JP2002521375A - 化合物 - Google Patents

化合物

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JP2002521375A JP2000561179A JP2000561179A JP2002521375A JP 2002521375 A JP2002521375 A JP 2002521375A JP 2000561179 A JP2000561179 A JP 2000561179A JP 2000561179 A JP2000561179 A JP 2000561179A JP 2002521375 A JP2002521375 A JP 2002521375A
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Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａは置換されていないかまたは１個以上の置換基により置換された双環式ヘテロアリールであり、Ｂはアリールまたは単環または双環式ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは置換されていないかまたは１個以上の置換基により置換されており、ＺはＸ（ＣＲａＲｂ）ａＣＯ、−ＮＨ、−ＣＯまたは基−Ｘ−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ （ＣＨ２）ｃＮＨであり、Ｘは酸素、硫黄、アミノ、アルキルアミノまたは直接結合であり、ＲａおよびＲｂは独立に水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、ａは１〜４の整数であり、ｂは１または２の整数であり、ｃは２〜５の整数であり、Ｗは−ＮＨＣＨ（Ｒｗ）ＣＯ−またはＯＣ（Ｒｗ）ＣＨＮＨであり、Ｒｗは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（ＣＨ３）またはＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）（ＣＨ３）であり、ｑは０または１であり、ｑが０である場合は、ＺはＺとＹの間にアミド結合を形成することにより基Ｗに結合し、ｑが１である場合は、ＺはＺとＷの間にアミド結合を形成することにより基Ｗに結合し、ＷはＷとＹの間にアミド結合を形成することにより基Ｙに結合し、ＹはインテグリンαＩＩｂβ３とそのリガンドフィブリノーゲンとの相互作用を阻止する化合物のＣ末端から誘導されるフラグメントであり、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルカノイルまたはＣ１〜Ｃ３−アルコキシカルボニルである］で表される化合物またはその製薬的に認容される塩または生体内加水分解可能な誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ＶＬＡ（Ｖｅｒｙ Ｌａｔｅ Ａｎｔｉｇｅｎ）−４またはＣＤ４
９ｄ／ＣＤ２９として知られるインテグリンα４β１およびそのタンパク質リガ
ンド、例えば血管細胞接着分子、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンの相互作
用の阻害剤である化合物に関する。本発明は、更にこれらの化合物を製造する方
法、これらの化合物を含有する製薬組成物および治療に適用する方法へのこれら
の化合物の使用に関する。
【０００２】 α４β１は非共有結合したグリコプロテインサブユニット（αおよびβ）から
構成され、他の細胞または細胞外マトリックスへの細胞接着に関係する、ヘテロ
二量体の細胞表面受容体のインテグリン族の構成員子である。少なくとも１４個
の異なるヒトインテグリンαサブユニットおよび少なくとも８個の異なるβサブ
ユニットが存在し、それぞれのβサブユニットは１個以上のαサブユニットを有
するヘテロ二量体を形成することができる。インテグリンはそのβサブユニット
組成にもとづき分類することができる。α４β１はいくつかのβ１インテグリン
の１種であり、ＶＬＡ（Ｖｅｒｙ Ｌａｔｅ Ａｎｔｉｇｅｎ）として知られて
いる。
【０００３】 インテグリンおよびそのタンパク質リガンドの相互作用は、例えば細胞を特定
の位置でつなぎ、細胞の移動を促進し、または環境から細胞に生存信号を供給す
ることにより、細胞機能を維持するための基礎である。インテグリンにより認識
されたリガンドは細胞外マトリックスタンパク質、例えばコラーゲンおよびフィ
ブロネクチン、血漿タンパク質、例えばフィブリノーゲンおよび細胞表面分子、
例えば免疫グロブリンスーパーファミリーの膜貫通タンパク質および細胞結合補
体を含む。インテグリンおよびリガンドの相互作用の特異性はαおよびβサブユ
ニット組成に支配される。
【０００４】 インテグリンα４β１は、造血前駆体、末梢および細胞障害性Ｔリンパ球、Ｂ
リンパ球、単球、胸腺細胞、および好酸球を含む多くの造血細胞および樹立細胞
系に発現する［Ｈｅｍｌｅｒ Ｍ.Ｅ.等（１９８７）Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２
６２、１１４７８−１１４８５、Ｂｏｃｈｎｅｒ、Ｂ.Ｓ.等（１９９１）、Ｊ．
Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１７３、１５５３−１５５６］。細胞−細胞外マトリックスタン
パク質とのみ結合する他のβ１インテグリンと異なり、α４β１はＶＣＡＭ−１
、細胞表面、例えば血管内皮細胞に発現した免疫グロブリンスーパーファミリー
員子および選択的スプライスタイプＩＩＩ連結セグメント（ＣＳ−１フィブロネ
クチン）を含有するフィブロネクチンに結合する［Ｅｌｉｃｅｓ Ｍ.Ｊ.等（１
９９０）Ｃｅｌｌ、６０、５７７−５８４、Ｗａｙｎｅｒ Ｅ.Ａ.等（１９８９
）Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.１０９、１３２１−１３３０］。
【０００５】 血液白血球の活性化および浸出は炎症性疾患の発達および進行に大きな役割を
果たす。細胞が血液から炎症組織に移行し、かつ血管内皮細胞の表面の細胞接着
分子および循環する白血球の特異的相互作用に媒介される前に血管内皮への細胞
接着が必要である［Ｓｈａｒａｒ、Ｓ.Ｒ.等（１９９５）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓ
ｅｍｉｎ.Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ.１６，３５９−３７８］。α４β１は炎症
中のリンパ球、単球および好酸球の増強に重要な役割を有すると思われる。α４ β１／リガンド結合はＴ細胞増殖、胚中心へのＢ細胞の局在化、骨髄の造血前駆
細胞の局在化、胎盤発達、筋肉発達、および腫瘍細胞転移に関係する。
【０００６】 α４β１のそのリガンドに対する親和性は通常低いが、炎症血管内皮により発
現したケモカインは白血球表面の受容体を介してα４β１機能をアップレギュレ
ートする作用をする［Ｗｅｂｅｒ、Ｃ.等（１９９６）Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.
１３４、１０６３−１０７３］。ＶＣＡＭ−１発現は生体外で炎症サイトカイン
により内皮細胞で［Ｏｓｂｏｒｎ.Ｌ.等（１９８９）Ｃｅｌｌ、５９、１２０３
−１２１１］およびリューマチ性関節炎［Ｍｏｒａｌｅｓ−Ｄｕｃｒｅｔ.Ｊ.等
（１９９２）.Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ.１４９、１４２４−１４３１］、多発性硬化
症［Ｃａｎｎｅｌｌａ、Ｂ.等（１９９５）Ａｎｎ.Ｎｅｕｒｏｌ、３７、４２４
−４３５］、アレルギー喘息［フクダ、Ｔ.等（１９９６）、Ａｍ.Ｊ．Ｒｅｓｐ
ｉｒ.Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ.Ｂｉｏｌ.１４、８４−９４］およびアテローム性動脈
硬化症［Ｏ’Ｂｒｉｅｎ、Ｋ.Ｄ.等（１９９３）Ｊ．Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.９
２、９４５−９５１］のようなヒト炎症性疾患でアップレギュレートされる。
【０００７】 α４インテグリンサブユニットに対して方向づけられるモノクロナール抗体は
、多発性硬化症、リューマチ性関節炎、アレルギー喘息、接触性皮膚炎、移植拒
絶反応、インシュリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、および糸球体腎炎を含むヒ
ト炎症性疾患の多くの動物モデルで有効であることが示された。
【０００８】 インテグリンはそのリガンドで短いペプチドモチーフを認識する。ＣＳ−１の
最小α４β１結合エピトープはトリペプチド、ロイシン−アスパラギン酸−バリ
ン（Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ）であり［コモリヤ、Ａ.等（１９９１）Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６６、１５０７５−１５０７９］、一方ＶＣＡＭ−１は類似の
シークエンス、イソロイシン−アスパラギン酸−セリンを含有する［Ｃｌｅｍｅ
ｎｔｓ、Ｊ.Ｍ.等（１９９４）Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ.１０７、２１２７−２１
３５］。２５−アミノ酸フィブロネクチンフラグメント、Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａ
ｌモチーフを含有するＣＳ−１ペプチドはＶＣＡＭ−１へのα４β１結合の競合
的阻害剤である［Ｍａｌａｒｅｍ、Ｒ.等（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.
２６９、４００５−４０１１］。ＣＳ−１のＬｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌシークエン
スを基礎とする小さい分子のα４β１阻害剤は、例えば線状分子フェニル酢酸−
Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−アミド［Ｍｏｌｏｓｓｉ、Ｓ.等（１９
９５）Ｊ．Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.９５、２６０１−２６１０］およびジスルフ
ィド環状ペプチドＣｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ［Ｖａｎｄ
ｅｒｓｌｉｃｅ、Ｐ.等（１９９７）Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１５８、１７１０−１
７１８］が記載されている。
【０００９】 近年α４β１／ＶＣＡＭ結合を阻害し、経口投与できる、非ペプチド化合物お
よび半ペプチド化合物が、例えばＷＯ９６／２２９６６号およびＷＯ９８／０４
２４７号に報告されている。
【００１０】 ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンとインテグリンα４β１との相互作用を
阻害する選択的化合物、特に経口経路により投与できる化合物への継続する要求
が残存する。
【００１１】 この相互作用を阻害する双環式ヘテロアリール環系を含有する化合物の群が見
い出された。
【００１２】 従って本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化１４】
【００１４】 ［式中、 Ａは１つの環の環炭素原子を介して窒素に結合し、かつ第２の環の環炭素原子
により基Ｚに結合した双環式ヘテロアリールであり、該基は置換されていないか
、またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６−アル
ケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アル
キルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ １ 〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ １ 〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキ
シ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ、ジ−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノ、
Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルバモイル、Ｃ １ 〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中の
ｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅお
よびＲｆは独立に水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）から独立に選択され
る１個以上の置換基により置換されており、 Ｂは環炭素原子を介してＮＲ１に結合した、アリールまたは単環または双環式
ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは置換されていないか、またはＣ１〜
Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ ６ −アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アル
コキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アル
キル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６ −アルキニルオキシ、ジ−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノ、Ｃ２〜Ｃ６−ア
ルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６−アル
コキシルカルボニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中の
ｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅお
よびＲｆは独立に水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）から独立に選択され
る１個以上の置換基により置換されており、 Ｚは−Ｘ（ＣＲａＲｂ）ａＣＯ、−ＮＨ、−ＣＯまたは基−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＮＨであり、式中のＸは酸素、硫黄、アミノ、アルキルア
ミノまたは直接結合であり、ＲａおよびＲｂは独立に水素またはＣ１〜Ｃ４−ア
ルキルであり、ａは１〜４の整数であり、ｂは１または２の整数であり、ｃは２
〜５の整数であり、 Ｗは−ＮＨＣＨ（Ｒｗ）ＣＯ−またはＯＣ（Ｒｗ）ＣＨＮＨであり、Ｒｗは−
ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（ＣＨ３）またはＣＨ２ＣＨ２Ｓ（
Ｏ２）（ＣＨ３）であり、 ｑは０または１であり、ｑが０である場合は、ＺはＺとＹの間にアミド結合を
形成することにより基Ｙに結合し、ｑが１である場合は、ＺはＺとＷの間にアミ
ド結合を形成することにより基Ｗに結合し、ＷはＷとＹの間にアミド結合を形成
することにより基Ｙに結合し、 ＹはインテグリンαＩＩｂβ３とそのリガンド、フィブリノーゲンとの相互作
用を阻止する化合物のＣ末端から誘導されるフラグメントであり、 Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルカノイルまたはＣ１〜
Ｃ３−アルコキシカルボニルである］で表される化合物またはその製薬的に認容
される塩または生体内加水分解可能な誘導体を提供する。
【００１５】 本発明の１つの構成において、一般式（ＩＩ）：
【００１６】
【化１５】
【００１７】 ｛式中、 Ａ、Ｂ、Ｒａ、Ｒｂおよびａはすでに記載されたものを表し、 Ｘは直接結合、酸素、硫黄、アミノまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノであり
、 Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルカノイル、またはＣ１ 〜Ｃ３−アルコキシカルボニルであり、 Ｒ３は水素またはＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、 Ｒ２は式（ＩＩＩ）：
【００１８】
【化１６】
【００１９】 ［式中、 Ｒ４はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルＳ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルキ
ルＳ（Ｏ２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、 Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、 Ｒ６はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル、エステル基および置換されていないか、またはＣ１〜Ｃ４ −アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シアノ、ハロゲノおよびトリフルオロメ
チルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されたアリールから選択
され、 Ｒ７は酸性官能基である］または式（ＩＶ）：
【００２０】
【化１７】
【００２１】 ［式中、 Ｃはアリール、環炭素原子を介して結合した単環式ヘテロアリール、１つの環
で環炭素により窒素に結合し、かつ第２の環で環炭素により基（ＣＨ２）ｒまた
はｒが０である場合はＱに結合した双環式ヘテロアリールであり、アリールおよ
び単環または双環式ヘテロアリールは置換されていないか、またはＣ１〜Ｃ６−
アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ ４ −アルコキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ ６ −アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中のｐは１または２である）、−
ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅおよびＲｆは水素およびＣ１〜
Ｃ６−アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１個以上の置換基
により置換されており、および式（Ｖ）： Ｕ−（ＣＨ２）ｄ−Ｖ−Ｔ （Ｖ） ［式中、 Ｕは酸素、硫黄、直接結合または−ＣＨ２Ｏ−から選択され、Ｖは窒素、酸素
、硫黄または直接結合から選択され、ｄは０または１〜４の数であり、ＴはＲｃ またはＶが窒素である場合はＲｃＲｄから選択され、かつ環炭素または窒素を介
してＶに結合し、式中のＲｃおよびＲｄは水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリ
ール、または窒素、酸素および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含有
する複素環から独立に選択され、この環は置換されていないか、またはＣ１〜Ｃ ６ −アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ −アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１ 〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１ 〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲ
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯ
Ｈ（式中のｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式
中のＲｅおよびＲｆは水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択される）
から選択される１個以上の置換基により置換されており、ただしＴが環窒素を介
してＶに結合した複素環である場合はＶは直接結合である］で表される置換基に
より置換されていてもよく、 Ｑは直接結合、メチレン、酸素、カルボニル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）−から選択
されるかまたはＱは基（ＣＨ２）ｓまたはｓが０である場合はＣＲ８Ｒ９と一緒
にＣ２アルケニルまたはＣ２アルキニルを形成し、 Ｒ８〜Ｒ１０は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールおよび複
素環から選択され、アリールおよび複素環は置換されていないか、またはＣ１〜
Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、Ｃ２〜
Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ４−アルキルＣ１〜Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ １ 〜Ｃ６−アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中のｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび
−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅおよびＲｆは水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルか
ら独立に選択される）から独立に選択される１個以上の置換基により置換されて
いるか、またはＲ８およびＲ１０の２つが一緒にフェニルまたは３〜７員の複素
環を形成することができ、 Ｒ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、１，３−ベ
ンゾジオキソール−５−イル、エステル基、ヒドロキシ、アミド、複素環および
アリールから選択され、複素環およびアリールは置換されていないか、またはＣ １ 〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、Ｃ ２ 〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ
、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルＣ１〜Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミ
ノＣ１〜Ｃ６−アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中のｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅお
よび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅおよびＲｆは水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキ
ルから独立に選択される）から独立に選択される１個以上の置換基により置換さ
れており、 Ｒ１２は酸性官能基であり、 ｒは０または１であり、 ｓは０、１または２であり、 ｔは０または１〜３の数である］の基から選択される｝を有する化合物または
その製薬的に認容される塩または生体内加水分解可能な誘導体である。
【００２２】 この明細書において以下の定義が適用される： 双環式ヘテロアリールは、１つまたは２つの環が環ヘテロ原子を含有する、芳
香族の５，６−、６，５−または６，６−縮合環である。該環は酸素、窒素また
は硫黄から独立に選択される３個までのヘテロ原子を含有することができ、置換
されていないか、またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２ 〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、Ｃ １ 〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスル
ホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中のｐは１または２である）、−ＣＯ２ Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅおよびＲｆは水素およびＣ１〜Ｃ６−
アルキルから独立に選択される）から選択される１個以上の置換基により置換さ
れている。環系が１個以上のヘテロ原子を含有する場合は、少なくとも１個のヘ
テロ原子は窒素である。双環式ヘテロアリールの例にはキナゾリニル、ベンゾチ
オフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾフラニル、インドリル、キノリニル、フタラジニルおよびベンゾトリアゾリ
ルが含まれる。
【００２３】 複素環の語は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される５個までのヘテロ
原子を含有し、置換されていないか、またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ −アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ −アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシルＣ１ 〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中のｐは１または２
である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅおよびＲｆは水素
およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択される）から選択される１個以上の
置換基により置換された、芳香族または非芳香族の、飽和または部分的に飽和し
た環状環系である。
【００２４】 例には酸素、窒素および硫黄から選択される５個までのヘテロ原子を有する３
〜１０員の単環または双環式化合物、例えばフラニル、ピロリニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、テトラゾリル、チアゾ
リル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、ピリダジニル、ピラジニル、
モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジ
ニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピ
ペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル
、ジヒドロピリミジニル、およびテトラヒドロピリミジニルが含まれる。単環式
ヘテロアリールは４個までのヘテロ原子を含有する芳香環系であり、その例は前
記のものである。
【００２５】 アリールは典型的にはフェニルまたはナフチルであり、有利にはフェニルであ
る。
【００２６】 環Ｂの置換基または置換基Ｒ１３により形成される５〜７員環は、前記のよう
に、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される３個までのヘテロ原子を有する
、置換されていないかまたは置換された、飽和または不飽和の環であってもよい
。
【００２７】 酸性官能基の語は酸性水素を導入する基であり、カルボン酸、テトラゾール、
アシルスルホンアミド、スルホン酸およびスルフィン酸が含まれ、有利にはカル
ボキシである。
【００２８】 エステル基の語はＣ１〜Ｃ１０−直鎖または分枝状アルキル、アリールアルキ
ルまたはＣ５〜Ｃ７−シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキルで飽和されていて
もよい）アルコールから誘導されるエステルである。適当なエステル基は、式−
ＣＯＯＲ”のエステル基であり、式中のＲ”はｔ−ブチル、２，４−ジメチル−
ペント−３−イル、４−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２，２−ジメ
チルアミノエチルまたは２−メチル−３−フェニルプロプ−２−イルであっても
よい。
【００２９】 この明細書において前記置換基のための適当な具体的な基には以下のものが含
まれる： ハロゲノに関して：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、 Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（これには直鎖、分枝状構造および環が含まれる）に関
して：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロパン
およびシクロヘキサン、 Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルに関して：ビニル、アリル、およびブト−２−エニル
、 Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイルに関して：ホルミル、アセチル、プロピオニルまた
はブチリル、 Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルに関して：エチニル、２−プロピニル、およびブト−
２−イニル、 Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシに関して：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、およびブトキシ、 Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシに関して：ビニルオキシおよびアリルオキシ、 Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシに関して：エチニルオキシおよび２−プロピニ
ルオキシ、 Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノに関して：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ、 ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノに関して：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
、 Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイルアミノに関して：アセトアミド、プロピオンアミド
およびブチルアミド、 Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルバモイルに関して：Ｎ−メチルカルバモイル、
Ｎ−エチルカルバモイル、およびＮ−プロピルカルバモイル、 Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルに関して：メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル、 Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシＣ１〜Ｃ６−アルキルに関して：メトキシメチル、エ
トキシメチル、１-メトキシメチル、２−メトキシエチル、 Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオに関して：メチルチオ、 Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルに関して：メチルスルホニル、 Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アルキルに関して：−ＣＨ２ＮＨＣ ２ Ｈ５。
【００３０】 Ｙは、インテグリンαＩＩｂβ３およびそのリガンド、フィブリノーゲンの相
互作用を阻止する化合物から誘導される。この相互作用を阻止する化合物は、α ＩＩｂ β３により認識されるフィブリノーゲンの酸性アミノ酸含有シークエンス
に類似する酸性官能基を含有する成分を含有する。αＩＩｂβ３アンタゴニスト
は生体外で血小板および血小板集合体へのフィブリノーゲン結合を阻止すると期
待される。これらの阻害を探すために使用することができる方法は、例えばＳＡ
Ｍｏｕｓａ等 Ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（１９９６年
、１０月）７（１０）、７６７−７７４、Ｔ.アオキ等 Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９６）８１、（４）、４３９−４５０およびＢＤ Ｇ
ｕｔｈ等およびＪ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
（１９９７）３０、２６１−２７２に記載されている。適当な化合物は以下の特
許明細書に記載され、本発明に含まれる。ＥＰ６０８７５９（Ｍｅｒｃｋ）、Ｗ
Ｏ９５／１８１１１（Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｍｅｒｃｋ）、ＤＥ４２４１６３２（Ｔ
ｈｏｍａｅ）、ＥＰ６５５４３９（Ｌｉｌｌｙ）、ＥＰ５４０３３４（Ｍｅｒｃ
ｋ）、ＵＳ５３３４５９６（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ９４／１２１８１（Ｍｅｒｃｋ
）、ＷＯ９４／１８９８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＤＥ４４０５６３３（Ｍｅｒｃｋ）
、ＥＰ６４５３７６（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ９３／０７８６７（Ｍｏｎｓａｎｔｏ
）、ＵＳ５３４４９５７（Ｍｏｎｓａｎｔｏ）、ＵＳ５３１４９０２（Ｍｏｎｓ
ａｎｔｏ）、ＷＯ９４／２２８２０（Ｓｅａｒｌｅ）、ＥＰ５８７１３４（Ｔｈ
ｏｍａｅ）、ＥＰ５０３５４８（Ｔｈｏｍａｅ）、ＥＰ５４２３６３（Ｇｌａｘ
ｏ）、ＷＯ９３／１４０７７（Ｇｌａｘｏ）、ＷＯ９５／１８６１９（Ｓｍｉｔ
ｈ Ｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）、ＥＰ６３２０２０（Ｚｅｎｅｃａ）、ＥＰ
７２７４２５（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ９４／０８９６２（Ｍｅｒｃｋ）、ＥＰ５６
０７３０（Ｓａｎｄｏｚ）、ＥＰ５０５８６２（Ｈｏｆｆｍａｎｎ）、ＥＰ３８
１０３３（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＥＰ５２９８５８（タケダ）
、ＷＯ９４／１２４７８（Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）、ＷＯ９
３／０００９５（Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）、ＷＯ９４／２９
２７３（Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）、ＷＯ９５／２５０９１（
Ｏｒｔｈｏ）、ＥＰ６３２０１６（Ｚｅｎｅｃａ）、ＷＯ９６／２２２８８（Ｅ
ｌｉ Ｌｉｌｌｙ）およびＷＯ９６／２９３０９（フジサワ）。他の適当な化合
物は、ＳＡ Ｍｏｕｓａ等（１９９７）、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏ
ｄａｙ、２（５）１８７−１９９に記載されている。
【００３１】 すでに記載されたおよび以下に記載する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（Ｖ
ＩＩＩ）および（ＩＸ）の若干の化合物が１個以上の不斉炭素原子により光学的
活性またはラセミ体の形で存在する限り、本発明はＶＣＡＭ−１およびフィブロ
ネクチンとインテグリンα４β１の相互作用を阻止できる、任意のこれらの光学
的活性またはラセミ体の形を含むことが理解される。光学的活性の形の合成はこ
の技術で周知の有機化学の標準的技術により、例えば光学的活性出発物質からの
合成によりまたはラセミ体の形の分割により実施することができる。
【００３２】 本発明のもう１つの構成により、 Ｒ１、Ａ、Ｚ、Ｗ、ｑおよびＹはすでに記載されたものを表し、 Ｂが置換されていないか、またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケ
ニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルカ
ノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ６−
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アルキル、シアノ、ニトロ
、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中のｐは
１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅおよび
Ｒｆは独立に水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか２つの隣接する置換基は
一緒に５〜７員環を形成することができる）から独立に選択される５個までの置
換基により置換されたフェニルであり、Ｚが−Ｘ−（ＲａＲｂ）ａＣＯ−である
場合は、ＲａおよびＲｂは両方とも水素である一般式（Ｉ）の化合物またはその
製薬的に認容される塩または生体内加水分解可能な誘導体が提供される。
【００３３】 本発明のもう１つの構成において、一般式（ＶＩ）：
【００３４】
【化１８】
【００３５】 ［式中、 ＡおよびＲ１はすでに記載されたものを表し、 Ｒ１３はそれぞれＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ ６ −アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１〜
Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲノ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中のｐは１または２であ
る）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅおよびＲｆは独立に水
素およびＣ１〜Ｃ６アルキルである）から独立に選択されるかまたは２つの隣接
する置換基は一緒に５〜７員環を形成することができ、 Ｄは直接結合、酸素、硫黄、アミノまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノであり
、 ｅは１〜４の整数であり、 ｆは０または１〜５の整数であり、 Ｒ１４はすでに記載されたように、一般式（ＩＩＩ）の基から選択され、式中
のＲ４がＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ルおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルＳ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または一般
式（ＶＩＩ）：
【００３６】
【化１９】
【００３７】 ［式中、 Ｒ１５〜Ｒ１８は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−ア
ルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ ６ −アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アルキル、ニトロ、シ
アノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中の
ｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅお
よびＲｆは独立に水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択される）であり、 Ｒ１９〜Ｒ２２は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールおよび
酸素、硫黄および窒素から選択される２個までのヘテロ原子を含有するヘテロア
リールから選択され、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか、ま
たはニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−ア
ルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ −アルキルＣ１〜Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６ −アルキル、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２） ｐ ＯＨ（式中のｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ （式中のＲｅおよびＲｆは水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択され
る）から選択される１個以上の置換基により置換されているか、またはＲ１９〜
Ｒ２２の２つは一緒にフェニルまたは３〜７員の複素環を形成することができ、 Ｒ２３は酸性官能基であり、 ｇおよびｈはそれぞれ独立に０または１である］から選択される］の基を有す
る化合物またはその製薬的に認容される塩または生体内加水分解可能な誘導体が
提供される。
【００３８】 本発明のもう１つの構成において、一般式（ＶＩＩＩ）：
【００３９】
【化２０】
【００４０】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ１３およびｆはすでに記載されたものを表し、 Ｒ２４〜Ｒ２６はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−
アルカノイルまたはハロゲノから選択され、 Ｒ２７は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）または−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３で
あり、 Ｒ２８は水素またはＣ１〜Ｃ５−アルキルである］の化合物またはその製薬的
に認容される塩または生体内加水分解可能な誘導体が提供される。
【００４１】 本発明のもう１つの構成において、一般式（ＩＸ）：
【００４２】
【化２１】
【００４３】 ［式中、 Ｒ２９はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、
Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル
、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲ
ノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（ｐは１または２であ
