WO1998006724A1 - Metabotropic glutamate receptor agonists - Google Patents

Metabotropic glutamate receptor agonists Download PDF

Info

Publication number
WO1998006724A1
WO1998006724A1 PCT/JP1997/002748 JP9702748W WO9806724A1 WO 1998006724 A1 WO1998006724 A1 WO 1998006724A1 JP 9702748 W JP9702748 W JP 9702748W WO 9806724 A1 WO9806724 A1 WO 9806724A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
lower alkyl
alkyl group
amino
phenylimidazo
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/002748
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Satoshi Hayashibe
Hirotsune Itahana
Kiyoshi Yahiro
Shin-Ichi Tsukamoto
Masamichi Okada
Hiroshi Yamashita
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AU37834/97A priority Critical patent/AU3783497A/en
Publication of WO1998006724A1 publication Critical patent/WO1998006724A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a metabolic port pick-up receptor receptor agonist (ligand) containing an imidazobenzothiazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and use of the compound for producing the agonist.
  • the present invention relates to a method for treating the disease, which comprises administering an effective amount of the compound to a patient having the disease requiring the agent.
  • the present invention also relates to a novel imidazobenzothiazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned novel imidazobenzothiazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Glutamate acts as a neurotransmitter in the mammalian central nervous system (Mayer M. L. and Westbrook G. L., Prog. Ncurobiol., 28 (1987) 197-276). Recent studies have revealed the importance of glutamate in higher cranial nerve function. Glutamate is released from nerve terminals and regulates neuronal activity or neurotransmitter release via glutamate receptors located in the postsynaptic membrane or nerve terminals. Glutamate receptors are currently classified into two broad categories based on various pharmacological and physiological studies. One is an ion channel built-in type, and the other is a metabolically regulated receptor (Hollmann M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31-108).
  • mG1uR metabolic glutamate receptor
  • mG] u R agonist (IS, 3R) -11-aminocyclopentane-1,3-dicarboxylic acid [hereafter (1S, 3R) -ACPD] causes epilepsy Is induced [Tizzano J. et al., Neurosci. Lett., 162 (1993) 12-16; McDonald W. et al., J. Neurosci., 13 (1993) 4445-4455]. Furthermore, m G 1 u R
  • (S) —4-carboxy-13-hydroxy glycine (hereinafter referred to as (S) —CHPG), an antagonist of mG 1 uR2 and an agonist of mG 1 uR2, is effective in various epilepsy models. It has been reported [Daiby NO & Thomsen CJ Pharmacol. Exp. Ther., 276 (1996) 516-522].
  • a compound acting on mG1uR1 may have epilepsy, pain, neurodegenerative disease (cerebral insufficiency after cardiac bypass surgery and transplantation, seizures, cerebral ischemia, spinal cord injury, head trauma , Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotrophic sclerosis, AIDS-induced dementia, perinatal hypoxia, cardiac arrest, hypoglycemic neuron damage, visual impairment and retinopathy, idiopathic and drugs Induced Parkinson's disease), indicating that benzodiazepine withdrawal syndrome is useful.
  • compounds acting on mG1uRl are caused by impaired neurotransmission due to glumic acid, seizures, migraine, urinary incontinence, mental illness, opiate tolerance and withdrawal symptoms, cocaine withdrawal symptoms, anxiety It may also be useful for vomiting, cerebral edema, chronic pain, and secondary dyskinesis.
  • compounds having an action of metabotropic glutamate receptor include compounds having an amino acid or peptide structure (see JP-A-07-267908) and compounds having a thieno [2,3-b] indole structure (although the imidazo [2,1-b] benzothiazole compound, which is the active ingredient of the drug provided by the present invention, has a structure similar to that of Make a difference.
  • various compounds have been known as imidazo [2,1-b] benzothiazol derivatives. That is, 2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazole derivatives include: (1)
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. 57-040492 Japanese Patent Publication No. 1-38971
  • the group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, nitro group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group may have 1 to 3 acylamino groups,
  • halogen atom lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower alkylsulfur
  • X is an oxygen atom, a hydroxyamino group, an imino group or a lower alkylamino group.
  • Y represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, a lower alkyl group, an acylamino group, a mono- or di-lower alkylamino group, or a tetrazo-1-ylamino group, provided that X and Y are integrally nitrogen.
  • Halogen atom hydroxyl group, nitro group, nitroso group, amino group, thiocyanato group, lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, lower Alkoxy group, carboxy lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl lower alkoxy group, acyloxy group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl ⁇ , lower alkylsulfonyl group, mono- or di-lower alkylamino group, acylamino group or 2-position substitution Or it may have 1 to 3 substituents of the same group as the unsubstituted phenyl group
  • the phenyl group When a substituted or unsubstituted phenyl group is bonded to the 2-position, the phenyl group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkanoyloxy group, an alkoxy group, a nitroso group, a nitro group, and an amino group.
  • An acylamino group, a mono- or di-lower alkylamino group, or one or two substituents of C ( X) -Y described below,
  • the 3-position or other position of the condensed benzene ring ⁇ is halogen, lower alkyl, alkoxy, hydroxyl, nitroso, nitro, amino, acylamino, mono- or di-lower alkyl.
  • 2-phenylimidazo [2,1b] benzothiazole derivatives include:
  • the present inventors have keenly aimed at providing a metabotropic glutamate receptor agonist, particularly a therapeutic drug for the indication of seizures, epilepsy, pain, Parkinson's disease or cerebrovascular disorder, and sequelae due to head trauma.
  • imidazo [2,1-b] benzothiazol derivatives represented by the following formula (I) exhibit potent metabotropic glutamate receptor action, and completed the present invention. .
  • the present invention relates to an agent acting on a metaborate pick glutamate receptor comprising, as an active ingredient, an imidazobenzothiazole derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further, the present invention provides the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a medicament for administering an effective amount to a patient who needs to act on metabotropic glutamate receptor. Or use Administering an effective amount of the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient who needs to act on the glutamate receptor.
  • the present invention relates to a remedy, a use, or a method for treating convulsions, epilepsy, pain, Parkinson's disease or cerebral hemorrhage, and head injury due to head injury.
  • a ring (1) 1 to 3 aryls optionally having 3 substituents,
  • bicyclic heterocyclic group in which a benzene ring is fused to the heterocyclic ring, wherein the bicyclic heterocyclic group may have 1 to 3 substituents.
  • R a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • RR 3 , R 4 and R 5 same or different, hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, cyano group, nitro group or formula
  • ⁇ 1 and ⁇ 3 bond or lower alkylene group.
  • R 6 and R 7 identical say yes is different, a hydrogen atom, a lower alkyl group, C 3 8 Shi A cycloalkyl group, an aryl group optionally substituted by 1 to 3 i-substituents, or a phenyl lower alkyl group
  • Ring B (1) A 5-aza having one or two hetero atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom is a 6-membered heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is 1 to May have three substituents, or
  • bicyclic hetero ring in which a benzene ring is fused to the hetero ring, wherein the bicyclic hetero ring group may have 1 to 3 substituents.
  • all aryl groups, monocyclic heterocyclic groups and bicyclic heterocyclic groups are preferred.
  • the substituents that may be present include a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, an amino lower alkyl group, and mono Or G-lower alkylamino lower alkyl group, hydroxy lower alkylamino lower alkyl group, lower alkoxy lower alkylamino lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl lower alkylamino lower alkyl group, mono- or di-acylamino lower alkyl group N-lower alkyl-N-acylamino lower alkyl group, hydride Xyl group, lower alkoxy group,
  • a ring and R 1 have the above-mentioned meanings, and other symbols have the following meanings.
  • R 8 , R 9 , length ⁇ and! ⁇ 1 ' same or different, hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, cyano group, nitro group or formula
  • R 12 is a lower ⁇ alkyl group, C 3 - 8 A cycloalkyl group, an aryl group optionally having 1 to 3 substituents or a phenyl lower alkyl group), and
  • ring A is a phenyl or furyl group which may be S-substituted by a lower alkyl group or a dinitro group, it is an unsubstituted benzofuryl group
  • any one of R 8 , R 9 , R 1 ⁇ and R 11 is It means ⁇ other than a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 13 is hydroxymethyl 3 ⁇ 4, 2-hydroxyhydryl group, 3-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, cyano group, methylcarbamoyl Or a dimethylcarbamoyl group.
  • these compounds (III) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof include unsubstituted 2- and 3-substituted phenyl groups of imidazo [2,1-b] benzothiazoyl ring and fused benzene. It is characterized by its chemical structure in that it is selected as having a specific substituent bonded only to the 7-position of the ring.
  • Japanese Patent Publication No. 11-38971 There is no specific disclosure in Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-138196 or Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-149288, and it is also specifically disclosed in documents other than these known documents.
  • the compound (III) of the present invention or a pharmaceutically acceptable compound thereof The characteristic of pharmacological I. is that the resulting salt exhibits a mesotrophic glutamate receptor action which is completely different from the drug action described in the above literature.
  • the above compound (II) or (III), or azalea is a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier, especially a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutical composition for treating a metabotropic dal receptor receptor agonist in particular, seizures, epilepsy, pain, Parkinson's disease, cerebrovascular disease, and sequelae due to head trauma.
  • the active ingredients of the medicament of the present invention also include known compounds. Therefore, the compound (I) includes not only the above-mentioned novel compounds (II) and (III) but also the conventionally known imidazobenzo [2,1-b] thiazo. One compound is included.
  • particularly preferred compounds are those in which RR 3 , R 4 and R 5 are the same or different, and are hydrogen, cyano,
  • R S particularly preferred compounds of the present invention compound (II), R S, RR 1 G and R 1 1 are the same or different and, in the definition contained in R 2, RR and R 5 of the compound (I)
  • R S particularly preferred compounds of the present invention compound (II)
  • RR 1 G is the same or different and, in the definition contained in R 2, RR and R 5 of the compound (I)
  • ring A is an aryl group or a benzodioxolyl group which may have a substituent, R 8 , R 9 and R 1 . And at least one of R 1 1
  • ring A is a phenyl or furyl group which may be substituted with a lower alkyl group or a nitro group, when it is unsubstituted benzofuryl, or benzopyranyl which may be substituted with an oxo group.
  • any one of R H , R 9 , R 1 ° and R 11 is a compound meaning a group other than a hydrogen atom or a halogen atom ,
  • R 8 , R 9 , R 1 Q and R 11 are the same or different, and more preferably a hydrogen atom, a cyano group, or a compound represented by the formula
  • RH is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group
  • R 15 and R 16 are the same or A hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 17 -CO- and R 18 -C 0- are the same or different and represent an acyl group.
  • any one of R 8 , R 9 , R 1 Q and R 11 is a compound which tastes a group other than a hydrogen atom or a halogen atom.
  • Compounds not included in compounds (III) and (III) but included only in compound (I) include those in which R 4 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylsulfinyl group, amino tea or mono- or di- a lower alkylamino amino group, with a 3 ⁇ 4 is unsubstituted, and R ', R L ⁇ R 3 and R "' are hydrogen atoms compounds,
  • R 1 is a lower alkoxy lower alkyl group, a hydroxy lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkoxy lower alkoxy group, a carboxy lower alkoxy lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group or a lower alkoxy lower alkoxy group.
  • compositions are provided.
  • pharmaceutically acceptable salts are provided.
  • Compounds that are not contained in compounds (U) and (III) but are contained only in compound (I) include 7-hydroxy-2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol and 7-methyl Ethoxy-2—phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol, 7-ethoxy—2—phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol, 7—methylsulfinyl-2— Phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole, 7-amino-2-phenylimidazo [2, 1-b] benzothiazole or 7-methylamino-2-phenylimidazo [2, 1-b] Benzothiazole,
  • Compounds included in the compound (II) include 7-methoxymethyl-2-phenylenediazo [2,1—b] benzothiazol, 7 — [(2-hydroxyethoxy) methyl] 1-2— Phenylimidazo [2, 1 — b] benzothiazol, 7 — [(2-methoxyethoxyquin) methyl] 1-2-phenyl midazo
  • Compounds included in the compound (III) include 7-hydroxymethyl-2-phenylimidazo [2,11-b] benzothiazole, 2- (hydroxyethyl) 1-2-phenylimidazo [2, 1—b] benzothiazole, 7—
  • a aryl group which may have 1 to 3 substituents and "an oxygen atom and a nitrogen which may have 1 to 3 substituents”
  • the substituent of the ⁇ bicyclic heterocyclic group in which a benzene ring is condensed '' is the substituent described above.
  • the IS substituent on the carbon atom includes all the substituents described above, and the substituent on the ring nitrogen atom includes a lower alkyl group, an acyl group, and a carbamoyl group.
  • Mono- or di-lower alkyl rubamoyl group amino group, mono or lower alkyl amino group, hydroxy lower alkyl amino group, lower alkoxy lower alkyl amino group, lower alkoxy carbonyl amino group, mono or diacylamino group
  • the “lower alkyl group” is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (C; (; alkyl group)).
  • the “lower alkylene group” means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms (C ⁇ e alkylene group).
  • the "lower alkylene group” specifically, for example, a methylene group, ethylene Group, methylmethylene group, trimethylene group, 1-methylethylene group, 2-methylethylene group, tetramethylene group, 1-methyltrimethylene group, 2-methyltrimethylene group, 3-methyltrimethylene group, 1-ethylethyl Tylene group, 2-ethylethylene group, pentamethylene group, 1-methyltetramethylene group, 2-methyltetramethylene group, 3-methyltetramethylene group, 4-methyltetramethylene group, hexamethylene group and the like.
  • C -! 4 alkylene S among others methylene group, an ethylene group are preferable.
  • C 3 8 consequent opening alkyl group meaning taste cyclic saturated hydrocarbon group having from 3 to 8 carbon atoms, specifically, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group consequent opening, cyclohexylene A butyl group and a cyclooctyl group.
  • cyclo propyl 3 ⁇ 4 cyclopentyl group, C 3, such as a cyclohexyl group - 6 cycloalkyl group, especially a cyclopropyl group is preferred.
  • aryl group optionally having 1 to 3 substituents refers to the aromatic carbon group having 6 to 14 carbon atoms optionally having 1 to 3 substituents.
  • aryl group of the "aryl group optionally having 1 to 3 substituents” means a hydrogen ring group, and specifically includes, for example, a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl A phenyl group or a naphthyl group.
  • Phenyl lower alkyl group means ⁇ ⁇ in which a phenyl group is bonded to any hydrogen atom of the above “lower alkyl group”.
  • phenyl lower alkyl group include benzyl group, phenyl group, 1-phenylethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, 1-phenylpropyl group, 1-methyl-2-phenylethyl group, 4-phenylbutyl group, 3-phenylbutyl group, 2-phenylbutyl group, 1 1-phenylbutyl group, 2-methyl-3-phenylpropyl group, 5 monophenylpentyl group, 4-phenylpentyl group, 3-phenylpentyl group, 2-phenylpentyl group, 1-phenylpentyl group, 3-methyl-4-phenylbutyl group, 6 —Phenylhexyl group and the like.
  • the “5- or 6-membered heterocyclic group having one or two hetero atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom” which may have a substituent include: Represents a furyl group, a dihydrofuryl group, a tetrahydrofuryl group, a chenyl group, a dihydrochenyl group, a tetrahydrochenyl group, a pyrrolyl group, a pyrrolylyl group, Mouth lysinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, vilazolyl, vilazolidinyl, pyrazolidinyl, thiazolyl, isothiazolinole, oxazolyl, isoxazolyl, trirazazolyl, tetrazolyl Group, pyridyl group, dihydropyridyl group, t
  • the “bicyclic heterocyclic group in which a benzene ring is fused to the heterocyclic ring” is specifically a benzofuryl group, a benzochenyl group, Indrill group, dihydric indolyl II, isoindolyl II, dihydric isoindolyl group, quinolyl II, dihydric quinolyl II, tetrahydroquinolyl group, isoquinolyl group, dihydric isoquinolyl group And a tetrahydroisoquinolyl group.
  • the bond of these monocyclic and bicyclic heterocyclic groups may be derived from any of the carbon atoms and nitrogen atoms of the heterocyclic ring, and may be derived from the benzene ring for the bicyclic heterocyclic ring. May be. Further, the heterocyclic group or the bicyclic heterocyclic group may have 1 to 3 of the above substituents.
  • halogen atom in the present invention means an atom having an atomic weight of up to 127 in the periodic table VIIa, and specifically includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. .
  • “Lower alkoxy group” means an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and a straight or branched carbon chain (C, 6 alkoxy group).
  • Specific examples of the “lower alkoxy group” include, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy (amyloxy) group, Pentyloxy (isoamyloxy) group, neopentyloxy group, tert-pentyloxy group, hexyloxy group, isohexyloxy group and the like.
  • “Hydroxy lower alkyl group” means a group in which an arbitrary hydrogen atom of the above “lower alkyl group” is substituted with a hydroxyl group (HO—Ce-alkyl group).
  • hydroxy lower alkyl group examples include, for example, hydroxymethyl group, 1-hydroxyl; ;, 2-hydroxyl group, 1-hydroxypropyl ⁇ , 2-hydroxypropyl group, 3 —Hydroxypropyl group, 1—Hydroxy-1- 1—Methylethyl group, 2-Hydroxy—1—Methylethyl 3 ⁇ 4, 1—Hydroxybutyl group, 2—Hydroxybutyl group, 3—Hydroxybutyl group, 4-Hydroxybutyl group 1-hydroxy-2-methylpropyl group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 3-hydroxy-2-methylpropyl group, 1-hydroxypropyl 1-methylpropyl group, 2-hydroxyl group Methylpropyl group, 3—hydroxyl 1-methylpropyl group, 2—hydroxyl 1-ethylethyl 3 ⁇ 4, 1-hydroxylpe Methyl group, 2-hydroxypentyl group, 3-hydroxypentyl group, 4-
  • human Doroki sheet C, - 4 alkyl group especially human Dorokishimechiru group, 1 Ichihi Dorokishechiru group, 2-arsenide Dorokishechiru group, a 2-hydroxycarboxylic propyl are preferred.
  • “Lower alkoxy lower alkyl group” means a group (C, _ ( ; alkoxy C, 6 alkyl group)) in which any hydrogen atom of the above “lower alkyl group” is substituted by the above “lower alkoxy group J”.
  • a 4- alkoxy C, ⁇ alkyl group is preferable, and a methoxymethyl group, a methoxethyl group, an ethoxymethyl group, an ethoxyxetoxy group, and a 2-methoxypropyl group are more preferable.
  • the “aryloxy lower alkyl group optionally having 1 to 3 substituents” may be such that the hydroxy hydrogen of the “hydroxy lower alkyl group” may have the above “1 to 3 substituents”.
  • the "aryloxy lower alkyl group” portion of the “aryloxy lower alkyl group optionally having 1 to 3 substituents” may be, for example, a phenyloxy group as a phenyloxy group, such as a phenyloxymethyl group, a 2-phenyloxyethyl group, —Phenoxhetyl group,
  • hydroxymethoxymethyl group 11- (hydroxymethoxy) ethyl group, 2- (hydroxymethoxy) ethyl group, 11- (hydroxymethoxy) propyl group, 2- (hydroxymethoxy) propyl 1- (hydroxymethoxy) butyl group, 2- (hydroxymethoxy) butyl tea, 3- (hydroxymethoxy) butyl group, 4- (hydroxymethoxy) butyl group, 5- (hydroxymethoxy) butyl group Xy) pentyl group, 6- (hydroxymethoxy) hexyl group, (2-hydroxyethoxy) methyl group, (1-hydroxyethoxy) methyl group, 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl group, 1- (2-hydroxyloxy) ethyl group, 2- (1-hydroxyloxy) ethyl group, 1- (1-hydroxyloxyxetoxy) Butyl group, 3- (2 - human Dorokishe Bok alkoxy) propyl, 4 one
  • “Lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl group” the “lower alkyl group” any been substituted hydrogen atoms in the "lower alkoxy lower alkoxy group” (C i _ 6 alkoxy C i of - 6 alkoxy, -. 6 alkyl Group).
  • Specific examples of “lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl group” include “lower alkoxy lower alkyl group” as methoxymethyl group, ethoxymethyl group, methoxyxyl group, ethoxyxeti group. For example, methoxymethoxymethyl group, ethoxymethoxymethyl group
  • propoxymethoxymethyl group isopropoxymethoxymethyl group, butoxymethoxymethyl3 ⁇ 4, (2-methoxyethoxy) methyl group, (2-ethoxyquinoxy) methyl3 ⁇ 4, (2-propoxyethoxy) methyl group, (2-isopropoxy) (Ethoxy) methyl group, (2-butoxyethoxy) methyl ffi, 2- (methoxymethoxy) ethyl group, 2- (ethoxymethoxy) ethyl group, 2- (propoxymethoxy) ethyl group, 2- (isopropoxyme Ethoxy, ethyl, 2- (butoxymethoxy) ethyl, 2- (2-methoxyethoxy) ethyl, 2 (2-ethoxyethoxy) ethyl, 2- (2-propoxyethoxy) ethyl, 2- (2-isopropoxyethoxy) ethyl group, 2- (2-butoxyethoxy)
  • “Ashiru group” means a carboxylic acid, especially lower alkanecarboxylic acids, C 3 8 cycloalk cans carboxylic acid, ⁇ Li one Rukarubon acid, the acid residue of the full We alkenyl carboxylic acids.
  • lower alkanoyl groups such as formyl group, acetyl group, propanol group, butyryl group, isoptyryl group, valeryl group, isovaleryl group, and bivaloyl group, cyclopropylcarbonyl group, cyclobutylcarbonyl group, cycloalkyl pentyl group, hexyl group cycloheteroalkyl, Puchinore force Honoré Boniru group cycloheteroalkyl, C 3.
  • lower alkanoyl groups such as formyl group, acetyl group, propanol group, butyryl group, isoptyryl group, valeryl group, isovaleryl group, and bivaloyl group, cyclopropylcarbonyl group, cyclobutylcarbonyl group, cycloalkyl pentyl group, hexyl group cycloheteroalkyl, Puchinore force Honoré Boniru group cycl
  • acyloxy lower alkyl group means a group (acyl-0-C,-. Alkyl group) in which the hydroxyl group of the above “hydroxy lower alkyl group” is substituted with an acyloxy group. This “acyloxy lower alkyl group” is used as the lower alkylene group.
  • Examples of the methylene group and ethylene group and the lower alkenyl group as the acyl group include formyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, ptyryloxymethyl, isoptyryloxymethyl, Valeryloxymethyl group, isovaleryloxymethyl group, bivaloyloxymethyl group, formyloxyl group, acetoxyl, propionyloxyl group, butyryloxetyl group, isobutyryloxyl group, pa'relylo Examples include a xicetyl group, an isovaleryloxethyl group, and a bivaloyloxethyl group.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” is formed as an ester with a carboxyl group and a linear or branched lower alcohol having 1 to 6 carbon atoms (C, fi alcohol), and the hydroxyl group of the carboxyl group is the above “lower alkoxy group”. [C.sub.r, alkoxy) carbonyl group].
  • lower alkoxycarbonyl examples include, for example, a methoxycarbonyl (carboxy) group, an ethoxycarbonyl (carbethoxy) group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, Butoxycarbonyl group, sec—butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl (B oc) group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, tert—pentyloxycarbonyl group And a hexyloxycarbonyl group, an isohexyloxycarbonyl group and the like.
  • an (alkoxy) carbonyl group especially a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group are preferred.
  • Carboxy lower alkyl group can be any group in which a hydrogen atom is substituted with a carboxyl group of the "lower alkyl group” (H 0 ⁇ C - C, - fi alkyl group) means a. Specifically, carboxymethyl group, 1-carboxyethyl group, 2-carboxyethyl group , Carboxypropyl, 2-carboxypropyl, 3-carboxypropyl, 1-carboxy] -methylethyl, 2-carboxy-1 monomethylethyl, 1 carboxybutyl, 2-carboxybutyl Group, 3-carboxybutyl, 4-carboxybutyl, 1-carboxy-2-methylpropyl, 2-carboxy-2-methylpropyl, 3-carboxy-2-methylpropyl, 1-carboxy-1-methyl Propyl group, 2-carboxy-1-methylpropyl group, 3-carboxy-1-methylpropyl group, 2-carboxy-1-ethylethyl group
  • “Lower alkoxycarbonyl lower alkyl group” means a group in which any hydrogen atom of the above “lower alkyl group” is substituted with a lower alkoxycarbonyl group [(C i ._ 6 alkoxy) carbonyl group].
  • C l 4 alkoxycarbonyl C Bok 4 alkyl group especially main Bok alkoxycarbonylmethyl group, main Bok Kishikarubo two Ruechi group, ethoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonyl E chill group.
  • Carboxy-lower alkoxy lower alkyl group the “lower alkyl group” group in which a hydrogen atom of the arbitrary is substituted by "carboxy lower alkoxy group” (HOOC - C, - f; alkoxy C e alkyl group) means a .
  • Specific examples of the "carboxy lower alkoxy lower alkyl group” include, for example, carboxymethoxymethyl group, 1.1- (carboxymethoxy) ethyl group, 2 .— (carboxymethoxy) ethyl group, and 11- (carboxymethoxy) ethyl group.
  • Methoxy) propyl group 2- (carboxymethoxy) propyl group, 1- (carboxymethoxy) butyl group, 2- (carboxymethoxy) butyl group, 3- (carboxymethoxy) butyl group, 4- (carboxymethoxy) butyl group (Carboxymethoxy) butyl, 5- (carboxymethoxy) pentyl, 6- (carboxymethoxy) hexyl, (2-carboxyethoxy) methyl, (1-carboxyethoxy) methyl, 2- (2-carboxyethoxy) ethyl 3 ⁇ 4, 1- (2-carboxyethoxy) ethyl group, 2- (1-carboxyethoxy) ethyl group Xy) ethyl group, 1- (1-carboxyethoxy) ethyl group, 3- (2-carboxyethoxy) propyl group, 4- (2-carboxyethoxy) butyl group, (3-car
  • lower alkoxycarbonyl lower alkoxy lower alkyl group When the "lower alkoxycarbonyl lower alkoxy lower alkyl group" is exemplified as the above “lower alkoxy lower alkyl group” by a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a methoxethyl group or an ethoxyquinethyl group, methoxycarbonyl methoxymethyl is exemplified.
  • “Lower alkylthio group” means a mercapto group group in which a hydrogen atom is substituted with the lower alkyl group (thiol group) (C, _ 6 alkylthio groups). Specifically, for example, methylthio group, ethylthio group, propylthio group, isopropylthio group, Examples include a tylthio group, isobutylthio group, sec-butylthio group, tert-butylthio group, pentylthio group, isopentylthio group, neopentylthio group, tert-pentylthio group, hexylthio group, and isohexylthio group. Particularly, a C, 4 alkylthio group, and at most a methylthio group and an ethylthio group are preferred.
  • the “lower alkylsulfinyl group” refers to a group in which the lower alkylthio group is oxidized with an equimolar amount of an oxidizing group.
  • a C 4 alkylsulfinyl group is particularly preferable, and
  • the lower alkylsulfonyl group J means a group in which the lower alkylthio group is oxidized with twice the molar amount of an oxidizing agent or a group in which the lower alkylsulfinyl group is oxidized with an equimolar amount of an oxidizing agent.
  • “Lower alkylsulfonyl O alkoxy group” human Dorokishiru group and from 1 to 6 linear or branched lower alkanoic acid (C] fi alkanesulfonic acid) and de sulfonate formed group carbon atoms (C, -6 alkylsulfonyloxy group).
  • the “lower alkylsulfonyloxy lower alkyl group” is a compound in which the “hydroxy lower alkyl group” is a sulfonic acid ester formed with a lower alkanesulfonic acid, and the hydrogen atom of the hydroxyl xyl group is the above “lower alkylsulfonyl group”.
  • 3 ⁇ 4 which is K conversion with 3 ⁇ 4 "(C, _ f; alkylsulfonyl O carboxymethyl C, (;..
  • Suruhoniruokishi lower alkyl group "specifically Tatoebameyun Sulfonyloxymethyl group, 2-methanesulfonyloxyshetyl group, 3—methanesulfonyloxypropyl group, 2—methanesulfonyloxy1-1-methylethyl group, 4-methansulfonyloxybutyl group, benzenesulfonyloxymethyl &, 2 —ethanesulfonyloxystyl group, 3 —ethanesulfonyloxypropyl group, 2 —ethanesulfonyl
  • Preferable examples include an alkoxy-11-methylethyl group and a 4-ethanesulfonyloxybutyl group.
  • ⁇ arylsulfonyloxy lower alkyl group optionally having one to three substituents '' refers to the above-mentioned ⁇ hydroxy lower alkyl group '' having one to three substituents. It means a group (arylsulfonyloxy C, — 6 alkyl group) formed by sulfonic acid ester with arylsulfonic acid.
  • a benzenesulfonyloxymethyl group a benzenesulfonyloxyl group, a benzenesulfonyloxypropyl group, a benzenesulfonyloxybutyl group, a p-toluenesulfonyloxymethyl group, a p-toluenesulfonyloxymethyl group
  • Suitable groups include a p-toluenesulfonyloxypropyl group, a p-toluenesulfonyloxybutyl group and the like.
  • -CONH 2 is a lower alkyl group in which the amino hydrogen atom is the above-mentioned lower alkyl group, and mono-aza is a di-substituted group (mono- or di-C, _f ; alkyl rubamoyl group).
  • N- C ⁇ 4 alkyl Cal Bamoiru group N, N - are preferred di (C Medicine 4 alkyl) force Rubamoiru group, among, N - methylcarbamoyl group, N- E Ji-carbamoyl, N, N-Dimethyl carbamoyl and N, N-getylcarbamoyl are preferred.
  • Power Rubamoiru lower alkoxy lower alkyl group can be any radicals substituted hydrogen atom is "force Rubamoiru lower alkoxy group” (H 2 NC 0- C of the "lower alkyl group", - 6 alkoxy C t _ 6 alkyl Group).
  • a carbamoyl methoxymethyl group 1- (power rubamoyl methoxy) ethyl group, a 2- (power rubamoyl methoxy) ethyl group, an 11- (power rubamoyl methoxy) propyl group, and a 2- (power rubamoyl methoxy) propyl group, ) Propyl group, 1— (Power rubamoyl methoxy) butyl group, 2— (Power rubamoyl methoxy) butyl group, 3— (Power rubamoyl methoxy) butyl group, 4 -— (Power rubamoyl methoxy) butyl 3 ⁇ 4, 5-( Force rubamoyl methoxy) Pentyl group, 6- (Lubamoylethoxy) hexyl group, (2-Lubamoylethoxy) methyl group, (1 Lubamoylethoxy) methyl group, 2- (2-Lubamoylethoxy)
  • the “mono- or di-lower alkyl lower alkoxy lower alkyl group” is a group in which the hydrogen atom of the amino group of the above “lower lower alkoxy lower alkyl group” is mono- or di-substituted with the above “lower alkyl group” (mono-lower alkyl group). or di - C, - 6 alkyl force Rubamoiru C, - 6 alkoxy C,..
  • N butylcarbamo Mono-lower alkyl groups such as ilmethoxymethyl group, N-isobutylcarbamoylmethoxymethyl group, N-pentylcarbamoylmethoxymethyl group, N-hexylcarbamoylmethoxymethyl group, and N, N-dimethylcarbamoylmethoxymethyl group Xymethyl group, N, N—Getylcarbamoylmethoxymethyl group, N, N—Dipropyl rubamoylmethoxymethyl group, N, N—Dibutyl rubamoylmethoxymethyl group, N—Ethyl—N—Methylcarbamoylmethoxymethyl Group, N—methyl—N—Probyl rubamoyl methoxymethyl group, N—ethyl Symmetric or asymmetric, such as N-propyl rubamoyl methoxymethyl group, N-butyl-N-methyl
  • the "mono- or di-lower alkylamino group” is a mono- or di-substituted (mono- or di-C, _ ⁇ alkylamino group) in which a hydrogen atom of an amino group is mono- or di-substituted by the above-mentioned "lower alkyl group”. means.
  • a mono-lower alkylamino group such as a pentylamino group, a tert-pentylamino group, a hexylamino group, an isohexylamino group, and a dimethylamino group, a acetylamino group, a dipropylamino group, a dibutylamino group, an ethylmethylamino group, a methylpropylamino group;
  • Examples thereof include symmetric or asymmetric di-low
  • N - 4 ⁇ Rukiruami amino group, N, N - is suitable di C Bok 4 Arukiruami amino group is, among others, N Mechiruamino group, N - Echiruami Bruno 3 ⁇ 4, N, N - Jimechiruami amino group, N, N- Getylamino groups are preferred.
  • “Hydroxy lower alkylamino group” means a group in which a hydrogen atom of an amino group is substituted with the above “hydroxy lower alkyl group” [(OH—C 6 alkyl) amino group].
  • Specific examples of the “hydroxy lower alkylamino group” include, for example, a hydroxymethylamino group, a 2-hydroxylamino group, a 1-hydroxylamino group, a 3-hydroxypropylamino group, 2-hydroxypropylamino group, 1-hydroxypropylamino group, 2-hydroxy-1-methylethylamino group, 4-Hydroxybutylamino, 3—Hydroxybutylamino, 2—Hydroxybutylamino, 1-Hydroxybutylamino, 3-Hydroxy-2-methylpropylamino ⁇ , 5-hydroxypentylamino group, 6-hydroxyhexylamino group and the like. Of these, a hydroxy- 4- alkylamino group is preferred
  • N-lower alkyl-N— (hydroxy lower alkyl) amino group is a group in which the hydrogen atom of an amino group is di-substituted by the above “hydroxy lower alkyl group” and the above “lower alkyl group” [ ⁇ — ( 0 ⁇ -C, G alkyl) one N—C,. Alkylamino].
  • a 2-hydroxyl group is exemplified.
  • N-C-alkyl one N - a (human Doroki shea C i-4 alkyl) amino group, more preferably N-C i - 2 alkyl - N i (arsenate Dorokishi C, _ 2 alkyl) Amino group It is.
  • a "lower alkoxy lower alkyl group” a methoxymethyl group, a 2-methoxyl group, an ethoxymethyl group, a 2-ethoxylethyl group may be mentioned, for example, a methoxymethylamino group, a 2-methoxylamino group, E Bok Kishimechiruami amino group, a 2-E Toki Chez chill ⁇ amino 3 ⁇ 4.
  • C had alkoxy C 4 alkylamino 3 ⁇ 4 are preferred, especially main butoxy Mechiruamino group, main Tokishechiruami amino group, ethoxymethyl ⁇ Mi amino group, ethoxy An ethylamino group is preferred.
  • “Mono- or diasilamino” means that the hydrogen atom of the amino group is "Group” means a mono- or di-substituted group. Specifically, for example, a formylamino group, an acetylamino group, a propionylamino group, an isopropionylamino group, a butyrylamino group, an isobutyrylamino group, a sec-butylinylamino group, a tert-butylylamino group, a octylerylamino group, isovalerylamino , A lower alkenyl group such as a bivaloylamino group, a cyclopropylcarbonylamino group, a cyclobutylcarbonylamino group, a cyclopentylcarbonylamino group, a cyclohexylcarbonylamino group, a cycloheptylcarbonylamin
  • N—lower alkyl-N-anlumino group is a group in which a hydrogen atom of an amino group is di-substituted with the above “lower alkyl group” and “acyl group” (N—C 6 alkyl-N—acylamino group) ) Means Specifically, for example, N-methylformylamino group, N-ethylformylamino group, N-propylformylamino group, N-isopropylformylamino group, N-butylformylamino group, N-isobutylformylamino group Group, N-sec—butylhonoleminoleamino group, N—tert—butinolehonoremilamino group, N—pentylformylamino group, N—hexylformylamino group, N-methylacetylamino group, N —Ethyl acetylamino, N —Propy
  • N - C, _ 4 alkyl - N- (C, _ 4 Al force Noiru or C 3 6 cycloalkyl carbonitrile yl) amino group and among them N-CI 2-alkyl one N- (C i _ 3 Al force Noiru Or cyclopropylcarbonyl) amino group is preferred.
  • Amino lower alkyl refers to any group in which a hydrogen atom is substituted with amino group of the "lower alkyl group” - means (H 2 N C i e alkyl group). Specifically, aminoamino, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-aminopropyl, 2-aminopropyl, 3-aminopropyl, 1-amino-1-methylethyl, 2-amino-1-methylethyl, 1-aminobutyl, 2-aminobutyl, 3-aminobutyl, 4-aminobutyl Aminobutyl group, 1-amino-2-methylpropyl group, 2-amino-2-methylpropyl group, 3-amino-2-methylpropyl group,
  • Examples thereof include a 3-aminohexyl group, a 4-aminohexyl group, and a 5-aminohexyl group.
  • ⁇ Mi Bruno C - an alkyl group, more preferably Aminome methyl group, aminoethyl ⁇ .
  • the “mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group” is a group (mono- or di-substituted) in which the hydrogen atom of the amino group of the above “amino lower alkyl group” is mono- or di-substituted by the above “lower alkyl 3 ⁇ 4”. means one C Bok 6 Arukiruami Bruno C Bok 6 alkyl group).
  • the aminoamino group as the "amino lower alkyl group", N-methylaminomethyl group, N-ethylaminoamino group, N-propylaminomethyl Mono-lower alkylamino lower alkyl groups such as N-isopropylaminomethyl group, N-butylaminomethyl group, N-isobutylaminomethyl group, N-pentylaminomethyl group, N-hexylaminomethyl group, and N, N—dimethylaminomethyl group, N, N—getylaminomethyl group, N, N—dipropylaminomethyl group, N, N—dibutylaminomethyl group, N—ethyl-N-methylaminomethyl group, N—methylyl N—Propylaminomethyl, N—Ethyl-N—Propylaminomethyl, N—Buty
  • “Mono- or dimethylamino lower alkyl” means a group in which the hydrogen atom of the amino group of "amino lower alkyl group” is mono- or di-substituted by the above-mentioned "amino group”.
  • the "mono- or di-acylamino lower alkyl group” may be exemplified by an aminomethyl group as the “amino lower alkyl group” and a lower alkanol group as the "acyl group", for example, N-formylaminomethyl, N-acetylamino.
  • Monomethylaminomethyl such as nomethyl group, N—propanoylaminomethyl ⁇ , N—butyrylaminomethyl group, N—isobutyrylaminomethyl group, N—valerylaminomethyl3 ⁇ 4 group, and N, N—diacetylaminomethyl Group, N, N—the diacylaminomethyl group of dipropanoylaminomethyl.
  • N-formylaminomethyl, N-acetylaminomethyl, N-cyclopropylcarbonylmethyl, N-formylaminoethyl, N-acetylaminoethyl, and N-cyclopropylcarbonylethyl are preferred.
  • N-lower alkyl-N-acylamino lower alkyl group is a group in which the hydrogen atom of the amino group of the above “amino lower alkyl group” is substituted by the above “lower alkyl group” and “acyl group” (N—C , — G alkyl-N —acylamino C alkyl group).
  • “N-lower alkyl-N-acylamino lower alkyl group” is the above-mentioned "amino lower alkyl group” as aminoamino, and the "lower alkyl group” substituted at the N-position is a methyl group, an ethyl group, or an "acyl group”.
  • Examples of a lower alkanoyl group include N-methyl-N-formylaminomethyl group, N-methyl-N-acetylaminomethyl group, N-methyl-N-propanoylaminomethyl group, and N-methyl-N-butylylamino.
  • N-methyl-N-isobutyrylaminomethyl group N-methyl-N-valerylaminomethyl group, N-methyl-N-bivaloylaminomethyl group, N-ethyl-N-formylaminomethyl group, N-ethyl-N Acetylaminomethyl group, N-ethyl-N-propanoylaminomethyl group, N-ethyl-N-butyrylaminome Le group, N - Echiru N- isobutyrylamino aminomethyl group, N one Echiru one N - carbonochloridate Reriruami Nomechiru group, N- Echiru N - Bibaroiruami drink It becomes a tyl group.
  • N-C 4 alkyl-1 N— (C, — 4 alkanol or C 3
  • alkyl groups are preferred, and more preferably N—C or 2 alkyl-N— (C, 3 alkanoyl or cyclopropyl propyl) amino C, _ 2 It is an alkyl group.
  • “Human Dorokishi lower alkylamino-lower-alkyl group” is the “lower alkyl group” group in which a hydrogen atom is substituted with a previous "human Dorokishi lower alkylamino Bruno 3 ⁇ 4" of [(OH one C _ c alkyl) ⁇ Mi Bruno - C; — (; Alkyl «].” Hydroxy lower alkylamino lower alkyl group "is exemplified by hydroxymethylamino3 ⁇ 4, 2-hydroxyoxethylamino group as hydroxy lower alkylamino group.
  • N-lower alkyl-N- (hydroxy lower alkyl) amino lower alkyl group is a compound in which any hydrogen atom of the above “lower alkyl group” is the above “N-lower alkyl-N- (hydroxy lower alkyl) amino group”. It has been substituted with the "[N- (C ie alkyl) Single N- (OH- C, _ 6 alkyl) amino C i-6 alkyl group means a.
  • N-lower alkyl-N-hydroxy lower alkylamino is exemplified by N- (2-hydroxyxethyl) -N-methylamino group, N- (2 —Hydroxitytyl) — N—Methylaminomethyl group, 2 — [[N- (2-Hydroxyshetyl) -1-N—methylamino] ethyl group, 11 — [[N— (2-Hydroxicetyl) —N —Methylamino] ethyl group, 3 — [[N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino] propyl group, 2 — [[N- (2-hydroxylethyl) ) —N-methylamino] propyl group, 1 — [[N— (2-hydroxyhydricyl)
  • N- 4-alkyl one N- ( ⁇ H - C, 4 alkyl) ⁇ Mi amino group are preferred, especially N- (2-arsenate Dorokishechi Le) Single N- methylaminomethyl 3 ⁇ 4, 2- [[N - ( 2-Hydroxityl) 1-N-methylamino] ethyl and 1-[[N- (2-hydroxyxethyl) -1-N-methylamino] ethyl group are preferred.
  • lower alkoxy lower alkylamino lower alkyl S is a group (C 6 alkoxy C, 6 alkyl amido) in which any of the above-mentioned “lower alkyl” is substituted with the above “lower alkoxy lower alkylamino group”.
  • Roh C Bok e an alkyl group 'taste.
  • “Lower alkoxycarbonylamino lower alkyl group” means a group in which any hydrogen atom of the above “lower alkyl group” is substituted with the above “lower alkoxycarbonylamino group”, and specifically, “lower alkoxycarbonylamino group”.
  • Examples of the “alkoxycarbonylamino group” include an ethoxycarbonylamino group, such as an ethoxycarbonylaminomethyl group, a 2- (ethoxycarbonylamino) ethyl group, and a 1— (ethoxycarbonylamino group.
  • C ## alkyl group are preferred, more preferably main butoxycarbonyl ⁇ Mi Nomechiru Sibe, E WINCH alkoxycarbonyl ⁇ Mi Nomechiru 3 ⁇ 4, tert - Bed Bok butoxycarbonyl ⁇ Minomethyl group, 2- (methoxycarbonylamino) ethyl group, 2- (ethoxycarbonylamino) ethyl group, 2- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl group, 11- (methoxycarbonylamino) ethyl group Amino) ethyl group, 11- (ethoxycarbonylamino) ethyl group, 11- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl group and the like.
  • the compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention may form a salt.
  • the present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds (I), (II) and (III).
  • examples of such salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, and pivalic acid.
  • Organic acids such as, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, carbonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, glumic acid, and aspartic acid
  • Inorganic bases such as potassium, sodium, magnesium, calcium, and aluminum, such as acid addition salts, such as methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, getylamine, triethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, Trietanolamine, cyclohexylamine, meglumine, lysine, ordinine, altritin
  • Inorganic bases such as potassium, sodium, magnesium, calcium, and aluminum, such as acid addition salts, such as methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, getylamine, triethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, Trietanolamine,
  • the compound of the present invention has an optical isomer based on an asymmetric carbon atom depending on the type of the substituent. Further, depending on the type of the substituent, there are cis or trans isomers, syn or anti isomers, tautomers, and the like. In the present invention, these isomers An isolated product or a mixture thereof is included.
  • the compound of the present invention is isolated as various crystal forms such as hydrates, various solvates, and polymorphs of the product.
  • the present invention also includes these substances. Manufacturing method
  • the compound to be used in the pharmaceutical composition of the present invention can be easily obtained from known compounds by the production method described in the known document.
  • the novel compound can be produced by applying various synthesis methods in consideration of the structural characteristics thereof, or by reacting according to the production method of the above-mentioned known product.
  • an alternative production method will be exemplified as a method for producing compound (I) containing a known compound.
  • the amino group, carboxyl group, hydroxy group, and mercapto group of the intermediate or the object of the present invention must be replaced with an appropriate protecting group, that is, a functional group that can be easily converted to these groups. May be technically effective.
  • protecting groups include, for example, those described in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, by Greene and Wuts. It can be used as appropriate.
  • protecting functional groups that can be easily converted to carbonyl groups, such as hydroxymethylene groups, and functional groups that can be easily converted to aromatic amino groups, such as aromatic nitro groups Can be used as a base.
  • the elimination of the protecting group can be performed according to a conventional method.
  • the protecting group of the amino group is a substituted or unsubstituted benzyloxycarbonyl group
  • catalytic reduction is usually preferred.
  • Other urethane-type protecting groups such as a tert-butoxycarbonyl group are advantageously treated with an acid such as hydrobromic acid Z-acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrochloric acid / acetic acid, or hydrochloric acid / dioxane.
  • the protecting group of the amino group is phthalimide formed integrally with the amino nitrogen
  • a method of treating with hydrazines, ammonia, primary amines and the like described below is advantageously used.
  • Carboxyl When the protecting group is a methyl group or an ethyl group, the above-mentioned acid treatment is applied to the substituted aza when the substituted aza is an unsubstituted benzyl group, and when it is a trimethylsilyl group or the like, it is brought into contact with water. The protecting group can be easily removed.
  • Protecting groups for mercapto and hydroxy groups can be removed by treatment with sodium Z liquid ammonia or hydrofluoric acid, and depending on the type of protecting group (for example, 0-benzyl, 0-benzyloxycarbonyl, S- (p-Nitrobenzyl) By catalytic reduction, the protecting group of the acyl group can be removed by acid or hydrolysis.
  • suitable inert solvents include alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform and dichloroethylene, benzene, toluene and xylene. And aromatic solvents such as ethers, dioxane and tetrahydrofuran (THF), hexane, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), and acetonitrile.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol
  • halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform and dichloroethylene
  • benzene toluene and xylene.
  • aromatic solvents such as ethers, dioxane and tetrahydrofuran (THF), hexane, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), and acetonitrile.
  • Suitable condensing agents include carbodidimide derivatives such as N, N'-dicyclohexylcarpoimide [if necessary, 1-hydroxybenzotriazole (H0BT) or N-hydroxysuccinimide ( HOSU), etc.], water-soluble carbodiimide represented by 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, diphenylphosphoryl azide, Examples include azo derivatives typified by getyl azodi carboxylate, triphenylphosphine, N, N'-carbonyldiimidazole, benzotriazole-1-1-fluoroquin tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate and the like.
  • carbodidimide derivatives such as N, N'-dicyclohexylcarpoimide [if necessary, 1-hydroxybenzotriazole (H0BT) or N-hydroxysuccinimide (
  • Suitable inorganic bases include sodium hydride, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, hydroxylated water, carbonated water, and the like.
  • Suitable organic bases include pyridine, triethylamine, and the like. , Diisopropylethylamine, N, N'-Dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentacar 7-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, butyllithium, lithium bis (trimethylsilyl) amido And so on.
  • Suitable acid catalysts include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid and toluenesulfonic acid.
  • Suitable metal hydride complexes include sodium borohydride, lithium borohydride, borane, its dimethyl sulfide complex, sodium cyanoborohydride, and sodium hydride. And sodium borohydride.
  • Suitable oxides include pyridinum chromate chromate, pyridinum dichromate, manganese dioxide, potassium permanganate, dimethyl sulfoxide and the like.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by a conventional method for producing an imidazo [2,1-b] benzothiazol derivative.
  • a conventional method for producing an imidazo [2,1-b] benzothiazol derivative For example, when the 2-amino benzothiazole derivative of the formula (IV) is used as a raw material, this is used as the ⁇ -locus represented by; ⁇ (V). It can be produced by reacting compounds.
  • examples of the halogen atom represented by X 1 include an iodine atom, a nitrogen atom, a chlorine atom, and the like.
  • the reaction is carried out in a suitable inert solvent (particularly an alcoholic solvent), using an excess amount of one or more of the compounds (IV) and / or (V) in an appropriate amount. It is advantageous to carry out the reaction under normal temperature to heating, preferably at the reflux temperature of the solvent.
  • a ring is as defined above, corresponding to R 2 1, 4's in the R 22, R and R 24 do not participate in the respective reaction RR 2, R 3, R 4 and R 5 Y 1 1 is represented by the formula — Y 1 —, —Y 1 — ⁇ — Y 2 —, — Y 1 — S— Y 2 —, or — Y 1 — N (R 6 ) —Y 3 — based on the (here ⁇ ⁇ 2, ⁇ 3 and R 6 are as defined above), R 25 is a hydrogen atom, human Dorokishiru group or an ester-forming group I do. ]
  • the compound (la) in which a substituent having a hydroxy lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group as its partial structure is substituted with the corresponding carboxylic acid or ester can be produced by reducing the hydride (VI) by a conventional method.
  • the ester-forming group may be any ester-forming group in which the R 25 C 0 group is converted into HOCH 2 ⁇ ⁇ ⁇ by -reduction, and among them, the ester-forming group included in the object of the present invention is particularly preferred.
  • lower alkoxy groups such as ethoxy and ethoxy.
  • the groups R 25 —C 0— Y 11 — and H ⁇ —CH 2 — Y 11 — are described in the form of bonding to any position of the fused benzene ring of the imidazobenzothiazole ring, when a group corresponding to R 1 may be one that binds to Chijimigoi imidazole ring.
  • the iS substituents of the condensed benzene ring are R 2 , R : ⁇ R 4 and R 5 (the same applies to the following substituent conversion method).
  • the reduction is carried out by adding an appropriate metal hydride complex in an appropriate inert solvent (in particular, an alcohol solvent or an ether solvent) and setting appropriate temperature conditions from ice-cooling to reflux temperature.
  • an appropriate inert solvent in particular, an alcohol solvent or an ether solvent
  • a compound (I b) substituted with a hydroxy lower alkyl group and a substituent having a hydroxy lower alkyl group as its partial structure is a corresponding carboxylic acid
  • the ester or aldehyde compound (VII) can be produced by hydride reduction according to a conventional method in the same manner as in method a.
  • reaction method of the substituents on the imidazobenzothiazole ring and the ring A or the ring B can be carried out in the same manner.
  • the reaction of the substituent on the benzothiazole ring is explained, and the description of the applicable reaction on the ring A or the ring B is omitted.
  • R 2 1, R 22, R 23, R 24 and ring A have the meanings given above, R 2 "is a lower alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, 1 to 3 ⁇ substituents
  • X 2 represents a group represented by the formula —CO—N (R 6 ) — or —N (R 6 ) —CO—
  • Y i 2 represents one Y 1 - or one Y 1 - ⁇ one Y 2 - a group represented by
  • X 3 is Shiki CH 2 - N (R 6) one or one N (R 6) one CH 2 - group represented by (
  • Y ⁇ 2 and R 6 have the above-mentioned meanings.
  • the compound (I c) substituted with a methylamino group or an aminomethyl group which may be substituted with an amino nitrogen, or a substituent having these groups as its partial structure is a compound having the corresponding carbonyl group. It can be produced by subjecting a mino or rudamoyl compound (VIII) to hydride reduction by a conventional method in the same manner as in the reduction method II.
  • the reduction is the same as in Method A, in which the carbonyl group is reduced to a methylene group, and a suitable hydride / gold complex is added in a suitable inert solvent (especially an ether solvent), and then cooled on ice. This is performed by processing under heating.
  • a suitable inert solvent especially an ether solvent
  • R 2 R 2 R 23 , RR 2 C Y 11 and A3 ⁇ 4l have the above-mentioned meaning
  • M is a hydrogen atom or an aluminum atom
  • X 4 is an oxygen atom or a sulfur atom
  • X 5 represents a halogen atom or an organic sulfonate residue.
  • the compound substituted with a substituent having an ether or thioether structure represented by the formula (Ie) is a compound represented by the formula (Id):
  • the starting material is a metal-substituted compound or a compound substituted with a substituent having these groups as its partial structure
  • etherification is carried out by reacting the compound with a halide or a sulfonate represented by the formula (IX).
  • it can be produced by applying a conventional method of thioetherification.
  • organic sulfonic acid residues include alkanesulfonic acid residues such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, and trifluoromethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, and toluenesulfonyloxy (particularly, aromatic sulfonic acid residue such as p-toluenesulfonyloxy group).
  • the reaction is carried out in an inert solvent (especially DMF), using an excess of one of the compounds (Id) and / or (IX) in a reaction-corresponding amount, if the compound (Id) is not a compound substituted with an alkali metal salt. Is carried out at room temperature in the presence of a suitable inorganic base. If necessary, heating can be performed to accelerate the reaction.
  • an inert solvent especially DMF
  • R 2 R2 2, R 23 , R, R 26, Hachiwa, M, X 4, X 5 and Y 1 1 are each as defined above.
  • the compound (Ie) of the present invention may be an alcohol or a phenol represented by the formula (X), which is contrary to the method a).
  • the compound can also be produced by reacting the compound with a metal or a metal-substituted product thereof.
  • reaction is the same as in method a.
  • imidazobenzothiazole compound is a carboxylic acid or an activated derivative thereof
  • R 27 and R 2 s are the same or different and are a hydrogen atom, lower alkyl S, C : , Means an 8- cycloalkyl group, an aryl group optionally having 1 to 3 substituents or a phenyl lower alkyl group, provided that R 27 and R 28 are integrated with an adjacent nitrogen atom 5 to 6 members which may have 1 to 3 substituents, have at least one nitrogen atom, and may additionally have an oxygen atom and Z or a sulfur atom.
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group may be formed.
  • the compound represented by the formula (Ii) may be a molybmoyl group, a mono- or di-substituted lubamoyl group, or a nitrogen-containing saturated heterocyclic carbonyl group amide-bonded to a carbonyl group and its nitrogen atom.
  • the amide compound substituted with a substituent having a group as its partial structure is a compound (Ih) having a corresponding carboxyl group or its activating group as a raw material, the carboxylic acid or its activating group is used. It can be produced by amidating the compound (Ih) and ammonia represented by the formula (XI) or mono- or di-lower alkylamine by a conventional method (in the case of ammonia, ammonolysis).
  • a 5- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may further have an oxygen atom or a sulfur atom
  • a 5- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may further have an oxygen atom or a sulfur atom
  • 1-pyrrolidinyl group 1-imidazolidinyl group
  • 1-pyrazolidinyl Groups piperidino group, 1-piperazinyl group, morpholino group, thiomorpholino group and the like, which may have 1 to 3 of the above-mentioned ⁇ -converting groups.
  • the carboxyl-activating group include ordinary esters such as methyl ester and ethyl ester, acid halides such as acid chloride and acid bromide, phenolic compounds such as acid azide and ⁇ -nitrophenol.
  • Active esters, symmetrical acid anhydrides, organic acids based on reaction with alkyl esters of halocarboxylic acids, bivaloyl halides, etc. obtained by reacting with ⁇ -hydroxylamine-based compounds such as A mixed acid anhydride, a phosphoric acid-based mixed acid anhydride obtained by reacting diphenylphosphoryl chloride with methyl morpholine.
  • the reaction is carried out in a suitable inert solvent (particularly, an alcoholic solvent or acetic anhydride, etc.), and the compound (Ih) is liberated using a corresponding amount of the compound (Ih) and / or the compound (XI) in excess.
  • a suitable inert solvent particularly, an alcoholic solvent or acetic anhydride, etc.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable condensing agent, preferably in the presence of a suitable inorganic or organic base, usually at room temperature to heating, and, if necessary, in a sealed tube. Is advantageous.
  • R 7 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, C 3 - 8 It means a cycloalkyl group, an aryl group optionally having 1 to 3 substituents, a phenyl lower alkyl group or acyl S. ]
  • the mono- or diacylamino group represented by the formula (I k), the N-substituted N-acylamino group, or the compound substituted with a substituent containing such a group as a partial structure corresponds to
  • the amino compound (I j) when used as a raw material, it can be produced by a conventional amidation reaction of the carboxylic acid represented by the formula (XII) or an activated derivative thereof or an activated form aldehyde.
  • reaction is the same as in method a.
  • R 2 1, R 2 R 2 3, R 2 R 2 9, A ring, X 5 and Y 1 2 have the meanings given above, R 3.
  • R 3 Is a group represented by the formula —R 12 , one Y 2 —OR 12 , one Y 2 —CO—R 12 or —Y 2 —CO—OR 12 (where R 12 and Y 2 are Has meaning).
  • a compound substituted with a substituted amino group represented by the formula (Im) or a substituent having this group as a partial structure thereof can be prepared by using the corresponding amide compound (I 1) as a raw material.
  • reaction is carried out in a suitable inert solvent or in the absence of a solvent, using an excess of the corresponding amount of compound (I 1) and / or compound (XIII) and, if necessary, an inorganic or organic compound suitable as an acid scavenger. It is advantageous to carry out under cooling, at room temperature or under heating, using a suitable organic base with the addition of a base or together with a solvent and an acid scavenger.
  • R 3 1 is hydrogen atom, lower alkyl 3 ⁇ 4, C 8 cycloalkyl group
  • 1 to 3 R 32 is an aryl group, a phenyl lower alkyl group or an acyl group which may have a substituent represented by the formula: R 12 , Y 2 —OR 12 , Y 2 —CO—R 12 or Y 2 —CO—OR 12 means a group represented by R 12 and Y 2 having the same meaning as described above.
  • R 31 and R 32 may be integrated with an adjacent nitrogen atom, may have 1 to 3 substituents, may be condensed with a benzene ring, and have at least 1 nitrogen atom And a 5- or 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may further have an oxygen atom and / or a sulfur atom.
  • an amine compound represented by the formula (I 0) a nitrogen-containing saturated heterocyclic compound bonded to an alkyl chain at a nitrogen atom site thereof, or a substituent having any of these groups as its partial structure
  • the compound substituted with is reacted with an amine represented by the formula (XIV) in the opposite manner to the method a.
  • reaction is the same as in method a.
  • R 2 1, R 22, R 23, R 2 and ring A have the meanings given above
  • the X 6 is human Dorokishiru group or a halogen atom, ⁇ formula - ⁇ 1 - one Y 1 — 0— Y 2 — or a group represented by Y 1 — N (R 6 ) —Y 2 — (where Y ⁇ 2 and R 6 have the same meaning as above)
  • X 7 is a group represented by the formula one 0 or _ S 0 2 - 0 - a group represented by, R 33 denotes the same group as R 6 or R 7. ]
  • the sulfonic acid ester or ester, or the compound (Iq) having a substituent containing this group as a partial structure may be a corresponding hydroxyl group or its reaction activating group or this group.
  • the compound (I p) having a substituent having a partial structure is used as a raw material, the compound (I p) is produced by reacting the compound with a carboxylic acid or sulfonic acid represented by the formula (XV) or a reaction activated product thereof. it can.
  • a halide in which a hydroxyl group is converted into a halogen atom is used as a reaction activated form of an alcohol component, and an acid halide, an acid ester, an acid anhydride, and the like are used as a reaction activated form of a carboxylic acid.
  • the reaction activated form include sulfonic acid halide.
  • halide is used as the compound (I p).
  • carboxylic acid / sulfonic acid salts can also be used as their activated form.
  • the reaction is carried out in a suitable inert solvent (especially a halogenated hydrocarbon solvent, ether solvent, aromatic hydrocarbon solvent, etc.) depending on the starting compound, especially the activated form thereof.
  • a suitable inert solvent especially a halogenated hydrocarbon solvent, ether solvent, aromatic hydrocarbon solvent, etc.
  • the reaction is carried out under ice-cooling or warming in the presence of organic salt ⁇ , or in the presence of an appropriate acid catalyst, azeotrope by heating and refluxing while removing water generated from the system using a Dean-Stark dehydrator etc. It is useful to apply dehydration.
  • imidazobenzothiazol compound is a carboxylic acid, sulfonic acid or its activated product
  • X 8 is wherein one CO- or - S0 2 - at the indicated
  • an acyloxy group ester
  • a substituted oxysulfonyl group sulfonate
  • a compound (I s) having a substituent containing this group as a partial structure thereof When the corresponding carboxylic acid, sulfonic acid or its activated product (Ir) is used as a raw material, the lower alcohol or its activated product (XVI) Can be produced by reacting
  • reaction activated form of the alcohol component and the reaction activated form such as carboxylic acid are the same as those described above.
  • the esterification reaction is also similar to that of method a, but if the alcohol (XVI) to be reacted can also serve as a solvent, azeotropic distillation in the presence of the above-mentioned appropriate acid catalyst in the alcohol is carried out. A method of dehydration is advantageously used.
  • R 3 4 - C_ ⁇ first and R 3 5 - C ⁇ - means the same or different and Ashiru group.
  • R 34 and R 3 5 is meaning taste alkylene or Orutofuweniren group come together, may form a cyclic dicarboxylic San'i Mi de. )
  • the compound (I u) substituted with a dicarboxylic acid imido group or a substituent having the group as a partial structure when the corresponding hydroxyl compound (I t) is used as a raw material, It can be produced by applying the Mitsunobu reaction.
  • the reaction may be carried out, if necessary, in an inert gas atmosphere, in a suitable inert solvent (especially an ether solvent), and reacting the corresponding amounts of compound (It) and compound (XVII), or one of them. It is advantageous to use an excess amount and add dropwise ezodicarboxylate getyl ester or the like to a mixed solution of these starting compounds and triflatin phosphine under ice-cooling and stir with the same warm skin.
  • a suitable inert solvent especially an ether solvent
  • R 2] , R 22 , R 23 , R 2 R ′′ R 35 , A ring and Y 12 have the above-mentioned meanings.
  • the compound (IV) substituted with an amino group or a substituent containing an amino group as a partial structure thereof is obtained from the dicarboxylic acid imide compound (Iu) obtained by the above Mitsunobu reaction as a raw material.
  • the compound (IV) substituted with an amino group or a substituent containing an amino group as a partial structure thereof is obtained from the dicarboxylic acid imide compound (Iu) obtained by the above Mitsunobu reaction as a raw material.
  • it can be produced by amide exchange with a hydrazine or the like described in the removal of the protecting group.
  • the reaction is carried out using a starting compound (Iu) and an amine such as hydrazine monohydrate or methylamine in a suitable inert solvent (particularly an alcoholic solvent) at room temperature or under heating or heating. It can be carried out under reflux.
  • a suitable inert solvent particularly an alcoholic solvent
  • Compound (I X) in the compound of the present invention can also be produced by genating the corresponding ester (I w), contrary to the above esterification.
  • the reaction can be carried out by a conventional method, and it is only necessary to add a suitable inorganic base in a suitable inert solvent and carry out heat treatment.
  • imidazobenzothiazole is used as a starting compound and a compound having an acyloxy group is similarly formed into a compound, a corresponding hydroxyl compound can be obtained.
  • Compound (IX) in the compound of the present invention can also be produced by acid hydrolysis of the corresponding nitril (XVIII).
  • reaction can be carried out by applying a conventional method using a suitable acid catalyst in a suitable inert solvent. i i) Synthesis of amine by hydrolysis of carbamic acid ester
  • R 2 1, R 22, R 23, R 24 and ring A have the meanings given above
  • D ring may have 1 to 3 substituents, the benzene ring condensed with even if well, one nitrogen atom has, and heterocyclic groups other oxygen atom and / or sulfur atom have they also may 5 to 6 ⁇ nitrogen saturated least
  • R 36 is a lower Y 14 represents an alkoxy group
  • Y 14 represents a group represented by the formula: Y 1 — or —C ⁇ 1 (where Y 1 has the meaning described above).
  • the cyclic amine of the formula (I z) or a compound substituted with a substituent having the cyclic amine as a partial structure thereof can be obtained by converting the corresponding cyclic carbamic acid ester (I y) to an acid or It can be produced by a method of hydrolysis under alkaline conditions.
  • the reaction can be carried out in a suitable inert solvent (particularly an alcoholic solvent) by adding a suitable acid catalyst, or a suitable inorganic or organic base, followed by a conventional method for treatment.
  • a suitable inert solvent particularly an alcoholic solvent
  • R 37 is a hydrogen atom, C i_ 5 alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, 1 to 3 substituents in the optionally substituted ⁇ Li - group, or Fuweniru C, and means _ 5 alkyl group).
  • the aldehyde or ketone compound represented by the formula (I) can be produced by oxidizing a raw material compound (I ⁇ ) substituted with a corresponding hydroxymethyl group or a substituent having the same as a partial structure.
  • a conventional method in which a suitable oxidizing agent is added in a suitable inert solvent and the reaction is carried out at room temperature or under heating can be applied.
  • the desired sulfinyl compound or sulfonyl compound can be obtained by oxidizing the corresponding thioether compound or sulfinyl compound by a conventional method.
  • R 38 is a lower alkyl group, alkyl-based substituted hetero ring nitrogen to R 39 is Group.
  • the compound (I5) in which the B ring group is a 3-morpholinyl group is the same as the corresponding formyl compound (Ia) and tri-lower alkyl-12-hydroxylethylaminomethyl silicate (XIX) It can also be produced by a cyclization method in which a cyclic amine is reacted, and then rearranged with cesium fluoride.
  • the reaction with the silicide is carried out in a suitable inert solvent (particularly an aromatic hydrocarbon solvent) by applying azeotropic dehydration by heating to reflux while removing water generated from the system using a Dean-Stark dehydrator.
  • a suitable inert solvent particularly an aromatic hydrocarbon solvent
  • Suitable for reaction with cesium fluoride In an inert solvent (especially DMF), preferably under a dry condition under an inert gas atmosphere.
  • R 22 , R 23 and R 24 are the same groups as any of R 2 , R 3 or R 4 , R 4 ° is a lower alkyl group, Me represents a methyl group.
  • a compound substituted at the 3-position with a lower alkoxymethyl group and substituted with a dimethylamino group or a substituent having this group as a partial structure at one of the condensed benzene rings (I is the corresponding unsubstituted 3-position fused compound)
  • a compound (I ⁇ ) substituted with a substituent having an amino group or an amino group in the benzene ring as a partial structure is subjected to heat treatment with an aqueous formaldehyde solution and formic acid to simultaneously carry out hydroxymethylation and alkylation. Reaction, then acid treatment with hydrochloric acid etc.
  • the oxime or aldoxime compound represented by the formula (I) is capable of iminating the starting compound (I7?) Substituted with the corresponding ketone or aldehyde or a substituent having the same as a partial structure. Can be manufactured.
  • the reaction is carried out by a conventional method in which a suitable inert solvent (especially an alcoholic solvent), a starting compound (IT?) And hydroxylamine or 0-substituted hydroxylamine are treated with a suitable acid catalyst or a suitable inorganic or organic base. Can be applied.
  • a suitable inert solvent especially an alcoholic solvent
  • I starting compound
  • hydroxylamine or 0-substituted hydroxylamine are treated with a suitable acid catalyst or a suitable inorganic or organic base.
  • a compound in which R 6 is a group other than a hydrogen atom can be prepared by using a compound in which R 6 is a hydrogen atom in the compound (10) of the present invention as a raw material, using an inert solvent (particularly, It can be produced by a conventional method of 0-alkylation with an alkylating agent such as an alkyl halide in acetone, acetonitrile, THF, DMF) in the presence of a suitable base.
  • an alkylating agent such as an alkyl halide in acetone, acetonitrile, THF, DMF
  • R 4 1 is lower alkyl
  • C 3 - means an 8 cycloalkyl group or Fuweniru lower alkyl group
  • the carbamate compound represented by the formula (I) in the compound of the present invention can be produced by subjecting the corresponding carboxylic acid (I) to Crutius rearrangement.
  • the reaction is carried out using an azide such as diphenyl azide phosphoryl in an appropriate inert solvent (particularly DMF or THF), or is converted to an acid chloride by a conventional method using thionyl chloride or the like, followed by azide such as sodium azide.
  • the alcohol can be converted to an acid azide by using alcohol (XXIII) under heating, or when an alcohol also serves as a solvent, a conventional method of heating in the alcohol can be applied.
  • the amino compound represented by the formula (S) can be produced by subjecting the carbamate compound (I / c) to acid or alkali hydrolysis by the above-mentioned conventional method.
  • the novel compound is also contained in the raw material compound (IV) of the method 1, the compound (IV) can be produced according to a known production method as shown below.
  • R 2 R ⁇ R 5 and M are as defined before ⁇ and, R 4 2 means the same group as R 4 other than a hydrogen atom
  • compound (IV) can be produced by reacting an aniline derivative with thiocyanic acid or an alkali metal salt thereof.
  • the protecting group is introduced and reacted, and then the protecting group is removed. Synthesize by applying the mutual conversion method.
  • the compound in which R 4 is a hydrogen atom can be produced by using a substituent interconversion method.
  • the compound of the present invention thus produced is isolated and purified as it is or as a salt thereof.
  • the salt can be produced by a conventional salt formation reaction.
  • the compound of the present invention may be isolated as various solvates or hydrates.
  • the compound of the present invention may be isolated as a substance having various crystal forms such as those constituting a polymorph.
  • Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, recrystallization, drying, and various types of chromatography.
  • Various isomers can be isolated by the ⁇ method using the difference in physicochemical properties K between the isomers.
  • a racemic compound can be converted into a general optically active acid (eg, oxalate) or a diastereomer salt with an optically active salt by a general racemic resolution method, and then subjected to optical resolution. It can lead to a pure isomer.
  • the diastereomer can be separated by a conventional method, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • An optically active compound can also be produced as a stereoisomerically pure substance K by reacting with an appropriate photoactive starting material compound.
  • the compound (I), (II), or (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, has a strong effect on receiving metabolic glutamate. .
  • the active ingredient of the present invention is epilepsy, pain, neurodegenerative disease (cerebral insufficiency after cardiac bypass surgery and transplantation surgery, seizure, cerebral ischemia, spinal cord injury, head injury, Alzheimer's disease, Huntington's disease) , Amyotrophic lateral sclerosis, AIDS-induced dementia, perinatal hypoxia, cardiac arrest, hypoglycemic neuronal damage, visual impairment and retinopathy, idiopathic and drug-induced Parkinson's disease), benzodiazepine withdrawal Useful for drug syndrome
  • the action of the active ingredient of the present invention on the mesotrophic glutamate receptor was evaluated and confirmed as follows.
  • mG1uR1 is a receptor cloned as a glutamate receptor that couples to G proteins and promotes inositol-phospholipid turnover [Masu M. et al. al., Nature, 349 (1991) 760-765].
  • mG1uR1 ⁇ one of the subtypes of mG1uR1
  • the concentration increases by a factor of 4 to 10 (Kawabata S. ct al., Nature, submitted).
  • the compound of the present invention was evaluated using such properties.
  • NIG 3T3 cells expressing mG1uR1 were cultured in DMEM containing 10% dialyzed fetal calf serum, 100 units / ml, 0-1 mg / ml streptomycin sulfate. did.
  • the cells were seeded at 1 ⁇ 10 5 cells on a 13.5 mm diameter glass cover slip and used for the next experiment.
  • Fura 2-AM was loaded onto cells at a final concentration of 6 in Balance salt solution (hereinafter referred to as BBS) at room temperature for 1 hour. After washing the cells twice with BBS, the intracellular calcium concentration was measured using a fluorescence spectrophotometer.
  • BBS Balance salt solution
  • Me has the above-mentioned meaning
  • Ph means a phenyl group
  • Et means an ethyl group.
  • the compounds (I), (II) and (III), or the pharmaceutically acceptable salts thereof, which are the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention are notable metabolites. It has glutamate receptor action (antagonism).
  • the 7-substituted 12-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole compound contained in the compound (III) has a mesotopic glutamate receptor action which is different from the pharmacological action described in the above-mentioned known literature. , Is remarkably excellent.
  • the preparations containing the compound (I) provided by the present invention in particular, the compound (III) or (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in the form of a carrier or excipient used in usual pharmaceutical preparations It is prepared using agents and other additives.
  • Administration is oral, such as tablets, pills, capsules, granules, powders, and liquids, or non-injection, such as intravenous or intramuscular injections, suppositories, transdermals, inhalants, or intravesical injections. Any form of oral administration may be used.
  • the dose is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the symptoms, age, sex, etc. of the administration subject.In general, in the case of oral administration, about 1 mg / kg to 100 mg / day of an adult per day, preferably about 50 mg / day / kg to 200mg / kg, which should be administered once or in 2 to 4 divided doses.
  • the dose per adult is about lmgZkg to 100 mg / kg, preferably about 50mg / kg to 200mg / kg, and is administered once or in 2 to 4 divided doses.
  • the dose is usually 1 to multiple times per day for adults in the range of ImgZkg to SO OmgZkg. It is administered intravenously or by intravenous administration for 1 H 1 to 24 hours. Since the dose fluctuates under rare conditions, it is smaller than the above range.] H: may be sufficient.
  • the one or more active substances may comprise at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolid. Don, mixed with magnesium metasilicate aluminate.
  • the composition may contain, in a conventional manner, additives other than inert diluents, for example, lubricating agents such as magnesium stearate, disintegrating agents such as calcium cellulose glycolate, and stabilizing agents such as lactose.
  • Glutamate may contain a solubilizing or solubilizing agent such as aspartic acid.
  • Tablets or pills may be coated with sugar, such as sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenolylose, hydroxypropinolemethinoresenole, or sucrose, as needed, or a film of gastric or enteric substance. May be.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified Contains water and ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, auxiliaries such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • sterile aqueous ala includes non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 and the like.
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, and stabilizing agents (eg, lactose), solubilizing or dissolving aids (eg, glutamate, aspartic acid). May be included.
  • These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They may also be manufactured as sterile solid compositions, prior to use. Can be used by dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection.
  • the starting compounds of the present invention also include novel compounds.
  • the production method of the starting compounds is shown in Reference Examples.
  • mp melting point
  • NMR nuclear magnetic resonance spectrum
  • MS mass spectrum
  • Example 2 The compound of Example 2 was obtained in the same manner as in Example 1. mp: 217-219 ° C
  • Example 24 The compound of Example 24 was obtained in the same manner as in Example 23.
  • Ethanol (15 ml) was added with ice-cooled brick and 60% oily sodium hydride (447 mg) in an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Then, to this was added (2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazo-1-yl 7-yl) methyl mesylate (200 mg), and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After cooling to room temperature, water was added, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 26 The compound of Example 26 was obtained in the same manner as in Example 25.
  • Example 27 The compound of Example 27 was obtained in the same manner as in Example 25.
  • ⁇ -L7Z d ui tsuma-(Sui 6 ) eyes 6 ?: 9: 4 ⁇ - ⁇ —cho '' / ⁇ 3 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ ⁇ 3 ⁇ 43 ⁇ 4? ⁇ ⁇ ⁇ S ⁇ 3.0 ⁇ ⁇ ' ! 3 ⁇ 4 (! ⁇ 0)) (-["*.
  • N- (2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazolyl-7-yl) acetamide (307 mg) was dissolved in DMF (3 ml) and dissolved in 60% oil. Hydrogen sodium (50 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature until hydrogen generation ceased. Next, methyl iodide (2001) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. DMF was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain about 300 mg of a pale yellow solid. This was purified by silica gel column chromatography (form: chloroform, 30: 1) to obtain the desired product (220 mg) as a colorless solid.
  • Example 43 After the same procedure as in Example 1, the compound of Example 43 was obtained by converting into the hydrochloride. m ⁇ : 145-147 ° C
  • Example 46 In the same manner as in Example 1, the compound of Example 46 was obtained as a hydrobromide.
  • Example 51 The following compound of Example 51 was obtained in the same manner as in Example 49.
  • Acetic anhydride (0.5 ml) was added to a solution of 7-hydroxymethyl-2-phenylimidazo [2,11-b] benzothiazol (140 mg) in pyridine (3 ml) at room temperature at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. After completion of the reaction, water was added, extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was respun from getyl ether to obtain the desired product (130 mg) as colorless crystals.
  • Example 57 The following compound of Example 57 was obtained in the same manner as in Example 56.
  • Ethyl 7-methoxymethyl-2- 2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol-6-carboxylate (170 mg) was dissolved in THF and methanol in a 2: 1 mixed solvent (15 ml), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was concentrated under reduced pressure, diluted with water, and then neutralized with acetic acid. The precipitate was collected by filtration and washed with water to give the desired product (143 mg) as a pale yellow product.
  • Example 59 In the same manner as in Example 58, the following compound of Example 59 was obtained.
  • Example 61 The following compound of Example 61 was obtained in the same manner as in Example 60.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Medicinal compositions containing compounds represented by general formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof having metabotropic glutamate receptor agonism and thus being useful as remedies for various diseases which can be cured or relieved thereby, in particular, epilepsy, pain, Parkinson's syndrome, etc.; the use of these compounds for producing these compositions; methods for treating the above-mentioned diseases through the administration of these compounds in effective dosages; and novel imidazobenzothiazole derivatives (II and III) or pharmaceutically acceptable salts thereof which are useful as remedies for the above-mentioned diseases, wherein the ring A represents an optionally substituted aryl, monocyclic heterocycle or dicyclic heterocycle group; R1 represents H, halogeno, lower alkyl, hydroxy(lower alkyl), lower alkoxy(lower alkyl) or lower alkoxy; R2 to R5 represent each a substituent selected from among various ones such as H, halogeno, lower alkyl, CN, NO¿2?, alkoxy, thiol, carboxylate, sulfonate, carbamoyl, amine, substituted alkyl and heterocycles; R?11 to R14¿ represent the same substituents as those of R2 to R5 excluding specific substituents and combinations thereof; and R13 represents hydroxymethyl, etc.

