JPS58109491A - ２−フエニルイミダゾ〃２，１−ｂ「あ」ベンゾチアゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式（Ｉ）で示される新規な２−フェニ
ルイミダゾ（２，’１−ｂ）ベンゾチアゾール誘導体お
よびその塩に関する。

上記式中、Ｒ１およびＲ６のいずれか一方は式−０−Ａ
−Ｂ−Ｄ（式中、Ａはカルボニル基またはスルホニル基
を、Ｂはカルボキシル基、アミノ基もしくは低級アルコ
キシ基で置換されることもある酸素原子で中断されてい
てもよい飽和または不飽和の低級アルキレン基を、Ｄは
カルボキシル基、アミノ基またはモノ−もしくはンー低
級アルキルアミノ基を表わす。）で示される基またはリ
ン酸残基（−０−Ｐ−ＯＨ）を、他方は水素原子を表わ
し、Ｒ８は水素原子、・・ロゲン原子または低級アルコ
キシ基を表わす。

上記一般式（Ｉ）の定義において、「低級」な　′る語
は炭素数１〜６個（不飽和低級アルキレン基においては
炭素数２〜６個）の分枝状または直鎖状の炭素鎖を意味
する。従って、低級アルコキシ基としては、メトキシ基
、エトキシ基。

イソプロポキシ基、ブトキシ基等が、飽和１たは不飽和
の低級アルキレン基としては、メチン　。

ン基、メチルメチレン基、エチレン基、イソプロピレン
基、ブチレン基、ビニレン基、１−プロペニレン基、１
−ブテニレン基等が、ｔｒｉモノ−もしくはジ＝低級ア
ルキルアミノ基としては、メチルアミン基、エチルアミ
ノ基、イソプロピルアミノ゛基、ブチルアミノ基、ジメ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジレ°ロピルアミノ
“パ２−“−７°ｆ）ｂ７’ｉ／４・２．、“ｊ　＃　
、％　−ｉ　／Ｌ＝　７ミノ基、メチルプロピルアミノ
基、ブチルエチルアミノ基等が挙げられる。またハロゲ
ン原子としては塩素原子、臭素原子等が挙げられる。

本発明によって提供される前記一般式（Ｉ）の化合物は
酸付加塩を形成し、あるいは置換基の種類によっては塩
基との塩を形成する。本発明は薬理学上許容される一般
式（１）の化合物の塩をも包含するものであり、かかる
塩としては。

たとえは塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の□鉱
酸やメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有
機酸との酸付加塩が、また置換の種類によって形成され
る塩としてはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
カルシウム等のアルカリ土類金属等との塩；アンモニウ
ム塩；メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン。

トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩が挙げら
れる。

本発明化合物（■）は免疫系に作用する。たとえばタン
パク抗原に対する細胞性免疫の代表である遅延型アレル
ギー反応を抑制するので、抗アレルギー剤、抗り−−マ
チ剤、自己免疫疾患の治療剤および臓器移植や皮ふ移植
の際の拒絶反応抑制剤として有用である。殊に、遅延型
アレルギー抑制剤、抗り−−マチ剤として有用である。

すなわち、従来、抗アレルギー剤殊に遅延型アレルギー
抑制剤としてはステロイド剤が知られているに過きない
。抗り−−マチ剤についでも同様である。しかし、ステ
ロイド剤は長期連用すると重篤な副作用を発現し、いわ
ゆるステロイド依存性が発現するため、副作用の少ない
非ステロイド系の抗アレルギー剤、抗リューマチ剤の開
発が望まれているのである。強力な遅延型アレルギー抑
制作用を有する本発明化合物は、これらステロイドの代
替としてまだステロイドと併用することによりステロイ
ドの使用量を軽減することができるのである。

そして１本発明化合物１１は毒性が極めて弱いので上述
した種々の用途の医薬として用いることが出来るのであ
る。

本発明化合物（Ｉ）は２本発明者等が先に出願しまた２
−フェニルイミダゾ（２，１−ｂ）ベンゾチアゾール誘
導体（特願昭５４−１０６４３８号）の水酸基がカルボ
キシル基、アミン基またはジアルキルアミノ基を有する
カルボン酸捷たはスルホン酸、もしくはリン酸でアシル
化された新規な誘導体であって、水溶性又は易吸収性の
誘導体である点が特徴である。

本発明化合物（Ｉ）を主成分とし１て含有する薬剤は任
意慣用の製薬用担体や、賦形剤を用いて任意慣用の方法
で調製される。投与は錠剤、丸剤。

カプセル剤、顆粒剤等の経口投与あるいは静注。

筋注等の注射剤、エアゾール剤、坐剤等の非経口投与の
いずれの形態であってもよい。投与量は症状や投与対象
の年令、性別等を考慮して何個の場合に応じて適宜決定
されるが１通常成人１日当り経口投与の場合５〜５００
ｍｇ、非経口投与の場合２〜３００　ｍｇであり、これ
を１日２〜３回に分けて投与する。