る）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅおよびＲｆは独立に水
素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルである）から選択されるか、または２つの隣接す
る置換基は一緒にフェニルまたは５〜７員の複素環を形成することができ、 Ｒ３０は水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルカノイルまたはＣ１ 〜Ｃ３−アルコキシカルボニルであり、 Ｅは置換されていないか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカ
ノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキ
ニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルコキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−ア
ルキル、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ ２ ）ｐＯＨ（式中のｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅ Ｒｆ（式中のＲｅおよびＲｆは独立に水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルである）
から選択される１個以上の置換基により置換された双環式ヘテロアリールであり
、１つの環で環炭素原子を介して窒素に結合し、かつ第２の環で環炭素原子によ
り基Ｆに結合し、 Ｆは直接結合、酸素、硫黄、アミノまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノであり
、 ｉは０または１〜４の整数であり、 ｊは１〜４の整数であり、 Ｒ３１は一般式（Ｘ）または（ＸＩ）：
【００４４】
【化２２】
【００４５】 の基から選択され、上記式中、 Ｒ４１はすでに記載された式Ｕ−（ＣＨ２）ｄ−Ｖ−Ｔの基であり、 Ｇはアリール、環炭素原子を介して結合した単環式ヘテロアリール、１つの環
で環炭素により窒素原子に結合し、かつ第２の環で環炭素により基（ＣＨ２）ｎ または酸素に結合した双環式ヘテロアリールであり、アリール、単環および双環
式ヘテロアリールは置換されていないか、またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜
Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルア
ミノＣ１〜Ｃ６−アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中のｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅ および−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅおよびＲｆは水素およびＣ１〜Ｃ６−アル
キルから独立に選択される）から独立に選択される１個以上の置換基により置換
されており、 Ｒ３２〜Ｒ３４は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールおよび
複素環であり、アリールおよび複素環は置換されていないか、またはニトロ、Ｃ １ 〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１ 〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルＣ１ 〜Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アルキル、シ
アノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中の
ｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅお
よびＲｆは独立に水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択される）から独立に
選択される１個以上の置換基により置換されているか、またはＲ３２〜Ｒ３４の
２つは一緒にフェニルまたは３〜７員の複素環を形成することができ、 Ｒ３５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル
、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、エステル基、アミド、複素環および
アリールから選択され、複素環およびアリールは置換されていないか、またはニ
トロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニ
ル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アル
キルＣ１〜Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アル
キル、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ
（式中のｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中
のＲｅおよびＲｆは独立に水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択される）か
ら独立に選択される１個以上の置換基により置換されており、 Ｒ３６〜Ｒ３８は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−ア
ルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ ６ −アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アルキル、ニトロ、シ
アノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中の
ｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅお
よびＲｆは独立に水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択される）であり、 Ｒ３９は酸性官能基であり、 ｈおよびｎは０または１であり、 ｍは０、１または２であり、 ｋは０または１〜３の数である］の化合物またはその製薬的に認容される塩ま
たは生体内加水分解可能な誘導体が提供される。
【００４６】 特に適当な化合物またはその製薬的に認容される塩または生体内加水分解可能
な誘導体は以下に記載される： Ａ）一般式（ＩＩ）の化合物、式中、 ＲａおよびＲｂが両方とも水素であり、ａが１であり、Ａはすでに記載された
ように、置換されていないか、または例えばＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲノ
、アルキルチオおよびアルキルスルホニルにより置換されたベンゾオキサゾリル
であり、特にＲ４０がＣ１〜Ｃ４−アルコキシル、例えばメトキシである場合は
、Ｂはすでに記載されたように置換されていないか、または置換されたフェニル
であるが、有利にはフェニルであり、ＡおよびＢは式（１）：
【００４７】
【化２３】
【００４８】 に示されるように互いに結合し、 Ｘは直接結合または酸素であり、有利には直接結合であり、Ｒ１は水素または
Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、有利には水素であり、かつ （ｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ１〜
Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルＳ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣ１〜
Ｃ６−アルキルＳ（Ｏ２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、Ｒ７はカルボキシであり
、 （ｉｉ）Ｒ３はメチルであり、Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ １ 〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イルであり、Ｒ７はカルボキシであり、または （ｉｉｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ １ 〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルＳ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣ １ 〜Ｃ６−アルキルＳ（Ｏ２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５は水素であ
り、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ７はカルボキシであり、 （ｉｖ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ１ 〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は−ＣＯＯＲ”であり、Ｒ”
は２，４−ジメチル−ペント−３−イルまたは２，２−ジメチルアミノエチル、
イソプロポキシフェニル、−Ｃ２Ｈ４Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ７はカルボキシ
であり、 （ｖ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはフェニルで
あり、Ｑは酸素であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも０で
あり、ｔは１であり、Ｒ８〜Ｒ１１はすでに記載されたものを表し、有利にはＲ ８ 〜Ｒ１１がすべて水素であるかまたはＲ８〜Ｒ１０がすべて水素であり、Ｒ１ １ が置換されていないかまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜
Ｃ４−アルキルにより置換されたフェニルであり、 （ｖｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはメトキシ
、シアノ、ハロゲノから選択される１個以上の置換基により置換されたフェニル
であり、Ｑは酸素であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも０
であり、ｔは１であり、Ｒ８〜Ｒ１１はすでに記載されたものを表し、有利には
Ｒ８〜Ｒ１０がすべて水素であり、Ｒ１１がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、 （ｖｉｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはフェニ
ルであり、Ｑは酸素であり、Ｒ８〜Ｒ１０はすべて水素であり、Ｒ１１は１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルまたはＣ２〜Ｃ３−アルケニルであり、有利に
は１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、Ｒ１２はカルボキシであり、
ｒおよびｓは両方とも０であり、ｔは１であり、 （ｖｉｉｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはＣ１ 〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲノまたはトリフルオロメチ
ル、有利にはＣ１〜Ｃ４−アルコキシにより置換されたフェニルであり、Ｑは酸
素であり、Ｒ８〜Ｒ１０はすべて水素であり、Ｒ１１は１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イルまたはＣ２−アルケニルであり、有利には１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イルであり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも０
であり、ｔは１であり、 （ｉｘ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣは置換され
ていないかまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシルにより置換されたフェニルであり、
Ｑは酸素であり、Ｒ８〜Ｒ１０はすべて水素であり、Ｒ１１は窒素含有複素環、
有利にはピペリジニルまたはモルホリニルであり、Ｒ１２はカルボキシであり、
ｒおよびｓは両方とも０であり、ｔは１であり、 （ｘ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣは置換されて
いないかまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシルにより置換されたフェニルであり、Ｑ
は酸素であり、Ｒ８〜Ｒ１０はすべて水素であり、Ｒ１１はＣ３アルコキシによ
り置換されたフェニルであり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方と
も０であり、ｔは１であり、 （ｘｉ）Ｒ３はメチルであり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはフェニ
ルであり、Ｑは酸素であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも
０であり、ｔは１であり、Ｒ８〜Ｒ１１はすでに記載されたものを表し、有利に
はＲ８〜Ｒ１１はすべて水素であるか、またはＲ８〜Ｒ１０がすべて水素であり
、Ｒ１１が置換されていないかまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、また
はＣ１〜Ｃ４−アルキルにより置換されたフェニルであり、または （ｘｉｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはフェニ
ルであり、Ｑは酸素であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒは０であり、ｓおよ
びｔは両方とも１であり、Ｒ８〜Ｒ１１はすべて水素である。
【００４９】 Ｂ）一般式（ＩＩ）の化合物、式中、 ＲａおよびＲｂが両方とも水素であり、ａが１であり、Ａはすでに記載のよう
に、置換されていないかまたは置換されたベンゾオキサゾリルであり、特にＲ４ ０ がＣ１〜Ｃ４−アルコキシル、例えばメトキシである場合は、Ｂはすでに記載
のように置換されていないかまたは置換されたフェニルであるが、有利にはフェ
ニルであり、ＡおよびＢは式（２）：
【００５０】
【化２４】
【００５１】 に示されるように互いに結合し、 Ｘは直接結合であり、Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、かつ （ｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ１〜
Ｃ６−アルキルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は１，３−ベンゾジオキソール
−５−イルであり、Ｒ７はカルボキシであり、または （ｉｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはフェニル
であり、Ｑは酸素であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも０
であり、ｔは１であり、Ｒ８〜Ｒ１１はすでに記載のものを表し、有利にはＲ８ 〜Ｒ１１はすべて水素である。
【００５２】 Ｃ）一般式（ＩＩ）の化合物、式中、 ＲａおよびＲｂが両方とも水素であり、ａが１であり、Ａはすでに記載のよう
に置換されていないかまたは置換されたベンズイミダゾリルであり、Ｂはすでに
記載のように置換されていないかまたは置換されたフェニルであり、Ｘは直接結
合であり、Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、 （ｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ１〜
Ｃ６−アルキルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は１，３−ベンゾジオキソール
−５−イルであり、Ｒ７はカルボキシであり、または （ｉｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはフェニル
であり、Ｑは酸素であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも０
であり、ｔは１であり、Ｒ８〜Ｒ１１はすでに記載のものを表し、有利にはＲ８ 〜Ｒ１１はすべて水素である。
【００５３】 Ｄ）一般式（ＩＩ）の化合物、式中、 ＲａおよびＲｂが両方とも水素であり、ａが１であり、Ａはすでに記載のよう
に、置換されていないかまたは置換されたベンゾオキサゾリルであり、特にＲ４ ０ がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、例えばメトキシである場合は、Ｂはすでに記載の
ように置換されていないかまたは置換されたフェニルであるが、有利にはフェニ
ルであり、ＡおよびＢは式（１）に示されるように互いに結合し、Ｒ１は水素ま
たはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、Ｘは直接結合または酸素、有利には直接結合
であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはフェニル
であり、ｒおよびｓは両方とも０であり、 （ｉ）Ｒ８〜Ｒ１０はすべて水素であり、Ｒ１１は１，３−ベンゾジオキソール
−５−イルであり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｔは１であり、Ｑは−Ｃ（ＯＨ
）（Ｈ）−、カルボニル、メチレンであり、 （ｉｉ）Ｒ１１は１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、Ｒ１２はカル
ボキシであり、ｔは１であり、ＱはＣＲ８Ｒ９と一緒にＣ２アルケニルまたはＣ ２ アルキニルを形成し、または （ｉｉｉ）Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｔは１であり、Ｑ
はＣＲ８Ｒ９基と一緒にＣ２アルケニルまたはＣ２アルキニルを形成する。
【００５４】 Ｅ）一般式（ＩＩ）の化合物、式中、 ＲａおよびＲｂが両方とも水素であり、ａが１であり、Ａはすでに記載のよう
に、置換されていないかまたは置換されたベンゾオキサゾリルであり、特にＲ４ ０ がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、例えばメトキシである場合は、Ｂはすでに記載の
ように置換されていないかまたは置換されたナフチル、ピリジルまたはＮ−オキ
シドピリジルであり、ＡおよびＢは前記式（１）に示されるように互いに結合し
、Ｘは直接結合または酸素、有利には直接結合であり、Ｒ１は水素またはＣ１〜
Ｃ２−アルキルであり、 （ｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ１〜
Ｃ６−アルキルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は１，３−ベンゾジオキソール
−５−イルであり、Ｒ７はカルボキシであり、または （ｉｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはすでに記
載されるように置換されていないかまたは置換されたフェニルであり、Ｑは酸素
であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも０であり、ｔは１で
あり、Ｒ８〜Ｒ１１はすべて水素である。
【００５５】 Ｆ）一般式（ＩＩ）の化合物、式中、 ＲａおよびＲｂが両方とも水素であり、ａが１であり、Ａはすでに記載のよう
に置換されていないかまたは置換されたベンゾチアゾリルであり、Ｂはすでに記
載のように置換されていないかまたは置換されたフェニルまたはピリジルであり
、ＡおよびＢは式（３）：
【００５６】
【化２５】
【００５７】 に示されるように互いに結合し、 Ｘは直接結合または酸素、有利には直接結合であり、Ｒ１は水素またはＣ１〜
Ｃ２−アルキルであり、かつ （ｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ１〜
Ｃ６−アルキルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は１，３−ベンゾジオキソール
−５−イルであり、Ｒ７はカルボキシであり、または （ｉｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはすでに記
載されるように置換されていないかまたは置換されたフェニルであり、Ｑは酸素
であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも０であり、ｔは１で
あり、Ｒ８〜Ｒ１１はすべて水素である。
【００５８】 Ｇ）一般式（ＩＸ）の化合物、式中、 Ｅはすでに記載のように、置換されていないかまたは置換されたベンゾオキサゾ
リルであり、特にＲ４０がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、例えばメトキシである場合
は、ｉは０または１であり、式（１）に示されるようにフェニルに結合し、Ｆは
直接結合または酸素、有利には直接結合であり、Ｒ３０は水素またはＣ１〜Ｃ２ −アルキル、有利には水素であり、ｊは１であり、Ｒ３１は式（ＸＩ）の基であ
り、式中のＲ３６〜Ｒ３７はすでに記載のものを表し、Ｒ３９はカルボキシであ
り、かつ （ｉ）ｈおよびｋは両方とも１であり、Ｒ３４およびＲ３５は両方とも水素であ
り、Ｒ４１は基Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシＣ１〜Ｃ４−アルコキシル、有利には２
−メトキシエトキシであり、 （ｉｉ）ｈおよびｋは両方とも１であり、Ｒ３４およびＲ３５は両方とも水素で
あり、Ｒ４１は基Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｔであり、式中のｄは１〜４であり、有利
には２または３であり、Ｔは環窒素または環炭素を介して酸素に結合した窒素含
有複素環であり、有利にはピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル
ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリルおよびピリジルから選択され、 （ｉｉｉ）ｈおよびｋは両方とも１であり、Ｒ３４およびＲ３５は両方とも水素
であり、Ｒ４１は基−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｎ−ＲｃＲｄであり、式中のｄは２ま
たは３であり、ＲｃおよびＲｄは互いに独立に（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ ４ −アルキルまたは水素であり、 （ｉｖ）ｈおよびｋは両方とも１であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３５はＣ１〜
Ｃ４−アルキル、有利にはメチル、または１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ルであり、Ｒ４１は基−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｔであり、式中のｄは１〜４、有利
には２または３であり、Ｔは環窒素を介して酸素に結合した窒素含有複素環であ
り、有利にはピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニルおよび
ピリジルから選択され、または （ｖ）ｈおよびｋは両方とも１であり、Ｒ３４およびＲ３５は両方とも水素であ
り、Ｒ４１は基−（ＣＨ２）ｄ−Ｔであり、式中のｄは１であり、Ｔはモルホリ
ニルである。
【００５９】 Ｈ）一般式（ＩＩ）の化合物、式中、 ａが１であり、Ａはすでに記載のように、置換されていないかまたは置換され
たベンゾオキサゾリルであり、特にＲ４０がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、例えばメ
トキシである場合は、Ｂはすでに記載のように置換されていないかまたは置換さ
れたフェニルであるが、有利にはフェニルであり、ＡおよびＢは前記式（１）に
示されるように互いに結合し、Ｘは直接結合であり、Ｒ１は水素であり、かつ （ｉ）ＲａおよびＲｂの一方または両方はメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ ２ は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはすでに記載のように置換されていないか
または置換されたフェニルであり、ｒおよびｓは両方とも０であり、Ｑは酸素で
あり、Ｒ８〜Ｒ１１は水素であり、ｔは１であり、Ｒ１２はカルボキシであり、
または （ｉｉ）ＲａおよびＲｂの一方または両方はメチルであり、Ｒ３は水素であり、
Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ ５ は水素であり、Ｒ６は１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、Ｒ７は
カルボキシである。
【００６０】 Ｒ３１が式（ＸＩＩ）の基である一般式（ＩＸ）の特に有利な化合物は減少し
た非特異的タンパク質結合を示す。
【００６１】 特に適当な化合物は例および表１に記載の化合物である。製薬的に認容される
塩には無機酸、例えば塩化水素および臭化水素のようなハロゲン化水素、スルホ
ン酸およびホスホン酸を用いて形成される塩、および有機酸、特にクエン酸、マ
レイン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸等を用いて形成される塩のような酸付加塩が含まれる。もう１つ
の構成により、適当な塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、
アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩、アルミニウム
塩およびアンモニウム塩のような塩基の塩、エタノールアミン、メチルアミン、
ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン等のような有機塩基と
の塩である。これらの塩はこの技術で周知の任意の適当な方法により製造できる
。
【００６２】 生体内加水分解可能な誘導体には、特に人体内で酸化または還元して親化合物
を生じることができる製薬的に認容される誘導体または人体内で加水分解して親
化合物を生じるエステルが含まれる。これらのエステルは、試験動物に、試験下
の化合物を、例えば静脈内投与し、引き続き試験動物の体液を検査することによ
り同定することができる。ヒドロキシのための適当な生体内加水分解可能なエス
テルにはアセチルが含まれ、およびカルボキシルのためには、例えばアルキルエ
ステル、ジアルキルアミノアルコキシエステル、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（
Ｏ）ＮＲａ”Ｒｂ”のエステル［式中、Ｒａ”およびＲｂ”は、例えば水素およ
びＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択される］が含まれ、例えばメトキシメチルのた
めにはＣ１〜Ｃ６−アルコキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル
のためにはＣ１〜Ｃ６-アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステ
ル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルのためにはＣ３〜Ｃ８−
シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６−アルキルエステル、例えば５−
メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチルのためには１，３−ジオキソラ
ン−２−イルメチルエステル、および例えば１−メトキシカルボニルオキシエチ
ルのためにはＣ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれ
る。
【００６３】 ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンとインテグリンα４β１の相互作用を阻
害する本発明の化合物の活性は多くの生体外および生体内スクリーンを使用して
決定することができる。
【００６４】 例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物
は、有利には以下に記載のＭＯＬＴ−４セル／フィブロネクチンアッセイでの１
０μＭ未満、より有利には１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【００６５】 これに使用するために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および
（ＩＸ）の化合物またはその製薬的に認容される塩または生体内加水分解可能な
誘導体を典型的には標準的製薬技術により製薬組成物として製剤にする。
【００６６】 従って、本発明のもう１つの構成により、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（
ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物またはその製薬的に認容される塩または生体
内加水分解可能な誘導体および製薬的に認容される担体を含有する製薬組成物が
提供される。
【００６７】 本発明の製薬組成物は、経口使用に適した形で、例えば錠剤、カプセル、水性
溶液および油性溶液、懸濁液またはエマルジョンで、鼻の使用に適した形で、例
えば嗅剤、鼻用スプレーまたは鼻用滴薬で、膣または直腸の使用に、例えば座薬
、吸入による投与のために、例えば微細分散粉末または液体エーロゾルとして、
舌下または口腔の使用のために、例えば錠剤またはカプセルで、または（静脈内
、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）腸管外使用のために、例えば殺菌し
た水性または油性の溶液または懸濁液、または生分解ポリマーに配合された薬剤
を有するデポー製剤の形で存在することができる。製薬組成物は局所的投与に適
した形で、例えばクリーム、膏薬およびゲルの形で存在することができる。スキ
ンパッチも考慮される。これらの目的のために、本発明の組成物を、周知の方法
により、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ５巻、Ｈａｎｓｃｈ等、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の
２５.２章の一般的な部分に記載のようにして製剤にすることができる。
【００６８】 更に本発明の製薬組成物は、本発明の化合物のほかに、すでに記載される１種
以上の病気の症状を治療するために適した１種以上の付加的な薬理的試薬を含有
することができる。ほかの構成により、付加的な薬理的試薬を、同時にまたは相
前後して本発明の製薬組成物と一緒に投与することができる。
【００６９】 本発明の組成物は、一般にヒトに、毎日の用量が体重１ｋｇ当たり０.０１〜
７５ｍｇ、有利には体重１ｋｇ当たり０.１〜１５ｍｇであるように投与する。
本発明の有利な組成物は、それぞれ１つの投与で本発明の化合物１〜１０００ｍ
ｇおよび有利には１０〜５００ｍｇを含有する、例えば錠剤またはカプセルのた
めの１つの投与形での経口投与に適した組成物である。
【００７０】 従って本発明のもう１つの構成により、ヒトまたは動物の体の治療的処理の方
法に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ
）の化合物またはその製薬的に認容される塩または生体内加水分解可能な誘導体
が提供される。
【００７１】 本発明のもう１つの構成により、本発明は、治療が必要なＶＣＡＭ−１および
／またはフィブロネクチンおよびインテグリン受容体α４β１の相互作用に媒介
される病気を治療する方法を提供し、この方法は前記温血哺乳動物に式（Ｉ）、
（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物またはその製薬的に
認容される塩または生体内加水分解可能な誘導体の有効量を投与することを特徴
とする。
【００７２】 本発明は更にフィブロネクチンおよび／またはＶＣＡＭ−１（特にＶＣＡＭ−
１）およびインテグリン受容体α４β１の相互作用に媒介される病気または医学
的状態を治療する方法に使用する薬剤の製造への式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）
、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物またはその製薬的に認容される塩または
生体内加水分解可能な誘導体の使用を提供する。
【００７３】 有利な構成において、治療が必要な哺乳動物は、多発性硬化症、リューマチ性
関節炎、喘息、冠状動脈疾患、乾癬、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶反応、
炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病および糸球体腎炎にかかっている。
【００７４】 本発明のもう１つの構成により、一般式（ＩＩ）の化合物、その製薬的に認容
される塩または生体内加水分解可能な誘導体を製造する方法が提供され、この方
法は、式（ＸＩＩ）：
【００７５】
【化２６】
【００７６】 （式中のＬは脱離基である）の化合物を、任意の官能基が保護されていてもよい
適当なアミンと一緒にカップリングし、その後必要により、 ａ）任意の保護基を除去し、かつ ｂ）製薬的に認容される塩または生体内加水分解可能な誘導体を形成することを
特徴とする。
【００７７】 Ａがベンゾオキサゾリルであり、Ｂがフェニルであり、Ｒ１が水素である一般
式（Ｉ）の化合物を製造する選択的な具体的方法は以下のようである。式（ＸＩ
ＩＩ）〜（ＸＶＩ）の化合物において、Ｒ３９〜Ｒ４１はすでに記載したように
双環式環系Ａ上の置換基である。
【００７８】
【化２７】
【００７９】 Ｔ１がＣＨ２ＣＯ２Ｍｅである式（ＸＩＩＩ）の種類のｏ−ニトロフェノール
は、Ｔ１がＦである式（ＸＩＩＩ）の化合物のフッ素原子をジエチルナトリウム
マロネートと置換し、引き続き加水分解し、脱カルボキシル化し、かつＴ１がＢ
ｒであり、ヒドロキシが有利に保護されている式（ＸＩＩＩ）の化合物のジエチ
ルマロネートとＰｄ媒介カップリングする工程を含む種々の方法により製造する
ことができる。Ｔ１がＦであり、Ｔ２がＢｎである式（ＸＩＶ）の種類の化合物
のフッ素原子と水酸化物イオンとの置換はＴ１がＯＨであり、Ｔ２がＢｎである
式（ＸＩＶ）のフェノールを生じ、これを塩基性条件下でｔ−ブチルブロモアセ
テートと反応させ、Ｔ１がＯＣＨ２ＣＯＯｔＢｕであり、Ｔ２がＢｎである式（
ＸＩＶ）のｔ−ブチルフェノキシアセテートを生じることができる。ベンジル保
護基を除去して（例えばＰｄ／Ｈ２、Ｐｄ／ギ酸アンモニウムまたはＢＢｒ３）
、Ｔ１がＯＣＨ２ＣＯＯｔＢｕであり、Ｔ２がＨである式（ＸＩＶ）のニトロフ
ェノールを生じることができる。Ｔ１がＣＨ２ＣＯ２Ｍｅであり、Ｔ２がＢｎで
ある式（ＸＩＶ）の種類のｏ−ニトロフェノールを、Ｔ１がＢｒであり、Ｔ２が
Ｂｎである式（ＸＩＶ）の化合物のジエチルマロネートとのＰｄ媒介カップリン
グにより製造することができる。ベンジル保護基を前記のように除去することが
できる。
【００８０】 前記のように製造したニトロフェノールを、例えばＰｄ／Ｈ２、Ｐｄ／ギ酸ア
ンモニウムまたはＦｅ／ＨＯＡｃを使用して、Ｔ１が酸素または直接結合であり
、Ｔ３がＭｅまたはｔＢｕである式（ＸＩＶ）のアミノ化合物に還元することが
できる。式（ＸＶ）のアミノ化合物は不安定であり、酸化水銀の存在で、適当な
置換されたフェニルイソチオシアネート（ＸＶＩＩ）または適当な置換されたフ
ェニルジチオカルバメート（ＸＶＩＩＩ）を使用することにより、その場でＴ１ がＯまたは直接結合であり、Ｔ３がＭｅ、ｔＢｕである式（ＸＶＩ）の相当する
アルキル２−フェニルアミノベンゾオキサゾール−６−アセテートに変換するこ
とができる。
【００８１】
【化２８】
【００８２】 これらのエステルの脱保護によりＴ３がＨである式（ＸＶＩ）の相当する酸を
生じる。
【００８３】 有毒な酸化水銀を使用しなくてよいアニリノベンゾオキサゾールを製造する選
択的方法は、ミツノブ反応条件、すなわちトリ置換トリホスフィン、例えばトリ
ブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボニル化合物
、例えば１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）またはジエ
チルアゾジカルボキシレートを使用するｏ−ヒドロキシ尿素の反応を含む。この
反応は、穏和な条件下で実施することができ、広い範囲の官能基の許容性があり
、確実に再現可能であり、毒性試薬および残留物の取り扱いおよび処理の問題を
回避する。更に最終生成物が微量の水銀化合物で汚染される可能性を排除する。
【００８４】 Ｔ１がＣＯ２Ｈである式（ＸＩＩＩ）の化合物から出発して、同様の方法を使
用して、Ｔ１がＣＯ２Ｈである式（ＸＩＸ）のアニリノベンゾオキサゾールを製
造することができる。
【００８５】
【化２９】
【００８６】 Ｔ１がＣＯ２Ｈである式（ＸＩＸ）の化合物を、公知の方法、例えばクルチウ
ス反応によりＴ１がＮＨ２である式（ＸＩＸ）のアミンに変換することができる
。
【００８７】 前記のように製造したアニリノベンゾオキサゾール酸をアミンとカップリング
させ、本発明による一般式（Ｉ）の化合物を形成することができる。適当なアミ
ンはＳＡ Ｍｏｕｓａ等（１９９７）、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄ
ａｙ、２（５）、１８７−１９９、米国特許第５２５６８１２号明細書および欧
州特許第５６０７３０号明細書に記載のような、αＩＩｂβ３アンタゴニストを
基礎とするアミンであり、以下のものが含まれる：
【００８８】
【化３０】
【００８９】 前記のように製造したアニリノベンゾオキサゾールアミンをカルボン酸とカッ
プリングして本発明による一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。ＳＡ
Ｍｏｕｓａ等（１９９７）、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２
（５）、１８７−１９９に記載のような、αＩＩｂβ３アンタゴニストを基礎と
する適当な酸には以下のものが含まれる：
【００９０】
【化３１】
【００９１】 他の適当なアミンおよび酸は、すでに記載されたように、インテグリンαＩＩ ｂ β３およびそのリガンド、フィブリノーゲンの相互作用を阻害する化合物から
誘導することができる。
【００９２】 前記酸と前記アミンをカップリングする反応は、式（ＸＩＩ）の化合物を適当
なアミンとカップリングする反応であり、ペプチド結合を形成する標準的カップ
リング条件下で実施される。この反応は、有機化合物の合成に使用される通常の
技術を使用して、固体の支持体上で（固相ペプチド合成）または溶液中で実施す
ることができる。固体の支持体を除いて、すべての他の保護基、カップリング試
薬、脱ブロッキング剤および精製技術は固相および溶液相の両方のペプチド合成
技術で類似している。
【００９３】 反応中にアミノ酸官能基を、必要により、保護基、例えばＢＯＣ（ｔ−ブトキ
シカルボニル）により保護することができる。これらの基は、必要により酸また
は塩基処理のような標準技術を使用する場合は脱離することができる。
【００９４】 カルボキシル基を保護するための適当な保護基にはエステルが含まれる。
【００９５】 ペプチド結合を形成するカップリング試薬には一般に使用されるアジド、対称
的無水物、混合無水物、種々の活性エステルおよびカルボジイミドが含まれる。
カルボジイミドの場合は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドのような添加剤を添加することができる。他のカップリング試
薬には１Ｈ−ベンゾトリアゾール-１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（２−（１Ｈ−ベンゾト
リアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフル
オロボレート（ＴＢＴＵ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴ
Ｕ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）が含まれる。
【００９６】 カップリング反応を−２０℃〜４０℃の温度で実施することができる。反応時
間を１０分から２４時間の間で変動することができる。
【００９７】 中間生成物および最終生成物の適当な精製法には、有機化学で使用される多く
の他の標準的技術（例えば溶剤抽出および結晶化）と一緒の高圧液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）のようなクロマトグラフィー技術が含まれる。
【００９８】 すべてのアミノ酸がほかに記載されない限り天然の異性体であることは理解さ
れる。
【００９９】 本発明は更に以下に記載され、表１に示されるような、以下の生物的試験法、
データおよび限定されない例により限定される。疑いを避けるために、若干の例
の代表的構造および名称を以下の表２に記載する。
【０１００】
【表１】
【０１０１】
【表２】
【０１０２】
【表３】
【０１０３】 例 例１ ４−（５−｛［２−（２−アニリノ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）アセチル］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）−３−メチル酪酸の製
造
【０１０４】
【化３２】
【０１０５】 メチル４−（５−｛［２−（２−アニリノ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）アセチル］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）−３−メチルブタノエ
ート（０.０７ｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中で２モル水酸化ナトリ
ウム（０.５ｍｌ）で処理し、０.５時間撹拌した。引き続き得られた混合物を酢
酸で酸性にし、水で希釈した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、酸を得た
（０.０５ｇ）。
【０１０６】
【外１】
【０１０７】 質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ ４９０ ａ）２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−ニトロベンゼンの製造 アセトニトリル（５０ｍｌ）中の２−ニトロ−５−フルオロフェノール（６.
