NL8502412A - 6-aminomethyl-furo-(3,4-c)-pyridinederivaat. - Google Patents
6-aminomethyl-furo-(3,4-c)-pyridinederivaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8502412A NL8502412A NL8502412A NL8502412A NL8502412A NL 8502412 A NL8502412 A NL 8502412A NL 8502412 A NL8502412 A NL 8502412A NL 8502412 A NL8502412 A NL 8502412A NL 8502412 A NL8502412 A NL 8502412A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- furo
- hydroxy
- pyridine
- dihydro
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
w «· ·
JL
- 6-Aminometh.yi-furo- (3,4-c) -pyridinederivaat -
De uitvinding heeft betrekking op 6-aminomethyl-furo—(3,4-c)-pyridinederivaten, op een werkwijze voor de bereiding ervan en op farmaceutische preparaten die ze bevatten.
5 De uitvinding verschaft de 1,3-dihydro-6-amino- methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridinederivaten met de algemene formule 1 , waarin A^ en/of een waterstofatoom, een al dan niet verzadigde koolwaterstofgroep met rechte keten met 1-5 koolstofatomen, een heterocyclische groep met ten 10 hoogste 6 ringatomen, een cycloalkylgroep, een fenylgroep of een fenylalkylgroep voorstellen, waarbij elk van de door en A2 voorgestelde groepen al dan niet gesubstitueerd is door één of meer chloor- of fluoratomen, trifluormethyl-groepen, alkylgroepen met 1-5 koolstofatomen, alkoxygroepen 15 met 1-5 koolstofatomen , alkylthiogroepen met 1-5 koolstofato men, dialkylaminogroepen waarin elke alkylgroep 1-5 koolstofatomen heeft, dialkylaminoalkoxygroepen waarin elk van de twee alkylgroepen en de alkoxygroep 1-5 koolstofatomen heeft, of &- of £>-alkoxy-N-pyr r o 1 idiny Igr o epen waarin de alkoxygroep 20 1-5 koolstofatomen heeft; en verschaft voorts farmaceutisch aanvaardbare zouten van dergelijke verbindingen.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn van belang wegens hun therapeutische werking, voornamelijk als antiallergica .
25 De uitvinding verschaft eveneens een werkwijze voor het bereiden van de boven vermelde verbindingen, bij welke werkwijze men de 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten met de algemene formule 2 , waarin A^ en A2 de boven genoemde betekenissen hebben, laat reageren met een stoechiometrische hoeveelheid hydroxylamine en NaOH , in 2 4 1 2 « * - 2 - water, bij kamertemperatuur , en daarna het aldus verkregen oxim , bij kamertemperatuur , onder normale druk, in azijnzuur, met waterstof in aanwezigheid van een Pd/C katalysator hydrogeneert , volgens het bijgevoegde reaktieschema A.
5 De 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine- derivaten 2' kunnen worden verkregen uit de overeenkomstige 6-methy 1-7-hydroxy-furo- (3,4-c J -pyridinederivaten met de algemene formule 3, waarin A^ en d® boven genoemde betekenissen hebben, door middel van de reeks reakties van reaktie-10 schema E.
De verbindingen met de algemene formule 3 worden beschreven in onze octrooiaanvragen nrs. 82.00180 en 84.01013.
De bereiding van slechts één van de uitgangs-verbindingen, 1,3-dihydro-3-£~chloorfenyl-6-formyl-7-hydroxy-15 furo— (3,4-c)' -pyridine wordt nu in detail beschreven. De andëre uitgangsstoffen worden op dezelfde wijze verkregen.
