BR112017024618B1 - Compostos agonistas de triazol do receptor apj, composições e usos relacionados - Google Patents

Compostos agonistas de triazol do receptor apj, composições e usos relacionados Download PDF

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Abstract

AGONISTAS DE TRIAZOL DO RECEPTOR APJ. Compostos de Fórmula I e Fórmula II, sal farmaceuticamente aceitável destes, estereoisômeros de qualquer um dos citados anteriormente ou misturas destes, são agonistas do receptor APJ e possuem utilidade no tratamento de condições cardiovasculares e de outras condições. Os compostos de Fórmula I e Fórmula II possuem as seguintes estruturas: em que as definições das variáveis são aqui fornecidas.

Description

[001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido U.S. Provisório N° 62/164.106, depositado em 20 de maio de 2015, que é incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade e para todas as finalidades como se totalmente descrito nesse relatório descritivo.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção está relacionada aos compostos capazes de atuar como agonistas do receptor APJ, e composições que incluem compostos que são agonistas do receptor APJ. Os compostos e composições podem ser usados para ativar o receptor APJ e para tratar várias condições de doença. Um exemplo de uma área na qual esses compostos podem ser usados é no tratamento de condições cardiovasculares. Em particular, os compostos podem ser usados para aumentar a contratilidade e a fração de ejeção em indivíduos com insuficiência cardíaca crônica e podem ser usados para tratar pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003] A apelina é o ligante endógeno para APJ (APLNR, receptor de angiotensina like-1). O receptor APJ é um membro da família do receptor acoplado à proteína G de rodopsina- like (GPCR). O sistema apelina/APJ foi observado em muitos tecidos como, por exemplo, coração, rim, pâncreas, pulmão e no sistema nervoso central. Isso sugere papéis diversos do sistema na fisiologia e patologia de mamíferos.
[004] Os peptídeos de apelina são processados a partir de uma forma pré-pró de 77 resíduos em fragmentos bioativos menores, principalmente uma forma de 36 resíduos (Apelina 42-77 - também denominada Apelina-36) e um polipeptídeo menor de 13 resíduos (Apelina 65-77 - também denominada Apelina- 13) Hosoya e cols., J. Biol. Chem. 275: 21.061-21.067, 2000. Foi determinado previamente que os peptídeos de apelina são ligantes endógenos para o receptor APJ órfão, um membro dos sete da superfamília do receptor transmembrana acoplado à proteína G. Tatemoto e cols., Biochem. Biophysi. Res. Commun. 251: 471-476, 1998. Uma das isoformas mais curtas mais ativas identificada, apelina-13 piroglutamada ([PE65]Apelina-13 (65-77), foi relatada como sendo a forma mais potente e abundante de apelina no tecido cardíaco. Maguire e cols., Hypertension 54: 598-604, 2009. Modelos in vitro e pré- clínicos sugeriram que o sistema apelina/APJ participa na homeostasia cardiovascular, bem como no metabolismo. Barnes e cols., Heart 96: 1.011-1.016, 2010. Os níveis circulantes de apelina são transitórios e Apelina-13 possui uma meia- vida plasmática breve de <5 min, levando a efeitos cardiovasculares de curta duração.
[005] In vitro, a apelina exógena aumenta a contratilidade em concentrações subnanomolares em fitas atriais e corações inteiros de rato, e aumenta o encurtamento do sarcômero por até 140% em cardiomiócitos isolados. Barnes e cols., Heart 96: 1.011-1.016, 2010. Apelina também tem efeito inotrópico potente em um ensaio em coração isolado ex vivo. In vivo, a infusão aguda de apelina restaura a fração de ejeção, aumenta o débito cardíaco e reduz a pressão diastólica ventricular esquerda final em ratos com insuficiência cardíaca crônica. Berry e cols., Circulation 110: 187-193, 2004. A apelina exógena aumenta potentemente a contratilidade miocárdica, sem induzir hipertrofia ventricular esquerda concomitante com redução na pré-carga e pós-carga ventriculares. Barnes e cols., Heart 96: 1.011-1.016, 2010.
[006] Estudos de Kawamata e cols. e Hosoya e cols. demonstraram que um peptídeo mais curto de apelina-13 de tinha afinidade aproximadamente 3,5 vezes maior in vitro para o receptor APJ do que apelina-36. Kawamata e cols., BBA 1.538: 162-171, 2001, Hosoya e cols., JBC 275: 21.061-21.067. Foi relatado que análogos de Apelina-13 possuem uma única substituição com aminoácidos canônicos ou não canônicos. Os autores também relataram substituições duplas e triplas em apelina 66-77 e apelina 63-77, mas não em apelina-13. A ênfase foi em peptídeos que possuem afinidade e potência in vitro maiores do que Apelina-13. Nishizawa e cols., em: T. Shioiri (ed.), “Peptide Science 2000: Proceedings of the 37th Japanese Peptide Symposium”, páginas 151-154. Vários, se não todos, desses peptídeos são relatados em estudos posteriores. US 7.635.751.
[007] Em um estudo de 2003 (Medhurst e cols., J. Neurochemistry 84: 1.162-1.172, 2003) a atividade in vitro de apelina-36, apelina-17 e apelina-13 foi comparada. Foi concluído que todos os três peptídeos eram aproximadamente equipotentes. A amidação do terminal C resultou em uma diminuição de cerca de 14 vezes na afinidade. Um estudo mais recente (Hamada e cols., J. Mol. Med. 22: 547-552, 2008) relatou análogos cíclicos de apelina-13. Quando testados quanto à atividade in vitro, todo os três análogos mantiveram atividade funcionante, embora com potência reduzida em relação à apelina-13.
[008] Um peptídeo de apelina encurtado de 12 aminoácidos que possui atividade de ligante em APJ foi relatado em uma patente de 2009 (US 7.635.751). O peptídeo podia ter uma substituição de um aminoácido não canônico. Em outro pedido, WO 2013/111110 A2 e US 8.673.848, miméticos cíclicos de apelina também foram relatados.
[009] Outro estudo relatou a síntese de análogos de apelina-13 com substituições de aminoácidos com aminoácidos não canônicos na extremidade do terminal C da molécula, mas sem peguilação no terminal N ou C ou outra localização sítio- específica. O uso de espaçadores internos de PEG (PEG curto (n=4 ou 6), no entanto, também foi relatado em análogos de peptídeos com atividade menor com deleções no meio da sequência que continha menos resíduos de aminoácido do que apelina-13. Murza e cols. ChemMedChem 7: 318-325, 2012. Adicionalmente, PCT/US2013/075773 descreve um grupo de modificações, incluindo a substituição de aminoácidos não canônicos e alterações no terminal N e C da molécula de apelina, que afetam, inter alia, a potência da molécula. A potência aumentada pode ser resultado de meia-vida aumentada ou degradação diminuída em relação à do tipo selvagem.
[0010] Apesar dos avanços que foram feitos com relação aos peptídeos, existe uma necessidade por agonistas de pequena molécula do receptor APJ. No entanto, foi feito algum progresso nessa área. Por exemplo, WO 2014/044738 revela vários derivados de amida de ácido benzimidazol-carboxílico como moduladores do receptor APJ.
[0011] Há ainda uma necessidade por agonistas do receptor APJ que possam ser usados para tratar várias condições cardiovasculares e outras condições. O presente pedido revela esses agonistas dos receptores APJ que podem ser adequados para uso como agentes terapêuticos no tratamento de diversas condições. Esses compostos podem encontrar benefício particular no tratamento de condições cardiovasculares. Por exemplo, esses compostos podem ser benéficos no tratamento de condições como, por exemplo, insuficiência cardíaca sistólica crônica e insuficiência cardíaca diastólica crônica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0012] Em um aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I ou Fórmula II:
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, um tautômero deste, um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, um estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou uma mistura destes, em que: R1 é um piridil, piridonil ou N-óxido de piridina não substituído, ou é um piridil, piridonil ou N-óxido de piridina substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R1a; R1a, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1- C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -C2-C6 alquenil, -O- (C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -O-(C1- C6 haloalquil)-OH, -O-(C1-C6 haloalquil)-O-(C1-C6 alquil), - O-(C1-C6 perhaloalquil)-OH, -O-(C1-C6 perhaloalquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), N(C1-C6 alquil)2, C(=O)-(C1- C6 alquil), C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-C6 alquil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6 alquil), C(=O)N(C1-C6 alquil)2, fenil, C(=O)- (heterociclil), ou um grupo heterociclil, em que o grupo heterociclil do grupo C(=O)-(heterociclil) ou heterociclil é um anel de 3 a 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R2 é selecionado de -H, ou C1-C4 alquil ou está ausente nos compostos de Fórmula II; R3 é selecionado de um C1-C10 alquil não substituído, um C1-C10 alquil substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R3a, um grupo de fórmula (CR3bR3c)-Q, um grupo de fórmula -NH- (CR3bR3c)-Q, um grupo de fórmula (CR3bR3c)-C(=O)-Q, um grupo de fórmula (CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q, um grupo de fórmula (CR3b=CR3c)-Q ou um grupo de fórmula (heterociclil)-Q, em que o heterociclil do (heterociclil)-Q possui 5 a 7 membros do anel, dos quais 1, 2 ou 3 são heteroátomos selecionados de N, O ou S e é não substituído ou é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R3h; R3a, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), - O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, - NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3b e R3c são selecionados independentemente de -H, F, - Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3d e R3e são selecionados independentemente de -H, F, - Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3f e R3g são selecionados independentemente de -H, F, - Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3h, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2 ou oxo; Q é um grupo C6-C10 aril monocíclico ou bicíclico, um grupo heteroaril monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, um grupo C3-C8 cicloalquil, ou um grupo heterociclil de 3 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que o grupo C6-C10 aril, o grupo heteroaril, o grupo cicloalquil e o grupo heterociclil são não substituídos ou são substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes RQ; RQ, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -C2-C6 alquenil, -C2-C6 alquinil, -OH, -O-(C1- C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), N(C1-C6 alquil)2, C(=O)-(C1-C6 alquil), C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-C6 alquil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6 alquil), C(=O)N(C1-C6 alquil)2, -S(=O)2-(C1-C6 alquil), fenil, ou um grupo heteroaril, e o grupo Q heterociclil pode ser substituído com 1 substituinte oxo RQ; R4 é selecionado de um grupo C6-C10 aril monocíclico ou bicíclico, um grupo heteroaril monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S, ou um grupo heterociclil monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S, em que o grupo C6-C10 aril, o grupo heteroaril ou o grupo heterociclil são não substituídos ou são substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes R4a; e R4a, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, C(=O)-(C1-C6 alquil), C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-C6 alquil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6 alquil), ou C(=O)N(C1-C6 alquil)2, e o grupo heterociclil R4 pode ser ainda substituído com 1 substituinte oxo.
[0013] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I ou Fórmula II ou do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou das mistura destes, pelo menos um dos seguintes é verdadeiro se R4 é um anel fenil não substituído ou substituído e R3 é um grupo de fórmula (CR3b=CR3c)-Q: a) R4 é substituído com pelo menos um grupo -O-(C1-C6 alquil); b) Q não é um oxadiazol; c) R3b não é -H; d) R3c não é -H; e) R1 não é um grupo 2-piridil; ou f) R4 é substituído com dois ou mais grupos -O-(C1-C6 alquil).
[0014] Várias outras modalidades do composto de Fórmula I ou Fórmula II são apresentadas nesse relatório descritivo.
[0015] Também são fornecidas composições farmacêuticas que incluem pelo menos um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável e o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o tautômero deste, o sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes de acordo com qualquer uma das modalidades.
[0016] Em outras modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de uma condição cardiovascular. Esses métodos tipicamente incluem a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes de acordo com qualquer uma das modalidades ou uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades. Em algumas dessas modalidades, a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca. Em algumas dessas modalidades, a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, enquanto em outras modalidades ela é insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. Dessa forma, em algumas modalidades, a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca sistólica crônica ou insuficiência cardíaca diastólica crônica. Em outras modalidades, a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca aguda, enquanto, em outras modalidades, a condição cardiovascular é hipertensão.
[0017] Ainda em outras modalidades, a invenção fornece um método de aumento da contratilidade cardíaca em um indivíduo. Esses métodos tipicamente incluem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes de acordo com qualquer uma das modalidades ou uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades.
[0018] Ainda em outras modalidades, a invenção fornece um método de aumento da fração de ejeção em um indivíduo que sofre de uma condição cardiovascular. Esses métodos tipicamente incluem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes de acordo com qualquer uma das modalidades ou uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades. Nessas modalidades, a fração de ejeção é aumentada no indivíduo após administração.
[0019] Ainda em outras modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de uma condição em um indivíduo na qual se deseja ativar o receptor APJ. Esses métodos tipicamente incluem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes de acordo com qualquer uma das modalidades ou uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades. Em algumas dessas modalidades, a condição é obesidade ou diabetes, enquanto em outras dessas modalidades a condição é nefropatia diabética ou doença renal crônica.
[0020] Em outras modalidades, a invenção fornece o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o tautômero deste, o sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes de acordo com qualquer uma das modalidades ou uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades para uso no tratamento de uma condição cardiovascular. Em algumas dessas modalidades, a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca. Em algumas dessas modalidades, a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, enquanto em outras modalidades ela é insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. Dessa forma, em algumas modalidades, a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca sistólica crônica ou insuficiência cardíaca diastólica crônica. Em outras modalidades, a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca aguda, enquanto, em outras modalidades, a condição cardiovascular é hipertensão.
[0021] Ainda em outras modalidades, a invenção fornece o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o tautômero deste, o sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes de acordo com qualquer uma das modalidades ou uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades para o aumento da contratilidade cardíaca em um indivíduo que sofre de uma condição cardiovascular.
[0022] Ainda em outras modalidades, a invenção fornece o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o tautômero deste, o sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes de acordo com qualquer uma das modalidades ou uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades para o aumento da fração de ejeção em um indivíduo que sofre de uma condição cardiovascular.
[0023] Ainda em outras modalidades, a invenção fornece o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o tautômero deste, o sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes de acordo com qualquer uma das modalidades ou uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades para o tratamento de uma condição em um indivíduo na qual se deseja ativar o receptor APJ. Em algumas dessas modalidades, a condição é obesidade ou diabetes, enquanto em outras dessas modalidades a condição é nefropatia diabética.
[0024] Outros objetivos, características e vantagens da invenção ficarão evidentes para aqueles habilitados na técnica a partir da descrição e reivindicações seguintes.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0025] A Figura 1A é um gráfico de dP/dtmax ventricular esquerda em função da concentração de Exemplo 371 comparado com veículo em corações de rato Sprague-Dawley não exposto ex vivo obtidos usando o aparelho de Langendorff. Isso mostra que o Exemplo 371 aumenta a contratilidade cardíaca independente da carga em corações de rato isolados perfundidos.
[0026] A Figura 1B é um gráfico de dP/dtmin ventricular esquerda em função da concentração de Exemplo 371 comparado com veículo em corações de rato Sprague-Dawley não exposto ex vivo obtidos usando o aparelho de Langendorff. Isso mostra que o Exemplo 371 aumenta o relaxamento cardíaco independente da carga em corações de rato isolados perfundidos.
[0027] A Figura 2A é um gráfico de dP/dtmax ventricular esquerda em função da concentração de Exemplo 109 comparado com veículo em corações de rato Sprague-Dawley não exposto ex vivo obtidos usando o aparelho de Langendorff. Isso mostra que o Exemplo 109 aumenta a contratilidade cardíaca independente da carga em corações de rato isolados perfundidos.
[0028] A Figura 2B é um gráfico de dP/dtmin ventricular esquerda em função da concentração de Exemplo 109 comparado com veículo em corações de rato Sprague-Dawley não exposto ex vivo obtidos usando o aparelho de Langendorff. Isso mostra que o Exemplo 109 aumenta o relaxamento cardíaco independente da carga em corações de rato isolados perfundidos.
[0029] A Figura 3A é um gráfico de dP/dtmax ventricular esquerda em função da concentração de Exemplo 586 comparado com veículo em corações de rato Sprague-Dawley não exposto ex vivo obtidos usando o aparelho de Langendorff. Isso mostra que o Exemplo 586 aumenta a contratilidade cardíaca independente da carga em corações de rato isolados perfundidos.
[0030] A Figura 3B é um gráfico de dP/dtmin ventricular esquerda em função da concentração de Exemplo 586 comparado com veículo em corações de rato Sprague-Dawley não exposto ex vivo obtidos usando o aparelho de Langendorff. Isso mostra que o Exemplo 586 aumenta o relaxamento cardíaco independente da carga em corações de rato isolados perfundidos.
[0031] A Figura 4A é um gráfico de dP/dtmax ventricular esquerda em função da concentração de Exemplo 263 em corações de rato Sprague-Dawley não exposto ex vivo obtidos usando o aparelho de Langendorff. Isso mostra que o Exemplo 263 aumenta a contratilidade cardíaca independente da carga em corações de rato isolados perfundidos.
[0032] A Figura 4B é um gráfico de dP/dtmin ventricular esquerda em função da concentração de Exemplo 263 em corações de rato Sprague-Dawley não exposto ex vivo obtidos usando o aparelho de Langendorff. Isso mostra que o Exemplo 263 aumenta o relaxamento cardíaco independente da carga em corações de rato isolados perfundidos.
[0033] A Figura 5A é um gráfico de dP/dtmax ventricular esquerda em função da concentração de Exemplo 27 comparado com veículo em corações de rato Sprague-Dawley não exposto ex vivo obtidos usando o aparelho de Langendorff. Isso mostra que o Exemplo 27 aumenta a contratilidade cardíaca independente da carga em corações de rato isolados perfundidos.
[0034] A Figura 5B é um gráfico de dP/dtmin ventricular esquerda em função da concentração de Exemplo 27 comparado com veículo em corações de rato Sprague-Dawley não exposto ex vivo obtidos usando o aparelho de Langendorff. Isso mostra que o Exemplo 27 aumenta o relaxamento cardíaco independente da carga em corações de rato isolados perfundidos.
[0035] A Figura 6A é um gráfico de dP/dtmax ventricular esquerda em função da concentração de Exemplo 99 em corações de rato Sprague-Dawley não exposto ex vivo obtidos usando o aparelho de Langendorff. Isso mostra que o Exemplo 99 aumenta a contratilidade cardíaca independente da carga em corações de rato isolados perfundidos.
[0036] A Figura 6B é um gráfico de dP/dtmin ventricular esquerda em função da concentração de Exemplo 99 em corações de rato Sprague-Dawley não exposto ex vivo obtidos usando o aparelho de Langendorff. Isso mostra que o Exemplo 99 aumenta o relaxamento cardíaco independente da carga em corações de rato isolados perfundidos.
[0037] A Figura 7 é um gráfico que tabula diferentes concentrações de angiotensina (AngII) com concentração fixa de pyr apelina-13 adicionada à linhagem de célula CHO dupla estável de APJ-AT1R humano (angiotensina Tipo 1). A função do acúmulo de fosfato de inositol (IP1) foi medida por energia de ressonância de fluorescência tempo-resolvida (TR- FRET) a 620 nm e 665 nm, respectivamente. A adição de pyr apelina-13 induz a cooperatividade positiva na AT1R mediante ativação por receptor APJ.
[0038] A Figura 8 é um gráfico que tabula diferentes concentrações de angiotensina (AngII) com concentração fixa de pyr apelina-13 adicionada ao receptor APJ humano expresso na linhagem de célula CHO. A função do acúmulo de fosfato de inositol (IP1) foi medida por energia de ressonância de fluorescência tempo-resolvida (TR-FRET) a 620 nm e 665 nm, respectivamente. Não houve cooperatividade positiva observada mediante tratamento com pyr apelina-13 quando o receptor APJ humano é expresso isoladamente.
[0039] A Figura 9 é um gráfico que tabula diferentes concentrações de angiotensina (AngII) com concentração fixa de pyr apelina-13 adicionada ao receptor AT1R humano expresso na linhagem de célula CHO. A função do acúmulo de fosfato de inositol (IP1) foi medida por energia de ressonância de fluorescência tempo-resolvida (TR-FRET) a 620 nm e 665 nm, respectivamente. Não houve cooperatividade positiva observada quando o receptor AT1R humano é expresso isoladamente por pyr apelina-13 na ausência de expressão de APJ.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0040] A menos que indicado o contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação, e assim por diante usados no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser subentendidos como sendo modificados em todas as ocorrências pelo termo “cerca de”. Consequentemente, a menos que indicado o contrário, os parâmetros numéricos apresentados no relatório descritivo seguinte e nas reivindicações em anexo são aproximações que podem variar dependendo do desvio-padrão encontrado em suas respectivas medições de testagem.
[0041] Como usado nesse relatório descritivo, se qualquer variável ocorre mais do que uma vez em uma fórmula química, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição de cada uma de outras ocorrências. Se existe um conflito entre a estrutura química e o nome químico, a estrutura química é determinante da identidade do composto. Os compostos da presente revelação podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto, podem existir como estereoisômeros, por exemplo, isômeros de ligação dupla (ou seja, isômeros geométricos), enantiômeros ou diastereômeros. Consequentemente, quaisquer estruturas químicas dentro do escopo do relatório descritivo revelado, como um todo ou em parte, com uma configuração relativa, englobam todos os enantiômeros e estereoisômeros possíveis dos compostos ilustrados, incluindo a forma estereoisomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura ou diastereomericamente pura) e misturas enantioméricas e estereoisoméricas. Misturas enantioméricas e estereoisoméricas podem ser resolvidas nos enantiômeros ou estereoisômeros componentes com o uso de técnicas de separação ou técnicas de síntese quiral bem conhecidas por aqueles habilitados na técnica.
[0042] Certos compostos da invenção podem possuir átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; todos os racematos, enantiômeros, diastereômeros, isômeros geométricos e isômeros individuais visam ser englobados dentro do escopo da invenção. Além disso, atropisômeros e misturas destes, tais como aquelas que resultam de rotação restrita em torno de dois anéis aromáticos ou heteroaromáticos ligados entre eles, visam ser englobados dentro do escopo da invenção. Por exemplo, quando R4 é um grupo fenil e é substituído com dois grupos ligados aos átomos de C adjacentes ao ponto de adesão ao átomo de N do triazol, então a rotação do fenil pode ser restrita. Em alguns casos, a barreira de rotação é suficientemente alta de modo que os atropisômeros diferentes podem ser separados e isolados.
[0043] Como usado nesse relatório descritivo e a menos que indicado o contrário, o termo “estereoisômero” ou “estereomericamente puro” significa um estereoisômero de um composto que é substancialmente livre de outros estereoisômeros daquele composto. Por exemplo, um composto estereomericamente puro que possui um centro quiral será substancialmente livre do enantiômero oposto daquele composto. Um composto estereomericamente puro que possui dois centros quirais será substancialmente livre de outros diastereômeros do composto. Um composto estereomericamente puro típico compreende mais do que cerca de 80% por peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 20% por peso de outros estereoisômeros do composto, mais preferivelmente mais do que cerca de 90% por peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 10% por peso dos outros estereoisômeros do composto, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 95% por peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 5% por peso dos outros estereoisômeros do composto e, principalmente, mais do que cerca de 97% por peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 3% por peso dos outros estereoisômeros do composto. Se a estereoquímica de uma estrutura ou uma porção de uma estrutura não é indicada, por exemplo, em negrito ou linhas tracejadas, a estrutura ou porção da estrutura deve ser interpretada como englobando todos os estereoisômeros dela. Uma ligação desenhada com uma linha ondulada indica que ambos os estereoisômeros estão englobados.
[0044] Vários compostos da invenção contêm um ou mais centros quirais, e podem existir como misturas racêmicas de enantiômeros, misturas de diastereômeros ou compostos enantiomericamente ou opticamente puros. Essa invenção engloba o uso de formas estereomericamente puras desses compostos, bem como o uso de misturas daquelas formas. Por exemplo, misturas que compreendem quantidades iguais ou desiguais dos enantiômeros de um composto da invenção particular podem ser usadas em métodos e composições da invenção. Esses isômeros podem ser assimetricamente sintetizados ou resolvidos usando técnicas-padrão como, por exemplo, colunas quirais ou agentes de resolução quiral. Veja, por exemplo, Jacques, J., e cols., “Enantiomers, Racemates and Resolutions” (Wiley Interscience, Nova York, 1981); Wilen, S.H., e cols. (1997) Tetrahedron 33: 2.725; Eliel, E.L., “Stereochemistry of Carbon Compounds” (McGraw Hill, NY, 1962); e Wilen, S.H., “Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions”, página 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
[0045] Como sabido por aqueles habilitados na técnica, certos compostos da invenção podem existir em uma ou mais formas tautoméricas. Como uma estrutura química só pode ser usada para representar uma forma tautomérica, será subentendido que, por conveniência, referência a um composto de certa fórmula estrutural inclui tautômeros da estrutura representada pela fórmula estrutural.
[0046] Como observado acima, os compostos da invenção podem existir em múltiplas formas tautoméricas. Isso é particularmente verdadeiro em compostos de Fórmula I nos quais R2 é H. Essas formas são ilustradas abaixo como Tautômero A e Tautômero B:
Figure img0002
[0047] Os compostos da invenção são revelados estruturalmente e denominados como compostos na forma de “Tautômero A”. No entanto, é especificamente contemplado e sabido que os compostos existem na forma de “Tautômero B” e, dessa forma, compostos na forma de “Tautômero B” são expressamente considerados como sendo parte da invenção. Por essa razão, as reivindicações se referem aos compostos de Fórmula I e Fórmula II. Dependendo do composto, alguns compostos podem existir primariamente em uma forma mais do que em outra. Além disso, dependendo do composto e da energia necessária para converter um tautômero no outro, alguns compostos podem existir como misturas em temperatura ambiente, enquanto outros podem ser isolados em uma forma tautomérica ou na outra. Exemplos de outros tautômeros associados com compostos da invenção são aqueles com um grupo piridona (um piridinil) para os quais hidroxipiridina é um tautômero e compostos com um grupo cetona com o tautômero de enol. Exemplos desses são mostrados abaixo.
Figure img0003
[0048] Os compostos da presente revelação incluem, sem limitação, compostos de Fórmula I e todas as formas farmaceuticamente aceitáveis destes. Formas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos citados nesse relatório descritivo incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, formas cristais (incluindo polimorfos e clatratos), quelatos, complexos não covalentes, pró- fármacos, e misturas destes. Em certas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo estão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Como usado nesse relatório descritivo, o termo “composto” engloba não apenas o próprio composto, mas também um sal farmaceuticamente aceitável deste, um solvato deste, um quelato deste, um complexo não covalente deste, um pró-fármaco deste, e misturas de qualquer um dos citados anteriormente. Em algumas modalidades, o termo “composto” engloba o próprio composto, sais farmaceuticamente aceitáveis deste, tautômeros do composto, sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautômeros, e pró-fármacos de éster como, por exemplo, (C1-C4)alquil ésteres. Em outras modalidades, o termo “composto” engloba o próprio composto, sais farmaceuticamente aceitáveis deste, tautômeros do composto, sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautômeros.
[0049] O termo “solvato” se refere ao composto formado pela interação de um solvente e um composto. Solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, incluindo monoidratos e hemihidratos.
[0050] Os compostos da invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem esses compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Compostos radiomarcados são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos, reagentes de pesquisa, por exemplo, reagentes de ensaio, e agentes diagnósticos, por exemplo, agentes de imageamento in vivo. Todas as variações isotópicas dos compostos da invenção, sejam elas radioativas ou não, visam ser englobadas dentro do escopo da invenção. Por exemplo, se uma variável é dita ou mostrada como sendo H, isso significa que a variável também pode ser deutério (D) ou trítio (T).
[0051] “Alquil” se refere a um grupo hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia ramificada ou linear derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano parental. Grupos alquil típicos incluem, sem limitação, metil, etil, propis como, por exemplo, propan- 1-il e propan-2-il, butis como, por exemplo, butan-1-il, butan-2-il, 2-metil-propan-1-il, 2-metil-propan-2-il, terc- butil e semelhantes. Em certas modalidades, um grupo alquil compreende 1 a 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, grupos alquil incluem 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono, enquanto, em outras modalidades, grupos alquil incluem 1 a 4 átomos de carbono. Ainda em outras modalidades, um grupo alquil inclui 1 ou 2 átomos de carbono. Grupos alquil de cadeia ramificada incluem pelo menos 3 átomos de carbono e, tipicamente, incluem 3 a 7 ou, em algumas modalidades, 3 a 6 átomos de carbono. Um grupo alquil que possui 1 a 6 átomos de carbono pode ser denominado um grupo (C1-C6)alquil e um grupo alquil que possui 1 a 4 átomos de carbono pode ser denominado um (C1-C4)alquil. Essa nomenclatura também pode ser usada para grupos alquil com números diferentes de átomos de carbono. O termo “alquil” também pode ser usado quando um grupo alquil é um substituinte que é ainda substituído, quando então uma ligação entre um segundo átomo de hidrogênio e um átomo de C do substituinte alquil é substituída com uma ligação a outro átomo como, por exemplo, sem limitação, um halogênio, ou um átomo de O, N ou S. Por exemplo, um grupo -O-(C1-C6 alquil)-OH será reconhecido como um grupo no qual um átomo de -O está ligado a um grupo C1-C6 alquil e um dos átomos de H ligado a um átomo de C do grupo C1-C6 alquil é substituído com uma ligação ao átomo de O de um grupo -OH. Como outro exemplo, um grupo -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil) será reconhecido como um grupo em que o átomo de -O está ligado a um primeiro grupo C1-C6 alquil e um dos átomos de H ligado a um átomo de C do primeiro grupo C1-C6 alquil é substituído com uma ligação a um segundo átomo de O que está ligado a um segundo grupo C1-C6 alquil.
[0052] “Alquenil” se refere a um grupo hidrocarboneto insaturado de cadeia ramificada ou linear que possui pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alceno parental. O grupo pode estar na forma Z ou E (cis ou trans) em torno da ligação dupla (ou ligações). Grupos alquenil típicos incluem, sem limitação, etenil; propenis como, por exemplo, prop-1-en-1-il, prop-1-en-2-il, prop-2-en-1-il (alil), e prop-2-en-2-il; butenis como, por exemplo, but-1-en-1-il, but-1-en-2-il, 2-metil prop-1-en-1- il, but-2-en-1-il, but-2-en-1-il, but-2-en-2-il, buta-1,3- dien-1-il, e buta-1,3-dien-2-il; e semelhantes. Em certas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 20 átomos de carbono e, em outras modalidades, possui 2 a 6 átomos de carbono. Um grupo alquenil que possui 2 a 6 átomos de carbono pode ser denominado um grupo (C2-C6) alquenil.
[0053] “Alquinil” se refere a um hidrocarboneto insaturado de cadeia ramificada ou linear que possui pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcino parental. Grupos alquinil típicos incluem, sem limitação, etinil; propinil; butinil, 2- pentinil, 3-pentinil, 2-hexinil, 3-hexinil e semelhantes. Em certas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 20 átomos de carbono e, em outras modalidades, possui 2 a 6 átomos de carbono. Um grupo alquinil que possui 2 a 6 átomos de carbono pode ser denominado um grupo -(C2-C6)alquinil.
[0054] “Alcóxi” se refere a um radical -OR em que R representa um grupo alquil como definido nesse relatório descritivo. Exemplos representativos incluem, sem limitação, metóxi, etóxi, propoxi, butóxi, ciclohexiloxi e semelhantes. Grupos alcóxi típicos incluem 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono no grupo R. Grupos alcóxi que incluem 1 a 6 átomos de carbono podem ser designados como grupos -O-(C1-C6) alquil ou como -O-(C1-C6 alquil). Em algumas modalidades, um grupo alcóxi pode incluir 1 a 4 átomos de carbono e pode ser designado como grupos - O-(C1-C4) alquil ou como -O-(C1-C4 alquil).
[0055] “Aril” se refere a um grupo hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático parental. Aril engloba anéis aromáticos carbocíclicos monocíclicos, por exemplo, benzeno. Aril também engloba sistema de anel aromáticos carbocíclicos bicíclicos nos quais cada um dos anéis é aromático, por exemplo, naftaleno. Dessa forma, grupos aril incluem sistemas de anéis fundidos nos quais cada anel é um anel aromático carbocíclico. Em certas modalidades, um grupo aril inclui 6 a 10 átomos de carbono. Esses grupos podem ser denominados grupos C6-C10 aril. Aril, no entanto, não engloba ou se sobrepõe de modo algum com heteroaril, como definido separadamente abaixo. Desse modo, de um ou mais anéis aromáticos carbocíclicos são fundidos com um anel aromático que inclui pelo menos um heteroátomo, o sistema de anel resultante é um grupo heteroaril, não um grupo aril, como definido nesse relatório descritivo.
[0056] “Carbonil” se refere ao radical -C(O) ou ao grupo -C(=O).
[0057] “Carbóxi” se refere ao radical -C(O)OH.
[0058] “Ciano” se refere ao radical -CN.
[0059] “Cicloalquil” se refere a um grupo alquil cíclico saturado derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um cicloalcano parental. Grupos cicloalquil típicos incluem, sem limitação, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano e semelhantes. Grupos cicloalquil podem ser descritos pelo número de átomos de carbono no anel. Por exemplo, um grupo cicloalquil que possui 3 a 7 membros do anel pode ser denominado um (C3-C7)cicloalquil e um grupo cicloalquil que possui 4 a 7 membros do anel pode ser denominado um (C4-C7)cicloalquil. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil pode ser um grupo (C3-C10)cicloalquil, um grupo (C3-C8)cicloalquil, um grupo (C3-C7)cicloalquil, um grupo (C3-C6)cicloalquil ou um grupo (C4-C7)cicloalquil, e esses podem ser denominados grupos C3-C10 cicloalquil, C3-C8 cicloalquil, C3-C7 cicloalquil, C3-C6 cicloalquil ou C4-C7 cicloalquil usando linguagem alternativa.
[0060] “Heterociclil” se refere a um grupo cíclico que inclui pelo menos um anel cíclico saturado ou insaturado, mas não aromático. Grupos heterociclil incluem pelo menos um heteroátomo as um membro do anel. Heteroátomos típicos incluem, O, S e N e são escolhidos independentemente. Grupos heterociclil incluem sistemas de anel monocíclicos e sistemas de anel bicíclicos. Grupos heterociclil bicíclicos incluem pelo menos um anel não aromático com pelo menos um membro do anel de heteroátomo que pode ser fundido a um anel cicloalquil ou pode ser fundido a um anel aromático em que o anel aromático pode ser carbocíclico ou pode incluir um ou mais heteroátomos. O ponto de adesão de um grupo heterociclil bicíclico pode estar no anel cíclico não aromático que inclui pelo menos um heteroátomo ou em outro anel do grupo heterociclil. Por exemplo, um grupo heterociclil derivado por remoção de um átomo de hidrogênio de um dos compostos heterocíclicos de 9 membros mostrados abaixo pode estar anexado ao resto da molécula no anel de 5 membros ou no anel de 6 membros.
Figure img0004
[0061] Em algumas modalidades, um grupo heterociclil inclui 5 a 10 membros do anel, dos quais 1, 2, 3 ou 4 ou 1, 2 ou 3 são heteroátomos selecionados independentemente de O, S ou N. Em outras modalidades, um grupo heterociclil inclui 3 a 7 membros do anel, dos quais 1, 2 ou 3 heteroátomos são selecionados independentemente de O, S ou N. Nesses grupos heterociclil de 3-7 membros, apenas 1 dos átomos do anel é um heteroátomo quando o anel inclui apenas 3 membros e inclui 1 ou 2 heteroátomos quando o anel inclui 4 membros. Em algumas modalidades, um grupo heterociclil inclui 3 ou 4 membros do anel, dos quais 1 é um heteroátomo selecionado de O, S ou N. Em outras modalidades, um grupo heterociclil inclui 5 a 7 membros do anel, dos quais 1, 2 ou 3 são heteroátomos selecionados independentemente de O, S ou N. grupos heterociclil típicos incluem, sem limitação, grupos derivados de epóxidos, aziridina, azetidina, imidazolidina, morfolino, piperazina, piperidina, hexahidropirimidina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, benzimidazolona, piridinona e semelhantes. Heterociclil substituído também inclui sistemas de anel substituídos com um ou mais oxo substituintes (=O) ou óxido (-O-), por exemplo, piperidinil N-óxido, morfolinil-N-óxido, 1-oxo-1- tiomorfolinil, piridinonil, benzimidazolonil, benzo[d]oxazol-2(3H)-only, 3,4-diidroisoquinolin-1(2H)- only, indolin-only, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-only, 7H-purin-8(9H)-only, imidazolidin-2- only, 1H-imidazol- 2(3H)-only, 1,1-dioxo-1-tiomorfolinil e semelhantes.
[0062] “Doença” se refere a qualquer doença, distúrbio, condição, sintoma ou indicação.
[0063] “Halo” ou “halogênio” se refere a um grupo flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0064] “Haloalquil” se refere a um grupo alquil no qual pelo menos um hidrogênio é substituído com um halogênio. Dessa forma, o termo “haloalquil” inclui monohaloalquil (alquil substituído com um átomo de halogênio) e polihaloalquil (alquil substituído com dois ou mais átomos de halogênio). Grupos “haloalquil” representativos incluem difluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 2,2,2-tricloroetil e semelhantes. O termo “perhaloalquil” significa, a menos que estabelecido de forma diferente, um grupo alquil no qual cada um dos átomos de hidrogênio é substituído com um átomo de halogênio. Por exemplo, o termo “perhaloalquil”, inclui, sem limitação, trifluormetil, pentacloroetil, 1,1,1- triflúor-2-bromo-2-cloroetil e semelhantes.
[0065] “Heteroaril” se refere a um grupo heteroaromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de um sistema de anel heteroaromático parental. Grupos heteroaril tipicamente incluem anéis aromáticos monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos de 5 a 14 membros, mas mais tipicamente de 5 a 10 membros, que contêm um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ou, em certas modalidades, 1, 2 ou 3, heteroátomos escolhidos de O, S ou N, com os átomos restantes do anel sendo carbono. Em grupos heteroaril monocíclicos, o único anel é aromático e inclui pelo menos um heteroátomo. Em algumas modalidades, um grupo heteroaril monocíclico pode incluir 5 ou 6 membros do anel e pode incluir 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, 1, 2 ou 3 heteroátomos, 1 ou 2 heteroátomos, ou 1 heteroátomo, em que os heteroátomos são selecionados independentemente de O, S ou N. Em anéis aromáticos bicíclicos, ambos os anéis são aromáticos. Em grupos heteroaril bicíclicos, pelo menos um dos anéis deve incluir um heteroátomo, mas não é necessário que ambos os anéis incluam um heteroátomo, embora seja permitido que eles o façam. Por exemplo, o termo “heteroaril” inclui um anel heteroaromático de 5 a 7 membros fundido a um anel aromático carbocíclico ou fundido a outro anel heteroaromático. Em anéis aromáticos tricíclicos, todos os três dos anéis são aromáticos e pelo menos um dos anéis inclui pelo menos um heteroátomo. Para sistemas de anel heteroaril fundidos, bicíclicos e tricíclicos nos quais apenas um dos anéis contém um ou mais heteroátomos, o ponto de adesão pode estar no anel que inclui pelo menos um heteroátomo ou em um anel carbocíclico. Quando o número total de átomos de S e O no grupo heteroaril excede 1, aqueles heteroátomos não estão adjacentes uns aos outros. Em certas modalidades, o número total de átomos de S e O no grupo heteroaril é de no máximo 2. Em certas modalidades, o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático é de no máximo 1. Heteroaril não engloba ou se sobrepõe com aril, como definido acima. Exemplos de grupos heteroaril incluem, sem limitação, grupos derivados de acridina, carbazol, cinolina, furan, imidazol, indazol, indol, indolizina, isobenzofuran, isocromeno, isoindol, isoquinolina, isotiazol, 2H-benzo[d][1,2,3]triazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, pirimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, a, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol e semelhantes. Em certas modalidades, o grupo heteroaril pode ser heteroaril entre 5 a 20 membros como, por exemplo, um heteroaril de 5 a 14 membros ou 5 a 10 membros. Em certas modalidades, grupos heteroaril podem ser aqueles derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, 2H-benzo[d][1,2,3]triazol benzofuran, indol, piridina, quinolina, imidazol, benzimidazol, oxazol, tetrazol e pirazina.
[0066] O termo “farmaceuticamente aceitável” se refere a geralmente reconhecido para uso em animais e, mais particularmente, em humanos.
[0067] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal de um composto que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto parental. Esses sais incluem: (1) sais de adição ácida, formados com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou formado com ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico e semelhantes; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto parental é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica como, por exemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina e semelhantes.
[0068] O termo “excipiente farmaceuticamente aceitável”, “carreador farmaceuticamente aceitável” ou “adjuvante farmaceuticamente aceitável” se referem, respectivamente, a um excipiente, carreador ou adjuvante com o qual pelo menos um composto da presente revelação é administrado. O termo “veículo farmaceuticamente aceitável” se refere a qualquer um de um diluente, adjuvante, excipiente ou carreador com o qual pelo menos um composto da presente revelação é administrado.
[0069] O termo “estereoisômero” se refere a um isômero que difere no arranjo dos átomos constituintes no espaço. Estereoisômeros que são imagens especulares um do outro e opticamente ativos são denominados “enantiômeros”, e estereoisômeros que não são imagens especulares um do outro e são oticamente ativos são denominados “diastereômeros”.
[0070] O termo “indivíduo” inclui mamíferos e humanos. Os termos “humano” e “indivíduo” são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo.
[0071] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere à quantidade de um composto que, quando administrada a um indivíduo para o tratamento de uma doença, ou pelo menos de um dos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio, é suficiente para afetar esse tratamento para a doença, distúrbio ou sintoma. A “quantidade terapeuticamente eficaz” pode variar dependendo do composto, da doença, distúrbio, e/ou dos sintomas da doença ou distúrbio, da gravidade da doença, distúrbio e/ou dos sintomas da doença ou distúrbio, da idade do indivíduo a ser tratado, e/ou do peso do indivíduo a ser tratado. Uma quantidade apropriada em certo caso pode ser facilmente aparente para aqueles habilitados na técnica ou capaz de determinação por experimentação de rotina.
[0072] Os termos “que trata” ou “tratamento” de qualquer doença ou distúrbio se referem à interrupção ou melhora de uma doença, distúrbio, ou pelo menos de um dos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio, redução do risco de adquirir uma doença, distúrbio, ou pelo menos um dos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio, redução do desenvolvimento de uma doença, distúrbio ou pelo menos um dos sintomas clínicos da doença ou distúrbio, ou redução do risco de desenvolvimento de uma doença ou distúrbio ou pelo menos de um dos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio. Os termos “que trata” ou “tratamento” também se referem à inibição da doença ou distúrbio, fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos, ou a inibição de pelo menos um parâmetro físico que pode ou não ser discernível ao indivíduo. Além disso, os termos “que trata” ou “tratamento” se referem ao retardo do surgimento da doença ou distúrbio ou pelo menos de seus sintomas em um indivíduo que pode estar exposto ou predisposto a uma doença ou distúrbio, embora aquele indivíduo ainda não apresente ou exiba sintomas da doença ou distúrbio.
[0073] Será feita agora referência em detalhe às modalidades da presente revelação. Embora certas modalidades da presente revelação serão descritas, será subentendido que isso não visa limitar as modalidades da presente revelação àquelas modalidades descritas. Pelo contrário, referência às modalidades da presente revelação visa cobrir alternativas, modificações e equivalentes, na medida em que possam ser incluídas dentro do espírito e escopo das modalidades da presente revelação, como definida pelas reivindicações em anexo.
MODALIDADES
[0074] As modalidades listadas abaixo são apresentadas em forma numerada por conveniência e por facilidade e clareza de referência ao se referir de volta a múltiplas modalidades.
[0075] 1. Em uma primeira modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I ou Fórmula II:
Figure img0005
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, um tautômero deste, um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, um estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou uma mistura destes, em que: R1 é um piridil, piridonil ou N-óxido de piridina não substituído, ou é um piridil, piridonil ou N-óxido de piridina substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R1a; R1a, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -C2-C6 alquenil, -O- (C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -O-(C1- C6 haloalquil)-OH, -O-(C1-C6 haloalquil)-O-(C1-C6 alquil), - O-(C1-C6 perhaloalquil)-OH, -O-(C1-C6 perhaloalquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), N(C1-C6 alquil)2, C(=O)-(C1- C6 alquil), C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-C6 alquil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6 alquil), C(=O)N(C1-C6 alquil)2, fenil, C(=O)- (heterociclil), ou um grupo heterociclil, em que o grupo heterociclil do grupo C(=O)-(heterociclil) ou heterociclil é um anel de 3 a 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R2 é selecionado de -H, ou C1-C4 alquil ou está ausente nos compostos de Fórmula II; R3 é selecionado de um C1-C10 alquil não substituído, um C1-C10 alquil substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R3a, um grupo de fórmula (CR3bR3c)-Q, um grupo de fórmula -NH- (CR3bR3c)-Q, um grupo de fórmula (CR3bR3c)-C(=O)-Q, um grupo de fórmula (CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q, um grupo de fórmula (CR3b=CR3c)-Q ou um grupo de fórmula (heterociclil)-Q, em que o heterociclil do (heterociclil)-Q possui 5 a 7 membros do anel, dos quais 1, 2 ou 3 são heteroátomos selecionados de N, O ou S e é não substituído ou é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R3h; R3a, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), - O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, - NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3b e R3c são selecionados independentemente de -H, F, - Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3d e R3e são selecionados independentemente de -H, F, - Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3f e R3g são selecionados independentemente de -H, F, - Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3h, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2 ou oxo; Q é um grupo C6-C10 aril monocíclico ou bicíclico, um grupo heteroaril monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, um grupo C3-C8 cicloalquil, ou um grupo heterociclil de 3 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que o grupo C6-C10 aril, o grupo heteroaril, o grupo cicloalquil e o grupo heterociclil são não substituídos ou são substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes RQ; RQ, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -C2-C6 alquenil, -C2-C6 alquinil, -OH, -O-(C1- C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), N(C1-C6 alquil)2, C(=O)-(C1-C6 alquil), C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-C6 alquil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6 alquil), C(=O)N(C1-C6 alquil)2, -S(=O)2-(C1-C6 alquil), fenil, ou um grupo heteroaril, e o grupo Q heterociclil pode ser substituído com 1 substituinte oxo RQ; R4 é selecionado de um grupo C6-C10 aril monocíclico ou bicíclico, um grupo heteroaril monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S, ou um grupo heterociclil monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S, em que o grupo C6-C10 aril, o grupo heteroaril ou o grupo heterociclil são não substituídos ou são substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes R4a; R4a, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, C(=O)-(C1-C6 alquil), C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-C6 alquil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6 alquil), ou C(=O)N(C1-C6 alquil)2, e o grupo heterociclil R4 pode ser ainda substituído com 1 substituinte oxo; e ainda em que: se R4 é um anel fenil não substituído ou substituído e R3 é um grupo de fórmula (CR3b=CR3c)-Q, então pelo menos um dos seguintes é verdadeiro: g) R4 é substituído com pelo menos um grupo -O-(C1-C6 alquil); h) Q não é um oxadiazol; i) R3b não é -H; j) R3c não é -H; k) R1 não é um grupo 2-piridil; ou l) R4 é substituído com dois ou mais grupos -O-(C1-C6 alquil).
[0076] 1. Em uma primeira modalidade alternativa, a invenção fornece um composto de Fórmula I ou Fórmula II:
Figure img0006
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, um tautômero deste, um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, um estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou uma mistura destes, em que: R1 é um piridil, piridonil ou N-óxido de piridina não substituído, ou é um piridil, piridonil ou N-óxido de piridina substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R1a; R1a, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1C6 perhaloalquil, -C1-C6 alquil -OH, -C1-C6 haloalquil-OH, - C1-C6 perhaloalquil-OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -C2-C6 alquenil, -O- (C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -O-(C1- C6 haloalquil)-OH, -O-(C1-C6 haloalquil)-O-(C1-C6 alquil), - O-(C1-C6 perhaloalquil)-OH, -O-(C1-C6 perhaloalquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), N(C1-C6 alquil)2, C(=O)-(C1- C6 alquil), C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-C6 alquil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6 alquil), C(=O)N(C1-C6 alquil)2, fenil, C(=O)- (heterociclil), um grupo C3-C6 cicloalquil ou um grupo heterociclil, em que o grupo heterociclil do grupo C(=O)- (heterociclil) ou heterociclil é um anel de 3 a 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R2 é selecionado de -H, ou C1-C4 alquil ou está ausente nos compostos de Fórmula II; R3 é selecionado de um C1-C10 alquil não substituído, um C1-C10 alquil substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R3a, um grupo de fórmula (CR3bR3c)-Q, um grupo de fórmula -NH- (CR3bR3c)-Q, um grupo de fórmula (CR3bR3c)-C(=O)-Q, um grupo de fórmula (CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q, um grupo de fórmula (CR3b=CR3c)-Q ou um grupo de fórmula (heterociclil)-Q, em que o heterociclil do (heterociclil)-Q possui 5 a 7 membros do anel, dos quais 1, 2 ou 3 são heteroátomos selecionados de N, O ou S e é não substituído ou é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R3h; R3a, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), - O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, - NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3b e R3c são selecionados independentemente de -H, F, - Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3d e R3e são selecionados independentemente de -H, F, - Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3f e R3g são selecionados independentemente de -H, F, - Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, um grupo C3-C6 cicloalquil, ou um grupo heterociclil de 3 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que o grupo C3-C6 cicloalquil, ou o grupo R3f ou R3g heterociclil de 3 a 7 membros pode ser não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente de F, -Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O- (C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), NH2, NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2 ou oxo; R3h, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2 ou oxo; Q é um grupo C6-C10 aril monocíclico ou bicíclico, um grupo heteroaril monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, um grupo C3-C8 cicloalquil, ou um grupo heterociclil de 3 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que o grupo C6-C10 aril, o grupo heteroaril, o grupo cicloalquil e o grupo heterociclil são não substituídos ou são substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes RQ; RQ, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -C2-C6 alquenil, -C2-C6 alquinil, -OH, -O-(C1- C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), N(C1-C6 alquil)2, C(=O)-(C1-C6 alquil), C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-C6 alquil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6 alquil), C(=O)N(C1-C6 alquil)2, -S(=O)2-(C1-C6 alquil), fenil, ou um grupo heteroaril com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, um grupo C3-C8 cicloalquil, ou um grupo heterociclil de 3 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, e o grupo Q heterociclil e o grupo Q cicloalquil pode ser substituído com 1 substituinte oxo RQ, e o grupo RQ cicloalquil e o grupo RQ heterociclil pode ser não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente de F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -C2-C6 alquenil, -C2-C6 alquinil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), N(C1-C6 alquil)2, C(=O)-(C1-C6 alquil), C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-C6 alquil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6 alquil), ou C(=O)N(C1-C6 alquil)2; R4 é selecionado de um grupo C6-C10 aril monocíclico ou bicíclico, um grupo heteroaril monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S, ou um grupo heterociclil monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S, em que o grupo C6-C10 aril, o grupo heteroaril ou o grupo heterociclil são não substituídos ou são substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes R4a; R4a, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, C(=O)-(C1-C6 alquil), C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-C6 alquil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6 alquil), ou C(=O)N(C1-C6 alquil)2, e o grupo heterociclil R4 pode ser ainda substituído com 1 substituinte oxo; e ainda em que: se R4 é um anel fenil não substituído ou substituído e R3 é um grupo de fórmula (CR3b=CR3c)-Q, então pelo menos um dos seguintes é verdadeiro: a) R4 é substituído com pelo menos um grupo -O-(C1-C6 alquil); b) Q não é um oxadiazol; c) R3b não é -H; d) R3c não é -H; e) R1 não é um grupo 2-piridil; ou f) R4 é substituído com dois ou mais grupos -O-(C1-C6 alquil).
[0077] 2. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R1 é um piridil não substituído ou é um piridil substituído com 1 ou 2 substituintes R1a.
[0078] 3. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R1 é um piridil que possui a fórmula:
Figure img0007
em que o piridil é não substituído ou é substituído com 1 ou 2 substituintes R1a, e o símbolo
Figure img0008
quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[0079] 4. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R1 é um piridil que possui a fórmula:
Figure img0009
em que o piridil é não substituído ou é substituído com 1 ou 2 substituintes R1a, e o símbolo
Figure img0010
quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[0080] 5. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R1 é um piridil que possui a fórmula:
Figure img0011
em que o piridil é não substituído ou é substituído com 1 ou 2 substituintes R1a, e o símbolo
Figure img0012
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[0081] 6. O composto de qualquer uma das modalidades 1 5 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R1 é um piridil não substituído.
[0082] 7. O composto de qualquer uma das modalidades 1 5 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R1a, em cada caso, é selecionado independentemente de -CH3, -CH2CH3, F, -Cl, -Br, CN, -CF3, CH=CH2, C(=O)NH2, C(=O)NH(CH3), C(=O)N(CH3)2, C(=O)NH(CH2CH3), -OH, OCH3, -OCHF2, OCH2CH3, OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2C(CF3)2OH, OCH2CH2OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, fenil, ou um grupo de fórmula
Figure img0013
em que o símbolo
Figure img0014
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[0083] 8. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R1 é selecionado de
Figure img0015
Figure img0016
Figure img0017
[0084] 9. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R1 é selecionado de
Figure img0018
Figure img0019
em que o símbolo , quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[0085] 10. O composto da modalidade 9 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R1 é selecionado de
Figure img0020
em que o símbolo
Figure img0021
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[0086] 11. O composto da modalidade 9 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R1 é selecionado de
Figure img0022
em que o símbolo
Figure img0023
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[0087] 12. O composto da modalidade 9 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R1 é selecionado de
Figure img0024
em que o símbolo
Figure img0025
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[0088] 13. O composto da modalidade 9 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R1 é selecionado de
Figure img0026
em que o símbolo
Figure img0027
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[0089] 14. O composto da modalidade 9 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R1 é selecionado de
Figure img0028
em que o símbolo
Figure img0029
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[0090] 15. O composto de qualquer uma das modalidades 1 14 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R2 é selecionado de H ou -CH3.
[0091] 16. O composto de qualquer uma das modalidades 115 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R2 é H.
[0092] 17. O composto de qualquer uma das modalidades 116 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R4 é um fenil, piridil, pirimidinil, isoxazolil, indolil, naftil ou piridinil, qualquer um desses podendo ser não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R4a.
[0093] 18. O composto de qualquer uma das modalidades 117 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R4a é selecionado, em cada caso independentemente, de -CH3, F, Cl, Br, CN, CF3, OCH3, OCHF2, OCH2CH3, C(=O)OCH3, C(=O)CH3, ou -N(CH3)2.
[0094] 19. O composto de qualquer uma das modalidades 116 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R4 é selecionado de
Figure img0030
Figure img0031
Figure img0032
em que o símbolo
Figure img0033
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[0095] 20. O composto de qualquer uma das modalidades 1 16 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R4 é um fenil substituído com 1 ou 2 substituintes R4a.
[0096] 21. O composto da modalidade 20 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que os substituintes R4a são grupos -O-(C1-C2 alquil).
[0097] 22. O composto da modalidade 21 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R4 é
Figure img0034
em que o símbolo
Figure img0035
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[0098] 23. O composto de qualquer uma das modalidades 122 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, R3 é um C1-C8 alquil não substituído ou um C1-C8 alquil substituído com 1 ou 2 substituintes R3a.
[0099] 24. O composto da modalidade 23 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 é selecionado de, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, ou um grupo selecionado de
Figure img0036
em que o símbolo
Figure img0037
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00100] 25. O composto de qualquer uma das modalidades 1-23 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3a é -OH.
[00101] 26. O composto de qualquer uma das modalidades 1-22 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 é selecionado de um grupo de fórmula (CR3bR3c)-Q, um grupo de fórmula -NH-(CR3bR3c)-Q, um grupo de fórmula (CR3bR3c)-C(=O)-Q, um grupo de fórmula (CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q, um grupo de fórmula (CR3b=CR3c)-Q ou um grupo de fórmula (heterociclil)-Q, em que o heterociclil do (heterociclil)-Q possui 5 a 7 membros do anel, dos quais 1, 2 ou 3 são heteroátomos selecionados de N, O ou S e é não substituído ou é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R3h.
[00102] 27. O composto da modalidade 26 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que Q é selecionado de pirimidinil, piridil, isoxazolil, tiazolil, imidazolil, fenil, tetrahidropirimidinonil, ciclopropil, ciclobutil, ciclohexil, morfolinil, pirrolidinil, pirazinil, imidazo[1,2-a]piridinil, pirazolil ou oxetanil, qualquer um dos quais podendo ser não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3, substituintes RQ.
[00103] 28. O composto da modalidade 26 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que Q é um grupo heteroaril monocíclico com 5 ou 6 membros do anel contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e Q é não substituído ou é substituído com 1 ou 2 substituintes RQ.
[00104] 29. O composto da modalidade 28 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que Q é um grupo pirimidinil ou piridil e Q é não substituído ou é substituído com 1 ou 2 substituintes RQ.
[00105] 30. O composto de qualquer uma das modalidades 1-22 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que Q é selecionado de
Figure img0038
Figure img0039
em que o símbolo
Figure img0040
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00106] 31. O composto da modalidade 30 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que Q é
Figure img0041
em que o símbolo
Figure img0042
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00107] 32. O composto da modalidade 30 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que Q é
Figure img0043
em que o símbolo
Figure img0044
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00108] 33. O composto da modalidade 30 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que Q é
Figure img0045
em que o símbolo
Figure img0046
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00109] 34. O composto da modalidade 30 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que Q é
Figure img0047
em que o símbolo
Figure img0048
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00110] 35. O composto da modalidade 30 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que Q é
Figure img0049
em que o símbolo
Figure img0050
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00111] 36. O composto da modalidade 30 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que Q é
Figure img0051
em que o símbolo
Figure img0052
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00112] 37. O composto da modalidade 30 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que Q é
Figure img0053
em que o símbolo
Figure img0054
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00113] 38. O composto da modalidade 30 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que Q é
Figure img0055
em que o símbolo
Figure img0056
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00114] 39. O composto da modalidade 30 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que Q é
Figure img0057
em que o símbolo
Figure img0058
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00115] 40. O composto de qualquer uma das modalidades 1-22 ou 26-39 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 é um grupo de fórmula (CR3bR3c)- Q.
[00116] 41. O composto da modalidade 40 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que um de R3b e R3c é -H e o outro é -H ou -CH3.
[00117] 42. O composto de qualquer uma das modalidades 1-22 ou 26-39 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 é um grupo de fórmula -NH- (CR3bR3c)-Q.
[00118] 43. O composto da modalidade 42 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que um de R3b e R3c é -H e o outro é -H ou -CH3.
[00119] 44. O composto de qualquer uma das modalidades 1-22 ou 26-39 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 é um grupo de fórmula (CR3bR3c)- C(=O)-Q.
[00120] 45. O composto da modalidade 44 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que um de R3b e R3c é -H e o outro é -H ou -CH3.
[00121] 46. O composto de qualquer uma das modalidades 1-22 ou 26-39 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 é um grupo de fórmula (CR3b=CR3c)- Q.
[00122] 47. O composto da modalidade 46 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3b e R3c são selecionados independentemente de -H ou -CH3.
[00123] 48. O composto de qualquer uma das modalidades 1-22 ou 26-39 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 é um grupo de fórmula (heterociclil)-Q, em que o heterociclil do (heterociclil)-Q possui 5 a 7 membros do anel, dos quais 1, 2 ou 3 são heteroátomos selecionados de N, O ou S e é não substituído ou é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R3h.
[00124] 49. O composto da modalidade 48 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 é um grupo de fórmula
Figure img0059
em que o símbolo
Figure img0060
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00125] 50. O composto de qualquer uma das modalidades 1-22 ou 26-39 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 é um grupo de fórmula (CR3dR3e)- (CR3fR3g)-Q.
[00126] 51. O composto da modalidade 50 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 possui a fórmula:
Figure img0061
Figure img0062
Figure img0063
em que o símbolo
Figure img0064
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00127] 52. O composto da modalidade 51 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 possui a fórmula:
Figure img0065
em que o símbolo
Figure img0066
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00128] 53. O composto da modalidade 52 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 possui a fórmula:
Figure img0067
em que o símbolo
Figure img0068
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00129] 54. O composto da modalidade 52 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 possui a fórmula:
Figure img0069
em que o símbolo
Figure img0070
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00130] 55. O composto da modalidade 52 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 possui a fórmula:
Figure img0071
em que o símbolo
Figure img0072
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00131] 56. O composto da modalidade 52 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 possui a fórmula:
Figure img0073
em que o símbolo
Figure img0074
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00132] 57. O composto da modalidade 52 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 possui a fórmula:
Figure img0075
em que o símbolo
Figure img0076
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00133] 58. O composto da modalidade 52 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 possui a fórmula:
Figure img0077
em que o símbolo
Figure img0078
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00134] 59. O composto da modalidade 52 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 possui a fórmula:
Figure img0079
em que o símbolo
Figure img0080
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00135] 60. O composto da modalidade 52 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 possui a fórmula:
Figure img0081
em que o símbolo
Figure img0082
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00136] 61. O composto da modalidade 52 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 possui a fórmula:
Figure img0083
em que o símbolo
Figure img0084
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00137] 62. O composto da modalidade 52 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que R3 possui a fórmula:
Figure img0085
em que o símbolo
Figure img0086
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00138] 63. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metóxi-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2- butanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etóxi-2-propanossulfonamida; ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
[00139] 64. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
[00140] 65. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida.
[00141] 66. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
[00142] 67. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
[00143] 68. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
[00144] 69. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida.
[00145] 70. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida.
[00146] 71. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
[00147] 72. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida.
[00148] 73. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etóxi-2-propanossulfonamida.
[00149] 74. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
[00150] 75. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida.
[00151] 76. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
[00152] 77. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
[00153] 78. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
[00154] 79. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida.
[00155] 80. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
[00156] 81. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
[00157] 82. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
[00158] 83. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida.
[00159] 84. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metóxi-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida.
[00160] 85. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2- butanossulfonamida.
[00161] 86. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
[00162] 87. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
[00163] 88. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etóxi-2-propanossulfonamida.
[00164] 89. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
[00165] 90. O composto da modalidade 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2-metóxi-4- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2-metil-4- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metóxi-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metil- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-((6S)-3,6-dimetil-2-oxotetrahidro- 1(2H)-pirimidinil)etanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; 2-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5- pirimidinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)etanossulfonamida; (1R,2R)-1-ciclopropil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida; (1S,2S)-1-ciclopropil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida; (1R,2R)-1-ciclohexil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida; (1S,2S)-1-ciclohexil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2R,3S)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-N-(5-(6-metóxi-2- piridinil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-N-(5-(6-metóxi-2- piridinil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-butanossulfonamida; (1R,2S)-1-ciclohexil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida; (1S,2R)-1-ciclohexil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2- pentanossulfonamida; (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2- pentanossulfonamida; (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2- pentanossulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2- pentanossulfonamida; (1R,2S)-1-ciclopropil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida; (1S,2R)-1-ciclopropil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(5-(6-cloro-2-piridinil)-4-(2,6- dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(1-óxido-6-fenil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-fenil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-3- isoxazolil)etanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)- 2-metoxietanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)- 2-metoxietanossulfonamida; (1R,2S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)- 2-hidroxietanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)- 2-hidroxietanossulfonamida; (2R)-2-(5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida; (2S)-2-(5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(3-metil-5- isoxazolil)etanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(3-metil-5- isoxazolil)etanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2- pirimidinil) etanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2- pirimidinil) etanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-3- isoxazolil)etanossulfonamida; (1S,2S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2- hidroxietanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2- hidroxietanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; 2-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)etanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(4-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(4-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; N-(5-(5-cloro-3-piridinil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-(2-ciano-4- fluorfenil)etanossulfonamida; (2S)-N-(5-(5-cloro-3-piridinil)-4-(2,6-dimetoxifenil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2R)-N-(5-(5-cloro-3-piridinil)-4-(2,6-dimetoxifenil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(4-metil-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(4-metil-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-flúor-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-flúor-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (1R,2S)-1-(4-cianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(4-cianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-1-(4-cianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida; (1S,2S)-1-(4-cianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(4-cianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida; (1R,2R)-1-(4-cianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida; 6-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-((((1S)-2-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-metiletil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-N-etil-2-piridinacarboxamida; 6-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-((((1R)-2-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-metiletil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-N-etil-2-piridinacarboxamida; 6-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-((((1S)-2-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-metiletil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida; 6-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-((((1R)-2-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-metiletil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-(2,2,2- trifluoretoxi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-(2- hidroxietoxi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-(2,2,2- trifluoretoxi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-(2- hidroxietoxi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi- 1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-(6-cloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(6-cloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi- 1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-(3,3,3-triflúor- 2-hidróxi-2-(trifluormetil)propóxi)-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-(metilamino)-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-(2-metoxietoxi)- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-(dimetilamino)- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; 2-(4-clorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etanossulfonamida; 2-(4-clorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etanossulfonamida; 2-(4-clorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etanossulfonamida; (1R,2S)-1-metóxi-N-(5-(6-metóxi-2-piridinil)-4-fenil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-bis([2H3])metiloxi)fenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-bis([2H3])metiloxi)fenil)-5-(6- ([2H3]metóxi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-([2H3]metóxi)-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-metóxi-N-(4-(2-metóxi-5-metilfenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-bis(difluormetoxi)fenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-metóxi-N-(5-(6-metóxi-2-piridinil)-4-(4- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2-etóxi-6-metoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-1-metóxi-2- propanossulfonamida; (1R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil) etanossulfonamida; (1S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil) etanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-oxo-1-(1-pirrolidinil)- 2-propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-oxo-1-(1-pirrolidinil)- 2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(4-clorofenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)- 2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-metóxi-N-(4-(4-metoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(3-fluorfenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)- 2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metóxi-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-etóxi-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-N-(5-(6- metóxi-2-piridinil)-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-1-metóxi-N-(4-(2-metoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-metóxi-N-(5-(6-metóxi-2-piridinil)-4-(2- naftalenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; metil 3-(3-((((1S,2R)-2-metóxi-1-metil-2-(5-metil-2- pirimidinil)etil)sulfonil)amino)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoato; (1R,2S)-N-(4-(3-cloro-2-metilfenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(3-cianofenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)- 2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metóxi-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metóxi-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-1-metóxi-1-(5-metóxi-2-pirimidinil)-N-(5-(5- metil-3-piridinil)-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(3-bromofenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)- 2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-metóxi-N-(5-(6-metóxi-2-piridinil)-4-(2- metilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-metóxi-N-(5-(6-metóxi-2-piridinil)-4-(3- metilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(4-flúor-3-(trifluormetil)fenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-metóxi-N-(4-(3-metoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(4-fluorfenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)- 2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(3-clorofenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)- 2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2-cloro-4-fluorfenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(3,5-diclorofenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2-clorofenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)- 2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,3-dimetilfenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(3,4-difluorfenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(3-acetilfenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)- 2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-diclorofenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-metóxi-N-(5-(6-metóxi-2-piridinil)-4-(2- (trifluormetil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-metóxi-N-(5-(6-metóxi-2-piridinil)-4-(3- (trifluormetil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2-fluorfenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)- 2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(4-(dimetilamino)fenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-N-(5-(6-metóxi-2- piridinil)-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- butanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-N’-((1S)-1-(5-flúor-2- pirimidinil) etil) sulfamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroxietoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroxietoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoxietoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoxietoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoxietoxi)-N- metil-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroxietoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroxietoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoxietoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroxietoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroxietoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(((2S)-2- hidroxipropil)óxi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(((2R)-2- hidroxipropil)óxi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(((2R)-2- hidroxipropil)óxi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(((2S)-2- hidroxipropil)óxi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-etóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metóxi-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metóxi-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2-metil-4-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2-metil-4-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2R)-N-(5-(5-bromo-3-piridinil)-4-(2,6-dimetoxifenil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2S)-N-(5-(5-bromo-3-piridinil)-4-(2,6-dimetoxifenil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-etenil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-etenil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2-metóxi-4- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2-metóxi-4- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-(trifluormetil)-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-(trifluormetil)-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-etóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-etóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(4-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(4-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; 6-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-((((1S)-2-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-metiletil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-N-metil-2-piridinacarboxamida; 6-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-((((1R)-2-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-metiletil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-N-metil-2-piridinacarboxamida; (2S)-N-(5-(6-ciano-2-piridinil)-4-(2,6-dimetoxifenil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2R)-N-(5-(6-ciano-2-piridinil)-4-(2,6-dimetoxifenil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-etil-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-etil-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2S)-N-(5-(6-(1-azetidinilcarbonil)-2-piridinil)-4- (2,6-dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2R)-N-(5-(6-(1-azetidinilcarbonil)-2-piridinil)-4- (2,6-dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-etóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-etil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-etil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; 6-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-((((1R,2S)-2-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-metilpropil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-N-metil-2-piridinacarboxamida; 6-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-((((1S,2R)-2-(5-flúor-2- pirimidinil)-1-metilpropil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-N-metil-2-piridinacarboxamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-oxo-1,6-diidro- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S)-N-(5-(6-(difluormetoxi)-2-piridinil)-4-(2,6- dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2R)-N-(5-(6-(difluormetoxi)-2-piridinil)-4-(2,6- dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-etil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-etil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-etil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-4-metil- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-etóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-4-metil- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-4-metil- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S)-2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida; (2R)-2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida; N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-((6R)-3,6-dimetil-2-oxotetrahidro- 1(2H)-pirimidinil)etanossulfonamida; 2-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)etanossulfonamida; 2-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-oxo-1,6-diidro-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)etanossulfonamida; (3R,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida; (3S,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida; (3R,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida; (3S,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida; (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida; (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida; (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida; (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida; (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida; (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida; (1R,2S)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida; (1S,2S)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida; (1R,2R)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida; (2R)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida; (2S)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2- pirazinil)etanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2- pirazinil)etanossulfonamida; (2R)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metoxietanossulfonamida; (2S)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metoxietanossulfonamida; (2S)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida; (2R)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida; N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)metanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(2-metil-5- pirimidinil) etanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(2-metil-5- pirimidinil) etanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2E)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-buteno- 2-sulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2E)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-buteno-2-sulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida; (2S)-2-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida; (2R)-2-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida; (2S)-2-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metoxietanossulfonamida; (2R)-2-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metoxietanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,4-dimetóxi-3-piridinil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-N-(4-(4-metóxi-2- oxo-1,2-diidro-3-piridinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-butanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (2R,3S)-3-(5-ciano-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-flúor-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-ciano-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-flúor-2-butanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; 2-(5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)etanossulfonamida; (1S,2R)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2-metóxi-4- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2-metil-4- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metóxi-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(4-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(3-metil-3- oxetanil)etanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(3-metil-3- oxetanil)etanossulfonamida; (2R)-2-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida; (2S)-2-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida; (1S,2S)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida; (1R,2R)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida; (1S,2R)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metóxi-2-(5-metil-2- pirimidinil) etanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metóxi-2-(5-metil-2- pirimidinil) etanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)etanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-imidazo[1,2- a]piridin-2-il-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-imidazo[1,2- a]piridin-2-il-2-propanossulfonamida; N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)etanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-imidazo[1,2- a]piridin-2-iletanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-imidazo[1,2- a]piridin-2-iletanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(1-metil-1H- imidazol-4-il)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(1-metil-1H- imidazol-4-il)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(1-metil-1H- imidazol-4-il)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(1-metil-1H- imidazol-4-il)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1,5-dimetil-1H- pirazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1,5-dimetil-1H- pirazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (2R)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-N-(4-(2-metoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- propanossulfonamida; (2S)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-N-(4-(2-metoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S)-N-(4-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-metóxi-N-(5-(6-metóxi-2-piridinil)-4-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi- 2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi- 2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi- 2-propanossulfonamida; (1R,2R)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi- 2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (2R)-2-(4-clorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida; (2S)-2-(4-clorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1- hidróxi-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1- hidróxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1- hidróxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1- hidróxi-2-propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-metoxietanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-metoxietanossulfonamida; (2R)-2-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metoxietanossulfonamida; (2S)-2-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metoxietanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-hidroxietanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-hidroxietanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorfenil)-2- hidroxietanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorfenil)-2- hidroxietanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2- butanossulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetil-1,3- tiazol-2-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetil-1,3- tiazol-2-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetil-1,3- tiazol-2-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetil-1,3- tiazol-2-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetil-1,3- tiazol-2-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetil-1,3- tiazol-2-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetil-1,3- tiazol-2-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetil-1,3- tiazol-2-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metóxi-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metóxi-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metóxi-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metóxi-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metóxi-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metóxi-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-fenil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-2-propanossulfonamida; 4-(3-cloro-2,6-dimetoxifenil)-N-(2-(4- clorofenil)etil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol- 3-sulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3-fenilpropanamida; ou (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3-fenilpropanamida.
[00166] 91. Em outra modalidade, a invenção fornece um dos compostos listados abaixo ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(4-metil-1,3- tiazol-2-il)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(4-metil-1,3- tiazol-2-il)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-metil-3-(5-metilpirimidin-2- il)butano-2-sulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-1,3- oxazol-2-il)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-1,3- oxazol-2-il)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,4-dimetóxi-3-piridinil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-(2-metoxietoxi)- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-(3,3,3-triflúor- 2-hidróxi-2-(trifluormetil)propóxi)-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(4-((2R)-1,4-dioxan-2-il)-5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-(3,3,3-triflúor- 2-hidróxi-2-(trifluormetil)propóxi)-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(4-((2S)-1,4-dioxan-2-il)-5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-(metilamino)-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-bromo-6-metil-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(5-bromo-6-metil-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-2-propanossulfonamida; (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-metil-2- pirimidinil) tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamida; (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-metil-2- pirimidinil) tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-metil-2- pirimidinil) tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-metil-2- pirimidinil) tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamida; (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1- il)-2-butanossulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1- il)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1- il)-2-butanossulfonamida; (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1- il)-2-butanossulfonamida; (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-metil-2- pirimidinil) tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-metil-2- pirimidinil) tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-metil-2- pirimidinil) tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamida; (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-metil-2- pirimidinil) tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamida; (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1- il)-2-butanossulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1- il)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1- il)-2-butanossulfonamida; (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1- il)-2-butanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-(metilamino)-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-(metilamino)-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2-etóxi-6-metoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2-(difluormetoxi)-6-metoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2-(difluormetoxi)-6-metoxifenil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2-(difluormetoxi)-6-metoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-bis(difluormetoxi)fenil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-bis(difluormetoxi)fenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metóxi-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetilfenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2-flúor-6-metoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-diclorofenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2- pirimidinil) etanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2R,3S)-3-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-butanossulfonamida; (2R,3S)-3-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- butanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metóxi-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metóxi-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2-flúor-6-metoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2-flúor-6-metoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoxietoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-ciano-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-butanossulfonamida; (1R,2R)-1-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-1-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2- butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2- butanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metóxi-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metóxi-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida; (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metóxi-2-pirazinil)-2- butanossulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metóxi-2-pirazinil)-2- butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metóxi-2-pirazinil)-2- butanossulfonamida; (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metóxi-2-pirazinil)-2- butanossulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metóxi-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metóxi-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetóxi- 5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- butanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetóxi- 5-pirimidinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-butanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5- pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(2,4-dimetóxi-3- piridinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi- 2-propanossulfonamida; (2R,3S)-3-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,4-dimetóxi- 3-piridinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- butanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,4-dimetóxi- 3-piridinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- butanossulfonamida; (1R,2S)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida; (1S,2R)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-1-(3,3-difluorciclobutil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-1-(3,3-difluorciclobutil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(3,3-difluorciclobutil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-1-(3,3-difluorciclobutil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2- pirimidinil) etanossulfonamida; (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2- pirimidinil) etanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(3,5-dibromo-2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(5-(5-bromo-3-piridinil)-4-(2,6- dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(5-(5-ciclopropil-3-piridinil)-4-(2,6- dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-imidazo[1,2-a]piridin-2-il- 2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-imidazo[1,2-a]piridin-2-il- 2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-metóxi-N-(4-(4-metóxi-6-oxo-1,6- diidropirimidin-5-il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida; (1R,2S)-1-metóxi-N-(4-(2-metóxi-3-piridinil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metóxi-2-pirazinil)- 1-(1-metiletoxi)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metóxi-2-pirazinil)- 1-(1-metiletoxi)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(1-metiletoxi)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(1-metiletoxi)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metóxi-1- azetidinil)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metóxi-1- azetidinil)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metóxi-1- azetidinil)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metóxi-1- azetidinil)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-(3- piridinil)-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-bis(difluormetoxi)fenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi-4-hexino-2- sulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi-4-hexino-2- sulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metil-3- piridazinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metil-3- piridazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metil-3-piridazinil)-2- propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metil-3-piridazinil)-2- propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metil-3- piridazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metil-3- piridazinil)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2- butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- difluorfenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metóxi-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- difluorfenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(6-(metilamino)-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metóxi-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- difluorfenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2-metoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(6-bromo-3-metóxi-2-piridinil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirazinil)-2-butanossulfonamida; (3R,5S)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida; (3S,5R)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida; (2S,3R)-3-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5- pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metóxi-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metóxi-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metóxi-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida; (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(4-metóxi-6-oxo- 1,6-diidro-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(4-hidróxi-6-oxo- 1,6-diidro-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-2-butanossulfonamida; (3S,5S)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-metóxi-3-piperidinassulfonamida; (3S,5R)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-metóxi-3-piperidinassulfonamida; (3R,5S)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-metóxi-3-piperidinassulfonamida; (3R,5R)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-metóxi-3-piperidinassulfonamida; (3R,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-metóxi-3- piperidinassulfonamida; (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-metóxi-3- piperidinassulfonamida; (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-metóxi-3- piperidinassulfonamida; (3S,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-metóxi-3- piperidinassulfonamida; (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-(1- metiletoxi)-3-piperidinassulfonamida; (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-(1- metiletoxi)-3-piperidinassulfonamida; (3R,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-(1- metiletoxi)-3-piperidinassulfonamida; (3S,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-(1- metiletoxi)-3-piperidinassulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-1-(1- metiletoxi)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-1-(1- metiletoxi)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (3R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5- pirimidinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-piperidinassulfonamida; (3S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5- pirimidinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-piperidinassulfonamida; 1-ciclopropil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metanossulfonamida; (2S,3R)-N-(5-(5-ciano-3-piridinil)-4-(2,6- dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; ácido 5-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-((((1S,2R)-1-metil-2- (5-metil-2-pirimidinil)propil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-piridinacarboxílico; (2S,3R)-3-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(5-(6-metóxi-2- piridinil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-butanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-1-metóxi-N-(5-(6- metóxi-2-piridinil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(5-(6-metóxi-2-piridinil)-4-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(4-metóxi-2-oxo- 1,2-diidro-3-piridinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-cloro-2-piridinil)-N-(5-(6-metóxi-2- piridinil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-butanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-cloro-2-piridinil)-1-metóxi-N-(5-(6- metóxi-2-piridinil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(5-(6-metóxi-2-piridinil)-4-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metóxi-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-N-(5-(6-metóxi-2-piridinil)-4-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-metóxi-2-pirazinil)-N-(5-(6-metóxi-2- piridinil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-butanossulfonamida; (2S,3R)-3-(5-metóxi-2-piridinil)-N-(5-(6-metóxi-2- piridinil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-butanossulfonamida; ou (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-(hidroximetil)- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida.
[00167] 92. Em algumas modalidades, a invenção fornece o composto da modalidade 91 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
[00168] 93. Em algumas modalidades, a invenção fornece o composto da modalidade 91 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, em que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
[00169] 94. Uma composição farmacêutica, que compreende o composto de qualquer uma das modalidades 1-93 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, e pelo menos um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00170] 95. A composição farmacêutica da modalidade 94, que ainda compreende um agente terapêutico selecionado de um α-bloqueador, um β -bloqueador, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), um bloqueador do receptor de angiotensina (ARB), um bloqueador do canal de cálcio, um diurético, um inibidor da corrente de marca-passo, um ativador de miosina ou um inibidor de endopeptidase neutra (NEP).
[00171] 96. A composição farmacêutica da reivindicação 94, que ainda compreende um agente terapêutico selecionado de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) ou um bloqueador do receptor de angiotensina (ARB).
[00172] 97. Um método de tratamento de uma condição cardiovascular, o método compreendendo: a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma das modalidades 1-93 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, ou a composição farmacêutica da modalidade 94.
[00173] 98. O método da modalidade 97, em que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca.
[00174] 99. O método da modalidade 97, em que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida.
[00175] 100. O método da modalidade 97, em que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.
[00176] 101. O método da modalidade 97, em que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca sistólica crônica ou insuficiência cardíaca diastólica crônica.
[00177] 102. O método da modalidade 97, em que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca aguda.
[00178] 103. O método da modalidade 97, em que a condição cardiovascular é hipertensão.
[00179] 104. Um método de aumento da contratilidade cardíaca em um indivíduo que sofre de uma condição cardiovascular, o método compreendendo: a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma das modalidades 1-93 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, ou a composição farmacêutica da modalidade 94, em que a contratilidade cardíaca é aumentada após administração.
[00180] 105. Um método de aumento da fração de ejeção em um indivíduo que sofre de uma condição cardiovascular, o método compreendendo: a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma das modalidades 1-93 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, ou a composição farmacêutica da modalidade 94, em que a fração de ejeção é aumentada no indivíduo após administração.
[00181] 106. Um método de tratamento de uma condição em um indivíduo na qual se deseja ativar o receptor APJ, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma das modalidades 1-93 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes ou a composição farmacêutica da modalidade 94.
[00182] 107. O método da modalidade 106, em que a condição é obesidade ou diabetes.
[00183] 108. O método da modalidade 106, em que a condição é nefropatia diabética ou doença renal crônica.
[00184] 109. O método de qualquer uma das modalidades 97108, em que o método inclui a administração de pelo menos um agente terapêutico adicional ao indivíduo, em que o agente terapêutico adicional é selecionado de um α-bloqueador, um β-bloqueador, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), um bloqueador do receptor de angiotensina (ARB), um bloqueador do canal de cálcio, um diurético, um inibidor da corrente de marca-passo, um ativador de miosina ou um inibidor de endopeptidase neutra (NEP).
[00185] 110. O método de qualquer uma das modalidades 97108, em que o método inclui a administração de pelo menos um agente terapêutico adicional ao indivíduo, em que o agente terapêutico adicional é selecionado de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) ou um bloqueador do receptor de angiotensina (ARB).
[00186] 111. Um composto de qualquer uma das modalidades 1-93 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, ou a composição farmacêutica da modalidade 94 para uso no tratamento de uma condição cardiovascular.
[00187] 112. O composto da modalidade 111, em que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca.
[00188] 113. O composto da modalidade 111, em que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida.
[00189] 114. O composto da modalidade 111, em que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.
[00190] 115. O composto da modalidade 111, em que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca sistólica crônica ou insuficiência cardíaca diastólica crônica.
[00191] 116. O composto da modalidade 111, em que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca aguda.
[00192] 117. O composto da modalidade 111, em que a condição cardiovascular é hipertensão.
[00193] 118. Um composto de qualquer uma das modalidades 1-93 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes, ou a composição farmacêutica da modalidade 94 para uso na ativação do receptor APJ ou para o tratamento de uma condição na qual é desejável ativar o receptor APJ.
[00194] 119. O composto da modalidade 118, em que a condição é obesidade ou diabetes.
[00195] 120. O composto da modalidade 118, em que a condição é nefropatia diabética ou doença renal crônica.
[00196] 121. Um uso do composto de qualquer uma das modalidades 1-93 ou do sal farmaceuticamente aceitável deste, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição cardiovascular.
[00197] 122. O uso da modalidade 121, que ainda compreende um agente terapêutico selecionado de um α- bloqueador, um β-bloqueador, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), um bloqueador do receptor de angiotensina (ARB), um bloqueador do canal de cálcio, um diurético, um inibidor da corrente de marca-passo, um ativador de miosina ou um inibidor de endopeptidase neutra (NEP).
[00198] 123. O uso da modalidade 121, que ainda compreende um agente terapêutico selecionado de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) ou um bloqueador do receptor de angiotensina (ARB).
[00199] 124. O uso da modalidade 121, em que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca.
[00200] 125. O uso da modalidade 121, em que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida.
[00201] 126. O uso da modalidade 121, em que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.
[00202] 127. O uso da modalidade 121, em que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca sistólica crônica ou insuficiência cardíaca diastólica crônica.
[00203] 128. O uso da modalidade 121, em que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca aguda.
[00204] 129. O uso da modalidade 121, em que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca aguda.
[00205] 130. Um uso do composto de qualquer uma das modalidades 1-93 ou do sal farmaceuticamente aceitável deste, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes na preparação de um medicamento para ativação do receptor APJ ou para o tratamento de uma condição na qual é desejável ativar o receptor APJ.
[00206] 131. O uso da modalidade 130, em que a condição é obesidade ou diabetes.
[00207] 132. O uso da modalidade 130, em que a condição é nefropatia diabética ou doença renal crônica.
[00208] 133. Um regime de tratamento para uma doença cardiovascular, o regime compreendendo: o composto de qualquer uma das modalidades 1-93 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes.
[00209] 134. O regime de tratamento da modalidade 133, em que o regime ainda compreende um agente terapêutico selecionado de um α-bloqueador, um β-bloqueador, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), um bloqueador do receptor de angiotensina (ARB), um bloqueador do canal de cálcio, um diurético, um inibidor da corrente de marca-passo, um ativador de miosina ou um inibidor de endopeptidase neutra (NEP).
[00210] 135. O regime de tratamento da modalidade 133, em que o regime ainda compreende um agente terapêutico selecionado de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) ou um bloqueador do receptor de angiotensina (ARB).
[00211] 136. Um kit, o kit compreendendo: o composto de qualquer uma das modalidades 1-93 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes.
[00212] 137. O kit da modalidade 136, em que o kit ainda compreende um agente terapêutico selecionado de um α- bloqueador, um β-bloqueador, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), um bloqueador do receptor de angiotensina (ARB), um bloqueador do canal de cálcio, um diurético, um inibidor da corrente de marca-passo, um ativador de miosina ou um inibidor de endopeptidase neutra (NEP).
[00213] 138. O kit da modalidade 136, em que o kit ainda compreende um agente terapêutico selecionado de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) ou um bloqueador do receptor de angiotensina (ARB).
[00214] 139 Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula V, um sal deste, um tautômero deste ou um sal do tautômero:
Figure img0087
R1 é um piridil, piridonil ou N-óxido de piridina não substituído, ou é um piridil, piridonil ou N-óxido de piridina substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R1a; R1a, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -C2-C6 alquenil, -O- (C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -O-(C1- C6 haloalquil)-OH, -O-(C1-C6 haloalquil)-O-(C1-C6 alquil), - O-(C1-C6 perhaloalquil)-OH, -O-(C1-C6 perhaloalquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), N(C1-C6 alquil)2, C(=O)-(C1- C6 alquil), C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-C6 alquil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6 alquil), C(=O)N(C1-C6 alquil)2, fenil, C(=O)- (heterociclil), ou um grupo heterociclil, em que o grupo heterociclil do grupo C(=O)-(heterociclil) ou heterociclil é um anel de 3 a 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R3 é selecionado de um C1-C10 alquil não substituído, um C1-C10 alquil substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R3a, um grupo de fórmula (CR3bR3c)-Q, um grupo de fórmula -NH- (CR3bR3c)-Q, um grupo de fórmula (CR3bR3c)-C(=O)-Q, um grupo de fórmula (CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q, um grupo de fórmula (CR3b=CR3c)-Q ou um grupo de fórmula (heterociclil)-Q, em que o heterociclil do (heterociclil)-Q possui 5 a 7 membros do anel, dos quais 1, 2 ou 3 são heteroátomos selecionados de N, O ou S e é não substituído ou é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R3h; R3a, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), - O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, - NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3b e R3c são selecionados independentemente de -H, F, - Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3d e R3e são selecionados independentemente de -H, F, - Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3f e R3g são selecionados independentemente de -H, F, - Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3h, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2 ou oxo; Q é um grupo C6-C10 aril monocíclico ou bicíclico, um grupo heteroaril monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, um grupo C3-C8 cicloalquil, ou um grupo heterociclil de 3 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que o grupo C6-C10 aril, o grupo heteroaril, o grupo cicloalquil e o grupo heterociclil são não substituídos ou são substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes RQ; RQ, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -C2-C6 alquenil, -C2-C6 alquinil, -OH, -O-(C1- C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), N(C1-C6 alquil)2, C(=O)-(C1-C6 alquil), C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-C6 alquil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6 alquil), C(=O)N(C1-C6 alquil)2, -S(=O)2-(C1-C6 alquil), fenil, ou um grupo heteroaril, e o grupo Q heterociclil pode ser substituído com 1 substituinte oxo RQ; R4 é selecionado de um grupo C6-C10 aril monocíclico ou bicíclico, um grupo heteroaril monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S, ou um grupo heterociclil monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S, em que o grupo C6-C10 aril, o grupo heteroaril ou o grupo heterociclil são não substituídos ou são substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes R4a; e R4a, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, C(=O)-(C1-C6 alquil), C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-C6 alquil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6 alquil), ou C(=O)N(C1-C6 alquil)2, e o grupo heterociclil R4 pode ser ainda substituído com 1 substituinte oxo.
[00215] 140. O composto da modalidade 139, o sal deste, o tautômero deste ou o sal do tautômero, em que o composto possui qualquer um dos valores ou combinações de valores de R1, R1a, R3, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R4, R4a, Q ou RQ de qualquer uma das modalidades 2-62.
[00216] 141. Em outra modalidade, a invenção fornece um método para a preparação de um composto de Fórmula VI, um sal deste, um tautômero deste ou um sal do tautômero:
Figure img0088
o método compreendendo: a) a ciclização de um composto de Fórmula V, um sal deste, um tautômero deste ou um sal do tautômero na presença de um ácido ou uma base para formar o composto de Fórmula VI, o sal deste, o tautômero deste ou o sal do tautômero, f
Figure img0089
V em que: R1 é um piridil, piridonil ou N-óxido de piridina não substituído, ou é um piridil, piridonil ou N-óxido de piridina substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R1a; R1a, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -C2-C6 alquenil, -O- (C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -O-(C1- C6 haloalquil)-OH, -O-(C1-C6 haloalquil)-O-(C1-C6 alquil), - O-(C1-C6 perhaloalquil)-OH, -O-(C1-C6 perhaloalquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), N(C1-C6 alquil)2, C(=O)-(C1- C6 alquil), C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-C6 alquil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6 alquil), C(=O)N(C1-C6 alquil)2, fenil, C(=O)- (heterociclil), ou um grupo heterociclil, em que o grupo heterociclil do grupo C(=O)-(heterociclil) ou heterociclil é um anel de 3 a 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R3 é selecionado de um C1-C10 alquil não substituído, um C1-C10 alquil substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R3a, um grupo de fórmula (CR3bR3c)-Q, um grupo de fórmula -NH- (CR3bR3c)-Q, um grupo de fórmula (CR3bR3c)-C(=O)-Q, um grupo de fórmula (CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q, um grupo de fórmula (CR3b=CR3c)-Q ou um grupo de fórmula (heterociclil)-Q, em que o heterociclil do (heterociclil)-Q possui 5 a 7 membros do anel, dos quais 1, 2 ou 3 são heteroátomos selecionados de N, O ou S e é não substituído ou é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R3h; R3a, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), - O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, - NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3b e R3c são selecionados independentemente de -H, F, - Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3d e R3e são selecionados independentemente de -H, F, - Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3f e R3g são selecionados independentemente de -H, F, - Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3h, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -CN, -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2 ou oxo; Q é um grupo C6-C10 aril monocíclico ou bicíclico, um grupo heteroaril monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, um grupo C3-C8 cicloalquil, ou um grupo heterociclil de 3 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que o grupo C6-C10 aril, o grupo heteroaril, o grupo cicloalquil e o grupo heterociclil são não substituídos ou são substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes RQ; RQ, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -C2-C6 alquenil, -C2-C6 alquinil, -OH, -O-(C1- C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), N(C1-C6 alquil)2, C(=O)-(C1-C6 alquil), C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-C6 alquil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6 alquil), C(=O)N(C1-C6 alquil)2, -S(=O)2-(C1-C6 alquil), fenil, ou um grupo heteroaril, e o grupo Q heterociclil pode ser substituído com 1 substituinte oxo RQ; R4 é selecionado de um grupo C6-C10 aril monocíclico ou bicíclico, um grupo heteroaril monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S, ou um grupo heterociclil monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S, em que o grupo C6-C10 aril, o grupo heteroaril ou o grupo heterociclil são não substituídos ou são substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes R4a; e R4a, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, C(=O)-(C1-C6 alquil), C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-C6 alquil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6 alquil), ou C(=O)N(C1-C6 alquil)2, e o grupo heterociclil R4 pode ser ainda substituído com 1 substituinte oxo.
[00217] 142. O método da modalidade 141, em que R1, R1a, R3, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R4, R4a, Q ou RQ possuem quaisquer dos valores ou combinação de valores de qualquer uma das modalidades 2-62.
[00218] 143. O método da modalidade 141 ou modalidade 142, em que a ciclização ainda compreende o aquecimento do composto de Fórmula V, do sal deste, do tautômero deste ou do sal do tautômero na presença do ácido ou da base.
[00219] 144. O método da modalidade 143, em que o aquecimento do composto de Fórmula V, do sal deste, do tautômero deste ou do sal do tautômero compreende o aquecimento do composto até uma temperatura de 50°C até 100°C.
[00220] 145. O método da modalidade 143, em que o aquecimento do composto de Fórmula V, do sal deste, do tautômero deste ou do sal do tautômero compreende o aquecimento do composto até uma temperatura de 60°C até 85°C.
[00221] 146. O método de qualquer uma das modalidades 141-145, em que a ciclização do composto de Fórmula V, do sal deste, do tautômero deste ou do sal do tautômero é realizada na presença da base.
[00222] 147.O método de qualquer uma das modalidades 141- 146, em que a base é um hidróxido de metal.
[00223] 148. O método da modalidade 147, em que o hidróxido de metal é selecionado de NaOH ou LiOH.
[00224] 149. O método de qualquer uma das modalidades 146-148, em que a ciclização é realizada em um solvente de álcool.
[00225] 150. O método da modalidade 149, em que o álcool é isopropanol.
[00226] 151. O método de qualquer uma das modalidades 141-145, em que a ciclização ainda compreende o aquecimento do composto de Fórmula V, do sal deste, do tautômero deste ou do sal do tautômero na presença do ácido.
[00227] 152. O método da modalidade 151, em que o ácido é selecionado de um ácido sulfônico, um ácido carboxílico, ácido polifosfórico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico ou ácido clorídrico.
[00228] 153. O método da modalidade 152, em que o ácido sulfônico é ácido metanossulfônico.
[00229] 154. O método da modalidade 152, em que o ácido é ácido trifluoracético, ácido acético ou ácido tricloroacético.
[00230] 155. O método de qualquer uma das modalidades 151-154, em que a ciclização é realizada em um éter cíclico, um éter acíclico, N,N-dimetilformamida ou acetonitrila.
[00231] 156. O método da modalidade 155, em que a ciclização é realizada em um éter cíclico.
[00232] 157. O método da modalidade 156, em que o éter cíclico é selecionado de tetrahidrofurano, tetrahidropirano ou 1,4-dioxano.
[00233] 158. O método da modalidade 156, em que o éter cíclico é 1,4-dioxano.
[00234] 159. Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula VII, um sal deste, um tautômero deste ou um sal do tautômero:
Figure img0090
em que: R3e’ é um -C1-C6 alquil; R3g’ é selecionado de -C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, - C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, ou -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil); Q’ é um grupo heteroaril monocíclico de 6 membros com 1, 2 ou 3 N heteroátomos, em que o grupo heteroaril é não substituído ou é substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes RQ’; RQ’, em cada caso, é selecionado independentemente de F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1C6 perhaloalquil, -C2-C6 alquenil, -C2-C6 alquinil, -OH, -O- (C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), N(C1-C6 alquil)2, C(=O)-(C1-C6 alquil), C(=O)OH, C(=O)-O-(C1-C6 alquil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6 alquil), C(=O)N(C1-C6 alquil)2, ou - S(=O)2-(C1-C6 alquil).
[00235] 160. O composto da modalidade 159, o sal deste, o tautômero deste ou o sal do tautômero, em que Q’ é selecionado de um grupo piridinil, pirimidinil ou pirazinil que é não substituído ou é substituído com 1, ou 2 substituintes RQ’.
[00236] 161. O composto da modalidade 159, o sal deste, o tautômero deste ou o sal do tautômero, em que Q’ é selecionado de
Figure img0091
em que o símbolo
Figure img0092
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00237] 162. O composto da modalidade 159, o sal deste, o tautômero deste ou o sal do tautômero, em que Q’ é selecionado de
Figure img0093
em que o símbolo
Figure img0094
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
[00238] 163. O composto de qualquer uma das modalidades 159-162, o sal deste, o tautômero deste ou o sal do tautômero, em que R3e’ é um -CH3.
[00239] 164. O composto de qualquer uma das modalidades 159-163, o sal deste, o tautômero deste ou o sal do tautômero, em que R3g’ é um -C1-C6 alquil.
[00240] 165. O composto da modalidade 164, o sal deste, o tautômero deste ou o sal do tautômero, em que R3g’ é um - CH3.
[00241] 166. O composto de qualquer uma das modalidades 159-163, o sal deste, o tautômero deste ou o sal do tautômero, em que R3g’ é um -O-(C1-C6 alquil).
[00242] 167. O composto da modalidade 166, o sal deste, o tautômero deste ou o sal do tautômero, em que R3g’ é selecionado de -O-CH3, -O-CH2CH3 ou -O-CH(CH3)2.
[00243] 168. O composto de qualquer uma das modalidades 159-162, o sal deste, o tautômero deste ou o sal do tautômero, em que o composto é selecionado de
Figure img0095
[00244] Ainda em outras modalidades, a invenção fornece qualquer um dos compostos da modalidade 168.
[00245] Em algumas modalidades, o composto é um sal. Esses sais podem ser anidros ou associados com água como um hidrato. Em algumas modalidades, o composto pode estar em uma forma neutra como uma base ou um ácido.
[00246] Também são fornecidas composições farmacêuticas que incluem o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o tautômero deste, o sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes de acordo com qualquer uma das modalidades e pelo menos um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em algumas dessas modalidades, o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o tautômero deste, o sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes de acordo com qualquer uma das modalidades está presente em uma quantidade eficaz para o tratamento de uma condição cardiovascular ou outra condição como, por exemplo, obesidade ou diabetes, para ativação do receptor APJ. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para liberação oral enquanto, em outras modalidades, a composição farmacêutica é formulada para liberação intravenosa. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração oral uma vez ao dia ou QD, e em algumas dessas formulações é um comprimido em que a quantidade eficaz do ingrediente ativo varia de 5 mg até 60 mg, de 6 mg até 58 mg, de 10 mg até 40 mg, de 15 mg até 30 mg, de 16 mg até 25 mg ou de 17 mg até 20 mg. Em algumas dessas composições, a quantidade de ingrediente ativo é de 17 mg.
[00247] Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Em algumas dessas modalidades, o mamífero é um roedor. Em outras dessas modalidades, o mamífero é um canino. Ainda em outras modalidades, o indivíduo é um primata e, em algumas dessas modalidades, é um humano.
[00248] As composições ou formulações farmacêuticas para a administração dos compostos dessa invenção podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica. Todos os métodos incluem a etapa de colocação do ingrediente ativo em associação com o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas colocando-se uniformemente e intimamente o ingrediente ativo em associação com um carreador líquido ou um carreador sólido finamente dividido, ou ambos, e depois, se necessário, moldando-se o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto ativo objeto é incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo ou condição de doenças.
[00249] As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo pode estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, pastilhas, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. Composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas. Essas composições podem conter um ou mais agentes selecionados de agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Comprimidos podem conter o ingrediente ativo misturado com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis atóxicos que são adequados à fabricação de comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem não ser revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal e, assim, fornecer uma ação sustentada ao longo de um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo como, por exemplo, monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, pode ser empregado. Eles também podem ser revestidos pelas técnicas descritas nas Patentes U.S. Nos 4.356.108, 4.166.452 e 4.265.874, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência, para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada.
[00250] As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou cápsulas de gelatina macia, nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
[00251] Suspensões aquosas contêm os materiais ativos misturados com excipientes adequados à fabricação de suspensões aquosas. Esses excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umidificantes podem ser uma fosfatida de ocorrência natural como, por exemplo, lecitina, ou produtos da condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol como, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano de polietileno. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etil ou n-propil, p- hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes, e um ou mais agentes adoçantes, por exemplo, sacarose ou sacarina.
[00252] Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em óleo mineral como, por exemplo, parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como aqueles citados acima, e agentes flavorizantes, podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante como, por exemplo, ácido ascórbico.
[00253] Pós e grânulos dispersíveis adequados à preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo misturado com um agente dispersante ou umidificante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.
[00254] As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida, ou misturas destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatidas de ocorrência natural, por exemplo, grãos de soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e agentes flavorizantes.
[00255] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Essas formulações também podem conter um demulcente, um conservante, agentes flavorizantes e corantes e antioxidantes.
[00256] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injetável. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida com o uso daqueles agentes dispersante ou umidificantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente atóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer mescla de óleo fixo pode ser empregada, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como, por exemplo, ácido oléico, encontra utilidade na preparação de injetáveis.
[00257] As composições farmacêuticas também podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Essas composições podem ser preparadas por mistura do fármaco com um excipiente não irritante adequado que seja sólido em temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Esses materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis.
[00258] Para uso tópico, cremes, pomadas, geléias, soluções ou suspensões etc., contendo os compostos da invenção são empregadas. Como usado nesse relatório descritivo, aplicação tópica também visa incluir o uso de colutórios e gargarejos.
[00259] Os compostos da invenção podem ser administrados para fornecer distribuição sistêmica do composto dentro do paciente. Portanto, em algumas modalidades, os compostos da invenção são administrados para produzir um efeito sistêmico no corpo.