２８ｇ）に炭酸カリウム（５.６ｇ）および臭化ベンジル（７.２ｇ）を添加した
。混合物を２時間還流で撹拌し、水に添加し、ジエチルエーテルで抽出した。有
機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、固形物として２−（ベンジルオキシ
）−４−フルオロ−ニトロベンゼン（１０.２ｇ）を得た。
【０１０８】
【外２】
【０１０９】 ｂ）ジメチル−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）マロネートの製造 Ｎ−メチルピロリドン（３０ｍｌ）中のジメチルマロネート（６.６ｇ）に水
素化ナトリウム（６０％分散液、２ｇ）を少量ずつ添加し、水素のすべての放出
が終了するまで混合物を撹拌した。引き続き２−（ベンジルオキシ）−４−フル
オロ−ニトロベンゼン（７.５１ｇ）を添加し、混合物を４時間で８０℃に加熱
し、冷却し、水に添加し、２モル塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した（２回
）。有機抽出物を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残留物を
ジエチルエーテルとともに粉砕し、濾過し、ジメチル−（３−ベンジルオキシ−
４−ニトロフェニル）マロネート（６.６ｇ）を得た。
【０１１０】
【外３】
【０１１１】 ｃ）３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸の製造 工程ｂ）からのマロン酸エステル（３ｇ）を酢酸（２０ｍｌ）および濃塩酸（
１０ｍｌ）の混合物中で２時間で１００℃に加熱し、引き続き蒸発乾固した。残
留物をジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物とともに粉砕し、黄色の固形物
として３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸（１.４ｇ）を得て、濾過によ
り単離した。
【０１１２】
【外４】
【０１１３】 ｄ）メチル３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニルアセテートの製造 ３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸（１.１ｇ）を、濃硫酸０.５ｍｌを
含有するメタノール（２０ｍｌ）中で４時間還流し、水で希釈し、ジエチルエー
テルで抽出した。有機層を分離し、水性重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥
し、引き続き蒸発乾固し、ガムとしてメチル３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニ
ルアセテート（１.２ｇ）を得て、これを放置して結晶化した。
【０１１４】
【外５】
【０１１５】 ｅ）メチル２−フェニルアミノベンゾオキサゾール−６−アセテートの製造 エタノール（１０ｍｌ）中のメチル３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニルアセ
テート（０.５８ｇ）に１０％パラジウム／炭触媒０.１ｇを添加し、混合物を水
素雰囲気下で１時間撹拌し、引き続き濾過により触媒を除去した。濾液にフェニ
ルイソチオシアネート（０.４１ｇ）を添加し、混合物を１時間放置し、引き続
き黄色い酸化水銀（１ｇ）を添加し、溶液を還流で３時間撹拌し、冷却し、濾過
し、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサンの増加する極性混合物を使
用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、適当なフラクションから白
い固形物としてメチル２−フェニルアミノベンゾオキサゾール−６−アセテート
（０.６ｇ）が得られた。
【０１１６】
【外６】
【０１１７】 ｆ）２−フェニルアミノベンゾオキサゾール−６−酢酸の製造 ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混合
物中のメチル２−フェニルアミノベンゾオキサゾール−６−アセテート（０.２
８ｇ）に２モル水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し
、引き続き酢酸で酸性にし、水で希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し
、白い固形物として２−フェニルアミノベンゾオキサゾール−６−酢酸（０.２
４ｇ）を得た。
【０１１８】
【外７】
【０１１９】 ｇ）メチル４−（５−｛［２−（２−アニリノ−１、３−ベンゾオキサゾール−
６−イル）アセチル］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）−３−メチルブタノ
エートの製造 ジメチルホルムアミド（０.２５ｍｌ）中の２−フェニルアミノベンゾオキサ
ゾール−６−酢酸（０.０６７ｇ）、メチル３−メチル−４−（２−メトキシ−
５−アミノフェノキシ）ブチラート（０.０５７ｇ）、ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０.０６７ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（０.０５ｍｌ）の混合物に
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.
０９５ｇ）を添加した。得られた混合物を４８時間撹拌し、引き続き水に添加し
、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水性酢酸、塩水、水性重炭酸ナトリ
ウム（２回）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル／ジクロ
ロメタンの増加する極性混合物を使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより
精製し、適当なフラクションを生じ、蒸発乾固後、固形物が得られ、これをジエ
チルエーテル／ヘキサンの混合物とともに粉砕し、紫−ピンクの固形物として生
成物（０.０８ｇ）を得た。
【０１２０】
【外８】
【０１２１】 例２ ３−［（２−｛［２−（２−アニリノ−１、３−ベンゾオキサゾール−
６−イル）アセチル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル）アミノ］−３−（１
，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパン酸の製造
【０１２２】
【化３３】
【０１２３】 メチル３−［（２−｛［２−（２−アニリノ−１、３−ベンゾオキサゾール−
６−イル）アセチル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル）アミノ］−３−（１
，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパノエート（０.１９ｇ）をジメチ
ルスルホキシド（１ｍｌ）中で２モル水酸化ナトリウム（０.５ｍｌ）で処理し
、０.５時間撹拌した。引き続き得られた混合物を酢酸で酸性にし、水で希釈し
た。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、酸を得た（０.１８ｇ）。
【０１２４】
【外９】
【０１２５】 ａ）メチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛２−［ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ］４−メチルペンタノイル｝アミノ）プロパノエ
ートの製造 ＨＯＢＴ（２５５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ロイシン（２９７ｍｇ）、引き続き１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７３ｍｇ）の溶液に添加し、溶液を１５分
撹拌した。メチル３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロ
ピオネート（１８５ｍｇ）（ＷＯ９６／２２９６６（Ｂｉｏｇｅｎ）の５２−５
５頁に記載の方法により製造し、本発明に含まれる）をＤＭＦ（５ｍｌ）および
トリエチルアミン（１４０μｌ）に溶解し、得られた溶液をＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）ロイシン活性化エステル、引き続きジイソプロピルエチルアミン（
１００μｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で夜通し撹拌した。混合物を
酢酸エチル（３０ｍｌ）に添加し、水（５ｍｌで２回）、５％クエン酸（５ｍｌ
）、水（５ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、飽和
塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発し、メチルＮ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）３−（ロイシル）アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）プロピオネートを得た。
【０１２６】
【外１０】
【０１２７】 ｂ）メチル３−［（２−アミノ−４−メチルペンタノイル）アミノ］−３−（１
，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパノエートの製造 メチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛２−［ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ］４−メチルペンタノイル｝アミノ）プロパノエー
ト（１０ｇ）を水（１００ｍｌ）中の９０％ＴＦＡで処理した。混合物を３０分
撹拌し、引き続きＴＦＡおよび水を蒸発により除去した。残留物を、アセトニト
リル／水／０.１％ＴＦＡで溶離するＣ１８シリカカラム上の分取ＨＰＬＣによ
り精製し、適当なフラクションを蒸発してガム状固形物を得た。これを酢酸エチ
ル（５０ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍｌ）で２回、飽和
塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発し、メチル３−（
Ｓ−ロイシルアミノ）−３−［ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルフェニ
ル］プロパノエートを得た。
【０１２８】
【外１１】
【０１２９】 ｃ）メチル３−［（２−｛［２−（２−アニリノ−１，３−ベンゾオキサゾール
−６−イル）アセチル｝アミノ］−４−メチルペンタノイルオキシ）アミノ］−
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパノエートの製造 ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の２−フェニルアミノベンゾオキサゾール
−６−酢酸（０.１３４ｇ）（例１に記載のように製造した）、メチル３−［（
２−アミノ−４−メチルペンタノイル）アミノ］−３−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）プロパノエート（０.２０２ｇ）、ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０.１３５ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０.２ｍｌ）の混合物に１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.１９１
ｇ）を添加した。混合物を４８時間撹拌し、引き続き水に添加し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を分離し、水性酢酸、塩水、水性重炭酸ナトリウム（２回）で
洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残留物をジクロロメタンとともに粉砕し、白い
固形物として生成物（０.１９５ｇ）を得た。
【０１３０】
【外１２】
【０１３１】 質量スペクトルＭ＋Ｈ ５８８ 例３ ４−［５−（｛２−［２−（３−フルオロアニリノ）−１，３−ベンゾ
オキサゾール−６−イル］アセチル｝アミノ−２−メトキシフェノキシ｝−３−
メチル酪酸の製造 例１に記載の方法を使用してメチルエステルを加水分解することによりこの化
合物を製造した。
【０１３２】
【外１３】
【０１３３】 ａ）メチル４−［５−（｛２−［２−（３−フルオロアニリノ）−１，３−ベン
ゾオキサゾール−６−イル］アセチル｝アミノ］−２−メトキシフェノキシ｝−
３−メチルブタノエートの製造 この化合物を、例１ｅ）〜１ｇ）に記載の連続した方法により、工程ｅ）でフ
ェニルイソチオシアネートの代わりに３−フルオロフェニルイソチオシアネート
を使用して｛中間生成物、メチル−２−（３−フルオロフェニルアミノ）ベンゾ
オキサゾール−６−アセテート［ｍ／ｅ３０１、（ＭＨ）＋］および２−（３−
フルオロフェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−６−酢酸［ｍ／ｅ２８７，（Ｍ
Ｈ）＋］を介して｝製造した。
【０１３４】
【外１４】
【０１３５】 例４ ４−［２−メトキシ−５−（｛２−［２−（２−トルイジノ）−１，３−
ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル｝アミノ）−フェノキシ］酪酸の製造 例１に記載の方法を使用してメチルエステルの加水分解によりこの化合物を製
造した。
【０１３６】
【外１５】
【０１３７】 ａ）メチル４−［２−メトキシ−５−（｛２−［２−（２−トルイジノ）−１，
３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル｝アミノ）−フェノキシ］ブタノ
エートの製造 この化合物を、例１ｅ）〜１ｇ）に記載の連続した方法により、工程ｅ）でフ
ェニルイソチオシアネートの代わりに２−メチルフェニルイソチオシアネートを
使用して｛中間生成物、メチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）ベンゾオキ
サゾール−６−アセテート［ｍ／ｅ２９７、（ＭＨ）＋］および２−（２−メチ
ルフェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−６−酢酸［ｍ／ｅ２８３，（ＭＨ）＋ ］を介して｝製造した。
【０１３８】
【外１６】
【０１３９】 例５ ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛［２−（２−
［２−（３−フルオロアニリノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］ア
セチル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝プロパン酸の製造 例２に記載の方法を使用してメチルエステルの加水分解によりこの化合物を製
造した。
【０１４０】
【外１７】
【０１４１】
【外１８】
【０１４２】 ａ）メチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛［２−（｛
２−（３−フルオロアニリノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセ
チル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝プロパノエートの製造 ２−フェニルアミノベンゾオキサゾール−６−酢酸の代わりに２−（３−フル
オロフェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−６−酢酸を使用して例２ｃ）に記載
の方法によりこの化合物を製造した。
【０１４３】
【外１９】
【０１４４】 例６ ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛［４−メチル
−２−（｛２−［２−トルイジノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］
アセチル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝プロパン酸の製造 例２に記載の方法を使用してメチルエステルの加水分解によりこの化合物を製
造した。
【０１４５】
【外２０】
【０１４６】 ａ）メチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛［４−メチ
ル−２−（｛２−［２−トルイジノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル
］アセチル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝プロパノエートの製造 ２−フェニルアミノベンゾオキサゾール−６−酢酸の代わりに２−（２−メチ
ルフェニルアミノ）ベンゾオキサゾール−６−酢酸を使用して例２ｃ）に記載の
方法によりこの化合物を製造した。
【０１４７】
【外２１】
【０１４８】 例７ ４−（３−｛［２−（２−アニリノ−１，３−ベンゾオキサゾール−６
−イル）アセチル］アミノ｝フェノキシ）酪酸の製造 例１に記載の方法を使用してメチルエステルの加水分解によりこの化合物を製
造した。
【０１４９】
【外２２】
【０１５０】 ａ）メチル４−（３−｛［２−（２−アニリノ−１，３−ベンゾオキサゾール−
６−イル）アセチル］アミノ｝フェノキシ）ブタノエートの製造 例１に記載の方法により、ただしカップリング反応のアミノ成分としてメチル
３−アミノフェノキシブチラートを使用してこの化合物を製造した。
【０１５１】
【外２３】
【０１５２】 例８ ３−［（２−｛［２−（２−アニリノ−１，３−ベンゾオキサゾール−
６−イル）アセチル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル）アミノ］−４−（１
−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）−４−オキソ酪酸の製造
【０１５３】
【化３４】
【０１５４】 ２−（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミ
ノ−ロイシル−アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベン
ジルジエステル（１２０ｍｇ）、エタノール（１０ｍｌ）および炭上の１０％Ｐ
ｄ触媒（５０ｍｇ）の混合物を室温および気圧で水素下に１８時間撹拌した。混
合物を濾過し、濾液を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテル混合
物とともに粉砕し、オフホワイトの固形物として生成物（７２ｍｇ）を得た。
【０１５５】
【外２４】
【０１５６】 ａ）ＢＯＣ−アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベンジ
ルジエステルの製造 ＢＯＣ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル（３.２３ｇ）、ジクロロメ
タン（２０ｍｌ）、２，４−ジメチルペンタノール（１.５１ｇ）およびジシク
ロヘキシルカルボジイミド（２.０６ｇ）の混合物を撹拌し、４−ジメチルアミ
ノピリジン（２０ｍｇ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸
発乾固した。残留物をシリカ上でジクロロメタンおよび酢酸エチルの増加する極
性混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、適当なフラク
ションを合わせ、蒸発乾固し、ガムとしてＢＯＣ−アスパラギン酸−α−（２，
５−ジメチルペンチル）−β−ベンジルジエステル（３.５５ｇ）を得た［ｍ／
ｅ４２２（ＭＨ）＋］。
【０１５７】 ｂ）アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベンジルジエス
テルの製造 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＢＯＣ−アスパラギン酸−α−（２，５−ジ
メチルペンチル）−β−ベンジルジエステル（３.４ｇ）の溶液をトリフルオロ
酢酸（１０ｍｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌し、その後蒸発乾固した
。残留物を水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）の混合物と一緒に撹拌
し、炭酸水素カリウムで塩基性にした。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し
、蒸発乾固して、ガムとしてアスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル
）−β−ベンジルジエステル（２.７ｇ）を得た［ｍ／ｅ３２２（ＭＨ）＋］。
【０１５８】 ｃ）ＢＯＣ−ロイシル−アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−
β−ベンジルジエステルの製造 アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベンジルジエステ
ル（１.６ｇ）、ＢＯＣ−ロイシン（１.４５ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（１ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０.７ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（１
０ｍｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（１.３５ｇ）の混合物を、４８時間撹拌した。混合物を水および酢酸
エチルの間に分配し、有機層を分離し、１モル塩酸、塩水、１モル水酸化ナトリ
ウム（２回）および塩水で順次洗浄し、引き続き乾燥し、蒸発乾固した。残留物
をエーテル／ヘキサンとともに粉砕し、白い固形物としてＢＯＣ−ロイシル−ア
スパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベンジルジエステル（
１.５５ｇ）を得た［ｍ／ｅ５３５（ＭＨ）＋］。
【０１５９】 ｄ）ロイシル−アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベン
ジルジエステルの製造 ＢＯＣ−ロイシル−アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β
−ベンジルジエステルをｂ）に記載の方法によりトリフルオロ酢酸で脱保護し、
ガムとしてロイシル−アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β
−ベンジルジエステルを得た［ｍ／４５３５（ＭＨ）＋］。
【０１６０】 ｅ）２−（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルア
ミノ−ロイシル−アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベ
ンジルジエステルの製造 ロイシル−アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペンチル）−β−ベンジ
ルジエステル（１０９ｍｇ）、２−（２−フェニルアミノベンゾオキサゾール）
−６−酢酸（６７ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ）、Ｎ−メ
チルモルホリン（０.０５ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）および１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７６ｍ
ｇ）の混合物を、４８時間撹拌した。混合物を水性酢酸で酸性にし、酢酸エチル
で抽出した。有機層を分離し、水、水性炭酸水素ナトリウム（２回）および塩水
で順次洗浄し、その後乾燥し、蒸発乾固した。残留物をエーテルとともに粉砕し
、白い固形物として２−（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル
）−アセチルアミノ−ロイシル−アスパラギン酸−α−（２，５−ジメチルペン
チル）−β−ベンジルジエステル（１４０ｍｇ）を得た。
【０１６１】
【外２５】
【０１６２】 例９ ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛［２−（｛２
［２−（４−フルオロアニリノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］ア
セチル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝プロパン酸の製造 例２に記載の方法を使用してメチルエステルの加水分解によりこの化合物を製
造した。
【０１６３】
【外２６】
【０１６４】 ａ）メチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（２−｛［
２−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）アセチル］アミノ｝−４−メチル
ペンタノイル）アミノ］プロパノエートの製造 ２−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ）フェニル酢酸（２００ｍｇ）、メチル３
−［（２−アミノ−４−メチルペンタノイル）アミノ］−３−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）プロパノエート（３３６ｍｇ）、ヒドロキシベンゾト
リアゾール（２７０ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０.２ｍｌ）、ジメチルホ
ルムアミド（２ｍｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（３００ｍｇ）の混合物を４８時間撹拌した。混合物を酢
酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を分離し、１モル塩酸、塩水、水性炭酸
水素ナトリウムおよび塩水で順次洗浄し、その後乾燥し、蒸発乾固した。残留物
をエーテルとともに粉砕し、オフホワイトの固形物としてメチル３−Ｓ−３−（
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−［２−（３−ヒドロキシ−４
−ニトロ）フェニルアセチル−Ｓ−ロイシルアミノ］−プロパノエート（３２０
ｍｇ）を得た［ｍ／ｅ５１６，（ＭＨ）＋］。
【０１６５】 ｂ）メチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛［２−（２
−［２−（４−フルオロアニリノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］
アセチル｝アミノ）−４−メチルペンタノイル］アミノ｝プロパノエートの製造 メチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（２−｛［２
−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）アセチル］アミノ｝−４−メチルペ
ンタノイル）アミノ］プロパノエート（１５５ｍｇ）、エタノール（２.５ｍｌ
）、テトラヒドロフラン（２.５ｍｌ）および炭上の１０％パラジウム触媒の混
合物を室温および気圧で水素下に１.５時間撹拌した。４−フルオロフェニルイ
ソチオシアネート（４６ｍｇ）を添加し、混合物を室温に２時間保った。混合物
を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１
１５ｇ）で処理し、混合物を室温で４８時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物を酢
酸エチルおよび水の間に分配し、有機相を乾燥し、蒸発乾固した。残留物をシリ
カ上でジクロロメタンおよび酢酸エチルの増加する極性混合物を使用するフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、適当なフラクションを合わせ、蒸発乾固
し、オフホワイトの固形物として生成物（５３ｍｇ）を得た。
【０１６６】
【外２７】
【０１６７】 例１０ ４−（３−｛［２−（２−アニリノ−１，３−ベンゾオキサゾール−
５−イル）アセチル］アミノ｝フェノキシ）酪酸の製造
【０１６８】
【化３５】
【０１６９】 例１に記載の方法を使用してメチルエステルの加水分解によりこの化合物を製
造した。
【０１７０】
【外２８】
【０１７１】 ａ）メチル４−（３−｛［２−（２−アニリノ−１，３−ベンゾオキサゾール−
５−イル）アセチル］アミノ｝フェノキシ）ブタノエートの製造 ３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸の代わりに４−ヒドロキシ−３−ニ
トロフェニル酢酸を使用して例１ｄ）〜１ｆ）に記載の連続方法を繰り返し、以
下の中間生成物を得た： メチル４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルアセテート；ｍ／ｅ２１０（ＭＨ） − メチル２−フェニルアミノベンゾオキサゾール−５−アセテート；ｍ／ｅ２８３
（ＭＨ）＋ ２−フェニルアミノベンゾオキサゾール−５−酢酸；ｍ／ｅ２６７（ＭＨ）−。
【０１７２】 酸として２−フェニルアミノベンゾオキサゾール−５−酢酸およびカップリン
グ反応のアミノ成分としてメチル−３−アミノフェノキシブチラートを使用して
例１ｇ）に記載の方法を繰り返し、白い固形物としてメチル４−（３−｛［２−
（２−アニリノ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）アセチル］アミノ｝
フェノキシ）ブタノエートを得た。
【０１７３】
【外２９】
【０１７４】 例１１ ３−［（２−｛［２−（２−アニリノ−１，３−ベンゾオキサゾール
−５−イル）アセチル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル）アミノ］−３−（
１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパン酸の製造 例２に記載の方法を使用してメチルエステルの加水分解によりこの化合物を製
造した。
【０１７５】
【外３０】
【０１７６】 ａ）メチル３−［（２−｛［２−（２−アニリノ−１，３−ベンゾオキサゾール
−５−イル）アセチル］アミノ｝−４−メチルペンタノイル）アミノ］−３−（
１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパノエートの製造 カップリング反応の酸成分として２−フェニルアミノベンゾオキサゾール−６
−酢酸の代わりに２−フェニルアミノベンゾオキサゾール−５−酢酸を使用して
例２ｃ）に記載の方法によりこの化合物を製造した［ｍ／ｅ４６０（ＭＨ）＋］
。
【０１７７】 例１２〜１２８は表１に記載される。この表は、 ｉ）最終段階、すなわち酸保護基の除去、 ｉｉ）最後から２番目の段階、すなわち酸保護基を有する最終生成物の形成、 ｉｉｉ）ベンゼン複素環の酸またはベンゼン複素環の前駆物質の製造、 および ｉｖ）ベンゼン複素環の酸にカップリングする適当なアミンの製造またはベンゼ
ン複素環、典型的にはベンゾオキサゾールが最後から２番目の段階、すなわち酸
化水銀またはミツノブ反応条件により媒介されるベンゼン複素環の形成で形成さ
れる方法のための完全なアミド結合を有するｏ−ヒドロキシ尿素の製造 のための方法により例を製造する方法を記載し、これらのすべては以下に記載さ
れている。
【０１７８】 前記方法は個々の例の最終生成物または中間生成物により記載される。類似の
最終生成物または中間化合物に関して同じ反応条件を使用できることは当業者に
理解される。
【０１７９】 例４６〜６０、１２９および１３０は、これらの例が複数の平行する合成によ
り製造されたので、ｎｍｒデータが記載されていない。
【０１８０】
【表４】
【０１８１】
【表５】
【０１８２】
【表６】
【０１８３】
【表７】
【０１８４】
【表８】
【０１８５】
【表９】
【０１８６】
【表１０】
【０１８７】
【表１１】
【０１８８】
【表１２】
【０１８９】
【表１３】
【０１９０】
【表１４】
【０１９１】
【表１５】
【０１９２】
【表１６】
【０１９３】
【表１７】
【０１９４】
【表１８】
【０１９５】
【表１９】
【０１９６】
【表２０】
【０１９７】
【表２１】
【０１９８】
【表２２】
【０１９９】
【表２３】
【０２００】
【表２４】
【０２０１】
【表２５】
【０２０２】
【表２６】
【０２０３】
【表２７】
【０２０４】
【表２８】
【０２０５】
【表２９】
【０２０６】
【表３０】
【０２０７】
【表３１】
【０２０８】 Ｉ）最終段階 Ｉａ ＮａＯＨを使用する加水分解 これは前記の例１に記載されている。
【０２０９】 Ｉｂ ＬｉＯＨを使用する加水分解 ２−アニリノ−６−（３−［２−ビニル−３−カルボキシプロポキシ］アニリ
ノカルボニルメチル）ベンゾオキサゾール（例１０７）の製造 メタノール（０.５ｍｌ）およびＴＨＦ（１.５ｍｌ）の混合物中の２−アニリ
ノ−６−（３−［２−ビニル−３−カルボメトキシプロポキシ］アニリノカルボ
ニルメチル）ベンゾオキサゾール（８２ｍｇ）の溶液を１ＮＬｉＯＨ（０.６８
ｍｌ）および水（４ｍｌ）で処理し、４時間撹拌した。有機溶剤を減圧下の蒸発
により除去し、溶液をセライトにより濾過し、その後２ＮＨＣｌ（０.３４ｍｌ
）で酸性にし、白い沈殿物を生じ、これを濾過により収集し、水で洗浄し、減圧
で五酸化燐上で乾燥し、生成物（５４ｍｇ）を生じた。
【０２１０】 ＩＩ 酸保護基の水素化 ２−アニリノ６−［２−カルボキシ−１−（［２，４−ジメチルペント−３−
イル］オキシカルボニル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピ
ル）メチルアミノカルボニルメチル］ベンゾオキサゾール（例２）の製造 これは前記の例８に記載されている。
【０２１１】 ＩＩＩａ ｔ−ブチルエステルのＴＦＡ脱離 ２−アニリノ−６−｛３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキシオール−５−イ
ル）−３−カルボキシプロポキシ］アニリノカルボニルメチル｝ベンゾオキサゾ
ール（例１０６）の製造 ２−アニリノ−６−｛３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキシオール−５−イ
ル）−３−（カルボ-ｔ−ブトキシ）プロポキシ］アニリノカルボニルメチル｝
ベンゾオキサゾール（２６７ｍｇ）を９０％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸（３.
