JPH02776A - システイン関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は肝障害抑制作用、免疫調節作用等の効果を有す
る新規化合物を提供する。

「従来技術」 システィン誘導体について種々の研究がなされており、
特公昭５６−５３８８号、同５６−５３９０号、同５９
−１２１１９号、同６０−１１８８８号、同６２−１３
９２２号、特開昭５５−５１０２１号等に公表され、肝
障害抑制、抗リウマチ、抗白内障等幅広い効果がある事
が知られている。

「発明が解決しようとする課題および課題を解決する為
の手段」 しかしながら、側鎖にアルキレン基を導入または拡長し
、あるいはさらにアルキル基等を置換させる効果につい
てはほとんど報告されておらず、それらの新規化合物の
合成研究さらにはその効果について研究する必要があっ
た。本発明者等はそれらの新規化合物を合成し、効果に
ついて検討した所、優れた効果がある事を見い出した。

「発明の構成」 本発明は一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物およびその塩
＠に関する。

〔式中、Ｒ１およびＲ２は低級アルキル基を示す。

Ｒ３およびＲ４は同一かまたは異なって、水素原子、低
級アルキル基、低級アルカノイル基、（置換）フェニル
低級アルキル基、（置換）フェニルカルボニル基、フロ
イル基またはテノイル基を示す。

Ｒ５はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基また
は低級アルキルアミノ基を示す。

Ａは直鎖または分枝の低級プルキレン基を示す。

ｍは０または１を示す。

ｎは１または２を示す。

但し、ｍが０でｎが１でかりＲ５がヒドロキシ基を示す
とき　ＢＲまたはＲ４の少なくとも一方は（置換）フェ
ニル低級アルキル基、（を換）フェニルカルボニル基、
フロイル基またはテノイル基を示す。また、ｎが２の場
合Ｒ４は低級アルキル基を示さない。以下同じ。〕 上記で示した定義についてさらに詳しく説明すると、低
級アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ヘキシル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝のアルキルを示し、低級アルカノイル基とはア
セチル、プロピオニル、ピバロイル、ヘキサノイル等の
１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分校のアルカノ
イル基を示し、（置換）フェニル低級アルキル基および
（置換）フェニルカルボニル基の（置換）トハ各々のフ
ェニル基が無置換または低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよいことを示
す。

システィン誘導体については種々の研究がなされており
、特公昭５６−５３８８号等に公表さ肱肝障害抑制、抗
リウマチ、抗白内障等幅広い効果がある事が知られてい
る。本発明者等はシスティン誘導体の研究をさらに進め
、側鎖にアルキレン基を導入または拡長し、さらにチオ
ール基をアルキル基等で保護した化合物の合成研究を行
ない、薬理効果を検討した結果、本発明化合物は優れた
肝障害抑制作用、免疫調節作用を示し、肝疾患治療剤お
よび免疫調節剤として有用である事を見い出した。

本発明化合物は種々の方法で合成する墨ができ、その−
例として特公昭５６−５３８８号、同５６−５３９０号
、同５９−１２１１９号等に準じた方法を挙げることが
できる。

式ＣＩ）の化合物は必要に応じて医薬として許容される
無機または有機塩基との塩とする事ができ石。塩の例と
してはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、アンモニウム塩、ジエチルアミン塩、トリ
エタノールアミン塩等が挙げられる。本発明化合物は１
個以上の不斉炭素原子を有するので立体異性体が存在す
るが、それらの異性体も本発明の範囲に包含される。

ある化合物が肝疾患治療剤として有用であるかどうかを
調べる方法として、四塩化炭素肝障害モデルを用いる方
法が広く用いられている。このモデルはラットに四塩化
炭素を投与することにより肝障害を生じさせるものであ
るが、その障害の指標として血清中のＧＯＴ　、ＧＰＴ
値が用いられる。

肝障害によって増加したこれらの値が、化食物の投与に
よシ減少すれば肝障害に対して効果があると判定される
。そこで本化合物を用いて実験を行表った結果、詳細な
データは薬理試験の項で述べるが、本化合物を投与しな
かった群と比較して本化合物投与群は有意に血清トラン
スアミナーゼ活性を減少させている。このことから本化
合物が肝障害抑制効果を持っていることが明らかとなっ
た。

