NO160143B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive 6-aminometyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive 6-aminometyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO160143B
NO160143B NO853475A NO853475A NO160143B NO 160143 B NO160143 B NO 160143B NO 853475 A NO853475 A NO 853475A NO 853475 A NO853475 A NO 853475A NO 160143 B NO160143 B NO 160143B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
furo
hydroxy
dihydro
pyridine
aminomethyl
Prior art date
Application number
NO853475A
Other languages
English (en)
Other versions
NO853475L (no
NO160143C (no
Inventor
Andre Esanu
Original Assignee
Conseils Rech E Applic Scient
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Conseils Rech E Applic Scient filed Critical Conseils Rech E Applic Scient
Publication of NO853475L publication Critical patent/NO853475L/no
Publication of NO160143B publication Critical patent/NO160143B/no
Publication of NO160143C publication Critical patent/NO160143C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye 6-aminometyl-furo-[3,4-c]-pyridin-derivater.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles 1,3-dihydro-6-aminometyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin-derivater med den generelle formel I
hvor Ai er C^- C^ alkyl, fenyl eventuelt substituert med 1-3
C1-C4 alkoksysubstituenter, 1-2 klor- eller fluorsubstituenter,
en Ci-C4 alkyl-, trifluormetyl- eller dimetylaminoetoksy-substituent, eller er en vinyl-, dimetylaminopropyl-, cykloheksyl- eller furylgruppe,
A2 er hydrogen, fenyl eventuelt substituert med 1-2 klor-,
fluor- eller tiometylsubstituenter, eller A2 er en furyl-,
tienyl- eller metoksy-N-pyrolidinylgruppe; og farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er av interesse
på grunn av sin terapeutiske virkning, særlig på området anti-allergisk virkning.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles de ovennevnte forbindelser
ved at 6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin-derivater med den generelle formel II
hvor A^ og A_ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en støkiometrisk mengde av hydroksylamin eller av NaOH i vann ved romtemperatur, derefter hydrogeneres det således oppnådde oksim ved romtemperatur under normalt trykk i eddiksyre ved hjelp av hydrogen i nærvær av en Pd/C-katalysator, i henhold til følgende reaksjonsskjerna: 6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin-derivater II kan oppnås fra de tilsvarende 6-metyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin-derivater med den generelle formel III hvor A^ og A2 har de ovenfor angitte betydninger, ved hjelp av følgende reaksjonsforløp:
Forbindelsene med formel III er beskrevet i våre patentansøkninger 82.0253 og 84.1322.
Fremstilling av én av utgangsforbindelsene, 1,3-dihydro-3-p-klorfenyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, beskrives i detalj i det følgende, idet andre utgangsmaterialer kan fremstilles på samme måte. a) I en 1-liter reaktor utstyrt med omrørings-, oppvarmnings-og avkjølings-innretninger, ble 22,3 g 1,3-dihydro-3-p-klorfenyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin behandlet ved 0°C, i nærvær av 300 ml metylendiklorid, med 18,2 g m-peroksybenzosyre som ble langsomt tilsatt. Efter omrøring natten over ved romtemperatur ble det tilsatt 150 ml 10% natriumsulfatoppløsning. Efter omrøring og dekantering ble metylendikloridfasen vasket med den samme mengde natriumsulfatoppløsning, to ganger med 150 ml natriumbikarbonatoppløsning og tre ganger med 100 ml vann og ble derefter tørket over vannfritt natriumsulfat. Ved inndampning til tørrhet fikk man et beige bunnfall som ble vasket med petroleter, filtrert og tørket. Utbytte 22,9 g (96%) av 1,3-dihydro-3-p-klorfenyl-6-metyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin-N-oksyd. b) I den samme reaktor som ovenfor ble 22,9 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn behandlet ved 0-5°C, i nærvær av
175 ml metylendiklorid, med 4,3 ml trifluoreddiksyreanhydrid som ble tilsatt dråpevis under omrøring. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og derefter avkjølt og behandlet dråpevis med 95 ml metanol. Efter inndampning til tørrhet ble residuet tatt opp i 300 ml kloroform, vasket to ganger med 75 ml 10% natriumbikarbonatoppløsning og tre ganger med 100 ml vann og tørket på vannfritt natriumsulfat. Kloroformen ble avdampet, og residuet ble vasket med dietyleter og tørket under redusert trykk. Utbytte 21,3 g (93%) av 1,3-dihydro-3-p-klorfenyl-6-hydroksymetyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin.