[00260] Como indicado acima, os compostos da invenção podem ser administrados por meio de administração oral, mucosa (incluindo sublingual, bucal, retal, nasal ou vaginal), parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, injeção em bolo, intra-arterial ou intravenosa), transdérmica ou tópica. Em algumas modalidades, os compostos da invenção são administrados por meio de administração mucosa (incluindo sublingual, bucal, retal, nasal ou vaginal), parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, injeção em bolo, intra-arterial ou intravenosa), transdérmica ou tópica. Em outras modalidades, os compostos da invenção são administrados por meio de administração oral. Ainda em outras modalidades, os compostos da invenção não são administrados por meio de administração oral.
[00261] Quantidades terapeuticamente eficazes diferentes podem ser aplicáveis para condições diferentes, com será facilmente conhecido por aqueles habilitados na técnica. Similarmente, quantidades suficientes para tratar ou evitar essas condições, mas insuficientes para causar, ou suficientes para reduzir, efeitos adversos associados com terapias convencionais, também estão englobadas pelas quantidades de dosagem e esquema de frequência de doses descritos acima.
[00262] O composto da invenção, o sal farmaceuticamente aceitável deste, o tautômero deste, o sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes pode encontrar utilidade no tratamento de diversas condições. Por exemplo, em algumas modalidades, a invenção compreende métodos ou usos que incluem o uso ou administração do composto, do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes da invenção, no tratamento de um indivíduo que sofre de uma condição cardiovascular. Em algumas modalidades, a condição cardiovascular inclui, sem limitação, doença cardíaca coronária, acidente vascular encefálico, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca diabética, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, cardiomiopatia, infarto do miocárdio, remodelagem miocárdica após cirurgia cardíaca, doença cardíaca valvular, hipertensão incluindo, hipertensão essencial, hipertensão pulmonar, hipertensão portal, hipertensão sistólica, aneurisma aórtico como, por exemplo, aneurisma aórtico abdominal, ou fibrilação atrial, incluindo melhora de arritmia. Em algumas modalidades, a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca. Em algumas dessas modalidades, a insuficiência cardíaca é insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, enquanto em outras modalidades ela é insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. Em outras dessas modalidades, o indivíduo pode ter insuficiência cardíaca sistólica ou insuficiência cardíaca diastólica crônica e o composto é, dessa forma, útil no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca com disfunção sistólica e no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca com disfunção diastólica. Em algumas modalidades, a condição cardiovascular pode ser insuficiência cardíaca aguda, enquanto, em outras modalidades, a condição cardiovascular é hipertensão.
[00263] Como observado, os compostos da invenção podem ser usados para tratar diversas doenças e distúrbios. Dessa forma, em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado de insuficiência cardíaca aguda descompensada, insuficiência cardíaca crônica, hipertensão pulmonar, fibrilação atrial, síndrome de Brugada, taquicardia ventricular, aterosclerose, hipertensão, reestenose, doenças cardiovasculares isquêmicas, cardiomiopatia, fibrose cardíaca, arritmia, retenção de água, diabetes, diabetes gestacional, obesidade, doença arterial periférica, acidentes cerebrovasculares, ataques isquêmicos transitórios, lesões cerebrais traumáticas, esclerose lateral amiotrófica, lesões por queimadura, queimadura solar, edema e pré-eclâmpsia em um indivíduo. Esses métodos incluem a administração de um composto da invenção, de um sal farmaceuticamente aceitável deste, de um tautômero deste, de um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, de um estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, de uma mistura destes, ou de uma composição farmacêutica que inclui qualquer um desses a um indivíduo necessitado.
[00264] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de aumento da contratilidade cardíaca em um indivíduo que sofre de uma condição cardiovascular, que inclui a administração do composto, do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes da invenção ao indivíduo. O aumento da contração cardíaca pode levar a melhoras significantes nos métodos para o tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca.
[00265] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de aumento do relaxamento cardíaco em um indivíduo que sofre de uma condição cardiovascular, que inclui a administração do composto, do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes da invenção ao indivíduo. O aumento do relaxamento cardíaco pode levar a melhoras significantes nos métodos para o tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca.
[00266] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de aumento do acoplamento ventricular arterial em um indivíduo que sofre de uma condição cardiovascular, que inclui a administração do composto, do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes da invenção ao indivíduo. O aumento do acoplamento ventricular arterial pode levar a melhoras significantes nos métodos para o tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca.
[00267] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de aumento da fração de ejeção em um indivíduo que sofre de uma condição cardiovascular, que inclui a administração do composto, do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes da invenção ao indivíduo.
[00268] Os compostos da invenção também podem encontrar benefício potencial no aumento do relaxamento cardíaco e, dessa forma, encontrar utilidade no tratamento de certos pacientes com insuficiência cardíaca. Os compostos da invenção podem, dessa forma, encontrar utilidade no aumento da função inotrópica em algumas modalidades e também podem encontrar utilidade no aumento da função lusitrópica.
[00269] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de uma condição em um indivíduo na qual se deseja ativar o receptor APJ. Esses métodos incluem administração do composto, do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes da invenção ao indivíduo. Em algumas dessas modalidades, a condição é obesidade ou diabetes, enquanto, em outras modalidades, a condição é nefropatia diabética ou doença renal crônica. Em algumas dessas modalidades, a condição é diabetes tipo II. Em outras modalidades, a condição é caquexia cardíaca.
[00270] Os compostos da invenção podem encontrar utilidade no tratamento de várias outras condições. Por exemplo, os compostos da invenção podem encontrar utilidade no tratamento de pacientes com condições relacionadas à perfusão renal, hiperglicemia, aquarese e diurese. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de um desses indivíduos, que inclui a administração do composto, do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes da invenção ao indivíduo. Os compostos da invenção podem ainda encontrar utilidade na regulação de arginina- vasopressina (AVP) e na regulação do receptor de angiotensina (AT1R).
[00271] Os compostos da invenção podem encontrar utilidade no tratamento de várias outras condições ou na produção de resultados finais ou resultados desejados. Por exemplo, os compostos da invenção podem encontrar utilidade na ativação de células-tronco, mais especificamente células- tronco cardíacas, e ainda mais especificamente células- tronco cardíacas endógenas. Dessa forma, os compostos da invenção podem encontrar utilidade na ativação de células- tronco do coração em um indivíduo, por exemplo, em um paciente humano. Os compostos da invenção podem ainda encontrar utilidade no recrescimento de tecido e na ajuda à recuperação funcional após transplante de células como, por exemplo, células com células-tronco mesenquimais derivadas da medula óssea. Os compostos da invenção também podem encontrar utilidade no aumento da proliferação de célula- tronco cardíaca e podem ser usados para fazê-lo em pacientes que sofreram um infarto do miocárdio. Como outro exemplo, os compostos da invenção podem encontrar utilidade na redução do tamanho do infarto, na promoção do reparo cardíaco e na ativação de células-tronco e progenitoras em indivíduos pós- infarto do miocárdio. Ainda outro exemplo, os compostos da invenção podem ser usados durante cirurgia, por exemplo, cirurgia de derivação cardíaca ou procedimentos de transplante do coração como um terapêutico para reduzir a lesão de reperfusão. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de um desses indivíduos ou de melhora da condição em um indivíduo, que inclui a administração do composto, do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes da invenção ao indivíduo.
[00272] Alguns métodos da invenção compreendem a administração de um composto da invenção e um agente terapêutico adicional (ou seja, um agente terapêutico diferente de um composto da invenção). Dessa forma, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com pelo menos outro agente terapêutico. Exemplos de agentes terapêuticos adicionais incluem, sem limitação, antibióticos, agentes antieméticos, antidepressivos, agentes antifúngicos, agentes antiinflamatórios, agentes antineoplásicos, agentes antivirais, agentes citotóxicos, e outros agentes anticâncer, agentes imunomoduladores, alfa- interferons, β-interferons, agentes alquilantes, hormônios e citocinas. Em uma modalidade, a invenção engloba a administração de um agente terapêutico adicional que é usado para tratar indivíduos com insuficiência cardíaca crônica ou hipertensão.
[00273] Como descrito acima, alguns métodos da invenção compreendem a administração de um composto da invenção e um agente terapêutico adicional (ou seja, um agente terapêutico diferente de um composto da invenção). Em algumas modalidades, a invenção engloba a administração de um agente terapêutico adicional que é usado para tratar indivíduos com insuficiência cardíaca crônica ou hipertensão. Em algumas modalidades, a invenção compreende métodos ou usos que incluem o uso de um composto, do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes da invenção e um agente terapêutico como, por exemplo, sem limitação, um α-bloqueador, um β-bloqueador, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), um bloqueador do receptor de angiotensina (ARB), um bloqueador do canal de cálcio, um diurético, um inibidor da corrente de marca-passo, um ativador de miosina, um inibidor de endopeptidase neutra (NEP), um vasodilatador, um antagonista da aldosterona, um natriurético, um salurético, um hipertensivo que age centralmente, um inibidor da aldosterona sintase, ou um antagonista do receptor de endotelina. Em algumas modalidades, a invenção compreende métodos ou usos que incluem o uso de um composto, do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes da invenção e um agente terapêutico selecionado de um α-bloqueador, um β -bloqueador, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), um bloqueador do receptor de angiotensina (ARB), um bloqueador do canal de cálcio, um diurético, um inibidor da corrente de marca-passo, um ativador de miosina ou um inibidor de endopeptidase neutra (NEP). Em algumas dessas modalidades, a invenção inclui um método que inclui a administração de um composto da invenção, do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes e um agente terapêutico adicional como, por exemplo, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) ou um bloqueador do receptor de angiotensina (ARB). Em algumas dessas modalidades, o agente terapêutico adicional é, dessa forma, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), enquanto em outras ele é um bloqueador do receptor de angiotensina (ARB). Em outras dessas modalidades, a invenção inclui um método que inclui a administração de um composto da invenção, do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes e um agente terapêutico adicional como, por exemplo, um inibidor de endopeptidase neutra (NEP). Em outras dessas modalidades, a invenção inclui um método que inclui a administração de um composto da invenção, do sal farmaceuticamente aceitável deste, do tautômero deste, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, do estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou da mistura destes e um agente terapêutico adicional como, por exemplo, um inibidor da corrente de marca-passo. Em algumas modalidades, o método de uso pode incluir dois ou mais agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, em algumas modalidades, a invenção pode incluir um composto da invenção, o sal farmaceuticamente aceitável deste, o tautômero deste, o sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, o estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou a mistura destes e agentes terapêuticos adicionais como por exemplo, um inibidor da ACE e um inibidor de NEP.
[00274] Agentes terapêuticos como, por exemplo, α- bloqueadores podem ser usados em conjunto com os compostos da invenção. Exemplos de α-bloqueadores incluem, sem limitação, doxazosin, prazosin, tamsulosin, e terazosin e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00275] Agentes terapêuticos como, por exemplo, β- bloqueadores, podem ser usados em conjunto com os compostos da invenção. Exemplos de β-bloqueadores incluem, sem limitação, acebutolol, acetutolol, atenolol, bisoprol, bupranolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, esmolol, mepindolol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, taliprolol, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00276] Bloqueadores do canal de cálcio também podem ser usados como agentes terapêuticos em conjuntos com os compostos da presente invenção. Exemplos de bloqueadores do canal de cálcio, incluem, sem limitação, diidropiridinas (DHPs) e não-DHPs. Exemplos de DHPs incluem, sem limitação, amlodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, nigulpidina, nilutipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, nivaldipina, riosidina, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de Não-DHPs incluem, sem limitação, anipamil, diltiazem, fendilina, flunarizina, gallopamil, mibefradil, prenilamina, tiapamil, verapamil, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00277] Diuréticos também podem ser usados em conjunto com os compostos da presente invenção. Exemplos incluem, sem limitação, derivados de tiazida como, por exemplo, sem limitação, amilorida, clortalidona, clorotiazida, hidroclorotiazida e metilclorotiazida e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00278] Agentes hipertensivos que agem centralmente também podem ser usados em conjunto com os compostos da presente invenção. Exemplos, incluem, sem limitação, clonidina, guanabenz, guanfacina, metildopa, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00279] Inibidores da ACE podem ser usados em conjunto com os compostos da presente invenção. Exemplos de inibidores da ACE que podem ser usados incluem, sem limitação, alaceptril, benazepril, benazaprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, analaprilat, fosinopril, Lisinopril, moexipiril, moveltopril, perindopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spriapril, temocapril, trendolapril e zofenopril, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de alguns inibidores duplos de ACE/NEP incluem, sem limitação omapatrilat, fasidotril e fasidotrilat, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00280] ARBs também podem ser usados como agentes terapêuticos em conjunto com os compostos da presente invenção. Exemplos de ARBs incluem, sem limitação, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan, e valsartan e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de alguns inibidores duplos de ARB/NEP incluem, sem limitação combinações de valsartan e sacubitril, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00281] Inibidores de NEP também podem ser usados como agentes terapêuticos em conjunto com os compostos da presente invenção. Um exemplo de um inibidor de NEP inclui, sem limitação, sacubitril e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00282] Inibidores da aldosterona sintase também podem ser usados como agentes terapêuticos em combinação com os compostos da presente invenção. Exemplos de inibidores da aldosterona sintase incluem, sem limitação, anastrozol, fadrozol e exemestano, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00283] Antagonistas da endotelina são outros agentes terapêuticos que podem ser usados em conjunto com os compostos da presente invenção. Exemplos incluem, sem limitação, bosentan, enrasentan, atrasentan, darusentan, macitentan, sitaxentan e tezosentan, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00284] Inibidores da corrente de marca-passo (If) também podem ser usados em conjunto com os compostos da invenção. Um exemplo de um inibidor da corrente de marca-passo é ivabradina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00285] Ativadores de miosina também podem ser usados em conjunto com os compostos da invenção. Exemplos de ativadores de miosina include ativadores de miosina cardíaca.
[00286] Será reconhecido que, para as finalidades desse pedido, um agente terapêutico diferente de um da presente invenção inclui compostos tais como pró-fármacos conhecidos que são convertidos no agente terapêutico após administração. Por exemplo, um composto sem atividade antineoplásica, mas que é convertido em um agente antineoplásico no corpo após administração, pode ser administrado juntamente com um composto da invenção. Como outro exemplo, sacubitril é considerado um inibidor de NEP para as finalidades desse pedido, embora seja um pró-fármaco que é convertido em sacubitrilat por desetilação por meio de esterases.
[00287] Quando administrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas que são administradas ao mesmo tempo ou sequencialmente em tempos diferentes, ou os agentes terapêuticos podem ser dados como uma composição única. A frase “coterapia” (ou “terapia combinada”), na definição do uso de um composto da presente invenção e de outro agente farmacêutico, visa englobar a administração de cada agente de forma sequencial em um regime que fornecerá efeitos benéficos da combinação de fármacos, e também visa englobar a co-administração desses agentes de uma forma substancialmente simultânea, por exemplo, em uma cápsula única que possui uma proporção fixa desses agentes ativos ou em múltiplas cápsulas separadas para cada agente. Especificamente, a administração de compostos da presente invenção pode ser em conjunto com terapias adicionais conhecidas por aqueles habilitados na técnica na prevenção ou tratamento de condições cardiovasculares.
[00288] Se formulada como uma dose fixa, esses produtos combinados empregam os compostos dessa invenção dentro das faixas de dosagem aceitas. Compostos de qualquer de uma das modalidades descritas nesse relatório descritivo também podem ser administrados sequencialmente com agentes conhecidos para uso no tratamento de condições cardiovasculares como, por exemplo, insuficiência cardíaca e hipertensão, quando a formulação da combinação é inapropriada. A invenção não está limitada na sequência de administração, na medida em que os compostos da invenção podem ser administrados antes, simultaneamente ou depois da administração de uma agente terapêutico conhecido.
[00289] A invenção é adicionalmente descrita por referência aos exemplos seguintes, que visam exemplificar a invenção reivindicada, mas não a limitar de modo algum.
EXEMPLOS
[00290] A menos que observado de forma diferente, todos os materiais foram obtidos de fornecedores comerciais e foram usados sem purificação adicional. Solventes anidros foram obtidos de Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI) e usados diretamente. Todas as reações que envolvem reagentes sensíveis ao ar ou à umidade foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio ou de argônio. A pureza foi medida usando sistemas de cromatografia líquida de alto rendimento (HPLC) Agilent 1100 Series com detecção UV a 254 nm e 215 nm (Sistema A: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4,6 x 150 mm, 5 mícrons, ACN 5 a 100% em H2O com TFA 0,1% por 15 min a 1,5 ml/minuto; Sistema B: Zorbax SB-C8, 4,6 x 75 mm, ACN 10 a 90% em H2O com ácido fórmico 0,1% por 12 min a 1,0 ml/minuto). Cromatografia em sílica gel foi geralmente realizada com cartuchos pré-embalados de sílica gel (Biotage ou Teledyne- Isco). Espectros de 1H-RNM foram registrados em um espectrômetro Bruker AV-400 (400 MHz) ou um espectrômetro Varian 400 MHz em temperatura ambiente, ou os espectros de RNM foram coletados com um espectrômetro Bruker Avance III operando em uma frequência de próton de 500,13 MHz usando uma sonda de fluxo de 10 μl Protasis CapNMR. Amostras de RNM foram liberadas à sonda de fluxo usando um sistema de automação Protasis One-Minute NMR™ composto por um gerenciador de amostras Discovery Tower™ e um manipulador de líquidos Waters feito por CTC, Suíça (Modelo 2777). Todos os prótons observados são registrados como partes por milhão (ppm) downfield de tetrametilsilano (TMS) ou outra referência interna no solvente apropriado indicado. Os dados são registrados da seguinte forma: deslocamento químico, multiplicidade (s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, br = amplo, m = multipleto), constantes de acoplamento e número de prótons. Dados espectrais de massa (MS) de baixa resolução foram determinados em um LC-MS Agilent 1100 Series com detecção UV a 254 nm e 215 nm e um modo de eletrospray de ressonância baixa (ESI).
[00291] As seguintes abreviações são usadas para se referir aos vario reagentes e solventes: ACN Acetonitrila AcOH Ácido Acético CV Volume de coluna d dia ou dias DAST Trifluoreto de dietilamino-enxofre DCM Diclorometano DIEA N,N-Diisopropiletilamina DMF N,N-Dimetilformamida DMA Dimetilacetamida DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMSO Dimetilsulfóxido EDCI 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol h hora ou horas HATU 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorfosfato IPA Isopropanol min minuto ou minutos LAH Hidreto de lítio-alumínio MeOH Metanol MTBE Éter metil t-butílico NBS N-Bromossuccinimida NMP N-Metilpirrolidona RT Temperatura ambiente TBAF Fluoreto de tetrabutilamônio TBME Éter t-Butil metílico TBS t-Butildimetilsilano TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoracético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografia de camada delgada Exemplo 1: Preparação de 2-isotiocianato-1,3- dimetoxibenzeno.
Figure img0096
[00292] 2-Isotiocianato-1,3-dimetoxibenzeno, Exemplo 1.0. A uma solução de 2,6-dimetoxianilina (500 g, 3,25 mol, 1 equivalente) em DCM (5,0 litros) foi adicionada 2,6- lutidina (1,5 litro, 13,0 mol, 4 equivalentes). A mistura de reação foi resfriada até 0°C (temperatura interna) e CSCl2 (374 ml, 4,88 mol, 1,5 equivalente) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi deixada em agitação por 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em sílica gel para fornecer o composto do título 1.0, 2-isotiocianato-1,3-dimetoxibenzeno como um sólido branco (1,06 g, 2,80 mol, 86%). LCMS (ESI íon positivo) m/z: 196 (M+H)+. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,16 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 3,90 (s, 6H).
[00293] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 1.0 usando o material de partida conhecido como descrito.
Figure img0097
Figure img0098
Exemplo 1.3: Preparação de 3-isotiocianato-1-metil-1H- indol.
Figure img0099
[00294] terc-butil (1-metil-1H-indol-3-il)carbamato, Exemplo 1.31: A uma solução agitada de ácido 1-metilindol- 3-carboxílico (disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) (10 g, 57,1 mmol) em THF (190 ml) foi adicionada TEA (7,9 ml, 57,1 mmol), seguida por difenil fosforil azida (12,3 ml, 57,1 mmol). A reação foi agitada por 36 h, e depois a reação foi concentrada sob vácuo e colocada em terc-butanol (54,6 ml). A reação foi ainda agitada a 90°C ao longo do fim de semana. A seguir, água foi adicionada à reação e a mistura foi extraída com EtOAc e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em sílica gel eluindo com EtOAc 0-30% em hexanos para gerar 1,31 (7,1 g, 28,8 mmol, 51%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 247,3 (M+H)+.
Figure img0100
[00295] 1-Metil-1H-indol-3-amina, Exemplo 1.32: A uma solução agitada de 1,31 (7,1 g, 28,8 mmol) em EtOAc (96 ml) foi adicionado HCl concentrado (28,8 ml). A reação foi então agitada por 7 d. A seguir, a mistura foi parcialmente concentrada sob vácuo para formar um precipitado que foi retirado por filtração. O sólido 1.32 (1,0 g, 6,84 mmol) foi empregado sem purificação adicional na etapa seguinte. LCMS- ESI (POS.) m/z: 147,2 (M+H)+.
Figure img0101
[00296] 3-Isotiocianato-1-metil-1H-indol, Exemplo 1.3: A uma solução agitada de 1,1’’-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (1,6 g, 6,84 mmol) em DCM seco (17,1 ml) foi adicionada uma solução de 1-metil-1H-indol-3-amina 1.32 (1 g, 6,84 mmol) em DCM (17,1 ml) por meio de um funil de adição em temperatura ambiente ao longo de 40 min. A reação foi ainda agitada por 16 h. A seguir, a reação foi concentrada sob vácuo e purificada em uma coluna de sílica gel, empregando um gradiente de EtOAc 0-30% em heptanos, para gerar 1.3 como um sólido branco (1,0 g, 5,31 mmol, 78%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 189,1 (M+H)+. Exemplo 1.4: Preparação de 2-isotiocianato-1,3- di([2H3]metóxi)benzeno.
Figure img0102
[00297] Etapa 1: 2-bromo-1,3-di([2H3]metóxi)benzeno, Exemplo 1.41. A um frasco de fundo redondo contendo 2- bromorresorcinol (1,00 g, 5,29 mmol, Chem Impex International) foram adicionados DMF (10 ml), carbonato de potássio (1,828 g, 13,23 mmol) e iodeto de metila-D3 (0,988 ml, 15,87 mmol, IsoTec). A reação foi agitada em temperatura ambiente sob N2 por 20 h. A reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 40 ml), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4) e concentradas. A purificação por cromatografia instantânea (40 g de SiO2 EtOAc 0- 20%/hexanos) gerou 2-bromo-1,3-di([2H3]metóxi)benzeno (1.41, 1,06 g, 4,75 mmol, 90% de rendimento) como um sólido branco.
[00298] Etapa 2: 2-Amino-1,3-di([2H3]metóxi)benzeno, Exemplo 1.42. A um frasco de fundo redondo de 25 ml contendo 2-bromo-1,3-di([2H3]metóxi)benzeno (Exemplo 1.41, 960 mg, 4,30 mmol), 2,2,2-trifluoracetamida (973 mg, 8,61 mmol), carbonato de potássio (2379 mg, 17,21 mmol), e iodeto de cobre (I) (164 mg, 0,861 mmol) foram adicionados ACN (10 ml) e trans-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,166 ml, 1,72 mmol). A suspensão azul brilhante foi borrifada com argônio por 5 min, e depois o frasco foi adaptado com um condensador resfriado a ar e aquecido em um banho de óleo a 80°C e agitado por 16 h sob N2. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, MeOH (5 ml) e H2O (5 ml) foram adicionados, e a reação foi aquecida em um banho de óleo a 65°C por 7 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e EtOAc (25 ml) e água (25 ml) foram adicionados. A mistura foi transferida para um funil de separação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída EtOAc (50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 ml), salmoura (100 ml), secos (MgSO4), filtrados e concentrados para gerar a amina como uma espuma castanha. A purificação por cromatografia instantânea (12 g de SiO2, EtOAc:EtOH 0-100% 3:1/heptano) gerou 2-amino-1,3- di([2H3]metóxi)benzeno (1.42, 400 mg, 2,51 mmol, 58% de rendimento) como uma espuma castanha. LCMS-ESI (POS.) m/z: 160,2 (M+H)+.
[00299] 2-Isotiocianato-1,3-di([2H3]metóxi)benzeno, Exemplo 1.4. A um frasco de fundo redondo de 100 ml contendo 2-amino-1,3-di([2H3]metóxi)benzeno (1.42, 400 mg, 2,51 mmol) em DCM (20 ml) em temperatura ambiente foi adicionada 1,1’’- tiocarbonildi-2(1H)-piridona (613 mg, 2,64 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente sob N2 por 16 h. A mistura de reação foi então concentrada até 10 ml e diretamente purificada por cromatografia instantânea (40 g de SiO2, EtOAc 20-100%/hexanos) para fornecer 1.4 (480 mg, 2,39 mmol, 95% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ = 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H). LCMS- ESI (POS.) m/z: 202,2 (M+H)+. Exemplo 1.5: Preparação de 1,3-bis(difluormetoxi)-2- isotiocianatobenzeno.
Figure img0103
[00300] Etapa 1: 2-Bromo-1,3-bis(difluormetoxi)benzeno 1.51. A um frasco de fundo redondo contendo 2- bromorresorcinol (1,07 g, 5,66 mmol, Chem Impex International) foram adicionados DMF (10 ml), carbonato de césio (5,53 g, 16,98 mmol) e 2-cloro-2,2-difluoracetato de sódio (2,59 g, 16,98 mmol, Aldrich). A reação foi aquecida em um banho de óleo a 100°C sob N2 por 3 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (25 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas. A purificação por cromatografia instantânea (40 g de SiO2, EtOAc 0- 20%/hexanos) gerou 2-bromo-1,3-bis(difluormetoxi)benzeno (1.51, 680 mg, 2,35 mmol, 41,6% de rendimento) como um óleo incolor, transparente.
[00301] Etapa 2: 2,6-bis(difluormetoxi)anilina 1.52. A um frasco de fundo redondo contendo 2-bromo-1,3- bis(difluormetoxi)benzeno (1.51, 410 mg, 1,42 mmol) foram adicionados iodeto de cobre (I) (54,0 mg, 0,28 mmol), azida de sódio (277 mg, 4,26 mmol), e (+)-sódio l-ascorbato (56,2 mg, 0,28 mmol). EtOH (5 ml) e água (2 ml) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada sob N2 e desgaseificada com Ar por 10 min. Trans-N,N’-dimetil-1,2,ciclohexanodiamina (44,7 μl, 0,28 mmol) foi adicionada por meio de seringa, e a suspensão azul foi aquecida em um banho de óleo a 80°C por 18 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída em cloreto de amônio/hidróxido de amônio aquoso saturado 9/1 (50 ml), e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com cloreto de amônio/hidróxido de amônio aquoso saturado 9/1 (20 ml), secas (MgSO4), e concentradas para gerar um óleo marrom (1,52), que foi usado sem purificação na etapa seguinte. O óleo de acima foi dissolvido em THF (5 ml) e água (2 ml) e trimetilfosfino (solução de 1,0 M em THF, 1,4 ml, 1,4 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada sob N2 por 4 h em temperatura ambiente. A reação foi derramada em bicarbonato de sódio aquoso saturado (25 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas para gerar um óleo amarelo. A purificação por cromatografia instantânea (12 g de SiO2, EtOAc 0-50%/hexanos) gerou 2,6-bis(difluormetoxi)anilina (1.52, 106 mg, 0,47 mmol, 33% de rendimento ao longo de 2 etapas) como um óleo amarelo claro. LCMS-ESI (POS.) m/z: 226,1 (M+H)+.
[00302] Etapa 3: 1,3-bis(difluormetoxi)-2- isotiocianatobenzeno 1.5. A um frasco de fundo redondo com 2,6-bis(difluormetoxi) anilina (251 mg, 1,12 mmol) em DCM (5 ml) em temperatura ambiente foi adicionada 1,1’’- tiocarbonildi-2(1H)-piridona (272 mg, 1,17 mmol, Aldrich). A reação foi agitada em temperatura ambiente sob N2 por 5,5 h. A mistura de reação obtida foi concentrada para gerar um sólido laranja, que foi usado sem purificação adicional. Exemplo 1.6: Preparação de 4-isotiocianatopiridina.
Figure img0104
[00303] 4-Isotiocianatopiridina, Exemplo 1.6. A um frasco de 20 ml contendo piridin-4-amina (30,0 mg, 0,32 mmol, Aldrich) em DCM (2 ml) em temperatura ambiente foi adicionada 1,1’’-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (78 mg, 0,34 mmol, Aldrich). A reação foi agitada em temperatura ambiente sob N2 por 5 h. A reação foi concentrada para gerar um sólido laranja, que foi usado sem purificação adicional. LCMS-ESI (POS.) m/z: 137,1 (M+H)+. Exemplo 1.7: Preparação de 1-etóxi-2-isotiocianato-3- metoxibenzeno.
Figure img0105
[00304] Etapa 1: 1-etóxi-3-metóxi-2-nitrobenzeno, Exemplo 1.71. A um frasco contendo 1-flúor-3-metóxi-2- nitrobenzeno (219 mg, 1,28 mmol, Apollo Scientific) sob N2 foram adicionados EtOH (1 ml) e 2-metilpropan-2-olato de potássio (1,0 M em THF), 2,56 ml, 2,56 mmol). A reação foi agitada sob N2 em temperatura ambiente por 73 h. A reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4) e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia instantânea (12 g de SiO2, EtOAc 0-50%/hexanos) gerou 1- etóxi-3-metóxi-2-nitrobenzeno como um óleo castanho claro, que foi isolado como como uma mistura 2:1 de produto desejado e um subproduto indesejado (que não foi caracterizado), e a mistura foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00305] Etapa 2: 2-etóxi-6-metoxianilina, Exemplo 1.72. A 1-etóxi-3-metóxi-2-nitrobenzeno (1,71) foram adicionados pó de ferro (142 mg, 2,54 mmol) e cloreto de amônio (27,1 mg, 0,507 mmol). EtOH (8 ml) e H2O (0,8 ml) foram adicionados, e o frasco foi lacrado e aquecido em um banho de óleo a 80°C por 2 h. A suspensão foi filtrada e o filtrado concentrado. A purificação por cromatografia instantânea (12 g de SiO2, EtOAc 0-50%/hexanos) gerou 2-etóxi-6-metoxianilina (1,72) como um óleo amarelo claro. LCMS-ESI (POS.) m/z: 168,2 (M+H)+.
[00306] Etapa 3: 1-etóxi-2-isotiocianato-3- metoxibenzeno, Exemplo 1.7. A um frasco de fundo redondo de 50 ml contendo 2-etóxi-6-metoxianilina (85 mg, 0,508 mmol) em DCM (5 ml) em temperatura ambiente foi adicionada 1,1’- tiocarbonil-bis(piridin-2(1H)-ona) (118 mg, 0,51 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente sob N2 por 20 h. A mistura de reação obtida foi concentrada para gerar o composto do título como um sólido laranja, que foi usado sem purificação adicional. LCMS-ESI (POS.) m/z: 210,2 (M+H)+. Exemplo 1.8: Preparação de 5-isotiocianato-4,6- dimetoxipirimidina.
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[00307] 5-Isotiocianato-4,6-dimetoxipirimidina, Exemplo 1.8. A uma solução agitada de 1,1’’-tiocarbonildi-2(1H)- piridona (14,97 g, 64,5 mmol) em DCM seco (75 ml), foi adicionada uma solução de 4,6-dimetoxipirimidin-5-amina (DL Chiral Chemicals, 10 g, 64,5 mmol) em DCM (75 ml) gota a gota por meio de um funil de adição em temperatura ambiente ao longo de 40 min. A reação foi ainda agitada por 16 h. A reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica gel (EtOAc 0-30% em heptanos) para gerar o composto desejado 1.8 como um sólido branco (12,75 g, 64,7 mmol, 100% de rendimento). LCMS-ESI (POS.) m/z: 198,1 (M+H)+. Exemplo 2.0: Preparação de 3-(5-bromo-4-(2,6- dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridina.
Figure img0107
[00308] N-(terc-butilsulfonil)-N’-(2,6-dimetoxifenil)- 2-(5-metilnicotinoil)hidrazina-1-carboximidamida, Exemplo 2.02. A uma solução de terc-butilsulfonamida (63 g, 0,46 mol, 1,05 equivalente) e 2-isotiocianato-1,3-dimetoxibenzeno (1,0, 86 g, 0,44 mol, 1 equivalente) em ACN (1,8 litros), foi adicionado carbonato de césio (186 g, 0,57 mol, 1,3 equivalente) em 8-10 porções. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A formação da isotiouréia foi confirmada por LCMS e RNM. MS (ESI íon positivo) m/z: 333,4 (M+H)+. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,07 (t, J = 8,40 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,36 Hz, 2H), 3,68 (s, 6H), 1,06 (br. s, 9H). À isotiouréia, foram adicionados sucessivamente 5-metilnicotinohidrazida (70 g, 0,46 mol, 1,05 equivalente) e nitrato de prata (149 g, 0,88 mol, 2 equivalentes) em 10 porções (Observação: a adição foi levemente exotérmica). A mistura resultante foi então agitada por 2 h. Agente de filtro da marca Celite® (2 p/p) foi adicionado à reação e a mistura foi agitada por 10-15 min. A mistura de reação foi passada novamente através do agente de filtro da marca Celite®. Após enxágue do plugue de agente de filtro da marca Celite® com DCM e MeOH 5% em DCM, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo negro, que foi purificado por cromatografia em coluna [SiO2 (trama 60-120); usando DCM e MeOH como eluente (produto foi eluído com MeOH 2-5% em DCM)] para fornecer 160 g do composto do título 2.02 como um sólido branco (0,35 mol, 80%). MS (ESI íon positivo) m/z: (M+H)+ = 450,7. MS (ESI íon negativo) m/z: (M-H)+ = 448,4. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (br. s, 1H), 9,09 (br. s, 1H), 8,91 - 8,53 (m, 3H), 8,14 - 7,97 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,64 Hz, 1H), 6,76 - 6,67 (m, 2H), 3,75 - 3,72 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 1,26 - 1,21 (m, 9H).
Figure img0108
[00309] N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilpropano-2-sulfonamida, Exemplo 2.03. A uma solução de N-(terc-butilsulfonil)-N’- (2,6-dimetoxifenil)-2-(5-metilnicotinoil)hidrazina-1- carboximidamida (2.02, 160 g, 0,35 mol, 1 equivalente) em dioxano (800 ml), foi adicionado TFA (136 ml, 203 g, 1,78 mol, 5 equivalentes). A mistura de reação foi aquecida até o refluxo a 100°C por 18 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura e levada à frente para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI íon positivo) m/z: 431,8 (M)+. 1H-RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,19 (br. s, 1H), 8,47 (d, J = 1,35 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 0,69 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,49 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 3,87 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 1,18 (s, 9H).
Figure img0109
[00310] 4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-amina, Exemplo 2.04. A N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metilpropano-2-sulfonamida (Exemplo 2.03, 153,0 g, 0,36 mol) em TFA (puro, 760 ml, 5 v/p) foi adicionado anisol (115 g, 1,06 mol, 3 equivalentes), a mistura resultante foi aquecida de um dia para o outro a 100°C (TFA ferve vigorosamente). Após o término da reação, TFA foi removido usando uma bomba de alto vácuo. O resíduo foi recolhido em uma quantidade mínima de gelo e alcalinizado até o pH 8-9 usando uma solução de NaHCO3 10%. Os sólidos que se formaram foram filtrados usando um funil de Buchner, lavados com água, éter de petróleo e éter dietílico. O sólido foi seco para obter o composto do título, Exemplo 2.04, como um sólido branco (88 g, 0,29 mol, 82% para duas etapas). MS (ESI íon positivo) m/z: 312,4 (M+H)+. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (d, J = 1,44 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 6,31 (br. s, 2H), 3,70 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).
Figure img0110
[00311] 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoxifenil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-5-metilpiridina, Exemplo 2.0. A uma solução agitada de 4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-amina (Exemplo 2.04, 88 g, 0,28 mol, 1 equivalente) em dibromometano (3,5 litros) foram adicionados brometo de benziltrietilamônio (231 g, 0,85 mol, 3 equivalentes) e nitrito de sódio (390 g, 5,65 mol, 20 equivalentes) em temperatura ambiente. Ácido dicloroacético (46 ml, 73 g, 0,66 mol, 2 equivalentes) foi adicionado gota a gota a 0°C (temperatura interna) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi concentrada e carregada em sílica gel e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição com EtOAc 80% em éter de petróleo) para gerar 36 g (0,09 mol, 34%) do composto do título como um sólido amarelo pálido. MS (ESI íon positivo) m/z: (M+H)+ = 375,2. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (t, J = 0,56 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 0,68 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 3,74 (s, 6H), 2,33 (s, 3H). 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 1,44 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,66 - 7,65 (m, 1H), 7,56 (t, J = 8,52 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 2,25 (s, 3H).
[00312] Os compostos na Tabela seguinte foram sintetizados usando o procedimento no Exemplo 2.0 usando o material de partida conhecido como descrito.
Figure img0111
Figure img0112
Exemplo 3.0: Preparação de 6-(difluormetoxi)picolino- hidrazida.
Figure img0113
[00313] Metil 6-(difluormetoxi)picolinato 3.01: A um frasco de fundo redondo de 10 ml foram adicionados clorodifluoracetato de sódio (0,603 g, 3,96 mmol), hidróxido de sódio (0,046 ml, 2,43 mmol) e metil 6-oxo-1,6- diidropiridina-2-carboxilato (0,303 g, 1,98 mmol) em DMF (3 ml). A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 18 h e depois a 80°C por 24 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secos sobre MgSO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o produto como um óleo branco. O material obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de EtOAc 0-50% em hexanos, para fornecer o Exemplo 3.01 (0,281 g, 1,38 mmol, 70% de rendimento) como um óleo branco. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 - 7,96 (m, 2H), 7,42 - 7,83 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,02, 0,98 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 203,9 (M+H)+.
Figure img0114
[00314] 6-(Difluormetoxi)picolino-hidrazida, Exemplo 3.0. A uma solução de Exemplo 3.01 (0,280 g, 1,38 mmol) em MeOH (9 ml) foi adicionada hidrazina (0,047 ml, 2,07 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h, e depois ela foi concentrada sob vácuo. Água (10 ml) foi adicionada ao resíduo. A suspensão branca foi congelada por um banho de gelo seco/acetona e liofilizada para gerar o Exemplo 3.0 (0,280 g, 1,38 mmol, 100% de rendimento). 1H- RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (dd, J = 8,12, 0,88 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 73,55 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 0,98 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 203,9 (M+H)+.
[00315] Os compostos na Tabela 3 foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 3.0 usando o material de partida conhecido como descrito.
Figure img0115
Figure img0116
Figure img0117
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Figure img0119
Figure img0120
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Exemplo 3.28: Preparação de metil 6- (etilcarbamoil)picolinato.
Figure img0122
[00316] Metil 6-(etilcarbamoil)picolinato, Exemplo 3.28. A uma mistura de ácido 6-(metoxicarbonil)piridina-2- carboxílico (0,74 ml, 5,52 mmol) (disponível por Matrix Scientific) e cloridrato de etanamina (0,675 g, 8,28 mmol, Fluka Chemie GmbH) em DMF (10 ml) foi adicionado hexafluorfosfato de N-[(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo- [4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio N-óxido (2,31 g, 6,07 mmol, Oakwood Products, Inc.) em porções em temperatura ambiente, seguido por adição de N,N- diisopropiletilamina (1,921 ml, 11,04 mmol, Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente e monitorada por LCMS. Após o término, a mistura foi absorvida diretamente sobre um plugue de sílica gel e purificada por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (125 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0 a 100% em hexanos, para gerar o composto do título (1,11 g, 5,33 mmol, 97% de rendimento). LCMS-ESI (POS.) m/z: 209,1 (M+H)+. Exemplo 3.29: Preparação de Metil 6-(dimetilcarbamoil) picolinato.
Figure img0123
[00317] Metil 6-(dimetilcarbamoil)picolinato, Exemplo 3.29. Esse composto foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3.28. LCMS-ESI (POS.) m/z: 209,1 (M+H)+. Exemplo 3.30: Preparação de Metil 6-(2,2,2- trifluoretoxi)picolinato.
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[00318] Metil 6-oxo-1,6-diidropiridina-2-carboxilato, Exemplo 3.31. A uma suspensão resfriada de ácido 6-oxo-1,6- diidropiridina-2-carboxílico (5,0 g, 35,9 mmol, Sigma Aldrich) em MeOH (100 ml, 35,9 mmol) em um banho de gelo/água foi adicionado gota a gota cloreto de tionila (7,82 ml, 108 mmol, Sigma Aldrich). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. A mistura foi então concentrada sob vácuo e seca para gerar o composto do título (5,6 g, 100%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 154,1 (M+H)+.
Figure img0125
[00319] Metil 6-(2,2,2-trifluoretoxi)picolinato, Exemplo 3.30. A uma mistura de metil 6-oxo-1,6-diidropiridina-2- carboxilato (1,0 g, 6,53 mmol) (Exemplo 3.31) e carbonato de césio (3,19 g, 9,80 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado 1,1,1-triflúor-2-iodoetano (2,74 g, 13,06 mmol, Sigma Aldrich). A mistura resultante foi agitada a 50°C por 2 d. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, 30 ml de água foram adicionados, e uma solução de 1 N HCl foi usada para neutralizar a mistura até pH = aproximadamente 5. A mistura resultante foi então extraída com EtOAc (50 ml x 4). Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando gradiente de EtOAc 0-100% em heptanos como o eluente para gerar metil 6-(2,2,2-trifluoretoxi)picolinato (134 mg, 9%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 236,1 (M+H)+. Exemplo 3.32: Preparação de Metil 6-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etóxi)picolinato.
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[00320] Metil 6-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etóxi) picolinato, Exemplo 3.32. A uma solução de metil 6-oxo-1,6- diidropiridina-2-carboxilato (3.31, 1,0 g, 6,53 mmol) em DMF (16,33 ml) foi adicionado terc-butil(2-iodoetoxi) dimetilsilano (2,80 g, 9,80 mmol, Sigma Aldrich). A mistura resultante foi agitada a 80°C e monitorada por LCMS. Após o término, 100 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amônio foram adicionados, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (4 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (x 2) e salmoura (x 2), secos (Na2SO4) e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por CombiFlash em uma coluna de sílica gel de 120 g usando gradiente de EtOAc 080% em heptanos como o eluente para gerar o Exemplo 3.32 (969 mg, 47,6%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 312,1 (M+H)+. Exemplo 3.33: Preparação de Metil 6-(2- metoxietoxi)picolinato.
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[00321] Metil 6-(2-metoxietoxi)picolinato, Exemplo 3.33. O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3.32. LCMS-ESI (POS.) m/z: 212,0 (M+H)+. Exemplo 3.34: Preparação de Etil 6-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)picolinato.
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[00322] Etil 6-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)picolinato, Exemplo 3.34. A uma mistura de etil 6-hidroxipiridina-2- carboxilato (0,41 ml, 2,99 mmol, Matrix Scientific) e carbonato de césio (0,29 ml, 3,59 mmol) em DMF (5,98 ml) foi adicionado óxido de isobutileno (0,32 ml, 3,59 mmol, TCI America) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 40°C e monitorada por LCMS. Após o término, a mistura foi filtrada e lavada com EtOAc (100 ml). O filtrado foi transferido para um funil de separação e lavado com água (x2), salmoura, seco com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sílica gel usando EtOAc 0-100% em heptano como o eluente para gerar o composto do título (3.34, 564 mg, 79%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 240,1 (M+H)+. Exemplo 3.35: Preparação de Metil 6-(3,3,3-triflúor-2- hidróxi-2-(trifluormetil)propóxi)picolinato.
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[00323] Metil 6-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- (trifluormetil) propóxi)picolinato, Exemplo 3.35. A uma mistura agitada de metil 6-hidroxipicolinato (3.31, 1,50 g, 9,80 mmol) e carbonato de césio (4,79 g, 14,69 mmol) em DMF (19,59 ml) foi adicionado 2,2-bis(trifluormetil)oxirano (2,65 ml, 14,69 mmol, Apollo Scientific Ltd.) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente e monitorada por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com água (x2) e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando EtOAc 0-100% em heptanos como o eluente para gerar o composto do título (3.35, 1,13 g, 34,6%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 334,0 (M+H)+. Exemplo 3.36: Preparação de Metil 6-(metilamino) picolinato.
Figure img0130
[00324] Metil 6-(metilamino)picolinato, Exemplo 3.36. A uma mistura de ácido 6-amino-2-picolínico (0,96 ml, 9,77 mmol, Chem Impex International) e carbonato de césio (7,82 ml, 97,7 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado iodometano (1,52 ml, 24,43 mmol, Sigma Aldrich). A mistura foi agitada em temperatura ambiente e monitorada por LCMS. A mistura foi filtrada através de uma almofada de agente de filtro da marca Celite® e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando EtOAc 0-100% em heptano como o eluente para gerar o composto do título (3.36, 283 mg, 27%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 167,1 (M+H)+. Exemplo 3.37: Preparação de Metil 6-(dimetilamino) picolinato.
Figure img0131
[00325] Metil 6-(dimetilamino)picolinato, Exemplo 3.37. O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3.36. LCMS-ESI (POS.) m/z: 181,1 (M+H)+. Exemplo 3.38: Preparação de Metil 5-cloronicotinato.
Figure img0132
[00326] Metil 5-cloronicotinato, Exemplo 3.38. A uma suspensão de ácido 5-cloronicotínico (0,68 ml, 6,35 mmol) em MeOH (8 ml) foi adicionado cloreto de tionila (1,5 ml, 20,55 mmol) a 0°C gota a gota. A mistura resultante foi aquecida no refluxo por 24 h. A mistura foi concentrada e 50 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (4 x 50 ml). Os extratos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio, água, e salmoura, e depois secos com sulfato de sódio anidro. O agente secante foi removido por filtração e lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob vácuo e seco para gerar o composto do título (3.38, 698 mg). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 9,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 2,4, 2,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H). Exemplo 3.40: Preparação de 6-([2H3]metóxi)picolino- hidrazida. _
Figure img0133
[00327] Etapa 1: ([2H3]metil)-6-([2H3]metóxi)picolinato 3.39. A um frasco de fundo redondo de 25 ml foram adicionados metil 6-cloropicolinato (2,00 g, 11,66 mmol, Matrix Scientific), 1,4-dioxano, CD3OD (5,31 ml, 117 mmol, Aldrich) e 2-metilpropan-2-olato de potássio (1,31 g, 11,66 mmol, Aldrich). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 h, e depois a 50°C por mais 24 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (20 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia instantânea (120 g de SiO2, EtOAc 0- 100%/hexanos) gerou ([2H3]metil)-6-([2H3]metóxi)picolinato (3.39, 840 mg, 4,85 mmol, 41,6% de rendimento) como um sólido branco.
[00328] Etapa 2: 6-([2H3]metóxi)picolino-hidrazida 3.40. A uma solução de ([2H3]metil)-6-([2H3]metóxi)picolinato (3.39, 840 mg, 4,85 mmol) em MeOH (26 ml) em um banho-maria em temperatura ambiente foi adicionada hidrazina (0,244 ml, 7,76 mmol) (anidra) ao longo de 1 min. A reação foi então agitada em temperatura ambiente sob N2 por 22 h. A reação foi concentrada, o sólido resultante foi suspenso em EtOAc (5 ml), e a suspensão foi filtrada para coletar o sólido. O sólido foi lavado com EtOAc (2 x 5 ml) e seco para obter o composto do título (3.40, 545 mg, 3,20 mmol, 66,0% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 9,74 (br. s., 1H), 7,84 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 3,9 Hz, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 171,2 (M+H)+. Exemplo 3.42: Preparação de 6-Metilpicolino-hidrazida.
Figure img0134
[00329] Metil 6-metilpicolinato 3.41: A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado ácido 6- metilpicolínico (TCI, 5,35 g, 39,0 mmol) e MeOH (100 ml). Ácido sulfúrico concentrado (3,12 ml, 58,5 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi aquecida no refluxo por 48 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a maior parte do solvente estava evaporada. O resíduo resultante foi diluído com NaHCO3 aquoso saturado e extraído com DCM (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo para gerar 6- metilpicolinato (5,33 g, 35,3 mmol, 90% de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (M+H)+ 152,0.
Figure img0135
[00330] 6-Metilpicolino-hidrazida 3.42. A uma solução agitada de metil 6-metilpicolinato (1,50 g, 9,96 mmol) em MeOH (50 ml) em um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi adicionada hidrazina (0,407 ml, 12,95 mmol) gota a gota em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h e depois, a mistura foi concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi triturado com EtOAc e hexanos e seco sob vácuo para gerar o composto do título (1,40 g, 9,26 mmol, 93% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RNM (CDCl3) δ : 9,02 (br. s., 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,07 (br. s., 2H), 2,57 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 152,1 (M+H)+.
[00331] Os compostos na Tabela 4 foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 3.42 usando o material de partida conhecido como descrito. Tabela 4
Figure img0136
Figure img0137
Figure img0138
Exemplo 3.52: Preparação de metil 6-(etilcarbamoil)picolinato.
Figure img0139
[00332] Metil 6-(etilcarbamoil)picolinato, Exemplo 3.52. A uma mistura de ácido 6-(metoxicarbonil)piridina-2- carboxílico (0,735 ml, 5,52 mmol, disponível comercialmente por Matrix Scientific, Columbia, SC, EUA) e cloridrato de etanamina (0,675 g, 8,28 mmol, disponível comercialmente por Fluka, Buchs, St. Gallen, Suíça) em DMF (10 ml) foi adicionado (1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorfosfato) (2,31 g, 6,07 mmol, disponível comercialmente por Oakwood Products, Inc. West Columbia, SC, EUA) em porções em temperatura ambiente, seguido por adição de N,N-diisopropiletilamina (1,92 ml, 11,04 mmol, disponível comercialmente por Sigma- Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente e monitorada por LCMS. Após o término, a mistura foi absorvida diretamente sobre um plugue de sílica gel e purificada por cromatografia em coluna através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (125 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-100% em hexanos, para gerar o composto do título, metil 6- (etilcarbamoil)picolinato (1,11 g, 5,33 mmol, 97% de rendimento). LCMS-ESI (POS.) m/z: 209,1 (M+H)+.
[00333] Os compostos na Tabela 5 seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 3.52 usando o material de partida conhecido como descrito. Tabela 5
Figure img0140
Exemplo 3.55: Preparação de Metil 6-(etilcarbamoil) picolinato.
Figure img0141
[00334] Metil 6-(etilcarbamoil)picolinato, Exemplo 3.55. O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3.52. LCMS-ESI (POS.) m/z: 209,1 (M+H)+. Exemplo 3.56: Preparação de Metil 6-(dimetilcarbamoil) picolinato.
Figure img0142
[00335] Metil 6-(dimetilcarbamoil)picolinato, Exemplo 3.56. O composto do título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 3.52. LCMS-ESI (POS.): 209,1 (M+H)+. Exemplo 4.0: Preparação de N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2- (trimetilsilil)etil)metanossulfonamida.
Figure img0143
[00336] (Z)-N’-(2,6-dimetoxifenil)-2-(6- metoxipicolinoil)-N-(metilsulfonil) hidrazinacarboximidamida, Exemplo 4.01. A uma solução de 2- isotiocianato-1,3-dimetoxibenzeno (Exemplo 1.0, 3,83 g, 19,62 mmol) e metanossulfonamida (1,96 g, 20,60 mmol) em ACN (98 ml) em temperatura ambiente foi adicionado carbonato de césio. A reação foi agitada de um dia para o outro sob N2. Hidrazida de ácido 6-metóxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3.18, 3,44 g, 20,60 mmol) foi adicionada à mistura em uma porção, seguida por nitrato de prata (I) (6,66 g, 39,2 mmol). A mistura foi então agitada por 2 h. O material obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH 0-15% em DCM, para fornecer o composto do título 4.01 (3,83 g, 9,04 mmol, 46% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS-ESI (neg.) m/z: 448,4 (M-H)+.
Figure img0144
[00337] N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metanossulfonamida, Exemplo 4.02): A uma suspensão de (Z)-N’-(2,6-dimetoxifenil)-2-(6- metoxipicolinoil)-N-(metilsulfonil)hidrazinacarboximidamida (3,82 g, 9,02 mmol, Exemplo 4.01) em 1,4-dioxano (45 ml), foi adicionado TFA (3,35 ml, 45,1 mmol). A reação foi aquecida a 100°C por 18 h. A mistura de reação foi dividida entre DCM (100 ml) e NaHCO3 saturado (aquoso) (100 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e secos sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o produto, que foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com um gradiente de B/A 0-50% (B = EtOH 26% em EtOAc, A = DCM), para fornecer o composto do título 4.02 (2,98 g, 7,35 mmol, 81% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,34 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,31, 7,53 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,43, 0,59 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,22, 0,59 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 3,67 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 2,82 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 406,2 (M+H)+.
Figure img0145
[00338] N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil) metanossulfonamida, Exemplo 4.0. N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)metanossulfonamida 4.02 (2,86 g, 7,05 mmol) foi azeotropada com tolueno e depois suspensa em tolueno (35 ml). A essa mistura foi adicionado 2-(trimetilsilil)etanol (2,022 ml, 14,11 mmol) e N2 foi borbulhado através da solução por 3 min. Cianometilenotributil-fosforano (3,06 ml, 12,70 mmol) foi adicionada e N2 foi borbulhado através da solução novamente por 2 min. A mistura de reação foi então aquecida a 90°C por 15 min. A mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente, absorvida sobre um plugue de sílica gel e purificada por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (330 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-50% em hexanos, para fornecer o composto do título 4.0 (3,07 g, 6,07 mmol, 86% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RNM (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,60 - 7,65 (m, 1H), 7,55 - 7,58 (m, 1H), 7,35 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,12, 0,88 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 4,34 - 4,40 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,16 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,27 - 1,38 (m, 2H), 0,09 - 0,12 (m, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 506,1 (M+H)+. Exemplo 5.0: Preparação de N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida.
Figure img0146
[00339] (Z) -N’-(2,6-dimetoxifenil) - 2- (6- metoxipicolinoil)-N-(metilsulfonil) hidrazinacarboximidamida, Exemplo 5.01. A uma solução de 2- isotiocianato-1,3-dimetoxibenzeno (Exemplo 1.0, 3,90 g, 20,0 mmol) e etil sulfonamida (1,81 ml, 21,0 mmol) em ACN (100 ml) em temperatura ambiente, foi adicionado carbonato de césio (8,46 g, 26,0 mmol) em uma porção. A reação foi agitada ao longo do fim de semana. À mistura foi adicionada 6- metoxipicolino-hidrazida (3,51 g, 21,0 mmol) em uma porção, seguida por nitrato de prata (I) (6,79 g, 40,0 mmol). A mistura foi agitada por 15 min. O material obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (40 g), eluindo com um gradiente de B/A 0100% (B = MeOH 15%/DCM, A = DCM), para fornecer o composto do título 5.01 (8,22 g, 18,8 mmol, 94% de rendimento) como um pó esbranquiçado. LCMS-ESI (POS.) m/z: 438,2 (M+H)+.
Figure img0147
[00340] N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etanossulfonamida, Exemplo 5.02. A uma solução de (Z)-N’-(2,6-dimetoxifenil)-N- (etilsulfonil)-2-(6- metoxipicolinoil) hidrazinacarboximidamida 5.01 (7,18 g, 16,4 mmol) em 1,4-dioxano (80 ml) foi adicionado TFA (6,1 ml, 82 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 20 h. O solvente e TFA foram removidos o máximo possível em um evaporador rotatório a 50°C. O resíduo foi dividido entre DCM (200 ml) e água (200 ml), e o pH foi ajustado até 7-8 por adição de NaHCO3 saturado (aquoso). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (330 g), eluindo com um gradiente de B/A 0-50% (B = EtOH 23% em EtOAc, A = DCM), para fornecer o composto do título 5.02 (6,47 g, 15,4 mmol, 94% de rendimento) como um pó esbranquiçado. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,31, 7,53 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,43, 0,59 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,31, 0,68 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 3,67 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 2,88 (q, J = 7,30 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,34 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 420,2 (M+H)+.
Figure img0148
[00341] N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil) etanossulfonamida, Exemplo 5.0. N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)etanossulfonamida 5.02 (7,36 g, 17,6 mmol) foi azeotropada com tolueno e suspensa em tolueno (88 ml). À mistura foi adicionado 2-(trimetilsilil)etanol (5,03 ml, 35,1 mmol). A mistura foi borbulhada com gás nitrogênio por 3 min. Cianometilenotributil-fosforano (7,62 ml, 31,6 mmol) foi então adicionado e a reação foi ainda purgada com nitrogênio por 2 min. A reação foi aquecida a 90°C por 15 min. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A solução foi absorvida sobre um plugue de sílica gel e purificada por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (330 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-50% em hexanos, para fornecer o composto do título 5.0 (7,90 g, 15,2 mmol, 87% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RNM (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,60 - 7,65 (m, 1H), 7,55 - 7,59 (m, 1H), 7,35 (t, J = 8,41 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,12, 0,88 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 4,38 - 4,45 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,16 (s, 3H), 2,72 (q, J = 7,24 Hz, 2H), 1,32 - 1,38 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,34 Hz, 3H), 0,09 - 0,12 (m, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 520,3 (M+H)+. Exemplo 6.0: Preparação de N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2- (trimetilsilil)etil)metanossulfonamida.
Figure img0149
[00342] 4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-amina, Exemplo 6.01. Exemplo 6.01 foi preparado de uma forma análoga àquela do Exemplo 2.04, usando 5-metilnicotinohidrazida (disponível comercialmente por Apollo Scientific).
Figure img0150
[00343] N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metanossulfonamida, Exemplo 6.02. A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado 6.01 (2,09 g, 6,71 mmol) em THF (48 ml). terc-Butóxido de potássio (solução de 1,0 M em THF, 14,77 ml, 14,77 mmol) foi adicionado gota a gota com agitação sob N2. A mistura de reação mudou para uma solução marrom. A mistura de reação foi então agitada a 23°C por 15 min e cloreto de metanossulfonila (0,571 ml, 7,38 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada por 3,5 h e análise por LCMS indicava que a reação estava quase completa. A reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e extraída com EtOAc. O sólido branco insolúvel foi isolado por filtração e foi constatado que era o produto desejado. O extrato orgânico foi lavado com salmoura e seco sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material como um sólido amarelo claro. As duas porções do produto foram combinadas para gerar 6.02 (1,5 g, 3,85 mmol, 57,4% de rendimento) como um sólido amarelo claro, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS-ESI (POS), m/z: 390,2 (M+H)+.
Figure img0151
[00344] N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil) metanossulfonamida, Exemplo 6.0. 6.02 (1,5 g, 3,85 mmol) foi azeotropado com tolueno e depois suspenso em tolueno (30 ml). 2-(Trimetilsilil)etanol (1,10 ml, 7,70 mmol) e cianometilenotributil-fosforano (1,67 ml, 6,93 mmol) foram adicionados sob N2. A mistura de reação foi agitada a 90°C por 25 min. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e purificada por cromatografia em sílica gel (um gradiente de EtOAc 0-100% em DCM) para fornecer o composto do título 6.0 (1,4 g, 2,86 mmol, 74% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8,39 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 4,17 - 4,23 (m, 2H), 3,65 (s, 6H), 2,69 (s, 3H), 2,16 - 2,19 (m, 3H), 1,14 - 1,26 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LCMS-ESI (POS), m/z: 490,3 (M+H)+. Exemplo 7.0: Preparação de 2-(5-fluorpirimidin-2- il)etanossulfonamida.
Figure img0152
[00345] 5-Flúor-2-vinilpirimidina, 7.01. A uma solução de 2-cloro-5-fluorpirimidina (10,0 g, 75,46 mmol, Sigma Aldrich) em DMF (100 ml) foi adicionado tributil(vinil)estanho (31,1 g, 98,09 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi purgada com N2 por 5 min e Pd(PPh3)4 (2,62 g, 2,26 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi ainda desgaseificada com N2 por 5 min e agitada a 100°C por 24 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e extinta com água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (2 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter produto inicial que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Redisep coluna 120 g; eluição: EtOAc 6% em hexanos) para fornecer 7.01 (8,0 g, 85,1%) como um óleo. MS (ESI, íon positivo) m/z: 125,1. 1H- RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 - 8,49 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 17,4, 10,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 10,6 Hz, 1H).
Figure img0153
[00346] Ácido 2-(5-fluorpirimidin-2-il)etanossulfônico, Exemplo 7.02. Uma solução de 7.01 (20,0 g, 16,12 mmol) em NaHSO3 aquoso saturado (80 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (Redisep de 120 g; eluição: H2O 4-10% em ACN) para fornecer o composto do título 7,02 (16,0 g, 47,9%) como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 - 8,73 (m, 2H), 3,17 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 8,2 Hz, 2H).
Figure img0154
[00347] 2-(5-Fluorpirimidin-2-il)-N-(4-metoxibenzil) etanossulfonamida, Exemplo 7.03. A uma suspensão de 7.02 (16,0 g, 77,30 mmol) em DCM (385 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (29,4 g, 231,8 mmol), seguido por DMF (1 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação foi azeotropada com éter ciclopentilmetílico para remover os traços de cloreto de oxalila. A mistura de reação foi diluída com DCM (385 ml), resfriada até 0°C e 4- metoxibenzilamina (31,8 g, 231,88 mmol), seguida por TEA (39,1 g, 386,4 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi extinta com água (500 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 400 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (1.000 ml), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o material inicial, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, trama de 100-200; eluição de EtOAc 55% em hexanos) para fornecer o composto do título 7.03 (13,5 g, 53,5%) como um sólido amarelado. MS (ESI, íon positivo) m/z: 326,1.
Figure img0155
[00348] 2-(5-Fluorpirimidin-2-il)etanossulfonamida, Exemplo 7.0. A uma suspensão de 7.03 (13,5 g, 41,41 mmol) em DCM (46 ml) foi adicionado TFA (207 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida fornecendo um resíduo que foi purificado por cromatografia instantânea (eluição: EtOAc 65% em hexanos) para fornecer o composto do título 7.0 (5,3 g, 62,5%) como um sólido amarelado. MS (ESI, íon positivo) m/z: 206,0. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (s, 2H), 6,92 (s, 2H), 3,54 - 3,48 (m, 2H), 3,24 - 3,20 (s, 2H). Exemplo 8.0: Preparação de 2-(2-ciano-4-fluorfenil) etanossulfonamida.
Figure img0156
[00349] Metil 2-(2-bromo-4-fluorfenil) acetato, Exemplo 8.01. A uma solução de ácido 2-bromo-4-fluorfenilacético (disponível comercialmente por Combi-Blocks Inc., San Diego, CA, EUA) (25,0 g, 0,11 mol) em MeOH (100 ml) foi adicionado cloreto de tionila (23,5 ml, 0,32 mol) gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi então aquecida a 80°C por 16 h. a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob vácuo. O material assim obtido foi diluído com DCM e lavado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e água. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para gerar o composto do título 8.01 (26 g, 100%), que foi usado como tal na etapa seguinte. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 7,25 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,63 (s, 3H).
Figure img0157
[00350] Metil 2-(2-ciano-4-fluorfenil) acetato, Exemplo 8.02. A uma solução de 8.01 (8,0 g, 0,032 mol) em dimetil acetamida (60 ml) foi adicionado cianeto de zinco (5,7 g, 0,049 mol). O frasco foi então desgaseificado com argônio e bis-(tri-terc-butilfosfino)paládio (1,7 g, 0,003 mol) foi adicionado. A mistura resultante foi então aquecida a 110°C por 18 h em um tubo lacrado. A seguir, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob vácuo. O produto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica gel e EtOAc 20-25% e hexanos como eluente para obter o composto do título 8.02 (5,4 g, 86%) como um líquido marrom claro. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91-7,81 (m, 1H), 7,68-7,51 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,65 (s, 3H). MS-ESI (NEG.) m/z: 192,2 (M-H)-.
Figure img0158
[00351] 5-Flúor-2-(2-hidroxietil)benzonitrila, Exemplo 8.03. A uma solução de 8.02 (5,3 g, 0,027 mol) em THF (60 ml) a 0°C foi adicionado LiBH4 (1,20 g, 0,055 mol) em porções. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 5 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada até 0°C e extinta com água. O solvente foi evaporado para obter o material inicial, que foi ainda diluído com água e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas sob vácuo para obter o produto, que foi ainda purificado por cromatografia em coluna usando sílica gel e EtOAc 15-20% em hexanos como eluente para obter o composto do título 8.03 (3,1 g, 67%) como um líquido marrom claro. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 - 7,73 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 10,6, 8,0 Hz, 2H), 4,82 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 11,9, 6,5 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
Figure img0159
[00352] 2-(2-Cloroetil)-5-fluorbenzonitrila, Exemplo 8.04. A uma solução de 8.03 (3,0 g, 0,018 mol) em DCM (50 ml) foi adicionado cloreto de tionila (6,6 ml, 0,091 mol) gota a gota, seguido por DMF (4 gotas) a 0°C. A mistura resultante foi aquecida a 55°C por 7 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter o produto inicial, que foi diluído com água e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas sob vácuo para obter o composto do título 8.04 (3,0 g, 90%) como um líquido marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81-7,84 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,56-7,66 (m, 2H), 3,90-3,94 (t, J = 6,8 Hz, 13,6 Hz, 2H), 3,22-3,25 (t, J = 6,8 Hz, 13,2 Hz, 2H). MS-ESI (neg.) m/z: 182,0 (M-H)-.
Figure img0160
[00353] 2-(2-Ciano-4-fluorfenil)etanossulfonato de sódio, Exemplo 8.05. A uma solução de 8.04 (3,0 g, 0,016 mol) em H2O (50 ml) em temperatura ambiente foi adicionado sulfito de sódio (3,1 g, 0,024 mol). A mistura de reação foi aquecida no refluxo por 18 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter o material inicial, que foi ainda agitado com EtOAc e filtrado para obter 8.05 (5,8 g) como um sólido esbranquiçado, que foi usado para a reação seguinte sem purificação adicional. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,747,76 (dd, J =2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 3,05-3,09 (t, J = 8 Hz, 16,4 Hz, 2H), 2,69-2,74 (t, J = 8,4 Hz, 16,4 Hz, 2H). MS-ESI (neg.) m/z: 228,0 (M-H)-.
Figure img0161
[00354] Cloreto de 2-(2-ciano-4- fluorfenil)etanossulfonila, Exemplo 8.06. A uma solução de 8.05 (5,8 g) em benzeno (50 ml) foi adicionado cloreto de tionila (2,5 ml, 0,035 mol) gota a gota seguido por DMF (3 gotas) a 0°C. A mistura resultante foi aquecida até o refluxo por 16 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura foi resfriada até 25°C, derramada em água gelada e extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob vácuo para obter o composto do título 8.06 (3,4 g, 84% ao longo de duas etapas) como um sólido marrom. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,33 (td, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 8,7, 6,7 Hz, 2H), 3,56 - 3,53 (m, 2H). MS-ESI (neg.) m/z: 245,9 (M-H)-.
Figure img0162
[00355] 2-(2-Ciano-4-fluorfenil)etanossulfonamida, Exemplo 8.0. A uma mistura de amônia aquosa (10 ml, 77 mmol) e DCM (30 ml, 468 mmol) foi adicionado 8.06 (1,42 g, 5,73 mmol) em porções em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. A análise por LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura foi neutralizada por adição de solução de HCl concentrado, e depois extraída com DCM. O extrato foi lavado com água e solução saturada de bicarbonato de sódio duas vezes, seco sobre Na2SO4 e concentrado sob vácuo. O resíduo foi seco para gerar o composto do título 8.0 (1,1 g, 4,82 mmol, 84% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS), m/z: 229,1 (M+H)+. Exemplo 9.0: Preparação de(S)-1-(5-fluorpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (R)-1-(5-fluorpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0163
[00356] (E)-5-flúor-2-(prop-1-en-1-il)pirimidina e (Z)- 5-flúor-2-(prop-1-en-1-il)pirimidina, Exemplo 9.01. A raspas de magnésio (9,0 g, 371,9 mmol) foram adicionados 1-2 cristais de iodo sob condições anidras. A mistura foi aquecida a 60°C por 5 min sob pressão reduzida para ativar o magnésio. O frasco foi então resfriado até a temperatura ambiente e THF (370 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida até 65°C, (Z/E)-1-bromo-1-propeno (45 g, 371,9 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada a 65°C por 2 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A seguir, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um banho de gelo. Cloreto de zinco (1 M em éter dietílico, 283 ml, 283 mmol) foi então adicionado gota a gota ao longo de 10 min. A temperatura interna da reação foi mantida em aproximadamente 10°C-15°C durante a adição, e o reagente de organozinco resultante foi agitado em temperatura ambiente por 45 min. Em um frasco de fundo redondo separado, uma solução de 2-cloro-5-fluorpirimidina (disponível comercialmente por Novochemy, Jupiter, FL, EUA) (25 g, 189 mmol), S-phos (7,7 g, 18,8 mmol) e acetato de paládio (II) (2,1 g, 9,4 mmol) em THF (38 ml) foram desgaseificados com gás nitrogênio por 5 min. O reagente de organozinco foi então adicionado gota a gota. A mistura resultante foi aquecida a 60°C por 12 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi extinta com água (50 ml) e acidificada com 1 N ácido clorídrico (700 ml, pH aproximadamente 2). A mistura foi então extraída com éter dietílico (2 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida a 20°C até um volume de aproximadamente 50 ml, que foi usado como tal na etapa seguinte.
Figure img0164
[00357] Ácido (S)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)propano-2- sulfônico e ácido (R)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)propano-2- sulfônico, Exemplo 9.02. A uma solução de 9.01 (188,6 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada uma solução aquosa de bissulfito de sódio (19,6 g, 188,6 mmol em 100 ml de H2O). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura foi acidificada até o pH de aproximadamente 1 com HCl concentrado (10 ml). A camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto inicial, que foi suspenso em EtOH (250 ml). O produto assim obtido foi aquecido até o refluxo, filtrado quente, e enxaguado com EtOH quente (100 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar um sólido marrom, que foi recristalizado por IPA (50 ml) para gerar o composto do título 9.02 (20 g, 48%) como um sólido marrom. 1H-RNM (400 MHz, D2O) δ 8,69 (s, 2H), 3,47 (td, J = 9,8, 8,2, 4,0 Hz, 2H), 3,06 (dd, J = 16,1, 10,2 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS-ESI (neg.) m/z: 118,9 (M-H)-.
Figure img0165
[00358] (S)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (R)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 9.0. Uma solução de 9.02 (80 g, 360 mmol) em cloreto de tionila (268 ml, 3600 mmol) foi aquecida a 60°C por 3 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto de cloreto de sulfonila, que foi azeotropado com tolueno (3 x 300 ml). O resíduo foi diluído com DCM (1,0 litros) e gás amônia foi borbulhado através da solução por 15 min a -78°C. A mistura foi então agitada em temperatura ambiente por 1 h. A seguir, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de agente de filtro da marca Celite® e a almofada foi lavada com DCM (100 ml) e EtOAc (100 ml). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, eluição EtOAc 0-60% em hexanos) para fornecer o composto do título 9.0 (43 g, 54%) como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 6,90 (s, 2H), 3,57 - 3,51 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 15,4, 11,1 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS- ESI (POS.) m/z: 220,0 (M+H)+. Exemplo 10.0: Preparação do Exemplo (2S,3R)-3-(5- metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida.
Figure img0166
[00359] (E)-2-(but-2-en-2-il)-5-metilpirimidina, Exemplo 10.01. 2-Cloro-5-metil-pirimidina (18 ml, 151 mmol), potássio (Z)-but-2-en-2-iltrifluorborato (Sigma Aldrich, 31 g, 191 mmol), triciclohexilfosfino (8,5 g, 30,2 mmol) e Pd2(dba)3 (13,82 g, 15,09 mmol) foram adicionados a um frasco, que foi então desgaseificado e preenchido com nitrogênio. Ao frasco foram adicionados 1,4-dioxano (252 ml) e fosfato de potássio tribásico aquoso (37,5 ml, 453 mmol). A reação resultante foi aquecida a 100°C por 16 h. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente. O resíduo foi filtrado através de um plugue de sílica gel, e depois carregado em sílica gel (EtOAc 0-20% em heptanos) para gerar (E)-2-(but-2-en-2-il)-5-metilpirimidina 10.01 (19 g, 125 mmol, 83% de rendimento).
Figure img0167
[00360] 2-(2-Cloro-3-(pirimidin-2-iltio)butan-2-il)-5- fluorpirimidina, Exemplo 10.02. A uma solução de pirimidina- 2-tiol (14,8 g, 132 mmol) em DCM (440 ml) foi adicionado cloreto de sulfurila (10,73 ml, 132 mmol). A reação foi agitada a 0°C por 1 h e por mais 1 h a 23°C. À mistura de reação turva foi adicionada (E)-2-(but-2-en-2-il)-5- metilpirimidina 10.01 (20 g, 132 mmol) gota a gota, e a mistura foi ainda agitada por 2 h. A mistura de reação foi então concentrada sob vácuo. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado à mistura para neutralizar a mistura de reação. A reação foi extraída com EtOAc e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em sílica gel com EtOAc 0-25% em hexanos para gerar o produto desejado 2-(2-cloro-3- (pirimidin-2-iltio)butan-2-il)-5-fluorpirimidina 10.02 (30 g, 76% de rendimento).
Figure img0168
[00361] 2-(2-Cloro-3-(pirimidin-2-ilsulfonil)butan-2- il)-5-metilpirimidina, Exemplo 10.03. A uma solução de 2-(2- cloro-3-(pirimidin-2-iltio)butan-2-il)-5-metilpirimidina 10.02 (30 g, 100 mmol) em DCM (201 ml) foi adicionado ácido meta-cloroperoxibenzóico (45,0 g, 201 mmol). A reação foi agitada a 23°C por 1 dia. A reação foi concentrada sob vácuo e bicarbonato de sódio aquoso e tiossulfato de sódio foram adicionados. A mistura foi extraída com EtOAc e concentrada sob vácuo para gerar o produto desejado 2-(2-cloro-3- (pirimidin-2-ilsulfonil)butan-2-il)-5-metilpirimidina 10.03 (33,2 g, 100 mmol, 100% de rendimento).
Figure img0169
[00362] (E)-3-(5-metilpirimidin-2-il)but-2-eno-2- sulfinato de potássio, Exemplo 10.04. A uma solução de 2-(2- cloro-3-(pirimidin-2-ilsulfonil)butan-2-il)-5- fluorpirimidina 10.03 (33 g, 100 mmol) em MeOH (249 ml) foi adicionado carbonato de potássio (27,6 g, 200 mmol). A reação foi agitada a 23°C por 16 h. A reação foi concentrada sob vácuo para gerar o produto desejado ( E)-3-(5-metilpirimidin- 2-il)but-2-eno-2-sulfinato de potássio 10.04 (21,57 g, 100% de rendimento), que foi usado sem purificação adicional.
Figure img0170
[00363] (E)-3-(5-metilpirimidin-2-il)but-2-eno-2- sulfonamida, Exemplo 10.05. A uma solução de (E)-3-(5- metilpirimidin-2-il)but-2-eno-2-sulfinato de potássio (Exemplo 10.04, 21,57 g, 85 mmol) em água (424 ml, 85 mmol) foi adicionado acetato de potássio (5,30 ml, 85 mmol), seguido por ácido amidoperoximonossulfúrico (19,18 g, 170 mmol). A reação foi agitada a 23°C por 24 h. A reação foi extraída com EtOAc e concentrada sob vácuo. O produto assim obtido foi purificado em sílica gel eluindo com EtOAc 0-50% em hexanos para gerar o produto desejado (E)-3-(5- metilpirimidin-2-il)but-2-eno-2-sulfonamida 10.05 (12 g, 61% de rendimento).
Figure img0171
[00364] (2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida, Exemplo 10.0. A uma solução de (E)-3-(5- metilpirimidin-2-il)but-2-eno-2-sulfonamida 10.05 (1,0 g, 4,32 mmol) em EtOH (10,81 ml) foi adicionado trifluormetanossulfonato de zinco (0,314 g, 0,865 mmol), (r)-(-)-4,12-bis(difenilfosfino)[2.2]paraciclofano(1,5- ciclooctadieno)ródio tetrafluorborato (Strem Chemicals, 0,151 g, 0,173 mmol), seguido por hidrogênio (8,72 mg, 4,32 mmol). A reação foi agitada por 3 h. A reação foi filtrada para gerar (2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida 10.0 (0,65 g, 64% de rendimento). O licor-mãe foi concentrado sob vácuo e o material foi purificado em sílica gel eluindo com EtOAc/EtOH (3/1) em hexanos para gerar o produto desejado como um sólido incolor. O ee do material foi aumentado, por meio de recristalização de EtOH até >99% de ee. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 2,25 (s, H 3H), 3,60 - 3,79 (m, 2H), 6,82 (s, 2H), 8,61 (s, 2H). MS-ESI (positivo) m/z: 230,2 (M+H)+.
[00365] Os compostos na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 10.0 usando o material de partida conhecido como descrito. Tabela 6
Figure img0172
Figure img0173
Exemplo 11.0: Preparação de (1R,2S)-1-hidróxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0174
[00366] 5-Metil-2-vinilpirimidina, Exemplo 11.01. Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 3 litros foi adaptado com um condensador de refluxo, um controlador de temperatura e um septo e foi carregado com 2-cloro-5- metilpirimidina (81 ml, 778 mmol), viniltrifluorborato de potássio (156 g, 1167 mmol), trifenilfosfino (18,02 ml, 78 mmol), carbonato de césio (156 ml, 1945 mmol) e uma barra de agitação grande. Água (1.565 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por vários minutos e depois THF (244 ml) foi adicionada. Argônio foi borbulhado através da mistura por 5 min e depois cloreto de paládio (II) (1,72 g, 38,9 mmol) foi adicionado. A reação foi ainda borrifada com argônio por 5 min. A temperatura foi elevada até 62°C e a agitação continuou até o término. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de dois copos de filtro GF/F de Whatman, enxaguando com éter. A mistura foi transferida para um funil de separação, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com éter dietílico (4 x 200 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre MgSO4 anidro e depois filtradas. A mistura foi parcialmente concentrada no evaporador rotatório a 20°C e 115 Torr (15332,1 Pa) por um período de tempo estendido para gerar um líquido laranja. O material foi ainda purificado por destilação de Kugelrohr para isolar o composto do título (65,4 g, 70%) como um óleo amarelo claro. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 2,31 (s, 3H), 5,68 (d, J = 10,56 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 17,22 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 17,41, 10,56 Hz, 1H), 8,54 (s, 2H). LCMS-ESI (positivo) m/z: 121,1 (M+H)+.
Figure img0175
[00367] 1-(5-Metilpirimidin-2-il)etano-1,2-diol, Exemplo 11.02. A um frasco de fundo redondo de 2.000 ml foram adicionados 5-metil-2-vinilpirimidina (64,5 g, 537 mmol), tetróxido de ósmio (0,204 ml, 3,93 mmol) e 1,4-dioxano (537 ml, 537 mmol), 4-metilmorfolino-n-óxido, 50% do peso em água (40 ml, 341 mmol) e 4-metilmorfolino-4-óxido (94 g, 805 mmol). A mistura de reação foi agitada ao longo de 2 dias. LCMS mostrou que a reação estava completa e o solvente foi removido sob vácuo. O composto foi purificado por sílica gel. O gradiente foi heptano 100% por 3 volumes de coluna, depois EtOAc 0-100%-EtOH (3:1) em heptano por 6 volumes de coluna, e depois EtOAc 100%:EtOH (3:1) por 5 volumes de coluna. O composto desejado foi coletado e concentrado sob vácuo. O material foi triturado com EtOAc 40% em hexanos para gerar um sólido, que foi filtrado. O sólido foi lavado com EtOAc 20% em hexanos várias vezes e depois seco para gerar o composto do título (67,3 g). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 2H), 4,81 - 4,98 (m, 1H), 3,88 - 4,19 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
Figure img0176
[00368] 5-Metilpirimidina-2-carbaldeído, Exemplo 11.03. Um frasco de 5 litros equipado com um agitador mecânico foi carregado com 1-(5-metilpirimidin-2-il)etano-1,2-diol (64,3 g, 417 mmol), 1,4-dioxano (1043 ml) e água (261 ml). A reação foi resfriada em um banho de gelo-água. Periodato de sódio (223 g, 1043 mmol) foi adicionado e a temperatura interna foi monitorada até que retornasse até a temperatura ambiente. A reação foi ainda agitada em temperatura ambiente por 2 horas e 20 min. DCM (2 litros) foi então adicionado. A solução resultante foi filtrada através de um plugue de MgSO4 seco (700 g). O plugue foi lavado com DCM (7 litros). O solvente foi concentrado sob vácuo e o aldeído foi azeotropado com tolueno para liberar o composto do título (44 g) como um sólido branco. LCMS-ESI (positivo) m/z: 122,8 (M+H)+.
Figure img0177
[00369] (1R,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 11.04. A sulfonamida 12.0 foi azeotropada com tolueno. Um frasco de 3 litros foi carregado com N,N-bis(4- metoxibenzil)etanossulfonamida (151 g, 432 mmol) e THF anidro (1.200 ml) sob nitrogênio e depois equipado com um funil de adição pré-seco sob nitrogênio. O frasco foi resfriado em um banho de gelo seco-acetona. n-Butillítio (1,6 M, 270 ml, 432 mmol) primeiro foi canulado no funil adicional. Ele foi adicionado lentamente no frasco de reação e agitado por 10 min. 5-Metilpirimidina-2-carbaldeído (11.03, 44 g, 360 mmol) em THF (300 ml) foi canulado na reação. A reação continuou a -78°C por 45 min e depois foi aquecida até a temperatura ambiente e a agitação continuou por 2 h e 10 min. Uma solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada para extinguir a reação e a mistura foi extraída com EtOAc e concentrada sob vácuo para gerar o produto.
Figure img0178
[00370] (1R,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 11.0. A mistura de diastereômeros foi separada e purificada em sílica gel eluindo com gradiente de EtOAc 0-50% em DCM para gerar o composto do título (56,4 g). LCMS-ESI (positivo) m/z: 472,1 (M+H)+.
Figure img0179
[00371] (1S,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 11.05. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 11.0 liberou o composto do título. LCMS-ESI (positivo) m/z: 472,1 (M+H)+. Exemplo 12.0: Preparação de N,N-bis(4-metoxibenzil) etanossulfonamida.
Figure img0180
[00372] Bis(4-metoxibenzil)amina, Exemplo 12.01. 4- metoxibenzilamina (pura, 600 g, 4,37 mol, 1 equivalente) e 4-metoxibenzaldeído (532 ml, 4,37 mol, 1 equivalente) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 10 litros em temperatura ambiente com agitação. A reação se aqueceu espontaneamente e um precipitado branco foi observado. A mistura foi agitada por 1 h. À mistura acima foi adicionado EtOH anidro (4,8 litros) e a agitação foi continuada em temperatura ambiente por 15-30 min. Isso foi seguido pela adição de grânulos de borohidreto de sódio (99 g, 2,62 mol, 0,6 equivalente) em porções ao longo de aproximadamente 2 h (Observação: durante a adição de NaBH4, a temperatura interna da reação subiu até 42°C) e adicionalmente agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi extinta lentamente com água (600 ml). A mistura foi concentrada em um evaporador rotatório a 50°C. O resíduo foi dividido entre água (4 litros) e DCM (4 litros). A camada aquosa foi extraída com mais DCM (2 x 2 litros). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para gerar bis(4-metoxibenzil)amina 12.01 (1112 g, 99% de rendimento) como um semi-sólido. O material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 (t, J = 7,12 Hz, 4H), 6,89 (d, J = 8,60 Hz, 4H), 3,83 (s, 6H), 3,76 (s, 4H) (-próton de NH não observado). MS (ESI íon positivo) m/z: = 258,4 (M+H)+.
Figure img0181
[00373] N,N-bis(4-metoxibenzil)etanossulfonamida, Exemplo 12.0. A uma solução de bis(4-metoxibenzil)amina 12.01 (900 g, 3,49 mol, 1 equivalente) em DCM (9 litros) foi adicionado TEA (634 ml, 4,55 mol, 1,3 equivalente), seguido por adição gota a gota de cloreto de etanossulfonila (399 ml, 4,19 mol, 1,2 equivalente) (a temperatura interna foi mantida entre 5-10°C durante a adição do cloreto de etanossulfonila). Após o término da adição, o banho de resfriamento foi removido. Após 1,5 h, TLC mostrou perda completa de material de partida. A reação foi extinta pela adição de água (4 litros) à mistura de reação. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 2 litros). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x 1 litros), secas sobre Na2SO4, e concentradas sob vácuo. O material assim obtido foi adsorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia (sílica gel (trama 60-120)) eluindo com um gradiente de EtOAc 10-80% em hexanos) para fornecer o composto do título 12.0 (1125 g, 3,22 mol, 92%) como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,23 (dd, J = 2,08, 6,62 Hz, 4H), 6,90 (dd, J = 2,12, 6,60 Hz, 4H), 4,29 (s, 4H), 3,83 (s, 6H), 2,92 (q, J = 7,40 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,40 Hz, 3H). GC-MS (ESI íon positivo) m/z: 372,2 (M+Na)+. Exemplo 13.0: Preparação de N,N-bis(4-metoxibenzil) metanossulfonamida.
Figure img0182
[00374] N,N-bis(4-metoxibenzil)metanossulfonamida, Exemplo 13.0. A uma solução de bis(4-metoxibenzil)amina 12.01 (100 g, 0,389 mol, 1 equivalente) em DCM (1 litro) foi adicionado TEA (71 ml, 0,506 mol, 1,3 equivalente), seguida por adição gota a gota de cloreto de metanossulfonila (36 ml, 0,46 mol, 1,2 equivalente).(A temperatura interna foi mantida entre 5-10°C durante a adição do cloreto de metanossulfonila). Após o término da adição, o banho de resfriamento foi removido. Após 1,5 h, TLC mostrou perda completa de material de partida. Água (1 litro) foi adicionada à reação. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x 1 litros), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia (sílica gel (trama 60-120) eluindo com um gradiente de EtOAc 10-80% em hexanos) para fornecer 120 g (0,36 mol, 92%) do composto do título Exemplo 13.0 como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (dd, J = 2,12, 6,60 Hz, 4H), 6,91 (dd, J = 2,12, 6,62 Hz, 4H), 4,28 (s, 4H), 3,83 (s, 6H), 2,75 (s, 3H). GC-MS (ESI íon positivo) m/z: = 335 (M+H)+. Exemplo 14.0: Preparação de (1R,2S)-1-metóxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, 14.0
Figure img0183
[00375] (E)-5-metil-2-(prop-1-en-1-il)pirimidina, Exemplo 14.01. A um frasco de fundo redondo de 500 ml foi adicionado 2-cloro-5-metilpirimidina (12 g, 93 mmol), (E)- trifluor(prop-1-en-1-il)borato de potássio (17,27 g, 117 mmol), e fosfato de potássio (59,4 g, 280 mmol). O frasco foi purgado com N2 (5x) e depois 1,4-dioxano (200 ml) e água (20 ml) foram adicionados. A suspensão amarela resultante foi borbulhada com Ar por 15 min e depois cloreto de 1,1- bis[(di-t-butil-p-metilaminofenil]paládio (II) (Amphos, disponível comercialmente por Strem, 2,64 g, 3,73 mmol) foi adicionado, um condensador de refluxo foi anexado e a reação aquecida até 90°C em um banho de óleo e agitada sob N2 por 16,5 h. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi diluída com água (250 ml), e extraída com EtOAc (2 x 250 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel eluindo com EtOAc 0-20%/hexanos) para gerar (E)-5-metil-2- (prop-1-en-1-il)pirimidina 14.01 (12,96 g, 97 mmol, 100% de rendimento) como um sólido oleoso amarelo/laranja. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ = 8,49 (s, 2H), 7,01-7,20 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 15,6, 1,7 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,97 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 3H). MS (ESI íon positivo) m/z: 135,2 (M+H)+.
Figure img0184
[00376] (1R,2R)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-1,2- diol, Exemplo 14.02. Condições racêmicas. A uma solução de (E)-5-metil-2-(prop-1-en-1-il)pirimidina, 14.01 (5,75 g, 42,9 mmol) e 4-metilmorfolino-4-óxido (7,53 g, 64,3 mmol) em acetona (60 ml) e água (6 ml) foi adicionado tetróxido de ósmio, 4% do peso, em água (0,681 ml, 0,11 mmol). A mistura resultante de reação foi agitada em temperatura ambiente sob N2 por 21,5 h. A reação foi passada através de um cartucho Varian Chem-Elut e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM, seco (MgSO4), e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (120 g de SiO2, MeOH 0-10%/DCM) para gerar o sin-diol racêmico (1S,2S)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-1,2-diol e (2R,2R)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-1,2-diol (5,85 g, 34,8 mmol, 81% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 2H), 4,67 (br. s., 1H), 4,33 (br. s., 1H), 4,09-4,25 (m, 1H), 2,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS (ESI íon positivo) m/z: 169,2 (M+H). Condições quirais. Uma batelada de AD-mix-beta foi preparada a partir de: (26 mg, 0,07 mmol) K2OsO2(OH)4; (16,4 g, 49,9 mmol) K3Fe(CN)6; (6,89 g, 49,9 mmol) K2CO3; (125 mg, 0,16 mmol) (DHQD)2PHAL. Em um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados t-BuOH (5 ml), água (5,00 ml) e 1,4 g de AD-mix-beta (preparado acima) e metanossulfonamida (95 mg, 1,00 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente até transparente, e depois resfriada até 0°C. (E)-5-metil- 2-(prop-1-en-1-il)pirimidina (intermediário 14.01, 168 mg, 1 mmol) em t-BuOH (1 ml) foi adicionado e a lama foi agitada a 0°C 2 h. LCMS (1,5 h) mostra aproximadamente 10% de conversão. Foi permitido que a reação se aquecesse lentamente até a temperatura ambiente à medida que o banho de gelo derretesse e foi agitada por mais 22 h. LCMS mostrou aproximadamente 90% de conversão. A reação foi extinta com sulfito de sódio aquoso saturado (10 ml), e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2 N NaOH (10 ml), secas (MgSO4), e concentradas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 ml), EtOAc (2 x 50 ml), e iPrOH 10% em CHCl3 (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em coluna (12 g de SiO2, EtOAc:EtOH 5-100% 3:1/heptano) para gerar (1R,2R)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-1,2-diol (Exemplo 14.02, 88,6 mg, 0,527 mmol, 52,7% de rendimento) como um óleo incolor, transparente. Análise quiral: Análise quiral por SFC mostra a % de ee como sendo de 94,8% usando uma AS-H (100 x 2,1 mm, 3 μm), 10% de modificador orgânico (iPrOH com 20 mM de amônia), dióxido de carbono 90%. F = 1,0 ml/min, temperatura da coluna = temperatura ambiente, BRP = 105 bar (10 MPa).
Figure img0185
[00377] 5-Metil-2-((2R,3R)-3-metiloxiran-2- il)pirimidina, Exemplo 14.03. A uma solução de sin-diol (1R,2R)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-1,2-diol 14.02 (1,46 g, 8,68 mmol) em DCM (25 ml) (resfriada com um banho- maria em temperatura ambiente) foi adicionado 1,1,1- trimetoxietano (2,50 ml, 2,29 mmol). Clorotrimetilsilano (2,50 ml, 19,7 mmol) foi então adicionado em 2 porções com intervalo de 5 min. A reação teve uma pequena exotermia na primeira porção de adição de TMSCl (23-28°C). A reação foi agitada em temperatura ambiente sob N2 por 23 h. LCMS indicou conversão incompleta. Dessa forma, mais 1,25 equivalente de 1,1,1-trimetoxietano (1,25 ml, 9,95 mmol) e clorotrimetilsilano (1,25 ml, 9,85 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada por mais 24 h. LCMS; ((M+H)+ = 229). A reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20 ml) e carbonato de potássio (1,50 g, 10,85 mmol) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente por 4 h. LCMS (4 h) mostra conversão completa no produto que corresponde ao epóxido desejado; LCMS ((M+H)+ = 151). A reação foi filtrada, a torta do filtro lavada com DCM (5 ml), e os filtrados combinados concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna em sílica gel eluindo com EtOAc 0-100%/hexanos) para gerar 5-metil-2-((2R,3R)-3-metiloxiran-2-il)pirimidina 14.03 (1,00 g, 6,6 mmol, 77%) como um óleo amarelo claro, transparente. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 2H), 3,81 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,32-3,53 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,50 (d, J = 5,1 Hz, 3H). MS (ESI íon positivo) m/z: 151,2 (M+H)+.
Figure img0186
[00378] (1R,2S)-2-(benzo[d]tiazol-2-iltio)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propan-1-ol, Exemplo 14.04. A uma solução de 5-metil-2-((2R,3R)-3-metiloxiran-2-il)pirimidina 14.03 (250 mg, 1,33 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado benzo[d]tiazol-2-tiol (245 mg, 1,465 mmol), seguido por tris(((trifluormetil)sulfonil)oxi)itérbio (83 mg, 0,133 mmol). A suspensão foi aquecida em um bloco de aquecimento a 35°C por 17 h e mostrou 100% de conversão no produto desejado. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, carregada em um plugue de sílica, e purificada por cromatografia instantânea (12 g de SiO2, EtOAc:EtOH 5-100% 3:1/heptano) para gerar (1R,2S)-2-(benzo[d]tiazol-2-iltio)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-1-ol 14.04 (428 mg, 1,35 mmol, 100% de rendimento) como um óleo incolor transparente. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 2H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71-7,81 (m, 1H), 7,42 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,277,35 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,70 (qd, J = 7,1, 3,1 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI íon positivo) m/z: 318,2 (M+H)+.
Figure img0187
[00379] 2-(((1R,2S)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propan-2-il)tio)benzo[d]tiazol, Exemplo 14.05. A um frasco de 50 ml equipado com um agitador magnético foi carregado (1R,2S)-2-(benzo[d]tiazol-2-iltio)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propan-1-ol 14.04 (350 mg, 1,103 mmol) em 2-metiltetrahidrofurano (1,1 ml). A mistura de reação foi resfriada até -78°C e bis(trimetilsilil)amida de potássio (solução a 1 M em THF, 1,32 μl, 1,32 mmol)) foi adicionada gota a gota (tempo de adição total: 2 min, virou uma solução amarela). A mistura resultante foi agitada por 1 h e depois trifluormetanossulfonato de metila (374 μl, 3,31 mmol) foi adicionado gota a gota (virou uma solução amarela mais clara). A mistura de reação foi agitada a -78°C por 15 min. LCMS mostrou conversão completa no produto. A mistura de reação foi extinta por solução aquosa saturada de NH4Cl (30 ml) a -78°C. Foi permitido que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente e a camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc (3 x 75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), e concentradas. O material assim obtido foi purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Ultra Biotage de 50 g, eluindo com um gradiente de EtOAc 0-25% em hexanos, para fornecer 2-(((1R,2S))-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propan-2-il)tio)benzo[d]tiazol 14.05 (0,32 g, 75% para duas rodadas) como um óleo amarelo claro.
Figure img0188
[00380] 2-(((1R,2S)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]tiazol, Exemplo, Exemplo 14.06. Uma solução de 2-(((1R,2S)-1-metóxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propan-2-il)tio)benzo[d]tiazol 14.05 (313 mg, 0,94 mmol) em DCM (2,8 ml) a 0°C foi tratada com ácido 3-cloroperoxibenzóico, 77% máx. (476 mg, 2,13 mmol). A reação foi agitada a 0°C por 1 h antes do banho de gelo ser removido. Foi permitido que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente e ela foi agitada por mais 40 h. A reação foi extinta com bissulfito de sódio aquoso saturado (6 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 ml), e foi então agitada por 10 min. A reação foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (10 ml), salmoura (10 ml), secas (MgSO4) e filtradas. Um indicador de fita de iodeto/amido indicou ausência de peróxido. Os filtrados foram concentrados para gerar um óleo incolor, transparente (360 mg). A purificação do resíduo por cromatografia instantânea (40 g de SiO2, EtOAc:EtOH 0-100% 3:1/heptano) gerou 2- (((1R,2S)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2- il)sulfonil)benzo[d]tiazol 14.06 (285 mg, 0,78 mmol, 83% de rendimento, 77% de pureza) como uma espuma branca. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s, 2H), 8,18-8,28 (m, 1H), 7,97-8,05 (m, 1H), 7,54-7,67 (m, 2H), 5,25-5,34 (m, 1H), 4,23 (qd, J = 7,2, 3,1 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI íon positivo) m/z: 364,0 (M+H).
Figure img0189
[00381] (1R,2S)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfinato de potássio, Exemplo 14.07. A uma solução de 2-(((1R,2S)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]tiazol 14.06 (268 mg, 0,74 mmol) em MeOH (1.843 μl) foi adicionado carbonato de potássio (204 mg, 1,48 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 h. LCMS mostrou formação do produto desejado como o ácido sulfínico 14.07. LCMS ((M+H)+ = 231,1). A reação foi concentrada sob vácuo (sólido amarelo) e usada diretamente na etapa seguinte. Observação: ocorreu epimerização nessa reação (aproximadamente 15%).
Figure img0190
[00382] (1R,2S)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 14.0. A uma suspensão de (1R,2S)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfinato de potássio (Exemplo 14.07, 198 mg, 0,74 mmol) em água (3,7 ml) foi adicionado acetato de potássio (72,4 mg, 0,74 mmol), seguido por ácido hidroxilamina-o-sulfônico, 97% (167 mg, 1,476 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4,5 h. LCMS mostrou formação do produto desejado mais um pequeno pico que correspondia ao estereoisômero. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2x) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), e concentradas sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel eluindo com (EtOAc:EtOH 3:1) 0-30%/DCM para gerar (1R,2S)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida 14.0 (114 mg, 0,465 mmol, 63,0% de rendimento) como um sólido branco (continha aproximadamente 15% de outro diastereômero). 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 8,63 (s, 2H), 5,10 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,78 (br. s., 2H), 3,74 (qd, J = 7,1, 3,3 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,33 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI íon positivo) m/z: 246,1 (M+H)+.
[00383] Os compostos apresentados na Tabela 7 seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 14.0 usando o material de partida conhecido como descrito. Tabela 7
Figure img0191
Figure img0192
Exemplo 14.8: Preparação de (1R,2S)-1-metóxi-1-(5- metoxipirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0193
[00384] (1R,2S)-1-metóxi-1-(5-metoxipirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 14.8. Esse composto foi obtido como um subproduto da síntese de (1R,2S)-1-metóxi-1- (5-fluorpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida (Exemplo 14.2) durante a etapa 14.07 e isolado na etapa final da síntese do Exemplo 14.2 para gerar o composto do título 14.8 (240 mg, 10% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (CDCl3) δ : 8,46 (s, 2H), 5,11 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,77 (br. s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,67-3,77 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 284,1 (M+Na)+. Exemplo 15.0: Preparação dos Exemplos (1R,2S)-1-etóxi- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- etóxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0194
[00385] (1R,2S)-1-etóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e etóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 15.01. A uma solução a - 78°C de 11.0 (1,62 g, 3,4 mmol) em THF (70 ml) foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de potássio (solução a 1 M em THF, 10,6 ml, 10,6 mmol) lentamente por meio de seringa. Após 1,25 h, etil trifluormetanossulfonato (1,4 ml, 10,6 mmol) foi adicionado lentamente por meio de seringa. A solução laranja resultante foi agitada a -78°C por 45 min e depois foi extinta com uma mistura 2:1 de cloreto de amônio aquoso saturado e água (75 ml). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc 10-65% em hexanos ao longo de um período de 40 min) para fornecer 15.01 (1,02 g, 60% de rendimento) como um óleo amarelo claro. LCMS-ESI (POS.) m/z: 500,1 (M+H)+.
Figure img0195
[00386] (1R,2S)-1-etóxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-etóxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 15.0. Exemplo 15.01 (1,02 g, 2,0 mmol) foi dissolvido em TFA (14 ml). Anisol (466 μl, 4,3 mmol) foi então adicionado por meio de seringa. A solução laranja resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16,5 h e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: DCM puro graduando até MeOH 4,5% em DCM ao longo de um período de 45 min) para fornecer o composto do título 15.0 (495 mg, 93% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 260,0 (M+H)+.
[00387] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 15.0 usando o material de partida conhecido como descrito. Tabela 8
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Exemplo 16.0: Preparação dos Exemplos (R)-1-oxo-1- (pirrolidin-1-il)propano-2-sulfonamida e (S)-1-oxo-1- (pirrolidin-1-il) propano-2-sulfonamida.
Figure img0197
[00388] Ácido (R)-2-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil) propanóico e ácido (S)-2-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil) propanóico, Exemplo 16.01. A um frasco de fundo redondo de 2 gargalos seco no forno foram adicionados N,N-bis(4- metoxibenzil)etanossulfonamida (978 mg, 2,80 mmol, Exemplo 12.0) e 2-metiltetrahidrofurano (12 ml). A solução foi resfriada em um banho de gelo seco/acetona até -78°C e tratada com solução de butillítio (1,9 ml, 3,04 mmol, 1,6 M em hexanos) em uma taxa que manteve a temperatura abaixo de -60°C. Após agitação por 10 min, a reação foi aquecida até -20°C e agitada por 1 minuto e foi então resfriada até -75°C e tratada com cloroformato de etila (0,37 ml, 3,87 mmol). Após 30 min, a reação foi extinta com NH4Cl saturado. A reação foi diluída com água. A solução aquosa foi então extraída com EtOAc (2 x 15 ml). As camadas combinadas de EtOAc foram concentradas sob vácuo e recolhidas em THF (10 ml):MeOH (3 ml) e tratadas com lítio hidróxido (8 ml, 8,00 mmol, solução aquosa a 1 M). A solução foi então agitada em temperatura ambiente. Após 3 dias, a reação foi diluída com água e lavada com EtOAc (2 x 20 ml). A solução aquosa foi acidificada com 1 N HCl aquoso e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas sob vácuo para gerar o composto do título (0,64 g, 58% de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H- RNM (CDCl3) δ: 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 6,82-6,89 (m, 4H), 4,25-4,41 (m, 4H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,77-3,84 (m, 6H), 1,61 (d, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 416,1 (M+Na)+.