本発明化合物ｍは次の方法によって製造することができ
る。

第１製１去 一般式ＣＩ＋においてＲ３およびＲ２のいずれか一方が
式−０−Ａ−Ｂ−Ｄで示される基で他方が水素原子であ
る化合物は一般式 （式中、Ｒ１およびＲ６のいずれか一方は水酸基を。

他方は水素原子を表わし、Ｒ８は前記と同じ意味を表わ
す。） で示される化合物と一般式 ％式％（） （式中、Ａ、ＢおよびＤは前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物（カルボン酸またはスルホン酸）また
はその反応性誘導体を反応させることによって製造する
ことがで登る。

化合物（ｍ）の反応性誘導体としては、酸クロライド、
酸ブロマイド等の酸ハライド；酸アジド；酸無水物；ア
ルキル炭酸、アルキルリン酸。

ジアルキル亜すン酸、硫酸等との混酸無水物；イミダゾ
ール等との酸アミド；ｐ−ニトロフェニルエステル、２
．４−ジニトロフェニルエステル等の活性エステルが挙
げられる。

この反応は化合物（ＩＩ）とそれに対し等モルまたは過
剰モルの化合物（ＩＩＴ）またはその反応性誘導体を有
機溶媒中で冷却下、室温または加温下に行うのが好まし
い。有機溶媒の例としては゛、アセトン、テトラヒドロ
フラン、ジクロロメタン。

り昌ロホルム、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等が挙げられる。化合物（ＩＩＩ）を
遊離の状態で使用する場合には。

Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’
−カルボニルイミダゾール等の縮合剤を用いてピリジン
、Ｎ、Ｎ’−ジメチルアニリン等の塩基の存在下反応を
行うのが好ましい。この場合、縮合剤と共にＮ−ヒドロ
キンベンツトリアゾールを使用してもよい。

化合物（Ｉｌｌ）に於てＢまたはＤが遊離のアミノ基ま
たはカルボキシル基を有する場合は、予め７− アミノ基またはカルボキシル基を保護しておいて使用す
るのが好ましい。アミノ基の保護基としては、ホルミル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基等が、またカルボキシル基の保護基としては、ｔ
−ブチル基。

ベンツヒドリル基、ｐ−メトキシベンジル基。

ｐ−＝）ロベンンル基等が好適である。反応生成物から
のこれらの保護基の除去は常法により。

たとえば酸性条件下における処理または接触還元等によ
って行うことができる。

第２製法 一般式ｍにおいてＲ３およびＲ２のいずれか一方がリン
酸残基で他方が水素原子である化合物は化合物（ＩＩ）
とリン酸の反応性誘導体たとえばオキシ塩化リンを反応
させることによって製造することができる。

この反応は第１製法で使用される有機溶媒中で冷却下に
行うのが好ましい。

前記の第１またけ第２製法で得られる生成物８− はｆ取、溶媒による抽出、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等の通常の操作によって単離。

精製することができる。

次に本発明を実施例によってさらに詳細に説明する。

実施例　１ ２−（ｍ−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ
］ベンゾチアゾール２．７　ｇ　、　　フッ化カリウム
１．６ｇおよびンメテルホルムアミド１００ｍＺの混液
に、マロン酸モノクロライド１．５ｇとテトラヒドロフ
ラン１０ｍ１の溶液を室温下加え、室温で１時間攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル２０Ｏｎ
＋Ｚに溶解する。酢酸エチル溶液を水洗し、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液で数回抽出する。

抽出液を酢酸エチルで洗った後濃塩酸を加えて酸性とし
。

酢酸エチル５０ｍ１で３回抽出する。抽出液を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後約６０ｍＺに減圧濃縮す
る。

残留物を一夜放置して、２−（ｍ−カルボキシアセトキ
シフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール
１．７３ｇを得る。

融点　１５９〜１６１Ｃ 元素分析値（Ｃ１８Ｈ１２Ｎ２０４Ｓとして）Ｃ（％）
　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）Ｓ（％）理論値　６１．３６
　３，４３　７，９５　９．１０実験値　６１，４３　
３，５０　７，８６　８．９０実施例　２ （Ｃ１２（ｍ−ヒドロキンフェニル）イミダゾ［２，１
−ｂ１ペンツチアゾール１．３　ｇ　、マロン酸モノ−
ｐ−メトキンベ／／ルエステル１．６８　ｇおよびジシ
クロへキシルカルボジイミド１．５’６ｇを無水ピリジ
ン２０ｍ１に溶解し、室温で２時間かきまぜる。反応後
ピリジンを留去し、残留物に酢酸エチル１００ｍ１を加
え、不溶のジシクロヘキシル尿素を沢去し、酢酸エチル
溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム
水溶液、　　ＩＮ−塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液各
３０ｍ１で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、酢酸エチルを減圧留去する。得られる結晶をトルエン
２０ｍ１で再結晶ｔ、　”ｒ、　　２−　Ｃｍ　−（ｐ
−メトキシフェニルメトキシ力ルポニルアセトキ／）４
フエニル〕イミダゾ［２，ｌ−ｂ］ベンゾチアゾールの
白色結晶２．１３　ｇ　’ｉ得る。