０ｍｌ）で処理した。溶液を周囲温度で１時間撹拌した。減圧蒸留によりトリフ
ルオロ酢酸を除去し、残留物を氷水（１０ｍｌ）で希釈した。沈殿物を濾過によ
り収集し、水およびその後エーテルで洗浄した。引き続き減圧で五酸化燐上で乾
燥し、生成物を得た（２１０ｍｇ）。
【０２１２】 ＩＩＩｂ（ｔ−ブチルエステルを加水分解する選択的方法） ２−アニリノ−６−（３-［２−（Ｓ）−アリル−３−｛カルボキシ｝プロポ
キシ］アニリノカルボニルメチル）ベンゾオキサゾール（例１１６）の製造 トリメチルシリルトリフレート（２９９μｌ）をトリエチルアミン含有無水ジ
オキサン（２３６μｌ）中の２−アニリノ−６−（３−［２−（Ｓ）−アリル−
３−｛カルボキシ−ｔ−ブトキシ｝プロポキシ］アニリノカルボニルメチル）ベ
ンゾオキサゾール（１７０ｍｇ）の溶液に添加した。溶液を３０分で６０℃に加
熱し、溶剤を減圧下の蒸発により除去した。引き続き残留物を水とともに粉砕し
、オフホワイトの固形物として生成物を生じ、これを濾過により回収した。
【０２１３】 ＩＶ 脱カルボキシル化としての最終段階 ２−アニリノ−６−｛３−［３−（ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イル
）−４−カルボキシブト−１−イニル］アニリノカルボニルメチル｝ベンゾオキ
サゾール（例１３６）の製造 酸化銅（Ｉ）含有アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−アニリノ−６−｛３−
［３−（ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イル）−４，４−ジカルボキシブ
ト−１−イニル］アミノカルボニルメチル｝ベンゾオキサゾール（３３０ｍｇ）
の溶液をアルゴン下に６時間還流加熱した。減圧下でアセトニトリルを除去後、
固体の残留物を０.１ＮＨＣｌとともに粉砕し、濾過し、０.１ＮＨＣｌ、水およ
びその後ジエチルエーテルで洗浄した。その後減圧下にＰ２Ｏ５上で乾燥し、生
成物（２００ｍｇ）を生じた。
【０２１４】 ＩＩ最後から２番目の段階 方法Ａ（ｉ） これは前記の例１ｇに記載されている。
【０２１５】 方法Ａ（ｉｉ） ２−アニリノ−６−｛３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキシオール−５−イ
ル）−３−カルボキシプロポキシ］アニリノカルボニルメトキシ｝ベンゾオキサ
ゾール（例１０５）の製造 ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２-アニリノ−６−カルボキシメトキシベンゾオキサゾ
ール（１１０ｍｇ、０.３９ミリモル）およびメチルロイシン−３−アミノ−３
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート（１６９ｍｇ、０.５
ミリモル）の混合物を、（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１
，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（２２２
ｍｇ、０.５８ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２６９ｍｌ）で
順次処理した。混合物を夜通し室温で撹拌した。引き続き混合物をＥｔＯＡｃお
よび水の間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、１モルクエン酸、ＮａＨＣＯ３ 飽和溶液で洗浄し、真空下で濃縮し、白い固形物を得た。固形物を水およびエー
テルで洗浄し、白い固形物として生成物（２３５ｍｇ、１００％）を得た。
【０２１６】 ＨＰＬＣ Ｄｙｎａｍａｘ ６０Ａ Ｃ１８カラム：アセトニトリル／水／０
.１％ＴＦＡ２０−８０％、２０分にわたり、Ｒｔ１９.０６分。
【０２１７】
【外３１】
【０２１８】 方法Ａ（ｉｉｉ） ２−アニリノ−６−｛３−［３−メトキシカルボニルプロポキシ］（Ｎ−メチ
ルアニリノ）カルボニルメチル｝ベンゾオキサゾール（例４１）の製造 ２−アニリノ−６−カルボキシメチルベンゾオキサゾール（０.０９ｇ）、ジ
クロロメタン（１０ｍｌ）および塩化チオニル（０.２ｍｌ）の混合物を室温で
３時間撹拌し、引き続き蒸発乾固した。テトラヒドロフラン中の残留物の溶液を
メチル−４−（Ｎ−メチルアミノフェノキシ）ブチラート（０.０７ｇ）、トリ
エチルアミン（０.１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の撹拌混合物
に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加し
、混合物を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウムおよび塩水で順次洗浄し、乾燥し、
蒸発乾固し、生成物（０.０８ｇ）を得た［ｍ／ｅ４７４、ＭＨ＋］。
【０２１９】 方法Ｂ ３−シアノフェニルアミノ−６−［（Ｓ）２−メトキシカルボニル−１−（ベ
ンゾ［１，３］ジオキシオール−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（
２−メチルプロピル）メチルアミノカルボニルメチル］ベンゾオキサゾール（例
４０）の製造 ５℃でＴＨＦ中の［（Ｓ）２−メトキシカルボニル−１−（ベンゾ［１，３］
ジオキソール−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピ
ル）メチルアミノカルボニルメチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−シアノフェ
ニルウレイド）ベンゼン（０.１１ｇ、０.１７５ミリモル）の撹拌溶液を（ｎ−
Ｂｕ）３Ｐ（６５μｌ、０.２６ミリモル）およびＡＤＤＰ（６６ｍｇ、０.２６
ミリモル）で処理した。１０分後、混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。混
合物を蒸発乾固し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１モルクエン酸、ＮａＨＣＯ ３ 飽和水溶液で洗浄し、引き続きＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発し、油状物を得た。
これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するシリ
カ上のクロマトグラフィーにより精製し、ガムとして生成物を得た（１０ｍｇ、
９.４％）。
【０２２０】
【外３２】
【０２２１】 （ａ）［（Ｓ）２−メトキシカルボニル−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール
−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチルア
ミノカルボニルメチル］−３−ヒドロキシ-４−ニトロベンゼンの製造 ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸（４.１０
ｇ、１２.２ミリモル）、［（Ｓ）２−メトキシカルボニル-１−（ベンゾ［１，
３］ジオキソール−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）（２−メチルプロ
ピル）］メチルアミン（２.４０ｇ、１２.２ミリモル）、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）-３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（３.５１ｇ、１８
.３ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（２.８ｇ、１８.
３ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１.３６ｍｌ、１２.２ミ
リモル）の混合物を、アルゴン雰囲気下に室温で２０時間撹拌した。ＤＭＦを蒸
発し、残留物をＥｔＯＡｃ／水に溶解し、有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水
溶液および塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、溶液を蒸発し、油状物を生
じ、これをＥｔ２Ｏとともに粉砕して、固形物として［（Ｓ）２−メトキシカル
ボニル−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルアミノカルボ
ニル（Ｓ）-（２−メチルプロピル）メチルアミノカルボニルメチル］−３−ヒ
ドロキシ−４−ニトロベンゼン（４.４７ｇ、７１％）を得た。
【０２２２】
【外３３】
【０２２３】 （ｂ）［（Ｓ）２−メトキシカルボニル−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール
−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチルア
ミノカルボニルメチル］−３−ヒドロキシ−４−アミノベンゼンの製造 ［（Ｓ）２−メトキシカルボニル-１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール-５−
イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチルアミノカ
ルボニルメチル］−３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゼン（１ｇ、１.９４ミリ
モル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）の混合
物を水素雰囲気下に２時間激しく撹拌し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ
で洗浄し、蒸発乾固し、ガラスとして生成物を得た（０.９３ｇ、９８.７５％）
。
【０２２４】
【外３４】
【０２２５】 （ｃ）［（Ｓ）２−メトキシカルボニル−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール
−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチルア
ミノカルボニルメチル］-３−ヒドロキシ−４−（３−シアノフェニルウレイド
）ベンゼンの製造 ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中の［（Ｓ）２−メトキシカルボニル−１−（ベンゾ
［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メ
チルプロピル）メチルアミノカルボニルメチル］−３−ヒドロキシ−４−アミノ
ベンゼン（２４３ｍｇ、０.５ミリモル）および３−シアノフェニルイソシアネ
ート（７２ｍｇ、０.５ミリモル）の混合物を２０時間還流加熱し、冷却し、木
炭で処理し、濾過し、蒸発し、ガラスを得た。引き続きこれをＥｔ２Ｏとともに
粉砕し、固形物を生じ、これをシリカ上で、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離
して精製した。適当なフラクションを合わせ、蒸発し、ＣＨ２Ｃｌ２とともに粉
砕し、固形物を得た（１４０ｍｇ、４４.５％）。
【０２２６】
【外３５】
【０２２７】 方法Ｃ ２−（ピリド−４−イル）アミノ−６−［２−メトキシカルボニル−１−（ベ
ンゾ［１，３］ジオキソリ−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−
メチルプロピル）メチルアミノカルボニルメチル］ベンゾオキサゾール（例１３
１）の製造 Ｎ−［４−｛２−メトキシカルボニル−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール
−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチルア
ミノカルボニルメチル｝−２−ヒドロキシフェニル］Ｎ′−（ピリド−４−イル
）尿素（１５０ｍｇ）、ジクロロメタン（１ｍｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィ
ン（１３０ｍｇ）および１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１６０
ｍｇ）の混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチル
で処理した。有機相を分離し、水および塩水で順次洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し
た。残留物をメタノールおよびジクロロメタンの増加する極性混合物で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（４０ｍｇ）［ｍ／
ｅ５８８、ＭＨ＋］。
【０２２８】 （ａ）［（Ｓ）２−メトキシカルボニル−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール
−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチルア
ミノカルボニルメチル］−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ-４−ニトロベ
ンゼンの製造 無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の［（Ｓ）２−メトキシカルボニル−１−（ベンゾ［
１，３］ジオキソール−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチ
ルプロピル）メチルアミノカルボニルメチル］−３−ヒドロキシ−４−ニトロベ
ンゼン（０.５１５ｇ、１ミリモル）の溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド（ＴＢＤＭＳＣＩ）（０.１８１ｇ、１.２ミリモル）およびイミダゾール（
０.１３６ｇ、２ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で２日間撹拌した。
重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
その後蒸発した。残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製し、適当なフラクションを蒸発し、結晶の固
形物として生成物を得た（０.３２ｇ、収率５１％）。
【０２２９】
【外３６】
【０２３０】 （ｂ）［（Ｓ）２−メトキシカルボニル−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール
−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチルア
ミノカルボニルメチル］−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−アミノベ
ンゼンの製造 ［（Ｓ）２−メトキシカルボニル−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチルアミノ
カルボニルメチル］−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ニトロベンゼ
ン（０.３２ｇ、０.５１ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５ｇ）およびＣＨ２
Ｃｌ２（３０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌し、濾過し、蒸発乾
固し、油性ガラスとして生成物を得た（０.２２ｇ、収率７２％）。
【０２３１】
【外３７】
【０２３２】 （ｃ）［（Ｓ）２−メトキシカルボニル−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール
−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチルア
ミノカルボニルメチル］−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−イソシア
ナトベンゼンの製造 ＣＨ２Ｃｌ２中の［（Ｓ）２−メトキシカルボニル−１−（ベンゾ［１，３］
ジオキソール−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピ
ル）メチルアミノカルボニルメチル］−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
４−アミノベンゼン（１ｇ、１.６７ミリモル）の撹拌溶液を、３０分かけてＣ
Ｈ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中のトリホスゲン（１６５ｍｇ、０.５５ミリモル）の溶
液を滴下して処理した。混合物を更に３０分撹拌し、蒸発乾固し、ガラスとして
生成物を得た（０,９ｇ、収率８６％）。
【０２３３】
【外３８】
【０２３４】 （ｄ）Ｎ−［４−｛２−メトキシカルボニル−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソ
ール−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチ
ルアミノカルボニルメチル｝−２−ヒドロキシフェニル］Ｎ′−（ピリド−４−
イル）尿素の製造 ２−メトキシカルボニル−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）
エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチルアミノカルボニ
ルメチル−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−イソシアナトベンゼン（
１６５ｍｇ）、ジクロロメタン（１ｍｌ）および４−アミノピリジン（１００ｍ
ｇ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水
および塩水で順次洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残留物、フッ化カリウム（３
２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）および４８％臭化水素溶液
（１.５μｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチ
ルで処理し、混合物が塩基性になるまで炭酸水素ナトリウムを添加しながら撹拌
した。酢酸エチル相を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、生成物を得た（１５
０ｍｇ）［ｍ／ｅ６０６、ＭＨ＋］。
【０２３５】 本方法の最後から２番目の段階を形成する標準的ペプチドカップリング条件下
のアミンおよび酸成分の製造 方法１ ｔ−ブチル３−（フェニル）−４−ヒドロキシブタノエートの製造 ＴＨＦ（１２.３ｍｌ）中のボラン−ＴＨＦ錯体１モルを、０℃、アルゴン下
に１０分かけて無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
フェニルプロパン酸（２.８ｇ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度に温め、
４時間撹拌した。引き続き反応混合物をメタノール（１０ｍｌ）とともに冷却し
、更に３０分撹拌した。揮発性溶剤を減圧下の蒸発により除去し、残留物をジク
ロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、飽和塩水で（２０ｍｌで２回）洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発し、生成物（１.７ｇ）を生じ、これを更に
精製せずに次の工程に使用した。
【０２３６】
【外３９】
【０２３７】 １ａ）３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルプロパン酸の製造 フェニル酢酸（６.８１ｇ）をアルゴン下にＴＨＦ（２００ｍｌ）中の水素化
ナトリウム（２.２０ｇ）およびジイソプロピルアミン（７.０ｍｌ）の撹拌した
懸濁液に添加した。混合物を短時間還流加熱し、周囲温度で３０分撹拌し、その
後０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６モル）（３２.０ｍｌ
）の溶液を混合物の温度を５℃未満に維持しながら徐々に添加した。溶液が形成
されるまで混合物を３０℃に温め、その後１０℃に冷却し、ｔ−ブチルブロモア
セテート（８.１０ｍｌ）を添加し、残留溶液を周囲温度で夜通し撹拌した。そ
の後溶液を氷水（２００ｍｌ）に添加し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽
出した。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた水性抽出物を２ＮＨＣｌで
酸性にし、酢酸エチルで（１００ｍｌで３回）抽出した。合わせた酢酸エチル抽
出物を５０％水性塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発し、１５
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）システムを
使用して精製し、生成物を得た（２.８２ｇ）。
【０２３８】
【外４０】
【０２３９】 方法２ ｔ−ブチル３−カルボキシ−４−（４−イソプロポキシフェニル）ブタノエー
トの製造 ｔ−ブチル３−メトキシカルボニル−４−（４−イソプロポキシフェニル）ブ
タノエート（２.３ｇ）をＴＨＦ（５４ｍｌ）／ＭｅＯＨ（１８ｍｌ）に溶解し
、水（１４.６ｍｌ）中の水酸化リチウムの１Ｎ溶液で処理した。周囲温度で４
時間撹拌後、有機溶剤を減圧下の蒸発により除去し、残留物を３Ｎクエン酸を使
用して酸性にし、その後酢酸エチルで（３０ｍｌで３回）抽出した。合わせた酢
酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発して生成
物を得た。
【０２４０】
【外４１】
【０２４１】 ２ａ）ｔ−ブチル３−メトキシカルボニル−４−（４−イソプロポキシフェニル
）ブタノエートの製造 ４−イソプロポキシベンズアルデヒドをｔ−ブチル−３−カルボキシメチル−
３−ホスホノジメチルプロピオネートとＷ.Ｍ.Ｏｗｔｏｎ、Ｐ.Ｔ.Ｇａｌｌａｇ
ｈｅｒおよびＡ.Ｊｕａｎ−Ｍｏｎｔｅｓｉｎｏｓ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏ
ｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２３（１５）、２１１９−２１２５ １９９３に記
載の方法で反応させ、中間生成物ｔ−ブチル３−カルボキシメチル−４−（４−
イソプロポキシフェニル）ブト−３−エノエートを生じた。これを直ちに炭上の
５％パラジウムを含有するメタノールに取り、水素雰囲気にさらし、生成物を得
て、これをバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）システムを使用し、トルエンで溶離
することにより精製した。
【０２４２】
【外４２】
【０２４３】 前記１ｂの反応で３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルプロパン酸の代
わりにｔ−ブチル−３−カルボキシ−４−（４−イソプロポキシフェニル）ブタ
ノエートを反応させた。
【０２４４】 方法３ ｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アリル−４−ヒドロキシブタノエートの製造 ３−［２−（２Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペント−４−エノイル］
−（４Ｓ）−４−イソプロピル−オキサゾリジノンを、Ｔ.Ｄ.Ｐｅｎｎｉｎｇ、
Ｓ.Ｗ.Ｄｊｕｒｉｃ、Ｒ.Ａ.Ｈａａｃｋ、Ｖ.Ｊ.Ｋａｌｉｓｈ、Ｊ.Ｍ.ミヤシロ
、Ｂ.Ｗ.ＲｏｗｅｌｌおよびＳ.Ｓ.Ｙｕ、Ｓｙｎ.Ｃｏｍｍ １９９０、２０（
２）、３０７−３１２に記載の方法により還元して、生成物を得た。
【０２４５】 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ）：１.３（９Ｈ、ｓ）、１.９
（１Ｈ、ｔ）、２.０−２.２（３Ｈ、ｍ）、２.３（２Ｈ、ｄ）、３.５−３.７
（２Ｈ、ｍ）、５.０−５.１（２Ｈ、ｍ）、５.７−５.９（１Ｈ、ｍ）：［α］ Ｄ ＝−９.８（１，ＥｔＯＡｃ） ３ａ）３−［４−ペンタノイル］−（４Ｒ）−４−イソプロピル−オキサゾリ
ジノンの製造 Ｄ.Ａ．Ｅｖａｎｓ、Ｊ.ＢａｒｔｒｏｌｉおよびＴ.Ｌ.Ｓｈｉｈ、Ｊ．Ａ.Ｃ.
