MXPA06000850A - Compuesto de acido ciclohexancarboxilico. - Google Patents

Abstract

Un farmaco inhibidor de VLA-4 el cual tiene alta solubilidad en agua y estabilidad satisfactoria a largo plazo; es trans-4-[1- [2, 5-dicloro-4 -[(1-metil- 1H-3-indolilcarbonil) amino] fenilacetil] -(4S)-metoxi (2S)- pirrolidinilmetoxi] ciclohexancarboxilato de sodio pentahidratado.

Description

COMPUESTO DE ACIDO CICLOHEXANCARBOXILICO CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a un compuesto de ácido ciclohexancarboxílico el cual es excelente en la acción inhibitoria de VLA-4 (antígeno-4 muy tardío), solubilidad en agua y estabilidad de almacenamiento a largo plazo, por lo tanto es útil como un fármaco preventivo y/o terapéutico para trastornos ocasionados por adhesión celular. Esta invención también se refiere a un medicamento que contiene el compuesto.

TECNICA ANTERIOR Se sabe que ciertas enfermedades pueden ser prevenidas y tratadas mediante la inhibición de adhesión celular ya que dicha relación patológica resulta ser cada vez más clara. Algunas moléculas de adhesión celular están implicadas en la adhesión celular, y VLA-4 es conocido como una molécula que tiene un papel para mediar la adhesión de leucocitos. Con base en este conocimiento, se ha desarrollado una variedad de inhibidores de VLA-4. El documento de patente 1 describe un compuesto el cual presenta excelente actividad inhibitoria de VLA-4 y por lo tanto es útil como un fármaco preventivo y/o terapéutico para trastornos ocasionados por adhesión celular.

El ejemplo 170 del documento de patente 1 describe que el ácido trans-4-[1 -[2,5-dicloro-4-[(1 -metil-1 H-3-indolilcarbonil)amino]fenilacetil]-(4S)-metoxi-(2S)-pirrolidinilmetoxi]ciclohexancarboxílico (en lo sucesivo referido como compuesto (a)) fue aislado como un sólido incoloro.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Sin embargo, el compuesto (a), aislado como un sólido incoloro en el documento de patente 1, tiene baja solubilidad en agua, y un problema en cuanto a estabilidad a largo plazo. La solubilidad en agua y la estabilidad de almacenamiento a largo plazo son factores cruciales que serán considerados para desarrollar un producto de fármaco a partir del compuesto (a). En vista de lo anterior, los inventores de la presente realizaron extensos estudios para obtener un compuesto el cual no solamente ejerce efectos farmacológicos, sino que además tiene una excelente solubilidad en agua y estabilidad de almacenamiento a largo plazo y que por lo tanto es útil como un fármaco medicinal. Al final, se encontró que una sal de sodio pentahidraíada del compuesto (a) antes descrito pudo ocasionar una solubilidad en agua más alta en comparación con otras sales del compuesto (a), no tuvo problema con respecto a la adsorción/desorción de humedad y mantener la estabilidad de almacenamiento a largo plazo, siendo por lo tanto un componente útil de un producto medicinal. De esta manera, se obtuvo la presente invención. Por consiguiente, la presente invención provee trans-4-[1-[2,5-dicloro-4-[(1-metil-1H-3-indolilcarbonil)amino]fenilacetii]-(4S)-metoxi-(2S)-pirrolidinilmetoxijciclohexancarboxilato de sodio pentahidratado (en lo sucesivo referido como "compuesto (1)") representado por la siguiente fórmula (1): La presente invención también provee cristales del compuesto (1). La presente invención provee además un medicamento que contiene el compuesto (1) como un ingrediente activo. La presente invención además provee una composición medicinal que contiene el compuesto (1) y un portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.

