UA119932C2 - Триазолові агоністи рецептора apj - Google Patents

Триазолові агоністи рецептора apj Download PDF

Info

Publication number
UA119932C2
UA119932C2 UAA201712492A UAA201712492A UA119932C2 UA 119932 C2 UA119932 C2 UA 119932C2 UA A201712492 A UAA201712492 A UA A201712492A UA A201712492 A UAA201712492 A UA A201712492A UA 119932 C2 UA119932 C2 UA 119932C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pyridinyl
triazol
dimethoxyphenyl
methyl
methoxy
Prior art date
Application number
UAA201712492A
Other languages
English (en)
Inventor
Нін Чень
Нин Чень
Сяоці Чень
Сяоци Чень
Іньгун Чень
Иньгун Чень
Алан К. ЧЕН
Річард В. Коннорс
Ричард В. Коннорс
Джеффрі Дейґнан
Джеффри Дейгнан
Пол Джон Дренсфілд
Пол Джон Дренсфилд
Сяохой Ду
Цзіце Фу
Цзице Фу
Джулі Енн Хіт
Джули Энн Хит
Деніел Б. Горн
Дениел Б. Горн
Джонатан Гаузе
Меттью Р. Келлер
Ааріф Юсуф Кгакоо
Аариф Юсуф Кгакоо
Девід Джон Копескі
Дэвид Джон Копески
Су-Джень Лай
Чжигуа Ма
Лоуренс Р. Маꥳ
Лоуренс Р. Макги
Хуліо К. Медіна
Хулио К. Медина
Джеффрі Т. Мігалік
Джеффри Т. Мигалик
Нобуко Нісімура
Нобуко НИСИМУРА
Стівен Г. Олсон
Стивен Г. Олсон
Ватее Паттаропонґ
Ватее Паттаропонг
Ґаятрі Свамінат
Гаятри Сваминат
Сяодун Ван
Кевін Ян
Кевин Ян
Вень-Чень Ех
Міккель В. Дебенедетто
Миккель В. Дебенедетто
Роберт П. Фаррел
Саймон Дж. Гедлі
Саймон Дж. Гедли
Тед К. Джадд
Франк Кайзер
Original Assignee
Емджен Інк.
Эмджен Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Емджен Інк., Эмджен Инк. filed Critical Емджен Інк.
Publication of UA119932C2 publication Critical patent/UA119932C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Сполуки формули І і формули II, їх фармацевтично прийнятні солі, їх стереоізомери або їх суміші є агоністами рецептора APJ і їх можна застосовувати для лікування серцево-судинних й інших станів. Сполуки формули І і формули II мають наступні структури: , I , II де визначення змінних наведені в описі.

Description

Сполуки формули І і формули ЇЇ, їх фармацевтично прийнятні солі, їх стереоїзомери або їх суміші є агоністами рецептора АР) і їх можна застосовувати для лікування серцево-судинних й інших станів. Сполуки формули І і формули ІІ мають наступні структури: кж
Її х
Ї ще
Е т; наше ан 53
Ще ТЯ ІК, м кх ях ренні . я з
Ки У , ()
Бе ше М З Ку ії Х 7 Бе - ши х
М 7 в-я
Щі у Рад хе Хай , (І) де визначення змінних наведені в описі.
ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
І0ОО0О1| Дана заявка претендує на пріоритет на підставі попередньої заявки на патент США мМоб2/164106, поданої 20 травня 2015 року, вміст якої включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилання для всіх задач так само, як й у випадку якби вона була повністю включена в даний опис.
ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
002) Даний винахід відноситься до сполук, які можуть діяти в якості агоністів рецептора АРІ, і до композицій, що включають сполуки, які є агоністами рецептора АР). Сполуки і композиції можна застосовувати для активації рецептора АР) і для лікування різних хворобливих станів.
Наприклад, однією з областей, де можна застосовувати зазначені сполуки, є лікування серцево- судинних станів. Зокрема, сполуки можна застосовувати для поліпшення скорочувальної здатності та фракції викиду в суб'єктів із хронічною серцевою недостатністю та можна застосовувати для лікування пацієнтів із серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду та пацієнтів із серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ІЇ0ООЗ| Апелін являє собою ендогенний ліганд АР.) (АРІ МА, ліганд, подібний до рецептора ангіотензину-1). Рецептор АРУ є членом сімейства родопсин-подібних рецепторів, сполучених з
С білком (АРСЕН). Система апелін/АРУ перебуває у багатьох тканинах, зокрема в серці, нирках, підшлунковій залозі, легенях і центральній нервовій системі. Це дозволяє припустити виконання різноманітних ролей зазначеною системою для фізіології та патології у ссавців.
ЇО04| Пептиди апеліну утворюються в результаті процесингу пре-про-форми, що складається з 77 залишків, у більше дрібні біосактивні фрагменти, головним чином, у форму, що складається з 36 залишків (апелін 42-77 - також називаний апелін-3б6), і більше дрібний поліпептид з 13 залишків (апелін 65-77 - також називаний апелін-13) Нозоуа вї аї!., у. Віої. Спет. 275:21061-21067, 2000. Раніше було визначено, що пептиди апеліну є ендогенними лігандами орфанного рецептора АР) (члена суперсімейства семи трансмембранних рецепторів, сполучених з (1-білком. Таїєетоїо еєї а!., Віоспет. Віорпузі. Ве5. боттип. 251:471-476, 1998.
Повідомлялося, що одна з виявлених коротких більш активних ізоформ, піроглутаматний апелін-13 (РЕб5І|Ареїїп-13 (65-77), є найбільш активною та розповсюдженою формою апеліну в
Зо серцевій тканині. Мадиіге єї аї., Нурепепзіоп 54:598-604, 2009. На підставі моделей іп міо та доклінічних моделей було зроблено припущення про те, що система апелін/АР.) впливає на гомеостаз, а також метаболізм у серцево-судинній системі. Вагпез єї аї., Нєапй 96:1011-1016, 2010. Рівень апеліну в кровотоці є непостійним, і апелін-13 має невеликий період напіввиведення з плазми «5 хвилин, що викликає короткострокові ефекти в серцево-судинній системі.
ЇОО5| Екзогенний апелін у субнаномолярних концентраціях збільшує скорочувальну здатність у зрізах передсердь та суцільних серцях пацюків іп мйго та збільшує скорочення саркомера аж до 14095 у виділених кардіоміоцитах. Ватпебз еї аї., Неап 96:1011-1016, 2010.
Апелін також має високоактивну інотропну дію у дослідженні ізольованого серця ех мімо.
Невідкладна інфузія апеліну іп мімо відновлює фракцію викиду, підвищує хвилинний об'єм кровотоку в серці та знижує кінцевий діастоличний тиск у лівому шлуночку у пацюків із хронічною серцевою недостатністю. Вегїгу еї а!., Сігошайоп 110:187-193, 2004. Екзогенний апелін з високою активністю підсилює скорочувальну здатність міокарда та при цьому не викликає гіпертрофію лівого шлуночка, а також зниження переднавантаження та постнавантаження шлуночків. Вагпез еї аї., Неагп 96:1011-1016, 2010.
ІОО6) У дослідженнях Кавамата (Кауатаїа) зі співавторами і Хосоя (Нозоуа) зі співавторами було показано, що короткий пептид апелін-13 мав афінність іп міто до рецептора АР), приблизно в 3,5 рази більше високу у порівнянні з апеліном-36. Кажматаїа єї а!., ВВА 1538: 162- 171, 2001, Нозоуа вї аї., УВО 275: 21061-21067. Відомі повідомлення про аналоги апеліну-13, що містять канонічні або неканонічні амінокислоти в якості єдиного замісника. Автори також повідомляли про подвійне та потрійне заміщення апеліну 66-77 й апеліну 63-77, але не апеліну- 13. Акцент був зроблений на пептидах, у яких відзначали підвищену афінність й активність іп міго у порівнянні з апеліном-13. Мієпілама єї аї., в: Т. ЗпПіоїгі (ред.), Реріїде бЗсієпсе 2000:
Ргосеєдіпде ої Ше 37" Царапезе Рерійде Ббутрозішт, рр. 151-154. Декілька зазначених модифікованих пептидів, якщо не всі, відзначають у більше пізніх дослідженнях. Патент США
Ме7635751.
Ї0О07| В опублікованому в 2003 році дослідженні (Медитві еї аї., у). Меигоспетівігу 84:1162- 1172, 2003) проводили порівняння активності іп міо апеліну-36, апеліну-17 й апеліну-13. Був зроблений висновок про те, що всі три пептиди мали приблизно рівну активність. Амідування за бо С-кінцем призводило приблизно до 14-кратного зниження афінності У більше пізньому дослідженні (Натада еї аї., У. Мої. Мед. 22:547-552, 2008) повідомлялося про циклічні аналоги апеліну-13. При дослідженні активності іп міо всі три аналоги зберігали функціональну активність, але на більше низькому рівні у порівнянні з апеліном-13. 008) Скороченний пептид апеліну, що містить 12 амінокислот, що має активність ліганду
АР), був описаний у виданому в 2009 році патенті (патент США Ме7635751). Пептид може бути заміщений однією неканонічною амінокислотою. В іншій заявці, МО 2013/111110 А?2 їі патент
США Мо8673848, також описані циклічні міметики апеліну.
І009| В іншому дослідженні повідомлялося про синтез аналогів апеліну-13, заміщених неканонічними амінокислотами за С-кінцем молекули, але не пегільованих за М- або С-кінцем або іншою сайт-специфічною ділянкою. Проте, також повідомлялося, що застосування внутрішніх ПЕГ-спейсерів (короткий ПЕГ (п--4 або б) знижувало активність аналогів пептидів, що мають делеції в середині послідовності, що містять менше число амінокислотних залишків у порівнянні з апеліном-13. Мигга єї а. СпетМеасСнет 7:318-325, 2012. Крім того, у заявці
РСТ/О52013/075773 описана група модифікацій, включаючи заміщення неканонічними амінокислотами і зміни за М- ї С-кінцем молекули апеліну, які можуть впливати, крім іншого, на активність молекули. Підвищена активність може виникати в результаті збільшення періоду напіввиведення або зниження руйнування у порівнянні з апеліном дикого типу.
ІЇО10| Незважаючи на всі успіхи в області пептидів, існує необхідність у низькомолекулярних агоністах рецептора АР.). Проте, в даній області вдалося досягти деякого прогресу. Наприклад, у УМО 2014/044738 описані різні похідні амідів бензімідазол-карбонових кислот як модуляторів рецептора АР).
ІО11| Зберігається необхідність в агоністах рецептора АРУ, які можна застосовувати для лікування різних серцево-судинних й інших станів. У даній заявці описані зазначені агоністи рецептора АР), які можуть підходити для застосування в якості терапевтичних агентів для лікування різних станів. Зазначені сполуки можуть бути особливо ефективними при лікуванні серцево-судинних станів. Наприклад, зазначені сполуки можуть бути ефективними при лікуванні станів, таких як хронічна систолічна серцева недостатність та хронічна діастолічна серцева недостатність.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Зо ІО121| Згідно з одним із аспектів у винаході запропонована сполука формули І або формули ІІ:
А є м - т 3 хат хи З
М--йМ /х о ОО р
М
Е! М Кк! - у- хви
М-кн их
О ОО або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль таутомера, їх стереоізомер, або їх суміш де:
А' являє собою незаміщений піридил, піридоніл або М-оксид піридину або являє собою піридил, піридоніл або М-оксид піридину, заміщений 1, 2, З або 4 замісниками Ка;
Ва у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-
Св пергалогеналкілу), -С2-Свє алкенілу, -О-(С1-Св алкіл)-ОН, -О-(С1-Св алкіл)-О-(С1-Св алкілу), -О- (С1-Сє галогеналкіл)-ОН, -0-(С1-Св галогеналкіл)-О-(С1-Сє алкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкіл)-
ОН, -0-(С1-Сє пергалогеналкіл)-О-(С1-Сє алкілу), -МН»г, - МН(Сі-Сє алкілу), -М(С1-Св алкіл)», -6(-0)-(С1-Св алкілу), -С(-О)ОН, - С(-0)-0-(С1-Св алкілу), -«С(-О)МН», -С(-О)МН(С:-Св алкілу), -С(-0)М(С1-Св алкіл)», фенілу, -С(-0)-(гетероциклілу)у або гетероциклільної групи, де гетероциклільна група в -С(-0)-(гетероциклілі) або гетероциклільній групі являє собою 3-7- членне кільце, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5;
В: вибраний з -Н або С.-Сха алкілу або відсутній в сполуках формули ІЇ;
ВЗ вибраний з незаміщеного С1-С:о алкілу, С1-С1о алкілу, заміщеного 1, 2 або З замісниками
За, групи формули -(СВЗРНЗс)-0, групи формули -МН-(СВЗеНЗе)-О0, групи формули -(Снзердзе)-С(-0)-0, групи формули -(СвВЗЯвзе)-(СВЗІВ39)-0, групи формули -(СНЗЬ-С183с)-0) або групи формули -(гетероцикліл)-О), де гетероцикліл в -(гетероцикліл)-О) містить від 5 до 7 членів в кільці, 1, 2 або З з яких являють собою гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З замісниками КЗ";
ВзЗа у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -СМ, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Св галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -О-(С1-Сє алкіл)-ОН, -0-(С1-Сє алкіл)-О-(С1-Свє алкілу), С--Свалкенілу, Сг-Св алкінілу, -МНег, -МН(С:-Св алкілу) або - М(С1-Св алкіл)»2;
ВЗ ї зе незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Св пергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -
О-(С1-Св алкіл)-ОН, -О-(С1-Сє алкіл)-О-(С1-Св алкілу), - МНе2, -МН(С:і-Св алкілу) або -М(С1-Св алкіл)»; да ї де незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Свє галогеналкілу, -С1-Св пергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -
О-(С1-Св алкіл)-ОН, -О-(С1-Сє алкіл)-О-(С1-Св алкілу), - МНе2, -МН(С:і-Св алкілу) або -М(С1-Св алкіл)»;
ВЗ ї КЗо незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Св пергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Св галогеналкілу), -О-(С1-Св пергалогеналкілу), -
О-(С1-Св алкіл)-ОН, -О-(С1-Сє алкіл)-О-(С1-Св алкілу), - МНе2, -МН(С:і-Св алкілу) або -М(С1-Св алкіл)»;
ВАЗ у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св6 галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-
Свє пергалогеналкілу), -О-(С1-Св алкіл)-ОН, -О-(С1-Сє алкіл)-О-(С1-Свє алкілу), -МН»е, -МН(С1-Св алкілу), -М(С1-Св алкіл)» або оксо;
ОО являє собою моноциклічну або біциклічну Св-Сіо арильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить від 5 до 10 членів в кільці, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, Сз-Св циклоалкільну групу або 3-7 членну гетероциклільну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, де Св-Сіо арильна група, гетероарильна група, циклоалкільна група та гетероциклільна група є незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками КО;
ВО у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -ВІ, -І. -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -С2-Св алкенілу, -С2-Св алкінілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -
О-(С1-Сє галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -МНег, -МН(С:-Св алкілу), - М(С:1-Св алкіл)», -6(-0)-(С1-Св алкілу), -С(-О)ОН, -С(-0)-0-(С1-Св алкілу), -С(-О)МН», - СІ-О)МН(С:-Св алкілу), -б(-0)М(С1-Св алкіл)», -5(-0)2-(С1-Свє алкілу), фенілу або гетероарильної групи, і гетероциклільна група О може бути заміщена 1 оксо-замісником КО;
АВ" вибраний з моноциклічної або біциклічної Се-Сіо арильної групи, моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, що містить від 5 до 10 членів в кільці, що містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, або моноциклічної або біциклічної гетероциклільної групи, що містить від 5 до 10 членів в кільці, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, де Све-Сіоарильна група, гетероарильна група або гетероциклільна група є незаміщеними або заміщені 1, 2 або З замісниками КУ; і 5О Ва у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -С1І, -Вг, -І, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-
Сеє пергалогеналкілу), -МН»е, -МН(С:-Св алкілу), -М(С1-Свє алкіл)г, -С(-0)-(С1-Св алкілу), -С(-О)ОН, -6(-0)-0-(С1-Св алкілу), -С(-О)МН», -С(-О0)МН(Сі-Свє алкілу) або -С(-О0)М(С1і-Свє алкіл)», і гетероциклільна група Р" може бути додатково заміщена 1 оксо-замісником.
ІО13) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І або формули ЇЇ або її фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоізомера, або їх суміші щонайменше один із наведених нижче пунктів вірний, якщо В? являє собою незаміщене або заміщене фенільне кільце, і ВЗ являє собою групу формули -(СНЗЬ-С1832)-0): а) В" заміщений щонайменше однією -0О-(С1-Свє алкільною) групою; 60 р) О не є оксадіазолом;
с) В не є -Н; а) дес не є -Н; е) В' не є 2-піридильною групою; або
І) В" заміщений двома або більше -0О-(С1-Свє алкільними) групами. 0141 Різноманітні інші варіанти реалізації сполуки формули І або формули ЇЇ наведені в даному описі.
ІЇО15)| Також запропоновані фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, носій або розріджувач і сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, таутомер, фармацевтично прийнятну сіль таутомера, їх стереоізомер, або їх суміш згідно з будь-яким із варіантів реалізації.
ІО16| В інших варіантах реалізації у винаході запропонований спосіб лікування серцево- судинного стану. Зазначені способи, як правило, включають введення суб'єкту ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоізомера, або їх суміші згідно з будь-яким із варіантів реалізації або фармацевтичної композиції згідно з будь-яким із варіантів реалізації. У деяких із зазначених варіантів реалізації серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність. У деяких із зазначених варіантів реалізації серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність зі зниженою фракцією викиду, при цьому в інших варіантах реалізації зазначений стан являє собою серцеву недостатність зі збереженою фракцією викиду. Таким чином, у деяких варіантах реалізації серцево-судинний стан являє собою хронічну систолічну серцеву недостатність або хронічну діастолічну серцеву недостатність. В інших варіантах реалізації серцево-судинний стан являє собою гостру серцеву недостатність, при цьому в інших варіантах реалізації серцево- судинний стан являє собою гіпертензію.
ЇО17|В інших варіантах реалізації у винаході запропонований спосіб поліпшення скорочувальної здатності серця в суб'єкта. Зазначені способи, як правило, включають введення суб'єкту ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоізомера, або їх суміші згідно з будь-яким із варіантів реалізації або фармацевтичної композиції згідно з будь-яким із варіантів реалізації.
ІО18)| В інших варіантах реалізації у винаході запропонований спосіб збільшення фракції
Зо викиду в суб'єкта, що страждає від серцево-судинного стану. Зазначені способи, як правило, включають введення суб'єкту ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоізомера, або їх суміші згідно з будь-яким із варіантів реалізації або фармацевтичної композиції згідно з будь-яким із варіантів реалізації. У зазначених варіантах реалізації фракція викиду збільшується в суб'єкта після введення.
ІО19| В інших варіантах реалізації у винаході запропонований спосіб лікування стану в суб'єкта, при якому бажано активувати рецептор АР. Зазначені способи, як правило, включають введення суб'єкту ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоізомера, або їх суміші згідно з будь-яким із варіантів реалізації або фармацевтичної композиції згідно з будь-яким із варіантів реалізації. У деяких із зазначених варіантів реалізації стан являє собою ожиріння або діабет, при цьому в інших із зазначених варіантів реалізації стан являє собою діабетичну нефропатію або хронічну хворобу нирок.
ІО2О| В інших варіантах реалізації у винаході запропонована сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль таутомера, їх стереоізомер, або їх суміш згідно з будь-яким із варіантів реалізації або фармацевтична композиція згідно з будь- яким із варіантів реалізації для застосування для лікування серцево-судинного стану. У деяких із зазначених варіантів реалізації серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність. У деяких із зазначених варіантів реалізації серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність зі зниженою фракцією викиду, при цьому в інших варіантах реалізації зазначений стан являє собою серцеву недостатність зі збереженою фракцією викиду. Таким чином, у деяких варіантах реалізації серцево-судинний стан являє собою хронічну систолічну серцеву недостатність або хронічну діастолічну серцеву недостатність. В інших варіантах реалізації серцево-судинний стан являє собою гостру серцеву недостатність, при цьому в інших варіантах реалізації серцево-судинний стан являє собою гіпертензію. (0211 В інших варіантах реалізації у винаході запропонована сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль таутомера, їх стереоізомер, або їх суміш згідно з будь-яким із варіантів реалізації або фармацевтична композиція згідно з будь- яким із варіантів реалізації для поліпшення скорочувальної здатності серця в суб'єкта, що 60 страждає від серцево-судинного стану.
(0221 В інших варіантах реалізації у винаході запропонована сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль таутомера, їх стереоізомер, або їх суміш згідно з будь-яким із варіантів реалізації або фармацевтична композиція згідно з будь- яким із варіантів реалізації для збільшення фракції викиду в суб'єкта, що страждає від серцево- судинного стану.
ІО23| В інших варіантах реалізації у винаході запропонована сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль таутомера, їх стереоізомер, або їх суміш згідно з будь-яким із варіантів реалізації або фармацевтична композиція згідно з будь- яким із варіантів реалізації для лікування стану в суб'єкта, при якому бажано активувати рецептор АРУ. У деяких із зазначених варіантів реалізації стан являє собою ожиріння або діабет, при цьому в деяких інших із зазначених варіантів реалізації стан являє собою діабетичну нефропатію. (024) Інші завдання, відмінні ознаки і переваги винаходу стануть зрозумілими фахівцям в даній області техніки після вивчення наступного опису та формули винаходу.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
ІО25І| На ФІГ. 1А наведений графік залежності аР/аїтах У лівому шлуночку від концентрації сполуки згідно з прикладом 371 у серці пацюків лінії Спраг-Доулі, яким раніше не проводили лікування, у порівнянні з носієм ех мімо з використанням апарата Лангендорфа. Показано, що сполука згідно з прикладом 371 збільшує не залежну від навантаження скорочувальну здатність серця у видалених серцях пацюків після перфузії.
ІО26)| На ФІГ. 18 наведений графік залежності аР/аїтах У лівому шлуночку від концентрації сполуки згідно з прикладом 371 у серці пацюків лінії Спраг-Доулі, яким раніше не проводили лікування, у порівнянні з носієм ех мімо з використанням апарата Лангендорфа. Показано, що сполука згідно з прикладом 371 збільшує не залежну від навантаження релаксацію серця у видалених серцях пацюків після перфузії. (027| На ФІГ. 2А наведений графік залежності аР/аїтах У лівому шлуночку від концентрації сполуки згідно з прикладом 109 у серці пацюків лінії Спраг-Доулі, яким раніше не проводили лікування, у порівнянні з носієм ех мімо з використанням апарата Лангендорфа. Показано, що сполука згідно з прикладом 109 збільшує не залежну від навантаження скорочувальну здатність
Зо серця у видалених серцях пацюків після перфузії.
ІО28| На ФІГ. 28 наведений графік залежності аР/аїтах У лівому шлуночку від концентрації сполуки згідно з прикладом 109 у серці пацюків лінії Спраг-Доулі, яким раніше не проводили лікування, у порівнянні з носієм ех мімо з використанням апарата Лангендорфа. Показано, що сполука згідно з прикладом 109 збільшує не залежну від навантаження релаксацію серця у видалених серцях пацюків після перфузії.
ІО29| На ФІГ. ЗА наведений графік залежності аР/аїтах У лівому шлуночку від концентрації сполуки згідно з прикладом 586 у серці пацюків лінії Спраг-Доулі, яким раніше не проводили лікування, у порівнянні з носієм ех мімо з використанням апарата Лангендорфа. Показано, що сполука згідно з прикладом 586 збільшує не залежну від навантаження скорочувальну здатність серця у видалених серцях пацюків після перфузії.
ІОЗОЇ На ФІГ. ЗВ наведений графік залежності аР/аїтах У лівому шлуночку від концентрації сполуки згідно з прикладом 586 у серці пацюків лінії Спраг-Доулі, яким раніше не проводили лікування, у порівнянні з носієм ех мімо з використанням апарата Лангендорфа. Показано, що сполука згідно з прикладом 586 збільшує не залежну від навантаження релаксацію серця у видалених серцях пацюків після перфузії.
ІОЗ1| На ФІГ. 4А наведений графік залежності аР/аїтах у лівому шлуночку від концентрації сполуки згідно з прикладом 263 у серці пацюків лінії Спраг-Доулі, яким раніше не проводили лікування, у порівнянні з носієм ех мімо з використанням апарата Лангендорфа. Показано, що сполука згідно з прикладом 263 збільшує не залежну від навантаження скорочувальну здатність серця у видалених серцях пацюків після перфузії.
ІОЗ2| На ФІГ. 48 наведений графік залежності аР/аїтах у лівому шлуночку від концентрації сполуки згідно з прикладом 263 у серці пацюків лінії Спраг-Доулі, яким раніше не проводили лікування, у порівнянні з носієм ех мімо з використанням апарата Лангендорфа. Показано, що сполука згідно з прикладом 263 збільшує не залежну від навантаження релаксацію серця у видалених серцях пацюків після перфузії.
ІОЗ3| На ФІГ. 5А наведений графік залежності аР/аїтах у лівому шлуночку від концентрації сполуки згідно з прикладом 27 у серці пацюків лінії Спраг-Доулі, яким раніше не проводили лікування, у порівнянні з носієм ех мімо з використанням апарата Лангендорфа. Показано, що сполука згідно з прикладом 27 збільшує не залежну від навантаження скорочувальну здатність бо серця у видалених серцях пацюків після перфузії.
ІО34| На ФІГ. 58 наведений графік залежності аР/аїтах у лівому шлуночку від концентрації сполуки згідно з прикладом 27 у серці пацюків лінії Спраг-Доулі, яким раніше не проводили лікування, у порівнянні з носієм ех мімо з використанням апарата Лангендорфа. Показано, що сполука згідно з прикладом 27 збільшує не залежну від навантаження релаксацію серця у видалених серцях пацюків після перфузії.
ІОЗ5| На ФІГ. 6А наведений графік залежності аР/аїтах У лівому шлуночку від концентрації сполуки згідно з прикладом 99 у серці пацюків лінії Спраг-Доулі, яким раніше не проводили лікування, у порівнянні з носієм ех мімо з використанням апарата Лангендорфа. Показано, що сполука згідно з прикладом 99 збільшує не залежну від навантаження скорочувальну здатність серця у видалених серцях пацюків після перфузії.
ІОЗ6)| На ФІГ. 68 наведений графік залежності аР/аїтах у лівому шлуночку від концентрації сполуки згідно з прикладом 99 у серці пацюків лінії Спраг-Доулі, яким раніше не проводили лікування, у порівнянні з носієм ех мімо з використанням апарата Лангендорфа. Показано, що сполука згідно з прикладом 99 збільшує не залежну від навантаження релаксацію серця у видалених серцях пацюків після перфузії.
ІОЗ37| На ФІГ. 7 наведений графік, на якому відзначені різні концентрації ангіотензину (Апаї!) при фіксованій концентрації руг-апеліну-13, що додається до стійкої клітинної лінії СНО з подвійною експресією людського АР.)-АТІК (ангіотензин 1 типу). Функцію накопичення інозитолу фосфату (ІРІ) вимірювали за резонансним переносом енергії флюоресценції з годиною роздільною здатністю (ТК-ЕКЕТ) при 620 нм і 665 нм, відповідно. Додавання руг-апеліну-13 індукує позитивну взаємодію АТІ1К при активації рецептором АР).
ІОЗ8І| На ФІГ. 8 наведений графік, на якому відзначені різні концентрації ангіотензину (Апаї!) при фіксованій концентрації руг-апеліну-13, що додається до людського рецептора АР), експресованого в клітинній лінії СНО. Функцію накопичення інозитолу фосфату (ІР'1І) вимірювали за резонансним переносом енергії флюоресценції з годиною роздільною здатністю (ТА-ЕКЕТ) при 620 нм і 665 нм, відповідно. Позитивну взаємодію при введенні руг-апеліну-13 не спостерігали, якщо відбувалася тільки експресія людського рецептора АР..
ІОЗ9| На ФІГ. 9 наведений графік, на якому відзначені різні концентрації ангіотензину (Апаї!) при фіксованій концентрації руг-апеліну-13, що додається до людського рецептора АТІК,
Зо експресованого в клітинній лінії СНО. Функцію накопичення інозитолу фосфату (ІР1) вимірювали за резонансним переносом енергії флюоресценції з годиною роздільною здатністю (ТА-ЕКЕТ) при 620 нм і 665 нм, відповідно. Позитивну взаємодію при експресії тільки людського рецептора АТІК під дією руг-апеліну-13 під час відсутності експресії АРУ) не спостерігали.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ІО40| Варто розуміти, що якщо не зазначено інше, всі числові значення, що виражають кількості інгредієнтів, реакційні умови тощо, при використанні в описі та формулі винаходу модифіковані у всіх випадках терміном «приблизно». Відповідно, якщо не зазначено протилежне, числові параметри, наведені в наступному описі та прикладеній формулі винаходу, є приблизними і можуть змінюватися залежно від стандартного відхилення, властивого відповідним процедурам їх вимірювання.
Ї041| Якщо при використанні в даному описі яка-небудь змінна зустрічається більше одного разу в хімічній формулі, то її визначення у кожному випадку не залежить від її визначення у будь-якому іншому випадку. Якщо хімічна структура та хімічна назва суперечать одна одній, то ідентичність сполуки слід визначати за хімічною структурою. Сполуки згідно з даним винаходом можуть містити один або більше хіральних центрів і/або подвійних зв'язків і, таким чином, можуть існувати у вигляді стереоізомерів, такі як ізомери подвійних зв'язків (тобто геометричні ізомери), енантіомери або діастереомери. Відповідно, будь-які хімічні структури, включені в об'єм зображеного опису, в цілому або частково, що мають відносну конфігурацію, включають всі можливі енантіомери і стереоїзомери проілюстрованих сполук, включаючи стереоізомерно чисту форму (наприклад, геометрично чисту, енантіомерно чисту або діастереомерно чисту) і суміш енантіомерів і стереоізомерів. Суміші енантіомерів і стереоізомерів можна розділяти на енантіомерні або стереоізомерні компоненти за допомогою технік поділу або технік хірального синтезу, добре відомих фахівцям.
І042| Певні сполуки згідно з даним винаходом можуть містити асиметричні атоми вуглецю (оптичні центри) або подвійні зв'язки; передбачається, що всі рацемати, енантіомери, діастереомери, геометричні ізомери й окремі ізомери включені в об'єм винаходу. Крім того, передбачається, що атропізомери та їх суміші, такі як ізомери, що утворюються в результаті обмеженого обертання відносно двох ароматичних або гетероароматичних кілець, зв'язаних один з одним, включені в об'єм винаходу. Наприклад, якщо К" являє собою фенільну групу та бо заміщений двома групами, зв'язаними з атомами С, розташованими по сусідству з точкою приєднання до атома М триазолу, то обертання фенілу може бути обмежене. У деяких випадках бар'єр обертання є досить високим, що дозволяє розділяти і виділяти різні атропізомери.
Ї0О43| При використанні в даному описі, якщо не зазначено інше, термін «стереоіїзомер» або «стереомерно чистий» означає один стереоїзомер сполуки, який по суті не містить інші стереоізомери зазначеної сполуки. Наприклад, стереомерно чиста сполука, що містить один хіральний центр, по суті не містить протилежний енантіомер сполуки. Стереомерно чиста сполука, що містить два хіральних центра, по суті не містить інші діастереомери сполуки.
Типова стереомерно чиста сполука містить більше ніж приблизно 8095 за масою одного стереоїзомера сполуки і менше ніж приблизно 2095 за масою інших стереоізомерів сполуки, більше переважно більше ніж приблизно 9095 за масою одного стереоізомера сполуки і менше ніж приблизно 1095 за масою інших стереоізомерів сполуки, ще більше переважно більше ніж приблизно 9595 за масою одного стереоіїзомера сполуки і менше ніж приблизно 595 за масою інших стереоізомерів сполуки і найбільше переважно більше ніж приблизно 9795 за масою одного стереоїзомера сполуки і менше ніж приблизно 395 за масою інших стереоізомерів сполуки. Якщо стереохімія структури або фрагмента структури не позначена, наприклад, жирними або пунктирними лініями, то варто розуміти, що структура або фрагмент структури включає всі стереоізомери. Зв'язок, зображений хвилястою лінією, означає, що включені обидва стереоізомера.
І044| Різні сполуки згідно з даним винаходом містять один або більше хіральних центрів і можуть існувати у вигляді рацемічних сумішей енантіомерів, сумішей діастереомерів або енантіомерно або оптично чистих сполук. У даний винахід включене застосування стереомерно чистих форм зазначених сполук, а також застосування сумішей зазначених форм. Наприклад, суміші, що містять рівні або нерівні кількості енантіомерів конкретної сполуки згідно з даним винаходом, можна застосовувати в способах і композиціях згідно з даним винаходом. Зазначені ізомери можна одержувати за допомогою асиметричного синтезу або розділяти з використанням стандартних технік, таких як хіральні колонки або агенти хірального поділу. Див., наприклад, Уасдпцев, «., еї аІ., Епапітегв5, Насетаїе5 апа Незоїішіопв (УМіїеу-Іпіег5сіепсе, Мем
Мо К, 1981); М/Пеп, 5. Н., єї аї. (1997) Теманеагоп 33:2725; Біієї, Е. Г., егеоспетівігу ої Сагтроп
Сотроипав (Мсатгам/-НІЇЇ, МУ, 1962); і М/йеп, 5. Н., Табіе5 ої Незоїміпд Адепіб апа Оріїсаї
Зо Везої!шіопз р. 268 (Е.І... ЕІеї, ред., Опім. ої Моїте ЮОате Ргезв, Моїге бате, ІМ, 1972). 0451) Як відомо фахівцям в даній області техніки, певні сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати в одній або більше таутомерних формах. Оскільки для представлення однієї таутомерної форми можна використовувати тільки одну хімічну структуру, слід розуміти, що для зручності опис сполуки даною структурною формулою включає таутомери структури, наведеної на структурній формулі. 046) Як відзначалося вище, сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати в декількох таутомерних формах. Це твердження особливе відноситься до сполук формули І, де К2 являє собою Н. Зазначені форми проілюстровані нижче як таутомер А і таутомер В: в! М щі К х 4 М. кор у / 5 х | е
Мм-м є У М-Мн Ко у
Таутомер А Таутомер В
Ї047| Сполуки згідно з даним винаходом зображені за допомогою структури і позначені як сполуки у формі «таутомера А». Проте, зокрема мається на увазі та відомо, що сполуки існують у формі «таутомера Ву, і, таким чином, сполуки у формі «таутомера В» явно розглядають як частину винаходу. Із зазначеної причини формула винаходу відноситься до сполук формули | і формули ЇЇ. Залежно від сполуки деякі сполуки можуть існувати, головним чином, в одній формі у порівнянні з іншою. Крім того, залежно від сполуки й енергії, необхідної для перетворення одного таутомера в інший, деякі сполуки можуть існувати у вигляді сумішей при КТ, тоді як інші можна виділяти в одній таутомерній формі або в іншій. Прикладами інших таутомерів, зв'язаних зі сполуками згідно з даним винаходом, є сполуки з піридоновою групою (піридиніл), для яких таутомером є гідроксипіридин, і сполуки з кетоновою групою, що мають енольний таутомер.
Приклади зазначених таутомерів показані нижче. о он (У ве- 02
ЖЙйО- НА
Кк в: (,; он
Ї048| Сполуки згідно з даним винаходом включають, але не обмежуються ними, сполуки формули І! ї всі фармацевтично прийнятні форми. Фармацевтично прийнятні форми сполук, наведених у даному описі, включають фармацевтично прийнятні солі, сольвати, кристалічні форми (включаючи поліморфи і клатрати), хелати, нековалентні комплекси, проліки та їх суміші.
У певних варіантах реалізації сполуки, описані у даній заявці, мають форму фармацевтично прийнятних солей. При використанні в даному описі термін «сполука» включає не тільки сполуку, як таку, але також її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, хелат, нековалентний комплекс, проліки та суміші кожної з наведених вище форм. У деяких варіантах реалізації термін «сполука» включає сполуку, як таку, її фармацевтично прийнятні солі, таутомери сполуки, фармацевтично прийнятні солі таутомерів і складноефірні проліки, такі як складні (С1-
Сдалкільні ефіри. В інших варіантах реалізації термін «сполука» включає сполуку, як таку, її фармацевтично прийнятні солі, таутомери сполуки, фармацевтично прийнятні солі таутомерів.
І049| Термін «сольват» відноситься до сполуки, утвореної в результаті взаємодії розчинника та сполуки. Підходящі сольвати являють собою фармацевтично прийнятні сольвати, такі як гідрати, включаючи моногідрати і гемігідрати.
ЇО5ОЇ Сполуки згідно з даним винаходом також можуть містити ізотопи одного або більше атомів, що становлять зазначені сполуки, у неприродних пропорціях. Наприклад, сполуки можуть містити радіоактивні мітки радіоактивних ізотопів, таких як, наприклад, тритій (ЗН), йод- 125 (1251) або вуглець-14 (С). Радіомічені сполуки підходять в якості терапевтичних або профілактичних агентів, реагентів для досліджень, наприклад, реагентів для аналізу, і діагностичних агентів, наприклад, агентів для візуалізації іп мімо. Передбачається, що всі ізотопні форми сполук згідно з даним винаходом, які можуть бути радіоактивними або нерадіоактивними, включені в об'єм винаходу. Наприклад, якщо зазначено або показано, що змінна являє собою Н, це означає, що змінна також може являти собою дейтерій (0) або тритій (Т).
Ко) ЇО51| «Алкіл» відноситься до насиченої розгалуженої або лінійної одновалентної вуглеводневої групи, отриманої в результаті видалення одного атома водню від одного атома вуглецю у вихідному алкані. Типові алкільні групи включають, але не обмежуються ними, метил, етил, пропіли, такі як пропан-1-іл і пропан-2-іл, бутили, такі як бутан-1-іл, бутан-г2г-іл, 2-метилпропан-і-іл, 2-метилпропан-2-іл, трет-бутил тощо. У певних варіантах реалізації алкільна група містить від 1 до 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації алкільні групи включають від 1 до 10 атомів вуглецю або від 17 до б атомів вуглецю, при цьому в інших варіантах реалізації алкільні групи включають від 1 до 4 атомів вуглецю. В інших варіантах реалізації алкільна група включає 1 або 2 атома вуглецю. Розгалужені алкільні групи включають щонайменше 3 атоми вуглецю і, як правило, включають від З до 7 або у деяких варіантах реалізації від З до 6 атомів вуглецю. Алкільна група, що містить від 1 до б атомів вуглецю, може бути описана як (С1-Св)алкільна група, і алкільна група, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, може бути описана як (С1і-Са4)алкіл. Зазначену номенклатуру також можна використовувати для алкільних груп, що містять різну кількість атомів вуглецю. Термін «алкіл» також можна використовувати, якщо алкільна група являє собою замісник, який є додатково заміщеним, й у зазначеному випадку зв'язок між другим атомом водню й атомом С в алкільному заміснику замінений на зв'язок з іншим атомом, включаючи, але не обмежуючись ними, атом галогену або
О, М або 5. Наприклад, групу -О-(С1-Св алкіл)-ОН слід розглядати як групу, де атом -О зв'язаний з Сі-Св алкільною групою, і один із атомів Н, зв'язаних з атомом С в Сі1-Свє алкільній групі, замінений на зв'язок з атомом О у групі - ОН. В якості іншого прикладу групу -0О-(С1-Свє алкіл)-О- (С1-Св алкіл) слід розглядати як групу, де атом -О зв'язаний з першою С1-Сє алкільною групою, й один із атомів Н, зв'язаних з атомом С у першій Сі-Свє алкільній групі, замінений на зв'язок із другим атомом 0, зв'язаним із другою С1-Св алкільною групою. (0521) «Алкеніл» відноситься до ненасиченої розгалуженої або лінійної вуглеводневої групи, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, отриманий в результаті видалення одного атома водню від одного атома вуглецю у вихідному алкені. Група може мати 2- або Е-конфігурацію (цис- або транс-) щодо подвійного(-их) зв'язку(-ів). Типові алкенільні групи включають, але не обмежуються ними, етеніл; пропеніли, такі як проп-1-ен-1-іл, проп-1-ен-2-іл, проп-2-ен-1-іл (алілу і проп-2-ен-2-іл; бутеніли, такі як бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, 2-метилпроп-1-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, бута-1,3-дієн-1-іл./ |і бута-1,3-дієн-2-іл; тощо. У певних варіантах реалізації алкенільна група містить від 2 до 20 атомів вуглецю та в інших варіантах реалізації містить від 2 до 6 атомів вуглецю. Алкенільна група, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, може бути описана як (С2-Св)алкенільна група.
ЇО5З| «Алкініл» відноситься до ненасиченого розгалуженого або лінійного вуглеводню, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, отриманий в результаті видалення одного атома водню від одного атома вуглецю у вихідному алкіні. Типові алкінільні групи включають, але не обмежуються ними, етиніл; пропініл; бутиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, 2- гексиніл, З-гексиніл тощо. У певних варіантах реалізації алкінільна група містить від 2 до 20 атомів вуглецю та в інших варіантах реалізації містить від 2 до 6 атомів вуглецю. Алкінільна група, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, може бути описана як - (С2- Св)алкінільна група.
Ї054| «Алкокси» відноситься до радикала -ОВ, де А являє собою алкільну групу, таку як визначено в даному описі. Типові приклади включають, але не обмежуються ними, метокси, етокси, пропокси, бутокси, циклогексилокси тощо. Типові алкоксигрупи включають від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 6 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю в групі Б. Алкокси групи, що включають від 1 до 6 атомів вуглецю, можуть бути позначені як -О-(С1-Св)алкіл або -
О-(С1-Св алкільні) групи. У деяких варіантах реалізації алкоксигрупа може включати від 1 до 4 атомів вуглецю та може бути позначена як -0О-(С1-Са) алкіл або -0-(С1-Са алкільні) групи.
Зо ЇО55)| «Арил» відноситься до одновалентної ароматичної вуглеводневої групи, отриманої в результаті видалення одного атома вуглецю від одного атома вуглецю у вихідній ароматичній системі кілець. Арил включає моноциклічні карбоциклічні ароматичні кільця, наприклад, бензол.
Арил також включає біциклічні карбоциклічні ароматичні системи кілець, де кожне з кілець є ароматичним, наприклад, нафталін. Арильні групи, таким чином, можуть включати конденсовані системи кілець, де кожне кільце являє собою карбоциклічне ароматичне кільце. У певних варіантах реалізації арильна група включає від 6 до 10 атомів вуглецю. Зазначені групи можуть бути описані як Се-С:о арильні групи. Арил, проте, не включає або не перекривається будь-яким чином з гетероарилом, який окремо визначений нижче. Таким чином, якщо одне або більше карбоциклічних ароматичних кілець конденсовані з ароматичним кільцем, що містить щонайменше один гетероатом, то отримана система кілець являє собою гетероарильну групу, але не арильну групу, таку як визначено в даному описі.
І056Ї| «Карбоніл» відноситься до радикала -С(О) або групи -С(-0).
ЇО57| «Карбокси» відноситься до радикала -С(О)ОН. 058) «Ціано» відноситься до радикала -СМ.
ЇО59| «Циклоалкіл» відноситься до насиченої циклічної алкільної групи, отриманої в результаті видалення одного атома вуглецю від одного атома вуглецю у вихідному циклоалкані.
Типові циклоалкільні групи включають, але не обмежуються ними, групи, отримані з циклопропану, циклобутану, циклопентану, циклогексану, циклогептану, циклооктану тощо.
Циклоалкільні групи можуть бути описані за числом атомів вуглецю в кільці. Наприклад, циклоалкільна група, що містить від З до 7 членів в кільці, може бути описана як (Сз-С7)циклоалкіл, і циклоалкільна група, що містить від 4 до 7 членів в кільці, може бути описана як (С4-С7)циклоалкіл. У певних варіантах реалізації циклоалкільна група може являти собою /(Сз-Сіо)циклоалкіл, (Сз-Св)уциклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-Св)циклоалкіл або (С4-С7)циклоалкільну групу, і зазначені групи можуть бути описані як Сз-Сіо циклоалкіл, Сз-Св циклоалкіл, Сз-С7 циклоалкіл, Сз-Свє циклоалкіл або С4-С7 циклоалкільні групи з використанням альтернативних позначень.
ІО6ОЇ «Гетероцикліл» відноситься до циклічної групи, що включає щонайменше одне насичене або ненасичене, але неароматичне, циклічне кільце. Гетероциклільні групи включають щонайменше один гетероатом в якості члена кільця. Типові гетероатоми включають ОО, Б5іМ і бо вибрані незалежно. Гетероциклільні групи включають моноциклічні системи кілець та біциклічні системи кілець. Біциклічні гетероциклільні групи включають щонайменше одне неароматичне кільце, що містить щонайменше один гетероатом в якості члена кільця, яке може бути конденсоване з циклоалкільним кільцем або може бути конденсоване з ароматичним кільцем, де ароматичне кільце може бути карбоциклічним або може включати один або більше гетероатомів. Місце приєднання біциклічної гетероциклільної групи може бути розташоване при неароматичному циклічному кільці, яке включає щонайменше один гетероатом, або при іншому кільці гетероциклільної групи. Наприклад, гетероциклільна група, отримана в результаті видалення атома водню в одному з 9-членних гетероциклічних сполук, показаних нижче, може бути приєднана до решти молекули через 5-членне кільце або 6б-членне кільце. о) 6) ) 0) - - Ж НК
МН МН МН
СУ Ж у М лин з І) з с з
У деяких варіантах реалізації гетероциклільна група включає від 5 до 10 членів в кільці, серед яких 1, 2, З або 4 або 1, 2 або З являють собою гетероатоми, незалежно вибрані з 0, 5 або М. В інших варіантах реалізації гетероциклільна група включає від З до 7 членів в кільці, серед яких 1, 2 або З являють собою гетероатоми, незалежно вибрані з О, 5 або М. У зазначених 3-7--ленних гетероциклільних групах лише 1 з атомів в кільці являє собою гетероатом, якщо кільце включає лише З члена, і якщо кільце включає 4 члена, то воно включає 1 або 2 гетероатоми. У деяких варіантах реалізації гетероциклільна група включає З або 4 члена в кільці, серед яких 1 являє собою гетероатом, вибраний з 0, 5 або М. В інших варіантах реалізації гетероциклільна група включає від 5 до 7 членів в кільці, серед яких 1, 2 або 3 являють собою гетероатоми, незалежно вибрані з О, 5 або М. Типові гетероциклільні групи включають, але не обмежуються ними, групи, отримані з епоксидів, азиридину, азетидину, імідазолідину, морфоліну, піперазину, піперидину, гексагідропіримідину, 1,4,5,6- тетрагідропіримідину, піразолідину, піролідину, хінуклідину, тетрагідрофурану, тетрагідропірану, бензімідазолону, піридинону тощо. Заміщений гетероцикліл також включає системи кілець, заміщені одним або більше оксо (50) або оксидними (-0) замісниками, такі як М-оксид піперидинілу, М-оксид морфолінілу, 1-оксо-1-тіоморфолініл, піридиноніл, бензімідазолоніл, бензо|д|оксазол-2(ЗН)-оніл, 3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-оніл, індоліноніл, 1Н-імідазої4,5- с|Іпіридин-2(ЗН)-оніл, 7Н-пурин-8(9Н)-оніл, імідазолідин-2-оніл, 1Н-імідазол-2(ЗН)-оніл, 1,1- діоксо-1-тіоморфолініл тощо.
ЇО61| «Захворювання» відноситься до будь-якого захворювання, порушення, стану, симптому або показання. (0621 «Галоген-» або «галоген» відноситься до фтору, хлору, брому або йоду.
ЇО6З| «Галогеналкіл» відноситься до алкільної групи, в якій щонайменше один атом водню замінений на галоген. Таким чином, термін «галогеналкіл» включає моногалогеналкіл (алкіл, заміщений одним атомом галогену) і полігалогеналкіл (алкіл, заміщений двома або більше атомами галогенів). Типові «галогеналкільні»х групи включають дифторметил, 2,2,2- трифторетил, 2,2,2-трихлоретил тощо. Термін «пергалогеналкіл» означає, якщо не зазначено інше, алкільну групу, в якій кожний з атомів водню замінений на атом галогену. Наприклад, термін «пергалогеналкіл» включає, але не обмежується ними, трифторметил, пентахлоретил, 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлоретил тощо. 064 «Гетероарил» відноситься до одновалентної гетероароматичної групи, отриманої в результаті видалення одного атома вуглецю від одного атома у вихідній гетероароматичній системі кілець. Гетероарильні групи, як правило, включають 5-14-членні, але частіше включають 5-10-членні ароматичні моноциклічні, біциклічні та трициклічні кільця, що містять один або більше, наприклад, 1, 2, З або 4, або у певних варіантах реалізації 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, де решта атомів в кільці являють собою вуглець. В моноциклічних гетероарильних групах єдине кільце є ароматичним і включає щонайменше один гетероатом. У деяких варіантах реалізації моноциклічна гетероарильна група може включати 5 або 6 членів в кільці та може включати 1, 2, З або 4 гетероатоми, 1, 2 або З гетероатоми, 1 або 2 гетероатоми або 1 гетероатом, де гетероатом(-и) незалежно вибраний(-ї) з О, 5 або М. У біциклічних ароматичних кільцях обидва кільця є ароматичними. У біциклічних гетероарильних групах щонайменше одне з кілець повинно містити гетероатом, але обидва кільця не обов'язково повинні містити гетероатом, хоча це і допускається. Наприклад, термін «гетероарил» включає 5-7-ч-ленне гетероароматичне кільце, конденсоване з карбоциклічним ароматичним кільцем або конденсоване з іншим гетероароматичним кільцем. В трициклічних ароматичних кільцях всі три кільця є ароматичними, і щонайменше одне з кілець включає щонайменше один огетероатом. У випадку конденсованих біциклічних і трициклічних гетероарильних систем кілець, де лише одне з кілець містить один або більше гетероатомів, місце приєднання може розташовуватися при кільці, що включає щонайменше один гетероатом, або при карбоциклічному кільці. Якщо загальне число атомів 5 і О в гетероарильній групі перевищує 1, то зазначені гетероатоми не розташовані по сусідству один з одним. У певних варіантах реалізації загальне число атомів 5 і О в гетероарильній групі становить не більше 2. У певних варіантах реалізації загальне число атомів 5 і О в ароматичному гетероциклі становить не більше 1. Гетероарил не включає або не перекривається з арилом, таким як визначено вище. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, групи, отримані з акридину, карбазолу, циноліну, фурану, імідазолу, індазолу, індолу, індолізину, ізобензофурану, ізохромену, ізоїндолу, ізохіноліну, ізотіазолу, 2Н-бензо|9|(1,2,3)гриазолу, ізоксазолу, нафтиридину, оксадіазолу, оксазолу, піримідину, фенантридину, фенантроліну, феназину, фталазину, птеридину, пурину, піразину, піразолу, піридазину, піридину, піримідину, піролу, піролізину, хіназоліну, хіноліну, хінолізину, хіноксаліну, тетразолу, тіадіазолу, тіазолу, тіофену, триазолу тощо. У певних варіантах реалізації гетероарильна група може являє собою 5-20- членний гетероарил, такий як, наприклад, 5-14-членний або 5-10-членний гетероарил. У певних варіантах реалізації гетероарильні групи можуть являти собою групи, отримані з тіофену, піролу, бензотіофену, 2Н-бензої41(11,2,3)гриазолу, бензофурану, індолу, піридину, хіноліну, імідазолу, бензімідазолу, оксазолу, тетразолу та піразину.
І065| «Фармацевтично прийнятний» відноситься до загальноприйнятого для застосування у тварин і більше конкретно у людини.
І066| «Фармацевтично прийнятна сіль» відноситься до сполуки солі, яка є фармацевтично
Зо прийнятною та має бажану фармакологічну активність вихідної сполуки. Зазначені солі включають: (1) солі приєднання кислоти, отримані з неорганічних кислот, таких як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо; або отримані з органічних кислот, таких як оцтова кислота, пропанова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропанова кислота, гліколева кислота, виноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфокислота тощо; або (2) солі, отримані при заміні кислотного протона, що міститься у вихідній сполуці на іон металу, наприклад, іон лужного металу, іон лужно-земельного металу або іон алюмінію; або координації з органічною основою, такою як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, М-метилглюкамін, дициклогексиламін тощо.
І067| «Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина», «фармацевтично прийнятний носій» або «фармацевтично прийнятний ад'ювант» відносяться, відповідно, до допоміжної речовини, носія або ад'юванта, разом з якими вводять щонайменше одну сполуку згідно з даним винаходом. «Фармацевтично прийнятний наповнювач» відноситься до будь-якого розріджувача, ад'юванта, допоміжної речовини або носія, разом з яким вводять щонайменше одну сполуку згідно з даним винаходом. 068) «Стереоізомер» відноситься до ізомеру, який відрізняється розташуванням складових його атомів у просторі. Стереоізомери, які є зеркальними відображеннями один одного та мають оптичну активність, називають «енантіомерами», і стереоізомери, які не є зеркальними відображеннями один одного й є оптично активними, називають «діастереомерами».
ІО69| «Суб'єкт» включає ссавців і людину. Терміни «людина» та «суб'єкт» використовуються в даному описі взаємозамінно.
ІЇО70| «Герапевтично ефективна кількість» відноситься до кількості сполуки, яка після введення суб'єкту для лікування захворювання або щонайменше одного з клінічних симптомів захворювання або порушення є достатньою для здійснення зазначеного лікування захворювання, порушення або симптому. «Терапевтично ефективна кількість» може бути різною залежно від сполуки, захворювання, порушення та/або симптомів захворювання або порушення, важкості захворювання, порушення та/або симптомів захворювання або порушення, бо віку суб'єкта, що зазнає лікування, і/або маси суб'єкта, що зазнає лікування. Відповідна кількість для даного випадку може бути очевидною фахівцям в даній області техніки або може бути визначена шляхом звичайного експериментального дослідження.
ЇО71| «Лікування» або «спосіб лікування» будь-якого захворювання або порушення відноситься до припинення або ослаблення захворювання, порушення або щонайменше одного
З клінічних симптомів захворювання або порушення, до зниження ризику одержання захворювання, порушення або щонайменше одного з клінічних симптомів захворювання або порушення, до придушення розвитку захворювання, порушення або щонайменше одного з клінічних симптомів захворювання або порушення або до зниження ризику розвитку захворювання або порушення або щонайменше одного з клінічних симптомів захворювання або порушення. «Лікування» або «спосіб лікування» також відноситься до придушення захворювання або порушення, яке може бути фізичним (наприклад, являє собою стабілізацію вираженого симптому), фізіологічним (наприклад, являє собою стабілізацію фізичного параметра) або включає обидва зазначених варіанта, або до придушення щонайменше одного фізичного параметра, який може бути не виражений у суб'єкта. Крім того, «лікування» або «спосіб лікування» відноситься до відтермінування появи захворювання або порушення або щонайменше їх симптомів у суб'єкта, який може бути підданий впливу захворювання або порушення або бути схильний до нього, навіть якщо зазначений суб'єкт не відчуває симптомів захворювання або порушення, або вони в нього ще не виявлені.
І072| Звернемося більше докладно до варіантів реалізації даного винаходу. Незважаючи на те, що далі наведений опис певних варіантів реалізації, слід розуміти, що варіанти реалізації даного винаходу не обмежені зазначеними описаними варіантами реалізації. Навпаки, передбачається, що опис варіантів реалізації даного винаходу охоплює альтернативи, модифікації й еквіваленти, які можуть бути включені в рамки сутності й об'єму варіантів реалізації даного винаходу, визначеного у прикладеній формулі винаходу.
ВАРІАНТИ РЕАЛІЗАЦІЇ
І073| Варіанти реалізації, перераховані нижче, приведені у прономерованій формі для зручності та простоти й ясності опису у випадку посилання до декількох варіантів реалізації.
І074|1. У першому варіанті реалізації у винаході запропонована сполука формули | або формули ІІ: 4 їв м хат хи 5
М--М /х зо о О ве
М в! М З чех
З
М-кнАДИх
О ОО або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль таутомера, їх стереоізомер, або їх суміш, де:
АВ' являє собою незаміщений піридил, піридоніл або М-оксид піридину або являє собою піридил, піридоніл або М-оксид піридину, заміщений 1, 2, З або 4 замісниками Ка;
Ва у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -С1І, -Вг, -І, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Сє галогеналкілу), -О-(С1-
Св пергалогеналкілу), -С2-Свє алкенілу, -О-(С1-Св алкіл)-ОН, -О-(С1-Св алкіл)-О-(С1-Св алкілу), -О- (С1-Сє галогеналкілу)-ОН, -0О-(С1-Свє галогеналкіл)-О-(С1-Св алкілу), - О-(С1-Сє пергалогеналкіл)-
ОН, -0-(С1-Сє пергалогеналкіл)-О-(С1-Сє алкілу), -МН»г, - МН(Сі-Сє алкілу), -М(С1-Св алкіл)», -6(-0)-(С1-Св алкілу), -С(-О)ОН, -С(-0)-0-(С1-Св алкілу), -С(-О)МН», -С(-О)МН(С:-Св алкілу),
-С(-0)М(С1-Св алкіл)», фенілу, -С(-0)-(гетероциклілу)у або гетероциклільної групи, де гетероциклільна група в -С(-0)-(гетероциклілі) або гетероциклільній групі являє собою 3-7- членне кільце, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибраних із М, О або 5;
В: вибраний з -Н або С.-Сха алкілу або відсутній в сполуках формули ІІ;
ВЗ вибраний з незаміщеного С1-С:о алкілу, С1-С1о алкілу, заміщеного 1, 2 або З замісниками
За, групи формули -(СВЗРНЗс)-0, групи формули -МН-(СВЗеНЗе)-О0, групи формули -(СЗЬАЗс)-0(-0)-О, групи формули -(СВЗЯВЗе)-(СВЗНЗ9)-0, групи формули -(СВЗ-С1НЗ3с)-0) або групи формули -(гетероцикліл)-О), де гетероцикліл в -(гетероцикліл)-О) містить від 5 до 7 членів в кільці, серед яких 1, 2 або З являють собою гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є незаміщеним або заміщений 1, 2 або З замісниками КЗ";
ВзЗа у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -СМ, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Св галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -О-(С1-Сє алкіл)-ОН, -0-(С1-Сє алкіл)-О-(С1-Свє алкілу), Со-Сє алкенілу, С2-Св алкінілу, -МН», -МН(С1-Св алкілу) або - МЩ(С1-Св алкіл)»;
ВЗЬ Її вЗс незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Сє галогеналкілу, -С1-Св пергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Свє алкілу), -О-(С1-Св галогеналкілу), -О-(С1-Св пергалогеналкілу), -
О-(С1-Св алкіл)-ОН, -О-(С1-Сє алкіл)-О-(С1-Св алкілу), - МНе2, -МН(С:і-Св алкілу) або -М(С1-Св алкіл)»; да ї де незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Свє галогеналкілу, -С1-Св пергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), - 20. 0-(С1-Св алкіл)-ОН, -0-(С1-Св алкіл)-О-(С1-Св алкілу), - МН», -МН(Сі-Св алкілу) або -М(С1-Св алкіл)»;
ВЗ ї КЗо незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Св пергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -
О-(С1-Св алкіл)-ОН, -О-(С1-Сє алкіл)-О-(С1-Св алкілу), - МНе2, -МН(С:і-Св алкілу) або -М(С1-Св алкіл)»;
ВАЗ у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св6 галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-
Св пергалогеналкілу), -О-(С1-Сє алкіл)-ОН, -0О-(С1-Св алкіл)-О-(С1-Св алкілу), -МН», -МН(С1-Св алкілу), -М(С1-Св алкіл)» або оксо;
Зо ОО являє собою моноциклічну або біциклічну Св-Сіо арильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить від 5 до 10 членів в кільці, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, Сз-Св циклоалкільну групу або 3-7-членну гетероциклільну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, де Св-Сіо арильна група, гетероарильна група, циклоалкільна група та гетероциклільна група є незаміщеними або заміщені 1, 2, З або 4 замісниками КО;
ВО у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -ВІ, -І. -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -С2-Св алкенілу, -С2-Св алкінілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -
О-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -МН»е, -МН(С1-Св алкілу), - М(С1-Св алкіл)», -6(-0)-(С1-Св алкілу), -С(-О)ОН, -С(-0)-0-(С1-Св алкілу), -С(-О)МН», - СІ-О)МН(С:-Св алкілу), -Ф(-0)М(Сі-Св алкіл)», -5(-0)2-(С1-Сє алкілу), фенілу або гетероарильної групи, і гетероциклільна група О може бути заміщена 1 оксо-замісником Бе;
А" вибраний з моноциклічної або біциклічної Се-Стіо арильної групи, моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, що містить від 5 до 10 членів в кільці, що містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, або моноциклічної або біциклічної гетероциклільної групи, що містить від 5 до 10 членів в кільці, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, де Се-Сіо арильна група, гетероарильна група або гетероциклільна група є незаміщеними або заміщені 1, 2 або З замісниками Ка; ла у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -С1І, -Вг, -І, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-
Се пергалогеналкілу), -МН», -МН(С:-Св алкілу), -М(С1-Св алкіл)г, -С(-0)-(С1-Св алкілу), -С(-О)ОН, -6(-0)-0-(С1-Сєв алкілу), -С(-О)МН», -С(-0)МН(Сі-Св алкілу) або -С(-О0)М(С:-Св алкіл)», гетероциклільна група Р" може бути додатково заміщена 1 оксо-замісником; і крім того, де: якщо В" являє собою незаміщене або заміщене фенільне кільце, і КЕ? являє собою групу формули -(СТАЗЬ-С8Зс)-0), то є правильним щонайменше один із наступних пунктів: а) В" заміщений щонайменше однією -0О-(С1-Свє алкільною) групою;
Б) О не є оксадіазолом; с) В не є -Н; а) дес не є -Н; 60 е) В" не є 2-піридильною групою; або
1) В" заміщений двома або більше -О-(С1-Свє алкільними) групами.
ІО75)| 1. В альтернативному першому варіанті реалізації у винаході запропонована сполука формули І або формули ІІ:
А т
М
- М в
МИ
З
М--М /х о о рі
М в! М З - у- нь:
З
М-кнДАИх
О ОО або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль таутомера, їх стереоізомер, або їх суміш, де:
АВ' являє собою незаміщений піридил, піридоніл або М-оксид піридину або являє собою піридил, піридоніл або М-оксид піридину, заміщений 1, 2, З або 4 замісниками Ка;
В: у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -С1І, -Вг, -І, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Сє пергалогеналкілу, -С1-Св алкіл-«ОН, -Сі-Сє галогеналкіл-ОН, -С1-Св пергалогеналкіл-ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Св галогеналкілу), -О-(С1-Свє пергалогеналкілу), -
С2-Св алкенілу, -0О-(С1-Св алкіл)-ОН, -О-(С1-Свє алкіл)-О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Свє галогеналкіл)-
ОН, -0-(С1-Сє галогеналкіл)-О-(С1-Сє алкілу), -0О-(С1-Сє пергалогеналкіл)-ОН, -0О-(С1-Св пергалогеналкіл)-О-(С1-Сє алкілу), -МНе, -МН(С:і-Свє алкілу), -М(С1-Св алкіл)», -С(-0)-(С1-Св алкілу), -С(-ФО)ОН, -С(-0)-0-(С1-Св алкілу), - Ф(-О)МН», -С(-О)МН(С:1-Св алкілу), -С(-О)М(С1-Св алкіл)», фенілу, -С(-0)-(гетероциклілу), Сз-С6є циклоалкільної групи або гетероциклільної групи, де гетероциклільна група в -С(-0)-(гетероциклілі) або гетероциклільній групі являє собою 3-7- членне кільце, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5;
В: вибраний з -Н або С.-Сха алкілу або відсутній в сполуках формули ІЇ;
ВЗ вибраний з незаміщеного С1-С:о алкілу, С1-С1о алкілу, заміщеного 1, 2 або З замісниками
ВЗа, групи формули -(СВЗЬНЗс)-0, групи формули -МН-(СВЗ»ВЗс)-0, групи формули -(Снзердзе)-С(-0)-0, групи формули -(СвВЗЯВзе)-(СВЗІВ39)-0, групи формули -(СНЗЬ-С183с)-0) або групи формули -(гетероцикліл)-О), де гетероцикліл в -(гетероцикліл)-О) містить від 5 до 7 членів в кільці, серед яких 1, 2 або З являють собою гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є незаміщеним або заміщений 1, 2 або З замісниками КЗ";
Зо вза у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -СМ, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Св галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -О-(С1-Сє алкіл)-ОН, -0-(С1-Сє алкіл)-О-(С1-Свє алкілу), Со-Сє алкенілу, С2-Св алкінілу, -МН», -МН(С1-Св алкілу) або - МЩ(С1-Св алкіл)»;
ВЗ ї зе незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Св пергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -
О0-(01-Св алкіл)-ОН, -0О-(С1-Свє алкіл)-О-(С1-Свє алкілу), - МНе, -МН(С1і-Св алкілу) або -М(С1-Св алкіл)»; да ї де незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Свє галогеналкілу, -С1-Св пергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -
О-(С1-Св алкіл)-ОН, -О-(С1-Сє алкіл)-О-(С1-Св алкілу), - МНе2, -МН(С:і-Св алкілу) або -М(С1-Св алкіл)»;
ВЗ ї КЗо незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Св пергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -
О-(С1-Св алкіл)-ОН, -0О-(С1-Свє алкіл)-О-(С1-Св алкілу), - МНег, -МН(С:1-Св алкілу), -МЩ(С1-Св алкіл)»,
Сз-Свє циклоалкільної групи або 3-7-членної гетероциклільної групи, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, де Сз-Сбє циклоалкільна група або 3-7-членна гетероциклільна група ЕЗї або 39 може бути незаміщеною або заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св оалкілу, -С1-Сє галогеналкілу, -С1-Св пергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -
О-(С1-Свє алкіл)-ОН, -О-(С1-Св алкіл)-О-(С1-Свє алкілу), -МН»е, -МН(С:і-Свє алкілу), -М(С1-Св алкіл)2 або оксо;
ВАЗ у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св6 галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-
Св пергалогеналкілу), -О-(С1-Сє алкіл)-ОН, -0О-(С1-Св алкіл)-О-(С1-Св алкілу), -МН», -МН(С1-Св алкілу), -Щ(С1-Св алкіл)» або оксо;
ОО являє собою моноциклічну або біциклічну Св-Сіо арильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить від 5 до 10 членів в кільці, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, Сз-Св циклоалкільну групу або 3-7-членну гетероциклільну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, де Св-Сіо арильна група, гетероарильна група, циклоалкільна група та гетероциклільна група є незаміщеними або заміщені 1, 2, З або 4 замісниками БО;
ВО у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -ВІ, -І. -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -С2-Св алкенілу, -С2-Св алкінілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -
О-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -МН»е, -МН(С1-Св алкілу), - М(С1-Св алкіл)», 20. -Ф(-0)-(С1-Св алкілу), -«С(-О)ОН, -С(-0)-0-(С1-Св алкілу), -С(-О)МН», - С(-О)МН(Сі-Св алкілу), -Ф(-О)М(С1-Св алкіл)», -5(-0)2-(С1-Св алкілу), фенілу або гетероарильної групи, що містить від 5 до 10 членів в кільці, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з М, О або 5, Сз3-Св циклоалкільної групи або 3-7-ч-ленної гетероциклільної групи, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і гетероциклільна група О і циклоалкільна група О можуть бути заміщені 1 оксо-замісником КО, і циклоалкільна група БО і гетероциклільна група КО можуть бути незамещенними або заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з НЕ, -СІ, - Ве, -І, -СМ, -
Сі-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Св пергалогеналкілу, -С2-Свє алкенілу, -С2-Св алкінілу, -ОН, -0-(С1-Св алкілу), -0О-(С1-Св галогеналкілу), -О-(С1-Св пергалогеналкілу), -МН»е, -МН(С:-Св алкілу), -М(Сі-Св алкіл)2, -С(-0)-(С1-Св алкілу), - С(-0)ОН, -С0(-0)-0-(С1-Св алкілу), -С(-О)МН», -С(-О)МН(Сі-Св алкілу) або - С(-О)М(С1-Св алкіл)»;
А" вибраний з моноциклічної або біциклічної Се-Стіо арильної групи, моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, що містить від 5 до 10 членів в кільці, що містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, або моноциклічної або біциклічної гетероциклільної групи, що містить від 5 до 10 членів в кільці, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, де Се-Сіо арильна група, гетероарильна група або гетероциклільна група є незаміщеними або заміщені 1, 2 або З замісниками Ка; ла у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -С1І, -Вг, -І, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-
Сеє пергалогеналкілу), -МН»е, -МН(С:-Св алкілу), -М(С1-Свє алкіл)г, -С(-0)-(С1-Св алкілу), -С(-О)ОН, -(-0)-0-(С1-Св алкілу), -С(-О)МН», -С(-О0)МН(С:і-Св алкілу) або -С(-О0)М(С:-Св алкіл)», і гетероциклільна група Р" може бути додатково заміщена 1 оксо-замісником; і крім того, де: якщо КК" являє собою незаміщене або заміщене фенільне кільце, і КЗ являє собою групу формули -(СТАЗЬ-С8зс)-0), то є правильним щонайменше один із наступних пунктів: а) В" заміщений щонайменше однією -0О-(С1-Свє алкільною) групою;
Б) О не є оксадіазолом; с) В не є -Н; а) дес не є -Н; е) В' не є 2-піридильною групою; або
І) В" заміщений двома або більше -0О-(С1-Свє алкільними) групами.
І076|2. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В' являє собою незаміщений піридил або піридил, заміщений 1 або 2 замісниками В",
ІО77| 3. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В' являє собою піридил, що має формулу ві ак причому піридил є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками К'8, і символ УМ, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 078) 4. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В' являє собою піридил, що має формулу
М ві
ЖЙлх| ка причому піридил є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками В'4, і символ лчлАл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
І079| 5. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В' являє собою піридил, що має формулу
ФІ
ЖЙОЗО| к- причому піридил є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками К"2, і символ ли, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 0806. Сполука згідно з будь-яким з варіантів реалізації 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В' являє собою незаміщений піридил.
ЇО81| 7. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В": у кожному випадку незалежно вибраний з -
СНз, -СН»СН»в, -Е, -СІ, -Ві, -СМ, - СЕз, -«СН-СН», -Ф(-О)МН», -С(-О)МН(СНз),. -С(-О)М(СНз)», -Ф-О)МН(СНеСН»), -ОН, - ОСНз, -«ОСНЕ», -ОСНаСН», -«ОСНоСЕ:з, -«ОСН.СНгОН, -ОСНгС(СНз)2ОН, -ОСН(СЕЗ2ОН, -«ОСННгОСсН », -МН»е, -МНОН»з, -М(СНвз)г, фенілу або групи формули о а причому символ лллл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
І082| 8. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В' вибраний з
СНЗ Осн даль
ОА 1199982 Щ С2
ОСсНУ СН й : І В і: а
СС,
ЙО ЙО бе ак
СІ Е Вго ев ач ач о СЕЗ й
Ось сли сивих
Я т ту
Акне А
ЖИ У о МУ У Ннзсо М У у ВХ
А еЖА й АКА У». сі М У
Ж СНз й у се в ах ши ще ше ще
Нзо. и 4 У» нео 4 У» т) ) , ж ще
ВХ нє МО» їй г о 9 той У т.
Фін посох о М кам о М Кан
Фін ре (є пі є; М У є; М Кан шен. нь 4 5 дж 4 а ве
Ху.
Н СНз М
Осн» сус,
Ме М У М У МУ кан
СНз шо о
ХХ - Нзо -
Е в) М 7 в) М 7
Ж | й: у
М 7 о- о , або г о Ї Ух
Н з причому символ яллл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 083) 9. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ЕВ! вибраний з
СНз
М М | -
ЙО У во МИ У»
СНз фі сх -дй Нзо Й й нє7оЗо7 МИ Ж о МУ у» но о о -д Й о М з Нас М В.
ЕХ СЕЗ | хх
Нзс ДЖ ц Ж
М - о, М і: або , причому символ ле, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 0841 10. Сполука згідно з варіантом реалізації 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В' вибраний з
ФІ а причому символ яллл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 085) 11. Сполука згідно з варіантом реалізації 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В! вибраний з
СНз
С
ДОВ причому символ чл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 086) 12. Сполука згідно з варіантом реалізації 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В' вибраний з фі
НзЗСОо М й причому символ яллл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
ІО87| 13. Сполука згідно з варіантом реалізації 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ЕВ! вибраний з ра ВІ нзе о М - причому символ яллАл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 088) 14. Сполука згідно з варіантом реалізації 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В' вибраний з
ФІ нНзс М і: причому символ лЛлАг, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
І0О89| 15. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В? вибраний з -Н або -СНз.
Ї090| 16. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В? являє собою -Н.
Ї091|17. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В? являє собою феніл, піридил, піримідиніл, ізоксазоліл, індоліл, нафтил або піридиніл, будь-який з яких може бути незаміщеним або заміщений 1, 2 або З замісниками Інга.
І092| 18. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де Ва у кожному випадку незалежно вибраний з -
СН», -Р, -СІ, -Ві, -СМ, -СЕз, -ОСНз, -«ОСНЕ», -ОСНеСНз»з, -С(-0)ОСНз, -0(-0О)СНз або -М(СНз)».
Ї093| 19. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В" вибраний з
ЕЗС СЕз . нНзСОо7 . "Осн
Но
С ре
ОСНЗз г о о Е
СІ
НЗСОг - ке. Сну НзСО7 . Щ ллля лляг
СІ Е Осн
Е нНзСОо7 .
ОА 1199982 Щ С2 о сі Ме Вг "Ко.
НС ше
Нзс ЕЗС Осн . ЗСНа , ,
Ще сі СІ СІ . сі . . ої
Е о
СНУ Е
СНз
СНУ
СЕЗ ст . сі . "СЕЗ , . ТЕ чжлллл чжлллл чжлдлдлл жлллл в
Нзе Я СНз
М
М нНзсо ОСНЗз лаг лллл ллло лллі з | з | з | з сад о--км
ЩО Нзо хх СНз нзсО Осн ллллг чллдли з | з /ВНз С ) ( й Їй нНзсо о чллли члля б лллил , | або | , причому символ яллл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 094120. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В" являє собою феніл, заміщений 1 або 2 замісниками Ва. 095 21. Сполука згідно з варіантом реалізації 20 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де замісники В" являють собою -0-(С1-С» алкільні) групи. 096) 22. Сполука згідно з варіантом реалізації 21 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В" являє собою
НЗСО7 . "Осн причому символ яллл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 09723. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ВЗ являє собою незаміщений С:-Св алкіл або
Сі-Св алкіл, заміщений 1 або 2 замісниками Н-а, 098) 24. Сполука згідно з варіантом реалізації 23 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ВЗ вибраний з -СНз, -СНеСНз, -СН(СНЗз)»: або групи, вибраної з
СНз СНз СНз СНз СНз СНз
СНз ХХ осв А СН х СНз К Н СНз х СНУ он , он , он або
СНз /СНз
Око
Кк ЕІ СНз
Он причому символ чл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
Ї099|25. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де Іза являє собою -ОН. 0100126. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ВЗ вибраний з групи формули -(СВЗЬНЗе)-О, групи формули -МН-(СІВЗьНЗе)-О), групи формули -(СВАЗеАзе)-2(-0)-О, групи формули -(Стзарзе)- (СВЗВЗе)-0, групи формули -(СНЗ-(СНЗе)-03 або групи формули -(гетероцикліл)-О, причому гетероцикліл в -(гетероцикліл)-0О0 містить від 5 до 7 членів в кільці, серед яких 1, 2 або З гетероатоми вибрані з М, О або 5, і є незаміщеним або заміщений 1, 2 або З замісниками ВУ", 0101127. Сполука згідно з варіантом реалізації 26 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де О вибраний з піримідинілу, піридилу, ізоксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, фенілу, тетрагідропіримідинонілу, циклопропілу, циклобутилу, циклогексилу, морфолінілу, піролідинілу, піразинілу, імідазо|1,2-а|піридинілу, піразолілу або оксетанілу, будь- який з яких може бути заміщений 1, 2 або З замісниками НО. 01021 28. Сполука згідно з варіантом реалізації 26 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де О являє собою моноциклічну гетероарильну групу, що містить 5 або 6 членів в кільці, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і О є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками НО. 0103) 29. Сполука згідно з варіантом реалізації 28 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де О являє собою піримідинільну або піридильну групу, і 0 є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками НО. 0104130. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де О вибраний з
СНз Фі я ЩО ГІ 7 М 7 М 7 М
Е СМ. Осн.
В ГІ ГІ
7 М 7 М 7 М хе | щ | с хо, є
ЖЖ | ФІ | КГ
УФ | зи зв сг | ФІ | ЖК сті
Ж й ря | сю оно.
СІ СМ
СМ лк Як
О- Лк ОЗ--
Її Й сн сн о м см | о м
Е
-6--ттоо СНз ря М / --
Ох | о ї СНУ Я М лк М
СН СН. щ
М х М х
СІ | СНз »
З З М
, сн , ,
СН в "ш30т6щ8ше8О- М у сн у ГГ С
М | Сне 2400
М шся | є ся причому символ чл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 0105) 31. Сполука згідно з варіантом реалізації 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ОО являє собою
Е ще
А причому символ яллл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 0106) 32. Сполука згідно з варіантом реалізації 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ОО являє собою
СНз ще м причому символ ле, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
ІЇО107| 33. Сполука згідно з варіантом реалізації 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ОО являє собою
СІ т мо причому символ чл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
ІО108) 34. Сполука згідно з варіантом реалізації 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ОО являє собою
Осн»
М як 7 М причому символ яллл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 01091 35. Сполука згідно з варіантом реалізації 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ОО являє собою су р причому символ ле, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
ІЇО110| 36. Сполука згідно з варіантом реалізації 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ОО являє собою
СМ
УФ
М тенз в) з причому символ ле, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 01111 37. Сполука згідно з варіантом реалізації 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ОО являє собою
Е
ФІ
/ "сна 6) з причому символ чл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 01121 38. Сполука згідно з варіантом реалізації 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ОО являє собою
М СНз дО тя й 7 М причому символ ле, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 0113) 39. Сполука згідно з варіантом реалізації 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ОО являє собою осн
ДА й причому символ ллАг, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 0114140. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-22 або 26-39 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер, або їх суміш, де ВЗ являє собою групу формули -(СВЗЬАЗс)-0). 01151 41. Сполука згідно з варіантом реалізації 40 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де один із ВЗ» і ДЗе являє собою -Н, і інший являє собою -Н або -СН»з. 0116142. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-22 або 26-39 або їх фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер, або їх суміш, де ВЗ являє собою групу формули -МН-(СВЗеВЗ32)-0.
ЇО117| 43. Сполука згідно з варіантом реалізації 42 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де один із ВЗ» і Взс являє собою -Н, й інший являє собою -Н або -
СН». 0118144. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-22 або 26-39 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ВЗ являє собою групу формули -(СВЗЬАЗе)-С(-0)-0). 01191 45. Сполука згідно з варіантом реалізації 44 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де один із ВЗ» і ДЗе являє собою -Н, і інший являє собою -Н або -СН»з. 0120146. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-22 або 26-39 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер, або їх суміш, де ВЗ являє собою групу формули -(СНАЗ-(С83с)-0. (0121147. Сполука згідно з варіантом реалізації 46 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ВЗ» і Дзс незалежно вибрані з -Н або -СНз. (0122148. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-22 або 26-39 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер, або їх суміш, де ВЗ являє собою групу формули -(гетероцикліл)-О, причому гетероцикліл в -(гетероцикліл)-О містить від 5 до 7 членів в кільці, серед яких 1, 2 або З являють собою гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є незаміщеним або заміщений 1, 2 або З замісниками ВУ",
ІО123)| 49. Сполука згідно з варіантом реалізації 48 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ВЗ являє собою групу формули
Фін
М
Ж щ о з причому символ яллл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 0124150. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-22 або 26-39 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ВЗ являє собою групу формули -(СВЗОВЗе)-(СВЗІВЗ39)-0.
ІО125| 51. Сполука згідно з варіантом реалізації 50 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ВЗ має формулу сн сн м ша о ;
Й з Й з Й з он з
СНз ту вит я є зо он. Осн». ОСН»з. СНнз
СН СНз СНз сна
СНз СНз СНз Фін!
СН СН СН СН ла Х а о ор он. он, он. ОСНз.
СН СНУ СНУ СН ла Х о о ла маша є ато
Осн. Осн». Осн». ОСНЬСНз.
СНз СН СНа кла а Х о
ОСНЬСН». ОСНЬоСН»з. ОСНоСН».
СН СНз СН ж вини и у Як й у
Сн Сн Сн
СНа
Х о х : СНз СНз СНз й Сн МН МН МН
СН СН СН СНз «М м «й вину и
МН МНСНз. МНСНз. МНСНз.
Ко)
сне сна сна «М м й ви
МНеН». ОН, ОН,
СНз СНз єр «М а о пара
ОН, ОН,
СН» СН» є ви о б и,
ОСН». ОСН».
СНз СНз о ур фа
ОСН». ОСН».
СН» УНЗз
Ще це то СН са СН о. сон 5. сон
СНз. СНз.
СНз СНз о Х о 5 З
СНз. СНз. Е Осн.
СН пан
ЄНз СНз СНз о зо о
Е Сну Е Сн Е Сн НО сну
СНз СНз СНз пе а и и рі ре Ві
НОЇ ссназ НОЇ ЗСню 00 НОМ Осн причому символ чл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
ІО126)| 52. Сполука згідно з варіантом реалізації 51 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ВЗ має формулу
СН» о є! є!
Х в ш те са х | Осн». Осн». Он. сна СН» СН СН» и ю є пе я ОН. ОСН»з. ОСН»з. ОСН»з.
СНз СНз о є Кк - сна
М и о о
СНа Сну ОСНоСсНз
СНз СН СНз и й ку
ОСНоСН»з. ОСНоСН»з. Сну або
СНз єр о
ОН, причому символ чл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
ІО127| 53. Сполука згідно з варіантом реалізації 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ВЗ має формулу
СНз є
СНз причому символ чл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
ІО128) 54. Сполука згідно з варіантом реалізації 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В? має формулу
СНз «М а й
СНз причому символ ле, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 01291 55. Сполука згідно з варіантом реалізації 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В? має формулу
СНз ку
Осн причому символ яллл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 01301 56. Сполука згідно з варіантом реалізації 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ВЗ має формулу зи
ОСсНз причому символ чл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 013911 57. Сполука згідно з варіантом реалізації 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В? має формулу
СНз «М а
ОСНоСН»з причому символ яллл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 01321 58. Сполука згідно з варіантом реалізації 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ВЗ має формулу
СНз и он причому символ яллл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 0133) 59. Сполука згідно з варіантом реалізації 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де В? має формулу
СНз и
Осн причому символ яллл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 01341 60. Сполука згідно з варіантом реалізації 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ВЗ має формулу
СНз и
ОСсНоСсНняз причому символ чл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 01351 61. Сполука згідно з варіантом реалізації 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ВЗ має формулу
СНз й
ОСНоСНз причому символ ле, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули. 0136) 62. Сполука згідно з варіантом реалізації 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де ВЗ має формулу
СНз и
Як
СНз причому символ чл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
ІЇО137| 63. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
Зо З-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил- 2-піразиніл)-2-бутансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід; або (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. 0138) 64. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. 0139165. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід. 0140166. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх
Зо стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. 0141167. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. 0142168. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід. 0143169. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід. 01441 70. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід. 01451 71. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. 0146) 72. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід.
ЇО147| 73. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- бо З-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід.
Зб
0148) 74. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. 01491 75. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід. 01501 76. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. 01511 77. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. 01521) 78. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід. 0153) 79. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил- 2-піразиніл)-2-бутансульфонамід. 01541 80. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. 0155) 81. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх
Зо стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. 0156) 82. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
ІЇО157| 83. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід. 0158) 84. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід. 0159) 85. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід.
ІЇО160| 86. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
І0161| 87. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. (0162) 88. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (1А2Н)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- бо З-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід.
0163) 89. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. 01641 90. Сполука згідно з варіантом реалізації 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-
Зо 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід;
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-((65)-3,6- диметил-2-оксотетрагідро-1(2Н)-піримідиніл)уетансульфонамід; (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; 2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл/у'етансульфонамід; (1А2А)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- бо триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
(15525)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (1А,2Н)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (28,35)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(1-метил-1 Н-індол-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4ІН-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4ІН-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід; (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3- гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід; (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід; (18,25)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4ІН-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4ІН-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-
Зо 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(5-(б-хлор-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(1-оксидо-6-феніл-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-феніл-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2- (5-метил-3-ізоксазоліл)уетансульфонамід; (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2- піридиніл)-2-метоксіетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2- піридиніл)-2-метоксіетансульфонамід; (18,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- бо триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
(28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2- піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2- піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід; (28)-2-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід; (25)-2-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси- 2-(З-метил-5-ізоксазоліл)етансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2- (З-метил-5-ізоксазоліл)уетансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси- 2-(5-метил-2-піримідиніл)етансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2- (5-метил-2-піримідиніл)етансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси- 2-(5-метил-3-ізоксазоліл)етансульфонамід; (15525)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (182Н)--(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор- 2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор- 2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (182Н)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор- 2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-
Зо 2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (182Н)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор- 2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор- 2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2- піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-фтор-2- піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- бо піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; 2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)уетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
М-(5-(5-хлор-3-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(2-ціано-4- фторфеніл)етансульфонамід; (25)-М-(5-(5-хлор-3З-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(5-(5-хлор-3-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-фтор-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-фтор-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-
Зо 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (182Н)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-((1 5)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-метилетил)сульфоніл)аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-етил-2-піридинкарбоксамід; 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-((1 НК)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-метилетил)сульфоніл)аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-етил-2-піридинкарбоксамід; 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-((1 5)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-метилетил)-сульфоніл)аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М,М-диметил-2-піридинкарбоксамід; 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 НК)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-метилетил)-сульфоніл)аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М,М-диметил-2-піридинкарбоксамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- 60 З-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід;
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-гідроксіетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-гідроксіетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(6б-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(6-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2- (трифторметил)пропокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(метиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-метоксіетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(диметиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)--(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; 2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)уетансульфонамід; 2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)етансульфонамід; 2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)уетансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М-(4-(2,6-біс(ЦеНзі|)метилокси)феніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-бісЦеНзі|)метилокси)феніл)-5-(6-(еНз|метокси)-2-піридин)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-((Нз|метокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід; (18,25)-М4-(4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-5-(б6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(4-(2-метокси-5-метилфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-бісідифторметокси)феніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-етокси-6-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; бо (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-
2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метил-2- піримідиніл)етансульфонамід; (15)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метил-2- піримідиніл)уетансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-оксо-1-(1- піролідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-оксо-1-(1- піролідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4-хлорфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(4-(4-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(3-фторфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси- 1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метокси-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-етокси-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-феніл-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
Зо (18,25)-1-метокси-М-(4-(2-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(2-нафталінил)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; метил-3-(3-((15,28)-2-метокси-1-метил-2-(5-метил-2-піримідиніл)етил)-сульфоніл)аміно)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-4-іл)бензоат; (18,25)-М-(4-(3-хлор-2-метилфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(3-ціанофеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метокси-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метокси-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-1-(5-метокси-2-піримідиніл)-М-(5-(5-метил-З-піридиніл)-4-феніл-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(3-бромфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(2-метилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(З-метилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)феніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(4-(З-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4-фторфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М-(4-(З-хлорфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; бо (18,25)-М4-(4-(2-хлор-4-фторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М-(4-(3,5-дихлорфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-хлорфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,3-диметилфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(3,4-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(3-ацетилфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-дихлорфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(2-(трифторметил)феніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(3-«-трифторметил)феніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-фторфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4-(диметиламіно)феніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М'-((15)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)етил)усульфамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- метоксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- метоксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- метоксіетокси)-М-метил-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2- гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2- гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; 60 (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-
(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2- метоксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((25)-2- гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((28)-2- гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((28)-2- гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((25)-2- гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
Зо (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(5-(5-бром-3-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(5-(5-бром-3-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етенил-3З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етенил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; 60 (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-
фтор-2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-(трифторметил)-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-(трифторметил)-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етил-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-((1 5)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-метилетил)сульфоніл)аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід;
Зо 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-((1 НК)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-метилетил)сульфоніл)аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід; (25)-М-(5-(6-ціано-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-Мч-(5-(6-ціано-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(5-(6-(1-азетидинілкарбоніл)-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(5-(6-(1-азетидинілкарбоніл)-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 А, 25)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1- метилпропіл)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід; 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((15,28)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1- метилпропіл)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-оксо-1,6-дигідро-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; бо (25)-М-(5-(6-(дифторметокси)-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-
(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(5-(6-(дифторметокси)-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-4-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-4-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-4-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-2-(4-хлор-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід; (28)-2-(4-хлор-2--(«метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід;
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-((6Н)-3,6- диметил-2-оксотетрагідро-1(2Н)-піримідиніл)уетансульфонамід; 2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)уетансульфонамід; 2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-оксо-1,6-дигідро-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл/у'етансульфонамід; (З3Н,5Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (35,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (З3НА,5А)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід; (35,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід; (35,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (35,58)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід; (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід; (35,58)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід; (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід; (18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(-2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; бо (28)-2-(4-ціано-2-«(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-
піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіеєтансульфонамід; (25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіеєтансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси- 2-(5-метил-2-піразиніл)етансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2- (5-метил-2-піразиніл)уетансульфонамід; (28)-2-(4-ціано-2-«(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід; (25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід; (25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіеєтансульфонамід; (28)-2-(4-ціано-2-«(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіеєтансульфонамід;
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2- (2-метил-5-піримідиніл)етансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси- 2-(2-метил-5-піримідиніл)етансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
Зо (2Е)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутен-2-сульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (2Е)--(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутен-2-сульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил- 2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; 60 (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід; (28)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід; (25)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід; (28)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,4-диметокси-3З-піридиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(4-(4-метокси-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (28,35)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-фтор-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-фтор-2-бутансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)--(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; 2-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)уетансульфонамід; (15528)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; 60 (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід;
Зо (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; бо (1А2Н)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 5О0
1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2- (З-метил-3-оксетанил)етансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси-2- (З-метил-3-оксетанил)етансульфонамід; (28)-2-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 2-гідроксіетансульфонамід; (25)-2-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 2-гідроксіетансульфонамід; (15525)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1 2,4-триазол-
З-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід;
Зо (18,28)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (155,28)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метокси-2- (5-метил-2-піримідиніл)етансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метокси-2- (5-метил-2-піримідиніл)етансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уетансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-імідазо|1,2-а|піридин-2-іл-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-імідазо|1,2-а|піридин-2-іл-2-пропансульфонамід;
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уетансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси- 2-імідазо|1,2-а|піридин-2-ілетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2- імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-ілетансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-2-пропансульфонамід; 60 (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
гідрокси-1-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1,5- диметил-1Н-піразол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1,5- диметил-1Н-піразол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (28)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(4-(2-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-пропансульфонамід; (25)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(4-(2-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(3,5-диметил-4-ізоксазоліл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(3,5-диметил-4-ізоксазоліл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4- фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4- фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (28)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-2-гідроксіетансульфонамід; (25)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-2-гідроксіетансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4- фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4- фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4- фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4- фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонамід; (28)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід; (25)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід; (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(4- фторфеніл)-2-гідроксіетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(4- фторфеніл)-2-гідроксіетансульфонамід; 60 (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-
фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4- фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил- 2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (15525)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4,5- диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5- диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4,5- диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4,5- диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4,5- диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5- диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4,5- диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4,5- диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)--(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-феніл-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід; 4-(З-хлор-2,6-диметоксифеніл)-М-(2-(4-хлорфеніл)етил)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-сульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-З3- фенілпропанамід; або (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-метил-3- фенілпропанамід. бо 0165191. В іншому варіанті реалізації у винаході запропонована одна зі сполук,
перерахованих нижче, або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1-метилетокси)- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(1-метилетокси)- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1-метилетокси)- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1-метилетокси)- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)--(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- 1-(4-метил-1,3-тіазол-2-іл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(4-метил-1,3-тіазол-2-іл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-3- (5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-1,3-оксазол-2-іл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-1,3-оксазол-2-іл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,4-диметокси-3З-піридиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-
Зо 1-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-метоксіетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2- (трифторметил)пропокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4-(2Н)-1,4-діоксан-2-іл)-5-фтор- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2- (трифторметил)пропокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(4-((25)-1,4-діоксан-2-іл)-5-фтор- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(метиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-(5-бром-6-метил-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-бром-6-метил-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід; (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил- 2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил- 2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил- 2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід; (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил- 1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил- 1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід; (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил- 60 1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід;
(28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід; (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід; (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід; (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(метиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-Мм-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(метиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-етокси-6-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-бісідифторметокси)феніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-
Зо 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-бісідифторметокси)феніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метокси-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметилфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-дихлорфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-фтор-2- піримідиніл)уетансульфонамід; (18,25)-4-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2 4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28,35)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- метокси-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-4-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- бо 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(182Н)--(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- 1-(5-метокси-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- метоксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (1А2Н)-1-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5- метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5- метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метокси-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метокси-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метокси-2-
Зо піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метокси-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (28,35)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (155,28)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,28)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- бо 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
(15525)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2- (5-метил-2-піримідиніл)етансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси-2- (5-метил-2-піримідиніл)етансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(3,5-дибром-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(5-(5-бром-3-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(5-(5-циклопропіл-З-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл-2-пропансульфонамід; (18,25)-4-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2 4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1-
Зо метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(4-(4-метокси-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-5-іл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-('5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(4-(2-метокси-З-піридиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- метокси-2-піразиніл)-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- метокси-2-піразиніл)-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(5-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3- метокси-1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3- метокси-1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3- метокси-1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3- метокси-1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- бо 1-(5-(З-піридиніл)-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-бісідифторметокси)феніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)- 3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси- 4-гексин-2-сульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси- 4-гексин-2-сульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-(6-метил-З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-(6-метил-З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(6- метил-З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(6- метил-З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси- 1-(6-метил-З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)--(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси- 1-(6-метил-З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил- 2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2-
Зо піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (15525)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1-метилетокси)- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил- 2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-(метиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- бо метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід;
(15528)-М4-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси- 2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2-метоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(6-бром-3-метокси-2-піридиніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 3-(5-метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (38,55)-М4-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (35,58)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси- 1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси- 1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2-
Зо піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (35,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил- 2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4-метокси-6-оксо-1,6-дигідро-о-піримідиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4-гідрокси-6-оксо-1,6-дигідро-5-піримідиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (35,55)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-метокси-З-піперидинсульфонамід; (35,58)-4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-метокси-З-піперидинсульфонамід; (38,55)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-метокси-З-піперидинсульфонамід; (З3А,5А)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-метокси-З-піперидинсульфонамід; (З3А,5Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід; (35,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід; (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід; (35,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід; (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-(1-метилетокси)-3-піперидинсульфонамід; (35,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-(1-метилетокси)-3-піперидинсульфонамід; (З3А,5Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- бо піримідиніл)-5-(1-метилетокси)-3-піперидинсульфонамід;
(35,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-(1-метилетокси)-3-піперидинсульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (182Н)--(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-імідазо|1,2- а|піридин-2-іл-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-імідазо|1,2- а|піридин-2-іл-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (1-метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (3А8)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піперидинсульфонамід; (35)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піперидинсульфонамід; 1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметансульфонамід; (25,38)-М-(5-(5-ціано-З-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; 5-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((15,28)-1-метил-2-(5-метил-2-піримідиніл)- пропіл)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піридинкарбонову кислоту; (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1-
Зо метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4-метокси-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-1-метокси-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- метокси-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-метокси-2-піразиніл)-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-метокси-2-піридиніл)-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; або (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-(гідроксиметил)-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід. 016692. У деяких варіантах реалізації у винаході запропонована сполука згідно з варіантом реалізації 91 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-4-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
ЇО167193. У деяких варіантах реалізації у винаході запропонована сполука згідно з варіантом реалізації 91 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш, де сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. 0168) 94. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-93 або її фармацевтично прийнятну сіль, їх стереоізомер, або їх суміш і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, носій або розріджувач. бо І0169| 95. Фармацевтична композиція згідно з варіантом реалізації 94, яка додатково містить бо терапевтичний агент, вибраний з а-блокатора, В-блокатора, інгібітора ангіотензин- перетворюючого фермента (АСЕ), блокатора рецептора ангіотензину (АВВ), блокатора кальцієвих каналів, сечогінного засобу, інгібіторів пейсмейкерного струму, активатора міозину або інгібітора нейтральної ендопептидази (МЕР). 0170196. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 94, яка додатково містить терапевтичний агент, вибраний з інгібітора ангіотензин-перетворюючого фермента (АСЕ) або блокатора рецептора ангіотензину (АВВ). 0171197. Спосіб лікування серцево-судинного стану, який включає: введення суб'єкту ефективної кількості сполуки згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-93 або її фармацевтично прийнятної солі, їх стереоізомера, або їх суміші або фармацевтичної композиції згідно з варіантом реалізації 94. 0172198. Спосіб згідно з варіантом реалізації 97, де серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність. 0173199. Спосіб згідно з варіантом реалізації 97, де серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність зі зниженою фракцією викиду. 01741 100. Спосіб згідно з варіантом реалізації 97, де серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність зі збереженою фракцією викиду. 01751 101. Спосіб згідно з варіантом реалізації 97, де серцево-судинний стан являє собою хронічну систолічну серцеву недостатність або хронічну діастолічну серцеву недостатність. 0176) 102. Спосіб згідно з варіантом реалізації 97, де серцево-судинний стан являє собою гостру серцеву недостатність.
Ї0О177| 103. Спосіб згідно з варіантом реалізації 97, де серцево-судинний стан являє собою гіпертензію. 0178) 104. Спосіб покращення скорочувальної здатності серця у суб'єкта, що страждає від серцево-судинного стану, який включає: введення суб'єкту ефективної кількості сполуки згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-93 або її фармацевтично прийнятної солі, їх стереоізомера, або їх суміші або фармацевтичної композиції згідно з варіантом реалізації 94, де скорочувальна здатність серця покращується після введення. 01791 105. Спосіб збільшення фракції викиду у суб'єкта, що страждає від серцево-судинного
Зо стану, який включає: введення суб'єкту ефективної кількості сполуки згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-93 або її фармацевтично прийнятної солі, їх стереоізомера, або їх суміші або фармацевтичної композиції згідно з варіантом реалізації 94, де фракція викиду збільшуєся у суб'єкта після введення. 01801 106. Спосіб лікування стану у суб'єкта, при якому бажано активувати рецептор АР, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-93 або її фармацевтично прийнятної солі, їх стереоіїзомера, або їх суміші або фармацевтичної композиції згідно з варіантом реалізації 94. 01811107. Спосіб згідно з варіантом реалізації 106, де стан являє собою ожиріння або діабет. 01821108. Спосіб згідно з варіантом реалізації 106, де стан являє собою діабетичну нефропатію або хронічну хворобу нирок. 0183) 109. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів реалізації 97-108, який включає введення щонайменше одного додаткового терапевтичного агента суб'єкту, де додатковий терапевтичний агент вибраний з а-блокатора, рВ-блокатора, інгібітора ангіотензин-перетворюючого фермента (АСЕ), блокатора рецептора ангіотензину (АВВ), блокатора кальцієвих каналів, сечогінного засобу, інгібітора пейсмейкерного струму, активатора міозину або інгібітора нейтральної ендопептидази (МЕР). 01841 110. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів реалізації 97-108, який включає введення щонайменше одного додаткового терапевтичного агента суб'єкту, де додатковий терапевтичний агент вибраний з інгібітора ангіотензин-перетворюючого фермента (АСЕ) або блокатора рецептора ангіотензину (АВВ). 0185) 111. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-93 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш або фармацевтична композиція згідно з варіантом реалізації 94 для застосування для лікування серцево-судинного стану.
І0О186)| 112. Сполука згідно з варіантом реалізації 111, де серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність.
ІО187|113. Сполука згідно з варіантом реалізації 111, де серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність зі зниженою фракцією викиду. 0188) 114. Сполука згідно з варіантом реалізації 111, де серцево-судинний стан являє 60 собою серцеву недостатність зі збереженою фракцією викиду.
І0189|115. Сполука згідно з варіантом реалізації 111, де серцево-судинний стан являє собою хронічну систолічну серцеву недостатність або хронічну діастолічну серцеву недостатність.
І0О190|116. Сполука згідно з варіантом реалізації 111, де серцево-судинний стан являє собою гостру серцеву недостатність. 01911117. Сполука згідно з варіантом реалізації 111, де серцево-судинний стан являє собою гіпертензію. 01921118. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-93 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер, або їх суміш або фармацевтична композиція згідно з варіантом реалізації 94 для застосування для активації рецептора АРУ або для лікування стану, при якому бажано активувати рецептор АРУ. 0193) 119. Сполука згідно з варіантом реалізації 118, де стан являє собою ожиріння або діабет. 01941120. Сполука згідно з варіантом реалізації 118, де стан являє собою діабетичну нефропатію або хронічну хворобу нирок.
Ї0195|121. Застосування сполуки згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-93 або її фармацевтично прийнятної солі, їх стереоіїзомера, або їх суміші для одержання лікарського засобу для лікування серцево-судинного стану.
ІЇ0196|122. Застосування згідно з варіантом реалізації 121, яке додатково включає терапевтичний агент, вибраний з а-блокатора, ДВ-блокатора, інгібітора ангіотензин- перетворюючого фермента (АСЕ), блокатора рецептора ангіотензину (АВВ), блокатора кальцієвих каналів, сечогінного засобу, інгібітора пейсмейкерного струму, активатора міозину або інгібітора нейтральної ендопептидази (МЕР).
ІЇ0197|123. Застосування згідно з варіантом реалізації 121, яке додатково включає терапевтичний агент, вибраний з інгібітора ангіотензин-перетворюючого фермента (АСЕ) або блокатора рецептора ангіотензину (АВВ). 0198) 124. Застосування згідно з варіантом реалізації 121, де серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність. 0199) 125. Застосування згідно з варіантом реалізації 121, де серцево-судинний стан являє
Зо собою серцеву недостатність зі зниженою фракцією викиду. (0200) 126. Застосування згідно з варіантом реалізації 121, де серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність зі збереженою фракцією викиду. (0201) 127. Застосування згідно з варіантом реалізації 121, де серцево-судинний стан являє собою хронічну систолічну серцеву недостатність або хронічну діастолічну серцеву недостатність. (0202) 128. Застосування згідно з варіантом реалізації 121, де серцево-судинний стан являє собою гостру серцеву недостатність. (0203) 129. Застосування згідно з варіантом реалізації 121, де серцево-судинний стан являє собою гостру серцеву недостатність. (02041130. Застосування сполуки згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-93 або її фармацевтично прийнятної солі, їх стереоіїзомера, або їх суміші для одержання лікарського засобу для активації рецептора АР.) або для лікування стану, при якому бажано активувати рецептор АР). (02051 131. Застосування згідно з варіантом реалізації 130, де стан являє собою ожиріння або діабет. (0206) 132. Застосування згідно з варіантом реалізації 130, де стан являє собою діабетичну нефропатію або хронічну хворобу нирок. (0207) 133. Режим лікування серцево-судинного захворювання, який включає: сполуку згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-93 або її фармацевтично прийнятну сіль, їх стереоізомер, або їх суміш. (0208) 134. Режим лікування згідно з варіантом реалізації 133, який додатково включає терапевтичний агент, вибраний з оа-блокатора, В-блокатора, інгібітора ангіотензин- перетворюючого фермента (АСЕ), блокатора рецептора ангіотензину (АВВ), блокатора кальцієвих каналів, сечогінного засобу, інгібітора пейсмейкерного струму, активатора міозину або інгібітора нейтральної ендопептидази (МЕР).
І0209| 135. Режим лікування згідно з варіантом реалізації 133, який додатково включає терапевтичний агент, вибраний з інгібітора ангіотензин-перетворюючого фермента (АСЕ) або блокатора рецептора ангіотензину (АВВ). (02101 136. Набір, який містить: сполуку згідно з будь-яким із варіантів реалізації 1-93 або її бо фармацевтично прийнятну сіль, їх стереоізомер, або їх суміш.
(02111 137. Набір згідно з варіантом реалізації 136, який додатково містить терапевтичний агент, вибраний з а-блокатора, В-блокатора, інгібітора ангіотензин-перетворюючого фермента (АСЕ), блокатора рецептора ангіотензину (АВВ), блокатора кальцієвих каналів, сечогінного засобу, інгібітора пейсмейкерного струму, активатора міозину або інгібітора нейтральної ендопептидази (МЕР). (02121 138. Набір згідно з варіантом реалізації 136, який додатково містить терапевтичний агент, вибраний з інгібітора ангіотензин-перетворюючого фермента (АСЕ) або блокатора рецептора ангіотензину (АВВ). (0213) 139. В іншому варіанті реалізації у винаході запропонована сполука формули МУ, її сіль, таутомер або сіль таутомера: рі /
ОО М М в-ї4 Х-кн х 3
НМ-А-МНО 57
УК оо
М де:
В' являє собою незаміщений піридил, піридоніл або М-оксид піридину або являє собою піридил, піридоніл або М-оксид піридину, заміщений 1, 2, З або 4 замісниками В";
В: у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-
Се пергалогеналкілу), -С2-Св алкенілу, -О-(С1-Св алкіл)-ОН, -О-(С1-Св алкіл)-О-(С1-Св алкілу), -О- (С1-Свє галогеналкіл)-ОН, -О-(С1-Сє галогеналкіл)-О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Свє пергалогеналкіл)-
ОН, -0-(С01-Сє пергалогеналкіл)-О-(С1-Сє алкілу), -МНе, - МН(С:і-Св алкілу), -М(С:-Св алкіл)», -6(-0)-(С1-Св алкілу), -С(-О0)ОН, -С(-0)-0-(С1-Св алкілу), -С(-О)МН», -С(-О)МН(С:-Св алкілу), -С(-0)М(С1-Св алкіл)», фенілу, -С(-0)-(гетероциклілу) або гетероциклільної групи, де гетероциклільна група в -С(-0)-(гетероциклілі) або гетероциклільній групі являє собою 3-7- членне кільце, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5;
ВАЗ вибраний з незаміщеного Сі1-С:іо алкілу, С1-С:1о алкілу, заміщеного 1, 2 або З замісниками
За, групи формули -(СВЗНЗс)-0), групи формули -МН-(СВЗеНЗе)-О, групи формули -(СвзьАЗс)-0(-0)-О, групи формули -(СВЗЯВЗе)-(СВ8ЗНЗ9)-О, групи формули -(СВЗ-С1НЗ3с)-) або групи формули -(гетероцикліл)-О, де гетероцикліл в -(гетероцикліл)-О містить від 5 до 7 членів в кільці, серед яких 1, 2 або З являють собою гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є незаміщеним
Зо або заміщений 1, 2 або З замісниками ВУ"; вза у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -СМ, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Св галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -О-(С1-Сє алкіл)-ОН, -0-(С1-Сє алкіл)-О-(С1-Свє алкілу), Сг-Сє алкенілу, С2-Св алкінілу, -МН», -МН(С1-Св алкілу) або - Щ(С1-Св алкіл)»;
ВЗЬ Її АЗе незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Сє галогеналкілу, -С1-Св пергалогеналкілу, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Св галогеналкілу), -О-(С1-Св пергалогеналкілу), -
О-(С1-Св алкіл)-ОН, -О-(С1-Св алкіл)-О-(С1-Св алкілу), - МНг, -МН(Сі-Свє алкілу) або -М(С1-Св алкіл)»; да ї де незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Свє галогеналкілу, -С1-Св пергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Св галогеналкілу), -О-(С1-Свє пергалогеналкілу), - 0-(С1-Св алкіл)-ОН, -0-(С1-Св алкіл)-О-(С1-Св алкілу), - МН», -МН(Сі-Св алкілу) або -М(С1-Св алкіл)»;
ВЗ ї ВЗ незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Св пергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Св галогеналкілу), -О-(С1-Свє пергалогеналкілу), -
О-(С1-Св алкіл)-ОН, -О-(С1-Сє алкіл)-О-(С1-Св алкілу), - МНе2, -МН(С:і-Св алкілу) або -М(С1-Св алкіл)»;
ВЗ у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св6 галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-
Се пергалогеналкілу), -О-(С1-Св алкіл)-ОН, -О-(С1-Св алкіл)-О-(С1-Св алкілу), -МН», -МН(С1-Св алкілу), -МЩ(С1-Св алкіл)» або оксо;
ОО являє собою моноциклічну або біциклічну Св-Сіо арильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить від 5 до 10 членів в кільці, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, Сз-Св циклоалкільну групу або 3-7-членну гетероциклільну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, де Св6-Сіо арильна група, гетероарильна група, циклоалкільна група і гетероциклільна група є незаміщеними або заміщені 1, 2, З або 4 замісниками ВО;
ВО у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -ВІ, -І. -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -С2-Св алкенілу, -С2-Св алкінілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -
О-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -МНг, -МН(С1-Св алкілу), -М(С1-Сеє алкіл)», -6(-0)-(С1-Св алкілу), -С(-О)ОН, -С(-0)-0-(С1-Св алкілу), - СІ-О)МН», -С(-О)МН(С:-Св алкілу), -б(-0)М(С1-Св алкіл)», -5(-0)2-(С1-Сє алкілу), фенілу або гетероарильної групи, і гетероциклільна група О може бути заміщена 1 оксо-замісником НО;
АВ" вибраний з моноциклічної або біциклічної Све-Сто арильної групи, моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, що містить від 5 до 10 членів в кільці, що містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, або моноциклічної або біциклічної гетероциклільної групи, що містить від 5 до 10 членів в кільці, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, де Се-Сіо арильна група, гетероарильна група або гетероциклільна група є незаміщеними або заміщені 1, 2 або З замісниками Ве; і
Ва у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-
Сеє пергалогеналкілу), -МНег, -МН(С:-Св алкілу), -М(С1-Св алкіл)2, -С(-0)-(С1-Свє алкілу), -С(-О)ОН, -6(-0)-0-(С1-Св алкілу), -С(-О)МН», -С(-О0)МН(Сі-Свє алкілу) або -С(-О0)М(С1-Свє алкіл)», і гетероциклільна група В" може бути додатково заміщена 1 оксо-замісником. (0214) 140. Сполука згідно з варіантом реалізації 139, її сіль, таутомер, сіль таутомера, де сполука має будь-які значення або комбінації значень В", В':, ВЗ, за, Зе, Дзс, Дза, дзе, ДЗ, ІДзо,
Взй, В", Вл, О або ВЗ згідно з будь-яким із варіантів реалізації 2-62. (02151141. В іншому варіанті реалізації у винаході запропонований спосіб одержання сполуки формули МІ, її солі, таутомера або солі таутомера:
А в з ВЗ х/ 57 - // ХМ
М-М се;
МІ який включає: а) циклізацію сполуки формули УМ, її солі, таутомера або солі таутомера у присутності
Зо кислоти або основи для одержання сполуки формули МІ, її солі, таутомера або солі таутомера рі /
О М М в-ї4 Х-кн х 3
НМ-А-МНоО 57
Ук о о
М де:
В' являє собою незаміщений піридил, піридоніл або М-оксид піридину або являє собою піридил, піридоніл або М-оксид піридину, заміщений 1, 2, З або 4 замісниками Ка;
Ва у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -С1І, -Вг, -І, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-
Св пергалогеналкілу), -С2-Свє алкенілу, -О-(С1-Св алкіл)-ОН, -О-(С1-Св алкіл)-О-(С1-Св алкілу), -О- (С1-Сє галогеналкіл)-ОН, -0-(С1-Св галогеналкіл)-О-(С1-Сє алкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкіл)-
ОН, -0-(С1-Св пергалогеналкіл)-О-(С1-Св алкілу), -МН»е, - МН(С:і-Св алкілу), -М(С1-Свє алкіл)», -6(-0)-(С1-Св алкілу), -С(-О)ОН, -С(-0)-0-(С1-Св алкілу), -С(-О)МН», -С(-О)МН(С:-Св алкілу), -С(-0)М(С1-Св алкіл)», фенілу, -С(-0)-(гетероциклілу)у або гетероциклільної групи, де гетероциклільна група в -С(-0)-(гетероциклілі) або гетероциклільній групі являє собою 3-7- членне кільце, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5;
ВАЗ вибраний з незаміщеного С1-Сіо алкілу, С1-С:1о алкілу, заміщеного 1, 2 або З замісниками
За, групи формули -(САЗЬНАЗс)-00, групи формули -МН-(САЗЬАЗсе)-0, групи формули -(Снзердзе)-С(-0)-0, групи формули -(СвВЗЯвзе)-(СВЗІВ39)-0, групи формули -(СНЗЬ-С183с)-0) або групи формули -(гетероцикліл)-О), де гетероцикліл в -(гетероцикліл)-О) містить від 5 до 7 членів в кільці, серед яких 1, 2 або З являють собою гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є незаміщеним або заміщений 1, 2 або З замісниками БЕЗ"; вза у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -СМ, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Св галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -О-(С1-Сє алкіл)-ОН, -0-(С1-Сє алкіл)-О-(С1-Свє алкілу), Со-Сє алкенілу, С2-Св алкінілу, -МН», -МН(С1-Св алкілу) або - МЩ(С1-Св алкіл)»;
ВЗЬ Її вЗс незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Сє галогеналкілу, -С1-Св пергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Свє алкілу), -О-(С1-Св галогеналкілу), -О-(С1-Св пергалогеналкілу), -
О-(С1-Св алкіл)-ОН, -О-(С1-Сє алкіл)-О-(С1-Св алкілу), - МНе2, -МН(С:і-Св алкілу) або -М(С1-Св алкіл)»; да Її взе незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Св пергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), - 15. 0О-(С1-Св алкіл)-ОН, -0-(С1-Св алкіл)-О-(С1-Св алкілу), - МН», -МН(С1і-Св алкілу) або -М(С1-Св алкіл)»;
ВЗ ї Во незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Св пергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -
О-(С1-Св алкіл)-ОН, -О-(С1-Сє алкіл)-О-(С1-Св алкілу), - МНе2, -МН(С:і-Св алкілу) або -М(С1-Св алкіл)»;
ВЗ" у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св6 галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-
Св пергалогеналкілу), -О-(С1-Сє алкіл)-ОН, -0О-(С1-Св алкіл)-О-(С1-Св алкілу), -МН», -МН(С1-Св алкілу), -М(С1-Св алкіл)» або оксо;
ОО являє собою моноциклічну або біциклічну Св-Сіо арильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить від 5 до 10 членів в кільці, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, Сз-Св циклоалкільну групу або 3-7-членну гетероциклільну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, де Св-Сіо арильна група, гетероарильна група, циклоалкільна група та гетероциклільна група є незаміщеними або
Зо заміщені 1, 2, З або 4 замісниками БО;
ВО у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -ВІ, -І. -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -С2-Св алкенілу, -С2-Св алкінілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -
О-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -МН»е, -МН(С1-Св алкілу), - М(С1-Св алкіл)», -6(-0)-(С1-Св алкілу), -С(-О)ОН, -С(-0)-0-(С1-Св алкілу), -С(-О)МН», - СІ-О)МН(С:-Св алкілу), 00 -Ф(-0)М(С1-Св алкіл)», -5(-0)2-(С1-Сє алкілу), фенілу або гетероарильної групи, і гетероциклільна група О може бути заміщена 1 оксо-замісником КО;
АВ" вибраний з моноциклічної або біциклічної Се-Сіо арильної групи, моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, що містить від 5 до 10 членів в кільці, що містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, або моноциклічної або біциклічної гетероциклічної групи, що містить від 5 до 10 членів в кільці, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, де Се-Сіо арильна група, гетероарильна група або гетероциклільна група є незаміщеними або заміщені 1, 2 або З замісниками Ва: і ла у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -С1І, -Вг, -І, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -ОН, -0О-(С1-Св алкілу), -0-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-
Се пергалогеналкілу), -МН», -МН(С:-Св алкілу), -М(С1-Св алкіл)г, -С(-0)-(С1-Св алкілу), -С(-О)ОН, -6(-0)-0-(С1-Св алкілу), -С(-О)МН», -С(-О0)МН(Сі-Свє алкілу) або -С(-О0)М(С1і-Свє алкіл)», і гетероциклільна група К" може бути додатково заміщена 1 оксо-замісником. (0216) 142. Спосіб згідно з варіантом реалізації 141, де В", Ва, ВЗ, за, ВЗЬ, ВзЗс, ДЗа, Ідзе, ДЗ,
ВЗ, ВЗ, В", Да, ОО або ВО мають будь-які значення або комбінації значень згідно з будь-яким із варіантів реалізації 2-62. (02171143. Спосіб згідно з варіантом реалізації 141 або варіантом реалізації 142, де циклізація додатково включає нагрівання сполуки формули УМ, її солі, таутомера або солі таутомера у присутності кислоти або основи. (0218) 144. Спосіб згідно з варіантом реалізації 143, де нагрівання сполуки формули У, її солі, таутомера або солі таутомера включає нагрівання сполуки до температури від 50 "С до 100 26. (02191145. Спосіб згідно з варіантом реалізації 143, де нагрівання сполуки формули У, її солі, таутомера або солі таутомера включає нагрівання сполуки до температури від 60 "С до 85 "б. бо (02201 146. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів реалізації 141-145, де циклізацію сполуки формули МУ, її солі, таутомера або солі таутомера проводять у присутності основи. (02211147 Спосіб згідно з будь-яким із варіантів реалізації 141-146, де основа являє собою гідроксид металу. (02221 148. Спосіб згідно з варіантом реалізації 147, де гідроксид металу вибраний з МасоНн або ГІОН. (0223) 149. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів реалізації 146-148, де циклізацію проводять в спиртовому розчиннику. (02241 150. Спосіб згідно з варіантом реалізації 149, де спирт являє собою ізопропанол. (02251 151. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів реалізації 141-145, де циклізація додатково включає нагрівання сполуки формули У, її солі, таутомера або солі таутомера у присутності кислоти. (0226) 152. Спосіб згідно з варіантом реалізації 151, де кислота вибрана з сульфокислоти, карбонової кислоти, поліфосфорної кислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти або хлороводневої кислоти. (02271153. Спосіб згідно з варіантом реалізації 152, де сульфокислота являє собою метансульфокислоту. (0228) 154. Спосіб згідно з варіантом реалізації 152, де кислота являє собою трифтороцтову кислоту, оцтову кислоту або трихлороцтову кислоту. (02291 155. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів реалізації 151-154, де циклізацію проводять в циклічному простому ефірі, ациклічному простому ефірі, М,М-диметилформаміді або ацетонітрилі. 02301 156. Спосіб згідно з варіантом реалізації 155, де циклізацію проводять в циклічному простому ефірі. (02311 157. Спосіб згідно з варіантом реалізації 156, де циклічний простий ефір вибраний з тетрагідрофурану, тетрагідропірану або 1,4-діоксану. (02321 158. Спосіб згідно з варіантом реалізації 156, де циклічний простий ефір являє собою 1,4-діоксан. (0233) 159. В іншому варіанті реалізації у винаході запропонована сполука формули МІЇ, її сіль, таутомер або сіль таутомера:
Ї Н зе
М о
Щі дк зо ОО но в
МІ де: дае являє собою -С1-Св алкіл;
ВЗ вибраний з -С1-Свє алкілу, -С1-Сє галогеналкілу, -С1-Сє пергалогеналкілу, -ОН, - О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -О-(С1-Св алкіл)-ОН або -0-(С1-Св алкіл)-О-(С1-Св алкілу);
ОО являє собою моноциклічну б-членну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми М, де гетероарильна група є незаміщеною або заміщена 1, 2, З або 4 замісниками ве;
ВО у кожному випадку незалежно вибраний з -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -С1-Свє пергалогеналкілу, -С2-Св алкенілу, -С2-Св алкінілу, -ОН, -О-(С1-Св алкілу), -
О-(С1-Свє галогеналкілу), -О-(С1-Сє пергалогеналкілу), -МН»е, -МН(С1-Св алкілу), - М(С1-Св алкіл)», -6(-0)-(С1-Св алкілу), -С(-О)ОН, -С(-0)-0-(С1-Св алкілу), - СІ-О)МН», -С(-О)МН(С:-Св алкілу), -Ф(-О)М(С1-Св алкіл)г5 або -5(-0)2-(С1-Св алкілу). (02341 160. Сполука згідно з варіантом реалізації 159, її сіль, таутомер або сіль таутомера, де О вибраний з піридинільної, піримідинільної або піразинільної групи, яка є незаміщеною або заміщена 1 або 2 замісниками НУ. (02351 161. Сполука згідно з варіантом реалізації 159, її сіль, таутомер або сіль таутомера, де СО вибраний з
І гг гг ро | ро | ро ще й ще см й Осн»
А роз Неч ; й ; ; й гу А р. сі щи я, КА лк в: лк ех лк й лк т СІ
Я дур М в ле й ОСН»з або лк и причому символ чл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до дв ТОБІ 62. Сполука згідно з варіантом реалізації 159, її сіль, таутомер або сіль таутомера, де С вибраний з ще СН т щі ГТ й й ро ро з ц тут | с | с хх | ле й | ря ом
М СНз Осн
С г НИ
М ря й р або й причому символ чл, якщо він зображений поперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
І0237| 163. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 159-162, її сіль, таутомер або сіль таутомера, де НЗе являє собою -СНз. (0238) 164. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 159-163, її сіль, таутомер або сіль таутомера, де ВЗ являє собою -С1-Св алкіл. 02391 165. Сполука згідно з варіантом реалізації 164, її сіль, таутомер або сіль таутомера, де ВЗ являє собою -СНз. (02401 166. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 159-163, її сіль, таутомер або сіль таутомера, де ВНЗ являє собою -О-(С1-Св алкіл). (02411167. Сполука згідно з варіантом реалізації 166, її сіль, таутомер або сіль таутомера, де НЗо вибраний з -0-СНз, -0-СНаСНз або -О-СН(СНЗ)». (02421 168. Сполука згідно з будь-яким із варіантів реалізації 159-162, її сіль, таутомер або сіль таутомера, де сполука вибрана з
Ї СНз Ї СНз й сна раль а Ман з Яд о
Н 5 Н З Н З їх /х /х оо он, 00 осн». 0 0 оснь.
Н Н т н СН " щ р І
М
НО0снз 7 ах ни
ТУ КЕ ниви ин і) СНз оо 5 сн
А Во
ОО оснь. Сн Сн її СНз її СНз нт М. в о нт ха
І х ХУ ЕЕ оо О. СН оо О. СН
Н сн - З Ї СНЗ
М А с
У '
Н а ик 000. .сНз СТЬ ьо або СНз 0243) В інших варіантах реалізації у винаході запропонована будь-яка зі сполук згідно з варіантом реалізації 168. (02441 У деяких варіантах реалізації сполука являє собою сіль. Зазначені солі можуть бути безводними або асоційновані з водою у вигляді гідрату. У деяких варіантах реалізації сполука може бути присутня в нейтральній формі у вигляді основи або кислоти.
І0245| Також запропоновані фармацевтичні композиції, які містять сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, таутомер, фармацевтично прийнятну сіль таутомера, їх стереоізомер, або їх суміш згідно з будь-яким із варіантів реалізації та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, носій або розріджувач. У деяких із зазначених варіантів реалізації сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль таутомера, їх стереоізомер, або їх суміш згідно з будь-яким із варіантів реалізації міститься в кількості, яка є ефективною для лікування серцево-судинного стану або іншого стану, такого як ожиріння або діабет, для активації рецептора АР. У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція призначена для пероральної доставки, при цьому в інших варіантах реалізації рармацевтична композиція призначена для внутрішньовенної доставки. У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція призначена для перорального введення один раз на день або ОО, і деякі зазначені склади являють собою таблетку, де ефективна кількість активного інгредієнта перебуває в діапазоні від 5 мг до 60 мг, від Є мг до 58 мг, від 10 мг до 40 мг, від 15 мг до 30 мг, від 16 мг до 25 мг або від 17 мг до 20 мг. У деяких із зазначених композицій кількість активного інгредієнта становить 17 мг.
І0246| У деяких варіантах реалізації суб'єкт являє собою ссавця. У деяких із зазначених варіантів реалізації ссавець являє собою гризуна. В інших із зазначених варіантів реалізації ссавець являє собою собаку. В інших варіантах реалізації суб'єкт являє собою примата й у деяких із зазначених варіантів реалізації являє собою людину.
І0247| Фармацевтичні композиції або склади для введення сполук згідно з даним винаходом можуть бути ефективно забезпечені в стандартній лікарській формі та можуть бути отримані будь-якими способами, добре відомими в даній області техніки. Всі способи включають стадію приведення в контакт активного інгредієнта з носієм, який включає один або більше допоміжних інгредієнтів. У загальному випадку фармацевтичні композиції одержують шляхом однорідного та ретельного приведення в контакт активного інгредієнта з рідким носієм або дрібнодисперсним твердим носієм або з обома зазначеними видами носіїв і потім при необхідності надання форми цільової сполуки продукту. У фармацевтичній композиції активна запропонована сполука включена в кількості, яка є достатньою для забезпечення цільового ефекту за ходом або при наявності захворювання. (0248) Фармацевтичні композиції, які містять активний інгредієнт, можуть мати форму, що підходить для перорального застосування, наприклад, таблеток, формованих пастилок, пастили, водних або масляних суспензій, диспергованих порошків або гранул, емульсій,
Зо твердих або м'яких капсул або сиропів або еліксирів. Композиції, призначені для перорального застосування, можна одержувати згідно з будь-яким способом одержання фармацевтичних композицій, що відомий в даній області техніки. Зазначені композиції можуть містити один або більше агентів, вибраних із підсолоджувачів, смакоароматичних добавок, барвників і консервантів, для забезпечення фармацевтично простих і привабливих для споживача препаратів. Таблетки містять активний інгредієнт у суміші з іншими нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, які підходять для одержання таблеток.
Зазначені допоміжні речовини можуть являти собою, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі агенти і розпушувачі, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; сполучні агенти, наприклад, крохмаль, желатин або аравійська камедь, змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути безоболонковими, або на них можна наносити покриття за допомогою відомих способів для затримки розкладання й усмоктування в шлунково-кишковому тракті та забезпечення тим самим уповільненої дії протягом тривалого періоду часу. Наприклад, можна застосовувати матеріал, що забезпечує затримку в часі, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Також можна наносити покриття за допомогою способів, описаних у патентах США Мо4256108, 4160452 і 4265874, для одержання осмотичних терапевтичних таблеток для контрольованого вивільнення.
І0249| Сполуки для перорального застосування також можуть бути забезпечені у вигляді твердих желатинових капсул, де активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, з карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, де активний інгредієнт змішаний з водою або масляним середовищем, наприклад, з арахісовим маслом, рідким парафіном або маслиновим маслом. (0250) Водні суспензії містять активні речовини в суміші з допоміжними речовинами, що підходять для одержання водних суспензій. Зазначені допоміжні речовини являють собою суспендуючі агенти, наприклад, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантову камедь й аравійську камедь; диспергуючі агенти або зволожувачі можуть являти собою природні фосфатиди, наприклад, лецитин, або продукти конденсації алкіленоксиду та жирних кислот, наприклад, поліоксіетиленстеарат, або продукти конденсації етиленоксиду та довголанцюгових 60 аліфатичних спиртів, наприклад, гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду та неповних складних ефірів, отриманих з жирних кислот і гекситу, такі як поліоксіетиленсорбіту моноолеат, або продукти конденсації етиленоксиду та неповних складних ефірів, отриманих з жирних кислот й ангідридів гекситу, наприклад, поліетиленсорбітану моноолеат. Водні суспензії також можуть містити один або більше консервантів, наприклад, етил- або н-пропіл-п-гідроксибензоат, один або більше барвників, одну або більше смакоароматичних добавок й один або більше підсолоджувачів, таких як сахароза або сахарин.
ІО251| Масляні суспензії можна одержувати шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії, наприклад, в арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, або в мінеральній олії, такій як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть містити загусник, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Для забезпечення привабливого для споживача перорального препарату можна додавати підсолоджувачі, такі як ті, що наведені вище, і смакоароматичні добавки. Зазначені композиції можна зберігати шляхом додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота. (0252) У диспергованих порошках і гранулах, що підходять для одержання водної суспензії шляхом додавання води, активний інгредієнт забезпечений у суміші з диспергуючим агентом або зволожувачем, суспендуючим агентом й одним або більше консервантами. Підходящі диспергуючі агенти або зволожувачі та суспендуючі агенти представлені прикладами, відзначеними вище. Також можуть бути присутніми додаткові допоміжні речовини, наприклад, підсолоджувачі, смакоароматичні добавки і барвники.
І0253| Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом також можуть мати форму емульсій типу олії-у-воді. Масляна фаза може являти собою рослинну олію, наприклад, оливкову олію або арахісову олію, або мінеральну олію, наприклад, рідкий парафін, або їх суміші. Підходящі емульгатори можуть являти собою природні камеді, наприклад, аравійську камедь або трагакантову камедь, природні фосфатиди, наприклад, соєвий лецитин, і складні ефіри або неповні складні ефіри, отримані з жирних кислот й ангідридів гекситу, наприклад, сорбітану моноолеат, і продукти конденсації зазначених неповних складних ефірів й етиленоксиду, наприклад, поліоксіетиленсорбітану моноолеат. Емульсії також можуть містити підсолоджувачі та смакоароматичні добавки.
І0254| Сиропи й еліксири можна одержувати із застосуванням підсолоджувачів, наприклад,
Зо гліцерину, пропіленгліколю, сорбіту або сахарози. Зазначені сполуки також можуть містити пом'якшуючий агент, консервант і смакоароматичні добавки і барвники. (0255| Фармацевтичні композиції можуть мати форму стерильної водної або масляної суспензії для ін'єкцій. Зазначену суспензію можна одержувати згідно зі способами, відомими в даній області техніки, із застосуванням диспергуючих агентів або зволожувачів і суспендуючих агентів, відзначених вище. Стерильний препарат для ін'єкцій також може являти собою стерильний ін'єктований розчин або суспензію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчин в 1,3-бутандіолі У число прийнятних наповнювачів і розчинників, які можна застосовувати, входять вода, розчин Рінгера й ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелетучі масла традиційно застосовують в якості розчинника або суспендуючого середовища. Для зазначеного завдання можна застосовувати будь-яке м'яке нелетуче масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнову кислоту, можна застосовувати для одержання препаратів для ін'єкцій.
І0256| Фармацевтичні композиції також можна вводити у вигляді супозиторіїв для ректального введення лікарського засобу. Зазначені композиції можна одержувати шляхом змішання лікарського засобу з підходящою недратівною допоміжною речовиною, яка є твердою при звичайній температурі, але рідкою при температурі у прямій кишці та, таким чином, плавиться у прямій кишці, вивільняючи лікарський засіб. Зазначені матеріали включають, наприклад, масло какао та поліетиленгліколі. (0257| Для місцевого введення застосовують креми, мазі, гелі, розчини або суспензії тощо, що містять сполуки згідно з даним винаходом. При використанні в даному описі передбачається, що місцеве введення включає застосування препаратів для полоскання порожнини рота та горла. (0258) Сполуки згідно з даним винаходом можна вводити для забезпечення системного розподілу сполуки в організмі пацієнта. Таким чином, у деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом вводять для забезпечення системного ефекту в організмі. (0259|Як було зазначено вище, сполуки згідно з даним винаходом можна вводити пероральним, крізьслизовим (включаючи під'язичний, трансбукальний, ректальний, інтраназальний або внутрішньовагінальний), парентеральним (включаючи підшкірний, бо внутрішньом'язовий, ін'єкцію оболюса, внутрішньоартеріальний або внутрішньовенний),
крізьшкірним або місцевим способом. У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом вводять крізьслизовим (включаючи під'язичний, трансбукальний, ректальний, інтраназальний або внутрішньовагінальний), парентеральним (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, ін'єкцію о болюса, внутрішньоартеріальний або внутрішньовенний), крізьшкірним або місцевим способом. В інших варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом вводять перорально. В інших варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом вводять за допомогою способу, відмінного від перорального. (0260) При різних станах можна застосовувати різні терапевтично ефективні кількості, що добре відомо фахівцям в даній області техніки. Аналогічно, кількості, які Є достатніми для лікування або запобігання зазначених станів, але недостатніми для появи або достатніми для зниження небажаних ефектів, пов'язаних із традиційними способами терапії, також включені в описані вище кількості та схеми частоти дозування.
І0261| Сполуку згідно з даним винаходом, її фармацевтично прийнятну сіль, таутомер, фармацевтично прийнятну сіль таутомера, їх стереоізомер, або їх суміш можна застосовувати для лікування різних станів. Наприклад, у деяких варіантах реалізації винахід включає способи або способи застосування, що включають застосування або введення сполуки, (Пїї фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоізомера, або їх суміші згідно з даним винаходом для лікування суб'єкта, що страждає від серцево-судинного стану. У деяких варіантах реалізації серцево-судинний стан включає, але не обмежується ними, коронарну хворобу серця, інсульт, серцеву недостатність, систолічну серцеву недостатність, діастолічну серцеву недостатність, діабетичну серцеву недостатність, серцеву недостатність зі збереженою фракцією викиду, серцеву недостатність зі зниженою фракцією викиду, кардіоміопатію, інфаркт міокарда, ремоделювання міокарда після хірургії серця, порок серця, гіпертензію, включаючи есенційну гіпертензію, легеневу гіпертензію, портальну гіпертензію, систолічну гіпертензію, аневризму аорти, таку як аневризму черевної аорти, або фібриляцію передсердь, включаючи миготливу аритмію. У деяких варіантах реалізації серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність. У деяких із зазначених варіантів реалізації серцева недостатність являє собою серцеву недостатність зі зниженою фракцією викиду, при цьому в інших варіантах реалізації серцева недостатність являє собою
Зо серцеву недостатність зі збереженою фракцією викиду. В інших із зазначених варіантів реалізації суб'єкт може мати систолічну серцеву недостатність або хронічну діастолічну серцеву недостатність, і, таким чином, винахід підходить для лікування пацієнтів із серцевою недостатністю, що мають систолічну дисфункцію, і для лікування пацієнтів їз серцевою недостатністю, що мають діастолічну дисфункцію. У деяких варіантах реалізації серцево- судинний стан може являти собою гостру серцеву недостатність, при цьому в інших варіантах реалізації серцево-судинний стан являє собою гіпертензію. (02621 Як вже було відзначено, сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування різних захворювань та порушень. Таким чином, у деяких варіантах реалізації у винаході запропонований спосіб лікування захворювання або порушення, вибраного з гострої декомпенсації серцевої недостатності, хронічної серцевої недостатності, легеневої гіпертензії, фібриляції передсердь, синдрому Бругада, шлуночкової тахікардії, атеросклерозу, гіпертензії, рестенозу, ішемічних серцево-судинних захворювань, кардіоміопатії, фіброзу серця, аритмії, затримки рідини в організмі, діабету, гестаційного діабету, ожиріння, хвороби периферичних артерій, порушення мозкового кровообігу, транзиторних ішемічних атак травматичних ушкоджень мозку, бічного аміотрофічного склерозу, опікових ушкоджень, сонячних опіків, набряку та прееклампсії, у суб'єкта. Зазначені способи включають введення сполуки згідно з даним винаходом, її фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоізомера,, їх суміші або фармацевтичної композиції, що містить кожну із зазначених форм, суб'єкту, що має в цьому потребу.
ІО263|У деяких варіантах реалізації у винаході запропонований спосіб збільшення скорочувальної здатності серця в суб'єкта, що страждає від серцево-судинного стану, який включає введення сполуки, її фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоізомера, або їх суміші згідно з даним винаходом суб'єкту.
Поліпшення скорочень серця може призводити до значного поліпшення результатів при лікуванні пацієнтів із серцевою недостатністю.
І0264|У деяких варіантах реалізації у винаході запропонований спосіб поліпшення релаксації серця в суб'єкта, що страждає від серцево-судинного стану, який включає введення сполуки, її фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоіїзомера, або їх суміші згідно з даним винаходом суб'єкту. Поліпшення бо релаксації серця може призводити до значних поліпшень при лікуванні пацієнтів із серцевою недостатністю.
І0265|У деяких варіантах реалізації у винаході запропонований спосіб поліпшення шлуночково-артеріального сполучення в суб'єкта, що страждає від серцево-судинного стану, який включає введення сполуки, її фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоізомера, або їх суміші згідно з даним винаходом суб'єкту.
Поліпшення шлуночково-артеріального сполучення може призводити до значних поліпшень при лікуванні пацієнтів із серцевою недостатністю. (0266) У деяких варіантах реалізації у винаході запропонований спосіб збільшення фракції викиду в суб'єкта, що страждає від серцево-судинного стану, який включає введення сполуки, її фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоізомера, або їх суміші згідно з даним винаходом суб'єкту.
І0267| Сполуки згідно з даним винаходом також потенційно можуть виявляти сприятливу дію при поліпшенні релаксації серця, і, таким чином, їх можна застосовувати для лікування певних пацієнтів із серцевою недостатністю. Сполуки згідно з даним винаходом, таким чином, у деяких варіантах реалізації можна застосовувати для поліпшення інотропної функції та також можна застосовувати для поліпшення лузитропної функції. (0268) У деяких варіантах реалізації у винаході запропонований спосіб лікування стану в суб'єкта, при якому бажано активувати рецептор АР.У). Зазначені способи включають введення сполуки, її фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоіїзомера, або їх суміші згідно з даним винаходом суб'єкту. У деяких із зазначених варіантів реалізації стан являє собою ожиріння або діабет, при цьому в інших варіантах реалізації стан являє собою діабетичну нефропатію або хронічну хворобу нирок. У деяких із зазначених варіантів реалізації стан являє собою діабет ІЇ типу. В інших варіантах реалізації стан являє собою виснаження серцевого м'яза.
І0269| Сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування різних інших станів. Наприклад, сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування пацієнтів, що мають стани, пов'язані з перфузією нирок, гіперглікемією, виведенням води і діурезом. У деяких варіантах реалізації у винаході запропонований спосіб лікування одного із зазначених суб'єктів, який включає введення сполуки, її фармацевтично прийнятної солі,
Зо таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоізомера, або їх суміші згідно з даним винаходом суб'єкту. Сполуки згідно з даним винаходом можна додатково застосовувати для регуляції аргінін-вазопресину (АМР) та регуляції рецептора ангіотензину (АТІ1К). (0270) Сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування ряду інших станів або забезпечення бажаних наслідків або результатів. Наприклад, сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для активації стовбурових клітин, більше конкретно стовбурових клітин серця та ще більше конкретно ендогенних стовбурових клітин серця. Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для активації стовбурових клітин серця в суб'єкта, такого як пацієнт-людина. Сполуки згідно з даним винаходом також можна застосовувати у вирощувані повторно тканин і для функціонального відновлення після трансплантації клітин, таких як клітини, що містять мезенхімальні стовбурові клітини, виділені з кісткового мозку. Сполуки згідно з даним винаходом також можна застосовувати для збільшення проліферації стовбурових клітин серця та можна застосовувати для забезпечення зазначеного ефекту у пацієнтів після інфаркту міокарда. В якості іншого прикладу сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для зниження розміру інфаркту, прискорення відновлення серця й активації стовбурових клітин і їх попередників у суб'єктів після інфаркту міокарда. В якості іншого прикладу сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати під час хірургії, такої як шунтування серця або трансплантація серця, в якості терапевтичного агента для зниження реперфузійного ушкодження. У деяких варіантах реалізації у винаході запропонований спосіб лікування одного із зазначених суб'єктів або поліпшення стану в суб'єкта, який включає введення сполуки, її фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоізомера, або їх суміші суб'єкту. (02711 Деякі способи згідно з даним винаходом включають введення сполуки згідно з даним винаходом і додаткового терапевтичного агента (тобто терапевтичного агента, відмінного від сполуки згідно з даним винаходом). Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати в комбінації щонайменше з одним іншим терапевтичним агентом. Приклади додаткових терапевтичних агентів включають, але не обмежуються ними, антибіотики, протиблювотні агенти, антидепресанти, протигрибкові агенти, протизапальні агенти, антинеопластичні агенти, противірусні агенти, цитотоксичні агенти та інші протиракові агенти, імуномодулюючі агенти, альфа-інтерферони, В-інтерферони, алкілуючі агенти, гормони і бо цитокіни. В одному з варіантів реалізації винахід включає введення додаткового терапевтичного агента, який застосовують для лікування суб'єктів із хронічною серцевою недостатністю або гіпертензією. (02721 Згідно з наведеним вище описом деякі способи згідно з даним винаходом включають введення сполуки згідно з даним винаходом і додаткового терапевтичного агента (тобто терапевтичного агента, відмінного від сполуки згідно з даним винаходом). У деяких варіантах реалізації винахід включає введення додаткового терапевтичного агента, який застосовують для лікування суб'єктів із хронічною серцевою недостатністю або гіпертензією. У деяких варіантах реалізації винахід включає способи або способи застосування, які включають застосування сполуки, її фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоіїзомера, або їх суміші згідно з даним винаходом і терапевтичного агента, включаючи, але не обмежуючись ними, а-блокатор, р-блокатор, інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту (АСЕ), блокатор рецептора ангіотензину (АКВ), блокатор кальцієвих каналів, сечогінний засіб, інгібітор пейсмейкерного струму, активатор міозину, інгібітор нейтральної ендопептидази (МЕР), судинорозширювальний засіб, антагоніст альдостерону, натрійуретик, салуретик, засіб від гіпертензії центральної дії, інгібітор альдостерон-синтази або антагоніст рецептора ендотеліну. У деяких варіантах реалізації винахід включає способи або способи застосування, які включають застосування сполуки, її фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоізомера, або їх суміші згідно з даним винаходом і терапевтичного агента, вибраного з а- блокатора, В-блокатора, інгібітора ангіотензин-перетворюючого ферменту (АСЕ) блокатора рецептора ангіотензину (АКВ), блокатора кальцієвих каналів, сечогінного засобу, інгібітора пейсмейкерного струму, активатора міозину або інгібітора нейтральної ендопептидази (МЕР). У деяких із зазначених варіантів реалізації винахід включає спосіб, який включає введення сполуки згідно з даним винаходом, її фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтичної солі таутомера, їх стереоізомера, або їх суміші та додаткового терапевтичного агента, такого як інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту (АСЕ) або блокатор рецептора ангіотензину (АКВ). У деяких із зазначених варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент, таким чином, являє собою інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту (АСЕ), при цьому в інших варіантах реалізації зазначений агент являє собою
Зо блокатор рецептора ангіотензину (АКВ). В інших із зазначених варіантів реалізації винахід включає спосіб, який включає введення сполуки згідно з даним винаходом, її фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоізомера, або їх суміші та додаткового терапевтичного агента, такого як інгібітор нейтральної ендопептидази (МЕР). В інших із зазначених варіантів реалізації винахід включає спосіб, який включає введення сполуки згідно з даним винаходом, її фармацевтично прийнятної солі, таутомера, фармацевтично прийнятної солі таутомера, їх стереоіїзомера, або їх суміші та додаткового терапевтичного агента, такого як інгібітор пейсмейкерного струму. У деяких варіантах реалізації спосіб застосування може включати два або більше додаткових терапевтичних агентів.
Наприклад, у деяких варіантах реалізації винахід може включати сполуку згідно з даним винаходом, її фармацевтично прийнятну сіль, таутомер, фармацевтично прийнятну сіль таутомера, їх стереоізомер, або їх суміш і додаткові терапевтичні агенти, такі як інгібітор АСЕ й інгібітор МЕР. (0273) Терапевтичні агенти, такі як а-блокатори, можна застосовувати разом зі сполуками згідно з даним винаходом. Приклади а-блокаторів включають, але не обмежуються ними, доксазосин, празосин, тамсулосин і теразосин і їх фармацевтично прийнятні солі. (02741 Терапевтичні агенти, такі як В-блокатори, можна застосовувати разом зі сполуками згідно з даним винаходом. Приклади рВ-блокаторів включають, але не обмежуються ними, ацебутолол, ацетутолол, атенолол, бісопрол, бупранолол, картеолол, карведилол, целіпролол, есмолол, мепіндолол, метопролол, надолол, оксепренол, пенбутолол, піндолол, пропранолол, таліпролол і їх фармацевтично прийнятні солі.
І0275| Блокатори кальцієвих каналів також можна застосовувати в якості терапевтичних агентів разом зі сполуками згідно з даним винаходом. Приклади блокаторів кальцієвих каналів включають, але не обмежуються ними, дигідропіридини (ОНР) й агенти, відмінні від ОНР.
Приклади ОНР включають, але не обмежуються ними, амлодипін, фелодипін, ісрадипін, лацидипін, нікардипін, ніфедипін, нігулпідин, нілутипін, німодипін, нісолдипін, нінтрендипін, нівалдипін, ріозидин і їх фармацевтично прийнятні солі. Приклади агентів, відмінних від ОНР, включають, але не обмежуються ними, аніпаміл, дилтіазем, фендилін, флунаризин, галпаміл, мібефрадил, преніламін, тіапаміл, верапаміл і їх фФармацевтично прийнятні солі. (0276) Сечогінні засоби також можна застосовувати разом зі сполуками згідно з даним 60 винаходом. Приклади включають, але не обмежуються ними, похідні тіазиду, включаючи, але не обмежуючись ними, амілорид, хлорталідон, хлортіазид, гідрохлортіазид і метилхлортіазид, і їх фармацевтично прийнятні солі.
І0277| Агенти проти гіпертензії центральної дії також можна застосовувати разом зі сполуками згідно з даним винаходом. Приклади включають, але не обмежуються ними, клонідин, гуанабенз, гуанфацин, метилдопу та їх фармацевтично прийнятні солі. (0278) Інгібітори АСЕ можна застосовувати разом зі сполуками згідно з даним винаходом.
Приклади інгібіторів АСЕ, які можна застосовувати, включають, але не обмежуються ними, алацептрил, беназеприл, беназаприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, еналаприл, аналаприлат, фозиноприл, лізиноприл, моексипірил, мовелтоприл, периндоприл, хінаприл, хінаприлат, раміприл, раміприлат, спріаприл, темокаприл, трендолаприл і зофеноприл і їх фармацевтично прийнятні солі. Приклади деяких подвійних інгібіторів АСЕ/ЧЕР включають, але не обмежуються ними, омапатрилат, фасидотрил і фамідотрилат і їх фармацевтично прийнятні солі. (0279| АКВ також можна застосовувати в якості терапевтичних агентів разом зі сполуками згідно з даним винаходом. Приклади АКВ включають, але не обмежуються ними, кандесартан, епросартан, ірбесартан, лосартан, олмесартан, тасосартан, телмісартан і валсартан і їх фармацевтично прийнятні солі. Приклади деяких подвійних інгібіторів АКВ/МЕР включають, але не обмежуються ними, комбінації валсартану і сакубітрилу та їх фармацевтично прийнятних солей. 02801 Інгібітори МЕР також можна застосовувати в якості терапевтичних агентів разом зі сполуками згідно з даним винаходом. Приклад інгібітора МЕР включає, але не обмежується ним, сакубітрил і його фармацевтично прийнятні солі. (02811 Інгібітори альдостерон-синтази також можна застосовувати в якості терапевтичних агентів у комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом. Приклади інгібіторів альдостерон- синтази включають, але не обмежуються ними, анастрозол, фадрозол й ексеместан і їх фармацевтично прийнятні солі. (0282) Антагоністи ендотеліну є іншими терапевтичними агентами, які можна застосовувати разом зі сполуками згідно з даним винаходом. Приклади включають, але не обмежуються ними, босентан, енрасентан, атрасентан, дарусентан, мацитентан, ситаксентан і тезосентан і їх
Зо фармацевтично прийнятні солі. 02831) Інгібітори пейсмейкерного струму (І) також можна застосовувати разом зі сполуками згідно з даним винаходом. Прикладом інгібітора пейсмейкерного струму є івабрадин і його фармацевтично прийнятні солі. (0284) Активатори міозину також можна застосовувати разом зі сполуками згідно з даним винаходом. Приклади активаторів міозину включають активатори міозину серця.
ІО285І| Слід розуміти, що для завдань даної заявки терапевтичний агент, відмінний від агента згідно з даним винаходом, включає сполуки, такі як відомі проліки, які перетворюються в терапевтичний агент після введення. Наприклад, сполуку, яка не має антинеопластичої активності, але перетворюється в антинеопластичний агент в організмі після введення, можна вводити разом зі сполукою згідно з даним винаходом. В якості іншого прикладу сакубітрил розглядають як інгібітор МЕР для завдань в даній заявці, навіть незважаючи на те, що він являє собою проліки, які перетворюються в сакубітрилат шляхом деетилювання під дією естераз. (0286) При введенні в комбінації терапевтичні агенти можна включати до складу окремих композицій, які вводять одночасно або послідовно в різні моменти часу, або терапевтичні агенти можна вводити в складі однієї композиції. Передбачається, що фраза «спільна терапія» (або «комбінована терапія), яка визначає застосування сполуки згідно з даним винаходом й іншого терапевтичного агента, охоплює введення кожного агента послідовно згідно з режимом, який забезпечує сприятливу дію комбінації лікарських засобів, а також охоплює спільне введення зазначених агентів по суті одночасно, наприклад, у складі однієї капсули, що має фіксоване відношення зазначених агентів, або декількох окремих капсул для кожного агента.
Зокрема введення сполук згідно з даним винаходом можна проводити разом з додатковими способами терапії для запобігання або лікування серцево-судинних станів, відомих фахівцям в даній області техніки. (0287| При введенні у вигляді фіксованої дози в зазначених комбінованих продуктах застосовують сполуки згідно з даним винаходом в межах прийнятних діапазонів дозування.
Сполуки згідно з будь-якими варіантами реалізації, що описані в даній заявці, також можна вводити послідовно з відомими агентами для застосування для лікування серцево-судинних станів, таких як серцева недостатність та гіпертензія, якщо комбінована сполука є неефективною. Винахід не обмежений послідовністю введення, тому що сполуки згідно з даним 60 винаходом можна вводити до, під час або після введення відомого терапевтичного агента.
(0288) Винахід додатково описаний у наступних прикладах, які наведені для пояснення запропонованого винаходу, але не обмеження його будь-яким чином.
ПРИКЛАДИ
І0289| Якщо не зазначено інше, всі речовини отримували у комерційних постачальників і застосовували без додаткового очищення. Безводні розчинники отримували в бідта-Аїанси (МіжацйКее, МІ) і використовували без обробки. Всі взаємодії із застосуванням чутливих до повітря або вологи реагентів проводили в атмосфері азоту або аргону. Чистоту вимірювали на системах високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) Адйепі 1100 Бегпез при УФ детектуванні при 254 нм і 215 нм (система А: Адіїєпі 7оїбах Есізрхе ХОВ-С8 4,6 х 150 мм, 5 мікрон, від 5 до 10095 АСМ в НгО з 0,195 ТФО протягом 15 хвилин, витрата 1,5 мл/хвилина; система В: 7ограх 58-С8, 4,6 х 75 мм, від 10 до 9095 АСМ в НгО з 0,195 мурашиної кислоти протягом 12 хвилин, витрата 1,0 мл/хвилина). Хроматографію на силікагелі в загальному випадку проводили на попередньо наповнених картриджах із силікагелем (Віоїаде або ТеІєдупе-
Івсо). Спектри "Н ЯМР одержували на спектрометрі ВгиКег АУ-400 (400 МГц) або спектрометрі
Маїіап 400 МГц при температурі навколишнього середовища, або спектри ЯМР одержували на спектрометрі ВгиКег Амапсе ІШ, експлуатованому при частоті протонів 500,13 МГц із застосуванням 10 мкл проточного зонда Ргоїазіз СарМмМА. Зразки для ЯМР поміщали в проточний зонд з використанням системи Ргоїазіз Опе-Міпшіе ММА М Ауціотаїййоп, що включає блок підготовки зразка Оізсомегу Тожег"м БЗатріє Мападег і блок роботи з рідинами У/аїег5
Паціа Напаїег, виготовлений СТО, Зм/ї2епапа (модель 2777). Положення всіх спостережуваних протонів виражені як зсув в частинах на мільйон (ррт) відносно тетраметилсилану (ТМ5) або іншого внутрішнього стандарту у відповідному зазначеному розчиннику. Дані виражені в такий спосіб: хімічний зсув, мультиплетність (5 - синглет, й - дублет, Її - триплет, д - квартет, шир. - широкий, т - мультиплет), константи спін-спінової взаємодії і число протонів. Дані мас- спектрометрії (МС) низької роздільної здатності визначали на системі РХ-МС Адіїепі 1100 бепев при УФ детектуванні при 254 нм і 215 нм в режимі низькорезонансного електронного розпилення (ІЕР). (0290) Наступні скорочення використовували для опису різних реагентів і розчинників:
АСМ ацетонітрил
Зо АсОнН оцтова кислота
СМ об'єм колонки д. день або дні рА5Т трифторид діетиламіносірки
ДХМ дихлорметан
ПІЕА М,М-діізопропілетиламін
ДМФ М,М-диметилформамід
ДМА диметилацетамід
ОМАР 4-диметиламінопіридин
ДМСО диметилсульфоксид
ЕОСІ 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід
ЕЮОдАс етилацетат
ЕЮН етанол г. година або години
НАТО 1-Ібіс(диметиламіно)метилені|-ї Н-1,2,3-триазоло|4,5-5|Іпіридиній-3-оксиду гексафторфосфат
ІРА ізопропанол хв. хвилина або хвилини
Г АН алюмогідрид літію
Меон метанол
МТБЕ метил-трет-бутиловий ефір
МВ5 М-бромсукцинімід
ММР М-метилпіролідон
КТ кімнатна температура
ТВАЕ фторид тетрабутиламонію
ТБМЕ трет-бутилметиловий ефір
ТВ5 трет-бутилдиметилсилан
ТЕА триетиламін
ТФО трифтороцтова кислота
ТГФ тетрагідрофуран бо ТШХ тонкошарова хроматографія
02911 Приклад 1: Одержання 2-ізотіоціанато-1,3-диметоксибензолу. пов шк оч шу ба й - з м ді й ее ае; --т о Т о
МН мов 1.0 (02921 2-ізотіоціанато-1,3-диметоксибензол, приклад 1.0. В розчин 2,6-диметоксіаніліну (500 г, 3,25 моль, 1 екв.) в ДХМ (5,0 л) додавали 2,6-лутидин (1,5 л, 13,0 моль, 4 екв.). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С (внутрішня температура) і по краплях додавали С5СІ2 (374 мл, 4,88 моль, 1,5 екв.). Реакційну суміш залишали перемішуватися на 2 години. Випаровували розчинник при зниженому тиску і очищували залишок на силікагелі з одержанням титульної сполуки 1.0, 2-ізотіоціанато-1,3-диметоксибензолу, у вигляді білої твердої речовини (1,06 г, 2,80 моль, 8695). РХМС (ІЕР, позит. іони) т/72: 196 (М-еН)". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,16 (ї, У - 8,48
Гу, 1Н), 6,55 (й, У - 8,468 Гц, 2Н), 3,90 (5, 6Н).
ІО293| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що наведений в прикладі 1.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 1 11 4,6-диметоксипіримідин-5-амін ММ (0-І Спіга! спетісаїв) ря ой св
Б-ізотіоціанато-4,6-диметоксипіримідин. РХМОС-
ІЕР (позит.) т/2: 198,1 (МАН). 12 о-анізидин (Асго5) (в) "св 1-ізотіоціанато-2-метоксибензол. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-сдв) б 3,89 (5, ЗН), 6,96 (14, У-7,68, 1,27 Гу, 1Н), 7,16 (да, 9-8,31, 1,27 Гц, 1Н), 7,30 аа, 9-7,92, 1,66 Гц, 1Н), 7,91 - 7,37 (т, 1Н). (0294) Приклад 1.3: Одержання 3-ізотіоціанато-1-метил-1Н-індолу.
Мо5
С
М
Х
1.3
МНВос
Со
М
Х
1.31 (02951 Трет-бутил-(1-метил-1Н-індол-З-іл)укарбамат, приклад 1.31: До перемішуваного розчину 1-метиліндол-З-карбонової кислоти (комерційно доступна в бідта-АїІйгіспй Согр, 51.
Гошів, МО, БА) (10 г, 57,1 ммоль) в ТГФ (190 мл) додавали ТЕА (7,9 мл, 57,1 ммоль), потім дифенілфосфорилазид (12,3 мл, 57,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 36 годин, після чого концентрували у вакуумі і поміщали в трет-бутанол (54,6 мл). Реакційну суміш додатково перемішували при 90 "С на вихідних. Після цього в реакційну суміш додавали воду і екстрагували суміш ЕІОАс і концентрували у вакуумі. Залишок очищували на силікагелі, елюючи 0-3095 сумішами ЕТОАс в гексанах, з одержанням 1.31 (7,1 г, 28,8 ммоль, 5195). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 247,3 (МАН).
Мне ва;
М
Х
1.32 (0296) 1-метил-1Н-індол-3-амін, приклад 1.32: До перемішуваного розчину 1.31 (7,1 г, 28,8 ммоль) в ЕЮЗАс (96 мл) додавали концентровану НОСІ (28,8 мл). Потім реакційну суміш перемішували протягом 7 днів. Після цього суміш частково концентрували у вакуумі з одержанням осаду, який відфільтровували. Тверду 1.32 (1,0 г, 6,84 ммоль) використовували без додаткового очищення на наступній стадії. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 147,2 (МАН).
ІФ) ва;
М
Х
1.3 (0297) 3-ізотіоціанато-1-метил-1Н-індол, приклад 1.3: До перемішуваного розчину 1,17- тіокарбонілди-2(1Н)-піридону (1,6 г, 6,84 ммоль) в сухому ДХМ (17,1 мл) додавали розчин 1- метил-1Н-індол-3-аміну 1.32 (1 г, 6,84 ммоль) в ДХМ (17,1 мл) через краплинну лійку при КТ протягом 40 хвилин. Реакційну суміш додатково перемішували протягом 16 годин. Після цього концентрували реакційну суміш у вакуумі і очищували на колонці із силікагелем, використовуючи суміші ЕІОАс в гептанах з градієнтом 0-3095, з одержанням 1.3 у вигляді білої твердої речовини (1,0 г, 5,31 ммоль, 78965). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 189,1 (МАН).
ІО2981| Приклад 1.4: Одержання 2-ізотіоціанато-1,3-ди((гНз|метокси)бензолу. ор ор р р се
Мо 1.4
ІО299І Стадія 1: 2-бром-1,3-ди(Нз|метокси)бензол, приклад 1.41. В круглодонну колбу, що містить 2-бромрезорцинол (1,00 г, 5,29 ммоль, Спет Ітрех Іпіегпайопа!), додавали ДМФ (10 мл), карбонат калію (1,828 г, 13,23 ммоль) і метиліодид-Оз (0,988 мл, 15,87 ммоль, І5отТес).
Реакційну суміш перемішували при КТ в атмосфері М2 протягом 20 годин. Реакційну суміш розводили водою (50 мл) і екстрагували ЕІЮАс (3х40 мл), об'єднували органічні шари, сушили (М9505) і концентрували. Очищення шляхом флеш-хроматографії (40 г 505 0-2095
Зо ЕЮАс/гексани) призводило до одержання 2-бром-1,3-ди(Нз|метокси)бензолу (1.41, 1,06 г, 4,75 ммоль, вихід 9095) у вигляді білої твердої речовини.
ІОЗО0І Стадія 2: 2-аміно-1,3-ди(еНз|метокси)бензол, приклад 1.42. В 25 мл круглодонну колбу, що містить 2-бром-1,3-ди(еНз|метокси)бензол (приклад 1.41, 960 мг, 4,30 ммоль), 2,2,2- трифторацетамід (973 мг, 8,61 ммоль), карбонат калію (2379 мг, 17,21 ммоль) і йодид міді (І) (164 мг, 0,861 ммоль), додавали АСМ (10 мл) ї трано-М1,М2-диметилциклогексан-1 2-діамін (0,166 мл, 1,72 ммоль). Світло-синю суспензію продували аргоном протягом 5 хвилин, потім до колби приєднували холодильник з повітряним охолодженням і гріли на масляній бані при 80 "С і перемішували протягом 16 годин в атмосфері М». Реакційну суміш охолоджували до КТ, додавали Меб9нН (5 мл) і НгО (5 мл) і гріли реакційну суміш на масляній бані при 65 "С протягом 7 годин. Суміш охолоджували до КТ і додавали ЕІЮАс (25 мл) і воду (25 мл). Суміш переносили в ділильну лійку і розділяли шари. Водний шар екстрагували ЕІЮАс (50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (50 мл), сольовим розчином (100 мл), сушили (М49505), фільтрували і концентрували з одержанням аміну у вигляді бежевої піни. Очищення шляхом флеш-хроматографії (12 г 5іО», 0-10095 31 ЕІЮАсС:ЕЮН/гептан) призводило до одержання 2- аміно-1,3-ди((Нз|метокси)бензолу (1.42, 400 мг, 2,51 ммоль, вихід 5895) у вигляді бежевої піни.
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 160,2 (МАН). 03011 2-ізотіоціанато-1,3-ди(Нз|метокси)бензол, приклад 1.4. В 100 мл круглодонну колбу, що містить 2-аміно-1,3-ди(Нз|метокси)бензол (1.42, 400 мг, 2,51 ммоль) в ДХМ (20 мл), при КТ додавали 1,1"-тіокарбонілди-2(1Н)-піридон (613 мг, 2,64 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ в атмосфері М2 протягом 16 годин. потім реакційну суміш концентрували до 10 мл і безпосередньо очищували шляхом флеш-хроматографії (40 г 5іО», 20-10095 ЕІОАс/гексани) з одержанням 1.4 (480 мг, 2,39 ммоль, вихід 9595) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300
МГц, СОСІ») 6 - 7,15 (ї, 9-84 Гц, 1Н), 6,54 (0, У-8,5 Гц, 2Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 202,2 (МАНУ. 03021 Приклад 1.5: Одержання 1,3-бісідифторметокси)-2-ізотіоціанатобензолу.
Е Е во о
МОЗ
1.5
ІОЗОЗІ Стадія 1: 2-бром-1,3-бісідифторметокси)бензол 1.51. В круглодонну колбу, що містить 2-бромрезорцинол (1,07 г, 5,66 ммоль, Спет Ітрех Іпіегпайопа!), додавали ДМФ (10 мл), карбонат цезію (5,53 г, 16,98 ммоль) і 2-хлор-2,2-дифторацетат натрію (2,59 г, 16,98 ммоль,
Аіагісн). Реакційну суміш гріли на масляній бані при 100 "С в атмосфері Ме протягом З годин.
Реакційну суміш охолоджували до КТ, розводили водою (25 мл) і екстрагували ЕЮАс (3х20 мл).
Об'єднані органічні шари сушили (Ма5О5) і концентрували. Очищення шляхом флеш- хроматографії (40 г 510», 0-2095 ЕЮАс/гексани) призводило до одержання 2-бром-1,3- бісідифторметокси)бензолу (1.51, 680 мг, 2,35 ммоль, вихід 41,695) у вигляді прозорої безбарвної маслянистої речовини.
ІОЗ0О41 Стадія 2: 2,6-бісідифторметокси)анілін 1.52. В круглодонну колбу, що містить 2-бром- 1,3-біс(ідифторметокси)бензол (1.51, 410 мг, 1,42 ммоль), додавали йодид міді (І) (54,0 мг, 0,28 ммоль), азид натрію (277 мг, 4,26 ммоль) і 1-аскорбат (ї)-натрію (56,2 мг, 0,28 ммоль).
Додавали ЕЮН (5 мл) і воду (2 мл) і перемішували реакційну суміш в атмосфері М» і дегазували
Аг протягом 10 хвилин. Додавали транс-М,М'-диметил-1,2-циклогександіамін (44,7 мкл, 0,28 ммоль) за допомогою шприця і гріли синю суспензію на масляній бані при 80 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до КТ, розводили сумішшю 9:1 насичений водний хлорид амонію:гідроксид амонію (50 мл) і екстрагували ЕІЮДАс (2х25 мл). Об'єднували органічні шари, промивали сумішшю 9:1 насичений водний хлорид амонію:гідроксид амонію (20 мл), сушили (М9505) і концентрували з одержанням коричневої маслянистої речовини (1.52), яку використовували без очищення на наступній стадії. Маслянисту речовину, одержану вище, розчиняли в ТГФ (5 мл) і воді (2 мл) і додавали триметилфосфін (1,0М розчин в ТІ Ф, 1,4 мл, 1,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували в атмосфері М» протягом 4 годин при КТ. Реакційну
Зо суміш виливали в насичений водний бікарбонат натрію (25 мл) і екстрагували ЕІЮАс (2хХ25 мл).
Об'єднані органічні шари сушили (Мд5О54) і концентрували з одержанням жовтої маслянистої речовини. Очищення шляхом флеш-хроматографії (12 г 5іО», 0-5095 ЕОАс/гексани) призводило до одержання 2,6-біс(ідифторметокси)аніліну (1.52, 106 мг, 0,47 ммоль, вихід 3395 за 2 стадії) у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 226,1 (М.Н).
ЇОЗО5І Стадія 3: 1,3-бісі(ідифторметокси)-2-ізотіоціанатобензол 1.5. В круглодонну колбу, що містить 2,6-бісідифторметокси)анілін (251 мг, 1,12 ммоль) в ДХМ (5 мл), при КТ додавали 1,17- тіокарбонілди-2(1Н)-піридон (272 мг, 1,17 ммоль, Аїагісн). Реакційну суміш перемішували при КТ в атмосфері Ма протягом 5,5 години. Одержану реакційну суміш концентрували з одержанням помаранчевої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення. 0306) Приклад 1.6: Одержання 4-ізотіоціанатопіридину.
Г"
А
МОЗ
1.6 03071 4-ізотіоціанатопіридин, приклад 1.6. В 20 мл пробірку, що містить піридин-4-амін (30,0 мг, 0,32 ммоль, Аїагісни) в ДХМ (2 мл), при КТ додавали 1,1"-тіокарбонілди-2(1Н)-піридон (78 мг, 0,34 ммоль, АПагісп). Реакційну суміш перемішували при КТ в атмосфері Ме» протягом 5 годин.
Концентрували реакційну суміш з одержанням помаранчевої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 137,1 (МаН)».
ІОЗО8)| Приклад 1.7: Одержання 1-етокси-2-ізотіоціанато-3З-метоксибензолу.
КА
Мо5 1.7
ІОЗО9І Стадія 1: 1-етокси-3З-метокси-2-нітробензол, приклад 1.71. В колбу, що містить 1- фтор-3-метокси-2-нітробензол (219 мг, 1,28 ммоль, Ароїо Зсієпійіс), в атмосфері М2 додавали
ЕОН (1 мл) і 2-метилпропан-2-олат калію (1,0М в ТГФ, 2,56 мл, 2,56 ммоль). Реакційну суміш перемішували в атмосфері М2 при КТ протягом 73 годин. Реакційну суміш розводили водою (10 мл) і екстрагували ЕМОАс (3х10 мл). Об'єднували органічні шари, сушили (Ма505») і концентрували у вакуумі Очищення шляхом флеш-хроматографії (12 г 510», 0-5095
ЕЮАс/гексани) призводило до одержання 1-етокси-3-метокси-2-нітробензолу у вигляді світло- бежевої маслянистої речовини, яку виділяли у вигляді суміші 2:1 цільового продукту і небажаного побічного продукту (який не було охарактеризовано), суміш використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ІОЗ10|Стадія 2: 2-етокси-6б-метоксіанілін, приклад 1.72. До 1-етокси-З3-метокси-2- нітробензолу (1.71) додавали порошок заліза (142 мг, 2,54 ммоль) і хлорид амонію (27,1 мг, 0,507 ммоль). Додавали ЕН (8 мл) і Н2гО (0,8 мл) і закривали пробірку і гріли на масляній бані при 80 "С протягом 2 годин. Фільтрували суспензію і концентрували фільтрат. Очищення шляхом флеш-хроматографії (12 г 5іО», 0-5095 ЕОАс/гексани) призводило до одержання 2- етокси-б-метоксіаніліну (1.72) у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 168,2 (МАН).
ІО3111| Стадія 3: 1-етокси-2-ізотіоціанато-3-метоксибензол, приклад 1.7. В 50 мл круглодонну колбу, що містить 2-етокси-6-метоксіанілін (85 мг, 0,508 ммоль) в ДХМ (5 мл), при КТ додавали 1,1-тіокарбонілбіс(піридин-2(1Н)-он) (118 мг, 0,51 ммоль). Реакційну суміш перемішували при
КТ в атмосфері М2 протягом 20 годин. Одержану реакційну суміш концентрували з одержанням титульної сполуки у вигляді помаранчевої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 210,2 (М.Н). 0312) Приклад 1.8: Одержання 5-ізотіоціанато-4,6-диметоксипіримідину. г т золи -Щ8ШБШ20В085- чу т чу ще що 1.8 0313) 5-ізотіоціанато-4,6-диметоксипіримідин, приклад 1.8. До перемішуваного розчину 1,17- тіокарбонілди-2(1Н)-піридону (14,97 г, 64,5 ммоль) в сухому ДХМ (75 мл) по краплях додавали
Зо розчин 4,6-диметоксипіримідин-5-аміну (0-Ї. Спіга! спетіса!в, 10 г, 64,5 ммоль) в ДХМ (75 мл) через краплинну лійку при КТ протягом 40 хвилин. Реакційну суміш додатково перемішували протягом 16 годин. Концентрували реакційну суміш у вакуумі і очищували на силікагелі (0-3090
КОДдс в гептанах) з одержанням цільової сполуки 1.8 у вигляді білої твердої речовини (12,75 г, 64,7 ммоль, вихід 10095). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 198,1 (МАН).
ЇО314| Приклад 2.0: Одержання 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-5- метилпіридину. сх 9-4 5 о-- у перу рут нн МО --- 65 --6Й 2-3 М 00 оо ум, СУ м,
МеЗ НЕ О0-- у-е НАМ дн с Ка! х Й Гу З х 1. за 2.02 0315) М-(трет-бутилсульфоніл)-М'-(2,6-диметоксифеніл)-2-(5-метилнікотиноїл)гідразин- 1- карбоксимідамід, приклад 2.02. В розчин трет-бутилсульфонаміду (63 г, 0,46 моль, 1,05 екв.) і 2- ізотіоціанато-1,3-диметоксибензолу (1.0, 86 г, 0,44 моль, 1 екв.) в АСМ (1,8 л) додавали карбонат цезію (186 г, 0,57 моль, 1,3 екв.) 8-10 порціями. Суміш перемішували протягом ночі при КТ. Утворення ізотіосечовини підтверджували шляхом РХМС і ЯМР. МС (ЕР, позит. іони)
т/27: 333,4 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,07 (1, 9 - 8,40 Гц, 1Н), 6,56 (а, У - 8,36 Гц, 2Н), 3,68 (5, 6бН), 1,06 (шир, 9Н). До ізотіосечовини послідовно додавали 5- метилнікотиногідразид (70 г, 0,46 моль, 1,05 екв.) і нітрат срібла (149 г, 0,88 моль, 2 екв.) 10 порціями (Примітка: добавление супроводжувалось помірним виділенням тепла). Потім перемішували одержану суміш протягом 2 годин. В реакційну суміш додавали фільтруючий агент марки Сеїїе? (2 (мас./мас.)) і перемішували суміш протягом 10-15 хвилин. Реакційну суміш знову пропускали через фільтруючий агент марки Сеїйе?. Після промивання колонки з фільтрующим агентом марки Сеїйе? ДХМ і 595 МеоОН в ДХМ концентрували суміш при зниженому тиску з одержанням чорного залишку, який очищували шляхом колонкової хроматографії І5іО» (60-120 меш); використовували ДХМ і Меон в якості елюента (продукт елюювався при 2-595 МеОН в ДХМ)| з одержанням 160 г титульної сполуки 2.02 у вигляді білої твердої речовини (0,95 моль, 8095). МС (ІЕР, позит. іони) т/2: (МАН) - 450,7. МС (ЕР, негат. іони) т/2: (М-Н): - 448,4. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,68 (шир.5, 1Н), 9,09 (шир.в, 1Н), 8,91 - 8,53 (т, ЗН), 8,14. - 7,97 (т, 1Н), 7,25 (а, у - 7,64 Гц, 1Н), 6,76 - 6,67 (т, 2Н), 3,75 - 3,72 (т, 6Н), 2,35 (5, ЗН), 1,26 - 1,21 (т, 9Н). их - о- З ЩО / щі вра а чи
Ох НА о ж-омМ о - Я - - --- М Ж "«Уб Уж, їн У
Ух НМ-МНО В кВ / ав М-М а'о 2.02 2.03 03161 ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- метилпропан-2-сульфонамід, приклад 2.03. В розчин М-(трет-бутилсульфоніл)-М'-(2,6- диметоксифеніл)-2-(5-метилнікотиноїл)гідразин-1-карбоксимідаміду (2.02, 160 г, 0,35 моль, 1 екв.) в діоксані (800 мл) додавали ТФО (136 мл, 203 г, 1,78 моль, 5 екв.). Реакційну суміш нагрівали до температури зворотної конденсації при 100 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш випаровували досуха і використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕР, позит. іони) т/2: 431,8 (М). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв) 6 13,19 (шир.5, 1Н), 8,47 (а, У - 1,35 Гц, 1Н), 8,19 (9,94 - 1,71 Гц, 1Н), 7,63 (а, У - 0,69 Гц, 1Н), 7,49 (ї, У - 8,49 Гц, 1Н), 6,82 (а, У - 68,58 Гц, 2Н), 3,67 (5, 6Н), 2,24 (5, ЗН), 1,18 (5, 9Н). ва сл ще С мо Що ух лото
МАМ ва М-мМ 2.03 за 03171 4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-амін, приклад 2.04. До М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2- метилпропан-2-сульфонаміду (приклад 2.03, 153,0 г, 0,36 моль) в ТФО (чиста, 760 мл, 5 (об./мас.)) додавали анізол (115 г, 1,06 моль, З екв.), одержану суміш гріли протягом ночі при 100 "С (ТФО інтенсивно кипить). Після завершення взаємодії видаляли ТФО з використанням насоса з глибоким вакуумом. Залишок поміщали в мінімальну кількість льоду і підлуговували до рН 8-9 з використанням 1095 розчину МанНсСоОз. Утворені тверді речовини відфільтровували з використанням лійки Бюхнера, промивали водою, петролейним ефіром і діетиловим ефіром.
Тверду речовину сушили з одержанням титульної сполуки згідно з прикладом 2.04 у вигляді білої твердої речовини (88 г, 0,29 моль, 8295 за дві стадії). МС (ІЕР, позит. іони) т/: 312,4 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б 8,36 (й, у - 1,44 Гу, 1Н), 8,14 (а, У - 1,88 Гц, 1Н), 7,53 - 7,48 (т, 2Н), 6,84 (а, У - 8,56 Гц, 2Н), 6,31 (шир.5, 2Н), 3,70 (5, 6Н), 2,22 (5, ЗН).
их рак
Ж, Її но ро в
ХМ м 2227 в
Ї у - Зле М й Ех п шк Й о Шо Й Н, іч | -у й
М-мМ Ме Щ-М 2.04 зв 03181 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-5-метилпіридин, приклад 2.0.
До перемішуваного розчину 4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- аміну (приклад 2.04, 88 г, 0,28 моль, 1 екв.) дибромметані (3,5 л) додавали бромід бензилтриєетиламонію (231 г, 0,85 моль, З екв.) і нітрит натрію (390 г, 5,65 моль, 20 екв.) при КТ.
По краплях додавали дихлороцтову кислоту (46 мл, 73 г, 0,66 моль, 2 екв.) при 0 "С (внутрішня температура) і перемішували одержаний розчин при КТ протягом 18 годин. Концентрували реакційну суміш і поміщали в силікагель і очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали 8095 ЕІЮАс в петролейному ефірі) з одержанням 36 г (0,09 моль, 3495) титульної сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. МС (ІЕР, позит. іони) т/72: (МАНУ - 375,2. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІі») 6 8,42 (1, 9 - 0,56 Гц, 1Н), 8,32 (9, У - 1,96 Гц, 1Н), 7,86 (І, У - 0,68 Гу, 1Н), 7,46 (І, у) - 8,48 Гц, 1Н), 6,67 (й, у - 8,52 Гц, 2Н), 3,74 (5, 6Н), 2,33 (5, ЗН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,46 (й, У - 1,44 Гу, 1Н), 8,22 (й, у - 1,88 Гц, 1Н), 7,66 - 7,65 (т, 1Н), 7,56 (У - 8,52 Гц, 1Н), 6,89 (9, У - 8,56 Гц, 2Н), 3,71 (5, 6Н), 2,25 (5, ЗН).
ЇО319| Сполуки в наступній таблиці синтезували за допомогою способу, приведеного в прикладі 2.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 2
Структура, назва і дані 24 Приклад 1.0, нікотиногідразид /
М Вг 0-х
М- М-М 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин. МС (ЕР) т/2 - 361,2. 2.2 Приклад 1.0, б-метоксипіколіно-гідразид 07 то
М Вг -- -М М-М
Мео 2-(5-бром-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- б-метоксипіридин. МС (ІЕР) т/: - 391,0. 2.3 Приклад 1.0, б-метилпіколіно-гідразид /
М Вг - -М М-М 2-(5-бром-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- б-метилпіридин. МС (ІЕР) т/2 -375,2.
(0320) Приклад 3.0: Одержання б-(дифторметокси)піколіногідразиду. ве ху Е
МА 1-ю ЯМ АК т НН М он Ї що й М Ок о о
З
І0321| Метил-б6-(дифторметокси)піколінат 3.01: В 10 мл круглодонну колбу додавали хлордифторацетат натрію (0,603 г, 3,96 ммоль), гідроксид натрію (0,046 мл, 2,43 ммоль) і метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбоксилат (0,303 г, 1,98 ммоль) в ДМФ (3 мл). Реакційну суміш гріли при 60 "С протягом 18 годин і потім при 80 "С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до КТ, розводили насиченим водним розчином МансСоз і екстрагували ЕОАс.
Органічні екстракти сушили над Ма5О»:. Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням продукту у вигляді білої маслянистої речовини. Одержану речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на силікагелі, елюючи з градієнтом 0-5095 сумішами ЕАс в гексанах, з одержанням сполуки згідно з прикладом 3.01 (0,281 г, 1,38 ммоль, вихід 7095) у вигляді білої маслянистої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,84 - 7,96 (т, 2Н), 7,42 - 7,83 (т, 1Н), 7,11 (аа, 9у- 8,02, 0,98 Гц, 1Н), 3,98 (5, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 203,9 (МАН). ху ка г шо од ся яю --- з «М. мч реве А. п и ие мн ХІМ ие я о о 31 3.0 (0322) 6-(дифторметокси)піколіногідразид, приклад 3.0. В розчин сполуки згідно з прикладом 3.01 (0,280 г, 1,38 ммоль) в МеОнН (9 мл) додавали гідразин (0,047 мл, 2,07 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 18 годин, після чого концентрували у вакуумі. До залишку додавали воду (10 мл). Білу суспензію заморожували на бані сухий лід/ацетон і ліофілізували з одержанням сполуки згідно з прикладом 3.0 (0,280 г, 1,38 ммоль, вихід 10095). "Н ЯМР (400 МГц,
СОСІз) 6 7,10 (ад, 2- 8,12, 0,88 Гц, 1Н), 7,36 (ї, 9У- 73,55 Гц, 1Н), 7,94 (й, 9- 8,02 Гц, 1Н), 8,00 (а, 920,98 Гу, 1Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 203,9 (М.-Н)х.
ІОЗ23| Сполуки в таблиці З синтезували згідно зі способом, що наведений в прикладі 3.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця З
Структура, назва і дані
З 1-6 м-о 6) / щи о- НМ-МНЬ ізоксазол-5-карбогідразид. "Н ЯМР (400 МГц,
СОзоОр) б 8,50 (й, У-1,96 Гц, 1Н), 6,94 (а, У-1,96
Гу, 1Н). МС (ЕР) т/ - 128,1. 3.2 (е) (в)
М М
- ж 0о- -ж НМ-МН»е 2-метилизонікотиногідразид. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОсі») б 8,64 (1Н, шир.5), 7,57 (1Н, шир.5), 7,44 (ІН, шир.5), 2,53-2,75 (ЗН, 5). 3.3 / / о, (о) о о
Х Х
М / о- М / НМ-МН»о
Маїйх Зсієпійіс, Соїнтбіа, 5С, | 5-метоксинікотиногідразид. РХМО-ЕР (позит.)
БА т/2: 168,2 (М.Н) Х. 34 Ге) (в)
Ге Фа
Ам рі
АК РНатгт Іпс, І іІрбепуміне, ІС, |б-метилпіколіногідразид. РХМО-ЕР (позит.) т/2:
БА 152,1 (МАН). 3.5 6) (в)
Н
/- о - о7
АК РНагт Іпс, І іІрбепуміПе, ІС, З-метоксипіколіногідразид. РХМО-ІЕР (позит.)
БА т/2: 168,1 (М.Н)». те -2е «МН
М М Н
ОСакмжооса Ргодисів, Іпс. М/езі |5-бромнікотиногідразид. РХМО-ЕР (позит.) пт/:
Соіштбіа, С, ОА 215,8, 217,9 (МАН): 3.7 д дл
М І о М Ло се се - М Ве - М "Мне в) (в) (6) (в)
Приклад 3.53 б-(гідразинкарбоніл)-М-метилпіколінамід. РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 195,1 (МаН)». 3.8 або 3.48 до | дл?
Н
Мом о. Мом М мно (6) (в) комерційно доступний в АК |/|6-ціанопіколіногідразид. РХМО-ЕР (позит.) т/:
Ріагт Іпс, ГірепумінПе, ПП, ОБА 162,9 (М.-АН)».
Структура, назва і дані 3.9 ЙО ЖЕ
Ах щУ ІФ) М я | М
М т М "МН (в) (в) (в) (в)
Приклад 3.54 6-(азетидин-1-карбоніл)піколіногідразид. РХМС-
ІЕР (позит.) т/2: 221,0 (М.Н). 310 дк | дй
Н ом оо ом Моно (6) в)
АК РНагт Іпс, І іІрбепуміПе, ІС, б-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбогідразид.
БА РХМО-ЕР (позит.) т/2: 153,9 (МАН). 3.11 о /х ,/Хх
М- 0о- -
ММ/В Іпіегпайіопа!|, 1 . М . МАМ» бБ-метилнікотиногідразид. РХМО-РЕР (позит.) т/2: 1521 (М.АН)». 3.12 (о) у ви З
Мах м- МНІМно , о , 2-метилнікотиногідразид. РХМО-ІЕР (позит.) (бБідта-Аїйагісн Спетіса! т/х: 152,1 (Ман);
Сотрапу, Іпс. І " І 3.13 М М -що -щ о (бБідта-Аїйагісн Спетіса! б-метилнікотиногідразид. РХМО-РЕР (позит.)
Сотрапу, Іпс. т/2: 152,1 (М.АН)». 3.14 М 0о- М нМ-МНн /х /ЛХ ? - (в) - е) (Авіаїест, Іпс.) 4-метилнікотиногідразид. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 1521 (МАН)». 3.15 (в) (в)
СІ хх о7 СІ хх м/н» н ря пе
М М
(Приклад 3.38) Б-хлорнікотиногідразид. РХМО-ЕР (позит.) т/: 1721 (МАН). 3.16
І І
Н р -
М
М од М "Мне 0) (6) (бБідта Апагісн) 4-метилпіколіногідразид. РХМО-0»ЕР (позит.) т/з2: 152,1 (МАН).
Структура, назва і дані 3.17 (в) |в) рр ру ч | Н
М М
(Сотьі-Віоскв Іпс.) Б-фторнікотиногідразид. РХМО-ЕР (позит.) п/2: 156,1 (М.АН)». 3.18 ху ХУ - са о - 2 М.
ОМ т ОМ Мнь о) (6) (бБідта Апагісн) б-метоксипіколіногідразид. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 168,1 (М.АН)». 3.19 ду де о. СХ лю хе С лм се се т М НЬМ М (в) (в) (в) (в) (Приклад 3.28) М-етил-6-(гідразинкарбоніл)-піколінамід. РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 209,1 (М.Н). 3.20 де дщ о СХ СТ с - ; со - т М НьЬМ М (в) (6) () () (Приклад 3.29) б-(гідразинкарбоніл)-М,М-диметилпіколінамід.
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 209,1 (М.-Н)»Х. 3.21 дЕ де г | Ге) ге | М
ОМ І. ом "Мне
Езб--/ о Езб--/ Ге! (Приклад 3.31) 6-(2,2,2-трифторетокси)-піколіногідразид.
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 236,1 (М.-Н)»Х. 3.22 ДЕ | де
Н оо зм о. тво зм М. мно
О /(Прик о) лад 3.31) 6-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)- окси)етокси)піколіногідразид. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 312,2 (М.АН)». 3.23 | ху | У ри (Ф) 2 в) от о он 0. он НН» (Приклад 3.34) 6б-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-піколіногідразид.
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 226,1 (МАН). 3.24 | ху | ху - (в) со МУ ио сю ОМ
ЕзС Ге) ЕзС (Фін! НМ. он - МН» (Приклад 3.35) 6-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2- (трифторметил)пропокси)-піколіногідразид.
РХМО-РЕР (позит.) т/72: 334,0 (М.Н) У.
Структура, назва і дані 3.25 | ХУ | У вана й: Мао
Н о. НМ. МН» (Приклад 3.36) б-(метиламіно)піколіногідразид. РХМО-ІЕР (позит.) т/727: 167,1 (М.АН)». 3.26 | ху | ху до-лтоМ о де-то и? о. НМ МН (Приклад 3.33) 6-(2-метоксіетокси)-піколіногідразид. РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 212,1 (МАН). 3.27 | хх | ху о. НМ мн, (Приклад 3.37) б-(диметиламіно)піколіногідразид. РХМО-ІЕР (позит.) т/27: 181,1 (МАН). 03241 Приклад 3.28: Одержання метил-6-(етилкарбамоїл)піколінату. 4 | З ре, зм МН ге) ,; 3.28 (0325) Метил-6-(етилкарбамоїл)піколінат, приклад 3.28. В суміш 6-(метоксикарбоніл)піридин- 2г-карбонової кислоти (0,74 мл, 5,52 ммоль) (доступна в Маїйіх Зсієпійіс) і гідрохлориду етанаміну (0,675 г, 8,28 ммоль, ГиКа Спетіе СтрН) в ДМФ (10 мл) частинами додавали М-
Кдиметиламіно)-1Н-1,2,3-триазоло-(4,5-б|піридин-1-ілметилен|-М-метилметанамінію гексафторфосфату М-оксид (2,31 г, 6,07 ммоль, ОСакумоой Ргодисів, Іпс.) при КТ, потім додавали
М,М-діїзопропілетиламін (1,921 мл, 11,04 ммоль, 5бідта-АІдгіспй Спетіса! Сотрапу, Іпс.).
Одержану суміш перемішували при КТ і відслідковували шляхом РХМС. Після завершення взаємодії суміш наносили безпосередньо в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаі-Зер (125 г), елюючи з градієнтом від 0 до 10095 сумішами ЕІОАс в гексанах, з одержанням титульної сполуки (1,11 г, 5,33 ммоль, вихід 9795). РХМО-ІЕР (позит.) т/27: 209,1 (МАН). 0326) Приклад 3.29: Одержання метил-6б-(диметилкарбамоїл)піколінату. ро; зм МА (Ф); (Ф) 3.29
І0327| Метил-б6-(диметилкарбамоїл)піколінат, приклад 3.29. Зазначену сполуку одержували за допомогою способу, що описаний в прикладі 3.28. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 209,1 (МАН).
ІОЗ28)| Приклад 3.30: Одержання метил-6-(2,2,2-трифторетокси)піколінату. її (в) (в) їх йе (в; 3.31
І0329| Метил-6б-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбоксилат, приклад 3.31. В охолоджену суспензію 6б-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбонової кислоти (5,0 г, 35,9 ммоль, бідта Аїагісн) в
Меон (100 мл, 35,9 ммоль) на бані лід/вода по краплях додавали тіонілхлорид (7,82 мл, 108 ммоль, бідта Аїдиісн). Одержану суміш перемішували при КТ протягом 24 годин. Потім концентрували суміш у вакуумі і сушили з одержанням титульної сполуки (5,6 г, 10095). РХМСО-
ІЕР (позит.) т/2: 1541 (М.Н). хо (Ф)
Е ви й 7
З (в) 3.30 (0330) Метил-6-(2,2,2-трифторетокси)піколінат, приклад 3.30. В суміш метил-6б-оксо-1,6- дигідропіридин-2-карбоксилату (1,0 г, 6,53 ммоль) (приклад 3.31) і карбонату цезію (3,19 г, 9,80 ммоль) в ДМФ (10 мл) додавали 1,1,1-трифтор-2-йодетан (2,74 г, 13,06 ммоль, бідта Апагісн).
Одержану суміш перемішували при 50 "С протягом 2 днів. Суміш охолоджували до КТ, додавали 30 мл води і використовували ін. розчин НС для нейтралізації суміші до рН - 55.
Потім одержану суміш екстрагували ЕІЮАс (50 мл х4). Об'єднані екстракти промивали водою і сольовим розчином, сушили (Ма»5О»4) і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміші ЕІЮАСсС в гептанах з градієнтом 0- 10095 в якості елюента, з одержанням метил-6-(2,2,2-трифторетокси)піколінату (134 мг, 9905).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 236,1 (МАН).
ІОЗ391| Приклад 3.32: Одержання метил-6-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси) етокси)піколінату. 4 щ ,; (,; 3.32 03321 Метил-6-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)піколінат, приклад 3.32. В розчин метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбоксилату (3.31, 1,0 г, 6,53 ммоль) в ДМФ (16,33 мл) додавали трет-бутил(2-йодетокси)диметилсилан (2,80 г, 9,80 ммоль, б5ідта АїІагісн). Одержану суміш перемішували при 80 "С і відслідковували шляхом РХМС. Після завершення взаємодії додавали 100 мл насиченого водного розчину хлориду амонію і екстрагували одержану суміш
Ес (4Х100 мл). Об'єднані екстракти промивали водою (х2) і сольовим розчином (х2), сушили (Маг25054) і концентрували у вакуумі. Залишок очищували в системі СотріНіавзй на 120 г колонці із силікагелем, використовуючи суміші ЕІЮАсС в гептанах з градієнтом 0-8095 в якості елюента, з одержанням сполуки згідно з прикладом 3.32 (969 мг, 47,695). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 312,1 (МАН).
Зо І0333| Приклад 3.33: Одержання метил-6-(2-метоксіетокси)піколінату. сх 2 (Ф) до-иТтОотМ о. 3.33 (0334) Метил-6-(2-метоксіетокси)піколінат, приклад 3.33. Титульну сполуку одержували за допомогою способу, що описаний в прикладі 3.32. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 212,0 (М.Н). 0335) Приклад 3.34: Одержання етил-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піколінату.
Ех - (Ф) (То М 3.34 (0336) Єтил-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піколінат, приклад 3.34. В суміш етил-6- гідроксипіридин-2-карбоксилату (0,41 мл, 2,99 ммоль, Майїх 5сіепійіс) і карбонату цезію (0,29 мл, 3,59 ммоль) в ДМФ (5,98 мл) додавали ізобутиленоксид (0,32 мл, 3,59 ммоль, ТСІ Атегіса) при КТ. Одержану суміш перемішували при 40 "С і відслідковували шляхом РХМС. Після завершення взаємодії фільтрували суміш і промивали ЕІЮАс (100 мл). Переносили фільтрат в ділильну лійку і промивали водою (х2), сольовим розчином, сушили безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміші ЕОАс в гептані з градієнтом 0-10095 в якості елюента, з одержанням титульної сполуки (3.34, 564 мг, 79965). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 240,1 (М-АН)».
І0337| Приклад 3.35: Одержання метил-6-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2- (трифторметил)пропокси)піколінату. сх гас То Мао
ЕзС 37 он о. 3.35 (0338) Метил-6-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-«трифторметил)пропокси)-піколінат, приклад 3.35. В перемішувану суміш метил-б-гідроксипіколінату (3.31, 1,50 г, 9,80 ммоль) і карбонату цезію (4,79 г, 14,69 ммоль) в ДМФ (19,59 мл) додавали 2,2-біс(трифторметил)оксиран (2,65 мл, 14,69 ммоль, Ароїіо бЗсієпійіс |.) при КТ і перемішували суміш при КТ і відслідковували шляхом
РХМС. Після завершення взаємодії фільтрували суміш і промивали осад на фільтрі ЕЮАСс.
Органічний розчин промивали водою (х2) і сольовим розчином, сушили безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміші ЕІАс в гептанах з градієнтом 0-10095 в якості елюента, з одержанням титульної сполуки (3.35, 1,13 г, 34,695). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 334,0 (М.Н).
І0339| Приклад 3.36: Одержання метил-6-(метиламіно)піколінату. тх - 2 в)
М М о. 3.36
Ї0340| Метил-6-(метиламіно)піколінат, приклад 3.36. В суміш б-аміно-2-піколінової кислоти (0,96 мл, 9,77 ммоль, Спет Ітрех Іпіегпаййопаї) і карбонату цезію (7,82 мл, 97,7 ммоль) в ДМФ (10 мл) додавали йодметан (1,52 мл, 24,43 ммоль, бідта АїІагісн). Суміш перемішували приК і відслідковували шляхом РХМС. Фільтрували суміш через підкладку з фільтруючим агентом марки Сеїйе? і промивали ЕІЮАс. Концентрували фільтрат і очищували залишок шляхом колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміші ЕІЮАс в гептані з градієнтом 0- 10095 в якості елюента, з одержанням титульної сполуки (3.36, 283 мг, 2796). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 167,1 (М.АН)».
ІОЗАТ1| Приклад 3.37: Одержання метил-6б-(диметиламіно)піколінату. т - 2 в) т М о. 3.37 (0342) Метил-6-(диметиламіно)піколінат, приклад 3.37. Титульну сполуку одержували за
Зо допомогою способу, що описаний в прикладі 3.36. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 181,1 (МАН). 0343) Приклад 3.38: Одержання метил-5-хлорнікотинату. (в) ще
М
3.38 (0344) Метил-5-хлорнікотинат, приклад 3.38. В суспензію 5-хлорнікотинової кислоти (0,68 мл, 6,35 ммоль) в МеОнН (8 мл) по краплях додавали тіонілхлорид (1,5 мл, 20,55 ммоль) при 0 "0.
Одержану суміш гріли при температурі зворотної конденсації протягом 24 годин. Концентрували суміш і до залишку додавали 50 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували ЕЮАс (4х50 мл). Об'єднані екстракти промивали розчином бікарбонату натрію, водою і сольовим розчином і потім сушили безводним сульфатом натрію. Видаляли осушуючий агент шляхом фільтрування і промивали ЕЇОАс. Концентрували фільтрат у вакуумі і сушили з одержанням титульної сполуки (3.38, 698 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 9,80 (й, 9 - 1,7 Гц, 1Н), 8,73 (9,9 - 2,4 Гу, 1Н), 8,27 (9, У 2 2,4, 2,4 Гц, 1Н), 3,96 (5, ЗН). 0345) Приклад 3.40: Одержання 6-(Нз|метокси)піколіногідразиду.
р ох р | Н ря в М мно (в) 3.40 0346 Стадія 1: (ГНз|метил)-6-(еНз|метокси)піколінат 3.39. В 25 мл круглодонну колбу додавали метил-6б-хлорпіколінат (2,00 г, 11,66 ммоль, Маїгіх 5сієпійіс), 1,4-діоксан, СОзОЮ (5,31 мл, 117 ммоль, А|Папсі) і 2-метилпропан-2-олат калію (1,31 г, 11,66 ммоль, ЛАіагісн). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 19 годин і потім при 50 "С протягом ще 24 годин.
Реакційну суміш охолоджували до КТ, розводили водою (20 мл) і насиченим водним бікарбонатом натрію (20 мл) і екстрагували ЕІЮАс (2х25 мл). Об'єднані органічні шари сушили (М9505) і концентрували у вакуумі. Очищення шляхом флеш-хроматографії (120 г 5іО», 0-10095
ЕЮАс/гексани) призводило до одержання (еНз|метил)-6-(Нз|метокси)піколінату (3.39, 840 мг, 4,85 ммоль, вихід 41,695) у вигляді білої твердої речовини.
ІО347|Стадія 2: 6-(2Нз|метокси)піколіногідразид 3.40. В розчин /((Нз|метил)-6- (ЕНз|метокси)піколінату (3.39, 840 мг, 4,85 ммоль) в МеОН (26 мл) на водяній бані з температурою навколишнього середовища додавали гідразин (0,244 мл, 7,76 ммоль) (безводний) протягом 1 хвилини. Потім реакційну суміш перемішували при КТ в атмосфері Ме протягом 22 годин. Концентрували реакційну суміш, одержану тверду речовину суспендували в
КОС (5 мл) і фільтрували суспензію і збирали тверду речовину. Тверду речовину промивали
ЕКОдс (2х5 мл) і сушили з одержанням титульної сполуки (3.40, 545 мг, 3,20 ммоль, вихід 66,095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 9,74 (шир.5, 1Н), 7,84 (ад, У-8,3, 7,3
Гу, 1Н), 7,56 (аа, 9У-7,2, 0,8 Гц, 1Н), 6,97 (ай, 9У-8,3, 0,7 Гц, 1Н), 4,56 (а, 9-3,9 Гц, 2Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 171,2 (МАН). 0348) Приклад 3.42: Одержання б-метилпіколіногідразиду. й Л по а к -- - А --- -ль уко г ма о о 3.1
Ї0349| Метил-б-метилпіколінат 3.41: В 250 мл круглодонну колбу додавали 6- метилпіколінову кислоту (ТСІ, 5,35 г, 39,0 ммоль) і Меон (100 мл). По краплях додавали концентровану сірчану кислоту (3,12 мл, 58,5 ммоль). Реакційну суміш гріли при температурі зворотної конденсації протягом 48 годин. Після охолодження до КТ випаровували основну частину розчинника. Одержаний залишок розводили насиченим водним Мансоз і екстрагували
ДХМ (2х100 мл). Органічні екстракти сушили над Мд50О», фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням б-метилпіколінату (5,33г, 35,3 ммоль, вихід 9095) у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини. МС (М--Н)" 152,0. нм рен п ще "І й З т в -ЩШ2ВКБЮО-- ММ й - й М" -- о о 3 4.42 0350) б-метилпіколіногідразид 3.42. До перемішуваного розчину метил-б-метилпіколінату (1,50 г, 9,96 ммоль) в МеОнН (50 мл) в 250 мл круглодонній колбі по краплях додавали гідразин (0,407 мл, 12,95 ммоль) при КТ. Суміш перемішували при КТ протягом 18 годин, після чого концентрували суміш у вакуумі. Одержану тверду речовину розтирали з Ес і гексанами і сушили у вакуумі з одержанням титульної сполуки (1,40 г, 9,26 ммоль, вихід 9395) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз) б: 9,02 (шир.5, 1Н), 7,97 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,73 (ї,
УТ, Гц, 1), 7,30 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 4,07 (шир.5, 2Н), 2,57 (5, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 152,1 (МАН.
ЇО351| Сполуки в таблиці 4 синтезували згідно зі способом, що наведений в прикладі 3.42, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 4
Структура, назва і дані 3.43 М (Ф) М і) /лХ Ох - (Фін! - НМ-МН»о -0 -о
Б5-метоксинікотинова кислота |5-метоксинікотиногідразид. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 9,93 (Маїйгіх 5сіепійіс) (шир.5, 1Н), 8,57 (шир.5, 1Н), 8,40 (шир.5, 1Н), 7,71 (шир.5, 1Н), 4,56 (шир.5, 2Н), 3,87 (шир.5, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/7: 168,1 (МАН). 3.44 (в) (в)
Гор тон го м/н»
М. 2 М. а й (комерційно доступна в 2-метилизонікотиногідразид. РХМО-ЕР (позит.) пт/7:
Віснтопа Спетіса! Согр, Сак 152,0 (М-АН)».
Вгоок, ІС, ОА 3.45 Е (в)
Е Е Й о МН - «-- Н
М М
(комерційно доступна в АроіІПоі5-(трифторметил)нікотиногідразид. РХМО-ЕР (позит.)
Зсіепіййс ца, ебФоскКрот, т/2: 205,9 (МАН).
Спезпіге, ОК 3.46 -- (6) - 6)
І; Й 50 у; у; (комерційно доступна в Маїйгіїх| 6-етоксипіколіногідразид. РХМО-ЕР (позит.) т/2:
Зсієпійіс, Соїнтбріа, 50, ОБА 182,0 (М.Н). 3.47 дб ХдЙй
М І о М Ло с с т М т - М "МНе і) в) в) в) (Приклад 3.53) б-(гідразинкарбоніл)-М-метилпіколінамід. РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 195,1 (МаеН) Ух. 3.48 або 3.8 дй | дЙй
Н
М
Мом о. Мосс "мно в) в) (комерційно доступний в АгїКк |6-ціанопіколіногідразид. РХМО-ЇІЕР (позит.) т/7: 162,9
Ріпагт Іпс, ГірепумінПе, ПП, ОСОБА МАН)».
Структура, назва і дані 3.49 ре; д | ре; д | . з он с. М.
М М МН» (є; (в) (комерційно доступна в АК | Б5-метоксипіколіногідразид. РХМО-»ЕР (позит.) т/:
Ріпагт Іпс, ГірепумінПе, ПП, ОСОБА 167,9 (М.-АН)». 3.50 Ж дЕ
З он хх | М
М М "Мне (6) (о) (комерційно доступна в б-етилпіколіногідразид. РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 166,0
ОаКмжооа Ргодисів, Іпс. УУеві (МАН).
СоіІштбріа, С, ОА 3.51 са й - ХУ | Фін - я | М
ОМ ОМ "Мне (6) в) (комерційно доступна в АСЕ5 б-метокси-4-метилпіколіногідразид. РХМО-ІЕР
РНапта, Іпс, Ргіпсефп, Му, (позит.) т/727: 182,0 (МаН)».
БА
І0352| Приклад 3.52: Одержання метил-6-(етилкарбамоїл)піколінату. дж й 0. из Х он ФІ М
Ман зм й бут ре з шт
ІК -ШУНУМШ ! о о о о 3.52 0353) Метил-6-(етилкарбамоїл)піколінат, приклад 3.52. В суміш 6-(метоксикарбоніл)піридин- 2-карбонової кислоти (0,735 мл, 5,52 ммоль, комерційно доступна в Маїгіх бсієпійіс, Соїштрбіа,
ЗО, ОБА) і гідрохлориду етанаміну (0,675 г, 8,28 ммоль, комерційно доступний в РішКа, Виснв5,
ЗІ. Саеп, бум/йїгепапа) в ДМФ (10 мл) частинами додавали (1-Ібіс(диметиламіно)метилен|-1 Н- 1,2,3-триазоло|4,5-б|Іпіридиній-3-оксиду гексафторфосфат) (2,31 г, 6,07 ммоль, комерційно доступний в ОаКжоой Ргодисів, пс. М/езі Соіїштбріа, 5С, ОБА) при КТ, потім додавали М,М- діззопропілетиламін (1,92 мл, 11,04 ммоль, комерційно доступний в бідта-Аїагіснп Согр, 51. І оців,
МО, ОСОБА). Одержану суміш перемішували при КТ і відслідковували шляхом РХМС. Після завершення взаємодії суміш наносили безпосередньо в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом колонкової хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-зер (125 г), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами ЕЮАс в гексанах, з одержанням титульної сполуки метил-6-(етилкарбамоїл)піколінату (1,11 г, 5,33 ммоль, вихід 9795). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 209,1 (МАН).
ЇО354| Сполуки в наступній таблиці 5 синтезували згідно зі способом, що наведений в прикладі 3.52, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 5
Структура, назва і дані 3.53 Гідрохлорид метиламіну дб (комерційно доступний в бідта- о щ | ц
Аїагісн Согр, 51. І оців, МО, ОА) й М - 6) 6)
Метил-6-(метилкарбамоїл)піколінат. РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 195,1 (МаеН) Ух. 3.54 Азетидин (комерційно й доступний в Асго5 Огдапіс, М, о щ | КД
БА) т М і) і);
Метил-6-(азетидин-1-карбоніл)піколінат. РХМО-ІЕР (позит.) т/727: 221,1 (МАН). 0355) Приклад 3.55: Одержання метил-6-(етилкарбамоїл)піколінату. с | З ре; зм МН в) ,; 3.55 0356) Метил-6-(етилкарбамоїл)піколінат, приклад 3.55. Титульну сполуку одержували за допомогою способу, що описаний в прикладі 3.52. РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 209,1 (М.-Н)-.
ІО357| Приклад 3.56: Одержання метил-6б-(диметилкарбамоїл)піколінату. ре; Є М (в) (в) 3.56 0358) Метил-б6-(диметилкарбамоїл)піколінат, приклад 3.56. Титульну сполуку одержували за допомогою способу, що описаний в прикладі 3.52. РХМО-ІЕР (позит.): 209,1 (МАН).
ІО359| Приклад 4.0: Одержання М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-М-(2-«триметилсиліл)етил)метансульфонаміду. й о 0-6 У я т й ній Й ме; " х. ії 2 7 У 7 У перул дру ст Мо - Ж ув "кв з-ян Сн с: НВО ЖеМ ОО НМ-МНО Ве оо о бо
Я. З
ІОЗ60| (2)-М'-«2,6-диметоксифеніл)-2-(6-метоксипіколіноїл)-М-(метилсульфоніл) гідразинкарбоксимідамід, приклад 4.01. В розчин 2-ізотіоціанато-1,З-диметоксибензолу (приклад 1.0, 3,83 г, 19,62 ммоль) і метансульфонаміду (1,96 г, 20,60 ммоль) в АСМ (98 мл) при КТ додавали карбонат цезію. Реакційну суміш перемішували протягом ночі в атмосфері Ме2. В суміш за один раз додавали гідразид б-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (приклад 3.18, 3,44 г, 20,60 ммоль), потім нітрат срібла (І) (6,66 г, 39,2 ммоль). Потім суміш перемішували протягом 2 годин. Одержану речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі, елюючи з градієнтом 0-1595 сумішами МеОнН в
ДХМ, з одержанням титульної сполуки 4.01 (3,83 г, 9,04 ммоль, вихід 4695) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМО-ЕР (негат.) т/2: 448,4 (М-Н)".
; от ря 0-6 у; ГА ран ки ДЕ ти
ОМ о М о- - я д- Ї о слі рн-к х-МН . (4 ЖК у-к нМ-Ммн о 8 рак: ШИ М ДИС і З Го. в; К-М о ь
К х
З 4.02
ГО3611 ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл) метансульфонамід, приклад 4.02: В суспензію (Д)-М-(2,6-диметоксифеніл)-2-(6- метоксипіколіноїл)-М-(метилсульфонамил)гідразинкарбоксимідаміду (3,82 г, 9,02 ммоль, приклад 4.01) в 1,4-діоксані (45 мл) додавали ТФО (3,35 мл, 45,1 ммоль). Реакційну суміш гріли при 100 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш розділяли в ДХМ (100 мл) і насиченому МанСОз (водний) (100 мл). Розділялли шари. Водний шар екстрагували ДХМ (2х50 мл). Об'єднували органічні екстракти і сушили над Маг25О.5. Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням продукту, який наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі, елюючи з градієнтом 0-5095 В/А (В - 2695 ЕЮН в ЕІЮАс,
А - ДХМ), з одержанням титульної сполуки 4.02 (2,98 г, 7,35 ммоль, вихід 8195) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,34 (5, 1Н), 7,80 (аа, 9У-8,31, 7,53
Гу, 1Н), 7,57 (аа, 9-7,43, 0,59 Гц, 1Н), 7,40 (1, 9У-8,51 Гц, 1Н), 6,83 (аа, 9-8,22, 0,59 Гц, 1Н), 6,79 (а, 5-8,41 Гц, 2Н), 3,67 (5, 6Н), 3,10 (5, ЗН), 2,82 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 406,2 (М--Н)». ке мае - Я сечо 7 - що 7 "ві ка ї Н -Ш2Ш2Ш232Ш3 г ту Й т пф Ст о м ої ок ої
Й об х 96 43 4.0 (03621 ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-М-(2- (триметилсиліл)етил)метансульфонамід, приклад 4.0. М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілуметансульфонамід 4.02 (2,86 г, 7,05 ммоль) переганяли у вигляді азеотропу з толуолом і потім суспендували в толуолі (35 мл). В одержану суміш додавали 2-(триметилсиліл)етанол (2,022 мл, 14,11 ммоль) і через розчин продували Ме протягом З хвилин. Додавали ціанометилентрибутил-фосфоран (3,06 мл, 12,70 ммоль) і через розчин знову продували М» протягом 2 хвилин. Потім реакційну суміш гріли при 90 "С протягом 15 хвилин. Потім реакційну суміш охолоджували до КТ, наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаі-5ер (330 г), елюючи з градієнтом 0-5095 сумішами ЕМЮОАс в гексанах, з одержанням титульної сполуки 4.0 (3,07 г, 6,07 ммоль, вихід 8695) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400
Коо) МГц, СО2Сі2) б 7,60 - 7,65 (т, 1Н), 7,55 - 7,58 (т, 1Н), 7,35 (ї, 9-8,51 Гц, 1Н), 6,70 (аа, 9У-8,12, 0,88 Гу, 1Н), 6,64 (й, 9У-8,61 Гц, 2Н), 4,34 - 4,40 (т, 2Н), 3,71 (5, 6Н), 3,16 (5, ЗН), 2,66 (5, ЗН), 1,27 - 1,38 (т, 2Н), 0,09 - 0,12 (т, 9Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 506,1 (МАН).
ІОЗ6З| Приклад 5.0: Одержання М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-М-(2-«(триметилсиліл)етил)етансульфонаміду.
5-3 п ох я с подач Мом ди, 0-6 Що; ях ю М. о-- у о ан а ях. 9 поем о- ОО НМЯ 857» " і де; х їв 5 03641 (2)-М-(2,6-диметоксифеніл)-2-(б-метоксипіколіноїл)-М-(метилсульфоніл) гідразинкарбоксимідамід, приклад 5.01. В розчин 2-ізотіоціанато-1,З-диметоксибензолу (приклад 1.0, 3,90 г, 20,0 ммоль) і етилсульфонаміду (1,81 мл, 21,0 ммоль) в АСМ (100 мл) при температурі навколишнього середовища за один раз додавали карбонат цезію (8,46 г, 26,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували на вихідних. В суміш за один раз додавали 6- метоксипіколіногідразид (3,51 г, 21,0 ммоль), потім нітрат срібла (І) (6,79 г, 40,0 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин. Одержану речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаі-5ер (40 г), елюючи з градієнтом 0-10095 В/А (В - 1595 МеОНн/ДХМ, А - ДХМ), з одержанням титульної сполуки 5.01 (8,22 г, 18,8 ммоль, вихід 9495) у вигляді білуватого порошка. РХМО-0ЕР (позит.) т/2: 438,2 (МАН). х У ше о- ТИ о йде тоб чо
ТУ 4 хАМН Ш-- фу 5 52525252 КЕ х м нн х и : А х и Му ем НМеМНоО ВО» ле Й оди 9 зі 900 о х ї
КАН 5482 03651 ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)етансульфонамід, приклад 5.02. В розчин (2)-М'-(2,6-диметоксифеніл)-М-(етилсульфоніл)-2- (б-метоксипіколіноїл)гідразинкарбоксимідаміду 5.01 (7,18 г, 16,4 ммоль) в 1,4-діоксані (80 мл) додавали ТФО (6,1 мл, 82 ммоль). Реакційну суміш гріли при 100 "С протягом 20 годин.
Видаляли максимально можливу кількість розчинника і ТФО на роторному випарнику при 50 "С.
Залишок розділяли в ДХМ (200 мл) і воді (200 мл) і доводили рН до 7-8 шляхом додавання насиченого МаНСОз (водний). Розділяли шари. Водний шар екстрагували ДХМ (2х100 мл).
Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг25О.:. Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-зер (330 г), елюючи з градієнтом 0-5095 В/А (В - 2395 ЕН в ЕІЮАс, А - ДХМ), з одержанням титульної сполуки 5.02 (6,47 г, 15,4 ммоль, вихід 9495) у вигляді білуватого порошка. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 13,26 (в, 1Н), 7,680 (ай, 9У-8,31, 7,53 Гц, 1Н), 7,56 (ай, 9-7,43, 0,59 Гу, 1Н), 7,40 (ї,
Коо) 9-8,51 Гц, 1Н), 6,82 (ад, У-8,31, 0,68 Гц, 1Н), 6,79 (а, 9-8,61 Гц, 2Н), 3,67 (5, 6Н), 3,10 (в, ЗН), 2,88 (а, У-7,30 Гц, 2Н), 1,13 (ї, 9-7,34 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 420,2 (М.Н).
их ях
Ж, ДО
Ще т о -- ати
У м В нини КО щи ре: В Ме й вия о ш- о 9 ш-ох 5.02 5.0 0366) ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-М-(2- (триметилсиліл)етил)етансульфонамід, приклад 5.0. М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)етансульфонамід 5.02. (7,36 г, 17,6 ммоль) переганяли у вигляді азеотропу з толуолом і суспендували в толуолі (88 мл). В суміш додавали 2-(триметилсиліл)оетанол (5,03 мл, 35,1 ммоль). Суміш продували газоподібним азотом протягом З хвилин. Потім додавали ціанометилентрибутил-фосфоран (7,62 мл, 31,6 ммоль) і реакційну суміш додатково продували азотом протягом 2 хвилин. Реакційну суміш гріли при 90 "б протягом 15 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до КТ. Розчин наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-бер (330 г), елюючи з градієнтом 0-5095 сумішами ЕТОАс в гексанах, з одержанням титульної сполуки 5.0 (7,90 г, 15,2 ммоль, вихід 8795) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СО»гсСіг) б 7,60 - 7,65 (т, 1Н), 7,55 - 7,59 (т, 1Н), 7,35 (ї, У-8,41 Гу, 1Н), 6,69 (аа, -8,12, 0,88 Гц, 1Н), 6,63 (а, 9-8,61 Гц, 2Н), 4,38 - 4,45 (т, 2Н), 3,70 (5, 6Н), 3,16 (5,
ЗН), 2,72 (а, 9-7,24 Гц, 2Н), 1,32 - 1,38 (т, 2Н), 1,01 (1, У-7,34 Гц, ЗН), 0,09 - 0,12 (т, 9Н). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 520,3 (М.Н).
І0367| Приклад 6.0: Одержання М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-М-(2-(триметилсиліл)етил)метансульфонаміду. - ух ра у; ї (Ф)
М
Абе
М-М 6.01 (03681) 4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-амін, приклад 6.01. Сполуку згідно з прикладом 6.01 одержували аналогічно до способу, що описаний в прикладі 2.04, з використанням 5-метилнікотиногідразиду (комерційно доступний в АроїЇо всіепійіс). 4. по піс м ин - о
У к с 55 м вн щ-М М-м 8 и Б 0369 ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметансульфонамід, приклад 6.02. В 250 мл круглодонну колбу додавали 6.01 (2,09 г, 6,71 ммоль) в ТГФ (48 мл). По краплях додавали трет-бутоксид калію (1,0М розчин в ТГФ, 14,77 мл, 14,77 ммоль) при перемішуванні в атмосфері Ме. Реакційна суміш перетворювалася в коричневий розчин. Потім реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 15 хвилин і по краплях додавали метансульфонілхлорид (0,571 мл, 7,8 ммоль) Одержану суміш перемішували протягом 3,5 години, і аналіз РХМС вказував на практично повне завершення взаємодії. Реакцію гасили насиченим водним МНАСІ і екстрагували суміш ЕІЮАс. Було показано, що нерозчинна біла тверда речовина, яку виділяли шляхом фільтрування, являла собою цільовий продукт. Органічний екстракт промивали сольовим розчином і сушили над Ма»50Ох.
Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Об'єднували дві порції продукту з одержанням 6.02 (1,5 г, 3,85 ммоль, вихід 57,495) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМО-0ЕР (позит.), т/2: 390,2 (МАН). що т Кей щей й мом АМ5 б т ки Ви и ви
М-М Гаї Го. МАМ гої о 6.03 5.6 03791 ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-(2- (триметилсиліл)етилуметансульфонамід, приклад 6.0. 6.02 (1,5 г, 3,85 ммоль) переганяли у вигляді азеотропу з толуолом і потім суспендували в толуолі (30 мл). Додавали 2- (триметилсиліл)етанол (1,10 мл, 7,70 ммоль) і ціанометилентрибутил-фосфоран (1,67 мл, 6,93 ммоль) в атмосфері Мг2. Реакційну суміш перемішували при 90 "Сб протягом 25 хвилин.
Реакційну суміш охолоджували до КТ і очищували шляхом хроматографії на силікагелі (з градієнтом 0-10095 сумішами ЕЮОАс в ДХМ) з одержанням титульної сполуки 6.0 (1,4 г, 2,86 ммоль, вихід 7495) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,31 (а, 9-1,47
Гу, 1Н), 8,23 (9, 9У-1,96 Гу, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,28 (І, 9У-8,39 Гу, 1Н), 6,49 (й, 9-8,31 Гц, 2Н), 4,17 - 4,23 (т, 2Н), 3,65 (5, 6Н), 2,69 (в, ЗН), 2,16 - 2,19 (т, ЗН), 1,14 - 1,26 (т, 2Н), 0,00 (5, 9Н). РХМО-
ІЕР (позит.), т/2: 490,3 (М.Н).
Е Е
АХ А, о -я« кв
СІ щ 1.01
ІО371| Приклад 7.0: Одержання 2-(5-фторпіримідин-2-іл)етансульфонаміду. (0372) 5-фтор-2-вінілпіримідин, приклад 7.01. В розчин 2-хлор-5-фторпіримідину (10,0 г, 75,46 ммоль, 5ідта Апагісни) в ДМФ (100 мл) додавали трибутил(вініл)олово (31,1 г, 98,09 ммоль) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш продували Ме протягом 5 хвилин і додавали РаЯ(РР:з)4 (2,62 г, 2,26 ммоль). Реакційну суміш додатково дегазували Ме протягом 5 хвилин і перемішували при 100 "б протягом 24 годин. Після завершення взаємодії (відслідковували шляхом ТШХ) реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього
Зо середовища і гасили реакцію водою (100 мл). Водний шар екстрагували діеєтиловим ефіром (2х100 мл) і промивали об'єднані органічні шари сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним Ма»5О» і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (колонка Неаїізер, 120 г; елюювання: 695 ЕМЮОАс в гексанах) з одержанням 7.01 (8,0 г, 85,195) у вигляді маслянистої речовини. МС (ІЕР, позитивні іони) т/л: 125,1. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз») б 8,58 - 8,49 (т, 2Н), 6,86 (ай, у) - 17,4, 10,6 Гц, 1Н), 6,53 (0, У 2 17,3 Гц, 1Н), 5,70 (а, У - 10,6 Гц, 1Н).
є А о КО і нн их
ММ Ї й 5СьН та т (0373) 2-(5-фторпіримідин-2-ілуетансульфокислота, приклад 7.02. Розчин 7.01 (20,0 г, 16,12 ммоль) в насиченому водному МанНзоз (80 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 12 годин. Після завершення взаємодії (відслідковували шляхом ТШХ) концентрували реакційну суміш при зниженому тиску і очищували залишок шляхом колонкової флеш-хроматографії (120 г ВРедізер, елюювання: 4-1095 НгО в АСМ) з одержанням титульної сполуки 7.02 (16,0 г, 47,995) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,89 -8,73(т,2Н), 3,17 1,9 -8,2 Гц, 2Н), 2,854, - 8,2 Гц, 2Н).
Й
Е чо
А, ОЗ що ншшч Ї й
З О-850
ЗОН :
З НМ. вм 7.2 7.03 0374) 2-(5-фторпіримідин-2-іл)-М-(4-метоксибензил)етансульфонамід, приклад 7.03. В суспензію 7.02 (16,0 г, 77,30 ммоль) в ДХМ (385 мл) додавали хлорангідрид щавелевої кислоти (29,4 г, 231,8 ммоль), потім ДМФ (1 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години і концентрували при зниженому тиску. Реакційну суміш переганяли у вигляді азеотропу з циклопентилметиловим ефіром для видалення слідів ангідриду щавелевої кислоти. Реакційну суміш розводили ДХМ (385 мл), охолоджували до 0 "С і додавали 4-метоксибензиламін (31,8 г, 231,88 ммоль), потім ТЕА (39,1 г, 386,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 12 годин. Після завершення взаємодії (відслідковували шляхом ТШХ) реакцію гасили водою (500 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (2х400 мл). Об'єднували органічні шари і промивали сольовим розчином (1000 мл), сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску з одержанням цільової речовини, яку очищували шляхом колонкової хроматографії (силікагель, 100-200 меш; елюювання 5595 ЕОАс в гексанах) з одержанням титульної сполуки 7.03 (13,5 г, 53,5965) у вигляді жовтуватої твердої речовини. МС (ІЕР, позитивні іони) т/27: 326,1.
Я Е її, г»
М. ем ой
Ви В
О-аео Ном-55о
НМ рмв о 7.3 7.8
Коо)
03751 2-(5-фторпіримідин-2-іл)уетансульфонамід, приклад 7.0. В суспензію 7.03 (13,5 г, 41,41 ммоль) в ДХМ (46 мл) додавали ТФО (207 мл) при 0 "б. Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 12 годин. Після завершення взаємодії концентрували реакційну суміш при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищували шляхом флеш-хроматографії (елюювання: 6590
ЕЮАс в гексанах) з одержанням титульної сполуки 7.0 (5,3 г, 62,595) у вигляді жовтуватої твердої речовини. МС (ІЕР, позитивні іони) т/2: 206,0. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8,77 (в, 2Н), 6,92 (5, 2Н), 3,54 - 3,48 (т, 2Н), 3,24-3,20 (5, 2Н). 0376) Приклад 8.0: Одержання 2-(2-ціано-4-фторфеніл)етансульфонаміду.
Вг В ре ра о г ри о томе
Е ХА С. Е 7 У ие о 5 037 7| Метил-2-(2-бром-4-фторфеніл)ацетат, приклад 8.01. В розчин /2-бром-4- фторфенілоцтової кислоти (комерційно доступна в Сотрі-ВіоскК5 Іпс., Зап Рієдо, СА, ОА) (25,0 г, 0,11 моль) в МеОнН (100 мл) по краплях додавали тіонілхлорид (23,5 мл, 0,32 моль) при 0 "С.
Потім одержану суміш гріли при 80 "С протягом 16 годин. Суміш охолоджували до КТ і видаляли леткі речовини у вакуумі. Одержану таким чином речовину розводили ДХМ і промивали водним розчином бікарбонату натрію і водою. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випаровували з одержанням титульної сполуки 8.01 (26 г, 10095), яку використовували в такому вигляді на наступній стадії. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 7,59 (да, у) - 8,6, 2,6 Гу, 1Н), 7,47 (да, У -8,5,6,2 Гу, 1Н), 7,25 (9, У - 8,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,82 (5, 2Н), 3,63 (5, ЗН).
Ве СМ гу г щі С прим ща вия ГО) дах : о 8.01 8.02 (0378) Метил-2-(2-ціано-4-фторфеніл)ацетат, приклад 8.02. В розчин 8.01 (8,0 г, 0,032 моль) в диметилацетаміді (60 мл) додавали ціанід цинку (5,7 г, 0,049 моль). Потім колбу дегазували аргоном і додавали біс(три-трет-бутилфосфін)паладій (1,7 г, 0,003 моль). Потім одержану суміш гріли при 110 "С протягом 18 годин в закритій пробірці. Після цього охолоджували реакційну суміш до КТ, розводили водою і екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над
Зо сульфатом натрію і випаровували у вакуумі. Одержаний таким чином продукт очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням 20-2595 сумішей ЕЮАс і гексанів в якості елюента з одержанням титульної сполуки 8.02 (5,4 г, 8695) у вигляді світло- коричневої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,91-7,81 (т, 1Н), 7,68-7,51 (т, 2Н), 3,95 (в, 2Н), 3,65 (5, ЗН). МО-ІЕР (негат.) т/2: 192,2 (М-Н).
СМ см сткутеуоме - 5 жЖ Б ру
ЕТ в о Е мае
БЖ 8.03
03791 5-фтор-2-(2-гідроксіетил)бензонітрил, приклад 8.03. В розчин 8.02 (5,3 г, 0,027 моль) в
ТГФ (60 мл) при 0 "С частинами додавали ГіВНа (1,20 г, 0,055 моль). Одержану суміш перемішували при 25 "Сб протягом 5 годин. Після завершення взаємодії (відслідковували шляхом ТШХ) охолоджували реакційну суміш до 0 "С і гасили реакцію водою. Випаровували розчинник з одержанням неочищеної речовини, яку додатково розводили водою і екстрагували
Ес. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»5, фільтрували і випаровували у вакуумі з одержанням продукта, який додатково очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням 15-2095 сумішей ЕЮАс в гексанах в якості елюента з одержанням титульної сполуки 8.03 (3,1 г, 6795) у вигляді світло-коричневої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- 10. дв) б 7,81 - 7,73 (т, 1Н), 7,52 (да,9У -10,6,8,0 Гц, 2Н), 4,821, -5,2 Гу, 1Н), 3,64 (аа, У - 11,9, 6,5 Гц, 2Н),2,911,9 -6,6 Гц, 2Н). сом СМ ру (7 сив
З п в
ЕТ и Е" рр 85.03 8.04 03801 2-(2-хлоретил)-5-фторбензонітрил, приклад 8.04. В розчин 8.03 (3,0 г, 0,018 моль) в
ДХМ (50 мл) по краплях додавали тіонілхлорид (6,6 мл, 0,091 моль), потім ДМФ (4 краплі) при 0 "б. Одержану суміш гріли при 55 "Сб протягом 7 годин. Після завершення взаємодії (відслідковували шляхом ТШХ) концентрували реакційну суміш у вакуумі з одержанням неочищеного продукту, який розводили водою і екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над Маг2505, фільтрували і випаровували у вакуумі з одержанням титульної сполуки 8.04 (3,0 г, 9095) у вигляді коричневої рідини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,81-7,84 (ай, у -2,4 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,56- 7,66 (т, 2Н), 3,90-3,94 (І, 0) - 6,8 Гц, 13,6 Гц, 2Н), 3,22-3,25 (І, 9у- 6,68 Гц, 13,2 Гц, 2Н). МО-ІЕР (негат.) т/2: 182,0 (М-Н).
СМ СМ
С» ре; | по у
ЕТ в ЕТ - 5.04 8.05
ІО3811 2-(2-ціано-4-фторфеніл)етансульфонат натрію, приклад 8.05. В розчин 8.04 (3,0 г, 0,016 моль) в Н2О (50 мл) при КТ додавали сульфіт натрію (3,1 г, 0,024 моль). Реакційну суміш
Зо гріли при температурі зворотної конденсації протягом 18 годин. Після завершення взаємодії (відслідковували шляхом ТШХ) концентрували реакційну суміш у вакуумі з одержанням неочищеної речовини, яку додатково перемішували з ЕОАс і фільтрували з одержанням 8.05 (5,8 г) у вигляді білуватої твердої речовини, яку використовували для подальшої взаємодії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,74-7,76 (ад, У -2 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,47- 7,55 (т, 2Н), 3,05-3,09 (Її, У - 8 Гц, 16,4 Гу, 2Н), 2,69-2,74 (Ії, уУ- 8,4 Гц, 16,4 Гу, 2Н). МО-ІЕР (негат.) т/2: 228,0 (М-НУ.
СМ СМ реч во БОзіМа ; су пи ВО ОЇ
ХА Е : де 5.95 5.06 (03821) 2-(2-ціано-4-фторфеніл)етансульфонілхлорид, приклад 8.06. В розчин 8.05 (5,8 г) в бензолі (50 мл) по краплях додавали тіонілхлорид (2,5 мл, 0,035 моль), потім ДМФ (З краплі) при 0 "С. Одержану суміш нагрівали до температури зворотної конденсації протягом 16 годин.
Після завершення взаємодії (відслідковували шляхом ТШХ) охолоджували суміш до 25 "0, виливали в льодяну воду і екстрагували ЕОАс. Сушили шар в ЕЮАс над Ма»5О», фільтрували і випаровували у вакуумі з одержанням титульної сполуки 8.06 (3,4 г, 8490 за дві стадії) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,47 - 7,38 (т, 2Н), 7,33 (4,9 -8,2,2,7
Гу, 1Н), 3,98 (ай, 9 - 6,7, 6,7 Гц, 2Н), 3,56 - 3,53 (т, 2Н). МО-ІЕР (негат.) т/2: 245,9 (М-Н).
СМ с по
А УВО АЖ
Ї г ання ЗБ ж І й "МН» дя Е -Е 8.06 3.а (0383) 2-(2-ціано-4-фторфеніл)етансульфонамід, приклад 8.0. В суміш водного аміаку (10 мл, 77 ммоль) і ДХМ (30 мл, 468 ммоль) частинами додавали 8.06 (1,42 г, 5,73 ммоль) при КТ.
Реакційну суміш перемішували при 23 "Сб протягом 2 годин. Аналіз РХМС вказував на завершення взаємодії. Суміш нейтралізовували шляхом додавання концентрованого розчину
НОСІЇ ї потім екстрагували ДХМ. Екстракт промивали водою і двічі насиченим розчином бікарбонату натрію, сушили над Ма»25О4 і концентрували у вакуумі Сушили залишок з одержанням титульної сполуки 8.0 (1,1 г, 4,82 ммоль, вихід 8495) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.), т/2: 229,1 (М.АН). 0384) Приклад 9.0: Одержання (5)-1-(5-фторпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду і (В)-1- (5-фторпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. з «Му ех М і "у лет, -- - - - Ще й и Ї Бо Е
Ве ЕТ 2 ЕТ ще І
За 03851 (Е)-5-фтор-2-(проп-1-ен-1-іл)піримідин і (2)-5-фтор-2-(проп-1-ен-1-іл)піримідин, приклад 9.01. До магнієвої стружки (9,0 г, 371,9 ммоль) додавали 1-2 кристала йоду в безводних умовах. Суміш гріли при 60 "С протягом 5 хвилин при зниженому тиску для активації магнію.
Зо Потім охолоджували колбу до КТ і додавали ТГФф (370 мл). Одержану суміш нагрівали до 65 76, по краплях додавали (7/Е)-1-бром-1-пропен (45 г, 371,9 ммоль) і перемішували суміш при 65 70 протягом 2 годин в атмосфері азоту. Після цього охолоджували суміш до КТ і переносили на льодяну баню. Потім по краплях додавали хлорид цинку (1 М в діетиловому ефірі, 283 мл, 283 ммоль) протягом 10 хвилин. Під час додавання підтримували внутрішню температуру реакційної суміші «1070-1570 і одержаний цинкорганічний реагент перемішували при КТ протягом 45 хвилин. В окремій круглодонній колбі розчин 2-хлор-5-фторпіримідину (комерційно доступний в Момоспету, У,иріїег, РІ, ОА) (25 г, 189 ммоль), 5-рпоз (7,7 г, 18,8 ммоль) і ацетату паладію (ІЇ) (2,1 г, 9,4 ммоль) в ТГФ (38 мл) дегазували газоподібним азотом протягом 5 хвилин.
Потім по краплях додавали цинкорганічний реагент. Одержану суміш гріли при 60 "С протягом
12 годин. Після завершення взаємодії (відслідковували шляхом ТШХ) реакцію гасили водою (50 мл) і підкислювали суміш їн. хлороводневою кислотою (700 мл, рН -2). Потім екстрагували суміш діетиловим ефіром (2х500 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (200 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску при 20 70 приблизно до 50 мл і використовували в такому вигляді на наступній стадії. ун ун Я рах
Е" М е М и 0202020 и й Маре, ї Мет ЗОН вн М ЕЕ зе М
За 9.82 оЗ861 (5)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфокислота (ії 0 (Н)-1-(5-фторпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфокислота, приклад 9.02. В розчин 9.01 (188,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) додавали водний розчин бісульфіту натрію (19,6 г, 188, ммоль в 100 мл НегО). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин. Після завершення взаємодії (відслідковували шляхом ТШХ) підкислювали суміш приблизно до рнН 1 концентрованою НС (10 мл). Водний шар концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який суспендували в ЕІЮН (250 мл). Одержаний таким чином продукт нагрівали до температури зворотної конденсації, фільтрували гарячим і промивали гарячим
ЕЮН (100 мл). Концентрували фільтрат при зниженому тиску з одержанням коричневої твердої речовини, яку перекристалізовували з ІРА (50 мл) з одержанням титульної сполуки 9.02 (20 г, 4895) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 8,69 (5, 2Н), 3,47 (Ід, у - 9,8, 8,2, 4,0 Гц, 2Н), 3,06 (ай, У - 16,1, 10,2 Гц, 1Н), 1,24 (а, 9 - 6,5 Гц, ЗН). МО-ІЕР (негат.) т/2: 118,9 (М-НУ.
ОМ ян и ВОН Мити ЗОМ 1 Ії кі
Ку ш- М Е бод
ЕТ ви и ШУ- 22 2 и ря Мертон - Ма тн ОМ і : Її
Е пт М що Е яд М Щ з 9.0 03871 (5)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (А)-1-(5-фторпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 9.0. Розчин 9.02 (80 г, 360 ммоль) в тіонілхлориді (268 мл, 3600 ммоль) гріли при 60 "С протягом З годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням сульфонілхлоридної сполуки, яку переганяли у вигляді азеотропу з
Зо толуолом (3х300 мл). Залишок розводили ДХМ (1,0 л) і через розчин продували газоподібний аміак протягом 15 хвилин при -78 "Сб. Потім перемішували суміш при КТ протягом 1 години.
Після цього фільтрували реакційну суміш через підкладку з фільтруючим агентом марки Сеїйег? і промивали підкладку ДХМ (100 мл) і ЕІЮАс (100 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищували шляхом колонкової хроматографії (силікагель, елюювання 0-6095 ЕЮАс в гексанах) з одержанням титульної сполуки 9.0 (43 г, 5495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,86 (а, 9 - 1,1 Гц, 2Н),
6,90 (5, 2Н), 3,57 - 3,51 (т, 2Н), 2,93 (ай, 9 - 15,4, 11,1 Гц, 1Н), 1,19 (а, У - 6,5 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 220,0 (МАН). 0388) Приклад 10.0: Одержання (25,3Н)-3-(5-метилпіримідин-2-іл/бутан-2-сульфонаміду. я СІ М ї 10.01 03891 (Е)-2-(бут-2-ен-2-іл)у-5-метилпіримідин, приклад 10.01. В колбу додавали 2-хлор-5- метилпіримідин (18 мл, 151 ммоль), (7)-бут-2-ен-2-ілтрифторборат калію (Зідта Аїагісн, 31 г, 191 ммоль), трициклогексилфосфін (8,5 г, 30,2 ммоль) і Раз(ава)з (13,82 г, 15,09 ммоль), потім дегазували і повторно заповнювали азотом. В колбу додавали 1,4-діоксан (252 мл) і водний трьохосновний фосфат калію (37,5 мл, 453 ммоль). Одержану реакційну суміш гріли при 100 70 протягом 16 годин. Потім охолоджували реакційну суміш до КТ. Залишок фільтрували через невеликий шар силікагелю, потім поміщали в силікагель (0-2095 ЕБЕЮОАс в гептанах) з одержанням (Е)-2-(бут-2-ен-2-іл)-о-метилпіримідину 10.01 (19 г, 125 ммоль, вихід 83965). тм
А ва М 5 її їм - 5 5 4 -:х53ик Н
КЕ ра
М. шл - тре ши 10Б01 1002 03901 2-(2-хлор-3-(піримідин-2-ілтіо)бутан-2-іл)-5-фторпіримідин, приклад 10.02. В розчин піримідин-2-тіолу (14,8 г, 132 ммоль) в ДХМ (440 мл) додавали сульфурилхлорид (10,73 мл, 132 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години і ще 1 годину при 23 "С. В мутну реакційну суміш по краплях додавали (Е)-2-(бут-2-ен-2-іл)у-о-метилпіримідин 10.01 (20 г, 132 ммоль) і додатково перемішували суміш ще 2 години. Потім концентрували реакційну суміш у вакуумі. В суміш додавали водний бікарбонат натрію для нейтралізації реакційної суміші.
Реакційну суміш екстрагували ЕТОАс і концентрували у вакуумі Залишок очищували на силікагелі 0-2595 сумішами ЕЮАс в гексанах з одержанням цільового продукту 2-(2-хлор-3- (піримідин-2-ілтіо)бутан-2-іл)-5-фторпіримідину 10.02 (30 г, вихід 7695).
ТМ сх
Зм тв ще в
А ої т тк
Га Ш- -яя 5 35:55:53 Ге мя мМ - ї- т Су 19.02 10.03
Зо 03911, 2-(2-хлор-3-(піримідин-2-ілсульфоніл)бутан-2-іл)-о-метилпіримідин, приклад 10.03. В розчин 2-(2-хлор-3-(піримідин-2-ілтіо)бутан-2-іл)-5-метилпіримідину 10.02 (30 г, 100 ммоль) в
ДХМ (201 мл) додавали мета-хлорпероксибензойну кислоту (45,0 г, 201 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 1 дня. Концентрували реакційну суміш у вакуумі і додавали водний бікарбонат натрію і тіосульфат натрію. Суміш екстрагували ЕЮАс і концентрували у вакуумі з одержанням цільового продукту 2-(2-хлор-3-(піримідин-2- ілсульфоніл)бутан-2-іл)-о-метилпіримідину 10.03 (33,2 г, 100 ммоль, вихід 10095).
Ст я - р ше З Ко; бої ка ши ра
С - - -- і мс що-
Я І
10.3 1п.04 03921 (Е)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бут-2-ен-2-сульфінат калію, приклад 10.04. В розчин 2- (2-хлор-3-(піримідин-2-ілсульфоніл)бутан-2-іл)-5-фторпіримідину 10.03 (33 г, 100 ммоль) в
Меон (249 мл) додавали карбонат калію (27,6 г, 200 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням цільового продукту (Е)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бут-2-ен-2-сульфінату калію 10.04 (21,57 г, вихід 10095), який використовували без додаткового очищення. о, о нм о кі о хе М що Я й и 10.04 10.65 03931 (Е)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бут-2-ен-2-сульфонамід, приклад 10.05. В розчин (Е)-3- (5-метилпіримідин-2-іл)бут-2-ен-2-сульфінату калію (приклад 10.04, 21,57 г, 85 ммоль) у воді (424 мл, 85 ммоль) додавали ацетат калію (5,30 мл, 85 ммоль), потім амідопероксимоносірчану кислоту (19,18 г, 170 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 24 годин.
Реакційну суміш екстрагували ЕТОАс і концентрували у вакуумі. Одержаний таким чином продукт очищували на силікагелі, елюючи 0-5095 сумішами ЕЇАс в гексанах, з одержанням цільового продукту (Е)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бут-2-ен-2-сульфонаміду 10.05 (12 г, вихід 6196).
БОМ; 5ООМН; р ЖК мем пи ще
І у ; НІ р Й ви 10.85 100 (0394) (25,38)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 10.0. В розчин (Е)-3- (5-метилпіримідин-2-іл)бут-2-ен-2-сульфонаміду 10.05 (1,0 г, 4,32 ммоль) в ЕЮН (10,81 мл)
Зо додавали трифторметансульфонат цинку (0,314 г, 0,865 ммоль), тетрафторборат (г)-(-)-4,12- бісідифенілфосфіно)(2.2|парациклофані(1 ,5-циклооктадієн)-родію (5ігет спетіса!5, 0,151 г, 0,173 ммоль), потім водень (8,72 мг, 4,32 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З годин. Фільтрували реакційну суміш з одержанням (25,38)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2- сульфонаміду 10.0 (0,65 г, вихід 6495). Концентрували надосадову рідину у вакуумі і очищували речовину на силікагелі, елюючи ЕАС/ЕОН (3/1) в гексанах, з одержанням цільового продукту у вигляді безбарвної твердої речовини. Е.ї. речовини збільшували шляхом перекристалізації з
ЕКОН до е.і. х9995. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 1,20 (а, 2-6,85 Гц, ЗН), 1,32 (а, 9-6,85 Гц, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 3,60 - 3,79 (т, 2Н), 6,82 (5, 2Н), 8,61 (5, 2Н). МО-ІЕР (позит.) т/2: 230,2 (МАН).
ЇО395| Сполуки в наступній таблиці синтезували згідно зі способом, що наведений в прикладі 10.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 6
Структура, назва і дані 10.1 2-хлор-5-фторпіримідин 5ООМН» ви и
Е
(25,38)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід.
МО-ЕР (позит.) т/2: 234,2 (МАН). 10.2 2г-бром-5-метилпіразин 502МНо
Х и (25,38)-3-(5-метилпіразин-2-іл)бутан-2-сульфонамід.
Титульну сполуку являв собою елююємий першим ізомер в наступних умовах НФХ: проводили на системі
НФХ Тпаг 200, колонка 250х30 мм АО0-Н, витрата 20 мл/хв МеоОН (ї- 20 мМ МНЗ) ж 80 г/хв СО», 20 9 співрозчинника, 100 г/хв. Температура - 29"С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 271 нм.
Вводили 1,0 мл проби 550 мг енантіомерно збагаченого продукту, розчиненого в 20 мл
МеонН:ДХМ, 15:5; се 27,5 мг/мл, 27,5 мг на пробу. Цикл 5,0 хв, час аналізу 13 хв. РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 230,0
М.--Н)Х. 10.3 2-бром-5-метилпіразин 50МН»о и (28,35)-3-(5-метилпіразин-2-іл)бутан-2-сульфонамід являє собою енантіомер сполуки згідно з прикладом 10.2. Сполука згідно з прикладом 10.2 являла собою ізомер, елююємий другим на колонці АЮ-Н при обробці енантіомерно-збагаченого продукту в умовах НФХ, що описані в прикладі 10.2. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 230,0
М--Н)Х.
І0396)| Приклад 11.0: Одержання (18,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5- метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду і (15,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
Гу ех і т, --- « - Я -- ть КА | т ще с за
І0397| 5-метил-2-вінілліримідин, приклад 11.01. До З л круглодонної колби з З-шийками приєднували зворотний холодильник, пристрій контролювання температури і діафрагму і додавали 2-хлор-5-метилпіримідин (81 мл, 778 ммоль), вінілтрифторборат калію (156 г, 1167 ммоль), трифенілфосфін (18,02 мл, 78 ммоль), карбонат цезію (156 мл, 1945 ммоль) і велику вкладку магнітної мішалки. Додавали воду (1565 мл) і перемішували суміш декілька хвилин і потім додавали ТГФ (244 мл). Через суміш продували аргон протягом 5 хвилин і потім додавали хлорид паладіюйії) (1,72 г, 38,9 ммоль). Реакційну суміш додатково продували аргоном протягом 5 хвилин. Збільшували температуру до 62 "С і продовжували перемішувати до завершення взаємодії. Потім охолоджували реакційну суміш до КТ і фільтрували через два чашкових фільтра МНаїтап СР/Е, промивали діетиловим ефіром. Суміш переносили в ділильну лійку і розділяли шари. Водний шар додатково екстрагували діетиловим ефіром (4х200 мл).
Об'єднували органічні шари і сушили над безводним М95О:4 і потім фільтрували. Суміш частково концентрували на роторному випарнику при 20 "0 і 115 мм рт.ст. (15,3 кПа) протягом тривалого періоду часу з одержанням помаранчевої рідини. Речовину додатково очищували шляхом перегонки в апараті Кюгельрора для виділення титульної сполуки (65,4 г, 7090) у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз) 6 2,31 (5, ЗН), 5,68 (й, 9-10,56 Гу, 1Н), 6,55 (о, 9-17,22 Гц, 1Н), 6,86 (ай, 9У-17,41, 10,56 Гу, 1Н), 8,54 (5, 2Н). РХМО-ЕР (позит.) т/л2: 121,1 (МАН. й у - я зи М пи но у М он
НН 11. 0398) 1-(5-метилпіримідин-2-іл)етан-1,2-діол, приклад 11.02. В 2000 мл круглодонну колбу додавали 5-метил-2-вінілпіримідин (64,5 г, 537 ммоль), тетраоксид осмію (0,204 мл, 3,93 ммоль) і 1,4-діоксан (537 мл, 537 ммоль), М-оксид 4-метилморфоліну, 50 мас.9Уо у воді (40 мл, 341 ммоль), і 4-оксид 4-метилморфоліну (94 г, 805 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 днів. Аналіз РХМС вказував на завершення взаємодії, і видаляли розчинник у вакуумі.
Сполуку очищували на силікагелі. Градієнт складав 10095 гептана для ЗСУ, потім 0-10095
Зо ЕЮАсС-ЕЮН (3:1) в гептані для 6 СУ, потім 10095ЕТОАсС:ЕОН (3:11) для 5 СУ. Збирали цільову сполуку і концентрували у вакуумі. Речовину розтирали з 4095 ЕЮАс в гексанах з одержанням твердої речовини, яку відфільтровували. Тверду речовину декілька разів промивали 2095 ЕЮАс в гексанах і потім сушили з одержанням титульної сполуки (67,3 г). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІі») б 8,59 (5, 2Н), 4,81 - 4,98 (т, 1Н), 3,88 - 4,19 (т, 2Н), 2,36 (5, ЗН). ра А с
Ото п;
Он о 15.02 11.03
І0399| 5-метилпіримідин-2-карбальдегід, приклад 11.03. В 5 л колбу, обладнану механічною мішалкою, поміщали 1-(5-метилпіримідин-2-іл)етан-1,2-діол (64,3 г, 417 ммоль), 1,4-діоксан (1043 мл) і воду (261 мл). Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані. Додавали періодат натрію (223 г, 1043 ммоль) і відслідковували внутрішню температуру до тех пір, поки вона не доходила до КТ. Реакційну суміш додатково перемішували при КТ протягом 2 годин 20 хвилин.
Потім додавали ДХМ (2 л). Одержаний розчин фільтрували через невелику колонку з висушеним Ма5Ох (700 г). Колонку промивали ДХМ (7 л). Концентрували розчинник у вакуумі і переганяли альдегід у вигляді азеотропу з толуолом для одержання титульної сполуки (44 г) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЇІЕР (позит.) т/2:122,8 (М--НУ. і «дощ он ек 8. я М. й - Ї М. дій и пт рак м ч
Й о м. й ХУ ОК х-й о М --к ти з й Мая о. Ко) жк «Ме «лк М сит Ущя иа НЕ НИНН 7
І. г б ре щ шк Б а пи о я кюх 0 т З х а чат й
У о он ---М БО М
М і " г пп го м: а х
ТУ. оон хі Ос Ї у и «М ут М. шт, я-й
У
-- 1.03 12.0 11 04001) (18,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід і (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (18,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 11.04. Сульфонамід 12.0 переганяли у вигляді азеотропу з толуолом. В З л колбу поміщали М,М-біс(4-метоксибензил)етансульфонамід (151 г, 432 ммоль) і безводний
ТГФ (1200 мл) в атмосфері азоту і потім приєднували попередньо висушену краплинну лійку в атмосфері азоту. Колбу охолоджували на бані сухий лід-ацетон. Спочатку в ділильну лійку через канюлі вводили н-бутиллітій (1,6М, 270 мл, 432 ммоль). Його повільно додавали в реакційну колбу і перемішували протягом 10 хвилин. В реакційну суміш через канюлю вводили
Б-метилпіримідин-2-карбальдегід (11.03, 44 г, 360 ммоль) в ТГФ (300 мл). Реакційну суміш витримували при -78 "С протягом 45 хвилин і потім нагрівали до КТ їі продовжували перемішувати протягом 2 годин 10 хвилин. Для гасіння реакції додавали насичений розчин хлориду амонію і екстрагували суміш Ес і концентрували у вакуумі з одержанням продукту.
й м зі З рн ту
З ях
В; о. он х -/ 0. дон
Злі М Ж М. і Миття -М ср КО У
У М. тн |; Й Мох -к роя що рах й Ж й» КУ шій рай зі У, 11.0 04011) (18,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 11.0. Суміш діастереомерів розділяли і очищували на силікагелі, елюючи з градієнтом 0-5095 сумішами ЕТОАс в ДХМ, з одержанням титульної сполуки (56,4 г). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 472,1 (МАН) У. / / ге;
Є Уд оон че
Хі ог Ї М ранні Б ІВ «М. 4 Зоя М х й й м сх
Ві і пооабо вах ШІ шк р; М. шен, рин
ТУ о; й є 9, х 11.05 (04021) (15525)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід і (1К,2К)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 11.05. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 11.0, призводило до одержання титульної сполуки. РХМО-ЇІЕР (позит.) т/2: 472,1 (МАН). 0403) Приклад 12.0: Одержання М,М-біс(4-метоксибензил)етансульфонаміду. чо -е з А ра со и а -ех т ван ення й йо
Я. 6 - - 2 2 ( (0
ЕЙ ій мої во ве гай Га "Мн хо
НЕК
04041 Біс(4-метоксибензил)амін, приклад 12.01. В 10 л круглодонну колбу додавали 4- метоксибензиламін (чистий, 600 г, 4,37 моль, 1 екв.) і 4А-метоксибензальдегід (532 мл, 4,37 моль, 1 екв.) при температурі навколишнього середовища і перемішуванні. Реакційна суміш спонтанно нагрівалася, спостерігали білий осад. Суміш перемішували протягом 1 години. В одержану вище суміш додавали безводний ЕЮН (4,8 л) і продовжували перемішувати при КТ протягом 15-30 хвилин. Після цього частинами додавали гранули боргідриду натрію (99 г, 2,62 моль, 0,6 екв.) протягом -- 2 годин (Примітка: Під час додавання МавВна внутрішня температура реакційної суміші збільшувалася до 42 "С) і додатково перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакцію повільно гасили водою (600 мл). Суміш концентрували на роторному випарнику при 50 "б. Залишок розділяли у воді (4 л) і ДХМ (4 л).
Водний шар додатково екстрагували ДХМ (2х2 л). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»50Оа, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням біс(4-метоксибензил)аміну 12.01 (1112 г, вихід 9995) у вигляді напівтвердої речовини. Речовину використовували безпосередньо без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 7,28 (ї, у - 7,12 Гц, 4Н), 6,89 (а, У - 8,60 Гц,
АН), 3,83 (5, 6Н), 3,76 (5, 4Н) (протон в -МН не спостерігали). МС (ПЕР, позит. іони) т/2: - 258,4 (МАН)». о роя пише я З ТК й й в ! З що ЩІ й Сечвя С очвя зал
ПО 13.0 04051 М,М-біс(4-метоксибензил)етансульфонамід, приклад 12.0. В розчин біс(4- метоксибензил)аміну 12.01 (900 г, 3,49 моль, 1 екв.) в ДХМ (9 л) додавали ТЕА (634 мл, 4,55 моль, 1,3 екв.), потім по краплях додавали етансульфонілхлорид (399 мл, 4,19 моль, 1,2 екв.). (Під час додавання етансульфонілхлориду підтримували внутрішню температуру 5-10 0).
Після завершення додавання видаляли охолоджувальну баню. Через 1,5 години аналіз ТШХ вказував на повну витрату вихідної речовини. Реакцію гасили шляхом додавання води (4 л) в реакційну суміш. Розділяли шари і екстрагували водний шар ДХМ (2хХ2 л). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2х1 л), сушили над Ма»5О»5 і концентрували у вакуумі.
Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії (силікагель (60-420 меш), елюючи з градієнтом 10-8095 сумішами ЕЮАсС в гексанах), з одержанням титульної сполуки 12.0 (1125 г, 3,22 моль, 92965) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,23 (да, У - 2,08, 6,62 Гц, 4Н), 6,90 (аа, у - 2,12, 6,60 Гц,
АН), 4,29 (5, 4Н), 3,83 (5, 6Н), 2,92 (9, У - 7,40 Гц, 2Н), 1,33 (Ї, У - 7,40 Гц, ЗН). ГХ-МС (ЕР, позит. іони) т/2: 372,2 (М.-Ма)". 0406) Приклад 13.0: Одержання М,М-біс(4-метоксибензил)метансульфонаміду. 8 пав не евро м Її ВІ ї Її й ре ВН ра А КЕ ст п чу АЛЕ АД зо ! ТТ й Ка) тет дея 13 13.0
Коо) 04071 М,М-біс(4-метоксибензил)метансульфонамід, приклад 13.0. В розчин біс(4- метоксибензил)аміну 12.01 (100 г, 0,389 моль, 1 екв.) в ДХМ (1 л) додавали ТЕА (71 мл, 0,506 моль, 1,3 екв.), потім по краплях додавали метансульфонілхлорид (36 мл, 0,46 моль, 1,2 екв.). (Під час додавання метансульфонілхлориду підтримували внутрішню температуру 5-10 0).
Після завершення додавання видаляли охолоджувальну баню. Через 1,5 години аналіз ТШХ вказував на повну витрату вихідної речовини. В реакційну суміш додавали воду (1 л). Розділяли шари і екстрагували водний шар ДХМ (2х500 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2х1 л), сушили над Ма»5Ох і концентрували у вакуумі. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії (силікагель (60-420 меш), елюючи з градієнтом 10-8095 сумішами ЕїОАс в гексанах) з одержанням 120 г (0,36 моль, 9295) титульної сполуки згідно з прикладом 13.0 у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,26 (ад, у - 2,12, 6,60 Гц, 4Н), 6,91 (аа, У - 2,12, 6,62 Гу, АН), 4,28 (5, АН), 3,83 (5, 6Н), 2,75 (5, ЗН). ГХ-МС (ЕР, позит. іони) т/2: - 335 (М.Н).
І0408| Приклад 14.0: Одержання (1Н,25)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2-
сульфонаміду, 14.0 / ГГ
АЙ ЗВИК АДМ рий - рий
СІ М Ше: М 14 04091 (Е)-5-метил-2-(проп-1-ен-1-іл)упіримідин, приклад 14.01. В 500 мл круглодонну колбу додавали 2-хлор-5-метилпіримідин (12 г, 93 ммоль), (Е)-трифтор(проп-1-ен-1-іл/борат калію (17,27 г, 117 ммоль) і фосфат калію (59,4 г, 280 ммоль). Колбу продували Ме (5х) і потім додавали 1,4-діоксан (200 мл) і воду (20 мл). Одержану жовту суспензію продували Аг протягом 15 хвилин і потім додавали хлорид 1,1-біс(ди-трет-бутил-п-метиламінофеніл|паладіюй(І!) (Атрпо5, комерційно доступний в бієт, 2,64 г, 3,73 ммоль), приєднували зворотний холодильник і нагрівали реакційну суміш до 90 "С на масляній бані і перемішували в атмосфері
Мг2 протягом 16,5 годин. Потім охолоджували реакційну суміш до КТ. Реакційну суміш розводили водою (250 мл) і екстрагували ЕЮАс (2х250 мл). Об'єднували органічні шари, сушили (М4о5О») і концентрували. Залишок очищували шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елюючи 0-2090 сумішами ЕІОАс/гексани, з одержанням (Е)-5-метил-2-(проп-1-ен-1-іл)піримідину 14.01 (12,96 г, 97 ммоль, вихід 10095) у вигляді жовтої/помаранчевої маслянистої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІі») 6 - 8,49 (в, 2Н), 7,01-7,20 (т, 1Н), 6,57 (ад, 9у- 15,6, 1,7 Гц, 1Н), 2,29 (в, ЗН), 1,97 (ад, У- 6,8, 1,6 Гц, ЗН). МС (ІЕР, позит. іони) т/2: 135,2 (МАН). у шов
В | Ж отчий ра ча - т М
Он 141 14.9х 041091 (18,28)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-1,2-діол, приклад 14.02. Умови одержання рацематау. В розчин (Е)-5-метил-2-(проп-1-ен-1-іл)/піримідину, 14.01 (5,75 г, 42,9 ммоль), і 4- оксиду 4-метилморфоліну (7,53 г, 64,3 ммоль) в ацетоні (60 мл) і воді (б мл) додавали тетраоксид осмію, 4 мас.бо у воді (0,681 мл, 0,11 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при КТ в атмосфері М2 протягом 21,5 години. Реакційну суміш пропускали через картридж Магіап Спет-ЕЇшШі і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ДХМ, сушили (М9505) і концентрували. Залишок очищували шляхом флеш-хроматографії (120 г 5іО», 0-1095
Меон/дхм) з одержанням рацемічного син-діолу (15,25)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-1 2- діолу ї (2Н,2Н8)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)у пропан-1,2-діолу (5,85 г, 34,8 ммоль, вихід 81905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 8,59 (5, 2Н), 4,67 (шир.5, 1Н), 4,33 (шир.5, 1Н), 4,09-4,25 (т, 1Н), 2,86 (9, 9-7,2 Гц, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 1,30 (а, 9-66 Гц, ЗН).
МС (ІЕР, позит. іони) т/2: 169,2 (М.--Н). Хіральні умови. Наважку АО-тіх-бета одержували з: (26 мг, 0,07 ммоль) КгО5О(ОН)4; (16,4 г, 49,9 ммоль) КзЕе(СМ)в; (6,89 г, 49,9 ммоль) КСО»; (125 мг, 0,16 ммоль) (ОНОЮВ)гРНАЇГ.. В 50 мл круглодонну колбу додавали І-ВИОН (5 мл), воду (5,00 мл) і 14 г АбО-тіх-бета (одержана вище) і метансульфонамід (95 мг, 1,00 ммоль). Суміш перемішували при КТ, поки вона не ставала прозорою, і потім охолоджували до 0 "б. Додавали (Е)-5-метил-2-(проп-1-ен-1-іл)піримідин (проміжну сполуку 14.01 168 мг, 1 ммоль) в 1-ВиОН (1 мл) і перемішували суспензію при 0 "С протягом 2 годин. Аналіз РХМС (1,5 г) вказував на «1095 конверсію. Реакційну суміш залишали повільно нагріватися до КТ за рахунок топлення льодяної бані і перемішували ще 22 години. Аналіз РХМС вказував на -9095 конверсію. Реакцію гасили насиченим водним сульфітом натрію (10 мл) і екстрагували суміш ЕІЮАс (2х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали 2н. Маон (10 мл), сушили (Мд5О»4) і концентрували. Водний шар екстрагували ДХМ (2х50 мл), ЕЮАс (2х50 мл) і 1095 ІРОН в СНеЇі»з (2х50 мл). Концентрували об'єднані органічні шари і очищували залишок шляхом колонкової флеш-хроматографії (12 г
ЗО», 5-10095 3:11 ЕІЮАсС:ЕЮН/гептан) з одержанням (1Н8,2Н8)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-
1,2-діолу (приклад 14.02, 88,6 мг, 0,527 ммоль, вихід 52,795) у вигляді прозорої безбарвної маслянистої речовини. Хіральний аналіз: В хіральному аналізі НФХ із застосуванням АБ-Н (100х2,1 мм, З мкм), 1095 органічного модифікатора (ІРОН з 20 мМ аміаку), 9095 діоксиду вуглецю. Е-1,0 мл/хв, температура колонки-КТ, ВАР-105 бар (10,5 МПа), було показано е.ї. в до, що складало 94,8905. он з : й : І он 14 14.05 04111) о-метил-2-(28,3НА)-3-метилоксиран-2-іл)піримідин, приклад 14.03. В розчин син-діолу (1А2Н)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-1,2-діолу 14.02 (1,46 г, 8,68 ммоль) в ДХМ (25 мл) (охолоджений до КТ на водяній бані) додавали 1,1,1-триметоксіетан (2,50 мл, 2,29 ммоль).
Потім 2 порціями додавали хлортриметилсилан (2,50 мл, 19,7 ммоль) з інтервалом 5 хвилин.
Взаємодія відбувалася з невеликим виділенням теплоти після першого додавання ТМ5СІ (23- 2870). Реакційну суміш перемішували при КТ в атмосфері Ме протягом 23 години. Аналіз РХМС вказував на неповну конверсію. Таким чином, додавали ще 1,25 екв. 1,1,1-триметоксіетану (1,25 мл, 9,95 ммоль) і хлортриметилсилану (1,25 мл, 9,85 ммоль) і додатково перемішували реакційну суміш протягом 24 годин. РХМС: ((М-е-Н)" - 229). Концентрували реакційну суміш у вакуумі. Залишок розчиняли в МебОн (20 мл) і додавали карбонат калію (1,50 г, 10,85 ммоль) і перемішували реакційну суміш при КТ протягом 4 годин. Аналіз РХМС (4 г) вказував на повну конверсію в продукт, що відповідає цільовому епоксиду, РХМС: ((М--Н) 151). Фільтрували реакційну суміш, осад на фільтрі промивали ДХМ (5 мл) і концентрували об'єднані фільтрати у вакуумі. Залишок очищували шляхом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі, елюючи 0- 10095 сумішами ЕОАс/гексани, з одержанням /5-метил-2-(28,38)-3З-метилоксиран-2- іл)упіримідину 14.03 (1,00 г, 6,6 ммоль, 7795) у вигляді прозорої світло-жовтої маслянистої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 8,54 (в, 2Н), 3,81 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 3,32-3,53 (т, 1Н), 2,31 (5, ЗН), 1,50 (0, 9-51 Гц, ЗН). МС (ІЕР, позит. іони) т/2: 151,2 (МАН).
А , У, ц -
Гн М лах і ї7 зм (о; он 14.03 13.94
Зо (04121 (18,25)-2-(бензо|д|гіазол-2-ілтіо)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-1-ол, приклад 14.04. В розчин 5-метил-2-(2Н,ЗА)-3-метилоксиран-2-іл)піримідину 14.03 (250 мг, 1,33 ммоль) в
ДХМ (5 мл) додавали бензої|Ч|гіазол-2-тіол (245 мг, 1,65 ммоль), потім трис((трифторметил)сульфоніл)окси)ітербій (83 мг, 0,133 ммоль). Суспензію гріли в нагрівальному блоці при 35 "С протягом 17 годин, була підтверджена 10095 конверсія в цільовий продукт. Реакційну суміш охолоджували до КТ, поміщали в невеликий шар оксиду кремнію і очищували шляхом флеш-хроматографії (12 г 5іО», 5-10095 31 ЕЮАс:ЕЮНн/гептан) з одержанням (1Н,25)-2-(бензо|д|гіазол-2-ілтіо)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-1-олу 14.04 (428 мг, 1,35 ммоль, вихід 10095) у вигляді прозорої безбарвної маслянистої речовини. "Н ЯМР (300
МГц, СОСІз») б 8,60 (5, 2Н), 7,88 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,71-7,81 (т, 1Н), 7,42 (ца, 9-7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,27-7,35 (т, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 4,70 (да, У-7,1, 3,1 Гу, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 1,33 (й, У-7,0 Гц, ЗН). МС (ІЕР, позит. іони) т/2: 318,2 (МАН).
К й-м ! є « й- 1 м
ЖЖ | Ко й НІ й вв зр з "де зд наши
ОН о. 15.04 14.05 04131 2-((18,25)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2-іл)тіо)-бензо(а)| тіазол, приклад 14.05. В 50 мл колбу, обладнану вкладкою магнітної мішалки, поміщали (1Н,25)-2- (бензо|д|гіазол-2-ілтіо)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-1-ол 14.04 (350 мг, 1,103 ммоль) в 2- метилтетрагідрофурані (1,1 мл). Реакційну суміш охолоджували до -78 "С і по краплях додавали біс(триметилсиліл)амід калію (1М розчин в ТГФ, 1,32 мкл, 1,32 ммоль)) (загальний час додавання: 2 хв., суміш перетворювалася в жовтий розчин). Одержану суміш перемішували протягом 1 години і потім по краплях додавали метил-трифторметансульфонат (374 мкл, 3,31 ммоль) (утворювався більш світлий жовтий розчин). Реакційну суміш перемішували при - 78 70 протягом 15 хвилин. Аналіз РХМС вказував на повну конверсію в продукт. Реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ (30 мл) при -78 "С. Реакційну суміш залишали нагріватися до КТ і водний шар повторно екстрагували ЕЇОАс (3х75 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Маг25О4) і концентрували. Одержану таким чином речовину очищували шляхом хроматографії на колонці Віоїаде з 50 г ультра-дрібного силікагелю, елюючи з градієнтом 0-2595 сумішами ЕОАс в гексанах, з одержанням 2-((1Н,25))- 1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-іл)тіо)бензо|а|гіазолу 14.05 (0,32 г, 7595 за два цикла) у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини.
Ат й -
С -М дв: й Ск Ми -К но т Д р ж Б ц Ї ЇЇ І 7 "5 т М ат рн ч За о. боб 14.05 14.05 (041412-((18,25)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)іпропан-2-іл)усульфоніл)-бензої|а|гіазол, приклад 14.06. Розчин 2-((18,25)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- іл)тіо)бензо|д|тіазолу 14.05 (313 мг, 0,94 ммоль) в ДХМ (2,8 мл) при 0 "С обробляли 3- хлорпероксибензойною кислотою, 7795 макс. (476 мг, 2,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, після чого видаляли льодяну баню. Суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували ще 40 годин. Реакцію гасили насиченим водним бісульфітом натрію (6 мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (5 мл) і потім перемішували протягом 10 хвилин. Реакційну суміш екстрагували Е(ОАс (2х20 мл) і
Зо об'єднували органічні шари, промивали насиченим водним МанНсоз (10 мл), сольовим розчином (10 мл), сушили (М9505) і фільтрували. Смужка-індикатор на основі йоду/крохмалю вказував на відсутність пероксиду. Концентрували фільтрати з одержанням прозорої безбарвної маслянистої речовини (360 мг). Очищення залишку шляхом флеш-хроматографії (40 г 5іО», 0- 10095 3 ЕЮАсС:ЕЮН/гептан) призводило до одержання /-2-((18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-іл)усульфоніл)бензо|а|гіазолу 14.06 (285 мг, 0,78 ммоль, вихід 8395, чистота 7795) у вигляді білої піни. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 8,57 (5, 2Н), 8,18-8,28 (т, 1Н) 7,97-8,05 (т, 1Н), 7,54-7,67 (т, 2Н), 5,25-5,34 (т, 1Н), 423 (да, 9У-7,2, 3,1 Гц, 1Н), 3,41 (в, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 1,49 (а, 2-7,2 Гц, ЗН). МС (ЕР, позит. іони) т/2: 364,0 (М.Н).
йтх ; я 5787 че М 60020220 КО ви нт о о, о 146 14.07 04151 (18,25)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфінат калію, приклад 14.07.
В розчин 2-((18,25)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-іл) сульфоніл)бензо|д|гіазолу 14.06 (268 мг, 0,74 ммоль) в МеОнН (1843 мкл) додавали карбонат калію (204 мг, 1,48 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 17 годин. Аналіз РХМС вказував на утворення цільового продукту у вигляді сульфінової кислоти 14.07. РХМС ((М.-Н)" 231,1). Концентрували реакційну суміш у вакуумі (жовту тверду речовину) і використовували безпосередньо на наступній стадії. Примітка: При зазначеній взаємодії відбувалася епімеризація (15905). ми во МИ
Я 4 на. АХ я
КО: у М -6565 - -- -к м ся ви о оо ОоМе 1347 14.0 0416) (18,25)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 14.0. В суспензію /(18,25)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфінату калію (приклад 14.07, 198 мг, 0,74 ммоль) у воді (3,7 мл) додавали ацетат калію (72,4 мг, 0,74 ммоль), потім гідроксиламіно-О-сульфокислоту, 9790 (167 мг, 1,476 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 4,5 години. Аналіз РХМС вказував на утворення цільового продукту і включав невеликий пік, що відповідає стереоіїзомеру. Реакційну суміш екстрагували ЕЮАс (2х) і об'єднували органічні шари, сушили (Ма2505) і концентрували у вакуумі. Залишок поміщали в колонку із силікагелем і елюювали 0-3095 сумішами (311 ЕЮЗАсСЕЮН)УДХМ з одержанням (18,25)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду 14.0 (114 мг, 0,465 ммоль, вихід 63,095) у вигляді білої твердої речовини (містив «1595 другого діастереомера). "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 8,63 (5, 2Н), 5,10 (а, 9У-3,3 Гц, 1Н), 4,78 (шир.в5, 2Н), 3,74 (да, У-7,1, 3,3 Гц, 1Н), 3,51 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 1,33 (0, 9-71 Гц, ЗН). МС (ІЕР, позит. іони) т/2: 246,1 (М.Н).
Ї0417| Сполуки, наведені в наступній таблиці 7, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 14.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 7
Структура, назва і дані 14.1 2-бром-5-метилпіразин М (МОМУ/А рпаптасецііса!5) | й
НМ. - дос М оо)
ОМе (18,25)-1-метокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід. РХМО-ІЕР (позит.) т/: 246,2 (МАН). 142 2-хлор-5-фторпіримідин хх Е (Оакумоса) У
НЬМ 2 шо М ,/ х
ОО оме (18,25)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан- 2-сульфонамід. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 250,1
М.--Н)Х.
14.3 2,5-дихлорпіримідин (Фі (Оакумоса) У не оо
ОМе (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід. РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 265,9 (МАН) ». 14.4 2г-хлорпіримідин (асго5 З огдапісв) Нж. ХА р
Ву М оо
ОМе (18,25)-1-метокси-1-(піримідин-2-ілупропан-2- сульфонамід. РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 232,0 (МН). 14.5 2-хлор-5-фторпіримідин Е (Оакумоса) У
ЕЮТІ застосовували замість) НМ. ХА -
МеоОотТі! в способі згідно з вх М прикладом 14.05 оо (Фі (18,25)-1-етокси-1-(5-фторпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід. РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 264,0 (МН). 14.6 2-хлор-5-фторпіримідин Е (Оакумоса) У тВБОТІ застосовували) НМ. ХА - замість МеОтТі в способі Зх М згідно з прикладом 14.05 оо Отв5 (18,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід. РХМС-
ІЕР (позит.) т/2: 350,1 (МН). 14.7 2,5-дихлорпіримідин СІ (Оакмоосд), ЕЮТІ /щй застосовували замість МеОТті НОМ. ХА р в способі згідно з прикладом ВХ М 14.05 ОО ок (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-1-етоксипропан-2- сульфонамід. РХМСО-ІЕР (позит.) т/7: 279,9.
І0418| Приклад 14.8: Одержання (1Н,25)-1-метокси-1-(5-метоксипіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонаміду. у нау гАашь
ОО оме 14.8 (0419) (18,25)-1-метокси-1-(5-метоксипіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 14.8.
Зазначену сполуку одержували в якості побічного продукту синтезу (1Н,25)-1-метокси-1-(5- фторпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду (приклад 14.2) на стадії 14.07 і виділяли на кінцевій стадії синтезу згідно з прикладом 14.2 з одержанням титульної сполуки 14.8 (240 мг, вихід 1090) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ») б: 8,46 (5, 2Н), 5,11 (а, 9-3,4 Гц, 1Н), 4,77 (шир.5, 2Н), 3,97 (5, ЗН), 3,67-3,77 (т, 1Н), 3,50 (5, ЗН), 1,35 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 284,1 (М--Ма)".
І0420|Приклад 15.0: Одержання (1Н,25)-1-етокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонаміду і (15,2 8)-1-етокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
мя : му ще : ЩІ (МВ»М ди зм - (РМЕЗоМ вис А оо
ОО бн з і 02025 і
І сани т шли і Мт (МЕМ зи р (РМЕВЬМ. ХМ А. 1 с о; ях і М
ОН оба ! 11.0 15 (04211) (18,25)-1-етокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід і (15,2К)-1-етокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 15.01. У видержуваний при - 78 "С розчин 11.0 (1,62 г, 3,4 ммоль) в ТГФ (70 мл) повільно за допомогою шприця додавали біс(триметилсиліл)амід калію (1М розчин в
ТГФ, 10,6 мл, 10,6 ммоль). Через 1,25 години повільно за допомогою шприця додавали етил- трифторметансульфонат (1,4 мл, 10,6 ммоль). Одержаний помаранчевий розчин перемішували при -78 "С протягом 45 хвилин і потім гасили реакцію сумішшю 2:1 насиченого водного хлориду амонію і води (75 мл). Одержану суміш екстрагували ЕІЮАс (4Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 10- 6595 ЕТОДАс в гексанах протягом 40 хвилин) з одержанням 15.01 (1,02 г, вихід 6095) у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 500,1 (МАН). (РМБоМ. ви зи лат во в. со о і пи і
Мет Мити (мем. С. о 1 нок. ЖК А бо 5. оо ї 15.01 15.0 (04221 (18,25)-1-етокси-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-етокси- 1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 15.0. Сполуку згідно з прикладом 15.01 (1,02 г, 2,0 ммоль) розчиняли в ТФО (14 мл). Потім за допомогою шприця додавали анізол (466 мкл, 4,3 ммоль). Одержаний помаранчевий розчин перемішували при КТ протягом 16,5 години і потім концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: градієнт від чистого ДХМ до 4,595 МеОН в ДХМ протягом 45 хвилин) з одержанням титульної сполуки 15.0 (495 мг, вихід 9395) у вигляді білої твердої речовини. РХМСО-
ІЕР (позит.) т/2: 260,0 (М.Н). 0423) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 15.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 8
Структура, назва і дані 15.1 мя ан мам. ОХ. Аші нм. рок Ї
М у ТОМ
ОО бн оо о. ! г М й є о сиву : тр
ОО он рова
Речовину одержували аналогічно до по о. способу, що описаний в прикладі і 11.0, з використанням цис-олефіну (18,28)-1-етокси-1-(5-метилпіримідин- 2-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,25)-1- етокси-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід, РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 260,0 (МаеН)»х. (0424) Приклад 16.0: Одержання (НА)-1-оксо-1-(піролідин-1-іл)упропан-2-сульфонаміду і (5)-1- оксо-1-(піролідин-1-іл)упропан-2-сульфонаміду. (мен. с --к (РМВМ ве рон і (вмвім, Сон оо о оба ов 15 (0425) (8)-2-(М,М-біс(4-метоксибензил)сульфамоїл)пропанова кислота і (5)-2-(М,М-біс(4- метоксибензил)сульфамоїл)пропанова кислота, приклад 16.01. У висушену в печі круглодонну колбу з 2-шийками додавали М,М-біс(4-метоксибензил)-етансульфонамід (978 мг, 2,80 ммоль, приклад 12.0) і 2-метилтетрагідрофуран (12 мл). Розчин охолоджували на бані сухий лід/ацетон до -78 "С і обробляли розчином бутиллітію (1,9 мл, 3,04 ммоль, 1,6М в гексанах) з такою швидкістю, яка дозволяла підтримувати температуру нижче -60 "б. Після перемішування протягом 10 хвилин нагрівали реакційну суміш до -20 "С і перемішували протягом 1 хвилини і потім охолоджували до -75 "0 і обробляли етилхлорформіатом (0,37 мл, 3,87 ммоль). Через 30 хвилин гасили реакцію насиченим МНаАСІ. Реакційну суміш розводили водою. Потім екстрагували водний шар ЕОАс (2х15 мл). Концентрували об'єднані шари в ЕІОАс у вакуумі і поміщали в суміш ТГФ (10 мл):МеОнН (3 мл) і обробляли гідроксидом літію (8 мл, 8,00 ммоль, 1М водний розчин). Потім перемішували розчин при КТ. Через З дні розводили реакційну суміш водою і промивали ЕОАс (2х20 мл). Водний розчин підкислювали ін. водною НСІ і екстрагували ЕІЮАс (3х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мд5Ох і концентрували у вакуумі з одержанням титульної сполуки (0,64 г, вихід 5895) у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини. "Н ЯМР (СОСіз) б: 7,18 (а, 9-86 Гц, 4Н), 6,82-6,89 (т, 4Н), 4,25-4,41 (т, 4Н), 4,14 (9, 9У-7,2 Гц, 1Н), 3,77-3,84 (т, 6Н), 1,61 (а, 9-7,2 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 416,1 (М-а-Ма)».