Ｓ.１９８１、１０３、２１２７に記載の方法により４−ペンタノイルクロリド
を使用してこの化合物を製造した。
【０２４６】
【外４３】
【０２４７】 ３ｂ）３−［２−（２Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペント−４−エノ
イル］−（４Ｓ）−４−イソプロピル−オキサゾリジノンの製造 ３−［４−ペンテノイル］−（４Ｒ）−４−イソプロピル−オキサゾリジノン
を、Ｄ．Ａ.Ｅｖａｎｓ、Ｍ.Ｄ.ＥｎｎｉｓおよびＤ．Ｊ．Ｍａｔｈｒｅ Ｊ．
ＡＣ.Ｓ.１９８２、１０４、１７３７に記載の方法により、ｔ−ブチルブロモア
セテートを使用してアルキル化し、生成物を得た。
【０２４８】
【外４４】
【０２４９】 方法４ａ ｔ−ブチル３−（フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）ブタ
ノエートの製造 ０℃、アルゴン下でジエチルアゾジカルボキシレート（０.６６ｍｌ）をＴＨ
Ｆ（１０ｍｌ）中の３−（フェニル）−４−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル
（１.００ｇ）、３−ニトロフェノール（０.５８ｇ）およびトリフェニルホスフ
ィン（１.１０ｇ）の溶液に３０分の時間で添加した。残留する溶液を周囲温度
に加熱し、夜通し撹拌し、その後減圧下で蒸発した。残留する油状物をトルエン
に取り、濾過し、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）システムを使用し、トルエン
で溶離して精製し、生成物（１.１４ｇ）を得た。
【０２５０】
【外４５】
【０２５１】 方法４ｂ ｔ−ブチル４−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）ブチラート
の製造 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−シアノ−４−ニトロフェノール｛Ｊ.Ａｍｅｒ.Ｃ
ｈｅｍ.Ｓｏｃ.７４（１９５２）２２２６｝（０.２ｇ，１.２３ミリモル）、メ
チル４−ブロモブチラート（０.２５ｇ、１.３５ミリモル）および炭酸カリウム
（０.１９ｇ、１.３５ミリモル）の混合物を加熱し、８０℃で８時間撹拌した。
冷却後、無機物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をジクロロメタンに溶解
し、水で２回洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶剤を蒸発し、油状物を得た。
油状物を１００％ジクロロメタンから２０％酢酸エチル／ジクロロメタンへの勾
配を使用するクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａｂｏｎｄｅｌｕｔシ
リカカラム）により精製し、油状物として生成物を得た（０.１ｇ，２９％）。
ｍｓ２６５（Ｍ＋） 方法５ａ ｔ−ブチル３−（フェニル）−４−（３−アミノフェノキシ）ブタ
ノエートの製造 周囲温度で、炭上の１０％パラジウム（４０ｍｇ）を含有するエタノール（２
０ｍｌ）中の３−（フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）酪酸ｔ−ブチル
エステル（４００ｍｇ）の急速に撹拌した溶液を水素雰囲気にさらした。水素の
取り入れが終了後、溶液を濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。
合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固し、油状物として生成物（３１７ｍｇ）を得た
。
【０２５２】
【外４６】
【０２５３】 方法５ｂ ｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アリル４−（３−アミノフェノキシ）ブ
チラートの製造 塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１.５ｇ）をエタノール（４ｍｌ）中のｔ−ブチ
ル（３Ｓ）−３−アリル４−（３−ニトロフェノキシ）ブチラート（４２５ｍｇ
）の溶液に添加し、４０分かけて６０℃に加熱した。周囲温度に冷却後、水（２
０ｍｌ）を添加し、混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、その後酢酸エ
チルで抽出した（３０ｍｌで３回）。合わせた酢酸エチル抽出物を塩水（１０ｍ
ｌで２回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発し、褐色の油状物と
して生成物（３８０ｍｇ）を得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０２５４】
【外４７】
【０２５５】 方法５ｃ ｔ−ブチル４−（２−シアノ−５−アミノフェノキシ）ブチラート
の製造 ｔ−ブチル４−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）ブチラート（０.１ｇ
，０.３８ミリモル）をエタノール（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物に溶
解した。鉄粉末（１２７ｍｇ、２.８８ミリモル）および塩化アンモニウム（１
５ｍｇ，０.７当量）を添加し、混合物を４時間撹拌しながら還流した。冷却後
、無機物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水
で２回洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶剤を蒸発し、固形物として生成物を
得た（８０％）。ｍｓ２３３（Ｍ−） 方法６ａ （±）メチル４−ブロモ−３−メチルブチラートの製造 メチル３−メチルグルタラート（３７ｇ，２３１ミリモル）を１モルＮａＯＨ
（２３１ｍｌ，２３１ミリモル）に添加し、溶液をわずかに加熱した。その後こ
の溶液を約６０℃で水（１８４ｍｌ）中の硝酸銀（３９.２ｇ、２３１ミリモル
）の溶液に添加した。微細な白い沈殿物が直ちに形成された。混合物を冷却し、
濾過する前に氷浴中で１時間撹拌し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、フ
ィルター上で部分的に乾燥した。その後固形物を真空炉中で８０℃で夜通し乾燥
し、薄い褐色の固形物としてメチル３−メチルグルタラートの銀塩を生じた（４
９ｇ，７９％）。メチル３−メチルグルタラートの銀塩（４９ｇ、１８４ミリモ
ル）を四塩化炭素（２４５ｍｌ）中で懸濁させ、臭素（９.５ｍｌ）を徐々に添
加した。この工程中に反応混合物を約３０℃に加熱し、泡立ちが認められた。臭
素の添加率により反応混合物をこの温度に維持した。臭素の最終添加後、粘性混
合物を０.５時間撹拌し、１時間還流加熱した。冷却後、薄い黄色の沈殿物を濾
過により除去し、濾液を１モル水性チオ硫酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥し
（相分離紙）、減圧下で濃縮した。これにより薄い黄色の油状物を生じ、これは
１ＨＮＭＲにより不純物としてメチル３−メチルグルタラート１５％を含有した
。ＤＣＭに油状物を取り入れることにより不純物を除去し、１モルＮａＯＨで洗
浄した。前記のように乾燥および濃縮して薄い黄色の油状物として生成物（２５
ｇ、７０％）を得た。
【０２５６】
【外４８】
【０２５７】 ｉ）メチル３−メチルグルタラートの製造 ３−メチルグルタル酸無水物（５０ｇ，３９０ｍｇ）および無水メタノール（
１５.８ｍｌ，３９０ミリモル）を還流加熱した（約１００℃）。１時間後混合
物の還流を中断し、夜通し１００℃に維持した。冷却後、混合物を蒸留し（約９
５℃、０.２ｍｍＨｇ）、無色の油状物として生成物（３７ｇ，５９％）を得た
。
【０２５８】
【外４９】
【０２５９】 方法６ｂ （Ｓ）エチル４−ブロモ−３−メチルブチラートの製造 エタノール（１２０ｍｌ）中の（Ｓ）β−メチル−γ−ブチロラクトン（５.
４８ｇ，５４.７ミリモル［Ａｌｄｒｉｃｈ］）の溶液を氷／水浴中で冷却し、
臭化水素ガスを反応温度が１０℃をこえないような速度で４.５時間この溶液を
通過させた。この時間後、薄い黄色の反応混合物を４℃で３時間および−２０℃
で１４時間保存した。反応混合物を氷（２００ｍｌ）に注ぎ、固体の炭酸ナトリ
ウムの添加により溶液を中和した。水性溶液を酢酸エチルで抽出し（２回）、合
わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、薄い黄色の油状物とし
て生成物を得た。
【０２６０】
【外５０】
【０２６１】 方法７ メチル３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−５−イル）−５−ニ
トロフェニル−ペント−４−エノエートの製造 エタノール（２ｍｌ）中のメチル３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−５
−イル）−５−ニトロフェニル−５−オキソ−ペンタノエート（３８０ｍｇ）の
溶液をトシルヒドラジンで処理し、１５分間還流加熱し、その後減圧下で蒸発乾
固し、メチル３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−５−イル）−５−ニトロ
フェニル−５−トシルヒドラジン−ペンタノエートを得た。
【０２６２】 ｍ／Ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）：ＨＰＬＣ Ｄｙｎｍａｘ６０ ＡＣ１８カラム：アセ
トニトリル／水／０.２％ＴＦＡ２０−８０％、２０分にわたり、Ｒｔ２１.１０
分。
【０２６３】 これを引き続きトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、セライトを介して濾過し、ア
ルゴン下に水素化リチウム（１５０ｍｇ）で処理し、その後８時間還流した。冷
却後、溶液をセライトを介して濾過し、１ＮＨ２ＳＯ４（２０ｍｌ）に入れた。
有機相を分離し、水（１０ｍｌ）および飽和塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発し、油状物を得て、これをＢｏｎｄ Ｅｌｉｔｅ
１０ｇを使用し、トルエンで溶離して精製し、生成物（８８ｍｇ）を得た。
【０２６４】
【外５１】
【０２６５】 （ベンゾ［１、３］ジオキシオール−５−イル）−５−ニトロフェニル−ペン
ト−４−エノエートを５ｂに記載の方法を使用して還元し、更に処理後、例１３
４の最終生成物が得られた。
【０２６６】 ７ｉ）１−（３−ニトロフェニル）−３−（３、４−［メチレンジオキシ］フ
ェニル）プロプ−２−エン−１−オンの製造 この化合物をＶｏｇｅｌ １０３４頁に記載の方法を使用してピペロナールお
よび３−ニトロアセトフェノンから出発して製造した。
【０２６７】
【外５２】
【０２６８】 ７ｉｉ）メチル２−カルボメトキシ−３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−
-５−イル）−５−ニトロフェニル−５−オキソ−ペンタノエートの製造 １−（３−ニトロフェニル）−３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−５−
イル）プロプ−２−エン−１−オンを、ＤａｖｅｙおよびＧｗｉｌｔｈ Ｊ.Ｃ.
Ｓ.１９５７ １０１５頁に記載の方法でジメチルマロネートで処理して生成物
を得た。
【０２６９】
【外５３】
【０２７０】 ７ｉｉｉ）２−カルボキシ−３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−５−イル
）−５−ニトロフェニル−５−オキソ−ペンタン酸の製造 メチル２−カルボメトキシ−３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−５−イ
ル）−５−ニトロフェニル−５−オキソ−ペンタノエートを前記方法を使用して
加水分解し、生成物を得た。
【０２７１】
【外５４】
【０２７２】 ７ｉｖ）３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−５−イル）−５−ニトロフェ
ニル−５−オキソ−ペンタン酸の製造 ２−カルボキシ−３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−５−イル）−５−
ニトロフェニル−５−オキソペンタン酸を、Ｔｏｕｓｓａｉｎｔ、Ｃａｐｄｅｖ
ｉｌｌおよびＭａｕｍｙ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８６、１０２９−１０３０頁
に記載の方法を使用して脱カルボキシル化して生成物を得た。
【０２７３】
【外５５】
【０２７４】 ７ｖ）メチル３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−５−イル）−５−ニトロ
フェニル−５−オキソ−ペンタノエートの製造 ３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−５−イル）−５−ニトロフェニル−
５−オキソ−ペンタン酸を再エステル化して生成物を得た。
【０２７５】
【外５６】
【０２７６】 メチル３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−５−イル）−５−ニトロフェ
ニル−５−オキソ−ペンタノエートを５ａに記載の方法を使用して還元し、更に
処理して最終生成物として例１３２の化合物を生じた。
【０２７７】 メチル３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−５−イル）−５−ニトロフェ
ニル−５−オキソ−ペンタノエートを５ｂに記載の方法を使用して還元し、最終
生成物として例１３５の化合物を生じた。
【０２７８】 これは異なる還元剤の使用が異なるアミンを生じることを示す。
【０２７９】 方法７ａ メチル２−メトキシカルボニル−３−（ベンゾ［１、３］ジオキシ
オール−５−イル）−５−（３−ニトロフェニル）−４−ペンテノエートの製造 周囲温度で、リンドラー触媒（６０ｍｇ）を含有するエタノール（１５ｍｌ）
中のメチル２−メトキシカルボニル−３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−
５−イル）−５−（３−ニトロフェニル）−４−ペンチノエート（２０５ｍｇ）
の急速に撹拌した溶液を水素雰囲気にさらした。水素の取り入れが終了後、溶液
を濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で
蒸発乾固し、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ １０ｇを使用し、５％酢酸エチル／トルエ
ンで溶離して精製し、生成物（１１０ｍｇ）を得た。
【０２８０】
【外５７】
【０２８１】 メチル２−カルボメトキシ−３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−５−イ
ル）−５−（３−ニトロフェニル）−４−ペンテノエートを５ｂに記載の方法を
使用して還元し、Ａｉｉに記載の方法を使用してカップリングし、Ｉｂの方法を
使用してけん化し、方法ＩＶに記載の方法を使用して脱カルボキシル化し、最後
に例１３８の最終生成物を得た。
【０２８２】 メチル２−カルボメトキシ−３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−５−イ
ル）−５−（３−ニトロフェニル）−４−ペンチノエートを５ｂに記載の方法を
使用して還元し、Ａｉに記載の方法を使用してカップリングし、Ｉｂの方法を使
用してけん化し、最終段階ＩＶに記載の方法を使用して脱カルボキシル化し、例
１３６の化合物を生じた。
【０２８３】 メチル２−カルボメトキシ−３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−５−イ
ル）−５−（３−ニトロフェニル）−４−ペンチノエートを５ａに記載の方法を
使用して還元し、Ａｉに記載の方法を使用してカップリングし、Ｉｂの方法を使
用してけん化し、最終段階ＩＶに記載の方法を使用して脱カルボキシル化し、例
１３７の化合物を生じた。
【０２８４】 ７ａｉ）メチル２−メトキシカルボニル−３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオ
ール−５−イル）−２−プロペノエートの製造 メチル２−メトキシカルボニル-３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオール−５
−イル）−２−プロペノエートを、ピペロナールおよびジメチルマロネートから
出発して、Ｌｅｈｎｅｒｔ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ５４ ４
７２３−４７２４頁 １９７０に記載の方法を使用して製造した。
【０２８５】
【外５８】
【０２８６】 ７ａｉｉ）メチル２−メトキシカルボニル−３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオ
ール−５−イル）−５−トリメチルシリル−４−ペンチノエートの製造 ＴＨＦ（５ｍｌ）中のメチル２−メトキシカルボニル−３−（ベンゾ［１、３
］ジオキシオール−５−イル）−２−プロペノエート（２.６４ｇ）の溶液を、
０℃、アルゴン下で、ＴＨＦ（３２ｍｌ）中のトリメチルシリルエチニルマグネ
シウムブロミドの撹拌した溶液に１時間で滴下した。添加が終了した後に反応混
合物を更に３０分撹拌した。その後氷冷２ＮＨＣｌ（２５ｍｌ）に注ぎ、有機相
を分離し、水相をエーテルで（２０ｍｌで２回）抽出した。合わせた有機層を炭
酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、飽和塩水（１０ｍｌ
）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固し、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇ
ｅ）システムを使用して、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、生成物
（１.４ｇ）を得た。
【０２８７】
【外５９】
【０２８８】 ７ａｉｉｉ）メチル２−カルボメトキシ−３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオ
ール−５−イル）−４−ペンチノエートの製造 ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のメチル２−カルボメトキシ−３−（ベンゾ［１、３］
ジオキシオール−５−イル）−５−トリメチルシリル−４−ペンチノエート（３
.６２ｇ）の溶液を、０℃でＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１モルテトラブチルアンモ
ニウムフルオリドに添加した。０℃で１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム（３
０ｍｌ）を添加し、混合物をエーテルで（３０ｍｌで４回）抽出し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、蒸発乾固し、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）システムを使用して
、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、生成物（２.１２ｇ）を得た
。
【０２８９】
【外６０】
【０２９０】 ７ａｉｖ）メチル２−メトキシカルボニル−３−（ベンゾ［１、３］ジオキシオ
ール−５−イル）−５−（３−ニトロフェニル）−４−ペンチノエートの製造 トリエチルアミン（２０ｍｌ）中のメチル２−カルボメトキシ-３−（ベンゾ
［１、３］ジオキシオール−５−イル）−４−ペンチノエート（２.１ｇ）およ
び１−ヨード-３−ニトロベンゼン（１.８ｇ）の溶液をアルゴンを通して３０分
泡立たせてガス抜きし、その後ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド
（１００ｍｇ）、次いでヨウ化銅（Ｉ）（２６ｍｇ）を添加した。混合物を周囲
温度で１時間撹拌した。その後混合物を蒸発乾固し、残留物をエーテル（５０ｍ
ｌ）に溶解し、水（２０ｍｌで２回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、バイオ
テージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）システムを使用し、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶
離して精製し、生成物（２.５ｇ）を得た。
【０２９１】
【外６１】
【０２９２】 方法８ エステル薬剤前駆物質の製造 これは前記の例８に記載されている。
【０２９３】 方法９ エチル４−（３−ニトロフェノキシ）−３−ヒドロキシブチラートの
製造 エチル４−（３−ニトロフェノキシ）−３−オキソブチラート（３.８ｇ）、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およ
びエタノール（３０ｍｌ）の混合物を、室温で１２０時間撹拌し、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム（０.２５ｇ）で処理し、更に２４時間撹拌した。氷酢酸で混
合物を酸性にし、減圧下に蒸発してほとんど乾燥した。残留物を水およびエーテ
ルの間に分配し、エーテル相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、薄
い黄色のガムとして生成物（３.８ｇ）を得た［ｍ／ｅ２７０ＭＨ＋］。これを
例２２の化合物の製造に使用した。
【０２９４】 ９ｉ）エチル４−（３−ニトロフェノキシ）−３−オキソブチラートの製造 １，１−カルボニルジイミダゾール（５.１ｇ）を、０℃でジクロロメタン（
２０ｍｌ）中の３−ニトロフェノキシ酢酸（３.９４ｇ）の撹拌した懸濁液に添
加し、混合物を撹拌し、３時間で室温に温めた。混合物を、メルドラム酸（４.
５４ｇ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびピリジン（５.１ｍｌ）の撹拌混
合物に添加した。４−ジメチルアミノピリジン（０.０６ｇ）を添加し、混合物
を周囲温度で１２０時間撹拌した。混合物を水、２ＮＨＣｌおよび塩水で順次洗
浄し、その後乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。残留物をエタノール（５０ｍｌ）
で処理し、混合物を４時間還流加熱し、その後冷却し、減圧下で蒸発乾固した。
残留物をエーテル：ヘキサンの１：１混合物で粉砕し、不溶の白い固形物を収集
し、生成物（４.５５ｇ）を得た［ｍ／ｅ２６８ＭＨ＋］。
【０２９５】 方法１０ ２−（Ｎ−メチルアニリノ）−６−カルボキシメチルベンゾオキサ
ゾールの製造 ２−（Ｎ−メチルアニリノ）−６−メトキシカルボニルメチルベンゾオキサゾ
ールを最終段階Ｉに記載の方法により加水分解し、生成物を得た［ｍ／ｅ２８３
、ＭＨ＋］。
【０２９６】 １０ｉ）２−（Ｎ−メチルアニリノ）−６−メトキシカルボニルメチルベンゾ
オキサゾールの製造 ヘキサン（０.６ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルアミドの１モル溶液を、
−７０℃で２−アニリノ−６−メトキシカルボニルメチルベンゾオキサゾール（
１５３ｍｇ）、ヨードメタン（１５４ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ
）の撹拌した混合物に添加した。混合物を室温に温め、アルゴン雰囲気下で１８
時間撹拌した。混合物を酢酸で酸性にし、水およびエーテルの間に分配した。生
じる有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルおよび
ヘキサンの増加する極性混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、ガムとして生成物（５４ｍｇ）［ｍ／ｅ２９７ＭＨ＋］を得た。
【０２９７】 方法１１ ２−アニリノ−４−メトキシ−６−メトキシカルボニルメチルベン
ゾオキサゾールの製造 メチル３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェニルアセテート（
１.７ｇ）、炭上の１０％パラジウム触媒（０.２ｇ）、テトラヒドロフラン（１
５ｍｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下で１８時間撹
拌した。混合物を濾過し、濾液をフェニルイソチオシアネート（０.７２ｇ）、
引き続き黄色い酸化水銀（１.５５ｇ）で処理した。混合物を還流下に２時間撹
拌し、ほかの部分の酸化水銀（１.５５ｇ）で処理し、更に１時間還流した。そ
の後混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルおよびヘキサン
の増加する極性混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
生成物を得た［ｍ／ｅ３１３、ＭＨ＋］。
【０２９８】 その後２−アニリノ−４−メトキシ−６−メトキシカルボニルメチルベンゾオ
キサゾールを最終段階Ｉに記載の方法により加水分解し、２−アニリノ−４−メ
トキシ−６−カルボキシメチルベンゾオキサゾールを生じ、これを更に例３２の
化合物の製造に使用した。
【０２９９】 １１ｉ）３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノールの製造 ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）中の２，４，６−トリフルオロニトロベン
ゼン（１０ｇ）の溶液を１０Ｎ水酸化ナトリウム（１２ｍｌ）で処理し、混合物
を室温で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで洗浄した。その後
水相を酸性にし、エーテルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾
固し、残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの増加する極性混合物で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物（８.３ｇ）を得た［ｍ／ｅ１
７４、ＭＨ−］。
【０３００】 １１ｉｉ）３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニソールの製造 ３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノール（８.３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（３０ｍｌ）、炭酸カリウム（１０ｇ）およびヨードメタン（５ｍ
ｌ）の混合物を室温で１８時間激しく撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテル
で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、黄色い固形物として
生成物（８.７ｇ）を得た。
【０３０１】 １１ｉｉｉ）ジ−ｔ−ブチル３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニ
ルマロネートの製造 アルゴン雰囲気下で、ジ−ｔ−ブチルマロネート（１８ｇ）を、Ｎ−メチルピ
ロリジノン（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム［鉱油中の６０％分散液］（３
.３ｇ）の撹拌した懸濁液に滴下し、泡立ちが終了するまで混合物を撹拌した。
３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニソール（６.４ｇ）を添加し、混合物を８
０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、その後水およびエーテルの間に
分配し、更にエーテル抽出物を乾燥し、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルおよ
びヘキサンの増加する極性混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによ
り処理し、生成物（５.５ｇ）を得た。
【０３０２】 １１ｉｖ）メチル３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェニルア
セテートの製造 ５Ｎ塩酸：酢酸の１：１混合物（１５ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチル３−フルオロ
−５−メトキシ−４−ニトロフェニルマロネート（５.５ｇ）の懸濁液を還流下
に４時間撹拌し、その後蒸発乾固した。残留物を２Ｎ水酸化ナトリウムおよびエ
ーテルの間に分配した。水相を酸性にし、エーテルで抽出した。抽出物を塩水で
洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。ベンジルアルコール（１５ｍｌ）中の残留物の
溶液をアルゴン下で撹拌し、水素化ナトリウム［鉱油中の６０％分散液］（１.