Description

明細書  Specification
メタボ卜ロピックグルタメ一 ト受容体作用薬 技術分野  Metabolic glutamate receptor agonist Technical field
本発明はィ ミダゾベンゾチアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を 含冇するメタボ卜口ピックグル夕メ一卜受容体作用薬 (ligand ) 、 該作用薬製造の ための前記化合物の使用、 あるいは該作用薬を必要とする疾患の患者に前記化合 物の有効量を投与する前記疾患の治療方法に関する。 また、 本発明は新規なイ ミ ダゾベンゾチアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関する。 さらに、 本発明は前記の新規なィ ミダゾベンゾチアゾール誘導体又はその製薬学的に許容 される塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物に関する。 背景技術  The present invention relates to a metabolic port pick-up receptor receptor agonist (ligand) containing an imidazobenzothiazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and use of the compound for producing the agonist. Alternatively, the present invention relates to a method for treating the disease, which comprises administering an effective amount of the compound to a patient having the disease requiring the agent. The present invention also relates to a novel imidazobenzothiazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned novel imidazobenzothiazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. Background art
グル夕 ミ ン酸は、 ほ乳類の中枢神経系において神経伝達物質として働いている (Mayer M. L. and Westbrook G. L.， Prog. Ncurobiol., 28(1987) 197-276)。 最近の研究 により、 グルタ ミ ン酸の高次脳神経機能における重要性が明らかにされてきてい る。 グルタミ ン酸は神経終末より放出され、 シナプス後膜あるいは神経終末に存 在するグルタミ ン酸受容体を介して神経細胞活性あるいは神経伝達物質の放出を 調節している。 グルタ ミ ン酸受容体は、 種々の薬理学的、 生理学的研究から、 現 在大きく二つのカテゴリーに分類されている。 その一つはイオンチャネル内蔵型 であり、 もう一つは代謝調節型の受容体である（Hollmann M. and Heinemann S.， Annu. Rev. Neurosci., 17(1994) 31-108] 。  Glutamate acts as a neurotransmitter in the mammalian central nervous system (Mayer M. L. and Westbrook G. L., Prog. Ncurobiol., 28 (1987) 197-276). Recent studies have revealed the importance of glutamate in higher cranial nerve function. Glutamate is released from nerve terminals and regulates neuronal activity or neurotransmitter release via glutamate receptors located in the postsynaptic membrane or nerve terminals. Glutamate receptors are currently classified into two broad categories based on various pharmacological and physiological studies. One is an ion channel built-in type, and the other is a metabolically regulated receptor (Hollmann M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31-108).
分子生物学的研究により、 メタボ卜ロピックグルタメ一ト受容体 （以下 m G 1 u Rという） には、 m G 1 u R l乃至 m G 1 u R 8の異なる 8種類のサブタイプ が存在することが報告されている。 m G 】 u Rは、 Gタンパク質を介してホスホ リパーゼ Cと共役し、 ホスホイノシチド加水分解と細胞内カルシウム動員を促進 する受容体 （m G 1 u R 1及び m G 1 u R 5 ) と、 G i 夕ンパク質を介してアデ ニレ一 トシクラーゼと共役し、 じ AMP库 f:.抑制として働く受容体 （mG 1 u R 2、 mG l u R 3、 mG 】 u R 4、 mG 1 u R 6、 mG 1 u R 7及び mG 1 u R 8 ) とに分類される。 これら受容体は、 それぞれ異なる脳內分布を示し、 例えば mG 1 u R 6は脳内には存在せず網股上にのみ存在し、 それぞれの受容体が異な る生理的役剖を担っているものと推察されている [Nakanishi S.， Neuron 13(1995)According to molecular biological studies, metabolic glutamate receptor (hereinafter referred to as mG1uR) has eight different subtypes from mG1uRl to mG1uR8 Have been reported. m G] u R is coupled to phospholipase C via the G protein and promotes phosphoinositide hydrolysis and intracellular calcium mobilization (m G 1 uR 1 and m G 1 u R 5); i Through the evening Receptors that are conjugated to nicotinic cyclase and act as inhibitors of AMP 库 f: .mG 1 uR2, mGluR3, mG uR4, mG1uR6, mG1uR7 and mG1 u R 8). Each of these receptors has a different distribution in the brain, for example, mG1uR6 is not present in the brain but only on the retina, and each receptor plays a different physiological role. [Nakanishi S., Neuron 13 (1995)
1031-1037] 。 1031-1037].
現在個々の mG I u Rに選択的な作動薬あるいは拮抗薬は存在しないが、 ィォ ンチャネル内蔵型グルタ ミ ン酸受容体と比較して mG 1 u Rに選択的な化合物が 報告されている (Hayashi Y. et al" Br. J. Pharmacol., 107(1992) 539-543; Hayashi Y. et al., J. Neurosci., 14(1995) 3370-3377) 。 これらの化合物を用いた研究により、 m G 1 u Rと種々の病態との関連が以下 （ 1 ) 乃至 （4 ) に報告されている。  Currently, there are no agonists or antagonists selective for individual mGIuRs, but compounds selective for mG1uR have been reported as compared to glutamate receptors with built-in ion channels. (Hayashi Y. et al "Br. J. Pharmacol., 107 (1992) 539-543; Hayashi Y. et al., J. Neurosci., 14 (1995) 3370-3377) These compounds were used. Studies have reported the association between mG1uR and various disease states in (1) to (4) below.
( 1 ) m G 】 u R作動薬である （ I S, 3 R) 一 1 —アミ ノシクロペンタン一 1 , 3—ジカルボン酸 [以下 （ 1 S, 3 R) — A C P Dという ] の投与により、 てんかんが誘発される [Tizzano J. et al., Neurosci. Lett., 162(1993) 12-16; McDonald W. et al., J. Neurosci., 13(1993)4445-4455] 。 さらに、 m G 1 u R (1) mG] u R agonist (IS, 3R) -11-aminocyclopentane-1,3-dicarboxylic acid [hereafter (1S, 3R) -ACPD] causes epilepsy Is induced [Tizzano J. et al., Neurosci. Lett., 162 (1993) 12-16; McDonald W. et al., J. Neurosci., 13 (1993) 4445-4455]. Furthermore, m G 1 u R
1の拮抗薬で、 かつ mG 1 u R 2の作動薬である （S ) — 4—カルボキシ 一 3—ヒ ドロキシフヱ二ルグリシン（以下（S) — C H P Gという）の種々 のてんかんモデルでの有効性が報告されている [Daiby N. O. & Thomsen C. J. Pharmacol. Exp. Ther., 276(1996) 516-522] 。 (S) —4-carboxy-13-hydroxy glycine (hereinafter referred to as (S) —CHPG), an antagonist of mG 1 uR2 and an agonist of mG 1 uR2, is effective in various epilepsy models. It has been reported [Daiby NO & Thomsen CJ Pharmacol. Exp. Ther., 276 (1996) 516-522].
( 2 ) 脊髄後角神経細胞への痛覚刺激の伝達に mG 1 u Rの関与することが電気 生理学的実験により証明されている [Young M. R. et al., Neuropharmacology, 33(1994) 141-144; ibid, 34(1995)1033-1041 ] 0さらに、 ラッ トにおいて、 （ S ) - C HP Gに熱及び機械的痛覚刺激の回避反応を遅く させる作用のあるこ と力、'報告されている [Young M. R. et al., Br. J. Pharmacol., 114(1995) 316p] 。(2) Electrophysiological experiments have demonstrated that mG 1 uR is involved in the transmission of pain stimuli to spinal dorsal horn neurons [Young MR et al., Neuropharmacology, 33 (1994) 141-144; ibid, 34 (1995) 1033-1041] 0 Furthermore, in rats, the ability of (S) -CHPG to slow the response to avoidance of thermal and mechanical nociceptive stimuli has been reported. MR et al., Br. J. Pharmacol., 114 (1995) 316p].
( 3 ) ( I S, 3 R) — A C PDや （R S) — 3， 5—ジヒ ドロキシフヱニルグ リシン （以下 3, 5— DH P Gという） はマウスゃラッ 卜脳実質に微量投 与、 又は全身投与するとけいれんを伴って、 神経細胞死を引き起こす (3) (IS, 3R) —AC PD and (RS) —3,5-dihydroxyphenylglycine (hereinafter referred to as 3,5-DHPG) are administered in minute amounts to the mouse rat brain parenchyma. Or systemic administration causes nervous cell death with convulsions
つ， [ Lipartit M. ct al., Life Sci" 52(1993) PL85-90; McDonald, J. W. et al.， J. One, [Lipartit M. ct al., Life Sci "52 (1993) PL85-90; McDonald, JW et al., J.
Nuerosci., 13(1993) 4445-4455; Tizzano J. P. ct al., Neuropharmacology, 34(1995) 1063-1067] 。 これは、 m G 1 u R 1及び m G 1 u R 5が活性化さ れた結果によると考えられている。  Nuerosci., 13 (1993) 4445-4455; Tizzano J. P. ct al., Neuropharmacology, 34 (1995) 1063-1067]. This is believed to be due to the activation of mG1uR1 and mG1uR5.
(4 ) ベンゾジァゼピンの慢性投与により、 依存性が形成されることがよく知ら れている。ベンゾジァゼピンの 7 日間持続投与後の 2日目と 3 日目に、 〔 1 S , 3 R) 一 A C P Dの mG 1 u Rを介したイノシ トール . リ ン脂質の代 謝回転が上昇することが報告され、 ベンゾジァゼピンの退薬症候群の発現 に mG I u Rが関与-していることが示唆されている [MortensenM. etal.,J. Pharmacol. Exp. Thcr., 274(1995) 155-163] 。  (4) It is well known that dependence is formed by chronic administration of benzodiazepine. Increased metabolic turnover of inositol and phospholipids via mG1uR of (1S, 3R) -ACPD on days 2 and 3 after 7-day continuous administration of benzodiazepine It has been suggested that mGIR is involved in the expression of benzodiazepine withdrawal syndrome [Mortensen M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thcr., 274 (1995) 155-163].
すなわち、 以上の報告は、 mG 1 u R 1に作用する化合物が、 てんかん、 痛み、 神経変性性疾患 （心臓バイパス手術及び移植術後の脳不全、 発作、 脳虚血、 脊髄 外傷、 頭部外傷、 アルツハイマー病、 ハンチングトン舞踏病、 筋萎縮性侧索硬化 症、 エイズに起因する痴呆、 周産期の低酸素症、 心拍停止、 低血糖性ニューロン 損傷、 視力障害と網膜症、 特発性及び薬品誘発性パーキンソン病） 、 ベンゾジァ ゼピン退薬症候群に有用であることを示す。 さ らに、 mG 1 u R lに作用する化 合物はグル夕 ミ ン酸による神経伝達の機能障害によって起こるけいれん、 偏頭痛、 尿失禁、 精神病、 阿片耐性と禁断症状、 コカイン禁断症状、 不安、 嘔吐、 脳水腫、 慢性疼痛、 及び晚発性ジスキニジ一にも有用であると考えられる。  In other words, the above reports indicate that a compound acting on mG1uR1 may have epilepsy, pain, neurodegenerative disease (cerebral insufficiency after cardiac bypass surgery and transplantation, seizures, cerebral ischemia, spinal cord injury, head trauma , Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotrophic sclerosis, AIDS-induced dementia, perinatal hypoxia, cardiac arrest, hypoglycemic neuron damage, visual impairment and retinopathy, idiopathic and drugs Induced Parkinson's disease), indicating that benzodiazepine withdrawal syndrome is useful. In addition, compounds acting on mG1uRl are caused by impaired neurotransmission due to glumic acid, seizures, migraine, urinary incontinence, mental illness, opiate tolerance and withdrawal symptoms, cocaine withdrawal symptoms, anxiety It may also be useful for vomiting, cerebral edema, chronic pain, and secondary dyskinesis.
従来、 メタボ卜ロピックグルタメ一卜受容体作用を有する化合物としては、 ァ ミノ酸又はべプチド構造の化合物 （特開平 07 - 26 7908号公報参照） 及び チエノ [ 2， 3 - b ] インドール構造の化合物 （W095 /2 5 1 1 0号パンフ レツ ト参照） が知られているが、 本発明によって提供される医薬の有効成分であ るィ ミダゾ [ 2, 1 - b ] ベンゾチアゾール化合物とはその構造を異にする。 一方、 ィ ミダゾ [ 2 , 1— b ]ベンゾチアゾ一ル誘導体としては、 これまで種々 の化合物が知られている。 すなわち、 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2, 1 — b ] ベン ゾチァゾ一ル誘導体としては、 ( 1 ) Conventionally, compounds having an action of metabotropic glutamate receptor include compounds having an amino acid or peptide structure (see JP-A-07-267908) and compounds having a thieno [2,3-b] indole structure ( Although the imidazo [2,1-b] benzothiazole compound, which is the active ingredient of the drug provided by the present invention, has a structure similar to that of Make a difference. On the other hand, various compounds have been known as imidazo [2,1-b] benzothiazol derivatives. That is, 2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazole derivatives include: (1)
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
[特開昭 5 6 - 0 3 0 9 9 0号公報 （特公昭 6 2— 4 8 6 7 2号公報） ][Japanese Unexamined Patent Publication No. 56-030990 (Japanese Patent Publication No. Sho 62-46872)]
( 2 ) (2)
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
[特開昭 5 6 - 0 6 8 6 8 5号公報 （特公昭 6 3 2 0 2 3 6号公報） ] [Japanese Unexamined Patent Publication No. Sho 56-686685 (Japanese Patent Publication No. Sho 6232036)]
( 3 ) (3)
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0003
(特開昭 5 6 - 1 3 8 1 9 6号公報）  (Japanese Unexamined Patent Publication No. 56-138 196)
(4 )  (Four )
Figure imgf000006_0004
Figure imgf000006_0004
[特開昭 5 7 - 0 4 0 4 9 2号公報 （特公平 1 — 3 8 7 9 1号公報） ]
Figure imgf000007_0001
[Japanese Unexamined Patent Publication No. 57-040492 (Japanese Patent Publication No. 1-38971)]
Figure imgf000007_0001
(特開昭 5 7 - 1 4 9 2 8 8号公報）  (Japanese Unexamined Patent Publication No. 57-149492 88)
が報告されている。 Have been reported.
これらの文献によれば、  According to these documents,
( 1 ) a . 2位のフ ニル基の 4位又はその他の位置に、 ハロゲン原子、 低級 アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシ低級アルコキ シ基、 低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、 低級アルカノ ィルォキシ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ニト 口基、 アミ ノ&、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基又はァシル アミ ノ基を 1乃至 3個有していてもよく、  A halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group at the 4-position or other position of the 2-position phenyl group; , A carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a nitro group, an amino &, a mono- or di-lower alkylamino group or an amino group having 1 to 3 amino groups;
b . 3位に低級アルキル基又は 2位の置換又は未置換のフヱニル基と同 一の基が置換されていてもよく、  b. The same group as the lower alkyl group or the substituted or unsubstituted phenyl group at the 2-position may be substituted at the 3-position,
c . 縮合ベンゼン環は未置換  c. Unsubstituted fused benzene ring
の化合物、  A compound of
( 2 ) a . 2位のフヱニル基の 4位又はその他の位置に、 ハロゲン原子、 低 級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシ低級アルコ キシ基、 低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、 低級アル力 ノィルォキシ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 二 トロ基、 アミ ノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基乂はァシ ルァミノ基を 1乃至 3個有していてもよく、  A halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl lower alkoxy group, a lower alkoxy group at the 4-position or other position of the 2-position phenyl group; The group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, nitro group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group may have 1 to 3 acylamino groups,
b . 3位にハロゲン、 低級アルキル基又は 2位の置換又は未置換のフエ ニル基と同一の基が置換されていてもよく、  b. The same group as the halogen, the lower alkyl group or the substituted or unsubstituted phenyl group at the 2-position may be substituted at the 3-position,
c - 縮合ベンゼン環の位置である 7位には、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスル フィ二ル¾、 又は低級アルキルスルホ二ル基を有する 化合物、 The halogen atom, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower alkylsulfur A compound having a phenyl or a lower alkylsulfonyl group,
( 3 ) a . 2位に置換又は未置換のフヱニル芘が紡合する場合の、 そのフエ二 ル基には、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルカノィルォキシ ¾、 ァ ルコキシ基、 ニトロソ基、 二ト口基、 ァミノ ¾、 ァシルァミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミ ノ基、 又は後記一 C ( = X ) — Y の ] 乃. : 2個の置換基を有していてもよく、  (3) a. When a substituted or unsubstituted phenyl at the 2-position is spun, the phenyl group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkanoyloxy group, an alkoxy group, a nitroso group, Or a lower amino group, an amino group, an acylamino group, a mono- or di-lower alkylamino group, or a C (= X) —Y].
b . 3位及び縮合ベンゼン環のいずれかの位置の一つには— C ( = X ) 一 Y ( Xは酸素原子、 ヒ ドロキシィ ミ ノ基、 イ ミ ノ基又は低級アル キルイ ミ ノ基を、 Yは水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 アミノ基、 低級アルキル基、 ァシルアミ ノ¾、 モノ又はジ低級アルキルアミ ノ 基又はテトラゾ一ルー 5—ィルァミ ノ基を意味する。 ただし Xと Y は一体で窒素原子を表し、 全体としてシァノ基を意味する場合もあ る） を有し、  b. At one of the 3-position and one of the condensed benzene ring positions is —C (= X) -Y (X is an oxygen atom, a hydroxyamino group, an imino group or a lower alkylamino group. And Y represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, a lower alkyl group, an acylamino group, a mono- or di-lower alkylamino group, or a tetrazo-1-ylamino group, provided that X and Y are integrally nitrogen. Represents an atom, and may also mean a cyano group as a whole)
c . 3位又は縮合ベンゼン環の他の位置には、 ハロゲン原子、 低級アル キル基、 アルコキシ基、 水酸基、 ニトロソ基、 二ト口基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミ ノ基、 低級アル キルチオ基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルフィニ ル基、 一 C ( = X ) 一 Y又は 2位に置換又は未置換のフヱニル基が 置換する場合のその置換又は未置換のフユニル基と同一の基を有し ていてもよい  c. At the 3-position or other position on the fused benzene ring, a halogen atom, a lower alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a nitroso group, a nitro group, an amino group, an acylamino group, a mono- or di-lower alkylamino group, A lower alkylthio group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkylsulfinyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group which is substituted or unsubstituted when substituted or unsubstituted phenyl group at 1 C (= X) 1 Y or 2 May have the same group
化合物、  Compound,
( 4 ) a . 2位のフエニル基の 4位又はその他の位置に、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ニトロ基、 ニトロソ基、 アミノ基、 カルボキシ基、 二トリル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 フヱニル低級アルコキシ基、 カルボキシ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ力ルボ二ル低級ァル コキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァシルォキシ基、 低級ァ ルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホ ニル基、 低級アルコキシスルフィニル基、 低級アルコキシスルホニ ル基、 モノ乂はジ低級アルキルァミ ノ基又はァシルァミノ基の置換 基を 1ないし 3個有していてもよく （ただし、 これらの置換基の隣 接した 2者は一体となってベンゼン環乂は低級アルキレンジォキシ 基を形成することがある） 、 (4) a. A halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a nitroso group, an amino group, a carboxy group, a nitrile group, a carbamoyl group, a sulfamoyl group, a lower atom at the 4-position or other position of the 2-phenyl group Alkyl group, hydroxy lower alkyl group, lower alkoxy group, phenyl lower alkoxy group, carboxy lower alkoxy group, lower alkoxyl lower alcohol Coxy group, lower alkoxycarbonyl group, acyloxy group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkoxysulfinyl group, lower alkoxysulfonyl group; May have 1 to 3 substituents (provided that the two adjacent groups of these substituents may together form a benzene ring to form a lower alkylenedioxy group),
b . 3位及び縮合ベンゼン環のいずれかの位置に、 ハロゲン原子、 水酸 基、 二ト口基、 ニトロソ基、 アミノ甚、 チオシアナ一卜基、 低級ァ ルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 カルボ キシ低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ 基、 ァシルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィ ニル^、 低級アルキルスルホニル基、 モノ又はジ低級アルキルアミ ノ基、 ァシルァミノ基又は 2位の置換又は未置換のフヱニル基と同 一の基の置換基を 1乃至 3個有していてもよい  b. Halogen atom, hydroxyl group, nitro group, nitroso group, amino group, thiocyanato group, lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, lower Alkoxy group, carboxy lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl lower alkoxy group, acyloxy group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl ^, lower alkylsulfonyl group, mono- or di-lower alkylamino group, acylamino group or 2-position substitution Or it may have 1 to 3 substituents of the same group as the unsubstituted phenyl group
化合物、 Compound,
a . 2位に置換又は未置換のフヱニル基が結合する場合の、 そのフエ二 ル¾には、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルカノィルォキシ ¾、 ァ ルコキシ基、 ニトロソ基、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 又は後記一 C ( = X ) — Y の 1乃至 2個の置換基を有していてもよく、  a. When a substituted or unsubstituted phenyl group is bonded to the 2-position, the phenyl group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkanoyloxy group, an alkoxy group, a nitroso group, a nitro group, and an amino group. , An acylamino group, a mono- or di-lower alkylamino group, or one or two substituents of C (= X) -Y described below,
b . 3位及び縮合ベンゼン環のいずれかの位置の一つには一 C ( = X ) 一 Y ( Xは酸素原子、 ヒ ドロキシィ ミノ ¾、 イ ミノ基又は低級アル キルイ ミノ基を、 Yは水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 アミノ基、 低級アルキル基、 ァシルァミノ基、 モノ又はジ低級アルキルアミノ 基又はテトラゾ一ルー 5—ィルァミノ基を意味する。 ただし Xと Y は一体で窒素原子を表し、 全体としてシァノ基を意味する場合もあ る） を有し、 b. One of the 3-position and one of the condensed benzene rings may have one C (= X) one Y (X is an oxygen atom, a hydroxymino group, an imino group or a lower alkylimino group, and Y is A hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, a lower alkyl group, an acylamino group, a mono- or di-lower alkylamino group or a tetrazo-1-yl 5-ylamino group, provided that X and Y represent a nitrogen atom as a whole, and May mean a cyano group. )
c · 3位又は縮合ベンゼン環の他の位 ίδには、 ハロゲン 了-、 低級アル キル基、 アルコキシ基、 水酸茈、 ニトロソ基、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミ ノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 低級アル キルチオ基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルフィニ ル¾、 一 C ( = Χ) - Υ又は 2位に置換又は未置換のフヱニル基が 置換する場合のその匿-換又は未 換のフ 二ル¾と同- -の基を冇し ていてもよい  c · The 3-position or other position of the condensed benzene ring δ is halogen, lower alkyl, alkoxy, hydroxyl, nitroso, nitro, amino, acylamino, mono- or di-lower alkyl. Amino groups, lower alkylthio groups, lower alkylsulfonyl groups, lower alkylsulfinyl ¾, mono-C (= Χ) -Υ or substituted or unsubstituted phenyl groups at the 2-position are concealed or unsubstituted. It may have the same --- group as the replacement
化合物、  Compound,
が一般式で示されており、 これらの一般式に小される化合物は免疫調整作川 （免 疫抑制作用、 免疫増強作用） を苻し抗アレルギー剂等として冇川であることが報 告されている。 しかしながら、 免疫調整作用とは全く異質のメ夕ボ卜ロピックグ ル夕メ一 卜受容体作用については開示も示唆もされていない。 Is shown by the general formula, and it has been reported that the compound represented by these general formulas has a negative effect on immunomodulatory Sakugawa (immunosuppressive action, immunopotentiating action) and is anti-allergic. ing. However, there is no disclosure or suggestion of a mesotrophic macromolecule receptor activity that is completely different from the immunomodulatory effect.
また、 上記の文献の他、 2—フヱ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一 ル誘導体としては、  In addition to the above-mentioned documents, 2-phenylimidazo [2,1b] benzothiazole derivatives include:
( 1 ) 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール [ョ一ロッパ特 許公開 5 2 4 0 5 5号]  (1) 2-Fenirui midazo [2, 1 — b] benzothiazole [Japanese Patent Publication No. 524055]
( 2 ) 2 - ( 4 一ブロモフエニル、 クロ口フエ二ル乂はフルオロフヱニル） ィ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル、 2— （ 4一クロ口フエニル又 はフヱニル— 7— （メチル、 メ トキシ又はェトキシ） ィ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル [C.A.65, 7164a(1966)]  (2) 2- (4-Bromophenyl, fluorophenyl is fluorophenyl) imidazo [2,11b] benzothiazol, 2- (4-chlorophenyl or phenyl-7- (methyl, methyl Toxic or ethoxy) imidazo [2, 1-b] benzothiazole [CA65, 7164a (1966)]
( 3 ) 2 - (4—ニトロフヱニル又はフヱニル） — 3— (未置換又はニトロ） イ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル [C.A.68,95754q(1968)] (3) 2- (4-nitrophenyl or phenyl) — 3- (unsubstituted or nitro) imidazo [2,11b] benzothiazol [C.A.68,95754q (1968)]
(4 ) 2 - ( 4一二トロフヱニル又はフヱニル） 一 3— （未置換、 ニトロ又は ニトロソ） 一 5、 6、 7又は 8— (メチル又はメ トキシ） イ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾール [C.A.71， 1243()9t(1969)] (4) 2-(4-12 trophenyl or phenyl) 13-(unsubstituted, nitro or nitroso) 1, 5, 6, 7 or 8-(methyl or methoxy) imidazo [2, 11b] benzothiazole [CA71, 1243 () 9t (1969)]
( 5 ) 2 - (4ーメ トキシフヱニル） イ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾ一 ル [C.A.72,l()()606g(1970)] (5) 2- (4-methoxyphenyl) imidazo [2,11b] benzothiazo Le [CA72, l () () 606g (1970)]
( 6 ) 2 - (4ーブロモフヱニル、 クロロフヱニル又はフヱニル） — 3— （ブ ロモ又はチオシァネ一 ト）ィ ミダゾ [ 2 , 1 — b ]ベンゾチアゾ一ル [ C.A. 77114304x(1972)]  (6) 2- (4-Bromophenyl, chlorophenyl or phenyl) — 3- (bromo or thiocyanate) imidazo [2, 1 — b] benzothiazole [C.A. 77114304x (1972)]
( 7 ) 2— （ 4 一ビフヱニル又はトリル） イ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチア ゾール、 2 - (4 一ビフヱニル、 4一 卜リル、 4 一二トロフエニル、 4 ーメ トキシフヱニル又はフヱニル） 一 7— (ブロモ、 メチル、 メ 卜キシ、 ェ卜キシ又は二トロ） イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ]ベンゾチアゾ一ル [C.A.77, 164598s(1972)]  (7) 2-((4-biphenyl or tolyl) imidazo [2,1-b] benzothiazole, 2- (4-biphenyl, 4-tolyl, 4-torophenyl, 4-methoxyphenyl or phenyl) 1-7 — (Bromo, methyl, methoxy, ethoxy or nitro) imidazo [2, 1 — b] benzothiazole [CA77, 164598s (1972)]
( 8 ) 2— （4 ーブロモ、 クロ口、 メ トキシ若しくはェトキシフヱニル又はフ ェニ— 7― (未置換、 クロロ又はメチル） イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベン ゾチアゾ一ル [C,A.83, 164112c(1975)]  (8) 2- (4-bromo, chloro, methoxy or ethoxyphenyl or phenyl 7- (unsubstituted, chloro or methyl) imidazo [2, 1-b] benzothiazole [C, A.83 , 164112c (1975)]
( 9 ) 2— （4一プロモ、 クロ口、 メ 卜キシ若しくはニトロフヱニル又はフエ ニル） — 7— (カルボエトキシ又はカルボキシメチル） イ ミダゾ [ 2， (9) 2— (4-promo, black mouth, methoxy or nitrophenyl or phenyl) — 7— (carbethoxy or carboxymethyl) imidazo [2,
1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル、 2— （ 4 一カルボエトキシ又はカルボキシ メチルフヱニル又はフヱニル） 一 7— (ブロモ、 クロ口、 メ 卜キシ若し くはニトロ） イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール （Indian J. Chem., Vol.21B, February 1982, ppl34-138) 1-b] benzothiazole, 2- (4-carboethoxy or carboxymethylphenyl or phenyl) -17- (bromo, chloro, methoxy or nitro) imidazo [2,1—b] benzothiazole (Indian J. Chem., Vol.21B, February 1982, ppl34-138)
等が報告されており、 また 2—へテロ環ィ ミダゾ [ 2, 1 - b ] ベンゾチァゾ ール誘導体としては、 例えば、  And 2-heterocyclic imidazo [2,1-b] benzothiazole derivatives, for example,
( 1 0 ) 2 - ( 2—チェニル） イ ミダゾ [ 2, 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル [Khim.  (10) 2- (2-Chenyl) imidazo [2,1-b] benzothiazole [Khim.
Geterosikl. Soedin" (1972), (9), 1271-1274]  Geterosikl. Soedin "(1972), (9), 1271-1274]
( 1 1 ) 2 - ( 5—ニトロ一 2—チェニル） — 5— (未置換又はクロロ） イ ミダ ゾ [ 2 , 1 — b ]ベンゾチアゾ一ル [Indian J. Chem., (1972), 10(6), 598-601] (1 1) 2-(5-nitro-1-phenyl)-5-(unsubstituted or chloro) imidazo [2, 1-b] benzothiazol [Indian J. Chem., (1972), 10 ( 6), 598-601]
( 1 2 ) 2— （ 5—メチルー 2—チェニル） イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチア ゾ一 2— （ 2、 5—ジメチルー 3—チェニル） — 6— （未置換又はクロ 口） イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル [ E P 0 6 0 5 2 9 5 A 1 ] (1 2) 2— (5-Methyl-2-Chenyl) imidazo [2,1—b] benzothiazoi 2- (2,5-dimethyl-3-Chenyl) — 6— (unsubstituted or black) imidazo [2, 1 — b] Benzothiazole [EP 0 6 0 5 2 9 5 A 1]
( 1 3 ) 2— （ 5—二トロー 2 -フ リル） — 3— （未置換乂はブロモ） ィ ミダゾ  (1 3) 2— (5-nitro 2-furyl) — 3— (unsubstituted bromo is bromo)
[ 2, 1 — b ] ベンゾチアゾール [Khim. Gctcrosikl. Soedin., (1978), (2), [2, 1 — b] Benzothiazole [Khim. Gctcrosikl. Soedin., (1978), (2),
258-262] 258-262]
( 1 4 ) 2— （ 2—ベンゾフ リル） イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル、  (1 4) 2- (2-benzofuryl) imidazo [2,1—b] benzothiazole,
2 - ( 2—イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾリル— 4 H— 1 一ベン ゾピラン一 4—オン [Eur. J. Med. Chem., (1987), 22(5), 463-466] 2- (2-Imidazo [2,1—b] benzothiazolyl—4H—1 benzopyran-1-4-one [Eur. J. Med. Chem., (1987), 22 (5), 463-466]
( 1 5 ) 2— （ 2—ベンゾチアゾリル） イ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾー ル [Indian. Chcm. Soc, (1974), 51(5), 559-560] (15) 2- (2-benzothiazolyl) imidazo [2,1-b] benzothiazole [Indian. Chcm. Soc, (1974), 51 (5), 559-560]
( 1 6 ) 2 - ( 3又は 4—ピリ ジル） イ ミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  (16) 2- (3- or 4-pyridyl) imidazo [2,1—b] benzothiazole
[Eur. J. Med. Chem., (1994), 29(5), 339-342]  [Eur. J. Med. Chem., (1994), 29 (5), 339-342]
等が報告されている。 しかしながら、 これらの文献には医薬作用が開示されてい ないか、 又は殺菌作用等本発明のメタボトロピックグル夕メ一 卜受容体作用とは 全く異質の医薬作用が開示されているに過ぎず、 メタボ卜口ピックグルタメ一 卜 受容体作用については開示も示唆もされていない。 発明の開示 Etc. have been reported. However, these documents do not disclose a drug action or merely disclose a drug action, such as a bactericidal action, which is completely different from the metabotropic glutamate receptor action of the present invention. There is no disclosure or suggestion about the action of the pick pick glutamet receptor. Disclosure of the invention
本発明者らはメタボトロピックグルタメ一 卜受容体作用薬、 特にけいれん、 て んかん、 疼痛、 パーキンソン病又は脳血管障害、 頭部外傷による後遺症を適応症 とする治療薬の提供を 的として鋭意研究した結果、 下記式 （ I ) で示されるィ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル誘導体が強力なメタボトロピックグルタ メ一ト受容体作用を示すことを知見して本発明を完成させた。  The present inventors have keenly aimed at providing a metabotropic glutamate receptor agonist, particularly a therapeutic drug for the indication of seizures, epilepsy, pain, Parkinson's disease or cerebrovascular disorder, and sequelae due to head trauma. As a result of research, they have found that imidazo [2,1-b] benzothiazol derivatives represented by the following formula (I) exhibit potent metabotropic glutamate receptor action, and completed the present invention. .
すなわち、 本発明は下 ¾式 （ I ) で示されるイ ミダゾベンゾチアゾール誘導体 又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするメタボ卜口ピックグルタメ一 ト受容体作用薬に関する。 また、 本発明はメタボトロピックグルタメ一 卜受容体 に作用させる必要がある患者にその有効量を投与する薬剤を製造するための該化 合物 （I) 又はその製薬学的に許容される塩の使用、 あるいはメ夕ボ卜ロピックグ ルタメ一 ト受容体に作用させる必要がある患者に該化合物（I)又はその製薬学的 に許容される塩の冇効量を投与するメタボ卜口ピックグルタメ一 ト受容休に作用 させる必要がある疾忠の治療方法、 特にけいれん、 てんかん、 疼痛、 パーキンソ ン病又は脳血转障 、 頭部外傷による後遗^を適応 ii!とする治療薬、 使用、 又は 治療方法に関する。 That is, the present invention relates to an agent acting on a metaborate pick glutamate receptor comprising, as an active ingredient, an imidazobenzothiazole derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further, the present invention provides the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a medicament for administering an effective amount to a patient who needs to act on metabotropic glutamate receptor. Or use Administering an effective amount of the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient who needs to act on the glutamate receptor. The present invention relates to a remedy, a use, or a method for treating convulsions, epilepsy, pain, Parkinson's disease or cerebral hemorrhage, and head injury due to head injury.
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
[ここに、 式中の記号は以下の意味を表す。  [Where the symbols in the formula represent the following meanings.
A環 ： ( 1 ) 1乃 3個の置換基を有していてもよいァリール ¾、  A ring: (1) 1 to 3 aryls optionally having 3 substituents,
( 2 ) 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より選択され るへテロ原子を 1又は 2個有する 5又は 6員へテロ環基、 ここにこのへテロ環基は 1乃至 3個の置換基を有していて もよい、 又は  (2) 5- or 6-membered heterocyclic group having 1 or 2 hetero atoms selected from the group consisting of oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom, wherein the heterocyclic group has 1 to 3 substitutions May have a group, or
( 3 ) 前記へテロ環にベンゼン環が縮合した 2環式へテロ環基、 ここにこの 2環式へテロ環基は 1乃至 3個の置換基を有し ていてもよい。  (3) a bicyclic heterocyclic group in which a benzene ring is fused to the heterocyclic ring, wherein the bicyclic heterocyclic group may have 1 to 3 substituents.
R ： 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アル キル基、 低級アルコキシ低級アルキル基又は低級アルコキシ基。 R: a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group or a lower alkoxy group.
R R3、 R4及び R5 ： 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基又は式 RR 3 , R 4 and R 5 : same or different, hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, cyano group, nitro group or formula
( 1 ) 一 Y 1 - OR6、 (1) One Y 1 -OR 6 ,
(2 ) — Υ! _0 - Y2 - OR6、 (2) — Υ ! _0-Y 2 -OR 6 ,
( 3 ) - Y 1 -〇— Y2 - S R6 (3)-Y 1 -〇— Y 2 -SR 6
(4 ) - Y' -0-Y3 - C O-R6 (4)-Y '-0-Y 3 -C OR 6
( 5 ) 一 Y 1 - 0 - Y2 - C O - OR6 (6) - Y 1 -〇一 Y3 - C 0 - N (R6) - R 7 (5) Single Y 1 - 0 - Y 2 - CO - OR 6 (6)-Y 1 -〇 Y 3 -C 0-N (R 6 )-R 7
( 7 ) 一 Y1— 0— Y2 - N ( R 6 ) 一 R7 (7) One Y 1 — 0— Y 2 -N (R 6 ) One R 7
(8) - Y'-O-Y'-N (R" - CO - R7 (8)-Y'-O-Y'-N (R "-CO-R 7
(9) 一 Y1 - 0 - Y2— N ( - CO - R - CO - R7 (9) Single Y 1 - 0 - Y 2 - N (- CO - R - CO - R 7
( 1 0) 一 Y1 - 0 - Y2 - N (RE ) 一 CO -〇R7 (1 0) Single Y 1 - 0 - Y 2 - N (R E) one CO -〇_R 7
( 1 1 ) - Y 1 - C 0 - R\ (1 1)-Y 1 -C 0-R \
( 1 2 ) 一 Y1 - CO - OR F' (1 2) I Y 1 -CO-OR F '
( 1 3) - Y1— CO— N (R" - R 7 (1 3)-Y 1 — CO— N (R "-R 7
( 1 4) - Y 1 - S R (I (1 4)-Y 1 -SR (I
( 1 5 ) 一 Y1 - S - Y2 - ORFI (1 5) One Y 1 -S-Y 2 -OR FI
( 1 6) - Y 1 - S - Y 3 - S R 6 (1 6)-Y 1 -S-Y 3 -SR 6
( 1 7) 一 Y1 - SO - R6 (1 7) One Y 1 -SO-R 6
( 1 8) - Y 1 - S 02 - R 6 (1 8)-Y 1 -S 0 2 -R 6
( 1 9 ) 一 Y1 S02 - OR6 (1 9) one Y 1 S0 2 -OR 6
(20) 一 Y1— 0 - S02— R(I (20) One Y 1 — 0-S0 2 — R (I
(2 1 ) - Y 1 -N (R6) 一 R7 (2 1)-Y 1 -N (R 6 )-R 7
(22) - Y 1 - N (R6) 一 Y3 - OR7、 (22)-Y 1 -N (R 6 ) one Y 3 -OR 7 ,
(23) - Y 1 - N (RFI) 一 C〇一 R7、 (23)-Y 1 -N (R FI ) one C〇 one R 7 ,
(24) - Y 1 - N (R6) 一 Y2— CO - R7、 (24)-Y 1 -N (R 6 ) one Y 2 — CO-R 7 ,
(25) - Y 1 - N (一 Y3 - CO - R" - Y3 - C 0 - R 7 (25)-Y 1 -N (one Y 3 -CO-R "-Y 3 -C 0-R 7
(26) - Y 1 - N (R6) Y3 - CO - OR7 (26)-Y 1 -N (R 6 ) Y 3 -CO-OR 7
(27) - Y 1 - C ( = N〜〇R6) - R7、 (27)-Y 1 -C (= N ~ 〇R 6 )-R 7 ,
(28) 一 Y 1 -(B) 、 若しくは (28) One Y 1- (B), or
(29) -CO -⑥  (29) -CO -⑥
丫 1及び丫3 ： 結合又は低級アルキレン基。 丫1 and 丫3 : bond or lower alkylene group.
Y2 ：低級アルキレン基 Y 2 : lower alkylene group
R6及び R7 ： 同一乂は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 C3 8シ クロアルキル基、 1乃至 3個の i換基で置換されていてもよいァ リール基、 又はフヱニル低級アルキル基 R 6 and R 7: identical say yes is different, a hydrogen atom, a lower alkyl group, C 3 8 Shi A cycloalkyl group, an aryl group optionally substituted by 1 to 3 i-substituents, or a phenyl lower alkyl group
〜 ： s y n又は a n t i の結合  ~: A combination of syn or anti
B環： （ 1 ) 酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群より選択さ れるヘテロ原子を 1又は 2侗有する 5乂は 6員へテロ環基、 ここにこのへテロ環基は 1乃至 3個の置換基を有していて もよい、 又は  Ring B: (1) A 5-aza having one or two hetero atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom is a 6-membered heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is 1 to May have three substituents, or
( 2 ) 前記へテロ環にベンゼン環が縮合した 2環式へテロ環茈、 ここにこの 2環式へテロ環基は 1乃至 3個の置換基を有し ていてもよい。 ]  (2) a bicyclic hetero ring in which a benzene ring is fused to the hetero ring, wherein the bicyclic hetero ring group may have 1 to 3 substituents. ]
特に、 本発明医薬の有効成分である前記化合物 （ I ) あるいは後述する化合物 ( II) 、 ( III ) において、 全てのァリール基、 単環式へテロ環基及び 2環式へテ 口環基が有していてもよい置換基は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキ シ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、 ァミ ノ低級アルキル基、 モノー若し くはジー低級アルキルアミノ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキルァミノ低 級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキルアミ ノ低級アルキル基、 低級アルコ キシカルボニル低級アルキルァミノ低級アルキル基、 モノ -若しくはジ—ァシル ァミノ低級アルキル基、 N—低級アルキル一 N—ァシルァミノ低級アルキル基、 ヒ ドロキシル基、 低級アルコキシ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 低級 アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルホニル ォキシ基、 低級アルキル基で置換されていてもよいァリ一ルスルホニルォキシ基、 ォキソ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァシル基、 シァノ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 モノー若しくはジ—低級アルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 モノ—若しくはジ—低級アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシ低級アルキル アミノ基、 低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、 N—低級アルキル— N—ヒ ド ロキシ低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミ ノ基、 モノ—若し くはジ―ァシルァミ ノ基及び N—低級アルキル一 N—ァシルァミノ基からなる群 より選択された同一又は相異なる 1乃至 3個の置換基が好ましい。 In particular, in the compound (I) which is an active ingredient of the medicament of the present invention or the compounds (II) and (III) described later, all aryl groups, monocyclic heterocyclic groups and bicyclic heterocyclic groups are preferred. The substituents that may be present include a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, an amino lower alkyl group, and mono Or G-lower alkylamino lower alkyl group, hydroxy lower alkylamino lower alkyl group, lower alkoxy lower alkylamino lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl lower alkylamino lower alkyl group, mono- or di-acylamino lower alkyl group N-lower alkyl-N-acylamino lower alkyl group, hydride Xyl group, lower alkoxy group, mercapto group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkylsulfonyloxy group, arylsulfonyloxy group optionally substituted by lower alkyl group, oxo Group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, acyl group, cyano group, nitro group, carbamoyl group, mono or di-lower alkyl rubamoyl group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group, hydroxy lower alkyl Amino group, lower alkoxy lower alkylamino group, N-lower alkyl-N-hydroxy lower alkylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, mono- Or one to three different substituents, which are the same or different and are selected from the group consisting of a di-amino group and an N-lower alkyl-N-amino group.
また、 本発明によれば、 下 (II) で示される新規なィ ミダゾベンゾチァゾ ール誘導体又はその製薬学的に許容される塩が提供される。  Further, according to the present invention, there is provided a novel imidazobenzothiazole derivative represented by the following (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
[式中、 A環及び R 1は前記の意味を有し、 他の記号は以下の意味を する。 [Wherein, A ring and R 1 have the above-mentioned meanings, and other symbols have the following meanings.
R8、 R9、 尺 ^及び!^ 1 ' ： 同 -又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 低級アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基又は式 R 8 , R 9 , length ^ and! ^ 1 ': same or different, hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, cyano group, nitro group or formula
( I ) 一 Y 1 - 0 Re、 (I) one Y 1 - 0 R e,
( 2 ) 一 Y】 —0 - Y2 - O RG、 (2) one Y] —0-Y 2 -OR G ,
( 3 ) - Y 1 -〇— Y2 - S Rfi、 (3)-Y 1 -〇— Y 2 -SR fi ,
(4 ) 一 Y 1 - 0 - Y3 - C O - Rb、 (4) Single Y 1 - 0 - Y 3 - CO - R b,
( 5) - Y1 - 0— Y2 - C O - 0RG、 (5) - Y 1 - 0- Y 2 - CO - 0R G,
( 6 ) — Y1 - 0 - Y3— CO— N (R6) — R7、 (6) - Y 1 - 0 - Y 3 - CO- N (R 6) - R 7,
( 7 ) — Y 1—〇一 Y2 - N (R6) 一 R7、 (7) — Y 1 —〇 一 Y 2 -N (R 6 ) – R 7 ,
(8 ) — Y1—〇一 Y2— N (R6) — C〇一 R7、(8) — Y 1 —〇 one Y 2 — N (R 6 ) — C〇 one R 7 ,
( 9 ) — Y 1— 0 Y2— N (— C O - R" — C O - R7、(9) — Y 1 — 0 Y 2 — N (— CO-R "— CO-R 7 ,
( 1 0 ) 一 Y 1 -〇— Y2— N (R6) 一 CO - OR7、 (1 0) one Y 1 -〇— Y 2 — N (R 6 ) one CO-OR 7 ,
( I I ) — Y 1— C O - R6、 . (II)-Y 1 -CO-R 6 ,.
( 1 2 ) - Y 1 C 0 -◦ Re、 (1 2)-Y 1 C 0 -◦ R e ,
( 1 3 ) 一 Y 1 C 0 - N (R6) 一 R7、 (1 3) one Y 1 C 0-N (R 6 ) one R 7 ,
( 1 4 ) 一 Y 1 S R°. (14) One Y 1 SR °.
( 1 5 ) - Y 1 S - Y2 - 0 R6、 (1 5) - Y 1 S - Y 2 - 0 R 6,
( 1 6) - Y 1 S— Y 3— S R fi、 ( 1 7 ) 一 Y 1 - S O - R6、 (1 6)-Y 1 S— Y 3 — SR fi , (1 7) one Y 1 -SO-R 6 ,
( 1 8 ) - Y 1 - S 02— R6、 (18)-Y 1 -S 0 2 — R 6 ,
( 1 9 ) 一 Y】 一 S 02 - O R6、 (1 9) one Y] one S 0 2 -OR 6 ,
( 2 0； 一 Y】 一〇— S 02 - Rfi、 (2 0; one Y) 10〇—S 0 2 -R fi ,
( 2 1 ) 一 Y 1 - N (R6) - R7、 (2 1) one Y 1 -N (R 6 )-R 7 ,
( 2 2 ) - Y 1 - N (Rc ) - Y3 - 0 R\ (2 2) - Y 1 - N (R c) - Y 3 - 0 R \
( 2 3 ) - Y 1 - N (Rfi) 一 C O - R7、 (2 3)-Y 1 -N (R fi ) one CO-R 7 ,
( 2 4 ) 一 Y 1 - N (Rc) — Y2 - C O - R7、 (2 4) Y 1 -N (R c ) — Y 2 -CO-R 7 ,
( 2 5 ) 一 Y 1 - N ( - Y - C 0 - R 6 ) - Y:に C O - R7、(25) Y 1 -N (-Y-C 0-R 6 )-Y : CO-R 7 ,
( 2 6 ) - Y 1 - N (R6) Y3 - C O - O R7、 (2 6)-Y 1 -N (R 6 ) Y 3 -CO-OR 7 ,
( 2 7 ) - Y 1 - C (=N〜O R" - R7、 (2 7)-Y 1 -C (= N ~ OR "-R 7 ,
( 2 8 ) - Y 1 -© 、 若しくは (2 8)-Y 1- ©, or
( 2 9 ) - C O -(B)  (2 9)-C O-(B)
で示される基 （ここに Y Υ2、 Υ3、 Υ R R7、 〜及び Β 環は前記の意味を有する） 。 (Wherein Y Υ 2 , Υ 3 , RR 7 , and the 環 ring have the above-mentioned meanings).
ただし、 However,
( i ) A環が置換基を有していてもよいァリ一ル基又はべンゾジォキ ソリル基であるときは、 R8、 R9、 R 1 及び R 1 1のうちいず れか 1者は式 (i) When ring A is an aryl group or a benzodioxolyl group which may have a substituent, any one of R 8 , R 9 , R 1 and R 11 Is the expression
( 1 ) 一 -〇 R 1 2、 (1) one -〇 R 1 2 ,
( 2 ) — Y 1 -〇— Y2 - 0 R6、 (2) - Y 1 -〇- Y 2 - 0 R 6,
( 3 ) - Y 1 -〇— Y2 - S R6、 (3)-Y 1 -〇— Y 2 -SR 6 ,
(4 ) 一 Y4 0— Y3 - C〇一 R6、 (4) one Y 4 0—Y 3 -C〇 one R 6 ,
( 5 ) — Y4 - 0— Y2 - C O - OR6、 (5) - Y 4 - 0- Y 2 - CO - OR 6,
( 6 ) - Y1 -〇— Y3— C O - N (R6) 一 R7、 (6)-Y 1 -〇— Y 3 — CO-N (R 6 )-R 7 ,
( 7) - Y 1—〇— Y2— N (R6) 一 R7、 (7)-Y 1 —〇— Y 2 — N (R 6 ) -R 7 ,
( 8 ) — Y 1— 0— Y2— N (R6) — C O— R7、 ( 9 ) - Y 1 - 0 - Y2 - N (一 C〇一 Rfi) — C O— R7、(8) — Y 1 — 0— Y 2 — N (R 6 ) — CO— R 7 , (9) - Y 1 - 0 - Y 2 - N ( one C_〇 one R fi) - CO- R 7,
( 1 0) - Υ 1 - 0 - Υ 2 - Ν (R" C 0 - O R (1 0) - Υ 1 - 0 - Υ 2 - Ν (R "C 0 - OR
( 1 1 ) - Υ" - C 0 - R\  (1 1)-Υ "-C 0-R \
( 1 2 ) — Υ 1 - C O - Ν (R" — R7、 (1 2) — Υ 1 -CO-Ν (R "— R 7 ,
( 1 3 ) -ΎΛ - S RC (1 3) -Ύ Λ -SR C
( 1 4 ) 一 Y 1 - S Y2 - ORfi、 (1 4) one Y 1 -SY 2 -OR fi ,
( 1 5 ) 一 Y 1— S— Y:に S Ri;、 (1 5) One Y 1 — S— Y: for SR i;,
( 1 6 ) - Y " - S 0 - R r\ (1 6)-Y "-S 0-R r \
( 1 7 ) 一 S 0 R  (17) One S0R
( 1 8 ) Y 1 - S 02 - 0 R\ (1 8) Y 1 - S 0 2 - 0 R \
( 1 9 ) Y 1 - 0 - S 0 - R 6 (1 9) Y 1 - 0 - S 0 - R 6
( 2 0 ) - Y" - N (R°) — R7、 (20)-Y "-N (R °) — R 7 ,
( 2 1 ) - Y 1 - N (R6) - Y3 - OR7, (2 1)-Y 1 -N (R 6 )-Y 3 -OR 7 ,
(2 2 ) 一 Y4 - N (R6) - C 0 -(2 2) one Y 4 -N (R 6 )-C 0-
( 23 ) - Y 1 - N (R6) - Y 2 - C〇一 R 7、 (23)-Y 1 -N (R 6 )-Y 2 -C〇 R 7 ,
( 24 ) - Y 1 - N (- Y 3 - C 0 - -R" - Y 3 - C 0 - R 7 (24)-Y 1 -N (-Y 3 -C 0--R "-Y 3 -C 0-R 7
( 2 5 ) - Y 1 - N (R6) — Y3 C 0—〇 R7、 (25)-Y 1 -N (R 6 ) — Y 3 C 0 —〇 R 7 ,
( 2 6 ) — Y】 — C (二 N〜〇R 12) - R7、 (2 6) — Y] — C (two N ~ 〇R 12 )-R 7 ,
(2 7 ) — Y】ー© 、 若しくは  (2 7) — Y】 ー ©, or
( 2 8 ) - C O - ®  (28)-C O-®
で示される基 （ここに、 Υ〗、 Υ2、 Ύ R6、 R7 及び B環 は前記の意味を有し、 Y ま低級アルキレン基を、 R 12は低級ァ ルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 1乃至 3個の置換基を有し ていてもよいァリ一ル基又はフヱニル低級アルキル基を意味す る） を意味し、 及び In group (here represented, Upsilon〗, Υ 2, Ύ R 6, R 7 and ring B have the meanings given above, and Y or lower alkylene group, R 12 is a lower § alkyl group, C 3 - 8 A cycloalkyl group, an aryl group optionally having 1 to 3 substituents or a phenyl lower alkyl group), and
(Π) A環が低級アルキル基又は二トロ基で S換されていてもよいチェ ニル基又はフリル基であるとき、 未置換のベンゾフリル基である とき、 ォキソ ¾で置換されていてもよいべンゾピラニル基である とき、 又は未置換のピリ ジル ¾であるときは、 R 8、 R 9、 R 1 ϋ 及び R 1 1のうちいずれか 1者は水素原子又はハロゲン原子以外 の ¾を意味する] 。 (Π) When ring A is a phenyl or furyl group which may be S-substituted by a lower alkyl group or a dinitro group, it is an unsubstituted benzofuryl group In the case of a benzopyranyl group optionally substituted with oxo or an unsubstituted pyridyl, any one of R 8 , R 9 , R 1} and R 11 is It means の other than a hydrogen atom or a halogen atom.]
また、 本発明によればド記の一般式 （III ) で示される新規なィ ミダゾベンゾチ ァゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩が提供される。  Further, according to the present invention, there is provided a novel imidazobenzothiazole derivative represented by the following general formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
(式中、 R 1 3はヒ ドロキシメチル ¾、 2 —ヒ ドロキシェチル基、 3 —ヒ ドロ キシプロピル基、 2—ヒ ドロキシプロピル基、 カルボキシル基、 メ トキシ カルボニル基、 エトキシカルボニル基、 シァノ基、 メチルカルバモイル基 又はジメチルカルバモイル基を意味する。 ） (Wherein, R 13 is hydroxymethyl ¾, 2-hydroxyhydryl group, 3-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, cyano group, methylcarbamoyl Or a dimethylcarbamoyl group.)
式 （ΙΠ ) で示される化合物のうち、 R 1 3がヒ ドロキシメチル基、 2—ヒ ドロ キシェチル基、 3 —ヒ ドロキシプロピル基、 2 —ヒ ドロキシプロピル基である化 合物は、 前記特公平 1— 3 8 7 9 1号公報に示された一般式に、 カルボキシル基、 メ 卜キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 シァノ基、 メチルカルバモイル 基、 ジメチルカルバモイル基である化合物は前記特開昭 5 6— 1 3 8 1 9 6号公 報、 特開昭 5 7 - 1 4 9 2 8 8号公報に示された一般式に、 それぞれ包含される。 Among the compounds represented by the formula (ΙΠ), R 1 3 Gahi Dorokishimechiru group, 2-arsenide mud Kishechiru group, 3 - hydroxycarboxylic propyl, 2 - hydroxycarboxylic propyl group of Gobutsu, the Japanese In the general formula shown in Japanese Patent Publication No. 1-38791, compounds having a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a cyano group, a methylcarbamoyl group, or a dimethylcarbamoyl group are described in These are included in the general formulas shown in the publication of 6-138 196 and the publication of Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-149288.
しかしながら、 これらの本発明化合物 （III) 又はその製薬学的に許容される塩 は、 イミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル環の 2位のフヱニル基及び 3位が 未置換でかつ縮合ベンゼン環の 7位のみに特定の置換基が結合したものとして選 択された点に化学構造上の特徴を有し、 かかる構造の化合物については上記前記 特公平 1 一 3 8 7 9 1号、 特開昭 5 6 - 1 3 8 1 9 6号や特開昭 5 7 - 1 4 9 2 8 8号公報公報に具体的な開示はなく、 またこれら公知文献以外の文献にも具体 的に開示されていない。 しかも、 本発明化合物 （III) 又はその製薬学的に許容さ れる塩は、 上 文献に記載された医薬作用とは全く異皙なメ夕ボトロピックグル タメ一 卜受容体作用を示す点に薬理 I.の特徴を冇する。 However, these compounds (III) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof include unsubstituted 2- and 3-substituted phenyl groups of imidazo [2,1-b] benzothiazoyl ring and fused benzene. It is characterized by its chemical structure in that it is selected as having a specific substituent bonded only to the 7-position of the ring. For compounds having such a structure, the above-mentioned Japanese Patent Publication No. 11-38971, There is no specific disclosure in Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-138196 or Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-149288, and it is also specifically disclosed in documents other than these known documents. Not. Moreover, the compound (III) of the present invention or a pharmaceutically acceptable compound thereof The characteristic of pharmacological I. is that the resulting salt exhibits a mesotrophic glutamate receptor action which is completely different from the drug action described in the above literature.
さらに、 本発叨によれば、 上記化合物 （II) しくは （III) 、 乂はこれらの製 薬学的に許容される と、 製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物、 特 にメタボトロピックダル夕メー ト受容体作用薬、 とりわけけいれん、 てんかん、 疼痛、 パーキンソン病乂は脳血管障^、 頭部外傷による後遺症の治療薬である医 薬組成物が提供される。  Furthermore, according to the present invention, the above compound (II) or (III), or azalea is a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier, especially a pharmaceutically acceptable carrier. Provided is a pharmaceutical composition for treating a metabotropic dal receptor receptor agonist, in particular, seizures, epilepsy, pain, Parkinson's disease, cerebrovascular disease, and sequelae due to head trauma.
本発明医薬の有効成分としては公知化合物も含まれており、従って化合物（ I ) には上記の新規化合物 （Π) 及び （III) の他、 従来公知のィ ミダゾベンゾ [ 2， 1 - b ] チアゾ一ル化合物が含まれる。  The active ingredients of the medicament of the present invention also include known compounds. Therefore, the compound (I) includes not only the above-mentioned novel compounds (II) and (III) but also the conventionally known imidazobenzo [2,1-b] thiazo. One compound is included.
本発明医薬の有効成分である化合物 （ I ) のうち特に好ましい化合物は、 R R3、 R 4及び R 5が同一又は異なって、 水素原子、 シァノ基、 又は式 Among the compounds (I) which are the active ingredients of the medicament of the present invention, particularly preferred compounds are those in which RR 3 , R 4 and R 5 are the same or different, and are hydrogen, cyano,
( 1 ) 一 Y ' - 0 R 、  (1) One Y '-0R,
( 2 ) —Y〗 — 0— Y2 - OR"、 (2) —Y〗 — 0— Y 2 -OR ”,
( 3 ) - Y1— 0— Y3— C〇一 R6、 (3)-Y 1 — 0— Y 3 — C〇 一 R 6 ,
(4 ) 一 Y1 - 0— - C O - OR6、 (4) Single Y 1 - 0- - CO - OR 6,
( 5) - Y 1 - 0 - Y3 - C O - N (R" - R7、 (5) - Y 1 - 0 - Y 3 - CO - N (R "- R 7,
( 6 ) - Y 1 一 0 - Y2 - N (R6) - R7、 (6) - Y 1 one 0 - Y 2 - N (R 6) - R 7,
( 7 ) — Y〗一 0 - Y2 - N (R6) 一 C O - R7、(7) — Y〗 1 0-Y 2 -N (R 6 ) CO-R 7 ,
( 8 ) - Y 1 - 0— Y2 - N (- C O - R" - CO - R7ヽ (8) - Y 1 - 0- Y 2 - N (- CO - R "- CO - R 7ヽ
( 9 ) 一 Y1 -〇— Y2 - N (R6) 一 C O - 0R7、 (9) one Y 1 -〇— Y 2 -N (R 6 ) one CO-0R 7 ,
( 1 0 ) 一 Y 1 - C O - Re、 (1 0) one Y 1 -CO-R e ,
( 1 1 ) 一 Y 1— C O -〇R ( (1 1) one Y 1 — CO -〇R (
( 1 2 ) - Y 1 - C 0 - N (R6) R 7、 (1 2)-Y 1 -C 0-N (R 6 ) R 7 ,
( 1 3) - Y1 - S— Y2 -〇RC (1 3)-Y 1 -S— Y 2 -〇R C
( 1 4) 一 Y'— S〇一 R6、 (1 4) One Y'—S〇One R 6 ,
( 1 5 ) 一 Y1 — 0— S〇2— Re ( 1 6 ) Y ! Ν (R6) 一 R7、 (1 5) One Y 1 — 0— S〇 2 — R e (16) Y ! Ν (R 6 ) one R 7 ,
( 1 7 ) Y 1 Ν (R6) — Υ3 - OR7、 (1 7) Y 1 Ν (R 6 ) — Υ 3 -OR 7 ,
( 1 8 ) Y 1 Ν (R" - C O - R7、 (1 8) Y 1 Ν (R "-CO-R 7 ,
( 1 9 ) Υ 1 N (R6) - Y - C 0 - R 7 , ( 2 0 ) Υ 1 N (一 Y:! - C O - R" - Y3 - C 0 - R ' ( 2 1 ) Υ 1 N (RE) 一 Y3— C 0 - O R7、 (1 9) Υ 1 N (R 6 )-Y-C 0-R 7 , (2 0) Υ 1 N (one Y :! -CO-R "-Y 3 -C 0-R '(2 1) Υ 1 N (R E ) one Y 3 — C 0 -OR 7 ,
( 2 2 ) Υ 1 C (=N〜O R6) — R7、 (2 2) Υ 1 C (= N ~ OR 6 ) — R 7 ,
( 3 ) 一 Y 1 — © 、 若しくは (3) One Y 1 — ©, or
( 2 4 ) - C O -(B)  (2 4)-C O-(B)
で示される基 （ここに、 Y Y2、 Y3、 Rl\ R 〜及び Βί¾は前記の意味を 有する。 ） を有する化合物である。 (Where YY 2 , Y 3 , R l \ R and を have the same meanings as described above).
また、 本発明化合物 （II) のうち特に好ましい化合物は、 RS、 R R 1 G及び R 1 1が同一又は異なって、 上記化合物 （ I ) の R2、 R R 及び R5に含ま れる定義の中の好ましい基であって、 かつ Furthermore, particularly preferred compounds of the present invention compound (II), R S, RR 1 G and R 1 1 are the same or different and, in the definition contained in R 2, RR and R 5 of the compound (I) A preferred group of and
( i ) A環が置換基を有していてもよいァリ一ル基又はべンゾジォキソリル基で あるときは、 R8、 R9、 R 1。及び R1 1のうち少なく とも一つが (i) When ring A is an aryl group or a benzodioxolyl group which may have a substituent, R 8 , R 9 and R 1 . And at least one of R 1 1
( 1 ) 一 Y4 -〇 R 1 2、 (1) one Y 4 -〇 R 1 2 ,
( 2 ) - Y 1— 0 - Y2— O R6、 (2)-Y 1 — 0-Y 2 — OR 6 ,
( 3 ) - Y4—〇— Y3 - C O - R6、 (3) - Y 4 -〇- Y 3 - CO - R 6,
(4 ) 一 Y4 0— Y2 - C 0 -〇 R6、 (4) One Y 4 0— Y 2 -C 0 -〇 R 6 ,
( 5 ) 一 Y 1 —〇一 Y3— C〇一 N (R6) 一 R7、(5) one Y 1 —〇 one Y 3 — C〇 one N (R 6 ) one R 7 ,
( 6 ) - Y ' -0-Y2 -N (R6) - R (6)-Y '-0-Y 2 -N (R 6 )-R
( 7 ) - Y 1 - 0— Y2 - N (R6) — C O - R7、 (7) - Y 1 - 0- Y 2 - N (R 6) - CO - R 7,
( 8 ) - Y 1 - 0— Y2— N (- C O - R" _ C〇— R7、 (8) - Y 1 - 0- Y 2 - N (- CO - R "_ C_〇- R 7,
( 9 ) 一 Y 1 - 0— Y2 - N (R6) - C O - 0 R7、(9) Single Y 1 - 0- Y 2 - N (R 6) - CO - 0 R 7,
( 1 0 ) - Y4 - C O - R6、 (1 0)-Y 4 -CO-R 6 ,
( 1 1 ) - Y 1 - C 0 - N (R6) 一 R7、 ( 1 2 ) 一 Y 1— S - Y2 - 0 R6、 (1 1)-Y 1 -C 0-N (R 6 )-R 7 , (1 2) one Y 1 - S - Y 2 - 0 R 6,
( 1 3 ) 一 Y4— S O - RG、 (1 3) one Y 4 — SO-R G ,
( 1 4 ) - Y ' - 0 - S 02 - RF\ (1 4)-Y '-0-S 0 2 -R F \
( 1 5 ) - Y4 - N (R" — R7、 (1 5)-Y 4 -N (R "— R 7 ,
( 1 6 ) - Y 1 - N (R6) — Y:I - 0 R7、 (16)-Y 1 -N (R 6 ) — Y : I -0 R 7 ,
( 1 7 ) - Y4 - N (R" - C O - R 7、 (1 7)-Y 4 -N (R "-CO-R 7 ,
( 1 8 ) - Y 1 - N ( R 6 ) 一 Y2 C O - R7、 (18)-Y 1 -N (R 6 ) Y 2 CO-R 7 ,
( 1 9 ) - Y 1 - N (一 Y3 - C O - R" - Y 3 - C 0 - R(1 9)-Y 1 -N (one Y 3 -CO-R "-Y 3 -C 0-R
( 2 0 ) - Y 1 - N (RG) 一 Y 3 - C O -〇 R7、(20)-Y 1 -N (R G ) Y 3-CO -〇 R 7 ,
( 2 1 ) - Y 1 - C (二 N〜OR12) — R7、 (2 1) -Y 1 -C (2 N to OR 12 ) — R 7 ,
( 2 2 ) 一 Y 1 — ® 、 しくは (2 2) One Y 1 — ® or
( 2 3 ) - C O -(B)  (2 3)-C O-(B)
で示される基 （ここに、 Y '、 Y2、 Y Y4、 R(\ R7、 R 1 2、 及び B環は前記の意味を有する。 ） を意味し、 及び (Wherein, Y ′, Y 2 , YY 4 , R ( \ R 7 , R 12 , and the ring B have the same meanings as described above), and
(ii) A環が低級アルキル基又は二卜口基で置換されていてもよいチェニル基 又はフリル基であるとき、 未置換のベンゾフリル ¾であるとき、 ォキソ基 で置換されていてもよいべンゾピラニル基であるとき、 又は未置換のピリ ジル基であるときは、 RH、 R9、 R 1 °及び R 1 1のうちいずれか 1者は水 素原子又はハロゲン原子以外の基を意味する化合物、 (ii) When ring A is a phenyl or furyl group which may be substituted with a lower alkyl group or a nitro group, when it is unsubstituted benzofuryl, or benzopyranyl which may be substituted with an oxo group. When it is a group or an unsubstituted pyridyl group, any one of R H , R 9 , R 1 ° and R 11 is a compound meaning a group other than a hydrogen atom or a halogen atom ,
が好ましく、 さらに好ましくは R8、 R9、 R 1 Q及び R 1 1が同一又は異なって、 水素原子、 シァノ基、 又は式 R 8 , R 9 , R 1 Q and R 11 are the same or different, and more preferably a hydrogen atom, a cyano group, or a compound represented by the formula
( 1 ) - Y 1 - 0 R 14 , (1) - Y 1 - 0 R 14,
( 2 ) Y 1 - 0 - Y2 -〇R 1 5、 (2) Y 1 - 0 - Y 2 -〇_R 1 5,
( 3 ) - Y 1 - 0 - Y3 - C O— R 15、 (3) - Y 1 - 0 - Y 3 - CO- R 15,
( ) — Y 1— 0— Y2 - C O 0R】 5、 () — Y 1 — 0— Y 2 -CO 0R] 5 ,
( 5) - Y 1— 0 - Y3— C〇— N (R 1 5 ) 一 R 1 6、 (5)-Y 1 — 0-Y 3 — C〇— N (R 15 ) -R 16
( 6 ) - Y ' -0 -Y2-N (R 1 5) 一 R 1 6、 ( 7 ) Y 1 0 - Y2 - N (R 15 ) — C O— R 17、 (6)-Y '-0 -Y 2 -N (R 15 )-R 16 (7) Y 10- Y 2 -N (R 15 ) — CO—R 17 ,
( 8 ) Y 1 -0 - Y2 -N (一 C O - R 17) - C O R 1 8 (9 ) Y i _ 0 - Y 2 - N ( R 1 5 ) 一 C O—〇R 1 ( (8) Y 1 -0-Y 2 -N (one CO-R 17 )-COR 1 8 (9) Y i _ 0-Y 2 -N (R 15 ) one CO—〇R 1 (
( 1 0) 一 Y 1 C〇一 R ' 7、 (1 0) One Y 1 C 〇 One R ' 7 ,
( 1 1 ) Y 1 C 0 - 0 R 1 r\ (1 1) Y 1 C 0-0 R 1 r \
( 1 2 ) - Y 1 C 0 - N (R 15 ) R 1 6 (1 2)-Y 1 C 0-N (R 15 ) R 16
( 1 3 ) 一 Y 1 S - Y - 0 R 1 r' (1 3) Y 1 S-Y-0 R 1 r '
( 1 4 ) - Y ' S 0— R 15、 (1 4) - Y 'S 0- R 15,
( 1 5 ) Y 1 0 - S 0 R 】 Γ> (1 5) Y 1 0-S 0 R Γ>
( 1 6 ) 1 (1 6) 1
一 Y 1 - N ( R 1 5 ) - R 16 One Y 1 -N (R 15 )-R 16
( 1 7 ) - Y 1 - ( R 1 5 ) 一 Y3— O R16、 (1 7)-Y 1- (R 1 5 ) one Y 3 — OR 16 ,
( 1 8 ) - Y 1 - N (R 1 " - C O - R "、 (18)-Y 1 -N (R 1 "-CO-R",
( 1 9 ) - Y 1 - N (R 15) - Y - C 0 - R 1 (1 9)-Y 1 -N (R 15 )-Y-C 0-R 1
(20 ) - Y 1 -N (一 Y3— C O - R 17) - Y3 - C 0 - R 1 8 ( 2 1 ) - Y 1 - N (R 1 5 ) 一 Y3 - C O— OR】 6、 (20)-Y 1 -N (one Y 3 — CO-R 17 )-Y 3 -C 0-R 18 ( 21 )-Y 1 -N (R 15 ) one Y 3 -CO-OR 6 ,
(22 ) - Y 1 - C ( = N〜OR 1 5) - R 16、 (22) - Y 1 - C (= N~OR 1 5) - R 16,
(23 ) - Y ] -(B) 、 若しくは (23) -Y ] -(B), or
( 24 ) - CO -(g)  (24) -CO- (g)
で示される基 （ここに、 Y Υ2、 Υ\ 〜及び Β環は前記の意味を有し、 R H は水素原子、低級アルキル基又はァリ一ル基を、 R 15及び R 16は同一又は異なつ て水素原子又は低級アルキル基を、 R 17 - CO一及び R 18— C 0—は同一又は異 なってァシル基を意味する。 ） であって、 かつ (Wherein Y Υ 2 , Υ \ and Β have the above-mentioned meaning, RH is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group, and R 15 and R 16 are the same or A hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 17 -CO- and R 18 -C 0- are the same or different and represent an acyl group.
( i ) A環が置換基を有していてもよいァリール基又はべンゾジォキソリル基で あるときは、 R8、 R R 10及び R 1 1のうち少なく とも一つが (i) When the A ring is an aryl group or a benzodioxolyl group which may have a substituent, at least one of R 8 , RR 10 and R 11 is
( 1 ) 一 Y4 - OR19、 (1) One Y 4 -OR 19 ,
( 2 ) 一 Y】ー0 - Y2 - 0R15、 (2) Single Y] over 0 - Y 2 - 0R 15,
(3 ) — Y4— 0— Y3— C O— R I 5、 (4 ) 一 Y4 - 0 - Y2 - C O - 0R 1 5、 (3) — Y 4 — 0— Y 3 — CO—R I 5 , (4) Single Y 4 - 0 - Y 2 - CO - 0R 1 5,
( 5 ) - Y 1 - 0 - Y:!— C O - N ( R 1 5 ) 一 R "、 (5) - Y 1 - 0 - Y: -! CO - N (R 1 5) one R ",
( 6 ) - Y 1— 0— Y2— N (R 1 5) 一 R 1 G、 (6)-Y 1 — 0— Y 2 — N (R 1 5 ) one R 1 G ,
( 7 ) - Y ' - O - Y^ - N ( R 1 R ) 一 C O - R 1 7、 (7) - Y '- O - Y ^ - N (R 1 R) one CO - R 1 7,
( 8 ) — Y 1 - 0 - Y2 - N ( - C O— R 1 7) - C O - R l 8、 (8) - Y 1 - 0 - Y 2 - N (- CO- R 1 7) - CO - R l 8,
( 9 ) — Y 1 - 0 - Y2 - N ( R 1 5 ) 一 C O - O R 1 6、 (9) - Y 1 - 0 - Y 2 - N (R 1 5) one CO - OR 1 6,
( 1 0 ) - Y4 - C O - R 1 7、 (1 0)-Y 4 -CO-R 17 ,
( 1 1 ) - Y 1 - C 0 - N (R 1 - R 1 \ (1 1)-Y 1 -C 0-N (R 1 -R 1 \
( 1 2 ) - Y ' - S - Y^OR 1 5, (1 2)-Y '-S-Y ^ OR 1 5 ,
( 1 3 ) 一 Y '1 - S 0 - R I 5 、 (1 3) one Y ' 1 -S 0-RI 5 ,
( 1 4 ) 一 Y 1 -◦— S 02 - R ' 、 (1 4) one Y 1 -◦— S 0 2 -R ',
( 1 5 ) — Y4 - N (R 1 5 ) 一 R 1 6、 (1 5) — Y 4 -N (R 1 5 )-R 1 6 ,
( 1 6 ) - Y 1 - N (R 1 6 ) — Y3— O R 1 (i、 (16)-Y 1 -N (R 16 ) — Y 3 — OR 1 (i ,
( 1 7 ) - Y4 - N ( R 1 ) — C O - R 1 7、 (17)-Y 4 -N (R 1 ) — CO-R 17 ,
( 1 8 ) - Y 1 - N (R 1 5) — Y2 - C O— R 1 7、 (18)-Y 1 -N (R 15 ) — Y 2 -CO — R 17 ,
( 1 9 ) - Y 1 - N (一 Y3— C O - R 1 7) - Y :i - C 0 - R 1 \(1 9)-Y 1 -N (one Y 3 — CO-R 17 )-Y : i -C 0-R 1 \
