JP2011501735A - Dgat1阻害剤としてのオキサジアゾールおよびオキサゾール置換ベンゾイミダゾールおよびインドール誘導体 - Google Patents
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- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
Description
A−Q−B−C−D
〔式中、
Aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、所望により置換されているアミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり;
Qは二価もしくは三価シクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり;
Bは下記基:
X1およびX2’は、独立して、O、NH、NR9またはSから選択され、ここで、R9は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
X1’、X2、X3およびX4は、独立して、NまたはCHから選択される}
の1つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり、
R1は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNO2から選択され、
R’1、R2およびR’2は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNO2から選択される}
であるか、
または、
Cは、また、置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってよく、
Dは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−O−L2−E、−S−L2−E’、−C(O)−O−L2−E、−L2−E”および−NR6−L2−E’から選択され、
L2は−(CH2)n’−(CR5R5’)p’−(CH2)m’−であり、
Eはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO2−OH、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、Eはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
E’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−SO2−OH、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、E’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
E”アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−SO2−OH、スルホニルカルバモイル、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12、好ましくは0、1、2、3または4であり、
R5およびR5’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、R5およびR5’は、一体となって、式
X’はNRx、O、SまたはCRx’Rx”であり
r’およびs’は、互いに独立して、0または1から3の整数であり、
Rxは水素または低級アルキルであり、
Rx’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
Rx”は水素または低級アルキルである}
で示されるスピロ残基を形成する〕
を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
上記DGATまたはDGAT1関連障害または状態の処置または予防は、治療有効量の本発明の化合物をそれを必要とする対象に投与することからなる。当該処置は、また、さらなる治療剤との共投与を含み得る。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
“アルケニル”なる用語は、少なくとも2個の炭素原子および炭素と炭素の二重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。2−4個の炭素原子を有する基が好ましい。
“アルキニル”なる用語は、少なくとも2個の炭素原子およびさらに炭素と炭素の三重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。2−4個の炭素原子を有する基が好ましい。
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルなどを含む。
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。
“アルカノイル”なる用語は、アルキル−C(O)−を意味する。
“シクロアルカノイル”なる用語は、シクロアルキル−C(O)−を意味する。
“アルカノイルオキシ”なる用語は、アルキル−C(O)−O−を意味する。
“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”なる用語は、アルキル−NH−および(アルキル)2N−を各々意味する。
“アルカノイルアミノ”なる用語は、アルキル−C(O)−NH−を意味する。
“アルキルチオ”なる用語は、アルキル−S−を意味する。
“アルキルチオノ”なる用語は、アルキル−S(O)−を意味する。
“アルキルスルホニル”なる用語は、アルキル−S(O)2−を意味する。
“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルキル−O−C(O)−を意味する。
“アルコキシカルボニルオキシ”なる用語は、アルキル−O−C(O)O−を意味する。
“スルファモイル”なる用語は、H2NS(O)2−、アルキル−NHS(O)2−、(アルキル)2NS(O)2−、アリール−NHS(O)2、アルキル(アリール)−NS(O)2−、(アリール)2NS(O)2−、ヘテロアリール−NHS(O)2−、アラルキル−NHS(O)2−、ヘテロアラルキル−NHS(O)2−などを意味する。
“スルホニルカルバモイル”なる用語は、スルホニル−NHC(O)−またはHO−SO2−NHC(O)−を意味する。
“スルホニル”なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルなどを意味する。
“スルホネート”または“スルホニルオキシ”なる用語は、アルキル−S(O)2−O−、アリール−S(O)2−O−、アラルキル−S(O)2−O−、ヘテロアリール−S(O)2−O−、ヘテロアラルキル−S(O)2−O−などを意味する。
“アラルキル”なる用語は、アルキル基を介して直接結合しているアリール基、例えば、ベンジルを意味する。
“アラルカノイル”なる用語は、アラルキル−C(O)−を意味する。
“アラルキルチオ”なる用語は、アラルキル−S−を意味する。
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
“アリールスルホニル”なる用語は、アリール−S(O)2−を意味する。
“アリールチオ”なる用語は、アリール−S−を意味する。
“アロイル”なる用語は、アリール−C(O)−を意味する。
“アロイルオキシ”なる用語は、アリール−C(O)−O−を意味する。
“アロイルアミノ”なる用語は、アリール−C(O)−NH−を意味する。
“アリールオキシカルボニル”なる用語は、アリール−O−C(O)−を意味する。
“シクロアルコキシカルボニル”なる用語は、シクロアルキル−O−C(O)−を意味する。
“ヘテロシクリルオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロシクリル−O−C(O)−を意味する。
“飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル”または“ヘテロシクロアルキル”なる用語は、非芳香族性ヘテロ環式または上記のヘテロシクリル基を意味する。
“ヘテロアリール”なる用語は、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、メトキシまたはハロにより所望により置換されているピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾール、イソチアゾリル、フリル、チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式もしくは二環式アリールを意味する。
“ホスホン酸”なる用語は、−P(O2)−OHを意味する。
“ホスホネート”なる用語は、−P(O2)−R〔式中、RはC1−C8アルキル基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、好ましくは置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基またはカルボン酸エステル基から選択される〕を意味する。好ましくはフェニル基Rは、非置換であるか、またはハロゲンまたは低級アルキルにより置換されている(例えば、4−Me−フェニル−)。
A−Q−B−C−D
〔式中、
Aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、所望により置換されているアミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり;
Qは二価もしくは三価シクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり;
Bは下記基:
X1およびX2’は、独立して、O、NH、NR9またはSから選択され、ここで、R9は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
X1’、X2、X3およびX4は、独立して、NまたはCHから選択される}
の1つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり、
R1は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNO2から選択され、
R’1、R2およびR’2は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNO2から選択される}
であるか、
または、
Cは、また、置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってよく、
Dは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−O−L2−E、−S−L2−E’、−C(O)−O−L2−E、−L2−E”および−NR6−L2−E’から選択され、
L2は−(CH2)n’−(CR5R5’)p’−(CH2)m’−であり、
Eはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO2−OH、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、Eはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
E’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−SO2−OH、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、E’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
E”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−SO2−OH、スルホニルカルバモイル、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12、好ましくは0、1、2、3または4であり、
R5およびR5’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、R5およびR5’は、一体となって、式
X’はNRx、O、SまたはCRx’Rx”であり、
r’およびs’は、互いに独立して、0または1から3の整数であり、
Rxは水素または低級アルキルであり、
Rx’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
Rx”は水素または低級アルキルである}
で示されるスピロ残基を形成する〕
を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。
A−Q−B−C−D
〔式中、
Aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、所望により置換されているアミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり;
Qは二価もしくは三価5員ヘテロ環またはヘテロアリールであり;
Bは下記基:
X1およびX2’は、独立して、O、NH、NR9またはSから選択され、ここで、R9は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
X1’、X2、X3およびX4は、独立して、NまたはCHから選択される}
の1つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり、
R1は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNO2から選択され、
R’1、R2およびR’2は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNO2から選択される}
であるか、
または、
Cは、また、置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってよく、
Dは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−O−L2−E、−S−L2−E’、−C(O)−O−L2−E、−L2−E”および−NR6−L2−E’から選択され、
L2は−(CH2)n’−(CR5R5’)p’−(CH2)m’−であり、
Eはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO2−OH、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、Eはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
E’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−SO2−OH、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、E’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
E”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−SO2−OH、スルホニルカルバモイル、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12であり、
R5およびR5’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、R5およびR5’は、一体となって、式
X’はNRx、O、SまたはCRx’Rx”であり
r’およびs’は、互いに独立して、0または1から3の整数であり、
Rxは水素または低級アルキルであり、
Rx’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
Rx”は水素または低級アルキルである}
で示されるスピロ残基を形成する〕
を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグにより示される発明がある。
部分Aが置換もしくは非置換アルコキシ基であるとき、それは、第1の好ましい態様において、低級アルコキシ基である。
部分Aが置換もしくは非置換シクロアルキル基であるとき、それは、第1の好ましい態様において、置換もしくは非置換5もしくは6員単環式シクロアルキル基または置換もしくは非置換アダマンチル基である。
部分Aが単環式ヘテロアリールであるとき、それは、好ましくは置換もしくは非置換イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジンN−オキシド、ピリダジン、ピリミジン、トリアジンまたはピラジン残基である。
部分Aが6員単環式ヘテロアリールであるとき、それは、好ましくは置換もしくは非置換ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジンN−オキシドまたはピラジン残基である。
R7、R’7およびR”7は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル;ヒドロキシル(または保護されているヒドロキシル);ハロ(ハロゲン)、例えば、Cl、F、Br;オキソ、すなわち=O;所望により置換されているアミノ;アルコキシ;シクロアルキル;カルボキシ;ヘテロシクロオキシ;アルコキシカルボニル、例えば、非置換低級アルコキシカルボニル;メルカプト;ニトロ;シアノ;スルファモイル;アルカノイルオキシ;アロイルオキシ;アリールチオ;所望により置換されているアリールオキシ;アルキルチオ;ホルミル;カルバモイル;所望により置換されているアラルキル;所望により置換されているフェニルまたは所望により置換されているアリール(例えば、所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されている)から選択され、好ましくは置換基R7、R’7およびR”7の1または2個のみが水素ではなく、
そして、
R8、R’8およびR”8は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されているヘテロシクリルなど、例えば、好ましくは5員単環式ヘテロアリールから選択され、そして、好ましくは置換基R8、R’8およびR”8の1または2個のみが水素ではなく、
そして、
R9、R10、R11およびR12は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されているヘテロシクリルなど、例えば、好ましくは5員単環式ヘテロアリールから選択される〕
からなる群から選択される置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基である。
R7、R’7およびR”7は、独立して、水素、ハロ、所望により置換されている低級アルキル;トリフルオロメチルから選択され、好ましくは置換基R7、R’7およびR”7の1または2個のみが水素ではなく、そして、
R8、R’8およびR”8は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されているアルコキシ、アシル、アルカノイル、所望により置換されているフェニルオキシ、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているフェニル、シアノ、カルバモイルから選択され、そして、好ましくは置換基R8、R’8およびR”8の1または2個のみが水素ではなく、そして、
R9、R10、R11およびR12は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されているヘテロシクリルなど、例えば、好ましくは5員単環式ヘテロアリールから選択される〕
からなる群から選択される置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基である。
本発明の他の局面において、部分Qはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾール、イソチアゾリル、フリルまたはチエニルから選択される二価もしくは三価5員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。
R1は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNO2から選択され、
R’1、R2およびR’2は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNO2から選択されるか、