近年、肝疾患の発症、慢性化の機序に免疫的機序が深く
かかわっているものと考えられている。

そこで、本化合物が免疫系に対してどのような効果を持
っているかＫついて、免疫調節作用を調べるのによく用
いられるマウスの羊赤血球に対する免疫応答を用いて実
験を行なった。この方法はマウスの牌細胞の溶血プラー
ク形成細胞数を指標とし、その増減の度合で免疫系に対
する効果を調べるものである。薬理試験の項で述べるよ
うに本化合物は優れた免疫抑制効果を示した。

本化合物と近似した化学構造を有する化合物が特公昭５
６−５３８８号に開示されているが、有機化合物におい
て化学構造のわずかな違いが効果に大きな影響を与える
ことが一般に認められている。そこで、化学構造の違い
がその効果に対しいかに影響を及ぼすかを調べ、本化合
物の有用性を立証するために、免疫抑制効果について該
公報記載の化合物（下記式〔■〕で示す）との比較試験
を行なったところ、薬理試験の項で示すように本化合物
は公報記載の化合物と比べて優れた効果を示した。

Ｈ３ 以上の結果から、本化合物は血清中のＧＯＴＧＰＴ値を
減少させ、さらに免疫抑制効果も有しており、新しいタ
イプの優れた肝疾患治療剤となり得ることがわかった。

さらに、本化合物が優れた免疫調節作用を有しているこ
とから、肝疾患以外にも免疫が関与する種々の疾患、例
えば慢性関節リウマチなどの自己免疫性疾患の治療剤と
しても用いることができる。

本化合物の投与は経口、非経口のどちらでもよく、剤型
としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注
射剤、経皮吸収剤、点眼剤等があげられる。投与量は症
状、剤型等によって決められるが、通常１日１〜５００
０ｆＩＰを１回または数回に分けて投与することができ
る。

以下に本化合物の製造例および製剤例を実施例として示
す。

「実施例」 実施例Ｉ Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピオニル）−Ｄ
Ｌ−ホモシステ・ｆン（化合物１）の製造２−メルカプ
ト−２−メチルプロピオン酸（４０，４１）の酢酸エチ
ル（２００ｒｎｅ　）溶液に、Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド（６９，３ｙ）
の酢酸エチル（２００ｄ）溶液を水冷下撹拌しながら満
願する。満願終了後室温で１時間撹拌後不溶物を戸去す
る。ｐ液を減圧濃縮後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ　）４００−を加えポリチオエステルのＤＭＦ
溶液を得る。

ＤＬ−ホモシスティン（３７，９ｙ）、炭酸カリウム（
７７，４ｇり、水（４００ｄ）およびＤＭＦ（１００ｒ
ｎｌ）の混液に上記ポリチオエステル溶液を加え、室温
で一夜撹拌する。反応液に水（２１）を加え酢酸エチル
で洗浄する。水層を６Ｎ塩酸で酸性とした後酢酸エチル
で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。

溶媒を減圧下留去し得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトで精製後イソプロピルエーテルより再結晶して
標記化合物３９゜８ｙ（５９，９’％）を得る。

融点１０２〜１０４℃（イソプロピルエーテル）ＩＲ（
ＫＢｒ　、ｃ＊−”）３４０５．３３３５，２５３６゜
１７１４．１５９９，１５２４．１４１２．１２９６゜
１２７０．１２５４，１２１３．１１８６．６５８実施
例２ Ｎ−（２，２−ジメチル−３−メルカプトプロピオニル
）−Ｌ−システィン（化合物２）の製造３−メルカプト
ピバリン酸（４０，３ｙ）、Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド（６１，９’ｌ　）を用い実施例
１と同様に操作してポリチオエステルのＤＭＦ溶液を得
る。

