KR20180011164A - Apj 수용체의 트라이아졸 작용제 - Google Patents

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인홍 첸
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리차드 브이. 코노스
제프리 데이그난
폴 존 드랜스필드
샤오히 두
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줄리 앤 헤스
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Abstract

화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물은 APJ 수용체의 작용제이며 심혈관 및 기타 병태를 치료함에 있어서 용도를 갖는다. 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct01471

식 중, 변수들의 정의는 본 명세서에서 제공된다.

Description

APJ 수용체의 트라이아졸 작용제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 5월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/164,106호의 유익을 주장하며, 이 기초 출원은 마치 본 명세서에 완전히 제시된 것처럼 모든 목적을 위하여 이의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
발명의 기술분야
본 발명은 APJ 수용체의 작용제로서 작용 가능한 화합물, 및 APJ 수용체의 작용제의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 화합물 및 조성물은 APJ 수용체를 활성화시키고 각종 질환 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물이 사용될 수 있는 하나의 분야의 예는 심혈관 병태의 치료이다. 특히, 화합물은 만성 심부전을 지닌 대상체에서 수축성 및 구출 분획(ejection fraction)을 개선시키는데 사용될 수 있고, 저감된 구출 분획을 갖는 심부전을 지니는 환자 및 보존된 구출 분획을 갖는 심부전을 지니는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
아펠린은 APJ(APLNR, 안지오텐신 수용체 유사-1)에 대한 내인성 리간드이다. APJ 수용체는 로돕신 유사 G 단백질 커플링된 수용체(G protein-coupled receptor: GPCR) 패밀리의 구성원이다. 아펠린/APJ 시스템은 많은 조직, 예컨대 심장, 신장, 췌장, 폐 및 중추 신경계에서 관찰된다. 이것은 포유류의 생리학 및 병리학에서 시스템의 다양한 역할을 제안한다.
아펠린 펩타이드는 77개의 잔기 프리-프로 형태로부터 주로 36개의 잔기 형태(아펠린 42-77-또한 아펠린-36이라 칭해짐)인 더 작은 생물활성 단편 및 더 작은 13개의 잔기 폴리펩타이드(아펠린 65-77-또한 아펠린-13이라 칭해짐)로 처리된다. Hosoya et al., J. Biol. Chem. 275:21061-21067, 2000. 아펠린 펩타이드는 이전에 7개의 막관통 G-단백질 커플링된 수용체 슈퍼패밀리의 구성원인 고아 APJ 수용체에 대한 내인성 리간드인 것으로 결정되었다. Tatemoto et al., Biochem. Biophysi. Res. Commun. 251:471-476, 1998. 피로글루타메이트화 아펠린-13([PE65]아펠린-13 (65-77)인, 확인된 더 짧은 더 활성인 아이소폼 중 하나는 심장 조직에서 아펠린의 가장 강력하고 풍부한 형태인 것으로 보고되었다. Maguire et al., Hypertension 54:598-604, 2009. 시험관내 및 전임상 모델은 아펠린/APJ 시스템이 심혈관 항상성, 및 대사에서 역할을 한다는 것을 제안한다. Barnes et al., Heart 96:1011-1016, 2010. 순환 아펠린 수준은 일시적이고, 아펠린-13은 5분 미만의 짧은 혈장 반감기를 가져서, 짧게 사는 심혈관 효과를 발생시킨다.
시험관내, 외인성 아펠린은 심방 스트립 및 전체 랫트 심장에서 나노몰 이하 농도로 수축성을 증가시키고, 단리된 심장근육세포에서 140% 이하로 근절 수축을 증가시킨다. Barnes et al., Heart 96:1011-1016, 2010. 아펠린은 또한 생체외 단리된 심장 검정에서 강력한 수축촉진 효과를 가진다. 생체내, 급성 아펠린 주입은 구출 분획을 복원하고, 심박출량을 증가시키고, 만성 심부전을 가지는 랫트에서 좌심실 확장기말압력을 감소시킨다. Berry et al., Circulation 110:187-193, 2004. 외인성 아펠린은 심실 전부하 및 후부하의 감소에 부수적인 좌심실 비대증을 유도하지 않으면서 심근 수축성을 강력히 증가시킨다. Barnes et al., Heart 96:1011-1016, 2010.
Kawamata 등 및 Hosoya 등으로부터의 연구는 더 짧은 펩타이드 아펠린-13이 아펠린-36보다 APJ 수용체에 대략 3.5배 더 높은 시험관내 친화도를 가진다는 것을 밝혀냈다. Kawamata et al., BBA 1538: 162-171, 2001, Hosoya et al., JBC 275: 21061-21067. 아펠린-13 유사체는 주요 또는 부가적인 아미노산에 의한 단일 치환을 가지는 것으로 보고되었다. 저자는 또한 아펠린-13에서가 아니라 아펠린 66-77 및 아펠린 63-77에서의 이중 및 삼중 치환을 보고하였다. 아펠린-13보다 더 높은 시험관내 친화도 및 효력을 가지는 것으로 보고된 펩타이드가 강조된다. Nishizawa et al., in: T. Shioiri (ed.), Peptide Science 2000: Proceedings of the 37th Japanese Peptide Symposium, pp. 151-154. 이들 변형된 펩타이드의 모두는 아니더라도 몇몇이 이후의 연구에 보고되었다. US 7,635,751.
2003 연구(Medhurst et al., J. Neurochemistry 84:1162-1172, 2003)에서, 아펠린-36, 아펠린-17 및 아펠린-13의 시험관내 활성을 비교하였다. 모든 3개의 펩타이드가 대략 동등 강력하다고 결론지어졌다. C 말단 아미드화는 친화도의 약 14배 감소를 발생시켰다. 더 최근의 연구(Hamada et al., J. Mol. Med. 22:547-552, 2008)는 아펠린-13의 사이클릭 유사체를 보고하였다. 시험관내 활성에 대해 시험될 때, 모든 3개의 유사체는 아펠린-13에 비해 감소한 효력이지만 기능 활성을 유지시켰다.
APJ에 대한 리간드 활성을 가지는 짧아진 12개의 아미노산-아펠린 펩타이드가 2009 특허(US 7,635,751)에 보고되어 있다. 펩타이드는 하나의 부가적인 아미노산의 치환을 가질 수 있다. 또 다른 출원, WO 2013/111110 A2 및 US 8,673,848에서, 아펠린의 사이클릭 모방체가 또한 보고되었다.
또 다른 연구는, N 또는 C 말단 또는 또 다른 부위 특이적 위치에서의 페길화가 아니라, 분자의 C 말단 끝에서 부가적인 아미노산에 의한 아미노산 치환을 가지는 아펠린-13의 유사체를 합성하는 것을 보고하였다. 그러나, 내부 PEG 스페이서(짧은 PEG (n=4 또는 6)의 사용은 아펠린-13보다 더 적은 아미노산 잔기를 함유한 서열의 중간에서의 결실을 가지는 더 낮은 활성의 펩타이드 유사체에 또한 보고되었다. Murza et al. ChemMedChem 7:318-325, 2012. 게다가, PCT/US2013/075773은 부가적인 아미노산의 치환 및 분자의 특히 효력에 영향을 미칠 수 있는 아펠린 분자의 N 및 C 말단에서의 변화를 포함하는 변형의 그룹을 기재한다. 효력의 증가는 야생형 아펠린에 대한 반감기 증가 또는 분해의 감소의 결과일 수 있다.
펩타이드와 관련하여 이루어진 진보에도 불구하고, 소분자 APJ 수용체의 작용제에 대한 수요가 존재한다. 그러나, 이 영역에서 약간의 진행이 이루어졌다. 예를 들어, WO 2014/044738은 APJ 수용체의 조절물질로서 다양한 벤즈이미다졸-카복실산 아마이드 유도체를 개시한다.
다양한 심혈관 및 다른 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있는 APJ 수용체의 작용제에 대한 존재하는 수요는 계속된다. 본원은 다양한 병태를 치료하는 데 있어서 치료제로서 사용하기에 적합할 수 있는 이러한 APJ 수용체의 작용제를 개시한다. 이 화합물은 심혈관 병태를 치료하는 데 있어서 특정한 이익을 발견할 것이다. 예를 들어, 이러한 화합물은 만성 수축기 심부전 및 만성 이완기 심부전과 같은 병태를 치료하는 데 있어서 유리할 수 있다.
일 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 상기 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
Figure pct00001
Figure pct00002
식 중,
R1은 비치환된 피리딜, 피리돈일, 또는 피리딘 N-옥사이드이거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 R1a 치환체로 치환된 피리딜, 피리돈일, 또는 피리딘 N-옥사이드이고;
R1a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -C2-C6 알켄일, -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -C(=O)-(헤테로사이클릴), 또는 헤테로사이클릴기로부터 선택되되, -C(=O)-(헤테로사이클릴) 또는 헤테로사이클릴기 중의 헤테로사이클릴기는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7 원 고리이며;
R2는 -H, 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 화학식 II의 화합물에서 부재하고;
R3은 비치환된 C1-C10 알킬, 1, 2 또는 3개의 R3a 치환체로 치환된 C1-C10 알킬, 식 -(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -NH-(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -(CR3bR3c)-C(=O)-Q의 기, 식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기, 식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기, 또는 식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기로부터 선택되되, -(헤테로사이클릴)-Q 중의 헤테로사이클릴은 5 내지 7 고리원(ring member)이고 그 중 1, 2 또는 3개는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3h 치환체로 치환되며;
R3a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
R3b 및 R3c는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
R3d 및 R3e는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
R3f 및 R3g는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
R3h는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로부터 선택되고;
Q는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, C3-C8 사이클로알킬기, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴기이되, C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기 및 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 RQ 치환체로 치환되고;
RQ는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 페닐, 또는 헤테로아릴기로부터 선택되고, Q 헤테로사이클릴기는 1개의 옥소 RQ 치환체로 치환될 수 있으며;
R4는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로사이클릴기로부터 선택되되, C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R4a 치환체로 치환되고; 그리고
R4a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고, 헤테로사이클릴 R4기는 1개의 옥소 치환체로 더 치환될 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4가 비치환된 또는 치환된 페닐 고리이고 R3이 식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기인 경우 하기 중 적어도 하나가 적용된다:
a) R4는 적어도 1개의 -O-(C1-C6 알킬)기로 치환되거나;
b) Q는 옥사다이아졸이 아니거나;
c) R3b는 -H가 아니거나;
d) R3c는 -H가 아니거나;
e) R1은 2-피리딜기가 아니거나; 또는
f) R4는 2개 이상의 -O-(C1-C6 알킬)기로 치환된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 많은 다른 실시형태가 본 명세서에서 제시된다.
또한, 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제 및 실시형태들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 심혈관 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 전형적으로 유효량의 실시형태들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 또는 실시형태들 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 심혈관 병태는 심부전이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 심혈관 병태는 감소된 구출 분획을 갖는 심부전인 한편, 다른 실시형태에 있어서는 보존된 구출 분획을 갖는 심부전이다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 심혈관 병태는 만성 수축기 심부전 또는 만성 이완기 심부전이다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 심혈관 병태는 급성 심부전인 반면, 다른 실시형태에 있어서, 상기 심혈관 병태는 고혈압이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 대상체의 심수축성을 개선시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 전형적으로 유효량의 실시형태들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 또는 실시형태들 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 심혈관 병태를 앓고 있는 대상체에서 구출 분획을 증가시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 전형적으로 유효량의 실시형태들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 또는 실시형태들 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 실시형태에 있어서, 구출 분획은 투여 후 대상체에서 증가된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 대상체에서의 APJ 수용체를 활성화시키는 것이 요망되는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 전형적으로 유효량의 실시형태들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 또는 실시형태들 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 병태는 비만 또는 당뇨병인 반면, 다른 이러한 실시형태에 있어서, 병태는 당뇨병성 신증 또는 만성 신장 질환이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 심혈관 병태를 치료하는데 사용하기 위한 실시형태들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 또는 실시형태들 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 심혈관 병태는 심부전이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 상기 심혈관 병태는 감소된 구출 분획을 갖는 심부전인 반면, 다른 실시형태에 있어서는 보존된 구출 분획을 갖는 심부전이다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 심혈관 병태는 만성 수축기 심부전 또는 만성 이완기 심부전이다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 심혈관 병태는 급성 심부전인 반면, 다른 실시형태에 있어서, 상기 심혈관 병태는 고혈압이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 심혈관 병태를 앓고 있는 대상체에서 심수축성을 개선시키기 위한 실시형태들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 또는 실시형태들 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 심혈관 병태를 앓고 있는 대상체에서 구출 분획을 증가시키기 위한 실시형태들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 또는 실시형태들 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 대상체에서 APJ 수용체를 활성화시키는 것이 요망되는 병태를 치료하기 위한 실시형태들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 또는 실시형태들 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 병태는 비만 또는 당뇨병인 반면, 다른 이러한 실시형태에 있어서, 병태는 당뇨병성 신증이다.
본 발명의 기타 목적, 특징 및 이점은 이하의 설명 및 청구범위로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
도 1a는 랑겐도르프 장치(Langendorff apparatus)를 이용해서 얻어진 생체외 미경험 스프라그 돌리 래트 심장에서 비히클과 비교한 실시예 371의 농도의 함수로서의 좌심실 dP/dtmax의 그래프이다. 이것은 실시예 371이 단리된 관류된 래트 심장에서 부하 독립적 심수축성을 증가시키는 것을 도시한다.
도 1b는 랑겐도르프 장치를 이용해서 얻어진 생체외 미경험 스프라그 돌리 래트 심장에서 비히클과 비교한 실시예 371의 농도의 함수로서의 좌심실 dP/dtmax의 그래프이다. 이것은 실시예 371이 단리된 관류된 래트 심장에서 부하 독립적 심수축성을 증가시키는 것을 도시한다.
도 2a는 랑겐도르프 장치를 이용해서 얻어진 생체외 미경험 스프라그 돌리 래트 심장에서 비히클과 비교한 실시예 109의 농도의 함수로서의 좌심실 dP/dtmax의 그래프이다. 이것은 실시예 109가 단리된 관류된 래트 심장에서 부하 독립적 심수축성을 증가시키는 것을 도시한다.
도 2b는 랑겐도르프 장치를 이용해서 얻어진 생체외 미경험 스프라그 돌리 래트 심장에서 비히클과 비교한 실시예 109의 농도의 함수로서의 좌심실 dP/dtmax의 그래프이다. 이것은 실시예 109가 단리된 관류된 래트 심장에서 부하 독립적 심장 이완을 증가시키는 것을 도시한다.
도 3a는 랑겐도르프 장치를 이용해서 얻어진 생체외 미경험 스프라그 돌리 래트 심장에서 비히클과 비교한 실시예 586의 농도의 함수로서의 좌심실 dP/dtmax의 그래프이다. 이것은 실시예 586이 단리된 관류된 래트 심장에서 부하 독립적 심수축성을 증가시키는 것을 도시한다.
도 3b는 랑겐도르프 장치를 이용해서 얻어진 생체외 미경험 스프라그 돌리 래트 심장에서 비히클과 비교한 실시예 586의 농도의 함수로서의 좌심실 dP/dtmax의 그래프이다. 이것은 실시예 586이 단리된 관류된 래트 심장에서 부하 독립적 심장 이완을 증가시키는 것을 도시한다.
도 4a는 랑겐도르프 장치를 이용해서 얻어진 생체외 미경험 스프라그 돌리 래트 심장에서 비히클과 비교한 실시예 263의 농도의 함수로서의 좌심실 dP/dtmax의 그래프이다. 이것은 실시예 263이 단리된 관류된 래트 심장에서 부하 독립적 심수축성을 증가시키는 것을 도시한다.
도 4b는 랑겐도르프 장치를 이용해서 얻어진 생체외 미경험 스프라그 돌리 래트 심장에서 비히클과 비교한 실시예 263의 농도의 함수로서의 좌심실 dP/dtmax의 그래프이다. 이것은 실시예 263이 단리된 관류된 래트 심장에서 부하 독립적 심장 이완을 증가시키는 것을 도시한다.
도 5a는 랑겐도르프 장치를 이용해서 얻어진 생체외 미경험 스프라그 돌리 래트 심장에서 비히클과 비교한 실시예 27의 농도의 함수로서의 좌심실 dP/dtmax의 그래프이다. 이것은 실시예 27이 단리된 관류된 래트 심장에서 부하 독립적 심수축성을 증가시키는 것을 도시한다.
도 5b는 랑겐도르프 장치를 이용해서 얻어진 생체외 미경험 스프라그 돌리 래트 심장에서 비히클과 비교한 실시예 27의 농도의 함수로서의 좌심실 dP/dtmax의 그래프이다. 이것은 실시예 27이 단리된 관류된 래트 심장에서 부하 독립적 심장 이완을 증가시키는 것을 도시한다.
도 6a는 랑겐도르프 장치를 이용해서 얻어진 생체외 미경험 스프라그 돌리 래트 심장에서 비히클과 비교한 실시예 99의 농도의 함수로서의 좌심실 dP/dtmax의 그래프이다. 이것은 실시예 99가 단리된 관류된 래트 심장에서 부하 독립적 심수축성을 증가시키는 것을 도시한다.
도 6b는 랑겐도르프 장치를 이용해서 얻어진 생체외 미경험 스프라그 돌리 래트 심장에서 비히클과 비교한 실시예 99의 농도의 함수로서의 좌심실 dP/dtmax의 그래프이다. 이것은 실시예 99가 단리된 관류된 래트 심장에서 부하 독립적 심장 이완을 증가시키는 것을 도시한다.
도 7은 인간 APJ-AT1R(안지오텐신 유형 1) 이중 안정적인 CHO 세포주에 첨가된 pyr 아펠린-13의 고정된 농도에 따른 안지오텐신(AngII)의 상이한 농도를 도시한 그래프이다. 이노시톨 포스페이트 축적(IP1)의 함수는 각각 620㎚ 및 665㎚에서 시분해 형광 공명 에너지 (TR-FRET)에 의해 측정되었다. pyr 아펠린-13의 첨가는 APJ 수용체에 의한 활성화 시에 AT1R에 대해 양성 협동(positive cooperativity)을 유도한다.
도 8은 CHO 세포주에서 발현된 인간 APJ 수용체에 첨가된 pyr 아펠린-13의 고정된 농도에 따른 안지오텐신(AngII)의 상이한 농도를 도시한 그래프이다. 이노시톨 포스페이트 축적(IP1)의 함수는 각각 620㎚ 및 665㎚에서 시분해 형광 공명 에너지 (TR-FRET)에 의해 측정되었다. 인간 APJ 수용체가 단독으로 발현된 경우 pyr 아펠린-13에 의한 처리 시 양성 협동이 관찰되지 않았다.
도 9 는 CHO 세포주에서 발현된 인간 AT1R 수용체에 첨가된 pyr 아펠린-13의 고정된 농도에 따른 안지오텐신(AngII)의 상이한 농도를 도시한 그래프이다. 이노시톨 포스페이트 축적(IP1)의 함수는 각각 620㎚ 및 665㎚에서 시분해 형광 공명 에너지 (TR-FRET)에 의해 측정되었다. APJ 발현의 부재 시 인간 AT1R 수용체가 pyr 아펠린-13에 의해서 단독으로 발현된 경우 양성 협동이 관찰되지 않았다.
달리 기재되지 않은 한, 명세서 및 청구항에 사용된 성분의 분량, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 용어 "약"에 의해 모든 경우에서 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 표시되지 않은 한, 하기 명세서 및 첨부된 청구항에 기재된 숫자 매개변수는 이의 각각의 시험 측정에서 발견된 표준 편차에 따라 변할 수 있는 근사치이다.
본 명세서에 사용된 바대로, 임의의 변수가 화학식에서 1회 초과 발생하면, 각각의 경우에 이의 정의는 매 번의 다른 경우에서의 이의 정의와 독립적이다. 화학 구조 및 화학 명칭이 충돌하면, 화학 구조는 화합물의 정체를 결정한다. 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 카이럴 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성질체, 예컨대 이중 결합 이성질체(즉, 기하 이성질체), 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 상대 구성으로, 전체적으로 또는 부분적으로, 도시된 본 명세서의 범위 내의 임의의 화학 구조는 예시된 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체 및 입체이성질체, 예컨대 입체이성질체로 순수한(예를 들어, 기하학적으로 순수한, 거울상이성질체로 순수한 또는 부분입체이성질체로 순수한) 형태 및 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물을 포함한다. 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 분리 기법 또는 카이럴 합성 기법을 이용하여 성분 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분할될 수 있다.
본 발명의 소정의 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 보유할 수 있고; 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 개별 이성질체가 모두 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 더욱이, 회전장애이성질체 및 이들의 혼합물, 예컨대 서로에 결합된 2개의 방향족 또는 헤테로방향족 고리 주위의 제한된 회전으로부터 생긴 것은 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 예를 들어, R4가 페닐기이고, 트라이아졸의 N 원자에 대한 부착점에 인접한 C 원자에 결합된 2개의 기에 의해 치환될 때, 페닐의 회전은 제한될 수 있다. 몇몇 경우에, 상이한 회전장애이성질체가 분리되고 단리될 수 있도록 충분히 회전의 장벽은 높다.
본 명세서에 사용된 바대로 및 달리 기재되지 않은 한, 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체로 순수한"은 그 화합물의 다른 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물의 1개의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 1개의 카이럴 중심을 가지는 입체이성질체로 순수한 화합물은 화합물의 반대의 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 2개의 카이럴 중심을 가지는 입체이성질체로 순수한 화합물은 화합물의 부분입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질체로 순수한 화합물은 화합물의 일 입체이성질체의 약 80중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체의 약 20중량% 미만, 더 바람직하게는 화합물의 일 입체이성질체의 약 90중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체의 약 10중량% 미만, 더욱 더 바람직하게는 화합물의 일 입체이성질체의 약 95중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체의 약 5중량% 미만, 가장 바람직하게는 화합물의 일 입체이성질체의 약 97중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체의 약 3중량% 미만을 포함한다. 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않은 경우, 구조 또는 구조의 일부는 이것의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 물결 선으로 그려진 결합은 입체이성질체 둘 다가 포함된다는 것을 나타낸다.
본 발명의 다양한 화합물은 하나 이상의 카이럴 중심을 함유하고, 거울상이성질체의 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로 또는 광학적으로 순수한 화합물의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체이성질체로 순수한 형태의 사용, 및 이 형태의 혼합물의 사용을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 특정한 화합물의 동등한 또는 비동등한 양의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물을 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용할 수 있다. 이 이성질체는 비대칭적으로 합성되거나 표준 기법, 예컨대 카이럴 칼럼 또는 카이럴 해상제를 사용하여 해상될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al. (1997) Tetrahedron 33:2725; Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참조한다.
당업자에 의해 공지된 바대로, 본 발명의 소정의 화합물은 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 하나의 화학 구조가 하나의 호변이성질체 형태를 나타내도록 오직 사용될 수 있으므로, 편리함을 위해, 소정의 구조 식의 화합물에 대한 언급이 구조 식에 의해 표시된 구조의 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
상기 기재된 바대로, 본 발명의 화합물은 다수의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이것은 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 H임)에서 특히 사실이다. 이 형태는 호변이성질체 A 및 호변이성질체 B로서 하기 예시되어 있다:
Figure pct00003
.
본 발명의 화합물은 구조적으로 도시되고, "호변이성질체 A" 형태에서 화합물이라 칭해진다. 그러나, 화합물이 "호변이성질체 B" 형태로 존재하고, 따라서 "호변이성질체 B" 형태에서의 화합물이 본 발명의 일부인 것으로 명확히 생각되는 것으로 구체적으로 고려되고 공지되어 있다. 이러한 이유로, 청구항은 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 의미한다. 화합물에 따라, 몇몇 화합물은 주로 또 다른 것 이외의 일 형태로 존재할 수 있다. 또한, 화합물 및 하나의 호변이성질체를 다른 것으로 전환하기 위해 필요한 에너지에 따라, 몇몇 화합물은 실온에서 혼합물로서 존재할 수 있는 반면, 다른 것은 하나의 호변이성질체 형태 또는 다른 것에서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물과 연관된 다른 호변이성질체의 예는 하이드록시피리딘이 호변이성질체인 피리돈기(피리딘일)를 가지는 것 및 엔올 호변이성질체를 가지는 케톤기를 가지는 화합물이다. 이의 예는 하기 기재되어 있다.
Figure pct00004
본 개시내용의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 모든 이의 약제학적으로 허용가능한 형태를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에 언급된 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 결정 형태(다형 및 클라트레이트 포함), 킬레이트, 비공유 복합체, 프로드럭, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "화합물"은 화합물 자체뿐만 아니라, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물, 이의 킬레이트, 이의 비공유 복합체, 이의 프로드럭, 및 임의의 상기의 혼합물을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용어 "화합물"은 화합물 자체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 화합물의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에스터 프로드럭, 예컨대 (C1-C4)알킬 에스터를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 용어 "화합물"은 화합물 자체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 화합물의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
용어 "용매화물"은 용매 및 화합물의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 의미한다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 예컨대 수화물, 예컨대 일수화물 및 반수화물일 수 있다.
본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비정상적인 비율을 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사능 동위원소, 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C) 등에 의해 방사선 표지될 수 있다. 방사선 표지된 화합물은 치료학적 또는 예방학적 물질, 조사 시약, 예를 들어 검정 시약, 및 진단 물질, 예를 들어 생체내 조영제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사능이든 또는 아니든, 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 예를 들어, 변수가 H인 것으로 말해지거나 표시된 경우, 이것은 변수가 또한 이중수소(D) 또는 삼중수소(T)일 수 있다는 것을 의미한다.
"알킬"은 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유래한 포화 분지쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소기를 의미한다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 예컨대 프로판-1-일 및 프로판-2-일, 부틸, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, tert-부틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1개 내지 10개의 탄소 원자 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 반면, 다른 실시형태에 있어서, 알킬기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 알킬기는 1개 또는 2개의 탄소 원자를 포함한다. 분지쇄 알킬기는 적어도 3개의 탄소 원자를 포함하고, 전형적으로 3개 내지 7개, 또는 몇몇 실시형태에 있어서, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기는 (C1-C6)알킬기라 칭해질 수 있고, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬기는 (C1-C4)알킬이라 칭해질 수 있다. 이 명명법은 다른 수의 탄소 원자를 가지는 알킬기에 대해 또한 사용될 수 있다. 용어 "알킬"은 알킬기가 추가로 치환된 치환체일 때 또한 사용될 수 있고, 이 경우에 제2 수소 원자와 알킬 치환체의 C 원자 사이의 결합은 또 다른 원자, 예컨대 할로겐, 또는 O, N, 또는 S 원자(이들로 제한되는 것은 아님)에 대한 결합에 의해 대체된다. 예를 들어, 기 -O-(C1-C6 알킬)-OH는 -O 원자가 C1-C6 알킬기에 결합되고, C1-C6 알킬기의 C 원자에 결합된 H 원자 중 1개가 -OH 기의 O 원자에 대한 결합에 의해 대체된 기로서 인식될 것이다. 또 다른 예로서, 기 -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬)은 -O 원자가 제1 C1-C6 알킬기에 결합되고, 제1 C1-C6 알킬기의 C 원자에 결합된 H 원자 중 1개가 제2 C1-C6 알킬기에 결합된 제2 O 원자에 대한 결합에 의해 대체된 기로서 인식될 것이다.
"알켄일"은 모 알켄의 단일 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유래한 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 불포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소기를 의미한다. 이 기는 이중 결합(들) 주위에 Z- 또는 E- 형태(시스 또는 트랜스)일 수 있다. 전형적인 알켄일기는 에텐일; 프로펜일, 예컨대 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 및 프로프-2-엔-2-일; 뷰텐일, 예컨대 뷰트-1-엔-1-일, 뷰트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 뷰트-2-엔-1-일, 뷰트-2-엔-1-일, 뷰트-2-엔-2-일, 뷰타-1,3-다이엔-1-일 및 뷰타-1,3-다이엔-2-일; 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에서, 알켄일기는 2개 내지 20개의 탄소 원자를 가지고, 다른 실시형태에 있어서, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알켄일기는 (C2-C6)알켄일기라 칭해질 수 있다.
"알킨일"은 모 알킨의 단일 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유래한 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 불포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 의미한다. 전형적인 알킨일기는 에티닐; 프로피닐; 뷰틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 2-헥신일, 3-헥신일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에서, 알킨일기는 2개 내지 20개의 탄소 원자를 가지고, 다른 실시형태에 있어서, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킨일기는 -(C2-C6)알킨일기라 칭해질 수 있다.
"알콕시"는 라디칼 -OR(여기서, R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 나타냄)을 의미한다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 전형적인 알콕시기는 R 기에서 1개 내지 10개의 탄소 원자, 1개 내지 6개의 탄소 원자 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시기는 -O-(C1-C6) 알킬 또는 -O-(C1-C6 알킬)기로 지칭될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알콕시 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, -O-(C1-C4) 알킬 또는 -O-(C1-C4 알킬)기로 지칭될 수 있다.
"아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 아릴은 단환식 카보사이클릭 방향족 고리, 예를 들어, 벤젠을 포함한다. 아릴은 또한 고리의 각각이 방향족인 이환식 카보사이클릭 방향족 고리 시스템, 예를 들어, 나프탈렌을 포함한다. 아릴기는 따라서 각각의 고리가 카보사이클릭 방향족 고리인 융합된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 아릴기는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 이러한 기는 C6-C10 아릴기라 칭해질 수 있다. 그러나, 아릴은 하기 별도로 정의된 바대로 어떤 방식으로도 헤테로아릴을 포함하거나 중첩하지 않는다. 그러므로, 1개 이상의 카보사이클릭 방향족 고리가 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리와 융합된 경우, 생성된 고리 시스템은 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴기가 아닌 헤테로아릴기이다.
"카보닐"은 라디칼 -C(O) 또는 -C(=O) 기를 의미한다.
"카복시"는 라디칼 -C(O)OH를 의미한다.
"사이아노"는 라디칼 -CN을 의미한다.
"사이클로알킬"은 모 사이클로알칸의 단일 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 포화 사이클릭 알킬기를 의미한다. 전형적인 사이클로알킬기는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄 등으로부터 유래한 기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 사이클로알킬기는 고리에서의 탄소 원자의 수에 의해 기재될 수 있다. 예를 들어, 3 내지 7의 고리원을 가지는 사이클로알킬기는 (C3-C7)사이클로알킬이라 칭해질 수 있고, 4 내지 7의 고리원을 가지는 사이클로알킬기는 (C4-C7)사이클로알킬이라 칭해질 수 있다. 소정의 실시형태에서, 사이클로알킬기는 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 또는 (C4-C7)사이클로알킬기일 수 있고, 이들은 대안적인 언어를 사용하여 C3-C10 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C4-C7 사이클로알킬기라 칭해질 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 적어도 1개의 포화 또는 불포화, 그러나 비방향족, 사이클릭 고리를 포함하는 환식 기를 의미한다. 헤테로사이클릴 기는 고리원으로서 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한다. 전형적인 헤테로원자는 O, S 및 N을 포함하고, 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클릴 기는 단환식 고리계 및 이환식 고리계를 포함한다. 이환식 헤테로사이클릴기는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있거나 방향족 고리(여기서, 방향족 고리는 카보사이클릭일 수 있거나 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있음)에 융합될 수 있는 적어도 1개의 헤테로원자 고리원을 가지는 적어도 1개의 비방향족 고리를 포함한다. 이환식 헤테로사이클릴기의 부착점은 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 사이클릭 고리에 또는 헤테로사이클릴기의 또 다른 고리에 있을 수 있다. 예를 들어, 하기 도시된 9원 헤테로사이클릭 화합물 중 하나로부터의 수소 원자의 제거에 의해 유래한 헤테로사이클릴기는 5원 고리 또는 6원 고리에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
Figure pct00005
몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 5 내지 10 고리원을 포함하되, 이 중 1, 2, 3 또는 4개 또는 1, 2 또는 3개는 독립적으로 O, S, 또는 N로부터 선택된 헤테로원자이다. 다른 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 3 내지 7 고리원을 포함하되, 이 중 1, 2 또는 3개의 헤테로원자는 독립적으로 O, S 또는 N으로부터 선택된다. 이러한 3-7원 헤테로사이클릴기에서, 고리 원자 중 오직 1개는 고리가 오직 3원을 포함할 때 헤테로원자이고, 고리가 4원을 포함할 때 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 3 또는 4 고리원을 포함하되 이 중 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자는 독립적으로 O, S 또는 N으로부터 선택된다. 다른 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 5 내지 7 고리원을 포함하되, 그 중 1, 2 또는 3개의 헤테로원자는 독립적으로 O, S 또는 N으로부터 선택된다. 전형적인 헤테로사이클릴기는 에폭사이드, 아지리딘, 아제티딘, 이미다졸리딘, 몰폴린, 피페라진, 피페리딘, 헥사하이드로피리미딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 벤즈이미다졸론, 피리디논 등으로부터 유래한 기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 치환된 헤테로사이클릴은 또한 1개 이상의 옥소(=O) 또는 옥사이드(-O-) 치환체에 의해 치환된 고리 시스템, 예컨대 피페리딘일 N-옥사이드, 몰폴린일-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오몰폴린일, 피리디노닌일, 벤즈이미다졸로닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-단독, 3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-단독, 인돌린-단독, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-단독, 7H-퓨린-8(9H)-단독, 이미다졸리딘-2-단독, 1H-이미다졸-2(3H)-단독, 1,1-다이옥소-1-티오몰폴린일 등을 포함한다.
"질환"은 임의의 질환, 장애, 병태, 증상 또는 표시를 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기를 의미한다.
"할로알킬"은 적어도 1개의 수소가 할로겐에 의해 대체된 알킬기를 의미한다. 따라서, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬(1개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬) 및 폴리할로알킬(2개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬)을 포함한다. 대표적인 "할로알킬" 기는 다이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸 등을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은, 달리 기재되지 않은 한, 수소 원자의 각각이 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 용어 "퍼할로알킬"은 트라이플루오로메틸, 펜타클로로에틸, 1,1,1-트라이플루오로-2-브로모-2-클로로에틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 모 헤테로방향족 고리 시스템의 단일 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 헤테로방향족 기를 의미한다. 헤테로아릴기는 전형적으로 5원 내지 14원을 포함하지만, 더 전형적으로 O, S 또는 N으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개, 또는 소정의 실시형태에서, 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 방향족, 단환식, 이환식 및 삼환식 고리를 포함하고, 남은 고리 원자는 탄소이다. 단환식 헤테로아릴기에서, 단일 고리는 방향족이고, 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 단환식 헤테로아릴기는 5 또는 6 고리원을 포함할 수 있고, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자, 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자, 1개 또는 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로원자(들)는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된다. 이환식 방향족 고리에서, 고리 둘 다는 방향족이다. 이환식 헤테로아릴기에서, 고리 중 적어도 1개가 헤테로원자를 포함해야 하지만, 고리 둘 다가 헤테로원자를 포함할 필요는 없지만, 이들이 이렇게 하는 것이 허용된다. 예를 들어, 용어 "헤테로아릴"은 카보사이클릭 방향족 고리에 융합되거나 또 다른 헤테로방향족 고리에 융합된 5원 내지 7원 헤테로방향족 고리를 의미한다. 삼환식 방향족 고리에서, 고리 중 모든 3개는 방향족이고, 고리 중 적어도 1개는 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한다. 고리 중 오직 1개가 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 융합된 이환식 및 삼환식 헤테로아릴 고리 시스템의 경우, 부착점은 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 고리 또는 카보사이클릭 고리에 있을 수 있다. 헤테로아릴기에서의 S 및 O 원자의 전체 수가 1을 초과할 때, 이 헤테로원자는 서로에 인접하지 않는다. 소정의 실시형태에서, 헤테로아릴기에서의 S 및 O 원자의 전체 수는 2 이하이다. 소정의 실시형태에서, 방향족 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 전체 수는 1 이하이다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포함하거나 이것과 중첩되지 않는다. 헤테로아릴기의 예는 아크리딘, 카바졸, 신놀린, 퓨란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 아이소벤조퓨란, 아이소크로멘, 아이소인돌, 아이소퀴놀린, 아이소티아졸, 2H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸, 아이소옥사졸, 나프티리딘, 옥사다이아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아다이아졸, 티아졸, 티오펜, 트라이아졸 등으로부터 유래한 기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5원 내지 20원 헤테로아릴, 예를 들어 5원 내지 14원 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 등일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 헤테로아릴기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 2H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 벤조퓨란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 옥사졸, 테트라졸 및 피라진으로부터 유래한 것일 수 있다.
"약학적으로 허용가능한"은 동물, 및 더 특히 인간에서의 사용에 대해 일반적으로 인식되는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능하고, 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글라이콜산, 피류브산, 라트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산 등에 의해 형성된, 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온; 또는 유기 염기와의 배위물에 의해 대체될 때 형성된 염, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민, 다이사이클로헥실아민 등을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제", "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 애쥬번트"는 각각 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물이 투여되는 부형제, 담체 또는 애쥬번트를 의미한다. "약학적으로 허용가능한 비히클"은 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물이 투여되는 임의의 희석제, 애쥬번트, 부형제 또는 담체를 의미한다.
"입체이성질체"는 공간에서 구성 원자의 배열이 다른 이성질체를 의미한다. 서로에 거울상이고 광학 활성인 입체이성질체는 "거울상이성질체"라 칭해지고, 서로에 거울상이 아니고 광학 활성인 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라 칭해진다.
"대상체"는 포유류 및 인간을 포함한다. 용어 "인간" 및 "대상체"는 본 명세서에서 상호교환되어 사용된다.
"치료학적 유효량"은, 질환, 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때, 질환, 장애, 또는 증상에 대한 이러한 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질환, 장애, 및/또는 질환 또는 장애의 증상, 질환, 장애, 및/또는 질환 또는 장애의 증상의 중증도, 치료되는 대상체의 연령 및/또는 치료되는 대상체의 체중에 따라 달라질 수 있다. 임의의 소정의 경우의 적절한 양은 당업자에게 용이하게 명확할 수 있거나, 일상적 실험에 의해 결정될 수 있다.
임의의 질환 또는 장애를 "치료하는" 또는 이의 "치료"는 질환, 장애, 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 중지시키거나 경감시키는 것, 질환, 장애, 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 획득할 위험을 감소시키는 것, 질환, 장애 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나의 발생을 감소시키는 것, 또는 질환 또는 장애 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 발생시킬 위험을 감소시키는 것을 의미한다. "치료하는" 또는 "치료"는 또한 물리적으로(예를 들어, 구별 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 물리적 매개변수의 안정화), 또는 둘 다로 질환 또는 장애를 저해하는 것, 또는 대상체에게 구별 가능하지 않을 수 있는 적어도 하나의 물리적 매개변수를 저해하는 것을 의미한다. 추가로, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체가 질환 또는 장애의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않더라도 질환 또는 장애에 노출되거나 이에 소인이 있을 수 있는 대상체에서의 질환 또는 장애 또는 이의 적어도 증상의 발생을 지연시키는 것을 의미한다.
이제 본 개시내용의 실시형태를 더 자세히 참조한다. 본 개시내용의 소정의 실시형태가 기재되어 있지만, 본 개시내용의 실시형태를 실시형태에 기재된 것으로 제한하도록 의도되지 않는 것으로 이해될 것이다. 반대로, 본 개시내용의 실시형태에 대한 언급은, 첨부된 청구항에 의해 정의된 바와 같은 본 개시내용의 실시형태의 정신 및 범위 내에 포함될 수 있는, 대안, 변형 및 균등물을 포괄하는 것으로 의도된다.
실시형태
이하에 열거된 실시형태는 다수의 실시형태를 도로 참조하는 용이성 및 명확화 그리고 편의성을 위하여 번호 매긴 형태로 제시된다.
1. 제1 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 상기 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
Figure pct00006
식 중,
R1은 비치환된 피리딜, 피리돈일, 또는 피리딘 N-옥사이드이거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 R1a 치환체로 치환된 피리딜, 피리돈일, 또는 피리딘 N-옥사이드이고;
R1a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -C2-C6 알켄일, -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -C(=O)-(헤테로사이클릴), 또는 헤테로사이클릴기로부터 선택되되, -C(=O)-(헤테로사이클릴) 또는 헤테로사이클릴기 중의 헤테로사이클릴기는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7 원 고리이며;
R2는 -H, 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 화학식 II의 화합물에서 부재하고;
R3은 비치환된 C1-C10 알킬, 1, 2 또는 3개의 R3a 치환체로 치환된 C1-C10 알킬, 식 -(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -NH-(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -(CR3bR3c)-C(=O)-Q의 기, 식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기, 식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기, 또는 식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기로부터 선택되되, -(헤테로사이클릴)-Q 중의 헤테로사이클릴은 5 내지 7 고리원이고 그 중 1, 2 또는 3개는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3h 치환체로 치환되며;
R3a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
R3b 및 R3c는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
R3d 및 R3e는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
R3f 및 R3g는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
R3h는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로부터 선택되고;
Q는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, C3-C8 사이클로알킬기, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴기이되, C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기 및 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 RQ 치환체로 치환되고;
RQ는, 각 경우에, 독립적으로 selected from -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 페닐, 또는 헤테로아릴기로부터 선택되고, Q 헤테로사이클릴기는 1개의 옥소 RQ 치환체로 치환될 수 있으며;
R4는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로사이클릴기로부터 선택되되, C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R4a 치환체로 치환되고;
R4a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고, 헤테로사이클릴 R4기는 1개의 옥소 치환체로 더 치환될 수 있으며; 그리고
추가로,
R4가 비치환된 또는 치환된 페닐 고리이고 R3이 식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기인 경우, 하기 중 적어도 하나가 적용된다:
a) R4는 적어도 1개의 -O-(C1-C6 알킬)기로 치환되거나;
b) Q는 옥사다이아졸이 아니거나;
c) R3b는 -H가 아니거나;
d) R3c는 -H가 아니거나;
e) R1은 2-피리딜기가 아니거나; 또는
f) R4는 2개 이상의 -O-(C1-C6 알킬)기로 치환된다.
1. 대안적인 제1 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 상기 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
Figure pct00007
식 중,
R1은 비치환된 피리딜, 피리돈일, 또는 피리딘 N-옥사이드이거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 R1a 치환체로 치환된 피리딜, 피리돈일, 또는 피리딘 N-옥사이드이고;
R1a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -C1-C6 알킬 -OH, -C1-C6 할로알킬-OH, -C1-C6 퍼할로알킬-OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -C2-C6 알켄일, -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -C(=O)-(헤테로사이클릴), C3-C6 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클릴기로부터 선택되되, -C(=O)-(헤테로사이클릴) 또는 헤테로사이클릴기 중의 헤테로사이클릴기는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7 원 고리이며;
R2는 -H, 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 화학식 II의 화합물에서 부재하고;
R3은 비치환된 C1-C10 알킬, 1, 2 또는 3개의 R3a 치환체로 치환된 C1-C10 알킬, 식 -(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -NH-(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -(CR3bR3c)-C(=O)-Q의 기, 식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기, 식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기, 또는 식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기로부터 선택되되, -(헤테로사이클릴)-Q 중의 헤테로사이클릴은 5 내지 7 고리원이고 그 중 1, 2 또는 3개는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3h 치환체로 치환되며;
R3a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
R3b 및 R3c는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되며;
R3d 및 R3e는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
R3f 및 R3g는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬기, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴기로부터 선택되되, C3-C6 사이클로알킬기, 또는 3 내지 7원 헤테로사이클릴 R3f 또는 R3g기는 비치환될 수 있거나 또는 -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며;
R3h는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로부터 선택되고;
Q는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, C3-C8 사이클로알킬기, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴기이되, C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기 및 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 RQ 치환체로 치환되며;
RQ는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 페닐, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 헤테로아릴기, C3-C8 사이클로알킬기, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴기, 및 Q 헤테로사이클릴기로부터 선택되고, Q 헤테로사이클릴기는 1개의 옥소 RQ 치환체로 치환될 수 있으며, RQ 사이클로알킬기 및 RQ 헤테로사이클릴기는 비치환될 수 있거나 또는 F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), or-C(=O)N(C1-C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고;
R4는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로사이클릴기로부터 선택되되, C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R4a 치환체로 치환되며;
R4a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고, 헤테로사이클릴 R4기는 1개의 옥소 치환체로 더 치환될 수 있으며; 그리고
추가로,
R4가 비치환된 또는 치환된 페닐 고리이고 R3이 식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기인 경우, 하기 중 적어도 하나가 적용된다:
a) R4는 적어도 1개의 -O-(C1-C6 알킬)기로 치환되거나;
b) Q는 옥사다이아졸이 아니거나;
c) R3b는 -H가 아니거나;
d) R3c는 -H가 아니거나;
e) R1은 2-피리딜기가 아니거나; 또는
f) R4는 2개 이상의 -O-(C1-C6 알킬)기로 치환된다.
2. R1이 비치환된 피리딜이거나 또는 1 또는 2개의 R1a 치환체로 치환된 피리딜인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
3. R1이 식
Figure pct00008
을 갖는 피리딜이되,
피리딜은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 R1a 치환체로 치환되고, 기호
Figure pct00009
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
4. R1이 식
Figure pct00010
을 갖는 피리딜이되,
상기 피리딜은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 R1a 치환체로 치환되고, 기호
Figure pct00011
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
5. R1이 식
Figure pct00012
을 갖는 피리딜이되,
상기 피리딜은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 R1a 치환체로 치환되고, 기호
Figure pct00013
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물
6. R1이 비치환된 피리딜인, 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
7. R1a가, 각 경우에, 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -CH=CH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NH(CH2CH3), -OH, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2C(CF3)2OH, -OCH2CH2OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 페닐, 또는 식
Figure pct00014
의 기로부터 선택되되,
기호
Figure pct00015
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
8. R1이 하기 식으로부터 선택되는, 실시형태 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
식 중, 기호
Figure pct00020
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
9. R1이 하기 식으로부터 선택되는, 실시형태 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물:
Figure pct00021
Figure pct00022
식 중, 기호
Figure pct00023
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
10. R1이
Figure pct00024
로부터 선택되되,
식 중, 기호
Figure pct00025
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 9의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
11. R1이
Figure pct00026
로부터 선택되되,
식 중, 기호
Figure pct00027
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 9의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
12. R1이
Figure pct00028
로부터 선택되되,
식 중, 기호
Figure pct00029
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 9의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
13. R1이
Figure pct00030
로부터 선택되되,
식 중, 기호
Figure pct00031
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 9의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
14. R1이
Figure pct00032
로부터 선택되되,
식 중, 기호
Figure pct00033
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 9의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
15. R2가 -H 또는 -CH3로부터 선택되는, 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
16. R2가 -H인, 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
17. R4가 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 아이소옥사졸릴, 인돌릴, 나프틸, 또는 피리딘일이되, 이중 어느 것이라도 비치환될 수 있거나 또는 1, 2 또는 3개의 R4a 치환체로 치환될 수 있는, 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
18. R4a가 각 경우에 독립적으로 -CH3, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)CH3, 또는 -N(CH3)2로부터 선택되는, 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
19. R4가 하기 식으로부터 선택되는, 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
식 중 기호
Figure pct00038
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
20. R4가 1 또는 2개의 R4a 치환체로 치환된 페닐인, 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
21. R4a 치환체가 O-(C1-C2 알킬)기인, 실시형태 20 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
22. R4가
Figure pct00039
이되,
식 중, 기호
Figure pct00040
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 21의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
23. R3이 비치환된 C1-C8 알킬 또는 1 또는 2개의 R3a 치환체로 치환된 C1-C8 알킬인, 실시형태 1 내지 22 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
24. R3이 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는
Figure pct00041
로부터 선택되되는 기로부터 선택되되,
식 중, 기호
Figure pct00042
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 23 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
25. R3a가 -OH인, 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
26. R3이 식 -(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -NH-(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -(CR3bR3c)-C(=O)-Q의 기, 식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기, 식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기, 또는 식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기로부터 선택되되, -(헤테로사이클릴)-Q 중의 헤테로사이클릴은 5 내지 7 고리원이고 그 중 1, 2 또는 3개는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3h 치환체로 치환되는, 실시형태 1 내지 22 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
27. Q가 피리미딘일, 피리딜, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 테트라하이드로피리미디논일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 몰폴린일, 피롤리딘일, 피라진일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 피라졸릴, 또는 옥세탄일로부터 선택되되, 이들 중 어느 것이라도 비치환될 수 있거나 또는 1, 2 또는 3개의 RQ 치환체로 치환될 수 있는, 실시형태 26의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
28. Q가 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 고리원을 가진 단환식 헤테로아릴기이고, 그리고 Q가 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 RQ 치환체로 치환되는, 실시형태 26의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
29. Q가 피리미딘일 또는 피리딜기이고 그리고 Q가 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 RQ 치환체로 치환되는, 실시형태 28의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
30. Q가,
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
로부터 선택되되,
식 중, 기호
Figure pct00046
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 1 내지 22 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
31. Q가
Figure pct00047
이되,
식 중, 기호
Figure pct00048
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 30의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
32. Q가
Figure pct00049
이되,
식 중, 기호
Figure pct00050
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 30의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
33. Q가
Figure pct00051
이되,
식 중, 기호
Figure pct00052
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 30의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
34. Q가
Figure pct00053
이되,
식 중, 기호
Figure pct00054
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 30의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
35. Q가
Figure pct00055
이되,
식 중, 기호
Figure pct00056
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 30의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
36. Q가
Figure pct00057
이되,
식 중, 기호
Figure pct00058
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 30의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
37. Q가
Figure pct00059
이되,
식 중, 기호
Figure pct00060
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 30의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
38. Q가
Figure pct00061
이되,
식 중, 기호
Figure pct00062
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 30의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
39. Q가
Figure pct00063
이되,
식 중, 기호
Figure pct00064
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 30의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
40. R3이 식 -(CR3bR3c)-Q의 기인, 실시형태 1 내지 22 또는 26 내지 39 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
41. R3b 및 R3c 중 하나가 -H이고 다른 하나가 -H 또는 -CH3인, 실시형태 40의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
42. R3이 식 -NH-(CR3bR3c)-Q의 기인, 실시형태 1 내지 22 또는 26 내지 39 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
43. R3b 및 R3c 중 하나가 -H이고 다른 하나가 -H 또는 -CH3인, 실시형태 42의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
44. R3이 식 -(CR3bR3c)-C(=O)-Q의 기인, 실시형태 1 내지 22 또는 26 내지 39 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
45. R3b 및 R3c 중 하나가 -H이고 다른 하나가 -H 또는 -CH3인, 실시형태 44의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
46. R3이 식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기인, 실시형태 1 내지 22 또는 26 내지 39 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
47. R3b 및 R3c가 독립적으로 -H 또는 -CH3로부터 선택되는, 실시형태 46의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
48. R3이 식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기이되, -(헤테로사이클릴)-Q 중의 헤테로사이클릴은 5 내지 7 고리원이고 그 중 1, 2 또는 3개는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3h 치환체로 치환되는, 실시형태 1 내지 22 또는 26 내지 39 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
49. R3이 식
Figure pct00065
의 기이되,
식 중, 기호
Figure pct00066
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 48의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
50. R3이 식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기인, 실시형태 1 내지 22 또는 26 내지 39 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
51. R3이 하기 식을 갖는, 실시형태 50의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물:
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
식 중, 기호
Figure pct00072
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
52. R3이 하기 식을 갖는, 실시예 51의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물:
Figure pct00073
Figure pct00074
식 중, 기호
Figure pct00075
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
53. R3이 식
Figure pct00076
을 갖되,
식 중, 기호
Figure pct00077
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 52의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
54. R3이 식
Figure pct00078
을 갖되,
식 중, 기호
Figure pct00079
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 52의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
55. R3이 식
Figure pct00080
을 갖되,
식 중, 기호
Figure pct00081
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 52의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
56. R3이 식
Figure pct00082
을 갖되,
식 중, 기호
Figure pct00083
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 52의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
57. R3이 식
Figure pct00084
을 갖되,
식 중, 기호
Figure pct00085
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 52의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
58. R3이 식
Figure pct00086
을 갖되,
식 중, 기호
Figure pct00087
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 52의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
59. R3이 식
Figure pct00088
을 갖되,
식 중, 기호
Figure pct00089
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 52의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
60. R3이 식
Figure pct00090
을 갖되,
식 중, 기호
Figure pct00091
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 52의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
61. R3이 식
Figure pct00092
을 갖되,
식 중, 기호
Figure pct00093
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 52의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
62. R3이 식
Figure pct00094
을 갖되,
식 중, 기호
Figure pct00095
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 실시형태 52의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
63. 화합물이 하기인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물:
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
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64. 화합물이,
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
65. 화합물이,
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
66. 화합물이,
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
67. 화합물이,
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
68. 화합물이,
(1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
69. 화합물이,
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
70. 화합물이,
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
71. 화합물이,
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
72. 화합물이,
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
73. 화합물이,
(1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
74. 화합물이,
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
75. 화합물이,
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
76. 화합물이,
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
77. 화합물이,
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
78. 화합물이,
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
79. 화합물이,
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
80. 화합물이,
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
81. 화합물이,
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
82. 화합물이,
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
83. 화합물이,
(1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
84. 화합물이,
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
85. 화합물이,
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
86. 화합물이,
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
87. 화합물이,
(1R,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
88. 화합물이,
(1R,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
89. 화합물이,
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
90. 화합물이 하기인, 실시형태 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물:
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메톡시-4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메톡시-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-((6S)-3,6-다이메틸-2-옥소테트라하이드로-1(2H)-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
(1R,2R)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(2R,3S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2R,3S)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
(1R,2S)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드;
(2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드;
(2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드;
(1R,2S)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(5-(6-클로로-2-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(1-옥시도-6-페닐-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-페닐-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-3-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
(1R,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(2R)-2-(5-사이아노-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(2S)-2-(5-사이아노-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-5-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-5-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
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(1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
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(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
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(1R,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
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(1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
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(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
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(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
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(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(4-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(4-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
N-(5-(5-클로로-3-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)에탄설폰아마이드;
(2S)-N-(5-(5-클로로-3-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(5-(5-클로로-3-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(4-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(4-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-플루오로-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-플루오로-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(1R,2S)-1-(4-사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-1-(4-사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-(4-사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-1-(4-사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-1-(4-사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-1-(4-사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
6-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1S)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메틸에틸)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-에틸-2-피리딘카복스아마이드;
6-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1R)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메틸에틸)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-에틸-2-피리딘카복스아마이드;
6-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1S)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메틸에틸)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N,N-다이메틸-2-피리딘카복스아마이드;
6-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1R)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메틸에틸)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N,N-다이메틸-2-피리딘카복스아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(2-하이드록시에톡시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(2-하이드록시에톡시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-(6-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-1-(6-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)프로폭시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(메틸아미노)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(2-메톡시에톡시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(다이메틸아미노)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
(1R,2S)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-비스([2H3])메틸옥시)페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-비스([2H3])메틸옥시)페닐)-5-(6-([2H3]메톡시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-([2H3]메톡시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-메톡시-N-(4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-비스(다이플루오로메톡시)페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2-에톡시-6-메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
(1S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-옥소-1-(1-피롤리딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-옥소-1-(1-피롤리딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(4-클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
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(1R,2S)-N-(4-(3-플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
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(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
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(1R,2S)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-메톡시-N-(4-(2-메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(2-나프탈렌일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
메틸 3-(3-((((1S,2R)-2-메톡시-1-메틸-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에틸)설포닐)아미노)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조에이트;
(1R,2S)-N-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(3-사이아노페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피리미딘일)-N-(5-(5-메틸-3-피리딘일)-4-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(3-브로모페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(3-메틸페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-메톡시-N-(4-(3-메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(4-플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(3-클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(3,5-다이클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2-클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,3-다이메틸페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(3,4-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(3-아세틸페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2-플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(4-(다이메틸아미노)페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N'-((1S)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)에틸)설파마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
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(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
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(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
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(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(((2R)-2-하이드록시프로필)옥시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
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(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(((2S)-2-하이드록시프로필)옥시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
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(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메톡시-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메톡시-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(5-(5-브로모-3-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(5-(5-브로모-3-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에텐일-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에텐일-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메톡시-4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메톡시-4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(4-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(4-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
6-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1S)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메틸에틸)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-메틸-2-피리딘카복스아마이드;
6-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1R)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메틸에틸)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-메틸-2-피리딘카복스아마이드;
(2S)-N-(5-(6-사이아노-2-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(5-(6-사이아노-2-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(5-(6-(1-아제티딘일카보닐)-2-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(5-(6-(1-아제티딘일카보닐)-2-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
6-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1R,2S)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메틸프로필)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-메틸-2-피리딘카복스아마이드;
6-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1S,2R)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메틸프로필)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-메틸-2-피리딘카복스아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S)-N-(5-(6-(다이플루오로메톡시)-2-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(5-(6-(다이플루오로메톡시)-2-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-4-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-4-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-4-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(2R)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-((6R)-3,6-다이메틸-2-옥소테트라하이드로-1(2H)-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
(3R,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3S,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3R,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3S,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
(1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피라진일)에탄설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피라진일)에탄설폰아마이드;
(2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
(2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
(2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(2-메틸-5-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(2-메틸-5-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
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(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2E)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부텐-2-설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2E)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부텐-2-설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(2R)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(2S)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
(2R)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,4-다이메톡시-3-피리딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
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(1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
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(2S,3R)-3-(5-사이아노-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로-2-부탄설폰아마이드;
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(1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판설폰아마이드;
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(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
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(1R,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
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N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메톡시-4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메톡시-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-3-옥세탄일)에탄설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-3-옥세탄일)에탄설폰아마이드;
(2R)-2-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(2S)-2-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(1S,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-2-프로판설폰아마이드;
N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에탄설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에탄설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-N-(4-(2-메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-N-(4-(2-메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(3,5-다이메틸-4-아이소옥사졸릴)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(3,5-다이메틸-4-아이소옥사졸릴)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(2S)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
(2R)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
(2S)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-1-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-페닐-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판설폰아마이드;
4-(3-클로로-2,6-다이메톡시페닐)-N-(2-(4-클로로페닐)에틸)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸-3-페닐프로판아마이드; 또는
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸-3-페닐프로판아마이드.
91. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 이하에 열거된 화합물 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 제공하되, 화합물은 하기와 같다:
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-메틸-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,4-다이메톡시-3-피리딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(2-메톡시에톡시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)프로폭시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-((2R)-1,4-다이옥산-2-일)-5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)프로폭시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-((2S)-1,4-다이옥산-2-일)-5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(메틸아미노)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(1R,2S)-1-(5-브로모-6-메틸-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-1-(5-브로모-6-메틸-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-메틸-2-피리미딘일)테트라하이드로-2H-피란-3-설폰아마이드;
(2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-메틸-2-피리미딘일)테트라하이드로-2H-피란-3-설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-메틸-2-피리미딘일)테트라하이드로-2H-피란-3-설폰아마이드;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-메틸-2-피리미딘일)테트라하이드로-2H-피란-3-설폰아마이드;
(2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-메틸-2-피리미딘일)테트라하이드로-2H-피란-3-설폰아마이드;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-메틸-2-피리미딘일)테트라하이드로-2H-피란-3-설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-메틸-2-피리미딘일)테트라하이드로-2H-피란-3-설폰아마이드;
(2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-메틸-2-피리미딘일)테트라하이드로-2H-피란-3-설폰아마이드;
(2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(메틸아미노)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(메틸아미노)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2-에톡시-6-메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2-(다이플루오로메톡시)-6-메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2-(다이플루오로메톡시)-6-메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2-(다이플루오로메톡시)-6-메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-비스(다이플루오로메톡시)페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-비스(다이플루오로메톡시)페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
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N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
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(2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
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(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-3-(5-사이아노-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
(1R,2R)-1-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-1-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
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(2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
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(2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
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(1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
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(2R,3S)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,4-다이메톡시-3-피리딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,4-다이메톡시-3-피리딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
(1R,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3,3-다이메틸사이클로부틸)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3,3-다이메틸사이클로부틸)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3,3-다이메틸사이클로부틸)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3,3-다이메틸사이클로부틸)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3,3-다이메틸사이클로부틸)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3,3-다이메틸사이클로부틸)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(3,5-다이브로모-2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(5-(5-브로모-3-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(5-(5-사이클로프로필-3-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-메톡시-N-(4-(4-메톡시-6-옥소-1,6-다이하이드로피리미딘-5-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드;
(1R,2S)-1-메톡시-N-(4-(2-메톡시-3-피리딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메톡시-2-피라진일)-1-(1-메틸에톡시)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메톡시-2-피라진일)-1-(1-메틸에톡시)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-1-(5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시-1-아제티딘일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시-1-아제티딘일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시-1-아제티딘일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시-1-아제티딘일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-(3-피리딘일)-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-비스(다이플루오로메톡시)페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4-헥신-2-설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4-헥신-2-설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸-3-피리다진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸-3-피리다진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸-3-피리다진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸-3-피리다진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸-3-피리다진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸-3-피리다진일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-(메틸아미노)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2-메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(6-브로모-3-메톡시-2-피리딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
(3R,5S)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3S,5R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
(2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
(1R,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(4-메톡시-6-옥소-1,6-다이하이드로-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(4-하이드록시-6-옥소-1,6-다이하이드로-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
(3S,5S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-메톡시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3S,5R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-메톡시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3R,5S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-메톡시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3R,5R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-메톡시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3R,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-메톡시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-메톡시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-메톡시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3S,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-메톡시-3-피페리딘설폰아마이드;
(3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-(1-메틸에톡시)-3-피페리딘설폰아마이드;
(3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-(1-메틸에톡시)-3-피페리딘설폰아마이드;
(3R,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-(1-메틸에톡시)-3-피페리딘설폰아마이드;
(3S,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-(1-메틸에톡시)-3-피페리딘설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-1-(1-메틸에톡시)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-1-(1-메틸에톡시)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(3R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-피페리딘설폰아마이드;
(3S)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-피페리딘설폰아마이드;
1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(5-(5-사이아노-3-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
5-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1S,2R)-1-메틸-2-(5-메틸-2-피리미딘일)프로필)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-피리딘카복실산;
(2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
(1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-프로판설폰아마이드;
(1S,2S)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(4-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-3-피리딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
(1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-프로판설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-3-(5-메톡시-2-피라진일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
(2S,3R)-3-(5-메톡시-2-피리딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드; 또는
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-(하이드록시메틸)-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드.
92. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은, 화합물이
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드물인, 실시형태 91의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
93. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은, 화합물이,
(1R,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드인, 실시형태 91의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
94. 실시형태 1 내지 93 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
95. α-차단제, β-차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), 칼슘 통로 차단제, 이뇨제, 퍼니 전류(funny current) 저해제, 미오신 활성화제, 또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 저해제로부터 선택된 치료제를 더 포함하는, 실시예 94의 약제학적 조성물.
96. 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신-수용체 차단제(ARB)로부터 선택된 치료제를 더 포함하는, 실시예 94의 약제학적 조성물.
97. 심혈관 병태를 치료하는 방법으로서, 유효량의, 실시형태 1 내지 93 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 실시형태 94의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
98. 상기 심혈관 병태가 심부전인, 실시형태 97의 방법.
99. 상기 심혈관 병태가 감소된 구출 분획을 갖는 심부전인, 실시형태 97의 방법.
100. 상기 심혈관 병태가 보존된 구출 분획을 갖는 심부전인, 실시형태 97의 방법.
101. 상기 심혈관 병태가 만성 수축기 심부전 또는 만성 이완기 심부전인, 실시형태 97의 방법.
102. 상기 심혈관 병태가 급성 심부전인, 실시형태 97의 방법.
103. 상기 심혈관 병태가 고혈압인, 실시형태 97의 방법.
104. 심혈관 병태를 앓고 있는 대상체에서 심수축성을 개선시키는 방법으로서, 유효량의, 실시형태 1 내지 93 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 제94항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 심수축성은 투여 후에 개선되는, 방법.
105. 심혈관 병태를 앓고 있는 대상체에서 구출 분획을 증가시키는 방법으로서, 유효량의, 실시형태 1 내지 93 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 제94항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 구출 분획은 투여 후에 상기 대상체에서 증가되는, 방법.
106. 대상체에서 APJ 수용체를 활성화시키는 것이 요망되는 병태를 치료하는 방법으로서, 유효량의, 실시형태 1 내지 93 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 제94항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
107. 병태가 비만 또는 당뇨병인, 실시형태 106의 방법.
108. 병태가 당뇨병성 신증 또는 만성 신장 질환인, 실시형태 106의 방법.
109. 방법이 적어도 1종의 추가의 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 추가의 치료제는 α-차단제, β-차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), 칼슘 통로 차단제, 이뇨제, 퍼니 전류 저해제, 미오신 활성화제, 또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 저해제로부터 선택되는, 실시형태 97 내지 108 중 어느 하나의 방법.
110. 방법이 적어도 1종의 추가의 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 추가의 치료제는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신-수용체 차단제(ARB)로부터 선택되는, 실시형태 97 내지 108 중 어느 하나의 방법.
111. 심혈관 병태를 치료함에 있어서 사용하기 위한, 실시형태 1 내지 93 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 실시형태 94의 약제학적 조성물.
112. 심혈관 병태가 심부전인, 실시형태 111의 화합물.
113. 심혈관 병태가 감소된 구출 분획을 갖는 심부전인, 실시형태 111의 화합물.
114. 심혈관 병태가 보존된 구출 분획을 갖는 심부전인, 실시형태 111의 화합물.
115. 심혈관 병태가 만성 수축기 심부전 또는 만성 이완기 심부전인, 실시형태 111의 화합물.
116. 심혈관 병태가 급성 심부전인, 실시형태 111의 화합물.
117. 심혈관 병태가 고혈압인, 실시형태 111의 화합물.
118. APJ 수용체를 활성화시킴에 있어서 사용하기 위한 또는 APJ 수용체를 활성화시키는 것이 요망되는 병태를 치료하기 위한, 실시형태 1 내지 93 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 실시형태 94의 약제학적 조성물.
119. 병태가 비만 또는 당뇨병인, 실시형태 118의 화합물.
120. 병태가 당뇨병성 신증 또는 만성 신장 질환인, 실시형태 118의 화합물.
121. 심혈관 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 실시형태 1 내지 93 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물의 용도.
122. α-차단제, β-차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), 칼슘 통로 차단제, 이뇨제, 퍼니 전류 저해제, 미오신 활성화제, 또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 저해제로부터 선택된 치료제를 더 포함하는, 실시형태 121의 용도.
123. 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신-수용체 차단제(ARB)로부터 선택된 치료제를 더 포함하는, 실시형태 121의 용도.
124. 심혈관 병태가 심부전인, 실시형태 121의 용도.
125. 심혈관 병태가 감소된 구출 분획을 갖는 심부전인, 실시형태 121의 용도.
126. 심혈관 병태가 보존된 구출 분획을 갖는 심부전인, 실시형태 121의 용도.
127. 심혈관 병태가 만성 수축기 심부전 또는 만성 이완기 심부전인, 실시형태 121의 용도.
128. 심혈관 병태가 급성 심부전인, 실시형태 121의 용도.
129. 심혈관 병태가 급성 심부전인, 실시형태 121의 용도.
130. APJ 수용체를 활성화시키거나 또는 상기 APJ 수용체를 활성화시키는 것이 요망되는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 실시형태 1 내지 93 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물의 용도.
131. 병태가 비만 또는 당뇨병인, 실시형태 130의 용도.
132. 병태가 당뇨병성 신증 또는 만성 신장 질환, 실시형태 130의 용도.
133. 심혈관 질환을 치료하기 위한 치료 요법으로서, 실시형태 1 내지 93 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 치료 요법.
134. 요법이 α-차단제, β-차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), 칼슘 통로 차단제, 이뇨제, 퍼니 전류 저해제, 미오신 활성화제, 또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 저해제로부터 선택된 치료제를 더 포함하는, 실시형태 133의 치료 요법.
135. 요법이 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신-수용체 차단제(ARB)로부터 선택된 치료제를 더 포함하는, 실시형태 133의 치료 요법.
136. 키트로서, 실시형태 1 내지 93 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 키트.
137. α-차단제, β-차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), 칼슘 통로 차단제, 이뇨제, 퍼니 전류 저해제, 미오신 활성화제, 또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 저해제로부터 선택된 치료제를 더 포함하는, 실시형태 136의 키트.
138. 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신-수용체 차단제(ARB)를 더 포함하는, 실시형태 136의 키트.
139. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염:
Figure pct00096
식 중,
R1은 비치환된 피리딜, 피리돈일, 또는 피리딘 N-옥사이드이거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 R1a 치환체로 치환된 피리딜, 피리돈일, 또는 피리딘 N-옥사이드이고;
R1a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -C2-C6 알켄일, -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -C(=O)-(헤테로사이클릴), 또는 헤테로사이클릴기로부터 선택되되, -C(=O)-(헤테로사이클릴) 또는 헤테로사이클릴기 중의 헤테로사이클릴기는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7 원 고리이며;
R3은 비치환된 C1-C10 알킬, 1, 2 또는 3개의 R3a 치환체로 치환된 C1-C10 알킬, 식 -(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -NH-(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -(CR3bR3c)-C(=O)-Q의 기, 식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기, 식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기, 또는 식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기로부터 선택되되, -(헤테로사이클릴)-Q 중의 헤테로사이클릴은 5 내지 7 고리원이고 그 중 1, 2 또는 3개는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3h 치환체로 치환되며;
R3a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
R3b 및 R3c는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되며;
R3d 및 R3e는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
R3f 및 R3g는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되며;
R3h는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로부터 선택되고;
Q는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, C3-C8 사이클로알킬기, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴기이되, C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기 및 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 RQ 치환체로 치환되며;
RQ는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 페닐, 또는 헤테로아릴기로부터 선택되고, Q 헤테로사이클릴기는 1개의 옥소 RQ 치환체로 치환될 수 있으며;
R4는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로사이클릴기로부터 선택되되, C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R4a 치환체로 치환되고; 그리고
R4a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고, 헤테로사이클릴 R4기는 1개의 옥소 치환체로 더 치환될 수 있다.
140. 화합물이 실시형태 2 내지 62 중 어느 하나의 R1, R1a, R3, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R4, R4a, Q, 또는 RQ 중 어느 하나, 값들 및 값들의 조합을 갖는, 실시형태 139의 화합물.
141. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염을 제조하는 방법을 제공하되,
Figure pct00097
방법은,
a) 하기 화학식 V의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염을 산 또는 염기의 존재 하에 고리화시켜 상기 화학식 VI의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염을 형성시키는 단계를 포함하는, 방법:
Figure pct00098
식 중,
R1은 비치환된 피리딜, 피리돈일, 또는 피리딘 N-옥사이드이거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 R1a 치환체로 치환된 피리딜, 피리돈일, 또는 피리딘 N-옥사이드이고;
R1a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -C2-C6 알켄일, -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -C(=O)-(헤테로사이클릴), 또는 헤테로사이클릴기로부터 선택되되, -C(=O)-(헤테로사이클릴) 또는 헤테로사이클릴기 중의 헤테로사이클릴기는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7 원 고리이며;
R3은 비치환된 C1-C10 알킬, 1, 2 또는 3개의 R3a 치환체로 치환된 C1-C10 알킬, 식 -(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -NH-(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -(CR3bR3c)-C(=O)-Q의 기, 식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기, 식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기, 또는 식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기로부터 선택되되, -(헤테로사이클릴)-Q 중의 헤테로사이클릴은 5 내지 7 고리원이고 그 중 1, 2 또는 3개는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3h 치환체로 치환되며;
R3a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
R3b 및 R3c는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되며;
R3d 및 R3e는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
R3f 및 R3g는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되며;
R3h는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로부터 선택되고;
Q는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, C3-C8 사이클로알킬기, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴기이되, C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기 및 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 RQ 치환체로 치환되며;
RQ는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 페닐, 또는 헤테로아릴기로부터 선택되고, Q 헤테로사이클릴기는 1개의 옥소 RQ 치환체로 치환될 수 있으며;
R4는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로사이클릴기로부터 선택되되, C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R4a 치환체로 치환되고; 그리고
R4a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고, 헤테로사이클릴 R4기는 1개의 옥소 치환체로 더 치환될 수 있다.
142. R1, R1a, R3, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R4, R4a, Q, 또는 RQ는 실시형태 2항 내지 62 중 어느 하나의 값 또는 값들의 조합 중 어느 것인가를 갖는, 실시형태 141의 방법.
143. 고리화가 화학식 V의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염을 산 또는 염기의 존재 하에서 가열시키는 단계를 더 포함하는, 실시형태 141 또는 실시형태 142의 방법.
144. 화학식 V의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염을 가열시키는 단계가 화합물을 50℃ 내지 100℃의 온도로 가열시키는 단계를 포함하는, 실시형태 143의 방법.
145. 화학식 V의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염을 가열시키는 단계가 화합물을 60℃ 내지 85℃의 온도로 가열시키는 단계를 포함하는, 실시형태 143의 방법.
146. 화학식 V의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염의 고리화가 염기의 존재 하에서 수행되는, 실시형태 141 내지 145 중 어느 하나의 방법.
147. 염기가 금속 수산화물인, 실시형태 141 내지 146 중 어느 하나의 방법.
148. 금속 수산화물이 NaOH 또는 LiOH로부터 선택되는, 실시형태 147의 방법.
149. 고리화가 알코올 용매 중에서 수행되는, 실시형태 146 내지 148 중 어느 하나의 방법.
150. 알코올은 아이소프로판올인, 실시형태 149의 방법.
151. 고리화가 화학식 V의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염을 상기 산의 존재 하에 가열시키는 것을 더 포함하는, 실시형태 141 내지 145 중 어느 하나의 방법.
152. 산이 설폰산, 카복실산, 폴리인산, 인산, 황산 또는 염산으로부터 선택되는, 실시형태 151의 방법.
153. 설폰산이 메탄설폰산인, 실시형태 152의 방법.
154. 산이 트라이플루오로아세트산, 아세트산, 또는 트라이클로로아세트산인, 실시형태 152의 방법.
155. 고리화가 환식 에터, 비환식 에터, N,N-다이메틸폼아마이드, 또는 아크릴로나이트릴 중에서 수행되는, 실시형태 151 내지 154 중 어느 하나의 방법.
156. 고리화가 환식 에터 중에서 수행되는, 실시형태 155의 방법.
157. 환식 에터가 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 또는 1,4-다이옥산으로부터 선택되는, 실시형태 156의 방법.
158. 환식 에터가 1,4-다이옥산인, 실시형태 156의 방법.
159. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염을 제공한다:
Figure pct00099
식 중,
R3e'는 -C1-C6 알킬이고;
R3g'는 -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, 또는 -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬)로부터 선택되며;
Q'는 1, 2 또는 3개의 N 헤테로원자를 가진 단환식 6-원 헤테로아릴기이되, 상기 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 4 RQ' 치환체로 치환되고;
RQ'는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)로부터 선택된다.
160. Q'가 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 RQ' 치환체로 치환된 피리딘일기, 피리미딘일기 또는 피라진일기로부터 선택되는, 실시형태 159의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염.
161. Q'가 하기 식으로부터 선택되는, 실시형태 159의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염:
Figure pct00100
식 중, 기호
Figure pct00101
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
162. Q'가 하기 식으로부터 선택되는, 실시형태 159의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염:
Figure pct00102
식 중, 기호
Figure pct00103
는, 결합을 가로질러 그려진 경우, 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
163. R3e'가 -CH3인, 실시형태 159 내지 162 중 어느 하나의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염
164. R3g'가 -C1-C6 알킬인, 실시형태 159 내지 163 중 어느 하나의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염.
165. R3g'가 -CH3인, 실시형태 164의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염.
166. R3g'가 -O-(C1-C6 알킬)인, 실시형태 159 내지 163 중 어느 하나의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염.
167. R3g'가 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2로부터 선택되는, 실시형태 166의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염.
168. 화합물이,
Figure pct00104
로부터 선택되는, 실시형태 159 내지 162 중 어느 하나의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 실시형태 168의 화합물 중 어느 하나를 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 염이다. 이러한 염은 무수일 수 있거나 수화물로서 물과 회합될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 염기 또는 산으로서 중성 형태일 수 있다.
또한, 실시형태들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 실시형태들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물은, APJ 수용체를 활성화시키기 위하여, 심혈관 병태 또는 비만 또는 당뇨병과 같은 기타 병태를 치료하는데 유효한 양으로 존재한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 경구 전달을 위하여 제형화되는 한편, 다른 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 정맥내 전달을 위하여 제형화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 하루에 한번 또는 QD 경구 투여를 위하여 제형화되고, 그리고 몇몇 이러한 제형은, 활성 성분의 유효량이 5㎎ 내지 60㎎, 6㎎ 내지 58㎎, 10㎎ 내지 40㎎, 15㎎ 내지 30㎎, 16㎎ 내지 25㎎, 또는 17㎎ 내지 20㎎의 범위인 정제이다. 몇몇 이러한 조성물에서, 활성 성분의 양은 17㎎이다.
몇몇 실시형태에 있어서,대상체는 포유동물이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 포유동물은 설치류이다. 다른 이러한 실시형태에 있어서, 포유동물은 개이다. 또 다른 실시형태에 있어서,대상체는 영장류이고, 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 인간이다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 약제학적 조성물 또는 제형은 단위 투여형으로 편리하게 존재할 수 있고, 관련 기술 분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 것에 의해서 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균질하고, 친밀하게 회합시키고, 이어서, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 형상화함으로써 제조된다. 약제학적 조성물에서, 활성 대상 화합물은 질환의 과정 또는 병태에 목적하는 효과를 생성하기에 유효한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 용도에 적합한 형태로, 예를 들어, 정제, 트로치, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀전, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 존재할 수 있다. 경구 용도를 위해서 의도되는 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해서 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라서 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적으로 품격있고, 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해서 감미료, 착향료, 착색제 및 보존제로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 다른 무-독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕괴제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 탤크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 또는 이것은 위장관에서 붕괴 및 흡수를 지연시키고, 이에 의해서 더 긴 기간에 걸쳐서 지속되는 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해서 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 재료, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 사용될 수 있다. 이것은 또한 미국 특허 제4,256,108호, 제4,160,452호 및 제4,265,874호에 기술된 기술에 의해서 코팅되어 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다.
경구 용도를 위한 제형은 또한 경질 젤라틴 캡슐(여기서, 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합됨), 또는 연질 젤라틴 캡슐(여기서, 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합됨)로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 활성 재료를 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔트검 및 아카시아검이고; 분산제 또는 습윤제는 자연-발생 포스파타이드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스터의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스터의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 착향료, 및 1종 이상의 감미료, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물유, 예를 들어 낙화생유, 올리브유, 참기름, 또는 코코넛유, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁함으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀, 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위해서 감미료, 예컨대 상기에 언급된 것, 및 착향료가 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해서 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해서 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에 이미 언급된 것에 의해서 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어 감미료, 착향료 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수-중-유 에멀전의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물유, 예를 들어 올리브유 또는 낙화생유, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연-발생 검, 예를 들어 아카시아검 또는 트래거캔트검, 자연-발생 포스파타이드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스터 또는 부분 에스터, 예를 들어 솔비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀전은 또한 감미료 및 착향료를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미료, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제(demulcent), 보존제, 및 착향료 및 착색제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균의 주사 가능한 수성 또는 유질(oleagenous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기에 언급된 그러한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균의 주사 가능한 제제는 또한 무-독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어 용액으로서 1,3-부탄 다이올 중의 멸균의 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거 용액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노- 또는 다이글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사 가능한 것의 제조에서의 용도가 발견된다.
약제학적 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을, 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용융하여 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료는 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
국소 용도를 위해서, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액, 또는 현탁액 등이 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 국소 응용은 또한 구강 청결제 및 가글의 용도를 포함한다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 환자 내에서 화합물의 전신 분포를 제공하도록 투여될 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 신체에서 전신 효과를 생성하도록 투여된다.
상기에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 경구, 점막(설하, 볼, 직장, 코, 또는 질 포함), 비경구(피하, 근육내, 볼러스 주입, 동맥내 또는 정맥내 포함), 경피 또는 국소 투여를 통해서 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 점막(설하, 볼, 직장, 코, 또는 질 포함), 비경구(피하, 근육내, 볼러스 주입, 동맥내 또는 정맥내 포함), 경피 또는 국소 투여를 통해서 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 경구 투여를 통해서 투여된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 경구 투여를 통해서 투여되지 않는다.
관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 쉽게 공지될 바와 같이, 상이한 치료 유효량이 상이한 병태에 대해서 적용될 수 있다. 유사하게, 이러한 병태를 치료 또는 예방하기에 충분하지만, 종래의 요법과 연관된 부작용을 유발하기에 불충분하거나 또는 이를 감소시키기에 충분한 양이 또한 상술된 투여량 및 투여 빈도 스케줄에 의해서 또한 포함된다.
본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물이 다수의 병태의 치료에서의 용도가 발견될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 심혈관 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 데 있어서, 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 사용 또는 투여하는 것을 포함하는 방법 또는 용도를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 심혈관 병태는 관동맥성 심장 질환, 뇌졸중, 심부전, 수축기 심부전, 이완기 심부전, 당뇨성 심부전, 보존된 구출 분획을 갖는 심부전, 감소된 구출 분획을 갖는 심부전, 심근증, 심근 경색, 심장 수술 후 심근 리모델링, 심장 판막 질환, 본태성 고혈압, 폐고 고혈압, 문맥성 고혈압, 수축기 고혈압을 비롯한, 고혈압, 대동맥류, 예컨대 복부 대동맥류, 또는 회복성(improving) 부정맥을 비롯한 심방 세동을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 심혈관 병태는 심부전이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 심부전은 감소된 구출 분획을 갖는 심부전인 반면, 다른 실시형태에 있어서 그것은 보존된 구출 분획을 갖는 심부전이다. 다른 이러한 실시형태에 있어서, 대상체는 수축기 심부전 또는 만성 이완기 심부전을 가질 수 있고, 따라서 수축기 기능장애를 갖는 심부전 환자를 치료하는 데 유용하고, 이완기 기능장애를 갖는 심부전 환자를 치료하는 데 유용하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 심혈관 병태는 급성 심부전일 수 있는 반면, 다른 실시형태에 있어서, 상기 심혈관 병태는 고혈압이다.
주목되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다수의 질환 및 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 대상체에서 급성 비대상성 심부전, 만성 심부전, 폐고 고혈압, 심방 세동, 브루가다 증후군(Brugada syndrome), 심실 빈맥, 죽상동맥경화증, 고혈압, 재협착증, 허혈성 심혈관 질환, 심근증, 심장 섬유화, 부정맥, 물 보유, 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만, 말초 동맥 질환, 뇌혈관 장애, 일과성 허혈성 발작, 외상성 뇌손상, 근위축성 측색 경화증, 화상, 일광화상, 부종, 및 전자간증으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 이들의 혼합물, 또는 이들 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에세 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관 병태를 앓고 있는 대상체에서 심수축성을 개선시키는 방법을 제공한다. 심장 수축의 개선은 심부전 환자를 치료하는 방법에서 상당한 개선으로 이어질 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 병태를 앓고 있는 대상체에서 심장 이완을 개선시키는 방법을 제공한다. 심장 이완의 개선은 심부전 환자를 치료하는 방법에서 상당한 개선으로 이어질 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 병태를 앓고 있는 대상체에서 심실 동맥 커플링을 개선시키는 방법을 제공한다. 심실 동맥 커플링의 개선은 심부전 환자를 치료하는 방법에서 상당한 개선으로 이어질 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 병태를 앓고 있는 대상체에서 구출 분획을 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 심장 이완의 개선에서 잠재적인 이점이 발견되고, 따라서 특정 심부전 환자를 치료하는 데 있어서의 활용이 발견될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 몇몇 실시형태에 있어서 근수축성 기능(inotropic function)을 개선시키는 데 있어서의 활용이 발견될 수 있고, 또한 근이완성 기능(lusitropic function)을 개선시키는 데 있어서의 활용이 발견될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 APJ 수용체를 활성화시키는 것이 바람직한 대상체에서 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 대상체에게 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 병태는 비만 또는 당뇨병인 반면, 다른 실시형태에 있어서, 병태는 당뇨병성 신증 또는 만성 신장 질환이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 병태는 제2형 당뇨병이다. 다른 실시형태에 있어서, 병태는 심 위축(cardiac wasting)이다.
본 발명의 화합물은 다수의 다른 병태를 치료하는 데 있어서의 활용이 발견될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 신관류, 저혈당증, 아쿠아레시스(aquaresis), 및 이뇨에 관련된 병태를 갖는 환자를 치료하는 데 있어서의 활용이 발견될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는 이들 대상체 중 하나를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 아르기닌 바소프레신(AVP) 조절 및 안지오텐신 수용체(AT1R) 조절에서의 활용이 추가로 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다수의 다른 병태를 치료하거나 또는 목적하는 성과 또는 결과를 생성하는 데 있어서의 활용이 발견될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 줄기 세포, 보다 구체적으로는 심장 줄기 세포, 보다 더 구체적으로는 내생 심장 줄기 세포를 활성화시키는 데 있어서의 활용이 발견될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 대상체에서, 예컨대 인간 대상체에서 심장 줄기 세포를 활성화시키는 데 있어서의 활용이 발견될 수 있다. 본 발명의 화합물은 더 추가로 조직을 재성장시키고, 세포, 예컨대 골수-유래된 간엽 줄기 세포를 갖는 세포를 이식한 후 기능 회복을 보조하는 데 있어서의 활용이 발견될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 심장 줄기 세포 증식을 증가시키는 데 있어서의 활용이 발견될 수 있고, 심근 경색을 앓고 있는 환자에서 이를 수행하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 예로서, 본 발명의 화합물은 경색 크기를 감소시키는 것, 심장 회복을 촉진시키는 것, 및 심근 경색 후 대상체에서 줄기 세포 및 전구세포(progeneitor)를 활성화시키는 것에서의 활용이 발견될 수 있다. 추가의 더 또 다른 예로서, 본 발명의 화합물은 수술, 예컨대 심장 우회 수술 또는 심장 이식 절차 동안 재관류 손상을 감소시키기 위한 치료법으로서 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는 이들 대상체 중 하나를 치료하는 방법 또는 대상체에서 병태를 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 일부 방법은 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(즉, 본 발명의 화합물이 아닌 치료제)의 투여를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 적어도 1종의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 추가의 치료제의 예는 항생제, 항-구토제, 항우울제, 항진균제, 항염증제, 항신생물제, 항바이러스제, 세포독성제, 및 다른 항암제, 면역 조절제, 알파-인터페론, β-인터페론, 알킬화제, 호르몬, 및 사이토카인을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 만성 심부전 또는 고혈압을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용되는 추가의 치료제의 투여를 포함한다.
상기에 기술된 바와 같이, 본 발명의 일부 방법은 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(즉, 본 발명의 화합물이 아닌 치료제)의 투여를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 만성 심부전 또는 고혈압을 갖는 대상체를 치료하기 위해서 사용되는 추가의 치료제의 투여를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 및 치료제, 예컨대, α-차단제, β-차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), 칼슘 통로 차단제, 이뇨제, 퍼니 전류 저해제, 미오신 활성화제, 중성 엔도펩티다제(NEP) 저해제, 혈관확장제, 알도스테론 길항제, 나트륨뇨배설촉진제(natriuretic), 염분배설제(saluretic), 중추 작용 고혈압제, 알도스테론 합성효소 저해제, 또는 엔도쎌린 수용체 길항제(이들로 제한되지 않음)의 사용을 포함하는 방법 또는 용도를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 및 α-차단제, β-차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), 칼슘 통로 차단제, 이뇨제, 퍼니 전류 저해제, 미오신 활성화제, 또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 저해제로부터 선택된 치료제의 사용을 포함하는 방법 또는 용도를 포함한다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 및 추가의 치료제, 예컨대 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신-수용체 차단제(ARB)를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 따라서, 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제인 반면, 나머지 것에서, 그것은 안지오텐신-수용체 차단제(ARB)이다. 다른 이러한 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 및 추가의 치료제, 예컨대 중성 엔도펩티다제(NEP) 저해제를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 다른 이러한 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 및 추가의 치료제, 예컨대 퍼니 전류 저해제를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사용 방법은 2종 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물 및 추가의 치료제, 예컨대 ACE 저해제 및 NEP 저해제를 포함할 수 있다.
치료제, 예컨대 α-차단제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. α-차단제의 예는 독사조신, 프라조신, 탐술로신, 및 테라조신 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
치료제, 예컨대 β-차단제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. β-차단제의 예는 아세부톨롤, 아테놀롤, 비소프롤, 부프라놀롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 셀리프롤롤, 에스몰롤, 메핀돌롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 탈리프롤롤, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
칼슘 통로 차단제가 또한 본 발명의 화합물과 함께 치료제로서 사용될 수 있다. 칼슘 통로 차단제의 예는 다이하이드로피리딘(DHP) 및 비-DHP를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. DHP의 예는 암로디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴피딘, 닐루티핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 니발디핀, 리오시딘, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 비-DHP의 예는 아니파밀, 딜티아젬, 펜딜린, 플루나리진, 갈파밀, 미베프라딜, 프레닐아민, 티아파밀, 베라파밀, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
이뇨제가 또한 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 예는 티아자이드 유도체, 예컨대, 아밀로리드, 클로로쌀리돈, 클로로티아자이드, 하이드로클로르티아자이드, 및 메틸클로로티아자이드 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염(이들로 제한되지 않음)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
중추 작용 고혈압제가 또한 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 예는 클로니딘, 구아나벤즈, 구안파신, 메틸도파, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
ACE 저해제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 ACE 저해제의 예는 알라셉트릴, 베나제프릴, 베나자프릴라트, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 아날라프릴라트, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시피릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스프리아프릴, 테모카프릴, 트렌돌라프릴, 및 조페노프릴 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 이중 ACE/NEP 저해제의 예는 오마파트릴라트, 파시도트릴, 및 파시도트릴라트 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
ARB가 또한 본 발명의 화합물과 함께 치료제로서 사용될 수 있다. ARB의 예는 칸데사탄, 에프로사탄, 이르베사탄, 로자탄, 올메사탄, 토소사탄, 텔미사탄, 및 발사탄 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 이중 ARB/NEP 저해제의 예는 발사탄 및 사쿠비트릴 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
NEP 저해제가 또한 본 발명의 화합물과 함께 치료제로서 사용될 수 있다. NEP 저해제의 예는 사쿠비트릴 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
알도스테론 합성효소 저해제가 또한 본 발명의 화합물과 조합하여 치료제로서 사용될 수 있다. 알도스테론 합성효소 저해제의 예는 아나스트로졸, 파드로졸, 및 엑세메스탄 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
엔도쎌린 길항제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 치료제이다. 예는 보센탄, 엔라센탄, 아트라센탄, 다루센탄, 마시텐탄, 시탁센탄, 및 테조센탄, 및 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
퍼니 전류(If)의 저해제가 또한 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 퍼니 전류 저해제의 예는 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
미오신 활성화제가 또한 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 미오신 활성화제의 예는 심장 미오신 활성화제를 포함한다.
본 출원의 목적을 위해서, 본 발명의 것이 아닌 치료제는 투여 후에 치료제로 전환되는 공지된 전구약물과 같은 화합물을 포함한다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 항신생물 활성이 없지만, 투여 후에 신체에서 항신생물제로 전환되는 화합물이 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 사쿠피트릴은 에스터라제를 통한 탈-에틸화에 의해서 사쿠비트릴라트로 전환되는 전구 약물이지만, 이것은 본 출원의 목적을 위해서 NEP 저해제인 것으로 간주된다.
조합물로서 투여되는 경우, 치료제는 동시에 또는 상이한 시기에 순차적으로 투여되는 별개의 조성물로서 제형화될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 또 다른 약제학적 작용제의 사용을 정의하는 데 있어서, 구 "병용-요법"(또는 "조합-요법")은 약물 조합물의 이로운 효과를 제공할 치료요법으로 순차적인 방식으로 각각의 작용제를 투여하는 것을 포함하도록 의도되고, 마찬가지로 실질적으로 동시 방식으로, 예컨대 이들 활성제의 고정비를 갖는 단일 캡슐로, 또는 각각의 작용제를 위한 다수의 별개의 캡슐로 이들 작용제를 병용-투여하는 것을 포함하도록 의도된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물의 투여는 심혈관 병태의 예방 또는 치료의 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 추가 치료제와 함께 이루어질 수 있다.
고정 용량으로서 제형화되는 경우, 이러한 조합 제품은 허용되는 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물을 사용한다. 조합 제형이 부적절한 경우, 본 명세서에 기술된 실시형태 중 임의의 것의 화합물은 또한 심혈관 병태, 예컨대 심부전 및 고혈압을 치료하는 데 사용하기 위한 공지된 작용제와 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서에 제한되지 않는데, 그 이유는 본 발명의 화합물은 공지된 치료제 이전에, 그것과 동시에, 또는 그것을 투여한 후에 투여될 수 있기 때문이다.
본 발명은 이하의 실시예를 참조하여 더욱 설명되며, 이러한 실시예는 청구된 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 어쨋든 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예
달리 주목되지 않는 한, 모든 재료는 시판 공급원으로부터 입수되었고, 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(위스콘신주 밀워키 소재)로부터 입수하였고, 직접 사용하였다. 공기- 또는 수분-민감성 시약을 포함하는 모든 반응은 질소 또는 아르곤 분위기하에서 수행하였다. 순도는 254㎚ 및 215㎚에서의 UV 검출을 사용하는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템을 사용하여 측정하였다(시스템 A: 애질런트 조르박스 에클립스(Agilent Zorbax Eclipse) XDB-C8 4.6 x 150㎜, 5마이크로미터, 15분 동안 1.5㎖/분에서 0.1% TFA를 갖는 H2O 중의 5 내지 100% ACN; 시스템 B: 조르박스 SB-C8, 4.6 x 75㎜, 12분 동안 1.0㎖/분에서 0.1% 폼산를 갖는 H2O 중의 10 내지 90% ACN). 실리카겔 크로마토그래피는 일반적으로 사전 충전식 실리카겔 카트리지(바이오타지(Biotage) 또는 텔레다인-이스코(Teledyne-Isco))를 사용하여 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 주위 온도에서 브루커(Bruker) AV-400 (400MHz) 분광계 또는 배리언(Varian) 400MHz 분광계 상에서 기록하였거나, 또는 NMR 스펙트럼은 10㎕ 프로타시스(Protasis) CapNMR 유속 탐침을 사용하여 500.13MHz의 양성자 주파수에서 작동하는 브루커 애반스(Bruker Avance) III 분광계로 수집하였다. CTC(스위스 소재)(모델 2777)에 의해서 제조된 디스커버리 타워(상표명) 샘플 매니저(Discovery TowerTM Sample Manager) 및 워터스 리퀴드 핸들러(Waters Liquid Handler)를 포함하는 프로타시스 원-미니트 NMR(상표명) 오토메이션 시스템(Protasis One-Minute NMR™ Automation system)을 사용하여 유속 탐침으로 전달하였다. 모든 관찰된 양성자는 테트라메틸실란(TMS) 또는 제시된 적절한 용매 중의 또 다른 내부 표준품으로부터의 다운필드의 백만분율(parts per million: ppm) 단위로서 기록된다. 데이터는 하기와 같이 기록된다: 화학 이동, 다중도(s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, br = 넓음, m = 다중항), 커플링 상수, 및 양성자의 수. 저-분해능 질량 스펙트럼(MS) 데이터는 254㎚ 및 215㎚에서의 UV 검출 및 저공명 전기분무 모드(ESI)를 사용하는 애질런트 1100 시리즈 LC-MS 상에서 측정하였다.
다양한 시약 및 용매를 지칭하기 위해서 하기 약어를 사용한다:
ACN 아크릴로나이트릴
AcOH 아세트산
CV 칼럼 용적
d 일 또는 일들
DAST 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드
DCM 다이클로로메탄
DIEA N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMF N,N-다이메틸폼아마이드
DMA 다이메틸아세트아마이드
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DMSO 다이메틸설폭사이드
EDCI 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간 또는 시간들
HATU 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
IPA 아이소프로판올
min 분 또는 분들
LAH 수소화 알루미늄 리튬
MeOH 에탄올
MTBE 메틸 t-부틸 에터
NBS N-브로모숙신이미드
NMP N-메틸피롤리돈
RT 실온
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBME t-부틸 메틸 에터
TBS t-부틸다이메틸실란
TEA 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
실시예 1: 2-아이소티오사이아나토-1,3-다이메톡시벤젠의 제조.
Figure pct00105
2-아이소티오사이아나토-1,3-다이메톡시벤젠, 실시예 1.0. DCM(5.0ℓ) 중 2,6-다이메톡시아닐린(500g, 3.25㏖, 1 당량)의 용액에 2,6-루티딘(1.5ℓ, 13.0㏖, 4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃(내부 온도)로 냉각시키고, CSCl2(374㎖, 4.88㏖, 1.5 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 정제시켜 표제의 화합물 1.0인 2-아이소티오사이아나토-1,3-다이메톡시벤젠을 백색 고체로서 제공하였다(1.06g, 2.80㏖, 86%). LCMS (ESI 양이온) m/z: 196 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (t, J = 8.48 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H).
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 1.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00106
실시예 1.3: 3-아이소티오사이아나토-1-메틸-1H-인돌의 제조.
Figure pct00107
tert -부틸 (1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 카바메이트 , 실시예 1.31: THF(190㎖) 중 1-메틸인돌-3-카복실산(시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)(10g, 57.1 m㏖)의 교반된 용액에 TEA(7.9㎖, 57.1 m㏖)를 첨가하고 나서 다이페닐 포스포릴 아자이드(12.3㎖, 57.1 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 36시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 진공 중 농축시키고, tert-부탄올(54.6㎖)에 넣었다. 반응물을 90℃에서 주말에 걸쳐서 더욱 교반하였다. 그 후, 이 반응물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 0-30% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜 1.31(7.1g, 28.8 m㏖, 51%)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 247.3 (M+H)+.
Figure pct00108
1-메틸-1H-인돌-3-아민, 실시예 1.32: EtOAc(96㎖) 중 1.31(7.1g, 28.8 m㏖)의 교반된 용액에 진한 HCl(28.8㎖)을 첨가하였다. 반응물을 이어서 7일 동안 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 진공 중 부분적으로 농축시켜 석출물을 형성하고 이것을여과 제거하였다. 이 고체 1.32(1.0g, 6.84 m㏖)를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 취하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 147.2 (M+H)+.
Figure pct00109
3-아이소티오사이아나토-1-메틸-1H-인돌, 실시예 1.3: 건조 DCM(17.1㎖) 중 1,1"-티오카보닐다이-2(1H)-피리돈(1.6g, 6.84 m㏖)의 교반된 용액에 DCM(17.1㎖) 중 1-메틸-1H-인돌-3-아민 1.32(1g, 6.84 m㏖)의 용액을 추가의 투입 깔때기를 통해서 실온에서 40분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 더욱 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공 중 농축시키고, 헵탄 중 0-30% EtOAc의 구배를 이용하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제시켜, 1.3을 백색 고체로서 제공하였다(1.0g, 5.31 m㏖, 78%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 189.1 (M+H)+.
실시예 1.4: 2-아이소티오사이아나토-1,3-다이([ 2 H 3 ]메톡시)벤젠의 제조.
Figure pct00110
단계 1: 2-브로모-1,3-다이([ 2 H 3 ]메톡시)벤젠, 실시예 1.41. 2-브로모레졸시놀(1.00g, 5.29 m㏖, 켐 임펙스 인터내셔널(Chem Impex International))을 함유하는 둥근-바닥 플라스크에 DMF(10㎖), 탄산칼륨(1.828g, 13.23 m㏖), 및 요오드화메틸-D3(0.988㎖, 15.87 m㏖, 이소테크(IsoTec))를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×40㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하여, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(40g SiO2 0-20% EtOAc/헥산)에 의한 정제에 의해 2-브로모-1,3-다이([2H3]메톡시)벤젠(1.41, 1.06g, 4.75 m㏖, 90% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 2-아미노-1,3-다이([ 2 H 3 ]메톡시)벤젠, 실시예 1.42. 2-브로모-1,3-다이([2H3]메톡시)벤젠(실시예 1.41, 960㎎, 4.30 m㏖), 2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(973㎎, 8.61 m㏖), 탄산칼륨(2379㎎, 17.21 m㏖), 및 요오드화구리(i)(164㎎, 0.861 m㏖)를 함유하는 25㎖ 둥근 바닥 플라스크에 ACN(10㎖) 및 트랜스-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(0.166㎖, 1.72 m㏖)을 첨가하였다. 밝은 청색 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 살포하고, 이어서 플라스크에 공랭식 응축기를 부착하고, 80℃ 오일 욕에서 가열하고, 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, MeOH(5㎖) 및 H2O(5㎖)를 첨가하고, 이 반응물을 65℃ 오일 욕에서 7시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(25㎖) 및 물(25㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 분액 깔때기로 옮기고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 아민 황갈색 발포물로서 제공하였다. 플래시 크로마토그래피(12g SiO2, 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH/헵탄)에 의한 정제에 의해 2-아미노-1,3-다이([2H3]메톡시)벤젠(1.42, 400㎎, 2.51 m㏖, 58% 수율)을 황갈색 발포물로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 160.2 (M+H)+.
2-아이소티오사이아나토-1,3-다이([ 2 H 3 ]메톡시)벤젠, 실시예 1.4. 실온에서 중 DCM(20㎖) 2-아미노-1,3-다이([2H3]메톡시)벤젠(1.42, 400㎎, 2.51 m㏖)을 함유하는 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1,1"-티오카보닐다이-2(1H)-피리돈(613㎎, 2.64 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 10㎖로 농축시키고 플래시 크로마토그래피(40g SiO2, 20-100% EtOAc/헥산)에 의해 직접 정제시켜 1.4(480㎎, 2.39 m㏖, 95% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.15 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.5 Hz, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 202.2 (M+H)+.
실시예 1.5: 1,3-비스(다이플루오로메톡시)-2-아이소티오사이아나토벤젠의 제조.
Figure pct00111
단계 1: 2- 브로모 -1,3- 비스(다이플루오로메톡시)벤젠 1.51. 2-브로모레졸시놀(1.07g, 5.66 m㏖, 켐 임펙스 인터내셔널)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 DMF(10㎖), 탄산세슘(5.53g, 16.98 m㏖) 및 나트륨 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트(2.59g, 16.98 m㏖, 알드리치)를 첨가하였다. 반응물을 100℃ 오일 욕에서 N2 하에 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(25㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(40g SiO2, 0-20% EtOAc/헥산)에 의한 정제에 의해서 2-브로모-1,3-비스(다이플루오로메톡시)벤젠(1.51, 680㎎, 2.35 m㏖, 41.6% 수율)을 투명한 무색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 2,6-비스(다이플루오로메톡시)아닐린 1.52. 2-브로모-1,3-비스(다이플루오로메톡시)벤젠(1.51, 410㎎, 1.42 m㏖)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 요오드화구리(i)(54.0㎎, 0.28 m㏖), 나트륨 아자이드(277㎎, 4.26 m㏖), 및 (+)-나트륨 l-아스코베이트(56.2㎎, 0.28 m㏖). EtOH(5㎖) 및 물(2㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 교반하고, Ar로 10분 동안 탈기시켰다. 트랜스-N,N'-다이메틸-1,2,사이클로헥산다이아민(44.7㎕, 0.28 m㏖)을 시린지를 통해서 첨가하고, 청색 현탁액을 80℃ 오일 욕에서 18시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 9:1 포화 수성 염화암모늄:수산화암모늄(50㎖)으로 희석시키고, EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 9:1 포화 수성 염화암모늄:수산화암모늄(20㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 갈색 오일(1.52)을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다. 상기로부터의 오일을 THF(5㎖) 및 물(2㎖)에 용해시키고, 트라이메틸포스핀(THF 중 1.0M 용액, 1.4㎖, 1.4 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 N2 하에 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨(25㎖)에 붓고, EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 플래시 크로마토그래피(12g SiO2, 0-50% EtOAc/헥산)에 의한 정제에 의해 2,6-비스(다이플루오로메톡시)아닐린(1.52, 106㎎, 0.47 m㏖, 2단계에 걸쳐서 33% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 226.1 (M+H)+.
단계 3: 1,3-비스(다이플루오로메톡시)-2-아이소티오사이아나토벤젠 1.5. 실온에서 DCM(5㎖) 중 2,6-비스(다이플루오로메톡시)아닐린(251㎎, 1.12 m㏖)을 구비한 둥근 바닥 플라스크에 1,1"-티오카보닐다이-2(1H)-피리돈(272㎎, 1.17 m㏖, 알드리치)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 5.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 농축시켜 오렌지색 고체를 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용되었다.
실시예 1.6: 4-아이소티오사이아나토피리딘의 제조.
Figure pct00112
4-아이소티오사이아나토피리딘, 실시예 1.6. 실온에서 DCM(2㎖) 중 피리딘-4-아민(30.0㎎, 0.32 m㏖, 알드리치)을 함유하는 20㎖ 바이알에 1,1"-티오카보닐다이-2(1H)-피리돈(78㎎, 0.34 m㏖, 알드리치)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 오렌지색 고체를 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 137.1 (M+H)+.
실시예 1.7: 1-에톡시-2-아이소티오사이아나토-3-메톡시벤젠의 제조.
Figure pct00113
단계 1: 1-에톡시-3-메톡시-2-나이트로벤젠, 실시예 1.71. N2 하에 1-플루오로-3-메톡시-2-나이트로벤젠(219㎎, 1.28 m㏖, 아폴로 사이언티픽)을 함유하는 플라스크에 EtOH(1㎖) 및 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(THF 중 1.0M)(2.56㎖, 2.56 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 실온에서 73시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 건조시키고(MgSO4) 및 진공 중 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(12g SiO2, 0-50% EtOAc/헥산)에 의한 정제에 의해 1-에톡시-3-메톡시-2-나이트로벤젠 밝은 황갈색 오일로서 제공하였으며, 이것을 2:1 혼합물의 목적하는 생성물 및 바람직하지 않은 생성물(이것은 특성규명되지 않음)로서 단리하였고, 혼합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2: 2-에톡시-6-메톡시아닐린, 실시예 1.72. 1-에톡시-3-메톡시-2-나이트로벤젠(1.71)에 철 분말(142㎎, 2.54 m㏖) 및 염화암모늄(27.1㎎, 0.507 m㏖)을 첨가하였다. EtOH(8㎖) 및 H2O(0.8㎖)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 오일 욕에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 현탁액을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(12g SiO2, 0-50% EtOAc/헥산)에 의한 정제에 의해 2-에톡시-6-메톡시아닐린(1.72)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 168.2 (M+H)+.
단계 3: 1-에톡시-2-아이소티오사이아나토-3-메톡시벤젠, 실시예 1.7. 실온에서 DCM(5㎖) 중 2-에톡시-6-메톡시아닐린(85㎎, 0.508 m㏖)을 함유하는 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1,1'-티오카보닐비스(피리딘-2(1H)-온)(118㎎, 0.51 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 20시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 농축시켜 표제의 화합물을 오렌지색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 210.2 (M+H)+.
실시예 1.8: 5-아이소티오사이아나토-4,6-다이메톡시피리미딘의 제조.
Figure pct00114
5-아이소티오사이아나토-4,6-다이메톡시피리미딘, 실시예 1.8. 건조 DCM(75㎖) 중 1,1"-티오카보닐다이-2(1H)-피리돈(14.97g, 64.5 m㏖)의 교반된 용액에 DCM(75㎖) 중 4,6-다이메톡시피리미딘-5-아민(D-L 카이럴 케미컬즈, 10g, 64.5 m㏖)의 용액을 투입 깔때기를 통해서 실온에서 40분에 걸쳐서. 반응물을 더욱 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 농축시키고 실리카겔(헵탄 중 0-30% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 화합물 1.8을 백색 고체로서 제공하였다(12.75g, 64.7 m㏖, 100% 수율). LCMS-ESI (POS.) m/z: 198.1 (M+H)+.
실시예 2.0: 3-(5-브로모-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-5-메틸피리딘의 제조.
Figure pct00115
N -(tert-부틸설포닐)- N '-(2,6-다이메톡시페닐)-2-(5-메틸니코티노일)하이드라진-1-카복스이미드아마이드, 실시예 2.02. ACN(1.8ℓ) 중 tert-부틸설폰아마이드(63g, 0.46㏖, 1.05 당량) 및 2-아이소티오사이아나토-1,3-다이메톡시벤젠(1.0, 86g, 0.44㏖, 1 당량)의 용액을 탄산세슘(186g, 0.57㏖, 1.3 당량)을 8 내지 10 부분으로 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 아이소티오유레아의 형성은 LCMS 및 NMR에 의해 확인되었다. MS (ESI 양이온) m/z: 333.4 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.07 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 1.06 (br. s, 9H). 아이소티오유레아에, 5-메틸니코티노하이드라자이드(70g, 0.46㏖, 1.05 당량) 및 질산은(149g, 0.88㏖, 2 당량)을 10부분으로 계속해서 첨가하였다(주석: 첨가는 온화하게 발열성이었다). 얻어진 혼합물을 이어서 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트(Celite)(등록상표) 브랜드 여과제(brand filter agent)(2 w/w)를 이 반응물에 첨가하고, 이 혼합물을 10 내지 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 재차 셀라이트(등록상표) 브랜드 여과제를 통과시켰다. 셀라이트(등록상표) 브랜드 여과제 플러그를 DCM 및 DCM 중 5% MeOH로 헹군 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 흑색 잔사를 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피[SiO2 (60-120 메시); DCM 및 MeOH을 용리액으로서 이용(생성물은 DCM 중 2-5% MeOH로 용리됨)]에 의해 정제시켜 160g의 표제의 화합물 2.02를 백색 고체로서 제공하였다(0.35㏖, 80%). MS (ESI 양이온) m/z: (M+H)+ = 450.7. MS (ESI neg. ion) m/z: (M-H)+ = 448.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (br. s, 1H), 9.09 (br. s, 1H), 8.91 - 8.53 (m, 3H), 8.14 - 7.97 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.26 - 1.21 (m, 9H).
Figure pct00116
N -(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸프로판-2-설폰아마이드, 실시예 2.03 . 다이옥산(800㎖) 중 N-(tert-부틸설포닐)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-2-(5-메틸니코티노일)하이드라진-1-카복스이미드아마이드(2.02, 160g, 0.35㏖, 1 당량)의 용액에 TFA(136㎖, 203g, 1.78㏖, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다. MS (ESI 양이온) m/z: 431.8 (M)+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (br. s, 1H), 8.47 (d, J = 1.35 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 0.69 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.49 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
Figure pct00117
4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민, 실시예 2.04. TFA(순수, 760㎖, 5 v/w) 중N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸프로판-2-설폰아마이드(실시예 2.03, 153.0g, 0.36㏖)에 아니솔(115g, 1.06㏖, 3 당량)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을하룻밤 100℃에서 가열하였다(TFA는 격렬하게 끓는다). 반응 완료 후, TFA를 고진공 펌프를 이용해서 제거하였다. 잔사를 최소량의 얼음에 넣고, 10% NaHCO3 용액을 이용해서 pH 8 내지 9로 염기성화시켰다. 형성된 고체를 부흐너 깔때기를 이용해서 여과시키고, 물, 석유 에터 및 다이에틸 에터로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제의 화합물 실시예 2.04를 백색 고체로서 제공하였다(88g, 0.29㏖, 2단계에 해서 82%). MS (ESI 양이온) m/z: 312.4 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.31 (br. s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.22 (s, 3H).
Figure pct00118
3-(5-브로모-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-5-메틸피리딘, 실시예 2.0. 다이브로모메탄(3.5ℓ) 중 4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(실시예 2.04, 88g, 0.28㏖, 1 당량)의 교반된 용액에 벤질트라이에틸암모늄 브로마이드(231g, 0.85㏖, 3 당량) 및 아질산나트륨(390g, 5.65㏖, 20 당량)을 실온에서 첨가하였다. 다이클로로아세트산(46㎖, 73g, 0.66㏖, 2 당량)을 0℃에서(내부 온도) 적가하고, 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔에 장입하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 80% EtOAc에 의한 용리)에 의해 정제시켜 36g(0.09㏖, 34%)의 표제의 화합물을 담황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI 양이온) m/z: (M+H)+ = 375.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (t, J = 0.56 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 0.68 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.48 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.33 (s, 3H). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.66 - 7.65 (m, 1H), 7.56 (t, J = 8.52 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.25 (s, 3H).
이하의 표 내의 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 2.0의 절차를 이용해서 합성하였다.
Figure pct00119
실시예 3.0: 6-(다이플루오로메톡시)피콜리노하이드라자이드의 제조.
Figure pct00120
메틸 6-(다이플루오로메톡시)피콜리네이트 3.01: 10-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMF(3㎖) 중 나트륨 클로로다이플루오로아세테이트(0.603g, 3.96 m㏖), 수산화나트륨(0.046㎖, 2.43 m㏖) 및 메틸 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카복실레이트(0.303g, 1.98 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하고, 이어서 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 생성물을 백색 오일로서 제공하였다. 얻어진 물질을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 실시예 3.01(0.281g, 1.38 m㏖, 70% 수율)을 백색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.96 (m, 2H), 7.42 - 7.83 (m, 1H), 7.11 (dd, J= 8.02, 0.98 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 203.9 (M+H)+.
Figure pct00121
6-(다이플루오로메톡시)피콜리노하이드라자이드, 실시예 3.0. MeOH(9㎖) 중 실시예 3.01(0.280g, 1.38 m㏖)의 용액에 하이드라진(0.047㎖, 2.07 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 후 진공 중 농축시켰다. 물(10㎖)을 잔사에 첨가하였다. 백색 현탁액을 드라이아이스/아세톤 욕에 의해 냉동시키고 동결건조시켜 실시예 3.0(0.280g, 1.38 m㏖, 100% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (dd, J= 8.12, 0.88 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 73.55 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.02 Hz, 1H), 8.00 (d, J=0.98 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 203.9 (M+H)+.
표 3의 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 3.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
실시예 3.28: 메틸 6-(에틸카바모일)피콜리네이트의 제조.
Figure pct00128
메틸 6-(에틸카바모일)피콜리네이트, 실시예 3.28. DMF(10㎖) 중 6-(메톡시카보닐)피리딘-2-카복실산(0.74㎖, 5.52 m㏖)(매트릭스 사이언티픽으로부터 입수 가능) 및 에탄아민 하이드로클로라이드(0.675g, 8.28 m㏖, 플루카 케미 게엠베하(Fluka Chemie GmbH))의 혼합물에 N-[(다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(2.31g, 6.07 m㏖, 오크우드 프로덕츠사)를 실온에서 나누어서 첨가하고 나서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.921㎖, 11.04 m㏖, 시그마-알드리치 케미컬 컴퍼니사)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하고 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 시, 이 혼합물을 실리카겔의 플러그 상에 직접 흡수시키고, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc의 구배로 용리시키는, 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(Redi-Sep pre-packed silica gel column)(125g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.11g, 5.33 m㏖, 97% 수율)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 209.1 (M+H)+.
실시예 3.29: 메틸 6-(다이메틸카바모일)피콜리네이트의 제조.
Figure pct00129
메틸 6-( 다이메틸카바모일 ) 피콜리네이트 , 실시예 3.29. 이 화합물은 실시예 3.28에 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 209.1 (M+H)+.
실시예 3.30: 메틸 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜리네이트의 제조.
Figure pct00130
메틸 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카복실레이트, 실시예 3.31. 빙/수 욕에서 MeOH(100㎖, 35.9 m㏖) 중 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카복실산(5.0g, 35.9 m㏖, 시그마 알드리치)의 냉각된 현탁액에 티오닐 클로라이드(7.82㎖, 108 m㏖, 시그마 알드리치)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 진공 중 농축시키고, 건조시켜 표제의 화합물(5.6g, 100%)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 154.1 (M+H)+.
Figure pct00131
메틸 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜리네이트, 실시예 3.30. DMF(10㎖) 중 메틸 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카복실레이트(1.0g, 6.53 m㏖)(실시예 3.31) 및 탄산세슘(3.19g, 9.80 m㏖)의 혼합물에 1,1,1-트라이플루오로-2-아이오도에탄(2.74g, 13.06 m㏖, 시그마 알드리치)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30㎖의 물을 첨가하였고, 1N HCl 용액을 이용해서 이 혼합물을 pH = 대략 5로 중화시켰다. 얻어진 혼합물을 이어서 EtOAc(50㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 및 진공 중 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 헵탄 중 0-100% EtOAc 구배를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜리네이트(134㎎, 9%)를 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 236.1 (M+H)+.
실시예 3.32: 메틸 6-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에톡시)피콜리네이트의 제조.
Figure pct00132
메틸 6-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에톡시)피콜리네이트, 실시예 3.32. DMF(16.33㎖) 중 메틸 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카복실레이트(3.31, 1.0g, 6.53 m㏖)의 용액에 tert-부틸(2-아이오도에톡시)다이메틸실란(2.80g, 9.80 m㏖, 시그마 알드리치)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 교반하고 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 시, 100㎖의 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 EtOAc(4 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(x 2) 및 염수(x 2)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 및 진공 중 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 헵탄 중 0-80% EtOAc 구배를 이용하는 120g 실리카겔 칼럼 상의 콤비플래시에 의해 정제시켜 실시예 3.32(969㎎, 47.6%)를 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 312.1 (M+H)+.
실시예 3.33: 메틸 6-(2-메톡시에톡시)피콜리네이트의 제조.
Figure pct00133
메틸 6-(2- 메톡시에톡시 ) 피콜리네이트 , 실시예 3.33. 표제의 화합물은 실시예 3.32에 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 212.0 (M+H)+.
실시예 3.34: 에틸 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피콜리네이트의 제조.
Figure pct00134
에틸 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피콜리네이트, 실시예 3.34. DMF(5.98㎖) 중 에틸 6-하이드록시피리딘-2-카복실레이트(0.41㎖, 2.99 m㏖, 매트릭스 사이언티픽) 및 탄산세슘(0.29㎖, 3.59 m㏖)의 혼합물에 아이소부틸렌 옥사이드(0.32㎖, 3.59 m㏖, TCI 아메리카(TCI America))를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 시, 이 혼합물을 여과시키고, EtOAc(100㎖)로 세척하였다. 여과액을 분액 깔때기로 옮기고, 물(x2), 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 헵탄 중 0-100% EtOAc를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.34, 564㎎, 79%)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 240.1 (M+H)+.
실시예 3.35: 메틸 6-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)프로폭시)피콜리네이트의 제조.
Figure pct00135
메틸 6-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)프로폭시)피콜리네이트, 실시예 3.35. DMF(19.59㎖) 중 메틸 6-하이드록시피콜리네이트(3.31, 1.50g, 9.80 m㏖) 및 탄산세슘(4.79g, 14.69 m㏖)의 교반된 혼합물에 2,2-비스(트라이플루오로메틸)옥시란(2.65㎖, 14.69 m㏖, 아폴로 사이언티픽사)을 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 시, 이 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 유기 용액을 물(x2) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 헵탄 중 0-100% EtOAc를 용리액으로서 이용하는실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.35, 1.13g, 34.6%)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 334.0 (M+H)+.
실시예 3.36: 메틸 6-(메틸아미노)피콜리네이트의 제조.
Figure pct00136
메틸 6-(메틸아미노)피콜리네이트, 실시예 3.36. DMF(10㎖) 중 6-아미노-2-피콜린산(0.96㎖, 9.77 m㏖, 켐 임펙스 인터내셔널) 및 탄산세슘(7.82㎖, 97.7 m㏖)의 혼합물에 아이오도메탄(1.52㎖, 24.43 m㏖, 시그마 알드리치)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표) 브랜드 여과제의 패드를 통해서 여과시키고 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 헵탄 중 0-100% EtOAc를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.36, 283㎎, 27%)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 167.1 (M+H)+.
실시예 3.37: 메틸 6-(다이메틸아미노)피콜리네이트의 제조.
Figure pct00137
메틸 6-( 다이메틸아미노 ) 피콜리네이트 , 실시예 3.37. 표제의 화합물은 실시예 3.36에 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 181.1 (M+H)+.
실시예 3.38: 메틸 5-클로로니코티네이트의 제조.
Figure pct00138
메틸 5-클로로니코티네이트, 실시예 3.38. MeOH(8㎖) 중 5-클로로니코틴산(0.68㎖, 6.35 m㏖)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(1.5㎖, 20.55 m㏖)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 50㎖의 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 잔사에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(4 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 건조시켜 표제의 화합물(3.38, 698㎎)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
실시예 3.40: 6-([ 2 H 3 ]메톡시)피콜리노하이드라자이드의 제조.
Figure pct00139
단계 1: ([ 2 H 3 ]메틸)-6-([ 2 H 3 ]메톡시)피콜리네이트 3.39. 25㎖ 둥근-바닥 플라스크에 메틸 6-클로로피콜리네이트(2.00g, 11.66 m㏖, 매트릭스 사이언티픽), 1,4-다이옥산, CD3OD (5.31㎖, 117 m㏖, 알드리치) 및 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(1.31g, 11.66 m㏖, 알드리치)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 19시간 동안, 이어서 50℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(20㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 진공 중 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(120g SiO2, 0-100% EtOAc/헥산)에 의한 정제에 의해 ([2H3]메틸)-6-([2H3]메톡시)피콜리네이트(3.39, 840㎎, 4.85 m㏖, 41.6% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 6-([ 2 H 3 ]메톡시)피콜리노하이드라자이드 3.40. 주위 온도 수욕에서 MeOH(26㎖) 중 ([2H3]메틸)-6-([2H3]메톡시)피콜리네이트(3.39, 840㎎, 4.85 m㏖)의 용액에 하이드라진(0.244㎖, 7.76 m㏖)(무수)을 1분에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 N2 하에 22시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 얻어진 고체를 EtOAc(5㎖)에 현탁시키고, 이 현탁액을 여과시켜 고체를 수집하였다. 이 고체를 EtOAc(2x5㎖)로 세척하고 건조시켜 표제의 화합물(3.40, 545㎎, 3.20 m㏖, 66.0% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.74 (br. s., 1H), 7.84 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J=3.9 Hz, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 171.2 (M+H)+.
실시예 3.42: 6-메틸피콜리노하이드라자이드의 제조.
Figure pct00140
메틸 6-메틸피콜리네이트 3.41: 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 6-메틸피콜린산(TCI, 5.35g, 39.0 m㏖) 및 MeOH(100㎖)를 첨가하였다. 진한 황산(3.12㎖, 58.5 m㏖)을 적가하였다. 반응물을 48시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각 후 용매의 대부분을 증발시켰다. 얻어진 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, DCM(2×100㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 6-메틸피콜리네이트(5.33g, 35.3 m㏖, 90% 수율)를 밝은 황색 오일로서 제공하였다. MS (M+H)+ 152.0.
Figure pct00141
6-메틸피콜리노하이드라자이드 3.42. 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크 내에서 MeOH(50㎖) 중 메틸 6-메틸피콜리네이트(1.50g, 9.96 m㏖)의 교반된 용액에 하이드라진(0.407㎖, 12.95 m㏖)을 실온에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 고체를 EtOAc 및 헥산에 배산시키고(triturated), 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물(1.40g, 9.26 m㏖, 93% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 9.02 (br. s., 1H), 7.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.07 (br. s., 2H), 2.57 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 152.1 (M+H)+.
표 4의 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 3.42의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
실시예 3.52: 메틸 6-(에틸카바모일)피콜리네이트의 제조.
Figure pct00145
메틸 6-(에틸카바모일)피콜리네이트, 실시예 3.52. DMF(10㎖) 중 6-(메톡시카보닐)피리딘-2-카복실산(0.735㎖, 5.52 m㏖, 매트릭스 사이언티픽으로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 사우스캐롤라이나주 컬럼비아 소재) 및 에탄아민 하이드로클로라이드(0.675g, 8.28 m㏖, 플루카(Fluka)로부터 상업적으로 입수 가능, 스위스 세인트 갈렌 부치 소재)의 혼합물에 (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트)(2.31g, 6.07 m㏖, 오크우드 프로덕츠사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 사우스캐롤라이나주 웨스트 럼비아 소재)를 실온에서 나누어서 첨가하고 나서, N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.92㎖, 11.04 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 시, 이 혼합물을 실리카겔의 플러그 상에 직접 흡수시키고, 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(125g)을 통해서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물, 메틸 6-(에틸카바모일)피콜리네이트(1.11g, 5.33 m㏖, 97% 수율)를 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 209.1 (M+H)+.
이하의 표 5의 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 3.52의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00146
실시예 3.55: 메틸 6-(에틸카바모일)피콜리네이트의 제조.
Figure pct00147
메틸 6-( 에틸카바모일 ) 피콜리네이트 , 실시예 3.55. 표제의 화합물은 실시예 3.52에 기재된 절차를 이용해서 제조하였다 LCMS-ESI (POS.) m/z: 209.1 (M+H)+.
실시예 3.56: 메틸 6-(다이메틸카바모일)피콜리네이트의 제조.
Figure pct00148
메틸 6-( 다이메틸카바모일 ) 피콜리네이트 , 실시예 3.56. 표제의 화합물은 실시예 3.52에 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. LCMS-ESI (POS.): 209.1 (M+H)+.
실시예 4.0: N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)메탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00149
(Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-2-(6-메톡시피콜리노일)-N-(메틸설포닐)하이드라진카복스이미드아마이드, 실시예 4.01. 실온에서 ACN(98㎖) 중 2-아이소티오사이아나토-1,3-다이메톡시벤젠(실시예 1.0, 3.83g, 19.62 m㏖) 및 메탄설폰아마이드(1.96g, 20.60 m㏖)의 용액에 탄산세슘을 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 6-메톡시-피리딘-2-카복실산 하이드라자이드(실시예 3.18, 3.44g, 20.60 m㏖)를 이 혼합물에 한번에 첨가하고 질산은(I)(6.66g, 39.2 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 물질을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중 0-15% MeOH의 구배로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물 4.01(3.83g, 9.04 m㏖, 46% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (neg.) m/z: 448.4 (M-H)+.
Figure pct00150
N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄설폰아마이드, 실시예 4.02): 1,4-다이옥산(45㎖) 중 (Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-2-(6-메톡시피콜리노일)-N-(메틸설포닐)하이드라진카복스이미드아마이드(3.82g, 9.02 m㏖, 실시예 4.01)의 현탁액에 TFA(3.35㎖, 45.1 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(100㎖)과 포화 NaHCO3(수성)(100㎖) 간에 분배시켰다. 층들을 분리시켰다. 수성 층을 DCM(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 생성물을 제공하였으며, 이것을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 0-50% B/A (B = EtOAc 중 26% EtOH, A = DCM)의 구배로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 4.02(2.98g, 7.35 m㏖, 81% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.34 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.31, 7.53 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.43, 0.59 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.22, 0.59 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.41 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 2.82 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 406.2 (M+H)+.
Figure pct00151
N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)메탄설폰아마이드, 실시예 4.0. N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄설폰아마이드 4.02(2.86g, 7.05 m㏖)를 톨루엔과 공비혼합하고, 이어서 톨루엔(35㎖)에 현탁시켰다. 이 혼합물에 2-(트라이메틸실릴)에탄올(2.022㎖, 14.11 m㏖)을 첨가하고 N2를 이 용액을 통해서 3분 동안 발포시켰다. 사이아노메틸렌트라이부틸-포스포란(3.06㎖, 12.70 m㏖)을 첨가하고, N2를 이 용액을 통해서 재차 2분 동안 발포시켰다. 이어서 반응 혼합물을 90℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(330g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 4.0(3.07g, 6.07 m㏖, 86% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.60 - 7.65 (m, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 1H), 7.35 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.12, 0.88 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.61 Hz, 2H), 4.34 - 4.40 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.16 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.27 - 1.38 (m, 2H), 0.09 - 0.12 (m, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 506.1 (M+H)+.
실시예 5.0: N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00152
(Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-2-(6-메톡시피콜리노일)-N-(메틸설포닐)하이드라진카복스이미드아마이드, 실시예 5.01. 주위 온도에서 ACN(100㎖) 중 2-아이소티오사이아나토-1,3-다이메톡시벤젠(실시예 1.0, 3.90g, 20.0 m㏖) 및 에틸 설폰아마이드(1.81㎖, 21.0 m㏖)의 용액에, 탄산세슘(8.46g, 26.0 m㏖)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 주말에 걸쳐서 교반하였다. 이 혼합물에 6-메톡시피콜리노하이드라자이드(3.51g, 21.0 m㏖)를 한번에 첨가하고 질산은(I)(6.79g, 40.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 얻어진 물질을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 0-100% B/A(B = 15% MeOH/DCM, A = DCM)의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(40g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 5.01(8.22g, 18.8 m㏖, 94% 수율)을 회백색 분말로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 438.2 (M+H)+.
N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드, 실시예 5.02. 1,4-다이옥산(80㎖) 중 (Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-N-(에틸설포닐)-2-(6-메톡시피콜리노일)하이드라진카복스이미드아마이드 5.01 (7.18g, 16.4 m㏖)의 용액에 TFA(6.1㎖, 82 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매 및 TFA를 회전 증발기 상에서 50℃에서 가능한 한 많이 제거하였다. 잔사를 DCM(200㎖) 및 물(200㎖) 간에 분배시키고, 이어서 포화 NaHCO3(수성)를 첨가함으로써 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 층들을 분리시켰다. 수성 층을 DCM(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 0-50% B/A(B = EtOAc 중 23% EtOH, A = DCM)의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(330g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 5.02(6.47g, 15.4 m㏖, 94% 수율)을 회백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.26 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.31, 7.53 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.43, 0.59 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.31, 0.68 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.61 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 2.88 (q, J=7.30 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.34 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 420.2 (M+H)+.
Figure pct00154
N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드, 실시예 5.0. N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드 5.02(7.36g, 17.6 m㏖)를 톨루엔과 공비혼합하고, 톨루엔(88㎖)에 현탁시켰다. 이 혼합물에 2-(트라이메틸실릴)에탄올(5.03㎖, 35.1 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 기체로 3분 동안 발포시켰다. 사이아노메틸렌트라이부틸-포스포란(7.62㎖, 31.6 m㏖)을 이어서 첨가하고, 이 반응물을 질소로 2분 동안 더욱 퍼지시켰다. 반응물을 90℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 이 용액을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(330g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 5.0(7.90g, 15.2 m㏖, 87% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.60 - 7.65 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.35 (t, J=8.41 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.12, 0.88 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.61 Hz, 2H), 4.38 - 4.45 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.16 (s, 3H), 2.72 (q, J=7.24 Hz, 2H), 1.32 - 1.38 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.34 Hz, 3H), 0.09 - 0.12 (m, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 520.3 (M+H)+.
실시예 6.0: N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)메탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00155
4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민, 실시예 6.01. 실시예 6.01은, 5-메틸니코티노하이드라자이드(아폴로 사이언티픽사로부터 상업적으로 입수 가능)를 이용해서, 실시예 2.04의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00156
N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄설폰아마이드, 실시예 6.02. 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 THF(48㎖) 중 6.01 (2.09g, 6.71 m㏖)을 첨가하였다. 칼륨 tert-부톡사이드(THF 중 1.0M 용액, 14.77㎖, 14.77 m㏖)를 N2 하에 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물은 갈색 용액으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 23℃에서 15분 동안 교반하고, 메탄설포닐 클로라이드(0.571㎖, 7.38 m㏖)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 3.5시간 동안 교반하고, LCMS 분석은 반응이 거의 완결된 것을 나타내었다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 반응 중지시키고 EtOAc로 추출하였다. 불용성의 백색 고체를 여과에 의해 단리시키고, 목적하는 생성물인 것이 판명되었다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 물질을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 생성물의 두 부분을 합하여 6.02(1.5g, 3.85 m㏖, 57.4% 수율)를 밝은-황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다. LCMS-ESI (POS), m/z: 390.2 (M+H)+.
Figure pct00157
N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)메탄설폰아마이드, 실시예 6.0. 6.02(1.5g, 3.85 m㏖)를 톨루엔과 공비혼합하고 이어서 톨루엔(30㎖)에 현탁시켰다. 2-(트라이메틸실릴)에탄올(1.10㎖, 7.70 m㏖) 및 사이아노메틸렌트라이부틸-포스포란(1.67㎖, 6.93 m㏖)을 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 25분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카겔 크로마토그래피(DCM 중 0-100% EtOAc의 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 6.0(1.4g, 2.86 m㏖, 74% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (t, J=8.39 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.31 Hz, 2H), 4.17 - 4.23 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.16 - 2.19 (m, 3H), 1.14 - 1.26 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS-ESI (POS), m/z: 490.3 (M+H)+.
실시예 7.0: 2-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00158
5-플루오로-2-비닐피리미딘, 실시예 7.01. DMF(100㎖) 중 2-클로로-5-플루오로피리미딘(10.0g, 75.46 m㏖, 시그마 알드리치)의 용액에 트라이부틸(비닐)주석(31.1g, 98.09 m㏖)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 퍼지시키고, Pd(PPh3)4(2.62g, 2.26 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 더욱 N2로 5분 동안 탈기시키고, 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 완료(TLC에 의해 모니터링됨) 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(100㎖)로 반응 중지시켰다. 수성 층을 다이에틸 에터(2 x 100㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 초기 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(레디셉(RediSep) 칼럼 120g; 용리: 헥산 중 6% EtOAc)에 의해 정제시켜 7.01(8.0g, 85.1%)을 오일로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 125.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 - 8.49 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 17.4, 10.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.6 Hz, 1H).
Figure pct00159
2-(5-플루오로피리미딘-2-일) 에탄설폰산, 실시예 7.02. 포화 수성 NaHSO3(80㎖) 중 7.01(20.0g, 16.12 m㏖)의 용액을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료(TLC에 의해 모니터링됨) 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(120g 레디셉 용리: ACN 중 4-10% H2O)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 7.02(16.0g, 47.9%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.73 (m, 2H), 3.17 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 8.2 Hz, 2H).
Figure pct00160
2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-N-(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드, 실시예 7.03. DCM(385㎖) 중 7.02 (16.0g, 77.30 m㏖)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(29.4g, 231.8 m㏖)를 첨가하고 나서 DMF(1㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 사이클로펜틸메틸에터와 공비혼합시켜 흔적량의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 반응 혼합물을 DCM(385㎖)으로 희석시키고, 0℃로 냉각시키고, 4-메톡시벤질아민(31.8g, 231.88 m㏖)에 이어서 TEA(39.1g, 386.4 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반된 용액에. 반응 완료(TLC에 의해 모니터링됨) 후, 반응 혼합물을 물(500㎖)로 반응 중지시켰다. 수성 층을 DCM(2 x 400㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(1000㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 초기 물질을 얻었으며, 이것은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200 메시; 용리 헥산 중 55% EtOAc)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 7.03(13.5g, 53.5%)을 흐린 황색 고체(off yellow solid)로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 326.1.
Figure pct00161
2-(5- 플루오로피리미딘 -2-일) 에탄설폰아마이드 , 실시예 7.0. DCM(46㎖) 중 7.03(13.5g, 41.41 m㏖)의 현탁액에 TFA(207㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(용리: 헥산 중 65% EtOAc)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 7.0(5.3g, 62.5%)을 흐린 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 206.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 2H), 6.92 (s, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.24-3.20 (s, 2H).
실시예 8.0: 2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00162
메틸 2-(2-브로모-4-플루오로페닐) 아세테이트, 실시예 8.01. MeOH(100㎖) 중 2-브로모-4-플루오로페닐 아세트산(콤비-블록스사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재)(25.0g, 0.11㏖)의 용액에 티오닐 클로라이드(23.5㎖, 0.32㏖)를 0℃에서 적가하였다. 이어서 얻어진 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 DCM으로 희석시키고 중탄산나트륨 및 물의 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 표제의 화합물 8.01(26g, 100%)을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).
Figure pct00163
메틸 2-(2-사이아노-4-플루오로페닐) 아세테이트, 실시예 8.02. 다이메틸 아세트아마이드(60㎖) 중 8.01 (8.0g, 0.032㏖)의 용액에 사이안화아연(5.7g, 0.049㏖)을 첨가하였다. 이어서 플라스크를 아르곤으로 탈기시키고, 비스-(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(1.7g, 0.003㏖)을 첨가하였다. 이어서 얻어진 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 증발시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 실리카겔 및 20-25% EtOAc 및 용리액으로서의 헥산을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 8.02(5.4g, 86%)를 밝은 갈색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.81 (m, 1H), 7.68-7.51 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.65 (s, 3H). MS-ESI (NEG.) m/z: 192.2 (M-H)-.
Figure pct00164
5-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)벤조나이트릴, 실시예 8.03. 0℃에서 THF(60㎖) 중 8.02(5.3g, 0.027㏖)의 용액에 LiBH4(1.20g, 0.055㏖)를 나누어서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료(TLC에 의해 모니터링됨) 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 반응 중지켰다. 용매를 증발시켜 초기 물질을 얻었으며, 이것을 물로 더욱 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 증발시켜 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카겔 및 용리액으로서의 헥산 중 15-20% EtOAc를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 표제의 화합물 8.03(3.1g, 67%)을 밝은 갈색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 2H), 4.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.9, 6.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
Figure pct00165
2-(2-클로로에틸)-5-플루오로벤조나이트릴, 실시예 8.04. DCM(50㎖) 중 8.03 (3.0g, 0.018㏖)의 용액에 티오닐 클로라이드(6.6㎖, 0.091㏖)을 적가하고 나서 DMF(4 점적)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 55℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 완료(TLC에 의해 모니터링됨) 후, 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 초기 생성물을 얻었고, 이것을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 증발시켜 표제의 화합물 8.04(3.0g, 90%)를 갈색 액체로서 제공하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.84 (dd, J =2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.66 (m, 2H), 3.90-3.94 (t, J = 6.8 Hz, 13.6 Hz, 2H), 3.22-3.25 (t, J= 6.8 Hz, 13.2 Hz, 2H). MS-ESI (neg.) m/z: 182.0 (M-H)-.
Figure pct00166
나트륨 2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)에탄설포네이트, 실시예 8.05. 실온에서 H2O(50㎖) 중 8.04(3.0g, 0.016㏖)의 용액에 아황산나트륨(3.1g, 0.024㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 완료(TLC에 의해 모니터링됨) 후, 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 초기 물질을 얻었으며, 이것을 EtOAc와 함께 더욱 교반하고, 여과시켜 8.05(5.8g)를 회백색 고체로서 얻었으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.76 (dd, J =2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.55(m, 2H), 3.05-3.09 (t, J = 8 Hz, 16.4 Hz, 2H), 2.69-2.74 (t, J= 8.4 Hz, 16.4 Hz, 2H). MS-ESI (neg.) m/z: 228.0 (M-H)-.
Figure pct00167
2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)에탄설포닐 클로라이드, 실시예 8.06. 벤젠(50㎖) 중 8.05 (5.8g)의 용액에 티오닐 클로라이드(2.5㎖, 0.035㏖)를 적가하고 나서 DMF(3점적)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 완료(TLC에 의해 모니터링됨) 후, 이 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 증발시켜 표제의 화합물 8.06(3.4g, 84% 2단계에 걸쳐서)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 2H), 3.56 - 3.53 (m, 2H). MS-ESI (neg.) m/z: 245.9 (M-H)-.
Figure pct00168
2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)에탄설폰아마이드, 실시예 8.0. 수성 암모니아(10㎖, 77 m㏖)와 DCM(30㎖, 468 m㏖)의 혼합물을 8.06(1.42g, 5.73 m㏖)을 실온에서 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 진한 HCl 용액을 첨가함으로써 중화시키고, 이어서 DCM으로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 건조시켜 표제의 화합물 8.0(1.1g, 4.82 m㏖, 84% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 229.1 (M+H)+.
실시예 9.0: (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00169
(E)-5-플루오로-2-(프로프-1-엔-1-일)피리미딘 및 (Z)-5-플루오로-2-(프로프-1-엔-1-일)피리미딘, 실시예 9.01. 마그네슘 조각(9.0g, 371.9 m㏖)에 요오드의 1 내지 2개 결정을 무수 조건 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 5분 동안 감압 하에 가열하여 마그네슘을 활성화시켰다. 플라스크를 이어서 실온으로 냉각시키고, THF(370㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 65℃로 가열하고, (Z/E)-1-브로모-1-프로펜(45g, 371.9 m㏖)을 적가하고, 이 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙욕으로 옮겼다. 아연 클로라이드(다이에틸 에터 중 1M, 283㎖, 283 m㏖)를 이어서 10분에 걸쳐서 적가하였다. 반응물의 내부 온도를 첨가 동안 대략 10℃ 내지 15℃에서 유지하고, 얻어진 유기아연 시약을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 별도의 둥근 바닥 플라스크에서, THF(38㎖) 중 2-클로로-5-플루오로피리미딘(노보케미(Novochemy)로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 플로리다주 쥬피터 소재)(25g, 189 m㏖), S-phos(7.7g, 18.8 m㏖) 및 아세트산팔라듐(II)(2.1g, 9.4 m㏖)의 용액을 질소 기체로 5분 동안 탈기시켰다. 유기아연 시약을 이어서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완결 후(TLC에 의해 모니터링), 반응 혼합물을 물(50㎖)로 반응 중지시키고, 1N 염산(700㎖, pH 대략 2)으로 산성화시켰다. 이어서 이 혼합물을 다이에틸 에터(2 x 500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 대략 50㎖의 용적으로 20℃에서 감압 하에 농축시켰으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
Figure pct00170
(S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰산 및 (R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰산, 실시예 9.02. THF(50㎖) 중 9.01 (188.6 m㏖)의 용액에 중아황산나트륨의 수용액(19.6g, 100㎖의 H2O 중 188.6 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 일단 반응이 완결되면, (TLC에 의해 모니터링), 이 혼합물을 진한 HCl(10㎖)로 대략 pH 1로 산성화시켰다. 수성 층을 감압 하에 농축시켜 초기 생성물을 제공하였으며, 이것을 EtOH(250㎖)에 현탁시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 가열 환류시키고, 고온 여과시키고, 고온 EtOH(100㎖)로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 제공하였으며, 이것은 IPA(50㎖)로부터 재결정하여 표제의 화합물 9.02(20g, 48%)를 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.69 (s, 2H), 3.47 (td, J = 9.8, 8.2, 4.0 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 16.1, 10.2 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS-ESI (neg.) m/z: 118.9 (M-H)-.
Figure pct00171
(S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 9.0. 티오닐 클로라이드(268㎖, 3600 m㏖) 중 9.02 (80g, 360 m㏖)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 설포닐 클로라이드 화합물을 제공하였으며, 이것을 톨루엔(3 x 300㎖)과 공비혼합시켰다. 잔사를 DCM(1.0ℓ)으로 희석시키고, 암모니아를 이 용액을 통해서 15분 동안 -78℃에서 발포시켰다. 이어서 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 브랜드 여과제 패드를 통해서 여과시키고, 이 패드를 DCM(100㎖) 및 EtOAc(100㎖)로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 얻었으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리 헥산 중 0-60% EtOAc)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 9.0(43g, 54%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 15.4, 11.1 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 220.0 (M+H)+.
실시예 10.0: 실시예 (2S,3R)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00172
(E)-2-(뷰트-2-엔-2-일)-5-메틸피리미딘, 실시예 10.01. 2-클로로-5-메틸-피리미딘(18㎖, 151 m㏖), 칼륨(Z)-뷰트-2-엔-2-일트라이플루오로보레이트(시그마 알드리치, 31g, 191 m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(8.5g, 30.2 m㏖), 및 Pd2(dba)3(13.82g, 15.09 m㏖)를 플라스크에 첨가하고, 이어서 탈기시키고, 질소로 도로 채워넣었다. 플라스크에 1,4-다이옥산(252㎖) 및 수성 제삼인산칼륨(37.5㎖, 453 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 이어서 실온으로 냉각시켰다. 잔사를 실리카겔의 플러그를 통해 여과시키고, 이어서 실리카겔(헵탄 중 0-20% EtOAc)에 장입하고 (E)-2-(뷰트-2-엔-2-일)-5-메틸피리미딘 10.01(19g, 125 m㏖, 83% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00173
2-(2- 클로로 -3-(피리미딘-2- 일티오 )부탄-2-일)-5- 플루오로피리미딘 , 실시예 10.02. DCM(440㎖) 중 피리미딘-2-티올(14.8g, 132 m㏖)의 용액에 설퍼릴 클로라이드(10.73㎖, 132 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 그리고 23℃에서 더욱 1시간 동안 교반하였다. 흐린 반응 혼합물에 (E)-2-(뷰트-2-엔-2-일)-5-메틸피리미딘 10.01(20g, 132 m㏖)을 적가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 더욱 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 진공 중 농축시켰다. 수성 중탄산나트륨을 이 혼합물에 첨가하여, 이 반응 혼합물을 중화시켰다. 반응물을 EtOAc로 추출하고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 0-25% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상에서 정제시켜, 목적하는 생성물 2-(2-클로로-3-(피리미딘-2-일티오)부탄-2-일)-5-플루오로피리미딘 10. 02(30g, 76% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00174
2-(2- 클로로 -3-(피리미딘-2- 일설포닐 )부탄-2-일)-5- 메틸피리미딘 , 실시예 10.03. DCM(201㎖) 중 2-(2-클로로-3-(피리미딘-2-일티오)부탄-2-일)-5-메틸피리미딘 10.02(30g, 100 m㏖)의 용액에 메타-클로로퍼옥시벤조산(45.0g, 201 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 1일 동안 교반하였다. 반응물을 진공 중 농축시키고 수성 중탄산나트륨 및 티오황산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 진공 중 농축시켜 목적하는 생성물 2-(2-클로로-3-(피리미딘-2-일설포닐)부탄-2-일)-5-메틸피리미딘 10.03(33.2g, 100 m㏖, 100% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00175
칼륨(E)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)뷰트-2-엔-2-설피네이트, 실시예 10.04. MeOH(249㎖) 중 2-(2-클로로-3-(피리미딘-2-일설포닐)부탄-2-일)-5-플루오로피리미딘 10.03(33g, 100 m㏖)의 용액에 탄산칼륨(27.6g, 200 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 중 농축시켜 목적하는 생성물 칼륨(E)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)뷰트-2-엔-2-설피네이트 10.04(21.57g, 100% 수율)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
Figure pct00176
(E)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)뷰트-2-엔-2-설폰아마이드, 실시예 10.05. 물(424㎖, 85 m㏖) 중 칼륨(E)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)뷰트-2-엔-2-설피네이트(실시예 10.04, 21.57g, 85 m㏖)의 용액에 아세트산칼륨(5.30㎖, 85 m㏖)를 첨가하고 나서, 아미도퍼옥시모노황산(19.18g, 170 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하고 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜 목적하는 생성물 (E)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)뷰트-2-엔-2-설폰아마이드 10.05(12g, 61% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00177
(2S,3R)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드, 실시예 10.0. EtOH(10.81㎖) 중 (E)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)뷰트-2-엔-2-설폰아마이드 10.05(1.0g, 4.32 m㏖)의 용액에 아연 트라이플루오로메탄설포네이트(0.314g, 0.865 m㏖), (r)-(-)-4, 12-비스(다이페닐포스피노)[2.2]파라사이클로판(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐 테트라플루오로보레이트(스트렘 케미컬즈(strem chemicals), 0.151g, 0.173 m㏖)를 첨가하고 나서 수소(8.72㎎, 4.32 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과시켜 2S,3R)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 10.0(0.65g, 64% 수율)를 제공하였다. 모액을 진공 중 농축시키고, 이 물질을 헥산 중 EtOAc/EtOH(3/1)로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 무색 고체로서 제공하였다. 물질의 ee는 EtOH로부터의 재결정을 통해서 99%ee 초과로 증가되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.20 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.85 Hz, 3H), 2.25 (s,H 3H), 3.60 - 3.79 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 8.61 (s, 2H). MS ESI (pos.) m/z: 230.2 (M+H)+.
하기 표의 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 10.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00178
Figure pct00179
실시예 11.0: (1R,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00180
5-메틸-2-비닐피리미딘, 실시예 11.01. 3ℓ 3-구 둥근 바닥 플라스크에 환류 응축기, 온도 제어기 및 격막을 장착하고 2-클로로-5-메틸피리미딘(81㎖, 778 m㏖), 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트(156g, 1167 m㏖), 트라이페닐포스핀(18.02㎖, 78 m㏖), 탄산세슘(156㎖, 1945 m㏖) 및 대형 교반 바를 주입하였다. 물(1565㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 수 분 동안 교반하고, 이어서 THF(244㎖)를 첨가하였다. 아르곤을 이 혼합물을 통해서 5분 동안 발포시키고, 이어서 염화팔라듐(II)(1.72g, 38.9 m㏖)을 첨가하였다. 반응물에 5분 동안 아르곤을 더욱 살포하였다. 온도를 62℃로 올리고, 완료되도록 계속 교반하였다. 반응물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 2개의 왓트만(Whatman) GF/F 필터 컵을 통해 여과시키고, 에터로 헹구었다. 이 혼합물을 분액 깔때기로 옮기고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 다이에틸 에터(4 x 200㎖)로 더욱 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 이어서 여과시켰다. 이 혼합물을 회전 증발기 상에서 20℃ 및 115 torr에서 연장된 시간 기간 부분적으로 농축시켜 오렌지색 액체를 제공하였다. 이 물질을 더욱 쾰러 증류에 의해 정제시켜 표제의 화합물(65.4g, 70%)을 밝은 황색 오일로서 단리시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (s, 3H), 5.68 (d, J=10.56 Hz, 1H), 6.55 (d, J=17.22 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=17.41, 10.56 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H). LCMS-ESI (pos.) m/z:121.1 (M+H)+.
Figure pct00181
1-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄-1,2-다이올, 실시예 11.02. 2000㎖ 둥근-바닥 플라스크에 5-메틸-2-비닐피리미딘(64.5g, 537 m㏖), 사산화오스뮴(0.204㎖, 3.93 m㏖) 및 1,4-다이옥산(537㎖, 537 m㏖), 물 중 4-메틸몰폴린-N-옥사이드 50중량%(40㎖, 341 m㏖) 및 4-메틸몰폴린-4-옥사이드(94g, 805 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일에 걸쳐서 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되고 용매가 진공 중 제거된 것을 나타내었다. 화합물을 실리카겔에 의해 정제시켰다. 구배는 3CV에 대해서 100% 헵탄, 이어서 6 CV에 대해서 헵탄 중 0-100% EtOAc-EtOH(3:1), 이어서 5 CV에 대해서 100%EtOAc:EtOH(3:1)였다. 건조된 화합물을 수집하고, 진공 중 농축시켰다. 이 물질을 헥산 중 40% EtOAc에 배산시켜 고체를 제공하였으며, 이것을 여과시켰다. 이 고체를 헥산 중 20% EtOAc로 수회 세척하였고, 이어서 건조시켜, 표제의 화합물(67.3g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 2H), 4.81 - 4.98 (m, 1H), 3.88 - 4.19 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
Figure pct00182
5-메틸피리미딘-2-카브알데하이드, 실시예 11.03. 기계식 교반기가 장착된 5ℓ 플라스크에 1-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄-1,2-다이올(64.3g, 417 m㏖), 1,4-다이옥산(1043㎖) 및 물(261㎖)을 주입하였다. 반응물을 빙수욕에서 냉각시켰다. 과요오드산나트륨(223g, 1043 m㏖)을 첨가하고 내부 온도를 실온으로 되돌아갈 때까지 모니터링하였다. 반응물을 실온에서 2시간 20분 동안 더욱 교반하였다. 이어서 DCM(2ℓ)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 건조된 MgSO4(700g)의 플러그를 통해서 여과시켰다. 플러그를 DCM(7ℓ)으로 세척하였다. 용매 진공 중 농축시키고, 알데하이드를 톨루엔과 공비혼합시켜 표제의 화합물(44g)을 백색 고체로서 산출하였다. LCMS-ESI (pos.) m/z:122.8 (M+H)+.
Figure pct00183
(1R,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 실시예 11.04. 설폰아마이드 12.0을 톨루엔과 공비혼합하였다. 3ℓ 플라스크에 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드(151g, 432 m㏖) 및 무수 THF(1200㎖)를 질소 하에 주입하고, 이어서 사전 건조된 투입 깔대기를 질소 하에 장착하였다. 플라스크를 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각시켰다. n-부틸리튬(1.6M, 270㎖, 432 m㏖)을 먼저 투입 깔때기에 삽관(cannulated)하였다. 이것은 이 반응 플라스크에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. THF(300㎖) 중 5-메틸피리미딘-2-카브알데하이드(11.03, 44g, 360 m㏖)를 이 반응물에 삽관하였다. 반응은 -78℃에서 45분 동안 계속시키고, 이어서 실온으로 가온시키고, 2시간 10분 동안 교반을 계속하였다. 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하여 반응을 중지시키고 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고 진공 중 농축시켜 생성물을 제공하였다.
Figure pct00184
(1R,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 11.0. 부분입체이성질체의 혼합물을 분리시키고, DCM 중 0-50% EtOAc 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜 표제의 화합물(56.4g)을 제공하였다. LCMS-ESI (pos.) m/z:472.1 (M+H)+.
Figure pct00185
(1S,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 실시예 11.05. 실시예 11.0에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 표제의 화합물을 산출하였다. LCMS-ESI (pos.) m/z:472.1 (M+H)+.
실시예 12.0: N , N -비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00186
비스(4-메톡시벤질)아민, 실시예 12.01. 4-메톡시벤질아민(순수, 600g, 4.37㏖, 1 당량) 및 4-메톡시벤즈알데하이드(532㎖, 4.37㏖, 1 당량)를 교반하면서 주위 온도에서 10ℓ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응은 자발적으로 가온되었고, 백색 석출물이 관찰되었다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 무수 EtOH(4.8ℓ)를 첨가하고, 실온에서 15 내지 30분 동안 교반을 계속하였다. 이어서 나트륨 보로하이드라이드 과립(99g, 2.62㏖, 0.6 당량)을 대략 2시간에 걸쳐서 나누어서 첨가하고(주석: NaBH4의 첨가 동안, 반응의 내부 온도가 42℃까지 상승됨), 주위 온도에서 하룻밤 더욱 교반하였다. 반응물을 물(600㎖)로 신속하게 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 회전 증발기 상에서 50℃에서 농축시켰다. 잔사를 물(4ℓ)과 DCM(4ℓ) 간에 분배시켰다. 수성 층을 DCM(2 x 2ℓ)으로 더욱 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 비스(4-메톡시벤질)아민 12.01(1112g, 99% 수율)을 반고체로서 제공하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (t, J = 7.12 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.60 Hz, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.76 (s, 4H)(-NH 양성자는 관찰되지 않았음). MS (ESI 양이온) m/z: = 258.4 (M+H)+.
Figure pct00187
N , N -비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드, 실시예 12.0. DCM(9ℓ) 중 비스(4-메톡시벤질)아민 12.01 (900g, 3.49㏖, 1 당량)의 용액에 TEA(634㎖, 4.55㏖, 1.3 당량)를 첨가하고 나서 에탄설포닐 클로라이드(399㎖, 4.19㏖, 1.2 당량)를 적가하였다. (내부 온도는 에탄 설포닐 클로라이드의 첨가 동안 5 내지 10℃ 사이에서 유지되었다). 일단 첨가가 완료되면, 냉각조를 제거하였다. 1.5시간 후에, TLC는 출발 물질의 완전한 소실을 나타내었다. 반응물을 이 반응 혼합물에 물(4ℓ)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 층을 분리시키고 수성 층을 DCM(2 x 2ℓ)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2x 1ℓ)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 크로마토그래피(헥산 중 10-80% EtOAc의 구배로 용리시키는 실리카겔(60-120 메시) )에 의해 정제시켜 표제의 화합물 12.0(1125g, 3.22㏖, 92%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, J = 2.08, 6.62 Hz, 4H), 6.90 (dd, J = 2.12, 6.60 Hz, 4H), 4.29 (s, 4H), 3.83 (s, 6H), 2.92 (q, J = 7.40 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.40 Hz, 3H). GC-MS (ESI 양이온) m/z: 372.2 (M+Na)+.
실시예 13.0: N,N-비스(4-메톡시벤질)메탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00188
N,N-비스(4-메톡시벤질)메탄설폰아마이드, 실시예 13.0. DCM(1ℓ) 중 비스(4-메톡시벤질)아민 12.01(100g, 0.389㏖, 1 당량)의 용액에 TEA(71㎖, 0.506㏖, 1.3 당량)를 첨가하고 나서 메탄설포닐 클로라이드(36㎖, 0.46㏖, 1.2 당량)를 적가하였다. (내부 온도는 메탄 설포닐 클로라이드의 첨가 동안 5 내지 10℃에서 유지되었다). 일단 첨가가 완료되면, 냉각조를 제거하였다. 1.5시간 후에, TLC는 출발 물질의 완전한 소실을 나타내었다. 물(1ℓ)을 이 반응물에 첨가하였다. 층을 분리시키고 수성 층을 DCM(2x 500㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2x 1ℓ)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 크로마토그래피(헥산 중 10-80% EtOAc의 구배로 용리시키는 실리카겔(60-120 메시))에 의해 정제시켜 120g(0.36㏖, 92%)의 표제의 화합물 실시예 13.0을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (dd, J = 2.12, 6.60 Hz, 4H), 6.91 (dd, J = 2.12, 6.62 Hz, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.83 (s, 6H), 2.75 (s, 3H). GC-MS (ESI 양이온) m/z: = 335 (M+H)+.
실시예 14.0: (1R,2S)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 14.0의 제조
Figure pct00189
(E)-5-메틸-2-(프로프-1-엔-1-일)피리미딘, 실시예 14.01. 500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-5-메틸피리미딘(12g, 93 m㏖), 칼륨(E)-트라이플루오로(프로프-1-엔-1-일)보레이트(17.27g, 117 m㏖), 및 인산칼륨(59.4g, 280 m㏖)를 첨가하였다. 플라스크에 N2(5x)로 퍼지시키고, 이어서 1,4-다이옥산(200㎖) 및 물(20㎖)을 첨가하였다. 얻어진 황색 현탁액을 Ar로 15분 동안 발포시키고, 이어서 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(Amphos, 스트렘사로부터 상업적으로 입수 가능, 2.64g, 3.73 m㏖)를 첨가하고, 환류 콘덴서를 부착하고, 이 반응물을 오일 욕에서 90℃로 가온시키고, N2 하에 16.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물(250㎖)로 희석시키고, EtOAc(2 x 250㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔사를 0-20% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔에 대한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (E)-5-메틸-2-(프로프-1-엔-1-일)피리미딘 14.01(12.96g, 97 m㏖, 100% 수율)을 황색/오렌지색 유성 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.49 (s, 2H), 7.01-7.20 (m, 1H), 6.57 (dd, J= 15.6, 1.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.97 (dd, J= 6.8, 1.6 Hz, 3H). MS (ESI 양이온) m/z: 135.2 (M+H)+.
Figure pct00190
(1R,2R)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-1,2-다이올, 실시예 14.02. 라세미 조건. 아세톤(60㎖) 및 물(6㎖) 중 (E)-5-메틸-2-(프로프-1-엔-1-일)피리미딘, 14.01(5.75g, 42.9 m㏖) 및 4-메틸몰폴린-4-옥사이드(7.53g, 64.3 m㏖)의 용액에 물 중 4중량% 사산화오스뮴(0.681㎖, 0.11 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 21.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 바리안 켐-엘루트 카트리지(Varian Chem-Elut cartridge)를 통과시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(120g SiO2, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 라세미체 syn-다이올(1S,2S)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-1,2-다이올 및 (2R,2R)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-1,2-다이올(5.85g, 34.8 m㏖, 81% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 2H), 4.67 (br. s., 1H), 4.33 (br. s., 1H), 4.09-4.25 (m, 1H), 2.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H). MS (ESI 양이온) m/z: 169.2 (M+H). 카이럴 조건. AD-믹스-베타의 배취는 하기로부터 제조되었다: (26㎎, 0.07 m㏖) K2OsO2(OH)4; (16.4g, 49.9 m㏖) K3Fe(CN)6; (6.89g, 49.9 m㏖) K2CO3; (125㎎, 0.16 m㏖)(DHQD)2PHAL. 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 t-BuOH(5㎖), 물(5.00㎖), 및 1.4g의 AD-믹스-베타(위에서 제조됨) 및 메탄설폰아마이드(95㎎, 1.00 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 맑게 될 때까지 실온에서 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. t-BuOH(1㎖) 중 (E)-5-메틸-2-(프로프-1-엔-1-일)피리미딘(중간체 14.01 168㎎, 1 m㏖)을 첨가하고, 슬러리를 0℃에서 2시간 교반하였다. LCMS(1.5시간)는 대략 10% 전환을 나타내었다. 반응물을 빙욕이 녹음에 따라서 실온으로 서서히 가온되었고, 추가로 22시간 교반하였다. LCMS는 대략 90% 전환을 나타내었다. 반응물을 포화 수성 아황산나트륨(10㎖)으로 반응 중지시키고 EtOAc(2x20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 2N NaOH(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 수성 층을 DCM(2x50㎖), EtOAc(2x50㎖), 및 CHCl3 중 10% iPrOH(2x50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(12g SiO2, 5-100% 3:1 EtOAc:EtOH/헵탄)에 의해 정제시켜 (1R,2R)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-1,2-다이올(실시예 14.02, 88.6㎎, 0.527 m㏖, 52.7% 수율)을 투명한 무색 오일로서 제공하였다. 카이럴 분석: SFC 카이럴 분석은 AS-H(100x2.1㎜, 3 um), 10% 유기 개질제(20mM 암모니아와 함께 iPrOH), 90% 이산화탄소를 이용해서 나타내었다. F=1.0 ㎖/분, 칼럼 온도=RT, BRP=105 bar를 이용해서 %ee가 94.8%인 것을 나타낸다.
Figure pct00191
5-메틸-2-((2R,3R)-3-메틸옥시란-2-일)피리미딘, 실시예 14.03. DCM(25㎖) 중 syn-다이올(1R,2R)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-1,2-다이올 14.02(1.46g, 8.68 m㏖)의 용액(실온 냉각조로 냉각됨)에 1,1,1-트라이메톡시에탄(2.50㎖, 2.29 m㏖)을 첨가하였다. 클로로트라이메틸실란(2.50㎖, 19.7 m㏖)을 이어서 5분 간격으로 2회 첨가하였다. 반응은 TMSCl(23-28℃)의 첨가의 제1 부분에 대해서 소량의 발열을 지녔다. 반응물을 실온에서 N2 하에 23시간 동안 교반하였다. LCMS는 불완전한 전환을 나타내었다. 따라서, 추가의 1.25 당량의 1,1,1-트라이메톡시에탄(1.25㎖, 9.95 m㏖) 및 클로로트라이메틸실란(1.25㎖, 9.85 m㏖)을 첨가하고 반응물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. LCMS; ((M+H)+ = 229). 반응물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 MeOH(20㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.50g, 10.85 m㏖)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS(4시간)는 목적하는 에폭사이드 LCMS; ((M+H)+ =151)에 대응하는 생성물로의 완전의 전환을 나타낸다. 반응물을 여과시키고, 필터 케이크를 DCM(5㎖)에 용해시키고, 합한 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 0-100% EtOAc/헥산으로 용리되는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-메틸-2-((2R,3R)-3-메틸옥시란-2-일)피리미딘 14.03(1.00g, 6.6 m㏖, 77%)을 맑은, 밝은 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 2H), 3.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.32-3.53 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.50 (d, J=5.1 Hz, 3H). MS (ESI 양이온) m/z: 151.2 (M+H)+.
Figure pct00192
(1R,2S)-2-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-1-올, 실시예 14.04. DCM(5㎖) 중 5-메틸-2-((2R,3R)-3-메틸옥시란-2-일)피리미딘 14.03(250㎎, 1.33 m㏖)의 용액에 벤조[d]티아졸-2-티올(245㎎, 1.465 m㏖)을 첨가하고 나서, 트리스(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)이트륨(83㎎, 0.133 m㏖)을 첨가하였다. 이 현탁액을 35℃ 가열 블록에서 17시간 동안 가열하고, 목적하는 생성물로의 100% 전환을 나타내었다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카의 플러그에 장입하고, 플래시 크로마토그래피(12g SiO2, 5-100% 3:1 EtOAc:EtOH/헵탄)에 의해 정제시켜 (1R,2S)-2-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-1-올 14.04(428㎎, 1.35 m㏖, 100% 수율)를 맑은 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71-7.81 (m, 1H), 7.42 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.70 (qd, J=7.1, 3.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI 양이온) m/z: 318.2 (M+H)+.
Figure pct00193
2-(((1R,2S)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-일)티오)벤조[d]티아졸, 실시예 14.05. 자성 교반기가 장비된 50㎖ 플라스크에 2-메틸테트라하이드로퓨란(1.1㎖) 중 (1R,2S)-2-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-1-올 14.04(350㎎, 1.103 m㏖)를 주입하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1M 용액, 1.32㎕, 1.32 m㏖))를 적가하였다(총 첨가 시간: 2분, 황색 용액으로 변함). 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 메틸 트라이플루오로메탄설포네이트(374㎕, 3.31 m㏖)를 적가하였다(더 밝은 황색 용액으로 변함). 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(30㎖)에 의해 -78℃에서 반응 중지시켰다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 수성 층을 EtOAc(3×75㎖)로 도로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질은 헥산 중 0-25% EtOAc의 구배로 용리시키는 바이오타지 50g 울트라 실리카겔 칼럼을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-(((1R,2S))-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-일)티오)벤조[d]티아졸 14.05(0.32g, 2회 시행에 대해서 75%)를 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00194
2-(((1R,2S)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-일)설포닐)벤조[d]티아졸, 실시예, 실시예 14.06. 0℃에서 DCM(2.8㎖) 중 2-(((1R,2S)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-일)티오)벤조[d]티아졸 14.05(313㎎, 0.94 m㏖)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산, 77% 최대(476㎎, 2.13 m㏖)로 처리하였다. 반응물을 빙욕을 제거하기 전에 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 추가로 40시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중아황산나트륨(6㎖), 포화 수성 중탄산나트륨(5㎖)로 반응 중지시키고, 이어서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(2x20㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하여, 포화 수성 NaHCO3 (10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시켰다. 요오드/전분 스트립 지시기는 퍼옥사이드가 존재하지 않는 것을 나타내었다. 여과액을 농축시켜 맑은 무색 오일(360㎎)을 제공하였다. 플래시 크로마토그래피(40g SiO2, 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH/헵탄)에 의한 잔사의 정제는 2-(((1R,2S)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-일)설포닐)벤조[d]티아졸 14.06(285㎎, 0.78 m㏖, 83% 수율, 77% 순도)을 백색 발포물로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 2H), 8.18-8.28 (m, 1H) 7.97-8.05 (m, 1H), 7.54-7.67 (m, 2H), 5.25-5.34 (m, 1H), 4.23 (qd, J=7.2, 3.1 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI 양이온) m/z: 364.0 (M+H).
Figure pct00195
칼륨(1R,2S)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설피네이트, 실시예 14.07. MeOH(1843㎕) 중 2-(((1R,2S)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-일)설포닐)벤조[d]티아졸 14.06(268㎎, 0.74 m㏖)의 용액에 탄산칼륨(204㎎, 1.48 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. LCMS는 설핀산 14.07로서 목적하는 생성물 형성을 나타내었다. LCMS ((M+H)+ =231.1). 반응물을 진공 중 농축시키고(황색 고체), 다음 단계에서 직접 사용하였다. 주석: 에피머화가 이 반응에서 일어났다(대략 15%).
Figure pct00196
(1R,2S)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 14.0. 물(3.7㎖) 중 칼륨(1R,2S)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설피네이트(실시예 14.07, 198㎎, 0.74 m㏖)의 현탁액에 아세트산칼륨(72.4㎎, 0.74 m㏖)을 첨가하고 나서, 하이드록실아민-o-설폰산, 97%(167㎎, 1.476 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 실온에서 교반하였다. LCMS는 목적하는 생성물 형성 + 입체이성질체에 대응하는 작은 피크를 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc(2×)로 추출하고, 유기 층을 합하여, 건조시키고(Na2SO4), 진공 중 농축시켰다. 잔사를 0-30%(3:1 EtOAc:EtOH)/DCM으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 장입하여 (1R,2S)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 14.0(114㎎, 0.465 m㏖, 63.0% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다(대략 15%의 다른 부분입체이성질체 함유). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 2H), 5.10 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.78 (br. s., 2H), 3.74 (qd, J=7.1, 3.3 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.33 (d, J=7.1 Hz, 3H). MS (ESI 양이온) m/z: 246.1 (M+H)+.
하기 표 7에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 14.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00197
Figure pct00198
실시예 14.8: (1R,2S)-1-메톡시-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00199
(1R,2S)-1-메톡시-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 14.8. 이 화합물은 단계 14.07 동안 (1R,2S)-1-메톡시-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 14.2)의 합성의 부산물로서 얻었고 실시예 14.2의 합성의 최종 단계에서 단리되어 표제의 화합물 14.8(240㎎, 10% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.46 (s, 2H), 5.11 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.77 (br. s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.67-3.77 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 284.1 (M+Na)+.
실시예 15.0: 실시예s (1R,2S)-1-에톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-에톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00200
( 1R,2S )-1- 에톡시 - N,N - 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 ( 1S,2R )-1- 에톡시 - N,N - 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리 미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 15.01. THF(70㎖) 중 11.0(1.62g, 3.4 m㏖)의 78℃ 용액에 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1M 용액, 10.6㎖, 10.6 m㏖)를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 1.25시간 후에, 에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(1.4㎖, 10.6 m㏖)를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄과 물(75㎖)의 2:1 혼합물로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(4X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 10-65% EtOAc 40분의 기간에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 15.01(1.02g, 60% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 500.1 (M+H)+.
Figure pct00201
(1R,2S)-1-에톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-에톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 15.0. 실시예 15.01(1.02g, 2.0 m㏖)을 TFA(14㎖)에 용해시켰다. 아니솔(466㎕, 4.3 m㏖)을 이어서 시린지를 통해서 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 용액을 실온에서 16.5시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 45분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 4.5% MeOH로 구배되는 순수한 DCM)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 15.0(495㎎, 93% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 260.0 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 15.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00202
실시예 16.0: 실시예 (R)-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (S)-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00203
(R)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)프로판산 및 (S)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)프로판산, 실시예 16.01. 오븐-건조된 2-구 둥근 바닥 플라스크에 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드(978㎎, 2.80 m㏖, 실시예 12.0) 및 2-메틸테트라하이드로퓨란(12㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 드라이아이스/아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시키고, 온도를 -60℃ 미만에서 유지하는 속도에서 부틸리튬 용액(1.9㎖, 3.04 m㏖, 헥산 중 1.6M)으로 처리하였다. 10분 동안 교반 후, 반응물을 -20℃로 가온시키고, 1분 동안 교반하고, 이어서 -75℃로 냉각시키고, 에틸 클로로폼에이트(0.37㎖, 3.87 m㏖)로 처리하였다. 30분 후에, 반응물을 포화 NH4Cl로 반응 중지시켰다. 반응물을 물로 희석시켰다. 이 수용액을 이어서 EtOAc(2 x 15㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc층을 진공 중 농축시키고, THF(10㎖):MeOH(3㎖)에 넣고, 수산화리튬(8㎖, 8.00 m㏖, 1M 수용액)으로 처리하였다. 이어서 이 용액을 실온에서 교반하였다. 3일 후에, 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc(2 x 20㎖)로 세척하였다. 수용액을 수성 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(0.64g, 58% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.18 (d, J=8.6 Hz, 4H), 6.82-6.89 (m, 4H), 4.25-4.41 (m, 4H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.77-3.84 (m, 6H), 1.61 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 416.1 (M+Na)+.
Figure pct00204
(R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 16.02. (R)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)프로판산 및 (S)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)프로판산(396㎎, 1.01 m㏖) 및 DMF(3㎖)의 용액에 프로필포스폰산 무수물 용액(1.5㎖, 2.52 m㏖, EtOAc 50 중량%)을 첨가하고 나서, 피롤리딘(95㎕, 1.135 m㏖, 알파에이사(Alfa Aesar))을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반 후, 반응물을 물(50㎖)에 부었다. 이 수용액을 EtOAc(3 x 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 이어서 염수(40㎖)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜, 표제의 화합물(462㎎, 103% 수율)을 금색 오일로서 제공하였다. 이 물질은 어떠한 추가의 정제 없이도 전방으로 수행되었다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 447.2 (M+H)+.
Figure pct00205
(R)-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (S)-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 16.0. (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-옥소-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-설폰아마이드(449㎎, 1.005 m㏖) 및 아니솔(0.5㎖, 4.55 m㏖)의 용액에 TFA(5㎖)를 적가하였다. 주말에 걸쳐서 교반 후, 반응물을 진공 중 농축시키고, 실리카겔의 플러스 상에 흡수시키고 헵탄 중 0-100% EtOAc:EtOH(3:1)로 용리시키는 그레이스레졸브(GraceResolv) 실리카겔 칼럼(12g)을 통해 정제시켜 표제의 화합물(200㎎, 96% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 6.86 (s, 2H), 4.21 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.53 (dt, J=10.2, 6.6 Hz, 1H), 3.28-3.36 (m, 2H), 1.73-1.91 (m, 4H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 207.2 (M+H)+.
실시예 17.0: (S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄-1-설파마이드의 제조.
Figure pct00206
( tert -부톡시카보닐)((4-(다이메틸이미노)피리딘-1(4H)-일)설포닐)아마이드, 실시예 17.01. DCM(80㎖) 중 tert-부탄올(3.3㎖, 34.5 m㏖)의 빙랭 용액에 클로로설포닐 아이소사이아네이트(3.0㎖, 34.5 m㏖, 시그마-알드리치)를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 10분 후에, 4-(다이메틸아미노)피리딘(8.42g, 68.9 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 걸쭉한 백색 슬러리를 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100㎖)으로 희석시키고 물(3X)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켜 17.01(6.61g, 64% 수율)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 302.0 (M+H)+.
Figure pct00207
(S)- tert -부틸 N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸)설파모일카바메이트, 실시예 17.02. DCM(30㎖) 중 17.01(1.60g, 5.3 m㏖)의 슬러리에 (S)-1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-에틸아민 하이드로클로라이드(943㎎, 5.3 m㏖, J&W 파마랩(J&W PharmLab))를 직접 첨가하고 나서 TEA(775㎕, 5.6 m㏖)를 시린지를 통해서 첨가하였다. 얻어진 백색 슬러리를 실온에서 17시간 동안 교반하고, 그 후 이것을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 40분의 기간에 걸쳐서 헥산 중 10-100% EtOAc)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 17.02(1.56g, 92% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 343.0 (M+Na)+.
Figure pct00208
(S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄-1-설파마이드, 실시예 17.0. DCM(14㎖) 중 17.02(1.56g, 4.9 m㏖)의 빙랭 용액에 TFA(6.5㎖, 88 m㏖)를 시린지를 통해서 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 얻어진 무색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 이어서 반응물을 10분의 기간에 걸쳐서 포화 수성 중탄산나트륨(140㎖)을 서서히 첨가하여 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 부분적으로 농축시켜 물의 일부를 제거하고, 이어서 DCM(x6)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켜 17.0(967㎎, 90% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 221.0 (M+H)+.
실시예 18.0: (1R,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00209
(1R,2S)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로필 4- 나이트로벤조에이트 , 실시예 18.01. 톨루엔(241㎖) 중 (1S,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(22.7g, 48.1 m㏖)의 교반된 용액에 4-나이트로벤조산(12.07g, 72.2 m㏖), 트라이페닐포스핀(18.94g, 72.2 m㏖)을 첨가하고 나서 (E)-다이아이소프로필 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(14.22㎖, 72.2 m㏖)를 적가하였다. 목적하는 생성물을 LCMS에 의해 나타내도록 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 농축시키고 0-50% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜 목적하는 화합물 (1R,2S)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로필 4-나이트로벤조에이트(29.9g, 48.1 m㏖, 100% 수율)를 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 621.3 (M+H)+.
Figure pct00210
(1R,2S)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로필 4-나이트로벤조에이트, 실시예 18.02. 0℃에서 MeOH(612㎖) 중 18.01(76g, 122 m㏖)의 교반된 용액에 탄산칼륨(16.92g, 122 m㏖)을 첨가하였다. 목적하는 생성물을 LCMS에 의해 나타내도록, 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다: 이 반응물을 진공 중 농축시키고 헥산 중 0-40% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜 (1R,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드를 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 472.0 (M+H)+.
Figure pct00211
(1R,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 18.0. 0℃에서 DCM(297㎖, 59.4 m㏖) 중 (1R,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(18.02, 28g, 59.4 m㏖)의 교반된 용액에 tert-부틸다이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(15.00㎖, 65.3 m㏖)를 첨가하고 나서, TEA(9.12㎖, 65.3 m㏖)를 첨가하였다. 목적하는 생성물을 LCMS에 의해 나타내도록, 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 반응물을 진공 중 농축시키고, 헥산 중 0-30% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜 목적하는 화합물 (1R,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(15g, 25.6 m㏖, 43% 수율)를 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 586.0 (M+H)+.
실시예 19.0: (S)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드 및 (R)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00212
(S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드 및 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드, 실시예 19.1. DCM(80㎖) 중 11.0(5.0g, 10.6 m㏖)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(4.95g, 11.7 m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 N2 하에 7시간 동안 교반하였다. 물(20㎖) 및 DCM(40㎖)을 첨가하였다. 층을 분리시키고 수성 층을 DCM(40㎖), CHCl3 중 10% iPrOH(4 x 40㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토그래피(220g의 실리카, 헥산 중 10-40% 아세톤)에 의해 정제시켜 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드 및 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드를 밝은 황색 발포물 19.1(4.9g)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.74 (s, 2H), 7.13-7.19 (m, 4H), 6.74-6.82 (m, 4H), 5.98 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.26-4.36 (m, 4H), 3.74-3.86 (m, 7H), 2.44 (s, 3H), 1.70 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 470.0 (M+H)+.
Figure pct00213
(S)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드 및 (R)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드, 실시예 19.0. DCM(30㎖) 중 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드 및 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드 19.1(4.9g, 10.44 m㏖)의 용액에 아니솔(5.3㎖, 48.8 m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, TFA(30.0㎖)로 투입 깔때기를 통해서 적가 처리하였다. 첨가 후, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 2일 동안 더욱 교반하였다. 이 기간 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 초기에 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토그래피(330g의 실리카, 헥산 중 5-50% 아세톤)에 의해 정제시켜 (S)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드 및 (R)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드를 백색 발포물 19. 0(1.9g)으로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.80 (s, 2H), 5.97 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.86 (br. s., 2H), 2.48 (s, 3H), 1.76 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 230.0 (M+H)+.
실시예 20.0: (1S,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00214
(Z)-5-플루오로-2-(프로프-1-엔-1-일)피리미딘, 실시예 20.01. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(4.62g, 4.00 m㏖)을 THF(213㎖)와 물(107㎖)의 혼합물 중 2-클로로-5-플루오로피리미딘(21.2g, 160 m㏖, 매트릭스 사이언티픽), 시스-1-프로펜-1-일보론산(16.5g, 192 m㏖, 시그마-알드리치) 및 탄산나트륨(33.9g, 320 m㏖)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 반응물을 100℃에서 2.5일 동안 가열하였다. 이 시간 기간 후에, 백색 석출물을 여과시키고, 에터로 헹구었다. 여과액을 DCM(2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 이어서 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다(생성물이 휘발성임을 유의). 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 0-50% DCM)에 의해 정제시켜 20.01(19.4g, 88% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.58 (s, 2H), 6.51-6.60 (m, 1H), 6.25 (dq, J=11.8, 7.3 Hz, 1H), 2.24 (dd, J=7.2, 1.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 139.4 (M+H)+.
Figure pct00215
(5-플루오로-2-((2S,3R)-3-메틸옥시란-2-일)피리미딘 및 5-플루오로-2-((2R,3S)-3-메틸옥시란-2-일)피리미딘, 실시예 20.02. tert-부탄올과 물(1/1, v/v, 183㎖)의 혼합물 중 20.01(12.65g, 92 m㏖)의 빙랭 용액에 N-브로모숙신이미드(32.6g, 183 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 실온으로 가온시키고, 이어서 NaOH의 10M 용액(27.5㎖, 275 m㏖)을 내부 온도가 32℃를 초과하지 않도록 하면서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 순수한 DCM에 대해서 구배를 이루는 순수한 핵산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 20.02(10.2g, 72% 수율)를 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 155.2 (M+H)+.
Figure pct00216
(1S,2S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(피리미딘-2-일티오)프로판-1-올 및 (1R,2R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(피리미딘-2-일티오)프로판-1-올, 실시예 20.03. DCM(46㎖) 중 20.02(2.14g, 13.9 m㏖)의 용액에 피리미딘-2-티올(3.11g, 27.8 m㏖, 시그마-알드리치)을 첨가하고 이트륨(III)트라이플루오로메탄설포네이트(431㎎, 0.69 m㏖, 시그마-알드리치)를 첨가하였다. 얻어진 황색 슬러리를 하룻밤 교반하고, 이어서 추가의 이트륨(III)트라이플루오로메탄설포네이트(431㎎, 0.69 m㏖)를 첨가하였다, 더욱 3시간 후에, 반응물을 셀라이트(등록상표) 브랜드 여과제를 통해 여과시키고, 여과액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 이 혼합물을 DCM(3X)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 30-60% EtOAc)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 20.03(2.53g, 68% 수율)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 267.0 (M+H)+.
Figure pct00217
2-((1S,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-(피리미딘-2-일티오)프로필)-5-플루오로피리미딘 및 2-((1R,2R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-(피리미딘-2-일티오)프로필)-5-플루오로피리미딘, 실시예 20.04. DCM(92㎖) 중 20.03(2.44g, 9.16 m㏖)의 용액에 tert-부틸다이메틸실릴 트라이플레이트(2.32㎖, 10.08 m㏖, 시그마-알드리치)를 첨가하고 나서, 2,6-루티딘(1.17㎖, 10.08 m㏖)을 첨가하였다. 20분 후에, 반응물을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 10-50% EtOAc)에 의해 정제시켜 20.04(3.28g, 94% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 381.0 (M+H)+.
Figure pct00218
2-((1S,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-(피리미딘-2-일설포닐)프로필)-5- 플루오로피리미딘 및 2-((1R,2R)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(피리미딘-2- 일설포닐 )프로필)-5- 플루오로피리미딘 , 실시예 20.05. DCM(43㎖) 중 20.04 (3.27g, 8.59 m㏖)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산, 최대 77%(3.85g, 17.2 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 후에, 반응물을 40℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 이 시간 기간 후에, 가열 욕을 제거하고, 실온에서 하룻밤 교반을 계속하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 10-100% EtOAc)에 의해 정제시켜 20.05(3.54g, 100%)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 413.0 (M+H)+.
Figure pct00219
(1S,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 20.0. MeOH(41㎖) 중 20.05 (3.40g, 8.2 m㏖)의 용액에 탄산칼륨(1.14g, 8.2 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 추가의 탄산칼륨(342㎎, 2.8 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 더욱 6시간 후, 반응물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 물(80㎖)에 용해시키고, 이어서 아세트산칼륨(1.29g, 13.2 m㏖) 및 하이드록실아민-O-설폰산(1.21g, 10.7 m㏖)을 순차로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서 EtOAc(3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 10-40% EtOAc)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 20.0(1.51g, 54% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 350.1 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 20.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00220
실시예 21.0: (1R,2R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00221
(1R,2R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 21.0. 이 화합물은 실시예 A의 절차에 따라서 제조하였으며; 실시예 20.0(700㎎, 2.00 m㏖), 5-메틸니코틴산 하이드라자이드(363㎎, 2.40 m㏖) 및 중간체 1.0(411㎎, 2.10 m㏖)을 커플링시켜 표제의 화합물 21.0(857㎎, 65% 수율)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 644.2 (M+H)+.
실시예 22.0: (1S,2R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00222
(1S,2R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 22.01. 2-부탄온(52.5㎖) 중 20.1(5.50g, 15.7 m㏖)의 용액에 탄산칼륨(7.84g, 47.2 m㏖), 4-메톡시벤질 클로라이드(4.70㎖, 34.6 m㏖) 및 요도드화칼륨(261㎎, 1.57 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 하룻밤 가열하고, 이어서 추가의 탄산칼륨(2.61g, 15.7 m㏖) 및 4-메톡시벤질 클로라이드(2.14㎖, 15.7 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 하룻밤 가열하고, 이어서 물과 EtOAc 간에 분배시켰다. 유기 층을 추가의 물(1X)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 10-20% EtOAc)에 의해 정제시켜 22.01(5.51g, 59% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 590.2 (M+H)+.
Figure pct00223
(1S,2R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-1- 하이드록시 -N,N-비 스(4-메톡시벤질)프 로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 22.02. THF(31㎖) 중 22.01 (5.51g, 9.3 m㏖)의 용액에 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(1.0M, 19.6㎖, 19.6 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 물(3x)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: DCM 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제시켜 22. 02(3.36g, 76% 수율)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 498.0 (M+Na)+.
Figure pct00224
(1S,2R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 22.0. THF(67㎖) 중 22.02(3.20g, 6.7 m㏖)의 -78℃ 용액에 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1.0M 용액,16.8㎖, 16.8 m㏖)를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 얻어진 갈색 용액을 -50℃로 10분 동안 가온시키고 이어서 -78℃로 재냉각시켰다. 메틸 트라이플루오로메탄설포네이트(2.95㎖, 26.9 m㏖)를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄으로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM(20㎖)에 용해시키고 나서, 아니솔(2.19㎖, 20.2 m㏖) 및 TFA(500㎕, 6.7 m㏖)로 순차로 처리하였다. 반응물을 하룻밤 교반하고 이어서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제시켜 초기 생성물을 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액: DCM 중 3:1 EtOAc/EtOH 혼합물 0-50%)에 의해 재정제시켜 22.0(867㎎, 52% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 249.9 (M+H)+.
실시예 23.0: (R)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (S)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00225
(R)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-2-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드 및 (S)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-2-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질) 에탄설폰아마이드 , 실시예 23.01. THF(15.5㎖) 중 13.0 (2.62g, 7.8 m㏖)의 -78℃ 용액에 헥산 중 n-부틸리튬(1.6M, 7.3㎖, 11.7 m㏖)의 용액을 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 30분 후에, THF(5㎖) 중 2,4-다이플루오로벤즈알데하이드(1.67g, 11.7 m㏖)의 용액을 캐뉼라를 통해서 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 실온으로 가온시키고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 용액으로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 23.01(2.86g, 77% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 500.0 (M+Na)+.
Figure pct00226
(R)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (S)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 23.0. 실시예 23.01(2.65g, 5.6 m㏖)을 TFA(18.5㎖)에 용해시켰다. 아니솔(2.43㎖, 22.2 m㏖)을 시린지를 통해서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 23.0(807㎎, 61% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 260.0 (M+Na)+.
실시예 24.0: (1R,2S)-1-사이클로부틸-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-사이클로부틸-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-사이클로부틸-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-사이클로부틸-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00227
(1R,2S)-1-사이클로부틸-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-사이클로부틸-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-사이클로부틸-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-사이클로부틸-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 24.01. 실시예 12.0(3.01g, 8.62 m㏖)을 250㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 THF(25㎖)에 용해시키고, 드라이아이스/아세톤 욕에서 냉각시켰다. 내부 온도가 -75℃에 도달하면, nBuLi(알드리치, 헥산 중 2.5M, 3.79㎖, 9.48 m㏖)를 내부 온도를 -71℃ 미만으로 유지하면서 22분에 걸쳐서 적가하여, 오렌지색 혼합물을 제공하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 사이클로부탄카브알데하이드(아스타 테크(AstaTech), 0.739㎖, 9.48 m㏖)를 이어서 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 10분에 걸쳐서 적가하였다. 이 혼합물을 빙욕이 만료됨에 따라서 교반하고, 온도를 실온으로 (하룻밤) 서서히 상승시켰다. 반응물을 2㎖의 포화 수성 NH4Cl 용액으로 반응 중지시켰다. 이어서 반응 혼합물을 반-포화 수성 염화암모늄(50㎖)과 EtOAc(20㎖) 간에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc(20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(50㎖) 및 포화 수성 염화나트륨(50㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 EtOAc(2 x 20㎖)로 용리시키는 켐 엘루트 추출 카트리지(10㎖ 1219-8007)를 통과시킴으로써 건조시켰다. 이어서 유기 층을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0-40% EtOAc의 구배)에 의해 정제시켰다. 제1 용리 피크(24.01)를 맑은 오일(1.31g, 3.02 m㏖, 35% 수율)로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 456.0 (M+Na)+.
Figure pct00228
(1R,2S)-1-사이클로부틸-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-사이클로부틸-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-사이클로부틸-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-사이클로부틸-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 24.02. 추갸의 용리는 제2 용리 피크 24.02를 맑은 용액으로서 제공하였다(0.897g, 2.07 m㏖, 24% 수율). LCMS-ESI (POS.) m/z: 456.0 (M+Na)+. 추가로 1.01g의 혼합된 분획을 또한 얻었다.
Figure pct00229
(1R,2S)-1-사이클로부틸-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-사이클로부틸-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-사이클로부틸-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-사이클로부틸-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 24.03. 표제의 화합물은 실시예 24.01을 이용해서, 실시예 14.05의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00230
(1R,2S)-1-사이클로부틸-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-사이클로부틸-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-사이클로부틸-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-사이클로부틸-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 24.0. 표제의 화합물은 24.03을 이용해서, 실시예 15.0의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 25.0: (1S,2R)-1-(알릴옥시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(알릴옥시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00231
(1S,2R)-1-(알릴옥시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(알릴옥시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 25.01. THF(45㎖) 중 11.0(2.01g, 4.3 m㏖)의 -78℃ 용액에 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1M 용액, 5.8㎖, 5.8 m㏖)를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 5분 후에, 알릴 브로마이드(1.5㎖, 17.1 m㏖)를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 얻어진 연황색 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 가온시키고, 추가로 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄과 물(70㎖)의 6:1 혼합물로 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(4X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 5-75% EtOAc 40분의 기간에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 25.01(1.39g, 64% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 512.0 (M+H)+.
Figure pct00232
(1S,2R)-1-(알릴옥시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(알릴옥시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 25.0. 실시예 25.01(1.39g, 2.7 m㏖)을 TFA(15㎖)에 용해시켰다. 아니솔(620㎕, 5.7 m㏖)을 이어서 시린지를 통해서 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 용액을 29시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: DCM 중 4.5-100% MeOH 40분의 기간에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 25.0(682㎎, 93% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 272.0 (M+H)+.
실시예 26.0: (1R,2R)-1-(알릴옥시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(알릴옥시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00233
(1R,2R)-1-(알릴옥시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-( 알릴옥시 )-N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피 리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 26.01. THF(70㎖) 중 실시예 11.05 (3.18g, 6.7 m㏖)의 -78℃ 용액에 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1M 용액, 9.1㎖, 9.1 m㏖)를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 5분 후에, 알릴 브로마이드(2.3㎖, 27.0 m㏖)를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 얻어진 연황색 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 가온시키고, 추가로 1.75시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 및 물(110㎖)의 11:1 혼합물로 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(4X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 5-75% EtOAc 40분의 기간에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 26.01(1.62g, 47% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 512.0 (M+H)+.
Figure pct00234
(1R,2R)-1-( 알릴옥시 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(알릴옥시)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 26.0. 실시예 26.01(1.62g, 3.2 m㏖)을 TFA(13㎖)에 용해시켰다. 이어서 아니솔(755㎕, 6.9 m㏖)을 시린지를 통해서 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 21.5시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 45분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 4.5-100% MeOH)에 의해 정제시켜 26.0(807㎎, 94% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 272.0 (M+H)+.
실시예 A
실시예 27.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00235
(Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-N-(((1S,2R)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-일)설포닐)-2-(6-메톡시피콜리노일)하이드라진카복스이미드아마이드, 실시예 27.01. ACN(7.5㎖) 중 14.0(617㎎, 2.51 m㏖) 및 1.0(522㎎, 2.67 m㏖)을 함유하는 플라스크에 탄산세슘(1.07g, 3.27 m㏖)을 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 23℃에서 교반하고, LC-MS로 모니터링하였다. 19시간 후에, 혼합물을 빙수욕에서 냉각시켰다. 15분 후에, 6-메톡시-피리딘-2-카복실산 하이드라자이드(454㎎, 2.71 m㏖) 및 이어서 질산은(859㎎, 5.06 m㏖)을 주의해서 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 23℃로 가온시키고, TLC 및 LC-MS로 모니터링하였다. 추가로 5분 후에, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 흑색 잔사를 DCM으로 희석시키고 나서, 실리카겔 칼럼(헵탄 중 0-70% 3:1 EtOAc:EtOH) 상에 장입하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 then 감압 하에 농축시켜 밝은 오렌지색 필름을 제공하였으며, 이것은 (Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-N-(((1S,2R)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-일)설포닐)-2-(6-메톡시피콜리노일)하이드라진카복스이미드아마이드 27.01(1.35g, 2.36 m㏖, 94% 수율)로서 회백색 점착성 발포물로 고형화되었고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. MS (pos.) m/e: 574.2 (M+H)+.
Figure pct00236
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 27.0. 1,4-다이옥산(6.6㎖) 중 (Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-N-(((1S,2R)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-일)설포닐)-2-(6-메톡시피콜리노일)하이드라진카복스이미드아마이드 27.01(1.35g, 2.36 m㏖)을 함유하는 플라스크에 메탄설폰산(0.55㎖, 8.48 m㏖)을 반응 혼합물에 주의해서 적가하였다. 메탄설폰산의 완전한 첨가 시, 이 혼합 물을 예열된 교반 플레이트 상에서 90℃에서 가열하였다. 5시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물로 희석시켰다. pH는 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 적가에 의해 pH 대략 7로 주의해서 조정하였다. 고체를 여과시키고, 물로 헹구고 나서, IPA에 현탁시켰다. 5분 후에, 현탁액을 여과시켜 백색 고체를 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 27.0(800㎎, 1.44 m㏖, 61.0% 수율)으로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.80 (dd, J=8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.82 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H) 3.63 (s, 3H), 3.42 (dd, J=7.1, 3.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.13 (d, J=7.1 Hz, 3H). MS (pos.) m/z: 556.2 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00237
Figure pct00238
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Figure pct00364
실시예 205.0: (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00365
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 및 (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프 로판설폰아마이 드, 실시예 205.1. DMF(2.0㎖) 중 N-((2,6-다이메톡시페닐)카바모티오일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 431.0)(0.200g, 0.48 m㏖) 및 니코틴산 하이드라자이드(0.199g, 1.45 m㏖, 시그마-알드리치 케미컬 컴퍼니사)의 혼합물에 아세트산수은(0.049㎖, 0.51 m㏖, VWR 인터내셔널사)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서, TFA(0.223㎖, 2.90 m㏖, 시그마-알드리치사)를 가열하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 110℃에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 완료 시, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 직접 역상-HPLC 정제를 시행하여 표제의 화합물 205.1(187㎎, 0.37 m㏖, 78%)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 500.1 (M+H)+.
Figure pct00366
(2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 또는 (2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(5- 플루오로 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 205.0. 라세미 화합물(실시예 205.1)은 초임계 유체 크로마토그래피(60 ㎖/분 22% MeOH(0.1% NH3)/CO2를 이용하는 2 x 15 cm AD-H 칼럼. 유출구 압력 = 100 bar; 온도 = 23℃; 파장 = 220㎚; 주입 용적 = 0.6㎖, 9 ㎎/㎖ 2:1 MeOH:DCM)에 의해 분리하였다. 2종의 거울상이성질체가 얻어졌다. 표제의 화합물 205.0은 이들 조건 하에 용리되는 제1 이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (br. s., 2H), 8.54 (s, 2H), 7.71 - 7.77 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.51 Hz, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 6.61 (d, J=8.48 Hz, 2H), 3.76 - 3.90 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.64 - 3.70 (m, 1H), 3.10 (dd, J=14.67, 9.98 Hz, 1H), 1.32 (d, J=6.85 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 500.1 (M+H)+.
실시예 206.0: (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00367
실시예 206.0은 실시예 205.0의 거울상이성질체이다. 표제의 화합물 206.0은 205.1에 대해서 실시예 205.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 8.64 (m, 2H), 8.54 (s, 2H), 7.70 - 7.77 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.56 Hz, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 6.61 (dd, J=8.56, 1.47 Hz, 2H), 3.81 (ddd, J=9.84, 6.79, 4.40 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.66 - 3.71 (m, 1H), 3.10 (dd, J=14.67, 10.03 Hz, 1H), 1.32 (d, J=6.85 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 500.1 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 205.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
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Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
실시예 234.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 또는 (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 또는 (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 또는 (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00389
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 및 (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 및 (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 및 (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드, 실시예 234.1. 빙욕에서 THF(10㎖, 123 m㏖) 중 4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(0.696g, 2.24 m㏖)(실시예 2.04)의 용액에 LHMDS THF 중 1.0M(2.24㎖, 2.24 m㏖)(시그마 알드리치)를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이것에 THF(5㎖) 중 432.0(0.264g, 1.12 m㏖) 의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔의 플러그 상에 장입하고, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(24g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 234.1(0.091g, 0.172 m㏖, 15% 수율)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.1 (M+H)+.
Figure pct00390
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 또는 (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 또는 (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 또는 (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드, 실시예 234.0. 234.1의 라세미 혼합물은 하기를 포함하는 방법을 이용하는 다수 정제를 필요로 하는 분취용 SFC를 통해서 정제되었다: (a) 카이럴팩 AS-H 칼럼(Sepax)(150 x 21㎜, 5㎛), 75:25 (액체 CO2: IPA (20 mM NH3), 유량: 70 ㎖/분; (b) 카이럴팩 AD-H 칼럼(Sepax)(150 x 21㎜, 5㎛), 60:40 액체 CO2:IPA(20mM NH3); 유량: 70 ㎖/분 및 (c) 카이럴팩 AS-H 칼럼(250 x 21㎜, 5㎛), 88:12(액체 CO2/MeOH(20 mM NH3)), 유량: 70 ㎖/분 각각. 4종의 이성질체가 얻어졌다. 표제의 화합물 234.0은 이들 조건 하에 용리되는 제1 이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2H), 8.44 (d, J=1.56 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.62 - 7.67 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.56 - 6.64 (m, 2H), 3.79 - 3.88 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (dd, J=8.31, 6.94 Hz, 6 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.2 (M+H)+.
실시예 235.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 또는 (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 또는 (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 또는 (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00391
표제의 화합물, 실시예 235.0은 234.1에 대해서 실시예 234.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2H), 8.44 (d, J=1.56 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.55 - 6.64 (m, 2H), 3.80 - 3.89 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (dd, J=8.22, 6.85 Hz, 6 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.2 (M+H)+.
실시예 236.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 또는 (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 또는 (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 또는 (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00392
표제의 화합물, 실시예 236.0은 234.1에 대해서 234.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 용리되는 제3 이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2H), 8.44 (d, J=1.56 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.51, 2.45 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.52 - 3.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.50 (d, J=7.04 Hz, 3H), 1.25 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.2 (M+H)+.
실시예 237.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 또는 (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 또는 (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 또는 (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00393
표제의 화합물, 실시예 237.0은 234.1에 대해서 234.0에 기재된 SFC 조건을 시행하여 용리되는 제4 이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2H), 8.44 (d, J=1.37 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.41, 2.54 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.53 - 3.68 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.85 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.2 (M+H)+.
실시예 B
실시예 238.0: (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00394
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드, 실시예 238.0. 바이알 containing (2R,3S)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(378㎎, 1.65 m㏖), 3-(5-브로모-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-5-메틸피리딘(실시예 2.0, 809㎎, 2.16 m㏖), 요오드화구리(i)(161㎎, 0.85 m㏖), 트랜스-N,N'-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민(0.53㎖, 3.36 m㏖) 및 탄산세슘(1.36g, 4.18 m㏖)을 함유하는 바이알을 탈기시키고 나서, 가내 질소로 도로 채웠다. 증발 및 도로 채움을 3회 반복하였다. 무수 1,4-다이옥산(3.3㎖)을 이 혼합물에 첨가하고, 이어서 암청색의 불균질 용액을 예열된 스터플레이터(stirplate) 상에서 80℃에서 가열하고, LC-MS로 모니터링하였다. 20시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물로 희석시켰다. 1N HCl의 수용액을 암청색 균질 용액에 pH 대략 7까지 주의해서 첨가하였다. DCM으로 4회 추출 후, 유기물을 합하고 나서, 수성 1M 티오황산나트륨으로 1회 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조, 여과 및 감압 하 농축시킨 후, 청록색 잔사를 실리카겔 칼럼(헵탄 중 0-75% 3:1 EtOAc:EtOH) 상에 장입시켜 백색 고체 (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 238.0(401㎎)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13.37 (s, 1H), 8.63 - 8.55 (m, 2H), 8.47 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 7H), 3.60 (dq, J=3.4, 6.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.10 (d, J=7.1 Hz, 3H). 질량 스펙트럼 (pos.) m/z: 524.3 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 B의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
실시예 C
실시예 255.0: (1S,2R)-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00405
(1S,2R)-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 255.1. 플라스크에 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드 12.0(600㎎, 1.72 m㏖, 주빌란트(Jubilant))를 주입하고, 톨루엔과 공비혼합하고, THF(7㎖)를 첨가하고 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬(0.72㎖, 1.80 m㏖)을 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 THF(2㎖) 중 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(383㎎, 1.89 m㏖)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 45분 동안 더욱 교반하고, 이어서 반응물의 온도를 실온으로 올리고, 더욱 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 반응 중지시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 건조시키고, 농축시키고, 헥산 중 0-40% EtOAc의 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피 에 의해 정제시켜 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 255.1(811㎎, 85%)을 4종의 이성질체의 라세미 혼합물로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 573.9 (M+H)+.
Figure pct00406
(1S,2R)-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-(4-브로모-2- 플루오로페닐 )-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 255.0: 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 255.1(603㎎, 1.09 m㏖)이 주입된 플라스크에 TFA(10.9㎖)를 첨가하고 나서 아니솔(0.477㎖, 4.37 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 교반하고, 이어서 진공 중 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합시켜 잔류하는 TFA를 제거하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 DCM 중 0-8% MeOH의 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 255. 0(308㎎, 90%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 336.0 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 C의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
실시예 263.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00414
(Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-2-(5-메틸니코티노일)-N-(((2S,3R)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-일)설포닐)하이드라진카복스이미드아마이드, 실시예 263.1. 실시예 10.0(1.10g, 4.82 m㏖)을 함유하는 플라스크에 ACN(23㎖)을 첨가하였다. 3분 후에, 실시예 1.0(981㎎, 5.03 m㏖)을 주의해서 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 빙욕에서 10℃로 냉각시키고, 이어서 탄산세슘(2.07g, 6.34 m㏖)을 주의해서 나누어서 첨가하였다. 탄산세슘의 완전한 첨가 시, 이 혼합물을 23℃로 가온시키고, LC-MS로 모니터링하였다. 22시간 후에, 혼합물을 빙수욕에서 냉각시켰다. 20분 후에, 5-메틸니코티노하이드라자이드(773㎎, 4.86 m㏖)(벨렌 케미스트리사로부터 상업적으로 입수 가능) 및 이어서 질산은(1.65g, 9.73 m㏖)을 주의해서 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 23℃로 가온시키고 LC-MS로 모니터링하였다. 추가로 30분 후에, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 흑색 잔사를 클로로폼으로 희석시키고 나서, 실리카겔 칼럼(헵탄 중 0-85% 3:1 EtOAc:EtOH) 상에 장입시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 이어서 감압 하에 농축시켜 밝은 황색 필름을 제공하였으며, 이것을 회백색 점착성 발포물 (Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-2-(5-메틸니코티노일)-N-(((2S,3R)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-일)설포닐)하이드라진카복스이미드아마이드 263.1(2.58g, 4.76 m㏖, 99% 수율)로 고형화시키고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 질량 스펙트럼 (pos.) m/z: 542.2 (M+H)+.
Figure pct00415
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드, 실시예 263.0. 1,4-다이옥산(19㎖) 중 (Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-2-(5-메틸니코티노일)-N-(((2S,3R)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-일)설포닐)하이드라진카복스이미드아마이드 263.1(2.58g, 4.76 m㏖)을 함유하는 플라스크에 메탄설폰산(0.93㎖, 14.3 m㏖)을 적가하였다. 메탄설폰산의 완전한 첨가 시, 이 혼합물을 예열된 교반 플레이트 상에서 100℃에서 가열하고 LC-MS로 모니터링하였다. 7.5 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 15㎖의 물로 희석시켰다. pH를 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 적가로 주의해서 조절하여 pH 대략 7을 얻었다. 이 혼합물을 이어서 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헵탄 중 0-75%(3:1 EtOAc:EtOH)의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(80g)을 통해서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 이어서 농축시켜 백색 고체를 (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 263.0(1.63g, 3.13 m㏖, 66% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13.36 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.47 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.50 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=3.8, 8.4 Hz, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 7H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.10 (d, J=7.1 Hz, 3H). MS (pos.) m/z: 524.2 (M+H)+.
실시예 264.0: (R)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (S)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00416
(R)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 및 (S)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드, 실시예 264.1. N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)메탄설폰아마이드(실시예 4.0, 210㎎, 0.415 m㏖)를 톨루엔과 공비혼합하고, 이어서 THF(2㎖)에 용해시켰다. 이어서, 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이것에 부틸리튬 용액(헥산 중 2.5M(0.183㎖, 0.46 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 적가하고 10분 동안 -78℃에서 교반하였다. THF(1㎖) 중 4-클로로벤즈알데하이드(0.059㎖, 0.50 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)의 용액을 적가하고 교반은 -78℃에서 45분 동안 계속하였다. 이어서 이 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl(5㎖)로 반응 중지시키고, 물(10㎖) 및 DCM(10㎖)으로 희석시켰다. 두 층을 분리시켰다. 수성 층을 DCM(2 x 10㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 264.1(247㎎, 0.38 m㏖, 92% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.63 - 7.67 (m, 1 H) 7.59 - 7.62 (m, 1 H) 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.09 - 7.14 (m, 2 H) 6.71 (dd, J=8.02, 0.98 Hz, 1 H) 6.68 (dd, J=8.61, 0.78 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.61, 0.78 Hz, 1 H) 4.88 (dd, J=9.59, 1.17 Hz, 1 H) 4.43 - 4.57 (m, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 3.16 (s, 3 H) 2.86 - 2.99 (m, 2 H) 1.34 - 1.44 (m, 2 H) 0.11 - 0.14 (m, 9 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 646.3 (M+H)+.
Figure pct00417
(R)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (S)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드 , 실시예 264.0. DMF(2㎖) 중 264.1(243㎎, 0.376 m㏖) 및 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트(311㎎, 1.13 m㏖)(시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(20㎖) 및 0.1N HCl(수성)(20㎖)로 희석시켰다. 유기 층을 더욱 0.1N HCl(수성)(3 x 20㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0-100%(3:1 EtOAc: EtOH)의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 264.0(186㎎, 0.341 m㏖, 91% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.43 (br. s., 1 H) 7.81 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 6.79 - 6.85 (m, 3 H) 5.38 (br. s., 1 H) 4.93 (dd, J=6.85, 4.11 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.13 - 3.21 (m, 1 H) 3.11 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 546.1 (M+H)+.
실시예 265.0: (R)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (S)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00418
(R)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (S)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드 , 실시예 265.0. 표제의 화합물 265.0은 264.0에 대해서 이하의 SFC 조건을 시행하여 용리되는 제1 이성질체였다: OJ-H (2 x 25 cm) 칼럼, 20% MeOH/CO2, 100 bar, 70 ㎖/분, 파장 = 220㎚, 주입 용적: MeOH 중 264.0의 5 ㎎/㎖ 용액 1㎖. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (t, J=7.92 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.34, 0.49 Hz, 1H), 7.33 - 7.42 (m, 3H), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 6.75 - 6.84 (m, 3H), 5.45 (br. s., 1H), 4.94 (dd, J=7.73, 4.01 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.64 (s, 3H) 3.15 - 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 546.0 (M+H)+.
실시예 266.0: (R)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (S)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00419
(R)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (S)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드 , 실시예 266.0. 실시예 266.0은 265.0의 거울상이성질체이다. 266.0은 264.0에 대해서 265.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=7.43, 0.39 Hz, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 3 H) 7.28 - 7.32 (m, 2 H) 6.74 - 6.81 (m, 3 H) 5.49 (br. s., 1 H) 4.94 (dd, J=7.73, 4.01 Hz, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.16 - 3.28 (m, 2 H) 3.09 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 546.2 (M+H)+.
실시예 267.0: (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00420
(R)-2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 및 (R)-2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸) 에탄설폰아마이드 , 실시예 267.1. 표제의 화합물은, 실시예 264.0에 기재된 절차를 이용해서, 실시예 4.0 (1.52g, 3.01 m㏖) 및 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(오크우드 프로덕츠사로부터 상업적으로 입수 가능)(0.732g, 3.61 m㏖)로부터 제조하여 표제의 화합물 267.1(1.77g, 2.50 m㏖, 83% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 708.0 (M+H)+.
Figure pct00421
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 및 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시-N-(2-(트 라이메 틸실릴)에틸) 에탄설폰아마이드 , 실시예 267.2. DMSO(8.5㎖) 중 나트륨 메탄설피네이트(508㎎, 4.23 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재), 요오드화구리(i)(81㎎, 0.42 m㏖, 스트렘 케미컬즈사(Strem Chemicals Inc.)로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 매사추세츠주 뉴버리포트 소재) 및 N, N'-다이메틸에틸렌다이아민(91㎕, 0.85 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)의 혼합물을 2분 동안 질소로 발포시켰다. 이 혼합물에 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드(267.1, 600㎎, 0.85 m㏖)를 첨가하고, N2를 혼합물을 통해서 또 다른 분 동안 발포시켰다. 이어서, 이 혼합물을 110℃에서 22시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl(수성)(80㎖) 및 EtOAc(80㎖)로 희석시켰다. 두 층을 분리시켰다. 유기 층을 포화 NH4Cl(3 x 80㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(24g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 267.2(380㎎, 0.54 m㏖, 63% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다, LCMS-ESI (POS.) m/z: 708.2 (M+H)+; 및 부산물 N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드(실시예 267.3)(118㎎, 0.19 m㏖, 22% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00422
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 267.0. 표제의 화합물은 실시예 264.0에 기재된 절차를 이용해서 267.2(150㎎, 0.212 m㏖)로부터 제조하여, 표제의 화합물 실시예 267.0(45㎎, 0.074 m㏖, 35% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.45 (br. s, 1 H) 7.85 (dd, J=8.41, 5.28 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.41, 7.43 Hz, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 3 H) 7.41 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 6.76 - 6.85 (m, 3 H) 5.82 - 5.88 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.34 - 3.45 (m, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 608.2 (M+H)+.
실시예 268.0: (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00423
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 268.0. 표제의 화합물은 이하의 SFC 조건 하에 용리되는 제1 이성질체였다: 24 g/분 EtOH(순수)+ 56 g/분 CO2, 80 g/분에서 30% 공용매를 이용하는 250 x 30 mm AS 칼럼을 갖춘 Thar 80 SFC. 온도 = 23℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 293㎚. 10㎖의 MeOH에 용해된 40㎎ 샘플 267.0의 용액 0.35㎖ 주입, c= 4.0 ㎎/㎖ 및 1.4 ㎎/주입. 사이클 시간 8분, 가동 시간 = 14분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.41 (br. s., 1 H) 7.85 (dd, J=8.41, 5.48 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.31, 7.53 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 3 H) 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.75 - 6.85 (m, 3 H) 5.82 - 5.88 (m, 1 H) 5.50 (br. s., 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.34 - 3.46 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 608.2 (M+H)+.
실시예 269.0: (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00424
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 269.0. 실시예 269.0은 실시예 268.0의 거울상이성질체이다. 실시예 269.0은 267.0에 대해서 268.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.45 (br. s., 1 H) 7.85 (dd, J=8.51, 5.38 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.31, 7.53 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 3 H) 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.75 - 6.85 (m, 3 H) 5.82 - 5.88 (m, 1 H) 5.50 (br. s., 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.34 - 3.46 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 608.2 (M+H)+.
실시예 270.0: (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00425
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 및 (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드, 실시예 270.1. 표제의 화합물은 실시예 267.2의 합성으로부터의 부산물로서 얻어졌다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 630.2 (M+H)+.
Figure pct00426
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드 실시예 270.0. 표제의 화합물은 실시예 264.0에 기재된 절차를 이용해서 270.1 (113㎎, 0.179 m㏖) 및 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트(148㎎, 0.538 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)로부터 제조하였다. 이것은 표제의 화합물 270.0(64㎎, 0.12 m㏖, 88% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.43 (br. s., 1 H) 7.81 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 7.12 (t, J=8.38 Hz, 2 H) 6.79 - 6.85 (m, 3 H) 5.31 (br. s., 1 H) 4.94 (br. s., 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 3.25 - 3.30 (m, 1 H) 3.13 - 3.19 (m, 1 H) 3.11 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.2 (M+H)+.
실시예 271.0: (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00427
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 271.0. 표제의 화합물은 이하의 SFC 조건 하에 용리되는 제1 이성질체였다: 40 g/분 EtOH(순수)+ 40 g/분 CO2, 80 g/분에서 50% 공용매를 이용하는 250 x 30 mm AD 칼럼을 갖춘 Thar 80 SFC. 온도 = 22℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 295㎚. 10㎖의 MeOH에 용해된 실시예 270.0의 63㎎ 샘플의 1.0㎖ 주입, c= 6.3 ㎎/㎖ 및 6.3 ㎎/주입. 사이클 시간 8.2분, 가동 시간 = 14분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.43 (br. s., 1 H) 7.80 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.09 - 7.15 (m, 2 H) 6.78 - 6.85 (m, 3 H) 5.32 (br. s., 1 H) 4.94 (dd, J=7.63, 3.91 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.16 (dd, J=13.89, 3.52 Hz, 1 H) 3.10 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.2 (M+H)+.
실시예 272.0: (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00428
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드 , 실시예 272.0. 실시예 272.0은 실시예 271.0의 거울상이성질체이다. 표제의 화합물은 270.0에 대해서 271.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.43 (br. s., 1 H) 7.81 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 2 H) 6.78 - 6.86 (m, 3 H) 5.31 (br. s., 1 H) 4.94 (dd, J=6.85, 3.72 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 3.28 (m, J=6.46 Hz, 1 H) 3.16 (dd, J=14.28, 4.11 Hz, 1 H) 3.11 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.2 (M+H)+.
실시예 273.0: (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시에탄설폰아마이드 및 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00429
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 및 (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 실시예 273.1. 0℃에서 DMF(2.0㎖) 중 N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 267.2(224㎎, 0.32 m㏖)의 용액에 수소화나트륨(광유 증 60% 분산액(15.2㎎, 0.38 m㏖))(시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 15분 동안 가온시켰다. DMF(0.50㎖) 중 아이오도메탄(안정화됨, 0.026㎖, 0.41 m㏖), 아크로스 오르가닉사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 뉴저지주 소재)의 용액을 적가 주입하였다. 30분 후에, 반응물을 수성 포화 NH4Cl(25㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고 이어서 EtOAc(25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(3 x 25㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통해서 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 273.1(166㎎, 0.23 m㏖, 73% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 722.2 (M+H)+.
Figure pct00430
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시에탄설폰아마이드 및 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시에탄설폰아마이드, 실시예 273.0. 표제의 화합물은 실시예 264.0에 기재된 절차를 이용해서 273.1 (162㎎, 0.22 m㏖) 및 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트(IV)(185㎎, 0.67 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)로부터 제조하였다. 이것은 표제의 화합물 273.0(133㎎, 0.21 m㏖, 95% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.40 (s, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 2 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.57 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 6.78 - 6.84 (m, 3 H) 5.52 (dd, J=7.34, 4.79 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.48 (dd, J=14.48, 7.63 Hz, 1 H) 3.36 (dd, J=14.38, 4.79 Hz, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.03 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 622.1 (M+H)+.
실시예 274.0: (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00431
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시에탄설폰아마이드 실시예 274.0. 표제의 화합물은 이하의 SFC 조건 하에 용리되는 제1 이성질체였다: IA 칼럼(2 x 15 cm), 30% MeOH/CO2, 100 bar, 60 ㎖/분, 파장 = 220㎚. 주입 용적: 1:1 DCM:MeOH 중 273.0의 4 ㎎/㎖ 용액의 주입당 1.0㎖. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.40 (s, 1 H) 7.75 - 7.83 (m, 2 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.57 (dd, J=7.43, 0.78 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.78 - 6.84 (m, 3 H) 5.52 (dd, J=7.43, 4.70 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.48 (dd, J=14.48, 7.43 Hz, 1 H) 3.36 (dd, J=14.57, 4.79 Hz, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.03 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 622.1 (M+H)+.
실시예 275.0: (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00432
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시에탄설폰아마이드. 실시예 275.0. 실시예 275.0은 274.0의 거울상이성질체이다. 이 화합물은 실시예 274.0에 기재된 조건 하에 IA 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.40 (s, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.57 (dd, J=7.43, 0.78 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.77 - 6.84 (m, 3 H) 5.52 (dd, J=7.43, 4.70 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.48 (dd, J=14.48, 7.43 Hz, 1 H) 3.36 (dd, J=14.57, 4.79 Hz, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.03 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.), m/z: 622.1 (M+H)+.
실시예 276.0: (R)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 및 (S)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드.
Figure pct00433
(R)-2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 및 (S)-2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸) 에탄설폰아마이드 , 실시예 276.1. 0℃에서 DMF(6㎖) 중2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 267.1(881㎎, 1.24 m㏖)의 용액에, 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액(59.7㎎, 1.49 m㏖), 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 15분 동안 가온시켰다. 이 혼합물에 DMF(1.5㎖) 중 아이오도메탄(안정화됨(0.100㎖, 1.62 m㏖), 아크로스 오르가닉사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 뉴저지주 소재)을 적가하였다. 50분 후에, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액(50㎖)으로 반응 중지시키고, EtOAc(50㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시켰다. 유기 층을 염수(3 x 50㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0-50% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 276.1(875㎎, 1.21 m㏖, 97% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.), m/z: 722.2 (M+H)+.
Figure pct00434
(R)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 및 (S)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸) 에탄설폰아마이드 , 실시예 276.2. 마이크로파 튜브에 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 276.1(199㎎, 0.28 m㏖), 사이안화아연(53.3㎎, 0.45 m㏖, 알파에이사, 존 매티 컴퍼니(Johnson Matthey Company)로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 매사추세츠주 워드힐 소재) 및 DMF(3㎖)를 주입하고, 이어서 N2를 3분 동안 발포시켰다. 이 혼합물에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(63.6㎎, 0.055 m㏖, 스트렘 케미컬즈사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 매사추세츠주 뉴버리포트 소재)을 첨가하고, 이 혼합물을 질소로 재차 탈기시켰다. 반응물을 마이크로파에서 1시간 동안 120℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물(30㎖) 및 EtOAc(30㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시켰다. 유기 층을 염수(3 x 30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0-70% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 276.2(141㎎, 0.211 m㏖, 77% 수율)를 무색 필름으로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.), m/z: 669.2 (M+H)+.
Figure pct00435
(R)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 및 (S)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 메톡시에탄설폰아마이드 , 실시예 276.0. 표제의 화합물은 실시예 264.0에 기재된 절차를 이용해서 276.2 (137㎎, 0.205 m㏖) 및 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트(IV)(169㎎, 0.615 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)로부터 제조하였다. 이것은 표제의 화합물 267.0(90㎎, 0.16 m㏖, 77% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.38 (s, 1 H) 7.78 - 7.85 (m, 2 H) 7.53 - 7.61 (m, 3 H) 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=8.31, 0.68 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 4.85 (dd, J=7.04, 5.48 Hz, 1 H) 3.67 (s, 6 H) 3.52 (dd, J=14.28, 7.24 Hz, 1 H) 3.34 (dd, J=14.28, 5.28 Hz, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.), m/z: 569.2 (M+H)+.
실시예 277.0: (R)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (S)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00436
(R)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (S)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 메톡시에탄설폰아마이드 , 실시예 277.0. 표제의 화합물 277.0은 이하의 SFC 조건 하에 용리되는 제1 이성질체였다: 40 g/분 MeOH(순수)+ 40 g/분 CO2, 80 g/분에서 50% 공용매를 이용하는 250 x 30 mm CC4 칼럼을 갖춘 Thar 80 SFC 상에서 시행. 온도 = 26℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 297㎚. 14㎖의 MeOH:DCM, 8:6에 용해된 276.0의 77㎎ 샘플의 용액 0.6㎖ 주입, c= 5.5 ㎎/㎖ 및 3.3 ㎎/주입. 사이클 시간 6.2분, 가동 시간 = 15분. LCMS-ESI (POS.), m/z: 569.2 (M+H)+.
실시예 278.0: (R)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (S)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00437
(R)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (S)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 메톡시에탄설폰아마이드 , 실시예 278.0. 실시예 278.0은 실시예 277.0의 거울상이성질체이다. 실시예 278.0은 실시예 277.0에 기재된 조건 하에 CC4 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. LCMS-ESI (POS.), m/z: 569.2 (M+H)+.
실시예 279.0: (1R,2S)-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00438
(1R,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 279.1. N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드(실시예 5.0)(311㎎, 0.598 m㏖)를 톨루엔과 공비혼합하고, 이어서 THF(3㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이것에 n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5M(0.24㎖, 0.60 m㏖), 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 적가하고, 그 후 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. THF(1.0㎖) 중 2,4-다이플루오로벤즈알데하이드(102㎎, 0.718 m㏖, 스위스 부치에 소재한 플루카 케미 게엠베하로부터 상업적으로 입수 가능)의 용액을 이어서 적가방식으로 주입하였다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고 나서 실온으로 1시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(수성)로 반응 중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 잔사를 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(24g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 279.1(266㎎, 0.402 m㏖, 67% 수율)을 무색 검으로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 662.3 (M+H)+.
Figure pct00439
(1R,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 279.2. DMF(3㎖) 중 279.1(263㎎, 0.397 m㏖) 및 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트(IV)(438㎎, 1.59 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석시키고, 0.1N HCl(30㎖)에 이어서 염수(3 x 30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중 0-50% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 279.2(102㎎, 0.18 m㏖, 46% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 562.1 (M+H)+.
Figure pct00440
(1R,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 279.0. 실시예279.0은 이하의 조건 하에 AD-H 칼럼으로부터 용리되는 제1 거울상이성질체였다: 32 g/분 EtOH(순수)+ 48 g/분 CO2, 80 g/분에서 40% 공용매를 이용하는 250 x 30 mm AD-H 칼럼을 갖춘 Thar 80 SFC 상에서 시행. 유출구 압력 = 100 bar; 온도 = 21℃; 파장 = 215㎚. 1:1 MeOH/DCM에 용해된 279.2의 0.5㎖의 용액 주입(c= 12.5 ㎎/㎖, 1점적의 암모니아가 샘플을 용해시키는데 사용되었다), 6.2 ㎎/주입. 사이클 시간 18분, 가동 시간 22분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.36 (br. s., 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 7.58 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.44 - 7.49 (m, 1 H) 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 7.17 (ddd, J=10.96, 9.10, 2.45 Hz, 1 H) 7.07 (td, J=8.51, 2.35 Hz, 1 H) 6.76 - 6.84 (m, 3 H) 5.43 (s, 1 H) 5.14 (br. s., 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.04 (q, J=6.91 Hz, 1 H) 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 562.1 (M+H)+.
실시예 280: (1R,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00441
(1R,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 280.0. 실시예 280.0은 279.0의 거울상이성질체이다. 실시예 280.0은 실시예 279.0에 기재된 조건 하에 AD-H 칼럼으로부터 용리되는 제4 부분입체이성질체였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 562.1 (M+H)+.
실시예 281.0: (1R,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00442
(1R,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 281.0. 실시예 281.0은 실시예 279.0에 기재된 조건 하에 AD-H 칼럼으로부터 용리되는 제2 부분입체이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.47 (br. s., 1 H) 7.80 (t, J=7.87 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.25 Hz, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 7.06 (td, J=8.56, 2.25 Hz, 1 H) 6.76 - 6.84 (m, 3 H) 5.27 (br. s., 1 H) 5.04 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 3.27 (q, J=7.00 Hz, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 0.91 (d, J=6.85 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS), m/z: 562.3 (M+H)+.
실시예 282.0: (1R,2S)-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00443
(1R,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 282.0. 실시예 282.0은 281.0의 거울상이성질체이다. 실시예 282.0은 실시예 279.0에 기재된 조건 하에 AD-H 칼럼으로부터 용리되는 제3 부분입체이성질체였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 562.1 (M+H)+.
실시예 283.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00444
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 283.1. 표제의 화합물은 실시예 C에 기재된 절차를 이용해서 (실시예 5.0)(401㎎, 0.77 m㏖) 및 4-플루오로벤즈알데하이드(115㎎, 0.93 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)제조하였다. 표제의 화합물 283.1(451㎎, 0.701 m㏖, 91% 수율)은 회백색 고체로서 제공되었다. LCMS-ESI (POS), m/z: 644.3 (M+H)+.
Figure pct00445
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 283.0. 표제의 화합물은 실시예 279.2에 기재된 절차를 이용해서, 283.1(445㎎, 0.69 m㏖)로부터 제조하였다. 이것은 표제의 화합물 283.0(236㎎, 0.43 m㏖, 63% 수율)을 백색 결정질 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 544.2 (M+H)+.
실시예 284.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00446
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 284.0. 4종의 이성질체(실시예 283.0)의 혼합물을 SFC 카이럴 분리에 의해 3단계로 정제시키고, 4종의 순수한 거울상이성질체를 얻었다. 단계 1. 분취 방법에 의한 286.0(분석적 카이럴 HPLC에서 OD-H 칼럼으로부터의 제3 용리액) 및 287.0(분석적 카이럴 HPLC에서 OD-H 칼럼으로부터의 제4 용리액)으로부터의 284.0(분석적 카이럴 HPLC에서 OD-H 칼럼으로부터의 제1 용리액) 및 285.0(분석적 카이럴 HPLC에서 OD-H 칼럼으로부터의 제2 용리액)의 분리: OD-H 칼럼(2 x 25 cm - 3 x 15 cm), 15% EtOH/CO2, 100 bar, 65 ㎖/분, 220nM. 주입 용적 0.75㎖, 4 ㎎/㎖ 1:4 DCM/MeOH. 단계 2. 분취 방법에 의한 실시예 287.0으로부터의 286.0의 분리: IC-칼럼(2 x 15 cm), 20% EtOH/CO2, 100 bar, 65 ㎖/분, 220nM. 단계 3. 분취 방법에 의한 실시예 285.0의 리워크: AD-H 칼럼(2 x 15 cm), 35% EtOH/CO2, 100 bar, 65 ㎖/분.
실시예 284.0은 위에서 기재된 바와 같이 OD-H 칼럼(단계 1)로부터 용리되는 제1 거울상이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.41 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=7.43, 0.39 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=6.54 Hz, 2 H) 7.14 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 6.83 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 5.24 (br. s., 1 H) 4.90 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 3.65 - 3.68 (m, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.02 (qd, J=6.91, 1.56 Hz, 1 H) 1.02 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 544.1 (M+H)+.
실시예 285.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00447
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 285.0. 실시예 285.0은 284.0의 거울상이성질체이다. 실시예 285.0은 OD-H 칼럼(단계 1)로부터 용리되고, 이어서 실시예 284.0에서 위에서 기재된 AD-H 칼럼(단계 3.)에 의해 재정제된 제2 거울상이성질체였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 544.1 (M+H)+.
실시예 286.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00448
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 286.0. 실시예 286.0은 위에서 실시예 284.0에 기재된 바와 같이 IC 칼럼(단계 2)으로부터 용리되는 제1 거울상이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.45 (s, 1 H) 7.76 - 7.85 (m, 1 H) 7.59 (d, J=7.17 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.25 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.61, 5.67 Hz, 2 H) 7.09 (t, J=8.22 Hz, 2 H) 6.80 - 6.85 (m, 2 H) 6.79 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 5.30 (br. s., 1 H) 4.88 (dd, J=6.06, 1.96 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 3.23 - 3.29 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 0.87 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 544.2 (M+H)+.
실시예 287.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00449
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 287.0. 실시예 287.0은 286.0의 거울상이성질체이다. 실시예 287.0은 실시예 284.0에서 위에서 기재된 IC 칼럼(단계 2)으로부터 용리되는 제2 거울상이성질체였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 544.2 (M+H)+.
실시예 288.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00450
(1R,2R)-1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 288.1. 표제의 화합물은 실시예 C에 기재된 절차를 이용해서 실시예 5.0(1.01g, 1.94 m㏖) 및 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(0.473g, 2.33 m㏖, 오크우드 프로덕츠사로부터 상업적으로 입수 가능(미국 사우스캐롤라이나주 웨스트 럼비아 소재))로부터 제조하였다. 이것은 표제의 화합물 288.1(1.29g, 1.79 m㏖, 92% 수율)을 백색 발포물로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 722.2 (M+H)+.
Figure pct00451
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 288.2. DMSO(5.5㎖) 중 나트륨 메탄설피네이트(332㎎, 2.77 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재), 요오드화구리(i)(52.7㎎, 0.28 m㏖, 스트렘 케미컬즈사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 매사추세츠주 뉴버리포트 소재) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(59.6㎕, 0.55 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)의 혼합물을 N2로 2분 동안 발포시켰다. 이 혼합물에 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 288.1(400㎎, 0.55 m㏖)을 첨가하고, 질소를 또 다른 분 동안 혼합물을 통해 발포시켰다. 이어서 이 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(35㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(35㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NH4Cl(3 x 30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 0-50% EtOAc/헥산으로 용리되는 구배를 이용하는 24g 실리카겔 칼럼 상에서 정제시켜 표제의 화합물 288.2(233㎎, 0.323 m㏖, 58% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 722.2 (M+H)+.
Figure pct00452
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시프로판-2-설 폰아마이 드, 실시예 288.0. 표제의 화합물은 실시예 279.2에 기재된 절차를 이용해서 실시예 288.2(257㎎, 0.36 m㏖)로부터 제조하였다. 이것은 표제의 화합물 288.0(160㎎, 0.26 m㏖, 72% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 622.1 (M+H)+. 4종의 부분입체이성질체 288.0의 혼합물을 SFC 카이럴 분리에 의해 정제시켰다. 2종의 주된 부분입체이성질체는 순수하게 얻어졌지만, 그러나, 2종의 부수적인 부분입체이성질체는 카이럴 분리 동안 우연히 소실되었다.
실시예 289.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00453
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 289.0. 표제의 화합물 289.0은 이하의 SFC 조건 하에 용리되는 제1의 주된 이성질체였다: 45% 유기 개질제: 55% 이산화탄소를 이용하는 IC (10 um, 21 mm x 25 cm, S/N=2271). 유기 개질제: 20mM 암모니아를 가진 MeOH. F=60 ㎖/분, T=40℃, BPR=100 bar, P=186 bar, 220㎚. 주입 용적 1.2㎖, c = MeOH/DCM(4:6) 1.8 ㎎/㎖의 288.0. 화합물은 45% 유기 개질제: 55% 이산화탄소를 이용하는 OZ-H(10 um, 21 mm x25 cm, S/N=1051)에 의해 제2 용리액으로서 더욱 정제시켰다. 유기 개질제: 20 mM 암모니아를 가진 MeOH. F=60 ㎖/분, T = 40℃, BPR=100 bar, P=206 bar, 220㎚. 주입 용적 1.2㎖, c = MeOH 6.0 ㎎/㎖. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22 (br. s., 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 2 H) 7.63 (dd, J=8.80, 2.74 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.41 (t, J=8.17 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.25 (br. s., 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.37 - 3.42 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 1.19 (d, J=6.85 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS), m/z: 622.1 (M+H)+.
실시예 290.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00454
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 290.0. 실시예 290.0은 실시예 289.0의 거울상이성질체이다. 실시 예 290.0은 이하의 SFC 조건 하에 용리되는 제2의 주된 이성질체였다: 45% 유기 개질제: 55% 이산화탄소를 이용하는 IC (10 um, 21 mm x25 cm, S/N=2271). 유기 개질제: 20 mM 암모니아를 가진 MeOH. F=60 ㎖/분, T=40C, BPR=100 bar, P=186 bar, 220㎚. 주입 용적 1.2㎖, c = MeOH/DCM(4:6) 1.8 ㎎/㎖. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22 (br. s., 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 2 H) 7.63 (dd, J=8.90, 2.84 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.25 (br. s., 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.37 - 3.42 (m, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 1.19 (d, J=6.85 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS), m/z: 622.1 (M+H)+.
실시예 291.0: [(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드] 또는 [(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드]의제조.
Figure pct00455
[(1S,2S)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드] 또는 [(1S,2R)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드], 실시예 291.1. -78℃에서 500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 THF(75㎖) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드(4.70g, 13.5 m㏖)(실시예 12.0)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5M 용액(5.92㎖, 14.79 m㏖))(시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 적가 주입하였다. 얻어진 혼합물을 20분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이것에 THF(25㎖) 중 4,5-다이메틸티아졸-2-카브알데하이드(1.90g, 13.5 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)의 용액을 첨가하였으며, 이것을 -78℃에서 적가 주입하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 포화 수성 NH4Cl(150㎖)으로 반응 중지시키고 EtOAc(200㎖)및 물(50㎖)로 희석시켰다. 두 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(50㎖)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 초기 물질을 밝은 오렌지색 오일로서 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(220g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 291.1(3.33g, 6.79 m㏖, 51% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다, LCMS-ESI (POS.) m/z: 490.9 (M+H)+ .
Figure pct00456
[(1S,2S)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드] 또는 [(1S,2R)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드], 실시예 291.2. 실시예 291.2(291.1의 부분입체이성질체)를 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 더 용리시켜, 표제의 화합물(1.61g, 3.28 m㏖, 24% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다, LCMS-ESI (POS.) m/z: 490.9 (M+H)+.
Figure pct00457
[(1S,2S)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드] 또는 [(1S,2R)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드], 실시예 291.3. DCM(5㎖) 중 1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 291.1(675㎎, 1.38 m㏖)의 용액에 무수 아니솔(0.598㎖, 5.50 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 첨가하고 나서 TFA(단백질 서열분석기 등급, 5.11㎖, 68.8 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 36℃에서 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중 0-40% EtOAc:EtOH(3:1)의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오렌지색 오일을 제공하였으며, 이것을 다이에틸 에터(2㎖)와 배산시켜 표제의 화합물 291.3(318㎎, 1.27 m㏖, 92% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 6.73 (s, 2 H) 6.35 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 5.38 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 3.51 (qd, J=6.70, 1.34 Hz, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 2.20 - 2.22 (m, 3 H) 1.13 (d, J=6.97 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 250.9 (M+H)+.
Figure pct00458
[(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드] 또는 [(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 291.0. ACN(2.40㎖) 중 3-(5-브로모-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-5-메틸피리딘(270㎎, 0.72 m㏖)(실시예 2.0), 1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드(120㎎, 0.48 m㏖) 291.3, 탄산세슘(469.2㎎, 1.44 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재) 및 요오드화구리(i)(110㎎, 0.58 m㏖, 스트렘 케미컬즈사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 매사추세츠주 뉴버리포트 소재)의 현탁액을 N2 스트림 중에서 탈기시켰다. 이어서 이 혼합물에 트랜스-N,N'-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민(181㎕, 1.15 m㏖)(시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 첨가하였다. 이 혼합물을 예열된 가열 블록에서 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(10㎖)로 희석시키고, 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고, DCM(3 x 15㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 증발시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0-100% EtOAc:EtOH(3:1)의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 농축된 생성물을 제공하였으며, 이것을 다이에틸 에터(2㎖)에 의해 배산시켜 표제의 화합물 291.0(73㎎, 0.13 m㏖, 28% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.49 (br. s., 1H), 8.48 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.41-3.47 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.06 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.2 (M+H)+.
실시예 292.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드] 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00459
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드] 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 292.0. 291.0의 정제는 표제의 화합물 292.0을 얻었으며, 이것은 이하의 SFC 조건 하에 용리되는 제1 이성질체였다: 24.0 ㎖/분 MeOH(순수)+ 51.0 g/분 CO2, 75 g/분에서 32% 공-용매를 이용하는 250 x 21㎜ IA 칼럼을 갖춘 Thar 80 SFC 상에서 시행. 온도. = 35℃, 출구 압력 = 100 bar, 파장 = 260 nm. 샘플 용액 0.35㎖ 주입(10.0㎖의 MeOH 중 65㎎의 291.0); c= 6.5 ㎎/㎖ 및 2.28 ㎎/주입. 사이클 시간 = 4.5분, 가동 시간 6.0분. 1H NMR (MeOH) δ: 8.43 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.4, 6.1 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (qd, J=7.0, 1.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.19 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.0 (M+H)+.
실시예 293.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00460
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 293.0. 실시예 293.0은 292.0의 거울상이성질체이다. 291.0의 추가의 정제에 의해 293.0을 얻었고, 이것은 291.0에 대해서 실시예 292.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 IA 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (MeOH) δ: 8.43 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (qd, J=7.1, 1.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.2 (M+H)+.
실시예 294.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00461
[(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드] 또는 [(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 294.0. 실시예 294.0은 291.0의 거울상이성질체이다. 실시예 294.0은 실시예 291.0에 기재된 절차를 이용해서291 .2로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 13.54 (br. s., 1H), 8.50 (br. s., 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.6, 3.9 Hz, 2H), 4.91 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.20-3.26 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.06 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.2 (M+H)+.
실시예 295.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00462
[(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드] 또는 [(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 295.0. 실시예 295.0은 실시예 296.0의 부분입체이성질체이다. 294.0의 정제는 표제의 화합물 295.0을 얻었고, 이것은 이하의 SFC 조건 하에 용리되는 제1 이성질체였다: 스테이지 1: 24.0 ㎖/분 MeOH(20 mM NH3) + 46.0 g/분 CO2, 70 g/분에서 35% 공용매를 이용하는 250 x 21 mm IA 칼럼을 갖춘 Thar 200 SFC 상에서 시행. 온도 = 30℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 263㎚. 15㎖ 13:2 MeOH:DCM에 용해된 83㎎ 샘플 294.0 0.6㎖의 주입; c= 5.53 ㎎/㎖ 및 3.32 ㎎/주입. 이 물질을 18.0 ㎖/분 MeOH(20 mM NH3) + 37.0 g/분 CO2, 55 g/분에서 32% 공용매를 이용하는 250 x 21 +150 x 21 mm IA 칼럼을 갖춘 Thar 200 SFC 상에서 재정제시켰다. 온도 = 30℃, 유출구 압력 = 99-100 bar, 파장 = 263㎚. 5㎖ 4:1 MeOH:DCM에 용해된 29㎎ 샘플 0.3㎖ 주입; c= 5.8 ㎎/㎖ 및 1.74 ㎎/주입. 1H NMR (CD2Cl2) δ: 11.18 (br. s., 1H), 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.60 (dt, J=2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.1, 5.1 Hz, 2H), 4.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.25-3.32 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.17 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.3 (M+H)+.
실시예 296.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 or(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00463
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 296.0. 실시예 296.0은 295.0의 거울상이성질체이다. 실시예 294.0의 추가의 정제에 의해 296.0을 얻었고, 이것은 294.0에 대해서 295.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 IA 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (CD2Cl2) δ: 11.13 (br. s., 1H), 8.44 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.48 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.25-3.32 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.17 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.3 (M+H)+.
실시예 297.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00464
(1S,2S)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 297.1. 1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드(335㎎, 0.683 m㏖) 291.1(사용 전에 톨루엔과 공비혼합됨)을 THF(3㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이것에 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1M(0.82㎖, 0.82 m㏖), 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)를 첨가하였다. 이어서 냉각욕을 제거하고, 이 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, THF(1.0㎖) 중 아이오도메탄(0.064㎖, 1.02 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 2시간에 걸쳐서 가온시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액(수성)(15㎖)으로 반응 중지시키고 EtOAc(15㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고 유기 층을 염수(2 x 15㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 give 초기 물질 오렌지색 오일로서 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 농축된 포제의 화합물 297.1(335㎎, 0.66 m㏖, 97% 수율)을 무색 검으로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 505.0 (M+H)+.
Figure pct00465
(1R,2R)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 297.2. DCM(3㎖) 중 1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 297.1(330㎎, 0.58 m㏖)의 용액에 무수 아니솔(0.250㎖, 2.30 m㏖))(시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 첨가하고 나서 TFA(단백질 서열분석기 등급(2.14㎖, 28.8 m㏖))(시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 36℃에서 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 0-100% B/A(B = 3:1 EtOAc/EtOH, A = DCM)의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오렌지색 오일을 제공하였으며, 이것을 다이에틸 에터(2㎖)와 배산시켜 표제의 화합물 297.2(135㎎, 0.51 m㏖, 89% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 265.1 (M+H)+.
실시예 297.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다 이메틸티 아졸-2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00466
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 297.0. 표제의 화합물 297.0은 실시예 B에 기재된 절차를 이용해서 297.2(76㎎, 0.29 m㏖)로부터 제조하였다. 이것은 실시예 297.0(134㎎, 0.20 m㏖, 69% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 13.49 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.64 (dt, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 2H), 5.01 (d, J=1.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.25-3.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.08 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559.1 (M+H)+.
실시예 298.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5- 다이메틸티아졸 -2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00467
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 298.0. 297.0의 정제에 의해 이하의 SFC 조건 하에 용리되는 제1 이성질체로서 표제의 화합물 298.0을 얻었다: AS-H(2 x 15 cm) 25% IPA(0.1% NH4OH)/CO2, 100 bar 60 ㎖/분, 220㎚. 주입 용적: 0.75㎖, 12 ㎎/㎖, 297.0의 (2:1) MeOH:DCM 용액. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ. 1H NMR (CD2Cl2) δ: 11.23 (br. s., 1H), 8.42 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.61 (td, J=2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.65-6.69 (m, 2H), 5.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.46 (qd, J=7.0, 2.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (d, J=0.5 Hz, 3H), 2.27 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559.1 (M+H)+.
실시예 299.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5- 다이메틸티아졸 -2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00468
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 299.0. 실시예 299.0은 298.0의 거울상이성질체이다. 297.0의 추가의 정제에 의해 299.0을 얻었고, 이것은 297.0에 대해서 실시예 298.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 AS-H 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm. 1H NMR (CD2Cl2) δ: 11.22 (br. s., 1H), 8.42 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 (dt, J=2.2, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.65-6.69 (m, 2H), 5.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.46 (qd, J=7.0, 2.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (d, J=0.5 Hz, 3H), 2.26 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559.1 (M+H)+.
실시예 300.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다 이메틸티 아졸-2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00469
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 300.0. 실시예 300.0은 실시예 297.0에 기재된 절차를 이용해서 291.2로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.35 (br. s., 1H), 8.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62 (dt, J=7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 2H), 4.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.24 (dd, J=7.9, 7.3 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 0.98 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559.1 (M+H)+.
실시예 301.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00470
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 301.0. 실시예 300.0의 정제에 의해 이하의 SFC 조건 하에 용리되는 제1 이성질체로서 표제의 화합물 실시예 301.0을 얻었다: 37.60 ㎖/분 MeOH(20 mM NH3) + 42.40 g/분 CO2, 80 g/분에서 47% 공용매를 이용하는 250 x 30 mm CC4 칼럼을 갖춘 Thar 80 SFC 상에서 시행. 온도 = 28℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 264㎚. 0.5㎖의 117㎎ 샘플 주입(10㎖의 MeOH 및 5㎖의 DCM(2:1)에 용해된 300.0); c= 7.8 ㎎/㎖ 및 3.9 ㎎/주입. 사이클 시간 9.0분, 가동 시간 15.5분. 1H NMR (CD2Cl2) δ: 8.41 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 2H), 4.67 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.15 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559.1 (M+H)+.
실시예 303.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5- 다이메틸티아졸 -2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00471
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 303.0. 실시예 300.0의 추가의 정제에 의해 실시예 303.0을 얻었고, 이것은 300.0에 대해서 실시예 301.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 CC4 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (CD2Cl2) δ: 11.68 (br. s., 1H), 8.42 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.67-6.72 (m, 2H), 4.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.15 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559.1 (M+H)+.
실시예 304.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00472
(1R,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 304.1. -78℃에서 THF(30㎖) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드(2.50g, 7.15 m㏖)(실시예 12. 0)의 용액에 n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5M(3.15㎖, 7.87 m㏖), 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이것에 THF(6.0㎖) 중 5-메톡시피라진-2-카브알데하이드(0.988g, 7.15 m㏖, 프론티어 사이언티픽사(Frontier Scientific Inc.)로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 유타주 로건 소재)의 용액을 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 반응을 계속시켰다. 냉욕을10분 동안 제거한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl(75㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(100㎖) 및 물(25㎖)로 희석시켰다. 층을 분리시키고 수성 층을 더욱 EtOAc(25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 초기 물질을 밝은 오렌지색 오일로서 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(220g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 304.1(1.46g, 2.99 m㏖, 42% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다, LCMS-ESI (POS.) m/z: 488.3 (M+H)+.
Figure pct00473
(1R,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 304.2. 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배에 의한 추가의 용리는 표제의 화합물 304.2(0.663g, 1.36 m㏖, 19% 수율)를 오렌지색 검으로서, LCMS-ESI (POS.) m/z: 488.3 (M+H)+ .
Figure pct00474
(1R,2S)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 304.3. DCM(4㎖) 중 1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 304.1(558㎎, 1.144 m㏖)의 용액에 무수 아니솔(0.498㎖, 4.58 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 첨가하고 나서 TFA(단백질 서열분석기 등급, 4.25㎖, 57.2 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 39시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 진공 중 30℃에서 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중 0-40%(3:1 EtOAc/EtOH)의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(24g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 304.3(123㎎, 0.50 m㏖, 44% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 248.1 (M+H)+.
Figure pct00475
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메 톡시피 라진-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 304.0. 표제의 화합물 304.0은 실시예 B에 기재된 절차를 이용해서 3-(5-브로모-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-5-메틸피리딘 2.0 (273㎎, 0.73 m㏖) 및 304.3(120㎎, 0.49 m㏖)로부터 제조하였다. 이것은 표제의 화합물 실시예 304.0(115㎎, 0.18 m㏖, 36% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CD2Cl2) δ: 8.55 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.24 (t, J=1.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.68-6.78 (m, 2H), 5.42 (t, J=1.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (qd, J=7.0, 1.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.11 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.2 (M+H)+.
실시예 305.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00476
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 305.0. 304.0의 정제에 의해 이하의 SFC 조건 하에 용리되는 제1 이성질체인 표제의 화합물 305.0을 얻었다: 28.0 ㎖/분 MeOH(20 mm NH3) + 52.0 g/분 CO2, 80 g/분에서 35% 공용매를 이용하는 150 x 30 mm IA 칼럼을 가진 Thar 80 SFC 상에서 시행. 온도 = 29℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 277㎚. 13㎖의 MeOH:DCM 8:5에 용해된 0.7㎖의 샘플 용액(108㎎ 304.0) 주입; c= 8.31 ㎎/㎖ 및 5.81 ㎎/주입). 사이클 시간 5.8분, 가동 시간 10분. 1H NMR (CD2Cl2) δ: 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.65-6.75 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (qd, J=7.0, 1.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.11 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.3 (M+H)+.
실시예 306.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00477
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 306.0. 실시예 304.0의 추가의 정제에 의해 실시예 306.0을 얻었고, 이것은 실시예 304.0에 대해서 실시예 305.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 IA 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (CD2Cl2) δ: 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.24 (t, J=1.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.61 (td, J=2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.65-6.75 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (qd, J=7.0, 1.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.11 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.3 (M+H)+.
실시예 307.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 .
Figure pct00478
(1R,2S)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 307.1. DCM(2.5㎖) 중 1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 304.2(356㎎, 0.73 m㏖)의 용액에 무수 아니솔(0.317㎖, 2.92 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 첨가하고 나서 TFA(단백질 서열분석기 등급(2.71㎖, 36.5 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 39시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 진공 중 30℃에서 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 0-40% B/A (B = 3:1 EtOAc/EtOH, A = DCM)의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 오렌지색 오일을 제공하였고, 이것을 다이에틸 에터(2㎖)와 배산시켜 표제의 화합물 307.1(108㎎, 0.437 m㏖, 60% 수율)을 오렌지색 검으로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 248.1 (M+H)+.
Figure pct00479
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메 톡시피 라진-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 307.0. 표제의 화합물은 307.0은 실시예 B에 기재된 절차를 이용해서 3-(5-브로모-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-5-메틸피리딘(239㎎, 0.637 m㏖)(실시예 2.0) 및 1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 307.1(105㎎, 0.43 m㏖)로부터 제조하였다. 이것은 표제의 화합물 307.0(64㎎, 0.098 m㏖, 23% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CD2Cl2) δ: 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.70-6.75 (m, 2H), 4.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.06 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.0 (M+H)+ .
실시예 308.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00480
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 308.0. 307.0의 정제에 의해 표제의 화합물 308.0을 얻었으며, 이것은 이하의 SFC 조건 하에 용리되는 제1 이성질체였다: 29.0 ㎖/분 MeOH(20 mm NH3) + 52.0 g/분 CO2, 60 g/분에서 48% 공용매를 이용하는 250 x 21 mm IC 칼럼을 갖춘 Thar 80 SFC 상에서 시행. 온도 = 28℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 277㎚. 주입된 0.3㎖의 샘플 용액(3㎖의 MeOH:DCM 2:1에 용해된 57㎎ 샘플 307.0 ; c= 19.0 ㎎/㎖ 및 5.7 ㎎/주입). 사이클 시간 6.4 분, 가동 시간 17분. 1H NMR (CD2Cl2) δ: 8.44 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 2H), 4.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.3 (M+H)+.
실시예 309.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00481
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 309.0. 표제의 화합물은 308.0의 거울상이성질체이다. 307.0의 추가의 정제에 의해 309.0을 얻었고, 이것은 307.0에 대해서 실시예 308.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 IC 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (CD2Cl2) δ: 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.66-6.71 (m, 2H), 4.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.05 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.3 (M+H)+.
실시예 310.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메 톡시 피라진-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
(1R,2S)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 310.1. (1R,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드(760㎎, 1.56 m㏖) 실시예 304.1을 (사용 전에 톨루엔과 공비혼합됨) THF(6㎖)에 용해시키고 나서, -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1M, 1.87㎖, 1.87 m㏖), 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)를 적가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. THF(1.00㎖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재) 중 아이오도메탄의 용액(0.145㎖, 2.34 m㏖)을 이어서 적가하였다. 반응물을 실온으로 1.5시간 동안 가온시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(25㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(25㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시켰다. 유기 층을 염수(2 x 25㎖)로 세척하고, 이어서 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 give 초기 물질 오렌지색 오일로서 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(40g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 310.1(740㎎, 1.48 m㏖, 95% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 8.20 (d, J=1.35 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=9.60 Hz, 1 H) 7.15 - 7.18 (m, 4 H) 6.81 - 6.85 (m, 4 H) 4.97 (dd, J=2.63, 0.55 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=15.16 Hz, 2 H) 4.24 - 4.27 (m, 1 H) 4.19 (d, J=15.16 Hz, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 3.78 (s, 6 H) 3.43 (s, 3 H) 1.22 (d, J=7.21 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 502.3 (M+H)+.
Figure pct00483
(1R,2S)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 310.2. DCM(5㎖) 중 310.1 (737㎎, 1.47 m㏖)의 용액에, 무수 아니솔(0.639㎖, 5.88 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 첨가하고 나서, TFA(리젠트플러스(reagentplus), 5.46㎖, 73.5 m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 진공 중 30℃에서 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 0-40% B/A (B = 3:1 EtOAc/EtOH, A = DCM)의 구배의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(24g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 310.2(236㎎, 0.90 m㏖, 62% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 262.1 (M+H)+.
Figure pct00484
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 310.0. 표제의 화합물 310.0은 실시예 B에 기재된 절차를 이용해서 3-(5-브로모-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-5-메틸피리딘 2.0(226㎎, 0.603 m㏖) 및 310.2(105㎎, 0.40 m㏖)로부터 제조하였다. 이것은 실시예 310.0(159㎎, 0.24 m㏖, 59% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CD2Cl2) δ: 8.53 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 7.49 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.68-6.73 (m, 2H), 4.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.39 (qd, J=7.1, 2.9 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.20 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 556.3 (M+H)+ .
실시예 311.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00485
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 311.0. 310.0의 정제에 의해 표제의 화합물이 얻어졌고, 이것은 이하의 SFC 조건 하에 용리되는 제1 이성질체였다: 50 ㎖/분 MeOH(20 mM NH3) + 50 g/분 CO2, 100 g/분에서 50% 공용매를 이용하는 30 x 250 mm CC4 칼럼을 갖춘 Thar 200 SFC 상에서 시행. 온도 = 30℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 278㎚. 주입된 3.0㎖의 샘플 용액(20㎖ 1:1 iPrOH:DCM에 용해된 115㎎ 310.0; c= 5.75 ㎎/㎖ 및 17.3 ㎎/주입). 사이클 시간 11 분, 가동 시간 13분. 1H NMR (CD2Cl2) δ: 11.09 (br. s., 1H), 8.42 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.46 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.65-6.70 (m, 2H), 4.94 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.38 (qd, J=7.1, 2.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.20 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 556.3 (M+H)+.
실시예 312.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00486
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 312.0. 실시예 312.0은 311.0의 거울상이성질체이다. 310.0의 추가의 정제는 310.0에 대해서 311.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 CC4 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (CD2Cl2) δ: 11.13 (br. s., 1H), 8.42 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 1H), 7.60 (td, J=2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.65-6.70 (m, 2H), 4.94 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.38 (qd, J=7.1, 2.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.20 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 556.3 (M+H)+.
실시예 313.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00487
(2S,3R)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 및 (2R,3S)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드, 실시예 313.1. 500-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 EtOH 중 (E)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)뷰트-2-엔-2-설폰아마이드(실시예 10.05, 2.5g, 11.00 m㏖), 아연 트라이플루오로메탄설포네이트(시그마-알드리치, 0.800g, 2.20 m㏖), 및 (R)-(-)-4, 12-비스(다이페닐포스피노)[2.2]파라사이클로판(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(스트렘 케미컬즈사, 0.481g, 0.55 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1기압 H2 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서 고체를 여과시켰다. 고체를 헥산 중 20% EtOAc로 세척하여 (2S,3R)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 및 (2R,3S)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(1.39g, 6.06 m㏖, 55% 수율)의 혼합물을 제공하였다.
Figure pct00488
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 및 (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드, 실시예 313.2 50㎖ 플라스크에 DMF 중 2-아이소티오사이아나토-1,3-다이메톡시벤젠 1.0(439㎎, 2.25 m㏖), 탄산세슘(시그마-알드리치, 195㎕, 2.44 m㏖) 및 (2R,3S)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 및 (2S,3R)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 313.2(430㎎, 1.875 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 250-㎖ 플라스크에 (2R,3S)-N-((2,6-다이메톡시페닐)카바모티오일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 및 (2S,3R)-N-((2,6-다이메톡시페닐)카바모티오일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(348㎎, 0.82 m㏖), AcOH(시그마-알드리치, 189㎕, 3.28 m㏖), 6-메톡시피콜리노하이드라자이드(시그마-알드리치, 164㎎, 0.98 m㏖), 4㎖의 DMF, 및 질산은(시그마-알드리치, 251㎎, 1.48 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분에 걸쳐서 교반하고, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과시켜 Ag2S를 제거하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 다음에, 1,4-다이옥산 및 TFA(시그마, 알드리치, 304㎕, 4.10 m㏖)를 이 혼합물에 첨가하고, 이것을 이어서 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 정지시키고, 이 용액을 적은 용적의 용매로 저감시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 칼럼, 5 마이크론, C8(2), 100Å, 150 x 21.2㎜, CH3CN/H2O 중 0.1% TFA, 25분에 걸친 구배 0-70%를 이용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제시켜, (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 및 (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 313.2(126㎎, 0.23 m㏖, 28.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00489
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드 , 실시예 313.0. 위에서 실시예 313.2에서 기재된 바와 같이 얻어진 혼합물을 Thar 80 SFC 상의 15% MeOH/ 100 bar CO2를 이용하는 250 mm x 20 mm AS-H x AS-H 칼럼 상에서 직접 정제시켰다. 제1 용리 분획(52.23㎎ 99%ee)은 (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드, 313.0이었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.39 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.75 - 3.84 (m, 1 H) 3.90 (dd, J=6.85, 5.67 Hz, 1 H) 6.60 (t, J=7.61 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=7.24, 1.96 Hz, 1 H) 7.30 (m, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 2 H) 8.53 (s, 2H), MS ESI (pos.) m/z: 540.2 (M+H)+.
실시예 314.0: (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00490
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드, 실시예 314.0. 표제의 화합물은 실시예 313.0에 기재된 조건을 이용하여 (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 314.0(19.96㎎, 96.1%ee)을 산출하는 제2 용리 분획이었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.39 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.75 - 3.84 (m, 1 H) 3.90 (dd, J=6.85, 5.67 Hz, 1 H) 6.60 (t, J=7.61 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=7.24, 1.96 Hz, 1 H) 7.30 (m, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 2 H) 8.53 (s, 2 H., MS ESI (pos.) m/z: 540.2 (M+H)+.
실시예 315.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5- 플루오로 -2-피리딘일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00491
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 및 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸) 에탄설폰아마이드 , 실시예 315.1. 플라스크에 N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)메탄설폰아마이드(4.0, 396㎎, 0.78 m㏖)를 주입하고, 톨루엔과 공비혼합시켰다. THF(3.5㎖)를 첨가하고, 반응물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각시켰다. n-부틸리튬(2.5M, 0.313㎖, 0.78 m㏖)의 용액을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 다음에, 5-플루오로피콜린알데하이드(118㎎, 0.94 m㏖)의 THF(1.5㎖) 용액을 적가하였다. 반응물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 더욱 45분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 더욱 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 반응 중지시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 건조시키고, 진공 중 농축시키고, 헥산 중 0-40% EtOAc의 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 315.1(351㎎, 71%)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 631.0 (M+H)+.
Figure pct00492
2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드 , 실시예 315.0. 플라스크에(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 및 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드(315.1, 199㎎, 0.32 m㏖)를 주입하고, 톨루엔과 공비혼합시켰다. 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트(261㎎, 0.95 m㏖)를 플라스크에 첨가하고 나서, DMF(2.5㎖)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 70℃로 1시간 동안 질소 하에 가열하였다. 초기에 얻어진 생성물을, 초기에 얻어진 생성물을 25분에 걸쳐서 CH3CN/H2O 중 0.1% TFA, 20-80% 구배 용리의 애질런트 SB C8 칼럼을 이용하는 역상 HPLC 칼럼 상에서 직접 정제시켰다. 목적하는 분획을 합하여 동결건조시켜 표제의 화합물 315.0의 TFA염(138㎎, 68% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.58 - 7.67 (m, 3 H) 7.44 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 6.78 (td, J=8.36, 1.27 Hz, 3 H) 5.21 (dd, J=8.61, 3.33 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.65 (dd, J=14.28, 3.33 Hz, 1 H) 3.33 (m, 1 H) 3.19 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 531.0 (M+H)+.
실시예 316.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5- 플루오로 -2-피리딘일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00493
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드 , 실시예 316.0. 라세미체 315. 0는 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 2종의 거울상이성질체로 분리시켜, 표제의 화합물 316.0을 카이럴 칼럼으로부터의 제1 피크로서 제공하였다. 카이럴 분리 조건(로투스사(Lotus Inc.)): OZ-H (2 x 25 cm), 25% IPA/CO2, 100 bar, 70 ㎖/분, 220㎚, 주입 용적: 1㎖, 6 ㎎/㎖ MeOH. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.41 (t, J=8.33 Hz, 1 H) 6.73 - 6.81 (m, 3 H) 5.18 (dd, J=9.00, 3.13 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.63 (dd, J=14.28, 3.13 Hz, 1 H) 3.26 - 3.36 (m, 1 H) 3.17 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 531.0 (M+H)+.
실시예 317.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5- 플루오로 -2-피리딘일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00494
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드 , 실시예 317.0. 표제의 화합물은 315.0에 대해서 실시예 316.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 카이럴 칼럼으로부터의 제2 피크이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J=5.60 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.70 - 6.83 (m, 3 H) 5.18 (dd, J=8.80, 3.13 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.63 (dd, J=14.28, 3.13 Hz, 1 H) 3.27 - 3.35 (m, 1 H) 3.17 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 531.0 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 315.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
Figure pct00505
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
실시예 328.0: (2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5- 플루오로 -2-피리딘일)-2- 메톡시에탄설폰아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2-(5- 플루오로 -2-피리딘일)-2- 메톡시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00512
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 및 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸) 에탄설폰아마이드 , 실시예 328.1. 플라스크에 (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 및 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드(실시예 315.1, 166㎎, 0.26 m㏖)를 주입하고, 톨루엔과 공비혼합시켰다. THF(3㎖)를 플라스크에 첨가하고, 이어서 NaH(13.68㎎, 0.34 m㏖)를 첨가하였다. 11분 후에, MeI(0.023㎖, 0.37 m㏖)를 첨가하였다. 주위 온도에서 하룻밤 교반을 계속하였다. 충분한 양의 제거된 생성물이 관찰되었다. NH4Cl의 포화 용액을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 잔사를 헥산 중 EtOAc의 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물 328.1(60㎎, 35% 수율)을 발포 고체로서 제공하였다.
Figure pct00513
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-메톡시에탄설폰아마이드, 실시예 328.0. 표제의 화합물 328.0은 실시예 315.0에 기재된 절차에 따라서 328.1로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.57 - 7.65 (m, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 7.41 (t, J=8.27 Hz, 1 H) 6.73 - 6.80 (m, 3 H) 4.79 - 4.83 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.43 - 3.46 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.0 (M+H)+.
실시예 329.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-메톡시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00514
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2- 메톡시에탄설폰아마이드 , 실시예 329.0. 라세미체 328.0은 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 로투스사 분리 조건에 의해 2종의 거울상이성질체로 분리되었다: AS-H (2 x 15 cm) 25% EtOH/CO2, 100 bar 60 ㎖/분, 220㎚ 주입 용적: 1㎖, 6 ㎎/㎖ MeOH. 표제의 화합물 329.0은 카이럴 칼럼으로부터의 제1 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=7.43, 0.39 Hz, 1 H) 7.61 (m, 2 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.41 (t, J=8.23 Hz, 1 H) 6.76 (m, 3 H) 4.79 - 4.83 (m, 1 H) 3.73 - 3.74 (m, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.43 - 3.47 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.0 (M+H)+.
실시예 330.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5- 플루오로 -2-피리딘일)-2- 메톡시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00515
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2- 메톡시에탄설폰아마이드 , 실시예 330.0. 표제의 화합물은328 .0에 대해서 실시예 329.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 카이럴 칼럼으로부터 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 6.72 - 6.80 (m, 3 H) 4.79 - 4.83 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.42 - 3.47 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.0 (M+H)+.
실시예 331.0: (R)-2-(5-사이아노피리딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (S)-2-(5-사이아노피리딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00516
(R)-2-(5-브로모피리딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (S)-2-(5-브로모피리딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 331.1. 표제의 화합물은 5-브로모피콜린알데하이드를 이용해서 실시예 315.0에 기재된 바와 동일한 절차를 이용해서 제조하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 592.8 (M+H)+.
Figure pct00517
(R)-2-(5-사이아노피리딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (S)-2-(5-사이아노피리딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 331.0. 마이크로파 튜브에 (R)-2-(5-브로모피리딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (S)-2-(5-브로모피리딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드(331.1, 140㎎, 0.24 m㏖), 사이안화아연(24.64㎕, 0.39 m㏖), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(54.7㎎, 0.047 m㏖)을 주입하였다. 탈기된 DMF(1.9㎖) 마이크로파 튜브에 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 튜브를 마이크로파에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 간에 분배시켰다. EtOAc 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 애질런트 SB C8 칼럼, CH3CN/H2O 중 0.1% TFA, 25분에 걸친 20-80% 구배 용리를 이용하는 역상 HPLC 칼럼 상에서 정제시켰다. 목적하는 분획을 합하여 동결건조시켜 표제의 화합물의 TFA염(40㎎, 26% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.12, 2.05 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 2H), 7.37 (t, J=8.41 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.53, 1.47 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.61, 5.48 Hz, 2H), 5.32 (dd, J=9.59, 1.37 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=14.09, 1.96 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.28 (dd, J=14.09, 9.78 Hz, 1H), 3.17 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 538.0 (M+H)+.
실시예 332.0: (R)-2-(5-사이아노피리딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (S)-2-(5-사이아노피리딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00518
(R)-2-(5- 사이아노피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (S)-2-(5-사이아노피리딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 332.0. 라세미체 331.0은 이하의 조건에 의해 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 2종의 거울상이성질체로 분리되었다: 27.5 g/분 MeOH(순수)+ 27.5 g/분 CO2, 55 g/분에서 50% 공용매를 이용하는 250 x 21 mm IC 칼럼을 갖춘 Thar 80 SFC 상에서 시행. 온도 = 24℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 222㎚. 13㎖의 MeOH:DCM 7:6에 용해된 주입된 1.2㎖의 32㎎ 샘플, c= 2.46 ㎎/㎖ 즉, 2.95 ㎎/주입. 사이클 시간 10분, 가동 시간 = 13분. 표제의 화합물 332.0은 카이럴 칼럼로부터의 제1 피크였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95 (dd, J=2.15, 0.59 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.22, 2.15 Hz, 1H), 7.80 (m, J=8.22 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.02 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.43, 0.59 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.22 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.61 Hz, 2H), 5.06 (dd, J=8.31, 3.42 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.55 (dd, J=14.18, 3.42 Hz, 1H), 3.24 (dd, J=13.89, 8.22 Hz, 1H), 3.10 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 538.0 (M+H)+.
실시예 333.0: (R)-2-(5-사이아노피리딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (S)-2-(5-사이아노피리딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00519
(R)-2-(5-사이아노피리딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (S)-2-(5-사이아노피리딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드 , 실시예 333.0. 실시예 333.0은 331.0에 대해서 실시예 332.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 IA 칼럼으로부터 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.79 (br. s., 1H), 7.99 (dd, J=8.31, 1.86 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.92, 0.88 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.61, 4.89 Hz, 2H), 5.24 (d, J=9.98 Hz, 1H), 3.73-3.75 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.21 (dd, J=14.18, 9.88 Hz, 1H), 3.16 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 538.0 (M+H)+.
실시예 334.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시 -2-(5- 메틸 -3- 아이소옥사졸릴 ) 에탄설폰아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 하이드록시 -2-(5- 메틸 -3- 아이소옥사졸릴 ) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00520
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-3-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-3-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드, 실시예 334.0. 표제의 화합물 334.0은 5-메틸아이소옥사졸-3-카브알데하이드를 이용해서 실시예 315.0에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.43, 0.78 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.34 Hz, 1H), 6.73 - 6.78 (m, 3H), 6.16 (d, J=0.59 Hz, 1H), 5.20 (dd, J=7.82, 4.30 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.41 - 3.46 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.40 (d, J=0.98 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 517.0 (M+H)+.
실시예 335.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-3-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-3-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00521
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-3-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-3-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드, 실시예 335.0. 라세미 화합물 334.0은 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리되었다. 분리 조건은 다음과 같았다: 40 g/분 MeOH(20 mM NH3) + 60 g/분 CO2, 100 g/분에서 40% 공용매를 이용하는 250x30 mm AD 칼럼을 갖춘 Thar 200. 온도 25℃, 파장 297㎚. 12㎖ MeOH:DCM 7:5에 용해된 110㎎ 샘플의 용액 0.5㎖ 주입; c= 9.2 ㎎/㎖; 4.6 ㎎/주입. 사이클 시간 5.3분; 가동 시간 = 11분. 표제의 화합물 335.0은 카이럴 칼럼으로부터의 제1 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (t, J=7.76 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.43 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.71 - 6.78 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 5.21 (dd, J=7.53, 4.60 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.39 - 3.50 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.39 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 517.0 (M+H)+.
실시예 336: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-5-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시 -2-(3- 메틸 -5- 아이소옥사졸릴 ) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00522
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-5-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-5-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드, 실시예 336.0. 표제의 화합물 336.0은 3-메틸아이소옥사졸-5-카브알데하이드를 이용해서 실시예 315.0에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (dd, J=8.31, 7.53 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.43, 0.78 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.76 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 5.21 (dd, J=8.12, 4.01 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.38 - 3.51 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.25 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 517.0 (M+H)+.
실시예 337.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-5-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-5-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00523
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-5-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시 -2-(3- 메틸 -5- 아이소옥사졸릴 ) 에탄설폰아마이드 , 실시예 337.0. 라세미체 336.0은 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 2종의 거울상이성질체로 분리되었다. 분리 조건(로투스사에 의한): AD-H (2 x 15 cm), 22% 1:1 ACN:MeOH/CO2, 100 bar, 60 ㎖/분, 220㎚. 주입 용적: 0.7㎖, 10 ㎎/㎖ 1:3 DCM:MeOH. 표제의 화합물 337.0은 카이럴 칼럼으로부터의 제1 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (t, J=7.68 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.19 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.73 - 6.79 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 5.21 (dd, J=8.22, 4.11 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.38 - 3.52 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.25 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 517.0 (M+H)+.
실시예 338.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-5-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-5-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00524
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-5-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-5-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드, 실시예 338.0. 실시예 338.0은 336.0에 대해서 실시예 337.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 카이럴 칼럼으로부터 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.73 - 6.79 (m, 3 H) 6.21 (s, 1 H) 5.21 (dd, J=8.12, 4.01 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.38 - 3.52 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 517.0 (M+H)+.
실시예 339.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시 -2-(5- 메틸 -2-피리미딘일) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00525
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5- 메틸 -2-피리미딘일) 에탄설폰아마이드 , 실시예 339.0. 표제의 화합물 339.0은 5-메틸피리미딘-2-카브알데하이드를 이용하는 실시예 315.0에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 2H), 7.71 (t, J=7.89 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.26 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.26 Hz, 1H), 6.72 - 6.79 (m, 3H), 5.25 (dd, J=7.63, 4.11 Hz, 1H), 3.70 - 3.76 (m, 7H), 3.47 (dd, J=14.28, 7.83 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.35 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.0 (M+H)+.
실시예 340.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시 -2-(5- 메틸 -2-피리미딘일) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00526
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드, 실시예 340.0. 라세미체 339.0은 로투스사 분리 조건에 의해 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 2종의 거울상이성질체로 분리되었다: AD-H (2 x 15 cm), 35% 1:1 ACN:MeOH/CO2, 100 bar, 65 ㎖/분, 220㎚, 주입 용적:0.6㎖, 9 ㎎/㎖ 1:1 DCM:MeOH. 표제의 화합물 340.0은 카이럴 칼럼으로부터의 제1 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 2H), 7.71 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.29 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.70 - 6.81 (m, 3H), 5.23 (dd, J=8.02, 4.11 Hz, 1H), 3.68 - 3.79 (m, 7H), 3.45 (dd, J=14.09, 8.02 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.33 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.0 (M+H)+.
실시예 341.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시 -2-(5- 메틸 -2-피리미딘일) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00527
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5- 메틸 -2-피리미딘일) 에탄설폰아마이드 , 실시예 341.0. 실시예 341.0은 339.0에 대해서 실시예 340.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 카이럴 칼럼으로부터 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 2H), 7.71 (t, J=7.29 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.13 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.72 - 6.78 (m, 3H), 5.23 (dd, J=7.92, 4.21 Hz, 1H), 3.73 (m, 7H), 3.46 (dd, J=14.28, 8.02 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.33 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.0 (M+H)+.
실시예 342.0: (1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00528
(1S,2S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 342.1. (1S,2S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드(실시예 C에 기재된 절차에 따라서 제조됨)(308㎎, 0.987 m㏖)를 톨루엔과 공비혼합시켰다. 이어서, DMAP(12.05㎎, 0.099 m㏖) 및 tert-부틸클로로다이메틸실란(178㎎, 1.18 m㏖)을 첨가하고 나서, DCM(8㎖) 및 TEA(0.358㎖, 2.57 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공 중 농축시키고, 헥산 중 0-20% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 골드 실리카겔 칼럼을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 342.1(372㎎, 88%)을 오일로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 427.9 (M+H)+.
Figure pct00529
(1S,2S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 342.2. 표제의 화합물은 초기 스테이지를 이용해서 실시예 A에 기재된 절차에 따라서 제조하고 70℃에서 하룻밤 가열하여 342.2(149㎎, 68%)를 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 722.0 (M+H)+.
Figure pct00530
(1S,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 342.3. 마이크로파 튜브에 342.2(146㎎, 0.20 m㏖), 사이안화아연(39.0㎎, 0.33 m㏖, 알파에이사), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(46.8㎎, 0.041 m㏖, 스트렘 케미컬즈사)을 주입하였다. 아르곤으로 탈기된 DMF(1.7㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤으로 더욱 탈기시켰다. 이 혼합물을 마이크로파에 120℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 이 반응물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. DCM층을 건조시키고, 농축시키고, DCM 중 0-8% MeOH의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 골드 실리카겔 칼럼을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 342.3(65㎎)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 667.1 (M+H)+.
Figure pct00531
(1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 342.0. 플라스크에 342.3(65㎎, 0.097 m㏖)을 주입하고 이것에 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트(IV)(81㎎, 0.292 m㏖)를 첨가하고 나서 DMF(1.2㎖)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 애질런트 SB C8 칼럼, 25분에 걸쳐서 CH3CN 중 0.1% TFA/H2O, 구배 30-80%를 이용하는 역상 HPLC에 의해 직접 정제시켰다(220㎚에서 가시적인 피크를 수집). 목적하는 분획을 동결건조시켜 표제의 화합물 342.0(34.5㎎)을 하기에 의해 결정된 바와 같은 6:1 부분입체이성질체 비의 TFA염(백색 고체)으로서 제공하였다ㅣ 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J=1.37 Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.79 - 7.85 (m, 1H), 7.62 - 7.74 (m, 1H), 7.47 - 7.61 (m, 3H), 6.78 - 6.86 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 3.81 (br. s, 3H), 3.77 (br. s, 3H), 3.21 - 3.27 (m, 1H), 2.29 - 2.37 (m, 3H), 1.01 - 1.21 (m, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 553.0 (M+H)+.
실시예 343.0: (1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00532
(1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 343.0. 라세미체 342.0(6:1 부분입체이성질체 비)을 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 4종의 이성질체로 분리하였으며, 그중 주된 부분입체이성질체 쌍으로부터의 단지 2종의 이성질체만이 특성규명되었다. 부수적인 부분입체이성질체 쌍으로부터의 피크는 특성 규명되지 않았다. 라세미체 342.0을 2 스테이지를 이용해서 정제시켰다. 제1 정제로부터의 피크 1은 3종의 이성질체를 함유하였고 이것은 제2 스테이지를 이용해서 정제시켰다. 스테이지1: 20 g/분 MeOH(순수)+ 60 g/분 CO2, 80 g/분에서 25% 공용매를 이용하는 250 x 30 mm AS-H 칼럼을 갖춘 Thar 80 SFC 상에서 시행. 온도 = 22℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 227㎚. 13㎖의 MeOH(10%DCM)에 용해된 17㎎ 샘플의 용액 0.5㎖ 주입 c= 5.4 ㎎/㎖ 및 2.7 ㎎/주입. 사이클 시간 7.0 분, 가동 시간 = 14분. 피크 1은 건조시키고 농축시키고, 5㎖의 MeOH에 재현탁시켰다. 스테이지2: 38 g/분 MeOH(순수)+ 41 g/분 CO2, 80 g/분에서 48% 공용매를 이용하는 250 x 30 mm CC4 칼럼을 갖춘 Thar 80 SFC 상에서 시행. 온도 = 22℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 227㎚. 주입된 0.3㎖ 사이클 시간 5.50분, 가동 시간 = 16.0분. 표제의 화합물 343.0은 카이럴 칼럼으로부터의 주된 부분입체이성질체쌍의 제1 피크(보다 신속한-용리)였고, 이것은 또한 스테이지 2 정제에서 주된 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (br. s., 1H), 8.30 (br. s., 1H), 7.66 - 7.74 (m, 2H), 7.57 (dd, J=7.92, 1.47 Hz, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 2H), 6.74 - 6.85 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 1H), 2.27 (s, 3 H) 1.17 (d, J=6.85 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 553.0 (M+H)+.
실시예 344.0: (1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00533
(1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 344.0. 실시예 344.0은 실시예 343.0에 기재된 주된 부분입체이성질체의 카이럴 분리로부터의 제2 피크(스테이지 1 정제로부터의 피크 2임)였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 - 8.59 (m, 2H), 7.66 - 7.75 (m, 2H), 7.58 (dd, J=8.12, 1.27 Hz, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 6.82 (dd, J=8.41, 5.87 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.22 - 3.28 (m, 1H), 2.29 - 2.32 (m, 3H), 1.16 - 1.19 (m, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 553.0 (M+H)+.
실시예 345: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 플루오로 -2-피리딘일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00534
(1R,2S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)- 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 345.1. 표제의 화합물 345.1은 12.0 및 5-플루오로피콜린알데하이드를 이용해서 실 시예 C의 절차에 따라서 제조하였다. 알돌 반응 단계의 주된 부분입체이성질체 쌍이 단리되었다.
Figure pct00535
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 345.0. 표제의 화합물 345.0은 345.1,1.0 및 3.11을 이용해서 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차를 이용해서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (br. s, 1H), 8.34 - 8.43 (m, 2H), 7.81 - 7.86 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.77 - 6.86 (m, 2H), 5.35 - 5.41 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.58 - 3.65 (m, 1H), 2.32 - 2.35 (m, 3H), 1.10 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 529.1 (M+H)+.
실시예 346.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 플루오로 -2-피리딘일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00536
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(5- 플루오로 -2-피리딘일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 346.0. 라세미체 345.0은 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 2종의 거울상이성질체로 카이럴적으로 분리되었다. 분리 조건: 33 ㎖/분 MeOH(순수)+ 77 g/분 CO2, 110 g/분에서 30% 공용매를 이용하는 250x30 mm AD-H 칼럼을 갖춘 Thar 200 상에서 시행. 온도 20℃, 파장 273nm. 12㎖ 5:1 MeOH:DCM에 용해된 192㎎ 샘플 1.5㎖의 용액 주입; c=16 ㎎/㎖; 16.0 ㎎/주입. 사이클 시간 5.5 분, 가동 시간 = 11 분. 표제의 화합물 346.0은 카이럴 칼럼으로부터의 제1 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 - 8.45 (m, 1H), 8.40 (t, J=1.47 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 1H), 7.59 (dd, J=6.75, 1.86 Hz, 2H), 7.51 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.76 - 6.84 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (qd, J=7.01, 1.86 Hz, 1H), 2.26 - 2.35 (m, 3H), 1.10 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 529.0 (M+H)+.
실시예 347.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00537
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 347.0. 표제의 화합물 347.0은 345.0에 대해서 실시예 346.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 카이럴 칼럼으로부터 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 - 8.50 (m, 1H), 8.39 - 8.43 (m, 1H), 8.34 - 8.38 (m, 1H), 7.80 (d, J=0.78 Hz, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.77 - 6.87 (m, 2H), 5.36 - 5.40 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (qd, J=7.01, 2.05 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.10 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 529.0 (M+H)+.
실시예 348.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5- 플루오로 -2-피리딘일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드의 제조의 제조.
Figure pct00538
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드 , 실시예 348.0. 표제의 화합물 348.0은 2.0, 1.0, 13.0 및 5-플루오로피콜린알데하이드를 이용해서 실시예 A 및 C에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.52 (br. s, 1H), 8.35 - 8.43 (m, 2H), 7.81 - 7.87 (m, 1H), 7.57 - 7.64 (m, 2H), 7.52 (t, J=8.56 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.56, 2.20 Hz, 2H), 5.15 - 5.23 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 3.32 - 3.36 (m, 1H), 2.34 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 515.0 (M+H)+.
실시예 349.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5- 플루오로 -2-피리딘일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00539
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 349.0. 라세미체 348.0은 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 2종의 거울상이성질체로 정제시켰(분리 조건: IA (2 x 15 cm) 칼럼, 25% MeOH/CO2, 100 bar, 65 ㎖/분, 220㎚. 주입 용적: 0.5㎖, 1 ㎎/㎖ 1:1 DCM:MeOH). 표제의 화합물 349.0은 카이럴 칼럼으로부터의 제1 피크였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.47 (br. s, 1H), 8.48 (d, J=3.32 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.71 (td, J=8.81, 2.90 Hz, 1H), 7.58 - 7.61 (m, 1H), 7.50 (s, 2H), 6.82 (d, J=8.50 Hz, 2H), 5.51 (br. s, 1H), 4.96 - 5.07 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.53 (dd, J=14.10, 3.32 Hz, 1H), 3.22 (dd, J=14.10, 8.50 Hz, 1H), 3.17 (d, J=5.18 Hz, 1H), 2.22 - 2.26 (m, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 514.9 (M+H)+.
실시예 350.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5- 플루오로 -2-피리딘일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00540
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드 , 350.0. 실시예 350.0은 348.0에 대해서 실시예 349.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.38 - 13.55 (m, 1H), 8.44 - 8.51 (m, 2H), 8.20 (d, J=1.87 Hz, 1H), 7.71 (td, J=8.81, 2.90 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 - 7.56 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.50 Hz, 2H), 5.53 (br. s, 1H), 4.97 - 5.07 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.53 (dd, J=14.10, 3.32 Hz, 1H), 3.19 - 3.26 (m, 1H), 3.17 (d, J=5.18 Hz, 1H), 2.25 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 514.9 (M+H)+.
실시예 351.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00541
(1R,2R)-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 351.1. 표제의 화합물은 실시예 C에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. 표제의 화합물 351.1은 이 반응으로부터 단리된 주된 부분입체이성질체였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 475.0 (M+H)+.
Figure pct00542
(1R,2R)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 351.2. (1R,2R)- (5-플루오로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)- (5-플루오로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)- (5-플루오로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드(351.1, 943㎎, 1.99 m㏖)를 톨루엔과 공비혼합하고,. 메틸테트라하이드로퓨란(20㎖)을 첨가하고, 반응물을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1.0M, 2.39㎖, 2.39 m㏖))를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 요오드화메틸(373㎕, 5.96 m㏖)을 -78℃에서 적가하였다. 이어서 이 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 다음에, 반응물을 -15℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 95% 초과로 완결된 것을 나타내었다. 포화 염화암모늄 용액을 냉 용액에 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 추출하고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 500㎎ 규모 반응물과 합하여, 동일 절차에 따라서 행하고, 헥산 중 0-45% EtOAc의 구배를 이용하는 레디-셉 프레-패킹 골드 실리카겔 칼럼 상에서 함께 정제시켜 표제의 화합물 351.2(1.34g, 90% 수율)를 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 489.0 (M+H)+.
Figure pct00543
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 351.0. 표제의 화합물 351.0은 실시예 C에 기재된 바와 같은 절차 및 실시예 A에 기재된 이하의 잘차에 따라서 제조하여 351.0을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 11.19 (br. s, 1H), 8.43 (d, J=2.93 Hz, 2H), 8.33 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 1H), 7.35 - 7.52 (m, 3H), 6.68 (dd, J=8.61, 4.11 Hz, 2H), 4.98 (d, J=2.54 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.41 (qd, J=7.04, 2.54 Hz, 1H), 3.27 (s,.3H), 2.29 (s, 3H), 1.13 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 543.0 (M+H)+.
실시예 352.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00544
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 352.0. 라세미체 351.0은 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 2종의 거울상이성질체로 카이럴적으로 분리되었다. 분리 조건은 다음과 같았다: 칼럼: 카이럴팩 AD-H, 2.1 x 15 cm; 이동상: 50% IPA/50% CO2; 유량: 80 g/분; SFC 유출구 압력: 100 bar; 파장: 274㎚; 1:1 MeOH:DCM에 25 ㎎/㎖로 용해된 샘플; 각 분취 주입에 있어서 도입된 1.0㎖ 샘플 용액, 또는 25㎎ 샘플. 표제의 화합물 352.0은 카이럴 칼럼으로부터의 제1 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 - 8.49 (m, 2H), 8.32 (d, J=1.57 Hz, 1H), 7.70 - 7.73 (m, 1H), 7.62 (td, J=8.61, 2.93 Hz, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 6.79 (d, J=8.61 Hz, 2H), 4.95 - 5.03 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (qd, J=7.04, 2.54 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 543.0 (M+H)+.
실시예 353.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00545
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 353.0. 실시예 353.0은 351.0에 대해서 실시예 352.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 칼럼으로부터 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 - 8.49 (m, 2H), 8.27 - 8.35 (m, 1H), 7.68 - 7.75 (m, 1H), 7.62 (td, J=8.61, 2.93 Hz, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 2H), 6.79 (d, J=8.61 Hz, 2H), 5.00 (d, J=2.54 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (qd, J=7.01, 2.45 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 543.0 (M+H)+.
실시예 354.0: (1R,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00546
(1R,2S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 354.1. 표제의 화합물은 5.0 및 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드를 이용해서 실시예 C에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. LCMS-ESI POS. m/z: 347.9 (M+Na)+.
Figure pct00547
(1R,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 354.0. 표제의 화합물은 354.1, 1.0 및 3.11 을 이용해서 그리고 실시예 A에 기재된 절차에 따라서 제조되었다. 표제의 화합물 354.0은 부분입체이성질체의 3:1 혼합물로서 얻어졌다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.34 - 8.41 (m, 1H), 7.81 - 7.87 (m, 1H), 7.47 - 7.63 (m, 4H), 6.79 - 6.85 (m, 2H), 5.24 (d, J=2.54 Hz, 1H), 3.79 (m, J=9.80 Hz, 6H), 3.03 - 3.24 (m, 4H), 2.31 - 2.37 (m, 3H), 1.04 - 1.23 (m, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 567.0 (M+H)+.
실시예 355.0: (1R,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00548
(1R,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 355.0. 라세미 화합물 354.0은 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 4종의 이성질체로 분리되었다. 제4 용리 피크는 충분한 양을 갖지 않아 특성 규명되지 못하였다. 분리 조건: 스테이지 1: 카이럴 정제(159㎎): 28 g/분 EtOH(순수)+ 52 g/분 CO2, 80 g/분에서 35% 공용매를 이용해서 400 x mm AD-H 칼럼을 갖춘 Thar 80 SFC 상에서 시행. 온도 = 22℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 275㎚. 17㎖의 MeOH:DCM 10:7에 용해된 159㎎ 샘플의 1.3㎖ 주입; c= 9.35 ㎎/㎖ 및 12.15 ㎎/주입. 사이클 시간 11 분, 가동 시간 20분. 스테이지 2: 카이럴 정제(94㎎): 15 g/분 EtOH(순수)+ 45 g/분 CO2, 60 g/분에서 25% 공용매를 이용하는 250 x 21 + 150 x 21 mm AD-H 칼럼을 갖춘 Thar 80 SFC 상에서 시행. 온도 = 22℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 275㎚. 6㎖ (5:1) MeOH:DCM에 용해된 92㎎ 샘플의 0.15㎖ 주입; c= 15.3 ㎎/㎖, 즉, 2.3 ㎎/주입. 사이클 시간 = 10 분, 가동 시간 = 22분. 스테이지 3: 카이럴 정제(20.5㎎): 40 g/분 MeOH(20 mM NH3) + 40 g/분 CO2, 80 g/분에서 50% 공용매를 이용하는 250 x 30 mm CC4 칼럼을 갖춘 Thar 80 SFC 상에서 시행. 온도 = 22℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 275㎚. 4㎖ MeOH에 용해된 20.5㎎ 샘플 0.3㎖ 주입; c= 5.1 ㎎/㎖, 즉, 1.5 ㎎/주입. 사이클 시간 = 4.7 분, 가동 시간 = 9.6 분. 표제의 화합물 355.0은 카이럴 분리(스테이지 2, 피크 2)로부터의 주된 부분입체이성질체의 제1 용리 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.32 (br. s, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.45 - 7.64 (m, 4H), 6.80 (d, J=8.41 Hz, 2H), 5.18 - 5.30 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.12 - 3.23 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.85 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 567.0 (M+H)+.
실시예 356.0: (1R,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00549
(1R,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 356.0. 실시예 356.0은 354.0에 대해서 실시예 355.0에 기재된 동일한 SFC 조건의 시행 시 카이럴 분리(스테이지 1, 피크 2)로부터의 주된 부분입체이성질체의 제2 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J=1.37 Hz, 1H), 8.32 (m, J=2.00 Hz, 1H), 7.71 (d, J=0.78 Hz, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 3H), 7.50 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.61 Hz, 2H), 5.24 (d, J=2.74 Hz, 1H), 3.15 - 3.22 (m, 4H), 2.26 - 2.33 (m, 3H), 1.19 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 567.0 (M+H)+.
실시예 357.0: (1R,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00550
(1R,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 357.0. 실시예 357.0은 354.0에 대해서 실시예 355.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 카이럴 분리(스테이지 3, 피크 2)로부터의 부수적인 부분입체이성질체의 제1 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (br. s, 1H), 8.31 (br. s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 - 7.61 (m, 4H), 6.76 - 6.84 (m, 2H), 4.86 - 4.89 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.39 - 3.47 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27 - 2.32 (m, 3H), 1.06 (d, J=7.05 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 567.0 (M+H)+.
실시예 358.0: (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00551
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 358.0. EtOH(1.4㎖) 중 21.0(88㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 12N 수성 HCl 용액(57㎖, 0.68 m㏖)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응물을 실온에서 교반하고, 이어서 물과 EtOAc(2X) 간에 분배시켰다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: DCM 중 0-5% IPA)에 의해 정제시켜 라세미체 알코올 생성물(52㎎, 70% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 이어서 수행하여 2종의 거울상이성질체성 생성물을 분리시켰다. 100 g/분에서 48 g/분 IPA(순수)+72 g/분 CO2(40% 공용매)를 이용하는 250x30 mm AD-H 칼럼을 갖춘 Thar 350 SFC 상에서 시행. 유출구 압력 = 100 bar; 온도 = 19℃; 파장 = 215㎚. 8㎖ (5:3) MeOH:DCM 중 50㎎ 샘플 0.8㎖ 주입, 즉, 6.2 ㎎/㎖, 결과적으로 5.0 ㎎/주입. 사이클 시간 8.3 분, 가동 시간 15분. 제1 용리 피크는 (13.0㎎)이었다: 358.0. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.03 (br. s., 1H), 8.59 (s, 2H), 8.48 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.43 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.2, 6.2 Hz, 2H), 5.07 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.69-3.84 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.2 (M+H)+.
실시예 359.0: (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00552
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 359.0. 실시예 358.0에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 제2 용리 피크 359.0 (11.3㎎)을 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.03 (br. s., 1H), 8.59 (s, 2H), 8.48 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.43 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.3, 6.1 Hz, 2H), 5.07 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.70-3.85 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.2 (M+H)+.
실시예 360.0: (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00553
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드) 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 360.0. THF(1.6㎖) 중 실시예 359.0 및 358.0에 기재된 생성물의 1:1 혼합물(83㎎, 0.16 m㏖)에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액(31㎎, 0.78 m㏖)을 직접 첨가하고 나서 아이오도메탄(20㎕, 0.31 m㏖)을 시린지를 통해서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 용액으로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 DCM(3X)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: DCM 중 0-10% IPA)에 의해 정제시켜 라세미체 메틸 에터 생성물(15㎎, 18% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 이어서 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하여 2종의 거울상이성질체성 생성물을 분리시켰다. 카이럴 정제(15㎎): 40 g/분 MeOH(순수)+ 40 g/분 CO2, 80 g/분에서 50% 공용매를 이용하는 250 x 30 mm CC4 칼럼을 갖춘 Thar 80 SFC 상에서 시행. 온도 = 25℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 215㎚. 3㎖의 MeOH에 용해된 15㎎ 샘플의 0.5㎖의 용액을 수동으로 주입; c= 5.0 ㎎/㎖ 및 2.5 ㎎/주입. 가동 시간 = 25분. 제1 용리 피크는 실시예 360(1.5㎎)이었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.63 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.40 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.58-6.66 (m, 2H), 4.82 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.71-3.82 (m, 7H), 3.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 544.1 (M+H)+.
실시예 361.0: (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00554
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 361.0. 실시예 360.0에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 제2 용리 피크 361.0 (4.4㎎)를 산출하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.63 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.59-6.67 (m, 2H), 4.82 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.69-3.83 (m, 7H), 3.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 544.1 (M+H)+.
실시예 362.0: (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설 폰아마이드 의 제조.
Figure pct00555
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 362.0. 실시예 A의 절차에 따라서, 20.0(700㎎, 2.00 m㏖), 6-메톡시피콜리노하이드라자이드(402㎎, 2.40 m㏖) 및 1.0(411㎎, 2.10 m㏖)을 커플링시켰다. 완료 후, 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, MeOH 중 암모니아의 7N 용액(2.29㎖, 16.0 m㏖)으로 직접 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 순수한 EtOAc로 구배되는 순수한 헥산)에 의해 정제시켜 라세미체 알코올 생성물(551㎎, 51% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 50㎎ 양의 라세미체 알코올을 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2종의 거울상이성질체성 생성물을 분리시켰다. IC (2 x 15 cm) 40% EtOH/CO2, 100 bar 60 ㎖/분, 220㎚. 주입 용적: 1㎖, 5 ㎎/㎖ EtOH. 제1 용리 피크는 실시예 362.0(18.0㎎)으로서 배정되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.00 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.54-7.69 (m, 2H), 7.34 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.56-6.66 (m, 2H), 5.07 (dd, J=6.6, 5.1 Hz, 1H), 3.68-3.80 (m, 7H), 3.17 (s, 3H), 1.27 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 546.0 (M+H)+.
실시예 363.0: (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설 폰아마이드 의 제조.
Figure pct00556
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 363.0. 실시예 362.0에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 실시예 363.0(16.1㎎)으로서 배정된 제2 용리 피크를 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.02 (br. s., 1H), 8.60 (s, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.36 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.56-6.66 (m, 2H), 5.07 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.68-3.80 (m, 7H), 3.18 (s, 3H), 1.29 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 546.0 (M+H)+.
실시예 364.0: (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00557
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드, 364.0. THF(3.7㎖) 중 실시예 362.0 및 363.0(200㎎, 0.37 m㏖)에 기재된 생성물의 1:1 혼합물에 수소화나트륨(광유 증 60% 분산액(73㎎, 1.83 m㏖))을 직접 첨가하고 나서 아이오도메탄(69㎕, 1.10 m㏖)을 시린지를 통해서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 용액으로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을EtOAc(3X)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: DCM 중 0-10% IPA)에 의해 정제시켜 초기 생성물을 제공하였다. 초기 생성물을 이어서 역상 분취용 HPLC(선파이어(Sunfire) 10㎛ C18 칼럼, 용리액: 20분의 기간에 걸쳐서 수중 35-55% ACN, 여기서 두 용매는 0.1% TFA를 함유함)에 의해 재정제시켜 라세미체 메틸 에터 생성물(51㎎, 25% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 이어서 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하여 2종의 거울상이성질체성 생성물을 분리시켰다. 분취 방법: 분석 방법: AS-H (2 x 25 cm) 20% MeOH/CO2, 100 bar, 65 ㎖/분, 220㎚, 주입 용적:1㎖, 4 ㎎/㎖ 1:3 DCM:MeOH. 제1 용리 피크 (364.0, 15.0㎎). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.30 (br. s., 1H), 8.64 (s, 2H), 7.58-7.69 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.57-6.66 (m, 2H), 4.84 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.74-3.82 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 560.2 (M+H)+.
실시예 365.0: (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00558
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 365.0. 실시예 364.0에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 제2 용리 피크(365.0, 16.7㎎)를 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.63 (s, 2H), 7.55-7.67 (m, 2H), 7.31 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.56-6.65 (m, 2H), 4.83 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.72-3.81 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.22 (d, J=7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 560.2 (M+H)+.
실시예 366.0: (S)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (R)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00559
(S)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (R)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드 , 실시예 366.0. 실시예 B의 절차에 따라서; 23.0(100㎎, 0.42 m㏖) 및 2.0(190㎎, 0.51 m㏖)을 커플링시켜 라세미체 알코올 생성물(120㎎, 54% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 이어서, 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하여 2종의 거울상이성질체성 생성물을 분리시켰다. 카이럴팩 AD-H, 5 uM, 250x20㎜, 35% IPA,274-nm, 193 Bar. 제1 용리 피크 (366.0, 42.7㎎). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.00 (br. s., 1H), 8.47 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.72 (s, 1H), 7.37-7.57 (m, 2H), 6.87 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J=10.0 Hz, 1H), 6.64 (t, J=9.3 Hz, 2H), 5.41 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1H), 4.40 (br. s., 1H), 3.67-3.85 (m, 6H), 3.22-3.42 (m, 2H), 2.34 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 532.1 (M+H)+.
실시예 367.0: (S)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (R)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00560
(S)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (R)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드 , 실시예 367.0. 실시예 366.0에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 제2 용리 피크(367.0, 40.6㎎)를 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.99 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.34-7.56 (m, 2H), 6.87 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J=10.0 Hz, 1H), 6.64 (t, J=9.3 Hz, 2H), 5.42 (dd, J=8.3, 3.0 Hz, 1H), 4.40 (br. s., 1H), 3.68-3.85 (m, 6H), 3.23-3.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 532.1 (M+H)+.
실시예 368.0: 2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00561
4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민 실시예 368.1. 피콜리노하이드라자이드를 이용해서, 실시예 2.04의 합성에 사용된 것가 유사한 절차를 이용해서 368.1을 수득하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 298.2 (M+H)+.
Figure pct00562
2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드, 실시예 368.0. DCM(370㎕) 중 368.1(22㎎, 0.074 m㏖) 및 TEA(51.5㎕, 0.370 m㏖)의 용액에 2-(4-클로로페닐)-에탄설포닐 클로라이드(신켐사(SynChem Inc.)로부터 상업적으로 입수 가능, 35.4㎎, 0.15 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 다음에, 설포닐 클로라이드의 추가의 2당량 및 TEA의 1당량을 첨가하였다. 반응이 완결된 후에, 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaHCO3 및 염수의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 오렌지색 오일로 증발시켰다. 30㎖/분에서 선파이어(상표명) 분취용 C18 OBD 칼럼, 10㎛, 30 x 150 mm(워터스(Waters), 매사추세츠주 밀포드 소재)를 이용하는 분취용 RP-HPLC(55% ACN, 물, 0.1%TFA, 등용매 용리)를 이용함으로써 잔사의 정제에 의해 생성물을 제공하였다. 이 물질을 표준 조건 하에서 유리 염기로서 단리시켜; 368.0(5㎎, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.34 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.79-7.86 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.44 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.22-3.28 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 500.2 (M+H)+.
실시예 369.0: 2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00563
4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민, 실시예 369.1. 실시예 2.04의 합성에 이용된 것과 유사한 절차를 이용하고 그리고 니코티노하이드라자이드를 이용해서 실시예 369.1을 얻었다. LCMS-ESI (POS), m/z: 298.1 (M+H)+.
Figure pct00564
2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드, 실시예 369.0. 369.1 및 실시예 368.0에 기재된 절차를 이용해서 369.0(50㎎, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.54-8.67 (m, 2H), 7.87 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.22-3.28 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 500.0 (M+H)+.
실시예 370.0: 2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00565
N-(2,6-다이메톡시페닐)-6-메틸니코틴아마이드, 실시예 370.1. DMF(76㎖) 중 6-메틸니코틴산(3.1g, 22.8 m㏖) 및 TEA(9.5㎖, 68.5 m㏖)의 교반된 용액에 HATU(9.6g, 25.1 m㏖)를 첨가하였다. 3분 후에, 2,6-다이메톡시아닐린(3.5g, 22.9 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 LCMS 분석이 반응이 완결된 것을 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨과 염수의 혼합물을 이용해서 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(4X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 25-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 370.1(4.2g, 68% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 273.2 (M+H)+.
Figure pct00566
N-(2,6-다이메톡시페닐)-6-메틸피리딘-3-카보티오아마이드, 실시예 370.2. 다이옥산(50㎖) 중 370.1(4.2g, 15.6 m㏖)의 용액에 헥사메틸다이실록산(10.7㎖, 49.9 m㏖) 및 오황화이인(694㎎, 3.1 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를, LCMS 분석이 반응이 완결된 것을 나타낼 때까지 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물과 EtOAc(3X) 간에 분배시켰다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 중 농축시켜 370.2(4.5g, 100% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 289.2 (M+H)+.
Figure pct00567
(Z)-N"-(2,6-다이메톡시페닐)-6-메틸니코틴아미도하이드라자이드, 실시예 370.3. THF(56㎖) 중 370.2(2.42g, 8.39 m㏖)의 용액에 하이드라진 수화물 용액(80 중량%, 3.3㎖, 84 m㏖)을 첨가하였다. LCMS 분석이 반응이 완결된 것을 나타낼 때까지 얻어진 슬러리를 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 염수와 EtOAc 간에 분배시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 중성 알루미나 칼럼(용리액: DCM 중 0-10% MeOH) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 370.3(1.29g, 54% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 287.2 (M+H)+.
Figure pct00568
4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민, 실시예 370.4. EtOH(15㎖) 중 370.3(1.29g, 4.51 m㏖)의 용액에 사이아노겐 브로마이드 용액(5M, 2.70㎖, 13.5 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 적색 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하고 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완결된 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 반응 중지시키고, EtOAc(4X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 분취용 HPLC(선파이어 5㎛ C18 칼럼, 용리액: 35분의 기간에 걸쳐서 수 중 5-40% ACN, 여기서 두 용매는 0.1% TFA를 함유함)에 의해 정제시켜 370.4(428㎎, 31% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 312.2 (M+H)+.
Figure pct00569
2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드, 실시예 370.0. DCM(15㎖) 중 370.4(48㎎, 0.15 m㏖) 및 TEA(107㎕, 0.77 m㏖)의 용액에 2-(4-클로로페닐)에탄설포닐 클로라이드(96㎎, 0.40 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 2.5일 동안 교반하고, 이때 LCMS 분석은 부분적인 전환이 일어난 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 EtOAc 간에 분배시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 분취용 HPLC(선파이어 5㎛ C18 칼럼, 용리액: 35분의 기간에 걸쳐서 수중 20-50% ACN, 여기서 두 용매는 0.1% TFA를 함유함)에 의해 정제시켜 370.0(9.6㎎, 12% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.53 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (dt, J=8.5, 4.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.20-3.28 (m, 2H), 2.94-3.07 (m, 2H), 2.61 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 514.2 (M+H)+.
실시예 371.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00570
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 371.0. (1R,2S)-1-하이드록시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 11.0(253㎎, 1.09 m㏖), 3-(5-브로모-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-5-메틸피리딘, 2.0(575㎎, 1.53 m㏖) 및 다이옥산(6㎖)의 혼합물을 60℃로 가열하고, 이 시점에서 용액을 균질화시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, Cs2CO3(918㎎, 2.82 m㏖) 및 라세미-트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(0.35㎖, 2.22 m㏖)으로 처리하였다. 이어서 이 용액을 N2로 10분 동안 퍼지시키고, 그 후 요오드화구리(i)(130㎎, 0.68 m㏖)로 처리하고, 80℃ 오일 욕에서 교반하였다. 3일 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 시린지 필터를 통해 여과시키고, 이어서 20분에 걸쳐서 물(0.1% TFA) 중 10-35% ACN(0.1%TFA)의 선형 구배로 90 ㎖/분에서 용리시키는 페노메넥스 제미니 칼럼(10 마이크론, C18, 110Å Axia, 100x50㎜) 상에서의 역상 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 분획을 10% Na2CO3/DCM에 붓고 CHCl3:iPrOH (9:1)로 추출하여 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(371.0, 60㎎, 10% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.58 (s, 2H), 8.46 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.66 (s, J=3.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.07 (br. s, 1H), 3.81-3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 526.2 (M+H)+.
실시예 372.0: (1R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드 및 (1S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00571
(1R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드 및 (1S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드, 372.0. 실시예 371.0에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 부산물을 산출하였다. 분획을 10% Na2CO3/DCM에 붓고 CHCl3:iPrOH(9:1)로 추출하여 (1R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드 및 (1S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드 372.0을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.08 (br. s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.47 (s, J=3.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.65 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.82 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 496.2 (M+H)+.
실시예 373.0: 4-(3-클로로-2,6-다이메톡시페닐)-N-(2-(4-클로로페닐)에틸)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00572
3-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((4-메톡시벤질)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-5-메틸피리딘, 실시예 373.1. 1,2-다이메톡시에탄 (2.0㎖) 중 3-(5-브로모-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-5-메틸피리딘, 실시예 2.0 (231㎎, 0.62 m㏖)의 용액에 아세트산팔라듐(II)(11㎎, 0.049 m㏖), (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸다이-t-부틸포스핀(24.2㎎, 0.044 m㏖, 스트림 케미컬즈사(Strem Chemicals, Inc.)), 4-메톡시-알파-톨루엔티올(0.10㎖, 0.65 m㏖, tech., 90%, 시그마-알드리치) 및 나트륨 tert-부톡사이드(THF 중 2.0M, 0.63㎖, 1.26 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 2시간 후에, LC-MS는 출발 물질이 소비된 것을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. EtOAc 층을 합하여진공 중 농축시키고, 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헵탄 중 0-50% EtOAc:EtOH(3:1)로 용리시키는, 레디-셉(Redi-Sep)(등록상표) 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통한 크로마토그래피를 실시하여, 표제의 화합물(373.1, 26㎎, 9.42% 수율)을 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.39 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (s, 6H), 2.32 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 449.1 (M+H)+.
Figure pct00573
4-(3-클로로-2,6-다이메톡시페닐)-N-(2-(4-클로로페닐)에틸)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드, 실시예 373.0. ACN/AcOH/H2O(0.40㎖/0.015㎖/0.010㎖)의 혼합물 중 3-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((4-메톡시벤질)티오)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-5-메틸피리딘(26㎎, 0.058 m㏖)의 0℃ 용액에 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸히단토인(25.6㎎, 0.13 m㏖)을 나누어서 첨가하였다. 0℃에서 3시간 후에, LC-MS는 반응이 완결되지 않은 것을 나타내었다. 따라서, 반응물을 더욱 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸히단토인(13㎎)으로 처리하고, 빙욕에서 교반하였다. 45분 후에, 반응물을 진공 중 농축시키고, DCM(3㎖)에 넣고, 빙욕에서 냉각시켰다. 5분 동안 교반 후, 5% NaHCO3 용액(3㎖)을 서서히 첨가하고, 이 용액을 빙욕에서 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리시켰다. 반응물을 2-(4-클로로페닐)에틸아민(8.11㎕, 0.058 m㏖, 시그마-알드리치) 및 TEA(8.06㎕, 0.058 m㏖)로 처리하고 실온에서 교반하였다. 16시간 후에, 반응물을 물로 희석시키고, 수성 층을 DCM(10㎖)으로 도로 추출하였다. DCM 층을 합하여 진공 중 농축시키고, 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헵탄 중0-50% EtOAc:EtOH(3:1)로 용리시키는 레디-셉(등록상표) 프레-패킹 실리카겔 칼럼(4g)을 통해 크로마토그래피를 실시하였다. 이 물질을 12분에 걸쳐서 물(0.1% TFA) 중 10-90% ACN(0.1%TFA)의 선형 구배로 45 ㎖/분에서 용리시키는 페노메넥스 루나 칼럼(5 마이크론, 페닐-헥실, 100Å, 100x30 mm) 상에서의 역상 분취용 HPLC에 의해 재정제시켜 동결 건조 후에 표제의 화합물(373.0, 12㎎, 31%)을 TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.53 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 6.83 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.20 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 548.2, 550.1 (M+H)+.
실시예 374.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸-3-페닐프로판아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸-3-페닐프로판아마이드의 제조.
Figure pct00574
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸-3-페닐프로판아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸-3-페닐프로판아마이드, 실시예 374.0. 4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민, 실시예 2.04 (191㎎, 0.61 m㏖) 및 DCM(5㎖)의 용액에 (S)-2-메틸-3-페닐프로판산 및 (R)-2-메틸-3-페닐프로판산 (100.9㎎, 0.61 m㏖), HATU (304㎎, 0.80 m㏖), 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.21㎖, 1.23 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 2일 후에, 반응물을 DCM(10㎖)으로 희석시키고, 물(10㎖)로 세척하였다. DCM 층을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헵탄 중 0-70% EtOAc:EtOH(3:1)로 용리시키는 레디-셉(등록상표) 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통해 크로마토그래피를 실시하여, 표제의 화합물(374.0, 80㎎, 14% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.41 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.42 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.11-7.25 (m, 5H), 6.63 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.06 (br. s, 1H), 2.55 (dd, J=13.2, 8.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 458.1 (M+H)+.
실시예 375.0: (1R,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00575
(1R,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 375.0. MeOH(0.75㎖) 중 N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드(421.1, 90㎎, 0.17 m㏖) 및 아세트산암모늄(120㎎, 1.55 m㏖)의 혼합물에 나트륨 사이아노보로하이드라이드(11㎎, 0.175 m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매을 제거하고, 잔사를 DCM 중 0-50% 3:1 EtOAc/EtOH의 구배로 용리시키는 바이오타지 10g 울트라 칼럼을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물 375.0(59㎎, 0.11 m㏖, 65.4% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 376.0: (1R,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00576
(1R,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 376.0. 카이럴 정제는 실시예 375.0에서 제조된 부분입체이성질체의 혼합물에 대해서 수행되었다. 조건은 다음과 같았다: (AD-H (21x150 mm sn=3242, 역상) 5 um, 유기 개질제: 20 mM NH3와 함께 30% EtOH. F=70 ㎖/분, T=40℃, BPR=100 bar, 220㎚. P=179 bar) 및 순수한 거울상 이성질체로 여겨짐. 제1 용리 피크는 실시예 376.0이었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.55 (s, 2H), 7.55-7.69 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 1H), 6.71 (dd, J=7.2, 1.8 Hz, 1H), 6.55-6.67 (m, 2H), 4.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 541.0 (M+H)+.
실시예 377.0: (1R,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00577
(1R,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 377.0. 카이럴 정제는 실시예 376.0에 기재된 방법을 이용해서 실시예 375.0에 기재된 4종의 부분입체이성질체의 혼합물에 대해서 수행되었다. 제2 용리 피크는 실시예 377.0이었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.55 (s, 2H), 7.55-7.69 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 1H), 6.71 (dd, J=7.2, 1.8 Hz, 1H), 6.55-6.67 (m, 2H), 4.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 541.0 (M+H)+.
실시예 378.0: (1R,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00578
(1R,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 378.0. 카이럴 정제는 실시예 375.0에서의 부분입체이성질체의 혼합물에 시행하여 실시예 378.0을 제3 용리 피크로서 제공하였다. 조건은 다음과 같았다: (AD-H (21x150 mm sn=3242, 역상) 5 um, 유기 개질제: 20 mM NH3와 함께 30% EtOH. F=70 ㎖/분, T=40C, BPR=100 bar, 220㎚. P=179 bar). 1H NMR (CDCl3) δ: 8.54 (s, 2H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.32 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=11.5, 8.4 Hz, 2H), 4.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.17-1.23 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 541.0 (M+H)+.
실시예 379.0: (1R,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00579
(1R,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 379.0. 카이럴 정제는 실시예 375.0 에서의 부분입체이성질체의 혼합물에 대해서 수행하여 제4 용리 피크로서의 실시예 379.0을 제공하였다. 조건은 다음과 같았다: (AD-H(21x150 mm sn=3242, 역상) 5 um, 유기 개질제: 20 mM NH3와 함께 30% EtOH. F=70 ㎖/분, T=40C, BPR=100 bar, 220㎚. P=179 bar). 1H NMR (CDCl3) δ: 8.54 (s, 2H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.32 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=11.5, 8.4 Hz, 2H), 4.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.17-1.23 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 541.0 (M+H)+.
실시예 381.0: (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸옥세탄-3-일)에탄설폰아마이드 및 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하 이드록 시-2-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00580
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 및 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드, 381.1. 20-㎖ 섬광 바이알에서, 6.0(0.200g, 0.41 m㏖)을 메틸테트라하이드로퓨란(2㎖)에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각시켰다. n-부틸 리튬(헥산 중 2.5M, 0.195㎖, 0.488 m㏖)을 이어서 적가하고, 이 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반하였다. 3-메틸옥세탄-3-카브알데하이드(0.039㎖, 0.45 m㏖, 어드밴스트 켐블록스(Advanced ChemBlocks))를 적가하고, 냉욕이 서서히 만료됨에 따라서 반응 혼합물을 교반하였다. 5시간 후에, 반응물을 반-포화 수성 염화암모늄(0.3㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 반-포화 수성 염화암모늄(10㎖)과 EtOAc(10㎖) 간에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc(10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 EtOAc(2 x 20㎖)로 용리시키는 켐 엘루트 추출 카트리지를 통과시킴으로써 건조시켰다. 유기물을 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0-70% 3:1 EtOAc/EtOH의 구배)에 의해 정제시켜 381.1(0.040g, 0.067 m㏖, 16.5% 수율)을 황색 페이스트로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 590.0 (M+H)+.
Figure pct00581
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸옥세탄-3-일)에탄설폰아마이드 및 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸옥세탄-3-일)에탄설폰아마이드, 실시예 381.0. DMF(1㎖) 중 381.1 (0.038g, 0.064 m㏖)의 교반된 용액에 트리스(다이메틸아미노)설퍼 트라이메틸실릴 다이플루오라이드(0.035g, 0.13 m㏖, 신퀘스트 래보래토리즈(SynQuest Laboratories))를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서의 가열 블록에 배치하고 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 더욱 트리스(다이메틸아미노)설퍼 트라이메틸실릴 다이플루오라이드(0.033g, 0.12 m㏖)를 실온에서 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물(10㎖)과 클로로폼 중 10% IPA(10㎖) 간에 분배시켰다. 수성 상을 클로로폼 중 10% IPA(10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(20㎖) 및 포화 수성 염화나트륨(20㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 0-50% 3:1 EtOAc/EtOH의 구배)에 의해 정제시키고 동결건조시켜 381.0(7.4㎎, 0.015 m㏖, 23% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.03 (br. s., 1H), 8.52 - 8.28 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=4.9, 8.6 Hz, 2H), 4.61 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.33 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 489.9 (M+H)+.
실시예 382.0: (R)-2-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (S)-2-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00582
(R)-2-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 및 (S)-2-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드, 382.1. 이 물질은 1-사이클로부탄-알데하이드(아스타테크사로부터 상업적으로 입수 가능)를 이용해서, 실시예 381.1의 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 574.0 (M+H)+.
Figure pct00583
(R)-2-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (S)-2-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 382.0. 표제의 화합물은, 382.1을 이용해서, 실시예 381.0에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.02 (br. s., 1H), 8.46 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=4.5, 8.5 Hz, 2H), 4.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (br. s., 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.10 - 1.73 (m, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 474.0 (M+H)+.
실시예 383.0: (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-2-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄설폰아마이드 및 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 메톡시 -2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 에탄설폰아마이드 라세미체의 제조.
Figure pct00584
5-메틸피리미딘-2-카브알데하이드, 실시예 383.1. 500㎖ 둥근-바닥 플라스크에 실시예 14.02(라세미체, 1.50g, 8.93 m㏖), 다이옥산(60㎖) 및 물(15㎖)을 주입하였다. 밝은 황색 용액을 빙수욕에서 냉각시켰다. 과요오드산나트륨(4.81g, 22.5 m㏖)을 첨가하고, 냉욕을 제거하였다. 이어서, 백색 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. DCM(100㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 MgSO4의 케이크를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 추가의 DCM(400㎖)으로 헹구었다. 여과액을 농축시키고, 이어서 톨루엔(2 x 10㎖)과 공비혼합하여 383.1(0.914g, 7.48 m㏖, 84% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 123.1 (M+H)+.
Figure pct00585
(R)-2-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄설폰아마이드 및 (S)-2-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄설폰아마이드, 실시예 383.2. 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 13.0(2.50g, 7.45 m㏖) 및 THF(30㎖)를 주입하고, 내부 온도가 -75℃에 도달할 때까지 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중 2.5M, 3.28㎖, 8.20 m㏖)을 내부 온도을 -72℃ 미만으로 15분에 걸쳐서 유지하면서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 빙욕에서 20분 동안 교반하였다. THF(12㎖) 중 383.1(0.910g, 7.45 m㏖)을 내부 온도를 -71℃ 미만으로 15분에 걸쳐서 유지하면서 서서히 첨가하였다. 황색 혼합물을 냉욕이 서서히 만료됨에 따라서 교반하고 온도를 실온으로 하룻밤 상승시켰다. 이어서 반응물을 2㎖ 포화 NH4Cl로 반응 중지시키고, 이어서 반-포화 수성 염화암모늄(50㎖)과 EtOAc(20㎖) 간에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc(40㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(50㎖) 및 포화 수성 염화나트륨(50㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 EtOAc(2 x 10㎖)로 용리시키는 켐 엘루트 추출 카트리지를 통과시킴으로써 건조시켰다. 유기 상을 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0-50% 3:1 EtOAc/EtOH의 구배)에 의해 정제시켜 383.2(1.45g, 3.17 m㏖, 43% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 457.9 (M+H)+.
Figure pct00586
(R)-2-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄설폰아마이드 및 (S)-2-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄설폰아마이드, 실시예 383.3. 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 383.2(1.44g, 3.15 m㏖) 및 메틸테트라하이드로퓨란(40㎖)을 주입하여 밝은 황색 현탁액을 제공하였다. 이 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각시켰다. 내부 온도가 -71℃에 도달하면, KHMDS(THF 중 1.0M, 3.46㎖, 3.46 m㏖)를, 내부 온도를 -69℃ 미만으로 8분에 걸쳐서 유지하면서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 빙욕에서 교반하여 -65℃까지 가온시켰다. 내부 온도가 8분에 걸쳐서 -64℃ 미만으로 되도록 메틸 트라이플루오로메탄설포네이트(매트릭스 사이언티픽, 0.520㎖, 4.72 m㏖) 를 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 -67 내지 68℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 30㎖ 반-포화 NH4Cl을 첨가함으로서 반응 중지시켰다. 냉욕을 제거하고, 이 혼합물을 실온으로 가온시켰다. EtOAc(20㎖)를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성 상을 EtOAc(20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(70㎖) 및 포화 수성 염화나트륨(70㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시키고,실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0-60% EtOAc의 구배)에 의해 정제시켰다. 혼합된 분획을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0-50% 아세톤/헥산의 구배)에 의해 재정제시켜 383.3(0.225g, 0.48 m㏖, 15% 수율)을 맑은 용액으로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 471.9 (M+H)+.
Figure pct00587
(R)-2-메톡시-2-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄설폰아마이드 및 (S)-2-메톡시-2-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄설폰아마이드 실시예 383.4: 20㎖ 섬광 바이알에 383.3(0.224g, 0.48 m㏖), 아니솔(알드리치, 0.20㎖, 1.83 m㏖) 및 DCM(1㎖)을 주입하였다. TFA(1.0㎖, 13 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 더욱 TFA(0.5㎖)를 첨가하고, 추가로 3.5시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 이어서 이 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 0-50% 3:1 EtOAc/EtOH의 구배)에 의해 정제시켜 383.4(0.081g, 0.35 m㏖, 74% 수율)를 맑은 페이스트로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 232.0 (M+H)+.
Figure pct00588
(R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2-메톡시-2-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄설폰아마이드 및 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-2-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄설폰아마이드, 실시예 383.0. 표제의 화합물은 383.4(0.080g, 0.35 m㏖), 1.0(0.0685g, 0.351 m㏖) 및 6-메톡시피콜리노하이드라자이드(아데시스사, 0.060g, 0.36 m㏖)을 이용해서 실시예 A에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. 이것은 표제의 화합물 383.0(0.0723g, 0.13 m㏖, 53% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.27 (br. s., 1H), 8.61 (s, 2H), 7.55-7.67 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 6.70 (dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.94 (t, J=6.2 Hz, 1H), 3.64-3.85 (m, 8H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.0 (M+H)+.
실시예 384.0: (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-2-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 메톡시 -2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00589
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-2-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-2-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄설폰아마이드 실시예 384.0. 실시예 383.0은 SFC 크로마토그래피(카이럴팩 AS-H 21.2 x 250㎜, CO2 중 30% MeOH(20 mM NH3), 유량 70 ㎖/분)에 의해 분리시켜 2종의 거울상이성질체를 산출하였다. 실시예 384.0은 제1 용리 피크였다: 1H NMR (CDCl3) δ: 8.61 (s, 2H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.31 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.94 (t, J=6.2 Hz, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.71-3.73 (m, 6H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 541.9 (M+H)+.
실시예 385.0: (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-2-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 메톡시 -2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00590
(R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-2-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-2-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄설폰아마이드, 실시예 385.0. 실시예 383.0은 SFC 크로마토그래피(카이럴팩 AS-H 21.2 x 250㎜, CO2 30% MeOH(20 mM NH3) 유량 70 ㎖/분)에 의해 분리시켜 2종의 거울상이성질체를 산출하였다. 실시예 385.0은 제2 용리 피크였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.61 (s, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.31 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=1.5, 7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.94 (t, J=6.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 하나의 양성자가 관찰되지 않았다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.0 (M+H)+.
실시예 386.0: (1R,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00591
(1R,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 386.0. 실시예 386.0 에 기재된 절차에 따라서 제조하였다 실시예 A using 1.0, 3.18 및 24.0. This delivered 실시예 386.0. 1H NMR (CDCl3) δ: 10.92 (br. s., 1H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.5, 4.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.31 (dd, J=7.1, 3.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.72 (d, J=4.2 Hz, 1H), 1.88-2.14 (m, 2H), 1.65-1.83 (m, 4H), 1.22 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518.0 (M+H)+.
실시예 387.0: (1R,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설 폰아마이드 의 제조.
Figure pct00592
(1R,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 387.0. 실시예 386.0을 카이럴 SFC(OX, 21 mm x 15 cm, 5㎜, 20 mM NH3 60% 이산화탄소와 함께 40% MeOH, F=70 ㎖/분)에 의해 정제시켜 2종의 거울상이성질체를 제공하였다. 제1 용리 피크실시예 387.0으로서 배정되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.96 (br. s., 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2.3, 6.9 Hz, 1H), 6.65 - 6.56 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.30 (dd, J=3.1, 7.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 2.15 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 4H), 1.22 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518.0 (M+H)+.
실시예 388.0: (1R,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설 폰아마이드 의 제조.
Figure pct00593
(1R,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 388.0. 실시예 386.0을 카이럴 SFC(OX, 21 mm x 15 cm, 5㎜, 20 mM NH3 60% 이산화탄소와 함께 40% MeOH, F=70 ㎖/분)에 의해 정제시켜 2종의 거울상이성질체를 제공하였다. 제2 용리 피크는 실시예 388.0이었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.96 (br. s., 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2.2, 6.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=4.6, 8.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (t, J=3.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.30 (dd, J=3.1, 7.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.82 - 2.64 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 4H), 1.22 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518.0 (M+H)+.
실시예 389.0: (1R, 2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S, 2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S, 2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R, 2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00594
(1R, 2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S, 2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S, 2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R, 2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 389.0. 표제의 화합물 389.0은 24.02로부터 출발하여 실시예 386.0의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.99 (br. s., 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.70 (dd, J=2.0, 7.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.84 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.69 (m, 5H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518.0 (M+H)+.
실시예 390.0: (1R, 2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S, 2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S, 2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R, 2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설 폰아마이드 의 제조.
Figure pct00595
(1R,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 390.0. 실시예 389.0은 카이럴 SFC(OX, 21 mm x 15 cm, 5㎜, 20mM NH3 50% 이산화탄소와 함께 50% MeOH, F=70 ㎖/분)에 의해 정제시켜 2종의 거울상이성질체를 제공하였으며, 제1 용리 피크는 실시예 390.0이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11.01 (br. s., 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.70 (dd, J=2.2, 6.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.83 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.67 (m, 5H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518.0 (M+H)+.
실시예 391.0: (1R, 2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S, 2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S, 2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R, 2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설 폰아마이드 의 제조.
Figure pct00596
(1R,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 391.0. 실시예 389.0을 카이럴 SFC(OX, 21 mm x 15 cm, 5㎜, 20 mM NH3 50% 이산화탄소와 함께 50% MeOH, F=70 ㎖/분)에 의해 정제시켜 2종의 거울상이성질체를 얻었고, 제2 용리 피크는 실시예 391.0이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11.54 - 10.52 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.70 (dd, J=2.2, 7.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.83 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.88 (dq, J=1.5, 7.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.70 (m, 5H), 1.27 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518.0 (M+H)+.
실시예 392.0: (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-2-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에탄-1- 설파마이드의 제조.
Figure pct00597
(S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에탄-1- 설파마이드, 실시예 392.0. 실시예 B의 절차에 따라서, 17.0(75㎎, 0.34 m㏖) 및 2.0(105㎎, 0.28 m㏖)을 커플링시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 후, 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 추가의 정제를 수행하여 392.0(1.3㎎, 1% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.66 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.2, 6.1 Hz, 2H), 4.67 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.47 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 515.2 (M+H)+.
실시예 393.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00598
(1S,2R)-1-(알릴옥시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(알릴옥시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 393.1. 실시예 B의 절차에 따라서, 25.0(370㎎, 1.36 m㏖)과 2.0(715㎎, 1.91 m㏖)을 커플링시켜사 393.1(553㎎, 72% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 566.0 (M+H)+.
Figure pct00599
(1S,2R)-1-((S)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-((S)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 393.2. 아세톤(11.4㎖)과 물(4㎖)의 혼합물 중 393.1(530㎎, 0.94 m㏖)의 용액에 사산화오스뮴(물 중 4 중량% 용액(286㎕, 0.05 m㏖)) 및 4-메틸몰폴린-N-옥사이드(384㎎, 3.28 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 슬러리를 실온에서 23.5시간 동안 교반하고, 이어서 회전 증발기 상에서 부분적으로 농축시켜 아세톤을 제거하였다. 수성 잔사를 물로 희석시키고, DCM(4X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 35분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제시켜 393.2(451㎎, 81% 수율)를 밝은 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 599.9 (M+H)+.
Figure pct00600
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 393.0. THF(12㎖)와 물(4㎖)의 혼합물 중 393.2(540㎎, 0.90 m㏖)의 용액에 과요오드산나트륨(539㎎, 2.52 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 황색 슬러리를 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 여과시키고, 여과액을 DCM으로 헹구었다. 이 혼합물을 회전 증발기 상에서 부분적으로 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 물로 희석시키고, DCM(3X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 중 농축시켜 알데하이드를 황갈색 고체로서 제공하였다. MeOH(15㎖) 중 이와 같이 해서 얻어진 알데하이드의 빙랭 용액에 나트륨 보로하이드라이드(153㎎, 4.05 m㏖)를 첨가하였다. 기체 방출은 관찰되지 않았다. 얻어진 황색 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 나트륨 보로하이드라이드(306㎎, 9.10 m㏖)를 첨가하였다. 0℃에서 더욱 1.3시간 동안 교반 후, 반응물을 1N HCl 용액(20㎖)으로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 회전 증발기 상에서 부분적으로 농축시켜 MeOH를 제거하고, 이어서 DCM(3X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 35분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 0-15% MeOH)에 의해 정제시켜 라세미체 알코올 생성물 393.0(220㎎, 43% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 394.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00601
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 394.0. 393.0의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하여 2종의 거울상이성질체성 생성물을 분리시켰다. 카이럴팩 ASH, 250x30㎜, 5 uM, 120 ㎖/분에서 30% MeOH, 274-nm. 제1 용리 피크는 실시예 394.0(108.5㎎)이었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.22 (br. s., 1H), 8.58 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.32 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.53-3.68 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H),1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570.0 (M+H)+.
실시예 395.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00602
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 395.0. 393.0의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하여 실시예 394.0. 에 기재된 바와 같은 2종의 거울상이성질체 생성물을 분리시켰다. 제2 용리 피크는 실시예 395.0(111㎎)이었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.24 (br. s., 1H), 8.58 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.57-6.66 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.55-3.68 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H),1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570.0 (M+H)+.
실시예 396.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00603
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 396.0. THF(3.2㎖) 중 394.0(59㎎, 0.10 m㏖)의 -78℃ 용액에 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1.0M 용액(218㎕, 0.22 m㏖))를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. -78℃에서 15분 후에, 반응물을 -35℃로 가온시키고, 추가로 5분 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 -78℃로 재냉각시키고, 메틸 트라이플루오로메탄설포네이트(12㎕, 0.11 m㏖)를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 -78℃에서 25분 동안 교반하고, 이어서 추가의 메틸 트라이플루오로메탄설포네이트(6㎕, 0.05 m㏖)를 첨가하였다. -78℃에서 추가로 15분 후에, 반응물을 포화 수성 염화암모늄과 물(7㎖)의 2.5:1 혼합물로 반응 중지시키고 DCM(4X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 45분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 0-13% MeOH)에 의해 정제시켜 396.0(23.7㎎, 39% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.71 (br. s., 1H), 8.60 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.40 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=9.4 Hz, 2H), 5.13 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.75-3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.53-3.65 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584.0 (M+H)+.
실시예 397.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00604
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(2- 메톡시에톡시 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 397.0. THF(3㎖) 중 395.0(40.9㎎, 0.07 m㏖)의 -78℃ 용액에 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1M 용액(151㎕, 0.15 m㏖))를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. -78℃에서 40분 동안 교반 후, 반응물을 -35℃로 가온시키고, 추가로 7분 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 재냉각시키고, 메틸 트라이플루오로메탄설포네이트(9㎕, 0.08 m㏖)를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 -78℃에서 2.25시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 메틸 트라이플루오로메탄설포네이트(3㎕, 0.03 m㏖)를 첨가하였다. -78℃에서 추가로 60분 후에, 반응물을 포화 수성 염화암모늄과 물(7㎖)의 2.5:1 혼합물로 반응 중지시키고 DCM(4X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 45분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 0-8% MeOH)에 의해 정제시켜 초기 생성물을 제공하였다. 이어서, 초기 생성물을 역상 분취용 HPLC(Luna 5㎛ C18 칼럼, 용리액: 40분의 기간에 걸쳐서 수중 20-60% ACN, 여기서 두 용매는 0.1% TFA를 함유함)에 의해 더욱 정제시켜 397.0(16.5㎎, 39% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.72 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.45 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8.6, 3.9 Hz, 2H), 5.19 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.48-3.63 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584.0 (M+H)+.
실시예 398.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S,Z)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-1-메틸-3-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-일리덴)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R,Z)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-1-메틸-3-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-일리덴)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00605
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S,Z)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-1-메틸-3-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-일리덴)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R,Z)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-1-메틸-3-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-일리덴)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메 틸피리미 딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 398.0. 실시예 397.0에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 부산물 398.0(12.5㎎, 29% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.74 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.44 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=15.1, 8.6 Hz, 2H), 4.90 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.57-3.70 (m, 2H), 3.41-3.57 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 598.0 (M+H)+.
실시예 399.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메 틸피리미 딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00606
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 399.0. THF(15㎖)와 물(5㎖)의 혼합물 중 393.2(685㎎, 1.14 m㏖)의 용액에 과요오드산나트륨(684㎎, 3.20 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 밝은 황색 슬러리르 실온에서 60분 동안 교반하고, 이어서 여과시키고, DCM으로 여과액을을 헹구었다. 이 혼합물을 회전 증발기 상에서 부분적으로 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 물로 희석시키고, DCM(4X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켜 알데하이드를 백색 고체로서 제공하였다. THF(40㎖) 중 알데하이드의 -78℃ 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(3:1 톨루엔/THF(3.26㎖, 4.6 m㏖)의 혼합물 중 1.4M 용액)를 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 가온시키고, 추가로 1.75시간 동안 교반하였다. 이 시간 기간 후에, 반응물을 실온으로 가온시키고, 더욱 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄(50㎖)으로 반응 중지시키고, 이어서 클로로폼(4X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 40분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 0-12% MeOH)에 의해 정제시켜 알코올 생성물을 부분입체이성질체 혼합물 399.0(157㎎, 24% 수율)을 제공하였다.
실시예 400.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00607
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 400.0. 399.0의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하여 모두 4종의 생성물 이성질체를 분리하였다. 샘플을 분취용 SFC를 통해서 정제시켰다. 기재된 모든 이성질체를 분리하기 위하여 다수의 정제가 요구되었다. 이 물질을 213 bar에서 AD-H 상에 399.0의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제에 의해 정제시켜, 3개의 용리 피크를 제공하였다. 제3 용리 피크는 186 bar에서 an-OX-H 칼럼 상에서의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제에 의해 재정제시켰다. 제1 용리 피크는 실시예 400.0(6.3㎎)이다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 8.44 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.87-4.03 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (dd, J=10.6, 2.0 Hz, 1H), 3.24 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584.2 (M+H)+.
실시예 401.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00608
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 401.0. 399.0의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하여 실시예 400.0에 기재된 바와 같이 모두 4종의 생성물 거울상이성질체를 분리하였다. 제2 용리 피크는 실시예 401.0(29㎎)이다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.32 (br. s., 1H), 8.58 (s, 2H), 8.46 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.40 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.6 Hz, 1.0 Hz, 2H), 5.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.74-3.94 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.11 (t, J=9.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584.2 (M+H)+.
실시예 402.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00609
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 402.0. 399.0의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하여 실시예 400.0에 기재된 바와 같이 모두 4종의 생성물 거울상이성질체를 분리하였다. 제3 용리 피크는 실시예 402.0(5.1㎎)이다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 3.88-4.05 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (dd, J=10.6, 2.2 Hz, 1H), 3.24 (t, J=9.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584.2 (M+H)+.
실시예 403.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00610
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 403.0. 399.0의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하여 실시예 400.0에 기재된 바와 같이 모두 4종의 생성물 거울상이성질체를 분리하였다. 제4 용리 피크는 실시예 403.0(25.3㎎)이다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.31 (br. s., 1H), 8.58 (s, 2H), 8.46 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.40 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.27 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.74-3.94 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.11 (t, J=9.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584.2 (M+H)+.
실시예 404.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00611
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-(2-옥소프로폭시)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-(2-옥소프로폭시)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 404.1. DCM(5㎖) 중 399.0(57.7㎎, 0.10 m㏖)의 혼합물의 용액에 데스-마틴 페리오디난(335㎎, 0.79 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 무색 용액을 실온에서 1.25시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 티오황산나트륨 용액(10㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액(10㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 7분 동안 교반하고, 이어서 DCM(4X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 45분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 125% MeOH로 구배되는 순수한 DCM)에 의해 정제시켜 404.1(39.3㎎, 68% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 582.0 (M+H)+.
Figure pct00612
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 404.0. THF(15㎖) 중 404.1(39.3㎎, 0.07 m㏖)의 -78℃ 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(3:1 톨루엔/THF 중 1.4M 용액(290㎕, 0.41 m㏖))를 시린지를 통해서 적가하였다. 얻어진 밝은 황색 용액을 -78℃에서 7.25시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 용액(10㎖)으로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 클로로폼(4X)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 45분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 1-12% MeOH)에 의해 정제시켜 라세미체 알코올 생성물 404.0(20.3㎎, 50% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 405.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00613
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 405.0. 404.0의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하여 2종의 거울상이성질체성 생성물을 분리시켰다. 제1 용리 피크는 실시예 405.0(6.0㎎)이었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.27 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.88 (qd, J=6.9, 2.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.39-3.52 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 598.1 (M+H)+.
실시예 406.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00614
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 406.0. 404.0의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하여 2종의 거울상이성질체성 생성물을 분리시켰다. 제2 용리 피크는 실시예 406.0(7.0㎎)이다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.28 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.88 (qd, J=6.9, 2.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.38-3.52 (m, 2H), ),2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 598.1 (M+H)+.
실시예 407.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00615
(1S,2S)-1-(알릴옥시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(알릴옥시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 407.1. 실시예 B의 절차에 따라서, 26.0(391㎎, 1.44 m㏖)과 2.0(757㎎, 2.02 m㏖)을 커플링시켜서 407.1(600㎎, 74% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 566.0 (M+H)+.
Figure pct00616
(1S,2S)-1-((S)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-((S)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 407.2. 아세톤(12㎖)과 물(4㎖)의 혼합물 중의 407.1(600㎎, 1.06m㏖)의 용액에 사산화오스뮴(물 중의 4중량% 용액(389㎕, 0.06m㏖)) 및 4-메틸몰폴린-N-옥사이드(435㎎, 3.71m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 슬러리를 실온에서 28시간 동안 교반하고, 이어서 회전 증발기 상에서 부분적으로 농축시켜 아세톤을 제거하였다. 수성 잔사를 물로 희석시키고, DCM(7X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 35분의 기간에 걸친 DCM 중 0-15% MeOH)에 의해서 정제시켜 407.2(505㎎, 79% 수율)를 밝은 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 599.9 (M+H)+.
Figure pct00617
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 407.0. THF(6㎖)와 물(2㎖)의 혼합물 중의 실시예 407.2(199㎎, 0.33m㏖)의 용액에 과요오드산나트륨(199㎎, 0.93m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 황색 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 여과액을 DCM으로 헹궜다. 이 혼합물을 회전 증발기 상에서 부분적으로 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 물로 희석시키고, DCM(4X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 알데하이드를 황색 고체로서 제공하였다. MeOH(6㎖) 중의 알데하이드의 빙랭 용액에 나트륨 보로하이드라이드(126㎎, 3.32m㏖)를 첨가하였다. 기체 분출이 관찰되었다. 얻어진 황색 용액을 0℃에서 35분동안 교반하고, 이어서 1N HCl 용액(7㎖)으로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 회전 증발기 상에서 부분적으로 농축시켜 MeOH을 제거하고, 이어서 DCM(5X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제시켜(용리액: 40분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 0-15% MeOH) 라세미체 알코올 생성물 407.0(115㎎, 61% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 408.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00618
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 408.0. 407.0의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하여 2종의 거울상이성질체성 생성물을 분리시켰다. 제1 용리 피크는 실시예 408.0(41㎎)이었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.78 (br. s., 1H), 8.62 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.40 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.63 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.43-3.61 (m, 4H), 2.34 (d, J=8.4 Hz, 6H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570.0 (M+H)+.
실시예 409.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00619
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 409.0. 407.0의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하여 2종의 거울상이성질체성 생성물을 분리시켰다. 제2 용리 피크는 실시예 409.0(32㎎)이었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.79 (br. s., 1H), 8.62 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.40 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80-3.89 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.44-3.60 (m, 4H), 2.35 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570.0 (M+H)+.
실시예 410.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00620
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((R)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-((S)-2-하이드록시프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 실시예 410.1. THF(6㎖)와 물(2㎖)의 혼합물 중의 407.2(281㎎, 0.47m㏖)의 용액에 과요오드산나트륨(281㎎, 1.31m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 황갈색 슬러리를 실온에서 55분 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 여과액을 DCM으로 헹궜다. 이 혼합물을 부분적으로 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 물로 희석시키고, DCM(4X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 알데하이드를 황갈색 고체로서 제공하였다. THF(12㎖) 중의 알데하이드의 -78℃ 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(3:1 톨루엔/THF 중의 1.4M 용액(838㎕, 1.17m㏖))를 시린지를 통해서 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 용액을 -78℃에서 70분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 가온시키고, 추가 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 추가의 메틸마그네슘 브로마이드(3:1 톨루엔/THF 중의 1.4M 용액(670㎕, 0.94m㏖)) 및 THF(5㎖)를 첨가하였다. -78℃에서 30분 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 추가의 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액(30㎖)으로 반응중지시키고, 클로로폼(4X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제시켜(용리액: 35분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 0-15% MeOH) 410.1(140㎎, 51% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 584.0 (M+H)+.
Figure pct00621
(1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)-1-(2- 옥소프로폭시 )프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-(2-옥소프로폭시)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 410.2. DCM(9㎖) 중의 실시예 410.1(140㎎, 0.19m㏖)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(416㎎, 0.98m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 밝은 황색 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 티오황산나트륨 용액(5㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액(5㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 DCM(4X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제시켜(용리액: 35분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 0-15% MeOH) 410.2(112㎎, 100% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 581.9 (M+H)+.
Figure pct00622
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 410.0. THF(20㎖) 중의 410.2(112㎎, 0.19m㏖)의 -78℃ 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(3:1 톨루엔/THF 중의 1.4M 용액(550㎕, 0.77m㏖))를 시린지를 통해서 적가하였다. 얻어진 밝은 황색 용액을 -78℃에서 4.25시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 가온시키고, 추가의 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 기간 후에, 반응물을 실온으로 가온시키고, 또 다른 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액(20㎖)으로 반응중지시키고, 클로로폼(4X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제시켜(용리액: 35분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 1-15% MeOH) 라세미체 알코올 생성물 410.0(27.5㎎, 24% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 411.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00623
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 411.0. 410.0의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하여 2종의 거울상이성질체 생성물을 실시예 410.0에서 분리하였다. 카이럴팩 ADH(250x20 mm), 20% EtOH, 70㎖/분, 274-nm. 제1 용리 피크는 실시예 411.0(6.8㎎)이었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.63 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.40 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=16.2, 8.2 Hz, 2H), 4.77 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82-3.91 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.3 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 598.1 (M+H)+.
실시예 412.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00624
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 412.0. 410.0의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하여 실시예 411.0에 기재된 바와 같이 2종의 거울상이성질체 생성물을 분리하였다. 제2 용리 피크는 실시예 412.0(7.8㎎)이었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.63 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=16.1, 8.3 Hz, 2H), 4.77 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.31 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.35 (d, J=5.5 Hz, 6H), 1.23 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.1 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 598.1 (M+H)+.
실시예 413.0: 1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00625
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 413.0. THF(2.6㎖) 중의 408.0(7.3㎎, 0.013m㏖)의 -78℃ 용액에 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1.0M 용액(29㎕, 0.03m㏖))를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 10분 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응물을 -35℃로 가온시키고, 추가의 7분 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 -78℃로 다시 냉각시키고, 메틸 트라이플루오로메탄설포네이트(2.3㎕, 0.02m㏖)를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 -78℃에서 2.75시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄과 물(7㎖)의 2.5:1 혼합물로 반응중지시키고 DCM(3X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 역상 분취용 HPLC(Luna 5㎛ C18 칼럼, 용리액: 35분의 기간에 걸쳐서 물 중 20-60% ACN, 두 용매 모두 0.1% TFA를 함유함)에 의해서 정제시켜 413.0(3.9㎎, 52% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.69 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.44 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=19.2, 8.4 Hz, 2H), 4.86 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82-3.91 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584.2 (M+H)+.
실시예 414.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00626
(1S,2R)-1-(알릴옥시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(알릴옥시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 414.1. 실시예 A의 절차에 따라서, 25.0(209㎎, 0.77m㏖), 6-메톡시피콜리노 하이드라자이드(135㎎, 0.81m㏖)와 실시예 1.0(152㎎, 0.79m㏖)를 커플링시켜서 414.1(234㎎, 52% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 582.2 (M+H)+.
Figure pct00627
(1S,2R)-1-((S)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-((S)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 실시예 414.2. 아세톤(9㎖)과 물(3㎖)의 혼합물 중의 414.1(234㎎, 0.40m㏖)의 용액에 촉매량의 고체 사산화오스뮴및 4-메틸몰폴린-N-옥사이드(165㎎, 1.41m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 갈색 용액을 실온에서 26시간 동안 교반하고, 이어서 회전 증발기 상에서 부분적으로 농축시켜 아세톤을 제거하였다. 수성 잔사를 물로 희석시키고, 클로로폼(5X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 35분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 3 내지 15% MeOH)에 의해서 정제시켜 414.2(116㎎, 37% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 616.1 (M+H)+.
Figure pct00628
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 414.0. THF(6㎖)와 물(2㎖)의 혼합물 중의 414.2(116㎎, 0.17m㏖)의 용액에 과요오드산나트륨(133㎎, 0.62m㏖)을 첨가하였다. 백색 슬러리를 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 여과액을 DCM으로 헹궜다. 이 혼합물을 회전 증발기 상에서 부분적으로 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 물로 희석시키고, DCM(4X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 알데하이드를 백색 고체로서 제공하였다. MeOH(5㎖) 중의 알데하이드의 빙랭 용액에 나트륨 보로하이드라이드(52㎎, 1.37m㏖)를 첨가하였다. 기체 분출이 관찰되었다. 얻어진 황색 용액을0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 추가의 나트륨 보로하이드라이드(117㎎, 3.08m㏖)를 첨가하였다. 0℃에서 추가의 40분 동안 교반한 후, 반응물을 1N HCl 용액(8㎖)로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 회전 증발기 상에서 부분적으로 농축시켜 MeOH을 제거하고, 이어서 DCM(4X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 45분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 0 내지 12% MeOH)에 의해서 정제시켜 라세미체 알코올 생성물 414.0(71㎎, 71% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 415.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00629
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 415.0. 414.0의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하여 2종의 거울상이성질체성 생성물을 분리시켰다. 분취용 SFC 방법 #1: 칼럼: 카이럴팩 AS-H (역상)(250 x 21㎜, 5㎛), 이동상: 67:33(A:B), A: 액체 CO2, B: MeOH, 유량: 70㎖/분, 220㎚, 213bar 유입구 압력, 분취용 SFC 방법 #2 (피크 1 DCM 분획의 재-정제): 칼럼: 휄크(Whelk) O-1(250 x 21㎜, 5㎛), 이동상: 70:30(A:B), A: 액체 CO2, B: MeOH, 유량: 70㎖/분, 220㎚, 165 - 172bar 유입구 압력. 제1 용리 피크는 실시예 415.0(22.8㎎)이었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.32 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.4, 1.8 Hz, 1H), 6.57-6.64 (m, 2H), 5.35 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.59-3.75 (m, 3H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 586.1 (M+H)+.
실시예 416.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00630
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 416.0. 414.0의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하여 실시예 415.0에 기재된 바와 같이 2종의 거울상이성질체 생성물을 분리하였다. 제2 용리 피크는 실시예 416.0(27.3㎎)이었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.67 (s, 2H), 7.54-7.67 (m, 2H), 7.32 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.4, 1.8 Hz, 1H), 6.57-6.64 (m, 2H), 5.36 (br. s., 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.59-3.77 (m, 3H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 586.1 (M+H)+.
실시예 417.0: (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에텐일-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 및 (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에텐일-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 플루오로 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00631
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에텐일-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 및 (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에텐일-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 417.0. 10-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 화합물 146.0(0.231g, 0.40m㏖), 비닐보론산 피나콜 에스터(0.143㎖, 0.80m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재), 트라이사이클로헥실포스핀(0.022g, 0.080m㏖, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재), 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.037g, 0.040m㏖, 스트림 케미컬즈사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 매사추세츠주 뉴버리포트 소재)를 주입하고, 아르곤으로 도로 채웠다. 1,4-다이옥산(3㎖) 및 수성 1.3M 인산칼륨(0.922㎖, 1.198m㏖)을 반응 혼합물에 시린지에 의해 첨가하였다. 얻어진 반응물을 90℃에서 가열하고 TLC 및 LC-MS로 모니터링하였다. 18시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헵탄 중 0-100% EtOAc 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통해서 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 417.0(0.106g, 0.20m㏖, 50% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.61 (br. s., 1H), 8.54 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.55 - 6.72 (m, 3H), 5.73 (d, J=17.61 Hz, 1H), 5.44 (d, J=10.96 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=9.88, 6.65, 4.40 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (dd, J=14.87, 4.69 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=14.77, 9.88 Hz, 1H), 1.32 (d, J=6.85 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 525.8 (M+H)+.
실시예 418.0: (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 및 (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 플루오로 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00632
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 및 (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 418.0. 둥근-바닥 플라스크에 화합물 417.0(0.065g, 0.12m㏖) 및 활성탄 상의 팔라듐(0.013g, 6.18μ㏖)(시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 첨가하였다. EtOH(2.5㎖)와 DCM(2.5㎖)의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 분위기 하에서 하룻밤 교반하고, 반응 혼합물을 시린지 필터(왓트만 0.45㎛ PTFE w/GMF)를 통해서 여과하였다. 여과액을 진공 중 농축시켜 초기 물질을 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헵탄 중 0-100% EtOAc이 구배로 용리시키는, 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통해서 크로마토그래피에 의해서 정제시켜 표제의 화합물 418.0(0.034g, 0.064m㏖, 52% 수율)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 527.8 (M+H)+.
실시예 419.0: (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 플루오로 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00633
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 419.0. 라세미 화합물 418.0을 초임계 유체 크로마토그래피(18g/분 MeOH(+ 20mM NH3) + 37g/분 CO2, 55g/분에서 33% 공용매를 사용하는, 타르 80 상 250 x 21mM IA 칼럼)에 의해서 분리하였다. 온도 = 24℃; 유출구 압력 = 100bar; 파장 = 215㎚; 주입 용적 = 4㎖ MeOH(25% DCM) 중에 용해된 20㎎ 샘플 0.2㎖). 2종의 거울상이성질체가 얻어졌다. 표제의 화합물은 이들 조건 하에 용리되는 제1 이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H), 8.46 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.59 (t, J=2.15 Hz, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.46 Hz, 2H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (d, J=3.72 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=14.77, 9.88 Hz, 1H), 2.61 (q, J=7.63 Hz, 2H), 1.32 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.63 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 527.8 (M+H)+.
실시예 420.0: (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 플루오로 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00634
(2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 420.0. 표제의 화합물은 화합물 418.0에 대해서 실시예 419.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (s, 2H), 8.39 - 8.48 (m, 2H), 7.59 (t, J=2.15 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.51, 0.88 Hz, 2H), 3.81 (ddd, J=9.88, 6.75, 4.30 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (d, J=4.50 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=14.77, 9.88 Hz, 1H), 2.61 (q, J=7.76 Hz, 2H), 1.32 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.63 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 527.8 (M+H)+.
실시예 421.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00635
(S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드 및 (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드, 실시예 421.1. 일반 절차 실시예 A에 따라서, 19.0을 사용하여, 1.0, 및 3.18을 421.1로 전환시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.76 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.56-6.68 (m, 3H), 6.43-6.54 (m, 1H), 4.41 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.75-3.80 (m, 3H), 3.67-3.75 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.40-2.48 (m, 3H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H). 하나의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. MS-ESI (POS.) m/z: 539.9 (M+H)+.
Figure pct00636
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 실시예 421.0. MeOH(2.0㎖) 중의 421.1(0.150g, 0.278m㏖)의 용액에 메틸아민(0.30㎖, 2.86m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재), 2방울의 AcOH, 및 나트륨 보로사이아노하이드라이드(0.040g, 0.61m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 N2 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.120g, 0.57m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재)를 첨가하고, 반응물을 추가의 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(60㎖) 및 포화 수성 NaHCO3 (30㎖)에 분배시켰다. 수성 층을 CHCl3 중 10% iPrOH(50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물 421.0을 칼럼 크로마토그래피(40g의 실리카, DCM 중 0-4% MeOH)에 의해서 정제시켜 부분입체이성질체를 얻었다.
실시예 422.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00637
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 422.0. 실시예 421.0에 기재된 바와 같이, 부분입체이성질체를 실리카겔 정제에 의해서 분리시켜서 제1 용리 부분입체이성질체를 제공하였고, 이것이 표제의 화합물이다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 6.65-6.73 (m, 1H), 6.60 (dd, J=8.5, 4.7 Hz, 2H), 4.55 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (qd, J=7.1, 3.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.31 (d, J=2.6 Hz, 6H), 1.29 (s, 3H). 2개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. MS-ESI (POS.) m/z: 555.0 (M+H)+.
실시예 423.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00638
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 423.0. 실시예 421.0에 기재된 바와 같이, 부분입체이성질체를 실리카겔에 의해서 분리시켜 제2 용리 부분입체이성질체를 제공하였고, 이것이 실시예 423.0이다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.52-8.60 (m, 2H), 7.54-7.66 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.69 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (dd, J=8.8, 7.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.28-2.35 (m, 3H), 2.13-2.20 (m, 3H), 1.11 (d, J=7.0 Hz, 3H). 2개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. MS-ESI (POS.) m/z: 554.9 (M+H)+.
실시예 424.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00639
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 424.0. 부분입체이성질체 422.0의 제1 용리 혼합물을 분취용 SFC(50㎖/분의 유량에서 0.2% 아이소프로필아민을 갖는 50% MeOH 중 50% 액체 CO2로 용리시키는 OX 칼럼(5 um, 21mM x25㎝, 5um S/N=2121 규칙 방향))를 사용하여 분할시켜 2종의 생성물을 99.5% 초과의 거울상이성질체 과잉률로 제공하였고; 제1 용리 피크는 실시예 424.0이었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.66-6.74 (m, 1H), 6.60 (t, J=7.4 Hz, 2H), 4.56 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.64-3.75 (m, 7H), 3.17 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.25-1.34 (m, 4H). 하나의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. MS-ESI (POS.) m/z: 555.2 (M+H)+.
실시예 425.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00640
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 425.0. 실시예 424.0에 기재된 절차로부터의 제2 용리 피크는 실시예 425.0이었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.65-6.74 (m, 1H), 6.55-6.65 (m, 2H), 4.56 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.32 (m, 6H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 4H). 하나의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. MS-ESI (POS.) m/z: 554.8 (M+H)+.
실시예 426.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00641
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 426.0. 부분입체이성질체 423.0의 제2 혼합물을 분취용 SFC(50㎖/분의 유량에서 0.2% 아이소프로필아민을 갖는 50% MeOH 중 50% 액체 CO2로 용리시키는 OX 칼럼(5 um, 21mM x25㎝, 5um S/N=2121 규칙 방향))를 사용하여 분할시켜 2종의 생성물을 99.5% 초과의 거울상이성질체 과잉률로 제공하였다. 제1 용리 피크는 실시예 426.0이었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.08 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.56-3.70 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.23-1.28 (m, 1H), 1.10 (d, J=7.0 Hz, 3H). 하나의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. MS-ESI (POS.) m/z: 555.0 (M+H)+.
실시예 427.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00642
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 427.0. 실시예 426.0에 기재된 절차로부터의 제2 용리 피크를 427.0으로 전환시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.69 (dd, J=6.9, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.03-4.11 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.3 Hz, 3H). 하나의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. MS-ESI (POS.) m/z: 555.0 (M+H)+.
실시예 428.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-페닐피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00643
(1R,2S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 실시예 428.1. 일반 절차 실시예 A에 따라서, 14.3을 사용하여, 1.0 및 3.11을 428.1로 전환시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.08 (br. s., 1H), 8.61-8.82 (m, 2H), 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.57-7.70 (m, 1H), 7.34-7.47 (m, 1H), 6.55-6.66 (m, 2H), 4.91-5.03 (m, 1H), 3.69-3.78 (m, 7H), 3.26-3.40 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.32-1.46 (m, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 559.9 (M+H)+.
Figure pct00644
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-페닐피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 428.0. 25㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (1R,2S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드(428.1, 0.050g, 0.089m㏖), 페닐보론산(0.035g, 0.287m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재), 인산칼륨(0.060g, 0.283m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재), (암포스(AmPhos)) 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(8.0㎎, 0.011m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재), 1,4-다이옥산(2.0㎖), 및 물(0.70㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 커플링 동안 아르곤으로 버블링시키고, 이어서 응축기를 부착하고, 이 혼합물을 85℃에서 N2 하에 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 물(10㎖) 및 CHCl3 (20㎖) 중 10% iPrOH에 분배시켰다. 수성 층을 CHCl3 중 10% iPrOH(15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(40g의 실리카, DCM 중 2-5% MeOH)에 의해서 정제시켜 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-페닐피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(428.0, 0.040g)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.21 (br. s., 1H), 8.92-9.01 (m, 2H), 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.28-8.38 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.08 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.78-3.87 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.41-1.45 (m, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 602.0 (M+H)+.
실시예 429.0: (1R,2S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct00645
(1R,2S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 429.0. 일반 절차 실시예 A에 따라서, 14.7을 사용하여, 1.0, 및 3.11을 429.0으로 전환시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.08 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 2H), 5.00 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 6H), 3.39-3.59 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.07-1.19 (m, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 573.9 (M+H)+.
실시예 430.0: (1R,2S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00646
(1R,2S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 430.0. 일반 절차 실시예 A에 따라서, 14.7을 사용하여, 1.0 및 니코티노하이드라자이드를 430.0으로 전환시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ: 11.10 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.58-8.65 (m, 2H), 7.73 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.6, 4.8 Hz, 2H), 5.00 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.74-3.77 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.39-3.61 (m, 2H), 1.42-1.49 (m, 3H), 1.10-1.19 (m, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 559.8 (M+H)+.
실시예 431.0: (S)-N-((2,6-다이메톡시페닐)카바모티오일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (R)-N-((2,6-다이메톡시페닐)카바모티오일)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00647
(S)-N-((2,6-다이메톡시페닐)카바모티오일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (R)-N-((2,6-다이메톡시페닐)카바모티오일)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 실시예 431.0. DMF(10㎖) 중 9.0(1.8g, 8.21m㏖)의 용액에 탄산세슘(0.99㎖, 12.32m㏖)을 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고 그 후 2-아이소티오사이아나토-1,3-다이메톡시벤젠 1.0(1.68g, 8.62m㏖)을 나누어 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 완료 시, 20㎖의 물을 첨가하고, 이 혼합물을 수성 HCl 용액(2.0N, 6.16㎖, 12.32m㏖)의 첨가에 의해서 pH 약 5로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 수집하고, 물로 3회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 431.0(3.37g, 8.13m㏖, 99% 수율)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 415.1 (M+H)+.
실시예 432.0: (2S,3S)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설포닐 플루오라이드 및 (2R,3R)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설포닐 플루오라이드 및 (2S,3R)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설포닐 플루오라이드 및 (2R,3S)-3-(5-플 루오로피리미 딘-2-일)부탄-2- 설포닐 플루오라이드의 제조.
Figure pct00648
(2S,3S)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설포닐 플루오라이드 및 (2R,3R)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설포닐 플루오라이드 및 (2S,3R)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설포닐 플루오라이드 및 (2R,3S)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설포닐 플루오라이드, 실시예 432.0. DCM(8㎖, 1.66 m㏖) 중 (2S,3S)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰산 및 (2R,3S)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰산 및 (2R,3R)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰산 및 (2S,3R)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰산(0.389g, 1.66m㏖)(실시예 7.0 및 10.0에 기술된 일반 절차를 사용하여 제조) 의 용액에 (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드(0.44㎖, 3.32 m㏖, 시그마-알드리치 케미컬 컴퍼니사로부터 상업적으로 입수 가능)를 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙욕에 의해서 냉각시키고 및 실리카겔 첨가하여 반응을 반응중지시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔의 플러그 상에 직접 장입하고, 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키는, 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼을 통해서 크로마토그래피에 의해서 정제시켜 432.0(0.264g, 1.12m㏖, 67% 수율)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 237.1 (M+H)+.
실시예 433.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드 및 (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드 및 (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드 및 (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00649
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)펜탄-2-설폰아마이드 및 (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)펜탄-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)펜탄-2-설폰아마이드 및 (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)펜탄-2-설폰아마이드, 실시예 433.1. THF(1.9㎖) 중 5.0(200㎎, 0.39m㏖)의 교반된 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(2.5M, 231㎕, 0.58m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 피발데하이드(0.064㎖, 0.58m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 다음에, 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하여 반응을 반응중지시키고, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 헥산 중 0-20% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜 목적하는 화합물 433.1(0.165g, 0.27m㏖, 71% 수율)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 606.3 (M+H)+.
Figure pct00650
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드 및 (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드 및 (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드 및 (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드, 실시예 433.0. 433.1(0.165g, 0.27m㏖)을 함유하는 바이알에 DMF(1.36㎖), 그 다음 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트, TASF(0.225g, 0.82m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하면서 주의해서 60℃에서 가열하였다. 4시간 후에, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 헵탄 중 0-70%의 EtOAc가 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜, 433.0을 백색 고체로서(38.6㎎, 0.076m㏖, 28% 수율) 2.6:1의 비(1H NMR에 의해 결정됨, syn: anti)의 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 10.98 (br. s., 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 2H), 4.12 (d, J=4.9 Hz, 0.28H), 3.93 (dd, J=0.7, 2.4 Hz, 0.72H), 3.77 (s, 2.16H), 3.72 (d, J=1.7 Hz, 1.68H), 3.69 (s, 2.16H), 3.36 (dd, J=4.9, 6.8 Hz, 0.28H), 3.20 - 3.16 (m, 0.72H), 3.15 (s, 3H), 3.12 (t, J=7.0 Hz, 0.28H), 2.72 (d, J=2.4 Hz, 0.72H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 0.84H), 1.33 (d, J=7.1 Hz, 2.16H), 0.93 (s, 2.52H), 0.91 (s, 6.48H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 506.3 (M+H)+.
실시예 434.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드 또는 (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3- 하이드록시 -4,4- 다이메틸 -2- 펜탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00651
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드 또는 (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드, 실시예 434.0. 부분입체이성질체 433.0의 혼합물을 등용매 20% EtOH(+ 20mM NH3)로 용리시키는 AD-H 칼럼 상에서 정제시켜 제1 용리 피크를 434.0(99%ee, 0.035g, 0.069m㏖)으로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.40 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.1, 7.9 Hz, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.87 - 2.71 (m, 1H), 1.34 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 506.3 (M+H)+.
실시예 435.0: (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드 또는 (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3- 하이드록시 -4,4- 다이메틸 -2- 펜탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00652
(2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드 또는 (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드, 실시예 435.0. 부분입체이성질체 433.0의 혼합물을 등용매 20% EtOH(+ 20mM NH3)로 용리시키는 AD-H 칼럼 상에서 정제시켜 제2 용리 피크를 435.0(98% ee, 0.008g, 0.016m㏖)으로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 11.19 - 10.85 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.0, 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.13 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (dd, J=4.3, 6.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 1.41 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 506.3 (M+H)+.
실시예 436.0: (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드 또는 (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3- 하이드록시 -4,4- 다이메틸 -2- 펜탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00653
(2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드 또는 (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드, 실시예 436.0. 부분입체이성질체 433.0의 혼합물을 등용매 20% EtOH(+20mM NH3)로 용리시키는 AD-H 칼럼 상에서 정제시켜, 중첩하는 피크(용리 제3 및 제4 피크 각각)로서 용리시키는 두 부분입체이성질체의 혼합물을 제공하였다. 이 혼합물을 등용매 30% MeOH(+ 20mM NH3)로 용리시키는 AD-H 칼럼 상에서 더욱 정제시켜 제2 용리 피크를 436.0(95.2%ee, 0.0104g, 0.021m㏖)으로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.38 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.36 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 4H), 1.40 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 506.3 (M+H)+.
실시예 437.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드 또는 (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3- 하이드록시 -4,4- 다이메틸 -2- 펜탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00654
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드 또는 (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드, 실시예 437.0. 부분입체이성질체 433.0의 혼합물을 등용매 20% EtOH(+20mM NH3)로 용리시키는 AD-H 칼럼 상에서 정제시켜 중첩하는 피크(용리 제3 및 제4 피크 각각)로서 용리되는 두 부분입체이성질체의 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 등용매 30% MeOH(+ 20mM NH3)로 용리시키는 AD-H 칼럼 상에서 더욱 정제시켜 제1 용리 피크를 437.0(95.2%ee, 0.0104g, 0.021m㏖)으로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.2, 7.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J=9.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.19 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 506.3 (M+H)+.
실시예 438.0: (2R,3S)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (2S,3S)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (2R,3R)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (2S,3R)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하 이드록 시-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00655
(2R,3S)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 및 (2R,3R)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 및 (2S,3R)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 438.1. -78℃에서 THF(1924㎕) 중 N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 5.0 (200㎎, 0.39m㏖)의 교반된 용액에 n-부틸리튬(2.5M, 231㎕, 0.58m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 이어서 사이클로프로판카브알데하이드(0.040g, 0.58m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 다음에, 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하여 반응을 중지시키고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 헥산 중 0-20% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜, 목적하는 화합물 438.1(0.135g, 0.23m㏖, 60% 수율)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 590.3 (M+H)+.
Figure pct00656
(2R,3S)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (2S,3S)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (2R,3R)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (2S,3R)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 438.0. 438.1(0.165g, 0.27m㏖)을 함유하는 바이알에 DMF(1.14㎖)를 첨가하고 나서 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트, TASF(0.189g, 0.69m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 주의해서 60℃로 가열하고 교반을 계속하였다. 4시간 후에, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 진공 중 농축시켰다. 초기에 얻어진 생성물을 헵탄 중 0-70%의 EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜, 438.0을 백색 고체로서(100㎎, 0.20m㏖, 89% 수율), 대략 2:1의 비(1H NMR에 의해 결정됨, syn: anti)의 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 10.96 (br. s., 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.0, 8.3 Hz, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 2H), 4.02 (d, J=2.0 Hz, 0.3H), 3.77 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 0.7H), 3.20 - 3.16 (m, 0.3H), 3.16 - 3.13 (m, 3H), 3.12 (d, J=1.2 Hz, 0.7H), 3.10 (dd, J=1.1, 7.0 Hz, 1H), 1.40 - 1.36 (m, 3H), 0.92 - 0.81 (m, 1H), 0.59 - 0.29 (m, 3H), 0.18 - 0.10 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 490.3 (M+H)+.
실시예 439.0: (1R,2S)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00657
(1R,2S)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 439.0. 부분입체이성질체 438.0의 혼합물을 55g/분에서 MeOH(+20mM NH3) + 45g/분 CO2, 100g/분에서 55% 공용매를 사용하는 250x30mM IC 칼럼을 갖춘 타르 350 SFC 상에서 정제시켰다. 유출구 압력 = 100bar; 온도 = 22℃; 파장 = 297nm. 11㎖ (6:5) MeOH:DCM(9.1㎎/㎖) 중 100㎎ 샘플 0.4㎖, 즉, 3.6㎎/주입을 주입하여, 제1 용리 피크를 439.0(99%ee, 0.024g, 0.048m㏖)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 10.95 (br. s., 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=1.0, 8.1 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J=0.9, 8.5, 15.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (dd, J=1.1, 8.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (dq, J=1.2, 7.0 Hz, 1H), 1.38 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.86 (tq, J=5.1, 8.1 Hz, 2H), 0.57 - 0.51 (m, 1H), 0.45 - 0.33 (m, 2H), 0.18 - 0.09 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 490.3 (M+H)+.
실시예 440.0: (1R,2S)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00658
(1R,2S)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 440.0. 부분입체이성질체 438.0의 혼합물을 55g/분에서 MeOH(+20mM NH3) + 45g/분 CO2, 100g/분에서 55% 공용매를 사용하는 250x30mM IC 칼럼을 갖춘 타르 350 SFC 상에서 정제하였다. 유출구 압력 = 100bar; 온도 = 22℃; 파장 = 297nm. 11㎖의 (6:5) MeOH:DCM(9.1㎎/㎖) 중 100㎎의 샘플 0.4㎖, 즉, 3.6㎎/주입을 주입하여, 제4 용리 피크를 440.0(98%ee, 0.024g, 0.048m㏖)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 10.95 (br. s., 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=1.0, 8.1 Hz, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (dd, J=1.0, 8.3 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 1.38 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.91 - 0.79 (m, 4H), 0.57 - 0.51 (m, 1H), 0.44 - 0.34 (m, 2H), 0.18 - 0.11 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 490.3 (M+H)+. 소량의 부분입체이성질체는 단리되지 않았다.
실시예 441.0: (2R,3S)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (2S,3S)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (2R,3R)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (2S,3R)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00659
(2R,3S)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 및 (2R,3R)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2- 설폰아마이드 및 (2S,3R)-1- 사이클로헥실 -N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 441.1. -78℃에서 THF(1.92㎖) 중 N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 5.0(200㎎, 0.39m㏖)의 교반된 용액에 n-부틸리튬(2.5M, 231㎕, 0.577m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 그 후 사이클로헥산카브알데하이드(0.040g, 0.577m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 다음에, 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하여 반응중지시키고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 헥산 중 0-20% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜, 목적하는 화합물 441.1(0.169g, 0.27m㏖, 70% 수율)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 632.3 (M+H)+.
Figure pct00660
(2R,3S)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (2S,3S)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (2R,3R)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 및 (2S,3R)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 441.0. 441.1(0.169g, 0.27m㏖)을 함유하는 바이알에 첨가하였다 DMF(1.34㎖)에 이어서 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트, TASF(0.221g, 0.80m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 주의해서 60℃로 가열하고 교반을 계속하였다. 4시간 후에, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 EtOAc로 추출하고, 진공 중 농축시켰다. 생성물을 헵탄 중 0-70%의 EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜, 441.0을 백색 고체로서(110㎎, 0.207m㏖, 77% 수율) 그리고 대략 3.3:1(1H NMR에 의해 결정됨, syn:anti)의 비의 부분입체이성질체의 혼합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 10.98 (br. s., 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 6.71 (dd, J=0.7, 8.1 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 3.83 (dd, J=0.9, 9.2 Hz, 0.8H), 3.76 (s, 2.4H), 3.72 (d, J=5.1 Hz, 1.2H), 3.70 (s, 2.4H), 3.58 (d, J=8.6 Hz, 0.2H), 3.15 (s, 3H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.05 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.63 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.33 - 1.08 (m, 6H), 0.89 (dquin, J=3.4, 12.6 Hz, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 532.3 (M+H)+.
실시예 442.0: (1R,2S)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00661
(1R,2S)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 442.0. 부분입체이성질체 441.0의 혼합물을 25% MeOH/CO2, 100bar; 70㎖/분, 220㎚에서 AS-H 칼럼 상의 SFC 기기 상에서 정제시켜; 제1 용리 피크 442.0(99%ee, 0.037g, 0.070m㏖)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 3.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.10 (q, J=6.8 Hz, 1H), 2.07 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.63 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.51 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.35 - 1.10 (m, 7H), 0.97 - 0.83 (m, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 532.3 (M+H)+.
실시예 443.0: (1R,2S)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00662
(1R,2S)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 443.0. 부분입체이성질체 441.0의 혼합물을 25% MeOH/CO2, 100bar; 70㎖/분, 220㎚에서 AS-H 칼럼 상의 SFC 기기 상에서 정제시켜; 제4 용리 피크를 443.0(99%ee, 0.036g, 0.068m㏖)으로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.3, 7.5 Hz, 1H), 6.67 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.11 (q, J=6.8 Hz, 1H), 2.07 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.63 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.51 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.36 - 1.10 (m, 7H), 0.97 - 0.83 (m, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 532.3 (M+H)+.
실시예 444.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00663
(2R,3S)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 및 (2R,3R)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드 및 (2S,3R)-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 444.1. THF(1.92㎖) 중의 N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 5.0(200㎎, 0.389m㏖)의 교반된 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(2.5M, 231㎕, 0.58m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 이어서 4-폼일테트라하이드로피란(프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific), 0.066g, 0.577m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 다음에, 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하여 반응을 중지시키고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 헥산 중 0-20% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜 목적하는 화합물 444.1(0.17g, 0.27m㏖, 70% 수율)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 634.4 (M+H)+.
Figure pct00664
(2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드 및 (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드 및 (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드 및 (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 444.0. 이어서, 444.1(0.17g, 0.27m㏖)을 함유하는 바이알에 DMF(1.34㎖)에 트리스(다이메틸아미노)설포늄 다이플루오로트라이메틸실리케이트, TASF(0.222g, 0.81m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 주의해서 60℃로 가열하고 교반을 계속하였다. 4시간 후에, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 헵탄 중 0-70% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜 444.0을 백색 고체로서(100㎎, 0.19m㏖, 70% 수율) 그리고 대략 3.3:1의 비(1H NMR에 의해 결정됨, syn:anti)의 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 10.98 (br. s., 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 6.74 - 6.70 (m, 1H), 6.72 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 4.03 - 3.85 (m, 3H), 3.76 (s, 2.3H), 3.73 (s, 0.7H), 3.71 (s, 0.7H), 3.70 (s, 2.3H), 3.59 - 3.52 (m, 0.3H), 3.30 (tt, J=2.7, 11.8 Hz, 2H), 3.21 (d, J=1.4 Hz, 0.7H), 3.15 (s, 3H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 1H), 1.36 - 1.16 (m, 5H).LCMS-ESI (POS.) m/z: 534.2 (M+H)+.
실시예 445.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프 로판설폰아마이드 의 제조.
Figure pct00665
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 445.0. 부분입체이성질체 444.0의 혼합물을 25% MeOH/CO2, 100bar; 60㎖/분, 220㎚에서 IA-H 칼럼 상에서 SFC 기기 상에서 정제시켜; 제1 용리 피크를 제공하였으며, 이것은 두 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 이 혼합물을 25% EtOH/CO2, 100bar; 65㎖/분, 220㎚에서 AS-H 칼럼 상에서의 SFC 기기 상에서 더욱 정제시켜; 제2 용리 피크를 445.0(99%ee, 0.035g, 0.066m㏖)으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 3H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 1.91 (dd, J=1.9, 13.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 5H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 534.2 (M+H)+.
실시예 446.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프 로판설폰아마이드 의 제조.
Figure pct00666
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 446.0. 부분입체이성질체 444.0의 혼합물을 25% MeOH/CO2, 100bar; 60㎖/분, 220㎚에서 IA-H 칼럼 상에서의 SFC 기기 상에서 정제시켜; 제1 용리 피크를 제공하였고, 이것은 두 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 이 혼합물을 25% EtOH/CO2, 100bar; 65㎖/분, 220㎚에서 AS-H 칼럼 상에서의 SFC 기기 상에서 더욱 정제시켜; 제2 용리 피크를 446.0(99%ee, 0.023g, 0.043m㏖)으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (dd, J=3.4, 8.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.24 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.08 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 2H), 1.59 (dq, J=4.5, 12.3 Hz, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.32 - 1.28 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 534.2 (M+H)+.
실시예 447.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프 로판설폰아마이드 의 제조.
Figure pct00667
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 447.0. 부분입체이성질체 444.0의 혼합물을 25% MeOH/CO2, 100bar; 60㎖/분, 220㎚에서 IA-H 칼럼 상에서의 SFC 기기 상에서 정제시켜; 제2 용리 피크를 447.0(98%ee, 0.035g, 0.066m㏖)으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 3H), 3.97 - 3.84 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.36 - 3.23 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 1.92 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.54 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.42 - 1.14 (m, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 534.2 (M+H)+.
실시예 448.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프 로판설폰아마이드 의 제조.
Figure pct00668
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 448.0. 부분입체이성질체 444.0의 혼합물을 25% MeOH/CO2, 100bar; 60㎖/분, 220㎚에서 IA-H 칼럼 상에서의 SFC 기기 상에서 정제시켜; 제3용리 피크를 448.0(97%ee, 0.010g, 0.019m㏖)으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 7.61 (d, J=9.4 Hz, 2H), 7.38 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 3H), 3.91 (d, J=10.6 Hz, 2H), 3.71 (d, J=4.5 Hz, 6H), 3.58 (dd, J=3.3, 7.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.25 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.11 (d, J=7.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.51 (m, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 534.2 (M+H)+.
실시예 449.0: (2S,3R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 및 (2R,3S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-3-(5- 플루오로 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00669
(2S,3R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 및 (2R,3S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드, 실시예 449.0. ACN(0.43㎖) 중 5-아이소티오사이아나토-4,6-다이메톡시피리미딘(0.047g, 0.24m㏖) 및 10.1(80%ee, 0.05g, 0.214m㏖)의 용액에 탄산세슘(0.091g, 0.28m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 질산은(I)(0.073g, 0.43m㏖) 및 5-메틸니코티노하이드라자이드(0.032g, 0.21m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 추가 10분 동안 23℃에서 교반하였다. 반응물을 이어서 실리카겔의 플러그를 통해서 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 1,4-다이옥산(2.14㎖)에 넣고, TFA(0.099㎖, 1.28m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 진공 중 농축시키고, 중탄산나트륨의 수용액에 의해서 중화시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과 및 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 헥산 중 0-50% EtOAc/EtOH(3/1)로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜 449.0(80% ee, 0.041g, 36% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 11.07 (br. s., 1H), 8.55 (s, 2H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 8.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=0.9, 2.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 2.32 (d, J=0.7 Hz, 3H), 1.35 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.3 (M+H)+.
실시예 450.0: (2S,3R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00670
(2S,3R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드, 실시예 450.0. 부분입체이성질체 449.0의 혼합물을 14g/분 EtOH(20mM 암모니아) + 40g/분 CO2, 55g/분에서 27% 공용매를 사용하는 250 x 21mM AD-H 칼럼을 갖춘 타르 80 SFC 상에서 정제시켰다. 온도 = 22℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 215㎚. 4㎖의 MeOH/DCM(50%DCM) 중에 용해된 0.3㎖의 40㎎ 샘플, c= 10㎎/㎖ 즉, 3㎎/주입을 주입하였다. 사이클 시간 5.5분, 가동 시간 = 12분으로 450.0(99%ee, 19.0㎎, 0.036m㏖)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 11.08 - 10.83 (m, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 8.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=0.8, 2.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 2.32 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.3 (M+H)+.
실시예 451.0: (2S,3R)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드 및 (2R,3S)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00671
(2S,3R)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드 및 (2R,3S)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드, 실시예 451.0. ACN(0.531㎖) 중 1.3(0.05g, 0.27m㏖) 및 10.1(80%ee, 0.062g, 0.27m㏖)의 용액에 탄산세슘(0.113g, 0.35m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 질산은(I)(0.090g, 0.53m㏖) 및 6-메톡시피콜리노하이드라자이드(0.044g, 0.27m㏖)를 첨가하였다. 10분 동안 23℃에서 교반을 계속하였다. 반응물을 실리카겔의 플러그를 통해서 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이어서 반응 혼합물을 1,4-다이옥산(2.65㎖)에 넣고, TFA(0.123㎖, 1.59m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 다음에, 중탄산나트륨의 수용액을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 헥산 중 EtOAc/EtOH(3/1)로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜 451.0(80%ee, 0.082g, 58% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 11.22 - 10.98 (m, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J=1.0, 7.2, 8.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (ddd, J=0.9, 7.1, 7.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=0.7, 8.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 537.2 (M+H)+.
실시예 452.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 및 (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5- 플루오로 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00672
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 및 (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드, 실시예 452.0. ACN(0.43㎖) 중 1.0(0.046g, 0.24m㏖) 및 10.1(80%ee, 0.05g, 0.21m㏖)의 용액에 탄산세슘(0.091g, 0.279m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 질산은(I)(0.073g, 0.43m㏖), 6-메틸피콜리노하이드라자이드(0.032g, 0.21m㏖)를 첨가하였다. 교반을 10분 동안 23℃에서 계속하였다. 다음에, 반응물을 실리카겔의 플러그를 통해서 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 1,4-다이옥산(2.1㎖) 중에 용해시키고, TFA(0.165㎖, 2.14m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 수용액을 이어서 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 진공 중 농축시키고, 헵탄 중 0-60% EtOAc/EtOH(3/1)로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜 452.0(80% ee, 0.02g, 17.6% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 11.03 (br. s., 1H), 8.54 (s, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.70 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.34 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.2 (M+H)+.
실시예 453.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5- 플루오로 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00673
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드, 실시예 453.0. ACN(0.86㎖) 중 1.0(0.088g, 0.450m㏖) 및 10.1(99%ee, 0.1g, 0.43m㏖)의 용액에 탄산세슘(0.182g, 0.56m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 질산은(I)(0.146g, 0.86m㏖) 및 6-메틸피콜리노하이드라자이드(0.065g, 0.43m㏖)를 첨가하였다. 교반을 10분 동안 23℃에서 계속하였다. 다음에, 반응물을 실리카겔의 플러그를 통해서 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 1,4-다이옥산(1.23㎖,) 중에 용해시키고, 메탄 설폰산(0.083㎖, 1.29m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 이어서 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 적가 첨가를 사용하여 pH를 주의해서 pH 약 7로 조정하였다. DCM으로 3회 추출한 후, 유기 층을 합하고, 이어서 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 실리카겔 칼럼 상에 장입하고 나서 정제시켜(헥산 중 0-80% EtOAc/EtOH(3/1)) 백색 고체 453.0(0.026g, 0.049m㏖, 12% 수율)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.2 (M+H)+.
실시예 454.0: (2S,3R)-N-(5-(6-클로로-2-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00674
(Z)-2-(6-클로로피콜리노일)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-N-(((2S,3R)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-일)설포닐)하이드라진카복스이미드아마이드, 실시예 454.0. 표제의 화합물을 실시예 A에 따라서 1.0, 10.1 (0.15g, 0.350m㏖) 및 6-클로로피콜리노하이드라자이드(0.060g, 0.350m㏖)를 사용하여 제조하여 백색 고체 454.0(0.05g, 0.091m㏖, 33% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 11.20 - 11.00 (m, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.80 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=0.9, 7.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=6.7, 7.7 Hz, 2H), 3.78 - 3.75 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 8H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 548.2 (M+H)+.
실시예 455.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-페닐-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5- 플루오로 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00675
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-페닐-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드, 실시예 455.0. 454.0 (0.033g, 0.060m㏖), 페닐보론산(0.015g, 0.12m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(3.38㎎, 0.012m㏖), 및 Pd2(dba)3(5.51㎎, 6.02μ㏖)를 바이알에 첨가하고, 이어서 이것을 탈기시키고, 질소로 도로 채워넣었다. 바이알에 1,4-다이옥산(1.0㎖) 및 수성 인산칼륨 삼염기성(0.015㎖, 0.181m㏖)을 시린지에 의해 첨가하였다. 얻어진 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시켰다. 유기물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔의 플러그를 통해 여과시키고, 이어서 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 0-20% EtOAc) 상에 장입하여 455.0(0.0041g, 6.77μ㏖, 11.2% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 10.98 (br. s., 1H), 8.53 (s, 2H), 7.78 (dd, J=7.6, 8.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=0.7, 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.95 (dd, J=0.7, 8.3 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 6.47 - 6.40 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 590.0 (M+H)+.
실시예 456.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(1-옥시도-6-페닐-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00676
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(1-옥시도-6-페닐-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드, 실시예 456.0. 455.0에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 456.0(0.0057g, 9.67μ㏖, 16% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 11.29 - 10.92 (m, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.95 (dd, J=0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=0.9, 7.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 606.2 (M+H)+.
실시예 457.0: (2R)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (2S)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00677
(2R)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 및 (2S)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드, 실시예 457.1. 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 THF(5㎖) 중의 6.0(276㎎, 0.56m㏖)을 첨가하였다. tert-부틸리튬(펜탄 중 1.7M 용액(0.398㎖, 0.676m㏖))을 N2 하에 -78℃에서 교반하면서 시린지를 통해서 적가하였다. 이 용액을 이어서 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 THF(1.5㎖) 중 4-클로로-2-(메틸설포닐)벤즈알데하이드(매트릭스 사이언티픽으로부터 상업적으로 입수 가능 SC, USA)(136㎎, 0.62m㏖)를 N2 하에 -78℃에서 교반하면서 시린지를 통해서 적가하였다. 반응 혼합물을 23℃로 2시간에 걸쳐서 가온시키고, 그 후 포화 수성 NH4Cl로 반응정지시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 초기 물질을 밝은-황색 오일로서 제공하였고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 100% EtOAc의 구배)에 의해 정제시켜 457.1(160㎎, 0.226m㏖, 40.1% 수율)을 밝은-황색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 708.2 (M+H)+.
Figure pct00678
(2R)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (2S)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 457.0. 표제의 화합물은 실시예 264.0에 기재된 바와 같은 탈보호에 의해 457.1로부터 제조되었다. 표제의 화합물 457.0은 TFA염으로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.84 - 7.88 (m, 2H), 7.74 (dd, J=8.44, 2.32 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.34 Hz, 1H), 6.82 - 6.87 (m, 2H), 6.01 (dd, J=7.82, 4.40 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.54 - 3.60 (m, 1H), 3.45 - 3.52 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 608.2 (M+H)+.
실시예 458.0: (2R)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00679
(2R)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 458.0. 표제의 화합물은 457.0에 대해서 하기 SFC 조건의 시행 시 CC4 칼럼으로부터 용리되는 제1 이성질체였다: 44g/분 MeOH(+20mM NH3) + 36g/분 CO2, 80g/분에서 55% 공용매를 사용하는 250x30 + 150x30mM CC4 칼럼을 갖춘 타르 80 SFC 상에서 실시. 온도 = 27℃, 유출구 압력 99bar, 파장 = 277㎚. 5㎖의 MeOH 중 용해된 1.0㎖의 80㎎ 샘플 주입함; c= 16.0㎎/㎖ 및 16.0㎎/주입. 사이클 시간 = 8.0분, 가동 시간 22.0분. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.41 (br. s., 1H), 8.30 (br. s., 1H), 7.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=14.5, 8.4 Hz, 2H), 6.03 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) LCMS-ESI (POS), m/z: 608.2 (M+H)+.
실시예 459.0: (2R)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00680
(2R)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 459.0. 실시예 459.0은 실시예 458.0에 기재된 SFC 조건 하에 457.0 처리 시 CC4 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 608.2 (M+H)+.
실시예 460.0: N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-((6R)-3,6-다이메틸-2-옥소테트라하이드로-1(2H)-피리미딘일)에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00681
N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드, 실시예 460.1. 1L 둥근 바닥 플라스크에 DCM(200㎖) 중 비스(4-메톡시벤질)아민 12.01(23.16g, 90m㏖) 및 TEA(무수 (43.8㎖, 315m㏖))를 첨가하였다. 0℃에서(빙욕), DCM(100㎖) 중 2-클로로-1-에탄설포닐 클로라이드(10.41㎖, 99m㏖)를 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완결된 후 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 반응물이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 초기 물질을 밝은-황색 오일로서 제공하였고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0-60% EtOAc의 구배)에 의해 정제시켜, 460.1(23g, 66.2m㏖, 74% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 370.1 (M+Na)+.
Figure pct00682
(R)-tert-부틸 (3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)에틸)아미노)부틸)카바메이트, 실시예 460.2. 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 460.1(0.463g, 1.33m㏖) 및 MeOH(8㎖) 중 (R)-tert-부틸 (3-아미노부틸)카바메이트(제이 앤드 팜랩 엘엘씨(J & W PharmLab LLC)로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 펜실베니아 소재)(0.251g, 1.33m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 용액을 진공 중 농축시켜 460.2의 초기 물질을 무색 막으로서 제공하였고, 이것을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 536.3 (M+H)+.
Figure pct00683
(R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(6-메틸-2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)에탄설폰아마이드, 실시예 460.3. 250-㎖ 플라스크에 DCM(6㎖) 중 460.2(0.714g, 1.33m㏖)를 첨가하였다. 염화수소산(1,4-다이옥산 중 4.0M 용액, 5.00㎖, 20.0m㏖) 첨가하였다 23℃에서 교반하면서. 이어서, 반응 혼합물을 23℃에서 20분 동안 교반하였다. LCMS 분석이 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 용액을 이어서 진공 중 농축시켰다. 하기 단계 전에 잔사를 톨루엔과 함께 2회 진공 중 함께 증발시켰다. 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 초기 생성물 및 1,4-다이옥산(30㎖) 중 DIEA(1.04㎖, 6.66m㏖)를 첨가하였다. 1,1'-카보닐다이이미다졸(DCM 중 0.4M)(3.67㎖, 1.47m㏖)을 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 23℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS가 사이클화되지 않은 중간체와 함께 목적하는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 90℃에서 90분 동안 교반하였다. 이어서 LCMS 분석이 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 초기 물질을 밝은-황색 오일로서 제공하였고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제시켜(EtOAc 중 24% EtOH를 갖는, DCM 중 0-100% EtOAc의 구배), 460.3(0.42g, 0.910mmol, 68.3% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 462.2 (M+H)+.
Figure pct00684
(R)-2-(3,6-다이메틸-2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드, 실시예 460.4. 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 THF(7㎖) 중 460.3(350㎎, 0.758m㏖)을 첨가하였다. 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1.0M, 1.14㎖, 1.14m㏖))를 N2 하에 교반하면서 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 아이오도메탄(0.061㎖, 0.986m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하고, 23℃로 3시간 동안 가온시켰다. LCMS 분석이 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 -78℃에서 희석시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 초기 물질을 밝은-황색 오일로서 제공하였고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제시켜(DCM 중 0-100% EtOAc의 구배), 460.4(300㎎, 0.631m㏖, 83% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ' 1.17 (d, J=6.60 Hz, 3H), 1.58 - 1.72 (m, 1H), 2.05 - 2.21 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.04 - 3.17 (m, 2H), 3.28 - 3.45 (m, 3H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.91 - 4.03 (m, 1H), 4.16 - 4.32 (m, 4H), 6.79 - 6.91 (m, 4H), 7.12 - 7.25 (m, 4H). LCMS-ESI (POS), m/z: 476.1 (M+H)+.
Figure pct00685
(R)-2-(3,6-다이메틸-2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)에탄설폰아마이드, 실시예 460.5. 250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 TFA(7㎖) 중 460.4(350㎎, 0.74m㏖)를 첨가하였다. 아니솔(0.320㎖, 2.94m㏖)을 N2 하에 교반하면서 23℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 19시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 이와 같이 해서 얻어진 물질을 DCM 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 460.5(180㎎, 0.77m㏖, 100% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 236.1 (M+H)+. 주석: 정제를 ELSD 검출기가 구비된 콤비플래시 상에서 수행하였다.
Figure pct00686
N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-((6R)-3,6-다이메틸-2-옥소테트라하이드로-1(2H)-피리미딘일)에탄설폰아마이드, 실시예 460.0. 표제의 화합물은 실시예 A에 기재된 절차를 이용해서 460.5, 1.0 및 5-메틸니코티노하이드라자이드로부터 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.53 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 2H), 3.84 - 3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.57 - 3.65 (m, 1H), 3.44 (td, J=12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.40 (m, 2H), 3.13 - 3.27 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 1.64 - 1.73 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 530.2 (M+H)+.
실시예 461.0: 2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00687
2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드, 실시예 461.0. 유리 마이크로파 반응 용기에 200.0(50㎎) 및 피리딘 HCl 염(1.5g, 알드리치로부터 상업적으로 입수 가능)을 주입하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 디스커버(Discover) 모델 마이크로파 반응기(CEM, 미국 노쓰 캐롤라이나주 매튜스 소재)에서 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 이 기간 후, LCMS가 목적하는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 초기 물질을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 30분에 걸쳐서 CH3CN/H2O 중 0.1% TFA, 구배 20-80%를 사용하여 역상 분취용 HPLC에 의해서 정제하여 표제의 화합물 461.0(5㎎, 10% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.49 - 7.57 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 1H), 7.35 - 7.44 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.35 - 3.41 (m, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 2H). LCMS-ESI (POS), m/z, 525.0 (M+H)+.
실시예 462.0: (3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 및 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드의 제조.
Figure pct00688
5-하이드록시피리딘-3-설폰아마이드, 실시예 462.1. 100-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 5-브로모피리딘-3-설폰아마이드(엔아민사로부터 상업적으로 입수 가능, KIEV, 우크라이나)(0.486g, 2.05m㏖), 2-다이-t-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트라이-i-아이소프로필바이페닐(스트림 케미컬즈사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 매사추세츠주 소재, 0.079g, 0.16m㏖) 및 Pd2(dba)3(시그마-알드리치 케미컬 컴퍼니사, 0.038g, 0.041m㏖)을 첨가하였다. 플라스크를 진공 하에 두고, 다이옥산(5㎖) 및 물(5㎖) 중 수산화칼륨(0.345g, 6.15m㏖)의 용액을 다시 채웠다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 N2 하에 17시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 희석시키고 Et2O로 세척하였다. 수성 상을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물 462.1(0.387g, 2.22m㏖, 100% 수율)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 175.1 (M+H)+.
Figure pct00689
(3R,5R)-5-하이드록시피페리딘-3-설폰아마이드 아세테이트 및 (3S,5R)-5-하이드록시피페리딘-3-설폰아마이드 아세테이트 및 (3R,5S)-5-하이드록시피페리딘-3-설폰아마이드 아세테이트 및 (3S,5S)-5-하이드록시피페리딘-3-설폰아마이드 아세테이트, 실시예 462.2. 1-L 수소화 플라스크에 462.1(6.46g, 37.1m㏖) 및 AcOH(250㎖, 4330m㏖)를 첨가하였다. 물(20㎖)을 공용매로서 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 2분 동안 버블링하고, 그 후 산화백금(IV)수화물(8.42g, 37.1m㏖)을 N2 흐름 하에 첨가하였다. 플라스크를 파르 진탕기 상에 설치하고, 진공화시키고, N2로 2회 다시 채우고, 이어서 진공 하에 두고, 수소 기체(탱크)로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 23℃에서 수소 기체 50psi 하에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 반응이 완결되었음을 나타내었다. 셀라이트(등록상표) 브랜드 여과제(20g)를 혼합물에 교반하면서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후 고체를 여과에 의해서 제거하였다. 필터 케이크를 MeOH로 헹궜다. 합한 유기물을 진공 중 농축시켜 462.2(8.91g, 100% 수율)를 밝은-황색 오일로서 제공하였고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 181.1 (M+H)+.
Figure pct00690
(3S,5S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5-하이드록시피페리딘-3-설폰아마이드 및 (3S,5R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5-하이드록시피페리딘-3-설폰아마이드 및 (3R,5S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5-하이드록시피페리딘-3-설폰아마이드 및 (3R,5R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5-하이드록시피페리딘-3-설폰아마이드, 실시예 462.3. 500-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 DMF(80㎖) 중 462.2 (8.91g, 37.1m㏖) 및 후니그의 염기(Hunig's base)(32.3㎖, 185m㏖)를 첨가하였다. 2-클로로-5-플루오로-피리미딘(18.32㎖, 148m㏖)을 이어서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 초기 물질을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제시켜(DCM 중 0-100% EtOAc의 구배), 462.3(3.7g, 10.93m㏖, 36% 수율)을 밝은-황색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 277.0 (M+H)+.
(3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 및 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드, 실시예 462.0. 표제의 화합물은 실시예 A에 기재된 절차를 이용해서 462.3, 1.0, 및 3.4로부터 제조하였다. 표제의 화합물 462.0을 주된 부분입체이성질체로서 그리고 TFA염으로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 2H), 7.72 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 2H), 5.07 - 5.15 (m, 1H), 4.81 - 4.86 (m, 1H), 3.73 - 3.79 (m, 6H), 3.55 - 3.64 (m, 1H), 3.06 - 3.15 (m, 1H), 2.88 (dd, J=13.0, 11.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.58 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.62 - 1.73 (m, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571.3 (M+H)+.
실시예 463.0: (3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 또는 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드의 제조.
Figure pct00692
(3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 또는 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드, 실시예 463.0. 표제의 화합물은 462.0에 대해서 이하의 SFC 조건 하에 시행시 AS-H 칼럼으로부터 용리되는 제1 이성질체였다. 44g/분 MeOH(순수)+ 36g/분 CO2, 80g/분에서 55% 공용매를 사용하는 250 x 30mM AS-H 칼럼을 갖춘 타르 80 SFC 상에서 실시. 온도 = 27℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 240㎚. 8㎖의 MeOH 중 용해된 66㎎ 샘플 용액 1.0㎖ 주입; c= 8.25㎎/㎖ 및 8.25㎎/주입. 사이클 시간 6.0분, 가동 시간 = 9분. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 2H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.6, 3.9 Hz, 2H), 5.09 - 5.13 (m, 1H), 4.84 (dd, J=12.6, 4.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.56 - 3.62 (m, 1H), 3.09 - 3.15 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.88 - 2.89 (m, 1H), 2.54 (dd, J=12.5, 10.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.61 - 1.75 (m, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571.3 (M+H)+.
실시예 464.0: (3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 또는 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드의 제조.
Figure pct00693
(3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 또는 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드, 실시예 464.0. 표제의 화합물은 462.0에 대해서 실시예 463.0에 기재된 SFC 조건 하에서 시행 시 AS-H 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 2H), 7.69 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.3, 3.9 Hz, 2H), 5.05-5.17 (m, 1H), 4.77-4.87 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.68 (q, J=12.0 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571.3 (M+H)+.
실시예 465.0: (3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 및 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드의 제조.
Figure pct00694
(3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 및 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드, 실시예 465.0. 표제의 화합물을 462.3, 1.0 및 5-메틸니코티노하이드라자이드(벨렌 케미스트리사로부터 상업적으로 입수 가능, 중국 베이징 소재)를 사용하여 실시예 A에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. 표제의 화합물 465.0을 주된 부분입체이성질체로서 그리고 TFA염으로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.45 (t, J=8.56 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.68, 3.06 Hz, 2H), 4.92 (dd, J=13.45, 3.67 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=13.08, 4.52 Hz, 1H), 3.72 - 3.85 (m, 7H), 3.31 (dd, J=13.20, 10.03 Hz, 1H), 3.12 - 3.22 (m, 1H), 2.93 (dd, J=12.59, 9.41 Hz, 1H), 2.54 (d, J=12.72 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.86 - 1.96 (m, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571.3 (M+H)+.
실시예 466.0: (3R,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 및 (3S,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드의 제조.
Figure pct00695
(3R,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 및 (3S,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드, 실시예 466.0. 표제의 화합물을 부수적인 부분입체이성질체의 혼합물로서 그리고 TFA염으로서 465.0에 기술된 조건을 사용하여 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.53 (br. s., 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.26 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.54 (t, J=8.44 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.56, 4.89 Hz, 2H), 5.00 (dt, J=12.96, 1.83 Hz, 1H), 4.61 (d, J=13.69 Hz, 1H), 4.14 (br. s., 1H), 3.78 - 3.85 (m, 6H), 3.41 - 3.51 (m, 1H), 3.05 - 3.20 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (d, J=13.45 Hz, 1H), 1.91 - 2.00 (m, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571.3 (M+H)+.
실시예 467.0: (3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 또는 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드의 제조.
Figure pct00696
(3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 또는 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드, 실시예 467.0. 표제의 화합물은 465.0에 대해서 이하의 SFC 조건 하에 시행 시 AS-H 칼럼으로부터 용리되는 제1 이성질체였다. 34g/분 MeOH(+20mM NH3) + 46g/분 CO2, 80g/분에서 43% 공용매를 사용하는 250 x 21mM AS-H 칼럼을 갖춘 타르 80 SFC 상에서 실시. 온도 = 25℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 240㎚. 22㎖의 (3:2) MeOH:DCM 중에 용해된 80㎎ 샘플 1.1㎖ 주입, c= 3.6㎎/㎖ 즉, 4.0㎎/주입. 사이클 시간 9.5분, 가동 시간 = 13.0분. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.44 (br. s., 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (t, J=8.56 Hz, 1H) 6.83 (dd, J=8.56, 2.20 Hz, 2H), 5.10 (dd, J=12.96, 3.67 Hz, 1H), 4.77 - 4.84 (m, 1H), 3.77 - 3.86 (m, 6H), 3.54 - 3.64 (m, 1H), 3.14 (t, J=11.86 Hz, 1H), 2.87 (t, J=12.23 Hz, 1H), 2.46 - 2.60 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.66 (q, J=11.98 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571.3 (M+H)+.
실시예 468.0: (3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 또는 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드의 제조.
Figure pct00697
(3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 또는 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드, 실시예 468.0의 제조. 표제의 화합물은 465.0에 대해서 실시예 467.0에 기재된 SFC 조건 하에 시행 시 AS-H 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.44 (br. s., 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (t, J=8.56 Hz, 1H) 6.83 (dd, J=8.56, 2.20 Hz, 2H), 5.10 (dd, J=12.96, 3.67 Hz, 1H), 4.77 - 4.84 (m, 1H), 3.77 - 3.86 (m, 6H), 3.54 - 3.64 (m, 1H), 3.14 (t, J=11.86 Hz, 1H), 2.87 (t, J=12.23 Hz, 1H), 2.46 - 2.60 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.66 (q, J=11.98 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571.3 (M+H)+.
실시예 469.0: (3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 및 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드의 제조.
Figure pct00698
(3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 및 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드, 실시예 469.0. 표제의 화합물을 462.3, 1.0 및 6-메톡시-피리딘-2-카복실산 하이드라자이드(시그마-알드리치 케미컬 컴퍼니사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 소재)을 사용하여 실시예 A에 기술된 절차를 이용하여 제조하였다. 표제의 화합물 469.0을 주된 부분입체이성질체의 혼합물로서 그리고 TFA염으로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 2H), 7.70 - 7.77 (m, 1H), 7.63 (d, J=7.34 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.44 Hz, 1H), 6.73 - 6.85 (m, 3H), 5.05 - 5.14 (m, 1H), 4.80 - 4.87 (m, 1H), 3.72 - 3.81 (m, 6H), 3.54 - 3.64 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (tt, J=11.92, 3.73 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=12.84, 11.62 Hz, 1H), 2.46 - 2.59 (m, 2H), 1.66 (q, J=12.15 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 587.2 (M+H)+.
실시예 470.0: (3R,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 및 (3S,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드의 제조.
Figure pct00699
(3R,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 및 (3S,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드, 실시예 470.0. 표제의 화합물을 부수적인 부분입체이성질체의 혼합물로서 그리고 TFA염으로서 469.0에 기재된 바와 같이 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.21 - 8.33 (m, 2H), 7.70 - 7.78 (m, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 1H), 6.73 - 6.84 (m, 3H), 4.97 - 5.05 (m, 1H), 4.61 (d, J=13.69 Hz, 1H), 4.13 (br. s., 1H), 3.70 - 3.82 (m, 6H), 3.45 (tt, J=11.07, 3.97 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.03 - 3.17 (m, 2H), 2.27 (d, J=13.69 Hz, 1H), 1.90 - 2.00 (m, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 587.2 (M+H)+.
실시예 471.0: (3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 또는 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드의 제조.
Figure pct00700
(3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 또는 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드, 실시예 471.0. 표제의 화합물은 469.0에 대해서 이하의 SFC 조건 하에 시행 시 AS 칼럼으로부터 용리되는 제1 이성질체였다. 25g/분 MeOH(20mM NH3) + 25g/분 CO2, 100g/분에서 50% 공용매를 사용하는 250x21mM AS 칼럼을 갖춘 타르 200 상에서 실시. 온도 21℃, 파장 297㎚. 10㎖ MeOH 중에 용해된 70㎎ 샘플의 용액 2.5㎖ 주입; c= 7.0㎎/㎖; 17.5㎎/주입. 가동 시간 = 9분. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 2H), 7.68 - 7.77 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 1H), 7.43 (t, J=8.44 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.44, 3.79 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.07 Hz, 1H), 5.05 - 5.15 (m, 1H), 4.81 - 4.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.54 - 3.64 (m, 1H), 3.17 - 3.22 (m, 3H), 3.06 - 3.16 (m, 1H), 2.86 (dd, J=12.84, 11.37 Hz, 1H), 2.47 - 2.58 (m, 2H), 1.66 (q, J=11.98 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 587.2 (M+H)+.
실시예 472.0: (3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 또는 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드의 제조.
Figure pct00701
(3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드 또는 (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드, 실시예 472.0. 표제의 화합물은 469.0에 대해서 실시예 471.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 AS-H 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 2H), 7.68 - 7.77 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 1H), 7.43 (t, J=8.44 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.44, 3.79 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.07 Hz, 1H), 5.05 - 5.15 (m, 1H), 4.81 - 4.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.54 - 3.64 (m, 1H), 3.17 - 3.22 (m, 3H), 3.06 - 3.16 (m, 1H), 2.86 (dd, J=12.84, 11.37 Hz, 1H), 2.47 - 2.58 (m, 2H), 1.66 (q, J=11.98 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 587.2 (M+H)+.
실시예 473.0: (1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00702
(1R,2S)-1-(2,4-다이브로모페닐)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(2,4-다이브로모페닐)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(2,4-다이브로모페닐)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(2,4-다이브로모페닐)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 473.1. 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 Me-THF(21.9㎖) 중 12.0(3.06g, 8.76m㏖)을 첨가하였다. n-부틸리튬(헥산 중 2.5M 용액, 4.20㎖, 10.51m㏖)을 교반하면서 N2 하에 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 교반하면서 20분 동안 두었다. Me-THF(21.89㎖) 중 2,4-다이브로모벤즈알데하이드(2.54g, 9.63m㏖)를 N2 하에 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 목적하는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 반응중지시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 초기 물질을 밝은-황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(DCM 중 0-100% EtOAc의 구배)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 473.1(4.9g, 7.99m㏖, 91% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 634.0 (M+Na)+.
Figure pct00703
(1R,2S)-1-(2,4-다이브로모페닐)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(2,4-다이브로모페닐)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(2,4-다이브로모페닐)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(2,4-다이브로모페닐)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 473.2. 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 Me-THF(53.3㎖) 중 473.1(4.9g, 7.99m㏖)을 첨가하였다. 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1M, 8.79㎖, 8.79m㏖)를 N2 하에 -78℃에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 5분 동안 두었다. 아이오도메탄(0.546㎖, 8.79m㏖)을 N2 하에 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 드라이아이스-아세톤 욕을 제거하고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. LCMS 분석이 목적하는 생성물이 형성하였지만, 반응이 완결되지 않았음을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다음으로 -78℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 반응중지시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 초기 물질을 밝은-황색 오일로서 제공하였고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 473.2(5.0g, 7.97m㏖, 100% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 626.0 (M+H)+.
Figure pct00704
(1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 473.3. 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 DMA(53.1㎖) 중 472.2(5.0g, 7.97m㏖)를 첨가하였다. N2 하에, 사이안화아연(2.06g, 17.53m㏖) 및 비스(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(0.815g, 1.59m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시켰다. 이 용액을 75℃에서 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제시켜(DCM 중 0-100% EtOAc의 구배), 473.3(4g, 7.70m㏖, 97% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 542.2 (M+Na)+.
Figure pct00705
(1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-1-메톡시프로판-2-설폰아마드 및 (1R,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 473.4. 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 TFA(42.8㎖, 7.70m㏖) 중 473.3(4g, 7.70m㏖) 및 아니솔(4.18㎖, 38.5m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제시켜(DCM 중 0-100% EtOAc의 구배), 473.4(1.6g, 5.73m㏖, 74% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 302.1 (M+Na)+.
Figure pct00706
(1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 473.0. 표제의 화합물을 473.4, 1.0 및 6-메톡시-피리딘-2-카복실산 하이드라자이드(시그마-알드리치 케미컬 컴퍼니사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 소재)로부터 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차를 이용하여 제조하였다. 표제의 화합물 473.0을 4개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리하였고, 이것을 이하의 조건 하에서 SFC 카이럴 분리의 2 스테이지로 완전히 분리하였다: 스테이지 1 (주된 부분입체이성질체의 쌍, LUX-2 칼럼 상의 제1 및 제4 피크를 이하의 조건 하에서 광학적으로 순수한 생성물로서 얻었음): 72㎖/분 MeOH(20mM NH3) + 50g/분 CO2, 120g/분에서 60% 공용매를 사용하는 150x30mM LUX-2 칼럼을 갖춘 타르 200 상에서 실시. 온도 20℃, 파장 293㎚. 32㎖의 5:3 MeOH:DCM 중에 용해된 299㎎ 샘플의 용액 4.5㎖ 주입; c=9.3㎎/㎖; 42㎎/주입. 사이클 시간 8.5분, 가동 시간 = 11분. 스테이지 2(부수적인 부분입체이성질체의 쌍, 상기 조건으로부터 중간에서 2개의 피크를 이하의 조건 하에서 분리하였음): 58㎖/분 MeOH(20mM NH3) + 63g/분 CO2, 120g/분에서 48% 공용매를 사용하는 150x30mM CC4 칼럼을 갖춘 타르 200 상에서 실시. 온도 20℃, 파장 293㎚. 2.5㎖의 MeOH 중에 용해된 18.0㎎ 샘플의 용액 0.8㎖ 주입; c=7.2㎎/㎖; 5.76㎎/주입. 가동 시간 = 4분.
실시예 474.0: (1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00707
(1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 474.0. 표제의 화합물은 실시예 473.0에 기재된 조건 하에서 473.0의 SFC 카이럴 분리에 의해서 LUX-2 칼럼으로부터 용리되는 제1 이성질체였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.8, 3.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (dd, J=7.0, 4.3 Hz, 1H), 3.19 (s, 6H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 590.2 (M+H)+.
실시예 475.0: (1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00708
(1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 475.0. 표제의 화합물은 실시예 473.0에 기재된 조건 하에서 473.0의 SFC 카이럴 분리에 의해서 LUX-2 칼럼으로부터 용리되는 제4 이성질체였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 590.2 (M+H)+.
실시예 476.0: (1R,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00709
(1R,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 476.0. 표제의 화합물은 실시예 473.0에 기재된 조건 하에서 473.0의 SFC 카이럴 분리에 의해서 LUX-2 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.81 (m, 3H), 4.93 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J=12.5 Hz, 6H), 3.53 - 3.66 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.13 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 590.2 (M+H)+.
실시예 477.0: (1R,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00710
(1R,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 477.0. 표제의 화합물은 실시예 473.0에 기재된 조건 하에서 473.0의 SFC 카이럴 분리에 의해서 LUX-2 칼럼으로부터 용리되는 제3 이성질체였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.81 (m, 3H), 4.93 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J=12.5 Hz, 6H), 3.53 - 3.66 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.13 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 590.2 (M+H)+.
실시예 478.0: (1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00711
(1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 478.0. 표제의 화합물을 473.4, 1.0 및 5-메틸니코티노하이드라자이드(벨렌 케미스트리사로부터 상업적으로 입수 가능, 중국 베이징 소재)로부터 실시예 A에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. 표제의 화합물 478.0은 두 주된 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43-8.48 (m, 1H), 8.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 2H), 5.17 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79-3.82 (m, 3H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 574.3 (M+H)+.
실시예 479.0: (1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00712
(1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 479.0. 표제의 화합물은 478.0에 대해서 하기 SFC 조건의 시행 시 OD-H 칼럼으로부터 용리되는 제1 이성질체였다: 16g/분 MeOH(+20mM NH3) + 64g/분 CO2, 80g/분에서 20% 공용매를 사용하는 250 x 30mM OD-H 칼럼을 갖춘 타르 80 SFC 상에서 실시. 온도 = 22℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 215㎚. 10㎖ MeOH(30% DCM) 중에 용해된 177㎎ 샘플 0.3㎖ 주입; c= 17.7㎎/㎖ 및 5.3㎎/주입. 사이클 시간 14.5분, 가동 시간 = 22분. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 2H), 5.17 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78-3.82 (m, 3H), 3.37-3.48 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 574.3 (M+H)+.
실시예 480.0: (1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00713
(1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 480.0. 표제의 화합물은 478.0에 대해서 실시예 479.0에 기재된 SFC 조건 하에서 시행 시 OD-H 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 574.3 (M+H)+.
실시예 481.0: (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조
Figure pct00714
(S)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 및 (R)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드, 실시예 481.1. 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 THF(5㎖) 중 4.0(464㎎, 0.92m㏖)을 첨가하였다. n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5M, 0.440㎖, 1.101m㏖)을 N2 하에 -78℃에서 교반하면서 시린지를 통해서 적가하였다. 플라스크를 이어서 아세톤-드라이아이스 욕으로부터 제거하고, 이 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 다음에, THF(3㎖) 중 4-클로로-2-(메틸설포닐)벤즈알데하이드(221㎎, 1.01m㏖)를 N2 하에 -78℃에서 교반하면서 시린지를 통해서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 내지 23℃에서 총 2시간 동안 교반하고, 그 후 포화 수성 NH4Cl로 반응정지시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 초기 물질을 밝은-황색 오일로서 제공하였고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제시켜(DCM 중 0-100% EtOAc 구배), 표제의 화합물 481.1(298㎎, 0.41m㏖, 44.8% 수율)을 밝은-황색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 724.1 (M+H)+.
Figure pct00715
(S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 및 (R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드, 실시예 481.2. 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 N2 분위기 하에서 DMA(5㎖) 중 481.1(298㎎, 0.41m㏖), 사이안화아연(48.3㎎, 0.41m㏖) 및 비스(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(42.1㎎, 0.082m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS 분석이 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 초기 물질을 밝은-황색 오일로서 제공하였고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제시켜(DCM 중 0-100% EtOAc의 구배) 481.2(280㎎, 0.39m㏖, 95% 수율)를 밝은-황색 반-고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 715.3 (M+H)+.
Figure pct00716
(2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 481.0. 표제의 화합물은 실시예 264.0에 기재된 바와 같은 탈보호에 의해 481.2로부터 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.67-6.71 (m, 1H), 6.62 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.97 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (dd, J=13.9, 2.4 Hz, 1H), 3.32 (dd, J=13.9, 9.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.10 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 615.2 (M+H)+.
실시예 482.0: (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00717
(2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 482.0. 표제의 화합물은 481.0에 대해서 하기 SFC 조건의 시행 시 OD 칼럼으로부터 용리되는 제1 이성질체였다: 26.25g/분 MeOH(20mM NH3) + 49g/분 CO2, 75g/분에서 35% 공용매를 사용하는 250 x 21mM OD 칼럼을 갖춘 타르 200 SFC 상에서 실시. 온도 = 23℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 296㎚. 5㎖ MeOH 중에 용해된 32㎎의 샘플 1.2㎖ 주입, c= 6.4㎎/㎖ 및 7.68㎎/주입. 가동 시간 = 6분, 사이클 시간 = 4분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.02-8.08 (m, 2H), 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.74-6.84 (m, 3H), 6.06 (dd, J=7.4, 4.9 Hz, 1H), 3.78-3.81 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.49-3.66 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 615.2 (M+H)+.
실시예 483.0: (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00718
(2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 483.0. 표제의 화합물은 481.0에 대해서 실시예 482.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 OD 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다.
실시예 484.0: (2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 및 (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 메톡시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00719
(S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드 및 (R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)에탄설폰아마이드, 실시예 484.1. 25-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 DMF(2.5㎖) 중 실시예 481.2(140㎎, 0.20m㏖)를 첨가하였다. 수소화나트륨(광유 중 60% 분산물, 11.8㎎, 0.29m㏖)을 교반하면서 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 그 후 아이오도메탄(0.018㎖, 0.29m㏖)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃로 2.5시간에 걸쳐서 가온시켰다. LCMS 분석이 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 484.1(122㎎, 85% 수율)을 밝은-황색 탁한 오일로서 제공하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 729.2 (M+H)+.
Figure pct00720
(2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 및 (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드, 실시예 484.0. 표제의 화합물은 실시예 264.0에 기재된 바와 같은 탈보호에 의해 484.1로부터 제조되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.94 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.75 (td, J=8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.79 (dd, J=7.6, 5.38 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 - 3.71 (m, 4H), 3.53 (dd, J=14.3, 7.7 Hz, 1H), 3.23 - 3.29 (m, 3H), 3.18 - 3.20 (m, 3H), 3.01 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 629.2 (M+H)+.
실시예 485.0: (2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 메톡시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00721
(2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드, 실시예 485.0. 표제의 화합물은 484.0에 대해서 이하의 SFC 조건의 시행 시 IA 칼럼으로부터 용리되는 제1 이성질체였다: 40g/분 MeOH(20mM NH3)+ 40g/분 CO2, 80g/분에서 50% 공용매를 사용하는 250 x 21mM IA 칼럼을 갖춘 타르 200 SFC 상에서 수행. 온도 = 22℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 297㎚. 8㎖의 (1:1) MeOH:DCM 중에 용해된 35㎎ 샘플 1㎖ 주입, c= 4.4㎎/㎖ 및 4.4㎎/주입. 사이클 시간 = 4분, 가동 시간 = 6분. 1H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.33 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.74-6.84 (m, 3H), 5.74 (dd, J=6.8, 5.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.48-3.64 (m, 2H), 3.20 (d, J=6.1 Hz, 6H), 3.16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 629.2 (M+H)+.
실시예 486.0: (2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 메톡시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00722
(2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드, 실시예 486.0. 표제의 화합물은 484.0에 대해서 실시예 485.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 IA 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (500 MHz, CDOD3) δ 8.33 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.74-6.85 (m, 3H), 5.74 (dd, J=6.8, 5.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.49-3.64 (m, 2H), 3.20 (d, J=5.7 Hz, 6H), 3.16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 629.2 (M+H)+.
실시예 487.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피라진일)에탄설폰아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시 -2-(5- 메틸 -2- 피라진일 ) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00723
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피라진일)에탄설폰아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피라진일)에탄설폰아마이드, 실시예 487.0. 표제의 화합물은 4.0 및 5-메틸-2-피라진카브알데하이드(캠브리지 코포레이션(ChemBridge Corporation)으로부터 상업적으로 입수 가능, 캘리포니아주 샌디에이고 소재를 이용해서 실시예 C의 절차에 따라서 제조하였다.
실시예 488.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피라진일)에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시 -2-(5- 메틸 -2- 피라진일 ) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00724
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피라진일)에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피라진일)에탄설폰아마이드, 실시예 488.0. 487.0의 거울상이성질체는 SFC 카이럴 분리에 의해 분리되었다. 실시예 488.0은 이하의 SFC 조건을 이용해서 CC4 칼럼으로부터 용리되는 제1 이성질체였다: 58g/분 MeOH(20mM NH3) + 42g/분 CO2, 100g/분에서 58% 공용매를 사용하는 250 x 30mM CC4 칼럼을 갖춘 타르 200 SFC 상에서 실시. 온도 = 22℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 276㎚. 8㎖(5:3) MeOH:DCM에 용해된 47㎎ 샘플 3㎖ 주입, c= 5.9㎎/㎖ 및 17.7㎎/주입. 가동 시간 = 14분; 수동으로 수집된 분획. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.75 - 6.81 (m, 3H), 5.23 (dd, J=8.3, 3.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J=14.2, 8.3 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 528.2 (M+H)+.
실시예 489.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피라진일)에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시 -2-(5- 메틸 -2- 피라진일 ) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00725
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피라진일)에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피라진일)에탄설폰아마이드, 실시예 489.0. 표제의 화합물은 실시예 488.0에 기재된 SFC 조건을 이용해서 CC4 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.75-6.81 (m, 3H), 5.23 (dd, J=8.3, 3.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (dd, J=14.2, 3.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J=14.2, 8.3 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 528.2 (M+H)+.
실시예 490.0: (2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00726
(2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 490.0. 표제의 화합물은 6.0을 이용해서 실시예 481.0에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
실시예 491.0: (2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00727
(2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 491.0. 실시예 490.0에 기재된 거울상이성질체는 SFC 카이럴 분리에 의해 분리되었다. 실시예 491.0은 이하의 SFC 조건을 이용해서 IC 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. 110㎖/분 MeOH(순수)+ 90g/분 CO2, 200g/분에서 55% 공용매를 사용하는 150x50mM IC 칼럼을 갖춘 타르 350 SFC 상에서 실시. 온도 = 19℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 276㎚. 16㎖의 (3:1) MeOH:DCM 중에 용해된 200㎎ 샘플 4.8㎖ 주입; c = 12.5㎎/㎖, 즉, 60㎎/주입. 사이클 시간 = 14.5분, 가동 시간 = 16분. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.45 (br. s., 1H), 8.26 - 8.36 (m, 2H), 8.03 - 8.09 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (dd, J=14.31, 4.77 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=14.3, 7.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 599.2 (M+H)+.
실시예 492.0: (2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00728
(2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 492.0. 표제의 화합물은 실시예 491.0에 기재된 SFC 조건을 이용해서 IC 칼럼으로부터 용리되는 제1 이성질체였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.45 (br. s., 1H), 8.27-8.35 (m, 2H), 8.01-8.10 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=7.5, 4.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (dd, J=14.2, 4.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=14.2, 7.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 599.2 (M+H)+.
실시예 493.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(2-메틸-5-피리미딘일)에탄설폰아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시 -2-(2- 메틸 -5-피리미딘일) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00729
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(2-메틸-5-피리미딘일)에탄설폰아마이드 및 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(2-메틸-5-피리미딘일)에탄설폰아마이드, 실시예 493.0. 표제의 화합물은 4.0 및 2-메틸-피리미딘-5-카브알데하이드(아스타테크사로부터 상업적으로 입수 가능, 펜실베니아주 브리스톨에 소재)를 이용해서 실시예 C의 절차에 따라서 제조하였다.
실시예 494.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(2-메틸-5-피리미딘일)에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시 -2-(2- 메틸 -5-피리미딘일) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00730
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(2-메틸-5-피리미딘일)에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(2-메틸-5-피리미딘일)에탄설폰아마이드, 실시예 494.0. 실시예 493.0에서 제조된 거울상이성질체는 기재된 바와 같이 SFC 카이럴 분리에 의해 분리되었다. 실시예 494.0은 이하의 SFC 조건을 이용해서 AD-H 칼럼으로부터 용리되는 제1 이성질체였다. 45㎖/분 MeOH(20mM NH3) + 45g/분 CO2, 90g/분에서 50% 공용매를 사용하는 250x30mM AD-H 칼럼을 갖춘 타르 200 SFC 상에서 실시. 온도 = 20℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 296㎚. 15㎖의 2:1 MeOH:DCM 중에 용해된 251㎎의 샘플 3.0㎖ 주입, c= 16.7㎎/㎖ 및 50.1㎎/주입. 분획을 수동으로 수집하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 2H), 7.73 (dd, J=8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.3, 0.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=7.1, 5.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.50 - 3.59 (m, 1H), 3.40 - 3.49 (m, 1H), 3.19 (s, 3H),2.69 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 528.2 (M+H)+.
실시예 495.0: (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(2-메틸-5-피리미딘일)에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2- 하이드록시 -2-(2- 메틸 -5-피리미딘일) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00731
(2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(2-메틸-5-피리미딘일)에탄설폰아마이드 또는 (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(2-메틸-5-피리미딘일)에탄설폰아마이드. 실시예 495.0. 표제의 화합물은 실시예 494.0에 기재된 SFC 조건을 이용해서 AD-H 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 2H), 7.73 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=7.1, 5.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.55 (dd, J=14.2, 7.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J=14.1, 5.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 528.2 (M+H)+.
실시예 496.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(2- 메틸 -5-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00732
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 496.0. 표제의 화합물은 5.0 및 2-메틸-피리미딘-5-카브알데하이드(아스타테크사로부터 상업적으로 입수 가능, 펜실베니아주 브리스톨에 소재)를 이용해서 실시예 C의 절차에 따라서 제조하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 542.2 (M+H)+.
실시예 497.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(2- 메틸 -5-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00733
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 497.0. 실시예 496.0의 거울상이성질체는 기재된 바와 같이 SFC 카이럴 분리에 의해 분리되었다. 표제의 화합물은 이하의 SFC 조건을 이용해서 AD-H 칼럼에 496.0의 주입 시 용리되는 제1 이성질체였다. 36㎖/분 EtOH(20mM NH3) + 74g/분 CO2, 110g/분에서 33% 공용매를 사용하는 400x30mM AD-H 칼럼을 갖춘 타르 200 SFC 상에서 실시. 온도 = 20℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 297㎚. 14㎖의 2:1 MeOH:DCM 중에 용해된 395㎎의 샘플 0.5㎖ 주입, c= 28.2㎎/㎖ 및 14.1㎎/주입. 사이클 시간 12분, 가동 시간 18분. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 2H), 7.61-7.69 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.72-6.76 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.12-3.16 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.22 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 542.2 (M+H)+.
실시예 498.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(2- 메틸 -5-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00734
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드. 실시예 498.0. 표제의 화합물은 실시예 497.0에 기재된 SFC 조건을 이용해서 AD-H 칼럼에 496.0의 주입 시 용리되는 제4 이성질체였다. 1H NMR (CD2Cl2) ': 8.49 (s, 2H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.34 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J=8.3, 5.7, 0.9 Hz, 2H), 6.59 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.02 (dd, J=7.0, 1.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.10 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 542.2 (M+H)+.
실시예 499.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2- 메틸 -5-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00735
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 499.0. 표제의 화합물은 4.0 및 2-메틸-피리미딘-5-카브알데하이드(아스타테크사로부터 상업적으로 입수 가능, 펜실베니아주 브리스톨에 소재)를 이용해서 실시예 C의 절차에 따라서 제조하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 556.0 (M+H)+.
실시예 500.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(2- 메틸 -5-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00736
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 500.0. 실시예 499.0의 거울상이성질체는 기재된 바와 같이 SFC 카이럴 분리에 의해 분리되었다. 표제의 화합물은 하기에 기술된 바와 같은 SFC 조건 하에서 IC 칼럼 상의 제3 피크(IC 칼럼에 499.0 주입 시 용리되는 제3 이성질체)였다. 50㎖/분 EtOH(20mM NH3) + 50g/분 CO2, 50g/분에서 50% 공용매를 사용하는 직렬 30x150 + 30x250mM IC 칼럼을 갖춘 타르 350 SFC 상에서 실시. 온도 = 24℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 297㎚. 20㎖의 1:1 MeOH:DCM 중에 용해된 435㎎의 샘플 2.0㎖ 주입; c= 21.8㎎/㎖, 및 43.6㎎/주입. 사이클 시간 13.5분, 가동 시간 18분. 제3 피크 500.0 및 제4 피크 501.0은 순수하게 수득되었지만, 제1 및 제2 피크는 부분적으로 중첩되었다. 제1 피크와 제2 피크의 혼합물을 하기에 기술된 바와 같이 스테이지 2 상에서의 OD-H 칼럼 상에서 분리하였다. 15.40㎖/분 MeOH(20mM NH3) + 54.00g/분 CO2, 70g/분에서 22% 공용매를 사용하는 직렬 21x150 + 21x250mM OD-H 칼럼을 갖춘 타르 350 SFC 상에서 실시. 온도 = 24℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 297㎚. 10㎖의 1:1 MeOH:DCM 중에 용해된 117㎎의 샘플 4.8㎖ 주입; c= 1.17㎎/㎖, 및 5.617㎎/주입. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 2H), 7.74 (dd, J=8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.89 (m, 2H), 6.77 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.34 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 555.9 (M+H)+.
실시예 501.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(2- 메틸 -5-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00737
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드, 501.0. 표제의 화합물은 499.0을 실시예 500.0에 기재된 SFC 조건을 사용하여 IC 칼럼에 주입 시 용리되는 제4 이성질체였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.48 (br. s., 2H), 7.74 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 555.9 (M+H)+.
실시예 502.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(2- 메틸 -5-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00738
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 502.0. 표제의 화합물은 OD 칼럼 상에 용리되는 제1 피크였다. 이것은 실시예 500.0에 기재된 바와 같이 SFC 조건 하에 OD 칼럼 상에서의 499.0의 제2 스테이지 정제로부터 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 2H), 7.74 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 556.0 (M+H)+.
실시예 503.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(2- 메틸 -5-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00739
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 503.0. 표제의 화합물은 OD 칼럼 상에 용리되는 제2 피크였다. 이것은 실시예 500.0에 기재된 바와 같이 SFC 조건 하에 OD 칼럼 상에서의 499.0의 제2 스테이지 정제로부터 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 8.53 (s, 2H), 7.75 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.75-6.82 (m, 3H), 4.67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 3H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.11 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 556.0 (M+H)+.
실시예 504.0: (2E)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-3-(5- 플루오로 -2-피리미딘일)-2- 부텐 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00740
(2E)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부텐-2-설폰아마이드, 실시예 504.0. 표제의 화합물은 실시예 B의 절차에 따라서, 2.0 및 10.05를 이용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 8.96 (d, J=0.7 Hz, 2H), 8.49 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.30 (d, J=1.7 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.84 (d, J=1.5 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 525.8 (M+H)+.
실시예 505.0: (2E)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5- 플루오로 -2-피리미딘일)-2- 부텐 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00741
(2E)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부텐-2-설폰아마이드, 실시예 505.0. 표제의 화합물은 실시예 B의 절차에 따라서, 2.2 및 10.05를 이용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.95 (d, J=0.7 Hz, 2H), 7.81 (dd, J=8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.3, 0.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.11 (s, 3H) 2.30 (d, J=1.5 Hz, 3H) 1.82 (d, J=1.5 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 541.8 (M+H)+.
실시예 506.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00742
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드, 실시예 506.0. 표제의 화합물은 실시예 B의 절차에 따라서, 2.0 및 10.3을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 8.43 - 8.58 (m, 3H) 8.25 (s, 1H) 8.04 (s, 1H) 7.43 (t, J=8.56 Hz, 1H), 6.64 (t, J=8.80 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.42 - 3.59 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.34 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS), m/z: 523.9 (M+H)+.
실시예 507.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00743
(2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드, 실시예 507.0. 표제의 화합물은 2.2 및 10.3을 이용해서 실시예 B의 절차에 따라서 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 8.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.55 - 7.76 (m, 2H), 7.44 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.84 (m, 3H), 3.75 (m, 6H), 3.47 - 3.66 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.39 (d, J=9.2, Hz, 3H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 539.9 (M+H)+.
실시예 508.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00744
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 508.0. 표제의 화합물은 5.0 및 3-메톡시-5-메틸-피라진카복스알데하이드(ACES 파마사로부터 상업적으로 입수 가능, 뉴저지주 프린스턴 소재)를 이용해서 실시예 C의 절차에 따라서 제조하였다. 주된 및 부수적인 부분입체이성질체가 이하의 실시예에 기재된 바와 같이 분리되었다.
실시예 509.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프 로판설폰아마이드 의 제조.
Figure pct00745
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 509.0. 표제의 화합물은 실시예 508.0으로부터 주된 부분입체이성질체의 혼합물에 시행 시 IC 칼럼 상에 용리되는 제1 피크였다. IC 칼럼 분리 조건은 다음과 같았다. 41㎖/분 MeOH(20mM NH3) + 34g/분 CO2, 75g/분에서 55% 공용매를 사용하는 250x21mM IC 칼럼을 갖춘 타르 80 SFC 상에서 실시. 온도 = 35℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 299㎚. 20㎖의 MeOH:DCM 3:1 중에 용해된 110㎎의 샘플 1.5㎖ 주입; c= 5.5㎎/㎖ 및 8.25㎎/주입. 사이클 시간 = 3.75분, 가동 시간 8분. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.81 (m, 3H), 5.58 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.59 - 3.66 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H),1.24 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 572.3 (M+H)+.
실시예 510.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프 로판설폰아마이드 의 제조.
Figure pct00746
(1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 실시예 510.0. 표제의 화합물은 실시예 509.0에 기재된 조건으로서 IC 칼럼 상에서 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.81 (m, 3 H) 5.58 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H),, 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H),1.24 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 572.3 (M+H)+.
실시예 511.0: 1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00747
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 511.0. 실시예 508.0으로부터의 부수적인 부분입체이성질체의 혼합물을 분리하였다. 표제의 화합물은 이하의 조건 하에서 CC4 칼럼 상에서 용리되는 제1 피크였다. 66㎖/분 MeOH(20mM NH3) + 54g/분 CO2, 120g/분에서 55% 공용매를 사용하는 250x30mM CC4 칼럼을 갖춘 타르 200 SFC 상에서 실시. 온도 = 30℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 296㎚. 20㎖의 MeOH 중에 용해된 116㎎의 샘플 3.0㎖ 주입; c= 5.8㎎/㎖ 및 17.4㎎/주입. 사이클 시간 = 9분, 가동 시간 = 15분. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.67 - 7.76 (m, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 1H), 7.41 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.73 - 3.76 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 572.1 (M+H)+.
실시예 512.0: 1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00748
(1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 실시예 512.0. 표제의 화합물은 실시예 511.0에 기재된 바와 같이 CC4 칼럼 상에서 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.43 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.82-6.74 (m, 3H), 5.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63 - 3.72 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 572.2 (M+H)+.
실시예 513.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00749
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 513.0. 표제의 화합물은 5.0 및 3-메톡시-5-메틸-피라진카복스알데하이드(ACES 파마사로부터 상업적으로 입수 가능, 뉴저지주 프린스턴 소재)를 이용하여 실시예 C에서의 절차에 따라서 제조하였다. 실시예 22.0에 기재된 절차에 따라서 에터 형성을 달성하였다. 생성물은 주된 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.09 (br. s., 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54 - 7.69 (m, 2H), 7.32 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (dt, J=4.7, 4.0 Hz, 2H), 5.20 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (qd, J=7.0, 4.7 Hz, 1H), 3.24 - 3.30 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.45 (s, 3H),1.40 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586.2 (M+H)+.
실시예 514.0: (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00750
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 514.0. 실시예 513.0에 기재된 반응의 추가 용리는, 표제의 화합물을 부수적인 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.63 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.69 - 3.74 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.03 (d, J=7.09 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586.1 (M+H)+.
실시예 515.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00751
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 515.0. 표제의 화합물은 513.0에 대해서 CC4 칼럼을 이용해서 이하의 분리 조건을 시행하여 용리되는 제1 피크였다. 36㎖/분 MeOH(20mM NH3) + 44g/분 CO2, 80g/분에서 45% 공용매를 사용하는 250x30mM CC4 칼럼을 갖춘 타르 80 SFC 상에서 실시. 온도 = 38℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 296㎚. 30㎖의 1:1 MeOH:DCM 중에 용해된 110㎎의 샘플 1.0㎖ 주입; c= 3.7㎎/㎖ 및 3.7㎎/주입. 사이클 시간 7분, 가동 시간 13분. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.57 - 7.66 (m, 2H), 7.32 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 2H), 5.20 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (qd, J=7.0, 4.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.40 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586.2 (M+H)+.
실시예 516.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00752
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 516.0. 표제의 화합물은 실시예 515.0에 기재된 바와 같이 CC4 칼럼 상에서 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.32 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.5, 4.3 Hz, 2H), 5.20 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586.2 (M+H)+.
실시예 517.0: (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00753
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드, 실시예 517.0. 표제의 화합물은 514.0에 대해서 IC 칼럼에 대한 이하의 분리 조건을 시행하여 용리되는 제1 피크였다. 21㎖/분 MeOH(20mM NH3) + 39g/분 CO2, 60g/분에서 35% 공용매를 사용하는 250x21mM IC 칼럼을 갖춘 타르 80 SFC 상에서 수행. 온도 = 28℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 215㎚. 15㎖의 2:1 MeOH:DCM 중에 용해된 66㎎의 샘플 0.3㎖ 주입; c=4.4㎎/㎖ 및 1.3㎎/주입. 사이클 시간 9분, 가동 시간 19분. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1 H), 7.56 - 7.69 (m, 2 H), 7.32 (t, J=8.44 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J=7.34, 1.96 Hz, 1 H), 6.56 - 6.66 (m, 2 H), 4.91 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.86 (quin, J=7.34 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 1.16 (d, J=7.09 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586.2 (M+H)+.
실시예 518.0: (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00754
(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드프로판설폰아마이드 실시예 518.0. 표제의 화합물은 실시예 517.0에 기재된 바와 같이 IC 칼럼 상에서 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (br. s, 1 H), 7.60 - 7.62 (m, 2 H), 7.31 (t, J=8.44 Hz, 1 H), 6.70 ((br. s, 1 H), 6.61 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 4.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.86 - 3.89 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.18 (s, 6 H), 2.47 (s, 3 H), 1.17 (br. s, 3 H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586.1 (M+H)+.
실시예 519.0: (2R)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (2S)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00755
(2R)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 및 (2S)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 519.0. 표제의 화합물은 4.0 및 5-클로로티아졸-2-카복스알데하이드(아크로스 오르가닉스사로부터 상업적으로 입수 가능)를 이용하여 실시예 C에서의 절차에 따라서 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.63 (dd, J=7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.81 (m, 3H), 5.31 (dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.75 (m, 7H), 3.30 - 3.36 (m, 2H), 3.17 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 553.0 (M+H)+.
실시예 520.0: (2R)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00756
(2R)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 520.0. 표제의 화합물은 실시예 519.0의 거울상이성질체 혼합물로부터 수득하였고, 하기 SFC 조건을 사용하여 IC 칼럼으로부터 용리되는 제1 이성질체였다. 26.25㎖/분 EtOH(20mM NH3) + 48.7g/분 CO2, 75g/분에서 35% 공용매를 사용하는 250x21mM IC 칼럼을 갖춘 타르 80 SFC 상에서 실시. 온도 = 29℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 297㎚. 15㎖의 MeOH 중에 용해된 133㎎의 샘플 1.0㎖ 주입; c= 8.9㎎/㎖ 및 8.9㎎/주입. 사이클 시간 6분, 가동 시간 9분. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.68 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 - 6.79 (m, 1H), 6.64 (ddd, J=12.7, 8.6, 0.7 Hz, 2H), 5.39 (dd, J=10.3, 1.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=14.1, 1.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.30 (dd, J=14.2, 10.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 553.0 (M+H)+.
실시예 521.0: (2R)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 하이드록시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00757
(2R)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드, 실시예 521.0. 표제의 화합물은 실시예 520.0에 기재된 SFC 조건을 사용하여 IC 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.68 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 - 6.79 (m, 1H), 6.64 (ddd, J=12.7, 8.56, 0.7 Hz, 2H), 5.39 (dd, J=10.3, 1.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=14.1, 1.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.30 (dd, J=14.2, 10.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 553.0 (M+H)+.
실시예 522.0: (2R)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 및 (2S)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 메톡시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00758
(2R)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 및 (2S)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드, 실시예 522.0. 표제의 화합물은 4.0 및 5-클로로티아졸-2-카복스알데하이드(아크로스 오르가닉스사로부터 상업적으로 입수 가능)를 이용하여 실시예 C에서의 절차에 따라서 제조하였다. 실시예 22.0에 기재된 절차에 따라서 에터 형성을 달성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.68 - 7.75 (m, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 2H), 7.40 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.75 (td, J=8.3, 0.7 Hz, 3H), 4.95 (dd, J=8.8, 3.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J=2.5 Hz, 6H), 3.51 - 3.56 (m, 1H), 3.42 - 3.50 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 567.0 (M+H)+. 거울상이성질체는 실시예 523.0에기재된 바와 같이 SFC 카이럴 분리에 의해 분리되었다.
실시예 523.0: (2R)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 메톡시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00759
(2R)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드, 실시예 523.0. 표제의 화합물은 522.0에 대해서 이하의 분리 조건을 시행하여 용리되는 제1 이성질체였다. 60㎖/분 15% (2:1) MeOH:ACN(0.1% NH4OH)/CO2를 사용하는 150x20mM AD-H 칼럼을 갖춘 타르 80 SFC 상에서 실시. 온도 = 29℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 220㎚. 5㎎/㎖ (2:1) MeOH:DCM에서 0.75㎖의 샘플 용액 주입. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.22 (t, J=8.44 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.31, 2.93 Hz, 3H), 4.96 (dd, J=8.31, 3.42 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=14.18, 3.18 Hz, 1H), 3.60 (m, 6H), 3.54 (dd, J=14.31, 8.44 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.12 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 567.0 (M+H)+.
실시예 524.0: (2R)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 메톡시에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00760
(2R)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드 또는 (2S)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드, 실시예 524.0. 표제의 화합물은 실시예 523.0에 기재된 SFC 조건을 사용하여 AD-H 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다.
실시예 525.0: (2S,3R)-N-(4-((R)-2,4-다이메톡시피리딘-3-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 및 (2S,3R)-N-(4-((S)-2,4-다이메톡시피리딘-3-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(회 전장애이성질체의 1:1 혼합물)의 제조.
Figure pct00761
(2S,3R)-N-(4-((R)-2,4-다이메톡시피리딘-3-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 및 (2S,3R)-N-(4-((S)-2,4-다이메톡시피리딘-3-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(회전장애이성질체의 1:1 혼합물), 실시예 525.0. 표제의 화합물은 10.1, 2,4-다이메톡시피리딘-3-아민(신켐사(SynChem)로부터 상업적으로 입수 가능, 실시예 1.3에 기재된 화학 절차를 통해서 아이소티오사이아네이트로부터 전환) 및 6-메톡시-피리딘-2-카복실산 하이드라자이드(시그마-알드리치 케미컬 컴퍼니사로부터 상업적으로 입수 가능)을 이용하여 실시예 A에서의 절차에 따라서 제조하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 545.1 (M+H)+.
실시예 526.0: (2S,3R)-N-(4-((R)-4-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 및 (2S,3R)-N-(4-((S)-4-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2- 설폰아마이드 ( 회전장애이성질체의 1:1 혼합물) 의 제조.
Figure pct00762
(2S,3R)-N-(4-((R)-4-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 화합물 및 (2S,3R)-N-(4-((S)-4-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(회전장애이성질체의 1:1 혼합물), 실시예 526.0. 표제의 화합물은 525.0의 제조 동안 부산물로서 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 - 8.70 (m, 2H), 7.72 - 7.79 (m, 1H), 7.68 (dd, J=7.3, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (dt, J=8.3, 0.7 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=7.6, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J=4.4 Hz, 3H), 3.79 - 3.87 (m, 2H), 3.48 (d, J=0.7 Hz, 3H), 1.38 - 1.43 (m, 3H), 1.36 (t, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 531.0 (M+H)+.
실시예 527.0: (2S,3R)-N-(4-((R)-4-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 또는 (2S,3R)-N-(4-((S)-4-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2- 설폰아마이드 ( 회전장애이성질체의 혼합물)의 제조.
Figure pct00763
(2S,3R)-N-(4-((R)-4-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 화합물 또는 (2S,3R)-N-(4-((S)-4-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드, 실시예 527.0. 표제의 화합물은 526.0에 대해서 이하의 SFC 조건 하에 시행 시 CC4 칼럼으로부터 용리되는 제1 이성질체였다. 48㎖/분 MeOH(순수)+ 32g/분 CO2, 80g/분에서 60% 공용매를 사용하는 250x30mM CC4 칼럼을 갖춘 타르 80 SFC 상에서 실시. 온도 = 29℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 297㎚. 5㎖의 4:1 MeOH:DCM 중에 용해된 22㎎의 샘플 1.8㎖ 주입; c= 4.4㎎/㎖ 및 7.9㎎/주입. DCM 분획을 수동으로 수집하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J=0.7 Hz, 2H), 7.70 - 7.77 (m, 1H), 7.66 (dd, J=7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.84 (m, 1H), 6.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 - 3.85 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 531.2 (M+H)+.
실시예 528.0: (2S,3R)-N-(4-((R)-4-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 또는 (2S,3R)-N-(4-((S)-4-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2- 설폰아마이드 ( 회전장애이성질체의 혼합물)의 제조.
Figure pct00764
(2S,3R)-N-(4-((R)-4-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 화합물 또는 (2S,3R)-N-(4-((S)-4-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드, 실시예 528.0. 표제의 화합물은 526.0에 대해서 실시예 527.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 CC4 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 2H), 7.70 - 7.77 (m, 1H), 7.66 (dd, J=7.3, 0.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 531.1 (M+H)+.
실시예 529.0: (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00765
(1R,2S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 529.1. 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 THF(49.5㎖) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드(3.46g, 9.90m㏖)를 첨가하였다. N-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5M, 4.36㎖, 10.89m㏖)을 N2의 스트림 하에서 -78℃에서 교반하면서 시린지를 통해서 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 5분 동안 교반하고, 이어서 THF(16.50㎖) 중 5-클로로-2-피리딘카브알데하이드(1.40g, 9.90m㏖)를 N2의 스트림 하에서 -78℃에서 교반하면서 시린지를 통해서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 그 후, 드라이-아이스 욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 그 후 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로 반응정지시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaCl의 포화용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 초기 물질을 밝은-황색 오일로서 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0-100% EtOAc(EtOAc 중 26% EtOH를 가짐)의 구배로 용리시키는, 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(80g)(골드(Gold))을 통해서 크로마토그래피에 의해서 정제시켜 농축 물질을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 농축 물질을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 20-100% EtOAc의 구배로 용리시키는, 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(80g)을 사용하여 크로마토그래피에 의해서 정제시켜 (1R,2S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드를 실리카겔 칼럼으로부터 용리될 제1 입체이성질체(syn 이성질체, 3.16g, 6.44m㏖, 65.0% 수율)로서 황색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 491.1 (M+H)+. 제2 용리 화합물은 밝은-황색 고체로서 실리카겔 칼럼로부터의 (1S,2S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드, anti 이성질체 1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드(anti 이성질체, 1.54g, 3.14m㏖, 32% 수율)였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 491.1 (M+H)+.
Figure pct00766
(1R,2S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 529.2. 25-㎖ 바이알에 THF(64.4㎖) 중의 syn 이성질체 (1R,2S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드(3.16g, 6.44m㏖)를 첨가하였다. N2 하에, 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1.0M, 9.65㎖, 9.65m㏖)를 -78℃에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반하고, 이어서 메틸 트라이플루오로메탄설포네이트(2.19㎖, 19.31m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액 및 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 초기 물질을 밝은-황색 오일로서 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키는, 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(80g)을 통해서 크로마토그래피에 의해서 정제시켜, 목적하는 생성물; syn 이성질체 (1R,2S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드(3.2g, 6.34m㏖, 98% 수율)을 밝은-황색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 505.1 (M+H)+.
Figure pct00767
(1R,2S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 화합물 및 (1S,2R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 529.3. 250-㎖ 플라스크에 TFA(42.2㎖) 중 529.2(3.2g, 6.34m㏖) 및 아니솔(무수, 2.75㎖, 25.3m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 생성물을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 얻어진 물질을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중 0% 내지 100% EtOAc의 구배로 용리시키는, 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(80g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜 농축된 물질을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 농축된 물질을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0-100% EtOAc(EtOAc 중26% EtOH)의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(80g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(1.44g, 5.44m㏖, 86% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 4.99 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.46 (qd, J=7.1, 2.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.22 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 265.0 (M+H)+.
Figure pct00768
(1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 529.0. 표제의 화합물은 1.0, 529.3, 및 니코틴산 하이드라자이드(아크로스 오르가닉스사로부터 상업적으로 입수 가능)을 이용하여 실시예 A에서의 절차에 따라서 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.61 (br. s., 2H), 8.55 (dd, J=2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.96 (m, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 2H), 4.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.36 - 3.46 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.13 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 545.0 (M+H)+.
실시예 530.0: (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00769
(1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 530.0. 실시예 530.0은 529.0에 대한 이하의 SFC 조건 하에 시행 시 AS-H 칼럼으로부터 용리되는 제1 이성질체였다: 18.9㎖/분 IPA(+20mM NH3) + 51.1g/분 CO2, 70.0g/분에서 27% 공용매를 이용하는 250x30mM AS-H 칼럼을 구비한 타르 80 SFC 상에서 시행. 온도 = 29℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 216㎚. 5㎖의 MeOH/DCM(4:1) 중에 용해된 32.0㎎의 샘플 0.5㎖ 주입; c= 6.4㎎/㎖ 및 3.2㎎/주입. 사이클 시간 18.5분, 가동 시간 20.0분. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.58 (br. s., 2H), 8.54 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.92 (m, 2H), 7.49 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.7, 1.1 Hz, 2H), 4.99 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.38 - 3.45 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.13 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 545.3 (M+H)+.
실시예 531.0: (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00770
(1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 531.0. 표제의 화합물은 529.0에 대해서 실시예 530.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 AS-H 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 545.3 (M+H)+.
실시예 532.0: (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00771
(1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 532.0. 표제의 화합물은 1.0, 529.3 및 5-메틸니코틴산 하이드라자이드(벨렌 케미스트리사로부터 상업적으로 입수 가능, 중국 베이징 소재)를 이용하여 실시예 A에서의 절차에 따라서 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.40 (br. s., 1H), 7.83 - 7.94 (m, 2H), 7.52 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.7, 1.34 Hz, 2H), 4.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (qd, J=7.1, 2.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.13 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 559.0 (M+H)+.
실시예 533.0: (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00772
(1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 533.0. 표제의 화합물은 532.0에 대한 하기 SFC 조건 하의 시행 시 AS-H 칼럼으로부터 용리되는 제1 이성질체였다: 30㎖/분 IPA(20mM NH3) + 90g/분 CO2, 120g/분에서 25% 공용매를 사용하는 30x250mM AS-H 칼럼을 갖춘 타르 200 SFC 상에서 실시. 온도 = 30℃, 유출구 압력 = 100bar, 파장 = 271㎚. 20㎖ 1:1 MeOH:DCM 주에 용해된 178㎎의 샘플 1.0㎖ 주입; c= 8.9㎎/㎖, 즉, 8.9㎎/주입. 사이클 시간 11.5분, 가동 시간 15분(사이클 시간은 샘플 중에 존재하는 TFA의 수집을 회피하기 위해서 증가되었음). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.45 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.77 - 6.86 (m, 2H), 5.01 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (qd, J=7.0, 2.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.15 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 559.0 (M+H)+.
실시예 534.0: (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00773
(1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드, 실시예 534.0. 표제의 화합물은 532.0에 대해서 실시예 533.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 AS-H 칼럼으로부터 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.45 (br. s., 1 H) 8.34 (s, 1 H) 7.89 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.77 - 6.86 (m, 2 H) 5.01 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 3.43 (qd, J=7.0, 2.7 Hz, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 1.15 (d, J=7.1 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS), m/z: 559.0 (M+H)+.
실시예 535.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-(프로프-1-아인-1-일)피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00774
(1R,2S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 535.1 톨루엔(4.0㎖) 중 (1R,2S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 428.1(0.175g, 0.31m㏖) 및 2-(트라이메틸실릴)에탄올(0.100㎖, 0.70m㏖)의 교반된 용액에 사이아노메틸렌트라이-n-부틸포스포란(0.160㎖, 0.66m㏖)을 시린지를 통해서 적가하였다. 첨가 후, 응축기를 부착하고, 반응 혼합물을 90℃에서 N2 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토그래피(40g의 실리카, DCM 중 0 내지 4% MeOH)에 의해서 정제하여 (1R,2S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드를 갈색 폼으로서 제공하였다(0.180g). 1H NMR (CDCl3) δ: 8.61-8.70 (m, 2H), 8.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.66 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.31-4.49 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 3H), 3.48-3.61 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (dd, J=9.6, 7.6 Hz, 2H), 1.25 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.07-0.14 (m, 9H). MS-ESI (POS.) m/z: 659.8 (M+H)+.
Figure pct00775
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-(프로프-1-아인-1-일)피리미딘-2-일)-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 535.2. 1,4-다이옥산(5.0㎖) 중 (1R,2S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 535.1 (0.110g, 0.17m㏖)의 용액에 트라이부틸(프로프-1-아인-1-일)스타난(0.180g, 0.55m㏖) 및 비스(트라이-t-부틸포스핀)팔라듐(24.0㎎, 0.046m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 N2 하에 20시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토그래피(40g의 실리카, DCM 중 0-4% MeOH)에 의해서 정제하여 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-(프로프-1-아인-1-일)피리미딘-2-일)-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드를 황색 페이스트(0.090g)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.67 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.58 (t, J=8.3 Hz, 2H), 4.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.43 (dt, J=6.6, 5.1 Hz, 2H), 3.76-3.83 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.48-3.60 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.40 (d, J=8.2 Hz, 2H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.11 (s, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 664.0 (M+H)+.
Figure pct00776
(1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-(프로프-1-아인-1-일)피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 535.0. 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMF(3.0㎖) 중 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-(프로프-1-아인-1-일)피리미딘-2-일)-N-(2-(트라이메틸실릴)에틸)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 535.2(0.090g, 0.14m㏖)에 트리스(다이메틸아미노)설퍼 (트라이메틸-실릴)다이플루오라이드(0.118g, 0.43m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 N2 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(60㎖) 및 물(30㎖)에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(40㎖), CHCl3 중 10% iPrOH(2 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(40g의 실리카, 헥산 중 5-40% 아세톤)에 의해서 정제하여 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-(프로프-1-아인-1-일)피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드를 황색 고체(0.030g)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.70-8.76 (m, 2H), 8.45 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.01 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.69-3.78 (m, 7H), 3.33-3.38 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 564.0 (M+H)+.
실시예 536.0: (2S,3S)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 및 (2R,3R)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 및 (2R,3S)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 및 (2S,3R)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-3- 플루오로부탄 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00777
(2S,3R)-3-(5-브로모피리미딘-2-일)-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-하이드록시부탄-2-설폰아마이드 및 (2R,3R)-3-(5-브로모피리미딘-2-일)-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-하이드록시부탄-2-설폰아마이드 및 (2R,3S)-3-(5-브로모피리미딘-2-일)-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-하이드록시부탄-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-3-(5-브로모피리미딘-2-일)-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-하이드록시부탄-2-설폰아마이드 536.1. -78℃에서, n-부틸리튬(4.38㎖, 10.94m㏖)을 N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)에탄설폰아마이드(4.07g, 9.95m㏖, 실시예 12.0에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조)를 함유하는 THF(99㎖) 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 다음에, 1-(5-브로모피리미딘-2-일)에탄온(2, 9.95m㏖)의 THF 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 계속하고, 실온으로 천천히 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응물을 이어서 포화 염화암모늄 용액으로 반응정지시키고, EtOAc(3x100㎖)로 추출하였다. 농축 후, 반응물을 헥산/EtOAc 구배(0-100%)로 용리시키는 실리카 상에서 정제시켰다. 이어서 536.1을 갖는 목적하는 DCM 분획을 합하고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(45% 수율)을 수득하였다. LCMS m/z: 610.0 (M+H)+.
Figure pct00778
(2S,3R)-3-(5-브로모피리미딘-2-일)-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 및 (2R,3R)-3-(5-브로모피리미딘-2-일)-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 및 (2R,3S)-3-(5-브로모피리미딘-2-일)-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-3-(5-브로모피리미딘-2-일)-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 실시예 536.2. 23℃에서, DAST(2.052㎖, 15.53m㏖)를 536.1(4.74g, 7.76m㏖)을 함유하는 DCM(38.8㎖) 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC이 반응이 완결되었음을 나타내었다. MeOH(1㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 반응물을 헥산/ EtOAc 구배(0-100%)로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켰다. 536.2를 함유하는 목적하는 분획을 합하고, 진공 중 농축시켰다. (1.4g, 29% 수율), LCMS m/z: 612.0 (M+H)+.
Figure pct00779
(2S,3R)-3-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 및 (2R,3R)-3-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 및 (2R,3S)-3-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-3-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 실시예 536.3. 0℃에서, TFA(1.26㎖, 16.33m㏖)를, 트라이에틸실란(2.61㎖, 16.33m㏖) 및 3-(5-브로모피리미딘-2-일)-N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드(536.2, 1.0g, 1.63m㏖)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서 얻어진 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 DCM에 분배시키고, 유기 층을 진공 중 농축시켰다. 반응물을 MeOH/DCM 단계식 구배(0-20%)로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켰다. 536.3을 함유하는 목적하는 분획을 이어서 합하여 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(95%)을 제공하였다. LCMS m/z: 311.9 (M+H)+.
Figure pct00780
(2S,3R)-3-(5-브로모피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 및 (2R,3R)-3-(5-브로모피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 및 (2R,3S)-3-(5-브로모피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-3-(5-브로모피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 실시예 536.4. 표제의 화합물은 1.0, 536.4 및 5-메틸니코틴산 하이드라자이드를 이용하여 실시예 A에서의 절차에 따라서 제조하였다. 반응 생성물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini)-C18 칼럼, 50 x 250㎜, 10㎛, 30분에 걸친 0.1% TFA를 갖는 10-70% 물/ACN 구배, 유량 100㎖/분)를 통해서 정제시켰다. 536.4를 함유하는 목적하는 DCM 분획을 합하고, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다. LCMS m/z: 606.0 (M+H)+.
Figure pct00781
(2S,3S)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 및 (2R,3R)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 및 (2R,3S)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 및 (2S,3R)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 실시예 536.0. 유리 마이크로파 반응 용기에 2-Me-THF 중 536.4, (200㎎, 0.330m㏖), 사이안화아연(0.105㎖, 1.65m㏖), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(38.1㎎, 0.033m㏖)을 주입하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 마이크로파 반응기(CEM, 노쓰 캐롤라이나주 매튜스 소재)에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 역상 HPLC(애질런트 SB-C8 칼럼, 30 x 250㎜, 5㎛, 25분에 걸친 0.1% TFA를 갖는 10-95% 물/ACN 구배, 유량 50㎖/분)를 통해서 정제시켰다. 536.0을 갖는 목적하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다. 최종 카이럴 분리는 SFC를 이용해서 수행하였다. 4종의 이성질체 중 단지 2개 만이 단리되었다.
실시예 537.0: (2S,3S)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 또는 (2R,3R)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 또는 (2R,3S)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 또는 (2S,3R)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3- 플루오로부탄 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00782
(2S,3S)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 또는 (2R,3R)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 또는 (2R,3S)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 또는 (2S,3R)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드, 실시예 537.0. 표제의 화합물은 칼럼 AD 35%IPA 등용매를 사용하는 SFC를 사용하는 카이럴 분리에 의한 실시예 536.0의 카이럴 분리에 의해서 용리되는 제1 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 - 7.60 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (d, J=24.1 Hz, 3H), 1.49 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS ESI (pos.) m/z: 553.0 (M+H)+.
실시예 538.0: (2S,3S)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 또는 (2R,3R)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 또는 (2R,3S)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 또는 (2S,3R)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3- 플루오로부탄 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00783
(2S,3S)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 또는 (2R,3R)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 또는 (2R,3S)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드 또는 (2S,3R)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-플루오로부탄-2-설폰아마이드, 실시예 538.0. 표제의 화합물은 칼럼 AD 35%IPA 등용매를 사용하는 SFC를 사용하는 카이럴 분리에 의한 실시예 536.0의 카이럴 분리에 의해서 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 2H), 8.46 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.54 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.35 (dd, J=10.6, 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.88 (d, J=24.1 Hz, 3H), 1.49 (dd, J=7.0, 1.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 553.0 (M+H)+.
실시예 539.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하 이드록시-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00784
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5-메 틸피리 미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메 틸피 리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 539.0. 23℃에서 아르곤 하에, 요오드화구리(i)(0.082g, 0.430m㏖)를 N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(0.245g, 1.721m㏖), 1-하이드록시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 11.0(0.199g, 0.86m㏖), 및 2.0을 함유하는 다이옥산(1.72㎖) 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 80℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc/물로 나누고 나고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 역상 HPLC(페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini)-C18 칼럼, 50 x 250㎜, 10㎛, 30분에 걸쳐 0.1% TFA, 유량 100 ㎖/분으로 10 내지 95% 물/ACN 구배)를 통해 반응물을 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다. 최종 카이럴 분리는 SFC를 이용해서 수행하였다. 4가지 이성질체 중 2가지 만이 단리되었다.
실시예 540.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
이하의 조건을 이용하는 분취용 SFC에 의해 거울상이성질체의 혼합물 카이럴 분리(실시예 539.0)를 수행하였다: 95 g/분에서 43g/분 EtOH(순수)및 52 g/분 CO2, 40% 공용매를 이용하는 250x30 mm AD-H 칼럼을 지니는 Thar 200 상에서 실행. 파장 275㎚. 149㎎ 샘플의 주입한 0.65㎖의 용액을 13㎖(11:2 MeOH:DCM) 중에 용해시켰다; c= 11.5 ㎎/㎖, 7.5 ㎎/주입. 사이클 시간 6.5분, 가동 시간 12분으로 실시 예 540.0에 전달하였다.
Figure pct00785
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 실시예 540.0. 표제의 화합물은 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 2H), 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.51 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.77 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.20 (m, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 526.0 (M+H)+. SFC: 95 g/분에서 43 g/분 EtOH(순수)및 52 g/분 CO2, 40% 공용매를 이용하여 250x30 mm AD-H 칼럼에 의해 Thar 200 상에서 실행.
실시예 541.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아 마이드의 제조.
Figure pct00786
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 실시예 541.1. 표제의 화합물은 실시예 540.0에 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 2H), 8.46 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.66 (s, J=3.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.07 (br. s, 1H), 3.81-3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 526.2 (M+H)+. SFC: 95 g/분에서 43 g/분 EtOH(순수)및 52 g/분 CO2, 40% 공용매를 이용하는 250x30 mm AD-H 칼럼에 의해 Thar 200 상에서 실행.
실시예 542.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-메톡시-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메 틸피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00787
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 542.0. 23℃에서 아르곤 하에, N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(0.531g, 3.73m㏖), 라세미 1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(0.686g, 2.80m㏖), 및 2.0을 함유하는 다이옥산(3.73㎖) 용액에 요오드화구리(i)(0.178g, 0.933m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 80℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc/물로 나누고 나서, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 반응물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니-C18 칼럼, 50 x 250㎜, 10㎛, 0.1% TFA, 유량 100 ㎖/분으로 30분에 걸쳐 10 내지 95% 물/ACN 구배)를 통해 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 543.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
SFC를 이용하여 실시예 542.0에 대해 최종 카이럴 분해를 수행하였다. SFC 조건 AS-H (2 x 25 cm) 15% MeOH/CO2, 100 bar 60 ㎖/분, 220㎚. 주입 용적:0.75㎖, 543.0 및 544.0에 대해 10 ㎎/㎖ MeOH. IA (2 x 15 cm) 15% MeOH/CO2, 100 bar 60 ㎖/분, 220㎚. 주입 용적:0.75㎖, 545.0 및 546.0에 대해 5 ㎎/㎖ MeOH.
Figure pct00788
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 실시예 543.0. 표제의 화합물은 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.01 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (dd, J=7.0, 3.7 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.26 (d, J=4.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 540.0 (M+H)+. SFC AS-H (2 x 25 cm) 15% MeOH/CO2.
실시예 544.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이 드의 제조.
Figure pct00789
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 실시 예 544.0. 표제의 화합물은 543.0에 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 540.0 (M+H)+. SFC AS-H (2 x 25 cm) 15% MeOH/CO2.
실시예 545.0: (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00790
(1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 실시예 545.0. 표제의 화합물은 543.0에 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 2H), 8.46 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 2H), 4.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 540.0 (M+H)+. SFC IA (2 x 15 cm) 15% MeOH/CO2.
실시예 546.0: (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00791
(1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 실시예 546.0. 표제의 화합물은 543.0에 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 2H), 8.46 (br s, 1H), 8.34 (br s,1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 540.0 (M+H)+. SFC IA (2 x 15 cm) 15% MeOH/CO2.
실시예 547.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-메 톡 시-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡 시-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00792
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2-설 폰아마이 드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 547.0. 1.0, 6-메톡시피콜리노일)하이드라진 카복실산, 및 TFA(0.419㎖, 5.44m㏖)를 이용하여 실시예 A에 기재한 절차에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 실시예 C에 기재한 일반적 절차를 이용하여 라세미체 꼬리기를 제조하였다.
실시예 548.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
SFC를 이용하여 실시예 547.0에 대해 최종 카이럴 정제를 수행하였다(4가지 이성질체 중 2가지만 단리함). SFC AS-H (2 x 25 cm) 20% EtOH/CO2, 100 bar 65 ㎖/분, 220㎚. 주입 용적:2㎖, 3 ㎎/㎖ 1:1 DCM:MeOH.
Figure pct00793
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 548.0. 표제의 화합물은 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.75-6.79 (m, 3H), 5.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 556.0 (M+H)+. SFC AS-H (2 x 25 cm) 20% EtOH/CO2.
실시예 549.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아 마이드의 제조.
Figure pct00794
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 549.0. 표제의 화합물은 548.0에 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J =8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.75-6.79 (m, 3H), 5.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 556.0 (M+H)+. SFC AS-H (2 x 25 cm) 20% EtOH/CO2.
실시예 550.0: 2-(5- 사이아노피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00795
2-(5- 사이아노피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일) 에탄설폰아마이드 , 실시예 550.0. 유리 마이크로파 반응 용기를 DMF(1.0㎖) 중의 2-(5-브로모피리딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드(0.30g, 0.521m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.060g, 0.052m㏖), 및 사이안화아연(0.245g, 2.09m㏖)으로 채웠다. 반응 혼합물을 교반하고 나서, 디스커버(Discover) 모델 마이크로파 반응기(노스캐롤라이나주 매튜스에 소재한 CEM)에서 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 역상 HPLC(애질런트 SB-C8 칼럼, 30 x 250㎜, 5㎛, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분으로 25분에 걸쳐 10 내지 95% 물/ACN 구배)를 통해 반응물을 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69 (m, 6H), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.16 (s, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 521.9 (M+H)+.
실시예 551.0: (1S,2R)-1-(5- 사이아노피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메 틸피리 딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5-사이아노피리딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(5- 사이아노피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-메 톡시프로 판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5- 사이아노피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00796
(1R,2S)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-N,N- 비스 (2,4- 다이메톡시벤질 )-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-N,N-비스(2,4- 다이메톡시벤질 )-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-N,N-비스(2,4- 다이메톡시벤질 )-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-N,N- 비스 (2,4- 다이메톡시벤질 )-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 551.1. THF(40㎖) 중의 N,N-비스(2,4-다이메톡시벤질)에탄설폰아마이드(6.95g, 16.97m㏖)의 -78℃ 용액에 10분에 걸쳐 n-Buli(헥산 중 2.5M,7㎖, 17.50m㏖)을 첨가하였다. 첨가 동안에 온도를 -68℃ 미만으로 유지하였다. 15분의 교반 후에, THF(10㎖) 중의 5-브로모-2-폼일피리딘(3.2g, 17.20m㏖) 용액을 3분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 교반시켜 반응물을 하룻밤 실온으로 서서히 가온시켰다. NH4Cl의 포화 용액을 이용하여 반응을 중단시켰다. 이어서, 이 혼합물을 EtOAc 및 염화암모늄의 포화 용액으로 희석시켰다. 수용액을 EtOAc로 2회 추출하고, 이어서 합한 유기 층을 염수로 세척하고 나서, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 물질을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고 나서, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(220g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하였고; 생성물을 40 내지 60% EtOAc로 용리시켰다. MS ESI (pos.) m/z: 616.9 (M+Na)+.
Figure pct00797
(1R,2S)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-N,N- 비스 (2,4- 다이메톡시벤질 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-N,N- 비스 (2,4- 다이메톡시벤질 )-1-메 톡시프로 판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-N,N-비스(2,4- 다이메톡시벤질 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-N,N-비스(2,4- 다이메톡시벤질 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 실시예 551.2. DMF(8㎖) 중의 551.1(1.92g, 3.22m㏖)의 0℃ 용액에 수소화나트륨, 광유 중의 60% 분산물(407㎎, 10.18m㏖)을 첨가하였다. 25분 후에, 냉각욕을 제거하였다. 다음에, 아이오도메탄(1.01㎖, 16.12m㏖)을 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응을 물로 중단시키고, 이어서, 다이에틸 에터로 희석시켰다. 다이에틸 에터를 이용하여 수성 상을 3회 추출한 후에, 합한 유기 층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 이 물질을 다음 단계에 직접 옮겼다.
Figure pct00798
(1R,2S)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5-브 로모피리 딘-2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 551.3. DCM(15㎖) 중의 551.2 (2.2g)의 용액에 트라이에틸실란(1.8㎖, 11.27m㏖)을 첨가하고 나서, TFA(4㎖, 51.9m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 농축시키고, 이어서, HVAC 상에서 건조시켰다. 얻어진 물질을 포화 중탄산나트륨 용액과 DCM 간에 분배시켰다. 수성 층을 DCM(x3)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 진공 중 농축시켰다. 얻어진 물질을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중에서 0 내지 8% MeOH의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(40g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여, 끈적한 황색 고체로서 551.3(690㎎, 2.23 m㏖, 69% 수율)을 제공하였다. MS ESI (pos.) m/z: 308.9 (M+H)+.
Figure pct00799
(1R,2S)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 비스(2,2,2- 트라이플루오로아세테이트 ) 및 (1R,2R)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 비스(2,2,2- 트라이플루오로아세테이트 ) 및 (1S,2S)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 비스 (2,2,2- 트라이플루오로아세테이트 ) 및 (1S,2R)-1-(5- 브로모피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6-다 이 메톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 비스 (2,2,2- 트라이플루오로아세테이트 ) 실시예 551.4. 1.0, 551.3 및 3.11을 이용하여 실시예 A에 기재되니 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS ESI (pos.) m/z: 602.9 (M+H)+.
Figure pct00800
(1S,2R)-1-(5- 사이아노피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5- 사이아노피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(5- 사이아노피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2-설 폰아마이 드 및 (1R,2S)-1-(5- 사이아노피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 551.0. DMF(3㎖) 중의 551.4 (293㎎, 0.352m㏖)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(58.9㎎, 0.051m㏖) 및 사이안화아연(56.7㎎, 0.48m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 1분 동안 혼합물을 통해 아르곤을 버블링하고, 이어서, 마이크로파 바이알을 밀봉시켰다. 얻어진 혼합물을 마이크로파에서 60분 동안 120℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 이어서, 25분에 걸쳐 10 내지 60% 구배로 CH3CN/H2O 중의 0.1% TFA 의 애질런트 SB C8 칼럼을 이용하는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다(220㎚에서 보인 피크를 수집하였다). 분획을 하룻밤 동결건조시켰다.
실시예 552.0: (1S,2R)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(5-사이아노-2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00801
SFC를 이용하여 실시예 552.0에 대해 최종 카이럴 분리를 수행하였다. SFC 조건(2 스테이지 분리): 스테이지 1 IA (2 x 15 cm); 30% IPA/CO2, 100 bar; 60 ㎖/분, 220㎚.; 주입 용적:1㎖, 11 ㎎/㎖ 1:1 DCM:MeOH. 스테이지 2, OJ-H (2 x 25 cm); 15% EtOH/CO2, 100 bar; 60 ㎖/분, 220㎚; 주입 용적: 1㎖.
(1S,2R)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 552.0, 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 표제의 화합물을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.14 (s, 1H), 8.78 - 8.94 (m, 1H), 8.41 - 8.53 (m, 1H), 8.24 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 8.06 (m, 1H), 7.72 - 7.81 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.57 - 6.71 (m, 2H), 5.10 (d, J=2.69 Hz, 1H), 81s3 3.78 (s, 3H), 3.56 - 3.63 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.31 - 2.40 (m, 3H), 1.21 (d, J=7.09 Hz, 3H), MS ESI (pos.) m/z: 550.1 (M+H)+.
실시예 553.0: (1S,2R)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(5-사이아노-2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00802
(1S,2R)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 553.0. 실시예 552.0에 기재한 조건을 이용하여 SFC에 의해 표제의 화합물을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.10 - 11.26 (m, 1H), 8.77 - 8.95 (m, 1H), 8.40 - 8.56 (m, 1H), 8.22 - 8.39 (m, 1H), 7.87 - 8.00 (m, 1H), 7.70 - 7.82 (m, 1H), 7.55 - 7.66 (m, 1H), 7.47 (t, J=8.44 Hz, 1H), 6.57 - 6.74 (m, 2H), 4.79 (d, J=5.87 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.57 - 3.68 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.09 Hz, 3H), MS ESI (pos.) m/z: 550.0 (M+H)+.
실시예 554.0: (1S,2R)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(5-사이아노-2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00803
(1S,2R)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 554.0. 실시예 552.0에 기재한 조건을 이용하여 SFC에 의해 표제의 화합물을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.10 - 11.26 (m, 1H), 8.77 - 8.95 (m, 1H), 8.40 - 8.56 (m, 1H), 8.22 - 8.39 (m, 1H), 7.87 - 8.00 (m, 1H), 7.70 - 7.82 (m, 1H), 7.55 - 7.66 (m, 1H), 7.47 (t, J=8.44 Hz, 1H), 6.57 - 6.74 (m, 2H), 4.79 (d, J=5.87 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.57 - 3.68 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.09 Hz, 3 H); MS ESI (pos.) m/z: 550.0 (M+H)+.
실시예 555.0: (1S,2R)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(5-사이아노-2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00804
(1S,2R)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 사이아노 -2-피리딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 555.0. 실시예 552.0에 기재한 조건을 이용하여 SFC에 의해 표제의 화합물을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.14 (br. s., 1H), 8.86 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.43 - 8.60 (m, 1H), 8.27 - 8.42 (m, 1H), 7.89 - 8.06 (m, 1H), 7.70 - 7.81 (m, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.63 (t, J=8.31 Hz, 2H), 5.10 (d, J=2.69 Hz, 1H), 3.78 (s,3H), 3.75 (s, 3H), 3.55 - 3.63 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.20 (d, J=7.09 Hz, 3H) MS ESI (pos.) m/z: 550.0 (M+H)+.
실시예 556.0: (1S,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메 틸피리 딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-메 톡시프로 판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00805
(1S,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2-설 폰아마이 드 및 (1R,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 556.0. 80℃에서, 라세미 1-(5-클로로피리미딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드(적절한 알데하이드 및 12.0, 0.181g, 0.68 m㏖을 이용하여 다음의 실시예 C에 따라 제조), 탄산세슘(0.556g, 1.71m㏖), 및 N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(0.194g, 1.365m㏖)을 함유하는 다이옥산(1.37㎖) 용액에 요오드화구리(i)(0.065g, 0.34m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 80℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc/물로 나누고 나서, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 및 진공 중 농축시켰다. 반응물을 역상 HPLC(애질런트 SB-C8 칼럼, 30 x 250㎜, 5㎛, 25분에 걸쳐 10 내지 95% 물/ACN 구배, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분을 이용)를 통해 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 557.0: (1S,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00806
SFC를 이용하여 최종 카이럴 정제를 수행하였다. 557.0 및 558.0(스테이지 1) 카이럴 정제(299㎎)에 대한 분리 조건: 50 g/분 MeOH(순수)+ 50 g/분 CO2, 100 g/분으로 50% 공용매를 이용하는 250 x 30 mm CC4 칼럼에 의한 Thar 200 SFC 상에서 실행. 온도 = 25℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 270㎚. 주입한 0.6㎖의 299㎎ 샘플을 10.0㎖ MeOH 중에 p용해시켰다, c= 25 ㎎/㎖, 즉, 15.0 ㎎/주입. 사이클 시간 8.0분, 가동 시간 = 16 분.
559.0 및 560.0(스테이지 2) 카이럴 정제(51.6㎎)에 대한 분리 조건: 20.8 g/분 MeOH(순수)+ 139 g/분 CO2, 160 g/분에서 13% 공용매를 이용하여 250 x 30 mm AS-H 칼럼으로 Thar 200 SFC 상에서 실행. 온도 = 20℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 270㎚. 주입한 1.2㎖의 51.6㎎ 샘플을 8.0㎖ MeOH 중에서 용해시켰다, c= 6.45 ㎎/㎖, 즉, 7.74 ㎎/주입. 사이클 시간 8분, 가동 시간 = 13분.
(1S,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 557.0. 표제의 화합물은 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 2H), 8.56 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 560.0 (M+H)+. 50 g/분 MeOH(순수)+ 50 g/분 CO2, 100 g/분에 50% 공용매를 이용하는 250 x 30 mm CC4 칼럼에 의한 SFC.
실시예 558.0: (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설 폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00807
(1S,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 558.0. 표제의 화합물은 557.0에 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 2H), 8.48 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z　: 559.9 (M+H)+. 50 g/분 MeOH(순수)+ 50 g/분 CO2, 100 g/분에 50% 공용매를 이용하는 250 x 30 mm CC4 칼럼에 의한 SFC.
실시예 559.0: (1S,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00808
(1S,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 559.0. 표제의 화합물은 557.0에 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크(스테이지 2)였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 559.9 (M+H)+. 20.8 g/분 MeOH(순수)+ 139 g/분 CO2, 160 g/분에서 13% 공용매를 이용하는 250 x 30 mm AS-H 칼럼에 의한 SFC.
실시예 560.0: (1S,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00809
(1S,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2-프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 560.0. 표제의 화합물은 557.0에 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제2 피크(스테이지 2)였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.5 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.09 (d, J 7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 560.0 (M+H)+. 20.8 g/분 MeOH(순수)+ 139 g/분 CO2, 160 g/분에13% 공용매를 이용하는 250 x 30 mm AS-H 칼럼에 의한 SFC.
실시예 561.0: (1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00810
(1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 561.0. 80℃에서, 1-(5-클로로피리미딘-2-일)-1-하이드록시프로판-2-설폰아마이드(적절한 알데하이드 및 12.0(0.103g, 0.41m㏖)을 이용하여 실시예 C에 따라 제조), 탄산세슘(0.332g, 1.02m㏖), 및 N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(0.116g, 0.82m㏖) 및 2.0을 함유하는 다이옥산(0.82㎖) 용액에 요오드화구리(i)(0.039g, 0.20m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 80℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc 및 물로 나누고, 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 반응물을 역상 HPLC(애질런트 SB-C8 칼럼, 30 x 250㎜, 5㎛, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분으로 25분에 걸쳐 10-95% 물/ACN 구배)를 통해 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 562.0: (1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이 드의 제조.
Figure pct00811
최종 카이럴 분리는 SFC 를 이용해서 수행하였다. 정제: 분취용 SFC : 50% 유기 개질제: 50% 이산화탄소를 이용하는 AD-H(5 um, 21 mm x25 cm, S/N=3242). 유기 개질제 : 임의의 암모니아 없이 IPA. F=60 ㎖/분, T=40℃, BPR=100 bar, P=213 bar, 220㎚. 모든 샘플(대략 132㎎)을 12㎖ MeOH , 대략 11 ㎎/㎖, 1.2㎖의 주입에 용해시다. 2개의 주된 피크를 수집하여, 각각 피크 1 및 피크 2라 명명하였다.
(1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드 실시예 562.0. 표제의 화합물은 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 2H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.78 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 545.9 (M+H)+. 분취용 SFC: 50% 유기 개질제: 50% 이산화탄소를 이용하는 AD-H(5 um, 21 mm x25 cm, S/N=3242). 유기 개질제: 임의의 암모니아가 없는 IPA. F=60 ㎖/분, T=40℃, BPR=100 bar, P=213bar, 220㎚.
실시예 563.0: (1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이 드의 제조.
Figure pct00812
(1S,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -2- 프로판설폰아마이드 실시예 563.0. 표제의 화합물은 562.0에 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 2H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.78 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 545.9 (M+H)+. 50% 유기 개질제: 50% 이산화탄소를 이용하는 AD-H(5 um, 21 mm x25 cm, S/N=3242). 유기 개질제: 어떠한 암모니아도 없는 IPA. F=60 ㎖/분, T=40℃, BPR=100 bar, P=213bar, 220㎚.
실시예 564.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-에톡시-1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라 진일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00813
(1R,2R)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5-메 틸피라 진-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 실시예 564.1. -78℃에서, n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5M, 10.25㎖, 25.6m㏖)을 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드(7.46g, 21.36m㏖)를 함유하는 2-메틸테트라하이드로퓨란(107㎖) 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 다음에, 5-메틸-2-피라진카브알데하이드(2.66㎖, 25.6m㏖)를 함유하는 2-메틸테트라하이드로퓨란 용액을 -78℃에서 첨가하고, 이어서 반응물을 실온으로 서서히 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액으로 반응 중지시키고 분배시켰다. 나머지 잔사를 DCM/EtOAc 구배(0-50%)로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켰다. 이어서 목적하는 분획을 합하여 진공 중 농축시켰다. MS ESI (pos.) m/z: 472.2 (M+H)+.
Figure pct00814
(1R,2R)-1- 에톡시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1- 에톡시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1- 에톡시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1- 에톡시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 564.2. -78℃에서, 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1.0M, 2.51㎖, 2.51m㏖)를 564.1 (0.987g, 2.09m㏖)을 함유하는 2-메틸테트라하이드로퓨란(20.93㎖) 용액에 첨가하였다. 다음에, 에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(0.814㎖, 6.28m㏖)를 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응을 -78℃에서 포화 NH4Cl 용액으로 중단시키고 나서, 이어서, 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 진공 중 농축시켰다. 반응물을 헥산/EtOAc 구배(0 내지 100%)로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켰다. 이어서 목적하는 분획을 합하여 진공 중 농축시켰다. MS ESI (pos.) m/z: 500.3 (M+H)+.
Figure pct00815
(1R,2R)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 실시예 564.3. 23℃에서, TFA(0.086㎖, 1.12m㏖)를 아니솔(0.122㎖, 1.12m㏖) 및 564.2(0.56g, 1.12m㏖)를 함유하는 DCM 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 23℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증발시키고, 이 물질을 MeOH/DCM 단계식 구배(0-20%)로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켰다. 이어서 목적하는 분획을 합하여 진공 중 농축시켰다. MS ESI (pos.) m/z: 260.2 (M+H)+.
Figure pct00816
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 564.0. 564.3(0.112g, 0.43m㏖), 3-(5-브로모-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-5-메틸피리딘 2.0 (0.194g, 0.52m㏖), 요오드화구리(i)(0.040g, 0.21m㏖), 탄산세슘(0.329g, 1.01m㏖) 및 트랜스-N,N'-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민(0.129㎖, 0.82m㏖)을 함유하는 바이알에 탈기된, 무수 1,4-다이옥산(0.864㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 통해 아르곤을 버블링시켰다. 15분 후에, 진한 청색 불균질 용액을 80℃에서 사전 가열 교반판 상에서 가열하엿다. 17시간 후에, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 티오황산나트륨의 수용액을 혼합물에 조심해서 첨가하였다. DCM을 이용하여 3회 추출한 후에, 유기물을 합하고, 이어서, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, (0 내지 20% DCM/MeOH)로 용리시키는 실리카겔 상에서 잔사를 정제하여 564.0을 제공하였다.
실시예 565.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이 아졸-3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00817
최종 카이럴 분리는 SFC를 이용해서 수행하였다. 분취용 SFC 방법: 칼럼: 카이럴팩 OX-H (250 x 21㎜, 5㎛), 이동상: 60:40 (CO2: EtOH), 유량: 65 ㎖/분, 220㎚, 30.3 ㎎/주입.
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2-피라진일)-2- 프로판설폰아마이드 실시예 565.0. 표제의 화합물은 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.48 (br s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 2H), 5.09 (d, J =3.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.45-3.52 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 554.3 (M+H)+. 분취용 SFC 방법: 칼럼: 카이럴팩 OX-H (250 x 21㎜, 5㎛), 이동상: 60:40 (CO2: EtOH).
실시예 566.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이 아졸-3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00818
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2-피라진일)-2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 566.0. 표제의 화합물은 565.0에 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 8.5Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.0, 3H), 1.15 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 554.2 (M+H)+. 분취용 SFC 방법: 칼럼: 카이럴팩 OX-H (250 x 21㎜, 5㎛), 이동상: 60:40 (CO2: EtOH).
실시예 567.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하이드록시-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하 이드록시-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00819
(1R,2R)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 567.1. 0℃에서 DCM(21.2㎖) 중의 1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 564.1(2.0g, 4.24m㏖)의 교반된 용액에 tert-부틸다이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(1.07㎖, 4.67m㏖)를 첨가한 다음 TEA(0.65㎖, 4.67m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 이어서, 반응물을 진공 중 농축시키고, 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제하여 목적하는 화합물 567.1을 제공하였다. MS ESI (pos.) m/z: 586.2 (M+H)+.
Figure pct00820
(1S,2R)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2-설 폰아마이 드 실시예 567.2. 500-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 -1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드(5.24g, 8.94m㏖), 아니솔(4.0㎖, 36.6m㏖) 및 DCM(20㎖)을 주입하였다. TFA(21㎖, 273m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서 톨루엔(10㎖)을 이 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 대략 20㎖로 농축시키고, 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액(20㎖)과 EtOAc(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액(20㎖)으로 세척하였다. 이어서 유기 상을 EtOAc(2 x 20㎖)로 용리시키는 켐 엘루트 추출 카트리지를 통과시킴으로써 건조시켰다. 유기 용액을 농축시켜 연한 황색 오일을 제공한다. 바이오타지(SNAP100, 울트라, 용리액: (헥산 중 3:1 EtOAc/EtOH) 0 내지 60%)에 의해 정제하여 황색 오일을 정제하였다. 혼합된 분획을 재정제시켰다(SNAP50, HP, 용리액: EtOAc/헥산 20-80%). 대응하는 분획을 합하여 진공 중 농축시켜 백색 고체(2.82g)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J=1.17 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 5.52 (d, J=2.78 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.50 (dq, J=2.92, 6.97 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.87 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.19 (s, 3H), -0.15 (s, 3H).
Figure pct00821
(1R,2R)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴) 옥시 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-((tert-부 틸다이 메틸실릴) 옥시 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 567.3. 실시예 C의 절차 후에, 실시예 567.2 및 2.0을 탈기시킨 1,4-다이옥산 중에서 혼합하고 나서, 밀봉관에서 하룻밤 80℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물/EtOAc로 분배시키고 나서, 유기물을 진공 중 농축시켰다. 반응물을 역상 HPLC(애질런트 SB-C8 칼럼, 30 x 250㎜, 5㎛, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분으로 25분에 걸쳐 10 내지 95% 물/ACN 구배)를 통해 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물 567.3을 제공하였다. MS ESI (pos.) m/z: 640.2 (M+H)+.
Figure pct00822
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2-설 폰아마이 드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 567.0. 23℃에서, 567.3 (0.315g, 0.49m㏖)을 함유하는 THF(4.92㎖) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(THF 중 1.0M, 1.48㎖, 1.48m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 23℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니-C18 칼럼, 50 x 250㎜, 10㎛, 0.1% TFA, 유량 100 ㎖/분으로 30분에 걸쳐 10 내지 95% 물/ACN 구배)를 통해 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 568.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00823
최종 카이럴 분리는 SFC를 이용해서 수행하였다. 분취용 SFC 방법: 칼럼: 카이럴팩 OX-H (250 x 21㎜, 5㎛), 이동상: 60:40 (CO2:EtOH), 유량: 70 ㎖/분, 220㎚, 42.8 ㎎/주입.
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5-메틸-2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 568.0. 표제의 화합물은 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 5.43 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.64-3.70 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 526.1 (M+H)+. SFC 방법: 칼럼: 카이럴팩 OX-H (250 x 21㎜, 5㎛), 이동상: 60:40 (CO2:EtOH), 유량: 70 ㎖/분, 220㎚, 42.8 ㎎/주입.
실시예 569.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트 라이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00824
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이 아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 실시예 569.0. 표제의 화합물은 568.0에 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 5.43 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.65-3.71 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 526.1 (M+H)+. SFC 방법: 칼럼: 카이럴팩 OX-H (250 x 21㎜, 5㎛), 이동상: 60:40 (CO2:EtOH), 유량: 70 ㎖/분, 220㎚, 42.8 ㎎/주입.
실시예 570.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-메톡시-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00825
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 570.0. 80℃에서, (1R,2R)-1-메톡시-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-메톡시-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-메톡시-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-메톡시-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드(564.3을 제조하기 위해 사용한 절차에 따라 제조(일반적으로 적절한 알데하이드 및 12.0(0.230g, 0.934m㏖), 탄산세슘(0.764g, 2.34m㏖), 및 N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(0.267g, 1.88m㏖)을 이용하는 실시예 C를 이용)를 함유하는 1,4-다이옥산(1.88㎖) 용액에 요오드화구리(i)(0.089g, 0.469m㏖) 을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 80℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc/물로 분배시키고 나서, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 역상 HPLC(애질런트 SB-C8 칼럼, 30 x 250㎜, 5㎛, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분으로 25분에 걸쳐 물/ACN 구배)를 통해 반응물을 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 571.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이 아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00826
최종 카이럴 분리는 SFC 를 이용해서 수행하였다. 정제: 분취용 SFC : 50% 유기 개질제: 50% 이산화탄소를 이용하는 OX(5 um, 21 mm x25 cm, S/N=2121). 유기 개질제 : 임의의 암모니아가 없는 EtOH . F=60 ㎖/분, T=40℃, BPR=100 bar, P=200 bar, 234㎚. 모든 샘플(대략 490㎎)을 17 nL MeOH (7㎖)/ DCM (10㎖) 중에 용해시켰다, ~ 30 ㎎/㎖, 1.2㎖ 주입.
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피라진일)-2- 프로판설폰아마이드 실시예 571.0. 표제의 화합물은 SFC 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리시킨 제1 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) 2.33 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 540.2 (M+H)+. 분취용 SFC: OX(5 um, 21 mm x25 cm, S/N=2121), 50% 유기 개질제: 50% 이산화탄소 유기 개질제: 임의의 암모니아가 없는 EtOH.
실시예 572.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이 아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00827
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피라진일)-2- 프로판설폰아마이드 실시예 572.0. 표제의 화합물은 571.0에 기재한 조건을 이용하여 SFC에 의해 용리시킨 제2 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) 2.34 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 540.2 (M+H)+. 분취용 SFC: OX(5 um, 21 mm x25 cm, S/N=2121), 50% 유기 개질제: 50% 이산화탄소 유기 개질제: 임의의 암모니아가 없는 EtOH.
실시예 573.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-메 톡 시-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡 시-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00828
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 573.0. 실시예 A의 절차에 따라 그리고 1.0, 및 564.3 및 6-메톡시피콜리노하이드라자이드에서 발견한 일반적 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC(애질런트 SB-C8 칼럼, 30 x 250㎜, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분으로 5㎛, 25분에 걸쳐 10 내지 95% 물/ACN 구배)를 통해 반응물을 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 574.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00829
최종 카이럴 분리는 SFC를 이용해서 수행하였다. 정제: 분취용 SFC: OX (5 um, 21 mm x25 cm, S/N=2121), 50% 유기 개질제: 50% 이산화탄소. 유기 개질제: 임의의 암모니아가 없는 EtOH. F=60 ㎖/분, T=40℃, BPR=100 bar, P=200 bar, 220㎚. 모든 샘플(~260㎎)을 8㎖ MeOH/DCM(1/1, v/v) 중에 용해시켰다, ~ 32 ㎎/㎖, 1.0㎖ 주입.
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 실시예 574.0. 표제의 화합물은 SFC 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.77-6.82 (m, 3H), 4.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 556.3 (M+H)+. 50% 유기 개질제: 50% 이산화탄소에 의한 OX(5 um, 21 mm x25 cm, S/N=2121). 유기 개질제: 임의의 암모니아가 없는 EtOH.
실시예 575.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00830
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 실시예 575.0. 표제의 화합물은 574.0에 기재한 조건을 이용하여 SFC에 의해 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.77-6.82 (m, 3H), 4.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 556.3 (M+H)+. 50% 유기 개질제: 50% 이산화탄소가 없는 OX (5 um, 21 mm x25 cm, S/N=2121). 유기 개질제: 임의의 암모니아가 없는 EtOH.
실시예 576.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하 이드록 시-1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00831
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5-메틸-2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2-프 로판설폰아마이 드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 576.0. 1.0 및 564.3 및 6-메톡시피콜리노하이드라자이드에서 발견된 일반적 절차를 이용하여 실시예 A에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC(애질런트 SB-C8 칼럼, 30 x 250㎜, 5㎛, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분으로 25분에 걸쳐 10 내지 95% 물/ACN 구배)를 통해 반응물을 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 577.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이 드의 제조.
Figure pct00832
최종 카이럴 분리는 SFC 를 이용해서 수행하였다. 분취용 SFC 방법: 칼럼: 카이럴팩 AS-H (250 x 21㎜, 5㎛), 이동상 : 75:25 (CO 2 : MeOH ) 유량: 70 ㎖/분, 220㎚, 32.2 ㎎/주입.
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5-메틸-2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 실시예 577.0. 표제의 화합물은 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.77-6.84 (m, 3H), 5.40 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 542.2 (M+H)+. SFC: 칼럼: 카이럴팩 AS-H (250 x 21㎜, 5㎛), 이동상: 75:25 (CO2: MeOH).
실시예 578.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이 드의 제조.
Figure pct00833
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5-메틸-2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 실시예 578.0. 표제의 화합물은 577.0에 기재한 조건을 이용하여 SFC에 의해 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.77-6.84 (m, 3H), 5.40 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 542.2 (M+H)+. SFC: 칼럼: 카이럴팩 AS-H (250 x 21㎜, 5㎛), 이동상: 75:25 (CO2: MeOH).
실시예 579.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피라진일)-2- 프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마 이드의 제조.
Figure pct00834
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-메톡시-1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 579.0. 1.0 및 564.3에서 발견한 일반적 절차 및 니코틴산 하이드라자이드를 이용하여 실시예 A에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC(애질런트 SB-C8 칼럼, 30 x 250㎜, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분으로 25분에 걸쳐 5㎛, 10 내지 95% 물/ACN 구배)를 통해 반응물을 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 580.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-메톡시-1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00835
최종 카이럴 분리는 SFC를 이용해서 수행하였다. 21x250㎜, 5 um OZ-H 칼럼을 이용하는 분취용 SFC. 이동상은 27 ㎖/분 MeOH(순수)+ 33 g/분 CO2, 60 g/분의 총 유량(206 bar 배압)의 45% 공용매였다. 272㎚에서 UV에 의해 검출을 수행하였다. 주입 크기 1.8㎖(즉, 20.7 ㎎/주입)로 30㎖ MeOH(11.5 ㎎/㎖) 중에 샘플(344㎎) 을 용해시켰다. 사이클 시간 7 분, 가동 시간 11 분.
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-메톡시-1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 실시예 580.0. 표제의 화합물은 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.62 (br s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6.3, 6.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.82 9s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 526.2 (M+H)+. 21x250㎜, 5 um OZ-H 칼럼을 지니는 분취용 SFC. 이동상은 27 ㎖/분 MeOH(순수)+ 33 g/분 CO2, 총 유량 60 g/분 (206 bar 배압)의 45% 공용매였다.
실시예 581.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00836
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-메 톡 시-1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 실시예 581.0. 표제의 화합물은 580.0에 기재한 조건을 이용하여 SFC에 의해 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.62 (br s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 526.1 (M+H)+. 21x250㎜, 5 um OZ-H 칼럼을 이용하는 분취용 SFC. 이동상은 27 ㎖/분 MeOH(순수)+ 33 g/분 CO2, 총 유량 60 g/분 (206 bar 배압)에서 45% 공용매였다.
실시예 582.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5-메 틸피리미 딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6-메 톡시피리 딘-2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00837
(1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5-메 틸피 리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6-메 톡시피 리딘-2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 582.0. 1.0, 11.0, 및 6-메톡시피콜리노하이드라자이드를 이용하여 실시예 A에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC(페노메넥스 제미니-C18 칼럼, 30 x 250㎜, 10㎛, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분으로 25분에 걸쳐 10 내지 95% 물/ACN 구배)을 통해 반응물을 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 583.0: (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5-메 틸피 리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이 아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00838
(1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 실시예 583.0. 카이럴 분리 조건을 이용하여 실시예 582. 0로 부터의 화합물의 혼합물을 분리시켜 실시예583 . 0를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.77-.6.79 (m, 3H), 5.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.76 (불명료 m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 542.0 (M+H)+.
실시예 584.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드 및 (2R,3S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메틸 피리미딘-2-일)부탄-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00839
(2S,3R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5-메 틸피리 미딘-2-일)부탄-2- 설폰아마이드 및 (2R,3S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드 , 실시예 584.0. 1.0, 라세미 10.0 및 니코틴산 하이드라자이드를 이용하여 실시예 A에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 반응물을 역상 HPLC(애질런트 SB-C8 칼럼, 30 x 250㎜, 25분에 걸쳐 5㎛, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분으로 10 내지 95% 물/ACN 구배)를 통해 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 585.0: (2R,3S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-3-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00840
최종 카이럴 분리는 SFC를 이용해서 수행하였다. 21x250㎜, 5 um OZ-H 칼럼을 이용하는 ATO DAS 버거(Berger) MG2 "로보그램(Robogram)" 분취용 SFC 상에서 344㎎의 생성물의 카이럴 분리를 수행하였다. 이동상은 27 ㎖/분 MeOH(순수)+ 33 g/분 CO2, 60 g/분의 총 유량(206 bar 배압)의 45% 공용매였다. 272㎚에서 UV에 의해 검출을 수행하였다. 1.8㎖의 주입 크기(즉, 20.7 ㎎/주입)로 30㎖ MeOH(11.5 ㎎/㎖) 중에서 샘플(344㎎)을 용해시켰다. 사이클 시간 7분, 가동 시간 11분.
(2R,3S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드 실시예 585.0. 표제의 화합물은 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.4 (br. s, 1H), 8.63 (br s, 2H), 8.56 (s, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 7.28 (불명료 m, 1H), 6.6 (ddd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 3.88-3.94 (m, 1H), 3.74-3.81 (불명료 m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H),. MS ESI (pos.) m/z: 510 (M+H)+. 21x250㎜, 5 um OZ-H 칼럼을 이용하는 분취용 SFC. 이동상은 27 ㎖/분 MeOH(순수)+ 33 g/분 CO2, 총 유량 60 g/분(206 bar 배압)의 45% 공용매였다.
실시예 586.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-3-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00841
(2S,3R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드 실시예 586.0. 표제의 화합물은 585.0에 기재한 조건을 이용하여 SFC에 의해 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.38 (br s, 1H), 8.63 (br s, 2H), 8.54 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 7.28 (불명료 m, 1H), 6.6 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1;36 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 510 (M+H)+. 21x250㎜, 5 um OZ-H 칼럼을 이용하는 분취용 SFC. 이동상은 27 ㎖/분 MeOH(순수)+ 33 g/분 CO2, 총 유량 60 g/분 (206 bar 배압)의 45% 공용매였다. 피크 2.
실시예 587.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-에 톡 시-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡 시-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00842
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 587.0. 1.0, 564.3 및 6-메톡시피콜리노하이드라자이드를 이용하는 실시예 A에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC(애질런트 SB-C8 칼럼, 30 x 250㎜, 25분에 걸쳐 5㎛, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분으로 10 내지 95% 물/ACN 구배)를 통해 반응물을 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 588.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00843
최종 카이럴 분리는 SFC 를 이용해서 수행하였다. 분취용 SFC 방법: 칼럼: OZ-H (250 x 21㎜, 5㎛), 이동상 : 65:35 (CO 2 : MeOH ); 유량: 70 ㎖/분; 220㎚; 200 - 206 bar 유입구 압력.
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 실시예 588.0. 표제의 화합물은 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.7 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.1 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.46-3.56 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 569.9 (M+H)+. 분취용 SFC 방법: 칼럼: OZ-H (250 x 21㎜, 5㎛), 이동상: 65:35 (CO2: MeOH); 유량: 70 ㎖/분.
실시예 589.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00844
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 589.0. 표제의 화합물은 588.0에 기재한 조건을 이용하여 SFC에 의해 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.07 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.7 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.1 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.47-3.59 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H). (M+H)+ m/z: 569.9 (M+H)+. 분취용 SFC 방법: 칼럼: OZ-H (250 x 21㎜, 5㎛), 이동상: 65:35 (CO2: MeOH); 유량: 70 ㎖/분.
실시예 590.0: (1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5-클 로로피리미 딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메 톡시프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00845
(1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 590.0. 1.0, 라세미 14.3(실시예 C를 이용하여 제조) 니코틴산 하이드라자이드를 이용하여 실시예 A에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC(페노메넥스 제미니-C18 칼럼, 30 x 250㎜, 10㎛, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분으로 25분에 걸쳐 10 내지 95% 물/ACN 구배)를 통해 반응물을 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 591.0: (1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페 닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00846
최종 카이럴 분리는 SFC 를 이용해서 수행하였다. 분취용 SFC 2 스테이지s. 방법 1: 칼럼: CC4 -NT 이동상 : 60:40 (CO 2 : MeOH ); 방법 2: 칼럼: AS; 이동상 : 85:15 (CO 2 : MeOH ).
(1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 실시예 591.0. 표제의 화합물은 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다(스테이지 1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.19 (br s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.64 (br s, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (br s, 3H), 3.71 (불명료 m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 545.8 (M+H)+. SFC: 방법 1: 칼럼: CC4-NT 이동상: 60:40 (CO2: MeOH); 방법 2: 칼럼: AS; 이동상: 85:15 (CO2: MeOH).
실시예 592.0: (1S,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페 닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00847
(1S,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 실시예 592.0. 표제의 화합물은 591.0에 기재한 조건을 이용하여 SFC에 의해 용리되는 제1 피크(스테이지 2)였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 2H), 8.62 (br s, 2H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.29 (불명료 m, 1H), 6.61 (m, 2H), 4.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (불명료 m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 545.9 (M+H)+. SFC: 방법 1: 칼럼: CC4-NT 이동상: 60:40 (CO2: MeOH); 방법 2: 칼럼: AS; 이동상: 85:15 (CO2: MeOH).
실시예 593.0: (1S,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00848
(1S,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-메톡시-2- 프로판설폰아마이드 실시예 593.0. 표제의 화합물은 591.0에 기재한 조건을 이용하여 SFC에 의해 용리되는 제2 피크(스테이지 2)였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.43 (br s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.63 (br s, 2H), 7.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H),.40 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (불명료 m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 545.9 (M+H)+. SFC: 방법 1: 칼럼: CC4-NT 이동상: 60:40 (CO2: MeOH); 방법 2: 칼럼: AS; 이동상: 85:15 (CO2: MeOH).
실시예 594.0: (1S,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00849
(1S,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-메톡시-2- 프로판설폰아마이드 실시예 594.0. 표제의 화합물은 591.0에 기재한 조건을 이용하여 SFC에 의해 용리되는 제3 피크(스테이지 1)였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 2H), 8.70 (br s, 2H), 8.11 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.64-6.68 (m, 2H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (불명료 m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.27 (d, J =7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 545.8.0 (M+H)+. SFC 정제 2 스테이지s: 스테이지 1, 40% MeOH; CC4-NT. 스테이지 2, AS; 15% IPA.
실시예 595.0: (1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6-메 톡시피리 딘-2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00850
(1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 595.0. 1.0, 라세미 14.3(실시예 C를 이용하여 제조) 및 6-메톡시피콜리노하이드라자이드를 이용하여 실시예 A에 따라 표제의 화합물을 제조하여 목적하는 생성물을 제공하였다. 역상 HPLC(페노메넥스 제미니-C18 칼럼, 30 x 250㎜, 10㎛, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분으로 25분에 걸쳐 10 내지 95% 물/ACN 구배)를 통해 반응물을 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 596.0: (1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6-메 톡시피리 딘-2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00851
최종 카이럴 분리는 SFC를 이용해서 수행하였다. 595.0(107㎎)에 대한 분취 분리 조건: 88 g/분 CO2 및 42 g/분 MeOH(순수), 130 g/분에서 35% 공용매를 이용하여 250x30 mm CC4 칼럼에 의해 Thar 200 상에서 실행. 온도 39℃, 압력 100 bar, 파장 297㎚. 107㎎의 샘플을 12㎖의 MeOH:DCM(2/1, v/v) 중에 용해시켰다, c=8.9 ㎎/㎖. 주입한 0.7㎖ 용액, 6.2 ㎎/주입. 사이클 시간 11 분., 가동 시간 25분.
(1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 실시예 596.0. 표제의 화합물은 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.7 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.72 (불명료 m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 576.0 (M+H)+. SFC: 250x30 mm CC4 칼럼 using 88 g/분 CO2 및 42 g/분 MeOH(순수), 130 g/분에서 35% 공용매. 온도 39℃, 압력 100 bar, 파장 297㎚.
실시예 597.0: (1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6-메 톡시피리 딘-2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00852
(1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 실시예 597.0. 표제의 화합물은 실시예 596.0에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.7 (dd, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 6.6 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.73 (불명료 m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 575.8 (M+H)+. SFC: 250x30 mm CC4 칼럼 using 88 g/분 CO2 및 42 g/분 MeOH(순수), 130 g/분에서 35% 공용매. 온도 39℃, 압력 100 bar, 파장 297㎚.
실시예 598.0: (1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6-메 톡시피리 딘-2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00853
(1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 실시예 598.0. 표제의 화합물은 실시예 596.0에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제3 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.59-6.62 (m, 2H), 4.78 (d, J =6.4 Hz, 1H), 3.79 (불명료 m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 575.9 (M+H)+. 88 g/분 CO2 및 42 g/분 MeOH(순수), 130 g/분에서 35% 공용매를 이용하는 분취 분리 조건 250x30 mm CC4 칼럼. 온도 39℃, 압력 100 bar, 파장 297㎚.
실시예 599.0: (1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6-메 톡시피리 딘-2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00854
(1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 실시예 599.0. 표제의 화합물은 실시예 596.0에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제4 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.32 (dd, J =8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.7 (dd, J =7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.59-6.62 (m, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.76 (불명료 m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 575.9 (M+H)+. 88 g/분 CO2 및 42 g/분 MeOH(순수), 130 g/분에서 35% 공용매를 이용하는 분취 분리 조건 250x30 mm CC4 칼럼. 온도 39℃, 압력 100 bar, 파장 297㎚.
실시예 600.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아 마이드의 제조.
Figure pct00855
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-에 톡 시-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2-설 폰아마이 드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 600.0. 표제의 화합물은 1.0, 564.3 및 니코틴산 하이드라자이드를 이용하는 실시예 A에 따라 제조하였다. 역상 HPLC(애질런트 SB-C8 칼럼, 30 x 250㎜, 5㎛, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분으로 25분에 걸쳐 10 내지 95% 물/ACN 구배)를 통해 반응물을 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 601.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00856
최종 카이럴 분리는 SFC를 이용해서 수행하였다. 분취용 SFC 방법: 칼럼: 카이럴셀(Chiralcel) OX-H (250 x 21㎜, 5㎛) 이동상: 60:40 (CO2: MeOH); 유량: 70 ㎖/분; 220㎚; 200 bar 유입구 압력.
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-에톡시-1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 실시예 601.0. 표제의 화합물은 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.19 (br s, 1H), 8.62 (br s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.1, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (불명료 m, 1H), 6.6 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.47-3.59 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 540.0 (M+H)+. 분취용 SFC 방법: 칼럼: 카이럴셀 OX-H (250 x 21㎜, 5㎛)이동상: 60:40 (CO2: MeOH); 유량: 70 ㎖/분; 피크 1.
실시예 602.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00857
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-에톡시-1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 실시예 602.0. 표제의 화합물은 실시예 601.0에 기재한 조건을 이용하여 SFC에 의해 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.22 (br s, 1H), 8.62 (br s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 7.28 (불명료 dd, J = 5.9, 5.9 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.47-3.59 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.27 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 540.0 (M+H)+. 분취용 SFC 방법: 칼럼: 카이럴셀 OX-H (250 x 21㎜, 5㎛)이동상: 60:40 (CO2: MeOH); 유량: 70 ㎖/분.
실시예 603.0: (1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5-클 로로피리미 딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에 톡시프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00858
(1S,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5-클 로로피리 미딘-2-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 603.1. -78℃에서, KHMDS (1.0 M, 5.39㎖, 5.39m㏖)를 1-(5-클로로피리미딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드(적절한 알데하이드 및 12.0(2.41g, 4.90m㏖)을 이용하는 실시예 C에 따라 제조)를 함유하는 2-메틸테트라하이드로퓨란(75㎖) 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5분 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서, 에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(0.635㎖, 4.90m㏖)를 첨가하였다. 45분 교반시킨 후에, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. NH4Cl의 포화 용액을 -78℃에서 첨가하고 나서, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 EtOAc 및 물로 나누고 나서, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 및 진공 중 농축시켰다. 반응물을 헥산/EtOAc 구배(0 내지 100%)로 용리시키는 실리카 상에서 정제하였다. 목적하는 분획을 합하여 및 진공 중 농축시켰다. 이어서, 잔사를 아니솔(2㎖) 및 DCM(10㎖) 중에 용해시키고 나서, TFA(10㎖)로 처리하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 반응물을 농축건조시켰다. DCM 중의 MeOH(단계적 구배(0 내지 20%))로 용리시키는 실리카 상에서 잔사를 정제하였다. 이어서 목적하는 분획을 합하여 진공 중 농축시켰다. MS ESI (pos.) m/z: 280.1 (M+H)+.
Figure pct00859
(1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 603.0. 1.0, 603.1 및 니코틴산 하이드라자이드를 이용하는 실시예 A에 따라 목적하는 생성물을 제공하였다. 역상 HPLC(애질런트 SB-C8 칼럼, 30 x 250㎜, 25분에 걸쳐 5㎛, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분으로 10 내지 95% 물/ACN 구배)를 통해 반응물을 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 604.0: (1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5-클 로로피리 미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트 라이아졸-3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00860
최종 카이럴 분리는 SFC 를 이용해서 수행하였다. SFC 정제 방법 3 스테이지: 스테이지 1: AS (10 um); 85%CO 2 /15% MeOH ; 70 ㎖/분; 220㎚. 스테이지 2: AD-H; 25% MeOH /75%CO 2 ; 70 ㎖/분.; 220㎚. 스테이지 3: OX-H; 40% MeOH /60%CO 2 ; 70 ㎖/분.; 220㎚.
(1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-에톡시프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 실시예 604.0, 표제의 화합물은 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다(스테이지 1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.17 (br s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.62 (불명료 dd, J = 5.8, 1.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.1, 1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.28 (불명료 m, 1H), 6.60 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 5.0 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.78 (불명료 m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.45-3.56 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 560.9 (M+H)+. SFC 정제 방법 3 스테이지: 스테이지 1: AS (10 um); 85% CO2-15% MeOH; 70 ㎖/분; 220㎚. 스테이지 2: AD-H; 25% MeOH/75%CO2; 70 ㎖/분.; 220㎚. 스테이지 3: OX-H; 40% MeOH/60%CO2; 70 ㎖/분.; 220㎚.
실시예 605.0: (1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00861
(1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 에톡시 -2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 605.0. 표제의 화합물은 실시예 604.0에 기재한 조건을 이용하여 SFC에 의해 용리되는 제2 피크(스테이지 3)였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.16 (br s 1H), 8.70 (s, 2H), 8.62 (br s, 2H), 7.75 (ddd, J = 8.1, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 7.28 (불명료 m, 1H), 6.61 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 5.0 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.78 (불명료 m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.46-3.51 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 560.9 (M+H)+. SFC 정제 방법 3 스테이지: 스테이지 1: AS (10 um); 85% CO2-15% MeOH; 70 ㎖/분; 220㎚. 스테이지 2: AD-H; 25% MeOH/75%CO2; 70 ㎖/분.; 220㎚. 스테이지 3: OX-H; 40% MeOH/60%CO2; 70 ㎖/분.; 220㎚.
실시예 606.0: (1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5-클 로로피리 미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트 라이아졸-3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00862
(1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-에톡시프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 실시예 606.0. 표제의 화합물은 실시예 604.0에 기재한 조건을 이용하여 SFC에 의해 용리되는 제1 피크(스테이지 2)였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.78 (br s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.62 (br s, 2H), 7.73 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.3 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (불명료 m, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.38 (불명료 m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 560.9 (M+H)+. SFC 정제 방법 3 스테이지: 스테이지 1: AS (10 um); 85% CO2-15% MeOH; 70 ㎖/분; 220㎚. 스테이지 2: AD-H; 25% MeOH/75%CO2; 70 ㎖/분.; 220㎚. 스테이지 3: OX-H; 40% MeOH/60%CO2; 70 ㎖/분.; 220㎚.
실시예 607.0: (1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5-클 로로피리 미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트 라이아졸-3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00863
(1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-에톡시프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 실시예 607.0. 표제의 화합물은 실시예 604.0에 기재한 조건을 이용하여 SFC에 의해 용리되는 제2 피크(스테이지 2)였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.78 (br s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.62 (br s, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 7.28 (불명료 m, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (불명료 m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 560.9 (M+H)+. SFC 정제 방법 3 스테이지: 스테이지 1: AS (10 um); 85% CO2-15% MeOH; 70 ㎖/분; 220㎚. 스테이지 2: AD-H; 25% MeOH/75%CO2; 70 ㎖/분.; 220㎚. 스테이지 3: OX-H; 40% MeOH/60%CO2; 70 ㎖/분.; 220㎚.
실시예 608.0: (1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메 틸피리 딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-에 톡시프로 판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00864
(1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2-설 폰아마이 드 및 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 608.0. 2.0 및 603.1을 이용하는 실시예 B에 따라 목적하는 생성물을 제공하였다. (0 내지 20% DCM/MeOH)로 용리시키는 실리카겔 상에서 잔사를 정제하였다. 역상 HPLC(애질런트 SB-C8 칼럼, 30 x 250㎜, 25분에 걸쳐 5㎛, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분으로 10 내지 95% 물/ACN 구배)를 통해 물질을 추가로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 609.0: (1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메 틸피리 딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00865
최종 카이럴 분리는 SFC를 이용해서 수행하였다. SFC 정제 3 스테이지s: 스테이지 1, A카이럴 칼럼 분취용 SFC 방법: 칼럼: 피리딘(250 x 21㎜, 5㎛), 이동상: 89:11(A:B), A: 액체 CO2, B: MeOH, 유량: 70 ㎖/분, 오븐/칼럼 온도: 40 C, 유출구 압력: 100 bar. 스테이지 2 카이럴 칼럼 분취용 SFC 칼럼: 카이럴팩 AD-H (250 x 21㎜, 5㎛), 이동상: 76:24 (A:B), A: 액체 CO2, B: EtOH, 유량: 70 ㎖/분, 오븐/칼럼 온도: 40 C, 유출구 압력: 100 bar. 스테이지 3 카이럴 칼럼 분취용 SFC, 칼럼: 카이럴셀 OX-H(250 x 21㎜, 5㎛), 이동상: 65:35 (A:B), A: 액체 CO2, B: MeOH, 유량: 70 ㎖/분, 오븐/칼럼 온도: 40 C, 유출구 압력: 100 bar.
(1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 . 실시예 609.0. 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 표제의 화합물을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.20 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.44 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 4.99 (d, J =5.9 Hz, 1H), 3.77 (불명료 m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.45-3.56 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 574.1 (M+H)+.
실시예 610.0: (1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -2- 프로판설폰아마 이드의 제조.
Figure pct00866
(1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -2- 프로판설폰아마이드 실시예 610.0. 실시예 609.0에 기재된 조건을 이용하여 SFC에 의해 표제의 화합물을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.19 (br s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.77 (불명료 m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.45-3.556 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz,3H). MS ESI (pos.) m/z: 574.1 (M+H)+.
실시예 611.0: (1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메 틸피리 딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00867
(1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 실시예 611.0. 실시예 609.0에 기재된 조건을 이용하여 SFC에 의해 표제의 화합물을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm11.78 (br s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.44 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (불명료 m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (불명료 m, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 574.2 (M+H)+.
실시예 612.0: (1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메 틸피리 딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00868
(1S,2S)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리미딘 -2-일)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시프로판 -2- 설폰아마이드 실시예 612.0. 실시예 609.0에 기재된 조건을 이용하여 SFC에 의해 표제의 화합물을 정제하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.82 (br s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.44 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (불명료 m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.52 (불명료 m, 1H), 3.39 -3.43 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 574.1 (M+H)+.
실시예 613.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00869
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하 이드록 시-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 613.0. 1.0, 567.2(주요 합성 부분입체이성질체를 사용함) 및 니코틴산 하이드라자이드를 이용하는 실시예 A에 따라 목적하는 TBS 보호 생성물을 제공하였다. TBS 보호기의 제거를 다음과 같이 수행하였다. 23℃에서, 대응하는 TBS 보호 알코올(1당량)을 함유하는 THF 용액(0.5 M)에 TBAF(3당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 23℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 물질을 농축시키고 나서, 역상 HPLC(애질런트 SB-C8 칼럼, 30 x 250㎜, 25분에 걸쳐 5㎛, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분으로 10 내지 95% 물/ACN 구배)를 통해 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 나서, 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
실시예 614.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이 드의 제조.
Figure pct00870
최종 카이럴 분리는 SFC를 이용해서 수행하였다. SFC 방법: 25% MeOH, AD-H (250x20 mm i.d), 70 ㎖/분, 179 Bar, 270-nm.
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하이드록시-1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 실시예 614.0. 표제의 화합물은 위에서 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제1 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.13 (br s, 1H), 8.72 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (불명료 m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 512.2 (M+H)+. SFC 방법: 25% MeOH, AD-H (250x20 mm i.d), 70 ㎖/분, 179 Bar, 270㎚.
실시예 615.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이 드의 제조.
Figure pct00871
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하이드록시-1-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 실시예 615.0. 표제의 화합물은 실시예 614.0에 기재된 조건을 이용해서 SFC에 의해 용리되는 제2 피크였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.14 (br s, 1H), 8.75 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.72-8.74 (m, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 6.7, 6.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J =8.3, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (불명료 m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 512.2 (M+H)+. SFC 방법: 25% MeOH, AD-H (250x20 mm i.d), 70 ㎖/분, 179 Bar, 270㎚.
실시예 616.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마 이드의 제조.
Figure pct00872
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하 이드록 시-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 616.0. (1R,2S)-1-하이드록시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(0.188g, 0.81m㏖), 3-(5-브로모-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리딘(0.352g, 0.98m㏖), 요오드화구리(i)(0.076g, 0.40m㏖), 탄산세슘(0.620g, 1.90m㏖), 및 트랜스-N,N'-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민(0.244㎖, 1.55m㏖)을 함유하는 바이알에 탈기된, 무수 1,4-다이옥산(1.63㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 통해 아르곤을 버블링시켰다. 15분 후에, 진한 청색의 불균질 용액을 80℃에서 사전 가열한 교반판 상에서가열하였다. 17시간 후에, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 반응물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 이어서, 티오황산나트륨 수용액을 조심해서 혼합물에 첨가하였다. DCM을 이용하여 3회 추출한 후에, 유기층을 합하고, 이어서, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 반응물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니-C18 칼럼, 30 x 250㎜, 10㎛, 0.1% TFA, 유량 50 ㎖/분으로 25분에 걸쳐 10 내지 95% 물/ACN 구배)를 통해 정제하였다. 목적하는 분획을 합하여 동결건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (dd, J =5.0, 1.6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J =2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.95 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.42 (dd, J =8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 511.9 (M+H)+.
실시예 617.0: (1R,2R)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰 아마이드의 제조.
Figure pct00873
(1R,2R)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-1,2- 다이올 및 (1S,2S)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-1,2- 다이올 . 아세톤(60㎖) 및 물(6㎖) 중의 (E)-5-메틸-2-(프로프-1-엔-1-일)피리미딘(5.68g, 42.3m㏖) 및 4-메틸몰폴린-4-옥사이드(7.44g, 63.5m㏖)의 용액에 사산화오스뮴(수 중에서 4중량%, 0.673㎖, 0.110m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Varian Chem-Elut 카트리지를 통과시켜 물을 제거하고 나서, 진공 중 농축시켰다. 물은 여전히 존재하며, 잔사를 DCM 중에 용해시키고 나서, 건조시키고(Na2SO4), 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(바이오타지 100g 울트라 칼럼, 0 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제의 화합물 617.1(5.1g, 30.3 m㏖, 71.6% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 169.1 (M+H)+.
Figure pct00874
5- 메틸 -2-(2R,3R)-3- 메틸옥시란 -2-일)피리미딘 및 5- 메틸 -2-(2S,3S)-3- 메틸옥시란 -2-일)피리미딘. 냉각을 위해 RT 수욕을 이용하여 617.1(5.1g, 30.3m㏖) 및 DCM(100㎖)의 용액에 1,1,1-트라이메톡시에탄(7.72㎖, 60.6m㏖)을 첨가한 다음, 10분에 걸쳐 클로로트라이메틸실란(7.70㎖, 60.6m㏖)을 첨가하였다. 6.5시간 후에, 추가적인 1,1,1-트라이메톡시에탄(5㎖) 및 클로로트라이메틸실란(5㎖)을 첨가하였다. 반응물을 추가 17시간 동안 교반시켰고, LCMS는 대략 78% 전환을 나타내었다. 반응물을 더 많은 1,1,1-트라이메톡시에탄(3㎖) 및 클로로트라이메틸실란(3㎖)로 처리하고 나서, 다른 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 MeOH(80㎖) 중에서 취하고 나서, 탄산칼륨(8.38g, 60.6m㏖)으로 처리하였다. 2시간 동안 교반시킨 후에, 형성된 고체를 여과시키고 나서, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(바이오타지 100g 울트라 칼럼, 0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 투명한, 밝은 황색 오일로서 617.2(3.35g, 22.3 m㏖, 74% 수율)를 얻었다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 151.2 (M+H)+.
Figure pct00875
(1R,2S)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2-올 및 (1S,2R)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2-올. 0℃에서 N2 하에 DCM/iPrOH(1/1, 2㎖) 중 617.2(128㎎, 0.85m㏖)의 용액을 함유하는 플라스크에 BF3·OEt2(0.054㎖, 0.43m㏖)를 첨가하였다. 45분 동안 0℃에서 교반 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 이어서 18시간 동안 교반하면서 40℃에서 가열하였다. LCMS는 목적하는 생성물의 질량에 대응하는 생성물의 대략 3:2 비로 완전한 전환을 나타내며, 주된, 더 극성의 피크는 나타낸 바와 같은 목적하는 1-아이소프로폭시이다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 나서, 진공 중 농축시키고, DCM을 이용하여 실리카겔의 플러그 상에 장입하고, 플래시 크로마토그래피(바이오타지 50g 울트라 칼럼, 5-80% 3:1 EtOAc:EtOH/헥산)에 의해 정제하였다. 주된, 더 극성의 생성물 617.3(83㎎, 0.40 m㏖, 46% 수율)을 백색의 끈적한 고체로서 단리시켰다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 211.1 (M+H)+.
Figure pct00876
2-(((1R,2R)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2-일) 티오 ) 벤조 [d]티아졸 및 2-(((1S,2S)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2-일) 티오 ) 벤조 [ d]티아졸 . N2 하에 0℃에서 톨루엔(0.8㎖) 중에 트라이페닐포스핀(160㎎, 0.61m㏖)을 함유하는 플라스크에 다이에틸 아조다이카복실레이트(톨루엔 중의 40중량% 용액, 270㎕, 0.59m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서, 톨루엔(0.8㎖) 중의 617.3(83㎎, 0.40m㏖)을 첨가하고 나서, 반응물을 다른 10분 동안 교반하였다. 벤조[d]티아졸-2-티올(99㎎, 0.59m㏖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시켰다. 반응물을 실리카겔의 플러그 상에 직접 장입하고 나서, 플래시 칼럼 크로마토그래피(바이오타지 50g 울트라, 0-35% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 617.4(87㎎, 0.242 m㏖, 61% 수율)를 투명한 무색 오일로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 360.2 (M+H)+.
Figure pct00877
2-(((1R,2R)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2-일) 설포닐 ) 벤조 [ d]티아졸 및 2-(((1S,2S)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2-일) 설포닐 ) 벤조 [d]티아졸. 0℃에서 DCM(9.5㎖) 중의 617.4 (1.1g, 3.1m㏖) 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(77% max., 1.54g, 6.9m㏖)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 냉각욕을 제거하였다. 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후에, 포화 수성 중아황산나트륨(12㎖) 용액 및 포화 수성 중탄산나트륨(10㎖) 용액으로 반응을 중단시키고, 이어서, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 EtOAc(2×40㎖)로 추출하고 나서, 유기층을 합하고, 포화 수성 NaHCO3(10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고(Na2SO4) 및 진공 중 농축시켜 백색의 끈적한 고체를 제공하였다. 플래시 크로마토그래피(바이오타지100g 울트라, 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH/헥산)에 의한 정제에 의해 617.5(0.81g, 2.1 m㏖, 68% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) M/Z: 392.2 (M+H)+.
Figure pct00878
(1R,2R)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-아 이 소프로폭시-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-아 이소프로폭 시-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 . 0℃에서 MeOH(7.2㎖) 중 2-(((1R,2R)-1-아이소프로폭시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-일)설포닐)벤조[d]티아졸 및 2-(((1S,2S)-1-아이소프로폭시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-일)설포닐)벤조[d]티아졸 (0.85g, 2.17m㏖)의 용액을 탄산칼륨(0.6g, 4.34m㏖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 이어서 0℃에서 N2 하에 교반하고, 이어서 교반하면서 서서히 실온으로 하룻밤 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 물(15㎖)에 현탁시키고 나서, (아미노옥시)설폰산(0.491g, 4.34m㏖) 및 아세트산 칼륨(0.213g, 2.17m㏖)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS는 1:1 비로 2개의 피크로서 목적하는 생성물 형성을 나타내었다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(바이오타지 50g 울트라 칼럼, DCM 중의 2 내지 6% MeOH)에 의해 정제하여 무색 오일로서 617.0(0.53g, 1.93 m㏖, 89% 수율)을 제공하였다. NMR은 완전한 에피머화에 의하는 것을 제외하고 목적하는 생성물을 나타내었다. LCMS ESI (POS.) m/z: 274.2 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 205.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00879
Figure pct00880
Figure pct00881
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00882
실시예 622.0: (2R,3S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00883
(2R,3S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드 , 실시예 622.0. (2R,3S)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(346㎎, 1.51m㏖), 3-(5-브로모-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-5-메틸피리딘(749㎎, 2.00m㏖), 삼플루오린화구리(II)(289㎎, 0.80m㏖), 트랜스-N,N'-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민(0.48㎖, 3.04m㏖), 및 탄산칼륨(540㎎, 3.91m㏖)을 함유하는 바이알을 탈기시키고, 이어서, 질소로 도로 채워넣었다. 무수 1,4-다이옥산(3.0㎖)을 혼합물에 첨가하고 나서, 진한 청색의 균질 용액을 80℃에서 사전 가열간 교반판 상에서 가열하고, LC-MS로 모니터링하였다. 21시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물로 희석시켰다. 1N HCl의 수용액을 진한 청색의 균질 용액에 조심해서 첨가하여 pH를 대략 pH 7로 조절하였다. DCM을 이용하여 4회 추출한 후에, 유기층을 합하고, 이어서, 수성 1M 티오황산나트륨으로 1회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시킨 후에, 여과 및 진공에서 농축시키고, 청녹색 잔시를 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 0 내지 70% 3:1 EtOAc: EtOH) 상에 장입하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 EtOH로부터 재결정화하여 (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(306㎎)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13.36 (s, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 2H), 8.47 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 (dt, J=0.9, 2.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 7H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (pos.) m/z: 524.3 (M+H)+.
실시예 623.0: (1R,2S)-1-(2- 사이아노 -4- 플루오로페닐 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(2- 사이아노 -4- 플루오로페닐 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(2- 사이아노 -4- 플루오로페닐 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(2- 사이아노 -4- 플루오로페닐 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00884
(1R,2R)-1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드, 실시예 623.1. N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드(14.3g, 40.9m㏖)를 톨루엔과 공비혼합하였다. THF(160㎖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중 2.5M, 18.01㎖, 45.0m㏖)을 점적으로 주입하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. THF(40.0㎖) 중의 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(오크우드 프로덕츠사로부터, 9.97g, 49.1m㏖)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐 점적으로 주입하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 유지하고, 이어서, 냉각욕을 제거하고 나서, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고 나서, 포화 NH4Cl 용액(200㎖)으로 중단시키고, -18℃에서 하룻밤 저장하였다. DCM(200㎖)을 첨가하고 나서, 층들을 분리시켰다. 이 혼합물을 DCM(3 x 50㎖)으로 추가로 추출하고 나서, 유기 층을 합하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 0 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 구배의 330g 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 623.1, 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드(19.6g, 35.5 m㏖, 87% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI(+) M/Z: 574.0 (M+Na)+.
Figure pct00885
(1R,2S)-1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1- 메톡시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2-설 폰아마이 드 및 (1S,2R)-1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1- 메톡시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1- 메톡시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 )-1- 메톡시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 623.2. 500-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 2-메틸테트라하이드로퓨란(50㎖) 중의 623.1 (5.06g, 9.16m㏖)을 첨가하였다. THF(1.0 M, 10.08㎖, 10.08m㏖) 중의 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드를 N2 하에 -78℃에서 교반하면서 점적으로 주입하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(안정화, 0.626㎖, 10.08m㏖)을 N2 하에 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 드라이아이스-아세톤 욕을 제거하였다. 반응물을 실온에서 교반하고 나서, LCMS에 의해 모니터링하였다. 2.5시간 후에, 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액(50㎖)으로 중단시키고 나서, 물(100㎖)로 희석시키고, EtOAc(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 초기 물질 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(330g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여, DCM 중의 0 내지 30% EtOAc의 구배로 용리하여 623.2 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드(4.75g, 8.39 m㏖, 92% 수율) 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 588.0 (M+Na)+.
Figure pct00886
(1R,2R)-1-(2- 사이아노 -4- 플루오로페닐 )-1- 메톡시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(2- 사이아노 -4- 플루오로페닐 )-1- 메톡시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(2- 사이아노 -4- 플루오로페닐 )-1- 메톡시 -N,N-비 스(4-메톡시벤질)프 로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(2- 사이아노 -4- 플루오로페닐 )-1- 메톡시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 623.3. 마개가 있는 60㎖ 바이알을 623.2 (1.5g, 2.65m㏖), 사이안화아연(0.466g, 3.97m㏖) 및 DMA(17㎖)로 채웠다. 이 혼합물을 N2를 이용하여 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.61g, 0.53m㏖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물(150㎖) 및 EtOAc(150㎖)로 희석시켰다. 유기 층을 염수(3 x 150㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔(40g)의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc의 구배로 용리하여 연한 황색 검로서 623.3; 1-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드(1.35g, 2.63 m㏖, 99% 수율)를 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 535.2 (M+Na)+.
Figure pct00887
(1R,2R)-1-(2- 사이아노 -4- 플루오로페닐 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(2-사이아노-4- 플루오로페닐 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(2-사 이아 노-4- 플루오로페닐 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(2- 사이아노 -4-플 루오로페 닐)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 623.4. 실시예 623.3(1.35g, 2.63m㏖)을 실온에서 아니솔(무수, 1.15㎖, 10.53m㏖) 및 TFA(9.78㎖, 132m㏖)로 처리하고 나서, LCMS에 의해 모니터링하였다. 4시간 후에, 반응물을 진공 중 농축시켰다. 혼합물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(40g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여 623.4(0.68g, 2.49 m㏖, 95% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 295.1 (M+Na)+.
Figure pct00888
(1R,2S)-1-(2- 사이아노 -4- 플루오로페닐 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(2-사이아노-4- 플루오로페닐 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(2- 사이아노 -4- 플루오로페닐 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-메 톡 시-2- 프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(2- 사이아노 -4- 플루오로페닐 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드, 실시예 623.0. 623.4 1-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드(110㎎, 0.405m㏖) 및 3-(5-브로모-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-5-메틸피리딘(152㎎, 0.405m㏖)의 혼합물을 50℃에서 회전 증발기 상에서 40-㎖ 바이알 내 톨루엔과 함께 공비혼합하였다. 이 혼합물에 1,4-다이옥산(2.03㎖), 탄산세슘(330㎎, 1.01m㏖) 및 (1R,2R)-(-)-N,N"-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(128㎕, 0.81m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 요오드화구리(i)(77㎎, 0.401m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응물을 NH4Cl(15㎖)의 포화 수용액으로 반응 중지시키고, DCM(3 x 15㎖)으로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중의 0 내지 100% MeOH의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여 초기 생성물을 제공하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 캡셀 팩(Capcell Pak)C18(UG120 5 um, 30 x 250 mm), 35분에 걸쳐 5 내지 95%의 구배로 CH3CN/H2O 중의 0.1% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC에 의해정제하여 회백색 고체(43㎎, TFA염)로서 부분입체이성질체 623.0의 분리된 쌍을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 1.38 - 1.55 (m, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 3.67 - 3.88 (m, 7 H) 4.31 (d, J=4.11 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=9.00, 2.74 Hz, 1 H) 7.25 (td, J=8.51, 2.74 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=8.41, 5.48 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=8.61 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.45 (br. s., 1 H) 8.55 (br. s., 1 H). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 567.2 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 B의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00889
Figure pct00890
Figure pct00891
Figure pct00892
Figure pct00893
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00894
Figure pct00895
실시예 631.0: (2S,3R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N- 메틸 -3-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드 또는 (2S,3R,Z)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-1- 메틸 -3-(5- 메틸피리딘 -3-일)-1H-1,2,4-트 라 이아졸-5(4H)- 일리덴 )-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00896
(2S,3R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-N- 메틸 -3-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드 또는 (2S,3R,Z)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-1- 메틸 -3-(5- 메틸피리딘 -3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)- 일리덴 )-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드, 실시예 631.0. DMF(0.26㎖) 중 (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(0.054g, 0.103m㏖)를 함유하는 바이알에 요오드화메틸(6.4㎕, 0.103m㏖)에 이어서 탄산세슘(0.037g, 0.113m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 LC-MS로 모니터링하였다. 이어서, 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 장입하고, (0-100%의 (헥산 중 EtOAc/EtOH(3/1)))로 정제하여 631.0을 백색 고체로서 얻었다(0.019g, 0.034 m㏖, 33% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 1.06 (d, J=6.89 Hz, 3 H), 1.17 (d, J=7.05 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 3.55 - 3.68 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 6.62 - 6.68 (m, 2 H) 7.42 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H) 8.34 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 8.44 (m, 1 H), 8.48 (s, 2H). LCMS-ESI (+) m/z: 538.2 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00897
Figure pct00898
Figure pct00899
Figure pct00900
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 741.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00901
Figure pct00902
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00903
Figure pct00904
Figure pct00905
Figure pct00906
실시예 642.0: (1R,2S)-1-(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 .
Figure pct00907
(1R,2R)-1-(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -2-일)-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 화합물 및 (1R,2S)-1-(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -2-일)-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5-브로모-6- 메틸피리딘 -2-일)-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -2-일)-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 642.1. THF(24㎖) 중의 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드(3.39g, 9.70m㏖)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산 중 1.6M, 6.36㎖, 10.18m㏖)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 동일 온도에서 교반하고, THF(8㎖) 중 3-브로모-2-메틸-피리딘-6-카브알데하이드(2.0g, 9.70m㏖)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(50㎖)으로 중단시키고 나서, 얻어진 혼합물을 EtOAc(80㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 잔사를 용리액으로 헵탄 중 0-100% EtOAc 구배를 이용하는 120g 실리카겔 칼럼 상에서의 아이스코 콤비플래시에 의해 정제시켜 실시예 642.1(2.87g)을 제공하였다. LCMS (+) m/z: 550.0 (M+H)+.
Figure pct00908
(1R,2S)-1-(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -2-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 화합물 및 (1S,2R)-1-(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -2-일)-1- 하이드록시프로판 -2-설폰아마이드, 실시예 642.2. 실시예 642.1(2.77g, 5.04m㏖) 및 아니솔 99%(5.48㎖, 50.4m㏖)의 혼합물에 TFA(14.98㎖, 202m㏖)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 용리액으로서 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc 구배를 이용하는 그레이스레졸브 220g 실리카겔 칼럼 상에서 아이스코 콤비플래시에 의해 정제하여 실시예 642.2(853㎎)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 (br s, 2H), 5.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.04 (br s, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.22 (d, J =7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI (+) m/z: 310.0 (M+H)+
Figure pct00909
(1R,2R)-1-(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -2-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 화합물 및 (1S,2S)-1-(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -2-일)-1- 하이드록시프로판 -2-설폰아마이드, 실시예 642.3. 실시예 642.2에 기재한 조건을 이용하는 추가 용리를 실시예 642.3(497㎎)에 전달하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (br s, 3H), 4.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (+) m/z: 310.0 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00910
실시예 643.0: (1R,2S)-1-(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00911
2-(3,4- 다이하이드로 -2H-피란-6-일)-5- 메틸피리미딘, 실시예 643.1. 플라스크 내 2-클로로-5-메틸피리미딘(1.2g, 9.33m㏖), 3,4-다이하이드로-2h-피란-6-보론산 피나콜 에스터(2.94㎖, 14.0m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(0.524g, 1.87m㏖) 및 트리스-(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0)(0.855g, 0.93m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 도로 채웠다. 이 혼합물에 물(2.0㎖) 중의 1,4-다이옥산(16㎖) 및 인산칼륨 3염기성(6.45g, 28.0m㏖)을 첨가하였다. 추가 5분 동안 아르곤의 스트림을 얻어진 혼합물을 통해 버블링시키고 나서, 이 혼합물을 아르곤의 벌륜 하에 24시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 후, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 헵탄 용리액으로서 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc 구배를 이용하는 레디셉 80g 실리카겔 칼럼 상의 아이스코 콤비플래시에 의해 잔사를 정제하여 실시예 643.1(1.62g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 2H), 6.26 (t, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 2H), 2.20-2.26 (불명료 m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.9 (dd, J = 5.6, 4.8 Hz, 2H). LCMS (+) m/z: 177.1 (M+H)+.
Figure pct00912
(2R,3R)-2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3- 설폰산 및 (2R,3S)-2-(5-메틸피리미딘-2-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3- 설폰산 및 (2S,3R)-2-(5-메 틸피리 미딘-2-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3- 설폰산 및 (2S,3S)-2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3- 설폰산 , 실시예 643.2. THF(15㎖) 중의 실시예 643.1(1.62g, 9.19m㏖)의 용액에 실온에서 5㎖의 물 중에서 중아황산나트륨(7.55g, 27.6m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 아르곤의 벌륜 하에 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사에 물(30㎖)을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 pH = ~ 2로 조절하였다. 이어서, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 수용액을 동결건조시켜 백색 고체를 제공하였다. 이 고체를 EtOH에 배산시켰다. 얻어진 현탁액을 셀라이트(등록상표) 브랜드 여과제 패드를 통해 여과시키고 나서, EtOH로 몇 회 세척하였다. 여과액을 농축시켜 실시예 643.2 (2.48g)을 제공하였다. LCMS (+) m/z: 259.0 (M=H)+.
Figure pct00913
(2R,3R)-N-(4-메톡시벤질)-2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3- 설폰아마이드 및 (2R,3S)-N-(4-메톡시벤질)-2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3- 설폰아마이드 및 (2S,3R)-N-(4-메톡시벤질)-2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3- 설폰아마이드 및 (2S,3S)-N-(4-메톡시벤질)-2-(5-메 틸피리 미딘-2-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3- 설폰아마이드 실시예 643.3). DCM(27㎖) 중의 실시예 643.2 (1.39g, 5.38m㏖)의 교반 현탁액에 실온에서 옥살릴 클로라이드(1.433㎖, 16.14m㏖)를 적가한 다음, DMF(5 방울)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하고 나서, LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 시, 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 톨루엔과 공비혼합하고, 진공 하에 하룻밤 건조시켰다. DCM(26㎖)을 잔사에 첨가하고 나서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 다음에, 4-메톡시벤질아민(2.095㎖, 16.14m㏖)을 적가한 다음 TEA(3.74㎖, 26.9m㏖)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 시, 이 혼합물을 농축시키고, 실리카 카트리지 상에 직접 장입하고, 이어서, 용리액으로서 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc 구배를 이용하는 레디셉 40g 실리카겔 칼럼 상의 아이스코 콤비플래시에 의해 정제하여 실시예 643.3을 제공하였다. LCMS (+) m/z: 378.0 (M+H)+.
Figure pct00914
(2R,3R)-2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3- 설폰아마이드 및 (2R,3S)-2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3- 설폰아마이드 및 (2S,3R)-2-(5-메틸피리미딘-2-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3- 설폰아마이드 및 (2S,3S)-2-(5-메틸피리미딘-2-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3- 설폰아마이드 , 실시예 643.4). DCM(6㎖) 중의 실시예 643.3(0.449g, 1.19m㏖)의 용액에 아니솔(0.650㎖, 5.95m㏖) 및 TFA(1.83㎖, 23.8m㏖)를 각각 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하고 나서, LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 시, 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 상에 직접 장입하고, 이어서, DCM 용리액으로서 0-5% MeOH 구배를 이용하는 레디셉 24g 금 실리카겔 칼럼 상의 아이스코 콤비플래시에 의해 정제하여 실시예 643.4 (244㎎)를 제공하였다. LCMS (+) m/z: 258.0 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 B의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00915
Figure pct00916
Figure pct00917
Figure pct00918
Figure pct00919
Figure pct00920
Figure pct00921
Figure pct00922
Figure pct00923
Figure pct00924
실시예 647.0. (2S,3S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)부탄-2- 설폰아마이드 및 (2R,3R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)부탄-2- 설폰아마이드 및 (2S,3R)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(4-메틸-1H- 피라졸 -1-일)부탄-2- 설폰아마이드 및 (2R,3S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)부탄-2- 설폰아마 이드의 제조.
Figure pct00925
(2R,3R)-3-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)부탄-2-올 및 (2R,3S)-3-(4- 메틸 -1H-피라졸-1-일)부탄-2-올 및 (2S,3R)-3-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)부탄-2-올 및 (2S,3S)-3-(4-메틸-1H- 피라졸 -1-일)부탄-2-올, 실시예 647.1. 적색 압력 캡이 있는 켐 글래스(Chem Glass) 15x45 mm 바이알 내 DMF(3.0㎖) 중의 4-메틸피라졸(0.250㎖, 3.04m㏖) 및 2,3-다이메틸옥시란(0.44g, 6.1m㏖)의 교반 혼합물에 탄산세슘(1.49g, 4.57m㏖)을 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 마개를 덮고, 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실리카 카트리지 상에 직접 장입하고 DCM 중 0-10% MeOH 구배를 용리액으로서 사용하는 레디셉 24g 실리카겔 칼럼 상에서의 아이스코 콤비플래시에 의해 정제시켜 실시예 647.1(470㎎)을 제공하였다. LCMS (+) m/z: 155.2 (M+H)+.
Figure pct00926
2-(((2R,3R)-3-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)부탄-2-일) 티오 ) 벤조 [d]티아졸 및 2-(((2R,3S)-3-(4-메틸-1H- 피라졸 -1-일)부탄-2-일) 티오 ) 벤조 [d]티아졸 및 2-(((2S,3R)-3-(4-메틸-1H- 피라졸 -1-일)부탄-2-일) 티오 ) 벤조 [d]티아졸 및 2-(((2S,3S)-3-(4-메틸-1H- 피라졸 -1-일)부탄-2-일) 티오 ) 벤조 [d]티아졸, 실시예 647.2. N2 하에 0℃에서 톨루엔(15㎖) 중의 트라이페닐포스핀(1.2g, 4.57m㏖)의 교반된 용액에 다이에틸 아조다이카복실레이트(톨루엔 중의 40%, 1.39㎖, 3.05m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하고 나서, 실시예 647.1(0.470g, 3.05m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 추가 10분 동안 교반하고 나서, 톨루엔(5.0㎖) 중의 2-머캅토벤조티아졸(0.538㎖, 4.57m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 실리카 카트리지 상에 직접 장입하고 나서, 헵탄 용리액으로서 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc 구배를 이용하는 40g 실리카겔 칼럼 상의 아이스코 콤비플래시에 의해 정제하여 실시예 647. 2(1.06g)을 제공하였다. LCMS (+) m/z: 304.0 (M+H)+.
Figure pct00927
2-(((2R,3R)-3-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)부탄-2-일) 설포닐 ) 벤조 [d]티아졸 및 2-(((2R,3S)-3-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)부탄-2-일) 설포닐 ) 벤조 [d]티아졸 및 2-(((2S,3R)-3-(4-메틸-1H- 피라졸 -1-일)부탄-2-일) 설포닐 ) 벤조 [d]티아졸 및 2-(((2S,3S)-3-(4-메틸-1H- 피라졸 -1-일)부탄-2-일) 설포닐 ) 벤조 [d]티아졸, 실시예 647.3. DCM(11㎖) 중의 실시예 647.2 (1.06g, 2.1m㏖)의 용액에 mCPBA(0.939g, 4.19m㏖)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하고 나서, LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 시, 티오황산나트륨(3.31g, 21.0m㏖)을 분배하여 서서히 첨가하여 반응을 중단시키고, 이어서, 이 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 얻어진 생성물을 실리카 카트리지 상에 직접 장입하고 나서, 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc 구배를 이용하는 레디셉 40g 실리카겔 칼럼 상에서 아이스코 콤비플래시에 의해 정제하여 실시예 647.3 (638㎎)을 제공하였다. LCMS (+) m/z: 336.2 (M+H)+.
Figure pct00928
(2R,3R)-3-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)부탄-2- 설폰아마이드 및 (2R,3S)-3-(4-메틸-1H- 피라졸 -1-일)부탄-2- 설폰아마이드 및 (2S,3R)-3-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)부탄-2- 설폰아마이드 및 (2S,3S)-3-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)부탄-2- 설폰아마이드 , 실시예 647.4. MeOH(10㎖) 중의 647.4(0.638g, 1.90m㏖) 교반된 용액에 탄산칼륨(0.230㎖, 3.80m㏖)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 진공 하에 건조시켰다. 물(9.51㎖, 1.90m㏖)을 잔사에 첨가하고 나서, 이 혼합물을 교반하고, 아미도퍼옥시모노황산(0.452g, 3.99m㏖) 및 아세트산 칼륨(0.21g, 2.09m㏖) 각각으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서, 20㎖의 포화 수성 NaCl 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30% iPrOH/클로로폼(30㎖ x 2) 및 DCM(30㎖ x 2)으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM 용리액으로서 DCM 중의 0 내지 10% MeOH 구배를 이용하는 레디셉 24g 실리카겔 칼럼 상에서 아이스코 콤비플래시에 의해 정제하여 실시예 647.4(334㎎)를 제공하였다. LCMS (+) m/z: 218.1 (M+H).
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 B의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00929
Figure pct00930
Figure pct00931
Figure pct00932
Figure pct00933
Figure pct00934
Figure pct00935
Figure pct00936
Figure pct00937
Figure pct00938
Figure pct00939
Figure pct00940
Figure pct00941
Figure pct00942
Figure pct00943
Figure pct00944
Figure pct00945
Figure pct00946
Figure pct00947
Figure pct00948
Figure pct00949
Figure pct00950
Figure pct00951
Figure pct00952
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00953
Figure pct00954
실시예 664.0. (1 R ,2 S , P )-N-(4-(2- 에톡시 -6- 메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1 R ,2 S , M )-N-(4-(2- 에톡시 -6- 메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이 드의 제조.
Figure pct00955
(1 R ,2 S , P )-N-(4-(2- 에톡시 -6- 메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 및 (1 R ,2 S , M )-N-(4-(2- 에톡시 -6- 메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 664. 실시예 43.0의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제(45㎎, P 및 M 회전장애이성질체의 1:1비)를 수행하여 두 회전장애이성질체 생성물을 분리시켰다. 분취용 SFC 방법: 칼럼: 카이럴팩 AD-H(150 x 21㎜, 5㎛), 이동상: 85:15 (A:B), A: 액체 CO2, B: EtOH, 유량: 70 ㎖/분, 220㎚, 213 bar 유입구 압력, 99.5%ee 초과의 두 피크를 제공하였다: 제1 용리 피크(10㎎)는 실시예 664.0, (1 R ,2 S , P )-N-(4-(2- 에톡시 -6- 메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1 R ,2 S , M )-N-(4-(2- 에톡시 -6- 메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드였다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.59 (s, 2H), 7.71 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.64-6.80 (m, 3H), 4.82 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.98 (dq, J=9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.84 (dq, J=9.7, 7.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.48-3.60 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.20-1.30 (m, 3H), 1.07-1.13 (m, 1H), 1.02 (t, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570.2 (M+H)+.
실시예 665.0. (1 R ,2 S , P )-N-(4-(2- 에톡시 -6- 메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1 R ,2 S , M )-N-(4-(2- 에톡시 -6- 메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이 드의 제조.
Figure pct00956
제2 용리 피크(10㎎)는 실시예 665.0, (1 R ,2S, M )-N-(4-(2- 에톡시 -6- 메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1 R ,2 S , P )-N-(4-(2- 에톡시 -6- 메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드였다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.61 (s, 2H), 7.69-7.80 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.66-6.83 (m, 3H), 4.86 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.97-4.08 (m, 1H), 3.88 (dq, J=9.7, 7.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (dq, J=7.0, 4.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.24-1.29 (m, 3H), 1.07-1.11 (m, 4H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570.2 (M+H)+.
실시예 666.0. (1 R ,2 S , P )-N-(4-(2-( 다이플루오로메톡시 )-6- 메톡시페닐 )-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 및 (1 R ,2 S ,M)-N-(4-(2-( 다이플루오로메톡시 )-6- 메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct00957
1-( 다이플루오로메톡시 )-2- 아이소티오사이아나토 -3- 메톡시벤젠 . 실시예 666.1.
단계 1: 3- 메톡시 -2- 나이트로페놀 . 1-플루오로-3-메톡시-2-나이트로벤젠(1.00g, 5.84 m㏖, 아폴로 사이언티픽) 및 2-(메틸설포닐)에탄올(0.77g, 6.19 m㏖, 알드리치)을 함유하는 플라스크에 N2 하에 DMSO(5㎖) 및 칼륨 t-부톡사이드(6.19㎖, 6.19 m㏖, THF 중 1.0M)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 2-(메틸설포닐)에탄올(0.77g, 6.19m㏖) 및 칼륨 t-부톡사이드(6.19㎖, 6.19m㏖)의 추가적인 부분을 첨가하고 나서, 반응물을 추가 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 1N HCl(20㎖)를 이용하여 pH 1 미만으로 중단시키고, EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 1N NaOH(2×50㎖)로 세척하고 나서, 수층을 합하고, 5 N HCl을 이용하여 pH 1로 산성화시키고, EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 생성물을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 자동화 플래시 크로마토그래피(40g SiO2, 0-100% EtOAc/헥산)에 의한 정제에 의해 3-메톡시-2-나이트로페놀(0.88g, 5.20 m㏖, 89% 수율)을 다크 오렌지색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 170.2 (M+H)+ ; m/z: 152.2 (M-H2O)+.
단계 2: 1-( 다이플루오로메톡시 )-3- 메톡시 -2- 나이트로벤젠. 3-메톡시-2-나이트로페놀(310㎎, 1.833m㏖)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 DMF(5㎖), 탄산세슘(1194㎎, 3.67m㏖), 및 나트륨 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트(559㎎, 3.67m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 100℃ 오일 욕에서 N2 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 자동화 플래시 크로마토그래피(80g SiO2 0-100% EtOAc/헥산)에 의한 정제에 의해 1-(다이플루오로메톡시)-3-메톡시-2-나이트로벤젠(398㎎, 1.82 m㏖, 99% 수율)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.01-6.87 (m, 2H), 6.55 (t, J=72.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계 3: 2-( 다이플루오로메톡시 )-6- 메톡시아닐린. 1-(다이플루오로메톡시)-3-메톡시-2-나이트로벤젠(398㎎, 1.816m㏖)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 철 분말(507㎎, 9.08m㏖) 및 염화암모늄(97㎎, 1.816m㏖)을 첨가하였다. EtOH(20㎖) 및 H2O(2㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80℃에서 오일욕 중에서 N2 하에 2시간 동안 가열하였다. 현탁액을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 자동화 플래시 크로마토그래피(12g SiO2, 0-40% 3:1 EtOAc:EtOH/헵탄)에 의한 정제에 의해 2-(다이플루오로메톡시)-6-메톡시아닐린(260㎎, 1.38 m㏖, 76% 수율)을 투명한 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.75-6.64 (m, 3H), 6.48 (t, J=74.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 190.1 (M+H)+.
단계 4: 1-( 다이플루오로메톡시 )-2- 아이소티오사이아나토 -3- 메톡시벤젠 . 실온에서 DCM(10㎖) 중 2-(다이플루오로메톡시)-6-메톡시아닐린(260㎎, 1.375m㏖)을 구비한 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1,1'-티오카보닐비스(피리딘-2(1H)-온)(319㎎, 1.38m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 20시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시켜 오렌지색 고체를 실시예 666.1로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00958
Figure pct00959
Figure pct00960
Figure pct00961
실시예 671.0. (2R,3R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드 및 (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00962
(E)- 뷰트 -2-엔-2- 일보론산 , 실시예 671.1. 실온에서 아세톤(25.0㎖) 및 물(25.0㎖) 중의 (E)-2-부텐-2-보론산피나콜에스터(5.0g, 0.0274㏖)의 교반된 용액에 과요오드산나트륨(5.87g, 0.027㏖) 및 아세트산암모늄(2.11g, 0.0274㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 중 부분적으로 농축시켜 아세톤을 제거하고, MTBE(50.0㎖)로 희석시켰다. 얻어진 두 상을 분리시키고, 수성 층을 MTBE(2 x 25.0㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적하는 생성물 (E)-뷰트-2-엔-2-일보론산, 실시예 671.1을 44% 수율로 얻었다.
Figure pct00963
(Z)-2-( 뷰트 -2-엔-2-일)-5- 메틸피리미딘 , 실시예 671.2. 둥근 바닥 플라스크를 IPA(600㎖)로 채우고 나서, 25 내지 30℃에서 1 내지 2시간 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 2-클로로-5-메틸피리미딘(30.0g, 0.233㏖)을 플라스크 내로 채우고 나서, 이 혼합물을 5 내지 10분 동안 교반시킨 다음에, 인산칼륨 3염기성(98.9g, 466㏖), (E)-뷰트-2-엔-2-일보론산 실시예 671.1(34.9g, 0.349㏖), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(4.2g, 8.8m㏖) 및 Pd2(dba)3(2.13g, 2.32m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 10 내지 15분 동안 아르곤 분위기 하에 교반하고, 이어서, 75 내지 80℃로 12 내지 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 물(300.0㎖) 및 MTBE(180.0㎖)를 서서히 첨가하였다. 수성 및 유기상을 분리시켰다. 수성 층을 MTBE(60.0㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60.0㎖)로 2회 세척하였다. 유기 층을 진공 중 농축시켜 초기 생성물을 얻고 이것을 헵탄(150.0㎖) 및 MTBE(75.0㎖)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 수성 염산을 이용하여 3회 추출하였다. 합한 수성 층을 헵탄(30.0㎖)을 이용하여 세척하고, pH 10이 얻어질 때까지 수산화나트륨 용액에 의해 염기성으로 만들고 나서, 헵탄(90.0㎖)으로 추출하였다. 수성 및 유기층을 분리시키고 나서, 수성 층을 헵탄(30.0㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60.0㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 및 진공 중 농축시켜 (Z)-2-(뷰트-2-엔-2-일)-5-메틸피리미딘, 실시예 671.2를 68% 수율로 얻었다.
Figure pct00964
(Z)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 뷰트 -2-엔-2- 설폰아마이드 , 실시예 671.3. 이 화합물은 (Z)-2-(뷰트-2-엔-2-일)-5-메틸피리미딘, 실시예 671.2로부터 출발하여 실시예 10.02 내지 10.05에 기재한 절차와 유사한 방식으로 22% 전체 수율로 제조하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 228.3 (M+H)+.
Figure pct00965
(2R,3R)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드 및 (2S,3S)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드 , 실시예 671.4. 파르(Parr) 진탕기 플라스크를 MeOH(30.0㎖) 및 (Z)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)뷰트-2-엔-2-설폰아마이드, 실시예 671.3(0.5g, 1.0eq)으로 채웠다. 얻어진 맑은 용액을 질소 기체로 퍼지한 후에 탄소상 10% 팔라듐(0.05g)을 첨가하였다. 반응물을 50 psi의 수소 압력 하에 8시간 동안 수소화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 브랜드 필터 보조의 짧은 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜 20% 수율로 라세미 혼합물로서 표제의 화합물 (2R,3R)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드, 실시예 671.4를 얻었다. LCMS-ESI (POS), m/z: 230.2 (M+H)+.
Figure pct00966
(Z)-N'-(2,6- 다이메톡시페닐 )-2-(5- 메틸니코티노일 )-N-(((2R,3R)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2-일) 설포닐 ) 하이드라진카복스이미드아마이드 및 (Z)-N'-(2,6- 다이메톡시페닐 )-2-(5- 메틸니코티노일 )-N-(((2S,3S)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2-일) 설포닐 ) 하이드라진카복스이미드아마이드 , 실시예 671.5. (2R,3R)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 및 (2S,3S)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드의 라세미 혼합물, 실시예 671.4(88㎎, 0.38m㏖)를 2-아이소티오사이아나토-1,3-다이메톡시벤젠, 중간체 1.0(76㎎, 0.38m㏖), 탄산세슘(150㎎, 0.46m㏖) 및 NMP(6.0㎖)와 합하였다. 45℃로 설정한 열 차단에서 이 혼합물을 가열하였다. 17시간 후에, 탄산세슘(100㎎, 0.31m㏖)의 추가적인 부분을 첨가하고 나서, 열 차단을 60℃로 설정하였다. 추가 1시간 45분 동안 가열한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 5-메틸니코티노하이드라자이드(65.3㎎, 0.422m㏖) 다음에 EDCI(88㎎, 0.461m㏖)를 일 부분 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반시킨 후에, 추가적인 양의 5-메틸니코티노하이드라자이드(65㎎, 0.42m㏖) 및 EDCI(88㎎, 0.46m㏖)를 첨가하였다. 17시간 실온에서 교반시킨 후에, 물(10㎖)을 첨가하고 나서, 인산을 이용하여 반응물의 pH를 pH 4로 조절하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 5 내지 20% MeOH /EtOAc의 구배로 용리시키는 레디셉-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물 (Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-2-(5-메틸니코티노일)-N-(((2R,3R)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-일)설포닐)하이드라진카복스이미드아마이드 및 (Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-2-(5-메틸니코티노일)-N-(((2S,3S)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-일)설포닐)하이드라진카복스이미드아마이드, 실시예 671.5(130㎎, 0.24 m㏖, 63% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.2 (M+H)+.
Figure pct00967
(2R,3R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드 및 (2S,3S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드 , 실시예 671.0. IPA(0.5㎖) 및 물(0.5㎖)을 (Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-2-(5-메틸니코티노일)-N-(((2R,3R)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-일)설포닐)하이드라진카복스이미드아마이드 및 (Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-2-(5-메틸니코티노일)-N-(((2S,3S)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-일)설포닐)하이드라진카복스이미드아마이드, 실시예 671.5(0.055g, 0.102m㏖)에 첨가하였다. 얻어진 슬러리에 1 N 수성 NaOH(0.122㎖, 0.122m㏖)를 첨가하여 황색 용액을 얻었고, 이를 바이알에 옮기고 나서, 스크류 캡으로 밀봉시켰다. 캡핑된 바이알을 70℃로 설정한 열차단 상에 두었다. 28시간 후에, 바이알을 실온으로 냉각시켰다. 2M 수성 시트르산(0.036㎖, 0.072m㏖)을 첨가하고 나서, 백색 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 나서, 건조시켜 표제의 화합물 (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드 및 (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드, 실시예 671.0(0.028g, 0.053 m㏖, 53% 수율)을 라세미 혼합물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.87 (br. s., 1 H), 8.54 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.20 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=8.61, 3.33 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.52 - 3.64 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.52 (d, J=6.65 Hz, 3 H), 1.26 (d, J=6.65 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 524.2 (M+H)+.
실시예 672.0. (2S,3R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메톡시피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드 2,2,2- 트 라이플루오로아세테이트의 제조.
Figure pct00968
(2S,3R)-3-(5- 메톡시피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드 , 실시예 672.1. 둥근 바닥 플라스크를 (2S,3R)-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(575㎎, 2.47 m㏖, 실시예 10.1), MeOH(7㎖), 및 탄산칼륨(679㎎, 4.91m㏖)로 채웠다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 48시간 후에, 반응물을 50℃로 가열하고 나서, 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 65℃로 상승시키고, 이 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 나서, 여과시켰다. 고체를 MeOH(2 x 5㎖)로 헹구었다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 실리카겔의 플러그 상에 흡착시키고 나서, 헵탄 중의 0 내지 40% EtOAc:EtOH(3:1)로 용리시키는 레디셉(등록상표) 프레 패킹 실리카겔 칼럼(금, 24g)을 통래 크로마토그래피 하였다. 크로마토그래피 용매는 물로 오염되었다. 몇몇 분획으로부터의 유기 층을 진공 중 농축시켜 출발 물질과 표제의 화합물(56㎎, 0.23 m㏖, 9% 수율)의 혼합물을 회백색 고체로서 제공하였다. 수층에 의한 분획을 합하고 나서, NaCl을 이용하여 수성 층을 포화시키고, CHCl3:IPA(9:1, 3 x 15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 더 많은 표제 화합물(114㎎)을 제공하였다. 물질을 있는 그대로 다음으로 운반하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 246.1 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00969
실시예 674.0. (1R,2S,P)-N-(4-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트 및 (1R,2S,M)-N-(4-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트의 제조.
Figure pct00970
1- 플루오로 -2- 아이소티오사이아나토 -3- 메톡시벤젠 , 실시예 674.1. 2-플루오로-6-메톡시-페닐아민(240㎎, 1.7 m㏖, 인도핀 케미컬 코포레이션(Indofine Chemical Co.)) 및 DCM(15㎖)의 용액에 1,1'-티오카보닐다이-2(1H)-피리돈(434㎎, 1.87m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후에, 반응물을 1/2 용적으로 농축시키고, 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고 헵탄 중 0-20% EtOAc로 용리시키는 그레이스레졸브 실리카겔 칼럼(12g)을 통해 크로마토그래피하여, 표제의 화합물(340㎎, 1.86 m㏖, 109% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 추가의 정제 없이 다음으로 운반하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (q, J=8.1 Hz, 1H), 6.94-7.05 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00971
Figure pct00972
실시예 676.0. N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-2-(5- 플루오로 -2-피리미딘일) 에탄설폰아마이드 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트의 제조.
Figure pct00973
2-(5- 플루오로피리미딘 -2-일) 에탄설포닐 클로라이드, 실시예 676.1. DCM(30㎖) 중의 2-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄설폰산(1.71g, 8.30 m㏖, 실시예 7.02)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(DCM 중의 2M, 6.22㎖, 12.45m㏖)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 교반하였다. 3일 동안 교반시킨 후에, 이와 같이 해서 얻어진 물질을 임의의 추가 특성규명 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00974
4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-아민, 실시예 676.2. 실시예 676.2는, 6-메톡시피콜리노하이드라자이드(실시예 3.18)를 이용해서, 실시예 2.04의 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00975
N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2-(5- 플루오로 -2-피리미딘일) 에탄설폰아마이드 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트 , 실시예 676.0. DCM(30㎖) 중 4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(39㎎, 0.12 m㏖, 실시예 676.2)의 현탁액에 TEA(0.066㎖, 0.48m㏖)를 첨가하였다. 이 용액에 2-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄설포닐 클로라이드(50㎎, 0.22m㏖)을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하였다. 24시간 후, 반응물을 더욱 2-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄설포닐 클로라이드(50㎎) 및 TEA(0.100㎖)로 처리하였다. 추가 24시간 후에, 반응물을 물에 붓고 나서, DCM(10㎖)으로 추출하였다. 합한 DCM층을 진공 중 농축시키고, 20분에 걸쳐서 물(0.1% TFA) 중의 30 내지 60% MeCN(0.1%TFA)의 선형 구배로 30㎖/분으로 용리시키는 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 칼럼(5 마이크론, C18, 110Å Axia, 150x21.2 mm) 상의 역상 분취용 HPLC(Shimadzu)에 의해 정제하여 표제의 화합물(1.2㎎, 1.91μ㏖, 2% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 6.72 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.71 (m, 6H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.18 (s, 3H). LCMS-ESI (+) m/z: 516.0 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A 의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00976
Figure pct00977
Figure pct00978
Figure pct00979
Figure pct00980
Figure pct00981
Figure pct00982
Figure pct00983
Figure pct00984
Figure pct00985
Figure pct00986
Figure pct00987
Figure pct00988
Figure pct00989
실시예 695.0. (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(2- 메톡시에톡시 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct00990
(1R,2S)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 695.2. THF(90㎖) 중의 695.1(실시예 18.0의 것과 유사한 방식으로 제조됨, 4.14g, 7.1m㏖)의 용액에 TBAF(THF 중 1.0M 용액, 7.8㎖, 7.8m㏖)를 시린지를 통해서 첨가하였다. 얻어진 밝은 황색 용액을 2.5시간 동안 교반하고 나서, 이 후에 더 많은 TBAF(THF 중 1.0M 용액, 3.5㎖, 3.5m㏖)를 시린지를 통해서 첨가하였다. 추가 2.25시간 후에, 반응 혼합물을 1N HCl 용액(50㎖)으로 중단시키고 나서, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(8x)로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 35분의 기간에 걸쳐 순수한 EtOAc를 등급화한 헥산 중의 30% EtOAc)에 의해 정제하여 695.2(1.76g, 53% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 472.1 (M+H)+.
Figure pct00991
(1R,2S)-1-( 알릴옥시 )-N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 695.2. THF(40㎖) 중의 695.2(1.76g, 3.7m㏖)의 -78℃ 용액에 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드를 첨가하고 나서, (THF 중 1.0M 용액, 5.0㎖, 5.0m㏖)를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 7분 후에, 알릴 브로마이드(1.3㎖, 15.0m㏖)를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. -78℃에서 6분 동안 얻어진 연황색 용액을 교반하고, 이어서, 0℃로 가온시키고, 추가 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄과 물(65㎖)의 5.5:1 혼합물로 반응중지시키고, 이어서 EtOAc(4x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 40분의 기간에 걸쳐서 헥산 중의 75% EtOAc로 등급화한 헥산 중의 5% EtOAc)에 의해 정제하여 695.3(1.33g, 70% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 512.2 (M+H)+.
Figure pct00992
(1R,2S)-1-((S)-2,3- 다이하이드록시프로폭시 )-N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-((R)-2,3- 다이하이드록시프로폭시 )-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 695.4. 아세톤(45㎖) 및 물(15㎖)의 혼합물 중의 695.3(1.33g, 2.6m㏖)의 용액에 촉매량의 사산화오스뮴을 첨가한 다음 4-메틸몰폴린-N-옥사이드(1.07g, 9.1m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 갈색 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서, 회전 증발기 상에서 부분적으로 농축시켜 아세톤을 제거하였다. 수성 잔사를 물로 희석시키고, DCM(7x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 45분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 10% MeOH로 구배되는 순수한 DCM)에 의해 정제시켜 695.4(1.32g, 93% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 546.2 (M+H)+.
Figure pct00993
(1R,2S)-1-(2- 하이드록시에톡시 )-N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 695.5. THF(30㎖) 및 물(10㎖)의 혼합물 중의 695.4(1.32g, 2.4m㏖)의 용액에 과요오드산나트륨(1.44g, 6.8m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 황색 슬러리를 실온에서 3.75시간 동안 교반하고, 이어서, 여과시키고, DCM을 이용하여 여과액을 헹구었다. 이 혼합물을 회전 증발기 상에서 부분적으로 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서, 그것을 물로 희석시키고, DCM(4x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 핑크색 고체로서 알데하이드를 얻었다. MeOH(60㎖) 중의 알데하이드의 빙랭 용액에 나트륨 보로하이드라이드(728㎎, 19.2m㏖)를 첨가하였다. 기체 발생이 관찰되었다. 얻어진 황색 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 1N HCl 용액(35㎖)으로 반응 중단시켰다. 이 혼합물을 이어서 회전 증발기 상에서 부분적으로 농축시켜 MeOH을 제거하고, 이어서 DCM(4x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 40분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 15% MeOH로 구배되는 순수한 DCM)에 의해 정제시켜 695.5(965㎎, 78% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 516.0 (M+H)+.
Figure pct00994
(1R,2S)-N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(2- 메톡시에톡시 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 695.6. THF(50㎖) 중의 695.5(964㎎, 1.87m㏖)의 -78℃ 용액에 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드, (THF 중 1.0M 용액, 3.93㎖, 3.93m㏖)를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 10분 동안 -78℃에서 교반시킨 후에, 반응물을 -40℃로 가온시키고, 추가로 8분 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 -78℃로 도로 냉각시키고, 메틸 트라이플루오로메탄설포네이트(307㎕, 2.0m㏖)를 시린지를 통해서 서서히 첨가하였다. 얻어진 적색 용액을 -78℃에서 25분 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄과 물(30㎖)의 2:1 혼합물로 반응중지시켰다. 혼합물을 DCM(4x)으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 40분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 12% MeOH로 구배되는 순수한 DCM)에 의해 정제시켜 695.6(376㎎, 38% 수율)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.2 (M+H)+.
Figure pct00995
(1R,2S)-1-(2- 메톡시에톡시 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 695.7. 화합물 695.6(1.39g, 2.7m㏖)을 TFA(5㎖)에 용해시키고, 이어서 아니솔(170㎕, 1.5m㏖)을 시린지를 통해서 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 용액을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 45분의 기간에 걸쳐서 DCM 중 7% MeOH로 구배되는 순수한 DCM)에 의해 정제시켜 695.7(143㎎, 70% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 290.1 (M+H)+.
Figure pct00996
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(2- 메톡시에톡시 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 695.0. 실시예 B의 절차에 따라, 695.7(44.7㎎, 0.15m㏖) 및 중간체 2.2(85㎎, 0.22m㏖)를 결합시켜 695. 0(82.5㎎, 89% 수율)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl33) δ 8.64 (s, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.4 Hz, 5.5 Hz, 2H), 5.13 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 600.0 (M+H)+.
실시예 696.0. (2S,3R)-3-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페 닐)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00997
(2S,3R)-3-(5- 클로로피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드 , 실시예 696.1. 압력 용기에 MeOH(1283.3㎖, 18.33㎖/g) 중 (E)-3-(5-클로로피리미딘-2-일)뷰트-2-엔-2-설폰아마이드(2-클로로-5-클로로피리미딘으로부터 출발하여 10.05와 유사한 방식으로 제조됨, 70g, 283 m㏖, 1.0 당량), (S)-1-[(R)-2-(다이-1-나프틸포스피노)페로세닐]-에틸-다이-tert-부틸포스핀(4.54g, 7.06 m㏖, 0.025 당량, 솔비아스(Solvias)), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(i) 테트라플루오로보레이트(2.295g, 5.65 m㏖, 0.02 당량, 콤비 블록) 및 아연 트라이플루오로메탄설포네이트(20.55g, 56.5 m㏖, 0.2 당량, 시그마 알드리치)의 용액을 주입하였다. 아르곤으로 반응기를 퍼지하고 나서, 수소로 다시 3회 채웠다. 반응 혼합물을 수소 분위기(50 psi) 하에 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 이어서, 셀라이트(등록상표) 브랜드 여과제 플러그를 통해 반응 혼합물을 여과시키고 나서, 감압 하에 농축시키고, 고체를 IPA(500㎖)와 함께 15분 동안 교반시킨 다음, 여과시켜 표제 화합물(38g, 90% ee)을 제공하였다. 재결정화: 실시예 696.1(38g, 90% ee)을 아이소프로판올(400㎖) 중에서 70℃에서 용해시켰다. 균질한 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 12시간 동안 방치하였다. 이렇게 얻은 백색 고체를 여과시키고, 건조시켜 실시예 696.1(31g, 95% ee)을 제공하였다. 이 물질을 이용하여 동일한 절차를 다시 반복하여 실시예 696.1(29.0g, 100% ee)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 -8.85 (m, 2H), 6.86 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.73 -3.59 (m, 2H), 1.31 (dt, J = 7.3, 2.4 Hz, 3H), 1.25 -1.19 (m, 3H). MS (ESI +ve 이온) m/z: 250.2 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct00998
실시예 697.0. (2S,3R)-3-(5- 사이아노 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct00999
(2S,3R)-3-(5- 사이아노 -2-피리미딘일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 부탄설폰아마이드 , 실시예 697.0. (2S,3R)-3-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)부탄-2-설폰아마이드(686.0, 0.020g, 0.037m㏖), 메탄설페이토(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(0.016g, 0.018m㏖)(스트림 케미컬즈사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 매사추세츠주 뉴버리포트 소재), 메탄설페이토(2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(0.015g, 0.018m㏖)(스트림 케미컬즈사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 매사추세츠주 뉴버리포트 소재), 메탄설페이토[9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐][2'-아미노-1,1'-바이페닐]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(0.019g, 0.018m㏖)(스트림 케미컬즈사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 매사추세츠주 뉴버리포트 소재) 및 사이안화아연(4.32㎎, 0.037m㏖)(시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 자성 교반봉을 장비한 스크류-탑 바이알(screw-top vial)에 첨가하였다. 스크류-캡 격막으로 용기를 밀봉한 후, 이 용기를 아르곤 가스로 퍼지시켰다. DMA(0.2㎖)를 이어서 이 반응물 튜브에 시린지에 의해 첨가하였다. 이 바이알을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 얻어진 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헵탄 중 0% 내지 100%(3:1 EtOAc:EtOH)의 구배로 용리시키는 레디셉-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (2S,3R)-3-(5-사이아노피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)부탄-2-설폰아마이드(697.0, 0.010g, 0.019 m㏖, 51% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.93 (s, 2H), 8.56 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.45 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 2H), 3.90 (5중선, J=7.0 Hz, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.39 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.38 (d, J=5.6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 535.2 (M+H)+.
실시예 698.0. (1R,2R)-1-(5- 클로로 -1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct01000
(1S,2S)-1-(5- 클로로티아졸 -2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5-클 로로티아 졸-2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 698.1. 실시예 11.0에 기재한 절차를 이용하여 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드 12.0, 및 5-클로로티아졸-2-카복스알데하이드(아크로스 오르가닉스사로부터 상업적으로 입수 가능)로부터 표제의 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 271.0 (M+H)+ .
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01001
Figure pct01002
Figure pct01003
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 B의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01004
Figure pct01005
실시예 703.0. (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메톡시 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메톡시 -2- 피라진일 )-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct01006
(1S,2R)-1- 하이드록시 -1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-하이드록시-1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드, 실시예 703.1. 실시예 11.0에 기재한 절차를 이용하여 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드 12.0 및 5-메톡시피라진-2-카복스알데하이드(프론티어 사이언티픽 인코포레이티드사(Frontier Scientific, Inc.)로부터 상업적으로 입수 가능)로부터 표제의 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 269.9 (M+Na)+ .
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 B의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01007
실시예 704.0. (2R,3R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-3-(5- 메톡시 -2- 피라진일 )-2- 부탄설폰아마이드 및 (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5-메톡시-2- 피라진일 )-2- 부탄설폰아마이드 및 (2S,3R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메톡시 -2- 피라진일 )-2- 부탄설폰아마이드 및 (2S,3S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-3-(5- 메톡시 -2- 피라진일 )-2- 부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct01008
(2R,3R)-3-(5- 메톡시피라진 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드 및 (2R,3S)-3-(5-메톡시피라진-2-일)부탄-2- 설폰아마이드 및 (2S,3R)-3-(5- 메톡시피라진 -2-일)부탄-2- 설 폰아마이드 및 (2S,3S)-3-(5- 메톡시피라진 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드 , 실시예 704.1. 704.1은 2-브로모-5-메톡시피라진(아크 팜사로부터 상업적으로 입수 가능)을 이용해서 실시예 10.0의 절차에 따라서 합성하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 246.2 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 B의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01009
Figure pct01010
Figure pct01011
Figure pct01012
Figure pct01013
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01014
Figure pct01015
실시예 711.0. (1R,2S)-1-(5- 클로로 -2-피리딘일)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5- 클로로 -2-피리딘일)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct01016
(1R,2S)-1-(5- 클로로피리딘 -2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 711.1. (1R,2S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 화합물 및 (1S,2R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드, 실시예 529.3의 SFC 카이럴 분리에 의해 실시예 711.1을 제조하였다. 표제의 화합물은 AD 칼럼 상의 제2(말기의 피크 대 이의 반대쪽 거울상이성질체) 피크였다. 14.4 ㎖/분 EtOH(+20 mM NH3) + 65.6 g/분 CO2, 80 g/분에서 18% 공용매를 이용하는 250 x 30 mm AD-H 칼럼을 지니는 Thar 80 SFC 상에서 실행. 온도 = 29℃, 유출구 압력 = 100 bar, 파장 = 271㎚. 주입한 1.0㎖의 360㎎ 샘플을 36.0㎖의 EtOH:MeOH:DCM 22:6:8 중에 용해시켰다; c= 10 ㎎/㎖ 및 10 ㎎/주입. 사이클 시간 5.8분, 가동 시간 15분. LCMS-ESI (POS.) m/z: 265.1 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01017
Figure pct01018
Figure pct01019
Figure pct01020
Figure pct01021
Figure pct01022
Figure pct01023
Figure pct01024
Figure pct01025
실시예 719.0. (1R,2S)-1- 사이클로부틸 -N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1- 사이클로부틸 -N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1- 사이클로부틸 -N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설 폰아마이드의 제조.
Figure pct01026
(1R,2S)-1- 사이클로부틸 -N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1- 사이클로부틸 -N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1- 사이클로부틸 -N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1- 사이클로부틸 -N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 1.0, 3.11 및 24. 0를 이용하여 실시예 A에 기재된 절차에 따라 실시예 719.0. 719.0을 제조하였다. 이는 실시예 719.0을 전달하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 11.02 (br. s., 1H), 8.44 (d, J=1.46 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.90 Hz, 1H), 7.64 (d, J=0.73 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.55 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.48 Hz, 2H), 3.84 (dd, J=1.53, 8.84 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.83-2.95 (m, 1H), 2.39 (d, J=7.89 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04-2.16 (m, 1H), 1.70-2.00 (m, 5H), 1.27 (d, J=7.02 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 502.0 (M+H)+.
실시예 720.0. (1S,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 및 또는 (1R,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하이드록시프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01027
3,3- 다이플루오로사이클로부탄카브알데하이드 , 실시예 720.1. 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크를 (3,3-다이플루오로사이클로부틸)에탄올(0.513g, 4.20 m㏖, 어드벤스드 켐블록스 인코포레이티드사(Advanced Chemblocks Inc.)) 및 DCM(20㎖)으로 채웠다. 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오다이네이트(1.83g, 4.32m㏖)를 나누어서 첨가하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후에, 이 혼합물을 물(3 x 20㎖)로 세척하고, DCM(2 x 10㎖)으로 용리시키는 켐 엘루트 추출 카트리지를 통과시킴으로써 건조시켰다. 유기 층을 조심해서 농축시켜 생성물로서 맑은 액체를 얻었다(0.54g). 이 물질을 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ' 9.79 (t, J=1.7 Hz, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.70 (m, 4H).
Figure pct01028
(1S,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6-메 톡시피 리딘-2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 720.2. 5.0 및 720.1을 이용하여 실시예 264.0에 기재한 절차에 따라 실시예 720.2를 제조하였다. 이는 실시예 720.2를 전달하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 539.9 (M+H)+.
Figure pct01029
(1S,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6-메 톡시피 리딘-2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2-설 폰아마이 드 및 또는 (1R,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하 이드록시프로 판-2- 설폰아마이드 , 실시예 720.0. 표제의 화합물 720.0은 720.2에 대해서 SFC 조건의 시행 시 용리되는 제1 이성질체였다: AD-H (21 x 150 mm) 칼럼, 20 mM NH3/CO2와 함께 20% MeOH, 100 bar, 70 ㎖/분, 파장 = 220㎚. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.66-7.75 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.41 (t, J=8.48 Hz, 1H), 6.69-6.81 (m, 3H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.90-3.02 (m, 1H), 2.37-2.64 (m, 3H), 2.17-2.35 (m, 2H), 1.27 (d, J=7.02 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 539.9 (M+H)+.
실시예 721.0. (1S,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 및 또는 (1R,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하이드록시프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01030
(1S,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6-메 톡시피 리딘-2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2-설 폰아마이 드 및 또는 (1R,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하 이드록시프로 판-2- 설폰아마이드 , 실시예 721.0. 다음의 2회의 후속 SFC 정제에 의해 720.2로부터 721.0을 제조하였다: 720.0에 기재한 720.2의 제1 정제에 의해 제2 및 제3 용리 피크의 혼합물을 얻었다. 피크의 혼합물을 제2 SFC 정제에 의해 추가로 정제하였다: OZ-H (21 x 150 mm) 칼럼, 20 mM NH3/CO2와 함께 25% MeOH, 100 bar, 70 ㎖/분, 파장 = 220㎚. 721.0은 제2 정제의 제2 용리 피크였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.66-7.75 (m, 1H), 7.54-7.63 (m, 1H), 7.40 (t, J=8.48 Hz, 1H), 6.66-6.81 (m, 3H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 2.30-2.61 (m, 5H), 1.24 (d, J=7.16 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 539.9 (M+H)+.
실시예 722.0: (1S,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 및 또는 (1R,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하이드록시프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01031
(1S,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6-메 톡시피 리딘-2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2-설 폰아마이 드 및 또는 (1R,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하 이드록시프로 판-2- 설폰아마이드 , 실시예 722.0. 실시예 722.0은 720.0의 거울상이성질체이다. 722.0은 720.2에 대해서 720.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 용리되는 최종 이성질체였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.67-7.75 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.41 (t, J=8.48 Hz, 1H), 6.70-6.80 (m, 3H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.90-3.02 (m, 1H), 2.49 (dt, J=6.36, 12.61 Hz, 3H), 2.16-2.33 (m, 2H), 1.27 (d, J=7.02 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 539.9 (M+H)+.
실시예 723.0: (1S,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 및 또는 (1R,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하이드록시프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01032
(1S,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6-메 톡시피 리딘-2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2-설 폰아마이 드 및 또는 (1R,2S)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하 이드록시프로 판-2- 설폰아마이드 , 실시예 723.0. 다음의 2회의 후속적 SFC 정제에 의해 720. 2으로부터 723.0을 제조하였다: 제2 및 제3 용리 피크의 혼합물을 720.0에 기재한 720의 제1 정제에 의해 얻었다. 피크의 혼합물을 제2 SFC 정제에 의해 추가로 정제하였다: OZ-H (21 x 150 mm) 칼럼, 20 mM NH3/CO2와 함께 25% MeOH, 100 bar, 70 ㎖/분, 파장 = 220㎚. 723.0은 제2 정제의 제1 용리 피크였다. 1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ 7.64-7.73 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.48 Hz, 1H), 6.67-6.80 (m, 3H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 2.30-2.64 (m, 5H), 1.25 (d, J=7.02 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 540.0 (M+H)+.
실시예 724.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2-설 폰아마이 드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2-설 폰아마이 드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2-설 폰아마이 드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아 졸-3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조의 제조.
Figure pct01033
(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )에탄올, 실시예 724.1. THF(30㎖) 중의 3,3-다이메틸사이클로부탄카복실산(1.00g, 7.80 m㏖, Parkway Scientific)의 교반 용액에 0℃에서 10분에 걸쳐 LAH(THF 중의 2.0M, 4.3㎖, 8.60m㏖)를 적가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 냉각욕이 끝나게 됨에 따라 서서히 실온으로 가온시켰다. 3시간 후에, 0.33㎖ 물, 0.33㎖의 15% NaOH 이어서, 1.0㎖의 물을 후속적으로 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 이의 일부를 TBME(3 x 20㎖)로 용리시키는 켐 엘루트 추출 카트리지를 통과시킴으로써 건조시켰다. 종이 여과지를 통해 나머지를 여과시켰다. 유기 상을 조심해서 농축시켜 1.16 g의 맑은 오일을 얻었다. 이 물질을 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.58 (d, J=6.72 Hz, 2H), 2.34-2.53 (m, 1H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.52 (dd, J=8.77, 11.98 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).
Figure pct01034
3,3- 다이메틸사이클로부탄카브알데하이드 , 실시예 724.2. 724.1로부터 720.1의 제조에서 기재한 바와 같이 이 화합물을 제조하였다. 이렇게 얻은 724.2 물질을 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure pct01035
(1R,2S)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(3,3-다 이메 틸사이클로부틸)-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 724.3. 실시예 724.3은 실시예 724.2를 이용해서, 실시예 24.01의 것과 유사한 방식으로 제조하였으며, 정제의 제1 용리 피크는 724.3을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.23 (m, 4H), 6.87 (d, J=8.62 Hz, 4H), 4.48 (d, J=15.20 Hz, 2H), 4.10 (d, J=15.35 Hz, 2H), 3.79-3.90 (m, 8H), 2.93 (t, J=7.31 Hz, 1H), 2.48 (dt, J=6.58, 8.62 Hz, 1H), 1.67-1.83 (m, 4H), 1.13-1.19 (m, 6H), 1.06 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 484.0 (M+Na)+.
Figure pct01036
(1R,2S)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(3,3-다 이메 틸사이클로부틸)-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 724.4. 724.3의 정제로부터의 제2 용리 피크로 724.4를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J=8.62 Hz, 4H), 6.89 (d, J=8.77 Hz, 4H), 4.35-4.44 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.05 (d, J=9.35 Hz, 1H), 3.82 (s, 7H), 2.73-2.85 (m, 2H), 2.24 (q, J=8.62 Hz, 1H), 1.87-1.99 (m, 1H), 1.68 (dd, J=8.48, 11.25 Hz, 1H), 1.21 (d, J=7.16 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 484.0 (M+Na)+.
Figure pct01037
(1R,2S)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 724.5. 실시예 724.5는, 724. 3를 이용해서, 실시예 24.03의 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ' 7.19-7.24 (m, 4H), 6.85-6.89 (m, 4H), 4.47 (d, J=15.26 Hz, 2H), 4.12 (d, J=15.26 Hz, 2H), 3.79-3.85 (m, 6H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.14 (dq, J=3.42, 7.07 Hz, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.77 (d, J=9.00 Hz, 2H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.12-1.18 (m, 6H), 1.03 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 498.0 (M+Na)+.
Figure pct01038
(1R,2S)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(3,3-다 이메 틸사이클로부틸)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(3,3-다 이메틸사이클로 부틸)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 724.6. 실시예 724.6은 724.5를 이용해서, 실시예 24.0에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.52-4.87 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.58-2.80 (m, 1H), 1.65-1.86 (m, 4H), 1.39 (d, J=7.16 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.06 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 258.0 (M+Na)+.
Figure pct01039
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1-메톡시프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 724.7. 1.0, 3.11 및 724.6을 이용하여 실시예 A에 기재한 절차에 따라 724.7을 제조하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.0 (M+H)+.
Figure pct01040
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1-메톡시프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 724.0. 표제의 화합물 724.0은 724.7에 대해서 SFC 조건의 시행 시 용리되는 제1 이성질체였다: AD-H (21 x 250 mm) 칼럼, 20-80% iPrOH/CO2, 186 bar, 70 ㎖/분, 파장 = 220㎚. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.01 (br. s., 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.55 Hz, 1H), 6.61 (t, J=7.75 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (dd, J=3.22, 4.38 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 1H), 2.62 (dt, J=4.46, 8.81 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.59-1.89 (m, 4H), 1.22 (d, J=7.16 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.0 (M+H)+.
실시예 725.0. (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아 졸-3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01041
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1-메톡시프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 725.0. 실시예 725.0은 실시예 724.0의 거울상이성질체이다. 실시예 725.0은 724.7에 대해서 724.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.99 (br. s., 1H), 8.44 (d, J=1.61 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.75 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.48 Hz, 1H), 6.61 (t, J=7.75 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.62 (dt, J=4.68, 8.84 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.59-1.90 (m, 4H), 1.22 (d, J=7.16 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.0 (M+H)+.
실시예 726.0. (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아 졸-3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01042
실시예 726.1: (1R,2S)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(3,3-다 이메 틸사이클로부틸)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 . 실시예 726.1은 724.4를 이용해서 724.6의 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.51 (br. s., 2H), 3.93 (d, J=9.39 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.07 (q, J=6.85 Hz, 1H), 2.28-2.43 (m, 1H), 2.05 (t, J=11.54 Hz, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.45-1.54 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.04 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 258.0 (M+Na)+.
Figure pct01043
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1-메톡시프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 726.2. 1.0, 3.11 및 726.1을 이용하여 실시예 A에 기재한 절차에 따라 실시예 726.2를 제조하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.0 (M+H)+.
Figure pct01044
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1-메톡시프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 726.0. 표제의 화합물 726.0은 726.2에 대해서 SFC 조건의 시행 시 용리되는 제1 이성질체였다: AD-H (21 x 250 mm) 칼럼, 20-80% iPrOH/CO2, 186 bar, 70 ㎖/분, 파장 = 220㎚. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.03 (br. s., 1H), 8.44 (d, J=1.61 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.75 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.48 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.62 Hz, 2H), 3.83 (dd, J=1.32, 8.92 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.83-2.95 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 1.85-1.97 (m, 1H), 1.59-1.77 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.27 (d, J=7.02 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.0 (M+H)+.
실시예 727.0. (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아 졸-3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01045
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1-메톡시프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 727.0. 실시예 727.0은 실시예 726.0의 거울상이성질체이다. 실시예 727.0은 726.2에 대해서 726.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.03 (br. s., 1H), 8.44 (d, J=1.46 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.90 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.55 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.62 Hz, 2H), 3.83 (dd, J=1.32, 8.92 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.83-2.93 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 1.91 (ddd, J=3.87, 7.64, 11.14 Hz, 1H), 1.58-1.77 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.27 (d, J=7.16 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.0 (M+H)+.
실시예 728.0. (R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 하이드록시 -2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 하이드록시 -2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct01046
(R)-2-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 에탄설폰아마이드 및 (R)-2-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 에탄설폰아마이드 , 실시예 728.1. 150-㎖ 둥근-바닥 플라스크를 383.2(0.266g, 0.58m㏖) 및 DCM(5㎖)로 채웠다. TEA(0.100㎖, 0.72m㏖)를 첨가하고 나서, 밝은 황색 용액을 0℃에서 교반하였다. (1,1-다이메틸에틸)다이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(0.150㎖, 0.653m㏖)를 1분에 걸쳐 적가하고 나서, 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각욕을 제거하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후에, TEA(0.20㎖)를 첨가한 다음에, (1,1-다이메틸에틸)다이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(0.15㎖)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 희석시키고 나서, 포화 수성 염화나트륨(2 x 20㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 EtOAc(2 x 10㎖)로 용리시키는 켐 엘루트 추출 카트리지(5㎖)를 통과시킴으로써 건조시켰다. 유기 물질을 농축시키고, 얻어진 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(25g, 용리액: 헥산 0 내지 50% 중의 EtOAc)에 의해 정제시켜 728.1(0.33g, 98% 수율)을 투명한 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 2H), 7.20 (d, J=8.77 Hz, 4H), 6.85 (d, J=8.62 Hz, 4H), 5.41 (dd, J=5.48, 6.94 Hz, 1H), 4.15-4.30 (m, 4H), 3.81 (s, 6H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.38 (dd, J=5.41, 13.59 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 0.80-0.89 (m, 9H), 0.12 (s, 3H), -0.06 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 572.0 (M+H)+.
Figure pct01047
(R)-2-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 에탄설폰아마이드 및 (S)-2-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 에탄설폰아 마이드, 실시예 728.2. 728.2는 728.1을 이용해서 실시예 15.0의 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 2H), 5.41-5.49 (m, 1H), 4.97-5.16 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 0.86 (d, J=1.32 Hz, 9H), 0.09 (s, 3H), -0.06 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 332.0 (M+H)+.
Figure pct01048
(R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2-하 이드록 시-2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 에탄설폰아마이드 및 (S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 하이드록시 -2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 에탄설폰아마이드 , 실시예 728.3. 1.0, 3.11 및 728.2를 이용하여 실시예 A에 기재한 절차에 따라 실시예 728.3을 제조하였다. 이를 실시예 728.3에 전달하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 512.0 (M+H)+.
Figure pct01049
(R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2-하 이드록 시-2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 하이드록시 -2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 에탄설폰아마이드 , 실시예 728.0. 표제의 화합물 728.0은 728.3에 대해서 SFC 조건의 시행 시 용리되는 제1 이성질체였다: OZ-H (21 x 250 mm) 칼럼, 45% MeOH/CO2, 100 bar, 60 ㎖/분, 파장 = 220㎚. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.14 (br. s., 1H), 8.58 (s, 2H), 8.45 (d, J=1.61 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.90 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.48 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=1.10, 8.55 Hz, 2H), 5.35 (d, J=9.21 Hz, 1H), 4.37 (br. s., 1H), 3.71-3.81 (m, 7H), 3.51 (dd, J=9.28, 14.25 Hz, 1H), 2.32 (d, J=6.58 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 512.0 (M+H)+.
실시예 729.0. (R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 하이드록시 -2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 하이드록시 -2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 에탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct01050
(R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2-하 이드록 시-2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 에탄설폰아마이드 또는 (S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 하이드록시 -2-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 에탄설폰아마이드 , 실시예 729.0. 실시예 729.0은 728.0의 거울상이성질체이다. 실시예 729.0은 728.3에 대해서 728.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.14 (br. s., 1H), 8.58 (s, 2H), 8.45 (d, J=1.61 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.90 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.48 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=1.10, 8.55 Hz, 2H), 5.35 (d, J=9.21 Hz, 1H), 4.37 (br. s., 1H), 3.71-3.81 (m, 7H), 3.51 (dd, J=9.28, 14.25 Hz, 1H), 2.32 (d, J=6.58 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 512.0 (M+H)+.
실시예 730.0. (1R,2S)-N-(4-(4,6- 다이메톡시피리미딘 -5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(4,6- 다이메톡시피리미딘 -5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(4,6- 다이메톡시피리미딘 -5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부 틸)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01051
730.1(1R,2S)-N-(4-(4,6- 다이메톡시피리미딘 -5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(4,6-다 이메톡시 피리미딘-5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3-다 이메틸사이클 로부틸)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 730.1. 1.1, 3.11 및 726.1을 이용하여 실시예 A에 기재한 절차에 따라 실시예 730.1을 제조하였다. 이를 실시예 730.1에 전달하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 548.0 (M+H)+.
Figure pct01052
(1R,2S)-N-(4-(4,6- 다이메톡시피리미딘 -5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(4,6-다 이메톡 시피리미딘-5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 730.0. 표제의 화합물 730.0은 730.1에 대해서 SFC 조건의 시행 시 용리되는 제1 이성질체였다: IE (21 x 150 mm) 칼럼, 20 mM NH3/CO2와 함께 30% MeOH, 70 ㎖/분, 파장 = 220㎚. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.99 (br. s., 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61-7.69 (m, 2H), 6.71-6.80 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.85 (dd, J=1.46, 8.92 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.91 (dd, J=1.53, 7.09 Hz, 1H), 2.21-2.39 (m, 1H), 1.87-1.99 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.27 (d, J=7.02 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 548.0 (M+H)+.
실시예 731.0. (1R,2S)-N-(4-(4,6- 다이메톡시피리미딘 -5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(4,6- 다이메톡시피리미딘 -5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(4,6- 다이메톡시피리미딘 -5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부 틸)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01053
(1R,2S)-N-(4-(4,6- 다이메톡시피리미딘 -5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(4,6-다 이메톡 시피리미딘-5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3,3- 다이메틸사이클로부틸 )-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 731.0. 실시예 731.0은 730.1에 대해서 730.0에 기재된 SFC 조건의 시행 시 용리되는 제2 이성질체였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.99 (br. s., 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 6.72-6.81 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.85 (dd, J=1.32, 8.92 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 1H), 2.22-2.40 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 1.63-1.79 (m, 2H), 1.54 (d, J=9.79 Hz, 1H), 1.27 (d, J=7.02 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 548.0 (M+H)+.
실시예 732.0. (2S,3R)-N-(4-(3,5- 다이브로모 -2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아 마이드의 제조.
Figure pct01054
(2S,3R)-N-(4-(3,5- 다이브로모 -2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드 , 실시예 732.0. 5℃ 미만에서 DMF(1㎖) 중의 NBS(436㎎, 2.45m㏖)를 함유하는 바이알에 DMF(1㎖) 중의 (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(실시예 263.0)(300㎎, 0.57m㏖)의 불균질 용액을 첨가하였다. 완전한 첨가 시, 이 혼합물을 23℃로 가온시키고, LCMS-ESI로 모니터링하였다. 19시간 후에, 이 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 20분 후에, 추가적인 NBS(421㎎, 2.37m㏖)를 나누어서 첨가하여 반응이 완료되도록 영향을 미치게 하였다. NBS의 완전한 첨가 시, 이 혼합물을 23℃로 가온시키고, LCMS-ESI로 모니터링하였다. 총 91시간 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서 수성 포화 염화나트륨 용액으로 3회 세척하였다. 수성 세척물을 모으고, 이어서, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서, 여과후 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 0 내지 60% 3:1 EtOAc: EtOH) 상에 장입하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 나서, 감압 하에 농축시켜 (2S,3R)-N-(4-(3,5-다이브로모-2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(실시예 732 .0)를 백색 고체로서 얻었다(199㎎, 0.29 m㏖, 51% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 682.1 (M+H)+.
실시예 733.0. (2S,3R)-N-(5-(5- 브로모피리딘 -3-일)-4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01055
(2S,3R)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드 , 실시예 733.1. 900㎖ 압력 반응기를 질소 유동 하에 (E)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)뷰트-2-엔-2-설폰아마이드, 실시예 10.05 (40.00g, 0.1760㏖, 1 당량), 아연 트라이플루오로메탄 설포네이트(12.79g, 0.0352㏖, 0.2 당량, 알드리치), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트(1.43g, 0.00352㏖, 0.02 당량, 스트림 케미컬스 인코포레이티드사(Stream Chemicals, Inc.)), (S)-1-[(R)-2-(다이-1-나프틸포스피노)페로세닐]-에틸-다이-tert-부틸포스핀(2.60g, 0.00405㏖, 0.023 당량, 솔비아스) 및 MeOH(520㎖)로 채웠다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 이어서, 수소로 퍼지하였고, 이 혼합물을 3 내지 4 bar의 수소 하에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 HPLC에 의해 모니터링하였고, 완전한 전환을 나타내었다. 반응기를 질소로 퍼지하고 나서, 얻어진 현탁액을 35℃에서 산업적 진공에서 농축시켜 오렌지색 고체를 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 EtOH(742㎖)와 혼합하고 나서, 얻어진 현탁액을 20 내지 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, EtOH(2 x 97㎖)로 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켜, 표제의 화합물을 백색 분말(85.2% 수율, 99%ee)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.61 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 3.69 (tt, J = 12.4, 4.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z; 230.1 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01056
실시예 734.0. (2S,3R)-N-(5-(5- 사이클로프로필피리딘 -3-일)-4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이 드의 제조.
Figure pct01057
(2S,3R)-N-(5-(5- 사이클로프로필피리딘 -3-일)-4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드 , 실시예 734.0. (2S,3R)-N-(5-(5-브로모피리딘-3-일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(실시예 733.0)(110㎎, 0.19m㏖)를 1,4-다이옥산(0.6㎖) 및 물(0.06㎖)에 현탁시켰다. 이어서, 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(84㎎, 0.57m㏖), [1,1'-비스(다이페닐포스피노페로센]-다이클로로팔라듐(II), DCM과의 착물(48㎎, 0.06m㏖), 및 탄산칼륨(109㎎, 0.79m㏖)을 바이알에 첨가하였다. 질소를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하고, 이어서, 이 혼합물을 90℃로 가열하였다. 20시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 실리카겔 칼럼(헵탄 중에서 20-85% 3:1 EtOAc: EtOH) 상에 장입하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고 나서, 감압 하에 농축시켜 (2S,3R)-N-(5-(5-사이클로프로필피리딘-3-일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(실시예 734.0)를 갈색 고체(63㎎, 0.11 m㏖, 61% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H), 8.59 (d, J=0.8 Hz, 2H), 8.50 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.09 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 7H), 3.59 (dd, J=3.2, 6.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.24 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.48 - 0.42 (m, 2H). 질량 스펙트럼(+) m/z: 550.2 (M+H)+.
실시예 735.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이 드의 제조.
Figure pct01058
(1S,2R)-1- 하이드록시 -1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1- 하이드록시 -1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-N,N-비스( 4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 735.1. -78℃에서THF(9.5㎖) 중의 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드(실시예 12.0)(1.0g, 2.9m㏖)의 교반된 용액에 n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5M, 1.3㎖, 3.15m㏖)을 적가하였다. 5분 후에, THF 중의 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카브알데하이드(460㎎, 3.15m㏖)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 완전한 첨가 시, 반응물을 -78℃에서 유지하고, LCMS-ESI로 모니터링하였다. 3시간 후에, 반응을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 중단시켰다. EtOAc로 3회 추출한 후에, 유기물을 모으고, 이어서 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 여과 및 감압 하의 농축 후에, 암갈색 잔사를 헵탄 중에서 0 내지 60%(3:1 EtOAc: EtOH)로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제하여 다음의 화합물을 (칼럼 밖으로) 얻었다: (1S,2R)-1- 하이드록시 -1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-하이드록시-1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2-설 폰아마이 드, 실시예 735.1 (0.5g, 1.01 m㏖, 35% 수율).
Figure pct01059
(1S,2S)-1- 하이드록시 -1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1- 하이드록시 -1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-N,N-비 스(4-메톡시벤질)프 로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 735.2. 735.1에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 실시예 735.2(0.39g, 0.79 m㏖, 28% 수율)를 제공하였다.
Figure pct01060
(1S,2R)-1- 하이드록시 -1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-하이드록시-1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 735.3. (1S,2R)-1-하이드록시-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-하이드록시-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드(실시예 735.1)(1.01g, 2.02m㏖)를 함유하는 플라스크에 DCM(5㎖)을 첨가하였다. 이어서, 아니솔(0.9㎖, 8.15m㏖)을 첨가하였다. 불균질 용액을 23℃에서 교반하였다. 2분 후에, TFA(5.3㎖, 69m㏖)를 이 반응물 용액에 적가하였다. 불균질 반응물을 23℃에서 교반하고 나서, LCMS-ESI로 모니터링하였다. 19시간 후에, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 밝은 황색 잔사를 (1S,2R)-1- 하이드록시 -1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-1- 하이드록시 -1-(이 미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)프로판-2-설폰아마이드( 실시예 735.3, 746㎎, 2.02 m㏖, 100% 수율)의 염으로서 동정하였고, 추가 정제없이 사용하였다. 질량 스펙트럼(+) m/z: 256.2 (M+H)+.
Figure pct01061
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하 이드록 시-1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 735.4. 표제의 화합물 735.4는 실시예 A에 기재된 절차를 이용해서 735.3(746㎎, 2.02m㏖)으로부터 제조하였다. 이것은 실시예 735.4(100㎎, 0.19m㏖)를 밝은 황색 필름으로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(+) m/z: 536.2 (M+H)+.
Figure pct01062
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하 이드록 시-1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 735.0. 실시예 735.4의 정제에 의해 이하의 SFC 조건 하에 용리되는 제1 이성질체로서 표제의 화합물 735.0을 얻었다: AD-H (2 x 25 cm) 45% 아이소프로판올(0.2% DEA)/CO2, 100 bar 60 ㎖/분, 220㎚. 주입 용적:0.5㎖, 10 ㎎/㎖, 실시예 735.4의 MeOH 용액. (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 - 8.51 (m, 2H), 8.40 (td, J=1.1, 6.8 Hz, 1H), 7.85 (td, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.30 (ddd, J=1.3, 6.7, 9.2 Hz, 1H), 6.90 (dt, J=1.1, 6.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 5.63 (dd, J=1.1, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 1.23 - 1.19 (m, 3H). 질량 스펙트럼(+) m/z: 536.2 (M+H)+.
실시예 736.0: (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이 드의 제조.
Figure pct01063
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하 이드록 시-1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 736.0. 실시예 735.4의 정제에 의해, 이하의 SFC 조건 하에 용리되는 제2 이성질체로서의 표제의 화합물 736.0을 얻었다: AD-H (2 x 25 cm) 45% 아이소프로판올(0.2% DEA)/CO2, 100 bar 60 ㎖/분, 220㎚. 주입 용적: 0.5㎖, 10 ㎎/㎖, 실시예 735.4의 MeOH 용액. (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 - 8.53 (m, 2H), 8.39 (td, J=1.2, 6.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 3H), 7.28 (ddd, J=1.2, 6.8, 9.1 Hz, 1H), 6.89 (dt, J=1.1, 6.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 5.62 (dd, J=1.1, 1.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 3H), 3.63 (dq, J=1.8, 7.0 Hz, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 3H). 질량 스펙트럼(+) m/z: 536.2 (M+H)+.
실시예 737.0: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이플루오로페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-에 톡 시-1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 의 제조.
Figure pct01064
(1S,2R)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-에 톡 시-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 737.1. 실시예 15.0의 정제에 의해 이하의 SFC 조건 하에 용리되는 제2 이성질체로서 표제의 화합물 737.1을 얻었다: AD-H (250 x 21 cm) 12% EtOH /CO2, 165-172 bar 유입구 압력, 70 ㎖/분, 220㎚. (1S,2R)-1-에톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2S)-1-에톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 737.1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.60 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 3.61 - 3.37 (m, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 3H), 1.14 - 1.06 (m, 3H). 질량 스펙트럼(+) m/z: 260.1 (M+H)+.
Figure pct01065
(1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이플루오로페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다 이플루오로 페닐)-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 에톡시 -1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 737.0. 표제의 화합물 737.0은 실시예 A에 기재된 절차를 이용해서 737.1(207㎎, 0.8m㏖)로부터 제조하였다. 이것은 실시예 737.0(35㎎, 0.07m㏖)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 8.63 (d, J=0.6 Hz, 2H), 8.53 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (dt, J=4.3, 8.9 Hz, 2H), 4.96 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.25 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.17 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.93 (t, J=6.9 Hz, 3H). 질량 스펙트럼(+) m/z: 530.2 (M+H)+.
실시예 738.0: (1S,2S)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct01066
5- 메틸피리미딘 -2- 카보나이트릴 , 실시예 738.1. DMF(5000㎖) 중의 2-클로로-5-메틸피리미딘(500g, 3889 m㏖, 1.0 당량)의 용액을 N2로 20분 동안 탈기시키고, 이어서, dppf(108g, 194 m㏖, 0.05 당량) 및 Pd2(dba)3(178g, 194 m㏖, 0.05 당량)을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. Zn(CN)2(685g, 5834 m㏖, 1.5 당량)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 물(5000㎖)로 중단시키고 나서, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 브랜드 여과제의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 물(4000㎖)로 희석시키고, EtOAc(2 x 4000㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(4000㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 초기 생성물을 제공하였으며, 이것을 실리카겔(60-120 메시) 및 헥산 중의 0-10% EtOAc를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 실시예 738.1(330g, 71 %)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
Figure pct01067
N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)-1- 옥소프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 738.2. THF(2000㎖) 중의 실시예 12.0(293g, 839 m㏖, 2.0 당량)의 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드(420㎖, 839 m㏖, 2.0 당량, 다이에틸 에터 중의 2.0M)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 THF(100㎖) 중의 5-메틸피리미딘-2-카보나이트릴(738.1, 50g, 420 m㏖, 1.0 당량)을 첨가하고 나서, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1.5 N HCl(500㎖), 물(2000㎖)로 반응 중지시키고, 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2 x 1000㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(500㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 초기 화합물을 제공하였고, 이를 실리카겔(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 헥산 중 0 내지 50% EtOAc를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 738.2 (60g, 30% 수율)를 갈색 액체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (s, 2H), 7.15 -7.09 (m, 4H), 6.85 -6.80 (m, 4H), 4.34 -4.18 (m, 5H), 3.71 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI +ve 이온) m/z: (M+H)+: 470.0.
Figure pct01068
(E)-1- 아이소프로폭시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일) 프로프 -1-엔-2- 설폰아마이드 , 실시예 738.3. DMF(1200㎖) 중 실시예 738.2 (120g, 256 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 2-아이오도프로판(129㎖, 1278 m㏖, 5.0 당량) 및 탄산칼륨(70.6g, 511 m㏖, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(1000㎖)로 반응 중지시키고, 10분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(2 x 1000㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1000㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 초기 물질을 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 실리카겔(100-200 메시) 및 용리액으로서의 헥산 중 0-50% EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 실시예 738.3(75g, 57.4% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 4.16 (s, 4H), 3.73 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 3.71 -3.67 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.19 -1.16 (m, 6H). MS (ESI +ve 이온) m/z: (M+H)+: 512.1
Figure pct01069
(1S,2R)-1- 아이소프로폭시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 738.4. MeOH(1800㎖) 중의 실시예 738.3 (180g, 352 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 아연 트리플레이트(256g, 704 m㏖, 2.0 당량)을 첨가하고 나서, (S)-RuCl[(p-사이멘(BINAP)]Cl (6.54 g,7.04 m㏖, 0.02 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 H2 압력(60 psi) 하에 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 초기 생성물을 제공하였으며, 이것을 용리액으로서 DCM 중의 실리카겔(60-120 메시) 및 0-50% EtOAc를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 실시예 738.4(140g, 77 %, 92% ee)를 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 2H), 7.25 -7.15 (m, 4H), 6.95 -6.75 (m, 4H), 4.82 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 3.82 (qd, J = 8.5, 7.9, 6.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 6H), 3.41 -3.35 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.12 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 3H), 1.02 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 6.3, 1.8 Hz, 3H). MS (ESI +ve 이온) m/z: (M+H)+: 514.2.
Figure pct01070
(1S,2S)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 738.5. DCM(500㎖) 중의 실시예 738.4(140.0g, 273 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 TFA(250㎖)를 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 초기 물질을 제공하고, 이를 DCM(1000㎖) 중에 용해시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3 용액(1000㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 초기 생성물을 제공하였으며, 이것을 실리카겔(60-120 메시) 및 DCM 중 0-2% MeOH를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 실시예 738.5(72g, 97% 수율, 90% ee)를 회백색 고체로서 제공하였다. 실시예 738.5(72g, 90% ee)를 아이소프로판올(500㎖)에 현탁시키고, 이 혼합물이 균질하게 될 때까지 70℃로 가열하였다. 일단 용액이 균질해지면, 이 혼합물을 실온으로 하룻밤 냉각시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 백색 고체를 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 화합물-6(30g, >99% ee)을 얻었다. 모액을 농축시키고, 얻어진 고체를 재차 이하의 절차에 따라서 재결정화시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.59 -3.52 (m, 1H), 3.48 (ddd, J = 9.7, 7.4, 4.9 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 6.1, 2.5 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 3H), 0.88 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 3H). MS (ESI +ve 이온) m/z: [M+1]: 274.1.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01071
Figure pct01072
Figure pct01073
실시예 741.0: (1R,2S)-1- 메톡시 -N-(4-(2- 메톡시 -3-피리딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아 마이드의 제조.
Figure pct01074
3- 아이소티오사이아나토 -2- 메톡시피리딘 , 실시예 741.1. 무수 DCM(20㎖) 중의 1,1'-티오카보닐다이-2(1h)-피리돈(2.58g, 11.1m㏖)을 함유하는 플라스크에 20분에 걸쳐 23℃에서 무수 DCM(20㎖) 중의 3-아미노-2-메톡시피리딘(1.24g, 10.0m㏖) 용액을 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 감압 하에 용적 ~10㎖로 농축시켰다. 이어서, 이를 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 0 내지 30% EtOAc) 상에 장입하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 나서, 감압 하에 농축시켜 3-아이소티오사이아나토-2-메톡시피리딘(실시예 741.1)(1.34g, 8.0 m㏖, 80% 수율)으로서 무색의 액체를 얻었고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.03 (tdd, J=1.2, 5.0, 7.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 3H). 질량 스펙트럼(+) m/z: 167.1 (M+H)+.
Figure pct01075
(Z)-N-(((1R,2S)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2-일) 설포닐 )-2-(6-메 톡시피콜리 노일)-N'-(2- 메톡시피리딘 -3-일) 하이드라진카복스이미드아마이드 , 실시예 741.2. 중간체 14.0(253㎎, 1.03m㏖)을 함유하는 바이알에 ACN(4㎖)을 첨가하였다. 10분 후에, 실시예 741.1(188㎎, 1.13m㏖)을 주의해서 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 이어서, 탄산세슘(439㎎, 1.35m㏖)을 주의해서 나누어서 첨가하였다. 탄산세슘의 완전한 첨가 시, 이 혼합물을 23℃로 가온시키고. 19시간 후에, 혼합물을 빙수욕에서 냉각시켰다. 20분 후에, 6-메톡시-피리딘-2-카복실산 하이드라자이드(174㎎, 1.04m㏖), 이어서 질산은(365㎎, 2.15m㏖)을 나누어서 조심스럽게 첨가하였다. 이는 발열 반응이었고, 반응물은 밝은 오렌지색이 되었으며, 이어서, 실온으로 가온 시 진한 갈색이 되었다. 이 혼합물을 23℃로 가온시키고. 25분 후에, 이 혼합물을 바이오타지 SNAP 울트라 칼럼 상에 직접 장입하고 나서, 정제하였다(헵탄 중의 25 내지 90% 3:1 EtOAc: EtOH). 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 나서, 이어서, 감압 하에 농축시켜 (Z)-N-(((1R,2S)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-일)설포닐)-2-(6-메톡시피콜리노일)-N'-(2-메톡시피리딘-3-일)하이드라진카복스이미드아마이드(실시예 741.2)(471.0㎎, 0.865 m㏖, 84% 수율)로서 백색 발포물을 얻었고, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. 질량 스펙트럼(+) m/z: 545.0 (M+H)+.
Figure pct01076
(1R,2S, P)-1- 메톡시 -N-(4-(2- 메톡시 -3-피리딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 및 (1R,2S, M)-1- 메톡시 -N-(4-(2- 메톡시 -3-피리딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 , 실시예 741. 아이소프로판올(2㎖) 및 물(1㎖) 중의 실시예 741. 2(471㎎, 0.86m㏖)을 함유하는 바이알에 NaOH 1.0N 용액(1.1㎖, 1.1m㏖)을 이 반응 혼합물에 주의해서 적가하였다. 1N NaOH의 완전한 첨가 시, 이 혼합물을 예열된 교반 플레이트 상에서 80℃에서 가열하였다. 8일 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물로 희석시켰다. pH를 1N HCl의 적가에 의해 주의해서 pH 대략 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 모으고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 감압 하의 농축 후에, 잔사를 바이오타지 Snap 울트라 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 25 내지 75% 3:1 EtOAc: EtOH)에 장입하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 나서, 감압 하에 농축시켜 필름을 제공하였으며, 이것을 EtOH에 배산시켜 백색 고체를 (1R,2S)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-(2-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 741.0)(223㎎, 0.423 m㏖, 49.0% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 - 13.33 (m, 1H), 8.65 (dd, J=0.7, 3.0 Hz, 2H), 8.27 (ddd, J=1.7, 5.1, 10.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 2H), 7.64 (ddd, J=0.7, 2.0, 7.4 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J=5.0, 7.6, 17.7 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 4.84 (dd, J=3.3, 15.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J=3.9 Hz, 3H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 3H), 3.04 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.22 - 1.10 (m, 3H). 질량 스펙트럼(+) m/z: 527.0 (M+H)+.
실시예 742.0: (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(5- 메톡시 -2- 피라진일 )-1-(1- 메틸에톡시 )-2- 프로판설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(5- 메톡시 -2- 피라진일 )-1-(1- 메틸에톡시 )-2- 프로판설폰 아마이드의 제조.
Figure pct01077
(1R,2S)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 742.1. THF(43㎖) 중의 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드(실시예 12.0)(3.0g, 8.6m㏖)의 교반된 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5M, 3.8㎖, 9.5m㏖)을 적가하였다. 5분 후에, 무수 THF(14㎖) 중의 5-메톡시피라진-2-카복스알데하이드(1.19g, 8.6m㏖)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 완전한 첨가 시, 반응물을 -78℃에서 유지하고, LCMS-ESI로 모니터링하였다. 1시간 후에, 반응을 포화 수성 염화암모늄 용액을 이용하여 중단시켰다. EtOAc로 3회 추출한 후에, 유기층을 모으고, 이어서 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 여과 및 감압 하의 농축 후에, 암갈색 잔사를 헵탄 중의 20 내지 100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제하여 다음의 화합물 (1R,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 742.1)(1.98g, 4.06 m㏖, 47% 수율)를 밝은 황색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼(+) m/z: 488.2 (M+H)+.
Figure pct01078
(1R,2R)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 742.2. 실시예 742.1에 기재한 조건을 이용하는 추가적인 용리로 742.2(0.83g, 1.70 m㏖, 20% 수율)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(+) m/z: 488.2 (M+H)+.
Figure pct01079
(1S,2S)-1- 아이소프로폭시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1- 아이소프로폭시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 742.3. 무수 톨루엔(16㎖) 중 (1S,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 742.2, 2.00g, 4.12m㏖) 및 아이소프로필 아이오다이드(5.8㎖, 58m㏖)를 함유하는 바이알에 산화은(I)(1.9g, 8.3m㏖)을 주의해서 나누어서 첨가하였다. 산화은의 완전한 첨가 시, 반응물을 빛으로부터 보호하고, 70℃로 가열하였다. 24시간 후에, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 켐글래스(Chemglass) 일회용 필터를 통해 여과시켜 EtOAc로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 0 내지 50% EtOAc) 상에서 잔사를 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 나서, 감압 하에 농축시켜 (1S,2S)-1-아이소프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-아이소프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 742. 3(776㎎, 1.47 m㏖, 36% 수율)로서 암황색 검을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 4H), 6.89 - 6.84 (m, 4H), 4.81 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.3 Hz, 2H), 4.15 (d, J=15.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 7H), 3.39(5중선, J=6.1 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.2 Hz, 3H). 질량 스펙트럼(+) m/z: 530.0 (M+H)+.
Figure pct01080
(1S,2S)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 라세미 (1R,2R)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 742.4. (1S,2S)-1-아이소프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-아이소프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 742.3, 776㎎, 1.46m㏖) 및 DCM(3.6㎖)을 함유하는 바이알에 아니솔(0.64㎖, 5.86m㏖)을 첨가하였다. 균질 용액을 빙수욕에서 냉각시켰다. 15분 후에, TFA(3.6㎖, 47m㏖) 이 반응물 용액에 적가하였다. TFA의 완전한 첨가 시, 반응물을 23℃로 가온시키고. 20시간 후에, 갈색을 띄는 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 5 내지 75% EtOAc) 상에 장입하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축시켜 (1S,2S)-1-아이소프로폭시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-아이소프로폭시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 742.4)로서 회백색 고체를 얻었다.이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 질량 스펙트럼 (+) m/z: 290.0 (M+H)+.
Figure pct01081
(Z)-N'-(2,6- 다이메톡시페닐 )-N-(((1S,2S)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2-일) 설포닐 )-2-(5- 메틸니코티노일 ) 하이드라진카복스이미드아마이드 및 (Z)-N'-(2,6- 다이메톡시페닐 )-N-(((1S,2S)-1- 아이소프로폭시 -1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-일) 설포닐 )-2-(5- 메틸니코티노일 ) 하이드라진카복스이미드아마이드 ( 실시예 742.5). (1S,2S)-1-아이소프로폭시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-아이소프로폭시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 742.4(302㎎, 1.04m㏖)를 함유하는 바이알에 ACN(4.1㎖)을 첨가하였다. 10분 후에, 2-아이소티오사이아나토-1,3-다이메톡시벤젠, 중간체 1.0(207㎎, 1.06m㏖)을 주의해서 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 이어서 탄산세슘(444㎎, 1.36m㏖)을 이 균질 용액에 주의해서 나누어서 첨가하였다. 탄산세슘의 완전한 첨가 시, 이 혼합물을 23℃로 가온시키고. 19시간 후에, 혼합물을 빙수욕에서 냉각시켰다. 20분 후에, 5-메틸니코틴산 하이드라자이드(161㎎, 1.06m㏖), 이어서 질산은(388㎎, 2.28m㏖)을 나누어서 조심해서 첨가하였다. 이는 발열 반응이었고, 밝은 오렌지색이 되었으며, 이어서, 실온으로 가온 시 진한 갈색으로 바뀌었다. 이 혼합물을 23℃로 가온시키고. 추가적인 25분 후에, 이 혼합물을 바이오타지 SNAP 울트라 칼럼 상에 직접 장입하고 나서, (헵탄 중의 25 내지 90% 3:1 EtOAc: EtOH) 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 나서, 감압 하에 농축시켜 (Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-N-(((1S,2S)-1-아이소프로폭시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-일)설포닐)-2-(5-메틸니코티노일)하이드라진카복스이미드아마이드 및 (Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-N-(((1R,2R)-1-아이소프로폭시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-일)설포닐)-2-(5-메틸니코티노일)하이드라진카복스이미드아마이드, 실시예 742.5(361.5㎎, 0.601 m㏖, 57.5% 수율)로서 밝은 핑크색 필름을 얻었고, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. 질량 스펙트럼(+) m/z: 602.0 (M+H)+.
Figure pct01082
(1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메톡시피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 742.6. 아이소프로판올(1.6㎖) 및 물(0.8㎖) 중 (Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-N-(((1S,2S)-1-아이소프로폭시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-일)설포닐)-2-(5-메틸니코티노일)하이드라진카복스이미드아마이드 및 (Z)-N'-(2,6-다이메톡시페닐)-N-(((1R,2R)-1-아이소프로폭시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-일)설포닐)-2-(5-메틸니코티노일)하이드라진카복스이미드아마이드를 함유하는 바이알에, 실시예 742.5 (361㎎, 0.60m㏖)를 함유하는 바이알에 NaOH 1.0N 용액(0.73㎖, 0.73m㏖)을 주의해서 적가하였다. 1N NaOH의 완전한 첨가 시, 이 혼합물을 80℃에서 예열된 교반 플레이트 상에서 가열시키고 LCMS-ESI로 모니터링하였다. 23시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 나서, 이것을 물로 희석시켰다. 1N HCl의 적가에 의해 pH를 pH 대략 7로 주의해서 조정하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기물을 모으고, 이어서 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 여과 및 감압 하의 농축 후에, 잔사를 바이오타지 Snap 울트라 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 15 내지 60% 3:1 EtOAc: EtOH) 상에 장입하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 나서, 감압 하에 농축시켜 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-아이소프로폭시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-아이소프로폭시-1-(5-메톡시피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드, 실시예 742.6 (137㎎, 0.23 m㏖, 39% 수율)를 백색 발포물로서 얻었다. 질량 스펙트럼(+) m/z: 584.0 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 절차에 따라 정제시켰다.
Figure pct01083
Figure pct01084
실시예 744.0: (1R,2R)-1-(5- 클로로피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 아이소프로폭시프로판 -2-설 폰아마이 드 또는 (1S,2S)-1-(5- 클로로피리딘 -2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 아이소프로폭시프로판 -2-설 폰 아마이드의 제조.
Figure pct01085
(1R,2S)-1-(5- 클로로피리딘 -2-일)-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5- 클로로피리딘 -2-일)-1- 하이드록시 -N,N-비스( 4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 744.1. -78℃에서 THF(49㎖) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드(실시예 12.0)(3.46g, 9.90m㏖)의 교반된 용액에 n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5M, 4.4㎖, 10.9m㏖)을 적가하였다. 5분 후에, 무수 THF(16.5㎖) 중 5-클로로-2-피리딘카브알데하이드(1.4g, 9.9m㏖)의 용액을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 완전한 첨가 시, 반응물을 -78℃에서 유지하고, LCMS-ESI로 모니터링하였다. 1시간 후에, 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 반응 중지시켰다. EtOAc로 3회 추출 후, 유기물을 모으고, 이어서 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 여과 및 감압 하의 농축 후에, 암갈색 잔사를 헵탄 중 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켜 (1R,2S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드(실시예 744.1)(3.16g, 6.44 m㏖, 65.0% 수율)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(+) m/z: 491.1 (M+H)+.
Figure pct01086
(1R,2R)-1-(5- 클로로피리딘 -2-일)-1- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(5- 클로로피리딘 -2-일)-1- 하이드록시 -N,N-비스( 4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 744.2. 실시예 744.1에 기재한 조건을 이용하는 추가적인 용리로 (1R,2R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드(실시예 744.2)를 전달하였다. (1.54g, 3.14 m㏖, 31.7% 수율)를 밝은-황색 고체로서 제공하였다. 질량 스펙트럼(+) m/z: 491.0 (M+H)+.
Figure pct01087
(1S,2S)-1-(5- 클로로피리딘 -2-일)-1- 아이소프로폭시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리딘 -2-일)-1- 아이소프로폭시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 744.3. 무수 톨루엔(13㎖) 중 (1R,2R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드(실시예 744.2, 1.6g, 3.3m㏖) 및 아이소프로필 아이오다이드(4.6㎖, 46m㏖)를 함유하는 바이알에 산화은(I)(1.57g, 6.77m㏖)을 주의해서 나누어서 첨가하였다. 산화은의 완전한 첨가 시, 반응물을 빛으로부터 보호하고, 70℃로 가열하였다. 24시간 후에, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 켐글래스 일회용 필터를 통해 여과시키고 이를 EtOAc로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 0 내지 50% EtOAc) 상에 장입하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 나서, 감압 하에 농축시켜 (1S,2S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-아이소프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-아이소프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드(실시예 744.3)로서 암황색 검(660.3㎎, 1.239 m㏖, 38.0% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (dd, J=0.6, 2.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 4H), 6.89 - 6.85 (m, 4H), 4.77 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J=15.3 Hz, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.37 (td, J=6.1, 12.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.01 (m, 6H). 질량 스펙트럼(+) m/z: 533.0 (M+H)+.
Figure pct01088
(1S,2S)-1-(5- 클로로피리딘 -2-일)-1- 아이소프로폭시프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5- 클로로피리딘 -2-일)-1- 아이소프로폭시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 744.4. 아니솔(0.54㎖, 4.94m㏖)을 (1S,2S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-아이소프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-아이소프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-2-설폰아마이드(실시예 744.3, 660㎎, 1.24m㏖) 및 DCM(3.1㎖)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 균질 용액을 빙수욕에서 냉각시켰다. 15분 후에, TFA(3.2㎖, 41m㏖) 이 반응물 용액에 적가하였다. TFA의 완전한 첨가 시, 반응물을 23℃로 가온시키고. 20시간 후에, 갈색을 띄는 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 10 내지 40% 3:1 EtOAc: EtOH) 상에 장입하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축시켜 (1S,2S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-아이소프로폭시프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-1-아이소프로폭시프로판-2-설폰아마이드(실시예 744.4, 312.6㎎, 1.07 m㏖, 86% 수율)로서 황갈색 고체를 얻었고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 질량 스펙트럼 (+) m/z: 293.0 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 741.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01089
Figure pct01090
실시예 746.0. (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2-설 폰아마이 드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01091
(1S,2S)-1- 아이소프로폭시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1- 아이소프로폭시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 746.1. 무수 톨루엔(35㎖) 중 (1S,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드(4.16g, 8.81m㏖) 및 아이소프로필 아이오다이드(12.3㎖, 123m㏖)를 함유하는 플라스크에 산화은(I)(4.17g, 18.0m㏖)을 주의해서 나누어서 첨가하였다. 산화은의 완전한 첨가 시, 반응물을 빛으로부터 보호하고, 72℃의 내부 온도로 가열하였다. 60시간 후에, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 켐글래스 일회용 필터를 통해 여과시키고, 이를 EtOAc로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 진한 갈색 잔사를 실리카겔 칼럼(헵탄 중의10 내지 55% EtOAc) 상에 장입하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서, 감압 하에 농축시켜 (1S,2S)-1-아이소프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-아이소프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실 시예 746.1, 1.52g, 2.97 m㏖, 34% 수율)을 암갈색 오일로서 얻었으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 4H), 6.89 - 6.85 (m, 4H), 4.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 7H), 3.39 (5중선, J=6.1 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.13 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J=7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.2 Hz, 3H). 질량 스펙트럼(+) m/z: 514.0 (M+H)+.
Figure pct01092
(1R,2R)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-아 이 소프로폭시-1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 746.2. (1S,2S)-1-아이소프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-아이소프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 746.1, 1.5g, 3m㏖) 및 DCM(7.5㎖)을 함유하는 플라스크에 아니솔(1.3㎖, 11.9m㏖)을 첨가하였다. 균질 용액을 빙수욕에서 냉각시켰다. 15분 후에, TFA(7.6㎖, 99m㏖) 이 반응물 용액에 적가하였다. TFA의 완전한 첨가 시, 반응물을 23℃로 가온시키고. 20시간 후에, 갈색을 띄는 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 15 내지 85% EtOAc) 상에 장입하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축시켜 (1R,2R)-1-아이소프로폭시-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-아이소프로폭시-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 746.2, 714㎎, 2.6 m㏖, 88% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼(+) m/z: 274.0 (M+H)+.
Figure pct01093
(1R,2R)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 746.3의 제조. (1R,2R)-1-아이소프로폭시-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-아이소프로폭시-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 746.2, 714㎎, 2.6m㏖)를 이하의 조건(칼럼: IC (2 x 25 cm) 이동상: 70:30 (A:B) A: 액체 CO2, B: iPrOH)을 이용하여 분취용 SFC에 의해 정제하여 (1R,2R)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2-설폰아마이드( 실시예 746.3, 293㎎, 1.07 m㏖, 36% 수율)로서 피크 1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.77 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.2 Hz, 3H). (DMSO 피크에서 불명료 CH3). 질량 스펙트럼(+) m/z: 274.2 (M+H)+.
Figure pct01094
(1R,2R)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1- 아이소프로폭시 -1-(5- 메틸피라진 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 746.4. 실시예 746.3에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 제2 용리 피크를 (1R,2R)-1-아이소프로폭시-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-아이소프로폭시-1-(5-메틸피라진-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 746.4, 303㎎, 1.11 m㏖, 37% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.77 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 1.27 - 1.14 (m, 3H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.00 - 0.91 (m, 3H). (DMSO 피크에서 불명료 CH3). 질량 스펙트럼(+) m/z: 274.2 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 741.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01095
Figure pct01096
실시예 748.0. (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01097
(1S,2S)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5-메 틸피리미 딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 748.1. (1S,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 11.05, 41g, 88m㏖)를 분취용 SFC 방법(칼럼: IC-H(50 x 250 mm) 이동상: 50:50 (A:B) A: 액체 CO2, B: MeOH)에 의해 정제하여 (1S,2S)-1- 하이드록시 -N,N-비 스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드로서 피크 1을 얻었다. 실시예 748.1 (18.6g, 39.4m㏖). 질량 스펙트럼(+) m/z: 472.1 (M+H)+.
Figure pct01098
(1S,2S)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5-메 틸피리미 딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 748.2. 실시예 748.1에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 피크 2를 (1S,2S)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 748.2(19.1g, 40.5m㏖)로서 산출하였다. 질량 스펙트럼(+) m/z: 472.1(M+H)+.
Figure pct01099
(1S,2S)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 748.3. 무수 DCM(2.5㎖) 중의 (1S,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(748.2, 243㎎, 0.52m㏖)를 함유하는 바이알을 0℃ 빙수욕에서 냉각시키고, 이어서 TEA(0.08㎖, 0.57m㏖) 및 tert-부틸다이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(0.14㎖, 0.61m㏖)를 주의해서 적가하였다. TEA의 완전한 첨가 시, 반응물을 23℃로 가온시키고. 1시간 후에, 반응물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 5 내지 50% EtOAc)에 장입하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압 하에 농축시켜 (1S,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 748.3, 236㎎, 0.40 m㏖, 78% 수율)을 무색 필름으로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=0.8 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 4H), 6.89 - 6.83 (m, 4H), 5.10 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J=15.3 Hz, 2H), 4.12 (d, J=15.3 Hz, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 7H), 2.27 (s, 3H), 1.05 (d, J=7.3 Hz, 3H), 0.81 - 0.76 (m, 9H), 0.01 - -0.02 (m, 3H), -0.19 - -0.23 (m, 3H). 질량 스펙트럼(+) m/z: 586.0 (M+H)+.
Figure pct01100
(1S,2S)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 748.4. 아니솔(0.18㎖, 1.65m㏖)을 실시예 748.3(236㎎, 0.40m㏖) 및 DCM(1㎖)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 균질 용액을 빙수욕에서 냉각시켰다. 15분 후에, TFA(1㎖, 13m㏖) 이 반응물 용액에 적가하였다. TFA의 완전한 첨가 시, 반응물을 23℃로 가온시키고. 41시간 후에, 갈색을 띄는 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 5 내지 35%(3:1) EtOAc: EtOH) 상에서 정제하고 나서, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서, 감압 하에 농축시켜 실시예 748.4(134㎎, 0.39 m㏖, 97% 수율)을 무색 필름으로서 얻었고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 질량 스펙트럼(+) m/z: 346.0 (M+H)+.
Figure pct01101
(1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(5-메 틸피리 미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 748.0. (1S,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 748.4, 134㎎, 0.39m㏖), 3-(5-브로모-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-5-메틸피리딘(중간체 2.0, 220㎎, 0.59m㏖), 요오드화구리(i)(48㎎, 0.25m㏖), (1R,2R)-(-)-N,N"-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(0.13㎖, 0.82m㏖), 및 탄산세슘(326㎎, 1.0m㏖)을 함유하는 바이알을 탈기시키고, 이어서, 질소로 도로 채워넣었다. 비우기 및 다시 채우기를 3회 반복하였다. 이어서, 무수 1,4-다이옥산(0.8㎖)을 혼합물에 첨가하고 나서, 진한 청색의 불균질 용액을 사전 가열한 교반플레이트 상에서 80℃에서 가열하였다. 21시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물로 희석시켰다. 1N HCl의 수용액을 조심해서 첨가하여 진한 청색의 균질 용액을 pH 대략 7로 조절하였다. DCM을 이용하여 4회 추출한 후에, 유기물을 모으고, 이어서 수성 1M 티오황산나트륨으로 1회 세척하였다. 무수 MgSO4로 유기층을 건조시키니 후에, 감압 하에 여과 및 농축시키고, 청녹색 잔사를 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 5 내지 40% 3:1 EtOAc: EtOH) 상에 장입하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서, 감압 하에 농축시켜 무색 필름을 얻었다. 무수 THF(0.55㎖) 중에서 (1S,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(143㎎, 0.22m㏖)으르 함유하는 바이알을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 20분 후에, TBAF(THF 중 1.0M 용액, 0.22㎖, 0.22m㏖)를 주의해서 적가하였다. TBAF 용액의 완전한 첨가 시, 이 혼합물을 23℃로 가온시키고. 20시간 후에, 이 혼합물을 조심해서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 25 내지 85%(3:1) EtOAc: EtOH) 상에 장입하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고 나서, 감압 하에 농축시켜 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 748.0, 52㎎, 0.10 m㏖, 45% 수율)을 무색 필름으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (br. s., 1H), 8.64 (d, J=0.6 Hz, 2H), 8.47 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.62 (td, J=1.1, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1.3, 8.6 Hz, 2H), 5.13 (br. s., 1H), 4.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.46 (5중선, J=7.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H). 질량 스펙트럼(+) m/z: 526.0 (M+H)+.
실시예 749.0. (1R,2S)-1-(5-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-메 톡시프로 판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01102
(1R,2S)-1-(5-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 749.0. 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (1R,2S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 실시예 428.1(0.050g, 0.089m㏖), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.060g, 0.286m㏖), 인산칼륨(0.060g, 0.283 m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재), 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(8.0㎎, 0.011 m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재), 1,4-다이옥산(2.0㎖), 및 물(0.70㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물에 컨덴서를 부착하고 나서, 85℃에서 N2 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 물(10㎖)과 CHCl3 중 10% iPrOH(20㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 CHCl3 중 10% iPrOH(20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토그래피(24g의 실리카, DCM 중 0 내지 5% MeOH)에 의해 정제시켜 (1R,2S)-1-(5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드를 밝은 황색 고체(0.036g)로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.22 (br. s., 1H), 8.64-8.87 (m, 2H), 8.44 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.58-7.69 (m, 1H), 7.38 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.30 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.36 (q, J=2.6 Hz, 2H), 3.96 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.66-3.84 (m, 7H), 3.36 (s, 3H), 2.53 (dd, J=4.3, 2.7 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.33-1.46 (m, 3H), 1.33-1.46 (m, 3H), 1.33-1.46 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 608.0 (M+H)+.
실시예 750.0. (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미 딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01103
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3-메 톡시아제 티딘-1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 750.0. DCM(3.0㎖) 중의 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드 및 (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드 실시예 421.1 (0.100g, 0.185m㏖)의 용액에 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드(0.070g, 0.57 m㏖, J&W Pharmlab, 펜실베니아주 레빗타운 소재), 다이-아이소프로필에틸아민(0.100㎖, 0.58 m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재), 트라이에틸 오쏘포르메이트 (0.130㎖, 0.782 m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재), 및 2방울의 AcOH를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 N2 하에 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 나트륨 보로하이드라이드(0.021g, 0.56 m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재) 및 MeOH(0.5㎖)를 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 물(3㎖)로 중단시켰다. 얻어진 혼합물을 물(15㎖)과 DCM(30㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 CHCl3 중 10% iPrOH(3 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토그래피(40g의 실리카, DCM 중 0 내지 8% MeOH)에 의해 정제시켜 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 750.0)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 2H), 7.54-7.66 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 1H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.56-6.64 (m, 2H), 4.20 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.97-4.09 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65-3.74 (m, 4H), 3.52-3.64 (m, 2H), 3.18 (d, J=4.2 Hz, 6H), 3.01 (t, J=6.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.31-2.37 (m, 3H), 1.28 (s, 3H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 611.0 (M+H)+.
실시예 751.0. (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미 딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01104
(1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3-메 톡시아제 티딘-1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 751.0. 실시예 750.0에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 751.0)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 1H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.60 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 2H), 4.22 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.39-3.51 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 6H), 3.01-3.12 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 611.0 (M+H)+.
실시예 752.0. (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(5-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드의 제조.
Figure pct01105
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 752.0. 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (1R,2S)-1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시프로판-2-설폰아마이드 실시예 428.1 (0.050g, 0.089m㏖), 3-피리딘보론산 피나콜 에스터(0.060g, 0.293 m㏖, 오크우드 프로덕츠사, West Columbia, SC), 인산칼륨(0.060g, 0.283 m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재), (AmPhos) 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(8.0㎎, 0.011 m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재), 1,4-다이옥산(2.0㎖), 및 물(0.70㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 몇 분 동안 Ar으로 버블링시키고 나서, 컨덴서를 부착하고, 반응 혼합물을 85℃에서 N2 하에 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 물(20㎖)과 CHCl3 중 10% iPrOH(40㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 10% iPrOH(2 x 40㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토그래피(12g의 실리카, DCM 중의 0 내지 10% MeOH)에 의해 정제시켜 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드를 밝은 황색 고체(0.015g)로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.18 (br. s., 1H), 8.99 (s, 2H), 8.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.73 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (dt, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.47 (dd, J=7.4, 4.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.06 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.79-3.89 (m, 1H), 3.75 (d, J=7.7 Hz, 6H), 3.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 602.9 (M+H)+.
실시예 753.0. (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 의 제조.
Figure pct01106
단계 1: (S)-N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)-1- 옥소프로판 -2- 설폰아마이드 및 (R)-N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)-1- 옥소프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 753.1. DCM(80㎖) 중의 (1S,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 실시예 11.05 (5.0g, 10.6m㏖) 용액에 데스-마틴 페리오디난(4.95g, 11.7 m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 N2 하에 7시간 동안 교반하였다. 물(20㎖) 및 DCM(40㎖)을 첨가하였다. 층을 분리시키고 수성 층을 DCM(40㎖), CHCl3 중 10% iPrOH(4 x 40㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토그래피(220g의 실리카, 헥산 중의 10 내지 40% 아세톤)에 의해 정제하여 실시예 753.1을 밝은 황색 발포물(4.9g)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.74 (s, 2H), 7.13-7.19 (m, 4H), 6.74-6.82 (m, 4H), 5.98 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.26-4.36 (m, 4H), 3.74-3.86 (m, 7H), 2.44 (s, 3H), 1.70 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 470.0 (M+H)+.
Figure pct01107
단계 2: (S)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)-1- 옥소프로판 -2- 설폰아마이드 및 (R)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1- 옥소프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 753.2. DCM(30㎖) 중의 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드 및 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드(4.9g, 10.44m㏖)의 용액에 아니솔(5.3㎖, 48.8 m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 및 투입 깔때기를 통해서 TFA(30.0㎖)로 적가 처리하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 빙욕에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 가온시켰다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토그래피(330g의 실리카, 헥산 중의 5 내지 50% 아세톤)에 의해 정제하여 실시예 753.2를 백색 발포물(1.9g)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 2H), 5.97 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.86 (br. s., 2H), 2.37-2.55 (m, 3H), 1.76 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 230.0 (M+H)+.
Figure pct01108
단계 3: (S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)-1- 옥소프로판 -2- 설폰아마이드 및 (R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)-1- 옥소프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 753.3. 실시예 A에 기재한 일반적 절차에 따라, 실시예 753.2의 반응물, 6-메톡시피콜리노하이드라자이드 실시예 3.18, 및 아이소티오사이아나토-1,3-다이메톡시벤젠 실시예 1.0으로 실시예 753.3을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.67-8.76 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.56-6.68 (m, 3H), 6.43-6.54 (m, 1H), 4.41 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.75-3.80 (m, 3H), 3.67-3.75 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.40-2.48 (m, 3H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. MS-ESI (POS.) m/z: 539.9 (M+H)+.
Figure pct01109
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5-메 틸피리 미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 753.0. DCM(3.0㎖) 중의 (S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드 및 (R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1-옥소프로판-2-설폰아마이드, 실시예 753.3(0.200g, 0.38m㏖)의 용액에 메틸아민(무수 EtOH 중의 33중량% 용액, 0.401㎖, 3.82 m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재), 트라이에틸 오쏘포르메이트(0.30㎖, 1.80 m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재), 및 2방울의 AcOH를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 N2 하에 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(0.050g, 1.32 m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재) 및 MeOH(0.5㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서, 물(3㎖)로 중단시켰다. 얻어진 혼합물을 물(15㎖)과 DCM(30㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 CHCl3 중 10% iPrOH(3 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토그래피(40g의 실리카, DCM 중의 0 내지 4% MeOH)에 의해 정제하여 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드(실시예 753.0)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (s, 2H), 8.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.53-6.70 (m, 2H), 4.60 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.62-3.82 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.23-1.33 (m, 4H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539.0 (M+H)+.
실시예 754.0. (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(메 틸아미 노)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 의 제조.
Figure pct01110
(1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5-메 틸피리 미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 754.0. 실시예 753.0에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 실시예 754.0을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.56-8.62 (m, 2H), 8.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 2H), 4.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3 H) 3.65-3.71 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.08-1.17 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539.0 (M+H)+. 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
실시예 755.0. (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아 마이드의 제조.
Figure pct01111
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 755.0. 분취용 SFC(100 ㎖/분의 유량에서 0.2% 아이소프로필아민과 함께 50% MeOH 중의 50% 액체 CO2로 용리시키는 OX 칼럼(5㎛, 30 mm x25 cm, 5㎛ S/N=2121 규칙 방향))를 이용하여 실시예 753.0의 라세미 혼합물을 분해하여 99.5% 초과의 거울상이성질체 과량으로 2가지 생성물을 제공하였다. 제1 용리 피크는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.61 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.60 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.69-3.81 (m, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (d, J=7.3 Hz, 8H), 1.33 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539.0 (M+H)+.
실시예 756.0. (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아 마이드의 제조.
Figure pct01112
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다 이메 톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 756.0. 분취용 SFC(100 ㎖/분의 유량에서 0.2% 아이소프로필아민과 함께 50% MeOH 중의 50% 액체 CO2로 용리시키는 OX 칼럼(5㎛, 30 mm x25 cm, 5㎛ S/N=2121 규칙 방향))을 이용하여 실시예 753.0의 라세미 혼합물을 분해하여 99.5% 초과의 거울상이성질체 과량의 2가지 생성물을 제공하였다. 제2 용리 피크는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=11.1, 8.3 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.77 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), .47 (br. s., 3H), 2.32 (d, J=8.5 Hz, 8H), 1.37 (s, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539.0 (M+H)+. 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
실시예 757.0. (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아 마이드의 제조.
Figure pct01113
(1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5-메 틸피리 미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 757.0. 분취용 SFC(100 ㎖/분의 유량에서 0.2% 아이소프로필아민과 함께 50% MeOH 중의 50% 액체 CO2로 용리시키는 OX 칼럼(5 um, 30 mm x25 cm, 5 um S/N=2121 규칙 방향))을 이용하여 라세미 혼합물실시예 754. 0를 분해하여 99.5% 초과의 거울상이성질체 과량의 2가지 생성물을 제공하였다. 제1 용리 피크는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.57 (s, 2H), 8.43 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 2H), 4.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.59-3.71 (m, 1H), 2.31 (d, J=9.1 Hz, 6H), 2.16-2.22 (m, 3H), 1.13-1.15 (m, 3H). 2개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539.0 (M+H)+.
실시예 758.0. (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아 마이드의 제조.
Figure pct01114
(1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-( 메틸아미노 )-1-(5-메 틸피리 미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 758.0. 분취용 SFC(100 ㎖/분의 유량에서 0.2% 아이소프로필아민과 함께 50% MeOH 중의 50% 액체 CO2로 용리시키는 OX 칼럼(5㎛, 30 mm x25 cm, 5㎛ S/N=2121 규칙 방향))를 이용하는 라세미 혼합물실시예 754.0을 분해하여 99.5% 초과의 거울상이성질체 과량의 2가지 생성물을 제공하였다. 제2 용리 피크는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.53-8.62 (m, 2H), 8.43 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33-7.45 (m, 1H), 6.52-6.68 (m, 2H), 4.07 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.72-3.83 (m, 6H), 3.61-3.71 (m, 1H), 2.31 (d, J=8.8 Hz, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.10 (d, J=2.9 Hz, 3H). 2개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539.0 (M+H)+.
실시예 759.0. (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리 미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01115
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 759.0. 분취용 SFC(70 ㎖/분의 유량에서 0.2% 아이소프로필아민과 함께 45% MeOH 중의 55% 액체 CO2로 용리시키는 OX 칼럼(5㎛, 21 mm x25 cm, 5㎛ S/N=402121 규칙 방향))을 이용하여 라세미 혼합물(실시예 750.0)을 분해하고, 99.5% 초과의 거울상이성질체 과량의 2가지 생성물을 제공하였다. 제1 용리 피크는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (s, 2H), 7.54-7.68 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 6.66-6.74 (m, 1H), 6.60 (dd, J=8.5, 4.4 Hz, 2H), 4.20 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.96-4.09 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (dd, J=13.3, 6.6 Hz, 2H), 3.18 (d, J=4.1 Hz, 6H), 3.01 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.94 (br. s., 1H), 2.34 (s, 3H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 611.0 (M+H)+.
실시예 760.0. (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리 미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01116
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 760.0. 분취용 SFC (70 ㎖/분의 유량에서 0.2% 아이소프로필아민과 함께 45% MeOH 중의 55% 액체 CO2로 용리시키는 OX 칼럼(5㎛, 21 mm x25 cm, 5㎛ S/N=402121 규칙 방향))를 이용하여 라세미 혼합물(실시예 750.0)을 분해하여, 99.5% 초과의 거울상이성질체 과량의 2가지 생성물을 제공하였다. 제2 용리 피크는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (s, 2H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 6.65-6.73 (m, 1H), 6.60 (dd, J=8.5, 4.4 Hz, 2H), 4.21 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.97-4.09 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (dd, J=13.4, 6.8 Hz, 2H), 3.18 (d, J=4.1 Hz, 6H), 3.01 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 4H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 611.0 (M+H)+.
실시예 761.0. (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리 미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01117
(1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 761.0. 분취용 SFC(70 ㎖/분의 유량에서 0.2% 아이소프로필아민과 함께 15% MeOH 중의 85% 액체 CO2로 용리시키는 OX 칼럼(5㎛, 21 mm x25 cm, 5㎛ S/N=711051 규칙 방향))을 이용하여 라세미 혼합물(실시예 751.0)을 분해하여 99.5% 초과의 거울상이성질체 과량의 2가지 생성물을 제공하였다. 제1 용리 피크는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.69 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.0, 6.0 Hz, 2H), 4.16 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.93 (5중선, J=5.9 Hz, 1H), 3.79 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.37 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.98-3.09 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 611.0 (M+H)+.
실시예 762.0. (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리 미딘-2-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01118
(1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-1-(5- 메틸피리미딘 -2-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 762.0. 분취용 SFC(70 ㎖/분의 유량에서 0.2% 아이소프로필아민과 함께 15% MeOH 중의 85% 액체 CO2로 용리시키는 OX 칼럼(5 um, 21 mm x25 cm, 5 um S/N=711051 규칙 방향))을 이용하여 라세미 혼합물(실시예 751.0)을 분해하고, 99.5% 초과의 거울상이성질체 과량의 2가지 생성물을 제공하였다. 제2 용리 피크는(1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.55-8.65 (m, 2H), 7.55-7.67 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 6.66-6.74 (m, 1H), 6.54-6.64 (m, 2H), 4.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.93 (5중선, J=6.0 Hz, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.31-3.43 (m, 1H), 3.31-3.43 (m, 1H), 3.16 (d, J=8.5 Hz, 6H), 3.03 (dt, J=9.2, 6.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3H). 1개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 611.0 (M+H)+.
실시예 763.0. (2S,3R)-N-(4-(2,6- 비스(다이플루오로메톡시)페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마 이드의 제조.
Figure pct01119
(2S,3R)-N-(4-(2,6- 비스(다이플루오로메톡시)페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드 , 실시예 763.0. 비스(다이플루오로메톡시)-2-아이소사이아나토벤젠(중간체 1.5), (2S,3R)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(실시예 10.0)를 이용하여실시예 A에 기재된 일반적 절차에 따라서, (2S,3R)-N-(4-(2,6-비스(다이플루오로메톡시)페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드를 산출하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 11.91 (br. s., 1H), 8.54 (s, 2H), 8.50 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.19-6.80 (m, 2H), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.64 (5중선, J=6.9 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.35-1.40 (m, 6H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 595.8 (M+H)+.
실시예 764.0. (2R,3S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-3- 하이드록시 -4- 헥신 -2- 설폰아마이드 및 (2S,3R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3- 하이드 록시-4- 헥신 -2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01120
부트 -2- 인알 , 실시예 764.1. 500㎖ 오븐 건조시킨 둥근 바닥 플라스크에 산화망간(IV)(24.8g, 285 m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재), 분말 분자체(0.4㎚, 6g, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재), 및 DCM(70㎖)를 첨가하였다. 이 교반 용액에 2-뷰틴-1-올(2.0g, 28.5m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 N2 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 셀라이트(등록상표) 브랜드 여과제의 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트(등록상표) 브랜드 여과제를 DCM으로 더 헹구었다. 여과액을 (50 내지 57℃) 증류시켜 갈색의 액체로서 부트-2-인알(1.3g)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.06-9.27 (m, 1H), 1.95-2.17 (m, 3H).
Figure pct01121
(2S,3R)-3- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)헥스 -4-인-2- 설폰아마이드 및 (2R,3S)-3-하이드록시-N,N- 비스(4-메톡시벤질)헥스 -4-인-2- 설폰아마이드 , 실시예 764.2. 오븐 건조시킨 50㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드(1.4g, 4.01 m㏖, 실시예 12.0) 및 THF(12.0㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -70℃로 냉각시킨 다음, n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5M, 2.0㎖, 5.00 m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재)을 시린지로 적가하였다. 온도를 -70℃ 이하로 유지하였다. 첨가 후에, -70℃ 미만으로 20분 동안 계속해서 교반하였다. THF(1㎖) 중의 부트-2-인알 (0.491g, 7.21m㏖)의 용액을 반응 혼합물에 투입 깔때기를 통해서 적가하였다. 첨가 후에, 반응물을 -70℃에서 2시간 동안 더욱 교반하였다. 이어서 반응물을 포화 NH4Cl(8㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(70㎖)와 물(40㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토그래피(120g의 실리카, 헵탄 중 10 내지 40% EtOAc)에 의해 정제시켜 (2S,3R)-3-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-4-인-2-설폰아마이드 및 (2R,3S)-3-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-4-인-2-설폰아마이드를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.13-7.23 (m, 4H), 6.83-6.94 (m, 4H), 4.97 (dt, J=4.0, 2.0 Hz, 1H), 4.33-4.46 (m, 2H), 4.13-4.26 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.17 (qd, J=7.1, 1.8 Hz, 1H), 3.09 (d, J=4.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J=2.2 Hz, 3H), 1.40-1.49 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 418.2 (M+H)+.
Figure pct01122
(2S,3S)-3- 하이드록시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)헥스 -4-인-2- 설폰아마이드 및 (2R,3R)-3-하이드록시-N,N- 비스(4-메톡시벤질)헥스 -4-인-2- 설폰아마이드 , 실시예 764.3. 실시예 764.2에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 실시예 764.3을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.14-7.22 (m, 4H), 6.84-6.92 (m, 4H), 4.75-4.84 (m, 1H), 4.44 (d, J=15.2 Hz, 2H), 4.11-4.21 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.45 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.21 (5중선, J=7.2 Hz, 1H), 1.85-1.92 (m, 3H), 1.35-1.45 (m, 3H).
Figure pct01123
(2R,3S)-3- 하이드록시헥스 -4-인-2- 설폰아마이드 및 (2S,3R)-3- 하이드록시헥스-4-인-2- 설폰아마이드. DCM(5.0㎖) 중의 (2S,3R)-3-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-4-인-2-설폰아마이드 및 (2R,3S)-3-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-4-인-2-설폰아마이드(0.550g, 1.317m㏖)의 용액에 아니솔(0.70㎖, 6.44 m㏖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 나서, 투입 깔때기를 통해서 TFA(5.00㎖, 알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재)로 적가 처리하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 빙욕에서 30분 동안 교반하고 나서, 실온으로 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토그래피(40g의 실리카, DCM 중의 0 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 (2R,3S)-3-하이드록시헥스-4-인-2-설폰아마이드 및 (2S,3R)-3-하이드록시헥스-4-인-2-설폰아마이드를 황갈색 고체(0.20g)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 4.91-5.11 (m, 1H), 4.65 (br. s., 2H), 3.32 (qd, J=7.1, 2.6 Hz, 1H), 2.52-2.80 (m, 1H), 1.90 (d, J=2.3 Hz, 3H), 1.53-1.58 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 200.0 (M+Na)+.
Figure pct01124
N'-(2,6- 다이메톡시페닐 )-N-(((2S,3R)-3- 하이드록시헥스 -4- yn -2-일) 설포닐 )-2-(5-메틸니코티노일) 하이드라진카복스이미드아마이드 및 N'-(2,6- 다이메톡시페닐 )-N-(((2R,3S)-3-하이드록시헥스-4- yn -2-일) 설포닐 )-2-(5- 메틸니코티노일 ) 하이드라진카복스이미드아마이드 , 실시예 764.0. 실시예 A의 일반적 절차에 따라서, 반응은 (2R,3S)-3-하이드록시헥스-4-인-2-설폰아마이드 및 (2S,3R)-3-하이드록시헥스-4-인-2-설폰아마이드(실시예 764.4) 및 아이소티오사이아나토-1,3-다이메톡시벤젠 실시예 1.0을 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 11.00 (br. s., 1H), 8.46 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.41 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.55-6.68 (m, 2H), 5.07 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72-3.76 (m, 3H), 3.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.08-3.23 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.83 (d, J=2.2 Hz, 3H), 1.42-1.53 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 472.0 (M+H)+.
실시예 765.0. (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01125
(E)-3- 메틸 -6-( 프로프 -1-엔-1-일) 피리다진 , 실시예 765.1. 3-클로로-6-메틸피리다진을 이용하는 실시예 11.0 중에 기재한 일반적 절차에 따라서 (E)-3-메틸-6-(프로프-1-엔-1-일)피리다진을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.69-6.76 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.94-2.03 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 135.2 (M+H)+.
Figure pct01126
1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-1,2- 다이올 , 실시예 765.2. (E)-3-메틸-6-(프로프-1-엔-1-일)피리다진을 이용하여 실시예 11.0에 기재된 일반적 절차에 따라서 1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-1,2-다이올을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.46-7.55 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H), 4.69 (br. s., 1H), 4.13-4.25 (m, 1H), 4.07 (br. s., 1H), 2.96 (br. s., 1H), 2.73 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 169.2 (M+H)+.
Figure pct01127
6- 메틸피리다진 -3- 카브알데하이드 , 실시예 765.3. 1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-1,2-다이올을 이용하여 실시예 11.0에 기재된 일반적 절차에 따라서 6-메틸피리다진-3-카브알데하이드를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 10.21-10.52 (m, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40-7.63 (m, 1H), 2.86 (s, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 123.2 (M+H)+.
Figure pct01128
(1R,2S)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2-설 폰아마이 드 및 (1S,2R)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 765.4. 실시예 11.0에 기재된 일반적 절차에 따라서, 6-메틸피리다진-3-카브알데하이드의 반응의 (1R,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.61-7.69 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 4H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 4H), 5.67 (s, 1H), 4.28-4.45 (m, 4H), 4.04-4.15 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 7H), 2.75 (s, 3H), 1.18 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 472.0 (M+H)+.
Figure pct01129
(1R,2S)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2-설 폰아마이 드 및 (1S,2R)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 765.4. 실시예 765.4에 기재된 절차에 따라, 추가적인 용리로 (1R,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드를 산출하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 4H), 6.86-6.88 (m, 4H), 5.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J=15.2 Hz, 2H), 4.11 (d, J=15.2 Hz, 2H), 3.82 (m, 6H), 3.67-3.76 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.17 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 472.0 (M+H)+.
Figure pct01130
(1R,2S)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 765.5. 실시예 765.4를 이용하여 실시예 11.0에 기재된 일반적 절차에 따라 (1R,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 4H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 4H), 5.91 (s, 1H), 4.47 (d, J=15.2 Hz, 2H), 4.13 (d, J=15.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.53-3.65 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 3H), 1.16 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.28 (s, 3H), -0.10 (s, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 586.0 (M+H)+.
Figure pct01131
단계 6: (1R,2S)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2-설 폰아마이 드 및 (1S,2R)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드, 실시예 765.6. 실시예 765.6을 이용하여 실시예 11.0에 기재된 일반적 절차에 따라서 (1R,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.66 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.49-3.62 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.20 (s, 3H), -0.18 (s, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 346.0 (M+H)+.
Figure pct01132
단계 7: (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다 이 메톡시페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 765.7. (1R,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드, 5-메틸니코틴산 하이드라자이드(벨렌 케미스트리사로부터 상업적으로 입수 가능), 2-아이소티오사이아나토-1,3-다이메톡시벤젠(실시예 1.0)을 이용하여 실시예 A에 기재된 일반적 절차에 따라서 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드를 얻었다.
Figure pct01133
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6-메 틸피리 다진-3-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 765.0. 765.8을 정제하여 분취용 SFC(60 ㎖/분의 유량으로 0.1% 다이에틸아민과 함께 30% MeOH 중에서 70% 액체 CO2로 용리시키는 OX 칼럼(5㎛, 20 mm x 25 cm, 5㎛ S/N=2121 규칙 방향))을 이용하여 2개의 거울상이성질체를 분리시켜 99.5% 초과의 거울상이성질체 과량의 2가지 생성물을 제공하였다. 제1 용리 피크는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.37 (d, J=17.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.38 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.89 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.66-2.75 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.13 (d, J=7.0 Hz, 3H). 2개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 526.0 (M+H)+.
실시예 766.0. (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01134
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6-메 틸피리 다진-3-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 765.0. 765.0에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 제2 용리 피크를 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.30-8.46 (m, 2H), 7.63 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.3, 5.6 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.92 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.9 Hz, 3H). 2개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 526.0 (M+H)+.
실시예 767.0. (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아 졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01135
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하 이드록 시-1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 767.1. 실시예 765.6, 아이소티오사이아나토-1,3-다이메톡시벤젠 실시예 1.0 및 니코티노하이드라자이드(알파에이사)를 이용하여 실시예 A에 기재한 일반적 절차에 따라서 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드를 얻었다.
Figure pct01136
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하 이드록 시-1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 767.0. 분취용 SFC (60 ㎖/분의 유량으로 0.1% 다이에틸아민과 함께 35% MeOH 중에서 65% 액체 CO2로 용리시키는 OX 칼럼(5㎛, 20 mm x25 cm, 5㎛ S/N=2121 규칙 방향))을 이용하여 실시예 767.1을 분해하여, 99.5% 초과의 거울상이성질체 과량의 2가지 생성물을 제공하였다. 제1 용리 피크는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.62 (dd, J=8.5, 3.7 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.85-3.98 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.66-2.73 (m, 3H), 1.14 (d, J=7.0 Hz, 3H). 2개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 512.0 (M+H)+.
실시예 768.0. (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아 졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01137
(1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-하 이드록 시-1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 768.0. 실시예 767.0에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 제2 용리 피크 (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드를 산출하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.59 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 6.62 (dd, J=8.4, 4.6 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.92 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.14 (d, J=7.0 Hz, 3H). 2개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 512.0 (M+H)+.
실시예 769.0. (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01138
(1S,2S)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 769.1. 실시예 765.5 및 (1,1-다이메틸에틸)다이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재)를 이용하여 실시예 11.0에 기재된 일반적 절차에 따라서, 실시예 769.1을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 4H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 4H), 5.39 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J=15.1 Hz, 2H), 3.97 (d, J=15.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.73 (dd, J=7.2, 3.8 Hz, 1H), 2.69-2.74 (m, 3H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), -0.16--0.09 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 586.0 (M+H)+.
Figure pct01139
(1S,2S)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2-설 폰아마이 드, 실시예 769.2. 실시예 11.0에 기재한 일반적 절차에 따라서, 실시예 769.1 및 아니솔 및 TFA의 반응으로 (1S,2S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J=4.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.56-3.70 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.19 (s, 3H), -0.03 (s, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 346.0 (M+H)+.
Figure pct01140
(1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6-메 틸피리 다진-3-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 769.3. 769.2, 2-아이소티오사이아나토-1,3-다이메톡시벤젠(실시예 1.0) 및 메틸니코틴산 하이드라자이드(벨렌 케미스트리사로부터 상업적으로 입수 가능)을 이용하여 실시예 A에 기재한 일반적 절차에 따라서 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드를 제공하였다.
Figure pct01141
(1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6-메 틸피리 다진-3-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 769.0. 실시예 769.3으로부터의 라세미 혼합물을 분취용 SFC( 60 ㎖/분의 유량으로 35% EtOH 중의 65% 액체 CO2로 용리시키는 OX 칼럼(5㎛, 20 mm x 25 cm, 5㎛ S/N=2121 규칙 방향))을 이용하여 분해하고, 99.5% 초과의 거울상이성질체 과량의 2가지 생성물을 제공하였다. 제1 용리 피크는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.28-8.49 (m, 2H), 7.50-7.71 (m, 2H), 7.41 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.56-6.70 (m, 2H), 5.20 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.71-3.88 (m, 6H), 3.56 (br. s., 1H), 2.89-2.99 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.30 (br. s., 3H), 1.14-1.24 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 526.4 (M+H)+.
실시예 770.0. (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아 졸-3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드의 제조.
Figure pct01142
(1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6- 메틸피리다진 -3-일)프로판-2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다 이메톡시 페닐)-5-(5- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 하이드록시 -1-(6-메 틸피리 다진-3-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 770.0. 실시예 769.0에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 제2 용리 피크 (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸피리다진-3-일)프로판-2-설폰아마이드를 산출하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.27-8.51 (m, 2H), 7.50-7.71 (m, 2H), 7.41 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.58-6.71 (m, 2H), 5.22 (br. s., 1H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.55 (br. s., 1H), 2.71 (s, 3H), 2.30 (br. s., 3H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 3H). 2개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 526.2 (M+H)+.
실시예 771.0. (1R,2S,P)-N-(4-(2,4- 다이메톡시 -3-피리딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰아마이드 및 (1R,2S,M)-N-(4-(2,4- 다이메톡시 -3-피리딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 프로판설폰 아마이드의 제조.
Figure pct01143
3- 아이소티오사이아나토 -2,4- 다이메톡시피리딘 , 실시예 771.1. 2L 둥근 바닥 플라스크를 1,1"-티오카보닐다이-2(1H)-피리돈(47.0g, 202m㏖)로 채우고 나서, 건조 DCM(405㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 실온에서 40분에 걸쳐서 투입 깔때기를 통해서 DCM(405㎖) 중에 용해시킨 2,6-다이메톡시아닐린(31g, 202m㏖)을 첨가하였다. 16시간 후에, 반응물을 진공 중 농축시키고, 실리카겔( 헵탄 중의 0 내지 20% EtOAc)에 의해 정제시켜 2-아이소티오사이아나토-1,3-다이메톡시벤젠(32g, 164 m㏖, 81% 수율)을 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 197.1 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 741.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01144
Figure pct01145
Figure pct01146
Figure pct01147
Figure pct01148
Figure pct01149
Figure pct01150
실시예 781.0. (1R,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1- 메톡시 -1-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일)-2-프 로 판설폰아마이드 또는 (1S,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5- 메틸 -3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1- 메톡시 -1-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일)-2- 프로판설폰아마이드의 제조.
Figure pct01151
1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5- 카브알데하이드 , 실시예 781.11. 3구 둥근-바닥 플라스크를 1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(5g, 60.2m㏖)로 채우고 나서, THF(40㎖) 및 다이에틸 에터(80㎖)로 희석하였다. 이 혼합물을 질소 분위기 하에 -45℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(25.3㎖, 63.2m㏖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 -45℃에서 교반하고, 이어서 -78℃로 냉각시켰다. -78℃에서, 이어서, THF(7㎖) 중의 DMF(5.72g, 78m㏖)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 14시간 후에, 반응 혼합물을 1.5 N HCl(100㎖)로 중단시켰다. 층을 분리시키고 나서, 유기 층을 1.5 N HCl(2 x 40㎖)로 세척하였다. 이어서 합한 수성 층을 수성 Na2CO3로 pH 9.0으로 만들고 DCM(3 x 120㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(4.5g, 40.5 m㏖, 67% 수율)를 갈색 액체로서 얻었다. LCMS-ESI (+) m/z:112.1 (M+H)+.
Figure pct01152
(1R,2S)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 781.2. 3구 둥근-바닥 플라스크를 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아마이드(15.73g, 45.0 m㏖, 실시예 12.0)로 채우고 나서, THF(150㎖) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 나서, n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액, 19.80㎖, 49.5m㏖)을 적가하였다. 5분 후에, THF(25㎖) 중에 용해시킨 1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(5.0g, 45.0m㏖)를 적가에 의해 첨가하였다. 10분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 10분 후에 실온에서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(25㎖)으로 중단시켰다. 이어서, 물(75㎖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜 갈색 액체를 얻었다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 석유 에터 중의 40% 내지 50% EtOAc의 구배로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1S,2R)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로판-2-설폰아마이드(2.23g, 4.84 m㏖, 11% 수율)를 제공하였다.
Figure pct01153
(1R,2R)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2S)-1- 하이드록시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 781.3. 실시예 781.2에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 (1S,2S)-1-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로판-2-설폰아마이드(1.95g, 4.23 m㏖, 9% 수율)를 산출하였다. LCMS-ESI (+) m/z: 461.1 (M+H)+.
Figure pct01154
(1R,2S)-1- 메톡시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1- 메톡시 -N,N- 비스 (4-메톡시벤질)-1-(1- 메틸 -1H-1,2,4-트 라 이아졸-5-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 781.4. 24/40-50-㎖ 2목 둥근-바닥 플라스크를 실시예 781.2(1.0g, 2.171m㏖)로 채우고 나서, DMF(10㎖, 10.00㎖/g) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 나서, 탄산세슘(1.42g, 4.34m㏖)을 첨가하였다. 30분 후에, MeI(0.163㎖, 2.61m㏖)를 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 냉수로 중단시키고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수(25㎖)에 이어서 염수 용액(25㎖)으로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 석유 에터 중 40% 내지 45% EtOAc의 구배로 용리시키는 60-120 메시 실리카를 이용하는 실리카겔 칼럼을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(0.52g, 1.1 m㏖, 51% 수율)을 무색 검으로서 제공하였다. LCMS-ESI (+) m/z: 475.1 (M+H)+.
Figure pct01155
(1R,2S)-1- 메톡시 -1-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일)프로판-2- 설폰아마이드 및 (1S,2R)-1- 메톡시 -1-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일)프로판-2- 설폰아마이드 , 실시예 781.5. 실시예 781.4 (0.465g, 0.980m㏖)를 함유하는 바이알에 DCM(2.58㎖)을 첨가하고, 이어서, 아니솔(0.426㎖, 3.92m㏖)을 첨가하였다. 균질 용액을 23℃에서 교반하였다. 2분 후에, TFA(2.55㎖, 34.3m㏖)를 이 반응물 용액에 적가하였다. 일단 완료되면, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 20-65% 3:1 EtOAc: EtOH) 상에 장입하고 나서, 정제하여 (1S,2R)-1-메톡시-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로판-2-설폰아마이드 및 (1R,2S)-1-메톡시-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로판-2-설폰아마이드(0.23g, 0.98 m㏖, 100% 수율)를 얻었다. LCMS-ESI (+) m/z: 235.1 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 741.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01156
Figure pct01157
Figure pct01158
Figure pct01159
Figure pct01160
Figure pct01161
Figure pct01162
Figure pct01163
Figure pct01164
Figure pct01165
Figure pct01166
실시예 798.0. (2S,3R)-N-(4-(6- 브로모 -3- 메톡시 -2-피리딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 플루오로 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰 아마이드의 제조.
Figure pct01167
6- 브로모 -2- 아이소티오사이아나토 -3- 메톡시피리딘 , 실시예 798.1 500-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 DCM(132㎖) 중 6-브로모-3-메톡시피리딘-2-아민(8.04g, 39.6m㏖)을 첨가하였다. 1,1"-티오카보닐다이-2(1H)-피리돈(9.66g, 41.6m㏖)을 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 오렌지색 고체를 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, DCM 중 0% 내지 10% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디셉-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(120g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 6-브로모-2-아이소티오사이아나토-3-메톡시피리딘(8.6g, 35.1 m㏖, 89% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (s, 2 H) 3.93 (m, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 244.7 (M+H)+ .
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 741.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01168
실시예 799.0. (2S,3R)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메틸 -2- 피라진일 )-2- 부탄설폰아마이드 의 제조.
Figure pct01169
(2S,3R)-3-(5- 메틸피라진 -2-일) 부탄-2- 설폰아마이드 , 실시예 799.1. 압력 용기에 MeOH(230㎖, 10.00㎖/g) 중 (E)-3-(5-메틸피라진-2-일)뷰트-2-엔-2-설폰아마이드(2-브로모-5-메틸피라진(23g, 101 m㏖, 1.0 당량), (S)-1-[(R)-2-(다이-1-나프틸포스피노)페로세닐]-에틸-다이-tert-부틸포스핀(2.276g, 3.54 m㏖, 0.035 당량, 솔비아스), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(i) 테트라플루오로보레이트(2.66g, 3.04 m㏖, 0.03 당량, 콤비 블록) 및 아연 트라이플루오로메탄설포네이트(11.04g, 30.4 m㏖, 0.3 당량, 알드리치)로부터 출발하여 10.05와 유사한 방식으로 제조됨)의 용액을 주입하였다. 반응기를 아르곤으로 퍼지시키고 수소로 3회 수소로 도로 충전시켰다. 반응 혼합물을 이어서 수소 분위기(150 psi) 하에 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 필터 원조 패드를 통해서 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 CHCl3 중 1% 내지 3% MeOH의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(80g)을 통한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(22g, 95% 수율, 70% ee)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 3.63 (qd, J = 7.0, 4.3 Hz, 1H), 3.44 (qd, J = 7.0, 4.3 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z; 230.0 (M+H)+. 물질은 추가의 사용을 위하여 99% ee 초과로 재결정화되었다.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01170
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 741.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01171
Figure pct01172
Figure pct01173
실시예 802.0. (2S,3R)-3-(5- 클로로 -2-피리딘일)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct01174
(2S,3R)-3-(5- 클로로피리딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드 , 실시예 802.1. MeOH(100㎖) 중의 (E)-2-(5-클로로피리딘-2-일)에텐설폰아마이드(10g, 40.5m㏖)의 용액에 아연 트라이플루오로메탄설포네이트(2.95g, 8.11m㏖), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 테트라플루로보레이트(0.329g, 0.811m㏖) 및 (S)-1-[(R)-2-(다이-1-나프틸포스피노)페로세닐]-에틸-다이-tert-부틸포스핀(0.651g, 1.013m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 및 수소로 3회 탈기시키고. 이어서, 반응물을 200㎖ 미니-클레이브에서 실온에서 16시간 동안 수소(50 psi) 하에 교반시킨 다음, 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 완료에 대해 TLC로 확인하였고, 출발 물질이 완전히 없어졌음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 초기 생성물을 제공하였고, 이를 용리액으로서 석유 에터 중의 40-45 % EtOAc를 이용하는 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60-120 메시)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(2S,3R)-3-(5- 클로로피리딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드(9 g,36.2 m㏖, 89%)을 갈색 고체로서 82% ee을 얻었다. i-PrOH로부터의 재결정화로97% ee 초과의 물질을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 1.19 (d, J=7.05 Hz, 3 H) 1.29 (d, J=7.05 Hz, 3 H) 3.46 (qd, J=7.08, 3.84 Hz, 1 H) 3.63 (qd, J=7.08, 3.84 Hz, 1 H) 6.82 (s, 2 H) 7.36 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.50, 2.70 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.28 Hz, 1 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 249.0 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 741.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01175
실시예 803.0. (2S,3R)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메톡시 -2- 피라진일 )-2- 부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct01176
(2S,3R)-3-(5- 메톡시피라진 -2-일) 부탄-2- 설폰아마이드 , 실시예 803.1. MeOH(60㎖) 중 (E)-3-(5-메톡시피라진-2-일)뷰트-2-엔-2-설폰아마이드(2-브로모-5-메톡시피라진(4.5g, 18.50m㏖)로부터 출발하여 10.05와 유사한 방식으로 제조됨)의 용액에 아연 트라이플루오로메탄설포네이트(2.69g, 7.40 m㏖, 0.4 당량, 시그마 알드리치), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 테트라플루로보레이트(0.446g, 1.110 m㏖, 0.06 당량, 콤비 블록) 및 (S)-1-[(R)-2-(다이-1-나프틸포스피노)페로세닐]-에틸-다이-tert-부틸포스핀(1.189g, 1.85 m㏖, 0.1 당량, 솔비아스)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 및 수소로 3회 탈기시키고 수소 분위기(50 psi) 하에 60℃에서 80시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 이와 같이 해서 얻어진 물질을 용리액으로서 헥산 중 35-40%의 EtOAc를 이용하는 칼럼 크로마토그래피 실리카겔(60-120 메시) 에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.2g, 13.05 m㏖, 70.5%, 93% ee)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 3.90 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.62 (dd, J = 7.1, 4.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 1.32 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.23 - 1.21 (m, 3H). MS (ESI +ve 이온) m/z: 246.2 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 A의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01177
Figure pct01178
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 B의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01179
Figure pct01180
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 741.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01181
Figure pct01182
Figure pct01183
Figure pct01184
Figure pct01185
실시예 812.0. (3S,5S)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1-(5- 플루오로 -2-피리미딘일)-5- 메톡시 -3-피페리딘설폰아마이드 또는 (3R,5R)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5- 플루오로 -2-피리미딘일)-5- 메톡시 -3- 피페리딘설폰아마이드의 제조.
Figure pct01186
5- 메톡시피리딘 -3- 설폰아마이드 , 실시예 812.2. 5-메톡시피리딘-3-설포닐 클로라이드(엔아민사로부터 상업적으로 입수 가능, KIEV, 우크라이나)(1.0g, 4.82m㏖) 및 암모니아(1,4-다이옥산 중 0.5M 용액, 96㎖, 48.2m㏖)의 반응 혼합물을 0 내지 23℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 반응물을 여과시키고, 필터 케이크를 다이옥산으로 헹구었다. 합한 용액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(0.91g, 100% 수율)을 밝은 황색 발포물로서 제공하였으며, 이것은 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용되었다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 189.2 (M+H)+.
Figure pct01187
5- 메톡시피페리딘 -3- 설폰아마이드 아세테이트, 실시예 812.3. 산화백금(IV)((1.09g, 4.78m㏖)을 아르곤 스트림 하에 첨가하기 전에, AcOH(31.9㎖) 중 5-메톡시피리딘-3-설폰아마이드(0.9g, 4.78m㏖)의 용액을 2분 동안 아르곤 기체로 발포시켰다. 이어서 반응 혼합물을 23℃에서 45 psi의 수소 기체 하에 38시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(1.22g, 100% 수율)을 밝은 황색 발포물로서 제공하였으며, 이것은 그대로 다음 단계에서 사용되었다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 195.2 (M+H)+.
Figure pct01188
( 3S,5R )-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 메톡시피페리딘 -3- 설폰아마이드 및 ( 3R,5S )-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 메톡시피페리딘 -3- 설폰아마이드, 실 시예 812.4. 40㎖ 바이알(w/ 압력 해제 격막)에 DMSO(48㎖) 중 5-메톡시피페리딘-3-설폰아마이드 아세테이트(812.3, 2.45g, 9.62m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(16.75㎖, 96m㏖) 및 2-클로로-5-플루오로피리미딘(6.37g, 48.1m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 23시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl, 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜 오렌지색 오일을 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헵탄 중 0% 내지 100% 1/3 EtOH/EtOAc의 구배로 용리시키는 레디셉-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(40g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물 812.4(0.51g, 18% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다, LCMS-ESI (POS.) m/z: 291.0 (M+H)+.
Figure pct01189
(3S,5S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 메톡시피페리딘 -3- 설폰아마이드 및 (3R,5R)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 메톡시피페리딘 -3- 설폰아마이드, 실시예 812.5. 실시예 812.4에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 812.5(0.24g, 0.832 m㏖, 8.65% 수율)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 291.0 (M+H)+.
Figure pct01190
(3S,5R)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 메톡시피페리딘 -3- 설폰아마이드 또는 (3R,5S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 메톡시피페리딘 -3- 설폰아마이드 , 실시예 812.6. 실시예 812.6은 이하의 조건을 이용하는 SFC 상에서의 812.4의 카이럴 분리에 의해 얻었다: 카이럴팩 AD-H, 0.2% DEA와 함께 30% MeOH/CO2. 실시예 812.6 은 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에 용리되는 초기 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.65 (td, J=12.28, 10.88 Hz, 1 H) 2.57 - 2.72 (m, 2 H) 2.98 (dd, J=13.06, 11.40 Hz, 1 H) 3.14 (ddt, 1 H) 3.27 - 3.36 (m, 1H) 3.45 (s, 3 H) 4.97 (ddt, 1 H) 5.17 (ddt, 1 H) 8.32 (d, J=0.62 Hz, 2 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 291.0 (M+H)+.
Figure pct01191
(3S,5R)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 메톡시피페리딘 -3- 설폰아마이드 또는 (3R,5S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 메톡시피페리딘 -3- 설폰아마이드 , 실시예 812.7. 실시예 812.6에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 실시예 812.7을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.65 (td, J=12.28, 10.88 Hz, 1 H) 2.57 - 2.71 (m, 2 H) 2.94 - 3.04 (m, 1 H) 3.14 (ddt, 1 H) 3.31 - 3.36 (m, 1 H) 3.45 (s, 3 H) 4.97 (ddt, 1 H) 5.17 (ddt, 1 H) 8.32 (s, 2 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 291.0 (M+H)+.
Figure pct01192
(3S,5S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 메톡시피페리딘 -3- 설폰아마이드 또는 (3R,5R)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 메톡시피페리딘 -3- 설폰아마이드 , 실시예 812.8. 실시예 812.8은 이하의 조건을 이용하는 SFC 상에서의 812.4의 카이럴 분리에 의해 얻었다: 카이럴팩 AD-H, 0.2% DEA와 함께 25% MeOH/CO2. 812.8은 카이럴팩 AD-H 칼럼 상에 용리되는 초기 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 1.98 (ddd, J=13.42, 12.39, 3.01 Hz, 1 H) 2.41 - 2.51 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=14.31, 1.66 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=13.06, 11.20 Hz, 1 H) 3.29 - 3.36 (m, 1 H) 3.32 (s, 3H) 3.66 - 3.71 (m, 1 H) 4.98 (dq, J=14.38, 2.19 Hz, 1 H) 5.18 (ddt, 1 H) 8.29 (d, J=0.83 Hz, 2 H) LCMS-ESI (POS.) m/z: 291.0 (M+H)+.
Figure pct01193
( 3R,5R )-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 메톡시피페리딘 -3- 설폰아마이드 또는 ( 3S,5S )-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 메톡시피페리딘 -3- 설폰아마이드 , 실시예 812.9. 실시예 812.7에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리되는 실시예 812.9를 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.96 (ddd, J=13.39, 12.45, 2.93 Hz, 1 H) 2.44 (dt, J=13.48, 1.89 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=14.33, 1.58 Hz, 1 H) 3.08 (dd, J=13.01, 11.14 Hz, 1 H) 3.28 - 3.35 (m, 1 H) 3.32 (s, 3H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.87 - 5.00 (m, 1 H) 5.16 (dt, J=13.02, 1.91 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=0.67 Hz, 2 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 291.0 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 741.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01194
Figure pct01195
Figure pct01196
Figure pct01197
Figure pct01198
Figure pct01199
Figure pct01200
Figure pct01201
실시예 820.0. (3R,5S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-(5- 플루오로 -2-피리미딘일)-5-(1- 메틸에톡시 )-3- 피페리딘설폰아마이드 또는 (3S,5R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-(5- 플루오로 -2-피리미딘일)-5-(1- 메틸에톡시 )-3- 피페리 딘설폰아마이드의 제조.
Figure pct01202
5- 아이소프로폭시피리딘 -3- 설폰아마이드, 실시예 820.1. THF(16㎖) 및 아이소프로판올(16㎖) 중 5-하이드록시피리딘-3-설폰아마이드(1.1g, 6.32m㏖)의 현탁액에 트라이페닐포스핀(1.99g, 7.58m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 발포시키고 나서 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(1.49㎖, 7.58m㏖)를 0℃에서 N2 스트림 하에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 실온으로 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디셉-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(40g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 농축된 생성물 분획을 제공하였으며, 이러한 분획을 합하여 1N HCl로 추출하였다. 목적하는 생성물이 산성 수용액에 풍부하였고, 이것을 이어서 포화 수성 NaHCO3로 pH > 8로 조정하였다. 이어서 염기성 수용액을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 진공 중 농축시켜, 820.1, 5-아이소프로폭시피리딘-3-설폰아마이드(0.95g, 70% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 217.2 (M+H)+.
Figure pct01203
(3S,5R)-5- 아이소프로폭시피페리딘 -3- 설폰아마이드 및 (3R,5R)-5- 아이소프로폭시피페리딘 -3- 설폰아마이드 및 (3S,5S)-5- 아이소프로폭시피페리딘 -3- 설폰아마이드 및 (3R,5S)-5- 아이소프로폭시피페리딘 -3- 설폰아마이드 , 실시예 820.2. AcOH(41.6㎖) 중 820.1, 5-아이소프로폭시피리딘-3-설폰아마이드(1.8g, 8.32m㏖)의 용액을 아르곤 기체로 2분 동안 발포시키고 나서 산화백금(IV)(1.89g, 8.32m㏖)을 아르곤 스트림 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 45 psi의 수소 기체 하게 2일 동안 교반하였다. 다음에, 셀라이트(등록상표) 브랜드 여과제(5g)를 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 23℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 이 용액을 진공 중 농축시켜 생성물 혼합물을 밝은 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LCMS-ESI (POS), m/z: 223.3 (M+H)+.
Figure pct01204
(3R,5R)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 아이소프로폭시피페리딘 -3- 설폰아마이드 및 (3S,5R)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 아이소프로폭시피페리딘 -3- 설폰아 마이드 및 (3S,5S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 아이소프로폭시피페리딘 -3- 설폰아마이드 및 (3R,5S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 아이소프로폭시피페리딘 -3- 설폰아마이드 , 실시예 820.3. 40㎖ 바이알(압력 해재 격막을 구비함)에 (3S,5R)-5-아이소프로폭시피페리딘-3-설폰아마이드 및 (3R,5R)-5-아이소프로폭시피페리딘-3-설폰아마이드 및 (3S,5S)-5-아이소프로폭시피페리딘-3-설폰아마이드 및 (3R,5S)-5-아이소프로폭시피페리딘-3-설폰아마이드(2.0g, 4.96m㏖) 및 2-클로로-5-플루오로피리미딘(3.29g, 24.79m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 21시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 다음에, 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헵탄 중 0% 내지 100% EOAc의 구배로 용리시키는 레디셉-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(40g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 820.3을 부분입체이성질체의 혼합물(0.5g, 1.6 m㏖, 32% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS), m/z: 319.2 (M+H)+.
Figure pct01205
(3S,5R)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 아이소프로폭시피페리딘 -3- 설폰아마이드 또는 (3R,5S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 아이소프로폭시피페리딘 -3-설 폰아마이 드, 실시예 820.4. 820.3은 15% MeOH/CO2를 이용하는 카이럴팩 AS-H 칼럼 상에서 SFC에 의해 분리되었다. 820.4 및 820.5는 1쌍의 거울상이성질체이고, 820.4는 AS-H 칼럼 상에서 4가지 이성질체(초기 피크 대 이의 반대쪽 거울상이성질체) 중 제2 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.96 (ddd, J=13.39, 12.45, 2.93 Hz, 1 H) 2.44 (dt, J=13.48, 1.89 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=14.33, 1.58 Hz, 1 H) 3.08 (dd, J=13.01, 11.14 Hz, 1 H) 3.28 - 3.35 (m, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.87 - 5.00 (m, 1 H) 5.16 (dt, J=13.02, 1.91 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=0.67 Hz, 2 H). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 319.2 (M+H)+.
Figure pct01206
(3S,5R)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 아이소프로폭시피페리딘 -3- 설폰아마이드 또는 (3R,5S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 아이소프로폭시피페리딘 -3-설 폰아마이 드, 실시예 820.5. 실시예 820.4에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 820.5를 제3 피크로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.96 (ddd, J=13.39, 12.45, 2.93 Hz, 1 H) 2.44 (dt, J=13.48, 1.89 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=14.33, 1.58 Hz, 1 H) 3.08 (dd, J=13.01, 11.14 Hz, 1 H) 3.28 - 3.35 (m, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.87 - 5.00 (m, 1 H) 5.16 (dt, J=13.02, 1.91 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=0.67 Hz, 2 H). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 319.2 (M+H)+.
Figure pct01207
(3R,5R)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 아이소프로폭시피페리딘 -3- 설폰아마이드 또는 (3S,5S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 아이소프로폭시피페리딘 -3-설 폰아마이 드, 실시예 820.6. 820.6 및 820.7은 1쌍의 거울상이성질체(3S,5S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5-아이소프로폭시피페리딘-3-설폰아마이드 또는 (3R,5R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-5-아이소프로폭시피페리딘-3-설폰아마이드이다. 820.6은 실시예 820.4에 기재한 조건 하에 AS-H 칼럼 상에서 4가지 이성질체(초기 피크 대 이의 반대쪽 거울상이성질체) 중의 제1 피크였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.92 (d, J=6.12 Hz, 3 H) 1.08 (d, J=6.01 Hz, 3 H) 1.98 (ddd, J=13.19, 12.15, 2.95 Hz, 1 H) 2.33 (dtdd, J=13.26, 3.68, 3.68, 1.97, 1.87 Hz, 1 H) 3.01 (dd, J=14.10, 1.66 Hz, 1 H) 3.13 (dd, J=13.06, 10.99 Hz, 1 H) 3.33 - 3.45 (m, 1 H) 3.74 (dt, J=12.13, 6.06 Hz, 1 H) 3.86 - 3.93 (m, 1 H) 4.77 - 4.83 (m, 1 H) 5.11 (ddt, J=13.05, 3.69, 1.79, 1.79 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=0.62 Hz, 2 H). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 319.2 (M+H)+.
Figure pct01208
(3R,5R)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 아이소프로폭시피페리딘 -3- 설폰아마이드 또는 (3S,5S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- 아이소프로폭시피페리딘 -3-설 폰아마이 드, 실시예 820.7. 실시예 820.4에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 820.7을 제4 피크로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.92 (d, J=6.12 Hz, 3 H) 1.08 (d, J=6.01 Hz, 3 H) 1.98 (ddd, J=13.19, 12.15, 2.95 Hz, 1 H) 2.33 (dtdd, J=13.26, 3.68, 3.68, 1.97, 1.87 Hz, 1 H) 3.01 (dd, J=14.10, 1.66 Hz, 1 H) 3.13 (dd, J=13.06, 10.99 Hz, 1 H) 3.33 - 3.45 (m, 1 H) 3.74 (dt, J=12.13, 6.06 Hz, 1 H) 3.86 - 3.93 (m, 1 H) 4.77 - 4.83 (m, 1 H) 5.11 (ddt, J=13.05, 3.69, 1.79, 1.79 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=0.62 Hz, 2 H). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 319.2 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 741.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01209
Figure pct01210
Figure pct01211
Figure pct01212
Figure pct01213
Figure pct01214
Figure pct01215
실시예 827.0. (1S,2S)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-1- 아이소프로폭시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1R,2R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-1- 아이소프로폭시프로판 -2-설 폰아마이드 의 제조.
Figure pct01216
(1S,2S)-1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-1- 아이소프로폭시 -N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 및 (1R,2R)-1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-1-아 이소프로폭 시-N,N- 비스(4-메톡시벤질)프로판 -2- 설폰아마이드 ( 실시예 827.1). 무수 톨루엔(26㎖) 중 실시예 735.2(3.24g, 6.54m㏖) 및 아이소프로필 아이오다이드(9.2㎖, 92m㏖)를 함유하는 플라스크에 산화은(I)(3.12g, 13.5m㏖)을 주의해서 나누어서 첨가하였다. 산화은의 완전한 첨가 시, 반응물을 빛으로부터 보호하고, 75℃로 가열하였다. 70시간 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(헵탄 중 15-75% EtOAc로 용리시킴) 상에 장입하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 나서, 감압 하에 농축시켜 실시예 827.1(1.68g, 3.1 m㏖, 4.8% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.54 (td, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (dd, J=0.7, 9.0 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=1.3, 6.7, 9.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 4H), 6.92 - 6.84 (m, 5H), 4.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J=15.5 Hz, 2H), 4.12 (d, J=15.5 Hz, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 7H), 3.44 (spt, J=6.1 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.2 Hz, 3H). 질량 스펙트럼(+) m/e: 538.2 (M+H)+.
Figure pct01217
(1S,2S)-1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-1- 아이소프로폭시프로판 -2- 설폰아마이드 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트 및 (1R,2R)-1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-1- 아이소프로폭시프로판 -2- 설폰아마이드 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트 , 실시예 827.2. 아니솔(1.4㎖, 12.8m㏖)을 실시예 827.1(1.68g, 3.1m㏖) 및 DCM(8㎖)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 균질 용액을 빙수욕에서 냉각시켰다. 15분 후에, TFA(8㎖, 104m㏖)를 이 반응물 용액에 적가하였다. TFA의 완전한 첨가 시, 반응물을 23℃로 가온시키고. 20시간 후에, 갈색을 띄는 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 3:1 EtOAc:EtOH 용액으로 희석시키고 나서 실리카겔 칼럼(헵탄 중의 25 내지 100% 3:1 EtOAc: EtOH로 용리) 상에 장입하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축시켜 실시예 827.2(1.08g, 2.6 m㏖, 84% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 카이럴 정제시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.82 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.34 (t, J=6.6 Hz, 1H), 6.76 (br. s., 2H), 5.11 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.64 (spt, J=6.1 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.16 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 3H). 질량 스펙트럼(+) m/e: 298.1 (M+H)+.
Figure pct01218
(1R,2R)-1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-1- 아이소프로폭시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-1- 아이소프로폭시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 827.3. 실시예 827.2(1.08g, 2.6m㏖)는 방법을 이용해서 분취용 SFC에 의해 정제시켜, 제1 용리 피크를 실시예 827.3(336.5㎎, 1.132 m㏖, 43.5% 수율)으로서 제공하였다: 칼럼: AD-H; 이동상: 75:25 (A:B) A: 액체 CO2, B: 0.2% DEA와 함께 iPrOH. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.53 (td, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (dd, J=0.7, 9.0 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J=1.3, 6.8, 9.1 Hz, 1H), 6.90 (dt, J=1.2, 6.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.57 (5중선, J=6.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.2 Hz, 3H). 질량 스펙트럼(+) m/e: 298.0 (M+H)+.
Figure pct01219
(1R,2R)-1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-1- 아이소프로폭시프로판 -2- 설폰아마이드 또는 (1S,2S)-1-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-1- 아이소프로폭시프로판 -2- 설폰아마이드 , 실시예 827.4. 실시예 827.3에 기재된 조건 하에서의 추가의 용리는 제2 용리 피크, 실시예 827.4(336.9㎎, 1.133 m㏖, 43.6% 수율)를 임의로 배정된 입체화학으로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.53 (td, J=1.1, 6.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (dd, J=0.8, 9.1 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J=1.2, 6.7, 9.1 Hz, 1H), 6.90 (dt, J=1.0, 6.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.86 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.2 Hz, 3H). 질량 스펙트럼(+) m/e: 298.0 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 741.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01220
Figure pct01221
Figure pct01222
실시예 830.0. (3R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3- 피페리딘설폰아마이드 또는 (3S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3- 피페리딘설폰아마이드 의 제조.
Figure pct01223
(S)-피페리딘-3- 설폰아마이드 하이드로클로라이드 및 (R)-피페리딘-3- 설폰아마이드 하이드로클로라이드 , 실시예 830.1. AcOH(150㎖) 중 4-클로로피리딘-3-설폰아마이드(5.0g, 25.9m㏖)의 용액을 파르 병(parr bottle)에 넣었다. 얻어진 혼합물을 질소 기체로 5분 동안 발포시켰다. 이어서 이 용액에 AcOH(30㎖) 중산화백금(IV)(5.9g, 25.9m㏖)의 현탁액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 수소 분위기(50 psi) 하에 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 브랜드 여과제의 패드를 통해 여과시키고, 셀라이트(등록상표) 브랜드 여과제의 패드를 MeOH(2 x 50㎖)로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시켜 실시예 830.1(6.0g)을 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 165.0 (M+H)+.
Figure pct01224
(S)- tert -부틸 3- 설파모일피페리딘 -1- 카복실레이트 및 (R)- tert -부틸 3- 설파모일피페리딘 -1- 카복실레이트, 실시예 830.2. DCM(215㎖) 중 실시예 830.1(12.0g, 59.8m㏖) 및 TEA(41.6㎖, 298.9m㏖)의 혼합물에 DCM(70㎖) 중 boc 무수물(15.7㎖, 71.8m㏖)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 물(2 x 200㎖)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수(100㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 초기 물질을 얻었으며, 이것은 칼럼 크로마토그래피(실리카: 100-200 메시; 용리:DCM 중 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제시켜 실시예 830.2(4.6g, 34%)(2단계에 걸쳐서)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 5.30 (s, 2H), 4.36 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.01 -2.84 (m, 2H),2.64-2.58 (s, 1H), 2.20 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.74 -1.57 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). LCMS-ESI (POS./NEG.) m/z: 263 (M-H)-.
Figure pct01225
(S)- tert -부틸 3-(N-(4-(4,6- 다이메톡시피리미딘 -5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일) 설파모일 )피페리딘-1- 카복실레이트 및 (R)- tert -부틸 3-(N-(4-(4,6-다 이메톡시피리 미딘-5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일) 설파모일 )피페리딘-1- 카복실레이트 , 실시예 830.3. 표제의 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 741.0의 절차에 따라서 합성하였다: 메톡시피콜리노하이드라자이드(실시예 3.18), 5-아이소티오사이아나토-4,6-다이메톡시피리미딘(실시예 1.1) 및 (S)-피페리딘-3-설폰아마이드 하이드로클로라이드, 및 (R)-피페리딘-3-설폰아마이드 하이드로클로라이드(실시예 830.2).
Figure pct01226
(S)-N-(4-(4,6- 다이메톡시피리미딘 -5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)피페리딘-3- 설폰아마이드 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트 및 (R)-N-(4-(4,6-다 이메톡시피리 미딘-5-일)-5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)피페리딘-3- 설폰아마이드 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트 , 실시예 830.4. 100㎖ 둥근 바닥 플라스크를 실시예 830.3(643㎎, 1.115m㏖)으로 채우고 나서, DCM(10㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 TFA(1.27 g,11.15 m㏖, 0.828㎖)를 첨가하였다. 19시간 후에, LCMS는 극성 피크에 대해 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-(4-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-3-설폰아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 및 (R)-N-(4-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-3-설폰아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(657㎎, 100% 수율)를 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 477.5 (M+H)+.
Figure pct01227
(3R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3- 피페리딘설폰아마이드 및 (3S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3- 피페리딘설폰아마이드 , 실시예 830.5. 40㎖ 압력 해제 바이알에 실시예 830.4(300㎎, 0.508m㏖)를 주입하고, 2-메틸테트라하이드로퓨란(5080㎕)에 용해시켰다. 이 용액에 후니그의 염기(884㎕, 5.08m㏖)를 첨가하고 나서 2,5-다이클로로피리미딘(378㎎, 2.54m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃로 예열된 반응 블록에 넣었다. 21시간 후에, LCMS는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 바이알의 내용물을 분액 깔때기로 옮기고, 이 혼합물을 DCM 및 중탄산나트륨의 포화용액으로 희석시켰다. 층을 분리시키고 유기 층을 물(x1) 및 염수(x1)로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM으로 추출하고 나서, 생성물에 대해 분석하고, 후속적으로 폐기하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 감압 하에 농축시키고, 헵탄%(2CV), 0-40%(15CV), 40%(2CV) 중 EtOAc:EtOH 3:1(v/v)로 용리시키는 플래시 크로마토그래피: 50g 바이오타지 SNAP 울트라 - CV = 85㎖에 의해 정제시켜, 1-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-(4-(4,6-다이메톡시피리미딘-5-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-3-설폰아마이드(149㎎, 0.253 m㏖, 50% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct01228
(3R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3- 피페리딘설폰아마이드 또는 (3S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-3- 피페리딘설폰아마이드 , 실시예 830.0. 라세미 실시예 830.5의 카이럴 초임계 유체 크로마토그래피 정제를 수행하였다. 분취용 SFC 방법을 위한 조건은 다음과 같았다: 칼럼: 카이럴팩 AS-H (20 x150 mm), 이동상: 40:60 (A:B), A: 액체 CO2, B: iPrOH, 유량: 60 ㎖/분, 220㎚, 149 bar 유입구 압력 및 99.5% ee 초과의 2피크가 제공: 제1 용리 피크는 실시예 830.0, (3R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3- 피페리딘설폰아마이드 또는 (3S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3- 피페리딘설폰아마이드로서 배정되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (1 H, s) 8.65 (1 H, s) 8.41 (2 H, s) 7.86 (1 H, t, J=7.85 Hz) 7.67 (1 H, d, J=7.27 Hz) 6.91 (1 H, d, J=8.30 Hz) 4.93 (1 H, br d, J=10.77 Hz) 4.53 (1 H, br d, J=13.23 Hz) 3.90 (3 H, s) 3.88 (3 H, s) 3.17 (3 H, s) 2.96 (1 H, br d, J=11.03 Hz) 2.84 - 2.92 (1 H, m) 2.73 - 2.80 (1 H, m) 2.11 (1 H, br d, J=12.59 Hz) 1.79 (1 H, br d, J=13.10 Hz) 1.60 (1 H, br dd, J=12.26, 3.57 Hz) 1.38 - 1.48 (1 H, m). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 589.1 (M+H)+. 피크 배정은 분석적 SFC에 의해 결정되었다: 카이럴팩 AS-H, 40% 아이소프로판올 1.30분.
실시예 831.0. (3R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3- 피페리딘설폰아마이드 또는 (3S)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3- 피페리딘설폰아마이드 의 제조.
Figure pct01229
(3R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3- 피페리딘설폰아마이드 또는 (3S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4-트 라 이아졸-3-일)-3- 피페리딘설폰아마이드 , 실시예 831.0. 실시예 830.0에 기재된 조건으로부터의 제2 용리 피크는 실시예 831.0, (3R)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(4,6-다 이메 톡시-5-피리미딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-피페리딘설폰아마이드 또는 (3S)-1-(5- 클로로 -2-피리미딘일)-N-(4-(4,6- 다이메톡시 -5-피리미딘일)-5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3- 피페리딘설폰아마이드에 배정되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.65 (1 H, s) 8.65 (1 H, s) 8.41 (2 H, s) 7.86 (1 H, t, J=7.85 Hz) 7.67 (1 H, d, J=7.40 Hz) 6.91 (1 H, d, J=8.30 Hz) 4.93 (1 H, br d, J=12.46 Hz) 4.53 (1 H, br d, J=13.23 Hz) 3.89 (3 H, s) 3.88 (3 H, s) 3.17 (3 H, s) 2.93 - 3.02 (1 H, m) 2.84 - 2.92 (1 H, m) 2.76 (1 H, td, J=12.78, 2.47 Hz) 2.10 (1 H, br d, J=12.20 Hz) 1.75 - 1.82 (1 H, m) 1.60 (1 H, br dd, J=12.26, 3.44 Hz) 1.43 (1 H, dt, J=12.49, 3.62 Hz). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 589.1 (M+H)+. 피크 배정은 분석적 SFC에 의해 결정되었다: 카이럴팩 AS-H, 40% 아이소프로판올: 2.61분.
이하의 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 B의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01230
실시예 833.0. (2S,3R)-N-(5-(5- 사이아노 -3-피리딘일)-4-(2,6- 다이메톡시페 닐)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드의 제조.
Figure pct01231
(2S,3R)-N-(5-(5- 사이아노 -3-피리딘일)-4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메틸 -2-피리미딘일)-2- 부탄설폰아마이드 , 실시예 833.0. (2S,3R)-N-(5-(5-브로모피리딘-3-일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(실시예 733.0)(0.51g, 0.87m㏖)를 N,N-다이메틸아세트아마이드(4㎖)에 현탁시키고, 이어서 메탄설페이토(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(0.37g, 0.43 m㏖, 스트렘 케미컬즈사) 및 사이안화아연(0.102g, 0.87 m㏖, 팔츠 앤 바우어사(Pfaltz & Bauer Inc))을 바이알에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열하였다. 20시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 나서, 실리카겔 칼럼(헵탄 중 0-70% 3:1 EtOAc:EtOH) 상에 장입하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 나서, 감압 하에 농축시켜 실시예 833.0(0.316g, 0.59 m㏖, 68% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.55 (br s, 1 H) 8.87 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 8.55 (s, 2 H) 8.01 (t, J=2.08 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=8.50 Hz, 1 H) 6.64 (t, J=9.08 Hz, 2 H) 3.92 (5중선, J=6.75 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.75 - 3.77 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 1.38 (dd, J=10.57, 7.07 Hz, 6 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 535.2 (M+H)+.
실시예 834.0. 5-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-((((1S,2R)-1- 메틸 -2-(5- 메틸 -2-피리미딘일)프로필) 설포닐 )아미노)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3- 피리딘카복실 산.
Figure pct01232
5-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-((((1S,2R)-1- 메틸 -2-(5- 메틸 -2-피리미딘일)프로필)설포닐)아미노)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3- 피리딘카복실산 , 실시예 834.0. 바이알에 EtOH(1.4㎖) 중 (2S,3R)-N-(5-(5-사이아노피리딘-3-일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드, 실시예 833.0 (0.190g, 0.36m㏖) 및 1.0M NaOH 수용액(1.07㎖, 0.11 m㏖, 시그마 알드리치)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 이어서 pH 대략 5가 될 때까지 시트르산의 1M 수용액으로 산성화시켰다. 백색 석출물이 형성되었다. 백색 석출물을 여과시키고, 이어서 건조시켜, 5-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((1S,2R)-1-메틸-2-(5-메틸피리미딘-2-일)프로필설폰아미도)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)니코틴산, 실시예 834.0(0.17g, 0.31 m㏖, 86% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.13 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 8.56 (s, 2 H) 8.34 (t, J=2.01 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=8.56 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=8.43, 5.32 Hz, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 3.66 - 3.77 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 1.33 (d, J=7.01 Hz, 3 H) 1.29 (d, J=6.88 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 554.2 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 741.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01233
Figure pct01234
Figure pct01235
Figure pct01236
Figure pct01237
Figure pct01238
Figure pct01239
실시예 845.0. (2S,3R)-3-(5- 메톡시 -2-피리딘일)-N-(5-(6- 메톡시 -2-피리딘일)-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 부탄설폰아마 이드의 제조.
Figure pct01240
(2S,3R)-3-(5- 메톡시피리딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드 , 실시예 845.1. 톨루엔(3.6㎖) 중 (2S,3R)-3-(5-클로로피리딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(360㎎, 1.45m㏖), 2-(다이-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트라이아이소프로필-3,6-다이메톡시-1,1'-바이페닐(t-BuBrettPhos, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)(17.54㎎, 0.036m㏖) 및 [(2-다이-tert-부틸포스피노-3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(tBuBrettPhos Pd G3, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수 가능, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)(30.9㎎, 0.036m㏖)의 현탁액을 아르곤 가스로 2분 동안 발포시키고 나서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 0.5M 용액, 685㎕, 4.34m㏖)를 아르곤 스트림 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적하는 생성물의 형성이 없음을 나타내었다. 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 더욱 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 진공 중 농축시켜 생성물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc의 구배로 용리시키는 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통한 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 (2S,3R)-3-(5-메톡시피리딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드(316㎎, 89% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (POS.) m/z: 245.3 (M+H)+.
하기 표에 제시된 화합물은 기재된 바와 같은 공지의 출발 물질을 이용해서 실시예 741.0의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01241
실시예 846.0. (2S,3R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-( 하이드록시메틸 )피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이 드의 제조.
Figure pct01242
(2S,3R)-N-(4-(2,6- 다이메톡시페닐 )-5-(5-( 하이드록시메틸 )피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5- 메틸피리미딘 -2-일)부탄-2- 설폰아마이드 , 실시예 846.0. 무수 THF(2.5㎖) 중 (2S,3R)-N-(5-(5-사이아노피리딘-3-일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드 실시예 833.0(0.276g, 0.516m㏖)의 용액을 톨루엔 중 1.0M 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(1.549㎖, 1.549 m㏖, 시그마 알드리치)에 0℃에서 N2분위기 하에 적가 처리하였다. 이 혼합물은 다크 오렌지색으로 변했다. 0℃에서 1시간 후에, 혼합물을 물 몇 방울과 시트르산의 1M 수용액 몇 방울 이어서 EtOAc(20㎖)로 처리하였다. 이 에멀전을 셀라이트(등록상표) 브랜드 여과제의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 초기 물질을 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 MeOH(2.5㎖)에 용해시키고, 빙수욕에서 냉각시켰다. 이어서 나트륨 보로하이드라이드(0.020g, 0.516m㏖)를 첨가하고, 교반을 1시간 동안 주위 온도에서 계속하였다. 반응 혼합물을 1M 시트르산 수용액 몇 방울로 처리하고, 진공 중 농축시켜 초기 생성물을 제공하였다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 실리카겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헵탄 중 0% 내지 100%(3:1 EtOAc:EtOH)의 구배로 용리되는, 레디-셉 프레-패킹 실리카겔 칼럼(12g)을 통한 크로마토그래피에 정제시켜, (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드, 실시예 846.0(20㎎, 0.037 m㏖, 7.2% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.61 (br s, 1H) 8.60 (s, 1H) 8.49 (s, 2H) 8.39 (s, 1H) 8.06 (s, 1H) 7.39 (t, J=8.50 Hz, 1H) 6.60 (t, J=9.02 Hz, 2H) 4.73 (s, 2H) 3.84-3.93 (m, 1H) 3.76-3.80 (m, 1H) 3.74 (s, 3H) 3.71 (s, 3H) 2.83 (br s, 1H) 2.26 (s, 3H) 1.36 (d, J=6.49 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 540.2 (M+H)+.
이하의 표에 제시된 화합물은 위에서 기재된 바와 같이 합성하였다. 당업자에게 공지될 것인 바와 같이, 유기 화합물은 흔히 각종 포맷을 이용해서 정확하게 명명될 수 있다. 예를 들어, 실시예 39.0의 화합물은 (1R,2S)-N-(4-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드로서 또는 (1R,2S)-N-(4-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드로서 명명될 수 있다. 회전장애이성질체성으로부터 기인되는 M 및 P 지칭은 이하의 표에 포함되어 있지 않다. 이하의 표는 실시예 화합물에 대한 대안적인 명칭을 제공하지만, 몇몇 명칭은 합성 부문에서 앞서 제공된 것과 같을 수도 있다. 또한, 화합물이 염인 경우, 중성 화합물의 명칭이 제공된다.
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생물학적 활성
[ 35 S]GTPγ 결합
인간 APJ 수용체를 폴리머라제 사슬 반응에 의해 클로닝하고, 수용체를 코딩하는 유전자를 암젠(Amgen)에서 인하우스로 pFLAG-CMV(상표명)-3 발현 벡터(시그마(미국 미주리주 세이트 루이스)에서 서브클로닝하였다. 인간 APJ 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포로부터 제조된 막에서 GTPγS 결합 검정을 수행하였다. 검정 완중체 중의 GDP, MgCl2 및 NaCl의 농도에 대한 최적 실험 조건을 초기에 결정하였다. 검정을 검정 완충제[20mM HEPES(pH 7.5), 5mM MgCl2 및 0.1%(w/v) BSA와 200mM NaCl, 3μM GDP] 및 WGA PS 비드와 함께 인간 APJ 수용체/웰을 발현하는 막 중에 수행하였다. 반응을 다양한 리간드의 부재 또는 존재 하에 0.2nM[35S]GTPγS(Perkin Elmer Life 및 Analytical Sciences(미국 왈탐))의 첨가에 의해 개시시키고, 실온에서 90분 동안 항온처리하였다. 비특이적 결합은 100μM GTPγS의 존재 하에 결정되었고, 항상 전체 결합의 0.2% 미만이었다. 제시된 모든 결과는 몇몇 독립 실험의 평균이고, 표 58에 기재된 EC50을 얻기 위해 상업적으로 입수 가능 프로그램 Prism(GraphPad(캘리포니아주 샌 디에고))을 이용하여 비선형 회귀 방법에 의해 분석되었다.
생체외 검정(단리된 관류된 랫트 심장)을 이용한 APJ 작용제에 의한 로드 독립적 수축촉진 효과에 대한 증거
나이브 스프라그 다울리(Sprague Dawley)(등록상표) SD 랫트(Harlan laboratories(미국 캘리포니아주 리버모어))를 마취시키고, 심장을 절제하고, 대동맥을 통해 Langendorff 장치(Harvard apparatus(미국 매사추세츠주 홀리스턴))에서 배관삽입하였다. 심장을 변형된 산소화 Krebs-Henseleit 완충제에 의해 역행하여 관류시켰다(Skrzypiec-Spring M et al., (2007) J. Pharmacol Toxicol Methods 55: 113-126). 용액의 압력은 대동맥판이 닫히게 하고, 관류액은 이후 심문 및 관상혈관으로 강제되었다. 이것은 심장이 몇시간 동안 뛰게 한다. 벌룬을 좌심실(left ventricle: LV)로 삽입하여 심수축성의 지표로서 dP/dtmax(좌심실 압력의 유도체)를 측정하였다. APJ 효능제를 심수축성을 조사하기 위해 심장으로 용량 의존 방식으로 일정하게 관류시켰다. APJ 효능제의 투여는 수축촉진 및 심근이완 효과의 용량 의존적 증가를 나타냈다(도 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A 및 6B 및 표 59).
도 1A는 단리된 관류된 랫트 심장에서의 로드 독립적 수축성에 대한 실시예 371의 효과를 보여준다. 실시예 371은 상이한 농도에서 주입되었고, 로드 독립적 수축성은 LV dP/dtmax의 지표에 의해 측정되고, 결과는 비히클에 걸쳐 백분율 변화로 표시된다. 도 1B는 단리된 관류된 랫트 심장에서의 좌심실 이완에 대한 실시예 371의 효과를 보여준다. 실시예 371은 상이한 농도에서 주입되었고, 로드 독립적 심근이완 효과(이완)는 LV dP/dtmin의 지표에 의해 측정되고, 여기서 결과는 비히클에 걸쳐 백분율 변화로 표시된다. 실시예 371의 경우, 데이터는 비히클에 대해 평균 ± SEM (n = 8) 및 (n = 4-6)이다. 도 2A는 단리된 관류된 랫트 심장에서의 로드 독립적 수축성에 대한 실시예 109의 효과를 보여준다. 실시예 109는 상이한 농도에서 주입되었고, 로드 독립적 수축성은 LV dP/dtmax의 지표에 의해 측정되고, 결과는 비히클에 걸쳐 백분율 변화로 표시된다. 도 2B는 단리된 관류된 랫트 심장에서의 좌심실 이완에 대한 실시예 109의 효과를 보여준다. 실시예 109는 상이한 농도에서 주입되었고, 로드 독립적 심근이완 효과(이완)는 LV dP/dtmin의 지표에 의해 측정되고, 여기서 결과는 비히클에 걸쳐 백분율 변화로 표시된다. 실시예 109의 경우, 데이터는 비히클에 대해 평균 ± SEM (n = 8) 및 (n = 2)이다. 도 3A는 단리된 관류된 랫트 심장에서의 로드 독립적 수축성에 대한 실시예 586의 효과를 보여준다. 실시예 586은 상이한 농도에서 주입되었고, 로드 독립적 수축성은 LV dP/dtmax의 지표에 의해 측정되고, 결과는 비히클에 걸쳐 백분율 변화로 표시된다. 도 3B는 단리된 관류된 랫트 심장에서의 좌심실 이완에 대한 실시예 586의 효과를 보여준다. 실시예 586은 상이한 농도에서 주입되었고, 로드 독립적 심근이완 효과(이완)는 LV dP/dtmin의 지표에 의해 측정되고, 여기서 결과는 비히클에 걸쳐 백분율 변화로 표시된다. 실시예 586의 경우, 데이터는 비히클에 대해 평균 ± SEM (n = 8) 및 (n = 5)이다. 도 4A는 단리된 관류된 랫트 심장에서의 로드 독립적 수축성에 대한 실시예 263의 효과를 보여준다. 실시예 263은 상이한 농도에서 주입되었고, 로드 독립적 수축성은 LV dP/dtmax의 지표에 의해 측정되고, 결과는 비히클에 걸쳐 백분율 변화로 표시된다. 도 4B는 단리된 관류된 랫트 심장에서의 좌심실 이완에 대한 실시예 263의 효과를 보여준다. 실시예 263은 상이한 농도에서 주입되었고, 로드 독립적 심근이완 효과(이완)는 LV dP/dtmin의 지표에 의해 측정되고, 여기서 결과는 비히클에 걸쳐 백분율 변화로 표시된다. 실시예 263의 경우, 데이터는 평균 ± SEM (n = 8)이다. 도 5A는 단리된 관류된 랫트 심장에서의 로드 독립적 수축성에 대한 실시예 27의 효과를 보여준다. 실시예 27은 상이한 농도에서 주입되었고, 로드 독립적 수축성은 LV dP/dtmax의 지표에 의해 측정되고, 결과는 비히클에 걸쳐 백분율 변화로 표시된다. 도 5B는 단리된 관류된 랫트 심장에서의 좌심실 이완에 대한 실시예 27의 효과를 보여준다. 실시예 27은 상이한 농도에서 주입되었고, 로드 독립적 심근이완 효과(이완)는 LV dP/dtmin의 지표에 의해 측정되고, 여기서 결과는 비히클에 걸쳐 백분율 변화로 표시된다. 실시예 27의 경우, 데이터는 비히클에 대해 평균 ± SEM (n = 8) 및 (n = 5)이다. 도 6A는 단리된 관류된 랫트 심장에서의 로드 독립적 수축성에 대한 실시예 99의 효과를 보여준다. 실시예 99는 상이한 농도에서 주입되었고, 로드 독립적 수축성은 LV dP/dtmax의 지표에 의해 측정되고, 결과는 비히클에 걸쳐 백분율 변화로 표시된다. 도 6B는 단리된 관류된 랫트 심장에서의 좌심실 이완에 대한 실시예 99의 효과를 보여준다. 실시예 99는 상이한 농도에서 주입되었고, 로드 독립적 심근이완 효과(이완)는 LV dP/dtmin의 지표에 의해 측정되고, 여기서 결과는 비히클에 걸쳐 백분율 변화로 표시된다. 실시예 99의 경우, 데이터는 평균 ± SEM (n = 8)이다
심부전 래트 모델에서의 생체내 심수축성의 개선에 대한 입증
단리된 심장 검정에서의 생체외 발견에 기초하여, APJ 작용제는 생체내 환경에서 심수축성의 번역을 조사하기 위해 생체내 투약되었다. 2-3월령의 수컷 루이스(Lewis) 랫트(Charles River(미국))를 연구에 사용하였다. 심부전을 왼쪽 하행성 관상동맥의 영구 결찰에 의해 유도하였고, 이것은 35% 미만의 구출 분획으로 심장에 손상을 발생시켰다. APJ 작용제를 정확히 30분의 기간 동안 용량 의존적으로 투여하였다. 실시예 371, 109, 586, 263, 27 및 99의 투여는 dP/dtmax(좌심실 압력의 유도체)에 의해 측정된 바대로 심수축성의 증가를 발생시켰다(표 59).
하기 표는 본 명세서에 기재된 실시예 화합물에 대해 상기 기재된 절차 및 검정을 사용하여 얻어진 생물학적 활성 데이터를 포함한다.
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하기 표는 본 명세서에 기재된 실시예 화합물에 대해 상기 기재된 절차 및 검정을 사용하여 얻어진 데이터를 포함한다.
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Figure pct01371
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APJ는 막관통 도메인에서 50% 상동성을 가지는 안지오텐신 II 1형 수용체(AT1R)와 밀접하게 연관된 G-단백질 커플링된 수용체이다. 아펠린은 APJ에 대한 공지된 내인성 리간드이고, 최근에 ELABELA라 칭하는 또 다른 리간드는 APJ 수용체에 대한 또 다른 잠재적인 리간드로서 확인되었다(Tatemoto, K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 251, pp. 471-476 (1998); Pauli, A. et al., Science, 343, pp. 1248636 (2014)). 이 발견 이후로, 심혈관 질환의 병리생리학에서의 아펠린-APJ 수용체의 역할을 나타내는 축적하는 증거가 있다. 전임상 및 임상 연구는 아펠린 또는 APJ 작용제의 급성 관류가 심부전 환경 하에 심기능을 개선한다는 것을 보여주었다(Berry, M. F., et al., Circulation, 110(11) pp. ll187-ll193 (2004); Japp, A. G. et al., Circulation, 121, pp. 1818-1827 (2010)).
아펠린-APJ 시스템의 중요한 나타난 양상은 레닌-안지오텐신 시스템과의 이의 상호작용이다. 아펠린은 AngII의 혈관수축 작용을 반대조절하는 것으로 또한 공지되어 있다. 아펠린 넉아웃 마우스는 AngII에 강한 증가한 혈관수축 반응을 보여주어서, 아펠린/APJ 시스템이 AngII의 승압성 작용에 대해 생체내 저압성 효과를 발휘한다는 것을 나타낸다. 게다가, 아펠린 활성화된 APJ 경로는 AT1R과의 상호작용을 통해 죽상동맥경화증의 안지오텐신 매개된 형성을 저해하였다(Chun, H. J., et al., J. Clin. Invest., 118, pp. 3343-3354 (2008), Siddiquee, K. et al., J. Hypertens., 29, pp. 724-731 (2011), Sun, X. et al., Hypertens. Res., 34, pp. 701-706 (2011)). 이것은 2개의 독립적인 세포내 신호전달 경로의 집중에 의해 또는 이종이합체를 형성하기 위한 APJ와 AT1R과의 직접적인 물리적 상호작용을 통해 매개될 수 있다. Siddiquee 등은 AngII 신호전달이 아펠린 독립적 이종이합체화 및 AT1R 기능의 APJ 매개된 부정적인 알로스테릭 조절에 의해 길항된다는 것을 보여주었다(Siddiquee, K. et al., Br. J. Pharmacol., 168, pp. 1104-1117 (2013)).
본 발명자들은, 심부전 환자의 대부분이 관리 약물의 표준, 예컨대 안지오텐신 차단제(안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)) 및 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제에 있다는 것을 고려하여, APJ 작용제에 의한 활성화 시 APJ-AT1R의 이종이합체화가 임상적으로 심부전 환자에서 임의의 유리한 결과를 가지는지를 이해하는 데 관심 있었다. APJ와 AT1R 수용체 사이의 혼선을 조사하기 위해, 본 발명자들은 APJ 작용제에 의한 활성화 시 AT1R에 의해 매개된 IP1 신호전달을 조사하였다. 놀랍게도 Siddique 등의 발견과 반대로, APJ 경로의 활성화는 이의 효력을 왼쪽으로 이동시키고 또한 IP 반응의 효율을 증가시킴으로써 AngII의 긍정적인 협동성을 발생시켰다(하기 방법 및 결과 부문 참조). 반대로, ARB, 예컨대 로사르탄에 의한 AT1R 수용체의 차단은 APJ 수용체의 저해를 없애고, 생체외 및 생체내 연구 둘 다에서 상승작용 효과로서 관찰된 이의 신호전달을 상향조절한다. 이 작업은 심부전 집단에서 약리학적 중재에 대한 접근법을 위한 영향을 가지는, APJ 및 AT1R 사이의 혼선 상호작용/이종이합체화에 대한 새로운 패러다임을 확립한다.
아세틸 콜린에스터라제(ACE2)와 아펠린 생물학 사이의 상호작용이 복잡하다. 아펠린-APJ와 ACE 신호전달 경로 사이의 상호작용을 조사하기 위해, 본 발명자들은 생체내 심부전 랫트에서의 ACE 저해제 캅토프릴의 존재 하의 APJ 소분자 작용제에 의하 심기능의 개선을 조사하였다. 캅토프릴 단독은, 급성 상황 하에, 수축성 또는 구출 분획에서 정확히 현저한 개선을 나타내지 않는다. 그러나, APJ 효능제의 존재 하에, 심박수의 변화 없이 수축성 및 구출 분획의 현저한 개선으로 왼쪽으로의 효력의 이동이 있었다. 이 발견은 AT1R 신호전달에 독립적인 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템(RAAS)에 대한 ACE2의 조절의 이해를 위한 새로운 참고를 제공하고, 고혈압 및 심부전과 같은 질환의 치료에 대한 새로운 잠재적 약물 표적을 제공한다. 이 작업은, 심부전 환자를 치료하는 데 있어서 더 큰 효율을 제공하는 데, 예를 들어 심박수를 변화시키지 않으면서 수축성 및 구출 분획을 개선하는 데 중요한 역할을 할 수 있는, APJ 수용체의 효능제와 ARB, 예컨대 로사르탄 및/또는 ACE 저해제, 예컨대 캅토프릴의 조합을 명확히 입증하였다.
IP 검정을 이용한 APJ 및 AT1R 사이의 알로스테릭 상호작용에 대한 증거
방법
FLAG 또는 혈구응집소(HA) 태그에 의해 태그화된 CHO K1 세포에서 인간 APJ 및 AT1R 수용체에 대해 단일 및 이중 안정한 재조합 세포주를 생성하였다. 간단히, CHO-K1 APJ/AT1R 세포를 96웰 플레이트에서 밤새 15k/웰의 밀도로 DMEM-F12 및 10% FBS의 배양 배지 중에 시딩하였다. 다음날, 배양 배지를 4시간 동안 혈청을 함유하지 않는 배지에 의해 대체하였다. 상이한 농도의 APJ 작용제의 존재 또는 부재 하의 농도의 범위(1pM-10μM)에서의 화합물 AngII를 자극 완충제 중에 희석하고 세포 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실링하고 1시간 동안 항온처리하였다. 이것은 웰로의 IP-d2 접합체의 첨가, 이어서 유로퓸 크립테이트 항체 접합체의 첨가가 후행하였다. 플레이트를 실링한 후, 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다. 620㎚ 및 665㎚에서의 시분해 형광 공명 에너지(TR-FRET)를 Envision 판독기에 의해 2시간 후 측정하였다. 신호 비율 및 델타 F를 계산하고, 생성된 IP1의 양은 TR-FRET 비율, 665/620㎚에 반비례하였다.
결과
APJ 및 AT1R 수용체 둘 다를 발현하는 세포에서, 상이한 농도에서의 APJ 작용제의 첨가는 AngII의 최대 반응을 증가시켰고, 또한 효력을 왼쪽으로 이동시켰다. IP1 반응의 증가는 효력 및 Emax 둘 다에서 최대 효과에 도달하여서, 천장 효과(Ceiling effect)를 입증하고, 이것은 AT1R과 APJ 수용체 사이의 알로스테릭 협동성에 대한 특징이다(도 7). 그러나, 이 협동성 효과는 APJ 또는 AT1R 재조합 안정한 세포주에서 관찰되지 않아서, 물리적 상호작용을 통한 2개의 수용체 사이에 또는 다운스트림 효과기에 의해 기능적 혼선이 있다는 것을 나타낸다(도 8 및 도 9). 협동성의 상기 발견에 기초하여, 본 발명자들은, APJ 효능제가 APJ과 AT1R과의 이종이합체화를 유도할 수 있는 경우, 로사르탄에 의한 AT1R의 차단이 소분자 작용제의 첨가 시 APJ의 활성화를 증대시킨다고 합리화하였다. 본 발명자들은 APJ 소분자 작용제가 AngII의 존재 하에 긍정적인 협동성을 유도하고, 로사르탄의 첨가가 이 협동성을 없애고, APJ 수용체의 효율을 증대시키는 상승작용 효과를 발생시켰다는 것을 관찰하였다. 이 작업은 APJ 수용체의 효능제와 ARB, 예컨대 로사르탄 또는 ACE 저해제, 예컨대 캅토프릴의 조합이 심부전 환자의 치료에서 더 큰 효율을 제공하는 데 있어서 중요할 역할을 할 수 있다는 것을 명확히 입증한다.
본 명세서에 인용된 모든 공보 및 특허 출원은, 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시된 것처럼 및 각각의 참고문헌이 그 전문이 완전히 기재된 것처럼, 본 명세서에 그 전문이 모든 목적을 위해 참고로 본 명세서에 포함된다. 상기 발명이 이해의 명확성의 목적을 위해 예시 및 예로 약간 자세히 기재되어 있지만, 첨부된 청구항의 정신 또는 범위로부터 벗어나지 않으면서 여기에 소정의 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 본 발명의 교시내용의 견지에서 당해 분야의 당업자에게 용이하게 명확할 것이다.

Claims (168)

  1. 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체, 상기 호변이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물:
    Figure pct01373

    식 중,
    R1은 비치환된 피리딜, 피리돈일, 또는 피리딘 N-옥사이드이거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 R1a 치환체로 치환된 피리딜, 피리돈일, 또는 피리딘 N-옥사이드이고;
    R1a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -C2-C6 알켄일, -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -C(=O)-(헤테로사이클릴), 또는 헤테로사이클릴기로부터 선택되되, 상기 -C(=O)-(헤테로사이클릴) 중의 헤테로사이클릴기 또는 상기 헤테로사이클릴기는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7 원 고리이며;
    R2는 -H, 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 상기 화학식 II의 화합물에서 부재하고;
    R3은 비치환된 C1-C10 알킬, 1, 2 또는 3개의 R3a 치환체로 치환된 C1-C10 알킬, 식 -(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -NH-(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -(CR3bR3c)-C(=O)-Q의 기, 식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기, 식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기, 또는 식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기로부터 선택되되, 상기 -(헤테로사이클릴)-Q 중의 상기 헤테로사이클릴은 5 내지 7 고리원(ring member)을 갖고 그 중 1, 2 또는 3개는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3h 치환체로 치환되며;
    R3a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
    R3b 및 R3c는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되며;
    R3d 및 R3e는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
    R3f 및 R3g는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되며;
    R3h는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로부터 선택되고;
    Q는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, C3-C8 사이클로알킬기, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴기이되, 상기 C6-C10 아릴기, 상기 헤테로아릴기, 상기 사이클로알킬기 및 상기 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 RQ 치환체로 치환되며;
    RQ는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 페닐, 또는 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 Q 헤테로사이클릴기는 1개의 옥소 RQ 치환체로 치환될 수 있으며;
    R4는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로사이클릴기로부터 선택되되, 상기 C6-C10 아릴기, 상기 헤테로아릴기 또는 상기 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R4a 치환체로 치환되고;
    R4a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴 R4기는 1개의 옥소 치환체로 더 치환될 수 있으며; 그리고
    추가로,
    R4가 비치환된 또는 치환된 페닐 고리이고 R3이 식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기인 경우, 하기 중 적어도 하나가 적용된다:
    a) R4는 적어도 1개의 -O-(C1-C6 알킬)기로 치환되거나;
    b) Q는 옥사다이아졸이 아니거나;
    c) R3b는 -H가 아니거나;
    d) R3c는 -H가 아니거나;
    e) R1은 2-피리딜기가 아니거나; 또는
    f) R4는 2개 이상의 -O-(C1-C6 알킬)기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 비치환된 피리딜이거나 또는 1 또는 2개의 R1a 치환체로 치환된 피리딜인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 식
    Figure pct01374
    을 갖는 피리딜이되,
    상기 피리딜은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 R1a 치환체로 치환되고, 기호
    Figure pct01375
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 식
    Figure pct01376
    을 갖는 피리딜이되,
    상기 피리딜은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 R1a 치환체로 치환되고, 기호
    Figure pct01377
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 식
    Figure pct01378
    을 갖는 피리딜이되,
    상기 피리딜은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 R1a 치환체로 치환되고, 기호
    Figure pct01379
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 피리딜인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는, 각 경우에, 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -CH=CH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NH(CH2CH3), -OH, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2C(CF3)2OH, -OCH2CH2OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 페닐, 또는 식
    Figure pct01380
    의 기로부터 선택되되,
    기호
    Figure pct01381
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  8. 제1항에 있어서, R1은 하기 식으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물:
    Figure pct01382

    Figure pct01383

    Figure pct01384

    식 중, 기호
    Figure pct01385
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
  9. 제1항에 있어서, R1은 하기 식으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물:
    Figure pct01386

    식 중, 기호
    Figure pct01387
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, R1은
    Figure pct01388
    로부터 선택되되,
    식 중, 기호
    Figure pct01389
    호는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  11. 제9항에 있어서, R1은
    Figure pct01390
    로부터 선택되되,
    식 중, 기호
    Figure pct01391
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  12. 제9항에 있어서, R1은
    Figure pct01392
    로부터 선택되되,
    식 중, 기호
    Figure pct01393
    호는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  13. 제9항에 있어서, R1은
    Figure pct01394
    로부터 선택되되,
    식 중, 기호
    Figure pct01395
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  14. 제9항에 있어서, R1은
    Figure pct01396
    로부터 선택되되,
    식 중, 기호
    Figure pct01397
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -H 또는 -CH3로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 아이소옥사졸릴, 인돌릴, 나프틸, 또는 피리딘일이되, 이중 어느 것이라도 비치환될 수 있거나 또는 1, 2 또는 3개의 R4a 치환체로 치환될 수 있는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 각 경우에 독립적으로 -CH3, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)CH3, 또는 -N(CH3)2로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 하기 식으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물:
    Figure pct01398

    Figure pct01399

    Figure pct01400

    Figure pct01401

    식 중, 기호
    Figure pct01402
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 1 또는 2개의 R4a 치환체로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 R4a 치환체는 -O-(C1-C2 알킬)기인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  22. 제21항에 있어서, R4는
    Figure pct01403
    이되,
    식 중, 기호
    Figure pct01404
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 비치환된 C1-C8 알킬 또는 1 또는 2개의 R3a 치환체로 치환된 C1-C8 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  24. 제23항에 있어서, R3은 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는
    Figure pct01405
    로부터 선택되되는 기로부터 선택되되,
    식 중, 기호
    Figure pct01406
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 -OH인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  26. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 식 -(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -NH-(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -(CR3bR3c)-C(=O)-Q의 기, 식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기, 식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기, 또는 식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기로부터 선택되되, 상기 -(헤테로사이클릴)-Q 중의 상기 헤테로사이클릴은 5 내지 7 고리원을 갖고 그 중 1, 2 또는 3개는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3h 치환체로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  27. 제26항에 있어서, Q는 피리미딘일, 피리딜, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 테트라하이드로피리미디논일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 몰폴린일, 피롤리딘일, 피라진일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 피라졸릴, 또는 옥세탄일로부터 선택되되, 이들 중 어느 것이라도 비치환될 수 있거나 또는 1, 2 또는 3개의 RQ 치환체로 치환될 수 있는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  28. 제26항에 있어서, Q는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 고리원을 가진 단환식 헤테로아릴기이고, 그리고 Q는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 RQ 치환체로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  29. 제28항에 있어서, Q는 피리미딘일 또는 피리딜기이고, 그리고 Q는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 RQ 치환체로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  30. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Q는,
    Figure pct01407

    Figure pct01408

    Figure pct01409

    로부터 선택되되,
    식 중, 기호
    Figure pct01410
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  31. 제30항에 있어서, Q는
    Figure pct01411
    이되,
    식 중, 기호
    Figure pct01412
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  32. 제30항에 있어서, Q는
    Figure pct01413
    이되,
    식 중, 기호
    Figure pct01414
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  33. 제30항에 있어서, Q는
    Figure pct01415
    이되,
    식 중, 기호
    Figure pct01416
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  34. 제30항에 있어서, Q는
    Figure pct01417
    이되,
    식 중, 기호
    Figure pct01418
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  35. 제30항에 있어서, Q는
    Figure pct01419
    이되,
    식 중, 기호
    Figure pct01420
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  36. 제30항에 있어서, Q는
    Figure pct01421
    이되,
    식 중, 기호
    Figure pct01422
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  37. 제30항에 있어서, Q는
    Figure pct01423
    이되,
    식 중, 기호
    Figure pct01424
    결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  38. 제30항에 있어서, Q는
    Figure pct01425
    이되,
    식 중, 기호
    Figure pct01426
    호는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  39. 제30항에 있어서, Q는
    Figure pct01427
    이되,
    식 중, 기호
    Figure pct01428
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  40. 제1항 내지 제22항 및 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 식 -(CR3bR3c)-Q의 기인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  41. 제40항에 있어서, R3b 및 R3c 중 하나는 -H이고 다른 하나는 -H 또는 -CH3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  42. 제1항 내지 제22항 및 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 식 -NH-(CR3bR3c)-Q의 기인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  43. 제42항에 있어서, R3b 및 R3c 중 하나는 -H이고 다른 하나는 -H 또는 -CH3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  44. 제1항 내지 제22항 및 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 식 -(CR3bR3c)-C(=O)-Q의 기인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  45. 제44항에 있어서, R3b 및 R3c 중 하나는 -H이고 다른 하나는 -H 또는 -CH3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  46. 제1항 내지 제22항 및 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  47. 제46항에 있어서, R3b 및 R3c는 독립적으로 -H 또는 -CH3로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  48. 제1항 내지 제22항 및 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기이되, 상기 -(헤테로사이클릴)-Q 중의 상기 헤테로사이클릴은 5 내지 7 고리원을 갖고 그 중 1, 2 또는 3개는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3h 치환체로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  49. 제48항에 있어서, R3은 식
    Figure pct01429
    의 기이되,
    식 중, 기호
    Figure pct01430
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  50. 제1항 내지 제22항 및 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  51. 제50항에 있어서, R3은 하기 식을 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물:
    Figure pct01431

    Figure pct01432

    Figure pct01433

    Figure pct01434

    Figure pct01435

    식 중, 기호
    Figure pct01436
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
  52. 제51항에 있어서, R3은 하기 식을 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물:
    Figure pct01437

    Figure pct01438

    식 중, 기호
    Figure pct01439
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
  53. 제52항에 있어서, R3은 식
    Figure pct01440
    을 갖되,
    식 중, 기호
    Figure pct01441
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  54. 제52항에 있어서, R3은 식
    Figure pct01442
    을 갖되,
    식 중, 기호
    Figure pct01443
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  55. 제52항에 있어서, R3은 식
    Figure pct01444
    을 갖되,
    식 중, 기호
    Figure pct01445
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  56. 제52항에 있어서, R3은 식
    Figure pct01446
    을 갖되,
    식 중, 기호
    Figure pct01447
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  57. 제52항에 있어서, R3은 식
    Figure pct01448
    을 갖되,
    식 중, 기호
    Figure pct01449
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  58. 제52항에 있어서, R3은 식
    Figure pct01450
    을 갖되,
    식 중, 기호
    Figure pct01451
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  59. 제52항에 있어서, R3은 식
    Figure pct01452
    을 갖되,
    식 중, 기호
    Figure pct01453
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  60. 제52항에 있어서, R3은 식
    Figure pct01454
    을 갖되,
    식 중, 기호
    Figure pct01455
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  61. 제52항에 있어서, R3은 식
    Figure pct01456
    을 갖되,
    식 중, 기호
    Figure pct01457
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  62. 제52항에 있어서, R3은 식
    Figure pct01458
    을 갖되,
    식 중, 기호
    Figure pct01459
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  63. 제1항에 있어서,
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판설폰아마이드; 또는
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  64. 제1항에 있어서,
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  65. 제1항에 있어서,
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  66. 제1항에 있어서,
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  67. 제1항에 있어서,
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  68. 제1항에 있어서,
    (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  69. 제1항에 있어서,
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  70. 제1항에 있어서,
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  71. 제1항에 있어서,
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  72. 제1항에 있어서,
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  73. 제1항에 있어서,
    (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  74. 제1항에 있어서,
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  75. 제1항에 있어서,
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  76. 제1항에 있어서,
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  77. 제1항에 있어서,
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  78. 제1항에 있어서,
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  79. 제1항에 있어서,
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  80. 제1항에 있어서,
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  81. 제1항에 있어서,
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  82. 제1항에 있어서,
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  83. 제1항에 있어서,
    (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  84. 제1항에 있어서,
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  85. 제1항에 있어서,
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  86. 제1항에 있어서,
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  87. 제1항에 있어서,
    (1R,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  88. 제1항에 있어서,
    (1R,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  89. 제1항에 있어서,
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  90. 제1항에 있어서,
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메톡시-4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메톡시-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-1-아미노-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-((6S)-3,6-다이메틸-2-옥소테트라하이드로-1(2H)-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
    (1R,2R)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2R,3S)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-사이클로헥실-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드;
    (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드;
    (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-펜탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(5-(6-클로로-2-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(1-옥시도-6-페닐-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-페닐-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-3-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (2R)-2-(5-사이아노-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (2S)-2-(5-사이아노-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-5-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-5-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-3-아이소옥사졸릴)에탄설폰아마이드;
    (1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-1-(4-사이아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
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    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(4-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(4-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    N-(5-(5-클로로-3-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)에탄설폰아마이드;
    (2S)-N-(5-(5-클로로-3-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(5-(5-클로로-3-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(4-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(4-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-플루오로-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-플루오로-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(4-사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-(4-사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(4-사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-1-(4-사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-(4-사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-1-(4-사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    6-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1S)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메틸에틸)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-에틸-2-피리딘카복스아마이드;
    6-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1R)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메틸에틸)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-에틸-2-피리딘카복스아마이드;
    6-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1S)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메틸에틸)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N,N-다이메틸-2-피리딘카복스아마이드;
    6-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1R)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메틸에틸)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N,N-다이메틸-2-피리딘카복스아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(2-하이드록시에톡시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(2-하이드록시에톡시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(6-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-(6-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)프로폭시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(메틸아미노)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(2-메톡시에톡시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(다이메틸아미노)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
    2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
    2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-비스([2H3])메틸옥시)페닐)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-비스([2H3])메틸옥시)페닐)-5-(6-([2H3]메톡시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-([2H3]메톡시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-메톡시-N-(4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-비스(다이플루오로메톡시)페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2-에톡시-6-메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
    (1S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-옥소-1-(1-피롤리딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-옥소-1-(1-피롤리딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(4-클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-메톡시-N-(4-(4-메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(3-플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-메톡시-N-(4-(2-메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(2-나프탈렌일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    메틸 3-(3-((((1S,2R)-2-메톡시-1-메틸-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에틸)설포닐)아미노)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조에이트;
    (1R,2S)-N-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(3-사이아노페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피리미딘일)-N-(5-(5-메틸-3-피리딘일)-4-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(3-브로모페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(3-메틸페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-메톡시-N-(4-(3-메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(4-플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(3-클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(3,5-다이클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2-클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,3-다이메틸페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(3,4-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(3-아세틸페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2-플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(4-(다이메틸아미노)페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N'-((1S)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)에틸)설파마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(((2S)-2-하이드록시프로필)옥시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(((2R)-2-하이드록시프로필)옥시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(((2R)-2-하이드록시프로필)옥시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(((2S)-2-하이드록시프로필)옥시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메톡시-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메톡시-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(5-(5-브로모-3-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(5-(5-브로모-3-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에텐일-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에텐일-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메톡시-4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메톡시-4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(4-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(4-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-에틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    6-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1S)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메틸에틸)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-메틸-2-피리딘카복스아마이드;
    6-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1R)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메틸에틸)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-메틸-2-피리딘카복스아마이드;
    (2S)-N-(5-(6-사이아노-2-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(5-(6-사이아노-2-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(5-(6-(1-아제티딘일카보닐)-2-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(5-(6-(1-아제티딘일카보닐)-2-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    6-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1R,2S)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메틸프로필)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-메틸-2-피리딘카복스아마이드;
    6-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1S,2R)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)-1-메틸프로필)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-메틸-2-피리딘카복스아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S)-N-(5-(6-(다이플루오로메톡시)-2-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(5-(6-(다이플루오로메톡시)-2-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-4-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-에톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-4-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-4-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (2R)-2-(4-클로로-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-((6R)-3,6-다이메틸-2-옥소테트라하이드로-1(2H)-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
    2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
    2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
    (3R,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3S,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3R,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3S,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-(2,4-다이사이아노페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피라진일)에탄설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피라진일)에탄설폰아마이드;
    (2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
    (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
    (2S)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (2R)-2-(4-사이아노-2-(메틸설포닐)페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(2-메틸-5-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(2-메틸-5-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2E)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부텐-2-설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2E)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부텐-2-설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-메틸-5-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (2R)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (2S)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
    (2R)-2-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,4-다이메톡시-3-피리딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-N-(4-(4-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-3-피리딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
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    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
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    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
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    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
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    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(4-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-3-옥세탄일)에탄설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(3-메틸-3-옥세탄일)에탄설폰아마이드;
    (2R)-2-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (2S)-2-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (1S,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-2-프로판설폰아마이드;
    N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에탄설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에탄설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에탄설폰아마이드;
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    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-N-(4-(2-메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-N-(4-(2-메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(3,5-다이메틸-4-아이소옥사졸릴)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(3,5-다이메틸-4-아이소옥사졸릴)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (2S)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
    (2R)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
    (2S)-2-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메톡시에탄설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에탄설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-(2-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(4,5-다이메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-페닐-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판설폰아마이드;
    4-(3-클로로-2,6-다이메톡시페닐)-N-(2-(4-클로로페닐)에틸)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸-3-페닐프로판아마이드; 또는
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸-3-페닐프로판아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  91. (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N-메틸-3-(5-메틸피리미딘-2-일)부탄-2-설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,4-다이메톡시-3-피리딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(2-메톡시에톡시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)프로폭시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-((2R)-1,4-다이옥산-2-일)-5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)프로폭시)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-((2S)-1,4-다이옥산-2-일)-5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(메틸아미노)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(5-브로모-6-메틸-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-(5-브로모-6-메틸-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-메틸-2-피리미딘일)테트라하이드로-2H-피란-3-설폰아마이드;
    (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-메틸-2-피리미딘일)테트라하이드로-2H-피란-3-설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-메틸-2-피리미딘일)테트라하이드로-2H-피란-3-설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-메틸-2-피리미딘일)테트라하이드로-2H-피란-3-설폰아마이드;
    (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-메틸-2-피리미딘일)테트라하이드로-2H-피란-3-설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-메틸-2-피리미딘일)테트라하이드로-2H-피란-3-설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-메틸-2-피리미딘일)테트라하이드로-2H-피란-3-설폰아마이드;
    (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-메틸-2-피리미딘일)테트라하이드로-2H-피란-3-설폰아마이드;
    (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(메틸아미노)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-(메틸아미노)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2-에톡시-6-메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2-(다이플루오로메톡시)-6-메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2-(다이플루오로메톡시)-6-메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2-(다이플루오로메톡시)-6-메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-비스(다이플루오로메톡시)페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-비스(다이플루오로메톡시)페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메틸페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이클로로페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-(5-플루오로-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R,3S)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2R,3S)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(2-메톡시에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-사이아노-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2R)-1-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-1-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2R,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,4-다이메톡시-3-피리딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (2R,3S)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,4-다이메톡시-3-피리딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,4-다이메톡시-3-피리딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-사이클로부틸-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3,3-다이메틸사이클로부틸)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3,3-다이메틸사이클로부틸)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3,3-다이메틸사이클로부틸)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3,3-다이메틸사이클로부틸)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
    (2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-하이드록시-2-(5-메틸-2-피리미딘일)에탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3,3-다이메틸사이클로부틸)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3,3-다이메틸사이클로부틸)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(3,5-다이브로모-2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(5-(5-브로모-3-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(5-(5-사이클로프로필-3-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-메톡시-N-(4-(4-메톡시-6-옥소-1,6-다이하이드로피리미딘-5-일)-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-메톡시-N-(4-(2-메톡시-3-피리딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메톡시-2-피라진일)-1-(1-메틸에톡시)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-메톡시-2-피라진일)-1-(1-메틸에톡시)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시-1-아제티딘일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시-1-아제티딘일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시-1-아제티딘일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(3-메톡시-1-아제티딘일)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-(3-피리딘일)-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(메틸아미노)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-비스(다이플루오로메톡시)페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2R,3S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4-헥신-2-설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-하이드록시-4-헥신-2-설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸-3-피리다진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸-3-피리다진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸-3-피리다진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸-3-피리다진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸-3-피리다진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-하이드록시-1-(6-메틸-3-피리다진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-(메틸아미노)-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2-메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(6-브로모-3-메톡시-2-피리딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (3R,5S)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-하이드록시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(4-메톡시-6-옥소-1,6-다이하이드로-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(4-하이드록시-6-옥소-1,6-다이하이드로-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (3S,5S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-메톡시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3S,5R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-메톡시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3R,5S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-메톡시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3R,5R)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-메톡시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3R,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-메톡시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-메톡시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-메톡시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3S,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-메톡시-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3R,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-(1-메틸에톡시)-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3S,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-(1-메틸에톡시)-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3R,5R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-(1-메틸에톡시)-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3S,5S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미딘일)-5-(1-메틸에톡시)-3-피페리딘설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피라진일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-1-(1-메틸에톡시)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-1-(1-메틸에톡시)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(5-메틸-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (3R)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-피페리딘설폰아마이드;
    (3S)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-피페리딘설폰아마이드;
    1-사이클로프로필-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(5-(5-사이아노-3-피리딘일)-4-(2,6-다이메톡시페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    5-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-((((1S,2R)-1-메틸-2-(5-메틸-2-피리미딘일)프로필)설포닐)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-피리딘카복실산;
    (2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리미딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리미딘일)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (1S,2S)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(4-(4-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-3-피리딘일)-5-(3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-클로로-2-피리딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리딘일)-1-메톡시-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-프로판설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메톡시-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라진일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-메톡시-2-피라진일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드;
    (2S,3R)-3-(5-메톡시-2-피리딘일)-N-(5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-부탄설폰아마이드; 또는
    (2S,3R)-N-(4-(2,6-다이메톡시페닐)-5-(5-(하이드록시메틸)-3-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-부탄설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  92. 제91항에 있어서,
    (1R,2S)-N-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  93. 제91항에 있어서,
    (1R,2S)-N-(4-(4,6-다이메톡시-5-피리미딘일)-5-(2-피리딘일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미딘일)-2-프로판설폰아마이드
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  95. 제94항에 있어서, α-차단제, β-차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), 칼슘 통로 차단제, 이뇨제, 퍼니 전류(funny current) 저해제, 미오신 활성화제, 또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 저해제로부터 선택된 치료제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  96. 제94항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신-수용체 차단제(ARB)로부터 선택된 치료제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  97. 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 제94항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관 병태를 치료하는 방법.
  98. 제97항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 심부전인 방법.
  99. 제97항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 감소된 구출 분획(ejection fraction)을 갖는 심부전인 방법.
  100. 제97항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 보존된 구출 분획을 갖는 심부전인 방법.
  101. 제97항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 만성 수축기 심부전 또는 만성 이완기 심부전인 방법.
  102. 제97항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 급성 심부전인 방법.
  103. 제97항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 고혈압인 방법.
  104. 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 제94항의 약제학적 조성물을 심혈관 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 심수축성은 투여 후에 개선되는 것인, 심혈관 병태를 앓고 있는 대상체에서 심수축성을 개선시키는 방법.
  105. 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 제94항의 약제학적 조성물을 심혈관 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 구출 분획은 투여 후에 상기 대상체에서 증가되는 것인, 심혈관 병태를 앓고 있는 대상체에서 구출 분획을 증가시키는 방법.
  106. APJ 수용체를 활성화시키는 것이 요망되는 대상체에서 병태를 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 제94항의 약제학적 조성물을 APJ 수용체를 활성화시키는 것이 요망되는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, APJ 수용체를 활성화시키는 것이 요망되는 대상체에서 병태를 치료하는 방법.
  107. 제106항에 있어서, 상기 병태는 비만 또는 당뇨병인 방법.
  108. 제106항에 있어서, 상기 병태는 당뇨병성 신증 또는 만성 신장 질환인 방법.
  109. 제97항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 추가의 치료제는 α-차단제, β-차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), 칼슘 통로 차단제, 이뇨제, 퍼니 전류 저해제, 미오신 활성화제, 또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 저해제로부터 선택되는 것인 방법.
  110. 제97항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 추가의 치료제는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신-수용체 차단제(ARB)로부터 선택되는 것인 방법.
  111. 심혈관 병태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 제94항의 약제학적 조성물.
  112. 제111항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 심부전인 화합물.
  113. 제111항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 감소된 구출 분획을 갖는 심부전인 화합물.
  114. 제111항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 보존된 구출 분획을 갖는 심부전인 화합물.
  115. 제111항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 만성 수축기 심부전 또는 만성 이완기 심부전인 화합물.
  116. 제111항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 급성 심부전인 화합물.
  117. 제111항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 고혈압인 화합물.
  118. APJ 수용체의 활성화에 사용하거나 또는 APJ 수용체를 활성화시키는 것이 요망되는 병태를 치료하기 위한, 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 제94항의 약제학적 조성물.
  119. 제118항에 있어서, 상기 병태는 비만 또는 당뇨병인 화합물.
  120. 제118항에 있어서, 상기 병태는 당뇨병성 신증 또는 만성 신장 질환인 화합물.
  121. 심혈관 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물의 용도.
  122. 제121항에 있어서, α-차단제, β-차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), 칼슘 통로 차단제, 이뇨제, 퍼니 전류 저해제, 미오신 활성화제, 또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 저해제로부터 선택된 치료제를 더 포함하는 용도.
  123. 제121항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신-수용체 차단제(ARB)로부터 선택된 치료제를 더 포함하는 용도.
  124. 제121항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 심부전인 용도.
  125. 제121항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 감소된 구출 분획을 갖는 심부전인 용도.
  126. 제121항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 보존된 구출 분획을 갖는 심부전인 용도.
  127. 제121항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 만성 수축기 심부전 또는 만성 이완기 심부전인 용도.
  128. 제121항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 급성 심부전인 용도.
  129. 제121항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 급성 심부전인 용도.
  130. APJ 수용체를 활성화시키거나 또는 APJ 수용체를 활성화시키는 것이 요망되는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물의 용도.
  131. 제130항에 있어서, 상기 병태는 비만 또는 당뇨병인 용도.
  132. 제130항에 있어서, 상기 병태는 당뇨병성 신증 또는 만성 신장 질환인 용도.
  133. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 심혈관 질환을 치료하기 위한 치료 요법제.
  134. 제133항에 있어서, α-차단제, β-차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), 칼슘 통로 차단제, 이뇨제, 퍼니 전류 저해제, 미오신 활성화제, 또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 저해제로부터 선택된 치료제를 더 포함하는 치료 요법제.
  135. 제133항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신-수용체 차단제(ARB)로부터 선택된 치료제를 더 포함하는 치료 요법제.
  136. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 키트.
  137. 제136항에 있어서, α-차단제, β-차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), 칼슘 통로 차단제, 이뇨제, 퍼니 전류 저해제, 미오신 활성화제, 또는 중성 엔도펩티다제(NEP) 저해제로부터 선택된 치료제를 더 포함하는 키트.
  138. 제136항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신-수용체 차단제(ARB)로부터 선택된 치료제를 더 포함하는 키트.
  139. 하기 화학식 V의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염:
    Figure pct01460

    식 중,
    R1은 비치환된 피리딜, 피리돈일, 또는 피리딘 N-옥사이드이거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 R1a 치환체로 치환된 피리딜, 피리돈일, 또는 피리딘 N-옥사이드이고;
    R1a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -C2-C6 알켄일, -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -C(=O)-(헤테로사이클릴), 또는 헤테로사이클릴기로부터 선택되되, 상기 -C(=O)-(헤테로사이클릴) 중의 헤테로사이클릴기 또는 상기 헤테로사이클릴기는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7 원 고리이며;
    R3은 비치환된 C1-C10 알킬, 1, 2 또는 3개의 R3a 치환체로 치환된 C1-C10 알킬, 식 -(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -NH-(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -(CR3bR3c)-C(=O)-Q의 기, 식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기, 식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기, 또는 식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기로부터 선택되되, 상기 -(헤테로사이클릴)-Q 중의 상기 헤테로사이클릴은 5 내지 7 고리원을 갖고 그 중 1, 2 또는 3개는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3h 치환체로 치환되며;
    R3a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
    R3b 및 R3c는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되며;
    R3d 및 R3e는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
    R3f 및 R3g는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되며;
    R3h는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로부터 선택되고;
    Q는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, C3-C8 사이클로알킬기, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴기이되, 상기 C6-C10 아릴기, 상기 헤테로아릴기, 상기 사이클로알킬기 및 상기 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 RQ 치환체로 치환되며;
    RQ는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 페닐, 또는 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 Q 헤테로사이클릴기는 1개의 옥소 RQ 치환체로 치환될 수 있으며;
    R4는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로사이클릴기로부터 선택되되, 상기 C6-C10 아릴기, 상기 헤테로아릴기 또는 상기 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R4a 치환체로 치환되고; 그리고
    R4a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴 R4기는 1개의 옥소 치환체로 더 치환될 수 있다.
  140. 제139항에 있어서, 제2항 내지 제62항 중 어느 한 항의 R1, R1a, R3, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R4, R4a, Q, 또는 RQ 값 중 어느 하나 또는 이것들의 조합을 갖는 화합물.
  141. 하기 화학식 VI의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염을 제조하는 방법이며,
    Figure pct01461

    a) 하기 화학식 V의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염을 산 또는 염기의 존재 하에 고리화시켜 상기 화학식 VI의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염을 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법:
    Figure pct01462

    식 중,
    R1은 비치환된 피리딜, 피리돈일, 또는 피리딘 N-옥사이드이거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 R1a 치환체로 치환된 피리딜, 피리돈일, 또는 피리딘 N-옥사이드이고;
    R1a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -C2-C6 알켄일, -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -C(=O)-(헤테로사이클릴), 또는 헤테로사이클릴기로부터 선택되되, 상기 -C(=O)-(헤테로사이클릴) 중의 헤테로사이클릴기 또는 상기 헤테로사이클릴기는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7 원 고리이며;
    R3은 비치환된 C1-C10 알킬, 1, 2 또는 3개의 R3a 치환체로 치환된 C1-C10 알킬, 식 -(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -NH-(CR3bR3c)-Q의 기, 식 -(CR3bR3c)-C(=O)-Q의 기, 식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기, 식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기, 또는 식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기로부터 선택되되, 상기 -(헤테로사이클릴)-Q 중의 상기 헤테로사이클릴은 5 내지 7 고리원을 갖고 그 중 1, 2 또는 3개는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R3h 치환체로 치환되며;
    R3a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
    R3b 및 R3c는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되며;
    R3d 및 R3e는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
    R3f 및 R3g는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되며;
    R3h 는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 옥소로부터 선택되고;
    Q는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, C3-C8 사이클로알킬기, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴기이되, 상기 C6-C10 아릴기, 상기 헤테로아릴기, 상기 사이클로알킬기 및 상기 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 RQ 치환체로 치환되며;
    RQ는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 페닐, 또는 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 Q 헤테로사이클릴기는 1개의 옥소 RQ 치환체로 치환될 수 있으며;
    R4는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 가진 단환식 또는 이환식 헤테로사이클릴기로부터 선택되되, 상기 C6-C10 아릴기, 상기 헤테로아릴기 또는 상기 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R4a 치환체로 치환되고; 그리고
    R4a는, 각 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴 R4기는 1개의 옥소 치환체로 더 치환될 수 있다.
  142. 제141항에 있어서, R1, R1a, R3, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R4, R4a, Q, 또는 RQ는 제2항 내지 제62항 중 어느 한 항의 값 또는 이것들의 조합을 갖는 것인 방법.
  143. 제141항 또는 제142항에 있어서, 고리화는 상기 화학식 V의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염을 산 또는 염기의 존재 하에서 가열시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  144. 제143항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염을 가열시키는 단계는 상기 화합물을 50℃ 내지 100℃의 온도로 가열시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  145. 제143항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염을 가열시키는 단계는 상기 화합물을 60℃ 내지 85℃의 온도로 가열시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  146. 제141항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염의 상기 고리화는 염기의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
  147. 제141항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 금속 수산화물인 방법.
  148. 제147항에 있어서, 상기 금속 수산화물은 NaOH 또는 LiOH로부터 선택되는 것인 방법.
  149. 제146항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리화는 알코올 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
  150. 제149항에 있어서, 상기 알코올은 아이소프로판올인 방법.
  151. 제141항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 고리화는 상기 화학식 V의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염을 산의 존재 하에 가열시키는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  152. 제151항에 있어서, 상기 산은 설폰산, 카복실산, 폴리인산, 인산, 황산 또는 염산으로부터 선택되는 것인 방법.
  153. 제152항에 있어서, 상기 설폰산은 메탄설폰산인 방법.
  154. 제152항에 있어서, 상기 산은 트라이플루오로아세트산, 아세트산, 또는 트라이클로로아세트산인 방법.
  155. 제151항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리화는 환식 에터, 비환식 에터, N,N-다이메틸폼아마이드, 또는 아크릴로나이트릴 중에서 수행되는 것인 방법.
  156. 제155항에 있어서, 상기 고리화는 환식 에터 중에서 수행되는 것인 방법.
  157. 제156항에 있어서, 상기 환식 에터는 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 또는 1,4-다이옥산으로부터 선택되는 것인 방법.
  158. 제156항에 있어서, 상기 환식 에터는 1,4-다이옥산인 방법.
  159. 하기 화학식 VII의 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염:
    Figure pct01463

    식 중,
    R3e'는 -C1-C6 알킬이고;
    R3g'는 -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, 또는 -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬)로부터 선택되며;
    Q'는 1, 2 또는 3개의 N 헤테로원자를 가진 단환식 6-원 헤테로아릴기이되, 상기 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 4 RQ' 치환체로 치환되고;
    RQ'는 각 경우에 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, 또는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬)로부터 선택된다.
  160. 제159항에 있어서, Q'는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 RQ' 치환체로 치환된 피리딘일기, 피리미딘일기 또는 피라진일기로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염.
  161. 제159항에 있어서, Q'는 하기 식으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염:
    Figure pct01464

    Figure pct01465

    식 중, 기호
    Figure pct01466
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
  162. 제159항에 있어서, Q'는 하기 식으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염:
    Figure pct01467

    식 중, 기호
    Figure pct01468
    는 결합을 가로질러 그려진 경우에 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
  163. 제159항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, R3e '는 -CH3인 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염.
  164. 제159항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, R3g'는 -C1-C6 알킬인 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염.
  165. 제164항에 있어서, R3g'는 -CH3인 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염.
  166. 제159항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, R3g'는 -O-(C1-C6 알킬)인 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염.
  167. 제166항에 있어서, R3g '는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염.
  168. 제159항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct01469

    Figure pct01470

    로부터 선택되는 화합물, 이의 염, 이의 호변이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 염.
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