La presente invención provee además el uso del compuesto (1) para la elaboración de un medicamento. La presente invención provee incluso un método para tratar trastornos ocasionados por adhesión celular, caracterizado por administrar un compuesto (1) en una dosis efectiva. El compuesto (1) de la presente invención tiene una elevada solubilidad en agua. El peso del compuesto (1) cambia un poco mediante adsorción/desorción de agua, y por lo tanto el compuesto (1) tiene una excelente estabilidad de almacenamiento. El compuesto (1) también tiene una excelente actividad inhibitoria de VLA-4. Por lo tanto, el compuesto (1) de la presente invención es útil como un fármaco preventivo y/o terapéutico para trastornos ocasionados por adhesión celular.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra el comportamiento de adsorción/desorción de humedad del compuesto (a); la figura 2 muestra el comportamiento de adsorción/desorción de humedad de una sal de t-butilamina del compuesto (a); la figura 3 muestra el comportamiento de adsorción/desorción de humedad del compuesto (1); la figura 4 muestra los espectros de difractometría de polvo por rayos X de cristales tipo I y cristales tipo II del compuesto (1); y las figuras 5A y 5B muestran el comportamiento de adsorción/desorción de humedad de cristales tipo I (A) y cristales tipo II (B) del compuesto (1).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El compuesto (1) es una sal de sodio pentahidratada del compuesto (a) descrito en el documento de patente 1. Por lo tanto, el compuesto (1) puede ser producido a través de reacción del compuesto (a) o una mezcla que contiene el compuesto (a) con un compuesto capaz de proveer iones de sodio y cristalización del producto de reacción a partir de un solvente hidratado. Ejemplos del compuesto capaz de proveer iones de sodio incluyen sales de sodio tales como hidróxido de sodio y carbonato de sodio, prefiriéndose particularmente hidróxido de sodio. La reacción del compuesto (a) con el compuesto que provee iones de sodio se puede llevar a cabo de 20 a 35°C a través de la adición de una solución acuosa de 1.0 a 1.2 moles del compuesto que provee iones de sodio sobre la base del compuesto (a). Después de que el compuesto (a) se ha disuelto completamente en la mezcla, se remueve la materia insoluble según sea necesario, y el compuesto (1) se cristaliza a partir de un solvente hidratado. Ejemplos del solvente hidratado empleado en la presente invención incluyen acetona hidratada, acetonitrilo hidratado, 1-propanol hidratado, 2-propanol hidratado, y etanol hidratado. Se prefiere particularmente acetona hidratada.