Ｌ−システィン・塩酸塩・−水和物（ｓ２．７ｙ）、炭
酸カリウＡ（１２４９）、水（４００ｍ）お！びＤＭＦ
　（１００ｍｌ　）の混液に上記のボリチオエステル溶
液を加え室温で一夜撹拌する。以下実施例１と同様に操
作して標記化合物４７．２９　（６６，３Ｓ＞を得る。

融点８３．５〜８５．５℃（イソプロピルエーテル）Ｉ
Ｒ（ｋＢｒ、ａｍ−”）３３５２，２５９６，１７２８
゜１６３０．１５２８．１４２４，１４０３，１２９６
゜１２０４．８７０．５９３ 旋光度［α）Ｄ−３，３°（ｃ＝１−Ｏｑメタノール）
〔α］ｏ＋　５７．８°（ｃ＝１．０．クロロホルム）
実施例２と同様にして下記の化合物を得る。

・Ｎ−（（２−エチル−２−メルカプトメチル）ブチリ
ル］−Ｌ−システィン（化合物３）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　、
０１１１−”）　３３５０．１７２６．１６２８゜実施
例３ Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−２，２−ジメ
チルプロピオニル）−Ｌ−システィｙ（化合物４）の製
造 Ｓ−ベンジル−Ｌ−システィン（１１，５１）を２Ｎ水
酸化す）　ＩＪウム水溶液（６８ｄ）に溶解し３−ベン
ジルチオ−２，２−ジメチルプロピオニルクロリド（１
４，６９１）のエーテル（１０ｗＩｌ）溶液を水冷下撹
拌しながら滴加する。満願終了後、反応液を水冷下２０
分、さらに室温で２時間撹拌する。反応液を６Ｎ塩酸、
で酸性とした後酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し標記化合物１９．４　？　（８５，１％）を得
る。

Ｉ　Ｒ（ｆ　ｉ　１ｍ、ａｍ−”）　３３４４．１７３
１．１６２０゜１５１４．１４９５．１２３６．１１９
９．７００旋光度〔α］　　−３１，５°（ｃ＝１．１
、メタノール）実施例３と同様にして下記の化合物を得
る。

・Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−２，２−ジ
メチルプロピオニル）−Ｄ−システィン（化合物５） ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｗ　　）３３４４．１７２９．１６２
０゜１５１３．１４９５．１２３６．１２００．６９９
旋光度〔α）、　＋　３３．０°（ｅ＝１．０、メタノ
ール）実施例４ Ｎ−（２，２−ジメチル−３−メルカプトプロピオニル
）−Ｌ−システィン（化合物２）の製造Ｓ−ベンジル−
Ｎ−（３−ベンジルチオ−２，２−ジメチルプロピオニ
ル）−Ｌ−システィン（１８，０９）を液体アンモニア
（２５０１１／）に溶解し、金属ナトリウム（５，０？
　”）を゛徐々に加える。

反応液に塩化アンモニウムを加えた後、液体アンモニア
を留去する。残ｄに水を加え、酢酸エチルで洗浄する。

水層を６Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで
乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製後、酢酸エチル−シクロヘキサンよ
）再結晶して標記化合物７．１　？　（６９，６チ）を
得る。

得られた化合物の物性は実施例２で得られたものと一致
した。

実施例４と同様にして下記の化合物を得る。

・Ｎ−（２，２−ジメチル−３−メルカプトプロピオニ
ル）−Ｄ−システィン（化合物６）融点８３．５〜８５
．０℃（酢酸エチル−シクロヘキサン） ＩＲ（ＫＢｒ、ａｍ−”）３３５２，２５９５．１７２
５゜１６２４．１５２２．１４２１，１４０１．１２９
５゜１２０１．８６７．５９０ 旋光度〔α）Ｄ−５７，１°（ｅ＝１．０．クロロホル
ム）実施例５ Ｎ−Ｃ２，２−ジメチル−５−（メチルチオ）プロピオ
ニル］−８−メチルーＬ−システィン・ジシクロヘキシ
ルアミン塩（化合物７）の製造炭酸カリウム（４１，５
ｐ）の水溶液（１５０ｔｄ）に、水冷撹拌下、Ｎ−（２
，２−ジメチル−３−メルカプ）　７’　四ヒオニル）
−Ｌ−システィン（２３，７２）を溶解し、ヨウ化メチ
ル（３６，９ｙ）を滴加する。満願終了後氷冷下３ｏ分
、さらに室温で１時間撹拌する。反応液にＩＮヨウ素溶
液（１５ｍｉ’）を加え、酢酸エチルで洗浄する。得ら
れる水層を６Ｎ塩酸で酸性とした後酢酸エチルで抽出す
る。

