DE60027700T2

DE60027700T2 - Bicyclische verbindungen und ihre verwendung als integrinrezeptorliganden

Info

Publication number: DE60027700T2
Application number: DE60027700T
Authority: DE
Inventors: Edward David CLARK; Robert Paul EASTWOOD; Victor Neil HARRIS; Clive Mccarthy; David Andrew MORLEY; Dennis Stephen PICKETT
Original assignee: Aventis Pharma Ltd
Current assignee: Sanofi Aventis UK Holdings Ltd
Priority date: 1999-02-16
Filing date: 2000-02-16
Publication date: 2007-05-03
Anticipated expiration: 2020-02-17
Also published as: ATE325105T1; AU2561700A; PT1153017E; WO2000049005A1; DK1153017T3; CA2362862A1; EP1153017A1; AU775208B2; DE60027700D1; US6593354B2; US20020137782A1; ES2263447T3; JP2002537292A; EP1153017B1

Description

Diese Erfindung betrifft substituierte bicyclische Verbindungen, deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und deren pharmazeutische Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungszuständen, die durch die Inhibierung von Zelladhäsion moduliert werden können.
Zelladhäsion ist ein Vorgang, durch den Zellen miteinander assoziieren, zu einem bestimmten Ziel wandern oder sich innerhalb der extrazellulären Matrix lokalisieren. Viele von den Wechselwirkungen von Zelle zu Zelle und Zelle zu extrazellulärer Matrix werden durch Proteinliganden (beispielsweise Fibronectin, VCAM-1 und Vitronectin) und deren Integrin-Rezeptoren [beispielsweise α5β1 (VLA-5), α4β1 (VLA-4) und αVβ3] vermittelt. Jüngste Untersuchungen haben gezeigt, dass diese Wechselwirkungen bei vielen physiologischen (beispielsweise Embryoentwicklung und Wundheilung) und pathologischen Zuständen (beispielsweise Tumorzelleninvasion und Metastasis, Entzündung, Arteriosklerose und Autoimmunerkrankung) eine wichtige Rolle spielen.
Eine große Vielzahl von Proteinen dient als Ligand für Integrin-Rezeptoren. Im Allgemeinen fallen die durch Integrine erkannten Proteine in eine der drei Klassen: extrazelluläre Matrixproteine, Plasmaproteine und Zelloberflächenproteine. Extrazelluläre Matrixproteine, wie Kollagenfibronectin, Fibrinogen, Laminin, Thrombospondin und Vitronectin, binden an eine Vielzahl von Integrinen. Viele der Adhäsionsproteine zirkulieren auch im Plasma und binden an aktivierte Blutzellen. Zusätzliche Komponenten im Plasma, die Liganden für Integrine darstellen, schließen Fibrinogen und Faktor X ein. Zellgebundene-Komplement-C3bi- und verschiedene Transmembranproteine, wie Ig-artiges Zelladhäsionsmolekül (ICAM-1,2,3) und vaskuläres Zelladhäsionsmolekül (VCAM-1), die Mitglieder der Ig-Superfamilie darstellen, dienen auch als Zelloberflächenliganden für einige Integrine.
Integrine sind heterodimere Zelloberflächenrezeptoren, die aus zwei Untereinheiten, welche α und β genannt werden, bestehen. Es gibt mindestens 15 verschiedene α-Untereinheiten (α1–α9, α-L, α-M, α-X, α-IIb, α-V und α-E) und mindestens sieben verschiedene β (β1–β7)-Untereinheiten. Die Integrin-Familie kann in zwei Klassen, basierend auf den β-Untereinheiten, eingeteilt werden, die mit einer oder mehreren α-Untereinheiten verbunden sein können. Die am weitesten verbreiteten Integrine gehören zu der β1-Klasse, auch bekannt als die sehr späten Antigene (VLA). Die zweite Klasse von Integrinen sind Leukozyten spezifische Rezeptoren und bestehen aus einer von drei α-Untereinheiten (α-L, α-M oder α-X), die mit dem β2-Protein komplexiert sind. Die Cytoadhäsine α-IIbβ3 und α-Vβ3 machen die dritte Klasse von Integrinen aus.
Die vorliegende Erfindung betrifft hauptsächlich Mittel, die die Wechselwirkung des Liganden VCAM-1 mit seinem Integrin-Rezeptor α4β1 (VLA-4) modulieren, welcher an zahlreichen hämopoetischen Zellen und festgesetzten Zelllinien exprimiert wird, einschließlich hämatopoetischer Vorstufen, peripherer und cytotoxischer T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Monozyten, Thymozyten und Eosinophilen.
Das Integrin α4β1 vermittelt sowohl Wechselwirkungen von Zelle zu Zelle als auch von Zelle zu Matrix. Zellen, die α4β1 exprimieren, binden an die Carboxy endständige Zellbindungsdomäne (CS-1) von dem extrazellulären Matrixprotein Fibronectin, an das Cytokin induzierbare endotheliale Zelloberflächenprotein VCAM-1 und aneinander, um homotypische Aggregation zu fördern. Die Expression von VCAM-1 durch endothe liale Zellen wird durch proentzündliche Cytokine, wie INF-γ, TNF-α, IL-1β und IL-4, herauf reguliert.
Die Regulierung von α4β1-vermittelter Zelladhäsion ist bei zahlreichen physiologischen Vorgängen wichtig, einschließlich T-Zellen-Proliferation, B-Zellen-Lokalisation an germinale Zentren und Adhäsion von aktivierten T-Zellen und Eosinophilen an endotheliale Zellen. Ein Beweis für den Einbezug der Wechselwirkung von VLA-4/VCAM-1 bei verschiedenen Erkrankungsvorgängen, wie Melanomzellteilung bei Metastasis, T-Zellen-Infiltration von synovialen Membranen bei rheumatischer Arthritis, Autoimmundiabetes, Collitis und Leukozytendurchdringung der Blut-Hirn-Schranke bei experimenteller Autoimmunenzephalomyelitis, Arteriosklerose, peripherer vaskulärer Erkrankung, cardiovaskulärer Erkrankung und Multipler Sklerose wurde schließlich durch Untersuchen der Rolle des Peptids CS-1 (die variable Region von Fibronectin, an die α4β1 über die Sequenz Leu-Asp-Val bindet) und Antikörper, die für VLA-4 oder VCAM-1 in verschiedenen In-vitro- und In-vivo-Entzündungsversuchsmodellen spezifisch sind, erbracht. Beispielsweise unterdrückt in einem streptococcialen Zellwandinduzierten Versuchsmodell von Arthritis bei Ratten intravenöse Verabreichung von CS-1 beim Beginn von Arthritis sowohl akute als auch chronische Entzündung (S. M. Wahl et al., J. Clin. Invest., 1994, 94, Seiten 655–662). In dem Oxazalon sensibilisierten Entzündungsmodell (Kontakthypersensibilitätsreaktion) bei der Maus inhibierte intravenöse Verabreichung von anti-α4-spezifischen monoklonalen Antikörpern signifikant (50–60% Verminderung bei der Ohranschwellreaktion) die efferente Reaktion (P. L. Chisholm et al. J. Immunol., 1993, 23, Seiten 682–688). Bei einem Schafmodell von allergischer Bronchokonstriktion, HP 1/2, blockierte ein intravenös oder durch Aerosol gegebener anti-α4-monoklonarer Antikörper die späte Reaktion und die Entwicklung von Luftwegshyperreaktivitäten (W. M. Abraham et al. J. Clin. Invest., 1994, 93, Seiten 776–787).
WO 96/22966 beschreibt eine Gruppe von Verbindungen zur Inhibierung und Prävention von Zelladhäsion vermittelten Pathologien und insbesondere die Behandlung von entzündlichen und Autoimmunerkrankungen.
WO 00/05223 und WO 00/05224 betreffen Verbindungen, die Inhibitoren der Wechselwirkung zwischen VLA-4 und dessen Proteinliganden, beispielsweise VCAM-1 und Fibronectin, darstellen.
Wir haben nun eine neue Gruppe von substituierten bicyclischen Verbindungen gefunden, die wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere die Fähigkeit, die Wechselwirkung von VCAM-1 und Fibronectin mit dem Integrin-VLA-4 (α4β1) zu regulieren, aufweisen.
Somit ist in einem Aspekt die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gerichtet,
worin
R¹ gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl wiedergibt;
R² Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy wiedergibt;
R³ eine Alkylenkette, eine Alkenylenkette oder eine Alkinylenkette darstellt;
R⁵ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl wiedergibt;
R¹³ ausgewählt ist aus Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aroyl, Aroylamino, Aryl, Arylalkyloxy, Arylalkyloxycarbonyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, Carboxy, Cyano, Halogen, Heteroaroyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyloxy, Heteroaroylamino, Heteroaryloxy, Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Y¹Y²N-, Y¹Y²NCO-, Y¹Y²NSO₂-, Y¹Y²N-C_2-6-Alkylen-Z¹-, Alkyl-C(=O)- Y¹N-, Alkyl-SO₂-Y¹N- oder C_1-15-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Heteroaryl, Hydroxy oder Y¹Y²N-;
L² eine Alkylen- oder Alkenylenbindung, jeweils gegebenenfalls substituiert mit R⁶ (wobei R⁶ C_1-15-Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkylalkinyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl wiedergibt);
oder mit Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR⁶, -O-C(=O)-R⁶ oder -NY¹Y² (worin Y¹ und Y² unabhängig Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl darstellen; oder die Gruppe -NY¹Y² ein cyclisches Amin bilden kann) wiedergibt;
X O oder NR⁹ (worin R⁹ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt) darstellt;
Y Carboxy darstellt; und
Z¹ NR⁵ wiedergibt;
und die entsprechenden N-Oxide und deren Esterprodrugs; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate von solchen Verbindungen und deren N-Oxiden und Esterprodrugs;
worin

(i) „Aryl" als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe eine gegebenenfalls substituierte monocyclische oder multicyclische aromatische carbocyclische Einheit mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte teilweise gesättigte multicyclische aromatische carbocyclische Einheit, worin eine Aryl- und eine Cycloaryl- oder Cycloalkenylgruppe miteinander kondensiert sind, um eine cyclische Struktur zu bilden, bedeutet;
(ii) „Heteroaryl" als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe eine gegebenenfalls substituierte aromatische monocyclische oder multicyclische organische Einheit mit 5 bis 10 Kohlenstoffringgliedern, worin eines oder mehrere der Ringglieder Element(e), das/die von Kohlenstoff verschieden ist/sind, darstellt/darstellen, eine gegebenenfalls substituierte teilweise gesättigte multicyclische heterocarbocy clische Einheit, worin eine Heteroaryl- und eine Cycloaryl- oder Cycloalkenylgruppe miteinander kondensiert sind, um eine cyclische Struktur zu bilden, bedeutet, und
(iii) die wahlweisen Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aroyl, Aroylamino, Aryl, Arylalkyloxy, Arylalkyloxycarbonyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, Carboxy, Cyano, Halogen, Heteroaroyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyloxy, Heteroaroylamino, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Y¹Y²N-, Y¹Y²NCO-, Y¹Y²NSO₂-, Y¹Y²N-C_2-6-Alkylen-Z¹-, Alkyl-C(=O)-Y¹N-, Alkyl-SO₂-Y¹N- und C_1-15-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Heteroaryl, Hydroxy oder Y¹Y²N-, ausgewählt sind;