融点　　１２．０〜１２２Ｃ 元素分析値”２６　Ｎ２０　Ｎ２０５　Ｓとして）Ｃ（
％）Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％）理論（＠　　６
６．０９　４．２７　．５，９３　６．７８実験値　６
６．２３　４，２２　５．１３７　６．８９（ｂｌ　　
２−　Ｃｍ　−（ｐ−メトキシフェニルメトキシカルボ
ニルアセトキシ）フェニル〕イミダソ［２，１−ｂ　］
ベンゾチアゾール１．１４６ｇを無水ジクロルメタン５
ｍｌに溶解し、アニソール０．４　ｍｌを加えたのち氷
冷し、トリフルオロ酢酸５ｍｌを滴下して、１時間かき
捷ぜる。反応液を減圧濃縮して得られる油状物を無水テ
トラヒドロフラン１０ｍ１に溶解し、水冷下かきまぜな
がら２Ｎ−塩化水素／エタノール溶液２ｍｔを加えて析
出する白色結晶をｆ取して、２−（ｍ−カルボキシアセ
トキシフェニル）イミダゾ（２，１−ｂ〕ベンゾチアゾ
ール塩酸塩９１１ｒｌ１ｇを得る。

融点　１６５０以上（分解） 元素分析値（Ｃｌ８Ｈ，、Ｎ２Ｑ、ＳＣＩとして）Ｃ（
％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％）　　ＣＩ（
％）理論値　５５，６０　３，３７　７．２０　８，２
５　９．１２実験値　５５，４７　３．４．６　７，１
３　８，０４　９．１７実施例　３ ２−（ｍ−ヒドロキンフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ
］ベンゾチアゾール８ｇおよび無水グルタル酸１０ｇ’
ｉピリジン２５ｍ１に溶解し、１００〜１１０ｒで３０
分間加温後減圧濃縮する。残留物に冷却した５％酢酸水
溶Ｑ２００ｍｔを加え、酢酸エチル２００ｍｔで抽出す
る。抽出液を水洗し、すばやく無水硫酸マグネシウムで
乾燥後約７”Ｏｍｌ　４で減圧濃縮する。析出した結晶
をｆ取した後乾燥して、２−［ｍ−（４−カルポキンブ
チリルオキン）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ〕ベン
ゾチアゾール８．８ｇを得る。

融点　１６８〜１７１Ｃ 元素分析値（Ｃ２ｏＨ，、Ｎ２０４Ｓとして）Ｃ（％）
Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％）理論値　６３．１５
　．４．２．４　７，３６　８．４３実験値　６３，４
５　４，３２　７．６４　８．４６実施例　４ ２−（ｍ−ヒドロキシフェニル）イミダゾ（２，１−ｂ
’）ベンゾチアゾール１０ｇおよび無水コハク酸１０ｇ
を用い実施例３と同様に処理して、２−Ｃｍ−（３−カ
ルボキシプロピオニルオキシ）フェニル〕イミダゾ［２
，１−ｂ］ベンゾチアゾール９．３　ｇ　’ｉ得る。

融点　１３８〜１３９Ｃ 元素分析値（Ｃｌ１ｌ　Ｎ１４　Ｎｉ　０４　Ｓとして
）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％）理論
値　６２，２９　３，８５　７，６５　８．７５実験値
　６２，０２　３．９Ｊ　　７，４２　８．４０実施例
　５ ２−（ｍ−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２４−ｂ〕
ベンゾチアゾール３ｇおよび無水ジグリコール酸６ｇを
用い実施例３と同様に処理して、［ｍ−（２−イミダゾ
（２，１−ｂ’ｌベンゾチアゾリル）フェノキシカルボ
ニルメトキシ酢酸を得る。

融点　１８５〜１９０Ｃ 元素分析値（ＣＩｏＨｕＮ２０＋Ｓとして）Ｃ（％）　
　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 理論値　５９．６８　３，６９　７．３３実験値　５９
，６４　３，８２　７．２９実施例　６ ａ）無水マレイン酸にｐ−メトキ７ペンジルアルコール
を反応させて得たマレイン酸モノ−ｐ−メトキシベンジ
ルエステル７５ｇおよびＮ−ヒドロキシベンツトリアゾ
ール４．２ｇをテトラヒドロフラン１００ｍ１に溶解し
。

