KR20180040560A - Ror 감마 (rory) 조정제 - Google Patents

Ror 감마 (rory) 조정제 Download PDF

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다비드 마치니크
샌더 베르나르두스 나부르스
장-프랑수아 사부코
로랑 스키오
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리드 파마 홀딩 비.브이.
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Abstract

본 발명은 화학식 I에 따른 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

Description

ROR 감마 (RORY) 조정제
본 발명은 RORγ의 조정제, 그를 포함하는 제약 조성물 및 RORγ-매개 질환 또는 상태, 특히 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
레티노산-수용체-관련 고아 수용체 γt (RORγt)는 TH17 세포의 발생의 마스터 조절제로서 뿐만 아니라 비-TH17 IL-17 생산 세포, 예컨대 예를 들어 γδ T-세포에서 중요 성분으로서 작용한다. ROR 유전자 패밀리는 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리의 일부이고, 3종의 구성원 (RORα, RORβ 및 RORγ)으로 이루어진다. 각각의 유전자는 상이한 이소형들로 발현되고, 이들은 그들의 N-말단 서열에서 맨 앞부분이 상이하다. RORγ의 2종의 이소형이 확인되었다: RORγ1 및 RORγ2 (또한 RORγt로서 공지됨). 용어 RORγ는 여기서 RORγ1 및/또는 RORγ2 둘 다를 기재하기 위해 사용된다.
본 발명은 화학식 I에 따른 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서:
- A11 - A14는 각각 N 또는 CR11, CR12, CR13, CR14이며, 단 A11-A14에서 5개의 위치 A 중 2개 이하는 동시에 N일 수 있고;
- A6, A7, A8, A9, A10은 각각 N 또는 CR6, CR7, CR8, CR9, CR10이며, 단 A6, A7, A8, A9, A10에서 4개의 위치 A 중 적어도 1개, 그러나 2개 이하는 N이고;
- R1은 C(2-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, (디)C(3-6)시클로알킬아미노 또는 (디)(C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬)아미노이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고;
- R2 및 R3은 독립적으로 H, F, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시이거나 또는 R2 및 R3은 함께 카르보닐이며, 모든 알킬 기는, 존재하는 경우에, 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
- R4는 H 또는 C(1-6)알킬이고;
- R5는 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬-C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
- R1을 갖는 술포닐 기는 R7, R8 또는 R9 중 하나에 의해 나타내어지고;
- 나머지 R6-R14는 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, C(1-3)알콕시, (디)C(1-3)알킬아미노 또는 C(1-6)알킬이며, 모든 알킬 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
- R15는 H, C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
- R16은 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 C(1-6)알킬은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(2-6)알킬은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기, 예를 들어 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(1-4)알킬은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(2-4)알킬은 2-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(1-3)알킬은 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(1-2)알킬은 1-2개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 메틸 또는 에틸을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(6-10)아릴은 6-10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 바람직한 방향족 탄화수소 기는 페닐이다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(6-10)아릴C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(6-10)아릴 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 C(6)아릴은 6개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기, 즉 페닐을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(6)아릴C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(6)아릴 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 헤테로원자는 질소, 황 또는 산소 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 C(1-9)헤테로아릴은 1-9개의 탄소 원자 및 1-4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 기를 의미하며, 이는 실현가능한 경우에 질소 원자, 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 예는 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 및 퀴놀릴을 포함한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(1-9)헤테로아릴 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 C(3-6)시클로알킬은 3-6개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(3-5)시클로알킬은 3-5개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소, 즉 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(3-4)시클로알킬은 3-4개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소, 즉 시클로프로필 또는 시클로부틸을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(3-6)시클로알킬 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 예는 시클로프로필메틸이다.
본원에 사용된 용어 C(3-5)시클로알킬C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(3-5)시클로알킬 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 시클로프로필메틸은 시클로프로필로 치환된 메틸 기를 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 C(2-5)헤테로시클로알킬은 2-5개의 탄소 원자 및 1-3개의 헤테로원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소를 의미하며, 이는 실현가능한 경우에 질소 원자, 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 예는 피페라지닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐을 포함한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(2-5)헤테로시클로알킬 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 아미노는 NH2 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 (디)C(1-6)알킬아미노는 C(1-6)알킬 기로 일치환된 또는 이치환된 아미노 기를 의미하며, 후자는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
2개의 C(1-6)알킬 기를 함유하는 (디)C(1-6)알킬아미노 기에서, C(1-6)알킬 기 중 하나는 이전에 정의된 바와 같은 C(3-6)시클로알킬 기에 의해 대체될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 (디)C(1-3)알킬아미노는 C(1-3)알킬 기로 일치환된 또는 이치환된 아미노 기를 의미하며, 후자는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 (디)C(1-2)알킬아미노는 C(1-2)알킬 기로 일치환된 또는 이치환된 아미노 기를 의미하며, 후자는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 예는 디메틸아미노이다.
본원에 사용된 용어 (디)C(3-6)시클로알킬아미노는 C(3-6)시클로알킬 기로 일치환된 또는 이치환된 아미노 기를 의미하며, 후자는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 예는 시클로프로필아미노이다.
본원에 사용된 용어 (디)C(3-4)시클로알킬아미노는 C(3-4)시클로알킬 기로 일치환된 또는 이치환된 아미노 기를 의미하며, 후자는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 시클로프로필아미노는 시클로프로필로 치환된 아미노 기를 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 (디)(C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬)아미노는 이전에 정의된 바와 같은 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 기로 일치환된 또는 이치환된 아미노 기를 의미한다.
2개의 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 기를 함유하는 (디)(C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬)아미노 기에서, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 기 중 하나는 둘 다 이전에 정의된 바와 같은 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)시클로알킬 기에 의해 대체될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
용어 C(1-3)알콕시는 1-3개의 탄소 원자를 가지며, 알킬 모이어티가 분지형 또는 비분지형인 알콕시 기를 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환된다.
용어 C(1-2)알콕시는 1-2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미한다. 메톡시가 바람직하다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 할로겐은 Cl 또는 F를 의미한다.
다관능성 기에 관한 상기 정의에서, 부착 지점은 마지막 기에 있다.
치환기의 정의에서 상기 치환기의 "모든 알킬 기"가 임의로 치환되는 것으로 나타난 경우에, 이는 또한 알콕시 기의 알킬 모이어티를 포함한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자/원자들 상의 1개 이상의 수소가 지시된 기로부터의 선택에 의해 대체되는 것을 의미하며, 단 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않아야 하며 치환이 안정한 화합물을 생성해야 한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만, 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물 또는 구조로서 정의된다.
용어 "임의로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티에 의한 임의적인 치환을 의미한다.
용어 제약상 허용되는 염은, 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직에 대한 접촉에 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 염을 나타낸다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이들은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 유리 염기 관능기를 적합한 무기 산, 예컨대 염산, 인산 또는 황산과, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산, 메탄술폰산 등과 반응시켜 개별적으로 수득될 수 있다. 산 관능기는 유기 또는 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 반응될 수 있다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한
- A11 - A14가 각각 N 또는 CR11, CR12, CR13, CR14이며, 단 A11-A14에서 4개의 위치 A 중 2개 이하는 동시에 N일 수 있고;
- A6, A7, A9, A10이 각각 N 또는 CR6, CR7, CR9, CR10이며, 단 A6, A7, A9, A10에서 4개의 위치 A 중 적어도 1개, 그러나 2개 이하는 N이고;
- A8이 CR8이고;
- R1이 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 또는 (디)C(3-6)시클로알킬아미노이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고;
- R2 및 R3이 독립적으로 H이고;
- R4가 H이고;
- R5가 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
- R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
- 나머지 R6-R14가 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시 또는 C(1-6)알킬이며, 모든 알킬 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
- R15가 C(1-6)알킬, 또는 C(3-6)시클로알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
- R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되는 것인
화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한
- A11 - A14가 각각 CR11, CR12, CR13, CR14이고;
- A6, A7, A9, A10이 각각 N 또는 CR6, CR7, CR9, CR10이며, 단 A6, A7, A9, A10에서 4개의 위치 A 중 적어도 1개, 그러나 2개 이하는 N이고;
- A8이 CR8이고;
- R1이 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 또는 (디)C(3-6)시클로알킬아미노이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고;
- R2 및 R3이 독립적으로 H이고;
- R4가 H이고;
- R5가 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
- R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
- 나머지 R6-R14가 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시 또는 C(1-6)알킬이며, 모든 알킬 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
- R15가 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)시클로알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
- R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되는 것인
화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한
- A11 또는 A14가 N이며, 나머지 위치 A는 CR11 또는 CR14이고;
- A12 및 A13이 각각 CR12 및 CR13이고;
- A6, A7, A9, A10이 각각 N 또는 CR6, CR7, CR9, CR10이며, 단 A6, A7, A9, A10에서 4개의 위치 A 중 적어도 1개, 그러나 2개 이하는 N이고;
- A8이 CR8이고;
- R1이 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 또는 (디)C(3-6)시클로알킬아미노이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고;
- R2 및 R3이 독립적으로 H이고;
- R4가 H이고;
- R5가 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
- R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
- 나머지 R6-R14가 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시 또는 C(1-6)알킬이며, 모든 알킬 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
- R15가 C(1-6)알킬, 또는 C(3-6)시클로알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
- R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되는 것인
화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한
- A11 - A14가 각각 CR11, CR12, CR13, CR14이고;
- A6, A7, A9, A10이 각각 N 또는 CR6, CR7, CR9, CR10이며, 단 A6, A7, A9, A10에서 4개의 위치 A 중 적어도 1개, 그러나 2개 이하는 N이고;
- A8이 CR8이고;
- R1이 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬이며, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고;
- R2 및 R3이 독립적으로 H이고;
- R4가 H이고;
- R5가 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이고;
- R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
- 나머지 R6-R14가 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시 또는 C(1-6)알킬이고;
- R15가 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)시클로알킬이며, 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
- R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 또는 C(6-10)아릴이며, 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인
화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한
- A11 - A14가 각각 CR11, CR12, CR13, CR14이고;
- A6, A7, A9, A10이 각각 N 또는 CR6, CR7, CR9, CR10이며, 단 A6, A7, A9, A10에서 4개의 위치 A 중 적어도 1개, 그러나 2개 이하는 N이고;
- A8이 CR8이고;
- R1이 시클로프로필메틸이며, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고;
- R2 및 R3이 독립적으로 H이고;
- R4가 H이고;
- R5가 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 메틸, 이소프로필 또는 옥세타닐메틸이고;
- R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
- 나머지 R6-R14가 독립적으로 H, Cl, F, 메톡시, 메틸 또는 히드록시메틸이고;
- R15가 CF3 또는 시클로프로필이고;
- R16이 메틸, 에틸, CF3, 프로필, 이소부틸, 3-메틸부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 또는 페닐인
화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한
- A11 또는 A14가 N이며, 나머지 위치 A는 CR11 또는 CR14이고;
- A12 및 A13이 각각 CR12 및 CR13이고;
- A6, A7, A9, A10이 각각 N 또는 CR6, CR7, CR9, CR10이며, 단 A6, A7, A9, A10에서 4개의 위치 A 중 적어도 1개, 그러나 2개 이하는 N이고;
- A8이 CR8이고;
- R1이 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬이고;
- R2 및 R3이 독립적으로 H이고;
- R4가 H이고;
- R5가 H이고;
- R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
- 나머지 R6-R14가 H이고;
- R15가 C(1-6)알킬이며, 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
- R16이 C(1-6)알킬이며, 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인
화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한
- A11 또는 A14가 N이며, 나머지 위치 A는 CR11 또는 CR14이고;
- A12 및 A13이 각각 CR12 및 CR13이고;
- A6, A7, A9, A10이 각각 N 또는 CR6, CR7, CR9, CR10이며, 단 A6, A7, A9, A10에서 4개의 위치 A 중 적어도 1개, 그러나 2개 이하는 N이고;
- A8이 CR8이고;
- R1이 시클로프로필메틸이고;
- R2 및 R3이 독립적으로 H이고;
- R4가 H이고;
- R5가 H이고;
- R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
- 나머지 R6-R14가 H이고;
- R15가 CF3이고;
- R16이 메틸 또는 CF3인
화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1이 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 또는 (디)C(3-6)시클로알킬아미노이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되는 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R1이 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬이며, 여기서 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되는 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R1이 시클로프로필메틸, (메틸시클로프로필)메틸, (디플루오로시클로프로필)메틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R1이 시클로프로필메틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R2 및 R3이 독립적으로 H인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R4가 H인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R5가 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 또한 R5가 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 메틸, 이소프로필 또는 옥세타닐메틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 또한 R5가 H 또는 C(1-6)알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서 R5는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서 R5는 메틸 또는 이소프로필이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서 R5는 히드록시에틸이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서 R5는 메톡시에틸이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서 R5는 옥세타닐메틸이다.