または、
R’1およびR’2は、一体となって、置換もしくは非置換5から7員単環式アリール、置換もしくは非置換5から7員単環式ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換5から7員単環式シクロアルキル基を形成するか、
または、
R1およびR2は、一体となって、置換もしくは非置換5から7員単環式アリール、置換もしくは非置換5から7員単環式ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換5から7員単環式シクロアルキル基を形成する〕
である。
R1は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNO2から選択され、
R’1、R2およびR’2は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNO2から選択されるか、
または、
R’1およびR’2は、一体となって、置換もしくは非置換6員アリールを形成する〕
である。
R1はハロゲン、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNO2から選択され、
R’1は水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNO2から選択され、
R2およびR’2は水素である〕
である。
R1はハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキルから選択され、
R’1は水素、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキルから選択され、
R2およびR’2は水素である〕
である。
R1はハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキルから選択され、
R’1はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキルから選択され、
R2およびR’2は水素である〕
である。
ここで;
L2は−(CH2)n’−(CR5R5’)p’−(CH2)m’−であり、
Eはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO2−OH、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、Eはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
E’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、置換もしくは非置換アリール、スルホニルカルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−SO2−OH、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、E’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
E”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−SO2−OH、スルホニルカルバモイル、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12、好ましくは0、1、2、3または4であり、
R5およびR5’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、R5およびR5’は、一体となって、式
X’はNRx、O、SまたはCRx’Rx”であり、
r’およびs’は、互いに独立して、0から3の整数であり、
Rxは水素または低級アルキルであり、
Rx’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
Rx”は水素または低級アルキルである〕
で示されるスピロ残基を形成する。
ここで、
L2は−(CH2)n’−(CR5R5’)p’−(CH2)m’−であり、
Eはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO2−OH、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
E’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO2−OH、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
E”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、スルホニルオキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12、または0、1、2、3もしくは4、または好ましくは0、1もしくは2であり、
R5およびR5’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、またはR5およびR5’は、一体となって、式
X’はNRx、O、SまたはCRx’Rx”であり、
r’およびs’は、互いに独立して、0から3の整数であり、
Rxは水素または低級アルキルであり、
Rx’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
Rx”は水素または低級アルキルである〕
で示されるスピロ残基を形成する。
ここで、
L2は−(CH2)n’−(CR5R5’)p’−(CH2)m’−であり、
Eはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO2−OH、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
E’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO2−OH、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
E”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、スルホニルオキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12、または0、1、2、3もしくは4、または好ましくは0、1もしくは2であり、
R5およびR5’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであり、
R6は水素または低級アルキルである。
ここで、
L2は−(CH2)n’−(CR5R5’)p’−(CH2)m’−であり、
Eは置換もしくは非置換低級アルキル、アシル、置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12、または0、1、2、3もしくは4、または好ましくは0、1もしくは2であり、
R5およびR5’は、互いに独立して、水素である。
代謝障害、例えば、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、シンドロームX、インスリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、脂質異常症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、膵炎および非アルコール性脂肪肝疾患;心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再かん流傷害、動脈瘤、再狭窄および血管狭窄症;腫瘍性疾患、例えば、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫および内皮癌、例えば、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸管の他の癌(例えば、食道癌および膵臓癌)、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌;皮膚疾患、例えば、尋常性座瘡。
本発明は、また、すべての新規出発物質、中間体およびこれらに製造方法に関する。
本発明の医薬組成物は、DGAT、とりわけDGAT1活性が介在する状態を処置するための、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば、経口または経直腸;経皮および非経腸投与のために適当であるものである。このような状態は耐糖能異常、2型糖尿病および肥満を含む。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤に関してはまた
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物;および/または
e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
a)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体;スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤;メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド;PTP−112のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤、SB−517955、SB−4195052、SB−216763、NN−57−05441およびNN−57−05445のようなGSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3)阻害剤;GW−0791およびAGN−194204のようなRXRリガンド;T−1095のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤;BAY R3401のようなグリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤;メトホルミンのようなビグアナイド;アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤;GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、Exendin−4のようなGLP−1類似体およびGLP−1摸倣体;ならびにビルダグリプチンのようなDPPIV(ジペプチヂジルペプチダーゼIV)阻害剤のような抗糖尿病剤;
d)例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤;ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤;ジゴキシンのようなNa−K−ATPase膜ポンプ阻害剤;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルのようなACE/NEP阻害剤;カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト;ジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、RO66−1132およびRO−66−1168のようなレニン阻害剤;アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー;ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤;アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー;アルドステロン受容体アンタゴニスト;ならびにアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤;および、
本発明は、さらに薬剤として使用するための上記医薬組成物に関する。
好ましくは、本発明の化合物をDGAT、とりわけDGAT1活性の調節に応答する疾患の処置のために使用する。
好ましくは、DGAT、とりわけDGAT1活性と関連する状態は耐糖能異常、2型糖尿病および肥満から選択される。
最後に、本発明は、特許請求の範囲に定義および上記の化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む方法または使用を提供する。
最終的に、本発明は、上記医薬組成物の形態において特許請求の範囲に定義および上記の化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
明細書および特許請求の範囲を通して使用される、“処置”なる用語は、当業者に既知の処置のすべての異なる形または形態を包含し、特に、予防、治癒、進行の遅延および軽減的処置を含む。
このアッセイで使用される酵素製造物は、ヒト(His)6DGAT1を過剰発現するSf9細胞由来膜製造物である。全ての工程中、サンプルを4℃に冷やした。ヒト(His)6DGAT1を発現するSf9細胞を室温に温め、50mMのHEPES、1×Complete Protease Inhibitor、pH7.5中で10:1比(mL バッファー/g 細胞)で再懸濁した。再懸濁されたペレットを20mmジェネレーターを備えたBrinkman PT 10/35ホモジェナイザーを使用して1分ホモジェナイズした。細胞を10000−15000psiでAvestin Emulsiflex(4℃に冷やされた)を使用して溶解させる。溶解物を100,000×gで1時間4℃で遠心分離した。上清を取り除き、ペレットを50mMのHEPES、1×Complete Protease Inhibitor、pH7.5中で上清の1/6の容量で再懸濁した。再懸濁したペレットを貯め、Glas−Colモーター駆動テフロン製乳棒(設定70)の10ストローク、ホモジェナイズした。膜製造物のタンパク質濃度を1%SDSを有するBCAタンパク質アッセイを使用して定量した。膜調製物を分け、ドライアイスで凍らせ、−80℃で保存した。
1. DMSO中の2μLの化合物を適当なウェルに加える。2μLのDMSOを100%活性および100%阻害対照に加える。
2. 25μLの酵素混合物を全てのウェルに加え、プレートを10分室温でインキュベートする。
3. 10μLの20%の酢酸(クエンチ用)を100%阻害対照ウェルに加える。プレートをTroemner複数管処理用ボルテックスミキサー(設定7 10秒)を使用してボルテックスする。
4. 25μLの基質混合物を全てのウェルに加える。プレートをTroemner複数管処理用ボルテックスミキサー(設定7 10秒)を使用してボルテックスする。プレートを30分室温でインキュベートする。
5. 10μLの20%の酢酸(クエンチ用)を全てのウェルに加える。プレートをTroemner複数管処理用ボルテックスミキサー(設定7 10秒)を使用してボルテックスする。
6. 50μLの1−ブタノール w/グリセリントリパルミタートの内部標準を全てのウェルに加える。
7. プレートを、サーモシーラーを使用して、スーパーピアスストロングプレートシーラーで密閉する。
8. プレートをTroemner複数管処理用ボルテックスミキサー(設定10 5分)を使用してボルテックスする。
9. プレートをBeckman GS−6R 卓上遠心機を使用して5分、162×g(1000rpm GH−3.8ローター)で遠心する。
一般的な製造法および合成法の下記説明において;
* ArはDおよびCが上記定義のとおりであるD−C−を示すことができる。
* ArCHOはDおよびCが上記定義のとおりであるD−C−CHOを示すことができる。
* RNH2はH2N−(CH2)n−(CR4R4’)p−(CH2)m−AまたはA−(CH2)n−(CR4R4’)p−(CH2)m−NH2を示すことができ、ここで、A、R4、R4’、p、nおよびmは上記で定義されているL1に対する定義と同じ定義を有する。
* RCOClはCl−C(O)−(CH2)n−(CR4R4’)p−(CH2)m−AまたはA−(CH2)n−(CR4R4’)p−(CH2)m−C(O)−Clを示すことができ、ここで、A、R4、R4’、p、nおよびmは上記で定義されているL1に対する定義と同じ定義を有する。
* YはA−L1−を示すことができる。
* R、R’はAが上記定義のとおりであるAを示すことができる。
HPLC方法10:4.6mm×5cm Inersil C8−3 逆相、3.0μmの粒子サイズ 10−90%のMeCN/水勾配(5mMのギ酸アンモニウム) 50℃で4mL/分の流速で2分。DAD−UV検出、220−600nm。
下記中間体を実施例の製造に使用する。
中間体1.
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド
DMSO(10mL)中のFeCl3(1.46g、9.02mmol)の溶液をDMSO(90mL)中の2,6−ジクロロ−ベンズアルデヒド(5.27g、30.1mmol)および3,4−ジアミノ−安息香酸メチルエステル(5.00g、30.1mmol)の撹拌溶液にゆっくり加えた。反応物を空気中で17時間撹拌した。さらにFeCl3(0.73g、4.51mmol)を加える。さらに24時間撹拌した。EtOAc(600mL)で希釈し、水(3×50mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をDCMでトリチュレートし、所望の生成物を明黄褐色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 7.55 - 7.63 (m, 3 H) 7.71 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=8.53, 1.58 Hz, 1 H) 8.37 (br. s., 1 H); (M+H)+ 320.9.
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(1.00g、3.11mmol)をMeOH(6mL)および1NのNaOH(6mL)に取り、24時間撹拌した。さらに1NのNaOH(6mL)を加え、さらに30時間撹拌した。減圧下濃縮した。濃縮物を0℃で1NのHCl(12mL)の滴下により中和した。得られた沈殿を回収し、水、次にEt2Oで洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥させ、所望の酸を黄褐色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.68 (s, 2 H) 7.70 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 8.24 (br. s., 1 H) 12.83 (br. s., 1 H) 13.23 (br. s., 1 H); (M+H)+ 306.9.
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2.50g、8.14mmol)をDCM(35mL)に懸濁し、N2下で0℃に冷却した。DMF(0.2mL)を加えた。塩化オキサリル(0.75mL、8.55mmol)を滴下で加えた。30分後、反応物を室温に温めた。室温で1時間撹拌後、TEA(2.38mL、17.1mmol)を加えた。反応混合物をヒドラジン(2.56mL、81.4mmol)、DCM(40mL)およびTHF(10mL)で充填したフラスコの0℃でN2下で加えた。添加後、反応混合物を室温に温めた。17時間後、反応物を飽和NaHCO3で希釈し、得られた固体を回収した。固体をEtOAc(800mL)に取り、水(50mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄し、所望のヒドラジドを黄褐色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.52 (br. s., 2 H) 7.58 - 7.66 (m + 互変異性体, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.70 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.74 (br. s., 1 H) 7.80 (互変異性体, d, J=8.46 Hz, 1 H) 8.04 (互変異性体, br. s., 1 H) 8.21 (互変異性体, br. s., 1 H) 9.78 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 13.08 (br. s., 1 H); (M+H)+ 320.9.