Se encontró que el compuesto (1) así producido tiene una alta solubilidad en agua en comparación con el compuesto (a) y otras sales tales como una sal de etanolamina, una sal de dibenciletilendiamina, y una sal de litio del compuesto (a), como se muestra en los ejemplos descritos más adelante. Se estudió la adsorción/desorción de humedad de diferentes sales del compuesto (a), y se determinó la estabilidad de almacenamiento a largo plazo de cada sal a partir de los resultados. El compuesto (a) presentó un cambio en peso, de manera que fue imposible determinar su forma hidratada. El compuesto (1) y una sal de litio, una sal de etanolamina, una sal de dibenciletilendiamina del compuesto (a) no presentaron cambio en peso bajo condiciones de humedad típicas y fueron estables. Una sal de t-butilamina del compuesto (a) presentó un ligero cambio en peso. Entre estos compuestos, solamente se encontró que el compuesto (1) presenta buena solubilidad en agua y buenas características de adsorción/desorción de humedad (estabilidad de almacenamiento). Durante la cristalización del compuesto (1), se indujo polimorfismo de cristal a través de una estimulación por agitación. Cuando dicha estimulación por agitación es débil, se producen cristales similares a placas (tipo II), mientras que cuando es fuerte, se producen agujas (tipo I). Los cristales tipo II presentan picos característicos de ángulo de difracción (2T) en 7.2, 17.3, 18.9, 19.4, 20.4, y 21.6 (°) medidos a través de difractometría de polvo por rayos X. Por otro lado, los cristales tipo I presentan picos característicos de ángulo de difracción (2T) en 7.2, 12.9, 17.3, 18.9, 19.8, 21.6, 26.8, y 30.5 (°) medidos a través de difractometría de polvo por rayos X. Se encontró que los cristales tipo I y tipo II del compuesto (1) tienen alta solubilidad en agua y buena estabilidad de almacenamiento (propiedad de adsorción/desorción de humedad). Sin embargo, desde los puntos de vista de control de condiciones de cristalización y manejo en producción de masa se prefieren los cristales tipo II. Como se describió anteriormente, el compuesto (1) de la presente invención tiene alta solubilidad en agua y buena estabilidad de almacenamiento. Según lo descrito en el documento de patente 1 , el compuesto (1) de la presente invención puede inhibir selectivamente la unión de moléculas de adhesión celular con VLA-4. Por lo tanto, el compuesto (1) de la presente invención es útil como un fármaco preventivo y/o terapéutico para trastornos ocasionados por adhesión celular que involucran VLA-4; es decir, mediados por migración y adhesión de leucocitos. Ejemplos de dichos trastornos incluyen enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, metástasis cancerosa, asma bronquial, obstrucción nasal, diabetes, artritis, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino y rechazo de transplante. El medicamento de la presente invención puede ser administrado oralmente o a través de otras vías de administración. Cuando el medicamento de la invención es utilizado como una inyección, el medicamento puede ser administrado a través de cualquier vía tal como inyección intravenosa, inyección intramuscular, o inyección subcutánea. La forma de dosificación del medicamento se puede determinar dependiendo de las vías de administración adoptadas, y la preparación se puede producir a través de un método convencional. Ejemplos de la forma de dosificación para un fármaco oral incluyen tabletas, polvos, gránulos, cápsulas, soluciones, jarabes, elixires, y suspensiones a base de aceite o a base de agua. Una preparación para inyección puede contener, por ejemplo, un estabilizador, un conservador, o un solubilizador. Una solución la cual puede comprender cualquiera de estos agentes auxiliares puede ser contenida en un contenedor y si se desea, se puede someter a liofilización o un procedimiento similar para producir así un producto sólido, el cual puede ser devuelto a solución después de uso. Ejemplos de formulaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y lociones lechosas. Cuando se produce cualquiera de estos fármacos líquidos, se pueden utilizar aditivos tales como agentes de suspensión y emulsificantes. Un medicamento que contiene el compuesto (1) de la presente invención, de preferencia se administra a un adulto al repetir la administración de una vez al día a intervalos adecuados. La dosis diaria del compuesto (1) es 0.1 mg a 2, 000 mg, preferiblemente 0.1 mg a 1 ,000 mg. El medicamento de la presente invención puede ser utilizado, si en necesario, en combinación con un agente antiinflamatorio, un fármaco antiartrítico, adrenocorticosteroide (corticosteroide), un inmunosupresor, un fármaco antisoriático, un broncodilatador, un fármaco antiasma bronquial, o un fármaco antidiabético, siempre que no se dañe el efecto del medicamento de la presente invención.

EJEMPLOS La presente invención será descrita con más detalle por medio de ejemplos.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 (Síntesis del compuesto (a)) Trans-4-[(4S)-metoxi-(2S)-pirrolidinilmetoxi]ciclohexancarboxilato de metilo (100 mg, 0.37 mmol) se disolvió en DMF (2 mi). A la solución, se añadió ácido [2,5-dicloro-4-[(1-met¡l- H-3-indoIilcarbonil)amino]fenil]acético (140 mg, 0.37 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (95 mg, 0.70 mmol), dimetilaminopiridina (DMAP) (cantidad catalítica), y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC-HCI) (107 mg, 0.56 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en IM-HCI, seguido de extracción con acetato de etilo tres veces. El extracto resultante se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre anhidrato de sulfato de magnesio, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice (Yamazen presión media, cloroformo/metanol 10:0 a 97:3, 20 mL/min, F 50 mm x 150 mm). El éster así obtenido se disolvió en THF (4 mi), y se añadió al mismo 0.25 de NaOH (2.4 mi, 0.61 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a través de la adición de 1 M de HCI. Los cristales precipitados se recolectaron a través de filtración bajo presión reducida, se lavaron con agua y posteriormente se secaron bajo presión reducida, para producir así un compuesto (a) (150 mg, 66%) como un sólido incoloro. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.10-1.40 (m, 4H), 1.80-2.20 (m, 8H), 3.15-4.30 (m, 8H), 3.28 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.88 (d, J= 4.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 617 (M+1)+; Anái. calculado para C31H35CI2 3O6 -0. 5H20: C, 59.52; H, 5.80; N, 6.72. Encontrado: C, 59.36; H, 5.72; N, 6.68.