a) In ëén-liter-reaktievat, voorzien van roer-, verwarm- en koelorganen, werd 22,3 g l,3-dihydro-3~p~chloor-f enyl^-methy 1-7-hydroxy—furo-( 3,4-c)-pyridine bij 0°C, in 20 aanwezigheid van 300 ml methyleendichloride, behandeld met 18,2 g m-chloorperoxybenzoëzuur, dat langzaam toegevoegd werd. Hen liet het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren, waarna men 150 ml 10% natriumsulfaatoplossing toevoegde. Na roeren en decanteren waste men de methyleendichloridefase 25 met dezelfde hoeveelheid natriumsulfaatoplossing, twee keer met 150 ml natriumbicarbonaatoplossing en drie keer met 100 ml water, waarna men de methyleendichloridefase over watervrij natriumsulfaat droogde. Door droogdampen verkreeg men een beige precipitaat dat men waste met petroleumether, filtreerde en 30 droogde. Opbrengst 22,9 g (96%) 1,3-dihydro—3-£- chloorfenyl- 6-methyl-7 -hydroxy-f uro- (3,4-c).-pyridine-N-oxyde.
b) In hetzelfde reaktievat als hiervoor behandelde men de 22,9 g van de in de voorgaande stap verkregen verbinding bij 0—5°C, in aanwezigheid van 175 ml methyleendichloride, met t £ P 7 L 1 9 fyjl 'zJ £m '7 I ém * * - 3 - 4,3 ml trifluorazijnzuuranhydride dat men onder roeren toedruppelde. Men liet het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren , waarna men het afkoelde en druppelsgewijs met 95 ml methanol behandelde. Na droogdampen nam men het 5 residu op in 300 ml chloroform, waste het twee keer met 75 ml 10% natriumbicarbonaatoplossing en drie keer met 100 ml water en droogde het over watervrij natriumsulfaat. Men dampte de chloroform af en waste het residu met diethylether en droogde het onder verminderde druk. Opbrengst 21,3 g 10 (93%) 1,3-dihydro-3 chloorfenyl-6-hydroxymethyl-7-hydroxy- furo-(3,4-cl-pyridine.
c) Men behandelde de 21,3 g van de in de voorgaande stap verkregen verbinding in een 2-liter-reaktievat onder roeren gedurende 3 uur met 27 g mangaandioxyde in aan-15 wezigheid van 0,9 1 chloroform bij 28-30°C. Na scheiding, filtratie, wassen met chloroform en vervolgens met ethylacetaat, dampte men de oplossing droog en behandelde de pasta met isopropyloxyde en vervolgens met pentaan. Zo verkreeg men 20,1 g (95%i 1,3-dihydro-3-jD-chloorfeny 1-6-formy 1-7-hydroxy-2 0 furo-(3,4-c1-pyridine.
De uitvinding verschaft voorts een farmaceutisch preparaat dat een 1,3-dihydro-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)_-pyridinederivaat met de hiervoor gedefinieerde algemene formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan 25 gemengd met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager omvat.
De uitvinding wordt met behulp van de volgende voorbeelden toegelicht.
30 yoorheeld I
1,3-dihydro-3-methyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine
In een 2 1 reaktievat bracht men bij kamertemperatuur 71,2 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-methyl-6-formyl-7-35 hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine, 270 ml IN natriumhydroxyde 8502 4 1 ? 4 \ - 4 - en vervolgens , druppelsgewijs onder roeren, 27,8 g (0,4 mol) hydroxylaminehydrochloride , opgelost in 200 ml water.
Men bleef gedurende 10 uur roeren, waarna men het reaktie-mengsel filtreerde , waste met water en droogde onder 5 verkrijging van 74 g (96%) van het overeenkomstige 6-oxim- derivaat.
De 74 g van het 6-oxiim - derivaat bracht men vervolgens met 0,9 1 azijnzuur in een gesloten reaktievat voorzien van organen voor de circulatie van gas; nadat men 10 stikstof had laten circuleren, bracht men 15 g katalysator bestaande uit palladium op koolstof in het reaktievat en roerde men het mengsel gedurende 4 uur bij kamertemperatuur met een gemeten waterstoftoevoeging onder normale druk.