c) I en 2-liter reaktor ble 21,3 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn behandlet med 27 g mangandioksyd i nærvær av
0,9 1 kloroform ved 28-30°C under omrøring i 3 timer. Efter separering, filtrering, vasking med kloroform og derefter med etylacetat ble oppløsningen inndampet til tørrhet, og pastaen ble behandlet med isopropyloksyd og derefter med pentan. Man fikk således 20,1 g (95%) av 1,3-dihydro-3-p-klorfenyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
1, 3- dihydro- 3- metyl- 6- aminometyl- 7- hydroksy- furo-[ 3, 4- c]-pyridin
I en 2 liter reaktor ved romtemperatur ble hellet 71,2 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-metyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, 270 ml IN natriumhydroksyd og derefter, dråpevis under omrøring, 27,8 g (0,4 mol) hydroksylamin-hydroklorid oppløst i 200 ml vann. Omrøring ble fortsatt i 10 timer, og reaksjonsblandingen ble filtrert for å gi, efter vasking med vann og tørking, 74 g (96%) av det tilsvarende 6-oksim-derivat. 74 g av 6-oksim-derivatet ble derefter hellet med 0,9 1 eddiksyre i en lukket reaktor utstyrt med gass-sirkulasjons-innretning. Efter sirkulering av nitrogen ble 15 g palladium-på-kull-katalysator anbrakt i reaktoren, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur med en tilmålt hydrogentilsetning under normaltrykk i 4 timer.
Efter filtrering av reaksjonsblandingen ble den inndampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med toluen og derefter med metanol, hvorfra det ble omkrystallisert 70 g (76%) av acetatet av 1,3-dihydro-3-metyl-6-aminometyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, et beige produkt som smelter ved 167°C (Tottoli),
og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen CgH^2N2°2» <C>2H4°2' Denne forbindelse var uoppløselig i vann.
Eftersom den samme metode ble anvendt for alle de synteti-serte forbindelser, er arbeidsdetaljer ikke gjentatt i de følgende eksempler. De tilsvarende baser (uten syredelen) og andre salter av nevnte baser oppnås på vanlig måte.
Eksempel 2
1, 3- dihydro- 3- propyl- 6- aminometyl- 7- hydroksy- furo-[ 3, 4- c]-<p>yridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-propyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 77%) et lyst beige produkt som smelter ved 187°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen cn<H>i<6>N2°2" C2H4°2*
Eksempel 3
1, 3- dihydro- 3-( 3', 4', 5'- trimetoksyfenyl)- etyl- 6- aminometyl-7- hydroksy- furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-(3',4<1>,5'-trimetoksyfenyl)-etyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 61%) et hvitt produkt som smelter ved 140-144°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen C,QH_.N„Oc. C,H,0_.
19 24 2 5 2 4 2
Eksempel 4
1, 3- dihydro- 3- cykloheksyl- 6- aminometyl- 7- hydroksy- furo-[ 3, 4- c]-pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-cykloheksyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 67%) et hvitt produkt som smelter ved 173-177°C (Tottoli.) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen ci4H2o<N>2°2' C2<H>4°2"
Eksempel 5
1, 3- dihydro- 3- g- tienyl- 6- aminometyl- 7- hydroksy- furo-[ 3, 4- c]-pyridi n
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-a-tienyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 58%) et gulaktig produkt som smelter ved 148°C (Tottoli) og er uopp-løselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen ci2<H>12<N>2°2<S>l<*><C>2<H>4°2<*>
Eksempel 6
1, 3- dihydro- 3- fenyl- 6- aminometyl- 7- hydroksy- furo- [ 3, 4- c] - pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-fenyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 82%) et lyst beige produkt som smelter ved 188°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen C;L4Hi4N202' C2H4°2*
Eksempel 7
1, 3- dihydro- 3- p- klorfenyl- 6- aminometyl- 7- hydroksy- furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-p-klorfenyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridi.n, fikk man (utbytte 86%) et lyst beige produkt som smelter ved 204-206°C (Tottoli.) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen C,.H,,ClNo0o. C_H.0o.