２ｇ）で処理した。生じる混合物を６５℃で１８時間撹拌し、その後冷却し、水
および酢酸エチルの間に分配した。水相を酸性にし、酢酸エチルで抽出し、抽出
物を乾燥し、蒸発乾固した。メタノール（５０ｍｌ）中の残留物の溶液を濃硫酸
（１ｍｌ）で処理し、溶液を２時間還流した。冷却した溶液を水で希釈し、エー
テルで抽出した。エーテル抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、
乾燥し、蒸発乾固した。その後残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの増加する極
性混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで処理し、生成物（２.８５
ｇ）を得た［ｍ／ｅ３３２、ＭＨ＋］。
【０３０３】 方法１２ａ ２−フェニルアミノベンゾオキサゾール−６−酢酸の製造 これはすでに記載した例１に記載されている。１２工程３は例１の工程ｃ）で
ある。
【０３０４】 酸化水銀の使用を回避し、２モルの規模で作業できる、メチル２-フェニルア
ミノベンゾオキサゾール-６−アセテートを製造する選択的方法は以下に記載さ
れる。
【０３０５】 １２ａｉ）メチル２−フェニルアミノベンゾオキサゾール−６−アセテートの
選択的製造 アルゴン雰囲気下で、メチル３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニルアセテート
（３４４ｇ、１.６３モル）をエタノール（６リットル）中の１０％パラジウム
／炭（５０ｇ）の撹拌した懸濁液に添加した。アルゴンを水素と交換し、混合物
を４時間撹拌し、その後濾過により触媒を除去した。濾液を蒸発し、残留物を酢
酸エチル（１０リットル）に取り、フェニルイソシアネート（１９５ｇ、１７８
ｍｌ、１.６３モル）を、メチル４−アミノ−３−ヒドロキシフェニルアセテー
トを含有するこの撹拌した溶液に添加し、周囲温度に維持した。５時間後、溶剤
を除去し、ピンクの固形物としてメチル３−ヒドロキシ−４−フェニルウレイド
フェニルアセテート（４８０ｇ、９８％）を生じ、これは次の工程で直ちに使用
できるほど十分に純粋であった。ジエチルアゾジカルボキシレート（２７３ｍｌ
、３０２ｇ、１.７３モル）を、ＴＨＦ（５.２リットル）中のメチル３−ヒドロ
キシ−４−フェニルウレイドフェニルアセテート（５２０ｇ、１.７３モル）お
よびトリフェニルホスフィン（９０８ｇ、３.４６モル）の撹拌した溶液に１時
間で滴下し、−１０℃に維持した。その後反応混合物を周囲温度（２５℃）に温
め、この温度で４８時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去した。残留物をジエチ
ルエーテル（２.０ｌ）中に分散し、混合物を濾過した。フィルターケーキをジ
エチルエーテル（３００ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発した。残留物をジ
クロロメタン（３.０リットル）に取り、シリカパッド（１ｋｇ）を通過させた
。シリカパッドをジクロロメタン（５.０リットル）で洗浄した。溶剤を蒸発し
、残留物を溶離剤として酢酸エチル／イソヘキサン２５％（ｖ／ｖ）を使用する
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。収量２８４ｇ（５５％）。
この物質は例１ｅで製造した物質と同じであった。
【０３０６】 方法１２ｂ メチル３−ヒドロキシ−５−フルオロ−４−ニトロフェニルアセ
テートの製造 ５ＮＨＣｌ：ＨＯＡＣの１：１混合物（１０ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチル３−フ
ルオロ−５−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニルマロネート（０.２２ｇ）の
懸濁液を１時間還流下で撹拌し、その後蒸発乾固した。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中
の残留物の溶液を濃硫酸（０.５ｍｌ）で処理し、溶液を１時間還流した。冷却
した溶液を水で希釈し、エーテルで抽出し、エーテル抽出物を水、塩水で洗浄し
、乾燥し、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの増加する極性混
合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで処理し、生成物（０.１１ｇ）
を得た［ｍ／ｅ２２８、ＭＨ−］。この化合物を方法１１ｖに記載の方法に使用
して最終的に例３６および３７の生成物を生じた。
【０３０７】 １２ｂｉ）２−ベンジルオキシ−４，６−ジフルオロニトロベンゼンの製造 ３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノール（５.３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（３０ｍｌ）、炭酸カリウム（６ｇ）および臭化ベンジル（６ｇ）
の混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、
抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残留物をヘキサンとともに撹拌
し、不溶の固形物を収集し、明るい黄色の固形物として生成物（７.１ｇ）を得
た。
【０３０８】 １２ｂｉｉ）ジ−ｔ−ブチル３−フルオロ−５−ベンジルオキシ−４−ニトロ
フェニルマロネートの製造 ジ−ｔ−ブチルマロネート（１.７２ｇ）を、アルゴン雰囲気下にＮ−メチル
ピロリジノン（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム［鉱油中の６０％分散液］（０
.３ｇ）の撹拌した懸濁液に滴下し、泡立ちが終了するまで混合物を撹拌した。
２−ベンジルオキシ−４，６−ジフルオロニトロベンゼン（０.８５ｇ）を添加
し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、その後水および
エーテルの間に分配した。エーテル抽出物を乾燥し、蒸発乾固した。残留物を酢
酸エチルおよびヘキサンの増加する極性混合物で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーにより処理し、生成物（０.４ｇ）を得た［ｍ／ｅ４６０、ＭＨ＋］。
【０３０９】 方法１２ｃ メチル−２−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）プロ
ピオネートおよびジメチル−２−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）
−２−メチルマロネートの製造 ａ）ジメチル−２−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）−２−メチ
ルマロネートの製造 ジメチル−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）マロネート（２.３
ｇ）、Ｎ−メチルピロリジノン（１５ｍｌ）および鉱油中の水素化ナトリウムの
６０％分散液（０.３１ｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下、０℃で０.５時間撹拌
した。混合物をヨードメタン（０.８ｍｌ）で処理し、周囲温度で４時間撹拌し
、次いで水（５０ｍｌ）で処理した。沈殿物を収集し、水およびヘキサンで洗浄
し、ジメチル-２−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）−２−メチル
マロネート（２.１９ｇ）を得た［ｍ／ｅ３７４（ＭＨ＋）］。
【０３１０】 ｂ）２−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）プロピオン酸の製造 ジメチル−２−［（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）］−２−メチ
ルマロネート（２.１６ｇ）、メタノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（
１０ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）の混合物を周囲温度で３時
間撹拌した。溶液を２Ｎ塩酸で酸性にし、混合物をエーテルで抽出し、抽出物を
塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、タン皮色の固形物として２−（３−ベンジ
ルオキシ−４−ニトロフェニル）プロピオン酸（１.８９ｇ）が得られた［ｍ／
ｅ３１９（ＭＮＨ４＋）］。
【０３１１】 ｃ）メチル−２−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）プロピオネー
トの製造 ２−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）プロピオン酸（１.８９ｇ
）、メタノール（３０ｍｌ）および濃硫酸（１ｍｌ）の混合物を３時間還流加熱
し、周囲温度に冷却し、混合物をエーテルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、
乾燥し、蒸発乾固し、メチル−２−（３−ベンジルオキシ-４−ニトロフェニル
）プロピオネート（１.８ｇ）を得た［ｍ／ｅ３１６（ＭＨ＋）］。
【０３１２】 ｄ）ジメチル-２−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル）−２−メチ
ルマロネートの製造 メチル−２−（３−ベンジルオキシ-４−ニトロフェニル）プロピオネート（
０.８ｇ）、Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍｌ）および鉱油中の水素化ナトリウ
ムの６０％分散液（０.１９ｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下、０℃で０.５時間
撹拌した。混合物をヨードメタン（０.４５ｍｌ）で処理し、周囲温度で１時間
撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）で処理した。沈殿物を収集し、水およびヘキサン
で洗浄し、生成物（２.１９ｇ）を得た［ｍ／ｅ３３０（ＭＨ＋）］。
【０３１３】 方法１３ メチル４−（Ｎ−メチルアミノフェノキシ）ブチラートの製造 ジクロロメタン（１ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物中のメ
チル４−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−［Ｎ−メチル］アミノフェノキシ）ブ
チラート（０.２ｇ）の溶液を周囲温度で１時間維持し、蒸発乾固した。残留物
を水および酢酸エチルで処理し、混合物を炭酸カリウムで塩基性にしながら撹拌
した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発乾固し、生成物（０.１４ｇ）を得た［ｍ
／ｅ２２４、ＭＨ＋］。
【０３１４】 １３ｉ）メチル４−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノキシ）ブチラ
ートの製造 メチル４−（３−アミノフェノキシ）ブチラート（０.４２ｇ）、テトラヒド
ロフラン（５ｍｌ）およびジ-ｔ−ブチルジカーボネート（０.４４ｇ）の混合物
を６０〜７０℃で１８時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、その後残留物を酢酸
エチルおよびヘキサンの増加する極性混合物で溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、生成物（０.６ｇ）を得た［ｍ／ｅ３１０、ＭＨ＋］。
【０３１５】 １３ｉｉ）メチル４−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−［Ｎ−メチル］アミノ
フェノキシ）ブチラートの製造 水素化ナトリウム［鉱油中の６０％分散液］（０.０４ｇ）、ヨードメタン（
０.２ｍｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（１００ｍｌ）の混合物をアルゴン
雰囲気下に撹拌し、メチル４−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノキシ
）ブチラート（０.２ｇ）で処理した。混合物を周囲温度で０.５時間撹拌し、水
で処理し、その後エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水および塩水で順次洗
浄し、乾燥し、蒸発乾固し、生成物（０.２１ｇ）を得た［ｍ／ｅ３２４、ＭＨ
＋］。
【０３１６】 方法１４ ２−アニリノ６−［２−（２，２−ジメチルアミノエトキシカルボ
ニル）１−（ベンゾ［１，３］ジオキソリ−５−イル）エチルアミノカルボニル
（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチルアミノカルボニルメチル］ベンゾオキサ
ゾールの製造 ２−（２，２−ジメチルアミノエトキシカルボニル）１−（ベンゾ［１，３］
ジオキソリ−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル
）メチルアミン（０.１ｇ）、６−カルボキシメチル−２−アニリノベンゾオキ
サゾール（０.１ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.０５ｇ）、Ｎ−メチ
ルモルホリン（０.０５ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）および１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.１ｇ
）の混合物を７２時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルの間に分配し、有
機層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で順次洗浄し、その後乾燥し
、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルとともに粉砕し、不溶の白い固形物を収集
し、生成物（０.０７ｇ）を得た。
【０３１７】 １４ｉ）Ｎ-ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（２，２−ジメチルアミノエト
キシカルボニル）１−（ベンゾ［１，３］ジオキソリ−５−イル）エチルアミノ
カルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチル］アミンの製造 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−［２−カルボキシル−（ベンゾ［１，３］ジオ
キソリ−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メ
チル］アミン（０.２１ｇ）、ジクロロメタン（５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエ
タノールアミン（０.２ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.１ｇ）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（０.１ｇ）の混合物を室温で７２時間撹拌した
。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をエーテルに取り、溶液を水で
数回洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル、次いで増加する割合
のメタノールを含有する酢酸エチル：トリエチルアミンの９９：１混合物で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物（１４５ｍｇ）を得た
［ｍ／ｅ４９４、ＭＨ＋］。
【０３１８】 １４ｉｉ）２−（２，２−ジメチルアミノエトキシカルボニル）１−（ベンゾ
［１，３］ジオキソリ−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチ
ルプロピル）メチルアミンの製造 ジクロロメタン（１ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物中のＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（２，２−ジメチルアミノエトキシカルボニ
ル）１−（ベンゾ［１，３］ジオキソリ-５−イル）エチルアミノカルボニル（
Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチル］アミン（１３０ｍｇ）の溶液を周囲温度
で１時間維持し、蒸発乾固した。残留物を塩水（０.５ｍｌ）で処理し、炭酸カ
リウムで塩基性にし、混合物をジクロロメタンで数回抽出した。抽出物を合わせ
、乾燥し、蒸発乾固し、生成物を得て、これを更に精製せずに使用した。
【０３１９】 方法１５ ２−［（Ｎ−オキシドピリド−３−イル）アミノ］−６−［２−カ
ルボキシ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソリ−５−イル）エチルアミノカルボ
ポニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチルアミノカルボニルメチル］ベンゾ
オキサゾールの製造 ２−［ピリド−３−イルアミノ］−６−［２−カルボキシ−１−（ベンゾ［１
，３］ジオキソリ−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプ
ロピル）メチルアミノカルボニルメチル］ベンゾオキサゾール（０.０９ｇ）、
メタノール（２ｍｌ）および３−クロロ過安息香酸の混合物を周囲温度で１８時
間撹拌した。不溶の固形物を収集し、わずかのメタノールおよびエーテルで洗浄
し、生成物（０.０２ｇ）を得た。
【０３２０】 方法１６ ２−アニリノ−４−メチルチオ−６−［２−カルボキシ−１−（ベ
ンゾ［１，３］ジオキソリ−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−
メチルプロピル）メチルアミノカルボニルメチル］ベンゾオキサゾール（例３８
）の製造 １６ｉ）メチル３−ベンジルオキシ−５−メチルチオ−４−ニトロフェニルア
セテートの製造 ジ−ｔ−ブチル３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニルマロネート
（０.４ｇ）、Ｎ−メチルピロリジノン（２ｍｌ）およびナトリウムチオメトキ
シド（０.３ｇ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２Ｎ
塩酸で酸性にし、エーテルで抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発乾固した。その後残
留物を５Ｎ塩酸と酢酸の１：１混合物（５ｍｌ）で処理し、混合物を１時間還流
し、次いで蒸発乾固した。メタノール（１０ｍｌ）中の残留物の溶液を濃硫酸（
０.５ｍｌ）で処理し、混合物を１時間還流加熱した。その後混合物を冷却し、
水で希釈した。引き続き得られた混合物をエーテルで抽出し、抽出物を塩水で洗
浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの増加する極
性混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た
（０.１１ｇ）［ｍ／ｅ２８５、（Ｍ＋ＮＨ４）］。
【０３２１】 １６ｉｉ）２−アニリノ−６−メトキシカルボニル−４−メチルチオベンゾオ
キサゾールの製造 メチル３−ベンジルオキシ−５−メチルチオ−４−ニトロフェニルアセテート
（０.０１ｇ）、メタノール（１０ｍｌ）、水（５ｍｌ）、塩化アンモニウム（
０.０２ｇ）および鉄粉末（０.０１ｇ）の混合物を２時間還流で撹拌した。混合
物を酢酸エチルで処理し、濾過し、有機相を分離し、乾燥し、蒸発乾固した。酢
酸エチル中の残留物（７５ｍｇ）の溶液をフェニルイソシアネートで処理し、混
合物を６０℃で０.５時間撹拌し、蒸発乾固した。テトラヒドロフラン中の残留
物の溶液をトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.１３ｇ）および１、１´−（アゾ
ジカルボニル）ジピペリジン（０.１７ｇ）で処理し、混合物を周囲温度で１８
時間撹拌した。混合物を１モル水性クエン酸および酢酸エチルで処理し、有機相
を分離し、乾燥し、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの増加す
る極性混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物（
０.０５ｇ）を得た［ｍ／ｅ３２９、ＭＨ＋］。
【０３２２】 １６ｉｉｉ）２−アニリノ−４−メチルチオ−６−［２−カルボキシ−１−（
ベンゾ［１、３］ジオキソリ−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２
−メチルプロピル）メチルアミノカルボニルメチル］４−メチルチオベンゾオキ
サゾールの製造 ２−アニリノ−６−メトキシカルボニル−４−メチルチオベンゾオキサゾール
を方法Ｉａに記載の方法により加水分解し、２−アニリノ−６−カルボキシ−４
−メチルチオベンゾオキサゾール［ｍ／ｅ３１５、ＭＨ＋］を生じ、これを方法
Ａｉに使用して生成物を得た。
【０３２３】 方法１７ ２−アニリノ−４−メチルスルホニル６−［２−カルボキシ-１−
（ベンゾ［１、３］ジオキソリ−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（
２−メチルプロピル）メチルアミノカルボニルメチル］ベンゾオキサゾール（例
３９）の製造 ２−アニリノ６−［２−カルボキシ−１−（ベンゾ［１、３］ジオキソリ−５
−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチルアミノ
カルボニルメチル］−４−メチルチオベンゾオキサゾール（２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）、水（０.２ｍｌ）およびオキソン｛Ａｌｄ
ｒｉｃｈ｝（５０ｍｇ）の混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を水で希釈
し、不溶の白い固形物を収集し、乾燥し、生成物（１５ｍｇ）を得た。
【０３２４】 方法１８ ２−アニリノ６−［２−カルボキシ−１−（ベンゾ［１、３］ジオ
キソリ−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエ
チル）メチルアミノカルボニルメチル］ベンゾオキサゾールの製造 ｉ）２−アニリノ６−［２−カルボキシ−１−（ベンゾ［１、３］ジオキソリ
−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）メチル
アミノカルボニルメチル］ベンゾオキサゾール（８５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２ｍｌ）、水（０.５ｍｌ）およびオキソン｛Ａｌｄｒｉｃｈ｝
（２００ｍｇ）の混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチ
ルで希釈し、撹拌し、不溶の固形物を収集し、乾燥し、生成物（６５ｍｇ）を得
た。
【０３２５】 ｉｉ）メチル３−（Ｓ−ロイシルアミノ）−３−［ベンゾ［１、３］ジオキソ
ール−５−イル）フェニル］プロパノエートの代わりにメチル３−（Ｓ−メチオ
ニルアミノ）−３−［ベンゾ［１、３］ジオキソール−５−イル）フェニル］プ
ロパノエートを使用して例２の製造に記載の連続する方法を繰り返し、２−アニ
リノ６−［２−カルボキシ−１−（ベンゾ［１、３］ジオキソリ−５−イル）エ
チルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）メチルアミノカルボニ
ルメチル］ベンゾオキサゾールを得た。
【０３２６】 方法１９ ２−（Ｎ−メチルアニリノ）−６−［２−メトキシカルボニル−１
−（ベンゾ［１、３］ジオキソリ−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−
（２−メチルプロピル）メチルアミノカルボニルメチル］４−メトキシベンゾオ
キサゾールの製造 ２−アニリノ６−［２−メトキシカルボニル−１−（ベンゾ［１、３］ジオキ
ソリ−５−イル）エチルアミノカルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチ
ルアミノカルボニルメチル］４−メトキシベンゾオキサゾール（７５ｍｇ）、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ）およびヨ
ードメタン（０.２ｍｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水およ
びエーテルで処理し、撹拌し、不溶の白い固形物を収集し、生成物（６８ｍｇ）
を得た［ｍ／ｅ６３１、ＭＨ＋］。
【０３２７】 例２０ ２０ｉ）５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロフェノールの製造 ３、５−ジフルオロ−２−ニトロアニソール（４.３６ｇ）、ジメチルスルホ
キシド（１０ｍｌ）および１０Ｎ水性水酸化ナトリウム（６.５ｍｌ）の混合物
を周囲温度で１８時間撹拌し、引き続き６０℃で３時間撹拌した。混合物を水で
希釈し、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し
、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの増加する極性混合物で溶
離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物（３.０ｇ）を得た
（ｍ／ｅ１８６、ＭＨ＋）。
【０３２８】 ２０ｉｉ）３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−ニトロアニソールの製造 ５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロフェノール（０５６ｇ）、アセトニ
トリル（５ｍｌ）、炭酸カリウム（０.４６ｇ）および臭化ベンジル（０.５６ｇ
）の混合物を２時間還流で撹拌した。冷却した混合物を水および酢酸エチルで処
理し、有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残留物を酢酸エ
チルおよびヘキサンの増加する極性混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、生成物（０.８２ｇ）を得た（ｍ／ｅ２７８、ＭＨ＋）。
【０３２９】 ２０ｉｉｉ）３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェノールの製
造 ３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−ニトロアニソール（０.７５ｇ）、
ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）および５Ｎ水性水酸化ナトリウム（２ｍｌ）の
混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、濃塩酸で酸性にし、酢
酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、生成物（０.７
１ｇ）を得た（ｍ／ｅ２７４、ＭＨ−）。
【０３３０】 ２０ｉｖ）メチル３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェノキシ
アセテートの製造 ３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェノール（３.８５ｇ）、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）、炭酸カリウム（２.８ｇ）およびメ
チルブロモアセテート（２.４２ｇ）の混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混
合物を水および酢酸エチルで処理し、有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し、
蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの増加する極性混合物で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物（４.６ｇ）を得た（
ｍ／ｅ３４８、ＭＨ＋）。
【０３３１】 ２０ｖ）２−アニリノ−４−メトキシ−６−メトキシカルボニルメトキシベン
ゾオキサゾールの製造 メチル３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−４−ニトロフェノキシアセテート
（１ｇ）、エタノール（３０ｍｌ）および炭上の１０％パラジウム触媒（０.２
ｇ）の混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をフェ
ニルイソチオシアネート（０.３５ｍｌ）、次いで黄色い酸化水銀（０.８５ｇ）
で処理した。混合物を４時間還流で撹拌し、その後濾過し、濾液を蒸発乾固した
。残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの増加する極性混合物で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０.７５ｇ）を得た［ｍ／ｅ３２
９ＭＨ＋］。
【０３３２】 方法２１ ２−アニリノ−５−メトキシカルボニルメチルベンズイミダゾール
の製造 ２−アニリノ−４−メトキシ−６−メトキシカルボニルメトキシベンゾオキサ
ゾールを方法Ｉａに記載の方法により加水分解し、２−アニリノ−４−メトキシ
−６−カルボキシメトキシベンゾオキサゾール［ｍ／ｅ３１５、ＭＨ＋］を生じ
、これを方法Ａ（ｉ）およびＡ（ｉｉ）に記載の方法に使用してカップル生成物
を得た。
【０３３３】 ２１ｉ）メチル４−アニリノ−３−ニトロフェニルアセテートの製造 ４−アミノ−３−ニトロフェニル酢酸（０.７ｇ）、メタノール（１０ｍｌ）
および濃硫酸（０.１ｍｌ）の混合物を還流で２時間撹拌した。混合物を冷却し
、水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、混合物を酢酸エチルで抽
出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、残留物をエーテルととも
に粉砕し、不溶の黄色い固形物を収集し、生成物（０.６３ｇ）を得た［ｍ／ｅ
２１１、ＭＨ＋］。
【０３３４】 ２１ｉｉ）２−アニリノ−５−メトキシカルボニルメチルベンズイミダゾール
の製造 メチル４−アミノ−３−ニトロフェニルアセテート（３１５ｍｇ）、エタノー
ル（５ｍｌ）および炭上の１０％パラジウム触媒（５０ｍｇ）の混合物を水素雰
囲気下で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をフェニルイソチオシアネート
（２０２ｍｇ）で処理した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、黄色い酸化水銀（
４３０ｍｇ）で処理し、引き続き１８時間還流で撹拌した。混合物を濾過し、濾
液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルおよびジクロロメタンの増加する極性混
合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物（２４０ｍ
ｇ）を得た［ｍ／ｅ２８２、ＭＨ＋］。
【０３３５】 ２−アニリノ−５−メトキシカルボニルメチルベンズイミダゾールを方法Ｉａ
に記載の方法により加水分解し、２−アニリノ−５−カルボキシメチルベンズイ
ミダゾール［ｍ／ｅ２６６、ＭＨ−］を生じ、これを更に方法Ａ（ｉ）に記載の
方法に使用し、カップル生成物を得た。
【０３３６】 方法２２ ２−アニリノ−６−カルボキシメチル−１−メチル−ベンズイミダ
ゾールの製造 ２−アニリノ−６−メトキシカルボニルメチル−１−メチルベンズイミダゾー
ルを方法Ｉａに記載の方法により加水分解し、２−アニリノ−６−カルボキシメ
チル−１−メチル−ベンズイミダゾールを生じた［ｍ／ｅ２８０、ＭＨ−］。こ
れを引き続き方法Ａ（ｉ）に使用し、カップル生成物２２ｉ）を生じた。
【０３３７】 ２２ｉ）ジメチル（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロネートの製造 ジメチルマロネート（４５.７ｇ）を水素化ナトリウム［油中の６０％分散液
］（１３.８ｇ）およびジメチルスルホキシド（３００ｍｌ）の撹拌混合物に滴
下し、引き続き混合物を２、４−ジフルオロニトロベンゼン（２５ｇ）で処理し
た。混合物を１００℃で１時間撹拌し、その後塩化アンモニウム飽和水溶液に注
ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し
、残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの増加する極性混合物で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、生成物（５ｇ）を得た。
【０３３８】 ２２ｉｉ）メチル３−メチルアミノ−４−ニトロフェニルアセテートの製造 ジメチル（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロネート（０.５ｇ）およ
びテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のメチルアミンの２モル溶液の混合物を室温
で１８時間撹拌し、引き続き蒸発乾固した。残留物を５Ｎ塩酸水溶液および酢酸
の１：１混合物で処理し、混合物を４時間還流加熱した。混合物を蒸発乾固し、
残留物をメタノール（１０ｍｌ）に取り、溶液を濃硫酸（０.５ｍｌ）で処理し
、２時間還流加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、黄色い固形物として生
成物（０.３５ｇ）を得た［ｍ／ｅ２２５、ＭＨ＋］。
【０３３９】 ２２ｉｉｉ）２−アニリノ−６−メトキシカルボニルメチル−１−メチル−ベ
ンズイミダゾールの製造 メチル３−メチルアミノ−４−ニトロフェニルアセテート（０.３４ｇ）、炭
上の１０％パラジウム触媒（０.０５ｇ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物
を水素下、室温および気圧で２時間撹拌した。混合物を濾過し、フェニルイソチ
オシアネート（０.２ｇ）で処理した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、その後
黄色い酸化水銀（０.４３ｇ）で処理し、還流で４時間撹拌した。混合物を濾過
し、濾液を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの増加する極性混合
物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０.１６ｇ
）を得た［ｍ／ｅ２９６、ＭＨ＋］。
【０３４０】 方法２３ ２−アニリノ−６−｛３−［３−カルボキシプロポキシ］アニリノ
カルボニルメチル｝ベンゾチアゾールおよび２−アニリノ−６−［２−カルボキ
シ−１−（ベンゾ［１、３］ジオキソリ−５−イル）エチルアミノカルボニル（
Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチルアミノカルボニルメチル］ベンゾチアゾー
ルの製造 ２−アニリノ−６−メトキシカルボニルメチルベンゾチアゾールを方法Ｉａに
記載の方法により加水分解し、２−アニリノ−６−カルボキシメチルベンゾチア
ゾール［ｍ／ｅ２８３、ＭＨ−］を生じ、これを例Ａ（ｉ）に記載の方法に使用
し、それぞれ加水分解後、２−アニリノ−６−｛３−［３−カルボキシプロポキ
シ］アニリノカルボニルメチル｝ベンゾチアゾールおよび２−アニリノ−６−［
２−カルボキシ−１−（ベンゾ［１、３］ジオキソリ−５−イル）エチルアミノ
カルボニル（Ｓ）−（２−メチルプロピル）メチルアミノカルボニルメチル］ベ
ンゾチアゾール（例３３）を生じた。
【０３４１】 ２３ｉ）メチル３−（４−メトキシベンジルチオ）−４−ニトロフェニルアセ
テートの製造 メチル３−フルオロ−４−ニトロフェニルアセテート（１.０５ｇ）、Ｎ−メ
チルピロリジノン（１０ｍｌ）および４−メトキシベンジルメルカプタンの混合
物をアルゴン下に撹拌し、水素化ナトリウム（０.２２ｇ、鉱油中の６０％分散
液）で処理し、生じる混合物を周囲温度で０.５時間撹拌した。水を添加し、混
合物をエーテルで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残留
物を酢酸エチルおよびヘキサンの増加する極性混合物で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、生成物（１.３５ｇ）を生じた［ｍ／ｅ３６５、
（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。
【０３４２】 ２３ｉｉ）メチル４−アミノ−３−（４−メトキシベンジルチオ）フェニルア
セテートの製造 メチル３−（４−メトキシベンジルチオ）−４−ニトロフェニルアセテート（
１.２ｇ）、メタノール（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）、水（
１０ｍｌ）、塩化アンモニウム（０.２ｇ）および鉄粉末（１ｇ）の混合物を２
時間還流で撹拌した。混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、濾過し、
有機相を分離し、乾燥し、蒸発乾固し、生成物（１.０５ｇ）を生じた［ｍ／ｅ
３１８、ＭＨ＋］。
【０３４３】 ２３ｉｉｉ）メチル３−（４−メトキシベンジルチオ）−４−（フェニルチオ
ウレイド）フェニルアセテートの製造 メチル４−アミノ−３−（４−メトキシベンジルチオ）フェニルアセテート（
０.８ｇ）、アセトニトリル（５ｍｌ）およびフェニルイソチオシアネート（０.