Na filtratie van het reaktiemengsel dampte men 15 het droog. Het residu werd behandeld met tolueen en ver volgens met methanol waaruit 70 g (76%) van het acetaat van 1.3- dihydro—3-3neth.yl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine' gerekristalliseerd werd, een beige produkt dat bij -167°C (Tottoli.).. smelt , en waarvan de analyse een 20 goede overeenkomst vertoonde met de formule
CgHi2N2^2 ’ ^2^4^2 ’ ^eze verkinding was onoplosbaar in water.
Omdat dezelfde bereidingsweg gebruikt werd voor alle gesynthetiseerde verbindingen , worden in de volgende voorbeelden details van de werkwijze niet herhaald. De 25 overeenkomstige basen (zonder de zuurrest ) en andere zouten van genoemde basen worden als gebruikelijk verkregen.
Voorbeeld II
1.3- dihydro-3-propyl-6-aminometh.yl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) - 30 pyridine
Uitgaande van l,3-dihydro-3-propyl-6-formyl-7-hydroxy—furo—(3,4—c).-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 77 % een lichtbeige produkt, dat smelt bij 187°C (Tottoli} , onoplosbaar is in water en waarvan de analyse 35 een goede overeenkomst vertoonde met de formule , : y 2 4 1 2 X t - 5 - C11H16N2°2* C2H4°2*
Voorbeeld III
1,3-dihydro-3-(31,4',5*,trimethoxyfenyl)-ethyl-6-aminomethyl-5 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine
Uitgaande van 1,3-dihydro-3-(31 ,4' , 5'-tri-methoxyf eny1)-ethyl-6-f ormyl-7-h.ydroxy-furo- (3,4-c)-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 61% een wit produkt dat smelt bij 140—144°C (Tottoli) , onoplosbaar is in water en 10 waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule cigH24N2°5* C2H4°2*
Voorbeeld IV
1/3-dihydro-3-cyclohexyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3/4-15 cl-pyridine
Uitgaande van 1,3-dihydro-3-cyclohexyl-6-formyl- 7-hydroxy-furo-(3,4-ci-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 67 % een wit produkt dat smelt bij 173-177°C (Tottoli), onoplosbaar is in water en waarvan de analyse een goede 20 overeenkomst vertoonde met de formule C4.HonNo0o. C„H.O„.
14 20 2 2 242
Voorbeeld y 1.3- dihydro-3—tl-thienyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-cX-pyridine 25 Uitgaande van 1 ^-dihydro-S-1*- -thienyl-6-formyl- 7-hydroxy-furo-(3,4-c).-pyridine . verkreeg men in een opbrengst van 58% een geelachtig produkt dat smelt bij 148°C ~ (Tottoli), onoplosbaar is in water en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule ci2Hi2N2°2Sl* 30 c2a4o2.