( 2 0 ) - Y 1 - N (R 1 5) 一 Y3— C O - O R l 6、 (2 0) -Y 1 -N (R 15 ) -Y 3 —CO-OR l 6 ,
( 2 1 ) 一 Y 1 - C ( = N〜OR20) - R 1 \ (2 1) one Y 1 -C (= N ~ OR 20 )-R 1 \
( 2 2 ) - Y 1 -© 、 若しくは (2 2)-Y 1- ©, or
( 2 3 ) - C O ®  (2 3)-C O ®
で示される基 （ここに、 Y Υ2、 Ύ Υ Rc、 R R R 1 5、 R l f'、 R 1 7、 R 1 8、 〜及び B環は前記の意味を有し、 R 1 9は低級アルキ ル基又はァリール基を、 R 2 °は低級アルキル基を意味する。 ） を意味し、 及び (Where Y Υ 2 , Ύ Υ R c , RRR 15 , R lf ′, R 17 , R 18 , and the B ring have the above-mentioned meaning, and R 19 is lower An alkyl group or an aryl group, and R 2 ° means a lower alkyl group.) And
(ii) A環が低級アルキル基又は二ト口基で置換されていてもよいチェニル基 乂はフリル基であるとき、 未置換のベンゾフリル ¾であるとき、 ォキソ ¾ で置換されていてもよいベンゾピラ二ル½であるとき、 又は未置換のピリ ジル基であるときは、 R 8、 R 9、 R 1 Q及び R 1 1のうちいずれか 1者は水 素原子又はハロゲン原了-以外の基を^味する化合物 (ii) a phenyl group in which ring A may be substituted with a lower alkyl group or a ditoxyl group, azapyr is a furyl group, unsubstituted benzofuryl 、, or benzopyra which may be substituted with oxo ¾. When it is two or unsubstituted pyr When it is a jyl group, any one of R 8 , R 9 , R 1 Q and R 11 is a compound which tastes a group other than a hydrogen atom or a halogen atom.
である。 It is.
本発明医薬の有効成分である化合物 （ I ) 、 （II) 及び （III ) のうち、 特に好 ましい化合物は、  Among the compounds (I), (II) and (III) which are the active ingredients of the medicament of the present invention, particularly preferred compounds are
( 1 ) 化合物 （Π ) 及び （III ) には含まれず化合物 （ I ) のみに含まれる化合物 としては、 R 4がヒ ドロキシル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルスルフ ィニル ¾、 アミ ノ茶又はモノー若しくはジー低級アルキルアミ ノ基で、 A ¾が未置換で、 かつ R '、 R L\ R 3及び R「'が共に水素原子である化合物、(1) Compounds not included in compounds (III) and (III) but included only in compound (I) include those in which R 4 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylsulfinyl group, amino tea or mono- or di- a lower alkylamino amino group, with a ¾ is unsubstituted, and R ', R L \ R 3 and R "' are hydrogen atoms compounds,
( 2 ) 化合物 （II) に含まれる化合物としては、 R 1 "が低級アルコキシ低級アル キル基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級 アルコキシ低級ァルキル基、 力ルボキシ低級アルコキシ低級ァルキル ¾、 低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ低級アルキル基、 力ルバモイル 低級アルコキシ低級アルキル基、 モノ -若しくはジ-低級アルキル力ルバ モイル低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルスルホニルォキシ低 級アルキル基、 ァミ ノ低級アルキル基、 モノ—若しくはジー低級アルキル ァミノ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキルァミノ低級アルキル基、 N—低級アルキル一 N— （ヒ ドロキシ低級アルキル） ァミノ低級アルキル 基、 低級アルコキシ低級アルキルアミノ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級 アルキルアミノ基、 N—低級アルキル一 N— (ヒ ドロキシ低級アルキル） アミノ基、 低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシカルボ ニルァミノ基、 N—低級アルキル— N— (低級アルコキシカルボニル） 了 ミ ノ基、 又は 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい単環式へテロ環 基で、 A環が未置換で、 R 9及び R 1 1が 一又は異なって水素原子、 ヒ ド ロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 アミ ノ基、 又は モノー若しくはジ—低級アルキルァミノ基で、 R 1及び R 8が共に水素原子 である化合物、 ( 3 ) 化合物 （III ) に含まれる化合物としては、 R 1 3がヒ ドロキシメチル基、 2 ーヒ ドロキシェチル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル ¾又はメチ ルカルバモイル基で、 A環が未 K換である化合物、 (2) As the compound included in the compound (II), R 1 "is a lower alkoxy lower alkyl group, a hydroxy lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkoxy lower alkoxy group, a carboxy lower alkoxy lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group or a lower alkoxy lower alkoxy group. Alkoxycarbonyl lower alkoxy lower alkyl group, lower alkoxy lower alkyl group, mono- or di-lower lower alkyl lower alkoxy lower alkyl group, lower alkylsulfonyloxy lower alkyl group, amino lower alkyl group, mono —Or di-lower alkylamino lower alkyl group, hydroxy lower alkylamino lower alkyl group, N-lower alkyl-1-N— (hydroxy lower alkyl) amino lower alkyl group, lower alkoxy lower alkylamino lower alkyl group, Roxy lower alkylamino group, N-lower alkyl-N- (hydroxy lower alkyl) amino group, lower alkoxy lower alkylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, N-lower alkyl-N- (lower alkoxycarbonyl) Or a monocyclic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein ring A is unsubstituted and R 9 and R 11 are one or different from a hydrogen atom, hydroxy, A lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, an amino group, or a mono or di-lower alkylamino group, wherein R 1 and R 8 are both hydrogen atoms; (3) The compound included in the compound (III) is a compound wherein R 13 is a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyxethyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group or a methylcarbamoyl group, and the A ring is not K-substituted. ,
乂はこれらの製薬学的に許容される塩が好適であり、 至適には Preferably, pharmaceutically acceptable salts are
( 1 ) 化合物 （U ) 及び （III ) には含まれず化合物 （ I ) のみに含まれる化合物 としては、 7 —ヒ ドロキシー 2 —フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾ チアゾ一ル、 7—メ 卜キシ— 2 —フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾ チアゾ一ル、 7—エトキシ— 2 —フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾ チアゾ一ル、 7 —メチルスルフィニル— 2 —フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル、 7 —アミノー 2 —フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル若しくは 7—メチルァミ ノ— 2 —フェニルイ ミ ダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル、  (1) Compounds that are not contained in compounds (U) and (III) but are contained only in compound (I) include 7-hydroxy-2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol and 7-methyl Ethoxy-2—phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol, 7-ethoxy—2—phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol, 7—methylsulfinyl-2— Phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole, 7-amino-2-phenylimidazo [2, 1-b] benzothiazole or 7-methylamino-2-phenylimidazo [2, 1-b] Benzothiazole,
( 2 ) 化合物 （II ) に含まれる化合物としては、 7—メ トキシメチルー 2 —フエ 二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル、 7 — [ ( 2 —ヒ ドロキシ エトキシ） メチル] 一 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ —ル、 7 — [ ( 2—メ トキシエトキン） メチル] 一 2—フヱ二ルイ ミダゾ (2) Compounds included in the compound (II) include 7-methoxymethyl-2-phenylenediazo [2,1—b] benzothiazol, 7 — [(2-hydroxyethoxy) methyl] 1-2— Phenylimidazo [2, 1 — b] benzothiazol, 7 — [(2-methoxyethoxyquin) methyl] 1-2-phenyl midazo
[ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル、 ェチル 2 — [ [ ( 2—フヱニルイ ミ ダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾール— 7 —ィル） メチル] ォキシ] ァセ テ一卜、 N , N —ジメチルー [ [ ( 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ルー 7—ィル） メチル] ォキシ] ァセトアミ ド、 （ 2—フ ェニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ルー 7 —ィル） メチル メ シレー ト、 N— [ ( 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一 ルー 7 —ィル） メチル] ホルムアミ ド、 N—メチル一 N— ( 2—フヱニ ルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ルー 7 —ィル） メチル] ホルム アミ ド、 7— [ (ジメチルァミ ノ） メチル] — 2 —フエ二ルイ ミダゾ [ 2，[2,1—b] benzothiazol, ethyl 2 — [[(2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole-7-yl) methyl] oxy] acetate, N, N —Dimethyl-[[(2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazo-1-yl 7-yl) methyl] oxy] acetoamide, (2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazo-l-u 7—y Methyl) N-[(2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazolu-l7-yl) methyl] formamide, N-methyl-1-N— (2-phenylimidazo [2, 1 b] Benzothiazolu 7-yl) methyl] formamide, 7-[(dimethylamino) methyl] —2—phenylimidazo [2,
1 — b ] ベンゾチアゾ一ル、 7 — [ [ ( 2 —ヒ ドロキシェチル） ァミノ ] メチル] — 2 —フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル、 7 — [ [ N— （ 2—ヒ ドロキシェチル） 一 N —メチルァミノ ] メチル] 一 2— フェニルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾール、 7— [ ( 2 —ヒ ド口 キシェチル） ァミ ノ ] — 2 —フヱニルイ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチア ゾ一ル、 7 — [ ( 2—メ トキシェチル） ァミ ノ ] 一 2—フエ二ルイ ミ ダゾ1 — b] benzothiazol, 7 — [[(2—Hydroxitytyl) amino] methyl] — 2 — phenylimidazo [2, 1 — b] benzothiazol, 7 — [[N— (2-Hydroxitytyl) 1 N—methylamino] methyl] -12-Phenylimidazo [2,1 1b] Benzothiazole, 7 — [(2—Hide mouth quichetyl) amino] — 2 — Phenylimidazo [2, 1-b] benzothiazole, 7 — [(2-methoxethyl) amino] 1-2-phenylimidazo
[ 2 , 1— b ] ベンゾチアゾ一ル、 7— ( N —メチルー 2—モルホリニル） — 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチアゾール、 6 —アミ ノー 7—メ トキシメチルー 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ ール、 8 —アミノー 7 —メ トキシメチルー 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル、 若しくは 6—ヒ ドロキシメチル— 7—メ トキシ メチルー 2 -フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1— b ] ベンゾチアゾール、 [2,1—b] benzothiazol, 7— (N-methyl-2-morpholinyl) —2-phenylanidazo [2,1—b] benzothiazole, 6—amino 7-methoxymethyl-2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole, 8-amino-7-methoxymethyl-2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazol, or 6-hydroxymethyl-7-methoxymethyl-2-phenylimidazo [2 , 1— b] benzothiazole,
( 3 ) 化合物 （III ) に含まれる化合物としては、 7 —ヒ ドロキシメチルー 2 —フ ェニルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル、 Ί 一 ( 2—ヒ ドロキシ ェチル） 一 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル、 7— (3) Compounds included in the compound (III) include 7-hydroxymethyl-2-phenylimidazo [2,11-b] benzothiazole, 2- (hydroxyethyl) 1-2-phenylimidazo [2, 1—b] benzothiazole, 7—
( 2—ヒ ドロキシプロピル） — 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2， 1 — b ] ベン ゾチアゾール、 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1— b ] ベンゾチアゾ一ルー 7—力ルボン酸、 メチル 2 —フヱニルイ ミ ダゾ [ 2 , l— b ] ベンゾチ ァゾ一ルー 7 —カルボキシレ一 卜、 若しくは N—メチルー 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1— b ] ベンゾチアゾール— 7 —カルボキサミ ド、 (2-Hydroxypropyl) — 2-phenylimidazo [2, 1 — b] benzothiazole, 2-phenylimidazo [2, 1-b] benzothiazoluru 7-capillonic acid, methyl 2-phenylimid Dazo [2, l-b] benzothiazole 7-carboxylate or N-methyl-2-phenyl-2-imidazo [2, 1-b] benzothiazole-7-carboxamide,
又はこれらの製薬学的に許容される塩 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
が挙げられる。 Is mentioned.
以下本発明の医薬組成物、 その有効成分である化合物 （ I ) 、 （II) 及び （III) にっき詳述する。  Hereinafter, the pharmaceutical composition of the present invention and the active ingredients thereof (compounds (I), (II) and (III)) will be described in detail.
本明細書の式の記号の定義において、 「 1乃至 3個の置換基を有していてもよ ぃァリール基」 、 1乃至 3個の置換基を有していてもよい 「酸素原子、 窒素原子 及び硫黄原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1又は 2個有する 5又は 6 員へテロ環基」 、 又は 1乃至 3個の置換基を有していてもよい 「前記へテロ環に ベンゼン環が縮合した 2環式へテロ環基」 の置換基は、 前記の置換基が挙げられ る。 なお、 これらの置換基のうち ¾炭素原子上の IS換基としては前記の全ての置 換基が挙げられ、 また環窒素原子上の置換基としては、 低級アルキル基、 ァシル 基、 力ルバモイル基、 モノ—若しくはジー低級アルキル力ルバモイル基、 ァミ ノ 基、 モノー若しくはジー低級アルキルアミ ノ基、 ヒ ドロキシ低級アルキルアミ ノ 基、 低級アルコキシ低級アルキルアミ ノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 モノー若しくはジーァシルァミ ノ基及び N —低級アルキル一 N —ァシルァミ ノ基 から群から選択される置換基が挙げられる。 In the definition of the symbol of the formula in this specification, "a aryl group which may have 1 to 3 substituents" and "an oxygen atom and a nitrogen which may have 1 to 3 substituents" A 5- or 6-membered heterocyclic group having 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of an atom and a sulfur atom, or `` the heterocyclic ring which may have 1 to 3 substituents '' The substituent of the `` bicyclic heterocyclic group in which a benzene ring is condensed '' is the substituent described above. You. Among these substituents, the IS substituent on the carbon atom includes all the substituents described above, and the substituent on the ring nitrogen atom includes a lower alkyl group, an acyl group, and a carbamoyl group. Mono- or di-lower alkyl rubamoyl group, amino group, mono or lower alkyl amino group, hydroxy lower alkyl amino group, lower alkoxy lower alkyl amino group, lower alkoxy carbonyl amino group, mono or diacylamino group And N-lower alkyl-N-acylamino group.
また、 本明細書の式の記号の定義において、 特に断らない限り、 「低級」 なる 用語は、 炭素数が 1乃至 6個の直鎖状又は分岐状の炭素鎖を； S味する。  Further, in the definition of the symbol of the formula in this specification, unless otherwise specified, the term “lower” refers to a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms;
従って、 「低級アルキル基」 は炭素数が 1乃 6個の直鎖状又は分岐状のアル キル基 （C ; (;アルキル基） であり、 「低級アルキル ¾ J としては具体的には例 えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル S、 ブチル基、 イソプチ ル基、 s e c—ブチル芘、 t e r t -ブチル基、 ペンチル （アミル） 基、 イソべ ンチル （イソァミル） 基、 ネオペンチル基、 t e r t —ペンチル基、 1—メチル ブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 へキシル基、 ィ ソへキシル基、 1 ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペン チル基、 1 ， 1—ジメチルブチル基、 1 ， 2 —ジメチルブチル¾、 1 ， 3—ジメ チルブチル基、 2 , 3 —ジメチルブチル基、 3 , 3 —ジメチルブチル基、 1 ーェ チルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1 , 1 , 2 - 卜リメチルプロピル基、 1 ， 2 , 2 — トリメチルプロピル基、 1 —ェチルー 1 一メチルプロピル基、 1 —ェチ ルー 2—メチルプロピル基が挙げられる。 このうち、 置換基の位置によっても異 なるが、 通常 C〗— 4アルキル基、 中でもメチル基、 ェチル基が好適である。 Accordingly, the “lower alkyl group” is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (C; (; alkyl group)). , Methyl, ethyl, propyl, isopropyl S, butyl, isobutyl, sec-butyl 芘, tert-butyl, pentyl (amyl), isobenzyl (isoamyl), neopentyl, tert-pentyl Group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1, 1 —Dimethylbutyl group, 1,2—Dimethylbutyl¾, 1,3-Dimethylbutyl group, 2,3—Dimethylbutyl group, 3,3—Dimethylbutyl group, 1-Ethylbutyl group, 2-Ethylbutyl Group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group. Although it varies depending on the position of the substituent, a C- 4 alkyl group, particularly a methyl group or an ethyl group, is preferably used.
「低級アルキレン基」 は炭素数が 1乃至 6個の直鎖状又は分岐状のアルキレン 基 （C ^ eアルキレン基） を意味し、 「低級アルキレン基」 としては具体的には 例えばメチレン基、 エチレン基、 メチルメチレン基、 トリメチレン基、 1 ーメチ ルエチレン基、 2—メチルエチレン基、 テトラメチレン基、 1 一メチル卜リメチ レン基、 2—メチルトリメチレン甚、 3 —メチルトリメチレン荼、 1 ーェチルェ チレン基、 2—ェチルエチレン ¾、 ペンタメチレン基、 1 —メチルテ卜ラメチレ ン基、 2—メチルテトラメチレン基、 3—メチルテ卜ラメチレン 、 4 一メチル テ卜ラメチレン茈、 へキサメチレン基等が挙げられる。 特に、 C ! — 4アルキレン S、 中でもメチレン基、 エチレン基が好適である。 The "lower alkylene group" means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms (C ^ e alkylene group). As the "lower alkylene group", specifically, for example, a methylene group, ethylene Group, methylmethylene group, trimethylene group, 1-methylethylene group, 2-methylethylene group, tetramethylene group, 1-methyltrimethylene group, 2-methyltrimethylene group, 3-methyltrimethylene group, 1-ethylethyl Tylene group, 2-ethylethylene group, pentamethylene group, 1-methyltetramethylene group, 2-methyltetramethylene group, 3-methyltetramethylene group, 4-methyltetramethylene group, hexamethylene group and the like. In particular, C -! 4 alkylene S, among others methylene group, an ethylene group are preferable.
「 C 3 8シク口アルキル基」 は炭素数が 3乃至 8個の環状飽和炭化水素基を意 味し、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シク 口へキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基が挙げられる。 中でも、 シ クロプロピル ¾、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等の C 3 — 6シクロアルキ ル基、 とりわけシクロプロピル基が好ましい。 "C 3 8 consequent opening alkyl group" meaning taste cyclic saturated hydrocarbon group having from 3 to 8 carbon atoms, specifically, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group consequent opening, cyclohexylene A butyl group and a cyclooctyl group. Among them, cyclo propyl ¾, cyclopentyl group, C 3, such as a cyclohexyl group - 6 cycloalkyl group, especially a cyclopropyl group is preferred.
「 1乃至 3個の置換基を有していてもよいァリ ール基」 は前記の 1乃至 3個の 置換基を有していてもよい炭素数が 6乃至 1 4個の芳香族炭化水素環基を意味し、 「 1乃至 3個の置換基を有していてもよいァリ一ル基」 の 「ァリ一ル基」 として は具体的には例えばフヱニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フヱナントリル基 等が挙げられるカ^ 特にフエニル基、 ナフチル基が好ましい。  The “aryl group optionally having 1 to 3 substituents” refers to the aromatic carbon group having 6 to 14 carbon atoms optionally having 1 to 3 substituents. The term "aryl group" of the "aryl group optionally having 1 to 3 substituents" means a hydrogen ring group, and specifically includes, for example, a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl A phenyl group or a naphthyl group.
「フヱニル低級アルキル基」 は前記 「低級アルキル基」 の任意の水素原子にフ ェニル基が結合した ¾を意味し、 「フヱニル低級アルキル基」 としては具体的に は例えばべンジル基、 フヱネチル基、 1 ーフヱニルェチル基、 3—フヱニルプロ ピル基、 2—フエニルプロピル基、 1 一フエニルプロピル ¾、 1 —メチルー 2— フエニルェチル基、 4—フヱニルブチル基、 3—フヱニルブチル基、 2—フエ二 ルブチル基、 1 一フエニルブチル基、 2 —メチルー 3 —フヱニルプロピル基、 5 一フヱニルペンチル基、 4—フヱニルペンチル基、 3—フヱニルペンチル基、 2 —フヱ二ルペンチル基、 1 _フヱニルペンチル基、 3—メチル— 4ーフヱニルブ チル基、 6—フヱニルへキシル基等が挙げられる。  “Phenyl lower alkyl group” means し た in which a phenyl group is bonded to any hydrogen atom of the above “lower alkyl group”. Specific examples of “phenyl lower alkyl group” include benzyl group, phenyl group, 1-phenylethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, 1-phenylpropyl group, 1-methyl-2-phenylethyl group, 4-phenylbutyl group, 3-phenylbutyl group, 2-phenylbutyl group, 1 1-phenylbutyl group, 2-methyl-3-phenylpropyl group, 5 monophenylpentyl group, 4-phenylpentyl group, 3-phenylpentyl group, 2-phenylpentyl group, 1-phenylpentyl group, 3-methyl-4-phenylbutyl group, 6 —Phenylhexyl group and the like.
置換基を有していてもよい 「酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より 選択されるへテロ原子を 1又は 2個有する 5又は 6員へテロ環基」 としては、 具 体的にはフリル基、 ジヒ ドロフリル基、 テトラヒ ドロフリル基、 チェニル基、 ジ ヒ ドロチェニル基、 テトラヒ ドロチェニル基、 ピロリル基、 ピロ一リニル基、 ピ 口リジニル ¾、 ィ ミダゾリル基、 ィ ミダゾリニル基、 ィ ミ ダゾリ ジニル茈、 ビラ ゾリル基、 ビラゾリ二ル基、 ピラゾリ ジニル基、 チアゾリル¾、 イソチアゾリノレ 基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 卜リアゾリル¾、 テ卜ラゾリル基、 ピ リ ジル基、 ジヒ ドリ ピリ ジル ¾、 テトラヒ ドロピリジル ¾、 ピぺリ ジル基、 ピリ ミ ジル基、 ジヒ ドロピリ ミ ジル基、 テトラヒ ドロピリ ミ ジル基、 へキサヒ ドロピ リ ミ ジル基、 ビラジル基、 ジヒ ドロピラジル¾、 テトラヒ ドロピラジル¾、 ピぺ ラジニル基、 テ 卜ラヒ ドロビラニル ¾、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基等 が挙げられる。 また、 1乃至 3個の置換某を有していてもよい 「前記へテロ環に ベンゼン環が縮合した 2環式へテロ環基」 としては具体的にはべンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル基、 ィンドリル基、 ジヒ ド口イン ドリル¾、 イソイン ドリル¾、 ジヒ ド口イソイン ドリル基、 キノ リル¾、 ジヒ ド口キノ りル¾、 テ卜ラヒ ドロキ ノ リル基、 イソキノ リル基、 ジヒ ド口イソキノ リル基、 テトラヒ ドロイソキノ リ ル基等が挙げられる。 これらの単環式及び二環式へテロ環基の結合手はへテロ環 の炭素原子及び窒素原子のいずれから出ていてもよく、 また二環式へテロ環にあ つてはベンゼン環から出ていてもよい。 また、 ヘテロ環基又は二環式へテロ環基 は前記の置換基を 1乃至 3個有していてもよい。 Specific examples of the “5- or 6-membered heterocyclic group having one or two hetero atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom” which may have a substituent include: Represents a furyl group, a dihydrofuryl group, a tetrahydrofuryl group, a chenyl group, a dihydrochenyl group, a tetrahydrochenyl group, a pyrrolyl group, a pyrrolylyl group, Mouth lysinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, vilazolyl, vilazolidinyl, pyrazolidinyl, thiazolyl, isothiazolinole, oxazolyl, isoxazolyl, trirazazolyl, tetrazolyl Group, pyridyl group, dihydropyridyl group, tetrahydropyridyl group, pyridyl group, pyrimidyl group, dihydroxypyrimidyl group, tetrahydroxypyrimidyl group, hexahydropyrimidyl group, virazyl group , Dihydropyrazyl¾, tetrahydropyrazyl¾, pirazinyl group, tetrahydrobiranyl¾, morpholinyl group, thiomorpholinyl group and the like. Further, 1 to 3 substituents may be substituted, and the “bicyclic heterocyclic group in which a benzene ring is fused to the heterocyclic ring” is specifically a benzofuryl group, a benzochenyl group, Indrill group, dihydric indolyl II, isoindolyl II, dihydric isoindolyl group, quinolyl II, dihydric quinolyl II, tetrahydroquinolyl group, isoquinolyl group, dihydric isoquinolyl group And a tetrahydroisoquinolyl group. The bond of these monocyclic and bicyclic heterocyclic groups may be derived from any of the carbon atoms and nitrogen atoms of the heterocyclic ring, and may be derived from the benzene ring for the bicyclic heterocyclic ring. May be. Further, the heterocyclic group or the bicyclic heterocyclic group may have 1 to 3 of the above substituents.
本発明にいう 「ハロゲン原子」 は、 周期律表 VII aに厲し原子量が 1 2 7まで の原子を意味し、 具体的にはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 よう素原子が挙 げられる。  The "halogen atom" in the present invention means an atom having an atomic weight of up to 127 in the periodic table VIIa, and specifically includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. .
「低級アルコキシ基」 は炭素数が 1乃至 6個でその炭素鎖が直鎖状又は分岐状 のアルコキシ基 （C , 6アルコキシ基） を意味する。 「低級アルコキシ基」 とし ては具体的には例えばメ トキシ基、 エトキン ¾、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c —ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、 ペンチルォキシ （ァミルォキシ） 基、 イソペンチルォキシ¾ (イソアミルォキシ） 基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r t 一ペンチルォキシ¾、 へキシルォキシ基、 イソへキシルォキシ基等が挙げられる。 このうち、 通常 C i _ 4アルコキシ基、 中 でもメ 卜キシ基、 エトキシ基が好適である。 「ヒ ドロキシ低級アルキル ¾」 は前記 「低級アルキル基」 の任意の水素原子が ヒ ドロキシル基で置換された基 （H O — C卜 eアルキル基） を意味する。 「ヒ ド ロキシ低級アルキル基」 としては、 具体的には例えばヒ ドロキシメチル基、 1 一 ヒ ドロキシェチル； ϋί、 2 —ヒ ドロキシェチル基、 1 ーヒ ドロキシプロピル茈、 2 ーヒ ドロキシプロピル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基、 1 —ヒ ドロキシ一 1 —メ チルェチル基、 2—ヒ ドロキシ— 1 —メチルェチル ¾、 1 —ヒ ドロキシブチル基、 2 —ヒ ドロキシブチル基、 3 —ヒ ドロキシブチル基、 4ーヒ ドロキシブチル基、 1 ーヒ ドロキシ— 2—メチルプロピル基、 2—ヒ ドロキシー 2—メチルプロピル 基、 3 —ヒ ドロキシ— 2 —メチルプロピル基、 1 ーヒ ドロキシー 1 一メチルプロ ピル基、 2 —ヒ ドロキシー 1 一メチルプロピル基、 3 —ヒ ドロキシー 1 一メチル プロピル基、 2 —ヒ ドロキシー 1 一ェチルェチル ¾、 1 ーヒ ドロキシペンチル基、 2 —ヒ ドロキシペンチル基、 3 —ヒ ドロキシペンチル基、 4 —ヒ ドロキシペンチ ノレ基、 5 —ヒ ドロキシペンチル基、 1 ーヒ ドロキシへキシル基、 2 —ヒ ドロキシ へキシル基、 3—ヒ ドロキシへキシル基、 4ーヒ ドロキシへキシル基、 5—ヒ ド 口キシへキシル基、 6—ヒ ドロキシへキシル基等が挙げられる。 特に、 ヒ ドロキ シ C , — 4アルキル基が、 とりわけヒ ドロキシメチル基、 1 一ヒ ドロキシェチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 2—ヒ ドロキシプロピル基が好適である。 "Lower alkoxy group" means an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and a straight or branched carbon chain (C, 6 alkoxy group). Specific examples of the “lower alkoxy group” include, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy (amyloxy) group, Pentyloxy (isoamyloxy) group, neopentyloxy group, tert-pentyloxy group, hexyloxy group, isohexyloxy group and the like. Among these, usually C i _ 4 alkoxy group, middle Demome Bok alkoxy group, an ethoxy group are preferred. “Hydroxy lower alkyl group” means a group in which an arbitrary hydrogen atom of the above “lower alkyl group” is substituted with a hydroxyl group (HO—Ce-alkyl group). Specific examples of the “hydroxy lower alkyl group” include, for example, hydroxymethyl group, 1-hydroxyl; ；, 2-hydroxyl group, 1-hydroxypropyl 茈, 2-hydroxypropyl group, 3 —Hydroxypropyl group, 1—Hydroxy-1- 1—Methylethyl group, 2-Hydroxy—1—Methylethyl ¾, 1—Hydroxybutyl group, 2—Hydroxybutyl group, 3—Hydroxybutyl group, 4-Hydroxybutyl group 1-hydroxy-2-methylpropyl group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 3-hydroxy-2-methylpropyl group, 1-hydroxypropyl 1-methylpropyl group, 2-hydroxyl group Methylpropyl group, 3—hydroxyl 1-methylpropyl group, 2—hydroxyl 1-ethylethyl ¾, 1-hydroxylpe Methyl group, 2-hydroxypentyl group, 3-hydroxypentyl group, 4-hydroxypentyl group, 5-hydroxypentyl group, 1-hydroxyhexyl group, 2-hydroxyhexyl group, Examples thereof include a 3-hydroxyhexyl group, a 4-hydroxyhexyl group, a 5-hydroxyhexyl group, and a 6-hydroxyhexyl group. In particular, human Doroki sheet C, - 4 alkyl group, especially human Dorokishimechiru group, 1 Ichihi Dorokishechiru group, 2-arsenide Dorokishechiru group, a 2-hydroxycarboxylic propyl are preferred.
「低級アルコキシ低級アルキル基」 は前記 「低級アルキル基」 の任意の水素原 子が前記 「低級アルコキシ基 J で置換された基 （C , _ (；アルコキシ C , 6ァルキ ル基） を意味する。 具体的に例えば、 メ トキシメチル基、 1 —メ 卜キシェチル基、 2—メ トキシェチル基、 1 ーメ トキシプロピル基、 2—メ トキシプロピル基、 3 —メ 卜キシプロピル基、 1 —メ トキシブチル基、 2—メ 卜キシブチル基、 3—メ トキシブチル基、 4—メ トキシブチル基、 1 ーメ 卜キシペンチル基、 2—メ トキ シペンチル基、 3—メ トキシペンチル基、 4ーメ トキシペンチル基、 5—メ トキ シペンチル基、 2—メ トキシへキシル基、 6—メ トキシへキシル基、 エトキシメ チル基、 1—エトキンェチル基、 2 —エトキシェチル基、 1 一エトキシプロピル 基、 2—エトキシプロピル基、 3—エトキシプロピル基、 1 —エトキシブチル基、 2—ェトキシブチル甚、 3—ェ卜キシブチル基、 4 ーェ卜キシブチル基、 1 ーェ 卜キシペンチル基、 2—エトキシペンチル基、 3—エトキシペンチル基、 4—ェ トキシペンチル基、 5—エトキンペンチル基、 2—エトキンへキシル ¾、 6—ェ 卜キシへキシル基、 プロポキシメチル基、 1 一プロポキシェチル基、 2—プロボ キシェチル基、 1 一プロポキシプロピル基、 2 -プロボキシプロピル基、 3—プ 口ポキシプロピル基、 1 —プロポキシブチル基、 2 —プロポキシブチル基、 3 - プロポキシブチル ¾、 4 一プロポキシブチル基、 1 一プロポキシペンチル基、 2 —プロポキシペンチル基、 3—プロポキシペンチル基、 4 一プロポキシペンチル 基、 5 —プロポキシペンチル基、 2 —プロポキシへキシル基、 6 —プロポキシへ キシル基、 イソプロポキシメチル基、 1 一イソプロポキシェチル基、 2—イソプ 口ポキシェチル ¾、 1 —イソプロポキシプロピル ¾、 2—イソプロポキシプロピ ル基、 3 —イソプロポキシプロピル某、 1 —イソプロポキシブチル基、 2 —イソ プロポキシブチル基、 3—イソプロポキシブチル茈、 4 一イソプロポキシブチル 基、 1 一イソプロポキシペンチル基、 2 —イソプロポキシペンチル基、 3 —イソ プロポキシペンチル基、 4 一イソプロポキシペンチル基、 5—イソプロボキシぺ ンチル基、 2 —イソプロポキシへキシル基、 6 —イソプロポキシへキシル基等が 挙げられる。 特に、 4アルコキシ C , ^アルキル基が好適であり、 さらに好 ましくはメ 卜キシメチル基、 メ 卜キシェチル基、 ェトキシメチル芘、 エトキシェ トキシ基、 2—メ トキシプロピル基である。 “Lower alkoxy lower alkyl group” means a group (C, _ ( ; alkoxy C, 6 alkyl group)) in which any hydrogen atom of the above “lower alkyl group” is substituted by the above “lower alkoxy group J”. Specifically, for example, a methoxymethyl group, a 1-methoxyxyl group, a 2-methoxyxyl group, a 1-methoxypropyl group, a 2-methoxypropyl group, a 3-methoxypropyl group, a 1-methoxybutyl group, —Methoxybutyl group, 3-Methoxybutyl group, 4-Methoxybutyl group, 1-Methoxypentyl group, 2-Methoxypentyl group, 3-Methoxypentyl group, 4-Methoxypentyl group, 5-Methoxy group Cipentyl, 2-methoxyhexyl, 6-methoxyhexyl, ethoxymethyl, 1-ethoxyquinethyl, 2-ethoxyethoxyl, 1-ethoxypropyl, 2 Ethoxypropyl, 3-ethoxypropyl group, 1 - ethoxy butyl group, 2-ethoxybutyl, 3-ethoxybutyl, 4-ethoxybutyl, 1-ethoxypentyl, 2-ethoxypentyl, 3-ethoxypentyl, 4-ethoxypentyl, 5-ethoxypentyl Group, 2-ethoxyquinyl ¾, 6-ethoxyhexyl group, propoxymethyl group, 1-propoxyshetyl group, 2-propoxyshetyl group, 1-propoxypropyl group, 2-propoxypropyl group, 3- Propoxypropyl, 1 —propoxybutyl, 2 —propoxybutyl, 3 -propoxybutyl ¾, 4 propoxybutyl, 1 propoxypentyl, 2 —propoxypentyl, 3 —propoxypentyl, 4 1 Propoxypentyl group, 5 —propoxypentyl group, 2 —propoxyhexyl group, 6 —propoxyhexyl group, isopropoxy Methyl group, 1 monoisopropoxyl, 2-isopropoxyl, 1-isopropoxypropyl, 2-isopropoxypropyl, 3-isopropoxypropyl, 1-isopropoxybutyl, 2-iso Propoxybutyl group, 3-isopropoxybutyl 茈, 4-isopropoxybutyl group, 1-isopropoxypentyl group, 2-isopropoxypentyl group, 3-isopropoxypentyl group, 4-isopropoxypentyl group, 5-isopropoxy ぺAnd a 2-isopropoxyhexyl group and a 6-isopropoxyhexyl group. In particular, a 4- alkoxy C, ^ alkyl group is preferable, and a methoxymethyl group, a methoxethyl group, an ethoxymethyl group, an ethoxyxetoxy group, and a 2-methoxypropyl group are more preferable.
「 1乃至 3個の置換基を有していてもよいァリールォキシ低級アルキル基」 は 前記 「ヒ ドロキシ低級アルキル基」 のヒ ドロキシ水素が前記 「 1乃至 3個の置換 基を有していてもよいァリール基」 で置換された基を意味する。 「 1乃至 3個の 置換基を有していてもよいァリールォキシ低級アルキル基」 の 「ァリールォキシ 低級アルキル基」 部分について、 ァリールォキシ基としてフヱノキシ基で例示す れば、 フヱノキシメチル基、 2—フヱノキシェチル基、 1 —フヱノキシェチル基、 The “aryloxy lower alkyl group optionally having 1 to 3 substituents” may be such that the hydroxy hydrogen of the “hydroxy lower alkyl group” may have the above “1 to 3 substituents”. Aryl group ". The "aryloxy lower alkyl group" portion of the "aryloxy lower alkyl group optionally having 1 to 3 substituents" may be, for example, a phenyloxy group as a phenyloxy group, such as a phenyloxymethyl group, a 2-phenyloxyethyl group, —Phenoxhetyl group,
3 —フエノキシプロピル ¾、 2—フヱノキシプロピル基、 1 ーフヱノキシプロピ ル基、 1 —メチル— 2 —フエノキシェチル基、 4—フヱノキシブチル基、 3—フ エノキシブチル基、 2—フヱノキシブチル基、 1 一フエノキシブチル基、 2—フ エノキシペンチル¾、 5—フヱノキシペンチル基、 2 —フヱノキシへキシル基、3—Phenoxypropyl, 2-Phoxypropyl, 1-Phoxypropyl, 1—Methyl—2—Phenoxyl, 4-Phenyloxy, 3-Phenyl Enoxybutyl group, 2-phenoxybutyl group, 1-phenoxybutyl group, 2-phenoxypentyl, 5-phenoxypentyl group, 2-phenoxyhexyl group,
6—フヱノキシプロピル ¾等が挙げられる。 6-phenoxypropyl and the like.
「ヒ ドロキシ低級アルコキシ低級アルキル基」 は前,记 「低級アルキル某」 の任 意の水素原子が 「ヒ ドロキシ低級アルコキシ基」 で置換された基 （H O— 6 アルコキシ Cい fiアルキル棊） を意味する。 具体的に例えば、 ヒ ドロキシメ トキ シメチル基、 1 一 （ヒ ドロキシメ トキシ） ェチル基、 2— （ヒ ドロキシメ トキシ） ェチル基、 1 一 （ヒ ドロキシメ トキシ） プロピル基、 2— (ヒ ドロキシメ 卜キシ） プロピル基、 1 一 （ヒ ドロキシメ トキシ） ブチル基、 2— (ヒ ドロキシメ トキシ） ブチル茶、 3— （ヒ ドロキシメ 卜キシ） ブチル基、 4 一 （ヒ ドロキシメ 卜キシ） ブチル基、 5— （ヒ ドロキシメ 卜キシ） ペンチル基、 6— （ヒ ドロキシメ 卜キシ） へキシル基、 （ 2—ヒ ドロキシエトキン） メチル基、 （ 1 ーヒ ドロキシェ卜キシ） メチル基、 2— ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） ェチル基、 1 一 （ 2—ヒ ドロキシェ 卜キシ） ェチル基、 2— （ 1 ーヒ ドロキシェ卜キシ） ェチル基、 1 一 （ 1 ーヒ ド 口キシェトキシ） ェチル基、 3— （ 2 —ヒ ドロキシェ卜キシ） プロピル基、 4 一"Human Dorokishi lower alkoxy lower alkyl group" before记represents hydrogen arbitrary is "heat Dorokishi lower alkoxy group" in the substituted group (HO- 6 had alkoxy C fi alkyl棊) "lower alkyl certain" I do. Specifically, for example, hydroxymethoxymethyl group, 11- (hydroxymethoxy) ethyl group, 2- (hydroxymethoxy) ethyl group, 11- (hydroxymethoxy) propyl group, 2- (hydroxymethoxy) propyl 1- (hydroxymethoxy) butyl group, 2- (hydroxymethoxy) butyl tea, 3- (hydroxymethoxy) butyl group, 4- (hydroxymethoxy) butyl group, 5- (hydroxymethoxy) butyl group Xy) pentyl group, 6- (hydroxymethoxy) hexyl group, (2-hydroxyethoxy) methyl group, (1-hydroxyethoxy) methyl group, 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl group, 1- (2-hydroxyloxy) ethyl group, 2- (1-hydroxyloxy) ethyl group, 1- (1-hydroxyloxyxetoxy) Butyl group, 3- (2 - human Dorokishe Bok alkoxy) propyl, 4 one
( 2 —ヒ ドロキシエトキシ） ブチル基、 （ 3 —ヒ ドロキシプロボキシ） メチル基、 2— （ 3 —ヒ ドロキシプロポキシ） ェチル基、 3— ( 3 —ヒ ドロキシプロポキシ） プロピル基、 4— ( 3—ヒ ドロキシプロボキシ） ブチル基、 （ 2 —ヒ ドロキシー(2—hydroxyethoxy) butyl, (3—hydroxypropoxy) methyl, 2- (3—hydroxypropoxy) ethyl, 3- (3—hydroxypropoxy) propyl, 4 — (3-hydroxypropoxy) butyl group, (2-hydroxyloxy)
1 —メチルエトキシ） メチル基、 2— （ 2—ヒ ドロキシー 1 一メチルエトキシ） ェチル基等が挙げられる。 特に、 ヒ ドロキシ C , _ 4アルコキシ C 卜 4アルキル基 が好適であり、 とりわけヒ ドロキシ C , _ 2アルコキシ C , _ 2アルキル基が好まし い。 1-methylethoxy) methyl group, 2- (2-hydroxy-1-monomethylethoxy) ethyl group and the like. In particular, human Dorokishi C, it is preferable _ 4 alkoxy C Bok 4 alkyl group, especially human Dorokishi C, _ 2 alkoxy C, _ 2 alkyl groups have preferred.
「低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基」 は前記 「低級アルキル基」 の任意の水素原子が 「低級アルコキシ低級アルコキシ基」 で置換された基 （C i _ 6アルコキシ C i — 6アルコキシ。 , — 6アルキル基） を意味する。 「低級アルコキシ 低級アルコキシ低級アルキル基」 の具体例を 「低級アルコキシ低級アルキル基」 としてメ トキシメチル基、 ェトキシメチル基、 メ 卜キシェチル基、 ェ卜キシェチ ル基を挙げて例示すれば、 メ トキシメ 卜キシメチル基、 エトキシメ トキシメチル"Lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl group" the "lower alkyl group" any been substituted hydrogen atoms in the "lower alkoxy lower alkoxy group" (C i _ 6 alkoxy C i of - 6 alkoxy, -. 6 alkyl Group). Specific examples of “lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl group” include “lower alkoxy lower alkyl group” as methoxymethyl group, ethoxymethyl group, methoxyxyl group, ethoxyxeti group. For example, methoxymethoxymethyl group, ethoxymethoxymethyl group
¾、 プロボキシメ トキシメチル基、 イソプロボキシメ 卜キシメチル基、 ブトキシ メ トキシメチル¾、 （ 2—メ トキシェ卜キシ） メチル基、 （ 2—エトキンエトキ シ） メチル ¾、 （ 2—プロポキシエトキシ） メチル基、 （ 2 _イソプロポキシェ トキシ） メチル基、 （ 2—ブトキシエトキシ） メチル ffi、 2— （メ 卜キシメ トキ シ） ェチル基、 2— (エトキシメ トキシ） ェチル基、 2 - (プロボキシメ 卜キシ） ェチル基、 2— （イソプロボキシメ 卜キシ） ェチル某、 2— (ブトキシメ トキシ） ェチル基、 2— （ 2—メ トキシェ卜キシ） ェチル基、 2 （ 2—エトキシェトキ シ） ェチル基、 2— ( 2—プロポキシエトキン） ェチル ¾、 2— （ 2—イソプロ ポキシエトキシ） ェチル基、 2— （ 2—ブトキシェ卜キシ） ェチル茶等となる。 特に、 4アルコキシ C , 4アルコキシ C , _ 4アルキル基が好適であり、 とり わけ C， 2アルコキシ C , 2アルコキシ C , 2アルキル基が好ましい。 プ ロ, propoxymethoxymethyl group, isopropoxymethoxymethyl group, butoxymethoxymethyl¾, (2-methoxyethoxy) methyl group, (2-ethoxyquinoxy) methyl¾, (2-propoxyethoxy) methyl group, (2-isopropoxy) (Ethoxy) methyl group, (2-butoxyethoxy) methyl ffi, 2- (methoxymethoxy) ethyl group, 2- (ethoxymethoxy) ethyl group, 2- (propoxymethoxy) ethyl group, 2- (isopropoxyme Ethoxy, ethyl, 2- (butoxymethoxy) ethyl, 2- (2-methoxyethoxy) ethyl, 2 (2-ethoxyethoxy) ethyl, 2- (2-propoxyethoxy) ethyl, 2- (2-isopropoxyethoxy) ethyl group, 2- (2-butoxyethoxy) ethyl tea, etc. In particular, 4 alkoxy C, 4 alkoxy C, it is preferable _ 4 alkyl group, taking divided C, 2 alkoxy C, 2 alkoxy C, 2 alkyl group is preferable.
「ァシル基」 はカルボン酸、 特に低級アルカンカルボン酸、 C 3 8シクロアル カンカルボン酸、 ァリ一ルカルボン酸、 フヱニルアルキルカルボン酸の酸残基を 意味する。 具体的には例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロパノィル¾、 プチ リル基、 イソプチリル基、 バレリル茈、 イソバレリル基、 ビバロイル基等の低級 アルカノィル基、 シクロプロピルカルボニル基、 シクロブチルカルボ二ル¾、 シ クロペンチルカルボニル基、 シクロへキシルカルボニル基、 シクロへプチノレ力ノレ ボニル基、 シクロォクチルカルボニル基の C 3 . κシク口アルキルカルボニル基、 ベンゾィル基などのァロイル基、 フヱニルァセチル基、 フヱニルプロピオニル基 などのフヱニル低級アル力ノィル基が挙げられる。 置換基の位置などによっても 異なる力、 C , _ 4アル力ノィル某や C 3 _ シク口アルキルカルボニル基が好まし く、 さらに好ましくはホルミル ¾、 ァセチル基、 プロピオニル基、 シクロプロピ ルカルボニル基である。 "Ashiru group" means a carboxylic acid, especially lower alkanecarboxylic acids, C 3 8 cycloalk cans carboxylic acid, § Li one Rukarubon acid, the acid residue of the full We alkenyl carboxylic acids. Specifically, for example, lower alkanoyl groups such as formyl group, acetyl group, propanol group, butyryl group, isoptyryl group, valeryl group, isovaleryl group, and bivaloyl group, cyclopropylcarbonyl group, cyclobutylcarbonyl group, cycloalkyl pentyl group, hexyl group cycloheteroalkyl, Puchinore force Honoré Boniru group cycloheteroalkyl, C 3. kappa consequent opening alkylcarbonyl cycloalkyl O Chi ylcarbonyl group, Aroiru group such Benzoiru group, Fuweniruasechiru group, full We sulfonyl propionyloxy group, etc. And a lower alkenyl group. Also different forces depending on the position of the substituent, C, _ 4 Al force Noiru certain or C 3 _ consequent opening alkylcarbonyl group rather preferred, more preferably formyl ¾, Asechiru group, a propionyl group, are Shikuropuropi ylcarbonyl group .
「ァシルォキシ低級アルキル基」 は前記 「ヒ ドロキシ低級アルキル基」 のヒ ド 口キシル基がァシルォキシ基で置換された基 （ァシルー 0 - C ,—。アルキル基） を意味する。 この 「ァシルォキシ低級アルキル基」 をその低級アルキレン基とし てメチレン基及びェチレン基で、 ァシル基として低級アル力ノィル基で例示すれ ば、 ホルミルォキシメチル基、 ァセトキシメチル基、 プロピオニルォキシメチル 基、 プチリルォキシメチル基、 イソプチリルォキシメチル甚、 バレリルォキシメ チル基、 イソバレリルォキシメチル基、 ビバロイルォキシメチル基、 ホルミルォ キシェチル基、 ァセ トキシェチル茈、 プロピオニルォキシェチル基、 ブチリルォ キシェチル ¾、 イソブチリルォキシェチル基、 パ'レリルォキシェチル基、 イソバ レリルォキシェチル基、 ビバロイルォキシェチル基等が挙げられる。 特に、 （ CThe term "acyloxy lower alkyl group" means a group (acyl-0-C,-. Alkyl group) in which the hydroxyl group of the above "hydroxy lower alkyl group" is substituted with an acyloxy group. This “acyloxy lower alkyl group” is used as the lower alkylene group. Examples of the methylene group and ethylene group and the lower alkenyl group as the acyl group include formyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, ptyryloxymethyl, isoptyryloxymethyl, Valeryloxymethyl group, isovaleryloxymethyl group, bivaloyloxymethyl group, formyloxyl group, acetoxyl, propionyloxyl group, butyryloxetyl group, isobutyryloxyl group, pa'relylo Examples include a xicetyl group, an isovaleryloxethyl group, and a bivaloyloxethyl group. In particular, (C
, _ 4アル力ノィル又は C 3 — 6シク口アルキルカルボニル） ォキシ C , 4アルキル 基が好ましく、 さらに好ましくはホルミルォキシメチル ¾、 ァセ 卜キシメチル基、 プロピオニルォキシメチル基、 ホルミルォキシェチル基、 ァセトキシェチル基、 プロピオニルォキシェチル基である。 , _ 4 Al force Noiru or C 3 - 6 consequent opening alkylcarbonyl) Okishi C, 4 alkyl group is preferred, more preferably formyl O carboxymethyl ¾, § Se Bok Kishimechiru group, a propionyloxy Ruo carboxymethyl group, Horumiruokishe A tyl group, an acetoxityl group, and a propionyloxetyl group.
「低級アルコキシカルボニル基」 はカルボキシル基と炭素数が 1乃至 6個の直 鎖状又は分岐状の低級アルコール （C , fiアルコール） とでエステル形成され、 カルボキシル基の水酸基が前記 「低級アルコキシ基」 で置換された基 [ ( C ^ r, アルコキシ） カルボニル基] を意味する。 「低級アルコキシカルボ二ル茈」 とし ては具体的には例えば、 メ トキシカルボニル （カルボメ 卜キシ） 基、 エトキシカ ルポニル （カルボエトキシ） 基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカル ボニル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 s e c —ブ卜キ シカルボニル基、 t e r t 一ブトキシカルボニル （B o c ) 基、 ペンチルォキシ カルボニル基、 イソペンチルォキシカルボニル基、 ネオペンチルォキシカルボ二 ル基、 t e r t —ペンチルォキシカルボニル基、 へキシルォキシカルボニル基、 イソへキシルォキシカルボニル基等が挙げられる。 中でも、 通常 アルコ キシ） カルボニル基、 とりわけメ 卜キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基が好適である。 The “lower alkoxycarbonyl group” is formed as an ester with a carboxyl group and a linear or branched lower alcohol having 1 to 6 carbon atoms (C, fi alcohol), and the hydroxyl group of the carboxyl group is the above “lower alkoxy group”. [C.sub.r, alkoxy) carbonyl group]. Specific examples of the “lower alkoxycarbonyl” include, for example, a methoxycarbonyl (carboxy) group, an ethoxycarbonyl (carbethoxy) group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, Butoxycarbonyl group, sec—butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl (B oc) group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, tert—pentyloxycarbonyl group And a hexyloxycarbonyl group, an isohexyloxycarbonyl group and the like. Among them, usually an (alkoxy) carbonyl group, especially a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group are preferred.
「カルボキシ低級アルキル基」 は前記 「低級アルキル基」 の任意の水素原子が カルボキシル基で置換された基 （H 0◦ C - C , — fiアルキル基） を意味する。 具 体的にはカルボキシメチル基、 1 一カルボキシェチル基、 2—カルボキシェチル 基、 】 —カルボキシプロピル基、 2 —カルボキシプロピル基、 3 —カルボキシプ 口ピル基、 1 —カルボキシ一 ] —メチルェチル基、 2—カルボキシー 1 一メチル ェチル ¾、 1 一カルボキシブチル ¾、 2 -カルボキシブチル基、 3 -カルボキシ プチル蕋、 4—カルボキシブチル基、 1 —カルボキシ - 2—メチルプロピル基、 2 一カルボキシ— 2 —メチルプロピル基、 3 —カルボキシー 2 —メチルプロピル 基、 1 —カルボキシ— 1 一メチルプロピル基、 2—カルボキシー 1 一メチルプロ ピル基、 3—カルボキシー 1 一メチルプロピル基、 2—カルボキシ— 1 一ェチル ェチル基、 1 一カルボキシペンチル某、 2 —カルボキシペンチル基、 3 —カルボ キシペンチル¾、 4 一カルボキシペンチル基、 5—カルボキシペンチル基、 1 — カルボキシへキシル基、 2 —カルボキシへキシル基、 3 —カルボキシへキシル基、 4 —カルボキシへキシル基、 5 -カルボキシへキシル ¾等が挙げられる。 特に、 カルボキシ C ,一 アルキル基が好適であり、 とりわけカルボキシメチル基、 カル ボキシェチル基が好ましい。 "Carboxy lower alkyl group" can be any group in which a hydrogen atom is substituted with a carboxyl group of the "lower alkyl group" (H 0◦ C - C, - fi alkyl group) means a. Specifically, carboxymethyl group, 1-carboxyethyl group, 2-carboxyethyl group , Carboxypropyl, 2-carboxypropyl, 3-carboxypropyl, 1-carboxy] -methylethyl, 2-carboxy-1 monomethylethyl, 1 carboxybutyl, 2-carboxybutyl Group, 3-carboxybutyl, 4-carboxybutyl, 1-carboxy-2-methylpropyl, 2-carboxy-2-methylpropyl, 3-carboxy-2-methylpropyl, 1-carboxy-1-methyl Propyl group, 2-carboxy-1-methylpropyl group, 3-carboxy-1-methylpropyl group, 2-carboxy-1-ethylethyl group, 1-carboxypentyl group, 2-carboxypentyl group, 3-carboxypentyl II, 4 Monocarboxypentyl, 5-carboxypentyl, 1-carboxyhexyl 2 - hexyl group carboxy, 3 - cyclohexyl group carboxy, 4 - hexyl group carboxy, 5 - cyclohexyl ¾ etc. to carboxy. In particular, a carboxy C, monoalkyl group is preferable, and a carboxymethyl group and a carboxyethyl group are particularly preferable.
「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」 は前記 「低級アルキル基」 の任 意の水素原子が低級アルコキシカルボニル基で置換された基 [ ( C i ._ 6アルコキ シ） カルボニル基] を意味する。 具体的にはメ 卜キシカルボニルメチル基、 エト キシカルボニルメチル基、 プロポキシカルボニルメチル基、 イソプロポキシカル ボニルメチル基、 ブトキシカルボニルメチル基、 イソブトキシカルボニルメチル 基、 s e c —ブトキシカルボニルメチル基、 t e r t —ブトキシカルボ二ルメチ ル基、 ペンチルォキシカルボニルメチル基、 へキシルォキシメチル基、 メ トキシ カルボニルェチル基、 エトキシカルボニルェチル基、 プロポキシカルボ二ルェチ ル基、 イソプロポキシカルボニルェチル基、 ブトキシカルボニルェチル基、 イソ ブ卜キシカルボニルェチル基、 s e c —ブトキシカルボニルェチル基、 t e r t 一ブトキシカルボニルェチル基、 ペンチルォキシカルボニルェチル基、 へキシル ォキシェチル基、 メ トキシカルボニルプロピル茈、 エトキンカルボニルプロピル 基、 プロポキシカルボニルプロピル基、 イソプロポキシカルボニルプロピル基、 ブトキシカルボニルプロピル基、 イソブトキシカルボニルプロピル基、 s e c — ブトキシカルボニルプロピル基、 t e r t —ブトキシカルボニルプロピル基、 ぺ ンチルォキシカルボニルプロピル基、 へキシルォキシプロピル基、 メ トキシカル ボニルブチル基、 エトキシカルボニルブチル基、 プロポキシカルボニルブチル基、 イソプロポキシカルボニルブチル基、 ブトキシカルボニルブチル基、 イソブトキ シカルボニルブチル基、 s e 一ブトキシカルボニルブチル基、 t e r t —ブト キシカルボニルブチル基、 ペンチルォキシカルボニルブチル基、 へキシルォキシ ブチル基等が挙げられる。 特に、 C l 4アルコキシカルボニル C卜 4アルキル基 が好適であり、 とりわけメ 卜キシカルボニルメチル基、 メ 卜キシカルボ二ルェチ ル基、 エトキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルェチル基が好ましい。 “Lower alkoxycarbonyl lower alkyl group” means a group in which any hydrogen atom of the above “lower alkyl group” is substituted with a lower alkoxycarbonyl group [(C i ._ 6 alkoxy) carbonyl group]. Specifically, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, isopropoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, isobutoxycarbonylmethyl, sec-butoxycarbonylmethyl, tert-butoxycarbo Dimethylyl group, pentyloxycarbonylmethyl group, hexyloxymethyl group, methoxycarbonylethyl group, ethoxycarbonylethyl group, propoxycarbonylethyl group, isopropoxycarbonylethyl group, butoxycarbonylethyl group Group, isobutoxycarbonylethyl, sec—butoxycarbonylethyl, tert-butoxycarbonylethyl, pentyloxycarbonylethyl, hexyloxyshetyl, methoxycarbonylpropyl , Ethoxyquincarbonylpropyl, propoxycarbonylpropyl, isopropoxycarbonylpropyl, butoxycarbonylpropyl, isobutoxycarbonylpropyl, sec — Butoxycarbonylpropyl, tert-butoxycarbonylpropyl, pentoxycarbonylpropyl, hexyloxypropyl, methoxycarbonylbutyl, ethoxycarbonylbutyl, propoxycarbonylbutyl, isopropoxycarbonylbutyl, butoxycarbonyl Butyl group, isobutoxycarbonylbutyl group, se-butoxycarbonylbutyl group, tert-butoxycarbonylbutyl group, pentyloxycarbonylbutyl group, hexyloxybutyl group and the like. In particular, it is preferred C l 4 alkoxycarbonyl C Bok 4 alkyl group, especially main Bok alkoxycarbonylmethyl group, main Bok Kishikarubo two Ruechi group, ethoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonyl E chill group.
「カルボキシ低級アルコキシ低級アルキル基」 は前記 「低級アルキル基」 の任 意の水素原子が 「カルボキシ低級アルコキシ基」 で置換された基 （H O O C - C ,—f；アルコキシ C eアルキル基） を意味する。 「カルボキシ低級アルコキシ低 級アルキル基」 としては、 具体的には例えば、 カルボキシメ 卜キシメチル基、 1 一 （カルボキシメ 卜キシ） ェチル基、 2 . — （カルボキシメ トキシ） ェチル基、 1 一 （カルボキシメ トキシ） プロピル基、 2— (カルボキシメ トキシ） プロピル 基、 1 一 （カルボキシメ トキシ） ブチル基、 2— （カルボキシメ トキシ） ブチル 基、 3— （カルボキシメ 卜キシ） ブチル基、 4 一 （カルボキシメ トキシ） ブチル 基、 5— （カルボキシメ 卜キシ） ペンチル荼、 6— （カルボキシメ トキシ） へキ シル基、 （2—カルボキシエトキシ） メチル基、 （ 1 一カルボキシエトキン） メ チル基、 2— （ 2—カルボキシエトキシ） ェチル ¾、 1 一 （ 2—カルボキシェ卜 キシ） ェチル基、 2— （ 1 一カルボキシエトキシ） ェチル基、 1 一 （ 1 一カルボ キシェトキシ） ェチル基、 3— （ 2—カルボキシェトキシ） プロピル基、 4— ( 2 —カルボキシエトキシ） ブチル基、 （ 3 —カルボキシプロボキシ） メチル基、 2 一 （ 3—カルボキシプロポキシ） ェチル基、 3— （ 3—カルボキシプロポキシ） プロピル基、 4— ( 3 —カルボキシプロボキシ） ブチル基、 （ 2 —カルボキシー 1 一メチルエトキシ） メチル基、 2— （ 2—カルボキシー 1 —メチルエトキシ） ェチル基等が挙げられる。 特に、 カルボキシ C 4アルコキシ C卜4アルキル基 が好適であり、 とりわけカルボキシメ 卜キシメチル ¾、 カルボキシメ トキシェチ ル基、 カルボキシエトキシメチル基、 カルボキシェ卜キシェチル基が好ましい。 "Carboxy-lower alkoxy lower alkyl group" the "lower alkyl group" group in which a hydrogen atom of the arbitrary is substituted by "carboxy lower alkoxy group" (HOOC - C, - f; alkoxy C e alkyl group) means a . Specific examples of the "carboxy lower alkoxy lower alkyl group" include, for example, carboxymethoxymethyl group, 1.1- (carboxymethoxy) ethyl group, 2 .— (carboxymethoxy) ethyl group, and 11- (carboxymethoxy) ethyl group. Methoxy) propyl group, 2- (carboxymethoxy) propyl group, 1- (carboxymethoxy) butyl group, 2- (carboxymethoxy) butyl group, 3- (carboxymethoxy) butyl group, 4- (carboxymethoxy) butyl group (Carboxymethoxy) butyl, 5- (carboxymethoxy) pentyl, 6- (carboxymethoxy) hexyl, (2-carboxyethoxy) methyl, (1-carboxyethoxy) methyl, 2- (2-carboxyethoxy) ethyl ¾, 1- (2-carboxyethoxy) ethyl group, 2- (1-carboxyethoxy) ethyl group Xy) ethyl group, 1- (1-carboxyethoxy) ethyl group, 3- (2-carboxyethoxy) propyl group, 4- (2-carboxyethoxy) butyl group, (3-carboxypropoxy) methyl group, 2 1- (3-carboxypropoxy) ethyl group, 3- (3-carboxypropoxy) propyl group, 4- (3-carboxypropoxy) butyl group, (2-carboxy-1 monomethylethoxy) methyl group, 2- (2- Carboxyl-1-methylethoxy) ethyl group and the like. In particular, a carboxy C 4 alkoxy C 4 alkyl group And carboxymethoxymethyl, carboxymethoxyl, carboxyethoxymethyl, and carboxyethoxyl are particularly preferable.
「低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ低級アルキル ¾」 は前記 「低級ァ ルキル基 J の任意の水 原子が 「低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ ¾」 で置換された基 [ ( C卜 アルコキシ） カルボ二ル〇 , 6アルコキシ fiアル キル基] を意味する。 「低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ低級アルキル 基」 を、 前記 「低級アルコキシ低級アルキル基」 としてメ 卜キシメチル基、 ェ卜 キシメチル基、 メ トキシェチル¾、 エトキンェチル基を挙げて例示すれば、 メ ト キシカルボニルメ トキシメチル基、 エトキンカルボニルメ トキシメチル基、 プロ ポキシカルボニルメ 卜キシメチル ¾、 イソプロポキシカルボニルメ トキシメチル 基、 ブトキシカルボニルメ トキシメチル某、 [ 2— （メ トキシカルボニル） エト キシ] メチル基、 [ 2— (エトキンカルボニル） エトキシ] メチル基、 [ 2— （プ 口ポキシカルボニル） エトキシ] メチル基、 [ 2— （ィソプロポキシカルボニル） エトキシ] メチル基、 [ 2— （ブ卜キシカルボニル） エトキシ] メチル基、 2 —"Lower alkoxycarbonyl-lower alkoxy-lower alkyl ¾" is substituted the "any water atoms of the lower § alkyl group J is" lower alkoxycarbonyl lower alkoxy ¾ "groups [(C Bok alkoxy) carboxamide sulfonyl 〇, 6 alkoxy fi alkyl group]. When the "lower alkoxycarbonyl lower alkoxy lower alkyl group" is exemplified as the above "lower alkoxy lower alkyl group" by a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a methoxethyl group or an ethoxyquinethyl group, methoxycarbonyl methoxymethyl is exemplified. Group, ethoxyquincarbonylmethoxymethyl group, propoxycarbonylmethoxymethyl メ, isopropoxycarbonylmethoxymethyl group, butoxycarbonylmethoxymethyl group, [2- (methoxycarbonyl) ethoxy] methyl group, [2- (ethoxyquin) Carbonyl) ethoxy] methyl group, [2- (propoxycarbonyl) ethoxy] methyl group, [2- (isopropoxycarbonyl) ethoxy] methyl group, [2- (butoxycarbonyl) ethoxy] methyl group, 2 —
(メ 卜キシカルボニルメ トキシ）ェチル基、 2— (ェトキシカルボニルメ トキシ） ェチル基、 2 - (プロポキシカルボニルメ 卜キン） ェチル基、 2 — (イソプロポ キシカルボニルメ 卜キシ） ェチル基、 2— （ブトキシカルボニルメ トキシ） ェチ ル基、 2 — [ 2 - (メ 卜キシカルボニル） エトキン] ェチル基、 2 — [ 2— （ェ トキシカルボニル） エトキン] ェチル基、 2 — [ 2 — (プロポキシカルボニル） エトキシ] ェチル基、 2 — [ 2 — (イソプロポキシカルボニル） エトキシ] ェチ ル基、 2— [ 2— （ブトキシカルボニル） エトキシ] ェチル基等となる。 中でも、(Methoxycarbonylmethoxy) ethyl group, 2- (ethoxycarbonylmethoxy) ethyl group, 2- (propoxycarbonylmethoxy) ethyl group, 2— (isopropoxycarbonylmethoxy) ethyl group, 2— (Butoxycarbonylmethoxy) ethyl group, 2— [2- (methoxycarbonyl) ethoxy) ethyl group, 2— [2- (ethoxycarbonyl) ethoxyquin] ethyl group, 2— [2— (propoxycarbonyl ) Ethoxy] ethyl group, 2-[[2- (isopropoxycarbonyl) ethoxy] ethyl group, 2- [2- (butoxycarbonyl) ethoxy] ethyl group and the like. Among them,
( C卜 4アルコキシ） カルボ二ルじ , _ 4アルコキシ C】 4アルキル基、 とりわけ(C 4 alkoxy) carbonyl, _ 4 alkoxy C] 4 alkyl group, especially
( C卜 2アルコキシ） カルボニル C , _ 2アルコキシ C卜 2アルキル基が好適であ る o (C Bok 2 alkoxy) carbonyl C, _ 2 alkoxy C Bok 2 alkyl groups Ru preferred der o
「低級アルキルチオ基」 はメルカプト基 （チオール基） の水素原子が前記低級 アルキル基で置換された基 （C , _ 6アルキルチオ基） を意味する。 具体的には例 えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ甚、 プロピルチオ ¾、 イソプロピルチオ基、 ブ チルチオ基、 イソブチルチオ茈、 s e c ーブチルチオ基、 t e r t -ブチルチオ 基、 ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 t e r t —ぺ ンチルチオ基、 へキシルチオ基、 イソへキシルチオ基等が挙げられる。 特に、 C , 4アルキルチオ基、 巾でもメチルチオ基、 ェチルチオ基が好適である。 "Lower alkylthio group" means a mercapto group group in which a hydrogen atom is substituted with the lower alkyl group (thiol group) (C, _ 6 alkylthio groups). Specifically, for example, methylthio group, ethylthio group, propylthio group, isopropylthio group, Examples include a tylthio group, isobutylthio group, sec-butylthio group, tert-butylthio group, pentylthio group, isopentylthio group, neopentylthio group, tert-pentylthio group, hexylthio group, and isohexylthio group. Particularly, a C, 4 alkylthio group, and at most a methylthio group and an ethylthio group are preferred.
「低級アルキルスルフィニル基」 は前記低級アルキルチオ基が等モルの酸化剂 で酸化された基を: ¾味する。 I体的には例えば、 メチルスルフィニル基、 ェチル スルフィニル基、 プロピルスルフィニル基、 イソプロピルスルフィニル基、 プチ ルスルフィニル ¾、 イソブチルスルフィニル基、 s e c —ブチルスルフィニル基、 t e r t —ブチルスルフィニル基、 ペンチルスルフィニル基、 ィソペンチルスル フィ二ル¾、 ネオペンチルスルフィニル基、 t e r t —ペンチルスルフィニル基、 へキシルスルフィニル基、 イソへキシルスルフィ二ル¾等が挙げられる。 特に、 通常 C I — 4アルキルスルフィニル ¾、 中でもメチルスルフィニル基、 ェチルスル フィニル基が好適である。  The “lower alkylsulfinyl group” refers to a group in which the lower alkylthio group is oxidized with an equimolar amount of an oxidizing group. In general, for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl, pentylsulfinyl, isopentylsulfinyl Benzyl, neopentylsulfinyl, tert-pentylsulfinyl, hexylsulfinyl, isohexylsulfinyl and the like. Particularly, a C 4 alkylsulfinyl group is particularly preferable, and a methylsulfinyl group and an ethylsulfinyl group are particularly preferable.
「低級アルキルスルホニル基 J は前 d低級アルキルチオ基が 2倍モルの酸化剤 で酸化された基あるいは前記低級アルキルスルフィニル基が等モルの酸化剤で酸 化された基を意味する。 具体的には例えば、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホ ニル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 ブチルスルホニル 基、 イソブチルスノレホニル基、 s e cーブチルスルホニル基、 t e r t 一ブチル スルホニル基、 ペンチルスルホニル基、 イソペンチルスルホニル基、 ネオペンチ ノレスノレホニル基、 t e r t —ペンチルスルホニル基、 へキシルスルホニル基、 ィ ソへキシルスルホニル基等が挙げられる。 特に、 通常 C , — 4アルキルスルホニル 基、 中でもメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基が好適である。 “The lower alkylsulfonyl group J means a group in which the lower alkylthio group is oxidized with twice the molar amount of an oxidizing agent or a group in which the lower alkylsulfinyl group is oxidized with an equimolar amount of an oxidizing agent. For example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsnolephonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neopentyl Noresunorehoniru group, tert - pentyl sulfonyl group, to Kishirusuruhoniru group, Kishirusuruhoniru group and the like to the I Soviet particular, usually C, -. 4 alkylsulfonyl group, being especially preferred methylsulfonyl group, is Echirusuruhoniru group.
「低級アルキルスルホニルォキシ基」 は、 ヒ ドロキシル基と炭素数が 1乃至 6 個の直鎖状又は分岐状の低級アルカンスルホン酸 （C】 fiアルカンスルホン酸） とでスルホン酸エステル形成された基 （C ,— 6アルキルスルホニルォキシ基） を 意味する。 具体的には例えば、 メチルスルホニルォキシ基、 ェチルスルホニルォ キシ基、 プロピルスルホニルォキシ基、 イソプロピルスルホニルォキシ基、 ブチ ルスルホニルォキシ基、 イソブチルスルホニルォキシ基、 s e c -ブチルスルホ ニルォキシ基、 t e r t —ブチルスルホニルォキシ茈、 ペンチルスルホニルォキ シ基、 イソペンチルスルホニルォキシ¾、 ネオペンチルスルホニルォキシ基、 t e r t —ペンチルスルホニルォキシ基、 へキシルスルホニルォキシ基、 イソへキ シルスルホニルォキシ基等が挙げられる。 通常 C , アルキルスルホニルォキシ ^が好適であり、 中でもメチルスルホニルォキシ基、 ェチルスルホニルォキシ S が好ましい。 "Lower alkylsulfonyl O alkoxy group", human Dorokishiru group and from 1 to 6 linear or branched lower alkanoic acid (C] fi alkanesulfonic acid) and de sulfonate formed group carbon atoms (C, -6 alkylsulfonyloxy group). Specifically, for example, a methylsulfonyloxy group, an ethylsulfonyloxy group, a propylsulfonyloxy group, an isopropylsulfonyloxy group, Rusulfonyloxy group, isobutylsulfonyloxy group, sec-butylsulfonyloxy group, tert-butylsulfonyloxy group, pentylsulfonyloxy group, isopentylsulfonyloxy group, neopentylsulfonyloxy group, tert-pentyl Examples include a sulfonyloxy group, a hexylsulfonyloxy group, and an isohexylsulfonyloxy group. Usually, C and alkylsulfonyloxy are preferred, and among them, a methylsulfonyloxy group and ethylsulfonyloxy S are preferred.
「低級アルキルスルホニルォキシ低級アルキル基」 は前 k 「ヒ ドロキシ低級ァ ルキル基」 が低級アルカンスルホン酸でスルホン酸エステル形成され、 そのヒ ド 口キシル基の水素原子が前記 「低級アルキルスルホ二ル¾」 で K換された ¾ ( C , _ f；アルキルスルホニルォキシ C , . (;アルキル某） を 味する。 「低級アルキル スルホニルォキシ低級アルキル基」 としては具体的には例えばメ夕ンスルホニル ォキシメチル基、 2—メタンスルホニルォキシェチル基、 3 —メタンスルホニル ォキシプロピル基、 2 —メタンスルホニルォキシ一 1 一メチルェチル基、 4ーメ タンスルホニルォキシブチル基、 ェ夕ンスルホ二ルォキシメチル&、 2 —ェタン スルホニルォキシェチル基、 3 —エタンスルホニルォキシプロピル基、 2 —エタ ンスルホニルォキシ一 1 —メチルェチル基、 4—エタンスルホニルォキシブチル 基等が好適なものとして挙げられる。 The “lower alkylsulfonyloxy lower alkyl group” is a compound in which the “hydroxy lower alkyl group” is a sulfonic acid ester formed with a lower alkanesulfonic acid, and the hydrogen atom of the hydroxyl xyl group is the above “lower alkylsulfonyl group”. ¾ which is K conversion with ¾ "(C, _ f; alkylsulfonyl O carboxymethyl C, (;.. the alkyl certain) to taste as" lower alkyl Suruhoniruokishi lower alkyl group "specifically Tatoebameyun Sulfonyloxymethyl group, 2-methanesulfonyloxyshetyl group, 3—methanesulfonyloxypropyl group, 2—methanesulfonyloxy1-1-methylethyl group, 4-methansulfonyloxybutyl group, benzenesulfonyloxymethyl &, 2 —ethanesulfonyloxystyl group, 3 —ethanesulfonyloxypropyl group, 2 —ethanesulfonyl Preferable examples include an alkoxy-11-methylethyl group and a 4-ethanesulfonyloxybutyl group.
「 1乃 3個の置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルォキシ低級アル キル基」 は前記 「ヒ ドロキシ低級アルキル基」 が 1乃至 3個の置換基を有してい てもよぃァリ一ルスルホン酸でスルホン酸エステル形成された基 （ァリ一ルスル ホニルォキシ C , — 6アルキル基） を意味する。 具体的には例えば、 ベンゼンスル ホニルォキシメチル基、 ベンゼンスルホニルォキシェチル基、 ベンゼンスルホ二 ルォキシプロピル基、 ベンゼンスルホニルォキシブチル基、 p — トルエンスルホ ニルォキシメチル基、 p — トルエンスルホニルォキシェチル基、 p— トルエンス ルホニルォキシプロピル基、 p - トルエンスルホニルォキシブチル基などが好適 なものとして挙げられる。 「モノー若しくはジー低級アルキル力ルバモイル基」 は力ルバモイル基 （The `` arylsulfonyloxy lower alkyl group optionally having one to three substituents '' refers to the above-mentioned `` hydroxy lower alkyl group '' having one to three substituents. It means a group (arylsulfonyloxy C, — 6 alkyl group) formed by sulfonic acid ester with arylsulfonic acid. Specifically, for example, a benzenesulfonyloxymethyl group, a benzenesulfonyloxyl group, a benzenesulfonyloxypropyl group, a benzenesulfonyloxybutyl group, a p-toluenesulfonyloxymethyl group, a p-toluenesulfonyloxymethyl group Suitable groups include a p-toluenesulfonyloxypropyl group, a p-toluenesulfonyloxybutyl group and the like. "Mono- or di-lower alkyl radicals" refers to radicals
- C O N H 2 ) のア ミ ノ水素原子が前記低級アルキル基でモノ ー乂はジ一置換し た基 （モノ—若しくはジ— C , _ f;アルキル力ルバモイル基） を意味する。 体的 には例えば、 N—メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N —プロ ピル力ルバモイル基、 N —イソプロピル力ルバモイル基、 N —ブチルカルバモイ ル基、 N —イソブチルカルバモイル基、 N — s e c —ブチルカルバモイル基、 N 一 t e r t —ブチルカルノくモイル基、 N —ペンチルカルバモイル基、 N —イソぺ ンチルカルバモイル基、 N —ネオペンチルカルバモイル基、 N - t e r t 一ペン チルカルバモイル基、 N—へキシルカルバモイル基、 N—イソへキシルカルバモ ィル基等のモノ低級アルキル力ルバモイル¾、 及び N , N —ジメチルカルバモイ ル基、 N , N —ジェチルカルバモイル基、 N , N -ジプロピル力ルバモイル基、 N , N—ジブチルカルバモイル基、 N —ェチルー N —メチルカルバモイル¾、 N ーメチルー N—プロピル力ルバモイル ；、 N—ェチルー N —プロピル力ルバモイ ル基、 N —ブチルー N —メチルカルバモイル基、 N —ブチルー N -ェチルカルバ モイル基、 N -プチル - N—プロピル力ルバモイル基等の対称型又は非対称型の ジ—低級アルキル力ルバモイル基が挙げられる。 通常、 N— C ^ 4アルキルカル バモイル基、 N， N —ジ （Cい 4アルキル） 力ルバモイル基が好適であり、 中で も、 N —メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N , N —ジメチル 力ルバモイル基、 N， N—ジェチルカルバモイル基が好ましい。 -CONH 2 ) is a lower alkyl group in which the amino hydrogen atom is the above-mentioned lower alkyl group, and mono-aza is a di-substituted group (mono- or di-C, _f ; alkyl rubamoyl group). Physically, for example, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N-propylcaproluvyl group, N-isopropylcaproluvamoyl group, N-butylcarbamoyl group, N-isobutylcarbamoyl group, N—sec— Butylcarbamoyl, N-tert-butylcarnomoyl, N-pentylcarbamoyl, N-isopentylcarbamoyl, N-neopentylcarbamoyl, N-tert-pentylcarbamoyl, N-hexylcarbamoyl, Mono-lower alkyl groups such as N-isohexylcarbamoyl group, and N, N—dimethylcarbamoyl group, N, N—getylcarbamoyl group, N, N-dipropyl group, and N, N— Dibutylcarbamoyl group, N-ethyl-N-methylcarbamoyl¾, N-methyl-N-propyl , N-ethyl-N-propyl-type rubamoyl group, N-butyl-N-methylcarbamoyl group, N-butyl-N-ethyl-carbamoyl group, N-butyl-N-propyl-type rubamoyl group, etc. And di-lower alkyl radicals. Usually, N- C ^ 4 alkyl Cal Bamoiru group, N, N - are preferred di (C Medicine 4 alkyl) force Rubamoiru group, among, N - methylcarbamoyl group, N- E Ji-carbamoyl, N, N-Dimethyl carbamoyl and N, N-getylcarbamoyl are preferred.