2−(2,6−ジメチル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
10.0g(60.2mmol)のメチル−3,4−ジアミノベンゾエート、10.5320(60.2mmol)の2,6−ジクロロベンズアルデヒドおよび100mLのDMSOの溶液に1.9642g(9.64mmol)のFeCl3を5分にわたって滴下した。暗褐色の溶液を空気中で室温で48時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、次に水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。固体が沈殿するまで大部分の溶媒を真空除去した。固体を濾取し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.15 (s, 6 H) 3.93 (s, 3 H) 7.26 (d, J=7.45 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.65 (d, J=8.34 Hz, 0.5 H) 7.80 - 7.83 (m, 0.5 H) 7.87 - 7.95 (m, 1 H) 8.16 (d, J=1.14 Hz, 0.4 H) 8.33 (s, 0.5 H) 13.00 (d, J=15.28 Hz, 1 H). MS (m/z) 281.1 M (+1), tR = 1.30, 方法 10
50mLのMeOH中の7.23g(25.8mmol)の2−(2,6−ジメチル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの黄褐色の懸濁液に80mLのNaOH(1N)を加えた。室温で48時間撹拌した。赤褐色/褐色の溶液を乾燥させ、残渣に50mLの水を加え、pH4にした。固体を濾取し、ほぼ定量的収率の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 6 H) 7.14 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.27 (t, J=7.64 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.67 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.78 (dd, J=15.09, 8.40 Hz, 1 H) 8.03 (s, 0.5 H) 8.20 (s, 0.5 H) 12.64 (br. s., 1 H) 12.85 (d, J=16.29 Hz, 1 H). MS (m/z) 267.1 M (+1), tR = 0.87, 方法 10
下記実施例は本発明を説明することを意図し、それについて限定すると解釈してはならない。他に記載のない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約50mmHgから100mmHgで実施する。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準分析法、例えば、ミクロ分析、融点(m.p.)および分光学的特性、例えば、MS、IRおよびNMRにより確認される。使用される略語は当分野で慣用のものである。
6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
1.00g(3.26mmol)の2−(2,6−ジメチル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸、.5554g(3.26mmol)の4−クロロ−安息香酸ヒドラジドおよび18mLのDMFの黄色の溶液に.7501g(3.91mmol)のEDCIおよび.5280g(3.91mmol)のHOBtを加えた。それを室温で6時間撹拌した。20mLの水を、得られた沈殿を濾過により回収し、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 - 7.72 (m, 5 H) 7.81 - 7.89 (m, 1.5 H) 7.93 - 7.99 (m, 2.5 H) 8.17 (s, 0.5 H) 8.34 (s, 0.5 H) 10.51 - 10.66 (m, 2H) 13.23 (d, J=28.67 Hz, 1 H). MS (m/z) 460.9 M (+1), tR = 1.18 (broad), 方法 10
20mLのマイクロ波管に.500g(1.09mmol)の4−クロロ−安息香酸N’−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−ヒドラジド、13mLのTHFおよび.5187g(2.18mmol)のBurgess試薬を加えた。懸濁液をマイクロ波で150℃に20分置いた。粗溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(ACN/DCM、1:9から6:4)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.68 - 7.74 (m, 4.5 H) 7.78 - 7.81 (m, 0.6 H) 7.94 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 8.02 - 8.10 (m, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 2 H) 8.33 (d, J=1.01 Hz, 0.4 H) 8.49 - 8.52 (m, 0.6 H) 13.36 (d, J=10.36 Hz, 1 H). MS (m/z) 442.9 M (+1), tR = 1.49, 方法 10
6−(5−tert−ブチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
6−(5−シクロヘキシル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−m−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(3−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
6−(5−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
20mlのシンチレーションバイアル中に.500g(2.86mmol)の2,6−ジクロロ−ベンズアルデヒド、.3804g(2.86mmol)の3,4−ジアミノ−ベンゾニトリルおよび6mLのDMSOを加えた。褐色の溶液に.1995g(1.23mmol)のFeCl3を加えた。室温で空気中で18時間撹拌した。EtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄した。乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(EtOAc/Hep、1:9から7:3)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 - 7.72 (m, 4 H) 7.79 (br. s., 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 13.48 (br. s., 1 H). MS (m/z) 288.1 M (+1), tR = 1.18, 方法 10
25mlのrbfに.100g(.347mmol)の2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル、2mLのEtOH、.0482g(.694mmol)のヒドロキシルアミンHClおよび.048mL(.694mmol)のEt3Nを加えた。80℃で還流下で4時間撹拌した。それを真空圧縮し、粗物質を直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 321.1 M (+1), tR = 0.93, 方法 10
25mlのrbfに.111g(.347mmol)の2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−N−ヒドロキシ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン、2.5mLのピバル酸無水物(溶媒)を加えた。100℃で18時間撹拌した。それを室温に冷却し、EtOAcで抽出した。有機層を水、1NのKOHおよび塩水で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、揮発性物質を真空除去した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(EtOAc/Hep、1:9から5:5)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 2.5 H) 7.84 - 7.98 (m, 1.5 H) 8.18 (br. s., 0.5 H) 8.32 (br. s., 0.5 H) 13.20 (br. s., 1 H). MS (m/z) 387.1 M (+1), tR = 1.55, 方法 10
6−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
6−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
6−[5−(4−ブロモ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−p−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(4−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
6−(5−ブチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
6−(5−シクロペンチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
.200g(.623mmol)の2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(中間体1)、.0854g(.623mmol)の5−メチルニコチン酸および5mLのDMFの黄色の溶液に.1453g(.747mmol)のEDCIおよび.1010g(.747mmol)のHOBtを加えた。室温で18時間撹拌した。5mLの水、EtOAcを加え、固体を濾取し、.1680gの表題化合物を得た。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 440.0 M (+1), tR = 1.00, 方法 10
表題化合物を実施例1−1の工程Bと同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc/Hep、1:9から10:0)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (s, 3 H) 7.76 - 7.81 (m, 1 H) 7.83 - 7.87 (m, 2 H) 7.94 (d, J=8.46 Hz, 0.6 H) 8.08 (d, J=8.46 Hz, 0.4 H) 8.18 - 8.26 (m, 1 H) 8.48 - 8.55 (m, 1.4 H) 8.68 (s, 0.6 H) 8.81 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H) 13.50 (d, J=11.37 Hz, 1 H). MS (m/z) 422.1 M (+1), tR = 1.31, 方法 10
2−(2,6−ジメチル−フェニル)−6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例1−15の工程Aと同様に合成した。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 456.0 M (+1), tR = 1.06, 方法 10
表題化合物を実施例1−15の工程Bと同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣を酸性HPLCにより精製し(ACN/H2O、3:7から10:0)(水中で.1%のTFA)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.15 (s, 3 H) 7.73 (s, 1 H) 7.82 - 7.92 (m, 4 H) 8.06 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=8.53, 1.58 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H). MS (m/z) 438.0 M (+1), tR = 1.39, 方法 10
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例1−15の工程Aと同様に合成した。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 456.0 M (+1), tR = 1.05, 方法 10
表題化合物を実施例1−1と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣を酸性HPLCにより精製し(ACN/H2O、3:7から10:0)(水中で.1%のTFA)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H 4.20 (s, 3 H) 7.40 (dd, J=7.52, 4.99 Hz, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 7.86 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.01 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.53, 1.58 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.61 (ddd, J=8.94, 7.11, 1.89 Hz, 2 H). MS (m/z) 438.0 M (+1), tR = 1.32, 方法 10
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
4−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−ベンゾニトリル
6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジメチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
3.65gのメチル3,4−ジアミノベンゾエートおよび3.3gの2,6−ジメチル−4−ヒドロキシベンズアルデヒドを25mLのDMSO中で室温で撹拌した。5mLのDMSO中の170mgのFeCl3の溶液をピペットで加え、反応物を同じ温度で5日間撹拌した。次に反応物を水で希釈し、得られた沈殿を濾過により回収した。濾過ケーキを水およびヘプタンで洗浄し、吸引漏斗で空気により乾燥させ、表題化合物を得た。LCMS 保持T=1.01分.(M+H)+ = 297.01, 方法 10.
2.9gの2−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルを室温で窒素雰囲気下で20mLの無水DMF中で撹拌した。それを1.9mLのジイソプロピルエチルアミンおよび3.8gのPhNTf2で処理し、反応物を同じ温度で3日間撹拌した。反応物を水で希釈し、得られた沈殿を濾過により回収した。濾過ケーキを水で洗浄し、吸引漏斗で空気により乾燥させ、表題化合物を得た。LCMS 保持T = 1.50分. MS (m/z) = 429.0. 方法 10.
6mLのトルエン中の2.4gの2−(2,6−ジメチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの撹拌溶液に4mLのモルホリン、280mgのPd2(dba)3、400mgのP(ビフェニル)t−Bu2および2.0gのK3PO4を加えた。反応容器を密閉し、80℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、水およびヘプタンで希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。LCMS 保持T = 1.14分, m/z = 366.2, 方法 10.
20mLのTHF中の1.83gの粗2−(2,6−ジメチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの撹拌溶液に、20mLの水および400mgのLiOHを加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を100mLの水で希釈し、6NのHClにより中和した。得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させ、表題化合物を得た。LCMS 保持T = 0.75 分. m/z = 352.1. 方法 10.
10mLのDMF中の粗2−(2,6−ジメチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸の撹拌溶液に900mgの4−クロロ安息香酸ヒドラジド、1.1gのEDCIおよび700mgのHOBTを加えた。反応物を室温で窒素雰囲気下で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿を濾過により回収し、カラムクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH=20:1)、表題化合物を得た。LCMS 保持T = 1.19分, m/z = 504.1, 方法 10.
252mgの4−クロロ−安息香酸N’−[2−(2,6−ジメチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−ヒドラジドをマイクロ波管に置き、4mLのTHFに溶解した。300mgの(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム水酸化物(Burgess試薬)を加え、管を密閉し、150℃で30分マイクロ波照射した。次に反応物を水およびヘプタンで希釈した。沈殿を濾過により回収し、カラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン:酢酸エチル=1:1から1:2)、表題化合物を得た。LCMS 保持T = 1.44分, m/z = 486.1, 方法 10. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 2.29 (br. s., 6 H) 3.36 (br. s., 5 H) 3.99 (br. s., 4 H) 6.95 (br. s., 2 H) 7.81 (s, 2 H) 7.95 (br. s., 1 H) 8.25 (br. s.,1 H) 8.32 (br. s., 2 H) 8.56 (br. s., 1 H).