¹

¹³

³

²

₂

₄

In der vorliegenden Beschreibung sind der Begriff „erfindungsgemäße Verbindungen" und äquivalente Begriffe in der Bedeutung zu verstehen, dass sie Verbindungen der wie hierin vorstehend beschriebenen allgemeinen Formel (I) umfassen, wobei der Begriff Prodrugs, pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate, beispielsweise Hydrate, einschließt, sofern der Zusammenhang es zulässt. In ähnlicher Weise ist ein Bezug auf Zwischenprodukte, ungeachtet dessen, ob sie selbst beansprucht werden oder nicht, in der Bedeutung zu verstehen, dass deren Salze und Solvate umfasst sind, sofern der Zusammenhang es zulässt. Der Klarheit halber sind bestimmte Fälle, sofern der Zusammenhang es zulässt, manchmal im Text angezeigt, jedoch sind diese Fälle nur veranschaulichend und es ist nicht vorgesehen, andere Fälle auszuschließen, sofern der Zusammenhang es zulässt.
Wenn vorstehend und durch die Beschreibung der Erfindung verwendet, sollen die nachstehenden Begriffe, sofern nicht anders ausgewiesen, in den nachstehenden Bedeutungen verstanden werden:
„Patient" schließt sowohl den Menschen als auch andere Säuger ein.
„Saures Bioisoster" bedeutet eine Gruppe, die chemische und physikalische Ähnlichkeiten aufweist, welche weitestgehend ähnliche biologische Eigenschaften zu einer Carboxygruppe erzeugen (siehe Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, S. 283 „Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, S. 576–579 „Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, S. 34–38 „Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, S. 105–109 „Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Beispiele für geeignete Bioisostere schließen ein: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH₂OH, -C(=O)-CH₂SH, -C(=O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder heterocyclische Phenole, wie 3-Hydroxyisoxazolyl und 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl.
„Acyl" bedeutet eine Gruppe H-CO- oder Alkyl-CO-, worin die Alkylgruppe wie hierin definiert ist.
„Acylamino" ist eine Gruppe Acyl-NH-, worin Acyl wie hierin definiert ist.
„Alkenyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und die gerade oder verzweigt sein kann, mit etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkenylgruppen haben zwei bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und bevorzugter etwa 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome (z.B. 2 bis 4 Kohlenstoffatome) in der Kette. „Verzweigt", wie hierin und innerhalb des gesamten Textes verwendet, bedeutet, dass eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkenylkette gebun den sind; hier eine lineare Alkenylkette. „Niederalkenyl" bedeutet etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die gerade oder verzweigt sein kann. Beispielhafte Alkenylgruppen schließen Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, i-Butenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl, Cyclohexylbutenyl und Decenyl ein.
„Alkenylen" bedeutet einen aliphatischen zweiwertigen Rest, der von einer geraden oder verzweigten Alkenylgruppe abgeleitet ist, wobei die Alkenylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkenylenreste schließen Vinylen und Propylen ein.
„Alkoxy" bedeutet eine Gruppe Alkyl-O-, worin die Alkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkoxygruppen schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy und Heptoxy ein.
„Alkoxyalkoxy" bedeutet eine Gruppe Alkyl-O-alkyl-O-, worin die Alkylgruppen unabhängig wie vorstehend definiert sind. Beispiele für Alkoxyalkoxyl schließen Methoxymethoxy, Methoxyethoxy, Ethoxyethoxy und dergleichen ein.
„Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl-O-CO-, worin die Alkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkoxycarbonylgruppen schließen Methoxy- und Ethoxycarbonyl ein.
„Alkyl" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gerade oder verzweigt sein kann, mit etwa 1 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy oder einem oder mehreren Halogenatomen. Bestimmte Alkylgruppen haben ein bis etwa 12 Kohlenstoffatome. „Niederalkyl" bedeutet als Gruppe oder Teil einer Gruppe eine Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonylgruppe, sofern nicht anders ausgewiesen, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gerade oder verzweigt ist, mit etwa 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen in der Kette. Beispielhafte Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Dodecyl ein.
„Alkylen" bedeutet einen aliphatischen zweiwertigen Rest, der von einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe abgeleitet ist, worin die Alkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkylenreste schließen Methylen, Ethylen und Trimethylen ein.
„Alkylendioxy" bedeutet eine Gruppe -O-Alkyl-O-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist. Beispielhafte Alkylendioxygruppen schließen Methylendioxy und Ethylendioxy ein.
„Alkylsulfinyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl-SO-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist. Bevorzugte Alkylsulfinylgruppen sind jene, worin die Alkylgruppe C_1-4-Alkyl darstellt.
„Alkylsulfonyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl-SO₂-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist. Bevorzugte Alkylsulfonylgruppen sind jene, worin die Alkylgruppe C_1-4-Alkyl darstellt.
„Alkylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl-SO₂-NH-C(=O)-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Bevorzugte Alkylsulfonylcarbamoylgruppen sind jene, worin die Alkylgruppe C_1-4-Alkyl darstellt.
„Alkylthio" bedeutet eine Gruppe Alkyl-S-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Alkylthiogruppen schließen Methylthio, Ethylthio, i-Propylthio und Heptylthio ein.
„Alkinyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält und die gerade oder verzweigt sein kann, mit etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkinylgruppen haben 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und bevorzugter etwa 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome (z.B. 2 bis 4 Kohlenstoffatome) in der Kette. Beispielhafte Alkinylgruppen schließen Ethinyl, Propinyl, n-Butinyl, i-Butinyl, 3-Methylbut-2-inyl und n-Pentinyl ein.
„Alkinylen" bedeutet einen aliphatischen zweiwertigen Rest, der von einer geraden oder verzweigten Alkenylgruppe abgeleitet ist, worin die Alkenylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkinylenreste schließen Ethinylen und Propinylen ein.
„Aroyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-CO-, worin die Arylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Aroylgruppen schließen Benzoyl und 1- und 2-Naphthoyl ein.
„Aroylamino" ist eine Gruppe Aroyl-NH-, worin Aroyl wie hierin vorstehend definiert ist.
„Aryl" als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet: (i) eine gegebenenfalls substituierte monocyclische oder multicyclische aromatische carbocyclische Einheit mit etwa 6 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl oder Naphthyl; oder (ii) eine gegebenenfalls substituierte teilweise gesättigte multicyclische aromatische carbocyclische Einheit, worin eine Aryl- und eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe miteinander kondensiert werden, um eine cyclische Struktur zu bilden, wie einen Tetrahydronaphthyl-, Indenyl- oder Indanylring. Arylgruppen können mit einem oder mehreren Arylgruppensubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein, wobei „Arylgruppensubstituent" beispielsweise Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aroyl, Aroylamino, Aryl, Arylalkyloxy, Arylalkyloxycarbonyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, Carboxy, Cyano, Halogen, Heteroaroyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyloxy, Heteroaroylamino, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Y¹Y²N-, Y¹Y²NCO-, Y¹Y²NSO₂-, Y¹Y²N-C_2-6-Alkylen-Z¹-, Alkyl-C(=O)-Y¹N-, Alkyl-SO₂-Y¹N- oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Heteroaryl, Hydroxy oder Y¹Y²N-, einschließen. Wenn R¹ eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe darstellt, kann diese insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl wiedergeben.
„Arylalkenyl" bedeutet eine Gruppe Arylalkenyl-, worin das Aryl und Alkenyl wie vorstehend beschrieben sind. Be vorzugte Arylalkenyle enthalten eine Niederalkenyleinheit. Beispielhafte Arylalkenylgruppen schließen Styryl und Phenylallyl ein.
„Arylalkyl" bedeutet eine Gruppe Arylalkyl-, worin das Aryl und Alkyl wie vorstehend beschrieben sind. Bevorzugte Arylalkylgruppen enthalten eine C_1-4-Alkyleinheit. Beispielhafte Arylalkylgruppen schließen Benzyl, 2-Phenethyl und Naphthalinmethyl ein.
„Arylalkyloxy" bedeutet eine Gruppe Arylalkyl-O-, worin die Arylalkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Arylalkyloxygruppen schließen Benzyloxy und 1- oder 2-Naphthalinmethoxy ein.
„Arylalkoxycarbonyl" bedeutet eine Gruppe Arylalkyl-O-CO-. Eine beispielhafte Arylalkoxycarbonylgruppe ist Benzyloxycarbonyl.
„Arylalkylthio" bedeutet eine Gruppe Arylalkyl-S-, worin die Arylalkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Eine beispielhafte Arylalkylthiogruppe ist Benzylthio.
„Arylalkinyl" bedeutet eine Gruppe Arylalkinyl-, worin das Aryl und Alkinyl wie vorstehend beschrieben sind. Bevorzugte Arylalkinyle schließen Phenylethinyl und 3-Phenylbut-2-inyl ein.
„Arylen" bedeutet einen gegebenenfalls substituierten zweiwertigen Rest, der von einer Arylgruppe abgeleitet ist. Beispielhafte Arylengruppen schließen gegebenenfalls substituiertes Phenylen, Naphthylen und Indanylen ein. Geeignete Substituenten schließen einen oder mehrere „Arylgruppensubstituenten" wie vorstehend definiert, insbesondere Halogen, Methyl oder Methoxy, ein.
„Aryloxy" bedeutet eine Gruppe Aryl-O-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Aryloxygruppen schließen Phenoxy und Naphthoxy ein.
„Aryloxycarbonyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-O-CO-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Aryloxycarbonylgruppen schließen Phenoxycarbonyl und Naphthoxycarbonyl ein.
„Arylsulfinyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-SO-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist.
„Arylsulfonyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-SO₂-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist.
„Arylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Gruppe Aryl-SO₂-NH-C(=O)-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist.
„Arylthio" bedeutet eine Gruppe Aryl-S-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Arylthiogruppen schließen Phenylthio und Naphthylthio ein.
„Cyclisches Amin" bedeutet ein drei- bis achtgliedriges monocyclisches Cycloalkylringsystem, worin eines der Ringkohlenstoffatome durch Stickstoff ersetzt ist und das (i) gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NY³ (worin Y³ Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl darstellt), enthält und (ii) an weiteren Aryl- oder Heteroarylring kondensiert sein kann, um ein bicyclisches Ringsystem zu bilden. Beispielhafte cyclische Amine schließen Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, Indolin und Pyrindolin ein.
„Cycloalkenyl" bedeutet ein nicht aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und etwa drei bis etwa 10 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhafte monocyclische Cycloalkenylringe schließen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl ein.
„Cycloalkenylalkyl" bedeutet eine Cycloalkenylalkylgruppe, worin die Cycloalkenyl- und Alkyleinheiten wie vorstehend beschrieben sind. Beispielhafte Cycloalkenylalkylgruppen schließen Cyclopentenylmethyl, Cyclohexenylmethyl oder Cycloheptenylmethyl.
„Cycloalkenylen" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der von einem ungesättigten monocyclischen Kohlenwasserstoff mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von jeweils zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen des Rings abgeleitet ist. Beispielhafte Cycloal kenylenreste schließen Cyclopentenylen und Cyclohexenylen ein.
„Cycloalkyl" bedeutet ein gesättigtes mono- oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls mit Oxo substituiert. Beispielhafte monocyclische Cycloalkylringe schließen C_3-8-Cycloalkylringe, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein.
„Cycloalkylalkyl" bedeutet eine Cycloalkylalkylgruppe, worin die Cycloalkyl- und Alkyleinheiten wie vorstehend beschrieben sind. Beispielhafte monocyclische Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl und Cycloheptylmethyl.
„Cycloalkylen" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der von einem gesättigten monocyclischen Kohlenwasserstoff mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von jeweils zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen des Rings abgeleitet ist. Beispielhafte Cycloalkenylenreste schließen Cyclopentylen und Cyclohexylen ein.
„Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Bevorzugt sind Fluor oder Chlor.
„Heteroaroyl" bedeutet eine Gruppe Heteroaryl-C(=O)-, worin die Heteroarylgruppe wie hierin beschrieben ist. Eine beispielhafte Gruppe ist Pyridylcarbonyl.
„Heteroaroylamino" bedeutet eine Heteroaroyl-NH-Gruppe, worin die Heteroaryleinheit wie vorstehend beschrieben ist.
„Heteroaryl" als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet: (i) eine gegebenenfalls substituierte aromatische monocyclische oder multicyclische organische Einheit mit etwa 5 bis etwa 10 Ringgliedern, worin ein oder mehrere der Ringglieder Element(e), das/die von Kohlenstoff verschieden ist/sind, darstellt/darstellen, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel (Beispiele für solche Gruppen schließen Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Indolyl-, Indolizinyl-, Isoxazolyl-, Isochinolinyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyra zolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Chinazolinyl-, Chinolinyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl- und Triazolylgruppen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Arylgruppensubstituenten wie vorstehend definiert, ein), (ii) eine gegebenenfalls substituierte teilweise gesättigte multicyclische heterocarbocyclische Einheit, worin eine Heteroaryl- und eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe miteinander kondensiert werden, um eine cyclische Struktur zu bilden (Beispiele für solche Gruppen schließen Pyrindanylgruppen ein). Wahlweise Substituenten schließen einen oder mehrere „Arylgruppensubstituenten", wie vorstehend definiert, ein.
„Heteroarylalkenyl" bedeutet eine Gruppe Heteroarylalkenyl-, worin die Heteroaryl- und Alkenylgruppe wie vorstehend beschrieben sind. Bevorzugte Heteroarylalkenylgruppen enthalten eine Niederalkenyleinheit. Beispielhafte Heteroarylalkenylgruppen umfassen Pyridylethenyl und Pyridylallyl.
„Heteroarylalkyl" bedeutet eine Gruppe Heteroarylalkyl-, worin die Heteroaryl- und Alkylgruppe wie vorstehend beschrieben sind. Bevorzugte Heteroarylalkylgruppen enthalten eine C_1-4-Alkyleinheit. Beispielhafte Heteroarylalkylgruppen umfassen Pyridylmethyl.
„Heteroarylalkyloxy" bedeutet eine Gruppe Heteroarylalkyl-O-, worin die Heteroarylalkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Heteroarylalkyloxygruppen umfassen Pyridylmethyloxy.
„Heteroarylalkinyl" bedeutet eine Gruppe Heteroarylalkinyl-, worin die Heteroaryl- und Alkinylgruppe wie vorstehend beschrieben sind. Beispielhafte Heteroarylalkinylgruppen umfassen Pyridylethinyl und 3-Pyridylbut-2-inyl.
„Heteroaryldiyl" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der von einer aromatischen monocyclischen oder multicyclischen organischen Einheit mit etwa 5 bis etwa 10 Ringgliedern abgeleitet ist, worin ein oder mehrere der Ringglieder Element(e), das/die von Kohlenstoff verschieden ist/sind, darstellt/darstellen, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren „Arylgruppensubstituent(en)" wie vorstehend definiert.
„Heteroaryloxy" bedeutet eine Gruppe Heteroaryl-O-, worin die Heteroarylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Heteroaryloxygruppen schließen gegebenenfalls substituiertes Pyridyloxy ein.
„Heteroarylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Gruppe Heteroaryl-SO₂-NH-C(=O)-, worin die Heteroarylgruppe wie vorstehend beschrieben ist.
„Heterocyclus" bedeutet eine gegebenenfalls substituierte gesättigte, teilweise gesättigte oder vollständig ungesättigte monocyclische organische Einheit mit 5 oder 6 Ringgliedern, worin ein oder mehrere der Ringglieder Element(e), das/die von Kohlenstoff verschieden ist/sind, darstellt/darstellen, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Beispielhafte fünf- oder sechsgliedrige Heterocyclen schließen Furyl-, Imidazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Oxazolyl-, Oxazinyl-, Piperidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl- und Triazolylgruppen ein. Wahlweise Substituenten schließen einen oder mehrere „Arylgruppensubstituenten" wie vorstehend definiert ein.
„Heterocycloalkyl" bedeutet: (i) eine Cycloalkylgruppe mit etwa 3 bis 7 Ringgliedern, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder NY³, enthält, (ii) eine gegebenenfalls substituierte teilweise gesättigte multicyclische heterocarbocyclische Einheit, worin ein Aryl- (oder Heteroarylring) und eine Heterocycloalkylgruppe miteinander kondensiert werden, um eine cyclische Struktur zu bilden (Beispiele für solche Gruppen schließen Chromanyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Indolinyl- und Pyrindolinylgruppen ein).
„Heterocycloalkylalkyl" bedeutet eine Gruppe Heterocycloalkylalkyl-, worin die Heterocycloalkyl- und Alkyleinheiten wie vorstehend beschrieben sind.
„Heterocycloalkylen" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der von einem gesättigten monocyclischen Kohlenwasserstoff mit etwa 5 bis etwa 7 Atomen abgeleitet ist, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder NY⁴, enthält (worin Y⁴ Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl und Aryl darstellt) und gegebenenfalls mit Oxo substituiert ist, durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von jedem der zwei verschiedenen Kohlenstoffatome des Rings oder, wenn NY⁴ NH darstellt, durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Kohlenstoffatom des Rings und einem Wasserstoffatom von dem NH oder, wenn der Ring zwei Heteroatome NY⁴ enthält und NY⁴ NH darstellt, durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von beiden Stickstoffatomen.
„Prodrug" bedeutet eine Verbindung, die in vivo durch metabolische Mittel (beispielsweise durch Hydrolyse) zu einer Verbindung der Formel (I), einschließlich N-Oxide davon, umwandelbar ist. Beispielsweise kann ein Ester einer Verbindung der Formel (I), der eine Hydroxygruppe enthält, durch Hydrolyse in vivo zu dem Stammmolekül umwandelbar sein. Alternativ kann ein Ester einer Verbindung der Formel (I), der eine Carboxygruppe enthält, durch Hydrolyse in vivo zu dem Stammmolekül umwandelbar sein.
Geeignete Ester von Verbindungen der Formel (I), die eine Hydroxygruppe enthalten, sind beispielsweise Acetate, Citrate, Lactate, Tartrate, Malonate, Oxalate, Salicylate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen-bis-β-hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, Di-p-toluoyltartrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Cyclohexylsulfamate und Chinate.
Geeignete Ester der Verbindungen der Formel (I), die eine Carboxygruppe enthalten, sind beispielsweise jene, die von F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, Seite 379, beschrieben werden.
Geeignete Ester für Verbindungen der Formel (I), die sowohl eine Carboxygruppe als auch eine Hydroxygruppe innerhalb der Einheit -L²-Y enthalten, schließen Lactone, gebildet durch Wasserverlust zwischen der Carboxy- und Hydroxygruppe, ein. Beispiele für Lactone schließen Caprolactone und Butyrolactone ein.
Eine besonders nützliche Klasse von Estern von Verbindungen der Formel (I), die eine Hydroxygruppe enthalten, kann aus sauren Einheiten gebildet werden, ausgewählt aus jenen, die von Bundgaard et al., J. Med. Chem., 32, Nr. 12, (1989), 2503–2507 beschrieben wurden, und schließt substituierte (Aminomethyl)benzoate, beispielsweise Dialkylaminomethylbenzoate, ein, worin die zwei Alkylgruppen aneinander gebunden sind, und/oder durch ein Sauerstoffatom oder durch ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom, beispielsweise ein alkyliertes Stickstoffatom, unterbrochen sein können, vor allem (Morpholinomethyl)benzoate, beispielsweise 3- oder 4-(Morpholinomethyl)benzoate, und (4-Alkylpiperazin-1-yl)benzoate, beispielsweise 3- oder 4-(4-Alkylpiperazin-1-yl)benzoate.
Da die erfindungsgemäße Verbindung eine Carboxygruppe oder ein ausreichend saures Bioisoster enthält, können Basenadditionssalze gebildet werden und sind einfach eine zweckmäßigere Form für die Anwendung und in der Praxis beläuft sich der Gebrauch der Salzform inhärent auf die Anwendung der freien Säureform. Die Basen, die zum Herstellen der Basenadditionssalze verwendet werden können, schließen vorzugsweise jene ein, die, wenn mit der freien Säure kombiniert, pharmazeutisch verträgliche Salze erzeugen, d.h. Salze, die für den Patienten in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht toxisch sind, sodass die vorteilhaften Inhibitoreffekte, die der freien Base innewohnen, nicht durch Nebenwirkungen, die den Kationen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze einschließlich jene, die von Alkali- und Erdalkalimetallsalzen abgeleitet sind, schließen innerhalb des Umfangs der Erfindung jene ein, die von den nachstehenden Basen abgeleitet sind: Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Tetramethylammoniumhydroxid und dergleichen.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind basisch und solche Verbindungen sind in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes verwendbar.