有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧ａ縮する
。得られる油状物をシリカゲルヵラムクロマトで精製す
る。得られる油状物にジシクロヘキシルアミンを加え結
晶化した後、酢酸エチル−ヘキサンよシ再結晶して標記
化合物２９．０９（６５，０≠）をイＯる。

融点９８．０〜９９．０℃（酢酸エチル−ヘキサン）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ、ａｍ　　）３３８０，２９１２．２８４８
゜１６３５．１５６１．１４９８．１４０９．・１３９
２゜旋光度〔α）　　＋１８．６°（ｃ＝１．０、メタ
ノール）実施例６ Ｎ−Ｃ２，２−ジメチル−５−（メチルチオ）プロピオ
ニル）−Ｌ−システィン・ジシクロヘキシルアミン塩（
化合物８）の製造 Ｌ−システィン・塩酸塩・−水和物（１５，６ｙ）を辰
酸カリウム（４６，８ｆ；？　’）の水沼鼠（１５０ｍ
）に躊解し、水冷撹拌下、２，２−ジメチル−５−（メ
チルチオ）プロピオニルクロリド（１５，６７）を満願
する。満願終了後室温で１時間撹拌する。

反応液を酢酸エチルで洗浄後、水層を６Ｎ塩酸で酸性と
し、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。得
られる油状物にジシクロヘキシルアミンを加え結晶化し
た後、酢酸エチル−ヘキサンよシ再結晶して標記化合物
２８．５ｙ（７０，１チ）を得る。

融点１２２．０〜１２３．５℃（酢酸エチル−ヘキサン
）ＩＲ（ＫＢｒ　、ｗ−’）３４０４．２９２０．２８
５２゜１６２９．１５６０．１４８３．１４１２．１３
８３旋光度〔α）　　＋３５．０°（ｅ＝１．１、メタ
ノール）実施例７ Ｎ−（２，２−ジメチル−５−（ベンゾイルチオ）プロ
ピオニル）−８−メチル−Ｌ−７ステイン（化合物９）
の製造 ２．２−ジメチル−５−（ベンゾイルチオ）プロピオニ
ルクロリド（ｂｐ　　１３８〜ｂ１２．３９　）を、Ｓ
−メチル−Ｌ−システィン（６，５ｙ）の１．６Ｍ炭酸
カリウム水溶液（５０ｄ）とアセトン（５０ｄ）混液に
水冷撹拌下満願する。１０分後室温にもどし２時間撹拌
する。反応液に２Ｎ塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで
抽出する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲル
カラムクロマトで精製して標記化合物１２．４９（７２
％）を油状物として得る。

ジシクロヘキシルアミン塩として 融点１０１〜１０２℃（酢酸エチル−ヘキサン）ＩＲ（
ＫＢｒ　、ｃ＊−’）３３７２．２９１２，２８５２゜
旋光度〔α〕。＋１１．８°（ｅ＝１．０、メタノール
）実施例８ Ｎ−（２，２−ジメチル−３−メルカプトグロビオニル
）−８−，７’チル−Ｌ−システィン（化合物１０）の
製造 Ｎ−Ｃ２，２−ジメチル−５−（ベンゾイルチオ）プロ
ピオニル）−８−メチル−Ｌ−システィン（１０，０９
）のメタノール溶液（２０ｍｇ）に２８チアンモニア水
（４０ｍｔ’）を加え、室温で２時間撹拌する。反応液
を酢酸エチルで洗浄後、６Ｎ塩敢を加え酸性とし酢酸エ
チルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状
物をシリカゲルカラムクロマトで精製して標記化合物５
．８９　（８２ｅｌＩ）を油状物として得る。