３〜５Ｃに水冷後ジシクロヘキシルカルボンイミド７ｇ
を加え、１５分間攪拌する。反応液に２−（ｍ−ヒドロ
キンフェニル）イミダゾ〔２，ｌ−ｂ〕ベンゾチアゾー
ル６ｇを加え、３時間室温でかきまぜた後５ｏ〜１５− ６０Ｃでさらに１５分間かきまぜる。今後析出したウレ
アを１別し、Ｐ液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル
１００　ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水
溶液３０ｍ１で２回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧留去する。残留物をシリカゲルカラム　ク
ロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（９５
：５）で溶出し、２−（ｍ−シス−３−ｐ−メトキシフ
ェニルメトキシ力ルポニルグロペノイルオキシフェニル
）イミダゾ［２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール６．５　ｇ
を得る。

融点　１４３〜１４５Ｃ 元素分析値（ＣｗＨｚ。Ｎ２０．　Ｓとして）Ｃ（％）
　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％）理論値　６６
．９３　４，１６　５，７８　６．６２実験値　６７．
２ｊ　　４，０９　５．６０　６．４１ｂ）前記ａ）の
生成物５．３　ｇをトリフロル酢酸２０ｍＺおよびアニ
ソール３ｍｔの氷冷混液に加え、３０分間室温でかきま
ぜた後減圧濃縮する。残留物に２規定塩化水素−エタノ
ール２０ｍｔおよびエーテル５０ｍＺ’ｉ加え、析出し
た結晶を１取した後乾燥して、２−（ｍ−シス−３−カ
ルボキ７ブロペノイルオキシフェニル）イミダゾ１６− ［２，１−ｈ］ベンゾチアゾール・塩酸塩３．８　ｇを
得る。

融点　２５０〜２５３Ｃ 元素分析値（Ｃｌ９Ｈ１３Ｎ２０４Ｓ”として）Ｃ（％
）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％）　　ＣＩ（％
）理論値　５６，９３　３，２７　６，９９　８．００
　８．８４実験値　５６．’９２　３，１２　７，０５
　７．７１　８．５４実施例　７ フマール酸モノーｐ−メトキンベンジルエステル６ｇオ
ヨ０’２−　（ｍ−とドロキ／フェニルライミダゾ［２
，＋−ｂ〕ベンゾチアゾール５ｇを用い実施例６と同様
に処Ｔｌｌ、、　　２−（ｍ−）ランス−３−ｐ−メト
キシフェニルメトキン力ルポニルプロブノイルオキン）
フェニル〕イミダゾ（）、ｔ−ｂｌベンゾチアゾール（
収量６ｇ、融点１１５〜１２０Ｃ）を経由して、　　２
−（ｍ−トランス−３−力ルボキ／プロペノイルオキシ
フェニル）イミダゾ〔２゜１−ｂ〕ベンゾチアゾール・
塩酸塩４．０　ｇを得る。

融点　２００Ｃ以上（分解） 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，３Ｎ２０４８ＣＩとして）Ｃ（
％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 理論値　５６，９３　３，２７　６．９９実験値　５６
．８７　３ｊＯ６，８１ 実施例　８ ＣＨ３ メトキシマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３７
ｇおよび２−（ｍ−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２
，１−ｂ〕ベンゾチアゾール５ｇを用い実施例６と同様
に処理し、２−〔ｍ−（α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−α−メトキシアセトキシ）フェニル〕イミダゾ［
２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（収量７．３　ｇ　）ｅ
経由して、２−（：ｍ−（α−カルボキシ−α−メトキ
シアセトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベン
ゾチアゾール・塩酸塩６ｇを得る。この塩酸塩３ｇに少
量のピリジンおよび酢酸エテル５０ｍＺを加えて溶解し
、１０％酢酸を加えると結晶が析出する。結晶を１取し
、インプロパツールで洗った後乾燥して、２−［ｍ−（
α−カルボキシ−α−メトキシアセトキシ）フェニル］
イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール２．１　ｇを
得る。

融点　１１０〜１１１３Ｃ 元素分析値（Ｃ＋ｏＨｎＮ２０ｉ　Ｓとして）Ｃ（％）
　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％）理論値　５９
．６８　３．６′９　７，３３　８．３８実験値　５９
，４４　３，７９　７，２２　８．４３実施例　９ ２−（ｍ−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１〜ｂ
〕ベンゾチアゾ一ル７３ｇおよびメチルマロン酸モノ−
ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例２と同様に処理
し、２−（ｍ　−（２−ｔｅｒｔ−フトキシ力ルポニル
プロビオニルオキシ）フェニル〕イミダゾ［２，１−ｂ
］ベンゾチアゾール（収量］旧ｇ）を経由して、２−［
ｍ−（２−カルボキシプ１９− ロピオニルオキン）フェニル〕イミダソ［２，１−ｂ　
’］ベンゾチアゾール・塩酸塩７２６ｇを得る。