Figure img0198
[00389] (R)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-oxo-1- (pirrolidin-1-il)propano-2-sulfonamida e (S)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 16.02. A uma solução de ácido (R)-2- (N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)propanóico e ácido (S)-2- (N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)propanóico (396 mg, 1,01 mmol) e DMF (3 ml) foi adicionada solução de anidrido propilfosfônico (1,5 ml, 2,52 mmol, 50% do peso em EtOAc), seguida por pirrolidina (95 μl, 1,135 mmol, Alfa Aesar). Após agitação em temperatura ambiente por 16 h, a reação foi derramada em água (50 ml). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com salmoura (40 ml), secas sobre MgSO4, e concentradas sob vácuo para gerar o composto do título (462 mg, 103% de rendimento), como um óleo dourado. O material foi levado à diante sem nenhuma purificação adicional. LCMS- ESI (POS.) m/z: 447,2 (M+H)+.
Figure img0199
[00390] (R)-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)propano-2- sulfonamida e (S)-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 16.0. A uma solução de (R)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)propano-2- sulfonamida e (S)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-oxo-1- (pirrolidin-1-il)propano-2-sulfonamida (449 mg, 1,005 mmol) e anisol (0,5 ml, 4,55 mmol) foi adicionado TFA (5 ml) gota a gota. Após agitação ao longo do fim de semana, a reação foi concentrada sob vácuo e adsorvida sobre um plugue de sílica gel e purificada através de uma coluna de sílica gel GraceResolv (12 g), eluindo com EtOAc 0-100%:EtOH (3:1) em heptano, para fornecer o composto do título (200 mg, 96% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (DMSO-d6) δ : 6,86 (s, 2H), 4,21 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,59-3,70 (m, 1H), 3,53 (dt, J = 10,2, 6,6 Hz, 1H), 3,28-3,36 (m, 2H), 1,73-1,91 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 207,2 (M+H)+. Exemplo 17.0: Preparação de (S)-2-(5-fluorpirimidin-2- il)etano-1-sulfamida.
Figure img0200
[00391] (terc-Butoxicarbonil)((4- (dimetiliminio)piridin-1(4H)-il)sulfonil)amida, Exemplo 17.01. A uma solução gelada de terc-butanol (3,3 ml, 34,5 mmol) em DCM (80 ml) foi adicionado isocianato de clorossulfonila (3,0 ml, 34,5 mmol, Sigma-Aldrich) lentamente por meio de seringa. Após 10 min, 4- (dimetilamino)piridina (8,42 g, 68,9 mmol) foi adicionada. A lama branca espessa resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 24 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 ml) e lavada com água (3x). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer 17.01 (6,61 g, 64% de rendimento) como um sólido branco, que foi usado sem purificação adicional. LCMS- ESI (POS.) m/z: 302,0 (M+H)+.
Figure img0201
[00392] (S)- terc-Butil N-(1-(5-fluorpirimidin-2- il)etil)sulfamoilcarbamato, Exemplo 17.02. A uma lama de 17.01 (1,60 g, 5,3 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado cloridrato de (S)-1-(5-flúor-pirimidin-2-il)-etilamina (943 mg, 5,3 mmol, J&W Pharmlab) seguido diretamente por TEA (775 μl, 5,6 mmol) por meio de seringa. A lama branca resultante foi agitada em temperatura ambiente por 17 h, e depois ela foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc 10-100% em hexanos ao longo de um período de 40 min) para fornecer o composto do título 17.02 (1,56 g, 92% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 343,0 (M+Na)+.
Figure img0202
[00393] (S)-2-(5-fluorpirimidin-2-il)etano-1-sulfamida, Exemplo 17.0. A uma solução gelada de 17.02 (1,56 g, 4,9 mmol) em DCM (14 ml) foi adicionado TFA (6,5 ml, 88 mmol) por meio de seringa. O banho de gelo foi removido e a solução incolor resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi resfriada novamente até 0°C, e a reação foi então extinta por adição lenta de bicarbonato de sódio aquoso saturado (140 ml) ao longo de um período de 10 minutos. A mistura resultante foi parcialmente concentrada para remover uma parte da água e depois foi extraída com DCM (x 6). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer 17.0 (967 mg, 90% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 221,0 (M+H)+. Exemplo 18.0: Preparação de (1R,2S)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0203
[00394] (1R,2S)-2-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propil 4-nitrobenzoato, Exemplo 18.01. A uma solução agitada de (1S,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida (22,7 g, 48,1 mmol) em tolueno (241 ml) foram adicionados ácido 4-nitrobenzóico (12,07 g, 72,2 mmol), trifenilfosfino (18,94 g, 72,2 mmol), seguidos por adição gota a gota de (E)-diisopropil diazeno-1,2-dicarboxilato (14,22 ml, 72,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, para mostrar produto desejado por LCMS. A reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica gel eluindo com EtOAc 0-50%/hexanos para gerar o composto desejado (1R,2S)-2-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propil 4- nitrobenzoato (29,9 g, 48,1 mmol, 100% de rendimento). LCMS- ESI (POS.) m/z: 621,3 (M+H)+.
Figure img0204
[00395] (1R,2S)-2-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propil 4-nitrobenzoato, Exemplo 18.02. A uma solução agitada de 18.01 (76 g, 122 mmol) em MeOH (612 ml) a 0°C foi adicionado carbonato de potássio (16,92 g, 122 mmol). Foi permitido que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente ao longo 1 h para mostrar o produto desejado por LCMS. A reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica gel eluindo com EtOAc 0-40% em hexanos para gerar (1R,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida. LCMS-ESI (POS.) m/z: 472,0 (M+H)+.
Figure img0205
[00396] (1R,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 18.0. A uma solução agitada de (1R,2S)- 1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida (18.02, 28 g, 59,4 mmol) em DCM (297 ml, 59,4 mmol) a 0°C foi adicionado terc- butildimetilsilil trifluormetanossulfonato (15,00 ml, 65,3 mmol), seguido por TEA (9,12 ml, 65,3 mmol). Foi permitido que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente ao longo 1 h, para mostrar o produto desejado por LCMS. A reação foi concentrada sob vácuo, e purificada em sílica gel eluindo com EtOAc 0-30% em hexano para gerar o composto desejado (1R,2S)-1-(( terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida (15 g, 25,6 mmol, 43% de rendimento). LCMS-ESI (POS.) m/z: 586,0 (M+H)+. Exemplo 19.0: Preparação de (S)-1-(5-metilpirimidin-2- il)-1-oxopropano-2-sulfonamida e (R)-1-(5-metilpirimidin-2- il)-1-oxopropano-2-sulfonamida.
Figure img0206
[00397] (S)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano-2-sulfonamida e (R)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano- 2-sulfonamida, Exemplo 19.1. A uma solução de 11.0 (5,0 g, 10,6 mmol) em DCM (80 ml) foi adicionada periodinana de DessMartin (4,95 g, 11,7 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob N2 por 7 h. Água (20 ml) e DCM (40 ml) foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (40 ml), iPrOH 10% em CHCl3 (4 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (220 g de sílica, acetona 10-40% em hexanos) fornecendo (S)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin- 2-il)-1-oxopropano-2-sulfonamida e (R)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano-2- sulfonamida como uma espuma amarela clara 19.1, (4,9 g). 1H- RNM (CDCl3) δ: 8,74 (s, 2H), 7,13-7,19 (m, 4H), 6,74-6,82 (m, 4H), 5,98 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,26-4,36 (m, 4H), 3,743,86 (m, 7H), 2,44 (s, 3H), 1,70 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 470,0 (M+H)+.
Figure img0207
[00398] (S)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano-2- sulfonamida e (R)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano-2- sulfonamida, Exemplo 19.0. A uma solução de (S)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano-2- sulfonamida e (R)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano-2-sulfonamida 19.1 (4,9 g, 10,44 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado anisol (5,3 ml, 48,8 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e tratada com TFA (30,0 ml) gota a gota por meio de um funil de adição. Após a adição, a mistura resultante foi agitada por 1 h e depois aquecida até a temperatura ambiente e ainda agitada por 2 dias. Após esse período, a mistura de reação foi concentrada. O produto inicialmente obtido foi purificado por cromatografia em coluna (330 g de sílica, acetona 5-50% em hexanos) fornecendo (S)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano-2-sulfonamida e (R)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano-2-sulfonamida como uma espuma branca 19.0 (1,9 g). 1H-RNM (CDCl3) δ : 8,80 (s, 2H), 5,97 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,86 (br. s., 2H), 2,48 (s, 3H), 1,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 230,0 (M+H)+. Exemplo 20.0: Preparação de (1S,2S)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-1-(( terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0208
[00399] (Z)-5-fluor-2-(prop-1-en-1-il)pirimidina, Exemplo 20.01. Tetrakis(trifenilfosfino)paládio (4,62 g, 4,00 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseificada de 2- cloro-5-fluorpirimidina (21,2 g, 160 mmol, Matrix Scientific), ácido cis-1-propen-1-ilborônico (16,5 g, 192 mmol, Sigma-Aldrich) e carbonato de sódio (33,9 g, 320 mmol) em uma mistura de THF (213 ml) e água (107 ml). O vaso de reação foi lacrado, e a reação foi aquecida a 100°C por 2,5 dias. Após esse período de tempo, o precipitado branco foi retirado por filtração e enxaguado com éter. O filtrado foi extraído com DCM (2x). As camadas orgânicas combinadas foram então secas sobre sulfato de magnésio anidro e parcialmente concentradas (observe que o produto é volátil). O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: DCM 0-50% em hexanos) para fornecer 20.01 (19,4 g, 88% de rendimento). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ: 8,58 (s, 2H), 6,51- 6,60 (m, 1H), 6,25 (dq, J = 11,8, 7,3 Hz, 1H), 2,24 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 139,4 (M+H)+.
Figure img0209
[00400] (5-flúor-2-((2S,3R)-3-metiloxiran-2- il)pirimidina e 5-flúor-2-((2R,3S)-3-metiloxiran-2- il)pirimidina, Exemplo 20.02. A uma solução gelada de 20.01 (12,65 g, 92 mmol) em uma mistura de terc-butanol e água (1/1, v/v, 183 ml) foi adicionada N-bromossuccinimida (32,6 g, 183 mmol). Foi permitido que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente de um dia para o outro e depois uma solução a 10 M de NaOH (27,5 ml, 275 mmol) foi lentamente adicionada, tomando cuidado para não permitir que a temperatura interna excedesse 32°C. A mistura foi extraída com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: hexanos puros graduando até DCM puro) para fornecer o composto do título 20.02 (10,2 g, 72% de rendimento). LCMS- ESI (POS.) m/z: 155,2 (M+H)+.
Figure img0210
[00401] (1S,2S)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-2-(pirimidin- 2-iltio)propan-1-ol e (1R,2R)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-2- (pirimidin-2-iltio)propan-1-ol, Exemplo 20.03. A uma solução de 20.02 (2,14 g, 13,9 mmol) em DCM (46 ml) foi adicionado pirimidina-2-tiol (3,11 g, 27,8 mmol, Sigma-Aldrich), seguido por itérbio(III)trifluormetanossulfonato (431 mg, 0,69 mmol, Sigma-Aldrich). A lama amarela resultante foi agitada de um dia para o outro e depois mais itérbio(III)trifluormetanossulfonato (431 mg, 0,69 mmol) foi adicionado. Após mais 3 h, a reação foi filtrada através do agente de filtro da marca Celite® e o filtrado foi neutralizado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com DCM (3x), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc 30-60% em hexanos) para fornecer o composto do título 20.03 (2,53 g, 68% de rendimento). LCMS-ESI (POS.) m/z: 267,0 (M+H)+.
Figure img0211
[00402] 2-((1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2- (pirimidin-2-iltio)propil)-5-fluorpirimidina e 2-((1R,2R)- 1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-(pirimidin-2- iltio)propil)-5-fluorpirimidina, Exemplo 20.04. A uma solução de 20.03 (2,44 g, 9,16 mmol) em DCM (92 ml) foi adicionado triflato de terc-butildimetilsilil (2,32 ml, 10,08 mmol, Sigma-Aldrich), seguido por 2,6-lutidina (1,17 ml, 10,08 mmol). Após 20 min, a reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc 10-50% em hexanos) para fornecer 20.04 (3,28 g, 94% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS-ESI (POS.) m/z: 381,0 (M+H)+.
Figure img0212
[00403] 2-((1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2- (pirimidin-2-ilsulfonil)propil)-5-fluorpirimidina e 2- ((1R,2R)-1-(( terc-butildimetilsilil)óxi)-2-(pirimidin-2- ilsulfonil)propil)-5-fluorpirimidina, Exemplo 20.05. A uma solução de 20.04 (3,27 g, 8,59 mmol) em DCM (43 ml) foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico, 77% máx. (3,85 g, 17,2 mmol). Após 4 h em temperatura ambiente, a reação foi aquecida a 40°C por mais 2 h. Após esse período de tempo, o banho de aquecimento foi removido e a agitação foi continuada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc 10-100% em hexanos) para fornecer 20.05 (3,54 g, 100%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 413,0 (M+H)+.
Figure img0213
[00404] (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1- (( terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(5-fluorpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 20.0. A uma solução de 20.05 (3,40 g, 8,2 mmol) em MeOH (41 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,14 g, 8,2 mmol). Após agitação em temperatura ambiente de um dia para o outro, mais carbonato de potássio (342 mg, 2,8 mmol) foi adicionado. Após mais 6 h em temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (80 ml) e depois acetato de potássio (1,29 g, 13,2 mmol) e ácido hidroxilamina-O-sulfônico (1,21 g, 10,7 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e depois foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc 10-40% em hexanos) para fornecer o composto do título 20.0 (1,51 g, 54% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 350,1 (M+H)+.
[00405] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 20.0 usando o material de partida conhecido como descrito. Tabela 9
Figure img0214
Figure img0215
Exemplo 21.0: Preparação de (1R,2R)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1- (( terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0216
[00406] (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2S)-1-(( terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 21.0. Esse composto foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo A; Exemplo 20.0 (700 mg, 2,00 mmol), hidrazida 5-metilnicotínica (363 mg, 2,40 mmol) e Intermediário 1.0 (411 mg, 2,10 mmol) foram acoplados para fornecer o composto do título 21.0 (857 mg, 65% de rendimento). LCMS-ESI (POS.) m/z: 644,2 (M+H)+. Exemplo 22.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0217
[00407] (1S,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2- sulfonamida e (1R,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2- sulfonamida, Exemplo 22.01. A uma solução de 20.1 (5,50 g, 15,7 mmol) em 2-butanona (52,5 ml) foram adicionados carbonato de potássio (7,84 g, 47,2 mmol), cloreto de 4- metoxibenzila (4,70 ml, 34,6 mmol) e iodeto de potássio (261 mg, 1,57 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50°C de um dia para o outro e depois mais carbonato de potássio (2,61 g, 15,7 mmol) e cloreto de 4-metoxibenzila (2,14 ml, 15,7 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida a 70°C de um dia para o outro, e depois foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com mais água (1 x), seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc 10-20% em hexanos) para fornecer 22.01 (5,51 g, 59% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS-ESI (POS.) m/z: 590,2 (M+H)+.
Figure img0218
[00408] (1S,2R)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1-hidróxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1- (5-fluorpirimidin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil) propano-2-sulfonamida, Exemplo 22.02. A uma solução de 22.01 (5,51 g, 9,3 mmol) em THF (31 ml) foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (1,0 M, 19,6 ml, 19,6 mmol). A solução laranja resultante foi agitada em temperatura ambiente por 10 min e depois foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água (3x). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc 0-10% em DCM) para fornecer 22.02 (3,36 g, 76% de rendimento). LCMS-ESI (POS.) m/z: 498,0 (M+Na)+.
Figure img0219
[00409] (1S,2R)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(5-fluorpirimidin- 2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 22.0. A uma solução a -78°C de 22.02 (3,20 g, 6,7 mmol) em THF (67 ml) foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de potássio (solução a 1,0 M em THF, 16,8 ml, 16,8 mmol) lentamente por meio de seringa. A solução marrom resultante foi aquecida até -50°C por 10 min e depois resfriada novamente até -78°C. Metil trifluormetanossulfonato (2,95 ml, 26,9 mmol) foi adicionado lentamente por meio de seringa. A reação foi agitada a -78°C por 10 min e depois foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc (2x), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 ml) e depois foi tratado com anisol (2,19 ml, 20,2 mmol) e TFA (500 μl, 6,7 mmol) sequencialmente. A reação foi agitada de um dia para o outro e depois foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: MeOH 0-10% em DCM) para fornecer o produto inicial. O produto assim obtido foi repurificado por cromatografia em sílica gel (eluente: 0-50% de uma mistura 3:1 de EtOAc/EtOH em DCM) para fornecer 22.0 (867 mg, 52% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 249,9 (M+H)+. Exemplo 23.0: Preparação de (R)-2-(2,4-difluorfenil)- 2-hidroxietanossulfonamida e (S)-2-(2,4-difluorfenil)-2- hidroxietanossulfonamida.
Figure img0220
[00410] (R)-2-(2,4-difluorfenil)-2-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)etanossulfonamida e (S)-2-(2,4-difluorfenil)- 2-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)etanossulfonamida, Exemplo 23.01. A uma solução a -78°C de 13.0 (2,62 g, 7,8 mmol) em THF (15,5 ml) foi adicionada uma solução de n-butillítio em hexanos (1,6 M, 7,3 ml, 11,7 mmol) lentamente por meio de seringa. Após 30 min, uma solução de 2,4-difluorbenzaldeído (1,67 g, 11,7 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada por meio de cânula. Foi permitido que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente de um dia para o outro e depois foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc 0-100% em hexanos) para fornecer o composto do título 23.01 (2,86 g, 77% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 500,0 (M+Na)+.
Figure img0221
[00411] (R)-2-(2,4-difluorfenil)-2- hidroxietanossulfonamida e (S)-2-(2,4-difluorfenil)-2- hidroxietanossulfonamida, Exemplo 23.0. Exemplo 23.01 (2,65 g, 5,6 mmol) foi dissolvido em TFA (18,5 ml). Anisol (2,43 ml, 22,2 mmol) foi adicionado por meio de seringa. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e depois foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc 0-100% em hexanos) para fornecer o composto do título 23.0 (807 mg, 61% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 260,0 (M+Na)+. Exemplo 24.0: Preparação de (1R,2S)-1-ciclobutil-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-ciclobutil-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-ciclobutil-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-ciclobutil-1- metoxipropano-2-sulfonamida.
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[00412] (1R,2S)-1-ciclobutil-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-ciclobutil- 1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-ciclobutil-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-ciclobutil- 1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida, Exemplo 24.01. Exemplo 12.0 (3,01 g, 8,62 mmol) foi dissolvido em THF (25 ml) em um frasco de fundo redondo de 250 ml e resfriado em um banho de gelo seco/acetona. Quando a temperatura interna alcançou -75°C, nBuLi (Aldrich, 2,5 M em hexanos, 3,79 ml, 9,48 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 22 min mantendo a temperatura interna abaixo de -71°C, gerando uma mistura de cor laranja. A mistura foi agitada por 15 min. Ciclobutanocarbaldeído (AstaTech, 0,739 ml, 9,48 mmol) foi então adicionado gota a gota ao longo de 10 min mantendo a temperatura interna abaixo de -70°C. A mistura foi agitada à medida que o banho gelado terminava e a temperatura se elevou lentamente até a temperatura ambiente (de um dia para o outro). A reação foi extinta com 2 ml de uma solução aquosa saturada de NH4Cl. A mistura de reação foi então dividida entre metade cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml) e EtOAc (20 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml). A fase orgânica foi seca por passagem através de um cartucho de extração Chem Elute (10 ml 1219-8007) eluindo com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi então concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (um gradiente de EtOAc 0-40% em hexanos), para gerar o primeiro pico que elui (24.01) como um óleo transparente (1,31 g, 3,02 mmol, 35% de rendimento). LCMS-ESI (POS.) m/z: 456,0 (M+Na)+.
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[00413] (1R,2S)-1-ciclobutil-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-ciclobutil- 1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-ciclobutil-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-ciclobutil- 1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida, Exemplo 24.02. Eluição adicional gerou o segundo pico que elui 24.02 como um óleo transparente. (0,897 g, 2,07 mmol, 24% de rendimento). LCMS-ESI (POS.) m/z: 456,0 (M+Na)+. Um adicional de 1,01 g de fração mista também foi obtido.
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[00414] (1R,2S)-1-ciclobutil-1-metóxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-ciclobutil- 1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-ciclobutil-1-metóxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-ciclobutil- 1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida, Exemplo 24.03. O composto do título foi preparado de uma forma análoga àquela do Exemplo 14.05 usando o Exemplo 24.01.
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[00415] (1R,2S)-1-ciclobutil-1-metoxipropano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-ciclobutil-1-metoxipropano-2- (1S,2S)-1-ciclobutil-1-metoxipropano-2- (1R,2R)-1-ciclobutil-1-metoxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 24.0. O composto do título foi preparado de uma forma análoga àquela do Exemplo 15.0 usando 24.03. Exemplo 25.0: Preparação de (1S,2R)-1-(aliloxi)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-
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[00416] (1S,2R)-1-(aliloxi)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1- (aliloxi)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 25.01. A uma solução a - 78°C de 11.0 (2,01 g, 4,3 mmol) em THF (45 ml) foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de potássio (solução a 1 M em THF, 5,8 ml, 5,8 mmol) lentamente por meio de seringa. Após 5 min, brometo de alila (1,5 ml, 17,1 mmol) foi adicionado lentamente por meio de seringa. A solução amarela brilhante resultante foi agitada a -78°C por 5 min e depois foi aquecida até 0°C e agitada por mais 60 min. A mistura de reação foi extinta com uma mistura 6:1 de cloreto de amônio aquoso saturado e água (70 ml) e depois foi extraída com EtOAc (4x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc 5-75% em hexanos ao longo de um período de 40 min) para fornecer 25.01 (1,39 g, 64% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS-ESI (POS.) m/z: 512,0 (M+H)+.
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[00417] (1S,2R)-1-(aliloxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(aliloxi)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 25.0. Exemplo 25.01 (1,39 g, 2,7 mmol) foi dissolvido em TFA (15 ml). Anisol (620 μl, 5,7 mmol) foi então adicionado por meio de seringa. A solução laranja resultante foi agitada em temperatura ambiente por 29 h e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: MeOH 4,5-100% em DCM ao longo de um período de 40 min) para fornecer 25.0 (682 mg, 93% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 272,0 (M+H)+. Exemplo 26.0: Preparação de (1R,2R)-1-(aliloxi)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1- (aliloxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
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[00418] (1R,2R)-1-(aliloxi)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1- (aliloxi)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 26.01. A uma solução a - 78°C do Exemplo 11.05 (3,18 g, 6,7 mmol) em THF (70 ml) foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de potássio (solução a 1 M em THF, 9,1 ml, 9,1 mmol) lentamente por meio de seringa. Após 5 min, brometo de alila (2,3 ml, 27,0 mmol) foi adicionado lentamente por meio de seringa. A solução amarela brilhante resultante foi agitada a -78°C por 5 min e depois foi aquecida até 0°C e agitada por mais 1,75 h. A mistura de reação foi extinta com uma mistura 11:1 de cloreto de amônio aquoso saturado e água (110 ml) e depois foi extraída com EtOAc (4x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc 5-75% em hexanos ao longo de um período de 40 min) para fornecer 26.01 (1,62 g, 47% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 512,0 (M+H)+.
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[00419] (1R,2R)-1-(aliloxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(aliloxi)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 26.0. Exemplo 26.01 (1,62 g, 3,2 mmol) foi dissolvido em TFA (13 ml). Anisol (755 μl, 6,9 mmol) foi então adicionado por meio de seringa. A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 21,5 h e depois foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: MeOH 4,5-100% em DCM ao longo de um período de 45 min) para fornecer 26.0 (807 mg, 94% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS-ESI (POS.) m/z: 272,0 (M+H)+. Exemplo A Exemplo 27.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
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[00420] (Z)-N’-(2,6-dimetoxifenil)-N-(((1S,2R)-1- metóxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(6- metoxipicolinoil) hidrazinacarboximidamida, Exemplo 27.01. A um frasco contendo 14.0 (617 mg, 2,51 mmol) e 1.0 (522 mg, 2,67 mmol) em ACN (7,5 ml) foi adicionado carbonato de césio (1,07 g, 3,27 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada a 23°C e monitorada com LC-MS. Após 19 h, a mistura foi resfriada em um banho de gelo-água. Após 15 min, hidrazida de ácido 6-metóxi-piridina-2-carboxílico (454 mg, 2,71 mmol) e depois nitrato de prata (859 mg, 5,06 mmol) foram cuidadosamente adicionados em porções. Foi permitido que a mistura se aquecesse até 23°C e monitorada com TLC e LC-MS. Após mais 5 min, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo negro foi diluído com DCM e depois carregado em uma coluna de sílica gel (EtOAc:EtOH 0-70% 3:1 em heptanos). As frações contendo produto desejado foram combinadas e depois concentradas sob pressão reduzida para gerar uma película laranja clara que se solidificou em uma espuma esbranquiçada pegajosa como (Z)-N’-(2,6- dimetoxifenil)-N-(((1S,2R)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propan-2-il)sulfonil)-2-(6-metoxipicolinoil) hidrazinacarboximidamida 27.01 (1,35 g, 2,36 mmol, 94% de rendimento) que foi usado sem purificação adicional. MS (positivo) m/e: 574,2 (M+H)+.
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[00421] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 27.0. A um frasco contendo (Z)-N’-(2,6-dimetoxifenil)-N-(((1S,2R)- 1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)sulfonil)-2- (6-metoxipicolinoil)hidrazinacarboximidamida 27.01 (1,35 g, 2,36 mmol) em 1,4-dioxano (6,6 ml) foi adicionado ácido metanossulfônico (0,55 ml, 8,48 mmol) cuidadosamente gota a gota à mistura de reação. Após o término da adição de ácido metanossulfônico, a mistura foi aquecida em uma placa de agitação pré-aquecida a 90°C. Após 5 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e depois diluída com água. O pH foi cuidadosamente ajustado com adição gota a gota de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio até pH de aproximadamente 7. O sólido foi filtrado, enxaguado uma vez com água, e depois suspenso em IPA. Após 5 min, a suspensão foi filtrada para gerar um sólido branco como (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida 27.0 (800 mg, 1,44 mmol, 61,0% de rendimento). 1H-RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 7,80 (dd, J = 8,3, 7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,82 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 7,1, 3,7 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,13 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS (positivo) m/z: 556,2 (M+H)+.
[00422] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito. Tabela 10
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Exemplo 205.0: Preparação de (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- flúor-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
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[00423] (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida e (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida, Exemplo 205.1. A uma mistura de N-((2,6-dimetoxifenil)carbamotioil)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida (Exemplo 431.0) (0,200 g, 0,48 mmol) e hidrazida nicotínica (0,199 g, 1,45 mmol, Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.) em DMF (2,0 ml) foi adicionado acetato mercúrico (0,049 ml, 0,51 mmol, VWR International) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, seguido por adição gota a gota de TFA (0,223 ml, 2,90 mmol, Sigma-Aldrich Corp). A mistura resultante foi então agitada a 110°C e monitorada por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e submetida diretamente à purificação por HPLC de fase reversa para gerar o composto do título 205.1 (187 mg, 0,37 mmol, 78%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 500,1 (M+H)+.
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[00424] (2S) -N- (4- (2,6-dimetoxifenil) -5- (3-piridinil) - 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida, Exemplo 205.0. O composto racêmico (Exemplo 205.1) foi separado por cromatografia de fluido supercrítico (coluna AD-H de 2 x 15 cm com 60 ml/min de MeOH 22% (NH3 0,1%)/CO2. Pressão de saída = 100 bar (10 MPa); temperatura = 23°C; comprimento de onda = 220 nm; volume de injeção = 0,6 ml, 9 mg/ml de MeOH:DCM 2:1). Dois enantiômeros foram obtidos. O composto do título 205.0 foi o primeiro isômero a eluir sob essas condições. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (br. s., 2H), 8,54 (s, 2H), 7,71 - 7,77 (m, 1H), 7,39 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 7,24 - 7,29 (m, 1H), 6,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 3,76 - 3,90 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,64 - 3,70 (m, 1H), 3,10 (dd, J = 14,67, 9,98 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,85 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 500,1 (M+H)+. Exemplo 206.0: Preparação de (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- flúor-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
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[00425] Exemplo 206.0 é o enantiômero do Exemplo 205.0. O composto do título 206.0 foi o segundo isômero a eluir por submissão de 205.1 às condições de SFC descritas no Exemplo 205.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 8,59 - 8,64 (m, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,70 - 7,77 (m, 1H), 7,39 (t, J = 8,56 Hz, 1H), 7,23 - 7,30 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 8,56, 1,47 Hz, 2H), 3,81 (ddd, J = 9,84, 6,79, 4,40 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,66 - 3,71 (m, 1H), 3,10 (dd, J = 14,67, 10,03 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,85 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 500,1 (M+H)+.
[00426] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 205.0 usando o material de partida conhecido como descrito. Tabela 11
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Exemplo 234.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida ou (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida ou (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida ou (2S,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida.
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[00427] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida e (2R,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida e (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida e (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida, Exemplo 234.1. A uma solução de 4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,696 g, 2,24 mmol) (Exemplo 2.04) em THF (10 ml, 123 mmol) em um banho de gelo foi adicionado LHMDS 1,0 M em THF (2,24 ml, 2,24 mmol) (Sigma Aldrich) gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C por 1 h, de depois foi adicionada uma solução de 432.0 (0,264 g, 1,12 mmol) em THF (5 ml). A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 18 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi carregado sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (24 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0% a 100% em hexanos, para gerar o composto do título 234.1 (0,091 g, 0,172 mmol, 15% de rendimento). LCMS- ESI (POS.) m/z: 528,1 (M+H)+.
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[00428] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida ou (2R,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida ou (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida ou (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida, Exemplo 234.0. A mistura racêmica de 234.1 foi purificada por meio de SFC preparativa, necessitando de múltiplas purificações usando métodos que incluem: (a) Coluna ChiralPak AS-H (Sepax) (150 x 21 mm, 5 μm), 75:25 (CO2 líquido: IPA (20 mM de NH3), Taxa de fluxo: 70 ml/min; (b) Coluna ChiralPak AD-H (Sepax) (150 x 21 mm, 5 μm), 60:40 CO2 líquido : IPA (20 mM de NH3); Taxa de fluxo: 70 ml/min e (c) Coluna ChiralPak AS-H (250 x 21 mm, 5 μm), 88:12 (CO2 líquido/MeOH (20 mM de NH3)), Taxa de fluxo: 70 ml/min, respectivamente. Quatro isômeros foram obtidos. O composto do título 234.0 foi o primeiro isômero a eluir sob essas condições. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 2H), 8,44 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,62 - 7,67 (m, 1H), 7,39 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,56 - 6,64 (m, 2H), 3,79 - 3,88 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,36 (dd, J = 8,31, 6,94 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528,2 (M+H)+. Exemplo 235.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida ou (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida ou (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida ou (2S,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida.
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[00429] O composto do título, Exemplo 235.0, foi o segundo isômero a eluir por submissão de 234.1 às condições de SFC descritas no Exemplo 234.0. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 2H), 8,44 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,55 - 6,64 (m, 2H), 3,80 - 3,89 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,36 (dd, J = 8,22, 6,85 Hz, 6H). LCMS- ESI (POS.) m/z: 528,2 (M+H)+. Exemplo 236.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida ou (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida ou (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida ou (2S,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida.
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[00430] O composto do título, Exemplo 236.0, foi o terceiro isômero a eluir por submissão de 234.1 às condições de SFC descritas em 234.0. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 2H), 8,44 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,39 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,51, 2,45 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,52 - 3,69 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,50 (d, J = 7,04 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,04 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528,2 (M+H)+. Exemplo 237.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida ou (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida ou (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida ou (2S,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida.
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[00431] O composto do título, Exemplo 237.0, foi o quarto isômero a eluir por submissão de 234.1 às condições de SFC descritas em 234.0. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 2H), 8,44 (d, J = 1,37 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,39 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,41, 2,54 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,53 - 3,68 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,85 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528,2 (M+H)+. Exemplo B Exemplo 238.0: Preparação de (2R,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida.
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[00432] (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida, Exemplo 238.0. Um frasco contendo (2R,3S)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida (378 mg, 1,65 mmol), 3-(5-bromo-4-(2,6- dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridina (Exemplo 2.0, 809 mg, 2,16 mmol), iodeto de cobre (I) (161 mg, 0,85 mmol), trans-N,N’-dimetil-1,2- ciclohexanodiamina (0,53 ml, 3,36 mmol) e carbonato de césio (1,36 g, 4,18 mmol) foi desgaseificado e depois preenchido com nitrogênio. A evacuação e o preenchimento foram repetidos três vezes. 1,4- Dioxano anidro (3,3 ml) foi adicionado à mistura e depois a solução heterogênea azul escura foi aquecida em uma placa de agitação pré-aquecida a 80°C e monitorada com LC-MS. Após 20 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e depois diluída com água. Uma solução aquosa de 1 N HCl foi cuidadosamente adicionada à solução homogênea azul escura até pH de aproximadamente 7. Após extração quatro vezes com DCM, os orgânicos foram combinados e depois lavados uma vez com 1 M de tiossulfato de sódio aquoso. Após secagem da camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtração, e concentração sob pressão reduzida, o resíduo verde azulado foi carregado sobre uma coluna de sílica gel (EtOAc: EtOH 075% 3:1 em heptanos) para gerar um sólido branco (2S,3R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida 238.0 (401 mg). 1H-RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13,37 (s, 1H), 8,63 - 8,55 (m, 2H), 8,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 6,85 - 6,80 (m, 2H), 3,70 - 3,65 (m, 7H), 3,60 (dq, J = 3,4, 6,9 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,24 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Espectro de Massa (positivo) m/z: 524,3 (M+H)+.
[00433] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo B usando o material de partida conhecido como descrito. Tabela 12
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Exemplo C Exemplo 255.0: Preparação de (1S,2R)-(4-bromo-2- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-(4- bromo-2-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-(4-bromo-2-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida e (1R,2S)-(4-bromo-2-fluorfenil)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida.
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[00434] (1S,2R)-(4-bromo-2-fluorfenil)-1-hidróxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-(4- bromo-2-fluorfenil)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-(4-bromo-2- fluorfenil)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2- sulfonamida e (1R,2S)-(4-bromo-2-fluorfenil)-1-hidróxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida, Exemplo 255.1. Um frasco foi carregado com N,N-bis(4- metoxibenzil)etanossulfonamida 12.0 (600 mg, 1,72 mmol, Jubilant), azeotropado com tolueno, THF adicionado (7 ml) e resfriado até -78°C. n-Butil lítio (0,72 ml, 1,80 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada por 10 min. 4- Bromo-2-fluorbenzaldeído (383 mg, 1,89 mmol) em THF (2 ml) foi então adicionado gota a gota. A reação foi ainda agitada a -78°C por 45 min e depois a temperatura da reação foi elevada até a temperatura ambiente e agitada por mais 3 h. A reação foi extinta com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi seca, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de EtOAc 0-40% em hexanos para fornecer 1-(4-bromo-2- fluorfenil)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2- sulfonamida 255.1 (811 mg, 85%) como uma mistura racêmica de quatro isômeros. LCMS-ESI (POS.) m/z: 573,9 (M+H)+.
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[00435] (1S,2R)- (4-bromo-2-fluorfenil) -1- hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-(4-bromo-2- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-(4- bromo-2-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-(4-bromo-2-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 255.0: A um frasco carregado com 1-(4- bromo-2-fluorfenil)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida 255.1 (603 mg, 1,09 mmol) foi adicionado TFA (10,9 ml), seguida por anisol (0,477 ml, 4,37 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro e foi então concentrada sob vácuo e azeotropada com tolueno para remover TFA residual. O material assim obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH 0-8% em DCM para fornecer 1-(4-bromo- 2-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida 255.0 (308 mg, 90%) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 336,0 (M+H)+.
[00436] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo C usando o material de partida conhecido como descrito. Tabela 13
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Figure img0483
Figure img0484
Exemplo 263.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida.
Figure img0485
[00437] (Z)-N’-(2,6-dimetoxifenil)-2-(5- metilnicotinoil)-N-(((2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2- il)butan-2-il)sulfonil)hidrazinacarboximidamida, Exemplo 263.1. A um frasco contendo Exemplo 10.0 (1,10 g, 4,82 mmol) foi adicionado ACN (23 ml). Após 3 min, Exemplo 1.0 (981 mg, 5,03 mmol) foi adicionado cuidadosamente em porções. A mistura foi resfriada em um banho de gelo até 10°C, e depois carbonato de césio (2,07 g, 6,34 mmol) foi adicionado cuidadosamente em porções. Após o término da adição de carbonato de césio, foi permitido que a mistura se aquecesse até 23°C e monitorada com LC-MS. Após 22 h, a mistura foi resfriada em um banho de gelo-água. Após 20 min, 5- metilnicotinohidrazida (773 mg, 4,86 mmol) (disponível comercialmente por Bellen Chemistry Co.) e depois nitrato de prata (1,65 g, 9,73 mmol) foram cuidadosamente adicionados em porções. Foi permitido que a mistura se aquecesse até 23°C e monitorada com LC-MS. Após mais 30 min, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo negro foi diluído com clorofórmio e depois carregado sobre uma coluna de sílica gel (EtOAc: EtOH 0-85% 3:1 em heptanos). As frações contendo produto desejado foram combinadas e depois concentradas sob pressão reduzida para gerar uma película amarela clara que se solidificou em uma espuma esbranquiçada pegajosa (Z)-N’- (2,6-dimetoxifenil)-2-(5-metilnicotinoil)-N-(((2S,3R)-3-(5- metilpirimidin-2-il)butan-2-il)sulfonil) hidrazinacarboximidamida 263.1 (2,58 g, 4,76 mmol, 99% de rendimento) que foi usada sem purificação adicional. Espectro de massa (positivo) m/z: 542,2 (M+H)+.
Figure img0486
[00438] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida, Exemplo 263.0. A um frasco contendo (Z)-N’-(2,6-dimetoxifenil)-2-(5- metilnicotinoil)-N-(((2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2- il)butan-2-il)sulfonil)hidrazinacarboximidamida 263.1 (2,58 g, 4,76 mmol) em 1,4-dioxano (19 ml) foi adicionado ácido metanossulfônico (0,93 ml, 14,3 mmol) gota a gota. Após o término da adição de ácido metanossulfônico, a mistura foi aquecida em uma placa de agitação pré-aquecida a 100°C e monitorada com LC-MS. Após 7,5 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e depois diluída com 15 ml de água. O pH foi cuidadosamente ajustado com adição gota a gota de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para gerar um pH de aproximadamente 7. A mistura foi então extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas e depois concentradas sob pressão reduzida. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (80 g), eluindo com um gradiente de 0-75% (3:1 EtOAc: EtOH), em heptanos. As frações contendo produto desejado foram combinadas e depois concentradas para gerar um sólido branco como (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida 263.0 (1,63 g, 3,13 mmol, 66% de rendimento). 1H-RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13,36 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 3,8, 8,4 Hz, 2H), 3,69 - 3,64 (m, 7H), 3,64 - 3,60 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,24 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS (positivo) m/z: 524,2 (M+H)+. Exemplo 264.0: Preparação de (R)-2-(4-clorofenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida e (S)-2-(4- clorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida.
Figure img0487
[00439] (R)-2-(4-clorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi- N-(2-(trimetilsilil)etil)etanossulfonamida e (S)-2-(4- clorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida, Exemplo 264.1. N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)metanossulfonamida (Exemplo 4.0, 210 mg, 0,415 mmol) foi azeotropada com tolueno e depois dissolvida em THF (2 ml). A solução foi então resfriada até -78°C. A essa foi adicionada gota a gota solução de butillítio (2,5 M em hexanos (0,183 ml, 0,46 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) e agitada por 10 min a -78°C. Uma solução de 4-clorobenzaldeído (0,059 ml, 0,50 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) em THF (1 ml) foi adicionada gota a gota e a agitação foi continuada a -78°C por 45 minuto. Foi então permitido que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente por 1 h. a reação foi extinta com NH4Cl saturado (5 ml), diluída com água (10 ml) e DCM (10 ml). As duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (12 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-50% em hexanos, para fornecer o composto do título 264.1 (247 mg, 0,38 mmol, 92% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, CD2Cl2) δ 7,63 - 7,67 (m, 1H), 7,59 - 7,62 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 7,26 - 7,31 (m, 2H), 7,09 - 7,14 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 8,02, 0,98 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,61, 0,78 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,61, 0,78 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 9,59, 1,17 Hz, 1H), 4,43 - 4,57 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,86 - 2,99 (m, 2H), 1,34 - 1,44 (m, 2H), 0,11 - 0,14 (m, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 646,3 (M+H)+.
Figure img0488
[00440] (R) - 2- (4-clorofenil) -N- (4 - (2,6-dimetoxifenil) - 5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida e (S)-2-(4-clorofenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida, Exemplo 264.0. Uma mistura de 264.1 (243 mg, 0,376 mmol) e difluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio (311 mg, 1,13 mmol) (disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) em DMF (2 ml) foi aquecida a 60°C por 16 h. A reação foi diluída com EtOAc (20 ml) e 0,1 N HCl(aquoso) (20 ml). A camada orgânica foi lavada com mais 0,1 N HCl (aquoso) (3 x 20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (12 g), eluindo com um gradiente de 0-100% (3:1 EtOAc: EtOH), em hexanos, para fornecer o composto do título 264.0 (186 mg, 0,341 mmol, 91% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (br. s., 1H), 7,81 (dd, J = 8,22, 7,43 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,24 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 7,33 - 7,38 (m, 2H), 7,26 - 7,31 (m, 2H), 6,79 - 6,85 (m, 3H), 5,38 (br. s., 1H), 4,93 (dd, J = 6,85, 4,11 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,24 - 3,30 (m, 1H), 3,13 - 3,21 (m, 1H), 3,11 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 546,1 (M+H)+. Exemplo 265.0: Preparação de (R)-2-(4-clorofenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (S)-2-(4- clorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida.
Figure img0489
[00441] (R) - 2- (4-clorofenil) -N- (4 - (2,6-dimetoxifenil) - 5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida ou (S)-2-(4-clorofenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida, Exemplo 265.0. O composto do título 265.0 foi o primeiro isômero a eluir por submissão de 264.0 às seguintes condições de SFC: coluna OJ-H (2 x 25 cm), MeOH 20%/CO2, 100 bar (10 MPa), 70 ml/min, comprimento de onda = 220 nm, volume de injeção: 1 ml, 5 mg/ml de solução de 264.0 em MeOH. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,34, 0,49 Hz, 1H), 7,33 - 7,42 (m, 3H), 7,27 - 7,32 (m, 2H), 6,75 - 6,84 (m, 3H), 5,45 (br. s., 1H), 4,94 (dd, J = 7,73, 4,01 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,15 - 3,29 (m, 2H), 3,09 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 546,0 (M+H)+. Exemplo 266.0: Preparação de (R)-2-(4-clorofenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (S)-2-(4- clorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida.
Figure img0490
[00442] (R)-2-(4-clorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida ou (S)-2-(4-clorofenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida, Exemplo 266.0. Exemplo 266.0 é o enantiômero de 265.0. 266.0 foi o segundo isômero a eluir por submissão de 264.0 às condições de SFC descritas em 265.0. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,43, 0,39 Hz, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 3H), 7,28 - 7,32 (m, 2H), 6,74 - 6,81 (m, 3H), 5,49 (br. s., 1H), 4,94 (dd, J = 7,73, 4,01 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,16 - 3,28 (m, 2H), 3,09 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 546,2 (M+H)+. Exemplo 267.0: Preparação de (R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-2- hidroxietanossulfonamida e (S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-hidroxietanossulfonamida.
Figure img0491
[00443] (R)-2-(2-bromo-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etanossulfonamida e (R)-2-(2-bromo-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida, Exemplo 267.1. O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 4.0 (1,52 g, 3,01 mmol) e 2-bromo-4-fluorbenzaldeído (disponível comercialmente por Oakwood Products, Inc.) (0,732 g, 3,61 mmol), usando o procedimento descrito no Exemplo 264.0 para obter o composto do título 267.1 (1,77 g, 2,50 mmol, 83% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 708,0 (M+H)+.
Figure img0492
[00444] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida e (S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida, Exemplo 267.2. Uma mistura de metanossulfinato de sódio (508 mg, 4,23 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA), iodeto de cobre (I) (81 mg, 0,42 mmol, disponível comercialmente por Strem Chemicals Inc., Newburyport, MA, EUA) e N,N’-dimetiletilenodiamina (91 μl, 0,85 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) em DMSO (8,5 ml) foi borbulhada com nitrogênio por 2 min. À mistura foi adicionada 2-(2- bromo-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida (267.1, 600 mg, 0,85 mmol), e N2 foi borbulhado através da mistura por mais 1 minuto. A mistura foi então aquecida a 110°C por 22 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com NH4Cl saturado (aquoso) (80 ml) e EtOAc (80 ml). As duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NH4Cl saturado (3 x 80 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (24 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-100% em hexanos, para fornecer o composto do título 267.2 (380 mg, 0,54 mmol, 63% de rendimento) como um sólido branco, LCMS-ESI (POS.) m/z: 708,2 (M+H)+; e um subproduto N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4- fluorfenil)-2-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil) etanossulfonamida (Exemplo 267.3) (118 mg, 0,19 mmol, 22% de rendimento) como um sólido branco.
Figure img0493
[00445] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-hidroxietanossulfonamida e (S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-2- hidroxietanossulfonamida, Exemplo 267.0. O composto do título foi preparado a partir de 267.2 (150 mg, 0,212 mmol) usando o procedimento descrito no Exemplo 264.0 para obter o composto do título Exemplo 267.0 (45 mg, 0,074 mmol, 35% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 13,45 (br. s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,41, 5,28 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,41, 7,43 Hz, 1H), 7,56 - 7,63 (m, 3H), 7,41 (t, J = 8,41 Hz, 1H), 6,76 - 6,85 (m, 3H), 5,82 - 5,88 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,34 - 3,45 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,10 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 608,2 (M+H)+. Exemplo 268.0: Preparação de (R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-2- hidroxietanossulfonamida ou (S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-hidroxietanossulfonamida.
Figure img0494
[00446] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-hidroxietanossulfonamida ou (S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-2- hidroxietanossulfonamida, Exemplo 268.0. O composto do título foi o primeiro isômero a eluir sob as seguintes condições de SFC: SFC Thar 80 com coluna AS de 250 x 30 mm com 24 g/min de EtOH (puro) + 56 g/min de CO2, co-solvente 30% a 80 g/min. Temperatura = 23°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 293 nm. Injetado 0,35 ml de uma solução de 40 mg de amostra 267.0 dissolvidos em 10 ml de MeOH, c= 4,0 mg/ml e 1,4 mg por injeção. Tempo do ciclo 8 min, tempo de execução = 14 min. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (br. s., 1H), 7,85 (dd, J = 8,41, 5,48 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,31, 7,53 Hz, 1H), 7,55 - 7,63 (m, 3H), 7,40 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,75 - 6,85 (m, 3H), 5,82 - 5,88 (m, 1H), 5,50 (br. s., 1H), 3,68 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,34 - 3,46 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,10 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 608,2 (M+H)+. Exemplo 269.0: Preparação de (R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-2- hidroxietanossulfonamida ou (S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-hidroxietanossulfonamida.
Figure img0495
[00447] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-hidroxietanossulfonamida ou (S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-2- hidroxietanossulfonamida, Exemplo 269.0. Exemplo 269.0 é o enantiômero do Exemplo 268.0. Exemplo 269.0 foi o segundo isômero a eluir por submissão de 267.0 às condições de SFC descritas em 268.0. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,45 (br. s., 1H), 7,85 (dd, J = 8,51, 5,38 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,31, 7,53 Hz, 1H), 7,55 - 7,63 (m, 3H), 7,40 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,75 - 6,85 (m, 3H), 5,82 - 5,88 (m, 1H), 5,50 (br. s., 1H), 3,68 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,34 - 3,46 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,10 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 608,2 (M+H)+. Exemplo 270.0: Preparação de (R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxietanossulfonamida e (S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxietanossulfonamida.
Figure img0496
[00448] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4- fluorfenil)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida e (R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(4-fluorfenil)-2-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil) etanossulfonamida, Exemplo 270.1. O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese do Exemplo 267.2. LCMS- ESI (POS.) m/z: 630,2 (M+H)+.
Figure img0497
[00449] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4- fluorfenil)-2-hidroxietanossulfonamida e (S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxietanossulfonamida Exemplo 270.0. O composto do título foi preparado a partir de 270.1 (113 mg, 0,179 mmol) e difluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio (148 mg, 0,538 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) usando o procedimento descrito no Exemplo 264.0. Isso forneceu o composto do título 270.0 (64 mg, 0,12 mmol, 88% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 13,43 (br. s., 1H), 7,81 (dd, J = 8,22, 7,43 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,43 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 6,14 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,38 Hz, 2H), 6,79 - 6,85 (m, 3H), 5,31 (br. s., 1H), 4,94 (br. s., 1H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,25 - 3,30 (m, 1H), 3,13 - 3,19 (m, 1H), 3,11 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530,2 (M+H)+. Exemplo 271.0: Preparação de (R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxietanossulfonamida ou (S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxietanossulfonamida.
Figure img0498
[00450] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4- fluorfenil)-2-hidroxietanossulfonamida ou (S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxietanossulfonamida, Exemplo 271.0. O composto do título foi o primeiro isômero a eluir sob as seguintes condições de SFC: SFC Thar 80 com coluna AD de 250 x 30 mm com 40 g/min de EtOH (puro) + 40 g/min de CO2, co-solvente 50% a 80 g/min. Temperatura = 22°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 295 nm. Injetado 1,0 ml de uma solução de 63 mg de amostra do Exemplo 270.0 dissolvido em 10 ml de MeOH, c= 6,3 mg/ml e 6,3 mg por injeção. Tempo do ciclo 8,2 min, tempo de execução = 14 min. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (br. s., 1H), 7,80 (dd, J = 8,22, 7,43 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,43 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,41 Hz, 1H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 7,09 - 7,15 (m, 2H), 6,78 - 6,85 (m, 3H), 5,32 (br. s., 1H), 4,94 (dd, J = 7,63, 3,91 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,24 - 3,30 (m, 1H), 3,16 (dd, J = 13,89, 3,52 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H). LCMS- ESI (POS.) m/z: 530,2 (M+H)+. Exemplo 272.0: Preparação de (R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxietanossulfonamida ou (S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxietanossulfonamida.
Figure img0499
[00451] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4- fluorfenil)-2-hidroxietanossulfonamida ou (S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxietanossulfonamida, Exemplo 272.0. Exemplo 272.0 é o enantiômero do Exemplo 271.0. O composto do título foi o segundo isômero a eluir por submissão de 270.0 às condições de SFC descritas em 271.0. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (br. s., 1H), 7,81 (dd, J = 8,22, 7,43 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,04 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 7,08 - 7,16 (m, 2H), 6,78 - 6,86 (m, 3H), 5,31 (br. s., 1H), 4,94 (dd, J = 6,85, 3,72 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,28 (m, J = 6,46 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 14,28, 4,11 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530,2 (M+H)+. Exemplo 273.0: Preparação de (R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-2- metoxietanossulfonamida e (S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-metoxietanossulfonamida.
Figure img0500
[00452] (R) -N- (4- (2,6-dimetoxifenil) -5- (6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-metóxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida e (R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metóxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida Exemplo 273.1. A uma solução de N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2-(metilsulfonil) fenil)-2-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etanossulfonamida 267.2 (224 mg, 0,32 mmol) em DMF (2,0 ml) a 0°C, foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral (15,2 mg, 0,38 mmol)) (disponível comercialmente por Sigma- Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente por 15 min. Uma solução de iodometano (estabilizado, 0,026 ml, 0,41 mmol), disponível comercialmente por Acros Organics, NJ, EUA) em DMF (0,50 ml) foi injetada gota a gota. Após 30 min, a reação foi extinta por adição de NH4Cl aquoso saturado (25 ml) e depois ela foi extraída com EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (3 x 25 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (12 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-50% em hexanos, para fornecer o composto do título 273.1 (166 mg, 0,23 mmol, 73% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 722,2 (M+H)+.
Figure img0501
[00453] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-metoxietanossulfonamida e (S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-2- metoxietanossulfonamida, Exemplo 273.0. O composto do título foi preparado a partir de 273.1 (162 mg, 0,22 mmol) e difluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio (IV) (185 mg, 0,67 mmol, disponível comercialmente por Sigma- Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) usando o procedimento descrito no Exemplo 264.0. Isso forneceu o composto do título 273.0 (133 mg, 0,21 mmol, 95% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 7,76 - 7,82 (m, 2H), 7,60 - 7,68 (m, 2H), 7,57 (d, J = 7,24 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,41 Hz, 1H), 6,78 - 6,84 (m, 3H), 5,52 (dd, J = 7,34, 4,79 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 14,48, 7,63 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 14,38, 4,79 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,03 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 622,1 (M+H)+. Exemplo 274.0: Preparação de (R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-2- metoxietanossulfonamida ou (S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-metoxietanossulfonamida.
Figure img0502
[00454] (R) -N- (4- (2,6-dimetoxifenil) -5- (6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-metoxietanossulfonamida ou (S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-2- metoxietanossulfonamida Exemplo 274.0. O composto do título foi o primeiro isômero a eluir sob as seguintes condições de SFC: coluna IA (2 x 15 cm), MeOH 30%/CO2, 100 bar (10 MPa), 60 ml/min, comprimento de onda = 220 nm. Volume de injeção.: 1,0 ml por injeção de 4 mg/ml de solução de 273.0 em 1:1 DCM:MeOH. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 7,75 - 7,83 (m, 2H), 7,60 - 7,68 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 7,43, 0,78 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,78 - 6,84 (m, 3H), 5,52 (dd, J = 7,43, 4,70 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 14,48, 7,43 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 14,57, 4,79 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,03 (s, 3H). LCMS- ESI (POS.) m/z: 622,1 (M+H)+. Exemplo 275.0: Preparação de (R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-2- metoxietanossulfonamida ou (S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-metoxietanossulfonamida.
Figure img0503
[00455] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-2-metoxietanossulfonamida ou (S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-2- metoxietanossulfonamida. Exemplo 275.0. Exemplo 275.0 é o enantiômero de 274.0. Esse composto foi o segundo isômero a eluir pela coluna IA sob a condição descrita no Exemplo 274.0. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 7,76 - 7,82 (m, 2H), 7,60 - 7,67 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 7,43, 0,78 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,77 - 6,84 (m, 3H), 5,52 (dd, J = 7,43, 4,70 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 14,48, 7,43 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 14,57, 4,79 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,03 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.), m/z: 622,1 (M+H)+. Exemplo 276.0: (R)-2-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metoxietanossulfonamida e (S)-2-(2-ciano-4- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxietanossulfonamida.
Figure img0504
[00456] (R)-2-(2-bromo-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metóxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etanossulfonamida e (S)-2-(2-bromo-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metóxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida, Exemplo 276.1. A uma solução de 2-(2-bromo-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etanossulfonamida 267.1 (881 mg, 1,24 mmol) em DMF (6 ml) a 0°C, foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral (59,7 mg, 1,49 mmol), disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente por 15 min. A essa mistura foi adicionado iodometano (estabilizado (0,100 ml, 1,62 mmol), disponível comercialmente por Acros Organics, NJ, EUA) em DMF (1,5 ml) gota a gota. Após 50 min, a reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (50 ml), diluída com EtOAc (50 ml). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (3 x 50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (12 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-50% em hexanos, para fornecer o composto do título 276.1 (875 mg, 1,21 mmol, 97% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.), m/z: 722,2 (M+H)+.
Figure img0505
[00457] (R)-2-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metóxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etanossulfonamida e (S)-2-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metóxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida, Exemplo 276.2. Um tubo de microondas foi carregado com 2-(2-bromo-4- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metóxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida 276.1 (199 mg, 0,28 mmol), cianeto de zinco (53,3 mg, 0,45 mmol, disponível comercialmente por Alfa Aesar, A Johnson Matthey Company, Ward Hill, MA, EUA) e DMF (3 ml), e depois N2 foi borbulhado através dele por 3 min. À mistura foi adicionado tetrakis(trifenilfosfino)paládio (0) (63,6 mg, 0,055 mmol, disponível comercialmente por Strem Chemicals Inc., Newburyport, MA, EUA), e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio novamente. A reação foi aquecida a 120°C por 1 hora no microondas. A mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e EtOAc (30 ml). As camadas foram separadas. a camada orgânica foi lavada com salmoura (3 x 30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (12 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-70% em hexanos, para fornecer o composto do título 276.2 (141 mg, 0,211 mmol, 77% de rendimento) como uma película incolor. LCMS-ESI (POS.), m/z: 669,2 (M+H)+.
Figure img0506
[00458] (R)-2-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metoxietanossulfonamida e (S)-2-(2-ciano-4- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxietanossulfonamida, Exemplo 276.0. O composto do título foi preparado a partir de 276.2 (137 mg, 0,205 mmol) e difluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio (IV) (169 mg, 0,615 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA), usando o procedimento descrito no Exemplo 264.0. Isso forneceu o composto do título 267.0 (90 mg, 0,16 mmol, 77% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 7,78 - 7,85 (m, 2H), 7,53 - 7,61 (m, 3H), 7,41 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,31, 0,68 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 4,85 (dd, J = 7,04, 5,48 Hz, 1H), 3,67 (s, 6H), 3,52 (dd, J = 14,28, 7,24 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 14,28, 5,28 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,05 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.), m/z: 569,2 (M+H)+. Exemplo 277.0: Preparação de (R)-2-(2-ciano-4- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxietanossulfonamida ou (S)-2-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metoxietanossulfonamida.
Figure img0507
[00459] (R)-2-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metoxietanossulfonamida ou (S)-2-(2-ciano-4- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxietanossulfonamida, Exemplo 277.0. O composto do título 277.0 foi o primeiro isômero a eluir sob as seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 80 com coluna CC4 de 250 x 30 mm com 40 g/min de MeOH (puro) + 40 g/min de CO2, co-solvente 50% a 80 g/min. Temperatura = 26°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 297 nm. Injetado 0,6 ml de uma solução de 77 mg de amostra de 276.0 dissolvidos em 14 ml de MeOH:DCM, 8:6, c= 5,5 mg/ml e 3,3 mg por injeção. Tempo do ciclo 6,2 min, tempo de execução = 15 min. LCMS-ESI (POS.), m/z: 569,2 (M+H)+. Exemplo 278.0: Preparação de (R)-2-(2-ciano-4- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxietanossulfonamida ou (S)-2-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metoxietanossulfonamida.
Figure img0508
[00460] (R)-2-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metoxietanossulfonamida ou (S)-2-(2-ciano-4- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxietanossulfonamida, Exemplo 278.0. Exemplo 278.0 é o enantiômero do Exemplo 277.0. Exemplo 278.0 foi o segundo isômero a eluir pela coluna CC4 sob as condições descritas no Exemplo 277.0. LCMS- ESI (POS.), m/z: 569,2 (M+H)+. Exemplo 279.0: Preparação de (1R,2S)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0509
[00461] (1R,2S)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 279.1. N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida (Exemplo 5.0) (311 mg, 0,598 mmol) foi azeotropada com tolueno e depois dissolvida em THF (3 ml). A solução foi resfriada até -78°C. A essa foi adicionada solução de n-butillítio (2,5 M em hexanos (0,24 ml, 0,60 mmol), disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) gota a gota, e depois a mistura de reação foi agitada a -78°C por 10 min. Uma solução de 2,4-difluorbenzaldeído (102 mg, 0,718 mmol, disponível comercialmente por Fluka Chemie GmbH, Buchs, Suíça) em THF (1,0 ml) foi então injetada gota a gota. A reação foi agitada a -78°C por 15 min e depois foi aquecida até a temperatura (M+H)+.
Figure img0510
[00462] (1R,2S)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 279.2. Uma mistura de 279.1 (263 mg, 0,397 mmol) e difluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio (IV) (438 mg, 1,59 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) em DMF (3 ml) foi aquecida a 60°C por 18 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 ml), lavada com 0,1 N HCl (30 ml), seguido por salmoura (3 x 30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (12 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-50% em DCM, para fornecer o composto do título 279.2 (102 mg, 0,18 mmol, 46% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 562,1 (M+H)+.
Figure img0511
[00463] (1R,2S)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 279.0. Exemplo 279.0 foi o primeiro enantiômero a eluir por uma coluna AD-H sob as seguintes condições: processamento em SFC Thar 80 com coluna AD-H de 250 x 30 mm com 32 g/min de EtOH (puro) + 48 g/min de CO2, co-solvente 40% a 80 g/min. Pressão de saída = 100 bar (10 MPa); Temperatura = 21°C; Comprimento de onda = 215 nm. Injetado 0,5 ml de uma solução de 279.2 dissolvido em 1:1 MeOH/DCM (c= 12,5 mg/ml, uma gota de amônia foi usada para dissolver a amostra), 6,2 mg por injeção. Tempo do ciclo 18 min, tempo de execução 22 min. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (br. s., 1H), 7,76 - 7,82 (m, 1H), 7,58 (d, J = 7,04 Hz, 1H), 7,44 - 7,49 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 10,96, 9,10, 2,45 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,51, 2,35 Hz, 1H), 6,76 - 6,84 (m, 3H), 5,43 (s, 1H), 5,14 (br. s., 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,04 (q, J = 6,91 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 562,1 (M+H)+. Exemplo 280: Preparação de (1R,2S)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil) (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-
Figure img0512
[00464] (1R,2S)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 280.0. Exemplo 280.0 é o enantiômero de 279.0. Exemplo 280.0 foi o quarto diastereômero a eluir pela coluna AD-H sob as condições descritas no Exemplo 279.0. LCMS-ESI (POS), m/z: 562,1 (M+H)+. Exemplo 281.0: Preparação de (1R,2S)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0513
[00465] (1R,2S)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 281.0. Exemplo 281.0 foi o segundo diastereômero a eluir pela coluna AD-H sob as condições descritas no Exemplo 279.0. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,47 (br. s., 1H), 7,80 (t, J = 7,87 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 7,43 - 7,50 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 7,11 - 7,18 (m, 1H), 7,06 (td, J = 8,56, 2,25 Hz, 1H), 6,76 - 6,84 (m, 3H), 5,27 (br. s., 1H), 5,04 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,27 (q, J = 7,00 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 0,91 (d, J = 6,85 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 562,3 (M+H)+. Exemplo 282.0: Preparação de (1R,2S)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0514
[00466] (1R,2S)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 282.0. Exemplo 282.0 é o enantiômero de 281.0. Exemplo 282.0 foi o terceiro diastereômero a eluir pela coluna AD-H sob as condições descritas no Exemplo 279.0. LCMS-ESI (POS), m/z: 562,1 (M+H)+. Exemplo 283.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0515
Figure img0516
[00467] (1R, 2R) -N- (4-(2,6-dimetoxifenil) -5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida, Exemplo 283.1. O composto do título foi preparado a partir de (Exemplo 5.0) (401 mg, 0,77 mmol) e 4- fluorbenzaldeído (115 mg, 0,93 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA), usando o procedimento descrito no Exemplo C. O composto do título 283.1 (451 mg, 0,701 mmol, 91% de rendimento) foi obtido como um sólido esbranquiçado. LCMS-ESI (POS), m/z: 644,3 (M+H)+.
Figure img0517
Figure img0518
[00468] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 283.0. O composto do título foi preparado a partir de 283.1 (445 mg, 0,69 mmol), usando o procedimento descrito no Exemplo 279.2. Isso forneceu o composto do título 283.0 (236 mg, 0,43 mmol, 63% de rendimento) como um sólido branco cristalino. LCMS-ESI (POS), m/z: 544,2 (M+H)+. Exemplo 284.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0519
[00469] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 284.0. A mistura de quatro isômeros (Exemplo 283.0) foi purificada por separação quiral por SFC em três etapas e quatro enantiômeros puros foram obtidos. Etapa 1. Separação de 284.0 (primeiro eluente da coluna OD- H em HPLC quiral analítica) e 285.0 (2° eluente da coluna OD-H em HPLC quiral analítica) de 286.0 (terceiro eluente da coluna OD-H em HPLC quiral analítica) e 287.0 (quarto eluente da coluna OD-H em HPLC quiral analítica) por método preparativo: coluna OD-H (2 x 25 cm - 3 x 15 cm), EtOH 15%/CO2, 100 bar (10 MPa), 65 ml/min, 220 nM. Volume de injeção 0,75 ml, 4 mg/ml 1:4 DCM/MeOH. Etapa 2. Separação do Exemplo 286.0 do Exemplo 287.0 por método preparativo: coluna IC (2 x 15 cm), EtOH 20%/CO2, 100 bar (10 MPa), 65 ml/min, 220 nM. Etapa 3. Retrabalho do Exemplo 285.0 por método preparativo: coluna AD-H (2 x 15 cm), EtOH 35%/CO2, 100 bar (10 MPa), 65 ml/min.
[00470] Exemplo 284.0 foi o primeiro enantiômero a eluir da coluna OD-H (Etapa 1), como descrito acima. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,22, 7,43 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,43, 0,39 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 6,54 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,35 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 5,24 (br. s., 1H), 4,90 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 3,65 - 3,68 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,02 (qd, J = 6,91, 1,56 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 7,04 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 544,1 (M+H)+. Exemplo 285.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0520
[00471] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 285.0. Exemplo 285.0 é o enantiômero de 284.0. Exemplo 285.0 foi o segundo enantiômero a eluir da coluna OD-H (Etapa 1), e depois repurificado por coluna AD- H (Etapa 3), como descrito acima no Exemplo 284.0. LCMS-ESI (POS.) m/z: 544,1 (M+H)+. Exemplo 286.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0521
[00472] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 286.0. Exemplo 286.0 foi o primeiro enantiômero a eluir pela coluna IC (Etapa 2), como descrito acima no Exemplo 284.0. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,45 (s, 1H), 7,76 - 7,85 (m, 1H), 7,59 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,25 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,61, 5,67 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 8,22 Hz, 2H), 6,80 - 6,85 (m, 2H), 6,79 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 5,30 (br. s., 1H), 4,88 (dd, J = 6,06, 1,96 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,23 - 3,29 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 0,87 (d, J = 7,04 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 544,2 (M+H)+. Exemplo 287.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0522
[00473] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(4-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 287.0. Exemplo 287.0 é o enantiômero de 286.0. Exemplo 287.0 foi o segundo enantiômero a eluir da coluna IC (Etapa 2) descrito acima no Exemplo 284.0. LCMS- ESI (POS.) m/z: 544,2 (M+H)+. Exemplo 288.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)- 1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0523
[00474] (1R,2R)-1-(2-bromo-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida e (1R,2S)-1-(2-bromo-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-(2-bromo-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida e (1S,2S)-1-(2-bromo-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida, Exemplo 288.1. O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 5.0 (1,01 g, 1,94 mmol) e 2- bromo-4-fluorbenzaldeído (0,473 g, 2,33 mmol, disponível comercialmente por Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC, EUA) usando o procedimento descrito no Exemplo C. Isso forneceu o composto do título 288.1 (1,29 g, 1,79 mmol, 92% de rendimento) como uma espuma branca. LCMS-ESI (POS), m/z: 722,2 (M+H)+.
Figure img0524
[00475] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil) propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil) propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil) propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil) propano-2-sulfonamida, Exemplo 288.2. Uma mistura de metanossulfinato de sódio (332 mg, 2,77 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA), iodeto de cobre (I) (52,7 mg, 0,28 mmol, disponível comercialmente por Strem Chemicals Inc., Newburyport, MA EUA) e N,N’-dimetiletilenodiamina (59,6 μl, 0,55 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) em DMSO (5,5 ml) foi borbulhada com N2 por 2 min. À mistura foi adicionada 1-(2-bromo-4-fluorfenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida 288.1 (400 mg, 0,55 mmol), e nitrogênio foi borbulhado através da mistura por mais 1 minuto. A mistura foi então aquecida a 110°C por 16 h. A reação foi extinta com NH4Cl saturado (35 ml) e extraída com EtOAc (35 ml). O extrato orgânico foi lavado com NH4Cl saturado (3 x 30 ml), seco sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel de 24 g, a eluição com gradiente com EtOAc 0-50%/Hexanos forneceu o composto do título 288.2
Figure img0525
[00476] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)- 1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 288.0. O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 288.2 (257 mg, 0,36 mmol) usando o procedimento descrito no Exemplo 279.2. Isso forneceu o composto do título 288.0 (160 mg, 0,26 mmol, 72% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS), m/z: 622,1 (M+H)+. A mistura de quatro diastereômeros 288.0 foi purificada por separação quiral por SFC. Dois diastereômeros principais foram obtidos puros, no entanto, os dois diastereômeros secundários foram acidentalmente perdidos durante a separação quiral. Exemplo 289.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0526
[00477] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2- (metilsulfonil) fenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)- 1-hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 289.0. O composto do título 289.0 foi o primeiro isômero importante a eluir sob as seguintes condições de SFC: IC (10 μm, 21 mm x 25 cm, S/N=2271) com 45% de modificador orgânico; modificador: dióxido de carbono 55%. Modificador orgânico: MeOH com 20 mM de amônia. F = 60 ml/min, T = 40°C, BPR = 100 bar (10 MPa), P = 186 bar (18,6 MPa), 220 nm. Volume de injeção de 1,2 ml, c = 1,8 mg/ml de 288,0 em MeOH/DCM (4:6). O composto foi ainda purificado como segundo eluente por OZ-H (10 μm, 21 mm x 25 cm, S/N = 1051) com 45% de modificador orgânico; modificador: dióxido de carbono 55%. Modificador orgânico: MeOH com 20 mM de amônia. F = 60 ml/min, T = 40°C, BPR = 100 bar (10 MPa), P = 206 bar (20,6 MPa), 220 nm. Volume de injeção de 1,2 ml, c = 6,0 mg/ml em MeOH. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,22 (br. s., 1H), 7,76 - 7,84 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 8,80, 2,74 Hz, 1H), 7,55 - 7,61 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8,17 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 5,86 (br. s., 1H), 5,25 (br. s., 1H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,37 - 3,42 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,85 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 622,1 (M+H)+. Exemplo 290.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2- (metilsulfonil)fenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0527
[00478] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2- (metilsulfonil) fenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)- 1-hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 290.0. Exemplo 290,0 é o enantiômero do Exemplo 289.0. Exemplo 290.0 foi o segundo isômero importante a eluir sob as seguintes condições de SFC: IC (10 μm, 21 mm x 25 cm, S/N=2271) com 45% de modificador orgânico; modificador: dióxido de carbono 55%. Modificador orgânico: MeOH com 20 mM de amônia. F = 60 ml/min, T = 40°C, BPR = 100 bar (10 MPa), P = 186 bar (18,6 MPa), 220 nm. Volume de injeção de 1,2 ml, c = 1,8 mg/ml em MeOH/DCM (4:6). 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,22 (br. s., 1H), 7,76 - 7,84 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 8,90, 2,84 Hz, 1H), 7,55 - 7,61 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,22 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 5,87 (br. s., 1H), 5,25 (br. s., 1H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,37 - 3,42 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,85 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 622,1 (M+H)+. Exemplo 291.0: Preparação de [(1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida] ou [(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida].
Figure img0528
Figure img0529
[00479] [(1S,2S)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidróxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1- (4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida] ou [(1S,2R)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida], Exemplo 291.1. A uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil)etanossulfonamida (4,70 g, 13,5 mmol) (Exemplo 12.0) em THF (75 ml) em um frasco de fundo redondo de 500 ml a -78°C, foi injetado gota a gota n- butillítio (solução a 2,5 M em hexanos (5,92 ml, 14,79 mmol)) (disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA). A mistura resultante foi agitada por 20 min a -78°C. A essa foi adicionada uma solução de 4,5- dimetiltiazol-2-carbaldeído (1,90 g, 13,5 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) em THF (25 ml), que foi injetada gota a gota a -78°C. A reação foi agitada a -78°C por 1 h. A reação foi então extinta com NH4Cl aquoso saturado (150 ml) e diluída com EtOAc(200 ml) e água (50 ml). As duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4. ThA solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material inicial como um óleo laranja claro. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (220 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-100% em hexanos, para fornecer o composto do título 291.1 (3,33 g, 6,79 mmol, 51% de rendimento) como um sólido esbranquiçado, LCMS-ESI (POS.) m/z: 490,9 (M+H)+.
Figure img0530
[00480] [(1S,2S)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidróxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1- (4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida] ou [(1S,2R)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida], Exemplo 291.2. Exemplo 291.2 (o diastereômero de 291.1) foi ainda eluído com um gradiente de EtOAc 0-100% em hexanos, para fornecer o composto do título (1,61 g, 3,28 mmol, 24% de rendimento)
Figure img0531
[00481] [(1S,2S)-1- (4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida] ou [(1S,2R)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida e (1R,2S)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida], Exemplo 291.3. A uma solução de 1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil) propano-2-sulfonamida, Exemplo 291.1 (675 mg, 1,38 mmol) em DCM (5 ml), foi adicionado anisol anidro (0,598 ml, 5,50 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA), seguido por adição de TFA (grau de sequenciador de proteína, 5,11 ml, 68,8 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) gota a gota. A mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente por 25 h. A reação foi concentrada sob vácuo a 36°C. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (12 g), eluindo com um gradiente de EtOAc: EtOH 0-40% (3:1) em DCM, para fornecer um óleo laranja, que foi triturado com éter dietílico (2 ml) para gerar o composto do título 291.3 (318 mg, 1,27 mmol, 92% de rendimento) como um sólido branco. 1H- RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,73 (s, 2H), 6,35 (d, J = 5,50 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 3,51 (qd, J = 6,70, 1,34 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20 - 2,22 (m, 3H), 1,13 (d, J = 6,97 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 250,9 (M+H)+.
Figure img0532
[00482] [(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida] ou [(1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 291.0. Uma suspensão de 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoxifenil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridina (270 mg, 0,72 mmol) (Exemplo 2.0), 1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano- 2-sulfonamida (120 mg, 0,48 mmol) 291.3, carbonato de césio (469,2 mg, 1,44 mmol, disponível comercialmente por Sigma- Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) e iodeto de cobre (I) (110 mg, 0,58 mmol, disponível comercialmente por Strem Chemicals Inc., Newburyport, MA, EUA) em ACN (2,40 ml) foi desgaseificada em um jato de N2. À mistura foi então adicionada trans-N,N’-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (181 μl, 1,15 mmol) (disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA). A mistura foi aquecida até 80°C em um bloco de aquecimento pré-aquecido por 18 h. A reação foi diluída com NH4Cl saturado (aquoso) (10 ml) e agitada vigorosamente por 10 min. A mistura de reação foi então diluída com água (5 ml) e extraída com DCM (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob vácuo. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (12 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0- 100%:EtOH (3:1) em hexanos para fornecer produto enriquecido, que foi triturado por éter dietílico (2 ml) para fornecer o composto do título 291.0 (73 mg, 0,13 mmol, 28% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (DMSO-d6) δ: 13,49 (br. s., 1H), 8,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,41-3,47 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,06 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545,2 (M+H)+. Exemplo 292.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida] ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0533
[00483] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida] ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 292.0. A purificação de 291,0 resultou no composto do título 292.0, que foi o primeiro isômero a eluir sob as seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 80 com coluna IA de 250 x 21 mm com 24,0 ml/min de MeOH (puro) + 51,0 g/min de CO2, co-solvente 32% a 75 g/min. Temperatura = 35°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 260 nm. Injetado 0,35 ml de solução de amostra (65 mg de 291.0 em 10,0 ml de MeOH); c= 6,5 mg/ml e 2,28 mg por injeção. Tempo do ciclo = 4,5 min, tempo de execução 6,0 min. 1H-RNM (MeOH), δ: 8,43 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,4, 6,1 Hz, 2H), 5,52 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,59 (qd, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,19 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545,0 (M+H)+. Exemplo 293.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0534
Figure img0535
[00484] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 293.0. Exemplo 293.0 é o enantiômero de 292.0. Purificação adicional de 291.0 resultou em 293.0, que foi o segundo isômero a eluir pela coluna IA por submissão de 291.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 292.0. 1H-RNM (MeOH), δ: 8,43 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz, 2H), 5,52 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,60 (qd, J = 7,1, 1,3 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,19 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545,2 (M+H)+. Exemplo 294.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0536
[00485] [(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida] ou [(1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 294.0. Exemplo 294.0 é um diastereômero de 291.0. Exemplo 294.0 foi preparado a partir de 291.2, usando o procedimento descrito no Exemplo 291.0. 1H-RNM (DMSO-d6) δ : 13,54 (br. s., 1H), 8,50 (br. s., 1H), 8,22 (br. s., 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,6, 3,9 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,203,26 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,06 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545,2 (M+H)+. Exemplo 295.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0537
[00486] [(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida] ou [(1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 295.0. Exemplo 295,0 é um diastereômero do Exemplo 296.0. A purificação de 294.0 resultou no composto do título 295.0, que foi o primeiro isômero a eluir sob as seguintes condições de SFC: Estágio 1: processamento em SFC Thar 200 com coluna IA de 250 x 21 mm com 24,0 ml/min de MeOH (20 mM de NH3) + 46,0 g/min de CO2, co-solvente 35% a 70 g/min. Temperatura = 30°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 263 nm. Injetado 0,6 ml de 83 mg de amostra 294.0 dissolvidos em 15 ml de MeOH:DCM 13:2; c= 5,53 mg/ml e 3,32 mg por injeção. Esse material foi repurificado em SFC Thar 200 com colunas IA de 250 x 21 + 150 x 21 mm com 18,0 ml/min de MeOH (20 mM de NH3) + 37,0 g/min de CO2, co-solvente 32% a 55 g/min. Temperatura = 30°C, Pressão de saída = 99-100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 263 nm. Injetado 0,3 ml de 29 mg de amostra dissolvido em 5 ml de MeOH:DCM 4:1; c= 5,8 mg/ml e 1,74 mg por injeção. 1H-RNM (CD2Cl2) δ: 11,18 (br. s., 1H), 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 2,1, 1,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,25-3,32 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545,3 (M+H)+. Exemplo 296.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida or(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0538
[00487] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 296.0. Exemplo 296.0 é o enantiômero de 295.0. Purificação adicional do Exemplo 294.0 resultou no 296.0, que foi o segundo isômero a eluir pela coluna IA por submissão de 294.0 às condições de SFC descritas em 295.0. 1H-RNM (CD2Cl2) δ : 11,13 (br. s., 1H), 8,44 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,59-7,61 (m, 1H), 7,48 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,25-3,32 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545,3 (M+H)+. Exemplo 297.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-
Figure img0539
Figure img0540
[00488] (1S,2S)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metóxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1- (4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil) propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(4,5-dimetiltiazol-2- il)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metóxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida, Exemplo 297.1. 1-(4,5- Dimetiltiazol-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil) propano-2-sulfonamida (335 mg, 0,683 mmol) 291.1 (azeotropado com tolueno antes do uso) foi dissolvida em THF (3 ml), e a mistura foi resfriada até -78°C. A essa foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de potássio (1 M em THF (0,82 ml, 0,82 mmol), disponível comercialmente por Sigma- Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA). O banho gelado foi então removido e a mistura foi agitada por 25 min. A mistura de reação foi resfriada novamente até -78°C e uma solução de iodometano (0,064 ml, 1,02 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) em THF (1,0 ml) foi adicionada gota a gota. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente ao longo 2 h. A reação foi extinta com uma solução saturada de NH4Cl (aquoso) (15 ml) e diluída com EtOAc (15 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 15 ml) e seca sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material inicial como um óleo laranja. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (12 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-100% em hexanos, para fornecer composto do título enriquecido 297.1 (335 mg, 0,66 mmol, 97% de rendimento) como uma goma incolor, que foi usada diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS-ESI (POS.) m/z: 505,0 (M+H)+.
Figure img0541
[00489] (1R, 2R)-1- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(4,5-dimetiltiazol- 2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 297.2. A uma solução de 1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano -2-sulfonamida 297.1 (330 mg, 0,58 mmol) em DCM (3 ml), foi adicionado anisol anidro (0,250 ml, 2,30 mmol)) (disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA), seguido por adição de TFA (grau de sequenciador de proteína (2,14 ml, 28,8 mmol)) (disponível comercialmente por Sigma- Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) gota a gota. A mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente por 2 d. A mistura resultante foi então concentrada sob vácuo a 36°C. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (12 g), eluindo com um gradiente de B/A 0-100% (B = 3:1 EtOAc/EtOH, A = DCM), para fornecer um óleo laranja, que foi triturado com éter dietílico (2 ml) para gerar o composto do título 297.2 (135 mg, 0,51 mmol, 89% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS-ESI (POS.) m/z: 265,1 (M+H)+. Exemplo 297.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0542
[00490] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 297.0. O composto do título 297.0 foi preparado a partir de 297.2 (76 mg, 0,29 mmol), usando o procedimento descrito no Exemplo B. Isso forneceu o Exemplo 297.0 (134 mg, 0,20 mmol, 69% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (DMSO-d6) δ: 13,49 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (dt, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,25-3,31 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,08 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559,1 (M+H)+. Exemplo 298.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0543
[00491] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 298.0. A purificação de 297.0 resultou no composto do título 298.0 como o primeiro isômero a eluir sob as seguintes condições de SFC: AS-H (2 x 15 cm), IPA 25% (NH4OH 0,1%)/CO2, 100 bar (10 MPa), 60 ml/min, 220 nm. Volume de injeção: 0,75 ml, 12 mg/ml, (2:1) MeOH:DCM solução de 297.0. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ . 1H-RNM (CD2Cl2) δ: 11,23 (br. s., 1H), 8,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (td, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65-6,69 (m, 2H), 5,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,46 (qd, J = 7,0, 2,4 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,27 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559,1 (M+H)+. Exemplo 299.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0544
[00492] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 299.0. Exemplo 299.0 é o enantiômero de 298.0. Purificação adicional de 297.0 resultou no composto do título, Exemplo 299.0, como o segundo isômero a eluir pela coluna AS-H por submissão de 297.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 298.0. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm. 1H-RNM (CD2Cl2) δ : 11,22 (br. s., 1H), 8,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 2,2, 1,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65-6,69 (m, 2H), 5,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,46 (qd, J = 7,0, 2,4 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,26 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559,1 (M+H)+. Exemplo 300.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0545
[00493] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 300.0. Exemplo 300.0 foi preparado partindo de 291.2, usando o procedimento descrito no Exemplo 297.0. 1H-RNM (DMSO-d6) δ: 13,35 (br. s., 1H), 8,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,24 (dd, J = 7,9, 7,3 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 0,98 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559,1 (M+H)+. Exemplo 301.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0546
[00494] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 301.0. A purificação do Exemplo 300.0 resultou no composto do título, Exemplo 301.0, como o primeiro isômero a eluir sob as seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 80 com coluna CC4 de 250 x 30 mm com 37,60 ml/min de MeOH (20 mM de NH3) + 42,40 g/min de CO2, co-solvente 47% a 80 g/min. Temperatura = 28°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 264 nm. Injetado 0,5 ml de 117 mg de amostra (300.0 dissolvido em 10 ml de MeOH e 5 ml de DCM (2:1); c= 7,8 mg/ml e 3,9 mg por injeção. Tempo do ciclo 9,0 min, tempo de execução 15,5 min. 1H-RNM (CD2Cl2) δ : 8,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,413,46 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559,1 (M+H)+. Exemplo 303.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0547
[00495] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 303.0. Purificação adicional do Exemplo 300.0 resultou no Exemplo 303.0, que foi o segundo isômero a eluir pela coluna CC4 por submissão de 300.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 301.0. 1H-RNM (CD2Cl2) δ : 11,68 (br. s., 1H), 8,42 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,67-6,72 (m, 2H), 4,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,38-3,45 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559,1 (M+H)+. Exemplo 304.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0548
Figure img0549
[00496] (1R,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil) -1- (5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 304.1. A uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil)etanossulfonamida (2,50 g, 7,15 mmol) (Exemplo 12.0) em THF (30 ml) a -78°C, foi adicionada solução de n-butillítio (2,5 M em hexanos (3,15 ml, 7,87 mmol), disponível comercialmente por Sigma- Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) gota a gota. A mistura foi agitada a -78°C por 20 min. A essa foi adicionada gota a gota uma solução de 5-metoxipirazina-2-carbaldeído (0,988 g, 7,15 mmol, disponível comercialmente por Frontier Scientific Inc., Logan, UT, EUA) em THF (6,0 ml). A reação foi continuada a -78°C por 1 h. Após o banho gelado ter sido removido por 10 min, a reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (75 ml), e diluída com EtOAc (100 ml) e água (25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais EtOAc (25 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material inicial como um óleo laranja claro. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (220 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-100% em hexanos, para fornecer o composto do título 304.1 (1,46 g, 2,99 mmol, 42% de rendimento) como um sólido amarelo claro, LCMS-ESI (POS.) m/z: 488,3 (M+H)+.
Figure img0550
[00497] (1R,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 304.2. Eluição adicional com um gradiente de EtOAc 0-100% em hexanos forneceu o composto do título 304.2 (0,663 g, 1,36 mmol, 19% de rendimento) como uma goma laranja, LCMS-ESI (POS.) m/z: 488,3 (M+H)+.
Figure img0551
[00498] (1R,2S)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-hidróxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1- hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 304.3. A uma solução de 1-hidróxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 304.1 (558 mg, 1,144 mmol) em DCM (4 ml), foi adicionado anisol anidro (0,498 ml, 4,58 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA), seguido por adição de TFA, (grau de sequenciador de proteína, 4,25 ml, 57,2 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 39 h. A reação foi então concentrada sob vácuo a 30°C. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (24 g), eluindo com um gradiente de 0-40% (3:1 EtOAc/EtOH), em DCM para fornecer o composto do título 304.3 (123 mg, 0,50 mmol, 44% de rendimento) como um sólido branco esbranquiçado. LCMS-ESI (POS.) m/z: 248,1 (M+H)+.
Figure img0552
[00499] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 304.0. O composto do título 304.0 foi preparado a partir de 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoxifenil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridina 2.0 (273 mg, 0,73 mmol) e 304.3 (120 mg, 0,49 mmol) usando o procedimento descrito no Exemplo B. Isso forneceu o composto do título Exemplo 304.0 (115 mg, 0,18 mmol, 36% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (CD2Cl2) δ : 8,55 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,52 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,68-6,78 (m, 2H), 5,42 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (qd, J = 7,0, 1,4 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542,2 (M+H)+. Exemplo 305.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0553
[00500] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 305.0. A purificação de 304.0 resultou no composto do título 305.0, que foi o primeiro isômero a eluir sob as seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 80 com coluna IA de 150 x 30 mm com 28,0 ml/min de MeOH (20 mm NH3) + 52,0 g/min de CO2, co-solvente 35% a 80 g/min. Temperatura = 29°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 277 nm. Injetado 0,7 ml de solução de amostra (108 mg de 304.0 dissolvidos em 13 ml de MeOH:DCM 8:5; c= 8,31 mg/ml e 5,81 mg por injeção). Tempo do ciclo 5,8 min, tempo de execução 10 min. 1H-RNM (CD2Cl2) δ : 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,60 (qd, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H), 3,42 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,11 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS- ESI (POS.) m/z: 542,3 (M+H)+. Exemplo 306.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0554
[00501] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 306.0. Purificação adicional do Exemplo 304.0 resultou no Exemplo 306.0, que foi o segundo isômero a eluir pela coluna IA por submissão de Exemplo 304.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 305.0. 1H-RNM (CD2Cl2) δ: 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,61 (td, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,60 (qd, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,11 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542,3 (M+H)+. Exemplo 307.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0555
[00502] (1R,2S)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-hidróxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1- hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 307.1. A uma solução de 1-hidróxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida 304.2 (356 mg, 0,73 mmol) em DCM (2,5 ml), foi adicionado anisol anidro (0,317 ml, 2,92 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA), seguido por adição de TFA (grau de sequenciador de proteína (2,71 ml, 36,5 mmol, disponível comercialmente por Sigma- Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 39 h. A reação foi então concentrada sob vácuo a 30°C. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (12 g), eluindo com um gradiente de 0-40% B/A (B = 3:1 EtOAc/EtOH, A = DCM), para fornecer um óleo laranja, que foi triturado com éter dietílico (2 ml) para gerar o composto do título 307.1 (108 mg, 0,437 mmol, 60% de rendimento) como uma goma laranja. LCMS-ESI (POS.) m/z: 248,1 (M+H)+.
Figure img0556
[00503] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 307.0. O composto do título 307.0 foi preparado a partir de 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoxifenil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridina (239 mg, 0,637 mmol) (Exemplo 2.0) e 1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano- 2-sulfonamida 307.1 (105 mg, 0,43 mmol) usando o procedimento descrito no Exemplo B. Isso forneceu o composto do título 307.0 (64 mg, 0,098 mmol, 23% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (CD2Cl2) δ : 8,59 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,52 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,70-6,75 (m, 2H), 4,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (quin, J = 7,1 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,06 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542,0 (M+H)+. Exemplo 308.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0557
[00504] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 308.0. A purificação de 307.0 resultou no composto do título 308.0, que foi o primeiro isômero a eluir sob as seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 80 com coluna IC de 250 x 21 mm com 29,0 ml/min de MeOH (20 mm NH3) + 52,0 g/min de CO2, co-solvente 48% a 60 g/min. Temperatura = 28°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 277 nm. Injetado 0,3 ml de solução de amostra (57 mg de amostra 307.0 dissolvidos em 3 ml de MeOH:DCM 2:1; c= 19,0 mg/ml e 5,7 mg por injeção). Tempo do ciclo 6,4 min, tempo de execução 17 min. 1H-RNM (CD2Cl2) δ : 8,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 2H), 4,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,47-3,54 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,05 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542,3 (M+H)+. Exemplo 309.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0558
[00505] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 309.0. O composto do título é o enantiômero de 308.0. Purificação adicional de 307.0 resultou em 309.0 como o segundo isômero a eluir pela coluna IC por submissão de 307.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 308.0. 1H-RNM (CD2Cl2) δ: 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,66-6,71 (m, 2H), 4,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,47-3,54 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,05 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542,3 (M+H)+. Exemplo 310.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0559
Figure img0560
[00506] (1R,2S)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-metóxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 310.1. (1R,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida (760 mg, 1,56 mmol) Exemplo 304.1 foram (azeotropados com tolueno antes do uso) dissolvidos em THF (6 ml) e depois resfriados até -78°C. A essa mistura foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de potássio (1 M em THF, 1,87 ml, 1,87 mmol), disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) gota a gota. A mistura foi agitada por 15 min a -78°C. Uma solução de iodometano (0,145 ml, 2,34 mmol) em THF (1,00 ml, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) foi então adicionada gota a gota. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente for 1,5 h. A reação foi extinta com NH4Cl saturado (aquoso) (25 ml) e diluída com EtOAc (25 ml). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 25 ml) e depois seca sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material inicial como um óleo laranja. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (40 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-100% em hexanos, para fornecer o composto do título 310.1 (740 mg, 1,48 mmol, 95% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ 8,20 (d, J = 1,35 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 9,60 Hz, 1H), 7,15 - 7,18 (m, 4H), 6,81 - 6,85 (m, 4H), 4,97 (dd, J = 2,63, 0,55 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 15,16 Hz, 2H), 4,24 - 4,27 (m, 1H), 4,19 (d, J = 15,16 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 3,43 (s, 3H), 1,22 (d, J = 7,21 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 502,3 (M+H)+.
Figure img0561
[00507] (1R,2S)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-metóxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1- metóxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 310.2. A uma solução de 310.1 (737 mg, 1,47 mmol) em DCM (5 ml), foi adicionado anisol anidro (0,639 ml, 5,88 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA), seguido por adição de TFA (Reagentplus, 5,46 ml, 73,5 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 40 h. A reação foi então concentrada sob vácuo a 30°C. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (24 g), eluindo com um gradiente de 0-40% B/A (B = 3:1 EtOAc/EtOH, A = DCM), para fornecer o composto do título 310.2 (236 mg, 0,90 mmol, 62% de rendimento) como um sólido branco esbranquiçado. LCMS-ESI (POS.) m/z: 262,1 (M+H)+.
Figure img0562
[00508] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 310.0. O composto do título 310.0 foi preparado a partir de 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoxifenil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridina 2.0 (226 mg, 0,603 mmol) e 310.2 (105 mg, 0,40 mmol) usando o procedimento descrito no Exemplo B. Isso forneceu o Exemplo 310.0 (159 mg, 0,24 mmol, 59% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H- RNM (CD2Cl2) δ: 8,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,09-8,12 (m, 1H), 7,957,98 (m, 1H), 7,49 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68-6,73 (m, 2H), 4,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,39 (qd, J = 7,1, 2,9 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 556,3 (M+H)+. Exemplo 311.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0563
Figure img0564
[00509] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 311.0. A purificação de 310.0 resultou no composto do título, que foi o primeiro isômero a eluir sob as seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 200 com coluna CC4 de 30 x 250 mm com 50 ml/min de MeOH (20 mM de NH3) + 50 g/min de CO2, co-solvente 50% a 100 g/min. Temperatura = 30°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 278 nm. Injetados 3,0 ml de solução de amostra (115 mg de 310.0 dissolvidos em 20 ml 1:1 iPrOH:DCM; c= 5,75 mg/ml e 17,3 mg por injeção). Tempo do ciclo 11 min, (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 556,3 (M+H)+. Exemplo 312.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0565
[00510] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 312.0. Exemplo 312.0 é o enantiômero de 311.0. Purificação adicional de 310.0 resultou no composto do título, que foi o segundo isômero a eluir pela coluna CC4 por submissão de 310.0 às condições de SFC descritas em 311.0. 1H-RNM (CD2Cl2) δ: 11,13 (br. s., 1H), 8,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,09-8,12 (m, 1H), 7,60 (td, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,65-6,70 (m, 2H), 4,94 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,38 (qd, J = 7,1, 2,9 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 556,3 (M+H)+. Exemplo 313.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida.
Figure img0566
[00511] (2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida e (2R,3S)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida, Exemplo 313.1. A um frasco de fundo redondo de 500 ml foram adicionados (E)-3-(5-metilpirimidin-2-il)but- 2-eno-2-sulfonamida (Exemplo 10.05, 2,5 g, 11,00 mmol), trifluormetanossulfonato de zinco (Sigma-Aldrich, 0,800 g, 2,20 mmol) e (R)-(-)-4,12- bis(difenilfosfino)[2.2]paraciclofano(1,5-ciclooctadieno) ródio (Strem Chemicals Inc., 0,481 g, 0,55 mmol) em EtOH. A mistura foi agitada sob 1 atmosfera de H2 por 16 h. O sólido foi então filtrado. O sólido foi lavado com EtOAc 20% em hexanos para gerar uma mistura de (2S,3R)-3-(5- metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida e (2R,3S)-3-(5- metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida (1,39 g, 6,06 mmol, 55% de rendimento).
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[00512] (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida e (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida, Exemplo 313.2. A um frasco de 50 ml foram adicionados 2- isotiocianato-1,3-dimetoxibenzeno 1.0 (439 mg, 2,25 mmol), carbonato de césio (Sigma-Aldrich, 195 μl, 2,44 mmol) e (2R,3S)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida e (2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida 313.2 (430 mg, 1,875 mmol) em DMF. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A um frasco de 250 ml foram adicionados (2R,3S)-N-((2,6-dimetoxifenil)carbamotioil)-3- (5-metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida e (2S,3R)-N- ((2,6-dimetoxifenil)carbamotioil)-3-(5-metilpirimidin-2- il)butano-2-sulfonamida (348 mg, 0,82 mmol), AcOH (Sigma- Aldrich, 189 μl, 3,28 mmol), 6-metoxipicolino-hidrazida (Sigma-Aldrich, 164 mg, 0,98 mmol), 4 ml de DMF e nitrato de prata (Sigma-Aldrich, 251 mg, 1,48 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente ao longo 30 min e depois EtOAc foi adicionado. A mistura de reação foi filtrada para remover Ag2S. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. A seguir, 1,4-dioxano e TFA (Sigma, Aldrich, 304 μl, 4,10 mmol) foram adicionados à mistura e ela foi então aquecida a 110°C por 16 h. A reação foi interrompida e a solução foi reduzida a um pequeno volume de solvente. O material assim obtido foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando uma coluna Phenomenex Luna, 5 microns, C8(2), 100 Â, 150 x 21,2 mm, TFA 0,1% em CH3CN/H2O, 0-70% de gradiente ao longo de 25 min para fornecer (2R,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida e (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida 313.2 (126 mg, 0,23 mmol, 28,5% de rendimento) como um sólido branco.
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[00513] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida, Exemplo 313.0. A mistura obtida como descrito acima no Exemplo 313.2 foi purificada diretamente em colunas AS-H x AS-H de 250 mm x 20 mm com MeOH 15%/100 bar (10 MPa) de CO2 em SFC Thar 80. A primeira fração que elui (52,23 mg 99% de ee) foi (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida, 313.0 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (d, J = 7,04 Hz, 3H), 1,39 (d, J = 7,04 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,75 - 3,84 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 6,85, 5,67 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 7,61 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 7,24, 1,96 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,57 - 7,66 (m, 2H), 8,53 (s, 2H), MS-ESI (positivo) m/z: 540,2 (M+H)+. Exemplo 314.0: Preparação de (2R,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida.
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[00514] (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida, Exemplo 314.0. O composto do título foi a segunda fração que elui usando as condições descritas no Exemplo 313.0 para liberar (2R,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida 314,0 (19,96 mg, 96,1% de ee). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (d, J = 7,04 Hz, 3H), 1,39 (d, J = 7,04 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,75 - 3,84 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 6,85, 5,67 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 7,61 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 7,24, 1,96 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,57 - 7,66 (m, 2H), 8,53 (s, 2H); MS-ESI (positivo) m/z: 540,2 (M+H)+. Exemplo 315.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2-hidroxietanossulfonamida e (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2- hidroxietanossulfonamida.
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[00515] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5- fluorpiridin-2-il)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida e (S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-fluorpiridin-2-il)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida, Exemplo 315.1. Um frasco foi carregado com N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2- (trimetilsilil)etil)metanossulfonamida (4.0, 396 mg, 0,78 mmol) e foi azeotropada com tolueno. THF (3,5 ml) foi adicionado, e a reação foi resfriada em um banho de gelo seco-acetona. Uma solução de n-butillítio (2,5 M, 0,313 ml, 0,78 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada por 10 min. A seguir, uma solução em THF (1,5 ml) de 5- fluorpicolinaldeído (118 mg, 0,94 mmol) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada no banho de gelo seco-acetona por mais 45 min e depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 3 h. A reação foi extinta com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi seca, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de EtOAc 0-40% em hexanos para fornecer o composto do título 315.1 (351 mg, 71%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 631,0 (M+H)+.
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[00516] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)- 2-hidroxietanossulfonamida e (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor- 2-piridinil)-2-hidroxietanossulfonamida, Exemplo 315.0. Um frasco foi carregado com (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5- fluorpiridin-2-il)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida e (S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-fluorpiridin-2-il)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida (315.1, 199 mg, 0,32 mmol) e foi azeotropado com tolueno. Tris(dimetilamino)sulfônio difluortrimetilsilicato (261 mg, 0,95 mmol) foi adicionado ao frasco, seguido por adição de DMF (2,5 ml). O frasco de reação foi aquecido até 70°C por 1 h sob nitrogênio. O produto inicialmente obtido foi purificado diretamente em HPLC de fase reversa coluna, usando uma coluna C8 SB Agilent, TFA 0,1% em CH3CN/H2O, eluição em gradiente de 20-80% ao longo de 25 min. As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para fornecer o sal de TFA do composto do título 315.0 (138 mg, 68% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,43 (d, J = 2,74 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,22, 7,43 Hz, 1H), 7,58 - 7,67 (m, 3H), 7,44 (t, J = 8,41 Hz, 1H), 6,78 (td, J = 8,36, 1,27 Hz, 3H), 5,21 (dd, J = 8,61, 3,33 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (dd, J = 14,28, 3,33 Hz, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,19 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 531,0 (M+H)+. Exemplo 316.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2-hidroxietanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2- hidroxietanossulfonamida.
Figure img0572
[00517] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)- 2-hidroxietanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2-hidroxietanossulfonamida, Exemplo 316.0. O racemato 315.0 foi separado por cromatografia de fluido supercrítico em dois enantiômeros. Condição de separação quiral (Lotus Inc.): OZ-H (2 x 25 cm), IPA 25%/CO2, 100 bar (10 MPa), 70 ml/min, 220 nm, volume de injeção: 1 ml, 6 mg/ml de MeOH forneceu o composto do título 316.0 como o primeiro pico a sair da coluna quiral. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,39 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,54 - 7,63 (m, 3H), 7,41 (t, J = 8,33 Hz, 1H), 6,73 - 6,81 (m, 3H), 5,18 (dd, J = 9,00, 3,13 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (dd, J = 14,28, 3,13 Hz, 1H), 3,26 - 3,36 (m, 1H), 3,17 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 531,0 (M+H)+. Exemplo 317.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2-hidroxietanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2- hidroxietanossulfonamida.
Figure img0573
[00518] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)- 2-hidroxietanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2-hidroxietanossulfonamida, Exemplo 317.0. O composto do título é o segundo pico a sair da coluna quiral por submissão de 315.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 316.0. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,39 (d, J = 5,60 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,79 Hz, 1H), 7,54 - 7,63 (m, 3H), 7,41 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,70 - 6,83 (m, 3H), 5,18 (dd, J = 8,80, 3,13 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (dd, J = 14,28, 3,13 Hz, 1H), 3,27 - 3,35 (m, 1H), 3,17 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 531,0 (M+H)+.
[00519] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 315.0 usando o material de partida conhecido como descrito. Tabela 14
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Exemplo 328.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2-metoxietanossulfonamida e (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2- metoxietanossulfonamida.