ジシクロヘキシルアミン塩として 融点９７〜９９℃（酢酸エチル−ヘキサン）ＩＲ（ＫＢ
ｒ　、（！ＩＩ＋−”）３３６４．２９１６，２８５２
゜１６３５ｊ１５５９ 旋光度（α）ｎ　　”　９−５’　（ｃ　＝１−０　’
５、メタノール）実施例９ Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピオニル）−８
−）リチルーＬ−システィン（化合物１１）の製造 Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピオニル）−Ｌ
−システィン（１１，２？　”）のジメチルホルムアミ
ド篩渣（５０１ｎｌ）に室温撹拌下トリチルクロリド（
１６，７ｙ）を徐々に加える。反応液を２時間室温で撹
拌した後、水中にあけ酢酸エチルで抽出する。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。

得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製して
標記化合物１４．２ｙ（６０％）を得る。

ＩＲ（ｆｉｌｍ、ａｍ−”）３３５６，２９７６．１７
３５旋光度〔α］　　＋１９．１°（ｃｍ１．５２、メ
タノール）実施例１０ Ｓ−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ−（２−ｐ−メトキシベ
ンジルチオ−２−メチルプロピオニル）−Ｌ−システィ
ン（化合物１２）の製造Ｎ−（２−メルカプト−２−メ
チルプロピオニル）−Ｌ−システィン（２，Ｏｆ！　）
をエタノール（１０１ｎｌ）に溶解し、窒素気流中、水
冷下、４Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水溶液（’７．７ｍｅ
）、続いてパラメトキシベンジルクロリド（３，０ｄ）
を満願する。

満願終了後、反応液を水冷下２時間、さらに室温で２時
間撹拌する。減圧濃縮し、２Ｎ塩酸で酸性にした後、エ
ーテルで抽出する。有機層を水、飽イｆ食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮する。析
出する結晶をエーテルから再結晶して標記化合物２．８
　ｙ（６７％）を得る。

融点１１２〜１１３℃（エーテル） ＩＲ（ＫＢｒ　、ａｍ−”）２９４８．２９２４．１７
４８゜１６２２．１６０９，１５０７，１２３０．１１
６５゜１０２８．８３３ 旋光度〔α）Ｄ−２２，８°（ｃｍ０．９５、メタノー
ル）実施例１１ Ｓ−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ−（２−ｐ−メトキシベ
ンジルチオ−２−メチルプロピオニル）−Ｌ−システィ
ン　メチルエステル（化合物１３）の製造 ５−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ−（２−ｐ−メトキシベ
ンジルチオ−２−メチルプロピオニル）−Ｌ−システィ
ン（３，０？　’）のジメチルホルムアミド溶液（２０
ｄ）に、窒素気流下室温で水素化ナトリウム（０，３９
）を加え１時間撹拌する。反応液にヨウ化メチル（０，
５ｍ）を加え室温で４時間撹拌した後、水（３００Ｗｄ
りを加えエーテルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製して標
記化合物２．８　ｙ（９０％）を得る。

ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ−”）１７４２．１６６５，１６
１０゜１５１２．１３０１．１２４４．１１？５，１０
３１゜旋光度〔α）Ｄ−３１，９°（ｃｍ０．７７、メ
タノール）実施例１２ Ｓ−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ−（２−ｐ−メトキシベ
ンジルチオ−２−メチルプロピオニル）−Ｌ−システィ
ン　アミド（化合物１４）の製造５−ｐ−メトキシベン
ジル−Ｎ−（２−ｐ−メトキシベンジルチオ−２−メチ
ルプロピオニル）−Ｌ−システィン　メチルエステル（
２，４ｙ　）をアンモニアガスを飽和したメタノール（
５０ｍ）に溶解し、さらにアンモニアガスを２０分間通
じる。反応液を室温で２日間放置後、減圧濃縮する。