融点　１４３〜１４６Ｃ（分解） 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ２０４ＣＩ　Ｓとして）Ｃ
（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％）　　ＣＩ
（％）理論値　５６．６５　３，７５　６．９５　７．
９６．８．８０実験値　５６，７２　３，６６　６，８
９　７，９８　８．６２実施例　１０ ２−（ｍ−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ
］ベンゾチアゾール５ｇおよびＮ　−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−グルタミン酸−α−ｔｅｒｔ　−ブチル
エステル４ｇを用い実施例２と同様に処理して＋　　２
−　［ｍ　−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリルオキシ
）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール
４．８　ｇを得る。この化合物３ｇを実施例２と同様に
処理して、２−［ｍ−γ−グルタミルオキ２０− ジフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール
・塩酸塩１水和物２．１ｇを得る。

融点　１４４〜１４６Ｃ４ 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２ＯＮ３０５　Ｃｔ　Ｓとして）
Ｓ（％）　　ＣＩ（％） 理論値　７，１３　７．８８ 実験値　６，８６　８．０３ 実施例　１１ ２−（ｍ−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ
ｌベンゾチアゾール２．６ｇおよびジメチルグリシン・
塩酸塩１．５’ｇｉピリジン１００ｍ１に加え、３〜５
Ｃに冷却し、ジシクロへキシルカルボジイミド２１ｇを
加える。−夜室温でかきまぜた後析出したウレアを沢別
し、Ｐ液を減圧濃縮する。残留物に水３０ｍ１を加え、
不溶物をｆ別し、Ｐ液に塩化ナトリウムを飽和させた後
ｎ−ブタノール３０ｍ１で２回抽出する。抽出液に無水
硫酸マグネシウム３ｇを加え、ふりまぜた後１過し、Ｐ
液を減ＥＥ濃縮する。得られる白色固形物をイノプロパ
ツール、酢酸エチルで順次洗った後乾燥して、２”−（
ｍ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノアセトキシ）フェニル〕
イミダゾ［２，１−ｂ’：ｌベンゾチアゾール・塩酸塩
１．６ｇを得る。

融点　２１０〜２１２Ｃ 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，８Ｎ３０２８ＣＩとして）Ｃ（
％）　　Ｈ（％）Ｎ（％）Ｃ１（％）理論値　５８，８
３　４．６８　１０，８３　９．１４実験値　５８，７
３　４．６９　１０．６６　９．２４実施例　１２ ａ）　　Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン
５．２５ｇおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール４
２ｇをピリジノ３０ｎ＋ｔおよびテトラヒドロフラン３
０ｍ１の混液に溶解し。

冷却下ジシクロへキシルカルボジイミド６．３ｇを加え
。

５〜ＩＯＣで１時間次いで室温で２時間かきまぜた後析
出したウレアをＰ別し、Ｐ液に２−（ｍ−ヒドロキシフ
ェニル）イミダゾ［：２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール６
ｇを加え、室温で１時間次いで５０〜６０ｃで１０分間
かきまぜる。今後不溶物をｆ別し、ＰｔＬを減王濃縮す
る。残留物をトルエンで抽出し、抽出液を５％炭酸水素
すトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減干濃縮して、２−（ｍ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルグリシルオキシ）フェニル〕イミダソ［２゜
１−ｂ〕ベンゾチアゾール８ｇを得る。

融点　１５０Ｃ ｂ）前記ａ）の生成物７ｇを１規定塩化水素−エタノー
ル１４０ｍ１と共に７０〜８０Ｃで１５分間加温し、析
出した結晶をｆ取し、インプロパツール、テトラヒドロ
フランで順次洗った後乾燥して、２−（ｍ−グリシルオ
キシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾー
ル・２塩酸塩５．５　ｇを得る。

融点　１９０　ｉＣ以上 元素分析値（Ｃ１７Ｈ，。Ｎ３０３ＳＣ１２・Ｎ２０と
して）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％）
理論値　４９，２８　４．１４　１°０．１４　７７４
実験値　４９．５４．　４．１３　１０．１１　７．５
８２３−一 実施例　１３ β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル）アラニン
７８ｇおよび２−（ｍ−ヒドロキシフェニル）イミダゾ
〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾールを用い実施例１２と同
様に処理し、２−［ｍ−［β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブト
キノカルボニル）アラニル〕フェニル〕イミダゾ［２，
１−ｂ〕ベンゾチアゾール（収量１０．３　ｇ　、融点
１８４〜１８７′ｃ）を経由して。

ｍ−（２−イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾリル）
フェニル３−アミノプロピオネート・２塩酸塩５２ｇを
得る。