6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物を中間体2の工程Aと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 7.76 (br. s., 1 H) 7.92 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 8.32 (br. s., 1 H) 8.90 (s, 2 H) 13.44 (s, 1 H). MS (m/z) 322.0 M (+1), tR = 1.08, 方法 10
表題化合物を中間体2の工程Bと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (br. s., 1 H) 7.91 (d, J=6.95 Hz, 1 H) 8.29 (br. s., 1 H) 8.90 (s, 2 H) 12.87 (br. s., 1 H) 13.41 (br. s., 1 H). MS (m/z) 308.0 M (+1), tR = 0.77, 方法 10.
表題化合物を実施例1−1の工程Aと同様に製造した。粗物質を直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 461.9 M (+1), tR = 1.10 (broad), 方法 10
表題化合物を実施例1−1の工程Bと同様に製造した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ACN/DCM、1:9から6:4)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 - 7.76 (m, 2 H) 7.91 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.17 - 8.23 (m, 2 H) 8.49 (br. s., 1 H) 8.92 (s, 2 H) 13.50 (br. s., 1 H). MS (m/z) 443.9 M (+1), tR = 1.42, 方法 10
6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジメチル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(4,5−ジフェニル−オキサゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
20mlのシンチレーションバイアルに.200g(.651mmol)の中間体1、.0825g(.716mmol)の2−アミノシクロヘキサノール、5mLのDMF、.1815mL(1.30mmol)のEt3Nおよび.4952g(1.3mmol)のHATUを加えた。室温で18時間撹拌した。EtOAcで抽出し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。表題化合物を実施例1−24の工程Aと同様に製造した。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 502.1 M (+1), tR = 1.34, 方法 10
表題化合物を実施例1−24の工程Bと同様に製造した。粗物質を直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 500.1 M (+1), tR = 1.46, 方法 10
褐色の溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(EtOAc/DCM、1:9から6:4)、表題化合物を得ること以外は、実施例1−24と同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 - 7.56 (m, 6.5 H) 7.64 - 7.80 (m, 8 H) 7.91 (d, J=8.59 Hz, 0.6 H) 8.04 - 8.12 (m, 1 H) 8.29 (d, J=0.88 Hz, 0.5 H) 8.46 (d, J=0.76 Hz, 0.5 H) 13.27 (s, 1 H). MS (m/z) 482.1 M (+1), tR = 1.79, 方法 10
6−[5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−オキサゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
ジクロロメタン(35mL)中のp−クロロプロピオフェノン(2.0g、11.9mmol)の撹拌溶液を1滴の48%のHBrおよび1滴の臭素で処理した。色が抜けたとき、臭素(608μL、1.90gm、11.9mmol)を滴下した。色が完全に抜けた後、溶液を15分撹拌し、次に混合物を減圧下濃縮し、表題化合物を得た。
DMF(10mL)中の工程Aからの2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)−プロパン−1−オンおよびジホルムアミドナトリウム(1.24gm、13.0mmol)溶液を室温で18時間撹拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ、水で1回および塩水で5回抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を20−50%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
40mLの19:1のエタノール/濃HCl中のN,N−ジホルミル−2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−プロピオフェノン(2.36g、9.85mmol)の溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得た。
THF(25mL)中の1−(4−クロロフェニル)−2−アミノプロピオフェノン塩酸塩(365mg、1.66mmol)、2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニルクロライド塩酸塩(600mg、1.66mmol)(実施例1−27、工程E)およびトリエチルアミン(924μL、671mg、6.63mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ、水および塩水で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を50−90%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。MS: m/z 473.9 (M+1); H1-NMR (アセトン-d6): δ 8.57 (m, broad, 1H), 8.37 (m, 3H), 8.11 (m, broad, 1H), 7.83 (m, 5H), 5.92 (quintet, J = 7.2 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
THF(10mL)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−オキソエチル]−アミド(480mg、1.02mmol)およびBurgess試薬(848mg、4.06mmol)の混合物をマイクロ波装置で150℃で30分加熱した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水および塩水で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残った油状物をアセトニトリルでトリチュレートし、表題化合物を得た。H1-NMR (DMSO-d6): δ 8.40 (s, broad, 0.5H), 8.22 (s, broad, 0.5H), 8.0 (m, 1H), 7.72 (m, 8H), 2.47 (s, 3H). MS: m/z 455.9 (M+1); 高分解能 MS (M+H): 理論値: 454.0281, 測定値: 454.0279.
6−[5−(4−クロロフェニル)−オキサゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
DMF(5mL)中の2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)−アセトフェノン(500mg、2.14mmol)およびジホルムアミドナトリウム(244mg、2.57mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水で1回および塩水で5回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を20−60%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。
20mLの19:1のエタノール/濃HCl中のN,N−ジホルミル−2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−アセトフェノン(490mg、2.14mmol)の溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得た。
DMF(20mL)+水(2mL)中の3,4−ジアミノ安息香酸メチルエステル(3.32g、20mmol)および2,6−ジクロロベンズアルデヒド(3.5g、20mmol)の溶液にオキソン(2.46g、4mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次にEtOAcを加えた。混合物を水および塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を黄色の固体として得た。
40mLのMeOH/THF(1:1)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(5.8g)の溶液に1NのNaOH(20mL)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次に1NのHClをpH3まで加えた。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させ、表題化合物を得た。
触媒量のDMFを含む塩化チオニル(10mL)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(5g)の混合物を室温で18時間撹拌した。塩化メチレンを加え、得られた固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、減圧下乾燥させ、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た。
THF(20mL)中の1−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−アセトフェノン塩酸塩(320mg、1.55mmol)、2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニルクロライド塩酸塩(562mg、1.55mmol)およびトリエチルアミン(866mL、629mg、6.21mmol)の混合物を室温で18時間を撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水および塩水で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を50−90%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固体として得た。MS: m/z 460.0 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ 13.21 (s, 0.45H), 13.15 (s, 0.55H), 8.93(m, 1H), 8.32 (s, 0.55H), 8.14 (s, 0.45H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.66 (m, 5H), 4.79 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
THF(10mL)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−エチル]−アミド(310mg、0.68mmol)およびBurgess試薬(644mg、2.70mmol)の混合物をマイクロ波装置で150℃で30分加熱した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水および塩水で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を40−75%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィー、次にジクロロメタン/アセトン(0−20%の勾配)の第2のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。H1-NMR (DMSO-d6): δ 8.69 (m, broad, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.2, Hz 2H), 8.04 (s, broad, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H). MS: m/z 441.9 (M+1); 高分解能 MS (M+H) : 理論値 440.0124, 測定値 440.0126.
6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
DMF(100mL)中の4−クロロ−安息香酸ヒドラジド(5.0g、29mmol)および4−アミノ−3−ニトロ−安息香酸(5.3g、29mmol)にHOBT(3.9g、29mmol)およびEDCI(5.5g、29mmol)、次にトリエチルアミン(12.1mL、87mmol)を加えた。混合物を環境温度で18時間撹拌した。水(50mL)を反応混合物に加えた。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ ppm 7.08 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 7.61 (m, 2 H) 7.82 - 7.97 (m, 5 H) 8.66 (d,J=2.15 Hz, 1 H) 10.52 (s, 1 H) 10.57 (s, 1 H; (M+H)+ = 335.0
sec−BuLi(シクロヘキサン中で1.4M、5.44mL)を滴下で乾燥THF(20mL)中で4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−モルホリン(Tetrahedron (2001), 57(36), 7657-7664, .60g、6.93mmol)の溶液にN2下で−78℃で加えた。30分撹拌した。ゆっくりDMF(2.68mL、34.7mmol)を冷溶液に加えた。TLCにより出発物質の消失後、反応物を0℃に温めた。H2O(15mL)の添加により反応をクエンチし、混合物をEtOAc(150mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた固体をEt2Oでトリチュレートし、表題化合物を得た。濾液を蒸発させ、さらなる表題化合物を黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 3.46 - 3.54 (m, 4 H) 3.85 - 3.93 (m, 4 H) 7.06 (s, 2 H) 10.44(s, 1 H); MS (m/z) 260.0 (M+1).
20mLのマイクロ波管に1.00g(2.99mmol)の4−クロロ−安息香酸N’−(4−アミノ−3−ニトロ−ベンゾイル)−ヒドラジド、12mLのTHFおよび1.9934g(8.36mmol)のburgess試薬を加えた。懸濁液をマイクロ波で150℃に30分置いた。橙色/黄色の懸濁液に5mLのMeOHを加え、得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させ、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.12 - 8.19 (m, 2.7 H) 8.25 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.77 (d, J=2.02 Hz, 1 H). MS (m/z) 317.0 M (+1), tR = 1.33, 方法 10
25mLのrbfに.4137g(1.31mmol)の4−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−ニトロ−フェニルアミン、4mLのTHF/EtOH(1:1)を加えた。3×真空フラッシュし、次に2mLのTHF/EtOH(1:1)中の.1655gのPtO2(40重量%)をスラリーとして加えた。それをH2で3×フラッシュし、室温で18時間撹拌した。10mlのDCMおよびセライトを加え、それを1時間撹拌した。次に混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾過ケーキを20mLのDCMで濯いだ。濾液を真空圧縮し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.85 (br. s., 1.7 H) 5.31 (br. s., 1.7 H) 6.62 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.08, 1.89 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 2 H) 8.02 - 8.06 (m, 2 H). MS (m/z) 287.2 M (+1), tR = 1.18, 方法 10
50mLのrbfに.2250g(.785mmol)4−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン、.2041g(.785mmol)の2,6−ジクロロ−4−モルホリン−4−イル−ベンズアルデヒドおよび5mLのDMSOを加えた。この暗褐色の溶液に.0190g(.118mmol)のFeCl3を加えた。それを空気中で18時間撹拌した。次に粗物質をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。揮発性物質を真空除去し、濃縮物をシリカゲルで精製し(ACN/DCM、1:9から10:0)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.30 (d, J=5.05 Hz, 4 H) 3.71 - 3.77 (m, 4 H) 7.17 (s, 2 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.99 - 8.07 (m, 1 H) 8.19 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 8.27 (br. s., 1 H) 8.47 (s, 1 H) 13.17 (d, J=8.97 Hz, 1 H). MS (m/z) 528.0 M (+1), tR = 1.41, 方法 10
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−ピリジン−4−イル−アミン
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−ピリジン−3−イル−アミン
アダマンタン−1−イル−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン
ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−ピペリジン−1−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−ピロリジン−1−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−m−トリル−アミン
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−フェニル−アミン
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(3−メトキシ−フェニル)−アミン
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−アミン
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
(3−クロロ−フェニル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン.