Säureadditionssalze sind eine zweckmäßigere Anwendungsform und bei der Ausführung beläuft sich der Gebrauch der Salzform inhärent auf die Anwendung der freien Basenform. Die Säuren, die zum Herstellen der Säureadditionssalze angewendet werden können, schließen vorzugsweise jene ein, die, wenn mit der freien Base kombiniert, pharmazeutisch verträgliche Salze erzeugen, d.h. Salze, deren Anionen für den Patienten in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht toxisch sind, sodass die vorteilhaften inhibitorischen Effekte, die der freien Base innewohnen, nicht durch die Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Obwohl pharmazeutisch verträgliche Salze der Basenverbindungen bevorzugt sind, sind alle Säureadditionssalze als Quellen der freien Basenform verwendbar, auch wenn das einzelne Salz an sich nur als ein Zwischenprodukt, wie beispielsweise, wenn das Salz nur für Zwecke der Reinigung und Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als Zwischenprodukt beim Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durch Ionenaustauschverfahren angewendet wird. Pharmazeutisch verträgliche Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung schließen jene, abgeleitet von Mineralsäuren und organischen Säuren, ein und schließen Hydrohalogenide, beispielsweise Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Sulfamate, Acetate, Citrate, Lactate, Tartrate, Malonate, Oxalate, Salicylate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen-bis-b-hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, Di-p-toluyltar trate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Cyclohexylsulfamate und Chinate ein.
Ebenso wie sie selbst als Wirkstoffverbindungen verwendbar sind, sind Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen für Reinigungszwecke der Verbindungen verwendbar, beispielsweise durch Ausnutzung der Löslichkeitsunterschiede zwischen den Salzen und den Stammverbindungen, Nebenprodukten und/oder Ausgangsmaterialien durch Techniken, die dem Fachmann gut bekannt sind.
Mit Bezug auf vorstehende Formel (I) sind die nachstehenden bestimmte und bevorzugte Gruppierungen:
R¹ kann insbesondere gegebenenfalls substituiertes Aryl, vor allem gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wiedergeben.
Z¹ kann insbesondere NH wiedergeben.
R² kann insbesondere Wasserstoff wiedergeben.
L² kann insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Alkylenbindung, vor allem gegebenenfalls substituiertes Ethylen wiedergeben. Bevorzugte wahlweise Substituenten schließen C_1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl), Aryl (beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl) oder Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR⁶, -O-C(=O)-R⁶ oder -NY¹Y², ein. L² ist vorzugsweise eine Gruppe
worin R⁷ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl) darstellt und R⁸ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl) wiedergibt oder worin R⁷ Wasserstoff darstellt und R⁸ Aryl (beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl) oder Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR⁴, -O-C(=O)-R⁶ oder -NY¹Y², wiedergibt. L² ist bevorzugter eine Gruppe
worin R⁸ C_1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl), Aryl (beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl) oder Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR⁶, -O-C(=O)-R⁶ oder -NY¹Y², wiedergibt.
Es ist auch zu verstehen, dass diese Erfindung alle geeigneten Kombinationen der einzelnen und bevorzugten hierin angeführten Gruppierungen abdeckt.
Verbindungen der Formel (I), worin R¹ gegebenenfalls substituiertes Aryl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl wiedergibt, sind bevorzugt. Bevorzugte wahlweise Substituenten schließen C_1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl), C_1-4-Alkyl (beispielsweise Methoxy), Halogen (beispielsweise Fluor) und Y¹Y²N- (beispielsweise Dimethylamino) ein. R¹ gibt insbesondere ortho-Tolyl wieder.
Verbindungen der Formel (I), worin Z¹ NH wiedergibt, sind bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R¹³ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl oder Ethyl) oder C_1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy) wiedergibt, sind bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R³ eine gerade oder verzweigte C_1-6-Alkylenkette, insbesondere eine gerade oder verzweigte C_1-4-Alkylenkette, vor allem Methylen, wiedergibt, sind bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R⁵ Wasserstoff wiedergibt, sind bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin R² Wasserstoff wiedergibt, sind bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), worin L² eine gegebenenfalls substituierte Alkylenbindung, insbesondere Ethylen oder substituiertes Ethylen, wiedergibt, sind bevorzugt. Bevorzugte wahlweise Substituenten schließen C_1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl), Aryl (beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl) oder Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR⁶, -O-C(=O)-R⁶ oder -NY¹Y², ein. Verbindungen der Formel (Ia), worin L² eine Bindung
darstellt, worin R⁷ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl) darstellt und R⁸ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl) wiedergibt oder worin R⁷ Wasserstoff darstellt und R⁸ Aryl (beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl) oder Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR⁶, -O-C(=O)-R⁶ oder -NY¹Y², wiedergibt, sind besonders bevorzugt. Verbindungen der Formel (I), worin L² eine Bindung
darstellt, worin R⁸ C_1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl), Aryl (beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl) oder Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR⁶, -O-C(=O)-R⁶ oder -NY¹Y², wiedergibt, sind besonders bevorzugt.
Die Gruppe
kann vorzugsweise an der Ringposition 6, wenn X O oder NH darstellt, oder an der Ringposition 5 oder 6 gebunden sein, wenn X NR⁹ darstellt und R⁹ C_1-4-Alkyl darstellt.
Die Gruppe -L²-Y kann vorzugsweise an der 4'-Position des Phenylrings gebunden sein.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin: -R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl (insbesondere mit C_1-4-Alkyl substituiertes Phenyl, vor allem ortho-Tolyl) darstellt; Z¹ NH darstellt; X O darstellt; R¹³ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl oder Ethyl) oder C_1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy) wiedergibt; R³ eine gerade oder verzweigte C_1-4-Alkylenkette (insbesondere Methylen) darstellt; R⁵ Wasserstoff darstellt; R² Wasserstoff darstellt, L² eine Gruppe
oder vorzugsweise eine Gruppe
darstellt, worin R⁸ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl), Aryl (beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl) oder Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR⁶, -O-C(=O)-R⁶ oder -NY¹Y², wiedergibt, Y Carboxy darstellt; die Gruppe
an die Ringposition 6 gebunden ist und die Gruppe -L²-Y an die 4'-Position des Phenylrings gebunden ist und die entsprechenden N-Oxide und deren Prodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) von solchen Verbindungen und deren N-Oxide und Prodrugs.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ia), worin: -R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl (insbesondere mit C_1-4-Alkyl substituiertes Phenyl, vor allem ortho-Tolyl) darstellt; Z¹ NH darstellt; X NR⁹ (insbesondere NH) darstellt; R¹³ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl oder Ethyl) oder C_1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy) wiedergibt; R³ eine gerade oder verzweigte C_1-4-Alkylenkette (insbesondere Methylen) darstellt; R⁵ Wasserstoff darstellt; R² Wasserstoff darstellt; L² eine Gruppe
oder vorzugsweise eine Gruppe
darstellt, worin R⁸ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl), Aryl (beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl) oder Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR⁶, -O-C(=O)-R⁶ oder -NY¹Y², wiedergibt; die Gruppe
an die Ringposition 5 oder 6 gebunden ist und die Gruppe -L²-Y an die 4'-Position des Phenylrings gebunden ist, und die entsprechenden N-Oxide und deren Prodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) von solchen Verbindungen und deren N-Oxide und Prodrugs.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind ausgewählt aus Verbindungen, die durch Verbinden des Acylkohlenstoffatoms (C*) von einem der in Tabelle 1 gezeigten Fragmen te (A1 bis A36) an das Stickstoffatom (N*) von einem der in Tabelle 2 gezeigten Fragmente (B1 bis B4) und Verbinden des Kohlenstoffatoms (C*) von dem Phenylring in einem der in Tabelle 2 gezeigten Fragmente (B1 bis B4) an das Kohlenstoffatom (C*) von einem der in Tabelle 3 angeführten sauren Fragmente (C1 bis C27) gebildet werden.
TABELLE 1
TABELLE 2
TABELLE 3
Besonders bevorzugte Beispiele für Fragmente „A", „B" und „C" werden nachstehend erläutert:
Somit ist beispielsweise in der vorstehenden Liste die als A1-B1-C1 bezeichnete Verbindung das Produkt der Kombination von Gruppe A1 in Tabelle 1 und B1 in Tabelle 2 und C1 in Tabelle 3, nämlich
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
(R)3-{4-[2-(4-Methoxy-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl}butansäure;
(R)3-{4-[2-(4-Methyl-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl}-butansäure;
(R,S)3-Phenyl-3-[4-(2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl]propansäure;
und die entsprechenden N-Oxide und deren Prodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) von solchen Verbindungen und deren N-Oxide und Prodrugs.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nützliche pharmakologische Wirkung und werden folglich in die pharmazeutischen Zusammensetzungen eingearbeitet und bei der Behandlung von Patienten, die an bestimmten medizinischen Störungen leiden, verwendet. Die vorliegende Erfindung stellt somit gemäß einem weiteren Aspekt erfindungsgemäße Verbindungen und Zusammensetzungen, die erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, zur Verwendung bei der Therapie bereit.
Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung blockieren die Wechselwirkung des Liganden VCAM-1 an seinen Integrin-Rezeptor VLA-4 (α4β1) gemäß in der Literatur beschriebenen Tests und hierin anschließend beschriebenen In-vitro- und In-vivo-Verfahren, und von den Testergebnissen wird angenommen, dass sie mit der pharmakologischen Wirksamkeit bei Menschen und anderen Säugern korrelieren. Somit stellt in einer weiteren Ausführungsform die vorliegende Erfindung erfindungsgemäße Verbindungen und Zusammensetzungen, die erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der Zuständen unterliegt, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von α4β1-vermittlter Zelladhäsion gelindert werden können oder darun ter leidet, bereit. Beispielsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, beispielsweise Gelenksentzündung, einschließlich Arthritis, rheumatische Arthritis, und anderen arthritischen Zuständen, wie rheumatoider Spondylitis, gichtartiger Arthritis, traumatischer Arthritis, Rubellaarthritis, psoriatrischer Arthritis und Osteoarthritis, verwendbar. Zusätzlich sind die Verbindungen bei der Behandlung von akuter Synovitis, Autoimmundiabetes, Autoimmunenzephalomyelitis, Collitis, Arteriosklerose, periphererer vaskulärer Erkrankung, cardiovaskulärer Erkrankung, Multipler Sklerose, Asthma, Psoriasis, Restenose, Myocarditis, entzündlicher Darmerkrankung und Melanomzellteilung bei Metastasis verwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von Asthma verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von Gelenksentzündung verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von entzündlicher Darmkrankheit verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einem Verfahren für die Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten, der Zuständen unterliegt, die durch die Verabreichung eines Inhibitors der Wechselwirkung von Ligand VCAM-1 mit seinem Integrin-Rezeptor VLA-4 (α4β1) gelindert werden können, oder der darunter leidet, beispielsweise an Zuständen, wie hierin vorstehend beschrieben, verwendet werden, das die Verabreichung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder einer Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthält, an den Patienten umfasst. „Wirksame Menge" bedeutet eine Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, die beim Inhibieren der Wechselwirkung von dem Liganden VCAM-1 zu seinem Integrin-Rezeptor VLA-4 (α4β1) wirksam ist und somit die gewünschte therapeutische Wirkung bereitstellt.
Bezüge hierin auf eine Behandlung sollten so verstanden werden, dass sie prophylaktische Therapie sowie Behandlung von festgestellten Zuständen einschließen.
Die vorliegende Erfindung schließt auch innerhalb ihres Umfangs pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfassen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch geeignete Mittel verabreicht werden. Bei der Ausführung können die erfindungsgemäßen Verbindungen im Allgemeinen parenteral, topisch, rektal, oral oder durch Inhalation, insbesondere durch den oralen Weg, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können gemäß den üblichen Verfahren unter Anwenden von einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln oder Exzipienten hergestellt werden. Die Hilfsmittel umfassen unter anderem Verdünnungsmittel, sterile wässrige Medien und die verschiedenen nicht toxischen organischen Lösungsmittel. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Pillen, Granulaten, Pulvern, wässrigen Lösungen oder Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren oder Sirupen dargereicht werden und können ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Süßungsmittel, Geschmacksmittel, färbende Mittel oder Stabilisatoren, enthalten, sodass man pharmazeutisch verträgliche Zubereitungen erhält. Die Auswahl des Trägers und der Anteil an Wirkstoff in dem Träger werden im Allgemeinen gemäß den Löslichkeits- und chemischen Eigenschaften der Wirkstoffverbindungen, insbesondere der Verabreichungsart und den Vorgaben, die in der pharmazeutischen Praxis zu beachten sind, bestimmt. Beispielsweise können Exzipienten, wie Lactose, Natriumcitrat, Calciumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäure und bestimmte Komplexsilikate, kombiniert mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke verwendet werden. Um eine Kapsel herzustellen, ist es vorteilhaft, Lactose und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht anzuwenden. Wenn wässrige Suspensionen angewendet werden, können sie emulgierende Mittel oder Mittel enthalten, die die Suspension erleichtern. Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Ethanol, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin und Chloroform oder Gemische davon können ebenfalls verwendet werden.
Zur parenteralen Verabreichung werden Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Produkte in Pflanzenöl, beispielsweise Sesamöl, Erdnussöl oder Olivenöl, oder wässrig-organische Lösungen, wie Wasser und Propylenglykol, injizierbare organische Ester, wie Ölsäureethylester, sowie als sterile wässrige Lösungen für die pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet. Die Lösungen der Salze der erfindungsgemäßen Produkte sind besonders zur Verabreichung durch intramuskuläre oder subkutane Injektion geeignet. Die wässrigen Lösungen, die auch Lösungen der Salze in reinem destilliertem Wasser umfassen, können zur intravenösen Verabreichung verwendet werden, mit der Maßgabe, dass deren pH-Wert geeigneterweise eingestellt wird, d.h., sie werden zweckmäßigerweise gepuffert und mit einer ausreichenden Menge an Glukose oder Natriumchlorid isotonisch gemacht und dass sie durch Erhitzen, Bestrahlung oder Mikrofiltration sterilisiert werden.
Zur topischen Verabreichung können Gele (Wasser- oder Alkoholbasis), Cremes oder Salben, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, angewendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in eine Gel- oder Matrixgrundlage zur Auftragung in einem Pflaster eingearbeitet sein, welches die gesteuerte Freisetzung von Verbindung durch die transdermale Schranke erlauben würde.
Zur Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Träger zur Anwendung in einem Nebulisator oder in einer Suspension oder einem Lösungsaerosol gelöst oder suspendiert werden oder können auf einem geeigneten festen Träger zur Verwendung in einem Trockenpulverinhalator absorbiert oder adsorbiert werden.
Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung schließen Suppositorien, die gemäß bekannten Verfahren formuliert werden und mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, ein. Der Prozentsatz an Wirkstoffbestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei es notwendig ist, dass er einen solchen Anteil ausmachen sollte, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Gewöhnlich können verschiedene Einheitsdosierungsformen bei etwa der gleichen Zeit verabreicht werden. Die angewendete Dosis wird durch den Arzt bestimmt und hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung und dem Zustand des Patienten ab. Beim Erwachsenen sind die Dosen im Allgemeinen etwa 0,001 bis etwa 50, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 5 mg/kg, Körpergewicht pro Tag durch Inhalation, etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise 0,1 bis 70, bevorzugter 0,5 bis 10 mg/kg, Körpergewicht pro Tag durch orale Verabreichung, und etwa 0,001 bis etwa 10, vorzugsweise 0,01 bis 1 mg/kg, Körpergewicht pro Tag durch intravenöse Verabreichung. In jedem einzelnen Fall werden die Dosen gemäß Faktoren bestimmt, die den zu behandelnden Patienten unterscheiden, wie Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand und andere Eigenschaften, die die Wirksamkeit des medizinischen Produkts beeinflussen können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können so häufig wie notwendig verabreicht werden, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erhalten. Einige Patienten können schnell auf eine höhere oder niedere Dosis reagieren und können viel schwächer gehaltene Dosen als hinreichend finden. Für andere Patienten kann es notwendig sein, dass eine Rate von ein bis vier Dosen pro Tag Langzeitbehandlungen gemäß den physiologischen Erfordernissen von jedem einzelnen Patienten vorliegt. Im Allgemeinen kann das Wirkstoffprodukt oral ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden. Natürlich ist es für einige Patienten notwendig, nicht mehr als eine oder zwei Dosen pro Tag zu verschreiben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei damit Verfahren gemeint sind, die bislang verwendet oder in der Literatur beschrieben wurden, beispielsweise jene, die von R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, beschrieben wurden.
In den Reaktionen, die hierin nachstehend beschrieben werden, kann es notwendig sein, reaktive funktionelle Gruppen, beispielsweise Hydroxy-, Amino-, Amino-, Thio- oder Carboxygruppen, zu schützen, wo diese in dem Endprodukt erwünscht sind, um deren unerwünschte Teilnahme an den Reaktionen zu vermeiden. Herkömmliche Schutzgruppen können gemäß der Standardpraxis, siehe beispielsweise T. W. Greene und P. G. M. Wuts in „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991, verwendet werden.
Nachstehend wird die Abkürzung „Het" verwendet, um die nachstehende heterocyclische Einheit zu bedeuten:
worin R¹³ und X wie hierin vorstehend definiert sind.
Verbindungen der Formel (I) können durch Hydrolyse der Ester der Formel (I), worin Y eine Gruppe -CO₂R¹⁰ darstellt (worin R¹⁰ Alkyl, Alkenyl oder Arylalkyl darstellt), hergestellt werden. Die Hydrolyse kann geeigneterweise durch alkalische Hydrolyse unter Anwendung einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithiumhydroxid, oder einem Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Kaliumcarbonat, in Gegenwart eines wässrigen/organischen Lösungsmittelgemisches unter Anwendung von organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methanol, bei einer Temperatur von etwa Umgebung bis etwa Rückfluss ausgeführt werden. Die Esterhydrolyse kann auch durch saure Hydrolyse unter Anwendung einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, in Gegenwart eines wässrigen/inerten organischen Lösungsmittelgemisches unter Anwendung von organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 80°C ausgeführt werden.
Als ein weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I) durch säurekatalysierte Entfernung der tert-Butylgruppe von tert-Butylestern der Formel (I), worin Y eine Gruppe -CO₂R¹⁰ darstellt (worin R¹⁰ tert-Butyl darstellt), unter Anwendung von Standardreaktionsbedingungen, beispielsweise Reaktion mit Trifluoressigsäure, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur hergestellt werden.
Als ein weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I) durch Hydrierung von Verbindungen der Formel (I), worin Y eine Gruppe -CO₂R¹⁰ darstellt (worin R¹⁰ Benzyl darstellt), hergestellt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart von Ammoniumformiat und eines geeigneten Metallkatalysators, beispielsweise Palladium, getragen auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, und bei einer Temperatur bei etwa der Rückflusstemperatur ausgeführt werden. Die Reaktion kann alternativ in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, beispielsweise Platin oder Palladium, gegebenenfalls getragen auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, ausgeführt werden.