融点　１６０Ｃ以上 元素分析値（Ｃ，８Ｈ，７Ｎ３０．、　ＳＣ＋、、とし
て）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）Ｎ（％）　　　Ｓ（％）理
論値　５２．６９　４．１８　１０．２４　７８１実験
値　５２，９９　４．２６　１０．１２　７．９４２４
一 実施例　１４ 懇・ α−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−と−（
Ｎ−カルポベンジルオギシ）リジン５ｇおよび２−（ｍ
−ヒドロキシフェニル）イミダゾ〔２，１−ｂｌベンゾ
チアゾール３ｇを用い実施例１２と同様に処理し、得ら
れた２−〔ｍ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−６−ペンジルオキ７カルポニルアミノヘキサノイ
ルオキシ）フェニル〕イミダゾ［２，ｉ−ｂ〕ベンゾチ
アゾール５５ｇ（融点１６２−１６５Ｃ）を３３％臭化
水素−酢酸５０ｍ乙に溶解し。

室温で１時間かきまぜた後減田濃縮する。得られる固形
物をエーテルで洗った後乾燥して、２−（ｍ−リジルオ
キシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアシー
ツい３臭化水素酸塩５．２　ｇを得る。

融点　２６５〜２６７Ｃ 元素分析（１ｍ　（Ｃ２１Ｎ２．Ｎ４０２５Ｂｒ３とし
て）Ｃ（％）　　Ｈ（％）Ｎ（％）　　Ｓ（％）Ｂｒ（
％）理論値　３９，５８　３，９５　８，７９　５．０
３　３７．６２実験値　３９，３１　３，９６　８，８
１　５．００　３７．４９実施例　１５ β−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−カルボベンジルオキシ−し−
アスバルｆ−ト・ジシクロヘキシルアミン塩７ｇおよび
２−（ｍ−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ
］ベンゾチアゾール３．６　ｇを用い実施例１４と同様
に処理し。

２−　（ｍ　−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−ペンジルオキシ力ルポニルアミノグロピオニルオキ
シ）フェニル〕イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾー
ル（収量５．９ｇ）を経由して、２−（ｍ−α−アスノ
くルチルオキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ）ベン
ゾチアゾール・２臭化水素酸塩・％水和物５．７ｇを得
る。

融点　１７０〜１７６Ｃ 元素分析値（Ｃ３ｇ　Ｈ３３Ｎ６０ｇ　８２　Ｂ　ｒ２
として）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％＞　　８（％
）；□ 理論値　４１．３２　３，２９　７．６１　５．８１実
験値　４１．１５　３，２７　７．５３　５．９５実施
例　１６ α−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−カルボベンジルオキシ−し−
アスパルテート６、Ｏｇおよび２−　（ｍ−ヒドロキシ
フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール４
．８　ｇ　ｉ用い実施例１４と同様に処理し、２−　［
ｍ　−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−べ／
ジルオキシカルボニルアミノプロピオニルオキシ）フェ
ニル〕イミダゾ［２，１−ｂ　］ベンゾチアゾール（収
量５０ｇ）を経由して、２−［ｍ−融点　１９５〜２０
３Ｃ 元素分析値（Ｃ＋ｏ　Ｈ１７Ｎｓ　０４　Ｓ　Ｂ　ｒ２
として）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（
％）理論値　４２．０１　３１５　７．７４　５．９０
実験値　４２，３１　３．２２　　Ｂ、０２　５．９７
２７− 実施例　１７ オキシ塩化リン２１１ｔおよびピリジン２００　ｒｎｔ
の溶液を−３００に冷却し、２−（ｍ−ヒドロキシフェ
ニル）イミダゾ［２，１−ｂｌベンゾチアゾール１０ｇ
とピリジン５０ｍｔの溶液を加え、−３０Ｃで１時間攪
拌する。反応液を希塩酸−氷中に注ぎ、生じた結晶をｒ
取し、水、エタノールで順次洗い、希アンモニア水溶液
に溶解する。溶液をエーテル、酢酸エチル、トルエンで
順次洗った後不溶物をｒ去し、約ＩＱＯｍｌに減圧濃縮
する。残留物にエタノール２００ｍｔを加え、氷室に一
夜放置後析出した結晶をｒ取し、濃塩酔−氷中に加え、
１時間攪拌する。生じた結晶をｆ取し、水、インプロパ
ツール、ｎ−へキサンで順次洗った後乾燥して１ｍ−（
イミダゾ［２，１−ｂ’）ベンゾチアゾール−２−イル
）フェニルジノ・イトロジェンホスフエイト５．８ｇを
得る。

融点　２０５〜２０８Ｃ ２８− 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１ｌＮ２０４ＰＳ−５Ａ　Ｈ２Ｏ
として）Ｃ（％）　　　ＨＣ％）　　Ｎ（％） 理論値　５０．７１　３，４０　７．８８実験値　５０
，７３　３，２１　８．０５実施例　１８ υ ６−ヒドロキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）イミダ
ゾ［２，１−ｂｌベンゾチアゾール０．３４ｇおよびマ
ロン酸モノ−ｐ−メトキシベンジルエステル０．３　ｇ
　’ｋ　用い実施例２と同様に処理し、２−（ｐ−メト
キシフェニル）−６−（ｐ−メトキシカルボニル）アセ
トキシイミダゾ［：２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール（収
量０．４ｇ、融点１５８〜１６０υ）を経由して、６−
カルポキシアセトキシー２−（ｐ−メトキシフェニル）
イミダゾ［２，１−ｂｌベンゾチアゾール・塩酸塩０．
３　ｇを得る。