「力ルバモイル低級アルコキシ低級アルキル基」 は前記 「低級アルキル基」 の 任意の水素原子が 「力ルバモイル低級アルコキシ基」 で置換された基 （H 2 N C 0— C , — 6アルコキシ C t _ 6アルキル基） を意味する。 具体的には例えば、 カル バモイルメ トキシメチル基、 1— (力ルバモイルメ 卜キシ） ェチル基、 2— （力 ルバモイルメ 卜キシ） ェチル基、 1 一 （力ルバモイルメ 卜キシ） プロピル基、 2 - (力ルバモイルメ トキシ） プロピル基、 1— (力ルバモイルメ トキシ） ブチル 基、 2 — (力ルバモイルメ トキシ） ブチル基、 3 — （力ルバモイルメ 卜キシ） ブ チル基、 4— (力ルバモイルメ 卜キシ） ブチル ¾、 5 - （力ルバモイルメ 卜キシ） ペンチル基、 6— (力ルバモイルメ トキシ） へキシル基、 （ 2—力ルバモイルェ トキシ） メチル基、 （ 1 一力ルバモイルェトキシ） メチル基、 2— （ 2—力ルバ モイルエトキシ） ェチル芘、 1 一 （ 2—力ルバモイルエトキン） ェチル某、 2— ( 1 一力ルバモイルェ卜キシ） ェチル基、 1 — ( 1 一力ルバモイルェトキシ） ェ チル基、 3— ( 2—力ルバモイルエトキシ） プロピル基、 4 一 （ 2—力ルバモイ ルエトキシ） ブチル基、 （ 3—力ルバモイルプロボキシ） メチル基、 2 — （ 3— 力ルバモイルプロボキシ） ェチル基、 3— （ 3—力ルバモイルプロボキシ） プロ ピル基、 4一 （ 3 -力ルバモイルプロボキシ） ブチル基、 （ 2—力ルバモイルー 1 一メチルェ卜キシ） メチル S、 2 - ( 2—力ルバモイルー 1 —メチルェトキシ） ェチル甚等となる。 中でも、 H 2 N C 0— C卜 4アルコキシ C ) アルキル基、 と りわけ H 2 N C 0— C， _. yアルコキシ C , 2アルキル基が好適である。 "Power Rubamoiru lower alkoxy lower alkyl group" can be any radicals substituted hydrogen atom is "force Rubamoiru lower alkoxy group" (H 2 NC 0- C of the "lower alkyl group", - 6 alkoxy C t _ 6 alkyl Group). Specifically, for example, a carbamoyl methoxymethyl group, 1- (power rubamoyl methoxy) ethyl group, a 2- (power rubamoyl methoxy) ethyl group, an 11- (power rubamoyl methoxy) propyl group, and a 2- (power rubamoyl methoxy) propyl group, ) Propyl group, 1— (Power rubamoyl methoxy) butyl group, 2— (Power rubamoyl methoxy) butyl group, 3— (Power rubamoyl methoxy) butyl group, 4 -— (Power rubamoyl methoxy) butyl ¾, 5-( Force rubamoyl methoxy) Pentyl group, 6- (Lubamoylethoxy) hexyl group, (2-Lubamoylethoxy) methyl group, (1 Lubamoylethoxy) methyl group, 2- (2-Lubamoylethoxy) ethyl group, 1 1- (2-Lubamoylethoxy) ethyl, 2- (1-Rubamoylethoxy) ethyl group, 1— (1-Rubamoylethoxy) ethyl group, 3- (2-Rubamoylethoxy) ) Propyl group, 4- (2-forced rubamoyl ethoxy) butyl group, (3-forced rubamoylpropoxy) methyl group, 2 — (3-forced rubamoylpropoxy) ethyl, 3- (3-forced rubamoyl) Propoxy) propyl group, 4- (3-power rubamoylpropoxy) butyl group, (2-force rubamoyl-1-methylethoxy) methyl S, 2- (2-force rubamoyl-1-methylethoxy) ethyl That. Among them, H 2 NC 0- C Bok 4 alkoxy C) alkyl group, a Riwake H 2 NC 0- C, _. Y alkoxy C, 2 alkyl groups are preferred.
「モノー若しくはジー低級アルキル力ルバモイル低級アルコキシ低級アルキル 基」 は前記 「力ルバモイル低級アルコキシ低級アルキル基」 のァミ ノ基の水素原 子が前記 「低級アルキル基」 でモノー若しくはジー置換した基 （モノー若しくは ジ— C , — 6アルキル力ルバモイル C ,― 6アルコキシ C , . (;アルキル ¾ ) を意味す る。 「モノー若しくはジー低級アルキル力ルバモイル低級アルコキシ低級アルキ ル基」 を、 前記 「力ルバモイル低級アルコキシ低級アルキル基」 としてカルバモ ィルメ トキシメチル基で例示すれば、 N —メチルカルバモイルメ 卜キシメチル基、 N—ェチルカルバモイルメ トキシメチル基、 N —プロピル力ルバモイルメ トキシ メチル基、 N —イソプロピル力ルバモイルメ 卜キシメチル基、 N —ブチルカルバ モイルメ トキシメチル基、 N —イソブチルカルバモイルメ トキシメチル基、 N— ペンチルカルバモイルメ トキシメチル基、 N—へキシルカルバモイルメ トキシメ チル基等のモノ低級アルキル力ルバモイルメ 卜キシメチル ¾、 及び N , N —ジメ チルカルバモイルメ 卜キシメチル基、 N , N —ジェチルカルバモイルメ 卜キシメ チル基、 N， N —ジプロピル力ルバモイルメ 卜キシメチル基、 N , N —ジブチル 力ルバモイルメ 卜キシメチル基、 N —ェチル— N —メチルカルバモイルメ 卜キシ メチル基、 N —メチル—N —プロビル力ルバモイルメ 卜キシメチル基、 N—ェチ ノレ— N —プロピル力ルバモイルメ 卜キシメチル基、 N —ブチルー N —メチルカル バモイルメ トキシメチル基、 N —ブチルー N —ェチルカルバモイルメ トキシメチ ル基、 N —ブチルー N -プロピル力ルバモイルメ トキシメチル基等の対称型又は 非対称型のジー低級アルキル力ルバモイルメ 卜キシメチル基等となる。 特に、 モ ノー若しくはジ一 C , _ 4アルキル力ルバモイル C】— 4アルコキシ C i — 4アルキル 基、 とりわけモノー若しくはジー C , — 2アルキル力ルバモイル C , — 2アルコキシ C ,― 2アルキル基が好適である。 The “mono- or di-lower alkyl lower alkoxy lower alkyl group” is a group in which the hydrogen atom of the amino group of the above “lower lower alkoxy lower alkyl group” is mono- or di-substituted with the above “lower alkyl group” (mono-lower alkyl group). or di - C, - 6 alkyl force Rubamoiru C, - 6 alkoxy C,.. (; alkyl ¾) you mean the "mono- or di-lower alkyl force Rubamoiru lower alkoxy lower alkyl group", the "force Rubamoiru lower Examples of the "alkoxy lower alkyl group" with a carbamoylmethoxymethyl group include N-methylcarbamoylmethoxymethyl group, N-ethylcarbamoylmethoxymethyl group, N-propyl-lubamoylmethoxymethyl group, and N-isopropyl-lubamoylmethoxymethyl group. , N — butylcarbamo Mono-lower alkyl groups such as ilmethoxymethyl group, N-isobutylcarbamoylmethoxymethyl group, N-pentylcarbamoylmethoxymethyl group, N-hexylcarbamoylmethoxymethyl group, and N, N-dimethylcarbamoylmethoxymethyl group Xymethyl group, N, N—Getylcarbamoylmethoxymethyl group, N, N—Dipropyl rubamoylmethoxymethyl group, N, N—Dibutyl rubamoylmethoxymethyl group, N—Ethyl—N—Methylcarbamoylmethoxymethyl Group, N—methyl—N—Probyl rubamoyl methoxymethyl group, N—ethyl Symmetric or asymmetric, such as N-propyl rubamoyl methoxymethyl group, N-butyl-N-methylcarbamoyl methoxymethyl group, N-butyl-N-ethyl carbamoyl methoxymethyl group, N-butyl-N-propyl rubamoyl methoxymethyl group It becomes a di-lower alkyl group such as a rubamoyl methoxymethyl group. In particular, model no or di one C, Rubamoiru C] _ 4 alkyl force - 4 alkoxy C i - 4 alkyl groups, especially mono- or di-C, - 2 alkyl force Rubamoiru C, - 2 alkoxy C, - 2 alkyl groups preferably It is.
「モノ—若しくはジ—低級アルキルァミノ基」はァミ ノ基の水素原子が前記「低 級アルキル基」 でモノ一又はジ—置換した茈 （モノ—若しくはジー C , _ ΰアルキ ルァミ ノ基） を意味する。 体的には例えば、 メチルァミ ノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミ ノ基、 イソプロピルアミ ノ基、 ブチルァミ ノ基、 イソブチルァミ ノ 基、 s e c—ブチルァミノ基、 t e r t —ブチルァミ ノ基、 ペンチルァミ ノ ¾、 イソペンチルァミ ノ基、 ネオペンチルァミノ基、 t e r t —ペンチルァミ ノ基、 へキシルァミノ基、 イソへキシルァミノ基等のモノ低級アルキルアミ ノ基、 及び ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミ ノ基、 ジブチルァミノ基、 ェチルメチルァミ ノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ェチルプロピルアミ ノ S、 ブ チルメチルァミ ノ基、 プチルェチルァミ ノ基、 ブチルプロピルアミノ基等の対称 型又は非対称型のジ—低級アルキルアミ ノ基が挙げられる。 特に、 N — 4ァ ルキルアミ ノ基、 N , N —ジ C卜 4アルキルァミ ノ基が好適であり、 中でも、 N ーメチルァミノ基、 N —ェチルアミ ノ¾、 N , N —ジメチルァミ ノ基、 N , N— ジェチルァミノ基が好ましい。 The "mono- or di-lower alkylamino group" is a mono- or di-substituted (mono- or di-C, _ { alkylamino group) in which a hydrogen atom of an amino group is mono- or di-substituted by the above-mentioned "lower alkyl group". means. Physically, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, an isobutylamino group, a sec-butylamino group, a tert-butylamino group, a pentylamino group, an isopentylamino group, and a neopentylamino group A mono-lower alkylamino group such as a pentylamino group, a tert-pentylamino group, a hexylamino group, an isohexylamino group, and a dimethylamino group, a acetylamino group, a dipropylamino group, a dibutylamino group, an ethylmethylamino group, a methylpropylamino group; Examples thereof include symmetric or asymmetric di-lower alkylamino groups such as ethylpropylamino S, butylmethylamino group, butylethylamino group, and butylpropylamino group. In particular, N - 4 § Rukiruami amino group, N, N - is suitable di C Bok 4 Arukiruami amino group is, among others, N Mechiruamino group, N - Echiruami Bruno ¾, N, N - Jimechiruami amino group, N, N- Getylamino groups are preferred.
「ヒ ドロキシ低級アルキルアミ ノ基」 はァミノ基の水素原子が前記 「ヒ ドロキ シ低級アルキル基」 で置換された基 [ ( O H— C 6アルキル） アミノ基] を意 味する。 「ヒ ドロキシ低級アルキルァミノ基」 としては、 具体的には例えばヒ ド 口キシメチルァミノ基、 2—ヒ ドロキシェチルァミ ノ基、 1 ーヒ ドロキシェチル アミ ノ基、 3 —ヒ ドロキシプロピルアミ ノ基、 2 —ヒ ドロキシプロピルアミノ基、 1 一ヒ ドロキシプロピルァミ ノ基、 2—ヒ ドロキシ— 1 ーメチルェチルァミ ノ基、 4 ーヒ ドロキシブチルァミ ノ茈、 3 —ヒ ドロキシブチルァミ ノ基、 2 —ヒ ドロキ シブチルァミノ基、 1 ーヒ ドロキシブチルァミ ノ基、 3—ヒ ドロキシー 2—メチ ルプロピルアミノ^、 5—ヒ ドロキシペンチルァミ ノ基、 6—ヒ ドロキシへキシ ルァミ ノ基等が挙げられる。 中でも、 ヒ ドロキシ 4アルキルァミ ノ基が好ま しく、 とりわけヒ ドロキシメチルアミ ノ ¾、 2—ヒ ドロキシェチルァミ ノ基、 1 -ヒ ドロキシェチルァミ ノ基が好適である。“Hydroxy lower alkylamino group” means a group in which a hydrogen atom of an amino group is substituted with the above “hydroxy lower alkyl group” [(OH—C 6 alkyl) amino group]. Specific examples of the “hydroxy lower alkylamino group” include, for example, a hydroxymethylamino group, a 2-hydroxylamino group, a 1-hydroxylamino group, a 3-hydroxypropylamino group, 2-hydroxypropylamino group, 1-hydroxypropylamino group, 2-hydroxy-1-methylethylamino group, 4-Hydroxybutylamino, 3—Hydroxybutylamino, 2—Hydroxybutylamino, 1-Hydroxybutylamino, 3-Hydroxy-2-methylpropylamino ^, 5-hydroxypentylamino group, 6-hydroxyhexylamino group and the like. Of these, a hydroxy- 4- alkylamino group is preferred, and a hydroxymethylamino group, a 2-hydroxyshetylamino group, and a 1-hydroxyxethylamino group are particularly preferred.
N—低級アルキル—N— (ヒ ドロキシ低級アルキル） アミ ノ基」 はァミノ基 の水素原子が前記 「ヒ ドロキシ低級アルキル基」 と前記 「低級アルキル基」 でジ ί!換した基 [ Ν— ( 0 Η - C , Gアルキル） 一 N— C , . 。アルキルァミ ノ ¾ ] を 意味する。 具体的には例えば、 前記 「ヒ ドロキシ低級アルキル基」 として 2—ヒ ドロキシェチル基を挙げて例示すれば、 N— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 N —メ チルァミノ基、 N —ェチル— N— 2—ヒ ドロキシェチル） アミノ基、 N— ( 2 ーヒ ドロキシェチル） —N —プロピルアミ ノ基、 N— 2—ヒ ドロキシェチル） — N—ィソプロピルァミノ基、 N—プチルー N— ( 2—ヒ ドロキシェチル） ァミ ノ基等が挙げられる。 中でも、 好ましくは N— C アルキル一 N — （ヒ ドロキ シ C i— 4アルキル） アミノ基であり、 さらに好ましくは N— C i — 2アルキル— N 一 （ヒ ドロキシ C , _ 2アルキル） ァミノ基である。 The “N-lower alkyl-N— (hydroxy lower alkyl) amino group” is a group in which the hydrogen atom of an amino group is di-substituted by the above “hydroxy lower alkyl group” and the above “lower alkyl group” [Ν— ( 0Η-C, G alkyl) one N—C,. Alkylamino]. Specifically, for example, as an example of the above-mentioned “hydroxy lower alkyl group”, a 2-hydroxyl group is exemplified. N- (2-hydroxyl) -N-methylamino group, N-ethyl-N—2— (Hydroxyl) Amino group, N— (2-hydroxyl) —N—propylamino group, N—2—hydroxyl) —N-isopropylamino group, N—butylyl N— (2—hydroxyl) And a mino group. Among them, preferred is N-C-alkyl one N - a (human Doroki shea C i-4 alkyl) amino group, more preferably N-C i - 2 alkyl - N i (arsenate Dorokishi C, _ 2 alkyl) Amino group It is.
「低級アルコキシ低級アルキルァミノ基」 はァミ ノ基の水素原子が前記 「低級 アルコキシ低級アルキル基」 で置換された基 （C , — (,アルコキシ C i eアルキル アミノ基） を意味する。 具体的には例えば、 「低級アルコキシ低級アルキル基」 としてメ トキシメチル基、 2—メ 卜キシェチル基、 エトキシメチル基、 2—エト キシェチル基を挙げて例示すれば、 メ トキシメチルァミ ノ基、 2—メ トキシェチ ルァミノ基、 ェ卜キシメチルァミ ノ基、 2—ェトキシェチルァミノ ¾となる。 中 でも、 Cい アルコキシ C 4アルキルアミノ ¾が好ましく、 とりわけメ トキシ メチルァミノ基、 メ トキシェチルァミ ノ基、 エトキシメチルァミ ノ基、 エトキシ ェチルァミノ基が好適である。 "Lower alkoxy lower Arukiruamino group" group in which a hydrogen atom of § Mi amino group substituted with the "lower alkoxy lower alkyl group" (C, -. (, Means an alkoxy C i e alkylamino group) specifically For example, as a "lower alkoxy lower alkyl group", a methoxymethyl group, a 2-methoxyl group, an ethoxymethyl group, a 2-ethoxylethyl group may be mentioned, for example, a methoxymethylamino group, a 2-methoxylamino group, E Bok Kishimechiruami amino group, a 2-E Toki Chez chill § amino ¾. among, C had alkoxy C 4 alkylamino ¾ are preferred, especially main butoxy Mechiruamino group, main Tokishechiruami amino group, ethoxymethyl § Mi amino group, ethoxy An ethylamino group is preferred.
「モノ—若しくはジーァシルァミ ノ基」 はアミノ基の水素原子が前記 「ァシル 基」 でモノー又はジ-置換した基を意味する。 具体的には例えば、 ホルミルアミ ノ基、 ァセチルァミ ノ基、 プロピオニルァミノ基、 イソプロピオニルアミ ノ ¾、 ブチリルアミ ノ基、 イソブチリルアミ ノ基、 s e c—ブチリノレアミ ノ基、 t e r t —プチリルァミノ基、 ノくレリルァミノ¾、 イソバレリルァミ ノ基、 ビバロイル ァミノ基等の低級アル力ノィルァミノ基、 シクロプロピルカルボニルァミ ノ基、 シクロブチルカルボニルァミ ノ基、 シクロペンチルカルボニルァミノ ¾、 シクロ へキシルカルボニルァミ ノ基、 シクロへプチルカルボニルアミ ノ ¾、 シクロォク チルカルボニルァミ ノ基の C 3 — 8シク口アルキルカルボニルァミノ茈、 ベンゾィ ルァミ ノ基などのァロイルァミ ノ¾、 フエ二ルァセチルァミ ノ ¾、 フヱニルプロ ピオニルァミ ノ基などのフヱニル低級アルカノィルァミノ基、 ジァセチルァミ ノ 基、 ジプロピオニルァミノ基等のジァシルァミノ基等が举げられる。 置換基の位 置などによっても -なるが、 C , 4アルカノィルァミノ基や C 3 . fiシクロアルキ ルカルボニルァミノ基が好ましく、 さらに好ましくはホルミルアミ ノ基、 ァセチ ルァミ ノ基、 プロピオニルァミノ基、 シクロプロピルカルボニルァミ ノ基である。 "Mono- or diasilamino" means that the hydrogen atom of the amino group is "Group" means a mono- or di-substituted group. Specifically, for example, a formylamino group, an acetylamino group, a propionylamino group, an isopropionylamino group, a butyrylamino group, an isobutyrylamino group, a sec-butylinylamino group, a tert-butylylamino group, a octylerylamino group, isovalerylamino , A lower alkenyl group such as a bivaloylamino group, a cyclopropylcarbonylamino group, a cyclobutylcarbonylamino group, a cyclopentylcarbonylamino group, a cyclohexylcarbonylamino group, a cycloheptylcarbonylamino group Bruno ¾, C 3 of Shikurooku chill carbonyl § Mi amino group - 8 consequent opening alkylcarbonyl § amino茈, Aroiruami Bruno ¾ such Benzoi Ruami amino group, phenylene Ruasechiruami Bruno ¾, Fuweniru lower alk such Fuwenirupuro Pioniruami amino group Noiruamino group, Jiasechiruami amino group, such as Jiashiruamino groups such as dipropionyl Rua amino group, and the 举 up. By such position substituents -. Made but, C, 4 alkanoylamino Noi Rua amino group or C 3 fi cycloalkyl ylcarbonyl § amino group, more preferably a Horumiruami amino group, Asechi Ruami amino group, a propionyloxy Rua amino group And a cyclopropylcarbonylamino group.
「 N —低級アルキル一 N -アンルァミノ基」 はアミノ基の水素原子が前記 「低 級アルキル基」 と 「ァシル基」 でジ置換された基 （N— Cト 6アルキル—N —ァ シルァミ ノ基） を意味する。 具体的には例えば、 N —メチルホルミルアミ ノ基、 N —ェチルホルミルアミノ基、 N —プロピルホルミルアミ ノ基、 N —イソプロピ ルホルミルアミ ノ基、 N —ブチルホルミルアミノ基、 N -イソブチルホルミルァ ミノ基、 N— s e c —ブチルホノレミノレアミノ基、 N— t e r t —ブチノレホノレミル アミノ基、 N —ペンチルホルミルアミノ基、 N—へキシルホルミルアミ ノ基、 N ーメチルァセチルァミノ基、 N—ェチルァセチルァミノ基、 N —プロピルァセチ ルァミ ノ基、 N —イソプロピルァセチルァミノ基、 N —プチルァセチルァミノ基、 N —ィソブチルァセチルァミノ基、 N— s e c —ブチルァセチルァミ ノ基、 N— t e r t ーブチルァセチルァミ ノ基、 N—ペンチルァセチルァミ ノ基、 N —へキ シルァセチルァミノ基、 N —メチルプロパノィルァミノ基、 N—ェチルプロパノ ィルァミノ基、 N —プロピルプロパノィルァミノ基、 N —イソプロピルプロパノ ィルァミノ基、 N —ブチルプロパノィルァミノ基、 N —イソブチルプロパノィル アミノ茈、 N - s e c 一ブチルプロパノィルァミノ基、 N— t. e r t —ブチルプ ロパノィルァミノ基、 N —ペンチルプロハ。ノィルァミノ基、 N—へキシルプロパ ノィルァミ ノ基、 N —メチルプチリルアミ ノ基、 N —ェチルブチリルァミ ノ基、 N —プロピルブチリルアミ ノ基、 N —イソプロピルプチリルアミ ノ基、 N —ブチ ルブチリルァミ ノ基、 N —ィソブチルブチリルァミノ基、 N — s e じーブチルブ チリルァミ ノ基、 N— t e r t —ブチルブチリルァミノ基、 N—ペンチルブチリ ルァミ ノ基、 N —へキシルブチリルァミ ノ基、 N —シクロプロピルカルボ二ルー N —メチルアミノ甚、 N —シクロプロピルカルボ二ルー N —ェチルァミ ノ基、 N —シク口プロピルカルボ二ルー N—プロピルァミ ノ ¾、 N —シクロブチルカルボ ニル— N —メチルアミ ノ茈、 N —シクロブチルカルボニル— N—ェチルァミ ノ基、 N —シクロブチルカルボニル一 N —プロピルァミノ基、 N —シク口ペンチルカル ボニル— N —メチルァミノ基、 N —シク口ペンチルカルボニル— N —ェチルァミ ノ基、 N —シクロペンチルカルボ二ルー N—プロピルアミ ノ基、 N —シクロへキ シルカルボ二ルー N —メチルァミノ基、 N —シク口へキシルカルボニル— N —ェ チルァミ ノ基、 N —シクロへキシルカルボニル— N —プロピルアミ ノ基、 N —シ ク口へプチルカルボニル— N -メチルァミ ノ基、 N —シク口へプチルカルボニル - N —ェチルァミ ノ基、 N —シク口へプチルカルボ二ルー N—プロピルァミノ基、 N—シクロォクチルカルボニル一 N —メチルァミ ノ基、 N —シクロォクチルカル ボニル—N—ェチルァミノ基、 N —シク口才クチルカルボ二ルー N —プロピルァ ミノ基等の C 3 8シクロアルキルカルボニルァミノ基等が挙げられる。 特に、 N ― C , _ 4アルキル— N— ( C , _ 4アル力ノィル又は C 3 6シクロアルキルカルボ ニル） アミ ノ基、 中でも N— C I 2アルキル一 N— ( C i _ 3アル力ノィル又はシ クロプロピルカルボニル） ァミノ基が好適である。 “N—lower alkyl-N-anlumino group” is a group in which a hydrogen atom of an amino group is di-substituted with the above “lower alkyl group” and “acyl group” (N—C 6 alkyl-N—acylamino group) ) Means Specifically, for example, N-methylformylamino group, N-ethylformylamino group, N-propylformylamino group, N-isopropylformylamino group, N-butylformylamino group, N-isobutylformylamino group Group, N-sec—butylhonoleminoleamino group, N—tert—butinolehonoremilamino group, N—pentylformylamino group, N—hexylformylamino group, N-methylacetylamino group, N —Ethyl acetylamino, N —Propyl acetylamino, N —Isopropyl acetylamino, N —Butyl acetylamino, N —Isobutyl acetylamino, N—sec —Butyl Acetylamino, N-tert-butylacetylamino, N-pentylacetylamino, N-hexylacetylamino, N-methylpropanol Amino group, N- Echirupuropano Iruamino group, N - propyl prop Noi Rua amino group, N - isopropyl propanoate N-butylpropanoylamino, N-isobutylpropanoylamino 茈, N-sec monobutylpropanoylamino, N—t. Ert—butylpropanoylamino, N—pentylproha. Nylamino group, N-hexylpropanoylamino group, N-methylbutyrylamino group, N-ethylbutyrylamino group, N-propylbutyrylamino group, N-isopropylbutyrylamino group, N— Butylbutyrylamino group, N-isobutylbutyrylamino group, N-sedibutylbutyrylamino group, N-tert-butylbutyrylamino group, N-pentylbutyrylamino group, N-hexylbutyrylamino group , N — Cyclopropylcarbonyl N — Methylamino, N — Cyclopropylcarbonyl N — Ethylamino group, N — Cyclic propylcarbonyl N — Propylamino ¾, N — Cyclobutylcarbonyl — N — Methylamino, N-cyclobutylcarbonyl-N-ethylamino group, N-cyclobutylcarbonyl-N-propylamino group, N —Cyclopentylcarbonyl—N—methylamino group, N—cyclopentylcarbonyl—N—ethylamino group, N—cyclopentylcarbonyl N—propylamino group, N—cyclohexylcarbonyl N—methylamino group, N —Cyclohexylcarbonyl—N—ethylamino, N—cyclohexylcarbonyl—N—propylamino, N—cycloheptylcarbonyl—N-methylamino, N—cyclohexylcarbonyl— N—ethylamino, N—heptylcarboxyl N—propylamino, N-cyclooctylcarbonyl N—methylamino, N—cyclooctylcarbonyl—N-ethylamino, N—octylcarbyl two Lou N - Puropirua amino C 3 8 cycloalkylcarbonyl § amino group such as and the like. In particular, N - C, _ 4 alkyl - N- (C, _ 4 Al force Noiru or C 3 6 cycloalkyl carbonitrile yl) amino group, and among them N-CI 2-alkyl one N- (C i _ 3 Al force Noiru Or cyclopropylcarbonyl) amino group is preferred.
「ァミノ低級アルキル基」 は前記 「低級アルキル基」 の任意の水素原子がアミ ノ基で置換された基（H 2 N — C i eアルキル基） を意味する。 具体的にはァミノ メチル基、 1—アミノエチル基、 2—アミ ノエチル基、 1 —ァミノプロピル基、 2 —ァミ ノプロピル基、 3—ァミノプロピル基、 1 ーァミ ノ— 1 —メチルェチル 基、 2—ァミノ— 1 —メチルェチル基、 1—アミ ノブチル基、 2—アミ ノブチル 基、 3 —アミノブチル基、 4 一アミノブチル基、 1 一アミノー 2 —メチルプロピ ル基、 2 —アミ ノー 2 —メチルプロピル基、 3 —アミノー 2 —メチルプロピル基、"Amino lower alkyl" refers to any group in which a hydrogen atom is substituted with amino group of the "lower alkyl group" - means (H 2 N C i e alkyl group). Specifically, aminoamino, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-aminopropyl, 2-aminopropyl, 3-aminopropyl, 1-amino-1-methylethyl, 2-amino-1-methylethyl, 1-aminobutyl, 2-aminobutyl, 3-aminobutyl, 4-aminobutyl Aminobutyl group, 1-amino-2-methylpropyl group, 2-amino-2-methylpropyl group, 3-amino-2-methylpropyl group,
1 一アミノー 1 —メチルプロピル基、 2—ァミノ— 1 —メチルプロピル基、 3— アミノー 1 一メチルプロピル基、 2—アミノー 1 —ェチルェチル基、 1—ァミ ノ ペンチル基、 2—ァミノペンチル基、 3—ァミノペンチル基、 4—ァミ ノペンチ ル基、 5—ァミ ノペンチル基、 1 ーァミノへキシル基、 2—ァミノへキシル基、1 monoamino-1 —methylpropyl group, 2-amino-1 —methylpropyl group, 3-amino-1 monomethylpropyl group, 2-amino-1-ethylethyl group, 1-aminopentyl group, 2-aminopentyl group, 3 —Aminopentyl, 4-aminopentyl, 5-aminopentyl, 1-aminohexyl, 2-aminohexyl,
3—ァミ ノへキシル基、 4ーァミノへキシル基、 5—ァミノへキシル基等が挙げ られる。 好ましくはァミ ノ C , — 4アルキル基であり、 さらに好ましくはアミノメ チル基、 アミノエチル甚である。 Examples thereof include a 3-aminohexyl group, a 4-aminohexyl group, and a 5-aminohexyl group. Preferably § Mi Bruno C, - an alkyl group, more preferably Aminome methyl group, aminoethyl甚.
「モノー若しくはジー低級アルキルァミノ低級アルキル基」 は前記 「ァミ ノ低 級アルキル基」 のアミ ノ基の水素原子が前記 「低級アルキル ¾」 でモノー若しく はジ—置換した基（モノ—若しくはジ一 C 卜 6アルキルァミ ノ C卜 6アルキル基） を意味する。 「モノ—若しくはジー低級アルキルアミノ低級アルキル基」 を前記 「ァミノ低級アルキル基」 としてアミ ノメチル基を挙げて例示すれば、 N —メチ ルァミノメチル基、 N —ェチルァミノメチル基、 N —プロピルアミ ノメチル基、 N —イソプロピルアミノメチル基、 N —ブチルァミノメチル基、 N —イソブチル アミ ノメチル基、 N —ペンチルァミノメチル基、 N—へキシルアミノメチル基等 のモノ低級アルキルアミノ低級アルキル基、 及び N， N —ジメチルァミ ノメチル 基、 N， N —ジェチルァミノメチル基、 N， N —ジプロピルアミノメチル基、 N , N —ジブチルァミ ノメチル基、 N—ェチルー N—メチルァミ ノメチル基、 N —メ チルー N —プロピルァミ ノメチル基、 N—ェチルー N —プロピルァミ ノメチル基、 N —ブチルー N —メチルァミノメチル基、 N—ブチルー N —ェチルァミ ノメチル 基、 N -プチルー N -プロピルアミノメチル基等の対称型又は非対称型のジー低 級アルキルァミ ノメチル基等となる。 特に、 モノ—若しくはジ— C , — 4アルキル ァミノ C アルキル基、とりわけモノー若しくはジ— 2アルキルァミ ノ C ！ . 2アルキル基が好ましい。 The “mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group” is a group (mono- or di-substituted) in which the hydrogen atom of the amino group of the above “amino lower alkyl group” is mono- or di-substituted by the above “lower alkyl ¾”. means one C Bok 6 Arukiruami Bruno C Bok 6 alkyl group). When the "mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group" is exemplified by the aminoamino group as the "amino lower alkyl group", N-methylaminomethyl group, N-ethylaminoamino group, N-propylaminomethyl Mono-lower alkylamino lower alkyl groups such as N-isopropylaminomethyl group, N-butylaminomethyl group, N-isobutylaminomethyl group, N-pentylaminomethyl group, N-hexylaminomethyl group, and N, N—dimethylaminomethyl group, N, N—getylaminomethyl group, N, N—dipropylaminomethyl group, N, N—dibutylaminomethyl group, N—ethyl-N-methylaminomethyl group, N—methylyl N—Propylaminomethyl, N—Ethyl-N—Propylaminomethyl, N—Butyl-N—Methyl Aminomechiru group, N- butyl-N - Echiruami Nomechiru group, N - Puchiru N - symmetric or asymmetric di-and propyl aminomethyl group becomes low grade Arukiruami Nomechiru group. In particular, mono - or di - C, - 4 alkyl Amino C alkyl group, especially mono- or di - 2 Arukiruami Roh C! . 2 alkyl groups are preferred.
「モノー若しくはジーァシルァミノ低級アルキル ¾」 は前； 「ァミ ノ低級アル キル基」 のァミノ基の水素原子が前記 「ァシル基」 でモノー^しくはジ-置換し た基を意味する。 「モノー若しくはジ—ァシルアミ ノ低級アルキル基」を前記「ァ ミ ノ低級アルキル基」 としてアミ ノメチル基、 「ァシル基」 として低級アルカノ ィル基で例示すれば、 N -ホルミルアミノメチル 、 N —ァセチルァミ ノメチル 基、 N —プロパノィルアミ ノメチル茈、 N—ブチリルァミ ノメチル基、 N—イソ ブチリルァミノメチル基、 N —バレリルアミノメチル ¾、 N—ビバロイルァミ ノ メチル基等のモノァシルアミ ノメチル 、 及び N , N —ジァセチルァミ ノメチル 基、 N， N —ジプロパノィルァミノメチルのジーァシルァミノメチル基等となる。 特に、 N—ホルミルァミ ノメチル基、 N—ァセチルァミノメチル甚、 N —シクロ プロピルカルボニルメチル基、 N —ホルミルァミ ノェチル基、 N—ァセチルァミ ノエチル基、 N —シク口プロピルカルボニルェチル基が好適である。  "Mono- or dimethylamino lower alkyl" means a group in which the hydrogen atom of the amino group of "amino lower alkyl group" is mono- or di-substituted by the above-mentioned "amino group". The "mono- or di-acylamino lower alkyl group" may be exemplified by an aminomethyl group as the "amino lower alkyl group" and a lower alkanol group as the "acyl group", for example, N-formylaminomethyl, N-acetylamino. Monomethylaminomethyl, such as nomethyl group, N—propanoylaminomethyl 茈, N—butyrylaminomethyl group, N—isobutyrylaminomethyl group, N—valerylaminomethyl¾ group, and N, N—diacetylaminomethyl Group, N, N—the diacylaminomethyl group of dipropanoylaminomethyl. In particular, N-formylaminomethyl, N-acetylaminomethyl, N-cyclopropylcarbonylmethyl, N-formylaminoethyl, N-acetylaminoethyl, and N-cyclopropylcarbonylethyl are preferred. .
「N —低級アルキル一 N -ァシルアミノ低級アルキル基」 は前記 「ァミ ノ低級 アルキル基」 のアミ ノ基の水素原子が前記 「低級アルキル基」 と 「ァシル基」 で 置換した基 （N— C , — Gアルキル一 N —ァシルァミノ C アルキル基） を意味 する。 「N—低級アルキル—N —ァシルァミノ低級アルキル基」 を前記 「ァミ ノ 低級アルキル基」 としてァミノメチル ¾、 前記 N位に置換する 「低級アルキル基」 としてメチル基、 ェチル基、 「ァシル基」 として低級アルカノィル基で例示すれ ば、 N —メチル— N —ホルミルアミノメチル基、 N —メチル— N —ァセチルアミ ノメチル基、 N —メチル—N—プロパノィルァミノメチル基、 N —メチルー N— プチリルアミノメチル基、 N —メチル— N—イソプチリルアミ ノメチル基、 N— メチルー N —バレリルァミノメチル基、 N—メチル— N —ビバロイルァミ ノメチ ル基、 N —ェチル— N —ホルミルアミ ノメチル基、 N—ェチルー N —ァセチルァ ミノメチル基、 N—ェチル—N—プロパノィルァミ ノメチル基、 N—ェチルー N ーブチリルァミノメチル基、 N —ェチルー N—イソブチリルアミノメチル基、 N 一ェチル一 N —ノくレリルァミ ノメチル基、 N—ェチルー N —ビバロイルァミ ノメ チル基等となる。 特に、 N - C卜 4アルキル一 N— (C ,— 4アルカノィル又は C 3 The “N-lower alkyl-N-acylamino lower alkyl group” is a group in which the hydrogen atom of the amino group of the above “amino lower alkyl group” is substituted by the above “lower alkyl group” and “acyl group” (N—C , — G alkyl-N —acylamino C alkyl group). "N-lower alkyl-N-acylamino lower alkyl group" is the above-mentioned "amino lower alkyl group" as aminoamino, and the "lower alkyl group" substituted at the N-position is a methyl group, an ethyl group, or an "acyl group". Examples of a lower alkanoyl group include N-methyl-N-formylaminomethyl group, N-methyl-N-acetylaminomethyl group, N-methyl-N-propanoylaminomethyl group, and N-methyl-N-butylylamino. N-methyl-N-isobutyrylaminomethyl group, N-methyl-N-valerylaminomethyl group, N-methyl-N-bivaloylaminomethyl group, N-ethyl-N-formylaminomethyl group, N-ethyl-N Acetylaminomethyl group, N-ethyl-N-propanoylaminomethyl group, N-ethyl-N-butyrylaminome Le group, N - Echiru N- isobutyrylamino aminomethyl group, N one Echiru one N - carbonochloridate Reriruami Nomechiru group, N- Echiru N - Bibaroiruami drink It becomes a tyl group. In particular, N-C 4 alkyl-1 N— (C, — 4 alkanol or C 3
— 6シクロアルキルカルボニル） ァミ ノ C , アルキル基が好適であり、 さらに好 ましくは N— Cい 2アルキル一 N— ( C , 3アルカノィル又はシクロプロピル力 ルポニル） ァミ ノ C , _ 2アルキル基である。 — 6 cycloalkylcarbonyl) amino C, alkyl groups are preferred, and more preferably N—C or 2 alkyl-N— (C, 3 alkanoyl or cyclopropyl propyl) amino C, _ 2 It is an alkyl group.
「ヒ ドロキシ低級アルキルアミ ノ低級アルキル基」 は前記 「低級アルキル基」 の水素原子が前 「ヒ ドロキシ低級アルキルアミ ノ¾」 で置換された基 [ (OH 一 C _cアルキル） ァミ ノ— C ;— (;アルキル «] を意味する。 「ヒ ドロキシ低級 アルキルアミノ低級アルキル基」 を、 ヒ ドロキシ低級アルキルアミノ基としてヒ ドロキシメチルアミノ¾、 2—ヒ ドロキシェチルァミノ基で例示すれば、 ヒ ドロ キシメチルァミノメチル基、 2—ヒ ドロキシェチルァミノメチル基、 2— [ (ヒ ドロキシメチル） ァミノ ] ェチル基、 2 - [ ( 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ ] ェチル基、 1一 [ ( 2—ヒ ドロキシェチル） ァミ ノ ] ェチル基、 2— [ (ヒ ドロ キシメチル） ァミノ ] プロピル基、 2— [ ( 2—ヒ ドロキシェチル） ァミ ノ ] プ 口ピル基、 3— [ ( 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ ] プロピル基等となる。 中で も、 ヒ ドロキシ C ^ ^アルキルアミ ノ C卜 4アルキル基が好ましく、 とりわけヒ ドロキシメチルァミノ基、 2—ヒ ドロキシェチルァミ ノ基、 1ーヒ ドロキシェチ ルァミノ基が好適である。 "Human Dorokishi lower alkylamino-lower-alkyl group" is the "lower alkyl group" group in which a hydrogen atom is substituted with a previous "human Dorokishi lower alkylamino Bruno ¾" of [(OH one C _ c alkyl) § Mi Bruno - C; — (; Alkyl «]." Hydroxy lower alkylamino lower alkyl group "is exemplified by hydroxymethylamino¾, 2-hydroxyoxethylamino group as hydroxy lower alkylamino group. Hydroxymethylaminomethyl group, 2-hydroxyhydroxyamino group, 2-[(hydroxymethyl) amino] ethyl group, 2-[(2-hydroxyoxyethyl) amino] ethyl group, 1-[( 2-Hydroxityl) amino] ethyl group, 2-[(hydroxymethyl) amino] propyl group, 2-[(2-hydroxyxethyl) amino group, pill group, 3 — [(2 Human Dorokishechiru) Amino] Among the propyl group., Human Dorokishi C ^ ^ alkylamino Bruno C Bok 4 alkyl group is preferred, especially hydroxycarboxylic methyl § amino group, 2-arsenide de Loki Chez chill § Mi amino group, A 1-hydroxylamino group is preferred.
「N—低級アルキル一 N— (ヒ ドロキシ低級アルキル）アミ ノ低級アルキル基」 は前記「低級アルキル基」の任意の水素原子が前記「 N -低級アルキル - N - (ヒ ドロキシ低級アルキル） アミノ基」 で置換された基 [N— （C i-eアルキル） 一 N— (OH- C , _6アルキル） アミノ C i— 6アルキル基] を意味する。 具体的に は例えば、 前記 「N—低級アルキル— N—ヒ ドロキシ低級アルキルアミ ノ¾」 と して N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルアミノ基を挙げて例示すれば、 N - ( 2—ヒ ドロキシェチル） — N—メチルァミノメチル基、 2— [ [N - ( 2 -ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルァミ ノ ] ェチル基、 1一 [ [N— （ 2—ヒ ド 口キシェチル） 一 N—メチルァミノ ] ェチル基、 3— [ [N - ( 2—ヒ ドロキシ ェチル） 一 N—メチルァミ ノ ] プロピル基、 2— [ [N - ( 2—ヒ ドロキシェチ ル） — N—メチルァミ ノ ] プロピル基、 1 — [ [ N— （ 2—ヒ ドロキシェチル）The “N-lower alkyl-N- (hydroxy lower alkyl) amino lower alkyl group” is a compound in which any hydrogen atom of the above “lower alkyl group” is the above “N-lower alkyl-N- (hydroxy lower alkyl) amino group”. It has been substituted with the "[N- (C ie alkyl) Single N- (OH- C, _ 6 alkyl) amino C i-6 alkyl group means a. Specifically, for example, when the “N-lower alkyl-N-hydroxy lower alkylamino” is exemplified by N- (2-hydroxyxethyl) -N-methylamino group, N- (2 —Hydroxitytyl) — N—Methylaminomethyl group, 2 — [[N- (2-Hydroxyshetyl) -1-N—methylamino] ethyl group, 11 — [[N— (2-Hydroxicetyl) —N —Methylamino] ethyl group, 3 — [[N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino] propyl group, 2 — [[N- (2-hydroxylethyl) ) —N-methylamino] propyl group, 1 — [[N— (2-hydroxyhydricyl)
— N—メチルァミ ノ ] プロピル 2— [ [ N— ( 2—ヒ ドロキシェチル） ― N ーメチルァミ ノ ] 一 1 —メチルェチル ¾、 1 — [ [N - ( 2—ヒ ドロキシェチル） — N—メチルァ ミ ノ ] ブチル¾、 】 一 [ [N— 〔 2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— メチルァミ ノ ] ペンチル基、 1 一 [ [ N— ( 2—ヒ ドロキシェチル） — N—メチ ルァミ ノ ] へキシル基等が举げられる。 中でも、 N— 4アルキル一 N— （〇 H - C , 4アルキル） ァミ ノ基が好ましく、 とりわけ N— （ 2—ヒ ドロキシェチ ル） 一 N—メチルアミノメチル¾、 2— [ [ N - ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 N ーメチルァミノ ] ェチル 、 1 一 [ [N— （ 2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチ ルァミ ノ ] ェチル基が好適である。 — N-Methylamino] propyl 2 -— [[N— (2-Hydroxyshetyl) —N-methylamino] 1 1—Methylethyl ¾, 1 — [[N- (2-Hydroxyshetyl) —N—Methylamino] butyl ¾,]-[[N- [2-hydroxyxethyl] -N-methylamino] pentyl group, 1-[[N- (2-hydroxyxethyl) -N-methylamino] hexyl group, etc. . Among them, N- 4-alkyl one N- (〇 H - C, 4 alkyl) § Mi amino group are preferred, especially N- (2-arsenate Dorokishechi Le) Single N- methylaminomethyl ¾, 2- [[N - ( 2-Hydroxityl) 1-N-methylamino] ethyl and 1-[[N- (2-hydroxyxethyl) -1-N-methylamino] ethyl group are preferred.
「低級アルコキシ低級アルキルアミ ノ低級アルキル S」 は、 前記 「低級アルキ ル甚」 の任意の水 IS子が前 ¾ 「低級アルコキシ低級アルキルァミ ノ基」 で置換 された基 （Cい 6アルコキシ C , 6アルキルァミ ノ C卜 eアルキル基） を:' 味す る。 I体的には 「低級アルコキシ低級アルキルアミノ茶」 として N— （ 2—メ 卜 キシェチル） アミノ基を挙げて例示すれば、 N— （ 2—メ トキシェチル） ァミ ノ メチル基、 2— [N— （ 2—メ トキシェチル） ァミ ノ ]ェチル基、 1 — [N— （ 2 ーメ トキシェチル） ァミ ノ ] ェチル基、 3— [N— （ 2—メ 卜キシェチル） ァミ ノ ] プロピル基、 2— [ N - ( 2—メ トキシェチル） ァミ ノ ] プロピル基、 2一 [N - ( 2—メ トキシェチル） ァミ ノ ] — 1 一メチルェチル基等であり、 好まし くは C , アルコキシ C卜 4アルキルァミ ノ C )— 4アルキル基であり、中でも C , 2アルコキシ C , 2アルキルァミノ C ,— 3アルキル Sが好適である。 The “lower alkoxy lower alkylamino lower alkyl S” is a group (C 6 alkoxy C, 6 alkyl amido) in which any of the above-mentioned “lower alkyl” is substituted with the above “lower alkoxy lower alkylamino group”. Roh C Bok e an alkyl group): 'taste. I In general, as an example of “lower alkoxy lower alkylamino tea” using an N- (2-methoxethyl) amino group as an example, an N- (2-methoxethyl) amino methyl group, 2- [N — (2-Methoxyxethyl) amino] ethyl group, 1— [N— (2-Methoxyxethyl) amino] ethyl group, 3— [N— (2-Methoxyxethyl) amino] propyl group , 2- [N- (2-methoxethyl) amino] propyl group, 21- [N- (2-methoxyl) amino] -1-1 methylethyl group, etc., preferably C, alkoxy C Bok 4 Arukiruami Bruno C) - a 4 alkyl group, among others C, 2 alkoxy C, 2 Arukiruamino C, - is 3 alkyl S is preferred.
「低級アルコキシカルボニルァミ ノ低級アルキル基」 は、 前記 「低級アルキル 基」 の任意の水素原子が 「前記低級アルコキシカルボニルァミ ノ基」 で置換され た基を意味し、 具体的には 「低級アルコキシカルボニルァミ ノ基」 としてェトキ シカルボニルァミノ基を挙げて例 すれば、 ェ卜キシカルボニルァミ ノメチル基、 2— (ェトキシカルボニルァミ ノ） ェチル基、 1 — (ェ卜キシカルボニルァミ ノ） ェチル基、 3— (エトキンカルボニルァミノ） プロピル ¾、 2 - （エトキシカル ボニルァミ ノ） プロピル基、 1 — (エトキンカルボニルァミ ノ） プロピル基、 2 一 （エトキシカルボニルァミ ノ） 一 1 一メチルェチル基、 4— (エトキシカルボ ニルァミノ） ブチル ¾、 3— (ェ卜キシカルボニルァミ ノ） ブチル基、 2— (ェ 卜キシカルボニルァミ ノ） ブチル基、 1 一 （エトキシカルボニルァミ ノ） ブチル 基、 2— （エトキシカルボニルァミノ） ペンチル基、 2— (エトキシカルボニル ァミノ）へキシル基等が挙げられる。 中でも、 C】— 4アルコキシ— C 0 N H — C】 . ,アルキル基が好適であり、 さらに好ましくはメ トキシカルボニルァミ ノメチル 蕋、 ェ卜キシカルボニルァミ ノメチル ¾、 t e r t —ブ卜キシカルボニルァミ ノ メチル基、 2— （メ 卜キシカルボニルァミ ノ） ェチル基、 2— （エトキシカルボ ニルァミノ） ェチル基、 2— （ t e r t —ブ卜キシカルボニルァミノ ) ェチル基、 1 一 （メ トキシカルボニルァミ ノ） ェチル基、 1 一 （ェトキシカルボニルァミ ノ） ェチル基、 1 一 （ t e r t —ブトキシカルボニルァミ ノ ) ェチル基等である。 本発明医薬の有効成分である化合物は塩を形成する場合がある。 本発明には化 合物 （ I ) 、 （II ) 及び （III ) の製薬学的に許容される塩も含まれる。 かかる塩 としては塩酸、 臭化水素酸、 よう化水素酸、 硫酸、 硝酸、 りん酸等の無機酸や、 ぎ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 ピバル酸、 しゅう酸、 マロン酸、 こはく酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 くえん酸、 りん ご酸、 酒石酸、 炭酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 グル夕 ミ ン酸、 ァ スパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、 カリウム、 ナトリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等の無機塩基ゃメチルァミ ン、 ジメチルァミ ン、 トリ メチルァミ ン、 ェチルアミ ン、 ジェチルァミ ン、 卜リエチルァミ ン、 モノエタノ —ルァミ ン、 ジエタノールァミ ン、 卜リエタノ一ルァミ ン、 シクロへキシルアミ ン、 メグルミ ン、 リ ジン、 オル二チン、 アルギニン等の有機塩基との塩やアンモ ニゥム塩が挙げられる。 “Lower alkoxycarbonylamino lower alkyl group” means a group in which any hydrogen atom of the above “lower alkyl group” is substituted with the above “lower alkoxycarbonylamino group”, and specifically, “lower alkoxycarbonylamino group”. Examples of the “alkoxycarbonylamino group” include an ethoxycarbonylamino group, such as an ethoxycarbonylaminomethyl group, a 2- (ethoxycarbonylamino) ethyl group, and a 1— (ethoxycarbonylamino group. Amino) ethyl group, 3- (ethoxyquincarbonylamino) propyl ¾, 2-(ethoxycal Bonylamino) propyl group, 1 — (ethoxyquincarbonylamino) propyl group, 21 (ethoxycarbonylamino) 1 1-methylethyl group, 4- (ethoxycarbonylamino) butyl ¾, 3— (ethoxy) Carbonylamino) butyl group, 2- (ethoxycarbonylamino) butyl group, 1- (ethoxycarbonylamino) butyl group, 2- (ethoxycarbonylamino) pentyl group, 2- (ethoxycarbonyl Amino) hexyl group and the like. Among them, C] - C4 alkoxy - C 0 NH -. C ## alkyl group are preferred, more preferably main butoxycarbonyl § Mi Nomechiru Sibe, E WINCH alkoxycarbonyl § Mi Nomechiru ¾, tert - Bed Bok butoxycarbonyl § Minomethyl group, 2- (methoxycarbonylamino) ethyl group, 2- (ethoxycarbonylamino) ethyl group, 2- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl group, 11- (methoxycarbonylamino) ethyl group Amino) ethyl group, 11- (ethoxycarbonylamino) ethyl group, 11- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl group and the like. The compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention may form a salt. The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds (I), (II) and (III). Examples of such salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, and pivalic acid. Organic acids such as, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, carbonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, glumic acid, and aspartic acid Inorganic bases such as potassium, sodium, magnesium, calcium, and aluminum, such as acid addition salts, such as methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, getylamine, triethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, Trietanolamine, cyclohexylamine, meglumine, lysine, ordinine, altritin Examples thereof include salts with an organic base such as ginine and ammonium salts.
本発明化合物は置換基の種類によつては不斉炭素原子に基づく光学異性体が存 在する。 また、 置換基の種類によっては、 c i s又は t r a n sの異性体、 s y n又は a n t i の異性体や互変異性体等が存在する。 本発明にはこれら異性体の 単離されたものあるいはその混合物が含まれる。 The compound of the present invention has an optical isomer based on an asymmetric carbon atom depending on the type of the substituent. Further, depending on the type of the substituent, there are cis or trans isomers, syn or anti isomers, tautomers, and the like. In the present invention, these isomers An isolated product or a mixture thereof is included.
さらに、 本発明化合物は水和物、 各種の溶媒和物、 あるいは結品多形をなすな どの種々の結晶形のものとして単離されることが考えられる。 本発明にはこれら の物質も包含される。 製法  Further, it is considered that the compound of the present invention is isolated as various crystal forms such as hydrates, various solvates, and polymorphs of the product. The present invention also includes these substances. Manufacturing method
本発明の医薬組成物に供される化合物は、 公知物にあっては ^記公知文献に記 載された製法により容易に入手することができる。 また、 新规化合物にあっては、 その構造の特徴を考慮して稗々の合成法を適用して、 あるいは前記公知物の製法 に^じて反応させることにより製造することができる。 以下にその代 ¾的な製法 を、 公知物を含む化合物 （ I ) の製法として例示する。  The compound to be used in the pharmaceutical composition of the present invention can be easily obtained from known compounds by the production method described in the known document. In addition, the novel compound can be produced by applying various synthesis methods in consideration of the structural characteristics thereof, or by reacting according to the production method of the above-mentioned known product. Hereinafter, an alternative production method will be exemplified as a method for producing compound (I) containing a known compound.
製造に際し、 中間体又は本発明目的物のアミノ基、 カルボキシル基、 ヒ ドロキ シ基、 メルカプト基を適当な保護基、 すなわち容易にこれらの基に転化可能な官 能基に置き換えておく ことが製造技術上効果的な場合がある。 このような保護基 としては、 例えばグリーン （Greene) 及びウッツ （Wuts) 著 "Protective Groups in Organic Synthesis" 第 2版に記載の保護基を挙げることができ、 これらの保護基を 反応条件に応じて適宜用いることができる。 このほか、 容易にカルボニル基に転 化可能な官能基、 例えばヒ ドロキシメチレン基、 容易に芳香族アミノ基に転化可 能な官能基、 例えば芳香族ニトロ基など、 転化可能な官能基を保護基として使用 することができる。  In the production, the amino group, carboxyl group, hydroxy group, and mercapto group of the intermediate or the object of the present invention must be replaced with an appropriate protecting group, that is, a functional group that can be easily converted to these groups. May be technically effective. Such protecting groups include, for example, those described in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, by Greene and Wuts. It can be used as appropriate. In addition, protecting functional groups that can be easily converted to carbonyl groups, such as hydroxymethylene groups, and functional groups that can be easily converted to aromatic amino groups, such as aromatic nitro groups Can be used as a base.
なお、 保護基を使用する場合の保護基の脱離は常法に従って行うことが可能で ある。 例えば、 ァミノ基の保護基が置換又は未置換のベンジルォキシカルボニル 基等の場合は通常接触還元が好適である。 t e r t -ブトキシカルボニル基等の 他のウレタン型保護基は臭化水素酸 Z酢酸、 トリフルォロ酢酸、 塩酸、 塩酸/酢 酸、 塩酸/ジォキサンなどによる酸処理が有利である。 ァミノ基の保護基がアミ ノ窒素と一体となって形成するフタルイ ミ ドのときは、 後記するヒ ドラジン類、 アンモニア、 一級アミ ン等で処理する方法が有利に用いられる。 カルボキシル½ の保護基がメチル基、 ェチル基のときは後記するゲン化により、 置換乂は未置換 のべンジル基のときは上 ¾の酸処理により、 卜リメチルシリル基等のときは水と 接触させることにより容易に保護基を除去できる。 メルカプト基ゃヒ ドロキシル 基の保護基はおおかたナ卜リゥム Z液体アンモニア処理、 フッ化水素酸処理で除 去できるほか、 保護基の種類によっては （例えば 0—ベンジル、 0—ベンジルォ キシカルボニル、 S— p -二トロベンジル） 接触還元により、 ァシル系の保護基 は酸又はアル力リ加水分解により除去することができる。 When a protecting group is used, the elimination of the protecting group can be performed according to a conventional method. For example, when the protecting group of the amino group is a substituted or unsubstituted benzyloxycarbonyl group, catalytic reduction is usually preferred. Other urethane-type protecting groups such as a tert-butoxycarbonyl group are advantageously treated with an acid such as hydrobromic acid Z-acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrochloric acid / acetic acid, or hydrochloric acid / dioxane. When the protecting group of the amino group is phthalimide formed integrally with the amino nitrogen, a method of treating with hydrazines, ammonia, primary amines and the like described below is advantageously used. Carboxyl When the protecting group is a methyl group or an ethyl group, the above-mentioned acid treatment is applied to the substituted aza when the substituted aza is an unsubstituted benzyl group, and when it is a trimethylsilyl group or the like, it is brought into contact with water. The protecting group can be easily removed. Protecting groups for mercapto and hydroxy groups can be removed by treatment with sodium Z liquid ammonia or hydrofluoric acid, and depending on the type of protecting group (for example, 0-benzyl, 0-benzyloxycarbonyl, S- (p-Nitrobenzyl) By catalytic reduction, the protecting group of the acyl group can be removed by acid or hydrolysis.
なお、 他に反応性の官能基がある場合の保護基の使用、 及び反応後の保護基の 除去は、 以下の方法のいずれにおいても必要に応じて適宜用いられるものであり、 その記載は省略する。  The use of a protecting group when there is another reactive functional group and the removal of the protecting group after the reaction are appropriately used in any of the following methods as necessary, and the description thereof is omitted. I do.
また、 以下の文中で、 適当な不活性溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール系溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロ 口エチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の 芳香族炭化水素系溶媒、 エーテル、 ジォキサン、 テ卜ラヒ ドロフラン （T H F ) 等のエーテル系溶媒、 へキサン、 ジメチルホルムアミ ド （D M F ) 、 ジメチルス ルホキシド （D M S O ) 、 ァセトニトリルなどが挙げられる。 適当な縮合剤とし ては、 N , N ' —ジシクロへキシルカルポジイ ミ ドに代表されるカルボジジミ ド 誘導体 [必要ならば 1 ―ヒ ドロキシベンゾ卜リアゾール （H 0 B T ) 又は N—ヒ ドロキシスクシンイ ミ ド （H O S U ) などの添加剤を加えて実施してもよい] 、 1 ーェチル— 3— ( 3—ジメチルァミ ノプロピル） カルボジィ ミ ド ·塩酸塩に代 表される水溶性カルポジイ ミ ド、 ジフヱニルホスホリルアジド、 ジェチルァゾジ カルボキシレートに代表されるァゾ誘導体と 卜りフヱニルホスフィ ン、 N， N ' —カルボニルジイ ミダゾール、 ベンゾ卜リアゾール— 1 一ィルォキン トリス （ジ メチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロりん酸塩などが挙げられる。  In the following text, suitable inert solvents include alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform and dichloroethylene, benzene, toluene and xylene. And aromatic solvents such as ethers, dioxane and tetrahydrofuran (THF), hexane, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), and acetonitrile. Suitable condensing agents include carbodidimide derivatives such as N, N'-dicyclohexylcarpoimide [if necessary, 1-hydroxybenzotriazole (H0BT) or N-hydroxysuccinimide ( HOSU), etc.], water-soluble carbodiimide represented by 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, diphenylphosphoryl azide, Examples include azo derivatives typified by getyl azodi carboxylate, triphenylphosphine, N, N'-carbonyldiimidazole, benzotriazole-1-1-fluoroquin tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate and the like.
適当な無機塩基としては、 水素化ナ卜リウム、 水酸化ナ トリウム、 炭酸水素ナ 卜リゥム、 炭酸ナトリウ厶、 水酸化力リゥム、 炭酸力リゥムなどが、 適当な有機 塩基としてはピリジン、 卜リエチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 N , N' ージメチルァミ ノ ピリ ジン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥンデ カー 7—ェン、 1 , 4—ジァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン、 ブチルリチウ ム、 リチウムビス （ 卜 リメチルシリル） アミ ド等が举げられる。 Suitable inorganic bases include sodium hydride, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, hydroxylated water, carbonated water, and the like. Suitable organic bases include pyridine, triethylamine, and the like. , Diisopropylethylamine, N, N'-Dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentacar 7-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, butyllithium, lithium bis (trimethylsilyl) amido And so on.
適当な酸触媒としては塩酸、 硫酸などの鉱酸、 酢酸、 トルエンスルホン酸など の有機酸等が举げられる。  Suitable acid catalysts include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid and toluenesulfonic acid.
また、 適当な水素化金属錯体としては、 水素化ほう素ナ 卜リウム、 水尜化ほう 素リチウム、 ボラン、 そのジメチルスルフィ ド錯休、 水素化シァノほう素ナ卜 リ ゥム、 水素化トリ メ トキシほう素ナトリウム等が挙げられる。  Suitable metal hydride complexes include sodium borohydride, lithium borohydride, borane, its dimethyl sulfide complex, sodium cyanoborohydride, and sodium hydride. And sodium borohydride.
適 1な酸化剂としては、 ピリ ジニゥ厶クロ口クロメー ト、 ピリ ジニゥムジクロ メー ト、 二酸化マンガン、 過マンガン酸カ リ ウム、 ジメチルスルホキシ ド等が挙 げられる。  Suitable oxides include pyridinum chromate chromate, pyridinum dichromate, manganese dioxide, potassium permanganate, dimethyl sulfoxide and the like.
方法 1 (環化法） Method 1 (Cyclization method)
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
(I)  (I)
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5及び A環は 記の意味を有し、 X ま ハロゲン原子を意味する。 ） (Wherein, RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 and the ring A have the meanings described above, and X represents a halogen atom.)
本発明化合物 （ I ) は、 イ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル誘導体製造 の常法を適用して製造することができる。 例えば、 式 (IV) の 2—ァミ ノべンゾ チアゾール誘導体を原料とするときは、 これと;^ (V) で示される α ロケ 卜 ン類を反応させることにより製造できる。 The compound (I) of the present invention can be produced by a conventional method for producing an imidazo [2,1-b] benzothiazol derivative. For example, when the 2-amino benzothiazole derivative of the formula (IV) is used as a raw material, this is used as the α-locus represented by; ^ (V). It can be produced by reacting compounds.
ここに、 X 1が示すハロゲン原子としては、 よう素原子、 ϋ素原子、 塩素原子な どが挙げられる。 Here, examples of the halogen atom represented by X 1 include an iodine atom, a nitrogen atom, a chlorine atom, and the like.
反応は適当な不活性溶媒（特にアルコール系溶媒）中、反応対応量の化合物（IV) 及び （V) 又はいずれか一方を過剰量用い、 好ましくは酸捕捉剂として適当な無 機塩基又は 機塩基を使用して、 常温乃至加温下好ましくは溶媒の還流温度下に 行うのが有利である。  The reaction is carried out in a suitable inert solvent (particularly an alcoholic solvent), using an excess amount of one or more of the compounds (IV) and / or (V) in an appropriate amount. It is advantageous to carry out the reaction under normal temperature to heating, preferably at the reflux temperature of the solvent.
方法 2 (置換基相互変換法） Method 2 (Substituent interconversion method)
( 1 ) 還元  (1) Reduction
Α. カルボニル基の還元によるアルコールの合成  Α. Synthesis of alcohol by reduction of carbonyl group
a . イ ミダゾべンゾチアゾ一ル環上の置換基の還元  a. Reduction of Substituents on Imidazobenzothiazole Ring
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
(VI)  (VI)
Figure imgf000055_0002
da)
Figure imgf000055_0002
da)
[式中、 A環は前記の意味を有し、 R2 1、 R22、 R 及び R24はそれぞれ 反応に関与しない R R2、 R3、 R4及び R5の中の 4者に対応する基を、 Y 1 1は式— Y1—、 —Y1—〇— Y2—、 — Y1— S— Y2—、 又は— Y1— N (R6) —Y3—で示される基 （ここに Υ Υ2、 Υ3及び R6は前記の意味 を有する） を、 R25は水素原子、 ヒ ドロキシル基又はエステル形成基を意味 する。 ] [In the formulas, A ring is as defined above, corresponding to R 2 1, 4's in the R 22, R and R 24 do not participate in the respective reaction RR 2, R 3, R 4 and R 5 Y 1 1 is represented by the formula — Y 1 —, —Y 1 —〇— Y 2 —, — Y 1 — S— Y 2 —, or — Y 1 — N (R 6 ) —Y 3 — based on the (here Υ Υ 2, Υ 3 and R 6 are as defined above), R 25 is a hydrogen atom, human Dorokishiru group or an ester-forming group I do. ]
本発明化合物中、 R R R 及び R F 'において、 ヒ ドロキシ低級アル キル基、 又はヒ ドロキシ低級アルキル基をその部分構造として有する置換基で 換された化合物 （ l a ) は、 対応するカルボン酸、 エステル乂はアルデヒ ド化合 物 （VI) を、 常法によるヒ ドリ ド ϋ元することにより製造できる。 In the compounds of the present invention, in RRR and R F ′, the compound (la) in which a substituent having a hydroxy lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group as its partial structure is substituted with the corresponding carboxylic acid or ester Can be produced by reducing the hydride (VI) by a conventional method.
ここに、 エステル形成 ¾としては-還元により R 2 5 C 0基が H O C H 2 ¾に変換 されるエステル形成基であればよく、 中でも本発明目的物屮に包含されるエステ ル形成基としてはメ トキシ¾、 エトキシ Λ等の低級アルコキシ基が挙げられる。 また、基 R 2 5 — C 0— Y 1 1 —及び H〇— C H 2 — Y 1 1—はイ ミダゾベンゾチア ゾール環の縮合ベンゼン環のいずれかの位置に結合する形式で記載しているが、 R 1に対応する基である場合には縮合ィ ミダゾール環に結合するものであっても よい。 この場合縮合ベンゼン環の iS換基は R 2、 R :\ R 4及び R 5となる （以下の 置換基変換法においても同様である） 。 Here, the ester-forming group may be any ester-forming group in which the R 25 C 0 group is converted into HOCH 2に よ り by -reduction, and among them, the ester-forming group included in the object of the present invention is particularly preferred. And lower alkoxy groups such as ethoxy and ethoxy. Also, the groups R 25 —C 0— Y 11 — and H〇—CH 2 — Y 11 — are described in the form of bonding to any position of the fused benzene ring of the imidazobenzothiazole ring, when a group corresponding to R 1 may be one that binds to Chijimigoi imidazole ring. In this case, the iS substituents of the condensed benzene ring are R 2 , R : \ R 4 and R 5 (the same applies to the following substituent conversion method).
還元は適当な不活性溶媒 （特にアルコール系溶媒やエーテル系溶媒） 中、 適当 な水素化金属錯体を加え、 氷冷下から還流温度までの適宜の温度条件を設定して 行われる。  The reduction is carried out by adding an appropriate metal hydride complex in an appropriate inert solvent (in particular, an alcohol solvent or an ether solvent) and setting appropriate temperature conditions from ice-cooling to reflux temperature.
b . A環上又は B環上の置換基の還元  b. Reduction of substituents on ring A or B
A環上の置換基の還元についてフ口一チヤ一卜を示せば以下の通りである。 Regarding the reduction of the substituent on the ring A, the following is a brief description.
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
(VII)  (VII)
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0002
(lb)  (lb)
(式中、 R !、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 2 5、 及び Y 1 'は前記の意味を有し、 A 1環は 1乃至 2個の置換基を有していてもよい A環と同一の基を意味す る。 ） (Wherein, R!, R 2, R 3, R 4, R 5, R 2 5, and Y 1 'have the meanings given above, A 1 ring have 1 or 2 substituents Means the same group as Ring A.)
本発明化合物中、 A環上又は B環上において、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 はヒ ドロキシ低級アルキル基をその部分構造として有する置換基で置換された 化合物（ I b ) は、対応するカルボン酸、エステル又はアルデヒ ド化合物（VII) を、 a法と同様に、 常法によるヒドリ ド還元することにより製造できる。  In the compound of the present invention, on the A ring or the B ring, a compound (I b) substituted with a hydroxy lower alkyl group and a substituent having a hydroxy lower alkyl group as its partial structure is a corresponding carboxylic acid, The ester or aldehyde compound (VII) can be produced by hydride reduction according to a conventional method in the same manner as in method a.
なお、 以下の方法においても、 イ ミダゾベンゾチアゾ一ル環上と A環上ある いは B環上の置換基の反応方法は同様に実施することができるので、 代表的に ィミダゾベンゾチアゾール環上の置換基の反応として説明し、 同様に適用可能 な A環上あるいは B環上の置換基の反応の記載について省略する。  In the following methods, the reaction method of the substituents on the imidazobenzothiazole ring and the ring A or the ring B can be carried out in the same manner. The reaction of the substituent on the benzothiazole ring is explained, and the description of the applicable reaction on the ring A or the ring B is omitted.
B . カルボニル基の還元によるアミ ド化合物からァミ ンの合成
Figure imgf000058_0001
B. Synthesis of amine from amide compound by reduction of carbonyl group
Figure imgf000058_0001
(VIII)  (VIII)
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0002
(Ic) (I c)
[式中、 R2 1、 R22、 R23、 R 24及び A環は前記の意味を有し、 R2"は低級 アルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 1乃至 3焖の置換基で置換されてい てもよぃァリール基又はフヱニル低級アルキル基を、 X2は式— C O— N ( R6) —又は— N (R6) —CO—で示される基を、 Y i 2は一 Y 1—又は一 Y 1 —〇一 Y2—で示される基を、 X3は式ー CH2— N (R6) 一又は一 N ( R6) 一 C H2—で示される基 （ここに Y Υ2及び R6は前記の意味を有す る。 ） を意味する。 ] Wherein, R 2 1, R 22, R 23, R 24 and ring A have the meanings given above, R 2 "is a lower alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, 1 to 3焖substituents X 2 represents a group represented by the formula —CO—N (R 6 ) — or —N (R 6 ) —CO—, and Y i 2 represents one Y 1 - or one Y 1 -〇 one Y 2 - a group represented by, X 3 is Shiki CH 2 - N (R 6) one or one N (R 6) one CH 2 - group represented by ( Here, Y Υ 2 and R 6 have the above-mentioned meanings.
本発明化合物中、 ァミノ窒素が置換されていてもよいメチルァミ ノ基又はァミ ノメチル基、 あるいはこれらの基をその部分構造として有する置換基で置換され た化合物 （ I c ) は、 対応するカルボニルァミノ又は力ルバモイル化合物 （VIII) を、 還元 Α法と同様に常法によるヒ ドリ ド還元することにより製造できる。  In the compound of the present invention, the compound (I c) substituted with a methylamino group or an aminomethyl group which may be substituted with an amino nitrogen, or a substituent having these groups as its partial structure, is a compound having the corresponding carbonyl group. It can be produced by subjecting a mino or halbamoyl compound (VIII) to hydride reduction by a conventional method in the same manner as in the reduction method II.
還元は、 カルボ二ル基を還元してメチレン基に変換する A法と同様であり、 適 当な不活性溶媒 （特にエーテル系溶媒） 中、 適当な水素化金厲錯体を加え、 氷冷 下から加温下に処理することにより行われる。  The reduction is the same as in Method A, in which the carbonyl group is reduced to a methylene group, and a suitable hydride / gold complex is added in a suitable inert solvent (especially an ether solvent), and then cooled on ice. This is performed by processing under heating.
(2 ) エーテル化又はチォエーテル化  (2) Etherification or thioetherification
a. ィ ミダゾベンゾチアゾ一ル化合物がアルコール又はチオールを有する場合
Figure imgf000059_0001
a. When the midazobenzothiazole compound has an alcohol or thiol
Figure imgf000059_0001
(Id) (IX)  (Id) (IX)
2\  2 \
R28 R22 R 28 R 22
R24 R 24
(Ie)  (Ie)
(式中、 R2 R2 R23、 R R2 C Y 1 1及び A¾lは前記の意味を 有し、 Mは水素原子又はアル力リ金厲原子を、 X 4は酸素原子又は硫黄原子 を、 X5はハロゲン原子又は有機スルホン酸残基を意味する。 ) (Wherein, R 2 R 2 R 23 , RR 2 C Y 11 and A¾l have the above-mentioned meaning, M is a hydrogen atom or an aluminum atom, X 4 is an oxygen atom or a sulfur atom, X 5 represents a halogen atom or an organic sulfonate residue.)
本発明化合物中、 式 （ I e ) で示されるエーテル又はチォエーテル構造を有す る置換基で置換された化合物は、 式 （ I d ) で示される対応するヒ ドロキシル基 若しくはメルカプト基又はこれらのアル力リ金属置換体、 あるいはこれらの基を その部分構造として有する置換基で置換された化合物を原料とするときは、 これ と式 （IX) で示されるハライ ド又はスルホネー 卜とを反応させるエーテル化又は チォエーテル化の常法を適用して製造できる。  In the compound of the present invention, the compound substituted with a substituent having an ether or thioether structure represented by the formula (Ie) is a compound represented by the formula (Id): When the starting material is a metal-substituted compound or a compound substituted with a substituent having these groups as its partial structure, etherification is carried out by reacting the compound with a halide or a sulfonate represented by the formula (IX). Alternatively, it can be produced by applying a conventional method of thioetherification.
ここに、 有機スルホン酸残基としてはメタンスルホニルォキシ基、 エタンスル ホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等のアル力ンスルホン 酸残基、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 トルエンスルホニルォキシ基 （特に、 p 一 トルエンスルホニルォキシ基） 等の芳香族スルホン酸残基が挙げられる。  Here, organic sulfonic acid residues include alkanesulfonic acid residues such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, and trifluoromethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, and toluenesulfonyloxy (particularly, aromatic sulfonic acid residue such as p-toluenesulfonyloxy group).
反応は、 不活性溶媒 （特に DMF) 中、 反応対応量の化合物 （ I d) 及び （IX) 又は一方を過剰量用い、 化合物 （ I d) がアルカリ金属塩で置換された化合物で ない場合には適当な無機塩基の存在下、 常温下に反応させることにより行われる。 必要により、 反応を促進させるために加温することもできる。 The reaction is carried out in an inert solvent (especially DMF), using an excess of one of the compounds (Id) and / or (IX) in a reaction-corresponding amount, if the compound (Id) is not a compound substituted with an alkali metal salt. Is carried out at room temperature in the presence of a suitable inorganic base. If necessary, heating can be performed to accelerate the reaction.
b. イ ミダゾベンゾチアゾール化合物がハライ ド乂はスルホネ一 卜である場合  b. When the imidazobenzothiazole compound is halide sulphonate
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
dg) (X)  dg) (X)
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0002
(Ie) (Ie)
(式中、 R2 R22、 R23、 R 、 R 26、 八環、 M、 X4、 X5及び Y 1 1 は前記の意味を有する。 ） (Wherein, R 2 R2 2, R 23 , R, R 26, Hachiwa, M, X 4, X 5 and Y 1 1 are each as defined above.)