Voorbeeld VI
1.3- dihydro-3-fenyl-6-aminometh.yl-7-hydroxy-furo-(3,4-c) -pyridine 35 Uitgaande van 1,3-dihydro-3-fenyl-6-formyl-7- da02 4 12 * * -6- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 82% een lichtbeige produkt dat smelt bij 188°G (Tottoli) onoplosbaar is in water en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule Gi4Hi4N2°2* C2H4°2‘ 5
Voorbeeld vu 1 y 3-dlhydro-3-p-chloorfenyl-6-&Tni nomethyl-7-hydroxy-furo-(3 / 4-c). -pyridine
Uitgaande van 1,3-dihydro-3-p-chloorfenyl-6-10 formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c).-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 86% een.'lichtbeige produkt dat smelt bij 204-206°C (Tottolil , onoplosbaar is in water en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C14H13elN2°2· C2H4°2' 15
Voorbeeld VIII
1,3-dlhydro—3—(21,31,-dichloorfenyl)-6-aminomethyl-7-hydroxy-* furo—(3,4-c]-pyridjne
Uitgaande van 1,3-dihydro-3-(2’,3'-dichloorfenyl)-20 6-formyl-7-hydroxy—furo—(3,4-cI-pyridine veriereeg men in een opbrengst van 72 % een lichtgeel produkt dat smelt bij 193-196°e (Tottoll). , onoplosbaar is in water en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule cA°2- 25
Voorbeeld IX
1t3-dihydro-3-p-fluorfenyl-6-aminomethy1-7-hydroxy-f uro-(3,4-c). -pyridine
Uitgaande van 1,3-dihydro-3-p-fluorfenyl-6-formyl- 7-hydroxy-furo— (3,4-c).-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 69.% een lichtbeige produkt dat smelt bij 183-187°G (Tottolil , onoplosbaar is in water en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C14HJL3FN2°2· C2H4°2‘ 35 8502412 ψ % - 7 -
Voorbeeld X
1.3- dihydro-3-p-toluyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine
Uitgaande van 1,3-dihydro-3-p-toluyl-6-formyl-^ 7-hydroxy-furo-(3,4~c) -pyridine verkreeg men in een op brengst van 78% een lichtbeige produkt , dat smelt bij 158-160°C (Tottoli) , onoplosbaar is in water en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C15H16N2°2* C2H4°2* 10
Voorbeeld XL
1.3- dihydro-3-p-methoxyfenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine
Uitgaande van l,3-dihydro-3-p-methoxyfenyl-6-15 formyl-7-hydroxy-furo—(3,4-c)-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 62% een lichtbeige produkt,dat smelt bij 144-149°C (Tottoli) , onoplosbaar is in water , en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule 20 C15H16N2°3' C2a4°2*
Voorbeeld kil 1.3- dihydro-3-(3’,4',5’,-trimethoxy)-fenyl-6-aminomethyl-7- hydroxy-furo—(3,4-c)-pyridine
Uitgaande van 1,3-dihydro-3-(3',4',5',-trimethoxy)-25 fenyl-6-£ormyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 49% een witachtig produkt , dat smelt bij 137—141°C (Tottoli) , onoplosbaar is in water, en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule 30
Voorbeeld £111 1.3- dihydro-3-m-tri£ luormethylfenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c1-pyridine '•502 4 1 2 • · - 8 -
Uitgaande van l,3-dihydro-3-m-trifluormethylfenyl-6-formyl- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 84% een wit produkt , dat smelt bij 197-203°C (Tottoli) , onoplosbaar is in water , en waarvan de analyse 5 een goede overeenkomst vertoonde met de formule C15H13F3N2°2· C2H4°2 *
Voorbeeld XXV
1 / 3-dihydro—3-p-dimethylaminoethoxyf enyl-6-aminomethyl-7-10 hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine
Uitgaande van 1,3-dihydro-3-p-dimethylamino-ethoxyfenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine verkreeg msi in een opbrengst van 46% een lichtgeel produkt, dat smelt bij 160-164°C (Tottoli) , onoplosbaar is in 15 water, en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule cigH23N3°2* C2H4°2*
. Voorbeeld .XV
1.3- dihydro-3-methyl—3— * -thienyl-6-aminomethyl-7-hydroxy- 20 f uro- (3,4-c). -pyridine
Uitgaande van 1,3-dihydro-3-methyl-3-<X -thienyl- 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 66% een wit produkt, (dat smelt bij 206-208°C (Tottoli) , slecht oplosbaar is in water , en waarvan 25 de analyse een goede overeenkomst vertoonde me t de formule C13H14N2°2S· C2H4°2*