EJEMPL01 (Síntesis del compuesto (1): Tipo-I) El compuesto (a) (5.0 g, 8.1 moles) se suspendió en acetona (100 mi) y se añadió a la suspensión 1 M de NaOH acuoso (8.1 mi) seguido de agitación durante 18 horas a temperatura ambiente mediante el uso de un agitador. Los cristales precipitados se recolectaron a través de filtración bajo presión reducida, se lavaron con acetona, y posteriormente se secaron bajo presión reducida. Las condiciones de humedad de los cristales así secados se controlaron en una atmósfera que tiene una humedad relativa de 52% o más, para producir así 5.6 g (95%) del compuesto del título (1) como agujas blancas. El compuesto se identificó como tipo I a través de difractometría de polvo por rayos X. Anál. calculado para C3iH34Cl2 3Na06-5H20: C, 51.10; H, 6.09; N, 5.76; Cl, 9.73; Na, 3.16 Encontrado: C, 50.80; H, 5.99; N, 5.60; Cl, 9.70; Na, 3.41 EJEMPLO 2 (Síntesis del compuesto (1): Tipo-ll) El compuesto (1) (15.0 g) se disolvió en acetona hidratada al 50% (90 mi) de 30 a 40°C. Se removió materia insoluble a través de filtración, y se añadió acetona (360 mi) al filtrado, seguido de agitación durante 20 horas a temperatura ambiente a través del uso de aspas de agitación. Los cristales precipitados se recolectaron a través de filtración bajo presión reducida, se lavaron con acetona hidratada al 10%, y posteriormente se secaron bajo presión reducida. Las condiciones de humedad de los cristales así secados se controlaron en una atmósfera de una humedad relativa de 52% o más, para producir así 14.2 g (95%) del compuesto del título (1) como cristales blancos similares a placa. El compuesto así obtenido se identificó como tipo II a través de difractometría de polvo por rayos X.

EJEMPLO COMPARATIVO 1 (Síntesis de una sal de litio del compuesto (a)) El compuesto (a) (112 mg, 0.18 mmol) se suspendió en etanol (5 mi), y se añadió a la suspensión 1M de LiOH acuoso (0. 8 mi). El solvente se removió bajo presión reducida, con lo cual la mezcla se secó hasta solidificar. El residuo se disolvió en acetonitrilo hidratado al 20% (3 mi) con calor, y la solución se dejó reposar durante dos días a 4°C. Los cristales así precipitados se recolectaron a través de filtración bajo presión reducida y posteriormente se secaron a temperatura ambiente durante un día, para producir así 98 mg (78%) de una sal de litio del compuesto (a) como cristales blancos. Anál. calculado para C, 53.61; H, 6.10; N, 6.05; Cl, 10.21 Encontrado: C, 53.47; H, 6.08; N, 6.02; Cl, 10.33 De manera similar, se preparó una sal de etanolamina, una sal de dibenciletilendiamina, y una sal de t-butilamina del compuesto (a).

EJEMPLO DE PRUEBA 1 El compuesto (1), compuesto (a), y sales del compuesto (a) preparados en el ejemplo 1, ejemplo de referencia 1 , y ejemplo comparativo 1 , respectivamente, se evaluaron en términos de adsorción/desorción de humedad. Específicamente, se determinó la cantidad de agua adsorbida o desorbida a partir de cada compuesto al someter los cristales (aproximadamente 20 mg) de cada compuesto a una microbalanza (aparato de adsorción de vapor automático) y medir en peso el cambio en tiempo transcurrido a humedades relativas (RH) que varían de 10 a 90%. Como resultado, se encontró que el compuesto (a) presenta un cambio en peso en 40 a 60% de RH, y fue difícil determinar su forma hidratada (figura 1). Se encontró que la sal de t-butilamina del compuesto (a) presenta un ligero cambio en peso, indicando que la sal origina un problema con respecto a la estabilidad de almacenamiento (figura 2). En contraste, se descubrió que el compuesto (1) no presenta cambio en peso bajo condiciones de humedad típicas y por lo tanto es estable (figura 3). Se encontró que la sal de litio, sal de etanolamina, y sal de dibenciletilendiamina del compuesto (a) son estables bajo condiciones de humedad típicas.