本発明化合物 （ I e ) は、 前 a法とは逆に、 式 （ I g ) で示されるハライ ド 又はスルホネー ト化合物を原料とするときは、 式 （X) で示されるアルコール類 若しくはフヱノ一ル類、 又はそれらのアル力リ金属置換体とを反応させることに よっても製造できる。  When the halide or sulfonate compound represented by the formula (Ig) is used as a starting material, the compound (Ie) of the present invention may be an alcohol or a phenol represented by the formula (X), which is contrary to the method a). The compound can also be produced by reacting the compound with a metal or a metal-substituted product thereof.
反応は a法と同様である。  The reaction is the same as in method a.
( 3 ) アミ ド化  (3) Amidation
a . イ ミダゾベンゾチアゾ一ル化合物がカルボン酸又はその活性化誘導体で ある場合
Figure imgf000061_0001
a. When the imidazobenzothiazole compound is a carboxylic acid or an activated derivative thereof
Figure imgf000061_0001
(XI)  (XI)
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0002
(Π) (Π)
(式中 R2 I、 R22、 R23、 R2 A環及び Y 1 2は前記の意味を有し、 R27 及び R 2 sは同一又は異なって水素原子、 低級アルキル S、 C:, 8シクロアル キル基、 1乃至 3個の置換基を有していてもよいァリ一ル基又はフヱニル低 級アルキル基を意味する。 但し、 R27及び R28は隣接する窒素原子と一体と なって、 1乃至 3個の置換基を有していてもよく、 少なく とも 1個の窒素原 子を有し、 かつ他に酸素原子及び Z又は硫黄原子を有していてもよい 5乃至 6員含窒素飽和へテロ環基を形成していてもよい。 ） (Wherein R 2 I , R 22 , R 23 , R 2 A ring and Y 12 have the above-mentioned meaning, and R 27 and R 2 s are the same or different and are a hydrogen atom, lower alkyl S, C : , Means an 8- cycloalkyl group, an aryl group optionally having 1 to 3 substituents or a phenyl lower alkyl group, provided that R 27 and R 28 are integrated with an adjacent nitrogen atom 5 to 6 members which may have 1 to 3 substituents, have at least one nitrogen atom, and may additionally have an oxygen atom and Z or a sulfur atom. A nitrogen-containing saturated heterocyclic group may be formed.)
本発明化合物中、 式 （ I i ) で示される力ルバモイル基、 モノー若しくはジー 置換力ルバモイル基、 又はカルボニル基とその窒素原子の部位でアミ ド結合した 含窒素飽和へテロ環カルボニル基、 あるいはこれら基をその部分構造として有す る置換基で置換されたアミ ド化合物は、 対応するカルボキシル基又はその活性化 基を有する化合物 （ I h) を原料とするときは、 該カルボン酸又はその活性化体 ( I h) と式 （XI) 示されるアンモニア又はモノ一若しくはジー低級アルキルァ ミ ンとを常法によりァミ ド化 （アンモニアの時はアンモノ リ シス） することによ り製造できる。  In the compound of the present invention, the compound represented by the formula (Ii) may be a molybmoyl group, a mono- or di-substituted lubamoyl group, or a nitrogen-containing saturated heterocyclic carbonyl group amide-bonded to a carbonyl group and its nitrogen atom. When the amide compound substituted with a substituent having a group as its partial structure is a compound (Ih) having a corresponding carboxyl group or its activating group as a raw material, the carboxylic acid or its activating group is used. It can be produced by amidating the compound (Ih) and ammonia represented by the formula (XI) or mono- or di-lower alkylamine by a conventional method (in the case of ammonia, ammonolysis).
ここに、 1乃: 3個の置換基を有していてもよく、 少なく とも 1個の窒素原子 を有し、 かつ他に酸素原子又は硫黄原子を冇していてもよい 5乃 6員含窒素飽 和へテロ環基としては、 1 —ピロリジニル基、 1—イ ミダゾリ ジニル基、 1 ーピ ラゾリジニル基、 ピペリジノ基、 1 —ピペラジニル基、 モルホリノ基、 チオモル ホリノ甚等が挙げられ、 これらは前 の ίδ換基を 1乃至 3個有していてもよい。 またここに、 カルボキシル基の活性化基としては、 メチルエステル、 ェチルェ ステルなどの通常のエステル、 酸クロライ ド、 酸ブロマイ ドの如き酸ハライ ド、 酸アジ ド、 ρ—二トロフヱノールなどのフエノール系化合物や Η 0 Β丁、 Η 0 S Uなどの Ν—ヒ ドロキシルアミ ン系化合物と反応させて得られる活性エステル、 対称型酸無水物、 ハロカルボン酸アルキルエステルやビバロイルハライ ドなどと 反応させて得られる有機酸系混合酸無水物、 塩化ジフ 二ルホスホリルと Ν—メ チルモルホリ ンと反応させて^られるりん酸系混合酸無水物が举げられる。 Where: 1: may have three substituents, at least one nitrogen atom And a 5- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may further have an oxygen atom or a sulfur atom include 1-pyrrolidinyl group, 1-imidazolidinyl group, 1-pyrazolidinyl Groups, piperidino group, 1-piperazinyl group, morpholino group, thiomorpholino group and the like, which may have 1 to 3 of the above-mentioned δδ-converting groups. Examples of the carboxyl-activating group include ordinary esters such as methyl ester and ethyl ester, acid halides such as acid chloride and acid bromide, phenolic compounds such as acid azide and ρ-nitrophenol. Active esters, symmetrical acid anhydrides, organic acids based on reaction with alkyl esters of halocarboxylic acids, bivaloyl halides, etc. obtained by reacting with Ν-hydroxylamine-based compounds such as A mixed acid anhydride, a phosphoric acid-based mixed acid anhydride obtained by reacting diphenylphosphoryl chloride with methyl morpholine.
反応は、 適当な不活性溶媒中 （特にアルコール系溶媒や無水酢酸など） 、 反応 対応量の化合物 （ I h ) と化合物 （XI ) あるいはその一方を過剰量として用い、 化合物 （ I h ) を遊離酸の状態で反応させる場合など好ましくは適当な縮合剤の 存在下、 好ましくは適当な無機又は有機塩基の存在下、 通常室温乃至加熱下、 必 要により封管中においての加熱下に実施するのが有利である。  The reaction is carried out in a suitable inert solvent (particularly, an alcoholic solvent or acetic anhydride, etc.), and the compound (Ih) is liberated using a corresponding amount of the compound (Ih) and / or the compound (XI) in excess. When the reaction is carried out in an acid state, the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable condensing agent, preferably in the presence of a suitable inorganic or organic base, usually at room temperature to heating, and, if necessary, in a sealed tube. Is advantageous.
b . イ ミダゾべンゾチァゾ一ル化合物がァミ ンである場合 b. When the imidazobenzene compound is an amine
Figure imgf000063_0001
(Ij)
Figure imgf000063_0001
(Ij)
(XII)  (XII)
21  twenty one
R  R
2：! 22  2:22
R R  R R
R -C0-N(R R -C0-N (R
R2^ R 2 ^
(Ik) (Ik)
[式中、 R 7、 R2 1、 R2 2、 R2 3、 R2 A環及び Y 1 2は前記の意味を冇 し、 R 2 9は水素原子、 低級アルキル基、 C 3 — 8シクロアルキル基、 1乃至 3個の置換基を有していてもよいァリ一ル基、 フヱニル低級アルキル基又 はァシル Sを意味する。 ] Wherein, R 7, R 2 1, R 2 2, R 2 3, R 2 A ring and Y 1 2 is冇defined above, R 2 9 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, C 3 - 8 It means a cycloalkyl group, an aryl group optionally having 1 to 3 substituents, a phenyl lower alkyl group or acyl S. ]
本発明化合物中、 式 （ I k ) で示されるモノ一若しくはジーァシルァミ ノ基、 N—置換— N—ァシルァミノ基、 あるいはそれらの基をその部分構造として含む 置換基で置換された化合物は、 対応するアミノ化合物 （ I j ) を原料とするとき は、 これに式 （XII) で示されるカルボン酸又はその活性化誘導体あるいはホルム アルデヒ ドの活性化体を反応させる常法のアミ ド化により製造できる。  In the compound of the present invention, the mono- or diacylamino group represented by the formula (I k), the N-substituted N-acylamino group, or the compound substituted with a substituent containing such a group as a partial structure corresponds to When the amino compound (I j) is used as a raw material, it can be produced by a conventional amidation reaction of the carboxylic acid represented by the formula (XII) or an activated derivative thereof or an activated form aldehyde.
反応は a法と同様である。  The reaction is the same as in method a.
( 4 ) N—アルキル化  (4) N-alkylation
a . イ ミダゾべンゾチアゾ一ル化合物がァミ ンの場合 +a. When the imidazobenzothiazole compound is an amine +
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0001
(ID (XIII)  (ID (XIII)
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0002
dm) dm)
[式中 R 2 1、 R2 R2 3、 R2 R2 9、 A環、 X5及び Y 1 2は前記の意味 を有し、 R 3。は式— R 1 2、 一 Y2— O R 1 2、 一 Y 2— C O— R 1 2又は — Y2— C O— O R 1 2で示される基 （ここに R 1 2及び Y 2は前記の意味を 有する） を意味する。 ] [Wherein R 2 1, R 2 R 2 3, R 2 R 2 9, A ring, X 5 and Y 1 2 have the meanings given above, R 3. Is a group represented by the formula —R 12 , one Y 2 —OR 12 , one Y 2 —CO—R 12 or —Y 2 —CO—OR 12 (where R 12 and Y 2 are Has meaning). ]
本発明化合物屮、 式 （ I m) で示される置換ァミノ基、 あるいはこの基をその 部分構造として有する置換基で置換された化合物は、 対応するァミ ン化合物 （ I 1 ) を原料とするときは、 これに式 （XIII) で されるハライ ド乂はスルホネー 卜と反応させる常法の N -アルキル化反応によって製造できる。  The compound of the present invention, a compound substituted with a substituted amino group represented by the formula (Im) or a substituent having this group as a partial structure thereof can be prepared by using the corresponding amide compound (I 1) as a raw material. Can be prepared by a conventional N-alkylation reaction in which halide ala represented by the formula (XIII) is reacted with sulfonate.
反応は、 適 な不活性溶媒中又は無溶媒下、 反応対応量の化合物 （ I 1 ) 及び 化合物 （XIII) 又はその一方を過剰量として用い、 必要ならば酸捕捉剤として適 当な無機又は有機塩基を加え、 あるいは溶媒と酸捕捉剤をかねて適当な有機塩基 を使用して、 冷却下、 室温下又は加熱下に実施するのが有利である。  The reaction is carried out in a suitable inert solvent or in the absence of a solvent, using an excess of the corresponding amount of compound (I 1) and / or compound (XIII) and, if necessary, an inorganic or organic compound suitable as an acid scavenger. It is advantageous to carry out under cooling, at room temperature or under heating, using a suitable organic base with the addition of a base or together with a solvent and an acid scavenger.
b . イ ミダゾベンゾチアゾ一ル化合物がハライ ド又はスルホネ一 卜の場合
Figure imgf000065_0001
b. When the imidazobenzothiazole compound is halide or sulfone
Figure imgf000065_0001
(In) (XIV)  (In) (XIV)
Figure imgf000065_0002
do)
Figure imgf000065_0002
do)
[式中 R2 1、 R22、 R2 R ASS, X5及び Y 1 2は前記の意味を有し、 R3 1は水素原子、 低級アルキル ¾、 C 8シクロアルキル基、 1乃至 3個の 置換基を有していてもよいァリ一ル基、 フヱニル低級アルキル基又はァシル 基を、 R32は式一 R12、 一 Y2— OR12、 一 Y2— CO— R 12又は一 Y2— CO— OR 12で示される基 （ここに R 12及び Y2は前記の意味を有する） を 意味する。 但し、 R3 1及び R32とは隣接する窒素原子と一体となり 1乃至 3個の置換基を有していてもよく、 ベンゼン環と縮合していてもよく、 少な くとも 1個の窒素原子を有し、 かつ他に酸素原子及び/又は硫黄原子を有し ていてもよい 5乃至 6員含窒素飽和へテロ環基を形成していてもよい。 ] 本発明化合物中、 式 （ I 0 ) で示されるァミ ン化合物又はその窒素原子の部位 でアルキル鎖と結合した含窒素飽和へテロ環化合物、 あるいはこれらの基をその 部分構造として有する置換基で置換された化合物は、 a法とは逆に、 ハライ ド又 はスルホネー卜化合物 （ I n) を原料とするときは、 これに式 （XIV) で示され るァミ ンと反応させることによって製造できる。 [Wherein R 2 1, R 22, R 2 R ASS, X 5 and Y 1 2 have the meanings given above, R 3 1 is hydrogen atom, lower alkyl ¾, C 8 cycloalkyl group, 1 to 3 R 32 is an aryl group, a phenyl lower alkyl group or an acyl group which may have a substituent represented by the formula: R 12 , Y 2 —OR 12 , Y 2 —CO—R 12 or Y 2 —CO—OR 12 means a group represented by R 12 and Y 2 having the same meaning as described above. However, R 31 and R 32 may be integrated with an adjacent nitrogen atom, may have 1 to 3 substituents, may be condensed with a benzene ring, and have at least 1 nitrogen atom And a 5- or 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may further have an oxygen atom and / or a sulfur atom. In the compound of the present invention, an amine compound represented by the formula (I 0), a nitrogen-containing saturated heterocyclic compound bonded to an alkyl chain at a nitrogen atom site thereof, or a substituent having any of these groups as its partial structure When the halide or sulfonate compound (In) is used as a starting material, the compound substituted with is reacted with an amine represented by the formula (XIV) in the opposite manner to the method a. Can be manufactured.
反応は、 a法と同様である。  The reaction is the same as in method a.
( 5 ) エステル化又はスルホン酸エステル化 a . イ ミダゾベンゾチアゾ一ル化合物がアルコール、 フヱノ一ル乂はそれら の反応活性化体の場合 (5) Esterification or sulfonic acid esterification a. When the imidazobenzothiazole compound is an alcohol and the phenol is a reaction activated form
Figure imgf000066_0001
dp) (XV) 21
Figure imgf000066_0001
dp) (XV) 21
R  R
22  twenty two
R R  R R
i \^N  i \ ^ N
R24 R 24
(Iq) (Iq)
[式中、 R2 1、 R22、 R23、 R2 及び A環は前記の意味を有し、 X6はヒ ドロキシル基又はハロゲン原子を、 丫 ^は式—丫 1 —、 一 Y 1— 0— Y2—、 又は一 Y 1— N (R6) —Y2—で示される基 （ここに Y Υ2及び R6は前 記の意味を有する） 、 X7は式一 C〇一 0—又は _ S 02— 0 -で示される基 を、 R33は R6または R7と同一の基を意味する。 ] Wherein, R 2 1, R 22, R 23, R 2 and ring A have the meanings given above, the X 6 is human Dorokishiru group or a halogen atom,丫^ formula -丫1 - one Y 1 — 0— Y 2 — or a group represented by Y 1 — N (R 6 ) —Y 2 — (where Y Υ 2 and R 6 have the same meaning as above), and X 7 is a group represented by the formula one 0 or _ S 0 2 - 0 - a group represented by, R 33 denotes the same group as R 6 or R 7. ]
本発明化合物中、 スルホン酸エステル又はエステル、 あるいはこの基をその部 分構造として含む置換基を有する化合物 （ I q) は、 対応するヒ ドロキシル基又 はその反応活性化基、 あるいはこの基をその部分構造として含む置換基を有する 化合物 （ I p ) を原料とするときは、 これに式 （XV) で示されるカルボン酸若し くはスルホン酸又はそれらの反応活性化体を反応させることにより製造できる。 ここにアルコール成分の反応活性化体としてはヒ ドロキシル基がハロゲン原子 に変換したハライ ドが、 カルボン酸の反応活性化体としては、 酸ハライ ド、 酸ェ ステル、 酸無水物などが、 スルホン酸の反応活性化体としてはスルホン酸ハライ ドなどが、 それぞれ挙げられる。 また、 化合物 （ I p ) としてハライ ドを用いる 場合は、 カルボン酸ゃスルホン酸のアル力リ金厲塩もそれらの活性化体として使 fflできる。 Among the compounds of the present invention, the sulfonic acid ester or ester, or the compound (Iq) having a substituent containing this group as a partial structure, may be a corresponding hydroxyl group or its reaction activating group or this group. When a compound (I p) having a substituent having a partial structure is used as a raw material, the compound (I p) is produced by reacting the compound with a carboxylic acid or sulfonic acid represented by the formula (XV) or a reaction activated product thereof. it can. Here, a halide in which a hydroxyl group is converted into a halogen atom is used as a reaction activated form of an alcohol component, and an acid halide, an acid ester, an acid anhydride, and the like are used as a reaction activated form of a carboxylic acid. Examples of the reaction activated form include sulfonic acid halide. In addition, halide is used as the compound (I p). In some cases, carboxylic acid / sulfonic acid salts can also be used as their activated form.
反応は、 原料化合物特にその活性化体によっても異なるカ^ 通常適 な不活性 溶媒 （特にハロゲン化炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 芳香族炭化水素系溶媒 など） 中、 必要により適当な無機及び有機塩 ¾の存在下氷冷下乃至加温下に反応 させるか、 あるいは適 1な酸触媒の存在下ディーン · スターク脱水装置などを用 いて系から生成する水を除去しながら加熱還流する共沸脱水を適用して行うのが ^利である。  The reaction is carried out in a suitable inert solvent (especially a halogenated hydrocarbon solvent, ether solvent, aromatic hydrocarbon solvent, etc.) depending on the starting compound, especially the activated form thereof. Either the reaction is carried out under ice-cooling or warming in the presence of organic salt 、, or in the presence of an appropriate acid catalyst, azeotrope by heating and refluxing while removing water generated from the system using a Dean-Stark dehydrator etc. It is useful to apply dehydration.
b . イ ミダゾベンゾチアゾ一ル化合物がカルボン酸、 スルホン酸又はその反応 活性化体の場合  b. When the imidazobenzothiazol compound is a carboxylic acid, sulfonic acid or its activated product
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0001
dr) (XVI)  dr) (XVI)
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000067_0002
(Is) (Is)
(式中、 R 1 2、 R21、 R22、 R23、 R24、 X6、 Y】及び A環は前記の意味を 有し、 X8は式一 C O—又は— S02—で示される基を意味する。 ） 本発明化合物中、 ァシルォキシ基 （エステル） 、 置換ォキシスルホニル基 （ス ルホン酸エステル） 、 あるいはこの基をその部分構造として含む置換基を有する 化合物 （ I s ) は、 対応するカルボン酸、 スルホン酸又はその反応活性化体 （ I r ) を原料とするときは、 これに低級アルコール又はその反応活性化体 （XVI) を反応させることにより製造できる。 (Wherein, R 1 2, R 21, R 22, R 23, R 24, X 6, Y ## and A ring has the meaning of the, X 8 is wherein one CO- or - S0 2 - at the indicated In the compound of the present invention, an acyloxy group (ester), a substituted oxysulfonyl group (sulfonate), or a compound (I s) having a substituent containing this group as a partial structure thereof, When the corresponding carboxylic acid, sulfonic acid or its activated product (Ir) is used as a raw material, the lower alcohol or its activated product (XVI) Can be produced by reacting
ここにアルコール成分の反応活性化体及びカルボン酸等の反応活性化体は、 前 記と同様である。  Here, the reaction activated form of the alcohol component and the reaction activated form such as carboxylic acid are the same as those described above.
エステル化の反応も a法と |«]様であるが、 通常反応させるアルコール類 （XVI) が溶媒を兼ねることができる場合には、 該アルコール中、 前記の適当な酸触媒の 存在下共沸脱水する方法が有利に用いられる。  The esterification reaction is also similar to that of method a, but if the alcohol (XVI) to be reacted can also serve as a solvent, azeotropic distillation in the presence of the above-mentioned appropriate acid catalyst in the alcohol is carried out. A method of dehydration is advantageously used.
( 6 ) Mitsunobu 反応  (6) Mitsunobu reaction
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001
(it) (XVII)  (it) (XVII)
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000068_0002
(Iu) (Iu)
(式中、 R 2 1、 R 2 2、 R 2 \ R A環及び Y 1 2は前記の意味を有し、 (Wherein, R 2 1, R 2 2 , R 2 \ RA ring and Y 1 2 have the meanings given above,
R 3 4 — C〇一及び R 3 5— C◦—は同一又は異なってァシル基を意味する。た だし、 R 34及び R 3 5は一体となりアルキレン基又はオルトフヱニレン基を意 味し、 環状ジカルボン酸イ ミ ドを形成してもよい。 ） R 3 4 - C_〇 first and R 3 5 - C◦- means the same or different and Ashiru group. However, R 34 and R 3 5 is meaning taste alkylene or Orutofuweniren group come together, may form a cyclic dicarboxylic San'i Mi de. )
本発明化合物中、 ジカルボン酸イ ミ ド基、 あるいはその基を部分構造として有 する置換基で置換された化合物 （ I u ) は、 対応するヒ ドロキシル化合物 （ I t ) を原料とするときは、 Mitsunobu 反応を適用することにより製造できる。  In the compound of the present invention, the compound (I u) substituted with a dicarboxylic acid imido group or a substituent having the group as a partial structure, when the corresponding hydroxyl compound (I t) is used as a raw material, It can be produced by applying the Mitsunobu reaction.
反応は、 必要ならば不活性ガス雰囲気下、 適当な不活性溶媒 （特にエーテル系 溶媒） 中、 反応対応量の化合物 （ I t ) と化合物 （XVII) 、 あるいはその一方を 過剰量として用い、 これらの原料化合物と トリフヱニルホスフィ ンとの混合溶液 に、 ァゾジカルボン酸ジェチルエステルなどを氷冷下滴下し、 同温皮で攪拌する のが有利である。 The reaction may be carried out, if necessary, in an inert gas atmosphere, in a suitable inert solvent (especially an ether solvent), and reacting the corresponding amounts of compound (It) and compound (XVII), or one of them. It is advantageous to use an excess amount and add dropwise ezodicarboxylate getyl ester or the like to a mixed solution of these starting compounds and triflatin phosphine under ice-cooling and stir with the same warm skin.
( 7 ) アミ ド交換  (7) Amide exchange
a . ジカルボン酸イ ミ ドのアミ ド交換による第一ァミ ンの合成  a. Synthesis of primary amine by amide exchange of dicarboxylic acid imide
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
(Iu) (Iu)
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0002
(Iv)  (Iv)
(式中、 R2 ]、 R22、 R23、 R2 R" R35、 A環及び Y 12は前記の意 味を有する。 ） (Wherein, R 2] , R 22 , R 23 , R 2 R ″ R 35 , A ring and Y 12 have the above-mentioned meanings.
本発明化合物中、 アミノ基、 あるいはアミ ノ基をその部分構造として含む置換 基で置換された化合物（ I V )は先の Mitsunobu 反応で得られるジカルボン酸ィ ミ ド化合物 （ I u ) を原料とするときは、 前記保護基の除去で記載したヒ ドラジ ン類などによるアミ ド交換により製造できる。  In the compound of the present invention, the compound (IV) substituted with an amino group or a substituent containing an amino group as a partial structure thereof is obtained from the dicarboxylic acid imide compound (Iu) obtained by the above Mitsunobu reaction as a raw material. In such a case, it can be produced by amide exchange with a hydrazine or the like described in the removal of the protecting group.
反応は、 適当な不活性溶媒 （特にアルコール系溶媒） 中、 原料化合物 （ I u ) とヒ ドラジン 1水和物やメチルアミ ンなどのアミ ン類などとを用い、 室温乃至加 温下、 あるいは加熱還流下に実施できる。  The reaction is carried out using a starting compound (Iu) and an amine such as hydrazine monohydrate or methylamine in a suitable inert solvent (particularly an alcoholic solvent) at room temperature or under heating or heating. It can be carried out under reflux.
( 8 ) 加水分解  (8) Hydrolysis
a . ゲン化  a. Genification
i ) カルボキシル化合物又はヒ ドロキシル化合物の合成
Figure imgf000070_0001
i) Synthesis of carboxyl compound or hydroxyl compound
Figure imgf000070_0001
(Ix) (Ix)
(式中、 R 12、 R2 i、 R22、 R2 R2 Y 13及び A¾は前記の意味を冇 する。 ） (In the formula, R 12 , R 2 i , R 22 , R 2 R 2 Y 13 and A 冇 have the same meanings as described above.)
本発明化合物中化合物 （ I X ) は、 前 ¾エステル化とは逆に、 対応するエステ ル （ I w) をゲン化することによつても製造できる。  Compound (I X) in the compound of the present invention can also be produced by genating the corresponding ester (I w), contrary to the above esterification.
反応は常法を適用して行うことができ、 適当な不活性溶媒中適当な無機塩基を 添加し加熱処理すればよい。  The reaction can be carried out by a conventional method, and it is only necessary to add a suitable inorganic base in a suitable inert solvent and carry out heat treatment.
なお、 原料化合物としてィ ミダゾベンゾチアゾ一ルがァシルォキシ基を有する 化合物を用いて同様にゲン化すれば対応するヒ ドロキシル化合物となる。  If the imidazobenzothiazole is used as a starting compound and a compound having an acyloxy group is similarly formed into a compound, a corresponding hydroxyl compound can be obtained.
b . 酸又はアル力リ加水分解  b. Acid or acid hydrolysis
i ) ニトリルの加水分解によるカルボキシル化合物の合成 i) Synthesis of carboxyl compounds by hydrolysis of nitriles
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001
(Ix) (Ix)
(式屮、 R2 R22、 R2 R24、 A環及び Y 1 3は前記の意味を有 する。 ） (The formula, R 2 R 22 , R 2 R 24 , A ring and Y 13 have the above-mentioned meaning.)
本発明化合物中化合物 （ I X ) は、 対応する二卜リル （XVIII) を酸加水分解す ることによつても製造できる。  Compound (IX) in the compound of the present invention can also be produced by acid hydrolysis of the corresponding nitril (XVIII).
反応は適当な不活性溶媒中適当な酸触媒を用いる常法を適用して実施できる。 i i ) 力ルバミ ン酸エステルの加水分解によるァミ ンの合成  The reaction can be carried out by applying a conventional method using a suitable acid catalyst in a suitable inert solvent. i i) Synthesis of amine by hydrolysis of carbamic acid ester
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000071_0002
(iy)
Figure imgf000071_0003
(iy)
Figure imgf000071_0003
(Iz) [式中、 R2 1、 R22、 R23、 R24及び A環は前記の意味を有し、 D環は 1 乃至 3個の置換基を有していてもよく 、ベンゼン環と縮合していてもよく 、 少なく とも 1個の窒素原子を有し、 かつ他に酸素原子及び/又は硫黄原子 を有していてもよい 5乃至 6员含窒素飽和へテロ環基を、 R 36は低級アル コキシ基を、 Y 14は式一 Y 1 —又は— C◦一で示される基（ここに Y 1は前 記の意味を有する） を意味する。 ] (Iz) Wherein, R 2 1, R 22, R 23, R 24 and ring A have the meanings given above, D ring may have 1 to 3 substituents, the benzene ring condensed with even if well, one nitrogen atom has, and heterocyclic groups other oxygen atom and / or sulfur atom have they also may 5 to 6员含nitrogen saturated least, R 36 is a lower Y 14 represents an alkoxy group, and Y 14 represents a group represented by the formula: Y 1 — or —C◦ 1 (where Y 1 has the meaning described above). ]
本発明化合物中、 式 （ I z ) の環状ァミン、 あるいはこの環状ァミ ンをその部 分構造とする置換基で置換された化合物は、 対応する環状カルバミ ン酸エステル ( I y ) を酸又はアルカリ条件下に加水分解する方法で製造できる。  In the compound of the present invention, the cyclic amine of the formula (I z) or a compound substituted with a substituent having the cyclic amine as a partial structure thereof can be obtained by converting the corresponding cyclic carbamic acid ester (I y) to an acid or It can be produced by a method of hydrolysis under alkaline conditions.
反応は、 適当な不活性溶媒 （特にアルコール系溶媒） 中、 適当な酸触媒、—又は 適当な無機あるいは有機塩基を添加して処理する常法を適用して実施できる。 ( 9 ) 酸化  The reaction can be carried out in a suitable inert solvent (particularly an alcoholic solvent) by adding a suitable acid catalyst, or a suitable inorganic or organic base, followed by a conventional method for treatment. (9) Oxidation
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
(式中、 R21、 R22、 R23、 R24、 A環及び Y 13は前記の意味を有し、 R37は水素原子、 C i_5アルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよいァリ—ル基、 又はフヱニル C , _5 アルキル基を意味する。 ） (Wherein, R 21, R 22, R 23, R 24, A ring and Y 13 have the meanings given above, R 37 is a hydrogen atom, C i_ 5 alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, 1 to 3 substituents in the optionally substituted § Li - group, or Fuweniru C, and means _ 5 alkyl group).
本発明化合物中、 式 （ I ) で示されるアルデヒ ド又はケトン化合物は、 対 応するヒ ドロキシメチル基、 あるいはこれを部分構造として有する置換基で置 換された原料化合物 （ I α ) を酸化することにより製造できる。 In the compound of the present invention, the aldehyde or ketone compound represented by the formula (I) The compound can be produced by oxidizing a raw material compound (Iα) substituted with a corresponding hydroxymethyl group or a substituent having the same as a partial structure.
反応は適当な不活性溶媒中適当な酸化剤を加え、 室温乃至加温下に行う常法 が適用できる。  For the reaction, a conventional method in which a suitable oxidizing agent is added in a suitable inert solvent and the reaction is carried out at room temperature or under heating can be applied.
なお、 対応するチォエーテル化合物、 スルフィニル化合物を常法で酸化すれ ば目的とするスルフィニル化合物、 スルホニル化合物が得られる。  The desired sulfinyl compound or sulfonyl compound can be obtained by oxidizing the corresponding thioether compound or sulfinyl compound by a conventional method.
( 1 0 ) 環化  (10) Cyclization
OHC H(CH2)2OH
Figure imgf000073_0001
OHC H (CH 2 ) 2 OH
Figure imgf000073_0001
(IT)  (IT)
2) 一 X— (XX) 2) One X— (XX)
3) CBF
Figure imgf000073_0002
3) CBF
Figure imgf000073_0002
(¾) (¾)
(式中、 R2 1、 R22、 R23、 R24、 A環、 及び Y14は前記の意味を有し、 R 38は低級アルキル基を、 R 39はへテロ環窒素のアルキル系置換基を意味す る。 ） (Wherein, R 2 1, R 22, R 23, R 24, A ring, and Y 14 have the meanings given above, R 38 is a lower alkyl group, alkyl-based substituted hetero ring nitrogen to R 39 is Group.)
本発明化合物中 B環基が 3—モルホリニル基である化合物 （ I 5) は、 対応す るホルミル化合物 （ I ァ） と 卜リ低級アルキル一 2—ヒ ドロキシェチルァミノメ チルシリゲート （XIX) と反応せしめ、 環状アミナ一ルとし、 次いでフッ化セシ ゥムで転位させる環化法によっても製造できる。  In the compound of the present invention, the compound (I5) in which the B ring group is a 3-morpholinyl group is the same as the corresponding formyl compound (Ia) and tri-lower alkyl-12-hydroxylethylaminomethyl silicate (XIX) It can also be produced by a cyclization method in which a cyclic amine is reacted, and then rearranged with cesium fluoride.
シリゲートとの反応は、 適当な不活性溶媒 （特に芳香族炭化水素系溶媒） 中、 ディーン 'スターク脱水装置を用いて生成する水を系から除去しながら加熱還流 する共沸脱水を適用して行うのが有利である。 フッ化セシウムとの反応は、 適当 な不活性溶媒 （特に DMF) 中、 好ましくは乾燥条件下で不活性ガス雰囲気下. 室温下に行うのが好適である。 The reaction with the silicide is carried out in a suitable inert solvent (particularly an aromatic hydrocarbon solvent) by applying azeotropic dehydration by heating to reflux while removing water generated from the system using a Dean-Stark dehydrator. Is advantageous. Suitable for reaction with cesium fluoride In an inert solvent (especially DMF), preferably under a dry condition under an inert gas atmosphere.
( 1 1 ) ヒ ドロキシメチル化、 N—アルキル化及びエーテル化  (11) Hydroxymethylation, N-alkylation and etherification
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0001
(Ιζ)  (Ιζ)
(式中、 A環及び Y 12は前記の意味を有し、 R22、 R23及び R24は R2、 R3 又は R4のいずれかと同一の基を、 R4°は低級アルキル基、 M eはメチル基 を意味する。 ） (In the formula, A ring and Y 12 have the above-mentioned meaning, R 22 , R 23 and R 24 are the same groups as any of R 2 , R 3 or R 4 , R 4 ° is a lower alkyl group, Me represents a methyl group.)
本発明化合物中、 3位が低級アルコキシメチル基で縮合ベンゼン環のいずれか においてジメチルァミノ基あるいはこの基を部分構造として有する置換基で置換 された化合物 （ I は、 対応する 3位が未置換で縮合ベンゼン環にアミノ基ぁ るいはァミノ基を部分構造として有する置換基で置換された化合物 （ I ε ) を、 ホルムアルデヒ ド水溶液及びぎ酸で加熱処理してヒ ドロキシメチル化及び Ν—ァ ルキル化の同時反応をおこさせ、 次いで塩酸等による酸処理後低級アルコール In the compound of the present invention, a compound substituted at the 3-position with a lower alkoxymethyl group and substituted with a dimethylamino group or a substituent having this group as a partial structure at one of the condensed benzene rings (I is the corresponding unsubstituted 3-position fused compound) A compound (Iε) substituted with a substituent having an amino group or an amino group in the benzene ring as a partial structure is subjected to heat treatment with an aqueous formaldehyde solution and formic acid to simultaneously carry out hydroxymethylation and alkylation. Reaction, then acid treatment with hydrochloric acid etc.
(XXI) と反応させることにより製造できる。 (XXI).
( 1 2) ォキシム化 （ィミノ化反応）
Figure imgf000075_0001
(1 2) Oxidation (Iminization reaction)
Figure imgf000075_0001
(½) (½)
21  twenty one
23 ,22  23,22
N R  N R
R R
R24 R 24
(式中、 R6、 R7、 R2 1、 R22、 R23、 R24、 V1、 及び A環は前記の意味 を有する。 ） (Wherein, R 6, R 7, R 2 1, R 22, R 23, R 24, V 1, and ring A are as defined above.)
本発明化合物中、 式 （ I ) で示されるォキシム又はアルドキシム化合物は、 対応するケ卜ン又はアルデヒドあるいはこれを部分構造として有する置換基で置 換された原料化合物 （ I 7? ) をイミノ化することにより製造できる。  In the compound of the present invention, the oxime or aldoxime compound represented by the formula (I) is capable of iminating the starting compound (I7?) Substituted with the corresponding ketone or aldehyde or a substituent having the same as a partial structure. Can be manufactured.
反応は適当な不活性溶媒 （特にアルコール系溶媒） 、 原料化合物 （ I T? ) とヒ ドロキシルァミンあるいは 0—置換ヒドロキシルァミンを適当な酸触媒あるいは 適当な無機あるいは有機塩基を添加して処理する常法を適用して実施できる。 また、 本発明化合物 （ I 0) 中、 R6が水素原子以外の基である化合物は、 本 発明化合物（ 1 0) 中 R6が水素原子である化合物を原料として、不活性溶媒（特 にアセトン、 ァセトニトリル、 T H F、 DMF ) 中、 適当な塩基存在下にアルキ ルハライ ド等のアルキル化剤で 0—アルキル化する常法によって製造できる。 ( 1 3) C r u t i u s転位
Figure imgf000076_0001
The reaction is carried out by a conventional method in which a suitable inert solvent (especially an alcoholic solvent), a starting compound (IT?) And hydroxylamine or 0-substituted hydroxylamine are treated with a suitable acid catalyst or a suitable inorganic or organic base. Can be applied. Further, in the compound (I 0) of the present invention, a compound in which R 6 is a group other than a hydrogen atom can be prepared by using a compound in which R 6 is a hydrogen atom in the compound (10) of the present invention as a raw material, using an inert solvent (particularly, It can be produced by a conventional method of 0-alkylation with an alkylating agent such as an alkyl halide in acetone, acetonitrile, THF, DMF) in the presence of a suitable base. (1 3) C rutius dislocation
Figure imgf000076_0001
( (
(式中、 R2 1、 R22、 R23、 R2\ 及び A環は前記の意味を有し、 R4 1は低級 アルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基又はフヱニル低級アルキル基を意味す る。 ） (Wherein, R 2 1, R 22, R 23, R 2 \ and ring A have the meanings given above, R 4 1 is lower alkyl, C 3 - means an 8 cycloalkyl group or Fuweniru lower alkyl group )
本発明化合物中式 （ I ) で示されるカルバメ一卜化合物は対応するカルボン 酸 （ I ) を C r u t i u s転位することにより製造できる。  The carbamate compound represented by the formula (I) in the compound of the present invention can be produced by subjecting the corresponding carboxylic acid (I) to Crutius rearrangement.
反応は適当な不活性溶媒 （特に DMF、 THF) 中、 アジ化ジフヱニルホスホ リル等のアジ化剤を用いるか、 又は塩化チォニル等で常法により酸塩化物とした 後アジ化ナトリゥム等のアジ化剤を用いることにより酸アジドとし、 これにアル コール（XXIII)を加熱下に作用させるか、 あるいはアルコールが溶媒を兼ねると きは該アルコール中で加熱する常法を適用して実施できる。 また、 式 （ス） で示 されるアミノ化合物は、 前記カルバメ一卜化合物 （ I /c ) を前記の常法により酸 またはアルカリ加水分解することにより製造できる。  The reaction is carried out using an azide such as diphenyl azide phosphoryl in an appropriate inert solvent (particularly DMF or THF), or is converted to an acid chloride by a conventional method using thionyl chloride or the like, followed by azide such as sodium azide. The alcohol can be converted to an acid azide by using alcohol (XXIII) under heating, or when an alcohol also serves as a solvent, a conventional method of heating in the alcohol can be applied. The amino compound represented by the formula (S) can be produced by subjecting the carbamate compound (I / c) to acid or alkali hydrolysis by the above-mentioned conventional method.
なお、 方法 1の原料化合物 （IV) 中には新規な化合物も含まれているが、 化合 物 （IV) は以下に示すように公知の製法に準じて製造可能である。
Figure imgf000077_0001
In addition, although the novel compound is also contained in the raw material compound (IV) of the method 1, the compound (IV) can be produced according to a known production method as shown below.
Figure imgf000077_0001
(IV) (IV)
(式中 R 2、 R \ R 5及び Mは前 の意味を^し、 R 4 2は水素原子以外の R 4と同一の基を意味する） (Wherein R 2, R \ R 5 and M are as defined before ^ and, R 4 2 means the same group as R 4 other than a hydrogen atom)
すなわち、 化合物 （IV) はァニリ ン誘導体にチォシアン酸又はそのアルカリ金 属塩とを反応させることにより製造できる。 勿論、 他に反応性の置換基があると きは保護基を導人して反応させた後その保護基を除去するか、 あるいは反応性の ない置換基の化合物を合成した後前記の置換基相互変換法を適用して合成する。 R 4が水素原子である化合物は置換基相互変換法を利用して製造することが可能 である。 That is, compound (IV) can be produced by reacting an aniline derivative with thiocyanic acid or an alkali metal salt thereof. Of course, when there is another reactive substituent, the protecting group is introduced and reacted, and then the protecting group is removed. Synthesize by applying the mutual conversion method. The compound in which R 4 is a hydrogen atom can be produced by using a substituent interconversion method.
なお、 本反応の原料化合物であるァニリ ン誘導体が新規である場合には、 参考 例記載の方法に準じ、 あるいは前記置換基変換法、 ニトロ化やニトロ基の還元に よるアミノ化などを適宜組み合わせることによって製造できる。  When the aniline derivative, which is the starting compound for this reaction, is new, the method described in Reference Example is used, or the substituent conversion method, amination by nitration or reduction of the nitro group, etc. are appropriately combined. It can be manufactured by
このようにして製造された本発明化合物は、 遊離のまま、 あるいはその塩とし て単離 ·精製される。 塩は常法の造塩反応に付して製造できる。 また、 本発明化 合物は各種の溶媒和物あるいは水和物として単離される場合が考えられる。 さら に、 本発明化合物中には結晶多形を構成するものなど各種の結晶形を有する物質 として単離される場合がある。  The compound of the present invention thus produced is isolated and purified as it is or as a salt thereof. The salt can be produced by a conventional salt formation reaction. Further, the compound of the present invention may be isolated as various solvates or hydrates. Further, the compound of the present invention may be isolated as a substance having various crystal forms such as those constituting a polymorph.
単離 ·精製は抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 乾燥、 各種クロマ 卜 グラフィ一等通常の化学操作を適用して行われる。 各種の異性体は、 その異性体間の物理化学的な性 Kの差を利用して^法により 単離できる。 例えば、 ラセミ化合物は一般的なラセミ分割法により [例えば、 一 般的な光学活性酸 （洒石酸塩等） 又は光学活性塩 とのジァステレオマ一塩に導 き、 光学分割する方法等] 立体化学的に純粋な異性体に導く ことができる。 また、 ジァステレオマ一は常法、 例えば分別結晶化あるいはクロマ 卜グラフィ一等によ り分離できる。 また、 光学活性な化合物は適 な光 活性な原料化合物を用いて 反応させることによつても立体化 的に純粋な物 Kとして製造できる。 産業上の利 ffl可能性 Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, recrystallization, drying, and various types of chromatography. Various isomers can be isolated by the ^ method using the difference in physicochemical properties K between the isomers. For example, a racemic compound can be converted into a general optically active acid (eg, oxalate) or a diastereomer salt with an optically active salt by a general racemic resolution method, and then subjected to optical resolution. It can lead to a pure isomer. The diastereomer can be separated by a conventional method, for example, fractional crystallization or chromatography. An optically active compound can also be produced as a stereoisomerically pure substance K by reacting with an appropriate photoactive starting material compound. Industrial profit ffl possibility
本発明医薬組成物の有効成分である化合物 （ I ) 、 （II ) 、 若しくは （Πί ) 、 又はこれらの製薬学的に許容される塩は、 メタボ卜ロピックグルタメ一 ト受 休 に強力な作用を示す。  The compound (I), (II), or (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, has a strong effect on receiving metabolic glutamate. .
従って、 本発明有効成分はてんかん、 疼痛、 神経変性性疾忠 （心臓バイパス手 術及び移植手術後の脳不全、 発作、 脳虚血、 脊髄外傷、 頭部外傷、 アルッハイマ 一病、 ハンチングトン舞踏病、 筋萎縮性側索硬化症、 エイズに起因する痴呆、 周 産期の低酸素症、 心拍停止、 低血糖性ニューロン損傷、 視力障害と網膜症、 特発 性及び薬品誘発性パーキンソン病） 、 ベンゾジァゼピン退薬症候群に有用である Therefore, the active ingredient of the present invention is epilepsy, pain, neurodegenerative disease (cerebral insufficiency after cardiac bypass surgery and transplantation surgery, seizure, cerebral ischemia, spinal cord injury, head injury, Alzheimer's disease, Huntington's disease) , Amyotrophic lateral sclerosis, AIDS-induced dementia, perinatal hypoxia, cardiac arrest, hypoglycemic neuronal damage, visual impairment and retinopathy, idiopathic and drug-induced Parkinson's disease), benzodiazepine withdrawal Useful for drug syndrome
(前記背景技術に引用の文献参照。 パーキ ン ソ ン病については、 Thomas Klockgether and Lecchoslaw Turki, Ann. Neurol., 34,585-593, 1993参照） 。 (See references cited in the background art above. For Parkinson's disease, see Thomas Klockgether and Lecchoslaw Turki, Ann. Neurol., 34, 585-593, 1993).
また、グルタ ミ ン酸による神経伝達の機能障害によって起こるけいれん偏頭痛、 尿失禁、 精神病、 阿片耐性と禁断症状、 コカイン禁断症状、 不安、 嘔吐、 脳水腫、 慢性疼痛及び晚発性ジスキニジ一にも有用である （例えば、 不安については Andrzej Pile et al. Neuropharmacology, 35(6), A23,1996参照） 。  In addition, convulsive migraine, urinary incontinence, mental illness, opiate tolerance and withdrawal symptoms, cocaine withdrawal symptoms, anxiety, vomiting, cerebral edema, chronic pain and primary dyskinigi It is useful (see, for example, Andrzej Pile et al. Neuropharmacology, 35 (6), A23, 1996 for anxiety).
本発明有効成分のメ夕ボトロピックグルタメ一 卜受容体に対する作用は、 次の ようにして評価され、 確認されたものである。  The action of the active ingredient of the present invention on the mesotrophic glutamate receptor was evaluated and confirmed as follows.
m G 1 u R 1 ひは、 G蛋^質と共役しイノシ トール · リ ン脂質の代謝回転を促 進するグル夕 ミ ン酸受容体としてクローニングされた受容体である [ Masu M. et al., Nature, 349(1991) 760-765 ] 。 m G 1 u R 1のサブタイプの一^ 3である m G 1 u R 1 αを N I H 3 T 3細胞に発現させると、 1 0 0 Μグル夕ミ ン酸の添加に より、細胞內力ルシゥム濃度は、 4乃至 1 0倍上昇する （Kawabata S. ct al., Nature, submitted) 。 かかる性質を利用して本発明化合物を評価した。 mG1uR1 is a receptor cloned as a glutamate receptor that couples to G proteins and promotes inositol-phospholipid turnover [Masu M. et al. al., Nature, 349 (1991) 760-765]. When mG1uR1α, one of the subtypes of mG1uR1, is expressed in NIH3T3 cells, the addition of 100-gluminic acid leads to the increase in cellular lucidity. The concentration increases by a factor of 4 to 10 (Kawabata S. ct al., Nature, submitted). The compound of the present invention was evaluated using such properties.
1 ) 細胞培養  1) Cell culture
m G 1 u R 1 ひを発現させた N I H 3 T 3細胞は、 1 0 %透析胎児牛血清、 1 0 0 units/ml, 0 - 1 mg/ml硫酸ス トレプトマイシンを含む D M E Mで培凝し た。  NIG 3T3 cells expressing mG1uR1 were cultured in DMEM containing 10% dialyzed fetal calf serum, 100 units / ml, 0-1 mg / ml streptomycin sulfate. did.
2 ) 細胞內カルシウムの濃度測定  2) Measurement of cell-calcium concentration
細胞は、 直径 1 3 . 5 mmガラスカバ一スリ ップに 1 X 1 0 5 cellsで播種し、 翌闩実験に供した。 Fura 2-AMは、 Balance salt solution (以 ド B B Sという） 中 最終濃度 6 にて室温で 1時間細胞に负荷した。 B B Sで細胞を 2度洗った 後、 蛍光分光光度計を用いて細胞内カルシウム濃度を測定した。 The cells were seeded at 1 × 10 5 cells on a 13.5 mm diameter glass cover slip and used for the next experiment. Fura 2-AM was loaded onto cells at a final concentration of 6 in Balance salt solution (hereinafter referred to as BBS) at room temperature for 1 hour. After washing the cells twice with BBS, the intracellular calcium concentration was measured using a fluorescence spectrophotometer.
3 ) 評価  3) Evaluation
化合物は 1 0 m Mの濃度に D M S 0で溶解し、 B B Sにて 1 Q μ Μの濃度に 希釈した。 細胞に化合物を含む B B Sを添加し、 グル夕 ミ ン酸刺激前の細胞内 カルシウム濃度を測定した後、 3 0 Μグル夕 ミ ン酸により上昇した細胞内力 ルシゥム濃度分を 1 0 0 %とし、 化合物による阻害の程度を阻害率 （％) で表 Compounds were dissolved in DMS 0 at a concentration of 10 mM and diluted with BBS to a concentration of 1 QμΜ. BBS containing the compound was added to the cells, and the intracellular calcium concentration before the stimulation with glutamate was measured.The intracellular force increased by 30 mg glutamate was adjusted to 100%, The degree of inhibition by the compound is expressed as the inhibition rate (%).
H し 7 ο H then 7 ο
4 ) 結果  4) Results
結果を、 下表 1乃至 3に示す。  The results are shown in Tables 1 to 3 below.
表 1  table 1
Figure imgf000079_0001
Ring A R1 R2 R3 R4 R5 Glu- Indused 【Ca++】 2
Figure imgf000079_0001
Ring AR 1 R 2 R 3 R 4 R 5 Glu-Indused [Ca ++ ] 2
d on % of  d on% of
1 nhib i ti on 化合物 h H H H -NHMe 11 i)G.4 1 nhib i ti on Compound h H H H -NHMe 11 i) G.4
A A
化合物 A 7—メチルアミ ノー 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチア ゾ一ル （特開昭 5 7 - 4 0 4 9 2号公報実施例 6 1の化合物） 表 2  Compound A 7-Methylamino 2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole (Compound of Example 61 of JP-A-57-40492) Table 2
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0003
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0003
表 3  Table 3
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000081_0001
なお、 上表 1、 2及び 3巾、 Meは前記の意味を有し、 P hはフヱニル基を、 E tはェチル基をそれぞれ意味する。  In Tables 1, 2 and 3 above, Me has the above-mentioned meaning, Ph means a phenyl group, and Et means an ethyl group.
上記の結朵から明らかなように、 本発明医薬組成物の有効成分である化合物 ( I ) 、 (II) 及び （III) 又はその製薬学的に許容される塩は、 顕著なメタボ卜 口ピックグルタメー ト受容体作用 （拮抗作用） を有する。  As is evident from the above results, the compounds (I), (II) and (III), or the pharmaceutically acceptable salts thereof, which are the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, are notable metabolites. It has glutamate receptor action (antagonism).
特に、 化合物 （III) に含まれる 7—置換一 2一フヱニルイ ミダゾ [2, 1— b ] ベンゾチアゾ一ル化合物が前記公知文献に記載の薬理作用とは異質のメ夕ボトロ ピックグルタメ一 ト受容体作用において、 顕著に優れている。  In particular, the 7-substituted 12-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole compound contained in the compound (III) has a mesotopic glutamate receptor action which is different from the pharmacological action described in the above-mentioned known literature. , Is remarkably excellent.
本発明によって提供される化合物 （ I ) 、 特に化合物 （ΓΙ) あるいは (III) 又 はこれらの製薬学的に許容される塩を含有する製剤は、 通常の製剤化に用いられ る担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いて調製される。  The preparations containing the compound (I) provided by the present invention, in particular, the compound (III) or (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in the form of a carrier or excipient used in usual pharmaceutical preparations It is prepared using agents and other additives.
投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 ある いは静注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 経皮剤、 吸入剤あるいは膀胱内注入等による 非経口投与のいずれの形態であってもよい。 投与量は症状、 投与対象の年齢、 性 別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、 通常経口投与の場合成人 1日当たり lmgZk g乃至 l O O OmgZk g程度、 好ましくは 50 m g/k g乃至 200mg/k g程度であり、 これを 1回であるいは 2乃至 4回に分けて 投与する。 また、 成人 1曰当たり lmgZk g乃至 1 O O OmgZk g程度、 好 ましくは 50mg/k g乃至 200 m g/k g程度であり、 これを 1回であるい は 2乃至 4回に分けて投与する。 また、 症状によって静脈投与される場合、 通常 成人 1日当たり I mgZk g乃至 S O OmgZk gの範囲で 1回乃至複数回静脈 内投与されるか、 あるいは 1 H 1時間乃至 2 4時間の範囲で静脈内持^投与され る。 投^量は稀々の条件で変動するので， 上記投 範囲より少ない] H:で十分な 場合もある。 Administration is oral, such as tablets, pills, capsules, granules, powders, and liquids, or non-injection, such as intravenous or intramuscular injections, suppositories, transdermals, inhalants, or intravesical injections. Any form of oral administration may be used. The dose is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the symptoms, age, sex, etc. of the administration subject.In general, in the case of oral administration, about 1 mg / kg to 100 mg / day of an adult per day, preferably about 50 mg / day / kg to 200mg / kg, which should be administered once or in 2 to 4 divided doses. In addition, the dose per adult is about lmgZkg to 100 mg / kg, preferably about 50mg / kg to 200mg / kg, and is administered once or in 2 to 4 divided doses. Also, when given intravenously depending on the symptoms, the dose is usually 1 to multiple times per day for adults in the range of ImgZkg to SO OmgZkg. It is administered intravenously or by intravenous administration for 1 H 1 to 24 hours. Since the dose fluctuates under rare conditions, it is smaller than the above range.] H: may be sufficient.
本発明による経口投与のための固体組成物としては， 錠剂、 散剤、 顆粒剤、 力 プセル剂等が用いられる。 このような固体組成物においては、 -っ又はそれ以上 の活性物質が、 少なく とも一つの不活性な希釈剂、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリ ビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリ ン酸マグネシウム のような滑沢剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラク トースの ような安定化剂、 グルタミ ン酸乂はァスパラギン酸のような溶解乃至溶解補助剤 を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキ シプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレ口一スフタ レ一 卜などの 糖衣、 又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィル厶で被覆してもよい。  As the solid composition for oral administration according to the present invention, tablets, powders, granules, capsules and the like are used. In such solid compositions, the one or more active substances may comprise at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolid. Don, mixed with magnesium metasilicate aluminate. The composition may contain, in a conventional manner, additives other than inert diluents, for example, lubricating agents such as magnesium stearate, disintegrating agents such as calcium cellulose glycolate, and stabilizing agents such as lactose. Glutamate may contain a solubilizing or solubilizing agent such as aspartic acid. Tablets or pills may be coated with sugar, such as sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenolylose, hydroxypropinolemethinoresenole, or sucrose, as needed, or a film of gastric or enteric substance. May be.
経口投与のための液体組成物は、 製薬学的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁 剤、 シロップ剂、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剂、 例えば精製水、 エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁化剤のような補助剂、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剂を含有していてもよ い。  Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified Contains water and ethanol. The composition may contain, in addition to the inert diluent, auxiliaries such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性乂は非水性の溶液剤、懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコー ル、 ポリエチレングリコール、 オリ一ブ油のような植物油、 エタノールのような アルコール類、 ポリソルベー 卜 8 0等がある。 このような組成物は、 さらに防腐 剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えばラク トース） 、 溶解乃至溶解補 助剤 （例えば、 グルタ ミ ン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含んでもよい。 これらは、 例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合または照 射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物として製造し、 使用前 に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することができる。 発明を実施するための最良の形態 For parenteral injection, sterile aqueous ala includes non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Aqueous solutions and suspensions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 and the like. Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, and stabilizing agents (eg, lactose), solubilizing or dissolving aids (eg, glutamate, aspartic acid). May be included. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They may also be manufactured as sterile solid compositions, prior to use. Can be used by dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下実施例を掲記し、 本発明をさらに詳細に説明する。 なお、 当然ながら、 本 発明がこの実施例の記載のみに限定されるべきではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. Of course, the present invention should not be limited only to the description of this embodiment.
本発明原料化合物には新規な化合物も含まれている。 原料化合物の製法につい ては参考例に示す。  The starting compounds of the present invention also include novel compounds. The production method of the starting compounds is shown in Reference Examples.
実施例及び参考例中、 m pは融点を、 NMRは核磁気共鳴スぺク トルを、 M S はマススぺク トルを意味する。  In Examples and Reference Examples, mp means melting point, NMR means nuclear magnetic resonance spectrum, and MS means mass spectrum.
参考例 1 Reference example 1
ェチル 2 -_(メ 卜チシメチル) ベンゾェ一ト Ethyl 2--(Methicimethyl) Benzoate
2—メ トキシメチルブロモベンゼン （ 2 5. l g ) の T H F ( 2 5 0 m l ) 溶液 にアルゴン雰囲気下— 7 8 °Cにて 1. 6 M n _ブチルリチウム . n—へキサン 溶液 （ 9 3. 7 m 】 ） を加えて同温で 1時間攪拌した。 これを炭酸ジェチルエス テル （ 1 4 7 g ) の T H F ( 1 0 0 m 〗 ） 溶液に一 7 8°Cにて加え、 同温にてさ らに 3 0分間攪拌した。 反応終了後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えてジェ チルエーテル、 n—へキサンの混合溶媒で抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （溶出液； n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 ： 1〜 5 ： 1 ) で精製 することにより標記目的物 （ 1 0. 2 g ) を淡黄色油状物として得た。  A 1.6 M n-butyllithium.n-hexane solution (933) was added to a solution of 2-methoxymethylbromobenzene (2.5 g) in THF (250 ml) under an argon atmosphere at 78 ° C. .7m)) and stirred at the same temperature for 1 hour. This was added to a THF (100 ml) solution of getyl ester carbonate (147 g) at 178 ° C, and the mixture was further stirred at the same temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl ether and n-hexane, and washed with a saturated saline solution. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 to 5: 1). The desired product (10.2 g) was obtained as a pale yellow oil.
MS (FAB) ： m/z 195(M++1) MS (FAB): m / z 195 (M + +1)
NMR (CDC13, TMS内部標準） NMR (CDC1 3, TMS internal standard)
3 1.40(3H, t， J=9.2 Hz), 3.47(3H, s), 4.36(2H, q, J=9.2 Hz), 4.85(2H, s), 7.33(1H, dt， J=1.2, 10.0 Hz), 7.52(1H, dt, J=1.6, 10.0 Hz), 7.64(1H, dd, J=1.2, 10.0 Hz), 7.94(1H, dd, J=1.6, 10.0 Hz)  3 1.40 (3H, t, J = 9.2 Hz), 3.47 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.85 (2H, s), 7.33 (1H, dt, J = 1.2, 10.0 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 1.6, 10.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.2, 10.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 1.6, 10.0 Hz)
参考例 2 Reference example 2
ェチル 2 - (メ トキ^チル） — 5 —二卜口ベンゾェ一 卜 ェチル 2 - (メ トキシメチル） ベンゾェ一 卜 （ 7. 2 0 g) のァセトニトリル ( 1 5 0 m l ) 溶液にアルゴン雰丽気下、 — 30。Cにて二卜ロニゥムテトラフル ォロボレー ト （4. 93 g) を加えて同温にて 30分冏攒袢した。 さらにニトロ 二ゥムテトラフルォロボレ一 卜 （ 1. 2 3 g) を 30分おきに 3回加えて攪拌し た後、 反応温度を 0°Cまで昇温した。 反応終了後、 反応溶液を氷水にあけてジェ チルエーテルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去、 残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出液 ； n― へキサン ： 酢酸ェチル = 2 5 ： 2〜 5 ： 1 ) で精製することにより 的物 （ 3. 8 7 g) を淡黄色固体として得た。 2- (Methoxykityl) — 5 — Nitroguchi Benzoet 30. A solution of ethyl 2- (methoxymethyl) benzoate (7.20 g) in acetonitrile (150 ml) under an argon atmosphere. At C, nitronium tetrafluoroborate (4.93 g) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Further, nitrodimethyltetrafluoroborate (1.23 g) was added three times every 30 minutes and stirred, and then the reaction temperature was raised to 0 ° C. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl ether. After washing with saturated saline, drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 25: 2 to 5: 1). The title compound (3.87 g) was obtained as a pale yellow solid by purifying with.
MS (EI) ： m/z 239(M+) MS (EI): m / z 239 (M + )
NMR (CDC13- TMS内部標 : ) NMR (CDC1 3 - TMS internal standard:)
δ ： 1.44(3Η, t, J=9.2 Hz), 3.52(3H, s), 4.42(2H, q, J=9.2 Hz), 4.94(2H, s)， 7.93(1H, d, J = 11.6 Hz), 8.36(1H, dd, J=11.6, 3.2 Hz), 8.80(1H, d， J=3.2 Hz)  δ: 1.44 (3Η, t, J = 9.2 Hz), 3.52 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.94 (2H, s), 7.93 (1H, d, J = 11.6 Hz ), 8.36 (1H, dd, J = 11.6, 3.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 3.2 Hz)
参考例 3 Reference example 3
ェチル 5—アミ ノー 2— (メ 卜キシメチル） ベンゾエー 卜 Ethyl 5—Amino 2— (Methoxymethyl) benzoate
2 - (メ トキシメチル） — 5—二トロベンゾェ一 卜 （ 3. 87 g) のメタノール (7 5m l ) 溶液に塩化アンモニゥム （4. 3 3 g) 水溶液 （ 75 m 1 ) 、 鉄粉 ( 5. 0 3 g) を加えて 2時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 不溶物を濾過し て除き、 濾液を減圧濃縮した。 これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢 酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗净後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n—へ キサン ： 酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製することにより 的物 （ 2. 7 6 g) を橙 色油状物として得た。 To a solution of 2- (methoxymethyl) -5-nitrobenzoate (3.87 g) in methanol (75 ml) was added ammonium chloride (4.33 g) aqueous solution (75 ml), iron powder (5.0 ml). 3 g) was added and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To this was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give the desired product (2.76 g) as an orange oil.
MS (EI) ： m/z 209(M+) MS (EI): m / z 209 (M + )
NMR (CDCI3, TMS内部標準）  NMR (CDCI3, TMS internal standard)
δ ： 1.38(3Η, t, J=9.2 Hz), 3.40(3H, s), 3.73(br), 4.34(2H, q, J=9.2 Hz), 4.7()(2H, s)， 6.81(1H, dd, J=10.8, 3.6 Hz), 7.24(1H, d, J=3.6 Hz), 7.33(1H， d, J=10.8 Hz) 参考例 4 δ: 1.38 (3Η, t, J = 9.2 Hz), 3.40 (3H, s), 3.73 (br), 4.34 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.7 () (2H, s), 6.81 (1H , dd, J = 10.8, 3.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 10.8 Hz) Reference example 4
ェチル 2 —アミ ノー 6 —メ 卜 シメチルべ ゾ 、/一ルニ 5 一カルボキシレ ―—卜、 及びェチル 2—アミ ノー 6 —メ トキシメチルベンゾチアゾ一ルー 7 —力 ルボキシレー ト  Ethyl 2—Amino 6—Methoxy methyl benzo, / Luni 5 Monocarboxylate, and Etyl 2—Amino 6—Methoxymethylbenzothiazo 1—7—Power ruboxylate
ェチル 5 —アミ ノー 2 —メ トキシベンゾェ一 ト（2.7g)の酢酸 (30ml)溶液にチォ シアン酸カリウム（5. lg)を加え室温で 1 0分間攪拌した。 この反応混合物へ臭素 (2.1g)の酢酸 (20ml)溶液を 1 5分かけて滴下し、 さらに室温で 1.5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮することで酢酸を除き、 得られた残査を水で懸濁させた。 懸濁液に飽和アンモニア水溶液を加えることでアル力リ性とした後、 析出した結 晶を濾別し、 水洗後減圧下乾燥しェチル 2 —アミノー 6—メ トキシメチルペン ゾチアゾ一ルー 5 —カルボキシレー 卜とェチル 2 —アミノー 6—メ トキシメチ ルベンゾチアゾ一ル -7-カルボキシレ一 卜の混合物 (3.2g)を約 1 :2の比率で得た。  To a solution of ethyl 5-amino-2-methoxybenzoate (2.7 g) in acetic acid (30 ml) was added potassium thiocyanate (5.lg), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To this reaction mixture, a solution of bromine (2.1 g) in acetic acid (20 ml) was added dropwise over 15 minutes, and the mixture was further stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove acetic acid, and the obtained residue was suspended in water. After adding a saturated aqueous ammonia solution to the suspension to make it more viscous, the precipitated crystals are separated by filtration, washed with water, dried under reduced pressure, and dried with ethyl 2-amino-6-methoxymethylpen zothiazo-l-5-carboxy. A mixture of the rate and ethyl 2-amino-6-methoxymethylbenzothiazol-7-carboxylate (3.2 g) was obtained in a ratio of about 1: 2.
M S ( EI) ： m/z 266(M+) MS (EI): m / z 266 (M + )
N M R (DMSO-d6, TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
δ ： 1.33 and 1.37(3H, m), 3.33(3H, s), 4.28 and 4.37(2H, m), 4.71 and 4.74(2H, s)， 7.41-7.82(4H, m)  δ: 1.33 and 1.37 (3H, m), 3.33 (3H, s), 4.28 and 4.37 (2H, m), 4.71 and 4.74 (2H, s), 7.41-7.82 (4H, m)
参考例 5 Reference example 5
2 —ァミノ一 5 —ヒ ドロキシメチルー 6 —メ 卜キシメチルベンゾチアゾ一ル， 及 び 2 —アミノー 7 一ヒ ドロキシメチルー 6—メ ト ^メチルベンゾチアゾール ェチル 2 —アミノー 6 —メ 卜キシメチルベンゾチアゾ一ルー 5—カルボキシ レー 卜とェチル 2 —アミノー 6—メ トキシメチルベンゾチアゾ一ルー 7 —カル ボキシレ一卜の約 1:2混合物 (1.52g)を T H Fとエタノールの 1:2混合液（150ml)に 懸濁させ、 これを過剰の水素化ほう素リチウムで処理した。 反応の終了を薄層ク 口マトグラフィ一で確認し、 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた残査をシリ 力ゲルカラムク口マトグラフィ一により精製 （溶出液； クロロホルム：メ夕ノール =10:1 ) し、 2—アミノー 5 —ヒ ドロキシメチルー 6—メ 卜キシメチルベンゾチア ゾ一ルと 2 —アミノー 7 —ヒ ドロキシメチルー 6—メ 卜キシメチルべンゾチ了ゾ ールの混合物（1.22g)を約 1:2の比率で得た。 2-Amino-5-hydroxymethyl-6-methoxymethylbenzothiazole and 2-amino-7-hydroxymethyl-6-meth ^ methylbenzothiazoleethyl 2-amino-6-methoxymethylbenzothiazo Approximately 1: 2 mixture of 1.5-carboxylate and ethyl 2-amino-6-methoxymethylbenzothiazolu-l7-carboxylate (1.52 g) was mixed with a 1: 2 mixture of THF and ethanol (150 ml). ) And treated with excess lithium borohydride. The completion of the reaction was confirmed by thin layer chromatography, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 10: 1) to give 2-amino-5-hydroxymethyl-6-methoxymethylbenzothiazole and 2-amino-5-hydroxymethylbenzothiazole. —Amino-7—hydroxymethyl-6—methoxymethylbenzene (1.22 g) in a ratio of about 1: 2.