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[00520] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5- fluorpiridin-2-il)-2-metóxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida e (S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-fluorpiridin-2-il)-2-metóxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida, Exemplo 328.1. Um frasco foi carregado com (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5- fluorpiridin-2-il)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida e (S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-fluorpiridin-2-il)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida (Exemplo 315.1, 166 mg, 0,26 mmol) e foi azeotropado com tolueno. THF (3 ml) foi adicionado ao frasco e depois NaH (13,68 mg, 0,34 mmol) foi adicionado. Após 11 min, MeI (0,023 ml, 0,37 mmol) foi adicionado. A agitação foi continuada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Uma quantidade significante de produto eliminado foi observada. Uma solução saturada de NH4Cl foi adicionada, e a reação foi extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com gradiente de EtOAc em hexanos para fornecer o composto do título 328.1 (60 mg, 35% de rendimento) como um sólido espumoso.
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[00521] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)- 2-metoxietanossulfonamida e (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor- 2-piridinil)-2-metoxietanossulfonamida, Exemplo 328.0. O composto do título 328.0 foi preparado a partir de 328.1 de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 315.0. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,22, 7,43 Hz, 1H), 7,57 - 7,65 (m, 2H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,27 Hz, 1H), 6,73 - 6,80 (m, 3H), 4,79 - 4,83 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,43 - 3,46 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,17 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545,0 (M+H)+. Exemplo 329.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2-metoxietanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2- metoxietanossulfonamida.
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[00522] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)- 2-metoxietanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor- 2-piridinil)-2-metoxietanossulfonamida, Exemplo 329.0. O racemato 328.0 foi separado por cromatografia de fluido supercrítico em dois enantiômeros por Lotus Inc. Condição de separação: AS-H (2 x 15 cm) EtOH 25%/CO2, 100 bar (10 MPa), 60 ml/min, 220 nm, volume de injeção: 1 ml, 6 mg/ml de MeOH. O composto do título 329.0 foi o primeiro pico a sair da coluna quiral. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,43, 0,39 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,47 - 7,51 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,23 Hz, 1H), 6,76 (m, 3H), 4,79 - 4,83 (m, 1H), 3,73 - 3,74 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,43 - 3,47 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,17 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545,0 (M+H)+. Exemplo 330.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2-metoxietanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2- metoxietanossulfonamida.
Figure img0597
[00523] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)- 2-metoxietanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor- 2-piridinil)-2-metoxietanossulfonamida, Exemplo 330.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir para fora da coluna quiral por submissão de 328.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 329.0. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (d, J = 2,74 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,22, 7,43 Hz, 1H), 7,59 - 7,65 (m, 2H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,38 - 7,44 (m, 1H), 6,72 - 6,80 (m, 3H), 4,79 - 4,83 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,42 - 3,47 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,17 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545,0 (M+H)+. Exemplo 331.0: Preparação de (R)-2-(5-cianopiridin-2- il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida e (S)-2-(5- cianopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida.
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[00524] (R)-2-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida e (S)-2-(5-bromopiridin-2- il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida, Exemplo 331.1. O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento como descrito no Exemplo 315.0 empregando 5- bromopicolinaldeído. LCMS-ESI (POS.) m/z: 592,8 (M+H)+.
Figure img0599
[00525] (R)-2-(5-cianopiridin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida e (S)-2-(5-cianopiridin-2- il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida, Exemplo 331.0. Um tubo de microondas foi carregado com (R)-2-(5- bromopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida e (S)-2-(5-bromopiridin-2-il)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida (331.1, 140 mg, 0,24 mmol), cianeto de zinco (24,64 μl, 0,39 mmol), e tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (54,7 mg, 0,047 mmol). DMF desgaseificada (1,9 ml) foi adicionada ao tubo de microondas, e a mistura foi desgaseificada novamente. O tubo foi aquecido no microondas a 120°C por 1 hora. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada de EtOAc foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material assim obtido foi purificado em HPLC de fase reversa coluna, usando uma coluna C8 SB Agilent, TFA 0,1% em CH3CN/H2O, eluição em gradiente de 20-80% ao longo de 25 min. As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para fornecer o sal de TFA do composto do título (40 mg, 26% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,80 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,12, 2,05 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,60 - 7,66 (m, 2H), 7,37 (t, J = 8,41 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,53, 1,47 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,61, 5,48 Hz, 2H), 5,32 (dd, J = 9,59, 1,37 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 14,09, 1,96 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 14,09, 9,78 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 538,0 (M+H)+. Exemplo 332.0: Preparação de (R)-2-(5-cianopiridin-2- il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (S)-2-(5- cianopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida.
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[00526] (R)-2-(5-cianopiridin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (S)-2-(5-cianopiridin-2- il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida, 332.0. O racemato 331.0 foi separado por cromatografia de fluido supercrítico em dois enantiômeros pelas seguintes condições: processamento em SFC Thar 80 com coluna IC de 250 x 21 mm com 27,5 g/min de MeOH (puro) + 27,5 g/min de CO2, co-solvente 50% a 55 g/min. Temperatura = 24°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 222 nm. Injetado 1,2 ml de 32 mg de amostra dissolvidos em 13 ml de MeOH: DCM 7:6, c= 2,46 mg/ml, ou seja, 2,95 mg por injeção. Tempo do ciclo 10 min, tempo de execução = 13 min. O composto do título 332.0 foi o primeiro pico a sair da coluna quiral. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (dd, J = 2,15, 0,59 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,22, 2,15 Hz, 1H), 7,80 (m, J = 8,22 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,43, 0,59 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 5,06 (dd, J = 8,31, 3,42 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,55 (dd, J = 14,18, 3,42 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 13,89, 8,22 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 538,0 (M+H)+. Exemplo 333.0: Preparação de (R)-2-(5-cianopiridin-2- il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (S)-2-(5- cianopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida.
Figure img0601
[00527] (R)-2 - (5-cianopiridin-2-il) -N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (S)-2-(5-cianopiridin-2- il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida, Exemplo 333.0. Exemplo 333.0 foi o segundo pico a eluir para fora da coluna quiral por submissão de 331.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 332.0. 1H-RNM (400 MHz, CD2Cl2) δ 8,79 (br. s., 1H), 7,99 (dd, J = 8,31, 1,86 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,92, 0,88 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,61, 4,89 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 9,98 Hz, 1H), 3,73-3,75 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,21 (dd, J = 14,18, 9,88 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 538,0 (M+H)+. Exemplo 334.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metil-3-isoxazolil)etanossulfonamida e (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-3- isoxazolil)etanossulfonamida.
Figure img0602
[00528] (2R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-3- isoxazolil)etanossulfonamida e (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metil-3-isoxazolil)etanossulfonamida, Exemplo 334.0. O composto do título 334.0 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 315.0 empregando 5-metilisoxazol-3-carbaldeído. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,71 (dd, J = 8,22, 7,43 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,43, 0,78 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,34 Hz, 1H), 6,73 - 6,78 (m, 3H), 6,16 (d, J = 0,59 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 7,82, 4,30 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,41 - 3,46 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,40 (d, J = 0,98 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 517,0 (M+H)+. Exemplo 335.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metil-3-isoxazolil)etanossulfonamida e (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-3- isoxazolil)etanossulfonamida.
Figure img0603
[00529] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-3- isoxazolil)etanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metil-3-isoxazolil)etanossulfonamida, Exemplo 335.0. O composto racêmico 334.0 foi separado por cromatografia de fluido supercrítico. As condições de separação foram as seguintes: processamento em Thar 200 com coluna AD de 250 x 30 mm com 40 g/min de MeOH (20 mM de NH3) + 60 g/min de CO2, co-solvente 40% a 100 g/min. Temperatura 25°C, Comprimento de onda 297 nm. Injetado 0,5 ml de uma solução de 110 mg de amostra dissolvidos em 12 ml de MeOH: DCM 7:5; c= 9,2 mg/ml; 4,6 mg/injeção. Tempo do ciclo 5,3 min; tempo de execução = 11 min. O composto do título 335.0 foi o primeiro pico a sair da coluna quiral. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,70 (t, J = 7,76 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,43 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,71 - 6,78 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 5,21 (dd, J = 7,53, 4,60 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,39 - 3,50 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 517,0 (M+H)+. Exemplo 336: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(3-metil-5-isoxazolil)etanossulfonamida e (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(3-metil-5- isoxazolil)etanossulfonamida.
Figure img0604
[00530] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(3-metil-5- isoxazolil)etanossulfonamida e (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(3-metil-5-isoxazolil)etanossulfonamida, Exemplo 336.0. O composto do título 336.0 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 315.0 empregando 3-metilisoxazol-5-carbaldeído. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,72 (dd, J = 8,31, 7,53 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,43, 0,78 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,76 (m, 3H), 6,21 (s, 1H), 5,21 (dd, J = 8,12, 4,01 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,38 - 3,51 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 517,0 (M+H)+. Exemplo 337.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(3-metil-5-isoxazolil)etanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(3-metil-5- isoxazolil)etanossulfonamida.
Figure img0605
[00531] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(3-metil-5- isoxazolil)etanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(3-metil-5-isoxazolil)etanossulfonamida, Exemplo 337.0. O racemato 336.0 foi separado por cromatografia de fluido supercrítico em dois enantiômeros. Condição de separação (por Lotus Inc.): AD-H (2 x 15 cm), ACN:MeOH 22% 1:1/CO2, 100 bar (10 MPa), 60 ml/min, 220 nm; volume de injeção: 0,7 ml, 10 mg/ml de DCM:MeOH 1:3. O composto do título 337.0 foi o primeiro pico a sair da coluna quiral. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,71 (t, J = 7,68 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,19 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,73 - 6,79 (m, 3H), 6,21 (s, 1H), 5,21 (dd, J = 8,22, 4,11 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,38 - 3,52 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 517,0 (M+H)+. Exemplo 338.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(3-metil-5-isoxazolil)etanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(3-metil-5- isoxazolil)etanossulfonamida.
Figure img0606
[00532] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(3-metil-5- isoxazolil)etanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(3-metil-5-isoxazolil)etanossulfonamida, Exemplo 338.0. Exemplo 338.0 foi o segundo pico a eluir para fora da coluna quiral por submissão de 336.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 337.0. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,71 (dd, J = 8,22, 7,43 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,19 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,73 - 6,79 (m, 3H), 6,21 (s, 1H), 5,21 (dd, J = 8,12, 4,01 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,38 - 3,52 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 517,0 (M+H)+. Exemplo 339.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etanossulfonamida e (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2- pirimidinil) etanossulfonamida.
Figure img0607
[00533] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2- pirimidinil) etanossulfonamida e (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etanossulfonamida, Exemplo 339.0. O composto do título 339.0 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 315.0 empregando 5-metilpirimidina-2-carbaldeído. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,66 (s, 2H), 7,71 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,26 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,26 Hz, 1H), 6,72 - 6,79 (m, 3H), 5,25 (dd, J = 7,63, 4,11 Hz, 1H), 3,70 - 3,76 (m, 7H), 3,47 (dd, J = 14,28, 7,83 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528,0 (M+H)+. Exemplo 340.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2- pirimidinil) etanossulfonamida.
Figure img0608
[00534] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2- pirimidinil) etanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etanossulfonamida, Exemplo 340.0. O racemato 339.0 foi separado por cromatografia de fluido supercrítico em dois enantiômeros por Lotus Inc. Condição de separação: AD-H (2 x 15 cm), ACN:MeOH 35% 1:1/CO2, 100 bar (10 MPa), 65 ml/min, 220 nm, volume de injeção: 0,6 ml, 9 mg/ml de DCM: MeOH 1:1. O composto do título 340.0 foi o primeiro pico a sair da coluna quiral. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,62 (s, 2H), 7,71 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,29 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,70 - 6,81 (m, 3H), 5,23 (dd, J = 8,02, 4,11 Hz, 1H), 3,68 - 3,79 (m, 7H), 3,45 (dd, J = 14,09, 8,02 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528,0 (M+H)+. Exemplo 341.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2- pirimidinil) etanossulfonamida.
Figure img0609
[00535] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2- pirimidinil) etanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etanossulfonamida, Exemplo 341.0. Exemplo 341.0 foi o segundo pico a eluir para fora da coluna quiral por submissão de 339.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 340.0. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,62 (s, 2H), 7,71 (t, J = 7,29 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,13 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,72 - 6,78 (m, 3H), 5,23 (dd, J = 7,92, 4,21 Hz, 1H), 3,73 (m, 7H), 3,46 (dd, J = 14,28, 8,02 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528,0 (M+H)+. Exemplo 342.0: Preparação de (1S,2S)-1-(4-ciano-2- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida e (1R,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida e (1S,2R)-1- (4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida e (1R,2S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0610
[00536] (1S,2S)-1-(4-bromo-2-fluorfenil) -1-(( terc- butildimetilsilil)óxi)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(4- bromo-2-fluorfenil)-1-(( terc-butildimetilsilil)óxi)propano- 2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(4-bromo-2-fluorfenil)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(4- bromo-2-fluorfenil)-1-(( terc-butildimetilsilil)óxi)propano- 2-sulfonamida, Exemplo 342.1. (1S,2S)-1-(4-Bromo-2- fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(4- Bromo-2-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(4-Bromo-2-fluorfenil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida e (1R,2R)-1-(4-Bromo-2-fluorfenil)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida (preparada seguindo os procedimentos descritos no Exemplo C) (308 mg, 0,987 mmol) foram azeotropadas com tolueno. A seguir, DMAP (12,05 mg, 0,099 mmol) e terc-butilclorodimetilsilano (178 mg, 1,18 mmol) foram adicionados, seguidos por DCM (8 ml) e TEA (0,358 ml, 2,57 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. O produto da reação foi concentrado sob vácuo e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep Gold pré-compactada, eluindo com um gradiente de EtOAc 0-20% em hexanos para fornecer 342.1 (372 mg, 88%) como um óleo. LCMS-ESI (POS.) m/z: 427,9 (M+H)+.
Figure img0611
[00537] (1S,2S)-1-(4-bromo-2-fluorfenil)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-(4-bromo-2-fluorfenil)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2S)-1-(4-bromo-2-fluorfenil)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-1-(4-bromo-2-fluorfenil)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 342.2. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo A com o estágio inicial aquecido a 70°C de um dia para o outro para fornecer 342.2 (149 mg 68%)). LCMS-ESI (POS.) m/z: 722,0 (M+H)+.
Figure img0612
[00538] (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(4- ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(4- ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(4- ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(4- ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 342.3. Um tubo de microondas foi carregado com 342.2 (146 mg, 0,20 mmol), cianeto de zinco (39,0 mg, 0,33 mmol, Alfa Aesar) e tetrakis(trifenilfosfino)paládio (46,8 mg, 0,041 mmol, Strem Chemicals Inc.). DMF (1,7 ml) desgaseificada com argônio foi adicionada, e a mistura foi ainda desgaseificada com argônio. A mistura foi aquecida no microondas a 120°C por 1 h e depois a reação foi diluída com água e extraída com DCM. A camada de DCM foi seca, concentrada, e purificada por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep Gold pré- compactada, eluindo com um gradiente MeOH 0-8% em DCM para fornecer 342.3 (65 mg). LCMS-ESI (POS.) m/z: 667,1 (M+H)+.
Figure img0613
[00539] (1S,2S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida e (1R,2R)-1-(4-ciano-2- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida e (1S,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida e (1R,2S)-1- (4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 342.0. Um frasco foi carregado com 342.3 (65 mg, 0,097 mmol) e a esse foi adicionado difluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio (IV) (81 mg, 0,292 mmol), seguido por DMF (1,2 ml). A reação foi aquecida a 70°C por 1 h. A mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa usando uma coluna C8 SB Agilent, TFA 0,1% em CH3CN/H2O, gradiente 30-80% ao longo de 25 min (coletados os picos que eram visíveis a 220 nm). As frações desejadas foram liofilizadas para gerar o composto do título 342.0 (34,5 mg) como um sal de TFA (sólido branco) em proporção diastereomérica de 6:1 como determinada por 1H- RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,49 (d, J = 1,37 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,79 - 7,85 (m, 1H), 7,62 - 7,74 (m, 1H), 7,47 - 7,61 (m, 3H), 6,78 - 6,86 (m, 2H), 5,64 (s, 1H), 3,81 (br. s, 3H), 3,77 (br. s, 3H), 3,21 - 3,27 (m, 1H), 2,29 - 2,37 (m, 3H), 1,01 - 1,21 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 553,0 (M+H)+. Exemplo 343.0: Preparação de (1S,2S)-1-(4-ciano-2- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1- (4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0614
[00540] (1S,2S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(4-ciano- 2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-1- (4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 343.0. O racemato 342.0 (com uma proporção de diastereômeros de 6:1) foi separado em quatro isômeros por cromatografia de fluido supercrítico com apenas dois isômeros do par de diastereômeros principal caracterizados. Os picos do par de diastereômeros secundário não foram caracterizados. O racemato 342.0 foi purificado usando 2 estágios. O Pico 1 da primeira purificação continha 3 isômeros e que foram purificados usando um segundo estágio. Estágio 1: processamento em SFC Thar 80 com coluna AS-H de 250 x 30 mm com 20 g/min de MeOH (puro) + 60 g/min de CO2, co-solvente 25% a 80 g/min. Temperatura = 22°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 227 nm. Injetado 0,5 ml de uma solução de 17 mg de amostra dissolvidos em 13 ml de MeOH (DCM 10%) c= 5,4 mg/ml e 2,7 mg por injeção. Tempo do ciclo 7,0 min, tempo de execução = 14 min. O Pico 1 foi seco e concentrado e ressuspenso em 5 ml de MeOH. Estágio 2: processamento em SFC Thar 80 com coluna CC4 de 250 x 30 mm com 38 g/min de MeOH (puro) + 41 g/min de CO2, co-solvente 48% a 80 g/min. Temperatura = 22°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 227 nm. Injetado 0,3 ml; tempo do ciclo 5,50 min, tempo de execução = 16,0 min. O composto do título 343.0 foi o primeiro pico (elui mais rápido) do par de diastereômeros principal da coluna quiral, que também era o pico principal no estágio 2 da purificação. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 (br. s., 1H), 8,30 (br. s., 1H), 7,66 - 7,74 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 7,92, 1,47 Hz, 1H), 7,46 - 7,53 (m, 2H), 6,74 - 6,85 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,32 - 3,30 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,85 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 553,0 (M+H)+. Exemplo 344.0: Preparação de (1S,2S)-1-(4-ciano-2- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1- (4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0615
[00541] (1S,2S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(4-ciano- 2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-1- (4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 344.0. Exemplo 344.0 foi o segundo pico (que é o pico 2 do estágio 1 da purificação) da separação quiral do diastereômero principal descrito no Exemplo 343.0. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,21 - 8,59 (m, 2H), 7,66 - 7,75 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,12, 1,27 Hz, 1H), 7,49 - 7,55 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 8,41, 5,87 Hz, 2H), 5,65 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,22 - 3,28 (m, 1H), 2,29 - 2,32 (m, 3H), 1,16 - 1,19 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 553,0 (M+H)+. Exemplo 345: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- piridinil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida e (1R,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida.
Figure img0616
[00542] (1R,2S)-1- (5-fluorpiridin-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5-fluorpiridin-2- il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)- 1-(5- fluorpiridin-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5-fluorpiridin-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 345.1. O composto do título 345.1 foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo C usando 12.0 e o 5-fluorpicolinaldeído. O par diastereomérico principal da etapa de reação de aldol foi isolado.
Figure img0617
[00543] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-hidróxi-2-propanossulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-hidróxi-2-propanossulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 345.0. O composto do título 345.0 foi preparado usando o mesmo procedimento como descrito no Exemplo A empregando 345.1, 1.0 e 3.11. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,51 (br. s, 1H), 8,34 - 8,43 (m, 2H), 7,81 - 7,86 (m, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 2H), 7,53 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,77 - 6,86 (m, 2H), 5,35 - 5,41 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,58 - 3,65 (m, 1H), 2,32 - 2,35 (m, 3H), 1,10 (d, J = 7,04 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 529,1 (M+H)+. Exemplo 346.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-hidróxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0618
[00544] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 346.0. O racemato 345.0 foi separado quiralmente em dois enantiômeros por cromatografia de fluido supercrítico. Condição de separação: processamento em Thar 200 com coluna AD-H de 250 x 30 mm com 33 ml/min de MeOH (puro) + 77 g/min de CO2, co-solvente 30% a 110 g/min. Temperatura 20°C, Comprimento de onda 273 nm. Injetado 1,5 ml de uma solução de 192 mg de amostra dissolvidos em 12 ml de MeOH:DCM 5:1; c=16 mg/ml; 16,0 mg/injeção. Tempo do ciclo 5,5 min, tempo de execução = 11 min. O composto do título 346.0 foi o primeiro pico a sair da coluna quiral. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,42 - 8,45 (m, 1H), 8,40 (t, J = 1,47 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,68 - 7,74 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 6,75, 1,86 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,76 - 6,84 (m, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (qd, J = 7,01, 1,86 Hz, 1H), 2,26 - 2,35 (m, 3H), 1,10 (d, J = 7,04 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 529,0 (M+H)+. Exemplo 347.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-
Figure img0619
[00545] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 347.0. O composto do título 347.0 foi o segundo pico a eluir para fora da coluna quiral por submissão de 345.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 346.0. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,46 - 8,50 (m, 1H), 8,39 - 8,43 (m, 1H), 8,34 - 8,38 (m, 1H), 7,80 (d, J = 0,78 Hz, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 2H), 7,52 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,77 - 6,87 (m, 2H), 5,36 - 5,40 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (qd, J = 7,01, 2,05 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,10 (d, J = 7,04 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 529,0 (M+H)+. Exemplo 348.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2-hidroxietanossulfonamida e (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2- hidroxietanossulfonamida.
Figure img0620
[00546] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)- 2-hidroxietanossulfonamida e (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor- 2-piridinil)-2-hidroxietanossulfonamida, Exemplo 348.0. O composto do título 348.0 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos A e C usando 2.0, 1.0, 13.0 e 5-fluorpicolinaldeído. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,52 (br. s, 1H), 8,35 - 8,43 (m, 2H), 7,81 - 7,87 (m, 1H), 7,57 - 7,64 (m, 2H), 7,52 (t, J = 8,56 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,56, 2,20 Hz, 2H), 5,15 - 5,23 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,59 - 3,69 (m, 1H), 3,32 - 3,36 (m, 1H), 2,34 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 515,0 (M+H)+. Exemplo 349.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2-hidroxietanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2- hidroxietanossulfonamida.
Figure img0621
[00547] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)- 2-hidroxietanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2-hidroxietanossulfonamida, Exemplo 349.0. O racemato 348.0 foi purificado por cromatografia de fluido supercrítico em dois enantiômeros (condição de separação: IA (2 x 15 cm) coluna, MeOH 25%/CO2, 100 bar (10 MPa), 65 ml/min, 220 nm. Volume de injeção: 0,5 ml, 1 mg/ml de DCM:MeOH 1:1.). O composto do título 349.0 foi o primeiro pico a sair da coluna quiral. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,47 (br. s, 1H), 8,48 (d, J = 3,32 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,71 (td, J = 8,81, 2,90 Hz, 1H), 7,58 - 7,61 (m, 1H), 7,50 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 5,51 (br. s, 1H), 4,96 - 5,07 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,53 (dd, J = 14,10, 3,32 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 14,10, 8,50 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 5,18 Hz, 1H), 2,22 - 2,26 (m, 3H). LCMS- ESI (POS.) m/z: 514,9 (M+H)+. Exemplo 350.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2-hidroxietanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2- hidroxietanossulfonamida.
Figure img0622
[00548] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2-piridinil)- 2-hidroxietanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-flúor-2-piridinil)-2-hidroxietanossulfonamida, 350.0. Exemplo 350.0 foi o segundo pico a eluir por submissão de 348.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 349.0. 1H- RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 - 13,55 (m, 1H), 8,44 - 8,51 (m, 2H), 8,20 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 8,81, 2,90 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,46 - 7,56 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 5,53 (br. s, 1H), 4,97 - 5,07 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,53 (dd, J = 14,10, 3,32 Hz, 1H), 3,19 - 3,26 (m, 1H), 3,17 (d, J = 5,18 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 514,9 (M+H)+. Exemplo 351.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- piridinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida e (1R,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-metóxi-2- propanossulfonamida.
Figure img0623
[00549] (1R,2R)-(5-fluorpiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-(5- fluorpiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil) propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-(5-fluorpiridin-2-il)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-(5-fluorpiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida, Exemplo 351.1. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo C. O composto do título 351.1 é o diastereômero principal isolado da reação. LCMS-ESI (POS.) m/z: 475,0 (M+H)+.
Figure img0624
[00550] (1R,2R)-1-(5-fluorpiridin-2-il)-1-metóxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(5- fluorpiridin-2-il)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano- 2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-fluorpiridin-2-il)-1-metóxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- (5-fluorpiridin-2-il)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil) propano-2-sulfonamida, Exemplo 351.2. (1R,2R)-(5- Fluorpiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil) propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-(5-fluorpiridin-2-il)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-(5-fluorpiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-(5- fluorpiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil) propano-2-sulfonamida (351.1, 943 mg, 1,99 mmol) foram azeotropados com tolueno. Metiltetrahidrofurano (20 ml) foi adicionado, e a reação foi resfriada até -78°C. Bis(trimetilsilil)amida de potássio (1,0 M em THF, 2,39 ml, 2,39 mmol)) foi então adicionado. A mistura resultante foi agitada por 10 min e depois iodeto de metila (373 μl, 5,96 mmol) foi adicionado gota a gota a -78°C. A mistura foi então agitada por 2 h a -78°C. A seguir, a reação foi aquecida até -15°C e agitada por 1 h. LCMS mostrou a reação >95% completa. Uma solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada à solução gelada, e a reação foi extraída com EtOAc e concentrada sob vácuo. O resíduo foi combinado com uma reação de escala de 500 mg, realizada seguindo o mesmo procedimento e purificado junto em uma coluna de sílica gel Redi-Sep Gold pré-compactada com um gradiente de EtOAc 0-45% em hexanos para fornecer o composto do título 351.2 (1,34 g, 90% de rendimento). LCMS-ESI (POS.) m/z: 489,0 (M+H)+.
Figure img0625
[00551] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-metóxi-2-propanossulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-metóxi-2-propanossulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida, Exemplo 351.0. O composto do título 351.0 foi preparado de acordo com os procedimentos como descritos no Exemplo C e os seguintes procedimentos descritos no Exemplo A para obter 351.0. 1H-RNM (400 MHz, CD2Cl2) δ 11,19 (br. s, 1H), 8,43 (d, J = 2,93 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 1H), 7,35 - 7,52 (m, 3H), 6,68 (dd, J = 8,61, 4,11 Hz, 2H), 4,98 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,41 (qd, J = 7,04, 2,54 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,13 (d, J = 7,04 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 543,0 (M+H)+. Exemplo 352.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-
Figure img0626
Figure img0627
[00552] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida, Exemplo 352.0. O racemato 351.0 foi separado quiralmente em dois enantiômeros por cromatografia de fluido supercrítico. As condições de separação foram as seguintes: Coluna: AD-H Chiralpak, 2,1 x 15 cm; Fase móvel: IPA 50%/CO2 50%; Taxa de fluxo: 80 g/min; Pressão de saída de SFC: 100 bar (10 MPa); Comprimento de onda: 274 nm; Amostra dissolvida até 25 mg/ml em 1:1 MeOH:DCM; introduzido 1,0 ml de solução de amostra, ou 25 mg de amostra em cada injeção preparativa. O composto do título 352.0 foi o primeiro pico a sair da coluna quiral. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 - 8,49 (m, 2H), 8,32 (d, J = 1,57 Hz, 1H), 7,70 - 7,73 (m, 1H), 7,62 (td, J = 8,61, 2,93 Hz, 1H), 7,44 - 7,53 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 4,95 - 5,03 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,40 (qd, J = 7,04, 2,54 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,14 (d, J = 7,04 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 543,0 (M+H)+. Exemplo 353.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0628
[00553] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-piridinil)- 1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-piridinil)-1-metóxi-2-propanossulfonamida, Exemplo 353.0. Exemplo 353.0 foi o segundo pico a eluir para fora da coluna por submissão de 351.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 352.0. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 - 8,49 (m, 2H), 8,27 - 8,35 (m, 1H), 7,68 - 7,75 (m, 1H), 7,62 (td, J = 8,61, 2,93 Hz, 1H), 7,41 - 7,53 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 5,00 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,40 (qd, J = 7,01, 2,45 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,14 (d, J = 7,04 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 543,0 (M+H)+. Exemplo 354.0: Preparação de (1R,2S)-1-(4-ciano-2- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida e (1S,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida e (1R,2R)-1- (4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida e (1S,2S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0629
[00554] (1R,2S)-1-(4-bromo-2-fluorfenil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(4-bromo-2- fluorfenil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(4- bromo-2-fluorfenil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(4-bromo-2-fluorfenil)-1-metoxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 354.1. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo C usando 5.0 e o 4-bromo-2-fluorbenzaldeído. LCMS-ESI POS. m/z: 347,9 (M+Na)+.
Figure img0630
[00555] (1R,2S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida e (1S,2R)-1-(4-ciano-2- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida e (1R,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida e (1S,2S)-1- (4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 354.0. O composto do título foi preparado empregando 354.1, 1.0 e 3.11 e seguindo o procedimento descrito no Exemplo A. O composto do título 354.0 foi obtido como uma mistura 3:1 de diastereômeros. 1H- RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,50 (s, 1H), 8,34 - 8,41 (m, 1H), 7,81 - 7,87 (m, 1H), 7,47 - 7,63 (m, 4H), 6,79 - 6,85 (m, 2H), 5,24 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 3,79 (m, J = 9,80 Hz, 6H), 3,03 - 3,24 (m, 4H), 2,31 - 2,37 (m, 3H), 1,04 - 1,23 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 567,0 (M+H)+. Exemplo 355.0: Preparação de (1R,2S)-1-(4-ciano-2- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-1- (4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0631
[00556] (1R,2S) -1- (4-ciano-2-fluorfenil) -N- (4- (2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(4-ciano-2- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-1- (4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 355.0. O composto racêmico 354.0 foi separado por cromatografia de fluido supercrítico em quatro isômeros. O quarto pico que elui não tinha quantidade suficiente e não foi caracterizado. Condição de separação: Estágio 1: Purificação quiral (159 mg): processamento em SFC Thar 80 com coluna AD-H de 400 x mm com 28 g/min de EtOH (puro) + 52 g/min de CO2, co-solvente 35% a 80 g/min. Temperatura = 22°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 275 nm. Injetado 1,3 ml de 159 mg de amostra dissolvidos em 17 ml de MeOH:DCM 10:7; c= 9,35 mg/ml e 12,15 mg por injeção. Tempo do ciclo 11 min, tempo de execução 20 min. Estágio 2: Purificação quiral (94 mg): processamento em SFC Thar 80 com colunas AD-H 250 x 21 + 150 x 21 mm com 15 g/min de EtOH (puro) + 45 g/min de CO2, co- solvente 25% a 60 g/min. Temperatura = 22°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 275 nm. Injetado 0,15 ml de 92 mg de amostra dissolvidos em 6 ml (5:1) de MeOH:DCM; c= 15,3 mg/ml, ou seja, 2,3 mg por injeção. Tempo do ciclo = 10 min, tempo de execução = 22 min. Estágio 3: Purificação quiral (20,5 mg): processamento em SFC Thar 80 com coluna CC4 de 250 x 30 mm com 40 g/min de MeOH (20 mM de NH3) + 40 g/min de CO2, co-solvente 50% a 80 g/min. Temperatura = 22°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 275 nm. Injetado 0,3 ml de 20,5 mg de amostra dissolvidos em 4 ml de MeOH; c= 5,1 mg/ml, ou seja, 1,5 mg por injeção. Tempo do ciclo = 4,7 min, tempo de execução = 9,6 min. O composto do título 355.0 foi o primeiro pico que elui do diastereômero principal da separação quiral (estágio 2, pico 2). 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,43 (s, 1H), 8,32 (br. s, 1H), 7,71 (br. s., 1H), 7,45 - 7,64 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 5,18 - 5,30 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,12 - 3,23 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,85 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 567,0 (M+H)+. Exemplo 356.0: Preparação de (1R,2S)-1-(4-ciano-2- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-1- (4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0632
[00557] (1R,2S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(4-ciano-2- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-1- (4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 356.0. Exemplo 356.0 foi o segundo pico do diastereômero principal a separação quiral (estágio 1, pico 2) por submissão de 354.0 às mesmas condições de SFC descritas no Exemplo 355.0. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,43 (d, J = 1,37 Hz, 1H), 8,32 (m, J = 2,00 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 0,78 Hz, 1H), 7,53 - 7,62 (m, 3H), 7,50 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 2,74 Hz, 1H), 3,15 - 3,22 (m, 4H), 2,26 - 2,33 (m, 3H), 1,19 (d, J = 7,04 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 567,0 (M+H)+. Exemplo 357.0: Preparação de (1R,2S)-1-(4-ciano-2- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-1- (4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0633
[00558] (1R,2S)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(4-ciano-2- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(4-ciano-2-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-1- (4-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 357.0. Exemplo 357.0 foi o primeiro pico do diastereômero secundário da separação quiral (estágio 3, pico 2) por submissão de 354.0 às mesmas condições de SFC descritas no Exemplo 355.0. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,43 (br. s, 1H), 8,31 (br. s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,48 - 7,61 (m, 4H), 6,76 - 6,84 (m, 2H), 4,86 - 4,89 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,39 - 3,47 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,27 - 2,32 (m, 3H), 1,06 (d, J = 7,05 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 567,0 (M+H)+. Exemplo 358.0: Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0634
[00559] (1R, 2R) -N- (4-(2,6-dimetoxifenil) -5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 358.0. A uma solução de 21.0 (88 mg, 0,14 mmol) em EtOH (1,4 ml) foi adicionada solução aquosa de HCl 12 N (57 ml, 0,68 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente até o término e depois foi dividida entre água e EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: IPA 0-5% em DCM) para fornecer o produto de álcool racêmico (52 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco. Purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico foi então realizada para separar os dois produtos enantioméricos. Processamento em SFC Thar 350 com coluna AD-H de 250 x 30 mm com 48 g/min de IPA (puro) + 72 g/min de CO2 (co-solvente 40%) a 100 g/min. Pressão de saída = 100 bar (10 MPa); Temp. = 19°C; Comprimento de onda = 215 nm. Injetado 0,8 ml de 50 mg de amostra em 8 ml de MeOH:DCM (5:3), ou seja, 6,2 mg/ml, resultando em 5,0 mg por injeção. Tempo do ciclo 8,3 min, tempo de execução 15 min. O primeiro pico que eluiu foi (13,0 mg): 358.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ: 11,03 (br. s., 1H), 8,59 (s, 2H), 8,48 (br. s., 1H), 8,35 (br. s., 1H), 7,73 (br. s., 1H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,2, 6,2 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,69-3,84 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530,2 (M+H)+. Exemplo 359.0: Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0635
[00560] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 359.0. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 358.0 liberou o segundo pico que elui 359.0 (11,3 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ: 11,03 (br. s., 1H), 8,59 (s, 2H), 8,48 (br. s., 1H), 8,35 (br. s., 1H), 7,76 (br. s., 1H), 7,43 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,70-3,85 (m, 7H), 2,36 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530,2 (M+H)+. Exemplo 360.0: Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0636
[00561] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida) ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 360.0. A uma mistura 1:1 dos produtos descritos nos Exemplos 359.0 e 358.0 (83 mg, 0,16 mmol) em THF (1,6 ml) foi adicionado hidreto de sódio, 60% de dispersão em óleo mineral (31 mg, 0,78 mmol) diretamente, seguido por iodometano (20 μl, 0,31 mmol) por meio de seringa. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 h e depois foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi extraída com DCM (3X) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: IPA 0- 10% em DCM) para fornecer o produto racêmico de éter metílico (15 mg, 18% de rendimento) como um sólido branco. A purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico foi então realizada para separar os dois produtos enantioméricos. Purificação quiral (15 mg): processamento em SFC Thar 80 com coluna CC4 de 250 x 30 mm com 40 g/min de MeOH (puro) + 40 g/min de CO2, co-solvente 50% a 80 g/min. Temp. = 25°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 215 nm. Meio (0,5) ml injetado manualmente de uma solução de 15 mg de amostra dissolvidos em 3 ml de MeOH; c= 5,0 mg/ml e 2,5 mg por injeção. Tempo de execução = 25 min. O primeiro pico que eluiu foi o Exemplo 360 (1,5 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ : 8,63 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,69 (br. s., 1H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58-6,66 (m, 2H), 4,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,713,82 (m, 7H), 3,24 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,24 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 544,1 (M+H)+. Exemplo 361.0: Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0637
[00562] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 361.0. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 360.0 liberou o segundo pico que elui 361.0 (4,4 mg): 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ: 8,63 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59-6,67 (m, 2H), 4,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,69-3,83 (m, 7H), 3,24 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,23 (d, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 544,1 (M+H)+. Exemplo 362.0: Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0638
[00563] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 362.0. Seguindo o procedimento no Exemplo A, 20.0 (700 mg, 2,00 mmol), 6- metoxipicolino-hidrazida (402 mg, 2,40 mmol) e 1.0 (411 mg, 2,10 mmol) foram acoplados. Após término, foi permitido que a mistura de reação foi então resfriasse e ela foi extinta diretamente com uma solução 7 N de amônia em MeOH (2,29 ml, 16,0 mmol). A mistura resultante foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: hexanos puros graduando até EtOAc puro) para fornecer o produto de álcool racêmico (551 mg, 51% de rendimento) como um sólido branco. Uma quantidade de 50 mg do álcool racêmico foi purificada por cromatografia quiral de fluido supercrítico para separar os dois produtos enantioméricos. IC (2 x 15 cm), EtOH 40%/CO2, 100 bar (10 MPa), 60 ml/min, 220 nm; volume de injeção: 1 ml, 5 mg/ml de EtOH. O primeiro pico que eluiu foi designado Exemplo 362.0 (18,0 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ : 11,00 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 7,54-7,69 (m, 2H), 7,34 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,56-6,66 (m, 2H), 5,07 (dd, J = 6,6, 5,1 Hz, 1H), 3,68-3,80 (m, 7H), 3,17 (s, 3H), 1,27 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 546,0 (M+H)+. Exemplo 363.0: Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0639
[00564] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 363.0. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 362.0 liberou o segundo pico que elui, que foi designado Exemplo 363.0 (16,1 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ : 11,02 (br. s., 1H), 8,60 (s, 2H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,36 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,56-6,66 (m, 2H), 5,07 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,68-3,80 (m, 7H), 3,18 (s, 3H), 1,29 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 546,0 (M+H)+. Exemplo 364.0: Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0640
[00565] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida, 364.0. A uma mistura 1:1 dos produtos descritos nos Exemplos 362.0 e 363.0 (200 mg, 0,37 mmol) em THF (3,7 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral (73 mg, 1,83 mmol)) diretamente, seguido por iodometano (69 μl, 1,10 mmol) por meio de seringa. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e depois foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi extraída com EtOAc (3X) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: IPA 010% em DCM) para fornecer produto inicial. O produto inicial foi então repurificado por HPLC preparativa de fase reversa (coluna C18 de 10 μM Sunfire, eluente: ACN 35-55% em água ao longo de um período de 20 minutos, em que ambos os solventes continham TFA 0,1%) para fornecer o produto racêmico de éter metílico (51 mg, 25% de rendimento) como um sólido branco. Purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico foi então realizada para separar os dois produtos enantioméricos. Método preparativo: Método analítico: AS-H (2 x 25 cm), MeOH 20%/CO2, 100 bar (10 MPa), 65 ml/min, 220 nm, volume de injeção: 1 ml, 4 mg/ml de DCM:MeOH 1:3. O primeiro pico que elui (364.0, 15,0 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ : 11,30 (br. s., 1H), 8,64 (s, 2H), 7, 58-7, 69 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57-6,66 (m, 2H), 4,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,74-3,82 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 560,2 (M+H)+. Exemplo 365.0: Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0641
[00566] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 365.0. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 364.0 liberou o segundo pico que elui (365.0, 16,7 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ: 8,63 (s, 2H), 7,55-7,67 (m, 2H), 7,31 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,56-6,65 (m, 2H), 4,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,72-3,81 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,22 (d, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS- ESI (POS.) m/z: 560,2 (M+H)+. Exemplo 366.0: Preparação de (S)-2-(2,4-difluorfenil)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (R)-2-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida.
Figure img0642
[00567] (S)-2-(2,4-difluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (R)-2-(2,4-difluorfenil)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida, Exemplo 366.0. Seguindo o procedimento no Exemplo B, 23.0 (100 mg, 0,42 mmol) e 2.0 (190 mg, 0,51 mmol) foram acoplados para fornecer o produto de álcool racêmico (120 mg, 54% de rendimento) como um sólido branco. A purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico foi então realizada para separar os dois produtos enantioméricos. AD-H Chiralpak, 5 μM, 250 x 20 mm, IPA 35%, 274 nm, 193 Bar. O primeiro pico que elui (366.0, 42,7 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ : 11, 00 (br. s., 1H), 8,47 (br. s., 1H), 8,34 (br. s., 1H), 7,72 (s, 1H), 7,37-7,57 (m, 2H), 6,87 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 5,41 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 4,40 (br. s., 1H), 3,67-3,85 (m, 6H), 3,22-3,42 (m, 2H), 2,34 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 532,1 (M+H)+. Exemplo 367.0: Preparação de (S)-2-(2,4-difluorfenil)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (R)-2-(2,4- difluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida.
Figure img0643
[00568] (S)-2-(2,4-difluorfenil)-N- (4- (2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (R)-2-(2,4-difluorfenil)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida, Exemplo 367.0. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 366.0 liberou o segundo pico que elui (367.0, 40,6 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ : 10,99 (br. s., 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,34-7,56 (m, 2H), 6,87 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 5,42 (dd, J = 8,3, 3,0 Hz, 1H), 4,40 (br. s., 1H), 3,68-3,85 (m, 6H), 3,23-3,40 (m, 2H), 2,33 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 532,1 (M+H)+. Exemplo 368.0: Preparação de 2-(4-clorofenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)etanossulfonamida.
Figure img0644
[00569] 4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-amina Exemplo 368.1. Com o emprego de um procedimento similar àquele usado na síntese do Exemplo 2.04, usando picolino-hidrazida, gerou 368.1. LCMS-ESI (POS), m/z: 298,2 (M+H)+.
Figure img0645
[00570] 2-(4-clorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etanossulfonamida, Exemplo 368.0. A uma solução de 368.1 (22 mg, 0,074 mmol) e TEA (51,5 μl, 0,370 mmol) em DCM (370 μl) foi adicionado 2-(4- clorofenil)-etanossulfonil cloreto (disponível comercialmente por SynChem Inc., 35,4 mg, 0,15 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente. A seguir, mais dois equivalentes de cloreto de sulfonila e um equivalente de TEA foram adicionados. Após o término da reação, a mistura foi diluída com DCM e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 e salmoura. As camadas orgânicas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas em um óleo laranja. A purificação do resíduo por RP-HPLC preparatória (ACN 55%, água, TFA 0,1%, eluição isocrática) usando coluna Prep C18 OBD SunfireTM, 10 μm, 30 x 150 mm (Waters, Milford, MA) a 30 ml/min forneceu o produto. O material foi isolado como a base livre sob condições-padrão; gerando 368.0 (5 mg, 13%) como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ: 8,34 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,79-7,86 (m, 1H), 7,72-7,78 (m, 1H), 7,44 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,22-3,28 (m, 2H), 2,98-3,06 (m, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 500,2 (M+H)+. Exemplo 369.0: Preparação de 2-(4-clorofenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)etanossulfonamida.
Figure img0646
[00571] 4-(2,6-Dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-amina, Exemplo 369.1. Com o emprego de um procedimento similar àquele usado na síntese do Exemplo 2.04, e empregando nicotinohidrazida. Foi gerado o Exemplo 369.1. LCMS-ESI (POS), m/z: 298,1 (M+H)+.
Figure img0647
[00572] 2-(4-clorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etanossulfonamida, Exemplo 369.0. Com o emprego de 369.1 e do procedimento descrito no Exemplo 368.0 gerou 369.0 (50 mg, 22%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ: 8,54-8,67 (m, 2H), 7,87 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,0, 5,1 Hz, 1H), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,22-3,28 (m, 2H), 2,98-3,06 (m, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 500,0 (M+H)+. Exemplo 370.0: Preparação de 2-(4-clorofenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)etanossulfonamida.
Figure img0648
[00573] N-(2,6-dimetoxifenil)-6-metilnicotinamida, Exemplo 370.1. A uma solução agitada de ácido 6- metilnicotínico (3,1 g, 22,8 mmol) e TEA (9,5 ml, 68,5 mmol) em DMF (76 ml) foi adicionado HATU (9,6 g, 25,1 mmol). Após 3 min, 2,6-dimetoxianilina (3,5 g, 22,9 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente até que a análise por LCMS indicasse que a reação estava completa. A mistura de reação foi extinta usando uma mistura de bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, e depois foi extraída com EtOAc (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc 25-100%/hexanos) para fornecer 370.1 (4,2 g, 68% de rendimento) como um sólido castanho. LCMS-ESI (POS), m/z: 273,2 (M+H)+.
Figure img0649
[00574] N-(2,6-dimetoxifenil)-6-metilpiridina-3- i- Xi 370.2 NZ;;Y T'V 370.3 carbotioamida, Exemplo 370.2. A uma solução de 370.1 (4,2 g, 15,6 mmol) em dioxano (50 ml) foram adicionados hexametildisiloxano (10,7 ml, 49,9 mmol) e pentassulfeto difósforo (694 mg, 3,1 mmol). A lama resultante foi aquecida a 100°C por 16 h até que a análise por LCMS indicasse que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada e dividida entre água e EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para fornecer 370.2 (4,5 g, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS-ESI (POS), m/z: 289,2 (M+H)+.
Figure img0650
[00575] (Z)-N’’-(2,6-dimetoxifenil)-6- metilnicotinimido-hidrazida, Exemplo 370.3. A uma solução de 370.2 (2,42 g, 8,39 mmol) em THF (56 ml) foi adicionada solução de hidrato de hidrazina (80% do peso, 3,3 ml, 84 mmol). A lama resultante foi aquecida no refluxo por 1 h até que a análise por LCMS indicasse que a reação estava completa. A mistura de reação foi dividida entre salmoura e EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em uma coluna de alumina neutra (eluente: MeOH 0-10% em DCM) para fornecer 370.3 (1,29 g, 54% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS-ESI (POS), m/z: 287,2 (M+H)+.
Figure img0651
[00576] 4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-amina, Exemplo 370.4. A uma solução de 370.3 (1,29 g, 4,51 mmol) em EtOH (15 ml) foi adicionada uma solução de brometo de cianogênio (5 M, 2,70 ml, 13,5 mmol). A solução vermelha resultante foi aquecida a 60°C por 4 h e depois agitada em temperatura ambiente por 16 h. A análise por LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (coluna C18 Sunfire 5 μM, eluente: ACN 5-40% em água ao longo de um período de 35 minutos, em que ambos os solventes continham TFA 0,1%) para fornecer 370.4 (428 mg, 31% de rendimento) como um sólido castanho. LCMS-ESI (POS), m/z: 312,2 (M+H)+.
Figure img0652
[00577] 2-(4-Clorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etanossulfonamida, Exemplo 370.0. A uma solução de 370.4 (48 mg, 0,15 mmol) e TEA (107 μl, 0,77 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado cloreto de 2-(4-clorofenil) etanossulfonila (96 mg, 0,40 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 d, quando então análise por LCMS indicou que ocorreu conversão parcial. A mistura de reação foi dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (coluna C18 Sunfire 5 μM, eluente: ACN 20-50% em água ao longo de um período de 35 minutos, em que ambos os solventes continham TFA 0,1%) para fornecer 370.0 (9,6 mg, 12% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ: 8,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,5, 4,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,20-3,28 (m, 2H), 2,94-3,07 (m, 2H), 2,61 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 514,2 (M+H)+. Exemplo 371.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0653
[00578] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 371.0. Uma mistura de (1R,2S)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, 11.0 (253 mg, 1,09 mmol), 3-(5- bromo-4-(2,6-dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5- metilpiridina, 2.0 (575 mg, 1,53 mmol) e dioxano (6 ml) foi aquecida até 60°C, quando então a solução se tornou homogênea. Foi permitido que a solução resfriasse até a temperatura ambiente e foi tratada com Cs2CO3 (918 mg, 2,82 mmol) e trans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina racêmica (0,35 ml, 2,22 mmol). A solução foi então purgada com N2 por 10 min e foi então tratada com iodeto de cobre (I) (130 mg, 0,68 mmol) e agitada em um banho de óleo a 80°C. Após 3 d, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O material assim obtido foi filtrado através de um filtro de seringa e depois purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Gemini Phenomenex (10 microns, C18, 110 Â, Axia, 100 x 50 mm) eluindo a 90 ml/min com um gradiente linear de ACN 10-35% (TFA 0,1%) em água (TFA 0,1%) ao longo de 20 min. As frações desejadas foram derramadas em Na2CO3 10%/DCM e extraídas com CHCl3/iPrOH (9:1) para gerar (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida (371.0, 60 mg, 10% de rendimento). 1H-RNM (CDCl3) δ : 8,58 (s, 2H), 8,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,66 (s, J = 3,1 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,07 (br. s, 1H), 3,81-3,91 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,21 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 526,2 (M+H)+. Exemplo 372.0: Preparação de (1R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)etanossulfonamida e (1S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)etanossulfonamida.
Figure img0654
[00579] (1R) -N- (4- (2,6-dimetoxifenil) -5- (5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil) etanossulfonamida e (1S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)etanossulfonamida, 372.0. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 371.0 gerou um subproduto. As frações foram derramadas em Na2CO3 10%/DCM e extraídas com CHCl3/iPrOH (9:1) para gerar (1R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)etanossulfonamida e (1S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil) etanossulfonamida 372.0. 1H-RNM (CDCl3) δ: 11,08 (br. s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,47 (s, J = 3,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,41 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,65 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,82 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 496,2 (M+H)+. Exemplo 373.0: Preparação de 4-(3-cloro-2,6- dimetoxifenil)-N-(2-(4-clorofenil)etil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida.
Figure img0655
[00580] 3-(4- (2,6-dimetoxifenil) -5- ( (4- metoxibenzil)tio)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridina, Exemplo 373.1. A uma solução de 3-(5-bromo-4-(2,6- dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridina, Exemplo 2.0 (231 mg, 0,62 mmol) em 1,2-dimetoxietano (2,0 ml) foram adicionados acetato de paládio (II) (11 mg, 0,049 mmol), (R)-(-)-1-[(S)-2- (diciclohexilfosfino)ferrocenil] etildi-t-butilfosfino (24,2 mg, 0,044 mmol, Strem Chemicals, Inc.), 4-metóxi-alfa- toluenotiol (0,10 ml, 0,65 mmol, tec., 90%, Sigma-Aldrich) e terc-butóxido de sódio (2,0 M em THF 0,63 ml, 1,26 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C. Após 2 h, LC-MS mostrou que o material de partida havia sido consumido. Foi permitido que a reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas combinadas de EtOAc foram concentradas sob vácuo e adsorvidas sobre um plugue de sílica gel e cromatografadas através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep® pré-compactada (12 g), eluindo com EtOAc 0-50%:EtOH (3:1) em heptano, para fornecer o composto do título (373.1, 26 mg, 9,42% de rendimento) como um óleo. 1H-RNM (CDCl3) δ: 8,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,40 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (s, 6H), 2,32 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 449,1 (M+H)+.
Figure img0656
[00581] 4-(3 -cloro-2,6 -dimetoxifenil) -N- (2- (4- clorofenil)etil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol- 3-sulfonamida, Exemplo 373.0. A uma solução a 0°C de 3-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-((4-metoxibenzil)tio)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-5-metilpiridina (26 mg, 0,058 mmol) em uma mistura de ACN/AcOH/H2O (0,40 ml/0,015 ml/0,010 ml) foi adicionada em porções 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína (25,6 mg, 0,13 mmol). Após 3 h a 0°C, LC-MS mostrou que a reação estava incompleta. Dessa forma, a reação foi tratada com mais 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína (13 mg) e agitada no banho de gelo. Após 45 min, a reação foi concentrada sob vácuo, recolhida em DCM (3 ml) e resfriada em um banho de gelo. Após agitação por 5 min, uma solução a 5% de NaHCO3 (3 ml) foi adicionada lentamente e a solução agitada no banho de gelo por 15 min. A camada orgânica foi separada. A reação foi tratada com 2-(4-clorofenil)etilamina (8,11 μl, 0,058 mmol, Sigma-Aldrich) e TEA (8,06 μl, 0,058 mmol) e agitada em temperatura ambiente. Após 16 h, a reação foi diluída com água e a camada aquosa foi extraída de volta com DCM (10 ml). As camadas de DCM combinadas foram concentradas sob vácuo e adsorvidas sobre um plugue de sílica gel e cromatografadas através de uma coluna de sílica gel Redi- Sep® pré-compactada (4 g), eluindo com EtOAc 0-50%:EtOH (3:1) em heptano. O material foi repurificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex Luna (5 mícrons, Fenil-hexil, 100 Â, 100 x 30 mm) eluindo a 45 ml/min com um gradiente linear de ACN 10-90% (TFA 0,1%) em água (TFA 0,1%) ao longo de 12 min para gerar o composto do título (373.0, 12 mg, 31%) como um sal de TFA após liofilização. 1H-RNM (CDCl3) δ : 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 2H), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,20 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H). LCMS- ESI (POS.) m/z: 548,2, 550,1 (M+H)+. Exemplo 374.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metil-3-fenilpropanamida e (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metil-3-fenilpropanamida.
Figure img0657
[00582] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3- fenilpropanamida e (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3- fenilpropanamida, Exemplo 374.0. A uma solução de 4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- amina, Exemplo 2.04 (191 mg, 0,61 mmol) e DCM (5 ml) foi adicionada uma mistura de ácido (S)-2-metil-3- fenilpropanóico e ácido (R)-2-metil-3-fenilpropanóico (100,9 mg, 0,61 mmol), HATU (304 mg, 0,80 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,23 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 d, a reação foi diluída com DCM (10 ml) e lavada com água (10 ml). A camada de DCM foi adsorvida sobre um plugue de sílica gel e cromatografadas através de uma coluna de sílica gel Redi- Sep® pré-compactada (12 g), eluindo com EtOAc 0-70%:EtOH (3:1) em heptano, para fornecer o composto do título (374.0, 80 mg, 14% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (CDCl3) δ: 8,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11-7,25 (m, 5H), 6,63 (dd, J = 8,5, 5,0 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,06 (br. s, 1H), 2,55 (dd, J = 13,2, 8,1 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,441,54 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 458,1 (M+H)+. Exemplo 375.0: Preparação de (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1- amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0658
[00583] (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1, 2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1- amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 375.0. A uma mistura de N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano-2-sulfonamida (421.1, 90 mg, 0,17 mmol) e acetato de amônio (120 mg, 1,55 mmol) em MeOH (0,75 ml) foi adicionado cianoborohidreto de sódio (11 mg, 0,175 mmol). A mistura de reação foi então agitada a 60°C por 1,5 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia através de uma coluna Ultra Biotage de 10 g, eluindo com um gradiente de EtOAc/EtOH 050% 3:1 em DCM para gerar o composto do título 375.0 (59 mg, 0,11 mmol, 65,4% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 376.0: Preparação de (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1- amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0659
[00584] (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1- amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1- amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 376.0. A purificação quiral foi realizada na mistura de diastereômeros preparada no Exemplo 375.0. As condições foram as seguintes: (AD-H (21 x 150 mm sn=3242, reversa) 5 μm, modificador orgânico: EtOH 30% com 20 mM de NH3. F=70 ml/min, T = 40°C, BPR = 100 bar (10 MPa), 220 nm. P = 179 bar (17,9 MPa)) e liberou os enantiômeros puros. O primeiro pico que eluiu foi o Exemplo 376.0. 1H-RNM (CDCl3) δ : 8,55 (s, 2H), 7,55-7,69 (m, 2H), 7,29-7,38 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 6,55-6,67 (m, 2H), 4,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,56-3,68 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 541,0 (M+H)+. Exemplo 377.0: Preparação de (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1- amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0660
Figure img0661
[00585] (1R, 2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1- amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1- amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 377.0. A purificação quiral foi realizada na mistura de quatro diastereômeros descrita no Exemplo 375.0 usando o método descrito no Exemplo 376.0. O segundo pico que eluiu foi o Exemplo 377.0. 1H-RNM (CDCl3) δ: 8,55 (s, 2H), 7,55-7,69 (m, 2H), 7,29-7,38 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 6,55-6,67 (m, 2H), 4,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,56-3,68 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 3H). LCMS- ESI (POS.) m/z: 541,0 (M+H)+. Exemplo 378.0: Preparação de (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1- amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0662
[00586] (1R, 2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1- amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1- amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 378.0. A purificação quiral foi realizada na mistura de diastereômeros no Exemplo 375.0 e forneceu o Exemplo 378.0 como o terceiro pico que elui. As condições foram as seguintes: (AD-H (21 x 150 mm sn=3242, reversa) 5 μm, modificador orgânico: EtOH 30% com 20 mM de NH3. F=70 ml/min, T = 40°C, BPR = 100 bar (10 MPa), 220 nm. P = 179 bar (17,9 MPa)). 1H-RNM (CDCl3) δ: 8,54 (s, 2H), 7,56-7,67 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 11,5, 8,4 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,57-3,68 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,17-1,23 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 541,0 (M+H)+. Exemplo 379.0: Preparação de (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1- amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0663
[00587] (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1- amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1- amino-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 379.0. A purificação quiral foi realizada na mistura de diastereômeros no Exemplo 375.0 e forneceu o Exemplo 379.0 como o quarto pico que elui. As condições foram as seguintes: (AD-H (21 x 150 mm sn=3242, reversa) 5 μm, modificador orgânico: EtOH 30% com 20 mM de NH3. F=70 ml/min, T = 40°C, BPR = 100 bar (10 MPa), 220 nm. P = 179 bar (17,9 MPa)). 1H-RNM (CDCl3) δ: 8,54 (s, 2H), 7,56-7,67 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 11,5, 8,4 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,57-3,68 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,17-1,23 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 541,0 (M+H)+. Exemplo 381.0: Preparação de (R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(3-metiloxetan-3-il)etanossulfonamida e (S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(3-metiloxetan-3- il)etanossulfonamida.
Figure img0664
[00588] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin- 3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(3-metiloxetan-3- il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)etanossulfonamida e (S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(3-metiloxetan-3-il)-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida, 381.1. Em um frasco de cintilação de 20 ml, 6.0 (0,200 g, 0,41 mmol) foi dissolvido em metiltetrahidrofurano (2 ml) e resfriado em um banho de gelo seco-acetona. n-Butil lítio (2,5 M em hexanos, 0,195 ml, 0,488 mmol) foi então adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada naquela temperatura por 20 min. 3- Metiloxetano-3-carbaldeído (0,039 ml, 0,45 mmol, Advanced ChemBlocks) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada à medida que o banho gelado lentamente terminava. Após 5 h, a reação foi extinta por adição de metade - cloreto de amônio aquoso saturado (0,3 ml). A mistura foi dividida entre metade - cloreto de amônio aquoso saturado (10 ml) e EtOAc (10 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas por passagem através de um cartucho de extração Chem Elute eluindo com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (um gradiente de 0-70% 3:1 EtOAc/EtOH em hexanos) para fornecer 381.1 (0,040 g, 0,067 mmol, 16,5% de rendimento) como uma pasta amarela. LCMS-ESI (POS.) m/z: 590,0 (M+H)+.
Figure img0665
[00589] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin- 3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(3-metiloxetan-3- il)etanossulfonamida e (S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(3- metiloxetan-3-il)etanossulfonamida, Exemplo 381.0. A uma solução agitada de 381.1 (0,038 g, 0,064 mmol) em DMF (1 ml), foi adicionado tris(dimetilamino)enxofre trimetilsilil difluoreto (0,035 g, 0,13 mmol, SynQuest Laboratories). A mistura foi colocada em um bloco de aquecimento a 110°C e agitada sob N2 por 2 h. Mais tris(dimetilamino)enxofre trimetilsilil difluoreto (0,033 g, 0,12 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e depois a mistura foi agitada a 110°C por 1,5 h. Foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e depois ela foi dividida entre água (10 ml) e IPA 10% em clorofórmio (10 ml). A fase aquosa foi extraída com IPA 10% em clorofórmio (10 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 ml) e cloreto de sódio aquoso saturado (20 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (um gradiente de EtOAc/EtOH 0-50% 3:1 em DCM) e liofilizado para obter 381.0 (7,4 mg, 0,015 mmol, 23% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ: 11,03 (br. s., 1H), 8,52 - 8,28 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,42 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 4,9, 8,6 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,42 - 4,36 (m, 1H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,82 - 3,79 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,05 - 2,97 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). LCMS- ESI (POS.) m/z: 489,9 (M+H)+. Exemplo 382.0: Preparação de (R)-2-ciclobutil-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida e (S)-2- ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida.
Figure img0666
[00590] (R)-2-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-N- (2-(trimetilsilil)etil)etanossulfonamida e (S)-2- ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil) etanossulfonamida, 382.1. Esse material foi preparado de uma forma análoga àquela descrita no Exemplo 381.1, usando 1-ciclobutano-aldeído (disponível comercialmente por Astatech, Inc.). LCMS-ESI (POS.) m/z: 574,0 (M+H)+.
Figure img0667
[00591] (R)-2-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida e (S)-2-ciclobutil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida, 382.0. O composto do título foi preparado de uma forma análoga àquela descrita no Exemplo 381.0, usando 382.1. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ: 11,02 (br. s., 1H), 8,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 4,5, 8,5 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,63 (br. s., 1H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 3,00 - 2,88 (m, 1H), 2,39 - 2,33 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,10 - 1,73 (m, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 474,0 (M+H)+. Exemplo 383.0: Preparação de (R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metóxi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida e (S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-metóxi-2-(5-metilpirimidin-2- il)etanossulfonamida racemato.
Figure img0668
[00592] 5-Metilpirimidina-2-carbaldeído, Exemplo 383.1. Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com Exemplo 14.02 (racemato, 1,50 g, 8,93 mmol), dioxano (60 ml) e água (15 ml). A solução amarela clara foi resfriada em um banho de gelo-água. Periodato de sódio (4,81 g, 22,5 mmol) foi adicionado e o banho gelado foi removido. A mistura branca foi então agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. DCM (100 ml) foi adicionado, e a mistura foi filtrada através de a torta de MgSO4. A torta do filtro foi enxaguada com mais DCM (400 ml). O filtrado foi concentrado e depois azeotropado com tolueno (2 x 10 ml) para gerar 383.1 (0,914 g, 7,48 mmol, 84% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 123,1 (M+H)+.
Figure img0669
[00593] (R)-2-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-2-(5- metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida e (S)-2-hidróxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)-2-(5-metilpirimidin-2- il)etanossulfonamida, Exemplo 383.2. Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com 13.0 (2,50 g, 7,45 mmol) e THF (30 ml) e foi resfriado em um banho de gelo secoacetona até que a temperatura interna alcançasse -75°C. n- Butillítio (2,5 M em hexanos, 3,28 ml, 8,20 mmol) foi então adicionado lentamente mantendo a temperatura interna abaixo de -72°C ao longo de 15 min. A mistura foi então agitada no banho gelado por 20 min. 383.1 (0,910 g, 7,45 mmol) em THF (12 ml) foi adicionado lentamente mantendo a temperatura interna abaixo de -71°C ao longo de 15 min. A mistura amarela foi agitada à medida que o banho gelado lentamente terminava e a temperatura se elevasse até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi então extinta com 2 ml de NH4Cl saturado e depois dividida entre metade - cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml) e EtOAc (20 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (40 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml). A fase orgânica foi seca por passagem através de um cartucho de extração Chem Elute eluindo com EtOAc (2 x 10 ml). A fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (um gradiente de EtOAc/EtOH 0-50% 3:1 em hexanos) para gerar 383.2 (1,45 g, 3,17 mmol, 43% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS-ESI (POS.) m/z: 457,9 (M+H)+.
Figure img0670
[00594] (R)-2-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-2-(5- metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida e (S)-2-metóxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)-2-(5-metilpirimidin-2- il)etanossulfonamida, Exemplo 383.3. Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com 383.2 (1,44 g, 3,15 mmol) e metiltetrahidrofurano (40 ml) para gerar uma suspensão amarela clara. A mistura foi resfriada em um banho de gelo seco-acetona. Quando a temperatura interna alcançou -71°C, KHMDS (1,0 M em THF, 3,46 ml, 3,46 mmol) foi adicionado lentamente mantendo a temperatura interna abaixo de -69°C ao longo de 8 min. A mistura foi agitada no banho gelado permitindo que se aquecesse até -65°C. Metil trifluormetanossulfonato (Matrix Scientific, 0,520 ml, 4,72 mmol) foi adicionado lentamente, de modo que a temperatura interna ficasse abaixo de -64°C ao longo de 8 min. A mistura foi agitada a -67-68°C por 20 min. A reação foi então extinta por adição de 30 ml NH4Cl 50% saturado. O banho gelado foi removido e foi permitido que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente. EtOAc (20 ml) foi adicionado, e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (70 ml) e cloreto de sódio aquoso saturado (70 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (um gradiente de EtOAc 0-60% em hexanos). A fração mista foi repurificada por cromatografia em coluna de sílica gel (um gradiente de acetona 0- 50%/hexanos) para gerar 383.3 (0,225 g, 0,48 mmol, 15% de rendimento) como um óleo transparente. LCMS-ESI (POS.) m/z: 471,9 (M+H)+.
Figure img0671
[00595] (R)-2-metóxi-2-(5-metilpirimidin-2- il)etanossulfonamida e (S)-2-metóxi-2-(5-metilpirimidin-2- il)etanossulfonamida Exemplo 383.4: Um frasco de cintilação de 20 ml foi carregado com 383.3 (0,224 g, 0,48 mmol), anisol (Aldrich, 0,20 ml, 1,83 mmol) e DCM (1 ml). TFA (1,0 ml, 13 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 19 h. Mais TFA (0,5 ml) foi adicionado, e a agitação em temperatura ambiente continuou por mais 3,5 h. A mistura foi então concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (um gradiente de EtOAc/EtOH 0-50% 3:1), em DCM) para gerar 383.4 (0,081 g, 0,35 mmol, 74% de rendimento) como uma pasta transparente. LCMS-ESI (POS.) m/z: 232,0 (M+H)+.
Figure img0672
[00596] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metóxi-2-(5- metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida e (S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metóxi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida, Exemplo 383.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo A usando 383.4 (0,080 g, 0,35 mmol), 1.0 (0,0685 g, 0,351 mmol) e 6-metoxipicolino- hidrazida (Adesis, Inc., 0,060 g, 0,36 mmol). Isso forneceu o composto do título 383.0 (0,0723 g, 0,13 mmol, 53% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (CDCl3) δ: 11,27 (br. s., 1H), 8,61 (s, 2H), 7,55-7,67 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,94 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,64-3,85 (m, 8H), 3,32 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542,0 (M+H)+. Exemplo 384.0: Preparação de (R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metóxi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida ou (S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-metóxi-2-(5-metilpirimidin-2- il)etanossulfonamida.
Figure img0673
[00597] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metóxi-2-(5- metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida ou (S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metóxi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida Exemplo 384.0. Exemplo 383.0 foi separado por cromatografia SFC (Chiralpak AS-H 21,2 x 250 mm, MeOH 30% (20 mM de NH3) em CO2, taxa de fluxo a 70 ml/min) para liberar dois enantiômeros. O Exemplo 384.0 foi o primeiro pico que elui: 1H-RNM (CDCl3) δ : 8,61 (s, 2H), 7, 56-7, 65 (m, 2H), 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,94 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 3,71-3,73 (m, 6H), 3,66-3,71 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 541,9 (M+H)+. Exemplo 385.0: Preparação de (R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metóxi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida ou (S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-metóxi-2-(5-metilpirimidin-2- il)etanossulfonamida.
Figure img0674
[00598] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metóxi-2-(5- metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida ou (S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metóxi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida, Exemplo 385.0. Exemplo 383.0 foi separado por cromatografia SFC (Chiralpak AS-H 21,2 x 250 mm, MeOH 30% (20 mM de NH3) em CO2, taxa de fluxo a 70 ml/min) para liberar dois enantiômeros. O Exemplo 385.0 foi o segundo pico que elui: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ : 8,61 (s, 2H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,31 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,94 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,79 - 3,74 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,71 - 3,65 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). Um próton não foi observado. LCMS-ESI (POS.) m/z: 542,0 (M+H)+. Exemplo 386.0: Preparação de (1R,2S)-1-ciclobutil-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida e (1R,2R)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0675
[00599] (1R,2S)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-ciclobutil-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1- ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida, Exemplo 386.0. Exemplo 386.0 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo A usando 1.0, 3.18 e 24.0. Isso liberou o Exemplo 386.0. 1H-RNM (CDCl3) δ : 10,92 (br. s., 1H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,56-3,60 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,31 (dd, J = 7,1, 3,1 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,72 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 1,88-2,14 (m, 2H), 1,65-1,83 (m, 4H), 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518,0 (M+H)+. Exemplo 387.0: Preparação de (1R,2S)-1-ciclobutil-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1- ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0676
[00600] (1R,2S)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-ciclobutil-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1- ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida, Exemplo 387.0. Exemplo 386.0 foi purificado por SFC quiral (OX, 21 mm x 15 cm, 5 mm, MeOH 40% com 20 mM de NH3, dióxido de carbono 60%, F=70 ml/min) para gerar os dois enantiômeros. O primeiro pico que eluiu foi designado Exemplo 387.0. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ: 10,96 (br. s., 1H), 7,67 - 7,56 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,3, 6,9 Hz, 1H), 6,65 - 6,56 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,61 - 3,54 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,30 (dd, J = 3,1, 7,1 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,81 - 2,65 (m, 1H), 2,15 - 1,87 (m, 2H), 1,85 - 1,65 (m, 4H), 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518,0 (M+H)+. Exemplo 388.0: Preparação de (1R,2S)-1-ciclobutil-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1- ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-
Figure img0677
[00601] (1R,2S)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-ciclobutil-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1- ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida, Exemplo 388.0. Exemplo 386.0 foi purificado por SFC quiral (OX, 21 mm x 15 cm, 5 mm, MeOH 40% com 20 mM de NH3, dióxido de carbono 60%, F=70 ml/min) para gerar os dois enantiômeros. O segundo pico que eluiu foi o Exemplo 388.0. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ: 10,96 (br. s., 1H), 7,67 - 7,56 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,2, 6,9 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 4,6, 8,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,57 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,30 (dd, J = 3,1, 7,2 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,82 - 2,64 (m, 1H), 2,14 - 1,99 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 1H), 1,83 - 1,64 (m, 4H), 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518,0 (M+H)+. Exemplo 389.0: Preparação de (1R, 2S)-1-ciclobutil-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S, 2R)-1- ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida e (1R, 2R)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0678
[00602] (1R, 2S)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1S, 2R)-1-ciclobutil-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1- ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R, 2R)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida, Exemplo 389.0. O composto do título 389.0 foi preparado de uma forma análoga àquela do Exemplo 386.0 partindo de 24.02. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ: 10,99 (br. s., 1H), 7,66 - 7,56 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 2,0, 7,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,47 - 2,32 (m, 1H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 2,00 - 1,69 (m, 5H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518,0 (M+H)+. Exemplo 390.0: Preparação de (1R, 2S)-1-ciclobutil-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S, 2R)-1- ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida ou (1R, 2R)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0679
[00603] (1R,2S)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-ciclobutil-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1- ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida, Exemplo 390.0. Exemplo 389.0 foi purificado por SFC quiral (OX, 21 mm x 15 cm, 5 mm, MeOH 50% com 20 mM de NH3, dióxido de carbono 50%, F=70 ml/min) para gerar dois enantiômeros, o primeiro pico que elui é o Exemplo 390.0. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ : 11,01 (br. s., 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 2,2, 6,9 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,83 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,48 - 2,31 (m, 1H), 2,17 - 2,02 (m, 1H), 2,00 - 1,67 (m, 5H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518,0 (M+H)+. Exemplo 391.0: Preparação de (1R, 2S)-1-ciclobutil-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S, 2R)-1- ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida ou (1R, 2R)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0680
[00604] (1R,2S)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil) - 5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-ciclobutil-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1- ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida, Exemplo 391.0. Exemplo 389.0 foi purificado por SFC quiral (OX, 21 mm x 15 cm, 5 mm, MeOH 50% com 20 mM de NH3, dióxido de carbono 50%, F=70 ml/min) para gerar dois enantiômeros, o segundo pico que elui é o Exemplo 391.0. 1H- RNM (300 MHz, CDCl3) δ : 11,54 - 10,52 (m, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 2,2, 7,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,83 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,88 (dq, J = 1,5, 7,1 Hz, 1H), 2,48 - 2,30 (m, 1H), 2,16 - 2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,70 (m, 5H), 1,27 (d, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518,0 (M+H)+. Exemplo 392.0: Preparação de (S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-(5-fluorpirimidin-2-il)etano-1-sulfamida.
Figure img0681
[00605] (S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin- 3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluorpirimidin-2- il)etano-1-sulfamida, Exemplo 392.0. Seguindo o procedimento no Exemplo B, 17.0 (75 mg, 0,34 mmol) e 2.0 (105 mg, 0,28 mmol) foram acoplados. Após purificação por cromatografia em sílica gel, uma purificação adicional por cromatografia aquiral de fluido supercrítico foi realizada para fornecer 392.0 (1,3 mg, 1% de rendimento) como um sólido branco. 1H- RNM (500 MHz, CD3OD) δ: 8,66 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,2, 6,1 Hz, 2H), 4,67 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS- ESI (POS.) m/z: 515,2 (M+H)+. Exemplo 393.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0682
[00606] (1S,2R)-1-(aliloxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1- (aliloxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 393.1. Seguindo o procedimento no Exemplo B, 25.0 (370 mg, 1,36 mmol) e 2.0 (715 mg, 1,91 mmol) foram acoplados para fornecer 393.1 (553 mg, 72% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS-ESI (POS.) m/z: 566,0 (M+H)+.
Figure img0683
[00607] (1S,2R)-1-((S)-2,3-diidroxipropoxi)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-((R)-2,3-diidroxipropoxi)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-((R)-2,3-diidroxipropoxi)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-((S)-2,3-diidroxipropoxi)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 393.2. A uma solução de 393.1 (530 mg, 0,94 mmol) em uma mistura de acetona (11,4 ml) e água (4 ml) foram adicionados tetróxido de ósmio (solução a 4% do peso em água (286 μl, 0,05 mmol)) e 4-metilmorfolino-N-óxido (384 mg, 3,28 mmol). A lama laranja resultante foi agitada em temperatura ambiente por 23,5 h e depois foi parcialmente concentrada em um evaporador rotatório para remover a acetona. O resíduo aquoso foi diluído com água e extraído com DCM (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: MeOH 0-5% em DCM ao longo de um período de 35 min) para fornecer 393.2 (451 mg, 81% de rendimento) como um sólido castanho claro. LCMS- ESI (POS.) m/z: 599,9 (M+H)+.
Figure img0684
[00608] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 393.0. A uma solução de 393.2 (540 mg, 0,90 mmol) em uma mistura de THF (12 ml) e água (4 ml) foi adicionado periodato de sódio (539 mg, 2,52 mmol). A lama amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h e depois foi filtrada, e o filtrado enxaguado com DCM. A mistura foi parcialmente concentrada em um evaporador rotatório para remover os solventes orgânicos, de depois foi diluída com água e extraída com DCM (3X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para gerar o aldeído como um sólido castanho. A uma solução gelada do aldeído assim obtido em MeOH (15 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (153 mg, 4,05 mmol). Foi observada evolução de gás. A solução amarela resultante foi agitada a 0°C por 3 h e depois mais borohidreto de sódio (306 mg, 9,10 mmol) foi adicionado. Após agitação por mais 1,3 h a 0°C, a reação foi extinta com solução 1 N de HCl (20 ml). A mistura foi parcialmente concentrada no evaporador rotatório para remover o MeOH, e depois foi extraída com DCM (3X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: MeOH 0-15% em DCM ao longo de um período de 35 min) para fornecer o produto de álcool racêmico 393.0 (220 mg, 43% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 394.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0685
[00609] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 394.0. Purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico de 393.0 foi feita para separar os dois produtos enantioméricos. Chiralpak ASH, 250 x 30 mm, 5 μM, MeOH 30% a 120 ml/min, 274 nm. O primeiro pico que eluiu foi o Exemplo 394.0 (108,5 mg): 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ: 11,22 (br. s., 1H), 8,58 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,39 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,32 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,74-3,83 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,53-3,68 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H),1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570,0 (M+H)+. Exemplo 395.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0686
[00610] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 395.0. Purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico de 393.0 foi feita para separar os dois produtos enantioméricos como descrito no Exemplo 394.0. O segundo pico que eluiu foi o Exemplo 395.0 (111 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ : 11,24 (br. s., 1H), 8,58 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,40 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,57-6,66 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 3,86-3,96 (m, 1H), 3,74-3,83 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,55-3,68 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H),1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570,0 (M+H)+. Exemplo 396.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-metoxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- metoxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0687
[00611] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- metoxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoxietoxi)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 396.0. A uma solução a -78°C de 394.0 (59 mg, 0,10 mmol) em THF (3,2 ml) foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de potássio (solução de 1,0 M em THF (218 μl, 0,22 mmol)) lentamente por meio de seringa. Após agitação por 15 min a -78°C, a reação foi aquecida até -35°C e agitada por mais 5 min. A reação foi então resfriada novamente até -78°C e trifluormetanossulfonato de metila (12 μl, 0,11 mmol) foi adicionado lentamente por meio de seringa. A solução amarela resultante foi agitada a -78°C por 25 min e depois mais trifluormetanossulfonato de metila (6 μl, 0,05 mmol) foi adicionado. Após mais 15 min a -78°C, a reação foi extinta com uma mistura 2,5:1 de cloreto de amônio aquoso saturado e água (7 ml) e foi extraída com DCM (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: MeOH 0-13% em DCM ao longo de um período de 45 min) para fornecer 396.0 (23,7 mg, 39% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ: 11,71 (br. s., 1H), 8,60 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,79 (br. s., 1H), 7,40 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,75-3,86 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,53-3,65 (m, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584,0 (M+H)+. Exemplo 397.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-metoxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- metoxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0688
[00612] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- metoxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoxietoxi)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 397.0. A uma solução a -78°C de 395.0 (40,9 mg, 0,07 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de potássio (solução a 1 M em THF (151 μl, 0,15 mmol)) lentamente por meio de seringa. Após agitação for 40 min a -78°C, a reação foi aquecida até 35°C e agitada por mais 7 min. A reação foi então resfriada novamente até -78°C e trifluormetanossulfonato de metila (9 μl, 0,08 mmol) foi adicionado lentamente por meio de seringa. A solução amarela resultante foi agitada a -78°C por 2,25 h e depois mais trifluormetanossulfonato de metila (3 μl, 0,03 mmol) foi adicionado. Após mais 60 min a -78°C, a reação foi extinta com uma mistura 2,5:1 de cloreto de amônio aquoso saturado e água (7 ml) e foi extraída com DCM (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: MeOH 0-8% em DCM ao longo de um período de 45 min) para fornecer produto inicial. O produto inicial foi então adicionalmente purificado por HPLC preparativa de fase reversa (coluna C18 Luna de 5 μM, eluente: ACN 20-60% em água ao longo de um período de 40 min, em que ambos os solventes continham TFA 0,1%) para fornecer 397.0 (16,5 mg, 39% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ: 8,72 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,6, 3,9 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,68-3,75 (m, 1H), 3,483,63 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584,0 (M+H)+. Exemplo 398.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-metoxietoxi)-N-metil-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-metoxietoxi)-N-metil-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S,Z)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ilidene)-1-(2-metoxietoxi)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R,Z)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ilidene)-1-(2-metoxietoxi)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0689
[00613] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- metoxietoxi)-N-metil-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- metoxietoxi)-N-metil-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S,Z)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-1-metil- 3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ilidene)-1- (2-metoxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R,Z)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-1-metil- 3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ilidene)-1- (2-metoxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 398.0. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 397.0 forneceu um subproduto 398.0 (12,5 mg, 29% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ : 8,74 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,44 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 15,1, 8,6 Hz, 2H), 4,90 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,57-3,70 (m, 2H), 3,413,57 (m, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 598,0 (M+H)+. Exemplo 399.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((S)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((R)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((R)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-
Figure img0690
[00614] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 399.0. A uma solução de 393.2 (685 mg, 1,14 mmol) em uma mistura de THF (15 ml) e água (5 ml) foi adicionado periodato de sódio (684 mg, 3,20 mmol). A lama amarela clara resultante foi agitada em temperatura ambiente por 60 min e depois foi filtrada, e o filtrado enxaguado com DCM. A mistura foi parcialmente concentrada em um evaporador rotatório para remover os solventes orgânicos, e depois foi diluída com água e extraída com DCM (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para gerar o aldeído como um sólido branco. A uma solução a -78°C do aldeído em THF (40 ml) foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução de 1,4 M em uma mistura de tolueno/THF 3:1 (3,26 ml, 4,6 mmol)). A solução amarela resultante foi agitada a -78°C por 1 h e depois foi aquecida até 0°C e agitada por mais 1,75 h. Após esse período de tempo, a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 18 h. A reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml), e depois foi extraída com clorofórmio (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: MeOH 0-12% em DCM ao longo de um período de 40 min) para fornecer o produto de álcool como uma mistura diastereomérica 399.0 (157 mg, 24% de rendimento). Exemplo 400.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((S)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((R)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((R)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((S)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0691
[00615] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 400.0. A purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico de 399.0 foi realizada para separar todos os quatro isômeros de produtos. A amostra foi purificada por meio de SFC preparativa. Foram necessárias várias purificações para separar todos os isômeros como descrito. O material foi purificado por purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico de 399.0 em AD- H a 213 bar (21,3 MPa) para gerar a eluição de três picos. O terceiro pico que eluiu foi repurificado por purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico on em uma coluna OX-H a 186 bar (18,6 MPa) para resolver os dois estereoisômeros finais. O primeiro pico que elui é o Exemplo 400.0 (6,3 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ: 8,57 (s, 2H), 8,44 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,32 (s, 1H), 3,87-4,03 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (dd, J = 10,6, 2,0 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584,2 (M+H)+. Exemplo 401.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((S)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((R)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((R)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((S)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0692
[00616] (1S,2R) -N- (4-(2,6-dimetoxifenil) -5- (5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 401.0. A purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico de 399.0 foi realizada para separar todos os quatro enantiômeros de produtos como descrito no Exemplo 400.0. O segundo pico que elui é o Exemplo 401.0 (29 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ : 11, 32 (br. s., 1H), 8,58 (s, 2H), 8,46 (br. s., 1H), 8,34 (br. s., 1H), 7,74 (br. s., 1H), 7,40 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,6 Hz, 1,0 Hz, 2H), 5,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,74-3,94 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,11 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584,2 (M+H)+. Exemplo 402.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((S)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((R)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((R)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((S)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0693
Figure img0694
[00617] (1S,2R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil) -5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 402.0. A purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico de 399.0 foi realizada para separar todos os quatro enantiômeros de produtos como descrito no Exemplo 400.0. O terceiro pico que elui é o Exemplo 402.0 (5,1 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ : 8,57 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,30 (s, 1H), 3,88-4,05 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (dd, J = 10,6, 2,2 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584,2 (M+H)+. Exemplo 403.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((S)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((R)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((R)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-((S)-2-hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0695
[00618] (1S,2R) -N- (4-(2,6-dimetoxifenil) -5- (5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 403.0. A purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico de 399.0 foi realizada para separar todos os quatro enantiômeros de produtos como descrito no Exemplo 400.0. O quarto pico que elui é o Exemplo 403.0 (25,3 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ : 11,31 (br. s., 1H), 8,58 (s, 2H), 8,46 (br. s., 1H), 8,34 (br. s., 1H), 7,72 (br. s., 1H), 7,40 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,74-3,94 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,11 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 2,33 (s, 6H), 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584,2 (M+H)+. Exemplo 404.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0696
[00619] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)-1-(2-oxopropoxi)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-(2- oxopropoxi)propano-2-sulfonamida, Exemplo 404.1. A uma solução de uma mistura de 399.0 (57,7 mg, 0,10 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada periodinana de Dess-Martin (335 mg, 0,79 mmol). A solução incolor resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1,25 h e foi então foi extinta por adição de solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (10 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml). A mistura foi agitada por 7 min e foi então extraída com DCM (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: DCM puro graduando até MeOH 12% em DCM ao longo de um período de
Figure img0697
[00620] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 404.0. A uma solução a -78°C de 404.1 (39,3 mg, 0,07 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução a 1,4 M em tolueno/THF 3:1 (290 μl, 0,41 mmol)) gota a gota por meio de seringa. A solução amarela clara resultante foi agitada a -78°C por 7,25 h e foi então foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml). A mistura resultante foi extraída com clorofórmio (4X), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: MeOH 1-12% em DCM ao longo de um período de 45 min) para fornecer o produto de álcool racêmico 404.0 (20,3 mg, 50% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 405.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0698
[00621] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 405.0. A purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico de 404.0 foi realizada para separar os dois produtos enantioméricos. O primeiro pico que eluiu foi o Exemplo 405.0 (6,0 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ: 8,57 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,88 (qd, J = 6,9, 2,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,39-3,52 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 598,1 (M+H)+. Exemplo 406.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0699
[00622] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 406.0. A purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico de 404.0 foi realizada para separar os dois produtos enantioméricos. O segundo pico que eluiu foi o Exemplo 406.0 (7,0 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ: 8,57 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,88 (qd, J = 6,9, 2,6 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,38-3,52 (m, 2H),),2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 598,1 (M+H)+. Exemplo 407.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0700
[00623] (1S,2S)-1-(aliloxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1- (aliloxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 407.1. Seguindo o procedimento no Exemplo B, 26.0 (391 mg, 1,44 mmol) e 2.0 (757 mg, 2,02 mmol) foram acoplados para fornecer 407.1 (600 mg, 74% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS-ESI (POS.) m/z: 566,0 (M+H)+.
Figure img0701
[00624] 3-diidroxipropoxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-((R)- 2,3-diidroxipropoxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-((R)- 2,3-diidroxipropoxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-((S)- 2,3-diidroxipropoxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 407.2. A uma solução de 407.1 (600 mg, 1,06 mmol) em uma mistura de acetona (12 ml) e água (4 ml) foram adicionados tetróxido de ósmio (4% do peso solução em água (389 μl, 0,06 mmol)) e 4- metilmorfolino-N-óxido (435 mg, 3,71 mmol). A lama laranja resultante foi agitada em temperatura ambiente por 28 h e depois foi parcialmente concentrada em um evaporador rotatório para remover a acetona. O resíduo aquoso foi diluído com água e extraído com DCM (7X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: MeOH 0-15% em DCM ao longo de um período de 35 min) para fornecer 407.2 (505 mg, 79% de rendimento) como um sólido castanho claro. LCMS- ESI (POS.) m/z: 599,9 (M+H)+.
Figure img0702
[00625] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 407.0. A uma solução do Exemplo 407.2 (199 mg, 0,33 mmol) em uma mistura de THF (6 ml) e água (2 ml) foi adicionado periodato de sódio (199 mg, 0,93 mmol). A lama amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e depois foi filtrada, e o filtrado enxaguado com DCM. A mistura foi parcialmente concentrada em um evaporador rotatório para remover os solventes orgânicos, e depois foi diluída com água e extraída com DCM (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para gerar o aldeído como um sólido amarelo. A uma solução gelada do aldeído em MeOH (6 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (126 mg, 3,32 mmol). Foi observada evolução de gás. A solução amarela resultante foi agitada a 0°C por 35 min e depois foi extinta com solução 1 N de HCl (7 ml). A mistura foi parcialmente concentrada no evaporador rotatório para remover o MeOH, e depois foi extraída com DCM (5X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: MeOH 0-15% em DCM ao longo de um período de 40 min) para fornecer o produto de álcool racêmico 407.0 (115 mg, 61% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Exemplo 408.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0703
[00626] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 408.0. A purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico de 407.0 foi realizada para separar os dois produtos enantioméricos. O primeiro pico que eluiu foi o Exemplo 408.0 (41 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ: 11,78 (br. s., 1H), 8,62 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,72 (br. s., 1H), 7,40 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81-3,90 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,43-3,61 (m, 4H), 2,34 (d, J = 8,4 Hz, 6H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570,0 (M+H)+. Exemplo 409.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0704
[00627] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 409.0. A purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico de 407.0 foi realizada para separar os dois produtos enantioméricos. O segundo pico que eluiu foi o Exemplo 409.0 (32 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) J = 6,2 Hz, 6H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570,0 (M+H)+. Exemplo 410.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-
Figure img0705
[00628] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2- hidroxipropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida Exemplo 410.1. A uma solução de 407.2 (281 mg, 0,47 mmol) em uma mistura de THF (6 ml) e água (2 ml) foi adicionado periodato de sódio (281 mg, 1,31 mmol). A lama castanha resultante foi agitada em temperatura ambiente por 55 min e depois foi filtrada, e o filtrado enxaguado com DCM. A mistura foi parcialmente concentrada para remover os solventes orgânicos e depois foi diluída com água e extraída com DCM (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para gerar o aldeído como um sólido castanho. A uma solução a -78°C do aldeído em THF (12 ml) foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução de 1,4 M em tolueno/THF 3:1 (838 μl, 1,17 mmol)) por meio de seringa. A solução laranja resultante foi agitada a -78°C por 70 min e foi então aquecida até 0°C e agitada por mais 50 min. A mistura de reação foi resfriada novamente até -78°C e mais brometo de metilmagnésio (solução de 1,4 M em tolueno/THF 3:1 (670 μl, 0,94 mmol)) e THF (5 ml) foram adicionados. Após 30 min a -78°C, a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 15 h. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (30 ml) e foi extraída com clorofórmio (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: MeOH 015% em DCM ao longo de um período de 35 min) para fornecer 410.1 (140 mg, 51% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS- ESI (POS.) m/z: 584,0 (M+H)+.
Figure img0706
[00629] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)-1-(2-oxopropoxi)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-(2- oxopropoxi)propano-2-sulfonamida, Exemplo 410.2. A uma solução do Exemplo 410.1 (140 mg, 0,19 mmol) em DCM (9 ml) foi adicionada periodinana de Dess-Martin (416 mg, 0,98 mmol). A solução amarela clara resultante foi agitada em temperatura ambiente por 6 h e depois foi extinta por adição de solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (5 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml). A mistura foi agitada por 10 min e depois foi extraída com DCM (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: MeOH 015% em DCM ao longo de um período de 35 min) para fornecer 410.2 (112 mg, 100% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 581,9 (M+H)+.
Figure img0707
[00630] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 410.0. A uma solução a -78°C de 410.2 (112 mg, 0,19 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução de 1,4 M em tolueno/THF 3:1 (550 μl, 0,77 mmol)) gota a gota por meio de seringa. A solução amarela clara resultante foi agitada a -78°C por 4,25 h e depois foi aquecida até 0°C e agitada por mais 2 h. Após esse período de tempo, a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 7 h. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 ml) e foi extraída com clorofórmio (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: MeOH 1-15% em DCM ao longo de um período de 35 min) para fornecer o produto de álcool racêmico 410,0 (27,5 mg, 24% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 411.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0708
[00631] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 411.0. A purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico de 410.0 foi realizada para separar os dois produtos enantioméricos no Exemplo 410.0. Chiralpak ADH (250 x 20 mm), EtOH 20%, 70 ml/min, 274 nm. O primeiro pico que eluiu foi o Exemplo 411.0 (6,8 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ: 8,63 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (br. s., 1H), 7,40 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 16,2, 8,2 Hz, 2H), 4,77 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,82-3,91 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 6H), 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,3 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 598,1 (M+H)+. Exemplo 412.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidróxi-2-metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0709
[00632] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidróxi-2- metilpropoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 412.0. A purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico de 410.0 foi realizada para separar os dois produtos enantioméricos como descrito no Exemplo 411.0. O segundo pico que eluiu foi o Exemplo 412.0 (7,8 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ : 8,63 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (br. s., 1H), 7,39 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 16,1, 8,3 Hz, 2H), 4,77 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81-3,89 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,31 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 5,5 Hz, 6H), 1,23 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 598,1 (M+H)+. Exemplo 413.0: Preparação de 1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-metoxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- metoxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0710
[00633] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- metoxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoxietoxi)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 413.0. A uma solução a -78°C de 408.0 (7,3 mg, 0,013 mmol) em THF (2,6 ml) foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de potássio (solução de 1,0 M em THF (29 μl, 0,03 mmol)) lentamente por meio de seringa. Após agitação por 10 min a -78°C, a reação foi aquecida até 35°C e agitada por mais 7 min. A reação foi então resfriada novamente até -78°C e trifluormetanossulfonato de metila (2,3 μl, 0,02 mmol) foi adicionado lentamente por meio de seringa. A solução amarela resultante foi agitada a -78°C por 2,75 h e depois foi extinta com uma mistura 2,5:1 de cloreto de amônio aquoso saturado e água (7 ml) e foi extraída com DCM (3X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (coluna C18 Luna de 5 μM, eluente: ACN 20-60% em água ao longo de um período de 35 minutos, em que ambos os solventes continham TFA 0,1%) para fornecer 413.0 (3,9 mg, 52% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ: 8,69 (s, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,44 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 19,2, 8,4 Hz, 2H), 4,86 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,82-3,91 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,59-3,69 (m, 2H), 3,46-3,58 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,7 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584,2 (M+H)+. Exemplo 414.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0711
[00634] (1S,2R)-1-(aliloxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1- (aliloxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 414.1. Seguindo o procedimento no Exemplo A, 25.0 (209 mg, 0,77 mmol), 6- metoxipicolino hidrazida (135 mg, 0,81 mmol) e Exemplo 1.0 (152 mg, 0,79 mmol) foram acoplados para fornecer 414.1 (234 mg, 52% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 582,2 (M+H)+.
Figure img0712
[00635] (1S,2R)-1-((S)-2,3-diidroxipropoxi)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-((R)-2,3-diidroxipropoxi)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-((R)-2,3-diidroxipropoxi)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-((S)-2,3-diidroxipropoxi)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida Exemplo 414.2. A uma solução de 414.1 (234 mg, 0,40 mmol) em uma mistura de acetona (9 ml) e água (3 ml) foi adicionada uma quantidade catalítica de tetróxido de ósmio sólido e 4- metilmorfolino-N-óxido (165 mg, 1,41 mmol). A solução marrom resultante foi agitada em temperatura ambiente por 26 h e depois foi parcialmente concentrada em um evaporador rotatório para remover a acetona. O resíduo aquoso foi diluído com água e extraído com clorofórmio (5X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: MeOH 3-15% em DCM ao longo de um período de 35 min) para fornecer 414.2 (116 mg, 37% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS-ESI (POS.) m/z: 616,1 (M+H)+.
Figure img0713
[00636] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 414.0. A uma solução de 414.2 (116 mg, 0,17 mmol) em uma mistura de THF (6 ml) e água (2 ml) foi adicionado periodato de sódio (133 mg, 0,62 mmol). A lama branca foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 h e depois foi filtrada, e o filtrado enxaguado com DCM. A mistura foi parcialmente concentrada em um evaporador rotatório para remover os solventes orgânicos, e depois foi diluída com água e extraída com DCM (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para gerar o aldeído como um sólido branco. A uma solução gelada do aldeído em MeOH (5 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (52 mg, 1,37 mmol). Foi observada evolução de gás. A solução amarela resultante foi agitada a 0°C por 30 min e depois mais borohidreto de sódio (117 mg, 3,08 mmol) foi adicionado. Após agitação por mais 40 min a 0°C, a reação foi extinta com solução 1 N de HCl (8 ml). A mistura foi parcialmente concentrada no evaporador rotatório para remover o MeOH, e depois foi extraída com DCM (4X). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: MeOH 012% em DCM ao longo de um período de 45 min) para fornecer o produto de álcool racêmico 414.0 (71 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 415.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0714
[00637] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 415.0. A purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico de 414.0 foi realizada para separar os dois produtos enantioméricos. Método de SFC preparativa #1: Coluna: Chiralpak AS-H (Reversa) (250 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 67:33 (A:B), A: CO2 líquido, B: MeOH, Taxa de fluxo: 70 ml/min, 220 nm, pressão de entrada de 213 bar (21,3 MPa), Método de SFC preparativa #2 (Repurificação da fração de pico 1): Coluna: Whelk O-1 (250 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 70:30 (A:B), A: CO2 líquido, B: MeOH, Taxa de fluxo: 70 ml/min, 220 nm, pressão de entrada de 165 - 172 bar (16,5 - 17,2 MPa). O primeiro pico que eluiu foi o Exemplo 415.0 (22, 8 mg): 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ : 8,65 (s, 2H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 6,57-6,64 (m, 2H), 5,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,593,75 (m, 3H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 586,1 (M+H)+. Exemplo 416.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0715
[00638] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- hidroxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 416.0. A purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico de 414.0 foi realizada para separar os dois produtos enantioméricos como descrito no Exemplo 415.0. O segundo pico que eluiu foi o Exemplo 416.0 (27,3 mg). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ : 8,67 (s, 2H), 7,54-7,67 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 6,57-6,64 (m, 2H), 5,36 (br. s., 1H), 3,86-3,95 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,59-3,77 (m, 3H), 3,513,57 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 586,1 (M+H)+. Exemplo 417.0: Preparação de (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-etenil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida e (2R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-etenil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
Figure img0716
[00639] (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-etenil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida e (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-etenil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida, Exemplo 417.0. Um frasco de fundo redondo de 10 ml foi carregado com composto 146.0 (0,231 g, 0,40 mmol), éster pinacólico de ácido vinilborônico (0,143 ml, 0,80 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA), triciclohexilfosfino (0,022 g, 0,080 mmol, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA), e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,037 g, 0,040 mmol, disponível comercialmente por Strem Chemicals, Inc. Newburyport, MA, EUA) e preenchido com argônio. 1,4-Dioxano (3 ml) e 1,3 M de fosfato de potássio aquoso (0,922 ml, 1,198 mmol) foram adicionados à mistura de reação por seringa. A reação resultante foi aquecida a 90°C e monitorada com TLC e LC-MS. Após 18 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc e seco sobre MgSO4. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (12 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-100% em heptanos, para fornecer o composto do título 417.0 (0,106 g, 0,20 mmol, 50% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ: 8,61 (br. s., 1H), 8,54 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,42 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,55 - 6,72 (m, 3H), 5,73 (d, J = 17,61 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 10,96 Hz, 1H), 3,82 (ddd, J = 9,88, 6,65, 4,40 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 14,87, 4,69 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 14,77, 9,88 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,85 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 525,8 (M+H)+. Exemplo 418.0: Preparação de (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida e (2R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
Figure img0717
[00640] (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-etil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida e (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida, Exemplo 418.0. A um frasco de fundo redondo foi adicionado composto 417.0 (0,065 g, 0,12 mmol) e paládio sobre carbono ativado (0,013 g, 6,18 μmol) (disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA). Uma mistura de EtOH (2,5 ml) e DCM (2,5 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro sob uma atmosfera de H2. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de seringa (Whatman 0,45 μm PTFE com GMF). O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar o material inicial. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (12 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-100% em heptanos, para fornecer o composto do título 418.0 (0,034 g, 0,064 mmol, 52% de rendimento). LCMS-ESI (POS.) m/z: 527,8 (M+H)+. Exemplo 419.0: Preparação de (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
Figure img0718
[00641] (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-etil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida, Exemplo 419.0. O composto racêmico 418.0 foi separado por cromatografia de fluido supercrítico (coluna IA de 250 x 21 mm em Thar 80 com 18 g/min de MeOH (+ 20 mM de NH3) + 37 g/min de CO2, co-solvente 33% a 55 g/min. Temperatura = 24°C; pressão de saída = 100 bar (10 MPa); comprimento de onda = 215 nm; volume de injeção = 0,2 ml de 20 mg de amostra dissolvidos em 4 ml de MeOH (DCM 25%). Dois enantiômeros foram obtidos. O composto do título foi o primeiro isômero a eluir sob essas condições. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ : 8,54 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 2,15 Hz, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 1H), 7,39 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 3,77 - 3,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (d, J = 3,72 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 14,77, 9,88 Hz, 1H), 2,61 (q, J = 7,63 Hz, 2H), 1,32 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,63 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 527,8 (M+H)+. Exemplo 420.0: Preparação de (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
Figure img0719
[00642] (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-etil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida, Exemplo 420.0. O composto do título foi o segundo isômero a eluir por submissão de composto 418.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 419.0. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ : 8,54 (s, 2H), 8,39 - 8,48 (m, 2H), 7,59 (t, J = 2,15 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,51 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,51, 0,88 Hz, 2H), 3,81 (ddd, J = 9,88, 6,75, 4,30 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (d, J = 4,50 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 14,77, 9,88 Hz, 1H), 2,61 (q, J = 7,76 Hz, 2H), 1,32 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,63 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 527,8 (M+H)+. Exemplo 421.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0720
[00643] (S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano-2-sulfonamida e (R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano-2- sulfonamida, Exemplo 421.1. Seguindo o procedimento geral do Exemplo A, usando 19.0, 1.0 e 3.18, foi liberado 421.1. 1H- RNM (CDCl3) δ: 8,67-8,76 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 6,56-6,68 (m, 3H), 6,43-6,54 (m, 1H), 4,41 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,75-3,80 (m, 3H), 3,67-3,75 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,40-2,48 (m, 3H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Um próton trocável não foi observado. MS-ESI (POS.) m/z: 539,9 (M+H)+.