Voorbeeld XVI
1.3- dihydro-3-ethyl—3-fenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo- 30 (3,4-c)-pyridine
Uitgaande van l,3-dihydro-3-ethyl-3-fenyl-6-formyl—7-hydroxy—furo—(3,4-c)-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 80% een wit produkt, dat smelt bij 207°C (Tottoli). , onoplosbaar is in water , en waarvan de analyse 35 een goede overeenkomst vertoonde met de formule 8502412 - 9 - m ** Ψ * C16H18N2°2* C2H4°2*
Voorbeeld XVII
1/3-dihydro-3-fenyl-3-p-trifluormethylfenyl-6-aminomethyl-5 7-hydroxy-furo-(3/4-c)-pyridine
Uitgaande van 1,3-dihydro-3-fenyl-3-p-trifluorme thylf enyl-6-formy 1-7 -hydroxy-f uro-(3/4-c)-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 65 % een wit produkt, dat smelt bij 221°C (Tottoli) , onoplosbaar is in water, en waarvan de jq analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C21H17F3N2°2* C2E4°2’
Voorbeeld XVIII
1.3- dihydro-3-f enyl-3-A,-methoxypyrrolidinyl-6-aminomethyl- 15 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine
Uitgaande van 1,3-dihydro-3-fenyl-3- ^--methoxy-pyrrolidinyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 41% een geelachtig produkt, dat smelt bij 129-132°C (Tottoli) , onoplosbaar is in water, 20 en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule
Voorbeeld XIX
1.3- dihydro-3,3-di-p-fluorfenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo- 25 (3,4-c)-pyridine
Uitgaande van 1,3-dihydro-3,3-di-p-fluorfenyl-v ~ 6--formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 81% een lichtgeel produkt, dat smelt bij 214°C (Tottoli). , onoplosbaar is in water, en waarvan de 30 analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C20H16F2N2°2· C2H4°2·
Voorbeeld XX
1.3- dihydro-3—-fury 1-3-p-thiomethylfenyl-6-aminomethyl-7- 35 ' hydroxy-furo-(3,4-c).-pyridine sa52412 - 10 -
Uitgaande van 1,3~dihydro-3-°<-furyl-3-p-thio-methyl£enyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 63% een witachtig produkt, dat smelt bij 153-157°C (Tottoli) , onoplosbaar is in water, 5 en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule cigHigN2°3S‘ C2H4°2*
Voorbeeld XXX
1,3-dihydro-3,3-di-^-furyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo- 10 (3,4-c)-pyridine
Uitgaande van 1,3-dihydro-3, 3-di-0(-furyl-6- formyl-7-hydroxy—furo-(3,4-c)-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 72% een wit produkt, dat smelt bij 178°C (Tottoli), onoplosbaar is in water, en waarvan de analyse een goede 15 overeenkomst vertoonde met de formule C„ J3,ΛΝο0,.0οΗΛ0„.
16 14 2 4 242
Voorbeeld XXll 1 /S-dibydro^-cyclohexyl-S-U*,31,-dichloor)-fenyl-6-amino-methyl-7-hydroxy-furo—(3,4-c) -pyridine 20
Uitgaande van 1,3-dihydro-3-cyclohexyl-3-(2', 3' -dichloorf enyl) -6-f ormyl-7 -hydroxy—furo— (3,4-c) -pyridine verkreeg men in een opbrengst van 59% een geel produkt, dat smelt bij 213°C (Tottoli), onoplosbaar is in water, en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C^H^Cl^. C^.
Voorbeeld XXIII
1/3-dihydro-3-vinyl-3-p-thiomethylfenyl-6-aminomethyl-7- hydroxy—furo-(3,4-c)-pyridine
Uitgaande van 1,3-dihydro-3-vinyl-3-p-thiomethyl- fenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 66% een beige produkt, dat smelt bij 155°C (Tottoli) , onoplosbaar is in water, en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule 35 8502*12 - 11 - C17H18N202S,C2H4°2·
Voorbeeld XXIV
1/3-dihydro-3-dlmethylaminopropyl-3-p-chloorfenyl-6-amino-5 methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine
Uitgaande van 1,3-dihydro-3-dimethylaminopropyl-3-p-chloorfenyl-6-£ormyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine verkreeg men in een opbrengst van 47% een wit produkt, dat smelt bij 169°C (Tottoli), onoplosbaar is in water, en waarvan ΙΟ de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C19H24C1 N3°2* C2H4°2-Toxiciteit DL^q werd per os en IP bepaald bij muizen.