본 발명은 또한 기 R7, R8, R9 중 1개가 그에 부착된 R1을 갖는 술포닐 기이고, R6 및 R10을 포함한 다른 것이 독립적으로 H 또는 C(1-6)알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 기 R8 중 1개가 그에 부착된 R1을 갖는 술포닐 기이고, R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H 또는 C(1-6)알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 기 R8 중 1개가 그에 부착된 R1을 갖는 술포닐 기이고, R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H 또는 메틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 술포닐 기는 R8에 의해 나타내어지고, 즉 술포닐 기는 아릴 고리의 파라 위치에서 부착된다.
본 발명은 또한 R11-R14가 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시 또는 C(1-6)알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R11-R14가 독립적으로 H, Cl, F, 메톡시 또는 메틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R11-R14가 독립적으로 H인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R11-R14가 독립적으로 Cl인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R11-R14가 독립적으로 F인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R11-R14가 독립적으로 메톡시인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R11-R14가 독립적으로 메틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 A11 - A14가 탄소 원자인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 A11 또는 A14가 질소이며, 나머지 위치 A는 탄소인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 A7 또는 A9가 N이며, 나머지 위치 A는 탄소인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 A6 또는 A10이 N이며, 나머지 위치 A는 탄소인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 A6 및 A10이 N이며, 나머지 위치 A는 탄소인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 A7 및 A9가 N이며, 나머지 위치 A는 탄소인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 A6 및 A9 또는 A7 및 A10이 N이며, 나머지 위치 A는 탄소인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 A6 및 A7 또는 A9 및 A10이 N이며, 나머지 위치 A는 탄소인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 A11 또는 A14 및 A7 또는 A9가 N이며, 나머지 위치 A는 탄소인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R15가 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)시클로알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고; R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되는 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R15가 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)시클로알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고; R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 또는 C(6-10)아릴이며, 모든 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R15가 CF3 또는 시클로프로필이고; R16이 메틸, CF3, 에틸, 프로필, 이소부틸, 3-메틸부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 또는 페닐인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R15 및 R16이 둘 다 CF3인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R15 또는 R16이 CF3인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R15가 CF3이고, R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 또는 C(6-10)아릴이며, 모든 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R15가 CF3이고, R16이 메틸, CF3, 에틸, 프로필, 이소부틸, 3-메틸부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 또는 페닐인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R15가 CF3이고, R16이 C(1-6)알킬이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R15가 CF3이고, R16이 메틸, CF3, 에틸, 프로필, 이소부틸 또는 3-메틸부틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R15가 CF3이고, R16이 C(3-6)시클로알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R15가 CF3이고, R16이 시클로프로필 또는 시클로펜틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R15가 CF3이고, R16이 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R15가 CF3이고, R16이 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R15가 CF3이고, R16이 C(6-10)아릴인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R15가 CF3이고, R16이 페닐인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 또는 C(6-10)아릴이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 메틸, CF3, 에틸, 프로필, 이소부틸, 3-메틸부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 또는 페닐인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 C(1-6)알킬이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 메틸, CF3, 에틸, 이소부틸, 프로필 또는 3-메틸부틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 C(3-6)시클로알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 시클로펜틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 C(6-10)아릴인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 페닐인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R5가 H이고, R15가 시클로프로필이고, R16이 시클로프로필인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R5가 메틸 또는 이소프로필이고, R15가 CF3이고, R16이 CF3인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에서 상기 정의된 본 발명의 다양한 측면에서 A6 내지 A10, A11 내지 A14, R1 내지 R16, 및 모든 치환기에 대한 모든 구체적 정의가 화학식 I의 화합물의 정의 내에서 임의의 조합으로 존재하는 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 대략 5 이상의 pIC50을 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 6 초과의 pIC50을 갖는 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 7 초과의 pIC50을 갖는 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 실시예 1 내지 39에 기재된 바와 같이 선택된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 중에서, 특히 하기 화합물이 언급될 수 있다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있으며 이는 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은, 달리 나타내지 않는 한, 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리적 화학적 차이에 기초하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리될 수 있다.
통상의 기술자는 바람직한 IC50 값이 시험되는 화합물에 따라 좌우된다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 10-5 M 미만의 IC50 값을 갖는 화합물이 일반적으로 약물 선택을 위한 후보로 고려된다. 바람직하게는, 이 값은 10-6 M보다 낮다. 그러나, 보다 높은 IC50 값을 갖지만, 특정한 수용체에 대해 선택적인 화합물이 보다 더 우수한 후보일 수 있다.
본 발명의 화합물은 RORγ 활성을 억제한다. RORγ 활성의 조정은 예를 들어 TH17 분극화 조건 하에 배양된 마우스 비장세포 또는 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 사용하는 예를 들어 생물물리학적 (천연) 리간드 치환 연구, 생화학적 알파스크린(AlphaScreen) 또는 FRET 검정, 세포 GAL4 리포터 유전자 검정, 세포 IL-17 프로모터 리포터 검정 또는 기능적 IL-17 ELISA 검정을 사용하여 측정될 수 있다.
이러한 검정에서, 리간드의 RORγ와의 상호작용은, 예를 들어 루시페라제 리포터 검정 또는 IL-17 ELISA 검정을 사용하여, 예를 들어, 보조인자-유래 펩티드의 RORγ 리간드 결합 도메인과의 리간드 조정된 상호작용을 측정하거나, 또는 리간드 조정된 RORγ 매개된 전사의 유전자 산물을 측정함으로써 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 및 임의로 다른 치료제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 부형제는 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 다른 약물(들)과 조합하여 포함한다.
조성물은, 예를 들어 경구, 설하, 피하, 정맥내, 근육내, 국소, 비강, 국부 또는 직장 투여 등에 적합하고, 모두 투여를 위한 단위 투여 형태인 것을 포함한다.
경구 투여를 위해, 활성 성분은 이산 단위, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 용액, 현탁액 등으로서 존재할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 제약 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기에, 예를 들어 밀봉된 바이알 및 앰플 중에, 예를 들어 미리 결정된 양의 주사액으로 존재할 수 있고, 또한 사용 전에, 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다.
이러한 제약상 허용되는 부형제와 혼합되어 활성제는 고체 투여 단위, 예컨대 환제, 정제로 압착될 수 있거나, 또는 캡슐 또는 좌제로서 가공될 수 있다. 제약상 허용되는 액체에 의해 활성제는 유체 조성물로서, 예를 들어 주사 제제로서 용액, 현탁액, 에멀젼의 형태로, 또는 스프레이, 예를 들어 비강 스프레이로서 적용될 수 있다.
고체 투여 단위를 제조하기 위해, 통상의 첨가제, 예컨대 충전제, 착색제, 중합체 결합제 등의 사용이 고려된다. 일반적으로 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 제약상 허용되는 첨가제가 사용될 수 있다. 본 발명의 활성제가 고체 조성물로서 투여될 수 있는 적합한 담체는 적합한 양으로 사용되는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체 등, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 제약상 허용되는 분산제 및/또는 습윤제, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 및 멸균 주사가능한 용액이 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 본원에서 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 상기 조성물에 적합한 포장 재료와 조합하여 포함하고, 상기 포장 재료는 본원에서 상기 기재된 바와 같은 용도를 위한 조성물의 사용에 대한 지침서를 포함한다.