Figure img0721
[00644] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida Exemplo 421.0. A uma solução de 421.1 (0,150 g, 0,278 mmol) em MeOH (2,0 ml) foram adicionados metilamina (0,30 ml, 2,86 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), 2 gotas de AcOH e borocianohidreto de sódio (0,040 g, 0,61 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). A mistura resultante foi aquecida a 60°C sob N2 por 18 horas. À mistura de reação foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (0,120 g, 0,57 mmol, Aldrich, St. Louis, MO) e a reação foi aquecida por mais 18 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc (60 ml) e NaHCO3 aquoso saturado (30 ml). A camada aquosa foi extraída com iPrOH 10% em CHCl3 (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto assim obtido 421.0 foi purificado por cromatografia em coluna (40 g de sílica, MeOH 0-4% em DCM) para obter dois diastereômeros. Exemplo 422.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0722
[00645] (1R,2S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 422.0. Como descrito no Exemplo 421.0, os diastereômeros foram separados por purificação em sílica gel para gerar o primeiro diastereômero que elui, que é o composto do título. 1H-RNM (CDCl3) δ: 8,57 (s, 2H), 7,55-7,66 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 1H), 6,65-6,73 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (qd, J = 7,1, 3,0 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,31 (d, J = 2,6 Hz, 6H), 1,29 (s, 3H). Dois prótons trocáveis não foram observados. MS-ESI (POS.) m/z: 555,0 (M+H)+. Exemplo 423.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0723
Figure img0724
[00646] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 423.0. Como descrito no Exemplo 421.0, os diastereômeros foram separados por purificação em sílica gel para gerar o segundo diastereômero que elui, que é o Exemplo 423.0. 1H- RNM (CDCl3) δ: 8,52-8,60 (m, 2H), 7,54-7,66 (m, 2H), 7,297,35 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,282,35 (m, 3H), 2,13-2,20 (m, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Dois prótons trocáveis não foram observados. MS-ESI (POS.) m/z: 554,9 (M+H)+. Exemplo 424.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0725
[00647] (1R, 2S) -N- (4-(2,6-dimetoxifenil) -5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 424.0. A primeira mistura de diastereômeros que elui 422.0 foi resolvida usando SFC preparativa (coluna OX (5 μm, 21 mm x 25 cm, 5 μm S/N=2121 direção regular) eluindo com CO2 líquido 50% em MeOH 50% com isopropilamina 0,2% em uma taxa de fluxo de 50 ml/min) para gerar dois produtos em mais do que 99,5% de excesso enantiomérico; o primeiro pico que eluiu foi o Exemplo 424.0. 1H-RNM (CDCl3) δ: 8,57 (s, 2H), 7,587,65 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 6,66-6,74 (m, 1H), 6,60 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,64-3,75 (m, 7H), 3,17 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,25-1,34 (m, 4H). Um próton trocável não foi observado. MS-ESI (POS.) m/z: 555,2 (M+H)+. Exemplo 425.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0726
[00648] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 425.0. O segundo pico que elui do procedimento descrito no Exemplo 424.0 foi o Exemplo 425.0. 1H-RNM (CDCl3) δ : 8,57 (s, 2H), 7,57-7,65 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 6,65-6,74 (m, 1H), 6,55-6,65 (m, 2H), 4,56 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,60-3,68 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,32 (m, 6H), 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 4H). Um próton trocável não foi observado. MS-ESI (POS.) m/z: 554,8 (M+H)+. Exemplo 426.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0727
[00649] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 426.0. A segunda mistura de diastereômeros 423.0 foi resolvida usando SFC preparativa (coluna OX (5 μm, 21 mm x 25 cm, 5 μm S/N=2121 direção regular) eluindo com CO2 líquido 50% em MeOH 50% com isopropilamina 0,2% em uma taxa de fluxo de 50 ml/min) para gerar dois produtos em mais do que 99,5% de excesso enantiomérico. O primeiro pico que eluiu foi o Exemplo 426.0. 1H-RNM (CDCl3) δ: 8,57 (s, 2H), 7,55-7,64 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 6,65-6,72 (m, 1H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,56-3,70 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,23-1,28 (m, 1H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Um próton trocável não foi observado. MS-ESI (POS.) m/z: 555,0 (M+H)+. Exemplo 427.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0728
[00650] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 427.0. O segundo pico que elui do procedimento descrito no Exemplo 426.0 liberou 427.0. 1H-RNM (CDCl3) δ: 8,57 (s, 2H), 7,55-7,64 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,03-4,11 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,57-3,68 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Um próton trocável não foi observado. MS-ESI (POS.) m/z: 555,0 (M+H)+. Exemplo 428.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-fenilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0729
[00651] (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida Exemplo 428.1. Seguindo o procedimento geral do Exemplo A, usando 14.3, 1.0 e 3.11, foi liberado 428.1. 1H-RNM (CDCl3) δ: 11,08 (br. s., 1H), 8,61-8,82 (m, 2H), 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,57-7,70 (m, 1H), 7,34-7,47 (m, 1H), 6,55-6,66 (m, 2H), 4,91-5,03 (m, 1H), 3,69-3,78 (m, 7H), 3,26-3,40 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,32-1,46 (m, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 559,9 (M+H)+.
Figure img0730
[00652] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- fenilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 428.0. A um frasco de fundo redondo de 25 ml foram adicionados (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida (428.1, 0,050 g, 0,089 mmol), ácido fenilborônico (0,035 g, 0,287 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), fosfato de potássio (0,060 g, 0,283 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), (AmPhos) 1,1-bis[(di-t-butil-p- metilaminofenil]paládio (II) cloreto (8,0 mg, 0,011 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), 1,4-dioxano (2,0 ml) e água (0,70 ml). A mistura resultante foi borbulhada com argônio por uns dois minutos e depois um condensador foi anexado e a mistura foi aquecida a 85°C sob N2 por 20 h. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e dividida entre água (10 ml) e iPrOH 10% em CHCl3 (20 ml). A camada aquosa foi extraída com iPrOH 10% em CHCl3 (15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (40 g de sílica, MeOH 2-5% em DCM) para gerar (1R,2S)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-fenilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida (428.0, 0,040 g). 1H-RNM (CDCl3) δ : 11,21 (br. s., 1H), 8,92-9,01 (m, 2H), 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,28- 8,38 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,45-7,56 (m, 3H), 7,39 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,08 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,78-3,87 (m, 1H), 3,70-3,78 (m, 6H), 3,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,41-1,45 (m, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 602,0 (M+H)+. Exemplo 429.0: Preparação de (1R,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0731
[00653] (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 429.0. Seguindo o procedimento geral do Exemplo A, usando 14.7, 1.0 e 3.11, foi liberado 429.0. 1H-RNM (CDCl3) δ: 11,08 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,39 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 2H), 5,00 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H), 3,67-3,77 (m, 6H), 3,39-3,59 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,07-1,19 (m, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 573,9 (M+H)+. Exemplo 430.0: Preparação de (1R,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0732
[00654] (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 430.0. Seguindo o procedimento geral do Exemplo A, usando 14.7 e 1.0 e nicotinohidrazida, foi liberado 430.0. 1H-RNM (CDCl3) δ : 11,10 (s, 1H), 8,71 (s, 2H), 8,58-8,65 (m, 2H), 7,73 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,6, 4,8 Hz, 2H), 5,00 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,77-3,84 (m, 1H), 3,74-3,77 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,39-3,61 (m, 2H), 1,42-1,49 (m, 3H), 1,10-1,19 (m, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 559,8 (M+H)+. Exemplo 431.0: Preparação de (S)-N-((2,6- dimetoxifenil)carbamotioil)-1-(5-fluorpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (R)-N-((2,6-dimetoxifenil) carbamotioil)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0733
[00655] (S)-N-((2,6-dimetoxifenil)carbamotioil)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (R)-N-((2,6- dimetoxifenil)carbamotioil)-1-(5-fluorpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida Exemplo 431.0. A uma solução de 9.0 (1,8 g, 8,21 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de césio (0,99 ml, 12,32 mmol) em porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 min antes da adição de 2-isotiocianato-1,3-dimetoxibenzeno 1.0 (1,68 g, 8,62 mmol) em porções. A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente e monitorada por LCMS. Após o término da reação, 20 ml de água foram adicionados e a mistura foi acidificada por adição de solução aquosa de HCl (2,0 N, 6,16 ml, 12,32 mmol) até pH de aproximadamente 5. O precipitado que se formou foi coletado, lavado com água três vezes, e seco sob vácuo para gerar 431.0 (3,37 g, 8,13 mmol, 99% de rendimento). LCMS-ESI (POS.) m/z: 415,1 (M+H)+. Exemplo 432.0: Preparação de (2S,3S)-3-(5- fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonil fluoreto e (2R,3R)-3- (5-fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonil fluoreto e (2S,3R)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonil fluoreto e (2R,3S)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonil fluoreto.
Figure img0734
[00656] (2S,3S)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)butano-2- sulfonil fluoreto e (2R,3R)-3-(5-fluorpirimidin-2- il)butano-2-sulfonil fluoreto e (2S,3R)-3-(5- fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonil fluoreto e (2R,3S)-3- (5-fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonil fluoreto, Exemplo 432.0. A uma solução de ácido (2S,3S)-3-(5-fluorpirimidin- 2-il)butano-2-sulfônico e ácido (2R,3S)-3-(5- fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfônico e ácido (2R,3R)-3- (5-fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfônico e ácido (2S,3R)- 3-(5-fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfônico (0,389 g, 1,66 mmol) (preparados usando os procedimentos gerais descritos nos Exemplos 7.0 e 10.0) em DCM (8 ml, 1,66 mmol) foi adicionado gota a gota trifluoreto de (dietilamino)enxofre (0,44 ml, 3,32 mmol, disponível comercialmente por Sigma- Aldrich Chemical Company, Inc.) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi resfriada por um banho de gelo e sílica gel foi adicionada para extinguir a reação. A mistura foi concentrada e o resíduo foi carregado diretamente sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada, eluindo com um gradiente de EtOAc 0-100% em hexanos, para gerar 432.0 (0,264 g, 1,12 mmol, 67% de rendimento). LCMS-ESI (POS.) m/z: 237,1 (M+H)+. Exemplo 433.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida e (2R,3S)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida e (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2- pentanossulfonamida e (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi- 4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida.
Figure img0735
Figure img0736
[00657] (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4- dimetil-N-(2-(trimetilsilil)etil)pentano-2-sulfonamida e (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-(2- (trimetilsilil)etil)pentano-2-sulfonamida e (2S,3S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-(2- (trimetilsilil)etil)pentano-2-sulfonamida e (2S,3R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-(2- (trimetilsilil)etil)pentano-2-sulfonamida, Exemplo 433.1. A uma solução agitada de 5.0 (200 mg, 0,39 mmol) em THF (1,9 ml) a -78°C foi adicionado n-butillítio (2,5 M, 231 μl, 0,58 mmol). A reação foi agitada por 10 min e depois pivaldeído (0,064 ml, 0,58 mmol) foi adicionado e a reação agitada por 1 h a -78°C. A seguir, uma solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada para extinguir a reação e a mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. O material assim obtido foi purificado em sílica gel eluindo com EtOAc 0-20% em hexano para gerar o composto desejado 433.1 (0,165 g, 0,27 mmol, 71% de rendimento). LCMS-ESI (POS.) m/z: 606,3 (M+H)+.
Figure img0737
[00658] (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2- pentanossulfonamida e (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi- 4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida e (2S,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida e (2S,3R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida, Exemplo 433.0. A um frasco contendo 433.1 (0,165 g, 0,27 mmol) foi adicionada DMF (1,36 ml), seguida por difluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio, TASF (0,225 g, 0,82 mmol). A mistura foi cuidadosamente aquecida a 60°C com agitação. Após 4 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e água foi adicionada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e concentrada sob vácuo. O produto assim obtido foi purificado em sílica gel eluindo com 0-70% de EtOAc em heptanos para gerar 433.0 como um sólido branco (38,6 mg, 0,076 mmol, 28% de rendimento) como uma mistura racêmica de diastereômeros em uma proporção de 2,6:1 (como determinado por 1H-RNM, sin:anti). 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ = 10,98 (br. s., 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 6,73 - 6,70 (m, 1H), 6,70 - 6,65 (m, 2H), 4,12 (d, J = 4,9 Hz, 0,28H), 3,93 (dd, J = 0,7, 2,4 Hz, 0,72H), 3,77 (s, 2,16H), 3,72 (d, J = 1,7 Hz, 1,68H), 3,69 (s, 2,16H), 3,36 (dd, J = 4,9, 6,8 Hz, 0,28H), 3,20 - 3,16 (m, 0,72H), 3,15 (s, 3H), 3,12 (t, J = 7,0 Hz, 0,28H), 2,72 (d, J = 2,4 Hz, 0,72H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 0,84H), 1,33 (d, J = 7,1 Hz, 2,16H), 0,93 (s, 2,52H), 0,91 (s, 6,48H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 506,3 (M+H)+. Exemplo 434.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida ou (2R,3S)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida.
Figure img0738
[00659] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil- 2-pentanossulfonamida ou (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi- 4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida, Exemplo 434.0. A mistura de diastereômeros 433.0 foi purificada em uma coluna AD-H eluindo com EtOH isocrático 20% (+ 20 mM de NH3) para gerar o primeiro pico que elui como 434.0 (99% de ee, 0,035 g, 0,069 mmol). 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ = 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 1,1, 7,9 Hz, 1H), 6,70 - 6,65 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,21 - 3,16 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,87 - 2,71 (m, 1H), 1,34 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 506,3 (M+H)+. Exemplo 435.0: Preparação de (2S,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida ou (2R,3R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida.
Figure img0739
[00660] (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil- 2-pentanossulfonamida ou (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi- 4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida, Exemplo 435.0. A mistura de diastereômeros 433.0 foi purificada em uma coluna AD-H eluindo com EtOH isocrático 20% (+ 20 mM de NH3) para gerar o segundo pico que elui como 435.0 (98% de ee, 0,008 g, 0,016 mmol). 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ = 11,19 - 10,85 (m, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,58 (m, 1H), 7,39 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 1,0, 8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,36 (dd, J = 4,3, 6,7 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,14 - 3,10 (m, 1H), 1,41 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H). LCMS- ESI (POS.) m/z: 506,3 (M+H)+. Exemplo 436.0: Preparação de (2S,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida ou (2R,3R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida.
Figure img0740
[00661] (2S,3S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil) -5- (6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2- pentanossulfonamida ou (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi- 4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida, Exemplo 436.0. A mistura de diastereômeros 433.0 foi purificada em uma coluna AD-H eluindo com EtOH isocrático 20% (+ 20 mM de NH3) para gerar uma mistura de dois diastereômeros que eluem como picos superpostos (eluição do terceiro e quarto picos, respectivamente). A mistura foi ainda purificada em uma coluna AD-H eluindo com MeOH isocrático 30% (+ 20 mM de NH3) para gerar o segundo pico que elui como 436.0 (95,2% de ee, 0,0104 g, 0,021 mmol). 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ = 7,65 - 7,58 (m, 2H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,36 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,19 - 3,09 (m, 4H), 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 506,3 (M+H)+. Exemplo 437.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida ou (2R,3S)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida.
Figure img0741
[00662] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2- pentanossulfonamida ou (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidróxi- 4,4-dimetil-2-pentanossulfonamida, Exemplo 437.0. A mistura de diastereômeros 433.0 foi purificada em uma coluna AD-H eluindo com EtOH isocrático 20% (+ 20 mM de NH3) para gerar uma mistura de dois diastereômeros que eluem como picos superpostos (eluição do terceiro e quarto picos, respectivamente). A mistura foi ainda purificada em uma coluna AD-H eluindo com MeOH isocrático 30% (+ 20 mM de NH3) para gerar o primeiro pico que elui como 437.0 (95,2% de ee, 0,0104 g, 0,021 mmol). 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ = 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,39 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 1,2, 7,8 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,19 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 506,3 (M+H)+. Exemplo 438.0: Preparação de (2R,3S)-1-ciclopropil-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida e (2S,3S)-1- ciclopropil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida e (2R,3R)-1-ciclopropil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida e ciclopropil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2-
Figure img0742
[00663] (2R,3S)-1-ciclopropil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida e (2R,3R)-1-ciclopropil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil) etil)propano-2- sulfonamida e (2S,3S)-1-ciclopropil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida e (2S,3R)-1-ciclopropil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida, Exemplo 438.1. A uma solução agitada de N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)etanossulfonamida 5.0 (200 mg, 0,39 mmol) em THF (1924 μl) -78°C foi adicionado n-butillítio (2,5 M, 231 μl, 0,58 mmol) . A reação foi agitada por 10 min e depois ciclopropanocarbaldeído (0,040 g, 0,58 mmol) foi adicionado e a reação agitada por 1 h a -78°C. A seguir, uma solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada para extinguir a reação, e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. O material assim obtido foi purificado em sílica gel eluindo com EtOAc 0-20% em hexano para gerar o composto desejado 438.1 (0,135 g, 0,23 mmol, 60% de rendimento). LCMS- ESI (POS.) m/z: 590,3 (M+H)+.
Figure img0743
[00664] (2R,3S)-1-ciclopropil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi- 2-propanossulfonamida e (2S,3S)-1-ciclopropil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida e (2R,3R)-1- ciclopropil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida e (2S,3R)-1-ciclopropil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida, Exemplo 438.0. A um frasco contendo 438.1 (0,165 g, 0,27 mmol) foi adicionada DMF (1,14 ml), seguida por difluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio, TASF (0,189 g, 0,69 mmol). A mistura foi cuidadosamente aquecida até 60°C e a agitação foi continuada. Após 4 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e água foi adicionada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e concentrada sob vácuo. O produto inicialmente obtido foi purificado em sílica gel eluindo com 0-70% de EtOAc em heptano para gerar 438.0 como um sólido branco (100 mg, 0,20 mmol, 89% de rendimento) como uma mistura racêmica de diastereômeros em uma proporção de aproximadamente 2:1 (como determinado por 1H-RNM, sin:anti). 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ = 10,96 (br. s., 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1H), 6,70 - 6,64 (m, 2H), 4,02 (d, J = 2,0 Hz, 0,3H), 3,77 (s, 2H), 3,73 (s, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,46 - 3,42 (m, 0,7H), 3,20 - 3,16 (m, 0,3H), 3,16 - 3,13 (m, 3H), 3,12 (d, J = 1,2 Hz, 0,7H), 3,10 (dd, J = 1,1, 7,0 Hz, 1H), 1,40 - 1,36 (m, 3H), 0,92 - 0,81 (m, 1H), 0,59 - 0,29 (m, 3H), 0,18 - 0,10 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 490,3 (M+H)+. Exemplo 439.0: Preparação de (1R,2S)-1-ciclopropil-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1- ciclopropil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida.
Figure img0744
[00665] (1R,2S)-1-ciclopropil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi- 2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-ciclopropil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida, Exemplo 439.0. A mistura de diastereômeros 438.0 foi purificada em uma SFC Thar 350 com colunas IC 250 x 30 mm a 55 g/min de MeOH (+ 20 mM de NH3) + 45 g/min de CO2, co-solvente 55%, a 100 g/min. Pressão de saída = 100 bar (10 MPa); Temperatura = 22°C; Comprimento de onda = 297 nm. Injetado 0,4 ml de 100 mg de amostra em 11 ml de MeOH: DCM (6:5) (9,1 mg/ml), ou seja, 3,6 mg por injeção para gerar o primeiro pico que elui como 439.0 (99% de ee, 0,024 g, 0,048 mmol). 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ = 10,95 (br. s., 1H), 7,67 - 7,57 (m, 2H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 1,0, 8,1 Hz, 1H), 6,67 (ddd, J = 0,9, 8,5, 15,8 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,09 (dq, J = 1,2, 7,0 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (tq, J = 5,1, 8,1 Hz, 2H), 0,57 - 0,51 (m, 1H), 0,45 - 0,33 (m, 2H), 0,18 - 0,09 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 490,3 (M+H)+. Exemplo 440.0: Preparação de (1R,2S)-1-ciclopropil-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1- ciclopropil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida.
Figure img0745
[00666] (1R,2S)-1-ciclopropil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi- 2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-ciclopropil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida, Exemplo 440.0. A mistura de diastereômeros 438.0 foi purificada em uma SFC Thar 350 com colunas IC 250 x 30 mm a 55 g/min de MeOH (+ 20 mM de NH3) + 45 g/min de CO2, co-solvente 55%, a 100 g/min. Pressão de saída = 100 bar (10 MPa); Temperatura = 22°C; Comprimento de onda = 297 nm. Injetado 0,4 ml de 100 mg de amostra em 11 ml de MeOH: DCM (6:5) (9,1 mg/ml), ou seja, 3,6 mg por injeção para gerar o quarto pico que elui como 440.0 (98% de ee, 0,024 g, 0,048 mmol). 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ = 10,95 (br. s., 1H), 7,67 - 7,57 (m, 2H), 7,39 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 1,0, 8,1 Hz, 1H), 6,70 - 6,63 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 1,38 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,91 - 0,79 (m, 4H), 0,57 - 0,51 (m, 1H), 0,44 - 0,34 (m, 2H), 0,18 - 0,11 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 490,3 (M+H)+. Os diastereômeros secundários não foram isolados. Exemplo 441.0: Preparação de (2R,3S)-1-ciclohexil-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida e (2S,3S)-1- ciclohexil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida e (2R,3R)-1-ciclohexil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida e (2S,3R)-1-ciclohexil- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0746
[00667] (2R,3S)-1-ciclohexil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi- N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2-sulfonamida e (2R,3R)-1- ciclohexil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil) etil)propano-2-sulfonamida e (2S,3S)-1-ciclohexil-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida e (2S,3R)-1-ciclohexil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida, Exemplo 441.1. A uma solução agitada de N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)etanossulfonamida 5.0 (200 mg, 0,39 mmol) em THF (1,92 ml) a -78°C foi adicionado n-butillítio (2,5 M, 231 μl, 0,577 mmol). A reação foi agitada por 10 min, e depois ciclohexanoscarbaldeído (0,040 g, 0,577 mmol) foi adicionado e a reação agitada por 1 h a -78°C. A seguir, uma solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada para extinguir a reação, e ela foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. O material assim obtido foi purificado em sílica gel eluindo com EtOAc 0-20% em hexano para gerar o composto desejado 441.1 (0,169 g, 0,27 mmol, 70% de rendimento). LCMS-ESI (POS.) m/z: 632,3 (M+H)+.
Figure img0747
[00668] (2R,3S)-1-ciclohexil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi- 2-propanossulfonamida e (2S,3S)-1-ciclohexil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida e (2R,3R)-1-ciclohexil- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida e (2S,3R)-1- ciclohexil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 441.0. A um frasco contendo 441.1 (0,169 g, 0,27 mmol) foi adicionada DMF (1,34 ml), seguida por difluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio, TASF (0,221 g, 0,80 mmol). A mistura foi cuidadosamente aquecida até 60°C e a agitação foi continuada. Após 4 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e água foi adicionada. A mistura de reação foi então extraída com EtOAc e concentrada sob vácuo. O produto foi purificado em sílica gel eluindo com 0-70% de EtOAc em heptano para gerar 441.0 como um sólido branco (110 mg, 0,207 mmol, 77% de rendimento) e uma mistura de diastereômeros em uma proporção de aproximadamente 3,3:1 (como determinado por 1H-RNM, sin:anti). 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ = 10,98 (br. s., 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 0,7, 8,1 Hz, 1H), 6,69 - 6,63 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 0,9, 9,2 Hz, 0,8H), 3,76 (s, 2,4H), 3,72 (d, J = 5,1 Hz, 1,2H), 3,70 (s, 2,4H), 3,58 (d, J = 8,6 Hz, 0,2H), 3,15 (s, 3H), 3,11 - 3,05 (m, 1H), 2,05 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,79 - 1,67 (m, 2H), 1,63 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,54 - 1,40 (m, 2H), 1,33 - 1,08 (m, 6H), 0,89 (dquin, J = 3,4, 12,6 Hz, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 532,3 (M+H)+. Exemplo 442.0: Preparação de (1R,2S)-1-ciclohexil-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1- ciclohexil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida.
Figure img0748
[00669] (1R,2S)-1-ciclohexil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi- 2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-ciclohexil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida, Exemplo 442.0. A mistura de diastereômeros 441.0 foi purificada em um instrumento de SFC em uma coluna AS-H em MeOH 25%/CO2, 100 bar (10 MPa); 70 ml/min, 220 nm; para gerar o primeiro pico que elui 442.0 (99% de ee, 0,037 g, 0,070 mmol). 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ = 7,66 - 7,59 (m, 2H), 7,39 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 1,5, 7,6 Hz, 1H), 6,69 - 6,63 (m, 2H), 3,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,10 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,07 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,76 - 1,67 (m, 2H), 1,63 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,35 - 1,10 (m, 7H), 0,97 - 0,83 (m, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 532,3 (M+H)+. Exemplo 443.0: Preparação de (1R,2S)-1-ciclohexil-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1- ciclohexil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida.
Figure img0749
[00670] (1R,2S)-1-ciclohexil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi- 2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-ciclohexil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida, Exemplo 443.0. A mistura de diastereômeros 441.0 foi purificada em um instrumento de SFC em uma coluna AS-H em MeOH 25%/CO2, 100 bar (10 MPa); 70 ml/min, 220 nm; para gerar o quarto pico que elui como 443.0 (99% de ee, 0,036 g, 0,068 mmol). 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ = 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,39 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,11 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,07 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,36 - 1,10 (m, 7H), 0,97 - 0,83 (m, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 532,3 (M+H)+. Exemplo 444.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2- propanossulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propanossulfonamida e (1R,2S)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2- propanossulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propanossulfonamida.
Figure img0750
Figure img0751
[00671] (2R,3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida e (2R,3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida e (2S,3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida e (2S,3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida, Exemplo 444.1. A uma solução agitada de N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)etanossulfonamida 5.0 (200 mg, 0,389 mmol) em THF (1,92 ml) a 78°C foi adicionado n-butillítio (2,5 M, 231 μl, 0,58 mmol). A reação foi agitada por 10 min e depois 4-formiltetrahidropirano (Frontier Scientific, 0,066 g, 0,577 mmol) foi adicionado e a reação agitada por 1 h a -78°C. A seguir, uma solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada para extinguir a reação, e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. O material assim obtido foi purificado em sílica gel eluindo com EtOAc 0-20% em hexano para gerar o composto desejado 444.1 (0,17 g, 0,27 mmol, 70% de rendimento). LCMS-ESI (POS.) m/z: 634,4 (M+H)+.
Figure img0752
[00672] (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-2-propanossulfonamida e (2S,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2- propanossulfonamida e (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propanossulfonamida e (2S,3R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2- propanossulfonamida, Exemplo 444.0. A um frasco contendo 444.1 (0,17 g, 0,27 mmol) foi adicionada DMF (1,34 ml), seguida por difluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio, TASF (0,222 g, 0,81 mmol). A mistura foi cuidadosamente aquecida até 60°C e a agitação foi continuada. Após 4 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e água foi adicionada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em sílica gel eluindo com EtOAc 0-70% em heptanos para gerar 444.0 como um sólido branco (100 mg, 0,19 mmol, 70% de rendimento) e uma mistura de diastereômeros em uma proporção de aproximadamente 3,3:1 (como determinado por 1H-RNM, sin:anti); 1H-RNM (400 MHz, CD2Cl2) δ = 10,98 (br. s., 1H), 7,68 - 7,56 (m, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 6,74 - 6,70 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 6,69 - 6,63 (m, 2H), 4,03 - 3,85 (m, 3H), 3,76 (s, 2,3H), 3,73 (s, 0,7H), 3,71 (s, 0,7H), 3,70 (s, 2,3H), 3,59 - 3,52 (m, 0,3H), 3,30 (tt, J = 2,7, 11,8 Hz, 2H), 3,21 (d, J = 1,4 Hz, 0,7H), 3,15 (s, 3H), 3,10 - 2,99 (m, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,82 - 1,63 (m, 1H), 1,61 - 1,46 (m, 1H), 1,36 - 1,16 (m, 5H).LCMS- ESI (POS.) m/z: 534,2 (M+H)+. Exemplo 445.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2- propanossulfonamida or(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propanossulfonamida.
Figure img0753
[00673] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2- propanossulfonamida, Exemplo 445.0. A mistura de diastereômeros 444.0 foi purificada em um instrumento de SFC em uma coluna IA-H em MeOH 25%/CO2, 100 bar (10 MPa); 60 ml/min, 220 nm; para gerar o primeiro pico que elui, que era uma mistura de dois diastereômeros. Essa mistura foi ainda purificada em um instrumento de SFC em uma coluna AS-H em EtOH 25%/CO2, 100 bar (10 MPa); 65 ml/min, 220 nm; para gerar o segundo pico que elui como 445.0 (99% de ee, 0,035 g, 0,066 mmol). 1H-RNM (400 MHz, CD2Cl2) δ = 7,39 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 6,69 - 6,63 (m, 2H), 3,95 - 3,89 (m, 2H), 3,89 - 3,85 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,35 - 3,25 (m, 2H), 3,18 - 3,12 (m, 3H), 3,07 - 2,99 (m, 1H), 1,91 (dd, J = 1,9, 13,6 Hz, 1H), 1,61 - 1,47 (m, 2H), 1,37 - 1,20 (m, 5H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 534,2 (M+H)+. Exemplo 446.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propanossulfonamida.
Figure img0754
[00674] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2- propanossulfonamida, Exemplo 446.0. A mistura de diastereômeros 444.0 foi purificada em um instrumento de SFC em uma coluna IA-H em MeOH 25%/CO2, 100 bar (10 MPa); 60 ml/min, 220 nm; para gerar o primeiro pico que elui, que era uma mistura de dois diastereômeros. Essa mistura foi ainda purificada em um instrumento de SFC em uma coluna AS-H em EtOH 25%/CO2, 100 bar (10 MPa); 65 ml/min, 220 nm; para gerar o segundo pico que elui como 446.0 (99% de ee, 0,023 g, 0,043 mmol). 1H-RNM (400 MHz, CD2Cl2) δ = 7,68 - 7,56 (m, 2H), 7,39 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 6,69 - 6,63 (m, 2H), 3,97 - 3,87 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (dd, J = 3,4, 8,1 Hz, 1H), 3,38 - 3,24 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,08 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 1,83 - 1,65 (m, 2H), 1,59 (dq, J = 4,5, 12,3 Hz, 1H), 1,43 - 1,32 (m, 2H), 1,32 - 1,28 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 534,2 (M+H)+. Exemplo 447.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2- propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propanossulfonamida.
Figure img0755
[00675] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2- propanossulfonamida, Exemplo 447.0. A mistura de diastereômeros 444.0 foi purificada em um instrumento de SFC em uma coluna IA-H em MeOH 25%/CO2, 100 bar (10 MPa); 60 ml/min, 220 nm; para gerar o segundo pico que elui como 447.0 (98% de ee, 0,035 g, 0,066 mmol). 1H-RNM (400 MHz, CD2Cl2) δ = 7,67 - 7,56 (m, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 2H), 7,37 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73 - 6,61 (m, 3H), 3,97 - 3,84 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,36 - 3,23 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,10 - 2,96 (m, 2H), 1,92 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,42 - 1,14 (m, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 534,2 (M+H)+. Exemplo 448.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propanossulfonamida.
Figure img0756
[00676] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-2-propanossulfonamida, Exemplo 448.0. A mistura de diastereômeros 444.0 foi purificada em um instrumento de SFC em uma coluna IA-H em MeOH 25%/CO2, 100 bar (10 MPa); 60 ml/min, 220 nm; para gerar o terceiro pico que elui como 448.0 (97% de ee, 0,010 g, 0,019 mmol). 1H-RNM (400 MHz, CD2Cl2) δ = 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 - 6,61 (m, 3H), 3,91 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 4,5 Hz, 6H), 3,58 (dd, J = 3,3, 7,0 Hz, 1H), 3,38 - 3,25 (m, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,83 - 1,51 (m, 3H), 1,47 - 1,35 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 534,2 (M+H)+. Exemplo 449.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(4,6- dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida e (2R,3S)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5- pirimidinil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida.
Figure img0757
[00677] (2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida e (2R,3S)-N-(4-(4,6- dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida, Exemplo 449.0. A uma solução de 5- isotiocianato-4,6-dimetoxipirimidina (0,047 g, 0,24 mmol) e 10.1 (80% de ee, 0,05 g, 0,214 mmol) em ACN (0,43 ml) foi adicionado carbonato de césio (0,091 g, 0,28 mmol). A reação foi agitada a 23°C por 16 h. À mistura de reação foram adicionados nitrato de prata (I) (0,073 g, 0,43 mmol) e 5- metilnicotinohidrazida (0,032 g, 0,21 mmol). A reação foi agitada por mais 10 min a 23°C. A reação foi então filtrada através de um plugue de sílica gel e concentrada sob vácuo. O material assim obtido foi colocado em 1,4-dioxano (2,14 ml) e TFA (0,099 ml, 1,28 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 90°C por 16 h. A reação foi então concentrada sob vácuo e neutralizada pela adição de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material assim obtido foi purificado em sílica gel eluindo com EtOAc 0-50%/EtOH (3/1) em hexanos para gerar 449.0 (80% de ee, 0,041 g, 36% de rendimento). 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ = 11,07 (br. s., 1H), 8,55 (s, 2H), 8,51 - 8,47 (m, 2H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 0,9, 2,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,81 - 3,69 (m, 2H), 2,32 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530,3 (M+H)+. Exemplo 450.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(4,6- dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida.
Figure img0758
[00678] (2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida, Exemplo 450.0. A mistura de diastereômeros 449.0 foi purificada em uma SFC Thar 80 com coluna AD-H de 250 x 21 mm com 14 g/min de EtOH (20 mM de amônia) + 40 g/min de CO2, co-solvente 27% a 55 g/min. Temperatura = 22°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 215 nm. Injetado 0,3 ml de 40 mg de amostra dissolvidos em 4 ml de MeOH/DCM (DCM 50%), c = 10 mg/ml, ou seja, 3 mg por injeção. Tempo do ciclo 5,5 min, tempo de execução = 12 min para gerar 450.0 (99% de ee, 19,0 mg, 0,036 mmol). 1H-RNM (400 MHz, CD2Cl2) δ = 11,08 - 10,83 (m, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,51 - 8,47 (m, 2H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 0,8, 2,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,82 - 3,67 (m, 2H), 2,32 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530,3 (M+H)+. Exemplo 451.0: Preparação de (2S,3R)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-N-(5-(6-metóxi-2-piridinil)-4-(1-metil-1H- indol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butanossulfonamida e (2R,3S)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-N-(5-(6-metóxi-2- piridinil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-butanossulfonamida.
Figure img0759
[00679] (2S,3R)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-N-(5-(6- metóxi-2-piridinil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-butanossulfonamida e (2R,3S)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-N-(5-(6-metóxi-2-piridinil)-4-(1-metil-1H- indol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butanossulfonamida, Exemplo 451.0. A uma solução de 1.3 (0,05 g, 0,27 mmol) e 10.1 (80% de ee, 0,062 g, 0,27 mmol) em ACN (0,531 ml) foi adicionado carbonato de césio (0,113 g, 0,35 mmol). A reação foi agitada a 23°C por 16 h. À mistura de reação foram adicionados nitrato de prata (I) (0,090 g, 0,53 mmol) e 6- metoxipicolino-hidrazida (0,044 g, 0,27 mmol). A agitação foi continuada por 10 min a 23°C. A reação foi filtrada através de um plugue de sílica gel e concentrada sob vácuo. A mistura de reação foi então colocada em 1,4-dioxano (2,65 ml) e TFA (0,123 ml, 1,59 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 90°C por 16 h. A seguir, uma solução aquosa de hidrogenobicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas foram concentradas sob vácuo. O material assim obtido foi purificado em sílica gel eluindo com EtOAc/EtOH (3/1) em hexanos para gerar 451.0 (80% de ee, 0,082 g, 58% de rendimento). 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ = 11,22 - 10,98 (m, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (ddd, J = 1,0, 7,2, 8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,07 (ddd, J = 0,9, 7,1, 7,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 0,7, 8,3 Hz, 1H), 3,84 - 3,79 (m, 3H), 3,75 - 3,67 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 537,2 (M+H)+. Exemplo 452.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida e (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida.
Figure img0760
[00680] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida e (2R,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida, Exemplo 452.0. A uma solução de 1.0 (0,046 g, 0,24 mmol) e 10.1 (80% de ee, 0,05 g, 0,21 mmol) em ACN (0,43 ml) foi adicionado carbonato de césio (0,091 g, 0,279 mmol). A reação foi agitada a 23°C por 16 h. À mistura de reação foram adicionados nitrato de prata (I) (0,073 g, 0,43 mmol), 6- metilpicolino-hidrazida (0,032 g, 0,21 mmol). A agitação foi continuada por 10 min a 23°C. A seguir, a reação foi filtrada através de um plugue de sílica gel e concentrada sob vácuo. O material assim obtido foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,1 ml), e TFA (0,165 ml, 2,14 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 90°C por 16 h. Uma solução aquosa de hidrogenobicarbonato de sódio foi então adicionada à mistura de reação. A mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas foram concentradas sob vácuo e purificadas em sílica gel eluindo com EtOAc 0-60%/EtOH (3/1) em heptanos para gerar 452.0 (80% de ee, 0,02 g, 17,6% de rendimento). 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ = 11,03 (br. s., 1H), 8,54 (s, 2H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 6,68 - 6,60 (m, 2H), 3,78 - 3,72 (m, 2H), 3,71 - 3,70 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,34 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528,2 (M+H)+. Exemplo 453.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida.
Figure img0761
[00681] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida, Exemplo 453.0. A uma solução de 1.0 (0,088 g, 0,450 mmol) e 10.1 (99% de ee, 0,1 g, 0,43 mmol) em ACN (0,86 ml) foi adicionado carbonato de césio (0,182 g, 0,56 mmol). A reação foi agitada a 23°C por 16 h. À mistura de reação foram adicionados nitrato de prata (I) (0,146 g, 0,86 mmol) e 6-metilpicolino-hidrazida (0,065 g, 0,43 mmol). A agitação foi continuada por 10 min a 23°C. A seguir, a reação foi filtrada através de um plugue de sílica gel e concentrada sob vácuo. O material assim obtido foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,23 ml,) e ácido metanossulfônico (0,083 ml, 1,29 mmol) foi adicionado. A reação foi então agitada a 90°C por 3 h. O pH foi então cuidadosamente ajustado com adição gota a gota de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio até pH de aproximadamente 7. Após extração três vezes com DCM, as camadas orgânicas foram combinadas e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro. O produto assim obtido foi carregado sobre uma coluna de sílica gel, e depois purificado (EtOAc 0-80%/EtOH (3/1) em hexanos) para gerar um sólido branco 453.0 (0,026 g, 0,049 mmol, 12% de rendimento). LCMS- ESI (POS.) m/z: 528,2 (M+H)+. Exemplo 454.0: Preparação de (2S,3R)-N-(5-(6-cloro-2- piridinil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3- (5-flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida.
Figure img0762
[00682] (Z)-2-(6-cloropicolinoil) -N’ -(2,6- dimetoxifenil)-N-(((2S,3R)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)butan- 2-il)sulfonil)hidrazinacarboximidamida, Exemplo 454.0. O composto do título foi preparado seguindo o Exemplo A usando 1.0, 10.1 (0,15 g, 0,350 mmol) e 6-cloropicolino-hidrazida (0,060 g, 0,350 mmol) para gerar um sólido branco 454.0 (0,05 g, 0,091 mmol, 33% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, CD2Cl2) δ = 11,20 - 11,00 (m, 1H), 8,54 (s, 2H), 7,80 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 0,9, 7,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 6,7, 7,7 Hz, 2H), 3,78 - 3,75 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,80 - 3,70 (m, 8H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 548,2 (M+H)+. Exemplo 455.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-fenil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida.
Figure img0763
[00683] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-fenil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida, Exemplo 455.0. 454.0 (0,033 g, 0,060 mmol), ácido fenilborônico (0,015 g, 0,12 mmol), triciclohexilfosfino (3,38 mg, 0,012 mmol) e Pd2(dba)3 (5,51 mg, 6,02 μmol) foram adicionados a um frasco que foi então desgaseificado e preenchido com nitrogênio. Ao frasco foram adicionados 1,4-dioxano (1,0 ml) e fosfato de potássio tribásico aquoso (0,015 ml, 0,181 mmol) por seringa. A reação resultante foi aquecida a 100°C por 2 h. A mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente. Os orgânicos foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi filtrado através de um plugue de sílica gel, e depois carregado em uma coluna de sílica gel (EtOAc 0-20% em heptanos) para gerar 455.0 (0,0041 g, 6,77 μmol, 11,2% de rendimento). 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ = 10,98 (br. s., 1H), 8,53 (s, 2H), 7,78 (dd, J = 7,6, 8,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 0,7, 7,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 3H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 0,7, 8,3 Hz, 1H), 6,76 - 6,70 (m, 2H), 6,47 - 6,40 (m, 2H), 3,75 - 3,64 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 590,0 (M+H)+. Exemplo 456.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(1-óxido-6-fenil-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida.
Figure img0764
[00684] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(1-óxido-6- fenil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida, Exemplo 456.0. Eluição adicional sob as condições descritas em 455,0 gerou 456.0 (0,0057 g, 9,67 μmol, 16% de rendimento) . 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ = 11,29 - 10,92 (m, 1H), 8,55 (s, 2H), 7,95 (dd, J = 0,7, 7,8 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 0,9, 7,9 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 3H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 6,76 - 6,70 (m, 2H), 3,80 - 3,72 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 606,2 (M+H)+. Exemplo 457.0: Preparação de (2R)-2-(4-cloro-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida e (2S)-2-(4-cloro-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida.
Figure img0765
[00685] (2R)-2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida e (2S)-2-(4-cloro-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida, Exemplo 457.1. A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 6.0 (276 mg, 0,56 mmol) em THF (5 ml). terc-Butillítio (solução de 1,7 M em pentano (0,398 ml, 0,676 mmol)) foi adicionado gota a gota por meio de seringa sob N2 a -78°C com agitação. A solução foi então agitada a -78°C por 10 min e depois 4- cloro-2-(metilsulfonil)benzaldeído (disponível comercialmente por Matrix Scientific, SC, EUA) (136 mg, 0,62 mmol) em THF (1,5 ml) foi adicionado gota a gota por meio de seringa sob N2 a -78°C com agitação. Foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até 23°C ao longo de 2 h antes de ser extinta com NH4Cl aquoso saturado. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material inicial como um óleo amarelo claro, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (um gradiente de EtOAc 0% a 100% em DCM) para fornecer 457.1 (160 mg, 0,226 mmol, 40,1% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS-ESI (POS), m/z: 708,2 (M+H)+.
Figure img0766
[00686] (2R)-2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida e (2S)-2-(4-cloro- 2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida, Exemplo 457.0. O composto do título foi preparado a partir de 457.1 por desproteção como descrito no Exemplo 264.0. O composto do título 457.0 foi obtido como um sal de TFA. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,54 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,84 - 7,88 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 8,44, 2,32 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,34 Hz, 1H), 6,82 - 6,87 (m, 2H), 6,01 (dd, J = 7,82, 4,40 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,54 - 3,60 (m, 1H), 3,45 - 3,52 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 608,2 (M+H)+. Exemplo 458.0: Preparação de (2R)-2-(4-cloro-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida ou (2S)-2-(4-cloro-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida.
Figure img0767
[00687] (2R)-2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (2S)-2-(4- cloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida, Exemplo 458.0. O composto do título foi o primeiro isômero a eluir de uma coluna CC4 por submissão de 457.0 às seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 80 com coluna CC4 250 x 30 + 150 x 30 mm com 44 g/min de MeOH (+ 20 mM de NH3) + 36 g/min de CO2, co-solvente 55% a 80 g/min. Temperatura = 27°C, Pressão de saída 99 bar, Comprimento de onda = 277 nm. Injetado 1,0 ml de 80 mg de amostra dissolvidos em 5 ml de MeOH; c= 16,0 mg/ml e 16,0 mg por injeção. Tempo do ciclo = 8,0 min, tempo de execução 22,0 min. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,41 (br. s., 1H), 8,30 (br. s., 1H), 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 14,5, 8,4 Hz, 2H), 6,03 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,51-3,59 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), LCMS-ESI (POS), m/z: 608,2 (M+H)+. Exemplo 459.0: Preparação de (2R)-2-(4-cloro-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida ou (2S)-2-(4-cloro-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida.
Figure img0768
[00688] (2R)-2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (2S)-2-(4- cloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida, Exemplo 459.0. Exemplo 459.0 foi o segundo isômero a eluir pela coluna CC4 por submissão de 457.0 sob as condições de SFC descritas no Exemplo 458.0. LCMS-ESI (POS), m/z: 608,2 (M+H)+. Exemplo 460.0: Preparação de N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-((6R)-3,6- dimetil-2-oxotetrahidro-1(2H)- pirimidinil) etanossulfonamida.
Figure img0769
[00689] N,N-bis(4-metoxibenzil)etenossulfonamida, Exemplo 460.1. A um frasco de fundo redondo de 1 litro foram adicionados bis(4-metoxibenzil)amina 12.01 (23,16 g, 90 mmol) e TEA (anidra (43,8 ml, 315 mmol)) em DCM (200 ml). A 0°C (banho de gelo), cloreto de 2-cloro-1-etanossulfonila (10,41 ml, 99 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionado gota a gota com agitação. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 3 h após término da adição. A análise por LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM. O extrato orgânico foi lavado com salmoura e seco sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material inicial como um óleo amarelo claro, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (um gradiente de EtOAc 0-60% em hexanos), para fornecer 460.1 (23 g, 66,2 mmol, 74% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS), m/z: 370,1 (M+Na)+.
Figure img0770
[00690] (R)-terc-butil (3-((2-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)etil)amino)butil)carbamato, Exemplo 460.2. A um frasco de fundo redondo de 250 ml foram adicionados 460.1 (0,463 g, 1,33 mmol) e (R)- terc-butil (3- aminobutil)carbamato (disponível comercialmente por J & W Pharmlab LLC, PA, EUA) (0,251 g, 1,33 mmol) em MeOH (8 ml). A mistura de reação foi agitada a 60°C sob N2 por 16 h. A mistura de solução da reação foi concentrada sob vácuo para gerar o material inicial de 460.2 como uma película incolor, que foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação. LCMS-ESI (POS), m/z: 536,3 (M+H)+.
Figure img0771
[00691] (R)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-2-(6-metil-2- oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)etanossulfonamida, Exemplo 460.3. A um frasco de 250 ml foi adicionado 460.2 (0,714 g, 1,33 mmol) em DCM (6 ml). Ácido clorídrico (solução de 4,0 M em 1,4-dioxano, 5,00 ml, 20,0 mmol) foi adicionado a 23°C com agitação. A mistura de reação foi então agitada a 23°C por 20 min. A análise por LCMS indicou que a reação estava completa. A solução da reação foi então concentrada sob vácuo. O resíduo foi co-evaporado com tolueno sob vácuo duas vezes antes da etapa seguinte. A um frasco de fundo redondo de 250 ml foram adicionados o produto inicial e DIEA (1,04 ml, 6,66 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml). 1,1’- Carbonildiimidazol (0,4 M em DCM) (3,67 ml, 1,47 mmol) foi adicionado gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada a 23°C por 15 h. LCMS indicou formação do produto desejado juntamente com intermediário não ciclizado. A mistura de reação foi agitada a 90°C por 90 min. A análise por LCMS mostrou então que a reação estava completa. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM. O extrato orgânico foi lavado com salmoura e seco sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material inicial como um óleo amarelo claro, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (um gradiente de EtOAc 0-100% em DCM, com EtOH 24% em EtOAc), para fornecer 460.3 (0,42 g, 0,910 mmol, 68,3% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS-ESI (POS), m/z: 462,2 (M+H)+.
Figure img0772
[00692] (R)-2-(3,6-dimetil-2-oxotetrahidropirimidin- 1(2H)-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)etanossulfonamida, Exemplo 460.4. A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado 460.3 (350 mg, 0,758 mmol) em THF (7 ml). Bis(trimetilsilil)amida de potássio (1,0 M em THF, 1,14 ml, 1,14 mmol)) foi adicionada a -78°C com agitação sob N2. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 5 min e depois iodometano (0,061 ml, 0,986 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi então agitada e foi permitido que se aquecesse até 23°C ao longo de 3 h. A análise por LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado a -78°C e depois extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura e seco sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material inicial como um óleo amarelo claro, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (um gradiente de EtOAc 0-100% em DCM), para fornecer 460.4 (300 mg, 0,631 mmol, 83% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H- RNM (500 MHz, CDCl3) δ 1,17 (d, J = 6,60 Hz, 3H), 1,58 - 1,72 (m, 1H), 2,05 - 2,21 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,04 - 3,17 (m, 2H), 3,28 - 3,45 (m, 3H), 3,59 - 3,69 (m, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,91 - 4,03 (m, 1H), 4,16 - 4,32 (m, 4H), 6,79 - 6,91 (m, 4H), 7,12 - 7,25 (m, 4H). LCMS-ESI (POS), m/z: 476,1 (M+H)+.
Figure img0773
[00693] (R)-2-(3,6-dimetil-2-oxotetrahidropirimidin- 1(2H)-il)etanossulfonamida, Exemplo 460.5. A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado 460.4 (350 mg, 0,74 mmol) em TFA (7 ml). Anisol (0,320 ml, 2,94 mmol) foi adicionado a 23°C com agitação sob N2. A mistura de reação foi agitada a 23°C por 19 h. A análise por LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o material assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando um gradiente de EtOAc 0-100% em DCM, para fornecer 460.5 (180 mg, 0,77 mmol, 100% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS-ESI (POS), m/z: 236,1 (M+H)+. Observação: A purificação foi realizada em um CombiFlash equipado com um detector ELSD.
Figure img0774
[00694] N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-((6R)-3,6-dimetil-2- oxotetrahidro-1(2H)-pirimidinil) etanossulfonamida, Exemplo 460.0. O composto do título foi preparado a partir de 460.5, 1.0 e 5-metilnicotinohidrazida usando o procedimento descrito no Exemplo A. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,50 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,81 (br. s., 1H), 7,53 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 2H), 3,84 - 3,92 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,57 - 3,65 (m, 1H), 3,44 (td, J = 12,0, 4,4 Hz, 1H), 3,35 - 3,40 (m, 2H), 3,13 - 3,27 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,00 - 2,12 (m, 1H), 1,64 - 1,73 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 530,2 (M+H)+. Exemplo 461.0: Preparação de 2-(2-ciano-4-fluorfenil)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-oxo-1,6-diidro-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)etanossulfonamida.
Figure img0775
[00695] 2-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-oxo-1,6-diidro-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)etanossulfonamida, Exemplo 461.0. Um vaso de reação de microondas de vidro foi carregado com 200.0 (50 mg) e sal de HCl de piridina (1,5 g, disponível comercialmente por Aldrich). A mistura de reação foi agitada e aquecida em um reator de microondas modelo Discover (CEM, Matthews, NC) a 120°C por 60 min. Após esse período, LCMS indicou formação do produto desejado. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM. O extrato orgânico foi lavado com salmoura e seco sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material inicial como um óleo laranja. O material assim obtido foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando TFA 0,1% em CH3CN/H2O, gradiente de 20-80% ao longo de 30 min para fornecer o composto do título 461.0 (5 mg, 10% de rendimento) como um pó branco. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 7,49 - 7,57 (m, 2H), 7,44 - 7,49 (m, 1H), 7,35 - 7,44 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,35 - 3,41 (m, 2H), 3,23 - 3,30 (m, 2H). LCMS-ESI (POS), m/z, 525,0 (M+H)+. Exemplo 462.0: Preparação de (3R,5S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida e (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor- 2-pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida.
Figure img0776
[00696] 5-hidroxipiridina-3-sulfonamida, Exemplo 462.1. A um frasco de fundo redondo de 100 ml foram adicionados 5- bromopiridina-3-sulfonamida (disponível comercialmente por Enamine, KIEV, Ucrânia) (0,486 g, 2,05 mmol), 2-di-t- butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2’,4’,6’-tri-i- isopropilbifenil (disponível comercialmente por Strem Chemicals, Inc., MA, EUA, 0,079 g, 0,16 mmol) e Pd2(dba)3 (Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc., 0,038 g, 0,041 mmol). O frasco foi colocado sob vácuo e preenchido com solução de hidróxido de potássio (0,345 g, 6,15 mmol) em dioxano (5 ml) e água (5 ml). A mistura de reação foi então agitada a 100°C sob N2 por 17 h. A análise por LCMS indicou que a reação estava completa. Foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com 1 N HCl e lavada com Et2O. A fase aquosa foi concentrada sob vácuo para gerar o composto do título 462.1 (0,387 g, 2,22 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS-ESI (POS), m/z: 175,1 (M+H)+. sulfonamida e acetato de (3S,5R)-5-hidroxipiperidina-3- sulfonamida e acetato de (3R,5S)-5-hidroxipiperidina-3- sulfonamida e acetato de (3S,5S)-5-hidroxipiperidina-3- sulfonamida, Exemplo 462 .2. A um frasco de hidrogenação de
Figure img0777
[00697] Acetato de (3R,5R)-5-hidroxipiperidina-3- 1 litro foram adicionados 462.1 (6,46 g, 37,1 mmol) e AcOH (250 ml, 4.330 mmol). Água (20 ml) foi adicionada como co- solvente. A mistura foi borbulhada com N2 por 2 min, antes de hidrato de óxido de platina (IV) (8,42 g, 37,1 mmol) ser adicionado sob fluxo de N2. O frasco foi ajustado em uma agitadora de Parr, submetido a vácuo e preenchido com N2 duas vezes, e depois colocado sob vácuo e preenchido com gás hidrogênio (tanque). A mistura de reação foi agitada a 23°C sob 50 psi (344,73 kPa) de gás hidrogênio por 24 h. A análise por LCMS indicou que a reação estava completa. Agente de filtro da marca Celite® (20 g) foi adicionado à mistura com agitação. O sólido foi removido por filtração após 10 min de agitação. A torta do filtro foi enxaguada com MeOH. Os orgânicos combinados foram concentrados sob vácuo para gerar 462.2 (8,91 g, 100% de rendimento) como um óleo amarelo claro, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. LCMS-ESI (POS), m/z: 181,1 (M+H)+.
Figure img0778
[00698] (3S,5S)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5- hidroxipiperidina-3-sulfonamida e (3S,5R)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-5-hidroxipiperidina-3-sulfonamida e (3R,5S)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5-hidroxipiperidina-3- sulfonamida e (3R,5R)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5- hidroxipiperidina-3-sulfonamida, Exemplo 462.3. A um frasco de fundo redondo de 500 ml foram adicionados 462.2 (8,91 g, 37,1 mmol) e base de Hunig (32,3 ml, 185 mmol) em DMF (80 ml). 2-Cloro-5-flúor-pirimidina (18,32 ml, 148 mmol) foi então adicionada com agitação. A mistura de reação foi agitada a 120°C por 18 h. a análise por LCMS indicou que a reação estava completa. Foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e depois ela foi diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material inicial como um óleo laranja. O material assim obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (um gradiente de EtOAc 0-100% em DCM), para fornecer 462.3 (3,7 g, 10,93 mmol, 36% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS-ESI (POS), m/z: 277,0 (M+H)+.
Figure img0779
[00699] (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida e (3S,5R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida, Exemplo 462.0. O composto do título foi preparado a partir de 462.3, 1.0 e 3.4 usando o procedimento descrito no Exemplo A. O composto do título 462.0 foi isolado como os diastereômeros principais e como um sal de TFA. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,30 (s, 2H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 2H), 5,07 - 5,15 (m, 1H), 4,81 - 4,86 (m, 1H), 3,73 - 3,79 (m, 6H), 3,55 - 3,64 (m, 1H), 3,06 - 3,15 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 13,0, 11,5 Hz, 1H), 2,47 - 2,58 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,62 - 1,73 (m, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571,3 (M+H)+. Exemplo 463.0: Preparação de (3R,5S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida ou (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor- 2-pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida.
Figure img0780
[00700] (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida ou (3S,5R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida, Exemplo 463.0. O composto do título foi o primeiro isômero a eluir por uma coluna AS-H por submissão de 462.0 sob as seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 80 com coluna AS-H de 250 x 30 mm com 44 g/min de MeOH (puro) + 36 g/min de CO2, co-solvente 55% a 80 g/min. Temperatura = 27°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 240 nm. Injetado 1,0 ml de uma solução de 66 mg de amostra dissolvidos em 8 ml de MeOH; c= 8,25 mg/ml e 8,25 mg por injeção. Tempo do ciclo 6,0 min, tempo de execução = 9 min. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 2H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 3,9 Hz, 2H), 5,09 - 5,13 (m, 1H), 4,84 (dd, J = 12,6, 4,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,56 - 3,62 (m, 1H), 3,09 - 3,15 (m, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,88 - 2,89 (m, 1H), 2,54 (dd, J = 12,5, 10,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,61 - 1,75 (m, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571,3 (M+H)+. Exemplo 464.0: Preparação de (3R,5S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida ou (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor- 2-pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida.
Figure img0781
[00701] (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida ou (3S,5R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida, Exemplo 464.0. O composto do título foi o segundo isômero a eluir por uma coluna AS-H por submissão de 462.0 sob as condições de SFC descritas no Exemplo 463.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 2H), 7,69 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,3, 3,9 Hz, 2H), 5,05-5,17 (m, 1H), 4,77-4,87 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,55-3,63 (m, 1H), 3,10-3,19 (m, 1H), 2,85-2,92 (m, 1H), 2,49-2,57 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,68 (q, J = 12,0 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571,3 (M+H)+. Exemplo 465.0: Preparação de (3R,5S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida e (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor- 2-pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida.
Figure img0782
[00702] (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida e (3S,5R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida, Exemplo 465.0. O composto do título foi preparado a partir de 462.3, 1.0 e 5- metilnicotinohidrazida (disponível comercialmente por Bellen Chemistry Co., Beijing, China) usando os procedimentos descritos no Exemplo A. O composto do título 465.0 foi isolado como os diastereômeros principais e como um sal de TFA. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,56 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,68, 3,06 Hz, 2H), 4,92 (dd, J = 13,45, 3,67 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 13,08, 4,52 Hz, 1H), 3,72 - 3,85 (m, 7H), 3,31 (dd, J = 13,20, 10,03 Hz, 1H), 3,12 - 3,22 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 12,59, 9,41 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 12,72 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,86 - 1,96 (m, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571,3 (M+H)+. Exemplo 466.0: Preparação de (3R,5R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida e (3S,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor- 2-pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida.
Figure img0783
[00703] (3R,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida e (3S,5S)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida, Exemplo 466.0. O composto do título foi isolado como a mistura secundária de diastereômeros e como um sal de TFA usando as condições descritas em 465.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,53 (br. s., 1H), 8,41 (br. s., 1H), 8,26 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8,44 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,56, 4,89 Hz, 2H), 5,00 (dt, J = 12,96, 1,83 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 13,69 Hz, 1H), 4,14 (br. s., 1H), 3,78 - 3,85 (m, 6H), 3,41 - 3,51 (m, 1H), 3,05 - 3,20 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,27 (d, J = 13,45 Hz, 1H), 1,91 - 2,00 (m, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571,3 (M+H)+. Exemplo 467.0: Preparação de (3R,5S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida ou (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor- 2-pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida.
Figure img0784
[00704] (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida ou (3S,5R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida, Exemplo 467.0. O composto do título foi o primeiro isômero a eluir por uma coluna AS-H por submissão de 465.0 sob as seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 80 com coluna AS-H de 250 x 21 mm com 34 g/min de MeOH (+ 20 mM de NH3) + 46 g/min de CO2, co- solvente 43% a 80 g/min. Temperatura = 25°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 240 nm. Injetado 1,1 ml de 80 mg de amostra dissolvidos em 22 ml de (3:2) MeOH:DCM, c= 3,6 mg/ml, ou seja, 4,0 mg por injeção. Tempo do ciclo 9,5 min, tempo de execução = 13,0 min. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,44 (br. s., 1H), 8,33 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (t, J = 8,56 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,56, 2,20 Hz, 2H), 5,10 (dd, J = 12,96, 3,67 Hz, 1H), 4,77 - 4,84 (m, 1H), 3,77 - 3,86 (m, 6H), 3,54 - 3,64 (m, 1H), 3,14 (t, J = 11,86 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 12,23 Hz, 1H), 2,46 - 2,60 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,66 (q, J = 11,98 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571,3 (M+H)+. Exemplo 468.0: Preparação de (3R,5S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida ou (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor- 2-pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida.
Figure img0785
[00705] Preparação de (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor- 2-pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida ou (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi- 3-piperidinassulfonamida, Exemplo 468.0. O composto do título foi o segundo isômero a eluir pela coluna AS-H por submissão de 465.0 sob as condições de SFC descritas no Exemplo 467.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,44 (br. s., 1H), 8,33 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (t, J = 8,56 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,56, 2,20 Hz, 2H), 5,10 (dd, J = 12,96, 3,67 Hz, 1H), 4,77 - 4,84 (m, 1H), 3,77 - 3,86 (m, 6H), 3,54 - 3,64 (m, 1H), 3,14 (t, J = 11,86 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 12,23 Hz, 1H), 2,46 - 2,60 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,66 (q, J = 11,98 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571,3 (M+H)+. Exemplo 469.0: Preparação de (3R,5S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida e (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor- 2-pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida.
Figure img0786
[00706] (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida e (3S,5R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida, Exemplo 469.0. O composto do título foi preparado a partir de 462.3, 1.0 e hidrazida de ácido 6- metóxi-piridina-2-carboxílico (disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc., MO, EUA) usando os procedimentos descritos no Exemplo A. O composto do título 469.0 foi isolado como uma mistura dos diastereômeros principais e como um sal de TFA. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,30 (s, 2H), 7,70 - 7,77 (m, 1H), 7,63 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,44 Hz, 1H), 6,73 - 6,85 (m, 3H), 5,05 - 5,14 (m, 1H), 4,80 - 4,87 (m, 1H), 3,72 - 3,81 (m, 6H), 3,54 - 3,64 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,09 (tt, J = 11.92, 3,73 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 12,84, 11,62 Hz, 1H), 2,46 - 2,59 (m, 2H), 1,66 (q, J = 12,15 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 587,2 (M+H)+. Exemplo 470.0: Preparação de (3R,5R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida e (3S,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor- 2-pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida.
Figure img0787
[00707] (3R,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida e (3S,5S)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida, Exemplo 470.0. O composto do título foi isolado como uma mistura dos diastereômeros secundários e como um sal de TFA como descrito em 469.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,21 - 8,33 (m, 2H), 7,70 - 7,78 (m, 1H), 7,58 - 7,66 (m, 1H), 7,40 - 7,48 (m, 1H), 6,73 - 6,84 (m, 3H), 4,97 - 5,05 (m, 1H), 4,61 (d, J = 13,69 Hz, 1H), 4,13 (br. s., 1H), 3,70 - 3,82 (m, 6H), 3,45 (tt, J = 11,07, 3,97 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,03 - 3,17 (m, 2H), 2,27 (d, J = 13,69 Hz, 1H), 1,90 - 2,00 (m, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 587,2 (M+H)+. Exemplo 471.0: Preparação de (3R,5S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida ou (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor- 2-pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida.
Figure img0788
[00708] (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida ou (3S,5R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida, Exemplo 471.0. O composto do título foi o primeiro isômero a eluir por uma coluna AS por submissão de 469.0 sob as seguintes condições de SFC: processamento em Thar 200 com 250 x 21 mm coluna AS com 25 g/min de MeOH (20 mM de NH3) + 25 g/min de CO2, co-solvente 50% a 100 g/min. Temperatura 21°C, Comprimento de onda 297 nm. Injetados 2,5 ml de uma solução de 70 mg de amostra dissolvidos em 10 ml de MeOH; c= 7,0 mg/ml; 17,5 mg /injeção. Tempo de execução = 9 min. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 2H), 7,68 - 7,77 (m, 1H), 7,59 - 7,66 (m, 1H), 7,43 (t, J = 8,44 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,44, 3,79 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 5,05 - 5,15 (m, 1H), 4,81 - 4,86 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,54 - 3,64 (m, 1H), 3,17 - 3,22 (m, 3H), 3,06 - 3,16 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 12,84, 11,37 Hz, 1H), 2,47 - 2,58 (m, 2H), 1,66 (q, J = 11,98 Hz, 1H). LCMS- ESI (POS), m/z: 587,2 (M+H)+. Exemplo 472.0: Preparação de (3R,5S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida ou (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor- 2-pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida.
Figure img0789
[00709] (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-hidróxi-3-piperidinassulfonamida ou (3S,5R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-hidróxi-3- piperidinassulfonamida, Exemplo 472.0. O composto do título foi o segundo isômero a eluir pela coluna AS-H por submissão de 469.0 sob as condições de SFC descritas no Exemplo 471.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 2H), 7,68 - 7,77 (m, 1H), 7,59 - 7,66 (m, 1H), 7,43 (t, J = 8,44 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,44, 3,79 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 5,05 - 5,15 (m, 1H), 4,81 - 4,86 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,54 - 3,64 (m, 1H), 3,17 - 3,22 (m, 3H), 3,06 - 3,16 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 12,84, 11,37 Hz, 1H), 2,47 - 2,58 (m, 2H), 1,66 (q, J = 11,98 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 587,2 (M+H)+. Exemplo 473.0: Preparação de (1R,2S)-1-(2,4- dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida e (1S,2R)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida e (1R,2R)-1- (2,4-dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida e (1S,2S)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0790
[00710] (1R,2S)-1-(2,4-dibromofenil)-1-hidróxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(2,4- dibromofenil)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-1-(2,4-dibromofenil)-1-hidróxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(2,4- dibromofenil)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2- sulfonamida, Exemplo 473.1. A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado 12.0 (3,06 g, 8,76 mmol) em Me-THF (21,9 ml). n-Butillítio (solução de 2,5 M em hexanos, 4,20 ml, 10,51 mmol) foi adicionado sob N2 a -78°C com agitação. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 10 min e depois deixada em temperatura ambiente com agitação por 20 min. 2,4-Dibromobenzaldeído (2,54 g, 9,63 mmol) em Me-THF (21,89 ml) foi adicionado gota a gota sob N2 a -78°C com agitação. A mistura de reação foi então agitada a -78°C por 1 h. A análise por LCMS indicou formação do produto desejado. A reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado. A mistura de reação foi diluída com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material inicial como um sólido amarelo claro que foi purificado por cromatografia em sílica gel (um gradiente de EtOAc 0-100% em DCM), para fornecer o composto do título 473.1 (4,9 g, 7,99 mmol, 91% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS), m/z: 634,0 (M+Na)+.
Figure img0791
Figure img0792
[00711] (1R,2S)-1-(2,4-dibromofenil)-1-metóxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(2,4- dibromofenil)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2- sulfonamida e (1S,2S)-1-(2,4-dibromofenil)-1-metóxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(2,4- dibromofenil)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2- sulfonamida, Exemplo 473.2. A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado 473.1 (4,9 g, 7,99 mmol) em Me-THF (53,3 ml). Bis(trimetilsilil)amida de potássio (1 M em THF, 8,79 ml, 8,79 mmol) foi adicionada sob N2 a -78°C com agitação. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 10 min e depois deixada em temperatura ambiente por 5 min. Iodometano (0,546 ml, 8,79 mmol) foi adicionado gota a gota sob N2 a -78°C com agitação. A mistura de reação foi então agitada a -78°C por 30 min e depois o banho de gelo secoacetona foi removido e a mistura foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 10 min. A análise por LCMS indicou formação do produto desejado, mas a reação não estava completa. A mistura de reação foi então agitada a 23°C por 16 h. A mistura de reação foi a seguir resfriada até -78°C e extinta com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material inicial como um óleo amarelo claro, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc 0-100% em hexanos), para fornecer o composto do título 473.2 (5,0 g, 7,97 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS), m/z: 626,0 (M+H)+.
Figure img0793
[00712] (1R,2S)-1-(2,4-dicianofenil)-1-metóxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(2,4- dicianofenil)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2- sulfonamida e (1S,2S)-1-(2,4-dicianofenil)-1-metóxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(2,4- dicianofenil)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2- sulfonamida, Exemplo 473.3. A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado 472.2 (5,0 g, 7,97 mmol) em DMA (53,1 ml). Sob N2, cianeto de zinco (2,06 g, 17,53 mmol) e bis(tri- terc-butilfosfino)paládio (0) (0,815 g, 1,59 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi então agitada a 100°C por 15 h. A mistura de reação foi resfriada e filtrada. A solução foi concentrada sob vácuo a 75°C. O material assim obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (um gradiente de EtOAc 0-100% em DCM), para fornecer 473.3 (4 g, 7,70 mmol, 97% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-
Figure img0794
[00713] (1R,2S)-1-(2,4-dicianofenil)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(2,4-dicianofenil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(2,4-dicianofenil)- 1-metoxipropano-2-sulfonamida e dicianofenil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 473.4. A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionado 473.3 (4 g, 7,70 mmol) e anisol (4,18 ml, 38,5 mmol) em TFA (42,8 ml, 7,70 mmol). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 15 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material assim obtido foi purificado por cromatografia em
Figure img0795
[00714] (1R,2S)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida e (1S,2R)-1-(2,4- dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida e (1R,2R)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida e (1S,2S)-1- (2,4-dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 473.0. O composto do título foi preparado a partir de 473.4, 1.0 e hidrazida de ácido 6- metóxi-piridina-2-carboxílico (disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc., MO, EUA) usando os procedimentos como descritos no Exemplo A. O composto do título 473.0 foi isolado como uma mistura de quatro diastereômeros, que foram completamente separados em dois estágios de uma separação quiral por SFC sob as seguintes condições: Estágio 1 (um par de diastereômeros principais, o primeiro e o quarto pico na coluna LUX-2, foram obtidos como produto opticamente puro sob as seguintes condições): processamento em Thar 200 com coluna LUX-2 de 150 x 30 mm com 72 ml/min de MeOH (20 mM de NH3) + 50 g/min de CO2, co- solvente 60% a 120 g/min. Temperatura 20°C, Comprimento de onda 293 nm. Injetados 4,5 ml de uma solução de 299 mg de amostra dissolvidos em 32 ml de MeOH: DCM 5:3; c=9,3 mg/ml; 42 mg/injeção. Tempo do ciclo 8,5 min, tempo de execução = 11 min. Estágio 2 (o par de diastereômeros secundários, dois picos no meio das condições acima foram separados sob as seguintes condições): processamento em Thar 200 com coluna CC4 de 150 x 30 mm com 58 ml/min de MeOH (20 mM de NH3) + 63 g/min de CO2, co-solvente 48% a 120 g/min. Temperatura 20°C, Comprimento de onda 293 nm. Injetado 0,8 ml de uma solução de 18,0 mg de amostra dissolvidos em 2,5 ml de MeOH; c=7,2 mg/ml; 5,76 mg/injeção. Tempo de execução = 4 min. Exemplo 474.0: Preparação de (1R,2S)-1-(2,4- dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0796
[00715] (1R,2S)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(2,4- dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 474.0. O composto do título foi o primeiro isômero a eluir da coluna LUX-2 por separação quiral por SFC de 473.0 sob as condições descritas no Exemplo 473.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,8, 3,2 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 7,0, 4,3 Hz, 1H), 3,19 (s, 6H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 590,2 (M+H)+. Exemplo 475.0: Preparação de (1R,2S)-1-(2,4- dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0797
[00716] (1R,2S)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(2,4- dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 475.0. O composto do título foi o quarto isômero a eluir da coluna LUX-2 por separação quiral por SFC de 473.0 sob as condições descritas no Exemplo 473.0. LCMS-ESI (POS), m/z: 590,2 (M+H)+. Exemplo 476.0: Preparação de (1R,2R)-1-(2,4- dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0798
[00717] (1R,2R)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(2,4- dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 476.0. O composto do título foi o segundo isômero a eluir da coluna LUX-2 por separação quiral por SFC de 473.0 sob as condições descritas no Exemplo 473.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,78 (m, 2H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 - 6,81 (m, 3H), 4,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 12,5 Hz, 6H), 3,53 - 3,66 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,13 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 590,2 (M+H)+. Exemplo 477.0: Preparação de (1R,2R)-1-(2,4- dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0799
[00718] (1R,2R)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(2,4- dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 477.0. O composto do título foi o terceiro isômero a eluir da coluna LUX-2 por separação quiral por SFC de 473.0 sob as condições descritas no Exemplo 473.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,78 (m, 2H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 - 6,81 (m, 3H), 4,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 12,5 Hz, 6H), 3,53 - 3,66 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,13 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 590,2 (M+H)+. Exemplo 478.0: Preparação de (1R,2S)-1-(2,4- dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida e (1S,2R)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0800
[00719] (1R,2S)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida e (1S,2R)-1-(2,4- dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 478.0. O composto do título foi preparado a partir de 473.4, 1.0 e 5-metilnicotinohidrazida (disponível comercialmente por Bellen Chemistry Co., Beijing, China) usando os procedimentos descritos no Exemplo A. O composto do título 478.0 foi isolado como uma mistura racêmica dos dois diastereômeros principais. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,43-8,48 (m, 1H), 8,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79-3,82 (m, 3H), 3,37-3,47 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 574,3 (M+H)+. Exemplo 479.0: Preparação de (1R,2S)-1-(2,4- dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0801
[00720] (1R,2S) -1- (2,4-dicianofenil) -N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(2,4- dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 479.0. O composto do título foi o primeiro isômero a eluir por uma coluna OD-H por submissão de 478.0 às seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 80 com coluna OD-H de 250 x 30 mm com 16 g/min de MeOH (+ 20 mM de NH3) + 64 g/min de CO2, co-solvente 20% a 80 g/min. Temperatura = 22°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 215 nm. Injetado 0,3 ml de 177 mg de amostra dissolvidos em 10 ml de MeOH (30% DCM); c= 17,7 mg/ml e 5,3 mg por injeção. Tempo do ciclo 14,5 min, tempo de execução = 22 min. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,46 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,72-7,75 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 3,82 (m, 3H), 3,37-3,48 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 574,3 (M+H)+. Exemplo 480.0: Preparação de (1R,2S)-1-(2,4- dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0802
[00721] (1R,2S)-1-(2,4-dicianofenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(2,4- dicianofenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 480.0. O composto do título foi o segundo isômero a eluir pela coluna OD-H por submissão de 478.0 sob as condições de SFC descritas no Exemplo 479.0. LCMS-ESI (POS), m/z: 574,3 (M+H)+. Exemplo 481.0: Preparação de (2S)-2-(4-ciano-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida e (2R)-2-(4-ciano-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida
Figure img0803
[00722] (S)-2-(4-cloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida e (R)-2-(4-cloro-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida, Exemplo 481.1. A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4.0 (464 mg, 0,92 mmol) em THF (5 ml). Solução de n-butillítio (2,5 M em hexanos, 0,440 ml, 1,101 mmol) foi adicionada gota a gota por meio de seringa sob N2 a -78°C com agitação. O frasco foi então removido do banho de acetona-gelo seco e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 5 min. A seguir, 4- cloro-2-(metilsulfonil) benzaldeído (221 mg, 1,01 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado gota a gota por meio de seringa sob N2 a -78°C com agitação. A mistura de reação foi então agitada a -78 até 23°C por 2 h no total antes de ser extinta com NH4Cl aquoso saturado. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura e seco sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material inicial como um óleo amarelo claro, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (um gradiente de EtOAc 0-100% em DCM), para fornecer o composto do título 481.1 (298 mg, 0,41 mmol, 44,8% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS-ESI (POS), m/z: 724,1 (M+H)+.
Figure img0804
[00723] (S)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida e (R)-2-(4-ciano-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida, Exemplo 481.2. A um frasco de fundo redondo de 50 ml sob uma atmosfera de N2 foram adicionados 481.1 (298 mg, 0,41 mmol), cianeto de zinco (48,3 mg, 0,41 mmol) e bis(tri-terc-butilfosfino)paládio (0) (42,1 mg, 0,082 mmol) em DMA (5 ml). A mistura de reação foi agitada a 110°C por 15 h. A análise por LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura e seco sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material inicial como um óleo amarelo claro, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (um gradiente de EtOAc 0-100% em DCM) fornecendo 481.2 (280 mg, 0,39 mmol, 95% de rendimento) como um semi- sólido amarelo claro. LCMS-ESI (POS), m/z: 715,3 (M+H)+.
Figure img0805
[00724] (2S)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida e (2R)-2-(4-ciano- 2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida, Exemplo 481.0. O composto do título foi preparado a partir de 481.2 por desproteção como descrito no Exemplo 264.0. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67-6,71 (m, 1H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,53 (dd, J = 13,9, 2,4 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 13,9, 9,0 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,10 (s, 3H). LCMS- ESI (POS), m/z: 615,2 (M+H)+. Exemplo 482.0: Preparação de (2S)-2-(4-ciano-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida ou (2R)-2-(4-ciano-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida.
Figure img0806
[00725] (2S)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (2R)-2-(4- ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida, Exemplo 482.0. O composto do título foi o primeiro isômero a eluir de uma coluna OD por submissão de 481.0 às seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 200 com coluna OD de 250 x 21 mm com 26,25 g/min de MeOH (20 mM de NH3) + 49 g/min de CO2, co- solvente 35% a 75 g/min. Temperatura = 23°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 296 nm. Injetado 1,2 ml de 32 mg de amostra dissolvidos em 5 ml de MeOH, c= 6,4 mg/ml e 7,68 mg por injeção. Tempo de execução = 6 min, tempo de ciclo = 4 min. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,02-8,08 (m, 2H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,746,84 (m, 3H), 6,06 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 3,78-3,81 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,49-3,66 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 615,2 (M+H)+. Exemplo 483.0: Preparação de (2S)-2-(4-ciano-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida ou (2R)-2-(4-ciano-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida.
Figure img0807
[00726] (2S)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (2R)-2-(4- ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida, Exemplo 483.0. O composto do título foi o segundo isômero a eluir da coluna OD por submissão de 481.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 482.0. Exemplo 484.0: Preparação de (2R)-2-(4-ciano-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metoxietanossulfonamida e (2S)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil) fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxietanossulfonamida.
Figure img0808
[00727] (S)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-metóxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida e (R)-2-(4-ciano-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metóxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)etanossulfonamida, Exemplo 484.1. A um frasco de fundo redondo de 25 ml foi adicionado Exemplo 481.2 (140 mg, 0,20 mmol) em DMF (2,5 ml). Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 11,8 mg, 0,29 mmol) foi adicionado com agitação a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 10 min, antes da adição de iodometano (0,018 ml, 0,29 mmol) com agitação. Foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até 23°C ao longo de 2,5 h. A análise por LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi então diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura e seco sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar 484.1 (122 mg, 85% de rendimento) como um óleo espesso amarelo claro, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. LCMS-ESI (POS), m/z: 729,2 (M+H)+.
Figure img0809
[00728] (2R)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-metoxietanossulfonamida e (2S)-2-(4-ciano- 2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metoxietanossulfonamida, Exemplo 484.0. O composto do título foi preparado a partir de 484.1 por desproteção como descrito no Exemplo 264.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 10,94 (br. s., 1H), 8,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 - 7,67 (m, 1H), 7,62 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 7,6, 5,38 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,62 - 3,71 (m, 4H), 3,53 (dd, J = 14,3, 7,7 Hz, 1H), 3,23 - 3,29 (m, 3H), 3,18 - 3,20 (m, 3H), 3,01 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 629,2 (M+H)+. Exemplo 485.0: Preparação de (2R)-2-(4-ciano-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metoxietanossulfonamida ou (2S)-2-(4-ciano-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metoxietanossulfonamida.
Figure img0810
[00729] (2R)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-metoxietanossulfonamida ou (2S)-2-(4-ciano- 2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metoxietanossulfonamida, Exemplo 485.0. O composto do título foi o primeiro isômero a eluir por uma coluna IA por submissão de 484.0 às seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 200 com coluna IA de 250 x 21 mm com 40 g/min de MeOH (20 mM de NH3)+ 40 g/min de CO2, co- solvente 50% a 80 g/min. Temperatura = 22°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 297 nm. Injetado 1 ml de 35 mg de amostra dissolvidos em 8 ml de MeOH:DCM (1:1), c= 4,4 mg/ml e 4,4 mg por injeção. Tempo do ciclo = 4 min, tempo de execução = 6 min. 1H-RNM (500 MHz, CDOD) δ 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,2, 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,746,84 (m, 3H), 5,74 (dd, J = 6,8, 5,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,48-3,64 (m, 2H), 3,20 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 3,16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 629,2 (M+H)+. Exemplo 486.0: Preparação de (2R)-2-(4-ciano-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metoxietanossulfonamida ou (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-
Figure img0811
[00730] (2R)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-metoxietanossulfonamida ou (2S)-2-(4-ciano- 2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metoxietanossulfonamida, Exemplo 486.0. O composto do título foi o segundo isômero a eluir pela coluna IA por submissão de 484.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 485.0. 1H- RNM (500 MHz, CD3OD) δ: 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,74-6,85 (m, 3H), 5,74 (dd, J = 6,8, 5,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,49-3,64 (m, 2H), 3,20 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 3,16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 629,2 (M+H)+. Exemplo 487.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2-pirazinil)etanossulfonamida e (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2-pirazinil) etanossulfonamida.
Figure img0812
[00731] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2- pirazinil)etanossulfonamida e (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2-pirazinil)etanossulfonamida, Exemplo 487.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo C usando 4.0 e 5-metil-2- pirazinacarbaldeído (disponível comercialmente por ChemBridge Corporation, San Diego, CA). Exemplo 488.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2-pirazinil)etanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2- pirazinil)etanossulfonamida.
Figure img0813
[00732] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2- pirazinil)etanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2-pirazinil)etanossulfonamida, Exemplo 488.0. Os enantiômeros de 487.0 foram separados por uma separação quiral por SFC. Exemplo 488.0 foi o primeiro isômero a eluir de uma coluna CC4 usando as seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 200 com coluna CC4 de 250 x 30 mm com 58 g/min de MeOH (20 mM de NH3) + 42 g/min de CO2, co-solvente 58% a 100 g/min. Temperatura = 22°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 276 nm. Injetados 3 ml de 47 mg de amostra dissolvidos em 8 ml de MeOH:DCM (5:3), c= 5,9 mg/ml e 17,7 mg por injeção. Tempo de execução = 14 min; frações coletadas manualmente. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,55 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,75 - 6,81 (m, 3H), 5,23 (dd, J = 8,3, 3,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 14,2, 8,3 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 528,2 (M+H)+. Exemplo 489.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2-pirazinil)etanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2- pirazinil)etanossulfonamida.
Figure img0814
[00733] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2- pirazinil)etanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metil-2-pirazinil)etanossulfonamida, Exemplo 489.0. O composto do título foi o segundo isômero a eluir pela coluna CC4 usando as condições de SFC descritas no Exemplo 488.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,55 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,75-6,81 (m, 3H), 5,23 (dd, J = 8,3, 3,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,69 (dd, J = 14,2, 3,9 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 14,2, 8,3 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 528,2 (M+H)+. Exemplo 490.0: Preparação de (2R)-2-(4-ciano-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida e (2S)-2-(4-ciano-2-
Figure img0815
[00734] (2R)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida e (2S)-2-(4-ciano- 2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida, Exemplo 490.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 481.0, usando 6.0. Exemplo 491.0: Preparação de (2R)-2-(4-ciano-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida ou (2S)-2-(4-ciano-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida.
Figure img0816
[00735] (2R)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (2S)-2-(4- ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida, Exemplo 491.0. Os enantiômeros preparados no Exemplo 490.0 foram separados por uma separação quiral por SFC. Exemplo 491.0 foi o segundo isômero a eluir por uma coluna IC usando as seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 350 com coluna IC de 150 x 50 mm com 110 ml/min de MeOH (puro) + 90 g/min de CO2, co-solvente 55% a 200 g/min. Temperatura = 19°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 276 nm. Injetados 4,8 ml de 200 mg de amostra dissolvidos em 16 ml de MeOH:DCM (3:1); c = 12,5 mg/ml, ou seja, 60 mg por injeção. Tempo do ciclo = 14,5 min, tempo de execução = 16 min. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,45 (br. s., 1H), 8,26 - 8,36 (m, 2H), 8,03 - 8,09 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,62 (dd, J = 14,31, 4,77 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 14,3, 7,5 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 599,2 (M+H)+. Exemplo 492.0: Preparação de (2R)-2-(4-ciano-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida ou (2S)-2-(4-ciano-2- (metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida.
Figure img0817
[00736] (2R)-2-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (2S)-2-(4- ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida, Exemplo 492.0. O composto do título foi o primeiro isômero a eluir pela coluna IC usando as condições de SFC descritas no Exemplo 491.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,45 (br. s., 1H), 8,27-8,35 (m, 2H), 8,018,10 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,62 (dd, J = 14,2, 4,8 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 14,2, 7,5 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 599,2 (M+H)+. Exemplo 493.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etanossulfonamida e (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(2-metil-5- pirimidinil) etanossulfonamida.
Figure img0818
[00737] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(2-metil-5- pirimidinil) etanossulfonamida e (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etanossulfonamida, Exemplo 493.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo C usando 4.0 e 2-metil-pirimidina- 5-carbaldeído (disponível comercialmente por AstaTech, Inc., Bristol, PA). Exemplo 494.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(2-metil-5- pirimidinil) etanossulfonamida.
Figure img0819
[00738] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(2-metil-5- pirimidinil) etanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etanossulfonamida, Exemplo 494.0. Os enantiômeros preparados no Exemplo 493.0 foram separados por separação quiral por SFC como descrito. Exemplo 494.0 foi o primeiro isômero a eluir por uma coluna AD-H usando as seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 200 com coluna AD-H de 250 x 30 mm com 45 ml/min de MeOH (20 mm NH3) + 45 g/min de CO2, co-solvente 50% a 90 g/min. Temperatura = 20°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 296 nm. Injetados 3,0 ml de 251 mg de amostra dissolvidos em 15 ml de MeOH:DCM 2:1, c= 16,7 mg/ml e 50,1 mg por injeção. Frações foram coletadas manualmente. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,64 (s, 2H), 7,73 (dd, J = 8,3, 7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,3, 0,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 7,1, 5,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,50 - 3,59 (m, 1H), 3,40 - 3,49 (m, 1H), 3,19 (s, 3H),2,69 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 528,2 (M+H)+. Exemplo 495.0: Preparação de (2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(2-metil-5- pirimidinil) etanossulfonamida.
Figure img0820
[00739] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(2-metil-5- pirimidinil) etanossulfonamida ou (2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etanossulfonamida. Exemplo 495.0. O composto do título foi o segundo isômero a eluir pela coluna AD-H usando as condições de SFC descritas no Exemplo 494.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,64 (s, 2H), 7,73 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 7,1, 5,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,55 (dd, J = 14,2, 7,2 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 14,1, 5,4 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,69 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 528,2 (M+H)+. Exemplo 496.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida e (1S,2S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0821
[00740] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5- pirimidinil)-2-propanossulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida e (1R,2R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida, Exemplo 496.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo C usando 5.0 e 2-metil-pirimidina-5-carbaldeído (disponível comercialmente por AstaTech, Inc., Bristol, PA). LCMS-ESI (POS), m/z: 542,2 (M+H)+. Exemplo 497.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0822
[00741] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5- pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida, Exemplo 497.0. Os enantiômeros do Exemplo 496.0 foram separados por separação quiral por SFC como descrito abaixo. O composto do título foi o primeiro isômero a eluir mediante injeção de 496.0 a uma coluna AD-H usando as seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 200 com coluna AD-H 400 x 30 mm com 36 ml/min de EtOH (20 mm NH3) + 74 g/min de CO2, co-solvente 33% a 110 g/min. Temperatura = 20°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 297 nm. Injetado 0,5 ml de 395 mg de amostra dissolvidos em 14 ml de MeOH:DCM 2:1, c= 28,2 mg/ml e 14,1 mg por injeção. Tempo do ciclo 12 min, tempo de execução 18 min. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 2H), 7,61-7,69 (m, 2H), 7,39 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72-6,76 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,123,16 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS- ESI (POS), m/z: 542,2 (M+H)+. Exemplo 498.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0823
[00742] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5- pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida. Exemplo 498.0. O composto do título foi o quarto isômero a eluir mediante injeção de 496.0 à coluna AD-H usando as condições de SFC descritas no Exemplo 497.0. 1H-RNM (CD2Cl2) δ : 8,49 (s, 2H), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,34 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (ddd, J = 8,3, 5,7, 0,9 Hz, 2H), 6,59 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,02 (dd, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 542,2 (M+H)+. Exemplo 499.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida e (1S,2S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0824
[00743] (1R,2S) -N- (4 - (2,6-dimetoxifenil) -5- (6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5- pirimidinil)-2-propanossulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida e (1R,2R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida, Exemplo 499.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo C, usando 4.0 2-metil-pirimidina-5-carbaldeído comercialmente por AstaTech, Inc., Bristol, PA). LCMS-ESI (POS), m/z: 556,0 (M+H)+. Exemplo 500.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0825
[00744] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5- pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida, Exemplo 500.0. Os enantiômeros do Exemplo 499.0 foram separados por separação quiral por SFC como descrito. O composto do título foi o terceiro pico na coluna IC (o terceiro isômero a eluir mediante injeção de 499.0 à coluna IC) sob a condição de SFC como descrita abaixo. Processamento em SFC Thar 350 com colunas IC de 30 x 150 + 30 x 250 mm em série com 50 ml/min de EtOH (20 mM de NH3) + 50 g/min de CO2, co-solvente 50% a 50 g/min. Temperatura = 24°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 297 nm. Injetados 2,0 ml de 435 mg de amostra dissolvidos em 20 ml de MeOH:DCM 1:1; c= 21,8 mg/ml, e 43,6 mg por injeção. Tempo do ciclo 13,5 min, tempo de execução 18 min. O terceiro pico 500.0 e o quarto pico 501.0 foram obtidos puros, enquanto o primeiro e o segundo pico eram parcialmente superpostos. A mistura dos isômeros do primeiro e do segundo picos foi separada na coluna OD-H no Estágio 2 de purificação, como descrito abaixo. Processamento em SFC Thar 350 com colunas OD-H de 21 x 150 + 21 x 250 mm em série com 15,40 ml/min de MeOH (20 mM de NH3) + 54,00 g/min de CO2, co-solvente 22% a 70 g/min. Temperatura = 24°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 297 nm. Injetados 4,8 ml de 117 mg de amostra dissolvidos em 10 ml de MeOH:DCM 1:1; c= 1,17 mg/ml, e 5,617 mg por injeção. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,48 (s, 2H), 7,74 (dd, J = 8,3, 7,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,67 (m, 1H), 7,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 - 6,89 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,21 - 3,29 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,34 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 555,9 (M+H)+. Exemplo 501.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0826
[00745] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5- pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida, 501.0. O composto do título foi o quarto isômero a eluir mediante injeção de 499.0 à coluna IC usando as condições de SFC descritas no Exemplo 500.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,48 (br. s., 2H), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,60-4,66 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 555,9 (M+H)+. Exemplo 502.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0827
[00746] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5- pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida, Exemplo 502.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir na coluna OD. Ele foi obtido pelo segundo estágio de purificação de 499.0 na coluna OD sob a condição de SFC, como descrito no Exemplo 500.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,48 (s, 2H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,21-3,28 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 556,0 (M+H)+. Exemplo 503.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0828
[00747] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5- pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (2-metil-5-pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2- propanossulfonamida, Exemplo 503.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir na coluna OD. Ele foi obtido pelo segundo estágio de purificação de 499.0 na coluna OD sob a condição de SFC, como descrito no Exemplo 500.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3CN) δ 8,53 (s, 2H), 7,75 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,597,64 (m, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75-6,82 (m, 3H), 4,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,70-3,73 (m, 3H), 3,52-3,60 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,11 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 556,0 (M+H)+. Exemplo 504.0: Preparação de (2E)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-buteno-2-sulfonamida.
Figure img0829
[00748] (2E)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-buteno-2-sulfonamida, Exemplo 504.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo B, usando 2.0 e 10.05. 1H-RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,50 (s, 1H), 8,96 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 8,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,67 (m, 1H), 7,46 - 7,55 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H), 2,30 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,84 (d, J = 1,5 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 525,8 (M+H)+. Exemplo 505.0: Preparação de (2E)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-buteno-2-sulfonamida.
Figure img0830
[00749] (2E) -N- (4- (2,6-dimetoxifenil) -5- (6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-flúor-2- pirimidinil)-2-buteno-2-sulfonamida, Exemplo 505.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo B, usando 2.2 e 10.05. 1H-RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 8,95 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 8,3, 7,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,3, 0,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 2,30 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,82 (d, J = 1,5 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 541,8 (M+H)+. Exemplo 506.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butanossulfonamida.
Figure img0831
[00750] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida, Exemplo 506.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo B, usando 2.0 e 10.3. 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ 8,43 - 8,58 (m, 3H), 8,25 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,43 (t, J = 8,56 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 8,80 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,42 - 3,59 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,34 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS), m/z: 523,9 (M+H)+. Exemplo 507.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butanossulfonamida.
Figure img0832
[00751] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida, Exemplo 507.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo B, usando 2.2 e 10.3. 1H-RNM (500 MHz, CD2Cl2) δ 8,64 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,55 - 7,76 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 - 6,84 (m, 3H), 3,75 (m, 6H), 3,47 - 3,66 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,39 (d, J = 9,2, Hz, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 539,9 (M+H)+. Exemplo 508.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida.
Figure img0833
[00752] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi- 5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1R,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida, Exemplo 508.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo C, usando 5.0 e 3-metóxi-5-metil-pirazinacarboxaldeído (disponível comercialmente por ACES Pharma, Inc., Princeton, NJ). O diastereômero principal e secundário foram separados como descrito nos Exemplos seguintes. Exemplo 509.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0834
[00753] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida, Exemplo 509.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir em uma coluna IC por submissão da mistura de diastereômeros principais do Exemplo 508.0. As condições de separação em coluna IC foram as seguintes: processamento em SFC Thar 80 com coluna IC de 250 x 21 mm com 41 ml/min de MeOH (20 mM de NH3) + 34 g/min de CO2, co- solvente 55% a 75 g/min. Temperatura = 35°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 299 nm. Injetado 1,5 ml de 110 mg de amostra dissolvidos em 20 ml de MeOH:DCM 3:1; c= 5,5 mg/ml e 8,25 mg por injeção. Tempo do ciclo = 3,75 min, tempo de execução 8 min. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 0,7 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,72 - 6,81 (m, 3H), 5,58 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,59 - 3,66 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,46 (s, 3H),1,24 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 572,3 (M+H)+. Exemplo 510.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0835
[00754] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida Exemplo 510.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir na coluna IC com a condição descrita no Exemplo 509.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 0,7 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,72 - 6,81 (m, 3H), 5,58 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H),, 3,64 - 3,60 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,46 (s, 3H),1,24 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 572,3 (M+H)+. Exemplo 511.0: Preparação de 1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0836
[00755] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida, Exemplo 511.0. A mistura de diastereômeros secundários do Exemplo 508.0 foi separada. O composto do título foi o primeiro pico a eluir em uma coluna CC4 sob as seguintes condições: processamento em SFC Thar 200 com coluna CC4 de 250 x 30 mm com 66 ml/min de MeOH (20 mM de NH3) + 54 g/min de CO2, co-solvente 55% a 120 g/min. Temperatura = 30°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 296 nm. Injetados 3,0 ml de 116 mg de amostra dissolvidos em 20 ml de MeOH; c= 5,8 mg/ml e 17,4 mg por injeção. Tempo do ciclo = 9 min, tempo de execução = 15 min. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 7,67 - 7,76 (m, 1H), 7,58 - 7,65 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,73 - 3,76 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 572,1 (M+H)+. Exemplo 512.0: Preparação de 1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0837
[00756] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida Exemplo 512.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir na coluna CC4 como descrito no Exemplo 511.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 7,78 - 7,70 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82-6,74 (m, 3H), 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,63 - 3,72 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 572,2 (M+H)+. Exemplo 513.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0838
[00757] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida, Exemplo 513.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo C usando 5.0 e 3-metóxi-5-metil-pirazinacarboxaldeído (disponível comercialmente por ACES Pharma, Inc., Princeton, NJ). A formação de éter foi obtida seguindo o procedimento descrito no Exemplo 22.0. O produto foi isolado como uma mistura dos diastereômeros principais. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,09 (br. s., 1H), 8,04 (s, 1H), 7,54 - 7,69 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,61 (dt, J = 4,7, 4,0 Hz, 2H), 5,20 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (qd, J = 7,0, 4,7 Hz, 1H), 3,24 - 3,30 (m, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,45 (s, 3H),1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586,2 (M+H)+. Exemplo 514.0: Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0839
[00758] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida, Exemplo 514.0. Eluição adicional da reação descrita no Exemplo 513.0 gerou o composto do título como uma mistura dos diastereômeros secundários. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,07 (s, 1H), 7,70 - 7,76 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,69 - 3,74 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,03 (d, J = 7,09 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586,1 (M+H)+. Exemplo 515.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0840
[00759] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida, Exemplo 515.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por submissão de 513.0 às seguintes condições usando uma coluna CC4: processamento em SFC Thar 80 com coluna CC4 de 250 x 30 mm com 36 ml/min de MeOH (20 mM de NH3) + 44 g/min de CO2, co-solvente 45% a 80 g/min. Temperatura = 38°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 296 nm. Injetado 1,0 ml de 110 mg de amostra dissolvidos em 30 ml de 1:1 MeOH:DCM; c= 3,7 mg/ml e 3,7 mg por injeção. Tempo do ciclo 7 min, tempo de execução 13 min. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 7,57 - 7,66 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 2H), 5,20 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,63 (qd, J = 7,0, 4,5 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586,2 (M+H)+. Exemplo 516.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0841
[00760] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida, Exemplo 516.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir na coluna CC4 como descrito no Exemplo 515.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 2H), 5,20 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586,2 (M+H)+. Exemplo 517.0: Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0842
[00761] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida, Exemplo 517.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por submissão de 514.0 às seguintes condições em uma coluna IC: processamento em SFC Thar 80 com coluna IC de 250 x 21 mm com 21 ml/min de MeOH (20 mM de NH3) + 39 g/min de CO2, co-solvente 35% a 60 g/min. Temperatura = 28°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 215 nm. Injetado 0,3 ml de 66 mg de amostra dissolvidos em 15 ml de MeOH:DCM 2:1; c= 4,4 mg/ml e 1,3 mg por injeção. Tempo do ciclo 9 min, tempo de execução 19 min. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 7,56 - 7,69 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,44 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,34, 1,96 Hz, 1H), 6,56 - 6,66 (m, 2H), 4,91 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (quin, J = 7,34 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,16 (d, J = 7,09 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586,2 (M+H)+. Exemplo 518.0: Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1- (3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0843
[00762] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(3-metóxi-5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamidapropanossulfonamida Exemplo 518.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir na coluna IC como descrito no Exemplo 517.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,05 (br. s, 1H), 7,60 - 7,62 (m, 2H), 7,31 (t, J = 8,44 Hz, 1H), 6,70 ((br. s, 1H), 6,61 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,86 - 3,89 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,18 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 1,17 (br. s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586,1 (M+H)+. Exemplo 519.0: Preparação de (2R)-2-(5-cloro-1,3- tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida e (2S)-2-(5-cloro-1,3-tiazol-2- il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida.
Figure img0844
[00763] (2R)-2-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida e (2S)-2-(5-cloro-1,3- tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida, Exemplo 519.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo C usando 4.0 e 5-clorotiazol-2-carboxaldeído (disponível comercialmente por Acros Organics). 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 7,70 - 7,76 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 0,7 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 - 6,81 (m, 3H), 5,31 (dd, J = 9,4, 2,3 Hz, 1H), 3,68 - 3,75 (m, 7H), 3,30 - 3,36 (m, 2H), 3,17 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 553,0 (M+H)+. Exemplo 520.0: Preparação de (2R)-2-(5-cloro-1,3- tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida ou (2S)-2-(5-cloro-1,3-tiazol-2- il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida.
Figure img0845
[00764] (2R)-2-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (2S)-2-(5-cloro-1,3- tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida, Exemplo 520.0. O composto do título foi obtido a partir da mistura enantiomérica do Exemplo 519.0 e foi o primeiro isômero a eluir por uma coluna IC usando as seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 80 com coluna IC de 250 x 21 mm com 26,25 ml/min de EtOH (20 mM de NH3) + 48,7 g/min de CO2, co-solvente 35% a 75 g/min. Temperatura = 29°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 297 nm. Injetado 1,0 ml de 133 mg de amostra dissolvidos em 15 ml de MeOH; c= 8,9 mg/ml e 8,9 mg por injeção. Tempo do ciclo 6 min, tempo de execução 9 min. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 7,63 - 7,68 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,70 - 6,79 (m, 1H), 6,64 (ddd, J = 12,7, 8,6, 0,7 Hz, 2H), 5,39 (dd, J = 10,3, 1,7 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 14,1, 1,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,30 (dd, J = 14,2, 10,3 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 553,0 (M+H)+. Exemplo 521.0: Preparação de (2R)-2-(5-cloro-1,3- tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida ou (2S)-2-(5-cloro-1,3-tiazol-2- il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroxietanossulfonamida.
Figure img0846
[00765] (2R)-2-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidroxietanossulfonamida ou (2S)-2-(5-cloro-1,3- tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- hidroxietanossulfonamida, Exemplo 521.0. O composto do título foi o segundo isômero a eluir pela coluna IC usando as condições de SFC descritas no Exemplo 520.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 7,63 - 7,68 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,70 - 6,79 (m, 1H), 6,64 (ddd, J = 12,7, 8.56, 0,7 Hz, 2H), 5,39 (dd, J = 10,3, 1,7 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 14,1, 1,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,30 (dd, J = 14,2, 10,3 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 553,0 (M+H)+. Exemplo 522.0: Preparação de (2R)-2-(5-cloro-1,3- tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxietanossulfonamida e (2S)-2-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metoxietanossulfonamida.
Figure img0847
[00766] (2R)-2-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metoxietanossulfonamida e (2S)-2-(5-cloro-1,3-tiazol- 2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxietanossulfonamida, Exemplo 522.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo C usando 4.0 e 5-clorotiazol-2- carboxaldeído (disponível comercialmente por Acros Organics). A formação de éter foi obtida seguindo o procedimento descrito no Exemplo 22.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 7,68 - 7,75 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 8,3, 0,7 Hz, 3H), 4,95 (dd, J = 8,8, 3,4 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 2,5 Hz, 6H), 3,51 - 3,56 (m, 1H), 3,42 - 3,50 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 567,0 (M+H)+. Os enantiômeros foram separados por separação quiral por SFC, como descrito no Exemplo 523.0. Exemplo 523.0: Preparação de (2R)-2-(5-cloro-1,3- tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxietanossulfonamida ou (2S)-2-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metoxietanossulfonamida.