^5 Naar gelang de verbindingen bedroeg deze tussen 0,7 tot meer dan 2,4 g/kg ( per os) en 0,6 tot 1,65 g/kg IP.
Farmacologie
Een volledige farmacologische proefneming werd 2o uitgevoerd en de volgende proeven worden hieronder vermeld.
A - Passieve cutane anafylaxie
Deze proef werd uitgevoerd zoals beschreven in Fiche Technique n° 48 van J.Pharm.Paris 1979 1£ (1) blz. 69-25 72.
Mannelijke Sprague-Dawley ratten (180-200 g) ontvingen twee intradermale immuunseruminjecties in de rug; 72 uur later ontvingen zij een IV (penisader) injectie van 1 ml van een mengsel van ovalbumine (5 mg/ml) en Evans 30 blue (2,5 mg/ml): dit induceerde de vorming van ringen rond de plaatsen van de injectie met immuunserum. Ringen werden 30 minuten na deze vorming genomen , gemeten en vervolgens gedurende 24 uur bij 65°C geincubeerd in 4 ml formamide : (voor het extraheren van het Evans blue). De optische 35 dichtheid van de bovenstaande vloeistof werd bij 620 nm met £ : · Λ o Λ 1 9
Va? V* '-* **·**“» -* Si - 12 - behulp van een spectrofotometer bepaald.
Een eerste groep van 8 ratten werd ter controle gebruikt; een tweede groep (8) werd gebruikt voor de behandeling met een referentieverbinding (theofylline, 25 mg/kg ) 5 en tien andere groepen (alle bestaande uit 8 ratten ) werden gebruikt voor de behandeling met 10 van de verbindingen volgens de uitvinding (alle met 25 mg/kg i, aangeduid met hun voorbeeld^-nummer; aan deze elf groepen werd de betreffende verbinding per os toegediend, 1 uur voor de injectie met het 10 ovalbumine/Evans blue mengsel. De procentuele vermindering van de ringen , in oppervlakte en in kleur, werd bepaald door middel van vergelijking met de controle . De resultaten worden vermeld in het linkergedeelte van de volgende tabel.
15 B - Anti-histaminewerking
Dit experiment werd uitgevoerd zoals beschreven door Doepfner W. en Cerletti A., Int. Arch. Allergy 12, 89 1958 en J. Pharmac. and exp.Ther.(1974] 191 (2) blz. 300-310.
20 Mannelijke Sprague-Dawley ratten (140-160 g) kregen gedurende 18 uur geen water voor ze 1 ml/kg water (voor de controle]; 0,2 van een waterige oplossing of suspensie van de proefverbindingen ontvingen. Het volume van de linkerachterpoot werd met behulp van plethysmografie gemeten, 25 waarna 0,1 ml 5% histaminehydrochloride geïnjecteerd werd.
De inflammatoire respons werd beoordeeld door een volgende volumebepaling 1 uur 'later.
Groepen van elk 8 dieren werden gebruikt: één voor de controle, tien voor de proefverbindingen (dezelfde als 30 in A hiervoor] en twee voor de referentieverbindingen; mequitazine en promethazine, alle in een dosis van 25 mg/kg. De procentuele vermindering van de inflammatoire respons werd verkregen door vergelijking met de controle . De resultaten worden in het rechtergedeelte van de volgende tabel 35 vermeld.
8502412 - 13 -
Uit deze twee experimenten blijkt duidelijk, dat de verbindingen van de uitvinding een sterke anti-histaminewerking vertonen.