활성 성분, 또는 그의 제약 조성물의 투여의 정확한 용량 및 요법은 특정한 화합물, 투여 경로, 및 의약이 투여될 개별 대상체의 연령 및 상태에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로 비경구 투여는 흡수에 더 의존적인 다른 투여 방법보다 적은 투여량을 필요로 한다. 그러나, 인간에 대한 투여량은 바람직하게는 kg 체중당 0.0001-100 mg을 함유한다. 바람직한 용량은 1회 용량으로서, 또는 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 투여되는 다중 하위용량으로서 제시될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 요법에서 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 RORγ-매개 질환 또는 RORγ 매개 상태의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 의약으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 자가면역 질환, 특히 Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및 비-Th17 세포가 두드러지는 역할을 하는 질환의 치료를 위한 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 이들은 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 크론병 및 다발성 경화증의 치료를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및/또는 비-Th17 세포가 두드러지는 역할을 하는 염증성 질환, 예컨대 비제한적으로 호흡기 질환, 골관절염 및 천식의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및/또는 비-Th17 세포가 두드러지는 역할을 하는 감염성 질환, 예컨대 비제한적으로 점막 리슈마니아증의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및/또는 비-Th17 세포가 두드러지는 역할을 하는 다른 질환, 예컨대 비제한적으로 가와사키병 및 하시모토 갑상선염의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 류마티스 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염, 암 및 점막 리슈마니아증의 치료를 위한 화학식 I을 갖는 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명에 따른 화합물은 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 류마티스 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염, 암 및 점막 리슈마니아증을 치료 또는 예방하기 위한 요법에 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서 본 발명에 따른 화합물은 건선을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서 본 발명에 따른 화합물은 염증성 장 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
실시예
하기 실시예에 설명된 바와 같이, 특정의 예시적인 실시양태에서, 화합물은 하기 일반적 절차에 따라 제조된다. 일반적 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 설명하지만, 하기 일반적 방법, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법이 본원에 기재된 바와 같이, 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 하위부류 및 종에 적용될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
일반적 제조 방법
화학식 I의 화합물, 빌딩 블록 II, III, IV 및 V를 포함한 본원에 기재된 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 절차를 사용하여 하기 반응식 및 실시예 또는 그의 변형에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 다수의 반응은 또한 마이크로웨이브 조건 하에서 또는 통상의 가열을 사용하거나 또는 다른 기술, 예컨대 고체 상 시약/스캐빈저 또는 유동 화학을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 수소화 반응은 연속 유동 화학 장치 예컨대 H-큐브 프로(H-Cube Pro)® (탈레스나노 나노테크놀로지 캄파니(ThalesNano Nanotechnology company), 헝가리 부다페스트)를 사용하여 수행될 수 있다. 이들 반응에서, 그 자체가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으나, 보다 상세히 언급되지는 않은 변형을 사용하는 것이 또한 가능하다. 예를 들어, 특정의 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매 등이 언급되는 경우, 다른 적합한 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매 등이 사용될 수 있고 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 게다가, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 하기 반응식 및 실시예에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 합성 중간체 및 최종 생성물이 목적하는 반응을 방해할 수 있는 반응성 관능기, 예를 들어 아미노, 히드록실, 티올 및 카르복실산 기를 잠재적으로 함유하는 경우, 보호된 형태의 중간체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 보호 기의 선택, 도입 및 후속 제거를 위한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 일반적 반응 순서를 사용함으로써 수득된 화합물은 불충분한 순도를 가질 수 있다. 화합물은 상이한 용매를 적합한 비로 사용하여 임의의 유기 화합물 정제 방법, 예를 들어, 결정화 또는 실리카 겔 또는 알루미나 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 정제될 수 있다. 모든 가능한 입체이성질체가 본 발명의 범주 내에서 계획된다. 하기 논의에서 변수는 달리 나타내지 않는 한 상기 나타낸 의미를 갖는다.
이들 실험 세부사항에 사용된 약어는 하기에 열거되며, 추가의 약어는 합성 화학의 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되어야 한다.
본원에 사용된 약어는 다음과 같다: HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; DMF: 디메틸포름아미드; DiPEA: 디이소프로필에틸아민; DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘; CH2Cl2, DCM: 디클로로메탄; DCC: N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; mCPBA: 3-클로로퍼옥시벤조산; TFA: 트리플루오로아세트산; TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물; THF: 테트라히드로푸란; DMSO: 디메틸술폭시드; PTSA: p-톨루엔술폰산; PyBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; EtOH: 에탄올; DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트; TLC: 박층 크로마토그래피; Pd(dba)2: 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0); PPh3: 트리페닐 포스핀; NMP: N-메틸-2-피롤리디논; EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드; n-BuLi: n-부틸 리튬; TBAF: 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드; TMS: 트리메틸실릴; NBS: N-브로모숙신이미드; AIBN: 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴); DCE: 디클로로에탄; TMSCN: 트리메틸실릴 시아나이드; EtOAc: 에틸 아세테이트; ACN, CH3CN: 아세토니트릴; RT: 실온; MeOH: 메탄올; Et3N, TEA: 트리에틸아민; NaIO4: 과아이오딘산나트륨; K2CO3: 탄산칼륨; MgSO4: 황산마그네슘; NaBH3CN: 소듐 시아노보로히드라이드; NaCl: 염화나트륨; NaHCO3: 중탄산나트륨; Na2CO3: 탄산나트륨; Na2SO4: 황산나트륨; Na2SO3: 아황산나트륨; NH4Cl: 염화암모늄; NH4OAc: 아세트산암모늄; TMSCF3: 트리플루오로메틸트리메틸실란; CsF: 플루오린화세슘; H2O: 물; HCl: 염산; CuOSO2CF3: 구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트; Cu2O: 산화구리(I); NaOMe: 소듐 메톡시드; NaOH: 수산화나트륨; NH4OH: 수산화암모늄; SOCl2: 티오닐 클로라이드; Et2O: 디에틸 에테르; DBU: 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀; KH2PO4: 인산이수소칼륨; TES: 트리에틸실릴; AlMe3: 트리메틸알루만; Pd(PtBu3)2: 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0); ZnF2: 디플루오로아연; TES: 트리에틸실릴.
화학 명칭은 엑셀리스 드로우(Accelrys Draw) 4.1을 사용하여 생성된, 바람직한 IUPAC 명칭이다.
화학적 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭 둘 다를 사용하여 지칭되는 경우, 구조와 명칭 사이에 모호성이 존재하는 경우에는 구조가 우선된다.
일반적 절차
반응식 1:
Figure pct00012
조건: i) EDCI, DMAP, DCM.
반응식 1은 R1, R2, R3, R4, R5, R15, R16, A6, A7, A8, A9, A10 A11, A12, A13 및 A14가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I의 유도체의 제조를 위한 2가지 대안적 경로를 입증한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 적합한 염기 예컨대 DiPEA 또는 DMAP의 존재 하에 커플링 시약 예컨대 EDCI, HATU, DCC 또는 PyBOP 등을 사용하여 빌딩 블록 II의 페닐아세트산 유도체 (X1 = OH)와 빌딩 블록 III의 아닐린 유도체 사이의 아미드 커플링 반응에 의해 수득할 수 있다. 반응은 통상적으로 실온에서 수행되지만 특정 경우에 마이크로웨이브 조사 하에 60℃로 가열될 수 있다.
대안적으로, 빌딩 블록 II의 페닐아세트산 유도체 (X1 = OH)를 예를 들어 SOCl2 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 빌딩 블록 II의 아실 클로라이드 유도체 (X1 = Cl)로 전환시킬 수 있다. 빌딩 블록 II의 수득된 아실 클로라이드 유도체 (X1 = Cl)를 적합한 염기 예컨대 Et3N 등의 존재 하에 빌딩 블록 III의 아닐린 유도체와 커플링시킬 수 있다.
대안적으로, R5 = CH2CH2OH인 경우, R5에서 히드록실 기가 아세탈, 예컨대 테트라히드로피란-2-일 기로서 보호된 빌딩 블록 III을 상기 기재된 바와 같은 빌딩 블록 II와 축합시킨 후에 산성 조건 하에 보호기를 탈보호시켜 화학식 I의 유도체를 제공할 수 있다.
반응식 2:
Figure pct00013
조건: i) CuOSO2CF3, 1,2-디아미노시클로헥산, DMSO, 125℃; ii) R1SH, NaOMe, MeOH, 85℃, 밀봉된 튜브; iii) mCPBA, DCM, 0℃ -> RT.
반응식 2는 R1, R2, R3, R4, R5, R15, R16, A6, A7, A8, A9, A10 A11, A12, A13 및 A14가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I의 유도체의 제조를 위한 2가지 대안적 경로를 입증한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 적합한 리간드 예컨대 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 페난트롤린, 디메틸이미다졸리디논 등의 존재 하에 구리(I) 촉매 예컨대 구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트 벤젠 착체, 아이오딘화구리 (I) 등을 사용하여 빌딩 블록 IV의 헤테로아릴 할라이드 유도체 (X2 = I, Br 또는 Cl) 및 빌딩 블록 V의 술핀산 염 유도체 예컨대 소듐 술피네이트의 커플링에 의해 수득할 수 있다. 반응은 혼합물을 극성 용매 예컨대 DMSO, DMF 등 중에서 80 내지 140℃의 온도에서 마이크로웨이브 또는 통상적인 가열 조건을 사용하여 가열함으로써 수행된다.
대안적으로, 빌딩 블록 IV의 특정 헤테로아릴 클로라이드 유도체 (X2 = Cl)를 염기 예컨대 소듐 메톡시드 등의 존재 하에 R1이 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 티올 R1SH로 처리하여 상응하는 티오에테르 유도체 1을 제공할 수 있고, 이는 mCPBA 등을 사용하는 산화 시에 화학식 I을 갖는 본 발명의 유도체를 제공할 수 있다.
대안적으로, R5 = H인 경우, 빌딩 블록 IV의 히드록실 기를 실릴 에테르, 예컨대 TES 등으로 보호할 수 있다. 후속 탈보호, 예를 들어 플루오라이드 공급원 예컨대 TBAF에 의한 처리는 R5 = H인 화학식 I의 유도체를 제공한다.
반응식 3:
Figure pct00014
조건 (R2, R3 = H): i) 알킬 할라이드, K2CO3, CH3CN; ii) mCPBA, DCM, 0℃ -> RT; iii) NBS, AIBN, DCE, 70℃; iv) TMSCN, TBAF, CH3CN, 환류; v) NaOH, 환류.