Ester der Formel (I), worin Y eine Gruppe -CO₂R¹⁰ darstellt (worin R¹⁰ wie hierin vorstehend definiert ist), können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (II): R¹Z¹-Het-R³-C(=O)-X¹ (II)worin Het, R¹, R³ und Z¹ wie hierin vorstehend definiert sind und X¹ eine Hydroxygruppe oder ein Halogen, vorzugsweise Chloratom, darstellt, mit Aminen der Formel (III):
worin R², R⁵, R¹⁰ und L² wie hierin vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Wenn X¹ eine Hydroxygruppe darstellt, kann die Reaktion unter Verwendung von Standard peptidkupplungsverfahren, beispielsweise Kuppeln in Gegenwart von O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat und Triethylamin (oder Diisopropylethylamin) in Tetrahydrofuran (oder Dimethylformamid), bei Raumtemperatur ausgeführt werden. Wenn X¹ ein Halogenatom darstellt, kann die Acylierungsreaktion mithilfe einer Base, wie Pyridin, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur ausgeführt werden.
Ester der Formel (I), worin Y eine Gruppe -CO₂R¹⁰ darstellt (worin R¹⁰ wie hierin vorstehend definiert ist), können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (IV): R¹Z¹-Het-R³-NHR⁵ (IV)worin Het, R¹, R³, R⁵ und Z¹ wie hierin vorstehend definiert sind, mit Verbindungen der Formel (V):
worin R², R¹⁰ und L² wie hierin vorstehend definiert sind und X² eine Hydroxygruppe oder ein Halogen, vorzugsweise Chloratom, darstellt, unter Anwendung von hierin vorstehend zum Kuppeln von Säuren oder Säurehalogeniden mit Aminen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Ester der Formel (I), worin Y eine Gruppe -CO₂R¹⁰ darstellt (worin R¹⁰ wie hierin vorstehend definiert ist), können in ähnlicher Weise durch Alkylierung von Verbindungen der Formel (III), worin R², R⁵, R¹⁰ und L² wie hierin vorstehend beschrieben sind, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin Het, R¹, R², L² und Z¹ wie hierin vorstehend definiert sind und Y Carboxy darstellt, wiedergegeben durch Formel (XVII), können unter Verwendung von Harztechnologie, wie in Schema 1 gezeigt, hergestellt werden.
SCHEMA 1
Beispielsweise Wang-Harz, 4-hydroxymethylphenoxyliertes Styrol/Divinylbenzolcopolymer, worin
einen Polymerkern (umfassend Polystyrol, vernetzt mit 1% bis 2% Di vinylbenzol) wiedergibt, kann in Schritt 1 mit Säuren der Formel (XVIII):
worin R² und L² wie hierin vorstehend definiert sind, mit Diisopropylcarbodiimid in Dimethylformamid in Gegenwart von Dimethylaminopyridin bei Raumtemperatur behandelt werden. Die erhaltenen Ester (Harz 1), worin R², L² und
wie hierin vorstehend definiert sind, können dann in Schritt 2 mit Zinnchlorid in Dimethylformamid bei Raumtemperatur behandelt werden, um Harz 2, worin R², L² und
wie hierin vorstehend definiert sind, zu ergeben. Harz 2 kann dann in Schritt 3 mit Säuren der allgemeinen Formel (II), worin Het, R¹, R³ und Z¹ wie hierin vorstehend definiert sind und X¹ Hydroxy darstellt, in Gegenwart von O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur gekuppelt werden. Das erhaltene Harz 3, worin Het, R¹, R², R³, L², Z¹ und R², L² und
wie hierin vorstehend definiert sind, kann dann in Schritt 4 mit Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei Raumtemperatur behandelt werden, um die Säuren der allgemeinen Formel (XVII), worin Het, R¹, R², R³, L² und Z¹ wie hierin vorstehend definiert sind, freizusetzen.
Verbindungen der Formel (Ia), worin R¹, R², R³, R¹³ und L² wie hierin vorstehend definiert sind, R⁵ Wasserstoff darstellt, X O darstellt, Z¹ NH darstellt und Y Carboxy darstellt, wiedergegeben durch Formel (XVIIa), können unter Anwendung von Harz-Technologie, wie in Schema 2 gezeigt, hergestellt werden.
SCHEMA 2
Beispielsweise kann Harz 2 in Schritt 1 mit Säuren der allgemeinen Formel (XXI), worin R³ und R¹³ wie hierin vorstehend definiert sind und X O darstellt, in Gegenwart von O-(7-Azabenzotriazo-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur gekuppelt werden, um Harz 4, worin R², R³, L² und
wie hierin vorstehend definiert sind, zu ergeben. Harz 4 kann dann mit Zinnchlorid in Dimethylformamid bei Raumtemperatur behandelt werden, gefolgt von Behandlung mit Isocyanaten der Formel R¹-N=C=O in Dimethylformamid bei Raumtemperatur und dann Behandlung mit Diisopropylcarbodiimid in Dimethylformamid bei 75°C. Das erhaltene Harz 5, worin R¹, R², R³, L² und
wie hierin vorstehend definiert sind, kann dann in Schritt 3 mit Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei Raumtemperatur behandelt werden, um die Säuren der allgemeinen Formel (XVIIa), worin R¹, R², R³ und L² wie hierin vorstehend definiert sind, freizusetzen.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch gegenseitige Umwandlung von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I), worin Het, R¹, R², L¹, L² und Z¹ und Y wie hierin vorstehend definiert sind und L² eine gegebenenfalls substituierte Alkylenbindung darstellt, durch Hydrierung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin L² die entsprechende gegebenenfalls substituierte Alkenylenbindung darstellt, hergestellt werden. Die Hydrierung kann unter Verwendung von Wasserstoff (gegebenenfalls unter Druck) in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, beispielsweise Platin oder Palladium, gegebenenfalls getragen auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, und bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur ausgeführt werden.
Als ein weiteres Beispiel für das Verfahren gegenseitiger Umwandlung können die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine heterocyclische Gruppe enthalten, worin das Heteroatom ein Stickstoffatom darstellt, zu deren entsprechenden N-Oxiden oxidiert werden. Die Oxidation kann geeigneterweise mithilfe der Reaktion eines Gemisches von Wasserstoffperoxid und einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, vorzugsweise bei oder oberhalb Raumtemperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von etwa 60 bis 90°C, ausgeführt werden. Alternativ kann die Oxidation durch Reaktion mit einer Persäure, beispielsweise Peressigsäure oder m-Chlorperoxybenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zum Rückfluss, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, ausgeführt werden. Die Oxidation kann alternativ durch Reaktion mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Natriumwolframat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 60°C ausgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können natürlich asymmetrische Zentren enthalten. Diese asymmetrischen Zentren können unabhängig in entweder der R- oder S-Konfiguration vorliegen. Es ist dem Fachmann geläufig, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen auch geometrische Isomerie zeigen können. Es ist verständlich, dass die vorliegende Erfindung einzelne geometrische Isomeren und Stereoisomeren und Gemische davon, einschließlich racemischer Gemische von hierin vorstehenden Verbindungen der Formel (I), einschließt. Solche Isomeren können aus ihren Gemischen durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren, beispielsweise chromatographische Techniken und Umkristallisationstechniken, getrennt werden oder sie werden gesondert aus den geeigneten Isomeren von ihren Zwischenprodukten hergestellt.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung können Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Reaktion der freien Base mit der geeigneten Säure durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen entweder durch Auflösen der freien Base in Wasser oder wässriger Alkohollösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Umsetzen der freien Base und Säure in einem orga nischen Lösungsmittel, wobei in dem Fall sich das Salz direkt abtrennt, hergestellt werden oder können durch Aufkonzentrierung der Lösung erhalten werden.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können aus den Salzen durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren regeneriert werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Stammverbindungen aus deren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit einem Alkali, beispielsweise wässrige Natriumbicarbonatlösung oder wässrige Ammoniaklösung, regeneriert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus deren Basenadditionssalzen durch die Anwendung oder eine Anpassung von bekannten Verfahren regeneriert werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Stammverbindungen aus deren Basenadditionssalzen durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure, regeneriert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können geeigneterweise hergestellt oder während des erfindungsgemäßen Verfahrens als Solvate (beispielsweise Hydrate) gebildet werden. Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen können zweckmäßigerweise durch Umkristallisation aus einem wässrigen/organischen Lösungsmittelgemisch unter Anwendung von organischem Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methanol, hergestellt werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung können Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Reaktion der freien Säure mit der geeigneten Base durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen entweder durch Auflösen der freien Säure in Wasser oder wässriger Alkohollösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die die geeignete Base enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfung der Lösung oder durch Umsetzen der freien Säure und Base in einem organischen Lösungsmittel, wobei in dem Fall das Salz sich direkt abtrennt, oder durch Konzentration der Lösung erhalten werden.
Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte können durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren, beispielsweise Verfahren, wie in den Bezugsbeispielen oder deren augenfälligen chemischen Äquivalenten beschrieben, hergestellt werden.
Säuren der Formel (II), worin Z¹ NH darstellt und X¹ Hydroxy darstellt, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (XIX):
worin R³ und R¹³ wie hierin vorstehend definiert sind, R¹⁰ Niederalkyl darstellt und X O darstellt, mit Isocyanaten der Formel R¹-N=C=O in Ethanol und bei Raumtemperatur, gefolgt von Reaktion mit einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid, in Ethanol und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur etwa Rückflusstemperatur und anschließende Hydrolyse unter Standardbedingungen, beispielsweise jene hierin vorstehend beschriebenen, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX), worin R¹³ wie hierin vorstehend definiert ist und R³ eine Alkylenkette darstellt, X O darstellt und R¹⁰ Niederalkyl darstellt, können durch die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (XX):
worin R¹³ und R³ wie hierin vorstehend definiert sind, X O darstellt und R¹⁰ Niederalkyl darstellt, hergestellt werden. Die Reduktion kann unter Anwendung von Standardverfah ren, wie jenen vorstehend beschrieben, beispielsweise Hydrierung in Gegenwart von Palladium, ausgeführt werden. Dieses Verfahren ist besonders für die Herstellung von Verbindungen der Formel (XIX), worin R³ Methylen darstellt und R¹³ Niederalkoxy darstellt, geeignet.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XX), worin R³ und R¹³ wie hierin vorstehend definiert sind, X O darstellt und R¹⁰ Niederalkyl darstellt, können durch Veresterung der Verbindungen der Formel (XXI):
worin R³ und R¹³ wie hierin vorstehend definiert sind und X O darstellt, unter Anwendung von Standardverfahren, wie hierin vorstehend beschrieben, beispielsweise Reaktion mit einem Niederalkylalkohol (beispielsweise Methanol) in Gegenwart einer Mineralsäure, beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XX), worin R³, R¹⁰ und R¹³ wie hierin vorstehend definiert sind und X O darstellt, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (XXII):
worin R³, R¹⁰ und R¹³ wie hierin vorstehend definiert sind und R¹⁴ eine geeignete Schutzgruppe, wie Alkyl- oder Arylcarbonyl, darstellt, mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur hergestellt werden. Dieses Verfahren ist besonders geeignet für die Herstellung von Verbindungen der Formel (XX), worin R³ Methylen darstellt, R¹³ Niederalkyl darstellt und R¹⁰ tertiär-Butyl darstellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI), worin R³ und R¹³ wie hierin vorstehend definiert sind und X O darstellt, können durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII):
worin R³ und R¹³ wie hierin vorstehend definiert sind, durch Reaktion mit Pyridinhydrochlorid bei einer Temperatur bei etwa Raumtemperatur hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XXII), worin R³, R¹⁰ wie hierin vorstehend definiert sind, R¹³ eine Niederalkylgruppe, gebunden an die Ringposition, die benachbart zu der Nitrogruppe ist, darstellt und R¹⁴ eine geeignete Schutzgruppe, wie Alkyl- oder Arylcarbonyl, darstellt, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (XXIV):
worin R³, R¹⁰ wie hierin vorstehend definiert sind und R¹⁴ eine geeignete Schutzgruppe, wie Alkyl- oder Arylcarbonyl, darstellt, mit einem Niederalkylmagnesiumhalogenid, wie Methylmagnesiumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur bei etwa –15°C hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII), worin R³ wie hierin vorstehend definiert ist und R¹³ eine Methoxygruppe, die an die Ringposition, benachbart zu der Nitrogruppe, gebunden ist, darstellt, können durch die Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXV):
worin R³ und R¹⁰ wie hierin vorstehend definiert sind, mit Natriummethoxid, gefolgt von Hydrolyse des Esters unter Verwendung von Standardbedingungen, beispielsweise jenen, die hierin vorstehend beschrieben sind, hergestellt werden.
Säuren der Formel (II), worin Het
darstellt, R¹, R³ und R¹³ wie hierin vorstehend definiert sind, Z¹ NH darstellt und X¹ Hydroxy darstellt, können in ähnlicher Weise aus Verbindungen der Formel (XIX), worin R³, R¹⁰ und R¹³ wie hierin vorstehend definiert sind und X NH darstellt, hergestellt werden.
Säurechloride der Formel (II), worin Het, R¹, R³ und Z¹ wie hierin vorstehend definiert sind und X¹ ein Chloratom darstellt, können aus den entsprechenden Säuren der Formel (II), worin Het, R¹, R³ und Z¹ wie hierin vorstehend definiert sind und X¹ Hydroxy darstellt, durch die Anwendung von Standardverfahren für die Umwandlung von Säuren zu Säurechloriden, beispielsweise durch Reaktion mit Oxalylchlorid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III), worin R², R¹⁰ und L² wie hierin vorstehend definiert sind und R⁵ Wasserstoff darstellt, können durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen hergestellt werden. Die Reduktion kann unter Anwendung von Eisenpulver und Ammoniumchlorid in wässrigem Ethanol bei einer Temperatur bei etwa Rückfluss ausgeführt werden. Die Reduktion kann auch durch Hydrieren unter Anwendung von Standardbedingungen, beispielsweise jenen, die hierin vorstehend beschrieben werden, ausgeführt werden.
Verbindungen der Formel (XIX), worin R³, R¹⁰ und R¹³ wie hierin vorstehend definiert sind und X NH darstellt, kön nen in ähnlicher Weise durch Reduktion der entsprechenden Nitroaminoverbindungen oder Dinitroverbindungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV), worin Het, R¹, R³ und Z¹ wie hierin vorstehend definiert sind und R⁵ Wasserstoff darstellt, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (VII), worin Het, R¹, R³ und Z¹ wie hierin vorstehend definiert sind und X³ Brom darstellt, mit Phthalimidkaliumsalz in Dimethylformamid, gefolgt von Reaktion mit Hydrazinhydrat in Ethanol (beispielsweise unter Verwendung von Bedingungen, die von O. Diouf et al., Heterocycles, 1995, 41, Seite 1219–1233 beschrieben sind), hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV), worin Het, R¹, R³ und Z¹ wie hierin vorstehend definiert sind und R⁵ Methyl darstellt, können durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen der Formel (IV), worin Het, R¹, R³ und Z¹ wie hierin vorstehend definiert sind und R⁵ Wasserstoff darstellt, mit Ameisensäure/Essigsäureanhydrid, gefolgt von Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid gemäß dem Verfahren, das von L. G. Humber et al., J. Med. Chem., 1971, 14, Seite 982, beschrieben wurde, hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung wird weiterhin durch die nachstehenden veranschaulichenden Beispiele und Bezugsbeispiele beispielhaft erläutert, jedoch nicht begrenzt.
Hochdruckflüssigchromatographie/Massenspektrometrie (LC-MS)-Bedingungen für die Bestimmung der Retentionszeiten (R_T) waren wie nachstehend: 3 μm Luna C18 (2) HPLC-Säule (30 mm × 4,6 mm) betrieben unter Gradientenelutionsbedingungen mit Gemischen von (A) Wasser, das 0,1% Ameisensäure enthält, und (B) Acetonitril, das 0,1% Ameisensäure enthält, als den Mobile-Phasen-Gradienten: 0,00 Minuten, 95% A:5% B; 0,50 Minuten, 95% A:5% B; 4,50 Minuten, 5% A:95% B; 5,00 Minuten, 5% A:95% B; 5,50 Minuten, 95% A:5% B; Fließgeschwindigkeit 2 ml/Minute mit ungefähr 200 μl/Minute Splitting für das Massenspektrometer; Einspritzvolumen 10–40 μl, Inline-Diodenanordnung (220–450 nm), Inline-Verdampfungs- Lichtstreuungs (ELS)-Detektion, ELS-Temperatur 50°C, Anstieg 8–1,8 ml/Minute; Quellentemperatur 150°C.
Genaue Massenspektren wurden auf einem Brucker-3T-Ionen-Cylclotrom-Massenspektrometer aufgezeichnet.
BEISPIEL 1
3(R)-{4-[2-(2-o-Tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl}butansäure
Eine Lösung von 2-(o-Tolylaminobenzoxazol-6-yl)essigsäure (1,0 g, Bezugsbeispiel 4) in Dimethylformamid (75 ml) wurde mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (1,35 g), dann mit Diisopropylethylamin (1,2 ml) und dann mit (R)-3-(4-Aminophenyl)butansäureethylester (0,74 g, Bezugsbeispiel 1) behandelt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gehalten und dann zu einer kleinen Masse eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Salzsäure (1 M) und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde mit wässriger Bicarbonatlösung (5%), dann mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (etwa 50 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde mit wässrigem Natriumhydroxid (etwa 5 ml, 1 M) behandelt, dann zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit wässriger Salzsäure (1 M) verrieben, dann filtriert. Das unlösliche Material wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet unter Gewinnung der Titelverbindung (0,48 g) als ein weißes Pulver. MS: genaue Masse = 444,1936 (berechnet 444,1923 MH⁺). LC-MS: R_T = 3,19 Minuten (100% durch ELSD); MS (ES⁺), 444 (MH⁺).
BEISPIEL 2
(R)-3-{4-[2-(2-o-Tolylamino-3H-benzimidazol-5-yl)acetylamino]phenyl}butansäuredihydrat
Eine Lösung von 2-(2-o-Tolylamino)benzimidazol-5-essigsäurehydrochlorid (200 mg, Bezugsbeispiel 7), (R)-3-(4-Aminophenyl)butansäureethylester (147 mg, Bezugsbeispiel 1) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhe xafluorophosphat (300 mg) in Dimethylformamid (5 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (470 mg) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zwischen Essigsäureethylester und verdünnter wässriger Salzsäure verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingedampft. Der gelbe halbfeste Rückstand (120 mg) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und die Lösung wurde mit wässriger Lithiumhydroxidlösung (2 ml, 2 M) behandelt. Nach Stehen bei Raumtemperatur für 2 Stunden wurde das Gemisch durch die Zugabe von verdünnter Essigsäure angesäuert. Der erhaltene weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und in einem Filtertrichter trockengesaugt unter Gewinnung der Titelverbindung (42 mg) als einen weißen amorphen Feststoff. LC-MS: R_T = 2,29 Minuten (100% durch ELSD); MS (ES⁺), 443 (MH⁺).
BEISPIEL 3
(R)3-{4-[2-(4-Methoxy-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl}butansäure
Eine Lösung von (R)3-{4-[2-(4-Methoxy-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl}butansäureethylester (0,17 g, Bezugsbeispiel 8) in Methanol wurde mit wässriger Lithiumhydroxidlösung (5 ml, 1 M) behandelt und 5 Stunden unter Argon stehen lassen. Das Gemisch wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 1 angesäuert, dann teilweise eingedampft, dann mit weiterem Wasser verdünnt und dann teilweise erneut eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, um einen braunen Feststoff zu liefern, der filtriert, dann in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, dann auf pH 1 angesäuert und dann mit Essigsäureethylester einige Male extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und dann eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,12 g) als ein weißes Pulver. LC-MS: R_T = 3,29 Minuten (100% durch ELSD); MS (ES⁺), 474 (MH⁺).
BEISPIEL 4
(a) (R)3-{4-[2-(4-Methyl-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl}butansäure
Eine Lösung von (R)3-{4-[2-(4-Methyl-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl}butansäureethylester [0,14 g, Bezugsbeispiel 15(a)] in Methanol (2 ml) wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1,2 ml, 1 M) behandelt und dann zwei Stunden bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und teilweise eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und dann auf pH 4 angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde filtriert und trockengesaugt unter Gewinnung der Titelverbindung (0,07 g) als einen braunen Feststoff. LC-MS: R_T = 3,38 Minuten (100% durch ELSD); MS (ES⁺), 458 (MH⁺).