融点　１６９〜１７０Ｃ 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ２０．ＳＣＩとして）Ｃ（
％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％）ＣＩ（％
）理論値　５４，４８　３，６１　６，６９　７．６５
　８．４６実験値　５４，５２　３．７０　６．５９　
７．７０　８．５３実施例　１９ ２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ
（２，１−ｂ’）ベンゾチアゾール１９ｇおよびマロン
酸モノ−ｐ−メトキシベンジルエステル２７ｇを用い実
施例２と同様に処理し、２−［３−（ｐ−メトキシフェ
ニルメトキシカルボニル）アセトキシ−４−クロロ］フ
ェニルイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（収量
１．４５ｇ。

融点１１３〜１１５ｔＴ）を経由して、２−（３−カル
ボキシアセトキシ−４−クロロ）フェニルイミダゾ（２
，１−ｂ）ベンゾチアゾール・塩酸塩１．０５ｇを５．
得る。

融点　１５７〜１５９Ｃ 元素分析値（Ｃ＋ａ）ｉ＋２Ｎ２０＋５ｃ１２として）
Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）　　
ＣＩ（％）理論値　５１，０８　２．８６　６．６２　
７．５７　１６．７５実験値　５１．２８　２，６７　
６，５９　７゜５６　１６．５０実施例　２０ ａ）２−（ｍ−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１
−ｂ〕ベンゾチアゾール１５ｇを無水ピリジン８０ｍ１
に溶解し、−２０〜−２５Ｃに冷却しながら攪拌する。

これに塩化クロルスルホニルアセチル５ｇの無水ジクロ
ルメタン溶液２０ｍｔを約２０分間で滴下し、徐々に室
温に戻す。３時間後溶媒を減圧濃縮し、残留物をクロロ
ホルム３００ｍ１に溶解し、希塩酸、水で順次洗浄後無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、約３０ｍ１に濃縮する。

残留物に塩酸−エタノール溶液を加えてｐＨ１〜２とし
、析出する結晶をｆ取して、２−［：ｍ−［：ｍ−（２
−イミダゾ［：　２．１−　ｂ　］ベンゾチアゾリル）
フエノキシカルボニルメテルスルホニルオキシ］フェニ
ル］イミダゾ３１− ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール・２塩酸塩９．９　ｇ
を得る。

融点　１４０〜１４３Ｃ 元素分析値（Ｃ３２Ｈ２２Ｎ４０５Ｓ３Ｃ１２表して）
Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％＞　　
ＣＩ（％）λ 理論値　５４，１６　３．１８　７．９０　１３．５５
　９．９９実験値　５４，２５　３，２６　７．８０　
１３．５９　９．６５ｂ）上記ａ）の生成物７８ｇをテ
トラヒドロフラン１５０ｍｔおよび水１００ｍｔに懸濁
し、１０Ｃに水冷する。ＩＮ−水酸化カリウム水溶液３
３ｍ１を１０分間で滴下後３５時間室温で攪拌する。反
応液を酢酸エチル３００ｍ１で３回洗浄した水溶液層に
希硫酸を加えてｐＨ１〜２とし、析出する沈殿をｆ取し
て、２−（ｍ−力ルポキシメチルスルホニルオキシフェ
ニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール２．５
ｇを得る。

融点　１５６〜１５８Ｃ 元素分析値（Ｃ，□Ｈ１□Ｎ２０．Ｓ２として）Ｃ（％
）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％）理論値　５
２．５７　３．１１　７．２１　１６．４０実験値　５
２．５５　３，０５　７．２５　１６．５１＝３２一 実施例　２１ ２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ
〕ベンゾチアゾール２．７ｇおよびマロン酸モノ−ｐ−
メトキシベンジルエステル２．７ｇを用い実施例２と同
様に処理し、２−［ｐ−（ｐ−メトキシフェニルメトキ
シカルボニルアセトキシ）フェニルイミダゾ［２，１−
ｂ］ベンゾチアゾール（収量３ｇ、融点１１７〜１１９
ｃ）を経由して、２−（ｐ−カルボキシアセトキシフェ
ニル）イミダゾ［２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール・塩酸
塩２．２ｇを得る。