반응식 3은 R2 = R3 = H이고, R1, A6, A7, A8, A9, A10이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 빌딩 블록 II의 제조를 위한 일반적 방법을 보여준다.
티올 유도체 2를 적합한 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 알킬화시키고, 예를 들어 mCPBA를 사용하여 산화시켜 상응하는 술폰 유도체 3을 제공할 수 있고, 이는 라디칼 개시제 예컨대 AIBN의 존재 하의 NBS에 의한 라디칼 브로민화 시에 브로마이드 유도체 4를 제공한다. 이들 브로마이드 유도체는 이들을 시아나이드 공급원 예컨대 TMSCN 또는 시안화칼륨 등으로 처리함으로써 상응하는 니트릴 유도체 5로 전환시킬 수 있다. TMSCN이 사용되는 경우, 계내에서 시아나이드 친핵체를 생성하기 위해 플루오라이드 공급원 예컨대 TBAF 등을 첨가할 필요가 있다. 니트릴 유도체 5의 가수분해는 R2 및 R3이 H인 빌딩 블록 II의 상응하는 카르복실산 유도체를 제공할 수 있다.
빌딩 블록 II 중 일부는 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조된다.
반응식 4:
Figure pct00015
조건: i) (R15, R16 = CF3, R5 = H), 헥사플루오로아세톤 수화물; ii) n-BuLi, 케톤; iii) DIAD, PPh3, DMAP, R5OH; iv) 탈보호.
반응식 4는 R4, R5, R15, R16, A11, A12, A13 및 A14가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 빌딩 블록 III의 (4-아미노페닐) 메탄올 유도체의 제조를 위한 2가지 일반적 방법을 보여준다.
R15 및 R16이 둘 다 CF3인 경우, 아닐린 유도체 6을 마이크로웨이브에서 밀봉된 튜브에서 용매로서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로아세톤 수화물 중에서 가열하여, 1 단계로 빌딩 블록 III의 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 유도체 (R5 = H)를 제공한다.
대안적으로, 적합한 (N-보호된)브로모아닐린 유도체 7을 n-부틸 리튬으로 처리함으로써 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 모이어티를 도입하여 상응하는 리튬화 중간체를 형성할 수 있고, 이어서 이를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로아세톤 가스에 의한 처리에 이어 아민 모이어티의 탈보호에 의해 빌딩 블록 III의 목적하는 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 유도체 (R5 = H)로 전환시킬 수 있다. 이 방법은 또한 상응하는 케톤으로서 예를 들어 건조 디시클로프로필메타논, 건조 2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에타논 등을 사용함으로써 다른 3급 알콜의 도입에 사용될 수 있다.
빌딩 블록 III의 알콜 유도체 (R5 = H)를 예를 들어 미츠노부 조건 하에 예를 들어 DIAD, PPh3, DMAP 및 적합한 알콜을 사용하여 빌딩 블록 III의 상응하는 에테르 유도체 (R5 = 예를 들어 알킬, 시클로알킬)로 전환시킬 수 있다.
반응식 5
Figure pct00016
조건: i) TMSCF3, CsF, 톨루엔/DCM; ii) NH4OH, Cu2O, NMP, 80℃, 마이크로웨이브; iii) DIAD, PPh3, DMAP, R5OH.
반응식 5는 R5, R16, A11, A12, A13 및 A14가 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖고, R15가 CF3인 빌딩 블록 III의 1-(4-아미노페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 유도체의 제조를 위한 대안적인 일반적 방법을 보여준다.
아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 유도체 8 (X = I, Br 또는 Cl)을 플루오린화세슘 또는 TBAF 촉매된 트리플루오로메틸화를 통해 상응하는 TMS 보호된 1-(4-아미노페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 유도체 9로 전환시킬 수 있고, 이를 예를 들어 암모니아의 존재 하에 Cu2O를 사용하는 구리 촉매된 아미노화에 의해 상응하는 1-(4-아미노페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 유도체 III (R5 = H)로 변환시킬 수 있다. 빌딩 블록 III의 이들 알콜 유도체를 예를 들어 미츠노부 조건 하에 예를 들어 DIAD, PPh3, DMAP 및 적합한 알콜을 사용하여 빌딩 블록 III의 상응하는 에테르 유도체 (R5 = 예를 들어 알킬, 시클로알킬)로 전환시킬 수 있다.
대안적으로, 빌딩 블록 III에서 R5가 히드록실 기를 함유하는 경우, 이 기는 아세탈 예를 들어, 예컨대 테트라히드로피란-2-일 기로서 보호될 수 있다.
빌딩 블록 III 중 일부는 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조된다.
반응식 6:
Figure pct00017
조건: i) EDCI, DMAP, DCM.
반응식 6은 X2가 Cl, Br 또는 I이고, R2, R3, R4, R5, R15, R16, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13 및 A14가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 빌딩 블록 IV의 유도체의 제조를 위한 2가지 일반적 방법을 보여준다.
빌딩 블록 IV를 적합한 염기 예컨대 DiPEA 또는 DMAP의 존재 하에 커플링 시약 예컨대 EDCI, HATU, DCC, 또는 PyBOP 등을 사용하여 카르복실산 유도체 10 (X1 = OH)과 빌딩 블록 III의 아닐린 유도체 사이의 아미드 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다.
대안적으로, 카르복실산 유도체 10 (X1 = OH)을 예를 들어 SOCl2 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 10의 아실 클로라이드 유도체 (X1 = Cl)로 전환시킬 수 있다. 10의 수득된 아실 클로라이드 유도체 (X1 = Cl)를 적합한 염기 예컨대 Et3N 등의 존재 하에 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 빌딩 블록 III의 아닐린 유도체와 커플링시킬 수 있다.
대안적으로, 에스테르 유도체 10 (X1 = OMe)을 적합한 루이스 산 예컨대 AlMe3 등의 존재 하에 빌딩 블록 III의 아닐린 유도체와 축합시켜 빌딩 블록 IV를 제공할 수 있다.
대안적으로, R5 = H인 경우, 빌딩 블록 III은 실릴 에테르, 예컨대 TES 등으로 보호될 수 있다. 이에 따라, 생성된 빌딩 블록 IV가 또한 보호될 수 있다.
반응식 7:
Figure pct00018
조건: i) Na2SO3, NaHCO3, H2O, 50℃.
반응식 7은 R1이 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 빌딩 블록 V의 제조를 위한 일반적 반응식을 보여준다.
술포닐 클로라이드 유도체 11을 적합한 염기 예컨대 중탄산나트륨의 존재 하에 물 중 아황산나트륨으로의 처리에 의해 빌딩 블록 V의 소듐 술피네이트 유도체로 전환시킬 수 있다.
빌딩 블록 V 중 일부는 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조된다.
반응식 8:
Figure pct00019
조건 (R2, R3 = H): i) 알킬 할라이드, K2CO3, CH3CN, DMF; ii) (CH3)3CSi(CH3)2OC(OCH3)=CH2, Pd(PtBu3)2, ZnF2, DMF, 100℃, 마이크로웨이브; iii) mCPBA, DCM, 0℃ -> RT; iv) NaOH, THF, MeOH.
티올 유도체 12를 적합한 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 알킬화시켜 할로겐 X3 = I, Br, Cl로 치환된 상응하는 티오에테르 유도체 13을 제공할 수 있다. 이들 할라이드 유도체를 예를 들어 Pd(PtBu3)2 및 ZnF2에 의해 촉매되는 tert-부틸-(1-메톡시비닐옥시)-디메틸-실란과의 헤크 커플링에 이어 티오에테르의 술폰으로의 산화 및 에스테르의 가수분해에 의해 R2 및 R3이 H인 빌딩 블록 II의 상응하는 카르복실산 유도체로 전환시킬 수 있다.
빌딩 블록 II 중 일부는 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조된다.
빌딩 블록 II-1
II-1: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]아세트산.
Figure pct00020
i) ACN (30 mL) 중 5-메틸피리딘-2-티올 (3 g) 및 K2CO3 (6.59 g)의 현탁액에 (브로모메틸)시클로프로판 (2.48 mL)을 첨가하였다. 밤새 RT에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 물로 세척하고, 발수 필터 카트리지 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4.35 g의 2-(시클로프로필메틸술파닐)-5-메틸-피리딘을 수득하였다. MS(ES+) m/z 180.0 [M+H]+.
ii) DCM (50 mL) 중 이전 단계에서 수득된 생성물 (3.3 g)의 냉각된 (0℃) 용액에 mCPBA (9.94 g)를 나누어 첨가하였다. 밤새 RT에서 교반한 후에, DCM에 이어 K2CO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 유기 층을 분리하고, 물로 2회 세척하고, 감압 하에 농축시켜 3.85 g의 2-(시클로프로필메틸술포닐)-5-메틸-피리딘을 수득하였다. MS(ES+) m/z 212.0 [M+H]+.
iii) DCE (10 mL) 중 이전 단계에서 수득된 생성물 (610 mg)의 용액에 AIBN (50 mg)에 이어 NBS (514 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 7시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 추출물을 발수 필터 카트리지 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리액으로 10% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 210 mg의 5-(브로모메틸)-2-(시클로프로필메틸술포닐)피리딘을 수득하였다. MS(ES+) m/z 289.9 [M+H]+.
iv) ACN (10 mL) 중 이전 단계에서 수득된 생성물 (200 mg)의 용액에 TMSCN (102 mg) 및 THF 중 TBAF의 1N 용액 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류까지 5분 동안 가열하고, 암모니아의 묽은 수용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로 20% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 90 mg의 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]아세토니트릴을 수득하였다. MS(ES+) m/z 237.0 [M+H]+.
v) 이전 단계에서 수득된 생성물 (90 mg)에 수성 15% w/w NaOH 용액 (2.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. RT로 냉각되도록 한 후에, 물 및 수성 2N HCl 용액 (3 mL)을 첨가하고, 이를 에테르로 3회 이어서 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 감압 하에 농축시키고, DCM에 녹이고, 발수 필터 카트리지 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 70 mg의 목적 생성물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 256.0 [M+H]+.
빌딩 블록 II-2
II-2: 2-[6-[(2-메틸시클로프로필)메틸술포닐]-3-피리딜]아세트산.