14 13 2 2 2 4 2
Eksempel 8
1, 3- dihydro- 3- ( 2 ' , 3 ' - diklorf enyl) - 6- ami. nometyl- 7- hydroksy-furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Ved å starte med 1,3-di.hydro-3-(2 ' , 3'-diklorfenyl)-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 72%) et lysegult produkt som smelter ved 193-196°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen C,.H,_C1_N_0_. C-H.O_.
14 12 2 2 2 2 4 2
Eksempel 9
1, 3- di. hydro- 3- p- f luorfenyl- 6- aminometyl- 7- hydroksy- furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-p-fluorfenyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 69%) et lyst beige produkt som smelter ved 183-187°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen C,.H,oFNo0_. C-H.O,,.
14 13 2 2 2 4 2
Eksempel 10
1, 3- dihydro- 3- p- toluyl- 6- aminometyl- 7- hydroksy- furo-[ 3,4-c]-pyri di n
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-p-toluyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 78%) et lyst beige produkt som smelter ved 158-160°C (Tottoli.) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen C, cH,,No0_. C-.H.O-.
15 16 2 2 2 4 2
Eksempel 11
1, 3- dihydro- 3- p- metoksyfenyl- 6- amonometyl- 7- hydroksy- furo-[ 3, 4- c3- pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-p-metoksyfenyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 62%) et lyst beige produkt som smelter ved 144-149°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen CinH,c<N>o<0>,. Co<H>.<0_>.
15 16 2 3 2 4 2
Eksempel 12
1, 3- dihydro- 3-( 3', 4', 5'- trimetoksy)- fenyl- 6- aminometyl- 7-hydroksy- furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-(3',4',5'-trimetoksy)-fenyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 49%) et hvitaktig produkt som smelter ved 137-141°C (Tottoli.) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen C^H^r^Ot-. C2H402.
Eksempel 13
1, 3- di hydro- 3- m- trifluormetylfenyl- 6- aminometyl- 7- hydroksy-furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-m-trifluormetylfenyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 84%) et hvitt produkt som smelter ved 197-203°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen C, CH, -,FoN_0_ . C-H.O-.
Id 13 3 2 2 2 4 2
Eksempel 14
1, 3- dihydro- 3- p7dimetylaminoetoksy f enyl- 6- ami. nometyl- 7-hydroksy- furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-p-dimetylaminoetoksyfenyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 46%) et lysegult produkt som smelter ved 160-164°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen ci9H23<N>3<o>2. <C>2H4<0>2.
Eksempel 15
1, 3- di hydro- 3- metyl- 3- a- tienyl- 6- aminometyl- 7- hydroksy-furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-metyl-3-a-tienyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 66%) et hvitt produkt som smelter ved 206-208°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen C,,H,„N_0oS. C_H.,0o.
13 14 2 2 2 4 2
Eksempel 16
1, 3- di hydro- 3- etyl- 3- fenyl- 6- aminometyl- 7- hydroksy- furo-[ 3, 4- c]- pyri din
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-etyl-3-fenyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 80%) et hvitt produkt som smelter ved 207°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen c15<H>i<8N>2°2"<C>2<H>4°2"
Eksempel 17
1, 3- di. hydro- 3- fenyl- 3- p- tri f luormetylfenyl- 6- aminometyl-7- hydroksy- furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-fenyl-3-p-trifluormetylfenyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 65%) et hvitt produkt som smelter ved 221°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen C2iHi7<F>3<N>2°2"<C>2H4^2"
Eksempel 18
1, 3- dihydro- 3- fenyl- 3- a- metoksypyrrolidi. nyl- 6- ami. nometyl- 7-hydroksy- furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-fenyl-3-a-metoksypyrro-li di.nyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3 ,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 41%) et gulaktig produkt som smelter ved 129-132°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen Ci9H22N3<")3" <"2H4°2"
Eksempel 19
1, 3- dihydro- 3, 3- di ,- p- fluorfenyl- 6- aminometyl- 7- hydroksy-furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-3-di-p-f luorfenyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 81%) et lysegult produkt som smelter ved 214°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen C20<H>16<F>2<N>2°2* C2H4°2"
Eksempel 20
1, 3- dihydro- 3- a- furyl- 3- p- ti. ometylfenyl- 6- ami. nometyl- 7-hydroksy- furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-a-furyl-3-p-tiometylfenyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 63%) et hvitaktig produkt som smelter ved 153-157°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen C^H^I^C^S. C2H402.