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン
(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミン
3,5−ジメチル−4−{6−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェノール
30mLのバイアルに0.5g(3.01mmol)の3,4−ジアミノベンズヒドラジド、25mLのDCMおよび0.61g(3.01mmol)の4−トリフルオロメチル−フェニルイソチオシアネートを加えた。室温で72時間撹拌した。桃色の懸濁液を真空濃縮し、直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 370.0 M (+1), tR = 1.10, 方法 10.20mLのシンチレーションバイアルに1.03g(2.61mmol)の粗物質、10mLのDMFおよび0.55g(2.87mmol)のEDCIを加えた。60℃で3時間撹拌した。水を加え、固体を濾取した。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 336.0 M (+1), tR = 1.24, 方法 10
表題化合物を中間体2の工程Aと同様に製造した。反応混合物にEtOAcおよび水を加え、固体を濾過し、表題化合物を得ることを除いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (s, 6 H) 6.59 (s, 2 H) 7.73 - 7.84 (m, 5 H) 8.05 (br. s., 1 H) 9.62 (s, 1 H) 11.15 (s, 1 H) 12.85 (br. s., 1 H). MS (m/z) 466.0 M (+1), tR = 1.37, 方法 10
(2−tert−ブチル−ピリジン−4−イル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミン
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−アミン
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン
3−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ}−ベンゾニトリル
表題化合物を実施例1−45の工程Aと同様に製造した。MS (m/z) 293.0 M (+1), tR = 1.03, 方法 10
表題化合物を中間体1の工程Bと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 7.81 - 7.85 (m, 2 H) 7.89 (d, J=8.34 Hz, 0.5 H) 7.94 - 8.05 (m, 2.5 H) 8.16 - 8.24 (m, 1.5 H) 8.31 (br. s., 0.5 H) 11.28 (br. s., 1 H) 13.43 (br. s., 1 H). MS (m/z) 446.9 M (+1), tR = 1.28, 方法 10
3,5−ジメチル−4−{6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェノール
表題化合物を実施例1−45の工程Aと同様に製造した。MS (m/z) 336.0 M (+1), tR = 1.24, 方法 10
表題化合物を中間体1の工程Bと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 (d, J=2.91 Hz, 6 H) 6.53 (s, 2 H) 7.31 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 1.5 H) 7.67 - 7.72 (m, 0.5 H) 7.77 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.91 (s, 0.5 H) 8.05 (d, J=3.79 Hz, 1.5 H) 9.56 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 11.02 (s, 1 H) 12.74 (d, J=8.34 Hz, 1 H). MS (m/z) 465..7 M (+1), tR = 1.35, 方法 10
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン
表題化合物を実施例1−45の工程Aと同様に製造した。MS (m/z) 353.9 M (+1), tR = 0.77, 方法 10
表題化合物を中間体1の工程Bと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34 - 3.39 (m, 4 H) 3.67 - 3.74 (m, 4 H) 6.92 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 7.68 - 7.80 (m, 3 H) 7.83 - 7.91 (m, 2 H) 8.01 (br. s., 0.5 H) 8.13 (s, 0.5 H) 8.39 (d, J=2.65 Hz, 1 H) 10.43 (s, 1 H) 13.26 (br. s., 1 H). MS (m/z) 507.7 M (+1), tR = 1.12, 方法 10
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−キノリン−2−イル−アミン
(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェノキシ)−酢酸(16a)
.300g(.847mmol)の2−(4−メトキシカルボニルメトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および6mLのDMFの溶液に.1338mLの(.847mmol)のt−ブチルアニリン、.1953g(1.02mmol)のEDCIおよび.1374g(1.02mmol)のHOBtを加えた。褐色の溶液を室温で18時間撹拌した。混合物にEtOAcおよび水を加え、固体を濾取し、表題化合物を得た。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 507.1 M (+1), tR = 1.13, 方法 10
5mLのマイクロ波管に.2010g(.369mmol)の(4−{6−[N’−(4−クロロ−ベンゾイル)−ヒドラジノカルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル、5mLのTHFおよび.1890g(.793mmol)のburgess試薬を加えた。懸濁液をマイクロ波で150℃に20分置いた。褐色がかった溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルにより精製し(ACN/DCM、1:9から5:5)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 6 H) 3.72 (s, 4 H) 4.86 (s, 2 H) 6.81 (s, 2 H) 7.68 - 7.74 (m, 2.5 H) 7.87 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.97 - 8.04 (m, 1 H) 8.15 - 8.24 (m, 2.5 H) 8.45 (s, 0.5 H) 12.93 (d, J=15.66 Hz, 1 H). MS (m/z) 489.1 M (+1), tR = 1.40, 方法 10
表題化合物を中間体2の工程Bと同様に製造した。LiOHを代わりに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 6 H) 4.72 (s, 2 H) 6.78 (s, 2 H) 7.71 (d, J=8.72 Hz, 2.5 H) 7.82 - 7.91 (m, 0.5 H) 8.00 (br. s., 1 H) 8.14 - 8.27 (m, 2.5 H) 8.45 (br. s., 0.5 H) 12.97 (d, J=17.68 Hz, 1.7 H). MS (m/z) 475.1 M (+1), tR = 1.06, 方法 10
(3,5−ジクロロ−4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェノキシ)−酢酸
250mLのrbfに0℃で10.0g(61.3mmol)の3,5−ジクロロフェノール、120mLのDMFを加え、10分撹拌した。次に9.1887g(135mmol)のイミダゾールを加え、暗黄色の溶液を0℃で10分撹拌した。次に10.1770g(67.5mmol)のt−BDMS−Clを加え、1分で薄黄色から透明になり、0℃から室温で18時間にわたって撹拌した。0℃にし、120mLの水を加え、10分撹拌した。EtOAcで抽出し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。シリカゲルで精製し(EtOAc/Hep、0:10から1:9)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.00 (s, 6 H) 0.73 (s, 9 H) 6.70 (d, J=1.89 Hz, 2 H) 6.99 (t, J=1.83 Hz, 1 H).
500mLのrbfに−78℃で80mLのTHF、15.5054g(55.9mmol)の4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,6−ジクロロ−ベンズアルデヒドを加え、10分撹拌した。次に41.1423mLの(57.6mmol)のsec−ブチルリチウムを25分にわたって滴下し、−78℃で1.5時間撹拌した。ほぼ黄色の懸濁液に6.4682mLの(83.9mmol)のDMFを加えた。黄色の溶液を−78℃で5時間撹拌した。反応混合物に1mLのMeOHおよび60mLの1NのHClを加え、室温に18時間温めた。褐色の溶液をpH4にし、EtOAcで抽出し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。固体を有機物から取り、濾過し、DCMで濯ぎ、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.93 (s, 2 H) 10.24 (s, 1 H) 11.45 (s, 1 H). MS (m/z) 191.0 M (+1), tR = 1.07, 方法 10
1.0346g(5.42mmol)の2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドおよび4mLのDMSOの溶液に.6176mLの(6.50mmol)のメチル−ブロモ−アセテートを加えた。次に.5315g(.710mmol)のK2CO3および.1235g(.0710mmol)のCs2CO3を加えた。室温で72時間撹拌した。50mLの水を加え、固体を濾取し、300mLの水で濯ぎ、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.71 (s, 3 H) 5.03 (s, 2 H) 7.27 (s, 2 H) 10.27 (s, 1 H). MS (m/z) 263.0 M (+1), tR = 1.21, 方法 10
10mLのDMSO中の.7854g(5.16mmol)の1,2−ジアミノ安息香酸、1.3580(5.16mmol)の3,5−ジクロロ−4−ホルミル−フェノキシ)−酢酸メチルエステルの溶液に.1255g(.774mmol)のFeCl3を滴下した。暗褐色の溶液を空気中で室温で6時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、次に水、塩水で洗浄し、固体を有機層および水層両方で濾取し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.75 (s, 3 H) 5.06 (s, 2 H) 7.37 (s, 2 H) 7.54 - 7.96 (m, 2 H) 8.08 - 8.35 (m, 1 H) 12.79 (br. s., 1 H) 13.23 (d, J=16.42 Hz, 1 H). MS (m/z) 395.0 M (+1), tR = 0.81, 方法 10
表題化合物を実施例1−56の工程Aと同様に製造した。MS (m/z) 549.0 M (+1), tR = 1.12, 方法 10
表題化合物を実施例1−56の工程Bと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.73 (s, 3 H) 5.04 (s, 2 H) 7.37 (s, 2 H) 7.72 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.92 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 8.00 - 8.09 (m, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 2 H) 8.31 (s, 0.5 H) 8.49 (s, 0.5 H) 13.28 (d, J=11.12 Hz, 1 H). MS (m/z) 531.0 M (+1), tR = 1.43, 方法 10
表題化合物を実施例1−56の工程Cと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.01 (s, 2 H) 7.43 (s, 2 H) 7.83 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.90 (br. s., 1 H) 8.04 (d, J=6.95 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 8.43 (br. s., 1 H) 8.61 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 13.45 (d, J=12.76 Hz, 1 H). MS (m/z) 516.9 M (+1), tR = 1.08, 方法 10
3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸
DMF(50mL)中の4−アミノ−3−ニトロ安息香酸(3.64g、20mmol)の溶液にHOBT(2.70g、20mmol)およびEDCI(3.83g、20mmol)を加えた。添加後、溶液を25℃で10分撹拌し、次に4−メトキシ安息香酸ヒドラジド(3.32g、20mmol)を加え、次にNEt3(8.35mL、60mmol)を加えた。溶液を25℃で一晩撹拌し、水を加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄した。黄色の固体を減圧下乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc=1:3)、表題化合物を得た。MS: m/z 331 (M+1).
THF(15mL)中の4−メトキシ安息香酸N’−(4−アミノ−3−ニトロベンゾイル)−ヒドラジド(750mg、2.27mmol)およびBurgess試薬(1.62g、6.81mmol)の溶液を150℃で20分マイクロ波照射した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc=1:3)、表題化合物を黄色の固体として得た。MS: m/z 313 (M+1).
80mLのEtOH/THF(1:1)中の4−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−ニトロフェニルアミン(1.0g、3.21mmol)の溶液をPtO2(100mg)で1気圧で2−4時間で水素化した。触媒をセライトを介して濾過し、EtOHおよびTHFで洗浄した。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を黄色の固体として得た。MS: m/z 283 (M+1).
10mLのDMFおよび1mLの水中の4−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン(564mg、2.0mmol)および3−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−アクリル酸メチルエステル(436mg、2.0mmol)(実施例1−60の工程C)の溶液にオキソン(824mg、1.34mmol)を加え、混合物を室温で20分撹拌した。酢酸エチルを加え、次に水を加えながら撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得た。MS: m/z 481 (M+1).