5 Presentatie - posologie
Voor humaan gebruik via de orale weg hebben tabletten of gelatinecapsules die 0,20 g van een verbinding volgens de uitvinding bevatten , de voorkeur. Voor de IV-route worden fiolen die dezelfde hoeveelheid bevatten en die met een perfusie geinjecteerd moeten worden, in voorraad gehouden. Dagelijkse doses in de humane therapie bedragen 0,20 tot 2 g per os en 0,20 tot 1 g , IV.
15 8502412
•T V
—---14 _ --
Procentuele vermindering Door histamine geindu-
Verbindingen van de ringen_ ceerde oedemen, _ . * i , , procentuele vermindering
Oppervlakte kleur e . , . , ____van de mflammatie
Theofylline -60 -62 _
Vb. I -77 -86 -48
Vb. II -58 -60 -77
Vb. IV -61 -66 -59
Vb. V -49 -60 -68
Vb. VI -75 -84 -79
Vb. IX -68 -72 -83
Vb. X -68 -72 -66
Vb. XIV -71 -81 -51
Vb. XV -53 -59 -54
Vb. XVIII -65 -69 -62
Mequitazine — _ -60
Promethazine — _ -41 ___I_ oyü2412
Claims (2)
- 2. Werkwijze voor het bereiden van de verbindingen 20 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de 6- formyl- 7-hydroxy-f uro-(3,4-c1-pyridinederivaten met de algemene formule 2 , waarin Aj en A 2 cle hierboven gedefinieerde betekenissen hébben , laat reageren met een stoechiometrische hoeveelheid hydroxylamine en NaOH , in water, bij kamertem-25 peratuur , en daarna het aldus verkregen oxim bij kamer temperatuur , onder normale druk, in azijnzuur met waterstof in aanwezigheid van een Pd/C katalysator hydrogeneert.
- 3. Therapeutisch preparaat, met het kenmerk, dat het als een essentieel bestanddeel daarin een doeltreffende 30 hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 omvat, desgewenst in combinatie met een geschikt verdunningsmiddel of drager. 35 - - λ λ \ 1 9 ΰν Vi- * * **
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848422379A GB8422379D0 (en) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | Derivatives |
| GB8422379 | 1984-09-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8502412A true NL8502412A (nl) | 1986-04-01 |
Family
ID=10566274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8502412A NL8502412A (nl) | 1984-09-05 | 1985-09-03 | 6-aminomethyl-furo-(3,4-c)-pyridinederivaat. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6168490A (nl) |
| AT (1) | AT394557B (nl) |
| BE (1) | BE903121A (nl) |
| CA (1) | CA1300150C (nl) |
| CH (1) | CH665642A5 (nl) |
| DE (1) | DE3531747A1 (nl) |
| DK (1) | DK159318C (nl) |
| ES (1) | ES8604966A1 (nl) |
| FI (1) | FI82053C (nl) |
| FR (2) | FR2569699A1 (nl) |
| GB (2) | GB8422379D0 (nl) |
| HK (1) | HK10489A (nl) |
| IE (1) | IE58583B1 (nl) |
| IT (1) | IT1188188B (nl) |
| LU (1) | LU86053A1 (nl) |
| MA (1) | MA20517A1 (nl) |
| MY (1) | MY103211A (nl) |
| NL (1) | NL8502412A (nl) |
| NO (1) | NO160143C (nl) |
| OA (1) | OA08157A (nl) |
| PT (1) | PT81087B (nl) |
| SE (1) | SE461394B (nl) |
| ZA (1) | ZA856089B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8414559D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| IN156817B (nl) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| ZA842029B (en) * | 1983-04-05 | 1984-10-31 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives preparation thereof and therapeutic compositions containing the same |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-09-05 GB GB848422379A patent/GB8422379D0/en active Pending
-
1985
- 1985-08-09 GB GB08520007A patent/GB2164037B/en not_active Expired
- 1985-08-12 ZA ZA856089A patent/ZA856089B/xx unknown
- 1985-08-22 LU LU86053A patent/LU86053A1/fr unknown
- 1985-08-26 BE BE0/215501A patent/BE903121A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 FI FI853288A patent/FI82053C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-29 CH CH3716/85A patent/CH665642A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 FR FR8512918A patent/FR2569699A1/fr active Pending