融点　１９３〜１９５Ｃ 元素分析値（Ｃ，８Ｈ，、Ｎ２０．ＳＣＩとして）Ｃ（
％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％）理論値　
５５．６０　３，３７　７，２０　８．２５実験値　５
５，８２　３，３８　７，０９　８．４２代理人　佐々
木　晃　− 第１頁の続き ０発　明　者　富岡健− 、桶川市坂田１２１４−７６ ＠発　明　者　小林伸一部 大宮市別所町４４−３０ ト 手続補正書（自発） 昭和５７年９月７日 特許庁長官若杉和夫　殿 ２　発明の名称 ２−７エニルイミダゾ（２，１−ｂ’）ベンゾチアゾー
ル誘導体３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名称　（
６６７）山之内製薬株式会社 代表者　　森　　岡　　茂　　夫 ４代理人 住所　東京都板橋区小豆沢　１丁目１番８号５　補正の
対象 明細書の１発明の詳細な説明」の欄 ６　補正の内容 （１）　　明細書第３４頁の末尾の代理人氏名の前に行
を改めて次の実施例２２を加入する。

［実施例２２ ａ）　　フマール酸モノーｐ−７トキシベンジルエステ
ル３９ｇおよび２−（ｍ−ヒドロキンフェニル）イミダ
ゾ゛［２，１−ｂ）ベンゾチアゾール３３ｇをビリノン
３０ｍん解し、４規定塩化水素−シオキザン溶液０．５
　’ｍｌを加え、１５〜２０℃ゼンシクロヘギシル力ル
ホンイミド３４ｇを加える。

反応液を２０〜２５℃で３時間かきまぜた後析出したウ
レアをｒ別し、Ｐ液を減圧濃縮する。残留物をメチレン
クＴ−１！Ｊ　Ｆ　５０ｍＺに溶解し、水４０ｍｔで２
回洗い、無水硫酸マグネ／ラムで乾燥後減圧濃縮する。

残留固形物を１ルエノから再結晶し、　　２−（ｍ−Ｌ
　トランスＭ−ハキ／フェニルメ１キ７力ルホニルプロ
ペノイルオキシフェニル）イミダゾ（２，１−ｂ〕ベン
ゾチ／／’　−／し５．５ｇ１ｌる。

１− 融点１．４４〜１４６℃ 元素分析値（Ｃ２□Ｈ２ｏＮ２０．Ｓとして）Ｃ（％）
Ｈ（％１　　　Ｎ（％）　牟（％）理論値　　６．６．
９３　、４，１６　５，７８　６．６２実験値　　６６
．６３　　’４．．１５　．５，７４　６．４７ｂ）前
記ａ）の生成物５ｇをメチレンクロリド１５’ｍＺおよ
びギ酸７．５ｍｔの混液に溶解し、６〜１４°Ｃで塩化
水素ガスを反応液に導入すると約８分後に白色結晶が析
出し始めろ。反応液にメチレンクｐｊＪｌ・３０ｍ１を
加えて１０分間かきまぜ、さらに酢酸エチルを］ＯＯｍ
ｔ加えて１０分間かきまぜる。結晶をＰ別し、酢酸エチ
ルで洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥・して；２−
（ｍ−トランス−３−カルボキシプロペノイルオキシフ
ェニル）イミダゾ（２，１−ｂ）ベンゾチアゾール塩酸
塩４１ｇを得る。

分解点　２４０〜２４３℃ Ｃ）前記ｂ）で得た生成物３．７ｇおよび酢酸ナトリウ
ム０８ｇをテＩ・ラヒドロフラン４０ｍｔと水５ｍｌの
混液に加え、５０〜６０″Ｃで約１０分間攪拌した後、
水３０ｍ１を加え、テトラヒドロフランを減圧留去する
。結晶をｒ取して水洗後無水硫酸マグネンウノ・で乾燥
して、２−（ｍ−トランス−３−カルホキシプロベメイ
ルオキンフェニル）イミノジ（２，１−ｂ）ベンゾチア
′／−ル３．１ｇを得る。

分解点　２５２°Ｃ 元素分析値　　（Ｃ，９Ｈ，□Ｎ２０４Ｓとして）Ｃ（
％）■（（％）　　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）理論値　
６２６３　３，３２　７．６９　８８０実験値　６２，
５９　３．１０　７，６８　８．６５」 以上 ４− ８０３−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、Ｒ１およびＲ３のいずれか一方は式−０−Ａ−
   Ｂ−Ｄ（式中、Ａはカルボニル基またはスルホニル基を
   、Ｂはカルボキシル基、アミノ基もしくは低級アルコキ
   シ基で置換されることもある酸素原子で中断されていて
   もよい飽和まだは不飽和の低級アルキレン基を、Ｄはカ
   ルボキシル基、アミノ基またはモノ−モジくはジー低級
   アルキルアミノ基を表わす。）で示される基またはリン
   酸残基（−０−１”　−ＯＨ）を。 ＯＨ 他方は水素原子を表わし、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原
   子または低級アルコキシ基を表わす。〕で示される２−
   フェニルイミダゾ（２，１−ｂ）ベンゾチアゾール誘導
   体。