40mLのEtOH/THF(1:1)中の(E)−3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−アクリル酸メチルエステル(1.0g)の溶液を5%Pd/C(300mg)で1気圧で3時間水素化した。触媒をセライトを介して濾過し、EtOHおよびTHFで洗浄した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc=1:2)、表題化合物を得た。MS: m/z 483 (M+1).
MeOH(10mL)中の3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステルの溶液に1NのNaOH(10mL)を加えた。混合物室温で2時間を撹拌し、次に得られた溶液を1NのHClでpH3−4に注意深く酸性化した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させ、表題化合物を得た。MS: m/z 469.1 (M+1). H1-NMR (MeOD): δ 8.40 (s, broad, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 3H), 7.81 (s, broad, 1H), 7.16 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.15 (s, 6H).
3−(4−{6−[5−(3−クロロフェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸
THF(200mL)中のN−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(米国特許6,391,865)(14.0g.47.3mmol)の溶液に窒素雰囲気下で−78℃でメチルリチウム/LiBr(44.1mLのEt2O中で1.5Mの溶液、66.2mmol)をゆっくり加えた。撹拌5分後、sec−BuLi(47.3mLのシクロヘキサン中で1.4Mの溶液、66.2mmol)を反応物溶液に−78℃でゆっくり加えた。5分後、無水DMF(25.5mL、331mmol)をゆっくり加え、次に溶液を25℃に温めた。30分後、反応混合物を水でクエンチした。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を黄色の固体として得た。MS: m/z 246 (M+1).
MeOH(30mL)および1NのNaOH(30mL)中の上記2,2,2−トリフルオロ−N−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−アセトアミドの混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液に100mLの水を加え、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。水層をEtOAcで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc=4:1)、表題化合物を得た。MS: m/z 150 (M+1).
42%のHBF4中で0℃で十分に撹拌した4−アミノ−2,6−ジメチルベンズアルデヒド(1.0g、6.71mmol)の懸濁液に水(5mL)中のNaNO2(463mg、6.71mmol)の溶液をゆっくり加えた。30分後、0℃で、MeOH(20mL)、次にPd(OAc)2(229mg)およびアクリル酸メチル(1155mg、13.42mmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分加熱し、次に懸濁液をセライトを介して濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾液をCH2Cl2で抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc=10:1から5:1)、表題化合物を得た。MS: m/z 219 (M+1).
CH2Cl2(20mL)中の3−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−アクリル酸メチルエステル(900mg、4.1mmol)および10%Pd/C(90mg)の混合物を1気圧で一晩水素化した。触媒をセライトを介して濾過し、CH2Cl2で洗浄した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc=5:1)、表題化合物を得た。MS: m/z 221 (M+1).
THF(25mL)中の4−アミノ−3−ニトロ安息香酸(1.64g、9mmol)の懸濁液にジイソプロピルカルボジイミド(1.13g、9mmol)を加えた。混合物を室温で15分撹拌し、得られた黄色の溶液にヒドラジン(600mg、18mmol)を加えた。得られた橙色の懸濁液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過し、THFで2回洗浄し、表題化合物を得た:MS: m/z 195.1 (M-1).
DMF(8mL)中の4−アミノ−3−ニトロ安息香酸ヒドラジド(320mg、1.63mmol)の溶液に3−クロロイソチオシアネート(277mg、1.63mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次にEDCI(627mg、3.26mmol)を加え、混合物を65℃で5時間撹拌した。混合物を冷却し、次に水に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させ、表題化合物を橙色の固体として得た。MS: m/z 330.1 (M-1).
MeOH(30mL)中の[5−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−(3−クロロフェニル)−アミン(245mg、0.74mmol)およびPtO2(50mg)の懸濁液を1気圧で4時間水素化した。触媒をセライトで濾過し、濾液を減圧下蒸発させ、表題化合物を得た。これを直接、次の反応に使用した。
DMSO(2.5mL)中の4−[5−(3−クロロフェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン(210mg、0.7mmol)および3−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(169mg、0.77mmol)(工程Dから)の溶液にYb(OTf)3(86mg、0.14mmol)を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄した。固体を溶離剤として10%のMeOH/CH2Cl2を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄褐色の固体として得た。MS: m/z 502.0 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 12.91 (m, 0.6H), 10.93 (s, 0.3 H), 10.48 (dd, 0.3H), 8.33 (s, 0.4H), 8.13 (s, 0.6H), 7.89 - 7.73 (M, 2.3H), 7.68 (d, 0.3 H), 7.59 (d, 0.4H), 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.08 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
MeOH(10mL)中の3−(4−{6−[5−(3−クロロフェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(190mg、0.38mmol)の溶液に1.0NのNaOH(1.14mL、1.14mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、水を加えた。得られた溶液をEtOAcで洗浄し、1.0NのHCl(1.14mL)を水相に加えた。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、得られたゴム状物をMeCNでトリチュレートし、表題化合物をベージュ色の固体として得た。MS: m/z 488.1 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 12.91 (s, broad, 0.6H), 12.12 (s, broad, 0.7H), 10.93 (s, 0.6 H), 8.17 - 7.95 (m, 1H), 7.90 - 7.65 (m, 3H), 7.53 (d, J = 9.47 Hz, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.10 (s, 6H).
3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸
表題化合物を、工程Fにおいて4−メトキシフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例1−59の工程E、FおよびGと同様に製造した。
EtOH(10mL)中の4−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−ニトロフェニルアミン(320mg、0.98mmol)および3−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(215mg、0.98mmol)(実施例1−60の工程Dから)の混合物に水(4mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(511mg、2.94mmol)の溶液を加え、混合物を70℃で5時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、水酸化アンモニウムを加えた。混合物をEtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、残渣を溶離剤として80から100%のEtOAc/ヘプタンの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS: m/z 498.1 (M+1).
表題化合物を実施例1−59の工程Iと同様に製造した。MS: m/z 482.1 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 13.00 (s, broad, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.09 (s, 6H).
3−(4−{6−[5−(4−クロロフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸
3−(4−{5−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸
トルエン(50mL)中の3−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(実施例1−60に記載のとおりに製造した、2.2g、10mmol)およびエタン−1,2−ジオール(1.86g、30mmol)の撹拌溶液にp−TsOH・H2O(38mg、0.2mmol)を加え、溶液をDean−Stark装置を使用して一晩還流した。溶媒を減圧下除去し、残渣を溶離剤としてヘプタン/EtOAc(5:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3−(4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
Zn−Cu対を無水トルエンおよびジメチルアセトアミド(12.5:1 v/v)中で室温で混合物を介する窒素ガスバブリングしながら15分激しく撹拌した。3−ヨード−2,2−ジメチルプロピオネートメチルエステル(1.35等量)をシリンジにより加え、反応混合物を110℃(油浴温度)で5時間窒素雰囲気下で加熱した。それを70℃に冷却し、1.0等量の4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート、次に無水トルエン中のPd(PPh3)4(3mol%)の溶液を加えた。反応物をLCMS分析が出発トリフラートの完全な消失を示すまで同じ温度で4時間撹拌した。それを室温に冷却し、不溶性物を濾過により除去した。濾液を分液漏斗に置き、1NのHClおよび塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/酢酸エチル)、所望の生成物を得た。LCMS: 方法 10, 保持時間 = 1.41分, (M+H)+ = 249.2.
オキソン(420mg、0.683mmol)をDMF(8mL)および水(0.8mL)中の3−(4−ホルミル−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(250mg、1.00mmol)および4−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン(実施例1−59に記載されているとおりに製造した、300mg、1.06mmol)の混合物に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび水に分配した。EtOAc抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。m/z 511.3 (MH+).
MeOH(5mL)中の3−(4−{5−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(340mg、0.667mmol)および1MのNaOH水溶液(5mL、5mmol)の混合物を室温で18時間撹拌し、次に50℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却後、混合物を3MのHClの添加によりpH2〜3にゆっくり酸性化した。沈殿した生成物を溶液から分離した。固体を少量のDMSOに溶解し、HPLC(塩基性)により精製し、表題化合物を固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 8.55-8.45 (m, 1 H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.95-7.85 (m, 1 H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.15 (s, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 2.99 (s, 2 H), 2.26 (s, 6 H), 1.30 (s, 6 H). m/z 497.2 (MH+).
[3−(4−{6−[5−(4−クロロフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピル]−ホスホン酸
0℃で十分に撹拌した42%のHBF4中の4−アミノ−2,6−ジメチルベンズアルデヒド(3.0g、20.1mmol)(実施例1−60の工程B)の懸濁液に水(10mL)中のNaNO2(1.39g、20.1mmol)の溶液をゆっくり加えた。0℃で30分後、MeOH(50mL)、次にPd(OAc)2(677mg)およびジエチルアリルホスホネート(5.38g、30.2mmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分加熱し、懸濁液をセライトを介して濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾液をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、残渣をヘプタン/EtOAc(10:1から5:1、次に100%のEtOAc)の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を明黄色の油状物として得た。MS: m/z 311 (M+1).
表題化合物を工程Aにおいて4−クロロ安息香酸ヒドラジドおよび工程Dにおいて[(E)−3−(4−ホルミル−3,5−ジメチル−フェニル)−アリル]−ホスホン酸ジエチルエステルを使用して実施例1−59(工程A−E)と同様に製造した。
CH2Cl2(15mL)中の[(E)−3−(4−{6−[5−(4−クロロフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−アリル]−ホスホン酸ジエチルエステル(1.44g、2.5mmol)の溶液にトリメチルシリルブロマイド(1.62mL、12.5mmol)を加え、混合物を室温で18時間を撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を0.7%のNH4OHを含む0−80%のMeCN/水の勾配を使用する逆相HPLCにより精製し、表題化合物を得た。MS: m/z 523.1 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 8.46 (s, 0.6H), 8.19 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.88 (s, broad, 0.4H), 7.72 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 1.41 (m, 2H).
(3−{3,5−ジメチル−4−[6−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸
[3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピル]−ホスホン酸
3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸
ジクロロメタン(5mL)中の4−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸(2.0g、7.69mmol)、ベンジルアルコール(796□L、832mg、7.69mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(9.4mg、77μmol)の溶液にDCC(1.59g、7.71mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を0−30%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た。
DMF(10mL)中の4−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸ベンジルエステル(2.06g、5.88mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.54g、5.87mmol)の混合物を100℃で1時間加熱した。次にこの溶液に3−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−アクリル酸メチルエステル(1.28g、5.86mmol)(実施例1−60の工程C)および炭酸カリウム(1.63g、11.8mmol)を加え、混合物を100℃で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水で1回および塩水で5回抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を0−40%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
ベンジル4−{(E)−2−[4−((E)−2−メトキシカルボニルビニル)−2,6−ジメチルフェニル]−ビニル}−3−ニトロベンゾエート(1.87g、3.97mmol)および亜リン酸トリメチル(5.0mL、5.26g、42mmol)の混合物を110℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣を10−50%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。
100mLの1:1の酢酸エチル/エタノール中のベンジル2−[4−((E)−2−メトキシカルボニルビニル)−2,6−ジメチルフェニル]−1H−インドール−6−カルボキシレート(950mg、2.16mmol)および10%のパラジウム炭素(95mg)の混合物を水素バルーン下で18時間撹拌した。触媒をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下除去し、表題化合物を得た。MS: m/z 352.2 (M+1); 保持時間 = 1.35 分 (方法 10).