(b) Durch Verarbeiten in einer ähnlichen Weise zu Beispiel 4(a), jedoch unter Verwendung von (R)3-{4-[2-(4-Ethyl-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl}butansäureethylester [Bezugsbeispiel 15(b)] wurde (R)3-{4-[2-(4-Ethyl-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl}butansäure hergestellt. LC-MS: R_T = 3,65 Minuten (86% durch ELSD); MS (ES⁺), 472 (MH⁺).

BEISPIEL 5
(R,S)3-Phenyl-3-[4-(2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl]propansäure
(R,S)3-(4-Aminophenyl)-3-phenylpropansäureethylester (620 mg, Bezugsbeispiel 19) und Diisopropylethylamin (0,8 ml) in Dimethylformamid (10 ml) wurden mit einer Lösung von (2-o-Tolylaminobenzoxazol-6-yl)essigsäure (650 mg, Bezugsbeispiel 4) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (961 mg) in Dimethylformamid (10 ml) behandelt. Die gelbe Lösung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und 5%igem wässrigem Natriumcar bonat (50 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und dann eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl wurde Flashsäulenchromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Essigsäureethylester und Pentan (1:1, Volumen/Volumen) unterzogen unter Gewinnung eines farblosen Gummis. Dieses Material wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und die Lösung wurde mit 5%igem wässrigem Natriumhydroxid (20 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann aufkonzentriert, um das Ethanol zu entfernen. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und Salzsäure (50 ml, 1 M) verteilt. Nach Abtrennung der Schichten wurde die Essigsäureethylesterphase mit Wasser (50 ml) gewaschen, dann getrocknet und dann eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff. LC-MS: R_T = 3,48 Minuten (> 93% durch ELSD); MS (ES⁺), 505 (MH⁺).
BEISPIEL 6
(R)-3-{4-[3-(2-o-Tolylaminobenzoxazol-6-yl)propanoylamino]phenyl}butansäure
Eine Lösung von 3(R)-{4-(N-tertiär-Butyloxycarbonylamino)phenyl}butansäureethylester (104 mg, Bezugsbeispiel 25) in einem Gemisch von Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (3 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid (10 ml) gelöst und die Lösung wurde nacheinander mit Diisopropylethylamin (240 mg), 3-(2-o-Tolylaminobenzoxazol-6-yl)propansäure (100 mg, Bezugsbeispiel 20) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (140 mg) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, dann zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und Salzsäure (50 ml, 1 M) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und dann einge dampft. Der Rückstand wurde in Methanol (50 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Natriumhydroxidlösung (2 ml, 1 M) behandelt. Das Gemisch wurde bei 40°C 2 Stunden gerührt, dann zu geringer Masse aufkonzentriert, dann mit Wasser (30 ml) verdünnt und dann mit Salzsäure (5 ml, 1 M) angesäuert. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde filtriert, dann mit Wasser gewaschen und dann getrocknet unter Gewinnung der Titelverbindung (80 mg) als einen weißen Feststoff. LC-MS: R_T = 3,28 Minuten (100% durch ELSD); MS (ES⁺), 458 (MH⁺).
BEISPIEL 7
6-Hydroxy-3-{4-[2-(2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl}hexansäure
Eine Lösung von 6-Hydroxy-3-{4-[2-(2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl}hexansäureethylester [460 mg, Bezugsbeispiel 23(a)] in einem Gemisch von Ethanol (30 ml) und Wasser (10 ml) wurde mit Natriumhydroxidlösung (5 ml, 1 M) behandelt und dann zwei Stunden auf 40°C erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst. Diese Lösung wurde dreimal mit Essigsäureethylester gewaschen, dann mit verdünnter Salzsäure (ein weißer Niederschlag wurde gebildet) angesäuert und dann dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingedampft. Der zurückbleibende weiße Schaum wurde in Natriumhydroxidlösung (50 ml, 0,5 M) gelöst und die Lösung wurde zweimal mit Ether gewaschen, dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde filtriert und dann getrocknet unter Gewinnung der Titelverbindung (250 mg) als einen weißen Feststoff. LC-MS: R_T = 2,88 Minuten (100% durch ELSD); MS (ES⁺), 488 (MH⁺).
BEISPIEL 8
Lithium-6-hydroxy-3-{4-[2-(2-o-tolylamino-3H-benzimidazol-5-yl)acetylamino]phenyl}hexanoattrifluoracetat
Eine Lösung von 6-Hydroxy-3-(4-{2-[2-o-tolylamino-3-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3H-benzimidazol-5-yl]acetylamino}phenyl)hexansäureethylester (470 mg, Bezugsbeispiel 23 (b)) in einem Gemisch von Ethanol (20 ml) und Wasser (5 ml) wurde mit Lithiumhydroxidmonohydrat (65 mg) behandelt. Diese Lösung wurde zwei Stunden auf 40°C erhitzt, dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst und diese Lösung wurde zweimal mit Ether gewaschen, dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert, um ein farbloses Gummi (370 mg) zu ergeben. Ein Teil von diesem Material (50 mg) wurde mit Trifluoressigsäure (2 ml) behandelt und das Gemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Ethanol (4 ml) und Wasser (1 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Lithiumhydroxidmonohydrat (8 mg) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 90 Minuten wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der glasartige Rückstand wurde mit Acetonitril verrieben und der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet unter Gewinnung der Titelverbindung (33 mg) als ein weißes Pulver. LC-MS: R_T = 2,11 Minuten (87% durch ELSD); MS (ES⁺), 487 (MH⁺).
BEZUGSBEISPIEL 1
3(R)-(4-Aminophenyl)butansäureethylester
Eine Lösung von 3(R)-(4-Nitrophenyl)butansäureethylester (4,0 g, Bezugsbeispiel 2) in Ethanol (100 ml) wurde mit Ammoniumformiat (etwa 15 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Einhalskolben in ein Ölbad getaucht, die Lösung wurde auf 50°C erhitzt, dann mit Palladium-auf-Aktivkohle (etwa 1 g, 5%) behandelt unter Gewinnung eines Zwischenprodukts mit sichtbarem Schäumen. Das Gemisch wurde bei 50°C für etwa 1 Stunde unter Rühren gehalten, dann durch Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen tert-Butylmethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, dann eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (2,8 g) als ein hellbraunes Gummi.
BEZUGSBEISPIEL 2
3(R)-(4-Nitrophenyl)butansäureethylester
Eine Lösung von 3(R)-(4-Nitrophenyl)butansäure (4,0 g, Bezugsbeispiel 3) in Ethanol (60 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (5 Tropfen) behandelt. Die Lösung wurde zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in tert-Butylmethylether gelöst und die Lösung wurde mit 5%iger wässriger Natriumcarbonatösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (4,0 g) als einen weißen Feststoff.
BEZUGSBEISPIEL 3
3(R)-(4-Nitrophenyl)butansäure
(R)-3-Phenylbutansäure (10,0 g) wurde zu konzentrierter Schwefelsäure (40 ml) bei –5°C unter Stickstoff gegeben. Das erhaltene dicke gelartige Gemisch wurde heftig gerührt und rauchende Salpetersäure (2,8 ml) wurde langsam innerhalb 20 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Gemisch von Eis und Wasser (500 ml) gegossen und der erhaltene weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, dann sorgfältig mit Wasser gewaschen und dann getrocknet unter Gewinnung der Titelverbindung (10,1 g) als einen weißen Feststoff.
BEZUGSBEISPIEL 4
2-o-Tolylaminobenzoxazol-6-essigsäure
Ein Gemisch von 4-Amino-3-hydroxyphenylessigsäureethylester (3,3 g, Bezugsbeispiel 5) und o-Tolylisothiocyanat (2,5 ml) in Ethanol (150 ml) wurde für etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand wurde Flashchromatographie (an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Pentan und Essigsäureethylester, 7:3 Volumen/Volumen) unterzogen unter Gewinnung eines gelben Schaums. Eine Lösung von diesem Material in Ethanol (150 ml) wurde mit Dicyclohexylcarbodiimid (3,0 g) behandelt und das Gemisch wurde 2 Stunden auf die Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand Kurzsäulenchromatographie (an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von tert-Butylmethylether und Dichlormethan, 1:19 bis 1:9 Volumen/Volumen) unterzogen. Das erhaltene hellgelbe Öl wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Natriumhydroxidlösung (15 ml, 1 M) behandelt, dann 2 Stunden auf die Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester gewaschen und die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, dann sorgfältig mit Wasser gewaschen und dann getrocknet unter Gewinnung der Titelverbindung (1,8 g) als einen weißen Feststoff.
BEZUGSBEISPIEL 5
4-Amino-3-hydroxyphenylessigsäureethylester
Eine Lösung von 3-Hydroxy-4-nitrophenylessigsäureethylester (5,0 g, Bezugsbeispiel 6) wurde in Ethanol (ungefähr 200 ml) gelöst, wurde mit Ammoniumformiat (ungefähr 20 g) behandelt. Das Gemisch wurde auf 50°C erwärmt und dann vorsichtig mit Palladium-auf-Aktivkohle (ungefähr 1 g, 5%) – Aufschäumen wurde beobachtet – behandelt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch heiß durch eine Lage Filterhilfe filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert unter Gewinnung der Titelverbindung (3,3 g) als einen schwarzen Feststoff.
BEZUGSBEISPIEL 6
3-Hydroxy-4-nitrophenylessigsäureethylester
Eine Lösung von 3-Hydroxy-4-nitrophenylessigsäure (4,0 g, hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben von Meyer et al., J. Med. Chem., 1997, 40, Seiten 1049–1062) in Ethanol (ungefähr 100 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (5–8 Tropfen) behandelt, wurde drei Stunden auf die Rückflusstemperatur erhitzt, dann eingedampft. Der Rückstand wurde in tert-Butylmethylether gelöst und die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, dann Wasser gewaschen, dann getrocknet, dann eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (5,0 g) als einen hellgelben Feststoff.
BEZUGSBEISPIEL 7
2-(2-o-Tolylamino)benzimidazol-5-essigsäurehydrochlorid
Eine Lösung von 3,4-Diaminophenylessigsäureethylester (2,3 g, hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben von Mederski et al., Biorg. Med. Chem. Lett, 1998, 8, Seiten 17–22) in Ethanol (20 ml) wurde mit o-Tolylisothiocyanat (3,0 g) behandelt. Nach Rühren für 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Diisopropylcarbodiimid (3,0 g) behandelt. Nach Rühren für 4 Stunden bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde Flashchromatographie (an Kieselgel durch Elution mit Ether) unterzogen unter Gewinnung eines farblosen Gummis (1,1 g). Dieses Material wurde in Ethanol (15 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Natriumhydroxidlösung (5 ml, 1 M) behandelt. Nach Stehen bei Raumtemperatur für 3 Stunden wurde die klare Lösung zu geringer Masse eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Salzsäure (1 M) verteilt. Die wässrige Phase wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Ethanol verrieben. Das Filtrat wurde ein gedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,8 g) als einen beigen Schaum.
BEZUGSBEISPIEL 8
(R)3-{4-[2-(4-Methoxy-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl}butansäureethylester
Eine gerührte Lösung von (R)3-(4-Aminophenyl)butansäureethylester (0,107 g, Bezugsbeispiel 1) in Dimethylformamid (10 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (0,4 g), 2-(4-Methoxy-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)essigsäure [0,105 g, Bezugsbeispiel 9(a)] und dann mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (0,14 g) behandelt. Das Gemisch wurde 20 Stunden stehen lassen und dann zwischen Essigsäureethylester und Salzsäure (1 M) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser, dann mit wässriger Bicarbonatlösung (5%), dann mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,17 g) als einen cremig gefärbten Feststoff.
BEZUGSBEISPIEL 9
(a) 2-(4-Methoxy-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)essigsäure
Ein Gemisch von 4-Amino-3-hydroxy-5-methoxyphenylessigsäuremethylester [0,295 g, Bezugsbeispiel 10(a)] und o-Tolylisothiocyanat (2,14 g) in Ethanol (25 ml) wurde 3 Tage bei Raumtemperatur belassen. Das Gemisch wurde eingedampft und eine Lösung des Rückstands in Ethanol (20 ml) wurde mit Dicyclohexylcarbodiimid (0,308 g) behandelt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden auf die Rückflusstemperatur erhitzt und dann eingedampft. Das erhaltene braune Öl wurde in Methanol (30 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Natriumhydroxidlösung (10 ml, 1 M) behandelt und dann für eine Stunde auf 45°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und dann teilweise eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Diethylether gewaschen und der pH-Wert der wässrigen Phase wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf 1 bis 2 eingestellt. Das Gemisch wurde dann mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,42 g) als einen goldfarbenen Feststoff.