Eksempel 21
1, 3- dihydro- 3- 3- di- a- furyl- 6- aminometyl- 7- hydroksy- furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3,3-di-a-furyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 72%) et hvitt produkt som smelter ved 178°C (Tottoli) og er uoppløselig i. vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen ci6Hl4<N>2°4" C2<H>4°2"
Eksempel 22
1, 3- dihydro- 3- cykloheksyl- 3-( 2', 3',- diklor)- fenyl- 6- aminometyl- 7- hydroksy- furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-cykloheksyl-3-(2',3'-diklorfenyl)-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 59%) et gult produkt som smelter ved 213°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen C20H22C^2N2°2* C2H4°2"
Eksempel 2 3
1, 3- dihydro- 3- vinyl- 3- p- tiometylfenyl- 6- aminometyl- 7-hydroksy- furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-vinyl-3-p-tiometylfenyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 66%) et beige produkt som smelter ved 155°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen C^H^gt^O-jS. C2H402.
Eksempel 24
1, 3- dihydro- 3- dimetylaminopropyl- 3- p- klorfenyl- 6- aminometyl- 7- hydroksy- furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Ved å starte med 1,3-dihydro-3-dimetylaminopropyl-3-p-klorfenyl-6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin, fikk man (utbytte 4 7%) et hvitt produkt som smelter ved 169°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, og analysen av dette viste god overensstemmelse med formelen C, nH_-ClN-,0- . C,H.O_.
19 24 3 2 2 4 2
TOKSISITET
DLj-Q ble bestemt per os og IP på mus. Det ble funnet at den var mellom 0,7 til over 2,4 g/kg (per os) og 0,6 til 1,6 5 g/kg IP.
FARMAKOLOGI
En fullstendig farmakologisk undersøkelse ble foretatt, og de følgende tester er beskrevet nedenfor.
A - Passiv kutal anafylaksi
Dette forsøk ble utført som beskrevet i Fiche Technique nr. 48 of J. Pharm., Paris 1979 10 (1) s. 69-72.
Sprague-Dawley hannrotter (180-200 g) fikk to intra-dermale injeksjoner av immunserum i ryggen; 72 timer senere fikk de en iv (penis-venen) injeksjon av 1 ml av en blanding av ovalbumin (5 mg/ml) og Evans blått (2,5 mg/ml). Dette frem-kalte dannelse av blemmer rundt de steder hvor immunserum var injisert. Blemmene ble undersøkt 30 minutter efter denne dannelse, idet de ble målt og derefter inkubert i 24 timer ved 65°C i 4 ml formamid (for ekstraksjon av Evans blått). Optisk tetthet av væsken på toppen ble bestemt ved 620 nm ved hjelp av et spektrofotometer.
En første gruppe på 8 rotter ble anvendt som kontroll;
en annen gruppe (8) ble anvendt for behandling med en referanse-forbindelse (theofyllin, 2 5 mg/kg) og ti andre grupper (alle på 8 rotter) ble anvendt for behandling med 10 av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen (alle 25 mg/kg) identifisert ved sitt eksempelnummer; og for disse 11 grupper ble prøve-forbindelsen administrert per os, 1 time før injiseringen av ovalbumin/Evans blått-blandingen. Den prosentvise blemme-reduksjon, i overflate og i farve ble bestemt ved sammenligning med kontrollen. Resultatene er beskrevet i venstre del av den følgende tabell.
B - Anti-histaminvirkning
Dette forsøk ble utført som beskrevet av Doepfner W. og Cerletti A., Int. Arch. Allergy 12, 89 1958 og J. Pharmac. and exp. Ther. (1974) 191 (2) s. 300-310.