得られる結晶をメタノールから再結晶し、標記化合物１
．５　ｙ（６５チ）を得る。

融点１１６〜１１７℃（メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｚ−”）１６９１．１６２１．１６１
７゜１６０７．１５０２．１４０２．１２３２．１１７
４゜旋光度〔α、ＩＤ−１．６°（ｃｍ０．７４、メタ
ノール）実施例１３ Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピオニル）−Ｌ
−システィン　アミド（化合物１５）の製造 ５−ｐ−メトキシベンジル−Ｎ−（２−ｐ−メトキシベ
ンジルチオ−２−メチルプロピオニル）−Ｌ−システィ
ン　アミド（５０（１９）の液体アンモニア溶液（１０
ｍ）に窒素気流下−７８℃で金属ナトリウム（０，１５
Ｐ）を加える。塩化アンモニラＡ（３００１１９＞を加
えた後、アンそニアを蒸発させ残留物にメタノールと塩
化メチレンを加え、不溶物をろ過する。ろ液を濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトで精製して、標記化合物８０
５（３２％）を得る。

融点１２４〜１２５℃（酢酸エチル−ヘキサン）ＩＲ（
ＫＢｒ　、ａｍ−”）２５４０，１６５９，１６５３゜
１６３３．１５３０．１１２６．６３４旋光度〔α〕、
　　＋０．３°（ｃｍ０．６０、メタノール）実施例１
４ Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピオニル）−Ｌ
−システィン　メチルエステル（化合物１６）の製造 Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピオニル）−Ｌ
−システィン（１，０？　）のエーテル溶液（３献）に
、水冷下ジアゾメタンのエーテル溶液（１２１！１７）
を滴加する。満願終了後、反応液に酢酸を加え、飽和重
そう水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮する。

得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトチ精製して
標記化合物１．０　？　（９４’％　）を得る。

Ｉ　Ｒ（ｆ　ｉ　１ｍ　、ｗ−１）　２５４０．１７３
９．１６５６゜１５０２．１４３７，１３４７，１２１
２．１１７７旋光度〔α）Ｄ−１８，２°（ｃｍ０．８
８、メタノール）実施例１５ Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピオニル）−Ｌ
−システィン　Ｎ、Ｎ−）メチルアミド（化合物１７）
の製造 Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピオニル）−Ｌ
−シスナイン（１，０？　）の塩化メチレン溶液（４−
）に、窒素気流中氷冷下、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（０，５？　’）の塩化メチレン溶液（４ｄ）を滴
加する。満願終了後、反応液を水冷下３０分、さらに室
温で１時間撹拌する。反応液にジメチルアミン塩酸塩（
０，２ｆ　）とトリエチルアミン＜ｏ、ａｗｌ’）を塩
化メチレン（２−）とメタノール（１ｄ）の混液に溶か
した溶液を氷冷下満願する。反応液を水冷下１５分、さ
らに室温で３時間撹拌後、酢酸エチルを加え不溶物をろ
過する。有機層を水で洗浄し、減圧濃縮する。得られる
油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製して標記化合
物０．６９　（５０％　）を得る。

ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ−’）２５４０．１６３３，１４
９７゜１４６４．１４００．１１３５ 旋光度〔α、）Ｄ−１，８°（ｃｍ０．１７、メタノー
ル）実施例１６（製剤例） １）錠剤 化合物２　　　　　　　　　　１００キ結晶セルロース
　　　　　　　　　２０９乳糖　　　　　　　　　　　
　　　４０ｇ９ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ　　
　　　　　　５１９７０ｇｇ ２）カプセル剤 化合物２、乳糖およびステアリン酸マグネシウムを用い
下記カプセル剤を調製した。

化合物２　　　　　　　　　　　　５■ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　３■１　５　０′ｑ 化合物２と乳糖の混合比を変える事により、化合物２の
成分量が１０キ／カプセル、３０４／カプセル、５０１
１９／カプセル、１００５ｇ／カプセルのカプセル剤も
調製した。