THF(10mL)中の2−[4−(2−メトキシカルボニルエチル)−2,6−ジメチルフェニル]−1H−インドール−6−カルボン酸(200mg、570μmol)およびHOBT(85mg、630μmol)の混合物にEDCI(164mg、860μmol)を加え、溶液を室温で10分撹拌した。次にTHF(5mL)中の4−メトキシ安息香酸ヒドラジド(104mg、630μmols)の溶液を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残った物質を50−90%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。
THF(10mL)中のメチル3−(4−{6−[N’−(4−メトキシベンゾイル)−ヒドラジノカルボニル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピオネート(220mg、440μmol)およびBurgess試薬(210mg、880μmol)の混合物をマイクロ波装置で150℃で30分加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣を30−70%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。
5mLの2:1の水/メタノールおよび5mLのTHF中のメチル3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオネート(35mg、73μmol)および1NのNaOH(174μL、174μmol)の混合物を50℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を水で撹拌し、174μLの1NのHClで中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 12.17 (s, broad, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.08 (m, 3H), 7.76 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H). MS: m/z 468.2 (M+1); 保持時間 = 1.33 分 (方法 10). 高分解能 MS (M+H): 理論値 468.1923, 測定値 468.1918.
3−(3,5−ジクロロ−4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェニル)−プロピオン酸
3,5−ジクロロ−ヨード−ベンゼン(5g、18mmol)をアクリル酸tert−ブチル(6.5mL、2.5等量)、テトラブチル塩化アンモニウム水和物(5.1g、1等量)、酢酸カリウム(5.4g、3等量)および酢酸パラジウム(II)(〜200mg、30mol%)を含むDMF(50mL)中で溶液として室温で5時間撹拌した。反応混合物を真空圧縮し、水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、小さいシリカゲル栓で濾過した。シリカゲル栓を10の%酢酸エチル/n−ヘプタンで洗浄し、蒸発後、3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−アクリル酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 6.69 (d, J=16.04 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=16.04 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=1.77 Hz, 2 H). 反応混合物を窒素でパージ後、エタノール(100mL)中の3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(4g、14mmol)の溶液を酸化白金(800mg)で充填した。水素バルーンを取り付け、室温で一晩激しく撹拌した。過剰な水素の除去後、触媒を混合物をセライトパッドで濾過することにより除去し、得られた溶液を蒸発させ、3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステルを油状物(3.8g;94%の単離収率)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 2.52 (s, 2 H) 2.85 (s, 2 H) 7.08 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H).
20mLのマイクロ波管に1.00g(2.99mmol)の4−クロロ−安息香酸N’−(4−アミノ−3−ニトロ−ベンゾイル)−ヒドラジド(実施例1−28のA)、12mLのTHFおよび1.9934g(8.36mmol)のburgess試薬を加えた。懸濁液をマイクロ波で150℃に30分置いた。橙色/黄色の懸濁液に5mLのMeOHを加え、沈殿を濾過により回収し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.12 - 8.19 (m, 2.7 H) 8.25 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.77 (d, J=2.02 Hz, 1 H). MS (m/z) 317.0 M (+1), tR = 1.33, 方法 10
25mLのrbfに.4137g(1.31mmol)の4−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−ニトロ−フェニルアミン、4mLのTHF/EtOH(1:1)を加えた。3×真空フラッシュし、次に2mLのTHF/EtOH(1:1)中のスラリーとしての.1655gのPtO2(40重量%)を加えた。3×H2でフラッシュした。室温で18時間撹拌した。10mLのDCMおよびセライトを加え、1時間撹拌し、次にセライトパッドで濾過し、20mLのDCMで濯いだ。真空圧縮し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.85 (br. s., 1.7 H) 5.31 (br. s., 1.7 H) 6.62 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.08, 1.89 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 2 H) 8.02 - 8.06 (m, 2 H). MS (m/z) 287.2 M (+1), tR = 1.18, 方法 10
20mlのシンチレーションバイアルに.3783g(1.32mmol)の4−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン、.4000g(.1.32mmol)の3−(3,5−ジクロロ−4−ホルミル−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(工程A)および6mLのDMSOを加えた。この暗褐色の溶液に.0321g(.198mmol)のFeCl3を加えた。空気中で72時間撹拌した。EtOAcで抽出し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。シリカゲルで精製し(ACN/DCM、1:9から4:6)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 2.64 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 2.92 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.72 (d, 2 H) 7.78 (d, J=8.59 Hz, 0.5 H) 7.92 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 8.00 - 8.09 (m, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 2 H) 8.31 (s, 0.5 H) 8.50 (s, 0.5 H) 13.32 (d, J=11.24 Hz, 1 H). MS (m/z) 571.1 M (+1), tR = 1.59, 方法 10
100mLのrbfに.090g(.157mmol)の3−(3,5−ジクロロ−4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル、数滴のアニソールおよび1,4−ジオキサン中の3mLの4MのHClを加えた。紫色の溶液を室温で72時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣塩基性HPLCにより精製し(ACN/.005mMのH2O−NH4OH、2.5:7.5から8:2)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.78 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.07 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 7.75 (s, 2 H) 7.84 - 7.89 (m, 2 H) 7.99 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=8.46, 1.39 Hz, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 2 H) 8.56 (br. s., 1 H). MS (m/z) 515.0 M (+1), tR = 1.19, 方法 10
3−{3,5−ジメチル−4−[6−(5−o−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸
7.6gの3,4−ジアミノ安息香酸を120mLのDMF中で室温で撹拌した。それを12.4gの3−(4−ホルミル−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(実施例1−62の中間体A)で処理し、次に60mLのDMF中のスラリーの15gのオキソンを加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、60mLの水を加え、pH6に調節した。さらに150mLの水を加え、得られた沈殿を濾過により回収した。回収した沈殿を水で洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を得た。
EDC(380mg、1.98mmol)およびHOBt(268mg、1.98mmol)をDMF(6mL)中の2−[4−(2−メトキシカルボニル−2−メチル−プロピル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(626mg、1.65mmol)および2−メチル−安息香酸ヒドラジド(248mg、1.65mmol)の撹拌溶液にN2下で加えた。LC/MSによるカルボン酸の消失後、反応物をEtOAc(60mL)で希釈し、水(20mL)、次に塩水(10mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をDMF(6mL)に溶解し、Burgess試薬(1.18g、4.95mmol)を加えた。混合物をマイクロ波照射により150℃に15分加熱した。反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(25mL)で抽出した。有機相を飽和NaHCO3(2×25mL)、次に塩水(20mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(10−45%のACN/DCM)、表題化合物を黄色の油状物として得た:(M+H)+ 495.3.
3−{3,5−ジメチル−4−[6−(5−o−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(286mg、0.578mmol)をTHF(2.9mL)/MeOH(2.9mL)に溶解した。1NのNaOH(2.9mL)を加え、4時間撹拌した。水(1mL)中のNaOH(102mg、2.55mmol)を加えた。LC/MSによるエステルの消失後、反応物を濃縮した。1NのHCl(5.4mL)の添加によりpH1.5に酸性化した。固体を濾過により回収し、40℃で真空オーブンで乾燥させた。固体をDCMでトリチュレートし、表題化合物を白色の固体として得た:(M+H)+ 481.0.
3−{3,5−ジメチル−4−[6−(5−o−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸(162mg、0.337mmol)をEtOH(2mL)に溶解し、1NのNaOH(337uL)を加えた。EtOH(2mL)を加え、50℃に1.5時間加熱した。懸濁液を減圧下濃縮した。残渣を水に再懸濁し、溶媒を蒸発させた。固体を40℃で真空オーブンで乾燥させ、表題化合物を黄褐色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.12 (s, 6 H) 2.15 (s, 6 H) 2.77 (s, 3 H) 2.86 (s, 2 H) 7.08 (s, 2 H) 7.40 - 7.55 (m, 3 H) 7.82 (br. s., 1 H) 8.07 - 8.15 (m, 2 H) 8.41 (br. s., 1 H); (M+H)+ 481.3.
3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸
100mLの丸底フラスコに2.1g(12.3mmol)の4−クロロ安息香酸ヒドラジド、3.20g(12.3mmol)の4−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸、3.54g(18.5mmol)のEDCおよび200mLのDCMを加えた。室温で18時間撹拌した。DCMの2/3を除去し、水を加え、白色の固体を濾取し、Et2Oで洗浄し、3−ニトロ−4−ブロモメチル−安息香酸N’−(4−クロロ−ベンゾイル)−ヒドラジドを白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.99 (s, 1 H) 5.12 (s, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 2 H) 7.91 - 7.95 (m, 2 H) 7.96 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.22 - 8.29 (m,1 H) 8.57 (dd, J=6.57, 1.77 Hz, 1 H) 10.76 (s, 1 H) 10.94 (dd, J=5.18, 0.88 Hz, 1 H). MS (m/z) 413.9 M (+1), tR = 1.28, 方法 10。500mLの丸底フラスコに4.95g(12.0mmol)の3−ニトロ−4−ブロモメチル−安息香酸N’−(4−クロロ−ベンゾイル)−ヒドラジド、6.09g(36.0mmol)のDMCおよび100mLのDCEを加えた。この薄黄色の溶液に6.70mLの(48.0mmol)のEt3Nを5分にわたってゆっくり加えた。暗緑色の溶液を40℃で30分撹拌した。次に室温に冷却し、18時間撹拌した。溶媒を除去し、シリカ栓で10−30%のEtOAc/Hepで精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。MS (m/z) 350.0 M (+1), 保持時間 = 1.51, 方法 10.
DMF(13mL)中で2−(4−ブロモメチル−3−ニトロ−フェニル)−5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール(894mg、2.27mmol)およびPPh3(656mg、2.50mmol)を合わせ、95℃にN2下で4.5時間加熱した。3−(4−ホルミル−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(実施例1−62の中間体A、675mg、2.72mmol)およびK2CO3(627mg、4.54mmol)を加え、95℃で6.5時間加熱を続けた。反応物を室温に冷却した。冷却した反応物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(10−45%のEtOAc/HEP)、黄色の固体を得た:(M+H)+ 546.1.