Sprague-Dawley hannrotter (140-160 g) ble holdt vann-fastende i 18 timer før de fikk 1 ml/kg vann (som kontroll),
og 0,2 av en vandig oppløsning eller suspensjon av prøve-forbindelsene. Volumet av den venstre bakpote ble målt ved hjelp av pletysmografi, og derefter ble 0,1 ml 5% histamin-hydroklorid injisert. Inflammasjonsreaksjonen ble bedømt ved en påfølgende volumbestemmelse 1 time senere.
Grupper på hver 8 dyr ble anvendt: én som kontroll, ti
for de nye forbindelser (de samme som i A ovenfor) og to for referanseforbindelsene mequitazin og prometazin, alle i en dose på 25 mg/kg. Den prosentvise reduksjon av inflammatorisk reaksjon ble bestemt ved sammenligning med kontrollen. Resultatene er angitt i høyre del av den følgende tabell.
På grunnlag av disse to forsøk fremgår det klart at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en sterk anti-histamin virkning.
TILBEREDNING - POSOLOGI
For anvendelse til mennesker ved oral administrering foretrekkes tabletter eller gelatinkapsler inneholdende 0,20 g av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen. For iv.-administrering anvendes ampuller inneholdende den samme mengde som injiseres ved perfusjon. Daglige doser i human-terapi er fra 0,20 ti 1 2 g per os og 0,20 til 1 g iv.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dihydro-6-aminometyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin-derivater med den generelle formel I
    hvor Ai er 0^- 0^ alkyl, fenyl eventuelt substituert med 1-3 C-^- C^ alkoksysubstituenter, 1-2 klor- eller f luorsubstituenter, en C1-C4 alkyl-, trifluormetyl- eller dimetylaminoetoksy-substituent, eller A^ er en vinyl-, dimetylaminopropyl-, cykloheksyl- eller furylgruppe,
    A2 er hydrogen, fenyl eventuelt substituert med 1-2 klor-, fluor- eller tiometylsubstituenter, eller A2 er en furyl-, tienyl- eller metoksy-N-pyrolidinylgruppe; og deres farmasøytisk godtagbare salter, karakterisert ved at 6-formyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin-derivater med den generelle formel
    hvor Ai og A2 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en støkiometrisk mengde av hydroksylamin og av NaOH, i vann ved romtemperatur, og derefter hydrogeneres det således oppnådde oksim ved romtemperatur ved normaltrykk i eddiksyre ved hjelp av hydrogen i nærvær av en Pd/C-katalysator.
NO853475A 1984-09-05 1985-09-04 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive 6-aminometyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater. NO160143C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848422379A GB8422379D0 (en) 1984-09-05 1984-09-05 Derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO853475L NO853475L (no) 1986-03-06
NO160143B true NO160143B (no) 1988-12-05
NO160143C NO160143C (no) 1989-03-15

Family

ID=10566274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853475A NO160143C (no) 1984-09-05 1985-09-04 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive 6-aminometyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater.