(b) Durch Verarbeiten in einer ähnlichen Weise zu Bezugsbeispiel 9(a), jedoch unter Verwendung von 4-Amino-3-hydroxy-5-methylphenylessigsäure-t-butylester [Bezugsbeispiel 10(b)] wurde 2-(4-Methyl-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)essigsäure als ein schwachgelber Feststoff hergestellt.
(c) Durch Verarbeiten in einer ähnlichen Weise zu Bezugsbeispiel 9(a), jedoch unter Verwendung von 4-Amino-3-hydroxy-5-ethylphenylessigsäure-t-butylester [Bezugsbeispiel 10(c)] wurde 2-(4-Ethyl-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)essigsäure hergestellt.

BEZUGSBEISPIEL 10
(a) 4-Amino-3-hydroxy-5-methoxyphenylessigsäuremethylester
Eine Lösung von 3-Hydroxy-5-methoxy-4-nitrophenylessigsäuremethylester (0,34 g, Bezugsbeispiel 11) in Ethanol (25 ml) wurde mit Palladium-auf-Aktivkohle (ungefähr 0,035 g, 10%) behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch wurde eine Lage Celite filtriert und das Filtrat wurde eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,3 g) als ein braunes Öl.

(b) Durch Verarbeiten in einer ähnlichen Weise zu Bezugsbeispiel 10(a), jedoch unter Verwendung von 3-Hydroxy-5-methyl-4-nitrophenylessigsäure-t-butylester [Bezugsbeispiel 16(a)] wurde 4-Amino-3-hydroxy-5-methylphenylessigsäure-t-butylester als ein grünes Öl hergestellt.
(c) Durch Verarbeiten in einer ähnlichen Weise zu Bezugsbeispiel 10(a), jedoch unter Verwendung von 3-Hydroxy-5-ethyl-4-nitrophenylessigsäure-t-butylester [Bezugsbeispiel 16(a)] wurde 4-Amino-3-hydroxy-5-methylphenylessigsäure-t-butylester hergestellt.

BEZUGSBEISPIEL 11
3-Hydroxy-5-methoxy-4-nitrophenylessigsäuremethylester
Eine Lösung von 3-Hydroxy-5-methoxy-4-nitrophenylessigsäure (0,76 g, Bezugsbeispiel 12) in Methanol (100 ml) und konzentrierter Salzsäure (5 Tropfen) wurde über 3A Molekularsieben für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan, dann mit einem Gemisch von Methanol und Dichlormethan (1:49, Volumen/Volumen) unterzogen unter Gewinnung der Titelverbindung (0,34 g).
BEZUGSBEISPIEL 12
3-Hydroxy-5-methoxy-4-nitrophenylessigsäure
Ein gerührtes Gemisch von 3,5-Dimethoxy-4-nitrophenylessigsäure (0,4 g, Bezugsbeispiel 13) und Pyridinhydrochlorid (6 g) wurde unter Argon 4 Stunden auf 145°C erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingedampft unter Gewinnung eines Gemisches von 1:1 von der Titelverbindung und Ausgangsmaterial (0,37 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
BEZUGSBEISPIEL 13
3,5-Dimethoxy-4-nitrophenylessigsäure
Eine gerührte Lösung von 3,5-Difluor-4-nitrophenylessigsäure-t-butylester (4,5 g, Bezugsbeispiel 14) in Methanol (350 ml) wurde mit Natriummethoxid in Methanol (36 g, 25 Gew.-%) behandelt und dann 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde vorsichtig durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und dann teilweise eingedampft, um das Methanol zu entfernen. Der wässrige Rückstand wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden in gesättigte Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde auf pH 2 angesäuert und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, dann getrocknet und dann eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (1,4 g) als einen braunen Feststoff.
BEZUGSBEISPIEL 14
3,5-Difluor-4-nitrophenylessigsäure-t-butylester
Eine gerührte Lösung von Kalium-t-butoxid (8,4 g) in Dimethylformamid (150 ml) wurde unter Stickstoff und bei –10° bis –12°C tropfenweise mit einem Gemisch von 2,6-Difluornitrobenzol (5,0 g) und Chloressigsäure-t-butylester (7,5 ml) in Dimethylformamid (150 ml) innerhalb 30 Minuten behandelt. Nach Rühren für eine weitere Stunde wurde das Gemisch zu eisgekühlter Salzsäure (300 ml, 1 M) gegeben und das Gemisch wurde dreimal mit Pentan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und dann eingedampft unter Gewinnung eines braunen Öls, das Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und Pentangemisch (1:1, Volumen/Volumen) unterzogen wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung (3,5 g) als ein goldenes Öl.
BEZUGSBEISPIEL 15
(a) (R)3-{4-[2-(4-Methyl-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl}butansäureethylester
Eine gerührte Lösung von 2-(4-Methyl-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)essigsäure [0,1 g, Bezugsbeispiel 9(b)] in Dimethylformamid (3 ml) wurde mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (0,128 g), Diisopropylethylamin (0,22 g) und nach 5 Minuten mit (R)3-(4-Aminophenyl)butansäureethylester (0,107 g, Bezugsbeispiel 1) behandelt. Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und dann mit Wasser, dann mit Salzsäure (1 M), dann zweimal mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,15 g) als ein braunes Öl.