M S (FAB) ： m/z 225(M++1) MS (FAB): m / z 225 (M + +1)
NMR (CDCI3, TMS内部標準）  NMR (CDCI3, TMS internal standard)
δ 3.37 and 3.4ϋ(3Η, s), 4.52 and 4.56(2H, s)， 6.48 and 6.5H(2H, brs), 4.65-4.82(2H, m), 7.18-7.59(2H, m).  δ 3.37 and 3.4ϋ (3Η, s), 4.52 and 4.56 (2H, s), 6.48 and 6.5H (2H, brs), 4.65-4.82 (2H, m), 7.18-7.59 (2H, m).
実施例 1 Example 1
7—ェ卜キシカルボ二ルー 2—フヱニルイミダゾ [ 2, 1 — b] ベンゾチァゾ一ル 4一アミノ安息香酸ェチルエステル （ 2 5 g) ， チォシアン酸力リウム （ 5 9 g) の酢 酸 （ 2 5 0 m】） 溶液に臭素 （7. 8 m l ) の酢酸 （ 1 0 0 m l ) 溶液を滴下し， 室温 下で一晩攪拌した。 不溶物を瀘過して水で洗浄し， 瀘液と洗浄液を合わせ， これにアン モニァ水を加えて中和した。 析出した結晶を瀘取することにより 2—アミノー 6—エト キシカルボニルベンゾチアゾ一ル （34. 1 κ) を定量的に得た。 さらに 2—アミノー 7-ethoxycarbinyl 2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol 4-aminobenzoic acid ethyl ester (25 g), potassium thiocyanate (59 g) in acetic acid (250 m) A solution of bromine (7.8 ml) in acetic acid (100 ml) was added dropwise to the solution, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The insolubles were filtered off and washed with water. The filtrate and the washing solution were combined, and neutralized with ammonia water. The precipitated crystals were collected by filtration to give 2-amino-6-ethoxycarbonylbenzothiazol (34.1 κ) quantitatively. Two more amino
6—エトキシカルボニルベンゾチアゾ一ル （ 1 8. 9 g) , 2—ブロモアセ卜フエノン ( 1 6. 9 g) のイソプロパノール （ 1 2 0 m l ) 溶液を一晩加熱還流した。 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で中和した後， クロ口ホルムで抽出した。 なお， 抽出操作の際不 溶物が析出したため瀘過して除いた。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後， 溶媒 を減圧留去し， 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロ口ホルム） で精製し， 酢酸ェチルから再結晶することにより標記目的物 （ 1 2. 0 g) を淡黄色結 晶として得た。 A solution of 6-ethoxycarbonylbenzothiazol (18.9 g) and 2-bromoacetophenone (16.9 g) in isopropanol (120 ml) was heated to reflux overnight. After neutralization with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, the mixture was extracted with chloroform. In addition, during the extraction operation, insolubles were precipitated and were filtered out. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform) and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (1). 2.0 g) were obtained as pale yellow crystals.
m p ： 170-171°C  m p: 170-171 ° C
NMR (CDCI3. TMS内部標準）  NMR (CDCI3. TMS internal standard)
δ： 1.43(3H, t, J=6.8Hz), 4.43(2H, q, J=6.8Hz), 7.32(1H, t, J=7.2Hz), 7.43(2H, t， J=7.2Hz), 7.64(1H, d, J=8.4Hz), 7.87(2H, d， J=7.2Hz), 7.99(1H, s)， 8.16(1H, dd， J=8.4, 1.6Hz), 8.42(1H, d, J= 1.6Hz)  δ: 1.43 (3H, t, J = 6.8Hz), 4.43 (2H, q, J = 6.8Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.2Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.2Hz), 7.99 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.42 (1H, d , J = 1.6Hz)
実施例 2 Example 2
7 —シァノ一 2 —フエ二 2レイ ミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチ ゾール  7—Cyanone 2—Fen 2 Rey midazo [2, 1 1 b] benzothiazole
実施例 1 と同様にして実施例 2の化合物を得た。 m p ： 217-219°C The compound of Example 2 was obtained in the same manner as in Example 1. mp: 217-219 ° C
NMR (DMSO-d6, TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
6 ： 7.32(1H, t， J=7.33Hz), 7.45(2H, t, J=7.33Hz), 7.87(2H, d, J=7.33Hz), 8.04(1H, dd, J=8.55, 1.22Hz), 8.15(1H, d, J=8.55Hz), 8.60(1H, d, J=1.22Hz), 8.85(1H, s) 実施例 3  6: 7.32 (1H, t, J = 7.33Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.33Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.33Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.55, 1.22Hz) ), 8.15 (1H, d, J = 8.55Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.22Hz), 8.85 (1H, s)
7 —ヒ ドロキシメチルー 2—フヱ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル 7 —ェ卜キシカルボニル— 2 —フヱニルイ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾ一 ノレ （ 1 0. 0 g) の乾燥 T H F ( 1 5 0 m l ) 溶液にアルゴン雰囲気下， 氷冷中 で水素化リチウムアルミニウム （ 1. 1 8 g ) を加えて同温にて 2時間攪拌した。 硫酸ナトリウム 1 0水和物を加えて過剰の水素化物を反応した後， 不溶物を濾過 して除き， 瀘液を減圧下濃縮したところ結晶が析出したため， これを瀘取するこ とにより 的物 （ 5. 6 3 g ) を無色紡晶として得た。  7—Hydroxymethyl-2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol 7—ethoxycarbonyl-2—phenylimidazo [2,1-b] benzothiazolone (10.0 g) Lithium aluminum hydride (1.18 g) was added to the dried THF (150 ml) solution under an argon atmosphere and ice-cooled, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. After adding sodium sulfate 10-hydrate to react excess hydride, the insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Crystals were precipitated. (5.63 g) was obtained as colorless spin crystals.
m p ： 162-163°C  m p: 162-163 ° C
NMR (CDC13, TMS内部標準） NMR (CDC1 3, TMS internal standard)
δ： 2.13(1H, t， J=5.5Hz), 4.78(2H, d， J=5.5Hz), 7.31(1H, t, J=7.3Hz), 7.4()-7·44(2Η， m), 7.44(1H， d, J=7.9Hz), 7.55(1H, d, J=7.9Hz), 7.71(1H, s), 7.87(2H, d， J=7.3Hz), 7.94(1H, s)  δ: 2.13 (1H, t, J = 5.5Hz), 4.78 (2H, d, J = 5.5Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.4 ()-7 · 44 (2Η, m) , 7.44 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.71 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.94 (1H, s)
実施例 4 Example 4
7—メ トキシメチル— 2—フヱ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチァゾ一ル 7 —ヒ ドロキンメチル一 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2， 1 - ] ベンゾチアゾ一 ル （ 5 6 0 m g) の DMF ( l O m l ) 溶液にアルゴン雰囲気下室温にて 6 0 % 油性水素化ナトリウム （ 1 2 O m g ) を加えて 3 0分間攪拌した後， よう化メチ ル （ 1 8 7 1 ) を加えてさらに 1時間攪拌した。 反応溶液を水で希釈したとこ ろ結晶が析出したためこれを瀘取し， さらにジィソプロピルエーテルから再結晶 することにより目的物 （4 3 l m g ) を無色結晶として得た。  7-Methoxymethyl-2-phenylmidazo [2,1—b] benzothiazole 7—Hydroquinemethyl-2-phenylimidazo [2,1-] benzothiazole (560 mg) in DMF (l O ml) solution, add 60% oily sodium hydride (12 O mg) to the solution at room temperature under an argon atmosphere, stir for 30 minutes, add methyl iodide (1871) and further add 1 hour Stirred. When the reaction solution was diluted with water, crystals precipitated. The crystals were collected by filtration, and recrystallized from diisopropyl ether to obtain the desired product (43 lmg) as colorless crystals.
m ρ ： 102-104て  m ρ: 102-104
NMR (CDC13, TMS内部標準） δ ： 3.44(3H, s), 4.56(2H, s), 7.30(1H, dd， J=7.6， 1.2Hz), 7.41-7.44(3H, m)，NMR (CDC1 3, TMS internal standard) δ: 3.44 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.30 (1H, dd, J = 7.6, 1.2Hz), 7.41-7.44 (3H, m),
7.59(1H, d， J=8.4Hz), 7.71(1H, s), 7.88(2H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.97(1H, s) 7.59 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.71 (1H, s), 7.88 (2H, dd, J = 8.4, 1.2Hz), 7.97 (1H, s)
実施例 5 Example 5
ェチル 2—— [ [ ( 2 -フヱニルイ ミダゾ 「 2 , 1― b 1 ベンゾチアゾール― 7 一ィル） メチル] ォキシ] アセテー ト Ethyl 2 -— [[(2-phenylimidazo “2,1-b1 benzothiazole—71-yl) methyl] oxy] acetate
7—ヒ ドロキシメチルー 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチァゾ一 ル（ 1. 0 0 g) の DMF ( 1 5m l )溶液にアルゴン雰囲気下， 室温にて 6 0 % 油性水素化ナトリウム （ 2 1 4 mg) を加えて同温で 3 0分間攪拌した。 ついで ブロモ酢酸ェチル （4 7 5〃 1 ) を加えてさらに 1時問攪拌した。 水を加えて酢 酸ェチルで抽出し， 水， 飽和食塩水で洗浄後， 無水硫酸ナ トリウムで乾燥して溶 媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； n —へキサン ： 酢酸ェチル = 3 : 2 ) で精製し， さらにメタノ一ルから再結晶する ことにより目的物 （ 323 mg) を無色結品として得た。  A solution of 7-hydroxymethyl-2-phenylimidazo [2,1.1b] benzothiazole (1.00 g) in DMF (15 ml) at room temperature under argon atmosphere at room temperature under a 60% oily sodium hydride (2 (14 mg) and stirred at the same temperature for 30 minutes. Then, ethyl bromoacetate (475-1-1) was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. Water was added, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 3: 2), and recrystallized from methanol to obtain the desired product (323 mg) as a colorless product. .
m p ： 109-111°C  m p: 109-111 ° C
NMR (CDC13. TMS内部標準） NMR (CDC1 3. TMS internal standard)
δ ： 1.31(3H, t, J=6.8Hz), 4.15(2H, s)， 4.26(2Η, q， J=6.8Hz), 4.73(2H, s)， 7.30(1H, t, J=7.2Hz), 7.43(2H, t, J=7.2Hz), 7.47(1H, dd, J=8.(), 1.2Hz), 7.60(1H, d, J=8.()Hz), 7.76(1H， s), 7.88(2H, d, J=7.2Hz), 7.97(1H, s)  δ: 1.31 (3H, t, J = 6.8Hz), 4.15 (2H, s), 4.26 (2Η, q, J = 6.8Hz), 4.73 (2H, s), 7.30 (1H, t, J = 7.2Hz) ), 7.43 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8. (), 1.2Hz), 7.60 (1H, d, J = 8. () Hz), 7.76 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 7.2Hz), 7.97 (1H, s)
実施例 6 Example 6
7一 [ ( 2 -ヒードロキシエトキシ） メチル] — 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ノレ  7-1-[(2-Hydroxyethoxy) methyl] — 2-phenylimidazo [2,11b] benzothiazo
ェチル 2— [ [ ( 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1— b ] ベンゾチアゾ一ル— 7 —ィル） メチル] ォキシ] アセテート （248 m g) の TH F ( 1 0m l ) 溶 液にアルゴン雰囲気下， 氷冷中で水素化リチウムアルミニウム （ 3 9 mg) を加 えて同温にて 2時間攪拌した。 硫酸ナト リ ウム ' 1 0水和物を加えて攪拌した後， 不溶物を濾過して除き， 溶媒を減圧留去した。 残留物をジェチルエーテルで攪拌 洗浄することにより目的物 （97mg) を無色結晶として得た。 m p ： 128-130 Ethyl 2-[[(2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazolyl-7-yl) methyl] oxy] acetate (248 mg) in THF (10 ml) solution in argon atmosphere Under an ice bath, lithium aluminum hydride (39 mg) was added thereto, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. After adding sodium sulfate '10 -hydrate and stirring, the insoluble matter was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was stirred and washed with getyl ether to give the desired product (97 mg) as colorless crystals. mp: 128-130
NMR (CDC ， TMS內部標^)  NMR (CDC, TMS 內 Label ^)
δ ： 2.00(1H, brs), 3.66(2H, t, J=5.2Hz), 3.82(2H, brs), 4.67(2H, s), 7.31(1H, t, J=7.2Hz), 7.4()-7.46(3H, m), 7.60(1 H， d, J=8.4Hz)， 7.72(1H, s)， 7.88(2H, d, J=7.2Hz), 7.98(1H, s)  δ: 2.00 (1H, brs), 3.66 (2H, t, J = 5.2Hz), 3.82 (2H, brs), 4.67 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.2Hz), 7.4 () -7.46 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.72 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 7.2Hz), 7.98 (1H, s)
実施例 7  Example 7
7 - [ ( 2—メ 卜キシエトキシ） メチル] 一 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b 1 ベンゾチアゾ一ル ·塩酸塩  7-[(2-Methoxyethoxy) methyl] -1-2-phenylimidazo [2,1-1b1 Benzothiazol hydrochloride
7— [ ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） メチル] 一 2—フヱ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル （ l O O m g) の DMF ( 5 m l ) 溶液にアルゴン雰囲気 下， 室温にて 6 0 %油性水素化ナトリウム （ 2 5 m g) を加えて同温で 1時間攪 拌した。 ついでこれに、 よう化メチル （ 3 8 ^ 】 ） を加えてさらに 3 0分間攪拌 した。 反応終了後， 水を加えて酢酸ェチルで抽出し， 水， 飽和食塩水で洗浄し， 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後， 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製した。 得られた油状物に 4 N塩酸酢酸ェチル溶液を加えて攪拌した後， 溶媒を減圧留去 し， 残留物をジェチルェ一テルで洗浄することにより目的物 （ 3 8 mg) を無色 結晶として得た。  7-[(2-Hydroxyethoxy) methyl] 1-2-phenylimidazo [2,1—b] Benzothiazol (100 mg) in DMF (5 ml) solution at room temperature under argon atmosphere at room temperature 60% oily sodium hydride (25 mg) was added thereto, followed by stirring at the same temperature for 1 hour. Then, methyl iodide (38 ^) was added thereto, and the mixture was further stirred for 30 minutes. After the reaction was completed, water was added, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1). A 4 N solution of ethyl acetate in hydrochloric acid was added to the obtained oil, and the mixture was stirred. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with diethyl ether to obtain the desired product (38 mg) as colorless crystals. .
m p ： 138-140  m p: 138-140
NMR (DMSO-d6> TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6> TMS internal standard)
δ ： 3.27(3H, s)， 3.51(1H, d， J=4.0Hz), 3.53(1H， d， J=2.8Hz), 3.61(1H, d, J=2.8Hz), 3.62(1H， d, J=4.0Hz), 4.62(2H, s)， 7.34(1H, t, J=7.6Hz), 7.47(2H, t, J=7.6Hz), 7.55(1H， d， J=8.0Hz), 7.88(2H， d， 7.6Hz), 8.02(1H, d， J=8.0Hz), 8.04(1H, s)， 8.88(1H, s) 実施例 8  δ: 3.27 (3H, s), 3.51 (1H, d, J = 4.0Hz), 3.53 (1H, d, J = 2.8Hz), 3.61 (1H, d, J = 2.8Hz), 3.62 (1H, d , J = 4.0Hz), 4.62 (2H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.88 (2H, d, 7.6Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.04 (1H, s), 8.88 (1H, s)
N—メチル— [ [ ( 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベ—ンゾチアゾ一ルー 7 一ィルメチ ォキシ] ァセタミ ド  N-methyl-[[(2-phenylmidazo [2,1—b] benzothiazo-l-ul-l-methyloxy] acetamide
ェチル 2— [ [ ( 2—フヱ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾールー ¾¾ KK:Γ厂Τ」 7Λ _Ethyl 2- [[(2-phenylidazo [2, 1 — b] benzothiazole ¾¾ KK: ΓFactoryΤ ”7Λ _
4φ τ ο 3 4φ τ ο 3
00 00
00
Figure imgf000090_0001
00
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0001
06 マ ψ [ ^ { ( y - ι 一 — /、 Ζ、ベ [ q— ΐ ' S ] A,、 匸 τ乙一 S ) ] — N— ^ — N ι \
Figure imgf000092_0001
06 Ma ψ [^ {(y - ι one - /, Zeta, base [q- ΐ 'S] A ,,匸τ Otsuichi S)] - N- ^ - N ι \
Figure imgf000092_0001
'Hl) 6' '(ΖΗΓん =f 'Ρ 'HZ)ん 8·ん '(s '1Π)Ζ9·ん '(ΖΗ 8=Γ 'Ρ 'HI) ん '(?ΗΓん =Γ '1 'ΗΖ)ε^'Δ '(ΖΗ1^·8=ί 'Ρ 'ΗΙ)9£·ん '(ΖΗΓん =f 'Ηΐ ε·ん ' >'Jq 'Hl)909 '(ζΗ9 ί=Γ 'Ρ ρ  'Hl) 6' '(Pin = f' Ρ 'HZ)' 8 '' (s '1Π) Ζ9' '(ΖΗ 8 = Γ' Ρ 'HI)' '(? ΗΓ ==' 1 'ΗΖ) ε ^' Δ '(ΖΗ1 ^ 8 = ί' Ρ 'ΗΙ) 9 £ ·' (ΖΗΓ ん = f 'Ηΐε ·'> 'Jq' Hl) 909 '(ζΗ9 ί = Γ' Ρ ρ
( 鷇 ^WSW丄 'ε13α3) Η Ν(鷇 ^ WSW 丄 ' ε 13α3) Η Ν
61 6ΐ： d ui 目 GT^^P r^r^^^ ^？、 T顆 l^i¾¾¾ '¾辛恩 Ξί^?^¾¾ ° つ、 1ί 61 6ΐ: d ui eyes GT ^^ P r ^ r ^^^ ^? , T condy l ^ i¾¾¾ '¾ ¾ 恩? ^? ^ ¾¾ ° one, 1ί
¾¾— '土 謝 ω (【 ui s ) ^ ' ( 〖 I ) 邈^ ' （ S o 8 z ) 一/、 ^/、 [ q - ΐ 1 z ] ； ^—^ L - z - (-^ r ^ I.- i ¾¾— 'Toshigi ω ([ui s) ^' (〖I) 邈 ^ '(S o 8 z) 1 /, ^ /, [q- ΐ 1 z]; ^ — ^ L-z-(-^ r ^ I.- i
Λ マ^ i r-^ { ( y - L -I^-..A ^..A V [ q - ΐ ' z ] ^ ^—^ - z ) ] - N ε t \ Λma ^ i r- ^ {(y-L -I ^-.. A ^ .. A V [q-ΐ 'z] ^ ^ — ^-z)]-N ε t \
(s 'HI) 8·8 '(-iq 'ΗΖ)8?"8(s' HI) 8 · 8 '(-iq' ΗΖ) 8? "8
'(ZHS-I=f 'P 'HI)ん Γ8 '(zH S=f ' 'HT)80'S ί(^Η ί=ϊ 'Ρ 'ΗΖ)88·ん '^ΗΖ'Τ «=f 'PP 'Ηΐ) ·ん '(ΖΗΓん =f 'J 'ΗΖ)9 ん '(ΖΗΖ'ん =f '] 'Ηΐ)εε·ん ' 4 'ΗΖ)6 9 '(b 'ΗΖ ΐ·セ ： ρ'(ZHS-I = f' P 'HI) Γ8' (zH S = f '' HT) 80'S ί (^ Η ί = ϊ 'Ρ' ΗΖ) 88 'n' ^ ΗΖ'Τ «= f 'PP 'Ηΐ) · n' (ΖΗΓ = f 'J' ΗΖ) 9 n '(ΖΗΖ' n = f ']' Ηΐ) εε · n '4' ΗΖ) 6 9 '(b' ΗΖ セ · se: ρ
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000092_0002
0o?9Z-e9Z： d ui 。 も Hつ a¾¾¾¾ 0 o ? 9Z-e9Z: d ui. Also H つa ¾¾¾¾
0 2 2 ) Τ^!? ^ 9τ- -¾ ^¾π¾^Ί !f.IJ 'Ύ^Μ^ ^Μ^ ^Λ0 2 2) Τ ^ !? ^ 9τ- -¾ ^ ¾ π ¾ ^ Ί! F. IJ 'Ύ ^ Μ ^ ^ Μ ^ ^ Λ
N
Figure imgf000092_0003
' ^ェ LU o 0 S <¾■ Co- \^ ^ 。 ¾ つ？ ^^ Μ^ (3^ 0 8 9 ) 一 Ζ、 ^ /、 V [ Q - IN
Figure imgf000092_0003
'^ U LU o 0 S <¾ ■ Co- \ ^ ^. ¾ One? ^^ Μ ^ (3 ^ 089) 一, ^ /, V [Q-I
' z } A 1 τ乙一 z - (-^ ί 一 L c? τ ？ ¾ -- ¾fi? ¾ ¾« ^ n n ] ½ 。^つ α Ψ. マ^ ( 、i ·- 氺^ ' ¾ r v 1 ¾ η ^ ^ Μ ^'z} A 1 τ Otsuichi z-(-^ ί 一 L c? τ? ¾-¾fi? ¾ ¾ «^ n n ] 。. ^ つ α Ψ. Ma ^ (, i ·-氺 ^' ¾ rv 1 η η ^ ^ Μ ^
( 1
Figure imgf000092_0004
'¾ (1
Figure imgf000092_0004
'¾
9PLZ0IL6d£li3d fZL90/86OAV N— [ ( 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ルー 7 —ィル） メ チル] ホルムァミ ド （24 9 m g) の DMF ( 5 m l ) 溶液にアルゴン雰囲 5下， 室温にて 60 %油性水素化ナトリウム （4 9 m g) を加えて同温にて 1時問攪拌 した。 ついでよう化メチル （ 1 0 1 〃 1 ) を加え， さらに ·3 0分間攪拌した。 反 応終了後， 水を加えて酢酸ェチルで抽出， 水， 飽和食塩水で洗浄し. 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後， 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶出液 ： クロ口ホルム ： メ夕ノール： アンモニア水 = 3 0 : 1 : 0. 1 ) で精製し， さらにこれを酢酸ェチルから再結品することにより S的物 （ 1 6 5 mg) を無色結晶として得た。 9PLZ0IL6d £ li3d fZL90 / 86OAV N — [(2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazolyl 7-yl) methyl] formamide (249 mg) in DMF (5 ml) solution at room temperature under an argon atmosphere 5 at room temperature 60% oily sodium hydride (49 mg) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Then, methyl iodide (101 11) was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes. After the reaction was completed, water was added, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: medium: ammonia: aqueous ammonia = 30: 1: 0.1), and the residue was purified from ethyl acetate. By combining, S-like substance (165 mg) was obtained as colorless crystals.
m p ： 184-185°C  m p: 184-185 ° C
NMR (DMSO-d6, TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
δ ： [major isomer]2.67(3H, s), 4.58(2H, s)， 7.29(1H, dt, J=1.2, 7.3Hz), 7.44(2H, dd, 1=7.9, 7.3Hz), 7.48(1H, dd, J=7.9, 1.2Hz), 7.87(2H, d, J=7.9Hz), 7.97(1H, s), 7.99(1H, d, J=7.9Hz), 8.34(1H, s), 8.78(1H, s)  δ: [major isomer] 2.67 (3H, s), 4.58 (2H, s), 7.29 (1H, dt, J = 1.2, 7.3Hz), 7.44 (2H, dd, 1 = 7.9, 7.3Hz), 7.48 ( 1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.97 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.34 (1H, s), 8.78 (1H, s)
； f minor isomer] 2.89(3H, s)， 4.56(2H, s), 7.29(1H, dt, J=1.2, 7.3Hz), 7.44(2H， dd, J=7.3, 7.9Hz), 7.41-7.46(1H), 7.87(2H, d, J=7.9Hz), 7.89(1H, s)， 7.96(1H, d,  F minor isomer] 2.89 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.29 (1H, dt, J = 1.2, 7.3Hz), 7.44 (2H, dd, J = 7.3, 7.9Hz), 7.41-7.46 (1H), 7.87 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.89 (1H, s), 7.96 (1H, d,
J=7.9Hz), 8.18(1H， s), 8.77(1H, s) J = 7.9Hz), 8.18 (1H, s), 8.77 (1H, s)
(アミ ド シス トランス異性体比 = 3 : 2 混合物） (Amid cis trans isomer ratio = 3 : 2 mixture)
実施例 1 5 Example 15
7 - (メチルァミノ） メチルー 2—フェ_二ル_ィ ミダゾ [ 2， 1 一 b 1 ベンゾチ了 ゾール · 2塩酸塩  7-(Methylamino) methyl-2-phenyl-2-imidazo [2,11b1 benzothyl sol · dihydrochloride
N—メチル— N— [ ( 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1一 b ] ベンゾチアゾ一ルー 7 _ィル） メチル] ホルムァミ ド （ 1 86 m g) のエタノ一ル （ 5m l ) 溶液に 6 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 5 m l ) を加えて一晩加熱還流した。 反応終了後， 水を加え， 酢酸ェチルで抽出し， 水， 飽和食塩水で洗浄， 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去後， 残留物をイソプロパノールに溶解し， 4 N塩酸酢 酸ェチル溶液を加え， 溶媒を減圧留去した。 残留物をエタノールから再結晶する ことにより目的物 （ 1 6 3 m g) を無色結晶として得た。 N-methyl-N-[(2-phenylimidazo [2,11-b] benzothiazolu-l 7_yl) methyl] formamide (186 mg) in ethanol (5 ml) solution to 6 N An aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) was added, and the mixture was heated under reflux overnight. After completion of the reaction, water was added, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in isopropanol, 4 N ethyl acetate hydrochloride solution was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Recrystallize the residue from ethanol Thereby, the target product (163 mg) was obtained as colorless crystals.
m p ： > 270°C  m p:> 270 ° C
NMR (DMSO-d6. TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6. TMS internal standard)
δ ： 2.56(3H, t, J=5.37Hz), 4.24(2H， t, J=5.85Hz), 6. 3(br), 7.33(1H, t, J=7.32Hz), 7.47(2H, t, J=7.32Hz), 7.80(1H， d， J=8.29Hz), 7.89(2H, d, J=7.32Hz), 8.1()(1H, d, 8.29Hz), 8.21(1H, s), 8.89(1H, s)， 9.48(2H, brs)  δ: 2.56 (3H, t, J = 5.37Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.85Hz), 6.3 (br), 7.33 (1H, t, J = 7.32Hz), 7.47 (2H, t , J = 7.32Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.29Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.32Hz), 8.1 () (1H, d, 8.29Hz), 8.21 (1H, s), 8.89 (1H, s), 9.48 (2H, brs)
実施例 1 6 Example 16
7 - (ジメチルァミノ）メチル一 3—ェ卜キシメチルー 2—フ ニルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾール · 2塩酸塩、 及び 7— （ジメチルァミ ノ） メ—チル： 3 ニインプロボキシメチル一 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一 ル · 2塩酸塩  7- (dimethylamino) methyl-13-ethoxymethyl-2-phenylimidazo [2,11b] benzothiazole dihydrochloride and 7- (dimethylamino) methyl: 3 niinpropoxymethyl-1 2 —Fenirui midazo [2,1—b] benzothiazol dihydrochloride
7 - (アミ ノメチル） 一 2—フヱ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] イ ミダゾべンゾチ ァゾ一ル （ 1 5 0 m g ) に 3 7 %ホルマリン水 （ 1 m 1 ) ， ぎ酸 （ 1 m 1 ) を加 えて 8 0°Cにて 1 2時間加熱攪拌した。 反応終了後， 飽和炭酸ナトリウム水溶液 で中和し， 酢酸ェチルで抽出した。 水， 飽和食塩水で洗'净した後， 無水硫酸ナト リウムで乾燥し， 溶媒を減圧留去した。 残留物をエタノールに溶解し， 4 N塩酸 酢酸ェチルを加え， 溶媒を減圧留去した後， エタノール， イソプロパノールの混 合溶媒中で加熱した。 溶媒を減圧留去後， シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； クロロホルム ： メタノール： ァンモニァ水 = 2 0 : 1 : 0. 1 ) で精 製し， これをメタノールに溶解， 4 N塩酸酢酸ェチルを加えて溶媒を減圧留去し た。 残留物をジェチルエーテルで攪拌洗浄することにより 7—ジメチルァミ ノメ チル— 3—ェトキシメチルー 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾ ール · 2塩酸塩と 7―ジメチルァミノメチルー 3—イソプロポキシメチルー 2— フヱ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール · 2塩酸塩の約 6 ： 4の混合 物 （ 6 O m g) を無色結晶として得た。  7- (Aminomethyl) 1-2-phenylimidazo [2,1—b] imidazobenzothiazole (150 mg) was added to 37% formalin water (1 ml), formic acid ( After adding 1 ml), the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 12 hours. After completion of the reaction, the mixture was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium carbonate and extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated saline, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol, 4N hydrochloric acid ethyl acetate was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was heated in a mixed solvent of ethanol and isopropanol. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol: ammonia water = 20: 1: 0.1), dissolved in methanol, and added with 4N ethyl acetate hydrochloride. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is stirred and washed with getyl ether to give 7-dimethylaminomethyl-3-ethoxymethyl-2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazol dihydrochloride and 7-dimethylaminomethyl-3-isobutylamine. An approximately 6: 4 mixture of propoxymethyl-2-phenylimidazo [2,1b] benzothiazole dihydrochloride (6 O mg) was obtained as colorless crystals.
MS (FAB) ： m/z 366(M++1),380(M++1) MS (FAB): m / z 366 (M + +1), 380 (M + +1)
NMR (DMSO-d6， TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6, TMS internal standard)
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0001
3璲踟^^/4 、ΓH-り.。
Figure imgf000096_0001
3 璲 Heavy ^^ / 4, ΓH-ri.
Figure imgf000096_0001
ςβ ςβ
'(ΖΗ9·ん =Γ ') 'ΗΙ) 'ん '(jq)6e'S '(ΖΗΓ '8TI=f 'PP Ήΐ)Ζ? '(zHZ'S'8' =f 'PP 'Ηΐ)ひ '(ΖΗΖ·?=Γ Ί 'Η2)08'£ ' ' \1)91' £- LY £ '(^ Ήΐ)ζΓ£-ζΟΎ '(^Η9' =ί 'Ρ 'Η£ ん : ρ
Figure imgf000097_0001
： d ui m z · 一/、丄 /、ベ [ q— ι ' s ] ^-て - Z - [ ^ ^ [ ^ ー M— （ ·^τく、 q - 2 ) - N] ] 一 L z z m'(ΖΗ9n = Γ') 'ΗΙ)' n '(jq) 6e'S' (ΖΗΓ '8TI = f' PP Ήΐ) Ζ? '(ZHZ'S'8' = f 'PP' Ηΐ) hi '(ΖΗΖ ? = Γ Ί 'Η2) 08' £ '' \ 1) 91 '£-LY £' (^ Ήΐ) ζΓ £ -ζΟΎ '(^ Η9' = ί 'Ρ' Η £ ': ρ
Figure imgf000097_0001
: D ui mz · one /, 丄 /, ba [q—ι's] ^ -te -Z-[^^ [^ ー M— (· ^ τ, q-2) -N]] one Lzzm
( 'KZ)Zf6 '(s
Figure imgf000097_0002
'P 'HT)608 '(zH9' .=f 'P 'ΗΖ)88·乙 '(ΖΗ9·ΐ '()'8=f 'PP 'HI) ん '(?Η9·乙 =f Ί 'ΗΖ)9 '(ΖΗ9'ん =ί 'Ϊ Ήϋεε·ん '(ΖΗ9·?=Γ 'ΗΖ)6 '(mZ'S=i Ί 'ηΖ)ΐί'£ '( 'ΗΖ)ίΟ·ε- 6·Ζ： ρ ('KZ) Zf6' (s
Figure imgf000097_0002
'P' HT) 608 '(zH9'. = F 'P' ΗΖ) 88 · B '(ΖΗ9 · ΐ' () '8 = f' PP 'HI)''(? Η9 · B = f Ί' ΗΖ ) 9 '(ΖΗ9'n = ί' Ϊ Ήϋεε · '(ΖΗ9 ·? = Γ' Γ) 6 '(mZ'S = i Ί' ηΖ) ΐί '£'('ΗΖ) ίΟ · ε- 6 · Ζ: ρ
( ^^ Msw丄 '9p-oswa) H VN (^^ Msw 丄 ' 9 p-oswa) H VN
°- ¾ -^ω i zmw ^]：)斜 MIマ o z \m °-¾-^ ω i zmw ^] :)
雜^ z · 一/、 [ q - ΐ ^^ z · one /, [q-
' Z ] /、.、 ； ^-^ C - Z - ^- ^ [ ； X ( ^τ^φα.Η q - 2 ) ] ] - z t z 'Z] /,.,; ^-^ C-Z-^-^ [; X (^ τ ^ φα.Η q-2)]]-z t z
(jq)8&'ll '(s 'HI)ん 8·8
Figure imgf000097_0003
(jq) 8 &'ll'(s' HI) 8.8
Figure imgf000097_0003
'PP 'ΗΙ)98·ん '(ΖΗ9·乙 =f 'Η 'ん '(ΖΗ9'Ζ.=Γ 'HI) 'ん '(Jq)99'S '(?Η8·セ =f 'P 'HZ)9fr'PP' ΗΙ) 98 · '(ΖΗ9 · B = f' Η 'n' (ΖΗ9'Ζ. = Γ 'HI)' n '(Jq) 99'S' (? Η8 · S = f 'P' HZ) 9fr
'( Ήζ))86·ε-()6·ε '(ω Ήζ)88·ε-んん ·ε Ήζ)εε·ε-ΖΓε '( Ήζ)6Γε- 0Τ： ρ '(Ήζ)) 86 · ε-() 6 · ε' (ω Ήζ) 88 · ε-n · ε Ήζ) εε · ε-ΖΓε '(Ήζ) 6Γε- 0Τ: ρ
(南 ¾^Msw丄 '9p-oswa) ^MN つ ： d ui (South ¾ ^ Msw 丄 ' 9 p-oswa) ^ MN: d ui
。？ ^ェっ？^^ 鄉^ (iiui o τ τ )
Figure imgf000097_0004
Figure imgf000097_0005
氺. ? What? ^^ 鄉 ^ (iiui o τ τ)
Figure imgf000097_0004
Figure imgf000097_0005
氺
— ： ^ ： マ a a ^ '· ） 一 -し A Λ a マ^ ^ —: ^: Ma a a ^ '·) One-A A Λ a Ma ^ ^
8WZ0/.6df/X3d t-Z.90/86 OAV 7.46(2H, t, J=7.6Hz), 7.81(1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 7.88(2H, d, J=7.6Hz), 8.09(1H, d，8WZ0 / .6df / X3d tZ.90 / 86 OAV 7.46 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 1.6Hz), 7.88 (2H, d, J = 7.6Hz), 8.09 (1H, d,
J=8.8Hz), 8.23(1H, d, J = 1.6Hz), 8.85(1H, s), 10.35(1H, br) J = 8.8Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.6Hz), 8.85 (1H, s), 10.35 (1H, br)
実施例 23 Example 23
N - [ ( 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1— b ] ベンゾチアゾー^ ^ 7一ィ ） メ チル] — 2— ピ gjjジノ ン  N-[(2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazo ^^ 7-) methyl] —2—pi gjj dinon
2—ピロリジノ ン （ 8 5〃 1 ) の DMF ( 2 m l ) 溶液にアルゴン雰囲気下、 室 温で 6 0 %油性水素化ナ トリウム （4 5 m g) を加えて同温にて 3 0分間攪拌し た。 ついでこれに （ 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1— b ] ベンゾチアゾ一ルー 7 —ィル） メチル メシレ一 卜 （ 20 0 m g) を加えてさらに 1時間攪拌した。 反 応溶液に水を加え， クロロホルムで抽出し， 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥， 溶媒を 減圧留去した。 残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ 一 （溶出液 ； クロ口 ホルム ： メタノール： アンモニア水 = 3 0 : 1 : 0. 1 ) で精製し， 得られた結 晶を酢酸ェチルで洗浄することにより目的物 （ 1 1 5 mg) を無色結晶として得 た。  To a solution of 2-pyrrolidinone (85 リ 1) in DMF (2 ml) was added 60% oily sodium hydride (45 mg) at room temperature under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Was. Then, (2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazo-1-yl 7-yl) methylmesylate (200 mg) was added thereto, and the mixture was further stirred for 1 hour. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluent; chloroform: methanol: aqueous ammonia = 30: 1: 0.1), and the obtained crystals were washed with ethyl acetate. (115 mg) as colorless crystals.
m p ： 19()-192°C  m p: 19 ()-192 ° C
NMR (CDC13, TMS内部標準） NMR (CDC1 3, TMS internal standard)
δ 1.98-2.09(2H, m), 2.43-2.52(2H, m), 3.28-3.35(2H, m), 4.55(2H， s)， 7.30(1H, t, J=8.0Hz), 7.35(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.43(2H, t, J=8.()Hz), 7.57(1H, d, J=8.4Hz), 7.61(1H, d, J=2.0Hz), 7.87(2H， d， J=8.0Hz), 7.97(1H, s)  δ 1.98-2.09 (2H, m), 2.43-2.52 (2H, m), 3.28-3.35 (2H, m), 4.55 (2H, s), 7.30 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.35 (1H , dd, J = 8.4, 2.0Hz), 7.43 (2H, t, J = 8. () Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.97 (1H, s)
実施例 24 Example 24
N -_[ ( 2—フ ニルイ ミダゾ [ 2 , 1— b ] ベンゾチアゾールー 7—ィル） メ チル] ァセ夕 ミ ド  N -_ [(2-phenylimidazo [2, 1-b] benzothiazol-7-yl) methyl]
実施例 2 3と同様にして実施例 24の化合物を得た。 The compound of Example 24 was obtained in the same manner as in Example 23.
m p ： 140-142  m p: 140-142
NMR (CDC13, TMS内部標準） NMR (CDC1 3, TMS internal standard)
δ ： 2.19(2.25H, s)， 2.20(0.75H, s), 2.99(3H, s), 4.64(0.5H, s)， 4.68(1.5H, s)， 7.30(1H, t, J=8.0Hz), 7.36(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.43(2H, t, J=8.0Hz), 7.51-7.59(1H, m), 7.60-7.65(1H, m), 7.88(2H， d， J=8.0Hz), 7.97(0.75H, s), 7.98(0.25H, s) δ: 2.19 (2.25H, s), 2.20 (0.75H, s), 2.99 (3H, s), 4.64 (0.5H, s), 4.68 (1.5H, s), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.4, 2.0Hz), 7.43 (2H, t, J = 8.0Hz), 7.51-7.59 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.97 (0.75H, s), 7.98 (0.25H, s)
(ァミ ド シス Zトランス異性体混合物）  (Amid cis Z trans isomer mixture)
実施例 2 5 Example 2 5
7—ェト シ チノ！^: 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル . 塩酸塩  7—Etto Chino! ^: 2-phenylimidazo [2, 1-b] benzothiazol. Hydrochloride
エタノール （ 1 5 m 〗 ） にアルゴン雰囲気下， 氷冷屮， 6 0 %油性水素化ナトリ ゥム （44 7 m g) を加えて室温下で 1 5分問攪拌した。 ついでこれに （ 2—フ ェニルイ ミダゾ [ 2, 1— b ] ベンゾチアゾ一ルー 7—ィル） メチル メシレー 卜 （ 20 0 mg) を加え， 3 0分間加熱還流した。 室温に冷却後， 水を加えて酢 酸ェチルで抽出し， 水， 飽和食塩水で洗浄， 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去後， 残 物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー （溶出液 ； n— へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1 ) で精製することにより黄色油状物 （ 1 2 5 m g) を得た。 さらにこれをジェチルエーテルに溶解し， 4 N塩酸酢酸ェチル溶液 （ 0. 3 m l ) を加えた後， 溶媒を減圧留去し， 残留物をメタノールから再結晶するこ とにより目的物 （ 1 1 4 mg) を無色結晶として得た。 Ethanol (15 ml) was added with ice-cooled brick and 60% oily sodium hydride (447 mg) in an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Then, to this was added (2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazo-1-yl 7-yl) methyl mesylate (200 mg), and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After cooling to room temperature, water was added, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain a yellow oil (125 mg). Was. This was further dissolved in getyl ether, a 4 N solution of ethyl acetate hydrochloride (0.3 ml) was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methanol to obtain the desired compound (11). 4 mg) as colorless crystals.
m p ： 144-146°C  m p: 144-146 ° C
NMR (DMSO-d6. TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6. TMS internal standard)
δ ： 1.19(3H, t, J=6.8Hz), 3·54(2Η， q, J=6.8Hz), 4.57(2H, s), 4.93(br), 7.31(1H, t， J=7.2Hz), 7.45(2H, dd, J=7.2, 8.4Hz), 7.53(1H, d, J=8.0Hz), 7.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.98(1H, d, J=8.0Hz), 8.01(1H, s)， 8.81(1H, s)  δ: 1.19 (3H, t, J = 6.8Hz), 3 ・ 54 (2Η, q, J = 6.8Hz), 4.57 (2H, s), 4.93 (br), 7.31 (1H, t, J = 7.2Hz) ), 7.45 (2H, dd, J = 7.2, 8.4Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.0Hz) ), 8.01 (1H, s), 8.81 (1H, s)
実施例 2 6 Example 26
7—プロポキシメチル— 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ンゾチアゾ一ル · 塩酸塩  7-propoxymethyl-2-phenylimidazo [2,1-b] nzothiazol hydrochloride
実施例 25と同様にして実施例 26の化合物を得た。 The compound of Example 26 was obtained in the same manner as in Example 25.
m p ： 136-138°C  m p: 136-138 ° C
NMR (DMSO-d6, TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
δ： 0.91(3H, t, J=7.2Hz), 1.58(2H, tq, J=7.2, 6.4Hz), 3.44(2H, t, J=6.4Hz), 4.58(2H, s), 5.88(br), 7.32(1H, t, J=7.6Hz), 7.46(2H, t， J=7.6Hz), 7.54(1H， d, J=8.0Hz), 7.88(2H, d， J=7.6Hz), 8.0()(1H, d， J=8.0Hz), 8.03(1H, s)， 8.84(1H, s) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.58 (2H, tq, J = 7.2, 6.4Hz), 3.44 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.58 (2H, s), 5.88 (br), 7.32 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.88 (2H, d, J = 7.6Hz), 8.0 () (1H, d, J = 8.0Hz), 8.03 (1H, s), 8.84 (1H, s)
実施例 2 7 Example 2 7
一 7 -イソプロポキシメチルー 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチァゾ —ル ·塩酸塩 1 7-Isopropoxymethyl-2-phenylimidazo [2,11b] benzothiazol hydrochloride
実施例 2 5と同様にして実施例 2 7の化合物を得た。 The compound of Example 27 was obtained in the same manner as in Example 25.
m p ： 139-141°C  m p: 139-141 ° C
NMR (DMSO-d6, TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
δ ： 1.18(6H， d, J=5.6Hz), 3.70(1H, hcpt, J=5.6Hz), 4.58(2H, s), 4.69(br), 7.31(1H, t, J=7.6Hz), 7.45(2H, dd, J=7.6, 8.0Hz), 7.52(1H, d, J=8.0Hz), 7.87(2H, d, J=8.0Hz), 7.97(1H, d, J=8.0Hz), 8.00(1H, s), 8.80(1H, s)  δ: 1.18 (6H, d, J = 5.6Hz), 3.70 (1H, hcpt, J = 5.6Hz), 4.58 (2H, s), 4.69 (br), 7.31 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.45 (2H, dd, J = 7.6, 8.0Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.00 (1H, s), 8.80 (1H, s)
実施例 2 8 Example 2 8
7—フエノキシメチルー 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル フヱノール （ 5 2 5 mg) の DMF ( 5 m l ) 溶液にアルゴン雰囲 下， 室温に て 6 0 %油性水素化ナトリウム （ 2 2 4 m g ) を加え， 1 5分間攪拌した。 つい でこれに （ 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル— 7—ィル） メチル メシレ一 卜 （ 2 0 0 m g) を加えてさらに 1時間攪拌した。 反応終了後， 反応溶液に水を加え， 酢酸ェチルで抽出し， 1 N水酸化ナトリウム水溶液， 水， 飽和食塩水の順で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を減圧留去し， 残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一 （溶出液； n—へキサン ： 酢酸ェ チル = 5 ： 1 ) で精製し， 得られた結晶を酢酸ェチルから再結晶することにより 目的物 （ 5 O m g) を無色結品として得た。  7-Phenoxymethyl-2-phenylimidazo [2,1—b] Benzothiazolphenol (525 mg) in DMF (5 ml) solution at room temperature in an argon atmosphere at room temperature with 60% oily sodium hydride (224 mg) was added and stirred for 15 minutes. Then, (2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol-7-yl) methyl mesylate (200 mg) was added thereto, and the mixture was further stirred for 1 hour. After the reaction was completed, water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution, water, and saturated saline in this order. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 5: 1). Recrystallization from ethyl afforded the desired product (5 O mg) as a colorless product.
m p ： 215-217°C  m p: 215-217 ° C
NMR (CDC13, TMS内部標準） NMR (CDC1 3, TMS internal standard)
δ ： 5.17(2H, s)， 6.96-7.03(3H, m), 7.28-7.35(3H, m)， 7.43(2H, dd, J=8.0, 7.4Hz), 7.52(1H, d, J=8.0Hz), 7,63(1H， d, J=8.0Hz), 7.81(1H， s)， 7.88(2H, d， J=7.4Hz), 7.98(1H, s) 66 J Β 1 S - u e Θ α ' Μ ^Ί ( 【 ο S ) τ^Μ ¾ (S ω S 8 2 ) (- [ ^ (Ί^ Γι ^ Γι 4 ) -Ν] - S ? ( 3 uiδ: 5.17 (2H, s), 6.96-7.03 (3H, m), 7.28-7.35 (3H, m), 7.43 (2H, dd, J = 8.0, 7.4Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.81 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 7.4Hz), 7.98 (1H, s) 66 J Β 1 S-ue Θ α 'Μ ^ Ί ([ο S) τ ^ Μ ¾ (S ω S 8 2) (-[^ (Ί ^ Γι ^ Γι 4) -Ν]-S? (3 ui
6 ) Λ (—/、 /、 、 [ q - ΐ ' 2 ] ..A^； y^—^ - Z - I 6) Λ (— /, /,, [q-ΐ'2] .. A ^; y ^ — ^-Z-I
^m^z ·へ (一/、 、 ί、ο ^ m ^ z · to (one /,, ί, ο
[ q— ΐ ' z ] ^ y^—^c一 z— (― n z -Ί^ N) 一 L [q— ΐ 'z] ^ y ^ — ^ c-i z— (— n z -Ί ^ N) -i L
i £闘 i £ fight
(s 'Hl)90'0I '(zHZ I=f 'P 'Hi)ん Γ8 '(s 'ΗΙ)Ζ0·8 '(^HZ'l V8=f 'PP 'Hl)008 '(ΖΗΖ·ん =f 'Ρ 'ΗΖ)88·ん '(ΖΗ 8=Γ 'Ρ 'HI)SZ ん '(ΖΗΓ乙 =ί Ί 'HZ) VL '(zHZ"L=f '1 Ήΐ) £-ί ： 9 (s 'Hl) 90'0I' (zHZ I = f 'P' Hi) Γ8 '(s' ΗΙ) Ζ0.8 '(^ HZ'l V8 = f' PP 'Hl) 008' (ΖΗΖ = f 'Ρ' ΗΖ) 88 · n '(ΖΗ 8 = Γ' Ρ 'HI) SZ ん' (ΖΗΓOL = ί Ί 'HZ) VL' (zHZ "L = f '1 Ήΐ) £ -ί: 9
〇。乙 OZ-SO ： d ui /ti つ？ a^" ^鄉^ ( 3 αι 6 ） ^目 G ：）？ :
Figure imgf000101_0001
(マ^ ψαα ： m^ L A ^ ΰ マ^ Πく、 > ?/? 9- -^ ¾¾ m
Figure imgf000101_0002
c¾ 6 s · i ) - ΰ ^πι α ίι oq '土^翠： 2¾缀 U o ） べ ] '■¾© ( 3 s I Λ(—、ί、 + ^ [ q - ΐ ' Ζ ] ； ^- ^ L - Z - (-^ d ー — ,/、 > [ q - ΐ ' ζ ] i y^(-^ L - Ζ -Λ(； ψ— ι 〇. Otsu OZ-SO: dui / ti one? a ^ "^ 鄉 ^ (3 αι 6) ^ eyes G :)?:
Figure imgf000101_0001
(Ma ^ ψαα: m ^ LA ^ ΰ Ma ^ Π,>? /? 9--^ ¾¾ m
Figure imgf000101_0002
c¾ 6 s · i)-ΰ ^ πι α ίι o q 'earth ^ green: 2¾ 缀 U o) be]' ■ ¾ © (3 s I Λ (—, ί, + ^ [q-ΐ'Ζ]); ^-^ L-Z-(-^ d ー —, /,> [q-ΐ 'ζ] iy ^ (-^ L-Ζ -Λ (; ψ— ι
o e mwm o e mwm
(s 'Ηΐ)Ζ_6·乙 '(zH0'8=f 'P(s' Ηΐ) Ζ_6 · Otsu '(zH0'8 = f' P
'H 8·ん 'Ηΐ)£8·ん '(2H^'H=f 'P 'Ηΐ)Ι9·乙 '(zHO'Z '8=f 'PP 'H 'ん '(ΖΗ0·8 'Γん =f 'PP ' )£VL '(ZHZ.ん =f 'J 'Ηΐ)θε·ん ' 'Η Ο()'ん '(s 'H ·≤： '(« Ήε)ΐ6·ε： ρ 'H 8' '£) £ 8' '(2H ^' H = f 'P' Ηΐ) Ι9 'B' (zHO'Z '8 = f' PP 'H' n '(ΖΗ0'8' Γ = F 'PP') £ VL '(ZHZ. = F' J 'Ηΐ) θε ·' 'Η Ο ()' n '(s' H · ≤:' («Ήε) ΐ6 · ε: ρ
(南識^ ¾dS i 'Κ Χ1コ） HWN (South sense ^ SdS i ' Κコ 1) HWN
006ξ\-^ς\ ： d ui0 0 6ξ \-^ ς \: d ui
。？ 呦 z w ^-^ 8 zm . ?呦 z w ^-^ 8 zm
ー ^ /、ベ [ q ΐ ' Z ] ； y^(~ ^ C - Z - [ (-^ , て乙 4 、 I - Z ) ] - L  ー ^ / 、 ベ [q ΐ 'Z]; y ^ (~ ^ C-Z-[(-^, te 4, I-Z)]-L
6 z mrn 6 z mrn
S LZ0/L6d£I Dd t» 90/86 OAX 水を除きながら 1 0時間加熱還流した。 ついでこれによう化メチル （ 1. 0 1 m 1 ) を加えて -晩加熱還流した。 溶媒を減 ΓΓ:留去後， さらに残留物を乾燥 DMF (】 0 m l ) に溶解し， アルゴン雰囲気下， 室温にてふつ化セシウム （ 1. 4 8 g) を加えて同温で 20時間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えてクロ口ホルムで抽出， 無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を減圧留去 した。 残留物をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 （溶出液 ； クロロホルム ： メタノール： アンモニア水 = 2 0 : 1 : 0. 1 ) で精製した。 ついで得られた油 状物を 1 N塩酸 （ 2 0 m l ) に溶解し， クロ口ホルムで洗浄した後， 炭酸水 -ナ トリゥ厶で中和して再びクロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸十トリゥムで乾燥し た後， 溶媒を減圧留去し， 残留物をイソプロパノール， ジェチルェ一テルの ¾合 溶媒に溶解した。 これに攪拌中， 4 N塩酸酢酸ェチルを加え， 析出物を瀘取する ことにより Π的物 （ 4 9 m g ) を無色結晶として得た。 S LZ0 / L6d £ I Dd t »90/86 OAX The mixture was refluxed for 10 hours while removing water. Then, methyl iodide (1.01 m 1) was added thereto, and the mixture was heated under reflux for -night. The solvent was reduced. After evaporation, the residue was further dissolved in dry DMF (0 ml), cesium fluoride (1.48 g) was added at room temperature under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 hours. did. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with chloroform, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol: aqueous ammonia = 20: 1: 0.1). Then, the obtained oily substance was dissolved in 1 N hydrochloric acid (20 ml), washed with chloroform, neutralized with carbonated water and sodium, and extracted again with chloroform. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in a mixed solvent of isopropanol and geethylether. Under stirring, 4N ethyl acetate hydrochloride was added, and the precipitate was collected by filtration to obtain a target substance (49 mg) as colorless crystals.
m p ： 183-185  mp: 183-185
NMR (CDC1 , TMS内部標準）  NMR (CDC1, TMS internal standard)
δ ： 2.83(3H, d, J=4.0Hz)， 3.07-3.22(2H, m)， 3.48(1H, d), 3.64-3.79(lH), 4.00(1H, m), 4.22(1H, dd), 4.95(1H, d), 7.30(1H, t, J=7.2Hz), 7.45(2H， t, J=7.2Hz), 7.58(1H, d, J=8.4Hz), 7.87(2H, d， J=7.2Hz), 8.05(1H， d， J=8.4Hz), 8.08(1H, s), 8.8()(1H, s), 10.99(br)  δ: 2.83 (3H, d, J = 4.0Hz), 3.07-3.22 (2H, m), 3.48 (1H, d), 3.64-3.79 (lH), 4.00 (1H, m), 4.22 (1H, dd) , 4.95 (1H, d), 7.30 (1H, t, J = 7.2Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.2Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.08 (1H, s), 8.8 () (1H, s), 10.99 (br)
実施例 3 2 Example 3 2
2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1— b ] ベンゾチァゾール— 7—カルボン酸  2-phenylenediazo [2, 1- b] benzothiazole-7-carboxylic acid
7—シァノ— 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾール （ 5 5 0 m g) に濃硫酸 （6m l ) , 水 （ 1 0m 1 ) を加えて 8時問加熱還流した。 不溶物 を瀘取した後， 1 0 %水酸化ナト リウム水溶液に溶解し， これに攪拌しながら酢 酸を加えて中和した。 析出物を瀘取し， 水で洗浄することにより目的物 （4 9 2 m g) を無色結晶として得た。  To 7-cyano-2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole (550 mg) were added concentrated sulfuric acid (6 ml) and water (10 ml), and the mixture was heated and refluxed for 8 hours. After filtering off the insoluble matter, it was dissolved in a 10% aqueous sodium hydroxide solution, and acetic acid was added thereto with stirring to neutralize. The precipitate was collected by filtration and washed with water to give the desired product (492 mg) as colorless crystals.
m p ： > 280  m p:> 280
NMR 〔DMSO-d6, TMS内部標準） '(ΖΗ乙 'ん 'Ρ 'Η£)90·ε： ρ
Figure imgf000103_0001
p-oswa) HIMN NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard) '(ΖΗ 乙' ん 'Ρ' Η £) 90 · ε: ρ
Figure imgf000103_0001
p-oswa) HIMN
。 ΊΖ - L7Z ： d ui つマ - (Sui6 ) 目 6? ：9：4^ - ^—丁 毘 ' ? /つ辛离 ΞΠ^^¾¾ °?つ暴 阖日 Sェ 3。0 Ζ ΐ 'Ύ ¾ ( ！ ω 0 ΐ ) (-〔 " * . (-^ % 0 ：） (S UJ ο 06 ) — ^く- — ー 一/、 ^/、べ [ q— I 1 z ] ； y^—^ - Z Ί^- (^- ιー 一 /、ベ [ q - I ' z j y^if-^ L― z— — N . ΊΖ-L7Z: d ui tsuma-(Sui 6 ) eyes 6 ?: 9: 4 ^-^ —cho '' / つ ¾¾ ^ ^ ¾¾? 暴 暴 阖 S ェ 3.0 ΐ ΐ ' ！ ¾ (! Ω 0)) (-["*. (-^% 0 :) (S UJ ο 06) — ^ ku- — ー 1 /, ^ /, b [q— I 1 z]; y ^ — ^-Z Ί ^-(^ -ι ー 一 / 、 ba [q-I 'zjy ^ if- ^ L― z— — N
(zHZ6'I=f(zHZ6'I = f
'P Ήΐ)εΐ7·8 '(ZHZZ'T
Figure imgf000103_0002
'P Ήΐ) εΐ7 8'(ZHZZ'T
Figure imgf000103_0002
'ρ Ήχ)99"ζ. '(ΖΗ 'ん =r 'J ' )t -L '(ζΗζε·ん =f ') 'Hi)ee'i Ήε)86·ε： g  'ρ Ήχ) 99 "ζ.' (ΖΗ 'n = r' J ') t -L' (ζΗζεn = f ')' Hi) ee'i Ήε) 86 · ε: g
D0^6l-e6t ： d ui つマ¾8¾¾鄉¾ (Sui o ） Γ d ο,
Figure imgf000103_0003
°? つ辛 : Η2¾?¾¾¾ 'つ
Figure imgf000103_0004
'つ ½ψ ^ マ °^^ m um o z o ) 涎べ^ 一 ι—っ 一 z、 ^ 、 [ q - ΐ ' z ] A (-- Τ L一 z — く- ^— — 一/、 ^ z、ベ [ q— ΐ ' s ] . , ^ 厶一 2 D 0 ^ 6l-e6t: d ui ¾ 8 ¾ (Sui o) Γ d ο,
Figure imgf000103_0003
°? 辛: Η2¾? ¾¾¾ '
Figure imgf000103_0004
'One ½ψ ^ Ma ° ^^ m um ozo) drool base ^ one ι- Tsu one z, ^, [q - ΐ ' z] A (- Τ L one z - Ku - ^ - - A /, ^ z , [[Q—ΐ's]., ^
ε ε \m  ε ε \ m
'H ·ει 'H · ει
'(s Ήΐ)^8'8 '(zHcc'l-f'P 'Hl)99'8 '(mZZ'l ?"S=f 'PP 'H Γ8 '(ZHW8=f ''(s Ήΐ) ^ 8'8' (zHcc'l-f'P 'Hl) 99'8' (mZZ'l? "S = f 'PP' H Γ8 '(ZHW8 = f'
' )ん ΟΈ '(ζΗεε·ん =f 'p Ήζ)68·ん '(ζΗεε·乙 =f 'ι 'uz)sri '(ζΗεε·ん =f 'ι 'ι-π)ΐε·ん ： g ') ΟΈ ΟΈ' (ζΗεε · n = f 'p Ήζ) 68 · min' (ζΗεε · o = f 'ι' uz) sri '(ζΗεε · n = f' ι 'ι-π) ΐε · n: g
^LZQIL6d£ll i Mん 90/86 OAV (歳凝^ MSW丄 'E DCD) ^IAIN^ LZQIL6d £ ll i M 90/86 OAV (Toshi ^^ MSW 丄 ' E DCD) ^ IAIN
oLlZ-ζΙΖ ： d ui oLlZ-ζΙΖ: d ui
- ^ ^ ^ 9 ε mm ^ ^mm ? g ε mm 一 /、 ^ /、ベ [ q— I ' z ] ^ y^—^c - z -^r-^^ - N 'N -^ ^ ^ 9 ε mm ^ ^ mm? G ε mm 1 /, ^ /, [q—I'z] ^ y ^ — ^ c-z- ^ r-^^-N'N
9 ε w 9 ε w
(sjq 'H ·6 '(s 'HT)Z.8'8 '(zHZ8'I=f 'P 'Ηΐ)ΐΓ8 '(ζΗΖ6 Δ=Γ 'P ¾1)80"8 '(ΖΗΐε·ん =f 'Ρ 'ΗΖ)88·乙 '(ZH28"T '16' L=i 'PP 'Η"θ8ん 'ん '(ΖΗ1£·乙- f 'ϊ(sjq 'H6' (s 'HT) Z.8'8' (zHZ8'I = f 'P'Ηΐ) ΐΓ8' (ζΗΖ6 Δ = Γ 'P ¾1) 80''8' (ΖΗΐε 'Ρ' ΗΖ) 88 · Otsu '(ZH28 "T' 16 'L = i' PP 'Η" θ8n' n '' (ΖΗ1 £ · Otsu-f 'ϊ
'ΗΖ)9 ん '(ζΗΐε·ん
Figure imgf000104_0001
'(«ι 'Η ·ε-9 ·ε '(Jq ： g'ΗΖ) 9'('ε
Figure imgf000104_0001
'(«Ι' Η · ε-9 · ε '( J q: g
mkisvii '9p-oswa) HWNmkisvii ' 9 p-oswa) HWN
Figure imgf000104_0002
： d ui ¾
Figure imgf000104_0003
Figure imgf000104_0002
: D ui ¾
Figure imgf000104_0003
u^ ^ ^ 。^つ舔¾ ( I 'ο : τ : ο τ =^ -¾ ： 一 / ： マ
Figure imgf000104_0004
。 つ辛恩u ^^^. ^ 舔 ¾ (I 'ο: τ: ο τ = ^ -¾: one /: ma
Figure imgf000104_0004
. Spice
： ^ m マ ^ π ^ι 郷 ^m-^^ m '氺 'つ : ^ M Ma ^ π ^ ι Township ^ m-^^ m '氺'
。？ つ FR¾a«翊^ Ν ΐ ！
Figure imgf000104_0005
。^つ ¾¾—土 'つ丄¾. ? One FR¾a «Iki ^ Ν ΐ!
Figure imgf000104_0005
. ^^ ¾¾—Soil
( 1 " 9 9 ) ,l :J-^( {\ て 乙 - '土^ ( I ω g ) ^ Μα(1 "9 9), l: J-^ ((\\ te Otsu-'Sat ^ (I ω g) ^ Μα
G9 ( I 60 S ) べ ί-^-τ d Η ' ( ¾ ω 298 ) ^ 。 氺郷 ' ( ^ ui 6 ζ ) ϋ ^一 ー^—/、 /、ベ [ q - ΐ ' ζ ] 、に d ^\(— ^ c - z G9 (I 60 S) ί-^-τ d Η '(¾ ω298) ^.氺 里 '(^ ui 6 ζ) ϋ ^ one-^ — /, /, [q-ΐ' ζ], d ^ \ (— ^ c-z
(V 一 l— 一 /、 /、 V [ q - ΐ 1 Z ] Λ ^(~^ C - Z ) — N (V-l-one /, /, V [q-ΐ 1 Z] Λ ^ (~ ^ C-Z) — N
s ε隱  s epsilon
(ΖΗ9·Ι=Γ 'Ρ 'Ηϋん Γ8 (ΖΗ9 · Ι = Γ 'Ρ' Pin Γ8
'(s 'ΗΧ)66 . '(ΖΗ 乙 =f 'P 'ΗΖ)88'Δ '(ζΗ9 1 'ϋ·8=1" 'PP 'Hl) 乙 '(zH0'8=f 'P 'ΗΙ)ί9·ん '(s' ΗΧ) 66. '(ΖΗ Otsu = f' P 'ΗΖ) 88'Δ' (ζΗ9 1 'ϋ8 = 1 "' PP 'Hl) Otsu' (zH0'8 = f 'P' ΗΙ ) ί9
8^Z0/Z.6df/XDd £90/86 ΟΛΧ /、ベ [ q— I ' Z ] ί、ά ίι<λ - 8 ) - Z -Λί-i + τ - ι ^,ΑΟ [ q - ΐ ' Ζ ] iU { ( f ^ - ε ) 一 S— ^ ^ Η - L 8 ^ Z0 / Z.6df / XDd £ 90/86 ΟΛΧ /, Ba [q—I'Z] ί, ά ίι <λ-8)-Z -Λί-i + τ-ι ^, ΑΟ [q-ΐ 'Ζ] iU {(f ^-ε) one S— ^ ^ Η-L
62 im 62 im
(P ΉΤ)86"8 '(ΡΡ 'Ηΐ)8 ·8 '( 'Ηΐ)0ε·8_0Γ8 '(s 'Ηϋΐ ·8 '(s Ήΐ)ίί·ί '(Ρ 'ΗΙ)89·ん '( 'HS)Wん · £·ん '(s iUZ)9fP '(^VZ ： ρ (P ΉΤ) 86 "8 '(ΡΡ' Ηΐ) 8 · 8 '(' Ηΐ) 0ε · 8_0Γ8 '(s' Ηϋΐ · 8 '(s Ήΐ) ίί · ί' (Ρ 'ΗΙ) 89 · n' ( 'HS) W · £ · n' (s i UZ) 9fP '(^ VZ: ρ
(南靆^ Msw丄 'εοαο) ΗΜΝ(Nanshi ^^ Msw 丄 ' ε οαο) ΗΜΝ
(ΐ++Ι Ι)Ζ8Ζ z/m： (gyj) S H(ΐ ++ Ι Ι) Ζ8Ζ z / m: (gyj) S H
^跺 ^ m ^^mM^ e rn Q ^i— :' ^^ 跺 ^ m ^^ mM ^ e rn Q ^ i—: '^
― lー 一 /、
Figure imgf000105_0001
- £ 一 ― L- one /,
Figure imgf000105_0001
-£ one
ー  ー
8 ε 牽8 ε traction
(ΖΗ 'Z=f 'Ρ Ήΐ)0Γ6 '(ZHS'I S=f 'PP 'HT)9S'8 '(WI=f 'P 'H ·8 '(ΖΗ 8=Γ 'P Ήΐ)ΐ6'8 '(ZHS"I 'Γ8=Γ ' 'Η θΓδ 'ΗΙ)80·8 '(?Η 8=f 'Ρ 'Ηΐ)69·乙 '(ZHt^S 'ΐ·8=Γ 'PP 'Ηΐ)リ ε·ん ' ΗΓん =f 'b 'UZ^P' '(ΖΗΓ乙 =f 'J 'H£) I： ρ (ΖΗ 'Z = f' Ρ Ήΐ) 0Γ6 '(ZHS'I S = f' PP 'HT) 9S'8' (WI = f 'P' H8 '(ΖΗ 8 = Γ' P Ήΐ) ΐ6 ' 8 '(ZHS "I' Γ8 = Γ '' Η θΓδ 'ΗΙ) 80 · 8' (? Η 8 = f 'Ρ' Ηΐ) 69 · B '(ZHt ^ S' ΐ8 = Γ 'PP' Ηΐ ) Li ε · n 'ΗΓ = f' b 'UZ ^ P' '(ΖΗΓΖΗΓ = f' J 'H £) I: ρ
( ^ Wsw丄 'ί:ι αコ） y ]ΛΙΝ (ι++η) zz ： (9VJ) s n (^ Wsw 丄 ' ί: ι α コ) y] ΛΙΝ (ι + + η) zz: (9VJ) sn
9一 , ー Sマ ¾翊峯氺 · ベ;:' ii 3 ^ rC3,ム— s ) — ε 9 ', ー S ¾ 氺 氺 氺::::::
4 一 く' ^ ^ 4 One ^ ^ ^
L - ^-.Α -^.Α ν [ q - T ' Ζ ] .A ..4^； y ίι 0^ - ε ) - 2 τ ι ε ίι4 ίL-^-. Α-^. Α ν [q-T 'Ζ] .A ..4 ^; y ίι 0 ^-ε)-2 τ ι ε ίι4 ί
(s 'ΗΙ)()()·8 '(zHZ' =f(s' ΗΙ) () () 8 '(zHZ' = f
'Ρ 'HZ)88"Z.
Figure imgf000105_0002
'ΡΡ 'm '(ΖΗΓん =f 'J 'UZ VL '(ΖΗΓ乙 =r 'ι Ήϋζ ·ん Ήε) ι·ε ' Jq Ήε)ん ()'£ ： 9 'Ρ' HZ) 88 "Z.
Figure imgf000105_0002
'ΡΡ' m '(ΖΗΓ ん = f' J 'UZ VL' (ΖΗΓOL = r 'ι Ήϋζ · ん Ήε) ι · ε' Jq Ήε) ん () '£: 9
8MZ0i6Jf13d 90/86 OM °- nMi$L¾¾ z ^f ' Ύ^Ι^ c 8 ^ o ε ) マ マ »-^ n ^rn^ n 'つ ^ ( i ^ e ) d Hi¾ (s o o s ) .H . ^ Ά- . ([f -i一 一/、 ^ /、ベ [ q - τ ' z ] " ^-^ L -z -H z · ^一/、 ^ /、 v [ q - I ' z ] A ^ (― し一 - ί J-^-^T- L 8MZ0i6Jf13d 90/86 OM °-nMi $ L¾¾ z ^ f 'Ύ ^ Ι ^ c 8 ^ o ε) Mama »-^ n ^ rn ^ n' ^^ (i ^ e) d Hi¾ (soos) .H. ^ Ά-. [f -i 11 /, ^ /, [q-τ'z] "^-^ L -z -Hz · ^ 1 /, ^ /, v [q-I'z] A ^ (- One-ί J-^-^ T- L
(s 'HI)68"8 '(s 'HI)9I'8 '(ui Ήΐ)θΓ8 'H 8· 'ΗΙ)Ι9·ん '(ω 'ΗΖ)ん '( 'ΗΙ)εε·ん '(s Ήε)9Ζ'£ '(冚 'Ηΐ) ·Ι 'ΗΖ)Ζ8Ό '(s
Figure imgf000106_0001
： ρ (s' HI) 68 "8 '(s' HI) 9I'8' (ui Ήΐ) θΓ8 'H 8''ΗΙ)Ι9''(ω' ΗΖ) ''('ΗΙ)εε''( s Ήε) 9Ζ '£' (冚 'Ηΐ) · Ι' ΗΖ) ΗΖ8Ό '(s
Figure imgf000106_0001
: Ρ
(南翳 ¾dsw丄 ,9p-oswa) HWN (Nakage ¾dsw 丄, 9 p-oswa) HWN
30Ζ£ΖΊ Ζ： d ui ^ リ目〇3 0 s Iェっ^？ 'つ ¾ ' H丄峯^: ： Μ^ τ翊 ^！！]? W3 0 Ζ £ ΖΊ Ζ: d ui ^ li 〇 0 3 0 s I っ ^? 'Tsu ¾' H 丄 mine ^ :: Μ ^ τiki ^! ! ]? W
。？ つ辛 ：：)土 3ΐ^¾¾¾¾ 'つ翁¾ マ く、 翘 ¾t氺郷 ^m^ γ^ψαα ^ /^ :^ 'っ ^ t¾ マ a d 4 氺 'Ί i^O-^IJfi^ ^ψ a a
Figure imgf000106_0002
' ！ （ 【 ΐ ) d Η丄 （ I S S ) 、,、1 ίι ΰ :' 。、/ d α く、
Figure imgf000106_0003
. ? Tsushin: :) Sat 3ΐ ^ ¾¾¾¾ 'Tsun¾ma Ku, 翘 ¾t 氺 kyo ^ m ^ γ ^ ψαα ^ / ^: ^' tsu ^ t¾ Ma ad 4 氺 'Ί i ^ O- ^ IJfi ^ ^ ψ aa
Figure imgf000106_0002
'! ([Ϊ́]) dΗ 丄 (ISS) ,,, 1ίιΰ: '. , / D α
Figure imgf000106_0003
~0っ¾ ':) ( ΐ ο ΐ ) ^Ι Η丄 （ I S S ) £.M4- d ？ ( ¾ ω o 0 ΐ )
Figure imgf000106_0004
ー 丄 i 一/、 /、ベ [ q— I ' Z ] /、,, ； ^(—^L ~ Z) - N—^ 一 N ~ 0 '' :) (ΐ ο ΐ) ^ Ι Η 丄 (ISS) £ .M4-d? (¾ ω o 0 ΐ)
Figure imgf000106_0004
ー 丄 i one /, /, ba [q—I'Z] / ,,,; ^ (— ^ L ~ Z)-N— ^ one N
0 w 0 w
(s Ήΐ)8ΐ'6 '(s Ήΐ)ΐ()'6 '(ω 'ΗΙ)()ん '8-()9·Η '(山 'Hl) 8W8 '(« 'HX)e0'8 '( 'S = f 'Ρ 'Ηΐ)" ん '(ω 'ΗΙ)ϋ8·ん -()ん 'ん '(ΖΗ8·8=Γ 'P 'H 'ん '(s 'HZ) ' >' 'Η£) '·£ ： 9 (s Ήΐ) 8ΐ'6 '(s Ήΐ) ΐ ()' 6 '(ω' ΗΙ) () 'n'8-() 9ΗΗ (mountain' Hl) 8W8 '(«' HX) e0'8 '(' S = f 'Ρ' Ηΐ) "'' (ω 'ΗΙ) ϋ8ϋ-()' ん '' (ΖΗ8 · 8 = Γ 'P' H '' '(s' HZ) '>' 'Η £)' · £: 9
(南 ¾¾Wsw丄 '9p-oswa) ΗΙΛΙΝ (South ¾¾Wsw 丄 ' 9 p-oswa) ΗΙΛΙΝ
0o9QZ-f()Z ： d ui 。 ^^ ^^ > 0 o 9QZ-f () Z: d ui. ^^ ^^>
S LZ0IL6d£ILDd 90/86 OAV 硫酸マグネシウム 1 0水和物を加えて攪拌することにより， 過剰の水素化リチウ ムアルミニウムを分解した。 不溶物を滤去し， 濾液を濃縮し， 残留物をクロロホ ルムに溶解し， 1 N水酸化ナトリウム水溶液， 飽和食塩水で洗った後， 無水硫酸 ナト リゥムで乾燥し， 減圧 ドに濃縮した。 得られた約 1 4 0 m gの固休をシリ力 ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノ一ル， 3 0 ： 1 ) により 精製して， 3 5 m gの油状の 7—ェチルァミノ— 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ルを得た。 この油状物を TH Fに溶解し， 4 N塩化水素ジ ォキサン溶液を加えて溶液を酸性にした後， 溶液を留去し， 残留物をエタノール 一エーテル混合溶媒で洗うことにより， 無色固体の目的物 （4 0 m g ) を得た。 m p ： 206- 208 °C S LZ0IL6d £ ILDd 90/86 OAV Excess lithium aluminum hydride was decomposed by adding magnesium sulfate 10-hydrate and stirring. The insoluble material was removed, the filtrate was concentrated, the residue was dissolved in chloroform, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Approximately 140 mg of the solid suspension obtained was purified by silica gel column chromatography (black form-methanol, 30: 1) to give 35 mg of oily 7-ethylamino-2-phenylyl acetate. Midazo [2, 11b] benzothiazole was obtained. This oily substance was dissolved in THF, and the solution was acidified by adding 4N hydrogen chloride in dioxane. The solution was evaporated, and the residue was washed with a mixed solvent of ethanol and ether to obtain a colorless solid. (40 mg) was obtained. mp: 206-208 ° C
MS ： m/z 293,278,249  MS: m / z 293,278,249
実施例 4 2 Example 4 2
N—メチル一 N— ( 2 -7ェニルイ ミダゾ [ 2 , 1 一— b ] ベンゾチアゾール― 7 —ィル） ァセトアミ ド  N-methyl-1-N- (2-7-enylimidazo [2,1-1-b] benzothiazole-7-yl) acetamide
N— （ 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル— 7—ィル） ァセ 卜アミ ド （ 3 0 7 m g ) を D M F ( 3 m l ) に溶解し， 6 0 %油性水素化ナ 卜リ ゥム （ 5 0 m g) を加えて水素の発生が止むまで室温で攪拌した。 次に， よう化 メチル （ 2 0 0 1 ) を加えて， 室温で終夜攪拌した。 DM Fを減圧下に留去し, 残留物をクロ口ホルムに溶解し水洗し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥し， 減圧下 に濃縮乾固すると約 3 0 0 m gの淡黄色固体が得られた。 これをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メ夕ノ一ル， 3 0 : 1 ) により精製し， 無色固体の目的物 （ 2 2 0 m g ) を得た。  N- (2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazolyl-7-yl) acetamide (307 mg) was dissolved in DMF (3 ml) and dissolved in 60% oil. Hydrogen sodium (50 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature until hydrogen generation ceased. Next, methyl iodide (2001) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. DMF was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain about 300 mg of a pale yellow solid. This was purified by silica gel column chromatography (form: chloroform, 30: 1) to obtain the desired product (220 mg) as a colorless solid.
m p ： 233-234^：  m p: 233-234 ^:
NMR (DMSO-d6, TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
δ ： 1.83(3H, s)， 3.21(3H,s), 7.30(1H， m), 7.45(2H, m), 7.57(1H, m), 7.87(2H, m), 8.05(2H, m)， 8.80(1H, s)  δ: 1.83 (3H, s), 3.21 (3H, s), 7.30 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.87 (2H, m), 8.05 (2H, m) , 8.80 (1H, s)
実施例 4 3 一（ N—エトキシカルボ二ルー 2—モルホリニル）一 2一フエ三ルイ ミ—ダゾ [ 2 1 - b ] ベンゾチアゾール ·塩酸塩 Example 4 3 1- (N-ethoxycarbonyl 2-morpholinyl) -1-21-imidazo [21-b] benzothiazole hydrochloride
実施例 1 と同様にした後， 塩酸塩とすることにより ¾施例 4 3の化 物を得た。 m ρ ： 145-147°C After the same procedure as in Example 1, the compound of Example 43 was obtained by converting into the hydrochloride. m ρ: 145-147 ° C
NMR (DMSO-d6, TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
δ ： 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 2.89(lH,br), 3.07(1H, br), 3.64(1H, dt, J = ll,2， 2.4Hz), 3.88(1H, brd, J=12.8Hz), 3.98-4.14(2H, m), 4.1()(2H, q, J=7.2Hz)， 4.59(1H, dd, J=10.8, 2.4Hz)， 5.89(br), 7.32(1H, t， J=7.6Hz), 7.4(S(2H, t, J=7.6Hz), 7.61(1H, dd, J=8.(), 1.2Hz), 7.88(2H， d， J=7.6Hz), 8.02(1H, d, J=H.()Hz), 8.1()(1H, d, J=1.2Hz), 8.84(1H, s)  δ: 1.22 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.89 (lH, br), 3.07 (1H, br), 3.64 (1H, dt, J = ll, 2, 2.4Hz), 3.88 (1H, brd, J = 12.8Hz), 3.98-4.14 (2H, m), 4.1 () (2H, q, J = 7.2Hz), 4.59 (1H, dd, J = 10.8, 2.4Hz), 5.89 (br), 7.32 ( 1H, t, J = 7.6Hz), 7.4 (S (2H, t, J = 7.6Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8. (), 1.2Hz), 7.88 (2H, d, J = 7.6Hz) Hz), 8.02 (1H, d, J = H. () Hz), 8.1 () (1H, d, J = 1.2Hz), 8.84 (1H, s)
例 44  Example 44
7 - （ 2—モルホリニル） 一 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2， 1一 b ] ベンゾチ了つ—' ール · 2塩酸塩  7- (2-Morpholinyl) -1-2-phenylimidazo [2,11-b] benzothio -'- diyl dihydrochloride
7— (N—ェトキシカルボ二ルー 2—モルホリニル）— 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾール ·塩酸塩 （ 8 7 0 m g) のエタノール （ 5 0 m 1 ) 溶 液に 6 N水酸化カリウム水溶液 （ 20 m l ) を加えて 5時問加熱還流した。 反応 終了後， 水を加えて酢酸ェチルで抽出し， 水， 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸 ナ卜リゥムで乾燥後， 溶媒を減圧留去した。 残留物をィソプロパノ一ル （ 3 0 m 1 ) に溶解し， 4 N塩酸酢酸ェチル溶液 （ 3m l ) を加えて攪拌した。 析出物を 瀘取することにより目的物 （ 79 1 m g) を無色結晶として得た。  7- (N-ethoxycarbonyl 2-morpholinyl) -2-phenylimidazo [2,11b] Benzothiazole hydrochloride (870 mg) in ethanol (50 ml) solution of 6 N An aqueous solution of potassium hydroxide (20 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After the reaction was completed, water was added, extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in isopropanol (30 ml), 4 N hydrochloric acid ethyl acetate solution (3 ml) was added, and the mixture was stirred. The precipitate was collected by filtration to give the desired product (791 mg) as colorless crystals.
m p ： >250  m p:> 250
NMR (DMSO-d6, TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
δ ： 3.01-3.19(2H, m), 3.29(1H， brd, J=12.0Hz), 3.49(1H, brd, J=12.4Hz), 4.02(1H, dt, J=12.4, 2.0Hz), 4.16(1H, dd, J=12.4, 3.6Hz), 4.96(1H, dd, J=10.8, 2.0Hz), 5.69(br), 7.33(1H, t, J=7.6Hz), 7.46(2H, t, J=7.6Hz), 7.63(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 7.88(2H, d, J=7.6Hz), 8.06(1H, d， J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=1.6Hz), 8.88(1H, s), 9.68- .91(2H, br) 実施例 4 5  δ: 3.01-3.19 (2H, m), 3.29 (1H, brd, J = 12.0Hz), 3.49 (1H, brd, J = 12.4Hz), 4.02 (1H, dt, J = 12.4, 2.0Hz), 4.16 (1H, dd, J = 12.4, 3.6Hz), 4.96 (1H, dd, J = 10.8, 2.0Hz), 5.69 (br), 7.33 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.0, 1.6Hz), 7.88 (2H, d, J = 7.6Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.6Hz), 8.88 (1H, s), 9.68-.91 (2H, br)
7 - (N—メチル— 2—モルホリニル） - 2 -フヱ二ルイ ミダゾ 「 2 , 1— b ] ベンゾチァゾ一ル · 2塩酸塩 7- (N-methyl-2-morpholinyl) -2-phenylmidazo "2, 1-b] Benzothiazole dihydrochloride
7 - ( 2 一モルホリニル） — 2 つヱ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ —ル · 2塩酸塩 （ 3 0 O m g ) を脱塩した後， これを DM F ( 5 m l ) に溶解し， さらにこれに無水炭酸カリウム （ 1 5 2 m g) ， よう化メチル （5 1 1 ) を加 えて 2. 5 日間加熱還流した。 ついでこれに水を加えて酢酸ェチルで抽出し， 水, 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後， 溶媒を減圧留去し， 残留 物をエタノールに溶解し， 4 N塩酸酢酸ェチル溶液 （ 3 m 1 ) を加えて攪拌した。 析出物を瀘取し， 熱エタノールで洗浄することにより目的物 （ 1 5 9 m g ) を無 色結晶として得た。  7- (21-morpholinyl) -divinylimidazo [2,1-b] benzothiazol dihydrochloride (30 mg) was desalted and dissolved in DMF (5 ml). Then, anhydrous potassium carbonate (152 mg) and methyl iodide (511) were added, and the mixture was heated under reflux for 2.5 days. Then, water was added thereto, extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol, and a 4 N solution of hydrochloric acid in ethyl acetate (3 ml) was added, followed by stirring. The precipitate was collected by filtration and washed with hot ethanol to give the desired product (159 mg) as colorless crystals.