亜リン酸トリエチル(6mL)中で3−[4−((E)−2−{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−ニトロ−フェニル}−ビニル)−3,5−ジメチル−フェニル]−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(245mg、0.449mmol)をスラリーにし、160℃に2時間N2下で加熱した。反応物を減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(5−35%のEtOAc/HEP)、3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルを黄色の固体として得た:(M+H)+ 514.3.
3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(262mg、0.510mmol)をMeOH(2.6mL)/1NのNaOH(2.6mL)に懸濁し、50℃に3時間加熱した。THF(2.6mL)を加え、50℃に15時間加熱した。1NのNaOH(2.6mL)、THF(2.6mL)および水(1mL)中のNaOH(225mg、5.63mmol)を加えた。エステルがLC/MSにより観察されなくなるまで反応物を50℃で加熱した。反応物を減圧下濃縮した。1NのHClでpH2に調節した。得られた沈殿を濾過により回収し、固体をEt2Oで濯ぎ、明黄色の固体を得た:(M+H)+ 500.2.
3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸(183mg、366umol)をEtOH(2mL)に懸濁し、1NのNaOH(336uL)をゆっくり加えた。2時間撹拌し、N2流下で溶媒を蒸発させた。残渣をEt2O/DCMに再懸濁し、溶媒をN2流下で蒸発させた。得られた固体を一晩真空オーブンで40℃で乾燥させ、3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸のナトリウム塩を黄褐色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (s, 6 H) 2.08 (s, 6 H) 2.67 (s, 2 H) 6.45 (br. s., 1 H) 6.98 (s, 2 H) 7.64 - 7.87 (m, 4 H) 8.08 (s, 1 H) 8.13 - 8.24 (m, 2 H) 11.69 (br. s., 1 H); (M+H)+ 500.1.
3−{4−[6−(5−シクロヘキシル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3,5−ジメチル−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸
3−(4−{6−[5−(2−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸
3−(4−{6−[5−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸
したがって、本発明は特許請求の範囲に記載されている場合を除き限定されない。
Claims (32)
- 下記構造
A−Q−B−C−D
〔式中、
Aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、所望により置換されているアミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり;
Qは二価もしくは三価5員ヘテロ環またはヘテロアリールであり;
Bは下記基:
X1およびX2’は、独立して、O、NH、NR9またはSから選択され、ここで、R9は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
X1’、X2、X3およびX4は、独立して、NまたはCHから選択される}
の1つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり、
Cは下記基
R1は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNO2から選択され、
R’1、R2およびR’2は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNO2から選択される}
であるか、
または、
Cは、また、置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってよく、
Dは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−O−L2−E、−S−L2−E’、−C(O)−O−L2−E、−L2−E”および−NR6−L2−E’から選択され、
L2は−(CH2)n’−(CR5R5’)p’−(CH2)m’−であり
Eはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO2−OH、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、Eはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
E’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−SO2−OH、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、E’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
E”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−SO2−OH、スルホニルカルバモイル、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12であり、
R5およびR5’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、R5およびR5’は、一体となって、式
X’はNRx、O、SまたはCRx’Rx”であり
r’およびs’は、互いに独立して、0または1から3の整数であり、
Rxは水素または低級アルキルであり、
Rx’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
Rx”は水素または低級アルキルである}
で示されるスピロ残基を形成する〕
を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。 - Aが
C1−4アルキル、
置換もしくは非置換C6単環式アリール基、
置換もしくは非置換6員単環式ヘテロアリール基、
置換もしくは非置換9もしくは10員二環式アリール基、
置換もしくは非置換ビフェニル、
置換もしくは非置換5もしくは6員単環式ヘテロシクリル、
所望により置換されているアミノ、または、
9もしくは10員二環式ヘテロシクリル基
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Aが置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ナフチル、所望により置換されているアミノまたは置換もしくは非置換ビフェニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Aが、置換もしくは非置換イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジンN−オキシド、ピリダジン、ピリミジン、トリアジンまたはピラジン残基から選択される置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Aが置換もしくは非置換ベンゾイミダゾール、ベンゾピロール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾロピリジン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、シンノリン、キナゾリン、クマリン、キノキサリンまたはフタラジン残基から選択される置換もしくは非置換二環式ヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが置換もしくは非置換フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、下記基
R7、R’7およびR”7は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル;ヒドロキシル、保護されているヒドロキシル;ハロ;オキソ;所望により置換されているアミノ;所望により置換されているアルコキシ;シクロアルキル;カルボキシ;ヘテロシクロオキシ;アルコキシカルボニル;メルカプト;ニトロ;シアノ;スルファモイル;アルカノイルオキシ;アロイルオキシ;アリールチオ;所望により置換されているアリールオキシ;アルキルチオ;ホルミル;カルバモイル;所望により置換されているアラルキル;所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているフェニルから選択され、そして、
R8、R’8およびR”8は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されているアルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミドまたは所望により置換されているヘテロシクリルから選択され、そして、
R9、R10、R11およびR12は、独立して水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミドまたは所望により置換されているヘテロシクリルから選択される〕
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 置換基R7、R’7およびR”7の1または2個が水素ではなく、そして、置換基R8、R’8およびR”8の1または2個が水素ではない、請求項7に記載の化合物。
- 部分Bが置換もしくは非置換二環式9員ヘテロアリール基であり、ここで;
X1、X2’は、独立して、O、NH、NR9またはSから選択され、ここで、R9は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、そして、
X1’、X2、X3、X4は、独立して、NまたはCHから選択される、請求項1から10のいずれかに記載の化合物。 - 部分Bが非置換ヘテロアリール基である、請求項1から14のいずれかに記載の化合物。
- 部分Dが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、−O−L2−E、−L2−E”、−C(O)−O−L2−Eおよび−NR6−L2−E’から選択され、
ここで、
L2は−(CH2)n’−(CR5R5’)p’−(CH2)m’−であり、
Eは;アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO2−OH、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
E’は;アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO2−OH、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
E”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、スルホニルオキシ、,置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12であり、
R5およびR5’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであり、
R6は水素または低級アルキルである、
請求項1から18のいずれかに記載の化合物。 - 部分Dが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−L2−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−L2−アルコキシカルボニル、−L2−アシル、−L2−(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または−O−L2−Eから選択され、
ここで;
L2は−(CH2)n’−(CR5R5’)p’−(CH2)m’−であり、
Eは置換もしくは非置換低級アルキル、アシル、置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12であり、
R5およびR5’は、互いに独立して、水素である、
請求項1から19のいずれかに記載の化合物。 - 二価残基−L2−が下記配置:
−O−(CH2)n’−(CR5R5’)p’−(CH2)m’→E、−S−(CH2)n’−(CR5R5’)p’−(CH2)m’→E’、−C(O)−O−(CH2)n’−(CR5R5’)p’−(CH2)m’→E’、−(CH2)n’−(CR5R5’)p’−(CH2)m’→E”、−NR6−(CH2)n’−(CR5R5’)p’−(CH2)m’→E”
を有する、請求項1から20のいずれかに記載の化合物。 - 部分Dが−L2−E”である、請求項1から21のいずれかに記載の化合物。
- 部分Dが−L2−E”であり、
ここで;
L2は−(CH2)n’−(CR5R5’)p’−(CH2)m’−であり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12であり、
R5およびR5’は、互いに独立して、水素またはC1−4アルキルである、
請求項1から22のいずれかに記載の化合物。 - 部分Eがホスホン酸、−P(O2)−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−P(O2)−(置換もしくは非置換フェニル)、カルボキシ、−S(O)2−OH、−S(O)2−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−S(O)2−(置換もしくは非置換フェニル)、−S(O)2−トリフルオロメチル、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換フェニルオキシカルボニル、−C(O)−NH−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−C(O)−N(置換もしくは非置換低級アルキル)2、−C(O)−NH2、置換もしくは非置換5員単環式ヘテロシクリルである、請求項1から23のいずれかに記載の化合物。
- 部分Dが水素、低級アルカノイルアミノまたはカルボキシである、請求項1から24のいずれかに記載の化合物。
- L2が−(CH2)n’−(CR5R5’)p’−(CH2)m’−であり、
m’、n’およびp’が、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’が0から12であり、
R5およびR5’が、互いに独立して、水素である、
請求項1から25のいずれかに記載の化合物。 - m’+n’+p’が0、1または2であり、そして/または、
m+n+pが0、1、2または3である、
請求項1から26のいずれかに記載の化合物。 - 6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
6−(5−tert−ブチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
6−(5−シクロヘキシル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−m−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(3−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
6−(5−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
6−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
6−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
6−[5−(4−ブロモ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−p−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(4−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
6−(5−ブチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
6−(5−シクロペンチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2,6−ジメチル−フェニル)−6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
4−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−ベンゾニトリル;
6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジメチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール;
6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジメチル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(4,5−ジフェニル−オキサゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール;
6−[5−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
6−[5−(4−クロロフェニル)−オキサゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−ピリジン−4−イル−アミン;
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−ピリジン−3−イル−アミン;
アダマンタン−1−イル−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン;
ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン;
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−ピペリジン−1−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−ピロリジン−1−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール;
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−m−トリル−アミン;
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−フェニル−アミン;
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(3−メトキシ−フェニル)−アミン;
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−アミン;
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン;
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン;
(3−クロロ−フェニル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン;
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン;
(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン;
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミン;
3,5−ジメチル−4−{6−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェノール;
(2−tert−ブチル−ピリジン−4−イル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン;
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミン;
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−アミン;
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン;
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン;
3−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ}−ベンゾニトリル;
3,5−ジメチル−4−{6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェノール;
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン;
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン;
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−キノリン−2−イル−アミン;
(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェノキシ)−酢酸;
(3,5−ジクロロ−4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェノキシ)−酢酸;
3−(4−{6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピオン酸;
3−(4−{6−[5−(3−クロロフェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸;
3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸;
3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピオン酸;
3−(4−{5−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
[3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピル]−ホスホン酸;
(3−{3,5−ジメチル−4−[6−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸;
[3−(4−{6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピル]−ホスホン酸;
3−{4−[6−(5−メトキシ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−インドル−2−イル]−3,5−ジメチルフェニル}−プロピオン酸;
3−(3,5−ジクロロ−4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェニル)−プロピオン酸;
3−{3,5−ジメチル−4−[6−(5−o−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
3−{4−[6−(5−シクロヘキシル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3,5−ジメチル−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
3−(4−{6−[5−(2−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
3−(4−{6−[5−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。 - 請求項1から28のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- DGAT1関連障害の処置のための薬剤の製造のための1から29のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩の使用。
- 治療量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、DGAT1介在疾患を処置する方法。
- DGAT1介在疾患が耐糖能異常、2型糖尿病または肥満である、請求項31に記載の方法。
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