(b) Durch Verarbeiten in einer ähnlichen Weise zu Bezugsbeispiel 15(a), jedoch unter Verwendung von 2-(4-Ethyl-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)essigsäure [Bezugsbeispiel 9(c)] wurde (R)3-{4-[2-(4-Ethyl-2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl}butansäureethylester hergestellt.

BEZUGSBEISPIEL 16
(a) 3-Hydroxy-5-methyl-4-nitrophenylessigsäure-t-butylester
Eine Lösung von 3-Acetoxy-5-methyl-4-nitrophenylessigsäure-t-butylester [0,5 g, Bezugsbeispiel 17(a)] in Methanol (6 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (0,2 g) in Wasser (1,5 ml) behandelt. Nach Rühren für 2 Stunden wurde das Gemisch vorsichtig auf pH 5 angesäuert und dann mit Essigsäureethylester und Natriumchlorid behandelt. Die organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde getrocknet und dann eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (0,45 g) als ein gelbgrünes Öl.

(b) Durch Verarbeiten in einer ähnlichen Weise zu Bezugsbeispiel 16(a), jedoch unter Verwendung von 3-Acetoxy-5-ethyl-4-nitrophenylessigsäure-t-butylester [Bezugsbeispiel 17(b)] wurde 3-Hydroxy-5-ethyl-4-nitrophenylessigsäure-t-butylester hergestellt.

BEZUGSBEISPIEL 17
(a) 3-Acetoxy-5-methyl-4-nitrophenylessigsäure-t-butylester
Eine gerührte Lösung von 3-Acetoxy-4-nitrophenylessigsäure-t-butylester (8,0 g, Bezugsbeispiel 18) in Tetrahydrofuran (350 ml) bei –15°C wurde unter Argon tropfenweise mit Methylmagnesiumchloridlösung in Diethylether (7 ml, 3 M) und nach 2 Stunden einer weiteren aliquoten Menge von Methylmagnesiumchloridlösung in Diethylether (7 ml, 3 M) behandelt. Nach Rühren für eine weitere Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (10,4 g) behandelt, dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann teilweise eingedampft und dann mit Dichlormethan behandelt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan unterzogen unter Gewinnung der Titelverbindung (1,66 g) als ein gelbes Öl.

(b) Durch Verarbeiten in einer ähnlichen Weise zu Bezugsbeispiel 17(a), jedoch unter Verwendung von Ethylmagnesiumchlorid wurde 3-Acetoxy-5-ethyl-4-nitrophenylessigsäure-t-butylester hergestellt.

BEZUGSBEISPIEL 18
3-Acetoxy-4-nitrophenylessigsäure-t-butylester
Eine gerührte Suspension von 3-Acetoxy-4-nitrobenzoesäure (10,5 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit Oxalylchlorid (33 ml) und dann Dimethylformamid (2 Tropfen) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril (100 ml) gelöst und diese Lösung wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von Trimethylsilyldiazomethan (25 ml, 2 M in Hexanen) und Triethylamin (5,05 g) in Acetonitril (50 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben und das Rühren bei 0°C wurde über Nacht fortgesetzt. Das Gemisch wurde eingedampft und dann zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in unter Rückfluss erhitztem t-Butanol gelöst und dann tropfenweise mit einer Lösung von Silberbenzoat (2,8 g) in Triethylamin (15 ml) innerhalb 30 Minuten behandelt. Nach Stehen für 30 Minuten wurde das gekühlte Reaktionsgemisch eingedampft und dann zwischen Essigsäureethylester und Salzsäure (1 M) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (10,6 g) als ein viskoses braunes Öl.
BEZUGSBEISPIEL 19
(R,S)-3-(4-Aminophenyl)-3-phenylpropansäureethylester
Eine Lösung von (E/Z)-3-(4-Nitrophenyl)zimtsäureethylester (1,82 g, hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben von F. Himmelsbach et al. in der europäischen Patentanmeldung Nr. EP 612741 A1 ) in Essigsäureethylester (20 ml) wurde bei 35°C unter Anwendung von 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (200 mg) als Katalysator hydriert. Nach 24 Stunden wurde das entgaste Gemisch durch eine Lage Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als ein Öl.
BEZUGSBEISPIEL 20
3-(2-o-Tolylaminobenzoxazol-6-yl)-propansäure
Eine Lösung von 3-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)propansäureethylester (1,9 g, hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben von T. Mase et al. in der Weltpatentanmeldung Nummer 8605779 A1) in Ethanol (50 ml) wurde mit o-Tolylisothiocyanat (1,7 g) behandelt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden auf etwa 40°C erwärmt und dann eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in Ethanol (50 ml) wurde mit Diisopropylcarbodiimid (3 ml) behandelt und das Gemisch wurde eine Stunde auf etwa 40°C erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether (50 ml) verrieben und die unlöslichen Materialien filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Essigsäureethylester und Cyclohexan (2:3, Volumen/Volumen) unterzogen unter Gewinnung eines farblosen Öls (1,6 g), das in Methanol (50 ml) gelöst wurde. Die Methanollösung wurde mit Natriumhydroxidlösung (5 ml, 1 M) behandelt. Nach Rühren für 2 Stunden bei 40°C wurde das Gemisch auf eine niedrige Masse eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Salzsäure (10 ml, 1 M) behandelt und der erhaltene weiße Niederschlag wurde filtriert, dann mit Wasser gewaschen und dann getrocknet unter Gewinnung der Titelverbindung (1,1 g) als ein weißes Pulver.
BEZUGSBEISPIEL 21
6-Benzyloxy-3-{4-(N-tertiär-butyloxycarbonylamino)phenyl}-2-hexensäureethylester und 6-Benzyloxy-3-{4-(N-tertiär-butyloxycarbonylamino)phenyl}-3-hexensäureethylester
Ein Gemisch von N-tertiär-Butyloxycarbonyl-4-jodanilin (2,0 g), 6-Benzyloxy-2-hexensäureethylester (3,2 g, hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben von D. Ma & J. Zhang, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, Seiten 1703 bis 1708), Palladiumacetat (145 mg), Tris-(o-tolyl)phosphin (390 mg) und Triethylamin (2,2 ml) in Dimethylformamid (10 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Tage gerührt. Weiteres Palladiumacetat (50 mg), Tris-(o-tolyl)phosphin (100 mg) und N-tertiär-Butyloxycarbonyl-4-jodanilin (520 mg) wurden zugegeben und das Erhitzen weitere 18 Stunden fortgesetzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Salzsäure, dann mit Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der zurückbleibende braune Feststoff (6 g) wurde Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Essigsäureethylester und Petrolether (1:9, Volumen/Volumen) unterzogen unter Gewinnung in der Reihenfolge der Elution: 6-Benzyloxy-2-hexensäureethylester als ein farbloses Öl; 6-Benzyloxy-3-{4-(N-tertiär-butyloxycarbonylamino)phenyl}-2-hexensäureethylester (730 mg) als ein gelbes Öl und 6-Benzyloxy-3-{4-(N-tertiär-butyloxycarbonylamino)phenyl}-3-hexensäureethylester (2,1 g) als einen öligen Feststoff. Der letztere ölige Feststoff wurde mit Ether verrieben und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (1,6 g) als ein gelbes Öl.
BEZUGSBEISPIEL 22
(a) 6-Benzyloxy-3-{4-[2-(2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl}-3-hexensäureethylester
Eine Lösung von 6-Benzyloxy-3-{4-(N-tertiär-butyloxycarbonylamino)phenyl}-3-hexensäureethylester (580 mg, Bezugsbeispiel 21) in einem Gemisch von Trifluoressigsäure (10 ml) und Dichlormethan (15 ml) wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde nacheinander mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (500 mg), 2-(o-Tolylaminobenzoxazol-6-yl)essigsäure (380 mg, Bezugsbeispiel 4) und Diisopropylethylamin (1,2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann auf verdünnte Salzsäure gegossen und dann dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Essigsäureethylester und Petrolethergemisch (2:3, Volumen/Volumen) unterzogen unter Gewinnung der Titelverbindung (680 mg) als ein hellgelbes Öl.

(b) Durch Verarbeiten in einer ähnlichen Weise zu Bezugsbeispiel 22(a), jedoch unter Verwendung von [2-o-Tolylamino-3-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3H-benzimidazol-5-yl]essigsäure (Bezugsbeispiel 24) wurde 6-Benzyloxy-3-(4-{2-[2-o-tolylamino-3-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3H-benzimidazol-5-yl]acetylamino}phenyl)-3-hexensäureethylester hergestellt.

BEZUGSBEISPIEL 23
(a) 6-Hydroxy-3-{4-[2-(2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl}hexansäureethylester
Ein Gemisch von 6-Benzyloxy-3-{4-[2-(2-o-tolylaminobenzoxazol-6-yl)acetylamino]phenyl}-3-hexensäureethylester (640 mg, Bezugsbeispiel 22(a)) und 10%igem Palladium-auf- Aktivkohle (250 mg) in Ethanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur und -druck hydriert. Nach 24 Stunden wurde weiterer Katalysator (200 mg) zugegeben und das Gemisch erneut für weitere 24 Stunden einer Wasserstoffatmosphäre unterzogen. Das Gemisch wurde durch Filterhilfe filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (460 mg) als ein farbloses Öl.

(b) Durch Verarbeiten in einer ähnlichen Weise zu Bezugsbeispiel 23(a), jedoch unter Verwendung von 6-Benzyloxy-3-(4-{2-[2-o-tolylamino-3-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3H-benzimidazol-5-yl]acetylamino}phenyl)-3-hexensäureethylester (Bezugsbeispiel 22(b)) wurde 6-Hydroxy-3-(4-{2-[2-o-tolylamino-3-(2-trimethylsilanylethoxyethyl)-3H-benzimidazol-5-yl]acetylamino}phenyl)hexansäureethylester hergestellt.