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS6168490A (no)
AT (1) AT394557B (no)
BE (1) BE903121A (no)
CA (1) CA1300150C (no)
CH (1) CH665642A5 (no)
DE (1) DE3531747A1 (no)
DK (1) DK159318C (no)
ES (1) ES8604966A1 (no)
FI (1) FI82053C (no)
FR (2) FR2569562B1 (no)
GB (2) GB8422379D0 (no)
HK (1) HK10489A (no)
IE (1) IE58583B1 (no)
IT (1) IT1188188B (no)
LU (1) LU86053A1 (no)
MA (1) MA20517A1 (no)
MY (1) MY103211A (no)
NL (1) NL8502412A (no)
NO (1) NO160143C (no)
OA (1) OA08157A (no)
PT (1) PT81087B (no)
SE (1) SE461394B (no)
ZA (1) ZA856089B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8414559D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Scras Pyridine derivatives
GB8808001D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Scras Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives
GB8907480D0 (en) * 1989-04-03 1989-05-17 Scaras Societe De Conseils De Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA786269B (en) * 1977-11-25 1979-10-31 Scras New pyridine derivative,its preparation and use
IN156817B (no) * 1981-02-10 1985-11-09 Scras
ZA842029B (en) * 1983-04-05 1984-10-31 Scras Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives preparation thereof and therapeutic compositions containing the same
GB8330517D0 (en) * 1983-11-16 1983-12-21 Scras 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI82053B (fi) 1990-09-28
ES546702A0 (es) 1986-03-01
PT81087B (pt) 1987-10-20
NO853475L (no) 1986-03-06
FI853288A0 (fi) 1985-08-28
AT394557B (de) 1992-05-11
GB2164037A (en) 1986-03-12
DE3531747C2 (no) 1990-09-06
DK159318C (da) 1991-03-11
ES8604966A1 (es) 1986-03-01
IT8522067A0 (it) 1985-09-05
LU86053A1 (fr) 1986-02-18
FR2569699A1 (fr) 1986-03-07
JPH0314830B2 (no) 1991-02-27
GB8520007D0 (en) 1985-09-18
GB2164037B (en) 1988-02-17
OA08157A (fr) 1987-03-31
CA1300150C (en) 1992-05-05
SE461394B (sv) 1990-02-12
DK402885A (da) 1986-03-06
GB8422379D0 (en) 1984-10-10
ZA856089B (en) 1986-03-26
BE903121A (fr) 1986-02-26
FR2569562B1 (fr) 1989-02-10
SE8504119D0 (sv) 1985-09-04
PT81087A (en) 1985-10-01
CH665642A5 (fr) 1988-05-31
JPS6168490A (ja) 1986-04-08
DK159318B (da) 1990-10-01
IT1188188B (it) 1988-01-07
NL8502412A (nl) 1986-04-01
DE3531747A1 (de) 1986-03-13
IE58583B1 (en) 1993-10-06
MY103211A (en) 1993-05-29
FI82053C (fi) 1991-01-10
SE8504119L (sv) 1986-03-06
FR2569562A1 (fr) 1986-03-07
IE852182L (en) 1986-03-05
MA20517A1 (fr) 1986-04-01
HK10489A (en) 1989-02-10
NO160143C (no) 1989-03-15
DK402885D0 (da) 1985-09-04
FI853288L (fi) 1986-03-06
ATA260285A (de) 1991-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0150255B1 (en) Pyrrolo[1,2-a]imidazole and imidazo[1,2-a]pyridine immunomodulators
US4122274A (en) 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones
TERASHIMA et al. Studies on antiulcer agents. IV. Antiulcer effects of 2-benzylthio-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4 (3H)-quinazolinones and related compounds
CA1257271A (en) 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
PT87988B (pt) Processo para a preparacao de diazois e de composicoes farmaceuticas que os contem
CA1257272A (en) 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
TW406081B (en) 2.7-substituted octahydro-1H-pyrido [1,2-A]pyrazine derivatives
NO160143B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive 6-aminometyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater.
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
CZ284937B6 (cs) Zlepšená metoda syntézy 6,9-bis[(2-aminoetyl)amino] benzo [g]isochinolin-5,10-dion a jeho dimaleátové soli
JPH01319487A (ja) イミダゾ[2,1−b]ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
Kökösi et al. Nitrogen bridgehead compounds. Part 19. Synthesis of polymethylenepyrimidin‐4‐ones
NO123530B (no)
US4077955A (en) Amino derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrido[2,2-b]-pyrazine carboxylic acids and esters
US4476130A (en) 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity
NO150280B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater
EP0025965A2 (en) Organogermanium compounds, a method for producing them and pharmaceutical compositions comprising them
US3787573A (en) Pyridine sulfonic acids as diuretics
SU725564A1 (ru) Способ получени замещенных 1пиперазинил-4н- -триазоло/3,4-с/ тиено/2,3-е/-1,4-диазепинов или их солей
US3697531A (en) N,n{40 -alkylenebis(pyridine-carboxamides)
KR910003152B1 (ko) 헤테로 사이클릭 화합물의 제조방법
US3124589A (en) Certain z-alkylamino polymethylene
GB2051784A (en) Nitrogen bridgehead condensed pyrimidine compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH01199909A (ja) 抗アレルギー用医薬組成物
US3904614A (en) Aryl heterocyclic tetrazines and method of preparation thereof