３）顆粒剤 化合物２５ｏＩＩＩＦ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　５４１９結晶セルロ
ース　　　　　　　　　　２０１６１’ポリビニルピロ
リドンに−ａｏ　　　　　　　５ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　１キ　３０ｑ 薬理試験 肝疾患治療薬の有用性を調べる指標として、ラットの四
塩化炭素肝障害モデルが一般に用いられている。そこで
、このモデルを用いて本化合物の肝障害に対する効果を
調べた。さらに、免役系への作用を調べるのによく用い
られるマウス羊赤血球に対する免疫応答の方法を用いて
本化合物の免疫調節効果を調べた。

ｌ）ラット四塩化炭素肝障害モデルに対する効果被験薬
物をトラガントゴム溶液に懸濁し、Ｗｉａｔａｒ系雄性
ラット（１群５匹）に薬物量が３００ｑ／Ｋｇとなるよ
うに経口投与し、３０分後室障害惹起物質である四塩化
炭素（０，２５ｄｌＫｇ　）を腹腔内投与した。四塩化
炭素投与２４時間後に採取した血清のＧＯＴ　、ＧＰＴ
値を測定した。、尚、コントロールとしては０．５％ト
ラガントゴム溶液を用いた。本化合物の代真例として化
合物２を用いた結果を表１に示す。

用い同様に試験を行なった。

本化合物の代表例として化合物２を用いた結果を公知化
合物の例とともに表２に示す。

表１に示され°ているように本化合物を投与したものは
コントロールと比較して血清トランスアミナーゼ活性が
有意に減少しており、本化合物が肝障害に対して優れた
効果を有することを示している。

２）マウスの抗羊赤血球免疫応答に対する効果Ｉｓｏら
の方法（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ
、　１　。

９３（１９８５））に従い、ＢＡＬＢ／Ｃ系雌性マウス
（１群３〜５匹）に５Ｘ１０８個の羊赤血球を腹腔内投
与して免疫し、免疫臼より４日間連続して１％メチルセ
ルロース溶液に＆ｆ＋濁させた薬物を投与した。免疫４
日目にマウスを層殺し、牌細胞の溶血プラーク形成ｒ’
＃Ｊ胞数を測定した。この値を指標としてその５０チ抑
制用量を求めた。公知化合物として「発明の構成」の項
で記載した式［１１）で示される特公昭５６−５３８８
号記載の化合物を表２に示したように本化合物は優れた
免疫抑制効果を示しており、さらに公知化合物と比べそ
の効果がはるかに強いことがわかった。

毒性試験 急性毒性 化合物２を０．５％メチルセルロース液に懸濁し２０％
溶液となる様調製した。この溶液をｄｄＹマウス（雄、
５週齢、１群６匹）に化合物量が２，０００ｍｙ　／　
Ｋｇとなる様経口投与した。

結果：化合物２の毒性は弱く、死亡例は１例のみで、Ｌ
Ｄ５ｇ値は２，０００１Ｆ９／Ｋｇ以上である。

「発明の効果」 以上のように１本化合物は血清中のＧＯＴＧＰＴ値を減
少させるとともに、優れた免疫抑制作用を示し、肝疾患
治療剤、免疫調節剤として有用である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式〔 I 〕で表わされる化合物およびそ
   の塩類。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は低級アルキル基を示す。 Ｒ＾３およびＲ＾４は同一かまたは異なつて、水素原子
   、低級アルキル基、低級アルカノイル基、（置換）フェ
   ニル低級アルキル基、（置換）フェニルカルボニル基、
   フロイル基またはテノイル基を示す。 Ｒ＾５はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基ま
   たは低級アルキルアミノ基を示す。 Ａは直鎖または分枝の低級アルキレン基を示す。 ｍは０または１を示す。 ｎは１または２を示す。 但し、ｍが０でｎが１でかつＲ＾５がヒドロキシ基を示
   すとき、Ｒ＾３またはＲ＾４の少なくとも一方は（置換
   ）フェニル低級アルキル基、（置換）フェニルカルボニ
   ル基、フロイル基またはテノイル基を示す。また、ｎが
   ２の場合Ｒ＾４は低級アルキル基を示さない。〕
2. （２）第１項記載の化合物を主成分とする肝疾患治療剤
   。
3. （３）第１項記載の化合物を主成分とする免疫調節剤。