EJEMPLO DE PRUEBA 2 El compuesto (1), compuesto (a), y sales del compuesto (a) preparados en el ejemplo 1 , ejemplo de referencia 1 , ejemplo comparativo 1 , respectivamente, se evaluaron en términos de solubilidad en agua (37°C). Como resultado, y según lo mostrado en el cuadro 1 , se encontró que el compuesto (a) tiene una solubilidad en agua considerablemente baja. Por el contrario, se descubrió que el compuesto (1) y la sal de t-butilamina del compuesto (a) tienen una solubilidad en agua muy alta.

CUADRO 1 Solubilidad en agua ( g/ml) Compuesto (a) 0.653 Sal de etanolamina 896 Sal de dibenciletilendiamina 74.3 Sal de litio 838 Sal de t-butilamina >1000 Compuesto (1) >1000 EJEMPLO 3 Los ejemplos 1 y 2 muestran que las formas de los cristales producidos varían dependiendo de las condiciones de cristalización. Se realizaron intentos por controlar el polimorfismo de cristal. Los resultados indican que la forma de cristal no puede ser controlada mediante la temperatura de cristalización, contenido de agua del solvente hidratado, o tiempo de agitación, pero puede ser controlada a través de una estimulación por agitación. Específicamente, cuando dicha estimulación por agitación es débil (agitación con aspas), se produjeron cristales tipo II (cristales similares a placas), mientras que cuando es fuerte (agitación con agitador), se produjeron cristales tipo I (agujas). Se estudió la transición de cristal con el tiempo con agitación con aspas en acetona hidratada al 10%. Como resultado de la difracción de polvo por rayos X de los cristales generados, los patrones de difracción muestran que un pico en 20=20° atribuido a cristales tipo I apareció tres días después de iniciar la agitación, y el pico creció a medida que se extendía el tiempo de agitación. Estos resultados sugieren que la transición de cristal a tipo I ocurre bajo agitación con aspas a temperatura ambiente. La figura 4 muestra los patrones de difracción de polvo por rayos X de cristales tipo I y tipo II, y el cuadro 2 muestra picos de los patrones.

CUADRO 2 Los cristales tipo I y tipo II se evaluaron en términos de adsorción/desorción de humedad y solubilidad en agua de una manera similar a aquella descrita en los ejemplos de prueba 1 y 2. Los resultados se muestran en las figuras 5A y 5B y en el cuadro 3.

CUADRO 3 Solubilidad Forma de cristal en agua ^g/ml) Tipol >1000 Tipo-ll >1000 Se encontró que el compuesto (1) de la presente invención tiene una actividad inhibitoria de VLA-4 comparable con aquella del compuesto (a).

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Trans-4-[1-[2,5-dicloro-4-[(1-metil-1H-3-indolilcarbonil)amino]fenilacetil]-(4S)-metox¡(2S)-pirrolid¡nilmetoxi]ciclohexancarbox¡lato de sodio pentahidratado.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está en forma de cristales.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque está en forma de cristales similares a placas.

4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque está en forma de cristales que tienen picos característicos de ángulo de difracción (2T), medidos a través de difractometría de polvo por rayos x, en 7.2, 17.3, 18.9, 19.4, 20.4, y 21.6 (°).

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque está en forma de agujas.

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2 o 5, caracterizado además porque está en forma de cristales que tienen picos característicos de ángulo de difracción (2T), medidos a través de difractometría de polvo por rayos x, en 7.2, 12.9, 17.3, 18.9, 19.8, 21.6, 26.8, y 30.5 (°).

7. - Un medicamento que contiene, como un ingrediente activo, un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque es un fármaco preventivo y/o terapéutico para un trastorno ocasionado por adhesión celular.

9. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el trastorno ocasionado por adhesión celular se selecciona de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, metástasis cancerosa, asma bronquial, obstrucción nasal, diabetes, artritis, psoriasis, esclerosis múltiples, enfermedad inflamatoria del intestino, y rechazo de trasplante.

10. - Una composición medicinal que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.

11.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para elaborar un fármaco preventivo y/o terapéutico para un trastorno ocasionado por adhesión celular.

12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde el trastorno ocasionado por adhesión celular se selecciona de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, metástasis cancerosa, asma bronquial, obstrucción nasal, diabetes, artritis, psoriasis, esclerosis múltiples, enfermedad inflamatoria del intestino, y rechazo de trasplante.