BEZUGSBEISPIEL 24
[2-o-Tolylamino-3-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3H-benzimidazol-5-yl]essigsäure
Eine Lösung von 3,4-Diaminophenylessigsäureethylester (5,8 g, hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben von Mederski et al., Biorg. Med. Chem. Lett, 1998, 8, Seiten 17–22) in Ethanol (40 ml) wurde mit o-Tolylisothiocyanat (4,9 g) behandelt. Nach Rühren für 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft. Eine gerührte Lösung des Rückstands in Ethanol (100 ml) wurde mit Diisopropylcarbodiimid (7,6 g) behandelt, dann 6 Stunden auf die Rückflusstemperatur erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Ether unterzogen unter Gewinnung eines gelben Gummis (5,2 g). Eine Lösung dieses Produkts (5,0 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde mit Natriumhydrid (710 mg einer 60%igen Suspension in Öl) unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt und nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde dieses Gemisch mit 2-Trimethylsilanylethoxymethylchlorid (2,95 g) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine weitere Stunde wurde das Gemisch auf niedrige Masse eingedampft und der Rückstand wurde zwi schen Essigsäureethylester (500 ml) und Wasser (500 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Pentan und Ether (3:2, Volumen/Volumen), dann mit Ether unterzogen unter Gewinnung eines weißen Schaums (5,2 g). Dieses Material wurde in Methanol (100 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Natriumhydroxidlösung (30 ml, 1 M) behandelt. Nach Stehen bei Raumtemperatur für 4 Stunden wurde die klare Lösung zu niedriger Masse eingedampft und dann mit Wasser (50 ml) behandelt. Das Gemisch wurde mit Essigsäure angesäuert unter Gewinnung eines weißen gummiartigen Niederschlags. Nach vorsichtiger Dekantierung der Überstandsflüssigkeiten wurde das Gummi in dem Minimum von Ethanol gelöst. Nach Stehen für einige Zeit bildete sich ein weißer Niederschlag. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und dann getrocknet unter Gewinnung der Titelverbindung (0,9 g) als ein weißes Pulver.
BEZUGSBEISPIEL 25
3(R)-{4-(N-tertiär-Butyloxycarbonylamino)phenyl}butansäureethylester
Eine gerührte Lösung von 3(R)-(4-Aminophenyl)butansäureethylester (10 g, Bezugsbeispiel 1) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde mit tertiär-Butyloxycarbonylanhydrid (12,6 g) behandelt und dann 5 Stunden auf die Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Gemisch von Ether und Pentangemisch (1:4, Volumen/Volumen) unterzogen unter Gewinnung der Titelverbindung (10 g) als ein farbloses Öl, das beim Stehen langsam kristallisierte.
IN-VITRO- UND IN-VIVO-TESTVERFAHREN
1. Inhibitorwirkungen von Verbindungen auf VLA₄-abhängige Zelladhäsion an Fibronectin und VCAM.
1.1 Metabolisches Markieren von RAMOS-Zellen.
RAMOS-Zellen (eine Pre-B-Zelllinie von ECACC, Porton Down, GB) wurden in RPMI-Kulturmedium (Gibco, GB), ergänzt mit 5%igem fötalem Kalbsserum (FCS, Gibco, GB), gezüchtet. Vor dem Assay wurden die Zellen auf eine Konzentration von 0,5 × 10⁶ Zellen/ml RPMI suspendiert und mit 400 μCi/100 ml von [³H]-Methionin (Amersham, GB) für 18 Stunden bei 37°C markiert.
1.2 96-Vertiefungs-Platten-Zubereitung für Adhäsionsassay.
Cytostar-Platten (Amersham, GB) wurden mit 50 μl/Vertiefung von entweder 3 μg/ml humanem löslichem VCAM-1 (R & D Systems Ltd., GB) oder 28,8 μg/ml humanem Gewebs-Fibronectin (Sigma, GB) beschichtet. Zur Unterbindung von unspezifischem Binden wurden zu den Vertiefungen 50 μl Phosphatgepufferte Salzlösung gegeben. Die Platten wurden dann in einem Inkubator bei 25°C über Nacht trocknen lassen. Am nächsten Tag wurden die Platten mit 200 μl/Vertiefung Pucks-Puffer (Gibco, GB), ergänzt mit 1%igem BSA (Sigma, GB), blockiert. Die Platten wurden im Dunkeln für 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Der Blockierungspuffer wurde dann entfernt und die Platten wurden durch Invertieren der Platte getrocknet und auf einem Papiertuch mild abgetupft. 50 μl/Vertiefung von 3,6%igem Dimethylsulfoxid in Pucks-Puffer, ergänzt mit 5 mM Manganchlorid (zum Aktivieren des Integrinrezeptors, Sigma, GB) und 0,2%igem BSA (Sigma, GB), wurden zu dem geeigneten Kontroll-Test-Binden und unspezifischen Bindungs-Assay-Vertiefungen in der Platte gegeben. 50 μl/Vertiefung von Testverbindungen bei den geeigneten Konzentrationen, verdünnt in 3,6%igem Dimethylsulfoxid in Pucks-Puffer, ergänzt mit 5 mM Manganchlorid und 0,2%igem BSA, wurden zu den Testvertiefungen gegeben.
Metabolisch markierte Zellen wurden bei 4 × 10⁶ Zellen/ml in Pucks-Puffer, der mit Manganchlorid und BSA wie vorstehend ergänzt wurde, suspendiert. 50 μl/Vertiefung der Zellen in 1,8%igem Dimethylsulfoxid in Pucks-Puffer und Ergänzungen wurden zu allen Plattenvertiefungen gegeben.
Das gleiche Verfahren liegt für Platten, beschichtet mit entweder VCAM-1 oder Fibronectin, vor, und die Daten wurden für die Verbindungsinhibierung von Zellbinden an beide Substrate bestimmt.
1.3 Leistung von Assay und Datenanalyse.
Die die Zellen in Kontrolle oder Verbindung der Testvertiefungen enthaltenden Platten wurden im Dunkeln bei Raumtemperatur für 1 Stunde inkubiert.
Die Platten wurden dann auf einem Wallac Microbeta-Scintillationszähler (Wallac, GB) gezählt und die aufgenommenen Daten in Microsoft Excel (Microsoft, USA) verarbeitet. Die Daten wurden als ein IC₅₀ ausgedrückt, nämlich die Konzentration an Inhibitor, bei der 50% Kontrollbinden stattfindet. Der Prozentsatz Binden wird aus der Gleichung bestimmt: {[(CTB – CNS) – (CI – CNS)]/(CTB – CNS)} × 100 = % Binden,worin C_TB die Zählungen, gebunden an Fibronectin, (oder VCAM-1)-beschichteten Vertiefungen ohne vorliegendem Inhibitor sind, C_NS die Zählungen, die in Vertiefungen ohne Substrat vorliegen, darstellen und C_I die Zählungen, die in Vertiefungen, die einen Zelladhäsionsinhibitor enthalten, darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungsdaten werden für IC₅₀ zur Inhibierung der Zelladhäsion an sowohl Fibronectin als auch VCAM-1 ausgedrückt.
Die Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen werden als IC₅₀ für die Inhibierung der Zelladhäsion an sowohl Fibronectin als auch VCAM-1 ausgedrückt. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen inhibieren Zelladhäsion an Fibronectin und VCAM-1 mit IC₅₀-Werten im Bereich von 100 Mikromolar bis 1 Nanomolar. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen inhibieren Zelladhäsion an Fibronectin und VCAM-1 mit IC₅₀-Werten im Bereich von 10 Nanomolar bis 1 Nanomolar.
2. Inhibierung von Antigen induzierter Luftwegsentzündung bei der Maus und Ratte.
2.1 Sensibilisierung der Tiere.
Ratten (Brown Norway, Harland Olac, GB) werden an Tagen 0, 12 und 21 mit Ovalbumin (100 μg, intraperitoneal [i.p.], Sigma, GB), verabreicht mit Aluminiumhydroxidadjuvants (100 mg, i.p., Sigma, GB) in Salzlösung (1 ml, i.p.), sensibilisiert.
Zusätzlich werden Mäuse (C57), an Tagen 0 und 12 mit Ovalbumin (10 μg, i.p.), verabreicht mit Aluminiumhydroxidadjuvants (20 mg, i.p.) in Salzlösung (0,2 ml, i.p.), sensibilisiert.
2.2 Antigenreaktion.
Ratten werden an jedem Tag zwischen Tagen 28–38 gereizt, während Mäuse an jedem Tag zwischen Tagen 20–30 gereizt werden.
Die Tiere werden durch Aussetzen für 30 Minuten (Ratten) oder 1 Stunde (Mäuse) einem Aerosol von Ovalbumin (10 g/l), das durch einen Ultraschallzerstäuber (deVilbiss Ultraneb, USA) erzeugt und in eine Expositionskammer geleitet wurde, gereizt.
2.3 Behandlungsprotokolle.
Die Tiere werden erforderlichenfalls vor oder nach Antigenreizung behandelt. Die erfindungsgemäßen, in Wasser löslichen Verbindungen können in Wasser (zur oralen, p.o. Dosierung) oder Salzlösung (zur intratrachealen, i.t. Dosierung) hergestellt werden. Nichtlösliche Verbindungen werden als Suspensionen durch Vermahlen und Beschallen des Feststoffs in 0,5% Methylcellulose/0,2% Polysorbat 80 in Wasser (zum p.o. Dosieren, beide von Merck GB Ltd., GB) oder Salzlösung (zum i.t. Dosieren) hergestellt. Dosisvolumen sind: für Ratten 1 ml/kg, p.o. oder 0,5 mg/kg, i.t.; für Mäuse 10 ml/kg, p.o. oder 1 ml/kg, i.t..
2.4 Bewertung von Luftwegsentzündung.
Die Zellakkumulation in der Lunge wird 24 Stunden nach der Reizung (Ratten) oder 48–72 Stunden nach der Reizung (Mäuse) bewertet. Die Tiere werden mit Natriumpentobarbiton (200 mg/kg, i.p., Pasteur Merieux, Frankreich) euthanisiert und die Trachea wird sofort kannüliert. Die Zellen werden aus dem Luftwegslumen durch bronchoalveolare Waschung (BAL) und aus dem Lungengewebe durch enzymatische (Collagenase, Sigma, GB) Disaggregation wie nachstehend gewonnen.
BAL wird durch Spülen der Luftwege mit 2 aliquoten Mengen (jeweils 10 ml/kg) RPMI 1640 Medium (Gibco, GB), enthaltend 10% fötales Kalbsserum (FCS, Serotec Ltd., GB), ausgeführt. Die gewonnenen aliquote Mengen von BAL werden vereinigt und Zellzählungen werden, wie nachstehend beschrieben, ausgeführt.
Sofort nach BAL wird die Lungenvaskulatur mit RPMI 1640/FCS zum Entfernen des Blutzusammenflusses von Zellen gespült. Die Lungenlappen werden entfernt und in Stücke von 0,5 mm geschnitten. Proben (Ratten: 400 mg; Mäuse: 150 mg) von homogenem Lungengewebe werden in RPMI 1640/FCS mit Collagenase (20 U/ml für 2 Stunden, dann 60 U/ml für 1 Stunde, 37°C) zum Disaggregieren der Zellen von dem Gewebe inkubiert. Gewonnene Zellen werden in RPMI 1640/FCS gewaschen.
Die Zählungen von Gesamtleukozyten, die aus dem Luftwegslumen gewonnen werden, und des Lungengewebes werden mit einem automatisierten Zellzähler (Cobas Argos, USA) ausgeführt. Verschiedene Zählungen von eosinophilen, neutrophilen und einkernigen Zellen werden durch Lichtmikroskopie von Cytozentrifugen-Zubereitungen, angefärbt mit Wright-Giemza-Farbe (Sigma, GB), ausgeführt. T-Zellen werden durch Flow-Cytometrie (EPICS XL, Coulter Electronics, USA), unter Verwendung von Fluophore markierten Antikörpern gegen CD2 (ein Pfannen-T-Zellen-Marker, verwendet zum Quantifizieren von Gesamt-T-Zellen), CD4, CD8 und CD25 (ein Marker von aktivierten T-Zellen) gezählt. Alle Antikörper wurden von Serotec Ltd. (GB) bezogen.
2.5 Datenanalyse.
Die Zelldaten wurden als mittlere Zellzahlen in ungereizten, gereizten und Träger-behandelten und gereizten und mit Verbindung behandelten Gruppen, einschließlich der Standardfehler des Durchschnitts, ausgedrückt. Statistische Analyse des Unterschieds zwischen Behandlungsgruppen wurde unter Verwendung von Einwegs-Analyse der Varianz über den Mann-Whitney-Test bewertet. Wenn p < 0,05, liegt keine statistische Signifikanz vor.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin R¹ gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl wiedergibt; R² Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy wiedergibt; R³ eine Alkylenkette, eine Alkenylenkette oder eine Alkinylenkette darstellt; R⁵ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl wiedergibt; R¹³ ausgewählt ist aus Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aroyl, Aroylamino, Aryl, Arylalkyloxy, Arylalkyloxycarbonyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, Carboxy, Cyano, Halogen, Heteroaroyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyloxy, Heteroaroylamino, Heteroaryloxy, Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Y¹Y²N-, Y¹Y²NCO-, Y¹Y²NSO₂-, Y¹Y²N-C_2-6-Alkylen-Z¹-, Alkyl-C(=O)-Y¹N-, Alkyl-SO₂-Y¹N- oder C_1-15-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Heteroaryl, Hydroxy oder Y¹Y²N-; L² eine Alkylen- oder Alkenylenbindung, jeweils gegebenenfalls substituiert mit R⁶ (wobei R⁶ C_1-15-Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkenyl, Cycloalkylalkinyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkinyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl wiedergibt); oder mit Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR⁶, -O-C(=O)-R⁶ oder -NY¹Y² (worin Y¹ und Y² unabhängig Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl darstellen; oder die Gruppe -NY¹Y² ein cyclisches Amin bilden kann) wiedergibt; X O oder NR⁹ (worin R⁹ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt) darstellt; Y Carboxy darstellt; und Z¹ NR⁵ wiedergibt; und die entsprechenden N-Oxide und deren Esterprodrugs; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate von solchen Verbindungen und deren N-Oxiden und Esterprodrugs; worin (i) „Aryl" als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe eine gegebenenfalls substituierte monocyclische oder multicyclische aromatische carbocyclische Einheit mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte teilweise gesättigte multicyclische aromatische carbocyclische Einheit, worin eine Aryl- und eine Cycloaryl- oder Cycloalkenylgruppe miteinander kondensiert sind, um eine cyclische Struktur zu bilden, bedeutet; (ii) „Heteroaryl" als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe eine gegebenenfalls substituierte aromatische monocyclische oder multicyclische organische Einheit mit 5 bis 10 Kohlenstoffringgliedern, worin eines oder mehrere der Ringglieder Element(e), das/die von Kohlenstoff verschieden ist/sind, darstellt/darstellen, eine gegebenenfalls substituierte teilweise gesättigte multicyclische heterocarbocyclische Einheit, worin eine Heteroaryl- und eine Cycloaryl- oder Cycloalkenylgruppe miteinander kondensiert sind, um eine cyclische Struktur zu bilden, bedeutet, und (iii) die wahlweisen Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylendioxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aroyl, Aroylamino, Aryl, Arylalkyloxy, Arylalkyloxycarbonyl, Arylal kylthio, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, Carboxy, Cyano, Halogen, Heteroaroyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyloxy, Heteroaroylamino, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Y¹Y²N-, Y¹Y²NCO-, Y¹Y²NSO₂-, Y¹Y²N-C_2-6-Alkylen-Z¹-, Alkyl-C(=O)-Y¹N-, Alkyl-SO₂-Y¹N- und C_1-15-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Heteroaryl, Hydroxy oder Y¹Y²N-, ausgewählt sind; mit der Maßgabe, dass wenn R¹ Ph wiedergibt, X O wiedergibt, R¹³ H wiedergibt, R³ CH wiedergibt und R² H wiedergibt, dann L₂ nicht unsubstituiertes C₄-Alkenylen, C₄-Alkenylen, substituiert mit 1,3-Benzodioxol-5-yl, oder C₄-Alkylen, substituiert mit 1,3-Benzodioxol-5-yl, darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl wiedergibt.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Z¹ NH wiedergibt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R³ Methylen wiedergibt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R⁵ Wasserstoff wiedergibt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R² Wasserstoff wiedergibt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin L² eine Alkylenbindung, gegebenenfalls substituiert mit C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder mit C_1-15-Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR⁶, -O-C(=O)-R⁶ oder -NY¹Y², wiedergibt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin L² Ethylen, gegebenenfalls substituiert mit C_1-4-Alkyl, gege benenfalls substituiertem Phenyl oder mit C_1-15-Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR⁶, -O-C(=O)-R⁶ oder -NY¹Y², wiedergibt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin L²
wiedergibt, worin R⁷ und R⁸ beide unabhängig Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellen, oder worin R⁷ Wasserstoff darstellt und R⁸ Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR⁴, -O-C(O)-R⁶ oder -NY¹Y², wiedergibt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin L²
wiedergibt, worin R⁸ C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR⁶, -O-C(=O)-R⁶ oder -NY¹Y², darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Gruppe
an der Ring-6-Position gebunden ist, wenn X O oder NH darstellt, oder an der Ring-5- oder -6-Position, wenn X NR⁹ darstellt und R⁹ C_1-4-Alkyl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, die die nachstehende Formel aufweist
worin R¹³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy, X O oder NH darstellt, R³ eine gerade oder verzweigte C_1-4-Alkylenkette darstellt, L² eine Gruppe
oder eine Gruppe
-darstellt, worin R⁸ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, oder Alkyl, substituiert mit Hydroxy, -OR⁶, -O-C(=O)-R⁶ oder -NY¹Y², wiedergibt, und deren Esterprodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate von Verbindungen der Formel und deren Esterprodrugs.
Verbindung nach Anspruch 12, worin X¹³ Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Methoxy wiedergibt.
Verbindung nach Anspruch 12 oder 13, worin R³ Methylen wiedergibt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ein entsprechendes N-Oxid oder Esterprodrug oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat von einer solchen Verbindung oder ein N-Oxid oder Esterprodrug davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein entsprechendes N-Oxid oder Esterprodrug oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat von einer solchen Verbindung oder einem N-Oxid oder Esterprodrug davon, zur Verwendung bei der Therapie.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein entsprechendes N-Oxid oder Esterprodrug oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat von einer solchen Verbindung oder einem N-Oxid oder Esterprodrug davon zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der unter Zuständen, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von α4β1-vermittelter Zelladhäsion gelindert werden können, leidet oder davon betroffen ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 15 zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der unter Zuständen, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von α4β1-vermittelter Zelladhäsion gelindert werden können, leidet oder davon betroffen ist.
Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 1 bzw. 15 zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 1 bzw. 15 zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines entsprechenden N-Oxids oder Esterprodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats einer solchen Verbindung oder eines N-Oxids oder Esterprodrugs davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Patienten, der unter Zuständen, die durch die Verabreichung eines Inhibitors von α4β1-vermittelter Zelladhäsion gelindert werden können, leidet oder davon betroffen ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines entsprechenden N-Oxids oder Esterprodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats einer solchen Verbindung oder eines N-Oxids oder Esterprodrugs davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Asthma.