Figure img0848
[00767] (2R)-2-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metoxietanossulfonamida ou (2S)-2-(5-cloro-1,3- tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metoxietanossulfonamida, Exemplo 523.0. O composto do título foi o primeiro isômero a eluir por submissão de 522.0 às seguintes condições de separação: processamento em SFC Thar 80 com coluna AD-H de 150 x 20 mm com 60 ml/min de MeOH:ACN 15% (2:1) (NH4OH 0,1%)/CO2. Temperatura = 29°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 220 nm. Injetado 0,75 ml de solução de amostra a 5 mg/ml de MeOH:DCM (2:1). 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 7,55 (s, 1H), 7,45 - 7,52 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,44 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,31, 2,93 Hz, 3H), 4,96 (dd, J = 8,31, 3,42 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 14,18, 3,18 Hz, 1H), 3,60 (m, 6H), 3,54 (dd, J = 14,31, 8,44 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,12 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 567,0 (M+H)+. Exemplo 524.0: Preparação de (2R)-2-(5-cloro-1,3- tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxietanossulfonamida ou (2S)-2-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metoxietanossulfonamida.
Figure img0849
[00768] (2R)-2-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metoxietanossulfonamida ou (2S)-2-(5-cloro-1,3- tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metoxietanossulfonamida, Exemplo 524.0. O composto do título foi o segundo isômero a eluir pela coluna AD-H usando as condições de SFC descritas no Exemplo 523.0. Exemplo 525.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-((R)-2,4- dimetoxipiridin-3-il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida e (2S,3R)-N-(4-((S)-2,4-dimetoxipiridin-3-il)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida (mistura 1:1 de atropisômeros).
Figure img0850
[00769] (2S,3R)-N-(4-((R)-2,4-dimetoxipiridin-3-il)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida e (2S,3R)-N-(4- ((S)-2,4-dimetoxipiridin-3-il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida (mistura 1:1 de atropisômeros), Exemplo 525.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo A usando o 10.1, 2,4-dimetoxipiridin-3-amina (disponível comercialmente por SynChem, convertida no isotiocianato por meio da química descrita no Exemplo 1.3) e hidrazida de ácido 6-metóxi-piridina-2-carboxílico (disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.). LCMS-ESI (POS), m/z: 545,1 (M+H)+. Exemplo 526.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-((R)-4- metóxi-2-oxo-1,2-diidropiridin-3-il)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)butano- 2-sulfonamida e (2S,3R)-N-(4-((S)-4-metóxi-2-oxo-1,2- diidropiridin-3-il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida (mistura 1:1 de atropisômeros).
Figure img0851
[00770] Composto de (2S,3R)-N-(4-((R)-4-metóxi-2-oxo- 1,2-diidropiridin-3-il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida e (2S,3R)-N-(4-((S)-4-metóxi-2-oxo-1,2-diidropiridin-3-il)- 5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida (mistura 1:1 de atropisômeros), Exemplo 526.0. O composto do título foi obtido como um subproduto durante a preparação de 525.0. 1H- RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,64 - 8,70 (m, 2H), 7,72 - 7,79 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 7,3, 0,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,82 (dt, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 7,6, 2,5 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 3,79 - 3,87 (m, 2H), 3,48 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,38 - 1,43 (m, 3H), 1,36 (t, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 531,0 (M+H)+. Exemplo 527.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-((R)-4- metóxi-2-oxo-1,2-diidropiridin-3-il)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)butano- 2-sulfonamida ou (2S,3R)-N-(4-((S)-4-metóxi-2-oxo-1,2- diidropiridin-3-il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida (mistura de atropisômeros).
Figure img0852
[00771] Composto de (2S,3R)-N-(4-((R)-4-metóxi-2-oxo- 1,2-diidropiridin-3-il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida ou (2S,3R)-N-(4-((S)-4-metóxi-2-oxo-1,2-diidropiridin-3- il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida, Exemplo 527.0. O composto do título foi o primeiro isômero a eluir de uma coluna CC4 por submissão de 526.0 sob as seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 80 com coluna CC4 de 250 x 30 mm com 48 ml/min de MeOH (puro) + 32 g/min de CO2, co- solvente 60% a 80 g/min. Temperatura = 29°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 297 nm. Injetado 1,8 ml de 22 mg de amostra dissolvidos em 5 ml de 4:1 MeOH:DCM; c= 4,4 mg/ml e 7,9 mg por injeção. Frações coletadas manualmente. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,64 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 7,70 - 7,77 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 7,6, 0,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 - 6,84 (m, 1H), 6,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,75 - 3,85 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 531,2 (M+H)+. Exemplo 528.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-((R)-4- metóxi-2-oxo-1,2-diidropiridin-3-il)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)butano- 2-sulfonamida ou (2S,3R)-N-(4-((S)-4-metóxi-2-oxo-1,2- diidropiridin-3-il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida (mistura de atropisômeros).
Figure img0853
[00772] Composto de (2S,3R)-N-(4-((R)-4-metóxi-2-oxo- 1,2-diidropiridin-3-il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida ou (2S,3R)-N-(4-((S)-4-metóxi-2-oxo-1,2-diidropiridin-3- il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- fluorpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida, Exemplo 528.0. O composto do título foi o segundo isômero a eluir pela coluna CC4 por submissão de 526.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 527.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,65 (s, 2H), 7,70 - 7,77 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 7,3, 0,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 531,1 (M+H)+. Exemplo 529.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5-cloro-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida e (1R,2S)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida.
Figure img0854
[00773] (1R,2S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5- cloropiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil) propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida, Exemplo 529.1. A um frasco de fundo redondo de 250 ml foi adicionada N,N-bis(4- metoxibenzil)etanossulfonamida (3,46 g, 9,90 mmol) em THF (49,5 ml). Solução de N-butillítio (2,5 M em hexanos, 4,36 ml, 10,89 mmol) foi adicionada gota a gota por meio de seringa sob um jato de N2 a -78°C com agitação. A mistura de reação foi agitada nessa temperatura por 5 min e depois 5- cloro-2-piridinacarbaldeído (1,40 g, 9,90 mmol) em THF (16,50 ml) foi adicionado gota a gota por meio de seringa sob um jato de N2 a -78°C com agitação. A mistura de reação foi então agitada a -78°C por 10 min, antes da remoção do banho de gelo seco. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 min antes de ser extinta com NH4Cl aquoso saturado (10 ml). A mistura de reação foi então diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaCl e seca sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material inicial como um óleo amarelo claro. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (80 g) (Gold), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-100% em hexanos (com EtOH 26% em EtOAc), para fornecer material enriquecido como um óleo laranja. O material enriquecido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (80 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 20-100% em hexanos, para fornecer (1R,2S)- 1-(5-cloropiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5- cloropiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida como o primeiro estereoisômero a ser eluído da coluna de sílica gel (isômeros sin, 3,16 g, 6,44 mmol, 65,0% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS-ESI (POS.) m/z: 491,1 (M+H)+. O segundo composto que eluiu foi (1S,2S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida da coluna de sílica gel, antiisômero 1-(5-cloropiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida (antiisômeros, 3,14 mmol, 32% de rendimento) como um sólido amarelo claro.LCMS-ESI (POS.) m/z: 491,1 (M+H)+.
Figure img0855
[00774] (1R,2S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-metóxi-N,N bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5- cloropiridin-2-il)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano- 2-sulfonamida, Exemplo 529.2. A um frasco de 25 ml foi adicionado isômero sin (1R,2S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida (3,16 g, 6,44 mmol) em THF (64,4 ml). Sob N2, bis(trimetilsilil)amida de potássio (1,0 M em THF, 9,65 ml, 9,65 mmol) foi adicionado a -78°C com agitação. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 60 min e depois trifluormetanossulfonato de metila (2,19 ml, 19,31 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 30 min. A mistura de reação foi diluída com uma solução saturada de NaHCO3 e água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaCl e seca sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material inicial como um óleo amarelo claro. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (80 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-100% em hexanos, para gerar o produto desejado; isômero sin (1R,2S)-1-(5-cloropiridin-2- il)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-metóxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida (3,2 g, 6,34 mmol, 98% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS-ESI (POS.) m/z: 505,1 (M+H)+.
Figure img0856
[00775] Composto de (1R,2S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1 - metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5-cloropiridin-2- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 529.3. A um frasco de 250 ml foram adicionados 529.2 (3,2 g, 6,34 mmol) e anisol (anidro, 2,75 ml, 25,3 mmol) em TFA (42,2 ml)). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 20 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para gerar o produto como um óleo laranja. O material obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (80 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0% a 100% em DCM, para fornecer material enriquecido como um óleo laranja. O material enriquecido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (80 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-100% em hexanos (com EtOH 26% em EtOAc), para fornecer o composto do título (1,44 g, 5,44 mmol, 86% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 4,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,46 (qd, J = 7,1, 2,8 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 265,0 (M+H)+.
Figure img0857
[00776] (1S,2R)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida e (1R,2S)-1-(5-cloro-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida, Exemplo 529.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo A, usando 1.0, 529.3 e hidrazida de ácido nicotínico (disponível comercialmente por Acros orgânicos). 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,61 (br. s., 2H), 8,55 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,83 - 7,96 (m, 2H), 7,47 - 7,55 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 2H), 4,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,36 - 3,46 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,13 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 545,0 (M+H)+. Exemplo 530.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5-cloro-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida.
Figure img0858
[00777] (1S,2R)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-cloro-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida, Exemplo 530.0. Exemplo 530.0 foi o primeiro isômero a eluir pela coluna AS-H por submissão de 529.0 sob as seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 80 com coluna AS-H de 250 x 30 mm com 18,9 ml/min de IPA (+ 20 mM de NH3) + 51,1 g/min de CO2, co-solvente 27% a 70,0 g/min. Temperatura = 29°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 216 nm. Injetado 0,5 ml de 32,0 mg de amostra dissolvidos em 5 ml de MeOH/DCM (4:1); c= 6,4 mg/ml e 3,2 mg por injeção. Tempo do ciclo 18,5 min, tempo de execução 20,0 min. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,58 (br. s., 2H), 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 - 7,82 (m, 1H), 7,80 - 7,92 (m, 2H), 7,49 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz, 2H), 4,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,38 - 3,45 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,13 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 545,3 (M+H)+. Exemplo 531.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5-cloro-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida.
Figure img0859
[00778] (1S,2R)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-cloro-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida, Exemplo 531.0. O composto do título foi o segundo isômero a eluir pela coluna AS-H por submissão de 529.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 530.0. LCMS-ESI (POS), m/z: 545,3 (M+H)+. Exemplo 532.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5-cloro-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida e (1R,2S)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0860
[00779] (1S,2R) -1- (5-cloro-2-piridinil)-N-(4- (2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida e (1R,2S)-1-(5-cloro-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 532.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo A usando 1.0, 529.3 e hidrazida de ácido 5-metilnicotínico (disponível comercialmente por Bellen Chemistry Co, Ltd., Beijing, China). 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,52 (br. s., 1H), 8,40 (br. s., 1H), 7,83 - 7,94 (m, 2H), 7,52 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,7, 1,34 Hz, 2H), 4,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,41 (qd, J = 7,1, 2,6 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,13 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 559,0 (M+H)+. Exemplo 533.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5-cloro-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0861
[00780] (1S,2R)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-cloro-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 533.0. O composto do título foi o primeiro isômero a eluir por uma coluna AS-H por submissão de 532.0 sob as seguintes condições de SFC: processamento em SFC Thar 200 com coluna AS-H de 30 x 250 mm com 30 ml/min de IPA (20 mM de NH3) + 90 g/min de CO2, co-solvente 25% a 120 g/min. Temperatura = 30°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 271 nm. Injetado 1,0 ml de 178 mg de amostra dissolvidos em 20 ml de MeOH: DCM 1:1; c= 8,9 mg/ml, ou seja, 8,9 mg por injeção. Tempo do ciclo 11,5 min, tempo de execução 15 min (o tempo do ciclo foi aumentado para evitar a coleção de TFA presente na amostra). 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,45 (br. s., 1H), 8,34 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 - 6,86 (m, 2H), 5,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,43 (qd, J = 7,0, 2,7 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 559,0 (M+H)+. Exemplo 534.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5-cloro-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0862
[00781] (1S,2R)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-cloro-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 534.0. O composto do título foi o segundo isômero a eluir pela coluna AS-H por submissão de 532.0 às condições de SFC descritas no Exemplo 533.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,45 (br. s., 1H), 8,34 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 - 6,86 (m, 2H), 5,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,43 (qd, J = 7,0, 2,7 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 559,0 (M+H)+. Exemplo 535.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-(prop-1-in-1-il)pirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0863
[00782] (1R,2S)-1- (5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida, Exemplo 535.1. A uma solução agitada de (1R,2S)- 1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida, Exemplo 428.1 (0,175 g, 0,31 mmol) e 2- (trimetilsilil)etanol (0,100 ml, 0,70 mmol) em tolueno (4,0 ml) foi adicionado cianometilenotri-n-butilfosforano (0,160 ml, 0,66 mmol) gota a gota por meio de uma seringa. Após a adição, um condensador foi anexado e a mistura de reação foi aquecida a 90°C sob N2 por 2 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e solvente foi concentrado. O produto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (40 g de sílica, MeOH 0 a 4% em DCM) para gerar (1R,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-N-(2- (trimetilsilil)etil)propano-2-sulfonamida como uma espuma marrom (0,180 g). 1H-RNM (CDCl3) δ : 8, 61-8, 70 (m, 2H), 8,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,60-7,66 (m, 1H), 7,37 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,31-4,49 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,69-3,75 (m, 3H), 3,48-3,61 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,37 (dd, J = 9,6, 7,6 Hz, 2H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,07-0,14 (m, 9H). MS-ESI (POS.) m/z: 659,8 (M+H)+.
Figure img0864
[00783] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- (prop-1-in-1-il)pirimidin-2-il)-N-(2- (trimetilsilil)etil)propano-2-sulfonamida, Exemplo 535.2. A uma solução de (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propano-2- sulfonamida, Exemplo 535.1 (0,110 g, 0,17 mmol) em 1,4- dioxano (5,0 ml) foi adicionado tributil(prop-1-in-1- il)estanana (0,180 g, 0,55 mmol) e bis(tri-t- butilfosfino)paládio (24,0 mg, 0,046 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C sob N2 por 20 h. O solvente foi concentrado sob vácuo. O produto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (40 g de sílica, MeOH 0-4% em DCM) para gerar (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- (prop-1-in-1-il)pirimidin-2-il)-N-(2- (trimetilsilil)etil)propano-2-sulfonamida como uma pasta amarela (0,090 g). 1H-RNM (CDCl3) δ: 8,67 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,35 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,43 (dt, J = 6,6, 5,1 Hz, 2H), 3,76-3,83 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,48-3,60 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,11 (s, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 664,0 (M+H)+.
Figure img0865
[00784] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- (prop-1-in-1-il)pirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 535.0. A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionada (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- (prop-1-in-1-il)pirimidin-2-il)-N-(2- (trimetilsilil)etil)propano-2-sulfonamida, Exemplo 535.2 (0,090 g, 0,14 mmol) em DMF (3,0 ml), e também foi adicionado tris(dimetilamino)enxofre (trimetil-silil)difluoreto (0,118 g, 0,43 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 110°C sob N2 por 2 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e dividida entre EtOAc (60 ml) e água (30 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (40 ml), iPrOH 10% em CHCl3 (2 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (40 g de sílica, acetona 5-40% em hexanos) para gerar (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-(prop-1-in-1-il)pirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida como um sólido amarelo (0,030 g). 1H-RNM (CDCl3) δ: 8,70-8,76 (m, 2H), 8,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40-7,49 (m, 1H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,69-3,78 (m, 7H), 3,33-3,38 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS- ESI (POS.) m/z: 564,0 (M+H)+. Exemplo 536.0: Preparação de (2S,3S)-3-(5- cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorbutano-2- sulfonamida e (2R,3R)-3-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-fluorbutano-2-sulfonamida e (2R,3S)-3-(5- cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorbutano-2- sulfonamida e (2S,3R)-3-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-fluorbutano-2-sulfonamida.
Figure img0866
[00785] (2S,3R)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)-3-hidroxibutano-2-sulfonamida e (2R,3R)-3- (5-bromopirimidin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)-3- hidroxibutano-2-sulfonamida e (2R,3S)-3-(5-bromopirimidin- 2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)-3-hidroxibutano-2- sulfonamida e (2S,3S)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N,N- bis(2,4-dimetoxibenzil)-3-hidroxibutano-2-sulfonamida 536.1. A -78°C, n-butillítio (4,38 ml, 10,94 mmol) foi adicionada uma solução em THF (99 ml) contendo N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)etanossulfonamida (4,07 g, 9,95 mmol, preparada de uma forma similar àquela descrita no Exemplo 12.0). A mistura resultante foi agitada por 30 min a -78°C. A seguir, uma solução em THF de 1-(5-bromopirimidin-2- il)etanona (2, 9,95 mmol) foi adicionada a -78°C. A reação foi continuada a -78°C e foi permitido que se aquecesse lentamente até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi então extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Após concentração, a reação foi purificada em sílica eluindo com um gradiente de hexanos/ EtOAc (0-100%). As frações desejadas com 536.1 foram então combinadas e concentradas sob vácuo para gerar o composto do título (45% de rendimento), LCMS m/z: 610,0 (M+H)+.
Figure img0867
[00786] (2S,3R)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)-3-fluorbutano-2-sulfonamida e (2R,3R)-3-(5- bromopirimidin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)-3- fluorbutano-2-sulfonamida e (2R,3S)-3-(5-bromopirimidin-2- il)-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)-3-fluorbutano-2-sulfonamida e (2S,3S)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)-3-fluorbutano-2-sulfonamida Exemplo 536.2. A 23°C, DAST (2,052 ml, 15,53 mmol) foi adicionado a uma solução em DCM (38,8 ml) contendo 536.1 (4,74 g, 7,76 mmol). A mistura resultante foi agitada a 23°C por 1 h. TLC indicou que a reação estava completa. MeOH (1 ml) foi adicionado, e a mistura foi concentrada sob vácuo. A reação foi purificada em sílica gel eluindo com um gradiente de hexanos/ EtOAc (0100%). As frações desejadas contendo 536.2 foram combinadas e concentradas sob vácuo. (1,4 g, 29% de rendimento), LCMS m/z: 612,0 (M+H)+.
Figure img0868
[00787] (2S,3R)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-3- fluorbutano-2-sulfonamida e (2R,3R)-3-(5-bromopirimidin-2- il)-3-fluorbutano-2-sulfonamida e (2R,3S)-3-(5- bromopirimidin-2-il)-3-fluorbutano-2-sulfonamida e (2S,3S)- 3-(5-bromopirimidin-2-il)-3-fluorbutano-2-sulfonamida Exemplo 536.3. A 0°C, TFA (1,26 ml, 16,33 mmol) foi adicionado a um frasco contendo trietilsilano (2,61 ml, 16,33 mmol) e 3-(5-bromopirimidin-2-il)-N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)-3-fluorbutano-2-sulfonamida (536,2, 1,0 g, 1,63 mmol). A mistura resultante foi agitada por 3 h a 0°C. A mistura resultante foi então dividida com bicarbonato de sódio aquoso saturado e DCM e as camadas orgânicas foram concentradas sob vácuo. A reação foi purificada em sílica gel eluindo com um gradiente em etapas de MeOH/DCM (0-20%). As frações desejadas contendo 536.3 foram então combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer o composto do título (95%). LCMS m/z: 311,9 (M+H)+.
Figure img0869
[00788] (2S,3R)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-fluorbutano-2-sulfonamida e (2R,3R)-3-(5- bromopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorbutano-2- sulfonamida e (2R,3S)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-fluorbutano-2-sulfonamida e (2S,3S)-3-(5- bromopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorbutano-2- sulfonamida Exemplo 536.4. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo A usando 1.0, 536.4 e hidrazida de ácido 5-metilnicotínico. O produto da reação foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (coluna C18 Gemini Phenomenex, 50 x 250 mm, 10 μm, gradiente de água/ACN 10-70% ao longo de 30 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 100 ml/min). As frações desejadas contendo 536.4 foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. LCMS m/z: 606,0 (M+H)+.
Figure img0870
[00789] (2S,3S)-3-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-fluorbutano-2-sulfonamida e (2R,3R)-3-(5- cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorbutano-2- sulfonamida e (2R,3S)-3-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-fluorbutano-2-sulfonamida e (2S,3R)-3-(5- cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorbutano-2- sulfonamida Exemplo 536.0. Um vaso de reação de microondas de vidro foi carregado com 536.4 (200 mg, 0,330 mmol), cianeto de zinco (0,105 ml, 1,65 mmol) e tetrakis(trifenilfosfino)paládio (38,1 mg, 0,033 mmol) em 2- Me-THF. A mistura de reação foi agitada e aquecida em um reator de microondas (CEM, Matthews, NC) a 120°C por 30 min. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C8 SB Agilent, 30 x 250 mm, 5 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas com 536.0 foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. A separação quiral final foi realizada usando SFC. Apenas 2 dos quatro isômeros foram isolados. Exemplo 537.0: Preparação de (2S,3S)-3-(5- cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorbutano-2- sulfonamida ou (2R,3R)-3-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-fluorbutano-2-sulfonamida ou (2R,3S)-3-(5- cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorbutano-2- sulfonamida ou (2S,3R)-3-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-fluorbutano-2-sulfonamida.
Figure img0871
[00790] (2S,3S)-3-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-fluorbutano-2-sulfonamida ou (2R,3R)-3-(5- cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorbutano-2- sulfonamida ou (2R,3S)-3-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-fluorbutano-2-sulfonamida ou (2S,3R)-3-(5- cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorbutano-2- sulfonamida, Exemplo 537.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por separação quiral do Exemplo 536.0 por separação quiral usando SFC usando uma coluna AD e IPA 35% isocrático. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 9,17 (s, 2H), 8,45 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,46 - 7,60 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,89 (d, J = 24,1 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS-ESI (positivo) m/z: 553,0 (M+H)+. Exemplo 538.0: Preparação de (2S,3S)-3-(5- cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorbutano-2- sulfonamida ou (2R,3R)-3-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-fluorbutano-2-sulfonamida ou (2R,3S)-3-(5- cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorbutano-2- sulfonamida ou (2S,3R)-3-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-fluorbutano-2-sulfonamida.
Figure img0872
[00791] (2S,3S)-3-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-fluorbutano-2-sulfonamida ou (2R,3R)-3-(5- cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorbutano-2- sulfonamida ou (2R,3S)-3-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-fluorbutano-2-sulfonamida ou (2S,3R)-3-(5- cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorbutano-2- sulfonamida, Exemplo 538.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir por separação quiral do Exemplo 536.0 por separação quiral usando SFC usando uma coluna AD e IPA 35% isocrático. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 9,17 (s, 2H), 8,46 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,54 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 10,6, 7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,88 (d, J = 24,1 Hz, 3H), 1,49 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 553,0 (M+H)+. Exemplo 539.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0873
[00792] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 539.0. A 23°C e sob argônio, iodeto de cobre (I) (0,082 g, 0,430 mmol) foi adicionado a uma solução em dioxano (1,72 ml) contendo N1,N2-dimetilciclohexano-1,2- diamina (0,245 g, 1,721 mmol), 1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida 11.0 (0,199 g, 0,86 mmol) e 2.0. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A reação foi então dividida com EtOAc/água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C18 Gemini Phenomenex, 50 x 250 mm, 10 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 30 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 100 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. A separação quiral final foi realizada usando SFC. Apenas 2 dos quatro isômeros foram isolados. Exemplo 540.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
[00793] A separação quiral da mistura de enantiômeros (Exemplo 539.0) foi realizada por SFC preparativa usando as seguintes condições: processamento em Thar 200 com coluna AD-H de 250 x 30 mm com 43 g/min de EtOH (puro) e 52 g/min de CO2, co-solvente 40% a 95 g/min. Comprimento de onda 275 nm. Injetado 0,65 ml de uma solução de 149 mg de amostra dissolvidos em 13 ml (11:2 MeOH:DCM); c= 11,5 mg/ml, 7,5 mg/injeção. Tempo do ciclo 6,5 min, tempo de execução 12 min liberou o Exemplo 540.0.
Figure img0874
[00794] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 540.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,65 (s, 2H), 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,51 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,73 - 3,77 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,20 (m, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 526,0 (M+H)+. SFC: processamento em Thar 200 com coluna AD-H de 250 x 30 mm com 43 g/min de EtOH (puro) e 52 g/min de CO2, co-solvente 40% a 95 g/min. Exemplo 541.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
Figure img0875
[00795] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 541.1. O composto do título foi o segundo pico a eluir por SFC usando as condições descritas no Exemplo 540.0. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 8,58 (s, 2H), 8,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,66 (s, J = 3,1 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,07 (br. s, 1H), 3,81-3,91 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,21 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 526,2 (M+H)+. SFC: processamento em Thar 200 com coluna AD-H de 250 x 30 mm com 43 g/min de EtOH (puro) e 52 g/min de CO2, co-solvente 40% a 95 g/min. Exemplo 542.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0876
[00796] (1S, 2R) -N- (4-(2,6-dimetoxifenil) -5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 542.0. A 23°C sob argônio, iodeto de cobre (I) (0,178 g, 0,933 mmol) foi adicionado a uma solução em dioxano (3,73 ml) contendo N1,N2-dimetilciclohexano-1,2- diamina (0,531 g, 3,73 mmol), 1-metóxi-1-(5-metilpirimidin- 2-il)propano-2-sulfonamida racêmica (0,686 g, 2,80 mmol) e 2.0. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A reação foi então dividida com EtOAc/água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C18 Gemini Phenomenex, 50 x 250 mm, 10 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 30 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 100 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. Exemplo 543.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
[00797] A resolução quiral final foi realizada no Exemplo 542.0 usando SFC. Condições de SFC AS-H (2 x 25 cm) MeOH 15%/CO2, 100 bar (10 MPa), 60 ml/min, 220 nm; volume de injeção: 0,75 ml, 10 mg/ml de MeOH para 543.0 e 544.0. IA (2 x 15 cm) MeOH 15%/CO2, 100 bar (10 MPa), 60 ml/min, 220 nm; volume de injeção: 0,75 ml, 5 mg/ml de MeOH for 545.0 e 546.0.
Figure img0877
[00798] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 543.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,67 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,52 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,58 (dd, J = 7,0, 3,7 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,26 (d, J = 4,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 540,0 (M+H)+. SFC AS-H (2 x 25 cm) MeOH 15%/CO2. Exemplo 544.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
Figure img0878
[00799] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 544.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir por SFC usando as condições descritas em 543.0. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,66 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,56-3,60 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 540,0 (M+H)+. SFC AS-H (2 x 25 cm) MeOH 15%/CO2. Exemplo 545.0: Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0879
[00800] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida Exemplo 545.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas em 543.0. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 (s, 2H), 8,46 (br s, 1H), 8,35 (br s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 6,81-6,84 (m, 2H), 4,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,61-3,69 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,05 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 540,0 (M+H)+. SFC IA (2 x 15 cm) MeOH 15%/CO2. Exemplo 546.0: Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0880
[00801] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida Exemplo 546.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir por SFC usando as condições descritas em 543.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,69 (s, 2H), 8,46 (br s, 1H), 8,34 (br s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,62-3,69 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,05 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 540,0 (M+H)+. SFC IA (2 x 15 cm) MeOH 15%/CO2. Exemplo 547.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0881
[00802] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 547.0. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo A usando 1.0, ácido 6-metoxipicolinoil)hidrazina carboxílico, e TFA (0,419 ml, 5,44 mmol). o grupo da cauda racêmica foi preparado usando o procedimento geral descrito no Exemplo C. Exemplo 548.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
[00803] A purificação quiral final foi realizada no Exemplo 547.0 usando SFC (apenas 2 dos 4 isômeros isolados). SFC AS-H (2 x 25 cm) EtOH 20%/CO2, 100 bar (10 MPa) 65 ml/min, 220 nm; volume de injeção: 2 ml, 3 mg/ml de DCM:MeOH 1:1.
Figure img0882
[00804] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida, Exemplo 548.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,66 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 7,73 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 6,756,79 (m, 3H), 5,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,56-3,62 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 556,0 (M+H)+. SFC AS-H (2 x 25 cm) EtOH 20%/CO2. Exemplo 549.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-
Figure img0883
[00805] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida, Exemplo 549.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir por SFC usando as condições descritas em 548.0. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,66 (s, 2H), 7,73 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 6,75-6,79 (m, 3H), 5,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,56-3,62 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 556,0 (M+H)+. SFC AS-H (2 x 25 cm) EtOH 20%/CO2. Exemplo 550.0: Preparação de 2-(5-cianopiridin-2-il)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)etanossulfonamida.
Figure img0884
[00806] 2-(5-cianopiridin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)etanossulfonamida, Exemplo 550.0. Um vaso de reação de microondas de vidro foi carregado com 2-(5-bromopiridin-2- il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)etanossulfonamida (0,30 g, 0,521 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paládio (0,060 g, 0,052 mmol) e cianeto de zinco (0,245 g, 2,09 mmol) em DMF (1,0 ml). A mistura de reação foi agitada e aquecida em um reator de microondas modelo Discover (CEM, Matthews, NC) a 120°C por 60 min. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C8 SB Agilent, 30 x 250 mm, 5 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,57-7,65 (m, 2H), 7,31-7,35 (m, 2H), 6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,69 (m, 6H), 3,49-3,53 (m, 2H), 3,34-3,38 (m, 2H), 3,16 (s, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 521,9 (M+H)+. Exemplo 551.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5-cianopiridin- 2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5-cianopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(5-cianopiridin-2- il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(5-cianopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0885
[00807] (1R,2S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1- (5-bromopiridin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(5-bromopiridin-2- il)-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)-1-hidroxipropano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 551.1. A uma solução a -78°C de N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)etanossulfonamida (6,95 g, 16,97 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado n-Buli (2,5 M em hexanos, 7 ml, 17,50 mmol) gota a gota ao longo de 10 min. A temperatura foi mantida abaixo de -68°C durante a adição. Após 15 min de agitação, uma solução de 5-bromo-2-formilpiridina (3,2 g, 17,20 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota ao longo de 3 min. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro permitindo que a reação se aquecesse lentamente até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi extinta com uma solução saturada de NH4Cl. A mistura foi então diluída com EtOAc e uma solução saturada de cloreto de amônio. A solução aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes e depois as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas sob vácuo. O material obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (220 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0100% em hexanos; o produto eluiu entre EtOAc 40-60%. MS-ESI (positivo) m/z: 616,9 (M+Na)+.
Figure img0886
[00808] (1R,2S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1- (5-bromopiridin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5-bromopiridin-2- il)-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)-1-metoxipropano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida Exemplo 551.2. A uma solução a 0°C de 551.1 (1,92 g, 3,22 mmol) em DMF (8 ml) foi adicionado hidreto de sódio, 60% de dispersão em óleo mineral (407 mg, 10,18 mmol). Após 25 min, o banho de resfriamento foi removido. A seguir, iodometano (1,01 ml, 16,12 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi extinta com água e depois diluída com éter dietílico. Após extração da fase aquosa três vezes com éter dietílico, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, e depois concentradas sob vácuo. Esse material foi levado diretamente para a etapa seguinte.
Figure img0887
Figure img0888
[00809] (1R,2S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5-bromopiridin-2- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(5- bromopiridin-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)- 1-(5-bromopiridin-2-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 551.3. A uma solução do 551.2 (2,2 g) em DCM (15 ml) foi adicionado trietilsilano (1,8 ml, 11,27 mmol), seguido por TFA (4 ml, 51,9 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. A reação foi concentrada sob vácuo e depois seca em HVAC. O material obtido foi dividido entre uma solução saturada de bicarbonato de sódio e DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O material obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (40 g), eluindo com um gradiente de MeOH 08% em DCM, para fornecer 551.3 (690 mg, 2,23 mmol, 69% de rendimento) como um sólido pegajoso amarelo. MS-ESI (positivo) m/z: 308,9 (M+H)+.
Figure img0889
Figure img0890
[00810] (1R,2S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida bis(2,2,2- trifluoracetato) e (1R,2R)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida bis(2,2,2- trifluoracetato) e (1S,2S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida bis(2,2,2- trifluoracetato) e (1S,2R)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida bis(2,2,2- trifluoracetato) Exemplo 551.4. O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo A usando 1.0, 551.3 e 3.11. MS-ESI (positivo) m/z: 602,9 (M+H)+.
Figure img0891
[00811] (1S,2R)-1-(5-cianopiridin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5- cianopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(5-cianopiridin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(5- cianopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida, Exemplo 551.0. A uma solução de 551.4 (293 mg, 0,352 mmol) em DMF (3 ml) foram adicionados tetrakis(trifenilfosfino)paládio (58,9 mg, 0,051 mmol) e cianeto de zinco (56,7 mg, 0,48 mmol). Argônio foi então borbulhado através da mistura por um minuto e depois o frasco de microondas foi lacrado. A mistura resultante foi aquecida em um microondas por 60 min a 120°C. A mistura de reação foi filtrada, e depois purificada por HPLC preparativa de fase reversa usando uma coluna C8 SB Agilent, TFA 0,1% em CH3CN/H2O, gradiente 10-60% ao longo de 25 min (coletados os picos que eram visíveis a 220 nm). As frações foram liofilizadas de um dia para o outro. Exemplo 552.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5-ciano-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-1- (5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0892
[00812] Separações quirais finais foram realizadas no Exemplo 552.0 usando SFC. Condições de SFC (separação em 2 estágios): Estágio 1 IA (2 x 15 cm); IPA 30%/CO2, 100 bar (10 MPa); 60 ml/min, 220 nm; volume de injeção: 1 ml, 11 mg/ml de DCM:MeOH 1:1. Estágio 2, OJ-H (2 x 25 cm); EtOH 15%/CO2, 100 bar (10 MPa); 60 ml/min, 220 nm; volume de injeção: 1 ml.
[00813] (1S,2R)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(5-ciano-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-1- (5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 552.0. O composto do título foi purificado por SFC usando as condições descritas acima. 1H- RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,14 (s, 1H), 8,78 - 8,94 (m, 1H), 8,41 - 8,53 (m, 1H), 8,24 - 8,41 (m, 1H), 7,91 - 8,06 (m, 1H), 7,72 - 7,81 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,57 - 6,71 (m, 2H), 5,10 (d, J = 2,69 Hz, 1H), 81s3 3,78 (s, 3H), 3,56 - 3,63 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,31 - 2,40 (m, 3H), 1,21 (d, J = 7,09 Hz, 3H), MS-ESI (positivo) m/z: 550,1 (M+H)+. Exemplo 553.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5-ciano-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-1- (5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0893
[00814] (1S,2R)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(5-ciano-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-1- (5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 553.0. O composto do título foi purificado por SFC usando as condições descritas no Exemplo 552.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,10 - 11,26 (m, 1H), 8,77 - 8,95 (m, 1H), 8,40 - 8,56 (m, 1H), 8,22 - 8,39 (m, 1H), 7,87 - 8,00 (m, 1H), 7,70 - 7,82 (m, 1H), 7,55 - 7,66 (m, 1H), 7,47 (t, J = 8,44 Hz, 1H), 6,57 - 6,74 (m, 2H), 4,79 (d, J = 5,87 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,57 - 3,68 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,23 (d, J = 7,09 Hz, 3H), MS-ESI (positivo) m/z: 550,0 (M+H)+. Exemplo 554.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5-ciano-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-1- (5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0894
[00815] (1S,2R)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(5-ciano-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-1- (5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 554.0. O composto do título foi purificado por SFC usando as condições descritas no Exemplo 552.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,10 - 11,26 (m, 1H), 8,77 - 8,95 (m, 1H), 8,40 - 8,56 (m, 1H), 8,22 - 8,39 (m, 1H), 7,87 - 8,00 (m, 1H), 7,70 - 7,82 (m, 1H), 7,55 - 7,66 (m, 1H), 7,47 (t, J = 8,44 Hz, 1H), 6,57 - 6,74 (m, 2H), 4,79 (d, J = 5,87 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,57 - 3,68 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,23 (d, J = 7,09 Hz, 3 H); MS-ESI (positivo) m/z: 550,0 (M+H)+. Exemplo 555.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5-ciano-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-1- (5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0895
[00816] (1S,2R)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(5-ciano-2- piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-ciano-2-piridinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-1- (5-ciano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 555.0. O composto do título foi purificado por SFC usando as condições descritas no Exemplo 552.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,14 (br. s., 1H), 8,86 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 8,43 - 8,60 (m, 1H), 8,27 - 8,42 (m, 1H), 7,89 - 8,06 (m, 1H), 7,70 - 7,81 (m, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,63 (t, J = 8,31 Hz, 2H), 5,10 (d, J = 2,69 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,55 - 3,63 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,20 (d, J = 7,09 Hz, 3H), MS-ESI (positivo) m/z: 550,0 (M+H)+. Exemplo 556.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0896
[00817] (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida, Exemplo 556.0. A 80°C, iodeto de cobre (I) (0,065 g, 0,34 mmol) foi adicionado a uma solução em dioxano (1,37 ml) contendo 1-(5-cloropirimidin-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida racêmica (preparada seguindo o Exemplo C usando o aldeído apropriado e 12.0, 0,181 g, 0,68 mmol), carbonato de césio (0,556 g, 1,71 mmol), e N1,N2- dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,194 g, 1,365 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A reação foi então dividida com EtOAc/água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C8 SB Agilent, 30 x 250 mm, 5 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. Exemplo 557.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-1- (5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0897
[00818] A purificação quiral final foi realizada usando SFC. Condições de separação para purificação quiral de 557.0 e 558.0 (estágio 1) (299 mg): processamento em SFC Thar 200 com coluna CC4 de 250 x 30 mm com 50 g/min de MeOH (puro) + 50 g/min de CO2, co-solvente 50% a 100 g/min. Temperatura = 25°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 270 nm. Injetado 0,6 ml de 299 mg de amostra dissolvidos em 10,0 ml de MeOH, c= 25 mg/ml, ou seja, 15,0 mg por injeção. Tempo do ciclo 8,0 min, tempo de execução = 16 min.
[00819] Condições de separação para purificação quiral de 559.0 e 560.0 (estágio 2) (51,6 mg): processamento em SFC Thar 200 com coluna AS-H de 250 x 30 mm com 20,8 g/min de MeOH (puro) + 139 g/min de CO2, co-solvente 13% a 160 g/min. Temperatura = 20°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 270 nm. Injetado 1,2 ml de 51,6 mg de amostra dissolvidos em 8,0 ml de MeOH, c= 6,45 mg/ml, ou seja, 7,74 mg por injeção. Tempo do ciclo 8 min, tempo de execução = 13 min.
[00820] (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-1- (5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 557.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,63 (s, 2H), 8,56 (br s, 1H), 8,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,50-3,56 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 560,0 (M+H)+. SFC com coluna CC4 de 250 x 30 mm com 50 g/min de MeOH (puro) + 50 g/min de CO2, co-solvente 50% a 100 g/min. Exemplo 558.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-1- (5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-
Figure img0898
[00821] (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-1- (5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 558.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir por SFC usando as condições descritas em 557.0. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,86 (s, 2H), 8,48 (br s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,62-3,69 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,09 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 559,9 (M+H)+. SFC com coluna CC4 de 250 x 30 mm com 50 g/min de MeOH (puro) + 50 g/min de CO2, co-solvente 50% a 100 g/min. Exemplo 559.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-1- (5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0899
[00822] (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-1- (5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 559.0. O composto do título foi o primeiro pico (estágio 2) a eluir por SFC usando as condições descritas em 557.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,84 (s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,62-3,68 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 559,9 (M+H)+. SFC com coluna AS-H de 250 x 30 mm com 20,8 g/min de MeOH (puro) + 139 g/min de CO2, co-solvente 13% a 160 g/min. Exemplo 560.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-1- (5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0900
[00823] (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-1- (5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 560.0. O composto do título foi o segundo pico (estágio 2) a eluir por SFC usando as condições descritas em 557.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,85 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,5 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,66-3,72 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,09 (d, J 7,1 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 560,0 (M+H)+. SFC com coluna AS-H de 250 x 30 mm com 20,8 g/min de MeOH (puro) + 139 g/min de CO2, co-solvente 13% a 160 g/min. Exemplo 561.0: Preparação de (1R,2S)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida e (1S,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida e (1R,2R)-1- (5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida e (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0901
[00824] (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida e (1S,2S)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida e (1R,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida e (1S,2R)-1- (5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 561.0. A 80°C, iodeto de cobre (I) (0,039 g, 0,20 mmol) foi adicionado a uma solução em dioxano (0,82 ml) contendo 1-(5-cloropirimidin-2-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida (preparada seguindo o Exemplo C usando o aldeído apropriado e 12.0 (0,103 g, 0,41 mmol)), carbonato de césio (0,332 g, 1,02 mmol) e N1,N2- dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,116 g, 0,82 mmol) e 2.0. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A reação foi então dividida com EtOAc e água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C8 SB Agilent, 30 x 250 mm, 5 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. Exemplo 562.0: Preparação de (1R,2S)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0902
[00825] A separação quiral final foi realizada usando SFC. Purificação: SFC preparativa: AD-H (5 μm, 21 mm x 25 cm, S/N=3242) com 50% de modificador orgânico; modificador: dióxido de carbono 50%. Modificador orgânico: IPA sem nenhuma amônia. F = 60 ml/min, T = 40°C, BPR = 100 bar (10 MPa), P = 213 bar (21,3 MPa), 220 nm. Toda a amostra (aproximadamente 132 mg) foi dissolvida em 12 ml de MeOH, aproximadamente 11 mg/ml, injeção de 1,2 ml. Dois picos principais foram coletados e denominados pico 1 e pico 2, respectivamente.
[00826] (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloro- 2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida Exemplo 562.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,83 (s, 2H), 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,73-3,78 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 545,9 (M+H)+. SFC preparativa: AD-H (5 μm, 21 mm x 25 cm, S/N=3242) com 50% de modificador orgânico; modificador: dióxido de carbono 50%. Modificador orgânico: IPA sem nenhuma amônia. F = 60 ml/min, T = 40°C, BPR = 100 bar (10 MPa), P = 213 bar (21,3 MPa), 220 nm. Exemplo 563.0: Preparação de (1R,2S)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0903
[00827] (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloro- 2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-2- propanossulfonamida Exemplo 563.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir por SFC usando as condições descritas em 562.0. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,83 (s, 2H), 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,73-3,78 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 545,9 (M+H)+. AD-H (5 μm, 21 mm x 25 cm, S/N=3242) com 50% de modificador orgânico; modificador: dióxido de carbono 50%. Modificador orgânico: IPA sem nenhuma amônia. F = 60 ml/min, T = 40°C, BPR = 100 bar (10 MPa), P = 213 bar (21,3 MPa), 220 nm. Exemplo 564.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1R,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida.
Figure img0904
[00828] (1R,2R)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e Exemplo 564.1. A -78°C, uma solução de n-butillítio (2,5 M em hexanos, 10,25 ml, 25,6 mmol) foi adicionada a uma solução de 2- metiltetrahidrofurano (107 ml) contendo N, N-bis(4- metoxibenzil)etanossulfonamida (7,46 g, 21,36 mmol). A mistura resultante foi agitada por 15 min a -78°C. A seguir, uma solução em 2-metiltetrahidrofurano contendo 5-metil-2- pirazinacarbaldeído (2,66 ml, 25,6 mmol) foi adicionada a - 78°C e depois foi permitido que a reação se aquecesse lentamente até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio e dividida. O resíduo restante foi purificado em sílica eluindo com um gradiente de DCM/EtOAc (0-50%). As frações desejadas foram então combinadas e concentradas sob vácuo. MS-ESI (positivo) m/z: 472,2 (M+H)+.
Figure img0905
[00829] (1R,2R)-1-etóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-etóxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-etóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-etóxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 564.2. A -78°C, bis(trimetilsilil)amida de potássio, (1,0 M em THF, 2,51 ml, 2,51 mmol) foi adicionada a uma solução em 2-metiltetrahidrofurano (20,93 ml) contendo 564.1 (0,987 g, 2,09 mmol). A seguir, trifluormetanossulfonato de etila (0,814 ml, 6,28 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 1 h a - 78°C. A reação foi extinta a -78°C com uma solução saturada de NH4Cl e a mistura foi então aquecida até a temperatura ambiente, extraída com EtOAc e concentrada sob vácuo. A reação foi purificada em sílica eluindo com um gradiente de hexanos/EtOAc (0-100%). As frações desejadas foram então combinadas e concentradas sob vácuo. MS-ESI (positivo) m/z: 500,3 (M+H)+.
Figure img0906
[00830] (1R,2R)-1-etóxi-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-etóxi-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-etóxi- 1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1- etóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida Exemplo 564.3. A 23°C, TFA (0,086 ml, 1,12 mmol) foi adicionado a uma solução em DCM contendo anisol (0,122 ml, 1,12 mmol) e 564.2 (0,56 g, 1,12 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 23°C. O solvente foi evaporado, e o material foi purificado em sílica gel eluindo com um gradiente em etapas de MeOH/DCM (0-20%). As frações desejadas foram então combinadas e concentradas sob vácuo. MS-ESI (positivo) m/z: 260,2 (M+H)+.
Figure img0907
[00831] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5- metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida, Exemplo 564.0. A um frasco contendo 564.3 (0,112 g, 0,43 mmol), 3-(5-bromo- 4-(2,6-dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5- metilpiridina 2.0 (0,194 g, 0,52 mmol), iodeto de cobre (I) (0,040 g, 0,21 mmol), carbonato de césio (0,329 g, 1,01 mmol) e trans-N,N’-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0,129 ml, 0,82 mmol) foi adicionado 1,4-dioxano anidro desgaseificado (0,864 ml). Argônio foi borbulhado através da solução da reação. Após 15 min, a solução heterogênea azul escura foi aquecida em uma placa de agitação pré-aquecida a 80°C. Após 17 h, LCMS mostrou que a reação estava completa. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e depois uma solução aquosa de tiossulfato de sódio foi cuidadosamente adicionada à mistura. Após extração três vezes com DCM, os orgânicos foram combinados e depois secos sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado em sílica gel eluindo com (DCM/MeOH 0-20%), para gerar 564.0. Exemplo 565.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0908
[00832] A separação quiral final foi realizada usando SFC. Método de SFC preparativa: Coluna: Chiralpak OX-H (250 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 60:40 (CO2: EtOH), Taxa de fluxo: 65 ml/min, 220 nm, 30,3 mg/injeção.
[00833] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 565.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,54 (s, 1H), 8,48 (br s, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,5, 4,0 Hz, 2H), 5,09 (d, J =3,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,45-3,52 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,16 (dd, J = 7,0, 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 554,3 (M+H)+. Método de SFC preparativa: Coluna: Chiralpak OX-H (250 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 60:40 (CO2: EtOH). Exemplo 566.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0909
[00834] (1S,2R) -N- (4-(2,6-dimetoxifenil) -5- (5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida, Exemplo 566.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir por SFC usando as condições descritas em 565.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,5, 4,0 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,25 (d, J = 7,0, 3H), 1,15 (dd, J = 6,9, 6,9 Hz, 3H). MS- ESI (positivo) m/z: 554,2 (M+H)+. Método de SFC preparativa: Coluna: Chiralpak OX-H (250 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 60:40 (CO2: EtOH). Exemplo 567.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0910
[00835] (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 567.1. A uma solução agitada de 1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida 564.1 (2,0 g, 4,24 mmol) em DCM (21,2 ml) a 0°C foi adicionado terc-butildimetilsilil trifluormetanossulfonato (1,07 ml, 4,67 mmol), seguido por TEA (0,65 ml, 4,67 mmol). Foi permitido que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente ao longo 1 h. A reação foi então concentrada sob vácuo, e purificada em sílica gel eluindo com EtOAc 0-100% em hexanos para gerar o composto desejado 567.1. MS-ESI (positivo) m/z: 586,2 (M+H)+.
Figure img0911
[00836] (1S,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida Exemplo 567.2. Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com 1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida (5,24 g, 8,94 mmol), anisol (4,0 ml, 36,6 mmol) e DCM (20 ml). TFA (21 ml, 273 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente até que a reação estivesse completa. Tolueno (10 ml) foi então adicionado à mistura e a mistura foi concentrada até aproximadamente 20 ml e depois dividida entre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e EtOAc (20 ml). A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml). A fase orgânica foi então seca por passagem através de um cartucho de extração Chem Elute eluindo com EtOAc (2 x 20 ml). A solução orgânica foi concentrada para gerar um óleo amarelo pálido. O óleo amarelo foi purificado por Biotage (SNAP100, Ultra, eluente: (3:1 EtOAc/EtOH), em hexanos 0-60%). As frações mistas foram repurificadas (SNAP50, HP, eluente: EtOAc/hexanos 20-80%). As frações correspondentes foram combinadas e concentradas sob vácuo para gerar um sólido branco (2,82 g). 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 8,63 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 5,52 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,50 (dq, J = 2,92, 6,97 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,87 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,19 (s, 3H), -0,15 (s, 3H).
Figure img0912
[00837] (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)- 1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 567.3. Seguindo o procedimento do Exemplo C. Exemplos 567.2 e 2.0 foram misturados em 1,4-dioxano desgaseificado e aquecidos em um tubo lacrado a 80°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi então dividida com água/EtOAc e os orgânicos foram concentrados sob vácuo. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C8 SB Agilent, 30 x 250 mm, 5 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro 567.3. MS-ESI (positivo) m/z: 640,2 (M+H)+.
Figure img0913
[00838] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 567.0. A 23°C, solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 1,48 ml, 1,48 mmol) foi adicionada a uma solução em THF (4,92 ml) contendo 567.3 (0,315 g, 0,49 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 23°C. A reação foi então concentrada e purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C18 Gemini Phenomenex, 50 x 250 mm, 10 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 30 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 100 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. Exemplo 568.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0914
[00839] A separação quiral final foi realizada usando SFC. Método de SFC preparativa: Coluna: Chiralpak OX-H (250 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 60:40 (CO2:EtOH), Taxa de fluxo: 70 ml/min, 220 nm, 42,8 mg/injeção.
[00840] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida, Exemplo 568.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 2H), 5,43 (br s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,64-3,70 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,19 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 526,1 (M+H)+. Método de SFC: Coluna: Chiralpak OX-H (250 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 60:40 (CO2:EtOH), Taxa de fluxo: 70 ml/min, 220 nm, 42,8 mg/injeção. Exemplo 569.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0915
[00841] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 569.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir por SFC usando as condições descritas em 568.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 2H), 5,43 (br s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,65-3,71 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 526,1 (M+H)+. Método de SFC: Coluna: Chiralpak OX-H (250 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 60:40 (CO2:EtOH), Taxa de fluxo: 70 ml/min, 220 nm, 42,8 mg/injeção. Exemplo 570.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0916
Figure img0917
[00842] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 570.0. A 80°C, iodeto de cobre (I) (0,089 g, 0,469 mmol) foi adicionado a uma solução em 1,4- dioxano (1,88 ml) contendo (1R,2R)-1-metóxi-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-metóxi- 1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- metóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-metóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida (preparada seguindo os procedimentos usados para produzir 564.3 (em geral usando o Exemplo C com uso do aldeído apropriado e 12.0 (0,230 g, 0,934 mmol), carbonato de césio (0,764 g, 2,34 mmol), e N1,N2-dimetilciclohexano- 1,2-diamina (0,267 g, 1,88 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A reação foi então dividida com EtOAc/água, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C8 SB Agilent, 30 x 250 mm, 5 μm, gradiente de água/ACN ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. Exemplo 571.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0918
[00843] A separação quiral final foi realizada usando SFC. Purificação: SFC preparativa: OX (5 μm, 21 mm x 25 cm, S/N=2121) com 50% de modificador orgânico; modificador: dióxido de carbono 50%. Modificador orgânico: EtOH sem nenhuma amônia. F = 60 ml/min, T = 40°C, BPR = 100 bar (10 MPa), P = 200 bar (20,0 MPa), 234 nm. Toda a amostra (aproximadamente 490 mg) foi dissolvida em 17 nl de MeOH (7 ml)/DCM (10 ml)), aproximadamente 30 mg/ml, injeção de 1,2 ml.
[00844] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 571.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,55 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,99 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,47-3,54 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 540,2 (M+H)+. SFC preparativa: OX (5 μm, 21 mm x 25 cm, S/N=2121) com 50% de modificador orgânico; modificador: dióxido de carbono 50% Modificador orgânico: EtOH sem nenhuma amônia. Exemplo 572.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0919
[00845] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 572.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir por SFC usando as condições descritas em 571.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,55 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,98 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,45-3,51 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 540,2 (M+H) + . SFC preparativa: OX (5 μm, 21 mm x 25 cm, S/N=2121) com 50% de modificador orgânico; modificador: dióxido de carbono 50% Modificador orgânico: EtOH sem nenhuma amônia. Exemplo 573.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0920
[00846] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 573.0. Esse composto foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo A e empregando 1.0, e os procedimentos gerais encontrados em 564.3 e 6- metoxipicolino-hidrazida. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C8 SB Agilent, 30 x 250 mm, 5 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. Exemplo 574.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0921
[00847] A separação quiral final foi realizada usando SFC. Purificação: SFC preparativa: OX (5 μm, 21 mm x 25 cm, S/N=2121) com 50% de modificador orgânico; modificador: dióxido de carbono 50%. Modificador orgânico: EtOH sem nenhuma amônia. F = 60 ml/min, T = 40°C, BPR = 100 bar (10 MPa), P = 200 bar (20,0 MPa), 220 nm. Toda a amostra (aproximadamente 260 mg) dissolvida em 8 ml de MeOH/DCM (1/1, v/v), aproximadamente 32 mg/ml, injeção de 1,0 ml.
[00848] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 574.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,55 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,4, 0,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 6,77-6,82 (m, 3H), 4,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,45-3,51 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 556,3 (M+H)+. OX (5 μm, 21 mm x 25 cm, S/N=2121) com 50% de modificador orgânico; modificador: dióxido de carbono 50%. Modificador orgânico: EtOH sem nenhuma amônia. Exemplo 575.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0922
[00849] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 575.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir por SFC usando as condições descritas em 574.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,55 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,4, 0,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 6,77-6,82 (m, 3H), 4,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,44-3,51 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 556,3 (M+H)+. OX (5 μm, 21 mm x 25 cm, S/N=2121) com 50% de modificador orgânico; modificador: dióxido de carbono 50%. Modificador orgânico: EtOH sem nenhuma amônia. Exemplo 576.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0923
[00850] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida, Exemplo 576.0. O composto do título foi feito seguindo o Exemplo A empregando 1.0 e os procedimentos gerais encontrados em 564.3 e 6-metoxipicolino-hidrazida. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C8 SB Agilent, 30 x 250 mm, 5 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. Exemplo 577.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0924
[00851] A separação quiral final foi realizada usando SFC. Método de SFC preparativa: Coluna: Chiralpak AS-H (250 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 75:25 (CO2: MeOH), Taxa de fluxo: 70 ml/min, 220 nm, 32,2 mg/injeção.
[00852] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 577.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,57 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 6,77-6,84 (m, 3H), 5,40 (br s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,63-3,69 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,19 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 542,2 (M+H)+. SFC: Coluna: Chiralpak AS-H (250 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 75:25 (CO2: MeOH). Exemplo 578.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0925
[00853] (1R,2S) -N- (4 - (2,6-dimetoxifenil) -5- (6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 578.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir por SFC usando as condições descritas em 577.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,56 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 6,77-6,84 (m, 3H), 5,40 (br s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,63-3,69 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 542,2 (M+H)+. SFC: Coluna: Chiralpak AS-H (250 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 75:25 (CO2: MeOH). Exemplo 579.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0926
[00854] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida, Exemplo 579.0. O composto do título foi preparado seguindo o Exemplo A empregando 1.0 e os procedimentos gerais encontrados em 564.3 e hidrazida nicotínica. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C8 SB Agilent, 30 x 250 mm, 5 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. Exemplo 580.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida.
Figure img0927
[00855] A separação quiral final foi realizada usando SFC. SFC preparativa com coluna OZ-H de 21 x 250 mm, 5 μm. A fase móvel foi 27 ml/min de MeOH (puro) + 33 g/min de CO2, co-solvente 45% um uma taxa de fluxo total de 60 g/min (pressão retrógrada de 206 bar (20,6 MPa)). A detecção foi realizada por UV a 272 nm. A amostra (344 mg) foi dissolvida em 30 ml de MeOH (11,5 mg/ml) com um tamanho de injeção de 1,8 ml (ou seja, 20,7 mg/injeção). Tempo do ciclo 7 min, tempo de execução 11 min.
[00856] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 580.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,62 (br s, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 6,3, 6,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,99 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,82 9s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,51 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 526,2 (M+H)+. SFC preparativa com coluna OZ-H de 21 x 250 mm, 5 μm. A fase móvel foi 27 ml/min de MeOH (puro) + 33 g/min de CO2, co- solvente 45% um uma taxa de fluxo total de 60 g/min (pressão retrógrada de 206 bar (20,6 MPa)). Exemplo 581.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida.
Figure img0928
[00857] (1S, 2R) -N- (4-(2,6-dimetoxifenil) -5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 581.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir por SFC usando as condições descritas em 580.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,62 (br s, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 7,42-7,48 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,51 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 526,1 (M+H)+. SFC preparativa com coluna OZ-H de 21 x 250 mm, 5 μm. A fase móvel foi 27 ml/min de MeOH (puro) + 33 g/min de CO2, co- solvente 45% um uma taxa de fluxo total de 60 g/min (pressão retrógrada de 206 bar (20,6 MPa)). Exemplo 582.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0929
[00858] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 582.0. O composto do título foi preparado seguindo o Exemplo A empregando 1.0, 11.0 e 6- metoxipicolino-hidrazida. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C18 Gemini Phenomenex, 30 x 250 mm, 10 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. Exemplo 583.0: Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0930
Figure img0931
[00859] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida Exemplo 583.0. A mistura de compostos do Exemplo 582.0 foi separada usando condições de separação quiral para fornecer o Exemplo 583.0. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 8,67 (s, 2H), 7,75 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 6,77-.6,79 (m, 3H), 5,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,76 (m obscurecido, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 542,0 (M+H)+. Exemplo 584.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3- (5-metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida e (2R,3S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida.
Figure img0932
[00860] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano- 2-sulfonamida e (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin- 2-il)butano-2-sulfonamida, Exemplo 584.0. O composto do título foi preparado seguindo o Exemplo A empregando 1.0, 10.0 racêmico e hidrazida nicotínica. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C8 SB Agilent, 30 x 250 mm, 5 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. Exemplo 585.0: Preparação de (2R,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- metil-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida.
Figure img0933
[00861] A separação quiral final foi realizada usando SFC. A separação quiral de 344 mg de produtos realizada em SFC preparativa “Robogram” ATO DAS Berger MG2 com coluna OZ- H de 21 x 250 mm, 5 μm. A fase móvel foi 27 ml/min de MeOH (puro) + 33 g/min de CO2, co-solvente 45% um uma taxa de fluxo total de 60 g/min (pressão retrógrada de 206 bar (20,6 MPa)). A detecção foi realizada por UV a 272 nm. A amostra (344 mg) foi dissolvida em 30 ml de MeOH (11,5 mg/ml) com um tamanho de injeção de 1,8 ml (ou seja, 20,7 mg/injeção). Tempo do ciclo 7 min, tempo de execução 11 min.
[00862] (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida Exemplo 585.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,4 (br. s, 1H), 8,63 (br s, 2H), 8,56 (s, 2H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 7,28 (m obscurecido, 1H), 6,6 (ddd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H), 3,88-3,94 (m, 1H), 3,743,81 (m obscurecido, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H),. MS-ESI (positivo) m/z: 510 (M+H)+. SFC preparativa com coluna OZ-H de 21 x 250 mm, 5 μm. A fase móvel foi 27 ml/min de MeOH (puro) + 33 g/min de CO2, co-solvente 45% um uma taxa de fluxo total de 60 g/min (pressão retrógrada de 206 bar (20,6 MPa)). Exemplo 586.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- metil-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida.
Figure img0934
[00863] (2S,3R) -N- (4-(2,6-dimetoxifenil) -5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida Exemplo 586.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir por SFC usando as condições descritas em 585.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,38 (br s, 1H), 8,63 (br s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 7,28 (m obscurecido, 1H), 6,6 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H), 3,87-3,94 (m, 1H), 3,743,81 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,39 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1;36 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 510 (M+H)+. SFC preparativa com coluna OZ-H de 21 x 250 mm, 5 μm. A fase móvel foi 27 ml/min de MeOH (puro) + 33 g/min de CO2, co-solvente 45% um uma taxa de fluxo total de 60 g/min (pressão retrógrada de 206 bar (20,6 MPa)). Pico 2. Exemplo 587.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0935
Figure img0936
[00864] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 587.0. O composto do título foi preparado seguindo o Exemplo A empregando 1.0, 564.3 e 6- metoxipicolino-hidrazida. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C8 SB Agilent, 30 x 250 mm, 5 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. Exemplo 588.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0937
[00865] A separação quiral final foi realizada usando SFC. Método de SFC preparativa: Coluna: OZ-H (250 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 65:35 (CO2: MeOH); Taxa de fluxo: 70 ml/min; 220 nm; pressão de entrada de 200 - 206 bar (20,0 - 20,6 MPa).
[00866] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 588.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 6,7 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,1 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,46-3,56 (m, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,14 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 569,9 (M+H)+. Método de SFC preparativa: Coluna: OZ-H (250 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 65:35 (CO2: MeOH); Taxa de fluxo: 70 ml/min. Exemplo 589.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0938
[00867] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil) -5- (6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida, Exemplo 589.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir por SFC usando as condições descritas em 588.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,07 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 6,7 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,1 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,47-3,59 (m, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,28 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 (dd, J = 7,0, 7,0 Hz, 3H). (M+H)+ m/z: 569,9 (M+H)+. Método de SFC preparativa: Coluna: OZ-H (250 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 65:35 (CO2: MeOH); Taxa de fluxo: 70 ml/min. Exemplo 590.0: Preparação de (1S,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida e (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin- 2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0939
[00868] (1S,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin- 2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 590.0. O composto do título foi preparado seguindo o Exemplo A empregando 1.0, 14.3 racêmico (preparado usando o Exemplo C) e hidrazida nicotínica. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C18 Gemini Phenomenex, 30 x 250 mm, 10 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. Exemplo 591.0: Preparação de (1R,2S)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0940
[00869] A separação quiral final foi realizada usando SFC. Dois estágios de SFC preparativa. Método 1: Coluna: CC4-NT; Fase móvel: 60:40 (CO2: MeOH); Método 2: Coluna: AS; Fase móvel: 85:15 (CO2: MeOH).
[00870] (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida Exemplo 591.0. O composto do título foi o primeiro pico (estágio 1) a eluir por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,19 (br s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,64 (br s, 2H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 7,32 (br s, 1H), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (br s, 3H), 3,71 (m obscurecido, 1H), 3,34 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 545,8 (M+H)+. SFC: Método 1: Coluna: CC4-NT; Fase móvel: 60:40 (CO2: MeOH); Método 2: Coluna: AS; Fase móvel: 85:15 (CO2: MeOH). Exemplo 592.0: Preparação de (1S,2R)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0941
[00871] (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida Exemplo 592.0. O composto do título foi o primeiro pico (estágio 2) a eluir por SFC usando as condições descritas em 591.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 8,72 (s, 2H), 8,62 (br s, 2H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,29 (m obscurecido, 1H), 6,61 (m, 2H), 4,97 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (m obscurecido, 1H), 3,34 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 545,9 (M+H)+. SFC: Método 1: Coluna: CC4-NT; Fase móvel: 60:40 (CO2: MeOH); Método 2: Coluna: AS; Fase móvel: 85:15 (CO2: MeOH). Exemplo 593.0: Preparação de (1S,2S)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida.
Figure img0942
[00872] (1S,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida Exemplo 593.0. O composto do título foi o segundo pico (estágio 2) a eluir por SFC usando as condições descritas em 591.0. 1H- RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,43 (br s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,63 (br s, 2H), 7,78 (d, J = 7,1 Hz, 1H),,40 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,30 (br s, 1H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (m obscurecido, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 545,9 (M+H)+. SFC: Método 1: Coluna: CC4-NT; Fase móvel: 60:40 (CO2: MeOH); Método 2: Coluna: AS; Fase móvel: 85:15 (CO2: MeOH). Exemplo 594.0: Preparação de (1S,2S)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida.
Figure img0943
[00873] (1S,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida Exemplo 594.0. O composto do título foi o terceiro pico (estágio 1) a eluir por SFC usando as condições descritas em 591.0. 1H- RNM (500 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 2H), 8,70 (br s, 2H), 8,11 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 6,64-6,68 (m, 2H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (m obscurecido, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,27 (d, J =7,1 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 545,80 (M+H)+. Dois estágios de purificação por SFC: Estágio 1, MeOH 40%; CC4-NT. Estágio 2, AS; IPA 15%. Exemplo 595.0: Preparação de (1S,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0944
[00874] (1S,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida, Exemplo 595.0. O composto do título foi preparado seguindo o Exemplo A empregando 1.0, 14.3 racêmico (preparado usando o Exemplo C) e 6-metoxipicolino-hidrazida para fornecer o produto desejado. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C18 Gemini Phenomenex, 30 x 250 mm, 10 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. Exemplo 596.0: Preparação de (1S,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-1- (5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0945
[00875] A separação quiral final foi realizada usando SFC. Condições de separação preparativa para 595.0 (107 mg): processamento em Thar 200 com coluna CC4 de 250 x 30 mm usando 88 g/min de CO2 e 42 g/min de MeOH (puro), co-solvente 35% a 130 g/min. Temperatura 39°C, pressão de 100 bar (10 MPa), comprimento de onda 297 nm. Dentro e sete mg de amostra foram dissolvidos em 12 ml de MeOH:DCM (2/1, v/v), c=8,9 mg/ml. Injetado 0,7 ml de solução, 6,2 mg/injeção. Tempo do ciclo 11 min, tempo de execução 25 min.
[00876] (1S,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1- (5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida Exemplo 596.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 8,72 (s, 2H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 6,7 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,72 (m obscurecido, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,38 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 576,0 (M+H)+. SFC: coluna CC4 de 250 x 30 mm usando 88 g/min de CO2 e 42 g/min de MeOH (puro), co-solvente 35% a 130 g/min. Temperatura 39°C, pressão de 100 bar (10 MPa), comprimento de onda 297 nm. Exemplo 597.0: Preparação de (1S,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-1- (5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0946
[00877] (1S,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1- (5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida Exemplo 597.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir por SFC usando as condições descritas no Exemplo 596.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 8,72 (s, 2H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 6,7 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,73 (m obscurecido, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,39 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 575,8 (M+H)+. SFC: coluna CC4 de 250 x 30 mm usando 88 g/min de CO2 e 42 g/min de MeOH (puro), co-solvente 35% a 130 g/min. Temperatura 39°C, pressão de 100 bar (10 MPa), comprimento de onda 297 nm. Exemplo 598.0: Preparação de (1S,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-1- (5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0947
[00878] (1S,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1- (5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida Exemplo 598.0. O composto do título foi o terceiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas no Exemplo 596.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 2H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,59-6,62 (m, 2H), 4,78 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,79 (m obscurecido, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 575,9 (M+H)+. Condições de separação preparativa: coluna CC4 de 250 x 30 mm usando 88 g/min de CO2 e 42 g/min de MeOH (puro), co-solvente 35% a 130 g/min. Temperatura 39°C, pressão de 100 bar (10 MPa), comprimento de onda 297 nm. Exemplo 599.0: Preparação de (1S,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-1- (5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0948
[00879] (1S,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1- (5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida Exemplo 599.0. O composto do título foi o quarto pico a eluir por SFC usando as condições descritas no Exemplo 596.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 2H), 7,587,63 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 6,7 (dd, J =7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,59-6,62 (m, 2H), 4,78 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,76 (m obscurecido, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 575,9 (M+H)+. Condições de separação preparativa: coluna CC4 de 250 x 30 mm usando 88 g/min de CO2 e 42 g/min de MeOH (puro), co-solvente 35% a 130 g/min. Temperatura 39°C, pressão de 100 bar (10 MPa), comprimento de onda 297 nm. Exemplo 600.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin- 3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0949
[00880] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin- 3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 600.0. O composto do título foi preparado seguindo o Exemplo A empregando 1.0, 564.3 e hidrazida nicotínica. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C8 SB Agilent, 30 x 250 mm, 5 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. Exemplo 601.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida.
Figure img0950
[00881] A separação quiral final foi realizada usando SFC. Método de SFC preparativa: Coluna: Chiralcel OX-H (250 x 21 mm, 5 μm); Fase móvel: 60:40 (CO2: MeOH); Taxa de fluxo: 70 ml/min; 220 nm; pressão de entrada de 200 bar (20,0 MPa).
[00882] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 601.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,19 (br s, 1H), 8,62 (br s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,75 (ddd, J = 8,1, 1,2, 1,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (m obscurecido, 1H), 6,6 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,47-3,59 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,27 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 (dd, J = 7,1, 7,1 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 540,0 (M+H)+. Método de SFC preparativa: Coluna: Chiralcel OX-H (250 x 21 mm, 5 μm); Fase móvel: 60:40 (CO2: MeOH); Taxa de fluxo: 70 ml/min; pico 1. Exemplo 602.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida.
Figure img0951
[00883] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etóxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 602.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir por SFC usando as condições descritas no Exemplo 601.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,22 (br s, 1H), 8,62 (br s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 7,28 (dd obscurecido, J = 5,9, 5,9 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,47-3,59 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,14 (dd, J = 7,0, 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 540,0 (M+H)+. Método de SFC preparativa: Coluna: Chiralcel OX-H (250 x 21 mm, 5 μm); Fase móvel: 60:40 (CO2: MeOH); Taxa de fluxo: 70 ml/min. Exemplo 603.0: Preparação de (1S,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin-2- il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0952
[00884] (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-1- etoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin-2- il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 603.1. A -78°C, KHMDS (1,0 M, 5,39 ml, 5,39 mmol) foi adicionado a uma solução em 2- metiltetrahidrofurano (75 ml) contendo 1-(5-cloropirimidin- 2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2- sulfonamida (preparada seguindo o Exemplo C utilizando o aldeído apropriado e 12.0 (2,41 g, 4,90 mmol)). A mistura resultante foi agitada por 5 min a -78°C e depois trifluormetanossulfonato de etila (0,635 ml, 4,90 mmol) foi adicionado. Após 45 min de agitação, LCMS indicou que a reação estava completa. Uma solução saturada de NH4Cl foi adicionada a -78°C e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente. A reação foi então dividida com EtOAc e água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo. A reação foi purificada em sílica eluindo com um gradiente de hexanos/EtOAc (0-100%). As frações desejadas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi então dissolvido em anisol (2 ml) e DCM (10 ml) e tratado com TFA (10 ml). Após agitação em temperatura ambiente de um dia para o outro, a reação foi concentrada até a secura. O resíduo foi purificado em sílica eluindo com a MeOH em DCM em gradiente em etapas (0-20%). As frações desejadas foram então combinadas e concentradas sob vácuo. MS-ESI (positivo) m/z: 280,1 (M+H)+.
Figure img0953
Figure img0954
[00885] (1S,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2- il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 603.0. Seguindo o Exemplo A empregando 1.0, 603.1 e hidrazida nicotínica foi fornecido o produto desejado. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C8 SB Agilent, 30 x 250 mm, 5 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. Exemplo 604.0: Preparação de (1S,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0955
[00886] A separação quiral final foi realizada usando SFC. Três estágios de métodos de purificação por SFC: Estágio 1: AS (10 μm); CO2 85%/MeOH 15%; 70 ml/min; 220 nm. Estágio 2: AD-H; MeOH 25%/CO2 75%; 70 ml/min; 220 nm. Estágio 3: OX- H; MeOH 40%/CO2 60%; 70 ml/min; 220 nm.
[00887] (1S,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin- 2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida Exemplo 604.0. O composto do título foi o primeiro pico (estágio 1) a eluir por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,17 (br s, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,62 (dd obscurecido, J = 5,8, 1,9 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,73 (ddd, J = 8,1, 1,9, 1,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m obscurecido, 1H), 6,60 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2H), 5,0 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,78 (m obscurecido, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,45-3,56 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,14 (dd, J = 7,0, 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 560,9 (M+H)+. Três estágios de métodos de purificação por SFC: Estágio 1: AS (10 μm); CO2 85%\MeOH 15%; 70 ml/min; 220 nm. Estágio 2: AD-H; MeOH 25%/CO2 75%; 70 ml/min; 220 nm. Estágio 3: OX-H; MeOH 40%/CO2 60%; 70 ml/min; 220 nm. Exemplo 605.0: Preparação de (1R,2S)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0956
[00888] (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etóxi-2-propanossulfonamida, Exemplo 605.0. O composto do título foi o segundo pico (estágio 3) a eluir por SFC usando as condições descritas no Exemplo 604.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,16 (br s 1H), 8,70 (s, 2H), 8,62 (br s, 2H), 7,75 (ddd, J = 8,1, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 7,28 (m obscurecido, 1H), 6,61 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H), 5,0 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,78 (m obscurecido, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,46-3,51 (m, 2H), 1,44 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 (dd, J = 7,0, 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 560,9 (M+H)+. Três estágios de métodos de purificação por SFC: Estágio 1: AS (10 μm); CO2 85%\MeOH 15%; 70 ml/min; 220 nm. Estágio 2: AD-H; MeOH 25%/CO2 75%; 70 ml/min; 220 nm. Estágio 3: OX-H; MeOH 40%/CO2 60%; 70 ml/min; 220 nm. Exemplo 606.0: Preparação de (1S,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0957
[00889] (1S,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin- 2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida Exemplo 606.0. O composto do título foi o primeiro pico (estágio 2) a eluir por SFC usando as condições descritas no Exemplo 604.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,78 (br s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,62 (br s, 2H), 7,73 (ddd, J = 7,9, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 7,3 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (m obscurecido, 1H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-
Figure img0958
[00890] (1S,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin- 2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida Exemplo 607.0. O composto do título foi o segundo pico (estágio 2) a eluir por SFC usando as condições descritas no Exemplo 604.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,78 (br s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,62 (br s, 2H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 7,28 (m obscurecido, 1H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (m obscurecido, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,51-3,56 (m, 1H), 3,38-3,44 (m, 1H), 1,38 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (dd, J = 7,0, 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 560,9 (M+H)+. Três estágios de métodos de purificação por SFC: Estágio 1: AS (10 μm); CO2 85%\MeOH 15%; 70 ml/min; 220 nm. Estágio 2: AD-H; MeOH 25%/CO2 75%; 70 ml/min; 220 nm. Estágio 3: OX-H; MeOH 40%/CO2 60%; 70 ml/min; 220 nm. Exemplo 608.0: Preparação de (1S,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida e (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida e (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img0959
[00891] (1S,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 608.0. Seguindo o Exemplo B empregando 2.0 e 603.1 foi fornecido o produto desejado. O resíduo foi purificado em sílica gel eluindo com (DCM/MeOH 0-20%). O material foi ainda purificado por meio de HPLC de fase reversa (coluna C8 SB Agilent, 30 x 250 mm, 5 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. Exemplo 609.0: Preparação de (1S,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0960
[00892] A separação quiral final foi realizada usando SFC. Três estágios de purificação por SFC: Estágio 1, Método de SFC preparativa com coluna aquiral: Coluna: Piridina (250 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 89:11 (A:B), A: CO2 líquido, B: MeOH, Taxa de fluxo: 70 ml/min, Temp. do forno/coluna: 40°C, Pressão de saída: 100 bar (10 MPa). Estágio 2, SFC preparativa em coluna quiral; Coluna: AD-H Chiralpak (250 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 76:24 (A:B), A: CO2 líquido, B: EtOH, Taxa de fluxo: 70 ml/min, Temp. do forno/coluna: 40°C, Pressão de saída: 100 bar (10 MPa). Estágio 3; SFC preparativa com coluna quiral; Coluna: Chiralcel OX-H (250 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 65:35 (A:B), A: CO2 líquido, B: MeOH, Taxa de fluxo: 70 ml/min, Temp. do forno/coluna: 40°C, Pressão de saída: 100 bar (10 MPa).
[00893] (1S,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida. Exemplo 609.0. O composto do título foi purificado por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,20 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,44 (br s, 1H), 8,32 (br s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 4,99 (d, J =5,9 Hz, 1H), 3,77 (m obscurecido, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,45-3,56 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,43 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 (dd, J = 7,0, 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 574,1 (M+H)+. Exemplo 610.0: Preparação de (1R,2S)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-2- propanossulfonamida.
Figure img0961
[00894] (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-2-propanossulfonamida Exemplo 610.0. O composto do título foi purificado por SFC usando as condições descritas no Exemplo 609.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,19 (br s, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 4,99 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,77 (m obscurecido, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,45-3,556 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,14 (dd, J = 7,0, 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 574,1 (M+H)+. Exemplo 611.0: Preparação de (1S,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0962
[00895] (1S,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida Exemplo 611.0. O composto do título foi purificado por SFC usando as condições descritas no Exemplo 609.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,78 (br s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,44 (br s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (m obscurecido, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (m obscurecido, 1H), 3,38-3,44 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS- ESI (positivo) m/z: 574,2 (M+H)+. Exemplo 612.0: Preparação de (1S,2S)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida.
Figure img0963
Figure img0964
[00896] (1S,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etoxipropano-2-sulfonamida Exemplo 612.0. O composto do título foi purificado por SFC usando as condições descritas no Exemplo 609.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,82 (br s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,44 (br s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (m obscurecido, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,52 (m obscurecido, 1H), 3,39 -3,43 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,36 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (dd, J = 7,0, 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 574,1 (M+H)+. Exemplo 613.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img0965
[00897] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 613.0. Seguindo o Exemplo A empregando 1.0, 567.2 (os diastereômeros sin principais foram usados) e hidrazida nicotínica foi fornecido o produto protegido por TBS desejado. A remoção do grupo de proteção de TBS foi realizada da seguinte forma. A 23°C, TBAF (3 equivalentes) foram adicionados a uma solução de THF (0,5 M) contendo o álcool protegido por TBS correspondente (1 equivalente). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 23°C. O material foi então concentrado e purificado por meio de HPLC de fase reversa (coluna C8 SB Agilent, 30 x 250 mm, 5 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. Exemplo 614.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0966
[00898] A separação quiral final foi realizada usando SFC. Método de SFC: MeOH 25%, AD-H (250 x 20 mm i.d.), 70 ml/min, 179 bar (17,9 MPa), 270 nm.
[00899] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 614.0. O composto do título foi o primeiro pico a eluir por SFC usando as condições descritas acima. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,13 (br s, 1H), 8,72 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (m obscurecido, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 512,2 (M+H)+. Método de SFC: MeOH 25%, AD-H (250 x 20 mm i.d.), 70 ml/min, 179 bar (17,9 MPa), 270 nm. Exemplo 615.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida.
Figure img0967
[00900] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida Exemplo 615.0. O composto do título foi o segundo pico a eluir por SFC usando as condições descritas no Exemplo 614.0. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,14 (br s, 1H), 8,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,72-8,74 (m, 1H), 8,70 (br s, 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J =8.3, 1H), 6,67 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (m obscurecido, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 512,2 (M+H)+. Método de SFC: MeOH 25%, AD-H (250 x 20 mm i.d.), 70 ml/min, 179 bar (17,9 MPa), 270 nm. Exemplo 616.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0968
[00901] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 616.0. A um frasco contendo (1R,2S)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida (0,188 g, 0,81 mmol), 3-(5-bromo- 4-(2,6-dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (0,352 g, 0,98 mmol), iodeto de cobre (I) (0,076 g, 0,40 mmol), carbonato de césio (0,620 g, 1,90 mmol) e trans-N,N’-dimetil- 1,2-ciclohexanodiamina (0,244 ml, 1,55 mmol) foi adicionado 1,4-dioxano anidro desgaseificado (1,63 ml). Argônio foi borbulhado através da solução da reação. Após 15 min, a solução heterogênea azul escura foi aquecida em uma placa de agitação pré-aquecida a 80°C. Após 17 h, LCMS mostra que a reação estava completa. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e depois uma solução aquosa de tiossulfato de sódio foi cuidadosamente adicionada à mistura. Após extração três vezes com DCM, as camadas orgânicas foram combinadas e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob vácuo. A reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa (coluna C18 Gemini Phenomenex, 30 x 250 mm, 10 μm, gradiente de água/ACN 10-95% ao longo de 25 min, com TFA 0,1%, taxa de fluxo 50 ml/min). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas para gerar produto puro. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 8,66 (dd, J =5,0, 1,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J =2,2, 0,7 Hz, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 3,84-3,89 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS-ESI (positivo) m/z: 511,9 (M+H)+. Exemplo 617.0: Preparação de (1R,2R)-1-isopropoxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1- isopropoxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img0969
[00902] (1R,2R)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-1,2- diol e (1S,2S)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-1,2-diol. A uma solução de (E)-5-metil-2-(prop-1-en-1-il)pirimidina (5,68 g, 42,3 mmol) e 4-metilmorfolino-4-óxido (7,44 g, 63,5 mmol) em acetona (60 ml) e água (6 ml) foi adicionado tetróxido de ósmio (4% do peso, em água, 0,673 ml, 0,110 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente sob N2 por 19 h. A mistura de reação foi então passada através de um cartucho Varian Chem-Elut para remover água e concentrada sob vácuo. Água ainda estava presente, o resíduo foi dissolvido em DCM, seco (Na2SO4), e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (coluna Ultra Biotage de 100 g, MeOH 0-10%/DCM) para gerar o composto do título 617.1 (5,1 g, 30,3 mmol, 71,6% de rendimento) como um sólido castanho. LCMS-ESI (POS.) m/z: 169,1 (M+H)+.
Figure img0970
[00903] 5-metil-2-(2R,3R)-3-metiloxiran-2-il)pirimidina e 5-metil-2-(2S,3S)-3-metiloxiran-2-il)pirimidina. A uma solução de 617.1 (5,1 g, 30,3 mmol) e DCM (100 ml) com um banho-maria em temperatura ambiente para resfriamento, foi adicionado 1,1,1-trimetoxietano (7,72 ml, 60,6 mmol), seguido por clorotrimetilsilano (7,70 ml, 60,6 mmol) gota a gota ao longo de 10 min. Após 6,5 h, mais 1,1,1- trimetoxietano (5 ml) e clorotrimetilsilano (5 ml) foram adicionados. A reação foi agitada por mais 17 h e LCMS mostrou aproximadamente 78% de conversão. A reação foi tratada com mais 1,1,1-trimetoxietano (3 ml) e clorotrimetilsilano (3 ml) e agitada por mais 24 h. A reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi recolhido em MeOH (80 ml) e tratado com carbonato de potássio (8,38 g, 60,6 mmol). Após agitação por 2 h, os sólidos formados foram retirados por filtração e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (coluna Ultra Biotage de 100 g, EtOAc 0-100%/hexanos) para gerar 617.2 (3,35 g, 22,3 mmol, 74% de rendimento) como um óleo amarelo claro, transparente. LCMS-ESI (POS.) m/z: 151,2 (M+H)+.
Figure img0971
[00904] (1R,2S)-1-isopropoxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propan-2-ol e (1S,2R)-1-isopropoxi-1-(5-metilpirimidin- 2-il)propan-2-ol. A um frasco contendo uma solução de 617.2 (128 mg, 0,85 mmol) em DCM/iPrOH (1/1, 2 ml) a 0°C sob N2 foi adicionado BF^O'Et?. (0,054 ml, 0,43 mmol). Após agitação por 45 min a 0°C, a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e depois aquecida até 40°C com agitação por 18 h. LCMS mostra conversão completa até aproximadamente uma proporção 3:2 de produtos que correspondem à massa de produtos desejados com o pico mais polar, principal, o produto 1-isopropóxi desejado, como mostrado. Foi permitido que a reação resfriasse até a temperatura ambiente, e ela foi concentrada sob vácuo e carregada sobre um plugue de sílica gel com DCM, e purificada por cromatografia instantânea (coluna Ultra Biotage de 50 g, EtOAc:EtOH 5-80% 3:1/hexano). O produto mais polar, principal, 617.3 (83 mg, 0,40 mmol, 46% de rendimento) foi isolado como um sólido branco pegajoso. LCMS-ESI (POS.) m/z: 211,1 (M+H)+.
Figure img0972
[00905] 2-(((1R,2R)-1-isopropoxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propan-2-il)tio)benzo[d]tiazol e 2-(((1S,2S)-1- isopropoxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2- il)tio)benzo[d]tiazol. A um frasco contendo trifenilfosfino (160 mg, 0,61 mmol) em tolueno (0,8 ml) sob N2 a 0°C foi adicionado azodicarboxilato de dietila (solução em tolueno a 40% do peso, 270 μl, 0,59 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 min e depois 617.3 (83 mg, 0,40 mmol) em tolueno (0,8 ml) foi adicionado e a reação foi agitada por mais 10 min. Benzo[d]tiazol-2-tiol (99 mg, 0,59 mmol) foi adicionado, e foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente com agitação por 16 h. A reação foi carregada diretamente sobre um plugue de sílica gel e purificada por cromatografia instantânea em coluna (Ultra Biotage de 50 g, EtOAc:hexanos 0-35%) para gerar 617.4 (87 mg, 0,242 mmol, 61% de rendimento) como um óleo incolor, transparente. LCMS-ESI (POS.) m/z: 360,2 (M+H)+.
Figure img0973
[00906] 2-(((1R,2R)-1-isopropoxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]tiazol e 2-(((1S,2S)-1- isopropoxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2- il)sulfonil)benzo[d]tiazol. Uma solução de 617.4 (1,1 g, 3,1 mmol) em DCM (9,5 ml) a 0°C foi tratada com ácido 3- cloroperoxibenzóico (77% máx., 1,54 g, 6,9 mmol). A mistura de reação foi então agitada a 0°C por 1 h antes da remoção do banho gelado. Após agitação em temperatura ambiente por 18 h, a reação foi extinta com uma solução de bissulfito de sódio aquoso saturado (12 ml) e uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml), e depois a mistura de reação foi agitada por 10 min. O produto da reação foi então extraído com EtOAc (2 x 40 ml) e as camadas orgânicas combinadas, lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (10 ml), salmoura (10 ml), secas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo para gerar um sólido branco pegajoso. A purificação por cromatografia instantânea (Ultra Biotage de 100 g, EtOAc:EtOH 0-100% 3:1/hexano) gerou 617.5 (0,81 g, 2,1 mmol, 68% de rendimento) como uma espuma branca. LCMS-ESI (POS.) M/Z: 392,2 (M+H)+.
Figure img0974
[00907] (1R,2R) -1-isopropoxi-1- (5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-isopropoxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- isopropoxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-isopropoxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida. Uma solução de 2-(((1R,2R)-1-isopropoxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]tiazol e 2-(((1S,2S)-1-isopropoxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2- il)sulfonil)benzo[d]tiazol (0,85 g, 2,17 mmol) em MeOH (7,2 ml) a 0°C foi tratada com carbonato de potássio (0,6 g, 4,34 mmol). A mistura de reação foi então agitada a 0°C sob N2 e foi então foi permitido que se aquecesse lentamente até a temperatura ambiente de um dia para o outro com agitação. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi suspenso em água (15 ml), seguido por adição de ácido (aminooxi)sulfônico (0,491 g, 4,34 mmol) e acetato de potássio (0,213 g, 2,17 mmol). A mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente por 2 h. LC/MS indicou formação do produto desejado como dois picos com proporção de 1:1. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (coluna Ultra Biotage de 50 g, MeOH 2-6% em DCM) para fornecer 617.0 (0,53 g, 1,93 mmol, 89% de rendimento) como um óleo incolor. RNM mostrou o produto desejado, mas com epimerização completa. LCMS-ESI (POS.) m/z: 274,2 (M+H)+.
[00908] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 205.0 usando o material de partida conhecido como descrito.
Figure img0975
Figure img0976
Figure img0977
Figure img0978
[00909] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito.
Figure img0979
Figure img0980
Exemplo 622.0: Preparação de (2R,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida.
Figure img0981
[00910] (2R,3S) -N- (4-(2,6-dimetoxifenil) -5- (5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida, Exemplo 622.0. Um frasco contendo (2R,3S)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida (346 mg, 1,51 mmol), 3-(5-bromo-4-(2,6- dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridina (749 mg, 2,00 mmol), triflato de cobre (II) (289 mg, 0,80 mmol), trans-N,N’-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0,48 ml, 3,04 mmol) e carbonato de potássio (540 mg, 3,91 mmol) foi desgaseificado e depois preenchido com nitrogênio. 1,4- Dioxano anidro (3,0 ml) foi adicionado à mistura e a solução heterogênea azul escura foi então aquecida em uma placa de agitação pré-aquecida a 80°C e monitorada com LC-MS. Após 21 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e depois diluída com água. Uma solução aquosa de 1 N HCl foi cuidadosamente adicionada à solução homogênea azul escura para ajustar o pH até um pH de aproximadamente 7. Após extração quatro vezes com DCM, as camadas orgânicas foram combinadas e depois lavadas uma vez com 1 M de tiossulfato de sódio aquoso. Após secagem da camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtração, e concentração sob vácuo, o resíduo verde azulado foi carregado sobre uma coluna de sílica gel (EtOAc:EtOH 0-70% 3:1 em heptanos) para gerar um sólido branco. O sólido foi recristalizado de EtOH para gerar (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano- 2-sulfonamida (306 mg). 1H-RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13,36 (s, 1H), 8,62 - 8,56 (m, 2H), 8,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 0,9, 2,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 6,87 - 6,78 (m, 2H), 3,71 - 3,63 (m, 7H), 3,63 - 3,57 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,24 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (positivo) m/z: 524,3 (M+H)+. Exemplo 623.0: Preparação de (1R,2S)-1-(2-ciano-4- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida e (1S,2R)-1-(2-ciano-4-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida ou (1S,2S)-1- (2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida e (1R,2R)-1-(2-ciano-4-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
Figure img0982
[00911] (1R,2R)-1-(2-bromo-4-fluorfenil)-1-hidróxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1- (2-bromo-4-fluorfenil)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(2-bromo-4- fluorfenil)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2- sulfonamida e (1S,2S)-1-(2-bromo-4-fluorfenil)-1-hidróxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida, Exemplo 623.1. N,N-bis(4-metoxibenzil)etanossulfonamida (14,3 g, 40,9 mmol) foi azeotropada com tolueno. THF (160 ml) foi adicionado, e a mistura foi resfriada até -78°C. n-Butillítio (2,5 M em hexanos, 18,01 ml, 45,0 mmol) foi injetado gota a gota, e a mistura foi agitada por 15 min. Uma solução de 2- bromo-4-fluorbenzaldeído (de Oakwood Products, Inc., 9,97 g, 49,1 mmol) em THF (40,0 ml) foi injetada gota a gota ao longo de um período de 15 min. A mistura foi mantida a -78°C por 30 min e depois o banho de resfriamento foi removido e a agitação foi continuada por 1 h. A mistura de reação foi resfriada novamente até -78°C e extinta com uma solução saturada de NH4Cl (200 ml) e armazenada a -18°C de um dia para o outro. DCM (200 ml) foi adicionado e as camadas foram separadas. A mistura foi ainda extraída com DCM (3 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação em uma coluna de sílica gel de 330 g, gradiente eluindo com EtOAc 0-100%/hexanos, forneceu 623.1 1-(2-bromo-4-fluorfenil)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida (19,6 g, 35,5 mmol, 87% de rendimento) como um sólido branco. LCMS- ESI (POS.) M/Z: 574,0 (M+Na)+.
Figure img0983
[00912] (1R,2S)-1-(2-bromo-4-fluorfenil)-1-metóxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(2- bromo-4-fluorfenil)-1-metóxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(2-bromo-4- fluorfenil)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-1-(2-bromo-4-fluorfenil)-1-metóxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida, Exemplo 623.2. A um frasco de fundo redondo de 500 ml foi adicionado 623.1 (5,06 g, 9,16 mmol) em 2-metiltetrahidrofurano (50 ml). Bis(trimetilsilil)amida de potássio em THF (1,0 M, 10,08 ml, 10,08 mmol) foi injetada gota a gota sob N2 a -78°C com agitação. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 15 min. Iodometano (estabilizado, 0,626 ml, 10,08 mmol) foi então adicionado gota a gota sob N2 a -78°C com agitação. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 15 min e depois o banho de gelo seco-acetona foi removido. A reação foi agitada em temperatura ambiente e foi monitorada por LCMS. Após 2,5 h, a reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (50 ml) e diluída com água (100 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o material inicial como um sólido amarelo claro. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (330 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-30% em DCM, para fornecer 623.2 1-(2-bromo-4- fluorfenil)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2- sulfonamida (4,75 g, 8,39 mmol, 92% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 588,0 (M+Na)+.
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[00913] (1R,2R)-1-(2-ciano-4-fluorfenil)-1-metóxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(2- ciano-4-fluorfenil)-1-metóxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(2-ciano-4- fluorfenil)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2- sulfonamida e (1S,2S)-1-(2-ciano-4-fluorfenil)-1-metóxi- N,N-bis(4-metoxibenzil) propano-2-sulfonamida, Exemplo 623.3. Um frasco com septos de 60 ml foi carregado com 623.2 (1,5 g, 2,65 mmol), cianeto de zinco (0,466 g, 3,97 mmol) e DMA (17 ml). A mistura foi desgaseificada com N2. Tetrakis(trifenilfosfino)paládio (0,61 g, 0,53 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada novamente. A mistura de reação foi então aquecida sob nitrogênio a 100°C por 19 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e depois ela foi diluída com água (150 ml) e EtOAc (150 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (3 x 150 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel (40 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0-100% em hexanos para fornecer 623.3; 1-(2-ciano-4-fluorfenil)-1-metóxi-N,N- bis(4-metoxibenzil) propano-2-sulfonamida (1,35 g, 2,63 mmol, 99% de rendimento) como uma goma amarela pálida. LCMS- ESI (POS.) m/z: 535,2 (M+Na)+.
Figure img0985
[00914] (1R,2R)-1-(2-ciano-4-fluorfenil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(2-ciano-4- fluorfenil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(2- ciano-4-fluorfenil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(2-ciano-4-fluorfenil)-1-metoxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 623.4. Exemplo 623.3 (1,35 g, 2,63 mmol) foi tratado com anisol (anidro, 1,15 ml, 10,53 mmol) e TFA (9,78 ml, 132 mmol) em temperatura ambiente e monitorado por LCMS. Após 4 h, a reação foi concentrada sob vácuo. A mistura foi absorvida sobre um plugue de sílica gel e purificada por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (40 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0100% em hexano, para fornecer 623.4 (0,68 g, 2,49 mmol, 95% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 295,1 (M+Na)+.
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[00915] (1R,2S)-1-(2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida e (1S,2R)-1-(2-ciano-4- fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1R,2R)-1-(2-ciano-4-fluorfenil)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida e (1S,2S)-1- (2-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil- 3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida, Exemplo 623.0. Uma mistura de 623.4 1- (2-ciano-4-fluorfenil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida (110 mg, 0,405 mmol) e 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoxifenil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-5-metilpiridina (152 mg, 0,405 mmol) foi azeotropada com tolueno em um frasco de 40 ml em um evaporador rotatório a 50°C. À mistura foram adicionados 1,4-dioxano (2,03 ml), carbonato de césio (330 mg, 1,01 mmol) e (1R,2R)-(-)-N,N''-dimetilciclohexano-1,2-diamina (128 μl, 0,81 mmol). A reação foi desgaseificada com argônio. À mistura foi adicionado iodeto de cobre (I) (77 mg, 0,401 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C de um dia para o outro. A reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (15 ml) e extraída com DCM (3 x 15 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (12 g), eluindo com um gradiente de MeOH 0100% em DCM, para fornecer o produto inicial. A mistura de diastereômeros foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa usando um Capcell Pak C18 (UG120 5 μm, 30 x 250 mm) , TFA 0,1% em CH3CN/H2O, gradiente de 5-95% ao longo de 35 min para fornecer um par de diastereômeros separados 623.0 como um sólido esbranquiçado (43 mg, sal de TFA). 1H-RNM (400 MHz, CD3CN) δ 1,38 - 1,55 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,67 - 3,88 (m, 7H), 4,31 (d, J = 4,11 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,00, 2,74 Hz, 1H), 7,25 (td, J = 8,51, 2,74 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,41, 5,48 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,61 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,45 (br. s., 1H), 8,55 (br. s., 1H). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 567,2 (M+H)+.
[00916] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo B usando o material de partida conhecido como descrito. <DRAW-CODE>>
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[00917] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito.
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Exemplo 631.0: Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-N-metil-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida ou (2S,3R,Z)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-1-metil-3-(5- metilpiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ilidene)-3-(5- metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida.
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[00918] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-metil-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida ou (2S,3R,Z)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ilidene)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida, Exemplo 631.0. A um frasco contendo (2S,3R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida (0,054 g, 0,103 mmol) em DMF (0,26 ml) foi adicionado iodeto de metila (6,4 μl, 0,103 mmol), seguido por carbonato de césio (0,037 g, 0,113 mmol). A mistura foi agitada a 23°C por 1 h e monitorada com LC-MS. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi carregado sobre uma coluna de sílica gel e purificado (0-100% de (EtOAc/EtOH (3/1) em hexano)) para gerar 631.0 como um sólido branco (0,019 g, 0,034 mmol, 33% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, CD2Cl2) δ 1,06 (d, J = 6,89 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 7,05 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,55 - 3,68 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,62 - 6,68 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8,53 Hz, 1H), 7,60 - 7,64 (m, 1H), 8,34 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,48 (s, 2H). LCMS-ESI (positivo) m/z: 538,2 (M+H)+.
[00919] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito.
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[00920] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 741.0 usando o material de partida conhecido como descrito.
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[00921] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito.
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Figure img1019
Exemplo 642.0: Preparação de (1R,2S)-1-(5-bromo-6- metilpiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida.
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[00922] Composto de (1R,2R)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2- il)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5- bromo-6-metilpiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(5-bromo-6- metilpiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida, Exemplo 642.1. A uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil)etanossulfonamida (3,39 g, 9,70 mmol) em THF (24 ml) foi adicionado gota a gota, n- butillítio (1,6 M em hexanos, 6,36 ml, 10,18 mmol) a -78°C. A mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, e uma solução de 3-bromo-2-metil-piridina-6- carbaldeído (2,0 g, 9,70 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 24 horas. A mistura foi então extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl (50 ml) e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (80 ml x 3). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados, e o resíduo foi purificado por CombiFlash Isco em uma coluna de sílica gel de 120 g usando gradiente de EtOAc 0-100% em heptano como o eluente para gerar o Exemplo 642.1 (2,87 g). LCMS (positivo) m/z: 550,0 (M+H)+.
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[00923] Composto de (1R,2S)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2- il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5-bromo-6- metilpiridin-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 642.2. A uma mistura do Exemplo 642.1 (2,77 g, 5,04 mmol) e anisol 99% (5,48 ml, 50,4 mmol) foi lentamente adicionado TFA (14,98 ml, 202 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por CombiFlash Isco em uma coluna de sílica gel GraceResolv de 220 g usando gradiente de EtOAc 0-100% em heptano como o eluente para gerar o Exemplo 642.2 (853 mg). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,76 (br s, 2H), 5,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,04 (br s, 1H), 3,55-3,61 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,22 (d, J =7,3 Hz, 3H). LCMS-ESI (positivo) m/z: 310,0 (M+H)+.
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[00924] Composto de (1R,2R)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2- il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(5-bromo-6- metilpiridin-2-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 642.3. Eluição adicional usando as condições descritas no Exemplo 642.2 liberou o Exemplo 642.3 (497 mg). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,51 (br s, 3H), 4,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,25 (d, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (positivo) m/z: 310,0 (M+H)+.
[00925] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito. 1H) , 6,69 (t, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 5,69 (br s, 1H), 3,86-3,92 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS-ESI (positivo) m/z: 590,1 (M+H) + .
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Exemplo 643.0: Preparação de (1R,2S)-1-(5-bromo-6- metilpiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida.
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[00926] 2-(3,4-Diidro-2H-piran-6-il)-5-metilpirimidina, Exemplo 643.1. Uma mistura de 2-cloro-5-metilpirimidina (1,2 g, 9,33 mmol), éster pinacólico de ácido 3,4-diidro-2h- piran-6-borônico (2,94 ml, 14,0 mmol), triciclohexilfosfino (0,524 g, 1,87 mmol) e tris-(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (0,855 g, 0,93 mmol) em um frasco foi desgaseificada e preenchida com argônio. A essa mistura foram adicionados 1,4-dioxano (16 ml) e fosfato de potássio tribásico (6,45 g, 28,0 mmol) em água (2,0 ml). Um jato de argônio foi borbulhado através da mistura resultante por mais 5 minutos, e a mistura foi agitada a 100°C sob um balão de argônio por 24 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada, e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob vácuo, e o resíduo foi purificado por CombiFlash Isco em uma coluna de sílica gel RediSep de 80 g usando gradiente de EtOAc 0-100% em heptano como o eluente para gerar o Exemplo 643.1 (1,62 g). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 2H), 6,26 (t, J = 4,1, 4,1 Hz, 1H), 4,21-4,24 (m, 2H), 2,20-2,26 (m obscurecido, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,9 (dd, J = 5,6, 4,8 Hz, 2H). LCMS (positivo) m/z: 177,1 (M+H)+.
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[00927] (2R,3R)-2-(5-metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H- piran-3-sulfônico ácido e (2R,3S)-2-(5-metilpirimidin-2- il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfônico ácido e (2S,3R)-2-(5- metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfônico ácido e (2S,3S)-2-(5-metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3- sulfônico ácido, Exemplo 643.2. A uma solução do Exemplo 643.1 (1,62 g, 9,19 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada uma solução de bissulfito de sódio (7,55 g, 27,6 mmol) em 5 ml de água em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada sob um balão de argônio a 80°C por 48 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado água (30 ml) e a mistura foi ajustada até o pH = aproximadamente 2. A mistura foi então extraída com DCM. A solução aquosa foi liofilizada para gerar um sólido branco. O sólido foi triturado com EtOH. A suspensão resultante foi filtrada através de uma almofada de agente de filtro da marca Celite® e lavada com EtOH várias vezes. O filtrado foi concentrado para gerar o Exemplo 643.2 (2,48 g). LCMS (positivo) m/z: 259,0 (M=H)+.
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[00928] (2R,3R)-N-(4-metoxibenzil)-2-(5-metilpirimidin- 2-il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamida e (2R,3S)-N-(4- metoxibenzil)-2-(5-metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran- 3-sulfonamida e (2S,3R)-N-(4-metoxibenzil)-2-(5- metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamida e (2S,3S)-N-(4-metoxibenzil)-2-(5-metilpirimidin-2- il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamida Exemplo 643.3). A uma suspensão agitada do Exemplo 643.2 (1,39 g, 5,38 mmol) em DCM (27 ml) foi adicionado gota a gota cloreto de oxalila (1,433 ml, 16,14 mmol) em temperatura ambiente, seguido por adição gota a gota de DMF (5 gotas). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente e monitorada por LCMS. Após o término, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi azeotropado com tolueno e seco sob vácuo de um dia para o outro. DCM (26 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi resfriada até 0°C. A seguir, 4-metoxibenzilamina (2,095 ml, 16,14 mmol) foi adicionada gota a gota, seguida por TEA (3,74 ml, 26,9 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente e monitorada por LCMS. Após o término, a mistura foi concentrada e carregada diretamente em um cartucho de sílica e depois purificada por CombiFlash Isco em uma coluna de sílica gel RediSep de 40 g usando gradiente de EtOAc 0-100% em heptano como o eluente para gerar o Exemplo 643.3. LCMS (positivo) m/z: 378,0 (M+H)+.
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[00929] (2R,3R)-2-(5-metilpirimidin-2-il)tetrahidro- 2H-piran-3-sulfonamida e (2R,3S)-2-(5-metilpirimidin-2- il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamida e (2S,3R)-2-(5- metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamida e (2S,3S)-2-(5-metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3- sulfonamida, Exemplo 643.4). A uma solução do Exemplo 643.3 (0,449 g, 1,19 mmol) em DCM (6 ml) foram adicionados anisol (0,650 ml, 5,95 mmol) e TFA (1,83 ml, 23,8 mmol) respectivamente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente e monitorada por LCMS. Após o término, a mistura foi concentrada e o resíduo foi carregado diretamente em sílica e depois purificado por CombiFlash Isco em uma coluna de sílica gel RediSep Gold de 24 g usando gradiente de MeOH 0-5% em DCM como o eluente para gerar o Exemplo 643.4 (244 mg). LCMS (positivo) m/z: 258,0 (M+H)+.
[00930] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo B usando o material de partida conhecido como descrito.
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Exemplo 647.0. Preparação de (2S,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butano-2-sulfonamida e (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butano-2- sulfonamida e (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H- pirazol-1-il)butano-2-sulfonamida e (2R,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butano-2-sulfonamida.
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[00931] (2R,3R)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol e (2R,3S)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol e (2S,3R)-3- (4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol e (2S,3S)-3-(4-metil- 1H-pirazol-1-il)butan-2-ol, Exemplo 647.1. A uma mistura agitada de 4-metilpirazol (0,250 ml, 3,04 mmol) e 2,3- dimetiloxirano (0,44 g, 6,1 mmol) em DMF (3,0 ml) em um frasco Chem Glass de 15 x 45 mm com uma tampa de pressão vermelha foi adicionado carbonato de césio (1,49 g, 4,57 mmol) em porções. A mistura foi tampada e agitada a 80°C por 24 horas. A mistura foi então carregada diretamente em um cartucho de sílica e purificada por CombiFlash Isco em uma coluna de sílica gel RediSep de 24 g usando gradiente de MeOH 0-10% em DCM como o eluente para gerar o Exemplo 647.1 (470 mg). LCMS (positivo) m/z: 155,2 (M+H)+.
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[00932] 2-(((2R,3R)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2- il)tio)benzo[d]tiazol e 2-(((2R,3S)-3-(4-metil-1H-pirazol- 1-il)butan-2-il)tio)benzo[d]tiazol e 2-(((2S,3R)-3-(4- metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)tio)benzo[d]tiazol e 2- (((2S,3S)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2- il)tio)benzo[d]tiazol, Exemplo 647.2. A uma solução agitada de trifenilfosfino (1,2 g, 4,57 mmol) em tolueno (15 ml) sob N2 a 0°C foi adicionado azodicarboxilato de dietila (40% em tolueno, 1,39 ml, 3,05 mmol). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos e Exemplo 647.1 (0,470 g, 3,05 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por mais 10 minutos e 2-mercaptobenzotiazol (0,538 ml, 4,57 mmol) em tolueno (5,0 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 24 horas. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi carregado diretamente em um cartucho de sílica, purificado por CombiFlash Isco em uma coluna de sílica gel de 40 g usando um gradiente de EtOAc 0-100% em heptano como o eluente para gerar o Exemplo 647.2 (1,06 g). LCMS (positivo) m/z: 304,0 (M+H)+.
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[00933] 2-(((2R,3R)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2- il)sulfonil)benzo[d]tiazol e 2-(((2R,3S)-3-(4-metil-1H- pirazol-1-il)butan-2-il)sulfonil)benzo[d]tiazol e 2- (((2S,3R)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2- il)sulfonil)benzo[d]tiazol e 2-(((2S,3S)-3-(4-metil-1H- pirazol-1-il)butan-2-il)sulfonil)benzo[d]tiazol, Exemplo 647.3. A uma solução do Exemplo 647.2 (1,06 g, 2,1 mmol) em DCM (11 ml) foi adicionado mCPBA (0,939 g, 4,19 mmol) lentamente a 0°C. A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente e monitorada por LCMS. Após o término, tiossulfato de sódio (3,31 g, 21,0 mmol) foi adicionado lentamente em porções para extinguir a reação, e a mistura foi então agitada em temperatura ambiente por mais 30 minutos. O produto resultante foi carregado diretamente em um cartucho de sílica e purificado por CombiFlash Isco em uma coluna de sílica gel RediSep de 40 g usando um gradiente de EtOAc 0-100% em hexano como o eluente para gerar o Exemplo 647.3 (638 mg). LCMS (positivo) m/z: 336,2 (M+H)+.
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Figure img1043
[00934] (2R,3R)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butano-2- sulfonamida e (2R,3S)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butano-2- sulfonamida e (2S,3R)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butano-2- sulfonamida e (2S,3S)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butano-2- sulfonamida, Exemplo 647.4. A uma solução agitada de 647.4 (0,638 g, 1,90 mmol) em MeOH (10 ml) foi lentamente adicionado carbonato de potássio (0,230 ml, 3,80 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 24 horas. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi seco sob vácuo. Água (9,51 ml, 1,90 mmol) foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi agitada e tratada com ácido amidoperoximonossulfúrico (0,452 g, 3,99 mmol) e acetato de potássio (0,21 g, 2,09 mmol), respectivamente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas, e depois 20 ml de aquoso saturado NaCl solução foram adicionados. A mistura resultante foi extraída com iPrOH 30%/clorofórmio (30 ml x 2) e DCM (30 ml x 2). Os extratos combinados foram secos com sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por CombiFlash Isco em uma coluna de sílica gel RediSep de 24 g usando um gradiente de MeOH 0-10% em DCM como o eluente para gerar o Exemplo 647,4, (334 mg). LCMS (positivo) m/z: 218,1 (M+H).
[00935] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo B usando o material de partida conhecido como descrito. Tabela 24
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[00936] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito.
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Exemplo 664.0. Preparação de (1R,2S,P)-N-(4-(2-etóxi- 6-metoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1R,2S,M)-N-(4-(2-etóxi-6- metoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
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[00937] (1R,2S,P) -N- (4- (2-etóxi-6-metoxifenil) -5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida e (1R,2S,M)-N- (4-(2-etóxi-6-metoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida, Exemplo 664. A purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico do Exemplo 43.0 (45 mg, proporção 1:1 de atropisômeros P e M) foi realizada para separar os dois produtos atropisoméricos. Método de SFC preparativa: Coluna: AD-H Chiralpak (150 x 21 mm, 5 μm), Fase móvel: 85:15 (A:B), A: CO2 líquido, B: EtOH, Taxa de fluxo: 70 ml/min, 220 nm, pressão de entrada de 213 bar (21,3 MPa) e forneceu dois picos de >99,5% de ee: O primeiro pico que elui (10 mg) foi o Exemplo 664.0, (1R,2S,P)-N-(4-(2- etóxi-6-metoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1R,2S,M)-N-(4-(2-etóxi-6- metoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida. 1H-RNM (400 MHz, CD3CN) δ 8,59 (s, 2H), 7,71 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,64-6,80 (m, 3H), 4,82 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,98 (dq, J = 9,7, 6,9 Hz, 1H), 3,84 (dq, J = 9,7, 7,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,48-3,60 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,20-1,30 (m, 3H), 1,07-1,13 (m, 1H), 1,02 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570,2 (M+H)+. Exemplo 665.0. Preparação de (1R,2S,P)-N-(4-(2-etóxi- 6-metoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida ou (1R,2S,M)-N-(4-(2-etóxi-6- metoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
Figure img1079
[00938] O segundo pico que elui (10 mg) foi o Exemplo 665.0, (1R,2S,M)-N-(4-(2-etóxi-6-metoxifenil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S,P)-N-(4-(2- etóxi-6-metoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida. 1H-RNM (400 MHz, CD3CN) δ 8,61 (s, 2H), 7,69-7,80 (m, 1H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,66-6,83 (m, 3H), 4,86 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,97-4,08 (m, 1H), 3,88 (dq, J = 9,7, 7,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (dq, J = 7,0, 4,3 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,24-1,29 (m, 3H), 1,07-1,11 (m, 4H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570,2 (M+H)+. Exemplo 666.0. Preparação de (1R,2S,P)-N-(4-(2- (difluormetoxi)-6-metoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida e (1R,2S,M)-N-(4-(2-(difluormetoxi)-6- metoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
Figure img1080
1-(difluormetoxi)-2-isotiocianato-3-metoxibenzeno. Exemplo 666.1.
[00939] Etapa 1: 3-metóxi-2-nitrofenol. A um frasco contendo 1-flúor-3-metóxi-2-nitrobenzeno (1,00 g, 5,84 mmol, Apollo Scientific) e 2-(metilsulfonil)etanol (0,77 g, 6,19 mmol, Aldrich) sob N2 foram adicionados DMSO (5 ml) e t- butóxido de potássio (6,19 ml, 6,19 mmol, 1,0 M em THF). A reação foi agitada sob N2 em temperatura ambiente por 20 h. Uma porção adicional de 2-(metilsulfonil)etanol (0,77 g, 6,19 mmol) e t-butóxido de potássio (6,19 ml, 6,19 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada por mais 3,5 h. A reação foi então extinta com 1 N HCl (20 ml) até pH <1, e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com 1 N NaOH (2 x 50 ml), e as camadas aquosas foram combinadas e acidificadas até pH 1 com 5 N HCl, e extraídas com EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), e concentradas para gerar o produto como um óleo laranja. A purificação por cromatografia instantânea automatizada (40 g de SiO2, EtOAc 0-100%/hexanos) gerou 3- metóxi-2-nitrofenol (0,88 g, 5,20 mmol, 89% de rendimento) como um óleo laranja escuro. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 7,42 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 170,2 (M+H)+ ; m/z: 152,2 (M-H2O)+.
[00940] Etapa 2: 1-(difluormetoxi)-3-metóxi-2- nitrobenzeno. A um frasco de fundo redondo contendo 3-metóxi- 2-nitrofenol (310 mg, 1,833 mmol) foram adicionados DMF (5 ml), carbonato de césio (1194 mg, 3,67 mmol) e 2-cloro-2,2- difluoracetato de sódio (559 mg, 3,67 mmol). A reação foi aquecida em um banho de óleo a 100°C sob N2 por 4 h. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 25 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4) e concentradas. A purificação por cromatografia instantânea automatizada (80 g de SiO2 EtOAc 0-100%/hexanos) gerou 1-(difluormetoxi)-3- metóxi-2-nitrobenzeno (398 mg, 1,82 mmol, 99% de rendimento) como um óleo laranja. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 7,43 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,01-6,87 (m, 2H), 6,55 (t, J = 72,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
[00941] Etapa 3: 2-(difluormetoxi)-6-metoxianilina. A um frasco de fundo redondo contendo 1-(difluormetoxi)-3-metóxi- 2-nitrobenzeno (398 mg, 1,816 mmol) foram adicionados pó de ferro (507 mg, 9,08 mmol) e cloreto de amônio (97 mg, 1,816 mmol). EtOH (20 ml) e H2O (2 ml) foram adicionados, e a mistura resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80°C sob N2 por 2 h. A suspensão foi filtrada e o filtrado concentrado. A purificação por cromatografia instantânea automatizada (12 g de SiO2, EtOAc:EtOH 0-40% 3:1/heptano) gerou 2-(difluormetoxi)-6-metoxianilina (260 mg, 1,38 mmol, 76% de rendimento) como um óleo incolor, transparente. 1H- RNM (300 MHz, CDCl3) δ 6,75-6,64 (m, 3H), 6,48 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 190,1 (M+H)+.
[00942] Etapa 4: 1-(difluormetoxi)-2-isotiocianato-3- metoxibenzeno. A um frasco de fundo redondo de 50 ml com 2- (difluormetoxi)-6-metoxianilina (260 mg, 1,375 mmol) em DCM (10 ml) em temperatura ambiente foi adicionada 1,1’- tiocarbonil-bis(piridin-2(1H)-ona) (319 mg, 1,38 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente sob N2 por 20 h. A mistura de reação foi então concentrada para gerar um sólido laranja como Exemplo 666.1 que foi usado sem purificação adicional.
[00943] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito.
Figure img1081
Figure img1082
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Figure img1087
Exemplo 671.0. Preparação de (2R,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida e (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida.
Figure img1088
[00944] Ácido (E)-but-2-en-2-ilborônico, Exemplo 671.1. A uma solução agitada de éster pinacólico de ácido (E)-2- buteno-2-borônico (5,0 g, 0,0274 mol) em acetona (25,0 ml) e água (25,0 ml) em temperatura ambiente, foram adicionados periodato de sódio (5,87 g, 0,027 mol) e acetato de amônio (2,11 g, 0,0274 mol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi então parcialmente concentrada sob vácuo para remover a acetona e foi diluída com MTBE (50,0 ml). As duas fases resultantes foram separadas e a camada aquosa foi extraída com MTBE (2 x 25,0 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para gerar o produto desejado ácido (E)-but-2-en-2-ilborônico, Exemplo 671.1, em 44% de rendimento.
Figure img1089
[00945] (Z)-2-(But-2-en-2-il)-5-metilpirimidina, Exemplo 671.2. Um frasco de fundo redondo foi carregado com IPA (600 ml) e purgada com argônio por 1-2 h a 25-30°C. 2- Cloro-5-metilpirimidina (30,0 g, 0,233 mol) foi carregada no frasco, e a mistura foi agitada por 5-10 min, seguida por adição de fosfato de potássio tribásico (98,9 g, 466 mol), ácido (E)-but-2-en-2-ilborônico Exemplo 671.1 (34,9 g, 0,349 mol) , 2-diciclohexilfosfino-2 ‘,4 ‘,6 ‘-triisopropilbifenil (4,2 g, 8,8 mmol) e Pd2(dba)3 (2,13 g, 2,32 mmol). A reação foi agitada por 10-15 min sob atmosfera de argônio e depois aquecida até 75-80°C por 12-16 h. A reação foi resfriada até 0-5°C. Água (300,0 ml) e MTBE (180,0 ml) foram então adicionados lentamente. As camadas aquosas e orgânicas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com MTBE (60,0 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60,0 ml) duas vezes. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para gerar o produto inicial, que foi diluído com heptano (150,0 ml) e MTBE (75,0 ml). A mistura acima foi extraída três vezes com ácido clorídrico aquoso. As camadas aquosas combinadas foram lavadas com heptano (30,0 ml), tonadas básicas com hidróxido de sódio solução até que pH 10 fosse obtido, e extraídas com heptano (90,0 ml). As camadas aquosas e orgânicas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com heptano (30,0 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60,0 ml), secas sobre sulfato de sódio, e concentradas sob vácuo para gerar (Z)- 2-(but-2-en-2-il)-5-metilpirimidina, Exemplo 671.2 em 68% de rendimento.
Figure img1090
[00946] (Z)-3-(5-Metilpirimidin-2-il)but-2-eno-2- sulfonamida, Exemplo 671.3. Esse composto foi preparado de uma forma análoga partindo de (Z)-2-(but-2-en-2-il)-5- metilpirimidina, Exemplo 671.2, de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos 10.02 a 10.05 em 22% de rendimento global. LCMS-ESI (POS.) m/z: 228,3 (M+H)+.
Figure img1091
[00947] (2R,3R)-3-(5-Metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida e (2S,3S)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida, Exemplo 671.4. Um frasco de agitadora de Parr foi carregado com MeOH (30,0 ml) e (Z)-3-(5-metilpirimidin- 2-il)but-2-eno-2-sulfonamida, Exemplo 671.3 (0,5 g, 1,0 equivalente). A solução transparente resultante foi purgada com gás nitrogênio antes da adição de paládio sobre carbono 10% (0,05 g). A reação foi hidrogenada sob 50 psi (344,73 kPa) de pressão de hidrogênio por 8 h. A mistura de reação foi então filtrada através de uma almofada curta de filtro da marca Celite® e o filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar os compostos do título (2R,3R)-3-(5-metilpirimidin-2- il)butano-2-sulfonamida e (2S,3S)-3-(5-metilpirimidin-2- il)butano-2-sulfonamida, Exemplo 671.4 como uma mistura racêmica em 20% de rendimento. LCMS-ESI (POS), m/z: 230,2 (M+H)+.
Figure img1092
[00948] (Z)-N’-(2,6-Dimetoxifenil)-2-(5- metilnicotinoil)-N-(((2R,3R)-3-(5-metilpirimidin-2- il)butan-2-il)sulfonil)hidrazinacarboximidamida e (Z)-N’- (2,6-dimetoxifenil)-2-(5-metilnicotinoil)-N-(((2S,3S)-3-(5- metilpirimidin-2-il)butan-2-il)sulfonil) hidrazinacarboximidamida, Exemplo 671.5. Uma mistura racêmica de (2R,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida e (2S,3S)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida, Exemplo 671.4 (88 mg, 0,38 mmol) foi combinada com 2-isotiocianato-1,3-dimetoxibenzeno, Intermediário 1.0 (76 mg, 0,38 mmol), carbonato de césio (150 mg, 0,46 mmol) e NMP (6,0 ml). A mistura foi aquecida em um bloco de aquecimento ajustado para até 45°C. Após 17 horas, uma porção adicional de carbonato de césio (100 mg, 0,31 mmol) foi adicionada e o bloco de aquecimento foi ajustado até 60°C. Após aquecimento por mais 1 horas e 45 min, foi permitido que a reação resfriasse até a temperatura ambiente antes da adição de 5-metilnicotinohidrazida (65,3 mg, 0,422 mmol), seguida por EDCI (88 mg, 0,461 mmol) em uma porção. A reação foi agitada por 2 h antes que fosse adicionada uma quantidade adicional de 5-metilnicotinohidrazida (65 mg, 0,42 mmol) e EDCI, (88 mg, 0,46 mmol). Após agitação 17 h em temperatura ambiente, água (10 ml) foi adicionada e o pH da reação foi ajustado até pH 4 com ácido fosfórico e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por cromatografia através de uma coluna de sílica gel RediSep-Sep pré-compactada, eluindo com um gradiente de MeOH/EtOAc 5-20%, para fornecer o composto do título (Z)-N’-(2,6-dimetoxifenil)-2-(5-metilnicotinoil)- N-(((2R,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2- il)sulfonil)hidrazinacarboximidamida e (Z)-N’-(2,6- dimetoxifenil)-2-(5-metilnicotinoil)-N-(((2S,3S)-3-(5- metilpirimidin-2-il)butan-2- il)sulfonil)hidrazinacarboximidamida, Exemplo 671.5 (130 mg, 0,24 mmol, 63% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS-ESI (POS.) m/z: 542,2 (M+H)+.
Figure img1093
[00949] (2R,3R)-N-(4-(2,6-Dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida e (2S,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida, Exemplo 671.0. IPA (0,5 ml) e água (0,5 ml) foram adicionados a (Z)- N’-(2,6-dimetoxifenil)-2-(5-metilnicotinoil)-N-(((2R,3R)-3- (5-metilpirimidin-2-il)butan-2- il)sulfonil)hidrazinacarboximidamida e (Z)-N’-(2,6- dimetoxifenil)-2-(5-metilnicotinoil)-N-(((2S,3S)-3-(5- metilpirimidin-2-il)butan-2-il)sulfonil) hidrazinacarboximidamida, Exemplo 671.5 (0,055 g, 0,102 mmol). À lama resultante foi adicionado 1 N NaOH aquoso (0,122 ml, 0,122 mmol) para gerar uma solução amarela que foi transferida para um frasco e lacrada com uma tampa rosqueada. O frasco tampado foi colocado sobre um bloco de aquecimento ajustado em 70°C. Após 28 h, foi permitido que o frasco resfriasse até a temperatura ambiente. Dois M de ácido cítrico aquoso (0,036 ml, 0,072 mmol) foram adicionados, e o precipitado branco foi filtrado, lavado com água, e seco para gerar o composto do título (2R,3R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida e (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida, Exemplo 671.0 (0,028 g, 0,053 mmol, 53% de rendimento) como uma mistura racêmica. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 11,87 (br. s., 1H), 8,54 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,39 (t, J = 8,20 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,61, 3,33 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,52 - 3,64 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,65 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,65 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 524,2 (M+H)+. Exemplo 672.0. Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3- (5-metoxipirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida 2,2,2- trifluoracetato.
Figure img1094
[00950] (2S,3R)-3-(5-metoxipirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida, Exemplo 672.1. Um frasco de fundo redondo foi carregado com (2S,3R)-3-(5-fluorpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida (575 mg, 2,47 mmol, Exemplo 10.1), MeOH (7 ml), e carbonato de potássio (679 mg, 4,91 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 h, a reação foi aquecida até 50°C e agitada por 24 h. A temperatura foi então elevada até 65°C e a mistura foi agitada por 48 h. Foi permitido que a reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi filtrada. Os sólidos foram enxaguados com MeOH (2 x 5 ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo e adsorvido sobre um plugue de sílica gel e cromatografado através de uma coluna de sílica gel RediSep® pré-compactada (Gold, 24 g), eluindo com EtOAc:EtOH 0-40% (3:1) em heptanos. Os solventes da cromatografia foram contaminados com água. As camadas orgânicas de várias frações foram concentradas sob vácuo para gerar uma mistura de material de partida e do composto do título (56 mg, 0,23 mmol, 9% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. As frações com a água camada foram combinadas e a camada aquosa foi saturada com NaCl e extraída com CHCl3:IPA (9:1, 3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas sob vácuo para gerar mais composto do título (114 mg). O material foi levado à diante como tal. LCMS-ESI (POS.) m/z: 246,1 (M+H)+.
[00951] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito.
Figure img1095
Figure img1096
Exemplo 674.0. Preparação de (1R,2S,P)-N-(4-(2-flúor- 6-metoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida 2,2,2-trifluoracetato e (1R,2S,M)-N-(4- (2-flúor-6-metoxifenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida 2,2,2-trifluoracetato.
Figure img1097
[00952] 1-flúor-2-isotiocianato-3-metoxibenzeno, Exemplo 674.1. A uma solução de 2-flúor-6-metóxi-fenilamina (240 mg, 1,7 mmol, Indofine Chemical Co.) e DCM (15 ml) foi adicionada 1,1’-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (434 mg, 1,87 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 16 h, a reação foi concentrada até 1/2 do volume e absorvida sobre um plugue de sílica gel e cromatografadas através de uma coluna de sílica gel GraceResolv (12 g), eluindo com EtOAc 0-20% em heptanos, para fornecer o composto do título (340 mg, 1,86 mmol, 109% de rendimento), como um sólido branco. O material assim obtido foi levado à diante sem purificação adicional. 1H-RNM (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,36 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94-7,05 (m, 2H), 3,92 (s, 3H).
[00953] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito.
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Figure img1099
Figure img1100
Exemplo 676.0. Preparação de N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor- 2-pirimidinil)etanossulfonamida 2,2,2-trifluoracetato.
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[00954] 2-(5-fluorpirimidin-2-il)etanossulfonil cloreto, Exemplo 676.1. A uma suspensão de ácido 2-(5- fluorpirimidin-2-il)etanossulfônico (1,71 g, 8,30 mmol, Exemplo 7.02) em DCM (30 ml) foi adicionado cloreto de oxalila, (2 M em DCM, 6,22 ml, 12,45 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente. Após agitação for 3 d, o material assim obtido foi usado na etapa seguinte sem nenhuma caracterização adicional.
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[00955] 4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-amina, Exemplo 676.2. Exemplo 676.2 foi preparado de uma forma análoga àquela do Exemplo 2.04, usando 6-metoxipicolino-hidrazida (Exemplo 3.18).
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[00956] N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-flúor-2- pirimidinil) etanossulfonamida 2,2,2-trifluoracetato, Exemplo 676.0. A uma suspensão de 4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (39 mg, 0,12 mmol, Exemplo 676.2) em DCM (30 ml) foi adicionado TEA (0,066 ml, 0,48 mmol). A essa solução foi adicionado cloreto de 2-(5-fluorpirimidin-2-il)etanossulfonila (50 mg, 0,22 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente. Após 24 h, a reação foi tratada com mais cloreto de 2-(5- fluorpirimidin-2-il)etanossulfonila (50 mg) e TEA (0,100 ml). Após mais 24 h, a reação foi derramada em água e extraída com DCM (10 ml). As camadas de DCM combinadas foram concentradas sob vácuo e purificadas por HPLC preparativa de fase reversa (Shimadzu) em uma coluna Phenomenex Luna (5 microns, C18, 110 Â, Axia, 150 x 21,2 mm) eluindo a 30 ml/min com um gradiente linear de MeCN 30-60% (TFA 0,1%) em água (TFA 0,1%) ao longo de 20 min para gerar o composto do título (1,2 mg, 1,91 μmol, 2% de rendimento) , como um sólido branco. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 2H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,71 (m, 6H), 3,57-3,64 (m, 2H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,18 (s, 3H). LCMS-ESI (positivo) m/z: 516,0 (M+H)+.
[00957] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito.
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Exemplo 695.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(2-metoxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
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[00958] (1R,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 695.2. A uma solução de 695.1 (preparado de uma forma análoga àquela do Exemplo 18.0, 4,14 g, 7,1 mmol) em THF (90 ml) foi adicionado TBAF, (solução de 1,0 M em THF, 7,8 ml, 7,8 mmol) por meio de seringa. A solução amarela clara resultante foi agitada por 2,5 h, e depois mais TBAF, (solução de 1,0 M em THF, 3,5 ml, 3,5 mmol) foi adicionado por meio de seringa. Após mais 2,25 h, a mistura de reação foi extinta com solução 1 N de HCl (50 ml) e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (8x), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc 30% em hexanos graduando puro EtOAc ao longo de um período de 35 min) para fornecer 695.2 (1,76 g, 53% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 472,1 (M+H)+.
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[00959] (1R,2S)-1-(aliloxi)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 695.2. A uma solução a -78°C de 695.2 (1,76 g, 3,7 mmol) em THF (40 ml) foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de potássio, (solução de 1,0 M em THF, 5,0 ml, 5,0 mmol) lentamente por meio de seringa. Após 7 min, brometo de alila (1,3 ml, 15,0 mmol) foi adicionado lentamente por meio de seringa. A solução amarela brilhante resultante foi agitada a -78°C por 6 min e foi então aquecida até 0°C e agitada por mais 40 min. A mistura de reação foi extinta com uma mistura 5,5:1 de cloreto de amônio aquoso saturado e água (65 ml) e depois foi extraída com EtOAc (4x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc 5% em hexanos graduando até EtOAc 75% em hexanos ao longo de um período de 40 min) para fornecer 695.3 (1,33 g, 70% de rendimento) como um óleo amarelo claro. LCMS-ESI (POS.) m/z: 512,2 (M+H)+.
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[00960] (1R,2S)-1-((S)-2,3-diidroxipropoxi)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2S)-1-((R)-2,3-diidroxipropoxi)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 695.4. A uma solução de 695.3 (1,33 g, 2,6 mmol) em uma mistura de acetona (45 ml) e água (15 ml) foi adicionada uma quantidade catalítica de tetróxido de ósmio, seguido por 4-metilmorfolino-N-óxido (1,07 g, 9,1 mmol). A solução marrom resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 h e depois foi parcialmente concentrada em um evaporador rotatório para remover a acetona. O resíduo aquoso foi diluído com água e extraído com DCM (7x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: DCM puro graduando até MeOH 10% em DCM ao longo de um período de 45 min) para fornecer 695.4 (1,32 g, 93% de rendimento) como um sólido castanho. LCMS-ESI (POS.) m/z: 546,2 (M+H)+.
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[00961] (1R,2S)-1-(2-hidroxietoxi)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 695.5. A uma solução de 695.4 (1,32 g, 2,4 mmol) em uma mistura de THF (30 ml) e água (10 ml) foi adicionado periodato de sódio (1,44 g, 6,8 mmol). A lama amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3,75 h e depois foi filtrada, e o filtrado enxaguado com DCM. A mistura foi parcialmente concentrada em um evaporador rotatório para remover os solventes orgânicos, e depois ela foi diluída com água e extraída com DCM (4x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para gerar o aldeído como um sólido rosa. A uma solução gelada do aldeído em MeOH (60 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (728 mg, 19,2 mmol). Foi observada evolução de gás. A solução amarela resultante foi agitada a 0°C por 2 h. A mistura foi então extinta com solução 1 N de HCl (35 ml). A mistura foi então parcialmente concentrada em um evaporador rotatório para remover o MeOH e depois ela foi extraída com DCM (4x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: DCM puro graduando até MeOH 15% em DCM ao longo de um período de 40 min) para fornecer 695,5 (965 mg, 78% de rendimento) como um sólido castanho. LCMS-ESI (POS.) m/z: 516,0 (M+H)+.
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[00962] (1R,2S)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(2- metoxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 695.6. A uma solução a -78°C de 695.5 (964 mg, 1,87 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de potássio (solução de 1,0 M em THF, 3,93 ml, 3,93 mmol) lentamente por meio de seringa. Após agitação por 10 min a -78°C, a reação foi aquecida até -40°C e agitada por mais 8 min. A reação foi então resfriada de volta até -78°C e trifluormetanossulfonato de metila (307 μl, 2,0 mmol) foi adicionado lentamente por meio de seringa. A solução vermelha resultante foi agitada a -78°C por 25 min e foi então extinta com uma mistura 2:1 de cloreto de amônio aquoso saturado e água (30 ml). A mistura foi extraída com DCM (4x), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: DCM puro graduando até MeOH 12% em DCM ao longo de um período de 40 min) para fornecer 695,6 (376 mg, 38% de rendimento) como um óleo laranja. LCMS-ESI (POS.) m/z: 530,2 (M+H)+.
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[00963] (1R,2S)-1-(2-metoxietoxi)-1-(5-metilpirimidin- 2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 695.7. Composto 695.6 (1,39 g, 2,7 mmol) foi dissolvido em TFA (5 ml) e depois anisol (170 μl, 1,5 mmol) foi adicionado por meio de seringa. A solução laranja resultante foi agitada em temperatura ambiente por 7 h e foi então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: DCM puro graduando até MeOH 7% em DCM ao longo de um período de 45 min) para fornecer 695.7 (143 mg, 70% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS-ESI (POS.) m/z: 290,1 (M+H)+.
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[00964] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2- metoxietoxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 695.0. Seguindo o procedimento no Exemplo B, 695.7 (44,7 mg, 0,15 mmol) e Intermediário 2.2 (85 mg, 0,22 mmol) foram acoplados para fornecer 695.0 (82,5 mg, 89% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 8,64 (s, 2H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,26-7,35 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,4 Hz, 5,5 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,81-3,89 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,69-3,77 (m, 1H), 3,55-3,63 (m, 2H), 3,47-3,54 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 600,0 (M+H)+. Exemplo 696.0. Preparação de (2S,3R)-3-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butanossulfonamida.
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[00965] (2S,3R)-3-(5-cloropirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida, Exemplo 696.1. Um vaso de pressão foi carregado com uma solução de (E)-3-(5-cloropirimidin-2-il)but-2-eno- 2-sulfonamida (preparada de uma forma análoga a 10.05 partindo de 2-cloro-5-cloropirimidina, 70 g, 283 mmol, 1,0 equivalente), (S)-1-[(R)-2-(di-1-naftilfosfino)ferrocenil]- etil-di-terc-butilfosfino (4,54 g, 7,06 mmol, 0,025 equivalente, Solvias), bis(1,5-ciclooctadieno)ródio(i) tetrafluorborato (2,295 g, 5,65 mmol, 0,02 equivalente, Combi Block) e trifluormetanossulfonato de zinco (20,55 g, 56,5 mmol, 0,2 equivalente, Sigma Aldrich) em MeOH (1283,3 ml, 18,33 ml/g). O reator foi purgado com argônio e preenchido com hidrogênio três vezes. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (50 psi (344,73 kPa)) em temperatura ambiente por 96 h. A mistura de reação foi então filtrada através de um plugue de agente de filtro da marca Celite®, concentrada sob pressão reduzida e o sólido foi agitado com IPA (500 ml) e por 15 minutos e filtrado para gerar o composto do título (38 g, 90% de ee). Recristalização: Exemplo 696.1 (38 g, 90% de ee) foi dissolvido em isopropanol (400 ml) a 70°C. A mistura homogênea foi resfriada até a temperatura ambiente e ficou em repouso por 12 h. O sólido branco assim obtido foi filtrado e seco para fornecer o Exemplo 696.1 (31 g, 95% de ee). O mesmo procedimento foi repetido novamente com esse material para fornecer o Exemplo 696.1 (29,0 g, 100% de ee). 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 - 8,85 (m, 2H), 6,86 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,73 - 3,59 (m, 2H), 1,31 (dt, J = 7,3, 2,4 Hz, 3H), 1,25 - 1,19 (m, 3H). MS (ESI íon positivo) m/z: 250,2 (M+H)+.
[00966] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito.
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Figure img1132
Exemplo 697.0. Preparação de (2S,3R)-3-(5-ciano-2- pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butanossulfonamida.
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[00967] (2S,3R)-3-(5-ciano-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-butanossulfonamida, Exemplo 697.0. (2S,3R)-3-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)butano-2- sulfonamida (686.0, 0,020 g, 0,037 mmol), metanossulfonato(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i- propil-1,1’-bifenil)(2’-amino-1,1’-bifenil-2-il)paládio(II) (0,016 g, 0,018 mmol) (disponível comercialmente por Strem Chemicals, Inc. Newburyport, MA, EUA), metanossulfonato(2- di-t-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil)(2’- amino-1,1’-bifenil-2-il)paládio(II) (0,015 g, 0,018 mmol) (disponível comercialmente por Strem Chemicals, Inc. Newburyport, MA, EUA), aduto de diclorometano de metanossulfonato[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino) xanteno][2’-amino-1,1’-bifenil]paládio(II) (0,019 g, 0,018 mmol) (disponível comercialmente por Strem Chemicals, Inc. Newburyport, MA, EUA) e cianeto de zinco (4,32 mg, 0,037 mmol) (disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) foram adicionados a um frasco com tampa rosqueada equipado com a barra de agitação magnética. Após lacrar o vaso com um septo com tampa rosqueada, o vaso foi purgado com gás de argônio. DMA (0,2 ml) foi então adicionado ao tubo de reação por seringa. O frasco foi aquecido até 80°C e agitado por 2 h. Foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e depois a mistura resultante foi filtrada através de um filtro de seringa. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel RediSep-Sep pré-compactada (12 g), eluindo com um gradiente de 0% a 100% (EtOAc: EtOH 3:1), em heptanos para fornecer (2S,3R)-3-(5-cianopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)butano-2-sulfonamida (697.0, 0,010 g, 0,019 mmol, 51% de rendimento). 1H-RNM (CDCl3) δ 8,93 (s, 2H), 8,56 (br s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,616,72 (m, 2H), 3,90 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 3,79-3,82 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,39 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 5,6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 535,2 (M+H)+. Exemplo 698.0. Preparação de (1R,2R)-1-(5-cloro-1,3- tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida e (1S,2S)-1-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metóxi-2-propanossulfonamida.
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[00968] (1S,2S)-1-(5-clorotiazol-2-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5-clorotiazol-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 698.1. O composto do título foi preparado a partir de N, N-bis(4- metoxibenzil)etanossulfonamida 12.0 e 5-clorotiazol-2- carboxaldeído (disponível comercialmente por Acros Organics) usando os procedimentos descritos no Exemplo 11.0. LCMS-ESI (POS.) m/z: 271,0 (M+H)+.
[00969] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito. <DRAW-CODE>>
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[00970] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo B usando o material de partida conhecido como descrito.
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Figure img1142
Exemplo 703.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-1-(5-metóxi-2-pirazinil)-2-propanossulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metóxi-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida.
Figure img1143
[00971] (1S,2R)-1-hidróxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-hidróxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 703.1. O composto do título foi preparado a partir de N, N-bis(4- metoxibenzil)etanossulfonamida 12.0 e 5-metoxipirazina-2- carboxaldeído (disponível comercialmente por Frontier Scientific, Inc.) usando os procedimentos descritos no Exemplo 11.0. LCMS-ESI (POS.) m/z: 269,9 (M+Na)+.
[00972] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo B usando o material de partida conhecido como descrito.
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Figure img1145
Exemplo 704.0. Preparação de (2R,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- metóxi-2-pirazinil)-2-butanossulfonamida e (2R,3S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 3-(5-metóxi-2-pirazinil)-2-butanossulfonamida e (2S,3R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-metóxi-2-pirazinil)-2-butanossulfonamida e (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-metóxi-2-pirazinil)-2- butanossulfonamida.
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[00973] (2R,3R)-3-(5-metoxipirazin-2-il)butano-2- sulfonamida e (2R,3S)-3-(5-metoxipirazin-2-il)butano-2- sulfonamida e (2S,3R)-3-(5-metoxipirazin-2-il)butano-2- sulfonamida e (2S,3S)-3-(5-metoxipirazin-2-il)butano-2- Petição 870180003589, de 15/01/2018, pág. 1202/1700 1198/1680 sulfonamida, Exemplo 704.1. 704.1 foi sintetizado seguindo o procedimento no Exemplo 10.0 usando 2-bromo-5- metoxipirazina (disponível comercialmente por Ark Pharm, Inc.). LCMS-ESI (POS.) m/z: 246,2 (M+H)+.
[00974] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo B usando o material de partida conhecido como descrito.
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Figure img1153
[00975] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito.
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Figure img1156
Exemplo 711.0. Preparação de (1R,2S)-1-(5-cloro-2- piridinil)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloro-2-piridinil)-N- (4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-2-propanossulfonamida.
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[00976] (1R,2S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(5-cloropiridin-2- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 711.1. Exemplo 711.1 foi preparado por separação quiral por SFC do composto de (1R,2S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-metoxipropano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 529.3. O composto do título foi o segundo (pico posterior vs. seu enantiômero oposto) pico na coluna AD. Processamento em SFC Thar 80 com coluna AD-H de 250 x 30 mm com 14,4 ml/min de EtOH (+ 20 mM de NH3) + 65,6 g/min de CO2, co-solvente 18% a 80 g/min. Temp. = 29°C, Pressão de saída = 100 bar (10 MPa), Comprimento de onda = 271 nm. Injetado 1,0 ml de 360 mg de amostra dissolvidos em 36,0 ml de EtOH:MeOH:DCM 22:6:8; c= 10 mg/ml e 10 mg por injeção. Tempo do ciclo 5.8 min, tempo de execução 15 min. LCMS-ESI (POS.) m/z: 265,1 (M+H)+.
[00977] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito.
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Exemplo 719.0. Preparação de (1R,2S)-1-ciclobutil-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida e (1R,2R)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida.
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[00978] (1R,2S)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-ciclobutil-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1- ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-ciclobutil-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida, Exemplo 719.0. 719.0 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo A usando 1.0, 3.11 e 24.0. Isso liberou o Exemplo 719.0. 1H-RNM (CDCl3) δ 11,02 (br. s., 1H), 8,44 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,90 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 0,73 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,55 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 1,53, 8,84 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,83-2,95 (m, 1H), 2,39 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,04-2,16 (m, 1H), 1,702,00 (m, 5H), 1,27 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 502,0 (M+H)+. Exemplo 720.0. Preparação de (1S,2S)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida.
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[00979] 3,3-Difluorciclobutanocarbaldeído, Exemplo 720.1. Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com (3,3-difluorciclobutil)metanol (0,513 g, 4,20 mmol, Advanced Chemblocks Inc.) e DCM (20 ml). Periodinato de DessMartin (1,83 g, 4,32 mmol) foi adicionado em porções, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 4 h, a mistura foi lavada com água (3 x 20 ml) e passada através de um cartucho de extração Chem Elute eluindo com DCM (2 x 10 ml). A camada orgânica foi concentrada cuidadosamente para gerar um líquido transparente como o produto (0,54 g). Esse material foi usado na reação subsequente sem purificação. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 9,79 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 3,13 - 2,96 (m, 1H), 2,94 - 2,70 (m, 4H).
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[00980] (1S,2S)-1-(3,3-difluorciclobutil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 720.2. Exemplo 720.2 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 264.0 usando 5.0 e 720.1. Isso liberou o Exemplo 720.2. LCMS- ESI (POS.) m/z: 539,9 (M+H)+.
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[00981] (1S,2S)-1-(3,3-difluorciclobutil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 720.0. O composto do título 720.0 foi o primeiro isômero a eluir por submissão de 720.2 às seguintes condições de SFC: coluna AD-H (21 x 150 mm), MeOH 20% com 20 mM de NH3/CO2, 100 bar (10 MPa), 70 ml/min, comprimento de onda = 220 nm. 1H-RNM (300 MHz, CD3OD) δ 7,66-7,75 (m, 1H), 7,57-7,63 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 6,69-6,81 (m, 3H), 4,02-4,10 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,90-3,02 (m, 1H), 2,37-2,64 (m, 3H), 2,17-2,35 (m, 2H), 1,27 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 539,9 (M+H)+. Exemplo 721.0. Preparação de (1S,2S)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida.
Figure img1174
Figure img1175
[00982] (1S,2S)-1-(3,3-difluorciclobutil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 721.0. 721.0 foi preparado a partir de 720.2 pelas duas purificações por SFC subsequentes seguintes: uma mistura do segundo e terceiro picos que elui foi obtida pela primeira purificação de 720.2 descrita em 720.0. A mistura dos picos foi ainda purificada pela segunda purificação por SFC: coluna OZ-H (21 x 150 mm), MeOH 25% com 20 mM de NH3/CO2, 100 bar (10 MPa), 70 ml/min, comprimento de onda = 220 nm. 721.0 foi o segundo pico que elui da segunda purificação. 1H-RNM (300 MHz, CD3OD) δ 7,667,75 (m, 1H), 7,54-7,63 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 6,66-6,81 (m, 3H), 3,85-3,92 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,17 (s, 4H), 2,30-2,61 (m, 5H), 1,24 (d, J = 7,16 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 539,9 (M+H)+. Exemplo 722.0: Preparação de (1S,2S)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida.
Figure img1176
[00983] (1S,2S)-1-(3,3-difluorciclobutil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 722.0. Exemplo 722.0 é o enantiômero de 720.0. 722.0 foi o último isômero a eluir por submissão de 720.2 à condição de SFC descrita em 720.0. 1H-RNM (300 MHz, CD3OD) δ 7,67-7,75 (m, 1H), 7,57-7,63 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 6,70-6,80 (m, 3H), 4,03-4,09 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,90-3,02 (m, 1H), 2,49 (dt, J = 6,36, 12,61 Hz, 3H), 2,16-2,33 (m, 2H), 1,27 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 539,9 (M+H)+. Exemplo 723.0: Preparação de (1S,2S)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida.
Figure img1177
[00984] (1S,2S)-1-(3,3-difluorciclobutil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-(3,3- difluorciclobutil)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidroxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 723.0. 723.0 foi preparado a partir de 720.2 pelas duas purificações por SFC subsequentes seguintes: uma mistura de segundo e terceiro picos que elui foi obtida pela primeira purificação de 720.2 descrita em 720.0. A mistura dos picos foi ainda purificada pela segunda purificação por SFC: coluna OZ-H (21 x 150 mm), MeOH 25% com 20 mM de NH3/CO2, 100 bar (10 MPa), 70 ml/min, comprimento de onda = 220 nm. 723.0 foi o primeiro pico que elui da segunda purificação. 1H-RNM (300 MHz, CD3OD) δ 7,647,73 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,39 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 6,67-6,80 (m, 3H), 3,85-3,92 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,17 (s, 4H), 2,30-2,64 (m, 5H), 1,25 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 540,0 (M+H)+. Exemplo 724.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida.
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[00985] (3,3-Dimetilciclobutil)metanol, Exemplo 724.1. A uma solução agitada de ácido 3,3- dimetilciclobutanocarboxílico (1,00 g, 7,80 mmol, Parkway Scientific) em THF (30 ml), foi adicionado LAH (2,0 M em THF, 4,3 ml, 8,60 mmol) gota a gota a 0°C ao longo de 10 min. A mistura foi agitada e lentamente aquecida até a temperatura ambiente à medida que o banho gelado terminava. Após 3 h, a reação foi extinta por adição de 0,33 ml água, 0,33 ml de NaOH 15%, e depois 1,0 ml de água sequencialmente. A mistura foi agitada por 15 min e depois uma parte dela foi passada através de um cartucho de extração Chem Elute eluindo com TBME (3 x 20 ml). O resto foi filtrado através de um papel de filtro. A fase orgânica foi cuidadosamente concentrada para obter 1,16 g de óleo transparente. Esse material foi usado na reação seguinte sem purificação. 1H- RNM (300 MHz, CDCl3) δ 3,58 (d, J = 6,72 Hz, 2H), 2,34-2,53 (m, 1H), 1,76-1,85 (m, 2H), 1,52 (dd, J = 8,77, 11,98 Hz, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
Figure img1179
[00986] 3,3-Dimetilciclobutanocarbaldeído, Exemplo 724.2. Esse composto foi preparado como descrito na preparação de 720.1 a partir de 724.1. O material de 724.2 assim obtido foi usado na reação seguinte sem purificação.
Figure img1180
[00987] (1R,2S)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-hidróxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- (3,3-dimetilciclobutil)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida, Exemplo 724.3. Exemplo 724.3 foi preparado de uma forma análoga àquela descrita no Exemplo 24.01 usando o Exemplo 724.2 e o primeiro pico que elui da purificação gerou 724.3. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 7,13-7,23 (m, 4H), 6,87 (d, J = 8,62 Hz, 4H), 4,48 (d, J = 15,20 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 15,35 Hz, 2H), 3,79-3,90 (m, 8H), 2,93 (t, J = 7,31 Hz, 1H), 2,48 (dt, J = 6,58, 8,62 Hz, 1H), 1,67-1,83 (m, 4H), 1,13-1,19 (m, 6H), 1,06 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 484,0 (M+Na)+.
Figure img1181
[00988] (1R,2S)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-hidróxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- (3,3-dimetilciclobutil)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida, Exemplo 724.4. O segundo pico que elui da purificação de 724.3 gerou 724.4. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 7,23 (d, J = 8,62 Hz, 4H), 6,89 (d, J = 8,77 Hz, 4H), 4,35-4,44 (m, 2H), 4,20-4,30 (m, 2H), 4,05 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 3,82 (s, 7H), 2,73-2,85 (m, 2H), 2,24 (q, J = 8,62 Hz, 1H), 1,87-1,99 (m, 1H), 1,68 (dd, J = 8,48, 11,25 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 7,16 Hz, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,05 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 484,0 (M+Na)+.
Figure img1182
[00989] (1R,2S)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metóxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano- 2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metóxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida, Exemplo 724.5. Exemplo 724.5 foi preparado de uma forma análoga àquela descrita no Exemplo 24.03 usando 724.3. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,197,24 (m, 4H), 6,85-6,89 (m, 4H), 4,47 (d, J = 15,26 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 15,26 Hz, 2H), 3,79-3,85 (m, 6H), 3,53-3,57 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,14 (dq, J = 3,42, 7,07 Hz, 1H), 2,632,73 (m, 1H), 1,80-1,87 (m, 1H), 1,77 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 1,67-1,72 (m, 1H), 1,12-1,18 (m, 6H), 1,03 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 498,0 (M+Na)+.
Figure img1183
[00990] (1R,2S)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2- sulfonamida e (1R,2R)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 724.6. Exemplo 724.6 foi preparado de uma forma análoga àquela descrita no Exemplo 24.0 usando 724.5. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 4,52-4,87 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,36-3,42 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 2,58-2,80 (m, 1H), 1,65-1,86 (m, 4H), 1,39 (d, J = 7,16 Hz, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,06 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 258,0 (M+Na)+.
Figure img1184
[00991] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 724.7. 724.7 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo A usando 1.0, 3.11 e 724.6. LCMS-ESI (POS.) m/z: 530,0 (M+H)+.
Figure img1185
[00992] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 724.0. O composto do título 724.0 foi o primeiro isômero a eluir por submissão de 724.7 às seguintes condições de SFC: coluna AD-H (21 x 250 mm), iPrOH 20-80%/CO2, 186 bar (18,6 MPa), 70 ml/min, comprimento de onda = 220 nm. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 11,01 (br. s., 1H), 8,44 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,39 (t, J = 8,55 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 7,75 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 3,22, 4,38 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 1H), 2,62 (dt, J = 4,46, 8,81 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,59-1,89 (m, 4H), 1,22 (d, J = 7,16 Hz, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,99 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530,0 (M+H)+. Exemplo 725.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img1186
[00993] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 725.0. Exemplo 725.0 é o enantiômero do Exemplo 724.0. Exemplo 725.0 foi o segundo isômero a eluir por submissão de 724.7 às condições de SFC descritas em 724.0. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 10,99 (br. s., 1H), 8,44 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,39 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 7,75 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,56-3,64 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,31 (s, 1H), 2,62 (dt, J = 4,68, 8,84 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,59-1,90 (m, 4H), 1,22 (d, J = 7,16 Hz, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,99 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530,0 (M+H)+. Exemplo 726.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img1187
[00994] Exemplo 726.1: (1R,2S)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)- 1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2- sulfonamida e (1R,2R)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida. Exemplo 726.1 foi preparado de uma forma análoga àquela de 724,6 usando 724.4. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 4,51 (br. s., 2H), 3,93 (d, J = 9,39 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,07 (q, J = 6,85 Hz, 1H), 2,28-2,43 (m, 1H), 2,05 (t, J = 11,54 Hz, 1H), 1,81-1,92 (m, 1H), 1,67-1,78 (m, 1H), 1,45-1,54 (m, 1H), 1,35 (d, J = 7,04 Hz, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,07 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 258,0 (M+Na)+.
Figure img1188
[00995] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)- N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2- sulfonamida, Exemplo 726.2. Exemplo 726.2 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo A usando 1.0, 3.11 e 726.1. LCMS-ESI (POS.) m/z: 530,0 (M+H)+.
Figure img1189
[00996] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 726.0. O composto do título 726.0 foi o primeiro isômero a eluir por submissão de 726.2 às seguintes condições de SFC: coluna AD-H (21 x 250 mm), iPrOH 20-80%/CO2, 186 bar (18,6 MPa), 70 ml/min, comprimento de onda = 220 nm. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 11,03 (br. s., 1H), 8,44 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,38 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 3,83 (dd, J = 1,32, 8,92 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,83-2,95 (m, 1H), 2,30 (m, 4H), 1,85-1,97 (m, 1H), 1,59-1,77 (m, 2H), 1,46-1,56 (m, 1H), 1,27 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,04 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530,0 (M+H)+. Exemplo 727.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img1190
Figure img1191
[00997] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 727.0. Exemplo 727.0 é o enantiômero do Exemplo 726.0. Exemplo 727.0 foi o segundo isômero a eluir por submissão de 726.2 às condições de SFC descritas em 726.0. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 11,03 (br. s., 1H), 8,44 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,90 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38 (t, J = 8,55 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 3,83 (dd, J = 1,32, 8,92 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,83-2,93 (m, 1H), 2,30 (m, 4H), 1,91 (ddd, J = 3,87, 7,64, 11,14 Hz, 1H), 1,58-1,77 (m, 2H), 1,46-1,56 (m, 1H), 1,27 (d, J = 7,16 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,04 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530,0 (M+H)+. Exemplo 728.0. Preparação de (R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida ou (S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metilpirimidin-2- il)etanossulfonamida.
Figure img1192
[00998] (R)-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-2-(5-metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida e (R)-2-(( terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-2-(5-metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida, Exemplo 728.1. Um frasco de fundo redondo de 150 ml foi carregado com 383.2 (0,266 g, 0,58 mmol) e DCM (5 ml). TEA (0,100 ml, 0,72 mmol) foi adicionado e a solução amarela clara foi agitada a 0°C. (1,1-Dimetiletil)dimetilsilil trifluormetanossulfonato (0,150 ml, 0,653 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 1 min e a mistura foi agitada a 0°C por 10 min. O banho gelado foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 3 horas, TEA (0,20 ml) foi adicionado, seguido por adição gota a gota de trifluormetanossulfonato de (1,1- dimetiletil)dimetilsilila (0,15 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 14 h. A mistura foi então diluída com EtOAc (20 ml) e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (2 x 20 ml). A fase orgânica foi seca por passagem através de um cartucho de extração Chem Elute (5 ml) eluindo com EtOAc (2 x 10 ml). O material orgânico foi concentrado e o produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (25 g, eluente: EtOAc em hexanos 0 - 50%) para gerar 728.1 (0,33 g, 98% de rendimento) como um óleo transparente. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s, 2H), 7,20 (d, J = 8,77 Hz, 4H), 6,85 (d, J = 8,62 Hz, 4H), 5,41 (dd, J = 5,48, 6,94 Hz, 1H), 4,15-4,30 (m, 4H), 3,81 (s, 6H), 3,69-3,78 (m, 1H), 3,38 (dd, J = 5,41, 13,59 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 0,80-0,89 (m, 9H), 0,12 (s, 3H), -0,06 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 572,0 (M+H)+.
Figure img1193
[00999] (R)-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-(5- metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida e (S)-2-((terc- butildimetilsilil)óxi)-2-(5-metilpirimidin-2- il)etanossulfonamida, Exemplo 728.2. 728.2 foi preparado de uma forma análoga àquela descrita no Exemplo 15.0 usando 728.1. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 2H), 5,41-5,49 (m, 1H), 4,97-5,16 (m, 2H), 3,71-3,82 (m, 1H), 3,58-3,68 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 0,86 (d, J = 1,32 Hz, 9H), 0,09 (s, 3H), -0,06 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 332,0 (M+H)+.
Figure img1194
[001000] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5- metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida e (S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida, Exemplo 728.3. Exemplo 728.3 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo A usando 1.0, 3.11 e 728.2. Isso liberou o Exemplo 728.3. LCMS-ESI (POS.) m/z: 512,0 (M+H)+.
Figure img1195
[001001] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5- metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida ou (S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida, Exemplo 728.0. O composto do título 728.0 foi o primeiro isômero a eluir por submissão de 728.3 às seguintes condições de SFC: coluna OZ-H (21 x 250 mm), MeOH 45%/CO2, 100 bar (10 MPa), 60 ml/min, comprimento de onda = 220 nm. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 11,14 (br. s., 1H), 8,58 (s, 2H), 8,45 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,90 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 1,10, 8,55 Hz, 2H), 5,35 (d, J = 9,21 Hz, 1H), 4,37 (br. s., 1H), 3,71-3,81 (m, 7H), 3,51 (dd, J = 9,28, 14,25 Hz, 1H), 2,32 (d, J = 6,58 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 512,0 (M+H)+. Exemplo 729.0. Preparação de (R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida ou (S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5-metilpirimidin-2- il)etanossulfonamida.
Figure img1196
[001002] (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidróxi-2-(5- metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida ou (S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-hidróxi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etanossulfonamida, Exemplo 729.0. Exemplo 729.0 é o enantiômero de 728.0. Exemplo 729.0 foi o segundo isômero a eluir por submissão de 728.3 às condições de SFC descritas em 728.0. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 11,14 (br. s., 1H), 8,58 (s, 2H), 8,45 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,90 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 1,10, 8,55 Hz, 2H), 5,35 (d, J = 9,21 Hz, 1H), 4,37 (br. s., 1H), 3,71-3,81 (m, 7H), 3,51 (dd, J = 9,28, 14,25 Hz, 1H), 2,32 (d, J = 6,58 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 512,0 (M+H)+. Exemplo 730.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(4,6- dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img1197
[001003] (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida e (1S,2R)- N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1- metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(4,6- dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 730.1. Exemplo 730.1 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo A usando 1.1, 3.11 e 726.1. Isso liberou o Exemplo 730.1. LCMS-ESI (POS.) m/z: 548,0 (M+H)+.
Figure img1198
Figure img1199
[001004] (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5- il) -5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 730.0. O composto do título 730.0 foi o primeiro isômero a eluir por submissão de 730.1 às seguintes condições de SFC: coluna IE (21 x 150 mm), MeOH 30% com 20 mM de NH3/CO2, 70 ml/min, comprimento de onda = 220 nm. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 10,99 (br. s., 1H), 8,44 (s, 1H), 7,61-7,69 (m, 2H), 6,716,80 (m, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,85 (dd, J = 1,46, 8,92 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,91 (dd, J = 1,53, 7,09 Hz, 1H), 2,21-2,39 (m, 1H), 1,87-1,99 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,62-1,69 (m, 1H), 1,46-1,56 (m, 1H), 1,27 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,05 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 548,0 (M+H)+. Exemplo 731.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(4,6- dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img1200
[001005] (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3- dimetilciclobutil)-1-metoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 731.0. Exemplo 731.0 foi o segundo isômero a eluir por submissão de 730.1 às condições de SFC descritas em 730.0. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 10,99 (br. s., 1H), 8,44 (s, 1H), 7,61-7,71 (m, 2H), 6,72-6,81 (m, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,85 (dd, J = 1,32, 8,92 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,86-2,97 (m, 1H), 2,22-2,40 (m, 1H), 1,87-1,98 (m, 1H), 1,63-1,79 (m, 2H), 1,54 (d, J = 9,79 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,05 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 548,0 (M+H)+. Exemplo 732.0. Preparação de (2S,3R)-N-(4-(3,5-dibromo- 2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida.
Figure img1201
[001006] (2S,3R) -N- (4-(3,5-dibromo-2,6-dimetoxifenil)- 5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida, Exemplo 732.0. A um frasco contendo NBS (436 mg, 2,45 mmol) em DMF (1 ml) a <5°C foi adicionada uma solução heterogênea de (2S,3R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida (Exemplo 263.0) (300 mg, 0,57 mmol) em DMF (1 ml). Após o término da adição, foi permitido que a mistura se aquecesse até 23°C e monitorada com LCMS-ESI. Após 19 horas, a mistura foi resfriada em um banho de gelo. Após 20 minutos, mais NBS (421 mg, 2,37 mmol) foi adicionado em porções para tentar e empurrar a reação até o término. Após o término da adição de NBS, foi permitido que a mistura se aquecesse até 23°C e ela foi monitorada com LCMS-ESI. Após um total de 91 horas, a mistura foi diluída com EtOAc e foi então lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As lavagens aquosas foram reunidas em pool e depois extraídas duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e depois filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado sobre uma coluna de sílica gel (EtOAc:EtOH 0-60% 3:1 em heptano). As frações contendo produto foram combinadas e depois concentradas sob pressão reduzida para gerar (2S,3R)-N-(4- (3,5-dibromo-2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida (Exemplo 732.0) como um sólido branco (199 mg, 0,29 mmol, 51% de rendimento). 1H-RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,80 (s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 682,1 (M+H)+. Exemplo 733.0. Preparação de (2S,3R)-N-(5-(5- bromopiridin-3-il)-4-(2,6-dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida.
Figure img1202
[001007] (2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida, Exemplo 733.1. Um reator de pressão de 900 ml foi carregado sob fluxo de nitrogênio com (E)-3-(5- metilpirimidin-2-il)but-2-eno-2-sulfonamida, Exemplo 10.05 (40,00 g, 0,1760 mol, 1 equivalente), trifluormetano sulfonato de zinco (12,79 g, 0,0352 mol, 0,2 equivalente, Aldrich), bis(1,5-ciclooctadieno)ródio(I) tetrafluorborato (1,43 g, 0,00352 mol, 0,02 equivalente, Stream Chemicals, Inc.), (S)-1-[(R)-2-(di-1-naftilfosfino)ferrocenil]-etil- di-terc-butilfosfino (2,60 g, 0,00405 mol, 0,023 equivalente, Solvias) e MeOH (520 ml). A mistura foi purgada com nitrogênio e depois com hidrogênio, e a mistura foi agitada sob 3-4 bar de hidrogênio por 20 horas. A reação foi monitorada por HPLC e mostrou uma conversão completa. O reator foi purgado com nitrogênio, e a suspensão resultante foi concentrada a 35°C sob vácuo industrial para gerar um sólido laranja. O material assim obtido foi misturado com EtOH (742 ml), e a suspensão resultante foi agitada a 2025°C por 40 minutos. O sólido foi filtrado, lavado com EtOH (2 x 97 ml) e seco a 40°C sob vácuo para gerar o composto do título como um pó branco (85,2% de rendimento, 99% de ee). 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 (s, 2H), 6,84 (s, 2H), 3,69 (tt, J = 12,4, 4,5 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI, íon positivo) m/z; 230,1 (M+H)+.
[001008] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito.
Figure img1203
Figure img1204
Exemplo 734.0. Preparação de (2S,3R)-N-(5-(5- ciclopropilpiridin-3-il)-4-(2,6-dimetoxifenil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida.
Figure img1205
[001009] (2S,3R)-N-(5-(5-ciclopropilpiridin-3-il)-4- (2,6-dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida, Exemplo 734.0. (2S,3R)-N-(5-(5-Bromopiridin-3-il)-4-(2,6-dimetoxifenil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida (Exemplo 733.0) (110 mg, 0,19 mmol) foi suspensa em 1,4-dioxano (0,6 ml) e água (0,06 ml). Ciclopropiltrifluorborato de potássio (84 mg, 0,57 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II), complexo com DCM (48 mg, 0,06 mmol) e carbonato de potássio (109 mg, 0,79 mmol) foram então adicionados ao frasco. Nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 10 minutos e depois a mistura foi aquecida até 90°C. Após 20 horas, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e depois carregada sobre uma coluna de sílica gel (EtOAc:EtOH 20-85% 3:1 em heptano). As frações contendo produto foram combinadas e depois concentradas sob pressão reduzida para gerar (2S,3R)-N-(5-(5-ciclopropilpiridin-3-il)-4-(2,6- dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin- 2-il)butano-2-sulfonamida (Exemplo 734.0) como um sólido marrom (63 mg, 0,11 mmol, 61% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1H), 8,59 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 8,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 2H), 7,09 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 2H), 3,74 - 3,65 (m, 7H), 3,59 (dd, J = 3,2, 6,9 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,96 - 1,88 (m, 1H), 1,24 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 - 0,94 (m, 2H), 0,48 - 0,42 (m, 2H). Espectro de massa (positivo) m/z: 550,2 (M+H)+. Exemplo 735.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1206
[001010] (1S,2R)-1-hidróxi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2- il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)- 1-hidróxi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida, Exemplo 735.1. A uma solução agitada de N,N-bis(4-metoxibenzil)etanossulfonamida (Exemplo 12.0) (1,0 g, 2,9 mmol) em THF (9,5 ml) a -78°C foi adicionada solução de n-butillítio, (2,5 M em hexanos, 1,3 ml, 3,15 mmol) gota a gota. Após 5 minutos, uma solução de imidazo[1,2-a]piridina-2-carbaldeído (460 mg, 3,15 mmol) em THF foi adicionada gota a gota ao longo de 5 minutos. Após o término da adição, a reação foi mantida a -78°C e monitorada com LCMS-ESI. Após 3 horas, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Após extração três vezes com EtOAc, os orgânicos foram reunidos em pool e depois secos sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtração e concentração sob pressão reduzida, o resíduo marrom escuro foi purificado em sílica gel eluindo com 0-60% de (3:1 EtOAc: EtOH), em heptano para gerar os seguintes compostos (na ordem de saída da coluna): (1S,2R)-1-hidróxi- 1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil) propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-hidróxi-1-(imidazo[1,2- a]piridin-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2- Exemplo 735.1 (0,5 g, 1,01 mmol, 35% de
Figure img1207
[001011] (1S,2S)-1-hidróxi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2- il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-hidróxi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida, Exemplo 735.2. Eluição adicional sob as condições descritas em 735.1 gerou o Exemplo 735.2 (0,39 g, 0,79 mmol, 28% de rendimento).
Figure img1208
[001012] (1S,2R)-1-hidróxi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-hidróxi-1- Petição 870180003589, de 15/01/2018, pág. 1256/1700 1252/1680 (imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 735.3. A um frasco contendo (1S,2R)-1-hidróxi-1- (imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-hidróxi-1- (imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil) propano-2-sulfonamida (Exemplo 735.1) (1,01 g, 2,02 mmol) foi adicionado DCM (5 ml). Anisol (0,9 ml, 8,15 mmol) foi então adicionado. A solução heterogênea foi agitada a 23°C. Após 2 minutos, TFA (5,3 ml, 69 mmol) foi adicionado gota a gota à solução da reação. A reação homogênea foi agitada a 23°C e monitorada com LCMS-ESI. Após 19 horas, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo amarelo claro foi identificado como os sais de TFA de (1S,2R)-1-hidróxi- 1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-hidróxi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propano-2- sulfonamida (Exemplo 735.3, 746 mg, 2,02 mmol, 100% de rendimento) que foi usado sem purificação. Espectro de massa (positivo) m/z: 256,2 (M+H)+.
Figure img1209
[001013] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(imidazo[1,2- a]piridin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 735.4. O composto do título 735.4 foi preparado a partir de 735.3 (746 mg, 2,02 mmol), usando o procedimento descrito no Exemplo A. Isso forneceu o Exemplo Petição 870180003589, de 15/01/2018, pág. 1257/1700 1253/1680 735.4 (100 mg, 0,19 mmol) como uma película amarela clara. Espectro de massa (positivo) m/z: 536,2 (M+H)+.
Figure img1210
[001014] (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil) -5- (piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(imidazo[1,2- a]piridin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 735.0. A purificação do Exemplo 735.4 resultou no composto do título 735.0 como o primeiro isômero a eluir sob as seguintes condições de SFC: AD-H (2 x 25 cm) isopropanol 45% (DEA 0,2%)/CO2, 100 bar (10 MPa), 60 ml/min, 220 nm. Volume de injeção: 0,5 ml, 10 mg/ml, solução em MeOH do Exemplo 735.4. (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2- il)propano-2-sulfonamida. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,68 - 8,51 (m, 2H), 8,40 (td, J = 1,1, 6,8 Hz, 1H), 7,85 (td, J = 1,9, 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,41 (m, 3H), 7,30 (ddd, J = 1,3, 6,7, 9,2 Hz, 1H), 6,90 (dt, J = 1,1, 6,8 Hz, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 2H), 5,63 (dd, J = 1,1, 1,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,68 - 3,60 (m, 1H), 1,23 - 1,19 (m, 3H). Espectro de massa (positivo) m/z: 536,2 (M+H)+. Exemplo 736.0: Preparação de (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1211
[001015] (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil) -5- (piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(imidazo[1,2- a]piridin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 736.0. A purificação do Exemplo 735.4 resultou no composto do título 736.0 como o segundo isômero a eluir sob as seguintes condições de SFC: AD-H (2 x 25 cm), isopropanol 45% (DEA 0,2%)/CO2, 100 bar (10 MPa), 60 ml/min, 220 nm. Volume de injeção: 0,5 ml, 10 mg/ml, solução em MeOH do Exemplo 735.4. (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1- (imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2- il)propano-2-sulfonamida. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 8,65 - 8,53 (m, 2H), 8,39 (td, J = 1,2, 6,7 Hz, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55 - 7,39 (m, 3H), 7,28 (ddd, J = 1,2, 6,8, 9,1 Hz, 1H), 6,89 (dt, J = 1,1, 6,8 Hz, 1H), 6,83 - 6,75 (m, 2H), 5,62 (dd, J = 1,1, 1,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 - 3,72 (m, 3H), 3,63 (dq, J = 1,8, 7,0 Hz, 1H), 1,22 - 1,17 (m, 3H). Espectro de massa (positivo) m/z: 536,2 (M+H)+. Exemplo 737.0: Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- difluorfenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(5-metil-3-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
Figure img1212
[001016] (1S,2R) -1-etóxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2S)-1-etóxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 737.1. A purificação do Exemplo 15.0 resultou no composto do título 737.1 como o segundo isômero a eluir sob as seguintes condições de SFC: AD-H (250 x 21 cm), EtOH 12%/CO2, pressão de entrada de 165-172 bar (17,2 MPa), 70 ml/min, 220 nm. (1S,2R)-1-etóxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2S)-1-etóxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida (Exemplo 737.1). 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 - 8,60 (m, 2H), 6,74 (s, 2H), 4,97 - 4,85 (m, 1H), 3,61 - 3,37 (m, 3H), 2,36 - 2,23 (m, 3H), 1,36 - 1,24 (m, 3H), 1,14 - 1,06 (m, 3H). Espectro de massa (positivo) m/z: 260,1 (M+H)+.
Figure img1213
[001017] (1S,2R)-N-(4-(2,6-difluorfenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etóxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida ou (1R,2S)-N-(4-(2,6- difluorfenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-etóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida, Exemplo 737.0. O composto do título 737.0 foi preparado a partir de 737.1 (207 mg, 0,8 mmol), usando os procedimentos descritos no Exemplo A. Isso forneceu o Exemplo 737.0 (35 mg, 0,07 mmol) como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,72 (s, 1H), 8,63 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,43 (dt, J = 4,3, 8,9 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,44 - 3,25 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Espectro de massa (positivo) m/z: 530,2 (M+H)+. Exemplo 738.0: Preparação de (1S,2S)-1-isopropoxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1214
[001018] 5-metilpirimidina-2-carbonitrila, Exemplo 738.1. Uma solução de 2-cloro-5-metilpirimidina (500 g, 3889 mmol, 1,0 equivalente) em DMF (5000 ml) foi desgaseificada com N2 por 20 min e depois dppf (108 g, 194 mmol, 0,05 equivalente) e Pd2(dba)3 (178 g, 194 mmol, 0,05 equivalente) foram adicionados à mistura de reação. Zn(CN)2 (685 g, 5834 mmol, 1,5 equivalente) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida a 100°C por 16 h. A reação foi extinta com água (5.000 ml) e agitada por 10 min. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de agente de filtro da marca Celite®. O filtrado foi diluído com água (4.000 ml) e extraído com EtOAc (2 x 4.000 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (4.000 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto inicial, que foi ainda purificado por cromatografia em coluna usando sílica gel (trama 60-120) e EtOAc 0-10% em hexano para obter o Exemplo 738.1 (330 g, 71%) como um sólido esbranquiçado. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
Figure img1215
[001019] N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2- il)-1-oxopropano-2-sulfonamida, Exemplo 738.2. A uma solução do Exemplo 12.0 (293 g, 839 mmol, 2,0 equivalentes) em THF (2000 ml) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (420 ml, 839 mmol, 2,0 equivalentes, 2,0 M em éter dietílico) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 3 h. À mistura de reação foi adicionada 5-metilpirimidina-2- carbonitrila (738.1, 50 g, 420 mmol, 1,0 equivalente) em THF (100 ml) a 0°C e agitada em temperatura ambiente por 2 h. A reação foi extinta com 1,5 N HCl (500 ml), água (2000 ml) e agitada por 10 min. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 1.000 ml), e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 ml), seca sobre Na2SO4 e filtrada. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto inicial, que foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica gel (trama de 100-200) e EtOAc 0-50% em hexano como eluente para obter o Exemplo 738.2 (60 g, 30% de rendimento) como um líquido marrom. 1H-RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,90 (s, 2H), 7,15 - 7,09 (m, 4H), 6,85 - 6,80 (m, 4H), 4,34 - 4,18 (m, 5H), 3,71 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI íon positivo) m/z: (M+H)+: 470,0.
Figure img1216
[001020] (E)-1-isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- (5-metilpirimidin-2-il)prop-1-eno-2-sulfonamida, Exemplo 738.3. A uma solução do Exemplo 738.2 (120 g, 256 mmol, 1,0 equivalente) em DMF (1200 ml) foram adicionados 2- iodopropano (129 ml, 1278 mmol, 5,0 equivalentes) e carbonato de potássio (70,6 g, 511 mmol, 2,0 equivalentes). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 14 h. A reação foi extinta com água (1.000 ml), agitada por 10 min e depois extraída com EtOAc (2 x 1.000 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (1.000 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o material inicial. O produto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica gel (trama de 100-200) e EtOAc 0-50% em hexano como eluente para obter o Exemplo 738.3 (75 g, 57.4% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 4,16 (s, 4H), 3,73 (d, J = 1,1 Hz, 6H), 3,71 - 3,67 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,19 - 1,16 (m, 6H). MS (ESI íon positivo) m/z: (M+H)+: 512,1.
Figure img1217
[001021] (1S,2R)-1-isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)- 1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 738.4. A uma solução do Exemplo 738.3 (180 g, 352 mmol, 1,0 equivalente) em MeOH (1800 ml) foi adicionado triflato de zinco (256 g, 704 mmol, 2,0 equivalentes) e (S)-RuCl[(p- cimeno (BINAP)]Cl (6,54 g, 7,04 mmol, 0,02 equivalente) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a 60°C sob pressão de H2 (60 psi(413,68 kPa)) por 16 h. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida fornecendo o produto inicial, que foi ainda purificado por cromatografia em coluna usando sílica gel (trama 60-120) e EtOAc 0-50% em DCM como eluente para obter Exemplo 738.4 (140 g, 77 %, 92% de ee) como um sólido esbranquiçado. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 2H), 7,25 - 7,15 (m, 4H), 6,95 - 6,75 (m, 4H), 4,82 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 15,7 Hz, 2H), 3,82 (qd, J = 8,5, 7,9, 6,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 6H), 3,41 - 3,35 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,12 (dd, J = 6,2, 1,8 Hz, 3H), 1,02 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 3H), 0,96 (dd, J = 6,3, 1,8 Hz, 3H). MS (ESI íon positivo) m/z: (M+H)+: 514,2.
Figure img1218
[001022] (1S,2S)-1-isopropoxi-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 738.5. A uma solução do Exemplo 738.4 (140,0 g, 273 mmol, 1,0 equivalente) em DCM (500 ml) foi adicionado TFA (250 ml) a 0°C. A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 16 h. A seguir, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida fornecendo um material inicial, que foi dissolvido em DCM (1.000 ml) e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (1.000 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida fornecendo o produto inicial, que foi ainda purificado por cromatografia em coluna usando sílica gel (trama 60-120) e MeOH 0-2% em DCM fornecendo o Exemplo 738.5 (72 g, 97% de rendimento, 90% de ee) como um sólido esbranquiçado. Exemplo 738.5 (72 g, 90% de ee) foi suspendo em isopropanol (500 ml) e aquecido até 70°C até que a mistura ficasse homogênea. Após a solução ficar homogênea, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido branco assim obtido foi filtrado, seco sob vácuo para obter composto 6 (30 g, >99% de ee). O licor-mãe foi concentrado, e o sólido obtido foi recristalizado novamente seguindo o mesmo procedimento. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,68 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 3,48 (ddd, J = 9,7, 7,4, 4,9 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 1,13 (dd, J = 6,1, 2,5 Hz, 3H), 0,93 (dd, J = 7,1, 2,5 Hz, 3H), 0,88 (dd, J = 6,3, 2,5 Hz, 3H). MS (ESI íon positivo) m/z: [M+1]: 274,1.
[001023] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito.
Figure img1219
Figure img1220
Figure img1221
Figure img1222
Exemplo 741.0: Preparação de (1R,2S)-1-metóxi-N-(4-(2- metóxi-3-piridinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
Figure img1223
[001024] 3-Isotiocianato-2-metoxipiridina, Exemplo 741.1. A um frasco contendo 1,1’-tiocarbonildi-2(1h)- piridona (2,58 g, 11,1 mmol) em DCM anidro (20 ml) foi adicionada uma solução de 3-amino-2-metoxipiridina (1,24 g, 10,0 mmol) em DCM anidro (20 ml) a 23°C ao longo de 20 min. Após 30 min, a reação foi concentrada sob pressão reduzida até um volume aproximadamente 10 ml. Essa foi então carregada em uma coluna de sílica gel (EtOAc 0-30% em heptano). As frações contendo produto puro foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um líquido incolor como 3-isotiocianato-2-metoxipiridina (Exemplo 741.1) (1,34 g, 8,0 mmol, 80% de rendimento), que foi usada sem purificação adicional. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 - 8,09 (m, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,03 (tdd, J = 1,2, 5,0, 7,6 Hz, 1H), 4,01 - 3,96 (m, 3H). Espectro de massa (positivo) m/z: 167,1 (M+H)+.
Figure img1224
[001025] (Z)-N-(((1R,2S)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin- 2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(6-metoxipicolinoil)-N’-(2- metoxipiridin-3-il)hidrazinacarboximidamida, Exemplo 741.2. A um frasco contendo Intermediário 14.0 (253 mg, 1,03 mmol) foi adicionado ACN (4 ml). Após 10 minutos, Exemplo 741.1 (188 mg, 1,13 mmol) foi adicionado cuidadosamente em porções. A mistura foi resfriada em um banho de gelo, e depois carbonato de césio (439 mg, 1,35 mmol) foi adicionado cuidadosamente em porções. Após o término da adição de carbonato de césio, foi permitido que a mistura se aquecesse até 23°C. Após 19 horas, a mistura foi resfriada em um banho de gelo-água. Após 20 minutos, hidrazida de ácido 6-metóxi- piridina-2-carboxílico (174 mg, 1,04 mmol) e depois nitrato de prata (365 mg, 2,15 mmol) foram cuidadosamente adicionados em porções. Essa é uma reação exotérmica, e a reação ficou laranja brilhante e depois marrom escura no aquecimento até a temperatura ambiente. Foi permitido que a mistura se aquecesse até 23°C. Após 25 minutos, a mistura foi carregada diretamente em uma coluna SNAP Ultra Biotage e purificada (EtOAc: EtOH 25-90% 3:1 em heptano). As frações contendo produto puro foram combinados e depois concentradas sob pressão reduzida para gerar uma espuma branca como (Z)-N- (((1R,2S)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2- il)sulfonil)-2-(6-metoxipicolinoil)-N’-(2-metoxipiridin-3- il)hidrazinacarboximidamida (Exemplo 741.2) (471,0 mg, 0,865 mmol, 84% de rendimento), que foi usada sem purificação adicional. Espectro de massa (positivo) m/z: 545,0 (M+H)+.
Figure img1225
[001026] (1R,2S,P)-1-metóxi-N-(4-(2-metóxi-3- piridinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida e (1R,2S, M)-1-metóxi-N-(4-(2-metóxi-3-piridinil)-5-(6-metóxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida, Exemplo 741. A um frasco contendo Exemplo 741.2 (471 mg, 0,86 mmol) em isopropanol (2 ml) e água (1 ml) foi adicionada solução de NaOH 1,0 N (1,1 ml, 1,1 mmol) cuidadosamente e gota a gota à mistura de reação. Após o término da adição de 1 N NaOH, a mistura foi aquecida em uma placa de agitação pré-aquecida a 80°C. Após 8 dias, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e depois foi diluída com água. O pH foi cuidadosamente ajustado até pH de aproximadamente 7 com adição gota a gota de 1 N HCl. A mistura de reação foi extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas foram reunidas em pool e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtração e concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel Snap Ultra Biotage (EtOAc:EtOH 25-75% 3:1 em heptano). As frações contendo produto foram combinadas e depois concentradas sob pressão reduzida para gerar uma película que foi triturada com EtOH para gerar um sólido branco como (1R,2S)-1-metóxi-N-(5-(6-metoxipiridin-2-il)-4- (2-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida (Exemplo 741.0) (223 mg, 0,423 mmol, 49,0% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,53 - 13,33 (m, 1H), 8,65 (dd, J = 0,7, 3,0 Hz, 2H), 8,27 (ddd, J = 1,7, 5,1, 10,5 Hz, 1H), 7,95 - 7,81 (m, 2H), 7,64 (ddd, J = 0,7, 2,0, 7,4 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 5,0, 7,6, 17,7 Hz, 1H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 4,84 (dd, J = 3,3, 15,8 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 3,51 - 3,36 (m, 2H), 3,17 - 3,07 (m, 3H), 3,04 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,22 - 1,10 (m, 3H). Espectro de massa (positivo) m/z: 527,0 (M+H)+. Exemplo 742.0: Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metóxi-2-pirazinil)-1-(1-metiletoxi)-2- propanossulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metóxi-2- pirazinil)-1-(1-metiletoxi)-2-propanossulfonamida.
Figure img1226
Figure img1227
[001027] (1R,2S) -1-hidróxi-N,N-bis (4-metoxibenzil) -1- (5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 742.1. A uma solução agitada de N,N-bis(4-metoxibenzil)etanossulfonamida (Exemplo 12.0) (3,0 g, 8,6 mmol) em THF (43 ml) a -78°C foi adicionada solução de n-butillítio, (2,5 M em hexanos, 3,8 ml, 9,5 mmol) gota a gota. Após 5 minutos, uma solução de 5- metoxipirazina-2-carboxaldeído (1,19 g, 8,6 mmol) em THF anidro (14 ml) foi adicionada gota a gota ao longo de 5 minutos. Após o término da adição, a reação foi mantida a - 78°C e monitorada com LCMS-ESI. Após 1 hora, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Após extração três vezes com EtOAc, as camadas orgânicas foram reunidas em pool e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtração e concentração sob pressão reduzida, o resíduo marrom escuro foi purificado em sílica gel eluindo com EtOAc 20-100% em heptano para gerar os seguintes compostos: (1R,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida (Exemplo 742.1) (1,98 g, 4,06 mmol, 47% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Espectro de massa (positivo) m/z: 488,2 (M+H)+.
Figure img1228
[001028] (1R,2R)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- (5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 742.2. Eluição adicional usando as condições descritas no Exemplo 742.1 gerou 742.2 (0,83 g, 1,70 mmol, 20% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Espectro de massa (positivo) m/z: 488,2 (M+H)+.
Figure img1229
[001029] (1S,2S)-1-isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)- 1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1- isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 742.3. A um frasco contendo (1S,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida (Exemplo 742.2, 2,00 g, 4,12 mmol) e iodeto de isopropila (5,8 ml, 58 mmol) em tolueno anidro (16 ml) foi adicionado óxido de prata (I) (1,9 g, 8,3 mmol) cuidadosamente em porções. Após o término da adição de óxido de prata, a reação foi protegida da luz e aquecida até 70°C. Após 24 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e foi então filtrada através de um filtro descartável Chemglass, que foi enxaguado com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (EtOAc 0-50% em heptanos). As frações contendo produto foram combinadas e depois concentradas sob pressão reduzida para gerar uma goma amarela escura como (1S,2S)-1-isopropoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 742.3 (776 mg, 1,47 mmol, 36% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 4H), 6,89 - 6,84 (m, 4H), 4,81 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,75 - 3,70 (m, 7H), 3,39 (quin, J = 6,1 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Espectro de massa (positivo) m/z: 530,0 (M+H)+.
Figure img1230
[001030] (1S,2S)-1-isopropoxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida e racêmico (1R,2R)-1-isopropoxi-1- (5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 742.4. Anisol (0,64 ml, 5,86 mmol) foi adicionado a um frasco contendo (1S,2S)-1-isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1- isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida (Exemplo 742.3, 776 mg, 1,46 mmol) e DCM (3,6 ml). A solução homogênea foi resfriada em um banho de gelo-água. Após 15 minutos, TFA (3,6 ml, 47 mmol) foi adicionado gota a gota à solução da reação. Após o término da adição de TFA, foi permitido que a reação se aquecesse até 23°C. Após 20 horas, a solução da reação amarronzada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado sobre uma coluna de sílica gel (EtOAc 5-75% em heptanos). As frações contendo produto foram concentradas sob pressão reduzida para gerar um sólido esbranquiçado como (1S,2S)-1- isopropoxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-isopropoxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida (Exemplo 742.4), que foi usada sem purificação adicional. Espectro de massa (positivo) m/z: 290,0 (M+H)+.
Figure img1231
[001031] (Z)-N’-(2,6-dimetoxifenil)-N-(((1S,2S)-1- isopropoxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propan-2-il)sulfonil)-2- (5-metilnicotinoil)hidrazinacarboximidamida e (Z)-N’-(2,6- dimetoxifenil)-N-(((1S,2S)-1-isopropoxi-1-(5-metoxipirazin- 2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(5-metilnicotinoil) hidrazinacarboximidamida (Exemplo 742.5). A um frasco contendo (1S,2S)-1-isopropoxi-1-(5-metoxipirazin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-isopropoxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 742.4 (302 mg, 1,04 mmol) foi adicionado ACN (4,1 ml). Após 10 minutos, 2-isotiocianato-1,3-dimetoxibenzeno, Intermediário 1.0 (207 mg, 1,06 mmol) foi adicionado cuidadosamente em porções. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e depois carbonato de césio (444 mg, 1,36 mmol) foi adicionado cuidadosamente em porções à solução homogênea. Após o término da adição de carbonato de césio, foi permitido que a mistura se aquecesse até 23°C. Após 19 horas, a mistura foi resfriada em um banho de gelo-água. Após 20 minutos, hidrazida de ácido 5-metilnicotínico (161 mg, 1,06 mmol) e depois nitrato de prata (388 mg, 2,28 mmol) foram cuidadosamente adicionados em porções. Essa é uma reação exotérmica, que ficou laranja brilhante e depois ficou marrom escura no aquecimento até a temperatura ambiente. Foi permitido que a mistura se aquecesse até 23°C. Após mais 25 minutos, a mistura foi carregada diretamente em uma coluna SNAP Ultra Biotage e purificada (EtOAc:EtOH 25-90% 3:1 em heptano). As frações contendo produto foram combinadas e depois concentradas sob pressão reduzida para gerar uma película rosa clara como (Z)-N’-(2,6-dimetoxifenil)-N-(((1S,2S)-1-isopropoxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(5- metilnicotinoil)hidrazinacarboximidamida e (Z)-N’-(2,6- dimetoxifenil)-N-(((1R,2R)-1-isopropoxi-1-(5-metoxipirazin- 2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(5- metilnicotinoil)hidrazinacarboximidamida, Exemplo 742.5 (361,5 mg, 0,601 mmol, 57,5% de rendimento), que foi usada sem purificação adicional. Espectro de massa (positivo) m/z: 602,0 (M+H)+.
Figure img1232
[001032] (1R,2R) -N- (4- (2,6-dimetoxifenil) -5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-isopropoxi-1- (5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-isopropoxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano- 2-sulfonamida, Exemplo 742.6. A um frasco contendo (Z)-N’- (2,6-dimetoxifenil)-N-(((1S,2S)-1-isopropoxi-1-(5- metoxipirazin-2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(5- metilnicotinoil)hidrazinacarboximidamida e (Z)-N’-(2,6- dimetoxifenil)-N-(((1R,2R)-1-isopropoxi-1-(5-metoxipirazin- 2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(5-metilnicotinoil) hidrazinacarboximidamida, Exemplo 742.5 (361 mg, 0,60 mmol) em isopropanol (1,6 ml) e água (0,8 ml) foi cuidadosamente adicionada solução de NaOH 1,0 N (0,73 ml, 0,73 mmol) gota a gota. Após o término da adição de 1 N NaOH, a mistura foi aquecida em uma placa de agitação pré-aquecida a 80°C e monitorada com LCMS-ESI. Após 23 horas, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e depois foi diluída com água. O pH foi cuidadosamente ajustado com adição gota a gota de 1 N HCl até pH de aproximadamente 7. A mistura de reação foi extraída três vezes com DCM. Os orgânicos foram reunidos em pool e depois secos sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtração e concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel Snap Ultra Biotage (EtOAc:EtOH 15-60% 3:1 em heptano). As frações contendo produto foram combinadas e depois concentradas sob pressão reduzida para gerar (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-isopropoxi-1-(5-metoxipirazin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-isopropoxi-1- (5-metoxipirazin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 742.6 (137 mg, 0,23 mmol, 39% de rendimento) como uma espuma branca. Espectro de massa (positivo) m/z: 584,0 (M+H)+.
[001033] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram purificados seguindo o procedimento descrito.
Figure img1233
Figure img1234
Figure img1235
Exemplo 744.0: Preparação de (1R,2R)-1-(5-cloropiridin- 2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-isopropoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- isopropoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img1236
[001034] (1R,2S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-hidróxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- (5-cloropiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil) propano-2-sulfonamida, Exemplo 744.1. A uma solução agitada de N,N-bis(4-metoxibenzil)etanossulfonamida (Exemplo 12.0) (3,46 g, 9,90 mmol) em THF (49 ml) a -78°C foi adicionada solução de n-butillítio (2,5 M em hexanos, 4,4 ml, 10,9 mmol) gota a gota. Após 5 minutos, uma solução de 5-cloro-2- piridinacarbaldeído (1,4 g, 9,9 mmol) em THF anidro (16,5 ml) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 minutos. Após o término da adição, a reação foi mantida a -78°C e monitorada com LCMS-ESI. Após 1 hora, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Após extração três vezes com EtOAc, os orgânicos foram reunidos em pool e depois secos sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtração e concentração sob pressão reduzida, o resíduo marrom escuro foi purificado em sílica gel eluindo com EtOAc:EtOH 0-100% 3:1 em heptano para gerar (1R,2S)-1-(5- cloropiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil) propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida (Exemplo 744.1) (3,16 g, 6,44 mmol, 65,0% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Espectro de massa (positivo) m/z: 491,1 (M+H)+.
Figure img1237
[001035] (1R,2R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-hidróxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1- (5-cloropiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil) propano-2-sulfonamida, Exemplo 744.2. Eluição adicional usando as condições descritas no Exemplo 744.1 liberou (1R,2R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(5- cloropiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida (Exemplo 744.2) (1,54 g, 3,14 mmol, 31,7% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Espectro de massa (positivo) m/z: 491,0 (M+H)+.
Figure img1238
[001036] (1S,2S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-isopropoxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1- (5-cloropiridin-2-il)-1-isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil) propano-2-sulfonamida, Exemplo 744.3. A um frasco contendo (1R,2R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-(5- cloropiridin-2-il)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil) propano-2-sulfonamida (Exemplo 744.2, 1,6 g, 3,3 mmol) e iodeto de isopropila (4,6 ml, 46 mmol) em tolueno anidro (13 ml) foi adicionado óxido de prata (I) (1,57 g, 6,77 mmol) cuidadosamente em porções. Após o término da adição de óxido de prata, a reação foi protegida da luz e aquecida até 70°C. Após 24 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e depois filtrada através de um filtro descartável Chemglass, que foi enxaguado com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado sobre uma coluna de sílica gel (EtOAc 0-50% em heptanos). As frações contendo produto foram combinadas e depois concentradas sob pressão reduzida para gerar uma goma amarela escura como (1S,2S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-isopropoxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1- (5-cloropiridin-2-il)-1-isopropoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-2-sulfonamida (Exemplo 744.3) (660,3 mg, 1,239 mmol, 38,0% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,62 (dd, J = 0,6, 2,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 4H), 6,89 - 6,85 (m, 4H), 4,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 4,19 - 4,11 (m, 2H), 3,73 (s, 6H), 3,73 - 3,68 (m, 1H), 3,37 (td, J = 6,1, 12,2 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,01 (m, 6H). Espectro de massa (positivo) m/z: 533,0 (M+H)+.
Figure img1239
[001037] (1S,2S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1- isopropoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5- cloropiridin-2-il)-1-isopropoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 744.4. Anisol (0,54 ml, 4,94 mmol) foi adicionado a um frasco contendo (1S,2S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1- isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-isopropoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil) propano-2-sulfonamida (Exemplo 744.3, 660 mg, 1,24 mmol) e DCM (3,1 ml). A solução homogênea foi resfriada em um banho de gelo-água. Após 15 minutos, TFA (3,2 ml, 41 mmol) foi adicionado gota a gota à solução da reação. Após o término da adição de TFA, foi permitido que a reação se aquecesse até 23°C. Após 20 horas, a solução da reação amarronzada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado sobre uma coluna de sílica gel (EtOAc:EtOH 1040% 3:1 em heptanos). As frações contendo produto foram concentradas sob pressão reduzida para gerar um sólido castanho como (1S,2S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1- isopropoxipropano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(5- cloropiridin-2-il)-1-isopropoxipropano-2-sulfonamida (Exemplo 744.4, 312,6 mg, 1,07 mmol, 86% de rendimento), que foi usada sem purificação adicional. Espectro de massa (positivo) m/z: 293,0 (M+H)+.
[001038] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 741.0 usando o material de partida conhecido como descrito.
Figure img1240
Figure img1241
Figure img1242
Figure img1243
Exemplo 746.0. Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-isopropoxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-isopropoxi-1- (5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1244
[001039] (1S,2S)-1-isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)- 1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1- isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 746.1. A um frasco contendo (1S,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida (4,16 g, 8,81 mmol) e iodeto de isopropila (12,3 ml, 123 mmol) em tolueno anidro (35 ml) foi adicionado óxido de prata (I) (4,17 g, 18,0 mmol) cuidadosamente em porções. Após o término da adição de óxido de prata, a reação foi protegida da luz e aquecida até uma temperatura interna de 72°C. Após 60 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e depois filtrada através de um filtro descartável Chemglass, que foi enxaguado com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo marrom escuro foi carregado sobre uma coluna de sílica gel (10-55% EtOAc em heptanos). As frações contendo o produto foram combinadas e depois concentradas sob pressão reduzida para gerar (1S,2S)-1-isopropoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida (Exemplo 746.1, 1,52 g, 2,97 mmol, 34% de rendimento) como um óleo marrom escuro, que foi usado sem purificação adicional. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 4H), 6,89 - 6,85 (m, 4H), 4,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 2H), 4,20 - 4,13 (m, 2H), 3,76 - 3,71 (m, 7H), 3,39 (quin, J = 6,1 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,13 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Espectro de massa (positivo) m/z: 514,0 (M+H)+.
Figure img1245
[001040] (1R,2R)-1-isopropoxi-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-isopropoxi-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 746.2. Anisol (1,3 ml, 11,9 mmol) foi adicionado a um frasco contendo (1S,2S)-1-isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1- isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida (Exemplo 746.1, 1,5 g, 3 mmol) e DCM (7,5 ml). A solução homogênea foi resfriada em um banho de gelo-água. Após 15 minutos, TFA (7,6 ml, 99 mmol) foi adicionado gota a gota à solução da reação. Após o término da adição de TFA, foi permitido que a reação se aquecesse até 23°C. Após 20 horas, a solução da reação amarronzada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado sobre uma coluna de sílica gel (EtOAc 15-85% em heptanos). As frações contendo o produto foram concentradas sob pressão reduzida para gerar (1R,2R)-1-isopropoxi-1-(5-metilpirazin- 2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-isopropoxi-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida (Exemplo 746.2, 714 mg, 2,6 mmol, 88% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Espectro de massa (positivo) m/z: 274,0 (M+H)+.
Figure img1246
[001041] Preparação de de (1R,2R)-1-isopropoxi-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1- isopropoxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 746.3. (1R,2R)-1-isopropoxi-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-isopropoxi-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida (Exemplo 746.2, 714 mg, 2,6 mmol) foi purificada por SFC preparativa usando as seguintes condições: Coluna: IC (2 x 25 cm); Fase móvel: 70:30 (A:B) A: CO2 líquido, B: iPrOH para gerar pico 1 como (1R,2R)-1-isopropoxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-1-isopropoxi-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida (Exemplo 746.3, 293 mg, 1,07 mmol, 36% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 4,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,56 - 3,45 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,2 Hz, 3H) (CH3 obscurecido no pico de DMSO). Espectro de massa (positivo) m/z: 274,2 (M+H)+.
Figure img1247
[001042] (1R,2R)-1-isopropoxi-1-(5-metilpirazin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-isopropoxi-1-(5- metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 746.4. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 746.3 liberou o segundo pico que elui como (1R,2R)-1-isopropoxi- 1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1- isopropoxi-1-(5-metilpirazin-2-il)propano-2-sulfonamida (Exemplo 746.4, 303 mg, 1,11 mmol, 37% de rendimento). 1H- RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 4,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 1,27 - 1,14 (m, 3H), 1,05 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,00 - 0,91 (m, 3H) (CH3 obscurecido no pico de DMSO). Espectro de massa (positivo) m/z: 274,2 (M+H)+.
[001043] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 741.0 usando o material de partida conhecido como descrito. (Exemplo 1.0). (5-metilpiridin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1- isopropoxi-1-(5- metilpirazin-2-il)propano- 2-sulfonamida. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,3 3 (s, 1H) , 8,53 - 8,42 (m, 3H) , 8,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,60 (dt, J = 0,8, 2,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 1,1, 8,6 Hz, 2H), 4,76 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,50 - 3,37 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 1,02 (dd, J = 6,6, 7,7 Hz, 6H), 0,86 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Espectro de massa (positivo) m/z: 568,0 (M+H)+.
Figure img1248
Figure img1249
Figure img1250
Exemplo 748.0. Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1251
[001044] (1S,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 748.1. (1S,2S)-1-hidróxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida (Exemplo 11.05, 0,41 g, 88 mmol) foi purificada por método de SFC preparativa: Coluna: IC-H (50 x 250 mm); Fase móvel: 50:50 (A:B) A: CO2 líquido, B: MeOH para gerar pico 1 como (1S,2S)- 1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 748.1 (18,6 g, 39,4 mmol). Espectro de massa (positivo) m/z: 472,1 (M+H)+.
Figure img1252
[001045] (1S,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 748.2. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 748.1 liberou o pico 2 como (1S,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 748.2(19,1 g, 40,5 mmol). Espectro de massa (positivo) m/z: 472,1 (M+H)+.
Figure img1253
[001046] (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 748.3. Um frasco contendo (1S,2S)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida (748,2, 243 mg, 0,52 mmol) em DCM anidro (2,5 ml) foi resfriado até 0°C em um banho-maria gelado e depois TEA (0,08 ml, 0,57 mmol) e terc-butildimetilsilil trifluormetanossulfonato (0,14 ml, 0,61 mmol) foram adicionados cuidadosamente gota a gota. Após o término da adição de TEA, foi permitido que a reação se aquecesse até 23°C. Após 1 hora, a reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo que foi carregado sobre uma coluna de sílica gel (EtOAc 5-50% em heptano). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para gerar (1S,2S)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1- ((terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida (Exemplo 748.3, 236 mg, 0,40 mmol, 78% de rendimento) como uma película incolor, que foi usada sem purificação adicional. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 4H), 6,89 - 6,83 (m, 4H), 5,10 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 3,74 - 3,69 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 1,05 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,81 - 0,76 (m, 9H), 0,01 - -0,02 (m, 3H), -0.19 - -0,23 (m, 3H). Espectro de massa (positivo) m/z: 586,0 (M+H)+.
Figure img1254
[001047] (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1- (( terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 748.4. Anisol (0,18 ml, 1,65 mmol) foi adicionado a um frasco contendo Exemplo 748.3 (236 mg, 0,40 mmol) e DCM (1 ml). A solução homogênea foi resfriada em um banho de gelo-água. Após 15 minutos, TFA (1 ml, 13 mmol) foi adicionado gota a gota à solução da reação. Após o término da adição de TFA, foi permitido que a reação se aquecesse até 23°C. Após 41 horas, a solução da reação amarronzada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (EtOAc:EtOH 5-35% (3:1) em heptano). As frações contendo o produto foram combinadas e depois concentradas sob pressão reduzida para gerar o Exemplo 748.4 (134 mg, 0,39 mmol, 97% de rendimento) como uma película incolor, que foi usada sem purificação adicional. Espectro de massa (positivo) m/z: 346,0 (M+H)+.
Figure img1255
[001048] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida OR (1R,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 748.0. Um frasco contendo (1S,2S)-1- (( terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida (Exemplo 748.4, 134 mg, 0,39 mmol), 3-(5-bromo- 4-(2,6-dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5- metilpiridina (Intermediário 2.0, 220 mg, 0,59 mmol), iodeto de cobre (I) (48 mg, 0,25 mmol), (1R,2R)-(-)-N,N’’- dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,13 ml, 0,82 mmol) e carbonato de césio (326 mg, 1,0 mmol) foi desgaseificado e depois preenchido com nitrogênio. A evacuação e preenchimento foram repetidos três vezes. 1,4-Dioxano anidro (0,8 ml) foi então adicionado à mistura e a solução heterogênea azul escura foi aquecida em uma placa de agitação pré-aquecida a 80°C. Após 21 horas, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e depois diluída com água. Uma solução aquosa de 1 N HCl foi cuidadosamente adicionada para ajustar a solução homogênea azul escura até pH de aproximadamente 7. Após extração quatro vezes com DCM, os orgânicos foram reunidos em pool e depois lavados uma vez com 1 M de tiossulfato de sódio aquoso. Após secagem da camada orgânica sobre MgSO4 anidro, filtração e concentração sob pressão reduzida, o resíduo verde azulado foi carregado sobre uma coluna de sílica gel (EtOAc:EtOH 5-40% 3:1 em heptanos). As frações contendo o produto foram combinadas e depois concentradas sob pressão reduzida para gerar a película incolor. Um frasco contendo (1S,2S)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-1- ((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida (143 mg, 0,22 mmol) em THF anidro (0,55 ml) foi resfriado em um banho de gelo até 0°C. Após 20 minutos, TBAF (solução de 1,0 M em THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) foi adicionado cuidadosamente gota a gota. Após o término da adição da solução de TBAF, foi permitido que a mistura se aquecesse até 23°C. Após 20 horas, a mistura foi cuidadosamente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado sobre uma coluna de sílica gel (EtOAc:EtOH 25-85% (3:1) em heptano). As frações contendo produto foram combinadas e depois concentradas sob pressão reduzida para gerar (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida OR (1R,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida (Exemplo 748.0, 52 mg, 0,10 mmol, 45% de rendimento) como uma película incolor. 1H-RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 13,48 (br. s., 1H), 8,64 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,62 (td, J = 1,1, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1,3, 8,6 Hz, 2H), 5,13 (br. s., 1H), 4,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,46 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 0,93 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Espectro de massa (positivo) m/z: 526,0 (M+H)+. Exemplo 749.0. Preparação de (1R,2S)-1-(5-(3,6-diidro- 2H-piran-4-il)pirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img1256
[001049] (1R,2S)-1-(5-(3,6-diidro-2H-piran-4- il)pirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano- 2-sulfonamida, Exemplo 749.0. A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2- il)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida Exemplo 428.1 (0,050 g, 0,089 mmol), 2-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,060 g, 0,286 mmol), fosfato de potássio (0,060 g, 0,283 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil-p- metilaminofenil]paládio (II) (8,0 mg, 0,011 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), 1,4-dioxano (2,0 ml) e água (0,70 ml). À mistura resultante foi anexado um condensador e aquecida a 85°C sob N2 por 2 h. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e dividida entre água (10 ml) e iPrOH 10% em CHCl3 (20 ml). A camada aquosa foi extraída com iPrOH 10% em CHCl3 (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (24 g de sílica, MeOH 0 a 5% em DCM) para gerar (1R,2S)-1-(5-(3,6- diidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida como um sólido amarelo claro (0,036 g). 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 11,22 (br. s., 1H), 8,64-8,87 (m, 2H), 8,44 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58-7,69 (m, 1H), 7,38 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 2,6 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,66-3,84 (m, 7H), 3,36 (s, 3H), 2,53 (dd, J = 4,3, 2,7 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,33-1,46 (m, 3H), 1,331,46 (m, 3H), 1,33-1,46 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 608,0 (M+H)+. Exemplo 750.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1257
[001050] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 750.0. A uma solução de (S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano-2-sulfonamida e (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano- 2-sulfonamida Exemplo 421.1 (0,100 g, 0,185 mmol) em DCM (3,0 ml) foi adicionado cloridrato de 3-metoxiazetidina (0,070 g, 0,57 mmol, J&W Pharmlab, Levittown, PA), diisopropiletilamina (0,100 ml, 0,58 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), ortoformato de trietila (0,130 ml, 0,782 mmol, Aldrich, St. Louis, MO) e 2 gotas de AcOH. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob N2 por 18 h. A essa reação foram adicionados borohidreto de sódio (0,021 g, 0,56 mmol, Aldrich, St. Louis, MO) e MeOH (0,5 ml), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 20 min. A reação foi então extinta com água (3 ml). A mistura resultante foi dividida entre água (15 ml) e DCM (30 ml). A camada aquosa foi extraída com iPrOH 10% em CHCl3 (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (40 g de sílica, MeOH 0 a 8% em DCM) para obter (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida (Exemplo 750.0). 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 2H), 7,54-7,66 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 1H), 6,66-6,73 (m, 1H), 6,56-6,64 (m, 2H), 4,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,97-4,09 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,65-3,74 (m, 4H), 3,52-3,64 (m, 2H), 3,18 (d, J = 4,2 Hz, 6H), 3,01 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,31-2,37 (m, 3H), 1,28 (s, 3H). Um próton trocável não foi observado. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 611,0 (M+H)+. Exemplo 751.0. Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1258
[001051] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 751.0. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 750.0 forneceu (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida (Exemplo 751.0). 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 2H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 1H), 6,66-6,73 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,91-4,01 (m, 1H), 3,753,84 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,39-3,51 (m, 1H), 3,14-3,20 (m, 6H), 3,01-3,12 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Um próton trocável não foi observado. LCMS- ESI -ESI (POS.) m/z: 611,0 (M+H)+. Exemplo 752.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(5-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img1259
[001052] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5- (piridin-3-il)pirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 752.0. A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados (1R,2S)-1-(5-cloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxipropano-2-sulfonamida Exemplo 428.1 (0,050 g, 0,089 mmol), éster pinacólico de ácido 3-piridinaborônico (0,060 g, 0,293 mmol, Oakwood Products, West Columbia, SC), fosfato de potássio (0,060 g, 0,283 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), (AmPhos) cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil-p- metilaminofenil]paládio (II) (8,0 mg, 0,011 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), 1,4-dioxano (2,0 ml) e água (0,70 ml). A mistura resultante foi borbulhada com Ar por uns dois minutos, um condensador foi anexado, e a mistura de reação foi aquecida a 85°C sob N2 por 20 h. A mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e dividida entre água (20 ml) e iPrOH 10% em CHCl3 (40 ml). A camada aquosa foi extraída com iPrOH 10% (2 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (12 g de sílica, MeOH 0 a 10% em DCM) para gerar (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-(piridin-3- il)pirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida como um sólido amarelo claro (0,015 g). 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ 11,18 (br. s., 1H), 8,99 (s, 2H), 8,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,61-7,68 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,06 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,79-3,89 (m, 1H), 3,75 (d, J = 7,7 Hz, 6H), 3,40 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 602,9 (M+H)+. Exemplo 753.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1260
[001053] Etapa 1: (S)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5- metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano-2-sulfonamida e (R)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano- 2-sulfonamida, Exemplo 753.1. A uma solução de (1S,2S)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida Exemplo 11.05 (5,0 g, 10,6 mmol) em DCM (80 ml) foi adicionada periodinana de Dess-Martin (4,95 g, 11,7 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob N2 por 7 h. Água (20 ml) e DCM (40 ml) foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (40 ml), iPrOH 10% em CHCl3 (4 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (220 g de sílica, acetona 10 a 40% em hexanos) para obter o Exemplo 753.1 como uma espuma amarela clara (4,9 g). 1H-RNM (CDCl3) δ 8,74 (s, 2H), 7,13-7,19 (m, 4H), 6,74-6,82 (m, 4H), 5,98 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,26-4,36 (m, 4H), 3,74-3,86 (m, 7H), 2,44 (s, 3H), 1,70 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 470,0 (M+H)+.
Figure img1261
[001054] Etapa 2: (S)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1- oxopropano-2-sulfonamida e (R)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1- oxopropano-2-sulfonamida, Exemplo 753.2. A uma solução de (S)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1- oxopropano-2-sulfonamida e (R)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- (5-metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano-2-sulfonamida (4,9 g, 10,44 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado anisol (5,3 ml, 48,8 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e tratada com TFA (30,0 ml) gota a gota por meio de um funil de adição. Após a adição, a mistura resultante foi agitada em um banho de gelo por 1 hora e depois aquecida até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A mistura de reação foi então concentrada. O produto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (330 g de sílica, acetona 5 a 50% em hexanos) fornecendo o Exemplo 753.2 como uma espuma branca (1,9 g). 1H-RNM (CDCl3) δ 8,80 (s, 2H), 5,97 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,86 (br. s., 2H), 2,372,55 (m, 3H), 1,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 230,0 (M+H)+.
Figure img1262
[001055] Etapa 3: (S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano-2-sulfonamida e (R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano-2- sulfonamida, Exemplo 753.3. Seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo A, a reação do Exemplo 753.2, 6- metoxipicolino-hidrazida Exemplo 3.18 e isotiocianato-1,3- dimetoxibenzeno Exemplo 1.0 forneceu o Exemplo 753.3. 1H-RNM (CDCl3) δ 8,67-8,76 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 6,56-6,68 (m, 3H), 6,43-6,54 (m, 1H), 4,41 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,75-3,80 (m, 3H), 3,67-3,75 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,40-2,48 (m, 3H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Um próton trocável não foi observado. MS-ESI (POS.) m/z: 539,9 (M+H)+.
Figure img1263
[001056] (1R,2S) -N- (4- (2,6-dimetoxifenil) -5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 753.0. A uma solução de (S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano- 2-sulfonamida e (R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- metilpirimidin-2-il)-1-oxopropano-2-sulfonamida, Exemplo 753.3 (0,200 g, 0,38 mmol) em DCM (3,0 ml) foi adicionada metilamina (solução a 33% do peso em EtOH absoluto, 0,401 ml, 3,82 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), ortoformato de trietila (0,30 ml, 1,80 mmol, Aldrich, St. Louis, MO) e 2 gotas de AcOH. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob N2 por 20 h. A essa mistura de reação foram adicionados borohidreto de sódio (0,050 g, 1,32 mmol, Aldrich, St. Louis, MO) e MeOH (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos e foi então extinta com água (3 ml). A mistura resultante foi dividida entre água (15 ml) e DCM (30 ml). A camada aquosa foi extraída com iPrOH 10% em CHCl3 (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (40 g de sílica, MeOH 0 a 4% em DCM) para obter (1R,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida (Exemplo 753.0). 1H-RNM (CDCl3) δ 8,58 (s, 2H), 8,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,607,67 (m, 1H), 7,39 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,53-6,70 (m, 2H), 4,60 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,62-3,82 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,23-1,33 (m, 4H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539,0 (M+H)+. Exemplo 754.0. Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1264
[001057] (1R,2R) -N- (4- (2,6-dimetoxifenil) -5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 754.0. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 753.0 liberou o Exemplo 754.0. 1H-RNM (CDCl3) δ 8,56-8,62 (m, 2H), 8,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62-7,68 (m, 1H), 7,39 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,65-3,71 (m, 2H), 2,28-2,37 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,08-1,17 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539,0 (M+H)+. Um próton trocável não foi observado. Exemplo 755.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1265
[001058] (1R,2S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 755.0. A mistura racêmica do Exemplo 753.0 foi resolvida usando SFC preparativa (coluna OX (5 μm, 30 mm x 25 cm, 5 μm S/N=2121 direção regular) eluindo com CO2 líquido 50% em MeOH 50% com isopropilamina 0,2% em uma taxa de fluxo de 100 ml/min) para gerar dois produtos em mais do que 99,5% de excesso enantiomérico. O primeiro pico que elui forneceu (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 8,58 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,69-3,81 (m, 7H), 2,42 (s, 3H), 2,32 (d, J = 7,3 Hz, 8H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539,0 (M+H)+. Exemplo 756.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1266
[001059] (1R,2S) -N- (4- (2,6-dimetoxifenil) -5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 756.0. A mistura racêmica do Exemplo 753.0 foi resolvida usando SFC preparativa (coluna OX (5 μm, 30 mm x 25 cm, 5 μm S/N=2121 direção regular) eluindo com CO2 líquido 50% em MeOH 50% com isopropilamina 0,2% em uma taxa de fluxo de 100 ml/min) para gerar dois produtos em mais do que 99,5% de excesso enantiomérico. O segundo pico que elui forneceu (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 8,59 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 11,1, 8,3 Hz, 2H), 4,61 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 3H),,47 (br. s., 3H), 2,32 (d, J = 8,5 Hz, 8H), 1,37 (s, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539,0 (M+H)+. Um próton trocável não foi observado. Exemplo 757.0. Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1267
[001060] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 757.0. A mistura racêmica Exemplo 754.0 foi resolvida usando SFC preparativa (coluna OX (5 μm, 30 mm x 25 cm, 5 μm S/N=2121 direção regular) eluindo com CO2 líquido 50% em MeOH 50% com isopropilamina 0,2% em uma taxa de fluxo de 100 ml/min) para gerar dois produtos em mais do que 99,5% de excesso enantiomérico. O primeiro pico que elui forneceu (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 8,57 (s, 2H), 8,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,59-3,71 (m, 1H), 2,31 (d, J = 9,1 Hz, 6H), 2,16-2,22 (m, 3H), 1,13-1,15 (m, 3H). 2 prótons trocáveis não foram observados. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539,0 (M+H)+. Exemplo 758.0. Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1268
[001061] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 758.0. A mistura racêmica Exemplo 754.0 foi resolvida usando SFC preparativa (coluna OX (5 μm, 30 mm x 25 cm, 5 μm S/N=2121 direção regular) eluindo com CO2 líquido 50% em MeOH 50% com isopropilamina 0,2% em uma taxa de fluxo de 100 ml/min) para gerar dois produtos em mais do que 99,5% de excesso enantiomérico. O segundo pico que elui forneceu (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1- (5-metilpirimidin-2-il)propano-2-sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 8,53-8,62 (m, 2H), 8,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,33-7,45 (m, 1H), 6,52-6,68 (m, 2H), 4,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,72-3,83 (m, 6H), 3,61-3,71 (m, 1H), 2,31 (d, J = 8,8 Hz, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,10 (d, J = 2,9 Hz, 3H). 2 prótons trocáveis não foram observados. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539,0 (M+H)+. Exemplo 759.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1269
[001062] (1R,2S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 759.0. A mistura racêmica (Exemplo 750.0) foi resolvida usando SFC preparativa (coluna OX (5 μm, 21 mm x 25 cm, 5 μm S/N=402121 direção regular) eluindo com CO2 líquido 55% em MeOH 45% com isopropilamina 0,2% em uma taxa de fluxo de 70 ml/min) para gerar dois produtos em mais do que 99,5% de excesso enantiomérico. O primeiro pico que elui forneceu (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 8,62 (s, 2H), 7,54-7,68 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 1H), 6,66-6,74 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,96-4,09 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (dd, J = 13,3, 6,6 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 4,1 Hz, 6H), 3,01 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 2,94 (br. s., 1H), 2,34 (s, 3H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 4H). Um próton trocável não foi observado. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 611,0 (M+H)+. Exemplo 760.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1270
[001063] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 760.0. A mistura racêmica (Exemplo 750.0) foi resolvida usando SFC preparativa (coluna OX (5 μm, 21 mm x 25 cm, 5 μm S/N=402121 direção regular) eluindo com CO2 líquido 55% em MeOH 45% com isopropilamina 0,2% em uma taxa de fluxo de 70 ml/min) para gerar dois produtos em mais do que 99,5% de excesso enantiomérico. O segundo pico que elui forneceu (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 8,62 (s, 2H), 7,56-7,67 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 1H), 6,65-6,73 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,97-4,09 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,58 (dd, J = 13,4, 6,8 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 4,1 Hz, 6H), 3,01 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 2,90-2,98 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 4H). Um próton trocável não foi observado. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 611,0 (M+H)+. Exemplo 761.0. Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1271
[001064] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 761.0. A mistura racêmica (Exemplo 751.0) foi resolvida usando SFC preparativa (coluna OX (5 μm, 21 mm x 25 cm, 5 μm S/N=711051 direção regular) eluindo com CO2 líquido 85% em MeOH 15% com isopropilamina 0,2% em uma taxa de fluxo de 70 ml/min) para gerar dois produtos em mais do que 99,5% de excesso enantiomérico. O primeiro pico que elui forneceu (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 8,60 (s, 2H), 7,56-7,65 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,0, 6,0 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,93 (quin, J = 5,9 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,37 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,98-3,09 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Um próton trocável não foi observado. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 611,0 (M+H)+. Exemplo 762.0. Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2- il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1272
[001065] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 762.0. A mistura racêmica (Exemplo 751.0) foi resolvida usando SFC preparativa (coluna OX (5 μm, 21 mm x 25 cm, 5 μm S/N=711051 direção regular) eluindo com CO2 líquido 85% em MeOH 15% com isopropilamina 0,2% em uma taxa de fluxo de 70 ml/min) para gerar dois produtos em mais do que 99,5% de excesso enantiomérico. O segundo pico que elui forneceu (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3- metoxiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 8,55-8,65 (m, 2H), 7,55-7,67 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 1H), 6,66-6,74 (m, 1H), 6,54-6,64 (m, 2H), 4,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,93 (quin, J = 6,0 Hz, 1H), 3,76-3,84 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,31-3,43 (m, 1H), 3,31-3,43 (m, 1H), 3,16 (d, J = 8,5 Hz, 6H), 3,03 (dt, J = 9,2, 6,7 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Um próton trocável não foi observado. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 611,0 (M+H)+. Exemplo 763.0. Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- bis(difluormetoxi)fenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida.
Figure img1273
[001066] (2S,3R)-N-(4-(2,6-bis(difluormetoxi)fenil)-5- (5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida, Exemplo 763.0. Seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo A, usando bis(difluormetoxi)-2-isocianatobenzeno (Intermediário 1.5), (2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida (Exemplo 10.0), foi liberada (2S,3R)-N-(4-(2,6- bis(difluormetoxi)fenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 11,91 (br. s., 1H), 8,54 (s, 2H), 8,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,49-7,60 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,19-6,80 (m, 2H), 3,75-3,90 (m, 1H), 3,64 (quin, J = 6,9 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,35-1,40 (m, 6H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 595,8 (M+H)+. Exemplo 764.0. Preparação de (2R,3S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-hidróxi-4-hexino-2-sulfonamida e (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-hidróxi-4-hexino-2-sulfonamida.
Figure img1274
[001067] But-2-inal, Exemplo 764.1. A um frasco de fundo redondo de 500 ml seco no forno foi adicionado óxido de manganês (IV) (24,8 g, 285 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), em peneira molecular em pó (0,4 nm, 6 g, Aldrich, St. Louis, MO) e DCM (70 ml). A essa solução agitada foi adicionado 2- butin-1-ol (2,0 g, 28,5 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob N2 por 20 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de agente de filtro da marca Celite®. O agente de filtro da marca Celite® foi mais enxaguado com DCM. O filtrado foi destilado (50 a 57°C) para gerar but-2- inal como um líquido amarronzado (1,3 g). 1H-RNM (CDCl3) δ 9,06-9,27 (m, 1H), 1,95-2,17 (m, 3H).
Figure img1275
[001068] (2S,3R)-3-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)hex- 4-ina-2-sulfonamida e (2R,3S)-3-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)hex-4-ina-2-sulfonamida, Exemplo 764.2. A um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 50 ml seco no forno foram adicionados N,N-bis(4-metoxibenzil)etanossulfonamida (1,4 g, 4,01 mmol, Exemplo 12.0) e THF (12,0 ml). A mistura resultante foi resfriada até -70°C, seguido por adição gota a gota por seringa de solução de n-butillítio, (2,5 M em hexanos, 2,0 ml, 5,00 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). A temperatura foi mantida abaixo de -70°C. Após a adição, a agitação foi continuada abaixo de -70°C por 20 min. Uma solução de but-2-inal (0,491 g, 7,21 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada gota a gota à mistura de reação por meio de um funil de adição. Após a adição, a reação foi ainda agitada a -70°C por 2 h. A reação foi então extinta com NH4Cl saturado (8 ml) e dividida entre EtOAc (70 ml) e água (40 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (120 g de sílica, EtOAc 10 a 40% em heptano) para gerar (2S,3R)-3-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)hex-4-ina-2-sulfonamida e (2R,3S)-3-hidróxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)hex-4-ina-2-sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 7,13-7,23 (m, 4H), 6,83-6,94 (m, 4H), 4,97 (dt, J = 4,0, 2,0 Hz, 1H), 4,33-4,46 (m, 2H), 4,13-4,26 (m, 2H), 3,83 (s, 6H), 3,17 (qd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,40-1,49 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 418,2 (M+H)+.
Figure img1276
[001069] (2S,3S)-3-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)hex- 4-ina-2-sulfonamida e (2R,3R)-3-hidróxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)hex-4-ina-2-sulfonamida, Exemplo 764.3. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 764.2 liberou o Exemplo 764.3. 1H-RNM (CDCl3) δ 7,14-7,22 (m, 4H), 6,84-6,92 (m, 4H), 4,75-4,84 (m, 1H), 4,44 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 4,11-4,21 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,21 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 1,85-1,92 (m, 3H), 1,351,45 (m, 3H).
Figure img1277
[001070] (2R,3S)-3-hidroxihex-4-ina-2-sulfonamida e (2S,3R)-3-hidroxihex-4-ina-2-sulfonamida. A uma solução de (2S,3R)-3-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)hex-4-ina-2- sulfonamida e (2R,3S)-3-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)hex- 4-ina-2-sulfonamida (0,550 g, 1,317 mmol) em DCM (5,0 ml) foi adicionado anisol (0,70 ml, 6,44 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e tratada gota a gota com TFA (5,00 ml, Aldrich, St. Louis, MO) por meio de um funil de adição. Após a adição, a mistura resultante foi agitada em um banho de gelo por 30 min e aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 20 h. A seguir, a mistura de reação foi concentrada. O produto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (40 g de sílica, MeOH 0 a 5% em DCM) para gerar (2R,3S)-3- hidroxihex-4-ina-2-sulfonamida e (2S,3R)-3-hidroxihex-4- ina-2-sulfonamida como um sólido castanho (0,20 g). 1H-RNM (CDCl3) δ 4,91-5,11 (m, 1H), 4,65 (br. s., 2H), 3,32 (qd, J = 7,1, 2,6 Hz, 1H), 2,52-2,80 (m, 1H), 1,90 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 1,53-1,58 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 200,0 (M+Na)+.
Figure img1278
[001071] N’- (2,6-dimetoxifenil)-N-(((2S,3R)-3- hidroxihex-4-in-2-il)sulfonil)-2-(5-metilnicotinoil) hidrazinacarboximidamida e N’-(2,6-dimetoxifenil)-N- (((2R,3S)-3-hidroxihex-4-in-2-il)sulfonil)-2-(5- metilnicotinoil)hidrazinacarboximidamida, Exemplo 764.0. Seguindo o procedimento geral do Exemplo A, a reação usou (2R,3S)-3-hidroxihex-4-ina-2-sulfonamida e (2S,3R)-3- hidroxihex-4-ina-2-sulfonamida (Exemplo 764.4) e isotiocianato-1,3-dimetoxibenzeno Exemplo 1.0. 1H-RNM (CDCl3) δ 11,00 (br. s., 1H), 8,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,61-7,69 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,55-6,68 (m, 2H), 5,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,72-3,76 (m, 3H), 3,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,08-3,23 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,83 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,42-1,53 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 472,0 (M+H)+. Exemplo 765.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1279
[001072] (E)-3-metil-6-(prop-1-en-1-il)piridazina, Exemplo 765.1. Seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo 11.0, usando 3-cloro-6-metilpiridazina, foi gerada (E)-3-metil-6-(prop-1-en-1-il)piridazina. 1H-RNM (CDCl3) δ 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,696,76 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,94-2,03 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 135,2 (M+H)+.
Figure img1280
[001073] 1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-1,2-diol, Exemplo 765.2. Seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo 11.0, usando (E)-3-metil-6-(prop-1-en-1- il)piridazina, foi gerado 1-(6-metilpiridazin-3-il)propano- 1,2-diol. 1H-RNM (CDCl3) δ 7,46-7,55 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 1H), 4,69 (br. s., 1H), 4,13-4,25 (m, 1H), 4,07 (br. s., 1H), 2,96 (br. s., 1H), 2,73 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 169,2 (M+H)+.
Figure img1281
[001074] 6-Metilpiridazina-3-carbaldeído, Exemplo 765.3. Seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo 11.0, usando 1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-1,2-diol, foi gerado 6-metilpiridazina-3-carbaldeído. 1H-RNM (CDCl3) δ 10,21-10,52 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40-7,63 (m, 1H), 2,86 (s, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 123,2 (M+H)+.
Figure img1282
[001075] (1R,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- (6-metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 765.4. Seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo 11.0, a reação de 6- metilpiridazina-3-carbaldeído forneceu (1R,2S)-1-hidróxi- N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- (6-metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 7,61-7,69 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 5,67 (s, 1H), 4,28- 4,45 (m, 4H), 4,04-4,15 (m, 1H), 3,81-3,85 (m, 7H), 2,75 (s, 3H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 472,0
Figure img1283
[001076] (1R,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- (6-metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 765.4. Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 765.4, eluição adicional liberou (1R,2R)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3- il)propano-2-sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 6,86-6,88 (m, 4H), 5,41 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 3,82 (m, 6H), 3,67-3,76 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 472,0 (M+H)+.
Figure img1284
[001077] (1R,2S)-1-(( terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 765.5. Seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo 11.0, usando o Exemplo 765.4, foram fornecidas (1R,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 5,91 (s, 1H), 4,47 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,53-3,65 (m, 1H), 2,712,79 (m, 3H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,28 (s, 3H), -0,10 (s, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 586,0 (M+H)+.
Figure img1285
[001078] Etapa 6: (1R,2S)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-(( terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 765.6. Seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo 11.0, usando o Exemplo 765.6, foram fornecidas (1R,2S)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,49-3,62 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,20 (s, 3H), -0,18 (s, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 346,0 (M+H)+.
Figure img1286
[001079] Etapa 7: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 765.7. Seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo A, usando (1R,2S)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-1-(( terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida, hidrazida de ácido 5-metilnicotínico (disponível comercialmente por Bellen Chemistry Co., Ltd.), 2-isotiocianato-1,3- dimetoxibenzeno (Exemplo 1.0), foram fornecidas (1R,2S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1287
[001080] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 765.0. 765.8 foi purificado para separar os dois enantiômeros usando uma SFC preparativa (coluna OX (5 μm, 20 mm x 25 cm, 5 μm S/N=2121 direção regular) eluindo com CO2 líquido 70% em MeOH 30% com dietilamina 0,1% em uma taxa de fluxo de 60 ml/min) para gerar dois produtos em mais do que 99,5% de excesso enantiomérico. O primeiro pico que eluiu foi (1R,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 8,37 (d, J = 17,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 2H), 5,70 (s, 1H), 3,89 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,66-2,75 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Dois prótons trocáveis não foram observados. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 526,0 (M+H)+. Exemplo 766.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1288
[001081] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 765.0. Eluição adicional sob as condições descritas em 765.0 liberou o segundo pico que elui (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 8,30-8,46 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,92 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Dois prótons trocáveis não foram observados. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 526,0 (M+H)+. Exemplo 767.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img1289
[001082] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3- il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 767.1. Seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo A, usando Exemplo 765.6, isotiocianato-1,3- dimetoxibenzeno Exemplo 1.0 e nicotinohidrazida (Alfa Aesar), foram geradas (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img1290
[001083] (1R,2S) -N- (4- (2,6-dimetoxifenil) -5- (piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 767.0. Exemplo 767.1 foi resolvido usando SFC preparativa (coluna OX (5 μm, 20 mm x 25 cm, 5 μm S/N=2121 direção regular) eluindo com CO2 líquido 65% em MeOH 35% com dietilamina 0,1% em uma taxa de fluxo de 60 ml/min) para gerar dois produtos em mais do que 99,5% de excesso enantiomérico. O primeiro pico que eluiu foi (1R,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin- 3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin- 3-il)propano-2-sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 8,63 (s, 1H), 8,58 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 6,62 (dd, J = 8,5, 3,7 Hz, 2H), 5,70 (s, 1H), 3,85-3,98 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,66-2,73 (m, 3H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 2 prótons trocáveis não foram observados. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 512,0 (M+H)+. Exemplo 768.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img1291
[001084] (1R,2S) -N- (4- (2,6-dimetoxifenil) -5- (piridin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3- il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 768.0. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 767.0 liberou o segundo pico que elui (1R,2S)-N- (4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin- 3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin- 3-il)propano-2-sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 8,63 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 6,62 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 2H), 5,70 (s, 1H), 3,92 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 2 prótons trocáveis não foram observados. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 512,0 (M+H)+. Exemplo 769.0. Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1292
[001085] (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 769.1. Seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo 11.0, usando Exemplo 765.5 e trifluormetanossulfonato de (1,1-dimetiletil)dimetilsilila (Aldrich, St. Louis, MO) forneceu o Exemplo 769.1. 1H-RNM (CDCl3) δ 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 5,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,73 (dd, J = 7,2, 3,8 Hz, 1H), 2,69-2,74 (m, 3H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), -0.16--0,09 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 586,0 (M+H)+.
Figure img1293
[001086] (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1- (( terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(6-metilpiridazin-3- il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 769.2. Seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo 11.0, a reação do Exemplo 769.1 e anisol e TFA gerou (1S,2S)-1-((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,56-3,70 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,19 (s, 3H), -0,03 (s, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 346,0 (M+H)+.
Figure img1294
[001087] (1S,2S) -N- (4-(2,6-dimetoxifenil) -5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 769.3. Seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo A, usando 769.2, 2-isotiocianato-1,3- dimetoxibenzeno (Exemplo 1.0) e hidrazida de ácido metilnicotínico (disponível comercialmente por Bellen Chemistry Co., Ltd.), foram fornecidas (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida e (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida.
Figure img1295
[001088] (1S,2S) -N- (4-(2,6-dimetoxifenil) -5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 769.0. A mistura racêmica do Exemplo 769.3 foi resolvida usando SFC preparativa (coluna OX (5 μm, 20 mm x 25 cm, 5 μm S/N=2121 direção regular) eluindo com CO2 líquido 65% em EtOH 35% em uma taxa de fluxo de 60 ml/min) para gerar dois produtos em mais do que 99,5% de excesso enantiomérico. O primeiro pico que eluiu foi (1S,2S)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 8,28-8,49 (m, 2H), 7,50-7,71 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,56-6,70 (m, 2H), 5,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,71-3,88 (m, 6H), 3,56 (br. s., 1H), 2,892,99 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,30 (br. s., 3H), 1,14-1,24 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 526,4 (M+H)+. Exemplo 770.0. Preparação de (1R,2R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida.
Figure img1296
[001089] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida, Exemplo 770.0. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 769.0 liberou o segundo pico que elui (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6- metilpiridazin-3-il)propano-2-sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-hidróxi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propano-2- sulfonamida. 1H-RNM (CDCl3) δ 8,27-8,51 (m, 2H), 7,50-7,71 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,58-6,71 (m, 2H), 5,22 (br. s., 1H), 3,8 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,55 (br. s., 1H), 2,71 (s, 3H), 2,30 (br. s., 3H), 1,18 (d, J = 6,1 Hz, 3H). 2 prótons trocáveis não foram observados. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 526,2 (M+H)+. Exemplo 771.0. Preparação de (1R,2S, P)-N-(4-(2,4- dimetóxi-3-piridinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida e (1R,2S,M)-N-(4-(2,4-dimetóxi-3- piridinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
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[001090] 3-Isotiocianato-2,4-dimetoxipiridina, Exemplo 771.1. Um frasco de fundo redondo de 2 litros foi carregado com 1,1’’-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (47,0 g, 202 mmol) dissolvida em DCM seco (405 ml). Àquela solução foi adicionada 2,6-dimetoxianilina (31 g, 202 mmol) dissolvida em DCM (405 ml) por meio de um funil de adição em temperatura ambiente ao longo de 40 minutos. Após 16 horas, a reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica gel (EtOAc 020% em heptanos) para gerar 2-isotiocianato-1,3- dimetoxibenzeno (32 g, 164 mmol, 81% de rendimento). LCMS- ESI (POS.) m/z: 197,1 (M+H)+.
[001091] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 741.0 usando o material de partida conhecido como descrito.
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Exemplo 781.0. Preparação de (1R,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metóxi-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2- propanossulfonamida ou (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- (5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metóxi-1-(1- metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-propanossulfonamida.
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[001092] 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldeído, Exemplo 781.11. Um frasco de fundo redondo de três gargalos foi carregado com 1-metil-1H-1,2,4-triazol (5 g, 60,2 mmol) diluído com THF (40 ml) e éter dietílico (80 ml). A mistura foi resfriada até -45°C sob uma atmosfera de nitrogênio e n- butillítio (25,3 ml, 63,2 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 90 minutos a -45°C e depois resfriada até -78°C. A -78°C, DMF (5,72 g, 78 mmol) em THF (7 ml) foi então adicionado gota a gota. Foi então permitido que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente. Após 14 horas, a mistura de reação foi extinta com 1,5 N HCl (100 ml). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com 1,5 N HCl (2 x 40 ml). As camadas combinadas aquosas foram então levadas até o pH 9,0 com Na2CO3 aquoso e extraídas com DCM (3 x 120 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldeído (4,5 g, 40,5 mmol, 67% de rendimento) como um líquido marrom. LCMS-ESI (positivo) m/z: 112,1 (M+H)+.
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[001093] (1R,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- (1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 781.2. Um frasco de fundo redondo de três gargalos foi carregado com N,N-bis(4-metoxibenzil)etanossulfonamida (15,73 g, 45,0 mmol, Exemplo 12.0) dissolvida em THF (150 ml). A mistura foi resfriada até -78°C e n-butillítio (solução de 2,5 M em hexano, 19,80 ml, 49,5 mmol)) foi adicionado gota a gota. Após cinco minutos, 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldeído (5,0 g, 45,0 mmol) dissolvido em THF (25 ml) foi adicionado por adição gota a gota. Após 10 minutos, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Após 10 minutos em temperatura ambiente, a mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio saturado (25 ml). Água (75 ml) foi então adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas foram separadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um líquido marrom. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de EtOAc 40% a 50% em éter de petróleo, para fornecer (1R,2S)-1- hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-hidróxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5- il)propano-2-sulfonamida (2,23 g, 4,84 mmol, 11% de rendimento).
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[001094] (1R,2R)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- (1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 781.3. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 781.2 liberou (1S,2S)-1-hidróxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(1- metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propano-2-sulfonamida (1,95 g, 4,23 mmol, 9% de rendimento). LCMS-ESI (positivo) m/z: 461,1 (M+H)+.
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[001095] (1R,2S)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1- (1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-metóxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)-1-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 781.4. Um frasco de fundo redondo de dois gargalos de 24/40-50 ml foi carregado com o Exemplo 781.2 (1,0 g, 2,171 mmol) dissolvido em DMF (10 ml, 10,00 ml/g). A mistura foi resfriada até - 10°C e carbonato de césio (1,42 g, 4,34 mmol) foi adicionado. Após 30 minutos, MeI (0,163 ml, 2,61 mmol) foi adicionado a -10°C. Foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água gelada (25 ml), seguida por solução de salmoura (25 ml) e secas sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um óleo amarelo. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel usando sílica de trama 60-120, eluindo com um gradiente de EtOAc 40% a 45% em éter de petróleo, para fornecer o composto do título (0,52 g, 1,1 mmol, 51% de rendimento) como uma goma incolor. LCMS-ESI (positivo) m/z: 475,1 (M+H)+.
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[001096] (1R,2S)-1-metóxi-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol- 5-il)propano-2-sulfonamida e (1S,2R)-1-metóxi-1-(1-metil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)propano-2-sulfonamida, Exemplo 781.5. A um frasco contendo Exemplo 781.4 (0,465 g, 0,980 mmol) foi adicionado DCM (2,58 ml) e depois anisol (0,426 ml, 3,92 mmol). A solução homogênea foi agitada a 23°C. Após 2 minutos, TFA (2,55 ml, 34,3 mmol) foi adicionado gota a gota à solução da reação. Uma vez completa, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado sobre uma coluna de sílica gel (EtOAc:EtOH 20-65% 3:1 em heptanos) e purificado para gerar (1S,2R)-1-metóxi-1-(1- metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propano-2-sulfonamida e (1R,2S)-1-metóxi-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propano- 2-sulfonamida (0,23 g, 0,98 mmol, 100% de rendimento). LCMS- ESI (positivo) m/z: 235,1 (M+H)+.
[001097] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 741.0 usando o material de partida conhecido como descrito. Tabela 43
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Exemplo 798.0. Preparação de (2S,3R)-N-(4-(6-bromo-3- metóxi-2-piridinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-flúor-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida.
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[001098] 6-bromo-2-isotiociαnato-3-metoxipiridina, Exemplo 798.1. A um frasco de fundo redondo de 500 ml foi adicionado 6-bromo-3-metoxipiridin-2-amina (8,04 g, 39,6 mmol) em DCM (132 ml). 1,1’’-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (9,66 g, 41,6 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente com agitação. A mistura de reação foi agitada a 23°C por 20 horas. A mistura de reação foi então diluída com água e extraída com DCM. O extrato orgânico foi lavado com água e seco sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um sólido laranja. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel RediSep- Sep pré-compactada (120 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0% a 10% em DCM, para fornecer 6-bromo-2-isotiocianato-3- metoxipiridina (8,6 g, 35,1 mmol, 89% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,61 (s, 2H), 3,93 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 244,7 (M+H)+.
[001099] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 741.0 usando o material de partida conhecido como descrito.
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Exemplo 799.0. Preparação de (2S,3R)-N-(4-(4,6- dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butanossulfonamida.
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[001100] (2S,3R)-3-(5-metilpirazin-2-il) butano-2- sulfonamida, Exemplo 799.1. Um vaso de pressão foi carregado com uma solução de (E)-3-(5-metilpirazin-2-il)but-2-eno-2- sulfonamida (preparada de uma forma análoga a 10.05 partindo de 2-bromo-5-metilpirazina (23 g, 101 mmol, 1,0 equivalente), (S)-1-[(R)-2-(di-1-naftilfosfino)ferrocenil]- etil-di-terc-butilfosfino (2,276 g, 3,54 mmol, 0,035 equivalente, Solvias), bis(1,5-ciclooctadieno)ródio(i) tetrafluorborato (2,66 g, 3,04 mmol, 0,03 equivalente, Combi Block) e trifluormetanossulfonato de zinco (11,04 g, 30,4 mmol, 0,3 equivalente, Aldrich) em MeOH (230 ml, 10,00 ml/g). O reator foi purgado com argônio e preenchido com hidrogênio por três vezes. A mistura de reação foi então agitada sob atmosfera de hidrogênio (150 psi(1.034,21 kPa)) a 60°C por 18 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de filtro Celite® e concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia em coluna através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (80 g), eluindo com um gradiente de MeOH 1% a 3% em CHCl3, para fornecer o composto do título (22 g, 95% de rendimento, 70% de ee) como um sólido amarelo. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 6,84 (s, 2H), 3,63 (qd, J = 7,0, 4,3 Hz, 1H), 3,44 (qd, J = 7,0, 4,3 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI, íon positivo) m/z; 230,0 (M+H)+. O material foi recristalizado até mais do que 99% de ee para uso posterior.
[001101] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito.
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[001102] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 741.0 usando o material de partida conhecido como descrito.
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Figure img1337
Exemplo 802.0. Preparação de (2S,3R)-3-(5-cloro-2- piridinil)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butanossulfonamida.
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[001103] (2S,3R)-3-(5-cloropiridin-2-il)butano-2- sulfonamida, Exemplo 802.1. A uma solução de (E)-2-(5- cloropiridin-2-il)etenossulfonamida (10 g, 40,5 mmol) em MeOH (100 ml) foram adicionados trifluormetanossulfonato de zinco (2,95 g, 8,11 mmol), bis(1,5-ciclooctadieno)ródio(I) tetrafluorborato (0,329 g, 0,811 mmol) e (S)-1-[(R)-2-(di- 1-naftilfosfino)ferrocenil]-etil-di-terc-butilfosfino (0,651 g, 1,013 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com argônio e hidrogênio três vezes. A reação foi então agitada sob hidrogênio (50 psi (344,73 kPa)) em Mini-Clave de 200 ml em temperatura ambiente por 16 h, seguido por aquecimento a 65°C por 16 h. A reação foi verificada com TLC quanto ao término e mostrou que o material de partida estava completamente ausente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto inicial, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel trama 60-120) usando 40-45% de EtOAc em éter de petróleo como um eluente para obter o produto desejado (2S,3R)-3-(5- cloropiridin-2-il)butano-2-sulfonamida (9 g, 36,2 mmol, 89%) como um sólido amarronzado em 82% de ee. A recristalização por i-PrOH gerou material com >97% de ee. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (d, J = 7,05 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 7,05 Hz, 3H), 3,46 (qd, J = 7,08, 3,84 Hz, 1H), 3,63 (qd, J = 7,08, 3,84 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,50, 2,70 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,28 Hz, 1H). LCMS- ESI (POS.) m/z: 249,0 (M+H)+.
[001104] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 741.0 usando o material de partida conhecido como descrito.
Figure img1339
Exemplo 803.0. Preparação de (2S,3R)-N-(4-(4,6- dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-3-(5-metóxi-2-pirazinil)-2-butanossulfonamida.
Figure img1340
[001105] (2S,3R)-3-(5-metoxipirazin-2-il) butano-2- sulfonamida, Exemplo 803.1. A uma solução de (E)-3-(5- metoxipirazin-2-il)but-2-eno-2-sulfonamida (preparada de uma forma análoga a 10.05 partindo de 2-bromo-5- metoxipirazina, 4,5 g, 18,50 mmol) em MeOH (60 ml) foram adicionados trifluormetanossulfonato de zinco (2,69 g, 7,40 mmol, 0,4 equivalente, Sigma Aldrich), bis(1,5- ciclooctadieno)ródio(I) tetrafluorborato (0,446 g, 1,110 mmol, 0,06 equivalente, Combi Block) e (S)-1-[(R)-2-(di-1- naftilfosfino)ferrocenil]-etil-di-terc-butilfosfino (1,189 g, 1,85 mmol, 0,1 equivalente, Solvias). A mistura de reação foi desgaseificada com argônio e hidrogênio três vezes e agitada sob atmosfera de hidrogênio (50 psi (344,73 kPa)) a 60°C por 80 h. A mistura de reação foi então concentrada e o material assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna sílica gel (trama 60-120) usando 35-40% de EtOAc em hexano como eluente para gerar o composto do título (3,2 g, 13,05 mmol, 70,5%, 93% de ee) como um sólido esbranquiçado. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 3,90 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,62 (dd, J = 7,1, 4,3 Hz, 1H), 3,42 - 3,38 (m, 1H), 1,32 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,23 - 1,21 (m, 3H). MS (ESI íon positivo) m/z: 246,2 (M+H)+.
[001106] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo A usando o material de partida conhecido como descrito.
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Figure img1343
[001107] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo B usando o material de partida conhecido como descrito.
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Figure img1345
[001108] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 741.0 usando o material de partida conhecido como descrito.
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Exemplo 812.0. Preparação de (3S,5S)-N-(4-(4,6- dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-(5-flúor-2-pirimidinil)-5-metóxi-3- piperidinassulfonamida ou (3R,5R)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5- pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- flúor-2-pirimidinil)-5-metóxi-3-piperidinassulfonamida.
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[001109] 5-metoxipiridina-3-sulfonamida, Exemplo 812.2. Uma mistura de reação de cloreto de 5-metoxipiridina-3- sulfonila (disponível comercialmente por Enamine, KIEV, Ucrânia) (1,0 g, 4,82 mmol) e amônia (solução de 0,5 M em 1,4-dioxano, 96 ml, 48,2 mmol) foi agitada a 0 até 23°C por 30 min. LCMS indicou que a reação estava completa. A reação foi filtrada e a torta do filtro foi enxaguada com dioxano. A solução combinada foi concentrada sob vácuo para gerar o composto do título (0,91 g, 100% de rendimento) como uma espuma amarela clara, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem purificação. LCMS-ESI (POS.) m/z: 189,2 (M+H)+.
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[001110] Acetato de 5-metoxipiperidina-3-sulfonamida, Exemplo 812.3. Uma solução de 5-metoxipiridina-3-sulfonamida (0,9 g, 4,78 mmol) em AcOH (31,9 ml) foi borbulhada com gás argônio por 2 min antes da adição de óxido de platina (IV) ((1,09 g, 4,78 mmol) sob um jato de argônio. A mistura de reação foi então agitada a 23°C sob 45 psi (310,26 kPa) de gás hidrogênio por 38 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar o composto do título (1,22 g, 100% de rendimento) como uma espuma amarela clara, que foi usado como tal para a etapa seguinte. LCMS- ESI (POS.) m/z: 195,2 (M+H)+.
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[001111] (3S,5R)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5- metoxipiperidina-3-sulfonamida e (3R,5S)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-5-metoxipiperidina-3-sulfonamida, Exemplo 812.4. A um frasco de 40 ml (com septos de liberação de pressão) foram adicionados acetato de 5-metoxipiperidina- 3-sulfonamida, (812.3, 2,45 g, 9,62 mmol), N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (16,75 ml, 96 mmol) e 2-cloro-5- fluorpirimidina (6,37 g, 48,1 mmol) em DMSO (48 ml). A mistura de reação foi agitada a 100°C por 23 horas. LCMS indicou formação do produto desejado. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM. O extrato orgânico foi lavado com aquoso saturado NaCl, salmoura e depois seco sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um óleo laranja. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de coluna de sílica gel RediSep-Sep pré-compactada (40 g), eluindo com um gradiente de EtOH/EtOAc 0% a 100% 1/3 em heptano para fornecer o composto do título, 812.4 (0,51 g, 18% de rendimento) como um sólido branco, LCMS-ESI (POS.) m/z: 291,0 (M+H)+.
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[001112] (3S,5S)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5- metoxipiperidina-3-sulfonamida e (3R,5R)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-5-metoxipiperidina-3-sulfonamida, Exemplo 812.5. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 812.4 forneceu 812.5 (0,24 g, 0,832 mmol, 8,65% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS-ESI (POS.) m/z: 291,0 (M+H)+.
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[001113] (3S,5R)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5- metoxipiperidina-3-sulfonamida ou (3R,5S)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-5-metoxipiperidina-3-sulfonamida, Exemplo 812.6. Exemplo 812.6 foi obtido por separação quiral de 812.4 em SFC usando as seguintes condições: AD-H Chiralpak, MeOH 30% / CO2, com DEA 0,2%. Exemplo 812.6 era o pico prévio a eluir na coluna AD-H Chiralpak. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 1,65 (td, J = 12,28, 10,88 Hz, 1H), 2,57 - 2,72 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 13,06, 11,40 Hz, 1H), 3,14 (ddt, 1H), 3,27 - 3,36 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 4,97 (ddt, 1H), 5,17 (ddt, 1H), 8,32 (d, J = 0,62 Hz, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 291,0 (M+H)+.
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[001114] (3S,5R)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5- metoxipiperidina-3-sulfonamida ou (3R,5S)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-5-metoxipiperidina-3-sulfonamida, Exemplo 812.7. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 812.6 liberou o Exemplo 812.7. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 1,65 (td, J = 12,28, 10,88 Hz, 1H), 2,57 - 2,71 (m, 2H), 2,94 - 3,04 (m, 1H), 3,14 (ddt, 1H), 3,31 - 3,36 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 4,97 (ddt, 1H), 5,17 (ddt, 1H), 8,32 (s, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 291,0 (M+H)+.
Figure img1360
[001115] (3S,5S)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5- metoxipiperidina-3-sulfonamida ou (3R,5R)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-5-metoxipiperidina-3-sulfonamida, Exemplo 812.8. Exemplo 812.8 foi obtido por separação quiral de 812.4 em SFC usando as seguintes condições: AD-H Chiralpak, MeOH 25% / CO2, com DEA 0,2%. 812.8 era o pico prévio a eluir na coluna AD-H Chiralpak. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 1,98 (ddd, J = 13,42, 12,39, 3,01 Hz, 1H), 2,41 - 2,51 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 14,31, 1,66 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 13,06, 11,20 Hz, 1H), 3,29 - 3,36 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,66 - 3,71 (m, 1H), 4,98 (dq, J = 14,38, 2,19 Hz, 1H), 5,18 (ddt, 1H), 8,29 (d, J = 0,83 Hz, 2H), LCMS-ESI (POS.) m/z: 291,0 (M+H)+.
Figure img1361
[001116] (3R,5R)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5- metoxipiperidina-3-sulfonamida ou (3S,5S)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-5-metoxipiperidina-3-sulfonamida, Exemplo 812.9. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 812.7 liberou o Exemplo 812.9. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 1,96 (ddd, J = 13,39, 12,45, 2,93 Hz, 1H), 2,44 (dt, J = 13,48, 1,89 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 14,33, 1,58 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 13,01, 11,14 Hz, 1H), 3,28 - 3,35 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,60 - 3,72 (m, 1H), 4,87 - 5,00 (m, 1H), 5,16 (dt, J = 13,02, 1,91 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 0,67 Hz, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 291,0 (M+H)+.
[001117] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 741.0 usando o material de partida conhecido como descrito. 1,79 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 14,10, 1,76 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 13,06, 10,99 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,43 (t, J = 11,56 Hz, 1H), 3,58 - 3,65 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,74 (s, 3H) , 4,85 - 4,93 (m, 1H), 5,08 - 5,16 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,28 - 7,33 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8,50 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 8,01, 1,96 Hz, 1H), 8,16 (s, 2H), 8,60 - 8,66 (m, 2H) , 11,20 (br. s., 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 571,2 (M+H)+.
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Exemplo 820.0. Preparação de (3R,5S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5- flúor-2-pirimidinil)-5-(1-metiletoxi)-3- piperidinassulfonamida ou (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)- 5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-flúor-2- pirimidinil)-5-(1-metiletoxi)-3-piperidinassulfonamida.
Figure img1373
[001118] 5-isopropoxipiridina-3-sulfonamida, Exemplo 820.1. A uma suspensão de 5-hidroxipiridina-3-sulfonamida (1,1 g, 6,32 mmol) em THF (16 ml) e isopropanol (16 ml) foi adicionado trifenilfosfino (1,99 g, 7,58 mmol). A mistura foi borbulhada com argônio por 3 min antes da adição de diisopropil azodicarboxilato (1,49 ml, 7,58 mmol) gota a gota a 0°C sob um jato de N2. A reação foi então agitada a 0°C até a temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel RediSep- Sep pré-compactada (40 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0% a 100% em heptano, para fornecer as frações enriquecidas em produto, que foram combinadas e extraídas com 1 N HCl. O produto desejado era enriquecido em solução aquosa ácida, que foi então modificado por NaHCO3 aquoso saturado até pH>8. A solução aquosa básica foi então extraída com DCM. O extrato orgânico foi lavado com salmoura e seco sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar 820.1, 5-isopropoxipiridina-3-sulfonamida (0,95 g, 70% de rendimento), como um sólido branco. LCMS-ESI (POS), m/z: 217,2 (M+H)+.
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[001119] (3S,5R)-5-isopropoxipiperidina-3-sulfonamida e (3R,5R)-5-isopropoxipiperidina-3-sulfonamida e (3S,5S)-5- isopropoxipiperidina-3-sulfonamida e (3R,5S)-5- isopropoxipiperidina-3-sulfonamida, Exemplo 820.2. Uma solução de 820.1, 5-isopropoxipiridina-3-sulfonamida (1,8 g, 8,32 mmol), em AcOH (41,6 ml) foi borbulhada com gás argônio por 2 min antes da adição de óxido de platina (IV) (1,89 g, 8,32 mmol) sob um jato de argônio. A mistura de reação foi agitada a 23°C sob 45 psi (310,26 kPa) de gás hidrogênio por dois dias. A seguir, agente de filtro da marca Celite® (5 g) foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada a 23°C por 10 min. A mistura foi filtrada e a solução foi concentrada sob vácuo para gerar a mistura de produto como um óleo amarelo claro, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS-ESI (POS), m/z: 223,3 (M+H)+.
Figure img1375
[001120] (3R,5R)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5- isopropoxipiperidina-3-sulfonamida e (3S,5R)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-5-isopropoxipiperidina-3-sulfonamida e (3S,5S)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5-isopropoxipiperidina-3- sulfonamida e (3R,5S)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5- isopropoxipiperidina-3-sulfonamida, Exemplo 820.3. A um frasco de 40 ml (com septos de liberação de pressão) foram adicionadas (3S,5R)-5-isopropoxipiperidina-3-sulfonamida e (3R,5R)-5-isopropoxipiperidina-3-sulfonamida e (3S,5S)-5- isopropoxipiperidina-3-sulfonamida e (3R,5S)-5- isopropoxipiperidina-3-sulfonamida (2,0 g, 4,96 mmol) e 2- cloro-5-fluorpirimidina (3,29 g, 24,79 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90°C por 21 horas. LCMS indicou que a reação estava completa. A seguir, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de coluna de sílica gel RediSep-Sep pré-compactada (40 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0% a 100% em heptano, para fornecer 820.3 como uma mistura de diastereômeros (0,5 g, 1,6 mmol, 32% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS-ESI (POS), m/z: 319,2 (M+H)+.
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[001121] (3S,5R)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5- isopropoxipiperidina-3-sulfonamida ou (3R,5S)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-5-isopropoxipiperidina-3-sulfonamida, Exemplo 820.4. 820.3 foi separado por SFC na coluna AS-H Chiralpak usando MeOH 15% / CO2. 820.4 e 820.5 são um par de enantiômeros, 820.4 foi o segundo pico entre 4 isômeros (pico prévio vs. seu enantiômero oposto) na coluna AS-H. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 1,96 (ddd, J = 13,39, 12,45, 2,93 Hz, 1H), 2,44 (dt, J = 13,48, 1,89 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 14,33, 1,58 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 13,01, 11,14 Hz, 1H), 3,28 - 3,35 (m, 1H), 3,60 - 3,72 (m, 1H), 4,87 - 5,00 (m, 1H), 5,16 (dt, J = 13,02, 1,91 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 0,67 Hz, 2H). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 319,2 (M+H)+.
Figure img1377
[001122] (3S,5R)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5- isopropoxipiperidina-3-sulfonamida ou (3R,5S)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-5-isopropoxipiperidina-3-sulfonamida, Exemplo 820.5. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 820.4 gerou 820.5 como o terceiro pico. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 1,96 (ddd, J = 13,39, 12,45, 2,93 Hz, 1H), 2,44 (dt, J = 13,48, 1,89 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 14,33, 1,58 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 13,01, 11,14 Hz, 1H), 3,28 - 3,35 (m, 1H), 3,60 - 3,72 (m, 1H), 4,87 - 5,00 (m, 1H), 5,16 (dt, J = 13,02, 1,91 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 0,67 Hz, 2H). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 319,2 (M+H)+.
Figure img1378
[001123] (3R,5R) -1- (5-fluorpirimidin-2-il)-5- isopropoxipiperidina-3-sulfonamida ou (3S,5S)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-5-isopropoxipiperidina-3-sulfonamida, Exemplo 820.6. 820.6 e 820.7 são um par de enantiômeros (3S,5S)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5-isopropoxipiperidina-3- sulfonamida ou (3R,5R)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5- isopropoxipiperidina-3-sulfonamida. 820.6 foi o primeiro pico entre 4 isômeros (pico prévio vs. seu enantiômero oposto) em uma coluna AS-H sob as condições descritas no Exemplo 820.4. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 0,92 (d, J = 6,12 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,01 Hz, 3H), 1,98 (ddd, J = 13,19, 12,15, 2,95 Hz, 1H), 2,33 (dtdd, J = 13,26, 3,68, 3,68, 1,97, 1,87 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 14,10, 1,66 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 13,06, 10,99 Hz, 1H), 3,33 - 3,45 (m, 1H), 3,74 (dt, J = 12,13, 6,06 Hz, 1H), 3,86 - 3,93 (m, 1H), 4,77 - 4,83 (m, 1H), 5,11 (ddt, J = 13,05, 3,69, 1,79, 1,79 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 0,62 Hz, 2H). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 319,2 (M+H)+.
Figure img1379
[001124] (3R,5R) -1- (5-fluorpirimidin-2-il)-5- isopropoxipiperidina-3-sulfonamida ou (3S,5S)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-5-isopropoxipiperidina-3-sulfonamida, Exemplo 820.7. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 820.4 gerou 820.7 como o quarto pico. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δ 0,92 (d, J = 6,12 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,01 Hz, 3H), 1,98 (ddd, J = 13,19, 12,15, 2,95 Hz, 1H), 2,33 (dtdd, J = 13,26, 3,68, 3,68, 1,97, 1,87 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 14,10, 1,66 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 13,06, 10,99 Hz, 1H), 3,33 - 3,45 (m, 1H), 3,74 (dt, J = 12,13, 6,06 Hz, 1H), 3,86 - 3,93 (m, 1H), 4,77 - 4,83 (m, 1H), 5,11 (ddt, J = 13,05, 3,69, 1,79, 1,79 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 0,62 Hz, 2H). LCMS- ESI (POS.) M/Z: 319,2 (M+H)+.
[001125] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 741.0 usando o material de partida conhecido como descrito.
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Exemplo 827.0. Preparação de (1S,2S)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- (imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-isopropoxipropano-2- sulfonamida ou (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(piridin- 3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2- il)-1-isopropoxipropano-2-sulfonamida.
Figure img1390
[001126] (1S,2S)-1- (imidazo [1,2-a]piridin-2-il) -1- isopropoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida e (1R,2R)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-isopropoxi-N,N- bis(4-metoxibenzil)propano-2-sulfonamida (Exemplo 827.1). A um frasco contendo Exemplo 735.2 (3,24 g, 6,54 mmol) e iodeto de isopropila (9,2 ml, 92 mmol) em tolueno anidro (26 ml) foi adicionado óxido de prata (I) (3,12 g, 13,5 mmol) cuidadosamente em porções. Após o término da adição de óxido de prata, a reação foi protegida da luz e aquecida até 75°C. Após 70 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado sobre uma coluna de sílica gel (eluindo com EtOAc 15-75% em heptanos). As frações contendo produto foram combinadas e depois concentradas sob pressão reduzida para gerar o Exemplo 827.1 (1,68 g, 3,1 mmol, 4,8% de rendimento) como um óleo amarelo claro que foi usado sem purificação adicional. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,54 (td, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 0,7, 9,0 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 1,3, 6,7, 9,1 Hz, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 4H), 6,92 - 6,84 (m, 5H), 4,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 15,5 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 15,5 Hz, 2H), 3,79 - 3,71 (m, 7H), 3,44 (spt, J = 6,1 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Espectro de massa (positivo) m/e: 538,2 (M+H)+.
Figure img1391
[001127] (1S,2S)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1- isopropoxipropano-2-sulfonamida 2,2,2-trifluoracetato e (1R,2R)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-isopropoxipropano- 2-sulfonamida 2,2,2-trifluoracetato, Exemplo 827.2. Anisol (1,4 ml, 12,8 mmol) foi adicionado a um frasco contendo Exemplo 827.1 (1,68 g, 3,1 mmol) e DCM (8 ml). A solução homogênea foi resfriada em um banho de gelo-água. Após 15 minutos, TFA (8 ml, 104 mmol) foi adicionado gota a gota à solução da reação. Após o término da adição de TFA, foi permitido que a reação se aquecesse até 23°C. Após 20 horas, a solução da reação foi amarronzada concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com solução 3:1 de EtOAc:EtOH e depois carregado sobre uma coluna de sílica gel (eluindo com EtOAc:EtOH 25-100% 3:1 em heptanos). As frações contendo produto foram concentradas sob pressão reduzida para gerar o Exemplo 827.2 (1,08 g, 2,6 mmol, 84% de rendimento) como um sólido esbranquiçado, que foi submetido à purificação quiral. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 1H), 7,34 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,76 (br. s., 2H), 5,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,64 (spt, J = 6,1 Hz, 1H), 3,58 - 3,48 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Espectro de massa (positivo) m/e: 298,1 (M+H)+.
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[001128] (1R,2R)-1- (imidazo [1,2-a] piridin-2-il) -1- isopropoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-(imidazo[1,2- a]piridin-2-il)-1-isopropoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 827.3. Exemplo 827.2 (1,08 g, 2,6 mmol) foi purificado por SFC preparativa usando o seguinte método: Coluna: AD-H; Fase móvel: 75:25 (A:B) A: CO2 líquido, B: iPrOH com DEA 0,2% para gerar o primeiro pico que elui como Exemplo 827.3 (336,5 mg, 1,132 mmol, 43,5% de rendimento). 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,53 (td, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 0,7, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 1,3, 6,8, 9,1 Hz, 1H), 6,90 (dt, J = 1,2, 6,7 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 4,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,57 (quin, J = 6,1 Hz, 1H), 3,53 - 3,46 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Espectro de massa (positivo) m/e: 298,0 (M+H)+.
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[001129] (1R,2R)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1- isopropoxipropano-2-sulfonamida ou (1S,2S)-1-(imidazo[1,2- a]piridin-2-il)-1-isopropoxipropano-2-sulfonamida, Exemplo 827.4. Eluição adicional sob as condições descritas no Exemplo 827.3 liberou o segundo pico que elui, Exemplo 827.4 (336,9 mg, 1,133 mmol, 43,6% de rendimento) com estereoquímica atribuída arbitrariamente. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,53 (td, J = 1,1, 6,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 0,8, 9,1 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 1,2, 6,7, 9,1 Hz, 1H), 6,90 (dt, J = 1,0, 6,7 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 4,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,62 - 3,54 (m, 1H), 3,53 - 3,46 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Espectro de massa (positivo) m/e: 298,0 (M+H)+.
[001130] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 741.0 usando o material de partida conhecido como descrito.
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Exemplo 830.0. Preparação de (3R)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metóxiPetição 870180003589, de 15/01/2018, pág. 1423/1700 1419/1680 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3- piperidinassulfonamida ou (3S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinassulfonamida.
Figure img1398
[001131] Cloridrato de (S)-piperidina-3-sulfonamida e cloridrato de (R)-piperidina-3-sulfonamida, Exemplo 830.1. Uma solução de 4-cloropiridina-3-sulfonamida (5,0 g, 25,9 mmol) em AcOH (150 ml) foi colocada em uma garrafa de Parr. A mistura resultante foi borbulhada com gás nitrogênio por 5 minutos. A essa solução foi então adicionada uma suspensão de óxido de platina (IV) (5,9 g, 25,9 mmol) em AcOH (30 ml). A reação foi então agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi (344,73 kPa)) por 72 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de agente de filtro da marca Celite®, lavando a almofada de agente de filtro da marca Celite® com MeOH (2 x 50 ml). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o Exemplo 830.1 (6,0 g) como um óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS-ESI (POS.) m/z: 165,0 (M+H)+.
Figure img1399
[001132] (S)-terc-butil 3-sulfamoilpiperidina-1- carboxilato e (R)-terc-butil 3-sulfamoilpiperidina-1- Petição 870180003589, de 15/01/2018, pág. 1424/1700 1420/1680 carboxilato, Exemplo 830.2. A uma mistura do Exemplo 830.1 (12,0 g, 59,8 mmol) e TEA (41,6 ml, 298,9 mmol) em DCM (215 ml) foi adicionada uma solução de anidrido de boc (15,7 ml, 71,8 mmol) em DCM (70 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada por 16 h em temperatura ambiente e depois foi lavada com água (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o material inicial, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica: trama de 100-200; eluição: EtOAc 0-30% em DCM) para fornecer o Exemplo 830.2 (4,6 g, 34% (ao longo de duas etapas) como um sólido branco. 1H-RNM (400 MHz, CD3CN) δ 5,30 (s, 2H), 4,36 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,01 - 2,84 (m, 2H),2.64- 2,58 (s, 1H), 2,20 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,78 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,74 - 1,57 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). LCMS-ESI (POS./NEG.) m/z: 263 (M-H)-.
Figure img1400
[001133] (S)-terc-butil 3-(N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin- 5-il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)sulfamoil)piperidina-1-carboxilato e (R)-terc-butil 3- (N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6-metoxipiridin-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoil)piperidina-1- carboxilato, Exemplo 830.3. O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento no Exemplo 741.0 usando materiais de partida conhecidos, como descrito: metoxipicolino-hidrazida (Exemplo 3.18), 5-isotiocianato- 4,6-dimetoxipirimidina (Exemplo 1.1) e cloridrato de (S)- piperidina-3-sulfonamida, e cloridrato de (R)-piperidina-3- sulfonamida (Exemplo 830.2).
Figure img1401
[001134] (S)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6- metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidina-3- sulfonamida 2,2,2-trifluoracetato e (R)-N-(4-(4,6- dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)piperidina-3-sulfonamida 2,2,2- trifluoracetato, Exemplo 830.4. Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com Exemplo 830.3 (643 mg, 1,115 mmol) dissolvido em DCM (10 ml). Àquela solução foi adicionado TFA (1,27 g, 11,15 mmol, 0,828 ml). Após 19 horas, LCMS mostrou consumo completo do material de partida até um pico polar. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar (S)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)- 5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidina- 3-sulfonamida 2,2,2-trifluoracetato e (R)-N-(4-(4,6- dimetoxipirimidin-5-il)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)piperidina-3-sulfonamida 2,2,2-trifluoracetato (657 mg, 100% de rendimento). LCMS-ESI (POS.) m/z: 477,5
Figure img1402
[001135] (3R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6- dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-piperidinassulfonamida e (3S)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3- piperidinassulfonamida, Exemplo 830.5. Um frasco de liberação de pressão de 40 ml foi carregado com Exemplo 830.4 (300 mg, 0,508 mmol) dissolvido em 2-metiltetrahidrofurano (5.080 μl). Àquela solução foi adicionada base de Hunig (884 μl, 5,08 mmol), seguida por 2,5-dicloropirimidina (378 mg, 2,54 mmol). O frasco foi lacrado e colocado em um bloco de reação pré-aquecido até 80°C. Após 21 horas, LCMS mostrou consumo completo do material de partida. O conteúdo do frasco foi transferido em um funil de separação e a mistura foi diluída com DCM e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (x1) e salmoura (x1). As camadas combinadas aquosas foram extraídas com DCM, analisadas quanto ao produto e subsequentemente descartadas. A camada orgânica foi seca com MgSO4, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea: SNAP Ultra Biotage de 50 g - CV = 85 ml, eluindo com EtOAc: EtOH 3:1 (v/v) em heptano % (2 CV), 0-40% (15 CV), 40% (2 CV) para fornecer 1-(5- cloropirimidin-2-il)-N-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-5- (6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidina-3- sulfonamida (149 mg, 0,253 mmol, 50% de rendimento) como um sólido branco.
Figure img1403
[001136] (3R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6- dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-piperidinassulfonamida ou (3S)-1-(5-cloro- 2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3- piperidinassulfonamida, Exemplo 830.0. A purificação por cromatografia quiral de fluido supercrítico de Exemplo racêmico 830.5 foi realizada. As condições para o método de SFC preparativa foram as seguintes: Coluna: Chiralpak AS-H (20 x 150 mm), Fase móvel: 40:60 (A:B), A: CO2 líquido, B: iPrOH, Taxa de fluxo: 60 ml/min, 220 nm, pressão de entrada de 149 bar e forneceram dois picos de >99,5% de ee: o primeiro pico que eluiu foi designado Exemplo 830.0, (3R)-1-(5-cloro- 2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3- piperidinassulfonamida ou (3S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinassulfonamida. 1H-RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,65 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,41 (2H, s), 7,86 (1H, t, J = 7,85 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7,27 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,30 Hz), 4,93 (1H, br d, J = 10,77 Hz), 4,53 (1H, br d, J = 13,23 Hz), 3,90 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,17 (3H, s), 2,96 (1H, br d, J = 11.03 Hz), 2,84 - 2,92 (1H, m), 2,73 - 2,80 (1H, m), 2,11 (1H, br d, J = 12,59 Hz), 1,79 (1H, br d, J = 13,10 Hz), 1,60 (1H, br dd, J = 12,26, 3,57 Hz), 1,38 - 1,48 (1H, m). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 589,1 (M+H)+. Atribuição de pico como determinado por SFC analítica: Chiralpak AS-H, isopropanol 40%: 1,30 minuto. Exemplo 831.0. Preparação de (3R)-1-(5-cloro-2- pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metóxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3- piperidinassulfonamida ou (3S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N- (4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinassulfonamida.
Figure img1404
[001137] (3R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6- dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-piperidinassulfonamida ou (3S)-1-(5-cloro- 2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3- piperidinassulfonamida, Exemplo 831.0. O segundo pico que elui pelas condições descritas no Exemplo 830.0 foi designado Exemplo 831.0, (3R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6- dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-piperidinassulfonamida ou (3S)-1-(5-cloro- 2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetóxi-5-pirimidinil)-5-(6- metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3- piperidinassulfonamida. 1H-RNM (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,65 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,41 (2H, s), 7,86 (1H, t, J = 7,85 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7,40 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,30 Hz), 4,93 (1H, br d, J = 12,46 Hz), 4,53 (1H, br d, J = 13,23 Hz), 3,89 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,17 (3H, s), 2,93 - 3,02 (1H, m), 2,84 - 2,92 (1H, m), 2,76 (1H, td, J = 12,78, 2,47 Hz), 2,10 (1H, br d, J = 12,20 Hz), 1,75 - 1,82 (1H, m), 1,60 (1H, br dd, J = 12,26, 3,44 Hz), 1.43 (1H, dt, J = 12,49, 3,62 Hz). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 589,1 (M+H)+. Atribuição de pico como determinado por SFC analítica: Chiralpak AS-H, isopropanol 40%: 2,61 minutos.
[001138] O composto apresentado na Tabela seguinte foi sintetizado seguindo o procedimento no Exemplo B usando o material de partida conhecido como descrito.
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Figure img1406
Exemplo 833.0. Preparação (2S,3R)-N-(5-(5-ciano-3- piridinil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3- (5-metil-2-pirimidinil)-2-butanossulfonamida.
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[001139] (2S,3R)-N-(5-(5-ciano-3-piridinil)-4-(2,6- dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida, Exemplo 833.0. (2S,3R)- N-(5-(5-bromopiridin-3-il)-4-(2,6-dimetoxifenil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida (Exemplo 733.0) (0,51 g, 0,87 mmol) foi suspensa em N,N- dimetilacetamida (4 ml) e depois metanossulfonato(2- diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil)(2’- amino-1,1’-bifenil-2-il)paládio(II) (0,37 g, 0,43 mmol, Strem Chemicals, Inc.) e cianeto de zinco (0,102 g, 0,87 mmol, Pfaltz & Bauer Inc) foram adicionados ao frasco. A mistura foi aquecida até 80°C. Após 20 horas, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e depois carregada sobre uma coluna de sílica gel (EtOAc:EtOH 0-70% 3:1 em heptano). As frações contendo produto foram combinadas e depois concentradas sob pressão reduzida para gerar o Exemplo 833.0 (0,316 g, 0,59 mmol, 68% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,55 (br s, 1H), 8,87 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,01 (t, J = 2,08 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,50 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 9,08 Hz, 2H), 3,92 (quin, J = 6,75 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75 - 3,77 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,38 (dd, J = 10,57, 7,07 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 535,2 (M+H)+. Exemplo 834.0. ácido 5-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5- ((((1S,2R)-1-metil-2-(5-metil-2-pirimidinil)propil) sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3- piridinacarboxílico.
Figure img1408
[001140] Ácido 5-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-((((1S,2R)-1- metil-2-(5-metil-2-pirimidinil)propil)sulfonil)amino)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-piridinacarboxílico, Exemplo 834.0. A um frasco foi adicionado (2S,3R)-N-(5-(5-cianopiridin-3-il)- 4-(2,6-dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida, Exemplo 833.0 (0,190 g, 0,36 mmol) e solução aquosa de 1,0 M de NaOH (1,07 ml, 0,11 mmol, Sigma Aldrich) em EtOH (1,4 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 20 horas. Foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e depois foi acidificada com uma solução aquosa a 1 M de ácido cítrico até um pH de aproximadamente 5. Um precipitado branco se formou. O precipitado branco foi filtrado e depois seco para gerar ácido 5-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-((1S,2R)-1- metil-2-(5-metilpirimidin-2-il)propilsulfonamido)-4H-1,2,4- triazol-3-il)nicotínico, Exemplo 834.0 (0,17 g, 0,31 mmol, 86% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RNM (500 MHz, CD3OD) δ 9,13 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,34 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,56 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,43, 5,32 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,66 - 3,77 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,33 (d, J = 7,01 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,88 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 554,2 (M+H)+.
[001141] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 741.0 usando o material de partida conhecido como descrito.
Figure img1409
Figure img1410
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Figure img1412
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Figure img1418
Exemplo 845.0. Preparação de (2S,3R)-3-(5-metóxi-2- piridinil)-N-(5-(6-metóxi-2-piridinil)-4-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butanossulfonamida.
Figure img1419
[001142] (2S,3R)-3-(5-metoxipiridin-2-il)butano-2- sulfonamida, Exemplo 845.1. Uma suspensão de (2S,3R)-3-(5- cloropiridin-2-il)butano-2-sulfonamida (360 mg, 1,45 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)-2 ‘,4 ‘,6 ‘-triisopropil-3,6- dimetóxi-1,1‘-bifenil (t-BuBrettPhos, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) (17,54 mg, 0,036 mmol) e [(2-di-terc-butilfosfino-3,6- dimetóxi-2 ‘,4 ‘,6 ‘-triisopropil-1,1‘-bifenil)-2-(2 ‘-amino- 1,1‘-bifenil)]paládio(II) metanossulfonato (tBuBrettPhos Pd G3, disponível comercialmente por Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) (30,9 mg, 0,036 mmol) em tolueno (3,6 ml) foi borbulhada com gás argônio por 2 minutos antes da adição de metóxido de sódio (solução de 0,5 M em MeOH, 6 85 μl, 4,34 mmol) sob um jato de argônio. A mistura de reação foi agitada a 40°C por 14 horas. A análise por LCMS indicou ausência de formação do produto desejado. A mistura de reação foi então agitada a 80°C por mais 8 horas. LCMS mostrou formação do produto desejado. Foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então diluída com NH4Cl saturado e extraída com DCM. O extrato orgânico foi concentrado sob vácuo para gerar o produto como um sólido amarelo claro. O material assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (12 g), eluindo com um gradiente de EtOAc 0% a 100% em heptano, para fornecer o composto do título (2S,3R)-3-(5-metoxipiridin-2-il)butano-2-sulfonamida (316 mg, 89% de rendimento) como um sólido branco. LCMS-ESI (POS.) m/z: 245,3 (M+H)+.
[001143] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados seguindo o procedimento no Exemplo 741.0 usando o material de partida conhecido como descrito.
Figure img1420
Figure img1421
Exemplo 846.0. Preparação de (2S,3R)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-(hidroximetil)piridin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida.
Figure img1422
[001144] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5- (hidroximetil) piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5- metilpirimidin-2-il)butano-2-sulfonamida, Exemplo 846.0. Uma solução de (2S,3R)-N-(5-(5-cianopiridin-3-il)-4-(2,6- dimetoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin- 2-il)butano-2-sulfonamida Exemplo 833.0 (0,276 g, 0,516 mmol) em THF anidro (2,5 ml) foi tratada gota a gota com 1,0 M de hidreto de diisobutilalumínio (1,549 ml, 1,549 mmol, Sigma Aldrich) em tolueno a 0°C sob atmosfera de N2. A mistura ficou laranja escura. Após 1 hora a 0°C, a mistura foi tratada com poucas gotas de água e poucas gotas de solução aquosa a 1 M de ácido cítrico, e depois EtOAc (20 ml). A emulsão foi filtrada através de uma almofada de agente de filtro da marca Celite®. O filtrado foi seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob vácuo para gerar o material inicial. O material assim obtido foi dissolvido em MeOH (2,5 ml) e resfriado em um banho de gelo-água. A seguir, borohidreto de sódio (0,020 g, 0,516 mmol) foi adicionado, e a agitação foi continuada por 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com poucas gotas de solução aquosa a 1 M de ácido cítrico e concentrada sob vácuo para gerar o produto inicial. O produto assim obtido foi absorvido sobre um plugue de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel Redi-Sep pré-compactada (12 g), eluindo com um gradiente de 0% a 100% (EtOAc: EtOH 3:1), em heptano, para fornecer (2S,3R)-N-(4- (2,6-dimetoxifenil)-5-(5-(hidroximetil) piridin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butano-2- sulfonamida, Exemplo 846.0 (20 mg, 0,037 mmol, 7,2% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RNM (500 MHz, CDCl3) δ 11,61 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,39 (t, J = 8,50 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 9,02 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,84-3,93 (m, 1H), 3,76-3,80 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,83 (br s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,49 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 540,2 (M+H)+.
[001145] Os compostos apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados como descrito acima. Como será do conhecimento daqueles habilitados na técnica, compostos orgânicos podem frequentemente ser denominados corretamente com o uso de vários formatos. Por exemplo, o composto do Exemplo 39.0 pode ser denominado (1R,2S)-N-(4-(3,5- bis(trifluormetil)fenil)-5-(6-metoxipiridin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propano-2- sulfonamida ou como (1R,2S)-N-(4-(3,5- bis(trifluormetil)fenil)-5-(6-metóxi-2-piridinil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-1-metóxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida. As designações M e P que surgem de atropisomerismo não estão incluídas na Tabela seguinte. A Tabela seguinte fornece nomes alternativos para os Compostos de exemplo, embora alguns nomes possam ser os mesmos qeu aqueles fornecidos previamente nas seções de síntese. Além disso, quando o composto é um sal, o nome do composto neutro é fornecido.
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[001146] O receptor APJ humano foi clonado por reação em cadeia de polimerase e o gene que codifica o receptor foi subclonado no vetor de expressão pFLAG-CMVTM-3 (Sigma, Saint Louis, MO EUA) internamente em Amgen. Um ensaio de ligação de GTPYS foi realizado em membranas preparadas a partir de células CHO que expressam estavelmente o receptor APJ humano. As condições experimentais ótimas para as concentrações de GDP, MgCl2 e NaCl no tampão de ensaio foram inicialmente determinadas. O ensaio foi realizado em tampão de ensaio [20 mM de HEPES, pH 7,5, 5 mM de MgCl2 e BSA 0,1% (p/v) com 200 mM de NaCl, 3 μM de GDP] e membranas que expressam o receptor APJ humano/poço, juntamente com microesferas de PS WGA. A reação foi iniciada por adição de 0,2 nM de [35S]GTPYS (Perkin Elmer Life e Analytical Sciences, Waltham EUA) na ausência ou presença de vários ligantes, e incubada em temperatura ambiente por 90 min. A ligação não específica foi determinada na presença de 100 μM de GTPYS e foi sempre menor do que 0,2% da ligação total. Todos os resultados apresentados são as médias de vários experimentos independentes e analisados por métodos de regressão não linear usando o programa disponível comercialmente Prism (GraphPad, San Diego, CA) para obter EC50s detalhadas na Tabela 58. Evidências para efeitos inotrópicos independentes da carga com agonistas de APJ usando ensaio ex vivo (corações de rato isolados perfundidos)
[001147] Ratos SD Sprague-Dawley® não expostos (Harlan Laboratories (Livermore, CA EUA)) foram anestesiados e os corações foram retirados, seguido por canulação no aparelho de Langendorff (Harvard Apparatus, Holliston, MA EUA) através da aorta. O coração foi perfundido de forma retrógrada com tampão de Krebs-Henseleit oxigenado modificado (Skrzypiec-Spring M. e cols., (2007) J. Pharmacol Toxicol Methods 55: 113-126). A pressão da solução faz com que a válvula aórtica se feche e o material perfundido é então forçado no óstio e nos vasos coronários. Isso permite que o coração bata por várias horas. Um balão foi inserido no ventrículo esquerdo (LV) para medir a dP/dtmax (derivada da pressão ventricular esquerda) como um índice da contratilidade cardíaca. O agonista de APJ foi perfundido constantemente de forma dose-dependente no coração para examinar a contratilidade cardíaca. A administração de agonista de APJ mostrou um aumento dose-dependente nos efeitos inotrópicos e lusitrópicos (Figuras 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, e 6B e Tabela 59).
[001148] A Figura 1A mostra o efeito do Exemplo 371 on independente da carga contratilidade em corações de rato isolados perfundidos. O Exemplo 371 foi infundido em diferentes concentrações e a contratilidade independente da carga foi medida pelo índice de dP/dtmax do LV, e os resultados são expressos como uma alteração percentual em relação ao veículo. A Figura 1B mostra o efeito do Exemplo 371 sobre o relaxamento ventricular esquerdo em corações de rato isolados perfundidos. O Exemplo 371 foi infundido em diferentes concentrações e o efeito lusitrópico (relaxamento) independente da carga foi medido pelo índice de dP/dtmin do LV, em que os resultados são expressos como alteração percentual em relação ao veículo. Para o Exemplo 371, os dados são média +/- SEM (n = 8) e (n = 4-6) para o veículo. A Figura 2A mostra o efeito do Exemplo 109 sobre a contratilidade independente da carga em corações de rato isolados perfundidos. O Exemplo 109 foi infundido em diferentes concentrações e a contratilidade independente da carga foi medida pelo índice de dP/dtmax do LV, e os resultados são expressos como uma alteração percentual em relação ao veículo. A Figura 2B mostra o efeito do Exemplo 109 sobre o relaxamento ventricular esquerdo em corações de rato isolados perfundidos. O Exemplo 109 foi infundido em diferentes concentrações e o efeito lusitrópico (relaxamento) independente da carga foi medido pelo índice de dP/dtmin do LV, em que os resultados são expressos como alteração percentual em relação ao veículo. Para o Exemplo 109, os dados são média +/- SEM (n = 8) e (n = 2) para o veículo. Figura 3A mostra o efeito do Exemplo 586 sobre a contratilidade independente da carga em corações de rato isolados perfundidos. O Exemplo 586 foi infundido em diferentes concentrações e a contratilidade independente da carga foi medida pelo índice de dP/dtmax do LV, e os resultados são expressos como uma alteração percentual em relação ao veículo. A Figura 3B mostra o efeito do Exemplo 586 sobre o relaxamento ventricular esquerdo em corações de rato isolados perfundidos. O Exemplo 586 foi infundido em diferentes concentrações e o efeito lusitrópico (relaxamento) independente da carga foi medido pelo índice de dP/dtmin do LV, em que os resultados são expressos como alteração percentual em relação ao veículo. Para o Exemplo 586, os dados são média +/- SEM (n = 8) e (n = 5) para o veículo. A Figura 4A mostra o efeito do Exemplo 263 sobre a contratilidade independente da carga em corações de rato isolados perfundidos. O Exemplo 263 foi infundido em diferentes concentrações e a contratilidade independente da carga foi medida pelo índice de dP/dtmax do LV, e os resultados são expressos como uma alteração percentual. Figura 4B mostra o efeito do Exemplo 263 sobre o relaxamento ventricular esquerdo em corações de rato isolados perfundidos. O Exemplo 263 foi infundido em diferentes concentrações e o efeito lusitrópico (relaxamento) independente da carga foi medido pelo índice de dP/dtmin do LV, em que os resultados são expressos como alteração percentual. Para o Exemplo 263 , os dados são média +/- SEM (n = 8). A Figura 5A mostra o efeito do Exemplo 27 sobre a contratilidade independente da carga em corações de rato isolados perfundidos. O Exemplo 27 foi infundido em diferentes concentrações e a contratilidade independente da carga foi medida pelo índice de dP/dtmax do LV, e os resultados são expressos como uma alteração percentual em relação ao veículo. A Figura 5B mostra o efeito do Exemplo 27 sobre o relaxamento ventricular esquerdo em corações de rato isolados perfundidos. O Exemplo 27 foi infundido em diferentes concentrações e o efeito lusitrópico (relaxamento) independente da carga foi medido pelo índice de dP/dtmin do LV, em que os resultados são expressos como alteração percentual em relação ao veículo. Para o Exemplo 27, os dados são média +/- SEM (n = 8) e (n = 5) para o veículo. A Figura 6A mostra o efeito do Exemplo 99 sobre a contratilidade independente da carga em corações de rato isolados perfundidos. O Exemplo 99 foi infundido em diferentes concentrações e a contratilidade independente da carga foi medida pelo índice de dP/dtmax do LV, e os resultados são expressos como uma alteração percentual. A Figura 6B mostra o efeito do Exemplo 99 sobre o relaxamento ventricular esquerdo em corações de rato isolados perfundidos. O Exemplo 99 foi infundido em diferentes concentrações e o efeito lusitrópico (relaxamento) independente da carga foi medido pelo índice de dP/dtmin do LV, em que os resultados são expressos como alteração percentual. Para o Exemplo 99, os dados são média +/- SEM (n = 8). Evidências para o aumento da contratilidade cardíaca in vivo no modelo em rato de insuficiência cardíaca
[001149] Com base nos achados ex vivo no ensaio de coração isolado, os agonistas de APJ foram dosados in vivo para investigar a tradução da contratilidade cardíaca em ambientes in vivo. Machos de ratos Lewis (Charles River, EUA) com 2-3 meses de idade foram usados para o estudo. Insuficiência cardíaca foi induzida por ligação permanente da artéria coronária descendente esquerda, o que resulta em lesão do coração com uma fração de ejeção <35%. Os agonistas de APJ foram administrados de forma dose-dependentemente com precisão por um período de 30 min. A administração dos Exemplos 371, 109, 586, 263, 27 e 99 levou a um aumento na contratilidade cardíaca, como medida por dP/dtmax (derivada da pressão ventricular esquerda) (Tabela 59).
[001150] A Tabela seguinte inclui dados de atividade biológica obtidos usando os procedimentos e ensaios apresentados acima para os Compostos de exemplo descritos nesse relatório descritivo. Tabela 58. Informação da atividade biológica para Compostos de exemplo.
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[001151] A Tabela seguinte inclui dados obtidos usando os procedimentos e ensaios apresentados acima para os Compostos de exemplo descritos nesse relatório descritivo. Tabela 59. Efeitos contráteis de Exemplos Observados ex vivo (Ensaio de coração isolado) e in vivo (Modelo em rato de MI). <DRAW-CODE>>
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a ND significa não determinado
[001152] APJ é um receptor acoplado à proteína-G que está intimamente relacionado com o receptor de Angiotensina II do Tipo 1 (AT1R) com 50% de homologia no domínio transmembrana. Apelina é um ligante endógeno conhecido para APJ, e recentemente outro ligante denominado ELABELA foi identificado como outro ligante potencial para o receptor APJ (Tatemoto, K. e cols., Biochem. Biophys. Res. Commun., 251, páginas 471-476 (1998); Pauli, A. e cols., Science, 343, páginas 1248636 (2014)). Desde sua descoberta, há evidências crescentes que indicam o papel do sistema apelina- receptor APJ na fisiopatologia de doenças cardiovasculares. Estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram que a infusão aguda de apelina ou de agonistas de APJ melhora a função cardíaca em um quadro de insuficiência cardíaca (Berry, M. F., e cols., Circulation, 110 (11) páginas 11.187-11.193 (2004); Japp, A.G. e cols., Circulation, 121, páginas 1.8181.827 (2010)).
[001153] Um aspecto emergente crucial do sistema apelina- APJ é sua interação com o sistema renina-angiotensina. Apelina também é conhecida por contrarregular as ações de vasoconstricção de AngII. Camundongos com knockout de apelina exibem uma resposta vasopressora fortemente aumentada à AngII, indicando que o sistema apelina/APJ exerce um efeito hipotensor in vivo contra a ação pressora de AngII. Além disso, a via de APJ ativada por apelina inibiu a formação de aterosclerose mediada por angiotensina por meio da interação com o AT1R (Chun, H.J., e cols., J. Clin. Invest., 118, páginas 3.343-3.354 (2008), Siddiquee, K. e cols., J. Hypertens., 29, páginas 724-731 (2011), Sun, X. e cols., Hypertens. Res., 34, páginas 701-706 (2011)). Isso poderia ser mediado pela convergência de duas vias de sinalização intracelulares independentes ou por meio de interação física direta de APJ com AT1R para formar um heterodímero. Siddiquee e cols. mostraram que a sinalização de AngII é antagonizada por meio da heterodimerização apelina-dependente e modulação alostérica negativa mediada por APJ da função de AT1R (Siddiquee, K. e cols., Br. J. Pharmacol., 168, páginas 1.104-1.117 (2013).
[001154] Estávamos interessados em saber se a heterodimerização de APJ-AT1R mediante ativação por agonistas de APJ teria qualquer resultado final clinicamente benéfico em pacientes com insuficiência cardíaca, considerando que a maioria desses pacientes faz uso de fármacos padronizados como, por exemplo, bloqueadores de angiotensina (antagonistas do receptor de angiotensina II ou bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs)) e inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE). A fim de explorar a comunicação cruzada entre APJ e o receptor AT1R, examinamos a sinalização de IP1 mediada por AT1R mediante ativação com agonistas de APJ. Surpreendentemente e contrário aos achados por Siddique e cols., a ativação da via de APJ resultou em cooperatividade positiva de AngII por mudança de sua potência para a esquerda e também por aumento da eficácia da resposta IP (veja a seção de métodos e resultados abaixo). Inversamente, o bloqueio do receptor AT1R por um ARB como, por exemplo, losartan, aliviou a inibição do receptor APJ e supra-regula sua sinalização, que são considerados efeitos sinérgicos em estudos tanto ex vivo quanto in vivo. Esse trabalho estabelece um novo paradigma para a comunicação cruzada da interação/heterodimerização entre APJ & AT1R, o que pode ter implicações para abordagens para intervenções farmacológicas em populações com insuficiência cardíaca.
[001155] A interação entre a biologia de acetil colinesterase (ACE2) e apelina é complicada. Para investigar a interação entre as vias de sinalização de Apelina-APJ e ACE, examinamos o aumento da função cardíaca com agonistas de APJ de pequena molécula na presença de inibidor da ACE captopril em ratos com insuficiência cardíaca in vivo. Captopril isoladamente, em um quadro agudo, não exibe um aumento acentuado da contratilidade ou da fração de ejeção agudamente. No entanto, na presença de um agonista de APJ, houve uma mudança na potência para a esquerda com aumento acentuado da contratilidade e da fração de ejeção, sem alterações na frequência cardíaca. Esses achados fornecem uma nova referência para a compreensão da regulação de ACE2 para o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), independente da sinalização de AT1R, e oferecem novos alvos farmacológicos potenciais para o tratamento de doenças como, por exemplo, hipertensão e insuficiência cardíaca. Esse trabalho estabelece claramente que a combinação de um agonista do receptor APJ com um ARB como, por exemplo, losartan, e/ou com um inibidor da ACE como, por exemplo, captopril, pode ter um papel importante no fornecimento de maior eficácia no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca, por exemplo, no aumento da contratilidade e da fração de ejeção, sem alteração da frequência cardíaca. Evidências para a interação alostérica entre APJ e AT1R usando um ensaio de IP Métodos
[001156] Linhagens de células recombinantes estáveis únicas e duplas foram geradas para APJ humano e para o receptor AT1R em células CHO K1 marcadas com tag de FLAG ou hemaglutinina (HA). Resumidamente, as células CHO-K1 APJ/AT1R foram semeadas em meio de cultura de DMEM-F12 e FBS 10% em uma densidade de 15k/poço em uma placa de 96 poços de um dia para o outro. No dia seguinte, o meio de cultura foi trocado com meio sem soro por 4 horas. O composto AngII em uma gama de concentrações (1 pM-10 μM) com ou sem diferentes concentrações de agonistas de APJ, foram diluídos em tampão de estimulação e adicionados à placa de células. A placa foi lacrada e incubada por 1 hora. Isso foi seguido por adição de conjugado de IP-d2, seguido por conjugado de anticorpo de criptato de európio nos poços. A placa foi lacrada, seguido com incubação por 2 horas em temperatura ambiente. Energia de ressonância de fluorescência tempo-resolvida (TR-FRET) a 620 nm e 665 nm foi medida após 2 horas com uma leitora Envision. As proporções de sinal e delta F foram calculadas e a quantidade de IP1 produzida foi inversamente proporcional à proporção TR-FRET, 665/620 nm. Resultados
[001157] Em células que expressam tanto APJ quanto o receptor AT1R, a adição de agonistas de APJ em diferentes concentrações aumentou a resposta máxima de AngII e também mudou a potência para a esquerda. O aumento da resposta de IP1 alcançou um efeito máximo tanto na potência quanto na Emax, indicando um efeito de teto que é uma marca registrada para a cooperatividade alostérica entre o AT1R e receptor APJ (Figura 7). No entanto, esse efeito de cooperatividade não foi observado em linhagens de células estáveis recombinantes de APJ ou AT1R, indicando que há uma comunicação cruzada funcional entre os dois receptores por meio de interação física ou com efetores downstream (Figura 8 e Figura 9). Com base nos achados de cooperatividade acima, racionalizamos que, se um agonista de APJ pode induzir heterodimerização de APJ com AT1R, o bloqueio do AT1R com losartan aumentaria a ativação de APJ mediante adição de agonistas de pequena molécula. Observamos que os agonistas de APJ de pequena molécula induziam cooperatividade positiva na presença de AngII e a adição de losartan aliviava essa cooperatividade e resultou em efeitos sinérgicos de aumento da eficácia do receptor APJ. Esse trabalho estabelece claramente que a combinação de um agonista do receptor APJ com um ARB como, por exemplo, losartan, ou um inibidor da ACE como, por exemplo, captopril, pode ter um papel importante no fornecimento de maior eficácia no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca.
[001158] Todas as publicações e pedidos de patente citados nesse relatório descritivo são aqui incorporados por referência em suas totalidades e para todas as finalidades como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado como sendo incorporado por referência e como se cada referência fosse totalmente apresentada em sua totalidade. Embora a invenção apresentada anteriormente tenha sido descrita em algum detalhe como forma de ilustração e exemplo para fins de clareza de sua compreensão, será facilmente evidente para aqueles habilitados na técnica à luz dos ensinamentos dessa invenção que certas alterações e modificações podem ser feitas a ela sem se afastar do espírito ou escopo das reivindicações em anexo.

Claims (30)

1. Composto caracterizado por ter a Fórmula I ou Fórmula
Figure img1654
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, um tautômero deste, um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, um estereoisômero de qualquer um dos citados anteriormente, ou uma mistura destes, em que: R1 é um piridil, piridonil ou N-óxido de piridina não substituído, ou é um piridil, piridonil ou N-óxido de piridina substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R1a; R1a, em cada caso, é selecionado independentemente de - F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -C2-C6 alquenil, -O- (C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -O-(C1- C6 haloalquil)-OH, -O-(C1-C6 haloalquil)-O-(C1-C6 alquil), - O-(C1-C6 perhaloalquil)-OH, -O-(C1-C6 perhaloalquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, -C(=O)- (C1-C6 alquil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 alquil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 alquil), -C(=O)N(C1-C6 alquil)2, fenil, - C(=O)-(heterociclil), ou um grupo heterociclil, em que o grupo heterociclil do grupo -C(=O)-(heterociclil) ou heterociclil é um anel de 3 a 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S; R2 é selecionado de -H, ou C1-C4 alquil ou está ausente nos compostos de Fórmula II; R3 é selecionado de um C1-C10 alquil não substituído, um C1-C10 alquil substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R3a, um grupo de fórmula - (CR3bR3c) -Q, um grupo de fórmula -NH- (CR3bR3c)-Q, um grupo de fórmula -(CR3bR3c)-C(=O)-Q, um grupo de fórmula -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q, um grupo de fórmula - (CR3b=CR3c)-Q, ou um grupo de fórmula -(heterociclil)-Q, em que o heterociclil do -(heterociclil)-Q possui 5 a 7 membros do anel, dos quais 1, 2 ou 3 são heteroátomos selecionados de N, O ou S e é não substituído ou é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R3h; R3a, em cada caso, é selecionado independentemente de - F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), - O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, - NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3b e R3c são selecionados independentemente de -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2; R3d e R3e são selecionados independentemente de -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -O-(C1-C6 alquil)-OH, -O-(C1-C6 alquil)-O-(Ci-Cβ alquil), -NH2, -NH(Ci-Cβ alquil) ou -N(Ci-Cβ alquil)2; R3f e R3g são selecionados independentemente de -H, -F, -Cl, -CN, -Ci-C6 alquil, -Ci-C6 haloalquil, -Ci-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(Ci-C6 alquil), -O-(Ci-C6 haloalquil), -O-(Ci-C6 perhaloalquil), -O-(Ci-C6 alquil)-OH, -O-(Ci-C6 alquil)-O-(Ci-C6 alquil), -NH2, -NH(Ci-C6 alquil) ou -N(Ci-C6 alquil)2; R3h, em cada caso, é selecionado independentemente de - F, -Cl, -CN, -Ci-C6 alquil, -Ci-C6 haloalquil, -Ci-C6 perhaloalquil, -OH, -O-(Ci-C6 alquil), -O-(Ci-C6 haloalquil), -O-(Ci-C6 perhaloalquil), -O-(Ci-C6 alquil)-OH, -O-(Ci-C6 alquil)-O-(Ci-C6 alquil), -NH2, -NH(Ci-C6 alquil), -N(Ci-C6 alquil)2 ou oxo; Q é um grupo C6-Ci0 aril monocíclico ou bicíclico, um grupo heteroaril monocíclico ou bicíclico com 5 a i0 membros do anel contendo i, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, um grupo C3-C8 cicloalquil, ou um grupo heterociclil de 3 a 7 membros contendo i, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que o grupo C6-Ci0 aril, o grupo heteroaril, o grupo cicloalquil e o grupo heterociclil são não substituídos ou são substituídos com i, 2, 3 ou 4 substituintes RQ; RQ, em cada caso, é selecionado independentemente de - F, -Cl, -Br, -I, -CN, -Ci-C6 alquil, -Ci-C6 haloalquil, -Ci- C6 perhaloalquil, -C2-C6 alquenil , -C2-C6 alquinil, -OH, -O- (Ci-C6 alquil), -O-(Ci-C6 haloalquil), -O-(Ci-C6 perhaloalquil), -NH2, -NH(Ci-C6 alquil), -N(Ci-C6 alquil)2, - C(=O)-(C1-C6 alquil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 alquil), - C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 alquil), -C(=O)N(C1-C6 alquil)2, - S(=O)2-(C1-C6 alquil), fenil, ou um grupo heteroaril, e o grupo Q heterociclil pode ser substituído com 1 substituinte oxo RQ; R4 é selecionado de um grupo C6-C10 aril monocíclico ou bicíclico, um grupo heteroaril monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S, ou um grupo heterociclil monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros do anel contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S, em que o grupo C6-C10 aril, o grupo heteroaril ou o grupo heterociclil são não substituídos ou são substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes R4a; R4a, em cada caso, é selecionado independentemente de - F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C1C6 perhaloalquil, -OH, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), -O-(C1-C6 perhaloalquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(Ci-Cβ alquilh, -C(=O)-(Ci-Cβ alquil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 alquil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 alquil), ou -C(=O)N(Ci-C6 alquil)2, e o grupo heterociclil R4 pode ser ainda substituído com i substituinte oxo; e ainda em que: se R4 é um anel fenil não substituído ou substituído e R3 é um grupo de fórmula -(CR3b=CR3c)-Q, então pelo menos um dos seguintes é verdadeiro: a) R4 é substituído com pelo menos um grupo -O-(Ci-C6 alquil); b) Q não é um oxadiazol; c) R3b não é -H; d) R3c não é -H; e) R1 não é um grupo 2-piridil; ou f) R4 é substituído com dois ou mais grupos -O-(C1-C6 alquil).
2. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero , ou a mistura destes, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um piridil não substituído ou é um piridil substituído com 1 ou 2 substituintes R1a.
3. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero , ou a mistura destes, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1a, em cada caso, é selecionado independentemente de -CH3, - CH2CH3, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -CH=CH2, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NH(CH2CH3), -OH, -OCH3, - OCHF2, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2C(CH3)2OH, - OCH2C(CF3)2OH, -OCH2CH2OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, fenil, ou um grupo de fórmula
Figure img1655
em que o símbolo
Figure img1656
quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
4. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero, ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de
Figure img1657
Figure img1658
Figure img1659
em que o símbolo
Figure img1660
quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
5. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero, ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de
Figure img1661
em que o símbolo
Figure img1662
, quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
6. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero, ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizado pelo fato de que R2 é -H.
7. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero, ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizado pelo fato de que R4 é um fenil, piridil, pirimidinil, isoxazolil, indolil ou naftil, qualquer um desses podendo ser não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R4a.
8. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero, ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 caracterizado pelo fato de que R4a é selecionado, em cada caso independentemente, de -CH3, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)CH3, ou -N(CH3)2.
9. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero, ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado de
Figure img1663
Figure img1664
Figure img1665
em que o símbolo , quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
10. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero, ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4 é um fenil substituído com 1 ou 2 substituintes R4a, em que os substituintes R4a são grupos -O-(Ci-C2 alquil).
11. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero, ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma reivindicações 1 a 10 caracterizado pelo fato de que Q é um grupo heteroaril monocíclico com 5 ou 6 membros do anel contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S e Q é não substituído ou é substituído com 1 ou 2 substituintes RQ.
12. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero, ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 caracterizado pelo fato de que Q é um grupo pirimidinil ou piridil e Q é não substituído ou é substituído com 1 ou 2 substituintes RQ.
13. Composto, 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero, ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 caracterizado pelo fato de que Q é selecionado de
Figure img1666
Figure img1667
em que o símbolo -^-qua , quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
14. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo de fórmula -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q.
15. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero,ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 caracterizado pelo fato de que R3 possui a fórmula
Figure img1668
Figure img1669
Figure img1670
em que o símbolo , quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
16. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero, ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 caracterizado pelo fato de que R3 possui a fórmula
Figure img1671
Figure img1672
em que o símbolo , quando desenhado através de uma ligação, indica o ponto de adesão ao resto da molécula.
17. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-1-metoxi-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxi-1-(5-metil-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2- butanossulfonamida; (1R,2S)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etoxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metil-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluor-2- pirimidinil)-1-metoxi-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)- 2-butanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxi-1-(5-fluor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1S,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- metoxi-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxi-1-(5-metoxi-2- pirazinil)-2-propanossulfonamida; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2- butanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxi-1-(5-fluor-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoxi-5-pirimidinil)-5-(6-metoxi- 2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida; (1R,2R)-1-(5-cloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6- dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1- etoxi-2-propanossulfonamida; ou (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
18. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(6-metoxi-2- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoxi-1-(5-metil-2- pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
19. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 caracterizado pelo fato de que o composto é: (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2- pirimidinil)-2-butanossulfonamida.
20. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero, ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 caracterizado pelo fato de que o composto é: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-piridinil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-1-etoxi-1-(5-fluor-2-pirimidinil)-2- propanossulfonamida.
21. Composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero , ou a mistura destes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 caracterizado pelo fato de que o composto é: (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoxifenil)-5-(5-metil-3- piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoxi)-1-(5- metil-2-pirimidinil)-2-propanossulfonamida.
22. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender o composto, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero ou a mistura destes, conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, e pelo menos um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por compreender ainda um agente terapêutico selecionado de um α-bloqueador, um β- bloqueador, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), um bloqueador do receptor de angiotensina (ARB), um bloqueador do canal de cálcio, um diurético, um inibidor da corrente de marca-passo, um ativador de miosina ou um inibidor de endopeptidase neutra (NEP).
24. Uso do composto ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, o estereoisômero ou a mistura destes, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição cardiovascular.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a condição cardiovascular é a insuficiência cardíaca.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a condição cardiovascular é a insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a condição cardiovascular é insuficiência cardíaca aguda.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a condição cardiovascular é hipertensão.
30. Uso do composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o estereoisômero, ou a mistura dos mesmos, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21 caracterizado por ser na preparação de um medicamento no tratamento de uma condição em que é desejável ativar o receptor APJ, em que a condição é obesidade, diabetes, nefropatia diabética ou doença renal crônica.
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