CN108137545B - Apj受体的三唑激动剂 - Google Patents

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Abstract

式I和式II的化合物、其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物为APJ受体的激动剂并且用于治疗心脏血管和其他病状。式I和式II的化合物具有以下结构：
Figure DDA0001555939750000011

Description

APJ受体的三唑激动剂
相关申请案的交叉引用
本申请要求2015年5月20日提交的美国临时申请号62/164,106的权益，所述临时申请出于所有目的以全文引用的方式并入本文，就如同在本文中完全列出一般。
技术领域
本发明涉及能够充当APJ受体的激动剂的化合物以及包含作为APJ受体的激动剂的化合物的组合物。所述化合物和组合物可用于活化APJ受体并且治疗多种疾病病状。可使用此类化合物的一个领域的实例为治疗心血管病状。具体地，所述化合物可用于改善患有慢性心力衰竭的受试者的收缩性和射血分数，并且可用于治疗患有心力衰竭且射血分数降低的患者和患有心力衰竭且射血分数保留的病患。
发明背景
爱帕琳(Apelin)为APJ的内源性配体(APLNR，血管紧张素受体样1)。APJ受体为视紫质样G蛋白偶合受体(GPCR)家族的成员。爱帕琳/APJ系统已在许多组织中观察到，诸如心脏、肾脏、胰腺、肺以及中枢神经系统。此情况表明所述系统在哺乳动物的生理学和病理学中的不同作用。
爱帕琳肽由77残基pre-pro形式处理成较小生物活性片段，主要为36残基形式(爱帕琳42-77-也称为爱帕琳-36)和较小13残基多肽(爱帕琳65-77-也称为爱帕琳-13)，Hosoya等人,J.Biol.Chem.275:21061-21067,2000。先前将爱帕琳肽判定为孤儿APJ受体的内源性配体，七跨膜G蛋白偶合受体超家族的一个成员。Tatemoto等人,Biochem.Biophysi.Res.Commun.251:471-476,1998。已报导鉴别的较短且更具活性的同种型之一，焦谷氨酸盐化爱帕琳-13([PE65]爱帕琳-13(65-77)为心脏组织中最强效且丰富的形式的爱帕琳。Maguire等人,Hypertension 54:598-604,2009。体外和临床前模型已表明爱帕琳/APJ系统在心脏血管体内平衡以及代谢中起作用。Barnes等人,Heart 96:1011-1016,2010。循环爱帕琳水平为瞬态的并且爱帕琳-13具有小于5min的短暂血浆半衰期，从而产生短暂的心脏血管影响。
在体外，外源性爱帕琳会以次纳摩尔浓度增加心房条带和完整大鼠心脏中的收缩性并且在分离的心肌细胞中使肌节缩短增加高达140％。Barnes等人,Heart 96:1011-1016,2010。在离体分离的心脏测定中爱帕琳也具有强效肌力作用。在体内，在患有慢性心力衰竭的大鼠中急剧爱帕琳输注使射血分数恢复，增加心输出量并且降低心力衰竭左心室舒张终末压力。Berry等人,Circulation 110:187-193,2004。外源性爱帕琳强效增强心肌收缩性，而不会诱发左心室肥大伴随心室前负荷和后负荷降低。Barnes等人,Heart 96:1011-1016,2010。
Kawamata等人和Hosoya等人的研究显示较短肽爱帕琳-13具有比爱帕琳-36高大约3.5倍的对APJ受体的体外亲和力。Kawamata等人,BBA 1538:162-171,2001，Hosoya等人,JBC 275:21061-21067。已报导爱帕琳-13类似物经历典型或非典型氨基酸单取代。作者还报导在爱帕琳66-77和爱帕琳63-77中而非在爱帕琳-13中发生双取代和三取代。重点在于据报导具有比爱帕琳-13高的体外亲和力和效力的肽。Nishizawa等人,T.Shioiri(编),Peptide Science 2000:Proceedings of the 37th Japanese Peptide Symposium,第151-154页。在随后的研究中报导了若干种(若非所有的话)这些修饰的肽。US 7,635,751。
在2003研究(Medhurst等人,J.Neurochemistry 84:1162-1172,2003)中，比较了爱帕琳-36、爱帕琳-17和爱帕琳-13的体外活性。推断所有三种肽均是大约等效的。C端酰胺化使得亲和力降14倍。更新的研究(Hamada等人,J.Mol.Med.22:547-552,2008)报导了爱帕琳-13的环状类似物。当测试体外活性时，相对于爱帕琳-13，所有三种类似物均维持功能活性，但效力降低。
在2009年的专利中(US 7,635,751)报导了对APJ具有配体活性的缩短的12氨基酸爱帕琳肽。所述肽可以具有一个非典型氨基酸取代。在另一份申请WO 2013/111110A2和US8,673,848中，也报导了爱帕琳的环状模拟物。
另一份研究报导了在分子的C端处用非典型氨基酸进行氨基酸取代的爱帕琳-13的合成类似物，但在N端或C端或另一个位点特异性位置并未聚乙二醇化。然而，也报导在含有比爱帕琳-13少的氨基酸残基的序列中间具有缺失的较低活性的肽类似物中使用内部PEG间隔物(短PEG(n＝4或6)。Murza等人,ChemMedChem 7:318-325,2012。另外，PCT/US2013/075773描述一组修饰，包括非典型氨基酸的取代和可尤其影响分子的效力的爱帕琳分子的N端和C端变化。效力增加可为相对于野生型爱帕琳半衰期增加或降解降低的结果。
尽管关于肽已有所进展，但仍需要APJ受体的小分子激动剂。然而，在此领域内已有一些进展。举例而言，WO 2014/044738公开了作为APJ受体调节剂的多种苯并咪唑-羧酸酰胺衍生物。
仍需要可用于治疗多种心脏血管和其他病状的APJ受体激动剂。本申请公开了可适用作治疗多种病状的治疗剂的此类APJ受体激动剂。这些化合物可特别有益于治疗心血管病状。举例而言，此类化合物可有益于治疗病状，诸如慢性收缩性心力衰竭和慢性舒张性心力衰竭。
发明内容
在一个方面中，本发明提供一种式I或式II的化合物：
Figure BDA0001555939730000041
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，
其中：
R1为未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或为被1、2、3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)-OH、-O-(C1-C6卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)-OH、-O-(C1-C6全卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(＝O)-(杂环基)或杂环基，其中所述-C(＝O)-(杂环基)的杂环基或杂环基为含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元环；
R2选自-H或C1-C4烷基或在式II化合物中不存在；
R3选自未取代的C1-C10烷基、被1、2或3个R3a取代基取代的C1-C10烷基、式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团、式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团或式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的所述杂环基具有5至7个环成员且未取代或被1、2或3个R3h取代基取代，所述环成员中的1、2或3个为选自N、O或S的杂原子；
R3a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3b和R3c独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3d和R3e独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3h在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧基；
Q为单环或双环C6-C10芳基、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基、C3-C8环烷基或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环基为未取代的或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、苯基或杂芳基，并且所述Q杂环基可被1个氧基RQ取代基取代；
R4选自单环或双环C6-C10芳基、含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基或含有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基或所述杂环基是未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代；以及
R4a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(C1-C6烷基)2，并且所述杂环基R4可进一步被1个氧基取代基取代。
在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物的一些实施方案中，如果R4为未取代的或取代的苯环并且R3为式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团，则以下各项中的至少一种成立：
a)R4被至少一个-O-(C1-C6烷基)基团取代；
b)Q不为噁二唑；
c)R3b不为-H；
d)R3c不为-H；
e)R1不为2-吡啶基；或者
f)R4被两个或更多个-O-(C1-C6烷基)取代。
本文阐述式I或式II的化合物的许多其他实施方案。
还提供药物组合物，其包括至少一种药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂以及根据实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
在其他实施方案中，本发明提供一种治疗心血管病状的方法。此类方法通常包括向受试者施用有效量的根据实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或实施方案中任一项所述的药物组合物。在一些此类实施方案中，心血管病状为心力衰竭。在一些此类实施方案中，心血管病状为射血分数降低的心力衰竭，而在其他实施方案中，为射血分数保留的心力衰竭。因此，在一些实施方案中，心血管病状为慢性收缩性心力衰竭或慢性舒张性心力衰竭。在其他实施方案中，心血管病状为急性心力衰竭，而在其他实施方案中，心血管病状为高血压。
仍在其他实施方案中，本发明提供一种改进受试者的心肌收缩性的方法。此类方法通常包括向受试者施用有效量的根据实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或实施方案中任一项所述的药物组合物。
还在其他实施方案中，本发明提供一种增加患有心血管病状的受试者的射血分数的方法。此类方法通常包括向受试者施用有效量的根据实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或实施方案中任一项所述的药物组合物。在此类实施方案中，在施用之后受试者的射血分数增加。
还在其他实施方案中，本发明提供一种治疗受试者的需要活化APJ受体的病状的方法。此类方法通常包括向受试者施用有效量的根据实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或实施方案中任一项所述的药物组合物。在一些此类实施方案中，所述病状为肥胖或糖尿病，然而在其他此类实施方案中，所述病状为糖尿病性肾病或慢性肾病。
在其他实施方案中，本发明提供根据实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或实施方案中任一项所述的药物组合物，其用于治疗心血管病状。在一些此类实施方案中，心血管病状为心力衰竭。在一些此类实施方案中，心血管病状为射血分数降低的心力衰竭，而在其他实施方案中，其为射血分数保留的心力衰竭。因此，在一些实施方案中，心血管病状为慢性收缩性心力衰竭或慢性舒张性心力衰竭。在其他实施方案中，心血管病状为急性心力衰竭，而在其他实施方案中，心血管病状为高血压。
仍在其他实施方案中，本发明提供根据实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或实施方案中任一项所述的药物组合物，其用于改善患有心血管病状的受试者的心肌收缩性。
仍在其他实施方案中，本发明提供根据实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或实施方案中任一项所述的药物组合物，其用于改善患有心血管病状的受试者的射血分数。
还在其他实施方案中，本发明提供根据实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或实施方案中任一项所述的药物组合物，其用于治疗受试者的需要活化APJ受体的病状。在一些此类实施方案中，所述病状为肥胖或糖尿病，然而在其他此类实施方案中，所述病状为糖尿病性肾病。
对于本领域技术人员而言，本发明的其他目标、特征和优点将通过以下实施方式和权利要求书权利要求书而变得显而易见。
附图简述
图1A为在使用Langendorff设备获得的离体未处理Sprague Dawley大鼠心脏中与媒介物相比随实施例371的浓度而变化的左心室dP/dtmax图。此情况显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例371使与负荷无关的心肌收缩性增加。
图1B为在使用Langendorff设备获得的体外未处理Sprague Dawley大鼠心脏中与媒介物相比随实施例371的浓度而变化的左心室dP/dtmin图。此情况显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例371使与负荷无关的心肌松弛增加。
图2A为在使用Langendorff设备获得的体外未处理Sprague Dawley大鼠心脏中与媒介物相比随实施例109的浓度而变化的左心室dP/dtmax图。此情况显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例109使与负荷无关的心肌收缩性增加。
图2B为在使用Langendorff设备获得的体外未处理Sprague Dawley大鼠心脏中与媒介物相比随实施例109的浓度而变化的左心室dP/dtmin图。此情况显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例109使与负荷无关的心肌松弛增加。
图3A为在使用Langendorff设备获得的体外未处理Sprague Dawley大鼠心脏中与媒介物相比随实施例586的浓度而变化的左心室dP/dtmax图。此情况显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例586使与负荷无关的心肌收缩性增加。
图3B为在使用Langendorff设备获得的体外未处理Sprague Dawley大鼠心脏中与媒介物相比随实施例586的浓度而变化的左心室dP/dtmin图。此情况显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例586使与负荷无关的心肌松弛增加。
图4A为在使用Langendorff设备获得的体外未处理Sprague Dawley大鼠心脏中随实施例263的浓度而变化的左心室dP/dtmax图。此情况显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例263使与负荷无关的心肌收缩性增加。
图4B为在使用Langendorff设备获得的体外未处理Sprague Dawley大鼠心脏中随实施例263的浓度而变化的左心室dP/dtmin图。此情况显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例263使与负荷无关的心肌松弛增加。
图5A为在使用Langendorff设备获得的体外未处理Sprague Dawley大鼠心脏中与媒介物相比随实施例27的浓度而变化的左心室dP/dtmax图。此情况显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例27使与负荷无关的心肌收缩性增加。
图5B为在使用Langendorff设备获得的体外未处理Sprague Dawley大鼠心脏中与媒介物相比随实施例27的浓度而变化的左心室dP/dtmin图。此情况显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例27使与负荷无关的心肌松弛增加。
图6A为在使用Langendorff设备获得的体外未处理Sprague Dawley大鼠心脏中随实施例99的浓度而变化的左心室dP/dtmax图。此情况显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例99使与负荷无关的心肌收缩性增加。
图6B为在使用Langendorff设备获得的体外未处理Sprague Dawley大鼠心脏中随实施例99的浓度而变化的左心室dP/dtmin图。此情况显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例99使与负荷无关的心肌松弛增加。
图7为绘制不同浓度的血管紧张素(AngII)与固定浓度的pyr爱帕琳-13添加至人类APJ-AT1R(1型血管紧张素)双重稳定CHO细胞系中的图。肌醇磷酸酯积聚(IP1)的功能通过时间分辨式荧光共振能量(TR-FRET)分别在620nm和665nm下测量。在通过APJ受体活化时添加pyr爱帕琳-13诱导对AT1R的正协同性。
图8为绘制不同浓度的血管紧张素(AngII)与固定浓度的pyr爱帕琳-13添加至表达于CHO细胞系中的人类APJ受体中的图。肌醇磷酸酯积聚(IP1)的功能通过时间分辨式荧光共振能量(TR-FRET)分别在620nm和665nm下测量。当人类APJ受体单独表达时，在用pyr爱帕琳-13处理时未观察到正协同性。
图9为绘制不同浓度的血管紧张素(AngII)与固定浓度的pyr爱帕琳-13添加至表达于CHO细胞系中的人类AT1R受体中的图。肌醇磷酸酯积聚(IP1)的功能通过时间分辨式荧光共振能量(TR-FRET)分别在620nm和665nm下测量。当人类AT1R受体单独表达时，在不存在APJ表达下，通过pyr爱帕琳-13未观察到正协同性。
发明详述
除非另外指明，否则本说明书和权利要求书中所用的表示成分数量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况中均由术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，否则以下说明书和所附权利要求书中所阐述的数值参数为近似值并且可根据其相应测试测量值中所见的标准差而变化。
如本文所用，如果在化学式中任何变数出现超过一次，则其在每次出现时的定义与其每次另外出现时的定义无关。如果化学结构和化学名称冲突，则化学结构决定化合物的身分。本发明的化合物可含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此可以立体异构体的形式存在，诸如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，全部或部分具有相对构造的所述说明书范围内的任何化学结构涵盖所示化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯的形式(例如几何学上纯、对映异构性纯或非对映异构纯)以及对映异构和立体异构混合物。对映异构和立体异构混合物可使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术拆分为组分对映异构体或立体异构体。
本发明的某些化合物可具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体和个别异构体均意图涵盖于本发明的范围内。此外，阻转异构体及其混合物，诸如由围绕两个彼此结合的芳环或杂芳环的限制旋转产生的那些意图涵盖于本发明的范围内。举例而言，当R4为苯基并且被结合至与三唑的N原子的连接点相邻的C原子的两个基团取代时，则苯基的旋转可受到限制。在一些情况下，旋转的阻挡层足够高使得可将不同阻转异构体分离并隔离。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“立体异构体”或“立体异构纯”意指化合物的一种立体异构体，其基本上不含该化合物的其他立体异构体。举例而言，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含所述化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含所述化合物的其他非对映异构体。典型立体异构纯化合物包含大于约80重量％的化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的化合物的其他立体异构体，更优选地包含大于约90重量％的化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的化合物的其他立体异构体，甚至更优选地包含大于约95重量％的化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的化合物的其他立体异构体，并且最优选地包含大于约97重量％的化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的化合物的其他立体异构体。如果结构或结构的一部分的立体化学性未用例如粗体或虚线指示，则所述结构或所述结构的一部分应解释为涵盖其所有立体异构体。用波浪线绘制的键表示涵盖两种立体异构体。
本发明的各种本发明的化合物含有一个或多个手性中心，并且可以对映异构体的外消旋混合物形式、非对映异构体的混合物形式或对映异构或光学纯化合物形式存在。本发明涵盖此类化合物的立体异构纯形式的用途，以及那些形式的混合物的用途。举例而言，包含等量或不等量本发明的特定本发明的化合物的对映异构体的混合物可用于本发明的方法和组合物中。这些异构体可不对称地合成或使用标准技术(诸如手性柱或手性拆分剂)拆分。参见例如Jacques,J.等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人,(1997)Tetrahedron 33:2725；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；以及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编,Univ.ofNotre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
如本领域技术人员所已知，本发明的某些本发明的化合物可以一种或多种互变异构形式存在。因为仅可使用一种化学结构表示一种互变异构形式，所以应理解，为方便起见，提及既定结构式的化合物包括由结构式表示的结构的互变异构体。
如上文所示，本发明的化合物可以多种互变异构形式存在。此情况在式I化合物中尤其成立，其中R2为H。这些形式示出为以下互变异构体A和互变异构体B：
Figure BDA0001555939730000141
本发明的化合物在结构上描绘并且称为“互变异构体A”形式的化合物。然而，特别涵盖并已知化合物以“互变异构体B”形式存在，并且因此呈“互变异构体B”形式的化合物明确视为本发明的一部分。出于此原因，权利要求是指式I和式II的化合物。根据化合物，一些化合物可主要以一种形式存在多于另一种。此外，根据化合物和将一种互变异构体转化为另一种所需的能量，在室温下一些化合物可以混合物的形式存在，而其他化合物可以一种互变异构形式或其他形式分离。与本发明的化合物有关的其他互变异构体的实例为具有吡啶酮基(吡啶基)的那些实例(其中羟基吡啶为互变异构体)和具有烯醇互变异构体的具有酮基的化合物。这些互变异构体的实例显示如下。
Figure BDA0001555939730000142
本发明的化合物包括但不限于式I化合物及其所有药学上可接受的形成。本文所述的化合物的药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、溶剂合物、晶体形式(包含多晶型物和包合物)、螯合物、非共价复合物、前药及其混合物。在某些实施方案中，本文所述化合物呈药学上可接受的盐形式。如本文所用，术语“化合物”不仅涵盖化合物本身，并且涵盖其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其螯合物、其非共价复合物、其前药以及前述任一种的混合物。在一些实施方案中，术语“化合物”涵盖化合物本身、其药学上可接受的盐、化合物的互变异构体、互变异构体的药学上可接受的盐以及酯前药，诸如(C1-C4)烷基酯。在其他实施方案中，术语“化合物”涵盖化合物本身、其药学上可接受的盐、化合物的互变异构体、互变异构体的药学上可接受的盐。
术语“溶剂合物”是指由溶剂和化合物的相互作用形成的化合物。适合溶剂合物为药学上可接受的溶剂合物，诸如水合物，包括单水合物和半水合物。
本发明的化合物也可在构成此类化合物的原子中的一个或多个处含有非天然比例的原子同位素。举例而言，化合物可被诸如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)的放射性同位素进行放射性标记。放射性标记的化合物适用作治疗剂或预防剂、研究试剂(例如测定试剂)和诊断剂(例如体内显影剂)。本发明的化合物的所有同位素变体无论是否具放射性均意图涵盖于本发明的范围内。举例而言，如果变数称为或显示为H，则这意味着该变数也可为氘(D)或氚(T)。
“烷基”是指通过从母体烷烃的单个碳原子移除一个氢原子衍生的饱和支链或直链单价烃基。典型烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基(诸如丙-1-基和丙-2-基)、丁基(诸如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、叔丁基)及其类似基团。在某些实施方案中，烷基包含1至20个碳原子。在一些实施方案中，烷基包含1至10个碳原子或1至6个碳原子，而在其他实施方案中，烷基包含1至4个碳原子。在其他实施方案中，烷基包含1或2个碳原子。支链烷基包含至少3个碳原子并且通常包含3至7个碳原子，或在一些实施方案中，包含3至6个碳原子。具有1至6个碳原子的烷基可称为(C1-C6)烷基并且具有1至4个碳原子的烷基可称为(C1-C4)烷基。此命名法也可用于具有不同碳原子数目的烷基。当烷基为可进一步取代的取代基时，也可使用术语“烷基”，在此情况下，烷基取代基的第二氢原子与C原子之间的键被与另一个原子(诸如但不限于卤素或O、N或S原子)的键替换。举例而言，基团-O-(C1-C6烷基)-OH将视为-O原子结合至C1-C6烷基的基团，并且结合至C1-C6烷基的C原子的H原子之一被与-OH基团的O原子的键替换。作为另一个实例，基团-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)将视为-O原子结合至第一C1-C6烷基的基团，并且结合至第一C1-C6烷基的C原子的H原子之一被与第二O原子的键替换，所述第二O原子结合至第二C1-C6烷基。
“烯基”是指通过从母体烯烃的单个碳原子移除一个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链或直链烃基。基团可呈围绕双键的Z或E(顺式或反式)形式。典型烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基，诸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)和丙-2-烯-2-基；丁烯基，诸如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基以及丁-1,3-二烯-2-基；及其类似基团。在某些实施方案中，烯基具有2至20个碳原子，并且在其他实施方案中，具有2至6个碳原子。具有2至6个碳原子的烯基可称为(C2-C6)烯基。
“炔基”是指通过从母体炔烃的单个碳原子移除一个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链或直链烃。典型炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基；丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基及其类似基团。在某些实施方案中，炔基具有2至20个碳原子，并且在其他实施方案中具有2至6个碳原子。具有2至6个碳原子的炔基可称为-(C2-C6)炔基。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R表示如本文所定义的烷基。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基及其类似基团。典型烷氧基在R基团中包含1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。包含1至6个碳原子的烷氧基可称为-O-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，烷氧基可包含1至4个碳原子，并且可称为-O-(C1-C4)烷基或-O-(C1-C4烷基)。
“芳基”是指通过从母体芳环系统的单个碳原子移除一个氢原子衍生的单价芳族烃基。芳基涵盖单环碳环芳环，例如苯。芳基还涵盖双环碳环芳环系统，其中每个环为芳环，例如萘。芳基因此可包含稠环系统，其中各环为碳环芳环。在某些实施方案中，芳基包含6至10个碳原子。此类基团可称为C6-C10芳基。然而，芳基不以任何方式涵盖杂芳基或与其重迭，其分别如下所定义。因此，如果一个或多个碳环芳环与包含至少一个杂原子的芳环稠合，则如本文所定义，所得环系统为杂芳基，而非芳基。
“羰基”是指基团-C(O)或-C(＝O)基团。
“羧基”是指基团-C(O)OH。
“氰基”是指基团-CN。
“环烷基”是指通过从母体环烷的单个碳原子移除一个氢原子衍生的饱和环烷基。典型环烷基包括但不限于从环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷及其类似物衍生的基团。环烷基可由环中的碳原子数描述。举例而言，具有3至7个环成员的环烷基可称为(C3-C7)环烷基并且具有4至7个环成员的环烷基可称为(C4-C7)环烷基。在某些实施方案中，环烷基可为(C3-C10)环烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)环烷基或(C4-C7)环烷基，并且使用替代语言，这些环烷基可称为C3-C10环烷基、C3-C8环烷基、C3-C7环烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基。
“杂环基”是指包含至少一个饱和或不饱和但非芳族的环的环基。杂环基包含至少一个杂原子作为环成员。典型杂原子包括O、S和N并且独立选择。杂环基包括单环系统和双环系统。双环杂环基包括可稠合至环烷基环或可稠合至芳环的具有至少一个杂原子环成员的至少一个非芳环，其中所述芳环可为碳环或可包含一个或多个杂原子。双环杂环基的连接点可位于包含至少一个杂原子的非芳环处或杂环基的另一个环处。举例而言，通过从下文所示9元杂环化合物之一移除氢原子衍生的杂环基可在5元环或6元环处连接至分子的其余部分。
Figure BDA0001555939730000181
在一些实施方案中，杂环基包含5至10个环成员，其中1、2、3或4、或1、2或3个为独立地选自O、S或N的杂原子。在其他实施方案中，杂环基包含3至7个环成员，其中1、2或3个杂原子独立地选自O、S或N。在此类3至7元杂环基中，当环仅包含3个成员时，环原子中仅1个为杂原子，并且当环包含4个成员时，环原子包括1或2个杂原子。在一些实施方案中，杂环基包含3或4个环成员，其中1个为选自O、S或N的杂原子。在其他实施方案中，杂环基包含5至7个环成员，其中1、2或3个为独立地选自O、S或N的杂原子。典型杂环基包括但不限于由以下衍生的基团：环氧化物、氮丙啶、氮杂环丁烷、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、六氢嘧啶、1,4,5,6-四氢嘧啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、苯并咪唑酮、吡啶酮及其类似物。取代的杂环基也包括被一个或多个氧基(＝O)或氧化物(-O-)取代基取代的环系统，诸如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧基-1-硫代吗啉基、吡啶酮基、苯并咪唑酮基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、二氢吲哚-酮基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮基、7H-嘌呤-8(9H)-酮基、咪唑烷-2-酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、1,1-二氧基-1-硫代吗啉基及其类似基团。
“疾病”是指任何疾病、病症、病状、症状或适应症。
“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。
“卤烷基”是指至少一个氢被卤素替换的烷基。因此，术语“卤烷基”包括单卤烷基(被一个卤素原子取代的烷基)和多卤烷基(被两个或更多个卤素原子取代的烷基)。代表性“卤烷基”包括二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基及其类似基团。除非另外说明，否则术语“全卤烷基”意指每个氢原子都被卤素原子替换的烷基。举例而言，术语“全卤烷基”包括但不限于三氟甲基、五氯乙基、1,1,1-三氟-2-溴-2-氯乙基及其类似基团。
“杂芳基”是指通过从母体杂芳环系统的单个原子移除一个氢原子衍生的单价杂芳族基。杂芳基通常包括5元至14元，但更通常包括含有一个或多个，例如1、2、3或4个，或在某些实施方案中1、2或3个选自O、S或N的杂原子的5至10元芳环、单环、双环和三环，其中其余环原子为碳。在单环杂芳基中，单环为芳族单环并且包含至少一个杂原子。在一些实施方案中，单环杂芳基可包含5或6个环成员并且可包含1、2、3或4个杂原子，1、2或3个杂原子，1或2个杂原子或1个杂原子，其中杂原子独立地选自O、S或N。在双环芳环中，两个环为芳族环。在双环杂芳基中，至少一个环必须包含杂原子，但不一定两个环皆包含杂原子，尽管允许其皆包含。举例而言，术语“杂芳基”包括稠合至碳环芳环或稠合至另一个杂芳环的5至7元杂芳环。在三环芳环中，所有三个环为芳族环并且至少一个环包含至少一个杂原子。对于稠合、双环和三环杂芳基环系统，其中环中的仅一个环含有一个或多个杂原子，连接点可位于包含至少一个杂原子的环处或碳环处。当杂芳基中S和O原子的总数超出1时，那些杂原子并不彼此邻接。在某些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不超过2。在某些实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重迭。杂芳基的实例包括但不限于由以下衍生的基团：吖啶、咔唑、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异喹啉、异噻唑、2H-苯并[d][1,2,3]三唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、啡啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑及其类似物。在某些实施方案中，杂芳基可为5至20元杂芳基，例如像5至14元或5至10元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基可为由以下衍生的那些基团：噻吩、吡咯、苯并噻吩、2H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、苯并咪唑、噁唑、四唑以及吡嗪。
“药学上可接受的”是指通常认为用于动物，且更具体地用于人类。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的化合物的盐。此类盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸一起形成，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其类似物；或与有机酸一起形成，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸及其类似物；或(2)当母体化合物中所存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换时所形成的盐；或与有机碱配位所形成的盐，所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、二环己胺及其类似物。
“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的载剂”或“药学上可接受的佐剂”分别是指施用至少一种本发明的化合物所使用的赋形剂、载剂或佐剂。“药学上可接受的媒介物”是指施用至少一种本发明的化合物所使用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂中的任一种。
“立体异构体”是指构成原子在空间中的排列不同的异构体。彼此镜像并具有光学活性的立体异构体称为“对映异构体”，并且彼此不呈镜像并具有光学活性的立体异构体称为“非对映异构体”。
“受试者”包括哺乳动物和人类。术语“人类”和“受试者”在本文中可互换地使用。
“治疗有效量”是指化合物当向受试者施用以用于治疗疾病、或疾病或病症的临床症状中的至少一种时足以影响所述疾病、病症或症状的此类治疗的量。“治疗有效量”可根据化合物、疾病、病症和/或疾病或病症的症状、疾病、病症和/或疾病或病症的症状的严重程度、待治疗的受试者的年龄和/或待治疗的受试者的重量而变化。在任何给定情况下适当量对于本领域技术人员可为显而易见且或能够通过常规实验确定。
“治疗(Treating/treatment)”任何疾病或病症是指遏制或改善疾病、病症、或疾病或病症的临床症状中的至少一种，降低患有疾病、病症或疾病或病症的临床症状中的至少一种的风险，抑制疾病、病症、或疾病或病症的临床症状中的至少一种的发展，或降低发展疾病或病症、或疾病或病症的临床症状中的至少一种的风险。“治疗(Treating/treatment)”也是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、在生理学上(例如稳定生理参数)或以两种方式抑制疾病或病症，或抑制至少一个受试者不可辨别的生理参数。此外，“治疗(treating/treatment)”是指延迟可暴露于疾病或病症或易患疾病或病症但受试者尚未经历或呈现疾病或病症的症状的受试者的疾病或病症或其至少症状的发作。
现在将详细提及本发明的实施方案。尽管将对本发明的某些实施方案加以描述，但应理解其不意图将本发明的实施方案限制于那些所述实施方案。相反，提及本发明的实施方案意图涵盖可包括在如所附权利要求书所定义的本发明的实施方案的精神和范围内的替代方案、修改和等效物。
实施方案
为方便起见并且为在参考回多个实施方案时容易且清晰地参考，下列实施方案以编号形式呈现。
1.在第一实施方案中，本发明提供一种式I或式II的化合物：
Figure BDA0001555939730000221
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，
其中：
R1为未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或为被1、2、3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)-OH、-O-(C1-C6卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)-OH、-O-(C1-C6全卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(＝O)-(杂环基)或杂环基，其中所述-C(＝O)-(杂环基)的杂环基或杂环基为含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元环；
R2选自-H或C1-C4烷基或在式II化合物中不存在；
R3选自未取代的C1-C10烷基、被1、2或3个R3a取代基取代的C1-C10烷基、式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团、式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团或式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的所述杂环基具有5至7个环成员并且是未取代的或被1、2或3个R3h取代基取代，所述环成员中的1、2或3个为选自N、O或S的杂原子；
R3a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3b和R3c独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3d和R3e独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3h在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧基；
Q为单环或双环C6-C10芳基、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基、C3-C8环烷基或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环基是未取代的或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、苯基或杂芳基，并且所述Q杂环基可被1个氧基RQ取代基取代；
R4选自单环或双环C6-C10芳基、含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基或含有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基或所述杂环基是未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代；
R4a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(C1-C6烷基)2，并且所述杂环基R4可进一步被1个氧基取代基取代；和
进一步其中：
如果R4为未取代或取代的苯环并且R3为式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团，则以下至少一种成立：
a)R4被至少一个-O-(C1-C6烷基)取代；
b)Q不为噁二唑；
c)R3b不为-H；
d)R3c不为-H；
e)R1不为2-吡啶基；或
f)R4被两个或更多个-O-(C1-C6烷基)取代。
1.在替代性第一实施方案中，本发明提供式I或式II的化合物：
Figure BDA0001555939730000261
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，
其中：
R1为未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或为被1、2、3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6卤烷基-OH、-C1-C6全卤烷基-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)-OH、-O-(C1-C6卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)-OH、-O-(C1-C6全卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(＝O)-(杂环基)、C3-C6环烷基或杂环基，其中所述-C(＝O)-(杂环基)的杂环基或杂环基为含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元环；
R2选自-H或C1-C4烷基或在式II化合物中不存在；
R3选自未取代的C1-C10烷基、被1、2或3个R3a取代基取代的C1-C10烷基、式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团、式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团或式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的所述杂环基具有5至7个环成员并且为未取代的或被1、2或3个R3h取代基取代，所述环成员中的1、2或3个为选自N、O或S的杂原子；
R3a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3b和R3c独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3d和R3e独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基，其中所述C3-C6环烷基或所述3至7元杂环基R3f或R3g基团可为未取代的或被1或2个独立地选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧基；
R3h在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧基；
Q为单环或双环C6-C10芳基、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基、C3-C8环烷基或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环基是未取代的或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、苯基或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的杂芳基、C3-C8环烷基或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基，并且所述Q杂环基和所述Q环烷基可被1个氧基RQ取代基取代，并且所述RQ环烷基和所述RQ杂环基可为未取代的或被1或2个独立地选自以下的取代基取代：F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(C1-C6烷基)2；
R4选自单环或双环C6-C10芳基、含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基或含有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基或所述杂环基为未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代；
R4a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(C1-C6烷基)2，并且所述杂环基R4可进一步被1个氧基取代基取代；并且
进一步其中：
如果R4为未取代或取代的苯环并且R3为式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团，则以下各者中的至少一种成立：
a)R4被至少一个-O-(C1-C6烷基)取代；
b)Q不为噁二唑；
c)R3b不为-H；
d)R3c不为-H；
e)R1不为2-吡啶基；或
f)R4被两个或更多个-O-(C1-C6烷基)取代。
2.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1为未取代的吡啶基或为被1或2个R1a取代基取代的吡啶基。
3.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1为具有下式的吡啶基
Figure BDA0001555939730000301
其中所述吡啶基为未取代的或被1或2个R1a取代基取代，并且符号
Figure BDA0001555939730000302
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
4.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1为具有下式的吡啶基
Figure BDA0001555939730000303
其中所述吡啶基为未取代的或被1或2个R1a取代基取代，且符号
Figure BDA0001555939730000304
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
5.如实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1为具有下式的吡啶基
Figure BDA0001555939730000305
其中所述吡啶基未取代或被1或2个R1a取代基取代，并且符号
Figure BDA0001555939730000306
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
6.如实施方案1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1为未取代的吡啶基。
7.如实施方案1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1a在每种情况下独立地选自-CH3、-CH2CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、-CH＝CH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NH(CH2CH3)、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH2CH2OH、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2C(CF3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、苯基或下式的基团
Figure BDA0001555939730000311
其中符号
Figure BDA0001555939730000312
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
8.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1选自
Figure BDA0001555939730000313
Figure BDA0001555939730000321
Figure BDA0001555939730000331
Figure BDA0001555939730000341
其中符号
Figure BDA0001555939730000342
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
9.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1选自
Figure BDA0001555939730000343
Figure BDA0001555939730000351
其中符号
Figure BDA0001555939730000352
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
10.如实施方案9所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1选自
Figure BDA0001555939730000353
其中符号
Figure BDA0001555939730000354
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
11.如实施方案9所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1选自
Figure BDA0001555939730000355
其中符号
Figure BDA0001555939730000356
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
12.如实施方案9所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1选自
Figure BDA0001555939730000361
其中符号
Figure BDA0001555939730000362
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
13.如实施方案9所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1选自
Figure BDA0001555939730000363
其中符号
Figure BDA0001555939730000364
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
14.如实施方案9所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1选自
Figure BDA0001555939730000365
其中符号
Figure BDA0001555939730000366
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
15.如实施方案1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R2选自-H或-CH3。
16.如实施方案1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R2为-H。
17.如实施方案1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R4为苯基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、吲哚基、萘基或吡啶基，其中任一者可为未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代。
18.如实施方案1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R4a在每种情况下独立地选自-CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)CH3或-N(CH3)2。
19.如实施方案1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R4选自
Figure BDA0001555939730000371
Figure BDA0001555939730000381
Figure BDA0001555939730000391
Figure BDA0001555939730000401
其中符号
Figure BDA0001555939730000402
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
20.如实施方案1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R4为被1或2个R4a取代基取代的苯基。
21.如实施方案20所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述R4a取代基为-O-(C1-C2烷基)。
22.如实施方案21所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R4为
Figure BDA0001555939730000403
其中符号
Figure BDA0001555939730000404
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
23.如实施方案1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，R3为未取代的C1-C8烷基或被1或2个R3a取代基取代的C1-C8烷基。
24.如实施方案23所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3选自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或选自以下的基团：
Figure BDA0001555939730000411
其中符号
Figure BDA0001555939730000412
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
25.如实施方案1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3a为-OH。
26.如实施方案1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3选自式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团、式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团或式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的所述杂环基具有5至7个环成员并且为未取代的或被1、2或3个R3h取代基取代，所述环成员中的1、2或3个为选自N、O或S的杂原子。
27.如实施方案26所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q选自嘧啶基、吡啶基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、苯基、四氢嘧啶酮基、环丙基、环丁基、环己基、吗啉基、吡咯烷基、吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑基或氧杂环丁烷基，其中任一者可为未取代的或被1、2或3个RQ取代基取代。
28.如实施方案26所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为含有1或2个选自N、O或S的杂原子的具有5或6个环成员的单环杂芳基并且Q为未取代的或被1或2个RQ取代基取代。
29.如实施方案28所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为嘧啶基或吡啶基并且Q为未取代的或被1或2个RQ取代基取代。
30.如实施方案1至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q选自
Figure BDA0001555939730000421
Figure BDA0001555939730000431
Figure BDA0001555939730000441
其中符号
Figure BDA0001555939730000442
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
31.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure BDA0001555939730000443
其中符号
Figure BDA0001555939730000451
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
32.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure BDA0001555939730000452
其中符号
Figure BDA0001555939730000453
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
33.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure BDA0001555939730000454
其中符号
Figure BDA0001555939730000455
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
34.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure BDA0001555939730000456
其中符号
Figure BDA0001555939730000457
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
35.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure BDA0001555939730000461
其中符号
Figure BDA0001555939730000462
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
36.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure BDA0001555939730000463
其中符号
Figure BDA0001555939730000464
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
37.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure BDA0001555939730000465
其中符号
Figure BDA0001555939730000471
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
38.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure BDA0001555939730000472
其中符号
Figure BDA0001555939730000473
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
39.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure BDA0001555939730000474
其中符号
Figure BDA0001555939730000475
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
40.如实施方案1至22或26至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3为式-(CR3bR3c)-Q的基团。
41.如实施方案40所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3b和R3c之一为-H并且另一个为-H或-CH3。
42.如实施方案1至22或26至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3为式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团。
43.如实施方案42所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3b和R3c之一为-H并且另一个为-H或-CH3。
44.如实施方案1至22或26至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3为式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团。
45.如实施方案44所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3b和R3c之一为-H并且另一个为-H或-CH3。
46.如实施方案1至22或26至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3为式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团。
47.如实施方案46的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3b和R3c独立地选自-H或-CH3。
48.如实施方案1至22或26至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3为式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的所述杂环基具有5至7个环成员并且为未取代的或被1、2或3个R3h取代基取代，所述环成员中的1、2或3个为选自N、O或S的杂原子。
49.如实施方案48所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3为下式的基团
Figure BDA0001555939730000491
其中符号
Figure BDA0001555939730000492
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
50.如实施方案1至22或26至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3为式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团。
51.如实施方案50所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure BDA0001555939730000493
Figure BDA0001555939730000501
Figure BDA0001555939730000511
Figure BDA0001555939730000521
其中符号
Figure BDA0001555939730000522
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
52.如实施方案51所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure BDA0001555939730000523
Figure BDA0001555939730000531
其中符号
Figure BDA0001555939730000532
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
53.如实施方案52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure BDA0001555939730000533
其中符号
Figure BDA0001555939730000541
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
54.如实施方案52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure BDA0001555939730000542
其中符号
Figure BDA0001555939730000543
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
55.如实施方案52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure BDA0001555939730000544
其中符号
Figure BDA0001555939730000545
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
56.如实施方案52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure BDA0001555939730000546
其中符号
Figure BDA0001555939730000551
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
57.如实施方案52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure BDA0001555939730000552
其中符号
Figure BDA0001555939730000553
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
58.如实施方案52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure BDA0001555939730000554
其中符号
Figure BDA0001555939730000555
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
59.如实施方案52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure BDA0001555939730000556
其中符号
Figure BDA0001555939730000561
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
60.如实施方案52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure BDA0001555939730000562
其中符号
Figure BDA0001555939730000563
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
61.如实施方案52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure BDA0001555939730000564
其中符号
Figure BDA0001555939730000565
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
62.如实施方案52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure BDA0001555939730000571
其中符号
Figure BDA0001555939730000572
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
63.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；或者
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
64.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
65.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
66.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
67.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
68.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
69.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
70.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
71.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
72.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
73.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺。
74.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
75.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
76.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
77.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
78.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
79.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺。
80.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
81.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
82.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
83.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
84.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
85.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺。
86.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
87.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
88.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺。
89.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
90.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((6S)-3,6-二甲基-2-氧基四氢-1(2H)-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺；
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺；
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(5-(6-氯-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-氧化-6-苯基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-苯基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2R)-2-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-2-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-5-异噁唑基)乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-5-异噁唑基)乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)乙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
N-(5-(5-氯-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(2-氰基-4-氟苯基)乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(5-(5-氯-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(5-(5-氯-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-氟-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-氟-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-乙基-2-吡啶甲酰胺；
6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1R)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-乙基-2-吡啶甲酰胺；
6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N,N-二甲基-2-吡啶甲酰胺；
6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1R)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N,N-二甲基-2-吡啶甲酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-羟基乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-羟基乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(6-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(6-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(甲基氨基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(二甲基氨基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-双([2H3])甲氧基)苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-双([2H3])甲氧基)苯基)-5-(6-([2H3]甲氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-([2H3]甲氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-双(二氟甲氧基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(1S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧基-1-(1-吡咯烷基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧基-1-(1-吡咯烷基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4-氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(2-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
3-(3-((((1S,2R)-2-甲氧基-1-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙基)磺酰基)氨基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸甲酯；
(1R,2S)-N-(4-(3-氯-2-甲基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3-氰基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-N-(5-(5-甲基-3-吡啶基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3-溴苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(2-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(3-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3-氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-氯-4-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3,5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,3-二甲基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3,4-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3-乙酰基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4-(二甲基氨基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N'-((1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基)磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(((2S)-2-羟基丙基)氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(((2R)-2-羟基丙基)氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(((2R)-2-羟基丙基)氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(((2S)-2-羟基丙基)氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(5-(5-溴-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(5-(5-溴-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(三氟甲基)-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(三氟甲基)-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；
6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1R)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；
(2S)-N-(5-(6-氰基-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(5-(6-氰基-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(5-(6-(1-氮杂环丁烷基羰基)-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(5-(6-(1-氮杂环丁烷基羰基)-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1R,2S)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基丙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；
6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S,2R)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基丙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-氧基-1,6-二氢-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S)-N-(5-(6-(二氟甲氧基)-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(5-(6-(二氟甲氧基)-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((6R)-3,6-二甲基-2-氧基四氢-1(2H)-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-氧基-1,6-二氢-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺酰胺；
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2E)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烯-2-磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2E)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烯-2-磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(4-(4-甲氧基-2-氧基-1,2-二氢-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-3-(5-氰基-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氰基-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
2-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-3-氧杂环丁烷)乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-3-氧杂环丁烷)乙烷磺酰胺；
(2R)-2-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-2-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-2-丙烷磺酰胺；
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(4-(2-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(4-(2-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(3,5-二甲基-4-异噁唑基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(3,5-二甲基-4-异噁唑基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-苯基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
4-(3-氯-2,6-二甲氧基苯基)-N-(2-(4-氯苯基)乙基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-苯基丙酰胺；或
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-苯基丙酰胺。
91.在另一实施方案中，本发明提供下列化合物之一或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-((2R)-1,4-二噁烷-2-基)-5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-((2S)-1,4-二噁烷-2-基)-5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(甲基氨基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺；
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺；
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺；
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺；
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(甲基氨基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(甲基氨基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-双(二氟甲氧基)苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-双(二氟甲氧基)苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氯苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氰基-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(3,5-二溴-2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(5-(5-溴-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(5-(5-环丙基-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(4-甲氧基-6-氧基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-双(二氟甲氧基)苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4-己炔-2-磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4-己炔-2-磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-(甲基氨基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(6-溴-3-甲氧基-2-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4-甲氧基-6-氧基-1,6-二氢-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4-羟基-6-氧基-1,6-二氢-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(3S,5S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺；
(3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺；
1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(5-(5-氰基-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
5-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S,2R)-1-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)丙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶甲酸；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4-甲氧基-2-氧基-1,2-二氢-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；或
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(羟基甲基)-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
92.在一些实施方案中，本发明提供如实施方案91所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
93.在一些实施方案中，本发明提供如实施方案91所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
94.一种药物组合物，其包含如实施方案1至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂。
95.如实施方案94所述的药物组合物，其还包含选自以下的治疗剂：α-阻断剂、β-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、钙通道阻断剂、利尿剂、起搏电流的抑制剂、肌凝蛋白活化剂或中性内肽酶(NEP)抑制剂。
96.如实施方案94所述的药物组合物，其还包含选自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB)的治疗剂。
97.一种治疗心血管病状的方法，所述方法包括：向受试者施用有效量的如实施方案1至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或如实施方案94所述的药物组合物。
98.如实施方案97所述的方法，其中所述心血管病状为心力衰竭。
99.如实施方案97所述的方法，其中所述心血管病状为射血分数降低的心力衰竭。
100.如实施方案97所述的方法，其中所述心血管病状为射血分数保留的心力衰竭。
101.如实施方案97所述的方法，其中所述心血管病状为慢性收缩性心力衰竭或慢性舒张性心力衰竭。
102.如实施方案97所述的方法，其中所述心血管病状为急性心力衰竭。
103.如实施方案97所述的方法，其中所述心血管病状为高血压。
104.一种改善患有心血管病状的受试者的心肌收缩性的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效量的如实施方案1至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或如实施方案94所述的药物组合物，其中心肌收缩性在施用之后得到改善。
105.一种增加患有心血管病状的受试者的射血分数的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效量的如实施方案1至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或如实施方案94所述的药物组合物，其中在所述受试者中所述射血分数在施用之后增加。
106.一种治疗受试者的需要活化APJ受体的病状的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如实施方案1至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或如实施方案94所述的药物组合物。
107.如实施方案106所述的方法，其中所述病状为肥胖或糖尿病。
108.如实施方案106所述的方法，其中所述病状为糖尿病性肾病或慢性肾病。
109.如实施方案97至108中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用至少一种其他治疗剂，其中所述其他治疗剂选自α-阻断剂、β-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、钙通道阻断剂、利尿剂、起搏电流的抑制剂、肌凝蛋白活化剂或中性内肽酶(NEP)抑制剂。
110.如实施方案97至108中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用至少一种其他治疗剂，其中所述其他治疗剂选自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB)。
111.如实施方案1至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或如实施方案94所述的药物组合物，其用于治疗心血管病状。
112.如实施方案111所述的化合物，其中所述心血管病状为心力衰竭。
113.如实施方案111所述的化合物，其中所述心血管病状为射血分数降低的心力衰竭。
114.如实施方案111所述的化合物，其中所述心血管病状为射血分数保留的心力衰竭。
115.如实施方案111所述的化合物，其中所述心血管病状为慢性收缩性心力衰竭或慢性舒张性心力衰竭。
116.如实施方案111所述的化合物，其中所述心血管病状为急性心力衰竭。
117.如实施方案111所述的化合物，其中所述心血管病状为高血压。
118.如实施方案1至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或如实施方案94所述的药物组合物，其用于活化所述APJ受体或用于治疗需要活化所述APJ受体的病状。
119.如实施方案118所述的化合物，其中所述病状为肥胖或糖尿病。
120.如实施方案118所述的化合物，其中所述病状为糖尿病性肾病或慢性肾病。
121.一种如实施方案1至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物的用途，其为制备用于治疗心血管病状的药剂。
122.如实施方案121所述的用途，其还包含选自以下的治疗剂：α-阻断剂、β-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、钙通道阻断剂、利尿剂、起搏电流的抑制剂、肌凝蛋白活化剂或中性内肽酶(NEP)抑制剂。
123.如实施方案121所述的用途，其还包含选自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB)的治疗剂。
124.如实施方案121所述的用途，其中所述心血管病状为心力衰竭。
125.如实施方案121所述的用途，其中所述心血管病状为射血分数降低的心力衰竭。
126.如实施方案121所述的用途，其中所述心血管病状为射血分数保留的心力衰竭。
127.如实施方案121所述的用途，其中所述心血管病状为慢性收缩性心力衰竭或慢性舒张性心力衰竭。
128.如实施方案121所述的用途，其中所述心血管病状为急性心力衰竭。
129.如实施方案121所述的用途，其中所述心血管病状为急性心力衰竭。
130.一种如实施方案1至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物的用途，其为制备用于活化APJ受体或治疗需要活化所述APJ受体的病状的药剂。
131.如实施方案130所述的用途，其中所述病状为肥胖或糖尿病。
132.如实施方案130所述的用途，其中所述病状为糖尿病性肾病或慢性肾病。
133.一种用于心血管疾病的治疗方案，所述方案包含：如实施方案1至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
134.如实施方案133所述的治疗方案，其中所述方案还包含选自以下的治疗剂：α-阻断剂、β-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、钙通道阻断剂、利尿剂、起搏电流的抑制剂、肌凝蛋白活化剂或中性内肽酶(NEP)抑制剂。
135.如实施方案133所述的治疗方案，其中所述方案还包含选自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB)的治疗剂。
136.一种试剂盒，所述试剂盒包含：如实施方案1至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
137.如实施方案136所述的试剂盒，其中所述试剂盒还包含选自以下的治疗剂：α-阻断剂、β-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、钙通道阻断剂、利尿剂、起搏电流的抑制剂、肌凝蛋白活化剂或中性内肽酶(NEP)抑制剂。
138.如实施方案136所述的试剂盒，其中所述试剂盒还包含选自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB)的治疗剂。
139在另一个实施方案中，本发明提供一种式V化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐：
Figure BDA0001555939730001321
其中：
R1为未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或为被1、2、3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)-OH、-O-(C1-C6卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)-OH、-O-(C1-C6全卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(＝O)-(杂环基)或杂环基，其中所述-C(＝O)-(杂环基)的杂环基或杂环基为含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元环；
R3选自未取代的C1-C10烷基、被1、2或3个R3a取代基取代的C1-C10烷基、式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团、式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团或式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的所述杂环基具有5至7个环成员并且为未取代的或被1、2或3个R3h取代基取代，所述环成员中的1、2或3个为选自N、O或S的杂原子；
R3a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3b和R3c独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3d和R3e独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3h在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧基；
Q为单环或双环C6-C10芳基、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基、C3-C8环烷基或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环基为未取代的或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、苯基或杂芳基，并且所述Q杂环基可被1个氧基RQ取代基取代；
R4选自单环或双环C6-C10芳基、含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基或含有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基或所述杂环基为未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代；并且
R4a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(C1-C6烷基)2，并且所述杂环基R4可进一步被1个氧基取代基取代。
140.如实施方案139所述的化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐，其中所述化合物具有以下任一种：R1、R1a、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R4、R4a、Q或RQ、如实施方案2-62中任一项所述的值或值的组合。
141.在一个实施方案中，本发明提供一种用于制备以下式VI化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐的方法：
Figure BDA0001555939730001351
所述方法包括：
a)在酸或碱存在下使式V化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐环化，以形成式VI化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐，
Figure BDA0001555939730001352
其中：
R1为未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或为被1、2、3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)-OH、-O-(C1-C6卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)-OH、-O-(C1-C6全卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(＝O)-(杂环基)或杂环基，其中所述-C(＝O)-(杂环基)的杂环基或杂环基为含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元环；
R3选自未取代的C1-C10烷基、被1、2或3个R3a取代基取代的C1-C10烷基、式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团、式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团或式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的所述杂环基具有5至7个环成员并且为未取代的或被1、2或3个R3h取代基取代，所述环成员中的1、2或3个为选自N、O或S的杂原子；
R3a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3b和R3c独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3d和R3e独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3h在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧基；
Q为单环或双环C6-C10芳基、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基、C3-C8环烷基或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环基为未取代的或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、苯基或杂芳基，并且所述Q杂环基可被1个氧基RQ取代基取代；
R4选自单环或双环C6-C10芳基、含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基或含有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基或所述杂环基为未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代；并且
R4a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(C1-C6烷基)2，并且所述杂环基R4可进一步被1个氧基取代基取代。
142.如实施方案141所述的方法，其中R1、R1a、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R4、R4a、Q或RQ具有如实施方案2-62中任一项所述的值或值的组合中的任一个。
143.如实施方案141或实施方案142所述的方法，其中环化还包括在所述酸或所述碱存在下加热所述式V化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐。
144.如实施方案143所述的方法，其中加热所述式V化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐包括将所述化合物加热到50℃至100℃的温度。
145.如实施方案143所述的方法，其中加热所述式V化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐包括将所述化合物加热到60℃至85℃的温度。
146.如实施方案141-145中任一项所述的方法，其中所述式V化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐的所述环化在所述碱存在下进行。
147如实施方案141-146中任一项所述的方法，其中所述碱为金属氢氧化物。
148.如实施方案147所述的方法，其中所述金属氢氧化物选自NaOH或LiOH。
149.如实施方案146-148中任一项所述的方法，其中所述环化在醇溶剂中进行。
150.如实施方案149所述的方法，其中所述醇为异丙醇。
151.如实施方案141-145中任一项所述的方法，其中环化还包括在所述酸存在下加热所述式V化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐。
152.如实施方案151所述的方法，其中所述酸选自磺酸、羧酸、多磷酸、磷酸、硫酸或盐酸。
153.如实施方案152所述的方法，其中所述磺酸为甲烷磺酸。
154.如实施方案152所述的方法，其中所述酸为三氟乙酸、乙酸或三氯乙酸。
155.如实施方案151-154中任一项所述的方法，其中所述环化在环醚、无环醚、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中进行。
156.如实施方案155所述的方法，其中所述环化在环醚中进行。
157.如实施方案156所述的方法，其中所述环醚选自四氢呋喃、四氢吡喃或1,4-二噁烷。
158.如实施方案156所述的方法，其中所述环醚为1,4-二噁烷。
159.在另一个实施方案中，本发明提供一种式VII化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐：
Figure BDA0001555939730001391
其中：
R3e’为-C1-C6烷基；
R3g’选自-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH或-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)；
Q’为具有1、2或3个N杂原子的单环6元杂芳基，其中所述杂芳基为未取代的或被1、2或34个RQ’取代基取代；
RQ’在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6全卤烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6全卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2或-S(＝O)2-(C1-C6烷基)。
160.如实施方案159所述的化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐，其中Q'选自未取代的或被1或2个RQ'取代基取代的吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
161.如实施方案159所述的化合物、其盐、其互变异构体、所述互变异构体的盐，其中Q'选自
Figure BDA0001555939730001401
Figure BDA0001555939730001411
其中符号
Figure BDA0001555939730001412
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
162.如实施方案159所述的化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐，其中Q'选自
Figure BDA0001555939730001413
Figure BDA0001555939730001421
其中符号
Figure BDA0001555939730001422
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
163.如实施方案159-162中任一项所述的化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐，其中R3e’为-CH3。
164.如实施方案159-163中任一项所述的化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐，其中R3g’为-C1-C6烷基。
165.如实施方案164所述的化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐，其中R3g’为–CH3。
166.如实施方案159-163中任一项所述的化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐，其中R3g’为-O-(C1-C6烷基)。
167.如实施方案166所述的化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐，其中R3g’选自–O-CH3、-O-CH2CH3或–O-CH(CH3)2。
168.如实施方案159-162中任一项所述的化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐，其中所述化合物选自
Figure BDA0001555939730001423
Figure BDA0001555939730001431
在其他实施方案中，本发明提供如实施方案168所述的化合物中的任一种。
在一些实施方案中，化合物为盐。此类盐可为无水的或与水缔合呈水合物形式。在一些实施方案中，化合物可呈中性形式，呈碱或酸形式。
还提供药物组合物，其包含根据实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂。在一些此类实施方案中，根据实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物的存在量有效于治疗心血管病状或其他病状，诸如肥胖或糖尿病，用于活化APJ受体。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于经口递送，而在其他实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内递送。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于一日一次或每日一次(QD)经口施用，并且在一些此类制剂中，为片剂，其中活性成分的有效量范围为5mg至60mg、6mg至58mg、10mg至40mg、15mg至30mg、16mg至25mg或17mg至20mg。在一些此类组合物中，活性成分的量为17mg。
在一些实施方案中，受试者为哺乳动物。在一些这些实施方案中，哺乳动物为啮齿动物。在其他此类实施方案中，哺乳动物为犬。在其他实施方案中，受试者为灵长类动物，并且在一些此类实施方案中，受试者为人类。
用于施用本发明的化合物的药物组合物或制剂可便利地以单位剂型呈现并且可由本领域已熟知的任一种方法制备。所有方法均包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载剂缔合的步骤。一般而言，通过使活性成分与液体载剂或细粉状固体载剂或两者均匀且紧密地缔合，并且然后在必要时使产品成形为所需制剂，来制备药物组合物。在药物组合物中，活性目标化合物的包含量足以对疾病的过程或病状起所需作用。
含有活性成分的药物组合物可呈适用于经口使用的形式，例如呈片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散性粉剂或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂形式。意图经口使用的组合物可根据任何本领域已知用于制造药物组合物的方法来制备。此类组合物可含有一种或多种选自以下的药剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供药学上美观且可口的制剂。片剂含有活性成分与其他药学上可接受的无毒赋形剂的混合物，所述赋形剂适用于制造片剂。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可未包衣，或其可通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且因此提供更长时间段的持续作用。举例而言，可采用时间延迟材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其也可通过美国专利号4,256,108、4,160,452和4,265,874所述的技术包衣以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。
用于经口使用的制剂也可以硬明胶胶囊形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或以软明胶胶囊形式呈现，其中活性成分与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮液含有活性材料与适用于制造水性悬浮液的赋形剂的混合物。此类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶以及阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧基十六醇)、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过使活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(诸如以上所述那些甜味剂)和调味剂，以提供可口的经口制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存。
适用于通过添加水制备水性悬浮液的分散性粉末和颗粒提供活性成分与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂由上文已提及的那些试剂例示。还可存在其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可呈水包油乳液形式。油相可为植物油，例如橄榄油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡，或这些的混合物。适合的乳化剂可为天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；以及衍生自脂肪酸和己醣醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液也可含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可用甜味剂例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖来配制。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。
药物组合物可呈无菌可注射水性或油性悬浮液形式。此悬浮液可根据已知技术使用上文已提及的那些适合分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可为无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈1,3-丁二醇中的溶液的形式。在可采用的可接受媒介物和溶剂中有水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。另外，无菌固定油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸(诸如油酸)可用于制备可注射剂。
药物组合物也可以用于经直肠施用药物的栓剂形式施用。这些组合物可通过将药物与适合无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体并且因此在直肠中熔融以释放药物。此类材料包括例如可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，采用含有本发明的化合物的乳膏、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液等。如本文所用，局部应用也意谓着包括使用漱口水和漱口剂。
可施用本发明的化合物以使化合物在患者内全身分布。因此，在一些实施方案中，施用本发明的化合物以在体内产生全身效应。
如上所指出，本发明的化合物可经由经口、粘膜(包括舌下、经颊、经直肠、经鼻或经阴道)、胃肠外(包括皮下、肌肉内、快速浓注、动脉内或静脉内)、经皮或局部施用方式施用。在一些实施方案中，本发明的化合物经由粘膜(包括舌下、经颊、经直肠、经鼻或经阴道)、胃肠外(包括皮下、肌肉内、快速浓注、动脉内或静脉内)、经皮或局部施用方式施用。在其他实施方案中，本发明的化合物经由经口施用方式施用。在其他实施方案中，本发明的化合物未经由经口施用方式施用。
如本领域技术人员容易知道的，不同治疗有效量可适用于不同病状。类似地，足以治疗或预防此类病状但不足以导致与常规疗法有关的不良作用或足以减轻所述不良作用的量也由上述剂量和剂量频率方案所涵盖。
本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物可用于治疗多种病状。举例而言，在一些实施方案中，本发明包括方法或用途，其包括使用或施用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物用于治疗患有心血管病状的受试者。在一些实施方案中，心血管病状包括但不限于冠心病、中风、心力衰竭、收缩性心力衰竭、舒张性心力衰竭、糖尿病性心力衰竭、射血分数保留的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭、心肌病、心肌梗塞、心脏手术后的心肌重塑、心脏瓣膜病、高血压(包括原发性高血压、肺高血压、门静脉高血压、收缩性高血压)、主动脉动脉瘤(诸如腹部主动脉动脉瘤)或心房纤维性颤动(包括改善心律不齐)。在一些实施方案中，心血管病状为心力衰竭。在一些此类实施方案中，心力衰竭为射血分数降低的心力衰竭，而在其他实施方案中，其为射血分数保留的心力衰竭。在其他此类实施方案中，受试者可具有收缩性心力衰竭或慢性舒张性心力衰竭，并且因此适用于治疗患有收缩功能障碍的心力衰竭患者并且适用于治疗患有舒张功能障碍的心力衰竭患者。在一些实施方案中，心血管病状可为急性心力衰竭，而在其他实施方案中，心血管病状为高血压。
正如所述，本发明的化合物可用于治疗多种疾病和病症。因此，在一些实施方案中，本发明提供一种治疗受试者的选自以下的疾病或病症的方法：急性失代偿心力衰竭、慢性心力衰竭、肺高血压、心房纤维性颤动、布鲁加达综合症(Brugada syndrome)、脑室心动过速、动脉粥样硬化、高血压、再狭窄、缺血性心血管病、心肌病、心脏纤维化、心律不齐、水滞留、糖尿病、妊娠期糖尿病、肥胖、外周动脉疾病、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、创伤性大脑损伤、肌肉萎缩性侧索硬化、烧伤、晒伤、水肿以及先兆子痫。此类方法包括向有需要的受试者施用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体、其混合物或包括这些中的任一者的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供一种改善患有心血管病状的受试者的心肌收缩性的方法，其包括向受试者施用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。心脏收缩的改善可使得治疗心力衰竭患者的方法得到显著改善。
在一些实施方案中，本发明提供一种改善患有心血管病状的受试者的心脏松弛的方法，其包括向受试者施用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。心脏松弛的改善可使得治疗心力衰竭患者的方法得到显著改善。
在一些实施方案中，本发明提供一种改善患有心血管病状的受试者的心室动脉耦联的方法，其包括向受试者施用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、的互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。心室动脉耦联的改善可使得治疗心力衰竭患者的方法得到显著改善。
在一些实施方案中，本发明提供一种增加患有心血管病状的受试者的射血分数的方法，其包括向受试者施用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
本发明的化合物也可在改善心脏松弛中具有潜在益处，并且因此在治疗某些心力衰竭患者中具有效用。在一些实施方案中，本发明的化合物因此可在改善肌肉收缩功能中具有效用，并且也可在改善肌肉松弛功能中具有效用。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗受试者的需要活化APJ受体的病状的方法。此类方法包括向受试者施用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。在一些此类实施方案中，病状为肥胖或糖尿病，而在其他实施方案中，病状为糖尿病性肾病或慢性肾病。在一些这些实施方案中，病状为II型糖尿病。在其他实施方案中，病状为心脏消耗。
本发明的化合物可在治疗多种其他病状中有效用。举例而言，本发明的化合物可在治疗患有与肾灌注、高血糖症、促水排泄和多尿症有关的病状的患者中有效用。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗这些受试者之一的方法，其包括向受试者施用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。本发明的化合物另外可在精氨酸后叶加压素(AVP)调节和血管紧张素受体(AT1R)调节中有效用。
本发明的化合物可在治疗多种其他病状或产生所需结果或效果中有效用。举例而言，本发明的化合物可在活化干细胞、更确切地说为心脏干细胞并且甚至更确切地说为内源性心脏干细胞中有效用。因此，本发明的化合物可在活化受试者(诸如人类受试者)中的心脏干细胞中有效用。本发明的化合物可进一步在使组织再生并在移植细胞诸如具有骨髓源性间充质干细胞的细胞之后帮助恢复功能中有效用。本发明的化合物也可在增加心脏干细胞增殖中有效用并且可用于在患有心肌梗死的患者中实现此效用。作为另一个实例，本发明的化合物可在心肌梗死后的受试者中减小梗死面积、促进心脏修复并活化干细胞和祖细胞中有效用。作为另一个实例，本发明的化合物可在手术(诸如心脏搭桥手术或心脏移植手术)期间用作治疗剂以减少再灌注损伤。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗这些受试者之一或改善受试者的病状的方法，其包括向受试者施用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
本发明的一些方法包括施用本发明的化合物和其他治疗剂(即除本发明的化合物之外的治疗剂)。因此，本发明的化合物可与至少一种其他治疗剂组合使用。其他治疗剂的实例包括但不限于抗生素、止吐剂、抗抑郁剂、抗真菌剂、抗炎剂、抗肿瘤剂、抗病毒剂、细胞毒性剂和其他抗癌剂、免疫调节剂、α-干扰素、β-干扰素、烷基化剂、激素以及细胞激素。在一个实施方案中，本发明涵盖施用用于治疗患有慢性心力衰竭或高血压的受试者的其他治疗剂。
如上文所述，本发明的一些方法包括施用本发明的化合物和其他治疗剂(即除本发明的化合物之外的治疗剂)。在一些实施方案中，本发明涵盖施用用于治疗患有慢性心力衰竭或高血压的受试者的其他治疗剂。在一些实施方案中，本发明包括包含以下的方法或用途：使用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物和治疗剂，诸如但不限于α-阻断剂、β-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、钙通道阻断剂、利尿剂、起搏电流的抑制剂、肌凝蛋白活化剂、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管扩张剂、醛固酮拮抗剂、利钠、促尿盐排泄药、中枢作用高血压药、醛固酮合成酶抑制剂或内皮素受体拮抗剂。在一些实施方案中，本发明包括包含以下的方法或用途：使用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物和选自以下的治疗剂：α-阻断剂、β-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、钙通道阻断剂、利尿剂、起搏电流的抑制剂、肌凝蛋白活化剂或中性内肽酶(NEP)抑制剂。在一些此类实施方案中，本发明包括一种方法，所述方法包括施用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物和其他治疗剂，诸如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB)。在一些此类实施方案中，其他治疗剂因此为血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，而在其他此类实施方案中，其为血管紧张素受体阻断剂(ARB)。在其他此类实施方案中，本发明包括一种方法，所述方法包括施用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物和其他治疗剂，诸如中性内肽酶(NEP)抑制剂。在其他此类实施方案中，本发明包括一种方法，所述方法包括施用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物和其他治疗剂，诸如起搏电流的抑制剂。在一些实施方案中，使用的方法可包括两种或更多种其他治疗剂。举例而言，在一些实施方案中，本发明可包括本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物和其他治疗剂，诸如ACE抑制剂和NEP抑制剂。
本发明的化合物治疗剂诸如α-阻断剂可与本发明的化合物结合使用。α-阻断剂的实例包括但不限于多沙唑嗪、哌唑嗪、他苏洛辛和特拉唑嗪及其药学上可接受的盐。
治疗剂诸如β-阻断剂可与本发明的化合物结合使用。β-阻断剂的实例包括但不限于醋丁洛尔(acebutolol)、醋普洛尔(acetutolol)、阿替洛尔(atenolol)、比索洛尔(bisoprol)、布拉洛尔(bupranolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、塞利洛尔(celiprolol)、艾司洛尔(esmolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、品多洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)、他普洛尔(taliprolol)及其药学上可接受的盐。
钙离子通道阻断剂也可与本发明的化合物结合用作治疗剂。钙离子通道阻断剂的实例包括但不限于二氢吡啶(DHP)和非DHP。DHP的实例包括但不限于氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼哥匹定(nigulpidine)、尼鲁地平(nilutipine)、尼莫地平(nimodiphine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼伐地平(nivaldipine)、里奥斯汀(ryosidine)及其药学上可接受的盐。非DHP的实例包括但不限于阿尼帕米(anipamil)、地尔硫卓(diltiazem)、芬地林(fendiline)、氟桂利嗪(flunarizine)、加洛帕米(gallpamil)、米贝地尔(mibefradil)、普尼拉明(prenylamine)、替阿帕米(tiapamil)、维拉帕米(verapamil)及其药学上可接受的盐。
利尿剂也可与本发明的化合物结合使用。实例包括但不限于噻嗪衍生物，诸如但不限于胺氯吡脒(amiloride)、氯噻酮(chlorothalidon)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorthiazide)和甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)及其药学上可接受的盐。
中枢作用高血压药也可与本发明的化合物结合使用。实例包括但不限于可乐定(clonidine)、胍那苄(guanabenz)、胍法新(guanfacine)、甲基多巴(methyldopa)及其药学上可接受的盐。
ACE抑制剂可与本发明的化合物结合使用。可使用的ACE抑制剂的实例包括但不限于阿拉普利(alaceptril)、贝那普利(benazepril)、本那普利拉(benazaprilat)、卡托普利(captopril)、西罗普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、阿那普利拉(analaprilat)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(Lisinopril)、莫克普利(moexipiril)、莫福普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、喹那普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、雷米普利拉(ramiprilat)、斯普瑞普利(spriapril)、替莫普利(temocapril)、曲多普利(trendolapril)和佐芬普利(zofenopril)及其药学上可接受的盐。一些双重ACE/NEP抑制剂的实例包括但不限于奥马曲拉(omapatrilat)、法西多曲(fasidotril)和法新曲拉(fasidotrilat)及其药学上可接受的盐。
ARB也可与本发明的化合物结合用作治疗剂。ARB的实例包括但不限于坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、依贝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)和缬沙坦(valsartan)及其药学上可接受的盐。一些双重ARB/NEP抑制剂的实例包括但不限于缬沙坦和沙库必曲(sacubitril)及其药学上可接受的盐的组合。
NEP抑制剂也可与本发明的化合物结合用作治疗剂。NEP抑制剂的实例包括但不限于沙库必曲及其药学上可接受的盐。
醛固酮合成酶抑制剂也可与本发明的化合物组合用作治疗剂。醛固酮合成酶抑制剂的实例包括但不限于阿那曲唑(anastrozole)、法屈唑(fadrozole)和依西美坦(exemestane)及其药学上可接受的盐。
内皮素拮抗剂为可与本发明的化合物结合使用的其他治疗剂。实例包括但不限于波生坦(bosentan)、恩拉生坦(enrasentan)、阿曲生坦(atrasentan)、达卢生坦(darusentan)、马西替坦(macitentan)、西他塞坦(sitaxentan)和替唑生坦(tezosentan)及其药学上可接受的盐。
起搏电流(If)的抑制剂也可与本发明的化合物结合使用。起搏电流的抑制剂的实例为伊伐布雷定(ivabradine)及其药学上可接受的盐。
肌凝蛋白活化剂也可与本发明的化合物结合使用。肌凝蛋白活化剂的实例包括心脏肌凝蛋白活化剂。
将认识到的是，出于本申请的目的，除本发明之一之外的治疗剂包括在施用之后转化为治疗剂的化合物，诸如已知前药。举例而言，可施用不具有抗肿瘤活性但在施用之后在体内转化为抗肿瘤剂的化合物可连同本发明的化合物一起施用。作为另一个实例，出于本申请的目的，尽管沙库必曲为通过经由酯酶去乙基化而转化为沙库必曲拉(sacubitrilat)的前药，但将其视为NEP抑制剂。
当以组合形式施用时，治疗剂可配制为同时施用或在不同时间依次施用的个别组合物，或治疗剂可以单个组合物给出。在定义本发明的化合物和另一种药剂的使用时，短语“共同疗法”(或“组合疗法”)意图包涵以将提供药物组合的有益作用的方案以依次方式施用各药剂，并且也意图包涵以基本上同步的方式，诸如以具有固定比率的这些活性剂的单个胶囊，或以多个各药剂的个别胶囊共同施用这些药剂。确切地说，本发明的化合物的施用可与本领域技术人员已知用于预防或治疗心血管病状的其他疗法结合。
如果配制为固定剂量，则此类组合产品采用公认剂量范围内的本发明的化合物。当组合制剂不适当时，也可依次施用本文所述的实施方案中任一项所述的化合物和已知用于治疗心血管病状诸如心力衰竭和高血压的药剂。本发明不限于如本发明的化合物可在施用已知治疗剂之前、同步或之后施用的施用顺序。
参考以下实施例进一步描述本发明，其意图例示所要求保护的本发明但不以任何方式对其加以限制。
实施例
除非另外说明，否则所有材料均由商业供应商获得并且无需进一步纯化即使用。无水溶剂获自Sigma-Aldrich(Milwaukee,WI)并且直接使用。所有涉及空气敏感性或湿度敏感性试剂的反应均在氮气或氩气氛围下进行。使用Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)系统由254nm和215nm的UV检测来测量纯度(系统A：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4.6×150mm，5微米，具有0.1％TFA的5％至100％于H2O中的ACN，维持15min，在1.5mL/min下；系统B：Zorbax SB-C8，4.6×75mm，具有0.1％甲酸的10％至90％于H2O中的ACN，维持12min，在1.0mL/分钟下)。硅胶色谱一般使用预填充硅胶滤筒(Biotage或Teledyne-Isco)进行。在Bruker AV-400(400MHz)光谱仪或Varian 400MHz光谱仪在环境温度下记录1H NMR光谱，或使用在500.13MHz的质子频率下运行的BrukerAvance III光谱仪使用10μLProtasis CapNMR流量探针收集NMR光谱。使用包含Discovery TowerTM样品管理器和由CTC,Switzerland制得的Waters液体处置器(Model 2777)的Protasis One-Minute NMRTM自动系统将NMR样品递送至流量探针。将所有观察到的质子报导为偏移四甲基硅烷(TMS)或所示适当溶剂中的另一种内部参比的百万分率(ppm)低磁场。数据报导如下：化学位移、多重性(s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br＝宽峰，m＝多重峰)、偶合常数和质子数目。低拆分分辨率质谱(MS)数据在Agilent 1100系列LC-MS上由254nm和215nm的UV检测和低共振电喷雾模式(ESI)确定。
以下缩写用以指示多种试剂和溶剂：
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
CV 柱体积
d 天
DAST 三氟化二乙基氨基硫
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMSO 二甲亚砜
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU 1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
IPA 异丙醇
min 分钟
LAH 氢化锂铝
MeOH 甲醇
MTBE 甲基叔丁基醚
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
RT 室温
TBAF 氟化四丁基铵
TBME 叔丁基甲基醚
TBS 叔丁基二甲基硅烷
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
实施例1：制备2-异硫氰基-1,3-二甲氧基苯。
Figure BDA0001555939730001571
2-异硫氰基-1,3-二甲氧基苯，实施例1.0。向2,6-二甲氧基苯胺(500g，3.25mol，1当量)于DCM(5.0L)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.5L，13.0mol，4当量)。使反应混合物冷却至0℃(内部温度)并且逐滴添加CSCl2(374mL，4.88mol，1.5当量)。将反应混合物搅拌2h。在减压下蒸发溶剂并且在硅胶上纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物1.0，2-异硫氰基-1,3-二甲氧基苯(1.06g，2.80mol，86％)。LCMS(ESI阳离子)m/z:196(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(t,J＝8.48Hz,1H),6.55(d,J＝8.48Hz,2H),3.90(s,6H)。
下表中所列出的化合物根据实施例1.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表1
Figure BDA0001555939730001581
实施例1.3：制备3-异硫氰基-1-甲基-1H-吲哚。
Figure BDA0001555939730001582
(1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯，实施例1.31：向1-甲基吲哚-3-羧酸(可商购自Sigma-Aldrich Corp,St.Louis,MO,USA)(10g，57.1mmol)于THF(190mL)中的搅拌溶液中依次添加TEA(7.9mL，57.1mmol)、二苯基磷酰基迭氮化物(12.3mL，57.1mmol)。将反应物搅拌36h，之后将反应物真空浓缩并且放置于叔丁醇(54.6mL)中。在90℃下进一步将反应物搅拌过周末。此后，将水添加至反应物中并且用EtOAc萃取混合物并真空浓缩。在用0-30％于己烷中的EtOAc洗脱的硅胶上纯化残余物，得到1.31(7.1g，28.8mmol，51％)。LCMS-ESI(+)m/z:247.3(M+H)+。
Figure BDA0001555939730001591
1-甲基-1H-吲哚-3-胺，实施例1.32：向1.31(7.1g，28.8mmol)于EtOAc(96mL)中的搅拌溶液中添加浓HCl(28.8mL)。接着将反应物搅拌7d。此后，将混合物部分真空浓缩以形成滤出的沉淀。固体1.32(1.0g，6.84mmol)无需进一步纯化即进入下一步骤。LCMS-ESI(+)m/z:147.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730001592
3-异硫氰基-1-甲基-1H-吲哚，实施例1.3：在40min内在室温下经由加料漏斗向1,1”-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(1.6g，6.84mmol)于无水DCM(17.1mL)中的搅拌溶液中添加1-甲基-1H-吲哚-3-胺1.32(1g，6.84mmol)于DCM(17.1mL)中的溶液。将反应物进一步搅拌16h。此后，将反应物真空浓缩并且在硅胶柱上利用0-30％于庚烷中的EtOAc的梯度纯化，得到呈白色固体状的1.3(1.0g，5.31mmol，78％)。LCMS-ESI(+)m/z:189.1(M+H)+。
实施例1.4：制备2-异硫氰基-1,3-二([2H3]甲氧基)苯。
Figure BDA0001555939730001601
步骤1：2-溴-1,3-二([2H3]甲氧基)苯，实施例1.41。向含有2-溴间苯二酚(1.00g,5.29mmol，Chem Impex International)的圆底烧瓶中添加DMF(10mL)、碳酸钾(1.828g，13.23mmol)和碘甲烷-D3(0.988mL，15.87mmol，IsoTec)。在室温下在N2下将反应物搅拌20h。用水(50mL)稀释反应物并且用EtOAc(3×40mL)萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速色谱(40g SiO2 0-20％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体状的2-溴-1,3-二([2H3]甲氧基)苯(1.41，1.06g，4.75mmol，产率90％)。
步骤2：2-氨基-1,3-二([2H3]甲氧基)苯，实施例1.42。向含有2-溴-1,3-二([2H3]甲氧基)苯(实施例1.41，960mg，4.30mmol)、2,2,2-三氟乙酰胺(973mg，8.61mmol)、碳酸钾(2379mg，17.21mmol)和碘化铜(I)(164mg，0.861mmol)的25mL圆底烧瓶中添加ACN(10mL)和反-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.166mL，1.72mmol)。用氩气喷射亮蓝色悬浮液5min，接着向烧瓶中装上空气冷凝器并且在80℃油浴中加热并在N2下搅拌16h。使反应物冷却至室温，添加MeOH(5mL)和H2O(5mL)，并且在65℃油浴中加热反应物7h。使混合物冷却至室温并且添加EtOAc(25mL)和水(25mL)。将混合物转移至分液漏斗中，并且分离各层。用EtOAc(50mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈褐色泡沫状的胺。通过快速色谱(12g SiO2，0-100％3:1 EtOAc:EtOH/庚烷)纯化，得到呈褐色泡沫状的2-氨基-1,3-二([2H3]甲氧基)苯(1.42，400mg，2.51mmol，产率58％)。LCMS-ESI(+)m/z:160.2(M+H)+。
2-异硫氰基-1,3-二([2H3]甲氧基)苯，实施例1.4。在室温下向含有于DCM(20mL)中的2-氨基-1,3-二([2H3]甲氧基)苯(1.42，400mg，2.51mmol)的100mL圆底烧瓶中添加1,1”-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(613mg，2.64mmol)。在室温下在N2下将反应物搅拌16h。接着将反应混合物浓缩至10mL并且通过快速色谱(40g SiO2，20-100％EtOAc/己烷)直接纯化，得到呈白色固体状的1.4(480mg，2.39mmol，产率95％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.15(t,J＝8.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.5Hz,2H)。LCMS-ESI(+)m/z:202.2(M+H)+。
实施例1.5：制备1,3-双(二氟甲氧基)-2-异硫氰基苯。
Figure BDA0001555939730001611
步骤1：2-溴-1,3-双(二氟甲氧基)苯1.51。向含有2-溴间苯二酚(1.07g，5.66mmol，Chem Impex International)的圆底烧瓶中添加DMF(10mL)、碳酸钾(5.53g，16.98mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(2.59g，16.98mmol，Aldrich)。在N2下在100℃油浴中加热反应物3h。使反应物冷却至室温，用水(25mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速色谱(40g SiO2，0-20％EtOAc/己烷)纯化，得到呈澄清无色油状的2-溴-1,3-双(二氟甲氧基)苯(1.51，680mg，2.35mmol，产率41.6％)。
步骤2：2,6-双(二氟甲氧基)苯胺1.52。向含有2-溴-1,3-双(二氟甲氧基)苯(1.51，410mg，1.42mmol)的圆底烧瓶中添加碘化铜(i)(54.0mg，0.28mmol)、迭氮化钠(277mg，4.26mmol)和(+)-l-抗坏血酸钠(56.2mg，0.28mmol)。添加EtOH(5mL)和水(2mL)，并且在N2下搅拌反应混合物并且用Ar脱气10min。经由注射器添加反-N,N'-二甲基-1,2,环己烷二胺(44.7μL,0.28mmol)，并且在80℃油浴中加热蓝色悬浮液18h。使反应物冷却至室温，稀释至9:1氯化铵饱和水溶液:氢氧化铵(50mL)中，并且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并有机层，用9:1氯化铵饱和水溶液:氢氧化铵(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到棕色油状物(1.52)，其无需纯化即用于下一步骤中。将来自上文的油状物溶解于THF(5mL)和水(2mL)中并且添加三甲基膦(1.0M THF的溶液，1.4mL，1.4mmol)。在室温下在N2下将反应物搅拌4h。将反应物倾入碳酸氢钠饱和水溶液(25mL)中并且用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油。通过快速色谱(12g SiO2，0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色油状的2,6-双(二氟甲氧基)苯胺(1.52，106mg，0.47mmol，产率33％，经由2个步骤)。LCMS-ESI(+)m/z:226.1(M+H)+。
步骤3：1,3-双(二氟甲氧基)-2-异硫氰基苯1.5。在室温下向具有于DCM(5mL)中的2,6-双(二氟甲氧基)苯胺(251mg，1.12mmol)的圆底烧瓶中添加1,1”-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(272mg，1.17mmol，Aldrich)。在室温下在N2下将反应物搅拌5.5h。将获得的反应混合物浓缩，得到橙色固体，其无需进一步纯化即使用。
实施例1.6：制备4-异硫氰基吡啶。
Figure BDA0001555939730001621
4-异硫氰基吡啶，实施例1.6。在室温下向含有于DCM(2mL)中的吡啶-4-胺(30.0mg，0.32mmol，Aldrich)的20mL小瓶中添加1,1”-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(78mg，0.34mmol，Aldrich)。在室温下在N2下将反应物搅拌5h。将反应物浓缩，得到橙色固体，其无需进一步纯化即使用。LCMS-ESI(+)m/z:137.1(M+H)+。
实施例1.7：制备1-乙氧基-2-异硫氰基-3-甲氧基苯。
Figure BDA0001555939730001631
步骤1：1-乙氧基-3-甲氧基-2-硝基苯，实施例1.71。在N2下向含有1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯(219mg，1.28mmol，Apollo Scientific)的烧瓶中添加EtOH(1mL)和2-甲基丙-2-醇钾(于THF中1.0M)，2.56mL，2.56mmol)。在室温下在N2下将反应物搅拌73h。将反应物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速色谱(12g SiO2，0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈浅褐色油状的1-乙氧基-3-甲氧基-2-硝基苯，其分离为所需产物和不需要的副产物(未表征)的2:1混合物，混合物无需进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：2-乙氧基-6-甲氧基苯胺，实施例1.72。向1-乙氧基-3-甲氧基-2-硝基苯(1.71)中添加铁粉(142mg，2.54mmol)和氯化铵(27.1mg，0.507mmol)。添加EtOH(8mL)和H2O(0.8mL)，并且将小瓶密封并在80℃油浴中加热2h。将悬浮液过滤并且浓缩滤液。通过快速色谱(12g SiO2，0-50％EtOAc/己烷)纯化得到呈淡黄色油状的2-乙氧基-6-甲氧基苯胺(1.72)。LCMS-ESI(+)m/z:168.2(M+H)+。
步骤3：1-乙氧基-2-异硫氰基-3-甲氧基苯，实施例1.7。向含有于DCM(5mL)中的2-乙氧基-6-甲氧基苯胺(85mg，0.508mmol)的50mL圆底烧瓶中添加1,1'-硫羰基双(吡啶-2(1H)-酮)(118mg，0.51mmol)。在室温下在N2下将反应物搅拌20h。将获得的反应混合物浓缩，得到呈橙色固体状的标题化合物，其无需进一步纯化即使用。LCMS-ESI(+)m/z:210.2(M+H)+。
实施例1.8：制备5-异硫氰基-4,6-二甲氧基嘧啶。
Figure BDA0001555939730001641
5-异硫氰基-4,6-二甲氧基嘧啶，实施例1.8。在室温下在40min内经由加料漏斗向1,1”-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(14.97g，64.5mmol)于无水DCM(75mL)中的搅拌溶液中逐滴添加4,6-二甲氧基嘧啶-5-胺(D-L手性化学材料，10g，64.5mmol)于DCM(75mL)中的溶液。将反应物进一步搅拌16h。将反应物真空浓缩并且在硅胶(0-30％于庚烷中的EtOAc)上纯化，得到呈白色固体状的所需化合物1.8(12.75g，64.7mmol，产率100％)。LCMS-ESI(+)m/z:198.1(M+H)+。
实施例2.0：制备3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶。
Figure BDA0001555939730001642
N-(叔丁磺酰基)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基烟酰基)肼-1-甲脒，实施例2.02。向叔丁基磺酰胺(63g，0.46mol，1.05当量)和2-异硫氰基-1,3-二甲氧基苯(1.0，86g，0.44mol,1当量)于ACN(1.8L)中的溶液中分8至10份添加碳酸铯(186g，0.57mol，1.3当量)。在室温下将混合物搅拌过夜。异硫脲的形成通过LCMS和NMR确定。MS(ESI阳离子)m/z:333.4(M+H)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.07(t,J＝8.40Hz,1H),6.56(d,J＝8.36Hz,2H),3.68(s,6H),1.06(br.s,9H)。向异硫脲中分10份相继添加5-甲基烟酸肼(70g，0.46mol，1.05当量)和硝酸银(149g，0.88mol，2当量)(注意：添加适度放热)。接着将所得混合物搅拌2h。将
Figure BDA0001555939730001643
牌过滤剂(2w/w)添加至反应物中并且将混合物搅拌10至15min。再使反应混合物流过
Figure BDA0001555939730001644
牌过滤剂。在用DCM和5％于DCM中的MeOH冲洗
Figure BDA0001555939730001651
牌过滤剂塞之后，将混合物减压浓缩，得到黑色残余物，其通过柱色谱[SiO2(60-120目)；使用DCM和MeOH作为洗脱剂(产品用2-5％于DCM中的MeOH洗脱)]纯化，得到160g呈白色固体状的标题化合物2.02(0.35mol，80％)。MS(ESI阳离子)m/z:(M+H)+＝450.7。MS(ESI阴离子)m/z:(M-H)+＝448.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(br.s,1H),9.09(br.s,1H),8.91-8.53(m,3H),8.14-7.97(m,1H),7.25(d,J＝7.64Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),3.75-3.72(m,6H),2.35(s,3H),1.26-1.21(m,9H)。
Figure BDA0001555939730001652
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺，实施例2.03。向N-(叔丁磺酰基)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基烟酰基)肼-1-甲脒(2.02，160g，0.35mol，1当量)于二噁烷(800mL)中的溶液中添加TFA(136mL，203g，1.78mol，5当量)。在100℃下加热反应混合物至回流持续18h。将反应混合物蒸发至干燥并且无需进一步纯化即向下一步推进。MS(ESI阳离子)m/z:431.8(M)+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.19(br.s,1H),8.47(d,J＝1.35Hz,1H),8.19(d,J＝1.71Hz,1H),7.63(d,J＝0.69Hz,1H),7.49(t,J＝8.49Hz,1H),6.82(d,J＝8.58Hz,2H),3.87(s,6H),2.24(s,3H),1.18(s,9H)。
Figure BDA0001555939730001653
4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺，实施例2.04。向于TFA(无溶剂，760mL，5v/w)中的N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(实施例2.03，153.0g，0.36mol)中添加茴香醚(115g，1.06mol，3当量)，在100℃下加热所得混合物过夜(TFA剧烈沸腾)。在反应完成之后，使用高真空泵移除TFA。将残余物溶解于最小量的冰中，并且使用10％NaHCO3溶液碱化至pH 8-9。将形成的固体使用布赫纳漏斗过滤，用水、石油醚和乙醚洗涤。将固体干燥，获得呈白色固体状的标题化合物实施例2.04(88g，0.29mol，对于两个步骤为82％)。MS(ESI阳离子)m/z:312.4(M+H)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝1.44Hz,1H),8.14(d,J＝1.88Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),6.84(d,J＝8.56Hz,2H),6.31(br.s,2H),3.70(s,6H),2.22(s,3H)。
Figure BDA0001555939730001661
3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶，实施例2.0。在室温下向4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(实施例2.04，88g，0.28mol，1当量)于二溴甲烷(3.5L)中的搅拌溶液中添加溴化苯甲基三乙基铵(231g，0.85mol，3当量)和亚硝酸钠(390g，5.65mol，20当量)。在0℃下(内部温度)逐滴添加二氯乙酸(46mL，73g，0.66mol，2当量)并且在室温下将所得溶液搅拌18h。将反应混合物浓缩并且装载于硅胶上并且通过硅胶柱色谱(用80％于石油醚中的EtOAc洗脱)来纯化，产生36g(0.09mol，34％)呈淡黄色固体状的标题化合物。MS(ESI阳离子)m/z:(M+H)+＝375.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(t,J＝0.56Hz,1H),8.32(d,J＝1.96Hz,1H),7.86(t,J＝0.68Hz,1H),7.46(t,J＝8.48Hz,1H),6.67(d,J＝8.52Hz,2H),3.74(s,6H),2.33(s,3H)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝1.44Hz,1H),8.22(d,J＝1.88Hz,1H),7.66-7.65(m,1H),7.56(t,J＝8.52Hz,1H),6.89(d,J＝8.56Hz,2H),3.71(s,6H),2.25(s,3H)。
下表中的化合物使用实施例2.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表2
Figure BDA0001555939730001671
实施例3.0：制备6-(二氟甲氧基)吡啶甲酰肼。
Figure BDA0001555939730001672
6-(二氟甲氧基)吡啶甲酸甲酯3.01：向10mL圆底烧瓶中添加于DMF(3mL)中的氯二氟乙酸钠(0.603g，3.96mmol)、氢氧化钠(0.046mL，2.43mmol)和6-氧基-1,6-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(0.303g，1.98mmol)。在60℃下加热反应混合物持续18h，并且接着在80℃下持续24h。使反应混合物冷却至室温，用NaHCO3饱和水溶液溶液稀释并且用EtOAc萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥。将溶液过滤并且真空浓缩，得到呈白色油状的产物。使获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过硅胶色谱用0-50％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱纯化，得到呈白色油状的实施例3.01(0.281g，1.38mmol，产率70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.96(m,2H),7.42-7.83(m,1H),7.11(dd,J＝8.02,0.98Hz,1H),3.98(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:203.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730001681
6-(二氟甲氧基)吡啶甲酰肼，实施例3.0。向实施例3.01(0.280g，1.38mmol)于MeOH(9mL)中的溶液中添加肼(0.047mL，2.07mmol)。在室温下搅拌反应混合物18h，此后真空浓缩。将水(10mL)添加至残余物中。将白色悬浮液通过干冰/丙酮浴冷冻并冻干，得到实施例3.0(0.280g，1.38mmol，产率100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(dd,J＝8.12,0.88Hz,1H),7.36(t,J＝73.55Hz,1H),7.94(d,J＝8.02Hz,1H),8.00(d,J＝0.98Hz,1H)。LCMS-ESI(+)m/z:203.9(M+H)+。
表3中的化合物根据实施例3.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表3
Figure BDA0001555939730001682
Figure BDA0001555939730001691
Figure BDA0001555939730001701
Figure BDA0001555939730001711
Figure BDA0001555939730001721
实施例3.28：制备6-(乙基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0001555939730001722
6-(乙基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯，实施例3.28。在室温下向6-(甲氧羰基)吡啶-2-羧酸(0.74mL，5.52mmol)(获自Matrix Scientific)和乙胺盐酸盐(0.675g，8.28mmol，Fluka Chemie GmbH)于DMF(10mL)中的混合物中分批添加N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(2.31g，6.07mmol，Oakwood Products,Inc.)，之后添加N,N-二异丙基乙胺(1.921mL，11.04mmol，Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)。在室温下搅拌所得混合物并且通过LCMS监测。在完成后，将混合物直接吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(125g)色谱用0至100％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱纯化，得到标题化合物(1.11g，5.33mmol，产率97％)。LCMS-ESI(+)m/z:209.1(M+H)+。
实施例3.29：制备6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯。
Figure BDA0001555939730001731
6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯，实施例3.29。此化合物使用实施例3.28中所述的程序来制备。LCMS-ESI(+)m/z:209.1(M+H)+。
实施例3.30：制备6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯。
Figure BDA0001555939730001732
6-氧基-1,6-二氢吡啶-2-甲酸甲酯，实施例3.31。向于冰/水浴中的6-氧基-1,6-二氢吡啶-2-甲酸(5.0g，35.9mmol，Sigma Aldrich)于MeOH(100mL,35.9mmol)中的冷却悬浮液中逐滴添加亚硫酰氯(7.82mL，108mmol，Sigma Aldrich)。在室温下将所得混合物搅拌24h。接着将混合物真空浓缩并干燥，得到标题化合物(5.6g，100％)。LCMS-ESI(+)m/z:154.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730001733
6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯，实施例3.30。向6-氧基-1,6-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g，6.53mmol)(实施例3.31)和碳酸铯(3.19g,9.80mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(2.74g，13.06mmol，Sigma Aldrich)。在50℃下将所得混合物搅拌2d。使混合物冷却至室温，添加30mL水并且使用1N HCl溶液中和混合物至pH＝约5。接着用EtOAc(50mL×4)萃取所得混合物。用水和盐水洗涤合并的萃取物，将其干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶柱色谱使用0-100％于庚烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化残余物，得到6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯(134mg，9％)。LCMS-ESI(+)m/z:236.1(M+H)+。
实施例3.32：制备6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶甲酸甲酯。
Figure BDA0001555939730001741
6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶甲酸甲酯，实施例3.32。向6-氧基-1,6-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(3.31，1.0g，6.53mmol)于DMF(16.33mL)中的溶液中添加叔丁基(2-碘乙氧基)二甲基硅烷(2.80g，9.80mmol，Sigma Aldrich)。在80℃下搅拌所得混合物并且通过LCMS监测。在完成后，添加100mL氯化铵饱和水溶液，并且用EtOAc(4×100mL)萃取所得混合物。用水(×2)盐水(×2)洗涤合并的萃取物，将其干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过CombiFlash在120g硅胶柱上使用0-80％于庚烷中的EtOAc梯度作为洗脱剂来纯化残余物，得到实施例3.32(969mg，47.6％)。LCMS-ESI(+)m/z:312.1(M+H)+。
实施例3.33：制备6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶甲酸甲酯。
Figure BDA0001555939730001751
6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶甲酸甲酯，实施例3.33。标题化合物使用实施例3.32中所述的程序来制备。LCMS-ESI(+)m/z:212.0(M+H)+。
实施例3.34：制备6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶甲酸乙酯。
Figure BDA0001555939730001752
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶甲酸乙酯，实施例3.34。在室温下向6-羟基吡啶-2-甲酸乙酯(0.41mL，2.99mmol，Matrix Scientific)和碳酸铯0.29mL，3.59mmol)于DMF(5.98mL)中的混合物中添加环氧异丁烷(0.32mL，3.59mmol，TCI America)。在40℃下搅拌所得混合物并且通过LCMS监测。在完成后，过滤混合物并且用EtOAc(100mL)洗涤。将滤液转移至分液漏斗中并且用水(×2)、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。通过凝胶柱色谱使用0-100％于庚烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化残余物，得到标题化合物(3.34，564mg，79％)。LCMS-ESI(+)m/z:240.1(M+H)+。
实施例3.35：制备6-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙氧基)吡啶甲酸甲酯。
Figure BDA0001555939730001753
Figure BDA0001555939730001761
6-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙氧基)吡啶甲酸甲酯，实施例3.35。在室温下向6-羟基吡啶甲酸甲酯(3.31，1.50g，9.80mmol)和碳酸铯(4.79g，14.69mmol)于DMF(19.59mL)中的搅拌混合物中添加2,2-双(三氟甲基)环氧乙烷(2.65mL，14.69mmol，ApolloScientific Ltd.)，并且在室温下搅拌混合物并且通过LCMS监测。在反应完成后，过滤混合物并且用EtOAc洗涤滤饼。用水(×2)和盐水洗涤有机溶液，将其用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱使用0-100％于庚烷中的EtOAc作为洗脱剂纯化残余物，得到标题化合物(3.35，1.13g，34.6％)。LCMS-ESI(+)m/z:334.0(M+H)+。
实施例3.36：制备6-(甲基氨基)吡啶甲酸甲酯。
Figure BDA0001555939730001762
6-(甲基氨基)吡啶甲酸甲酯，实施例3.36。向6-氨基-2-吡啶甲酸(0.96mL，9.77mmol，Chem Impex International)和碳酸铯(7.82mL，97.7mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加碘甲烷(1.52mL，24.43mmol，Sigma Aldrich)。在室温下搅拌混合物并且通过LCMS监测。将混合物经由
Figure BDA0001555939730001763
牌过滤剂垫过滤并且用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，并且通过硅胶柱色谱使用0-100％于庚烷中的EtOAc作为洗脱剂来纯化残余物，得到标题化合物(3.36，283mg，27％)。LCMS-ESI(+)m/z:167.1(M+H)+。
实施例3.37：制备6-(二甲基氨基)吡啶甲酸甲酯。
Figure BDA0001555939730001771
6-(二甲基氨基)吡啶甲酸甲酯，实施例3.37。标题化合物使用实施例3.36中所述的程序来制备。LCMS-ESI(+)m/z:181.1(M+H)+。
实施例3.38：制备5-氯烟酸甲酯。
Figure BDA0001555939730001772
5-氯烟酸甲酯，实施例3.38。在0℃下向5-氯烟酸(0.68mL，6.35mmol)于MeOH(8mL)中的悬浮液中逐滴添加亚硫酰氯(1.5mL，20.55mmol)。在回流下加热所得混合物24h。将混合物浓缩并且将50mL碳酸氢钠饱和水溶液添加至残余物中。用EtOAc(4×50mL)萃取所得混合物。用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤合并的萃取物，并且接着用无水硫酸钠干燥。通过过滤移除干燥剂并且用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩并干燥，得到标题化合物(3.38，698mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(d,J＝1.7Hz,1H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.27(dd,J＝2.4,2.4Hz,1H),3.96(s,3H)。
实施例3.40：制备6-([2H3]甲氧基)吡啶甲酰肼.