Figure pct00021
i) ACN (10 mL) 중 5-브로모피리딘-2-티올 (600 mg) 및 K2CO3 (881 mg)의 현탁액에 1-(브로모메틸)-2-메틸-시클로프로판 (545 mg)을 적가하고 DMF (2 mL)를 첨가하였다. RT에서 2시간 교반한 후에, Et2O (100 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 790 mg의 5-브로모-2-[(2-메틸시클로프로필)메틸술파닐]피리딘을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS(ES+) m/z 258.1, 260.1 [M+H]+.
ii) 마이크로웨이브 튜브에 넣은 무수 DMF (5 mL) 중 이전 단계에서 수득된 생성물 (790 mg)의 용액에 tert-부틸-(1-메톡시비닐옥시)-디메틸-실란 (1.19 g) 및 디플루오로아연 (160 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (156 mg)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 100℃로 마이크로웨이브 조사 하에 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)에 붓고, 유기 층을 물 (2x50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 0%-30% EtOAc/시클로헥산을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 520 mg의 메틸 2-[6-[(2-메틸시클로프로필)메틸술파닐]-3-피리딜]아세테이트를 수득하였다. MS(ES+) m/z 252.2 [M+H]+.
iii) DCM (10 mL) 중 이전 단계에서 수득된 생성물 (520 mg)의 냉각된 (0℃) 용액에 mCPBA (1.02 g)를 나누어 첨가하였다. 밤새 RT에서 교반한 후에, NaHCO3의 포화 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후에 DCM (80 mL) 및 NaHCO3의 포화 수용액 (50 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 0-60% EtOAc/시클로헥산을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 430 mg의 메틸 2-[6-[(2-메틸시클로프로필)메틸술포닐]-3-피리딜]아세테이트를 수득하였다. MS(ES+) m/z 284.0 [M+H]+.
iv) NaOH의 1N 수용액 (1.5 mL)을 THF (8 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 이전 단계에서 수득된 생성물 (430 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 물 (20 mL) 및 DCM (50 mL)을 첨가하고, 유기 층을 폐기하였다. 수성 층을 HCl 1N을 사용하여 산성화시키고, DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 350 mg의 목적 생성물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 270.1 [M+H]+.
화합물 II-2에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
II-3: 2-[6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸술포닐]-3-피리딜]아세트산.
Figure pct00022
MS(ES+) m/z 292.1 [M+H]+.
II-4: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-4-메틸-3-피리딜]아세트산.
Figure pct00023
MS(ES+) m/z 270.1 [M+H]+.
II-5: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-2-메틸-3-피리딜]아세트산.
Figure pct00024
MS(ES+) m/z 270.1 [M+H]+.
II-6: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-5-메틸-3-피리딜]아세트산.
Figure pct00025
MS(ES+) m/z 270.1 [M+H]+.
빌딩 블록 III-1 - III-8
III-1: 2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-펜탄-2-올.
Figure pct00026
i) 톨루엔 및 DCM의 혼합물 (2 mL, 9 : 10) 중 1-(4-브로모페닐)부탄-1-온 (1.0 g)의 용액에 TMSCF3 (0.65 mL)을 첨가하였다. 이 현탁액에 CsF (67 mg)를 첨가하였다. 몇 분 후에 발열 반응이 시작되었으며, 반응 혼합물을 추가의 30분 동안 완료시까지 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 0%-40% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.5 g의 [1-(4-브로모페닐)-1-(트리플루오로메틸)부톡시]-트리메틸-실란을 수득하였다.
ii) NMP (4 mL) 중 이전 단계에서 수득된 생성물 (1.5 g)의 용액에 Cu2O (30 mg) 및 수성 NH4OH 용액 (4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 마이크로웨이브에서 교반하였다. 청색 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ES+) m/z 234.1 [M+H]+.
실시예 III-1에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
III-2: 2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-펜탄-2-올.
Figure pct00027
MS(ES+) m/z 262.3 [M+H]+.
III-3: 2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-5-메틸-헥산-2-올.
Figure pct00028
MS(ES+) m/z 248.1 [M+H]+.
III-4: 2-(4-아미노페닐)-3-시클로펜틸-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올.
Figure pct00029
MS(ES+) m/z 274.1 [M+H]+.
III-5: 2-(4-아미노페닐)-3-시클로헥실-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올.
Figure pct00030
MS(ES+) m/z 288.1 [M+H]+.
III-6: 1-(4-아미노페닐)-1-시클로펜틸-2,2,2-트리플루오로-에탄올.
Figure pct00031
MS(ES+) m/z 260.1 [M+H]+.
III-7: 2-(6-아미노-3-피리딜)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올.
Figure pct00032
MS(ES+) m/z 207.1 [M+H]+.
III-8: 2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-부탄-2-올.
Figure pct00033
MS(ES+) m/z 220.1 [M+H]+.
빌딩 블록 III-9 - III-11
III-9: 4-[2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일메톡시)-1-(트리플루오로메틸)에틸]아닐린.
Figure pct00034
-10℃에서 냉각된 THF (5 mL) 중 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (500 mg) 및 옥세탄-3-일메탄올 (177 mg)의 용액에 연속적으로 PPh3 (1.01g)을 첨가하고 DIAD (0.760 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 20%-40% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 389 mg의 4-[2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일메톡시)-1-(트리플루오로메틸)에틸]아닐린을 수득하였다. MS(ES+) m/z 330.1 [M+H]+.
화합물 III-9에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
III-10: 4-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-메톡시에톡시)-1-(트리플루오로메틸)에틸]아닐린.
Figure pct00035
MS(ES+) m/z 318.1 [M+H]+.
III-11: 4-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-테트라히드로피란-2-일옥시에톡시)-1-(트리플루오로메틸)에틸]아닐린.
Figure pct00036
MS(ES+) m/z 388.2 [M+H]+　; 410.1 [M+Na]+.
빌딩 블록 III-12
III-12: (4-아미노페닐)-디시클로프로필-메탄올.
Figure pct00037
i) 건조 THF (400 mL) 중 tert-부틸 N-(4-브로모페닐)카르바메이트 (20.1 g)의 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에 n-BuLi (59.1 mL, 헥산 중 2.5 M)를 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 디시클로프로필메타논 (9.28 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 RT까지 밤새 서서히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 DCM을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 16.5 g의 tert-부틸 N-[4-[디시클로프로필(히드록시)메틸]페닐]카르바메이트를 수득하였다.
ii) 건조 THF (200 mL) 중 이전 단계에서 수득된 생성물 (16.5 g)의 용액에 질소 분위기 하에 RT에서 THF 중 TBAF의 1 M 용액 (82 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, THF 중 TBAF의 1 M 용액 (103 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 절반 부피로 농축시키고, THF 중 TBAF의 1 M 용액 (120 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. RT로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (900 mL) 및 포화 수성 Na2CO3 용액 (100 mL)의 혼합물로 켄칭하고, EtOAc (3x300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 5%-40% EtOAc/n-헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7.8 g의 목적 화합물을 수득하였다.
MS(ES+) m/z 186.1 [(M-18)+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 7.40-7.34 (m, 2H), 6.67-6.62 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.39 (s, 1H), 1.26-1.11 (m, 2H), 0.57-0.45 (m, 4H), 0.39-0.32 (m, 4H).
빌딩 블록 III-13
III-13: 1-(4-아미노페닐)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에탄올 히드로클로라이드.
Figure pct00038
i) 건조 THF (20 mL) 중 tert-부틸 N-(4-브로모페닐)카르바메이트 (1.0 g)의 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에 n-BuLi (3.7 mL, 헥산 중 2.5 M)를 적가하였다. 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후에, 2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에타논 (0.7 g)을 적가하고, 반응 혼합물을 RT까지 밤새 서서히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 384 mg의 tert-부틸 N-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-페닐-에틸)페닐]카르바메이트를 수득하였다.
ii) DCM (10 mL) 중 이전 단계에서 수득된 생성물 (379 mg)의 용액에 질소 분위기 하에 염산 (1.29 mL, 디옥산 중 4N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 다음날, 염산 (1.29 mL, 디옥산 중 4N)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 감압 하에 농축시키고, 고체를 DCM에 현탁시키고, 다시 감압 하에 농축시켜 293 mg의 목적 화합물을 수득하였다.
MS(ES+) m/z 268.0 [M+H]+.
빌딩 블록 IV-1 - IV-9
IV-1: 2-(5-브로모-2-피리딜)-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00039
i) DCM (4 mL) 중 2-(5-브로모피리딘-2-일)아세트산 (500 mg)의 용액에 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 (625 mg), EDCI (476 mg) 및 DMAP (57 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 발수 필터 카트리지 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 10% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 에테르/펜탄으로 연화처리하여 820 mg의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 456.9 [M+H]+.
화합물 IV-1에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 적절한 빌딩 블록 III 또는 임의의 상업적으로 입수가능한 것을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
IV-2: 2-(5-브로모-2-피리딜)-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-이소프로폭시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00040
MS(ES+) m/z 499.0 [M+H]+.
IV-3: 2-(5-브로모-2-피리딜)-N-[3-메틸-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00041
MS(ES+) m/z 471.0 [M+H]+.
IV-4: 2-(5-브로모-2-피리딜)-N-[3-플루오로-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00042
MS(ES+) m/z 475.2 [M+H]+.
IV-5: 2-(5-브로모-2-피리딜)-N-[4-[디시클로프로필(히드록시)메틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00043
MS(ES+) m/z 401.1 [M+H]+.
IV-6: 2-(5-브로모-2-피리딜)-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-(트리플루오로메틸)에틸] 페닐]아세트아미드.
Figure pct00044
MS(ES+) m/z 471.2 [M+H]+.
IV-7: 2-(5-클로로피라진-2-일)-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸] 페닐]아세트아미드.
Figure pct00045
MS(ES+) m/z 414.0 [M+H]+.
IV-8: 2-(5-브로모피리미딘-2-일)-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸) 에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00046
MS(ES+) m/z 458.0, 460.0 [M+H]+.
IV-9: 2-(6-클로로피리다진-3-일)-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-트리에틸실릴옥시-1-(트리플루오로메틸) 에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00047
i) DMF (50 mL) 중 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 (2 g)의 용액에 클로로(트리에틸)실란 (1.74 g), 및 DBU (1.84 g)를 적가하였다. RT에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 및 Et2O의 첨가에 의해 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM에 녹이고, 물로 세척하고, 발수 필터 카트리지 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 5% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.9 g의 4-[2,2,2-트리플루오로-1-트리에틸실릴옥시-1-(트리플루오로메틸)에틸]아닐린을 수득하였다. MS(ES+) m/z 374.1 [M+H]+.
ii) 트리메틸알루만 (2.49 mL, 톨루엔 중 2M)을 톨루엔 (50 mL) 중 이전 단계에서 수득된 생성물 (1.86 g)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한 후에 에틸 2-(6-클로로피리다진-3-일)아세테이트 (500 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 이어서 RT로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 이를 물 및 EtOAc의 혼합물 상에 붓고, KH2PO4의 포화 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 층을 회수하고, 물로 세척하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM에 녹이고, 물로 세척하고, 발수 필터 카트리지 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 10% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 375 mg의 목적 생성물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 528.1 [M+H]+.
빌딩 블록 V-1
V-1: 소듐 시클로프로필메탄술피네이트.
Figure pct00048
i) 물 (1.3 mL) 중 Na2SO3 (414 mg)의 용액을 10분 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 혼합물에 NaHCO3 (547 mg)을 첨가하였다. 1시간 동안 50℃에서 교반한 후에, 시클로프로필메탄술포닐 클로라이드 (430 mg)를 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 아르곤 플러싱에 의해 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 MeOH (1.3 mL)에 녹이고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 380 mg의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 120.9 [M+H]+.
실시예 1 - 27:
1: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00049
i) DCM (4 mL) 중 산 II-1 (55 mg)의 용액에 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 (59 mg), EDCI (44 mg) 및 DMAP (5 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. DCM 및 물을 첨가하고, 혼합물을 발수 필터 카트리지 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 10%-50% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 에테르/펜탄으로 연화처리하여 45 mg의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 497.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (s, 1 H) 8.73 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 8.59 (br s, 1 H) 8.04 - 8.11 (m, 2 H) 7.68 - 7.73 (m, 2 H) 7.61 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 3.92 (s, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 0.82 - 0.92 (m, 1 H) 0.40 - 0.46 (m, 2 H) 0.12 - 0.17 (m, 2 H).
실시예 1에서 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 적절한 빌딩 블록 II 및 III 또는 임의의 상업적으로 입수가능한 또는 공지된 것을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
2: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00050
MS(ES+) m/z 511.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.58 (s, 1 H) 8.73 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 8.02 - 8.13 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.04 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 3.93 (s, 2 H) 3.34 - 3.45 (m, 5 H) 0.82 - 0.96 (m, 1 H) 0.39 - 0.47 (m, 2 H) 0.10 - 0.19 (m, 2 H).
3: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[3-메틸-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00051
MS(ES+) m/z 511.2 [M+H]+
4: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[3-플루오로-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00052
MS(ES+) m/z 515.1 [M+H]+.
5: N-[3-클로로-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]-2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]아세트아미드.
Figure pct00053
MS(ES+) m/z 531.1 [M+H]+.
6: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[3-메톡시-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00054
MS(ES+) m/z 527.1 [M+H]+.
7: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[2-메틸-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00055
MS(ES+) m/z 511.2 [M+H]+.
8: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[2-플루오로-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00056
MS(ES+) m/z 515.1 [M+H]+.
9: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[2-메톡시-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00057
MS(ES+) m/z 527.1 [M+H]+.
10: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[5-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]-2-피리딜]아세트아미드.
Figure pct00058
MS(ES+) m/z 498.1 [M+H]+.
11: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)부틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00059
MS(ES+) m/z 471.2 [M+H]+.
12: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[1-히드록시-3-메틸-1-(트리플루오로메틸)부틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00060
MS(ES+) m/z 485.2 [M+H]+.
13: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[1-히드록시-4-메틸-1-(트리플루오로메틸)펜틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00061
MS(ES+) m/z 499.2 [M+H]+.
14: N-[4-(1-시클로펜틸-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)페닐]-2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]아세트아미드.
Figure pct00062
MS(ES+) m/z 497.2 [M+H]+.
15: N-[4-[1-(시클로펜틸메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸]페닐]-2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]아세트아미드.
Figure pct00063
MS(ES+) m/z 511.2 [M+H]+.
16: N-[4-[1-(시클로헥실메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸]페닐]-2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]아세트아미드.
Figure pct00064
MS(ES+) m/z 525.3 [M+H]+.
17: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸-에틸)-2-피리딜]아세트아미드.
Figure pct00065
MS(ES+) m/z 444.1 [M+H]+.
18: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[디시클로프로필(히드록시)메틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00066
MS(ES+) m/z 423.2 [M-OH]+.
19: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-페닐-에틸)페닐]아세트아미드.
Figure pct00067
MS(ES+) m/z 505.2 [M+H]+.
20: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]페닐]아세트아미드.
Figure pct00068
MS(ES+) m/z 457.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (s, 1 H) 8.72 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.46 (br d, J=9.0 Hz, 2 H) 6.28 (br s, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 3.39 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 2.13 (m, 1 H) 1.97 (m, 1 H) 0.88 (m, 1 H) 0.67 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.42 (m, 2 H) 0.14 (m, 2 H).
실시예 20의 2가지 거울상이성질체를 254 nm에서의 UV 검출과 함께 칼럼 키랄팩(Chiralpak) AD 20 μm, 76.5 x 350 mm 및 이동상, EtOH:MeOH:TEA 60:40:0.1, 300 mL/min을 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
225 mg의 라세미체로부터 출발하여, 농축 후에, 104 mg의 (-)-2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]페닐]아세트아미드 (용리될 제1 이성질체) 및 116 mg의 (+)-2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]페닐]아세트아미드를 수득하였다.
(-)-20: (-)-2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]페닐]아세트아미드.
광회전: [α]D 20 = -7.31° (c = 0.2152, DMSO).
(+)-20: (+)-2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]페닐]아세트아미드.
광회전: [α]D 20 = +13.56° (c = 0.2644, DMSO).
21: 2-[6-[(2-메틸시클로프로필)메틸술포닐]-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00069
MS(ES+) m/z 511.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (s, 1 H) 8.73 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H) 8.59 (br s, 1 H) 8.10 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 7.61 (br d, J=9.2 Hz, 2 H) 3.42 (dd, J=14.7, 6.6 Hz, 1 H) 3.38 - 3.28 (m, 1H) 0.92-0.80 (m, 1 H) 0.79 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 0.65-0.40 (m, 4 H) 0.30 (m, 1 H) 0.20 (m, 1 H).
22: 2-[6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸술포닐]-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00070
MS(ES+) m/z 533.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.52 (s, 1 H) 8.76 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H) 8.61 (br s, 1 H) 8.11 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 7.61 (br d, J=9.1 Hz, 2 H) 3.92 (s, 2 H) 3.65 (dd, J=7.6, 2.4 Hz, 2 H) 1.92 (m, 1 H) 1.70 (m, 1 H) 1.31 (m, 1 H).
실시예 22의 2가지 거울상이성질체를 254 nm에서의 UV 검출과 함께 칼럼 키랄팩 AD 10 μm, 30 x 250 mm 및 이동상, CO2:EtOH:TEA 75:25:0.1, 120 mL/min, 및 35℃의 칼럼 온도를 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
340 mg의 라세미체로부터 출발하여, 116.5 mg의 (+)-2-[6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸술포닐]-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드 (용리될 제1 이성질체) 및 119.5 mg의 (-)-2-[6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸술포닐]-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드를 수득하였다.
(+)-22: (+)-2-[6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸술포닐]-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
광회전: [α]D 20 = +19.34° (c = 0.3872, DMSO).
(-)-22: (-)-2-[6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸술포닐]-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
광회전: [α]D 20 = -10.14° (c = 0.4406, DMSO).
23: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-4-메틸-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00071
MS(ES+) m/z 511.1 [M+H]+.
24: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-2-메틸-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00072
MS(ES+) m/z 511.1 [M+H]+.
25: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-5-메틸-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00073
MS(ES+) m/z 511.0 [M+H]+.
26: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일메톡시)-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00074
MS(ES+) m/z 567.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.60 (s, 1 H) 8.73 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J= 8.1, 2.3 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.51 (br d, J=9.0 Hz, 2 H) 4.67 (dd, J=8.0, 6.2 Hz, 1 H) 4.35 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.92 (s, 2 H) 3.78 (d, J=6.9 Hz, 2 H) 3.39 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 3.30 (m, 1 H) 0.88 (m, 1 H) 0.43 (m, 2 H) 0.14 (m, 2 H).
27: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-메톡시에톡시)-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00075
MS(ES+) m/z 555.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.59 (s, 1 H) 8.72 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.58 (br d, J=9.0 Hz, 2 H) 3.92 (s, 2 H) 3.68-3.48 (m, 4 H) 3.40 (d, J=7.2 Hz, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 0.88 (m, 1 H) 0.42 (m, 2 H) 0.14 (m, 2 H).
실시예 28:
28: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-히드록시에톡시)-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00076
i) 실시예 1에서 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 적절한 빌딩 블록 II-1 (65 mg) 및 III-11 (99 mg)을 사용하여, 조 생성물을 EtOAc 및 디이소프로필 에테르로 연속적으로 연화처리하여 65 mg의 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-테트라히드로피란-2-일옥시에톡시)-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드를 수득하였다. MS(ES+) m/z 647.4 [M+Na]+.
ii) 메탄올 (3 mL) 중 이전 단계에서 수득된 생성물 (55 mg)의 용액에 PTSA (18 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 60%-80% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 40 mg의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 541.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.58 (s, 1 H) 8.73 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 7.61 (br d, J=9.1 Hz, 2 H) 4.92 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 3.92 (s, 2 H) 3.65 (q, J=5.6 Hz, 2 H) 3.54 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 3.39 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 0.88 (m, 1 H) 0.42 (m, 2 H) 0.14 (m, 2 H).
실시예 29 - 35:
29: 2-[5-(시클로프로필메틸술포닐)-2-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00077
i) DMSO (3 mL) 중 빌딩 블록 IV-1 (250 mg)의 용액에 소듐 시클로프로필메탄술피네이트 V-1 (113 mg), (+/-)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (26 μL) 및 구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트 벤젠 착체 (46 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 125℃로 마이크로웨이브 조사 하에 밀봉된 튜브에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/에테르에 붓고, 에테르로 추출하였다. 추출물을 감압 하에 농축시키고, DCM/물에 녹이고, 발수 필터 카트리지 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 5%-100% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 에테르/펜탄으로 연화처리하여 95 mg의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 497.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.51 (s, 1 H) 8.95 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.26 (dd, J=8.16, 2.38 Hz, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 3 H) 7.61 (br d, J=8.78 Hz, 2 H) 4.05 (s, 2 H) 3.32 - 3.41 (m, 2 H) 0.83 - 0.92 (m, 1 H) 0.44 - 0.50 (m, 2 H) 0.09 - 0.14 (m, 2 H).
실시예 29에서 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 적절한 빌딩 블록 IV 및 V-1을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
30: 2-[5-(시클로프로필메틸술포닐)-2-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-이소프로폭시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00078
MS(ES+) m/z 539.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.60 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 8.26 (dd, J=8.28, 2.51 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.11 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.05 (s, 2 H) 3.93 (dt, J=12.11, 5.87 Hz, 1 H) 3.34 - 3.39 (m, 2 H) 1.21 (d, J=6.02 Hz, 6 H) 0.83 - 0.92 (m, 1 H) 0.44 - 0.49 (m, 2 H) 0.09 - 0.13 (m, 2 H).
31: 2-[5-(시클로프로필메틸술포닐)-2-피리딜]-N-[3-메틸-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00079
MS(ES+) m/z 511.4 [M+H]+.
32: 2-[5-(시클로프로필메틸술포닐)-2-피리딜]-N-[3-플루오로-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00080
MS(ES+) m/z 515.1 [M+H]+.
33: 2-[5-(시클로프로필메틸술포닐)-2-피리딜]-N-[4-[디시클로프로필(히드록시)메틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00081
MS(ES+) m/z 441.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (s, 1 H) 8.95 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.25 (dd, J=8.16, 2.38 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 4 H) 4.30 (s, 1 H) 4.00 (s, 2 H) 3.33 - 3.40 (m, 2 H) 1.09 - 1.20 (m, 2 H) 0.81 - 0.96 (m, 1 H) 0.44 - 0.55 (m, 4 H) 0.23 - 0.41 (m, 4 H) 0.08 - 0.22 (m, 4 H).
34: 2-[5-(시클로프로필메틸술포닐)-2-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00082
MS(ES+) m/z 511.2 [M+H]+.
35: 2-[5-(시클로프로필메틸술포닐)피리미딘-2-일]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00083
MS(ES+) m/z 498.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.53 (s, 1 H) 9.20 (s, 2 H) 8.59 (s, 1 H) 7.72 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 7.61 (br d, J=9.1 Hz, 2 H) 4.20 (s, 2 H) 3.48 (d, J=7.2 Hz, 2 H) 0.94 (m, 1 H) 0.51 (m, 2 H) 0.13 (m, 2 H).
실시예 36:
36: 2-[5-(시클로프로필메틸술포닐)피라진-2-일]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00084
i) MeOH (5 mL)에 나트륨 (17 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 완전한 용해 시까지 교반하고, 시클로프로필메탄티올 (64 mg)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 빌딩 블록 IV-7 (300 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃로 밀봉된 튜브에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 물/ 염수에 붓고, 에테르로 2회 추출하였다. 추출물을 감압 하에 농축시키고, DCM/물에 녹이고, 발수 필터 카트리지 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 330 mg의 2-[5-(시클로프로필메틸술포닐)피라진-2-일]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드를 수득하였다. MS(ES+) m/z 466.0 [M+H]+.
ii) DCM (20 mL) 중 이전 단계에서 수득된 생성물 (330 mg)의 냉각된 (0℃) 용액에 mCPBA (245 mg)를 나누어 첨가하였다. 밤새 RT에서 교반한 후에, 추가의 mCPBA (172 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 용리액으로 5%-100% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 160 mg의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 498.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.56 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 2 H) 7.62 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 0.84 - 0.94 (m, 1 H) 0.35 - 0.41 (m, 2 H) 0.05 - 0.10 (m, 2 H).
실시예 37:
37: 2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)피리다진-3-일]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00085
i) MeOH (5 mL)에 나트륨 (16 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 완전한 용해 시까지 교반하고, 시클로프로필메탄티올 (62 mg)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 빌딩 블록 IV-9 (300 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃로 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 물/ 염수에 붓고, 에테르로 2회 추출하였다. 추출물을 감압 하에 농축시키고, DCM/물에 녹이고, 발수 필터 카트리지 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 용리액으로 30%-40% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 130 mg의 2-[6-(시클로프로필메틸술파닐)피리다진-3-일]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드를 수득하였다. MS(ES+) m/z 466.1 [M+H]+.
ii) DCM (13 mL) 중 이전 단계에서 수득된 생성물 (130 mg)의 냉각된 (0℃) 용액에 mCPBA (138 mg)를 나누어 첨가하였다. 0℃에서 35분 동안 교반한 후에, DCM/물을 첨가하고 염수를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 15 mg의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 498.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.62 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 7.62 (br d, J=9.2 Hz, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 3.59 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 0.94 (m, 1 H) 0.48 (m, 2 H) 0.18 (m, 2 H).
실시예 38:
38: 2-[2-(시클로프로필메틸술포닐)피리미딘-5-일]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드.
Figure pct00086
i) K2CO3 (723 mg), 브로모메틸시클로프로판 (297 mg) 및 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸 (56 mg)을 톨루엔 (30 mL) 중 5-브로모-1H-피리미딘-2-티온 (400 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 물로 세척하고, 발수 필터 카트리지 상에서 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 10% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 470 mg의 5-브로모-2-(시클로프로필메틸술파닐)피리미딘을 수득하였다. MS(ES+) m/z 244.9 [M+H]+.
ii) 마이크로웨이브 튜브에 넣은 무수 DMF (4 mL) 중 이전 단계에서 수득된 생성물 (470 mg)의 용액에 tert-부틸-(1-메톡시비닐옥시)-디메틸-실란 (722 mg) 및 ZnF2 (99 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, Pd(PtBu3)2 (98 mg)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 100℃로 마이크로웨이브 조사 하에 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수성 층을 이소프로필 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM에 녹이고, 물로 세척하고, 발수 필터 카트리지 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 5%-20% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 170 mg의 메틸 2-[2-(시클로프로필메틸술파닐)피리미딘-5-일]아세테이트를 수득하였다. MS(ES+) m/z 239.1 [M+H]+.
iii) NaOH 2N (533 μL)을 THF (4 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 이전 단계에서 수득된 생성물 (127 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 RT에서 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하고, 유기 층을 물로 추출하고, 이어서 폐기하였다. 수성 층을 HCl 2N (0.6 mL)을 사용하여 산성화시키고, DCM으로 추출하고, 발수 필터 카트리지 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 115 mg의 2-[2-(시클로프로필메틸술파닐)피리미딘-5-일]아세트산을 수득하였다. MS(ES+) m/z 225.1 [M+H]+.
iv) DCM (30 mL) 중 이전 단계에서 수득된 생성물 (98 mg)의 용액에 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 (113 mg), EDCI (85 mg) 및 DMAP (11 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 물 및 DCM의 혼합물에 붓고, 발수 필터 카트리지 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 10%-20% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 160 mg의 2-[2-(시클로프로필메틸술파닐)피리미딘-5-일]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드를 수득하였다. MS(ES+) m/z 466.1 [M+H]+.
v) DCM (30 mL) 및 THF (1 mL) 중 이전 단계에서 수득된 생성물 (156 mg)의 냉각된 (0℃) 용액에 mCPBA (165 mg)를 나누어 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 빙조를 제거하고, 혼합물을 추가의 1시간 30분 동안 교반되도록 하였다. mCPBA (40 mg)를 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. NaHCO3의 포화 수용액 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 발수 필터 카트리지 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 20% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 에테르/펜탄에서 연화처리하여 135 mg의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 498.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.54 (s, 1 H) 9.02 (s, 2 H) 8.60 (br s, 1 H) 7.71 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 7.62 (br d, J=9.1 Hz, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 3.55 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 1.00 (m, 1 H) 0.50 (m, 2 H) 0.28 (m, 2 H).
실시예 39
RORγ GAL4 리포터 유전자 검정
실시예 억제제 1-38을 RORγ GAL4 리포터 유전자 검정에서 RORγ 활성을 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 검정 절차 및 결과는 하기 기재된다.
RORγ GAL4 리포터 유전자 검정 설명
루시페라제 판독을 이용하는 GAL4 원-하이브리드 리포터 시스템을 확립하여 293FT 세포에서의 RORγ의 억제를 결정하였다. 발현 벡터 pFN26A (프로메가(Promega)) 및 표준 재조합 DNA 클로닝 방법을 사용하여 RORγ 리간드-결합 도메인 (LBD)을 효모 GAL4 DNA 결합 도메인 (DBD)에 융합시키고 인간 시토메갈로바이러스 (CMV) 극초기 프로모터의 제어 하에 두었다. 검정에서 대조군으로서 역할을 하기 위해, GAL4-DBD가 구성적 전사 활성화인자인 단순 포진 바이러스 단백질 16 (VP16)에 융합된 유사한 벡터를 생성하였다.
RORγ에 대한 화합물의 억제 효과를 모니터링하기 위해, 전사 리포터 구축물을 사용하였다. pGL4.35 벡터 (프로메가)는 GAL4 상류 활성화인자 서열 (UAS)의 9개 카피를 함유한다. 이 서열은 예를 들어 상기 기재된 GAL4-RORγ-LBD 및 GAL4-VP16 발현 벡터에 의해 발현되는 바와 같이, GAL4 DNA 결합 도메인을 함유하는 융합 단백질의 결합에 반응하여 루시페라제 리포터 유전자 luc2P의 전사를 구동한다. GAL4 융합 단백질이 루시페라제 리포터의 발현을 구동하도록 하기 위해, pGL4.35 발현 벡터 및 적절한 GAL4 융합 단백질 발현 벡터를 표준 형질감염 기술을 사용하여 293FT 세포에서 벌크 형질감염시켰다.
형질감염 다음날, 세포를 96 웰 플레이트에 플레이팅하고, 시험 화합물을 첨가하고, 플레이트를 밤새 인큐베이션하였다. 후속적으로, 루시페라제 검출 시약 및 발광 판독을 사용하여 반딧불이 루시페라제 활성을 정량화하였다.
상세한 검정 설명
293FT 세포 (인비트로젠(Invitrogen))를 GAL4 융합 단백질 발현 벡터 (상기 기재된 바와 같음) 및 전사 리포터 구축물 (pGL4.35, 프로메가)로 형질감염시켰다. 60 μL의 TransIT-293 형질감염 시약 (미루스 바이오(Mirus Bio))을 1500 μl의 Opti-MEM I 환원된 혈청 배지 (인비트로젠)에 적가하고, RT (RT)에서 5 내지 20분 동안 인큐베이션하였다. 1500 μL의 이 시약 혼합물을 5 μg의 GAL4 융합 단백질 발현 벡터 및 5 μg의 전사 리포터 구축물에 첨가하고, RT에서 20분 동안 인큐베이션하였다.
T75 플라스크로부터 293FT 세포를 수거하기 위해, 우선 배양 배지를 세포에서 제거하였다. 후속적으로, 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS) (론자(Lonza))로 세척한 후, PBS를 제거하였다. 세포를 해리시키기 위해, 1 ml의 트리플 익스프레스(TrypLE Express) (인비트로젠)를 플라스크에 첨가한 후, 세포가 육안상 분리되기 시작할 때까지 RT에서 인큐베이션하였다. 세포를 5 mL의 검정 배지 (DMEM 배양 배지 (론자), 10% 투석된 FBS (인비트로젠) 및 Pen/Strep (론자)) 중에 수집하여 단세포 현탁액을 달성하였다. 10x106개 세포를 스핀 다운하고, 10 mL의 검정 배지 중에 재현탁시켰다. 후속적으로, 세포 현탁액을 형질감염 혼합 튜브에 첨가하고, 이어서 전체를 T75 플라스크 (그라이너(Greiner))로 옮긴 후에, 이어서 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 (16-24시간) 인큐베이션하였다.
화합물 스크리닝을 위해, 세포를 수거하고 (상기 기재된 바와 같음), 계수하였다. 13x106개 세포를 스핀 다운하고, 상청액을 흡인하고, 세포를 17.3 mL의 검정 배지 중에 재현탁시켜 0.75x106개 세포/mL의 세포 현탁액을 수득하였다. 웰당 80 μL의 세포 현탁액 (60,000개 세포)을 백색 편평 바닥의 조직 배양 처리된 96 웰 스크리닝 플레이트 (그라이너)에 플레이팅하였다.
시험 화합물을 10 mM 디메틸술폭시드 (DMSO) 원액으로부터 출발하여 500x 최종 시험 농도의 DMSO 중 연속 희석물로 희석하였다. 후속적으로, 이들 용액을 검정 배지 중에서 2개의 10-배-희석 단계로 5x 최종 시험 농도로 희석하였다. 5x 시험 화합물 용액의 최종 DMSO 농도는 1%였다. 20 μL의 5x 시험 화합물 용액을 80 μl 세포 현탁액으로 이전에 플레이팅된 96 웰 플레이트의 각각의 시험 웰에 첨가하여, 0.2% DMSO의 최종 시험 농도를 생성하였다.
플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 (16-24시간) 인큐베이션하였다.
루시페라제 판독을 위해, 루시페라제 시약 (브라이트라이트 플러스(Britelite Plus), 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 RT가 되도록 하였다. 스크리닝 플레이트의 각각의 시험 웰에, 100 μL의 2.5-배 희석된 브라이트라이트 플러스 시약을 첨가한 후, RT에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 왈락 빅터(Wallac Victor) 마이크로플레이트 판독기 (퍼킨 엘머)를 사용하여 루시페라제 발광 신호를 측정하였다.
시험 화합물에 대한 반수 최대 억제 농도 (IC50) 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))를 사용하여 루시페라제 신호로부터 계산하였다.
화학식 I의 모든 예시된 화합물 (실시예 1 - 39)은 대략 5 또는 5 초과의 평균 pIC50 값을 가질 것으로 예상된다.
실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, (-)-20, (+)-20, (-)-22, 23, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 33, 34, 35, 37 및 38은 6 이상의 평균 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 1, 2, 3, 4, 5, 8, 12, 19, 27, 29, 30 및 34는 7 이상의 평균 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.

Claims (10)

  1. 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00087

    여기서:
    - A11 - A14는 각각 N 또는 CR11, CR12, CR13, CR14이며, 단 A11-A14에서 4개의 위치 A 중 2개 이하는 동시에 N일 수 있고;
    - A6, A7, A8, A9, A10은 각각 N 또는 CR6, CR7, CR8, CR9, CR10이며, 단 A6, A7, A8, A9, A10에서 5개의 위치 A 중 적어도 1개, 그러나 2개 이하는 N이고;
    - R1은 C(2-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, (디)C(3-6)시클로알킬아미노 또는 (디)(C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬)아미노이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고;
    - R2 및 R3은 독립적으로 H, F, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시이거나 또는 R2 및 R3은 함께 카르보닐이며, 모든 알킬 기는, 존재하는 경우에, 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
    - R4는 H 또는 C(1-6)알킬이고;
    - R5는 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
    - R1을 갖는 술포닐 기는 R7, R8 또는 R9 중 하나에 의해 나타내어지고;
    - 나머지 R6-R14는 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, C(1-3)알콕시, (디)C(1-3)알킬아미노 또는 C(1-6)알킬이며, 모든 알킬 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
    - R15는 H, C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
    - R16은 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    - A11 - A14가 각각 N 또는 CR11, CR12, CR13, CR14이며, 단 A11-A14에서 4개의 위치 A 중 2개 이하는 동시에 N일 수 있고;
    - A6, A7, A9, A10이 각각 N 또는 CR6, CR7, CR9, CR10이며, 단 A6, A7, A9, A10 에서 4개의 위치 A 중 적어도 1개, 그러나 2개 이하는 N이고;
    - A8이 CR8이고;
    - R1이 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 또는 (디)C(3-6)시클로알킬아미노이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고;
    - R2 및 R3이 독립적으로 H이고;
    - R4가 H이고;
    - R5가 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
    - R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
    - 나머지 R6-R14가 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시 또는 C(1-6)알킬이며, 모든 알킬 기는 1개 이상의 F 또는 히드록시로 임의로 치환되고;
    - R15가 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)시클로알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
    - R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - A11 - A14가 각각 CR11, CR12, CR13, CR14이고;
    - A6, A7, A9, A10이 각각 N 또는 CR6, CR7, CR9, CR10이며, 단 A6, A7, A9, A10에서 4개의 위치 A 중 적어도 1개, 그러나 2개 이하는 N이고;
    - A8이 CR8이고;
    - R1이 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬이며, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고;
    - R2 및 R3이 독립적으로 H이고;
    - R4가 H이고;
    - R5가 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이고;
    - R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
    - 나머지 R6-R14가 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시 또는 C(1-6)알킬이며, 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개의 히드록시로 임의로 치환되고;
    - R15가 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)시클로알킬이며, 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
    - R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 또는 C(6-10)아릴이며, 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - A11 또는 A14가 N이며, 나머지 위치 A는 CR11 또는 CR14이고;
    - A12 및 A13이 각각 CR12 및 CR13이고;
    - A6, A7, A9, A10이 각각 N 또는 CR6, CR7, CR9, CR10이며, 단 A6, A7, A9, A10에서 4개의 위치 A 중 적어도 1개, 그러나 2개 이하는 N이고;
    - A8이 CR8이고;
    - R1이 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬이고;
    - R2 및 R3이 독립적으로 H이고;
    - R4가 H이고;
    - R5가 H이고;
    - R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
    - 나머지 R6-R14가 독립적으로 H이고;
    - R15가 C(1-6)알킬이며, 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
    - R16이 C(1-6)알킬이며, 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[3-메틸-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[3-플루오로-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    N-[3-클로로-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]-2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[3-메톡시-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[2-메틸-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[2-플루오로-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[2-메톡시-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[5-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]-2-피리딜]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)부틸]페닐]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[1-히드록시-3-메틸-1-(트리플루오로메틸)부틸]페닐]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[1-히드록시-4-메틸-1-(트리플루오로메틸)펜틸]페닐]아세트아미드;
    N-[4-(1-시클로펜틸-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)페닐]-2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]아세트아미드;
    N-[4-[1-(시클로펜틸메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸]페닐]-2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]아세트아미드;
    N-[4-[1-(시클로헥실메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸]페닐]-2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸-에틸)-2-피리딜]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[디시클로프로필(히드록시)메틸]페닐]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-페닐-에틸)페닐]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]페닐]아세트아미드 (라세미체);
    (-)-2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드 (좌선성 거울상이성질체);
    (+)-2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드 (우선성 거울상이성질체);
    2-[6-[(2-메틸시클로프로필)메틸술포닐]-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸술포닐]-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드 (라세미체);
    (+)-2-[6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸술포닐]-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드 (우선성 거울상이성질체);
    (-)-2-[6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸술포닐]-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드 (좌선성 거울상이성질체);
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-4-메틸-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-2-메틸-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-5-메틸-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-(옥세탄-3-일메톡시)-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-메톡시에톡시)-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)-3-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-히드록시에톡시)-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[5-(시클로프로필메틸술포닐)-2-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[5-(시클로프로필메틸술포닐)-2-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-이소프로폭시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[5-(시클로프로필메틸술포닐)-2-피리딜]-N-[3-메틸-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐];
    2-[5-(시클로프로필메틸술포닐)-2-피리딜]-N-[3-플루오로-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[5-(시클로프로필메틸술포닐)-2-피리딜]-N-[4-[디시클로프로필(히드록시)메틸]페닐]아세트아미드;
    2-[5-(시클로프로필메틸술포닐)-2-피리딜]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[5-(시클로프로필메틸술포닐)피리미딘-2-일]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[5-(시클로프로필메틸술포닐)피라진-2-일]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸술포닐)피리다진-3-일]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드;
    2-[2-(시클로프로필메틸술포닐)피리미딘-5-일]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]아세트아미드
    의 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, RORγ-매개 질환 또는 상태의 치료를 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 치료 활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
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