m p ： 183-185 °C  m p: 183-185 ° C
実施例 4 6 Example 4 6
7—ヒ ドロキシェチルー 2—フェ—二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 —— b 1ベンゾチアゾ一ル . 臭化水素酸塩  7-Hydroxitytyl 2-Fe-N-Midazo [2,1——b1Benzothiazol.hydrobromide
実施例 1 と同様にすることにより実施例 4 6の化合物を臭化水素酸塩として得た。 In the same manner as in Example 1, the compound of Example 46 was obtained as a hydrobromide.
m p ： 232-234°C  m p: 232-234 ° C
NMR (DMSO-d6, TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
δ ： 2.88(2H, t， J=6.8Hz), 3.70(2H, t， J=6.8Hz), 7.25-7.69(4H, m), 7.62(br), 7.76- 8.24(4H, m), 9.09(1H, s)  δ: 2.88 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.8Hz), 7.25-7.69 (4H, m), 7.62 (br), 7.76-8.24 (4H, m), 9.09 (1H, s)
実施例 4 7 Example 4 7
ェチル 3 — ( 2—フェニルイ ミダゾ [ 2 , 1 一 b—ュベンゾチアゾール— 7—ィ ル） プロピオネート ·塩酸塩 Ethyl 3 — (2-phenylimidazo [2,11-b-benzothiazole-7-yl) propionate hydrochloride
実施例 1 と同様にして得られる 3 — （ 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベン ゾチアゾ一ルー 7 _ィル） プロピオン酸を精製することなくエタノール中で濃硫 酸を触媒として 2. 5日間加熱還流した後， 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中 和， 酢酸ェチルで抽出した。 水， 飽和食塩水で洗浄後， 無水硫酸ナトリウムで乾 燥， 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出 液； へキサン ： 酢酸ェチル - 3 : 1 ) で精製した後， これを塩酸塩とすることに より U的物を無色結晶として得た。 3 — (2-Fenylimidazo [2, 1 — b] benzothiazolu 7-yl) obtained in the same manner as in Example 1 using concentrated sulfuric acid as a catalyst in ethanol without purifying propionic acid. After heating under reflux for 5 days, the mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. After washing with water and a saturated saline solution, the solution was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate-3: 1) and converted to hydrochloride. A more U-like product was obtained as colorless crystals.
m p ： 152-154°C  m p: 152-154 ° C
NMR (DMSO-de, TMS內部標準）  NMR (DMSO-de, TMS II standard)
δ： 1.16(3H, t, J=7.0Hz), 2.57-2.84(211, m), 2.87-3.12(2H, m)， 4.06(2H, q, J=7.0Hz), 7.20-7.63(4H, m), 7.78-8.()9(4H, m)， 8.85(1 H， s)  δ: 1.16 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.57-2.84 (211, m), 2.87-3.12 (2H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.20-7.63 (4H, m), 7.78-8. () 9 (4H, m), 8.85 (1H, s)
実施例 4 8 Example 4 8
7二（ 3— t_H'ロキシ ピル）ニニ 2—フヱ二ルイ ミダゾ [ 2 , ：! — b ] ベンゾ チアゾール ·塩酸塩  7 2- (3-t_H 'roxypyr) nini 2-phenylimidazo [2,:! — B] benzothiazole hydrochloride
実施例 3と同様にした後， 塩酸塩とすることにより実施例 4 8の化合物を得た。 m p ： 14 -150°C After the same procedure as in Example 3 was carried out, the compound was converted into hydrochloride to give the compound of Example 48. m p: 14 -150 ° C
NMR (DMSO-d6, TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
δ ： 1.56- 2·01(2Η, m), 2.78(2H, t, J=7.1Hz), 3.46(2H, t, J=6.4Hz), 5.65(br), 7.22- 7.67(4H, m), 7.79-8.14(4H, m), 8.97(1H, s)  δ: 1.56-2.01 (2Η, m), 2.78 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.46 (2H, t, J = 6.4Hz), 5.65 (br), 7.22--7.67 (4H, m) , 7.79-8.14 (4H, m), 8.97 (1H, s)
实施例 49 Example 49
ェチノレ N— （ 2—フエ二ルイ ミダゾ 「 2 , 1— b ] ベンゾチアゾール— 7—ィ ル） グリシネート · 2塩酸塩 Ethinole N— (2-phenylimidazo “2, 1—b] benzothiazole—7-yl) glycinate dihydrochloride
7 _アミノー 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル （ 1 0 0 m g ) の DMF (3 m l ) 溶液にェチル プロモアセテ一 ト （ 1 2 6 m I ) 、 炭酸 カリウム （ 1 56 m g) を加えて 8 0°Cにて 7時問加熱攪拌した。 反応終了後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ卜リウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液 ； n—へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精製した。 さらに得られた淡 黄色結晶を塩酸塩とした後、 エタノールから再結晶することにより目的物 （8 6 mg) を無色結晶として得た。 7 _ amino-2-phenylene Louis Midazo [2, 1 - b] DMF (3 ml) was added Echiru Puromoasete one preparative (1 2 6 m I) of benzothiazole Ichiru (1 0 0 mg), potassium carbonate (1 56 mg), and the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 7 hours. After completion of the reaction, water was added, extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 2: 1). Further, the obtained pale yellow crystals were converted into a hydrochloride, and recrystallized from ethanol to give the desired product (86 mg) as colorless crystals.
m p ： 、' 120°C  m p:, '120 ° C
M S (FAB)： m/z 352(M++1) MS (FAB): m / z 352 (M + +1)
NMR (DMSO-d6, TMS内部標準） δ： 1.22(3H， t, J=7.2 Hz), 3.99(2H, s)， 4.14(2H, q, J=7.2 Hz), 5.63(br), 6.88(1H, dd,NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.99 (2H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.63 (br), 6.88 (1H, dd,
J=8.8, 2.0 Hz), 7.19(1H, d， J=2.() Hz), 7.34(1H, t, J=7.6 Hz), 7.47(2H, t, J=7.6 Hz), 7.79(1H, d, J=8.8 Hz), 7.85(2H, d， J=7.6 Hz), 8.77(1H, s) J = 8.8, 2.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2. () Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.79 (1H , d, J = 8.8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.77 (1H, s)
実施例 5 0  Example 5 0
7 - 「 ( 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ ] 一 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル · 2塩酸塩  7-"(2-Hydroxitytyl) amino" 1- 2-phenylimidazo [2, 1-b] benzothiazol dihydrochloride
ェチル N— （ 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル— 7—ィ ル） グリシネ一 卜 （4 5 8 m g) の TH F ( 5 m l ) 溶液に氷冷下、 塩化リチウ ム （ 2 2 0 m g) 、 水素化ほう素ナト リ ウム （ 1 9 6m g) 、 エタノール （ 1 0 m 1 ) を加えて室温下にて 2 0時間攪拌した。 反応終了後、 水を加えて酢酸ェチ ルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去し、 残留物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （溶出液 ； n—へキ サン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製した。 得られた無色結品を塩酸塩とした後、 熱エタノールで洗浄することにより目的物 （ 1 9 7 m g) を無色結晶として得た c m p ： 1フ 6-178°C Ethyl N— (2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol-7-yl) glycine (4.58 mg) in THF (5 ml) solution under ice-cooling with lithium chloride (220 mg), sodium borohydride (196 mg) and ethanol (10 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After completion of the reaction, water was added, extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 3: 1). The obtained colorless product was converted into a hydrochloride, and then washed with hot ethanol to give the desired product (197 mg) as colorless crystals. Cmp: 1 f 6-178 ° C
NMR (DMSO-d6, TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
δ ： 3.22(2H, t， J=5.6 Hz), 3.63(2H, t, J=5.6 Hz), 5.72(br), 7.09(1H, br d, J=8.8 Hz), 7.35(1H, t, J=7.6 Hz), 7.45(1H, br s), 7.49(2H, t, J=7.6 Hz), 7.86(2H, d, J=7.6 Hz), 7.87(1H, d， J=8.8 Hz), 8.81(1H, s)  δ: 3.22 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.6 Hz), 5.72 (br), 7.09 (1H, br d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, br s), 7.49 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.81 (1H, s)
実施例 4 9と同様にして以下の実施例 5 1の化合物を得た。  The following compound of Example 51 was obtained in the same manner as in Example 49.
実施例 5 1 Example 5 1
7— [ (2—メ 卜キシェチル） ァミノ ] 一 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル · 2塩酸塩  7 — [(2-Methoxyxethyl) amino] 1-2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazol dihydrochloride
原料化合物： 7—ァミ ノ— 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾ ール、 2—ブロモェチル メチル エーテル  Starting compounds: 7-amino-2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole, 2-bromoethyl methyl ether
m p ： 156-158  m p: 156-158
NMR (DMSO-d6l TMS内部標準） δ ： 3.29(2H, t, J=6.0 Hz), 3.31 (3H, s), 3.54(2H, t， J=6.() Hz), 4.78(br), 6.96(1H, dd,NMR (DMSO-d 6l TMS internal standard) δ: 3.29 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.31 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 6. () Hz), 4.78 (br), 6.96 (1H, dd,
J=8.8, 1.6 Hz), 7.29(1H, d， J = 1.6 Hz), 7.33(1H, t, J=7.6 Hz), 7.46(2H, t, J=7.fi Hz), 7.79(1H, d， J=8.H Hz), 7.84(2H, d, J=7.6 Hz), 8.74(1H, s) J = 8.8, 1.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.fi Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.H Hz), 7.84 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.74 (1H, s)
実施例 5 2 Example 5 2
( 2 一フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 - b ]ベンゾチァゾ一ルー 7 —ィル）メチノレ ァ セテ一 卜  (2 1-Fenirui midazo [2, 1-b] benzothiazolu 7-yl) methinolacet
7—ヒ ドロキシメチル— 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル ( 1 4 0 m g ) のピリジン （ 3 m l ) 溶液に室温下、 無水酢酸 （ 0 . 5 m I ) を 加えて同温にて 2時間攪拌した。 反応終了後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 ΙΈ留去し、 残留物をジェチルエーテルから再紡品することにより目的物 （ 1 3 0 m g ) を無 色結晶として得た。  Acetic anhydride (0.5 ml) was added to a solution of 7-hydroxymethyl-2-phenylimidazo [2,11-b] benzothiazol (140 mg) in pyridine (3 ml) at room temperature at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. After completion of the reaction, water was added, extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was respun from getyl ether to obtain the desired product (130 mg) as colorless crystals.
m p ： 1()1-102°C  m p: 1 () 1-102 ° C
N M R ( CDC13, TMS内部標準） NMR (CDC1 3, TMS internal standard)
δ ： 2.13(3H, s), 5·2()(2Η, s), 7.31(1H, t, J=8.() Hz), 7.43(2H, t, J=8.0 Hz), 7.45(1H, dd, J=7.6, 1.6 Hz), 7.60(1H, d, J=7.6 Hz), 7.73(1H, d, J=1.6 Hz), 7.88(2H, d, J=8.0 Hz), 7.97(1H, s)  δ: 2.13 (3H, s), 5.2 () (2Η, s), 7.31 (1H, t, J = 8. () Hz), 7.43 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H , dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (1H , s)
実施例 5 3 Example 5 3
N -_[ ( —フェニルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル— 7 —ィル） メ チル] ァセタミ ド  N -_ [(— Phenylimidazo [2,11-b] benzothiazolyl—7—yl) methyl] acetamide
7 —アミノメチル— 2—フヱ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル （ 1 2 4 m g ) の 1 , 2 —ジクロロェタン （ 5 m 1 ) 溶液に氷冷下、 トリェチルアミ ン （ 1 2 4 m 1 ) 、 塩化ァセチル （4 7 m ） を加えて室温にて 1時間攪拌した 反応終了後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和 ίϊ塩水で洗浄した。 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残留物を酢酸ェチルから再結品す ることにより (^的物 （ 1 0 5 m g ) を無色結晶として得た。 7-Aminomethyl-2-phenylmidazo [2,11-b] benzothiazol (124 mg) in 1,2-dichloroethane (5 ml) solution under ice-cooled triethylamine (12 4 m 1) and acetyl chloride (47 m ) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, water was added, extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was reconstituted from ethyl acetate to give a compound (105 mg) as colorless crystals.
m p ： 223-224^ Ill mp: 223-224 ^ Ill
(s 'Ηΐ)08·8 '(ΖΗ ·ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ)ί^·8 '(ζΗ V9=i 'Ρ 'Ηΐ)00·8 ' Ήε)ΐ6·ん - 8·乙 '(ζΗ 9'L={ '1 ' ^YL '(ΖΗ 9· =f 'ί 'Hl)0£*Z, '(s Ήε)?6 ε '(s Ήε)^ ： ρ (s 'Ηΐ) 08 · 8' (ΖΗ · ΐ = Γ 'Ρ' Ηΐ) ί ^ · 8 '(ζΗ V9 = i' Ρ 'Ρ) 00 · 8' Ήε) ΐ6 ζ Η 9'L = {'1' ^ YL '(ΖΗ 9 · = f' ί 'Hl) 0 £ * Z,' (s Ήε)? 6 ε '(s Ήε) ^: ρ
(南鷇 ¾Msi丄 '9p-oswa) ^ π m ' ベ a . ^ ー o 、^一/、 /、ベ [ q - I 'ζ ] y^(-^ c- z - (-^^ .~ L ： ^ (Southeast ¾Msi 丄 ' 9 p-oswa) ^ π m' be a. ^ ー o, ^ one /, /, be [q-I 'ζ] y ^ (-^ c-z-(-^^. ~ L: ^
へ（一  To (one
[ - ΐ ' Ζ ] ί τ乙 - Ζ - ί ( τΤ ( ； ψ ^ ） - I ] — L g画 [-ΐ 'Ζ] ί τ Ot-Ζ-ί (τΤ (; ψ ^)-I] — L g
(s 'HI) ε·Π '(s 'Hl)8ん' 8 '(ΖΗ 9"l=f 'P 'Hl)ie*8 '(ZH 8=" 'Ρ 'Ηΐ)ん 6·ん '( 'Η£)06'乙- 8·ん '(ΖΗ 9'し =ί 'ϊ 'ΗΖ)ίΦ·ん '(?Η ί=ΐ Ί 'ΗΙ)θε·ん '(s 'Η ·Ζ ： 9 (s 'HI) εΠ' (s 'Hl) 8' 8 '(ΖΗ 9 "l = f' P 'Hl) ie * 8' (ZH 8 =" 'Ρ' Ηΐ) 6 '' ('Η £) 06'Otsu-8 · n' (ΖΗ 9'shi = ί 'ϊ' ΗΖ) ίΦ · n '(? Η ί = ΐ Ί' ΗΙ) θε · n '(s' Η · Ζ: 9
(南 ^S[Yi S L '9p-oswa) y WN (\++vi)zs ζ/ω： (evj) s n (South ^ S [Yi SL ' 9 p-oswa) y WN (\ + + vi) zs ζ / ω: (evj) sn
^ςζ-ζ ζ： d ui ^ ςζ-ζ ζ: d ui
。 / つ？ B- ^ ^ ( S i o ） 呦 ^目 ：:）^ :: ー 4 n¾f?¾ ^. / One? B- ^ ^ (Sio) 呦 ^ eyes: :) ^ :: ー 4 n¾f? ¾ ^
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000113_0001
°? 丄っ¾(¾:) ( I ui ΐ ) ( s iu s o s ) マ 4 Γι
Figure imgf000113_0002
1 1 i ) rn i · く- a、 q ^ 、つ m ^ ( i 8 ) ¾ ( s°? 丄 (¾ :) (I ui ΐ) (s iu sos) Ma 4 Γι
Figure imgf000113_0002
1 1 i) rn i · k-a, q ^, m ^ (i 8 ) ¾ (s
0 0 9 ) W— 丄 + ぺ [ q - ΐ ' Z ] i y^-^ C一 Z— 丄ー L 0 0 9) W— 丄 + ぺ [q-ΐ 'Z] i y ^-^ C-Z- 丄 -L
^— ^ /、ベ s 画 ^ — ^ /, S picture
(s 'Ηΐ) ·8 '(jq 'HT)^'8 '(ZH H'8=f 'P 'ΗΙ)ε6·ん '(^ 'H£)06'Z__S8'ん '(ω 'U LVL-WL '(ΖΗ ί=ϊ Ί 'ΗΙ)6Γん '(ΖΗ ϋ"9=Γ 'Ρ 'ΗΖ)ん ε·セ 'Η£)ΐ6·1 ： 9 (s' Ηΐ) 8 '(jq' HT) ^ '8' (ZH H'8 = f 'P' ΗΙ) ε6 · '(^' H £) 06'Z__S8 '''(ω' U LVL -WL '(ΖΗ ί = ϊ Ί' ΗΙ) 6 '' ( Ζ Η ϋ "9 = Γ 'Ρ' ΗΖ) · セ 'Η £) ΐ6: 1: 9
(南 ^ 丄 '9p-oswa) H N LZ0/L6d£/Ud fr.90/86 O/W 実施例 5 6 (South ^ 丄 ' 9 p-oswa) HN LZ0 / L6d £ / Ud fr.90 / 86 O / W Example 5 6
ェチル 7—メ トキシメチルー 2—フヱニルイ ミダゾ 1 - b 1 ベンゾチア ゾ一ルー 6—カルボキシレー ト Methyl 7-methoxymethyl-2-phenylimidazo 1-b1 benzothiazole mono 6-carboxylate
ェチル 2—ァミ ノ一 6— (メ 卜キシメチル） ベンゾチアゾ一ルー 5—カルボキ シレー トとェチル 2—アミノー 6— (メ トキシメチル） ベンゾチアゾ一ルー 7 一カルボキシレー トの混合物 （ 1. 0 7 g， 約 1 : 2. 5 ) をイソプロパノール とェタノールの 1 ： 1混合溶媒 （ 5 0 m l ) に懸濁し、 これにひ一プロモアセト フエノ ン （ 1. 1 9 g ) を加えて 9時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を減圧 留去し、残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出液；クロ口ホルム ： メ夕ノール： 2 9 %アンモニア水 = 2 0 : 1 : 0. 1 ) で粗精製した後、 再びシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出液； n—へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 】 〜2 ： 1 ) で精製することにより Π的物 （ 1 9 4 m g) を淡黄色結品として得 た。 Mixture of ethyl 2-amino-6- (methoxymethyl) benzothiazo-l-5-carboxylate and ethyl 2-amino-6- (methoxymethyl) benzothiazo-l-l-carboxylate (1.07 g, About 1: 2.5) was suspended in a 1: 1 mixed solvent of isopropanol and ethanol (50 ml), and thereto was added 1-bromoacetophenone (1.19 g), followed by heating under reflux for 9 hours. After the completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was roughly purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: medium: 29% aqueous ammonia = 20: 1: 0.1). After that, the target substance (194 mg) was purified again by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 3:] to 2: 1) to yield the target compound (194 mg ) in pale yellow. Was obtained.
m p ： 147-148°C  m p: 147-148 ° C
NMR (CDC13. TMS内部標準） NMR (CDC1 3. TMS internal standard)
δ ： 1.47(3H, t, J=5.2 Hz), 3.54(3H, s), 4.44(2H, q, J=5.2 Hz), 4.94(2H, s), 7.31(1H, t, J=9.6 Hz), 7.43(2H, t, J=9.6 Hz), 7.88(2H, d, J=9.6 Hz), 8.03(1H, s), 8.05(1 H, s)，  δ: 1.47 (3H, t, J = 5.2 Hz), 3.54 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 5.2 Hz), 4.94 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 9.6 Hz) ), 7.43 (2H, t, J = 9.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 9.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.05 (1 H, s),
8.22(1H, s). 8.22 (1H, s).
実施例 5 6と同様にして以下の実施例 5 7の化合物を得た。  The following compound of Example 57 was obtained in the same manner as in Example 56.
実施例 5 7 Example 5 7
ェチル 7ーメ トキシメチルー 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチア ゾ一ルー 8—カルボキシレート Ethyl 7-methoxymethyl-2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazolyl 8-carboxylate
原料化合物 ： ェチル 2—アミノー 6— （メ トキシメチル） ベンゾチアゾール 一 5—カルボキシレ一 卜とェチル 2—アミノー 6— (メ トキシメチル） ベンゾ チアゾールー 7—カルボキシレ一 卜の混合物  Starting compound: a mixture of ethyl 2-amino-6- (methoxymethyl) benzothiazole-15-carboxylate and ethyl 2-amino-6- (methoxymethyl) benzothiazole-7-carboxyle
m p ： 179-181°C  m p: 179-181 ° C
NMR (CDCI3, TMS内部標準） δ ： 1.52(311, t, J-5.2 Hz), 3.52(3H, s), 4.53(2H, q， J=5.2 Hz), 4.95(2H, s), 7.31(1H, t,NMR (CDCI3, TMS internal standard) δ: 1.52 (311, t, J-5.2 Hz), 3.52 (3H, s), 4.53 (2H, q, J = 5.2 Hz), 4.95 (2H, s), 7.31 (1H, t,
1=9.6 Hz), 7.43(2H， t, J=9.6 Hz), 7.76(1H, d， J=11.2 Hz), 7.81(1H, d， J=11.2 Hz), 7.89(2H, d， J=9.6 Hz), 7.96(1H, s) 1 = 9.6 Hz), 7.43 (2H, t, J = 9.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 9.6 Hz), 7.96 (1H, s)
実施例 5 8  Example 5 8
ヱ—メ トキシメチル— 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 - b 3 ベンゾチアゾ一ルー 6—力ルボン酸  ヱ —Methoxymethyl— 2-phenylimidazo [2,1-b3 Benzothiazolu-l-u—6-rubonic acid
ェチル 7 —メ 卜キシメチルー 2 —フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチア ゾ一ル— 6 —カルボキシレ一 卜 （ 1 7 0 m g ) を T H F、 メタノ一ルの 2 ： 1 ¾έ 合溶媒 （ 1 5 m l ) に溶解し、 これに 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 2 m l ) を 加えて室温下、 2時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧濃縮し、 水で希釈した 後、 酢酸で中和した。 析出物を濾取し水で洗浄することにより目的物 （ 1 4 3 m g ) を淡黄色結品として得た。  Ethyl 7-methoxymethyl-2- 2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol-6-carboxylate (170 mg) was dissolved in THF and methanol in a 2: 1 mixed solvent (15 ml), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was concentrated under reduced pressure, diluted with water, and then neutralized with acetic acid. The precipitate was collected by filtration and washed with water to give the desired product (143 mg) as a pale yellow product.
m p ： 290-295 °C  m p: 290-295 ° C
NMR (DMSO-d6, TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
δ ： 3.42(3H, s), 4.86(2H, s), 7.3()(1H, t， J=7.6 Hz), 7.44(2H, t, J=7.6 Hz), 7.86(2H, d, J=7.6 Hz), 8.23(1H, s), 8.51(1H, s), 8.94(1H, s), 13.37(br)  δ: 3.42 (3H, s), 4.86 (2H, s), 7.3 () (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.23 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.94 (1H, s), 13.37 (br)
実施例 5 8と同様にして以下の実施例 5 9の化合物を得た。  In the same manner as in Example 58, the following compound of Example 59 was obtained.
実施例 5 9 Example 5 9
7—メ 卜キシメチルー 2 一フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベ ^"チアソ'一ル― 8一力ルボン酸  7-Methoxymethyl-2 2-phenylmidazo [2,1-b] B
原料化合物： ェチル 7 —メ トキシメチルー 2—フヱ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ルー 8—カルボキシレート  Starting compound: ethyl 7-methoxymethyl-2-phenylmidazo [2,11b] benzothiazo-1-yl 8-carboxylate
m p ： 241-243て  mp: 241-243
NMR (DMSO-d6J TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6J TMS internal standard)
δ ： 3.42(3H, s), 4.90(2H, s), 7.30(1H, t, J=7.6 Hz), 7.44(2H, t, J=7.6 Hz), 7.81(1H, d, J=8.4 Hz), 7.87(2H， d， ]=7.6 Hz), 8.19(1H, d, J=8.4 Hz), 8.77(1H, s)  δ: 3.42 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.30 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz) ), 7.87 (2H, d,] = 7.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.77 (1H, s)
実施例 6 0 6— t e ―ブ卜キシカルボニルァミノ一 7—メ トキシメチル— 2—フヱニル ィ ミダ、—丄 2， 1 - b ] ベンゾチァゾニル Example 6 0 6-te-butoxycarbonylamino-7-methoxymethyl-2-phenylimida, — 丄 2,1-b] benzothiazonyl
7—メ トキシメチル— 2 -フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ルー 6一力ルボン酸 （ 1 2 8 m g) を DMF ( 6 m l ) に懸濁し、 これに氷冷下、 卜 リェチルァミ ン （ 6 9 m I ) 、 ァジ化ジフエニルホスホリノレ （ 1 0 6 m 1 ) を加 えて室温にて 2時間攪拌した。 ついでこれに t e r t —ブ夕ノール （ 3 0 m J ) を加えて】時問加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を減圧濃縮し、 0. 5 N水酸化 ナトリウムを加えて酢酸ェチルで抽出した。 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した後残留物をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （溶出液 ； n—へキサン ： 酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製することによ り 的物 （ 1 2 8 m g) を淡黄色結品として得た。 7-Methoxymethyl-2-phenylmidazo [2,11-b] benzothiazo-l-61-Rubonic acid (128 mg) was suspended in DMF (6 ml), and the suspension was added thereto under ice cooling. emissions (6 9 m I), and stirred for 2 h § di of diphenyl phosphoryl Honoré a (1 0 6 m 1) at pressure forte room temperature. Then, tert-butanol (30 mJ) was added thereto, and the mixture was heated and refluxed for a while. After completion of the reaction, the solvent was concentrated under reduced pressure, 0.5 N sodium hydroxide was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated saline, drying over anhydrous sodium sulfate, evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 3: 1). As a result, the target substance (128 mg ) was obtained as a pale yellow product.
MS (FAB) ： m/z 410(M++1) MS (FAB): m / z 410 (M + +1)
NMR (CDC13, TMS内部標準） NMR (CDC1 3, TMS internal standard)
δ ： 1.57(9Η, s), 3.38(3Η, s)， 4.56(2Η, s), 7.21-7.45(4Η, m), 7.86(2Η, d, J = l().() Hz), 7. 9(1H, s)， 8.01(1H, s)， 8.48(1H, s)  δ: 1.57 (9Η, s), 3.38 (3Η, s), 4.56 (2Η, s), 7.21-7.45 (4Η, m), 7.86 (2Η, d, J = l (). () Hz), 7 . 9 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.48 (1H, s)
実施例 6 0と同様にして以下の実施例 6 1の化合物を得た。  The following compound of Example 61 was obtained in the same manner as in Example 60.
実施例 6 1 Example 6 1
8一 t e r t 一ブトキシカルボニルァミ ノ— 7―メ トキシメチルー 2一フヱニル ィ ミ夕"ゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチァゾ一ル  8-1-tert-butoxycarbonylamino-7-methoxymethyl-2-phenylaminobenzo [2,1—b] benzothiazole
原料化合物 ： 7—メ トキシメチルー 2—フヱ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベン ゾチアゾ一ル— 8—カルボン酸  Starting compound: 7-Methoxymethyl-2-phenylmidazo [2, 1—b] benzothiazol-8-carboxylic acid
M S (FAB) ： m/z 410(M++1) MS (FAB): m / z 410 (M + +1)
NMR (DCDI3, TMS内部標準）  NMR (DCDI3, TMS internal standard)
δ ： 1.56(9H, s)， 3.38(3H, s), 4.57(2H, s), 7.22-7.45(6H, m), 7.87(2H, d， J=9.6 Hz), 7.92(1H, s)  δ: 1.56 (9H, s), 3.38 (3H, s), 4.57 (2H, s), 7.22-7.45 (6H, m), 7.87 (2H, d, J = 9.6 Hz), 7.92 (1H, s)
実施例 6 2 Example 6 2
6—ァミノ一 7—メ 卜キシメチルー 2一フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾ チアゾール · 2塩酸塩 6-Amino 7-Methoxymethoxy- 2-phenylimidazo [2,11b] benzo Thiazole dihydrochloride
6 — t e r t —ブ卜キシカルボニルァミノ— 7—メ 卜キシメチルー 2 —フヱニル イ ミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル （ 1 2 8 m g ) に 4 N塩酸 1， 4ージ ォキサン溶液 （ 6 m 1 ) 、 メタノール （ 3 m I ) を加えて室温下にて 3時間攪拌 した。 反応終了後、 析出物を濾取してアセトンで洗浄することにより U的物 （ 5 5 m g ) を無色結晶として得た。  6-tert-Butoxycarbonylamino-7-Methoxymethyl-2 2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol (128 mg) in 4N hydrochloric acid in 1,4-dioxane (6 m 1) and methanol (3 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the precipitate was collected by filtration and washed with acetone to give a U-like substance (55 mg) as colorless crystals.
m p ： 、- 300 °C  m p:, -300 ° C
M S (FAB) ： m/z 310(M++1) MS (FAB): m / z 310 (M + +1)
NMR (DMSO-d6> TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6> TMS internal standard)
δ ： 3.36(3H, s)， 4·53(2Η， s)， 6.15(br), 7.37(1H, t, J=7.6 Hz), 7.49(2H, t, J=7.6 Hz), 7.5()(1H， s), 7. 1(1H, s), 7.93(2H, d, J=7.6 Hz), 8.88(1H, s)  δ: 3.36 (3H, s), 4.53 (2Η, s), 6.15 (br), 7.37 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.5 () (1H, s), 7.1 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.88 (1H, s)
実施例 6 2と同様にして以下の実施例 6 3の化合物を得た。  The following compound of Example 63 was obtained in the same manner as in Example 62.
実施例 6 3 Example 6 3
8—ァミノ一 7 —メ 卜キシメチル一 2 —フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ノ "―、 チアゾ一ル ·塩酸塩  8-amino-1 7-methoxymethyl 2- 2-phenylimidazo [2,1-b] no "-thiazol hydrochloride
原料化合物： 8 — t e r t —ブトキシカルボニルァミノー 7—メ トキシメチル — 2—フヱ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  Starting compound: 8 — tert — butoxycarbonylamino 7-methoxymethyl — 2-phenylmidazo [2, 1 — b] benzothiazole
m p ： > 280 °C  m p:> 280 ° C
M S (FAB) ： m/z 310(M++1) MS (FAB): m / z 310 (M + +1)
NMR (DMSO-d6, TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
δ ： 3.31(3H， s), 4.49(2H, s), 7.27(1H， d， J=10.8 Hz), 7.35(1H， d， J=10.8 Hz), 7.35(1H, t, J=10.0 Hz), 7.49(2H, t， J=10.0 Hz), 7.89(2H, d， J=10.0 Hz), 8.86(1H, s) 実施例 6 4  δ: 3.31 (3H, s), 4.49 (2H, s), 7.27 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 10.0 Hz) ), 7.49 (2H, t, J = 10.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 10.0 Hz), 8.86 (1H, s)
8一ジメチルァミ ノー 7—メ 卜キシメチルー 2—フェニルイ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾール ·塩酸塩  8-Dimethylamine 7-Methoxymethyl-2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole hydrochloride
8 —了 ミ ノ — 7 —メ トキシメチルー 2—フヱ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾ チアゾ一ル （ 8 5 m g ) を DMF ( 3 m l ) に溶解し、 室温下で 6 0 %油性水素 化ナトリウム （ 4 4 m g ) 、 よう化メチル （ 6 9 m 〗 ） を加えて同温にて 3 1 問 撐拌した。 反応終了後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し水、 飽和食塩水で洗净、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥して溶媒を減圧留 した。 残留物を' 法により塩酸塩 とした後、イソプロピルアルコールから ΡΪ結品することにより目的物（ 4 0 m g ) を無色結品として得た。 8 — Rinno — 7 — Methoxymethyl-2-phenylimidazo [2,11b] Benzothiazol (85 mg) dissolved in DMF (3 ml) and 60% oil at room temperature hydrogen Sodium reduction (4 4 mg), iodide added methyl (6 9 m〗) were 3 one question撐拌at the same temperature. After completion of the reaction, water was added, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was converted into a hydrochloride by the 法 method, and then the product was purified from isopropyl alcohol to give the desired product (40 mg) as a colorless product.
m p ： 138-140°C  m p: 138-140 ° C
N M R ( DMSO-d6, TMS内部標 ） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
δ ： 2.88(6H, s), 3.36(3H, s), 4.59(2H, s), 7.27-7.38(lH)， 7.4 -7.50(2H), 7.54- 7.61( 1H), 7.75-7.84(lH), 7.87(2H, d， J= 10.4 Hz), 8.76-8.89( lH)  δ: 2.88 (6H, s), 3.36 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.27-7.38 (lH), 7.4-7.50 (2H), 7.54- 7.61 (1H), 7.75-7.84 (lH) , 7.87 (2H, d, J = 10.4 Hz), 8.76-8.89 (lH)
実施例 6 4 と同様にして以 ドの突施例 6 5の化合物を得た。  The following compound of Extruded Example 65 was obtained in the same manner as in Example 64.
実施例 6 5 Example 6 5
6 —ジメチルァミノー 7—メ トキシメチルー 2 —フヱニルイ ミダゾ「 - b ]— ベンゾチアゾ一ル · 2塩酸塩  6-dimethylamino 7-methoxymethyl-2-phenylimidazo "-b]-benzothiazol dihydrochloride
原料化合物 ： 6 —アミノー 7—メ トキシメチル— 2 —フヱニルイ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル  Starting compound: 6-amino-7-methoxymethyl-2-2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole
m p ： 153-155°C  m p: 153-155 ° C
N M R ( DMSO-d6， TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6, TMS internal standard)
δ ： 2.94(6H, s), 3.40(3H, s), 4.67(2H, s), 5.77(br), 7.36(1H, t, J=7.6 Hz), 7.49(2H, t, J=7.6 Hz), 7.87(2H, d, J=7.6 Hz), 8.10(1H, s)， 8.18(1H, br), 8.94(1H, s)  δ: 2.94 (6H, s), 3.40 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.77 (br), 7.36 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.6 Hz) ), 7.87 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.18 (1H, br), 8.94 (1H, s)
実施例 6 4と同様にして以下の実施例 6 6の化合物を得た。  The following compound of Example 66 was obtained in the same manner as in Example 64.
実施例 6 6 Example 6 6
7 —メ 卜キシメチルー 8 —ピぺリジノー 2ーフ ニル ミダゾ— [ 2， 1 一 b ] ベ ンゾチアゾール ·塩酸塩  7—Methoxymethyl-8—Piperidino-2-phenylmidazo— [2,11b] Benzothiazole hydrochloride
原料化合物： 8 —アミ ノー 7 —メ トキシメチルー 2—フヱ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾール  Starting compound: 8—Amino 7—Methoxymethyl-2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole
m p ： アモルファス  m p: amorphous
M S ( FAB) ： m/z 378(M+ +1) N M R ( DMSO-d6, TMS內部標準） MS (FAB): m / z 378 (M + +1) NMR (DMSO-d 6, TMS內部standard)
δ ： 1.55-1.75(6H, m), 3.06-3.13(4H, m), 3.35(3H, s)， 4.58(2H, s), 7.30( 1H, t, J=9.6 Hz), 7.44(2H, t， J=9.6 Hz), 7.54(1H, d， J=11.2 Hz), 7.75(111, d， J=11.2 Hz), 7.87(2H, d， J=9.6 Hz), 8.76(1H, s)  δ: 1.55-1.75 (6H, m), 3.06-3.13 (4H, m), 3.35 (3H, s), 4.58 (2H, s), 7.30 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.44 (2H, t, J = 9.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.75 (111, d, J = 11.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 9.6 Hz), 8.76 (1H, s)
実施例 5 6と同様にして実施例 6 7の化合物を得た。  The compound of Example 67 was obtained in the same manner as in Example 56.
实施例 6 7 Example 6 7
6 -ヒ 卜"口キシメチル一 7—メ トキシメチルー 2 —フェニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  6-Hydroxymethoxymethyl 7-methoxymethyl-2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazole
原料化合物 ： 2 —ァミノ— 5 —ヒ ドロキシメチルー 6—メ トキシメチルべンゾ チアゾ一ル、 2 —アミノー 7 —ヒ ドロキシメチルー 6 —メ 卜キシメチルベンゾチ ァゾ一ル混合物 （参考例 5 )  Starting compound: 2 -amino-5 -hydroxymethyl-6-methoxymethylbenzothiazole, 2 -amino-7 -hydroxymethyl-6 -methoxymethylbenzothiazole mixture (Reference Example 5)
m p ： 215-218°C  m p: 215-218 ° C
N M R ( DMSO-dh, TMS内部標準） NMR (DMSO-d h, TMS internal standard)
δ ： 3.35(3H, s)， 4.53(2H, s), 4.69(2H, d, J=5Hz), 5.44(1H, t, J=5Hz)， 7.28(1H, t, J=7Hz), 7.43(2H, t, J=7Hz), 7.89(2H, d, J=7Hz)， 7.95(1H, s), 8.07(1 H, s), 8.86(1H, s). 実施例 5 6と同様にして以下の実施例 6 8の化合物を得た。  δ: 3.35 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.69 (2H, d, J = 5Hz), 5.44 (1H, t, J = 5Hz), 7.28 (1H, t, J = 7Hz), 7.43 (2H, t, J = 7Hz), 7.89 (2H, d, J = 7Hz), 7.95 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.86 (1H, s). Thus, the following compound of Example 68 was obtained.
実施例 6 8 Example 6 8
8 一ヒ 口キシメチル一 7—メ トキシメチル— 2 -フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  8 1-methyloxymethyl 7-methoxymethyl-2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazole
原料化合物： 2 —アミノー 7 —ヒ ドロキシメチルー 6—メ トキシメチルべンゾ チアゾール、 2—ァミノ一 5 —ヒ ドロキシメチルー 6—メ トキシメチルベンゾチ ァゾール混合物 （参考例 5 )  Starting compounds: 2-amino-7-hydroxymethyl-6-methoxymethylbenzothiazole, 2-amino-5-hydroxymethyl-6-methoxymethylbenzothiazole mixture (Reference Example 5)
m p ： 191-195  mp: 191-195
N M R ( DMSO-d6, TMS内部標準）  N M R (DMSO-d6, TMS internal standard)
δ ： 3.32(3H, s)， 4.52(2H， s)， 4.88(2H， d, J=5Hz), 5.94(1H, t， J=5Hz), 7.31(1H, t, J=7Hz), 7.4レ 7.46(2H， m), 7.52(1H, d, J=8Hz), 7.83-7.88(3H, m), 8.71(1H, s).  δ: 3.32 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.88 (2H, d, J = 5Hz), 5.94 (1H, t, J = 5Hz), 7.31 (1H, t, J = 7Hz), 7.4 F 7.46 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8Hz), 7.83-7.88 (3H, m), 8.71 (1H, s).
実施例 1 7， 1 8と同様にして以下の実施例 6 9の化合物を得た。 8TI The following compounds of Example 69 were obtained in the same manner as in Examples 17 and 18. 8TI
； y^—-^ c一 z ^ H - L - ί^ ^^^ ^ - 9： rn^^; Y ^ —- ^ c-z ^ H-L-ί ^^^^^-9: rn ^^
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0001
\ y^-^ L- Ζ - (-^ ^-^ L - [ ^ ( ^ ) ] 一 9 ΐ L \ ^^ >ωι ^ 土 つ：) マ 8 ΐ ' L I \ \ y ^-^ L- Ζ-(-^ ^-^ L-[^ (^)] 1 9 ΐ L \ ^^> ωι ^ Sat :) Ma 8 ΐ 'L I \
Figure imgf000120_0002
Figure imgf000120_0002
'(ΖΗ8=Γ 'Ρ Ήΐ)ΤΓ8 '(ΖΗん =f 'Ρ 'ΗΖ)68·乙 '(ζΗ8-Γ 'Ρ 'H OL'L '(ΖΗ =Γ Ί 'UZ VL'( Ζ Η8 = Γ' Ρ Ήΐ) Ήΐ8 '(ΖΗ = f' Ρ 'ΗΖ) 6868 乙' (ζΗ8-Γ 'Ρ' H OL'L '(ΖΗ = Γ Ί' UZ VL
'(ΖΗ乙 =f Ί Ήι)εε·ん '(s 'ΗΖ)乙ん '(yq Ήζ)6ε '(s Ήε)^ε '( q Ήε)69 ： g '(ΖΗ Ot = f Ή Ήι) εε · n' (s' ΗΖ) Ot '' (yq Ήζ) 6ε '(s Ήε) ^ ε' (q Ήε) 69: g
(i++w)8ee z/ui： (avj) s n (i + + w) 8ee z / ui: (avj) sn
9r ： d ui 9r: d ui
Λ(- ^ /、ベ [ q— ΐ ' Ζ ] Λ (-^ /, ba [q—ΐ'Ζ]
^ ^z · ー/、丄 ζ、べ c q - ΐ 'ζ ]^ ^ z ·-/, 丄 ζ, c c q-ΐ 'ζ]
Α i y (—τL·一 z -^- f- ^- A - L - [ ^ ( ； ) ] 一 8 o L wΑ iy (— τ L · z-^-f- ^-A-L-[^ (;)] – 8 o L w
。 ¾
Figure imgf000120_0003
？ 8 τ Ί ι画第. ¾
Figure imgf000120_0003
? 8 τ ι ι
•(s Ήΐ)Ζ ·8 '(s Ή θε'Η '(s Ί-Π)εΓΗ '(ZH乙 =f 'P 'ΗΖ)()6·ん '(?Ηん =Γ 'ΗΖ)9 '(?Ηん Ήτ)εε·/. '(s Ήζ)69 '(ΖΗ9=Γ 'ρ ίΗΖ)βζ·ρ Ήε)6ε'ε '(^Hs=r '！ Ήε)99·ζ： ^ ・ (S Ήΐ) Ζ · 8 '(s Ή θε'Η' (s Ί-Π) εΓΗ '(ZH O = f' P 'ΗΖ) () 66' (? Η = Γ 'ΗΖ) 9 '(? Η Ήτ) εε /.' (S Ήζ) 69 '(ΖΗ9 = Γ' ρ ί ΗΖ) βζ · ρ Ήε) 6ε'ε '(^ Hs = r'! Ήε) 99 · ζ: ^
(::Ι^Ι5 SIAII <9p-oswa) Ν(:: Ι ^ Ι5 SIAII <9 p-oswa) Ν
(l++W)S££ z/ui： (QVd) 1AI (l + + W) S ££ z / ui: (QVd) 1AI
^- L^^l. ： d UJ 一 ./、 ^ /、 c q - ΐ 1 z ]^-L ^^ l.: D UJ one ./, ^ /, cq-ΐ 1 z]
；
Figure imgf000120_0004
;
Figure imgf000120_0004
m^ s · 一 ./、ぺ [ q— [ * z i ί κ τ乙一 s— く、 +、ι ー 丄 ー ^ ^ ） ] ― 9 m ^ s · one ./, ぺ [q— [* zi ί κ τ au ichi s— ku, +, ι ー 丄 ー ^ ^)] ― 9
69 mwm 69 mwm
WLZ0IL6d£ILDd Wム 90/86 ΟΛ\ ダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル WLZ0IL6d £ ILDd W 90/86 ΟΛ \ Dazo [2, 1 — b] benzothiazole
m p ： 238-240°C  m p: 238-240 ° C
NMR (DMSO-d6, TMS內部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS II standard)
δ ： 2.82(6H, d， J=5Hz), 3.40(3H, s)， 4.49(2H， d， J=5Hz), 4.70(2H, s), 7.33(1H, t, J=7Hz)， 7.47(2H, t, J=7Hz)， 7.89(2H, d， J=7Hz), 8.16(1H, s), 8.47(1H, brs), 8.57(1H, s). 実施例 1 7 , 1 8と同様にして以下の実施例 7 2の化合物を得た。  δ: 2.82 (6H, d, J = 5Hz), 3.40 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 5Hz), 4.70 (2H, s), 7.33 (1H, t, J = 7Hz), 7.47 (2H, t, J = 7Hz), 7.89 (2H, d, J = 7Hz), 8.16 (1H, s), 8.47 (1H, brs), 8.57 (1H, s). Examples 17 and 18 Similarly, the following compound of Example 72 was obtained.
実施例 7 2  Example 7 2
8— [ (ジメチルァミノ） メチル] ー 7—メ トキシメチルー 2 フェ_二ルイ ミダ ゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル · 2塩酸塩  8 — [(Dimethylamino) methyl] -7-methoxymethyl-2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol dihydrochloride
M S (FAB) ： m/z 352(M++1) MS (FAB): m / z 352 (M + +1)
NMR (DMSO-d6, TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
δ ： 2.89(6H, d， J=4Hz)， 3.43(3H, s)， 4.60(2H, d, J=5Hz), 4.83(2H, s)， 7.33(1H, t, J=7Hz), 7.47(2H, t, J=7Hz), 7.73(1H, d, J=8Hz), 7.86(2H, d, J=7Hz), 8.15(1H, d, J=8Hz), 8.90(1H, s)  δ: 2.89 (6H, d, J = 4Hz), 3.43 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5Hz), 4.83 (2H, s), 7.33 (1H, t, J = 7Hz), 7.47 (2H, t, J = 7Hz), 7.73 (1H, d, J = 8Hz), 7.86 (2H, d, J = 7Hz), 8.15 (1H, d, J = 8Hz), 8.90 (1H, s)
実施例 1 7、 1 8と同様にして以下の実施例 7 3の化合物を得た。  The following compounds of Example 73 were obtained in the same manner as in Examples 17 and 18.
実施例 7 3 Example 7 3
7—メ トキシメチル一 2 一フヱニルー 8 — （ピぺリジニルメチル） ィ ミダゾ 「 2 , 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル · 2塩酸塩  7-Methoxymethyl 12-phenyl-8- (piridinylmethyl) midazo "2,11-b] benzothiazol dihydrochloride
原料化合物： 8 —ヒ ドロキシメチル— 7 —メ 卜キシメチル— 2—フヱ二ルイ ミ ダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル  Starting compound: 8-hydroxymethyl-7-methoxymethyl-2-phenylimidazo [2,11b] benzothiazole
m p ： 148-153  m p: 148-153
NMR (DMSO-d6, TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
δ ： 1.40-1.86(6H, m)， 3.17-3.30(2H, m), 3.43(3H, s), 3.45-3.51(2H, m), 4.58(2H, d, J=5Hz)， 4.87(2H, s)， 7.33(1H, d， J=7Hz), 7.47(2H, t, J=7Hz), 7.74(1H, d, J=8Hz), 7.86(2H, d， J=7Hz)， 8.15(1H, d, J=8Hz), 8.90(1H, s).  δ: 1.40-1.86 (6H, m), 3.17-3.30 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.45-3.51 (2H, m), 4.58 (2H, d, J = 5Hz), 4.87 (2H , s), 7.33 (1H, d, J = 7Hz), 7.47 (2H, t, J = 7Hz), 7.74 (1H, d, J = 8Hz), 7.86 (2H, d, J = 7Hz), 8.15 ( 1H, d, J = 8Hz), 8.90 (1H, s).
突施例 5と同様にして以下の実施例 7 4の化合物を得た。  The following compound of Example 74 was obtained in the same manner as in Example 5.
実施例 7 4 ェチル 2 — [ [ ( 7—メ トキシメチルー 2—フエ二ルイ ミダゾ 「 2. 1 - b ] ベンゾチアゾ一ルー 8—ィル） メチル] ォキシ] ァセテ一ト Example 7 4 Ethyl 2-[[(7-Methoxymethyl-2-phenylimidazo [2.1-b] benzothiazo-1-yl 8-methyl) methyl] oxy] acetate
原料化合物 ： 8—ヒ ドロキシメチルー 7—メ トキシメチル— 2―フヱニルイ ミ ダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル  Starting compound: 8-hydroxymethyl-7-methoxymethyl-2-phenylimidazo [2,11-b] benzothiazole
M S (FAB) ： m/z 411(M++1) MS (FAB): m / z 411 (M + +1)
NMR (DMSO-d6, TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
δ ： 1.31(3Η, t, J=7.() Hz), 3.40(3H, s), 4.16(211, s), 4.27(2H, q, J=7.0 Hz), 4.58(2H, s), 4.97(2H, s), 7.27-7.55(5H, m), 7.86-7.95(3H, m)  δ: 1.31 (3Η, t, J = 7. () Hz), 3.40 (3H, s), 4.16 (211, s), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.58 (2H, s), 4.97 (2H, s), 7.27-7.55 (5H, m), 7.86-7.95 (3H, m)
実施例 6と同様にして以下の実施例 7 5の化合物を得た。  The following compound of Example 75 was obtained in the same manner as in Example 6.
実施例 7 5 Example 7 5
8 — [ ( 2 —ヒ ドロキシェ卜キシ） メチル] 一 7 —メ 卜キシメチルー 2 —フエ二 ルイ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル ·塩酸塩  8 — [(2-Hydroxyxetroxy) methyl] -1 7 —Methoxymethyl-2 —Fuenyl imimidazo [2,1-b] benzothiazol monohydrochloride
原料化合物 ： ェチル 2 — [ [ ( 7 —メ トキシメチルー 2 —フエ二ルイ ミダゾ Starting compound: ethyl 2 — [[(7 — methoxymethyl-2 — phenylimidazo
[ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾ一ルー 8 —ィル） メチル] ォキシ] ァセテ一 ト .塩 酸塩 [2, 1-b] benzothiazolyl 8-yl) methyl] oxy] acetate.hydrochloride
MS (FAB) ： m/z 369(M++1) MS (FAB): m / z 369 (M + +1)
NMR (DMSO-d6, TMS内部標準） NMR (DMSO-d 6 , TMS internal standard)
δ ： 3.32(3H, s), 3.58(2H, t, J=5.() Hz), 3.66(2H, t, J-5.0 Hz), 4.56(2H, s)， 4.89(2H, s)， 7.31-7.60(4H, m)， 7.87-7.96(3H, m), 8.83(1H, s).  δ: 3.32 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 5 () Hz), 3.66 (2H, t, J-5.0 Hz), 4.56 (2H, s), 4.89 (2H, s), 7.31-7.60 (4H, m), 7.87-7.96 (3H, m), 8.83 (1H, s).
以下， 実施例で得られた化合物の化学構造式を表 4に示す。 Table 4 below shows the chemical structural formulas of the compounds obtained in the examples.
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0001
9fLZ IL6d£llDd 90/86 OAV 9fLZ IL6d £ llDd 90/86 OAV
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0001
なお、 上表中、 P h、 M e、 E t及び〜は前記の意味を有し、 A cはァセチル 基を、 n— P rはノルマルプロピル基を、 i P rはイソプロピル基を、 t B uは t e r t —ブチル基を、 c P rはシクロプロピル基を、 P yはピリ ジル茶をそれ ぞれ意味する。 In the above table, Ph, Me, Et and ~ have the above-mentioned meanings, Ac is an acetyl group, n-Pr is a normal propyl group, i Pr is an isopropyl group, and t is Bu means a tert-butyl group, c Pr means a cyclopropyl group, and Py means pyridyl tea.
公知の化合物も本発明のメタボ卜口ビックグル夕メ一 卜受容体作用薬として川 いることができる。 従って、 本発明医薬の有効成分としては、 上記の新規化合物 の他、 例えば下記の公知化合物及びその製薬学的に許容される塩も含まれる。  Known compounds can also be used as the metabolic port big glutamate receptor agonist of the present invention. Accordingly, the active ingredient of the medicament of the present invention includes, for example, the following known compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof in addition to the above novel compounds.
2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル、 7—アミ ノー 2—フ ェニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル、 7—メチルァミ ノ— 2—フエ 二ルイ ミダゾ [ 2, 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル、 7— （ 1 ーヒ ドロキシェチル） 一 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール、 7—ァセチルー 2— フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール、 2— （4—クロロフヱニル） イ ミダゾ [ 2， 1 一 b ]ベンゾチアゾールー 7—力ルボン酸、 ェチル [ 2— （4 ークロロフヱニル） ィ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾール一 7—ィル] カル ボキシレ一卜、 7—メ トキシ一 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチア ゾ一ル、 7—ヒ ドロキシー 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一 ル、 3—ブロモー 7—メチルスルフィ二ルー 2―フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール、 2— ( 3—ァミノフエニル） イ ミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾ チアゾール、 2— ( 4—フルオロフヱニル） イ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチア ゾ一ル、 2— 3, 4—ジヒ ドロキシフエニル） イ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチ ァゾ一ル、 2— （ 2—チェニル） イ ミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル、 2 一 （ 5—二卜口— 2—チェニル） イ ミダゾ [ 2 , 1— b ] ベンゾチアゾール、 5 —クロロー 2— ( 5—二トロー 2—チェニル） イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチ ァゾ一ル、 2— （ 5—メチル— 2—チェニル） イ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチ ァゾール、 2— ( 2, 5—ジメチル— 3—チェニル） イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベ ンゾチアゾール、 6—クロ口— 2— ( 2 , 5—ジメチルー 3—チェニル） イ ミダ ゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル、 2— （ 5—二卜ロー 2—フリル） イ ミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル、 3 —ブロモー 2— ( 5 —二 トロー 2 —フ リル） イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル、 2— ( 2—べンゾフリル） イ ミダゾ2-Femidylmidazo [2, 1 — b] benzothiazole, 7-amino 2- phenylymidazo [2, 1 — b] Benzothiazol, 7-methylamino-2- phenylimidazo [2 , 1 — b] benzothiazole, 7— (1-hydroxyl) -1 2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazole, 7-acetyl-2—phenylimidazo [2, 1—b] benzothiazole , 2- (4-Chlorophenyl) imidazo [2,11-b] benzothiazole-7-carboxylic acid, ethyl [2- (4-chlorophenyl) imidazo [2,1-b] benzothiazole-1-yl ] Carboxylate, 7-methoxy-2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazole, 7-hydroxy-2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazole, 3-bromo-7 —Methylsulfinyl 2 Phenylimidazo [2,1—b] benzothiazole, 2- (3-aminophenyl) imidazo [2,1—b] benzothiazole, 2- (4-fluorophenyl) imidazo [2,11b] benzothiazo , 2,3,4-dihydroxyphenyl) imidazo [2,11-b] benzothiazole, 2- (2-Chenyl) imidazo [2,1-b] benzothiazole, 2-1 (5 —Nitoguchi—2-Chenyl) imidazo [2,1—b] benzothiazole, 5—Chloro-2 -— (5-twotro-2-Cenyl) imidazo [2,1—b] benzothiazole, 2- (5-Methyl-2-Chenyl) imidazo [2,11-b] benzothiazole, 2- (2,5-dimethyl-3-Cenyl) imidazo [2,1—b] benzothiazole, 6- Black mouth—2— (2,5-dimethyl-3-cenyl) imidazo [2, 1-b] Nzochiazo Ichiru, 2- (5-two Bok low 2-furyl) Lee Midazo [2, 1 — b] benzothiazol, 3 — bromo-2- (5 — nitro 2 — furyl) imidazo [2, 1 — b] benzothiazol, 2 — (2-benzofuryl) imidazo
[ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル、 2— （ 2 —イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチ ァゾリル） — 4 H— 1 一べンゾピラン一 4 —オン、 2— ( 2 —べンゾチアゾリル） ィ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル、 2— （ 4 一ピリジル） ィ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル、 2 — （ 3—ピリ ジル） イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベン ゾチアゾ一ル、 メチル [ 2— （ 4ーメ 卜キシカルボ二ルフヱニル） ィ ミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチァゾ一ルー 7 —ィル] カルボキシレ一 卜、 メチル [ 2— （ 3 —メ トキシカルボ二ルフヱニル） ィ ミ ダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾールー 7 一ィル] カルボキシレ一 卜、 ェチル （ 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベ ンゾチアゾ一ルー 7 —ィル） ァセテ一 卜、 及び （ 2 —フヱニルイ ミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチァゾール— 7—ィル） 酢酸。 [2,1—b] benzothiazolyl, 2— (2—imidazo [2,1—b] benzothiazolyl) —4H—1 benzopyran-1-4-one, 2 -— (2—benzothiazolyl) Midazo [2,1—b] benzothiazolyl, 2- (4-pyridyl) dimidazo [2,111b] benzothiazoyl, 2— (3-pyridyl) imidazo [2,1—b] ben Zothiazol, methyl [2- (4-methoxycarbonylcarbonyl) midazo [2,1 1b] benzothiazole 7-yl] carboxylate, methyl [2- (3-methoxycarbonylcarbonyl) ) Imidazo [2, 1 — b] benzothiazole-7-yl] carboxylate, ethyl (2-phenylimidazo [2, 1 — b] benzothiazolu-l 7-yl) acetate, And (2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazole-7 I le) acetic acid.
また、 前 ¾した例示化合物以外に、 ' i施例 B - 1乃至 B - 5 8の別の化合物を 示す。 これらの化合物は、 上記の製法及び実施例中に記載した合成経路と方法及 び通常の当業者によって公知のそれらの変法を用いて、 合成することができ、 特 別の実験を要するものではない。 前記と同様、 本発明には以下の化合物の製薬学 的に許容される塩も含まれる。  In addition to the exemplified compounds described above, other compounds of Examples B-1 to B-58 are shown. These compounds can be synthesized using the above-mentioned preparation methods and synthetic routes and methods described in the Examples, and modifications thereof which are generally known by those skilled in the art, and require no particular experiment. Absent. As described above, the present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the following compounds.
B - 1 6 —ァミノ一 7 —メ トキシメチルー 2— （ 2—チェニル） ィ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  B-16-amino-1 7-Methoxymethyl-2- (2-Chenyl) dimidazo [2,1—b] benzothiazole
B - 2 5 —アミノー 7 —メ トキシメチルー 2— ( 2 —チェニル） ィ ミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル  B-25 -Amino-7 -Methoxymethyl-2- (2-Chenyl) dimidazo [2,11b] benzothiazole
B— 3 6—アミノー 7—メ トキシメチルー 2— （ 5—メチルー 2—チェニル） イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール  B-3 6-Amino-7-Methoxymethyl-2- (5-methyl-2-Chenyl) imidazo [2,1—b] benzothiazole
B - 4 6—ァミノ一 7—メ トキシメチルー 2— （ 2， 5 —ジメチルー 3 —チェ ニル） ィ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾール  B-46-amino-17-methoxymethyl-2- (2,5-dimethyl-3-phenyl) imidazo [2,1-b] benzothiazole
B - 5 . 6 —ァミノ— 2— （ 2 —フリル） 一 7—メ トキシメチルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾール B— 6 6 —アミノー 7 —メ トキシメチルー 2— （ 2 —ピリ ジル） ィ ミダゾ [ 2 ,B-5.6—Amino-2- (2-furyl) -17-methoxymethylimidazo [2,11-b] benzothiazole B—66—Amino-7—Methoxymethyl-2- (2-pyridyl) dimidazo [2,
1 — b ] ベンゾチアゾール 1 — b] benzothiazole
B - 7 6—ァミノ— 7—メ 卜キシメチル— 2— （ 3 —ピリ ジル） ィ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル  B-76-amino-7-methoxymethyl-2- (3-pyridyl) imidazo [2,1-b] benzothiazol
B— 8 6—アミ ノー 7—メ トキシメチルー 2— ( 4—ピリジル） イ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル  B-86-Amino 7-Methoxymethyl-2- (4-pyridyl) imidazo [2,11-b] benzothiazole
B - 9 5 —アミ ノー 7 —メ トキシメチル一 2 —フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾール  B-95 5-Amino 7-Methoxymethyl 1 2-Phenylimidazo [2, 1-b] benzothiazole
B - 1 0 5—メチルァミ ノー 7 —メ 卜キシメチルー 2 一フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアゾール  B-105-Methylamino 7-Methoxymethyl-2 2-phenylimidazo [2,1-1b] benzothiazole
B - 1 1 5 —ジメチルァ ミ ノ ー 7 —メ トキシメチルー 2 —フエ二ルイ ミ ダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル  B-115-dimethylamino 7-methoxymethyl-2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole
B - 1 2 5— [ ( 2 —ヒ ドロキシェチル） ァミ ノ]一 7 —メ 卜キシメチルー 2 一 フェニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  B-1 2 5-[(2-Hydroxitytyl) amino] 17-methoxymethyl-21-phenylimidazo [2, 1-b] Benzothiazol
B— 1 3 5 —アミノメチルー 7 —メ トキシメチルー 2 -フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアゾール  B—135—Aminomethyl-7—Methoxymethyl-2-phenylimidazo [2,1b] benzothiazole
B - 1 4 5 - [ (メチルァミノ） メチル]— 7—メ 卜キシメチル一 2―フエニル イ ミダゾ [ 2， 1— b ] ベンゾチアゾ一ル  B-145-[(methylamino) methyl] —7-methoxymethyl-1-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazol
B - 1 5 5 - [ (ジメチルァミ ノ） メチル】一 7—メ トキシメチルー 2 —フエ二 ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  B-155-[(dimethylamino) methyl] -1-7-methoxymethyl-2-phenyl-2-imidazo [2,1—b] benzothiazole
B - 1 6 5 —ヒ ドロキシメチル一 7 —メ 卜キシメチル一 2 -フヱニルイ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル  B-165-Hydroxymethyl-1 7-Methoxymethyl-2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole
B - 1 7 7—ァミノ一 6 —メ トキシメチル一 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール  B-177-amino-6-methoxymethyl-2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazole
B— 1 8 7 —アミノー 8—メ トキシメチルー 2 —フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  B—187—Amino-8—Methoxymethyl—2—Fenylimidazo [2,1—b] Benzothiazole
B - 1 9 7 —アミノー 5 —メ 卜キシメチルー 2 —フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール B-19 7 —Amino-5—Methoxymethyl-2 —Fenirui Midazo [2,1— b] benzothiazole
B— 2 0 6—アミノー 7— ( 2—メ トキシェチル）一 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2, 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル  B—206—Amino-7— (2-Methoxyxetil) -1-2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole
B - 2 1 6—ァミ ノ— 7— （ 3—メ 卜キシプロピル） 一 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  B-2 16-amino-7- (3-methoxypropyl) 1-2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol
B - 2 2 6—ァミノ— 7—ヒ ドロキシメチル— 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾール  B-226-amino-7-hydroxymethyl-2-phenylimidazo [2,11b] benzothiazole
B - 2 3 6—アミ ノー 7— （ 2 - ヒ ドロキシェチル） 一 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル  B-2 3 6-Amino 7-(2-Hydroxicetil) 1-2-Fenirui Midazo [2, 1-b] Benzothiazole
B— 2 4 6—アミ ノー 7— （ 3—ヒ ドロキシプロピル） 一 2—フヱ二ルイ ミ ダ ゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  B—2 4 6—Amino 7— (3-Hydroxypropyl) 1-2-Phenylimidazo [2,1—b] Benzothiazole
B - 2 5 6—ァミ ノ一 7— [ ( 2—ヒ ドロキシェ卜キシ） メチル j一 2—フエ二 ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール  B-256-amino-1 7-[(2-hydroxylethoxy) methyl j-1 2-phenyl-2-midazo [2,1—b] benzothiazole
B - 2 6 6—ァミ ノ一 7—【 （ 2—メ トキシェ卜キシ） メチル j— 2—フェニル イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  B-266-amino 7-[(2-methoxyethoxy) methyl j-2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazole
B - 2 7 6—ァミ ノ一 7—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 - b ] ベンゾチアゾ一ノレ  B-2 7 6-amino 7-hydroxy 2-phenidyl midazo [2, 1-b] benzothiazo
B - 2 8 6—アミノー 7—メ 卜キシー 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベ ンゾチアゾール  B-286-amino-7-methoxy-2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazole
B - 2 9 6—アミノー 7—エトキシー 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベ ンゾチアゾ一ル  B-296-amino-7-ethoxy-2-phenylimidazo [2,11b] benzothiazole
B— 3 0 6—ァミノ一 7— ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 2—フエ二ルイ ミダ ゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  B—306—amino-1 7— (2-hydroxyethoxy) 1-2-phenylmidazo [2,1—b] benzothiazole
B— 3 1 6—アミノー 7— （ 2—メ トキシエトキン） 一 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル  B— 3 16—Amino-7— (2-Methoxyethoxy) 1—2-phenylmidazo [2,1—b] benzothiazole
B - 3 2 6—アミノー 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2, 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル 一 7一力ルボン酸 B - 3 3 7—ァセチルー 6—アミノー 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2， l— b ] ベ ンゾチアゾール B-3326-Amino-2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol-1-71-rubonic acid B-3337-acetyl-6-amino-2-phenyl-2-imidazo [2, l-b] benzothiazole
B - 34 6—ァミ ノ— 7— （ 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル  B-34 6-amino-7- (1-hydroxyshethyl) 1- 2-phenylmidazo [2, 1-lb] benzothiazole
B - 35 6—アミノー 2—フヱニルー 7—スルホ二ルイ ミダゾ [ 2 , l — b ] ベンゾチアゾ一ノレ  B-35 6-amino-2-phenyl-7-sulfonylimidazo [2, l—b] benzothiazo
B— 36 N— [ ( 6—アミノー 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 — b] ベンゾチア ゾ一ルー 7—ィル） メチル]ァセタ ミ ド  B— 36 N — [(6-Amino-2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazolyl 7-yl) methyl] acetamide
B - 3 7 6—メチルァミ ノ— 7—メ 卜キシメチルー 2一フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル  B-376-Methylamino-7-Methoxymethyl- 2-phenylimidazo [2,11-b] benzothiazole
B - 3 8 6— [ ( 2—ヒ ドロキシェチル） ァミ ノ】一 7—メ トキシメチルー 2― フヱ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  B-3 8 6 — [(2-Hydroxitytyl) amino] -1 7-Methoxymethyl-2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol
B - 3 9 N— ( 7—メ トキシメチルー 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2, 1— b ] ベ ンゾチアゾ一ルー 6—ィル） ァセタミ ド  B-39N— (7-Methoxymethyl-2-phenyl-2-imidazo [2,1—b] benzothiazo-l-uyl 6-yl) acetamide
B - 40 6—ヒ ドロキシー 7—メ トキシメチルー 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル  B-406-hydroxy-7-methoxymethyl-2-phenylmidazo [2,1-b] benzothiazole
B - 1 6—メ トキシー 7—メ トキシメチル一 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2, 1 一 b ] ベンゾチアゾール  B-16-Methoxy 7-Methoxymethyl 1-2-phenylimidazo [2,11b] benzothiazole
B - 4 2 6， 7—ジ （メ トキシメチル） — 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2， l — b ] ベンゾチアゾーノレ  B-4 26, 7-di (methoxymethyl) — 2-phenylimidazo [2, l — b] benzothiazonole
B - 4 3 8—ジメチルァミノー 7— ( 2—メ 卜キシェチル） 一 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 _ b ] ベンゾチアゾ一ル  B-438-Dimethylamine 7- (2-Methoxyxetil) 1-2-Fenylimidazo [2,1_b] benzothiazole
B - 44 8—ジメチルァミノ一 7— （ 3—メ トキシプロピル） — 2—フエニル イ ミダゾ [ 2， 1— b〕 ベンゾチアゾール  B-448-Dimethylamino 7- (3-methoxypropyl)-2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole
B - 4 5 8—ジメチルアミ ノー 7—ヒ ドロキシメチル一 2—フヱ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル  B-458-dimethylamino 7-hydroxymethyl-2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole
B— 4 6 8—ジメチルァミ ノー 7— （ 2—ヒ ドロキシェチル） — 2—フエニル イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール B—4 6 8—Dimethylamine 7— (2-Hydroxyshetyl) —2-Phenyl Imidazo [2,1—b] benzothiazole
B - 4 7 8 —ジメチルアミノー 7— （ 3—ヒ ドロキシプロピル） 一 2 —フエ二 ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール  B-4 7 8 -Dimethylamino-7- (3-hydroxypropyl) 1 2 -Fenui Louis Midazo [2,1-b] benzothiazole
B— 4 8 8—ジメチルァミ ノ— 7— [ ( 2—ヒ ドロキシエトキン） メチル】一 2 一フヱ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  B—4 8 8—Dimethylamino— 7 — [(2-Hydroxyethoxyquin) methyl] 1-2-Phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol
B - 4 9 8—アミ ノー 7— I ( 2—メ 卜キシエトキシ） メチノレ】— 2 —フエニル イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール  B-498-amino 7-I (2-methoxyethoxy) methinole] —2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazole
B - 5 0 8—ァミ ノ一 7—ヒ ドロキシ一 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  B-508-amino 7-hydroxy-1 2-phenylmidazo [2,1—b] benzothiazole
B - 5 1 8 —ジメチルァミノ一 7—メ 卜キシ— 2 —フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  B-5 18-dimethylamino 1 7-methoxy-2-phenylimidazo [2, 1-b] benzothiazole
B - 5 2 8 —ジメチルアミ ノー 7 —エトキシ一 2 —フヱニルイ ミ ダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  B-528-dimethylamino 7-ethoxy-2-phenylimidazo [2, 1-b] benzothiazole
B— 5 3 8 —ジメチルァミノ一 7— （ 2 —ヒ ドロキシェ卜キシ） _ 2 —フエ二 ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール  B—5 3 8—Dimethylamino 7— (2—Hydroxyxetroxy) _2—Fenui Louis Midazo [2,1—b] Benzothiazole
B - 5 4 8 —ジメチルァミ ノー 7— （ 2—メ トキシェトキシ） 一 2 —フヱニル イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル  B-548-Dimethylamino 7- (2-Methoxyxetoxy) -1-2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazol
B - 5 5 8 —ジメチルァミ ノ一 2—フヱ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチ ァゾ一ルー 7 -力ルボン酸  B-558-8—Dimethylamino 2-furnyl midazo [2,1—b] Benzothiazole 7-capillonic acid
B - 5 6 7 —ァセチル— 8—ジメチルァミノ— 2 —フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアゾーノレ  B-5 6 7-acetyl-8-dimethylamino-2-phenylimidazo [2, 1 b] benzothiazonole
B - 5 7 8 —ジメチルァミノ一 7— （ 1 —ヒ ドロキシェチル） 一 2 —フエニル イ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール  B-5 7 8 -Dimethylamino-1 7-(1 -Hydroxitytyl) 1 2 -Phenyl imidazo [2,1-b] benzothiazole
B— 5 8 8 —ジメチルァミ ノー 2 —フエ二ルー 7—スルホニルイ ミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ル  B— 5 8 8 —Dimethylamine 2 —Fenru 7-Sulfonylimidazo [2,1b] benzothiazole
B— 5 9 N— [ ( 8 —ジメチルアミノー 2 —フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ルー 7—ィル） メチル] ァセタ ミ ド  B— 5 9 N — [(8-Dimethylamino-2—phenylimidazo [2,1—b] benzothiazo-1-yl 7-methyl) methyl] acetamide