Figure BDA0001555939730001773
步骤1：([2H3]甲基)-6-([2H3]甲氧基)吡啶甲酸酯3.39。向25mL圆底烧瓶中添加6-氯吡啶甲酸甲酯(2.00g，11.66mmol，Matrix Scientific)、1,4-二噁烷、CD3OD(5.31mL，117mmol，Aldrich)和2-甲基丙-2-醇钾(1.31g，11.66mmol，Aldrich)。在室温下将反应物搅拌19h，并且接着再在50℃下持续24h。使反应物冷却至室温，用水(20mL)和碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)稀释并且用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且真空浓缩。通过快速色谱(120g SiO2，0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体状的([2H3]甲基)-6-([2H3]甲氧基)吡啶甲酸酯(3.39，840mg，4.85mmol，产率41.6％)。
步骤2：6-([2H3]甲氧基)吡啶甲酰肼3.40。在1min内于环境温度水浴中向([2H3]甲基)-6-([2H3]甲氧基)吡啶甲酸酯(3.39，840mg，4.85mmol)于MeOH(26mL)中的溶液中添加肼(0.244mL，7.76mmol)(无水)。接着在室温下在N2下将反应物搅拌22h。将反应物浓缩，将所得固体悬浮于EtOAc(5mL)中，并且过滤悬浮液以收集固体。用EtOAc(2×5mL)洗涤固体并干燥，以获得呈白色固体状的标题化合物(3.40，545mg，3.20mmol，产率66.0％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.74(br.s.,1H),7.84(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),7.56(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),6.97(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),4.56(d,J＝3.9Hz,2H)。LCMS-ESI(+)m/z:171.2(M+H)+。
实施例3.42：制备6-甲基吡啶甲酰肼。
Figure BDA0001555939730001781
6-甲基吡啶甲酸甲酯3.41：向250mL圆底烧瓶中添加6-甲基吡啶甲酸(TCI，5.35g，39.0mmol)和MeOH(100mL)。逐滴添加浓硫酸(3.12mL，58.5mmol)。在回流下加热反应物48h。冷却至室温后，蒸发大部分溶剂。用NaHCO3饱和水溶液稀释所得残余物并且用DCM(2×100mL)萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的6-甲基吡啶甲酸酯(5.33g，35.3mmol，产率90％)。MS(M+H)+152.0。
Figure BDA0001555939730001791
6-甲基吡啶甲酰肼3.42。在室温下于250mL圆底烧瓶中向6-甲基吡啶甲酸甲酯(1.50g，9.96mmol)于MeOH(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加肼(0.407mL，12.95mmol)。在室温下将混合物搅拌18h，此后将混合物真空浓缩。用EtOAc和己烷研磨所得固体并且真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.40g，9.26mmol，产率93％)。1H NMR(CDCl3)δ:9.02(br.s.,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),4.07(br.s.,2H),2.57(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:152.1(M+H)+。
表4中的化合物根据实施例3.42中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表4
Figure BDA0001555939730001792
Figure BDA0001555939730001801
Figure BDA0001555939730001811
实施例3.52：制备6-(乙基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯。
Figure BDA0001555939730001812
6-(乙基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯，实施例3.52。在室温下向6-(甲氧羰基)吡啶-2-甲酸(0.735mL，5.52mmol，可商购自Matrix Scientific,Columbia,SC,USA)和乙胺盐酸盐(0.675g，8.28mmol，可商购自Fluka,Buchs,St.Gallen,Switzerland)于DMF(10mL)中的混合物中分批添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯)(2.31g，6.07mmol，可商购自Oakwood Products,Inc.West Columbia,SC,USA)，之后添加N,N-二异丙基乙胺(1.92mL，11.04mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp,St.Louis,MO,USA)。在室温下搅拌所得混合物并且通过LCMS监测。在完成后，将混合物直接吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(125g)柱色谱用0-100％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物6-(乙基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(1.11g，5.33mmol，产率97％)。LCMS-ESI(+)m/z:209.1(M+H)+。
以下表5中的化合物根据实施例3.52中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表5
Figure BDA0001555939730001813
Figure BDA0001555939730001821
实施例3.55：制备6-(乙基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯.
Figure BDA0001555939730001822
6-(乙基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯，实施例3.55。标题化合物使用实施例3.52中所述的程序来制备。LCMS-ESI(+)m/z:209.1(M+H)+。
实施例3.56：制备6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯.
Figure BDA0001555939730001823
6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯，实施例3.56。标题化合物使用实施例3.52中所述的程序来制备。LCMS-ESI(+):209.1(M+H)+。
实施例4.0：制备N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)甲烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730001831
(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶甲酰基)-N-(甲磺酰基)肼甲脒，实施例4.01。在室温下向2-异硫氰基-1,3-二甲氧基苯(实施例1.0，3.83g，19.62mmol)和甲烷磺酰胺(1.96g，20.60mmol)于ACN(98mL)中的溶液中添加碳酸铯。在N2下将反应物搅拌过夜。将6-甲氧基-吡啶-2-甲酸酰肼(实施例3.18，3.44g，20.60mmol)一次性添加至混合物中，之后添加硝酸银(I)(6.66g，39.2mmol)。接着将混合物搅拌2h。将获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过硅胶柱色谱用0-15％于DCM中的MeOH的梯度洗脱来纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物4.01(3.83g，9.04mmol，产率46％)。LCMS-ESI(-)m/z:448.4(M-H)+。
Figure BDA0001555939730001832
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲烷磺酰胺，实施例4.02)：向(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶甲酰基)-N-(甲磺酰基)肼甲脒(3.82g，9.02mmol，实施例4.01)于1,4-二噁烷(45mL)中的悬浮液中添加TFA(3.35mL，45.1mmol)。在100℃下加热反应物18h。使反应混合物分配于DCM(100mL)与饱和NaHCO3(水溶液)(100mL)之间。分离各层。用DCM(2×50mL)萃取水层。合并有机萃取物并且用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到产物，将其吸附于硅胶塞上并且通过硅胶柱色谱用0-50％B/A(B＝26％于EtOAc中的EtOH,A＝DCM)的梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物4.02(2.98g，7.35mmol，产率81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),7.80(dd,J＝8.31,7.53Hz,1H),7.57(dd,J＝7.43,0.59Hz,1H),7.40(t,J＝8.51Hz,1H),6.83(dd,J＝8.22,0.59Hz,1H),6.79(d,J＝8.41Hz,2H),3.67(s,6H),3.10(s,3H),2.82(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:406.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730001841
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)甲烷磺酰胺，实施例4.0。使N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲烷磺酰胺4.02(2.86g，7.05mmol)与甲苯共沸，并且接着将其悬浮于甲苯(35mL)中。向此混合物中添加2-(三甲基硅烷基)乙醇(2.022mL，14.11mmol)并且使N2鼓泡通过溶液3min。添加氰基亚甲基三丁基-磷烷(3.06mL，12.70mmol)并且再使N2鼓泡通过溶液2min。接着在90℃下加热反应混合物15分钟。接着使反应混合物冷却至室温，使其吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(330g)色谱用0-50％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物4.0(3.07g，6.07mmol，产率86％)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.60-7.65(m,1H),7.55-7.58(m,1H),7.35(t,J＝8.51Hz,1H),6.70(dd,J＝8.12,0.88Hz,1H),6.64(d,J＝8.61Hz,2H),4.34-4.40(m,2H),3.71(s,6H),3.16(s,3H),2.66(s,3H),1.27-1.38(m,2H),0.09-0.12(m,9H)。LCMS-ESI(+)m/z:506.1(M+H)+。
实施例5.0：制备N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730001851
(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶甲酰基)-N-(甲磺酰基)肼甲脒，实施例5.01。在环境温度下向2-异硫氰基-1,3-二甲氧基苯(实施例1.0，3.90g，20.0mmol)和乙基磺酰胺(1.81mL，21.0mmol)于ACN(100mL)中的溶液中一次性添加碳酸铯(8.46g，26.0mmol)。将反应物搅拌过周末。向混合物中一次性添加6-甲氧基吡啶甲酰肼(3.51g，21.0mmol)，之后添加硝酸银(I)(6.79g，40.0mmol)。将混合物搅拌15min。将获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(40g)色谱用0-100％B/A(B＝15％MeOH/DCM，A＝DCM)的梯度洗脱纯化，得到呈灰白色粉末状的标题化合物5.01(8.22g，18.8mmol，产率94％)。LCMS-ESI(+)m/z:438.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730001852
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺，实施例5.02。向(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(乙磺酰基)-2-(6-甲氧基吡啶甲酰基)肼甲脒5.01(7.18g，16.4mmol)于1,4-二噁烷(80mL)中的溶液中添加TFA(6.1mL，82mmol)。在100℃下加热反应混合物20h。在50℃下在旋转蒸发器上尽可能移除溶剂和TFA。使残余物分配于DCM(200mL)与水(200mL)之间，并且通过添加饱和NaHCO3(水溶液)将pH调节至7至8。分离各层。用DCM(2×100mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(330g)色谱用0-50％B/A(B＝23％于EtOAc中的EtOH，A＝DCM)的梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色粉末状的标题化合物5.02(6.47g，15.4mmol，产率94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),7.80(dd,J＝8.31,7.53Hz,1H),7.56(dd,J＝7.43,0.59Hz,1H),7.40(t,J＝8.51Hz,1H),6.82(dd,J＝8.31,0.68Hz,1H),6.79(d,J＝8.61Hz,2H),3.67(s,6H),3.10(s,3H),2.88(q,J＝7.30Hz,2H),1.13(t,J＝7.34Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:420.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730001861
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺，实施例5.0。使N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺5.02(7.36g，17.6mmol)与甲苯共沸并且将其悬浮于甲苯(88mL)中。向混合物中添加2-(三甲基硅烷基)乙醇(5.03mL，35.1mmol)。用氮气鼓泡混合物3min。然后添加氰基亚甲基三丁基-磷烷(7.62mL，31.6mmol)并且进一步用氮气吹扫反应物2min。在90℃下加热反应物15min。使反应物冷却至室温。将溶液吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(330g)色谱用0-50％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物5.0(7.90g，15.2mmol，产率87％)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.60-7.65(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.35(t,J＝8.41Hz,1H),6.69(dd,J＝8.12,0.88Hz,1H),6.63(d,J＝8.61Hz,2H),4.38-4.45(m,2H),3.70(s,6H),3.16(s,3H),2.72(q,J＝7.24Hz,2H),1.32-1.38(m,2H),1.01(t,J＝7.34Hz,3H),0.09-0.12(m,9H)。LCMS-ESI(+)m/z:520.3(M+H)+。
实施例6.0：制备N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)甲烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730001871
4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺，
实施例6.01。实施例6.01以与实施例2.04类似的方式使用5-甲基烟酸肼(可商购自Apollo scientific)来制备，
Figure BDA0001555939730001872
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲烷磺酰胺，实施例6.02。向250mL圆底烧瓶中添加于THF(48mL)中的6.01(2.09g，6.71mmol)。在N2下在搅拌下逐滴添加叔丁醇钾(1.0M THF溶液，14.77mL，14.77mmol)。反应混合物变为棕色溶液。接着在23℃下将反应混合物搅拌15min并且逐滴添加甲烷磺酰氯(0.571mL，7.38mmol)。搅拌所得混合物3.5h并且LCMS分析指示反应几乎完成。用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应物并且用EtOAc萃取。通过过滤分离不可溶白色固体并且发现其为所需产物。用盐水洗涤有机萃取物并且用Na2SO4干燥。过滤溶液并且真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的材料。合并两份产物，得到呈浅黄色固体状的6.02(1.5g，3.85mmol，产率57.4％)，其直接用于下一步骤中。LCMS-ESI(+),m/z:390.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730001881
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)甲烷磺酰胺，实施例6.0。使6.02(1.5g，3.85mmol)与甲苯共沸并且接着将其悬浮于甲苯(30mL)中。在N2下添加2-(三甲基硅烷基)乙醇(1.10mL，7.70mmol)和氰基亚甲基三丁基-磷烷(1.67mL，6.93mmol)。在90℃下搅拌反应混合物25min。使反应混合物冷却至室温并且通过硅胶色谱(0-100％于DCM中的EtOAc的梯度)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物6.0(1.4g，2.86mmol，产率74％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝1.47Hz,1H),8.23(d,J＝1.96Hz,1H),7.48(s,1H),7.28(t,J＝8.39Hz,1H),6.49(d,J＝8.31Hz,2H),4.17-4.23(m,2H),3.65(s,6H),2.69(s,3H),2.16-2.19(m,3H),1.14-1.26(m,2H),0.00(s,9H)。LCMS-ESI(+),m/z:490.3(M+H)+。
实施例7.0：制备2-(5-氟嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730001882
5-氟-2-乙烯基嘧啶，实施例7.01。在环境温度下向2-氯-5-氟嘧啶(10.0g，75.46mmol，Sigma Aldrich)于DMF(100mL)中的溶液中添加三丁基(乙烯基)锡(31.1g，98.09mmol)。用N2吹扫反应混合物5min，并且添加Pd(PPh3)4(2.62g，2.26mmol)。再将反应混合物用N2脱气5min并且在100℃下搅拌24h。在反应完成(通过TLC监测)之后，使反应混合物冷却至环境温度并且用水(100mL)淬灭。用乙醚(2×100mL)萃取水层并且用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到初始产物，其通过硅胶柱色谱(Redisep柱120g；洗脱：6％于己烷中的EtOAc)来纯化，得到呈油状的7.01(8.0g，85.1％)。MS(ESI，阳离子)m/z:125.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58-8.49(m,2H),6.86(dd,J＝17.4,10.6Hz,1H),6.53(d,J＝17.3Hz,1H),5.70(d,J＝10.6Hz,1H)。
Figure BDA0001555939730001891
2-(5-氟嘧啶-2-基)乙烷磺酸，实施例7.02。在环境温度下搅拌7.01(20.0g，16.12mmol)于NaHSO3饱和水溶液(80mL)中的溶液12h。在反应完成之后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩，并且通过快速柱色谱(120g Redisep洗脱：4-10％于ACN中的H2O)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物7.02(16.0g，47.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89-8.73(m,2H),3.17(t,J＝8.2Hz,2H),2.85(t,J＝8.2Hz,2H)。
Figure BDA0001555939730001892
2-(5-氟嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺，实施例7.03。在0℃下向7.02(16.0g，77.30mmol)于DCM(385mL)中的悬浮液中依次添加乙二酰氯(29.4g，231.8mmol)、DMF(1mL)。在环境温度下搅拌反应混合物1h并且减压浓缩。使反应混合物与环戊基甲基醚共沸以移除痕量乙二酰氯。用DCM(385mL)稀释反应混合物，使其冷却至0℃并且依次添加4-甲氧基苯甲胺(31.8g，231.88mmol)、TEA(39.1g，386.4mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物12h。在反应完成(通过TLC监测)之后，用水(500mL)淬灭反应混合物。用DCM(2×400mL)萃取水层。合并有机层并且将其用盐水(1000mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，以获得原始材料，其通过柱色谱(硅胶，100-200目；55％于己烷中的EtOAc洗脱)来纯化，得到呈微黄色固体状的标题化合物7.03(13.5g，53.5％)。MS(ESI，阳离子)m/z:326.1。
Figure BDA0001555939730001901
2-(5-氟嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺，实施例7.0。在0℃下向7.03(13.5g，41.41mmol)于DCM(46mL)中的悬浮液中添加TFA(207mL)。在室温下搅拌反应混合物12h。在反应完成之后，将反应混合物减压浓缩，得到残余物，通过快速色谱(洗脱：65％于己烷中的EtOAc)纯化所述残余物，得到呈微黄色固体状的标题化合物7.0(5.3g，62.5％)。MS(ESI，阳离子)m/z:206.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,2H),6.92(s,2H),3.54-3.48(m,2H),3.24-3.20(s,2H)。
实施例8.0：制备2-(2-氰基-4-氟苯基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730001902
2-(2-溴-4-氟苯基)乙酸甲酯，实施例8.01。在0℃下向2-溴-4-氟苯基乙酸(可商购自Combi-Blocks Inc.，SanDiego,CA,USA)(25.0g，0.11mol)于MeOH(100mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(23.5mL，0.32mol)。接着在80℃下加热所得混合物16h。使混合物冷却至室温并且真空移除挥发物。用DCM稀释由此获得的材料并且用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物8.01(26g，100％)，其原样用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,6.2Hz,1H),7.25(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),3.82(s,2H),3.63(s,3H)。
Figure BDA0001555939730001911
2-(2-氰基-4-氟苯基)乙酸甲酯，实施例8.02。向8.01(8.0g，0.032mol)于二甲基乙酰胺(60mL)中的溶液中添加氰化锌(5.7g，0.049mol)。接着将烧瓶用氩气脱气并且添加双-(三-叔丁基膦)钯(1.7g，0.003mol)。接着在110℃下于密封管中加热所得混合物18h。此后，使反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发。通过柱色谱使用硅胶并使用20-25％EtOAc和己烷作为洗脱剂纯化由此获得的产物，获得呈浅棕色液体状的标题化合物8.02(5.4g，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.81(m,1H),7.68-7.51(m,2H),3.95(s,2H),3.65(s,3H)。MS-ESI(-)m/z:192.2(M-H)-。
Figure BDA0001555939730001912
5-氟-2-(2-羟基乙基)苯甲腈，实施例8.03。在0℃下向8.02(5.3g，0.027mol)于THF(60mL)中的溶液中分批添加LiBH4(1.20g，0.055mol)。在25℃下搅拌所得混合物5h。在反应完成(通过TLC监测)之后，使反应混合物冷却至0℃并且用水淬灭。蒸发溶剂以获得原始材料，将其进一步用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，以获得产物，通过柱色谱使用硅胶并使用15-20％于己烷中的EtOAc作为洗脱剂进一步纯化所述产物以获得呈浅棕色液体状的标题化合物8.03(3.1g，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.73(m,1H),7.52(dd,J＝10.6,8.0Hz,2H),4.82(t,J＝5.2Hz,1H),3.64(dd,J＝11.9,6.5Hz,2H),2.91(t,J＝6.6Hz,2H)。
Figure BDA0001555939730001921
2-(2-氯乙基)-5-氟苯甲腈，实施例8.04。在0℃下向8.03(3.0g，0.018mol)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(6.6mL，0.091mol)，之后添加DMF(4滴)。在55℃下加热所得混合物7h。在反应完成(通过TLC监测)之后，将反应混合物真空浓缩，以获得初始产物，将其用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，以获得呈棕色液体状的标题化合物8.04(3.0g，90％)，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.84(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),7.56-7.66(m,2H),3.90-3.94(t,J＝6.8Hz,13.6Hz,2H),3.22-3.25(t,J＝6.8Hz,13.2Hz,2H)。MS-ESI(-)m/z:182.0(M-H)-。
Figure BDA0001555939730001922
2-(2-氰基-4-氟苯基)乙烷磺酸钠，实施例8.05。在室温下向8.04(3.0g，0.016mol)于H2O(50mL)中的溶液中添加亚硫酸钠(3.1g，0.024mol)。在回流下加热反应混合物18h。在反应完成(通过TLC监测)之后，将反应混合物真空浓缩，以获得原始材料，将其与EtOAc进一步搅拌并过滤，以获得呈灰白色固体状的8.05(5.8g)，其无需进一步纯化即用于下一反应中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74-7.76(dd,J＝2Hz,8.4Hz,1H),7.47-7.55(m,2H),3.05-3.09(t,J＝8Hz,16.4Hz,2H),2.69-2.74(t,J＝8.4Hz,16.4Hz,2H)。MS-ESI(-)m/z:228.0(M-H)-。
Figure BDA0001555939730001931
2-(2-氰基-4-氟苯基)乙磺酰氯，实施例8.06。在0℃下向8.05(5.8g)于苯(50mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(2.5mL，0.035mol)，之后添加DMF(3滴)。将所得混合物加热至回流持续16h。在反应完成(通过TLC监测)之后，使混合物冷却至25℃，倾入冰水中并用EtOAc萃取。将EtOAc层用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，以获得呈棕色固体状的标题化合物8.06(3.4g，84％，经由两个步骤)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.38(m,2H),7.33(td,J＝8.2,2.7Hz,1H),3.98(dd,J＝8.7,6.7Hz,2H),3.56-3.53(m,2H)。MS-ESI(-)m/z:245.9(M-H)-。
Figure BDA0001555939730001932
2-(2-氰基-4-氟苯基)乙烷磺酰胺，实施例8.0。在室温下向氨(10mL，77mmol)和DCM(30mL，468mmol)的混合物中分批添加8.06(1.42g，5.73mmol)。在23℃下将反应混合物搅拌2h。LCMS分析指示反应完成。通过添加浓HCl溶液中和混合物，并且接着用DCM萃取。用水和碳酸氢钠饱和溶液洗涤萃取物两次，将其用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物干燥，得到呈白色固体状的标题化合物8.0(1.1g，4.82mmol，产率84％)。LCMS-ESI(+),m/z:229.1(M+H)+。
实施例9.0：制备(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730001941
(E)-5-氟-2-(丙-1-烯-1-基)嘧啶和(Z)-5-氟-2-(丙-1-烯-1-基)嘧啶，
实施例9.01。在无水条件下向镁屑(9.0g，371.9mmol)中添加1-2个碘结晶。在60℃下在减压下加热混合物5min以活化镁。接着使烧瓶冷却至室温并且添加THF(370mL)。将所得混合物加热至65℃，逐滴添加(Z/E)-1-溴-1-丙烯(45g，371.9mmol)，并且在65℃下在氮气氛围下将混合物搅拌2h。此后，使混合物冷却至室温并且将其转移至冰浴中。接着在10min内逐滴添加氯化锌(1M乙醚溶液，283mL，283mmol)。在添加期间使反应物的内部温度保持于约10℃-15℃，并且在室温下搅拌所得有机锌试剂45min。在个别圆底烧瓶中，将2-氯-5-氟嘧啶(可商购自Novochemy,Jupiter,FL,USA)(25g，189mmol)、S-phos(7.7g，18.8mmol)和乙酸钯(II)(2.1g，9.4mmol)于THF(38mL)中的溶液用氮气脱气5min。接着逐滴添加有机锌试剂。在60℃下加热所得混合物12h。在反应完成(通过TLC监测)之后，用水(50mL)淬灭反应混合物并且用1N盐酸(700mL，pH约2)酸化。接着用乙醚(2×500mL)萃取混合物。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，将其用硫酸钠干燥并且在20℃下减压浓缩至大约50mL的体积，其原样用于下一步骤中。
Figure BDA0001555939730001951
(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酸和(R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酸，实施例9.02。向9.01(188.6mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加亚硫酸氢钠的水溶液(19.6g，188.6mmol，于100mL H2O中)。在环境温度下搅拌反应混合物20h。一旦反应完成(通过TLC监测)，就将混合物用浓HCl(10mL)酸化至大约pH 1。将水层减压浓缩，得到悬浮于EtOH(250mL)中的初始产物。将由此获得的产物加热至回流，趁热过滤，并且用热EtOH(100mL)冲洗。将滤液减压浓缩，得到棕色固体，其从IPA(50mL)再结晶，得到呈棕色固体状的标题化合物9.02(20g，48％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.69(s,2H),3.47(td,J＝9.8,8.2,4.0Hz,2H),3.06(dd,J＝16.1,10.2Hz,1H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H)。MS-ESI(-)m/z:118.9(M-H)-。
Figure BDA0001555939730001952
(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例9.0。在60℃下加热9.02(80g，360mmol)于亚硫酰氯(268mL，3600mmol)中的溶液3h。将反应物减压浓缩，得到磺酰氯化合物，使其与甲苯(3×300mL)共沸。用DCM(1.0L)稀释残余物并且在-78℃下将氨气鼓泡通过溶液15分钟。接着在室温下将混合物搅拌1h。此后，经由
Figure BDA0001555939730001961
牌过滤剂垫过滤反应混合物并且用DCM(100mL)和EtOAc(100mL)洗涤所述垫。将合并的滤液减压浓缩，以获得残余物，通过柱色谱(硅胶，0-60％于己烷中的EtOAc洗脱)纯化所述残余物，得到呈白色固体状的标题化合物9.0(43g，54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝1.1Hz,2H),6.90(s,2H),3.57-3.51(m,2H),2.93(dd,J＝15.4,11.1Hz,1H),1.19(d,J＝6.5Hz,3H)。MS-ESI(+)m/z:220.0(M+H)+。
实施例10.0：制备实施例(2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730001962
(E)-2-(丁-2-烯-2-基)-5-甲基嘧啶，实施例10.01。将2-氯-5-甲基-嘧啶(18mL，151mmol)、(Z)-丁-2-烯-2-基三氟硼酸钾(Sigma Aldrich，31g，191mmol)、三环己基膦(8.5g，30.2mmol)和Pd2(dba)3(13.82g，15.09mmol)添加至烧瓶中，接着将其脱气并且用氮气回填。向烧瓶中添加1,4-二噁烷(252mL)和磷酸三钾水溶液(37.5mL，453mmol)。在100℃下加热所得反应物16h。接着使反应物冷却至室温。将残余物经由硅胶塞过滤，接着将其装载于硅胶(0-20％于庚烷中的EtOAc)上，得到(E)-2-(丁-2-烯-2-基)-5-甲基嘧啶10.01(19g，125mmol，产率83％)。
Figure BDA0001555939730001971
2-(2-氯-3-(嘧啶-2-基硫基)丁-2-基)-5-氟嘧啶，实施例10.02。向嘧啶-2-硫醇(14.8g，132mmol)于DCM(440mL)中的溶液中添加硫酰氯(10.73mL，132mmol)。在0℃下将反应物搅拌1h并且在23℃下再搅拌1h。向混浊反应混合物中逐滴添加(E)-2-(丁-2-烯-2-基)-5-甲基嘧啶10.01(20g，132mmol)，并且将混合物再搅拌2h。接着将反应混合物真空浓缩。将碳酸氢钠水溶液添加至混合物中以中和反应混合物。用EtOAc萃取反应物并且将其真空浓缩。在硅胶上用0-25％于己烷中的EtOAc纯化残余物，得到所需产物2-(2-氯-3-(嘧啶-2-基硫基)丁-2-基)-5-氟嘧啶10.02(30g，产率76％)。
Figure BDA0001555939730001972
2-(2-氯-3-(嘧啶-2-基磺酰基)丁-2-基)-5-甲基嘧啶，实施例10.03。向2-(2-氯-3-(嘧啶-2-基硫基)丁-2-基)-5-甲基嘧啶10.02(30g，100mmol)于DCM(201mL)中的溶液中添加间氯过氧苯甲酸(45.0g，201mmol)。在23℃下将反应物搅拌1d。将反应物真空浓缩并且添加碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠。用EtOAc萃取混合物并且将其真空浓缩，得到所需产物2-(2-氯-3-(嘧啶-2-基磺酰基)丁-2-基)-5-甲基嘧啶10.03(33.2g，100mmol，产率100％)。
Figure BDA0001555939730001981
(E)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-亚磺酸钾，实施例10.04。向2-(2-氯-3-(嘧啶-2-基磺酰基)丁-2-基)-5-氟嘧啶10.03(33g，100mmol)于MeOH(249mL)中的溶液中添加碳酸钾(27.6g，200mmol)。在23℃下将反应物搅拌16h。将反应物真空浓缩，得到所需产物(E)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-亚磺酸钾10.04(21.57g，产率100％)，其无需进一步纯化即使用。
Figure BDA0001555939730001982
(E)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-磺酰胺，实施例10.05。向(E)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-亚磺酸钾(实施例10.04，21.57g，85mmol)于水(424mL，85mmol)中的溶液中依次添加乙酸钾(5.30mL，85mmol)、酰氨基过氧基单硫酸(19.18g，170mmol)。在23℃下将反应物搅拌24h。用EtOAc萃取反应物并且将其真空浓缩。在硅胶上用0-50％于己烷中的EtOAc洗脱来纯化由此获得的产物，得到所需产物(E)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-磺酰胺10.05(12g，产率61％)。
Figure BDA0001555939730001991
(2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例10.0。向(E)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-磺酰胺10.05(1.0g，4.32mmol)于EtOH(10.81mL)中的溶液中依次添加三氟甲烷磺酸锌(0.314g，0.865mmol)、(r)-(-)-4,12-双(二苯膦基)[2.2]对环芳烷(1,5-环辛二烯)铑四氟硼酸盐(strem chemicals，0.151g，0.173mmol)、氢气(8.72mg，4.32mmol)。将反应物搅拌3h。过滤反应物，得到(2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺10.0(0.65g，产率64％)。将母液真空浓缩并且在硅胶上用己烷中的EtOAc/EtOH(3/1)洗脱来纯化所述材料，得到呈无色固体状的所需产物。所述材料的对映异构过量(ee)增加，经由从EtOH再结晶至>99％ee。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20(d,J＝6.85Hz,3H),1.32(d,J＝6.85Hz,3H),2.25(s,H 3H),3.60-3.79(m,2H),6.82(s,2H),8.61(s,2H)。MS ESI(+)m/z:230.2(M+H)+。
下表中的化合物根据实施例10.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表6
Figure BDA0001555939730001992
Figure BDA0001555939730002001
实施例11.0：制备(1R,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730002002
5-甲基-2-乙烯基嘧啶，实施例11.01。将3L 3颈圆底烧瓶中装备有回流冷凝器、温度控制器和隔膜并且装入2-氯-5-甲基嘧啶(81mL，778mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(156g，1167mmol)、三苯基膦(18.02mL，78mmol)、碳酸铯(156mL，1945mmol)和大搅拌棒。添加水(1565mL)并且将混合物搅拌若干分钟，并且接着添加THF(244mL)。将氩气鼓泡通过混合物5min并且接着添加氯化钯(II)(1.72g，38.9mmol)。再将反应物用氩气喷射5min。使温度升高至62℃并且持续搅拌至完成。接着使反应物冷却至室温并且经由两个Whatman GF/F过滤杯过滤，用乙醚冲洗。将混合物转移至分液漏斗中，并且分离各层。进一步用乙醚(4×200mL)萃取水层。合并有机层并且将其用无水MgSO4干燥并接着过滤。在20℃和115托下在旋转蒸发器上将混合物部分浓缩持续长时段，得到橙色液体。通过Kugelrohr蒸馏进一步纯化所述材料以分离呈淡黄色油状的标题化合物(65.4g，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.31(s,3H),5.68(d,J＝10.56Hz,1H),6.55(d,J＝17.22Hz,1H),6.86(dd,J＝17.41,10.56Hz,1H),8.54(s,2H)。LCMS-ESI(+)m/z:121.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002011
1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙-1,2-二醇，实施例11.02。向2000mL圆底烧瓶中添加5-甲基-2-乙烯基嘧啶(64.5g，537mmol)、四氧化锇(0.204mL，3.93mmol)和1,4-二噁烷(537mL，537mmol)、于水中50重量％的4-甲基吗啉-n-氧化物(40mL，341mmol)和4-甲基吗啉-4-氧化物(94g，805mmol)。将反应混合物搅拌2d。LCMS显示反应完成并且真空移除溶剂。通过硅胶纯化化合物。梯度为100％庚烷3CV，接着为0-100％于庚烷中的EtOAc-EtOH(3:1)6CV，接着100％EtOAc:EtOH(3:1)5CV。收集所需化合物并且真空浓缩。用40％于己烷中的EtOAc研磨材料，得到固体，将其过滤。用20％于己烷中的EtOAc洗涤固体若干次，并且接着干燥，得到标题化合物(67.3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,2H),4.81-4.98(m,1H),3.88-4.19(m,2H),2.36(s,3H)。
Figure BDA0001555939730002021
5-甲基嘧啶-2-甲醛，实施例11.03。向配备有机械搅拌器的5L烧瓶中装入1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙-1,2-二醇(64.3g，417mmol)、1,4-二噁烷(1043mL)和水(261mL)。于冰水浴中冷却反应物。添加高碘酸钠(223g，1043mmol)并且监测内部温度直至其返回至室温。在室温下将反应物再搅拌2小时20分钟。接着添加DCM(2L)。将所得溶液经由干燥MgSO4塞(700g)过滤。用DCM(7L)洗涤塞。真空浓缩溶剂并且使醛与甲苯共沸，得到呈白色固体状的标题化合物(44g)。LCMS-ESI(+)m/z:122.8(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002031
(1R,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺以及(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例11.04。使磺酰胺12.0与甲苯共沸。在氮气下向3L烧瓶中装入N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺(151g，432mmol)和无水THF(1200mL)，并且接着在氮气下配备预干燥加料漏斗。在干冰-丙酮浴中使烧瓶冷却。首先将正丁基锂(1.6M，270mL，432mmol)插管加入其他漏斗中。将其缓慢添加至反应烧瓶中并搅拌10min。将于THF(300mL)中的5-甲基嘧啶-2-甲醛(11.03，44g，360mmol)插管加入反应物中。在-78℃下持续反应45min，并且接着升温至室温并且持续搅拌2小时10分钟。添加氯化铵饱和溶液以淬灭反应物并且用EtOAc萃取混合物并真空浓缩，得到产物。
Figure BDA0001555939730002041
(1R,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例11.0。分离非对映异构体的混合物并且在硅胶上用0-50％于DCM中的EtOAc梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(56.4g)。LCMS-ESI(+)m/z:472.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002042
(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例11.05。在实施例11.0中所述的条件下进一步洗脱，得到标题化合物。LCMS-ESI(+)m/z:472.1(M+H)+。
实施例12.0：制备N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730002051
双(4-甲氧基苯甲基)胺，实施例12.01。在环境温度下在搅拌下将4-甲氧基苯甲胺(无溶剂，600g，4.37mol，1当量)和4-甲氧基苯甲醛(532mL，4.37mol，1当量)添加至10L圆底烧瓶中。使反应物自发升温并且观察到白色沉淀。将混合物搅拌1h。向以上混合物中添加无水EtOH(4.8L)并且在室温下持续搅拌15-30min。此后在约2h内分批添加硼氢化钠颗粒(99g，2.62mol，0.6当量)(注意：在添加NaBH4期间，反应物的内部温度升高至42℃)并且在环境温度下进一步搅拌过夜。用水(600mL)缓慢淬灭反应物。在50℃下在旋转蒸发器上浓缩混合物。使残余物分配于水(4L)与DCM(4L)之间。再用DCM(2×2L)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈半固体状的双(4-甲氧基苯甲基)胺12.01(1112g，产率99％)。所述材料无需进一步纯化即直接用于下一步骤中。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(t,J＝7.12Hz,4H),6.89(d,J＝8.60Hz,4H),3.83(s,6H),3.76(s,4H)(未观察到-NH质子)。MS(ESI阳离子)m/z:＝258.4(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002061
N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺，实施例12.0。向双(4-甲氧基苯甲基)胺12.01(900g，3.49mol，1当量)于DCM(9L)中的溶液中添加TEA(634mL，4.55mol，1.3当量)，之后逐滴添加乙磺酰氯(399mL，4.19mol，1.2当量)。(在添加乙烷磺酰氯期间将内部温度保持在5℃与10℃之间)。一旦添加完成，就移除冷却浴。在1.5h之后，TLC显示起始材料完全消耗。通过将水(4L)添加到反应混合物来淬灭反应物。分离各层并且用DCM(2×2L)萃取水层。用盐水(2×1L)洗涤合并的有机层，将其用Na2SO4干燥并真空浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过色谱(硅胶(60-120目)，用10-80％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱)来纯化，得到呈白色固体状的化合物12.0(1125g，3.22mol，92％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(dd,J＝2.08,6.62Hz,4H),6.90(dd,J＝2.12,6.60Hz,4H),4.29(s,4H),3.83(s,6H),2.92(q,J＝7.40Hz,2H),1.33(t,J＝7.40Hz,3H)。GC-MS(ESI阳离子)m/z:372.2(M+Na)+。
实施例13.0：制备N,N-双(4-甲氧基苯甲基)甲烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730002062
N,N-双(4-甲氧基苯甲基)甲烷磺酰胺，实施例13.0。向双(4-甲氧基苯甲基)胺12.01(100g，0.389mol，1当量)于DCM(1L)中的溶液中添加TEA(71mL，0.506mol，1.3当量)，之后逐滴添加甲烷磺酰氯(36mL，0.46mol，1.2当量)。(在添加甲烷磺酰氯期间将内部温度保持在5℃与10℃之间)。一旦添加完成，就移除冷却浴。在1.5h之后，TLC显示起始材料完全消耗。将水(1L)添加至反应物中。分离各层并且用DCM(2×500mL)萃取水层。用盐水(2×1L)洗涤合并的有机层，将其用Na2SO4干燥并真空浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过色谱(硅胶(60-120目)，用10-80％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱)来纯化，得到120g(0.36mol，92％)呈白色固体状的标题化合物实施例13.0。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(dd,J＝2.12,6.60Hz,4H),6.91(dd,J＝2.12,6.62Hz,4H),4.28(s,4H),3.83(s,6H),2.75(s,3H)。GC-MS(ESI阳离子)m/z:＝335(M+H)+。
实施例14.0：制备(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，14.0
Figure BDA0001555939730002071
(E)-5-甲基-2-(丙-1-烯-1-基)嘧啶，实施例14.01。向500mL圆底烧瓶中添加2-氯-5-甲基嘧啶(12g，93mmol)、(E)-三氟(丙-1-烯-1-基)硼酸钾(17.27g，117mmol)和磷酸钾(59.4g，280mmol)。用N2吹扫烧瓶(5次)并且接着添加1,4-二噁烷(200mL)和水(20mL)。将所得黄色悬浮液用Ar鼓泡15min，并且接着添加1,1-双[(二叔丁基-对甲氨基苯基]氯化钯(II)(Amphos，可商购自Strem，2.64g，3.73mmol)，连接回流冷凝器并且在油浴中使反应物升温至90℃并且在N2下搅拌16.5h。接着使反应物冷却至室温。用水(250mL)稀释反应物并且用EtOAc(2×250mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)并浓缩。通过用0-20％EtOAc/己烷)洗脱的硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到呈黄色/橙色油性固体状的(E)-5-甲基-2-(丙-1-烯-1-基)嘧啶14.01(12.96g，97mmol，产率100％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.49(s,2H),7.01-7.20(m,1H),6.57(dd,J＝15.6,1.7Hz,1H),2.29(s,3H),1.97(dd,J＝6.8,1.6Hz,3H)。MS(ESI阳离子)m/z:135.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002081
(1R,2R)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇，实施例14.02。外消旋条件。向(E)-5-甲基-2-(丙-1-烯-1-基)嘧啶14.01(5.75g，42.9mmol)和4-甲基吗啉-4-氧化物(7.53g，64.3mmol)于丙酮(60mL)和水(6mL)中的溶液中添加4重量％于水中的四氧化锇(0.681mL，0.11mmol)。在室温下在N2下搅拌所得反应混合物21.5h。使反应物流过Varian Chem-Elut筒柱并且真空浓缩。使残余物溶解于DCM中，将其干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速色谱(120gSiO2，0-10％MeOH/DCM)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的外消旋顺式二醇(1S,2S)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇和(2R,2R)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇(5.85g，34.8mmol，产率81％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(s,2H),4.67(br.s.,1H),4.33(br.s.,1H),4.09-4.25(m,1H),2.86(d,J＝7.2Hz,1H),2.36(s,3H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H)。MS(ESI阳离子)m/z:169.2(M+H)。手性条件.由以下制备一批AD-混合物-β：(26mg，0.07mmol)K2OsO2(OH)4；(16.4g，49.9mmol)K3Fe(CN)6；(6.89g，49.9mmol)K2CO3；(125mg，0.16mmol)(DHQD)2PHAL。在50mL圆底烧瓶中添加t-BuOH(5mL)、水(5.00mL)和1.4g AD-混合物-β(上文所制备)以及甲烷磺酰胺(95mg，1.00mmol)。在室温下将混合物搅拌直至澄清，并且接着冷却至0℃。添加于t-BuOH(1mL)中的(E)-5-甲基-2-(丙-1-烯-1-基)嘧啶(中间物14.01 168mg，1mmol)并且在0℃下将浆液搅拌2h。LCMS(1.5h)显示约10％转化。冰浴融化时使反应物缓慢升温至室温并且再搅拌22h。LCMS显示约90％转化。用亚硫酸钠饱和水溶液(10mL)淬灭反应物并且用EtOAc(2×20mL)萃取。用2N NaOH(10mL)洗涤合并的有机层，将其干燥(MgSO4)并浓缩。用DCM(2×50mL)、EtOAc(2×50mL)和10％于CHCl3中的iPrOH(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层浓缩并且通过快速柱色谱(12g SiO2，5-100％3:1 EtOAc:EtOH/庚烷)纯化残余物，得到呈澄清无色油状的(1R,2R)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇(实施例14.02，88.6mg，0.527mmol，产率52.7％)。手性分析：SFC手性分析使用AS-H(100×2.1mm，3μm)、10％有机改性剂(具有20mM氨的iPrOH)、90％二氧化碳显示％ee为94.8％。F＝1.0mL/min，柱温度＝室温，BRP＝105巴。
Figure BDA0001555939730002091
5-甲基-2-((2R,3R)-3-甲基环氧乙烷-2-基)嘧啶，实施例14.03。向顺式二醇(1R,2R)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇14.02(1.46g，8.68mmol)于DCM(25mL)(用室温水浴冷却)中的溶液中添加1,1,1-三甲氧基乙烷(2.50mL，2.29mmol)。接着分2份相隔5min添加氯三甲基硅烷(2.50mL，19.7mmol)。对于第一部分添加的TMSCl(23-28℃)，反应为小放热的。在室温下在N2下将反应物搅拌23h。LCMS指示转化不完全。因此，再添加1.25当量1,1,1-三甲氧基乙烷(1.25mL，9.95mmol)和氯三甲基硅烷(1.25mL，9.85mmol)并且将反应物再搅拌24h。LCMS；((M+H)+＝229)。将反应物真空浓缩。将残余物溶解于MeOH(20mL)中并且添加碳酸钾(1.50g，10.85mmol)并在室温下将反应物搅拌4h。LCMS(4h)显示与所需环氧LCMS对应，完全转化为产物；((M+H)+＝151)。过滤反应物，用DCM(5mL)洗涤滤饼，并且真空浓缩合并的滤液。通过用0-100％EtOAc/己烷洗脱的硅胶快速柱色谱来纯化残余物，得到呈澄清浅黄色油状的5-甲基-2-((2R,3R)-3-甲基环氧乙烷-2-基)嘧啶14.03(1.00g，6.6mmol，77％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(s,2H),3.81(d,J＝1.9Hz,1H),3.32-3.53(m,1H),2.31(s,3H),1.50(d,J＝5.1Hz,3H)。MS(ESI阳离子)m/z:151.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002101
(1R,2S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1-醇，实施例14.04。向5-甲基-2-((2R,3R)-3-甲基环氧乙烷-2-基)嘧啶14.03(250mg，1.33mmol)于DCM(5mL)中的溶液中依次添加苯并[d]噻唑-2-硫醇(245mg，1.465mmol)、三(((三氟甲基)磺酰基)氧基)镱(83mg，0.133mmol)。在35℃加热块中加热悬浮液17h并且显示100％转化为所需产物。使反应物冷却至室温，将其装载于二氧化硅塞上，并且通过快速色谱(12g SiO2，5-100％3:1 EtOAc:EtOH/庚烷)纯化，得到呈澄清无色油状的(1R,2S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1-醇14.04(428mg，1.35mmol，产率100％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(s,2H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.71-7.81(m,1H),7.42(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.27-7.35(m,1H),5.31(s,1H),4.70(qd,J＝7.1,3.1Hz,1H),2.32(s,3H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI阳离子)m/z:318.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002102
2-(((1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)硫基)苯并[d]噻唑，实施例14.05。向50mL配备有电磁搅拌器的烧瓶中装入于2-甲基四氢呋喃(1.1mL)中的(1R,2S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1-醇14.04(350mg，1.103mmol)。使反应混合物冷却至-78℃并且逐滴添加双(三甲基硅烷基)酰胺钾(1M于THF中的溶液，1.32μL，1.32mmol)(总添加时间：2min，变为黄色溶液)。搅拌所得混合物1h并且接着逐滴添加三氟甲烷磺酸甲酯(374μL，3.31mmol)(成为较浅黄色溶液)。在-78℃下搅拌反应混合物15min。LCMS显示完全转化为产物。在-78℃下通过饱和水溶液NH4Cl溶液(30mL)淬灭反应混合物。使反应物升温至室温并且用EtOAc(3×75mL)反萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，将其干燥(Na2SO4)并浓缩。通过Biotage 50g超硅胶柱色谱用0-25％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化由此获得的材料，得到呈浅黄色油状的2-(((1R,2S))-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)硫基)苯并[d]噻唑14.05(0.32g，对于两个运行为75％)。
Figure BDA0001555939730002111
2-(((1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噻唑,实施例，实施例14.06。在0℃下用3-氯过氧苯甲酸(77％(最大)(476mg，2.13mmol))处理2-(((1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)硫基)苯并[d]噻唑14.05(313mg，0.94mmol)于DCM(2.8mL)中的溶液。在0℃下将反应物搅拌1h，之后移除冰浴。使混合物升温至环境温度并且再搅拌40h。用亚硫酸氢钠饱和水溶液(6mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(5mL)淬灭反应物，并且接着搅拌10min。用EtOAc(2×20mL)萃取反应物并且合并有机层，将其用NaHCO3饱和水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。碘化物/淀粉带指示剂显示不存在过氧化物。将滤液浓缩，得到澄清无色油(360mg)。通过快速色谱(40g SiO2，0-100％3:1 EtOAc:EtOH/庚烷)纯化残余物，得到呈白色泡沫状的2-(((1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噻唑14.06(285mg，0.78mmol，产率83％，纯度77％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(s,2H),8.18-8.28(m,1H)7.97-8.05(m,1H),7.54-7.67(m,2H),5.25-5.34(m,1H),4.23(qd,J＝7.2,3.1Hz,1H),3.41(s,3H),2.31(s,3H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI阳离子)m/z:364.0(M+H)。
Figure BDA0001555939730002121
(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-亚磺酸钾，实施例14.07。向2-(((1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噻唑14.06(268mg，0.74mmol)于MeOH(1843μL)中的溶液中添加碳酸钾(204mg，1.48mmol)。在室温下将反应物搅拌17h。LCMS显示呈亚磺酸状的所需产物形式14.07。LCMS((M+H)+＝231.1)。将反应物真空浓缩(黄色固体)并且直接用于以下步骤中。注意：差向异构化反应出现于此反应中(约15％)。
Figure BDA0001555939730002122
(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例14.0。向(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-亚磺酸钾(实施例14.07，198mg，0.74mmol)于水(3.7mL)中的悬浮液中依次添加乙酸钾(72.4mg，0.74mmol)、羟胺-o-磺酸，97％(167mg，1.476mmol)。在室温下搅拌反应混合物4.5h。LCMS显示所需产物形式加上与立体异构体对应的小峰。用EtOAc萃取反应混合物(2次)并且合并有机层，将其干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物装载于硅胶柱上用0-30％(3:1 EtOAc:EtOH)/DCM洗脱，得到呈白色固体状的(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺14.0(114mg，0.465mmol，产率63.0％)。(含有约15％其他非对映异构体)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(s,2H),5.10(d,J＝3.3Hz,1H),4.78(br.s.,2H),3.74(qd,J＝7.1,3.3Hz,1H),3.51(s,3H),2.36(s,3H),1.33(d,J＝7.1Hz,3H)。MS(ESI阳离子)m/z:246.1(M+H)+。
以下表7中所阐述的化合物根据实施例14.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表7
Figure BDA0001555939730002131
Figure BDA0001555939730002141
实施例14.8：制备(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730002142
(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例14.8。此化合物作为在步骤14.07期间合成(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例14.2)的副产物获得并且在合成实施例14.2的最终步骤中分离，得到标题化合物14.8(240mg，产率10％)。1H NMR(CDCl3)δ:8.46(s,2H),5.11(d,J＝3.4Hz,1H),4.77(br.s,2H),3.97(s,3H),3.67-3.77(m,1H),3.50(s,3H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:284.1(M+Na)+。
实施例15.0：制备实施例(1R,2S)-1-乙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-乙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730002151
(1R,2S)-1-乙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-乙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例15.01。经由注射器向11.0(1.62g，3.4mmol)于THF(70mL)中的-78℃溶液中缓慢添加双(三甲基硅烷基)酰胺钾(1M于THF中的溶液，10.6mL，10.6mmol)。在1.25h之后，经由注射器缓慢添加三氟甲烷磺酸乙酯(1.4mL，10.6mmol)。在-78℃下搅拌所得橙色溶液45min，并且接着用氯化铵饱和水溶液与水的2:1混合物(75mL)淬灭。用EtOAc萃取所得混合物(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：10-65％于己烷中的EtOAc，在40min时段)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的15.01(1.02g，产率60％)。LCMS-ESI(+)m/z:500.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002152
Figure BDA0001555939730002161
(1R,2S)-1-乙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-乙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例15.0。将实施例15.01(1.02g，2.0mmol)溶解于TFA(14mL)中。接着经由注射器添加茴香醚(466μL，4.3mmol)。在室温下将所得橙色溶液搅拌16.5h并且接着真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在45min时段内纯DCM渐变至4.5％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物15.0(495mg，产率93％)。LCMS-ESI(+)m/z:260.0(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例15.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表8
Figure BDA0001555939730002162
实施例16.0：制备实施例(R)-1-氧基-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-磺酰胺和(S)-1-氧基-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730002163
Figure BDA0001555939730002171
(R)-2-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)丙酸和(S)-2-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)丙酸，实施例16.01。向烘箱干燥的2颈圆底烧瓶中添加N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺(978mg，2.80mmol，实施例12.0)和2-甲基四氢呋喃(12mL)。使溶液于干冰/丙酮浴中冷却至-78℃并且用丁基锂溶液(1.9mL，3.04mmol，1.6M己烷溶液)以保持温度低于-60℃的速率处理。在搅拌10min之后，使反应物升温至-20℃并且搅拌1分钟并接着冷却至-75℃并且用氯甲酸乙酯(0.37mL，3.87mmol)处理。在30min之后，用饱和NH4Cl淬灭反应物。用水稀释反应物。接着用EtOAc(2×15mL)萃取水溶液。将合并的EtOAc层真空浓缩并且溶解于THF(10mL):MeOH(3mL)中并用氢氧化锂(8mL，8.00mmol，1M水溶液)处理。接着在室温下搅拌溶液。在3d之后，用水稀释反应物并且用EtOAc(2×20mL)洗涤。将水溶液用1N HCl水溶液酸化并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(0.64g，产率58％)。1H NMR(CDCl3)δ:7.18(d,J＝8.6Hz,4H),6.82-6.89(m,4H),4.25-4.41(m,4H),4.14(q,J＝7.2Hz,1H),3.77-3.84(m,6H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:416.1(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730002172
(R)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-氧基-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-磺酰胺和(S)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-氧基-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例16.02。向(R)-2-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)丙酸和(S)-2-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)丙酸(396mg，1.01mmol)以及DMF(3mL)的溶液中依次添加丙基膦酸酸酐溶液(1.5mL，2.52mmol，50重量％EtOAc溶液)、吡咯烷(95μL，1.135mmol，Alfa Aesar)。在室温下搅拌16h之后，将反应物倾入水(50mL)中。用EtOAc(3×5mL)萃取水溶液。接着用盐水(40mL)洗涤合并的有机层，将其用MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈金色油状的标题化合物(462mg，产率103％)。所述材料无需任何进一步纯化即向下一步推进。LCMS-ESI(+)m/z:447.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002181
(R)-1-氧基-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-磺酰胺和(S)-1-氧基-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例16.0。向(R)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-氧基-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-磺酰胺和(S)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-氧基-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-磺酰胺(449mg，1.005mmol)以及茴香醚(0.5mL，4.55mmol)的溶液中逐滴添加TFA(5mL)。在搅拌过周末之后，将反应物真空浓缩并且将其吸附于硅胶塞上并且经由GraceResolv硅胶柱(12g)用0-100％于庚烷中的EtOAc:EtOH(3:1)洗脱来纯化，得到呈白色固体的标题化合物(200mg，产率96％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:6.86(s,2H),4.21(q,J＝6.7Hz,1H),3.59-3.70(m,1H),3.53(dt,J＝10.2,6.6Hz,1H),3.28-3.36(m,2H),1.73-1.91(m,4H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:207.2(M+H)+。
实施例17.0：制备(S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)乙烷-1-磺酰胺.
Figure BDA0001555939730002191
(叔丁氧羰基)((4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基)磺酰基)酰胺，实施例17.01。经由注射器向叔丁醇(3.3mL，34.5mmol)于DCM(80mL)中的冰冷却的溶液中缓慢添加异氰酸氯磺酰酯(3.0mL，34.5mmol，Sigma-Aldrich)。在10分钟之后，添加4-(二甲氨基)吡啶(8.42g，68.9mmol)。使所得浓稠白色浆液升温至室温并且将其搅拌24h。用DCM(100mL)稀释反应混合物并且用水洗涤(3次)。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到呈白色固体的17.01(6.61g，产率64％)，其无需进一步纯化即使用。LCMS-ESI(+)m/z:302.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002192
(S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯，实施例17.02。经由注射器向17.01(1.60g，5.3mmol)于DCM(30mL)中的浆液中直接添加(S)-1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙胺盐酸盐(943mg，5.3mmol，J&W PharmLab)，之后添加TEA(775μL，5.6mmol)。在室温下将所得白色浆液搅拌17h，此后真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：10-100％于己烷中的EtOAc，在40min时段中)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物17.02(1.56g，产率92％)。LCMS-ESI(+)m/z:343.0(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730002201
(S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)乙烷-1-磺酰胺，实施例17.0。经由注射器向17.02(1.56g，4.9mmol)于DCM(14mL)中的冰冷却的溶液中添加TFA(6.5mL，88mmol)。移除冰浴并且在室温搅拌所得无色溶液3h。使反应混合物再冷却至0℃，并且接着通过在10分钟时段内缓慢添加碳酸氢钠饱和水溶液(140mL)来淬灭反应物。将所得混合物部分浓缩以移除一些水并且接着用DCM萃取(6次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到呈白色固体状的17.0(967mg，产率90％)。LCMS-ESI(+)m/z:221.0(M+H)+。
实施例18.0：制备(1R,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730002202
(1R,2S)-4-硝基苯甲酸2-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙酯，实施例18.01。向(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(22.7g，48.1mmol)于甲苯(241mL)中的搅拌溶液中添加4-硝基苯甲酸(12.07g，72.2mmol)、三苯基膦(18.94g，72.2mmol)，之后逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(14.22mL，72.2mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，通过LCMS显示所需产物。将反应物真空浓缩并且在硅胶上用0-50％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到所需化合物(1R,2S)-4-硝基苯甲酸2-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙酯(29.9g，48.1mmol，产率100％)。LCMS-ESI(+)m/z:621.3(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002211
(1R,2S)-4-硝基苯甲酸2-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙酯，实施例18.02。在0℃下向18.01(76g，122mmol)于MeOH(612mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(16.92g，122mmol)。在1h内使混合物升温至室温，以通过LCMS显示所需产物：将反应物真空浓缩并且在硅胶上用0-40％于己烷中的EtOAc洗脱来纯化，得到(1R,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。LCMS-ESI(+)m/z:472.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002212
(1R,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例18.0在0℃下向(1R,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(18.02，28g，59.4mmol)于DCM(297mL，59.4mmol)中的搅拌溶液中依次添加三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基硅烷酯(15.00mL，65.3mmol)、TEA(9.12mL，65.3mmol)。在1h内使混合物升温至室温，以通过LCMS显示所需产物。将反应物真空浓缩并且在硅胶上用0-30％于己烷中的EtOAc洗脱来纯化，得到所需化合物(1R,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(15g，25.6mmol，产率43％)。LCMS-ESI(+)m/z:586.0(M+H)+。
实施例19.0：制备(S)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺和(R)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730002221
(S)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺和(R)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例19.1。向11.0(5.0g，10.6mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(4.95g，11.7mmol，Aldrich,St.Louis,MO)。在室温下在N2下将所得混合物搅拌7h。添加水(20mL)和DCM(40mL)。分离各层并且用DCM(40mL)、10％于CHCl3中的iPrOH(4×40mL)萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(220g二氧化硅，10-40％于己烷中的丙酮)纯化由此获得的产物，得到呈淡黄色泡沫状的(S)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺和(R)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺19.1(4.9g)。1H NMR(CDCl3)δ:8.74(s,2H),7.13-7.19(m,4H),6.74-6.82(m,4H),5.98(q,J＝7.0Hz,1H),4.26-4.36(m,4H),3.74-3.86(m,7H),2.44(s,3H),1.70(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI(+)m/z:470.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002222
(S)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺和(R)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例19.0。向(S)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺和(R)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺19.1(4.9g，10.44mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加茴香醚(5.3mL，48.8mmol，Aldrich,St.Louis,MO)。将反应混合物于冰浴中冷却并且经由加料漏斗用TFA(30.0mL)逐滴处理。在添加之后，将所得混合物搅拌1h并且接着升温至室温并且再搅拌2d。在此时段之后，将反应混合物浓缩。通过柱色谱(330g二氧化硅，5-50％于己烷中的丙酮)纯化最初获得的产物，得到呈白色泡沫状的(S)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺和(R)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺19.0(1.9g)。1H NMR(CDCl3)δ:8.80(s,2H),5.97(q,J＝7.1Hz,1H),4.86(br.s.,2H),2.48(s,3H),1.76(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI(+)m/z:230.0(M+H)+。
实施例20.0：制备(1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730002231
(Z)-5-氟-2-(丙-1-烯-1-基)嘧啶，实施例20.01。将四(三苯基膦)钯(4.62g，4.00mmol)添加至2-氯-5-氟嘧啶(21.2g，160mmol，Matrix Scientific)、顺式-1-丙烯-1-基硼酸(16.5g，192mmol，Sigma-Aldrich)和碳酸钠(33.9g，320mmol)于THF(213mL)和水(107mL)的混合物中的脱气溶液中。将反应容器密封并且在100℃下加热反应物2.5d。在此时段后，过滤出白色沉淀并且用乙醚冲洗。用DCM萃取滤液(2次)。接着将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并且部分浓缩(应注意产物为挥发性的)。通过硅胶色谱(洗脱剂：0-50％于己烷中的DCM)纯化残余物，得到20.01(19.4g，产率88％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.58(s,2H),6.51-6.60(m,1H),6.25(dq,J＝11.8,7.3Hz,1H),2.24(dd,J＝7.2,1.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:139.4(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002241
(5-氟-2-((2S,3R)-3-甲基环氧乙烷-2-基)嘧啶和5-氟-2-((2R,3S)-3-甲基环氧乙烷-2-基)嘧啶，实施例20.02。向20.01(12.65g，92mmol)于叔丁醇和水的混合物(1/1，v/v，183mL)中的冰冷却溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(32.6g，183mmol)。使反应物升温至室温持续过夜，并且接着缓慢添加10M NaOH溶液(27.5mL，275mmol)，小心不要使内部温度超过32℃。用EtOAc萃取混合物(3次)并且将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：纯己烷渐变至纯DCM)纯化残余物，得到标题化合物20.02(10.2g，产率72％)。LCMS-ESI(+)m/z:155.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002242
(1S,2S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基硫基)丙-1-醇和(1R,2R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基硫基)丙-1-醇，实施例20.03。向20.02(2.14g，13.9mmol)于DCM(46mL)中的溶液中依次添加嘧啶-2-硫醇(3.11g，27.8mmol，Sigma-Aldrich)、三氟甲烷磺酸镱(III)(431mg，0.69mmol，Sigma-Aldrich)。将所得黄色浆液搅拌过夜并且接着再添加三氟甲烷磺酸镱(III)(431mg，0.69mmol)。在再过3h之后，将反应物经由
Figure BDA0001555939730002251
牌过滤剂过滤并且用碳酸氢钠饱和水溶液中和滤液。用DCM萃取混合物(3次)，并且将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：30-60％于己烷中的EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物20.03(2.53g，产率68％)。LCMS-ESI(+)m/z:267.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002252
2-((1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基硫基)丙基)-5-氟嘧啶和2-((1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基硫基)丙基)-5-氟嘧啶，实施例20.04。向20.03(2.44g,9.16mmol)于DCM(92mL)中的溶液中依次添加三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅烷酯(2.32mL，10.08mmol，Sigma-Aldrich)、2,6-二甲基吡啶(1.17mL，10.08mmol)。在20min之后，将反应物浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：10-50％于己烷中的EtOAc)纯化残余物，得到呈无色油状的20.04(3.28g,产率94％)。LCMS-ESI(+)m/z:381.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002253
2-((1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基)-5-氟嘧啶和2-((1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基)-5-氟嘧啶，实施例20.05。向20.04(3.27g,8.59mmol)于DCM(43mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(77％(最大)(3.85g,17.2mmol))。在室温下4h之后，在40℃下再加热反应物2h。在此时段之后，移除加热浴并且在室温下持续搅拌过夜。将反应物浓缩并且通过硅胶色谱(洗脱剂：10-100％于己烷中的EtOAc)纯化残余物，得到20.05(3.54g，100％)。LCMS-ESI(+)m/z:413.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002261
(1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例20.0。向20.05(3.40g，8.2mmol)于MeOH(41mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.14g，8.2mmol)。在室温下搅拌过夜之后，再添加碳酸钾(342mg，2.8mmol)。在室温下再过6h后，将反应物真空浓缩。将残余物溶解于水(80mL)中并且接着依次添加乙酸钾(1.29g，13.2mmol)和羟胺-O-磺酸(1.21g，10.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h，并且接着用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：10-40％于己烷中的EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物20.0(1.51g，产率54％)。LCMS-ESI(+)m/z:350.1(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例20.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表9
Figure BDA0001555939730002271
实施例21.0：制备(1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730002272
(1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例21.0。此化合物根据实施例A中的程序制备；将实施例20.0(700mg，2.00mmol)、5-甲基烟酸肼(363mg，2.40mmol)和中间物1.0.(411mg，2.10mmol)偶合以得到标题化合物21.0(857mg，产率65％)。LCMS-ESI(+)m/z:644.2(M+H)+。
实施例22.0：制备(1S,2R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730002281
(1S,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例22.01。向20.1(5.50g,15.7mmol)于2-丁酮(52.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(7.84g，47.2mmol)、4-甲氧基苯甲基氯(4.70mL，34.6mmol)和碘化钾(261mg，1.57mmol)。在50℃下加热所得混合物过夜并且接着再添加碳酸钾(2.61g，15.7mmol)和4-甲氧基苯甲氯(2.14mL，15.7mmol)。在70℃下加热反应物过夜，并且接着使其分配于水与EtOAc之间。再用水洗涤有机层(1次)，用无水硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：10-20％于己烷中的EtOAc)纯化残余物，得到呈无色油状的22.01(5.51g,产率59％)。LCMS-ESI(+)m/z:590.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002291
(1S,2R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例22.02。向22.01(5.51g，9.3mmol)于THF(31mL)中的溶液中添加氟化四丁基铵于THF(1.0M，19.6mL，19.6mmol)中的溶液。在室温下将所得橙色溶液搅拌10min并且接着浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并且用水洗涤(3次)。将有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：0-10％于DCM中的EtOAc)纯化残余物，得到22.02(3.36g，产率76％)。LCMS-ESI(+)m/z:498.0(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730002301
(1S,2R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例22.0。经由注射器向22.02(3.20g，6.7mmol)于THF(67mL)中的-78℃溶液中缓慢添加双(三甲基硅烷基)酰胺钾(1.0M于THF中的溶液，16.8mL，16.8mmol)。使所得棕色溶液升温至-50℃持续10min，并且接着再冷却至-78℃。经由注射器缓慢添加三氟甲烷磺酸甲酯(2.95mL，26.9mmol)。在-78℃下将反应物搅拌10min并且接着用氯化铵饱和水溶液淬灭。用EtOAc萃取混合物(2次)并且将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物溶解于DCM(20mL)中并且接着依次用茴香醚(2.19mL，20.2mmol)和TFA(500μL，6.7mmol)处理。将反应物搅拌过夜并且接着浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：0-10％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到初始产物。通过硅胶色谱(洗脱剂：0-50％于DCM中的3:1EtOAc/EtOH混合物)再纯化由此获得的产物，得到呈白色固体状的22.0(867mg，产率52％)。LCMS-ESI(+)m/z:249.9(M+H)+。
实施例23.0：制备(R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(S)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730002311
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺和(S)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺，实施例23.01。经由注射器向13.0(2.62g，7.8mmol)于THF(15.5mL)中的-78℃溶液中缓慢添加正丁基锂于己烷中的溶液(1.6M，7.3mL，11.7mmol)。在30min之后，经由插管添加2,4-二氟苯甲醛(1.67g，11.7mmol)于THF(5mL)中的溶液。使反应物升温至室温持续过夜并且接着用氯化铵饱和水溶液淬灭。用EtOAc萃取所得混合物(3次)并且将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：0-100％于己烷中的EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物23.01(2.86g，产率77％)。LCMS-ESI(+)m/z:500.0(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730002321
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(S)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例23.0。将实施例23.01(2.65g，5.6mmol)溶解于TFA(18.5mL)中。经由注射器添加茴香醚(2.43mL，22.2mmol)。在室温下将反应物搅拌过夜并且接着浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：0-100％于己烷中的EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物23.0(807mg，产率61％)。LCMS-ESI(+)m/z:260.0(M+Na)+。
实施例24.0：制备(1R,2S)-1-环丁基-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-环丁基-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或者(1S,2S)-1-环丁基-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-环丁基-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730002322
(1R,2S)-1-环丁基-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-环丁基-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺或者(1S,2S)-1-环丁基-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-环丁基-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例24.01。将实施例12.0(3.01g，8.62mmol)溶解于250mL圆底烧瓶中的THF(25mL)中，并且在干冰/丙酮浴中冷却。当内部温度达到-75℃时，在22min内逐滴添加nBuLi(Aldrich，2.5M于己烷中的溶液，3.79mL，9.48mmol)，保持内部温度低于-71℃，得到橙色混合物。将混合物搅拌15min。接着在10min内逐滴添加环丁烷甲醛(AstaTech，0.739mL，9.48mmol)，保持内部温度低于-70℃。冷浴失效时搅拌混合物并且使温度缓慢缓慢升至室温(过夜)。用2mL NH4Cl饱和水溶液淬灭反应物。接着使反应混合物分配于氯化铵半饱和水溶液(50mL)与EtOAc(20mL)之间。用EtOAc(20mL)萃取水相。用水(50mL)和氯化钠饱和水溶液(50mL)洗涤合并的有机相。通过穿过用EtOAc(2×20mL)洗脱的Chem Elute萃取筒柱(10mL 1219-8007)来干燥有机相。接着将有机层浓缩并且通过硅胶柱色谱(0-40％于己烷中的EtOAc的梯度)纯化残余物。得到呈澄清油状的第一洗脱峰(24.01)(1.31g，3.02mmol，产率35％)。LCMS-ESI(+)m/z:456.0(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730002331
(1R,2S)-1-环丁基-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-环丁基-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺或者(1S,2S)-1-环丁基-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-环丁基-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例24.02。进一步洗脱，得到呈澄清油状的第二洗脱峰24.02(0.897g，2.07mmol，产率24％)。LCMS-ESI(+)m/z:456.0(M+Na)+。还获得另一个1.01g混合洗脱级分。
Figure BDA0001555939730002341
(1R,2S)-1-环丁基-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-环丁基-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺或者(1S,2S)-1-环丁基-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-环丁基-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例24.03。标题化合物以与实施例14.05类似的方式使用实施例24.01来制备。
Figure BDA0001555939730002342
(1R,2S)-1-环丁基-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-环丁基-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或者(1S,2S)-1-环丁基-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-环丁基-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例24.0。标题化合物以与实施例15.0类似的方式使用24.03来制备。
实施例25.0：制备(1S,2R)-1-(烯丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(烯丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730002351
(1S,2R)-1-(烯丙氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(烯丙氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例25.01。经由注射器向11.0(2.01g，4.3mmol)于THF(45mL)中的-78℃溶液中缓慢添加双(三甲基硅烷基)酰胺钾(1M于THF中的溶液，5.8mL，5.8mmol)。在5min后，经由注射器缓慢添加烯丙基溴(1.5mL，17.1mmol)。在-78℃下将所得亮黄色溶液搅拌5min，并且接着升温至0℃并且再搅拌60min。用氯化铵饱和水溶液和水的6:1混合物(70mL)淬灭反应混合物并且接着用EtOAc萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：5-75％于己烷中的EtOAc，在40min时段内)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的25.01(1.39g，产率64％)。LCMS-ESI(+)m/z:512.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002361
(1S,2R)-1-(烯丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(烯丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例25.0。将实施例25.01(1.39g，2.7mmol)溶解于TFA(15mL)中。接着经由注射器添加茴香醚(620μL，5.7mmol)。在室温下将所得橙色溶液搅拌29h并且接着真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：4.5-100％于DCM中的MeOH，在40min时段内)纯化残余物，得到呈白色固体状的25.0(682mg，产率93％)。LCMS-ESI(+)m/z:272.0(M+H)+。
实施例26.0：制备(1R,2R)-1-(烯丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(烯丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730002371
(1R,2R)-1-(烯丙氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(烯丙氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例26.01。经由注射器向实施例11.05(3.18g，6.7mmol)于THF(70mL)中的-78℃溶液中缓慢添加双(三甲基硅烷基)酰胺钾(1M于THF中的溶液，9.1mL，9.1mmol)。在5min后，经由注射器缓慢添加烯丙基溴(2.3mL，27.0mmol)。在-78℃下将所得亮黄色溶液搅拌5min，并且接着升温至0℃并且再搅拌1.75h。用氯化铵饱和水溶液和水的11:1混合物(110mL)淬灭反应混合物并且接着用EtOAc萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：5-75％于己烷中的EtOAc，在40min时段内)纯化残余物，得到呈白色固体状的26.01(1.62g，产率47％)。LCMS-ESI(+)m/z:512.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002381
(1R,2R)-1-(烯丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(烯丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例26.0。将实施例26.01(1.62g，3.2mmol)溶解于TFA(13mL)中。接着经由注射器添加茴香醚(755μL，6.9mmol)。在室温下将所得黄色溶液搅拌21.5h并且接着浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：4.5-100％于DCM中的MeOH，在45min时段内)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的26.0(807mg，产率94％)。LCMS-ESI(+)m/z:272.0(M+H)+。
实施例A
实施例27.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730002391
(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1S,2R)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺酰基)-2-(6-甲氧基吡啶甲酰基)肼甲脒，实施例27.01。向含有于ACN(7.5mL)中的14.0(617mg，2.51mmol)和1.0(522mg，2.67mmol)的烧瓶中一次性添加碳酸铯(1.07g，3.27mmol)。在23℃下搅拌混合物并且用LC-MS监测。在19h后，于冰-水浴中冷却混合物。在15min后，小心地依次分批添加6-甲氧基-吡啶-2-甲酸酰肼(454mg，2.71mmol)和硝酸银(859mg，5.06mmol)。使混合物升温至23℃并且用TLC和LC-MS监测。在再过5min后，减压浓缩混合物。用DCM稀释黑色残余物，接着将其装载于硅胶柱(0-70％于庚烷中的3:1 EtOAc:EtOH)上。合并含有所需产物的级分，接着减压浓缩，得到浅橙色薄膜，其凝固成灰白色粘稠泡沫(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1S,2R)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺酰基)-2-(6-甲氧基吡啶甲酰基)肼甲脒27.01(1.35g，2.36mmol，产率94％)，其无需进一步纯化即使用。MS(+)m/e:574.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730002392
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例27.0。向含有于1,4-二噁烷(6.6mL)中的(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1S,2R)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺酰基)-2-(6-甲氧基吡啶甲酰基)肼甲脒27.01(1.35g，2.36mmol)的烧瓶中小心地逐滴添加甲烷磺酸(0.55mL，8.48mmol)至反应混合物中。在甲烷磺酸完全添加后，在90℃下于预加热搅拌盘上加热混合物。在5h后，使反应物冷却至室温并且接着用水稀释。通过逐滴添加碳酸氢钠饱和水溶液将pH小心调节至pH约7。过滤固体，用水冲洗一次，并且接着使其悬浮于IPA中。在5min后，过滤悬浮液，得到白色固体(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺27.0(800mg，1.44mmol，产率61.0％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),8.65(s,2H),7.80(dd,J＝8.3,7.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.4Hz,1H),7.40(t,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(d,J＝8.7Hz,2H),4.82(d,J＝3.7Hz,1H),3.65(s,3H)3.63(s,3H),3.42(dd,J＝7.1,3.7Hz,1H),3.15(s,3H),3.10(s,3H),2.26(s,3H),1.13(d,J＝7.1Hz,3H)。MS(+)m/z:556.2(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表10
Figure BDA0001555939730002401
Figure BDA0001555939730002411
Figure BDA0001555939730002421
Figure BDA0001555939730002431
Figure BDA0001555939730002441
Figure BDA0001555939730002451
Figure BDA0001555939730002461
Figure BDA0001555939730002471
Figure BDA0001555939730002481
Figure BDA0001555939730002491
Figure BDA0001555939730002501
Figure BDA0001555939730002511
Figure BDA0001555939730002521
Figure BDA0001555939730002531
Figure BDA0001555939730002541
Figure BDA0001555939730002551
Figure BDA0001555939730002561
Figure BDA0001555939730002571
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Figure BDA0001555939730002601
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Figure BDA0001555939730003261
Figure BDA0001555939730003271
实施例205.0：制备(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003281
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，实施例205.1。在室温下向N-((2,6-二甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例431.0)(0.200g，0.48mmol)和烟酸肼(0.199g，1.45mmol，Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)于DMF(2.0mL)中的混合物中添加乙酸汞(0.049mL，0.51mmol，VWR International)。在室温下将混合物搅拌30min，之后逐滴添加TFA(0.223mL，2.90mmol，Sigma-AldrichCorp)。接着在110℃下搅拌所得混合物并且通过LCMS监测。在反应完成后，使混合物冷却至室温并且直接经受反相HPLC纯化，得到标题化合物205.1(187mg，0.37mmol，78％)。LCMS-ESI(+)m/z:500.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730003282
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，实施例205.0。外消旋化合物(实施例205.1)通过超临界流体色谱分离(2×15cm AD-H柱用60mL/min 22％MeOH(0.1％NH3)/CO2。出口压力＝100巴；温度＝23℃；波长＝220nm；注射体积＝0.6mL，9mg/ml2:1 MeOH:DCM)。获得两种对映异构体。标题化合物205.0为在这些条件下洗脱的第一异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(br.s.,2H),8.54(s,2H),7.71-7.77(m,1H),7.39(t,J＝8.51Hz,1H),7.24-7.29(m,1H),6.61(d,J＝8.48Hz,2H),3.76-3.90(m,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),3.64-3.70(m,1H),3.10(dd,J＝14.67,9.98Hz,1H),1.32(d,J＝6.85Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:500.1(M+H)+。
实施例206.0：制备(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003291
实施例206.0为实施例205.0的对映异构体。标题化合物206.0为使205.1经受实施例205.0中所述的SFC条件洗脱的第二异构体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59-8.64(m,2H),8.54(s,2H),7.70-7.77(m,1H),7.39(t,J＝8.56Hz,1H),7.23-7.30(m,2H),6.61(dd,J＝8.56,1.47Hz,2H),3.81(ddd,J＝9.84,6.79,4.40Hz,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),3.66-3.71(m,1H),3.10(dd,J＝14.67,10.03Hz,1H),1.32(d,J＝6.85Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:500.1(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例205.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表11
Figure BDA0001555939730003292
Figure BDA0001555939730003301
Figure BDA0001555939730003311
Figure BDA0001555939730003321
Figure BDA0001555939730003331
Figure BDA0001555939730003341
Figure BDA0001555939730003351
Figure BDA0001555939730003361
Figure BDA0001555939730003371
Figure BDA0001555939730003381
Figure BDA0001555939730003391
Figure BDA0001555939730003401
Figure BDA0001555939730003411
Figure BDA0001555939730003421
Figure BDA0001555939730003431
Figure BDA0001555939730003441
实施例234.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003442
Figure BDA0001555939730003451
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺和(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺和(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺和(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺，实施例234.1。向于冰浴中的4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.696g，2.24mmol)(实施例2.04)于THF(10mL，123mmol)中的溶液中逐滴添加LHMDS 1.0M于THF中的溶液(2.24mL，2.24mmol)(Sigma Aldrich)。在0℃下将混合物搅拌1h，向其中添加432.0(0.264g，1.12mmol)于THF(5mL)中的溶液。使所得混合物升温至室温并且将其搅拌18h。将混合物浓缩并将残余物装载于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填柱硅胶柱(24g)色谱用0％至100％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物234.1(0.091g，0.172mmol，产率15％)。LCMS-ESI(+)m/z:528.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730003452
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺，实施例234.0。经由制备型SFC纯化234.1的外消旋混合物，这需要使用包括以下的方法的多种纯化：分别为(a)ChiralPak AS-H柱(Sepax)(150×21mm，5μm)、75:25(液体CO2:IPA(20mM NH3)，流动速率：70mL/min；(b)chiralpak AD-H柱(Sepax)(150×21mm，5μm)、60:40液体CO2:IPA(20mM NH3)；流动速率：70mL/min以及(c)chiralpak AS-H柱(250×21mm，5μm)，88:12(液体CO2/MeOH(20mM NH3))，流动速率：70mL/min。获得四种异构体。标题化合物234.0为在这些条件下洗脱的第一异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,2H),8.44(d,J＝1.56Hz,1H),8.33(d,J＝1.96Hz,1H),7.62-7.67(m,1H),7.39(t,J＝8.51Hz,1H),6.56-6.64(m,2H),3.79-3.88(m,2H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),2.30(s,3H),1.36(dd,J＝8.31,6.94Hz,6H)。LCMS-ESI(+)m/z:528.2(M+H)+。
实施例235.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003471
标题化合物实施例235.0为使234.1经受实施例234.0中所述的SFC条件洗脱的第二异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,2H),8.44(d,J＝1.56Hz,1H),8.33(d,J＝1.76Hz,1H),7.64(s,1H),7.39(t,J＝8.51Hz,1H),6.55-6.64(m,2H),3.80-3.89(m,2H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),2.30(s,3H),1.36(dd,J＝8.22,6.85Hz,6H)。LCMS-ESI(+)m/z:528.2(M+H)+。
实施例236.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003472
Figure BDA0001555939730003481
标题化合物实施例236.0为使234.1经受234.0中所述的SFC条件洗脱的第三异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,2H),8.44(d,J＝1.56Hz,1H),8.33(d,J＝1.76Hz,1H),7.63(s,1H),7.39(t,J＝8.51Hz,1H),6.61(dd,J＝8.51,2.45Hz,2H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.52-3.69(m,2H),2.30(s,3H),1.50(d,J＝7.04Hz,3H),1.25(d,J＝7.04Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:528.2(M+H)+。
实施例237.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003482
标题化合物实施例237.0为使234.1经受234.0中所述的SFC条件洗脱的第四异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,2H),8.44(d,J＝1.37Hz,1H),8.33(d,J＝1.56Hz,1H),7.63(s,1H),7.39(t,J＝8.51Hz,1H),6.60(dd,J＝8.41,2.54Hz,2H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.53-3.68(m,2H),2.30(s,3H),1.50(d,J＝6.85Hz,3H),1.25(d,J＝6.85Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:528.2(M+H)+。
实施例B
实施例238.0：制备(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003491
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例238.0。将含有(2R,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(378mg，1.65mmol)、3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶(实施例2.0，809mg，2.16mmol)、碘化铜(I)(161mg，0.85mmol)、反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(0.53mL，3.36mmol)和碳酸铯(1.36g，4.18mmol)的小瓶脱气并且接着用室内氮气回填。重复抽空和回填三次。将无水1,4-二噁烷(3.3mL)添加至混合物中并且接着在80℃下在预热搅拌盘上加热暗蓝色非均质溶液并且用LC-MS监测。在20h后，使反应物冷却至室温并且接着用水稀释。将1N HCl水溶液小心添加至暗蓝色均质溶液中至pH约7。在用DCM萃取四次后，合并有机相，接着用1M硫代硫酸钠水溶液洗涤一次。在将有机层用无水硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩之后，将蓝绿色残余物装载于硅胶柱(0-75％于庚烷中的3:1 EtOAc:EtOH)上，得到白色固体(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺238.0(401mg)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝13.37(s,1H),8.63-8.55(m,2H),8.47(d,J＝1.5Hz,1H),8.19(d,J＝1.7Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.53-7.47(m,1H),6.85-6.80(m,2H),3.70-3.65(m,7H),3.60(dq,J＝3.4,6.9Hz,1H),2.25(s,3H),2.23(s,3H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H),1.10(d,J＝7.1Hz,3H)。质谱(+)m/z:524.3(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例B中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表12
Figure BDA0001555939730003501
Figure BDA0001555939730003511
Figure BDA0001555939730003521
Figure BDA0001555939730003531
Figure BDA0001555939730003541
Figure BDA0001555939730003551
Figure BDA0001555939730003561
实施例C
实施例255.0：制备(1S,2R)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003562
(1S,2R)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例255.1。向烧瓶中装入N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺12.0(600mg，1.72mmol，Jubilant)，使其与甲苯共沸，添加THF(7mL)并且使其冷却至-78℃。缓慢添加正丁基锂(0.72mL，1.80mmol)并且将混合物搅拌10min。接着逐滴添加于THF(2mL)中的4-溴-2-氟苯甲醛(383mg，1.89mmol)。在-78℃下将反应物再搅拌45min，并且接着使反应物的温度升至室温并且再搅拌3h。用饱和NH4Cl淬灭反应物并且用EtOAc萃取。将EtOAc层干燥，浓缩并且通过硅胶色谱用0-40％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱纯化，得到呈四种异构体的外消旋混合物形式的1-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺255.1(811mg，85％)。LCMS-ESI(+)m/z:573.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730003571
(1S,2R)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例255.0：向装入1-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺255.1(603mg，1.09mmol)的烧瓶中依次添加TFA(10.9mL)、茴香醚(0.477mL，4.37mmol)。将所得溶液搅拌过夜并且接着真空浓缩并与甲苯共沸以移除残余TFA。通过硅胶色谱用0-8％于DCM中的MeOH的梯度洗脱来纯化由此获得的材料，得到呈白色固体状的1-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺255.0(308mg,90％)。LCMS-ESI(+)m/z:336.0(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例C中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表13
Figure BDA0001555939730003581
Figure BDA0001555939730003591
Figure BDA0001555939730003601
Figure BDA0001555939730003611
Figure BDA0001555939730003621
实施例263.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003622
(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基烟酰基)-N-(((2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺酰基)肼甲脒，实施例263.1。向含有实施例10.0(1.10g，4.82mmol)的烧瓶中添加ACN(23mL)。在3min后，小心地分批添加实施例1.0(981mg，5.03mmol)。于冰浴中使混合物冷却至10℃，并且接着小心地分批添加碳酸铯(2.07g，6.34mmol)。在碳酸铯添加完成后，使混合物升温至23℃并且用LC-MS监测。在22h后，使混合物于冰-水浴中冷却。在20min后，小心地依次分批添加5-甲基烟酸肼(773mg，4.86mmol)(可商购自Bellen ChemistryCo.)和硝酸银(1.65g，9.73mmol)。使混合物升温至23℃并且用LC-MS监测。在再过30min后，将混合物减压浓缩。用氯仿稀释黑色残余物并且接着装载于硅胶柱(0-85％于庚烷中的3:1EtOAc:EtOH)上。合并含有所需产物的级分并且接着减压浓缩，得到浅黄色薄膜，其凝固成灰白色粘稠泡沫(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基烟酰基)-N-(((2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺酰基)肼甲脒263.1(2.58g，4.76mmol，产率99％)，其无需进一步纯化即使用。质谱(+)m/z:542.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730003631
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例263.0。向含有于1,4-二噁烷(19mL)中的(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基烟酰基)-N-(((2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺酰基)肼甲脒263.1(2.58g，4.76mmol)的烧瓶中逐滴添加甲烷磺酸(0.93mL，14.3mmol)。在甲烷磺酸添加完成后，在预加热搅拌盘上在100℃下加热混合物并且用LC-MS监测。在7.5h后，使反应物冷却至室温并且接着用15mL水稀释。逐滴添加碳酸氢钠饱和水溶液将pH小心调节至pH约7。接着用DCM萃取混合物三次。合并有机层并且接着减压浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填柱硅胶柱(80g)色谱用0-75％于庚烷中的(3:1 EtOAc:EtOH)的梯度洗脱来纯化。将含有所需产物的级分合并，接着浓缩，得到白色固体(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺263.0(1.63g，3.13mmol，产率66％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝13.36(s,1H),8.59(s,2H),8.47(d,J＝1.7Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.50(t,J＝8.6Hz,1H),6.82(dd,J＝3.8,8.4Hz,2H),3.69-3.64(m,7H),3.64-3.60(m,1H),2.25(s,3H),2.23(s,3H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H),1.10(d,J＝7.1Hz,3H)。MS(+)m/z:524.2(M+H)+。
实施例264.0：制备(R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003641
(R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺和(S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺，实施例264.1。使N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)甲烷磺酰胺(实施例4.0，210mg，0.415mmol)与甲苯共沸并且接着溶解于THF(2mL)中。接着使溶液冷却至-78℃。向此物中逐滴添加丁基锂溶液(2.5M于己烷中的溶液(0.183mL，0.46mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)并且在-78℃下搅拌10min。逐滴添加4-氯苯甲醛(0.059mL，0.50mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)于THF(1mL)中的溶液并且在-78℃下持续搅拌45分钟。接着使混合物升温至室温1h。用饱和NH4Cl(5mL)淬灭反应物，用水(10mL)和DCM(10mL)稀释。分离两个层。用DCM(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填柱硅胶柱(12g)色谱用0-50％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物264.1(247mg，0.38mmol，产率92％)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.63-7.67(m,1H)7.59-7.62(m,1H)7.40(t,J＝8.51Hz,1H)7.26-7.31(m,2H)7.09-7.14(m,2H)6.71(dd,J＝8.02,0.98Hz,1H)6.68(dd,J＝8.61,0.78Hz,1H)6.64(dd,J＝8.61,0.78Hz,1H)4.88(dd,J＝9.59,1.17Hz,1H)4.43-4.57(m,3H)3.72(s,3H)3.68(s,3H)3.16(s,3H)2.86-2.99(m,2H)1.34-1.44(m,2H)0.11-0.14(m,9H)。LCMS-ESI(+)m/z:646.3(M+H)+。
Figure BDA0001555939730003651
(R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例264.0。在60℃下将264.1(243mg，0.376mmol)和二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基)锍(311mg，1.13mmol)(可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)于DMF(2mL)中的混合物加热16h。用EtOAc(20mL)和0.1N HCl(水溶液)(20mL)稀释反应物。再用0.1NHCl(水溶液)(3×20mL)洗涤有机层，将其用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填柱硅胶柱(12g)色谱用0-100％于己烷中的(3:1 EtOAc:EtOH)的梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物264.0(186mg，0.341mmol，产率91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.43(br.s.,1H)7.81(dd,J＝8.22,7.43Hz,1H)7.58(d,J＝7.24Hz,1H)7.42(t,J＝8.51Hz,1H)7.33-7.38(m,2H)7.26-7.31(m,2H)6.79-6.85(m,3H)5.38(br.s.,1H)4.93(dd,J＝6.85,4.11Hz,1H)3.66(s,3H)3.66(s,3H)3.24-3.30(m,1H)3.13-3.21(m,1H)3.11(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:546.1(M+H)+。
实施例265.0：制备(R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003661
(R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例265.0。标题化合物265.0为使264.0经受以下SFC条件洗脱的第一异构体：OJ-H(2×25cm)柱，20％MeOH/CO2，100巴，70mL/min，波长＝220nm，注射体积：1mL，5mg/mL 264.0于MeOH中的溶液。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(t,J＝7.92Hz,1H),7.58(dd,J＝7.34,0.49Hz,1H),7.33-7.42(m,3H),7.27-7.32(m,2H),6.75-6.84(m,3H),5.45(br.s.,1H),4.94(dd,J＝7.73,4.01Hz,1H),3.65(s,3H),3.64(s,3H)3.15-3.29(m,2H),3.09(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:546.0(M+H)+。
实施例266.0：制备(R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003671
(R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例266.0。实施例266.0为265.0的对映异构体。266.0为使264.0经受265.0中所述的SFC条件洗脱的第二异构体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(t,J＝7.83Hz,1H)7.58(dd,J＝7.43,0.39Hz,1H)7.33-7.40(m,3H)7.28-7.32(m,2H)6.74-6.81(m,3H)5.49(br.s.,1H)4.94(dd,J＝7.73,4.01Hz,1H)3.65(s,3H)3.63(s,3H)3.16-3.28(m,2H)3.09(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:546.2(M+H)+。
实施例267.0：制备(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003672
(R)-2-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺和(R)-2-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺，实施例267.1。标题化合物由实施例4.0(1.52g，3.01mmol)和2-溴-4-氟苯甲醛(可商购自Oakwood Products,Inc.)(0.732g，3.61mmol)使用实施例264.0中所述的程序来制备，以获得呈白色固体状的标题化合物267.1(1.77g，2.50mmol，产率83％)。LCMS-ESI(+)m/z:708.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730003681
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺和(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺，实施例267.2。将甲烷亚磺酸钠(508mg，4.23mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)、碘化铜(i)(81mg，0.42mmol，可商购自Strem Chemicals Inc.,Newburyport,MA,USA)和N,N'-二甲基乙二胺(91μL，0.85mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)于DMSO(8.5mL)中的混合物用氮气鼓泡2min。向混合物中添加2-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺(267.1,600mg，0.85mmol)并且再使N2鼓泡通过混合物一分钟。接着在110℃下将混合物加热22h。使反应物冷却至室温，用饱和NH4Cl(水溶液)(80mL)和EtOAc(80mL)稀释。分离两个层。用饱和NH4Cl(3×80mL)洗涤有机层，将其用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填柱硅胶柱(24g)色谱用0-100％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物267.2(380mg，0.54mmol，产率63％)，LCMS-ESI(+)m/z:708.2(M+H)+；以及呈白色固体状的副产物N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺(实施例267.3)(118mg，0.19mmol，产率22％)。
Figure BDA0001555939730003691
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例267.0。标题化合物由267.2(150mg，0.212mmol)使用实施例264.0中所述的程序制备，以获得呈白色固体状的标题化合物实施例267.0(45mg，0.074mmol，产率35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(br.s,1H)7.85(dd,J＝8.41,5.28Hz,1H)7.81(dd,J＝8.41,7.43Hz,1H)7.56-7.63(m,3H)7.41(t,J＝8.41Hz,1H)6.76-6.85(m,3H)5.82-5.88(m,1H)3.68(s,3H)3.63(s,3H)3.34-3.45(m,2H)3.19(s,3H)3.10(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:608.2(M+H)+。
实施例268.0：制备(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003701
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例268.0。标题化合物为在以下SFC条件下洗脱的第一异构体：具有250×30mm AS柱的Thar 80 SFC，用24g/min EtOH(无溶剂)+56g/min CO2，30％共溶剂在80g/min下。温度＝23℃，出口压力＝100巴，波长＝293nm。注入0.35mL溶解于10mL MeOH中的40mg样品267.0的溶液，c＝4.0mg/mL和1.4mg/注射。循环时间8min，运行时间＝14min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(br.s.,1H)7.85(dd,J＝8.41,5.48Hz,1H)7.80(dd,J＝8.31,7.53Hz,1H)7.55-7.63(m,3H)7.40(t,J＝8.51Hz,1H)6.75-6.85(m,3H)5.82-5.88(m,1H)5.50(br.s.,1H)3.68(s,3H)3.63(s,3H)3.34-3.46(m,2H)3.20(s,3H)3.10(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:608.2(M+H)+。
实施例269.0：制备(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003702
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例269.0。实施例269.0为实施例268.0的对映异构体。实施例269.0为使267.0经受268.0中所述的SFC条件洗脱的第二异构体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(br.s.,1H)7.85(dd,J＝8.51,5.38Hz,1H)7.80(dd,J＝8.31,7.53Hz,1H)7.55-7.63(m,3H)7.40(t,J＝8.51Hz,1H)6.75-6.85(m,3H)5.82-5.88(m,1H)5.50(br.s.,1H)3.68(s,3H)3.63(s,3H)3.34-3.46(m,2H)3.20(s,3H)3.10(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:608.2(M+H)+。
实施例270.0：制备(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003711
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺和(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺，实施例270.1。由合成实施例267.2获得呈副产物形式的标题化合物。LCMS-ESI(+)m/z:630.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730003721
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺实施例270.0。标题化合物由270.1(113mg，0.179mmol)和二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基)锍(148mg，0.538mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)使用实施例264.0中所述的程序制备。由此得到呈白色固体状的标题化合物270.0(64mg，0.12mmol，产率88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.43(br.s.,1H)7.81(dd,J＝8.22,7.43Hz,1H)7.58(d,J＝7.43Hz,1H)7.42(t,J＝7.78Hz,1H)7.30(t,J＝6.14Hz,2H)7.12(t,J＝8.38Hz,2H)6.79-6.85(m,3H)5.31(br.s.,1H)4.94(br.s.,1H)3.66(s,3H)3.65(s,3H)3.25-3.30(m,1H)3.13-3.19(m,1H)3.11(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:530.2(M+H)+。
实施例271.0：制备(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003722
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例271.0。标题化合物为在以下SFC条件下洗脱的第一异构体：具有250×30mm AD柱的Thar 80 SFC，用40g/min EtOH(无溶剂)+40g/min CO2，50％共溶剂在80g/min下。温度＝22℃,出口压力＝100巴，波长＝295nm。注入1.0mL溶解于10mL MeOH中的63mg实施例270.0的样品的溶液，c＝6.3mg/mL和6.3mg/注射。循环时间8.2min，运行时间＝14min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.43(br.s.,1H)7.80(dd,J＝8.22,7.43Hz,1H)7.58(d,J＝7.43Hz,1H)7.42(t,J＝8.41Hz,1H)7.27-7.33(m,2H)7.09-7.15(m,2H)6.78-6.85(m,3H)5.32(br.s.,1H)4.94(dd,J＝7.63,3.91Hz,1H)3.66(s,3H)3.65(s,3H)3.24-3.30(m,1H)3.16(dd,J＝13.89,3.52Hz,1H)3.10(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:530.2(M+H)+。
实施例272.0：制备(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003731
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例272.0。实施例272.0为实施例271.0的对映异构体。标题化合物为使270.0经受271.0中所述的SFC条件洗脱的第二异构体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.43(br.s.,1H)7.81(dd,J＝8.22,7.43Hz,1H)7.58(d,J＝7.04Hz,1H)7.42(t,J＝8.51Hz,1H)7.27-7.33(m,2H)7.08-7.16(m,2H)6.78-6.86(m,3H)5.31(br.s.,1H)4.94(dd,J＝6.85,3.72Hz,1H)3.66(s,3H)3.65(s,3H)3.28(m,J＝6.46Hz,1H)3.16(dd,J＝14.28,4.11Hz,1H)3.11(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:530.2(M+H)+。
实施例273.0：制备(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺和(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003741
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺和(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺实施例273.1。在0℃下向N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺267.2(224mg，0.32mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液(15.2mg，0.38mmol))(可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。使混合物升温至室温持续15min。逐滴注射碘甲烷(稳定，0.026mL，0.41mmol)(可商购自Acros Organics,NJ,USA)于DMF(0.50)中的溶液。在30min后，通过添加NH4Cl饱和水溶液(25mL)淬灭反应物并且接着用EtOAc(25mL)萃取所述反应物。用盐水(3×25mL)洗涤有机层，将其用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填柱硅胶柱(12g)色谱用0-50％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物273.1(166mg，0.23mmol，产率73％)。LCMS-ESI(+)m/z:722.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730003751
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺和(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺，实施例273.0。标题化合物由273.1(162mg，0.22mmol)和二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基)锍(IV)(185mg，0.67mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)使用实施例264.0中所述的程序制备。由此得到呈白色固体状的标题化合物273.0(133mg，0.21mmol，产率95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H)7.76-7.82(m,2H)7.60-7.68(m,2H)7.57(d,J＝7.24Hz,1H)7.41(t,J＝8.41Hz,1H)6.78-6.84(m,3H)5.52(dd,J＝7.34,4.79Hz,1H)3.67(s,3H)3.66(s,3H)3.48(dd,J＝14.48,7.63Hz,1H)3.36(dd,J＝14.38,4.79Hz,1H)3.19(s,3H)3.10(s,3H)3.03(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:622.1(M+H)+。
实施例274.0：制备(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003761
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺实施例274.0。标题化合物为在以下SFC条件下洗脱的第一异构体：IA柱(2×15cm)，30％MeOH/CO2，100巴，60mL/min，波长＝220nm。注射体积：每次注射1.0mL4mg/mL273.0于1:1 DCM:MeOH中的溶液。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H)7.75-7.83(m,2H)7.60-7.68(m,2H)7.57(dd,J＝7.43,0.78Hz,1H)7.41(t,J＝8.51Hz,1H)6.78-6.84(m,3H)5.52(dd,J＝7.43,4.70Hz,1H)3.67(s,3H)3.66(s,3H)3.48(dd,J＝14.48,7.43Hz,1H)3.36(dd,J＝14.57,4.79Hz,1H)3.19(s,3H)3.10(s,3H)3.03(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:622.1(M+H)+。
实施例275.0：制备(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003762
Figure BDA0001555939730003771
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺.实施例275.0。实施例275.0为274.0的对映异构体。此化合物为在实施例274.0中所述的条件下从IA柱洗脱的第二异构体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H)7.76-7.82(m,2H)7.60-7.67(m,2H)7.57(dd,J＝7.43,0.78Hz,1H)7.41(t,J＝8.51Hz,1H)6.77-6.84(m,3H)5.52(dd,J＝7.43,4.70Hz,1H)3.67(s,3H)3.66(s,3H)3.48(dd,J＝14.48,7.43Hz,1H)3.36(dd,J＝14.57,4.79Hz,1H)3.19(s,3H)3.10(s,3H)3.03(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:622.1(M+H)+。
实施例276.0：(R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺和(S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003772
(R)-2-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺和(S)-2-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺，实施例276.1。在0℃下向2-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺267.1(881mg，1.24mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液(59.7mg，1.49mmol)，其可商购自Sigma-AldrichCorp.,St.Louis,MO,USA)。使混合物升温至室温持续15min。向此混合物中逐滴添加于DMF(1.5mL)中的碘甲烷(稳定(0.100mL，1.62mmol)，其可商购自Acros Organics,NJ,USA)。在50min后，用NH4Cl饱和水溶液(50mL)淬灭反应物，用EtOAc(50mL)稀释。分离各层。用盐水(3×50mL)洗涤有机层，将其用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填柱硅胶柱(12g)色谱用0-50％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物276.1(875mg，1.21mmol，产率97％)。LCMS-ESI(+),m/z:722.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730003781
(R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺和(S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺，实施例276.2。向微波管中装入2-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺276.1(199mg，0.28mmol)、氰化锌(53.3mg，0.45mmol，可商购自Alfa Aesar,A Johnson Matthey Company,Ward Hill,MA,USA)和DMF(3mL)，并且接着将N2鼓泡通过3min。向混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(63.6mg，0.055mmol，可商购自Strem Chemicals Inc.,Newburyport,MA,USA)，并且将混合物再用氮气脱气。在微波中在120℃下加热反应物1小时。用水(30mL)和EtOAc(30mL)稀释反应混合物。分离各层。用盐水(3×30mL)洗涤有机层，将其用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填柱硅胶柱(12g)色谱用0-70％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈无色薄膜状的标题化合物276.2(141mg，0.211mmol，产率77％)。LCMS-ESI(+),m/z:669.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730003791
(R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺和(S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺，实施例276.0。标题化合物由276.2(137mg，0.205mmol)和二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基)锍(IV)(169mg，0.615mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)使用实施例264.0中所述的程序制备。由此得到呈白色固体状的标题化合物267.0(90mg，0.16mmol，产率77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H)7.78-7.85(m,2H)7.53-7.61(m,3H)7.41(t,J＝8.51Hz,1H)6.83(dd,J＝8.31,0.68Hz,1H)6.80(d,J＝8.41Hz,2H)4.85(dd,J＝7.04,5.48Hz,1H)3.67(s,6H)3.52(dd,J＝14.28,7.24Hz,1H)3.34(dd,J＝14.28,5.28Hz,1H)3.10(s,3H)3.05(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:569.2(M+H)+。
实施例277.0：制备(R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003801
(R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺，实施例277.0。标题化合物277.0为在以下SFC条件下洗脱的第一异构体：在Thar 80 SFC上，用250×30mm CC4柱，用40g/min MeOH(纯)+40g/min CO2,50％共溶剂在80g/min下运行。温度＝26℃，出口压力＝100巴，波长＝297nm。注射0.6mL溶解于14mL MeOH:DCM 8:6中的77mg276.0的样品的溶液，c＝5.5mg/mL和3.3mg/注射。循环时间6.2min，运行时间＝15min。LCMS-ESI(+),m/z:569.2(M+H)+。
实施例278.0：制备(R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003802
(R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺，实施例278.0。实施例278.0为实施例277.0的对映异构体。实施例278.0为在实施例277.0中所述的条件下从CC4柱洗脱的第二异构体。LCMS-ESI(+),m/z:569.2(M+H)+。
实施例279.0：制备(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003811
(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例279.1。使N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺(实施例5.0)(311mg，0.598mmol)与甲苯共沸并且接着将其溶解于THF(3mL)中。使溶液冷却至-78℃。向此物中逐滴添加正丁基锂溶液(2.5M于己烷中的溶液(0.24mL，0.60mmol)，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)，此后在-78℃下将反应混合物搅拌10min。接着逐滴注射2,4-二氟苯甲醛(102mg，0.718mmol，可商购自Fluka Chemie GmbH,Buchs,Switzerland)于THF(1.0mL)中的溶液。在-78℃下将反应物搅拌15分钟，并且接着升温至室温持续1h。用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭反应混合物并且用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将由此获得的残余物吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填柱硅胶柱(24g)色谱用0-100％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈无色胶状的标题化合物279.1(266mg，0.402mmol，产率67％)。LCMS-ESI(+)m/z:662.3(M+H)+。
Figure BDA0001555939730003821
(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例279.2。在60℃下将279.1(263mg，0.397mmol)和二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基)锍(IV)(438mg，1.59mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)于DMF(3mL)中的混合物加热18h。用EtOAc(30mL)稀释反应混合物，将其依次用0.1N HCl(30mL)、盐水(3×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(12g)色谱用0-50％于DCM中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物279.2(102mg，0.18mmol，产率46％)。LCMS-ESI(+)m/z:562.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730003831
(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例279.0。实施例279.0为在以下条件下从AD-H柱洗脱的第一对映异构体：在Thar 80SFC上，用250×30mm AD-H柱，用32g/min EtOH(无溶剂)+48g/min CO2，40％共溶剂在80g/min下运行。出口压力＝100巴；温度＝21℃；波长＝215nm。注射0.5mL279.2溶解于1:1MeOH/DCM中的溶液(c＝12.5mg/mL，使用一滴氨溶解样品)，6.2mg/注射。循环时间18min，运行时间22min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(br.s.,1H)7.76-7.82(m,1H)7.58(d,J＝7.04Hz,1H)7.44-7.49(m,1H)7.40(t,J＝8.51Hz,1H)7.17(ddd,J＝10.96,9.10,2.45Hz,1H)7.07(td,J＝8.51,2.35Hz,1H)6.76-6.84(m,3H)5.43(s,1H)5.14(br.s.,1H)3.66(s,3H)3.63(s,3H)3.09(s,3H)3.04(q,J＝6.91Hz,1H)1.05(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:562.1(M+H)+。
实施例280：制备(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003851
(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例280.0。实施例280.0为279.0的对映异构体。实施例280.0为在实施例279.0中所述的条件下从AD-H柱洗脱的第四非对映异构体。LCMS-ESI(+),m/z:562.1(M+H)+。
实施例281.0：制备(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003861
(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例281.0。实施例281.0为在实施例279.0中所述的条件下从AD-H柱洗脱的第二非对映异构体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(br.s.,1H)7.80(t,J＝7.87Hz,1H)7.58(d,J＝7.25Hz,1H)7.43-7.50(m,1H)7.40(t,J＝8.51Hz,1H)7.11-7.18(m,1H)7.06(td,J＝8.56,2.25Hz,1H)6.76-6.84(m,3H)5.27(br.s.,1H)5.04(d,J＝7.63Hz,1H)3.67(s,3H)3.64(s,3H)3.27(q,J＝7.00Hz,1H)3.10(s,3H)0.91(d,J＝6.85Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:562.3(M+H)+。
实施例282.0：制备(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003871
(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例282.0。实施例282.0为281.0的对映异构体。实施例282.0为在实施例279.0中所述的条件下从AD-H柱洗脱的第三非对映异构体。LCMS-ESI(+),m/z:562.1(M+H)+。
实施例283.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003881
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺，实施例283.1。标题化合物由(实施例5.0)(401mg，0.77mmol)和4-氟苯甲醛(115mg，0.93mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)使用实施例C中所述的程序来制备。获得呈灰白色固体状的标题化合物283.1(451mg，0.701mmol，产率91％)。LCMS-ESI(+),m/z:644.3(M+H)+。
Figure BDA0001555939730003891
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例283.0。标题化合物由283.1(445mg，0.69mmol)使用实施例279.2中所述的程序来制备。由此得到呈白色结晶固体状的标题化合物283.0(236mg，0.43mmol，产率63％)。LCMS-ESI(+),m/z:544.2(M+H)+。
实施例284.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003901
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例284.0。通过SFC手性分离以三个步骤纯化四种异构体(实施例283.0)的混合物并且获得四种纯对映异构体。步骤1.通过以下制备型方法分离284.0(第一洗脱剂从OD-H柱于分析型手性HPLC中)和285.0(第二洗脱剂从OD-H柱于分析型手性HPLC中)与286.0(第三洗脱剂从OD-H柱于分析型手性HPLC中)和287.0(第四洗脱剂从OD-H柱于分析型手性HPLC中)：OD-H柱(2×25cm-3×15cm)，15％EtOH/CO2，100巴，65mL/min，220nM。注射体积0.75mL，4mg/mL1:4DCM/MeOH。步骤2.通过以下制备型方法分离实施例286.0与实施例287.0：IC-柱(2×15cm)，20％EtOH/CO2，100巴，65mL/min，220nM。步骤3.通过以下制备型方法重新运行实施例285.0：AD-H柱(2×15cm)，35％EtOH/CO2，100巴，65mL/min。
实施例284.0为如上文所述从OD-H柱(步骤1)洗脱的第一对映异构体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H)7.81(dd,J＝8.22,7.43Hz,1H)7.59(dd,J＝7.43,0.39Hz,1H)7.42(t,J＝8.51Hz,1H)7.28(dd,J＝6.54Hz,2H)7.14(t,J＝8.35Hz,2H)6.83(d,J＝8.41Hz,1H)6.80(d,J＝8.41Hz,2H)5.24(br.s.,1H)4.90(d,J＝3.52Hz,1H)3.65-3.68(m,3H)3.64(s,3H)3.10(s,3H)3.02(qd,J＝6.91,1.56Hz,1H)1.02(d,J＝7.04Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:544.1(M+H)+。
实施例285.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003911
Figure BDA0001555939730003921
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例285.0。实施例285.0为284.0的对映异构体。实施例285.0为从OD-H柱(步骤1)洗脱的第二对映异构体，并且接着如上文实施例284.0中所述，通过AD-H柱(步骤3)再纯化。LCMS-ESI(+)m/z:544.1(M+H)+。
实施例286.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003922
Figure BDA0001555939730003931
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例286.0。实施例286.0为如上文实施例284.0中所述从IC柱(步骤2)洗脱的第一对映异构体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H)7.76-7.85(m,1H)7.59(d,J＝7.17Hz,1H)7.42(t,J＝8.25Hz,1H)7.29(dd,J＝8.61,5.67Hz,2H)7.09(t,J＝8.22Hz,2H)6.80-6.85(m,2H)6.79(d,J＝2.93Hz,1H)5.30(br.s.,1H)4.88(dd,J＝6.06,1.96Hz,1H)3.68(s,3H)3.64(s,3H)3.23-3.29(m,1H)3.10(s,3H)0.87(d,J＝7.04Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:544.2(M+H)+。
实施例287.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003941
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例287.0。实施例287.0为286.0的对映异构体。实施例287.0为如上文实施例284.0中所述从IC柱(步骤2)洗脱的第二对映异构体。LCMS-ESI(+)m/z:544.2(M+H)+。
实施例288.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003951
(1R,2R)-1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺，实施例288.1。标题化合物由实施例5.0(1.01g，1.94mmol)和2-溴-4-氟苯甲醛(0.473g，2.33mmol，可商购自Oakwood Products,Inc.,West Columbia,SC,USA)使用实施例C中所述的程序来制备。由此得到呈白色泡沫状的标题化合物288.1(1.29g,1.79mmol,产率92％)。LCMS-ESI(+),m/z:722.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730003961
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺，实施例288.2。将甲烷亚磺酸钠(332mg，2.77mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)、碘化铜(I)(52.7mg，0.28mmol，可商购自Strem Chemicals Inc.,Newburyport,MA,USA)和N,N'-二甲基乙二胺(59.6μL，0.55mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)于DMSO(5.5mL)中的混合物用N2鼓泡2min。向混合物中添加1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺288.1(400mg，0.55mmol)，并且将氮气再鼓泡通过混合物一分钟。接着在110℃下加热混合物16h。用饱和NH4Cl(35mL)淬灭反应物并且用EtOAc(35mL)萃取。用饱和NH4Cl(3×30mL)洗涤有机萃取物，将其用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。在24g硅胶柱上用0-50％EtOAc/己烷梯度洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物288.2(233mg，0.323mmol，产率58％)。LCMS-ESI(+),m/z:722.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730003971
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例288.0。标题化合物由实施例288.2(257mg，0.36mmol)使用实施例279.2中所述的程序来制备。由此得到呈白色固体状的标题化合物288.0(160mg，0.26mmol，产率72％)。LCMS-ESI(+),m/z:622.1(M+H)+。通过SFC手性分离纯化四种非对映异构体288.0的混合物。获得纯的两种主要非对映异构体，然而在手性分离期间两种次要非对映异构体会意外丧失。
实施例289.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003981
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例289.0。标题化合物289.0为在以下SFC条件下洗脱的第一主要异构体：IC(10um，21mm×25cm，S/N＝2271)，用45％有机改性剂:55％二氧化碳。有机改性剂：具有20mM氨的MeOH。F＝60mL/min，T＝40℃，BPR＝100巴，P＝186巴，220nm。注射体积1.2mL，c＝1.8mg/mL的于MeOH/DCM(4:6)中的288.0。通过OZ-H(10um，21mm×25cm，S/N＝1051)用45％有机改性剂:55％二氧化碳以第二洗脱剂进一步纯化化合物。有机改性剂：具有20mM氨的MeOH。F＝60mL/min，T＝40℃，BPR＝100巴，P＝206巴，220nm。注射体积1.2mL，c＝6.0mg/mL于MeOH中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(br.s.,1H)7.76-7.84(m,2H)7.63(dd,J＝8.80,2.74Hz,1H)7.55-7.61(m,2H)7.41(t,J＝8.17Hz,1H)6.81(d,J＝8.02Hz,2H)6.78(d,J＝8.61Hz,1H)5.86(br.s.,1H)5.25(br.s.,1H)3.71(s,3H)3.63(s,3H)3.37-3.42(m,1H)3.20(s,3H)3.10(s,3H)1.19(d,J＝6.85Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:622.1(M+H)+。
实施例290.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730003991
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例290.0。实施例290.0为实施例289.0的对映异构体。实施例290.0为在以下SFC条件下洗脱的第二主要异构体：IC(10um，21mm×25cm，S/N＝2271)，用45％有机改性剂：55％二氧化碳。有机改性剂：具有20mM氨的MeOH。F＝60mL/min，T＝40℃，BPR＝100巴，P＝186巴，220nm。注射体积1.2mL，c＝1.8mg/mL于MeOH/DCM(4:6)中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(br.s.,1H)7.76-7.84(m,2H)7.63(dd,J＝8.90,2.84Hz,1H)7.55-7.61(m,2H)7.41(t,J＝8.51Hz,1H)6.80(d,J＝8.22Hz,2H)6.78(d,J＝8.61Hz,1H)5.87(br.s.,1H)5.25(br.s.,1H)3.71(s,3H)3.63(s,3H)3.37-3.42(m,1H)3.21(s,3H)3.10(s,3H)1.19(d,J＝6.85Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:622.1(M+H)+。
实施例291.0：制备[(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺]或[(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺].
Figure BDA0001555939730004001
[(1S,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺]或[(1S,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺]，实施例291.1。在-78℃下向500mL圆底烧瓶中的N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺(4.70g，13.5mmol)(实施例12.0)于THF(75mL)中的溶液中逐滴注射正丁基锂(2.5M于己烷中的溶液(5.92mL，14.79mmol))(可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。在-78℃下将所得混合物搅拌20min。向此物中添加4,5-二甲基噻唑-2-甲醛(1.90g，13.5mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)于THF(25mL)中的溶液，其在-78℃下逐滴注射。在-78℃下将反应物搅拌1h。接着用NH4Cl饱和水溶液(150mL)淬灭反应物并且用EtOA c(200mL)和水(50mL)稀释。分离两个层。用EtOAc(50mL)进一步萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈浅橙色油状的原始材料。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(220g)色谱用0-100％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物291.1(3.33g，6.79mmol，产率51％)，LCMS-ESI(+)m/z:490.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730004011
Figure BDA0001555939730004021
[(1S,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺]或[(1S,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺]，实施例291.2。进一步用0-100％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱实施例291.2(291.1的非对映异构体)，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.61g，3.28mmol，产率24％)，LCMS-ESI(+)m/z:490.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730004022
[(1S,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺]或[(1S,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺]，实施例291.3。向实施例291.11-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(675mg，1.38mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加无水茴香醚(0.598mL，5.50mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)，之后逐滴添加TFA(蛋白测序仪级别，5.11mL，68.8mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。接着在室温下将反应混合物搅拌25h。在36℃下将反应物真空浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(12g)色谱用0-40％于DCM中的EtOAc:EtOH(3:1)的梯度洗脱来纯化，得到橙色油状物，将其用乙醚(2mL)研磨，得到呈白色固体状的标题化合物291.3(318mg，1.27mmol，产率92％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.73(s,2H)6.35(d,J＝5.50Hz,1H)5.38(d,J＝3.30Hz,1H)3.51(qd,J＝6.70,1.34Hz,1H)2.29(s,3H)2.20-2.22(m,3H)1.13(d,J＝6.97Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:250.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730004031
[(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺]或[(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例291.0。将3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶(270mg，0.72mmol)(实施例2.0)、1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺(120mg，0.48mmol)291.3、碳酸铯(469.2mg，1.44mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)和碘化铜(i)(110mg，0.58mmol，可商购自StremChemicals Inc.,Newburyport,MA,USA)于ACN(2.40mL)中的悬浮液用N2流脱气。接着向混合物中添加反-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(181μL，1.15mmol)(可商购自Sigma-AldrichCorp.,St.Louis,MO,USA)。在预热加热块中将混合物加热至80℃持续18h。用饱和NH4Cl(水溶液)(10mL)稀释反应物并且将其剧烈搅拌10min。接着用水(5mL)稀释反应混合物并且用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(12g)色谱用0-100％于己烷中的EtOAc:EtOH(3:1)的梯度洗脱来纯化，得到富集产物，将其用乙醚(2mL)研磨，得到呈白色固体状的标题化合物291.0(73mg，0.13mmol，产率28％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.49(br.s.,1H),8.48(d,J＝1.3Hz,1H),8.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(t,J＝8.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),5.35(s,1H),3.69(s,3H),3.66(s,3H),3.41-3.47(m,1H),2.28(s,3H),2.25(s,3H),2.20(s,3H),1.06(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:545.2(M+H)+。
实施例292.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺]或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004041
Figure BDA0001555939730004051
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺]或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例292.0。纯化291.0产生标题化合物292.0，其为在以下SFC条件下洗脱的第一异构体：在Thar 80 SFC上，用250×21mm IA柱，用24.0mL/min MeOH(纯)+51.0g/min CO2,32％共溶剂在75g/min下运行。温度＝35℃，出口压力＝100巴，波长＝260nm。注射0.35mL样品溶液(于10.0mL MeOH中的65mg 291.0)；c＝6.5mg/mL和2.28mg/注射。循环时间＝4.5min，运行时间6.0min。1H NMR(MeOH)δ:8.43(s,1H),8.31(s,1H),7.71(s,1H),7.50(t,J＝8.4Hz,1H),6.80(dd,J＝8.4,6.1Hz,2H),5.52(s,1H),3.77(s,3H),3.74(s,3H),3.59(qd,J＝7.0,1.2Hz,1H),2.33(s,3H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),1.19(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:545.0(M+H)+。
实施例293.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004061
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例293.0。
实施例293.0为292.0的对映异构体。进一步纯化291.0产生293.0，其为使291.0经受实施例292.0中所述的SFC条件从IA柱洗脱的第二异构体。1H NMR(MeOH)δ:8.43(s,1H),8.31(s,1H),7.71(s,1H),7.50(t,J＝8.3Hz,1H),6.80(dd,J＝8.4,5.9Hz,2H),5.52(s,1H),3.77(s,3H),3.74(s,3H),3.60(qd,J＝7.1,1.3Hz,1H),2.33(s,3H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:545.2(M+H)+。
实施例294.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004071
[(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺]或[(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例294.0。实施例294.0为291.0的非对映异构体。实施例294.0由291.2使用实施例291.0中所述的程序来制备。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.54(br.s.,1H),8.50(br.s.,1H),8.22(br.s.,1H),7.63(s,1H),7.51(t,J＝8.5Hz,1H),6.84(dd,J＝8.6,3.9Hz,2H),4.91(d,J＝7.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.73(s,3H),3.20-3.26(m,1H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),2.21(s,3H),1.06(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:545.2(M+H)+。
实施例295.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004081
[(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺]或[(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例295.0。实施例295.0为实施例296.0的非对映异构体。纯化294.0产生标题化合物295.0，其为在以下SFC条件下洗脱的第一异构体：阶段1：在Thar 200SFC上，用250×21mm IA柱，用24.0mLmL/min MeOH(20mM NH3)+46.0g/min CO2，35％共溶剂在70g/min下运行。温度＝30℃，出口压力＝100巴，波长＝263nm。注射0.6mL溶解于15mL13:2 MeOH:DCM中的83mg样品294.0；c＝5.53mg/mL和3.32mg/注射。此材料在Thar 200 SFC上用250×21+150×21mm IA柱，用18.0mL/min MeOH(20mM NH3)+37.0g/min CO2，32％共溶剂在55g/min下再纯化。温度＝30℃，出口压力＝99-100巴，波长＝263nm。注射0.3mL溶解于5mL 4:1 MeOH:DCM中的29mg样品；c＝5.8mg/mL和1.74mg/注射。1H NMR(CD2Cl2)δ:11.18(br.s.,1H),8.44(d,J＝1.5Hz,1H),8.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.60(dt,J＝2.1,1.0Hz,1H),7.48(t,J＝8.4Hz,1H),6.69(dd,J＝8.1,5.1Hz,2H),4.92(d,J＝8.7Hz,1H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.25-3.32(m,1H),2.32(s,3H),2.28(s,3H),2.26(s,3H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:545.3(M+H)+。
实施例296.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004101
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例296.0。实施例296.0为295.0的对映异构体。进一步纯化实施例294.0产生296.0，其为使294.0经受实施例295.0中所述的SFC条件从IA柱洗脱的第二异构体。1H NMR(CD2Cl2)δ:11.13(br.s.,1H),8.44(d,J＝1.3Hz,1H),8.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.59-7.61(m,1H),7.48(t,J＝8.5Hz,1H),6.69(t,J＝6.9Hz,2H),4.91(d,J＝8.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.25-3.32(m,1H),2.32(s,3H),2.28(s,3H),2.26(s,3H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:545.3(M+H)+。
实施例297.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004111
(1S,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例297.1。将1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(335mg，0.683mmol)291.1(使用之前与甲苯共沸)溶解于THF(3mL)中并且使混合物冷却至-78℃。向此物中添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(1M于THF中的溶液(0.82mL，0.82mmol)，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。接着移除冷浴并且将混合物搅拌25min。使反应混合物再冷却至-78℃并且逐滴添加碘甲烷(0.064mL，1.02mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)于THF(1.0mL)中的溶液。使反应物在2h内升温至室温。用NH4Cl饱和溶液(水溶液)(15mL)淬灭反应物并且用EtOAc(15mL)稀释。分离各层并且用盐水(2×15mL)洗涤有机层并将其用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈橙色油状的原始材料。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(12g)色谱用0-100％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈无色胶状的富集标题化合物297.1(335mg，0.66mmol，产率97％)，其无需进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS-ESI(+)m/z:505.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730004121
(1R,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例297.2。向1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺297.1(330mg，0.58mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加无水茴香醚(0.250mL，2.30mmol)(可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)，之后逐滴添加TFA(蛋白测序仪级别(2.14mL，28.8mmol))(可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。接着在室温下将反应混合物搅拌2d。接着在36℃下将所得混合物真空浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(12g)色谱用0-100％B/A(B＝3:1 EtOAc/EtOH，A＝DCM)的梯度洗脱来纯化，得到橙色油状物，将其用乙醚(2mL)研磨，得到呈灰白色固体状的标题化合物297.2(135mg，0.51mmol，产率89％)。LCMS-ESI(+)m/z:265.1(M+H)+。
实施例297.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004131
Figure BDA0001555939730004141
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例297.0。标题化合物297.0由297.2(76mg，0.29mmol)使用实施例B中所述的程序来制备。由此得到呈白色固体状的实施例297.0(134mg，0.20mmol，产率69％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.49(s,1H),8.48(d,J＝1.3Hz,1H),8.21(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(dt,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.6Hz,1H),6.83(dd,J＝8.6,2.7Hz,2H),5.01(d,J＝1.3Hz,1H),3.70(s,3H),3.69(s,3H),3.28(s,3H),3.25-3.31(m,1H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:559.1(M+H)+。
实施例298.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004151
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例298.0。纯化297.0产生作为在以下SFC条件下洗脱的第一异构体的标题化合物298.0：AS-H(2×15cm)25％IPA(0.1％NH4OH)/CO2，100巴，60mL/min，220nm。注射体积：0.75mL，12mg/mL，297.0的(2:1)MeOH:DCM溶液。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.1H NMR(CD2Cl2)δ:11.23(br.s.,1H),8.42(d,J＝1.2Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(td,J＝2.0,0.7Hz,1H),7.46(t,J＝8.5Hz,1H),6.65-6.69(m,2H),5.07(d,J＝2.2Hz,1H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.46(qd,J＝7.0,2.4Hz,1H),3.34(s,3H),2.32(s,3H),2.28(d,J＝0.5Hz,3H),2.27(d,J＝0.6Hz,3H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:559.1(M+H)+。
实施例299.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004161
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例299.0。实施例299.0为298.0的对映异构体。进一步纯化297.0产生作为使297.0经受实施例298.0中所述的SFC条件从AS-H柱洗脱的第二异构体的标题化合物实施例299.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm.。1H NMR(CD2Cl2)δ:11.22(br.s.,1H),8.42(d,J＝1.5Hz,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.60(dt,J＝2.2,1.3Hz,1H),7.45(t,J＝8.5Hz,1H),6.65-6.69(m,2H),5.06(d,J＝2.3Hz,1H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.46(qd,J＝7.0,2.4Hz,1H),3.34(s,3H),2.32(s,3H),2.27(d,J＝0.5Hz,3H),2.26(d,J＝0.6Hz,3H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:559.1(M+H)+。
实施例300.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004171
Figure BDA0001555939730004181
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例300.0。实施例300.0以291.2为起始材料使用实施例297.0中所述的程序来制备。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.35(br.s.,1H),8.48(d,J＝1.5Hz,1H),8.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(dt,J＝7.5Hz,1H),7.51(t,J＝8.5Hz,1H),6.84(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H),4.53(d,J＝8.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.24(dd,J＝7.9,7.3Hz,1H),3.03(s,3H),2.32(s,3H),2.25(s,3H),2.23(s,3H),0.98(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:559.1(M+H)+。
实施例301.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004191
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例301.0。纯化实施例300.0产生作为在以下SFC条件下洗脱的第一异构体的标题化合物实施例301.0：在Thar 80 SFC上，用250×30mm CC4柱，用37.60mL/min MeOH(20mM NH3)+42.40g/min CO2，47％共溶剂在80g/min下运行。温度＝28℃，出口压力＝100巴，波长＝264nm。注射0.5mL溶解于10mL MeOH和5mL DCM(2:1)中的117mg样品(300.0；c＝7.8mg/mL和3.9mg/注射。循环时间9.0min，运行时间15.5min。1H NMR(CD2Cl2)δ:8.41(d,J＝1.5Hz,1H),8.32(d,J＝1.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.46(t,J＝8.5Hz,1H),6.69(dd,J＝8.6,4.3Hz,2H),4.67(d,J＝7.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.41-3.46(m,1H),3.19(s,3H),2.35(s,3H),2.30(s,3H),2.27(s,3H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:559.1(M+H)+。
实施例303.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004201
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例303.0。进一步纯化实施例300.0产生实施例303.0，其为使300.0经受实施例301.0中所述的SFC条件从CC4柱洗脱的第二异构体。1H NMR(CD2Cl2)δ:11.68(br.s.,1H),8.42(d,J＝1.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.47(t,J＝8.5Hz,1H),6.67-6.72(m,2H),4.64(d,J＝7.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.38-3.45(m,2H),3.19(s,3H),2.35(s,3H),2.30(s,3H),2.27(s,3H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:559.1(M+H)+。
实施例304.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004211
Figure BDA0001555939730004221
(1R,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例304.1。在-78℃下向N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺(2.50g，7.15mmol)(实施例12.0)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂溶液(2.5M于己烷中的溶液(3.15mL，7.87mmol)，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。在-78℃下将混合物搅拌20min。向此物中逐滴添加5-甲氧基吡嗪-2-甲醛(0.988g，7.15mmol，可商购自FrontierScientific Inc.,Logan,UT,USA)于THF(6.0mL)中的溶液。在-78℃下持续反应1h。移除冷浴10min后，用NH4Cl饱和水溶液(75mL)淬灭反应物并且用EtOAc(100mL)和水(25mL)稀释。分离各层并且用EtOAc(25mL)再萃取水层。合并有机层并且将其用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈浅橙色油状的原始材料。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(220g)色谱用0-100％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物304.1(1.46g，2.99mmol，产率42％)，LCMS-ESI(+)m/z:488.3(M+H)+。
Figure BDA0001555939730004231
(1R,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例304.2。进一步用0-100％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱，得到呈橙色胶状的标题化合物304.2(0.663g，1.36mmol，产率19％)，LCMS-ESI(+)m/z:488.3(M+H)+。
Figure BDA0001555939730004232
Figure BDA0001555939730004241
(1R,2S)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例304.3。向1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例304.1，558mg，1.144mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加无水茴香醚(0.498mL，4.58mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)，之后逐滴添加TFA(蛋白测序仪级别，4.25mL，57.2mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。在室温下将反应混合物搅拌39h。接着在30℃下将反应物真空浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(24g)色谱用0-40％于DCM中的(3:1 EtOAc/EtOH)的梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物304.3(123mg，0.50mmol，产率44％)。LCMS-ESI(+)m/z:248.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730004242
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例304.0。标题化合物304.0由3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶2.0(273mg，0.73mmol)和304.3(120mg，0.49mmol)使用实施例B中所述的程序来制备。由此得到呈白色固体状的标题化合物实施例304.0(115mg，0.18mmol，产率36％)。1H NMR(CD2Cl2)δ:8.55(d,J＝1.0Hz,1H),8.48(d,J＝1.3Hz,1H),8.24(t,J＝1.1Hz,1H),8.13(d,J＝1.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.52(t,J＝8.3Hz,1H),6.68-6.78(m,2H),5.42(t,J＝1.1Hz,1H),3.95(s,3H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),3.61(qd,J＝7.0,1.4Hz,1H),2.42(s,3H),1.11(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:542.2(M+H)+。
实施例305.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004251
Figure BDA0001555939730004261
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例305.0。纯化304.0产生标题化合物305.0，其为在以下SFC条件下洗脱的第一异构体：值Thar 80 SFC上，用150×30mm IA柱，用28.0mL/min MeOH(20mm NH3)+52.0g/min CO2，35％共溶剂在80g/min下运行。温度＝29℃，出口压力＝100巴，波长＝277nm。注射0.7mL样品溶液(将108mg 304.0溶解于13mL MeOH:DCM(8:5)中；c＝8.31mg/mL和5.81mg/注射。循环时间5.8min，运行时间10min。1H NMR(CD2Cl2)δ:8.44(d,J＝1.5Hz,1H),8.33(d,J＝1.7Hz,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.49(t,J＝8.5Hz,1H),6.65-6.75(m,2H),5.41(s,1H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.73(s,3H),3.60(qd,J＝7.0,1.3Hz,1H),3.42(s,1H),2.28(s,3H),1.11(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:542.3(M+H)+。
实施例306.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004271
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例306.0。进一步纯化实施例304.0产生实施例306.0，其为使实施例304.0经受实施例305.0中所述的SFC条件从IA柱洗脱的第二异构体。1H NMR(CD2Cl2)δ:8.44(d,J＝1.5Hz,1H),8.33(d,J＝1.8Hz,1H),8.24(t,J＝1.2Hz,1H),8.12(d,J＝1.3Hz,1H),7.61(td,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.6Hz,1H),6.65-6.75(m,2H),5.41(s,1H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.73(s,3H),3.60(qd,J＝7.0,1.3Hz,1H),2.28(s,3H),1.11(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:542.3(M+H)+。
实施例307.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004281
(1R,2S)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例307.1。向1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺304.2(356mg，0.73mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液中添加无水茴香醚(0.317mL，2.92mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)，之后逐滴添加TFA(蛋白测序仪级别，2.71mL，36.5mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。在室温下将反应混合物搅拌39h。接着在30℃下将反应物真空浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(12g)色谱用0-40％B/A(B＝3:1 EtOAc/EtOH，A＝DCM)的梯度洗脱来纯化，得到橙色油状物，将其用乙醚(2mL)研磨，得到呈橙色胶状的标题化合物307.1(108mg，0.437mmol，产率60％)。LCMS-ESI(+)m/z:248.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730004291
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例307.0。标题化合物307.0由3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶(239mg，0.637mmol)(实施例2.0)和1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺307.1(105mg，0.43mmol)使用实施例B中所述的程序来制备。由此得到呈白色固体状的标题化合物307.0(64mg，0.098mmol，产率23％)。1H NMR(CD2Cl2)δ:8.59(s,1H),8.50(s,1H),8.16(s,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),7.52(t,J＝8.6Hz,1H),6.70-6.75(m,2H),4.87(d,J＝8.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.53(quin,J＝7.1Hz,1H),2.44(s,3H),1.06(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:542.0(M+H)+。
实施例308.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004301
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例308.0。纯化307.0产生标题化合物308.0，其为在以下SFC条件下洗脱的第一异构体：在Thar 80 SFC上，用250×21mm IC柱，用29.0mL/min MeOH(20mM NH3)+52.0g/min CO2，48％共溶剂在60g/min下运行。温度＝28℃，出口压力＝100巴，波长＝277nm。注射0.3mL样品溶液(将57mg 307.0溶解于3mL MeOH:DCM 2:1中；c＝19.0mg/mL和5.7mg/注射)。循环时间6.4min，运行时间17min。1H NMR(CD2Cl2)δ:8.44(d,J＝1.2Hz,1H),8.33(d,J＝1.5Hz,1H),8.15(d,J＝1.2Hz,1H),8.09(d,J＝1.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.47(t,J＝8.4Hz,1H),6.68(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),4.85(d,J＝8.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.77(s,3H),3.77(s,3H),3.47-3.54(m,1H),2.28(s,3H),1.05(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:542.3(M+H)+。
实施例309.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004311
Figure BDA0001555939730004321
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例309.0。标题化合物为308.0的对映异构体。进一步纯化307.0产生作为使307.0经受实施例308.0中所述的SFC条件从IC柱洗脱的第二异构体的309.0。1H NMR(CD2Cl2)δ:8.44(d,J＝1.5Hz,1H),8.33(d,J＝1.8Hz,1H),8.15(d,J＝1.3Hz,1H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.47(t,J＝8.6Hz,1H),6.66-6.71(m,2H),4.85(d,J＝8.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.78(s,3H),3.77(s,3H),3.47-3.54(m,1H),2.28(s,3H),1.05(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:542.3(M+H)+。
实施例310.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004331
(1R,2S)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例310.1。将(1R,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺(760mg，1.56mmol)实施例304.1(在使用之前与甲苯共沸)溶解于THF(6mL)中并且接着冷却至-78℃。向此混合物中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(1M于THF中的溶液，1.87mL，1.87mmol)，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。在-78℃下将混合物搅拌15min。接着逐滴添加碘甲烷(0.145mL，2.34mmol)于THF(1.00mL，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)中的溶液。使反应物升温至室温持续1.5h。用饱和NH4Cl(水溶液)(25mL)淬灭反应物并且用EtOAc(25mL)稀释。分离各层。用盐水(2×25mL)洗涤有机层并且接着用Na2SO4干燥。将溶液过滤并且真空浓缩，得到呈橙色油状的原始材料。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(40g)色谱用0-100％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物310.1(740mg，1.48mmol，产率95％)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ8.20(d,J＝1.35Hz,1H)8.15(dd,J＝9.60Hz,1H)7.15-7.18(m,4H)6.81-6.85(m,4H)4.97(dd,J＝2.63,0.55Hz,1H)4.36(d,J＝15.16Hz,2H)4.24-4.27(m,1H)4.19(d,J＝15.16Hz,2H)3.97(s,3H)3.78(s,6H)3.43(s,3H)1.22(d,J＝7.21Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:502.3(M+H)+。
Figure BDA0001555939730004341
(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例310.2。向310.1(737mg，1.47mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加无水茴香醚(0.639mL，5.88mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)，之后逐滴添加TFA(高级试剂,5.46mL，73.5mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。在室温下将反应混合物搅拌40h。接着在30℃下将反应物真空浓缩。将获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(24g)色谱用0-40％B/A(B＝3:1EtOAc/EtOH，A＝DCM)的梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物310.2(236mg，0.90mmol，产率62％)。LCMS-ESI(+)m/z:262.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730004351
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例310.0。标题化合物310.0由3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶2.0(226mg，0.603mmol)和310.2(105mg，0.40mmol)使用实施例B中所述的程序来制备。由此得到呈灰白色固体状的实施例310.0(159mg，0.24mmol，产率59％)。1H NMR(CD2Cl2)δ:8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.17(d,J＝1.5Hz,1H),8.09-8.12(m,1H),7.95-7.98(m,1H),7.49(t,J＝8.4Hz,1H),6.68-6.73(m,2H),4.94(d,J＝2.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.39(qd,J＝7.1,2.9Hz,1H),3.26(s,3H),2.40(s,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:556.3(M+H)+。
实施例311.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004361
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例311.0。纯化310.0产生标题化合物，其为在以下SFC条件下洗脱的第一异构体：在Thar 200 SFC上，用30×250mm CC4柱，用50mL/minMeOH(20mM NH3)+50g/min CO2，50％共溶剂在100g/min下运行。温度＝30℃，出口压力＝100巴，波长＝278nm。注射3.0mL样品溶液(将115mg 310.0溶解于20mL 1:1 iPrOH:DCM中；c＝5.75mg/mL和17.3mg/注射)。循环时间11min，运行时间13min。1H NMR(CD2Cl2)δ:11.09(br.s.,1H),8.42(d,J＝1.5Hz,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(d,J＝1.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.59-7.61(m,1H),7.46(t,J＝8.5Hz,1H),6.65-6.70(m,2H),4.94(d,J＝2.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.38(qd,J＝7.1,2.9Hz,1H),3.27(s,3H),2.27(s,3H),1.20(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:556.3(M+H)+。
实施例312.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004371
Figure BDA0001555939730004381
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例312.0。实施例312.0为311.0的对映异构体。进一步纯化310.0产生标题化合物，其为使310.0经受311.0中所述的SFC条件从CC4柱洗脱的第二异构体。1HNMR(CD2Cl2)δ:11.13(br.s.,1H),8.42(d,J＝1.2Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),8.17(d,J＝1.3Hz,1H),8.09-8.12(m,1H),7.60(td,J＝2.0,0.7Hz,1H),7.46(t,J＝8.6Hz,1H),6.65-6.70(m,2H),4.94(d,J＝2.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.38(qd,J＝7.1,2.9Hz,1H),3.27(s,3H),2.27(s,3H),1.20(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:556.3(M+H)+。
实施例313.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004391
(2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺和(2R,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例313.1。向500mL圆底烧瓶中添加于EtOH中的(E)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-磺酰胺(实施例10.05，2.5g，11.00mmol)、三氟甲烷磺酸锌(Sigma-Aldrich，0.800g，2.20mmol)和(R)-(-)-4,12-双(二苯膦基)[2.2]对环芳烷(1,5-环辛二烯)铑(Strem Chemicals Inc.，0.481g，0.55mmol)。在1大气压H2下将混合物搅拌16h。接着将固体过滤。用20％于己烷中的EtOAc洗涤固体，得到(2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺和(2R,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(1.39g，6.06mmol，产率55％)的混合物。
Figure BDA0001555939730004392
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺和(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺，实施例313.2向50mL烧瓶中添加于DMF中的2-异硫氰基-1,3-二甲氧基苯1.0(439mg，2.25mmol)、碳酸铯(Sigma-Aldrich，195μL，2.44mmol)和(2R,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺和(2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺313.2(430mg，1.875mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16h。向250mL烧瓶中添加(2R,3S)-N-((2,6-二甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺和(2S,3R)-N-((2,6-二甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(348mg，0.82mmol)、AcOH(Sigma-Aldrich，189μL，3.28mmol)、6-甲氧基吡啶甲酰肼(Sigma-Aldrich，164mg，0.98mmol)、4mL DMF和硝酸银(Sigma-Aldrich，251mg，1.48mmol)。在30min内在室温下搅拌反应混合物并且接着添加EtOAc。将反应混合物过滤以移除Ag2S。将反应混合物真空浓缩。接下来，将1,4-二噁烷和TFA(Sigma，Aldrich，304μL，4.10mmol)添加至混合物中并且接着在110℃下加热16h。使反应停止并且使溶液降至小体积的溶剂。通过反相制备型HPLC使用Phenomenex Luna柱，5微米，C8(2)，
Figure BDA0001555939730004402
150×21.2mm，含0.1％TFA的CH3CN/H2O，梯度：25min内0-70％纯化由此获得的材料，得到呈白色固体状的(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺和(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺313.2(126mg，0.23mmol，产率28.5％)。
Figure BDA0001555939730004401
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺，实施例313.0。直接在Thar 80 SFC上在250mm×20mm AS-H×AS-H柱上用15％MeOH/100巴、CO2纯化如上文实施例313.2中所述地获得的混合物。第一洗脱级分(52.23mg，99％ee)为(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺，313.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(d,J＝7.04Hz,3H)1.39(d,J＝7.04Hz,3H)2.30(s,3H)3.18(s,3H)3.69(s,3H)3.72(s,3H)3.75-3.84(m,1H)3.90(dd,J＝6.85,5.67Hz,1H)6.60(t,J＝7.61Hz,2H)6.71(dd,J＝7.24,1.96Hz,1H)7.30(m,1H)7.57-7.66(m,2H)8.53(s,2H),MSESI(+)m/z:540.2(M+H)+。
实施例314.0：制备(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004411
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺，实施例314.0。标题化合物为第二洗脱级分，使用实施例313.0中所述的条件，得到(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺314.0(19.96mg,96.1％ee)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(d,J＝7.04Hz,3H)1.39(d,J＝7.04Hz,3H)2.30(s,3H)3.18(s,3H)3.69(s,3H)3.72(s,3H)3.75-3.84(m,1H)3.90(dd,J＝6.85,5.67Hz,1H)6.60(t,J＝7.61Hz,2H)6.71(dd,J＝7.24,1.96Hz,1H)7.30(m,1H)7.57-7.66(m,2H)8.53(s,2H),MS ESI(+)m/z:540.2(M+H)+。
实施例315.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004421
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺和(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺，实施例315.1。向烧瓶中装入N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)甲烷磺酰胺(4.0，396mg，0.78mmol)并且将其与甲苯共沸。添加THF(3.5mL)并且使反应物于干冰-丙酮浴中冷却。添加正丁基锂的溶液(2.5M，0.313mL，0.78mmol)，并且将反应物搅拌10min。接下来，逐滴添加5-氟吡啶甲醛(118mg，0.94mmol)的THF(1.5mL)溶液。于干冰-丙酮浴中将反应物再搅拌45min并且接着使其升温至室温并再搅拌3h。用饱和NH4Cl淬灭反应物并且用EtOAc萃取。将EtOAc层干燥，真空浓缩并且通过硅胶色谱纯化，用0-40％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱，得到标题化合物315.1(351mg，71％)。LCMS-ESI(+)m/z:631.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730004422
2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例315.0。向烧瓶中装入(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺和(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺(315.1，199mg，0.32mmol)并且将其与甲苯共沸。依次将二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基)锍(261mg，0.95mmol)、DMF(2.5mL)添加至烧瓶中。在氮气下将反应烧瓶加热至70℃，持续1h。在25min内在反相HPLC柱上使用Agilent SB C8柱，含0.1％TFA的CH3CN/H2O，20-80％梯度洗脱来直接纯化首先获得的产物。合并所需级分并将其冻干，得到呈白色固体状的标题化合物315.0的TFA盐(138mg，产率68％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(d,J＝2.74Hz,1H)7.74(dd,J＝8.22,7.43Hz,1H)7.58-7.67(m,3H)7.44(t,J＝8.41Hz,1H)6.78(td,J＝8.36,1.27Hz,3H)5.21(dd,J＝8.61,3.33Hz,1H)3.75(s,3H)3.74(s,3H)3.65(dd,J＝14.28,3.33Hz,1H)3.33(m,1H)3.19(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:531.0(M+H)+。
实施例316.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004431
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例316.0。外消旋体315.0通过超临界流体色谱分离成两种对映异构体。手性分离条件(LotusInc.)：OZ-H(2×25cm)，25％IPA/CO2，100巴，70mL/min，220nm，注射体积：1mL，6mg/mLMeOH，得到作为离开手性柱的第一峰的标题化合物316.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(d,J＝2.15Hz,1H)7.72(t,J＝7.80Hz,1H)7.54-7.63(m,3H)7.41(t,J＝8.33Hz,1H)6.73-6.81(m,3H)5.18(dd,J＝9.00,3.13Hz,1H)3.73(s,3H)3.71(s,3H)3.63(dd,J＝14.28,3.13Hz,1H)3.26-3.36(m,1H)3.17(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:531.0(M+H)+。
实施例317.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004441
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例317.0。标题化合物为离开手性柱使315.0经受实施例316.0中所述的SFC条件得到的第二峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(d,J＝5.60Hz,1H)7.72(t,J＝7.79Hz,1H)7.54-7.63(m,3H)7.41(t,J＝8.51Hz,1H)6.70-6.83(m,3H)5.18(dd,J＝8.80,3.13Hz,1H)3.73(s,3H)3.71(s,3H)3.63(dd,J＝14.28,3.13Hz,1H)3.27-3.35(m,1H)3.17(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:531.0(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例315.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表14
Figure BDA0001555939730004451
Figure BDA0001555939730004461
Figure BDA0001555939730004471
Figure BDA0001555939730004481
Figure BDA0001555939730004491
Figure BDA0001555939730004501
Figure BDA0001555939730004511
Figure BDA0001555939730004521
Figure BDA0001555939730004531
Figure BDA0001555939730004541
Figure BDA0001555939730004551
实施例328.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004561
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺和(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺，实施例328.1。向烧瓶中装入(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺和(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺(实施例315.1，166mg，0.26mmol)并且将其与甲苯共沸。将THF(3mL)添加至烧瓶中并且接着添加NaH(13.68mg，0.34mmol)。在11min后，添加MeI(0.023mL，0.37mmol)。在环境温度下持续搅拌过夜。观察到大量去除的产物。添加NH4Cl饱和溶液并且用EtOAc萃取反应物。将EtOAc层用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱用于己烷中的EtOAc梯度洗脱来纯化由此获得的残余物，得到呈泡沫固体状的标题化合物328.1(60mg，产率35％)。
Figure BDA0001555939730004562
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺，实施例328.0。标题化合物328.0根据实施例315.0中所述的程序由328.1来制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(d,J＝2.93Hz,1H)7.71(dd,J＝8.22,7.43Hz,1H)7.57-7.65(m,2H)7.46-7.51(m,1H)7.41(t,J＝8.27Hz,1H)6.73-6.80(m,3H)4.79-4.83(m,1H)3.73(s,3H)3.73(s,3H)3.43-3.46(m,2H)3.20(s,3H)3.17(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:545.0(M+H)+。
实施例329.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004571
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺，实施例329.0。外消旋体328.0通过Lotus Inc.分离条件通过超临界流体色谱分离成两种对映异构体：AS-H(2×15cm)25％EtOH/CO2，100巴，60mL/min，220nm，注射体积：1mL，6mg/mLMeOH。标题化合物329.0为离开手性柱的第一峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(d,J＝2.93Hz,1H)7.72(dd,J＝7.43,0.39Hz,1H)7.61(m,2H)7.47-7.51(m,1H)7.41(t,J＝8.23Hz,1H)6.76(m,3H)4.79-4.83(m,1H)3.73-3.74(m,3H)3.73(s,3H)3.43-3.47(m,2H)3.20(s,3H)3.17(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:545.0(M+H)+。
实施例330.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004581
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺，实施例330.0。标题化合物为使328.0经受实施例329.0中所述的SFC条件从手性柱洗脱的第二峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(d,J＝2.74Hz,1H)7.71(dd,J＝8.22,7.43Hz,1H)7.59-7.65(m,2H)7.46-7.51(m,1H)7.38-7.44(m,1H)6.72-6.80(m,3H)4.79-4.83(m,1H)3.73(s,3H)3.73(s,3H)3.42-3.47(m,2H)3.20(s,3H)3.17(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:545.0(M+H)+。
实施例331.0：制备(R)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(S)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004591
(R)-2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(S)-2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例331.1。标题化合物根据与实施例315.0中所述相同的程序利用5-溴吡啶甲醛来制备。LCMS-ESI(+)m/z:592.8(M+H)+。
Figure BDA0001555939730004592
(R)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(S)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例331.0。向微波管中装入(R)-2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(S)-2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺(331.1，140mg，0.24mmol)、氰化锌(24.64μL，0.39mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(54.7mg，0.047mmol)。将脱气DMF(1.9mL)添加至微波管中，并且再将混合物脱气。于微波中在120℃下加热管1h。使反应混合物分配于EtOAc与水之间。将EtOAc层用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。在25min内在反相HPLC柱上使用Agilent SB C8柱，含0.1％TFA的CH3CN/H2O，20-80％梯度洗脱来纯化由此获得的材料。合并所需级分并且将其冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐(40mg，产率26％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝2.15Hz,1H),7.97(dd,J＝8.12,2.05Hz,1H),7.73(d,J＝8.22Hz,1H),7.60-7.66(m,2H),7.37(t,J＝8.41Hz,1H),6.73(dd,J＝7.53,1.47Hz,1H),6.64(dd,J＝8.61,5.48Hz,2H),5.32(dd,J＝9.59,1.37Hz,1H),3.79(dd,J＝14.09,1.96Hz,1H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.28(dd,J＝14.09,9.78Hz,1H),3.17(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:538.0(M+H)+。
实施例332.0：制备(R)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(S)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004601
(R)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(S)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，332.0。外消旋体331.0通过以下条件通过超临界流体色谱分离成两种对映异构体：在Thar80 SFC上，用250×21mm IC柱，用27.5g/min MeOH(纯)+27.5g/min CO2,50％共溶剂在55g/min下运行。温度＝24℃，出口压力＝100巴，波长＝222nm。注射1.2mL溶解于13mL MeOH:DCM7:6中的32mg样品，c＝2.46mg/mL，即2.95mg/注射。循环时间10min，运行时间＝13min。标题化合物332.0为离开手性柱的第一峰。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,J＝2.15,0.59Hz,1H),8.30(dd,J＝8.22,2.15Hz,1H),7.80(m,J＝8.22Hz,1H),7.67(d,J＝8.02Hz,1H),7.58(dd,J＝7.43,0.59Hz,1H),7.40(t,J＝8.51Hz,1H),6.82(d,J＝8.22Hz,1H),6.78(d,J＝8.61Hz,2H),5.06(dd,J＝8.31,3.42Hz,1H),3.64(s,3H),3.63(s,3H),3.55(dd,J＝14.18,3.42Hz,1H),3.24(dd,J＝13.89,8.22Hz,1H),3.10(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:538.0(M+H)+。
实施例333.0：制备(R)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(S)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004611
(R)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(S)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例333.0。实施例333.0为使331.0经受实施例332.0中所述的SFC条件从手性柱洗脱的第二峰。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.79(br.s.,1H),7.99(dd,J＝8.31,1.86Hz,1H),7.72(d,J＝8.22Hz,1H),7.58-7.68(m,2H),7.41(t,J＝8.51Hz,1H),6.73(dd,J＝7.92,0.88Hz,1H),6.68(dd,J＝8.61,4.89Hz,2H),5.24(d,J＝9.98Hz,1H),3.73-3.75(m,4H),3.71(s,3H),3.21(dd,J＝14.18,9.88Hz,1H),3.16(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:538.0(M+H)+。
实施例334.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)乙烷磺酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004621
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)乙烷磺酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)乙烷磺酰胺，实施例334.0。标题化合物334.0根据实施例315.0中所述的程序利用5-甲基异噁唑-3-甲醛来制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71(dd,J＝8.22,7.43Hz,1H),7.61(dd,J＝7.43,0.78Hz,1H),7.41(t,J＝8.34Hz,1H),6.73-6.78(m,3H),6.16(d,J＝0.59Hz,1H),5.20(dd,J＝7.82,4.30Hz,1H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.41-3.46(m,2H),3.17(s,3H),2.40(d,J＝0.98Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:517.0(M+H)+。
实施例335.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)乙烷磺酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004631
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)乙烷磺酰胺，实施例335.0。外消旋化合物334.0通过超临界流体色谱分离。分离条件如下：在Thar200上，用250×30mm AD柱，用40g/min MeOH(20mM NH3)+60g/min CO2，40％共溶剂在100g/min下运行。温度＝25℃，波长297nm。注射0.5mL 110mg样品溶解于12mL MeOH:DCM 7:5中的溶液；c＝9.2mg/mL；4.6mg/注射。循环时间5.3min；运行时间＝11min。标题化合物335.0为离开手性柱的第一峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70(t,J＝7.76Hz,1H),7.59(d,J＝7.43Hz,1H),7.40(t,J＝8.51Hz,1H),6.71-6.78(m,3H),6.17(s,1H),5.21(dd,J＝7.53,4.60Hz,1H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.39-3.50(m,2H),3.16(s,3H),2.39(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:517.0(M+H)+。
实施例336：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-5-异噁唑基)乙烷磺酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-5-异噁唑基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004632
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-5-异噁唑基)乙烷磺酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-5-异噁唑基)乙烷磺酰胺，实施例336.0。标题化合物336.0根据实施例315.0中所述的程序利用3-甲基异噁唑-5-甲醛来制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(dd,J＝8.31,7.53Hz,1H),7.61(dd,J＝7.43,0.78Hz,1H),7.41(t,J＝8.51Hz,1H),6.76(m,3H),6.21(s,1H),5.21(dd,J＝8.12,4.01Hz,1H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.38-3.51(m,2H),3.17(s,3H),2.25(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:517.0(M+H)+。
实施例337.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-5-异噁唑基)乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-5-异噁唑基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004641
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-5-异噁唑基)乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-5-异噁唑基)乙烷磺酰胺，实施例337.0。外消旋体336.0通过超临界流体色谱分离成两种对映异构体。分离条件(通过Lotus Inc.)：AD-H(2×15cm)，22％1:1 ACN:MeOH/CO2，100巴，60mL/min，220nm。注射体积：0.7mL，10mg/mL 1:3 DCM:MeOH。标题化合物337.0为离开手性柱的第一峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71(t,J＝7.68Hz,1H),7.61(d,J＝7.19Hz,1H),7.41(t,J＝8.51Hz,1H),6.73-6.79(m,3H),6.21(s,1H),5.21(dd,J＝8.22,4.11Hz,1H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.38-3.52(m,2H),3.17(s,3H),2.25(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:517.0(M+H)+。
实施例338.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-5-异噁唑基)乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-5-异噁唑基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004651
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-5-异噁唑基)乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-5-异噁唑基)乙烷磺酰胺，实施例338.0。实施例338.0为使336.0经受实施例337.0中所述的SFC条件从手性柱洗脱的第二峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71(dd,J＝8.22,7.43Hz,1H)7.61(d,J＝7.19Hz,1H)7.41(t,J＝8.51Hz,1H)6.73-6.79(m,3H)6.21(s,1H)5.21(dd,J＝8.12,4.01Hz,1H)3.73(s,3H)3.71(s,3H)3.38-3.52(m,2H)3.17(s,3H)2.25(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:517.0(M+H)+。
实施例339.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004661
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺，实施例339.0。标题化合物339.0根据实施例315.0中所述的程序利用5-甲基嘧啶-2-甲醛来制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,2H),7.71(t,J＝7.89Hz,1H),7.60(d,J＝7.26Hz,1H),7.40(t,J＝8.26Hz,1H),6.72-6.79(m,3H),5.25(dd,J＝7.63,4.11Hz,1H),3.70-3.76(m,7H),3.47(dd,J＝14.28,7.83Hz,1H),3.17(s,3H),2.35(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:528.0(M+H)+。
实施例340.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004662
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺，实施例340.0。外消旋体339.0通过Lotus Inc.分离条件通过超临界流体色谱分离成两种对映异构体：AD-H(2×15cm)，35％1:1 ACN:MeOH/CO2，100巴，65mL/min，220nm，注射体积：0.6mL，9mg/mL 1:1 DCM:MeOH。标题化合物340.0为离开手性柱的第一峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,2H),7.71(t,J＝7.83Hz,1H),7.60(d,J＝7.29Hz,1H),7.40(t,J＝8.51Hz,1H),6.70-6.81(m,3H),5.23(dd,J＝8.02,4.11Hz,1H),3.68-3.79(m,7H),3.45(dd,J＝14.09,8.02Hz,1H),3.17(s,3H),2.33(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:528.0(M+H)+。
实施例341.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004671
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺，实施例341.0。实施例341.0为使339.0经受实施例340.0中所述的SFC条件从手性柱洗脱的第二峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,2H),7.71(t,J＝7.29Hz,1H),7.60(d,J＝7.13Hz,1H),7.40(t,J＝8.51Hz,1H),6.72-6.78(m,3H),5.23(dd,J＝7.92,4.21Hz,1H),3.73(m,7H),3.46(dd,J＝14.28,8.02Hz,1H),3.17(s,3H),2.33(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:528.0(M+H)+。
实施例342.0：制备(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004681
(1S,2S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙烷-2-磺酰胺，实施例342.1。将(1S,2S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺(根据实施例C中所述的程序来制备)(308mg，0.987mmol)与甲苯共沸。接着依次添加DMAP(12.05mg，0.099mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(178mg，1.18mmol)、DCM(8mL)和TEA(0.358mL，2.57mmol)。在室温下将反应物搅拌16h。将反应产物真空浓缩并且通过Redi-Sep预装填金硅胶柱色谱用0-20％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈油状的342.1(372mg，88％)。LCMS-ESI(+)m/z:427.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730004691
(1S,2S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例342.2。标题化合物根据实施例A中所述的程序来制备，初始阶段在70℃下加热过夜，得到342.2(149mg 68％)。LCMS-ESI(+)m/z:722.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730004692
Figure BDA0001555939730004701
(1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例342.3。向微波管中装入342.2(146mg，0.20mmol)、氰化锌(39.0mg，0.33mmol，Alfa Aesar)和四(三苯基膦)钯(46.8mg，0.041mmol，Strem Chemicals Inc.)。添加用氩气脱气的DMF(1.7mL)，并且进一步用氩气脱气混合物。在微波中在120℃下加热混合物1h，并且接着用水稀释反应物并用DCM萃取。将DCM层干燥，浓缩并且通过Redi-Sep预装填金硅胶柱色谱用梯度0-8％于DCM中的MeOH洗脱来纯化，得到342.3(65mg)。LCMS-ESI(+)m/z:667.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730004702
Figure BDA0001555939730004711
(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺，实施例342.0。向烧瓶中装入342.3(65mg，0.097mmol)并且向此物中依次添加二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基)锍(IV)(81mg，0.292mmol)、DMF(1.2mL)。在70℃下加热反应物1h。在25min内直接通过反相HPLC使用Agilent SB C8柱，含0.1％TFA的CH3CN/H2O，30-80％的梯度纯化反应混合物(收集在220nm处可见的峰)。将所需级分冻干，得到6:1非对映体比率的呈TFA盐(白色固体)状的标题化合物342.0(34.5mg)，如下所测定：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(d,J＝1.37Hz,1H),8.37(d,J＝1.76Hz,1H),7.79-7.85(m,1H),7.62-7.74(m,1H),7.47-7.61(m,3H),6.78-6.86(m,2H),5.64(s,1H),3.81(br.s,3H),3.77(br.s,3H),3.21-3.27(m,1H),2.29-2.37(m,3H),1.01-1.21(m,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:553.0(M+H)+。
实施例343.0：制备(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004721
(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺，实施例343.0。将外消旋体342.0(6:1非对映异构体比率)通过超临界流体色谱分离成四种异构体，表征仅两种来自主要非对映异构体对的异构体。不表征次要非对映异构体对的峰。将外消旋体342.0使用2个阶段纯化。来自第一纯化的峰1含有3种异构体并且使用第二阶段纯化。阶段1：在Thar 80 SFC上，用250×30mm AS-H柱，用20g/min MeOH(纯)+60g/min CO2，25％共溶剂在80g/min下运行。温度＝22℃，出口压力＝100巴，波长＝227nm。注射0.5mL 17mg样品溶解于13mL MeOH(10％DCM)中的溶液，c＝5.4mg/mL和2.7mg/注射。循环时间7.0min，运行时间14min。将峰1干燥并浓缩并且再悬浮于5mL MeOH中。阶段2：在Thar 80SFC上，用250×30mm CC4柱，用38g/min MeOH(纯)+41g/min CO2，48％共溶剂在80g/min下运行。温度＝22℃，出口压力＝100巴，波长＝227nm。注射0.3mL，循环时间5.50min，运行时间＝16.0min。标题化合物343.0为来自手性柱的主要非对映异构体对的第一峰(较快洗脱)，其亦为阶段2纯化中的主要峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(br.s.,1H),8.30(br.s.,1H),7.66-7.74(m,2H),7.57(dd,J＝7.92,1.47Hz,1H),7.46-7.53(m,2H),6.74-6.85(m,2H),5.69(s,1H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.32-3.30(m,1H),2.27(s,3H)1.17(d,J＝6.85Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:553.0(M+H)+。
实施例344.0：制备(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004731
Figure BDA0001555939730004741
(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺，实施例344.0。实施例344.0为来自实施例343.0中所述的主要非对映异构体的手性分离的第二峰(其为来自阶段1纯化的峰2)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21-8.59(m,2H),7.66-7.75(m,2H),7.58(dd,J＝8.12,1.27Hz,1H),7.49-7.55(m,2H),6.82(dd,J＝8.41,5.87Hz,2H),5.65(s,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.22-3.28(m,1H),2.29-2.32(m,3H),1.16-1.19(m,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:553.0(M+H)+。
实施例345：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004751
(1R,2S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例345.1。标题化合物345.1根据实施例C中的程序使用12.0和5-氟吡啶甲醛来制备。分离醇醛反应步骤的主要非对映异构体对。
Figure BDA0001555939730004752
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺，实施例345.0。标题化合物345.0使用如实施例A中所述的相同程序使用345.1、1.0和3.11来制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(br.s,1H),8.34-8.43(m,2H),7.81-7.86(m,1H),7.58-7.63(m,2H),7.53(t,J＝8.51Hz,1H),6.77-6.86(m,2H),5.35-5.41(m,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.58-3.65(m,1H),2.32-2.35(m,3H),1.10(d,J＝7.04Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:529.1(M+H)+。
实施例346.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004761
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺，实施例346.0。外消旋体345.0通过超临界流体色谱以手性方式分成两种对映异构体。分离条件：在Thar 200上，用250×30mm AD-H柱，用33mL/minMeOH(纯)+77g/min CO2，30％共溶剂在110g/min下运行。温度20℃，波长273nm。注射1.5mL 192mg样品溶解于12mL 5:1 MeOH:DCM中的溶液；c＝16mg/mL；16.0mg/注射。循环时间5.5min；运行时间＝11min。标题化合物346.0为离开手性柱的第一峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42-8.45(m,1H),8.40(t,J＝1.47Hz,1H),8.32(d,J＝1.96Hz,1H),7.68-7.74(m,1H),7.59(dd,J＝6.75,1.86Hz,2H),7.51(t,J＝8.51Hz,1H),6.76-6.84(m,1H),5.38(s,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.62(qd,J＝7.01,1.86Hz,1H),2.26-2.35(m,3H),1.10(d,J＝7.04Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:529.0(M+H)+。
实施例347.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004781
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺，实施例347.0。标题化合物347.0为使345.0经受实施例346.0中所述的SFC条件从手性柱洗脱的第二峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46-8.50(m,1H),8.39-8.43(m,1H),8.34-8.38(m,1H),7.80(d,J＝0.78Hz,1H),7.58-7.63(m,2H),7.52(t,J＝8.51Hz,1H),6.77-6.87(m,2H),5.36-5.40(m,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.62(qd,J＝7.01,2.05Hz,1H),2.33(s,3H),1.10(d,J＝7.04Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:529.0(M+H)+。
实施例348.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004791
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例348.0。标题化合物348.0根据实施例A和C中所述的程序使用2.0、1.0、13.0和5-氟吡啶甲醛来制备。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.52(br.s,1H),8.35-8.43(m,2H),7.81-7.87(m,1H),7.57-7.64(m,2H),7.52(t,J＝8.56Hz,1H),6.81(dd,J＝8.56,2.20Hz,2H),5.15-5.23(m,1H),3.78(s,3H),3.77(s,3H),3.59-3.69(m,1H),3.32-3.36(m,1H),2.34(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:515.0(M+H)+。
实施例349.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004792
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例349.0。外消旋体348.0通过超临界流体色谱纯化成两种对映异构体(分离条件：IA(2×15cm)柱，25％MeOH/CO2，100巴，65mL/min，220nm。注射体积：0.5mL，1mg/mL 1:1 DCM:MeOH)。标题化合物349.0为离开手性柱的第一峰。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(br.s,1H),8.48(d,J＝3.32Hz,2H),8.20(s,1H),7.71(td,J＝8.81,2.90Hz,1H),7.58-7.61(m,1H),7.50(s,2H),6.82(d,J＝8.50Hz,2H),5.51(br.s,1H),4.96-5.07(m,1H),3.70(s,3H),3.68(s,3H),3.53(dd,J＝14.10,3.32Hz,1H),3.22(dd,J＝14.10,8.50Hz,1H),3.17(d,J＝5.18Hz,1H),2.22-2.26(m,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:514.9(M+H)+。
实施例350.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004801
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺，350.0。实施例350.0为使348.0经受实施例349.0中所述的SFC条件洗脱的第二峰。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38-13.55(m,1H),8.44-8.51(m,2H),8.20(d,J＝1.87Hz,1H),7.71(td,J＝8.81,2.90Hz,1H),7.60(s,1H),7.46-7.56(m,2H),6.82(d,J＝8.50Hz,2H),5.53(br.s,1H),4.97-5.07(m,1H),3.70(s,3H),3.68(s,3H),3.53(dd,J＝14.10,3.32Hz,1H),3.19-3.26(m,1H),3.17(d,J＝5.18Hz,1H),2.25(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:514.9(M+H)+。
实施例351.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004811
(1R,2R)-(5-氟吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-(5-氟吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-(5-氟吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-(5-氟吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例351.1。标题化合物根据如实施例C中所述的程序来制备。标题化合物351.1为从反应物分离的主要非对映异构体。LCMS-ESI(+)m/z:475.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730004821
(1R,2R)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例351.2。使(1R,2R)-(5-氟吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-(5-氟吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-(5-氟吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-(5-氟吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(351.1，943mg，1.99mmol)与甲苯共沸。添加甲基四氢呋喃(20mL)并且使反应物冷却至-78℃。接着添加双(三甲基硅烷基)酰胺钾(1.0M于THF中的溶液，2.39mL，2.39mmol)。将所得混合物搅拌10min并且接着在-78℃下逐滴添加碘甲烷(373μL，5.96mmol)。接着在-78℃下将混合物搅拌2h。接下来，使反应物升温至-15℃并且搅拌1h。LCMS显示>95％的反应完成。将氯化铵饱和溶液添加至冷溶液中，并且用EtOAc萃取反应物并真空浓缩。将残余物与500mg规模的反应物合并，根据相同程序进行并且一起在Redi-Sep预装填金硅胶柱上用0-45％于己烷中的EtOAc的梯度来纯化，得到标题化合物351.2(1.34g，产率90％)。LCMS-ESI(+)m/z:489.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730004831
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例351.0。标题化合物351.0根据如实施例C中所述的程序和以下实施例A中所述的程序制备，以获得351.0。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ11.19(br.s,1H),8.43(d,J＝2.93Hz,2H),8.33(d,J＝1.56Hz,1H),7.58-7.68(m,1H),7.35-7.52(m,3H),6.68(dd,J＝8.61,4.11Hz,2H),4.98(d,J＝2.54Hz,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.41(qd,J＝7.04,2.54Hz,1H),3.27(s,.3H),2.29(s,3H),1.13(d,J＝7.04Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:543.0(M+H)+。
实施例352.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004841
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例352.0。外消旋体351.0通过超临界流体色谱以手性方式分成两种对映异构体。分离条件如下：柱：Chiralpak AD-H，2.1×15cm；流动相：50％IPA/50％CO2；流动速率：80g/min；SFC出口压力：100巴；波长：274nm；样品于1:1MeOH:DCM中溶解至25mg/mL；引入1.0mL样品溶液，或在各制备型注射中25mg样品。标题化合物352.0为离开手性柱的第一峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40-8.49(m,2H),8.32(d,J＝1.57Hz,1H),7.70-7.73(m,1H),7.62(td,J＝8.61,2.93Hz,1H),7.44-7.53(m,2H),6.79(d,J＝8.61Hz,2H),4.95-5.03(m,1H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.40(qd,J＝7.04,2.54Hz,1H),3.26(s,3H),2.30(s,3H),1.14(d,J＝7.04Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:543.0(M+H)+。
实施例353.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004861
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例353.0。实施例353.0为使351.0经受实施例352.0中所述的SFC条件从柱洗脱的第二峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40-8.49(m,2H),8.27-8.35(m,1H),7.68-7.75(m,1H),7.62(td,J＝8.61,2.93Hz,1H),7.41-7.53(m,2H),6.79(d,J＝8.61Hz,2H),5.00(d,J＝2.54Hz,1H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.40(qd,J＝7.01,2.45Hz,1H),3.26(s,3H),2.30(s,3H),1.14(d,J＝7.04Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:543.0(M+H)+。
实施例354.0：制备(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004871
(1R,2S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例354.1。标题化合物根据实施例C中所述的程序使用5.0和4-溴-2-氟苯甲醛制备。LCMS-ESI POS.m/z:347.9(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730004872
Figure BDA0001555939730004881
(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例354.0。标题化合物利用354.1、1.0和3.11并且根据实施例A中所述的程序来制备。获得呈非对映异构体的3:1混合物形式的标题化合物354.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),8.34-8.41(m,1H),7.81-7.87(m,1H),7.47-7.63(m,4H),6.79-6.85(m,2H),5.24(d,J＝2.54Hz,1H),3.79(m,J＝9.80Hz,6H),3.03-3.24(m,4H),2.31-2.37(m,3H),1.04-1.23(m,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:567.0(M+H)+。
实施例355.0：制备(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004891
(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例355.0。外消旋化合物354.0通过超临界流体色谱分离成四种异构体。第四洗脱峰的量不足并且未表征。分离条件：阶段1：手性纯化(159mg)：在Thar 80 SFC上，用400×mm AD-H柱，用28g/min EtOH(无溶剂)+52g/min CO2，35％共溶剂在80g/min下运行。温度＝22℃，出口压力＝100巴，波长＝275nm。注射1.3mL溶解于17mL MeOH:DCM 10:7中的159mg样品；c＝9.35mg/mL和12.15mg/注射。循环时间11min，运行时间20min。阶段2：手性纯化(94mg)：在Thar 80 SFC上，用250×21+150×21mm AD-H柱，用15g/min EtOH(无溶剂)+45g/min CO2，25％共溶剂在60g/min下运行。温度＝22℃，出口压力＝100巴，波长＝275nm。注射0.15mL溶解于6mL(5:1)MeOH:DCM中的92mg样品；c＝15.3mg/mL，即2.3mg/注射。循环时间＝10min，运行时间＝22min。阶段3：手性纯化(20.5mg)：在Thar 80 SFC上，用250×30mm CC4柱，用40g/min MeOH(20mM NH3)+40g/min CO2，50％共溶剂在80g/min下运行。温度＝22℃，出口压力＝100巴，波长＝275nm。注射0.3mL溶解于4mL MeOH中的20.5mg样品；c＝5.1mg/mL，即1.5mg/注射。循环时间＝4.7min，运行时间＝9.6min。标题化合物355.0为来自手性分离(阶段2，峰2)的主要非对映异构体的第一洗脱峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),8.32(br.s,1H),7.71(br.s.,1H),7.45-7.64(m,4H),6.80(d,J＝8.41Hz,2H),5.18-5.30(m,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.12-3.23(m,4H),2.30(s,3H),1.19(d,J＝6.85Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:567.0(M+H)+。
实施例356.0：制备(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004901
Figure BDA0001555939730004911
(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例356.0。实施例356.0为使354.0经受与实施例355.0中所述相同的SFC条件由手性分离(阶段1，峰2)得到的主要非对映异构体的第二峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(d,J＝1.37Hz,1H),8.32(m,J＝2.00Hz,1H),7.71(d,J＝0.78Hz,1H),7.53-7.62(m,3H),7.50(t,J＝8.51Hz,1H),6.81(d,J＝8.61Hz,2H),5.24(d,J＝2.74Hz,1H),3.15-3.22(m,4H),2.26-2.33(m,3H),1.19(d,J＝7.04Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:567.0(M+H)+。
实施例357.0：制备(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004912
Figure BDA0001555939730004921
(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例357.0。实施例357.0为使354.0经受与实施例355.0中所述相同的SFC条件由手性分离(阶段3，峰2)得到的次要非对映异构体的第一峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(br.s,1H),8.31(br.s,1H),7.69(s,1H),7.48-7.61(m,4H),6.76-6.84(m,2H),4.86-4.89(m,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.39-3.47(m,1H),3.07(s,3H),2.29(s,3H),2.27-2.32(m,3H),1.06(d,J＝7.05Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:567.0(M+H)+。
实施例358.0：制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004922
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例358.0。向21.0(88mg，0.14mmol)于EtOH(1.4mL)中的溶液中添加12NHCl水溶液(57mL，0.68mmol)。在室温下将反应物搅拌直至完成并且接着分配于水与EtOAc(2×)之间。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并且真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：0-5％于DCM中的IPA)纯化残余物，得到呈白色固体状的外消旋醇产物(52mg，产率70％)。接着进行手性超临界流体色谱纯化以分离两种对映异构产物。在Thar 350 SFC上，用250×30mm AD-H柱，用48g/min IPA(无溶剂)+72g/min CO2(40％共溶剂)在100g/min下运行。出口压力＝100巴，温度＝19℃，波长＝215nm。注射0.8mL溶解于8mL(5:3)MeOH:DCM中的50mg样品；即6.2mg/mL，产生5.0mg/注射。循环时间8.3min，运行时间15min。第一洗脱峰为(13.0mg)：358.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:11.03(br.s.,1H),8.59(s,2H),8.48(br.s.,1H),8.35(br.s.,1H),7.73(br.s.,1H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),6.64(dd,J＝8.2,6.2Hz,2H),5.07(d,J＝6.6Hz,1H),3.69-3.84(m,7H),2.34(s,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:530.2(M+H)+。
实施例359.0：制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004931
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例359.0。在实施例358.0中所述的条件下进一步洗脱得到第二洗脱峰359.0(11.3mg)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:11.03(br.s.,1H),8.59(s,2H),8.48(br.s.,1H),8.35(br.s.,1H),7.76(br.s.,1H),7.43(t,J＝8.6Hz,1H),6.65(dd,J＝8.3,6.1Hz,2H),5.07(d,J＝6.4Hz,1H),3.70-3.85(m,7H),2.36(s,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:530.2(M+H)+。
实施例360.0：制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004941
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺)或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例360.0。经由注射器向实施例359.0和358.0中所述的产物(83mg，0.16mmol)于THF(1.6mL)中的1:1混合物中添加氢化钠、于矿物油中的60％分散液(31mg，0.78mmol)，之后直接添加碘甲烷(20μL，0.31mmol)。在室温下将反应物搅拌5h并且接着用氯化铵饱和水溶液淬灭。用DCM萃取混合物(3次)并且将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：0-10％于DCM中的IPA)纯化残余物，得到呈白色固体状的外消旋甲基醚产物(15mg，产率18％)。接着进行手性超临界流体色谱纯化以分离两种对映异构产物。手性纯化(15mg)：在Thar 80 SFC上，用250×30mm CC4柱，用40g/min MeOH(纯)+40g/minCO2，50％共溶剂在80g/min下运行。温度＝25℃，出口压力＝100巴，波长＝215nm。手动注射0.5mL 15mg样品溶解于3mL MeOH中的溶液；c＝5.0mg/mL和2.5mg/注射。运行时间＝25min。第一洗脱峰为实施例360(1.5mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.63(s,2H),8.45(s,1H),8.33(s,1H),7.69(br.s.,1H),7.40(t,J＝8.4Hz,1H),6.58-6.66(m,2H),4.82(d,J＝6.6Hz,1H),3.71-3.82(m,7H),3.24(s,3H),2.32(s,3H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:544.1(M+H)+。
实施例361.0：制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004951
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例361.0。在实施例360.0中所述的条件下进一步洗脱得到第二洗脱峰361.0(4.4mg)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.63(s,2H),8.45(s,1H),8.33(s,1H),7.68(s,1H),7.40(t,J＝8.4Hz,1H),6.59-6.67(m,2H),4.82(d,J＝6.6Hz,1H),3.69-3.83(m,7H),3.24(s,3H),2.32(s,3H),1.23(d,J＝7.3Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:544.1(M+H)+。
实施例362.0：制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004961
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例362.0。根据实施例A中的程序，将20.0(700mg，2.00mmol)、6-甲氧基吡啶甲酰肼(402mg，2.40mmol)和1.0(411mg，2.10mmol)偶合。在完成后，接着使反应混合物冷却并且用7N氨于MeOH中的溶液(2.29mL，16.0mmol)直接淬灭。将所得混合物浓缩并且通过硅胶色谱(洗脱剂：纯己烷渐变至纯EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体状的外消旋醇产物(551mg，产率51％)。通过手性超临界流体色谱纯化50mg量的外消旋醇，以分离两种对映异构产物。IC(2×15cm)40％EtOH/CO2，100巴60mL/min，220nm。注射体积：1mL，5mg/mL EtOH。第一洗脱峰指定为实施例362.0(18.0mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:11.00(s,1H),8.58(s,2H),7.54-7.69(m,2H),7.34(t,J＝8.6Hz,1H),6.71(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.56-6.66(m,2H),5.07(dd,J＝6.6,5.1Hz,1H),3.68-3.80(m,7H),3.17(s,3H),1.27(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:546.0(M+H)+。
实施例363.0：制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004971
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例363.0。在实施例362.0中所述的条件下进一步洗脱，得到第二洗脱峰，将其指定为实施例363.0(16.1mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:11.02(br.s.,1H),8.60(s,2H),7.56-7.66(m,2H),7.36(t,J＝8.4Hz,1H),6.73(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.56-6.66(m,2H),5.07(d,J＝6.6Hz,1H),3.68-3.80(m,7H),3.18(s,3H),1.29(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:546.0(M+H)+。
实施例364.0：制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004972
Figure BDA0001555939730004981
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，364.0。经由注射器向实施例362.0和363.0中所述的产物(200mg，0.37mmol)于THF(3.7mL)中的1:1混合物中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液(73mg，1.83mmol))，之后直接添加碘甲烷(69μL，1.10mmol)。在室温下将反应物搅拌16h并且接着用氯化铵饱和水溶液淬灭。用EtOAc萃取混合物(3次)并且将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：0-10％于DCM中的IPA)纯化残余物，得到原始产物。接着通过反相制备型HPLC(Sunfire 10μM C18柱，洗脱剂：经20分钟时段35-55％于水中的ACN，其中两者溶剂皆含有0.1％TFA)再纯化原始产物，得到呈白色固体状的外消旋甲基产物醚(51mg，产率25％)。接着进行手性超临界流体色谱纯化以分离两种对映异构产物。制备型方法：分析方法：AS-H(2×25cm)20％MeOH/CO2，100巴，65mL/min，220nm，注射体积：1mL，4mg/mL1:3 DCM:MeOH。第一洗脱峰(364.0，15.0mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:11.30(br.s.,1H),8.64(s,2H),7.58-7.69(m,2H),7.33(t,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝7.8Hz,1H),6.57-6.66(m,2H),4.84(d,J＝6.6Hz,1H),3.74-3.82(m,4H),3.71(s,3H),3.25(s,3H),3.18(s,3H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:560.2(M+H)+。
实施例365.0：制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004991
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例365.0。在实施例364.0中所述的条件下进一步洗脱得到第二洗脱峰(365.0，16.7mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.63(s,2H),7.55-7.67(m,2H),7.31(t,J＝8.4Hz,1H),6.69(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.56-6.65(m,2H),4.83(d,J＝6.8Hz,1H),3.72-3.81(m,4H),3.69(s,3H),3.23(s,3H),3.17(s,3H),1.22(d,J＝7.3Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:560.2(M+H)+。
实施例366.0：制备(S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(R)-2-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730004992
(S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(R)-2-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例366.0。根据实施例B中的程序；将23.0(100mg，0.42mmol)和2.0(190mg，0.51mmol)偶合，得到呈白色固体状的外消旋醇产物(120mg，产率54％)。接着进行手性超临界流体色谱纯化以分离两种对映异构产物。Chiralpak AD-H，5uM，250×20mm，35％IPA，274-nm，193巴。第一洗脱峰(366.0，42.7mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:11.00(br.s.,1H),8.47(br.s.,1H),8.34(br.s.,1H),7.72(s,1H),7.37-7.57(m,2H),6.87(t,J＝8.4Hz,1H),6.77(t,J＝10.0Hz,1H),6.64(t,J＝9.3Hz,2H),5.41(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),4.40(br.s.,1H),3.67-3.85(m,6H),3.22-3.42(m,2H),2.34(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:532.1(M+H)+。
实施例367.0：制备(S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(R)-2-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005001
(S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(R)-2-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例367.0。在实施例366.0中所述的条件下进一步洗脱得到第二洗脱峰(367.0，40.6mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.99(br.s.,1H),8.47(s,1H),8.34(s,1H),7.71(s,1H),7.34-7.56(m,2H),6.87(t,J＝8.4Hz,1H),6.77(t,J＝10.0Hz,1H),6.64(t,J＝9.3Hz,2H),5.42(dd,J＝8.3,3.0Hz,1H),4.40(br.s.,1H),3.68-3.85(m,6H),3.23-3.40(m,2H),2.33(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:532.1(M+H)+。
实施例368.0：制备2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005011
4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺实施例368.1。利用与合成实施例2.04中所用类似的程序，使用吡啶甲醛产生368.1。LCMS-ESI(+),m/z:298.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005012
2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺，实施例368.0。向368.1(22mg，0.074mmol)和TEA(51.5μL，0.370mmol)于DCM(370μL)中的溶液中添加2-(4-氯苯基)-乙烷磺酰氯(可商购自SynChem Inc.，35.4mg，0.15mmol)。在室温下搅拌反应物。接下来，再添加2当量磺酰氯和1当量TEA。在反应完成后，用DCM稀释混合物并且用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发成橙色油状物。通过预备型RP-HPLC(55％ACN、水、0.1％TFA、等度洗脱)使用SunfireTM PrepC18 OBD柱，10μm，30×150mm(Waters,Milford,MA)在30mL/min下纯化残余物，得到产物。在标准条件下分离呈游离碱形式的材料；产生呈白色固体状的368.0(5mg，13％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.34(d,J＝4.9Hz,1H),7.79-7.86(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.44(t,J＝8.5Hz,1H),7.34-7.39(m,1H),7.25-7.31(m,2H),7.15-7.21(m,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),3.69(s,6H),3.22-3.28(m,2H),2.98-3.06(m,2H)。LCMS-ESI(+)m/z:500.2(M+H)+。
实施例369.0：制备2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005021
4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺，实施例369.1。利用与合成实施例2.04中所用类似的程序，并且利用烟酸肼产生实施例369.1。LCMS-ESI(+),m/z:298.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005022
2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺，实施例369.0。利用369.1和实施例368.0中所述的程序产生呈灰白色固体状的369.0(50mg，22％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.54-8.67(m,2H),7.87(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.51(t,J＝8.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,5.1Hz,1H),7.22-7.32(m,2H),7.16-7.20(m,2H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),3.76(s,6H),3.22-3.28(m,2H),2.98-3.06(m,2H)。LCMS-ESI(+)m/z:500.0(M+H)+。
实施例370.0：制备2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005031
N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-甲基烟碱酰胺，实施例370.1。向6-甲基烟酸(3.1g，22.8mmol)和TEA(9.5mL，68.5mmol)于DMF(76mL)中的搅拌溶液中添加HATU(9.6g，25.1mmol)。在3min之后，添加2,6-二甲氧基苯胺(3.5g，22.9mmol)。在室温下搅拌所得混合物直至LCMS分析指示反应完成。使用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水的混合物淬灭反应混合物，接着用EtOAc萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：25-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈褐色固体状的370.1(4.2g，产率68％)。LCMS-ESI(+),m/z:273.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005032
N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-硫代碳酰胺，实施例370.2。向370.1(4.2g，15.6mmol)于二噁烷(50mL)中的溶液中添加六甲基二硅氧烷(10.7mL，49.9mmol)和五硫化二磷(694mg，3.1mmol)。在100℃下加热所得浆液16h直至LCMS分析指示反应完成。将反应混合物浓缩，并分配于水与EtOAc之间(3×)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到呈黄色固体状的370.2(4.5g，产率100％)。LCMS-ESI(+),m/z:289.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005041
(Z)-N”-(2,6-二甲氧基苯基)-6-甲基烟碱酰亚胺酰肼，实施例370.3。向370.2(2.42g，8.39mmol)于THF(56mL)中的溶液中添加水合肼溶液(80重量％，3.3mL，84mmol)。在回流下加热所得浆液1h直至LCMS分析指示反应完成。使反应混合物分配于盐水与EtOAc之间。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过中性氧化铝柱(洗脱剂：0-10％于DCM中的MeOH)色谱纯化残余物，得到呈灰白色固体状的370.3(1.29g，产率54％)。LCMS-ESI(+),m/z:287.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005042
4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺，实施例370.4。向370.3(1.29g，4.51mmol)于EtOH(15mL)中的溶液中添加溴化氰溶液(5M，2.70mL，13.5mmol)。在60℃下加热所得红色溶液4h并且接着在室温下搅拌16h。LCMS分析指示反应完成。用碳酸氢钠饱和水溶液淬灭反应混合物并且用EtOAc(4×)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。通过反相制备型HPLC(Sunfire 5μM C18柱，洗脱剂：在35分钟时段内5-40％于水中的ACN，其中两种溶剂含有0.1％TFA)纯化残余物，得到呈褐色固体状的370.4(428mg，产率31％)。LCMS-ESI(+),m/z:312.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005051
2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺，实施例370.0。向370.4(48mg，0.15mmol)和TEA(107μL，0.77mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加2-(4-氯苯基)乙磺酰氯(96mg，0.40mmol)。在室温下将所得溶液搅拌2.5d，此时LCMS分析指示出现部分转化。使反应混合物分配于碳酸氢钠饱和水溶液与EtOAc之间。将有机层用无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。通过反相制备型HPLC(Sunfire 5μMC18柱，洗脱剂：在35分钟时段内20-50％于水中的ACN，其中两种溶剂含有0.1％TFA)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的370.0(9.6mg，产率12％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.53(d,J＝1.7Hz,1H),7.96(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.52(dt,J＝8.5,4.3Hz,2H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.6Hz,2H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),3.77(s,6H),3.20-3.28(m,2H),2.94-3.07(m,2H),2.61(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:514.2(M+H)+。
实施例371.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0001555939730005052
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例371.0。将(1R,2S)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺、11.0(253mg，1.09mmol)、3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶、2.0(575mg，1.53mmol)和二噁烷(6mL)的混合物加热至60℃，此时溶液变均匀。使溶液冷却至室温并且用Cs2CO3(918mg，2.82mmol)和外消旋反-N,N'-二甲基环己-1,2-二胺(0.35mL，2.22mmol)处理。接着用N2吹扫溶液10min并且接着用碘化铜(i)(130mg，0.68mmol)处理并且于80℃油浴中搅拌。在3d后，使反应物冷却至室温并且将其真空浓缩。将由此获得的材料经由注射器过滤器过滤并且接着通过反相制备型HPLC在Phenomenex Gemini柱(10微米，C18，
Figure BDA0001555939730005061
Axia，100×50mm)上在90mL/min下在20min内用10-35％于水(0.1％TFA)中ACN(0.1％TFA)的线性梯度纯化来洗脱。将所需级分倾入10％Na2CO3/DCM中并且用CHCl3:iPrOH(9:1)萃取，得到(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(371.0，60mg，产率10％)。1H NMR(CDCl3)δ:8.58(s,2H),8.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.66(s,J＝3.1Hz,1H),7.40(t,J＝8.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,1H),5.59(s,1H),4.07(br.s,1H),3.81-3.91(m,1H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),2.34(s,3H),2.32(s,3H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:526.2(M+H)+。
实施例372.0：制备(1R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺和(1S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005062
(1R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺和(1S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺，372.0。在实施例371.0中所述的条件下进一步洗脱，产生副产物。将级分倾入10％Na2CO3/DCM中并且用CHCl3:iPrOH(9:1)萃取，得到(1R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺和(1S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺372.0。1H NMR(CDCl3)δ:11.08(br.s,1H),8.57(s,2H),8.47(s,J＝3.8Hz,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.41(t,J＝8.5Hz,1H),6.63(d,J＝8.5Hz,2H),4.65(q,J＝6.9Hz,1H),3.77(s,6H),2.34(s,3H),2.31(s,3H),1.82(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:496.2(M+H)+。
实施例373.0：制备4-(3-氯-2,6-二甲氧基苯基)-N-(2-(4-氯苯基)乙基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005071
3-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶,实施例373.1。向3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶(实施例2.0，231mg，0.62mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(2.0mL)中的溶液中添加乙酸钯(II)(11mg，0.049mmol)、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环已基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦(24.2mg，0.044mmol，Strem Chemicals,Inc.)、4-甲氧基-α-甲苯硫醇(0.10mL，0.65mmol，技术级，90％，Sigma-Aldrich)和叔丁醇钠(2.0M于THF中的溶液，0.63mL，1.26mmol)。在80℃下搅拌反应混合物。在2h后，LC-MS显示起始材料已耗尽。使反应物冷却至室温并且用水稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的EtOAc层真空浓缩并吸附于硅胶塞上并且经由
Figure BDA0001555939730005081
预装填硅胶柱(12g)用0-50％于庚烷中的EtOAc:EtOH(3:1)洗脱来进行色谱分析，得到呈油状的标题化合物(373.1，26mg，产率9.42％)。1H NMR(CDCl3)δ:8.39(d,J＝1.3Hz,1H),8.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.40(t,J＝8.3Hz,1H),7.25-7.31(m,2H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),6.62(d,J＝8.5Hz,2H),4.43(s,2H),3.79(s,3H),3.68(s,6H),2.32(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:449.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005082
4-(3-氯-2,6-二甲氧基苯基)-N-(2-(4-氯苯基)乙基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺，实施例373.0。向3-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶(26mg，0.058mmol)于ACN/AcOH/H2O(0.40mL/0.015mL/0.010mL)的混合物中的0℃溶液中分批添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(25.6mg，0.13mmol)。在0℃下3h后，LC-MS显示反应物未完成。因此，再用1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(13mg)处理反应物并且于冰浴中搅拌。在45min后，将反应物真空浓缩，溶解于DCM(3mL)中并且于冰浴中冷冻。在搅拌5min后，缓慢添加5％NaHCO3溶液(3mL)并且于冰浴中讲溶液搅拌15min。分离有机层。用2-(4-氯苯基)乙胺(8.11μL，0.058mmol，Sigma-Aldrich)和TEA(8.06μL，0.058mmol)处理反应物并且在室温下搅拌。在16h后，用水稀释反应物并且用DCM(10mL)反萃取水层。将合并的DCM层真空浓缩并吸附于硅胶塞上并且经由
Figure BDA0001555939730005083
预装填硅胶柱(4g)用0-50％于庚烷中的EtOAc:EtOH(3:1)洗脱来进行色谱分析。通过反相制备型HPLC在Phenomenex Luna柱(5微米，苯基-己基，
Figure BDA0001555939730005091
100×30mm)上在45mL/min下在12min内用10-90％于水(0.1％TFA)中的ACN(0.1％TFA)的线性梯度洗脱来再纯化材料，在冻干后得到呈TFA盐形式的标题化合物(373.0，12mg，31％)。1H NMR(CDCl3)δ:8.60(d,J＝1.5Hz,1H),8.47(d,J＝1.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.30-7.35(m,2H),7.18-7.23(m,2H),6.83(d,J＝9.2Hz,1H),5.20(t,J＝6.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.76(s,3H),3.62(q,J＝6.8Hz,2H),2.97(t,J＝7.0Hz,2H),2.49(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:548.2,550.1(M+H)+。
实施例374.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-苯基丙酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-苯基丙酰胺。
Figure BDA0001555939730005092
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-苯基丙酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-苯基丙酰胺，实施例374.0。向4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺，实施例2.04(191mg，0.61mmol)和DCM(5mL)的溶液中添加(S)-2-甲基-3-苯基丙酸和(R)-2-甲基-3-苯基丙酸(100.9mg，0.61mmol)、HATU(304mg，0.80mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.21mL，1.23mmol)的混合物。在室温下搅拌反应物。在2d后，用DCM(10mL)稀释反应物并且用水(10mL)洗涤。将DCM层吸附于硅胶塞上并且经由
Figure BDA0001555939730005093
预装填硅胶柱(12g)用0-70％于庚烷中的EtOAc:EtOH(3:1)洗脱来进行色谱分析，得到呈白色固体状的标题化合物(374.0，80mg，产率14％)。1H NMR(CDCl3)δ:8.41(d,J＝1.5Hz,1H),8.26(s,1H),7.82(m,1H),7.42(t,J＝8.5Hz,1H),7.11-7.25(m,5H),6.63(dd,J＝8.5,5.0Hz,2H),3.69(s,3H),3.64(s,3H),3.06(br.s,1H),2.55(dd,J＝13.2,8.1Hz,1H),2.32(s,3H),1.44-1.54(m,1H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:458.1(M+H)+。
实施例375.0：制备(1R,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005101
(1R,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例375.0。向N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺(421.1，90mg，0.17mmol)和乙酸铵(120mg，1.55mmol)于MeOH(0.75mL)中的混合物中添加氰基硼氢化钠(11mg，0.175mmol)。接着在60℃下将反应混合物搅拌1.5h。移除溶剂并且通过Biotage 10g超柱用0-50％于DCM中的3:1 EtOAc/EtOH的梯度洗脱色谱来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物375.0(59mg，0.11mmol，产率65.4％)。
实施例376.0：制备(1R,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005111
Figure BDA0001555939730005121
(1R,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例376.0。对实施例375.0中制备的非对映异构体的混合物进行手性纯化。条件如下：(AD-H(21×150mm sn＝3242，反相)5um，有机改性剂：具有20mM NH3的30％EtOH。F＝70mL/min，T＝40℃，BPR＝100巴，220nm，P＝179巴)并且得到纯对映异构体。第一洗脱峰为实施例376.0。1H NMR(CDCl3)δ:8.55(s,2H),7.55-7.69(m,2H),7.29-7.38(m,1H),6.71(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),6.55-6.67(m,2H),4.35(d,J＝7.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.56-3.68(m,1H),3.19(s,3H),2.31(s,3H),1.14(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:541.0(M+H)+。
实施例377.0：制备(1R,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005122
Figure BDA0001555939730005131
(1R,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例377.0。使用实施例376.0中所述的方法对实施例375.0中所述的四种非对映异构体的混合物进行手性纯化。第二洗脱峰为实施例377.0。1H NMR(CDCl3)δ:8.55(s,2H),7.55-7.69(m,2H),7.29-7.38(m,1H),6.71(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),6.55-6.67(m,2H),4.35(d,J＝7.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.56-3.68(m,1H),3.19(s,3H),2.31(s,3H),1.14(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:541.0(M+H)+。
实施例378.0：制备(1R,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005141
(1R,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例378.0。对实施例375.0中的非对映异构体的混合物进行手性纯化并且得到作为第三洗脱峰的实施例378.0。条件如下：(AD-H(21×150mm sn＝3242，反相)5um，有机改性剂：具有20mM NH3的30％EtOH。F＝70mL/min，T＝40℃，BPR＝100巴，220nm，P＝179巴)。1H NMR(CDCl3)δ:8.54(s,2H),7.56-7.67(m,2H),7.32(t,J＝8.5Hz,1H),6.70(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.62(dd,J＝11.5,8.4Hz,2H),4.35(d,J＝7.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.72(s,3H),3.57-3.68(m,1H),3.18(s,3H),2.30(s,3H),1.17-1.23(m,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:541.0(M+H)+。
实施例379.0：制备(1R,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005151
(1R,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例379.0。对实施例375.0中的非对映异构体的混合物进行手性纯化并且得到作为第四洗脱峰的实施例379.0。条件如下：(AD-H(21×150mm sn＝3242，反相)5um，有机改性剂：具有20mM NH3的30％EtOH。F＝70mL/min，T＝40℃，BPR＝100巴，220nm，P＝179巴)。1H NMR(CDCl3)δ:8.54(s,2H),7.56-7.67(m,2H),7.32(t,J＝8.5Hz,1H),6.70(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.62(dd,J＝11.5,8.4Hz,2H),4.35(d,J＝7.8Hz,1H),3.75(s,3H),3,72(s,3H),3.57-3.68(m,1H),3.18(s,3H),2.30(s,3H),1.17-1.23(m,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:541.0(M+H)+。
实施例381.0：制备(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙烷磺酰胺和(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005161
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺和(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺，381.1。于20mL闪烁瓶中，将6.0(0.200g，0.41mmol)溶解于甲基四氢呋喃(2mL)中并且于干冰丙酮浴中冷却。接着逐滴添加正丁基锂(2.5M己烷溶液，0.195mL，0.488mmol)，并且在所述温度下将混合物搅拌20min。逐滴添加3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛(0.039mL，0.45mmol，Advanced ChemBlocks)并且随着冷浴缓慢终止搅拌反应混合物。在5h后，通过添加氯化铵半饱和水溶液(0.3mL)淬灭反应物。使混合物分配于氯化铵半饱和水溶液(10mL)与EtOAc(10mL)之间。用EtOAc(10mL)萃取水相。将合并的有机相通过穿过Chem Elute萃取筒柱用EtOAc(2×20mL)洗脱来干燥。将有机物浓缩并且通过硅胶柱色谱(0-70％于己烷中的3:1 EtOAc/EtOH的梯度)来纯化，得到呈黄色糊状的381.1(0.040g，0.067mmol，产率16.5％)。LCMS-ESI(+)m/z:590.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005171
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙烷磺酰胺和(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙烷磺酰胺，实施例381.0。向381.1(0.038g，0.064mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加三甲基甲硅烷基二氟化三(二甲氨基)硫(0.035g，0.13mmol，SynQuest Laboratories)。将混合物放置于110℃下的加热块中并且在N2下搅拌2h。在室温下再添加三甲基甲硅烷基二氟化三(二甲氨基)硫(0.033g，0.12mmol)并且接着在110℃下将混合物搅拌1.5h。使反应混合物冷却至室温，并且接着将其分配于水(10mL)与10％于氯仿中的IPA(10mL)之间。用10％于氯仿中的IPA(10mL)萃取水相。用水(20mL)和氯化钠饱和水溶液(20mL)洗涤合并的有机相。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-50％于DCM中的3:1 EtOAc/EtOH的梯度)纯化残余物并将其冻干，以获得呈白色固体状的381.0(7.4mg，0.015mmol，产率23％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.03(br.s.,1H),8.52-8.28(m,2H),7.64(s,1H),7.42(t,J＝8.6Hz,1H),6.63(dd,J＝4.9,8.6Hz,2H),4.61(d,J＝6.0Hz,1H),4.45(d,J＝5.8Hz,1H),4.42-4.36(m,1H),4.33(d,J＝6.0Hz,1H),4.27(d,J＝5.8Hz,1H),3.82-3.79(m,1H),3.78(s,3H),3.74(s,3H),3.05-2.97(m,2H),2.31(s,3H),1.29(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:489.9(M+H)+。
实施例382.0：制备(R)-2-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(S)-2-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005181
(R)-2-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺和(S)-2-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺，382.1。此材料以与实施例381.1中所述类似的方式使用1-环丁醛(可商购自Astatech,Inc.)来制备。LCMS-ESI(+)m/z:574.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005182
(R)-2-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(S)-2-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，382.0。标题化合物以与实施例381.0中所述类似的方式使用382.1来制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.02(br.s.,1H),8.46(d,J＝1.5Hz,1H),8.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(d,J＝0.7Hz,1H),7.41(t,J＝8.5Hz,1H),6.62(dd,J＝4.5,8.5Hz,2H),4.03(t,J＝8.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.74(s,3H),3.63(br.s.,1H),3.11-3.01(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.31(s,3H),2.10-1.73(m,6H)。LCMS-ESI(+)m/z:474.0(M+H)+。
实施例383.0：制备(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺和(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺外消旋体.
Figure BDA0001555939730005191
5-甲基嘧啶-2-甲醛，实施例383.1。向500mL圆底烧瓶中装入实施例14.02(外消旋体，1.50g，8.93mmol)、二噁烷(60mL)和水(15mL)。于冰-水浴中冷却浅黄色溶液。添加高碘酸钠(4.81g，22.5mmol)并且移除冷浴。接着在室温下将白色混合物搅拌1.5h。添加DCM(100mL)并且经由MgSO4滤饼过滤混合物。再用DCM(400mL)冲洗滤饼。将滤液浓缩并且接着将其与甲苯(2×10mL)共沸，得到呈白色固体状的383.1(0.914g，7.48mmol，产率84％)。LCMS-ESI(+)m/z:123.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005192
(R)-2-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺和(S)-2-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺，实施例383.2。向250mL圆底烧瓶中装入13.0(2.50g，7.45mmol)和THF(30mL)并且于干冰-丙酮浴中冷却直至内部温度达到-75℃。接着缓慢添加正丁基锂(2.5M于己烷中的溶液，3.28mL，8.20mmol)，在15min内保持内部温度低于-72℃。接着于冷浴中将混合物搅拌20min。缓慢添加于THF(12mL)中的383.1(0.910g，7.45mmol)，在15min内保持内部温度低于-71℃。随着冷浴缓慢终止搅拌黄色混合物，并且使温度升至室温过夜。接着用2mL饱和NH4Cl淬灭反应物，并且接着将其分配于氯化铵半饱和水溶液(50mL)与EtOAc(20mL)之间。用EtOAc(40mL)萃取水相。用水(50mL)和氯化钠饱和水溶液(50mL)洗涤合并的有机相。通过穿过Chem Elute萃取筒柱用EtOAc(2×10mL)洗脱来干燥有机相。将有机相浓缩并且通过硅胶柱色谱(0-50％于己烷中的3:1 EtOAc/EtOH的梯度)来纯化，得到呈灰白色固体状的383.2(1.45g，3.17mmol，产率43％)。LCMS-ESI(+)m/z:457.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005201
(R)-2-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺和(S)-2-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺，实施例383.3。向250mL圆底烧瓶中装入383.2(1.44g，3.15mmol)和甲基四氢呋喃(40mL)，得到浅黄色悬浮液。于干冰丙酮浴中冷却混合物。当内部温度达到-71℃时，缓慢添加KHMDS(1.0MTHF溶液，3.46mL，3.46mmol)，在8min内保持内部温度低于-69℃。于冷浴中搅拌混合物，使升温至-65℃。缓慢添加三氟甲烷磺酸甲酯(Matrix Scientific，0.520mL，4.72mmol)，以使得在8min内内部温度低于-64℃。在-67-68℃下将混合物搅拌20min。接着通过添加30mL半饱和NH4Cl淬灭反应物。移除冷浴并且使混合物升温至室温。添加EtOAc(20mL)并且分离各层。用EtOAc(20mL)萃取水相。用水(70mL)和氯化钠饱和水溶液(70mL)洗涤合并的有机相。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩并且通过硅胶柱色谱(0-60％于己烷中的EtOAc的梯度)来纯化。通过硅胶柱色谱(0-50％丙酮/己烷的梯度)再纯化混合级分，得到呈澄清油状的383.3(0.225g，0.48mmol，产率15％)。LCMS-ESI(+)m/z:471.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005211
(R)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺和(S)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺实施例383.4：向20mL闪烁瓶中装入383.3(0.224g，0.48mmol)、茴香醚(Aldrich，0.20mL，1.83mmol)和DCM(1mL)。添加TFA(1.0mL，13mmol)并且在室温下将混合物搅拌19h。再添加TFA(0.5mL)并且在室温下再持续搅拌3.5h。接着将混合物浓缩并且通过硅胶柱色谱(0-50％于DCM中的3:1EtOAc/EtOH的梯度)来纯化，得到呈澄清糊状的383.4(0.081g，0.35mmol，产率74％)。LCMS-ESI(+)m/z:232.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005212
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺和(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺，实施例383.0。标题化合物根据实施例A使用383.4(0.080g，0.35mmol)、1.0(0.0685g，0.351mmol)和6-甲氧基吡啶甲酰肼(Adesis,Inc，0.060g，0.36mmol)中所述的程序来制备。由此得到呈白色固体状的标题化合物383.0(0.0723g，0.13mmol，产率53％)。1H NMR(CDCl3)δ:11.27(br.s.,1H),8.61(s,2H),7.55-7.67(m,2H),7.28-7.34(m,1H),6.70(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H),4.94(t,J＝6.2Hz,1H),3.64-3.85(m,8H),3.32(s,3H),3.18(s,3H),2.33(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:542.0(M+H)+。
实施例384.0：制备(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005221
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺实施例384.0。实施例383.0通过SFC色谱(Chiralpak AS-H 21.2×250mm，30％MeOH(20mMNH3)于CO2中，流动速率70mL/min)分离，得到两种对映异构体。实施例384.0为第一洗脱峰：1H NMR(CDCl3)δ:8.61(s,2H),7.56-7.65(m,2H),7.31(t,J＝8.5Hz,1H),6.70(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,2H),4.94(t,J＝6.2Hz,1H),3.74-3.79(m,1H),3.71-3.73(m,6H),3.66-3.71(m,1H),3.32(s,3H),3.17(s,3H),2.33(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:541.9(M+H)+。
实施例385.0：制备(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005231
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺，实施例385.0。实施例383.0通过SFC色谱(Chiralpak AS-H 21.2×250mm，30％MeOH(20mMNH3)于CO2中，流动速率70mL/min)分离，得到两种对映异构体。实施例385.0为第二洗脱峰：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.61(s,2H),7.65-7.57(m,2H),7.31(t,J＝8.4Hz,1H),6.70(dd,J＝1.5,7.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,2H),4.94(t,J＝6.2Hz,1H),3.79-3.74(m,1H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.71-3.65(m,1H),3.32(s,3H),3.17(s,3H),2.33(s,3H)。未观察到一个质子。LCMS-ESI(+)m/z:542.0(M+H)+。
实施例386.0：制备(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005232
Figure BDA0001555939730005241
(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例386.0。实施例386.0根据实施例A中所述的程序使用1.0、3.18和24.0来制备。此程序得到实施例386.0。1H NMR(CDCl3)δ:10.92(br.s.,1H),7.56-7.66(m,2H),7.33(t,J＝8.5Hz,1H),6.70(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),6.61(dd,J＝8.5,4.7Hz,2H),3.73(s,3H),3.70(s,3H),3.56-3.60(m,1H),3.36(s,3H),3.31(dd,J＝7.1,3.1Hz,1H),3.17(s,3H),2.72(d,J＝4.2Hz,1H),1.88-2.14(m,2H),1.65-1.83(m,4H),1.22(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:518.0(M+H)+。
实施例387.0：制备(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005251
(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例387.0。实施例386.0通过手性SFC(OX，21mm×15cm，5mm，40％MeOH(具有20mM NH3)60％二氧化碳，F＝70mL/min)来纯化，得到两种对映异构体。第一洗脱峰指定为实施例387.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.96(br.s.,1H),7.67-7.56(m,2H),7.33(t,J＝8.5Hz,1H),6.70(dd,J＝2.3,6.9Hz,1H),6.65-6.56(m,2H),3.73(s,3H),3.70(s,3H),3.61-3.54(m,1H),3.36(s,3H),3.30(dd,J＝3.1,7.1Hz,1H),3.17(s,3H),2.81-2.65(m,1H),2.15-1.87(m,2H),1.85-1.65(m,4H),1.22(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:518.0(M+H)+。
实施例388.0：制备(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005261
(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例388.0。实施例386.0通过手性SFC(OX，21mm×15cm，5mm，40％MeOH(具有20mM NH3)60％二氧化碳，F＝70mL/min)来纯化，得到两种对映异构体。第二洗脱峰为实施例388.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:10.96(br.s.,1H),7.67-7.56(m,2H),7.33(t,J＝8.5Hz,1H),6.70(dd,J＝2.2,6.9Hz,1H),6.61(dd,J＝4.6,8.6Hz,2H),3.73(s,3H),3.70(s,3H),3.57(t,J＝3.7Hz,1H),3.36(s,3H),3.30(dd,J＝3.1,7.2Hz,1H),3.17(s,3H),2.82-2.64(m,1H),2.14-1.99(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.83-1.64(m,4H),1.22(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:518.0(M+H)+。
实施例389.0：制备(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005271
(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例389.0。标题化合物389.0以与实施例386.0类似的方式以24.02为起始材料来制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:10.99(br.s.,1H),7.66-7.56(m,2H),7.34-7.28(m,1H),6.70(dd,J＝2.0,7.1Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H),3.84(dd,J＝1.5,8.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.71(s,3H),3.33(s,3H),3.17(s,3H),2.93-2.83(m,1H),2.47-2.32(m,1H),2.16-2.02(m,1H),2.00-1.69(m,5H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:518.0(M+H)+。
实施例390.0：制备(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005281
Figure BDA0001555939730005291
(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例390.0。实施例389.0通过手性SFC(OX，21mm×15cm，5mm，50％MeOH(具有20mM NH3)50％二氧化碳，F＝70mL/min)来纯化，得到两种对映异构体，第一洗脱峰为实施例390.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:11.01(br.s.,1H),7.65-7.55(m,2H),7.34-7.27(m,1H),6.70(dd,J＝2.2,6.9Hz,1H),6.59(d,J＝8.5Hz,2H),3.83(dd,J＝1.5,8.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.71(s,3H),3.33(s,3H),3.17(s,3H),2.94-2.82(m,1H),2.48-2.31(m,1H),2.17-2.02(m,1H),2.00-1.67(m,5H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:518.0(M+H)+。
实施例391.0：制备(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005292
Figure BDA0001555939730005301
(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例391.0。实施例389.0通过手性SFC(OX，21mm×15cm，5mm，50％MeOH(具有20mM NH3)50％二氧化碳，F＝70mL/min)来纯化，得到两种对映异构体，第二洗脱峰为实施例391.0。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:11.54-10.52(m,1H),7.66-7.56(m,2H),7.34-7.27(m,1H),6.70(dd,J＝2.2,7.0Hz,1H),6.59(d,J＝8.5Hz,2H),3.83(dd,J＝1.5,8.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.71(s,3H),3.33(s,3H),3.17(s,3H),2.88(dq,J＝1.5,7.1Hz,1H),2.48-2.30(m,1H),2.16-2.01(m,1H),2.00-1.70(m,5H),1.27(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:518.0(M+H)+。
实施例392.0：制备(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟嘧啶-2-基)乙烷-1-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005302
Figure BDA0001555939730005311
(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟嘧啶-2-基)乙烷-1-磺酰胺，实施例392.0。根据实施例B中的程序，将17.0(75mg，0.34mmol)和2.0(105mg，0.28mmol)偶合。通过硅胶色谱纯化后，通过非手性超临界流体色谱进行再纯化，得到呈白色固体状的392.0(1.3mg，产率1％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.66(s,2H),8.41(s,1H),8.27(s,1H),7.65(s,1H),7.46(t,J＝8.5Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,6.1Hz,2H),4.67(q,J＝7.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.72(s,3H),2.29(s,3H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:515.2(M+H)+。
实施例393.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005312
(1S,2R)-1-(烯丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(烯丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例393.1。根据实施例B中的程序，将25.0(370mg，1.36mmol)和2.0(715mg，1.91mmol)偶合，得到呈黄色固体状的393.1(553mg，产率72％)。LCMS-ESI(+)m/z:566.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005321
(1S,2R)-1-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例393.2。向393.1(530mg，0.94mmol)于丙酮(11.4mL)和水(4mL)的混合物中的溶液中添加四氧化锇(4重量％水溶液(286μL，0.05mmol))和4-甲基吗啉-N-氧化物(384mg，3.28mmol)。在室温下将所得搅拌橙色浆液23.5h并且接着在旋转蒸发器上部分浓缩以移除丙酮。用水稀释残余物水溶液并且用DCM萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：0-5％于DCM中的MeOH，在35min时段内)纯化残余物，得到呈浅褐色固体状的393.2(451mg，产率81％)。LCMS-ESI(+)m/z:599.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005331
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例393.0。向393.2(540mg，0.90mmol)于THF(12mL)和水(4mL)的混合物中的溶液中添加高碘酸钠(539mg，2.52mmol)。在室温下将所得黄色浆液搅拌1.5h并且接着过滤，用DCM冲洗滤液。将混合物在旋转蒸发器上部分浓缩以移除有机溶剂，接着用水稀释并且用DCM萃取(3次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到呈褐色固体状的醛。向由此获得的醛于MeOH(15mL)中的冰冷却的溶液中添加硼氢化钠(153mg，4.05mmol)。观察到气体逸出。在0℃下将所得黄色溶液搅拌3h并且接着再添加硼氢化钠(306mg，9.10mmol)。在0℃下再搅拌1.3h后，用1NHCl溶液(20mL)淬灭反应物。将混合物在旋转蒸发器上部分浓缩以移除MeOH，接着用DCM萃取(3次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在35min时段内0-15％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈白色固体状的外消旋醇产物393.0(220mg，产率43％)。
实施例394.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005341
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例394.0。进行393.0的手性超临界流体色谱纯化以分离两种对映异构产物。Chiralpak ASH，250×30mm，5uM，30％MeOH，在120mL/min下，274nm。第一洗脱峰为实施例394.0(108.5mg)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:11.22(br.s.,1H),8.58(s,2H),8.45(s,1H),8.34(s,1H),7.68(s,1H),7.39(t,J＝8.5Hz,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,2H),5.32(d,J＝1.4Hz,1H),3.85-3.95(m,1H),3.74-3.83(m,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.53-3.68(m,3H),2.33(s,3H),2.32(s,3H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:570.0(M+H)+。
实施例395.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005351
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例395.0。如实施例394.0中所述，进行393.0的手性超临界流体色谱纯化以分离两种对映异构产物。第二洗脱峰为实施例395.0(111mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:11.24(br.s.,1H),8.58(s,2H),8.47(s,1H),8.35(s,1H),7.77(s,1H),7.40(t,J＝8.5Hz,1H),6.62(d,J＝8.6Hz,2H),6.57-6.66(m,2H),5.32(s,1H),3.86-3.96(m,1H),3.74-3.83(m,1H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),3.55-3.68(m,3H),2.35(s,3H),2.33(s,3H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:570.0(M+H)+。
实施例396.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005352
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例396.0。经由注射器向394.0(59mg，0.10mmol)于THF(3.2mL)中的-78℃溶液中缓慢添加双(三甲基硅烷基)酰胺钾(1.0M于THF中的溶液(218μL，0.22mmol))。在-78℃下搅拌15min后，使反应物升温至-35℃并且再搅拌5min。接着使反应物再冷却至-78℃并且经由注射器缓慢添加三氟甲烷磺酸甲酯(12μL，0.11mmol)。在-78℃下将所得黄色溶液搅拌25min，并且接着再添加三氟甲烷磺酸甲酯(6μL，0.05mmol)。在-78℃下再过15min后，用氯化铵饱和水溶液和水的2.5:1混合物(7mL)淬灭反应物并且用DCM萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在45min时段内0-13％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈白色固体状的396.0(23.7mg，产率39％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:11.71(br.s.,1H),8.60(s,2H),8.46(s,1H),8.34(s,1H),7.79(br.s.,1H),7.40(t,J＝8.5Hz,1H),6.62(d,J＝9.4Hz,2H),5.13(d,J＝4.7Hz,1H),3.75-3.86(m,2H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.53-3.65(m,3H),3.39(s,3H),2.35(s,3H),2.33(s,3H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:584.0(M+H)+。
实施例397.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005371
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例397.0。经由注射器向395.0(40.9mg，0.07mmol)于THF(3mL)中的-78℃溶液中缓慢添加双(三甲基硅烷基)酰胺钾(1M于THF中的溶液(151μL，0.15mmol))。在-78℃下搅拌40min后，使反应物升温至-35℃并且再搅拌7min。接着使反应物再冷却至-78℃并且经由注射器缓慢添加三氟甲烷磺酸甲酯(9μL，0.08mmol)。在-78℃下将所得黄色溶液搅拌2.25h，并且接着再添加三氟甲烷磺酸甲酯(3μL，0.03mmol)。在-78℃下再过60min后，用氯化铵饱和水溶液和水的2.5:1混合物(7mL)淬灭反应物并且用DCM萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在45min时段内0-8％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到原始产物。接着通过反相制备型HPLC(Luna 5μM C18柱，洗脱剂：在40min时段内20-60％于水中的ACN，其中两种溶剂含有0.1％TFA)进一步纯化原始产物，得到呈白色固体状的397.0(16.5mg，产率39％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.72(s,2H),8.63(s,1H),8.43(s,1H),8.17(s,1H),7.45(t,J＝8.5Hz,1H),6.67(dd,J＝8.6,3.9Hz,2H),5.19(d,J＝4.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.68-3.75(m,1H),3.48-3.63(m,3H),3.36(s,3H),2.49(s,3H),2.39(s,3H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:584.0(M+H)+。
实施例398.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S,Z)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-亚基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R,Z)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-亚基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005381
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S,Z)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-亚基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R,Z)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-亚基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例398.0。在实施例397.0中所述的条件下进一步洗脱，提供呈白色固体状的副产物398.0(12.5mg，产率29％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.74(s,2H),8.63(s,1H),8.45(s,1H),8.13(s,1H),7.44(t,J＝8.5Hz,1H),6.64(dd,J＝15.1,8.6Hz,2H),4.90(d,J＝6.7Hz,1H),4.00(s,3H),3.82(s,3H),3.74(s,3H),3.57-3.70(m,2H),3.41-3.57(m,3H),3.27(s,3H),2.48(s,3H),2.38(s,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:598.0(M+H)+。
实施例399.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005391
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例399.0。向393.2(685mg，1.14mmol)于THF(15mL)和水(5mL)的混合物中的溶液中添加高碘酸钠(684mg，3.20mmol)。在室温下将所得浅黄色浆液搅拌60min并且接着过滤，用DCM冲洗滤液。将混合物在旋转蒸发器上部分浓缩以移除有机溶剂，接着用水稀释并且用DCM萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到呈白色固体状的醛。向醛于THF(40mL)中的-78℃溶液中添加甲基溴化镁(1.4M于3:1甲苯/THF的混合物中的溶液(3.26mL，4.6mmol))。在-78℃下将所得黄色溶液搅拌1h，并且接着升温至0℃并且再搅拌1.75h。在此时段之后，使反应物升温至室温并且再搅拌18h。用氯化铵饱和水溶液(50mL)淬灭反应物，并且接着用氯仿萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在40min时段内0-12％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈非对映体混合物形式的醇产物399.0(157mg，产率24％)。
实施例400.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005411
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例400.0。进行399.0的手性超临界流体色谱纯化以分离所有四种产物异构体。经由制备型SFC纯化样品。需要多次纯化以分离所述的所有异构体。通过在AD-H在213巴下手性超临界流体色谱纯化399.0来纯化材料，得到三个洗脱峰。通过在-OX-H柱在186巴下手性超临界流体色谱纯化来再纯化第三洗脱峰，以拆分最终两种立体异构体。第一洗脱峰为实施例400.0(6.3mg)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.57(s,2H),8.44(d,J＝1.4Hz,1H),8.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.37(t,J＝8.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,2H),5.32(s,1H),3.87-4.03(m,2H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.65(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),3.24(t,J＝10.0Hz,1H),2.32(s,3H),2.30(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:584.2(M+H)+。
实施例401.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005421
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例401.0。如实施例400.0中所述，进行399.0的手性超临界流体色谱纯化以分离所有四种产物对映异构体。第二洗脱峰为实施例401.0(29mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:11.32(br.s.,1H),8.58(s,2H),8.46(br.s.,1H),8.34(br.s.,1H),7.74(br.s.,1H),7.40(t,J＝8.5Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6Hz,1.0Hz,2H),5.27(d,J＝1.8Hz,1H),3.74-3.94(m,3H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.11(t,J＝9.8Hz,1H),2.34(s,3H),2.33(s,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(d,J＝6.3Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:584.2(M+H)+。
实施例402.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005431
Figure BDA0001555939730005441
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例402.0。如实施例400.0中所述，进行399.0的手性超临界流体色谱纯化以分离所有四种产物对映异构体。第三洗脱峰为实施例402.0(5.1mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.57(s,2H),8.43(s,1H),8.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.37(t,J＝8.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,2H),5.30(s,1H),3.88-4.05(m,2H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.65(dd,J＝10.6,2.2Hz,1H),3.24(t,J＝9.9Hz,1H),2.32(s,3H),2.30(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:584.2(M+H)+。
实施例403.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005451
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例403.0。如实施例400.0中所述，进行399.0的手性超临界流体色谱纯化以分离所有四种产物对映异构体。第四洗脱峰为实施例403.0(25.3mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:11.31(br.s.,1H),8.58(s,2H),8.46(br.s.,1H),8.34(br.s.,1H),7.72(br.s.,1H),7.40(t,J＝8.5Hz,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,2H),5.27(d,J＝1.6Hz,1H),3.74-3.94(m,3H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.11(t,J＝9.7Hz,1H),2.33(s,6H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:584.2(M+H)+。
实施例404.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005461
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-(2-氧基丙氧基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-(2-氧基丙氧基)丙烷-2-磺酰胺，实施例404.1。向399.0(57.7mg，0.10mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(335mg，0.79mmol)。在室温下将所得无色溶液搅拌1.25h并且接着通过添加硫代硫酸钠饱和水溶液(10mL)和碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)淬灭。将混合物搅拌7min，并且接着用DCM萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在45min时段内纯DCM渐变至12％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈白色固体状的404.1(39.3mg，产率68％)。LCMS-ESI(+)m/z:582.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005471
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例404.0。经由注射器向404.1(39.3mg，0.07mmol)于THF(15mL)中的-78℃溶液中逐滴添加(1.4M于3:1甲苯/THF中的溶液(290μL，0.41mmol))。在-78℃下将所得浅黄色溶液搅拌7.25h并且接着用氯化铵饱和水溶液(10mL)淬灭。用氯仿萃取所得混合物(4次)并且将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在45min时段内1-12％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈白色固体状的外消旋醇产物404.0(20.3mg，产率50％)。
实施例405.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005472
Figure BDA0001555939730005481
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例405.0。进行404.0的手性超临界流体色谱纯化以分离两种对映异构产物。第一洗脱峰为实施例405.0(6.0mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.57(s,2H),8.43(s,1H),8.32(d,J＝1.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.37(t,J＝8.5Hz,1H),6.59(d,J＝8.6Hz,2H),5.27(d,J＝2.5Hz,1H),3.88(qd,J＝6.9,2.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.71(s,3H),3.39-3.52(m,2H),2.32(s,3H),2.30(s,3H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H),1.20(s,3H),1.16(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:598.1(M+H)+。
实施例406.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005482
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例406.0。进行404.0的手性超临界流体色谱纯化以分离两种对映异构产物。第二洗脱峰为实施例406.0(7.0mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.57(s,2H),8.43(s,1H),8.32(s,1H),7.63(s,1H),7.37(t,J＝8.5Hz,1H),6.59(d,J＝8.6Hz,2H),5.28(d,J＝2.5Hz,1H),3.88(qd,J＝6.9,2.6Hz,1H),3.72(s,3H),3.71(s,3H),3.38-3.52(m,2H),),2.32(s,3H),2.30(s,3H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H),1.20(s,3H),1.16(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:598.1(M+H)+。
实施例407.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005491
(1S,2S)-1-(烯丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(烯丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例407.1。根据实施例B中的程序，将26.0(391mg，1.44mmol)和2.0(757mg，2.02mmol)偶合，得到呈黄色固体状的407.1(600mg，产率74％)。LCMS-ESI(+)m/z:566.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005501
(1S,2S)-1-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例407.2。向407.1(600mg，1.06mmol)于丙酮(12mL)和水(4mL)的混合物中的溶液中添加四氧化锇(4重量％水溶液(389μL，0.06mmol))和4-甲基吗啉-N-氧化物(435mg，3.71mmol)。在室温下将所得橙色浆液搅拌28h并且接着在旋转蒸发器上部分浓缩以移除丙酮。用水稀释残余物水溶液并且用DCM萃取(7次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：0-15％于DCM中的MeOH，在35min时段内)纯化残余物，得到呈浅褐色固体状的407.2(505mg，产率79％)。LCMS-ESI(+)m/z:599.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005511
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例407.0。向实施例407.2(199mg，0.33mmol)于THF(6mL)和水(2mL)的混合物中的溶液中添加高碘酸钠(199mg，0.93mmol)。在室温下将所得黄色浆液搅拌1h并且接着过滤，用DCM冲洗滤液。将混合物在旋转蒸发器上部分浓缩以移除有机溶剂，接着用水稀释并且用DCM萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到呈黄色固体状的醛。向醛于MeOH(6mL)中的冰冷却的溶液中添加硼氢化钠(126mg，3.32mmol)。观察到气体逸出。在0℃下将所得黄色溶液搅拌35min，并且接着用1N HCl溶液(7mL)淬灭。将混合物在旋转蒸发器上部分浓缩以移除MeOH，接着用DCM萃取(5次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在40min时段内0-15％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的外消旋醇产物407.0(115mg，产率61％)。
实施例408.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005521
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例408.0。进行407.0的手性超临界流体色谱纯化以分离两种对映异构产物。第一洗脱峰为实施例408.0(41mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:11.78(br.s.,1H),8.62(s,2H),8.46(s,1H),8.36(s,1H),7.72(br.s.,1H),7.40(t,J＝8.6Hz,1H),6.63(t,J＝7.6Hz,2H),4.75(d,J＝7.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.81-3.90(m,1H),3.75(s,3H),3.43-3.61(m,4H),2.34(d,J＝8.4Hz,6H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:570.0(M+H)+。
实施例409.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005522
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例409.0。进行407.0的手性超临界流体色谱纯化以分离两种对映异构产物。第二洗脱峰为实施例409.0(32mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:11.79(br.s.,1H),8.62(s,2H),8.46(s,1H),8.36(s,1H),7.74(br.s.,1H),7.40(t,J＝8.4Hz,1H),6.63(t,J＝7.8Hz,2H),4.75(d,J＝7.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.80-3.89(m,1H),3.76(s,3H),3.44-3.60(m,4H),2.35(d,J＝6.2Hz,6H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:570.0(M+H)+。
实施例410.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005531
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羟基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺实施例410.1。向407.2(281mg，0.47mmol)于THF(6mL)和水(2mL)的混合物中的溶液中添加高碘酸钠(281mg，1.31mmol)。在室温下将所得褐色浆液搅拌55min并且接着过滤，用DCM冲洗滤液。将混合物部分浓缩以移除有机溶剂并且接着用水稀释并用DCM萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到呈褐色固体状的醛。经由注射器向醛于THF(12mL)中的-78℃溶液中添加甲基溴化镁(1.4M于3:1甲苯/THF中的溶液(838μL，1.17mmol))。在-78℃下将所得橙色溶液搅拌70min，并且接着升温至0℃并再搅拌50min。使反应混合物再冷却至-78℃并且再添加甲基溴化镁(1.4M于3:1甲苯/THF中的溶液(670μL，0.94mmol))和THF(5mL)。在-78℃下30min后，使反应物升温至室温并再搅拌15h。用氯化铵饱和水溶液(30mL)淬灭反应物并且用氯仿萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在35min时段内0-15％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈无色油状的410.1(140mg,产率51％)。LCMS-ESI(+)m/z:584.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005541
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-(2-氧基丙氧基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-(2-氧基丙氧基)丙烷-2-磺酰胺，实施例410.2。向实施例410.1(140mg，0.19mmol)于DCM(9mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(416mg，0.98mmol)。在室温下将所得浅黄色溶液搅拌6h并且接着通过添加硫代硫酸钠饱和水溶液(5mL)和碳酸氢钠饱和水溶液(5mL)淬灭。将混合物搅拌10min，并且接着用DCM萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在35min时段内0-15％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈白色固体状的410.2(112mg，产率100％)。LCMS-ESI(+)m/z:581.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005551
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例410.0。经由注射器向410.2(112mg，0.19mmol)于THF(20mL)中的-78℃溶液中逐滴添加(1.4M于3:1甲苯/THF中的溶液(550μL，0.77mmol))。在-78℃下将所得浅黄色溶液搅拌4.25h，并且接着升温至0℃并且再搅拌2h。在此时段之后，使反应物升温至室温并再搅拌7h。用氯化铵饱和水溶液(20mL)淬灭反应物并且用氯仿萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在35min时段内1-15％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈白色固体状的外消旋醇产物410.0(27.5mg，产率24％)。
实施例411.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005561
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例411.0。进行410.0的手性超临界流体色谱纯化以分离实施例410.0中的两种对映异构产物。Chiralpak ADH(250×20mm)，20％EtOH，70mL/min，274nm。第一洗脱峰为实施例411.0(6.8mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.63(s,2H),8.47(s,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(br.s.,1H),7.40(t,J＝8.6Hz,1H),6.63(dd,J＝16.2,8.2Hz,2H),4.77(d,J＝7.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.82-3.91(m,1H),3.72(s,3H),3.31(d,J＝9.0Hz,1H),3.18(d,J＝9.2Hz,1H),2.35(s,6H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H),1.13(d,J＝6.3Hz,6H)。LCMS-ESI(+)m/z:598.1(M+H)+。
实施例412.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005571
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例412.0。如实施例411.0中所述，进行410.0的手性超临界流体色谱纯化以分离两种对映异构产物。第二洗脱峰为实施例412.0(7.8mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.63(s,2H),8.46(s,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(br.s.,1H),7.39(t,J＝8.5Hz,1H),6.62(dd,J＝16.1,8.3Hz,2H),4.77(d,J＝7.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.81-3.89(m,1H),3.72(s,3H),3.31(d,J＝9.2Hz,1H),3.18(d,J＝9.2Hz,1H),2.35(d,J＝5.5Hz,6H),1.23(d,J＝7.2Hz,3H),1.13(d,J＝6.1Hz,6H)。LCMS-ESI(+)m/z:598.1(M+H)+。
实施例413.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005581
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例413.0。经由注射器向408.0(7.3mg，0.013mmol)于THF(2.6mL)中的-78℃溶液中缓慢添加双(三甲基硅烷基)酰胺钾(1.0M于THF中的溶液(29μL，0.03mmol))。在-78℃下搅拌10min后，使反应物升温至-35℃并且再搅拌7min。接着使反应物再冷却至-78℃并且经由注射器缓慢添加三氟甲烷磺酸甲酯(2.3μL，0.02mmol)。在-78℃下将所得黄色溶液搅拌2.75h并且接着用氯化铵饱和水溶液和水的2.5:1混合物(7mL)淬灭并用DCM萃取(3次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过反相制备型HPLC(Luna 5μM C18柱，洗脱剂：在35分钟时段内20-60％于水中的ACN，其中两种溶剂含有0.1％TFA)纯化残余物，得到呈白色固体状的413.0(3.9mg，产率52％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.69(s,2H),8.60(s,1H),8.41(s,1H),8.12(s,1H),7.44(t,J＝8.5Hz,1H),6.65(dd,J＝19.2,8.4Hz,2H),4.86(d,J＝5.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.82-3.91(m,2H),3.73(s,3H),3.59-3.69(m,2H),3.46-3.58(m,2H),3.38(s,3H),2.46(s,3H),2.37(s,3H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:584.2(M+H)+。
实施例414.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005591
(1S,2R)-1-(烯丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(烯丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例414.1。根据实施例A中的程序程序，将25.0(209mg，0.77mmol)、6-甲氧基吡啶甲酰肼(135mg，0.81mmol)和实施例1.0(152mg，0.79mmol)偶合，得到呈白色固体状的414.1(234mg，产率52％)。LCMS-ESI(+)m/z:582.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005592
(1S,2R)-1-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺实施例414.2。向414.1(234mg，0.40mmol)于丙酮(9mL)和水(3mL)的混合物中的溶液中添加催化量的固体四氧化锇和4-甲基吗啉-N-氧化物(165mg，1.41mmol)。在室温下将所得棕色溶液搅拌26h并且接着在旋转蒸发器上部分浓缩以移除丙酮。用水稀释残余物水溶液并且用氯仿萃取(5次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在35min时段内3-15％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈无色油状的414.2(116mg,产率37％)。LCMS-ESI(+)m/z:616.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005601
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例414.0。向414.2(116mg，0.17mmol)于THF(6mL)和水(2mL)的混合物中的溶液中添加高碘酸钠(133mg，0.62mmol)。在室温下将白色浆液搅拌2.5h并且接着过滤，用DCM冲洗滤液。将混合物在旋转蒸发器上部分浓缩以移除有机溶剂，接着用水稀释并用DCM萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到呈白色固体状的醛。向醛于MeOH(5mL)中的冰冷却的溶液中添加硼氢化钠(52mg，1.37mmol)。观察到气体逸出。在0℃下将所得黄色溶液搅拌30min并且接着再添加硼氢化钠(117mg，3.08mmol)。在0℃下再搅拌40min后，用1N HCl溶液(8mL)淬灭反应物。将混合物在旋转蒸发器上部分浓缩以移除MeOH，并且接着用DCM萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在45min时段内0-12％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈白色固体状的外消旋醇产物414.0(71mg，产率71％)。
实施例415.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005611
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例415.0。进行414.0的手性超临界流体色谱纯化以分离两种对映异构产物。制备型SFC方法1：柱：Chiralpak AS-H(反相)(250×21mm，5μm)，流动相：67:33(A:B)，A：液体CO2，B：MeOH，流动速率：70mL/min，220nm，213巴入口压力，制备型SFC方法2(峰1级分的再纯化)：柱：Whelk O-1(250×21mm，5μm)，流动相：70:30(A:B)，A：液体CO2，B：MeOH，流动速率：70mL/min，220nm，165-172巴入口压力。第一洗脱峰为实施例415.0(22.8mg)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.65(s,2H),7.56-7.66(m,2H),7.32(t,J＝8.5Hz,1H),6.70(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),6.57-6.64(m,2H),5.35(d,J＝2.3Hz,1H),3.85-3.95(m,1H),3.71(s,3H),3.70(s,3H),3.59-3.75(m,3H),3.51-3.57(m,1H),3.17(s,3H),2.36(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:586.1(M+H)+。
实施例416.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005621
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例416.0。如实施例415.0中所述，进行414.0的手性超临界流体色谱纯化以分离两种对映异构产物。第二洗脱峰为实施例416.0(27.3mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.67(s,2H),7.54-7.67(m,2H),7.32(t,J＝8.5Hz,1H),6.70(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),6.57-6.64(m,2H),5.36(br.s.,1H),3.86-3.95(m,1H),3.72(s,3H),3.70(s,3H),3.59-3.77(m,3H),3.51-3.57(m,1H),3.17(s,3H),2.36(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:586.1(M+H)+。
实施例417.0：制备(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005631
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，实施例417.0。向10mL圆底烧瓶中装入化合物146.0(0.231g，0.40mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(0.143mL，0.80mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp,St.Louis,MO,USA)、三环己基膦(0.022g，0.080mmol，可商购自Sigma-Aldrich Corp,St.Louis,MO,USA)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.037g，0.040mmol，可商购自Strem Chemicals,Inc.Newburyport,MA,USA)并且用氩气回填。通过注射器将1,4-二噁烷(3mL)和1.3M磷酸钾水溶液(0.922mL，1.198mmol)添加至反应混合物中。在90℃下加热所得反应物并且用TLC和LC-MS监测。在18h后，使反应物冷却至室温并且接着减压浓缩。用EtOAc稀释残余物并且用MgSO4干燥。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(12g)色谱用0-100％于庚烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物417.0(0.106g，0.20mmol，产率50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.61(br.s.,1H),8.54(s,2H),8.47(s,1H),7.88(s,1H),7.42(t,J＝8.51Hz,1H),6.55-6.72(m,3H),5.73(d,J＝17.61Hz,1H),5.44(d,J＝10.96Hz,1H),3.82(ddd,J＝9.88,6.65,4.40Hz,1H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),3.70(dd,J＝14.87,4.69Hz,1H),3.10(dd,J＝14.77,9.88Hz,1H),1.32(d,J＝6.85Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:525.8(M+H)+。
实施例418.0：制备(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005641
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，实施例418.0。向圆底烧瓶中添加化合物417.0(0.065g，0.12mmol)和钯/活性碳(0.013g，6.18μmol)(可商购自Sigma-Aldrich Corp,St.Louis,MO,USA)。添加EtOH(2.5mL)和DCM(2.5mL)的混合物并且在H2氛围下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物经由注射器过滤器(Whatman 0.45μm PTFE w/GMF)过滤。将滤液真空浓缩，得到原始材料。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(12g)色谱用0-100％于庚烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到418.0(0.034g，0.064mmol，产率52％)。LCMS-ESI(+)m/z:527.8(M+H)+。
实施例419.0：制备(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005651
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，实施例419.0。外消旋化合物418.0通过超临界流体色谱分离(250×21mm IA柱在Thar 80上用18g/min MeOH(+20mMNH3)+37g/min CO2，33％共溶剂在55g/min下。温度＝24℃；出口压力＝100巴；波长＝215nm；注射体积＝0.2mL溶解于4mL MeOH(25％DCM)中的20mg样品。获得两种对映异构体。标题化合物为在这些条件下洗脱的第一异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(s,1H),8.46(d,J＝1.96Hz,1H),8.41(d,J＝2.15Hz,1H),7.59(t,J＝2.15Hz,1H),7.57-7.61(m,1H),7.39(t,J＝8.51Hz,1H),6.61(d,J＝8.46Hz,2H),3.77-3.85(m,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),3.69(d,J＝3.72Hz,1H),3.10(dd,J＝14.77,9.88Hz,1H),2.61(q,J＝7.63Hz,2H),1.32(d,J＝6.85Hz,3H),1.15(t,J＝7.63Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:527.8(M+H)+。
实施例420.0：制备(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005652
Figure BDA0001555939730005661
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，实施例420.0。标题化合物为使化合物418.0经受实施例419.0中所述的SFC条件洗脱的第二异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(s,2H),8.39-8.48(m,2H),7.59(t,J＝2.15Hz,1H),7.39(t,J＝8.51Hz,1H),6.61(dd,J＝8.51,0.88Hz,2H),3.81(ddd,J＝9.88,6.75,4.30Hz,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),3.69(d,J＝4.50Hz,1H),3.10(dd,J＝14.77,9.88Hz,1H),2.61(q,J＝7.76Hz,2H),1.32(d,J＝6.85Hz,3H),1.15(t,J＝7.63Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:527.8(M+H)+。
实施例421.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005662
(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺和(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例421.1。根据通用程序实施例A，使用19.0、1.0和3.18得到421.1。1H NMR(CDCl3)δ:8.67-8.76(m,2H),7.47(dd,J＝8.3,7.5Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),6.56-6.68(m,3H),6.43-6.54(m,1H),4.41(q,J＝6.9Hz,1H),3.75-3.80(m,3H),3.67-3.75(m,3H),3.12(s,3H),2.40-2.48(m,3H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H)。未观察到一个可交换质子。MS-ESI(+)m/z:539.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005671
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺实施例421.0。向421.1(0.150g，0.278mmol)于MeOH(2.0mL)中的溶液中添加甲胺(0.30mL，2.86mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、2滴AcOH和硼氰氢化钠(0.040g，0.61mmol，Aldrich,St.Louis,MO)。在60℃下在N2下加热所得混合物18小时。向反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.120g，0.57mmol，Aldrich,St.Louis,MO)并且再加热反应物18h。使反应物冷却至室温并浓缩。使残余物分配于EtOAc(60mL)与NaHCO3饱和水溶液(30mL)之间。用10％于CHCl3中的iPrOH(50mL)萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(40g二氧化硅，0-4％于DCM中的MeOH)纯化由此获得的产物421.0，以获得两种非对映异构体。
实施例422.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005681
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例422.0。如实施例421.0中所述，通过硅胶纯化分离非对映异构体，得到为标题化合物的第一洗脱非对映异构体。1H NMR(CDCl3)δ:8.57(s,2H),7.55-7.66(m,2H),7.29-7.36(m,1H),6.65-6.73(m,1H),6.60(dd,J＝8.5,4.7Hz,2H),4.55(d,J＝3.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.71(s,3H),3.63(qd,J＝7.1,3.0Hz,1H),3.17(s,3H),2.31(d,J＝2.6Hz,6H),1.29(s,3H)。未观察到两个可交换质子。MS-ESI(+)m/z:555.0(M+H)+。
实施例423.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005691
Figure BDA0001555939730005701
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例423.0。如实施例421.0中所述，通过硅胶纯化分离非对映异构体，得到为实施例423.0的第二洗脱非对映异构体。1H NMR(CDCl3)δ:8.52-8.60(m,2H),7.54-7.66(m,2H),7.29-7.35(m,1H),6.69(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,2H),4.08(d,J＝8.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.65(dd,J＝8.8,7.0Hz,1H),3.18(s,3H),2.28-2.35(m,3H),2.13-2.20(m,3H),1.11(d,J＝7.0Hz,3H)。未观察到两个可交换质子。MS-ESI(+)m/z:554.9(M+H)+。
实施例424.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005711
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例424.0。非对映异构体422.0的第一洗脱混合物使用制备型SFC(OX柱(5μm，21mm×25cm，5μm S/N＝2121正常方向)用50％MeOH(具有0.2％异丙胺)中的50％液体CO2在50mL/min的流动速率下洗脱来拆分，得到大于99.5％对映异构体过量的两种产物；第一洗脱峰为实施例424.0。1H NMR(CDCl3)δ:8.57(s,2H),7.58-7.65(m,2H),7.29-7.35(m,1H),6.66-6.74(m,1H),6.60(t,J＝7.4Hz,2H),4.56(d,J＝3.1Hz,1H),3.64-3.75(m,7H),3.17(s,3H),2.32(s,3H),2.31(s,3H),1.25-1.34(m,4H)。未观察到一个可交换质子。MS-ESI(+)m/z:555.2(M+H)+。
实施例425.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005721
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例425.0。来自实施例424.0中所述的程序的第二洗脱峰为实施例425.0。1H NMR(CDCl3)δ:8.57(s,2H),7.57-7.65(m,2H),7.29-7.35(m,1H),6.65-6.74(m,1H),6.55-6.65(m,2H),4.56(d,J＝3.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.71(s,3H),3.60-3.68(m,1H),3.17(s,3H),2.32(m,6H),1.29(d,J＝7.2Hz,4H)。未观察到一个可交换质子。MS-ESI(+)m/z:554.8(M+H)+。
实施例426.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005731
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例426.0。非对映异构体423.0的第二混合物使用制备型SFC(OX柱(5um，21mm×25cm，5μm S/N＝2121正常方向)用50％MeOH(具有0.2％异丙胺)中的50％液体CO2在50mL/in的流动速率下洗脱来拆分，得到大于99.5％对映异构体过量的两种产物。第一洗脱峰为实施例426.0。1H NMR(CDCl3)δ:8.57(s,2H),7.55-7.64(m,2H),7.29-7.35(m,1H),6.65-6.72(m,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H),4.08(d,J＝8.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.56-3.70(m,1H),3.18(s,3H),2.32(s,3H),2.17(s,3H),1.23-1.28(m,1H),1.10(d,J＝7.0Hz,3H)。未观察到一个可交换质子。MS-ESI(+)m/z:555.0(M+H)+。
实施例427.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005751
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例427.0。来自实施例426.0中所述的程序的第二洗脱峰得到427.0。1H NMR(CDCl3)δ:8.57(s,2H),7.55-7.64(m,2H),7.29-7.35(m,1H),6.69(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H),4.03-4.11(m,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.57-3.68(m,1H),3.18(s,3H),2.32(s,3H),2.17(s,3H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H)。未观察到一个可交换质子。MS-ESI(+)m/z:555.0(M+H)+。
实施例428.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005761
(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺实施例428.1。根据通用程序实施例A，使用14.3、1.0和3.11，得到428.1。1H NMR(CDCl3)δ:11.08(br.s.,1H),8.61-8.82(m,2H),8.44(d,J＝1.5Hz,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.57-7.70(m,1H),7.34-7.47(m,1H),6.55-6.66(m,2H),4.91-5.03(m,1H),3.69-3.78(m,7H),3.26-3.40(m,3H),2.30(s,3H),1.32-1.46(m,3H)。MS-ESI(+)m/z:559.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005762
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例428.0。向25mL圆底烧瓶中添加(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺(428.1，0.050g，0.089mmol)、苯基硼酸(0.035g，0.287mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、磷酸钾(0.060g，0.283mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、(AmPhos)1,1-双[(二叔丁基-对甲氨基苯基]氯化钯(II)(8.0mg，0.011mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.70mL)。将所得混合物用氩气鼓泡几分钟并且接着连接冷凝器并且在85℃下在N2下加热混合物20h。接着使反应物冷却至室温并且将其分配于水(10mL)与10％于CHCl3中的iPrOH(20mL)之间。用10％于CHCl3中的iPrOH(15mL)萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(40g二氧化硅，2-5％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(428.0，0.040g)。1H NMR(CDCl3)δ:11.21(br.s.,1H),8.92-9.01(m,2H),8.44(d,J＝1.5Hz,1H),8.28-8.38(m,1H),7.65(s,1H),7.57-7.62(m,2H),7.45-7.56(m,3H),7.39(t,J＝8.6Hz,1H),6.61(d,J＝8.5Hz,2H),5.08(d,J＝4.4Hz,1H),3.78-3.87(m,1H),3.70-3.78(m,6H),3.40(s,3H),2.30(s,3H),1.41-1.45(m,3H)。MS-ESI(+)m/z:602.0(M+H)+。
实施例429.0：制备(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005771
(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例429.0。根据通用程序实施例A，使用14.7、1.0和3.11，得到429.0。1H NMR(CDCl3)δ:11.08(s,1H),8.70(s,2H),8.44(s,1H),8.33(s,1H),7.63(s,1H),7.39(t,J＝8.5Hz,1H),6.60(dd,J＝8.5,4.1Hz,2H),5.00(d,J＝5.8Hz,1H),3.77-3.85(m,1H),3.67-3.77(m,6H),3.39-3.59(m,2H),2.30(s,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H),1.07-1.19(m,3H)。MS-ESI(+)m/z:573.9(M+H)+。
实施例430.0：制备(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005781
(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例430.0。根据通用程序实施例A，使用14.7和1.0和烟酸肼，得到430.0。1H NMR(CDCl3)δ:11.10(s,1H),8.71(s,2H),8.58-8.65(m,2H),7.73(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.5Hz,1H),7.24(d,J＝5.7Hz,1H),6.60(dd,J＝8.6,4.8Hz,2H),5.00(d,J＝5.8Hz,1H),3.77-3.84(m,1H),3.74-3.77(m,3H),3.71(s,3H),3.39-3.61(m,2H),1.42-1.49(m,3H),1.10-1.19(m,3H)。MS-ESI(+)m/z:559.8(M+H)+。
实施例431.0：制备(S)-N-((2,6-二甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(R)-N-((2,6-二甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005782
(S)-N-((2,6-二甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(R)-N-((2,6-二甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺实施例431.0。向9.0(1.8g，8.21mmol)于DMF(10mL)中的溶液中分批添加碳酸铯(0.99mL，12.32mmol)。在室温下将混合物搅拌5min，之后分批添加2-异硫氰基-1,3-二甲氧基苯1.0(1.68g，8.62mmol)。接着在室温下搅拌所得混合物并且通过LCMS监测。在反应完成后，添加20mL水并且通过添加HCl水溶液(2.0N，6.16毫升，12.32mmol)将混合物酸化至pH约5。收集所形成的沉淀，将其用水洗涤三次，并真空干燥，得到431.0(3.37g，8.13mmol，产率99％)。LCMS-ESI(+)m/z:415.1(M+H)+。
实施例432.0：制备(2S,3S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰氟和(2R,3R)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰氟和(2S,3R)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰氟和(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰氟.
Figure BDA0001555939730005791
(2S,3S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰氟和(2R,3R)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰氟和(2S,3R)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰氟和(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰氟，实施例432.0。在0℃下向(2S,3S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酸和(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酸和(2R,3R)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酸和(2S,3R)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酸(0.389g，1.66mmol)(使用实施例7.0和10.0中所述的通用程序制备)于DCM(8mL，1.66mmol)中的溶液中逐滴添加(二乙基氨基)硫三氟化物(0.44mL，3.32mmol，可商购自Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)。在室温下将混合物搅拌18h。将混合物通过冰浴冷却并且添加硅胶以淬灭反应物。将混合物浓缩并将残余物直接装载于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱色谱用0-100％于己烷中的EtOAc洗脱来纯化，得到432.0(0.264g，1.12mmol，产率67％)。LCMS-ESI(+)m/z:237.1(M+H)+。
实施例433.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺和(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺和(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺和(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005801
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)戊烷-2-磺酰胺和(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)戊烷-2-磺酰胺和(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)戊烷-2-磺酰胺和(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)戊烷-2-磺酰胺，实施例433.1。在-78℃下向5.0(200mg,0.39mmol)于THF(1.9mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(2.5M，231μL，0.58mmol)。将反应物搅拌10min并且接着添加特戊醛(0.064mL，0.58mmol)并且在-78℃下将反应物搅拌1h。接下来，添加氯化铵饱和溶液以淬灭反应物并且使所得混合物升温至室温。用EtOAc萃取反应混合物。在硅胶上用0-20％于己烷中的EtOAc洗脱来纯化由此获得的材料，得到所需化合物433.1(0.165g，0.27mmol，产率71％)。LCMS-ESI(+)m/z:606.3(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005811
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺和(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺和(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺和(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺，实施例433.0。向含有433.1(0.165g，0.27mmol)的小瓶中依次添加DMF(1.36mL)、二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基)锍、TASF(0.225g，0.82mmol)。在60℃下在搅拌下将混合物小心加热。在4h后，使混合物冷却至室温并且添加水。用EtOAc萃取反应混合物并将其真空浓缩。在硅胶上用0-70％于庚烷中的EtOAc洗脱来纯化由此获得的产物，得到呈白色固体状的、呈比率为2.6:1的非对映异构体的外消旋混合物形式的433.0(38.6mg，0.076mmol，产率28％)(如通过1H NMR由所测定，顺式:反式)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ＝10.98(br.s.,1H),7.67-7.61(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.43-7.36(m,1H),6.73-6.70(m,1H),6.70-6.65(m,2H),4.12(d,J＝4.9Hz,0.28H),3.93(dd,J＝0.7,2.4Hz,0.72H),3.77(s,2.16H),3.72(d,J＝1.7Hz,1.68H),3.69(s,2.16H),3.36(dd,J＝4.9,6.8Hz,0.28H),3.20-3.16(m,0.72H),3.15(s,3H),3.12(t,J＝7.0Hz,0.28H),2.72(d,J＝2.4Hz,0.72H),1.40(d,J＝6.8Hz,0.84H),1.33(d,J＝7.1Hz,2.16H),0.93(s,2.52H),0.91(s,6.48H)。LCMS-ESI(+)m/z:506.3(M+H)+。
实施例434.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005821
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺，实施例434.0。非对映异构体433.0的混合物在AD-H柱上用等度20％EtOH(+20mM NH3)洗脱来纯化，得到第一洗脱峰434.0(99％ee，0.035g，0.069mmol)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ＝7.67-7.59(m,2H),7.40(t,J＝8.4Hz,1H),6.71(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),6.70-6.65(m,2H),3.95(s,1H),3.76(s,3H),3.70(s,3H),3.21-3.16(m,1H),3.15(s,3H),2.87-2.71(m,1H),1.34(d,J＝7.1Hz,3H),0.91(s,9H)。LCMS-ESI(+)m/z:506.3(M+H)+。
实施例435.0：制备(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺或(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005831
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺或(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺，实施例435.0。非对映异构体433.0的混合物在AD-H柱上用等度20％EtOH(+20mM NH3)洗脱来纯化，得到第二洗脱峰435.0(98％ee，0.008g，0.016mmol)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ＝11.19-10.85(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.39(t,J＝8.6Hz,1H),6.71(dd,J＝1.0,8.1Hz,1H),6.67(d,J＝8.6Hz,2H),4.13(d,J＝4.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.72(s,3H),3.36(dd,J＝4.3,6.7Hz,1H),3.15(s,3H),3.14-3.10(m,1H),1.41(d,J＝7.1Hz,3H),0.93(s,9H)。LCMS-ESI(+)m/z:506.3(M+H)+。
实施例436.0：制备(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺或(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005841
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺或(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺，实施例436.0。非对映异构体433.0的混合物在AD-H柱上用等度20％EtOH(+20mM NH3)洗脱纯化，得到呈重叠峰形式洗脱的两种非对映异构体的混合物(分别为洗脱第三峰和第四峰)。将混合物在AD-H柱上用等度30％MeOH(+20mM NH3)洗脱来进一步纯化，得到第二洗脱峰436.0(95.2％ee，0.0104g，0.021mmol)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ＝7.65-7.58(m,2H),7.38(t,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.66(d,J＝8.6Hz,2H),3.71(s,6H),3.36(d,J＝6.6Hz,1H),3.19-3.09(m,4H),1.40(d,J＝7.1Hz,3H),0.93(s,9H)。LCMS-ESI(+)m/z:506.3(M+H)+。
实施例437.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005842
Figure BDA0001555939730005851
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺，实施例437.0。非对映异构体433.0的混合物在AD-H柱上用等度20％EtOH(+20mM NH3)洗脱来纯化，得到呈重叠峰形式洗脱的两种非对映异构体的混合物(分别为洗脱第三峰和第四峰)。将混合物在AD-H柱上用等度30％MeOH(+20mM NH3)洗脱进一步纯化，得到第一洗脱峰437.0(95.2％ee，0.0104g，0.021mmol)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ＝7.67-7.58(m,2H),7.39(t,J＝8.6Hz,1H),6.71(dd,J＝1.2,7.8Hz,1H),6.67(t,J＝9.0Hz,2H),3.95(s,1H),3.76(s,3H),3.70(s,3H),3.19(q,J＝6.8Hz,1H),3.15(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(s,9H)。LCMS-ESI(+)m/z:506.3(M+H)+。
实施例438.0：制备(2R,3S)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(2S,3S)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(2R,3R)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(2S,3R)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005852
Figure BDA0001555939730005861
(2R,3S)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基丙基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(2R,3R)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基丙基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(2S,3S)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基丙基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(2S,3R)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基丙基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺，实施例438.1。向-78℃的N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺5.0(200mg，0.39mmol)于THF(1924μL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(2.5M，231μL，0.58mmol)。将反应物搅拌10min并且接着添加环丙烷甲醛(0.040g，0.58mmol)并且在-78℃下将反应物搅拌1h。接下来，添加氯化铵饱和溶液以淬灭反应物并且使反应物升温至室温。用EtOAc萃取反应混合物。将由此获得的材料在硅胶上用0-20％于己烷中的EtOAc洗脱来纯化，得到所需化合物438.1。(0.135g，0.23mmol，产率60％)。LCMS-ESI(+)m/z:590.3(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005862
Figure BDA0001555939730005871
(2R,3S)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(2S,3S)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(2R,3R)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(2S,3R)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺，实施例438.0。向含有438.1(0.165g，0.27mmol)的小瓶中依次添加DMF(1.14mL)、二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基)锍、TASF(0.189g，0.69mmol)。将混合物小心加热至60℃并且持续搅拌。在4h后，使混合物冷却至室温并且添加水。用EtOAc萃取反应混合物并且将其真空浓缩。将初始获得的产物在硅胶上用0-70％于庚烷中的EtOAc洗脱来纯化，得到呈白色固体状的、呈比率为约2:1非对映异构体的外消旋混合物形式的438.0(100mg，0.20mmol，产率89％)(如通过1H NMR所测定，顺式:反式)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ＝10.96(br.s.,1H),7.67-7.61(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),6.71(dd,J＝1.0,8.3Hz,1H),6.70-6.64(m,2H),4.02(d,J＝2.0Hz,0.3H),3.77(s,2H),3.73(s,1H),3.71(s,1H),3.70(s,2H),3.46-3.42(m,0.7H),3.20-3.16(m,0.3H),3.16-3.13(m,3H),3.12(d,J＝1.2Hz,0.7H),3.10(dd,J＝1.1,7.0Hz,1H),1.40-1.36(m,3H),0.92-0.81(m,1H),0.59-0.29(m,3H),0.18-0.10(m,1H)。LCMS-ESI(+)m/z:490.3(M+H)+。
实施例439.0：制备(1R,2S)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005881
(1R,2S)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺，实施例439.0。非对映异构体438.0的混合物在Thar 350 SFC上用250×30mm IC柱以55g/minMeOH(+20mMNH3)+45g/min CO2，55％共溶剂，在100g/min下纯化。出口压力＝100巴；温度＝22℃；波长＝297nm。注射0.4mL于11毫升(6:5)MeOH:DCM(9.1mg/mL)中的100mg样品，即3.6mg/注射，得到第一洗脱峰439.0(99％ee，0.024g，0.048mmol)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ＝10.95(br.s.,1H),7.67-7.57(m,2H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),6.72(dd,J＝1.0,8.1Hz,1H),6.67(ddd,J＝0.9,8.5,15.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),3.44(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),3.15(s,3H),3.09(dq,J＝1.2,7.0Hz,1H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H),0.86(tq,J＝5.1,8.1Hz,2H),0.57-0.51(m,1H),0.45-0.33(m,2H),0.18-0.09(m,1H)。LCMS-ESI(+)m/z:490.3(M+H)+。
实施例440.0：制备(1R,2S)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005891
(1R,2S)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺，实施例440.0。非对映异构体438.0的混合物在Thar 350 SFC上用250×30mm IC柱，以55g/min MeOH(+20mMNH3)+45g/min CO2，55％共溶剂，在100g/min下纯化。出口压力＝100巴；温度＝22℃；波长＝297nm。注射0.4mL于11毫升(6:5)MeOH:DCM(9.1mg/mL)中的100mg样品，即3.6mg/注射，得到第四洗脱峰440.0(98％ee，0.024g，0.048mmol)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ＝10.95(br.s.,1H),7.67-7.57(m,2H),7.39(t,J＝8.6Hz,1H),6.72(dd,J＝1.0,8.1Hz,1H),6.70-6.63(m,2H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),3.44(dd,J＝1.0,8.3Hz,1H),3.15(s,3H),3.12-3.05(m,1H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H),0.91-0.79(m,4H),0.57-0.51(m,1H),0.44-0.34(m,2H),0.18-0.11(m,1H)。LCMS-ESI(+)m/z:490.3(M+H)+。未分离出次要非对映异构体。
实施例441.0：制备(2R,3S)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(2S,3S)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(2R,3R)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(2S,3R)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005901
(2R,3S)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(2R,3R)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(2S,3S)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(2S,3R)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺，实施例441.1。在-78℃下向N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺5.0(200mg，0.39mmol)于THF(1.92mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(2.5M，231μL，0.577mmol)。将反应物搅拌10min，此后添加环己烷甲醛(0.040g，0.577mmol)并且在-78℃下将反应物搅拌1h。接下来，添加氯化铵饱和溶液以淬灭并且使反应物升温至室温。用EtOAc萃取反应混合物。将由此获得的材料在硅胶上用0-20％于己烷中的EtOAc洗脱来纯化，得到所需化合物441.1。(0.169g，0.27mmol，产率70％)。LCMS-ESI(+)m/z:632.3(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005911
(2R,3S)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(2S,3S)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(2R,3R)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(2S,3R)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺，实施例441.0。向含有441.1(0.169g，0.27mmol)的小瓶中依次添加DMF(1.34mL)、二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基)锍、TASF(0.221g，0.80mmol)。将混合物小心加热至60℃并且持续搅拌。在4h后，使混合物冷却至室温并且添加水。接着用EtOAc萃取反应混合物并将其真空浓缩。将产物在硅胶上用0-70％于庚烷中的EtOAc洗脱来纯化，得到呈白色固体状并和呈比率为约3.3:1的非对映异构体的混合物形式的441.0(110mg，0.207mmol，产率77％)(如通过1H NMR所测定，顺式:反式)。1HNMR(500MHz,CD2Cl2)δ＝10.98(br.s.,1H),7.67-7.61(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.42-7.35(m,1H),6.71(dd,J＝0.7,8.1Hz,1H),6.69-6.63(m,2H),3.83(dd,J＝0.9,9.2Hz,0.8H),3.76(s,2.4H),3.72(d,J＝5.1Hz,1.2H),3.70(s,2.4H),3.58(d,J＝8.6Hz,0.2H),3.15(s,3H),3.11-3.05(m,1H),2.05(d,J＝13.0Hz,1H),1.79-1.67(m,2H),1.63(d,J＝10.5Hz,1H),1.54-1.40(m,2H),1.33-1.08(m,6H),0.89(dquin,J＝3.4,12.6Hz,2H)。LCMS-ESI(+)m/z:532.3(M+H)+。
实施例442.0：制备(1R,2S)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005921
(1R,2S)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺，实施例442.0。非对映异构体441.0的混合物在SFC仪器上在AS-H柱上在25％MeOH/CO2，100巴；70mL/min，220nm下纯化；得到第一洗脱峰442.0(99％ee，0.037g，0.070mmol)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ＝7.66-7.59(m,2H),7.39(t,J＝8.6Hz,1H),6.71(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),6.69-6.63(m,2H),3.86(d,J＝9.3Hz,1H),3.75(s,3H),3.70(s,3H),3.15(s,3H),3.10(q,J＝6.8Hz,1H),2.07(d,J＝13.0Hz,1H),1.76-1.67(m,2H),1.63(d,J＝11.0Hz,1H),1.51(d,J＝12.5Hz,1H),1.35-1.10(m,7H),0.97-0.83(m,2H)。LCMS-ESI(+)m/z:532.3(M+H)+。
实施例443.0：制备(1R,2S)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005931
(1R,2S)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺，实施例443.0。非对映异构体441.0的混合物在SFC仪器上在AS-H柱上在25％MeOH/CO2，100巴；70mL/min，220nm下纯化；得到第四洗脱峰443.0(99％ee，0.036g，0.068mmol)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ＝7.67-7.59(m,2H),7.39(t,J＝8.6Hz,1H),6.71(dd,J＝1.3,7.5Hz,1H),6.67(t,J＝8.4Hz,2H),3.86(d,J＝9.3Hz,1H),3.76(s,3H),3.70(s,3H),3.15(s,3H),3.11(q,J＝6.8Hz,1H),2.07(d,J＝12.7Hz,1H),1.71(d,J＝11.2Hz,2H),1.63(d,J＝11.2Hz,1H),1.51(d,J＝12.5Hz,1H),1.36-1.10(m,7H),0.97-0.83(m,2H)。LCMS-ESI(+)m/z:532.3(M+H)+。
实施例444.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005941
(2R,3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(2R,3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(2S,3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺和(2S,3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺，实施例444.1。在-78℃下向N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺5.0(200mg，0.389mmol)于THF(1.92mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(2.5M，231μL，0.58mmol)。将反应物搅拌10min并且接着添加4-甲酰基四氢吡喃(Frontier Scientific，0.066g，0.577mmol)并且在-78℃下将反应物搅拌1h。接下来，添加氯化铵饱和溶液以淬灭反应物并且使反应物升温至室温。用EtOAc萃取反应混合物。将由此获得的材料在硅胶上用0-20％于己烷中的EtOAc洗脱来纯化，得到所需化合物444.1(0.17g，0.27mmol，产率70％)。LCMS-ESI(+)m/z:634.4(M+H)+。
Figure BDA0001555939730005951
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺和(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺和(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺和(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺，实施例444.0。向含有444.1(0.17g，0.27mmol)的小瓶中依次添加DMF(1.34mL)、二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基)锍、TASF(0.222g，0.81mmol)。将混合物小心加热至60℃并且持续搅拌。在4h后，使混合物冷却至室温并且添加水。用EtOAc萃取反应混合物并将其真空浓缩。将残余物在硅胶上用0-70％于庚烷中的EtOAc洗脱来纯化，得到呈白色固体状的并且呈和比率为约3.3:1的非对映异构体的混合物形式的444.0(100mg，0.19mmol，产率70％)(如通过1H NMR所测定，顺式:反式1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ＝10.98(br.s.,1H),7.68-7.56(m,2H),7.43-7.35(m,1H),6.74-6.70(m,1H),6.72(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),6.69-6.63(m,2H),4.03-3.85(m,3H),3.76(s,2.3H),3.73(s,0.7H),3.71(s,0.7H),3.70(s,2.3H),3.59-3.52(m,0.3H),3.30(tt,J＝2.7,11.8Hz,2H),3.21(d,J＝1.4Hz,0.7H),3.15(s,3H),3.10-2.99(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.82-1.63(m,1H),1.61-1.46(m,1H),1.36-1.16(m,5H)。LCMS-ESI(+)m/z:534.2(M+H)+。
实施例445.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005961
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺，实施例445.0。非对映异构体444.0的混合物在SFC仪器上在IA-H柱上在25％MeOH/CO2，100巴；60mL/min，220nm下纯化；得到第一洗脱峰，其为两种非对映异构体的混合物。将此混合物在SFC仪器上在AS-H柱上在25％EtOH/CO2，100巴；65mL/min，220nm下进一步纯化；得到第二洗脱峰445.0(99％ee，0.035g，0.066mmol)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ＝7.39(t,J＝8.5Hz,1H),6.71(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),6.69-6.63(m,2H),3.95-3.89(m,2H),3.89-3.85(m,1H),3.76(s,3H),3.70(s,3H),3.35-3.25(m,2H),3.18-3.12(m,3H),3.07-2.99(m,1H),1.91(dd,J＝1.9,13.6Hz,1H),1.61-1.47(m,2H),1.37-1.20(m,5H)。LCMS-ESI(+)m/z:534.2(M+H)+。
实施例446.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005971
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺，实施例446.0。非对映异构体444.0的混合物在SFC仪器上在IA-H柱上在25％MeOH/CO2，100巴；60mL/min，220nm下纯化；得到第一洗脱峰，其为两种非对映异构体的混合物。将此混合物在SFC仪器上在AS-H柱上在25％EtOH/CO2，100巴；65mL/min，220nm下进一步纯化；得到第二洗脱峰446.0(99％ee，0.023g，0.043mmol)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ＝7.68-7.56(m,2H),7.39(t,J＝8.5Hz,1H),6.72(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),6.69-6.63(m,2H),3.97-3.87(m,2H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.56(dd,J＝3.4,8.1Hz,1H),3.38-3.24(m,2H),3.15(s,3H),3.08(quin,J＝7.2Hz,1H),1.83-1.65(m,2H),1.59(dq,J＝4.5,12.3Hz,1H),1.43-1.32(m,2H),1.32-1.28(m,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:534.2(M+H)+。
实施例447.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005981
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺，实施例447.0。非对映异构体444.0的混合物在SFC仪器上在IA-H柱上在25％MeOH/CO2，100巴；60mL/min，220nm下纯化；得到第二洗脱峰447.0(98％ee，0.035g，0.066mmol)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ＝7.67-7.56(m,1H),7.67-7.56(m,2H),7.37(t,J＝8.5Hz,1H),6.73-6.61(m,3H),3.97-3.84(m,3H),3.74(s,3H),3.70(s,3H),3.36-3.23(m,2H),3.15(s,3H),3.10-2.96(m,2H),1.92(d,J＝13.1Hz,1H),1.54(d,J＝9.2Hz,1H),1.42-1.14(m,6H)。LCMS-ESI(+)m/z:534.2(M+H)+。
实施例448.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005991
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺，实施例448.0。非对映异构体444.0的混合物在SFC仪器上在IA-H柱上在25％MeOH/CO2，100巴；60mL/min，220nm下纯化；得到第三洗脱峰448.0(97％ee，0.010g，0.019mmol)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ＝7.61(d,J＝9.4Hz,2H),7.38(t,J＝8.4Hz,1H),6.74-6.61(m,3H),3.91(d,J＝10.6Hz,2H),3.71(d,J＝4.5Hz,6H),3.58(dd,J＝3.3,7.0Hz,1H),3.38-3.25(m,3H),3.15(s,3H),3.11(d,J＝7.2Hz,1H),1.83-1.51(m,3H),1.47-1.35(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:534.2(M+H)+。
实施例449.0：制备(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺和(2R,3S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730005992
(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺和(2R,3S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺，实施例449.0。向5-异硫氰基-4,6-二甲氧基嘧啶(0.047g，0.24mmol)和10.1(80％ee，0.05g，0.214mmol)于ACN(0.43mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.091g，0.28mmol)。在23℃下将反应物搅拌16h。向反应混合物中添加硝酸银(I)(0.073g，0.43mmol)和5-甲基烟酸肼(0.032g，0.21mmol)。在23℃下将反应物再搅拌10min。接着经由硅胶塞过滤反应物并且将其真空浓缩。将由此获得的材料放置于1,4-二噁烷(2.14mL)中并且添加TFA(0.099mL，1.28mmol)。在90℃下将所得混合物搅拌16h。接着将反应物真空浓缩并且通过添加碳酸氢钠水溶液中和。用EtOAc萃取所得混合物，将其用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将由此获得的材料在硅胶上用0-50％于己烷中的EtOAc/EtOH(3/1)洗脱来纯化，得到449.0(80％ee，0.041g，产率36％)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ＝11.07(br.s.,1H),8.55(s,2H),8.51-8.47(m,2H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(dt,J＝0.9,2.1Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.81-3.69(m,2H),2.32(d,J＝0.7Hz,3H),1.35(d,J＝7.1Hz,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:530.3(M+H)+。
实施例450.0：制备(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006001
(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺，实施例450.0。非对映异构体449.0的混合物在Thar 80 SFC上，用250×21mm AD-H柱，用14g/min EtOH(20mM氨)+40g/min CO2，27％共溶剂在55g/min下纯化。温度＝22℃，出口压力＝100巴，波长＝215nm。注射0.3mL溶解于4mLMeOH/DCM(50％DCM)中的40mg样品，c＝10mg/mL，即3mg/注射。循环时间5.5min，运行时间＝12min，得到450.0(99％ee，19.0mg，0.036mmol)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ＝11.08-10.83(m,1H),8.55(s,2H),8.51-8.47(m,2H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(dt,J＝0.8,2.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.82-3.67(m,2H),2.32(d,J＝0.8Hz,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:530.3(M+H)+。
实施例451.0：制备(2S,3R)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺和(2R,3S)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006011
(2S,3R)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺和(2R,3S)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺，实施例451.0。向1.3(0.05g，0.27mmol)和10.1(80％ee，0.062g，0.27mmol)于ACN(0.531mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.113g，0.35mmol)。在23℃下将反应物搅拌16h。向反应混合物中添加硝酸银(I)(0.090g，0.53mmol)和6-甲氧基吡啶甲酰肼(0.044g，0.27mmol)。在23℃下持续搅拌10min。将反应物经由硅胶塞过滤并真空浓缩。接着将反应混合物放置于1,4-二噁烷(2.65mL)中并且添加TFA(0.123mL，1.59mmol)。在90℃下将反应物搅拌16h。接下来，将碳酸氢钠的水溶液添加至反应混合物中。用EtOAc萃取混合物并且将有机层真空浓缩。将由此获得的材料在硅胶上用己烷中的EtOAc/EtOH(3/1)洗脱来纯化，得到451.0(80％ee，0.082g，产率58％)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ＝11.22-10.98(m,1H),8.51(s,2H),7.63-7.58(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(ddd,J＝1.0,7.2,8.3Hz,1H),7.23(s,1H),7.07(ddd,J＝0.9,7.1,7.9Hz,1H),6.65(dd,J＝0.7,8.3Hz,1H),3.84-3.79(m,3H),3.75-3.67(m,2H),2.83(s,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:537.2(M+H)+。
实施例452.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺和(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006021
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺和(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺，实施例452.0。向1.0(0.046g，0.24mmol)和10.1(80％ee，0.05g，0.21mmol)于ACN(0.43mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.091g，0.279mmol)。在23℃下将反应物搅拌16h。向反应混合物中添加硝酸银(I)(0.073g，0.43mmol)、6-甲基吡啶甲酰肼(0.032g，0.21mmol)。在23℃下持续搅拌10min。接下来，将反应物经由硅胶塞过滤并真空浓缩。将由此获得的材料溶解于1,4-二噁烷(2.1mL)中并且添加TFA(0.165mL，2.14mmol)。在90℃下将反应物搅拌16h。接着将碳酸氢钠的水溶液添加至反应混合物中。用EtOAc萃取混合物并且将有机层真空浓缩并且在硅胶上用0-60％于庚烷中的EtOAc/EtOH(3/1)洗脱来纯化，得到452.0(80％ee，0.02g，产率17.6％)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ＝11.03(br.s.,1H),8.54(s,2H),7.65-7.57(m,2H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),6.68-6.60(m,2H),3.78-3.72(m,2H),3.71-3.70(m,3H),3.71(s,3H),3.68(s,3H),2.16(s,3H),1.34(d,J＝7.1Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:528.2(M+H)+。
实施例453.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006031
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺，实施例453.0。向1.0(0.088g，0.450mmol)和10.1(99％ee，0.1g，0.43mmol)于ACN(0.86mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.182g，0.56mmol)。在23℃下将反应物搅拌16h。向反应混合物中添加硝酸银(I)(0.146g，0.86mmol)和6-甲基吡啶甲酰肼(0.065g，0.43mmol)。在23℃下持续搅拌10min。接下来，将反应物经由硅胶塞过滤并且真空浓缩。将由此获得的材料溶解于1,4-二噁烷(1.23mL)中并且添加甲烷磺酸(0.083mL，1.29mmol)。接着在90℃下将反应物搅拌3h。接着逐滴添加碳酸氢钠饱和水溶液将pH小心调节至pH约7。在用DCM萃取三次后，合并有机层并且接着将其用无水硫酸镁干燥。将由此获得的产物装载于硅胶柱上，接着纯化(0-80％于己烷中的EtOAc/EtOH(3/1))，得到白色固体453.0(0.026g，0.049mmol，产率12％)。LCMS-ESI(+)m/z:528.2(M+H)+。
实施例454.0：制备(2S,3R)-N-(5-(6-氯-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006041
(Z)-2-(6-氯吡啶甲酰基)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((2S,3R)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁-2-基)磺酰基)肼甲脒，实施例454.0。根据实施例A使用1.0、10.1(0.15g，0.350mmol)和6-氯吡啶甲酰肼(0.060g，0.350mmol)制备标题化合物，得到白色固体454.0(0.05g，0.091mmol，产率33％)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ＝11.20-11.00(m,1H),8.54(s,2H),7.80(dd,J＝0.8,7.6Hz,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(t,J＝8.5Hz,1H),7.30(dd,J＝0.9,7.9Hz,1H),6.68(dd,J＝6.7,7.7Hz,2H),3.78-3.75(m,1H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),3.80-3.70(m,8H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:548.2(M+H)+。
实施例455.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-苯基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006051
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-苯基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺，实施例455.0。将454.0(0.033g，0.060mmol)、苯基硼酸(0.015g，0.12mmol)、三环己基膦(3.38mg，0.012mmol)和Pd2(dba)3(5.51mg，6.02μmol)添加至小瓶中，接着将其脱气并用氮气回填。通过注射器向小瓶中添加1,4-二噁烷(1.0mL)和磷酸三钾水溶液(0.015mL，0.181mmol)。在100℃下加热所得反应物2h。接着使反应混合物冷却至室温。将有机物减压浓缩。将残余物经由硅胶塞过滤，接着装载于硅胶柱(0-20％于庚烷中的EtOAc)上，得到455.0(0.0041g，6.77μmol，产率11.2％)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ＝10.98(br.s.,1H),8.53(s,2H),7.78(dd,J＝7.6,8.3Hz,1H),7.56(dd,J＝0.7,7.6Hz,1H),7.31-7.24(m,3H),7.18-7.13(m,1H),6.95(dd,J＝0.7,8.3Hz,1H),6.76-6.70(m,2H),6.47-6.40(m,2H),3.75-3.64(m,2H),3.55(s,3H),3.52(s,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:590.0(M+H)+。
实施例456.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-氧化-6-苯基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006052
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-氧化-6-苯基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺，实施例456.0。在455.0中所述的条件下进一步洗脱，得到456.0(0.0057g，9.67μmol，产率16％)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ＝11.29-10.92(m,1H),8.55(s,2H),7.95(dd,J＝0.7,7.8Hz,1H),7.84(t,J＝7.9Hz,1H),7.77(dd,J＝0.9,7.9Hz,1H),7.49(t,J＝8.6Hz,1H),7.38-7.32(m,3H),7.32-7.27(m,2H),6.76-6.70(m,2H),3.80-3.72(m,2H),3.70(s,3H),3.66(s,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.32(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:606.2(M+H)+。
实施例457.0：制备(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006061
(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺和(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺，实施例457.1。向50mL圆底烧瓶中添加于THF(5mL)中的6.0(276mg，0.56mmol)。在-78℃下在N2下，在搅拌下经由注射器逐滴添加叔丁基锂(1.7M于戊烷中的溶液(0.398mL，0.676mmol))。接着在-78℃下将溶液搅拌10min并且接着在-78℃下在N2下，在搅拌下经由注射器逐滴添加于THF(1.5mL)中的4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲醛(可商购自Matrix Scientific,SC,USA)(136mg，0.62mmol)。在2h内使反应混合物升温至23℃，之后用饱和水溶液NH4Cl淬灭。用水稀释反应混合物并且用EtOAc萃取。合并有机层并且将其用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的原始材料，其通过硅胶色谱(0％至100％于DCM中的EtOAc的梯度)纯化，得到呈浅黄色固体状的457.1(160mg，0.226mmol，产率40.1％)。LCMS-ESI(+),m/z:708.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006071
(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例457.0。标题化合物如实施例264.0中所述通过脱保护由457.1来制备。获得呈TFA盐形式的标题化合物457.0。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),8.40(s,1H),7.97(d,J＝2.45Hz,1H),7.84-7.88(m,2H),7.74(dd,J＝8.44,2.32Hz,1H),7.55(t,J＝8.34Hz,1H),6.82-6.87(m,2H),6.01(dd,J＝7.82,4.40Hz,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.54-3.60(m,1H),3.45-3.52(m,1H),3.13(s,3H),2.37(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:608.2(M+H)+。
实施例458.0：制备(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006081
(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例458.0。标题化合物为使457.0经受以下SFC条件从CC4柱洗脱的第一异构体：在Thar80 SFC上，用250×30+150×30mm CC4柱，用44g/min MeOH(+20mM NH3)+36g/min CO2,55％共溶剂在80g/min下运行。温度＝27℃，出口压力＝99巴，波长＝277nm。注射1.0mL溶解于5mLMeOH中的80mg样品；c＝16.0mg/mL和16.0mg/注射。循环时间＝8.0min，运行时间22.0min。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.41(br.s.,1H),8.30(br.s.,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.50(t,J＝8.6Hz,1H),6.81(dd,J＝14.5,8.4Hz,2H),6.03(t,J＝6.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.51-3.59(m,2H),3.16(s,3H),2.31(s,3H)LCMS-ESI(+),m/z:608.2(M+H)+。
实施例459.0：制备(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006082
(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例459.0。实施例459.0为使457.0经受实施例458.0中所述的SFC条件从CC4柱洗脱的第二异构体。LCMS-ESI(+),m/z:608.2(M+H)+。
实施例460.0：制备N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((6R)-3,6-二甲基-2-氧基四氢-1(2H)-嘧啶基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006091
N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺，实施例460.1。向1L圆底烧瓶中添加于DCM(200mL)中的双(4-甲氧基苯甲基)胺12.01(23.16g，90mmol)和TEA(无水(43.8mL，315mmol))。在0℃(冰浴)下，在搅拌下逐滴添加于DCM(100mL)中的2-氯-1-乙烷磺酰氯(10.41mL，99mmol)。在添加完成后，在0℃下将反应混合物搅拌3h。LCMS分析指示反应完成。用水稀释反应混合物并且用DCM萃取。用盐水洗涤有机萃取物并且用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的原始材料，其通过硅胶色谱(0-60％于己烷中的EtOAc的梯度)纯化，得到呈白色固体状的460.1(23g，66.2mmol，产率74％)。LCMS-ESI(+),m/z:370.1(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730006101
(R)-(3-((2-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，实施例460.2。向250mL圆底烧瓶中添加于MeOH(8mL)中的460.1(0.463g，1.33mmol)和(R)-(3-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(可商购自J&W PharmLab LLC,PA,USA)(0.251g，1.33mmol)。在60℃下在N2下将反应混合物搅拌16h。将反应混合物溶液真空浓缩，得到呈无色薄膜状的原始材料460.2，其无需纯化即直接用于下一步骤中。LCMS-ESI(+),m/z:536.3(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006102
(R)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(6-甲基-2-氧基四氢嘧啶-1(2H)-基)乙烷磺酰胺，实施例460.3。向250mL烧瓶中添加于DCM(6mL)中的460.2(0.714g，1.33mmol)。在23℃下在搅拌下添加盐酸(4.0M于1,4-二噁烷中的溶液，5.00mL，20.0mmol)。接着在23℃下将反应混合物搅拌20min。LCMS分析指示反应完成。接着将反应溶液真空浓缩。在以下步骤之前，使残余物与甲苯一起真空共蒸发两次。向250mL圆底烧瓶中添加原始产物和于1,4-二噁烷(30mL)中的DIEA(1.04mL，6.66mmol)。在搅拌下逐滴添加1,1'-羰基二咪唑(0.4M于DCM中的溶液)(3.67mL,1.47mmol)。在23℃下将所得溶液搅拌15h。LCMS指示形成所需产物以及非环化中间物。在90℃下将反应混合物搅拌90min。LCMS分析接着显示反应完成。用水稀释反应混合物并将其用DCM萃取。用盐水洗涤有机萃取物并将其用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的原始材料，其通过硅胶色谱(0-100％于DCM中的EtOAc的梯度，具有24％于EtOAc中的EtOH)纯化，得到呈灰白色固体状的460.3(0.42g，0.910mmol，产率68.3％)。LCMS-ESI(+),m/z:462.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006111
(R)-2-(3,6-二甲基-2-氧基四氢嘧啶-1(2H)-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺，实施例460.4。向100mL圆底烧瓶中添加于THF(7mL)中的460.3(350mg，0.758mmol)。在-78℃下在N2下，在搅拌下添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(1.0M于THF中的溶液，1.14mL，1.14mmol)。在-78℃下将所得反应混合物搅拌5min，并且接着添加碘甲烷(0.061mL，0.986mmol)。接着搅拌反应混合物并且在3h内使其升温至23℃。LCMS分析指示反应完成。在-78℃下用NaHCO3饱和水溶液稀释反应混合物并接着用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物并且用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的原始材料，其通过硅胶色谱(0％至100％于DCM中的EtOAc的梯度)纯化，得到呈灰白色固体状的460.4(300mg，0.631mmol，产率83％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.17(d,J＝6.60Hz,3H),1.58-1.72(m,1H),2.05-2.21(m,1H),2.93(s,3H),3.04-3.17(m,2H),3.28-3.45(m,3H),3.59-3.69(m,1H),3.80(s,6H),3.91-4.03(m,1H),4.16-4.32(m,4H),6.79-6.91(m,4H),7.12-7.25(m,4H)。LCMS-ESI(+),m/z:476.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006121
(R)-2-(3,6-二甲基-2-氧基四氢嘧啶-1(2H)-基)乙烷磺酰胺，实施例460.5。向250mL圆底烧瓶中添加于TFA(7mL)中的460.4(350mg，0.74mmol)。在23℃下在N2下，在搅拌下添加茴香醚(0.320mL，2.94mmol)。在23℃下将反应混合物搅拌19h。LCMS分析指示反应完成。将反应混合物真空浓缩并且将由此获得的材料通过硅胶柱使用0-100％于DCM中的EtOAc的梯度进行色谱分析来纯化，得到呈无色油状的460.5(180mg，0.77mmol，产率100％)。LCMS-ESI(+),m/z:236.1(M+H)+。注意：在配备有ELSD检测器的CombiFlash上进行纯化。
Figure BDA0001555939730006122
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((6R)-3,6-二甲基-2-氧基四氢-1(2H)-嘧啶基)乙烷磺酰胺，实施例460.0。标题化合物使用实施例A中所述的程序由460.5、1.0和5-甲基烟酸肼制备。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),8.37(s,1H),7.81(br.s.,1H),7.53(t,J＝8.6Hz,1H),6.83(dd,J＝8.6,1.7Hz,2H),3.84-3.92(m,1H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),3.57-3.65(m,1H),3.44(td,J＝12.0,4.4Hz,1H),3.35-3.40(m,2H),3.13-3.27(m,2H),2.90(s,3H),2.35(s,3H),2.00-2.12(m,1H),1.64-1.73(m,1H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:530.2(M+H)+。
实施例461.0：制备2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-氧基-1,6-二氢-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006131
2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-氧基-1,6-二氢-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺，实施例461.0。向玻璃微波反应容器中装入200.0(50mg)和吡啶HCl(1.5g，可商购自Aldrich)。搅拌反应混合物并且在探索型微波反应器(CEM,Matthews,NC)中在120℃下加热60min。在此时段后，LCMS指示形成所需产物。用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水洗涤有机萃取物并用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈橙色油状的原始材料。通过反相制备型HPLC使用含0.1％TFA的CH3CN/H2O，在30min内以20-80％的梯度来纯化由此获得的材料，得到呈白色粉末状的标题化合物461.0(5mg，产率10％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.49-7.57(m,2H),7.44-7.49(m,1H),7.35-7.44(m,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),6.60(d,J＝9.3Hz,1H),6.15(d,J＝5.4Hz,1H),3.82(s,6H),3.35-3.41(m,2H),3.23-3.30(m,2H)。LCMS-ESI(+),m/z,525.0(M+H)+。
实施例462.0：制备(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺和(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006141
5-羟基吡啶-3-磺酰胺，实施例462.1。向100mL圆底烧瓶中添加5-溴吡啶-3-磺酰胺(可商购自Enamine,KIEV,Ukraine)(0.486g，2.05mmol)、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯(可商购自Strem Chemicals,Inc.,MA,USA，0.079g，0.16mmol)和Pd2(dba)3(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.，0.038g，0.041mmol)。将烧瓶放置于真空下并且用氢氧化钾(0.345g，6.15mmol)于二噁烷(5mL)和水(5mL)中的溶液回填。接着在100℃下在N2下将反应混合物搅拌17h。LCMS分析指示反应完成。使反应混合物冷却至室温。用1NHCl稀释反应混合物并用Et2O洗涤。将水相真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物462.1(0.387g，2.22mmol，产率100％)，其无需进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS-ESI(+),m/z:175.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006142
(3R,5R)-5-羟基哌啶-3-磺酰胺乙酸酯和(3S,5R)-5-羟基哌啶-3-磺酰胺乙酸酯和(3R,5S)-5-羟基哌啶-3-磺酰胺乙酸酯和(3S,5S)-5-羟基哌啶-3-磺酰胺乙酸酯，实施例462.2。向1L氢化烧瓶中添加462.1(6.46g，37.1mmol)和AcOH(250mL，4330mmol)。添加呈共溶剂状的水(20mL)。将混合物用N2鼓泡2min，之后在N2流下添加氧化铂(IV)水合物(8.42g，37.1mmol)。将烧瓶设置于帕尔震荡器上，抽成真空并用N2回填两次，并且接着放置于真空下并且用氢气(储槽)回填。在23℃下在50psi氢气下将反应混合物搅拌24h。LCMS分析指示反应完成。在搅拌下将
Figure BDA0001555939730006152
牌过滤剂(20g)添加至混合物中。在搅拌10min之后，通过过滤移除固体。用MeOH冲洗滤饼。将合并的有机物真空浓缩，得到呈浅黄色油状的462.2(8.91g，产率100％)，其无需纯化即直接用于下一步骤中。LCMS-ESI(+),m/z:181.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006151
(3S,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-羟基哌啶-3-磺酰胺和(3S,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-羟基哌啶-3-磺酰胺和(3R,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-羟基哌啶-3-磺酰胺和(3R,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-羟基哌啶-3-磺酰胺，实施例462.3。向500mL圆底烧瓶中添加于DMF(80mL)中的462.2(8.91g，37.1mmol)和惠宁氏碱(32.3mL，185mmol)。接着在搅拌下添加2-氯-5-氟-嘧啶(18.32mL，148mmol)。在120℃下将反应混合物搅拌18h。LCMS分析指示反应完成。使反应混合物冷却至室温，并且接着用水稀释并用DCM萃取。用盐水洗涤有机层并且用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈橙色油状的原始材料。通过硅胶色谱(0-100％于DCM中的EtOAc的梯度)纯化由此获得的材料，得到呈浅黄色固体状的462.3(3.7g，10.93mmol，产率36％)。LCMS-ESI(+),m/z:277.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006161
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺和(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺，实施例462.0。标题化合物由462.3、1.0和3.4使用实施例A中所述的程序来制备。分离呈主要非对映异构体形式并呈TFA盐形式的标题化合物462.0。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.30(s,2H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(dd,J＝8.6,4.2Hz,2H),5.07-5.15(m,1H),4.81-4.86(m,1H),3.73-3.79(m,6H),3.55-3.64(m,1H),3.06-3.15(m,1H),2.88(dd,J＝13.0,11.5Hz,1H),2.47-2.58(m,2H),2.23(s,3H),1.62-1.73(m,1H)。LCMS-ESI(+),m/z:571.3(M+H)+。
实施例463.0：制备(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006171
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺，实施例463.0。标题化合物为使462.0经受以下SFC条件从AS-H柱洗脱的第一异构体。在Thar80 SFC上，用250×30mm AS-H柱，用44g/minMeOH(纯)+36g/min CO2，55％共溶剂在80g/min下运行。温度＝27℃，出口压力＝100巴，波长＝240nm。注射1.0mL 66mg样品溶解于8mLMeOH中的溶液；c＝8.25mg/mL和8.25mg/注射。循环时间6.0min，运行时间＝9min。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.29(s,2H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(dd,J＝8.6,3.9Hz,2H),5.09-5.13(m,1H),4.84(dd,J＝12.6,4.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.75(s,3H),3.56-3.62(m,1H),3.09-3.15(m,1H),2.91(s,1H),2.88-2.89(m,1H),2.54(dd,J＝12.5,10.5Hz,2H),2.22(s,3H),1.61-1.75(m,1H)。LCMS-ESI(+),m/z:571.3(M+H)+。
实施例464.0：制备(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006172
Figure BDA0001555939730006181
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺，实施例464.0。标题化合物为使462.0经受实施例463.0中所述的SFC条件从AS-H柱洗脱的第二异构体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.29(s,2H),7.69(t,J＝7.7Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(dd,J＝8.3,3.9Hz,2H),5.05-5.17(m,1H),4.77-4.87(m,1H),3.76(s,3H),3.75(s,3H),3.55-3.63(m,1H),3.10-3.19(m,1H),2.85-2.92(m,1H),2.49-2.57(m,2H),2.22(s,3H),1.68(q,J＝12.0Hz,1H)。LCMS-ESI(+),m/z:571.3(M+H)+。
实施例465.0：制备(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺和(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006182
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺和(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺，实施例465.0。标题化合物由462.3、1.0和5-甲基烟酸肼(可商购自Bellen Chemistry Co.,Beijing,China)使用实施例A中所述的程序来制备。分离呈主要非对映异构体形式并呈TFA盐形式的标题化合物465.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.38(s,1H),8.20(s,2H),7.85(s,1H),7.45(t,J＝8.56Hz,1H),6.66(dd,J＝8.68,3.06Hz,2H),4.92(dd,J＝13.45,3.67Hz,1H),4.61(dd,J＝13.08,4.52Hz,1H),3.72-3.85(m,7H),3.31(dd,J＝13.20,10.03Hz,1H),3.12-3.22(m,1H),2.93(dd,J＝12.59,9.41Hz,1H),2.54(d,J＝12.72Hz,1H),2.40(s,3H),1.86-1.96(m,1H)。LCMS-ESI(+),m/z:571.3(M+H)+。
实施例466.0：制备(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺和(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006191
(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺和(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺，实施例466.0。使用465.0中所述的条件分离呈非对映异构体的次要混合物形式并呈TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.53(br.s.,1H),8.41(br.s.,1H),8.26(s,2H),7.88(s,1H),7.54(t,J＝8.44Hz,1H),6.84(dd,J＝8.56,4.89Hz,2H),5.00(dt,J＝12.96,1.83Hz,1H),4.61(d,J＝13.69Hz,1H),4.14(br.s.,1H),3.78-3.85(m,6H),3.41-3.51(m,1H),3.05-3.20(m,2H),2.37(s,3H),2.27(d,J＝13.45Hz,1H),1.91-2.00(m,1H)。LCMS-ESI(+),m/z:571.3(M+H)+。
实施例467.0：制备(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006201
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺，实施例467.0。标题化合物为使465.0经受以下SFC条件从AS-H柱洗脱的第一异构体。在Thar80 SFC上，用250×21mm AS-H柱，用34g/min MeOH(+20mM NH3)+46g/min CO2，43％共溶剂在80g/min下运行。温度＝25℃，出口压力＝100巴，波长＝240nm。注射1.1mL溶解于22mL(3:2)MeOH:DCM中的80mg样品，c＝3.6mg/mL，即4.0mg/注射。循环时间9.5min，运行时间13.0min。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.44(br.s.,1H),8.33(s,1H),8.30(s,2H),7.71(s,1H),7.53(t,J＝8.56Hz,1H)6.83(dd,J＝8.56,2.20Hz,2H),5.10(dd,J＝12.96,3.67Hz,1H),4.77-4.84(m,1H),3.77-3.86(m,6H),3.54-3.64(m,1H),3.14(t,J＝11.86Hz,1H),2.87(t,J＝12.23Hz,1H),2.46-2.60(m,2H),2.32(s,3H),1.66(q,J＝11.98Hz,1H)。LCMS-ESI(+),m/z:571.3(M+H)+。
实施例468.0：制备(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006211
制备(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺，实施例468.0。标题化合物为使465.0经受实施例467.0中所述的SFC条件从AS-H柱洗脱的第二异构体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.44(br.s.,1H),8.33(s,1H),8.30(s,2H),7.71(s,1H),7.53(t,J＝8.56Hz,1H)6.83(dd,J＝8.56,2.20Hz,2H),5.10(dd,J＝12.96,3.67Hz,1H),4.77-4.84(m,1H),3.77-3.86(m,6H),3.54-3.64(m,1H),3.14(t,J＝11.86Hz,1H),2.87(t,J＝12.23Hz,1H),2.46-2.60(m,2H),2.32(s,3H),1.66(q,J＝11.98Hz,1H)。LCMS-ESI(+),m/z:571.3(M+H)+。
实施例469.0：制备(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺和(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006212
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺和(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺，实施例469.0。标题化合物由462.3、1.0和6-甲氧基-吡啶-2-甲酸酰肼(可商购自Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.,MO,USA)使用实施例A中所述的程序来制备。分离呈主要非对映异构体的混合物形式并呈TFA盐形式的标题化合物469.0。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.30(s,2H),7.70-7.77(m,1H),7.63(d,J＝7.34Hz,1H),7.44(t,J＝8.44Hz,1H),6.73-6.85(m,3H),5.05-5.14(m,1H),4.80-4.87(m,1H),3.72-3.81(m,6H),3.54-3.64(m,1H),3.20(s,3H),3.09(tt,J＝11.92,3.73Hz,1H),2.86(dd,J＝12.84,11.62Hz,1H),2.46-2.59(m,2H),1.66(q,J＝12.15Hz,1H)。LCMS-ESI(+),m/z:587.2(M+H)+。
实施例470.0：制备(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺和(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006221
(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺和(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺，实施例470.0。如469.0中所述，分离呈次要非对映异构体的混合物形式并呈TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.21-8.33(m,2H),7.70-7.78(m,1H),7.58-7.66(m,1H),7.40-7.48(m,1H),6.73-6.84(m,3H),4.97-5.05(m,1H),4.61(d,J＝13.69Hz,1H),4.13(br.s.,1H),3.70-3.82(m,6H),3.45(tt,J＝11.07,3.97Hz,1H),3.19(s,3H),3.03-3.17(m,2H),2.27(d,J＝13.69Hz,1H),1.90-2.00(m,1H)。LCMS-ESI(+),m/z:587.2(M+H)+。
实施例471.0：制备(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006231
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺，实施例471.0。标题化合物为使469.0经受以下SFC条件从AS柱洗脱的第一异构体。在Thar 200 SFC上，用250×21mm AS柱，用25g/minMeOH(20mM NH3)+25g/min CO2，50％共溶剂在100g/min下运行。温度＝21℃，波长297nm。注射2.5mL 70mg样品溶解于10mLMeOH中的溶液；c＝7.0mg/mL；17.5mg/注射。循环时间9min。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.29(s,2H),7.68-7.77(m,1H),7.59-7.66(m,1H),7.43(t,J＝8.44Hz,1H),6.79(dd,J＝8.44,3.79Hz,2H),6.76(d,J＝8.07Hz,1H),5.05-5.15(m,1H),4.81-4.86(m,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.54-3.64(m,1H),3.17-3.22(m,3H),3.06-3.16(m,1H),2.86(dd,J＝12.84,11.37Hz,1H),2.47-2.58(m,2H),1.66(q,J＝11.98Hz,1H)。LCMS-ESI(+),m/z:587.2(M+H)+。
实施例472.0：制备(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006241
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺，实施例472.0。标题化合物为使469.0经受实施例471.0中所述的SFC条件从AS-H柱洗脱的第二异构体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.29(s,2H),7.68-7.77(m,1H),7.59-7.66(m,1H),7.43(t,J＝8.44Hz,1H),6.79(dd,J＝8.44,3.79Hz,2H),6.76(d,J＝8.07Hz,1H),5.05-5.15(m,1H),4.81-4.86(m,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.54-3.64(m,1H),3.17-3.22(m,3H),3.06-3.16(m,1H),2.86(dd,J＝12.84,11.37Hz,1H),2.47-2.58(m,2H),1.66(q,J＝11.98Hz,1H)。LCMS-ESI(+),m/z:587.2(M+H)+。
实施例473.0：制备(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006251
(1R,2S)-1-(2,4-二溴苯基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(2,4-二溴苯基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(2,4-二溴苯基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(2,4-二溴苯基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例473.1。向250mL圆底烧瓶中添加于Me-THF(21.9mL)中的12.0(3.06g，8.76mmol)。在-78℃下在N2下，在搅拌下添加正丁基锂(2.5M于己烷中的溶液，4.20mL，10.51mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌10min并且接着在室温下搅拌20min。在-78℃下在N2下，在搅拌下逐滴添加于Me-THF(21.89mL)中的2,4-二溴苯甲醛(2.54g，9.63mmol)。接着在-78℃下将反应混合物搅拌1h。LCMS分析指示形成所需产物。用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应物。用饱和NH4Cl稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层并且用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的原始材料，其通过硅胶色谱(0-100％于DCM中的EtOAc的梯度)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物473.1(4.9g，7.99mmol，产率91％)。LCMS-ESI(+),m/z:634.0(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730006261
(1R,2S)-1-(2,4-二溴苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(2,4-二溴苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(2,4-二溴苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(2,4-二溴苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例473.2。向250mL圆底烧瓶中添加于Me-THF(53.3mL)中的473.1(4.9g，7.99mmol)。在-78℃下在N2下在搅拌下添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(1M THF溶液，8.79mL，8.79mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌10min并且接着在室温下静置5min。在-78℃下在N2下，在搅拌下逐滴添加碘甲烷(0.546mL，8.79mmol)。接着在-78℃下将反应混合物搅拌30min并且接着移除干冰-丙酮浴并在室温下将混合物搅拌10min。LCMS分析指示形成所需产物但反应不完全。接着在23℃下将反应混合物搅拌16h。然后使反应混合物冷却至-78℃并且用NaHCO3饱和水溶液淬灭。用水稀释反应混合物并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层并且用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的原始材料，其通过硅胶色谱(0-100％于己烷中的EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物473.2(5.0g，7.97mmol，产率100％)。LCMS-ESI(+),m/z:626.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006271
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例473.3。向250mL圆底烧瓶中添加于DMA(53.1mL)中的472.2(5.0g，7.97mmol)。在N2下，添加氰化锌(2.06g，17.53mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(0.815g，1.59mmol)。接着在100℃下将反应混合物搅拌15h。使反应混合物冷却并过滤。在75℃下将溶液真空浓缩。通过硅胶色谱(0-100％于DCM中的EtOAc的梯度)纯化由此获得的材料，得到呈白色固体状的473.3(4g，7.70mmol，产率97％)。LCMS-ESI(+),m/z:542.2(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730006281
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例473.4。向250mL圆底烧瓶中添加于TFA(42.8mL，7.70mmol)中的473.3(4g，7.70mmol)和茴香醚(4.18mL,38.5mmol)。在23℃下将反应混合物搅拌15h。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱(0-100％于DCM中的EtOAc的梯度)纯化由此获得的材料，得到呈白色固体状的473.4(1.6g，5.73mmol，产率74％)。LCMS-ESI(+),m/z:302.1(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730006282
Figure BDA0001555939730006291
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例473.0。标题化合物由473.4、1.0和6-甲氧基-吡啶-2-甲酸酰肼(可商购自Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.,MO,USA)使用实施例A中所述的程序来制备。分离呈四种非对映异构体的混合物形式的标题化合物473.0，其在以下条件下在两个SFC手性分离阶段中完全分离：阶段1(在以下条件下获得呈光学纯产物形式的主要非对映异构体对，LUX-2柱上的第一峰和第四峰)：在Thar 200上，用150×30mm LUX-2柱，用72mL/minMeOH(20mM NH3)+50g/min CO2，60％共溶剂在120g/min下运行。温度20℃，波长293nm。注射4.5mL 299mg样品溶解于32mL 5:3 MeOH:DCM中的溶液；c＝9.3mg/mL；42mg/注射。循环时间8.5min，运行时间＝11min。阶段2(在以下条件下分离次要非对映异构体对，来自以上条件的中间的两个峰)：在Thar 200上，用150×30mm CC4柱，用58mL/min MeOH(20mM NH3)+63g/min CO2，48％共溶剂在120g/min下运行。温度20℃，波长293nm。注射0.8mL 18.0mg样品溶解于2.5mL MeOH中的溶液；c＝7.2mg/mL；5.76mg/注射。循环时间＝4min。
实施例474.0：制备(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006301
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例474.0。标题化合物为通过在实施例473.0中所述的条件下进行473.0的SFC手性分离而从LUX-2柱洗脱的第一异构体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.19(d,J＝1.5Hz,1H),8.00(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,3.2Hz,2H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),6.80(dd,J＝8.6,1.7Hz,2H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),5.11(d,J＝4.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.42(dd,J＝7.0,4.3Hz,1H),3.19(s,6H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:590.2(M+H)+。
实施例475.0：制备(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006302
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例475.0。标题化合物为通过在实施例473.0中所述的条件下进行473.0的SFC手性分离而从LUX-2柱洗脱的第四异构体。LCMS-ESI(+),m/z:590.2(M+H)+。
实施例476.0：制备(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006311
(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例476.0。标题化合物为通过在实施例473.0中所述的条件下进行473.0的SFC手性分离而从LUX-2柱洗脱的第二异构体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.20(d,J＝1.5Hz,1H),8.01(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.69-7.78(m,2H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),6.73-6.81(m,3H),4.93(d,J＝7.3Hz,1H),3.75(d,J＝12.5Hz,6H),3.53-3.66(m,1H),3.19(s,3H),3.15(s,3H),1.13(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:590.2(M+H)+。
实施例477.0：制备(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006321
(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例477.0。标题化合物为通过在实施例473.0中所述的条件下473.0的SFC手性分离自LUX-2柱洗脱的第三异构体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.20(d,J＝1.5Hz,1H),8.01(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.69-7.78(m,2H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),6.73-6.81(m,3H),4.93(d,J＝7.3Hz,1H),3.75(d,J＝12.5Hz,6H),3.53-3.66(m,1H),3.19(s,3H),3.15(s,3H),1.13(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:590.2(M+H)+。
实施例478.0：制备(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006322
Figure BDA0001555939730006331
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例478.0。标题化合物由473.4、1.0和5-甲基烟酸肼(可商购自BellenChemistry Co.,Beijing,China)使用实施例A中所述的程序来制备。分离呈两种主要非对映异构体的外消旋混合物形式的标题化合物478.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43-8.48(m,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),8.20(d,J＝1.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.72-7.74(m,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(t,J＝8.4Hz,1H),6.83(dd,J＝8.6,2.5Hz,2H),5.17(d,J＝3.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.79-3.82(m,3H),3.37-3.47(m,1H),3.21(s,3H),2.33(s,3H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:574.3(M+H)+。
实施例479.0：制备(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006332
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例479.0。标题化合物为使478.0经受以下SFC条件从OD-H柱洗脱的第一异构体：在Thar 80 SFC上，用250×30mm OD-H柱，用16g/minMeOH(+20mM NH3)+64g/min CO2，20％共溶剂在80g/min下运行。温度＝22℃，出口压力＝100巴，波长＝215nm。注射0.3mL溶解于10mL MeOH(30％DCM)中的177mg样品；c＝17.7mg/mL和5.3mg/注射。循环时间14.5min，运行时间＝22min。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),8.20(d,J＝1.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.72-7.75(m,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(t,J＝8.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.6,2.5Hz,2H),5.17(d,J＝3.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.78-3.82(m,3H),3.37-3.48(m,1H),3.21(s,3H),2.33(s,3H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:574.3(M+H)+。
实施例480.0：制备(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006341
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例480.0。标题化合物为使478.0经受实施例479.0中所述的SFC条件从OD-H柱洗脱的第二异构体。LCMS-ESI(+),m/z:574.3(M+H)+。
实施例481.0：制备(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺
Figure BDA0001555939730006351
(S)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺和(R)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺，实施例481.1。向50mL圆底烧瓶中添加于THF(5mL)中的4.0(464mg，0.92mmol)。在N2下在-78℃下，在搅拌下经由注射器逐滴添加正丁基锂溶液(2.5M于己烷中的溶液，0.440mL，1.101mmol)。接着从丙酮-干冰浴移出烧瓶并且在室温下将溶液搅拌5min。接下来，在-78℃下在N2下在搅拌下经由注射器逐滴添加于THF(3mL)中的4-氯-2-(甲磺酰基)苯甲醛(221mg，1.01mmol)。接着在-78℃至23℃下将反应混合物搅拌总计2h，之后用NH4Cl饱和水溶液淬灭。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物并用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的原始材料，其通过硅胶色谱(0-100％于DCM中的EtOAc的梯度)纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物481.1(298mg，0.41mmol，产率44.8％)。LCMS-ESI(+),m/z:724.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006352
Figure BDA0001555939730006361
(S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺和(R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺，实施例481.2。在N2氛围下向50mL圆底烧瓶中添加于DMA(5mL)中的481.1(298mg，0.41mmol)、氰化锌(48.3mg，0.41mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(0)(42.1mg，0.082mmol)。在110℃下将反应混合物搅拌15h。LCMS分析指示反应完成。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物并用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的原始材料，其通过硅胶色谱(0-100％于DCM中的EtOAc的梯度)纯化，得到呈浅黄色半固体状的481.2(280mg，0.39mmol，产率95％)。LCMS-ESI(+),m/z:715.3(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006362
(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例481.0。标题化合物如实施例264.0中所述通过脱保护由481.2来制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝1.7Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.57-7.62(m,2H),7.33(t,J＝8.4Hz,1H),6.67-6.71(m,1H),6.62(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,1H),5.97(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.66(s,3H),3.53(dd,J＝13.9,2.4Hz,1H),3.32(dd,J＝13.9,9.0Hz,1H),3.12(s,3H),3.10(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:615.2(M+H)+。
实施例482.0：制备(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006371
(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例482.0。标题化合物为使481.0经受以下SFC条件从OD柱洗脱的第一异构体：在Thar 200 SFC上，用250×21mm OD柱，用26.25g/minMeOH(20mM NH3)+49g/min CO2，35％共溶剂在75g/min下运行。温度＝23℃，出口压力＝100巴，波长＝296nm。注射1.2mL溶解于5mL MeOH中的32mg样品；c＝6.4mg/mL和7.68mg/注射。循环时间＝6min，运行时间＝4min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(d,J＝1.0Hz,1H),8.02-8.08(m,2H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.45(t,J＝8.5Hz,1H),6.74-6.84(m,3H),6.06(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),3.78-3.81(m,3H),3.72(s,3H),3.49-3.66(m,2H),3.20(s,3H),3.16(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:615.2(M+H)+。
实施例483.0：制备(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006381
(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例483.0。标题化合物为使481.0经受实施例482.0中所述的SFC条件从OD柱洗脱的第二异构体。
实施例484.0：制备(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺和(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006382
(S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺和(R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)乙烷磺酰胺，实施例484.1。向25mL圆底烧瓶中添加于DMF(2.5mL)中的实施例481.2(140mg，0.20mmol)。在0℃下在搅拌下添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液，11.8mg，0.29mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌10min，之后在搅拌下添加碘甲烷(0.018mL，0.29mmol)。在2.5h内使反应混合物升温至23℃。LCMS分析指示反应完成。接着用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物并用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色稠油状的484.1(122mg，产率85％)，其无需纯化即直接用于下一步骤中。LCMS-ESI(+),m/z:729.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006391
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺和(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺，实施例484.0。标题化合物如实施例264.0中所述通过脱保护由484.1来制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.94(br.s.,1H),8.35(d,J＝1.7Hz,1H),7.93(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.63-7.67(m,1H),7.62(t,J＝7.0Hz,1H),7.41(t,J＝8.5Hz,1H),6.75(td,J＝8.4Hz,2H),6.63(d,J＝8.3Hz,1H),5.79(dd,J＝7.6,5.38Hz,1H),3.84(s,3H),3.62-3.71(m,4H),3.53(dd,J＝14.3,7.7Hz,1H),3.23-3.29(m,3H),3.18-3.20(m,3H),3.01(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:629.2(M+H)+。
实施例485.0：制备(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006401
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺，实施例485.0。标题化合物为使484.0经受以下SFC条件从IA柱洗脱的第一异构体：在Thar 200 SFC上，用250×21mm IA柱，用40g/min MeOH(20mM NH3)+40g/min CO2，50％共溶剂在80g/min下运行。温度＝22℃，出口压力＝100巴，波长＝297nm。注射1mL溶解于8mL(1:1)MeOH:DCM中的35mg样品；c＝4.4mg/mL和4.4mg/注射。循环时间＝4min，运行时间＝6min。1H NMR(500MHz,CDOD)δ8.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(dd,J＝8.2,7.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(t,J＝8.5Hz,1H),6.74-6.84(m,3H),5.74(dd,J＝6.8,5.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.74(s,3H),3.48-3.64(m,2H),3.20(d,J＝6.1Hz,6H),3.16(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:629.2(M+H)+。
实施例486.0：制备(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006411
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺，实施例486.0。标题化合物为使484.0经受实施例485.0中所述的SFC条件从IA柱洗脱的第二异构体。1H NMR(500MHz,CDOD3)δ:8.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,7.5Hz,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(t,J＝8.5Hz,1H),6.74-6.85(m,3H),5.74(dd,J＝6.8,5.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.74(s,3H),3.49-3.64(m,2H),3.20(d,J＝5.7Hz,6H),3.16(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:629.2(M+H)+。
实施例487.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006412
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺酰胺，实施例487.0。标题化合物根据实施例C中的程序使用4.0和5-甲基-2-吡嗪甲醛(可商购自ChemBridge Corporation,San Diego,CA)来制备。
实施例488.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006421
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺酰胺，实施例488.0。通过SFC手性分离来分离487.0的对映异构体。实施例488.0为使用以下SFC条件从CC4柱洗脱的第一异构体：在Thar 200 SFC上，用250×30mm CC4柱，用58g/min MeOH(20mM NH3)+42g/min CO2，58％共溶剂在100g/min下运行。温度＝22℃，出口压力＝100巴，波长＝276nm。注射3mL溶解于8mL(5:3)MeOH:DCM中的47mg样品；c＝5.9mg/mL和17.7mg/注射。运行时间＝14min；手动收集级分。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),8.49(s,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.44(t,J＝8.6Hz,1H),6.75-6.81(m,3H),5.23(dd,J＝8.3,3.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),3.71(d,J＝3.9Hz,1H),3.68(d,J＝3.9Hz,1H),3.42(dd,J＝14.2,8.3Hz,1H),3.19(s,3H),2.56(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:528.2(M+H)+。
实施例489.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006431
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺酰胺，实施例489.0。标题化合物为使用实施例488.0中所述的SFC条件从CC4柱洗脱的第二异构体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),8.49(s,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝8.3Hz,1H),6.75-6.81(m,3H),5.23(dd,J＝8.3,3.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),3.69(dd,J＝14.2,3.9Hz,1H),3.42(dd,J＝14.2,8.3Hz,1H),3.19(s,3H),2.56(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:528.2(M+H)+。
实施例490.0：制备(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006432
Figure BDA0001555939730006441
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例490.0。标题化合物根据实施例481.0中所述的程序使用6.0来制备。
实施例491.0：制备(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006442
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例491.0。通过SFC手性分离法分离实施例490.0中制备的对映异构体。实施例491.0为使用以下SFC条件从IC柱洗脱的第二异构体。在Thar 350 SFC上，用150×50mmIC柱，用110mL/min MeOH(纯)+90g/min CO2，55％共溶剂以200g/min运行。温度＝19℃，出口压力＝100巴，波长＝276nm。注射4.8mL溶解于16mL(3:1)MeOH:DCM中的200mg样品；c＝12.5mg/mL，即60mg/注射。循环时间＝14.5min，运行时间＝16min。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.45(br.s.,1H),8.26-8.36(m,2H),8.03-8.09(m,2H),7.71(s,1H),7.54(t,J＝8.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.07(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),3.62(dd,J＝14.31,4.77Hz,1H),3.53(dd,J＝14.3,7.5Hz,1H),3.16(s,3H),2.32(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:599.2(M+H)+。
实施例492.0：制备(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺.
Figure BDA0001555939730006451
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例492.0。标题化合物为使用实施例491.0中所述的SFC条件从IC柱洗脱的第一异构体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.45(br.s.,1H),8.27-8.35(m,2H),8.01-8.10(m,2H),7.71(s,1H),7.53(t,J＝8.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.07(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),3.62(dd,J＝14.2,4.8Hz,1H),3.53(dd,J＝14.2,7.5Hz,1H),3.16(s,3H),2.32(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:599.2(M+H)+。
实施例493.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺酰胺.
Figure BDA0001555939730006461
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺酰胺和(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺酰胺，实施例493.0。标题化合物根据实施例C中的程序使用4.0和2-甲基-嘧啶-5-甲醛(可商购自AstaTech,Inc.,Bristol,PA)来制备。
实施例494.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006462
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺酰胺，实施例494.0。通过如所述的SFC手性分离来分离实施例493.0中制备的对映异构体。实施例494.0为使用以下SFC条件从AD-H柱洗脱的第一异构体。在Thar 200 SFC上，用250×30mmAD-H柱，用45mL/min MeOH(20mM NH3)+45g/min CO2，50％共溶剂在90g/min下运行。温度＝20℃，出口压力＝100巴，波长＝296nm。注射3.0mL溶解于15mL 2:1MeOH:DCM中的251mg样品，c＝16.7mg/mL和50.1mg/注射。手动收集级分。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.64(s,2H),7.73(dd,J＝8.3,7.6Hz,1H),7.63(dd,J＝7.3,0.7Hz,1H),7.45(t,J＝8.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),6.76(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),5.14(dd,J＝7.1,5.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.50-3.59(m,1H),3.40-3.49(m,1H),3.19(s,3H),2.69(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:528.2(M+H)+。
实施例495.0：制备(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006471
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺酰胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺酰胺。实施例495.0。标题化合物为使用实施例494.0中所述的SFC条件从AD-H柱洗脱的第二异构体。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.64(s,2H),7.73(dd,J＝8.3,7.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.45(t,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),6.76(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),5.14(dd,J＝7.1,5.5Hz,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.55(dd,J＝14.2,7.2Hz,1H),3.45(dd,J＝14.1,5.4Hz,1H),3.19(s,3H),2.69(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:528.2(M+H)+。
实施例496.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006481
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，实施例496.0。标题化合物根据实施例C中的程序使用5.0和2-甲基-嘧啶-5-甲醛(可商购自AstaTech,Inc.,Bristol,PA)来制备。LCMS-ESI(+),m/z:542.2(M+H)+。
实施例497.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006491
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，实施例497.0。通过如下所述的SFC手性分离来分离实施例496.0的对映异构体。标题化合物为使用以下SFC条件在将496.0注入AD-H柱时洗脱的第一异构体。在Thar200 SFC上，用400×30mm AD-H柱，用36mL/min EtOH(20mM NH3)+74g/min CO2，33％共溶剂在110g/min下运行。温度＝20℃，出口压力＝100巴，波长＝297nm。注射0.5mL溶解于14mL2:1 MeOH:DCM中的395mg样品，c＝28.2mg/mL和14.1mg/注射。循环时间12min，运行时间18min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(s,2H),7.61-7.69(m,2H),7.39(t,J＝8.5Hz,1H),6.72-6.76(m,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.3Hz,1H),5.55(s,1H),3.84(s,3H),3.70(s,3H),3.17(s,3H),3.12-3.16(m,1H),2.75(s,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:542.2(M+H)+。
实施例498.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006501
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺.实施例498.0。标题化合物为使用实施例497.0中所述的SFC条件在将496.0注入AD-H柱时洗脱的第四异构体。1H NMR(CD2Cl2)δ:8.49(s,2H),7.51-7.60(m,2H),7.34(t,J＝8.5Hz,1H),6.65(ddd,J＝8.3,5.7,0.9Hz,2H),6.59(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),5.39(s,1H),3.75(s,3H),3.62(s,3H),3.07(s,3H),3.02(dd,J＝7.0,1.3Hz,1H),2.59(s,3H),1.10(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:542.2(M+H)+。
实施例499.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006511
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，实施例499.0。标题化合物根据实施例C中的程序使用4.0和2-甲基-嘧啶-5-甲醛(可商购自AstaTech,Inc.,Bristol,PA)来制备。LCMS-ESI(+),m/z:556.0(M+H)+。
实施例500.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006521
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，实施例500.0。通过如所述的SFC手性分离来分离实施例499.0的对映异构体。标题化合物为在如下所述的SFC条件下在IC柱上的第三峰(在将499.0注入IC柱中时洗脱的第三异构体)。在Thar 350 SFC上，用串联的30×150+30×250mm IC柱，用50mL/minEtOH(20mM NH3)+50g/min CO2，50％共溶剂在50g/min下运行。温度＝24℃，出口压力＝100巴，波长＝297nm。注射2.0mL溶解于20mL 1:1 MeOH:DCM中的435mg样品；c＝21.8mg/mL和43.6mg/注射。循环时间13.5min，运行时间18min。获得纯的第三峰500.0和第四峰501.0，而第一和第二峰部分重叠。在OD-H柱上在如下所述的阶段2纯化时分离第一和第二峰异构体的混合物。在Thar 350 SFC上，用串联的21×150+21×250mm OD-H柱，用15.40mL/min MeOH(20mM NH3)+54.00g/min CO2，22％共溶剂在70g/min下运行。温度＝24℃，出口压力＝100巴，波长＝297nm。注射4.8mL溶解于10mL 1:1 MeOH:DCM中的117mg样品，c＝1.17mg/mL和5.617mg/注射。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.48(s,2H),7.74(dd,J＝8.3,7.6Hz,1H),7.61-7.67(m,1H),7.47(t,J＝8.4Hz,1H),6.81-6.89(m,2H),6.77(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),4.61(d,J＝4.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.21-3.29(m,1H),3.19(s,3H),3.19(s,3H),2.70(s,3H),1.34(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:555.9(M+H)+。
实施例501.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006541
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，501.0。标题化合物为使用实施例500.0中所述的SFC条件在将499.0注入IC柱中时洗脱的第四异构体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.48(br.s.,2H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝8.4Hz,1H),6.84(t,J＝7.6Hz,2H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),4.60-4.66(m,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.22-3.30(m,1H),3.19(s,3H),3.18(s,3H),2.70(s,3H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:555.9(M+H)+。
实施例502.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006551
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，实施例502.0。标题化合物为在OD柱上洗脱的第一峰。其由在如实施例500.0中所述的SFC条件下在OD柱上由499.0的第二阶段纯化获得。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.48(s,2H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.47(t,J＝8.5Hz,1H),6.84(t,J＝7.2Hz,2H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),4.61(d,J＝4.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.21-3.28(m,1H),3.19(s,3H),3.18(s,3H),2.70(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:556.0(M+H)+。
实施例503.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006561
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，实施例503.0。标题化合物为在OD柱上洗脱的第二峰。其由在如实施例500.0中所述的SFC条件下在OD柱上由499.0的第二阶段纯化获得。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.53(s,2H),7.75(t,J＝7.7Hz,1H),7.59-7.64(m,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),6.75-6.82(m,3H),4.67(d,J＝5.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.70-3.73(m,3H),3.52-3.60(m,1H),3.18(s,3H),3.16(s,3H),2.66(s,3H),1.11(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:556.0(M+H)+。
实施例504.0：制备(2E)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烯-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006571
(2E)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烯-2-磺酰胺，实施例504.0。标题化合物根据实施例B中的程序使用2.0和10.05来制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),8.96(d,J＝0.7Hz,2H),8.49(d,J＝1.7Hz,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.58-7.67(m,1H),7.46-7.55(m,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),3.71(s,6H),2.30(d,J＝1.7Hz,3H),2.26(s,3H),1.84(d,J＝1.5Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:525.8(M+H)+。
实施例505.0：制备(2E)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烯-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006581
(2E)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烯-2-磺酰胺，实施例505.0。标题化合物根据实施例B中的程序使用2.2和10.05来制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),8.95(d,J＝0.7Hz,2H),7.81(dd,J＝8.3,7.6Hz,1H),7.60(dd,J＝7.3,0.7Hz,1H),7.41(t,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,2H),3.65(s,6H),3.11(s,3H)2.30(d,J＝1.5Hz,3H)1.82(d,J＝1.5Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:541.8(M+H)+。
实施例506.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006582
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺，实施例506.0。标题化合物根据实施例B中的程序使用2.0和10.3来制备。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ8.43-8.58(m,3H)8.25(s,1H)8.04(s,1H)7.43(t,J＝8.56Hz,1H),6.64(t,J＝8.80Hz,2H),3.69(s,3H),3.70(s,3H),3.42-3.59(m,2H),2.52(s,3H),2.36(s,3H),1.26(t,J＝7.34Hz,6H)。LCMS-ESI(+),m/z:523.9(M+H)+。
实施例507.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006591
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺，实施例507.0。标题化合物根据实施例B中的程序使用2.2和10.3来制备。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ8.64(s,1H),8.31(s,1H),7.55-7.76(m,2H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),6.59-6.84(m,3H),3.75(m,6H),3.47-3.66(m,2H),3.19(s,3H),2.65(s,3H),1.39(d,J＝9.2,Hz,3H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:539.9(M+H)+。
实施例508.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006592
Figure BDA0001555939730006601
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺，实施例508.0。标题化合物根据实施例C中的程序使用5.0和3-甲氧基-5-甲基-吡嗪甲醛(可商购自ACES Pharma,Inc.,Princeton,NJ)来制备。如以下实施例中所述分离主要和次要非对映异构体。
实施例509.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006602
Figure BDA0001555939730006611
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺，实施例509.0。标题化合物为使实施例508.0的主要非对映异构体的混合物在IC柱上洗脱的第一峰。IC柱分离条件如下。在Thar 80 SFC上，用250×21mmIC柱，用41mL/min MeOH(20mM NH3)+34g/min CO2，55％共溶剂在75g/min下运行。温度＝35℃，出口压力＝100巴，波长＝299nm。注射1.5mL溶解于20mL MeOH:DCM 3:1中的110mg样品；c＝5.5mg/mL和8.25mg/注射。循环时间＝3.75min，运行时间8min。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.01(s,1H),7.73(dd,J＝8.2,7.5Hz,1H),7.63(dd,J＝7.6,0.7Hz,1H),7.42(t,J＝8.6Hz,1H),6.72-6.81(m,3H),5.58(d,J＝2.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.59-3.66(m,1H),3.19(s,3H),2.46(s,3H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:572.3(M+H)+。
实施例510.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006612
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺实施例510.0。标题化合物为以实施例509.0中所述的条件在IC柱上洗脱的第二峰。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.01(s,1H),7.73(dd,J＝8.2,7.5Hz,1H),7.63(dd,J＝7.6,0.7Hz,1H),7.42(t,J＝8.6Hz,1H),6.72-6.81(m,3H)5.58(d,J＝2.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),,3.64-3.60(m,1H),3.19(s,3H),2.46(s,3H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:572.3(M+H)+。
实施例511.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006621
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺，实施例511.0。分离来自实施例508.0的次要非对映异构体的混合物。标题化合物为在以下条件下在CC4柱上洗脱的第一峰。在Thar 200 SFC上，用250×30mm CC4柱，用66mL/min MeOH(20mM NH3)+54g/min CO2，55％共溶剂在120g/min下运行。温度＝30℃，出口压力＝100巴，波长＝296nm。注射3.0mL溶解于20mL MeOH中的116mg样品；c＝5.8mg/mL和17.4mg/注射。循环时间＝9min，运行时间＝15min。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.02(s,1H),7.67-7.76(m,1H),7.58-7.65(m,1H),7.41(t,J＝8.6Hz,1H),6.77(dd,J＝8.6,2.5Hz,2H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),5.20(d,J＝8.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.73-3.76(m,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.18(s,3H),2.46(s,3H),1.07(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:572.1(M+H)+。
实施例512.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006631
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺实施例512.0。标题化合物为如实施例511.0中所述在CC4柱上洗脱的第二峰。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.02(s,1H),7.78-7.70(m,1H),7.64(m,1H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),6.82-6.74(m,3H),5.18(d,J＝8.3Hz,1H),3.98(s,3H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.63-3.72(m,1H),3.19(s,3H),2.46(s,3H),1.09(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:572.2(M+H)+。
实施例513.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006641
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺，实施例513.0。标题化合物根据实施例C中的程序使用5.0和3-甲氧基-5-甲基-吡嗪甲醛(可商购自ACES Pharma,Inc.,Princeton,NJ)来制备。根据实施例22.0中所述的程序来实现乙醚形成。将产物分离为主要非对映异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.09(br.s.,1H),8.04(s,1H),7.54-7.69(m,2H),7.32(t,J＝8.6Hz,1H),6.71(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.61(dt,J＝4.7,4.0Hz,2H),5.20(d,J＝4.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.73(s,3H),3.68(s,3H),3.62(qd,J＝7.0,4.7Hz,1H),3.24-3.30(m,3H),3.17(s,3H),2.45(s,3H),1.40(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:586.2(M+H)+。
实施例514.0：制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006651
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺，实施例514.0。进一步洗脱实施例513.0中所述的反应物，得到呈次要非对映异构体的混合物形式的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.70-7.76(m,1H),7.63(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.43(t,J＝8.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),6.76(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),4.89(d,J＝8.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.69-3.74(m,1H),3.19(s,3H),3.08(s,3H),2.48(s,3H),1.03(d,J＝7.09Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:586.1(M+H)+。
实施例515.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006652
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺，实施例515.0。标题化合物为使513.0经受以下条件使用CC4柱洗脱的第一峰。在Thar 80 SFC上，用250×30mm CC4柱，用36mL/min MeOH(20mM NH3)+44g/min CO2，45％共溶剂在80g/min下运行。温度＝38℃，出口压力＝100巴，波长＝296nm。注射1.0mL溶解于30mL 1:1MeOH:DCM中的110mg样品；c＝3.7mg/mL和3.7mg/注射。循环时间7min，运行时间13min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.57-7.66(m,2H),7.32(t,J＝8.6Hz,1H),6.71(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.61(dd,J＝8.6,4.2Hz,2H),5.20(d,J＝4.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.73(s,3H),3.68(s,3H),3.63(qd,J＝7.0,4.5Hz,1H),3.27(s,3H),3.18(s,3H),2.46(s,3H),1.40(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:586.2(M+H)+。
实施例516.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006661
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺，实施例516.0。标题化合物为如实施例515.0中所述在CC4柱上洗脱的第二峰。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.58-7.65(m,2H),7.32(t,J＝8.5Hz,1H),6.71(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.61(dd,J＝8.5,4.3Hz,2H),5.20(d,J＝4.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),3.61-3.66(m,1H),3.27(s,3H),3.18(s,3H),2.46(s,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:586.2(M+H)+。
实施例517.0：制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006671
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺，实施例517.0。标题化合物为使514.0经受以下条件在IC柱上洗脱的第一峰。在Thar 80 SFC上，用250×21mm IC柱，用21mL/min MeOH(20mM NH3)+39g/min CO2，35％共溶剂在60g/min下运行。温度＝28℃，出口压力＝100巴，波长＝215nm。注射0.3mL溶解于15mL 2:1MeOH:DCM中的66mg样品；c＝4.4mg/mL和1.3mg/注射。循环时间9min，运行时间19min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.56-7.69(m,2H),7.32(t,J＝8.44Hz,1H),6.70(dd,J＝7.34,1.96Hz,1H),6.56-6.66(m,2H),4.91(d,J＝8.07Hz,1H),3.97(s,3H),3.86(quin,J＝7.34Hz,1H),3.78(s,3H),3.71(s,3H),3.18(s,3H),3.16(s,3H),2.48(s,3H),1.16(d,J＝7.09Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:586.2(M+H)+。
实施例518.0：制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006681
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺，实施例518.0。标题化合物为如实施例517.0中所述在IC柱上洗脱的第二峰。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.05(br.s,1H),7.60-7.62(m,2H),7.31(t,J＝8.44Hz,1H),6.70((br.s,1H),6.61(t,J＝8.7Hz,2H),4.91(d,J＝7.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.86-3.89(m,1H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),3.18(s,6H),2.47(s,3H),1.17(br.s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:586.1(M+H)+。
实施例519.0：制备(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006691
(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺和(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例519.0。标题化合物根据实施例C中的程序使用4.0和5-氯噻唑-2-甲醛(可商购自Acros Organics)来制备。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.70-7.76(m,1H),7.63(dd,J＝7.6,0.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),6.73-6.81(m,3H),5.31(dd,J＝9.4,2.3Hz,1H),3.68-3.75(m,7H),3.30-3.36(m,2H),3.17(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:553.0(M+H)+。
实施例520.0：制备(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006692
(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例520.0。标题化合物由实施例519.0的对映异构混合物获得并且为使用以下SFC条件从IC柱洗脱的第一异构体。在Thar 80 SFC上，用250×21mm IC柱，用26.25mL/min EtOH(20mM NH3)+48.7g/min CO2，35％共溶剂在75g/min下运行。温度＝29℃，出口压力＝100巴，波长＝297nm。注射1.0mL溶解于15mL MeOH的133mg样品；c＝8.9mg/mL和8.9mg/注射。循环时间6min，运行时间9min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63-7.68(m,2H),7.52(s,1H),7.38(t,J＝8.3Hz,1H),6.70-6.79(m,1H),6.64(ddd,J＝12.7,8.6,0.7Hz,2H),5.39(dd,J＝10.3,1.7Hz,1H),3.80(dd,J＝14.1,1.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.30(dd,J＝14.2,10.3Hz,1H),3.17(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:553.0(M+H)+。
实施例521.0：制备(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006701
(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺，实施例521.0。标题化合物为使用实施例520.0中所述的SFC条件从IC柱洗脱的第二异构体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63-7.68(m,2H),7.52(s,1H),7.38(t,J＝8.3Hz,1H),6.70-6.79(m,1H),6.64(ddd,J＝12.7,8.56,0.7Hz,2H),5.39(dd,J＝10.3,1.7Hz,1H),3.80(dd,J＝14.1,1.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.30(dd,J＝14.2,10.3Hz,1H),3.17(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:553.0(M+H)+。
实施例522.0：制备(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺和(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006711
(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺和(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺，实施例522.0。标题化合物根据实施例C中的程序使用4.0和5-氯噻唑-2-甲醛(可商购自Acros Organics)来制备。根据实施例22.0中所述的程序来实现乙醚形成。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.68-7.75(m,1H),7.59-7.64(m,2H),7.40(t,J＝8.6Hz,1H),6.75(td,J＝8.3,0.7Hz,3H),4.95(dd,J＝8.8,3.4Hz,1H),3.72(d,J＝2.5Hz,6H),3.51-3.56(m,1H),3.42-3.50(m,1H),3.34(s,3H),3.16(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:567.0(M+H)+。通过实施例523.0中所述的SFC手性分离来分离对映异构体。
实施例523.0：制备(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006721
(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺，实施例523.0。标题化合物为使522.0经受以下分离条件洗脱的第一异构体。在Thar80 SFC上，用150×20mm AD-H柱，用60mL/min 15％(2:1)MeOH:ACN(0.1％NH4OH)/CO2。温度＝29℃，出口压力＝100巴，波长＝220nm。注射0.75mL样品溶液，在5mg/ml(2:1)MeOH:DCM下。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.45-7.52(m,2H),7.22(t,J＝8.44Hz,1H),6.55(dd,J＝8.31,2.93Hz,3H),4.96(dd,J＝8.31,3.42Hz,1H),3.71(dd,J＝14.18,3.18Hz,1H),3.60(m,6H),3.54(dd,J＝14.31,8.44Hz,1H),3.37(s,3H),3.12(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:567.0(M+H)+。
实施例524.0：制备(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006722
(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺或(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺，实施例524.0。标题化合物为使用实施例523.0中所述的SFC条件从AD-H柱洗脱的第二异构体。
实施例525.0：制备(2S,3R)-N-(4-((R)-2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺和(2S,3R)-N-(4-((S)-2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(阻转异构体的1:1混合物)。
Figure BDA0001555939730006731
(2S,3R)-N-(4-((R)-2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺和(2S,3R)-N-(4-((S)-2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(阻转异构体的1:1混合物)，实施例525.0。标题化合物根据实施例A中的程序使用10.1、2,4-二甲氧基吡啶-3-胺(可商购自SynChem，经由实施例1.3中所述的化学过程转换为异硫氰酸酯)和6-甲氧基-吡啶-2-甲酸酰肼(可商购自Sigma-Aldrich ChemicalCompany,Inc.)来制备。LCMS-ESI(+),m/z:545.1(M+H)+。
实施例526.0：制备(2S,3R)-N-(4-((R)-4-甲氧基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺和(2S,3R)-N-(4-((S)-4-甲氧基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(阻转异构体的1:1混合物)。
Figure BDA0001555939730006741
(2S,3R)-N-(4-((R)-4-甲氧基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺化合物和(2S,3R)-N-(4-((S)-4-甲氧基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(阻转异构体的1:1混合物)，实施例526.0。在525.0制备期间获得呈副产物形式的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.64-8.70(m,2H),7.72-7.79(m,1H),7.68(dd,J＝7.3,0.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(dt,J＝8.3,0.7Hz,1H),6.55(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),3.89(d,J＝4.4Hz,3H),3.79-3.87(m,2H),3.48(d,J＝0.7Hz,3H),1.38-1.43(m,3H),1.36(t,J＝6.6Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:531.0(M+H)+。
实施例527.0：制备(2S,3R)-N-(4-((R)-4-甲氧基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺或(2S,3R)-N-(4-((S)-4-甲氧基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(阻转异构体的混合物)。
Figure BDA0001555939730006742
Figure BDA0001555939730006751
(2S,3R)-N-(4-((R)-4-甲氧基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺化合物或(2S,3R)-N-(4-((S)-4-甲氧基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例527.0。标题化合物为使526.0经受以下SFC条件从CC4柱洗脱的第一异构体。在Thar 80 SFC上，用250×30mm CC4柱，用48mL/minMeOH(纯)+32g/min CO2，60％共溶剂在80g/min下运行。温度＝29℃，出口压力＝100巴，波长＝297nm。注射1.8mL溶解于5mL 4:1MeOH:DCM中的22mg样品；c＝4.4mg/mL和7.9mg/注射。手动收集级分。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.64(d,J＝0.7Hz,2H),7.70-7.77(m,1H),7.66(dd,J＝7.6,0.7Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),6.76-6.84(m,1H),6.53(d,J＝7.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.75-3.85(m,2H),3.46(s,3H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H),1.34(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:531.2(M+H)+。
实施例528.0：制备(2S,3R)-N-(4-((R)-4-甲氧基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺或(2S,3R)-N-(4-((S)-4-甲氧基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(阻转异构体的混合物)。
Figure BDA0001555939730006752
(2S,3R)-N-(4-((R)-4-甲氧基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺化合物或(2S,3R)-N-(4-((S)-4-甲氧基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例528.0。标题化合物为使526.0经受实施例527.0中所述的SFC条件从CC4柱洗脱的第二异构体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.65(s,2H),7.70-7.77(m,1H),7.66(dd,J＝7.3,0.7Hz,1H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.53(d,J＝7.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.82(d,J＝6.4Hz,2H),3.47(s,3H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:531.1(M+H)+。
实施例529.0：制备(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006761
(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例529.1。向250mL圆底烧瓶中添加于THF(49.5mL)中的N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺(3.46g，9.90mmol)。在-78℃下在N2流下，在搅拌下经由注射器逐滴添加正丁基锂溶液(2.5M于己烷中的溶液，4.36mL，10.89mmol)。在此温度下将反应混合物搅拌5min并且接着在-78℃下在N2流下，在搅拌下经由注射器逐滴添加THF(16.50mL)中的5-氯-2-吡啶甲醛(1.40g，9.90mmol)。接着在-78℃下将反应混合物搅拌10min，之后移除干冰浴。在室温下将反应混合物搅拌10min，之后用饱和水溶液NH4Cl(10mL)淬灭。接着用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用NaCl饱和溶液洗涤有机层并用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的原始材料。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(80g)(金)色谱用0-100％于己烷中的EtOAc(具有26％于EtOAc中的EtOH)的梯度洗脱来纯化，得到呈橙色油状的富集材料。将富集材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(80g)色谱用20-100％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈黄色固体状的、呈从硅胶柱洗脱的第一立体异构体形式的(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(顺式异构体，3.16g，6.44mmol，产率65.0％)。LCMS-ESI(+)m/z:491.1(M+H)+。第二洗脱化合物为来自硅胶柱的(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，其为呈浅黄色固体状的反式异构体1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(反式异构体，1.54g，3.14mmol，产率32％)。LCMS-ESI(+)m/z:491.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006781
(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例529.2。向25mL小瓶中添加于THF(64.4mL)中的顺式异构体(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(3.16g，6.44mmol)。在-78℃下在N2下，在搅拌下添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(1.0M于THF中的溶液，9.65mL，9.65mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌60min并且接着添加三氟甲烷磺酸甲酯(2.19mL，19.31mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌30min。用NaHCO3和水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用NaCl饱和溶液洗涤有机层并用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的原始材料。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(80g)色谱用0-100％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到所需产物；呈浅黄色固体状的顺式异构体(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(3.2g，6.34mmol，产率98％)。LCMS-ESI(+)m/z:505.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006782
Figure BDA0001555939730006791
(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺化合物和(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例529.3。向250mL烧瓶中添加于TFA(42.2mL)中的529.2(3.2g，6.34mmol)和茴香醚(无水，2.75mL,25.3mmol)。在23℃下将反应混合物搅拌20h。将反应混合物真空浓缩，得到呈橙色油状的产物。将获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(80g)色谱用0％至100％于DCM中的EtOAc的梯度洗脱，获得呈橙色油状的富集材料。将富集材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(80g)色谱用0-100％于己烷中的EtOAc(具有26％于EtOAc中的EtOH)的梯度洗脱来纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.44g，5.44mmol，产率86％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.47-7.53(m,1H),4.99(d,J＝2.7Hz,1H),3.46(qd,J＝7.1,2.8Hz,1H),3.41(s,3H),1.22(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:265.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006792
(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例529.0。标题化合物根据实施例A中的程序使用1.0、529.3和烟酸酰肼(可商购自AcrosOrganics)来制备。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.61(br.s.,2H),8.55(dd,J＝2.5,0.7Hz,1H),7.83-7.96(m,2H),7.47-7.55(m,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(dd,J＝8.6,1.5Hz,2H),4.98(d,J＝2.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.36-3.46(m,1H),3.26(s,3H),1.13(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:545.0(M+H)+。
实施例530.0：制备(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006801
(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例530.0。实施例530.0为使529.0经受以下SFC条件从AS-H柱洗脱的第一异构体：在Thar 80SFC上，用250×30mm AS-H柱，用18.9mL/min IPA(+20mM NH3)+51.1g/min CO2，27％共溶剂在70.0g/min下运行。温度＝29℃，出口压力＝100巴，波长＝216nm。注射0.5mL溶解于5mLMeOH/DCM(4:1)中的32.0mg样品；c＝6.4mg/mL和3.2mg/注射。循环时间18.5min，运行时间20.0min。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.58(br.s.,2H),8.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.82-7.82(m,1H),7.80-7.92(m,2H),7.49(t,J＝8.6Hz,1H),7.40-7.46(m,2H),6.79(dd,J＝8.7,1.1Hz,2H),4.99(d,J＝2.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.38-3.45(m,1H),3.26(s,3H),1.13(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:545.3(M+H)+。
实施例531.0：制备(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006811
(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例531.0。标题化合物为使529.0经受实施例530.0中所述的SFC条件从AS-H柱洗脱的第二异构体。LCMS-ESI(+),m/z:545.3(M+H)+。
实施例532.0：制备(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例532.0。标题化合物根据实施例A中的程序使用1.0、529.3和5-甲基烟酸酰肼(可商购自Bellen Chemistry Co,Ltd.,Beijing,China)来制备。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.55(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(br.s.,1H),8.40(br.s.,1H),7.83-7.94(m,2H),7.52(t,J＝8.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(dd,J＝8.7,1.34Hz,2H),4.98(d,J＝2.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.41(qd,J＝7.1,2.6Hz,1H),3.26(s,3H),2.35(s,3H),1.13(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:559.0(M+H)+。
实施例533.0：制备(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006821
(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例533.0。标题化合物为使532.0经受以下SFC条件从AS-H柱洗脱的第一异构体。在Thar 200 SFC上，用30×250mmAS-H柱，用30mL/min IPA(20mM NH3)+90g/min CO2，25％共溶剂在120g/min下运行。温度＝30℃，出口压力＝100巴，波长＝271nm。注射1.0mL溶解于20mL 1:1 MeOH:DCM中的178mg样品；c＝8.9mg/mL，即8.9mg/注射。循环时间11.5min，运行时间15min(增加循环时间以避免收集样品中存在的TFA)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.56(d,J＝2.5Hz,1H),8.45(br.s.,1H),8.34(s,1H),7.89(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.74(d,J＝0.7Hz,1H),7.51(t,J＝8.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),6.77-6.86(m,2H),5.01(d,J＝2.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.43(qd,J＝7.0,2.7Hz,1H),3.28(s,3H),2.32(s,3H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:559.0(M+H)+。
实施例534.0：制备(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006831
(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例534.0。标题化合物为使532.0经受实施例533.0中所述的SFC条件从AS-H柱洗脱的第二异构体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.56(d,J＝2.5Hz,1H)8.45(br.s.,1H)8.34(s,1H)7.89(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H)7.74(d,J＝0.7Hz,1H)7.51(t,J＝8.6Hz,1H)7.46(d,J＝8.3Hz,1H)6.77-6.86(m,2H)5.01(d,J＝2.5Hz,1H)3.80(s,3H)3.77(s,3H)3.43(qd,J＝7.0,2.7Hz,1H)3.28(s,3H)2.32(s,3H)1.15(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z:559.0(M+H)+。
实施例535.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006841
(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺，实施例535.1。经由注射器向(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺(实施例428.1，0.175g，0.31mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙醇(0.100mL，0.70mmol)于甲苯(4.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加氰基亚甲基三-正丁基磷烷(0.160mL，0.66mmol)。在添加后，连接冷凝机并且在90℃下在N2下加热反应混合物2h。使反应物冷却至室温并将溶剂浓缩。通过柱色谱(40g二氧化硅，0至4％于DCM中的MeOH)纯化由此获得的产物，得到呈褐色泡沫状的(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺(0.180g)。1H NMR(CDCl3)δ:8.61-8.70(m,2H),8.43(d,J＝1.5Hz,1H),8.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.60-7.66(m,1H),7.37(t,J＝8.5Hz,1H),6.60(t,J＝8.7Hz,2H),4.66(d,J＝6.0Hz,1H),4.31-4.49(m,2H),3.80(s,3H),3.69-3.75(m,3H),3.48-3.61(m,1H),3.27(s,3H),2.30(s,3H),1.37(dd,J＝9.6,7.6Hz,2H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H),0.07-0.14(m,9H)。MS-ESI(+)m/z:659.8(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006842
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-2-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺，实施例535.2。向(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺(实施例535.1，0.110g，0.17mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加三丁基(丙-1-炔-1-基)锡烷(0.180g，0.55mmol)和双(三叔丁基膦)钯(24.0mg，0.046mmol)。在100℃下在N2下加热反应混合物20h。将溶剂真空浓缩。通过柱色谱(40g二氧化硅，0至4％于DCM中的MeOH)纯化由此获得的产物，得到黄色糊状的(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-2-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺(0.090g)。1H NMR(CDCl3)δ:8.67(s,2H),8.43(s,1H),8.35(s,1H),7.63(s,1H),7.35(t,J＝8.5Hz,1H),6.58(t,J＝8.3Hz,2H),4.75(d,J＝4.8Hz,1H),4.43(dt,J＝6.6,5.1Hz,2H),3.76-3.83(m,3H),3.72(s,3H),3.48-3.60(m,1H),3.29(s,3H),2.30(s,3H),2.10(s,3H),1.40(d,J＝8.2Hz,2H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H),0.11(s,9H)。LCMS-ESI(+)m/z:664.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006851
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例535.0。向50mL圆底烧瓶中添加于DMF(3.0mL)中的(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-2-基)-N-(2-(三甲基硅烷基)乙基)丙烷-2-磺酰胺(实施例535.2，0.090g，0.14mmol)，添加三(二甲基氨基)硫(三甲基硅烷基)二氟化物(0.118g，0.43mmol)。在110℃下在N2下加热反应混合物2h。使反应物冷却至室温并分配于EtOAc(60mL)与水(30mL)之间。用EtOAc(40mL)、10％于CHCl3中的iPrOH(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(40g二氧化硅，5-40％于己烷中的丙酮)纯化残余物，得到呈黄色固体状的(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(0.030g)。1H NMR(CDCl3)δ:8.70-8.76(m,2H),8.45(d,J＝1.6Hz,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(t,J＝1.8Hz,1H),7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.49(m,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H),5.01(d,J＝4.4Hz,1H),3.69-3.78(m,7H),3.33-3.38(m,3H),2.31(s,3H),2.11(s,3H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:564.0(M+H)+。
实施例536.0：制备(2S,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺和(2R,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺和(2R,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺和(2S,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006861
Figure BDA0001555939730006871
(2S,3R)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-羟基丁烷-2-磺酰胺和(2R,3R)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-羟基丁烷-2-磺酰胺和(2R,3S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-羟基丁烷-2-磺酰胺和(2S,3S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-羟基丁烷-2-磺酰胺536.1。在-78℃下，将正丁基锂(4.38mL，10.94mmol)添加至含有N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺(4.07g，9.95mmol，以与实施例12.0中所述类似的方式制备)的THF(99mL)溶液中。在-78℃下将所得混合物搅拌30min。接下来，在-78℃下添加1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮(2，9.95mmol)的THF溶液。在-78℃下持续反应并且使其缓慢升温至室温并搅拌过夜。接着用氯化铵饱和溶液淬灭反应物并用EtOAc(3×100mL)萃取。在浓缩后，在二氧化硅上用己烷/EtOAc梯度(0-100％)洗脱来纯化反应物。接着合并具有536.1的所需级分并将其真空浓缩，产生标题化合物(45％产率)，LCMS m/z:610.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006872
Figure BDA0001555939730006881
(2S,3R)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺和(2R,3R)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺和(2R,3S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺和(2S,3S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺实施例536.2。在23℃下，将DAST(2.052mL，15.53mmol)添加至含有536.1(4.74g，7.76mmol)的DCM(38.8mL)溶液中。在23℃下将所得混合物搅拌1h。TLC指示反应完全。添加MeOH(1mL)，并且将混合物真空浓缩。在硅胶上用己烷/EtOAc梯度(0-100％)洗脱来纯化反应物。合并含有536.2的所需级分并将其真空浓缩。(1.4g，产率29％),LCMS m/z:612.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006891
(2S,3R)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺和(2R,3R)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺和(2R,3S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺和(2S,3S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺实施例536.3。在0℃下，将TFA(1.26mL，16.33mmol)添加至含有三乙基硅烷(2.61mL，16.33mmol)和3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺(536.2,1.0g，1.63mmol)的烧瓶。在0℃下将所得混合物搅拌3h。接着用碳酸氢钠饱和水溶液和DCM分配所得混合物并且将有机层真空浓缩。在硅胶上用MeOH/DCM逐步梯度(0-20％)洗脱来纯化反应物。接着合并含有536.3的所需级分并将其真空浓缩，得到标题化合物(95％)。LCMS m/z:311.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006892
Figure BDA0001555939730006901
(2S,3R)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺和(2R,3R)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺和(2R,3S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺和(2S,3S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺实施例536.4。标题化合物根据实施例A中的程序使用1.0、536.4和5-甲基烟酸酰肼来制备。经由反相HPLC(Phenomenex Gemini-C18柱，50×250mm，10μm，在30min内10-70％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率100mL/min)纯化反应产物。合并含有536.4的所需级分并将其冻干，得到纯产物。LCMS m/z:606.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730006902
Figure BDA0001555939730006911
(2S,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺和(2R,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺和(2R,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺和(2S,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺实施例536.0。向玻璃微波反应容器中装入于2-Me-THF中的536.4(200mg，0.330mmol)、氰化锌(0.105mL，1.65mmol)和四(三苯基膦)钯(38.1mg，0.033mmol)。搅拌反应混合物并且在微波反应器(CEM,Matthews,NC)中在120℃下加热30min。经由反相HPLC(Agilent SB-C8柱，30×250mm，5μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化反应物。合并具有536.0的所需级分并将其冻干，得到纯产物。使用SFC进行最终手性分离。分离四种异构体中的仅2种。
实施例537.0：制备(2S,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺或(2R,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺或(2R,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺或(2S,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006912
Figure BDA0001555939730006921
(2S,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺或(2R,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺或(2R,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺或(2S,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺，实施例537.0。标题化合物为通过手性分离使用SFC使用柱AD35％等度IPA通过实施例536.0的手性分离洗脱的第一峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.17(s,2H),8.45(m,1H),8.33(s,1H),7.72(s,1H),7.46-7.60(m,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),4.35(m,1H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),2.32(s,3H),1.89(d,J＝24.1Hz,3H),1.49(d,J＝6.9Hz,3H)。LCMS ESI(+)m/z:553.0(M+H)+。
实施例538.0：制备(2S,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺或(2R,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺或(2R,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺或(2S,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006931
(2S,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺或(2R,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺或(2R,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺或(2S,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺酰胺，实施例538.0。标题化合物为通过手性分离使用SFC使用柱AD35％等度IPA通过实施例536.0的手性分离洗脱的第二峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.17(s,2H),8.46(d,J＝1.4Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(m,1H),7.54(t,J＝8.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),4.35(dd,J＝10.6,7.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),2.32(s,3H),1.88(d,J＝24.1Hz,3H),1.49(dd,J＝7.0,1.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:553.0(M+H)+。
实施例539.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006941
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例539.0。在23℃下并在氩气下，将碘化铜(I)(0.082g，0.430mmol)添加至含有N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.245g，1.721mmol)、1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺11.0(0.199g，0.86mmol)和2.0的二噁烷(1.72mL)溶液中。在80℃下将所得混合物搅拌过夜。接着用EtOAc/水分配反应物，将其用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经由反相HPLC(Phenomenex Gemini-C18柱，50×250mm，10μm，在30min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率100mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。使用SFC进行最终手性分离。分离四种异构体中的仅2种。
实施例540.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
通过制备型SFC使用以下条件进行对映异构体的混合物(实施例539.0)的手性分离：在Thar 200上，用250×30mm AD-H柱，用43g/min EtOH(无溶剂)和52g/min CO2，40％共溶剂在95g/min下运行。波长275nm。注射0.65mL 149mg样品溶解于13mL(11:2MeOH:DCM)中的溶液；c＝11.5mg/mL，7.5mg/注射。循环时间6.5min，运行时间12min，得到实施例540.0。
Figure BDA0001555939730006951
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺实施例540.0。标题化合物为使用所述条件通过SFC洗脱的第一峰。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.65(s,2H),8.44(d,J＝1.5Hz,1H),8.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.72(m,1H),7.51(t,J＝8.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),5.42(d,J＝2.7Hz,1H),3.73-3.77(m,7H),2.34(s,3H),2.31(s,3H),1.20(m,3H)。MS ESI(+)m/z:526.0(M+H)+。SFC：在Thar 200上，用250×30mmAD-H柱，用43g/min EtOH(无溶剂)和52g/min CO2,40％共溶剂在95g/min下运行。
实施例541.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006961
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺实施例541.1。标题化合物为使用实施例540.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(s,2H),8.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.66(s,J＝3.1Hz,1H),7.40(t,J＝8.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,1H),5.59(s,1H),4.07(br.s,1H),3.81-3.91(m,1H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),2.34(s,3H),2.32(s,3H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:526.2(M+H)+。SFC：在Thar 200上，用250×30mm AD-H柱，用43g/min EtOH(无溶剂)和52g/min CO2,40％共溶剂在95g/min下运行。
实施例542.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006971
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例542.0。在23℃下在氩气下，将碘化铜(I)(0.178g，0.933mmol)添加至含有N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.531g，3.73mmol)、外消旋1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(0.686g，2.80mmol)和2.0的二噁烷(3.73mL)溶液中。在80℃下将所得混合物搅拌过夜。接着用EtOAc/水分配反应物，将其用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。经由反相HPLC(Phenomenex Gemini-C18柱，50×250mm，10μm，在30min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率100mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。
实施例543.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
使用SFC对实施例542.0进行最终手性拆分。对于543.0和544.0，SFC条件AS-H(2×25cm)15％MeOH/CO2，100巴，60mL/min，220nm。注射体积：0.75mL，10mg/mL MeOH。对于545.0和546.0，IA(2×15cm)15％MeOH/CO2，100巴，60mL/min，220nm。注射体积：0.75mL，5mg/mLMeOH。
Figure BDA0001555939730006981
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺实施例543.0。标题化合物为使用上文所述条件通过SFC洗脱的第一峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,2H),8.46(s,1H),8.34(s,1H),7.74(s,1H),7.52(t,J＝8.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),5.01(d,J＝3.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.58(dd,J＝7.0,3.7Hz,1H),3.29(s,3H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),1.26(d,J＝4.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:540.0(M+H)+。SFC AS-H(2×25cm)15％MeOH/CO2。
实施例544.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006991
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺实施例544.0。标题化合物为使用543.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,2H),8.47(s,1H),8.35(s,1H),7.77(s,1H),7.52(dd,J＝8.3,8.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),5.01(d,J＝3.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.56-3.60(m,1H),3.29(s,3H),2.36(s,3H),2.33(s,3H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:540.0(M+H)+。SFC AS-H(2×25cm)15％MeOH/CO2。
实施例545.0：制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730006992
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺实施例545.0。标题化合物为使用543.0中所述的条件通过SFC洗脱的第一峰。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(s,2H),8.46(br s,1H),8.35(br s,1H),7.75(s,1H),7.52(dd,J＝8.3,8.3Hz,1H),6.81-6.84(m,2H),4.63(d,J＝8.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.61-3.69(m,1H),3.12(s,3H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),1.05(d,J＝7.2Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:540.0(M+H)+。SFC IA(2×15cm)15％MeOH/CO2。
实施例546.0：制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007001
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺实施例546.0。标题化合物为使用543.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.69(s,2H),8.46(br s,1H),8.34(br s,1H),7.73(s,1H),7.52(dd,J＝8.6,8.6Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,3.1Hz,2H),4.63(d,J＝8.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),3.62-3.69(m,1H),3.12(s,3H),2.38(s,3H),2.32(s,3H),1.05(d,J＝7.2Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:540.0(M+H)+。SFC IA(2×15cm)15％MeOH/CO2。
实施例547.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007011
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例547.0。标题化合物根据实施例A中所述的程序使用1.0、6-甲氧基吡啶甲酰基)肼甲酸和TFA(0.419mL，5.44mmol)来制备。外消旋尾基使用实施例C中所述的通用程序来制备。
实施例548.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
使用SFC对实施例547.0进行最终手性纯化(分离4种异构体中的仅2种)。SFC AS-H(2×25cm)20％EtOH/CO2，100巴，65mL/min，220nm。注射体积：2mL，3mg/mL 1:1 DCM:MeOH。
Figure BDA0001555939730007021
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，实施例548.0。标题化合物为使用上文所述条件通过SFC洗脱的第一峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝0.8Hz,2H),7.73(dd,J＝7.4,7.4Hz,1H),7.63(d,J＝7.1Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,8.5Hz,1H),6.75-6.79(m,3H),5.01(d,J＝3.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.56-3.62(m,1H),3.29(s,3H),3.19(s,3H),2.36(s,3H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:556.0(M+H)+。SFC AS-H(2×25cm)20％EtOH/CO2。
实施例549.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007031
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，实施例549.0。标题化合物为使用548.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,2H),7.73(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,8.5Hz,1H),6.75-6.79(m,3H),5.01(d,J＝3.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.56-3.62(m,1H),3.29(s,3H),3.20(s,3H),2.36(s,3H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:556.0(M+H)+。SFC AS-H(2×25cm)20％EtOH/CO2。
实施例550.0：制备2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007032
2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺，实施例550.0。向玻璃微波反应容器中装入于DMF(1.0mL)中的2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺(0.30g，0.521mmol)、四(三苯基膦)钯(0.060g，0.052mmol)和氰化锌(0.245g，2.09mmol)。搅拌反应混合物并且在探索型微波反应器(CEM,Matthews,NC)中在120℃下加热60min。经由反相HPLC(Agilent SB-C8柱，30×250mm，5μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.57-7.65(m,2H),7.31-7.35(m,2H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,2H),3.69(m,6H),3.49-3.53(m,2H),3.34-3.38(m,2H),3.16(s,3H)。MS ESI(+)m/z:521.9(M+H)+。
实施例551.0：制备(1S,2R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007041
Figure BDA0001555939730007051
(1R,2S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例551.1。在10min内向N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺(6.95g，16.97mmol)于THF(40mL)中的-78℃溶液中逐滴添加n-Buli(2.5M于己烷中的溶液，7mL，17.50mmol)。在添加期间，温度保持在-68℃以下。在搅拌15min后，在3min内逐滴添加5-溴-2-甲酰基吡啶(3.2g，17.20mmol)于THF(10mL)中的溶液。将所得混合物搅拌过夜，使反应物缓慢升温至室温过夜。用NH4Cl饱和溶液淬灭反应物。接着用EtOAc和氯化铵饱和溶液稀释混合物。用EtOAc萃取水溶液两次，并且接着用盐水洗涤合并的有机层并将其真空浓缩。将获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(220g)色谱用0％-100％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化；产物在40与60％EtOAc之间洗脱。MS ESI(+)m/z:616.9(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730007061
(1R,2S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺实施例551.2。向551.1(1.92g，3.22mmol)于DMF(8mL)中的0℃溶液中添加氢化钠、60％于矿物油中的分散液(407mg，10.18mmol)。在25min后，移除冷却浴。接下来，添加碘甲烷(1.01ml，16.12mmol)，并且在室温下将所得混合物搅拌过夜。用水淬灭反应物并且接着用乙醚稀释。在用乙醚萃取水相三次后，用盐水洗涤合并的有机层，将其用Na2SO4干燥，并且接着真空浓缩。此材料直接进入下一步骤中。
Figure BDA0001555939730007071
(1R,2S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例551.3。向551.2(2.2g)于DCM(15mL)中的溶液中依次添加三乙基硅烷(1.8mL，11.27mmol)、TFA(4mL，51.9mmol)。在室温下搅拌所得溶液。将反应物真空浓缩并且接着在HVAC上干燥。使获得的材料分配于碳酸氢钠饱和溶液与DCM之间。用DCM萃取水层(3次)。合并有机层并将其真空浓缩。将获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(40g)色谱用0-8％于DCM中的MeOH的梯度洗脱来纯化，得到呈粘稠黄色固体状的551.3(690mg，2.23mmol，产率69％)。MS ESI(+)m/z:308.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730007081
(1R,2S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)和(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)和(1S,2S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)和(1S,2R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)实施例551.4。标题化合物根据实施例A中所述的程序使用1.0、551.3和3.11来制备。MS ESI(+)m/z:602.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730007091
(1S,2R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例551.0。向551.4(293mg，0.352mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(58.9mg，0.051mmol)和氰化锌(56.7mg，0.48mmol)。接着将氩气鼓泡通过混合物一分钟并且接着将微波小瓶密封。在微波中在120℃下加热所得混合物60min。将反应混合物过滤，接着通过反相制备型HPLC使用Agilent SB C8柱，含0.1％TFA的CH3CN/H2O，在25min内以梯度10-60％来纯化(收集在220nm下可见的峰)。将级分冻干过夜。
实施例552.0：制备(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007101
使用SFC对实施例552.0进行最终手性分离。SFC条件(2阶段分离)：阶段1IA(2×15cm)；30％IPA/CO2，100巴；60mL/min，220nm；注射体积：1mL，11mg/mL 1:1 DCM:MeOH。阶段2，OJ-H(2×25cm)；15％EtOH/CO2，100巴；60mL/min，220nm；注射体积：1mL。
(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例552.0，标题化合物通过SFC使用上文所述条件纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.78-8.94(m,1H),8.41-8.53(m,1H),8.24-8.41(m,1H),7.91-8.06(m,1H),7.72-7.81(m,1H),7.60(d,J＝8.07Hz,1H),7.43(s,1H),6.57-6.71(m,2H),5.10(d,J＝2.69Hz,1H),81s33.78(s,3H),3.56-3.63(m,1H),3.36(s,3H),2.31-2.40(m,3H),1.21(d,J＝7.09Hz,3H),MS ESI(+)m/z:550.1(M+H)+。
实施例553.0：制备(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007111
(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例553.0。标题化合物通过SFC使用实施例552.0中所述的条件来纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.10-11.26(m,1H),8.77-8.95(m,1H),8.40-8.56(m,1H),8.22-8.39(m,1H),7.87-8.00(m,1H),7.70-7.82(m,1H),7.55-7.66(m,1H),7.47(t,J＝8.44Hz,1H),6.57-6.74(m,2H),4.79(d,J＝5.87Hz,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.57-3.68(m,1H),3.26(s,3H),2.37(s,3H),1.23(d,J＝7.09Hz,3H),MS ESI(+)m/z:550.0(M+H)+。
实施例554.0：制备(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007121
(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例554.0。标题化合物通过SFC使用实施例552.0中所述的条件来纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.10-11.26(m,1H),8.77-8.95(m,1H),8.40-8.56(m,1H),8.22-8.39(m,1H),7.87-8.00(m,1H),7.70-7.82(m,1H),7.55-7.66(m,1H),7.47(t,J＝8.44Hz,1H),6.57-6.74(m,2H),4.79(d,J＝5.87Hz,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.57-3.68(m,1H),3.26(s,3H),2.37(s,3H),1.23(d,J＝7.09Hz,3H)；MS ESI(+)m/z:550.0(M+H)+。
实施例555.0：制备(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007131
Figure BDA0001555939730007141
(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例555.0。标题化合物通过SFC使用实施例552.0中所述的条件来纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.14(br.s.,1H),8.86(d,J＝1.47Hz,1H),8.43-8.60(m,1H),8.27-8.42(m,1H),7.89-8.06(m,1H),7.70-7.81(m,1H),7.55-7.65(m,1H),7.42(s,1H),6.63(t,J＝8.31Hz,2H),5.10(d,J＝2.69Hz,1H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.55-3.63(m,1H),3.36(s,3H),2.35(s,3H),1.20(d,J＝7.09Hz,3H)MS ESI(+)m/z:550.0(M+H)+。
实施例556.0：制备(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007151
(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例556.0。在80℃下，将碘化铜(I)(0.065g，0.34mmol)添加至含有外消旋1-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺(根据实施例C使用适当醛和12.0，0.181g，0.68mmol制备)、碳酸铯(0.556g，1.71mmol)和N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.194g，1.365mmol)的二噁烷(1.37mL)溶液中。在80℃下将所得混合物搅拌过夜。接着用EtOAc/水分配反应物，将其用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经由反相HPLC(Agilent SB-C8柱，30×250mm，5μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。
实施例557.0：制备(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007161
使用SFC进行最终手性纯化。557.0和558.0(阶段1)手性纯化的分离条件(299mg)：在Thar 200 SFC上，用250×30mm CC4柱，用50g/min MeOH(纯)+50g/min CO2，50％共溶剂在100g/min下运行。温度＝25℃，出口压力＝100巴，波长＝270nm。注射0.6mL溶解于10.0mLMeOH中的299mg样品，c＝25mg/mL，即15.0mg/注射。循环时间8.0min，运行时间＝16min。
559.0和560.0(阶段2)手性纯化的分离条件(51.6mg)：在Thar 200SFC上，用250×30mm AS-H柱，用20.8g/min MeOH(纯)+139g/min CO2，13％共溶剂在160g/min下运行。温度＝20℃，出口压力＝100巴，波长＝270nm。注射1.2mL溶解于8.0mL MeOH中的51.6mg样品，c＝6.45mg/mL，即7.74mg/注射。循环时间8min，运行时间＝13min。
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例557.0。标题化合物为使用上文所述条件通过SFC洗脱的第一峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,2H),8.56(br s,1H),8.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.99(br s,1H),7.48(dd,J＝8.5,8.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,2H),4.96(d,J＝3.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.50-3.56(m,1H),3.23(s,3H),2.13(s,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:560.0(M+H)+。SFC，用250×30mm CC4柱，用50g/minMeOH(无溶剂)+50g/min CO2，50％共溶剂，在100g/min下。
实施例558.0：制备(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007181
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例558.0。标题化合物为使用557.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(s,2H),8.48(br s,1H),8.36(br s,1H),7.76(s,1H),7.52(dd,J＝8.6,8.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,2H),4.66(d,J＝8.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.62-3.69(m,1H),3.14(s,3H),2.33(s,3H),1.09(d,J＝7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:559.9(M+H)+。SFC，用250×30mm CC4柱，用50g/minMeOH(无溶剂)+50g/min CO2，50％共溶剂，在100g/min下。
实施例559.0：制备(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007191
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例559.0。标题化合物为使用557.0中所述的条件通过SFC洗脱的第一峰(阶段2)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.84(s,2H),8.64(s,1H),8.33(s,1H),7.72(s,1H),7.51(dd,J＝8.3,8.3Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),4.59(d,J＝3.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.62-3.68(m,1H),3.30(s,3H),2.32(s,3H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:559.9(M+H)+。SFC，用250×30mmAS-H柱，用20.8g/min MeOH(无溶剂)+139g/min CO2，13％共溶剂，在160g/min下。
实施例560.0：制备(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007201
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例560.0。标题化合物为使用557.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰(阶段2)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.85(s,2H),8.42(s,1H),8.72(s,1H),7.70(s,1H),7.5(dd,J＝8.6,8.6Hz,1H),6.81(dd,J＝8.6,2.9Hz,2H),4.69(d,J＝7.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),3.66-3.72(m,1H),3.15(s,3H),2.31(s,3H),1.09(d,J 7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:560.0(M+H)+。SFC，用250×30mmAS-H柱，用20.8g/min MeOH(无溶剂)+139g/min CO2，13％共溶剂，在160g/min下。
实施例561.0：制备(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007211
Figure BDA0001555939730007221
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺，实施例561.0。在80℃下，将碘化铜(I)(0.039g，0.20mmol)添加至含有1-(5-氯嘧啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺(根据实施例C使用适当醛和12.0(0.103g，0.41mmol)制备)、碳酸铯(0.332g，1.02mmol)和N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.116g，0.82mmol)和2.0的二噁烷(0.82mL)溶液中。在80℃下将所得混合物搅拌过夜。接着用EtOAc和水分配反应物，将其用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经由反相HPLC(Agilent SB-C8柱，30×250mm，5μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。
实施例562.0：制备(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007231
使用SFC进行最终手性分离。纯化：制备型SFC：AD-H(5um，21mm×25cm，S/N＝3242)用50％有机改性剂:50％二氧化碳。有机改性剂：无任何氨的IPA。F＝60mL/min，T＝40℃，BPR＝100巴，P＝213巴，220nm。将所有样品(约132mg)溶解于12mL MeOH中，约11mg/mL，1.2mL进样量。收集两个主要峰并且分别命名为峰1和峰2。
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺实施例562.0。标题化合物为使用上文所述条件通过SFC洗脱的第一峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(s,2H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.72(br s,1H),7.52(dd,J＝8.6,8.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H),5.38(d,J＝3.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.79(s,3H),3.73-3.78(m,1H),2.32(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:545.9(M+H)+。制备型SFC：AD-H(5μm，21mm×25cm，S/N＝3242)，用50％有机改性剂:50％二氧化碳。有机改性剂：无任何氨的IPA。F＝60mL/min，T＝40℃，BPR＝100巴，P＝213巴，220nm。
实施例563.0：制备(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007241
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺实施例563.0。标题化合物为使用562.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(s,2H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.34(d,J＝1.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.52(dd,J＝8.5,8.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,2H),5.38(d,J＝3.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.79(s,3H),3.73-3.78(m,1H),2.32(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:545.9(M+H)+。AD-H(5μm，21mm×25cm，S/N＝3242)，用50％有机改性剂:50％二氧化碳。有机改性剂：无任何氨的IPA。F＝60mL/min，T＝40℃，BPR＝100巴，P＝213巴，220nm。
实施例564.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007251
(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺以及实施例564.1。在-78℃下，将正丁基锂溶液(2.5M于己烷中的溶液，10.25mL，25.6mmol)添加至含有N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺(7.46g，21.36mmol)的2-甲基四氢呋喃(107mL)溶液。在-78℃下将所得混合物搅拌15min。接下来，在-78℃下添加含有5-甲基-2-吡嗪甲醛(2.66mL，25.6毫莫耳)的2-甲基四氢呋喃溶液，并且接着使反应物缓慢升温至室温并搅拌过夜。用氯化铵饱和溶液淬灭反应物并进行分配。在二氧化硅上用DCM/EtOAc梯度(0-50％)洗脱来纯化剩余残余物。接着合并所需级分并真空浓缩。MS ESI(+)m/z:472.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730007261
(1R,2R)-1-乙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-乙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-乙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-乙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例564.2。在-78℃下，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(1.0M THF溶液，2.51mL，2.51mmol)添加至含有564.1(0.987g，2.09mmol)的2-甲基四氢呋喃(20.93mL)溶液。接下来，添加三氟甲烷磺酸乙酯(0.814mL，6.28mmol)并且在-78℃下将所得混合物搅拌1h。在-78℃下用NH4Cl饱和溶液淬灭反应物并且接着使混合物升温至室温，用EtOAc萃取并真空浓缩。在二氧化硅上用己烷/EtOAc梯度(0-100％)洗脱来纯化反应物。接着合并所需级分并将其真空浓缩。MS ESI(+)m/z:500.3(M+H)+。
Figure BDA0001555939730007271
(1R,2R)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺实施例564.3。在23℃下，将TFA(0.086mL，1.12mmol)添加至含有茴香醚(0.122mL，1.12mmol)和564.2(0.56g，1.12mmol)的DCM溶液。在23℃下将所得混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，并且在硅胶上用MeOH/DCM逐步梯度(0-20％)洗脱来纯化材料。接着合并所需级分并将其真空浓缩。MS ESI(+)m/z:260.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730007272
Figure BDA0001555939730007281
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺，实施例564.0。向含有564.3(0.112g，0.43mmol)、3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶2.0(0.194g，0.52mmol)、碘化铜(I)(0.040g，0.21mmol)、碳酸铯(0.329g，1.01mmol)和反-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(0.129mL，0.82mmol)的小瓶中添加脱气的无水1,4-二噁烷(0.864mL)。将氩气鼓泡通过反应溶液。在15min后，在预热搅拌盘上在80℃下加热暗蓝色非均质溶液。在17h后，LCMS显示反应完成。使反应物冷却至室温，接着将硫代硫酸钠水溶液小心添加至混合物中。在用DCM萃取三次后，合并有机相并且接着用无水硫酸镁干燥。在过滤并浓缩后，在硅胶上用(0-20％DCM/MeOH)洗脱来纯化残余物，得到564.0。
实施例565.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007291
使用SFC进行最终手性分离。制备型SFC方法：柱：Chiralpak OX-H(250×21mm,5μm)，流动相：60:40(CO2:EtOH)，流动速率：65mL/min，220nm，30.3mg/注射。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺实施例565.0。标题化合物为使用上文所述条件通过SFC洗脱的第一峰。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),8.48(br s,2H),8.36(s,1H),7.74(s,1H),7.54(dd,J＝8.6,8.6Hz,1H),6.84(dd,J＝8.5,4.0Hz,2H),5.09(d,J＝3.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),3.45-3.52(m,3H),2.55(s,3H),2.30(s,3H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H),1.16(dd,J＝7.0,7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:554.3(M+H)+。制备型SFC方法：柱：Chiralpak OX-H(250×21mm，5μm)，流动相：60:40(CO2:EtOH)。
实施例566.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007301
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺，实施例566.0。标题化合物为使用565.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.53(s,1H),8.47(s,2H),7.99(s,1H),7.55(dd,J＝8.5,8.5Hz,1H),6.85(dd,J＝8.5,4.0Hz,2H),5.07(d,J＝3.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),3.45-3.55(m,3H),2.55(s,3H),2.30(s,3H),1.25(d,J＝7.0,3H),1.15(dd,J＝6.9,6.9Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:554.2(M+H)+。制备型SFC方法：柱：Chiralpak OX-H(250×21mm，5μm)，流动相：60:40(CO2:EtOH)。
实施例567.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007311
(1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例567.1。在0℃下向1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺564.1(2.0g，4.24mmol)于DCM(21.2mL)中的搅拌溶液中依次添加三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基硅烷酯(1.07mL，4.67mmol)、TEA(0.65mL，4.67mmol)。在1h内使混合物升温至室温。接着将反应物真空浓缩，并且在硅胶上用0-100％于己烷中的EtOAc洗脱来纯化，得到所需化合物567.1。MS ESI(+)m/z:586.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730007321
(1S,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺实施例567.2。向500mL圆底烧瓶中装入-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺(5.24g，8.94mmol)、茴香醚(4.0mL,36.6mmol)和DCM(20mL)。添加TFA(21mL，273mmol)并且在室温下搅拌混合物直至反应完成。接着将甲苯(10mL)添加至混合物中并且使混合物浓缩至约20mL，并且接着将其分配于碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)与EtOAc(20mL)之间。用氯化钠饱和水溶液(20mL)洗涤有机相。接着将有机相通过穿过Chem Elute萃取筒柱用EtOAc(2×20mL)洗脱来干燥。将有机溶液浓缩，得到淡黄色油状物。通过Biotage(SNAP100,Ultra，洗脱剂：于己烷中(3:1 EtOAc/EtOH)0-60％)纯化黄色油状物。将混合的级分再纯化(SNAP50,HP，洗脱剂：EtOAc/己烷20-80％)。使对应级分合并并真空浓缩，得到白色固体(2.82g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝1.17Hz,1H),8.39(s,1H),5.52(d,J＝2.78Hz,1H),4.66(s,2H),3.50(dq,J＝2.92,6.97Hz,1H),2.59(s,3H),1.35(d,J＝6.87Hz,3H),0.97(s,9H),0.19(s,3H),-0.15(s,3H)。
Figure BDA0001555939730007331
(1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例567.3。根据实施例C的程序。实施例567.2和2.0混合于脱气1,4-二噁烷中并且于密封管中在80℃下加热过夜。接着用水/EtOAc分配反应混合物并且将有机物真空浓缩。经由反相HPLC(Agilent SB-C8柱，30×250mm，5μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物567.3。MS ESI(+)m/z:640.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730007341
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例567.0。在23℃下，将氟化四丁基铵溶液(1.0M THF溶液，1.48mL，1.48mmol)添加至含有567.3(0.315g，0.49mmol)的THF(4.92mL)中。在23℃下将所得混合物搅拌过夜。接着将反应物浓缩并且经由反相HPLC(Phenomenex Gemini-C18柱，50×250mm，10μm，在30min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率100mL/min)纯化。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。
实施例568.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007351
使用SFC进行最终手性分离。制备型SFC方法：柱：Chiralpak OX-H(250×21mm,5μm)，流动相：60:40(CO2:EtOH)，流动速率：70mL/min，220nm，42.8mg/注射。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺，实施例568.0。标题化合物为使用上文所述条件通过SFC洗脱的第一峰。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.51(s,1H),8.47(s,1H),8.36(s,1H),7.74(s,1H),7.56(dd,J＝8.5,8.5Hz,1H),6.85(dd,J＝8.0,8.0Hz,2H),5.43(br s,1H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.64-3.70(m,1H),2.58(s,3H),2.34(s,3H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:526.1(M+H)+。SFC方法：柱：Chiralpak OX-H(250×21mm,5μm)，流动相：60:40(CO2:EtOH)，流动速率：70mL/min，220nm，42.8mg/注射。
实施例569.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007361
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺实施例569.0。标题化合物为使用568.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.51(s,1H),8.47(s,1H),8.36(s,1H),7.75(s,1H),7.55(dd,J＝8.5,8.5Hz,1H),6.85(dd,J＝7.6,7.6Hz,2H),5.43(br s,1H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.65-3.71(m,1H),2.58(s,3H),2.34(s,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:526.1(M+H)+。SFC方法：柱：Chiralpak OX-H(250×21mm,5μm)，流动相：60:40(CO2:EtOH)，流动速率：70mL/min，220nm，42.8mg/注射。
实施例570.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007371
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例570.0。在80℃下，将碘化铜(I)(0.089g，0.469mmol)添加至含有(1R,2R)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺(根据用于制造564.3的程序制备，一般来说使用实施例C，使用适当醛和12.0(0.230g，0.934mmol)、碳酸铯(0.764g，2.34mmol)和N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.267g，1.88mmol)的1,4-二噁烷(1.88mL)溶液。在80℃下将所得混合物搅拌过夜。接着用EtOAc/水分配反应物，将其用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经由反相HPLC(Agilent SB-C8柱，30×250mm，5μm，在25min内，水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。
实施例571.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007381
使用SFC进行最终手性分离。纯化：制备型SFC：OX(5um，21mm×25cm，S/N＝2121)，用50％有机改性剂:50％二氧化碳。有机改性剂：无任何氨的EtOH。F＝60mL/min，T＝40℃，BPR＝100巴，P＝200巴，234nm。将所有样品(约490mg)溶解于17nL MeOH(7mL)/DCM(10mL)中，约30mg/mL，1.2mL进样量。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺实施例571.0。标题化合物为使用上文所述条件通过SFC洗脱的第一峰。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),8.48(d,J＝1.4Hz,2H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝3.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.5,8.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),4.99(d,J＝3.1Hz,1H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.47-3.54(m,1H),3.31(s,3H),2.59(s,3H)2.33(s,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:540.2(M+H)+。制备型SFC：OX(5um，21mm×25cm，S/N＝2121)，用50％有机改性剂:50％二氧化碳，有机改性剂：无任何氨的EtOH。
实施例572.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007391
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺实施例572.0。标题化合物为使用571.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),8.46(s,2H),8.36(s,1H),7.75(s,1H),7.54(dd,J＝8.6,8.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),4.98(d,J＝3.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.45-3.51(m,1H),3.31(s,3H),2.59(s,3H)2.34(s,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:540.2(M+H)+。制备型SFC：OX(5um，21mm×25cm，S/N＝2121)，用50％有机改性剂:50％二氧化碳，有机改性剂：无任何氨的EtOH。
实施例573.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007401
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例573.0。此化合物根据实施例A的程序并且利用1.0和564.3中所见的通用程序和6-甲氧基吡啶甲酰肼来制备。经由反相HPLC(Agilent SB-C8柱，30×250mm，5μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。
实施例574.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007411
使用SFC进行最终手性分离。纯化：制备型SFC：OX(5um，21mm×25cm，S/N＝2121)，用50％有机改性剂:50％二氧化碳。有机改性剂：无任何氨的EtOH。F＝60mL/min，T＝40℃，BPR＝100巴，P＝200巴，220nm。所有样品(约260mg)溶解于8mL MeOH/DCM(1/1，v/v)中，约32mg/mL，1.0mL进样量。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺实施例574.0。标题化合物为使用上文所述条件通过SFC洗脱的第一峰。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.55(d,J＝1.0Hz,1H),8.43(d,J＝1.4Hz,1H),7.75(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.65(dd,J＝7.4,0.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,8.5Hz,1H),6.77-6.82(m,3H),4.95(d,J＝3.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.45-3.51(m,1H),3.30(s,3H),3.21(s,3H),2.59(s,3H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:556.3(M+H)+。OX(5μm，21mm×25cm，S/N＝2121)，用50％有机改性剂:50％二氧化碳。有机改性剂：无任何氨的EtOH。
实施例575.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007421
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺实施例575.0。标题化合物为使用574.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.55(d,J＝1Hz,1H),8.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.75(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H),7.66(dd,J＝7.4,0.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,8.5Hz,1H),6.77-6.82(m,3H),4.95(d,J＝3.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.44-3.51(m,1H),3.30(s,3H),3.21(s,3H),2.59(s,3H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:556.3(M+H)+。OX(5um，21mm×25cm，S/N＝2121)，用50％有机改性剂:50％二氧化碳。有机改性剂：无任何氨的EtOH。
实施例576.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007431
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺，实施例576.0。标题化合物根据实施例A利用1.0以及564.3中所见的通用程序和6-甲氧基吡啶甲酰肼来制得。经由反相HPLC(Agilent SB-C8柱，30×250mm，5μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。
实施例577.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007441
使用SFC进行最终手性分离。制备型SFC方法：柱：Chiralpak AS-H(250×21mm，5μm)，流动相：75:25(CO2:MeOH)，流动速率：70mL/min，220nm，32.2mg/注射。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺实施例577.0。标题化合物为使用上文所述条件通过SFC洗脱的第一峰。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),8.51(s,1H),7.75(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,8.5Hz,1H),6.77-6.84(m,3H),5.40(br s,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.63-3.69(m,1H),3.21(s,3H),2.58(s,3H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:542.2(M+H)+。SFC：柱：Chiralpak AS-H(250×21mm，5μm)，流动相：75:25(CO2:MeOH)。
实施例578.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007451
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺实施例578.0。标题化合物为使用577.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),8.51(s,1H),7.76(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),6.77-6.84(m,3H),5.40(br s,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.63-3.69(m,1H),3.21(s,3H),2.58(s,3H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:542.2(M+H)+。SFC：柱：Chiralpak AS-H(250×21mm，5μm)，流动相：75:25(CO2:MeOH)。
实施例579.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007452
Figure BDA0001555939730007461
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺，实施例579.0。标题化合物根据实施例A中的程序利用1.0以及564.3中所见的通用程序和烟酸肼来制备。经由反相HPLC(Agilent SB-C8柱，30×250mm，5μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。
实施例580.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007462
使用SFC进行最终手性分离。制备型SFC，用21×250mm，5um OZ-H柱。流动相为27mL/min MeOH(无溶剂)+33g/min CO2，45％共溶剂，在60g/min的总流动速率下(206巴背压)。在272nm下通过UV执行检测。将样品(344mg)溶解于30mL MeOH(11.5mg/mL)中，注射体积为1.8mL(即20.7mg/注射)。循环时间7min，运行时间11min。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺实施例580.0。标题化合物为使用上文所述条件通过SFC洗脱的第一峰。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.62(br s,2H),8.55(s,1H),8.47(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.3,8.3Hz,1H),7.47(dd,J＝6.3,6.3Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),4.99(d,J＝3.1Hz,1H),3.829s,3H),3.80(s,3H),3.45-3.51(m,1H),3.32(s,3H),2.59(s,3H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H)。MSESI(+)m/z:526.2(M+H)+。制备型SFC，用21×250mm，5um OZ-H柱。流动相为27mL/min MeOH(无溶剂)+33g/min CO2，45％共溶剂，在60g/min的总流动速率下(206巴背压)。
实施例581.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007471
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺实施例581.0。标题化合物为使用580.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.62(br s,2H),8.55(s,1H),8.46(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝6.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.5,8.5Hz,1H),7.42-7.48(m,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),4.99(d,J＝2.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.45-3.51(m,1H),3.31(s,3H),2.59(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:526.1(M+H)+。制备型SFC，用21×250mm，5um OZ-H柱。流动相为27mL/min MeOH(无溶剂)+33g/min CO2，45％共溶剂，在60g/min的总流动速率下(206巴背压)。
实施例582.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007481
Figure BDA0001555939730007491
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例582.0。标题化合物根据实施例A中所述的程序利用1.0、11.0和6-甲氧基吡啶甲酰肼来制备。经由反相HPLC(Phenomenex Gemini-C18柱，30×250mm，10μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。
实施例583.0：制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007501
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺实施例583.0。使用手性分离条件分离来自实施例582.0的化合物的混合物，得到实施例583.0。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.67(s,2H),7.75(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(dd,J＝8.5,8.5Hz,1H),6.77-.6.79(m,3H),5.44(d,J＝2.5Hz,1H),3.76(遮蔽的m,1H),3.75(s,3H),3.35(s,3H),3.21(s,3H),2.37(s,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:542.0(M+H)+。
实施例584.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺和(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007511
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺和(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例584.0。标题化合物根据实施例A中所述的程序利用1.0、外消旋10.0和烟酸肼来制备。经由反相HPLC(Agilent SB-C8柱，30×250mm，5μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。
实施例585.0：制备(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007512
使用SFC进行最终手性分离。在ATO DAS Berger MG2“Robogram”制备型SFC上用21×250mm，5um OZ-H柱进行344mg产物的手性分离。流动相为27mL/min MeOH(无溶剂)+33g/min CO2，45％共溶剂，在60g/min的总流动速率下(206巴背压)。在272nm下通过UV执行检测。将样品(344mg)溶解于30mL MeOH(11.5mg/mL)中，注射体积为1.8mL(即20.7mg/注射)。循环时间7min，运行时间11min。
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺实施例585.0。标题化合物为使用上文所述条件通过SFC洗脱的第一峰。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.4(br.s,1H),8.63(br s,2H),8.56(s,2H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(dd,J＝8.5,8.5Hz,1H),7.28(遮蔽的m,1H),6.6(ddd,J＝7.8,7.8Hz,2H),3.88-3.94(m,1H),3.74-3.81(遮蔽的m,1H),3.74(s,3H),2.30(s,3H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:510(M+H)+。制备型SFC，用21×250mm，5um OZ-H柱。流动相为27mL/min MeOH(无溶剂)+33g/min CO2，45％共溶剂，在60g/min的总流动速率下(206巴背压)。
实施例586.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007521
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺实施例586.0。标题化合物为使用585.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.38(br s,1H),8.63(br s,2H),8.54(s,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,8.5Hz,1H),7.28(遮蔽的m,1H),6.6(dd,J＝7.8,7.8Hz,2H),3.87-3.94(m,1H),3.74-3.81(m,1H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),2.30(s,3H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),1；36(d,J＝7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:510(M+H)+。制备型SFC，用21×250mm，5um OZ-H柱。流动相为27mL/min MeOH(无溶剂)+33g/min CO2，45％共溶剂，在60g/min的总流动速率下(206巴背压)。峰2。
实施例587.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007531
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例587.0。标题化合物根据实施例A中所述的程序利用1.0、564.3和6-甲氧基吡啶甲酰肼来制备。经由反相HPLC(Agilent SB-C8柱，30×250mm，5μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。
实施例588.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007541
使用SFC进行最终手性分离。制备型SFC方法：柱：OZ-H(250×21mm，5μm)，流动相：65:35(CO2:MeOH)；流动速率：70mL/min；220nm；200-206巴入口压力。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺实施例588.0。标题化合物为使用上文所述条件通过SFC洗脱的第一峰。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.44(s,1H),7.58-7.63(m,2H),7.31(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),6.7(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.6(d,J＝8.3Hz,2H),5.1(d,J＝3.4Hz,1H),3.70(s,3H),3.68(s,3H),3.46-3.56(m,3H),3.16(s,3H),2.58(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H),1.14(dd,J＝6.8,6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:569.9(M+H)+。制备型SFC方法：柱：OZ-H(250×21mm，5μm)，流动相：65:35(CO2:MeOH)；流动速率：70mL/min。
实施例589.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007551
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺，实施例589.0。标题化合物为使用588.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.07(br s,1H),8.52(s,1H),8.45(s,1H),7.56-7.63(m,2H),7.32(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),6.7(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.6(d,J＝8.6Hz,2H),5.1(d,J＝3.4Hz,1H),3.70(s,3H),3.69(s,3H),3.47-3.59(m,3H),3.16(s,3H),2.59(s,3H),1.28(d,J＝7.1Hz,3H),1.14(dd,J＝7.0,7.0Hz,3H)。(M+H)+m/z:569.9(M+H)+。制备型SFC方法：柱：OZ-H(250×21mm，5μm)，流动相：65:35(CO2:MeOH)；流动速率：70mL/min。
实施例590.0：制备(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007561
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例590.0。标题化合物根据实施例A中的程序利用1.0、外消旋14.3(使用实施例C制备)和烟酸肼来制备。经由反相HPLC(Phenomenex Gemini-C18柱，30×250mm，10μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。
实施例591.0：制备(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007571
使用SFC进行最终手性分离。制备型SFC 2个阶段。方法1：柱：CC4-NT流动相：60:40(CO2:MeOH)；方法2：柱：AS；流动相：85:15(CO2:MeOH)。
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺实施例591.0。标题化合物为使用上文所述条件通过SFC洗脱的第一峰(阶段1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.19(br s,1H),8.72(s,2H),8.64(br s,2H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(dd,J＝8.6,8.6Hz,1H),7.32(br s,1H),6.61(d,J＝8.1Hz,2H),4.97(d,J＝4.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.72(br s,3H),3.71(遮蔽的m,1H),3.34(s,3H),1.38(d,J＝6,8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:545.8(M+H)+。SFC：方法1：柱：CC4-NT流动相：60:40(CO2:MeOH)；方法2：柱：AS；流动相：85:15(CO2:MeOH)。
实施例592.0：制备(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007581
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺实施例592.0。标题化合物为使用591.0中所述的条件通过SFC洗脱的第一峰(阶段2)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.72(s,2H),8.62(br s,2H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),7.29(遮蔽的m,1H),6.61(m,2H),4.97(d,J＝4.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.72(s,3H),3.71(遮蔽的m,1H),3.34(s,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:545.9(M+H)+。SFC：方法1：柱：CC4-NT流动相：60:40(CO2:MeOH)；方法2：柱：AS；流动相：85:15(CO2:MeOH)。
实施例593.0：制备(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007582
(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺实施例593.0。标题化合物为使用591.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰(阶段2)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.43(br s,1H),8.74(s,2H),8.63(br s,2H),7.78(d,J＝7.1Hz,1H),.40(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),7.30(br s,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(d,J＝8.3Hz,1H),4.77(d,J＝6.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.77(遮蔽的m,1H),3.72(s,3H),3.26(s,3H),1.25(d,J＝7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:545.9(M+H)+。SFC：方法1：柱：CC4-NT流动相：60:40(CO2:MeOH)；方法2：柱：AS；流动相：85:15(CO2:MeOH)。
实施例594.0：制备(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007591
(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺实施例594.0。标题化合物为使用591.0中所述的条件通过SFC洗脱的第三峰(阶段1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(s,2H),8.70(br s,2H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(br s,1H),7.45(dd,J＝8.6,8.6Hz,1H),6.64-6.68(m,2H),4.75(d,J＝6.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.79(遮蔽的m,1H),3.76(s,3H),3.26(s,3H),1.27(d,J＝7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:545.8.0(M+H)+。SFC纯化2个阶段：阶段1，40％MeOH；CC4-NT。阶段2，AS；15％IPA。
实施例595.0：制备(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007601
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例595.0。标题化合物根据实施例A利用1.0、外消旋14.3(使用实施例C制备)和6-甲氧基吡啶甲酰肼制备，得到所需产物。经由反相HPLC(Phenomenex Gemini-C18柱，30×250mm，10μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。
实施例596.0：制备(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007611
使用SFC进行最终手性分离。595.0的制备型分离条件(107mg)：在Thar 200上，用250×30mm CC4柱，使用88g/min CO2和42g/min MeOH(无溶剂)，35％共溶剂在130g/min下运行。温度39℃，压力100巴，波长297nm。将107mg样品溶解于12mL MeOH:DCM(2/1，v/v)中，c＝8.9mg/mL。注射0.7mL溶液，6.2mg/注射。循环时间11min，运行时间25min。
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺实施例596.0。标题化合物为使用上文所述条件通过SFC洗脱的第一峰。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.72(s,2H),7.58-7.64(m,2H),7.32(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),6.7(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.6(d,J＝8.6Hz,2H),4.97(d,J＝4.9Hz,1H),3.72(遮蔽的m,1H),3.71(s,3H),3.69(s,3H),3.34(s,3H),3.16(s,3H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:576.0(M+H)+。SFC：250×30mm CC4柱，使用88g/min CO2和42g/min MeOH(纯)，35％共溶剂，在130g/min下。温度39℃，压力100巴，波长297nm。
实施例597.0：制备(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007631
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺实施例597.0。标题化合物为使用实施例596.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.72(s,2H),7.58-7.64(m,2H),7.31(dd,J＝8.6,8.6Hz,1H),6.7(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.6(d,J＝8.6Hz,2H),4.97(d,J＝4.9Hz,1H),3.73(遮蔽的m,1H),3.71(s,3H),3.69(s,3H),3.34(s,3H),3.16(s,3H),1.39(d,J＝7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:575.8(M+H)+。SFC：250×30mm CC4柱，使用88g/min CO2和42g/min MeOH(纯)，35％共溶剂，在130g/min下。温度39℃，压力100巴，波长297nm。
实施例598.0：制备(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007641
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例598.0。标题化合物为使用实施例596.0中所述的条件通过SFC洗脱的第三峰。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(s,2H),7.58-7.64(m,2H),7.32(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),6.70(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.59-6.62(m,2H),4.78(d,J＝6.4Hz,1H),3.79(遮蔽的m,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),3.26(s,3H),3.17(s,3H),1.25(d,J＝7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:575.9(M+H)+。制备型分离条件250×30毫米CC4柱，使用88g/min CO2和42g/min MeOH(纯)，35％共溶剂，在130g/min下。温度39℃，压力100巴，波长297nm。
实施例599.0：制备(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007651
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺实施例599.0。标题化合物为使用实施例596.0中所述的条件通过SFC洗脱的第四峰。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(s,2H),7.58-7.63(m,2H),7.32(dd,J＝8.6,8.6Hz,1H),6.7(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.59-6.62(m,2H),4.78(d,J＝6.4Hz,1H),3.76(遮蔽的m,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),3.25(s,3H),3.17(s,3H),1.25(d,J＝7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:575.9(M+H)+。制备型分离条件250×30毫米CC4柱，使用88g/min CO2和42g/min MeOH(纯)，35％共溶剂，在130g/min下。温度39℃，压力100巴，波长297nm。
实施例600.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007661
Figure BDA0001555939730007671
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例600.0。标题化合物根据实施例A中所述的程序利用1.0、564.3和烟酸肼来制备。经由反相HPLC(Agilent SB-C8柱，30×250mm，5μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。
实施例601.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007672
使用SFC进行最终手性分离。制备型SFC方法：柱：Chiralcel OX-H(250×21mm，5μm)，流动相：60:40(CO2:MeOH)；流动速率：70mL/min；220nm；200巴入口压力。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺实施例601.0。标题化合物为使用上文所述条件通过SFC洗脱的第一峰。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.19(br s,1H),8.62(br s,2H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),7.75(ddd,J＝8.1,1.2,1.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),7.28(遮蔽的m,1H),6.6(d,J＝8.6Hz,2H),5.13(d,J＝3.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.47-3.59(m,3H),2.57(s,3H),1.27(d,J＝7.1Hz,3H),1.14(dd,J＝7.1,7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:540.0(M+H)+。制备型SFC方法：柱：Chiralcel OX-H(250×21mm，5μm)；流动相：60:40(CO2:MeOH)；流动速率：70mL/min；峰1。
实施例602.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007681
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺实施例602.0。标题化合物为使用实施例601.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.22(br s,1H),8.62(br s,2H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(dd,J＝8.6,8.6Hz,1H),7.28(遮蔽的dd,J＝5.9,5.9Hz,1H),6.6(d,J＝8.6Hz,2H),5.13(d,J＝3.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.47-3.59(m,3H),2.57(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H),1.14(dd,J＝7.0,7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:540.0(M+H)+。制备型SFC方法：柱：Chiralcel OX-H(250×21mm，5μm)；流动相：60:40(CO2:MeOH)；流动速率：70mL/min。
实施例603.0：制备(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007691
(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例603.1。在-78℃下，将KHMDS(1.0M，5.39mL，5.39mmol)添加至含有1-(5-氯嘧啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(根据实施例C利用适当醛和12.0(2.41g，4.90mmol)制备)的2-甲基四氢呋喃(75mL)溶液。在-78℃下将所得混合物搅拌5min并且接着添加三氟甲烷磺酸乙酯(0.635mL，4.90mmol)。在搅拌45min后，LCMS指示反应完成。在-78℃下添加NH4Cl饱和溶液并且使反应物升温至室温。接着用EtOAc和水分配反应物，将其用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。在二氧化硅上用己烷/EtOAc梯度(0-100％)洗脱来纯化反应物。合并所需级分并将其真空浓缩。接着将残余物溶解于茴香醚(2mL)和DCM(10mL)中并且用TFA(10mL)处理。在室温下搅拌过夜后，将反应物浓缩至干燥。在二氧化硅上用DCM中的MeOH逐步梯度(0-20％)洗脱来纯化残余物。接着合并所需级分并将其真空浓缩。MS ESI(+)m/z:280.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730007701
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例603.0。根据实施例A利用1.0、603.1和烟酸肼得到所需产物。经由反相HPLC(Agilent SB-C8柱，30×250mm，5μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。
实施例604.0：制备(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007711
使用SFC进行最终手性分离。SFC纯化方法3个阶段：阶段1：AS(10um)；85％CO2/15％MeOH；70mL/min；220nm。阶段2：AD-H；25％MeOH/75％CO2；70mL/min；220nm。阶段3：OX-H；40％MeOH/60％CO2；70mL/min；220nm。
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例604.0，标题化合物为使用上文所述条件通过SFC洗脱的第一峰(阶段1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.17(br s,1H),8.70(s,2H),8.62(遮蔽的dd,J＝5.8,1.9Hz,1H),8.61(s,1H),7.73(ddd,J＝8.1,1.9,1.9Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),7.26-7.28(遮蔽的m,1H),6.60(dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),5.0(d,J＝5.9Hz,1H),3.78(遮蔽的m,1H),3.75(s,3H),3.70(s,3H),3.45-3.56(m,2H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.14(dd,J＝7.0,7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:560.9(M+H)+。SFC纯化方法3个阶段：阶段1：AS(10um)；85％CO2\15％MeOH；70mL/min；220nm。阶段2：AD-H；25％MeOH/75％CO2；70mL/min；220nm。阶段3：OX-H；40％MeOH/60％CO2；70mL/min；220nm。
实施例605.0：制备(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007721
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例605.0。标题化合物为使用实施例604.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰(阶段3)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.16(br s 1H),8.70(s,2H),8.62(br s,2H),7.75(ddd,J＝8.1,1.8,1.8Hz,1H),7.39(dd,J＝8.6,8.6Hz,1H),7.28(遮蔽的m,1H),6.61(dd,J＝8.7,8.7Hz,2H),5.0(d,J＝5.9Hz,1H),3.78(遮蔽的m,1H),3.75(s,3H),3.71(s,3H),3.46-3.51(m,2H),1.44(d,J＝7.1Hz,3H),1.14(dd,J＝7.0,7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:560.9(M+H)+。SFC纯化方法3个阶段：阶段1：AS(10um)；85％CO2\15％MeOH；70mL/min；220nm。阶段2：AD-H；25％MeOH/75％CO2；70mL/min；220nm。阶段3：OX-H；40％MeOH/60％CO2；70mL/min；220nm。
实施例606.0：制备(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007731
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺实施例606.0。标题化合物为使用实施例604.0中所述的条件通过SFC洗脱的第一峰(阶段2)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.78(br s,1H),8.75(s,2H),8.62(brs,2H),7.73(ddd,J＝7.9,1.8,1.8Hz,1H),7.3(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),7.28(遮蔽的m,1H),6.63(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(d,J＝8.3Hz,1H),4.84(d,J＝5.1Hz,1H),3.80(s,3H),7.38(遮蔽的m,1H),3.69(s,3H),3.50-3.56(m,1H),3.38-3.44(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.09(dd,J＝7.0,7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:560.9(M+H)+。SFC纯化方法3个阶段：阶段1：AS(10um)；85％CO2\15％MeOH；70mL/min；220nm。阶段2：AD-H；25％MeOH/75％CO2；70mL/min；220nm。阶段3：OX-H；40％MeOH/60％CO2；70mL/min；220nm。
实施例607.0：制备(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007741
Figure BDA0001555939730007751
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺实施例607.0。标题化合物为使用实施例604.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰(阶段2)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.78(br s,1H),8.75(s,2H),8.62(brs,2H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.6,8.6Hz,1H),7.28(遮蔽的m,1H),6.63(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(d,J＝8.3Hz,1H),4.84(d,J＝5.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.79(遮蔽的m,1H),3.69(s,3H),3.51-3.56(m,1H),3.38-3.44(m,1H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H),1.09(dd,J＝7.0,7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:560.9(M+H)+。SFC纯化方法3个阶段：阶段1：AS(10um)；85％CO2\15％MeOH；70mL/min；220nm。阶段2：AD-H；25％MeOH/75％CO2；70mL/min；220nm。阶段3：OX-H；40％MeOH/60％CO2；70mL/min；220nm。
实施例608.0：制备(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007761
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例608.0。根据实施例B利用2.0和603.1得到所需产物。在硅胶上用(0-20％DCM/MeOH)洗脱来纯化残余物。经由反相HPLC(Agilent SB-C8柱，30×250mm，5μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)进一步纯化所述材料。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。
实施例609.0：制备(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007771
使用SFC进行最终手性分离。SFC纯化3个阶段：阶段1，非手性柱制备型SFC方法：柱：吡啶(250×21mm，5μm)，流动相：89:11(A:B)，A：液体CO2，B：MeOH，流动速率：70mL/min，烘箱/柱柱温度：40℃，出口压力：100巴。阶段2，手性柱制备型SFC柱：Chiralpak AD-H(250×21mm，5μm)，流动相：76:24(A:B)，A：液体CO2，B：EtOH，流动速率：70mL/min，烘箱/柱柱温度：40℃，出口压力：100巴。阶段3，手性柱制备型SFC，柱：Chiralcel OX-H(250×21mm，5μm)，流动相：65:35(A:B)，A：液体CO2，B：MeOH，流动速率：70mL/min，烘箱/柱柱温度：40℃，出口压力100巴。
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺.实施例609.0。标题化合物通过SFC使用上文所述条件纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.20(s,1H),8.70(s,2H),8.44(br s,1H),8.32(br s,1H),7.65(s,1H),7.38(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),6.60(dd,J＝8.4,8.4Hz,2H),4.99(d,J＝5.9Hz,1H),3.77(遮蔽的m,1H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),3.45-3.56(m,2H),2.30(s,3H),1.43(d,J＝7.1Hz,3H),1.14(dd,J＝7.0,7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:574.1(M+H)+。
实施例610.0：制备(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007781
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺实施例610.0。标题化合物通过SFC使用实施例609.0中所述的条件来纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.19(br s,1H),8.70(s,2H),8.44(s,1H),8.32(s,1H),7.64(s,1H),7.38(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),6.60(dd,J＝8.4,8.4Hz,2H),4.99(d,J＝5.9Hz,1H),3.77(遮蔽的m,1H),3.75(s,3H),3.71(s,3H),3.45-3.556(m,2H),2.30(s,3H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.14(dd,J＝7.0,7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:574.1(M+H)+。
实施例611.0：制备(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007791
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺实施例611.0。标题化合物通过SFC使用
实施例609.0中所述的条件来纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm11.78(br s,1H),8.74(s,2H),8.44(br s,1H),8.33(br s,1H),7.62(s,1H),7.38(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(d,J＝7.7Hz,1H),4.84(d,J＝5.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.78(遮蔽的m,1H),3.70(s,3H),3.52(遮蔽的m,1H),3.38-3.44(m,1H),2.30(s,3H),1.37(d,J＝7.1Hz,3H),1.09(t,J＝6.9Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:574.2(M+H)+。
实施例612.0：制备(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007801
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺酰胺实施例612.0。标题化合物通过SFC使用
实施例609.0中所述的条件来纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.82(br s,1H),8.74(s,2H),8.44(br s,1H),8.33(br s,1H),7.61(s,1H),7.37(dd,J＝8.1,8.1Hz,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),6.58(d,J＝8.1Hz,1H),4.83(d,J＝5.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(遮蔽的m,1H),3.69(s,3H),3.52(遮蔽的m,1H),3.39-3.43(m,1H),2.30(s,3H),1.36(d,J＝7.1Hz,3H),1.09(dd,J＝7.0,7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:574.1(M+H)+。
实施例613.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007811
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例613.0。根据实施例A利用1.0、567.2(使用主要顺式非对映异构体)和烟酸肼，得到所需TBS保护的产物。如下移除TBS保护基。在23℃下，将TBAF(3当量)添加至含有对应TBS保护的醇(1当量)的THF溶液(0.5M)中。在23℃下将所得混合物搅拌过夜。接着将材料浓缩并且经由反相HPLC(Agilent SB-C8柱，30×250mm，5μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。
实施例614.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007812
Figure BDA0001555939730007821
使用SFC进行最终手性分离。SFC方法：25％MeOH，AD-H(250×20mm内径)，70mL/min，179巴，270-nm。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺，实施例614.0。标题化合物为使用上文所述条件通过SFC洗脱的第一峰。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.13(br s,1H),8.72(m,2H),8.69(s,1H),8.48(s,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.2Hz,1H),5.56(s,1H),3.87(s,3H),3.77(遮蔽的m,1H),3.76(s,3H),2.62(s,3H),1.15(d,J＝7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:512.2(M+H)+。SFC方法：25％MeOH，AD-H(250×20mm内径)，70mL/min，179巴，270nm。
实施例615.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007822
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺实施例615.0。标题化合物为使用实施例614.0中所述的条件通过SFC洗脱的第二峰。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.14(br s,1H),8.75(d,J＝1.5Hz,1H),8.72-8.74(m,1H),8.70(br s,1H),8.52(br s,1H),8.08(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.57(dd,J＝6.7,6.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.3,1H),6.67(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),5.56(s,1H),3.88(s,3H),3.78(遮蔽的m,1H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:512.2(M+H)+。SFC方法：25％MeOH,AD-H(250×20mm内径)，70mL/min，179巴，270nm。
实施例616.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007831
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例616.0。向含有(1R,2S)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(0.188g，0.81mmol)、3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.352g，0.98mmol)、碘化铜(I)(0.076g，0.40mmol)、碳酸铯(0.620g，1.90mmol)和反-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(0.244mL，1.55mmol)的小瓶中添加脱气的无水1,4-二噁烷(1.63mL)。将氩气鼓泡通过反应溶液。在15min后，在预热搅拌盘上在80℃下加热暗蓝色非均质溶液。在17h后，LCMS指示反应完成。接着使反应物冷却至室温并且接着将硫代硫酸钠水溶液小心地添加至混合物中。在用DCM萃取三次后，合并有机层并接着将其用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。经由反相HPLC(Phenomenex Gemini-C18柱，30×250mm，10μm，在25min内，10-95％水/ACN梯度，具有0.1％TFA，流动速率50mL/min)纯化反应物。合并所需级分并将其冻干，得到纯产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),8.65(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),8.61(s,2H),7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),5.57(s,1H),3.84-3.89(m,1H),3.78(s,3H),3.74(s,3H),2.34(s,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z:511.9(M+H)+。
实施例617.0：制备(1R,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007841
(1R,2R)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇和(1S,2S)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇。向(E)-5-甲基-2-(丙-1-烯-1-基)嘧啶(5.68g，42.3mmol)和4-甲基吗啉-4-氧化物(7.44g，63.5mmol)于丙酮(60mL)和水(6mL)中的溶液中添加四氧化锇(4重量％水溶液，0.673mL，0.110mmol)。在室温下在N2下将反应物搅拌19h。接着使反应混合物流过Varian Chem-Elut滤筒以移除水并真空浓缩。水仍存在，将残余物溶解于DCM中，将其干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速色谱(Biotage100g超柱，0-10％MeOH/DCM)纯化残余物，得到呈褐色固体状的标题化合物617.1(5.1g，30.3mmol，产率71.6％)。LCMS-ESI(+)m/z:169.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730007842
5-甲基-2-(2R,3R)-3-甲基环氧乙烷-2-基)嘧啶和5-甲基-2-(2S,3S)-3-甲基环氧乙烷-2-基)嘧啶。在10min内向用室温水浴冷却的617.1(5.1g，30.3mmol)和DCM(100mL)溶液中依次逐滴添加1,1,1-三甲氧基乙烷(7.72mL，60.6mmol)、氯三甲基硅烷(7.70mL，60.6mmol)。在6.5h后，再添加1,1,1-三甲氧基乙烷(5mL)和氯三甲基硅烷(5mL)。将反应物再搅拌17h并且LCMS显示约78％转化。再用1,1,1-三甲氧基乙烷(3mL)和氯三甲基硅烷(3mL)处理反应物并再搅拌24h。将反应物真空浓缩。将残余物溶解于MeOH(80mL)中并且用碳酸钾(8.38g，60.6mmol)处理。在搅拌2h后，滤出所形成的固体并且将滤液真空浓缩。通过快速柱色谱(Biotage 100g超柱，0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈澄清浅黄色油状的617.2(3.35g，22.3mmol，产率74％)。LCMS-ESI(+)m/z:151.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730007851
(1R,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-醇和(1S,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-醇。在0℃下在N2下向含有617.2(128mg，0.85mmol)于DCM/iPrOH(1/1,2mL)中的溶液的烧瓶中添加BF3·OEt2(0.054mL，0.43mmol)。在0℃下搅拌45min后，使反应物升温至室温并且接着在40℃下在搅拌下加热18h。LCMS显示完全转化为约3:2比率的与所需产物质量对应的产物，其中如所示主要更具极性的峰为所需1-异丙氧基产物。使反应物冷却至室温，将其真空浓缩并且装载于具有DCM的硅胶塞上，并通过快速色谱纯化(Biotage 50g超柱，5-80％3:1 EtOAc:EtOH/己烷)。分离呈白色粘稠固体状的主要更具极性的产物617.3(83mg，0.40mmol，产率46％)。LCMS-ESI(+)m/z:211.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730007852
2-(((1R,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)硫基)苯并[d]噻唑和2-(((1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)硫基)苯并[d]噻唑。在0℃下在N2下向含有甲苯(0.8mL)中的三苯基膦(160mg，0.61mmol)的烧瓶中添加偶氮二甲酸二乙酯(40重量％于甲苯中的溶液，270μL，0.59mmol)。将反应混合物搅拌10min并且接着添加于甲苯(0.8mL)中的617.3(83mg，0.40mmol)并且将反应物再搅拌10min。添加苯并[d]噻唑-2-硫醇(99mg，0.59mmol)，并且在搅拌下使反应混合物升温至室温持续16小时。将反应物直接装载于硅胶塞上并且通过快速柱色谱(Biotage 50g超柱，0-35％EtOAc:己烷)纯化，得到呈澄清无色油状的617.4(87mg，0.242mmol，产率61％)。LCMS-ESI(+)m/z:360.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730007861
2-(((1R,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噻唑和2-(((1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噻唑。在0℃下用3-氯过氧苯甲酸(最大77％，1.54g，6.9mmol)处理617.4(1.1g，3.1mmol)于DCM(9.5mL)中的溶液。接着在0℃下将反应混合物搅拌1h，之后移除冷浴。在室温下搅拌18h后，用亚硫酸氢钠饱和水溶液(12mL)和碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)淬灭反应物，并且接着将反应混合物搅拌10min。接着用EtOAc(2×40mL)萃取反应产物并且合并有机层，将其用NaHCO3饱和水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到白色粘稠固体。通过快速色谱(Biotage100g超柱，0-100％3:1 EtOAc:EtOH/己烷)纯化，得到呈白色泡沫状的617.5(0.81g，2.1mmol，产率68％)LCMS-ESI(+)M/Z:392.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730007862
Figure BDA0001555939730007871
(1R,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。在0℃下用碳酸钾(0.6g，4.34mmol)处理2-(((1R,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噻唑和2-(((1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噻唑(0.85g，2.17mmol)于MeOH(7.2mL)中的溶液。接着在0℃下在N2下搅拌反应混合物，并且接着在搅拌下使其缓慢升温至室温保持过夜。将反应混合物真空浓缩，并且将残余物悬浮于水(15mL)中，之后添加(氨氧基)磺酸(0.491g，4.34mmol)和乙酸钾(0.213g，2.17mmol)。接着在室温下将反应混合物搅拌2h。LC/MS指示呈1:1比率的两个峰的所需产物形成。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(Biotage 50g超柱，2-6％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈无色油状的617.0(0.53g，1.93mmol，产率89％)。NMR显示所需产物，但具有完全差向异构。LCMS ESI(+)m/z:274.2(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例205.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表15
Figure BDA0001555939730007872
Figure BDA0001555939730007881
Figure BDA0001555939730007891
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表16
Figure BDA0001555939730007892
Figure BDA0001555939730007901
实施例622.0：制备(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007902
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例622.0。将含有(2R,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(346mg，1.51mmol)、3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶(749mg，2.00mmol)、三氟甲磺酸铜(II)(289mg，0.80mmol)、反-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(0.48mL,3.04mmol)和碳酸钾(540mg,3.91mmol)的小瓶脱气并且接着用氮气回填。将无水1,4-二噁烷(3.0mL)添加至混合物中并且接着在80℃下在预热搅拌盘上加热暗蓝色非均质溶液并用LC-MS监测。在21h后，使反应物冷却至室温并且接着用水稀释。将1N HCl的水溶液小心添加至暗蓝色均质溶液中以将pH调节至pH约7。在用DCM萃取四次后，合并有机层并且接着用1M硫代硫酸钠水溶液洗涤一次。在将有机层用无水硫酸镁干燥之后，将其过滤并真空浓缩，将蓝绿色残余物装载于硅胶柱(0-70％于庚烷中的3:1EtOAc:EtOH)上，得到白色固体。从EtOH再结晶固体，得到(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(306mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝13.36(s,1H),8.62-8.56(m,2H),8.47(d,J＝1.5Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(dt,J＝0.9,2.1Hz,1H),7.54-7.45(m,1H),6.87-6.78(m,2H),3.71-3.63(m,7H),3.63-3.57(m,1H),2.25(s,3H),2.23(s,3H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(+)m/z:524.3(M+H)+。
实施例623.0：制备(1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1R,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730007911
(1R,2R)-1-(2-溴-4-氟苯基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(2-溴-4-氟苯基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(2-溴-4-氟苯基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(2-溴-4-氟苯基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例623.1。使N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺(14.3g，40.9mmol)与甲苯共沸。添加THF(160mL)并且使混合物冷却至-78℃。逐滴注射正丁基锂(2.5M于己烷中的溶液，18.01mL，45.0mmol)，并且将混合物搅拌15min。在15min时段内逐滴注射2-溴-4-氟苯甲醛(来自Oakwood Products,Inc.，9.97g，49.1mmol)于THF(40.0mL)中的溶液。使混合物保持于在-78℃下30min并且接着移除冷却浴并持续搅拌1h。使反应混合物再冷却至-78℃并用饱和NH4Cl溶液(200mL)淬灭并在-18℃下储存过夜。添加DCM(200mL)并且分离各层。用DCM(3×50mL)进一步萃取混合物并且合并有机层，将其用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。在330g硅胶柱上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的623.1，1-(2-溴-4-氟苯基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(19.6g，35.5mmol，产率87％)。LCMS-ESI(+)M/Z:574.0(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730007921
Figure BDA0001555939730007931
(1R,2S)-1-(2-溴-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(2-溴-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(2-溴-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(2-溴-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例623.2。向500mL圆底烧瓶中添加于2-甲基四氢呋喃(50mL)中的623.1(5.06g，9.16mmol)。在-78℃下在N2下，在搅拌下逐滴注射于THF中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(1.0M，10.08mL，10.08mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌15min。接着在-78℃下在N2下，在搅拌下逐滴添加碘甲烷(稳定，0.626mL，10.08mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌15min，并且接着移除干冰-丙酮浴。在室温下搅拌反应物并且通过LCMS监测。在2.5h后，用NH4Cl饱和水溶液(50mL)淬灭反应物并且用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的原始材料。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(330g)色谱用0-30％于DCM中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的623.21-(2-溴-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(4.75g，8.39mmol，产率92％)。LCMS-ESI(+)m/z:588.0(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730007941
(1R,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例623.3。向具有隔膜的60mL小瓶中装入623.2(1.5g，2.65mmol)、氰化锌(0.466g，3.97mmol)和DMA(17mL)。将混合物用N2脱气。添加四(三苯基膦)钯(0.61g，0.53mmol)并将混合物再脱气。接着在100℃下在氮气下加热反应混合物19h。使反应混合物冷却至室温并且接着将其用水(150mL)和EtOAc(150mL)稀释。用盐水(3×150mL)洗涤有机层，将其用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上(40g)，用0-100％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱，得到呈淡黄色胶状的623.3；1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(1.35g，2.63mmol，产率99％)。LCMS-ESI(+)m/z:535.2(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730007951
(1R,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例623.4。在室温下用茴香醚(无水，1.15mL，10.53mmol)和TFA(9.78mL，132mmol)处理实施例623.3(1.35g，2.63mmol)并且通过LCMS监测。在4h后，将反应物真空浓缩。将混合物吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(40g)色谱用0-100％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的623.4(0.68g，2.49mmol，产率95％)。LCMS-ESI(+)m/z:295.1(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730007952
Figure BDA0001555939730007961
(1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1R,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺，实施例623.0。在50℃下于40mL小瓶中在旋转蒸发器上使623.41-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺(110mg，0.405mmol)和3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶(152mg，0.405mmol)的混合物与甲苯共沸。向混合物中添加1,4-二噁烷(2.03mL)、碳酸铯(330mg，1.01mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N”-二甲基环己烷-1,2-二胺(128μL，0.81mmol)。用氩气脱气反应物。向混合物中添加碘化铜(I)(77mg，0.401mmol)。在90℃下加热混合物过夜。用NH4Cl饱和水溶液(15mL)淬灭反应物并且将其用DCM(3×15mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(12g)色谱用0-100％于DCM中的MeOH的梯度洗脱来纯化，得到原始产物。通过反相制备型HPLC使用Capcell Pak C18(UG120 5um，30×250mm)，含0.1％TFA的CH3CN/H2O，在35min内以5-95％的梯度来纯化非对映异构体的混合物，得到呈灰白色固体状的分离的非对映异构体对623.0(43mg，TFA盐)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ1.38-1.55(m,3H)2.36(s,3H)3.14(s,3H)3.67-3.88(m,7H)4.31(d,J＝4.11Hz,1H)6.79(d,J＝8.41Hz,1H)6.82(d,J＝8.61Hz,1H)7.10(dd,J＝9.00,2.74Hz,1H)7.25(td,J＝8.51,2.74Hz,1H)7.44(dd,J＝8.41,5.48Hz,1H)7.54(t,J＝8.61Hz,1H)7.87(s,1H)8.45(br.s.,1H)8.55(br.s.,1H)。LCMS-ESI(+)M/Z:567.2(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例B中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表17
Figure BDA0001555939730007971
Figure BDA0001555939730007981
Figure BDA0001555939730007991
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表18
Figure BDA0001555939730008001
Figure BDA0001555939730008011
实施例631.0：制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或(2S,3R,Z)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-亚基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008012
Figure BDA0001555939730008021
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或(2S,3R,Z)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-亚基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例631.0。向含有于DMF(0.26mL)中的(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(0.054g，0.103mmol)的小瓶中依次添加碘甲烷(6.4μL，0.103mmol)、碳酸铯(0.037g，0.113mmol)。在23℃下将混合物搅拌1h并且用LC-MS监测。接着将混合物减压浓缩，并且将残余物装载于硅胶柱上并且纯化(0-100％于己烷中的(EtOAc/EtOH(3/1)))，得到呈白色固体状的631.0(0.019g，0.034mmol，产率33％)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ1.06(d,J＝6.89Hz,3H),1.17(d,J＝7.05Hz,3H),2.27(s,3H)2.30(s,3H)3.55-3.68(m,2H)3.77(s,3H)3.81(s,3H),4.03(s,3H),6.62-6.68(m,2H)7.42(t,J＝8.53Hz,1H)7.60-7.64(m,1H)8.34(d,J＝1.81Hz,1H)8.44(m,1H),8.48(s,2H)。LCMS-ESI(+)m/z:538.2(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表19
Figure BDA0001555939730008022
Figure BDA0001555939730008031
Figure BDA0001555939730008041
Figure BDA0001555939730008051
下表中所阐述的化合物根据实施例741.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表20
Figure BDA0001555939730008052
Figure BDA0001555939730008061
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表21
Figure BDA0001555939730008062
Figure BDA0001555939730008071
Figure BDA0001555939730008081
Figure BDA0001555939730008091
实施例642.0：制备(1R,2S)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008092
(1R,2R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺化合物和(1R,2S)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例642.1。在-78℃下向N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺(3.39g，9.70mmol)于THF(24mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(1.6M于己烷中的溶液，6.36mL，10.18mmol)。在相同温度下将所得混合物搅拌30分钟，并且逐滴添加3-溴-2-甲基-吡啶-6-甲醛(2.0g，9.70mmol)于THF(8mL)中的溶液。使所得混合物升温至室温并且搅拌24小时。接着用NH4Cl饱和水溶液(50mL)淬灭混合物并且用EtOAc(80mL×3)萃取所得混合物。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩，并且通过Isco CombiFlash在120g硅胶柱上使用0-100％于庚烷中的EtOAc梯度作为洗脱剂来纯化残余物，得到实施例642.1(2.87g)。LCMS(+)m/z:550.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730008101
(1R,2S)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺化合物和(1S,2R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例642.2。在室温下向实施例642.1(2.77g，5.04mmol)和茴香醚99％(5.48mL，50.4mmol)的混合物中缓慢添加TFA(14.98mL，202mmol)。在室温下将所得混合物搅拌24小时。将混合物真空浓缩，并且通过Isco CombiFlash在GraceResolv 220g硅胶柱上使用0-100％于庚烷中的EtOAc梯度作为洗脱剂来纯化残余物，得到实施例642.2(853mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),5.76(br s,2H),5.59(d,J＝2.5Hz,1H),5.04(br s,1H),3.55-3.61(m,1H),2.76(s,3H),1.22(d,J＝7.3Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:310.0(M+H)+
Figure BDA0001555939730008102
Figure BDA0001555939730008111
(1R,2R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺化合物和(1S,2S)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例642.3。使用实施例642.2中所述的条件进一步洗脱，得到实施例642.3(497mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),5.51(br s,3H),4.99(d,J＝7.8Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),2.67(s,3H),1.25(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(+)m/z:310.0(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表22
Figure BDA0001555939730008112
Figure BDA0001555939730008121
实施例643.0：制备(1R,2S)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008122
2-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-5-甲基嘧啶,实施例643.1。将烧瓶中的2-氯-5-甲基嘧啶(1.2g，9.33mmol)、3,4-二氢-2h-吡喃-6-硼酸频哪醇酯(2.94mL，14.0mmol)、三环己基膦(0.524g，1.87mmol)和三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.855g，0.93mmol)的混合物脱气并用氩气回填。向此混合物中添加于水(2.0mL)中的1,4-二噁烷(16mL)和磷酸三钾(6.45g，28.0mmol)。将氩气流再鼓泡通过所得混合物5分钟，并且在100℃下在氩气球下将混合物搅拌24小时。使混合物冷却至室温，将其过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩并且通过IscoCombiFlash在RediSep 80g硅胶柱上使用0-100％于庚烷中的EtOAc梯度作为洗脱剂来纯化残余物，得到实施例643.1(1.62g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,2H),6.26(t,J＝4.1,4.1Hz,1H),4.21-4.24(m,2H),2.20-2.26(遮蔽的m,2H),2.25(s,3H),1.9(dd,J＝5.6,4.8Hz,2H)。LCMS(+)m/z:177.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730008123
Figure BDA0001555939730008131
(2R,3R)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-磺酸和(2R,3S)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-磺酸和(2S,3R)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-磺酸和(2S,3S)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-磺酸，实施例643.2。在室温下向实施例643.1(1.62g，9.19mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加亚硫酸氢钠(7.55g，27.6mmoL)于5mL水中的溶液。接着在80℃下在氩气球下将所得混合物搅拌48小时。使混合物冷却至室温并将其真空浓缩。向残余物中添加水(30mL)并且将混合物调节至pH＝约2。接着用DCM萃取混合物。将水溶液冻干，得到白色固体。用EtOH研磨固体。将所得悬浮液经由
Figure BDA0001555939730008132
牌过滤剂垫过滤并且用EtOH洗涤若干次。浓缩滤液，得到实施例643.2(2.48g)。LCMS(+)m/z:259.0(M＝H)+。
Figure BDA0001555939730008133
(2R,3R)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺和(2R,3S)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺和(2S,3R)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺和(2S,3S)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺实施例643.3)。在室温下向实施例643.2(1.39g，5.38mmol)于DCM(27mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加乙二酰氯(1.433mL，16.14mmol)、之后逐滴添加DMF(5滴)。在室温下搅拌所得混合物并且通过LCMS监测。在完成后，将混合物浓缩，并且使残余物与甲苯共沸并将其真空干燥过夜。将DCM(26mL)添加至残余物中并且使混合物冷却至0℃。接下来，逐滴依次添加4-甲氧基苯甲胺(2.095mL，16.14mmol)、TEA(3.74mL，26.9mmol)。在室温下搅拌所得混合物并且通过LCMS监测。在完成后，将混合物浓缩并且直接装载于二氧化硅筒柱上并且接着通过Isco CombiFlash在RediSep 40g硅胶柱上使用0-100％于庚烷中的EtOAc梯度作为洗脱剂来纯化，得到实施例643.3。LCMS(+)m/z:378.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730008141
(2R,3R)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺和(2R,3S)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺和(2S,3R)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺和(2S,3S)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺，实施例643.4)。向实施例643.3(0.449g，1.19mmol)于DCM(6mL)中的溶液中分别添加茴香醚(0.650mL，5.95mmol)和TFA(1.83mL，23.8mmol)。在室温下搅拌所得混合物并且通过LCMS监测。在完成后，将混合物浓缩并且将残余物直接装载于二氧化硅上并且接着通过Isco CombiFlash在RediSep 24g金硅胶柱上使用0-5％于DCM中的MeOH梯度作为洗脱剂来纯化，得到实施例643.4(244mg)。LCMS(+)m/z:258.0(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例B中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表23
Figure BDA0001555939730008151
Figure BDA0001555939730008161
Figure BDA0001555939730008171
Figure BDA0001555939730008181
Figure BDA0001555939730008191
Figure BDA0001555939730008201
Figure BDA0001555939730008211
实施例647.0.制备(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-磺酰胺和(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-磺酰胺和(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-磺酰胺和(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008212
(2R,3R)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇和(2R,3S)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇和(2S,3R)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇和(2S,3S)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇，实施例647.1。向于具有红色压力盖的Chem Glass 15×45mm小瓶中的4-甲基吡唑(0.250mL，3.04mmol)和2,3-二甲基环氧乙烷(0.44g，6.1mmol)于DMF(3.0mL)中的搅拌混合物中分批添加碳酸铯(1.49g，4.57mmol)。将混合物加盖并在80℃下搅拌24小时。接着将混合物直接装载于二氧化硅筒柱上并且通过Isco CombiFlash在RediSep 24g硅胶柱上使用0-10％于DCM中的MeOH梯度作为洗脱剂来纯化，得到实施例647.1(470mg)。LCMS(+)m/z:155.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730008221
2-(((2R,3R)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)硫基)苯并[d]噻唑和2-(((2R,3S)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)硫基)苯并[d]噻唑和2-(((2S,3R)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)硫基)苯并[d]噻唑和2-(((2S,3S)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)硫基)苯并[d]噻唑,实施例647.2。在0℃下在N2下向三苯基膦(1.2g，4.57mmol)于甲苯(15mL)中的搅拌溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(于甲苯中40％，1.39mL，3.05mmol)。在相同温度下将混合物搅拌10分钟并且添加实施例647.1(0.470g，3.05mmol)。将混合物再搅拌10分钟并且添加于甲苯(5.0mL)中的2-巯基苯并噻唑(0.538mL，4.57mmol)。使混合物升温至室温并且搅拌24小时。将所得混合物真空浓缩并且将残余物直接装载于二氧化硅筒柱上，通过Isco CombiFlash在40g硅胶柱上使用0-100％于庚烷中的EtOAc梯度作为洗脱剂来纯化，得到实施例647.2(1.06g)。LCMS(+)m/z:304.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730008222
Figure BDA0001555939730008231
2-(((2R,3R)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)磺酰基)苯并[d]噻唑和2-(((2R,3S)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)磺酰基)苯并[d]噻唑和2-(((2S,3R)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)磺酰基)苯并[d]噻唑和2-(((2S,3S)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)磺酰基)苯并[d]噻唑,
实施例647.3。在0℃下向实施例647.2(1.06g，2.1mmol)于DCM(11mL)中的溶液中缓慢添加mCPBA(0.939g，4.19mmol)。接着在室温下搅拌所得混合物并且通过LCMS监测。在完成后，分批缓慢添加硫代硫酸钠(3.31g，21.0mmol)以淬灭反应物，并且接着在室温下将混合物再搅拌30分钟。将所得产物直接装载于二氧化硅筒柱上并且通过Isco CombiFlash在RediSep 40g硅胶柱上使用0-100％于己烷中的EtOAc梯度作为洗脱剂来纯化残余物，得到实施例647.3(638mg)。LCMS(+)m/z:336.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730008232
(2R,3R)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-磺酰胺和(2R,3S)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-磺酰胺和(2S,3R)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-磺酰胺和(2S,3S)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例647.4。在0℃下向647.4(0.638g，1.90mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中缓慢添加碳酸钾(0.230mL，3.80mmol)。使所得混合物升温至室温并且搅拌24小时。将混合物浓缩，并将残余物真空干燥。将水(9.51mL，1.90mmol)添加至残余物中，并且将混合物搅拌并分别用酰氨基过氧基单硫酸(0.452g，3.99mmol)和乙酸钾(0.21g，2.09mmol)处理。在室温下将所得混合物搅拌24小时，并且接着添加20mL NaCl饱和水溶液。用30％iPrOH/氯仿(30mL×2)和DCM(30mL×2)萃取所得混合物。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过Isco CombiFlash在RediSep 24g硅胶柱上使用0-10％于DCM中的MeOH作为洗脱剂来纯化残余物，得到实施例647.4(334mg)。LCMS(+)m/z:218.1(M+H)。
下表中所阐述的化合物根据实施例B中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表24
Figure BDA0001555939730008241
Figure BDA0001555939730008251
Figure BDA0001555939730008261
Figure BDA0001555939730008271
Figure BDA0001555939730008281
Figure BDA0001555939730008291
Figure BDA0001555939730008301
Figure BDA0001555939730008311
Figure BDA0001555939730008321
Figure BDA0001555939730008331
Figure BDA0001555939730008341
Figure BDA0001555939730008351
Figure BDA0001555939730008361
Figure BDA0001555939730008371
Figure BDA0001555939730008381
Figure BDA0001555939730008391
Figure BDA0001555939730008401
Figure BDA0001555939730008411
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表25
Figure BDA0001555939730008412
Figure BDA0001555939730008421
Figure BDA0001555939730008431
实施例664.0.制备(1R,2S,P)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S,M)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008432
(1R,2S,P)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S,M)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，实施例664。进行实施例43.0(45mg，1:1比率的P和M阻转异构体)的手性超临界流体色谱纯化，分离两种阻转异构产物。制备型SFC方法：柱：ChiralpakAD-H(150×21mm，5μm)，流动相：85:15(A:B)，A：液体CO2，B：EtOH，流动速率：70mL/min，220nm，213巴入口压力并且得到两个峰>99.5％ee：第一洗脱峰(10mg)为实施例664.0，(1R,2S,P)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S,M)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.59(s,2H),7.71(dd,J＝8.3,7.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.4Hz,1H),7.37(t,J＝8.5Hz,1H),6.64-6.80(m,3H),4.82(d,J＝4.3Hz,1H),3.98(dq,J＝9.7,6.9Hz,1H),3.84(dq,J＝9.7,7.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.48-3.60(m,1H),3.21(s,3H),3.17(s,3H),2.28(s,3H),1.20-1.30(m,3H),1.07-1.13(m,1H),1.02(t,J＝6.9Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:570.2(M+H)+。
实施例665.0.制备(1R,2S,P)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S,M)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008441
第二洗脱峰(10mg)为实施例665.0，(1R,2S,M)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S,P)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.61(s,2H),7.69-7.80(m,1H),7.60(d,J＝7.4Hz,1H),7.40(t,J＝8.5Hz,1H),6.66-6.83(m,3H),4.86(d,J＝4.3Hz,1H),3.97-4.08(m,1H),3.88(dq,J＝9.7,7.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.55(dq,J＝7.0,4.3Hz,1H),3.20(s,3H),3.17(s,3H),2.30(s,3H),1.24-1.29(m,3H),1.07-1.11(m,4H)。LCMS-ESI(+)m/z:570.2(M+H)+。
实施例666.0.制备(1R,2S,P)-N-(4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S,M)-N-(4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008451
1-(二氟甲氧基)-2-异硫氰基-3-甲氧基苯.实施例666.1。
步骤1：3-甲氧基-2-硝基酚。在N2下向含有1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯(1.00g，5.84mmol，Apollo Scientific)和2-(甲磺酰基)乙醇(0.77g，6.19mmol，Aldrich)的烧瓶中添加DMSO(5mL)和叔丁醇钾(6.19mL，6.19mmol，1.0M THF溶液)。在室温下在N2下将反应物搅拌20h。再添加一份2-(甲磺酰基)乙醇(0.77g，6.19mmol)和叔丁醇钾(6.19mL，6.19mmol)，并且将反应物再搅拌3.5h。接着用1NHCl(20mL)淬灭反应物至pH<1，并且用EtOAc(2×25mL)萃取。用1N NaOH(2×50mL)洗涤合并的有机级分，并且合并水层并用5NHCl酸化至pH 1，并且用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并浓缩，得到呈橙色油状的产物。通过自动化快速色谱(40g SiO2，0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到呈暗橙色状的3-甲氧基-2-硝基酚(0.88g，5.20mmol，产率89％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(t,J＝8.5Hz,1H),6.73(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),6.56(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),3.96(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:170.2(M+H)+；m/z:152.2(M-H2O)+。
步骤2：1-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯。向含有3-甲氧基-2-硝基苯酚(310mg，1.833mmol)的圆底烧瓶中添加DMF(5mL)、碳酸铯(1194mg，3.67mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(559mg，3.67mmol)。在N2下于100℃油浴中加热反应物4h。接着使反应物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并有机层，将其干燥(MgSO4)并浓缩。通过自动化快速色谱(80g SiO20-100％EtOAc/己烷)纯化，得到呈橙色油状的1-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯(398mg，1.82mmol，产率99％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(t,J＝8.6Hz,1H),7.01-6.87(m,2H),6.55(t,J＝72.5Hz,1H),3.94(s,3H)。
步骤3：2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯胺。向含有1-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯(398mg，1.816mmol)的圆底烧瓶中添加铁粉(507mg，9.08mmol)和氯化铵(97mg，1.816mmol)。添加EtOH(20mL)和H2O(2mL)，并且在油浴中在80℃下在N2下加热所得混合物2h。将悬浮液过滤并浓缩滤液。通过自动化快速色谱(12g SiO2，0-40％3:1 EtOAc:EtOH/庚烷)纯化，得到呈澄清无色油状的2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯胺(260mg，1.38mmol，产率76％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.75-6.64(m,3H),6.48(t,J＝74.6Hz,1H),3.88(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:190.1(M+H)+。
步骤4：1-(二氟甲氧基)-2-异硫氰基-3-甲氧基苯。在室温下向具有于DCM(10mL)中的2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯胺(260mg，1.375mmol)的50mL圆底烧瓶中添加1,1'-硫羰基双(吡啶-2(1H)-酮)(319mg，1.38mmol)。在室温下在N2下将反应物搅拌20h。接着将反应混合物浓缩，得到橙色固体实施例666.1，其无需进一步纯化即使用。
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表26
Figure BDA0001555939730008461
Figure BDA0001555939730008471
Figure BDA0001555939730008481
Figure BDA0001555939730008491
实施例671.0.制备(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺和(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008492
(E)-丁-2-烯-2-基硼酸，实施例671.1。在室温下向(E)-2-丁烯-2-硼酸频哪醇酯(5.0g，0.0274mol)于丙酮(25.0mL)和水(25.0mL)中的搅拌溶液中添加高碘酸钠(5.87g，0.027mol)和乙酸铵(2.11g，0.0274mol)。在室温下将所得混合物搅拌4小时。接着将反应物部分真空浓缩以移除丙酮并且用MTBE(50.0mL)稀释。将所得两相分离并且用MTBE(2×25.0mL)萃取水层。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到产率44％的所需产物(E)-丁-2-烯-2-基硼酸，实施例671.1。
Figure BDA0001555939730008501
(Z)-2-(丁-2-烯-2-基)-5-甲基嘧啶，实施例671.2。向圆底烧瓶中装入IPA(600mL)并且在25-30℃下用氩气吹扫1-2h。将2-氯-5-甲基嘧啶(30.0g，0.233mol)装入烧瓶中，并且将混合物搅拌5-10min，之后添加磷酸三钾(98.9g，466mol)、(E)-丁-2-烯-2-基硼酸实施例671.1(34.9g，0.349mol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联二苯(4.2g，8.8mmol)和Pd2(dba)3(2.13g，2.32mmol)。在氩气氛围下将反应物搅拌10-15min并且接着加热至75-80℃持续12-16h。使反应物冷却至0-5℃。接着缓慢添加水(300.0mL)和MTBE(180.0mL)。分离水层和有机层。用MTBE(60.0mL)萃取水层。用盐水(60.0mL)洗涤合并的有机层两次。将有机层真空浓缩，得到原始产物，将其用庚烷(150.0mL)和MTBE(75.0mL)稀释。用盐酸水溶液萃取以上混合物三次。用庚烷(30.0mL)洗涤合并的水层，用氢氧化钠溶液使得成碱性直至获得pH 10，并且用庚烷(90.0mL)萃取。分离水层和有机层并用庚烷(30.0mL)萃取水层。用盐水(60.0mL)洗涤合并的有机层，将其用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到产率68％的(Z)-2-(丁-2-烯-2-基)-5-甲基嘧啶，
实施例671.2。
Figure BDA0001555939730008502
(Z)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-磺酰胺，实施例671.3。此化合物根据实施例10.02至10.05中所述的程序以类似方式以(Z)-2-(丁-2-烯-2-基)-5-甲基嘧啶，实施例671.2为起始材料制备，总产率为22％。LCMS-ESI(+)m/z:228.3(M+H)+。
Figure BDA0001555939730008511
(2R,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺和(2S,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例671.4。向帕尔震荡器烧瓶中装入MeOH(30.0mL)和(Z)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-磺酰胺(实施例671.3，0.5g，1.0当量)。用氮气吹扫所得澄清溶液，之后添加10％钯/碳(0.05g)。在50psi氢气压力下将反应物氢化8h。接着将反应混合物经由短
Figure BDA0001555939730008512
牌助滤剂垫过滤并且真空浓缩滤液，得到呈外消旋混合物形式的标题化合物(2R,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺和(2S,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例671.4，产率20％。LCMS-ESI(+),m/z:230.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730008513
(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基烟酰基)-N-(((2R,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺酰基)肼甲脒和(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基烟酰基)-N-(((2S,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺酰基)肼甲脒，实施例671.5。使(2R,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺和(2S,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(实施例671.4，88mg，0.38mmol)的外消旋混合物与2-异硫氰基-1,3-二甲氧基苯(中间物1.0，76mg，0.38mmol)、碳酸铯(150mg，0.46mmol)和NMP(6.0mL)组合。在设定为45℃的加热块中加热混合物。在17小时后，再添加一部分碳酸铯(100mg，0.31mmol)并且将加热块设定为60℃。在再加热1小时45分钟后，使反应物冷却至室温，之后一次性添加5-甲基烟酸肼(65.3mg，0.422mmol)、EDCI(88mg，0.461mmol)。将反应物搅拌2h，之后再添加一定量的5-甲基烟酸肼(65mg，0.42mmol)和EDCI(88mg，0.46mmol)。在室温下搅拌17h后，添加水(10mL)并且用磷酸将反应物的pH调节至pH 4并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层浓缩并且通过RediSep-Sep预装填硅胶柱色谱用5-20％MeOH/EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基烟酰基)-N-(((2R,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺酰基)肼甲脒和(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基烟酰基)-N-(((2S,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺酰基)肼甲脒，实施例671.5(130mg，0.24mmol，产率63％)。LCMS-ESI(+)m/z:542.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730008521
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺和(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺，实施例671.0。将IPA(0.5mL)和水(0.5mL)添加至(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基烟酰基)-N-(((2R,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺酰基)肼甲脒和(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基烟酰基)-N-(((2S,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺酰基)肼甲脒(实施例671.5，0.055g，0.102mmol)中。向所得浆液中添加1N NaOH水溶液(0.122mL，0.122mmol)，得到黄色溶液，将其转移至小瓶中并且用螺旋顶盖密封。将加盖小瓶放置于设定为70℃的加热块中。在28h后，使小瓶冷却至室温。添加2M柠檬酸水溶液(0.036mL，0.072mmol)，并且过滤白色沉淀，用水洗涤并干燥，得到呈外消旋混合物形式的标题化合物(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺和(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺，实施例671.0(0.028g，0.053mmol，产率53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.87(br.s.,1H),8.54(s,2H),8.45(s,1H),8.35(s,1H),7.68(s,1H),7.39(t,J＝8.20Hz,1H),6.61(dd,J＝8.61,3.33Hz,2H),3.76(s,3H),3.75(s,3H),3.52-3.64(m,2H),2.32(s,3H),2.30(s,3H),1.52(d,J＝6.65Hz,3H),1.26(d,J＝6.65Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:524.2(M+H)+。
实施例672.0.制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure BDA0001555939730008531
(2S,3R)-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例672.1。向圆底烧瓶中装入(2S,3R)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(575mg，2.47mmol，实施例10.1)、MeOH(7mL)和碳酸钾(679mg，4.91mmol)。在室温下搅拌反应物。在48h后，将反应物加热至50℃并且搅拌24h。接着使温度升高至65℃，并且将混合物搅拌48h。使反应物冷却至室温并将其过滤。用MeOH(2×5mL)冲洗固体。将滤液真空浓缩并且吸附于硅胶塞上并且经由
Figure BDA0001555939730008532
预装填硅胶柱(金，24g)用0-40％于庚烷中的EtOAc:EtOH(3:1)洗脱进行色谱分析。将色谱溶剂用水污染。将来自若干级分的有机层真空浓缩，得到呈灰白色固体状的起始材料和标题化合物的混合物(56mg，0.23mmol，产率9％)。将具有水层的级分合并并且用NaCl使水层饱和并用CHCl3:IPA(9:1，3×15mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，又得到标题化合物(114mg)。所述材料按原样继续。LCMS-ESI(+)m/z:246.1(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表27
Figure BDA0001555939730008541
实施例674.0.制备(1R,2S,P)-N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐和(1R,2S,M)-N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure BDA0001555939730008551
1-氟-2-异硫氰基-3-甲氧基苯，实施例674.1。向2-氟-6-甲氧基--苯胺(240mg，1.7mmol，Indofine Chemical Co.)和DCM(15mL)的溶液中添加1,1'-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(434mg，1.87mmol)。在室温下搅拌所得混合物。在16h后，将反应物浓缩至1/2体积，并且将其吸附于硅胶塞上并且经由GraceResolv硅胶柱(12g)用0-20％于庚烷中的EtOAc洗脱来进行色谱分析，得到呈白色固体状的标题化合物(340mg，1.86mmol，产率109％)。由此获得的材料无需进一步纯化即向下一步推进。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.36(q,J＝8.1Hz,1H),6.94-7.05(m,2H),3.92(s,3H)。
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表28
Figure BDA0001555939730008552
Figure BDA0001555939730008561
实施例676.0.制备N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure BDA0001555939730008571
2-(5-氟嘧啶-2-基)乙磺酰氯，实施例676.1。向2-(5-氟嘧啶-2-基)乙烷磺酸(1.71g，8.30mmol，实施例7.02)于DCM(30mL)中的悬浮液中添加乙二酰氯(2M于DCM中的溶液，6.22mL，12.45mmol)。在室温下搅拌悬浮液。在搅拌3d后，由此获得的材料无需任何进一步表征即用于下一步骤中。
Figure BDA0001555939730008572
4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺，实施例676.2。实施例676.2以与实施例2.04类似的方式使用6-甲氧基吡啶甲酰肼(实施例3.18)来制备。
Figure BDA0001555939730008573
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐，实施例676.0。向4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(39mg，0.12mmol，实施例676.2)于DCM(30mL)中的悬浮液中添加TEA(0.066mL，0.48mmol)。向此溶液中添加2-(5-氟嘧啶-2-基)乙磺酰氯(50mg，0.22mmol)。在室温下搅拌悬浮液。在24h后，再用2-(5-氟嘧啶-2-基)乙磺酰氯(50mg)和TEA(0.100mL)处理反应物。在再过24h后，将反应物倾入水中并且用DCM(10mL)萃取。将合并的DCM层真空浓缩并且通过反相制备型HPLC(Shimadzu)在Phenomenex Luna柱(5micron，C18，
Figure BDA0001555939730008581
Axia，150×21.2mm)上在20min内用30-60％于水(0.1％TFA)中的MeCN(0.1％TFA)的线性梯度以30mL/min洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.2mg，1.91μmol，产率2％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53(s,2H),7.58-7.66(m,2H),7.30-7.36(m,1H),6.72(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,2H),3.71(m,6H),3.57-3.64(m,2H),3.45-3.52(m,2H),3.18(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:516.0(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表29
Figure BDA0001555939730008582
Figure BDA0001555939730008591
Figure BDA0001555939730008601
Figure BDA0001555939730008611
Figure BDA0001555939730008621
Figure BDA0001555939730008631
Figure BDA0001555939730008641
Figure BDA0001555939730008651
Figure BDA0001555939730008661
Figure BDA0001555939730008671
实施例695.0.制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008672
(1R,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例695.2。经由注射器向695.1(以与实施例18.0类似的方式制备，4.14g，7.1mmol)于THF(90mL)中的溶液中添加TBAF(1.0M于THF中的溶液，7.8mL，7.8mmol)。将所得浅黄色溶液搅拌2.5h，此后再经由注射器添加TBAF(1.0M于THF中的溶液，3.5mL，3.5mmol)。在再过2.25h后，用1N HCl溶液(50mL)淬灭反应混合物并且用EtOAc萃取(2次)。用水洗涤合并的有机层(8次)，将其用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在35min时段内30％于己烷中的EtOAc渐变为纯EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体状的695.2(1.76g，产率53％)。LCMS-ESI(+)m/z:472.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730008681
(1R,2S)-1-(烯丙氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例695.2。经由注射器向695.2(1.76g，3.7mmol)于THF(40mL)中的-78℃溶液中缓慢添加双(三甲基硅烷基)酰胺钾(1.0M于THF中的溶液，5.0mL，5.0mmol)。在7min后，经由注射器缓慢添加烯丙基溴(1.3mL，15.0mmol)。在-78℃下将所得亮黄色溶液搅拌6min，并且接着使其升温至0℃并且再搅拌40min。用氯化铵饱和水溶液和水的5.5:1混合物(65mL)淬灭反应混合物，并且接着用EtOAc萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在40min时段内5％于己烷中的EtOAc渐变至75％于己烷中的EtOAc)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的695.3(1.33g，产率70％)。LCMS-ESI(+)m/z:512.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730008691
(1R,2S)-1-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例695.4。向695.3(1.33g，2.6mmol)于丙酮(45mL)和水(15mL)的混合物中的溶液中依次添加催化量的四氧化锇、4-甲基吗啉-N-氧化物(1.07mg，9.1mmol)。在室温下将所得棕色溶液搅拌24h并且接着在旋转蒸发器上部分浓缩以移除丙酮。用水稀释残余物水溶液并且用DCM萃取(7次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在45min时段内纯DCM渐变至10％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈褐色固体状的695.4(1.32g，产率93％)。LCMS-ESI(+)m/z:546.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730008701
(1R,2S)-1-(2-羟基乙氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例695.5。向695.4(1.32g，2.4mmol)于THF(30mL)和水(10mL)的混合物中的溶液中添加高碘酸钠(1.44g，6.8mmol)。在室温下将所得黄色浆液搅拌3.75h并接着过滤，用DCM冲洗滤液。将混合物在旋转蒸发器上部分浓缩以移除有机溶剂，并且接着将其用水稀释并用DCM萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到呈粉红色固体状的醛。向醛于MeOH(60mL)中的冰冷却的溶液中添加硼氢化钠(728mg，19.2mmol)。观察到气体逸出。在0℃下将所得黄色溶液搅拌2h。接着用1NHCl溶液(35mL)淬灭混合物。接着将混合物在旋转蒸发器上部分浓缩，以移除MeOH并且接着将其用DCM萃取(4次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在40min时段内纯DCM渐变至15％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈褐色固体状的695.5(965mg，产率78％)。LCMS-ESI(+)m/z:516.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730008711
(1R,2S)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例695.6。经由注射器向695.5(964mg，1.87mmol)于THF(50mL)中的-78℃溶液中缓慢添加双(三甲基硅烷基)酰胺钾(1.0M于THF中的溶液，3.93mL，3.93mmol)。在-78℃下搅拌10min后，使反应物升温至-40℃并将其再搅拌8min。接着使反应物再冷却至-78℃并且经由注射器缓慢添加三氟甲烷磺酸甲酯(307μL，2.0mmol)。在-78℃下将所得红色溶液搅拌25min并且接着用氯化铵饱和水溶液和水的2:1混合物(30mL)淬灭。用DCM萃取混合物(4次)并且将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在40min时段内纯DCM渐变至12％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈橙色油状的695.6(376mg，产率38％)。LCMS-ESI(+)m/z:530.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730008712
(1R,2S)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例695.7。将化合物695.6(1.39g，2.7mmol)溶解于TFA(5mL)中并且接着经由注射器添加茴香醚(170μL，1.5mmol)。在室温下将所得橙色溶液搅拌7h并接着浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：在45min时段内纯DCM渐变至7％于DCM中的MeOH)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的695.7(143mg，产率70％)。LCMS-ESI(+)m/z:290.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730008721
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例695.0。根据实施例B中的程序，将实施例B(695.7，44.7mg，0.15mmol)和中间物2.2(85mg，0.22mmol)偶合，得到呈淡黄色固体状的695.0(82.5mg，产率89％)。1H NMR(500MHz,CDCl33)δ8.64(s,2H),7.56-7.64(m,2H),7.26-7.35(m,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(dd,J＝8.4Hz,5.5Hz,2H),5.13(d,J＝4.9Hz,1H),3.81-3.89(m,1H),3.71(s,3H),3.71(s,3H),3.69-3.77(m,1H),3.55-3.63(m,2H),3.47-3.54(m,1H),3.35(s,3H),3.17(s,3H),2.34(s,3H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:600.0(M+H)+。
实施例696.0.制备(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008722
(2S,3R)-3-(5-氯嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例696.1。向压力容器中装入(E)-3-(5-氯嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-磺酰胺(以与10.05类似的方式以2-氯-5-氯嘧啶为起始材料制备，70g，283mmol，1.0当量)、(S)-1-[(R)-2-(二-1-萘膦基)二茂铁基]-乙基-二叔丁基膦(4.54g，7.06mmol，0.025当量，Solvias)、四氟硼酸双(1,5-环辛二烯)铑(i)(2.295g，5.65mmol，0.02当量，Combi Block)和三氟甲烷磺酸锌(20.55g，56.5mmol，0.2当量，Sigma Aldrich)于MeOH(1283.3mL，18.33mL/g)中的溶液。用氩气吹扫反应器并且用氢气回填三次。在室温下在氢气氛围(50psi)下将反应混合物搅拌96h。接着将反应混合物经由
Figure BDA0001555939730008732
牌过滤剂塞过滤，减压浓缩并且将固体用IPA(500mL)搅拌15分钟并过滤，得到标题化合物(38g，90％ee)。再结晶：在70℃下将实施例696.1(38g，90％ee)溶解于异丙醇(400mL)中。使均质混合物冷却至室温并且静置12h。将由此获得的白色固体过滤并干燥，得到实施例696.1(31g，95％ee)。再用此材料重复相同程序，得到实施例696.1(29.0g，100％ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93-8.85(m,2H),6.86(d,J＝4.0Hz,2H),3.73-3.59(m,2H),1.31(dt,J＝7.3,2.4Hz,3H),1.25-1.19(m,3H)。MS(ESI阳离子)m/z:250.2(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表30
Figure BDA0001555939730008731
Figure BDA0001555939730008741
实施例697.0.制备(2S,3R)-3-(5-氰基-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008742
(2S,3R)-3-(5-氰基-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺，实施例697.0。将(2S,3R)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丁烷-2-磺酰胺(686.0，0.020g，0.037mmol)、甲磺酸酯基(2-二环已基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联二苯)(2'-氨基-1,1'-联二苯-2-基)钯(II)(0.016g，0.018mmol)(可商购自StremChemicals,Inc.Newburyport,MA,USA)、甲磺酸酯基(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联二苯)(2'-氨基-1,1'-联二苯-2-基)钯(II)(0.015g，0.018mmol)(可商购自Strem Chemicals,Inc.Newburyport,MA,USA)、甲磺酸酯基[9,9-二甲基-4,5-双(二苯膦基)二苯并吡喃][2'-氨基-1,1'-联二苯]钯(II)二氯甲烷加合物(0.019g，0.018mmol)(可商购自Strem Chemicals,Inc.Newburyport,MA,USA)和氰化锌(4.32mg，0.037mmol)(可商购自Sigma-Aldrich Corp,St.Louis,MO,USA)添加至配备有磁性搅拌棒的有螺旋盖小瓶。在用有螺旋盖隔膜密封容器后，用氩气吹扫容器。接着通过注射器将DMA(0.2mL)添加至反应管中。将小瓶加热至80℃并搅拌2h。使反应混合物冷却至室温，并且接着将所得混合物经由针筒过滤器过滤。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(12g)色谱用0至100％于庚烷中的(3:1 EtOAc:EtOH)的梯度洗脱来纯化，得到(2S,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丁烷-2-磺酰胺(697.0，0.010g，0.019mmol，产率51％)。1H NMR(CDCl3)δ8.93(s,2H),8.56(br s,1H),8.41(s,1H),8.03(s,1H),7.45(t,J＝8.5Hz,1H),6.61-6.72(m,2H),3.90(quin,J＝7.0Hz,1H),3.79-3.82(m,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),2.44(s,3H),1.39(d,J＝5.5Hz,3H),1.38(d,J＝5.6Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:535.2(M+H)+。
实施例698.0.制备(1R,2R)-1-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺和(1S,2S)-1-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008751
(1S,2S)-1-(5-氯噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例698.1。标题化合物由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺12.0和5-氯噻唑-2-甲醛(可商购自Acros Organics)使用实施例11.0中所述的程序来制备。LCMS-ESI(+)m/z:271.0(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表31
Figure BDA0001555939730008761
Figure BDA0001555939730008771
下表中所阐述的化合物根据实施例B中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表32
Figure BDA0001555939730008781
Figure BDA0001555939730008791
实施例703.0.制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008792
(1S,2R)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-羟基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例703.1。标题化合物由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺12.0和5-甲氧基吡嗪-2-甲醛(可商购自Frontier Scientific,Inc.)使用实施例11.0中所述的程序来制备。LCMS-ESI(+)m/z:269.9(M+Na)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例B中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表33
Figure BDA0001555939730008793
Figure BDA0001555939730008801
实施例704.0.制备(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺和(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺和(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺和(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008802
Figure BDA0001555939730008811
(2R,3R)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丁烷-2-磺酰胺和(2R,3S)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丁烷-2-磺酰胺和(2S,3R)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丁烷-2-磺酰胺和(2S,3S)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例704.1。704.1根据实施例10.0中的程序使用2-溴-5-甲氧基吡嗪(可商购自ArkPharm,Inc.)来合成。LCMS-ESI(+)m/z:246.2(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例B中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表34
Figure BDA0001555939730008812
Figure BDA0001555939730008821
Figure BDA0001555939730008831
Figure BDA0001555939730008841
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表35
Figure BDA0001555939730008842
Figure BDA0001555939730008851
实施例711.0.制备(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008861
(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例711.1。实施例711.1通过对(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺化合物和(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺(实施例529.3)进行SFC手性分离来制备。标题化合物为在AD柱上得到的第二(后峰相对于其相反对映异构体)峰。在Thar 80 SFC上，用250×30mm AD-H柱，用14.4mL/minEtOH(+20mM NH3)+65.6g/min CO2,18％共溶剂在80g/min下运行。温度＝29℃，出口压力＝100巴，波长＝271nm。注射1.0mL溶解于36.0mL EtOH:MeOH:DCM 22:6:8中的360mg样品；c＝10mg/mL和10mg/注射。循环时间5.8min，运行时间15min。LCMS-ESI(+)m/z:265.1(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表36
Figure BDA0001555939730008862
Figure BDA0001555939730008871
Figure BDA0001555939730008881
Figure BDA0001555939730008891
Figure BDA0001555939730008901
Figure BDA0001555939730008911
Figure BDA0001555939730008921
实施例719.0.制备(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008931
(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例719.0。719.0根据实施例A中所述的程序使用1.0、3.11和24.0来制备。由此得到实施例719.0。1H NMR(CDCl3)δ11.02(br.s.,1H),8.44(d,J＝1.46Hz,1H),8.33(d,J＝1.90Hz,1H),7.64(d,J＝0.73Hz,1H),7.38(t,J＝8.55Hz,1H),6.60(d,J＝8.48Hz,2H),3.84(dd,J＝1.53,8.84Hz,1H),3.75(s,3H),3.75(s,3H),3.33(s,3H),2.83-2.95(m,1H),2.39(d,J＝7.89Hz,1H),2.30(s,3H),2.04-2.16(m,1H),1.70-2.00(m,5H),1.27(d,J＝7.02Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:502.0(M+H)+。
实施例720.0.制备(1S,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和或(1R,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008941
3,3-二氟环丁烷甲醛，实施例720.1。向250mL圆底烧瓶中装入(3,3-二氟环丁基)甲醇(0.513g，4.20mmol，Advanced Chemblocks Inc.)和DCM(20mL)。分批添加戴斯-马丁高碘酸盐(1.83g，4.32mmol)并且在室温下搅拌混合物。在4h后，用水(3×20mL)洗涤混合物并且使其流过Chem Elute萃取筒柱用DCM(2×10mL)洗脱。将有机层小心浓缩，得到呈产物形式的澄清液体(0.54g)。此材料无需纯化即用于随后反应中。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.79(t,J＝1.7Hz,1H),3.13-2.96(m,1H),2.94-2.70(m,4H)。
Figure BDA0001555939730008942
(1S,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例720.2。实施例720.2根据实施例264.0中所述的程序使用5.0和720.1来制备。由此得到实施例720.2。LCMS-ESI(+)m/z:539.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730008951
(1S,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和或(1R,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例720.0。标题化合物720.0为使720.2经受以下SFC条件而洗脱的第一异构体：AD-H(21×150mm)柱，具有20mM NH3/CO2的20％MeOH，100巴，70mL/min，波长＝220nm。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.66-7.75(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.41(t,J＝8.48Hz,1H),6.69-6.81(m,3H),4.02-4.10(m,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),3.17(s,3H),2.90-3.02(m,1H),2.37-2.64(m,3H),2.17-2.35(m,2H),1.27(d,J＝7.02Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:539.9(M+H)+。
实施例721.0.制备(1S,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和或(1R,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008961
(1S,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和或(1R,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例721.0。721.0由720.2通过以下两种后续SFC纯化来制备：第二洗脱峰和第三洗脱峰的混合物通过720.0中所述的720.2的第一纯化来获得。峰的混合物通过第二SFC纯化进一步纯化：OZ-H(21×150mm)柱，具有20mM NH3/CO2的25％MeOH，100巴，70mL/min，波长＝220nm。721.0为第二纯化的第二洗脱峰。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.66-7.75(m,1H),7.54-7.63(m,1H),7.40(t,J＝8.48Hz,1H),6.66-6.81(m,3H),3.85-3.92(m,1H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.17(s,4H),2.30-2.61(m,5H),1.24(d,J＝7.16Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:539.9(M+H)+。
实施例722.0：制备(1S,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和或(1R,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008971
(1S,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺和或(1R,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例722.0。实施例722.0为720.0的对映异构体。722.0为使720.2经受720.0中所述的SFC条件而洗脱的最后异构体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.67-7.75(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.41(t,J＝8.48Hz,1H),6.70-6.80(m,3H),4.03-4.09(m,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),3.17(s,3H),2.90-3.02(m,1H),2.49(dt,J＝6.36,12.61Hz,3H),2.16-2.33(m,2H),1.27(d,J＝7.02Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:539.9(M+H)+。
实施例723.0：制备(1S,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008981
(1S,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-磺酰胺，实施例723.0。723.0由720.2通过以下两种后续SFC纯化来制备：第二洗脱峰和第三洗脱峰的混合物通过720.0中所述的720.2的第一纯化获得。峰的混合物通过第二SFC纯化进一步纯化：OZ-H(21×150mm)柱，具有20mM NH3/CO2的25％MeOH，100巴，70mL/min，波长＝220nm。723.0为第二纯化的第一洗脱峰。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.64-7.73(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.39(t,J＝8.48Hz,1H),6.67-6.80(m,3H),3.85-3.92(m,1H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.17(s,4H),2.30-2.64(m,5H),1.25(d,J＝7.02Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:540.0(M+H)+。
实施例724.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730008991
(3,3-二甲基环丁基)甲醇，实施例724.1。在0℃下在10min内向3,3-二甲基环丁烷甲酸(1.00g，7.80mmol，Parkway Scientific)于THF(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加LAH(2.0M于THF中的溶液，4.3mL，8.60mmol)。搅拌混合物并且在冷浴到期后缓慢升温至室温。在3h后，通过依次添加0.33mL水、0.33mL 15％NaOH并接着添加1.0mL水来淬灭反应物。将混合物搅拌15min并且接着使其一部分流过Chem Elute萃取筒柱用TBME(3×20mL)洗脱。将其余部分经由纸过滤器过滤。将有机相小心浓缩，以获得1.16g澄清油。此材料无需纯化即用于下一反应中。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.58(d,J＝6.72Hz,2H),2.34-2.53(m,1H),1.76-1.85(m,2H),1.52(dd,J＝8.77,11.98Hz,2H),1.16(s,3H),1.06(s,3H)。
Figure BDA0001555939730009001
3,3-二甲基环丁烷甲醛，实施例724.2。此化合物如720.1的制备中所述地由724.1制备。由此获得的724.2材料无需纯化即用于下一反应。
Figure BDA0001555939730009002
(1R,2S)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例724.3。实施例724.3以与实施例24.01中所述类似的方式使用实施例724.2制备并且纯化的第一洗脱峰产生724.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.13-7.23(m,4H),6.87(d,J＝8.62Hz,4H),4.48(d,J＝15.20Hz,2H),4.10(d,J＝15.35Hz,2H),3.79-3.90(m,8H),2.93(t,J＝7.31Hz,1H),2.48(dt,J＝6.58,8.62Hz,1H),1.67-1.83(m,4H),1.13-1.19(m,6H),1.06(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:484.0(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730009011
(1R,2S)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例724.4。纯化724.3的第二洗脱峰产生724.4。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.62Hz,4H),6.89(d,J＝8.77Hz,4H),4.35-4.44(m,2H),4.20-4.30(m,2H),4.05(d,J＝9.35Hz,1H),3.82(s,7H),2.73-2.85(m,2H),2.24(q,J＝8.62Hz,1H),1.87-1.99(m,1H),1.68(dd,J＝8.48,11.25Hz,1H),1.21(d,J＝7.16Hz,3H),1.13(s,3H),1.05(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:484.0(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730009021
(1R,2S)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例724.5。
实施例724.5以与实施例24.03中所述类似的方式使用724.3来制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.24(m,4H),6.85-6.89(m,4H),4.47(d,J＝15.26Hz,2H),4.12(d,J＝15.26Hz,2H),3.79-3.85(m,6H),3.53-3.57(m,1H),3.31(s,3H),3.14(dq,J＝3.42,7.07Hz,1H),2.63-2.73(m,1H),1.80-1.87(m,1H),1.77(d,J＝9.00Hz,2H),1.67-1.72(m,1H),1.12-1.18(m,6H),1.03(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:498.0(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730009031
(1R,2S)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例724.6。实施例724.6以与实施例24.0中所述类似的方式使用724.5来制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.52-4.87(m,2H),3.51(s,3H),3.36-3.42(m,1H),3.05-3.15(m,1H),2.58-2.80(m,1H),1.65-1.86(m,4H),1.39(d,J＝7.16Hz,3H),1.17(s,3H),1.06(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:258.0(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730009032
Figure BDA0001555939730009041
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例724.7。724.7根据实施例A中所述的程序使用1.0、3.11和724.6来制备。LCMS-ESI(+)m/z:530.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009042
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例724.0。标题化合物724.0为使724.7经受以下SFC条件而洗脱的第一异构体：AD-H(21×250mm)柱，20-80％iPrOH/CO2，186巴，70mL/min，波长＝220nm。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.01(br.s.,1H),8.44(s,1H),8.32(s,1H),7.63(s,1H),7.39(t,J＝8.55Hz,1H),6.61(t,J＝7.75Hz,2H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.60(dd,J＝3.22,4.38Hz,1H),3.36(s,3H),3.25-3.35(m,1H),2.62(dt,J＝4.46,8.81Hz,1H),2.30(s,3H),1.59-1.89(m,4H),1.22(d,J＝7.16Hz,3H),1.07(s,3H),0.99(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:530.0(M+H)+。
实施例725.0.制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009061
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例725.0。实施例725.0为使724.7经受724.0中所述的SFC条件而洗脱的第二异构体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.99(br.s.,1H),8.44(d,J＝1.61Hz,1H),8.32(d,J＝1.75Hz,1H),7.63(s,1H),7.39(t,J＝8.48Hz,1H),6.61(t,J＝7.75Hz,2H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.56-3.64(m,1H),3.36(s,3H),3.31(s,1H),2.62(dt,J＝4.68,8.84Hz,1H),2.30(s,3H),1.59-1.90(m,4H),1.22(d,J＝7.16Hz,3H),1.07(s,3H),0.99(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:530.0(M+H)+。
实施例726.0.制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009071
实施例726.1:(1R,2S)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。实施例726.1以与724.6类似的方式使用724.4制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.51(br.s.,2H),3.93(d,J＝9.39Hz,1H),3.43(s,3H),3.07(q,J＝6.85Hz,1H),2.28-2.43(m,1H),2.05(t,J＝11.54Hz,1H),1.81-1.92(m,1H),1.67-1.78(m,1H),1.45-1.54(m,1H),1.35(d,J＝7.04Hz,3H),1.18(s,3H),1.07(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:258.0(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730009072
Figure BDA0001555939730009081
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例726.2。实施例726.2根据实施例A中所述的程序使用1.0、3.11和726.1来制备。LCMS-ESI(+)m/z:530.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009082
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例726.0。标题化合物726.0为使726.2经受以下SFC条件而洗脱的第一异构体：AD-H(21×250mm)柱，20-80％iPrOH/CO2，186巴，70mL/min，波长＝220nm。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.03(br.s.,1H),8.44(d,J＝1.61Hz,1H),8.33(d,J＝1.75Hz,1H),7.63(s,1H),7.38(t,J＝8.48Hz,1H),6.60(d,J＝8.62Hz,2H),3.83(dd,J＝1.32,8.92Hz,1H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.31(s,3H),2.83-2.95(m,1H),2.30(m,4H),1.85-1.97(m,1H),1.59-1.77(m,2H),1.46-1.56(m,1H),1.27(d,J＝7.02Hz,3H),1.12(s,3H),1.04(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:530.0(M+H)+。
实施例727.0.制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009101
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例727.0。实施例727.0为实施例726.0的对映异构体。实施例727.0为使726.2经受726.0中所述的SFC条件而洗脱的第二异构体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.03(br.s.,1H),8.44(d,J＝1.46Hz,1H),8.33(d,J＝1.90Hz,1H),7.64(s,1H),7.38(t,J＝8.55Hz,1H),6.60(d,J＝8.62Hz,2H),3.83(dd,J＝1.32,8.92Hz,1H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.31(s,3H),2.83-2.93(m,1H),2.30(m,4H),1.91(ddd,J＝3.87,7.64,11.14Hz,1H),1.58-1.77(m,2H),1.46-1.56(m,1H),1.27(d,J＝7.16Hz,3H),1.12(s,3H),1.04(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:530.0(M+H)+。
实施例728.0.制备(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009111
(R)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺和(R)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺，实施例728.1。向150mL圆底烧瓶中装入383.2(0.266g，0.58mmol)和DCM(5mL)。添加TEA(0.100mL，0.72mmol)并且在0℃下搅拌浅黄色溶液。在1min内逐滴添加三氟甲烷磺酸(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基酯(0.150mL，0.653mmol)并且在0℃下将混合物搅拌10min。接着移除冷浴并且在室温下搅拌混合物。在3小时后，添加TEA(0.20mL)，之后逐滴添加三氟甲烷磺酸(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基酯(0.15mL)。在室温下将混合物搅拌14h。接着用EtOAc(20mL)稀释混合物并且用氯化钠饱和水溶液(2×20mL)洗涤。通过穿过Chem Elute萃取筒柱(5mL)用EtOAc(2×10mL)洗脱来干燥有机相。将有机材料浓缩并且通过硅胶柱色谱(25g，洗脱剂：0-50％于己烷中的EtOAc)来纯化所得产物，得到呈澄清油状的728.1(0.33g，产率98％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(s,2H),7.20(d,J＝8.77Hz,4H),6.85(d,J＝8.62Hz,4H),5.41(dd,J＝5.48,6.94Hz,1H),4.15-4.30(m,4H),3.81(s,6H),3.69-3.78(m,1H),3.38(dd,J＝5.41,13.59Hz,1H),2.32(s,3H),0.80-0.89(m,9H),0.12(s,3H),-0.06(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:572.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009121
(R)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺和(S)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺，实施例728.2。728.2以与实施例15.0中所述类似的方式使用728.1来制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(s,2H),5.41-5.49(m,1H),4.97-5.16(m,2H),3.71-3.82(m,1H),3.58-3.68(m,1H),2.34(s,3H),0.86(d,J＝1.32Hz,9H),0.09(s,3H),-0.06(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:332.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009122
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺和(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺，实施例728.3。实施例728.3根据实施例A中所述的程序使用1.0、3.11和728.2来制备。由此得到实施例728.3。LCMS-ESI(+)m/z:512.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009131
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺，实施例728.0。标题化合物728.0为使728.3经受以下SFC条件而洗脱的第一异构体：OZ-H(21×250mm)柱，45％MeOH/CO2，100巴，60mL/min，波长＝220nm。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.14(br.s.,1H),8.58(s,2H),8.45(d,J＝1.61Hz,1H),8.34(d,J＝1.90Hz,1H),7.64(s,1H),7.39(t,J＝8.48Hz,1H),6.61(dd,J＝1.10,8.55Hz,2H),5.35(d,J＝9.21Hz,1H),4.37(br.s.,1H),3.71-3.81(m,7H),3.51(dd,J＝9.28,14.25Hz,1H),2.32(d,J＝6.58Hz,6H)。LCMS-ESI(+)m/z:512.0(M+H)+。
实施例729.0.制备(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009132
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺，实施例729.0。实施例729.0为728的对映异构体。实施例729.0为使728.3经受728.0中所述的SFC条件而洗脱的第二异构体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.14(br.s.,1H),8.58(s,2H),8.45(d,J＝1.61Hz,1H),8.34(d,J＝1.90Hz,1H),7.64(s,1H),7.39(t,J＝8.48Hz,1H),6.61(dd,J＝1.10,8.55Hz,2H),5.35(d,J＝9.21Hz,1H),4.37(br.s.,1H),3.71-3.81(m,7H),3.51(dd,J＝9.28,14.25Hz,1H),2.32(d,J＝6.58Hz,6H)。LCMS-ESI(+)m/z:512.0(M+H)+。
实施例730.0.制备(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009141
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例730.1。实施例730.1根据实施例A中所述的程序使用1.1、3.11和726.1来制备。由此得到实施例730.1。LCMS-ESI(+)m/z:548.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009151
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例730.0。标题化合物730.0为使730.1经受以下SFC条件而洗脱的第一异构体：IE(21×150mm)柱，具有20mM NH3/CO2的30％MeOH，70mL/min，波长＝220nm。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.99(br.s.,1H),8.44(s,1H),7.61-7.69(m,2H),6.71-6.80(m,1H),3.93(s,6H),3.85(dd,J＝1.46,8.92Hz,1H),3.34(s,3H),3.24(s,3H),2.91(dd,J＝1.53,7.09Hz,1H),2.21-2.39(m,1H),1.87-1.99(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.62-1.69(m,1H),1.46-1.56(m,1H),1.27(d,J＝7.02Hz,3H),1.13(s,3H),1.05(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:548.0(M+H)+。
实施例731.0.制备(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009161
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例731.0。实施例731.0为使730.1经受730.0中所述的SFC条件而洗脱的第二异构体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.99(br.s.,1H),8.44(s,1H),7.61-7.71(m,2H),6.72-6.81(m,1H),3.93(s,6H),3.85(dd,J＝1.32,8.92Hz,1H),3.34(s,3H),3.24(s,3H),2.86-2.97(m,1H),2.22-2.40(m,1H),1.87-1.98(m,1H),1.63-1.79(m,2H),1.54(d,J＝9.79Hz,1H),1.27(d,J＝7.02Hz,3H),1.13(s,3H),1.05(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:548.0(M+H)+。
实施例732.0.制备(2S,3R)-N-(4-(3,5-二溴-2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009171
(2S,3R)-N-(4-(3,5-二溴-2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例732.0。在<5℃下向含有于DMF(1mL)中的NBS(436mg，2.45mmol)的小瓶中添加(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(实施例263.0)(300mg，0.57mmol)于DMF(1mL)中的非均质溶液。在完成添加后，使混合物升温至23℃并且用LCMS-ESI监测。在19小时后，于冰浴中冷却混合物。在20分钟后，再分批添加NBS(421mg，2.37mmol)以试图推动反应完成。在NBS添加完成后，使混合物升温至23℃并用LCMS-ESI监测。在总计91小时后，用EtOAc稀释混合物并且接着用氯化钠饱和水溶液洗涤三次。将洗液水溶液汇集并且接着用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且接着过滤并减压浓缩。将残余物装载于硅胶柱(0-60％于庚烷中的3:1 EtOAc:EtOH)上。将含有产物的级分合并并且接着减压浓缩，得到呈白色固体状的(2S,3R)-N-(4-(3,5-二溴-2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(实施例732.0)(199mg，0.29mmol，产率51％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.80(s,1H),8.57(s,2H),8.52(s,1H),8.30(s,1H),8.23(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(s,1H),3.72(s,3H),3.72(s,3H),3.70-3.62(m,2H),2.28(s,3H),2.23(s,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:682.1(M+H)+。
实施例733.0.制备(2S,3R)-N-(5-(5-溴吡啶-3-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009181
(2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例733.1。在氮气流下向900mL压力反应器中装入(E)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-磺酰胺(实施例10.05，40.00g，0.1760mol，1当量)、三氟甲烷磺酸锌(12.79g，0.0352mol，0.2当量，Aldrich)、四氟硼酸双(1,5-环辛二烯)铑(I)(1.43g，0.00352mol，0.02当量，Stream Chemicals,Inc.)、(S)-1-[(R)-2-(二-1-萘膦基)二茂铁基]-乙基-二叔丁基膦(2.60g，0.00405mol，0.023当量，Solvias)和MeOH(520mL)。用氮气吹扫混合物并且接着用氢气吹扫，并且在3-4巴氢气下将混合物搅拌20小时。通过HPLC监测反应并且显示完全转化。用氮气吹扫反应器，并且在35℃下在工业真空下浓缩所得悬浮液，得到橙色固体。使由此获得的材料与EtOH(742mL)混合，并且在20-25℃下将所得悬浮液搅拌40分钟。将固体过滤，用EtOH(2×97mL)洗涤并在40℃下真空干燥，得到呈白色粉末状的标题化合物(产率85.2％，99％ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(s,2H),6.84(s,2H),3.69(tt,J＝12.4,4.5Hz,2H),2.25(s,3H),1.32(d,J＝6.9Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI，阳离子)m/z；230.1(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表37
Figure BDA0001555939730009191
实施例734.0.制备(2S,3R)-N-(5-(5-环丙基吡啶-3-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009201
(2S,3R)-N-(5-(5-环丙基吡啶-3-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例734.0。将(2S,3R)-N-(5-(5-溴吡啶-3-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(实施例733.0)(110mg，0.19mmol)悬浮于1,4-二噁烷(0.6mL)和水(0.06mL)中。接着将环丙基三氟硼酸钾(84mg，0.57mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与DCM的复合物(48mg，0.06mmol)和碳酸钾(109mg，0.79mmol)添加至小瓶中。将氮气鼓泡通过混合物10分钟并且接着将混合物加热至90℃。在20小时后，使反应物冷却至室温并且接着装载于硅胶柱(20-85％于庚烷中的3:1 EtOAc:EtOH)上。将含有产物的级分合并并接着减压浓缩，得到呈棕色固体状的(2S,3R)-N-(5-(5-环丙基吡啶-3-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(实施例734.0)(63mg，0.11mmol，产率61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H),8.59(d,J＝0.8Hz,2H),8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.58-7.47(m,2H),7.09(t,J＝2.2Hz,1H),6.83(dd,J＝2.4,8.6Hz,2H),3.74-3.65(m,7H),3.59(dd,J＝3.2,6.9Hz,1H),2.23(s,3H),1.96-1.88(m,1H),1.24(d,J＝7.3Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),1.01-0.94(m,2H),0.48-0.42(m,2H)。质谱(+)m/z:550.2(M+H)+。
实施例735.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009211
(1S,2R)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例735.1。在-78℃下向N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺(实施例12.0)(1.0g，2.9mmol)于THF(9.5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加正丁基锂溶液(2.5M于己烷中的溶液，1.3mL，3.15mmol)。在5分钟后，在5分钟内逐滴添加咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(460mg，3.15mmol)于THF中的溶液。在添加完成后，使混合物维持于-78℃并且用LCMS-ESI监测。在3小时后，用氯化铵饱和水溶液淬灭反应物。在用EtOAc萃取三次后，将有机物汇集并且接着用无水硫酸镁干燥。在将其过滤并减压浓缩后，在硅胶上用0-60％于庚烷中的(3:1 EtOAc:EtOH)洗脱来纯化深棕色残余物，得到以下化合物(按顺序离开柱)：(1S,2R)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例735.1(0.5g，1.01mmol，产率35％)。
Figure BDA0001555939730009212
Figure BDA0001555939730009221
(1S,2S)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例735.2。在735.1中所述的条件下进一步洗脱，得到实施例735.2(0.39g，0.79mmol，产率28％)。
Figure BDA0001555939730009222
(1S,2R)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例735.3。向含有(1S,2R)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(实施例735.1)(1.01g，2.02mmol)的烧瓶中添加DCM(5mL)。接着添加茴香醚(0.9mL，8.15mmol)。在23℃下搅拌非均质溶液。在2分钟后，将TFA(5.3mL，69mmol)逐滴添加至反应溶液中。在23℃下搅拌均质反应物并用LCMS-ESI监测。在19小时后，将反应物减压浓缩。将浅黄色残余物鉴别为(1S,2R)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺的TFA盐(实施例735.3,746mg，2.02mmol，产率100％)，其无需纯化即可使用。质谱(+)m/z:256.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009231
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例735.4。标题化合物735.4由735.3(746mg，2.02mmol)使用实施例A中所述的程序来制备。由此得到呈浅黄色薄膜状的实施例735.4(100mg，0.19mmol)。质谱(+)m/z:536.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009232
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例735.0。纯化实施例735.4产生作为在以下SFC条件下洗脱的第一异构体的标题化合物735.0：AD-H(2×25cm)45％异丙醇(0.2％DEA)/CO2，100巴，60mL/min，220nm。注射体积：0.5mL，10mg/mL，实施例735.4的MeOH溶液。(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68-8.51(m,2H),8.40(td,J＝1.1,6.8Hz,1H),7.85(td,J＝1.9,8.0Hz,1H),7.77(d,J＝0.8Hz,1H),7.55-7.41(m,3H),7.30(ddd,J＝1.3,6.7,9.2Hz,1H),6.90(dt,J＝1.1,6.8Hz,1H),6.83-6.76(m,2H),5.63(dd,J＝1.1,1.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.68-3.60(m,1H),1.23-1.19(m,3H)。质谱(+)m/z:536.2(M+H)+。
实施例736.0：制备(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009241
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例736.0。纯化实施例735.4产生作为在以下SFC条件下洗脱的第二异构体的标题化合物736.0：AD-H(2×25cm)45％异丙醇(0.2％DEA)/CO2，100巴，60mL/min，220nm。注射体积：0.5mL，10mg/mL，实施例735.4的MeOH溶液。(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65-8.53(m,2H),8.39(td,J＝1.2,6.7Hz,1H),7.88-7.81(m,1H),7.76(s,1H),7.55-7.39(m,3H),7.28(ddd,J＝1.2,6.8,9.1Hz,1H),6.89(dt,J＝1.1,6.8Hz,1H),6.83-6.75(m,2H),5.62(dd,J＝1.1,1.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.76-3.72(m,3H),3.63(dq,J＝1.8,7.0Hz,1H),1.22-1.17(m,3H)。质谱(+)m/z:536.2(M+H)+。
实施例737.0：制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
(1S,2R)-1-乙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-1-乙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例737.1。纯化实施例15.0产生作为在以下SFC条件下洗脱的第二异构体的标题化合物737.1：AD-H(250×21cm)，12％EtOH/CO2，165-172巴入口压力，70mL/min，220nm。(1S,2R)-1-乙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2S)-1-乙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例737.1)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73-8.60(m,2H),6.74(s,2H),4.97-4.85(m,1H),3.61-3.37(m,3H),2.36-2.23(m,3H),1.36-1.24(m,3H),1.14-1.06(m,3H)。质谱(+)m/z:260.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009252
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，实施例737.0。标题化合物737.0由737.1(207mg，0.8mmol)使用实施例A中所述的程序来制备。由此得到呈白色固体状的实施例737.0(35mg，0.07mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.72(s,1H),8.63(d,J＝0.6Hz,2H),8.53(d,J＝1.5Hz,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.80-7.69(m,1H),7.66(s,1H),7.43(dt,J＝4.3,8.9Hz,2H),4.96(d,J＝3.7Hz,1H),3.44-3.25(m,3H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H),0.93(t,J＝6.9Hz,3H)。质谱(+)m/z:530.2(M+H)+。
实施例738.0：制备(1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009261
5-甲基嘧啶-2-甲腈，实施例738.1。将2-氯-5-甲基嘧啶(500g，3889mmol，1.0当量)于DMF(5000mL)中的溶液用N2脱气20min，并且接着将dppf(108g，194mmol，0.05当量)和Pd2(dba)3(178g，194mmol，0.05当量)添加至反应混合物。添加Zn(CN)2(685g，5834mmol，1.5当量)，并且在100℃加热反应混合物16小时。用水(5000mL)淬灭反应物，并搅拌10min。经由
Figure BDA0001555939730009263
牌过滤剂垫过滤反应混合物。将滤液用水(4000mL)稀释并用EtOAc(2×4000mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4000mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到原始产物，其通过柱色谱使用硅胶(60-120目)和0-10％于己烷中的EtOAc进一步纯化，获得呈灰白色固体状的实施例738.1(330g，71％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,2H),2.39(s,3H)。
Figure BDA0001555939730009262
N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例738.2。在0℃下向实施例12.0(293g，839mmol，2.0当量)于THF(2000mL)中的溶液中添加氯化异丙基镁(420mL，839mmol，2.0当量，2.0M于乙醚中的溶液)。在25℃下将反应混合物搅拌3h。在0℃下向反应混合物中添加于THF(100mL)中的5-甲基嘧啶-2-甲腈(738.1，50g，420mmol，1.0当量)并且在室温下搅拌2h。用1.5NHCl(500mL)、水(2000mL)淬灭反应物并且搅拌10min。用EtOAc(2×1000mL)萃取混合物，并且将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将有机层减压浓缩，得到原始化合物，其通过柱色谱使用硅胶(100-200目)和0-50％于己烷中的EtOAc作为洗脱剂来纯化，以获得棕色液体状的实施例738.2(60g，产率30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,2H),7.15-7.09(m,4H),6.85-6.80(m,4H),4.34-4.18(m,5H),3.71(s,6H),2.39(s,3H),1.50(d,J＝6.9Hz,3H)。MS(ESI阳离子)m/z:(M+H)+:470.0。
Figure BDA0001555939730009271
(E)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1-烯-2-磺酰胺，实施例738.3。向实施例738.2(120g，256mmol，1.0当量)于DMF(1200mL)中的溶液中添加2-碘丙烷(129mL，1278mmol，5.0当量)和碳酸钾(70.6g，511mmol，2.0当量)。在60℃下将反应混合物搅拌14h。用水(1000mL)淬灭反应物，搅拌10min并且接着用EtOAc(2×1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到原始材料。通过柱色谱使用硅胶(100-200目)和0-50％于己烷中的EtOAc作为洗脱剂来纯化由此获得的产物，以获得呈灰白色固体状的实施例738.3(75g，产率57.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,4H),6.86(d,J＝8.3Hz,4H),4.16(s,4H),3.73(d,J＝1.1Hz,6H),3.71-3.67(m,1H),2.31(s,3H),1.87(s,3H),1.19-1.16(m,6H)。MS(ESI阳离子)m/z:(M+H)+:512.1
Figure BDA0001555939730009281
(1S,2R)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例738.4。向实施例738.3(180g，352mmol，1.0当量)于MeOH(1800mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸锌(256g，704mmol，2.0当量)并且添加(S)-RuCl[(对异丙基甲苯(BINAP)]Cl(6.54g,7.04mmol，0.02当量)，并且在60℃下在H2压力(60psi)下加热混合物16h。接着将反应混合物减压浓缩，得到原始产物，其通过柱色谱使用硅胶(60-120目)和0-50％于DCM中的EtOAc作为洗脱剂进一步纯化，以获得呈灰白色固体状的实施例738.4(140g，77％，92％ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,2H),7.25-7.15(m,4H),6.95-6.75(m,4H),4.82(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),4.39(d,J＝15.6Hz,2H),4.13(d,J＝15.7Hz,2H),3.82(qd,J＝8.5,7.9,6.0Hz,1H),3.65(s,6H),3.41-3.35(m,1H),2.27(s,3H),1.12(dd,J＝6.2,1.8Hz,3H),1.02(dd,J＝7.1,2.0Hz,3H),0.96(dd,J＝6.3,1.8Hz,3H)。MS(ESI阳离子)m/z:(M+H)+:514.2。
Figure BDA0001555939730009291
(1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例738.5。在0℃下向实施例738.4(140.0g，273mmol，1.0当量)于DCM(500mL)中的溶液中添加TFA(250mL)。接着在室温下将所得混合物搅拌16h。接下来，将反应混合物减压浓缩，提供原始材料，将其溶解于DCM(1000mL)中并用饱和水溶液NaHCO3溶液(1000mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到原始产物，其通过柱色谱使用硅胶(60-120目)和0-2％于DCM中的MeOH进一步纯化，得到呈灰白色固体状的实施例738.5(72g，产率97％，90％ee)。将实施例738.5(72g，90％ee)悬浮于异丙醇(500mL)中并且加热至70℃，直至混合物变均质。一旦溶液变均质，使混合物冷却至室温保持过夜。将由此获得的白色固体过滤，真空干燥，以获得化合物-6(30g，>99％ee)。将母液浓缩，并且根据相同程序将获得的固体再结晶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝2.3Hz,2H),6.45(d,J＝2.4Hz,2H),4.68(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),3.59-3.52(m,1H),3.48(ddd,J＝9.7,7.4,4.9Hz,1H),2.29(d,J＝2.6Hz,3H),1.13(dd,J＝6.1,2.5Hz,3H),0.93(dd,J＝7.1,2.5Hz,3H),0.88(dd,J＝6.3,2.5Hz,3H)。MS(ESI阳离子)m/z:[M+1]:274.1。
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表38
Figure BDA0001555939730009292
Figure BDA0001555939730009301
Figure BDA0001555939730009311
实施例741.0：制备(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009312
3-异硫氰基-2-甲氧基吡啶，实施例741.1。在23℃下在20min内向含有于无水DCM(20mL)中的1,1'-硫羰基二-2(1h)-吡啶酮(2.58g，11.1mmol)的烧瓶中添加3-氨基-2-甲氧基吡啶(1.24g，10.0mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液。在30min后，将反应物减压浓缩至体积约10mL。接着将此装载于硅胶柱(0-30％于庚烷中的EtOAc)上。将含有纯产物的级分合并并减压浓缩，得到无色液体3-异硫氰基-2-甲氧基吡啶(实施例741.1)(1.34g，8.0mmol，产率80％)，其无需进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14-8.09(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.03(tdd,J＝1.2,5.0,7.6Hz,1H),4.01-3.96(m,3H)。质谱(+)m/z:167.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009321
(Z)-N-(((1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺酰基)-2-(6-甲氧基吡啶甲酰基)-N'-(2-甲氧基吡啶-3-基)肼甲脒，实施例741.2。向含有中间物14.0(253mg，1.03mmol)的小瓶中添加ACN(4mL)。在10分钟后，小心地分批添加实施例741.1(188mg，1.13mmol)。于冰浴中冷却混合物，并且接着小心地分批添加碳酸铯(439mg，1.35mmol)。在碳酸铯添加完成后，使混合物升温至23℃。在19小时后，于冰-水浴中冷却混合物。在20分钟后，小心地依次分批添加6-甲氧基-吡啶-2-甲酸酰肼(174mg，1.04mmol)、硝酸银(365mg，2.15mmol)。此为放热反应，并且在升温至室温后反应物变为亮橙色并且接着变为深棕色。使混合物升温至23℃。在25分钟后，将混合物直接装载于Biotage SNAP超柱上并纯化(25-90％于庚烷中的3:1 EtOAc:EtOH)。将含有纯产物的级分合并并接着减压浓缩，得到白色泡沫(Z)-N-(((1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺酰基)-2-(6-甲氧基吡啶甲酰基)-N'-(2-甲氧基吡啶-3-基)肼甲脒(实施例741.2)(471.0mg，0.865mmol，产率84％)，其无需进一步纯化即使用。质谱(+)m/z:545.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009331
(1R,2S,P)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S,M)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺，实施例741。向含有于异丙醇(2mL)和水(1mL)中的实施例741.2(471mg，0.86mmol)的小瓶中小心地添加NaOH 1.0N溶液(1.1mL，1.1mmol)并将其逐滴添加至反应混合物。在1NNaOH添加完成后，在80℃下在预加热搅拌盘上加热混合物。在8天后，使反应物冷却至室温并且接着用水稀释。逐滴添加1N HCl将pH小心地调节至pH约7。用DCM萃取反应混合物三次。将有机层汇集并且接着用无水硫酸镁干燥。在将其过滤并减压浓缩后，将残余物装载于Biotage Snap超硅胶柱(25-75％于庚烷中的3:1 EtOAc:EtOH)上。将含有产物的级分合并并接着减压浓缩，得到薄膜，用EtOH研磨所述薄膜，得到白色固体(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例741.0)(223mg，0.423mmol，产率49.0％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53-13.33(m,1H),8.65(dd,J＝0.7,3.0Hz,2H),8.27(ddd,J＝1.7,5.1,10.5Hz,1H),7.95-7.81(m,2H),7.64(ddd,J＝0.7,2.0,7.4Hz,1H),7.19(ddd,J＝5.0,7.6,17.7Hz,1H),6.91-6.83(m,1H),4.84(dd,J＝3.3,15.8Hz,1H),3.72(d,J＝3.9Hz,3H),3.51-3.36(m,2H),3.17-3.07(m,3H),3.04(d,J＝4.8Hz,3H),2.26(s,3H),1.22-1.10(m,3H)。质谱(+)m/z:527.0(M+H)+。
实施例742.0：制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009341
(1R,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例742.1。在-78℃下向N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺(实施例12.0)(3.0g，8.6mmol)于THF(43mL)中的搅拌溶液中逐滴添加正丁基锂溶液(2.5M于己烷中的溶液，3.8mL，9.5mmol)。在5分钟后，在5分钟内逐滴添加5-甲氧基吡嗪-2-甲醛(1.19g，8.6mmol)于无水THF(14mL)中的溶液。在添加完成后，使混合物维持于-78℃并且用LCMS-ESI监测。在1小时后，用氯化铵饱和水溶液淬灭反应物。用EtOAc萃取三次后，将有机层汇集并接着用无水硫酸镁干燥。在将其过滤并减压浓缩后，在硅胶上用20-100％于庚烷中的EtOAc洗脱来纯化深棕色残余物，得到呈浅黄色固体状的以下化合物(1R,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例742.1)(1.98g，4.06mmol，产率47％)。质谱(+)m/z:488.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009351
(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例742.2。使用实施例742.1中所述的条件进一步洗脱，得到呈浅黄色固体状的742.2(0.83g，1.70mmol，产率20％)。质谱(+)m/z:488.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009352
(1S,2S)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例742.3。向含有于无水甲苯(16mL)中的(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例742.2，2.00g，4.12mmol)和异丙基碘(5.8mL，58mmol)的小瓶中小心地分批添加氧化银(I)(1.9g，8.3mmol)。在氧化银添加完成后，使反应物避光并加热至70℃。在24小时后，使混合物冷却至室温并且接着经由Chemglass一次性过滤器过滤，用EtOAc冲洗过滤器。将滤液减压浓缩。在硅胶柱上(0-50％于庚烷中的EtOAc)纯化残余物。将含有产物的级分合并并接着减压浓缩，得到暗黄色胶状物(1S,2S)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例742.3(776mg，1.47mmol，产率36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝1.5Hz,1H),8.28(d,J＝1.2Hz,1H),7.21-7.15(m,4H),6.89-6.84(m,4H),4.81(d,J＝7.3Hz,1H),4.34(d,J＝15.3Hz,2H),4.15(d,J＝15.3Hz,2H),3.93(s,3H),3.75-3.70(m,7H),3.39(quin,J＝6.1Hz,1H),1.13(d,J＝6.0Hz,3H),1.03(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(d,J＝6.2Hz,3H)。质谱(+)m/z:530.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009361
(1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和外消旋(1R,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例742.4。将茴香醚(0.64mL，5.86mmol)添加至含有(1S,2S)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例742.3，776mg，1.46mmol)和DCM(3.6mL)的小瓶中。在冰-水浴中使均质溶液冷却。在15分钟后，将TFA(3.6mL，47mmol)逐滴添加至反应溶液中。在TFA添加完成后，使反应物升温至23℃。在20小时后，将浅棕色反应溶液减压浓缩。将残余物装载于硅胶柱上(5-75％于庚烷中的EtOAc)上。将含有产物的级分减压浓缩，得到灰白色固体(1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例742.4)，其无需进一步纯化即使用。质谱(+)m/z:290.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009371
(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙-2-基)磺酰基)-2-(5-甲基烟酰基)肼甲脒和(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙-2-基)磺酰基)-2-(5-甲基烟酰基)肼甲脒(实施例742.5)。向含有(1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例742.4，302mg，1.04mmol)的小瓶中添加ACN(4.1mL)。在10分钟后，小心地分批添加2-异硫氰基-1,3-二甲氧基苯(中间物1.0，207mg，1.06mmol)。于冰浴中冷却混合物并且接着小心地分批添加碳酸铯(444mg，1.36mmol)至均质溶液中。在碳酸铯添加完成后，使混合物升温至23℃。在19小时后，于冰-水浴中冷却混合物。在20分钟后，小心地分批依次添加5-甲基烟酸酰肼(161mg，1.06mmol)、硝酸银(388mg，2.28mmol)。此为放热反应，其在升温至室温后变为亮橙色并且接着变为深棕色。使混合物升温至23℃。在再过25分钟后，将混合物直接装载于Biotage SNAP超柱上并纯化(25-90％于庚烷中的3:1 EtOAc:EtOH)。将含有产物的级分合并并接着减压浓缩，得到浅粉色薄膜(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙-2-基)磺酰基)-2-(5-甲基烟酰基)肼甲脒和(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1R,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙-2-基)磺酰基)-2-(5-甲基烟酰基)肼甲脒，实施例742.5(361.5mg，0.601mmol，产率57.5％)，其无需进一步纯化即使用。质谱(+)m/z:602.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009381
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-异丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-异丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例742.6。向含有于异丙醇(1.6mL)和水(0.8mL)中的(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙-2-基)磺酰基)-2-(5-甲基烟酰基)肼甲脒和(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1R,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙-2-基)磺酰基)-2-(5-甲基烟酰基)肼甲脒(实施例742.5，361mg，0.60mmol)的小瓶中小心地逐滴添加1.0NNaOH溶液(0.73mL，0.73mmol)。在1N NaOH添加完成后，在预加热搅拌盘上在80℃下加热混合物并且用LCMS-ESI监测。在23小时后，使反应物冷却至室温并且接着用水稀释。逐滴添加1N HCl将pH小心地调节至pH约7。用DCM萃取反应混合物三次。将有机物汇集并且接着用无水硫酸镁干燥。在过滤并减压浓缩后，将残余物装载于Biotage Snap超硅胶柱(15-60％于庚烷中的3:1 EtOAc:EtOH)上。将含有产物的级分合并并接着减压浓缩，得到呈白色泡沫状的(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-异丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-异丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例742.6(137mg，0.23mmol，产率39％)。质谱(+)m/z:584.0(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据所述的程序来纯化。
表39
Figure BDA0001555939730009391
Figure BDA0001555939730009401
实施例744.0：制备(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-异丙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-异丙氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009402
(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例744.1。在-78℃下向N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺(实施例12.0)(3.46g，9.90mmol)于THF(49mL)中的搅拌溶液中逐滴添加正丁基锂溶液(2.5M于己烷中的溶液，4.4mL，10.9mmol)。在5分钟后，在5分钟内逐滴添加5-氯-2-吡啶甲醛(1.4g，9.9mmol)于无水THF(16.5mL)中的溶液。在添加完成后，使混合物维持于-78℃并且用LCMS-ESI监测。在1小时后，用氯化铵饱和水溶液淬灭反应物。用EtOAc萃取三次后，将有机物汇集并且接着用无水硫酸镁干燥。在过滤并减压浓缩后，在硅胶上用0-100％于庚烷中的3:1 EtOAc:EtOH洗脱来纯化深棕色残余物，得到呈浅黄色固体状的(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(实施例744.1)(3.16g，6.44mmol，产率65.0％)。质谱(+)m/z:491.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009411
(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例744.2。使用实施例744.1中所述的条件进一步洗脱，得到呈浅黄色固体状的(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(实施例744.2)(1.54g，3.14mmol，产率31.7％)。质谱(+)m/z:491.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009412
(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺，实施例744.3。向含有于无水甲苯(13mL)中的(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(实施例744.2，1.6g，3.3mmol)和异丙基碘(4.6mL，46mmol)的小瓶中小心地分批添加氧化银(I)(1.57g，6.77mmol)。在氧化银添加完成后，使反应物避光并加热至70℃。在24小时后，使混合物冷却至室温并且接着经由Chemglass一次性过滤器过滤，用EtOAc冲洗过滤器。将滤液减压浓缩。将残余物装载于硅胶柱(0-50％于庚烷中的EtOAc)上。将含有产物的级分合并并接着减压浓缩，得到暗黄色胶状物(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(实施例744.3)(660.3mg，1.239mmol，产率38.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(dd,J＝0.6,2.5Hz,1H),7.98(dd,J＝2.6,8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.20-7.15(m,4H),6.89-6.85(m,4H),4.77(d,J＝7.3Hz,1H),4.33(d,J＝15.3Hz,2H),4.19-4.11(m,2H),3.73(s,6H),3.73-3.68(m,1H),3.37(td,J＝6.1,12.2Hz,1H),1.12(d,J＝6.0Hz,3H),1.01(m,6H)。质谱(+)m/z:533.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009421
(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-异丙氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-异丙氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例744.4。将茴香醚(0.54mL，4.94mmol)添加至含有(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(实施例744.3，660mg，1.24mmol)以及DCM(3.1mL)的小瓶中。在冰-水浴中使均质溶液冷却。在15分钟后，将TFA(3.2mL，41mmol)逐滴添加至反应溶液中。在TFA添加完成后，使反应物升温至23℃。在20小时后，将浅棕色反应溶液减压浓缩。将残余物装载于硅胶柱(10-40％于庚烷中的3:1 EtOAc:EtOH)上。将含有产物的级分减压浓缩，得到褐色固体(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-异丙氧基丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-异丙氧基丙烷-2-磺酰胺(实施例744.4，312.6mg，1.07mmol，产率86％)，其无需进一步纯化即使用。质谱(+)m/z:293.0(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例741.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表40
Figure BDA0001555939730009431
Figure BDA0001555939730009441
实施例746.0.制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-异丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-异丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009442
Figure BDA0001555939730009451
(1S,2S)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例746.1。向含有于无水甲苯(35mL)中的(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺(4.16g，8.81mmol)以及异丙基碘(12.3mL，123mmol)的烧瓶中小心地分批添加氧化银(I)(4.17g，18.0mmol)。在氧化银添加完成后，使反应物避光并且加热至内部温度为72℃。在60小时后，使混合物冷却至室温并且接着经由Chemglass一次性过滤器过滤，用EtOAc冲洗过滤器。将滤液减压浓缩。将深棕色残余物装载于硅胶柱(10-55％于庚烷中的EtOAc)上。将含有产物的级分合并并接着减压浓缩，得到呈深棕色油状的(1S,2S)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例746.1，1.52g，2.97mmol，产率34％)，其无需进一步纯化即使用。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝1.5Hz,1H),8.54(d,J＝0.8Hz,1H),7.20-7.15(m,4H),6.89-6.85(m,4H),4.81(d,J＝7.0Hz,1H),4.35-4.29(m,2H),4.20-4.13(m,2H),3.76-3.71(m,7H),3.39(quin,J＝6.1Hz,1H),2.51(s,3H),1.13(d,J＝6.0Hz,3H),1.05(d,J＝7.3Hz,3H),0.99(d,J＝6.2Hz,3H)。质谱(+)m/z:514.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009452
(1R,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例746.2。将茴香醚(1.3mL，11.9mmol)添加至含有(1S,2S)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例746.1，1.5g，3mmol)以及DCM(7.5mL)的烧瓶中。在冰-水浴中使均质溶液冷却。在15分钟后，将TFA(7.6mL，99mmol)逐滴添加至反应溶液中。在TFA添加完成时，使反应物升温至23℃。在20小时后，将浅棕色反应溶液减压浓缩。将残余物装载于硅胶柱(15-85％于庚烷中的EtOAc)上。将含有产物的级分减压浓缩，得到呈灰白色固体状的(1R,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例746.2，714mg，2.6mmol，产率88％)。质谱(+)m/z:274.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009461
制备(1R,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例746.3。(1R,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例746.2，714mg，2.6mmol)通过制备型SFC使用以下条件来纯化：柱：IC(2×25cm)，流动相：70:30(A:B)，A：液体CO2，B：iPrOH，得到峰1(1R,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例746.3，293mg，1.07mmol，产率36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝1.5Hz,1H),8.53(d,J＝0.8Hz,1H),6.52(s,2H),4.77(d,J＝7.0Hz,1H),3.56-3.45(m,2H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H),1.05(d,J＝7.0Hz,3H),0.96(d,J＝6.2Hz,3H)。(遮蔽的CH3于DMSO峰中)。质谱(+)m/z:274.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009471
(1R,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例746.4。在实施例746.3中所述的条件下进一步洗脱，得到第二洗脱峰(1R,2R)-1-异丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-异丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例746.4，303mg，1.11mmol，产率37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝1.5Hz,1H),8.53(d,J＝1.0Hz,1H),6.52(s,2H),4.77(d,J＝7.0Hz,1H),3.58-3.44(m,2H),1.27-1.14(m,3H),1.05(d,J＝7.0Hz,3H),1.00-0.91(m,3H)。(遮蔽的CH3于DMSO峰中)。质谱(+)m/z:274.2(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例741.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表41
Figure BDA0001555939730009472
Figure BDA0001555939730009481
实施例748.0.制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009491
(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例748.1。(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例11.05，41g，88mmol)通过制备型SFC方法纯化：柱：IC-H(50×250mm)，流动相：50:50(A:B)，A：液体CO2，B：MeOH，得到峰1(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例748.1(18.6g，39.4mmol)。质谱(+)m/z:472.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009492
(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例748.2。在实施例748.1中所述的条件下进一步洗脱，得到峰2(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例748.2(19.1g，40.5mmol)。质谱(+)m/z:472.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009501
(1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例748.3。在冰水浴中使含有于无水DCM(2.5mL)中的(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(748.2，243mg，0.52mmol)的小瓶冷却至0℃并且接着小心地逐滴添加TEA(0.08mL，0.57mmol)和三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基硅烷酯(0.14mL，0.61mmol)。在TEA添加完成后，使反应物升温至23℃。在1小时后，将反应物减压浓缩，得到残余物，将其装载于硅胶柱(5-50％于庚烷中的EtOAc上)。将含有产物的级分合并并减压浓缩，得到呈无色薄膜状的(1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例748.3，236mg，0.40mmol，产率78％)，其无需进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝0.8Hz,2H),7.18-7.12(m,4H),6.89-6.83(m,4H),5.10(d,J＝6.6Hz,1H),4.35(d,J＝15.3Hz,2H),4.12(d,J＝15.3Hz,2H),3.74-3.69(m,7H),2.27(s,3H),1.05(d,J＝7.3Hz,3H),0.81-0.76(m,9H),0.01--0.02(m,3H),-0.19--0.23(m,3H)。质谱(+)m/z:586.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009502
(1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例748.4。将茴香醚(0.18mL，1.65mmol)添加至含有实施例748.3(236mg，0.40mmol)和DCM(1mL)的小瓶。在冰-水浴中使均质溶液冷却。在15分钟后，将TFA(1mL，13mmol)逐滴添加至反应溶液中。在TFA添加完成时，使反应物升温至23℃。在41小时后，将浅棕色反应溶液减压浓缩。在硅胶柱上(5-35％于庚烷中的(3:1)EtOAc:EtOH)纯化残余物。将含有产物的级分合并并接着减压浓缩，得到呈无色薄膜状的实施例748.4(134mg，0.39mmol，产率97％)，其无需进一步纯化即使用。质谱(+)m/z:346.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009511
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例748.0。将含有(1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例748.4，134mg，0.39mmol)、3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶(中间物2.0，220mg，0.59mmol)、碘化铜(I)(48mg，0.25mmol)、(1R,2R)-(-)-N,N”-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.13mL，0.82mmol)和碳酸铯(326mg，1.0mmol)的小瓶脱气并且接着用氮气回填。重复排出和回填三次。接着将无水1,4-二噁烷(0.8mL)添加至混合物中并且在预热搅拌盘上在80℃下加热暗蓝色非均质溶液。在21小时后，使反应物冷却至室温并且接着用水稀释。小心添加1N HCl水溶液以将暗蓝色均质溶液调节至pH约7。在用DCM萃取四次后，将有机物汇集，并且接着用1M硫代硫酸钠水溶液洗涤一次。在将有机层用无水MgSO4干燥后，将其过滤并减压浓缩，将蓝绿色残余物装载于硅胶柱(5-40％于庚烷中的3:1EtOAc:EtOH)上。将含有产物的级分合并并接着减压浓缩，得到无色薄膜。在冰浴中使含有于无水THF(0.55mL)中的(1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(143mg，0.22mmol)的小瓶冷却至0℃。在20分钟后，小心地逐滴添加TBAF(1.0M于THF中的溶液，0.22mL，0.22mmol)。在TBAF溶液添加完成后，使混合物升温至23℃。在20小时后，将混合物小心地减压浓缩。将残余物装载于硅胶柱(25-85％于庚烷中的(3:1)EtOAc:EtOH)上。将含有产物的级分合并并接着减压浓缩，得到呈无色薄膜状的(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例748.0，52mg，0.10mmol，产率45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(br.s.,1H),8.64(d,J＝0.6Hz,2H),8.47(d,J＝1.5Hz,1H),8.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.62(td,J＝1.1,2.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.6Hz,1H),6.83(dd,J＝1.3,8.6Hz,2H),5.13(br.s.,1H),4.79(d,J＝7.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),3.46(quin,J＝7.2Hz,1H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H)。质谱(+)m/z:526.0(M+H)+。
实施例749.0.制备(1R,2S)-1-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009531
(1R,2S)-1-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例749.0。向50mL圆底烧瓶中添加(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺(实施例428.1，0.050g，0.089mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(0.060g，0.286mmol)、磷酸钾(0.060g，0.283mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、1,1-双[(二叔丁基-对甲氨基苯基]氯化钯(II)(8.0mg，0.011mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.70mL)。向所得混合物中连接冷凝器并且在85℃下在N2下加热2h。接着使反应物冷却至室温并且将其分配于水(10mL)与10％于CHCl3中的iPrOH(20mL)之间。用10％于CHCl3中的iPrOH(20mL)萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(24g二氧化硅，0至5％于DCM中的MeOH)纯化由此获得的产物，得到呈浅黄色固体状的(1R,2S)-1-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺(0.036g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.22(br.s.,1H),8.64-8.87(m,2H),8.44(d,J＝1.3Hz,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.58-7.69(m,1H),7.38(t,J＝8.5Hz,1H),6.61(d,J＝8.5Hz,2H),6.30(d,J＝1.5Hz,1H),4.99(d,J＝4.7Hz,1H),4.36(q,J＝2.6Hz,2H),3.96(t,J＝5.5Hz,2H),3.66-3.84(m,7H),3.36(s,3H),2.53(dd,J＝4.3,2.7Hz,2H),2.30(s,3H),1.33-1.46(m,3H),1.33-1.46(m,3H),1.33-1.46(m,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:608.0(M+H)+。
实施例750.0.制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009541
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例750.0。向(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺和(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺(实施例421.1，0.100g，0.185mmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(0.070g，0.57mmol，J&W Pharmlab,Levittown,PA)、二异丙基乙胺(0.100mL，0.58mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、原甲酸三乙酯(0.130mL，0.782mmol，Aldrich,St.Louis,MO)和2滴AcOH。在室温下在N2下将所得混合物搅拌18h。向此反应物中添加硼氢化钠(0.021g，0.56mmol，Aldrich,St.Louis,MO)和MeOH(0.5mL)，并且在室温下将所得混合物搅拌20min。接着用水(3mL)淬灭反应物。使所得混合物分配于水(15mL)与DCM(30mL)之间。用10％于CHCl3中的iPrOH(3×30mL)萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(40g二氧化硅，0至8％于DCM中的MeOH)纯化由此获得的产物，以获得(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例750.0)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(s,2H),7.54-7.66(m,2H),7.28-7.35(m,1H),6.66-6.73(m,1H),6.56-6.64(m,2H),4.20(d,J＝6.0Hz,1H),3.97-4.09(m,1H),3.76(s,3H),3.65-3.74(m,4H),3.52-3.64(m,2H),3.18(d,J＝4.2Hz,6H),3.01(t,J＝6.6Hz,1H),2.94(t,J＝6.4Hz,1H),2.31-2.37(m,3H),1.28(s,3H)。未观察到一个可交换质子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:611.0(M+H)+。
实施例751.0.制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009551
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例751.0。在实施例750.0中所述的条件下进一步洗脱，得到(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例751.0)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(s,2H),7.56-7.66(m,2H),7.28-7.35(m,1H),6.66-6.73(m,1H),6.60(dd,J＝8.5,2.6Hz,2H),4.22(d,J＝7.0Hz,1H),3.91-4.01(m,1H),3.75-3.84(m,2H),3.74(s,3H),3.69(s,3H),3.39-3.51(m,1H),3.14-3.20(m,6H),3.01-3.12(m,2H),2.32(s,3H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)。未观察到一个可交换质子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:611.0(M+H)+。
实施例752.0.制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009561
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例752.0。向50mL圆底烧瓶中添加(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺酰胺(实施例428.1，0.050g，0.089mmol)、3-吡啶硼酸频哪醇酯(0.060g，0.293mmol，Oakwood Products,West Columbia,SC)、磷酸钾(0.060g，0.283mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、(AmPhos)1,1-双[(二叔丁基-对甲氨基苯基]氯化钯(II)(8.0mg，0.011mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.70mL)。将所得混合物用Ar鼓泡几分钟，连接冷凝器，并且在85℃下在N2下加热混合物20h。接着使反应混合物冷却至室温并且分配于水(20mL)与10％于CHCl3中的iPrOH(40mL)之间。用10％iPrOH(2×40mL)萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(12g二氧化硅，0至10％于DCM中的MeOH)纯化由此获得的产物，得到呈浅黄色固体状的(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(0.015g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.18(br.s.,1H),8.99(s,2H),8.88(d,J＝1.8Hz,1H),8.73(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.45(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(dt,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.61-7.68(m,1H),7.47(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),7.39(t,J＝8.5Hz,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,2H),5.06(d,J＝4.8Hz,1H),3.79-3.89(m,1H),3.75(d,J＝7.7Hz,6H),3.40(s,3H),2.31(s,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:602.9(M+H)+。
实施例753.0.制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009571
步骤1：(S)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺和(R)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例753.1。向(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例11.05，5.0g，10.6mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(4.95g，11.7mmol，Aldrich,St.Louis,MO)。在室温下在N2下将所得混合物搅拌7h。添加水(20mL)和DCM(40mL)。分离各层并用DCM(40mL)、10％于CHCl3中的iPrOH(4×40mL)萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(220g二氧化硅，10至40％于己烷中的丙酮)纯化由此获得的产物，以获得呈淡黄色泡沫状的实施例753.1(4.9g)。1H NMR(CDCl3)δ8.74(s,2H),7.13-7.19(m,4H),6.74-6.82(m,4H),5.98(q,J＝7.0Hz,1H),4.26-4.36(m,4H),3.74-3.86(m,7H),2.44(s,3H),1.70(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI(+)m/z:470.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009581
步骤2：(S)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺和(R)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例753.2。向(S)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺和(R)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺(4.9g，10.44mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加茴香醚(5.3mL，48.8mmol，Aldrich,St.Louis,MO)。使反应混合物于冰浴中冷却并经由加料漏斗用TFA(30.0mL)逐滴处理。在添加后，于冰浴中将所得混合物搅拌一小时并且接着使其升温至室温。在室温下将所得混合物搅拌2天。接着将反应混合物浓缩。通过柱色谱(330g二氧化硅，5至50％于己烷中的丙酮)纯化由此获得的产物，以获得呈白色泡沫状的实施例753.2(1.9g)。1H NMR(CDCl3)δ8.80(s,2H),5.97(q,J＝7.1Hz,1H),4.86(br.s.,2H),2.37-2.55(m,3H),1.76(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI(+)m/z:230.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009591
步骤3：(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺和(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例753.3。根据实施例A中所述的通用程序，使实施例753.2、6-甲氧基吡啶甲酰肼(实施例3.18)和异硫氰基-1,3-二甲氧基苯(实施例1.0)反应，得到实施例753.3。1HNMR(CDCl3)δ8.67-8.76(m,2H),7.47(dd,J＝8.3,7.5Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),6.56-6.68(m,3H),6.43-6.54(m,1H),4.41(q,J＝6.9Hz,1H),3.75-3.80(m,3H),3.67-3.75(m,3H),3.12(s,3H),2.40-2.48(m,3H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H)。未观察到一个可交换质子。MS-ESI(+)m/z:539.9(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009592
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例753.0。向(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺和(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-氧基丙烷-2-磺酰胺(实施例753.3，0.200g，0.38mmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加甲胺(33重量％无水EtOH溶液，0.401mL，3.82mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、原甲酸三乙酯(0.30mL，1.80mmol，Aldrich,St.Louis,MO)和2滴AcOH。在室温下在N2下将所得混合物搅拌20h。向此反应混合物中添加硼氢化钠(0.050g，1.32mmol，Aldrich,St.Louis,MO)和MeOH(0.5mL)。将反应混合物搅拌20分钟并且接着用水(3mL)淬灭。使所得混合物分配于水(15mL)与DCM(30mL)之间。用10％于CHCl3中的iPrOH(3×30mL)萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(40g二氧化硅，0至4％于DCM中的MeOH)纯化由此获得的产物，以获得(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(实施例753.0)。1H NMR(CDCl3)δ8.58(s,2H),8.44(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.60-7.67(m,1H),7.39(t,J＝8.6Hz,1H),6.53-6.70(m,2H),4.60(d,J＝3.1Hz,1H),3.62-3.82(m,8H),2.36(s,3H),2.31(d,J＝6.9Hz,6H),1.23-1.33(m,4H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:539.0(M+H)+。
实施例754.0.制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009601
Figure BDA0001555939730009611
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例754.0。在实施例753.0中所述的条件下进一步洗脱，得到实施例754.0。1H NMR(CDCl3)δ8.56-8.62(m,2H),8.44(d,J＝1.6Hz,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.62-7.68(m,1H),7.39(t,J＝8.5Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,2.0Hz,2H),4.10(d,J＝8.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H)3.65-3.71(m,2H),2.28-2.37(m,6H),2.21(s,3H),1.08-1.17(m,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:539.0(M+H)+。未观察到一个可交换质子。
实施例755.0.制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009612
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例755.0。实施例753.0的外消旋混合物使用制备型SFC(OX柱(5μm，30mm×25cm，5μm S/N＝2121常规方向)用具有0.2％异丙胺的含50％液体CO2的50％MeOH，在100mL/min的流动速率下洗脱)拆分，得到两种产物，大于99.5％对映异构体过量。第一洗脱峰得到(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.58(s,2H),8.44(s,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.38(t,J＝8.5Hz,1H),6.61(t,J＝8.7Hz,2H),4.60(d,J＝2.9Hz,1H),3.69-3.81(m,7H),2.42(s,3H),2.32(d,J＝7.3Hz,8H),1.33(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:539.0(M+H)+。
实施例756.0.制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009621
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例756.0。实施例753.0的外消旋混合物使用制备型SFC(OX柱(5μm，30mm×25cm，5μm S/N＝2121常规方向)用具有0.2％异丙胺的含50％液体CO2的50％MeOH，在100mL/min的流动速率下洗脱)拆分，得到两种产物，大于99.5％对映异构体过量。第二洗脱峰得到(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.59(s,2H),8.44(s,1H),8.33(s,1H),7.65(s,1H),7.39(t,J＝8.5Hz,1H),6.62(dd,J＝11.1,8.3Hz,2H),4.61(s,1H),3.77(s,3H),3.74(s,3H),.47(br.s.,3H),2.32(d,J＝8.5Hz,8H),1.37(s,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:539.0(M+H)+。未观察到一个可交换质子。
实施例757.0.制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009631
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例757.0。外消旋混合物实施例754.0使用制备型SFC(OX柱(5um，30mm×25cm，5um S/N＝2121常规方向)用具有0.2％异丙胺的含50％液体CO2的50％MeOH，在100mL/min的流动速率下洗脱)拆分，得到两种产物，大于99.5％对映异构体过量。第一洗脱峰得到(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.57(s,2H),8.43(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.37(t,J＝8.5Hz,1H),6.61(dd,J＝8.6,1.7Hz,2H),4.08(d,J＝8.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.59-3.71(m,1H),2.31(d,J＝9.1Hz,6H),2.16-2.22(m,3H),1.13-1.15(m,3H)。未观察到2个可交换质子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:539.0(M+H)+。
实施例758.0.制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009641
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例758.0。外消旋混合物实施例754.0使用制备型SFC(OX柱(5μm，30mm×25cm，5μm S/N＝2121常规方向)用具有0.2％异丙胺的含50％液体CO2的50％MeOH，在100mL/min的流动速率下洗脱)拆分，得到两种产物，大于99.5％对映异构体过量。第二洗脱峰得到(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.53-8.62(m,2H),8.43(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.33-7.45(m,1H),6.52-6.68(m,2H),4.07(d,J＝8.9Hz,1H),3.72-3.83(m,6H),3.61-3.71(m,1H),2.31(d,J＝8.8Hz,6H),2.18(s,3H),1.10(d,J＝2.9Hz,3H)。未观察到2个可交换质子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:539.0(M+H)+。
实施例759.0.制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009651
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例759.0。外消旋混合物(实施例750.0)使用制备型SFC(OX柱(5μm，21mm×25cm，5μm S/N＝402121常规方向)用具有0.2％异丙胺的含55％液体CO2的45％MeOH，在70mL/min的流动速率下洗脱)拆分，得到两种产物，大于99.5％对映异构体过量。第一洗脱峰得到(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.62(s,2H),7.54-7.68(m,2H),7.29-7.36(m,1H),6.66-6.74(m,1H),6.60(dd,J＝8.5,4.4Hz,2H),4.20(d,J＝6.0Hz,1H),3.96-4.09(m,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.58(dd,J＝13.3,6.6Hz,2H),3.18(d,J＝4.1Hz,6H),3.01(t,J＝6.7Hz,1H),2.94(br.s.,1H),2.34(s,3H),1.27(d,J＝7.0Hz,4H)。未观察到一个可交换质子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:611.0(M+H)+。
实施例760.0.制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009661
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例760.0。外消旋混合物(实施例750.0)使用制备型SFC(OX柱(5μm，21mm×25cm，5μm S/N＝402121常规方向)用具有0.2％异丙胺的含55％液体CO2的45％MeOH，在70mL/min的流动速率下洗脱)拆分，得到两种产物，大于99.5％对映异构体过量。第二洗脱峰得到(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.62(s,2H),7.56-7.67(m,2H),7.29-7.36(m,1H),6.65-6.73(m,1H),6.60(dd,J＝8.5,4.4Hz,2H),4.21(d,J＝5.8Hz,1H),3.97-4.09(m,1H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),3.58(dd,J＝13.4,6.8Hz,2H),3.18(d,J＝4.1Hz,6H),3.01(t,J＝6.7Hz,1H),2.90-2.98(m,1H),2.34(s,3H),1.27(d,J＝7.0Hz,4H)。未观察到一个可交换质子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:611.0(M+H)+。
实施例761.0.制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009671
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例761.0。外消旋混合物(实施例751.0)使用制备型SFC(OX柱(5μm，21mm×25cm，5μm S/N＝711051常规方向)用具有0.2％异丙胺的含85％液体CO2的15％MeOH，在70mL/min的流动速率下洗脱)拆分，得到两种产物，大于99.5％对映异构体过量。第一洗脱峰得到(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.60(s,2H),7.56-7.65(m,2H),7.29-7.35(m,1H),6.69(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),6.59(dd,J＝8.0,6.0Hz,2H),4.16(d,J＝7.3Hz,1H),3.93(quin,J＝5.9Hz,1H),3.79(t,J＝7.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.68(s,3H),3.37(t,J＝5.6Hz,1H),3.18(s,3H),3.15(s,3H),2.98-3.09(m,2H),2.32(s,3H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)。未观察到一个可交换质子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:611.0(M+H)+。
实施例762.0.制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009681
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例762.0。外消旋混合物(实施例751.0)使用制备型SFC(OX柱(5um，21mm×25cm，5um S/N＝711051常规方向)用具有0.2％异丙胺的含85％液体CO2的15％MeOH，在70mL/min的流动速率下洗脱)拆分，得到两种产物，大于99.5％对映异构体过量。第二洗脱峰得到(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.55-8.65(m,2H),7.55-7.67(m,2H),7.29-7.36(m,1H),6.66-6.74(m,1H),6.54-6.64(m,2H),4.16(d,J＝7.2Hz,1H),3.93(quin,J＝6.0Hz,1H),3.76-3.84(m,1H),3.74(s,3H),3.68(s,3H),3.31-3.43(m,1H),3.31-3.43(m,1H),3.16(d,J＝8.5Hz,6H),3.03(dt,J＝9.2,6.7Hz,2H),2.32(s,3H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)。未观察到一个可交换质子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:611.0(M+H)+。
实施例763.0.制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-双(二氟甲氧基)苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009691
(2S,3R)-N-(4-(2,6-双(二氟甲氧基)苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例763.0。根据实施例A中所述的通用程序，使用双(二氟甲氧基)-2-异氰酸酯基苯(中间物1.5)、(2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(实施例10.0)，得到(2S,3R)-N-(4-(2,6-双(二氟甲氧基)苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ11.91(br.s.,1H),8.54(s,2H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.61-7.67(m,1H),7.49-7.60(m,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),6.19-6.80(m,2H),3.75-3.90(m,1H),3.64(quin,J＝6.9Hz,1H),2.33(s,3H),2.30(s,3H),1.35-1.40(m,6H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:595.8(M+H)+。
实施例764.0.制备(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4-己炔-2-磺酰胺和(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4-己炔-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009701
丁-2-炔醛，实施例764.1。向500mL烘箱干燥的圆底烧瓶中添加氧化锰(IV)(24.8g，285mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、粉末分子筛(0.4nm,6g，Aldrich,St.Louis,MO)和DCM(70mL)。向此搅拌溶液中添加2-丁炔-1-醇(2.0g，28.5mmol)。在室温下在N2下将所得混合物搅拌20h。使反应混合物冷却至室温并且经由
Figure BDA0001555939730009702
牌过滤剂垫过滤。再用DCM冲洗
Figure BDA0001555939730009703
牌过滤剂。将滤液蒸馏(50至57℃)，得到呈浅棕色液体状的丁-2-炔醛(1.3g)。1HNMR(CDCl3)δ9.06-9.27(m,1H),1.95-2.17(m,3H)。
Figure BDA0001555939730009704
(2S,3R)-3-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)己-4-炔-2-磺酰胺和(2R,3S)-3-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)己-4-炔-2-磺酰胺，实施例764.2。向烘箱干燥的50mL 3颈圆底烧瓶中添加N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺(1.4g，4.01mmol，实施例12.0)和THF(12.0mL)。使所得混合物冷却至-70℃，之后逐滴注射添加正丁基锂溶液(2.5M于己烷中的溶液，2.0mL，5.00mmol，Aldrich,St.Louis,MO)。维持温度低于-70℃。在添加后，在低于-70℃持续搅拌20min。经由加料漏斗将丁-2-炔醛(0.491g，7.21mmol)于THF(1mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物中。在添加后，在-70℃下将反应物进一步搅拌2h。接着用饱和NH4Cl(8mL)淬灭反应物并且将其分配于EtOAc(70mL)与水(40mL)之间。用EtOAc(50mL)萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(120g二氧化硅，10％至40％于庚烷中的EtOAc)纯化由此获得的产物，得到(2S,3R)-3-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)己-4-炔-2-磺酰胺和(2R,3S)-3-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)己-4-炔-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ7.13-7.23(m,4H),6.83-6.94(m,4H),4.97(dt,J＝4.0,2.0Hz,1H),4.33-4.46(m,2H),4.13-4.26(m,2H),3.83(s,6H),3.17(qd,J＝7.1,1.8Hz,1H),3.09(d,J＝4.1Hz,1H),1.88(d,J＝2.2Hz,3H),1.40-1.49(m,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:418.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009711
(2S,3S)-3-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)己-4-炔-2-磺酰胺和(2R,3R)-3-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)己-4-炔-2-磺酰胺，实施例764.3。在实施例764.2中所述的条件下进一步洗脱，得到实施例764.3。1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.22(m,4H),6.84-6.92(m,4H),4.75-4.84(m,1H),4.44(d,J＝15.2Hz,2H),4.11-4.21(m,2H),3.82(s,6H),3.45(d,J＝3.2Hz,1H),3.21(quin,J＝7.2Hz,1H),1.85-1.92(m,3H),1.35-1.45(m,3H)。
Figure BDA0001555939730009721
(2R,3S)-3-羟基己-4-炔-2-磺酰胺和(2S,3R)-3-羟基己-4-炔-2-磺酰胺。向(2S,3R)-3-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)己-4-炔-2-磺酰胺和(2R,3S)-3-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)己-4-炔-2-磺酰胺(0.550g，1.317mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加茴香醚(0.70mL，6.44mmol，Aldrich,St.Louis,MO)。在冰浴中使反应混合物冷却并且经由加料漏斗用TFA(5.00mL，Aldrich,St.Louis,MO)逐滴处理。在添加后，于冰浴中将所得混合物搅拌30min并且使其升温至室温并搅拌20h。接下来，将反应混合物浓缩。通过柱色谱(40g二氧化硅，0至5％于DCM中的MeOH)纯化由此获得的产物，得到呈褐色固体状的(2R,3S)-3-羟基己-4-炔-2-磺酰胺和(2S,3R)-3-羟基己-4-炔-2-磺酰胺(0.20g)。1H NMR(CDCl3)δ4.91-5.11(m,1H),4.65(br.s.,2H),3.32(qd,J＝7.1,2.6Hz,1H),2.52-2.80(m,1H),1.90(d,J＝2.3Hz,3H),1.53-1.58(m,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:200.0(M+Na)+。
Figure BDA0001555939730009722
N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((2S,3R)-3-羟基己-4-炔-2-基)磺酰基)-2-(5-甲基烟酰基)肼甲脒和N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((2R,3S)-3-羟基己-4-炔-2-基)磺酰基)-2-(5-甲基烟酰基)肼甲脒，实施例764.0。根据实施例A中的通用程序，反应使用(2R,3S)-3-羟基己-4-炔-2-磺酰胺和(2S,3R)-3-羟基己-4-炔-2-磺酰胺(实施例764.4)和异硫氰基-1,3-二甲氧基苯实施例1.0。1H NMR(CDCl3)δ11.00(br.s.,1H),8.46(d,J＝1.5Hz,1H),8.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.61-7.69(m,1H),7.41(t,J＝8.6Hz,1H),6.55-6.68(m,2H),5.07(d,J＝1.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.72-3.76(m,3H),3.42(d,J＝1.8Hz,1H),3.08-3.23(m,1H),2.32(s,3H),1.83(d,J＝2.2Hz,3H),1.42-1.53(m,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:472.0(M+H)+。
实施例765.0.制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009731
(E)-3-甲基-6-(丙-1-烯-1-基)哒嗪，实施例765.1。根据实施例11.0中所述的通用程序，使用3-氯-6-甲基哒嗪，得到(E)-3-甲基-6-(丙-1-烯-1-基)哒嗪。1H NMR(CDCl3)δ7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),6.69-6.76(m,2H),2.69(s,3H),1.94-2.03(m,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:135.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009732
1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙-1,2-二醇，实施例765.2。根据实施例11.0于所述的通用程序，使用(E)-3-甲基-6-(丙-1-烯-1-基)哒嗪，得到1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙-1,2-二醇。1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.55(m,1H),7.32-7.41(m,1H),4.69(br.s.,1H),4.13-4.25(m,1H),4.07(br.s.,1H),2.96(br.s.,1H),2.73(s,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:169.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009741
6-甲基哒嗪-3-甲醛，实施例765.3。根据实施例11.0于所述的通用程序，使用1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙-1,2-二醇，得到6-甲基哒嗪-3-甲醛。1H NMR(CDCl3)δ10.21-10.52(m,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.40-7.63(m,1H),2.86(s,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:123.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009742
(1R,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例765.4。根据实施例11.0中所述的通用程序，6-甲基哒嗪-3-甲醛的反应得到(1R,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ7.61-7.69(m,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,4H),6.88(d,J＝8.3Hz,4H),5.67(s,1H),4.28-4.45(m,4H),4.04-4.15(m,1H),3.81-3.85(m,7H),2.75(s,3H),1.18(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:472.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009743
Figure BDA0001555939730009751
(1R,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例765.4。根据实施例765.4中所述的程序，进一步洗脱，得到(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,4H),6.86-6.88(m,4H),5.41(t,J＝5.3Hz,1H),4.73(d,J＝5.4Hz,1H),4.47(d,J＝15.2Hz,2H),4.11(d,J＝15.2Hz,2H),3.82(m,6H),3.67-3.76(m,1H),2.74(s,3H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:472.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009752
(1R,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例765.5。根据实施例11.0中所述的通用程序，使用实施例765.4得到(1R,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,4H),6.83(d,J＝8.3Hz,4H),5.91(s,1H),4.47(d,J＝15.2Hz,2H),4.13(d,J＝15.2Hz,2H),3.80(s,6H),3.53-3.65(m,1H),2.71-2.79(m,3H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H),0.98(s,9H),0.28(s,3H),-0.10(s,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:586.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009761
步骤6：(1R,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例765.6。根据实施例11.0中所述的通用程序，使用实施例765.6得到(1R,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),5.66(d,J＝4.1Hz,1H),4.75(s,2H),3.49-3.62(m,1H),2.74(s,3H),1.39(d,J＝6.9Hz,3H),0.94(s,9H),0.20(s,3H),-0.18(s,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:346.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009762
步骤7：(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例765.7。根据实施例A中所述的通用程序，使用(1R,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺、5-甲基烟酸酰肼(可商购自BellenChemistry Co.,Ltd.)、2-异硫氰基-1,3-二甲氧基苯(实施例1.0)，得到(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009771
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例765.0。将765.8纯化以使用制备型SFC(OX柱(5μm，20mm×25cm，5μm S/N＝2121常规方向)用具有0.1％二乙胺的含70％液体CO2的30％MeOH，在60mL/min的流动速率下洗脱)来分离两种对映异构体，得到两种产物，大于99.5％对映异构体过量。第一洗脱峰为(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.37(d,J＝17.1Hz,2H),7.62(d,J＝9.1Hz,2H),7.38(t,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(dd,J＝8.5,2.0Hz,2H),5.70(s,1H),3.89(q,J＝6.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),2.66-2.75(m,3H),2.29(s,3H),1.13(d,J＝7.0Hz,3H)。未观察到两个可交换质子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:526.0(M+H)+。
实施例766.0.制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009781
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例765.0。在765.0中所述的条件下进一步洗脱，得到第二洗脱峰(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.30-8.46(m,2H),7.63(d,J＝9.1Hz,2H),7.39(t,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),6.62(dd,J＝8.3,5.6Hz,2H),5.71(s,1H),3.92(d,J＝6.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),2.70(s,3H),2.29(s,3H),1.15(d,J＝6.9Hz,3H)。未观察到两个可交换质子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:526.0(M+H)+。
实施例767.0.制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009782
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例767.1。根据实施例A中所述的通用程序，使用实施例765.6、异硫氰基-1,3-二甲氧基苯(实施例1.0)和烟酸肼(Alfa Aesar)，得到(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009791
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例767.0。实施例767.1使用制备型SFC(OX柱(5μm，20mm×25cm，5μm S/N＝2121常规方向)用具有0.1％二乙胺的含65％液体CO2的35％MeOH，在60mL/min的流动速率下洗脱)拆分，得到两种产物，大于99.5％对映异构体过量。第一洗脱峰为(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.63(s,1H),8.58(d,J＝4.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(t,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.20-7.26(m,1H),6.62(dd,J＝8.5,3.7Hz,2H),5.70(s,1H),3.85-3.98(m,1H),3.74(s,3H),3.73(s,3H),2.66-2.73(m,3H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H)。未观察到2个可交换质子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:512.0(M+H)+。
实施例768.0.制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009801
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例768.0。在实施例767.0中所述的条件下进一步洗脱，得到第二洗脱峰(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.63(s,1H),8.59(d,J＝4.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.19-7.26(m,1H),6.62(dd,J＝8.4,4.6Hz,2H),5.70(s,1H),3.92(q,J＝7.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.73(s,3H),2.70(s,3H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H)。未观察到2个可交换质子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:512.0(M+H)+。
实施例769.0.制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009811
(1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例769.1。根据实施例11.0中所述的通用程序，使用实施例765.5和三氟甲烷磺酸(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基酯(Aldrich,St.Louis,MO)，得到实施例769.1。1H NMR(CDCl3)δ7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,4H),6.83(d,J＝8.2Hz,4H),5.39(d,J＝3.5Hz,1H),4.42(d,J＝15.1Hz,2H),3.97(d,J＝15.2Hz,2H),3.80(s,6H),3.73(dd,J＝7.2,3.8Hz,1H),2.69-2.74(m,3H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),0.96(s,9H),0.15(s,3H),-0.16--0.09(m,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:586.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009812
(1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例769.2。根据实施例11.0中所述的通用程序，使实施例769.1和茴香醚以及TFA反应，得到(1S,2S)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),5.61(d,J＝4.2Hz,1H),5.16(s,2H),3.56-3.70(m,1H),2.74(s,3H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H),0.93(s,9H),0.19(s,3H),-0.03(s,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:346.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009821
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例769.3。根据实施例A中所述的通用程序，使用769.2、2-异硫氰基-1,3-二甲氧基苯(实施例1.0)和甲基烟酸酰肼(可商购自Bellen Chemistry Co.,Ltd.)，得到(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009822
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例769.0。来自实施例769.3的外消旋混合物使用制备型SFC(OX柱(5μm，20mm×25cm，5μm S/N＝2121常规方向)用含65％液体CO2的35％EtOH，在60mL/min的流动速率下洗脱)拆分，得到两种产物，大于99.5％对映异构体过量。第一洗脱峰为(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.28-8.49(m,2H),7.50-7.71(m,2H),7.41(t,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.56-6.70(m,2H),5.20(d,J＝7.2Hz,1H),3.71-3.88(m,6H),3.56(br.s.,1H),2.89-2.99(m,2H),2.71(s,3H),2.30(br.s.,3H),1.14-1.24(m,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:526.4(M+H)+。
实施例770.0.制备(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009831
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例770.0。在实施例769.0中所述的条件下进一步洗脱，得到第二洗脱峰(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙烷-2-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ8.27-8.51(m,2H),7.50-7.71(m,2H),7.41(t,J＝8.3Hz,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),6.58-6.71(m,2H),5.22(br.s.,1H),3.8(s,3H),3.7(s,3H),3.55(br.s.,1H),2.71(s,3H),2.30(br.s.,3H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H)。未观察到2个可交换质子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z:526.2(M+H)+。
实施例771.0.制备(1R,2S,P)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺和(1R,2S,M)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009841
3-异硫氰基-2,4-二甲氧基吡啶，实施例771.1。向2L圆底烧瓶中装入1,1”-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(47.0g，202mmol)并且将其溶解于无水DCM(405mL)中。在室温下在40分钟内经由加料漏斗向该溶液中添加溶解于DCM(405mL)中的2,6-二甲氧基苯胺(31g，202mmol)。在16小时后，将反应物真空浓缩并且在硅胶上(0-20％于庚烷中的EtOAc)纯化，得到2-异硫氰基-1,3-二甲氧基苯(32g，164mmol，产率81％)。LCMS-ESI(+)m/z:197.1(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例741.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表42
Figure BDA0001555939730009842
Figure BDA0001555939730009851
Figure BDA0001555939730009861
Figure BDA0001555939730009871
Figure BDA0001555939730009881
Figure BDA0001555939730009891
实施例781.0.制备(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-丙烷磺酰胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-丙烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009892
1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛，实施例781.11。向三颈圆底烧瓶中装入1-甲基-1H-1,2,4-三唑(5g，60.2mmol)并且将其用THF(40mL)和乙醚(80mL)稀释。在氮气氛围下使混合物冷却至-45℃并且逐滴添加正丁基锂(25.3mL，63.2mmol)。在-45℃下将反应混合物搅拌90分钟并且接着冷却至-78℃。在-78℃下，接着逐滴添加于THF(7mL)中的DMF(5.72g，78mmol)。接着使反应物升温至室温。在14小时后，用1.5N HCl(100mL)淬灭反应混合物。分离各层，并且用1.5N HCl(2×40mL)洗涤有机层。接着用Na2CO3水溶液使合并的水层达到pH9.0并且将其用DCM(3×120mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以获得呈棕色液体状的1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(4.5g，40.5mmol，产率67％)。LCMS-ESI(+)m/z:112.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009901
(1R,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例781.2。向三颈圆底烧瓶中装入N,N-双(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺酰胺(15.73g，45.0mmol，实施例12.0)并且将其溶解于THF(150mL)中。使混合物冷却至-78℃并且逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中的溶液，19.80mL，49.5mmol))。在五分钟后，通过逐滴添加来添加溶解于THF(25mL)中的1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(5.0g，45.0mmol)。在10分钟后，使反应混合物升温至室温。在室温下10分钟后，用饱和氯化铵(25mL)淬灭反应混合物。接着添加水(75mL)并且用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。分离有机层，将其用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以获得棕色液体。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过柱色谱用40％至50％于石油醚中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到(1R,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺(2.23g，4.84mmol，产率11％)。
Figure BDA0001555939730009902
(1R,2R)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例781.3。在实施例781.2中所述的条件下进一步洗脱，得到(1S,2S)-1-羟基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺(1.95g，4.23mmol，产率9％)。LCMS-ESI(+)m/z:461.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009911
(1R,2S)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例781.4。向24/40-50-mL两颈圆底烧瓶中装入实施例781.2(1.0g，2.171mmol)并且将其溶解于DMF(10mL，10.00mL/g)中。使混合物冷却至-10℃并且添加碳酸铯(1.42g，4.34mmol)。在30分钟后，在-10℃下添加MeI(0.163mL，2.61mmol)。使反应混合物升温至室温。在16小时后，用冷水淬灭反应混合物并且用EtOAc(3×50mL)萃取。依次用冷水(25mL)、盐水溶液(25mL)洗涤合并的有机层并且将其用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过硅胶柱色谱使用60-120目二氧化硅用40％至45％于石油醚中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈无色胶状的标题化合物(0.52g，1.1mmol，产率51％)。LCMS-ESI(+)m/z:475.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730009912
(1R,2S)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺和(1S,2R)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺，实施例781.5。向含有实施例781.4(0.465g，0.980mmol)的小瓶中依次添加DCM(2.58mL)、茴香醚(0.426mL,3.92mmol)。在23℃下搅拌均质溶液。在2分钟后，将TFA(2.55mL，34.3mmol)逐滴添加至反应溶液中。一旦完成，就将反应物减压浓缩。将残余物装载于硅胶柱(20-65％于庚烷中的3:1 EtOAc:EtOH)上并且纯化，得到(1S,2R)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2S)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺(0.23g，0.98mmol，产率100％)。LCMS-ESI(+)m/z:235.1(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例741.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表43
Figure BDA0001555939730009921
Figure BDA0001555939730009931
Figure BDA0001555939730009941
Figure BDA0001555939730009951
Figure BDA0001555939730009961
Figure BDA0001555939730009971
Figure BDA0001555939730009981
Figure BDA0001555939730009991
实施例798.0.制备(2S,3R)-N-(4-(6-溴-3-甲氧基-2-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730009992
6-溴-2-异硫氰基-3-甲氧基吡啶，实施例798.1向500mL圆底烧瓶中添加于DCM(132mL)中的6-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(8.04g，39.6mmol)。在室温下在搅拌下添加1,1”-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(9.66g，41.6mmol)。在23℃下将反应混合物搅拌20小时。接着用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用水洗涤有机萃取物并用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到橙色固体。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过RediSep-Sep预装填硅胶柱(120g)色谱用0％至10％于DCM中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的6-溴-2-异硫氰基-3-甲氧基吡啶(8.6g，35.1mmol，产率89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(s,2H)3.93(m,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:244.7(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例741.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表44
Figure BDA0001555939730009993
Figure BDA0001555939730010001
实施例799.0.制备(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730010002
(2S,3R)-3-(5-甲基吡嗪-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例799.1。向压力容器中装入(E)-3-(5-甲基吡嗪-2-基)丁-2-烯-2-磺酰胺(以与10.05类似的方式以2-溴-5-甲基吡嗪为起始材料制备(23g，101mmol，1.0当量)、(S)-1-[(R)-2-(二-1-萘膦基)二茂铁基]-乙基-二叔丁基膦(2.276g，3.54mmol，0.035当量，Solvias)、四氟硼酸双(1,5-环辛二烯)铑(i)(2.66g，3.04mmol，0.03当量，Combi Block)和三氟甲烷磺酸锌(11.04g，30.4mmol，0.3当量，Aldrich)于MeOH(230mL，10.00mL/g)中的溶液。用氩气吹扫反应器并且用氢气回填三次。接着在60℃下在氢气氛围(150psi)下将反应混合物搅拌18h。将反应混合物经由
Figure BDA0001555939730010003
助滤剂垫过滤并且减压浓缩。通过Redi-Sep预装填硅胶柱(80g)柱色谱用1％至3％于CHCl3中的MeOH的梯度洗脱来纯化所得材料，得到呈黄色固体状的标题化合物(22g，产率95％，70％ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝6.5Hz,2H),6.84(s,2H),3.63(qd,J＝7.0,4.3Hz,1H),3.44(qd,J＝7.0,4.3Hz,1H),2.47(s,3H),1.31(d,J＝7.0Hz,3H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI，阳离子)m/z；230.0(M+H)+。材料再结晶至大于99％ee，以用于进一步使用。
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表45
Figure BDA0001555939730010011
下表中所阐述的化合物根据实施例741.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表46
Figure BDA0001555939730010012
Figure BDA0001555939730010021
Figure BDA0001555939730010031
实施例802.0.制备(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730010032
(2S,3R)-3-(5-氯吡啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例802.1。向(E)-2-(5-氯吡啶-2-基)乙烯磺酰胺(10g，40.5mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸锌(2.95g，8.11mmol)、四氟硼酸双(1,5-环辛二烯)铑(I)(0.329g，0.811mmol)和(S)-1-[(R)-2-(二-1-萘膦基)二茂铁基]-乙基-二-叔丁基膦(0.651g，1.013mmol)。用氩气和氢气使反应混合物脱气三次。接着在室温下在氢气(50psi)下于200mL微型釜(Mini-clave)中将反应物搅拌16h，之后在65℃下加热16h。用TLC检验反应的完成程度并且显示起始材料完全不存在。将反应混合物减压浓缩，得到原始产物，其通过柱色谱(硅胶60-120目)使用40-45％于石油醚中的EtOAc作为洗脱剂来纯化，获得呈浅棕色固体状的所需产物(2S,3R)-3-(5-氯吡啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(9g，36.2mmol，89％)(82％ee)。从i-PrOH再结晶产生>97％ee的材料。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.19(d,J＝7.05Hz,3H)1.29(d,J＝7.05Hz,3H)3.46(qd,J＝7.08,3.84Hz,1H)3.63(qd,J＝7.08,3.84Hz,1H)6.82(s,2H)7.36(d,J＝8.50Hz,1H)7.88(dd,J＝8.50,2.70Hz,1H)8.56(d,J＝2.28Hz,1H)。LCMS-ESI(+)m/z:249.0(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例741.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表47
Figure BDA0001555939730010041
实施例803.0.制备(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730010051
(2S,3R)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例803.1。向(E)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丁-2-烯-2-磺酰胺(以与10.05类似的方式以2-溴-5-甲氧基吡嗪为起始材料制备，4.5g，18.50mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸锌(2.69g，7.40mmol，0.4当量，Sigma Aldrich)、四氟硼酸双(1,5-环辛二烯)铑(I)(0.446g，1.110mmol，0.06当量，Combi Block)和(S)-1-[(R)-2-(二-1-萘膦基)二茂铁基]-乙基-二-叔丁基膦(1.189g，1.85mmol，0.1当量，Solvias)。将反应混合物用氩气和氢气脱气三次并且在60℃下在氢气氛围(50psi)下搅拌80h。接着将反应混合物浓缩并且通过硅胶(60-120目)柱色谱使用35-40％于己烷中的EtOAc作为洗脱剂来纯化由此获得的材料，得到呈灰白色固体状的标题化合物(3.2g，13.05mmol，70.5％，93％ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝1.4Hz,1H),8.12(d,J＝1.4Hz,1H),6.84(s,2H),3.90(d,J＝1.5Hz,3H),3.62(dd,J＝7.1,4.3Hz,1H),3.42-3.38(m,1H),1.32(d,J＝1.5Hz,3H),1.23-1.21(m,3H)。MS(ESI阳离子)m/z:246.2(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例A中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表48
Figure BDA0001555939730010052
Figure BDA0001555939730010061
Figure BDA0001555939730010071
下表中所阐述的化合物根据实施例B中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表49
Figure BDA0001555939730010072
下表中所阐述的化合物根据实施例741.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表50
Figure BDA0001555939730010081
Figure BDA0001555939730010091
Figure BDA0001555939730010101
Figure BDA0001555939730010111
实施例812.0.制备(3S,5S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺或(3R,5R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺。
Figure BDA0001555939730010121
5-甲氧基吡啶-3-磺酰胺，实施例812.2。在0至23℃下将5-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(可商购自Enamine,KIEV,Ukraine)(1.0g，4.82mmol)和氨(0.5M 1,4-二噁烷溶液，96mL，48.2mmol)的反应混合物搅拌30min。LCMS指示反应完成。将反应物过滤并且用二噁烷冲洗滤饼。将合并的溶液真空浓缩，得到呈淡黄色泡沫状的标题化合物(0.91g，产率100％)，其无需纯化即以原样用于下一步骤中。LCMS-ESI(+)m/z:189.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010122
5-甲氧基哌啶-3-磺酰胺乙酸酯，实施例812.3。将5-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(0.9g，4.78mmol)于AcOH(31.9mL)中的溶液用氩气鼓泡2min，之后在氩气流下添加氧化铂(IV)(1.09g，4.78mmol)。接着在23℃下在45psi氢气下将反应混合物搅拌38小时。将混合物过滤并真空浓缩滤液，得到呈淡黄色泡沫状的标题化合物(1.22g，产率100％)，其按原样用于下一步骤。LCMS-ESI(+)m/z:195.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010123
(3S,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺酰胺和(3R,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺酰胺，实施例812.4。向40mL小瓶(具有压力释放隔膜)中添加于DMSO(48mL)中的5-甲氧基哌啶-3-磺酰胺乙酸酯(812.3，2.45g，9.62mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(16.75mL，96mmol)和2-氯-5-氟嘧啶(6.37g，48.1mmol)。在100℃下将反应混合物搅拌23小时。LCMS指示形成所需产物。用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用NaCl饱和水溶液、盐水洗涤有机萃取物并且接着用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到橙色油状物。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过RediSep-Sep预装填硅胶柱(40g)色谱用0％至100％于中庚烷的1/3EtOH/EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物812.4(0.51g，产率18％)，LCMS-ESI(+)m/z:291.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010131
(3S,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺酰胺和(3R,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺酰胺，实施例812.5。在实施例812.4中所述的条件下进一步洗脱，得到呈浅黄色固体状的812.5(0.24g，0.832mmol，产率8.65％)。LCMS-ESI(+)m/z:291.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010132
(3S,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺酰胺或(3R,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺酰胺，实施例812.6。实施例812.6通过812.4的SFC手性分离使用以下条件获得：Chiralpak AD-H，具有0.2％DEA的30％MeOH/CO2。实施例812.6为经Chiralpak AD-H柱洗脱之前峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.65(td,J＝12.28,10.88Hz,1H)2.57-2.72(m,2H)2.98(dd,J＝13.06,11.40Hz,1H)3.14(ddt,1H)3.27-3.36(m,1H)3.45(s,3H)4.97(ddt,1H)5.17(ddt,1H)8.32(d,J＝0.62Hz,2H)。LCMS-ESI(+)m/z:291.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010141
(3S,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺酰胺或(3R,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺酰胺，实施例812.7。在实施例812.6中所述的条件下进一步洗脱，得到实施例812.7。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.65(td,J＝12.28,10.88Hz,1H)2.57-2.71(m,2H)2.94-3.04(m,1H)3.14(ddt,1H)3.31-3.36(m,1H)3.45(s,3H)4.97(ddt,1H)5.17(ddt,1H)8.32(s,2H)。LCMS-ESI(+)m/z:291.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010142
(3S,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺酰胺或(3R,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺酰胺，实施例812.8。实施例812.8通过812.4的SFC手性分离使用以下条件获得：Chiralpak AD-H，具有0.2％DEA的25％MeOH/CO2。812.8为在Chiralpak AD-H柱上洗脱的前峰。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.98(ddd,J＝13.42,12.39,3.01Hz,1H)2.41-2.51(m,1H)2.98(dd,J＝14.31,1.66Hz,1H)3.10(dd,J＝13.06,11.20Hz,1H)3.29-3.36(m,1H)3.32(s,3H)3.66-3.71(m,1H)4.98(dq,J＝14.38,2.19Hz,1H)5.18(ddt,1H)8.29(d,J＝0.83Hz,2H)。LCMS-ESI(+)m/z:291.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010151
(3R,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺酰胺或(3S,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺酰胺，实施例812.9。在
实施例812.7中所述的条件下进一步洗脱，得到实施例812.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.96(ddd,J＝13.39,12.45,2.93Hz,1H)2.44(dt,J＝13.48,1.89Hz,1H)2.97(dd,J＝14.33,1.58Hz,1H)3.08(dd,J＝13.01,11.14Hz,1H)3.28-3.35(m,1H)3.32(s,3H)3.60-3.72(m,1H)4.87-5.00(m,1H)5.16(dt,J＝13.02,1.91Hz,1H)8.27(d,J＝0.67Hz,2H)。LCMS-ESI(+)m/z:291.0(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例741.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表51
Figure BDA0001555939730010152
Figure BDA0001555939730010161
Figure BDA0001555939730010171
Figure BDA0001555939730010181
Figure BDA0001555939730010191
Figure BDA0001555939730010201
Figure BDA0001555939730010211
Figure BDA0001555939730010221
实施例820.0.制备(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺酰胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺酰胺。
Figure BDA0001555939730010222
5-异丙氧基吡啶-3-磺酰胺，实施例820.1。向5-羟基吡啶-3-磺酰胺(1.1g，6.32mmol)于THF(16mL)和异丙醇(16mL)中的悬浮液中添加三苯基膦(1.99g，7.58mmol)。将混合物用氩气鼓泡3min，之后在0℃下在N2流下逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.49mL，7.58mmol)。接着在0℃至室温下将反应物搅拌15小时。将反应混合物真空浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过RediSep-Sep预装填硅胶柱(40g)色谱用0％至100％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到富集产物级分，将其合并并用1N HCl萃取。于酸性水溶液中使所需产物富集，其接着通过NaHCO3饱和水溶液修改至pH>8。接着用DCM萃取碱性水溶液。用盐水洗涤有机萃取物并且用Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到呈白色固体状的820.1，5-异丙氧基吡啶-3-磺酰胺(0.95g，产率70％)。LCMS-ESI(+),m/z:217.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010231
(3S,5R)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺和(3R,5R)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺和(3S,5S)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺和(3R,5S)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺，实施例820.2。将820.15-异丙氧基吡啶-3-磺酰胺(1.8g，8.32mmol)于AcOH(41.6mL)中的溶液用氩气鼓泡2min，之后在氩气流下添加氧化铂(IV)(1.89g，8.32mmol)。在23℃下在45psi氢气下将反应混合物搅拌两天。接下来，将
Figure BDA0001555939730010232
牌过滤剂(5g)添加至反应混合物中。在23℃下将混合物搅拌10min。将混合物过滤并且将溶液真空浓缩，得到呈淡黄色油状的产物混合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMS-ESI(+),m/z:223.3(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010233
Figure BDA0001555939730010241
(3R,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺和(3S,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺和(3S,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺和(3R,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺，实施例820.3。向40mL小瓶(具有压力释放隔膜)中添加(3S,5R)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺和(3R,5R)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺和(3S,5S)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺和(3R,5S)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺(2.0g，4.96mmol)和2-氯-5-氟嘧啶(3.29g，24.79mmol)。在90℃下将反应混合物搅拌21小时。LCMS指示反应完成。接下来，将反应混合物真空浓缩。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过RediSep-Sep预装填硅胶柱(40g)色谱用0％至100％于中庚烷的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的、呈非对映异构体的混合物形式的820.3(0.5g，1.6mmol，产率32％)。LCMS-ESI(+),m/z:319.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010242
(3S,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺或(3R,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺，实施例820.4。820.3通过SFC在Chiralpak AS-H柱上使用15％MeOH/CO2分离。820.4和820.5为一对对映异构体，820.4为在AS-H柱上得到的4种异构体中的第二峰(前峰相对于其相反对映异构体)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.96(ddd,J＝13.39,12.45,2.93Hz,1H)2.44(dt,J＝13.48,1.89Hz,1H)2.97(dd,J＝14.33,1.58Hz,1H)3.08(dd,J＝13.01,11.14Hz,1H)3.28-3.35(m,1H)3.60-3.72(m,1H)4.87-5.00(m,1H)5.16(dt,J＝13.02,1.91Hz,1H)8.27(d,J＝0.67Hz,2H)。LCMS-ESI(+)M/Z:319.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010251
(3S,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺或(3R,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺，实施例820.5。在实施例820.4中所述的条件下进一步洗脱，得到作为第三峰的820.5。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.96(ddd,J＝13.39,12.45,2.93Hz,1H)2.44(dt,J＝13.48,1.89Hz,1H)2.97(dd,J＝14.33,1.58Hz,1H)3.08(dd,J＝13.01,11.14Hz,1H)3.28-3.35(m,1H)3.60-3.72(m,1H)4.87-5.00(m,1H)5.16(dt,J＝13.02,1.91Hz,1H)8.27(d,J＝0.67Hz,2H)。LCMS-ESI(+)M/Z:319.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010252
(3R,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺或(3S,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺，实施例820.6。820.6和820.7为一对对映异构体(3S,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺或(3R,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺。820.6为在AS-H柱上在实施例820.4中所述的条件下得到的4种异构体中的第二峰(前峰相对于其相反对映异构体)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.92(d,J＝6.12Hz,3H)1.08(d,J＝6.01Hz,3H)1.98(ddd,J＝13.19,12.15,2.95Hz,1H)2.33(dtdd,J＝13.26,3.68,3.68,1.97,1.87Hz,1H)3.01(dd,J＝14.10,1.66Hz,1H)3.13(dd,J＝13.06,10.99Hz,1H)3.33-3.45(m,1H)3.74(dt,J＝12.13,6.06Hz,1H)3.86-3.93(m,1H)4.77-4.83(m,1H)5.11(ddt,J＝13.05,3.69,1.79,1.79Hz,1H)8.27(d,J＝0.62Hz,2H)。LCMS-ESI(+)M/Z:319.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010261
(3R,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺或(3S,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-异丙氧基哌啶-3-磺酰胺，实施例820.7。在实施例820.4中所述的条件下进一步洗脱，得到作为第四峰的820.7。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.92(d,J＝6.12Hz,3H)1.08(d,J＝6.01Hz,3H)1.98(ddd,J＝13.19,12.15,2.95Hz,1H)2.33(dtdd,J＝13.26,3.68,3.68,1.97,1.87Hz,1H)3.01(dd,J＝14.10,1.66Hz,1H)3.13(dd,J＝13.06,10.99Hz,1H)3.33-3.45(m,1H)3.74(dt,J＝12.13,6.06Hz,1H)3.86-3.93(m,1H)4.77-4.83(m,1H)5.11(ddt,J＝13.05,3.69,1.79,1.79Hz,1H)8.27(d,J＝0.62Hz,2H)。LCMS-ESI(+)M/Z:319.2(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例741.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表52
Figure BDA0001555939730010271
Figure BDA0001555939730010281
Figure BDA0001555939730010291
Figure BDA0001555939730010301
Figure BDA0001555939730010311
Figure BDA0001555939730010321
实施例827.0.制备(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-异丙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-异丙氧基丙烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730010322
(1S,2S)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺和(1R,2R)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺酰胺(实施例827.1)。向含有于无水甲苯(26mL)中的实施例735.2(3.24g，6.54mmol)和异丙基碘(9.2mL，92mmol)的烧瓶中小心地分批添加氧化银(I)(3.12g，13.5mmol)。在氧化银添加完成后，使反应物避光并且加热至75℃。在70小时后，使混合物冷却至室温并且接着过滤。将滤液减压浓缩。将残余物装载于硅胶柱(用15-75％于庚烷中的EtOAc洗脱)上。将含有产物的级分合并并接着减压浓缩，得到呈淡黄色油状的实施例827.1(1.68g，3.1mmol，产率4.8％)，其无需进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.54(td,J＝1.2,6.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.55(dd,J＝0.7,9.0Hz,1H),7.23(ddd,J＝1.3,6.7,9.1Hz,1H),7.20-7.15(m,4H),6.92-6.84(m,5H),4.87(d,J＝7.7Hz,1H),4.41(d,J＝15.5Hz,2H),4.12(d,J＝15.5Hz,2H),3.79-3.71(m,7H),3.44(spt,J＝6.1Hz,1H),1.12(d,J＝6.0Hz,3H),1.09(d,J＝7.3Hz,3H),1.00(d,J＝6.2Hz,3H)。质谱(+)m/e:538.2(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010331
(1S,2S)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-异丙氧基丙烷-2-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐和(1R,2R)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-异丙氧基丙烷-2-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐，实施例827.2。将茴香醚(1.4mL，12.8mmol)添加至含有实施例827.1(1.68g，3.1mmol)和DCM(8mL)的小瓶。于冰-水浴中使均质溶液冷却。在15分钟后，将TFA(8mL，104mmol)逐滴添加至反应溶液中。在TFA添加完成时，使反应物升温至23℃。在20小时后，将浅棕色反应溶液减压浓缩。用3:1 EtOAc:EtOH溶液稀释残余物并且接着将其装载于硅胶柱(用25-100％于庚烷中的3:1 EtOAc:EtOH洗脱)上。将含有产物的级分减压浓缩，得到呈灰白色固体状的实施例827.2(1.08g，2.6mmol，产率84％)，使其经受手性纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.82(d,J＝6.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.87-7.81(m,1H),7.80-7.72(m,1H),7.34(t,J＝6.6Hz,1H),6.76(br.s.,2H),5.11(d,J＝6.4Hz,1H),3.64(spt,J＝6.1Hz,1H),3.58-3.48(m,1H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H),1.05(d,J＝6.2Hz,3H)。质谱(+)m/e:298.1(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010332
(1R,2R)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-异丙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-异丙氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例827.3。实施例827.2(1.08g，2.6mmol)通过制备型SFC使用以下方法纯化：柱：AD-H；流动相：75:25(A:B)，A：液体CO2，B：具有0.2％DEA的iPrOH，得到作为实施例827.3的第一洗脱峰(336.5mg，1.132mmol，产率43.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.53(td,J＝1.2,6.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.54(dd,J＝0.7,9.0Hz,1H),7.24(ddd,J＝1.3,6.8,9.1Hz,1H),6.90(dt,J＝1.2,6.7Hz,1H),6.52(s,2H),4.85(d,J＝7.3Hz,1H),3.57(quin,J＝6.1Hz,1H),3.53-3.46(m,1H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H),1.03(d,J＝7.0Hz,3H),1.00(d,J＝6.2Hz,3H)。质谱(+)m/e:298.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010341
(1R,2R)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-异丙氧基丙烷-2-磺酰胺或(1S,2S)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-异丙氧基丙烷-2-磺酰胺，实施例827.4。在实施例827.3中所述的条件下进一步洗脱，得到具有任意指定立体化学结构的第二洗脱峰实施例827.4(336.9mg，1.133mmol，产率43.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.53(td,J＝1.1,6.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.54(dd,J＝0.8,9.1Hz,1H),7.24(ddd,J＝1.2,6.7,9.1Hz,1H),6.90(dt,J＝1.0,6.7Hz,1H),6.52(s,2H),4.86(d,J＝7.3Hz,1H),3.62-3.54(m,1H),3.53-3.46(m,1H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H),1.04(d,J＝7.0Hz,3H),1.00(d,J＝6.2Hz,3H)。质谱(+)m/e:298.0(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例741.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表53
Figure BDA0001555939730010351
Figure BDA0001555939730010361
实施例830.0.制备(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺或(3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺。
Figure BDA0001555939730010371
(S)-哌啶-3-磺酰胺盐酸盐和(R)-哌啶-3-磺酰胺盐酸盐，实施例830.1。将4-氯吡啶-3-磺酰胺(5.0g，25.9mmol)于AcOH(150mL)中的溶液放置于帕尔瓶中。将所得混合物用氮气鼓泡5分钟。接着向此溶液中添加氧化铂(IV)(5.9g，25.9mmol)于AcOH(30mL)中的悬浮液中。接着在氢气氛围(50psi)下将反应物搅拌72小时。将反应混合物经由
Figure BDA0001555939730010372
牌过滤剂垫过滤，用MeOH(2×50mL)洗涤
Figure BDA0001555939730010373
品牌过滤剂垫。将合并的滤液减压浓缩，得到呈油状的实施例830.1(6.0g)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMS-ESI(+)m/z:165.0(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010374
(S)-3-氨磺酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-氨磺酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯，实施例830.2。在室温下向实施例830.1(12.0g，59.8mmol)和TEA(41.6mL，298.9mmol)于DCM(215mL)中的混合物中添加叔丁氧羰基酸酐(15.7mL，71.8mmol)于DCM(70mL)中的溶液。接着在室温下将反应混合物搅拌16h并且接着用水(2×200mL)洗涤。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并减压蒸发，以获得原始材料，其通过柱色谱(二氧化硅：100-200目；洗脱：0-30％于DCM中的EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的实施例830.2(4.6g，34％(在两个步骤中)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ5.30(s,2H),4.36(d,J＝11.8Hz,1H),3.94(d,J＝13.3Hz,1H),3.01-2.84(m,2H),2.64-2.58(s,1H),2.20(d,J＝13.3Hz,1H),1.78(d,J＝13.5Hz,1H),1.74-1.57(m,2H),1.43(s,9H)。LCMS-ESI(+/-)m/z:263(M-H)-。
Figure BDA0001555939730010381
(S)-3-(N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-(N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，实施例830.3。标题化合物根据实施例741.0中的程序使用如以下所述的已知起始材料合成：甲氧基吡啶甲酰肼(实施例3.18)、5-异硫氰基-4,6-二甲氧基嘧啶(实施例1.1)以及(S)-哌啶-3-磺酰胺盐酸盐和(R)-哌啶-3-磺酰胺盐酸盐(实施例830.2)。
Figure BDA0001555939730010382
(S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐和(R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐，实施例830.4。向100mL圆底烧瓶中装入实施例830.3(643mg，1.115mmol)并且将其溶解于DCM(10mL)中。向该溶液中添加TFA(1.27g，11.15mmol，0.828mL)。在19小时后，LCMS显示起始材料完全耗尽得到极性峰。将反应混合物减压浓缩，得到(S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐和(R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(657mg，产率100％)。LCMS-ESI(+)m/z:477.5(M+H)+。
Figure BDA0001555939730010391
(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺和(3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺，实施例830.5。向40mL压力释放小瓶中装入实施例830.4(300mg，0.508mmol)并且将其溶解于2-甲基四氢呋喃(5080μl)中。向该溶液中依次添加惠宁氏碱(884μl，5.08mmol)、2,5-二氯嘧啶(378mg，2.54mmol)。将小瓶密封并置于预加热至80℃的反应块中。在21小时后，LCMS显示起始材料完全耗尽。将小瓶内含物转移至分液漏斗中并且用DCM和碳酸氢钠饱和溶液稀释混合物。分离各层并且用水(×1)和盐水(×1)洗涤有机层。用DCM萃取合并的水层，分析产物并且随后丢弃。将有机层用MgSO4干燥，减压浓缩并通过快速色谱纯化：50g Biotage SNAPUltra-CV＝85mL，用于庚烷中的EtOAc:EtOH 3:1(v/v)％(2CV)、0-40％(15CV)、40％(2CV)洗脱，得到呈白色固体状的1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-磺酰胺(149mg，0.253mmol，产率50％)。
Figure BDA0001555939730010401
(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺或(3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺，实施例830.0。进行外消旋实施例830.5的手性超临界流体色谱纯化。制备型SFC方法的条件如下：柱：Chiralpak AS-H(20×150mm)，流动相：40:60(A:B)，A：液体CO2，B：iPrOH，流动速率：60mL/min，220nm，149巴入口压力并且得到两个峰>99.5％ee：第一洗脱峰指定为实施例830.0(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺或(3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.65(1H,s)8.65(1H,s)8.41(2H,s)7.86(1H,t,J＝7.85Hz)7.67(1H,d,J＝7.27Hz)6.91(1H,d,J＝8.30Hz)4.93(1H,br d,J＝10.77Hz)4.53(1H,br d,J＝13.23Hz)3.90(3H,s)3.88(3H,s)3.17(3H,s)2.96(1H,br d,J＝11.03Hz)2.84-2.92(1H,m)2.73-2.80(1H,m)2.11(1H,br d,J＝12.59Hz)1.79(1H,br d,J＝13.10Hz)1.60(1H,br dd,J＝12.26,3.57Hz)1.38-1.48(1H,m)。LCMS-ESI(+)M/Z:589.1(M+H)+。峰指定通过分析型SFC确定：Chiralpak AS-H，40％异丙醇，1.30分钟。
实施例831.0.制备(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺或(3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺。
Figure BDA0001555939730010411
(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺或(3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺，实施例831.0。来自实施例830.0中所述的条件的第二洗脱峰指定为实施例831.0(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺或(3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.65(1H,s)8.65(1H,s)8.41(2H,s)7.86(1H,t,J＝7.85Hz)7.67(1H,d,J＝7.40Hz)6.91(1H,d,J＝8.30Hz)4.93(1H,br d,J＝12.46Hz)4.53(1H,br d,J＝13.23Hz)3.89(3H,s)3.88(3H,s)3.17(3H,s)2.93-3.02(1H,m)2.84-2.92(1H,m)2.76(1H,td,J＝12.78,2.47Hz)2.10(1H,brd,J＝12.20Hz)1.75-1.82(1H,m)1.60(1H,br dd,J＝12.26,3.44Hz)1.43(1H,dt,J＝12.49,3.62Hz)。LCMS-ESI(+)M/Z:589.1(M+H)+。峰指定通过分析型SFC确定：ChiralpakAS-H，40％异丙醇：2.61分钟。
下表中所阐述的化合物根据实施例B中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表54
Figure BDA0001555939730010412
Figure BDA0001555939730010421
实施例833.0.制备(2S,3R)-N-(5-(5-氰基-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730010422
(2S,3R)-N-(5-(5-氰基-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺，实施例833.0。使(2S,3R)-N-(5-(5-溴吡啶-3-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(实施例733.0)(0.51g，0.87mmol)悬浮于N,N-二甲基乙酰胺(4mL)中并且接着将甲磺酸酯基(2-二环已基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联二苯)(2'-氨基-1,1'-联二苯-2-基)钯(II)(0.37g，0.43mmol，Strem Chemicals,Inc)和氰化锌(0.102g，0.87mmol，Pfaltz&BauerInc)添加至小瓶中。将混合物加热至80℃。在20小时后，使反应物冷却至室温并且接着装载于硅胶柱(0-70％于庚烷中的3:1 EtOAc:EtOH)上。将含有产物的级分合并并且接着减压浓缩，得到呈白色固体状的实施例833.0(0.316g，0.59mmol，产率68％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.55(br s,1H)8.87(d,J＝1.95Hz,1H)8.82(d,J＝2.21Hz,1H)8.55(s,2H)8.01(t,J＝2.08Hz,1H)7.44(t,J＝8.50Hz,1H)6.64(t,J＝9.08Hz,2H)3.92(quin,J＝6.75Hz,1H)3.77(s,3H)3.75-3.77(m,1H)3.74(s,3H)2.31(s,3H)1.38(dd,J＝10.57,7.07Hz,6H)。LCMS-ESI(+)m/z:535.2(M+H)+。
实施例834.0.5-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S,2R)-1-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)丙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶甲酸.
Figure BDA0001555939730010431
5-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S,2R)-1-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)丙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶甲酸，实施例834.0。向小瓶中添加于EtOH(1.4mL)中的(2S,3R)-N-(5-(5-氰基吡啶-3-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(实施例833.0，0.190g，0.36mmol)和1.0MNaOH水溶液(1.07mL，0.11mmol，Sigma Aldrich)。在80℃下加热反应混合物20小时。接着使反应混合物冷却至室温并且接着用1M柠檬酸水溶液酸化直至pH为约5。形成白色沉淀。将白色沉淀过滤并接着干燥，得到呈白色固体状的5-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((1S,2R)-1-甲基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)丙基磺酰氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)烟酸，实施例834.0(0.17g，0.31mmol，产率86％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.13(d,J＝1.95Hz,1H)8.80(d,J＝2.21Hz,1H)8.56(s,2H)8.34(t,J＝2.01Hz,1H)7.50(t,J＝8.56Hz,1H)6.80(dd,J＝8.43,5.32Hz,2H)3.79(s,3H)3.77(s,3H)3.66-3.77(m,2H)2.30(s,3H)1.33(d,J＝7.01Hz,3H)1.29(d,J＝6.88Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z:554.2(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例741.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表55
Figure BDA0001555939730010441
Figure BDA0001555939730010451
Figure BDA0001555939730010461
Figure BDA0001555939730010471
Figure BDA0001555939730010481
实施例845.0.制备(2S,3R)-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺。
Figure BDA0001555939730010482
(2S,3R)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例845.1。将(2S,3R)-3-(5-氯吡啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(360mg，1.45mmol)、2-(二叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联二苯(t-BuBrettPhos，可商购自Sigma-Aldrich Corp,St.Louis,MO,USA)(17.54mg，0.036mmol)和甲烷磺酸[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联二苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联二苯)]钯(II)(tBuBrettPhos PdG3，可商购自Sigma-Aldrich Corp,St.Louis,MO,USA)(30.9mg，0.036mmol)于甲苯(3.6mL)中的悬浮液用氩气鼓泡2分钟，之后在氩气流下添加甲醇钠(0.5M于MeOH中的溶液，685μl，4.34mmol)。在40℃下将反应混合物搅拌14小时。LCMS分析指示未形成所需产物。接着在80℃下将反应混合物再搅拌8小时。LCMS显示形成所需产物。使反应混合物冷却至室温。接着用饱和NH4Cl稀释反应混合物并且用DCM萃取。将有机萃取物真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的产物。将由此获得的材料吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(12g)色谱用0至100％于庚烷中的EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2S,3R)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(316mg，产率89％)。LCMS-ESI(+)m/z:245.3(M+H)+。
下表中所阐述的化合物根据实施例741.0中的程序使用如所述的已知起始材料合成。
表56
Figure BDA0001555939730010491
Figure BDA0001555939730010501
实施例846.0.制备(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺。
Figure BDA0001555939730010502
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例846.0。在0℃下在N2氛围下用1.0M于甲苯中的二异丁基氢化铝(1.549mL，1.549mmol，Sigma Aldrich)逐滴处理(2S,3R)-N-(5-(5-氰基吡啶-3-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺(实施例833.0，0.276g，0.516mmol)于THF(2.5mL)中的溶液。混合物变成暗橙色。在0℃下1小时后，用几滴水和几滴1M柠檬酸水溶液、接着用EtOAc(20mL)处理混合物。将乳液经由
Figure BDA0001555939730010503
牌过滤剂垫过滤。将滤液用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到原始材料。将由此获得的材料溶解于MeOH(2.5mL)中并且于冰-水浴中冷却。接着添加硼氢化钠(0.020g，0.516mmol)，并且在环境温度下持续搅拌1小时。用几滴1M柠檬酸水溶液处理反应混合物并真空浓缩，得到原始产物。将由此获得的产物吸附于硅胶塞上并且通过Redi-Sep预装填硅胶柱(12g)色谱用0％至100％于庚烷中的(3:1 EtOAc:EtOH)的梯度洗脱来纯化，得到呈灰白色固体状的(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺，实施例846.0(20mg，0.037mmol，产率7.2％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.61(br s,1H)8.60(s,1H)8.49(s,2H)8.39(s,1H)8.06(s,1H)7.39(t,J＝8.50Hz,1H)6.60(t,J＝9.02Hz,2H)4.73(s,2H)3.84-3.93(m,1H)3.76-3.80(m,1H)3.74(s,3H)3.71(s,3H)2.83(br s,1H)2.26(s,3H)1.36(d,J＝6.49Hz,6H)。LCMS-ESI(+)m/z:540.2(M+H)+。
下表所阐述的化合物如上文所述合成。如本领域技术人员所已知的，有机化合物通常可使用各种形式适当地命名。举例而言，实施例39.0的化合物可命名为(1R,2S)-N-(4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺或命名为(1R,2S)-N-(4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。由阻转异构现象产生的M和P标示不包括于下表中。下表提供实施例化合物的替代名称，但一些名称可与先前合成部分中所提供相同。此外，在化合物为盐的情况下，提供中性化合物的名称。
表57
Figure BDA0001555939730010511
Figure BDA0001555939730010521
Figure BDA0001555939730010531
Figure BDA0001555939730010541
Figure BDA0001555939730010551
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Figure BDA0001555939730011261
生物活性
[35S]GTPγS结合
人类APJ受体通过聚合酶链反应克隆并且编码受体的基因亚克隆于Amgen的pFLAG-CMVTM-3表达载体(Sigma,Saint Louis,MO USA)内部中。GTPγS结合测定在由稳定表达人类APJ受体的CHO细胞制备的膜上进行。首先确定分析缓冲液中的GDP、MgCl2和NaCl浓度的最佳实验条件。在测定缓冲液[20mM HEPES，pH 7.5，5mM MgCl2和0.1％(w/v)BSA和200mM NaCl，3μM GDP]和表达人类APJ受体/孔的膜以及WGA PS珠粒中进行测定。通过在多种配体不存在或存在下添加0.2nM[35S]GTPγS(Perkin Elmer Life and AnalyticalSciences,Waltham USA)来开始反应并且在室温下孵育90min。在100μM GTPγS存在下确定非特异性结合并且其始终小于总结合的0.2％。所有呈现的结果均为若干独立实验的平均值并且通过非线性回归方法使用可商购获得的程式Prism(GraphPad,San Diego,CA)进行分析，以获得表58中详述的EC50。
使用体外分析(分离的灌注大鼠心脏)证明APJ激动剂有与负荷无关的肌肉收缩作用
将未处理Sprague
Figure BDA0001555939730011262
SD大鼠(Harlan laboratories(Livermore,CA USA))麻醉并且切除心脏，之后在Langendorff设备(Harvard apparatus,Holliston,MA USA)中经由主动脉进行套管插入。用改性的氧化Krebs-Henseleit缓冲液对心脏进行逆行灌注(Skrzypiec-Spring M等人,(2007)J.Pharmacol Toxicol Methods 55:113-126)。溶液的压力使主动脉瓣关闭并且接着迫使灌注液进入开口和冠状血管中。由此使心脏跳动若干小时。将气球插入至左心室(LV)中以测量dP/dtmax(左心室压力的导数)作为心肌收缩性的指数。APJ激动剂以剂量相关方式不断灌注至心脏中以检查心肌收缩性。施用APJ激动剂显示肌肉收缩和肌肉松弛作用的剂量依赖性增加(图1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6A和6B以及表59)。
图1A显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例371对与负荷无关的收缩性的作用。将实施例371以不同浓度灌注并且由LV的指数dP/dtmax测量与负荷无关的收缩性并且结果表示为相对于媒介物的变化％。图1B显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例371对左心室松弛的作用。将实施例371以不同浓度灌注并且与负荷无关的肌肉松弛作用(松弛)由LV的指数dP/dtmin测量，其中结果表示为相对于媒介物的变化％。对于实施例371，数据为平均值+/-SEM(n＝8)并且对于媒介物为(n＝4-6)。图2A显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例109对与负荷无关的收缩性的作用。将实施例109以不同浓度灌注并且与负荷无关的收缩性由LV的指数dP/dtmax测量并且结果表示为相对于媒介物的变化％。图2B显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例109对左心室松弛的作用。将实施例109以不同浓度灌注并且与负荷无关的肌肉松弛作用(松弛)由LV的指数dP/dtmin测量，其中结果表示为相对于媒介物的变化％。对于实施例109，数据为平均值+/-SEM(n＝8)并且对于媒介物为(n＝2)。图3A显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例586对与负荷无关的收缩性的作用。将实施例586以不同浓度灌注并且与负荷无关的收缩性由LV的指数dP/dtmax测量并且结果表示为相对于媒介物的变化％。图3B显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例586对左心室松弛的作用。将实施例586以不同浓度灌注并且与负荷无关的肌肉松弛作用(松弛)由LV的指数dP/dtmin测量，其中结果表示为相对于媒介物的变化％。对于实施例586，数据为平均值+/-SEM(n＝8)并且对于媒介物为(n＝5)。图4A显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例263对与负荷无关的收缩性的作用。将实施例263以不同浓度灌注并且与负荷无关的收缩性由LV的指数dP/dtmax测量并且结果表示为变化％。图4B显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例263对左心室松弛的作用。将实施例263以不同浓度灌注并且与负荷无关的肌肉松弛作用(松弛)由LV的指数dP/dtmin测量，其中结果表示为变化％。对于实施例263，数据为平均值+/-SEM(n＝8)。图5A显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例27对与负荷无关的收缩性的作用。将实施例27以不同浓度灌注并且与负荷无关的收缩性由LV的指数dP/dtmax测量并且结果表示为相对于媒介物的变化％。图5B显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例27对左心室松弛的作用。将实施例27以不同浓度灌注并且与负荷无关的肌肉松弛作用(松弛)由LV的指数dP/dtmin测量，其中结果表示为相对于媒介物的变化％。对于实施例27，数据为平均值+/-SEM(n＝8)并且对于媒介物为(n＝5)。图6A显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例99对与负荷无关的收缩性的作用。将实施例99以不同浓度灌注并且与负荷无关的收缩性由LV的指数dP/dtmax测量并且结果表示为变化％。图6B显示在分离的灌注大鼠心脏中实施例99对左心室松弛的作用。将实施例99以不同浓度灌注并且与负荷无关的肌肉松弛作用(松弛)由LV的指数dP/dtmin测量，其中结果表示为变化％。对于实施例99，数据为平均值+/-SEM(n＝8)。
在心力衰竭大鼠模型中在体内证明心肌收缩性的改善
基于分离的心脏测定中的体外研究结果，体内给药APJ激动剂以在体内环境中研究心肌收缩性的转变。将2-3个月龄的雄性路易斯大鼠(Charles River,USA)用于研究。通过左下行冠状动脉的永久性结扎诱发心力衰竭，由此导致射血分数<35％的心脏损伤。APJ激动剂以剂量依赖性地剧烈施用30min的时段。施用实施例371、109、586、263、27和99导致心肌收缩性增加，如通过dP/dtmax(左心室压力的导数)所测量(表59)。
下表包括使用上文针对本文所述的实施例化合物所阐述的程序和测定获得的生物活性数据。
表58.实施例化合物的生物活性信息。
Figure BDA0001555939730011281
Figure BDA0001555939730011291
Figure BDA0001555939730011301
Figure BDA0001555939730011311
Figure BDA0001555939730011321
Figure BDA0001555939730011331
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Figure BDA0001555939730011351
Figure BDA0001555939730011361
Figure BDA0001555939730011371
Figure BDA0001555939730011381
Figure BDA0001555939730011391
Figure BDA0001555939730011401
Figure BDA0001555939730011411
Figure BDA0001555939730011421
Figure BDA0001555939730011431
Figure BDA0001555939730011441
Figure BDA0001555939730011451
下表包括使用上文针对本文所述实施例化合物所述的程序和分析获得的数据。
表59.离体(分离的心脏测定)和体内(MI大鼠模型)观察到的实施例的收缩作用。
Figure BDA0001555939730011452
Figure BDA0001555939730011461
and意指不确定
APJ为与在跨膜结构域中具有50％同源性的血管紧张素II型1受体(AT1R)密切相关的G蛋白偶合受体。爱帕琳为APJ的已知内源性配体，并且近年来，名为ELABELA的另一种配体已鉴别为APJ受体的另一种可能存在的配体(Tatemoto,K等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,251,第471-476页(1998)；Pauli,A.等人,Science,343,第1248636页(2014))。从发现以来，不断有证据表明爱帕琳-APJ受体在心血管病的病理生理学中的作用。临床前研究和临床研究显示爱帕琳或APJ激动剂的急性输注会改善心力衰竭环境下的心脏功能(Berry,M.F.等人,Circulation,110(11)第ll187-ll193页(2004)；Japp,A.G.等人,Circulation,121,第1818-1827页(2010))。
爱帕琳-APJ系统的关键新兴方面为其与肾素-血管紧张素系统的相互作用。也已知爱帕琳会反向调节AngII的血管收缩作用。爱帕琳基因剔除小鼠显示对AngII的血管加压反应极大增加，这指示爱帕琳/APJ系统在体内针对AngII的加压作用发挥降血压效应。另外，爱帕琳活化的APJ路径会经由与AT1R的相互作用来抑制血管紧张素介导的动脉粥样硬化形成(Chun,H.J.等人,J.Clin.Invest.,118,第3343-3354页(2008)，Siddiquee,K等人,J.Hypertens.,29,第724-731页(2011)，Sun,X等人,Hypertens.Res.,34,第701-706页(2011))。此可通过汇聚两个独立细胞内信号传导途径或经由APJ与AT1R的直接生理相互作用来介导以形成杂二聚体。Siddiquee等人显示AngII信号传导经由爱帕琳相关的杂二聚合作用和APJ介导的AT1R功能的负别位调节对抗(Siddiquee,K.等人,Br.J.Pharmacol.,168,第1104-1117页(2013))。
感兴趣的是，应理解如果在通过APJ激动剂活化时APJ-AT1R的杂二聚合作用在心力衰竭患者中在临床上具有任何有益结果，则认为这些患者中的大多数接受标准物药物护理，诸如血管紧张素阻断剂(血管紧张素II受体拮抗剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB))和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。为了探究APJ与AT1R受体之间交叉干扰，检查在用APJ激动剂活化时AT1R介导的IP1信号传导。出人意料并且与Siddique等人所发现相反，APJ路径的活化通过使其效力偏移至左侧并且也增加IP反应的疗效来产生AngII的正协同性(参见下文的方法和结果部分)。相反，通过ARB(诸如洛沙坦)阻断AT1R受体会降低APJ受体的抑制并且上调其信号传导，此情况在离体与体内研究中发生协同效应时观察到。此作用建立APJ与AT1R之间的交叉干扰相互作用/杂二聚合作用的新模式，其可对心力衰竭群体中药理学干预的途径具有含义。
乙酰基胆碱酯酶(ACE2)与爱帕琳生物学之间的相互作用很复杂。为了研究爱帕琳-APJ与ACE信号传导途径之间的相互作用，检查在心力衰竭大鼠中在体内在ACE抑制剂卡托普利存在下APJ小分子激动剂对心脏功能的改善。在急性环境下，单独的卡托普利并不显示收缩性或射血分数的极显著改善。然而，在APJ激动剂存在下，对左侧有效力变化，并且收缩性和射血分数有显著改善，心跳速率无变化。这些研究结果为理解肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的与AT1R信号传导无关的ACE2的调节提供一种新参考，并且为治疗疾病(诸如高血压和心力衰竭)提供新的可能药物目标。此作用显然会建立APJ受体的激动剂与ARB(诸如洛沙坦)和/或与ACE抑制剂(诸如卡托普利)的组合，其可在为治疗心力衰竭患者，例如改善收缩性和射血分数而无心跳速率变化提供较大疗效中起重要作用。
使用IP分析证明APJ与AT1R之间的别位相互作用
方法
在用FLAG或红球凝集素(HA)标签标记的CHO K1细胞中针对人类APJ和AT1R受体产生单一稳定和双重稳定重组细胞系。简言之，将CHO-K1 APJ/AT1R细胞在DMEM-F12和10％FBS的培养基中以15k/孔的密度接种于96孔板中过夜。第二天，用不含血清的培养基替换培养基4小时。将具有或不具有不同浓度的APJ激动剂的一系列浓度(1pM-10μM)的化合物AngII用刺激缓冲液稀释并且添加至细胞板中。将板密封并孵育1小时。此后依次将IP-d2缀合物、铕穴状合物抗体缀合物添加至孔中。将板密封，之后在室温下孵育2小时。在2小时后用Envision读取器测量在620nm和665nm下的时间分辨式荧光共振能量(TR-FRET)。计算信号比率和ΔF并且所产生的IP1的量与TR-FRET比率665/620nm成反比。
结果
在表达APJ与AT1R受体的细胞中，添加不同浓度的APJ激动剂会增加AngII的最大反应并且也使效力向左侧偏移。IP1反应的增加使效力与Emax达到最大作用，这指示作为AT1R与APJ受体之间的别位协同性的标志的极限作用(图7)。然而，在APJ或AT1R重组稳定细胞系中未观察到此协同性作用，这指示经由生理相互作用或下游效应子在两个受体之间存在功能性交叉干扰(图8和图9)。基于以上协同性的研究结果，合理地说明如果APJ激动剂可诱导APJ与AT1R的杂二聚合作用，则添加小分子激动剂时用洛沙坦阻断AT1R将增强APJ的活化。观察到在AngII存在下APJ小分子激动剂诱导正协同性，并且添加洛沙坦降低此协同性并且引起增强APJ受体的疗效的协同效应。此作用显然会建立APJ受体的激动剂与ARB(诸如洛沙坦)和/或与ACE抑制剂(诸如卡托普利)的组合，其可在为治疗心力衰竭患者提供较大疗效中起重要作用。
本说明书中所引用的所有公布和专利申请出于所有目的以引用的方式整体并入本文中，如同特定并且个别地指示各个别公布或专利申请以引用的方式并入一般，并且如同每个参考文献全文加以完全阐述一般。尽管已出于清楚理解的目的通过说明和实施例相当详细地描述前述发明，但根据本发明的教义，本领域普通技术人员将显而易见的是，可在不背离所附权利要求书的精神或范围的情况下对其进行某些变化和修改。

Claims (133)

1.一种式I或式II的化合物，
Figure FDA0002610019590000011
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体，或其混合物，
其中：
R1为未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或为被1、2、3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)-OH、-O-(C1-C6卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(＝O)-(杂环基)或杂环基，其中所述杂环基为含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元环；
R2选自-H或C1-C4烷基或在式II化合物中不存在；
R3选自未取代的C1-C10烷基、被1、2或3个R3a取代基取代的C1-C10烷基、式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团、式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团或式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的所述杂环基具有5至7个环成员并且为未取代的或被1、2或3个R3h取代基取代，所述环成员中的1、2或3个为选自N、O或S的杂原子；
R3a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3b和R3c独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3d和R3e独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3h在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧基；
Q为单环或双环C6-C10芳基、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基、C3-C8环烷基或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环基为未取代的或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、苯基或含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基，并且所述Q杂环基可被1个氧基RQ取代基取代；
R4选自单环或双环C6-C10芳基、含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基或含有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基或所述杂环基为未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代；
R4a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(C1-C6烷基)2，并且所述杂环基R4可进一步被1个氧基取代基取代；以及
进一步其中：
如果R4为未取代的或取代的苯环并且R3为式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团，则以下中的至少一者成立：
a)R4被至少一个-O-(C1-C6烷基)取代；
b)Q不为噁二唑；
c)R3b不为-H；
d)R3c不为-H；
e)R1不为2-吡啶基；或者
f)R4被两个或更多个-O-(C1-C6烷基)取代。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1为未取代的吡啶基或为被1或2个R1a取代基取代的吡啶基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1为具有下式的吡啶基
Figure FDA0002610019590000041
其中所述吡啶基为未取代的或被1或2个R1a取代基取代，并且符号
Figure FDA0002610019590000042
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1为具有下式的吡啶基
Figure FDA0002610019590000051
其中所述吡啶基为未取代的或被1或2个R1a取代基取代，并且符号
Figure FDA0002610019590000053
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1为具有下式的吡啶基
Figure FDA0002610019590000052
其中所述吡啶基为未取代的或被1或2个R1a取代基取代，并且符号
Figure FDA0002610019590000054
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
6.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1为未取代的吡啶。
7.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1a在每种情况下独立地选自-CH3、-CH2CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、-CH＝CH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NH(CH2CH3)、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH2CH2OH、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2C(CF3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、苯基或下式的基团
Figure FDA0002610019590000061
其中符号
Figure FDA0002610019590000063
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1选自
Figure FDA0002610019590000062
Figure FDA0002610019590000071
Figure FDA0002610019590000081
其中符号
Figure FDA0002610019590000082
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1选自
Figure FDA0002610019590000091
其中符号
Figure FDA0002610019590000093
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1选自
Figure FDA0002610019590000092
其中符号
Figure FDA0002610019590000094
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
11.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1选自
Figure FDA0002610019590000101
其中符号
Figure FDA0002610019590000104
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
12.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1选自
Figure FDA0002610019590000102
其中符号
Figure FDA0002610019590000105
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
13.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1选自
Figure FDA0002610019590000103
其中符号
Figure FDA0002610019590000106
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
14.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1选自
Figure FDA0002610019590000111
其中符号
Figure FDA0002610019590000113
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
15.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R2选自-H或-CH3。
16.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R2为-H。
17.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R4为苯基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、吲哚基或萘基，其中任一者可为未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代。
18.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R4a在每种情况下独立地选自-CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)CH3或-N(CH3)2。
19.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R4选自
Figure FDA0002610019590000112
Figure FDA0002610019590000121
Figure FDA0002610019590000131
Figure FDA0002610019590000141
其中符号
Figure FDA0002610019590000142
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
20.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R4为被1或2个R4a取代基取代的苯基。
21.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述R4a取代基为–O-(C1-C2烷基)基团。
22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R4为
Figure FDA0002610019590000151
其中符号
Figure FDA0002610019590000153
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
23.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，R3为未取代的C1-C8烷基或被1或2个R3a取代基取代的C1-C8烷基。
24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3选自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或选自以下的基团：
Figure FDA0002610019590000152
其中符号
Figure FDA0002610019590000154
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
25.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3a为–OH。
26.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3选自式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团、式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团或式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的所述杂环基具有5至7个环成员并且为未取代的或被1、2或3个R3h取代基取代，所述环成员中的1、2或3个为选自N、O或S的杂原子。
27.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q选自嘧啶基、吡啶基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、苯基、四氢嘧啶酮基、环丙基、环丁基、环己基、吗啉基、吡咯烷基、吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑基或氧杂环丁烷基，其中任一种可为未取代的或被1、2或3个RQ取代基取代。
28.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为含有1或2个选自N、O或S的杂原子的具有5或6个环成员的单环杂芳基并且Q为未取代的或被1或2个RQ取代基取代。
29.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为嘧啶基或吡啶基并且Q为未取代的或被1或2个RQ取代基取代。
30.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q选自
Figure FDA0002610019590000161
Figure FDA0002610019590000171
Figure FDA0002610019590000181
其中符号
Figure FDA0002610019590000182
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
31.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure FDA0002610019590000191
其中符号
Figure FDA0002610019590000194
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
32.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure FDA0002610019590000192
其中符号
Figure FDA0002610019590000195
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
33.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure FDA0002610019590000193
其中符号
Figure FDA0002610019590000196
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
34.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure FDA0002610019590000201
其中符号
Figure FDA0002610019590000204
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
35.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure FDA0002610019590000202
其中符号
Figure FDA0002610019590000205
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
36.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure FDA0002610019590000203
其中符号
Figure FDA0002610019590000206
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
37.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure FDA0002610019590000211
其中符号
Figure FDA0002610019590000214
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
38.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure FDA0002610019590000212
其中符号
Figure FDA0002610019590000215
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
39.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中Q为
Figure FDA0002610019590000213
其中符号
Figure FDA0002610019590000216
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
40.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3为式-(CR3bR3c)-Q的基团。
41.如权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3b和R3c之一为–H并且另一个为–H或–CH3。
42.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3为式–NH-(CR3bR3c)-Q的基团。
43.如权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3b和R3c之一为–H并且另一个为–H或–CH3。
44.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3为式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团。
45.如权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3b和R3c之一为–H并且另一个为–H或–CH3。
46.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3为式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团。
47.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3b和R3c独立地选自–H或–CH3。
48.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3为式-(杂环基)-Q，其中所述-(杂环基)-Q的所述杂环基具有5至7个环成员并且为未取代的或被1、2或3个R3h取代基取代，所述环成员中的1、2或3个为选自N、O或S的杂原子。
49.如权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3为下式的基团
Figure FDA0002610019590000231
其中符号
Figure FDA0002610019590000233
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
50.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3为式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团。
51.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure FDA0002610019590000232
Figure FDA0002610019590000241
Figure FDA0002610019590000251
Figure FDA0002610019590000261
其中符号
Figure FDA0002610019590000262
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
52.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure FDA0002610019590000271
其中符号
Figure FDA0002610019590000272
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
53.如权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure FDA0002610019590000281
其中符号
Figure FDA0002610019590000284
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
54.如权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure FDA0002610019590000282
其中符号
Figure FDA0002610019590000285
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
55.如权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure FDA0002610019590000283
其中符号
Figure FDA0002610019590000286
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
56.如权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure FDA0002610019590000291
其中符号
Figure FDA0002610019590000294
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
57.如权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure FDA0002610019590000292
其中符号
Figure FDA0002610019590000295
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
58.如权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure FDA0002610019590000293
其中符号
Figure FDA0002610019590000296
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
59.如权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure FDA0002610019590000301
其中符号
Figure FDA0002610019590000304
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
60.如权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure FDA0002610019590000302
其中符号
Figure FDA0002610019590000305
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
61.如权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure FDA0002610019590000303
其中符号
Figure FDA0002610019590000306
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
62.如权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R3具有下式
Figure FDA0002610019590000311
其中符号
Figure FDA0002610019590000312
在跨越一个键绘制时指示与所述分子的其余部分的连接点。
63.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；或
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
64.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
65.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
66.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
67.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
68.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
69.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
70.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
71.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
72.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
73.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺。
74.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
75.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
76.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
77.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
78.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
79.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺。
80.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
81.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
82.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
83.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺。
84.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺。
85.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺。
86.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
87.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
88.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺。
89.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
90.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-氨基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((6S)-3,6-二甲基-2-氧基四氢-1(2H)-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-环己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺；
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺；
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4,4-二甲基-2-戊烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(5-(6-氯-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-氧化-6-苯基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-苯基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2R)-2-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-2-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-5-异噁唑基)乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-5-异噁唑基)乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-3-异噁唑基)乙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
N-(5-(5-氯-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(2-氰基-4-氟苯基)乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(5-(5-氯-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(5-(5-氯-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-氟-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-氟-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-乙基-2-吡啶甲酰胺；
6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1R)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-乙基-2-吡啶甲酰胺；
6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N,N-二甲基-2-吡啶甲酰胺；
6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1R)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N,N-二甲基-2-吡啶甲酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-羟基乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-羟基乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(6-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(6-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(甲基氨基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(二甲基氨基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-双([2H3])甲氧基)苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-双([2H3])甲氧基)苯基)-5-(6-([2H3]甲氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-([2H3]甲氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-双(二氟甲氧基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(1S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧基-1-(1-吡咯烷基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧基-1-(1-吡咯烷基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4-氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(2-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
3-(3-((((1S,2R)-2-甲氧基-1-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙基)磺酰基)氨基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸甲酯；
(1R,2S)-N-(4-(3-氯-2-甲基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3-氰基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-N-(5-(5-甲基-3-吡啶基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3-溴苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(2-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(3-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3-氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-氯-4-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3,5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,3-二甲基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3,4-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(3-乙酰基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4-(二甲基氨基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N'-((1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基)磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(((2S)-2-羟基丙基)氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(((2R)-2-羟基丙基)氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(((2R)-2-羟基丙基)氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(((2S)-2-羟基丙基)氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(5-(5-溴-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(5-(5-溴-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(三氟甲基)-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(三氟甲基)-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；
6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1R)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；
(2S)-N-(5-(6-氰基-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(5-(6-氰基-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(5-(6-(1-氮杂环丁烷基羰基)-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(5-(6-(1-氮杂环丁烷基羰基)-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1R,2S)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基丙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；
6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S,2R)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基丙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-氧基-1,6-二氢-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S)-N-(5-(6-(二氟甲氧基)-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(5-(6-(二氟甲氧基)-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((6R)-3,6-二甲基-2-氧基四氢-1(2H)-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-氧基-1,6-二氢-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺酰胺；
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2E)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烯-2-磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2E)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烯-2-磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(4-(4-甲氧基-2-氧基-1,2-二氢-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-3-(5-氰基-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氰基-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
2-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-3-氧杂环丁烷)乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(3-甲基-3-氧杂环丁烷)乙烷磺酰胺；
(2R)-2-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-2-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-2-丙烷磺酰胺；
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(4-(2-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(4-(2-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(3,5-二甲基-4-异噁唑基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(3,5-二甲基-4-异噁唑基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-苯基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；或
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺。
91.一种化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-((2R)-1,4-二噁烷-2-基)-5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-((2S)-1,4-二噁烷-2-基)-5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(甲基氨基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺；
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺；
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺；
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氢-2H-吡喃-3-磺酰胺；
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(甲基氨基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(甲基氨基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-双(二氟甲氧基)苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-双(二氟甲氧基)苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氯苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氰基-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2R,3S)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-环丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羟基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基环丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(3,5-二溴-2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(5-(5-溴-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(5-(5-环丙基-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(4-甲氧基-6-氧基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺；
(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基氨基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-双(二氟甲氧基)苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4-己炔-2-磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-4-己炔-2-磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-(甲基氨基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(6-溴-3-甲氧基-2-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羟基-3-哌啶磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4-甲氧基-6-氧基-1,6-二氢-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4-羟基-6-氧基-1,6-二氢-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(3S,5S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺酰胺；
(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺酰胺；
(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺；
(3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺酰胺；
1-环丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(5-(5-氰基-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
5-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S,2R)-1-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)丙基)磺酰基)氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶甲酸；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4-甲氧基-2-氧基-1,2-二氢-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；
(2S,3R)-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺酰胺；或
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(羟基甲基)-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺。
92.如权利要求91所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
93.如权利要求91所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中所述化合物为
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
94.一种药物组合物，其包含如权利要求1至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
95.如权利要求94所述的药物组合物，其还包含选自以下的治疗剂：α-阻断剂、β-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、钙通道阻断剂、利尿剂、起搏电流的抑制剂、肌凝蛋白活化剂或中性内肽酶(NEP)抑制剂。
96.如权利要求94所述的药物组合物，其还包含选自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB)的治疗剂。
97.如权利要求1至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或如权利要求94所述的药物组合物在制备用于治疗受试者中心血管病状的药物中的用途方法。
98.如权利要求97所述的用途，其中所述心血管病状为心力衰竭。
99.如权利要求97所述的用途，其中所述心血管病状为射血分数降低的心力衰竭。
100.如权利要求97所述的用途，其中所述心血管病状为射血分数保留的心力衰竭。
101.如权利要求97所述的用途，其中所述心血管病状为慢性收缩性心力衰竭或慢性舒张性心力衰竭。
102.如权利要求97所述的用途，其中所述心血管病状为急性心力衰竭。
103.如权利要求97所述的用途，其中所述心血管病状为高血压。
104.如权利要求1至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或如权利要求94所述的药物组合物在制备用于改善患有心血管病状的受试者的心肌收缩性的药物中的用途。
105.如权利要求1至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或如权利要求94所述的药物组合物在制备用于增加患有心血管病状的受试者的射血分数的药物中的用途。
106.如权利要求1至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物或如权利要求94所述的药物组合物在制备用于治疗受试者的需要活化APJ受体的病状的药物中的用途。
107.如权利要求106所述的用途，其中所述病状为肥胖或糖尿病。
108.如权利要求106所述的用途，其中所述病状为糖尿病性肾病或慢性肾病。
109.如权利要求97至108中任一项所述的用途，其中所述药物包括至少一种其他治疗剂，其中所述其他治疗剂选自α-阻断剂、β-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、钙通道阻断剂、利尿剂、起搏电流的抑制剂、肌凝蛋白活化剂或中性内肽酶(NEP)抑制剂。
110.如权利要求97至108中任一项所述的用途，其中所述药物包括至少一种其他治疗剂，其中所述其他治疗剂选自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB)。
111.一种试剂盒，所述试剂盒包含：如权利要求1至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
112.如权利要求111所述的试剂盒，其中所述试剂盒还包含选自以下的治疗剂：α-阻断剂、β-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、钙通道阻断剂、利尿剂、起搏电流的抑制剂、肌凝蛋白活化剂或中性内肽酶(NEP)抑制剂。
113.如权利要求111所述的试剂盒，其中所述试剂盒还包含选自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB)的治疗剂。
114.一种式V化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐：
Figure FDA0002610019590001031
其中：
R1为未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或为被1、2、3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)-OH、-O-(C1-C6卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(＝O)-(杂环基)或杂环基，其中所述杂环基为含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元环；
R3选自未取代的C1-C10烷基、被1、2或3个R3a取代基取代的C1-C10烷基、式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团、式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团或式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的所述杂环基具有5至7个环成员并且为未取代的或被1、2或3个R3h取代基取代，所述环成员中的1、2或3个为选自N、O或S的杂原子；
R3a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3b和R3c独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3d和R3e独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3h在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧基；
Q为单环或双环C6-C10芳基、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基、C3-C8环烷基或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环基为未取代的或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、苯基或含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基，并且所述Q杂环基可被1个氧基RQ取代基取代；
R4选自单环或双环C6-C10芳基、含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基或含有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基或所述杂环基为未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代；并且
R4a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(C1-C6烷基)2，并且所述杂环基R4可进一步被1个氧基取代基取代。
115.如权利要求114所述的化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐，其中所述化合物具有以下任一种：R1、R1a、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R4、R4a、Q或RQ、如权利要求2-62中任一项所述的值或值的组合。
116.一种用于制备以下式VI化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐的方法：
Figure FDA0002610019590001061
所述方法包括：
a)在酸或碱存在下使式V化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐环化，以形成所述式VI化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐，
Figure FDA0002610019590001062
其中：
R1为未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或为被1、2、3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)-OH、-O-(C1-C6卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(＝O)-(杂环基)或杂环基，其中所述杂环基为含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元环；
R3选自未取代的C1-C10烷基、被1、2或3个R3a取代基取代的C1-C10烷基、式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团、式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团或式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的所述杂环基具有5至7个环成员并且为未取代的或被1、2或3个R3h取代基取代，所述环成员中的1、2或3个为选自N、O或S的杂原子；
R3a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3b和R3c独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3d和R3e独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
R3h在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧基；
Q为单环或双环C6-C10芳基、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基、C3-C8环烷基或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环基为未取代的或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、苯基或含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基，并且所述Q杂环基可被1个氧基RQ取代基取代；
R4选自单环或双环C6-C10芳基、含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂芳基或含有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环成员的单环或双环杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基或所述杂环基为未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代；并且
R4a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(C1-C6烷基)2，并且所述杂环基R4可进一步被1个氧基取代基取代。
117.如权利要求116所述的方法，其中R1、R1a、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R4、R4a、Q或RQ具有如权利要求2-62中任一项所述的值或值的组合中的任一个。
118.如权利要求116或权利要求117所述的方法，其中环化还包括在所述酸或所述碱存在下加热所述式V化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐。
119.如权利要求118所述的方法，其中加热所述式V化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐包括将所述化合物加热到50℃至100℃的温度。
120.如权利要求118所述的方法，其中加热所述式V化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐包括将所述化合物加热到60℃至85℃的温度。
121.如权利要求116或117所述的方法，其中所述式V化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐的所述环化在所述碱存在下进行。
122.如权利要求116或117所述的方法，其中所述碱为金属氢氧化物。
123.如权利要求122所述的方法，其中所述金属氢氧化物选自NaOH或LiOH。
124.如权利要求121所述的方法，其中所述环化在醇溶剂中进行。
125.如权利要求124所述的方法，其中所述醇为异丙醇。
126.如权利要求116或117所述的方法，其中环化还包括在所述酸存在下加热所述式V化合物、其盐、其互变异构体或所述互变异构体的盐。
127.如权利要求126所述的方法，其中所述酸选自磺酸、羧酸、多磷酸、磷酸、硫酸或盐酸。
128.如权利要求127所述的方法，其中所述磺酸为甲烷磺酸。
129.如权利要求127所述的方法，其中所述酸为三氟乙酸、乙酸或三氯乙酸。
130.如权利要求126所述的方法，其中所述环化在环醚、无环醚、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中进行。
131.如权利要求130所述的方法，其中所述环化在环醚中进行。
132.如权利要求131所述的方法，其中所述环醚选自四氢呋喃、四氢吡喃或1,4-二噁烷。
133.如权利要求131所述的方法，其中所述环醚为1,4-二噁烷。
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