３４ｇ）の混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物を
酢酸エチルおよびヘキサンの増加する極性混合物で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、生成物（０.４２ｇ）を得た［ｍ／ｅ４５３、ＭＨ＋
］。
【０３４４】 ２３ｉｖ）２−アニリノ−６−メトキシカルボニルメチルベンゾチアゾールの
製造 メチル３−（４−メトキシベンジルチオ）−４−（フェニルチオウレイド）フ
ェニルアセテート（０.４２ｇ）、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）および黄色い酸
化水銀（０.３ｇ）の混合物を７０℃で１時間撹拌し、周囲温度に冷却し、水お
よび酢酸エチルで処理した。有機相を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液で
順次洗浄した。抽出物を乾燥し、蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルおよびヘキサ
ンの増加する極性混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、生成物（０.２５ｇ）を得た［ｍ／ｅ２９９、ＭＨ＋］。
【０３４５】 方法２４ ２−（ピリド−３−イルアミノ）−６−｛３−［３−カルボキシプ
ロポキシ］アニリノカルボニルメチル｝ベンゾチアゾールの製造 ６−エトキシカルボニルメチル−２−（ピリド−３−イルアミノ）ベンゾチア
ゾールを方法Ｉａに記載の方法により加水分解し、６−カルボキシメチル−２−
（ピリド−３−イルアミノ）ベンゾチアゾール［ｍ／ｅ２８６、ＭＨ−］を生じ
、これをカップリング法Ａ（ｉ）に使用し、加水分解後、２−（ピリド−３−イ
ルアミノ）−６−｛３−［３−カルボキシプロポキシ］アニリノカルボニルメチ
ル｝ベンゾチアゾール（例１２６）を得た。
【０３４６】 ２４ｉ）Ｎ−４−エトキシカルボニルフェニル−Ｎ´−ピリジルチオ尿素の製
造 エチル４−アミノフェニルアセテート（０.９ｇ）、アセトニトリル（３ｍｌ
）および３−ピリジルイソチオシアネートの混合物を６０℃で１時間撹拌した。
混合物を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの増加する極性混合物
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物（１.３７ｇ）
を得た［ｍ／ｅ３１６、ＭＨ＋］。
【０３４７】 ２４ｉｉ）６−エトキシカルボニルメチル−２−（ピリド−３−イルアミノ）
ベンゾチアゾールの製造 ジクロロメタン（２ｍｌ）中の臭素（０.１６ｇ）の溶液をトリフルオロ酢酸
（２ｍｌ）中のＮ−４−エトキシカルボニルフェニル−Ｎ´−ピリジルチオ尿素
（０.３１ｇ）の撹拌した溶液に５分間で滴下し、混合物を周囲温度で２時間撹
拌した。撹拌した混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、ジクロ
ロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発乾固し、残留物を少量のジクロロメ
タンとともに粉砕した。不溶の固形物を収集し、生成物（０.１２ｇ）を得た［
ｍ／ｅ３１４、ＭＨ＋］。
【０３４８】 方法２５ 一般的な反応式を以下に示す。
【０３４９】
【化３６】
【０３５０】 水素化ナトリウム（５.２ｇ、油中の６０％懸濁液、１２９ミリモル）をＤＭ
Ｆ（５０ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の４−ニト
ロカテコール（１０ｇ，６４.５ミリモル）を徐々に添加した。形成された紫の
溶液を０.５時間撹拌し、その後求電子試薬（メチル４−ブロモブチラートまた
はメチル３−メチル−４−ブロモブチラートから選択される）（６４.５ミリモ
ル）を添加した。反応混合物は約１時間きわめて粘性であったが、この時間以後
完全に液状になった。混合物を２４時間撹拌し、この時間により色が赤になった
。反応混合物を慎重に水の添加により冷却し、その後２Ｎ塩酸で酸性にし、混合
物が薄い黄色に変化した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２回）、合わせた抽出
物を塩水（２回）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧
下で濃縮した。黄色い粘性の固形物をヘキサンで洗浄し、鉱油を除去し、薄い黄
色の固形物としてニトロフェノール（１５ｇ，６７％）を得た。
【０３５１】
【化３７】
【０３５２】 ニトロフェノール（０.６２ミリモル）および１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン（０.７４ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２５４ｍ
ｇ，１.８４ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間で８０℃に加熱した。
冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し（３回）、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。
【０３５３】
【化３８】
【０３５４】 ニトロベンゼン誘導体（８.３９ミリモル）、鉄粉末（２.８ｇ，５０.３ミリ
モル）および塩化アンモニウム（０.３ｇ，５.８７ミリモル）をエタノール（５
６ｍｌ）および水（１８ｍｌ）中で１時間還流加熱した。鉄を濾過し、濾液を減
圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（ＤＣＭ）に取り、塩水で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、褐色の油状物としてアニリンを得た。
【０３５５】 相当するアニリンを表１、最後から２番目の段階の方法によりアニリノベンゾ
オキサゾール酢酸とカップリングし、以下の一般的中間生成物を得た。
【０３５６】
【化３９】
【０３５７】 プロポキシクロリドエステル（０.２２ミリモル）および窒素を含む求核性物
質（ピペリジン、ビス（２−メトキシエチル）アミン、ピペラジン、Ｎ−メチル
ピペラジン、モルホリン、２−メトキシエチルアミン、ジメチルアミン、ピロリ
ジン、イミダゾールから選択される、０.４４ミリモル）を一緒にＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド（１ｍｌ）中で５.５時間で８０℃に加熱した。反応混合物を
冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水（３回）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）
。減圧下で濃縮後、残留物をクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ−１０
％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で処理し、所望の生成物エステ
ルを生じ、これを表１、最後の段階の一般的な方法により加水分解した。
【０３５８】
【化４０】
【０３５９】 水素化ナトリウム（１.４ｇ、鉱油中の６０％懸濁液、３４.６ミリモル）をＤ
ＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁させ、約０℃に冷却した。ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−
ニトロカテコール（５.４ｇ、３４.８ミリモル）を徐々に添加し、暗い紫色の溶
液を生じた。０.５時間後、臭化ベンジル（４.１ｍｌ，３４.８ミリモル）を添
加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水の滴下により慎重
に冷却し、大部分のＤＭＦを減圧下で除去した。これにより臭化ナトリウムが沈
殿した。残留物を酢酸エチルに取り、塩水で洗浄し（３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ ４ ）、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで処理し（ＤＣＭ）、フ
ラクションを含有する生成物を２モルＮａＯＨで振り、赤い水層を生じ、これか
らオレンジ色の固形物を沈殿した。この物質を水の添加により再び溶解した。水
層を分離し、２モル水性塩酸で酸性にし、ＤＣＭで抽出した。抽出物を乾燥し、
減圧下で濃縮し、黄色い結晶の固形物として生成物（４.１ｇ，４８％）を得た
。
【０３６０】
【化４１】
【０３６１】 フェノール（１６.７ミリモル）、適当な求電子物質（メチル４−ブロモブチラ
ート、メチル３−メチル−４−ブロモブチラート、エチルＳ−３−メチル−４−
ブロモブチラートから選択される、１８.４ミリモル）および炭酸カリウム（６.
９ｇ、５０.１ミリモル）を一緒にＤＭＦ（２５ｍｌ）中で夜通し８０℃に加熱
した。少量の水を添加し、固形物を溶解し、減圧下でＤＭＦを除去した。残留物
を酢酸エチルに取り、塩水で（３回）洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で
濃縮し、所望のエステルを得た。
【０３６２】 ｉｉ）（ｂ）フェノールのアルキル化 前記のフェノールを方法４ａ（ミツノブ反応）によりアルキル化することもで
きる。
【０３６３】
【化４２】
【０３６４】 ニトロエステル（１６.２ミリモル）をエタノール（７５ｍｌ）に添加し、こ
の系をアルゴンガスでパージした。炭上の１０％パラジウム（１０質量％）を添
加し、反応混合物を水素雰囲気下で２.５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、
減圧下で濃縮し、薄い褐色の固形物としてアミノフェノールを生じた。アミノフ
ェノールを直ちにＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
（３.９３ｇ、１８.０ミリモル）を添加した。混合物を１.５時間還流加熱し、
引き続き冷却し、減圧下で濃縮した。生じる固形物をイソヘキサン中で懸濁させ
、濾過する前に数分超音波で処理し、イソヘキサン：ジエチルエーテル（１：１
）で洗浄し、薄いピンクの固形物としてＮ−Ｂｏｃアニリノフェノールを得た。
【０３６５】
【化４３】
【０３６６】 Ｎ−Ｂｏｃ−アニリノフェノール（０.６２ミリモル）および適当な求電子物
質（２−クロロエチルメチルエーテル、Ｎ−（２−クロロエチル）ピペリジン塩
酸塩、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩、２−クロロメチルピリジン
塩酸塩、３−クロロメチルピリジン塩酸塩、４−クロロメチルピリジン塩酸塩、
Ｎ−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩、２−ジメチルアミノエチル塩酸塩
および１−（２−クロロエチル）イミダゾール塩酸塩から選択される）（０.７
４ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２５４ｍｇ、１.８
４ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間で８０℃に加熱した。冷却後、反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し（３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ−１％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で処理し、所望のＮ−Ｂｏｃ−アニリノフェノー
ルエーテルを得た。Ｎ−Ｂｏｃ−アニリノフェノールエーテル（０.３４ミリモ
ル）をジオキサン（５ｍｌ）中の４モル塩酸に溶解し、混合物を室温で０.５時
間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、アニ
リンを得た。
【０３６７】 これらの化合物は前記のアルキル化法２６ｉｉ）（ｂ）により製造し、４モル
塩酸で処理してｔ−ブチルエステルの損失を受けた。これらの化合物を以下の方
法で再エステル化した。メタノール（２ｍｌ）を０℃に冷却し、これにＳＯＣｌ ２ （０.３９ミリモル）および酸（０.３６ミリモル）のメタノール溶液（１ｍｌ
）を添加した。混合物を撹拌しながら室温に温めた。減圧下で溶剤を除去し、残
留物をＮＨ２ イソルート（ｉｓｏｌｕｔｅ）カラムを使用して精製し、メタノ
ールで溶離した。このアニリンを表１、最後から２番目の段階の欄によりアニリ
ノベンゾオキサゾール酢酸とカップリングし、所望の生成物エステルを生じ、こ
れを表１、最後の段階の一般的な方法により加水分解した。
【０３６８】
【化４４】
【０３６９】 モレキュラーシーブ（形式３Ａ １２０ｍｇ）を無水メタノール中の２−ヒド
ロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（０.２ｇ、１.２ミリモル）の溶液、引き
続きモルホリン（０.３１ｍｌ、３.６ミリモル）および氷酢酸（１.０ｍｌ）に
添加した。最後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.２１ｇ、２.４ミリモル）
を周囲温度で５分間撹拌しながら少量ずつ添加し、撹拌を１８時間継続した。不
溶の物質を濾過後、濾液を真空で蒸発した。残留物をジクロロメタンに溶解し、
水で２回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶剤を蒸発し、ガム（０.１５
ｇ、５３％）を生じ、これを更に精製せずに使用した。ｍｓ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３７０】
【化４５】
【０３７１】 前記の油状物（０.１５ｇ、０.６３ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し
た。メチル４−ブロモブチラート（０.１３ｇ、０.７ミリモル）および炭酸カリ
ウム（０.１ｇ、０.７ミリモル）を添加し、生じる混合物を６時間で８０℃に加
熱した。濾過後、溶剤を蒸発した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で２回
洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空で蒸発し、油状物を生じた。油状物
を１００％ジクロロメタンから２０％酢酸エチル／ジクロロメタンへの勾配を使
用するクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ ｍｅｇａｂｏｎｄｅｌｕｔ １０ｇ
シリカ）で処理し、所望のエーテル（０.１ｇ、４９％）を生じた。
【０３７２】
【化４６】
【０３７３】 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.１９９４、１７１−４に記載の方法によ
り、室温でエタノール中のＰｄ触媒（炭上の１０％）でのギ酸アンモニウム還元
を使用してニトロベンゼンをアニリンに還元した。ｍｓ３０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
【化４７】
【０３７５】 ｉ）ニトロカテコールのジアニオンアルキル化 これを方法２５に記載の方法により実施した。
【０３７６】
【化４８】
【０３７７】 ニトロフェノール（０.６２ミリモル）および求電子物質（１−（２−クロロ
エチル）イミダゾール塩酸塩、Ｎ−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩、Ｎ
−（２-クロロエチル）ピロリジン塩酸塩、４−クロロメチルピリジン塩酸塩お
よび２−クロロエチル−ビス−（２−メトキシエチル）アミンから選択される）
（０.７４ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２５４ｍｇ
、１.８４ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間で８０℃に加熱した。冷
却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水（３回）で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。
【０３７８】 方法２９ メチル３−（Ｓ−ロイシルアミノ）−３−［ベンゾ［１，３］ジオ
キソール−５−イル）フェニル］プロパノエートの製造 メチル３−（１，３−ベンゾジオキソール-５−イル）−３−（｛２−［（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ］４−メチルペンタノイル｝アミノ）プロパノエ
ート（１０ｇ）を水（１００ｍｌ）中の９０％ＴＦＡで処理した。混合物を３０
分間撹拌し、引き続きＴＦＡおよび水を蒸発により除去した。残留物をアセトニ
トリル／水／０.１％ＴＦＡで溶離するＣ１８シリカカラム上の分取ＨＰＬＣに
より精製し、適当なフラクションを蒸発してガム状固形物を生じた。これを酢酸
エチル（５０ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍｌ）で２回、
塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発し、生成物を得た
。
【０３７９】
【外６２】
【０３８０】 ２９ｉ） メチル３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛
２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］４−メチルペンタノイル｝アミノ）
プロパノエートの製造 ＨＯＢＴ（２５５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ロイシン（２９７ｍｇ）の溶液に、引き続き１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７３ｍｇ）に添加し、溶液を１５
分間撹拌した。メチル３−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
プロピオネート（１８５ｍｇ）（ＷＯ９６／２２９６６（Ｂｉｏｇｅｎ）５２〜
５５頁に記載の方法により製造し、本発明に含まれる）をＤＭＦ（５ｍｌ）およ
びトリエチルアミン（１４０μｌ）に溶解した。生じる溶液をＮ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ロイシン活性化エステルの溶液に、引き続きジイソプロピルエチ
ルアミン（１００μｌ）に添加した。混合物を周囲温度で夜通し撹拌した。引き
続き混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に添加し、水（５ｍｌで２回）、５％クエ
ン酸（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５ｍｌ）、水（５
ｍｌ）、塩水飽和溶液（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発し、生
成物を得た。
【０３８１】
【外６３】
【０３８２】 方法３０ メチル３−（Ｓ−メチオニルアミノ）−３−［ベンゾ［１，３］ジ
オキソール−５−イル）フェニル］プロパノエートの製造 この化合物を方法２９により、ただしＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ロイシ
ンの代わりにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチオニンを使用して製造した。
【０３８３】
【外６４】
【０３８４】 例１４０ 本発明の化合物またはその製薬的に認容される塩を、人間での治療または予防
の使用のために、例えばラクトースＰｈ.Ｅｕｒ、クロスカルメロースナトリウ
ム、トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペースト）およびステアリン酸マグ
ネシウムと一緒に錠剤に製剤にすることができる。この錠剤は製薬技術で周知の
一般的な方法により製造することができ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
のような典型的な被覆物質で皮膜被覆することができる。
【０３８５】 生体外および生体内アッセイ 以下の略号を使用する。適当な物質の由来は以下に記載する。
【０３８６】 ＭＯＬＴ−４セル：ヒトＴ−リンパ芽球白血病細胞（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌ
ｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ、Ｐｏｒｔ
ｏｎ Ｄｏｗｎ） フィブロネクチン：ヒト血漿から、Ｅ.Ｎｅｎｇｖａｌｌ、Ｅ.Ｒｕｏｓｌａｈ
ｔｉ、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ、１９７７、２０、１〜５頁およびＪ．Ｆｏｒｓ
ｙｔｈ等、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１９９２、２１５、
３１１〜３１６頁に記載の方法によりゼラチン−セファロース アフィニティー
クロマトグラフィ−により精製した。
【０３８７】 ＲＰＭＩ１６４０：細胞培養基（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｐａ
ｉｓｌｅｙ ＵＫ） ＰＢＳ：ダルベッコ燐酸塩緩衝生理食塩水（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉ
ｅｓ） ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、フラクションＶ（ＩＣＮ、Ｔｈａｍｅ、ＵＫ） ＣＦＡ：完全フロイントアジュバント（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
） 以下のアッセイおよびモデルにおいて化合物の言及は本発明の式（Ｉ）および
（ＩＩ）の化合物に関する。
【０３８８】 １.１ 生体外アッセイ １.１.１ ＭＯＬＴ−４セル／フィブロネクチン接着アッセイ ＭＯＬＴ−４セル／フィブロネクチン接着アッセイを使用してＭＯＬＴ−４細
胞膜に発現したインテグリンα４−β１とフィブロネクチンの相互作用を調べた
。ポリスチレンの９６個のウェルプレートをフィブロネクチン、ＰＢＳ中１０μ
ｇ／ｍｌ、１００μｌで４℃で夜通し被覆した。非特異的接合部位をＢＳＡ１０
０μｌ、２０ｍｇ／ｍｌの添加によりブロックした。室温で１時間培養後、溶液
を吸引した。血清不含のＲＰＭＩ−１６４０培地２Ｅ６セル／ｍｌ（５０μｌ）
に懸濁したＭＯＬＴ−４セルおよび同じ培地（５０μｌ）中で希釈した化合物の
溶液をそれぞれのウェルに添加した。５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２の湿らせた雰囲気中
で３７℃で２時間培養後、接着しない細胞を穏やかに振り、次いで真空で吸引す
ることにより除去した。接着細胞を比色酸性ホスフェターゼアッセイにより定量
化した。それぞれのウェルに１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００を含有す
る酢酸ナトリウム緩衝液、５０ミリモル、ｐＨ５.０中のｐ−ニトロフェニルホ
スフェート（６ｍｇ／ｍｌ）１００μｌを添加した。３７℃で１時間培養後、水
酸化ナトリウム（１モル）５０μｌをそれぞれのウェルに添加し、ミクロプレー
ト分光光度計で吸収４０５ｎｍを測定した。接着を阻止する化合物は低い吸収表
示を示した。標準条件、対照条件および試験条件を３つの組で調べた。それぞれ
のプレートで全体（阻害剤なし）および非特異的（フィブロネクチンなし）標準
に関して阻害％を計算した。
【０３８９】 １.２ 生体内炎症モデル 化合物の活性を以下のモデルで試験することができる。
【０３９０】 １.２.１ マウスでのオボアルブミン遅延型過敏症 Ｂａｌｂ／ｃメスマウス（２０〜２５ｇ）のわき腹にオボアルブミン（２ｍｇ
／ｍｌ）とＣＦＡの１：１（ｖ／ｖ）エマルジョンで免疫感作する。数日後マウ
スに、右の後ろ足に生理食塩水（３０μｌ）中の１％熱凝固オボアルブミンの足
裏注射により免疫テストをする。足のふくれが２４時間にわたり発達し、これに
続いて足の厚さを測定し、反対の横の注射していない足の厚さと比較する。足厚
さの増加％を計算する。５匹のマウスの群に０.００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ
／ｋｇの範囲の用量で食事を与えることにより化合物を経口投与する。賦型剤で
処理した動物と化合物で処理した群を比較することにより炎症反応の阻害を計算
する。
【０３９１】 １.２.２ マウスでのコラーゲン誘発性関節炎 ＤＢＡ／１オスマウスを０.０５モル酢酸（２ｍｇ／ｍｌ）中の等量のウシコ
ラーゲン種類ＩＩおよびＣＦＡから製造したエマルジョン０.１ｍｌで免疫感作
する。この混合物を尾のつけ根に注入する。２０日後毎日０.００１ｍｇ／ｋｇ
〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で食事を与えることにより化合物を経口投与す
る。最初の投与の次の日にそれぞれの動物に酢酸中のコラーゲン種類ＩＩ０.１
ｍｌの腹腔内促進注射をする。マウスを４つのすべての足で２８日までで関節炎
の発生およびつらさに関して評価する。賦型剤で処理したおよび化合物で処理し
たマウスを比較することにより関節炎の阻害を計算する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/06 11/06 13/12 13/12 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 １０１ 25/00 １０１ 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 277/82 Ｃ０７Ｄ 277/82 413/12 413/12 413/14 413/14 417/14 417/14 (31)優先権主張番号 ９９１４４４１．２ (32)優先日 平成11年６月22日(1999．6．22) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ギャレス モース デイヴィーズ イギリス国 チェシャー マックルスフィ ールド オルダリー パーク （番地な し) (72)発明者 マイケル スチュワート ラージ イギリス国 チェシャー マックルスフィ ールド オルダリー パーク （番地な し) Ｆターム(参考） 4C033 AE14 AE17 AE18 AE20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE03 AF05 CA09 CC01 CC03 CD06 4C063 AA01 AA03 BB09 CC81 DD52 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC70 BC84 GA02 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 NA14 ZA02 ZA36 ZA40 ZA45 ZA59 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZB08 ZC35

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ａは１つの環の環炭素原子を介して窒素に結合し、かつ第２の環の環炭素原子
    により基Ｚに結合した双環式ヘテロアリールであり、該基は置換されていないか
    、またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６−アル
    ケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アル
    キルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ １ 〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ １ 〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキ
    シ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ、ジ−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノ、
    Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルバモイル、Ｃ １ 〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフ
    ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中の
    ｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅお
    よびＲｆは独立に水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）から独立に選択され
    る１個以上の置換基により置換されており、 Ｂは環炭素原子を介してＮＲ１に結合した、アリールまたは単環または双環式
    ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは置換されていないか、またはＣ１〜
    Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ ６ −アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アル
    コキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アル
    キル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６ −アルキニルオキシ、ジ−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノ、Ｃ２〜Ｃ６−ア
    ルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６−アル
    コキシルカルボニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲノ、トリフ
    ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中の
    ｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅお
    よびＲｆは独立に水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）から独立に選択され
    る１個以上の置換基により置換されており、 Ｚは−Ｘ（ＣＲａＲｂ）ａＣＯ、−ＮＨ、−ＣＯまたは基−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＮＨであり、式中のＸは酸素、硫黄、アミノ、アルキルア
    ミノまたは直接結合であり、ＲａおよびＲｂは独立に水素またはＣ１〜Ｃ４−ア
    ルキルであり、ａは１〜４の整数であり、ｂは１または２の整数であり、ｃは２
    〜５の整数であり、 Ｗは−ＮＨＣＨ（Ｒｗ）ＣＯ−またはＯＣ（Ｒｗ）ＣＨＮＨであり、式中のＲ ｗ は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（ＣＨ３）またはＣＨ２ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ２）（ＣＨ３）であり、 ｑは０または１であり、ｑが０である場合は、ＺはＺとＹの間にアミド結合を
    形成することにより基Ｙに結合し、ｑが１である場合は、ＺはＺとＷの間にアミ
    ド結合を形成することにより基Ｗに結合し、ＷはＷとＹの間にアミド結合を形成
    することにより基Ｙに結合し、 ＹはインテグリンαＩＩｂβ３とそのリガンド、フィブリノーゲンとの相互作
    用を阻止する化合物のＣ末端から誘導されるフラグメントであり、 Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルカノイルまたはＣ１〜
    Ｃ３−アルコキシカルボニルである］で表される化合物またはその製薬的に認容
    される塩または生体内加水分解可能な誘導体。
  2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、 Ａは１つの環の環炭素原子を介して窒素に結合し、かつ第２の環の環炭素原子
    により基Ｚに結合した双環式ヘテロアリールであり、該基は置換されていないか
    、またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６−アル
    ケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アル
    キルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ １ 〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ １ 〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキ
    シ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ、ジ−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノ、
    Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルバモイル、Ｃ １ 〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフ
    ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中の
    ｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅお
    よびＲｆは独立に水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）から独立に選択され
    る１個以上の置換基により置換されており、 Ｂは環炭素原子を介してＮＲ１に結合した、アリールまたは単環または双環式
    ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは置換されていないか、またはＣ１〜
    Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ ６ −アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アル
    コキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アル
    キル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６ −アルキニルオキシ、ジ−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノ、Ｃ２〜Ｃ６−ア
    ルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６−アル
    コキシルカルボニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲノ、トリフ
    ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中の
    ｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅお
    よびＲｆは独立に水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）から独立に選択され
    る１個以上の置換基により置換されており、 ＲａおよびＲｂは独立に水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、 ａは１〜４の整数であり、 Ｘは直接結合、酸素、硫黄、アミノまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノであり
    、 Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルカノイル、またはＣ１ 〜Ｃ３−アルコキシカルボニルであり、 Ｒ３は水素またはＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、 Ｒ２は式（ＩＩＩ）： 【化３】 ［式中、 Ｒ４はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルＳ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルキ
    ルＳ（Ｏ２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、 Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、 Ｒ６はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、１，３−ベンゾジオ
    キソール−５−イル、エステル基および置換されていないかまたはＣ１〜Ｃ４−
    アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シアノ、ハロゲノおよびトリフルオロメチ
    ルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されたアリールから選択さ
    れ、 Ｒ７は酸性官能基である］または式（ＩＶ）： 【化４】 ［式中、 Ｃはアリール、環炭素原子を介して結合した単環式ヘテロアリール、１つの環
    で環炭素原子により窒素に結合し、かつ第２の環で環炭素原子により基（ＣＨ２ ）ｒまたはｒが０である場合はＱに結合した双環式ヘテロアリールであり、アリ
    ールおよび単環または双環式ヘテロアリールは置換されていないか、またはＣ１ 〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜
    Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ １ 〜Ｃ６−アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフ
    ルオロメトキシ、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中のｐは１または２である
    ）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅおよびＲｆは水素および
    Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択される）から独立に選択される１個以上の
    置換基により置換されており、および式（Ｖ）： Ｕ−（ＣＨ２）ｄ−Ｖ−Ｔ （Ｖ） ［式中、 Ｕは酸素、硫黄、直接結合または−ＣＨ２Ｏ−から選択され、Ｖは窒素、酸素
    、硫黄または直接結合から選択され、ｄは０または１〜４の数であり、ＴはＲｃ またはＶが窒素である場合はＲｃＲｄから選択され、かつ環炭素または窒素を介
    してＶに結合し、式中のＲｃおよびＲｄは水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜
    Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリ
    ール、または窒素、酸素および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含有