Claims

請求の範囲 下記式 （II) で示されるイ ミダゾベンゾチアゾ一ル誘導体又はその製薬学 的に許容される塩。 [ここに、 式中の Π己号は以下の意味を表す。 A環 ： （ 1 ) 1乃至 3個の置換基を有していてもよいァリール基、 ( 2 ) 酸素原子、 窒素原了-及び硫黄原子からなる群より選択され るへテロ原子を 1又は 2個有する 5又は 6 単環式へテロ 環基、 ここにこの単環式へテロ環¾は 1乃至 3個の置換基 を有していてもよい、 又は ( 3 ) 前記単環式へテ口環にベンゼン環が縮合した 2環式へテ口 環基、 ここにこの 2 ^式へテロ環基は 1乃至 3個の置換 S を有していてもよい。 R ： 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アル キル基、 低級アルコキシ低級アルキル基又は低級アルコキシ基。R R9、 R 1 Q及び R 1 1 ： 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原 子、 低級アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基又は式 Claims An imidazobenzothiazol derivative represented by the following formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [Here, the self-sign in the formula means the following. Ring A: (1) aryl group optionally having 1 to 3 substituents, (2) one or two hetero atoms selected from the group consisting of oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom 5 or 6 monocyclic heterocyclic groups, wherein the monocyclic heterocycle may have 1 to 3 substituents, or (3) the monocyclic heterocyclic group A bicyclic heterocyclic group in which a benzene ring is condensed to a ring, wherein the 2 ^ -heterocyclic group may have 1 to 3 substituents S. R: a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group or a lower alkoxy group. R R9, R 1 Q and R 11: same or different, hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, cyano group, nitro group or formula
( 1 ) 一 Y】一 0 R 6、 (1) One Y] One 0 R 6 ,
(2 ) - Y〖一 0 - Y2 - OR6、 (2)-Y 〖-1 0-Y 2 -OR 6 ,
(3) - Y】— 0— Y2— S R6、 (3)-Y] — 0— Y 2 — SR 6 ,
(4 ) —Y〗— 0— Y3— CO - R6、 (4) —Y〗 — 0— Y 3 — CO-R 6 ,
(5 ) - Y 1 - 0 Y2 - CO - OR6、 (5) - Y 1 - 0 Y 2 - CO - OR 6,
( 6) - Y ) -〇一 Y3 - C 0— N (R6) — R7、 (6)-Y) -〇 Y 3 -C 0— N (R 6 ) — R 7 ,
(7 ) — Yi— O— Y2— N (R6) — R7、 (7) — Yi— O— Y 2 — N (R 6 ) — R 7 ,
( 8 ) - Y 1 - 0 - Y - N (R" - C O - R7、 (8) - Y 1 - 0 - Y - N (R "- CO - R 7,
( 9) 一 Y 1 - 0 - Y2 - N ( - C O - R" - C O— R7、(9) Single Y 1 - 0 - Y 2 - N (- CO - R "- CO- R 7,
( 1 0) 一 Y 1 - 0 - Y2 - N (R" - C O - OR7、 (1 0) Single Y 1 - 0 - Y 2 - N (R "- CO - OR 7,
( 1 1 ) 一 Yi - C O— R6、 (1 1) One Yi-CO—R 6 ,
( 1 2 ) - Y 1 - C O - ORe、 (1 2)-Y 1 -CO-OR e ,
( 1 3 ) - Y 1 - C 0 - N (R" — R7、 (1 3)-Y 1 -C 0-N (R "— R 7 ,
( 1 4 ) 一 Y 1 - S R6、 (1 4) one Y 1 -SR 6 ,
( 1 5 ) — Y】一 S - Y2 - ORf；、 (1 5) — Y】 1 S-Y 2 -OR f ;,
( 1 6 ) - Y 1 - S - Y3 - S Re、 (16)-Y 1 -S-Y 3 -SR e ,
( 1 7 ) 一 Y1 - S O— R6、 (1 7) one Y 1 -SO—R 6 ,
C 1 8 ) 一 Y 1 - S 02 - R G、 C 1 8) one Y 1 -S 0 2 -R G ,
( 1 9 ) 一 Y 1 - S〇2 _OR6、 (1 9) one Y 1 -S〇 2 _OR 6 ,
( 2 0 ) — Y 1 - 0 - S 02— R6、 (2 0) - Y 1 - 0 - S 0 2 - R 6,
( 2 1 ) - Y 1 -N (R6) — R7、 (2 1)-Y 1 -N (R 6 ) — R 7 ,
( 22 ) - Y 1 -N (R6) - Y:に OR7、 (22)-Y 1 -N (R 6 )-Y: OR 7 ,
( 23 ) - Y 1 - N (R6) 一 C〇一 R7、 (23)-Y 1 -N (R 6 ) one C〇 one R 7 ,
( 24 ) - Y 1 - N (Re) 一 Y2 - C O— R7、 (24) - Y 1 - N (R e) one Y 2 - CO- R 7,
( 25) — Y 1 - N ( - Y:i - C O— R" - Y3— C O - R7、(25) — Y 1 -N (-Y : i -CO — R "-Y 3 — CO-R 7 ,
(2 6 ) - Y 1 - N (R6) 一 Y3 - C〇一 O R7、 (2 6)-Y 1 -N (R 6 ) one Y 3 -C〇 one OR 7 ,
( 27 ) - Y 1 - C ( = N〜OR" — R7、 (27)-Y 1 -C (= N ~ OR "— R 7 ,
( 2 8 ) — Y 1 -(B) 、 若しくは (2 8) — Y 1- (B), or
( 29 ) -C O - @  (29) -C O-@
で示される基。  A group represented by
m ：結合又は低級アルキレン基。  m: a bond or a lower alkylene group.
Y2 ：低級アルキレン基。 Y 2 : lower alkylene group.
1^6及び1^7 ： 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 c3— 8シ ク口アルキル基、 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよいァ リール基、 又はフヱニル低級アルキル基。 1 ^ 6 and 1 ^ 7: identical or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group, c 3 - 8 sheets click port alkyl group, 1 to 3 optionally § be substituted with a substituent Reel group or phenyl lower alkyl group.
〜 ： s y n又は a n t iの結合。  ~: A combination of syn or anti.
Βί¾： ( 1 ) 酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原了-からなる群より選択さ れるヘテロ原子を 1又は 2個有する 5又は 6員へテロ環甚、 ここにこのへテロ環基は 1乃至 3個の置換基を冇していて もよい、 又は  II: (1) 5- or 6-membered heterocyclic ring having one or two heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom, wherein the heterocyclic group is 1 to May have three substituents, or
( 2 ) 前記へテロ環にベンゼン環が縮合した 2環式へテロ環基、 ここにこの 2環式へテロ環基は 1乃至 3個の置換基を有し ていてもよい。  (2) a bicyclic heterocyclic group in which a benzene ring is fused to the heterocyclic ring, wherein the bicyclic heterocyclic group may have 1 to 3 substituents.
ただし、 （ i ) A環が置換基を有していてもよいァリール基又はべンゾジ ォキソリル基であるときは、 R8、 R9、 尺 ^及び のぅ ちいずれか 1者は式 However, (i) when the A ring is an aryl group or a benzodioxolyl group which may have a substituent, one of R 8 , R 9 , shaku ^ and
( 1 ) 一 Y4 0 R 1 2、 (1) One Y 4 0 R 1 2 ,
( 2 ) - Y 1— 0 - Y2 - OR6、 (2)-Y 1 — 0-Y 2 -OR 6 ,
( 3) - Y 1 - 0— Y2 - S R6、 (3) - Y 1 - 0- Y 2 - SR 6,
(4 ) — Y4 - 0 - Y3 - C〇— R6、 (4) - Y 4 - 0 - Y 3 - C_〇- R 6,
(5 ) — —〇一 Y2— C〇一 OR6、 (5) — —〇 一 Y 2 — C〇 一 OR 6 ,
( 6 ) - Y 1 - 0 - Y3— CO - N (R" — R7、 (6) - Y 1 - 0 - Y 3 - CO - N (R "- R 7,
( 7) - Y1 -◦一 Y2 - N (R6) 一 R7、 (7)-Y 1 -◦ one Y 2 -N (R 6 ) one R 7 ,
(8 ) - Y1 - 0 - Y2 - N (R6) - C O - R7、 (8) - Y 1 - 0 - Y 2 - N (R 6) - CO - R 7,
( 9) - Y ' -0-Y2-N (- C 0 - R6) 一 C O— R7、(9) - Y '-0- Y 2 -N (- C 0 - R 6) one CO- R 7,
( 1 0) 一 Y1— 0 - Y2 - N (R6) - C O - OR7、 (1 0) One Y 1 — 0-Y 2 -N (R 6 )-CO-OR 7 ,
( 1 1 ) — Y4 - C〇— R6、 (1 1) — Y 4 -C〇— R 6 ,
( 1 2 ) - Y 1 - C 0 -N (R" - R7、 (1 2)-Y 1 -C 0 -N (R "-R 7 ,
( 1 3) 一 Y4 - S R6、 (1 3) One Y 4 -SR 6 ,
( 1 4 ) 一 Y1 - S - Y2 - 0R6、 (1 4) one Y 1 - S - Y 2 - 0R 6,
( 1 5 ) — Y 1— S— Y3— S R6、 ( 1 6 ) - Y" - S 0 - R6, (1 5) — Y 1 — S— Y 3 — SR 6 , (1 6)-Y "-S 0-R 6 ,
( 1 7 ) 一 Y'1 S 02 - Rfi、 (1 7) one Y ' 1 S 0 2 -R fi ,
( 1 8 ) — Y】 - S 02 -OR6, (1 8) — Y]-S 0 2 -OR 6 ,
( 1 9 ) 一 Y 1 - 0 - S 02 - Rt;、 (1 9) Single Y 1 - 0 - S 0 2 - R t;,
( 2 0 ) 一 Y4 - N (R6) 一 R7、 (2 0) one Y 4 -N (R 6 ) one R 7 ,
( 2 1 ) - Y 1 - N (R°) 一 Y3 - OR7、 (2 1)-Y 1 -N (R °) Y 3 -OR 7 ,
( 2 2 ) - N (R°) 一 C O - R7、 (2 2)-N (R °) one CO-R 7 ,
( 2 3 ) - Y 1 - N (R6) — Y2— C O R7、 (2 3)-Y 1 -N (R 6 ) — Y 2 — COR 7 ,
( 24 ) - Y 1 - N (一 Y3 - C O— R - Y3 - C O— R7 (24)-Y 1 -N (one Y 3 -CO-R-Y 3 -CO-R 7
( 2 5 ) - Y 1 - N (R 6 ) 一 Y3 - C O - O R 7、 (2 5) - Y 1 - N (R 6) one Y 3 - CO - OR 7,
( 2 6 ) - Y 1 - C ( = N〜O R ' 一 R7、 (2 6)-Y 1 -C (= N ~ OR '1 R 7 ,
( 2 7 ) - Y 1 — @ 、 若しくは (2 7)-Y 1 — @, or
( 2 8 ) - C O -⑥  (2 8)-C O -⑥
で示される基 （ここに、 Υ '、 Ύ Ύ R6、 R7、 〜及び B 環は前記の意味を有し、 ま低級アルキレン基を、 R】 2は低 級アルキル基、 C3. 8シクロアルキル基、 1乃至 3個の置換基 を有していてもよいァリ一ル基又はフエニル低級アルキル基を 意味する） を意味し、 及び In group (here represented, Υ ', Ύ Ύ R 6 , R 7, ~ and ring B have the meanings given above, a or lower alkylene radical, R 2 denotes lower alkyl groups, C 3. 8 A cycloalkyl group, an aryl group optionally having 1 to 3 substituents or a phenyl lower alkyl group), and
(ii) A環が低級アルキル ¾又は二トロ基で置換されていてもよい チェニル基又はフリル基であるとき、 未置換のベンゾフリル基 であるとき、 ォキソ基で置換されていてもよいべンゾピラニル 基であるとき、 又は未置換のピリジル基であるときは、 R8、 R9、 R 1 G及び R 1 1のうちいずれか 1者は水素原子又はハロゲ ン原子以外の基を意味する。 ] 。 (ii) When ring A is a phenyl or furyl group which may be substituted with a lower alkyl group or a dinitro group, an unsubstituted benzofuryl group, or a benzopyranyl group which may be substituted with an oxo group. Or when it is an unsubstituted pyridyl group, any one of R 8 , R 9 , R 1G and R 11 means a group other than a hydrogen atom or a halogen atom. ].
2. ァリール基、 単環式へテロ環基、 及び 2環式へテロ環基が有していてもよい 置換基が、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル ¾、 低 級アルコキシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ カルボニル低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 モノー若しくはジー低 級アルキルァミ ノ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキルァミノ低級アル キル ¾、 低級アルコキシ低級アルキルアミ ノ低級アルキル基、 低級アルコキ シカルボニル低級アルキルァミ ノ低級アルキル基、 モノー若しくはジーァシ ルァミ ノ低級アルキル基、 N—低級アルキル一 N—ァシルァミ ノ低級アルキ ル基、 ヒ ドロキシル基、 低級アルコキシ基、 メルカプト基、 低級アルキルチ ォ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アル キルスルホニルォキシ基、 低級アルキル基で置換されていてもよいァリ一ル スルホニルォキシ基、 ォキソ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボ二 ル基、 ァシル基、 シァノ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 モノ—若しくはジ 一低級アルキル力ルバモイル基、 アミ ノ基、 モノ—若しくはジ—低級アルキ ルァミノ基、 ヒ ドロキシ低級アルキルアミ ノ基、 N—低級アルキル一 N—ヒ ドロキシ低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、 低 級アルコキシカルボニルァミ ノ基、 モノ—若しくはジ―ァシルァミノ基及び N—低級アルキル一 N -ァシルァミ ノ甚からなる群より選択された 1乃至 3 個の置換基である請求の範囲 1記載の化合物。 2. The substituent which the aryl group, the monocyclic heterocyclic group, and the bicyclic heterocyclic group may have are a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, and a lower alkoxy lower alkyl group. Group, carboxy lower alkyl group, lower alkoxy Carbonyl lower alkyl group, amino lower alkyl group, mono or di-lower alkylamino lower alkyl group, hydroxy lower alkylamino lower alkyl group, lower alkoxy lower alkylamino lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl lower alkylamino lower alkyl group, Mono or lower alkyl group, N-lower alkyl-N-acylamino lower alkyl group, hydroxyl group, lower alkoxy group, mercapto group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, lower Alkylsulfonyloxy group, arylsulfonyloxy group optionally substituted by lower alkyl group, oxo group, carboxyl group, lower alkoxycarboxy group, acyl group, cyano group, nitro group Groups, mono- or di-lower alkyl mono- or di-lower alkyl mono- or di-lower alkyl amino, mono- or di-lower alkylamino, hydroxy lower alkyl amino, N-lower alkyl-N-hydroxy lower alkyl amino 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: a lower alkoxy lower alkylamino group, a lower alkoxycarbonylamino group, a mono- or di-acylamino group, and an N-lower alkyl-1-N-acylamino group 2. The compound according to claim 1, which is:
3. R8、 R9、 R1 Q及び R 1 1が同一又は異なって、 水素原子、 シァノ基、 又は 式 3. R 8 , R 9 , R 1 Q and R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a cyano group, or a compound represented by the formula
( 1 ) — Y 1— OR14、 (1) — Y 1 — OR 14 ,
( 2 ) - Y 1 - 0— Y2 - O R 15、 (2) - Y 1 - 0- Y 2 - OR 15,
(3) - Y 1 - 0 - Y3 - C O— R 15、 (3) - Y 1 - 0 - Y 3 - CO- R 15,
(4 ) — Y 1—〇 _ Y2— C 0—〇 R 15、 (4) — Y 1 —〇 _ Y 2 — C 0—〇 R 15 ,
(5 ) — Y1— 0— Y3 - CO— N (R 15) — R 16、 (5) — Y 1 — 0— Y 3 -CO— N (R 15 ) — R 16 ,
( 6) — Y 1— 0— Y2— N (R 15) —R 16、 (6) — Y 1 — 0— Y 2 — N (R 15 ) — R 16 ,
( 7 ) — Y 1 - 0— Y2 - N (R 15) 一 C〇— R 1 7、 (7) - Y 1 - 0- Y 2 - N (R 15) one C_〇- R 1 7,
( 8) - Y】一〇— Y2 - N (- CO - R1 7) - C O - R18、(8) - Y] One 〇- Y 2 - N (- CO - R 1 7) - CO - R 18,
( 9 ) 一 Y 1 -〇— Y2— N (R 15) — C O - OR 16、 ( 1 0 ) — Y 1— C O— R 17、 (9) one Y 1 -〇— Y 2 — N (R 15 ) —CO—OR 16 , (1 0) — Y 1 — CO— R 17 ,
( 1 1 ) — Y ' - C O - O R 1 5、 (1 1) — Y '-CO-OR 15 ,
( 1 2 ) — Y 1 - C◦一 N ( R 15 ) - R 1 6、 (1 2) — Y 1 -C◦ 1 N (R 15 )-R 16 ,
( 1 3 ) - Y '— S - Y2—〇R "、 (1 3)-Y '— S-Y 2 —〇R ",
( 1 4 ) - Y 1 - S 0 - R 1 B, (1 4)-Y 1 -S 0-R 1 B ,
897 56 一 Y 1 - 0 - S 02 R 15、 897 56 one Y 1 - 0 - S 0 2 R 15,
一 Y 1 - N ( R 15 ) 一 R 1 f'、 One Y 1 -N (R 15 ) One R 1 f ',
- Y 1 - N (R】 5) — Y3 -〇 R 1 (i、 — Y〗 一 N (R 1 — C O - R 1 7、 -Y 1 -N (R) 5 ) — Y 3 -〇 R 1 (i , — Y〗 one N (R 1 — CO-R 17 ,
- Y 1 - N (R 1 " — Y2 - C O— R 1 7、 -Y 1 -N (R 1 "-Y 2 -CO-R 17 ,
( 2 0 ) - Y 1 -N (一 Y3 - C O— R 17) — Y3— C O - R 18、(2 0)-Y 1 -N (one Y 3 -CO—R 17 ) —Y 3 —CO -R 18 ,
( 2 1 ) - Y 1 - N (R 1 5) 一 Y3— C O - OR 16、(2 1) -Y 1 -N (R 15 ) -Y 3 —CO-OR 16 ,
( 2 2 ) - Y 1 - C (=N〜OR 15) - R 1 \ (2 2)-Y 1 -C (= N ~ OR 15 )-R 1 \
(2 3) — Y 1 -© 、 若しくは (2 3) — Y 1- ©, or
(24) - C O -(B)  (24)-C O-(B)
で示される基 （ここに、 Y Υ2、 Υ3、 〜及び Β環は前記の意味を有し、 R 14は水素原子、 低級アルキル基又はァリール基を、 R 1 5及び R16は同一 又は異なつて水素原子又は低級アルキル基を、 R 1 7 C 0 -及び R 1 8 - C 0—は同一又は異なってァシル基を意味する。 ） であって、 かつ (Wherein Y Υ 2 , Υ 3 ,-and Β have the same meaning as above, R 14 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group, R 15 and R 16 are the same or R 17 C 0 — and R 18 —C 0— are the same or different, and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group; and
( i ) A環が置換基を有していてもよぃァリ一ル基又はべンゾジォキソリル 基であるときは、 R8、 R\ R 10及び R ' 1のうち少なく とも一-つが式(i) When the ring A is a phenyl or benzodioxolyl group which may have a substituent, at least one of R 8 , R \ R 10 and R ′ 1 is a group represented by the formula
( 1 ) 一 Y1 -〇R 14、 (1) One Y 1 -〇R 14 ,
( 2) - Y ) - 0 - Y2 - 0R15、 (2) - Y) - 0 - Y 2 - 0R 15,
(3 ) Y 1 - 0 - - CO - R 15、 (3) Y 1 - 0 - - CO - R 15,
(4 ) Y1 〇一 Y2 - C O - 0R "、 (4) Y 1 〇 one Y 2 - CO - 0R ",
(5) Y 1 -〇一 Y3— C O— N (R 15) 一 R 16、 (6 ) Y 1 - 0 - Y L> - N (R 15) 一 R ic、 ( 7 ) - Υ ' -0 -Υ2 - Ν (R 1 5) — C O R 1 7、 (5) Y 1 -〇 one Y 3 - CO- N (R 15 ) one R 16, (6) Y 1 - 0 - Y L> - N (R 15) one R ics, (7)-Υ '-0 -Υ 2 -Ν (R 15 ) — COR 17 ,
( 8 ) - Y 1 - 0 - Y2 - N (- C〇一 R 1 7) - C O - R 1 8、 (8) - Y 1 - 0 - Y 2 - N (- C_〇 one R 1 7) - CO - R 1 8,
( 9 ) —Y 1 —〇一Y2— N (R 1 5) 一 C〇一〇 R 1 G、(9) —Y 1 —〇Y 2 —N (R 15 ) C 1〇R 1 G ,
( 1 0 ) 一 Y〗一 C〇一 R 1 7、 (1 0) one Y〗 one C〇 one R 17 ,
( 1 1 ) - Y 1 - C 0 - N ( R 1 5 ) — R 1 6、 (1 1)-Y 1 -C 0-N (R 15 ) — R 16 ,
( 1 2 ) - Y〗— S - Y2 - O R 1 5、 (1 2)-Y〗 — S-Y 2 -OR 15 ,
( 1 3 ) 一 Y 1— S O_R 1 5、 (1 3) one Y 1 — S O_R 15 ,
( 1 4 ) 一 Y〗 - 0 - S〇2 - R 1 5、 (1 4) one Y〗-0-S〇 2 -R 15 ,
( 1 5) - Y 1 - N (R 1 5) —R 1 G、 (1 5)-Y 1 -N (R 1 5 ) —R 1 G ,
( 1 6 ) - Y 1 - N ( R 1 5 ) - Y 3 - 0 R 1 6 (1 6) - Y 1 - N (R 1 5) - Y 3 - 0 R 1 6
( 1 7 ) - Y 1 - N (R ' — C O— R 1 7、 (1 7)-Y 1 -N (R '— CO— R 17 ,
( 1 8 ) - Y 1 - N ( R 1 ) 一 Y2 - C〇— R 1 7、 (18)-Y 1 -N (R 1 ) Y 2 -C〇— R 17 ,
( 1 9 ) - Y 1 -N (- Y3 - CO - R 1 7) - Y3 - C O - R 1 8、 ( 2 0 ) - Y 1 - N (R 1 5) — Y3 _ C〇一〇 R 1 6、 (1 9) - Y 1 -N (- Y 3 - CO - R 1 7) - Y 3 - CO - R 1 8, (2 0) - Y 1 - N (R 1 5) - Y 3 _ C_〇 100 R 16 ,
( 2 1 ) - Y 1 - C ( = N〜〇R 1 5) - R 1 G、 (2 1)-Y 1 -C (= N ~ 〇R 15 )-R 1 G ,
( 2 2 ) — Y 1 — ® 、 若しくは (2 2) — Y 1 — ®, or
( 2 3 ) - C O -(B)  (2 3)-C O-(B)
で示される基 （ここに、 Y Υ2、 Υ3、 Υ4、 R6、 R R ' R 1 B、 R 1 6、 R 1 R 1 8、 〜及び B環は前記の意味を有し、 R 1 9は低級アル キル基又はァリール基を、 R2°は低級アルキル基を意味する。 ） を意味 し、 及び (Wherein Y Υ 2 , Υ 3 , Υ 4 , R 6 , RR ′ R 1 B , R 16 , R 1 R 18 , and ring B have the above-mentioned meanings, 1 9 lower alk kill group or Ariru group, R 2 ° represents a lower alkyl group.) means, and
(ii) A環が低級アルキル基又は二ト口基で置換されていてもよいチェニル 基又はフリル基であるとき、 未置換のベンゾフリル基であるとき、 ォキ ソ基で置換されていてもよいべンゾピラニル基であるとき、 又は未 g換 のピリジル基であるときは、 R8、 R9、 R 1 0及び R 1 1のうちいずれか 1者は水素原子又はハロゲン原子以外の基である (ii) When ring A is a phenyl or furyl group which may be substituted with a lower alkyl group or a nitro group, when it is an unsubstituted benzofuryl group, it may be substituted with an oxo group. When it is a benzopyranyl group or an unsubstituted pyridyl group, one of R 8 , R 9 , R 10 and R 11 is a group other than a hydrogen atom or a halogen atom
請求の範囲 2記載の化合物。 3. The compound according to claim 2.
4 . R 1 Gが低級アルコキシ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ低級アル キル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル ¾、 カルボキシ低級ァ ルコキシ低級アルキル基、 低級アルコキシカルボ二ル低級アルコキシ低級ァ ルキル基、 力ルバモイル低級アルコキシ低級アルキル基、 モノ—若しくはジ -低級アルキル力ルバモイル低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキル スルホニルォキシ低級アルキル基、 ァミ ノ低級アルキル基、 モノ—若しくは ジ—低級アルキルァミ ノ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキルァミ ノ低 級アルキル基、 N -低級アルキル— N - （ヒ ドロキシ低級アルキル） ァミノ 低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキルァミノ低級アルキル基、 ヒ ド ロキシ低級アルキルアミノ基、 N—低級アルキル— N— (ヒ ドロキシ低級ァ ルキル） アミノ基、 低級アルコキシ低級アルキルアミノ芘、 低級アルコキシ カルボニルァミ ノ基、 N —低級アルキル— N— (低級アルコキシカルボニル） アミ ノ基、 又は 1乃至 3個の置換基で置換されていてもょぃ琳環式へテロ環 基で、 A環が未置換で、 R 9及び R 1 1が同一乂は異なって水素原子、 ヒ ドロ キシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 アミノ基、 又はモノ —若しくはジー低級アルキルァミ ノ基で、 R 1及び R 8が共に水素原子である 請求の範囲 3記載の化合物。 4. R 1 G is lower alkoxy lower alkyl group, hydroxy lower alkoxy lower alkyl group, lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl group, carboxy lower alkoxy lower alkyl group, lower alkoxy carbonyl lower alkoxy lower alkyl group, Rubamoyl lower alkoxy lower alkyl group, mono- or di-lower alkyl group rubamoyl lower alkoxy lower alkyl group, lower alkyl sulfonyloxy lower alkyl group, amino lower alkyl group, mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, Hydroxy lower alkylamino lower alkyl group, N-lower alkyl—N- (hydroxy lower alkyl) amino lower alkyl group, lower alkoxy lower alkylamino lower alkyl group, hydroxy lower alkylamino group, N-lower Alkyl-N- (hydroxy lower alkyl) amino group, lower alkoxy lower alkylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, N-lower alkyl-N- (lower alkoxycarbonyl) amino group, or 1 to 3 substitutions R 9 and R 11 are the same but different in hydrogen atom, hydroxy lower alkyl group, lower alkoxy lower 4. The compound according to claim 3, which is an alkyl group, an amino group, or a mono- or di-lower alkylamino group, wherein R 1 and R 8 are both hydrogen atoms.
5 . 7—メ 卜キシメチルー 2 —フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1— b ] ベンゾチアゾー ノレ、 7 — [ ( 2—ヒ ドロキシェトキシ） メチル] 一 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ル、 7— [ ( 2 —メ トキシエトキシ） メチル] 一 2 一フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1— b ] ベンゾチアゾ一ル、 ェチル 2— [ [ ( 2 ―フェニルイ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾ） チアゾール— 7 —ィル） メチル] ォキシ] ァセテ一ト、 N , N—ジメチル— [ [ ( 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアゾ一ルー 7 —ィル） メチル] ォキシ] ァセトアミ ド、 （ 2 —フヱ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1— b ]ベンゾチアゾ一ル— 7 —ィル） メチル メ シレート、 N— [ ( 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1— b ] ベンゾチアゾ一ル — 7—ィル） メチル] ホルムアミ ド、 N —メチル一 N— [ ( 2—フヱニノレイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ルー 7 —ィル） メチル] ホルムアミ ド、 7 - [ (ジメチルァミ ノ） メチル] 一 2 —フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール、 7 — [ [ ( 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ ] メチル] 一 2 —フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル、 7— [ [ N— （ 2 一ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルァミノ ] メチル— 2 一フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアゾール、 7— [ ( 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ ] 一 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール、 7 — [ ( 2—メ トキシェチル） ァミノ ] 一 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチア ゾール、 7— ( N—メチル— 2 —モルホリニル） — 2 —フヱ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール、 6 —アミノー 7 —メ トキシメチルー 2 —フエ二 ルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル、 8 —アミ ノー 7—メ トキシメ チルー 2 一フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾール、 若しくは 6 ーヒ ドロキシメチルー 7 —メ 卜キシメチル— 2 —フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 1 一 b ] ベンゾチアゾール又はこれらの製薬学的に許容される塩である請求の 範囲 4記載の化合物。 5.7-Methoxymethyl-2—phenylimidazo [2,1—b] benzothiazolone, 7 — [(2-Hydroxyxetoxy) methyl] -12-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazol, 7 — [(2—Methoxyethoxy) methyl] 1-2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol, ethyl 2 -— [[(2-Phenylimidazo [2,1-b] benzo) thiazole — 7 —yl) methyl] oxy] acetate, N, N—dimethyl — [[(2-phenylimidazo [2,11b] benzothiazo-l-u 7-yl) methyl] oxy] acetamide, ( 2—Phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol—7—yl) Methyl mesylate, N — [(2-Phenylimidazo [2,1—b] benzothiazol—7—yl ) Methyl] formamide, N—Methyl-N — [(2-Fininorei Midazo [2,1—b] benzothiazolu-l7-yl) methyl] formamide, 7-[(dimethylamino) methyl] -12-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazole, 7 — [[( 2—Hydroxitytyl) amino] methyl] 1 2—Fenylimidazo [2,1—b] Benzothiazole, 7 — [[N— (2Hydroxitytyl) 1 N-methylamino) methyl—2—Fen Louis midazo [2,1b] benzothiazole, 7-[(2-Hydroxitytyl) amino] 1-2-Feniymidazo [2,1—b] benzothiazole, 7 — [(2-methoxyxethyl) amino ] 1-Phenylimidazo [2,1—b] benzothiazole, 7— (N-methyl-2—morpholinyl) —2—phenylimidazo [2,1—b] benzothiazole, 6—amino-7— Methoxymethyl-2 —Feni Louis midazo [2, 1-b] benzothiazole, 8-amino 7-methoxymethyl-2 monophenylimidazo [2, 1-b] benzothiazole or 6-hydroxymethyl-7-methoxymethyl-2-phenyloxy 5. The compound according to claim 4, which is midazo [2,1.1b] benzothiazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
下記の一般式 （III ) で示されるィ ミダゾベンゾチアゾール誘導体又はその製 薬学的に許容される塩。 An imidazobenzothiazole derivative represented by the following general formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0001
R  R
(式中、 R 1 3はヒ ドロキシメチル基、 2 —ヒ ドロキシェチル基、 3 —ヒ ドロ キシプロピル基、 2—ヒ ドロキシプロピル基、 カルボキシル基、 メ 卜キシ カルボニル基、 エトキシカルボニル基、 シァノ基、 メチルカルバモイル基 又はジメチルカルバモイル基を意味する。 ） (In the formula, R 13 is a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyl group, a 3-hydroxypropyl group, a 2-hydroxypropyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a cyano group, a methyl group. It means a carbamoyl group or a dimethylcarbamoyl group.)
R 1 3がヒ ドロキシメチル基、 2 —ヒ ドロキシェチル基、 カルボキシル基、 メ 卜キシカルボニル基又はメチルカルバモイル基で、 A環が未置換である化合 物である請求の範囲 6記載の化合物。 R 1 3 Gahi Dorokishimechiru group, 2 - heat Dorokishechiru group, a carboxyl group, with main Bok alkoxycarbonyl group or a methylcarbamoyl group, compound A ring is unsubstituted 7. The compound according to claim 6, which is a product.
8. 7—ヒ ドロキシメチル— 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアゾ —ル、 7— （ 2—ヒ ドロキシェチル） — 2 フエ二ルイ ミダゾ [ 2， 1 一 b ] ベンゾチアブール、 Ί一 ( 2—ヒ ドロキシプロピル） 2—フヱニルイ ミ グ ゾ [ 2 , 1 — b ] ベンゾチアゾ一ル、 2—フエ二ルイ ミダゾ [ 2 , 1 - b ] ベンゾチアゾ一ルー 7—カルボン酸、 メチル 2—フヱニルイ ミダゾ [ 2 , 8. 7-Hydroxymethyl-2-phenylmidazo [2,11-b] benzothiazol, 7- (2-hydroxyxethyl) -2 fenidylmidazo [2,1-1b] benzothiabool, Ί 1- (2-Hydroxypropyl) 2-phenylimidazo [2,1—b] benzothiazole, 2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazolu-l7-carboxylic acid, methyl 2- Fanilui midazo [2,
1 - b ] ベンゾチアゾ一ルー 7 カルボキシレ一 卜、 若しくは N—メチルー 2 フェニルイ ミダゾ [ 2, 1 - b ] ベンゾチアゾ一ルー 7—カルボキサミ ド、又はこれらの製薬学的に； Fi:^される塩である請求の範 7記載の化合物。1-b] benzothiazolo 7-carboxylate or N-methyl-2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazo-l-u 7-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A compound according to claim 7.
9. 下記式 （ I ) で示されるィ ミダゾベンゾチアゾ一ル誘導体又はその製薬学的 に許容される塩と、 製薬学的に許容される担体とからなるメタボトロピック グルタメ一ト受容体作用薬。 9. Metabotropic glutamate receptor action comprising an imidazobenzothiazol derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. medicine.
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0001
[ここに、 A環、 R 1は請求の範囲 1記載の意味を有し、 他の記号は以下 の意味を表す。 [Wherein, ring A and R 1 have the meanings described in claim 1, and the other symbols have the following meanings.
R2、 R3、 1^4及び1^5 ： 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 低級アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基又は式 R 2 , R 3 , 1 ^ 4 and 1 ^ 5 : same or different, hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, cyano group, nitro group or formula
( 1 ) 一 Y 1 - 0 R6、 (1) Single Y 1 - 0 R 6,
( 2 ) - Y 1 - 0 - Y2 - OR6、 (2) - Y 1 - 0 - Y 2 - OR 6,
( 3 ) 一 Y 1 -〇— Y2 - S R6、 (3) One Y 1 -〇— Y 2 -SR 6 ,
(4 ) 一 Y 1 -〇一 Y3 - C O - R6、 (4) one Y 1 -〇 one Y 3 -CO-R 6 ,
( 5 ) - Y 1 - 0 - Y2 - C〇一 0 Re、 (5) - Y 1 - 0 - Y 2 - C_〇 one 0 R e,
( 6 ) - Y 1 - 0 - Y3 - C〇一 N (R° ) 一 R7、 (6) - Y 1 - 0 - Y 3 - C_〇 one N (R °) one R 7,
( 7 ) - Y 1 -0 -Y2 -N (R6) — R7、 ( 8 ) — Y〗一 0— Y2— N (RC) - C 0 - R (7)-Y 1 -0 -Y 2 -N (R 6 ) — R 7 , (8) — Y〗 1 0 — Y 2 — N (R C )-C 0-R
( 9 ) 一 Y 1 -〇一 Y2 - N ( - C O - R" C 0 - R 7、(9) one Y 1 -〇 one Y 2 -N (-CO-R "C 0-R 7 ,
( 1 0 ) 一 Y 1 -〇一 Y2 - N (RE) 一 C O O R7, (1 0) one Y 1 -〇 one Y 2 -N (R E ) one COOR 7 ,
( 1 1 ) 一 Y 1 - C〇— R6、 (1 1) one Y 1 -C〇—R 6 ,
( 1 2 ) 一 Y 1 - C O - ORFI、 (1 2) One Y 1 -CO-OR FI ,
( 1 3 ) - Y 1 - C 0 - N (R" - R7、 (1 3)-Y 1 -C 0-N (R "-R 7 ,
( 1 4 ) 一 Y 1 S RI;、 (14) One Y 1 SR I;,
( 1 5 ) - Y 1 - S - Y2 〇RC、 (1 5)-Y 1 -S-Y 2 〇R C ,
( 1 6 ) - Y 1 - S - Y3 - S R6、 (1 6)-Y 1 -S-Y 3 -SR 6 ,
( 1 7 ) 一 Y 1 - S〇一 R E、 (1 7) one Y 1 -S〇 one R E ,
( 1 8 ) - Y 1 - S〇 2 - RC、 (1 8)-Y 1 -S〇 2 -R C ,
( 1 9 ) - Y ' - S 02 - O R\ (1 9)-Y '-S 0 2 -OR \
( 2 0 ) 一 Y 1 —〇一 S〇 2 _R6、 (2 0) one Y 1 —〇one S〇 2 _R 6 ,
( 2 1 ) - Y 1 - N (RFI) — R7、 (2 1)-Y 1 -N (R FI ) — R 7 ,
( 2 2 ) - Y 1 - N (R6) — Y3 - OR7、 (2 2) -Y 1 -N (R 6 ) — Y 3 -OR 7 ,
( 2 3 ) - Y 1 - N (R" C〇— R7、 (2 3)-Y 1 -N (R "C〇— R 7 ,
( 2 4 ) - Y 1 - N (R6) 一 Y2 - C〇— R7、 (2 4) -Y 1 -N (R 6 ) Y 2 -C〇—R 7 ,
( 2 5 ) - Y ] - N (- Y3 - C 0 - R6) 一 Y3 - C O— R7、 (2 5) - Y] - N (- Y 3 - C 0 - R 6) one Y 3 - CO- R 7,
( 6 ) - Y 1 - N (R6) — Y3— C〇一 OR7、(6)-Y 1 -N (R 6 ) — Y 3 — C〇OR 7 ,
( 2 7 ) - Y 1 - C ( = N〜O R6) R7、 (2 7)-Y 1 -C (= N ~ OR 6 ) R 7 ,
( 2 8 ) - Y 1 -(B) 、 若しくは (2 8)-Y 1- (B), or
( 2 9 ) - C O -®  (29)-C O -®
で示される基 （ここに、 Υ Υ2、 Ύ R R7 及び B環は請求 の範囲 1記載の意味を有する。 ） を意味する。 ] In group (here, Υ Υ 2, Ύ RR 7 and B rings have. Meaning according to claim 1, wherein the) indicated meaning. ]
0. けいれん、 てんかん、 疼痛、 パーキンソン病、 又は脳血管障害若しくは頭 部外傷による後遺症の治療剤である請求の範囲 9記載の医薬組成物。 1. 請求の範囲 1乃至 8項のいずれか 1項に記載の化合物又はその製薬学的に 許容される塩と、 製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。 0. The pharmaceutical composition according to claim 9, which is a therapeutic agent for seizures, epilepsy, pain, Parkinson's disease, or sequelae due to cerebrovascular disorder or head trauma. 1. The compound according to any one of claims 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition comprising an acceptable salt and a pharmaceutically acceptable carrier.
12. メタボ卜ロピックグル夕メ― 卜受容休作用薬である請求の範閉 1 1記載の K薬組成物。  12. The K drug composition according to claim 11, which is a metabolic glutamate receptor agonist.
13. けいれん、 てんかん、 疼痛、 パーキンソン病、 乂は脳血管障害若しくは頭 部外慯による後遺症の治療剂である請求の範囲 12記載の医薬組成物。 13. The pharmaceutical composition according to claim 12, wherein convulsions, epilepsy, pain, Parkinson's disease, and 乂 are treatments for sequelae of cerebrovascular disease or sequelae due to extra-cranial injury.
14. メ夕ボトロピックグルタメ一ト受容体に作用させる必要がある患者に、 そ の有効量を投与する薬剤を製造するための請求の範囲 9、 1又は 6に記載の 化合物 （ I ) 、 （II) 、 若しくは （III) 、 又はそれらの製薬学的に許容され る塩の使用。 14. The compound (I) according to claim 9, 1 or 6 for producing a medicament for administering an effective amount to a patient in need of acting on a mesotrophic glutamate receptor, Use of (II) or (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
15. 薬剤がけいれん、 てんかん、 疼痛、 パーキンソン病、 又は脳血管障 ¾若し くは頭部外傷による後遺症の治療剂である請求の範凼 14記載の使用。 15. Use according to claim 14, wherein the medicament is for the treatment of seizures, epilepsy, pain, Parkinson's disease, or cerebrovascular disease or sequelae due to head trauma.
16. メ夕ボトロビックグル夕メー ト受容体に作用させる必要がある患者に、 請 求の範 W9、 1又は 6に記載の化合物 （ I ) 、 （II) 、 若しくは （ιιυ 、 又 はその製薬学的に許容される塩の有効: を投与するメ夕ボトロピック受容体 に作用させる必要がある疾患の治療方法。 16. Compounds (I), (II), or (ιιυ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim W9, 1 or 6 for patients who need to act on the bottropic glumate receptor. Efficacy of salts acceptable for: A method of treating a disease that requires administration to a mesotrophic receptor.
17. メタボトロピック受容体に作用させる必要がある疾患がけいれん、 てんか ん、 疼痛、 パーキンソン病、 又は脳血管障害若しくは頭部外傷による後遺症 である請求の範囲 16記載の治療方法。  17. The treatment method according to claim 16, wherein the disease requiring action on the metabotropic receptor is seizure, epilepsy, pain, Parkinson's disease, or a sequelae due to cerebrovascular disorder or head trauma.
PCT/JP1997/002748 1996-08-09 1997-08-07 Metabotropic glutamate receptor agonists WO1998006724A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU37834/97A AU3783497A (en) 1996-08-09 1997-08-07 Metabotropic glutamate receptor agonists

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8/211278 1996-08-09
JP21127896 1996-08-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998006724A1 true WO1998006724A1 (en) 1998-02-19

Family

ID=16603285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1997/002748 WO1998006724A1 (en) 1996-08-09 1997-08-07 Metabotropic glutamate receptor agonists

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU3783497A (en)
ID (1) ID18708A (en)
WO (1) WO1998006724A1 (en)

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0891978A2 (en) * 1997-07-18 1999-01-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
WO2000059913A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazolobenzimidazole derivatives
DE19948434A1 (en) * 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substance library containing bicyclic imidazo-5-amines and / or bicyclic imidazo-3-amines
EP1059090A4 (en) * 1998-03-03 2002-02-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Remedies for brain infarction
WO2002062803A1 (en) * 2001-02-08 2002-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Thienopyrimidine derivative
US6455283B1 (en) 1998-03-17 2002-09-24 Genentech, Inc. Nucleic acids encoding vascular endothelial cell growth factor-E (VEGF-E)
US7820657B2 (en) 2006-03-17 2010-10-26 Ambit Biosciences Corporation Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
WO2010092111A3 (en) * 2009-02-11 2010-11-04 Technische Universität München Compounds for non-invasive measurement of aggregates of amyloid peptides
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
WO2011150380A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Xenoport, Inc. Methods of treatment of fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
WO2012009646A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Xenoport, Inc. Methods of treating fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
EP2567696A1 (en) 2006-11-22 2013-03-13 Seaside Therapeutics, Inc. Compositions for treating autism spectrum disorder
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8841323B2 (en) 2006-03-15 2014-09-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1, 4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2-receptors
US8883783B2 (en) 2007-09-19 2014-11-11 Ambit Biosciences Corporation Solid forms comprising N-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-N′-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith
US8906939B2 (en) 2007-03-07 2014-12-09 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US8937060B2 (en) 2009-05-12 2015-01-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9067891B2 (en) 2007-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2-receptors
US9085577B2 (en) 2009-05-12 2015-07-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
JP2015212272A (en) * 2009-11-05 2015-11-26 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン Preparation method of imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazole derivative
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9708315B2 (en) 2013-09-06 2017-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US10106542B2 (en) 2013-06-04 2018-10-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
WO2019131656A1 (en) * 2017-12-28 2019-07-04 政一 親泊 Benzothiazoimidazolyl compound-containing agent for adjusting endoplasmic reticulum stress
US10537573B2 (en) 2014-01-21 2020-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US11369606B2 (en) 2014-01-21 2022-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3030982A1 (en) * 1979-08-21 1981-03-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo 2-PHENYLIMIDAZO (2,1-B) BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES
JPS56138196A (en) * 1980-03-29 1981-10-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Imidazo (2,1-b)benzothiazole derivative
JPS5740492A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel 2-phenylimidazo 2,1-b benzothiazole derivative
JPS57149288A (en) * 1981-03-12 1982-09-14 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Imidazo(2,1-b)benzothiazole derivative
EP0082712A2 (en) * 1981-12-23 1983-06-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole compounds, salts thereof, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them
EP0524055A1 (en) * 1991-07-19 1993-01-20 Synthelabo Imidazo(2,1-b)benzothiazole-3-acetamide derivatives, process for their preparation and their therapeutical use
FR2699920A1 (en) * 1992-12-24 1994-07-01 Synthelabo New 2-phenyl-imidazo-(2,1-b)benzothiazole-3-acetamide derivs
EP0605295A1 (en) * 1992-12-30 1994-07-06 Synthelabo Derivatives of 2-thienylimidazo 2,1-b benzothiazole-3-acetic acid, their preparation and their therapeutical use
WO1995025110A1 (en) * 1994-03-14 1995-09-21 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3030982A1 (en) * 1979-08-21 1981-03-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo 2-PHENYLIMIDAZO (2,1-B) BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES
JPS56138196A (en) * 1980-03-29 1981-10-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Imidazo (2,1-b)benzothiazole derivative
JPS5740492A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel 2-phenylimidazo 2,1-b benzothiazole derivative
JPS57149288A (en) * 1981-03-12 1982-09-14 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Imidazo(2,1-b)benzothiazole derivative
EP0082712A2 (en) * 1981-12-23 1983-06-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole compounds, salts thereof, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them
EP0524055A1 (en) * 1991-07-19 1993-01-20 Synthelabo Imidazo(2,1-b)benzothiazole-3-acetamide derivatives, process for their preparation and their therapeutical use
FR2699920A1 (en) * 1992-12-24 1994-07-01 Synthelabo New 2-phenyl-imidazo-(2,1-b)benzothiazole-3-acetamide derivs
EP0605295A1 (en) * 1992-12-30 1994-07-06 Synthelabo Derivatives of 2-thienylimidazo 2,1-b benzothiazole-3-acetic acid, their preparation and their therapeutical use
WO1995025110A1 (en) * 1994-03-14 1995-09-21 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEM. PHARM. BULL., Vol. 36, No. 12, (1988), EL-SHORBAGI et al., "Imidazo(2,1-b)Benzothiazoles I", p. 4760-4768. *
CHEM. PHARM. BULL., Vol. 37, No. 11, (1989), EL-SHORBAGI et al., "Imidazo(2,1-b)Benzothiazoles II", p. 2971-2975. *
CHEMICAL ABSTRACTS, 77(17):114304x 1972, SABURO KANO, "Studies on the Thiocyanation of Heterocyclic Compounds (III) (in Japanese)"; & Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, Vol. 92, No. 8, pages 927-934, (1972). *
EUR. J. MED. CHEM., Vol. 27, No. 4, (1992), RACHED A. et al., "Synthese et Pharmacologique, de Nouveaux Heterocycles Azotes et Soufres Apparentes au Fostedil", p. 425-429. *
INDIAN J. CHEM., Sect. B, Vol. 21B, No. 2, (1982), SAWHNEY S.N. et al., "Synthesis and Anti-inflammatory Activity of some Arylimidazotiazolo(2,1-b)Thiazolyl- and Arylimidazo(2,1-b)Benzothiazolylacetic Acids", p. 134-138. *
J. MED. CHEM., Vol. 23, No. 4, (1988), MASE T. et al., "Imidazo(2,1-b)Benzothiazoles 3", p. 335-339. *

Cited By (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0891978A2 (en) * 1997-07-18 1999-01-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
EP0891978A3 (en) * 1997-07-18 1999-02-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
US5958931A (en) * 1997-07-18 1999-09-28 Hoffmann-La Roche Inc. Phenyl-substituted 5H-thiazolo 3,2-A!pyrimidine derivative glutamate receptor antagonists
EP1059090A4 (en) * 1998-03-03 2002-02-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Remedies for brain infarction
US6455283B1 (en) 1998-03-17 2002-09-24 Genentech, Inc. Nucleic acids encoding vascular endothelial cell growth factor-E (VEGF-E)
US7575879B2 (en) 1998-03-17 2009-08-18 Genentech, Inc. Polypeptides homologous to VEGF and BMP1
WO2000059913A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazolobenzimidazole derivatives
US6642264B1 (en) 1999-04-06 2003-11-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolobenzoimidazole derivatives
DE19948434A1 (en) * 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substance library containing bicyclic imidazo-5-amines and / or bicyclic imidazo-3-amines
WO2002062803A1 (en) * 2001-02-08 2002-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Thienopyrimidine derivative
US8841323B2 (en) 2006-03-15 2014-09-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1, 4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2-receptors
US9266834B2 (en) 2006-03-15 2016-02-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1, 4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2-receptors
US7820657B2 (en) 2006-03-17 2010-10-26 Ambit Biosciences Corporation Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
US8129374B2 (en) 2006-03-17 2012-03-06 Ambit Bioscience Corporation Method of using imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
US8557810B2 (en) 2006-03-17 2013-10-15 Ambit Biosciences Corporation Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
US8921546B2 (en) 2006-03-17 2014-12-30 Ambit Biosciences Corporation Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
EP2567696A1 (en) 2006-11-22 2013-03-13 Seaside Therapeutics, Inc. Compositions for treating autism spectrum disorder
EP2578216A1 (en) 2006-11-22 2013-04-10 Seaside Therapeutics, Inc. Methods of treating fragile x syndrome
US9067891B2 (en) 2007-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2-receptors
US8906939B2 (en) 2007-03-07 2014-12-09 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US11071729B2 (en) 2007-09-14 2021-07-27 Addex Pharmaceuticals S.A. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′]bipyridinyl-2′-ones
US9132122B2 (en) 2007-09-14 2015-09-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′]bipyridinyl-2′-ones
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
US9585892B2 (en) 2007-09-19 2017-03-07 Ambit Biosciences Solid forms comprising N-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-N′-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith
US8883783B2 (en) 2007-09-19 2014-11-11 Ambit Biosciences Corporation Solid forms comprising N-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-N′-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010092111A3 (en) * 2009-02-11 2010-11-04 Technische Universität München Compounds for non-invasive measurement of aggregates of amyloid peptides
US9085577B2 (en) 2009-05-12 2015-07-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US10071095B2 (en) 2009-05-12 2018-09-11 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of neurological and psychiatric disorders
US9737533B2 (en) 2009-05-12 2017-08-22 Janssen Pharmaceuticals. Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9226930B2 (en) 2009-05-12 2016-01-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
US8937060B2 (en) 2009-05-12 2015-01-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
JP2015212272A (en) * 2009-11-05 2015-11-26 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン Preparation method of imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazole derivative
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
WO2011150380A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Xenoport, Inc. Methods of treatment of fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
WO2012009646A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Xenoport, Inc. Methods of treating fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US10106542B2 (en) 2013-06-04 2018-10-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
US10584129B2 (en) 2013-06-04 2020-03-10 Janssen Pharmaceuticals Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9708315B2 (en) 2013-09-06 2017-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US10537573B2 (en) 2014-01-21 2020-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US11103506B2 (en) 2014-01-21 2021-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US11369606B2 (en) 2014-01-21 2022-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US12048696B2 (en) 2014-01-21 2024-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
WO2019131656A1 (en) * 2017-12-28 2019-07-04 政一 親泊 Benzothiazoimidazolyl compound-containing agent for adjusting endoplasmic reticulum stress
JPWO2019131656A1 (en) * 2017-12-28 2021-01-21 小胞体ストレス研究所株式会社 Endoplasmic reticulum stress regulator containing a benzothiazoimidazolyl compound
JP7360106B2 (en) 2017-12-28 2023-10-12 小胞体ストレス研究所株式会社 Endoplasmic reticulum stress regulator containing benzothiazoimidazolyl compound

Also Published As

Publication number Publication date
AU3783497A (en) 1998-03-06
ID18708A (en) 1998-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1998006724A1 (en) Metabotropic glutamate receptor agonists
AU2019246753B2 (en) Novel compounds and compositions for inhibition of FASN
KR100554817B1 (en) New aza-indolyl derivatives
CA2952692C (en) Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds
CA2891976C (en) Imidazopyridine compounds
JP4494205B2 (en) Calcium receptor modulating compound and use thereof
EP1075478B1 (en) Phenylurea and phenylthio urea derivatives
TWI399380B (en) Anti-viral compounds
KR100225720B1 (en) A pharmaceutical composition comprising pyrazolopyrimidines as crf antagonists
JP5502072B2 (en) Fused bicyclic pyrimidine compounds as aurora kinase inhibitors
JP2018141020A (en) Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
HU227593B1 (en) Quinoline, quinazoline and pyrido-pyrimidine derivatives raning protein tyrosyne kinase inhibitor activity,process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
KR20210003160A (en) Methyl modifying enzyme modulators, compositions and uses thereof
KR20070062609A (en) Pyrroloindoles, pyridoindoles and azepinoindoles as 5-ht2c agonists
JP2002105085A (en) New imidazothiazole derivative
WO2006080450A1 (en) Igf-1r inhibitor
SK9622000A3 (en) Inhibition of raf kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
CA3166358A1 (en) Small molecule sting antagonists
WO2002053565A1 (en) Tricyclic and heterocyclic derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
JP2008514729A (en) Crystal form of spiro-hydantoin compound and production method thereof
JP2018516994A (en) MCT4 inhibitors for treating diseases
EP3137461B1 (en) Method of preparing an optically active pde10 inhibitor
JP2003510320A (en) Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives
JP2008523154A (en) 6-[(5S, 9R) -9- (4-Cyanophenyl) -3- (3,5-dichlorophenyl) -1-methyl-2,4-dioxo-1,3,7-triazaspiro [4.4] Non-7-yl] nicotinic acid crystal form
WO2021107125A1 (en) Compound having lysophosphatidic acid receptor agonistic activity and pharmaceutical use of said compound

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AU AZ BA BB BG BR BY CA CN CU CZ EE GE GH HU IL IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL RO RU SD SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH KE LS MW SD SZ UG ZW AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA