NO824331L

NO824331L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-fenylimidazo(2,1-b)benzothiazolforbindelser

Info

Publication number: NO824331L
Application number: NO824331A
Authority: NO
Inventors: Kiyoshi Murase; Toshiyasu Mase; Hideki Arima; Kunihiro Niigata; Kenichi Tomioka; Shinichiro Kobayashi
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1981-12-23
Filing date: 1982-12-22
Publication date: 1983-06-24
Also published as: ES8406495A1; EP0082712A3; DK567482A; DE3276580D1; ES518488A0; EP0082712A2; CA1190231A; US4464384A; EP0082712B1

Abstract

Nye forbindelser av generell formel I. hvori en av Rog R. betegner en gruppe av formelhvori A betegner en carbonylgruppe eller en sulfonylgruppe, B betegner en mettet eller umettet lavere alkylengruppe som kan være substituert med en carboxygruppe, en aminogruppe eller en lavere alkoxygruppe, og som kan være avbrutt av et oxygenatom, n betegner 0 eller 1, og D betegner en carboxygruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, eller en fosforsyrerest. og hvor den andre av Rog Rbetegner et hydrogenatom,. og hvor Rbetegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkoxygruppe, og salter derav utviser verdi-full terapeutisk aktivitet. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 2-fenylimidazo [2,1-b]-benzothiazol-forbindelser og salter derav. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av 2-fenylimidazo 2,1-b benzothiazol-forbindelser av generell formel

I

hvori

en av R^ og R2 betegner en gruppe av formel -O-A —-(- B -)- D hvori

A betegner en carbonylgruppe eller en sulfonylgruppe,

B betegner en mettet eller umettet lavere alkylengruppe som kan være substituert med en carboxygruppe, en aminogruppe eller en lavere alkoxygruppe og kan være avbrutt av et oxygenatom;

n betegner D„ eller 1;

D betegner en carboxygruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe, en aminogruppe eller en mono- eller di-lavere aminogruppe, eller en fosforsyrerest

og den andre av R^og R2betegner et hydrogenatom; og R^betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkoxygruppe, og salter derav', og farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser.

I definisjonene for den foregående generelle formel I menes med uttrykket "lavere" en forgrenet eller rettkjedet carbonkjede med 1-6 carbonatomer (i den umettede lavere alkylengruppe er carbonatomantallet 2 - 6). Som lavere alkylgruppe kan nevnes methyl, ethyl, propyl isopropyl, butyl, isobutyl, sekundærbutyl, tertiærbutyl, pentyl, iso-amyl, neopentyl etc. og som lavere alkoxy kan regnes methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy etc. Som mettet eller umettet lavere alkylengruppe kan nevnes methylen, methylmethylen, ethylen, trimethylen, propylen, ethylmethylen, tetra-methylen, methyltrimethylen, ethylethylen, propylmethylen, isopro<p>ylmethylen, dimethylethylen, ethylmethylmethylen, pentamethylen, methyltetramethylen, ethyltrimethylen, propylethylen, butylmethylen, dimethyltrimethylen, iso-propylethylen, ethylmethylethylen, diethylmethylen, methyl-propylmethylen, vinylen, methylvinylen, propenylen, butenylen, methylpropenylen, ethylvinylen, dimethylvinylen, pentenylen, methylbutenylen, ethylpropenylen, propylvinylen, dimethyl-propenylen, ethylmethylvinylen. Som mono- eller di-lavere alkylaminogruppe kan nevnes methylamino, ethylamino, iso-propylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, di-propylamino, di-t-butylamino, ethylmethylamino, methyl-propylamino, butylethylamino, Som halogenatom skal forståes klor, brom .etc.

Forbindelsene av generell formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen danner syreaddisjonssalter eller danner salter med baser alt etter arten av substituentene. Oppfinnelsen innbefatter farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel I og eksempler på slike salter er syreaddisjons-saltene med uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobrom-syre, salpetersyre, svovelsyre etc, eller organiske syrer slik methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre etc, og som salter derav dannet alt etter typen av substituentene kan menes saltene med alkalimetaller slik som natrium, kalium etc., saltene med jordalkalimetaller slik som kalsium, ammoniumsaltene og saltene med organiske baser sl-ik^som* methylamin, ethylamin, diethylamin, trimethylamin, triethylamin, pyridin, picolin, arginin, lysin etc.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen av generell formel I virker på immunresponsen. Da eksempelvis disse forbindelser undertrykker en forsinket type av hypersensibilitetsreaksjon som er en typisk cellemediert immunitet, er forbindelsene anvendbare som antiallergiske midler, antireumatiske midler, terapeutiske midler for autoimmune sykdommer og midler som undertrykker en avvisning ved vev-transplantasjon eller hudpodning. Disse forbindelser er særlig anvendbare som undertrykkende midler for forsinket type av hypersensibilitet og som antireumatiske midler. Hittil har bare steroider vært kjent som antiallergiske midler, i særdeleshet som undertrykkende midler for forsinket type av hypersensibilitet. For antireumatiske midler gjelder det samme. Når imidlertid steroider kon-tinuerlig administreres over lang tid kan alvorlige bi-virkninger .slik som benmargdepresjon . finne sted, slik at utvikling av ikke-steroide antiallergiske og antireumatiske midler lenge har vært ønsket. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en sterk undertrykkende aktivitet av forsinket type av hypersensibilitet og kan anvendes i stedet for disse steroider eller kan redusere mengden av steroider ved å anvendes sammen med steroidene.

Da forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen også utviser meget liten toksisitet kan forbindelsene anvendes som legemidler innen de foregående anvendelsesområder.

Forbindelsene av formel I er nye forbindelser som erholdes ved acylering av hydroxylgruppen i 2-fenylimidazo-[ 2,l-b]benzothiazolderivater' som tidligere er beskrevet

i britisk patentskrift 2 056 982 A med en carboxylsyre eller sulfonsyre som har en carboxygruppe/lavere alkoxycarbonylgruppe, aminogruppe eller dialkylaminogruppe eller fosforsyre, og det særegne trekk ved forbindelsene er at den medisinske virkning derav, slik som en undertrykkende aktivitet av forsinket type av hypersensibilitet er bedre enn for de kjente hydroxyforbindelser. Andre trekk ved forbindelsen er at de i størstedelen er vannløselige og har bedre oral absorpsjon.

Et preparat inneholdende forbindelsene av formel- I

som hovedkomponent fremstilles på vanlig måte under anvendelse av en hvilken som helst ønsket bærer og excipient. Preparatet kan administreres oralt som tabletter, piller, kapsler, granuler etc, eller parenteralt som injeksjoner slik som intravenøs injeksjon, intramuskulær injeksjon

eller som en aerosol, stikkpille etc. Dosene av medika-

ment bestemmes nøyaktig under betraktning av symptom, alder, kjønn av pasienten, men dosen vil vanligvis være 5 - 500 mg når det gjelder oral administrering og 2 - 300 mg når det gjelder parenteral administrering pr. dag for en voksen pasient. Medikamentet administreres 2-3 ganger daglig.

Forbindelsene av generell formel I fremstilles etter følgende prosesser:

Forbindelsen av generell formel I hvori en av R og R2

er gruppen :-o-A—HB->-n p "og den andre er et.hydrogenatom, kan fremstilles ved en omsetning av en forbindelse av generell formel II

hvori en av R^ og R,- betegner en hydroxygruppe og den andre betegner et hydrogenatom og hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse (caboxylsyre eller sulfonsyre) av generell formel III

hvori A, B, D og n har de ovenfor angitte betydninger eller et reaktivt derivat derav.

Som reaktivt derivat av forbindelsen av formel III kan nevnes syrehalogenider slik som syreklorid, syrebromid etc; syreazider; syreanhydrider; blandede syreanhydrider med et alkylcarbonat, et alkylfosforat, et dialkylfosfit, svovelsyre etc; syreamider med imidazol etc; og aktive estere slik som p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester etc.

Det foretrekkes at reaksjonen utføres ved omsetning av forbindelsen av formel II og en ekvimolar eller overskyt-ende molarmengde av forbindelsen av formel III eller et reaktivt derivat derav, i et organisk løsningsmiddel under avkjøling, ved romtemperatur, eller under oppvarmning. Eksempler på det organiske løsningsmiddel er aceton, tetrahydrofuran, diklormethan, kloroform, pyridin, dimethylforma- mid. Ved anvendelse av forbindelsen med formel III som fri forbindelse, foretrekkes det å utføre reaksjonen i nær-vær av av en base slik som pyridin, N ,N' -dimethyl anilin etc, under anvendelse av et kondensasjonsmiddel slik som N ,N' - dicyclohexylcarbodiimid, N,N<1->carbonylimidazol. I dette tilfelle kan N-hydroxybenztriazol anvendes sammen med kon-densas jonsmidlet.

Når B eller D i forbindelsen av formel III har en fri aminogruppe eller carboxygruppe, foretrekkes det at forbindelsen anvendes ved at man på forhånd beskytter aminogruppen eller carboxygruppen. Som egnet beskyttende gruppe for aminogruppen kan nevnes formylgruppen, t-butoxycarbonyl-gruppen, en benzyloxycarbonylgruppe etc, og som den beskyttende gruppe for carboxygruppen kan nevnes t-butyl-gruppen, en benzhydrylgruppe, en p-methoxybenzylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe..Den beskyttende gruppe kan fjernes fra reaksjonsproduktet på vanlig måte slik som behandling under sure betingelser eller ved katalytisk reduksjon.

I de foregående forbindelser kan forbindelsene med

en lavere alkoxycarbonylgruppe som endesubstituent D i sidekjeden fremstilles ved omsetning av forbindelser med en carboxygruppe som endesubstiuent D i de foregående forbindelser, eller et reaktivt derivat derav, med en lavere alkohol. Denne reaksjon kan utføres som den foregående reaksjon av forbindelsen av formel II og forbindelsen av formel III.

Forbindelser av formel I hvori en av R, og R2er en fosforsyrerest og den andre er et hydrogenatom kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen av formel II og et reaktivt derivat av fosforsyre slik som f.eks. fosforoxy-klorid. Det foretrekkes å utføre reaksjonen i et organisk løsningsmiddel under avkjøling. Det således dannede produkt kan isoleres og renses på vanlig måte slik som filtrering, ekstraksjon, rekrystallisering, kolonnekromatograi etc.

Aktiviteten av de nye forbindelser vises ved de etter-følgende eksperimenter.

Forsinket type" av hypersensibilitetsreaksjon fremkalt av picrylklorid i mus.

ICR hannmus som var 7 uker gamle ble sensibilisert ved påføring av 0,1 ml av av 7% picrylkloridløsning i aceton på den barberte abdomen."^ Etter en 7 dagers sensibili-seringsperiode ble musene utfordret ved maling av innsiden av hvert øre med 0,02 ml 1%-ig picrylkloridløsning i oliven-olje. Øretykkelsen ble målt med en tykkelsesmåler før og 24 timer etter utfordringen og forskjellene ble obser-vert. Legemiddelvirkningen i sensibiliseringsfasen ble undersøkt ved administrering av legemidlet fra dag 0 til dag 2 etter immunisering. 1) Asherson, G.L. og Ptak, W. Immunology 1_5, 405 (1968) .

Som vist i tabell I undertrykket 2- (m-carboxyacetoxyfénylj imidazo- [2 , l-bj}benzothiazol ved 6,3 - 100 mg/kg p.o. den for-sinkede type av hypersensibilitetrespons (DTH). Andre forbindelser fremstilt .ifølge oppfinnelsen undertrykket og DTH-responsen.

Tabell I

Virkninger av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og kjente legemidler på picrylklorid-fremkalt forsinket type av hypersensibilitetsrespons i mus.

De etterfølgéndeeksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Til en blanding av 2,7 g 2-(m-hydroxyfenyl)imidazo-,l-b]benzothiazol> 1,6 g kaliumfluorid og 100 ml dimethyl-formamid ble tilsatt en løsning av 1,5 malonsyremonoklorid i 10 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i 200 ml ethylacetat. Ethyl-acetatløsningen ble vasket med vann og ekstrahert flere ganger med 5%-ig vandig løsning av natriumhydrogencarbonat. Etter vasking av ekstraktet med ethylacetat ble ekstraktet surgjort ved tilsetning av konsentrert saltsyre og ble deretter ekstrahert 3 ganger, hver gang med 50 ml ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til ca. 60 ml. Ved henstand over natten ble det dannet et residuum og 1,73 g 2-(m-carboxyacetoxyfenyl)imidazo^2,l-b]-benzothiazol ble erholdt.

Smeltepunkt: 159 - 161°C.

Elementæranalyse for Ci8Hi2N2°4S:

Eksempel 2 (a) I 20 ml vannfri pyridin-ble oppløst 1,3 g 2-(m-hydroxy-fenyl)imidazo b ,l-b] benzothiazol, 1,68 g malonsyremono-p-methoxybenzylester og 1,56 g dicyclohexylcarbodiimid og løsningen ble omrørt i 2 timer ved : romtemperatur. Etter at reaksjonen var over ble pyridin destillert av og 100 ml ethylacetat ble tilsatt til det-.dannede residuum. Etter avfiltrering av uoppløst dicyclohexylurea ble ethylacetat-løsningen vasket suksessivt med 30 ml hver av en vandig løsning av natriumhydrogencarbonat, en mettet vandig løsning av natriumklorid, IN saltsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid, og etter tørking av løsningen over vannfritt magnesiumsulfat ble ethylacetatet destillert fra under redusert trykk. De dannede" krystaller ble omkrystallisert fra 20 ml toluen under dannelse av 2,13 g hvite krystaller av 2-[m-(p-methoxyfenylmethoxycarbonylacetoxy) feny]]** imidazo [2,l-bjbenzothiazol.

Smeltepunkt: 120 - 122°C

Elementæranalyse av C^gl^Q^<Oj->S:

(b) I 5 ml vannfri diklormethan ble oppløst 1,146 g 2- [ m-(p-methoxyfenylmethoxycarbonylacetoxy)-fenylJimidazo [2,1-bJbenzothiazol og etter tilsetning av 0,4 ml anisol ble blandingen avkjølt med is-vann. Deretter ble 5 ml trifluoreddiksyre dråpevis tilsatt til blandingen og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det oljeaktige produkt ble oppløst i 10 ml vannfri tetrahydrofuran. Under omrøring av blandingen under isavkjøling ble 2 ml"^2N ethanolisk saltsyreløsning tilsatt til løsningen, og de hvite krystaller som således utfeltes ble gjenvunnet ved filtrering under dannelse av 911 mg 2-(m-carboxyacetoxy-feny1)imidazo \ l,1-b]benzothiazolhydroklorid.

Smeltepunkt: over 165°C (avspåltn.)

Elementæranalyse av C^gH^N^O^SCl: . Eksempel 3

I 25 ml pyridin ble oppløst 8 g 2-(m-hydroxyfenyl)-imidazo 1. 2 , 1- b] benzothiazol og 10 g glutarsyreanhydrid, og etter oppvarming av løsningen til 100 - 110°C i 30 min. ble løsningen konsentrert under trykk. Til det således dannede residuum ble tilsatt 200 ml 5%-ig avkjølt vandig eddiksyre og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med 200 ml ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket hurtig over vannfritt magnesiumsulfat hvorpå ekstraktet ble konsentrert under redusert trykk til ca. 70 ml. De således utfelte krystaller ble gjenvunnet ved filtrering og ble tørket under dannelse av 8,8 g 2-[m-(4-carboxybutyryloxy)-fenylj-imidazo [2 , 1-bJ benzothiazol .

Smeltepunkt: 168 - 171°C

Elementæranalyse av C20<H>16<N>2°4S:

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 3 men ved å anvende andre tilsvarende utgangsforbindelser ble de forbindelser som er vist i eksempel 4 og 5 erholdt.

Eksempel 4

2- [m-(3-carboxypropionyloxy)fenyl]imidazo £2,1-bJbenzothiazol.

Smeltepunkt: 138 - 139?C

Elementæranalyse av ci9<H>i4<N>2°4<S:>

Eksempel 5 m-{2-imidazo [2 ,1-bJbenzothiazolyl) f enoxycarbonylmethoxyeddik-syre.

Smeltepunkt: 185 - 190°C

Elementæranalyse av C^gH^^O^S:

Eksempel 6

(å) I 100 ml tetrahydrofuran ble oppløst 7,5 g malin-syremono-p-methoxyben"zyles£ér erholdt ved omsetning av malinsyreanhydrid og p-methoxybenzylalkohol, og 4,2 g N-hydroxybenztriazol, og etter isavkjøling av løsningen til 3 - 5 C° ble 7 g dicyclohexylcarbodiimid tilsatt til løsningen etterfulgt av omrøring i 15 min. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 6 g 2-(m-hydroxyfenyl)imidazo [2, l-bjbenzothiazol og etter omrøring av blandingen i 3 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen ytterligere omrørt i 15 min. ved 50 - 60°C. Etter avkjøling ble det utfelte urea filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 100 ml ethylacetat, løsningen ble

vasket to ganger, hver gang med 30 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogencarbonat, og etter tørkning av løsningen over vannfritt magnesiumsulfat ble løsningsmiddel-

et destillert under redusert trykk. Residuet ble anbragt

på en silicagelkolonne og kromatografert og eluert med en blanding av benzen og ethylacetat (95 - 5) under dannelse av 6,5 g 2-(m-cis-3-p-methoxyfenylmethoxycarbonylpropenoyl-oxyfenyl) imidazo C2,l-b] -benzothiazol.

Smeltepunkt: 143 - 145°C

Elementæranalyse av C27H20N2°5S:

(b) Til en isavkjølt blanding av 20 ml trifluoreddiksyre og 3 ml anisol ble tilsatt 5,3 g av produktet av trinn (a) og etter omrøring av blandingen i 30 min. ved romtemperatur ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 20 ml 2N ethanolisk hydrogenkloridløsning og 50 ml ether, og de således utfelte krystaller ble fjernet ved filtrering og tørket under dannelse av 3,8 g~ 2—<m-cis-3-carboxypropenoyloxyfenyl)-imidazo^2,1-bJbenzothiazolhydro-klorid.

Smeltepunkt: 250 - 25 3°C

Elementæranalyse av C-^gH-^lS^O^SCl: Eksempel 7

I 30 ml pyridin ble oppløst 3,9 g fumarsyremono-p-methoxybenzylester og 3 ,3 g •2-ftv---hydroxyfenyl) imidazo[2 ,1-b]benzothiazol og etter tilsetning av 0,5 ml 4N hydrogenklorid-dioxan-løsning ble 3,4 g dicyclohexylcarbodiimid tilsatt til blandingen ved 15 - 20°C. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 3 timer ved 20 25°C ble det således^utfelte urea filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det dannede residuum ble oppløst i 50 ml methylenklorid, løsningen ble vasket 2 ganger, hver gang med 4 0 ml vann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det faste residuum ble omkrystallisert fra toluen under dannelse av 5,5 g 2-(m-trans-3-p-methoxyfenylmethoxy-carbonylpropenoyloxy f enyl) imidazo £2,l-b]benzothiazol.

Smeltepunkt: 144 - 146°C

Elementæranalyse av C27H20<N>2<Oe->S:

I en blanding av 15 ml methylenklorid og 7,5 ml maursyre bie oppløst 5 g av det foregående produkt, og når hydrogen-kloridgass ble innført i blandingen ved 6 - 14°G begynte hvite krystaller å krystallisere etter ca. 8 min. Til reaksjonsblandingen" ble tilsatt 30 ml methylenklorid, og etter omrøring av blandingen i 10 min. ble 100 ml ethylacetat tilsatt etterfulgt av omrøring i 10 min. De således dannede krystaller ble oppsamlet, vasket med ethylacetat og tørket under dannelse av 4,1 g 2-(m-trans-3-carboxypropen-oyloxyfenyl)imidazo\ l,1-b] -benzothiazolhydroklorid.

Spaltningspunkt: 240 - 243°C

(b)

Til en blanding av 40 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann ble tilsatt 3,7 g av produktet erholdt fra trinn (a) og 0,8 g natriumacétat, og etter omrøring av blandingen i 10 min.

ved 50 - 60°C ble 30 ml vann tilsatt til blandingen hvorpå tetrahydrofuranet ble destillert av under redusert trykk.

De således dannede krystaller ble fjernet ved filtrering, vasket med vann og tørket under dannelse av 3,1 g 2-(m-trans-3-carboxypropenoyloxyfenyl)imidazot 2,1-bJbenzothiazol.

Spaltningspunkt: 252°C

Elementæranalyse av ci9<H>i2<N>2°4<S:>

Eksempel 8

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 6 men anvende 3,7 g methoxymalonsyremono-t-butylester og 5 g 2-(m-hydroxyfenyl)imidazot2,1-b] benzothiazol ble det erholdt 6 g 2-fm(a-carboxy-a-methoxyacetoxy)fenyllimidazo^2,1-bJbenzo-thiazolhydroklorid via 2-fm-(a-tert-butoxycarbonyl-a-methoxy-acetoxy)fenyl}imidazot2,l-bjbenzothiazol (utbytte 7,3 g).

Til 3 g av hydrokloridet ble deretter tilsatt en liten mengde pyridin og 50 ml ethylacetat for å oppløse hydrokloridet, og 10%-ig eddiksyre ble tilsatt løsningen hvor-ved krystaller ble utfelt. De således dannede krystaller ble,fjernet ved filtrering, vasket med isopropanol og tør-ket under dannelse av 2,1 g 2-£m-(a-carboxy-a-methoxyace-toxy) f enyl]- imidazo [2 ,1-bJ benzothiazol.

Smeltepunkt: 110 - 113°C

Elementæranalyse av ^9Hi4N2°5S:

Eksempel 9 Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2 ved å anvende 7,3 g 2-(m-hydroxyfenyl)imidazof2,1-bJbenzothiazol og methylmalonsyremono-t-butylester ble 7,26 g 2-£m-(2-carboxypropionyloxy)fenyljimidazo [2,1-bJbe nzothia-zolhydroklorid erholdt via 2[m-(2-tert-butoxy-carbonylpro-pionyloxy ) f enyl} imidazo |j2 , l-bjbenzothiazol (utbytte 10,1 g) Smeltepunkt: 143 - 146 C (scaltn.) Elementæranalyse for C-^gH-^^O^ClS: Eksempel 10

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2 men anvende 5 g 2-(m-hydroxyfenyl)imi dazo(2,l-b] benzothiazol og 4 g N-tert-rbutoxycarbonylglutaminsyre — a-tert-butylester, ble 4,8 g 2-£m-(4-tert-butoxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonyl-aminobutyryloxy)fenylj imidazo[2,l-b| benzothiazol erholdt.

Ved å behandle 3 g av forbindelsen som beskrevet i eksempel 2, ble 2,1 g 2-.[m-a-glutamyloxyfenyl]imidazo[2,l-bl benzothia— zolhydrokloridmonohydrat erholdt.

Smeltepunkt: 144 - 146°C

Elementæranalyse av C^qI^q<N>^Oi-CIS:

Eksempel 11

Til 100 ml pyridin ble tilsatt 2,6 g 2-(m-hydroxyfenyl) imidazof2,1-b]benzothiazol og 1,5 g dimethylglycinhydro-klorid, og etter avkjøling av blandingen til 3 - 5°C ble 2,1 g dicyclohexylcarbodiimid tilsatt til blandingen.

Etter omrøring over natten ble det således utfelte urea filtrert fra, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 30 ml vann, uløselige bestanddeler ble filtrert fra og filtratet ble mettet med natriumklorid og ekstrahert 2 ganger,hver gang med 30 ml n-butanol. Til ekstraktet ble.'tilsatt 3 g vannfritt magnesiumsulfat og etter risting av blandingen ble blandingen filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk.

i

Det således dannede faste materiale ble vasket suksessivt med isopropanol og ethylacetat og ble tørket under dannelse av 1,6 g 2-£m-(N,N-dimethylaminoacetoxy)fenyl]imidazo-[2,1-b] benzothiazolhydroklorid.

Smeltepunkt: 210 - 212°C

Elementæranalyse for C^gH^gN^C^SCl:

Eksempel 12

(a) I en blanding av 30 ml pyridin og 30 ml tetrahydrofuran ble oppløst 5,25 g N-tert-butoxycarbonylglycin og 4,2 g N-hydroxybenzotriazol, og etter tilsetning av 6,3 g dicyclohexylcarbodiimid under avkjøling ble blandingen om-rørt i 1 time ved 5 - 10°C og deretter 2 timer ved romtemperatur. Det dannede urea ble filtrert fra, og .etter tilsetning av 6 g 2-(m-hydroxyfenyl)-imidazo£2,l-b}berizothia-zol til f&L-tratet ble blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter i lo min. ved 50 - 60°C. Etter av-kjøling ble uløselige bestanddeler filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med toluen og ekstraktet ble vasket med 5%-ig vandig natriumhydrogencarbonat, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble deretter konsentrert under redusert trykk under dannelse av 8: ' g 2-jm-(N-tert-butoxycarbonylglycyloxy)-fenyljimidazo[2,l-b]-benzothiazol.

Smeltepunkt: 150°C.

(b) Etter oppvarming av 7 g av produktet erholdt^i trinn (a) sammen med 140 ml i 1 N ethanolisk saltsyreløsning i 15 min. ved 15 min. ved 70 - 80°C, ble de således dannede krystaller fjernet ved filtrering, vasket suksessivt med propanol og tetrahydrofuran og ble tørket under dannelse

av 5,5 g 2- (m-gl'ycyloxyf ényl) imidazoj, 2 , l-bjbenzothiazoldi-hydroklorid.

Smeltepunkt: over 190°C

Elementæranalyse av C^H^N-jO-jSC^-H2®:

Eksempel 13 . _ ...

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 12 men anvende 7,8 g $-(N-tert-butoxycarboynyl)alanin og 2(-m-hydroxyfenyl)imidazof2,1-b] benzothiazol, ble 5,2 g m-(2-imidazo^2,1-bJbenzothiazolyl)fenyl-3-aminopropionatdihydro-klorid erholdt via 2-£m-[é- (N-tert-butoxycarbonyl) alanyl]-f enylf-imidazo fø , 1-b] benzothiazol (utbytte 10,3 g, smeltepunkt 184 - 187°C)

Smeltepunkt: over 160°C

Elementæranalyse av C^gH^N-jC^SC^:

Eksempel 14

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 12

men anvende 5 g a-(N-tert-butoxycarbonyl)-e-(N-carbobenzyl-oxy)lysin og 3 g 2- (m-hyd'roxyfenyl) imidazoj[2 ,1-b}benzothiazol ble det erholdt 5,5 g 2-[m-(2-tert-butoxycarbonylamino-6-benzyloxycarbonylaminohexanoyloxy) f enyl} imidazo (2,1-b}-benzothiazol (smeltepunkt 162 -.165°C), som ble løst i 50 ml 33%-ig hydrogenbromideddiksyreløsning og etter om-røring av løsningen i 1 time ved romtemperatur ble denne konsentrert under redusert trykk. Det således dannede faste materiale ble vasket med ether og tørket under dannelse av 5,2 2-(m-lysyloxyfenyl)imidazo [2,1-b}benzothiazol-trihydrobromid*

Smeltepunkt: 265 - 267°C

Elementæranalyse av C^H^N^C^SBr^: '~

Eksempel 15

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 14 . under anvendelse av 7 g 8-tert-butyl N-carbobénzyloxy-L-aspartat-dicyclohexylaminsalt og 3,6 g 2-(m-hydroxyfenyl)-imidazo £2 ,1-b Jbenzothiazol Me. det 'erholdt 5,7g. 2-4m-cx-aspartyl-oxyfenyl)-imidazo [2,1-blbe nzothiazoldihydrobromidhemihydrat

via 2-£m- (3-tert-butox<y>carbon<y>l-2-benzyloxycarbonylamino-propyionyloxy)fenyl}imidazo [2 ,1-b}benzothiazol (utbytte

5,9 g).

Smeltepunkt: 170 - 176°C

Elementæranalyse for C^gH^NgOgS^^

Eksempel 16 <■

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 14 under anvendelse av 6,0 g a-tert-butyl N-carbobenzyl-L-aspartat og 4,8 g 2-(m-hydroxyfenyl)imidazo \ 2,1-bJbenzothia-

zol ble det erholdt 5,1 g 2-£m-(3-amino-3-carboxypropibnyl) fenylj imidazo[ 2,l-bjbenzothiazoldihydrobromid via 2-fm-(3-tert-butoxycarbonyl-3-benzyloxycarbonylaminopropionyloxy) fenylj- imidazo[ 2 ,1-bJbenzothiazol (utbytte 5,0 g)

Smeltepunkt: 195 - 203°C

Elementæranalyse av C^gH^N^O^SB^:

Eksempel 17

Etter avkjøling av en blandet løsning av 21 ml fosforoxy-klorid og 200 ml pyridin til -30°C ble 10 g 2-(m-hydroxy-fenyl) imidazo£2,l-bjbenzothiazol i 50 ml pyridin gradvis tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt i 1 time ved -30°C. Reaksjonsblandingen ble heldt over i fortynnet saltsyre-is, de således dannede krystaller ble fjernet ved filtrering,.vasket suksessivt med vann og ethanol og ble oppløst i en fortynnet vandig ammoniakÆøsning. Etter suksessiv vasking av løsningen med ether, ethylacetat og deretter toluen, ble de uløselige bestanddeler filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk til ca. 100 ml. Til residuet ble tilsatt 200 ml ethanol, og etter henstand av blandingen over natten i et kjøleskap ble det utfelte ammoniumsalt fjernet ved filtrering og ammoniumsaltet ble tilsatt til en blanding av konsentrert saltsyre og is, hvorpå blandingen ble omrørt i 1 time.

De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann > 'isdpropano;!' :6g n-hexan, under dannelse av 5,8 m-(imidazo-[2,1-b] benzothiazol-2-yl)fenyldihydrogen-fosfat.

Smeltepunkt: 205 - 208°C

Elementæranalyse av ci5HnN204PS• 1/2H20:

Eksempel 18

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2 under anvendelse av 0;34 g 6-hydroxy-2-(p-methoxyfenyl)imidazo [2,l-bjbenzothiazol og 0,3 g malonsyremono-p-methoxybenzylester ble det erholdt 0,3 g 6-carboxyacetoxy-2-(p-methoxy-f enyl) imidazo [ 2 ,1-b] -benzothiazolhydroklorid via 2-(p-methoxy-fenyl)-6-(p-methoxybenzyloxycarbonylacetoxy)imidazof2,1-bjf-benzothiazol (utbytte 0,4 g, smeltepunkt 158 - 160°C).

Smeltepunkt: 169 - 170°C

Elementæranalyse for CigH15N205SCl:

Eksempel 19

Ved å følge samme prosedyre som. beskrevet i .eksempel^2 under anvendelse av .1,9 g 2-(4-klor-3-hydroxyfenyl)imidazo-£,2 ,1-bJbenzothiazol' og .2 ,7 g malonsyremono-p-methoxybenzylester ble det erholdt 1,05 g 2-(3-carboxyacetoxy-4-klor)fen<y>limidazo[2,1-b] benzothiazolhydroklorid via 2- [ 3-(p-methoxybenzyloxycarbonylacetoxy) -4-klorf enyl] imidazo [ 2 ,1-bJbenzothiazol (utbytte 1,45 g, smeltepunkt 113 - 115°C).

Smeltepunkt: 157 - 159°C

Elementæranalyse av C-^gH^t^C^SC^:

Eksempel 20 (a) I 80ml vannfri pyridin ble oppløst 15 g 2-(m-hydroxy-fenyl) imidazo £2 ,1-bJbenzothiazol og løsningen ble avkjølt og omrørt ved -20 til -25°C. Til løsningen ble det dråpevis tilsatt en blanding av 20 ml vannfri diklormethan og 5 g klorsulfonylacetylklorid i løpet av 20 min., hvorpå temperaturen på løsningen fikk stige til romtemperatur. Etter 3 timer ble løsningsmidlet konsentrert under redusert trykk, residuet ble oppløst i 300 ml kloroform og løsningen ble vasket suksessivt med fortynnet saltsyre og deretter vann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til 30 ml. Til residuet ble tilsatt ethanolisk hydrogenklorid for å justere pH til 1-2, og de dannede krystaller ble gjenvunnet ved filtrering under dannelse av 9,9 g 2-fm- [ m-(2-imidazo[ 2,l-b3benzothiazolyl)phenoxy-carbonylmethylsulfonyloxy}fenylj-imidazo[ 2,1-b]bengothiazol-dihydroklorid.

Smeltepunkt 140 - 143°C

Elementæranalyse av C32<H>22<N>4°5<S>3C12:

(b) Til en blanding av 150 ml tetrahydrofuran, 100 ml vann og 7,8 g av produktet erholdt i trinn (a) ble dråpevis tilsatt 33 ml vandig IN vandig kaLiumhydroxydløsning under 10°C i løpet av 10 min., hvorpå blandingen ble om-rørt i 3,5 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket 3 ganger, og hver gang med 30 0 ml ethylacetat. Det vandige lag ble justert til pH 1-2 med tilsetning av fortynnet svovelsyre, og det således blandede bunnfall ble fjernet ved filtrering under dannelse av 2,5 g 2-(m-carboxymethylsulfonyloxyfenyl)imidazo[2,l-b]benzothiazol.

Smeltepunkt: 150 - 158°C

Elementæranalyse av ci7Hi2N2°5S2:

Eksempel 21

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2 under anvendelse av 2,7 g 2-(p-hydroxyfenyl)imidazo [ 2,1-b]-benzothiazol og 2,7 g malonsyremono-p-methoxybenzylester: ble det erholdt 2,2 g 2-{p-carboxyacetoxyfenyl) imidazo fe ,1-b) benzo--.;. thiazolhydroklorid via 2-[p-(p-methoxyfenylmethoxycarbonyl-acetoxy) f eny]J imidazo £2 ,1-b} benzothiazol (utbytte 3 g, smeltepunkt 117 - 119°c).

Smeltepunkt: 193 - 195°C

Elementæranalyse av C^gH-^^O^SCl:

Eksempel 22

Til en løsning av 10 g 2-(m-hydroxyfenyl)imidazo-[2 #l-fc>3 benzothiazol og 9 g ravsyremonoethylester oppløst i

100 ml pyridin ble tilsatt en løsning av 11 g dicyclohexylcarbodiimid oppløst i 10 ml pyridin under omrøring ved 15 - 25°C/ hvoretter blandingen ble omrørt i 3 timer ved 20 - 25°C. Det utfelte urea ble filtrert fra og

filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det dann-

ede residuum ble oppløst i 100 ml toluen og løsningen ble vasket 2 ganger, hver gang med 100 ml vann, ble tørket

over vannfritt magnesiumsulfat hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det klebrige resi-

duum ble overført til en silicagelkolonne og produktet ble eluert med en blanding av benzen og ethylacetat (9:1

på volumbasis) under dannelse av 8,9 g 2- (m-(3-ethoxycarbonyl-propionyloxy) f enylj imidazo [ 2 ,1-b Jbenzothiazol.

Smeltepunkt: 70 - 74°C (hydroklorid: 155 - 159°C)

Elementæranalyse av C_.H,oN_0.S:

J 21 18 2 4

Eksempel 23 r. .. ,

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 22 under anvendelse av 3,2 g 2-(m-hydroxyfenyl)imidazo £2 ,1-bJ benzothiazol og 3,2 g adipinsyremonoethylester ble 1,8 g 2- (m- (5-ethoxycarbonylpentanoyloxy) fenylj imidazo [ l, 1-bJbenzothiazol erholdt...

Smeltepunkt: 90 - 92 C

Elementæranalyse av C_-,H„_N„0 .S:

23 22 2 4

Eksempel 24

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 22 I under anvendelse av 10 g 2-(m-hydroxyfenyl)imidazo [ 2 ,l-bj~ benzothiazol og 8,3 g malinsyremonoethylester ble 7,2 g 2- [m- (cis-3-ethoxycarbonylpropenyloxy) fenylj imidazo [ 2 ,1-bJbenzothiazol erholdt."

Smeltepunkt: 126 - 128°C

Elementæranalyse av<C>2i^i6N2^4<S:>

Eksempel 25

Til en blanding av 4 g 2-(m-hydroxyfenyl)imidazo £2 ,1-bJbenzothiazol, 1,52 g triethylamin og 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt en blanding av 2,1 g ethyloxalylklorid og'10"ml tetrahydrofuran ved en temperatur under 10°C. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt over natten ved romtemperatur og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 200-ml toluen. Toluenløsningen ble

vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. \ Residuet ble anbragt

på en silicagelkolonne (80 ml silicagel, eluat: en blanding av toluen og ethylacetat (9:1) under dannelse av 2,75 g 2- (m-ethoxalyloxyf enyl) imidazo 1. 2 ,1-bJbenzothiazol.

Smeltepunkt: 120 - 121°C

Elementæranalyse av C^9H^4N2<0>4<S:>

Eksempel 26

Til en blanding av 4 g 2-m-,carboxyacetoxyf enyl) imidazo-(2,1-b]benzothiazol, 0,52 g ethanol og 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt en blanding av.2,3 dicyclohexylcarbodimid og 10 ml tetrahydrofuran ved en temperatur under 10°C. Deretter ble blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Det dannede dicyclohexylurea ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble anbragt på en silicagelkromatografikolonne (80 ml silicagel, eluat: en blanding av toluen og ethylacetat (9:1)) under dannelse av 2,0 g oljeaktig 2-(m-ethoxycarbonylacetoxy-fenyl)imidazo \ 2 ,l-bjbenzothiazol.

Kjernemagnestisk resonansspekter (CDCl^):

Eksempel 27 '* '.' "" ::•• '

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 22 under anvendelse av 11,5 g 2-(m-hydroxyfenyl)imidazo-[ 2 ,1-b]benzothiazol og 9,2 g fumarsyremonoethylester ble 7,3 g 2-[m-(trans-3-ethoxycarbonylpropenoyloxy) fenyljf-imidazo f2 ,1-bJ benzothiazol erholdt.

Smeltepunkt: 130 - 130,5°C

Elementæranalyse av C2iHi6<N>2°4<S:>

Eksempel 2 8

1) Fremstilling av en tablett på 100 mg

De foregående komponenter ble grundig blandet og formet til tabletter under anvendelse av en stanse med diameter 6,5 mm.

2) Fremstilling av en kapsel med indre vekt på 18 0 mg:

De foregående komponenter ble blandet og fylt i harde kapsler nr. 4.

3) Fremstilling av en injeksjonsløsning:

Til 100 ml destillert vann for injeksjonen ble tilsatt

1 g av forbindelsen erholdt i eksempel 2b og 0,5 g L-alginin og blandingen ble blandet for å oppløse komponentene hvorpå destillert vann ble ytterligere tilsatt til et totalt volum på 250 ml. Etter filtrering av løsningen under anvendelse av et membranfilter med en porestørrelse på 0,22 ym ble 0,5 ml av løsningen fylt i en ampulle, og etter lydfili-sering av løsningen ble ampullene forseglet med en gummi-propp.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av generell formel

hvori en av og R^ betegner en gruppe av formel -O-A 4 B hvori A bétegner en carbonylgruppe eller en sulfonylgruppe; B betegner en mettet eller umettet lavere alkylengruppe som kan være substituert med en carboxygruppe, en aminogruppe, eller.en lavere alkoxygruppe og som kan være avbrutt av et oxygenatom; n betegner 0 eller 1; D betegner en carboxygruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, eller en fosforsyrerest

og den andre av R^ og R2 betegner et hydrogenatom; og R-j betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkoxygruppe, og salter derav, karakterisert ved at denne forbindelse av generell formel II

hvori en av R. og . R,-; betegner en hydroxygruppe og den andre betegner et hydrogenatom; og R^ har den tidligere angitte betydning, omsettes med en forbindelse av generell formel III

hvori A, B, D og n har de ovenfor angitte betydninger, eller et reaktivt derivat derav, eller et reaktivt derivat av fosforsyre, og at det således erholdte produkt omdannes til et salt derav, og når subst.ituenten D i det således erholdte produkt er en carboxygruppe, at om ønsket produktet eller det reaktive derivat derav omsettes med en lavere alkohol.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av generell formel I'

hvori en av R^<1> og R2 ' betegner en gruppe av formel -O-A-B-D' hvori A og B har de tidligere angitte betydninger og D' betegner en carboxygruppe, en aminogruppe, eller en mono- eller di-lavere alkylaminogruppe, eller en fosforsyrerest og den andre betegner et hydrogenatom; og R^ har den tidligere angitte betydning eller salt derav, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II <1>

hvori R3/ R. og Rj" ;har de tidligere angitte betydninger, omsettes med en forbindelse av generell formel III'

hvori A, B og D' har de ovenfor angitte betydninger, eller et reaktivt derivat derav, eller et reaktivt derivat av fosforsyre, og om ønsket, at produktet omdannes i et salt derav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en

eller salt derav, karakterisert ved at

omsettes med

eller et reaktivt derivat derav, og om ønsket at det erholdte produkt omdannes til et salt.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av generell formel I''

hvori B og n har de ovenfor angitte betydninger og R betegner en lavere alkylgruppe eller et salt derav, karakterisert ved at en forbindelse av formel

omsettes med forbindelse av formel III <1> '

hvori B og n har de ovenfor angitte betydninger og Rg betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, eller et reaktivt derivat derav, og når substituenten Rg i det erholdte produkt er et hydrogenatom, at produktet eller et reaktivt derivat derav omsettes med en lavere alkohol, og om ønsket at det således erholdte produkt omdannes til et salt.