    する複素環から独立に選択され、この環は置換されていないか、またはＣ１〜Ｃ ６ −アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ −アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１ 〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１ 〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲ
    ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯ
    Ｈ（式中のｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式
    中のＲｅおよびＲｆは水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択される）
    から選択される１個以上の置換基により置換されており、ただしＴが環窒素を介
    してＶに結合した複素環である場合はＶは直接結合である］で表される置換基に
    より置換されていてもよく、 Ｑは直接結合、メチレン、酸素、カルボニル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）−から選択
    されるかまたはＱは基（ＣＨ２）ｓまたはｓが０である場合はＣＲ８Ｒ９と一緒
    にＣ２アルケニルまたはＣ２アルキニルを形成し、 Ｒ８〜Ｒ１０は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールおよび複
    素環から選択され、アリールおよび複素環は置換されていないか、またはＣ１〜
    Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、Ｃ２〜
    Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ４−アルキルＣ１〜Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ １ 〜Ｃ６−アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロ
    キシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中のｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび
    −ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅおよびＲｆは水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルか
    ら独立に選択される）から独立に選択される１個以上の置換基により置換されて
    いるか、またはＲ８およびＲ１０の２つが一緒にフェニルまたは３〜７員の複素
    環を形成することができ、 Ｒ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、１，３−ベ
    ンゾジオキソール−５−イル、エステル基、ヒドロキシ、アミド、複素環および
    アリールから選択され、複素環およびアリールは置換されていないか、またはＣ １ 〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、Ｃ ２ 〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ
    、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルＣ１〜Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミ
    ノＣ１〜Ｃ６−アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒ
    ドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中のｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅお
    よび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅおよびＲｆは水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキ
    ルから独立に選択される）から独立に選択される１個以上の置換基により置換さ
    れており、 Ｒ１２は酸性官能基であり、 ｒは０または１であり、 ｓは０、１または２であり、 ｔは０または１〜３の数である］の基から選択される］で表される化合物また
    はその製薬的に認容される塩または生体内加水分解可能な誘導体。
  3. 【請求項３】 Ｂが置換されていないか、またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキ
    シルＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アルキル
    、シアノ、ニトロ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐ ＯＨ（式中のｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（
    式中のＲｅおよびＲｆは独立に水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか２つの
    置換基は一緒に５〜７員環を形成することができる）から独立に選択される５個
    までの置換基により置換されたフェニルであり、Ｚが−Ｘ−（ＲａＲｂ）ａＣＯ
    −である場合はＲａおよびＲｂは両方とも水素である請求項１記載の化合物また
    はその製薬的に認容される塩または生体内加水分解可能な誘導体。
  4. 【請求項４】 一般式（ＶＩ）： 【化５】 ［式中、 ＡおよびＲ１は請求項２に記載されたものを表し、 Ｒ１３はそれぞれＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ ６ −アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１〜
    Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲノ、ト
    リフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中のｐは１または２であ
    る）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅおよびＲｆは独立に水
    素およびＣ１〜Ｃ６アルキルである）から独立に選択されるかまたは２つの隣接
    する置換基は一緒に５〜７員環を形成することができ、 Ｄは直接結合、酸素、硫黄、アミノまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノであり
    、 ｅは１〜４の整数であり、 ｆは０または１〜５の整数であり、 Ｒ１４はすでに記載されたように、一般式（ＩＩＩ）の基から選択され、式中
    のＲ４がＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ルおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルＳ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］、または一般
    式（ＶＩＩ）： 【化６】 ［式中、 Ｒ１５〜Ｒ１８は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−ア
    ルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ア
    ルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ ６ −アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アルキル、ニトロ、シ
    アノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中の
    ｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅお
    よびＲｆは独立に水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択される）であり、 Ｒ１９〜Ｒ２２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールおよ
    び酸素、硫黄および窒素から選択される２個までのヘテロ原子を含有するヘテロ
    アリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか、
    またはニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−
    アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ ４ −アルキルＣ１〜Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ ６ −アルキル、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２ ）ｐＯＨ（式中のｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲ ｆ （式中のＲｅおよびＲｆは水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択さ
    れる）から選択される１個以上の置換基により置換されているか、またはＲ１９ 〜Ｒ２２の２つは一緒にフェニルまたは３〜７員の複素環を形成することができ
    、 Ｒ２３は酸性官能基であり、 ｇおよびｈはそれぞれ独立に０または１である］から選択される］の基を有す
    る請求項２記載の化合物またはその製薬的に認容される塩または生体内加水分解
    可能な誘導体。
  5. 【請求項５】 一般式（ＶＩＩＩ）： 【化７】 ［式中、 Ｒ１は請求項２に記載されたものを表し、 Ｒ１３はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、
    Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル
    、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲ
    ノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中のｐは１または
    ２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅおよびＲｆは独
    立に水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルである）から選択されるか、または２つの
    隣接する置換基は一緒に５〜７員環を形成することができ、 ｆは０または１〜５の整数であり、 Ｒ２４〜Ｒ２６はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−
    アルカノイルまたはハロゲノから選択され、 Ｒ２７は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）または−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３で
    あり、 Ｒ２８は水素またはＣ１〜Ｃ５−アルキルである］を有する請求項２記載の化
    合物またはその製薬的に認容される塩または生体内加水分解可能な誘導体。
  6. 【請求項６】 一般式（ＩＸ）： 【化８】 ［式中、 Ｒ２９はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、
    Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル
    、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲ
    ノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中のｐは１または
    ２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅおよびＲｆは独
    立に水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルである）から選択されるか、または２つの
    隣接する置換基は一緒にフェニルまたは５〜７員の複素環を形成することができ
    、 Ｒ３０は水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルカノイルまたはＣ１ 〜Ｃ３−アルコキシカルボニルであり、 Ｅは置換されていないか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカ
    ノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキ
    ニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−ア
    ルコキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−ア
    ルキル、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ ２ ）ｐＯＨ（式中のｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅ Ｒｆ（式中のＲｅおよびＲｆは独立に水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルである）
    から選択される１個以上の置換基により置換された双環式ヘテロアリールであり
    、１つの環で環炭素原子を介して窒素に結合し、かつ第２の環で環炭素原子によ
    り基Ｆに結合し、 Ｆは直接結合、酸素、硫黄、アミノまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノであり
    、 ｉは０または１〜４の整数であり、 ｊは１〜４の整数であり、 Ｒ３１は一般式（Ｘ）または（ＸＩ）： 【化９】 の基から選択され、上記式中、 Ｒ４１は請求項２に記載の式Ｕ−（ＣＨ２）ｄ−Ｖ−Ｔの基であり、 Ｇはアリール、環炭素原子を介して結合した単環式ヘテロアリール、１つの環
    で環炭素により窒素に結合し、かつ第２の環で環炭素により基（ＣＨ２）ｎまた
    は酸素に結合した双環式ヘテロアリールであり、アリール、単環および双環式ヘ
    テロアリールは置換されていないか、またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６ −シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜
    Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ
    Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒド
    ロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中のｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよ
    び−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅおよびＲｆは水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキル
    から独立に選択される）から独立に選択される１個以上の置換基により置換され
    ており、 Ｒ３２〜Ｒ３４は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールおよび
    複素環であり、アリールおよび複素環は置換されていないか、またはニトロ、Ｃ １ 〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１ 〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルＣ１ 〜Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アルキル、シ
    アノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中の
    ｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅお
    よびＲｆは独立に水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択される）から独立に
    選択される１個以上の置換基により置換されているか、またはＲ３２〜Ｒ３４の
    ２つは一緒にフェニルまたは３〜７員の複素環を形成することができ、 Ｒ３５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル
    、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、エステル基、アミド、複素環および
    アリールから選択され、複素環およびアリールは置換されていないか、またはニ
    トロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニ
    ル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アル
    キルＣ１〜Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アル
    キル、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ
    （式中のｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中
    のＲｅおよびＲｆは独立に水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択される）か
    ら独立に選択される１個以上の置換基により置換されており、 Ｒ３６〜Ｒ３８は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−ア
    ルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ア
    ルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシルＣ１〜Ｃ ６ −アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノＣ１〜Ｃ６−アルキル、ニトロ、シ
    アノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（式中の
    ｐは１または２である）、−ＣＯ２Ｒｅおよび−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中のＲｅお
    よびＲｆは独立に水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択される）であり、 Ｒ３９は酸性官能基であり、 ｈおよびｎは０または１であり、 ｍは０、１または２であり、 ｋは０または１〜３の数である］を有する請求項２記載の化合物またはその製
    薬的に認容される塩または生体内加水分解可能な誘導体。
  7. 【請求項７】 ＲａおよびＲｂが両方とも水素であり、ａが１であり、Ａは
    請求項２記載のように置換されていないかまたは置換されたベンゾオキサゾリル
    であり、Ｂは請求項２記載のように置換されていないかまたは置換されたフェニ
    ルであり、ＡおよびＢは式（１）： 【化１０】 に示されるように互いに結合し、 Ｘは直接結合または酸素であり、Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであ
    り、かつ （ｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ１〜
    Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルＳ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣ１〜
    Ｃ６−アルキルＳ（Ｏ２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５は水素であり、
    Ｒ６は１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、Ｒ７はカルボキシであり
    、 （ｉｉ）Ｒ３はメチルであり、Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ １ 〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は１，３−ベンゾジオキソ
    ール−５−イルであり、Ｒ７はカルボキシであり、 （ｉｉｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ １ 〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルＳ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣ １ 〜Ｃ６−アルキルＳ（Ｏ２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５は水素であ
    り、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ７はカルボキシであり、 （ｉｖ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ１ 〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は−ＣＯＯＲ”であり、Ｒ”
    は２，４−ジメチル−ペント−３−イルまたは２，２−ジメチルアミノエチル、
    イソプロポキシフェニル、−Ｃ２Ｈ４Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ７はカルボキシ
    であり、 （ｖ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはフェニルで
    あり、Ｑは酸素であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも０で
    あり、ｔは１であり、Ｒ８〜Ｒ１１は請求項２に記載のものを表し、 （ｖｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはメトキシ
    、シアノ、ハロゲノから選択される１個以上の置換基により置換されたフェニル
    であり、Ｑは酸素であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも０
    であり、ｔは１であり、Ｒ８〜Ｒ１１は請求項２に記載のものを表し、 （ｖｉｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはフェニ
    ルであり、Ｑは酸素であり、Ｒ８〜Ｒ１０はすべて水素であり、Ｒ１１は１，３
    −ベンゾジオキソール−５−イルまたはＣ２〜Ｃ３−アルケニルであり、Ｒ１２ はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも０であり、ｔは１であり、 （ｖｉｉｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはＣ１ 〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲノまたはトリフルオロメチ
    ルにより置換されたフェニルであり、Ｑは酸素であり、Ｒ８〜Ｒ１０はすべて水
    素であり、Ｒ１１は１，３−ベンゾジオキソール−５−イルまたはＣ２−アルケ
    ニルであり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも０であり、ｔは
    １であり、 （ｉｘ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣは置換され
    ていないか、またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシルにより置換されたフェニルであり
    、Ｑは酸素であり、Ｒ８〜Ｒ１０はすべて水素であり、Ｒ１１は窒素含有複素環
    であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも０であり、ｔは１で
    あり、 （ｘ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣは置換されて
    いないか、またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシルにより置換されたフェニルであり、
    Ｑは酸素であり、Ｒ８〜Ｒ１０はすべて水素であり、Ｒ１１はＣ３アルコキシに
    より置換されたフェニルであり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方
    とも０であり、ｔは１であり、 （ｘｉ）Ｒ３はメチルであり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはフェニ
    ルであり、Ｑは酸素であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも
    ０であり、ｔは１であり、Ｒ８〜Ｒ１１は請求項２に記載のものを表し、または
    （ｘｉｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはフェニ
    ルであり、Ｑは酸素であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒは０であり、ｓおよ
    びｔは両方とも１であり、Ｒ８〜Ｒ１１はすべて水素である 請求項２記載の一般式（ＩＩ）の化合物またはその製薬的に認容される塩または
    生体内加水分解可能な誘導体。
  8. 【請求項８】 ＲａおよびＲｂが両方とも水素であり、ａが１であり、Ａは
    請求項２記載のように置換されていないかまたは置換されたベンゾオキサゾリル
    であり、Ｂは請求項２記載のように置換されていないかまたは置換されたフェニ
    ルであり、ＡおよびＢは式（２）： 【化１１】 に示されるように互いに結合し、 Ｘは直接結合であり、Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、かつ （ｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ１〜
    Ｃ６−アルキルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は１，３−ベンゾジオキソール
    −５−イルであり、Ｒ７はカルボキシであり、または （ｉｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはフェニル
    であり、Ｑは酸素であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも０
    であり、ｔは１であり、Ｒ８〜Ｒ１１は請求項２に記載のものを表す、請求項２
    記載の一般式（ＩＩ）の化合物またはその製薬的に認容される塩または生体内加
    水分解可能な誘導体。
  9. 【請求項９】 ＲａおよびＲｂが両方とも水素であり、ａが１であり、Ａは
    請求項２記載のように置換されていないかまたは置換されたベンズイミダゾリル
    であり、Ｂは請求項２記載のように置換されていないかまたは置換されたフェニ
    ルであり、Ｘは直接結合であり、Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり
    、かつ （ｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ１〜
    Ｃ６−アルキルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は１，３−ベンゾジオキソール
    −５−イルであり、Ｒ７はカルボキシであり、または （ｉｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはフェニル
    であり、Ｑは酸素であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも０
    であり、ｔは１であり、Ｒ８〜Ｒ１１は請求項２に記載のものを表す、請求項２
    記載の一般式（ＩＩ）の化合物またはその製薬的に認容される塩または生体内加
    水分解可能な誘導体。
  10. 【請求項１０】 ＲａおよびＲｂが両方とも水素であり、ａが１であり、Ａ
    は請求項２記載のように置換されていないかまたは置換されたベンゾオキサゾリ
    ルであり、Ｂは請求項２記載のように置換されていないかまたは置換されたフェ
    ニルであり、ＡおよびＢは式（１）に示されるように互いに結合し、Ｒ１は水素
    またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、Ｘは直接結合または酸素であり、Ｒ３は水
    素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣはフェニルであり、ｒおよび
    ｓは両方とも０であり、かつ （ｉ）Ｒ８〜Ｒ１０はすべて水素であり、Ｒ１１は１，３−ベンゾジオキソール
    −５−イルであり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｔは１であり、Ｑは−Ｃ（ＯＨ
    ）（Ｈ）−、カルボニル、メチレンであり、 （ｉｉ）Ｒ１１は１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、Ｒ１２はカル
    ボキシであり、ｔは１であり、ＱはＣＲ８Ｒ９と一緒にＣ２アルケニルまたはＣ ２ アルキニルを形成し、または （ｉｉｉ）Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｔは１であり、Ｑ
    はＣＲ８Ｒ９と一緒にＣ２アルケニルまたはＣ２アルキニルを形成する、請求項
    ２記載の一般式（ＩＩ）の化合物またはその製薬的に認容される塩または生体内
    加水分解可能な誘導体。
  11. 【請求項１１】 ＲａおよびＲｂが両方とも水素であり、ａが１であり、Ａ
    は請求項２記載のように置換されていないかまたは置換されたベンゾオキサゾリ
    ルであり、Ｂは請求項２記載のように置換されていないかまたは置換されたナフ
    チル、ピリジルまたはＮ−オキシドピリジルであり、ＡおよびＢは式（１）に示
    されるように互いに結合し、Ｘは直接結合または酸素であり、Ｒ１は水素または
    Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、かつ （ｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ１〜
    Ｃ６−アルキルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は１，３−ベンゾジオキソール
    −５−イルであり、Ｒ７はカルボキシであり、または （ｉｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣは請求項２
    に記載されるように置換されていないかまたは置換されたフェニルであり、Ｑは
    酸素であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも０であり、ｔは
    １であり、Ｒ８〜Ｒ１１はすべて水素である、請求項２記載の一般式（ＩＩ）の
    化合物またはその製薬的に認容される塩または生体内加水分解可能な誘導体。
  12. 【請求項１２】 ＲａおよびＲｂが両方とも水素であり、ａが１であり、Ａ
    は請求項２記載のようにベンゾチアゾリルであり、Ｂは請求項２記載のように両
    方とも置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、ＡおよびＢは式（
    ３）： 【化１２】 に示されるように互いに結合し、 Ｘは直接結合または酸素であり、Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであ
    り、かつ （ｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ１〜
    Ｃ６−アルキルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は１，３−ベンゾジオキソール
    −５−イルであり、Ｒ７はカルボキシであり、または （ｉｉ）Ｒ３は水素であり、Ｒ２は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣは請求項２
    に記載されるように置換されていないかまたは置換されたフェニルであり、Ｑは
    酸素であり、Ｒ１２はカルボキシであり、ｒおよびｓは両方とも０であり、ｔは
    １であり、Ｒ８〜Ｒ１１はすべて水素である、請求項２記載の一般式（ＩＩ）の
    化合物またはその製薬的に認容される塩または生体内加水分解可能な誘導体。
  13. 【請求項１３】 Ｅが請求項２記載のように置換されていないかまたは置換
    されたベンゾオキサゾリルであり、ｉは０または１であり、式（１）に示される
    ようにフェニルに結合し、Ｆは直接結合または酸素であり、Ｒ３０は水素または
    Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｊは１であり、Ｒ３１は式（ＸＩ）の基であり、
    式中のＲ３６〜Ｒ３７は請求項６に記載のものを表し、Ｒ３９はカルボキシであ
    り、かつ （ｉ）ｈおよびｋは両方とも１であり、Ｒ３４およびＲ３５は両方とも水素であ
    り、Ｒ４１は基Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシＣ１〜Ｃ４−アルコキシルであり、 （ｉｉ）ｈおよびｋは両方とも１であり、Ｒ３４およびＲ３５は両方とも水素で
    あり、Ｒ４１は基−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｔであり、ｄは１〜４であり、有利には
    ２または３であり、Ｔは環窒素または環炭素を介して酸素に結合した窒素含有複
    素環であり、 （ｉｉｉ）ｈおよびｋは両方とも１であり、Ｒ３４およびＲ３５は両方とも水素
    であり、Ｒ４１は基−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｎ−ＲｃＲｄであり、ｄは２または３
    であり、ＲｃおよびＲｄは互いに独立に（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ４−ア
    ルキルまたは水素であり、 （ｉｖ）ｈおよびｋは両方とも１であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３５はＣ１〜
    Ｃ４−アルキルまたは１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、Ｒ４１は
    基−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−Ｔであり、ｄは１〜４であり、Ｔは環窒素を介して酸素
    に結合した窒素含有複素環であり、または （ｖ）ｈおよびｋは両方とも１であり、Ｒ３４およびＲ３５は両方とも水素であ
    り、Ｒ４１は基−（ＣＨ２）ｄ−Ｔであり、ｄは１であり、Ｔはモルホリニルで
    ある 請求項６記載の式（ＩＸ）の化合物またはその製薬的に認容される塩または生体
    内加水分解可能な誘導体。
  14. 【請求項１４】 ａが１であり、Ａは請求項２記載のように置換されていな
    いかまたは置換されたベンゾオキサゾリルであり、Ｂは請求項２記載のように置
    換されていないかまたは置換されたフェニルであり、ＡおよびＢは式（１）に示
    されるように互いに結合し、Ｘは直接結合であり、Ｒ１は水素であり、かつ （ｉ）ＲａおよびＲｂの一方または両方はメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ ２ は式（ＩＶ）の基であり、式中のＣは請求項２記載のように置換されていない
    かまたは置換されたフェニルであり、ｒおよびｓは両方とも０であり、Ｑは酸素
    であり、Ｒ８〜Ｒ１１は水素であり、ｔは１であり、Ｒ１２はカルボキシであり
    、または （ｉｉ）ＲａおよびＲｂの一方または両方はメチルであり、Ｒ３は水素であり、
    Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、式中のＲ４はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ ５ は水素であり、Ｒ６は１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、Ｒ７は
    カルボキシである、請求項２記載の式（ＩＩ）の化合物またはその製薬的に認容
    される塩または生体内加水分解可能な誘導体。
  15. 【請求項１５】 製薬的に認容される希釈剤または担体と組み合わせた請求
    項１から１４までのいずれか１項記載の化合物またはその製薬的に認容される塩
    または生体内加水分解可能な誘導体を含有する製薬組成物。
  16. 【請求項１６】 一般式（ＩＩ）の化合物、その製薬的に認容される塩また
    は生体内加水分解可能な誘導体を製造する方法において、式（ＸＩＩ）： 【化１３】 （式中のＬは脱離基である）の化合物を、任意の官能基が保護されていてもよい
    適当なアミンと一緒にカップリングし、その後必要により、 ａ）任意の保護基を除去し、かつ ｂ）製薬的に認容される塩または生体内加水分解可能な誘導体を形成することを
    特徴とする一般式（ＩＩ）の化合物、その製薬的に認容される塩または生体内加
    水分解可能な誘導体を製造する方法。
  17. 【請求項１７】 治療が必要な哺乳動物のＶＣＡＭ−１および／またはフィ
    ブロネクチンおよびインテグリン受容体ＶＬＡ−４の相互作用を阻止する方法に
    おいて、前記温血哺乳動物に有効量の請求項１から１４までのいずれか１項記載
    の化合物またはその製薬的に認容される塩または生体内加水分解可能な誘導体ま
    たは請求項１５記載の製薬組成物を投与することを特徴とする、ＶＣＡＭ−１お
    よび／またはフィブロネクチンおよびインテグリン受容体ＶＬＡ−４の相互作用
    を阻止する方法。
  18. 【請求項１８】 多発性硬化症、リューマチ性関節炎、喘息、冠状動脈疾患
    、乾癬、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶反応、炎症性腸疾患、インシュリン
    依存性糖尿病および糸球体腎炎を治療するための請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 ＶＣＡＭ−１および／またはフィブロネクチンおよびイン
    テグリン受容体ＶＬＡ−４の相互作用により媒介される疾患または病気の治療に
    使用する薬剤の製造への請求項１から１４までのいずれか１項記載の化合物また
    はその製薬的に認容される塩または生体内加水分解可能な誘導体の使用。
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