- 1985-08-30 FR FR858512919A patent/FR2569562B1/fr not_active Expired
- 1985-09-03 NL NL8502412A patent/NL8502412A/nl active Search and Examination
- 1985-09-03 CA CA000489880A patent/CA1300150C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-04 NO NO853475A patent/NO160143C/no unknown
- 1985-09-04 DK DK402885A patent/DK159318C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-09-04 SE SE8504119A patent/SE461394B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-09-04 PT PT81087A patent/PT81087B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-04 ES ES546702A patent/ES8604966A1/es not_active Expired
- 1985-09-04 IE IE218285A patent/IE58583B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-05 JP JP60195015A patent/JPS6168490A/ja active Granted
- 1985-09-05 MA MA20743A patent/MA20517A1/fr unknown
- 1985-09-05 OA OA58672A patent/OA08157A/xx unknown
- 1985-09-05 AT AT0260285A patent/AT394557B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-05 DE DE19853531747 patent/DE3531747A1/de active Granted
- 1985-09-05 IT IT22067/85A patent/IT1188188B/it active
-
1988
- 1988-02-16 MY MYPI88000163A patent/MY103211A/en unknown
-
1989
- 1989-02-02 HK HK104/89A patent/HK10489A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1257272A (en) | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| EP0066459B1 (en) | Crystalline benzothiazine dioxide salts | |
| NL8403353A (nl) | Nieuwe 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| IE57424B1 (en) | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives,preparation thereof and therapeutic compositions containing the same | |
| NL8502412A (nl) | 6-aminomethyl-furo-(3,4-c)-pyridinederivaat. | |
| NL8005238A (nl) | Cyclohexaancarbonzuurderivaten. | |
| NL7905956A (nl) | Nieuwe imidazochinoxalinen en zouten daarvan, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. | |
| JPH07278148A (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| US4285947A (en) | Aldehyde adducts of triamterene | |
| Gendler et al. | Permethyl analog of the pyrrolic antibiotic distamycin A | |
| AU597770B2 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| US4801591A (en) | 2-alkenylene-thieno-1,2-thiazole derivatives with lipid-lowering activity | |
| KOSASAYAMA et al. | Cyclic Guanidines. VI. Synthesis of Hypoglycemic Tricyclic Guanidines | |
| NL8502899A (nl) | 6-fenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten, werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en therapeutische preparaten die zij bevatten. | |
| MacKenzie et al. | New dyes based on 3-aryl-benzo-and-naphtho-1, 4-thiazines | |
| NL8502324A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van 6-gesubstitueerde furo-(3,4-c)-pyridinederivaten. | |
| US4123532A (en) | Method for treatment of asthma | |
| US3453271A (en) | Di-substituted 5-norbornene 2,3-dicarboximides | |
| US3925557A (en) | Anti-allergic pharmaceutical compositions | |
| CA1271752A (en) | 6-aminomethyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives their preparation and therapeutic compositions containing the same | |
| US3988476A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of treating allergic conditions utilizing 2-nitroindane-1,3-dione derivatives as the active agent | |
| US3591599A (en) | Isoindolo(1,2-b) benzothiazol-11 (4bh) one 5-oxides | |
| GB2082577A (en) | Polyazaheterocyclic compounds | |
| US3978231A (en) | Pharmaceutical compositions and method of treating allergic conditions utilizing 2-nitroindane-1,3-dione derivatives as the active agents | |
| US4128647A (en) | Substituted thiazolo [3,2-a]-thiopyrano[4,3-d]pyrimidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |