JP2022540941A - Ｒｎａウイルス感染症を処置する為のアリール－ｎ－アリール誘導体 - Google Patents

Ｒｎａウイルス感染症を処置する為のアリール－ｎ－アリール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、下記の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。JPEG2022540941000170.jpg42170ここで、X2は、-CO-NRk-基、-NR’k-CO-基、-O-基、-CO-基、-SO2-基、-CS-NH-基、-CH2-NH-、JPEG2022540941000171.jpg27170基、又はヘテロシクリルを表し、ここで、該ヘテロシクリルは、O、S及び／又はNから選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子を含む5-又は6-員環であり、Y2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C1～C4)アルキル基又はトリフルオロメチル基によって置換されていてもよいモルホリニル基、架橋されたモルホリニル基、(C5～C11)ビシクロアルキル基、アダマンチル基、ピペリジニル基、(C1～C4)アルケニル基、-PO(ORa)(ORb)基、5-員環ヘテロ芳香環、又は-CR1R2R3基を表す。本発明はさらに、新規な化合物に、それらを含む医薬組成物に、及びそれらを製造する為の合成方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、RNAウイルス感染、最も好ましくはボルチモア(Baltimore)分類の第V群に属するRNAウイルスによって引き起こされるRNAウイルス感染、より特には呼吸器合胞体ウイルス(RSV：Respiratory Syncytial Virus)感染、を予防及び／又は処置する為に有用な新規な化合物に関する。
本発明はさらに、上記化合物、特には、RNAウイルス感染、最も好ましくはボルチモア分類の第V群に属するRNAウイルスによって引き起こされるRNAウイルス感染、より特には呼吸器合胞体ウイルス(RSV：Respiratory Syncytial Virus)感染、を予防及び／又は処置する為に有用な化合物、の使用に関する。
本発明はさらに、上記の新規な化合物を含む医薬組成物に、及び、それら新規な化合物を得る為の化学合成方法に関する。
ウイルスは、世界中の疾病の主な原因の１つである。ウイルスは一般的に、それらが完全に自律的な複製メカニズムを有していない為に、生細胞内でのみ複製する小さな非生物の感染性病原体として定義される。形状及びサイズは多様であるが、ウイルスは典型的には、ウイルス粒子（「ビリオン」として知られている）からなり、少なくとも１つの核酸分子と、任意的にウイルスの種類に依存して、１以上のタンパク質又は核タンパク質とを含むタンパク質コートから作られる。
ウイルスは完全に自律的な複製メカニズムを有していないので、ウイルス自身の複数のコピーを複製し且つ生成する為に、感染された細胞又は宿主の機構及び代謝に必然的に依存しなければならない。
ウイルスの複製サイクルは種の間で大きく異なるけれども、ウイルスのライフサイクルは、下記の基本的な６つの工程、すなわち、付着、侵入、脱コーティング、複製、組み立て、そして放出、を含むことが一般的に認識されている。
標的ウイルスの性質に依存して、これらのメカニズムの１以上を妨害しうる治療分子が設計されてきている。
それらの中で、複製工程はまた、ウイルスゲノムの増殖だけでなく、ウイルスタンパク質合成のウイルスメッセンジャーRNAの合成、及び宿主の転写又は翻訳機構の調節又は使用を含む。しかしながら、ゲノムのタイプ（一本鎖、二本鎖、RNA、DNAなど）がこの複製工程を劇的に特徴付けることがまた明らかである。例えば、ほとんどのDNAウイルスは核内で集合するが、ほとんどのRNAウイルスは細胞質内でのみ展開する。また、一本鎖RNAウイルス、例えばインフルエンザ、が宿主のRNAスプライシング及び成熟機構を使用しているという証拠が増えてきている。
従って、複製工程における所与のタイプのゲノムの影響を考慮して、ウイルスのボルチモア分類が開発された。この分類は、ゲノムのウイルスタイプに依存してウイルスを科（または「群」）にクラスター化する。2018年と同様に、現在のウイルス分類は、下記の7つの異なる群で構成されている。
第I群：二本鎖DNAウイルス(dsDNA)；
第II群：一本鎖DNAウイルス(ssDNA)；
第III群：二本鎖RNAウイルス(dsRNA)；
第IV群：(+)ストランド又はセンスウイルス((+)ssRNA)；
第V群：(-)ストランド又はアンチセンスRNAウイルス((-)ssRNA)；
第VI群：DNA中間体を有する一本鎖RNAウイルス(ssRNA-RT)；
第VII群：RNA中間体を有する二本鎖DNAウイルス(dsDNA-RT)。
その分類に従うと、第VI群に属するウイルスは、厳密な感覚で、RNAウイルスでない。同じ理由で、第VII群に属するウイルスは、厳密な感覚で、DNAウイルスでない。第VI群に属するウイルスファミリー(virus family)の十分に研究された例の1つは、HIVを含むレトロウイルス科(レトロウイルス)である。第VII群に属するウイルスファミリーの十分に研究された例の1つは、B型肝炎ウイルス(HBV：Hepatitis B virus)を含むヘパドナウイルス科である。
第V群に関連するウイルスの代表として、エボラウイルスを包含するフィロビリダエウイルス(Filoviridae virus)科、呼吸器合胞体ウイルス(RSV：Respiratory Syncytial virus)を包含するパラミクソウイルス(Paramyxoviridae)科、ラブドビリダエ(Rhabdoviridae)科、A型インフルエンザウイルス、B型インフルエンザウイルス及びC型インフルエンザウイルスを包含するオルトミクソウイルス(Orthomyxoviridae)科が挙げられうる。
本発明の枠組みに特に焦点を合わせられたウイルスファミリー内のグループは、RNAウイルス、特に一本鎖RNAウイルス、より特にはボルチモア分類の第V群に属するRNAウイルス、を包含するウイルスである。
RNAウイルス感染、特に一本鎖RNAウイルス、より特にはボルチモア分類の第V群に属するウイルスからのRNAウイルス感染、によって生じる疾病の処置法はほとんど無い。処置は症状を和らげることに焦点が合わせられている。それ故に、RNAウイルス感染、例えば第V群由来のRNAウイルス感染、より特には呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染、を処置する為の新規な抗ウイルス薬、特には小さな化学分子、を特定する必要性がなおある。
定義
本明細書において使用される場合、語「患者」は、動物、例えば繁殖、会社若しくは保存の目的の為の貴重な動物、又は好ましくは、本明細書に記載されている1以上の疾病及び状態に苦しんでいる若しくは苦しむ可能性のあるヒト又はヒトの子供、のいずれかを云う。
特に、本出願で使用される場合、語「患者」は、哺乳動物、例えばげっ歯類、猫、犬、霊長類又はヒトを云い、好ましくは、該対象はヒトであり且つまた、鳥に及ぶ。
本明細書に記載された疾病及び状態の処置を必要としている患者の特定は、当業者の能力及び知識の十分に範囲内である。当分野における獣医師又は医師は、臨床検査、身体検査、医学的／家族歴又は生物学的及び診断的検査を使用することによって、そのような処置を必要とする患者を容易に特定することができる。
本発明の文脈において、本明細書において使用される場合、語「処置する」又は「処置」は、RNAウイルス感染、より特には第V群由来のRNAウイルス感染、に起因する疾病若しくはそのような疾病の1以上の症状の進行を逆転(reversing)、緩和、阻害し、又は該疾病若しくは症状を予防することを意味する。
本明細書において使用される場合、「有効量」は、本明細書に記載された疾病及び状態、すなわちRNAウイルス感染、より特には第V群由来のRNAウイルス感染、の症状を予防し、軽減し、排除し、処置し、又は制御する際に有効である本発明の化合物の量を云う。語「制御する」は、本明細書に記載された疾病及び状態の進行を遅らせる(slowing)、中断する(interrupting)、阻む(arresting)又は停止する(stopping)可能性があるすべてのプロセスを云うことが意図されるが、必ずしも全ての疾病及び状態の症状の完全な排除を示すわけではなく、予防的処置を包含することが意図される。
語「有効量」は、「予防有効量」並びに「処置有効量」を包含する。
本明細書において使用される場合、語「予防する」は、所与の現象の発症、すなわち、本発明においてRNAウイルス感染、より特には第V群由来のRNAウイルス感染、なおより特には呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染、に起因する疾病、の危険性を軽減し又は該発症を遅らせることを意味する。
本明細書において使用される場合、「予防する」はまた、「発症の可能性を低減する」又は「再発症の可能性を低減する」を包含する。
語「予防有効量」は、感染の前に、すなわちRNAウイルスへの、より特には第V群由来のRNAウイルスへの、より特には呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染への、暴露期間の前、その間及び／又はそのわずか後に投与される場合に、RNAウイルスによる、より特にはボルチモア分類の第V群由来のRNAウイルスによる、なおより特には呼吸器合胞体ウイルス(RSV)による、疾病の可能性を阻害し、予防し、減少させる際に、又はRNAウイルス感染、より特にはボルチモア分類の第V群由来のRNAウイルス感染を予防する際に、又はRNAウイルス、特には第V群由来のRNAウイルス、より特には呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、による疾病の発症を予防する際に、有効である本発明の化合物の濃度を云う。
同様に、語「処置有効量」は、RNAウイルス感染を処置する際に有効である化合物の濃度、例えば、感染が発生した後に投与された場合に、検査後、RNAウイルス感染における減少をもたらす化合物の濃度、を云う。
本明細書において使用される場合、語「医薬的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は合理的な利益／危険比に見合った他の問題の合併症なしに人間及び動物の組織との接触に適した化合物、物質、添加剤、組成物、又は剤形を云う。
本明細書において使用される場合、「ウイルス感染又はウイルス関連状態」は、ウイルス、より特には、RNAゲノムを有するウイルス、特別には、ボルチモア分類に従う第V群に属するRNAウイルス、に関連する状態の感染を云う。ウイルスはさらに、異なる科(families)、目(orders)及び属(genus)に分類されうる。
参考までに、本明細書において報告されている「ボルチモア分類」の内容は、http://ictvonline.org/virusTaxonomy.aspで、2018年3月12日にオンラインでリリースされている2017 International Committee of Taxonomy of Viruses(ICTV：International Committee of Taxonomy of Viruses)のデータベースに記載されているウイルス分類にさらに言及されている。この分類法は、本明細書中にその全体が組み込まれる。
モノネガウイルス(Mononegavirales)目のウイルスがまた、本発明によって特に考慮される。モノネガウイルス目は、ボルチモア分類の第V群に属するウイルスを包含する。2018年現在、この目は主に下記のウイルス科を包含する：ボルナウイルス科(Bornaviridae)、ミモナビリダエ科(Mymonaviridae)、フィロウイルス科(Filoviridae)、ニャミウイルス科(Nyamiviridae)、パラミクソウイルス科(Paramyxoviridae)、ニューモウイルス科(Pneumoviridae)、ラブドウイルス科(Rhabdoviridae)、及びサンウイルス科(Sunviridae)。
ヒト呼吸器合胞体ウイルス(HRSV：Human respiratory syncytial virus)は、気道感染症を引き起こす合胞体ウイルスである。それは、乳児期及び小児期の下気道感染症及び通院の主な原因である。HRSVウイルスは特に、本発明によって考慮され得、且つRNAウイルスの第V群に関係している。より特にはRSVウイルスは、ボルチモア分類の第V群に属する(-)ssRNAウイルスである。それは、モノネガウイルス目に属するパラミクソウイルス科の一部であるニューモウイルスである。モノネガウイルス目の他のウイルスの中で、本発明によって特に考慮されるものは、はしかウイルス(measles virus)、ムンプスウイルス(mumps virus)、ニパウイルス(Nipah virus)、狂犬病ウイルス(rabies virus)、及びヒトパラインフルエンザウイルス(human parainfluenza virus)（HPIV-1、HPIV-2、HPIV-3及びHPIVを包含する）を包含する。注目すべきことに、該パラミクソウイルス科の亜科は、2016年に更新されたモノネガウイルス目の分類法を参照することにより、パラミクソウイルス科に慣習的に統合された。
パラミクソウイルス科の中で特に考慮されているウイルス属には、アクアパラミクソウイルス(Aquaparamyxovirus)属、アブラウイルス(Avulavirus)属、フェラウイルス(Ferlavirus)属、ヘニパウイルス(Henipavirus)属、モルビリウイルス(Morbillivirus)属、レスピロウイルス(Respirovirus)属、及びルブラウイルス(Rubulavirus)属を包含する。
オルトミクソウイルス科のウイルスがまた、本発明によって特に考慮される。オルトミクソウイルス科は、2017年のウイルス分類に従うと「未割り当て(Unassigned)」目に属する。オルトミクソウイルス科で特に考慮されているウイルス属は、アルファインフルエンザウイルス(Alphainfluenzavirus)、ベタインフルエンザウイルス(Betainfluenzavirus)、デルテインフルエンザウイルス(Deltainfluenzavirus)、ガンマインフルエンザウイルス(Gammainfluenzavirus)、イサウイルス(Isavirus)、クアランジャウイルス(Quaranjavirus)、及びトゴトウイルス(Thogotovirus)を包含する。
インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスCは、特に本発明によって考慮され、且つネガティブセンスの一本鎖RNA又は(-)ssRNAウイルスとして定義されることができる第V群RNAウイルス及びオルトミクソウイルス科に関係しうる。イサウイルス及びトゴトウイルスがまた、オルトミクソウイルス目に属する。
本発明者等らは、アリール-N-アリール化合物が、RNAウイルス、より特にはボルチモア分類の第V群に属する一本鎖RNAウイルス、に対して幅広いスペクトル活性を有することを驚くべきことに発見した。第IV群又は第V群はそれぞれ、(+)ssRNAウイルス及び(-)ssRNAウイルスを包含し、それらはまた、(+)ssRNAウイルス及び(-)ssRNAウイルスを包含し、それはまた、ポジティブ-センス一本鎖RNAウイルス及びネガティブ-センス一本鎖RNAウイルスを云う。
参考までに、「ボルチモア分類」の内容は、2017年のウイルス分類(Virus Taxonomy)に関する第10回報告書に記載されているウイルスの分類と命名法に照らして考慮されている。
1つの観点に従うと、本発明は、下記の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。
Figure 2022540941000002
 ここで、
Figure 2022540941000003
 環及び
Figure 2022540941000004
 環は独立して、フェニレン基又はピリジレン基を意味し、
Z”は、-CH2-基又は-CO-基を表し、
Rg及びRhは独立して、水素原子、(C1～C4)アルキル基、(C3～C6)シクロアルキル基、-CH2CHF2基、又は-COCH3基を表し、
Qは、NH又はOであり、
X2は、
-CO-NRk-基、ここで、Rkは、水素原子又はメチル基を表す、
-NR’k-CO-基、ここで、R’kは、水素原子又はメチル基を表す、
-O-基、
-CO-基、
-SO2-基、
-CS-NH-基、
-CH2-NH-基、
Figure 2022540941000005
 基、
又は、
ヘテロシクリル、ここで、該ヘテロシクリルは、O、S及び／又はNから選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子を含む5-又は6-員環、例えば、トリアゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリン、テトラゾール、又はオキサジアゾールであり、該環は、(C1～C4)アルキル基、ハロゲン原子、又は=Oによって置換されていてもよい、
を表し、
nは、0、1、2又は3であり、
m及びm’は独立して、0、1又は2であり、
Y2は、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、
(C1～C4)アルキル基又はトリフルオロメチル基によって置換されていてもよいモルホリニル基、
ハロゲン原子によって置換されていてもよい、架橋されたモルホリニル基、
(C5～C11)ビシクロアルキル基、
SO2基によって中断されていてもよい、ピペリジニル基、
(C1～C4)アルケニル基、
-PO(ORa)(ORb)基、
又は、
-CR1R2R3基、ここで、R1、R2及びR3は独立して、水素原子、フッ素原子、又は(C1～C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3の１超が水素原子でないと理解され、又はR1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒に、(C3～C8)シクロアルキル基を形成し、ここで、該(C3～C8)シクロアルキル基は、1又は2つの、ヒドロキシ基によって置換されていてもよい(C1～C4)アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ホスホネート基、又は(C1～C4)アルコキシ基によって置換されていてもよく、ここで、該(C3～C8)シクロアルキル基は、上記のR1及び／又はR2において、１又は２つの酸素原子によって、又は-SO2-基によって中断されていてもよい、
を表し、
R及びR’は独立して、
ヒドロキシル基によって置換されていてもよく、且つ-SO2-基又は-SO-基によって中断されていてもよい、(C1～C4)アルキル基、
(C1～C4)アルケニル基、
(C3～C6)シクロアルキル基、
テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基、
トリフルオロメチル基、
フラニル基、
ハロゲン原子、
シアノ基、
又は、
(C1～C5)アルコキシ基
を表し、
Ra及びRbは独立して、水素原子又は(C1～C4)アルキル基を表す。
1つの観点に従うと、下記の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。
Figure 2022540941000006
 ここで、
Figure 2022540941000007
 環及び
Figure 2022540941000008
 環は独立して、フェニレン基又はピリジレン基を意味し、
Z”は、-CH2-基又は-CO-基を表し、
Rg及びRhは独立して、水素原子、(C1～C4)アルキル基、(C3～C6)シクロアルキル基、又は-COCH3基を表し、
Qは、NH又はOであり、
X2は、
-CO-NRk-基、ここで、Rkは、水素原子又はメチル基を表す、
-NR’k-CO-基、ここで、R’kは、水素原子又はメチル基を表す、
-O-基、
-CO-基、
-SO2-基、
-CS-NH-基、
-CH2-NH-基、
Figure 2022540941000009
 基、
又は、
1、2、3又は4つのヘテロ原子を含む二価の5-員環ヘテロ芳香環、例えばトリアゾール、イミダゾール、テトラゾール、又はオキサジアゾール
を表し、
nは、0、1、2又は3であり、
m及びm’は独立して、0、1又は2であり、
Y2は、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、
(C1～C4)アルキル基によって置換されていてもよいモルホリニル基、
SO2基によって置換されていてもよいピペリジニル基、
(C1～C4)アルケニル基、
-PO(ORa)(ORb)基、
又は、
-CR1R2R3基、ここで、R1、R2及びR3は独立して、水素原子、フッ素原子、又は(C1～C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3の１超が水素原子でないと理解され、R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒に、(C3～C8)シクロアルキル基を形成し、ここで、該(C3～C8)シクロアルキル基は、1又は2つの、(C1～C4)アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、又は(C1～C4)アルコキシ基によって置換されていてもよく、ここで、該(C3～C8)シクロアルキル基は、該R1及び／又はR2において、1又は2つの酸素原子によって、又は-SO2-によって中断されていてもよい、
を表し、
R及びR’は独立して、
ヒドロキシル基によって置換されていてもよく、且つ-SO2-基又は-SO-基によって中断されていてもよい、(C1～C4)アルキル基、
(C1～C4)アルケニル基、
(C3～C6)シクロアルキル基、
テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基、
トリフルオロメチル基、
フラニル基、
ハロゲン原子、
又は、
(C1～C5)アルコキシ基
を表し、
Ra及びRbは独立して、水素原子又は(C1～C4)アルキル基を表す。
言い換えれば、
Figure 2022540941000010
 は、下記の基(A)
Figure 2022540941000011
 又は、下記の基(B)
Figure 2022540941000012
を表す。
第1の観点に従うと、本発明は、下記の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。
Figure 2022540941000013
 ここで、
Figure 2022540941000014
 環及び
Figure 2022540941000015
 環は独立して、フェニレン基又はピリジレン基を意味し、
Z”は、-CH2-基又は-CO-基を表し、
Rg及びRhは独立して、水素原子、(C1～C4)アルキル基、(C3～C6)シクロアルキル基、-CH2CHF2基、又は-COCH3基を表し、
Qは、NH又はOであり、
X2は、
-CO-NRk-基、ここで、Rkは、水素原子又はメチル基を表す、
-NR’k-CO-基、ここで、R’kは、水素原子又はメチル基を表す、
-O-基、
-CO-基、
-SO2-基、
-CS-NH-基、
-CH2-NH-、
Figure 2022540941000016
 基、
又は、
ヘテロシクリル、ここで、該ヘテロシクリルは、O、S及び／又はNから選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子を含む5-又は6-員環、例えば、トリアゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、テトラゾリル、又はオキサジアゾリルであり、該環は、(C1～C4)アルキル基、ハロゲン原子、-COORp基、又は=Oによって置換されていてもよく、Rpは(C1～C4)アルキル基である、
を表し、
nは、0、1、2又は3であり、
m及びm’は独立して、0、1又は2であり、
Y2は、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、
(C1～C4)アルキル基又はトリフルオロメチル基によって置換されていてもよいモルホリニル基、
ハロゲン原子によって置換されていてもよい、架橋されたモルホリニル基、
(C5～C11)ビシクロアルキル基、
SO2基によって中断されていてもよい、アダマンチル基、ピペリジニル基、
(C1～C4)アルケニル基、
-PO(ORa)(ORb)基、
酸素原子及び窒素原子から選択される1又は2つのヘテロ原子を含む5-員環ヘテロ芳香環、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル及びイミダゾリル、特にオキサゾリル、
又は、
-CR1R2R3基、ここで、R1、R2及びR3は独立して、水素原子、フッ素原子、又は(C1～C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3の１超が水素原子でないと理解され、又はR1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒に、(C3～C8)シクロアルキル基を形成し、ここで、該(C3～C8)シクロアルキル基は、1又は2つの、ヒドロキシ基によって置換されていてもよい(C1～C4)アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ホスホネート基、オキソ基、又は(C1～C4)アルコキシ基によって置換されていてもよく、ここで、該(C3～C8)シクロアルキル基は、上記のR1及び／又はR2において、1又は2つの酸素原子によって、硫黄原子によって、窒素原子によって、又は-SO2-基によって中断されていてもよい、
を表し、
R及びR’は独立して、
ヒドロキシル基によって置換されていてもよく、且つ-SO2-基又は-SO-基によって中断されていてもよい、(C1～C4)アルキル基、
(C1～C4)アルケニル基、
(C3～C6)シクロアルキル基、
テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基、
トリフルオロメチル基、
フラニル基、
ハロゲン原子、
シアノ基、
又は、
(C1～C5)アルコキシ基
を表し、
Ra及びRbは独立して、水素原子又は(C1～C4)アルキル基を表す。
第2の観点に従うと、本発明は、医薬として使用する為の、上記に定義された式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つ、及び本明細書において定義された化合物(1)～(181)のいずれか１つ、又はその医薬的に許容される塩のいずれか１つに関する。
第3の観点に従うと、本発明は、ボルチモア分類の第V群に属するRNAウイルスによって引き起こされるRNAウイルス感染、特にRSVウイルス感染又はウイルス関連状態の処置及び／又は予防において使用する為の、上記に定義された式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つ、及び本明細書において定義された化合物(1)～(181)のいずれか１つ、又はその医薬的に許容される塩のいずれか１つに関する。
上記された化合物(I)は特に、ウイルス感染又は関連する状態、特にボルチモア分類の第V群に属するRNAウイルスによって引き起こされるRNAウイルス感染又は関連する状態、より好ましくはRSVウイルス感染又はウイルス関連状態、を処置する為に又は予防する為に適している。
特定の実施態様に従うと、本発明は、
Figure 2022540941000017
 環及び
Figure 2022540941000018
 環の両方がフェニレン基を表し、又は
Figure 2022540941000019
 環がピリジレン基を表し、且つ
Figure 2022540941000020
 環がフェニレン基を表すところの上記で定義された式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。
他の実施態様において、本発明は、QがNH-基であるところの上記で定義された式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。
他の実施態様において、本発明は、Rg及びRhが水素原子を表すところの上記で定義された式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。
他の実施態様において、本発明は、
X2が、
-CO-NH-基、
-NH-CO-基、
-O-基、
-CO-基、
又は、
ヘテロシクリル、ここで、該ヘテロシクリルは、O、S及び／又はNから選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子を含む5-又は6-員環、例えば、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、又はテトラゾールであり、該環は、(C1～C4)アルキル基、ハロゲン原子、又は=Oによって置換されていてもよい、
を表すところの上記で定義された式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。
他の実施態様において、本発明は、
X2が、
-CO-NH-基、
-NH-CO-基、
-O-基、
-CO-基、
又は、
少なくとも2つの窒素原子を含む二価の5-員環ヘテロ芳香環、例えばトリアゾール、イミダゾール、又はテトラゾール、
を表すところの上記で定義された式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。
他の実施態様において、本発明は、
X2が、
-CO-NH-基、
-NH-CO-基、
-O-基、
-CO-基、
又は、
ヘテロシクリル、ここで、該ヘテロシクリルは、O、S及び／又はNから選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子を含む5-又は6-員環、例えば、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、又はテトラゾリルであり、該環は、(C1～C4)アルキル基、ハロゲン原子、-COORp基、又は=Oによって置換されていてもよく、Rpは(C1～C4)アルキル基である、
を表すところの上記で定義された式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。
他の実施態様において、本発明は、
Y2が、
水素原子、
ハロゲン原子、
(C1～C4)アルキル基又はトリフルオロメチル基によって置換されていてもよいモルホリニル基、
ハロゲン原子によって置換されていてもよい、架橋されたモルホリニル基、
(C5～C11)ビシクロアルキル基、
(C1～C4)アルケニル基、
-PO(ORa)(ORb)基、
又は、
-CR1R2R3基、ここで、R1、R2及びR3は独立して、水素原子、フッ素原子、又は(C1～C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3の１超が水素原子でないと理解され、又はR1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒に、(C3～C8)シクロアルキル基を形成し、ここで、該(C3～C8)シクロアルキル基は、1又は2つの、ヒドロキシ基によって置換されていてもよい(C1～C4)アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、又はホスホネート基によって置換されていてもよく、ここで、該(C3～C8)シクロアルキル基は、該R1及び／又はR2において、1又は2つの酸素原子によって、又は-SO2-基によって中断されていてもよい、
を表し、
Ra及びRbは、上記で定義された通りである、
を表すところの上記で定義された式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。
他の実施態様において、本発明は、
Y2が、
水素原子、
ハロゲン原子、
(C1～C4)アルキル基によって置換されていてもよいモルホリニル基、
(C1～C4)アルケニル基、
-PO(ORa)(ORb)基、
又は、
-CR1R2R3基、ここで、R1、R2及びR3は独立して、水素原子、フッ素原子、又は(C1～C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3の１超が水素原子でないと理解され、又はR1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒に、(C3～C8)シクロアルキル基を形成し、ここで、該(C3～C8)シクロアルキル基は、1又は2つの、(C1～C4)アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、又はシアノ基によって置換されていてもよく、ここで、該(C3～C8)シクロアルキル基は、該R1及び／又はR2において、１又は２つの酸素原子によって、又は-SO2-基によって中断されていてもよい、
を表し、
Ra及びRbは、請求項１に定義された通りである、
を表すところの上記で定義された式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。
他の実施態様において、本発明は、
Y2が、
水素原子、
ハロゲン原子、
(C1～C4)アルキル基又はトリフルオロメチル基によって置換されていてもよいモルホリニル基、
ハロゲン原子によって置換されていてもよい、架橋されたモルホリニル基、
(C5～C11)ビシクロアルキル基、
アダマンチル基、
(C1～C4)アルケニル基、
-PO(ORa)(ORb)基、
オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、又はイミダゾリル、特にオキサゾリル、
又は、
-CR1R2R3基、ここで、R1、R2及びR3は独立して、水素原子、フッ素原子、又は(C1～C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3の１超が水素原子でないと理解され、又はR1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒に、(C3～C8)シクロアルキル基を形成し、ここで、該(C3～C8)シクロアルキル基は、1又は2つの、ヒドロキシ基によって置換されていてもよい(C1～C4)アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ホスホネート基、又はオキソ基によって置換されていてもよく、ここで、該(C3～C8)シクロアルキル基は、該R1及び／又はR2において、1又は2つの酸素原子によって、硫黄原子によって、窒素原子によって、又は-SO2-基によって中断されていてもよい、
を表し、
Ra及びRbは、請求項１に定義された通りである、
を表すところの上記で定義された式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。
より特定の実施態様において、多環式(二環式)アルキル基は、スピロ[2.2]ペンチル、スピロ[5.5]ウンデカニル、スピロ[3.4]オクタニル、スピロ[4.5]デカニル、ビシクロ[1.1.0]ブチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、オキサビシクロ[1.1.1]ペンチル、オキサビシクロ[2.1.1]ヘキシル、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、オキサビシクロ[4.1.0]ヘプチル、オキサビシクロ[3.2.1]オクチル、及びクビル(cubyl)からなる群から選択され得、より特には、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、オキサビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、オキサビシクロ[2.1.1]ヘキシルからなる群からから選択され得、さらにより特にはビシクロ[1.1.1]ペンチルである。
他の実施態様において、本発明は、
R及びR’が独立して、
ヒドロキシル基によって置換されていてもよく、且つ-SO2-基又は-SO-基によって中断されていてもよい、(C1～C4)アルキル基、
(C3～C6)シクロアルキル基、
テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基、
トリフルオロメチル基、
フラニル基、
塩素原子又はフッ素原子、
シアノ基、
又は、
(C1～C5)アルコキシ基
を表すところの上記で定義された式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。
他の実施態様において、本発明は、
R及びR’が独立して、
ヒドロキシル基によって置換されていてもよく、且つ-SO2-基又は-SO-基によって中断されていてもよい、(C1～C4)アルキル基、
(C3～C6)シクロアルキル基、
テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基、
トリフルオロメチル基、
フラニル基、
塩素原子又はフッ素原子、
又は、
(C1～C5)アルコキシ基
を表すところの上記で定義された式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。
他の実施態様において、本発明は、
R及びR’が独立して、
ヒドロキシル基によって置換されていてもよく、且つ-SO2-基又は-SO-基によって中断されていてもよい、(C1～C4)アルキル基、
(C3～C6)シクロアルキル基、
テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基、
トリフルオロメチル基、
フラニル基、
塩素原子又はフッ素原子、
シアノ基、
又は、
(C1～C5)アルコキシ基
を表すところの上記で定義された式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。
R、R’、Z”、Rg、Rh、Q、m、m’、
Figure 2022540941000021
 環、
Figure 2022540941000022
 環、X2、n、及びY2についての上記で定義された実施態様の任意の組み合わせは、本発明の一部を形成する。
発明の好ましい実施態様に従うと、該式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、下記から選択される。
-(1) 3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-[(3-{[1-(プロパン-2-イル)シクロプロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ベンズアミド、
-(2) 3-シクロペンチル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-{[3-(2-メチルプロパンアミド)フェニル]アミノ}ベンズアミド、
-(3) 4-{[2-クロロ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-3-シクロペンチル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(4) 4-{[2-クロロ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(5) 3-tert-ブチル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-{[3-(4-メチルペンタンアミド)フェニル]アミノ}ベンズアミド、
-(6) 3-tert-ブチル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(4-メチルペンタン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(7) 2-シクロプロピル-3-[(2-シクロプロピル-4-{[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-N-(3-メチルブチル)ベンズアミド、
-(8) 3-tert-ブチル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(3-メチルブチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(9) 3-tert-ブチル-4-{[2-シクロプロピル-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(10) 4-({2-クロロ-3-[(3-メチルブチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(11) 4-({2-クロロ-3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(12) 4-({2-クロロ-3-[2-(1,4-ジオキサン-2-イル)エトキシ]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(13) 4-[(3-シクロプロパンアミドフェニル)アミノ]-3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(14) 3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(15) 4-{[2-クロロ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-3-(オキソラン-3-イル)ベンズアミド、
-(16) 4-{[2-クロロ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
-(17) 3-tert-ブチル-N-[(2E)-1-メチルイミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(18) 3-シクロブチル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(19) 3-tert-ブチル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(20) 3-tert-ブチル-4-{[3-(2,2-ジメチルプロパンアミド)フェニル]アミノ}-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(21) 3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-{[3-(1-メチルシクロプロパンアミド)フェニル]アミノ}ベンズアミド、
-(22) 4-{[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(23) 4-({2-クロロ-3-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(24) 3-tert-ブチル-4-({3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-N-[(2E)-1-メチルイミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(25) 4-{[2-クロロ-3-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(26) 3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-{[3-(2-メチルプロパンアミド)フェニル]アミノ}ベンズアミド、
-(27) 3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({2-メトキシ-3-[(3-メチルブチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(28) 4-({2-クロロ-3-[(オキソラン-3-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(29) N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(3-メチルブチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド、
-(30) 3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-{[3-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ベンズアミド、
-(31) 3-シクロプロピル-4-({3-[(1-エチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(32) 3-シクロプロピル-4-({3-フルオロ-5-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(33) 3-tert-ブチル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-[(3-{[2-(オキサン-3-イル)エチル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ベンズアミド、
-(34) 3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(プロパン-2-イル)カルバモチオイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(35) 3-tert-ブチル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-[(3-{[2-(オキサン-2-イル)エチル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ベンズアミド、
-(36) 3-シクロプロピル-N-[(2E)-1-メチルイミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(37) 3-tert-ブチル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-{[3-(2-メチルプロパンアミド)フェニル]アミノ}ベンズアミド、
-(38) 3-tert-ブチル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[メチル(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(39) 3-tert-ブチル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-[(3-{[2-(オキサン-4-イル)エチル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ベンズアミド、
-(40) 2-[(2-シクロプロピル-4-{[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-3-メチル-N-(3-メチルブチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
-(41) 4-{[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル-N-[(2E)-4-オキソイミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(42) 4-{[2-シクロプロピル-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
-(43) 3-シクロプロピル-N-[(2E)-1-シクロプロピルイミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(44) 3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(3-メチルブチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(45) 4-{[2-クロロ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(46) N-[(2E)-1-アセチルイミダゾリジン-2-イリデン]-4-{[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピルベンズアミド、
-(47) 3-シクロプロピル-4-({3-フルオロ-5-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(48) 3-tert-ブチル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-[(3-{[2-(オキソラン-3-イル)エチル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ベンズアミド、
-(49) 3-tert-ブチル-N-[(2E)-4-オキソイミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(50) 4-({2-クロロ-3-[(オキサン-4-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(51) 3-シクロペンチル-4-({3-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(52) 3-tert-ブチル-4-({3-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(53) 3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-[(3-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ベンズアミド、
-(54) 3-tert-ブチル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({2-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(55) 2-[(2-tert-ブチル-4-{[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-N-(3-メチルブチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
-(56) 3-tert-ブチル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({2-[(2-メチルプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(57) 4-{[3-(5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(58) 3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-[(3-{[2-(オキサン-4-イル)エチル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ベンズアミド、
-(59) N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-3-(オキソラン-3-イル)-4-({3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(60) 3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[1-(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(61) 3-シクロプロピル-N-[(2E)-1-メチル-5-オキソイミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(62) 3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({2-[(3-メチルブチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(63) N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-{[3-(2-メチルプロパンアミド)フェニル]アミノ}-3-(オキソラン-3-イル)ベンズアミド、
-(64) 4-({3-[(1-シアノシクロプロピル)カルバモイル]-2-メチルフェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(65) 3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(66) 3-シクロプロピル-4-({4-フルオロ-3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(67) 3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[3-(オキサン-4-イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(68) N-{3-[(2-シクロプロピル-4-{[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-2-メチルフェニル}-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド、
-(69) N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-3-(オキサン-4-イル)-4-({3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(70) 3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({2-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(71) 3-tert-ブチル-N-[(2Z)-1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(72) 3-クロロ-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-{[3-(2-メチルプロパンアミド)フェニル]アミノ}ベンズアミド、
-(73) 3-シクロプロピル-4-{[3-フルオロ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(74) 2-[(2-tert-ブチル-4-{[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-N-[2-(オキサン-4-イル)エチル]ピリジン-4-カルボキサミド、
-(75) 3-シクロプロピル-4-{[3-(N,2-ジメチルプロパンアミド)フェニル]アミノ}-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(76) 3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-[(3-{[(プロパン-2-イル)カルバモイル]メチル}フェニル)アミノ]ベンズアミド、
-(77) 3-シクロプロピル-4-({2-フルオロ-5-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(78) 4-{[2-シクロプロピル-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(79) 3-(フラン-3-イル)-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-[(3-{[2-(オキサン-4-イル)エチル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ベンズアミド、
-(80) 3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({2-[(2-メチルプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(81) 3-シクロプロピル-N-[(2E)-1-メチル-4-オキソイミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(82) 3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-[(3-{3-[(プロパン-2-イル)アミノ]オキセタン-3-イル}フェニル)アミノ]ベンズアミド、
-(83) 3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(2-メチルプロパンアミド)メチル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(84) 3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[3-(オキサン-4-イル)プロパンスルホニル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(85) 3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[2-(オキサン-4-イル)エトキシ]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(86) 3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(87) 3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-{2-[(3-メチルブチル)カルバモイル]フェノキシ}ベンズアミド、
-(88) 4-({3-[2-(1,4-ジオキサン-2-イル)エトキシ]フェニル}アミノ)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(89) 3-[(2-シクロプロピル-4-{[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-2-メチルフェニルジエチルフォスフェート、
-(90) 3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[2-(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(91) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(92) 3-[(2-シクロプロピル-4-{[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-2-(フラン-3-イル)-N-(プロパン-2-イル)ベンズアミド、
-(93) 3-tert-ブチル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-[2-(4-メチルペンタンアミド)フェノキシ]ベンズアミド、
-(94) 4-({2-クロロ-3-[(1,1-ジオキソ-1λ6-チアン-4-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(95) 3-シクロペンチル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(オキソラン-3-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(96) 3-シクロペンチル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(オキサン-4-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(97) 4-{[2-クロロ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-3-(オキソラン-2-イル)ベンズアミド、
-(98) 3-シクロプロピル-4-({2-フルオロ-3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(99) 4-[(2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-{[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-3-フルオロ-N-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド、
-(100) 3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-[2-(4-メチルペンタンアミド)フェノキシ]ベンズアミド、
-(101) 4-({2-クロロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]-3-メタンスルフィニルベンズアミド、
-(102) 2-クロロ-3-[(4-{[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}-2-メタンスルホニルフェニル)アミノ]-N-(1-メチルシクロプロピル)ベンズアミド、
-(103) 4-{[2-クロロ-3-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(104) 4-({2-クロロ-3-[3-(プロパン-2-イル)モルホリン-4-カルボニル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(105) 4-({2-クロロ-3-[2-(プロパン-2-イル)モルホリン-4-カルボニル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(106) 3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-5-メチル-4-({3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(107) 3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-[(3-{[1-(2-メチルプロピル)シクロプロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ベンズアミド、
-(108) N-{3-[(2-シクロプロピル-4-{[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]フェニル}オキソラン-2-カルボキサミド、
-(109) 4-[(2-クロロ-3-{[(オキソラン-2-イル)メチル]カルバモイル}フェニル)アミノ]-3-シクロプロピル-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(110) N-[(2E)-1-アセチルイミダゾリジン-2-イリデン]-3-シクロプロピル-4-{[3-(2-メチルプロパンアミド)フェニル]アミノ}ベンズアミド、
-(111) 4-({3-[(1-tert-ブチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(112) 4-({3-シアノ-5-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(113) 3-シクロプロピル-N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)イミダゾリジン-2-イリデン]-4-{[3-(2-メチルプロパンアミド)フェニル]アミノ}ベンズアミド、
-(114) 4-[(2-クロロ-3-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]-3-シクロプロピル-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(115) 3-シクロプロピル-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]-4-{[3-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ベンズアミド、
-(116) 3-シクロプロピル-4-{[3-(シクロプロピルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(117) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(118) 4-{[2-クロロ-5-フルオロ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(119) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]-4-{[3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}ベンズアミド、
-(120) 4-({2-クロロ-3-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(121) 4-({2-クロロ-3-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-カルボニル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(122) 4-({2-クロロ-3-[3-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-カルボニル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(123) 3-クロロ-2-[(2-シクロプロピル-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-N-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-4-カルボキサミド、
-(124) N-{3-[(2-シクロプロピル-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]フェニル}-1,1-ジオキソ-1λ6-チアン-4-カルボキサミド、
-(125) 3-フルオロ-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-5-(オキソラン-2-イル)ベンズアミド、
-(126) 4-{[2-クロロ-3-(モルホリン-4-スルホニル)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(127) 4-({3-[(1-シアノシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(128) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-4-({3-フルオロ-5-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(129) 4-({2-クロロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(130) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-4-({2-フルオロ-3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(131) 5-シクロプロピル-2-フルオロ-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(132) 3-tert-ブチル-4-({2-クロロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(133) 5-シクロプロピル-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]-6-({3-[(プロパン-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ピリジン-3-カルボキサミド、
-(134) 4-{[2-クロロ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-3-フルオロ-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]-5-(オキソラン-3-イル)ベンズアミド、
-(135) 4-({2-クロロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-フルオロ-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]-5-(オキソラン-2-イル)ベンズアミド、
-(136) 3-クロロ-2-[(2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-N-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-4-カルボキサミド、
-(137) 4-({2-クロロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]-3-(オキソラン-2-イル)ベンズアミド、
-(138) 3-[(2-シクロプロピル-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-2,5-ジフルオロN-(プロパン-2-イル)ベンズアミド、
-(139) 3-[(2-シクロプロピル-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-2,5-ジフルオロN-(1-メチルシクロプロピル)ベンズアミド、
-(140) N-[イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-(オキソラン-2-イル)ベンズアミド、
-(141) 4-{[3-(1-シアノシクロプロパンアミド)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(142) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[3-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-カルボニル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(143) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-4-({2-フルオロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(144) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-カルボニル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(145) 3-フルオロ-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]-4-{[3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-5-(オキソラン-2-イル)ベンズアミド、
-(146) 6-({2-クロロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-5-シクロプロピル-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ピリジン-3-カルボキサミド、
-(147) 2-[(2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-3-フルオロ-N-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-4-カルボキサミド、
-(148) 2-シクロプロピル-3-[(2-シクロプロピル-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-5-フルオロ-N-(プロパン-2-イル)ベンズアミド、
-(149) 3-シアノ-5-シクロプロピル-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(150) 3-クロロ-4-[(2-シクロプロピル-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-N-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド、
-(151) 4-クロロ-5-[(2-シクロプロピル-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-N-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-3-カルボキサミド、
-(152) N-(1-シアノシクロプロピル)-2-[(2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-3-フルオロピリジン-4-カルボキサミド、
-(153) 4-{[3-クロロ-4-(モルホリン-4-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ}-3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(154) 4-({3-クロロ-4-[(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル]ピリジン-2-イル}アミノ)-3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(155) 4-({3-クロロ-4-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル]ピリジン-2-イル}アミノ)-3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(156) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-4-{[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(157) 3-クロロ-4-[(2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-N-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-2-カルボキサミド、
-(158) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-4-{[2-フルオロ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(159) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-4-({3-フルオロ-4-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(160) 3-シクロプロピル-4-({3-[2-(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル]フェニル}アミノ)-N-[1-メチルイミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(161) N-{3-[(2-シクロプロピル-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]フェニル}-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド、
-(162) 3-シクロプロピル-4-[(3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(163) N-{3-[(2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]フェニル}-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド、
-(164) N-{ビシクロ[1.1.1]ペンタン-2-イル}-3-クロロ-2-[(2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]ピリジン-4-カルボキサミド、
-(165) 3-シクロプロピル-4-{[3-(4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]アミノ}-5-フルオロ-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(166) 3-クロロ-2-[(2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-{[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-N-{3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}ピリジン-4-カルボキサミド、
-(167) 4-({2-クロロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(168) tert-ブチル 2-{3-クロロ-2-[(2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-{[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]ピリジン-4-イル}-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート、
-(169) 3-シクロプロピル-4-{[3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]アミノ}-5-フルオロ-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド、
-(170) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-{[3-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}ベンズアミド、
-(171) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-{[3-(チオモルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}ベンズアミド、
-(172) 3-クロロ-2-[(2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-{[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-N-[(1s,3R,5S,7s)-アダマンタン-1-イル]ピリジン-4-カルボキサミド、
-(173) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-[(3-{[(1s,3R,5S,7s)-アダマンタン-1-イル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ベンズアミド、
-(174) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[(2E)-1-メチルイミダゾリジン-2-イリデン]-4-[(3-{[(1s,3R,5S,7s)-アダマンタン-1-イル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ベンズアミド、
-(175) (R)-N-(3-((2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-(イミダゾリジン-2-イリデンカルバモイル)フェニル)アミノ)フェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
-(176) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[(2E)-1-メチルイミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(オキセタン-3-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(177) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(オキセタン-3-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(178) 3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]-4-({3-[(1,3-オキサゾール-2-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ベンズアミド、
-(179) (2R)-N-{3-[(2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-{[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]フェニル}-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド、
-(180) N-{3-[(2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-{[(2Z)-イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]フェニル}-2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボキサミド、
-(181) 4-({2-クロロ-3-[(1-シアノシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[(2E)-イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド。
従って、本発明は、化合物(1)～(181)及び医薬的に許容される塩、例えば、臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、トシレート、トリフラート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩及びフマル酸塩、に及ぶ。
他の観点に従うと、本発明の主題は、医薬品として使用する為の、化合物(1)～(181)、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。
他の観点に従うと、本発明の主題は、ボルチモア分類の第V群に属するRNAウイルスによって引き起こされるRNAウイルス感染、特にRSVウイルス感染又はウイルス関連状態、の処置及び／又は予防において使用する為の、上記で定義された式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つ、及び化合物(1)～(181)のいずれか１つ、又はその医薬的に許容される塩のいずれか１つに関する。
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、又は医薬的に許容される酸との付加塩の形態で存在しうる。
「その医薬的に許容される塩」は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等)で形成される酸付加塩から形成される塩、並びに、有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルモイン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸、で形成される塩を云う。
式(I)の化合物の適切な生理学的に許容される酸付加塩は、臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、トシレート、トリフラート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩及びフマル酸塩を包含する。
式(I)の化合物、及び化合物(1)～(181)のいずれか一つ又は医薬的に許容される塩のいずれか一つは、溶媒和物又は水和物を形成し得、及び、本発明はそのような全ての溶媒和物及び水和物を包含する。
式(I)の化合物は、互変異性体の形態でも存在し得、且つ本発明の一部である。語「水和物」及び「溶媒和物」は、本発明に従う化合物(I)が、水和物又は溶媒和物の形態、すなわち、1以上の水又は溶媒分子と一緒にされた又は会合された水和物又は溶媒和物の形態、であることができることを単に意味する。これは、そのような化合物の化学的特性に過ぎず、それはこのタイプの全ての有機化合物に適用されることができる。
本発明の文脈において、以下の語は下記の通りである：
－ 「ハロゲン原子」は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、特に塩素原子、フッ素原子又は臭素原子、を示す、と理解される；
－ 「(C1～Cx)アルキル」はそれぞれ、本明細書において使用される場合に、C1～Cxの直鎖、第2級又は第3級の飽和炭化水素、例えば(C1～C6)アルキル、を云う。例が、メチル、エチル、1－プロピル、2－プロピル、ブチル、ペンチルであるがこれらに限定されるものでない；
－ 「アルケニレン」は、二重結合を含む二価の(C1～Cx)アルキル基、より特には、ビニレン又は1,2-エテンジイルとしても知られているエテニレン基を意味する；
－ 「(C3～C6)シクロアルキル」、本明細書において使用される場合に、環状飽和炭化水素を云う。例が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであるがこれらに限定されるものでない；
－ 「(C1～Cx)アルコキシ」は、本明細書において使用される場合に、O-(C1～Cx)アルキル残基を云い、ここで、アルキルは上記に定義された通りであり、例えば(C1～C6)アルコキシ、である。例が、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシであるがこれらに限定されるものでない；
－ 「1、2、3又は4つのヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環」は、本明細書において使用される場合に、5又は6個の結合と酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子とを含む芳香族又は非芳香族環を意味する。1つの特定の実施態様において、それは、「1、2、3又は4つのヘテロ原子を含む5員の複素環」である。1つの実施態様において、それは、少なくとも1つのヘテロ原子、好ましくは少なくとも１つの窒素原子、を含む。他の実施態様において、それは、少なくとも2つのヘテロ原子、例えば少なくとも1つの窒素原子、を含む。更なる実施態様において、それは、2、3又は4つの窒素原子を含む。なお更なる実施態様に従うと、それは、１つの窒素原子と１つの酸素原子又は2つの窒素原子と１つの酸素原子とを含む。例は、テトラゾール、トリアゾール、例えば1,2,3-又は1,2,4-トリアゾール、及びジアゾール、例えばイミダゾール、ピラゾール、2-又は3-ピラゾリン、ジヒドロイミダゾール又はイミダゾリン、オキサジアゾール、例えば1,2,4-オキサジアゾール又は1,2,3-オキサジアゾール、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノンであるがこれらに限定されるものでない。好ましい実施態様に従うと、2、3又は4つのヘテロ原子を含むそのような5員の複素環は、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾリン、又はオキサゾリンである。1つの実施態様において、5-員のヘテロ芳香族環は、酸素原子及び窒素原子から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含み得、特に、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピラゾリル基及びイミダゾリル基から選択されうる；
－ 「二環式アルキル」又は「(C5～C11)二環式アルキル」化合物は、スピロ環式アルキル、縮合された二環式アルキル及び架橋された二環式アルキルのうちから選択されうる二環式飽和炭化水素一価基を意味する。そのような二環式アルキルは一般的に、5～11個の炭素原子を含む。例は、スピロ[2.2]ペンチル、スピロ[5.5]ウンデカニル、スピロ[3.4]オクタニル、スピロ[4.5]デカニル、ビシクロ[1.1.0]ブチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、オキサビシクロ[1.1.1]ペンチル、オキサビシクロ[2.1.1]ヘキシル、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、オキサビシクロ[4.1.0]ヘプチル、オキサビシクロ[3.2.1]オクチル、及びクビル(cubyl)であるがこれらに限定されるものでない；並びに、
－ 「架橋されたモルホリニル基」は、環のうちの1つがモルホリニル基であり、2つの環が3つ以上の原子を共有し、及び架橋が少なくとも1つの原子、例えば1、2、又は3つの原子、を含む二環式化合物を意味する。以下に示すように、例は、本明細書の以下において記載されている通りであるがこれらに限定されるものでない。
Figure 2022540941000023
式(I)の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、それらはエナンチオマーの形態又はジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び、それらの混合物、例えばラセミ混合物を包含するそれらの混合物、は、本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は、当業者によって実施される有機合成の慣用的な方法によって調製されることができる。下記に概説される一般的な反応シーケンスは、本発明の化合物を調製する為に有用な一般的な方法を表し、且つ本発明の範囲又は有用性を限定することを意味されるものでない。
QがNHである場合の一般式(I)の化合物は、下記のスキーム1に従って調製されることができる。
Figure 2022540941000024
合成は、式(III)のハロゲノ芳香族化合物とアニリン誘導体(II)とのカップリング反応と、ここで、R、R’、Rc、Rg、Rh、m、m’、
Figure 2022540941000025
 環、
Figure 2022540941000026
 環、X2、n、Y2は、上記で定義された通りであり、及びXは、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子である、続いて、手順(A1)又は手順(A2)、続いて、上記カップリング工程後に得られた化合物のカルボン酸誘導体を下記の式の化合物
Figure 2022540941000027
 ここで、Z”、Rg及びRhは、上記に定義された通りである、
と反応させる少なくとも更なる工程に基づく。
Rg=Rh=Hであり及びZ”が-CO-である場合、該手順は、最初に、化合物(V)をグアニジンと反応させ、そして次に、環化ステップにおいて、Rg=Rh=Hであり及びZ”は-CO-であるところの最終的な環化された誘導体(I)を生成することで構成されうる。
1つの実施態様に従うと、手順(A1)は、下記の基
Figure 2022540941000028
 が-NH-基に対して、
Figure 2022540941000029
 環上のメタ又はパラ位にある場合に、有利に使用されうる。
手順(A1)に従って、式(III)の化合物が、非プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノール、中に入れられうる。次に、式(II)の化合物は、例えば、無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3、の存在下で、式(III)の化合物に対して1～1.5の範囲のモル比で、例えば、ジホスフィン、例えば、Xantphos(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)又はX-Phos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)又はrac-BINAP、の存在下、特に、式(III)の化合物の総量に対して2モル%～15モル%の範囲の量で、且つ有機金属触媒、例えばPd(OAc)2若しくはPd2dba3、又はBrettPhos Pd G3の存在下、式(III)の化合物の総量に対して2モル%～25モル%の範囲の量で、添加されうる。次に、反応混合物が、80～130℃の範囲の温度で、例えば90℃で、加熱され、そして、不活性ガス、例えばアルゴン、下で、15～25時間の範囲の時間、例えば20時間の間、撹拌されることができる。反応混合物が減圧下で濃縮されることができ、及び、残留物が有機溶媒、例えば酢酸エチル、で希釈されることができる。有機相が水で洗われ、デカントされ、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして次に、減圧下で濃縮されて、式(IV)の化合物を与えることができる。
1つの実施態様に従うと、手順(A2)は、下記の基
Figure 2022540941000030
 が-NH-基に対して、
Figure 2022540941000031
 環上のオルト位にある場合に、有利に使用されうる。
手順(A2)に従って、式(II)の化合物が、極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、中に入れられうる。次に、式(III)の化合物は、例えば、無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3、の存在下で、式(II)の化合物に対して1～1.5の範囲のモル比で、リガンド、例えばL-プロリン、の存在下で、式(II)の化合物に対して依然として1～1.5の範囲のモル比で、特に、式(II)の化合物の総量に対して2モル%～25モル%の範囲の量で、及び有機金属触媒、例えばCuI、の存在下で、式(II)の化合物の総量に対して2モル%～25モル%の範囲の量で、添加されうる、次に、反応混合物が、80～130℃の範囲の温度で、例えば90℃で、加熱され、そして、不活性ガス、例えばアルゴン、下で、15～25時間の範囲の時間、例えば20時間の間、撹拌されることができる。反応混合物が、有機溶媒、例えば酢酸エチル、で希釈されることができる。有機相が水で洗われ、デカントされ、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして次に、減圧下で濃縮されて、式(IV)の化合物を与えることができる。
式(II)、(III)の出発化合物が入手可能であるか、又は当業者に知られている方法に従って調製されることができる。特に、化合物（166）を更にもたらす式(III)のビルディングブロックを与える為に使用される方法は、Org．Biomol．Chem．2015，13，11597-11601に記載された中間体、(3‐フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン‐1‐アンモニウムクロライド)、の合成に基づく。加えて、化合物(180)を更にもたらす式(III)のビルディングブロックを与える為に使用される方法は、Angew．Chem．Int．Ed．2020，59，7161-7167に記載された、中間体(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸)、の合成に基づく。加えて、化合物(165)、(168)及び(169)を更にもたらす式(III)の必要とされるビルディングブロックを与える為に使用される方法は、Synlett 2006，10，1479-1484に記載された方法に基づく。
従って、本発明は、QがNHであるところの、上記に定義された通りの式(I)の新規な化合物を製造する為の合成方法であって、
(i)下記の式(II)の化合物
Figure 2022540941000032
 を、下記の式(III)の化合物
Figure 2022540941000033
 と、無機塩基及びリガンドの存在下で、且つ有機金属触媒の存在下でカップリングさせて、下記の式(IV)の化合物を得る、
ここで、R、R’、m、m’、n、
Figure 2022540941000034
 環、
Figure 2022540941000035
 環、X2、Y2は、上記で定義された通りであり、Rcは、アルキル基、例えばエチル又はメチル基であり、及び、Xは、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子である、
Figure 2022540941000036
 ここで、Rcは、アルキル基、例えばエチル基又はメチル基、好ましくはメチル基、であり、及びR、R’、m、m’、n、
Figure 2022540941000037
 環、
Figure 2022540941000038
 環、X2、Y2は、上記で定義された通りである、
続いて、加水分解して、下記の式(V)の化合物を生じる工程
Figure 2022540941000039
 ここで、Rcは水素原子であり、及び、R、R’、m、m’、n、
Figure 2022540941000040
 環、
Figure 2022540941000041
 環、X2、Y2は、上記で定義された通りである、そして、
(ii) 式(V)の化合物を下記の化合物
Figure 2022540941000042
 ここで、Z”、Rg及びRhは、上記で定義された通りである、
と、有機塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で且つカップリング剤、例えば1,1’-カルボニルジイミダゾール、の存在下で反応させて、上記で定義された、QがNHであるところの式(I)の化合物を得る工程を少なくとも含む、上記合成方法に関する。
QがO(酸素原子)である場合の一般式(I)の化合物は、下記のスキーム１’に従って調製されることができる。
Figure 2022540941000043
 スキーム1’
該合成は、式(III)のハロゲノ芳香族化合物と式(II’)のフェノール誘導体から始まるカップリング反応に基づき、ここで、R、R’、Rc、Rg、Rh、Z”、m、m’、
Figure 2022540941000044
 環、
Figure 2022540941000045
 環、X2、n、Y2は、上記で定義された通りであり、及びXはフッ素原子である。
手順(D)に従って、フルオロアリール誘導体(III)が、極性溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、中に入れられうる。次に、次に、フェノール誘導体(II’)は、無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3、の存在下で、フルオロアリール誘導体(III)に対して1～2の範囲のモル比で、特に1～5の範囲のモル比で、添加されうる。次に、反応混合物が、50～150℃の範囲の温度で、例えば70℃で、加熱され、そして、不活性ガス、例えばアルゴン、下で、5～90時間の範囲の時間、例えば16時間の間、撹拌されることができる。反応混合物が減圧下で濃縮されることができ、及び、残留物が有機溶媒、例えばジクロロメタン、と水との間で分配されることができる。有機相が水で洗われ、デカントされ、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて、そして次に、精製されて、式(IV’)の化合物を与えることができる。
従って、本発明は、QがO(酸素原子)であるところの、上記に定義された通りの式(I)の新規な化合物を製造する為の合成方法であって、
(i) 下記の式(II’)の化合物
Figure 2022540941000046
 を、下記の式(III)の化合物
Figure 2022540941000047
 と、無機塩基の存在下でカップリングさせて、下記の式(IV’)の化合物を得ることの工程を少なくとも含む、
ここで、R、R’、Rc、Rh、Rg、m、m’、n、
Figure 2022540941000048
 環、
Figure 2022540941000049
 環、X2、Y2は、上記で定義された通りであり、及び、Xはフッ素原子である、
Figure 2022540941000050
 ここで、Rcは、アルキル基、例えばエチル基又はメチル基、好ましくはメチル基、を意味し、及びR、R’、m、m’、n、
Figure 2022540941000051
 環、
Figure 2022540941000052
 環、X2、Y2は、上記で定義された通りである、
続いて、加水分解して、下記の式(V’)の化合物を生じる工程
Figure 2022540941000053
 ここで、Rcは水素原子であり、及び、R、R’、m、m’、n、
Figure 2022540941000054
 環、
Figure 2022540941000055
 環、X2、Y2は、上記で定義された通りである、そして、
(ii) 式(V’)の化合物を下記の化合物と反応させる工程
Figure 2022540941000056
 ここで、Rg及びRhは、上記で定義された通りであり、ここで、上記で定義された通り、QはOである、
を少なくとも含む。
式(II)、(II’)、(III)の出発化合物が入手可能であるか、又は当業者に知られている方法に従って調製されることができる。
より特には、式(II)の化合物は、式(I)の化合物を調製する為に使用される場合、下記のスキーム2に従って調製されることができる。
Figure 2022540941000057
手順(E)に従って、式(VI)の化合物、及び式(VI)の化合物の量に対して2モル%～20モル%の範囲の量の有機金属触媒、例えば、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2又はPd(OAc)2、が、溶媒、例えば1,4-ジオキサン、又は溶媒混合物、例えばトルエン及び水、中に入れられうる。次に、ボロン酸R1’-B(OH)2又は有機トリフルオロボレート誘導体R1’-BF3Kが、無機塩基、例えばK2CO3又はK3PO4、の存在下で、式(VI)の化合物に対して1～5の範囲のモル比で、特に2～5の範囲のモル比で、及びリガンド、例えばRuPhos、の存在下で、特に2～5の範囲のモル比で、添加されうる。次に、反応混合物が、50～150℃の温度範囲で、例えば110℃で、加熱され、そして、不活性ガス、例えばアルゴン、下で、2～70時間の範囲の時間、例えば3時間の間、撹拌されることができる。反応混合物が、減圧下で濃縮され、精製されて、式(II)の化合物を得ることができる。
より特には、式(II’)の化合物は、式(I)の化合物を調製する為に使用される場合、上記された手順(E)と同様の手順で調製されることができる。
本発明の式(I)の幾つかの化合物の化学構造及び分光学的データが、それぞれ、下記の表I及び表IIに示されている。
Figure 2022540941000058
Figure 2022540941000059
Figure 2022540941000060
Figure 2022540941000061
Figure 2022540941000062
Figure 2022540941000063
Figure 2022540941000064
Figure 2022540941000065
Figure 2022540941000066
Figure 2022540941000067
Figure 2022540941000068
Figure 2022540941000069
Figure 2022540941000070
Figure 2022540941000071
Figure 2022540941000072
Figure 2022540941000073
Figure 2022540941000074
Figure 2022540941000075
Figure 2022540941000076
Figure 2022540941000077
Figure 2022540941000078
Figure 2022540941000079
Figure 2022540941000080
Figure 2022540941000081
Figure 2022540941000082
Figure 2022540941000083
Figure 2022540941000084
Figure 2022540941000085
Figure 2022540941000086
Figure 2022540941000087
Figure 2022540941000088
Figure 2022540941000089
Figure 2022540941000090
Figure 2022540941000091
Figure 2022540941000092
Figure 2022540941000093
Figure 2022540941000094
Figure 2022540941000095
Figure 2022540941000096
Figure 2022540941000097
Figure 2022540941000098
Figure 2022540941000099
Figure 2022540941000100
Figure 2022540941000101
Figure 2022540941000102
Figure 2022540941000103
Figure 2022540941000104
Figure 2022540941000105
Figure 2022540941000106
Figure 2022540941000107
Figure 2022540941000108
Figure 2022540941000109
Figure 2022540941000110
下記の実施例は例示として提供されており、且つ本発明の範囲を決して制限するものでない。
下記の実施例は、本発明に従う幾つかの化合物の調製を詳細に示している。得られた生成物の構造が、NMRスペクトルによって確認されている。
実施例
実施例1：表I中の化合物(7)
手順(E)に従って、トルエン(10mL)及び水(2mL)中の、2-ブロモ-3-クロロ安息香酸メチル(500mg，2.0ミリモル，1当量)及び(445mg，3.0ミリモル，1.5当量)の溶液が、アルゴンで5分間脱気された後、リン酸三カリウム(1.08g，5.0ミリモル，2.5当量)、RuPhos(37.4mg，80マイクロモル，0.04当量)及び酢酸パラジウム(II)(9.1mg，40マイクロモル，0.02当量)が添加された。反応混合物が110℃で加熱され、そして、不活性雰囲気下、2時間30分間撹拌された。室温まで冷やされたことに応じて、それは、セライトのパッド上で濾過され、そして、該パッドがEtOAcで洗われた。次に、塩水の飽和水性溶液が濾液に加えられ、そして、混合物がEtOAcで抽出された。一緒にされた有機層がMgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、3-クロロ-2-シクロプロピ安息香酸メチル(201mg，47%)を与えた。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO) δ7.59(dd，J=8.0，1.3Hz，1H)，7.46(dd，J=7.7，1.3Hz，1H)，7.35(t，J=7.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，1.94(tt，J=8.5，5.8Hz，1H)，1.08-0.93(m，2H)，0.47-0.34(m，2H)
手順(B)に従って、3-クロロ-2-シクロプロピル安息香酸メチル(200mg，949マイクロモル，1当量)が、メタノール(2mL)中に入れられ、そして、NaOHの4M水溶液(1.2mL，4.75ミリモル，5当量)が加えられた。反応混合物が80℃で加熱され、そして、3時間撹拌された。次に、それが減圧下で濃縮され、そして、2MのHCl水性溶液(10当量)を加えた後、ジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮されて、3-クロロ-2-シクロプロピル安息香酸(176mg，71%)を与えた。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO) δ13.16(s，1H)，7.54(dd，J=7.9，1.3Hz，1H)，7.43(dd，J=7.6，1.3Hz，1H)，7.36-7.27(m，1H)，1.94(tt，J=8.5，5.7Hz，1H)，1.08-0.93(m，2H)，0.55-0.40(m，2H)
3-クロロ-2-シクロプロピル安息香酸(170mg，865マイクロモル，1当量)及び3-メチルブタン-1-アミン(110μL，951マイクロモル，1.1当量)が、無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中に入れられた。HATU(329mg，865マイクロモル，1当量)及びDIPEA(226μL，1.30ミリモル，1.5当量)が加えられ、そして、結果として得られた反応混合物が、室温で、16時間攪拌された。反応が1Mの塩酸水溶液でクエンチされ、そして、酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、3-クロロ-2-シクロプロピル-N-(3-メチルブチル)ベンズアミド(168mg，73%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ8.23(t，J=5.4Hz，1H)，7.46(dd，J=7.9，1.3Hz，1H)，7.27(t，J=7.8Hz，1H)，7.18(dd，J=7.6，1.2Hz，1H)，3.28-3.19(m，2H)，1.92(tt，J=8.6，5.7Hz，1H)，1.65(tq，J=13.3，6.7Hz，1H)，1.42(q，J=7.0Hz，2H)，0.98-0.88(m，8H)，0.58-0.44(m，2H)
経路(A1)に従うと、無水トルエン(1mL)中の、3-クロロ-2-シクロプロピル-N-(3-メチルブチル)ベンズアミド(99.4mg，374マイクロモル，1.1当量)、4-アミノ-3-シクロプロピル安息香酸メチル(65mg，340マイクロモル，1当量)、Pd(OAc)2(2.3mg，10.2マイクロモル，3モル%)、rac-BINAP(4.2mg，6.8マイクロモル，2モル%)及びK2CO3(141mg，1.02ミリモル，3当量)の混合物が、N2で脱気され、そして、130℃で、75分間、不活性雰囲気下で加熱された。反応混合物が室温まで冷やされ、セライトのパッド上で濾過され、そして、該パッドがEtOAcで洗われた。次に、塩水の飽和水性溶液が濾液に加えられ、そして、混合物がEtOAcで抽出された。一緒にされた有機相がMgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、3-シクロプロピル-4-({2-シクロプロピル-3-[(3-メチルブチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)安息香酸メチル(95mg，63%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ8.17(t，J=5.6Hz，1H)，7.67(dd，J=8.5，2.0Hz，1H)，7.63(d，J=1.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.35-7.22(m，2H)，6.98(dd，J=7.2，1.4Hz，1H)，6.91(d，J=8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.29-3.21(m，2H)，1.98-1.78(m，2H)，1.66(dq，J=13.3，6.7Hz，1H)，1.43(q，J=7.0Hz，2H)，1.07-0.99(m，2H)，0.92(d，J=6.6Hz，6H)，0.83-0.75(m，2H)，0.70-0.61(m，2H)，0.42(q，J=5.7Hz，2H)
手順(B)に従って、3-シクロプロピル-4-({2-シクロプロピル-3-[(3-メチルブチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)安息香酸メチル(86.0mg，205マイクロモル，1当量)がメタノール(2mL)中に入れられ、そして、NaOHの2Mの水性溶液(1.03mL，2.05ミリモル，10当量)が加えられた。反応混合物が80℃で加熱され、そして、3時間攪拌された。次に、それは減圧下で濃縮され、そして、2MのHClの水性溶液(10当量)が加えられ、ジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮されて、3-シクロプロピル-4-({2-シクロプロピル-3-[(3-メチルブチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)安息香酸(73.0mg，83%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ12.32(s，1H)，8.16(t，J=5.6Hz，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.41(s，1H)，7.27(dt，J=15.3，7.3Hz，2H)，6.99-6.91(m，2H)，3.29-3.22(m，2H)，1.98-1.78(m，2H)，1.67(dp，J=13.0，6.5Hz，1H)，1.43(q，J=7.0Hz，2H)，1.05-0.97(m，2H)，0.92(d，J=6.6Hz，6H)，0.86-0.78(m，2H)，0.70-0.61(m，2H)，0.43(q，J=5.8Hz，2H)
手順(C)に従って、無水DMF(1.0mL)中の、3-シクロプロピル-4-({2-シクロプロピル-3-[(3-メチルブチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)安息香酸(66mg，154マイクロモル，1.0当量)及びCDI(30.0mg，185マイクロモル，1.2当量)の反応混合物が、室温で1時間撹拌された。次に、混合物が、無水DMF(1.0mL)中の、イミダゾリジン-2-イミン臭化水素酸塩(53.9mg，309マイクロモル，2当量)及びDIPEA(80.6μL，463マイクロモル，3当量)の溶液に加えられ、そして、結果として得られた混合物が、75℃で加熱され、そして、16時間撹拌された。次に、反応混合物が室温まで冷やされ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチされ、そして、EtOAcで抽出された。次に、一緒にされた有機層が塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がアセトニトリル中で粉砕されて、2-シクロプロピル-3-({2-シクロプロピル-4-[(イミダゾリジン-2-イリデン)カルバモイル]フェニル}アミノ)-N-(3-メチルブチル)ベンズアミド(7)(20.0mg，26%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ8.14(t，J=5.5Hz，1H)，8.08(s，2H)，7.82(d，J=8.5Hz，2H)，7.26-7.15(m，3H)，7.03(d，J=8.2Hz，1H)，6.84(d，J=6.2Hz，1H)，3.51(s，4H)，3.25(q，J=6.5Hz，2H)，1.96-1.78(m，2H)，1.67(dp，J=13.3，6.7Hz，1H)，1.43(q，J=7.0Hz，2H)，1.04-0.95(m，2H)，0.92(d，J=6.6Hz，6H)，0.87(d，J=8.6Hz，2H)，0.62(q，J=5.4Hz，2H)，0.45(q，J=5.4Hz，2H)
13C NMR (151MHz，d6-DMSO) δ175.7，169.6，165.7，145.6，143.1，141.8，130.6，129.6，129.0，128.7，128.2，127.1，120.5，119.0，114.2，41.7，38.4，37.7，25.8，22.9，11.9，11.0，7.3，6.5
[M+H]+=474.2
実施例2：表I中の化合物(25)
3-ブロモ-2-クロロ安息香酸(500mg，2.1ミリモル，1当量)及びシクロプロパンアミン(173μL，2.5ミリモル，1.2当量)が、無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中に入れられた。HATU(1.24g，3.1ミリモル，1.5当量)及びDIPEA(1.1mL，6.2ミリモル，3当量)が加えられ、そして、結果として得られた反応混合物が、室温で、16時間攪拌された。反応が1Mの塩酸水溶液でクエンチされ、そして、酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、3-ブロモ-2-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミド(375mg，60%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ8.54(d，J=4.0Hz，1H)，7.82(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)，7.40(dd，J=7.6，1.6Hz，1H)，7.32(t，J=7.8Hz，1H)，2.81(td，J=7.3，4.0Hz，1H)，0.70(td，J=7.0，4.8Hz，2H)，0.54-0.49(m，2H)
経路(A1)に従って、無水DMF(2mL)中の、3-ブロモ-2-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミド(108mg，0.392ミリモル，1.0当量)、4-アミノ-3-シクロプロピル安息香酸メチル(75mg，0.392ミリモル，1.0当量)、BrettPhos Pd G3(26.7mg，29.4マイクロモル，7.5モル%)及びCs2CO3(153mg，0.471ミリモル，1.2当量)の反応混合物が、N2で脱気され、そして、80℃で、75分間、不活性雰囲気下で加熱された。反応混合物が室温まで冷やされ、セライトのパッド上で濾過され、そして、該パッドがEtOAcで洗われた。次に、塩水の飽和水性溶液が濾液に加えられ、そして、混合物がEtOAcで抽出された。一緒にされた有機相がMgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-{[2-クロロ-3-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル安息香酸メチル(75mg，41%)を与えた。
1H NMR (500MHz，d6-DMSO) δ8.47(d，J=4.4Hz，1H)，7.69(dd，J=8.5，2.0Hz，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，7.08(s，1H)，6.89(d，J=8.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.82(td，J=7.3，3.8Hz，1H)，1.88(s，1H)，1.01-0.96(m，2H)，0.69(dd，J=7.1，2.2Hz，2H)，0.64(dd，J=5.4，1.7Hz，2H)，0.53(dd，J=3.9，2.4Hz，2H)
手順(B)に従って、4-{[2-クロロ-3-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル安息香酸メチル(75mg，0.195ミリモル，1当量)がメタノール(3mL)中に入れられ、そして、2MのNaOHの水性溶液(0.808mL，1.62ミリモル，10当量)が加えられた。反応混合物が80℃で加熱され、そして、3時間攪拌された。次に、それは減圧下で濃縮され、そして、2MのHClの水性溶液(10当量)が加えられ、ジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮されて、4-{[2-クロロ-3-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル安息香酸(70mg，97%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ12.46(s，1H)，8.48(d，J=4.4Hz，1H)，7.69(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，7.60(d，J=1.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.27(dd，J=8.1，1.8Hz，1H)，7.04(dd，J=7.2，1.8Hz，1H)，6.93(d，J=8.4Hz，1H)，2.83(td，J=7.3，4.0Hz，1H)，1.93-1.84(m，1H)，1.01-0.95(m，2H)，0.69(dt，J=7.0，3.4Hz，2H)，0.64(dd，J=5.4，1.8Hz，2H)，0.53(dd，J=4.0，2.3Hz，2H)
手順(C)に従って、無水DMF(1.0mL)中の、4-{[2-クロロ-3-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル安息香酸(70mg，188マイクロモル，1.0当量)及びCDI(36.5mg，225マイクロモル，1.2当量)の反応混合物が、室温で、1時間攪拌された。次に、混合物が、無水DMF(1.0mL)中の、イミダゾリジン-2-イミン臭化水素酸塩(39.4mg，225マイクロモル，1.2当量)及びDIPEA(98μL，563マイクロモル，3当量)の溶液に添加され、そして、結果として得られた混合物が75℃で加熱され、そして16時間撹拌された。次に、反応混合物が、室温まで冷やされ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチされ、そして、EtOAcで抽出された。次に、一緒にされた有機層が塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-{[2-クロロ-3-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル-N-(イミダゾリジン-2-イリデン)ベンズアミド(25)(18.2mg，22%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ8.45(d，J=4.5Hz，1H)，8.11(s，2H)，7.85(dd，J=8.3，1.9Hz，1H)，7.79(d，J=1.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.23(s，1H)，7.10(d，J=1.5Hz，1H)，7.04(d，J=8.3Hz，1H)，6.92-6.85(m，1H)，3.52(s，4H)，2.87-2.79(m，1H)，1.87(s，1H)，0.98-0.91(m，2H)，0.70(td，J=7.1，4.8Hz，2H)，0.60(dd，J=5.5，1.8Hz，2H)，0.56-0.50(m，2H)
13C NMR (151MHz，d6-DMSO) δ175.5，168.1，165.8，144.0，140.9，138.9，132.9，132.6，127.9，127.8，120.3，119.5，118.8，118.1，41.7，23.1，11.7，7.3，6.1
[M+H]+=438.0
実施例3：表I中の化合物(26)
2-メチルプロパン酸(461mg，5.23ミリモル，1.2当量)及び3-ブロモアニリン(475μL，4.36ミリモル，1.0当量)が、無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中に入れられた。HATU(2.59g，6.54ミリモル，1.5当量)及びDIPEA(2.30mL，13.1ミリモル，3.0当量)が添加され、そして、結果として得られた反応混合物が、室温で、16時間撹拌された。反応が1Mの塩酸水溶液でクエンチされ、そして、酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、N-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパンアミド(979mg，88%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ9.98(s，1H)，7.98(d，J=1.8Hz，1H)，7.51(d，J=7.9Hz，1H)，7.26(t，J=7.9Hz，1H)，7.21(d，J=8.1Hz，1H)，2.58(p，J=6.8Hz，1H)，1.10(d，J=6.8Hz，6H)
経路(A1)に従って、無水DMF(3mL)中の、N-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパンアミド(279mg，1.15ミリモル，1.1当量)、4-アミノ-3-シクロプロピル-安息香酸メチル(200mg，1.05ミリモル，1.0当量)、BrettPhos Pd G3(47.4mg，52.3マイクロモル，5モル%)及びCs2CO3(409mg，1.26ミリモル，1.2当量)の反応混合物が、N2で脱気され、そして、80℃で、75分間、不活性雰囲気下で加熱された。反応混合物が室温まで冷やされ、セライトのパッド上で濾過され、そして、該パッドがEtOAcで洗われた。次に、塩水の飽和水性溶液が濾液に加えられ、そして、混合物がEtOAcで抽出された。一緒にされた有機相がMgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、3-シクロプロピル-4-{[3-(2-メチルプロパンアミド)フェニル]アミノ}安息香酸メチル(368mg，99%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ9.77(s，1H)，7.86(s，1H)，7.66(dd，J=8.5，2.1Hz，1H)，7.59(d，J=1.9Hz，1H)，7.54(d，J=2.0Hz，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.14(d，J=8.5Hz，1H)，6.85(d，J=7.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.63-2.53(m，1H)，1.95(s，1H)，1.09(d，J=6.8Hz，6H)，0.98(dd，J=8.3，2.0Hz，2H)，0.60(d，J=3.6Hz，2H)
手順(B)に従って、3-シクロプロピル-4-{[3-(2-メチルプロパンアミド)フェニル]アミノ}安息香酸メチル(368mg，1.04ミリモル，1当量)が、メタノール(3mL)中に入れられ、そして、2MのNaOHの水性溶液(2.61mL，5.21ミリモル，5当量)が加えられた。反応混合物が、80℃で加熱され、そして、3時間撹拌された。次に、それは減圧下で濃縮され、2MのHClの水性溶液(10当量)が加えられ、ジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮されて、3-シクロプロピル-4-{[3-(2-メチルプロパンアミド)フェニル]アミノ}安息香酸(278mg，79%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ12.34(s，1H)，9.75(s，1H)，7.80(s，1H)，7.64(dd，J=8.5，2.0Hz，1H)，7.54(dd，J=12.8，1.9Hz，2H)，7.24-7.10(m，3H)，6.84(dt，J=7.3，1.9Hz，1H)，2.58(p，J=6.8Hz，1H)，1.95(tt，J=8.4，5.4Hz，1H)，1.09(d，J=6.8Hz，6H)，0.97(dd，J=8.3，2.0Hz，2H)，0.63-0.56(m，2H)
手順(C)に従って、無水DMF(1.0mL)中の、3-シクロプロピル-4-{[3-(2-メチルプロパンアミド)フェニル]アミノ}安息香酸(178mg，526マイクロモル，1.0当量)及びCDI(102mg，631マイクロモル，1.2当量)の反応混合物が、室温で、1時間撹拌された。次に、混合物が、無水DMF(1.0mL)中の、イミダゾリジン-2-イミン臭化水素酸塩(110mg，631マイクロモル，1.2当量)及びDIPEA(276μL，1.58ミリモル，3当量)の溶液に添加され、そして、16時間撹拌された。次に、反応混合物が、室温まで冷やされ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチされ、そして、EtOAcで抽出された。次に、一緒にされた有機層が塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製され、分取TLCに付されて、3-シクロプロピル-N-(イミダゾリジン-2-イリデン)-4-{[3-(2-メチルプロパンアミド)フェニル]アミノ}ベンズアミド(26)(25.7mg，12%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ9.71(s，1H)，8.21(s，2H)，7.82-7.73(m，1H)，7.69(s，2H)，7.51(s，1H)，7.13(dt，J=13.7，7.3Hz，3H)，6.78(d，J=7.7Hz，1H)，3.56(s，4H)，2.61-2.54(m，1H)，1.98(d，J=14.4Hz，1H)，1.08(d，J=6.8Hz，6H)，0.95(d，J=8.4Hz，2H)，0.58(d，J=4.0Hz，2H)
13C NMR (151MHz，d6-DMSO) δ175.6，146.1，144.0，140.6，131.1，129.5，127.8，127.5，116.0，114.2，112.2，109.9，41.9，35.3，19.9，11.6，7.6
[M+H]+=406.0
実施例4：表I中の化合物(41)
手順(E)に従って、トルエン(52.5mL)及び水(13.5mL)中の、4-アミノ-3-ブロモ安息香酸メチル(3.00g，12.8ミリモル，1当量)及びシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(2.84g，19.2ミリモル，1.5当量)の溶液が、アルゴンで、5分間脱気され、次に、リン酸三カリウム(6.88g，31.9ミリモル，2.5当量)、RuPhos(239mg，511マイクロモル，0.04当量)及び酢酸パラジウム(II)(57.9mg，256マイクロモル，0.02当量)が添加された。反応混合物が、110℃で加熱され、そして、2時間30分、不活性雰囲気下で撹拌された。室温まで冷やされたことに応じて、それは、セライトのパッド上で濾過され、そして、該パッドがEtOAcで洗われた。次に、塩水の飽和水性溶液が濾液に加えられ、そして、混合物がEtOAcで抽出された。一緒にされた有機層がMgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-アミノ-3-シクロプロピル安息香酸メチル(2.02g，81%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ7.53(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，7.42(d，J=1.9Hz，1H)，6.63(d，J=8.4Hz，1H)，5.87(s，2H)，3.73(s，3H)，1.65(tt，J=8.3，5.4Hz，1H)，0.95-0.82(m，2H)，0.54-0.40(m，2H)
3-ブロモフェノール(701mg，3.97ミリモル，1.2当量)が、Cs2CO3(1.3g，3.97ミリモル，1.2当量)を有するN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中に入れられた。(3-ブロモプロピル)シクロヘキサン(715mg，3.31ミリモル，1当量)の添加に応じて、反応混合物が、室温で、16時間、アルゴンの不活性雰囲気下で撹拌された。反応混合物に、NaHCO3の飽和水性溶液が加えられ、そして、それは酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、1-ブロモ-3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)ベンゼン(882mg，90%)を与えた。
1H NMR (500MHz，d6-DMSO) δ7.22(t，J=8.1Hz，1H)，7.14-7.08(m，2H)，6.93(dd，J=8.3，2.3Hz，1H)，3.95(t，J=6.5Hz，2H)，1.68(tt，J=15.1，9.2Hz，7H)，1.32-1.06(m，6H)，0.92-0.82(m，2H)
手順(A1)に従って、無水DMF(8mL)中の、1-ブロモ-3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)ベンゼン(547mg，1.84ミリモル，1.1当量)、4-アミノ-3-シクロプロピル-安息香酸メチル(320mg，1.67ミリモル，1当量)、BrettPhos Pd G3(31.9mg，33.5マイクロモル，2モル%)及びCs2CO3(818mg，2.51ミリモル，1.5当量)の反応混合物が、N2で脱気され、そして、80℃で、75分間、不活性雰囲気下で加熱された。反応混合物が室温まで冷やされ、セライトのパッド上で濾過され、そして、該パッドがEtOAcで洗われた。次に、塩水の飽和水性溶液が濾液に加えられ、そして、混合物がEtOAcで抽出された。一緒にされた有機相がMgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-{[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル安息香酸メチル(1.35g，80%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ7.82(s，1H)，7.66(dd，J=8.5，2.0Hz，1H)，7.54(d，J=2.0Hz，1H)，7.24-7.14(m，2H)，6.76(d，J=7.9Hz，1H)，6.73(t，J=2.1Hz，1H)，6.56(dd，J=8.1，2.2Hz，1H)，3.92(t，J=6.5Hz，2H)，3.78(s，3H)，1.94(ddd，J=13.8，8.3，5.4Hz，1H)，1.75-1.58(m，7H)，1.35-1.08(m，6H)，1.04-0.94(m，2H)，0.88(q，J=10.0，9.3Hz，2H)，0.65-0.56(m，2H)
手順(B)に従って、4-{[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル安息香酸メチル(575mg，1.34ミリモル，1当量)が、メタノール(10mL)中に入れられ、そして、2MのNaOHの水性溶液(4.7mL，9.4ミリモル，7当量)が加えられた。反応混合物が、80℃で加熱され、そして、3時間撹拌された。
次に、それは減圧下で濃縮され、そして、2MのHClの水性溶液(7mL，14ミリモル，10.5当量)が加えられ、ジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮されて、4-{[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル安息香酸(540mg，97%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ12.37(s，1H)，7.76(s，1H)，7.64(dd，J=8.5，2.0Hz，1H)，7.52(d，J=1.9Hz，1H)，7.18(t，J=8.6Hz，2H)，6.74(d，J=7.9Hz，1H)，6.71(d，J=2.1Hz，1H)，6.53(dd，J=8.1，2.1Hz，1H)，3.91(t，J=6.5Hz，2H)，1.94(ddd，J=13.6，8.4，5.4Hz，1H)，1.75-1.58(m，7H)，1.35-1.09(m，6H)，0.98(dd，J=4.0，2.0Hz，2H)，0.88(q，J=10.1，9.3Hz，2H)，0.65-0.56(m，2H)
手順(C)に従って、無水DMF(3.0mL)中の、4-{[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル安息香酸(150mg，362マイクロモル，1当量)及びCDI(70.5mg，435マイクロモル，1.2当量)の反応混合物が、室温で、1時間撹拌された。次に、混合物が、無水DMF(1.0mL)中の、炭酸グアニジン(2:1塩)(130mg，724マイクロモル，2当量)及びDIPEA(158μL，905マイクロモル，2.5当量)の溶液に添加され、そして、結果として生じた混合物が、75℃で加熱され、そして、16時間撹拌された。次に、反応混合物が、室温まで冷やされ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチされ、そして、EtOAcで抽出された。次に、一緒にされた有機層が塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-{[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル-N-(ジアミノメチリデン)ベンズアミド(135mg，82%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ7.79(d，J=8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.57(s，1H)，7.12(dd，J=11.2，8.5Hz，2H)，6.64(d，J=8.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.41(d，J=8.2Hz，1H)，3.89(t，J=6.4Hz，2H)，2.00-1.88(m，1H)，1.68(t，J=13.7Hz，7H)，1.34-1.09(m，6H)，0.91(dd，J=28.4，9.6Hz，4H)，0.58(d，J=5.0Hz，2H)
無水DMF(1.5mL)中の、4-{[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル-N-(ジアミノメチリデン)ベンズアミド(69.0mg，151マイクロモル，1当量)及びDIPEA(131μL，754マイクロモル，5当量)の溶液に、2-クロロアセチルクロリド(23.7μL，226マイクロモル，1.5当量)が添加された。結果として得られた反応混合物が、室温で、2時間撹拌され、そして次に、90℃で加熱され、そして、2時間撹拌された。次に、反応混合物が、室温まで冷やされ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチされ、そして、DCMで抽出された。次に、一緒にされた有機層が塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-{[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル-N-[(2E)-4-オキソイミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド(41)(4.0mg，5%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ11.24(s，1H)，9.35(s，1H)，7.81(d，J=9.6Hz，1H)，7.75(s，2H)，7.16(t，J=8.2Hz，2H)，6.78-6.64(m，2H)，6.50(d，J=8.5Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.91(t，J=6.5Hz，2H)，1.93(d，J=13.8Hz，1H)，1.67(d，J=14.8Hz，7H)，1.30-1.16(m，6H)，0.98(d，J=8.6Hz，2H)，0.86(s，2H)，0.61(s，2H)
[M+H]+=475.1
実施例5：表I中の化合物(45)
3-ブロモ-2-クロロ安息香酸(200mg，832マイクロモル，1当量)及びモルホリン(87.0mg，999マイクロモル，1.2当量)が、無水N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中に入れられた。HATU(495mg，1.25ミリモル，1.5当量)及びDIPEA(438μL，2.50ミリモル，3当量)が添加され、そして、結果として得られた反応混合物が、室温で、16時間撹拌された。反応が1Mの塩酸水溶液でクエンチされ、そして、酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-(3-ブロモ-2-クロロベンゾイル)モルホリン(216mg，85%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ7.84(dd，J=7.8，1.7Hz，1H)，7.46-7.33(m，2H)，3.66(qd，J=8.3，7.2，3.8Hz，4H)，3.56-3.51(m，2H)，3.15-3.10(m，2H)
実験装置(experimental set-up)が窒素流下、ヒートガンで乾燥され、不活性雰囲気下で保たれ、そして次に、室温まで冷やされた。次に、3-アセチル-4-アミノ安息香酸メチル(1.10g，5.41ミリモル，1当量)及び無水THF(40mL)が加えられ、そして、反応混合物が-10℃に冷やされた。ジエチルエーテル中の3Mのメチルマグネシウムブロミド溶液(3.79mL，11.4ミリモル，2.1当量)が滴下され、反応混合物が-10℃で30分間撹拌され、次にジエチルエーテル中の追加の3Mの臭化メチルマグネシウム溶液(1.80mL，5.43ミリモル，1当量)が滴下され、そして、反応混合物が-10℃で30分間、更に撹拌された。反応混合物が-10℃で塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチされ、次に室温まで温められ、そして、DCMで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-アミノ-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸メチル(986mg，87%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ7.64(s，1H)，7.55(d，J=8.4Hz，1H)，6.64(d，J=8.4Hz，1H)，6.22(s，2H)，5.37(s，1H)，3.74(s，3H)，1.51(s，6H)
経路(A1)に従って、無水トルエン(3mL)中の、4-(3-ブロモ-2-クロロベンゾイル)モルホリン(218mg，717マイクロモル，1.5当量)、4-アミノ-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸メチル(100mg，478マイクロモル，1当量)、Pd(OAc)2(3.2mg，14.3マイクロモル，3モル%)、rac-BINAP(6.0mg，9.6マイクロモル，2モル%)及びK2CO3(198mg，1.43ミリモル，3当量)の混合物が、N2で脱気され、そして、110℃で、75分間、不活性雰囲気下で加熱された。反応混合物が室温まで冷やされ、セライトのパッド上で濾過され、そして、該パッドがEtOAcで洗われた。次に、塩水の飽和水性溶液が濾液に加えられ、そして、混合物がEtOAcで抽出された。一緒にされた有機相がMgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-{[2-クロロ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸メチル(278mg，99%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ9.53(s，1H)，7.86(d，J=2.0Hz，1H)，7.79(dd，J=8.5，2.0Hz，1H)，7.47(dd，J=8.2，1.4Hz，1H)，7.33(dd，J=8.3，4.5Hz，2H)，6.95(dd，J=7.4，1.4Hz，1H)，6.18(s，1H)，3.82(s，3H)，3.67(s，4H)，3.58-3.54(m，2H)，3.22-3.18(m，2H)，1.58(d，J=5.8Hz，6H)
手順(B)に従って、4-{[2-クロロ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸メチル(278mg，642マイクロモル，1当量)が、メタノール(5mL)中に入れられ、そして、NaOHの2Mの水性溶液(1.61mL，3.21ミリモル，5当量)が加えられた。反応混合物が、80℃で加熱され、そして、3時間撹拌された。次に、それは減圧下で濃縮され、そして、2MのHClの水性溶液(10当量)が加えられ、ジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮されて、4-{[2-クロロ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(240mg，55%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ12.56(s，1H)，9.48(s，1H)，7.86(d，J=1.9Hz，1H)，7.77(dd，J=8.5，1.9Hz，1H)，7.46(d，J=8.2Hz，1H)，7.33(d，J=1.9Hz，2H)，6.92(dd，J=7.4，1.3Hz，1H)，6.14(s，1H)，3.67(s，4H)，3.58-3.54(m，2H)，3.22-3.18(m，2H)，1.58(d，J=6.5Hz，6H)
手順(C)に従って、無水DMF(1.0mL)中の、4-{[2-クロロ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(80mg，191マイクロモル，1.0当量)及びCDI(37.2mg，229マイクロモル，1.2当量)の反応混合物が、室温で、1時間撹拌された。次に、混合物が、無水DMF(1.0mL)中の、イミダゾリジン-2-イミン臭化水素酸塩(63.4mg，382マイクロモル，2当量)及びDIPEA(100μL，573マイクロモル，3当量)の溶液に添加され、そして、16時間撹拌された。次に、反応混合物が、室温まで冷やされ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチされ、そして、EtOAcで抽出された。次に、一緒にされた有機層が塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-{[2-クロロ-3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]アミノ}-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-(イミダゾリジン-2-イリデン)ベンズアミド(45)(9.9mg，11%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ9.33(s，1H)，8.13(s，2H)，8.05(s，1H)，7.92(d，J=8.2Hz，1H)，7.42(d，J=7.4Hz，1H)，7.29(dd，J=8.1，3.9Hz，2H)，6.85(d，J=7.7Hz，1H)，6.04(s，1H)，3.67(s，4H)，3.59-3.50(m，6H)，3.21(d，J=5.1Hz，2H)，1.56(d，J=10.1Hz，6H)
13C NMR (151MHz，d6-DMSO) δ166.3，140.3，137.3，135.5，128.8，128.6，127.1，118.9，118.2，117.9，116.9，72.8，66.6，66.4，47.1，41.9，41.7，29.9
[M+H]+=486.2
実施例6：表I中の化合物(46)
手順(C)に従って、無水DMF(1.0mL)中の、4-{[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル安息香酸(100mg，241マイクロモル，1当量)及びCDI(47.0mg，290マイクロモル，1.2当量)の反応混合物が、室温で、1時間撹拌された。次に、混合物が、無水DMF(1.0mL)中の、イミダゾリジン-2-イミン臭化水素酸塩(84.4mg，483マイクロモル，2当量)及びDIPEA(126μL，724マイクロモル，3当量)の溶液に添加され、そして、結果として得られた混合物が、75℃で加熱され、そして、16時間撹拌された。次に、反応混合物が、室温まで冷やされ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチされ、そして、EtOAcで抽出された。次に、一緒にされた有機層が塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-{[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル-N-(イミダゾリジン-2-イリデン)ベンズアミド(27.0mg，23%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ8.08(s，2H)，7.79(dd，J=8.4，1.9Hz，1H)，7.70(d，J=1.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.18-7.07(m，2H)，6.65(d，J=8.0Hz，1H)，6.61(t，J=2.1Hz，1H)，6.43(dd，J=8.1，2.2Hz，1H)，3.89(t，J=6.5Hz，2H)，3.51(s，4H)，1.94(ddd，J=13.7，8.4，5.5Hz，1H)，1.74-1.58(m，7H)，1.21(ddt，J=36.1，21.2，10.0Hz，6H)，0.98-0.83(m，4H)，0.61-0.52(m，2H)
[M+H]+=431.3
DCM(2.0mL)中の、4-{[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピル-N-(イミダゾリジン-2-イリデン)ベンズアミド(84.0mg，109マイクロモル，1当量)及びDIPEA(95μL，547マイクロモル，5当量)の溶液に、塩化アセチル(16μL，219マイクロモル，2.0当量)が添加された。結果として得られた反応混合物が、室温で、20分間撹拌され、そして次に、塩水の飽和水性溶液でクエンチされ、そして、DCMで抽出された。次に、一緒にされた有機層が、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、N-[(2E)-1-アセチルイミダゾリジン-2-イリデン]-4-{[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アミノ}-3-シクロプロピルベンズアミド(46)(12.0mg，20%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ9.70(s，1H)，7.81(d，J=8.4Hz，1H)，7.73(d，J=10.6Hz，2H)，7.16(dd，J=14.6，8.2Hz，2H)，6.71(d，J=8.1Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.48(d，J=8.4Hz，1H)，3.91(t，J=6.5Hz，2H)，3.87-3.78(m，2H)，3.59(t，J=8.5Hz，2H)，2.72(s，3H)，1.96(t，J=5.3Hz，1H)，1.68(t，J=14.8Hz，7H)，1.33-1.09(m，6H)，0.98(q，J=5.1，4.5Hz，2H)，0.88(q，J=10.2，9.2Hz，2H)，0.58(q，J=5.1Hz，2H)
13C NMR (151MHz，d6-DMSO) δ176.3，170.0，160.0，158.4，146.5，144.8，131.1，130.2，129.6，128.1，127.8，115.8，111.5，107.6，105.5，68.1，42.5，37.2，33.7，33.3，26.6，26.5，26.3，25.9，11.4，7.7
[M+H]+=503.1
実施例7：表I中の化合物(123)
2,3-ジクロロピリジン-4-カルボン酸(288mg，1.5ミリモル，1当量)及び1-メチルシクロプロパン-1-アミン塩酸塩(178mg，1.58ミリモル，1.05当量)が、無水N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中に入れられた。HATU(570mg，1.5ミリモル，1.0当量)及びDIPEA(523μL，3.75ミリモル，2.5当量)が添加され、そして、結果として得られた反応混合物が、室温で、16時間撹拌された。反応が1Mの塩酸水溶液でクエンチされ、そして、酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、2,3-ジクロロN-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-4-カルボキサミド(213mg，58%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ8.88(s，1H)，8.43(d，J=4.8Hz，1H)，7.46(d，J=4.8Hz，1H)，1.39(s，3H)，0.77-0.72(m，2H)，0.65-0.60(m，2H)
経路(A1)に従って、無水DMF(2mL)中の、2,3-ジクロロN-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-4-カルボキサミド(100mg，0.408ミリモル，1.0当量)、4-アミノ-3-シクロプロピル-安息香酸メチル(78mg，0.408ミリモル，1.0当量)、BrettPhos Pd G3(18.5mg，20.4マイクロモル，5モル%)及びCs2CO3(199mg，0.612ミリモル，1.5当量)の反応混合物が、N2で脱気され、そして、80℃で、75分間、不活性雰囲気下で加熱された。反応混合物が室温まで冷やされ、セライトのパッド上で濾過され、そして、該パッドがEtOAcで洗われた。次に、塩水の飽和水性溶液が濾液に加えられ、そして、混合物がEtOAcで抽出された。一緒にされた有機相がMgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-({3-クロロ-4-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)-3-シクロプロピル安息香酸メチル(56mg，34%)を与えた。
手順(B)に従って、4-({3-クロロ-4-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)-3-シクロプロピル安息香酸メチル(56mg，0.140ミリモル，1当量)が、メタノール(2mL)中に入れられ、そして、1MのNaOHの水性溶液(0.700mL，0.700ミリモル，5当量)が加えられた。反応混合物が、80℃で加熱され、そして、3時間撹拌された。次に、それは減圧下で濃縮され、そして、1MのHClの水性溶液(5当量)が加えられ、ジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮されて、4-({3-クロロ-4-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)-3-シクロプロピル安息香酸(51mg，94%)を与えた。
手順(C)に従って、無水DMF(1.0mL)中の、4-({3-クロロ-4-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)-3-シクロプロピル安息香酸(51mg，132マイクロモル，1.0当量)及びCDI(32.1mg，198マイクロモル，1.5当量)の反応混合物が、室温で、1時間撹拌された。次に、混合物が、無水DMF(1.0mL)中の、イミダゾリジン-2-イミン臭化水素酸塩(46.2mg，264マイクロモル，2.0当量)及びDIPEA(69.3μL，397マイクロモル，3当量)の溶液に添加され、そして、結果として得られた混合物が、75℃で加熱され、そして、16時間撹拌された。次に、反応混合物が、室温まで冷やされ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチされ、そして、EtOAcで抽出された。次に、一緒にされた有機層が塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物が、分取TLCによって精製されて、3-クロロ-2-[(2-シクロプロピル-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-N-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-4-カルボキサミド(123)(9.0mg，14%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ8.79(s，1H)，8.30(s，1H)，8.15(dd，J=9.0，4.2Hz，4H)，7.92(dd，J=8.4，1.9Hz，1H)，7.90-7.87(m，1H)，6.80(d，J=4.9Hz，1H)，3.53(s，4H)，1.91(ddd，J=13.6，8.4，5.4Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.05-1.00(m，2H)，0.77-0.73(m，2H)，0.64-0.59(m，4H)
[M+H]+=453.2
実施例8：表I中の化合物(136)
手順(E)に従って、トルエン(16mL)及び水(4mL)中の、アミノ-3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸メチル(1.00g，4.03ミリモル，1当量)及びシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(895mg，6.04ミリモル，1.5当量)の溶液が、アルゴンで、5分間脱気され、次に、リン酸三カリウム(2.17g，10.1ミリモル，2.5当量)、RuPhos(75.2mg，161マイクロモル，0.04当量)及び酢酸パラジウム(II)(18.3mg，80.6マイクロモル，0.02当量)が添加された。反応混合物が、110℃で加熱され、そして、2時間30分、不活性雰囲気下で撹拌された。室温まで冷やされたことに応じて、それは、セライトのパッド上で濾過され、そして、該パッドがEtOAcで洗われた。A次に、塩水の飽和水性溶液が濾液に加えられ、そして、混合物がEtOAcで抽出された。一緒にされた有機層が、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-アミノ-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸メチル(847mg，100%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ7.39(dd，J=11.8，1.9Hz，1H)，7.28(d，J=1.7Hz，1H)，5.91(s，2H)，3.75(s，3H)，1.77(tt，J=8.3，5.4Hz，1H)，1.00-0.90(m，2H)，0.59-0.45(m，2H)
経路(A1)に従って、無水DMF(2mL)中の、2,3-ジクロロN-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-4-カルボキサミド(100mg，0.408ミリモル，1.0当量)、4-アミノ-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸メチル(85mg，0.408ミリモル，1.0当量)、BrettPhos Pd G3(39.0mg，40.8マイクロモル，10モル%)及びCs2CO3(199mg，0.612ミリモル，1.5当量)の反応混合物が、N2で脱気され、そして、80℃で、75分間、不活性雰囲気下で加熱された。反応混合物が室温まで冷やされ、セライトのパッド上で濾過され、そして、該パッドがEtOAcで洗われた。次に、塩水の飽和水性溶液が濾液に加えられ、そして、混合物がEtOAcで抽出された。一緒にされた有機相がMgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-({3-クロロ-4-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸メチル(40mg，24%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ8.78(s，1H)，8.42(s，1H)，7.91(d，J=4.9Hz，1H)，7.55(dd，J=9.9，1.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.67(d，J=4.9Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.08-2.00(m，1H)，1.40(s，3H)，0.95-0.88(m，2H)，0.77-0.72(m，2H)，0.65(q，J=5.1，4.5Hz，2H)，0.63-0.59(m，2H)
手順(B)に従って、4-({3-クロロ-4-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸メチル(40mg，0.096ミリモル，1当量)が、メタノール(2mL)中に入れられ、そして、1MのNaOHの水性溶液(0.479mL，0.479ミリモル，5当量)が加えられた。反応混合物が、80℃で加熱され、そして、3時間撹拌された。次に、それは減圧下で濃縮され、そして、1MのHClの水性溶液(5当量)が添加され、、ジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮されて、4-({3-クロロ-4-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸(38.6mg，100%)を与えた。
手順(C)に従って、無水DMF(1.0mL)中の、4-({3-クロロ-4-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸(38.6mg，96マイクロモル，1.0当量)及びCDI(23.3mg，144マイクロモル，1.5当量)の反応混合物が、室温で、1時間撹拌された。次に、混合物が、無水DMF(1.0mL)中の、イミダゾリジン-2-イミン臭化水素酸塩(33.4mg，191マイクロモル，2.0当量)及びDIPEA(50.1μL，287マイクロモル，3当量)の溶液に添加され、そして、結果として得られた混合物が、75℃で加熱され、そして、16時間、撹拌された。次に、反応混合物が、室温まで冷やされ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチされ、そして、EtOAcで抽出された。次に、一緒にされた有機層が塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物が、分取TLCによって精製されて、3-クロロ-2-[(2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]-N-(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-4-カルボキサミド(136)(14.1mg，30%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ8.76(s，1H)，8.26(s，1H)，8.17(s，2H)，7.89(d，J=4.9Hz，1H)，7.59(dd，J=10.6，1.7Hz，1H)，7.49(d，J=1.2Hz，1H)，6.62(d，J=4.9Hz，1H)，3.54(s，4H)，2.00(ddd，J=13.8，8.4，5.3Hz，1H)，1.40(s，3H)，0.94-0.84(m，2H)，0.78-0.70(m，2H)，0.64-0.54(m，4H)
13C NMR (151MHz，d6-DMSO) δ174.1，166.1，159.3，157.7，153.6，146.3，145.4，143.2，138.2，129.6(d，J=13.2Hz)，120.6，113.0，112.8，111.2，41.8，29.2，22.8，14.0，11.7，8.9
[M+H]+=471.1
実施例9：表I中の化合物(153)
無水DCM(10mL)中の、2,3-ジクロロピリジン-4-カルボン酸(288mg，1.5ミリモル，1当量)及び無水DMF(2滴)の溶液に、シュウ酸ジクロライド(193μL，2.25ミリモル，1.5当量)が滴下された。結果として得られた反応混合物が、室温で、1時間撹拌され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物が、無水DCM(8mL)中に採られた。結果として得られた溶液が、無水DCM(2mL)中の、モルホリン(182μL，1.50mmol，1当量)及びトリエチルアミン(523μL，3.75ミリモル，2.5当量)の溶液に滴下された。結果として得られた反応混合物が、室温で、2時間30分撹拌された。反応が、水でクエンチされて、そして、ジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-(2,3-ジクロロピリジン-4-カルボニル)モルホリン(364mg，93%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ8.48(d，J=4.8Hz，1H)，7.54(d，J=4.8Hz，1H)，3.74-3.67(m，2H)，3.67-3.58(m，2H)，3.53(ddd，J=16.4，10.5，4.8Hz，2H)，3.18(t，J=4.9Hz，2H)
経路(A1)に従って、無水トルエン(2mL)中の、4-(2,3-ジクロロピリジン-4-カルボニル)モルホリン(75mg，0.287ミリモル，1.0当量)、4-アミノ-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸メチル(60mg，0.287ミリモル，1.0当量)、Pd(OAc)2(7.8mg，34.5マイクロモル，12モル%)、rac-BINAP(14.3mg，23マイクロモル，8モル%)及びCs2CO3(187mg，575マイクロモル，2当量)の反応混合物が、N2で脱気され、そして、110℃で、75分間、不活性雰囲気下で加熱された。反応混合物が室温まで冷やされ、セライトのパッド上で濾過され、そして、該パッドがEtOAcで洗われた。次に、塩水の飽和水性溶液が濾液に加えられ、そして、混合物がEtOAcで抽出された。一緒にされた有機相がMgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-{[3-クロロ-4-(モルホリン-4-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ}-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸メチル(64.0mg，51%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ8.51(s，1H)，7.98(d，J=4.9Hz，1H)，7.56(dd，J=10.0，1.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.74(d，J=4.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.72-3.62(m，4H)，3.62-3.54(m，2H)，3.25-3.18(m，2H)，2.06(ddd，J=13.7，8.4，5.2Hz，1H)，0.92(dd，J=8.4，2.0Hz，2H)，0.65(td，J=5.1，2.4Hz，2H)
手順(B)に従って、4-{[3-クロロ-4-(モルホリン-4-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ}-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸メチル(64.0mg，0.148ミリモル，1当量)が、メタノール(2mL)中に入れられ、そして、1MのNaOHの水性溶液(0.738mL，0.738ミリモル，5当量)が加えられた。反応混合物が、80℃で加熱され、そして、3時間撹拌された。次に、それは減圧下で濃縮され、そして、1MのHClの水性溶液(5当量)が添加され、ジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮されて、4-{[3-クロロ-4-(モルホリン-4-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ}-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸(62.0mg，100%)を与えた。
手順(C)に従って、無水DMF(1.0mL)中の、4-{[3-クロロ-4-(モルホリン-4-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ}-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸(62.0mg，148マイクロモル，1.0当量)及びCDI(35.9mg，222マイクロモル，1.5当量)の反応混合物が、室温で、1時間撹拌された。次に、混合物が、無水DMF(1.0mL)中の、イミダゾリジン-2-イミン臭化水素酸塩(51.6mg，295マイクロモル，2.0当量)及びDIPEA(77.4μL，443マイクロモル，3当量)の溶液に添加され、そして、結果として得られた混合物が、75℃で加熱され、そして、16時間撹拌された。次に、反応混合物が、室温まで冷やされ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチされ、そして、EtOAcで抽出された。次に、一緒にされた有機層が塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物が、分取PLCによって精製されて、4-{[3-クロロ-4-(モルホリン-4-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ}-3-シクロプロピル-5-フルオロ-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド(153)(36.6mg，48%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ8.35(s，1H)，8.18(s，2H)，7.96(d，J=4.9Hz，1H)，7.61(dd，J=10.7，1.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，6.69(d，J=4.9Hz，1H)，3.71-3.63(m，4H)，3.61-3.57(m，2H)，3.55(s，4H)，3.24-3.18(m，2H)，2.02(ddd，J=13.9，8.5，5.4Hz，1H)，0.89(dd，J=8.4，2.0Hz，2H)，0.63-0.52(m，2H)
13C NMR (151MHz，d6-DMSO) δ174.1，165.8，164.8，158.5(d，J=244.9Hz)，153.7，146.9，144.0，143.3，138.4(d，J=7.1Hz)，129.4(d，J=13.4Hz)，120.6，113.0，112.8，112.1，110.6，66.6，66.4，47.0，41.9，41.8，11.7(d，J=2.8Hz)，9.0，8.9
[M+H]+=487.1
実施例10：表I中の化合物(163)
手順(E)に従うと、4-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸メチル(4.0g，16.13ミリモル，1当量)が、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.3g，1.61ミリモル，0.1当量)を有する無水1,4-ジオキサン(60mL)中に入れられた。K3PO4(12.0g，56.44ミリモル，3.5当量)及びシクロプロピルボロン酸(1.8g，20.96ミリモル，1.3当量)の添加に応じて、反応混合物が、100℃で加熱され、そして、3時間、アルゴンの不活性雰囲気下で撹拌された。セライトのパッドでの濾過に応じて、次に、反応混合物が、減圧下で濃縮され、そして、結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-アミノ-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸メチル(2.8g，83%)を与えた。
1H NMR (300MHz，CDCl3) δ7.57-7.54(m，J=4.8Hz，2H)，4.40 (br s，2H)，3.85(s，3H)，1.76-1.60(m，1H)，1.03-0.88(m，2H)，0.69-0.60(m，2H)
3-メチルオキセタン-3-カルボン酸(1g，8.61ミリモル，1当量)が、無水ジクロロメタン(34.5mL)中に入れられた。PyBOP(6.7g，12.92ミリモル，1.5当量)、DIPEA(5.7mL，34.45ミリモル，4当量)及び3-ブロモアニリン(940μL，8.61ミリモル，1当量)が添加され、そして、結果として得られた反応混合物が、室温で、16時間撹拌された。次に、反応混合物が減圧下で濃縮され、そして、結果として得られた残留物が酢酸エチルで希釈された。有機相が、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、N-(3-ブロモフェニル)-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド(1.3g，56%)を与えた。
1H NMR (300MHz，CDCl3) δ7.83(t，J=1.9Hz，1H)，7.71(brs，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.30-7.17(m，3H)，4.92(d，J=6.2Hz，1H)，4.58(d，J=6.3Hz，2H)，1.65(s，3H)
経路(A1)に従って、t-BuOH(10.5mL)中の、4-アミノ-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸メチル(542mg，2.59ミリモル，1当量)、N-(3-ブロモフェニル)-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド(700mg，2.59ミリモル，1当量)、Pd2(dba)3(237mg，0.26ミリモル，0.1当量)、XPhos(247mg，0.52ミリモル，0.2当量)及びK2CO3(1.4g，10.37ミリモル，4当量)の反応混合物が、90℃で加熱され、そして、16時間、アルゴンの不活性雰囲気下で撹拌された。次に、反応混合物が減圧下で濃縮され、そして、結果として得られた残留物がジクロロメタンで希釈された。有機相が、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、3-シクロプロピル-5-フルオロ-4-{[3-(3-メチルオキセタン-3-アミド)フェニル]アミノ}安息香酸メチル(694mg，67%)を与えた。
1H NMR (300MHz，CDCl3) δ7.63(dd，J=11.1，1.8Hz，1H)，7.52(s，2H)，7.19(t，J=8.0Hz，1H)，6.99(d，J=7.9Hz，1H)，6.59(d，J=8.0Hz，1H)，5.94(s，1H)，4.93(d，J=6.0Hz，2H)，4.56(d，J=6.1Hz，2H)，3.90(s，3H)，1.88-1.79(m，1H)，1.65(s，3H)，0.96(q，J=6.0Hz，2H)，0.72(q，J=6.0Hz，2H)
手順(B)に従って、3-シクロプロピル-5-フルオロ-4-{[3-(3-メチルオキセタン-3-アミド)フェニル]アミノ}安息香酸メチル(694mg，1.74ミリモル，1当量)が、THF(10mL)、メタノール(1.9mL)及び水(1.9mL)の混合物中に入れられ、そして、LiOH.H2O(365mg，8.71ミリモル，5当量)が添加された。反応混合物が、16時間、室温で撹拌された。次に、それは減圧下で濃縮され、そして、6MのHClの水性溶液(5当量)が加えられ、そして、水性層がジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機相が、塩水の飽和水性溶液で洗われ、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮されて、3-シクロプロピル-5-フルオロ-4-{[3-(3-メチルオキセタン-3-アミド)フェニル]アミノ}安息香酸(537mg，80%)を与えた。
1H NMR (300MHz，CDCl3) δ7.71(s，1H)，7.67(dd，J=11.0，1.7Hz，1H)，7.60(brs，1H)，7.31(brs，1H)，7.21(t，J=8.1Hz，1H)，7.04(d，J=7.9Hz，1H)，6.63(d，J=8.2Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.97(d，J=6.1Hz，2H)，4.57(d，J=6.1Hz，2H)，1.88-1.78(m，1H)，1.66(s，3H)，0.96(q，J=5.4Hz，2H).)，0.73(q，J=5.4Hz，2H)
手順(C)に従うと、無水DMF(2.6mL)中の、3-シクロプロピル-5-フルオロ-4-{[3-(3-メチルオキセタン-3-アミド)フェニル]アミノ}安息香酸(200mg，520マイクロモル，1.0当量)及びCDI(101mg，620マイクロモル，1.2当量)の反応混合物が、室温で、3時間撹拌された。次に、混合物が、無水DMF(2.7mL)中の4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン(66.5mg，780マイクロモル，1.5当量)及びDIPEA(430μL，2.60ミリモル，5当量)の溶液に添加され、そして、結果として得られた混合物が、60℃で加熱され、そして、16時間撹拌された。次に、反応混合物が、室温まで冷やされ、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物が、EtOAc中に採られ、そして次に、この有機相が、NH4Clの飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製され、ジエチルエーテル中での粉砕後に、N-{3-[(2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]フェニル}-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド(163)(109mg，46%)を与えた。
1H NMR (300MHz，CDCl3) δ7.75(d，J=11.3Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.49(s，1H)，7.18(t，J=8.0Hz，1H)，7.06(d，J=7.7Hz，2H)，6.57(d，J=7.4Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.94(d，J=6.0Hz，2H)，4.53(d，J=6.0Hz，2H)，3.72(s，4H)，1.91-1.78(m，1H)，1.65(s，3H)，0.91(q，J=5.3Hz，2H)，0.75(q，J=5.3Hz，2H)
13C NMR (75MHz，CDCl3) δ176.1，172.7，165.6，157.5，154.2，145.2，138.6，133.9，133.8，131.9，131.7，129.6，122.5，114.5，114.2，112.4，111.9，107.6，80.1，46.4，41.9，22.0，12.0，7.9
[M+H]+=452.5
実施例11：表I中の化合物(164)
手順(E)に従って、4-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸メチル(4.0g，16.13ミリモル，1当量)が、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.3g，1.61ミリモル，0.1当量)を有する無水1,4-ジオキサン(60mL)中に入れられた。K3PO4(12.0g，56.44ミリモル，3.5当量)及びシクロプロピルボロン酸(1.8g，20.96ミリモル，1.3当量)の添加に応じて、反応混合物が、100℃で加熱され、そして、3時間、アルゴンの不活性雰囲気下で撹拌された。セライトのパッドでの濾過に応じて、次に、反応混合物が減圧下で濃縮され、そして、結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-アミノ-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸メチル(2.8g，83%)を与えた。
1H NMR (300MHz，CDCl3) δ7.57-7.54(m，J=4.8Hz，2H)，4.40(brs，2H)，3.85(s，3H)，1.76-1.60(m，1H)，1.03-0.88(m，2H)，0.69-0.60(m，2H)
2,3-ジクロロピリジン-4-カルボン酸(730mg，3.80ミリモル，1当量)が、無水ジクロロメタン(15.5mL)中に入れられた。PyBOP(3.0g，5.70ミリモル，1.5当量)、DIPEA(2.5mL，15.20ミリモル，4当量)及びビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩酸塩(500mg，4.18ミリモル，1.1当量)が添加され、そして、結果として得られた反応混合物が、室温で、16時間撹拌された。次に、反応混合物が減圧下で濃縮され、そして、結果として得られた残留物が酢酸エチルで希釈された。有機相が、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、N-{ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}-2,3-ジクロロピリジン-4-カルボキサミド(728mg，74%)を与えた。
1H NMR (300MHz，CDCl3) δ8.34(d，J=4.8Hz，1H)，7.40(d，J=4.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.42(s，1H)，2.55(s，1H)，2.21(s，6H)
経路(A1)に従って、無水トルエン(9.5mL)中の、N-{ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}-2,3-ジクロロピリジン-4-カルボキサミド(386mg，1.5ミリモル，1.0当量)、4-アミノ-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸メチル(314mg，1.5ミリモル，1.0当量)、Pd(OAc)2(41mg，180マイクロモル，12モル%)、rac-BINAP(75mg，120マイクロモル，8モル%)及びCs2CO3(977mg，3.0ミリモル，2当量)の反応混合物が、アルゴンで脱気され、そして、110℃で、16時間、不活性雰囲気下で加熱された。反応混合物が室温まで冷やされ、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物が、ジクロロメタン中に採られ、そして次に、この有機相が、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-{[4-({ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}カルバモイル)-3-クロロピリジン-2-イル]アミノ}-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸メチル(220mg，34%)を与えた。
1H NMR (300MHz，CDCl3) δ8.07(d，J=5.0Hz，1H)，7.65(dd，J=10.2，1.7Hz，1H)，7.55(s，1H)，6.86(d，J=5.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.29(s，1H)，3.91(s，3H)，2.54(s，1H)，2.22(s，6H)，1.93-1.84(m，1H)，0.96(q，J=5.3Hz，2H)，0.74(q，J=5.3Hz，2H)
手順(B)に従って、4-{[4-({ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}カルバモイル)-3-クロロピリジン-2-イル]アミノ}-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸メチル(220mg，0.51ミリモル，1当量)が、THF(3mL)，メタノール(560μL)及び水(560μL)の混合物中に入れられ、そして、LiOH.H2O(107mg，2.56ミリモル，5当量)が添加された。反応混合物が、室温で、16時間撹拌された。次に、それは減圧下で濃縮され、そして、6MのHClの水性溶液(5当量)が添加され、水性相がジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機相が、塩水の飽和水性溶液で洗われ、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮されて、4-{[4-({ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}カルバモイル)-3-クロロピリジン-2-イル]アミノ}-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸(130mg，61%)を与えた。
1H NMR (300MHz，d6-DMSO) δ9.12(s，1H)，8.44(s，1H)，7.92(d，J=4.9Hz，1H)，7.51(dd，J=10.0，1.6Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.69(d，J=4.9Hz，1H)，2.47(s，1H)，2.08(s，6H)，2.06-1.99(m，1H)，0.91(q，J=5.3Hz，2H)，0.64(q，J=5.3Hz，2H)
手順(C)に従って、無水DMF(1.6mL)中の、4-{[4-({ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}カルバモイル)-3-クロロピリジン-2-イル]アミノ}-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸(130mg，310マイクロモル，1.0当量)及びCDI(61mg，370マイクロモル，1.2当量)の反応混合物が、室温で、3時間撹拌された。次に、混合物が、無水DMF(1.6mL)中の、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン(40mg，470マイクロモル，1.5当量)及びDIPEA(260μL，1.56ミリモル，5当量)の溶液に添加され、そして、結果として得られた混合物が、60℃で加熱され、そして、16時間撹拌された。次に、反応混合物が、室温まで冷やされ、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がEtOAc中に採られ、そして次に、この有機相がNH4Clの飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、N-{ビシクロ[1.1.1]ペンタン-2-イル}-3-クロロ-2-[(2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-{[イミダゾリジン-2-イリデン]カルバモイル}フェニル)アミノ]ピリジン-4-カルボキサミド(164)(66mg，44%)を与えた。
1H NMR (300MHz，CDCl3) δ8.03(d，J=4.9Hz，1H)，7.89(brs，1H)，7.73(dd，J=10.6，1.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，6.80(d，J=5.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.38(s，1H)，3.64(s，4H)，2.53(s，1H)，2.21(s，6H)，1.92-1.83(m，1H)，0.91(q，J=5.3Hz，2H)，0.76(q，J=5.3Hz，2H)
13C NMR (75MHz，CDCl3) δ176.3，166.0，165.3，158.9，155.6，152.5，146.6，143.3，140.7，136.8，136.7，129.1，128.9，122.2，114.3，114.0，113.8，112.2，53.1，48.8，41.9，25.1，12.1，7.7
[M+H]+=483.4
実施例12：表I中の化合物(167)
3-ブロモ-2-クロロ安息香酸(500mg，2.1ミリモル，1当量)及び1-メチルシクロプロパン-1-アミン塩酸塩(247mg，2.2ミリモル，1.05当量)が、無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中に入れられた。HATU(907mg，2.3ミリモル，1.1当量)及びDIPEA(544μL，3.1ミリモル，1.5当量)が添加され、そして、結果として得られた反応混合物が、室温で、16時間撹拌された。反応が1Mの塩酸水溶液でクエンチされ、そして、酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、3-ブロモ-2-クロロ-N-(1-メチルシクロプロピル)ベンズアミド(370mg，62%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ8.67(s，1H)，7.80(dd，J=7.8，1.7Hz，1H)，7.35(dd，J=7.5，1.7Hz，1H)，7.30(t，J=7.7Hz，1H)，1.39(s，3H)，0.76-0.68(m，2H)，0.64-0.56(m，2H)
経路(A1)に従って、無水DMF(4mL)中の、3-ブロモ-2-クロロ-N-(1-メチルシクロプロピル)ベンズアミド(226mg，0.784ミリモル，1.0当量)、4-アミノ-3-シクロプロピル-安息香酸メチル(150mg，0.784ミリモル，1.0当量)、BrettPhosPdG3(35.6mg，39.2マイクロモル，5モル%)及びCs2CO3(383mg，1.18ミリモル，1.5当量)の反応混合物が、N2で脱気され、そして、80℃で、75分間、不活性雰囲気下で加熱された。反応混合物が室温まで冷やされ、セライトのパッド上で濾過され、そして、該パッドがEtOAcで洗われた。次に、塩水の飽和水性溶液が濾液に加えられ、そして、混合物がEtOAcで抽出された。一緒にされた有機相がMgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-({2-クロロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル安息香酸メチル(77mg，25%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ8.61(s，1H)，7.70(dd，J=8.5，2.1Hz，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，7.04(dd，J=6.3，2.7Hz，1H)，6.90(d，J=8.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，1.89(ddd，J=13.5，8.3，5.4Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.02-0.95(m，2H)，0.78-0.70(m，2H)，0.67-0.62(m，2H)，0.62-0.57(m，2H).
手順(B)に従って、4-({2-クロロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル安息香酸メチル(77mg，0.193ミリモル，1当量)が、メタノール(3mL)中に入れられ、そして、1MのNaOHが加えられた。反応混合物が80℃で加熱され、そして、3時間撹拌された。次に、それは減圧下で濃縮され、そして、1MのHClの水性溶液(5当量)が添加され、ジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機相が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮されて、4-({2-クロロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル安息香酸(71mg，96%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ12.47(s，1H)，8.61(s，1H)，7.69(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，7.60(d，J=1.9Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.35-7.22(m，2H)，6.99(dd，J=7.2，1.8Hz，1H)，6.93(d，J=8.4Hz，1H)，1.88(s，1H)，1.40(s，3H)，1.03-0.93(m，2H)，0.78-0.70(m，2H)，0.66-0.62(m，2H)，0.61-0.58(m，2H)
手順(C)に従って、無水DMF(1.0mL)中の、4-({2-クロロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル安息香酸(35mg，91マイクロモル，1.0当量)及びCDI(22.1mg，136マイクロモル，1.5当量)の反応混合物が、室温で、1時間撹拌された。次に、混合物が、無水DMF(1.0mL)中の、イミダゾリジン-2-イミン臭化水素酸塩(31.8mg，182マイクロモル，2当量)及びDIPEA(47.6μL，273マイクロモル，3当量)の溶液に添加され、そして、結果として得られた混合物が、75℃で加熱され、そして、16時間撹拌された。次に、反応混合物が、室温まで冷やされ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチされ、そして、EtOAcで抽出された。次に、一緒にされた有機層が塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-({2-クロロ-3-[(1-メチルシクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-3-シクロプロピル-N-[イミダゾリジン-2-イリデン]ベンズアミド(167)(7.7mg，18%)を与えた。
1H NMR (400MHz，d6-DMSO) δ8.58(s，1H)，8.11(s，2H)，7.85(dd，J=8.3，1.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.31(s，1H)，7.22(t，J=7.8Hz，1H)，7.09(dd，J=8.2，1.4Hz，1H)，7.04(d，J=8.3Hz，1H)，6.85(dd，J=7.4，1.4Hz，1H)，3.52(s，4H)，1.87(s，1H)，1.40(s，3H)，0.99-0.90(m，2H)，0.77-0.71(m，2H)，0.63-0.54(m，4H)
13C NMR (151MHz，d6-DMSO) δ175.5，167.5，165.8，144.0，140.9，139.2，132.9，132.5，128.0，127.9，127.8，120.2，119.5，118.7，118.0，41.7，29.2，22.9，14.1，11.7，7.2
[M+H]+=452.1
実施例13：表I中の化合物(169)
手順(E)に従って、4-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸メチル(4.0g，16.13ミリモル，1当量)が、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.3g，1.61ミリモル，0.1当量)を有する無水1,4-ジオキサン(60mL)中に入れられた。K3PO4(12.0g，56.44ミリモル，3.5当量)及びシクロプロピルボロン酸(1.8g，20.96ミリモル，1.3当量)の添加に応じて、反応混合物が、100℃で加熱され、そして、3時間、アルゴンの不活性雰囲気下で撹拌された。次に、セライトのパッドでの濾過に応じて、反応混合物が、減圧下で濃縮され、そして、結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-アミノ-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸メチル(2.8g，83%)を与えた。
1H NMR (300MHz，CDCl3) δ7.57-7.54(m，J=4.8Hz，2H)，4.40(br s，2H)，3.85(s，3H)，1.76-1.60(m，1H)，1.03-0.88(m，2H)，0.69-0.60(m，2H)
3-ブロモベンズアルデヒド(1.2mL，10ミリモル，1当量)が、水(240mL)中に入れられた。エチレンジアミン(4.0mL，60ミリモル，6当量)及び臭化ピリジニウム過臭化物(6.4g，20ミリモル，2当量)が添加され、そして、結果として得られた反応混合物が、室温で、24時間撹拌された。次に、反応混合物が3MのNaOHの水性溶液で処理され、そして、結果として得られた水性相がジクロロメタンで抽出された。次に、一緒にされた有機層が、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮されて、2-(3-ブロモフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(1.1g，49%)を与えた。
1H NMR (300MHz，CDCl3) δ7.96-7.94(m，1H)，7.70(d，J=7.7Hz，1H)，7.57(d，J=7.7Hz，1H)，7.28(t，J=7.7Hz，1H)，3.80(s，4H)
2-(3-ブロモフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(1.1g，4.88ミリモル，1当量)が、0℃で、水／ジクロロメタン(30mL)の1／1混合物中に入れられた。NaHCO3(1.6g，19.55ミリモル，4当量)及びBoc2O(1.6g，7.33ミリモル，1.5当量)が添加され、そして、結果として得られた反応混合物が、室温で、21時間撹拌された。デカンテーションに応じて、水性層が、ジクロロメタンで抽出された。次に、一緒にされた有機層が塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮されて、tert-ブチル2-(3-ブロモフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(1.5g，94%)を与えた。
1H NMR (300MHz，CDCl3) δ7.65(s，1H)，7.53(d，J=7.8Hz，1H)，7.45(d，J=7.8Hz，1H)，7.25(t，J=7.8Hz，1H)，3.97(s，4H)，1.27(s，9H)
経路(A1)に従って、t-BuOH(10.5mL)中の、4-アミノ-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸メチル(418mg，2ミリモル，1当量)、tert-ブチル2-(3-ブロモフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(650mg，2ミリモル，1当量)、Pd2(dba)3(183mg，0.2ミリモル，0.1当量)、XPhos(191mg，0.4ミリモル，0.2当量)及びK2CO3(1.1g，8ミリモル，4当量)の反応混合物が、90℃で加熱され、そして、20時間、アルゴンの不活性雰囲気下で撹拌された。次に、反応混合物が、減圧下で濃縮され、そして、結果として得られた残留物が、酢酸エチルで希釈された。有機相が、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、tert-ブチル2-(3-{[2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(320mg，35%)を与えた。
1H NMR (300MHz，CDCl3) δ7.62(dd，J=11.0，1.7Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.23(t，J=7.9Hz，1H)，7.04(d，J=7.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.85(d，J=7.8Hz，1H)，5.97(s，1H)，3.95(dd，J=6.2，4.6Hz，4H)，3.90(s，3H)，1.84-1.75(m，1H)，1.25(s，9H)，0.93(q，J=5.3Hz，2H)，0.71(q，J=5.3Hz，2H)
手順(B)に従って、tert-ブチル2-(3-{[2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(320mg，0.70ミリモル，1当量)が、THF(4.2mL)、メタノール(0.8mL)及び水(0.8mL)の混合物中に入れられ、そして、LiOH.H2O(148mg，3.53ミリモル，5当量)が添加された。反応混合物が、16時間、室温で撹拌された。次に、それは減圧下で濃縮され、そして、6MのHClの水性溶液(5当量)が添加され、水性相がジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機相が、塩水の飽和水性溶液で洗われ、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、減圧下で濃縮されて、4-[(3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}フェニル)アミノ]-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸(294mg，95%)を与えた。
1H NMR (300MHz，CDCl3) δ7.54(d，J=6.9Hz，2H)，7.28(t，J=7.8Hz，1H)，7.04(d，J=8.0Hz，2H)，6.99(d，J=7.8Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.04(s，4H)，1.84-1.79(m，1H)，1.29(s，9H)，0.93(q，J=5.3Hz，2H)，0.72(q，J=5.3Hz，2H)
手順(C)に従って、無水DMF(2.9mL)中の、4-[(3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}フェニル)アミノ]-3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸(250mg，0.57ミリモル，1当量)及びCDI(111mg，0.68ミリモル，1.2当量)の反応混合物が、室温で、5時間撹拌された。次に、混合物が、無水DMF(2.9mL)中の、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン(73mg，0.85ミリモル，1.5当量)及びDIPEA(470μL，2.84ミリモル，5当量)の溶液に添加され、そして、結果として得られた混合物が、60℃で加熱され、そして、16時間撹拌された。次に、反応混合物が、室温まで冷やされ、そして、減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、tert-ブチル-2-[3-({2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-[(イミダゾリジン-2-イリデン)カルバモイル]フェニル}アミノ)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(127mg，44%)を与えた。
1H NMR (300MHz，CDCl3) δ7.72(dd，J=11.2，1.6Hz，1H)，7.66(brs，1H)，7.60(s，1H)，7.19(t，J=7.8Hz，1H)，6.98(d，J=7.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.80(d，J=7.8Hz，1H)，5.83(s，1H)，3.93(dd，J=6.6，4.8Hz，4H)，3.67(s，4H)，1.88-1.76(m，1H)，1.23(s，9H)，0.89(q，J=5.3Hz，2H)，0.74(q，J=5.3Hz，2H)
無水DCM(600μL)中のtert-ブチル-2-[3-({2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-[(イミダゾリジン-2-イリデン)カルバモイル]フェニル}アミノ)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(100mg，0.20ミリモル，1当量)の溶液に、ジオキサン(250μL，0.99ミリモル，5当量)中の4NのHCl溶液が加えられ、そして、反応混合物が、室温で、6時間撹拌された。結果として得られた沈殿物が濾過され、そして、それをジクロロメタンで洗った後に、20mgがSCXカートリッジ上にロードされ、MeOHで、そして次に、MeOH中の2Nアンモニア溶液で溶出されて、3-シクロプロピル-4-{[3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]アミノ}-5-フルオロ-N-(イミダゾリジン-2-イリデン)ベンズアミド(169)(15mg，59% 外挿法による推定(extrapolated))を与えた。
1H NMR (300MHz，d6-DMSO) δ8.16(s，2H)，7.84(s，1H)，7.61(d，J=11.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.22-7.08(m，3H)，6.75(d，J=7.7Hz，1H)，3.53(s，4H)，3.33(s，4H)，2.04-1.94(m，1H)，0.90(q，J=5.3Hz，2H)，0.60(q，J=5.3Hz，2H).
13C NMR (75MHz，d6-DMSO) δ173.8，165.3，164.2，156.6(d，J=242.4Hz)，145.6，140.3，135.6(d，J=6.8Hz)，131.3，130.5(d，J=12.8Hz)，128.5，120.6，117.0，116.2，113.1(d，J=21.0Hz)，112.8，41.3，11.3，8.8
[M+H]+=407.3
薬理学的データ
実施例14：RSVウイルス
本発明の化合物は、治療における活性物質として、特にRSVウイルス感染を予防し、阻害し又は処置する為の、それらの関連性を実証した薬理学的試験の対象であった。
材料及び方法
ウイルスToxGloアッセイを使用してRSV阻害及び細胞毒性について抗ウイルス化合物をスクリーニングする為のプロトコル
HEp-2細胞が、2mMのL-グルタミン、10％のウシ胎児血清、100U／mlのペニシリン、及び100μg／mlのストレプトマイシンを含むように調整されたイーグルのBSS(Earle’s BSS)を含むイーグル最小必須培地(EMEM：Eagle’s minimum essential medium)中で維持された。スクリーニングアッセイの目的の為に、それらが90％のコンフルエンシー(confluency)まで成長され、トリプシン処理され、そして回収された。トリプシンが細胞培養培地で中和され、そして、細胞が150 x gで5分間遠心分離され、そして、上清が廃棄され、そして、細胞ペレットがアッセイ培地(2mMのL-グルタミン、2％ウシ胎児血清、及び100U／mlペニシリン、及び100μg／mlストレプトマイシンを含むように調整されたイーグルのBSS(Earle’s BSS)を含むEMEM)中に再懸濁された。細胞が、96ウェルプレート及び384ウェルプレートそれぞれで、50μlで1.5x104細胞／ウェル、及び25μlで4x103細胞／ウェルの密度で、白い透明な底細胞培養プレート中に播種された。培地／バックグラウンド対照カラムのアッセイ培地のみが加えられた。細胞プレートが加湿チャンバー内に入れられ、そして、37℃／5％CO2で一晩インキュベーションされた。一晩のインキュベーション後、細胞が、コンフルエンシーと健康な外観とについてチェックされた。
試験品が、10%の最大DMSO濃度(最大1%のDMSOの最終アッセイ濃度）で10xの試験濃度で構成され、そして96ウェルプレートについて10μl、且つ384ウェルプレートについて5μlの容量で細胞プレートに加えられた。細胞対照ウェル及びウイルス対照ウェルについて、試験品の溶媒のみが加えられた。ウイルス又は細胞毒性試験ウェル及び培地/細胞対照ウェルについてのアッセイ培地が96ウェルプレート及び384ウェルプレートに対してそれぞれ0.5、40又は20μlのMOIで試験品の直後に加えられた。ウイルス懸濁物が、RSV A2凍結ストックを解凍し、そして氷上のアッセイ培地中でプラーク形成ユニットの必要な濃度に希釈することによって調製された。
細胞プレートが加湿チャンバー内で、72時間、p.iで、37℃／5%のCO2でさらにインキュベーションされた。インキュベーション期間後、細胞が顕微鏡下で観察されて、ウイルス対照ウェルにおける特徴的な細胞変性効果及び細胞対照ウェルにおける健康な細胞をチェックした。プレートが室温に調整された後、20／40μlのViral ToxGlo(Promega)が384/96ウェル細胞プレートの各ウェルに加えられた。プレートが室温でインキュベーションされ、プレートロッカーにおいて光から保護されて20分間、分光光度計(Biotek Synergy HTX)で発光を測定した。
RSV阻害は、ウイルス対照及び細胞毒性に対する細胞変性効果阻害(cytopathic effect inhibition)のパーセンテージとして計算され、及び細胞毒性は、細胞対照ウェルに対する細胞生存のパーセンテージとして計算された。これは、ウイルス阻害又は細胞毒性用量反応が確認された各試験品のEC50値を計算することを可能にした。0.001 μM～2.5μMの範囲のEC50値が、より特には、化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、69、70、71、72、73、74、91、92、94、95、96、97、98、99、100、102、103、104、105、106、107、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、125、127、128、129、130、131、132、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、163、164及び167について見つかった。
Figure 2022540941000111
Figure 2022540941000112
Figure 2022540941000113
Figure 2022540941000114
Figure 2022540941000115
結論
前の結果に基づいて、式(I)の化合物は、第V群のRNAウイルスによって引き起こされるRNAウイルス感染、より特にはニューモウイルス(pneumovirus)感染、最も特にはRSVウイルス感染、を処置し及び／又は予防する為に適した化合物であると結論付けられることができる。
本発明はさらに、上記で定義された少なくとも１つの新規な化合物、若しくはその医薬的に許容される塩のいずれか一つ、又は上記で定義された化合物(1)～(181)の少なくともいずれか一つ、若しくはその医薬的に許容される塩のいずれか一つと、また、少なくとも1つの医薬的に許容可能な添加剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載された任意の形態における本発明の１以上の化合物を含むことができる。
本発明のなお更なる目的は、ボルチモア分類に従う第V群由来のRNAウイルスによって引き起こされるRNAウイルス感染、例えばRSV感染、を、患者において予防し又は処置する為の薬剤を調製する為の本発明に従う、上記で定義された式(I)の化合物の少なくとも１つ、並びに上記で定義された化合物(1)～(181)、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つの使用からなる。
それ故に、本発明は、RNAウイルス感染、より好ましくは第V群由来のRNAウイルス感染、例えばRSV感染、を阻害し、予防し又は処置する為の剤としての上記で定義された式(I)の一つの化合物、及び化合物(1)～(181)、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つに関する。
特定の実施態様に従うと、該処置は、連続的又は非連続的である。
「連続的処置」は、様々な投与頻度、例えば1日1回、3日毎、1週間に1回若しくは2週間に1回、又は月に1回、で実施されることができる長期処置を意味する。
1つの実施態様に従うと、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つは、0.1～1000mgで、特に0.1～10mgで、又は例えば10～200mgで変化する用量で、例えば200～1000mgで変化する用量で、投与される。
本発明の他の目的は、RNAウイルス感染、最も好ましくはボルチモア分類の第V群に属するRNAウイルスによって引き起こされるRNAウイルス感染、から患者を処置し及び／又は予防する為の治療方法であって、上記で定義された式(I)の化合物の若しくは化合物(1)～(181)の治療的に有効な量、又はそれらの許容される塩のいずれか一つの治療的に有効な量を投与することを含む、上記方法に関する。
特定の実施態様において、本発明は、本発明に従う式(I)の化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、若しくは又はそれらの医薬的に活性な誘導体の使用、又は本発明に従う方法を提供し、ここで、式(I)の化合物は、上記RNAウイルス感染、より好ましくは上記第V群由来のRNAウイルス感染、例えばRSV感染、の処置において有用である助剤(co-agent)と組み合わせて投与されるべきである。
該化合物は、任意の投与様式、例えば筋肉内、静脈内、鼻腔内又は経口経路等、を介して投与されることができる。
本発明の化合物は、適切な場合には、本発明が関与する化合物のプロドラッグ、例えばエステル、として投与されうる。「プロドラッグ」は、代謝手段によって(例えば、加水分解、還元、又は酸化によって)イン・ビボ(in vivo)で本発明の化合物に転化可能な化合物を意味する。例えば、本発明の化合物のエステルプロドラッグは、イン・ビボ(in vivo)での加水分解によって親分子に転化可能でありうる。本発明の化合物の適切なエステルは例えば、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフト酸塩、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ-p-トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルホン酸塩、及びキナ酸塩である。エステルプロドラッグの例は、F．J．Leinweber，Drug Metab．Res．，1987，18，379によって記載されたものである。本明細書において使用される場合、本発明の化合物への言及は、任意のプロドラッグ又は代謝産物の形態をまた包含することが意味される。
本発明の組成物は、1以上の添加剤、例えば、希釈剤、賦形剤、安定剤及び保存剤、をさらに含むことができる。そのような添加剤は当業者に周知であり、且つ特に「Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry，6th Ed.」（様々な編集者、1989～1998、Marcel Dekker）及び「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」(ANSEL等，1994，WILLIAMS & WILKINS)に記載されている。
上記の添加剤は、剤形及び所望の投与様式に従って選択される。
他の実施態様に従うと、本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される感染症の重症度に依存して、ヒト及び他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所に（粉末、軟膏、又は滴など）、頬側に、口腔又は点鼻スプレーなどとして投与されることができる。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻腔に、頬側に、膣内に、又は移植されたリザーバーを介して投与されうる。本明細書において使用される場合、語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内の注射又は注入技術を包含する。好ましくは、該組成物は、経口的に、腹腔内に、又は静脈内に投与される。本発明の該組成物の無菌注射形態は、水性又は油性の懸濁物でありうる。これらの懸濁物は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術分野で知られている技術に従って処方されうる。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁物でありうる。使用されうるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発油(fixed oil)は、慣用的に、溶媒又は懸濁媒体として使用されている。
本発明の組成物は、任意の様式で、例えば経口、非経口、舌下、経皮、膣、直腸、経粘膜、局所、吸入による鼻腔内、頬側若しくは鼻腔内投与、又はそれらの組み合わせを包含するがこれらに限定されてない任意の様式、で投与されうる。非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内、及び関節内を包含するが、これらに限定されない。本発明の組成物はまた、インプラントの形態で投与され得、それは、該組成物のゆっくりとした放出並びにゆっくりと制御された静脈(i.v.)注入を可能にする。
例えば、式(I)の化合物は、適切な添加剤と関連して、経腸若しくは非経口投与に適している任意の医薬形態で、例えば、プレーン(plain)若しくはコーティングされた錠剤、ハードゼラチン、ソフトシェルカプセル及び他のカプセル、坐剤、又は飲用、例えば懸濁物、シロップ、又は注射可能な溶液若しくは懸濁物の形態で、0.1～1000mgの活性物質の毎日の投与を可能にする用量で存在することができる。
特定の実施態様において、本発明に従う式(I)の化合物は経口的に投与される。
経口投与経路が、本発明の予防又は処置の観点において特に好ましい。

Claims (13)

  1. 下記の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つ
    Figure 2022540941000116
     ここで、
    Figure 2022540941000117
     環及び
    Figure 2022540941000118
     環は独立して、フェニレン基又はピリジレン基を意味し、
    Z”は、-CH2-基又は-CO-基を表し、
    Rg及びRhは独立して、水素原子、(C1～C4)アルキル基、(C3～C6)シクロアルキル基、-CH2CHF2基、又は-COCH3基を表し、
    Qは、NH又はOであり、
    X2は、
    -CO-NRk基、ここで、Rkは、水素原子又はメチル基を表す、
    -NR’k-CO-基、ここで、R’kは、水素原子又はメチル基を表す、
    -O-基、
    -CO-基、
    -SO2-基、
    -CS-NH-基、
    -CH2-NH-、
    Figure 2022540941000119
     基、
    又は、
    ヘテロシクリル、ここで、該ヘテロシクリルは、O、S及び／又はNから選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子を含む5-又は6-員環、例えば、トリアゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、テトラゾリル、又はオキサジアゾリルであり、前記環は、(C1～C4)アルキル基、ハロゲン原子、-COORp基、又は=Oによって置換されていてもよく、Rpは(C1～C4)アルキル基である、
    を表し、
    nは、0、1、2又は3であり、
    m及びm’は独立して、0、1又は2であり、
    Y2は、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    ヒドロキシル基、
    (C1～C4)アルキル基又はトリフルオロメチル基によって置換されていてもよいモルホリニル基、
    ハロゲン原子によって置換されていてもよい、架橋されたモルホリニル基、
    (C5～C11)ビシクロアルキル基、
    SO2基によって中断されていてもよい、アダマンチル基、ピペリジニル基、
    (C1～C4)アルケニル基、
    -PO(ORa)(ORb)基、
    酸素原子及び窒素原子から選択される1又は2つのヘテロ原子を含む5-員環ヘテロ芳香環、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル及びイミダゾリル、特にオキサゾリル、
    又は、
    -CR1R2R3基、ここで、R1、R2及びR3は独立して、水素原子、フッ素原子、又は(C1～C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3の１超が水素原子でないと理解され、又はR1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒に、(C3～C8)シクロアルキル基を形成し、ここで、前記(C3～C8)シクロアルキル基は、1又は2つの、ヒドロキシ基によって置換されていてもよい(C1～C4)アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ホスホネート基、オキソ基、又は(C1～C4)アルコキシ基によって置換されていてもよく、ここで、前記(C3～C8)シクロアルキル基は、前記のR1及び／又はR2において、1又は2つの酸素原子によって、硫黄原子によって、窒素原子によって、又は-SO2-基によって中断されていてもよい、
    を表し、
    R及びR’は独立して、
    ヒドロキシル基によって置換されていてもよく、且つ-SO2-基又は-SO-基によって中断されていてもよい、(C1～C4)アルキル基、
    (C1～C4)アルケニル基、
    (C3～C6)シクロアルキル基、
    テトラヒドロフラニル基、
    テトラヒドロピラニル基、
    トリフルオロメチル基、
    フラニル基、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    又は、
    (C1～C5)アルコキシ基
    を表し、
    Ra及びRbは独立して、水素原子又は(C1～C4)アルキル基を表す。
  2. Figure 2022540941000120
     環及び
    Figure 2022540941000121
     環の両方がフェニレン基を表し、又は
    Figure 2022540941000122
     環がピリジレン基を表し、且つ
    Figure 2022540941000123
     環がフェニレン基を表す、
    請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つ。
  3. QがNH-基である、請求項１又は２に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つ。
  4. Rg及びRhが水素原子を表す、請求項１～３のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つ。
  5. X2が、
    -CO-NH-基、
    -NH-CO-基、
    -O-基、
    -CO-基、
    又は、
    ヘテロシクリル、ここで、該ヘテロシクリルは、O、S及び／又はNから選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子を含む5-又は6-員環、例えば、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、又はテトラゾリルであり、前記環は、(C1～C4)アルキル基、ハロゲン原子、-COORp基、又は=Oによって置換されていてもよく、Rpは(C1～C4)アルキル基である、
    を表す、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つ。
  6. Y2が、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    (C1～C4)アルキル基又はトリフルオロメチル基によって置換されていてもよいモルホリニル基、
    ハロゲン原子によって置換されていてもよい、架橋されたモルホリニル基、
    (C5～C11)ビシクロアルキル基、
    アダマンチル基、
    (C1～C4)アルケニル基、
    -PO(ORa)(ORb)基、
    オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル又はイミダゾリル、特にオキサゾリル、
    又は、
    -CR1R2R3基、ここで、R1、R2及びR3は独立して、水素原子、フッ素原子、又は(C1～C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3の１超が水素原子でないと理解され、又はR1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒に、(C3～C8)シクロアルキル基を形成し、ここで、前記(C3～C8)シクロアルキル基は、1又は2つの、ヒドロキシ基によって置換されていてもよい(C1～C4)アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ホスホネート基、オキソ基によって置換されていてもよく、ここで、前記(C3～C8)シクロアルキル基は、前記R1及び／又はR2において、1又は2つの酸素原子によって、硫黄原子によって、窒素原子によって、又は-SO2-基によって中断されていてもよい、
    を表し、
    Ra及びRbは、請求項１に定義された通りである、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つ。
  7. R及びR’は独立して、
    ヒドロキシル基によって置換されていてもよく、且つ-SO2-基又は-SO-基によって中断されていてもよい、(C1～C4)アルキル基、
    (C3～C6)シクロアルキル基、
    テトラヒドロフラニル基、
    テトラヒドロピラニル基、
    トリフルオロメチル基、
    フラニル基、
    塩素原子又はフッ素原子、
    シアノ基、
    又は、
    (C1～C5)アルコキシ基
    を表す、
    請求項１～６のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つ。
  8. 下記の化合物から選択される、請求項１に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか一つ
    Figure 2022540941000124
    Figure 2022540941000125
    Figure 2022540941000126
    Figure 2022540941000127
    Figure 2022540941000128
    Figure 2022540941000129
    Figure 2022540941000130
    Figure 2022540941000131
    Figure 2022540941000132
    Figure 2022540941000133
    Figure 2022540941000134
    Figure 2022540941000135
    Figure 2022540941000136
    Figure 2022540941000137
    Figure 2022540941000138
    Figure 2022540941000139
    Figure 2022540941000140
    Figure 2022540941000141
    Figure 2022540941000142
    Figure 2022540941000143
    Figure 2022540941000144
    Figure 2022540941000145
    Figure 2022540941000146
    Figure 2022540941000147
    Figure 2022540941000148
    Figure 2022540941000149
    Figure 2022540941000150
    Figure 2022540941000151
    Figure 2022540941000152
    Figure 2022540941000153
    Figure 2022540941000154
  9. 医薬として使用する為の、請求項１～７のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか１つ、及び請求項８に記載された化合物(1)～(181)のいずれか１つ、又はその医薬的に許容される塩のいずれか１つ。
  10. ボルチモア分類の第V群に属するRNAウイルスによって引き起こされるRNAウイルス感染、特にRSVウイルス感染又はウイルス関連状態、の処置及び／又は予防において使用する為の、請求項１～７のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩のいずれか１つ、及び請求項８に記載された化合物(1)～(181)のいずれか１つ、又はその医薬的に許容される塩のいずれか１つ。
  11. 請求項１～７のいずれか１項に記載の式(I)の少なくとも１つの化合物、又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか一つ、及び請求項８に記載された化合物(1)～(181)のいずれか１つ、又はその医薬的に許容される塩のいずれか１つと、少なくとも１つの医薬的に許容可能な添加剤とを含む医薬組成物。
  12. 請求項１～７のいずれか１項に記載の、QがNHであるところの式(I)の新規な化合物を製造する合成方法であって、前記方法は、下記の式(II)の化合物をカップリングすることの工程を少なくとも含み、
    (i) 下記の式(II)の化合物
    Figure 2022540941000155
     を、下記の式(III)の化合物
    Figure 2022540941000156
     と、無機塩基及びジホスフィンの存在下で並びに有機金属触媒の存在下でカップリングさせて、下記の式(IV)の化合物を得る、
    ここで、R、R’、m、m’、n、
    Figure 2022540941000157
     環、
    Figure 2022540941000158
     環、X2、Y2は、請求項１～７のいずれか１項に定義された通りであり、Rcは、アルキル基、例えばエチル又はメチル基であり、及び、Xは、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子である、
    Figure 2022540941000159
     ここで、Rcは、アルキル基、例えばエチル基又はメチル基、好ましくはメチル基、であり、及びR、R’、m、m’、n、
    Figure 2022540941000160
     環、
    Figure 2022540941000161
     環、X2、Y2は、請求項１～７のいずれか１項に定義された通りである、
    続いて、加水分解して、下記の式(V)の化合物を生じる工程
    Figure 2022540941000162
     ここで、Rcは水素原子であり、及び、R、R’、m、m’、n、
    Figure 2022540941000163
     環、
    Figure 2022540941000164
     環、X2、Y2は、請求項１～７のいずれか１項に定義された通りである、そして、
    (ii) 式(V)の化合物を下記の化合物
    Figure 2022540941000165
     ここで、Rg及びRhは、請求項１に定義された通りである、
    と、有機塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で且つカップリング剤、例えば1,1’-カルボニルジイミダゾール、の存在下で反応させて、請求項１～７のいずれか１項に記載の、QがNHであるところの式(I)の化合物を得る工程
    を少なくとも含む、前記合成方法。
  13. 請求項１～７のいずれか１項に記載の、QがO(酸素原子)であるところの式(I)の新規な化合物を製造する合成方法であって、前記方法は、下記の式(II’)の化合物
    Figure 2022540941000166
     を、下記の式(III)の化合物
    Figure 2022540941000167
     と、無機塩基の存在下でカップリングさせて、請求項１～７のいずれか１項に記載の、QがO(酸素原子)であるところの式(I)の化合物を得ることの工程
    を少なくとも含む、
    ここで、R、R’、Rc、Rh、Rg、m、m’、n、
    Figure 2022540941000168
     環、
    Figure 2022540941000169
     環、X2、Y2は、請求項１～７のいずれか１項に定義された通りであり、及び、Xはフッ素原子である、
    前記方法。
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