Е ОО У
8» ря "МЕ А и моя кеній (Мам в й с бо бо и ? й (емв»м. 8 и Шо й т 7 Ко; о (МВ. ср ан
ОО о 161 16.07 (04261 (8)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-оксо-1-(піролідин-1-ілупропан-2-сульфонамід і (5)-М,М- біс(4-метоксибензил)-1-оксо-1-(піролідин-1-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 16.02. В розчин (8)-2-(М.,М-біс(4-метоксибензил)сульфамоїл)-пропанової кислоти і (5)-2-(М,М-біс(4- метоксибензил)сульфамоїл)пропанової кислоти (396 мг, 1,01 ммоль) і ДМФ (3 мл) додавали розчин ангідриду пропілфосфонової кислоти (1,5 мл, 2,52 ммоль, 50 мас.Ус в ЕОАсС), потім піролідин (95 мкл, 1,135 ммоль, Аа Аезаїг). Після перемішування при КТ протягом 16 годин виливали реакційну суміш у воду (50 мл). Водний розчин екстрагували ЕОАс (3х5 мл). Потім промивали об'єднані органічні шари сольовим розчином (40 мл), сушили над Ма50Ох. і концентрували у вакуумі з одержанням титульної сполуки (462 мг, вихід 103905) у вигляді золотої маслянистої речовини. Речовину використовували далі без будь-якого додаткового очищення.
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 447,2 (МАН). "РМ : щу; нь в чо, (РМ); вот обо Шо обоз (9) й ' и т
ІВ! ще : - й в тивно" 7 ве М ки (о) ОО Ган є В м я о об 16.2 16.0 (04271 (8)-1-оксо-1-(піролідин-1-іл)упропан-2-сульфонамід і (5)-1-оксо-1-(піролідин-1- іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 16.0. В розчин (Н)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-оксо-1- (піролідин-1-іл)упропан-2-сульфонаміду і (5)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-оксо-1-(піролідин- 1- іл)упропан-2-сульфонаміду (449 мг, 1,005 ммоль) і анізолу (0,5 мл, 4,55 ммоль) по краплях додавали ТФО (5 мл). Після перемішування протягом вихідних концентрували реакційну суміш у вакуумі і наносили в невеликий шар силікагелю і очищували на колонці із силікагелем
СтасеНезоїм (12 г), елюючи 0-10095 сумішами ЕЮАС:ЕЮН (3:11) в гептані, з одержанням титульної сполуки (200 мг, вихід 9695) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 6,86 (5, 2Н), 4,21 (9, 9У-6,7 Гу, 1Н), 3,59-3,70 (т, 1Н), 3,53 (аї, 9У-10,2, 6,6 Гу, 1Н), 3,28-3,36 (т, 2Н), 1,73-1,91 (т, 4Н), 1,40 (а, У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 207,2 (МАН). (0428) Приклад 17.0: Одержання (5)-2-(5-фторпіримідин-2-іл)етан-1-сульфаміду.
оо м см оон ре ЖЖ ре
ЩИХ бе КО дит М 1741 (0429) (Трет-бутоксикарбоніл) (4-(диметиліміній )піридин-1(4Н)-іл)у сульфоніл)амід, приклад 17.01. В льодяний розчин трет-бутанолу (3,3 мл, 34,5 ммоль) в ДХМ (80 мл) повільно за допомогою шприця додавали хлорсульфонілизоціанат (3,0 мл, 34,5 ммоль, 5бідта-Апагісн).
Через 10 хвилин додавали 4-(диметиламіно)піридин (8,42 г, 68,9 ммоль). Одержану густу білу суспензію нагрівали до КТ і перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш розводили ДХМ (100 мл) і промивали водою (3Х). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з одержанням 17.01 (6,61 г, вихід 6495) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення. РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 302,0 (МН). ов СЕ во і Ж Во ле М и ва АЖ «85. СХ М. тота смт в- Ин НВК
М юеаних ЗАМ оО0Мньна М. я ин м тр з Е 17. 17. 04301 (5)-трет-бутил-М-(1-(5-фторпіримідин-2-іл)/'етил)усульфамоїлкарбамат, приклад 17.02.
В суспензію 17.01 (1,60 г, 5,3 ммоль) в ДХМ (30 мл) додавали гідрохлорид (5)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)-етиламіну (943 мг, 5,3 ммоль, ЗМУ РНапті аб) і відразу потім ТЕА (775 мкл, 5,6 ммоль) за допомогою шприця. Одержану білу суспензію перемішували при КТ протягом 17 годин, після чого концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 10-10095 ЕІАс в гексанах протягом 40 хвилин) з одержанням титульної сполуки 17.02 (1,56 г, вихід 9295) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 343,0 (М--Ма)». веб і о опо -і Ж щі я сл м р Ж 8 С -М. тал ота Ей рі ---ь о М М НЯ ори кр що ЗАМ НС М задня Е ан пла 04311 (5)-2-(5-фторпіримідин-2-іл)етан-1-сульфамід, приклад 17.0. В льодяний розчин 17.02 (1,56 г, 4,9 ммоль) в ДХМ (14 мл) додавали ТФО (6,5 мл, 88 ммоль) за допомогою шприця.
Видаляли льодяну баню і перемішували одержаний безбарвний розчин при КТ протягом З годин. Реакційну суміш повторно охолоджували до 0 "б і потім гасили реакцію шляхом повільного додавання насиченого водного бікарбонату натрію (140 мл) протягом 10 хвилин.
Зо Одержану суміш частково концентрували для видалення певного об'єму води і потім екстрагували ДХМ (хб). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з одержанням 17.0 (967 мг, вихід 9095) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 221,0 (М.Н).
І0432|Приклад 18.0: Одержання (1Н,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М,М-біс(4- метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду.
щ» т Мои ; Б т Ж те АК Ї
Мо» 18.1 0433) (18,25)-2-(М,М-біс(4-метоксибензил)сульфамоїл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропіл-4- нітробензоат, приклад 18.01. До перемішуваного розчину (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)/іпропан-2-сульфонаміду (22,7 г, 48,1 ммоль) в толуолі (241 мл) додавали 4-нітробензойну кислоту (12,07 г, 72,2 ммоль), трифенілфосфін (18,94 г, 72,2 ммоль), потім по краплях додавали (Е)-діїзопропіл-діазен-1, 2-дикарбоксилат (14,22 мл, 72,2 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом ночі, аналіз РХМС показував цільовий продукт.
Концентрували реакційну суміш у вакуумі і очищували на силікагелі, елюючи 0-5095 сумішами
ЕОАс/лексани, з одержанням цільової сполуки (1Н,25)-2-(М.М-біс(4-метоксибензил)- сульфамоїл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропіл-4-нітробензоату (29,9 г, 48,1 ммоль, вихід 10095).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 621,3 (МАН). /И т ней и щи о, Її ра -
РМК ОЗ те ЕМ) м ї М о 0. ро жМБоМ 5 он реа ше
МО» 15.02 15 (0434) (18,25)-2-(М,М-біс(4-метоксибензил)сульфамоїл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропіл-4- нітробензоат, приклад 18.02. До перемішуваного розчину 18.01 (76 г, 122 ммоль) в Меон (612 мл) при 0 "С додавали карбонат калію (16,92 г, 122 ммоль). Суміш залишали нагріватися до КТ на 1 годину, аналіз РХМС показував цільовий продукт. Концентрували реакційну суміш у вакуумі і очищували на силікагелі, елюючи 0-4095 сумішами Ес в гексанах, з одержанням (1Н,25)-1- гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 472,0 (МАН). й М й М ло я ро (РМЕ»М ОЗ , -5, М
МБО он ЕМВ отв5 15.02 15.0 0435) (18,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5- метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 18.0. До перемішуваного розчину (1Н,25)- 1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду (18.02, 28 г, 59,4 ммоль) в ДХМ (297 мл, 59,44 ммоль) при 0 "Сб додавали трет-бутилдиметилсиліл- трифторметансульфонат (15,00 мл, 65,3 ммоль), потім ТЕА (9,12 мл, 65,3 ммоль). Суміш залишали нагріватися до КТ на 1 годину, аналіз РХМС показував цільовий продукт.
Концентрували реакційну суміш у вакуумі і очищували на силікагелі, елюючи 0-3095 сумішами
КОС в гексані, з одержанням цільової сполуки (1Н,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М, М- біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2-сульфонаміду (15 г, 25,6 ммоль, вихід 4390). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 586,0 (М--Н)". 0436) Приклад 19.0: Одержання (5)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонаміду і (28)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонаміду. 1 шк | : м т Вій й (РМвіаМ си я - ММ ви -щЕ бо оо5 194 04371 (5)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонамід і (8)-М.,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонамід, приклад 19.1. В розчин 11.0 (5,0 г, 10,6 ммоль) в ДХМ (80 мл) додавали періодинан Деса-Мартіна (4,95 г, 11,7 ммоль, АЇїагісн, 51. І оці5, МО). Одержану суміш перемішували при КТ в атмосфері Ме протягом 7 годин. Додавали воду (20 мл) і ДХМ (40 мл). Розділяли шари і екстрагували водний шар ДХМ (40 мл), 1095 ІРОН в СНФСіз (4х40 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О5, фільтрували і концентрували. Одержаний таким чином продукт очищували шляхом колонкової хроматографії (220 г оксиду кремнію, 10-4095 ацетону в гексанах) з одержанням (5)-М,М-біс(4- метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфнаміду і (2)-М,М-біс(4- метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонаміду у вигляді світло-жовтої піни 19.1 (4,9 г). "Н ЯМР (СОСІз) 6: 8,74 (в, 2Н), 7,13-7,19 (т, 4Н), 6,74-6,82 (т, 4Н), 5,98 (а, У-7,0
Гу, 1Н), 4,26-4,36 (т, 4Н), 3,74-3,86 (т, 7Н), 2,44 (5, ЗН), 1,70 (а, 97,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 470,0 (М.Н).
Мов в ш й чне ск ши й 19.6 04381 (5)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонамід і (А)-1-(5-метилпіримідин- 0/0 2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонамід, приклад 19.0. В розчин (5)-М,М-біс (4-метоксибензил)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонаміду ії (А)-М,М-біс (4-метоксибензил)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонаміду 19.1 (4,9 г, 10,44 ммоль) в ДХМ (30 мл) додавали анізол (5,3 мл, 48,8 ммоль, Аїагісн, 51. І оці5, МО). Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані і обробляли, додаючи по краплях ТФО (30,0 мл) через краплинну лійку. Після завершення додавання перемішували одержану суміш протягом 1 години і потім нагрівали до
КТ ї додатково перемішували протягом 2 днів. Після цього концентрували реакційну суміш.
Неочищений продукт очищували шляхом колонкової хроматографії (330 г оксиду кремнію, 5- 5095 ацетону в гексанах) з одержанням (5)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2- сульфонаміду і (Н8)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонаміду у вигляді білої піни 19.0 (1,9 г). "Н ЯМР (СОСІі») 6: 8,80 (5, 2Н), 5,97 (а, 9-71 Гу, 1Н), 4,86 (шир.5, 2Н), 2,48 (в, ЗН), 1,76 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 230,0 (МАН). 0439) Приклад 20.0: Одержання (15525)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5- фторпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду і (18,28)-1-(трет-бутилдиметилсиліл) окси)-1-(5- фторпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду.
Е Е г» р
М. ек "Мам !
СІ с га (04401 (2)-5-фтор-2-(проп-1-ен-1-іл)піримідин, приклад 20.01. В дегазований розчин 2-хлор-
Б-фторпіримідину (21,2 г, 160 ммоль, Маїйх Зсіепійіс), цис-1-пропен-1-ілборонової кислоти (16,5 г, 192 ммоль, Зідта-Аіагісн) і карбонату натрію (33,9 г, 320 ммоль) в суміші ТГФф (213 мл) і води (107 мл) додавали тетракис(трифенілфосфін)-паладій (4,62 г, 4,00 ммоль). Закривали реакційну посудину і гріли реакційну суміш при 100 "С протягом 2,5 дня. Після цього відфільтровували білий осад і промивали діетиловим ефіром. Фільтрат екстрагували ДХМ (2Х). Потім сушили об'єднані органічні шари над безводним сульфатом магнію і частково концентрували (варто відзначити, що продукт є летким). Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0-5095 ДХМ в гексанах) з одержанням 20.01 (19,4 г, вихід 8895). "Н ЯМР (500 МГц,
СОФІ») 6: 8,58 (в, 2Н), 6,51-6,60 (т, 1Н), 6,25 (ад, У-11,8, 7,3 Гц, 1Н), 2,24 (аа, 9-72, 1,8 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 139,4 (МАН).
Е Е
Е і 2» З шк у Н . Н
М. шо 0-- ММ і М. ам
С. Й А й о- о, за 280.03 (044111 (5-фтор-2-(25,38)-3-метилоксиран-2-іл)піримідин і 5-фтор-2-(28,35)-3- метилоксиран-2-іл)піримідин, приклад 20.02. В льодяний розчин 20.01 (12,65 г, 92 ммоль) в суміші трет-бутанолу і води (1/1, об./06., 183 мл) додавали М-бромсукцинімід (32,6 г, 183 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до КТ на ніч і потім повільно і обережно додавали 10М розчин Маон (27,5 мл, 275 ммоль), щоб внутрішня температура суміші не перевищувала 32 "С. Суміш екстрагували (Зх) і сушили об'єднані органічні шари над безводним сульфатом магнію і концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: градієнт від чистих гексанів до чистого ДХМ) з одержанням титульної сполуки 20.02 (10,2 г, вихід 7295). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 155,2 (МАН).
Е Е е Е р р , ц шк Тк
Ше г й Мем Мем
М.М і М. ем -- - - Х х і ї : І Ноя ни ща ча В. «М 5. «М.
Мо ше М шт 2.03 29.05 (04421) (15,25)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-2-(піримідин-2-ілтіо)упропан-1-ол і (1к,2Кк)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)-2-(піримідин-2-ілтіо)пропан-1-ол, приклад 20.03. В розчин 20.02 (2,14 г, 13,9 ммоль) в ДХМ (46 мл) додавали піримідин-2-тіол (3,11 г, 27,8 ммоль, бідта-Аїйгіст), потім трифторметансульфонат ітербію (ІП) (431 мг, 0,69 ммоль, 5бідта-Аїагіснм). Одержану жовту суспензію перемішували протягом ночі і потім додавали додаткову кількість трифторметансульфонату ітербію (І) (431 мг, 0,69 ммоль). Ще через З години фільтрували реакційну суміш через фільтруючий агент марки Сеїїйе? і нейтралізовували фільтрат насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Суміш екстрагували ДХМ (ЗХ) і об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 30-6095 ЕТОАсС в гексанах) з одержанням титульної сполуки 20.03 (2,53 г, вихід 6895). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 267,0 (М.Н).
Е Е Е й
А А вч й А
ДИ БО ГО ЛИШ ноу й у тввот Ту твео" ша 5. ОМ. в. М. 8. М 5 Ма ті З ГИ ОЗ
Мих Моя М Мох 29.83 зал (0443) 2-(15,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(піримідин-2-ілтіо)пропіл)-5- фторпіримідин їі 2-(18,28)-1-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(піримідин-2-ілтіо) пропіл)-5- фторпіримідин, приклад 20.04. В розчин 20.03 (2,44 г, 9,16 ммоль) в ДХМ (92 мл) додавали трет- бутилдиметилсиліл-трифлат (2,32 мл, 10,08 ммоль, бідта-Аіагісн), потім 2,6-лутидин (1,17 мл, 10,08 ммоль). Через 20 хвилин концентрували реакційну суміш. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 10-5095 ЕЇОАс в гексанах) з одержанням 20.04 (3,28 г, вихід 9495) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 381,0 (М.-Н)-.
Е Е Е Е
А р р Ах
БО Ті ПО т
М. 2 М М щем М. М М. М і П--ж її і твво Тут тввот у тввот у тво у бер 5. М о-В. М огв. М
Мо М. рі о Кт о х.я 20.04 20 (0444) 2-(15,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(піримідин-2-ілсульфоніл) пропіл)-5- фторпіримідин і 2-(1828)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси)-2-(піримідин-2- ілсульфоніл)пропіл)-5-фторпіримідин, приклад 20.05. В розчин 20.04 (3,27 г, 8,59 ммоль) в ДХМ (43 мл) додавали З-хлорпероксибензойну кислоту, 7795 макс. (3,85 г, 17,2 ммоль). Після витримування протягом 4 годин при КТ гріли реакційну суміш при 40 "С протягом ще 2 годин.
Після цього видаляли нагріваючу баню і продовжували перемішувати при КТ протягом ночі.
Концентрували реакційну суміш і очищували залишок шляхом хроматографії на силікагелі
Зо (елюент: 10-10095 ЕОАс в гексанах) з одержанням 20.05 (3,54 г, 10095). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 413,0 (МАН).
і І вет ет Ка НМ. ду у т и ЗЕ ї УЗ а пт тв шити І те пе дей лоді зі ке Же м ж ще Му : н ши еЕ ше ше ще чик й
Зх 20 (0445) (155,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід і (18,28)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5-фторпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід, приклад 20.0. В розчин 20.05 (3,40 г, 8,2 ммоль) в МеОнН (41 мл) додавали карбонат калію (1,14 г, 8,2 ммоль). Після перемішування при КТ протягом ночі додавали додаткову кількість карбонату калію (342 мг, 2,8 ммоль). Після витримування при КТ протягом ще 6 годин концентрували реакційну суміш у вакуумі. Залишок розчиняли у воді (80 мл) і потім послідовно додавали ацетат калію (1,29 г, 13,2 ммоль) і гідроксиламін-О-сульфокислоту (1,21 г, 10,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 годин і потім екстрагували ЕЮАс (ЗХ). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували.
Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 10-4095 ЕІЮАсС в гексанах) з одержанням титульної сполуки 20.0 (1,51 г, вихід 5495) у вигляді білої твердої речовини. РХМСО-
ІЕР (позит.) т/2: 350,1 (М.Н).
Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 20.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 9
Структура, назва і дані 20.1 транс-1-пропен-1- - ми ілборонова кислота : Її ї (Відта-Аіаніст) Новиця
ОО отра і
Ї з й нам я вотром
ОО отв (15528)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5-фторпіримідин- 2-іл)упропан-2-сульфонамід і (1К,25)-1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5-фторпіримідин-2-ілупропан-2- сульфонамід. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 350,1 (МАН).
І0446|Приклад 21.0: Одержання (18,28)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)пропан- 2-сульфонаміду і (15,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
х Ме тоМе меня «хх. -Е Ук : т Н і Е он о в о нк А А 2 Си я «МНо др, що р В т Ж ж 75 чле, "Ж Т -х М м-М и бо ве СУ вн отв і х і ще -Е А -к ї в н хКИ Мео Їсе оМе х Мео а соме ' матч
ОЗ етва ян: Уа -ї ви зи
М-М ОО бтв5 20.0 21.0 (0447) (18,28)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (155,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--5-фторпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 21.0. Зазначені сполуки одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі А; проводили поєднання сполуки згідно з прикладом 20.0 (700 мг, 2,00 ммоль), 5-метилнікотиногідразиду (363 мг, 2,40 ммоль) і проміжної сполуки 1.0 (411 мг, 2,10 ммоль) з одержанням титульної сполуки 21.0 (857 мг, вихід 6595). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 644,2 (МАН).
І0448|Приклад 22.0: Одержання (15,28)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду і (18,25)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду.
Ме. шт, ж, р Й те ще Е п «Мо дати й пе Й АВХ ві М не 5 ще З бтва г 7 М і ЧУ й Ї
ОО бтв: Би
ОоМе і -- --- і
Нам во чл Бе | Су
ОО отв5 "Ал, г М і О ства
Оме 201 з (04491) (15,28)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-М,М-біс (4- метоксибензил)пропан-2-сульфонамід і (1К,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід, приклад 22.01. В розчин 20.1 (5,50 г, 15,7 ммоль) в 2-бутаноні (52,5 мл) додавали карбонат калію (7,84 г, 47,2 ммоль), 4- метоксибензилхлорид (4,70 мл, 34,6 ммоль) і йодид калію (261 мг, 1,57 ммоль). Одержану суміш гріли при 50 "С протягом ночі і потім додавали додаткові кількості карбонату калію (2,61 г, 15,7 ммоль) і 4-метоксибензилхлориду (2,14 мл, 15,7 ммоль). Реакційну суміш гріли при 70 "С протягом ночі і потім розділяли у воді і ЕОАс. Органічний шар додатково промивали водою (1Х), сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 10-2095 ЕЇОАс в гексанах) з одержанням 22.01 (5,51 г, вихід 5995) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 590,2 (М.Н). мес у МО. дя що - плоди Е іш, ре лом Я
КА АКА гово во 2 о бтве , сі о он щ Би
ОМе ОоМе
Ї - - я-- і ше Ме рштя -
Ж, сла ще стен 1 о ЩО и Собор" . Ха о Отве - У о он
Т Ви
ОМе ОоМме з 2542 04501 (15528)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід і (18,25)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід, приклад 22.02. В розчин 22.01 (5,51 г, 9,3 ммоль) в ТГФ (31 мл) додавали розчин фториду тетрабутиламонію в ТГФ (1,0М, 19,6 мл, 19,6 ммоль). Одержаний помаранчевий розчин перемішували при КТ протягом 10 хвилин і потім концентрували. Залишок розчиняли в
ЕЮОАс і промивали водою (Зх). Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0-1095 ЕЮОАс в ДХМ) з одержанням 22.02 (3,36 г, вихід 7695). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 498,0 (М--Ма)".
У шк
Хо нь - ме 2 Е ше Ж Й и са Он кн
Щ | нм З ви м зи ОО обме
ОоМе з -к о шо ХМ щ-щ ЖК НМ. у, А п
Ме тя СУ Ме В ї М
М Г А, В ОО оме ще и: же 9 он
ОоМе режі З. 04511) (15,28)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (18,25)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 22.0. У видержуваний при -78 7 розчин 22.02 (3,20 г, 6,7 ммоль) в ТГФ (67 мл) повільно за допомогою шприця додавали біс(триметилсиліл)амід калію (1,0М розчин в ТГФ, 16,8 мл, 16,8 ммоль). Одержаний коричневий розчин нагрівали до -50 "С протягом 10 хвилин і потім повторно охолоджували до -78 "С.
Повільно за допомогою шприця додавали метил-трифторметансульфонат (2,95 мл, 26,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при - 78 "С протягом 10 хвилин і потім гасили реакцію насиченим водним хлоридом амонію. Суміш екстрагували ЕЮОАс (2х) і сушили об'єднані органічні шари над безводним сульфатом магнію і концентрували. Залишок розчиняли в ДХМ (20 мл) і потім послідовно обробляли анізолом (2,19 мл, 20,2 ммоль) і ТФО (500 мкл, 6,7 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі і потім концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0-1095 МеОН в ДХМ) з одержанням неочищеного продукту. Одержаний таким чином продукт повторно очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0-5095 суміші 3:1 ЕЮАСсС/ЕЮН в ДХМ) з одержанням 22.0 (867 мг, вихід 5295) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/7: 249,9 (МАН). 0452) Приклад 23.0: Одержання (Н)-2-(2,4-дифторфеніл)-2-гідроксіетансульфонаміду і (5)-2- (24-дифторфеніл)-2-гідроксіетансульфонаміду.
Е дити
І С ми о
Ву но о" т І 7 на й А Ї. ра ш-- і що ши ЧІ. ша сі т
С ро В т Ту б с нс но: Її Й! ай щеня за соня 13.0 23.01 (0453) (8)-2-(2,4-дифторфеніл)-2-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-етансульфонамід і (5)- 2-(2,4-дифторфеніл)-2-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-етансульфонамід, приклад 23.01... У видержуваний при -78 "С розчин 13.0 (2,62 г, 7,8 ммоль) в ТГФф (15,5 мл) повільно за допомогою шприця додавали розчин н-бутиллітію в гексанах (1,6М, 7,3 мл, 11,7 ммоль). Через 30 хвилин за допомогою канюлі додавали розчин 2,4-дифторбензальдегіду (1,67 г, 11,7 ммоль) в ТГФ (5 мл).
Реакційну суміш нагрівали до КТ протягом ночі і потім гасили реакцію насиченим водним розчином хлориду амонію. Одержану суміш екстрагували ЕІЮОАс (ЗХ) і сушили об'єднані органічні шари над безводним сульфатом магнію і концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0-10095 ЕТОАс в гексанах) з одержанням титульної сполуки 23.01 (2,86 г, вихід 7795) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЇІЕР (позит.) т/2: 500,0 (М--Ма)». ак це Ак ду ри Е. Е чи Й Зерна з ше 7 но Ки й | А е НМ сеча шк ще
Мей ди туї с, ту шо . Її й о о он та Мей і --235353 і
Р т и й ек 1 ВК ши: 2 р: аа я в 4. оо он зат я я
ЗФ 25.4 (04541 (8)-2-(2,4-дифторфеніл)-2-гідроксіетансульфонамід (і 0/0 (5)-2-(2,4-дифторфеніл)-2- гідроксіетансульфонамід, приклад 23.0. Сполуку згідно з прикладом 23.01 (2,65 г, 5,6 ммоль) розчиняли в ТФО (18,5 мл). За допомогою шприця додавали анізол (2,43 мл, 22,2 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при КТ протягом ночі і потім концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0-10095 ЕОАс в гексанах) з одержанням титульної сполуки 23.0 (807 мг, вихід 6195) у вигляді білої твердої речовини. РХМСО-
ІЕР (позит.) т/2: 260,0 (М--Ма)".
0455) Приклад 24.0: Одержання (1Н,25)-1-циклобутил-1-метоксипропан-2-сульфонаміду і (155,28)-1-циклобутил-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)-1-циклобутил-1- метоксипропан-2-сульфонаміду і (18,28)-1-циклобутил-1-метоксипропан-2-сульфонаміду. о/з 7 (РМВеМ зд т (МЕМ яд : Зо он ! Зо дн й аба Й Й
Її 7/7 ! І, 7 (РМЕММ зд ці "з МЕЬМ. 8 т до бн о он 12.0 ЗАД 5 0456) (18,25)-1-циклобутил-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід і (155,28)-1-циклобутил-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід або (15,25)-1- циклобутил-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-циклобутил- 1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід, приклад 24.01. Сполуку згідно з прикладом 12.0 (3,01 г, 8,62 ммоль) розчиняли в ТГФ (25 мл) в 250 мл круглодонній колбі і охолоджували на бані сухий лід/(ацетон. Коли внутрішня температура доягала -75 "С, по краплях додавали пВиї і (Аїагісп, 2,5М в гексанах, 3,79 мл, 9,48 ммоль) протягом 22 хвилин, підтримували внутрішню температуру нижче -71 "С, з одержанням помаранчевої суміші. Суміш перемішували протягом 15 хвилин. Потім по краплях додавали циклобутанкарбальдегід (АвіаТесі, 0,739 мл, 9,48 ммоль) протягом 10 хвилин, підтримували внутрішню температуру нижче -70 "С. Суміш перемішували, за цей час охолоджувальна баня нагрівалася, і температура повільно збільшувалася до КТ (протягом ночі). Реакцію гасили 2 мл насиченого водного розчину
МНАСІ. Потім розділяли реакційну суміш в напівнасиченому водному хлориді амонію (50 мл) і
Ес (20 мл). Водну фазу екстрагували ЕІЮАс (20 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою (50 мл) і насиченим водним хлоридом натрію (50 мл). Органічну фазу сушили шляхом пропускання через картридж для екстракції Снет ЕІше (10 мл 1219-8007), елюючи ЕЮАс (2х20 мл). Потім концентрували органічний шар і очищували залишок шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (з градієнтом 0-4095 сумішами ЕАс в гексанах) з одержанням елююємого першим, пік (24.01) у вигляді прозорої маслянистої речовини (1,31 г, 3,02 ммоль, вихід 35905). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 456,0 (М--Ма)». (РМВУ»М и (РМВІАМ. ди ; оо он ! оо он я и (ем ; пришш фл або яд її Ка Й г НИНІ (РМОМ. в ро Я 000 (РМБЬМ ворот а ен ! ФО он 1.0 за
Зо 0457) (18,25)-1-циклобутил-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід і (155,28)-1-циклобутил-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід або (15,25)-1- циклобутил-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-циклобутил- 1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід, приклад 24.02. Додаткове елюювання призводило до одержання елююємого другим, пік 24.02 у вигляді прозорої маслянистої речовини (0,897 г, 2,07 ммоль, вихід 2490). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 456,0 (М--Ма)».
Крім того, також одержували 1,01 г змішаної фракції.
Ї Не й І ще І ман що Е їз ірРмМееМ. и щи -ї ТММ кдд МВ. зи еМВьМ дит а їв і, і ней о вн а ре о і У 2 5 І або або імен І шик в мен. івмван вир
ЗВ дн ! пон оо в. і бо 24.01 т4.3 0458) (18,25)-1-циклобутил-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід і (155,28)-1-циклобутил-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід або (15,25)-1- циклобутил-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-циклобутил- 1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід, приклад 24.03. Титульні сполуки одержували аналогічно до способу, що описаний в прикладі 14.05, з використанням сполуки згідно з прикладом 24.01. боб і оз сл киш ни або ше або
ІРМВиМ Її КЗ МЕМ. А КІ ВОМ. С й ЩЕ НА ше я і а 24.8 0459) (18,25)-1-циклобутил-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-циклобутил-1- метоксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-1-циклобутил-1-метоксипропан-2-сульфонамід |і (18,28)-1-циклобутил-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 24.0. Титульні сполуки одержували аналогічно до способу, що описаний в прикладі 15.0, з використанням 24.03.
ІЇ0460О| Приклад 25.0: Одержання (15,2Н8)-1-(алілокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду і (18,25)-1-(алілокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду.
7о о с ка дж ї й Е и і й
Тобою он їде? нь кВ. А в і Е 1 | І (т т М. Я - Е Мч М. де, - о7 дося зе о о і --- і то а п я я ї ре Ц в Ї тою ен ї дове ер ще зви и п В Ж па Ен я
Ї ок й тк Кк у Ши б ау вся т- ди па вині 04611) (15528)-1-(алілокси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід і (1 А,25)-1-(алілокси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 25.01. У видержуваний при - 78 "С розчин 11.0 (2,01 г, 4,3 ммоль) в ТГФ (45 мл) повільно за допомогою шприця додавали біс(триметилсиліл)амід калію (1М розчин в
ТІФ, 5,8 мл, 5,8 ммоль). Через 5 хвилин повільно за допомогою шприця додавали алілбромід (1,5 мл, 17,1 ммоль). Одержаний яскраво-жовтий розчин перемішували при -78 "С протягом 5 хвилин і потім нагрівали до 0 "С і перемішували ще 60 хвилин. Реакцію гасили сумішшю 6:1 насиченого водного хлориду амонію і води (70 мл) і потім екстрагували суміш ЕЮАс (4Х).
Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 5-7595 ЕОАсС в гексанах протягом 40 хвилин) з одержанням 25.01 (1,39 г, вихід 64965) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМСО-
ІЕР (позит.) т/2: 512,0 (М.Н). зо
Тов Г
В. АХ до о ле | Ї КЕ Й 8 р і т М. пи весовн БМ | Оз чу і і - - і то и - де
Що р еще: в.
ІЙ обо о що АХ М
Ка На зр й КОМ,
С й Й М -- я т й
Зо ся
ЗБ 25.6 (04621 (15,28)-1-(алілокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (18,25)-1-
(алілокси)-1--'5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 25.0. Сполуку згідно з прикладом 25.01 (1,39 г, 2,7 ммоль) розчиняли в ТФО (15 мл). Потім за допомогою шприця додавали анізол (620 мкл, 5,7 ммоль). Одержаний помаранчевий розчин перемішували при КТ протягом 29 годин і потім концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 4,5-10095 МеоОнН в ДХМ протягом 40 хвилин) з одержанням 25.0 (682 мг, вихід 9395) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЇЕР (позит.) т/2: 272,0 (МАН).
І0463| Приклад 26.0: Одержання (1Н,28)-1-(алілокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)у пропан-2- сульфонаміду і (15,25)-1-(алілокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду. -о -0 ре р ч нд ще Я ве я - т 0. о он ій о, ра; о ді ер «б и ришшоч я в ХУ
У вол т Ше і - -к і то та я - кс тав ово
ОБ Кк Ї ЖК ок
Кт М мн сл Й Мо зе Су й Мотя, 1 за я Зо п 11.05 51 (0464) (18,28)-1-(алілокси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід і (15,25)-1-(алілокси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 26.01. У видержуваний при - 78 "С розчин сполуки згідно з прикладом 11.05 (3,18 г, 6,/ ммоль) в ТГФ (70 мл) повільно за допомогою шприця додавали біс(триметилсиліл)амід калію (1 М розчин в ТГФ, 9,1 мл, 9,1 ммоль). Через 5 хвилин повільно за допомогою шприця додавали алілбромід (2,3 мл, 27,0 ммоль). Одержаний яскраво-жовтий розчин перемішували при - 78 "С протягом 5 хвилин і потім нагрівали до 0 "С і перемішували ще 1,75 години. Реакцію гасили сумішшю 11:1 насиченого водного хлориду амонію і води (110 мл) і потім екстрагували суміш ЕІАс (4Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 5-7595 ЕОДАс в гексанах протягом 40 хвилин) з одержанням 26.01 (1,62 г, вихід 4795) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 512,0 (М.Н).
ще паро Г петртю до о у Л 2 М чий -
Кей оди і -Ш2ВЮО--х і то ; г а й Й Г ви - ве тод? що сит ня? -к й лий з М ний Ко й М -- ею щи в'є ше 26.81 26.8 0465) (18,28)-1-(алілокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,25)-1- (алілокси)-1--'5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 26.0. Сполуку згідно з прикладом 26.01 (1,62 г, 3,2 ммоль) розчиняли в ТФО (13 мл). Потім за допомогою шприця додавали анізол (755 мкл, 6,9 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при КТ протягом 21,5 години і потім концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 4,5-10095 МеОН в ДХМ протягом 45 хвилин) з одержанням 26.0 (807 мг, вихід 9490) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМО-0ЕР (позит.) т/2: 272,0 (МАН). 0466) Приклад А
І0467| Приклад 27.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2-сульфонаміду. о тк р НА а
С дн ЧУ ДІ
Ме ОО НМАМНУ 60 дк ШО ин ЧІ я СН в; Й «ов а о щ- ЯМ О НМ-МНОКЯ-Є 0 Мах, х х о Ге ин де 1. 14.6 ма 0468) (2)-М'Є2,6-диметоксифеніл)-М-((15,28)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- іл)усульфоніл)-2-(6-метоксипіколіноїл)гідразинкарбоксимідамід, приклад 27.01. В колбу, що містить 14.0 (617 мг, 2,51 ммоль) і 1.0 (522 мг, 2,67 ммоль) в АСМ (7,5 мл), додавали карбонат цезію (1,07 г, 3,27 ммоль) за один раз. Суміш перемішували при 23 "С і відслідковували шляхом
РХ-МОС. Через 19 годин охолоджували суміш на бані лід-вода. Через 15 хвилин обережно частинами додавали гідразид б-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (454 мг, 2,71 ммоль) і потім нітрат срібла (859 мг, 5,06 ммоль). Суміш залишали нагріватися до 23 "0 і відслідковували шляхом ТШХ і РХ-МСО. Ще через 5 хвилин концентрували суміш при зниженому тиску. Чорний залишок розводили ДХМ, потім поміщали в колонку із силікагелем (0-7095 3 ЕЮАс: ЕЮН в гептанах). Об'єднували фракції, що містять цільовий продукт, потім концентрували при зниженому тиску з одержанням світло-помаранчевої плівки, яка тужавіла з утворенням (2)-М'- (2,6-диметоксифеніл)-М-((15,28)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2-іл)усульфоніл)-2- (б-метоксипіколіноїл/гідразинкарбоксимідаміду 27.01 (1,35 г, 2,36 ммоль, вихід 9495) у вигляді білої клейкої піни, яку використовували без додаткового очищення. МС (позит.) т/е: 574,2
Коо) (МАН).
о-ї У Бех й дих щі ИЙ ДЯ .
ММ нм-миоє8-і Мах | ре де каш о Ин ит Ше) М-во а. х о ІМ бю
ЗА 274 04691) (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 27.0. В колбу, що містить (7)-
М'-(2,6-диметоксифеніл)-М-((15,28)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2-іл)усульфоніл)- 2-(6-метоксипіколіноїл)-гідразинкарбоксимідамід 27.01 (1,35 г, 2,36 ммоль) в 1,4-діоксані (6,6 мл), обережно по краплях додавали метансульфокислоту (0,55 мл, 8,48 ммоль). Після завершення додавання метансульфокислоти гріли суміш на попередньо нагрітій плитці-мішалці при 90 "б. Через 5 годин охолоджували реакційну суміш до КТ і потім розводили водою. рн обережно доводили до рН-7, додаючи по краплях насичений водний розчин бікарбонату натрію. Відфільтровували тверду речовину, промивали один раз водою і потім суспендували в
ІРА. Через 5 хвилин фільтрували суспензію з одержанням (15,28)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду 27.0 (800 мг, 1,44 ммоль, вихід 61,095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав) б 13,25 (5, 1Н), 8,65 (5, 2Н), 7,80 (аа, 9-8,3, 7,6 Гц, 1Н), 7,58 (й, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,40 (1, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,82 (а, 9-8,3 Гу, 1Н), 6,78 (9, 9-8,7 Гц, 2Н), 4,82 (й, 9-3,7 Гу, 1Н), 3,65 (5, ЗН) 3,63 (5, ЗН), 3,42 (да, 9-71, 3,7 Гц, 1Н), 3,15 (5, ЗН), 3,10 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 1,13 (а,
У7,1 Гц, ЗН). МС (позит.) т/2: 556,2 (М.Н). 0470) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, як зазначено в описі.
Таблиця 10 28.0 (15528)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід, (одержаний з до о. м неосновного енантіомера Н І у сполуки згідно з прикладом| М-- | С вам 14.0), сполука згідно Кк! мМ-М 97 о б прикладом 1.0, 5- - метилнікотиногідразид (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- (комерційно доступний в Веїеп| метилпіридин-З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
Спетівігу Со.) метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 13,31 (5, 1Н), 8,65 (94, 9-0,6 Гц, 2Н), 8,47 (а, 9-1,4 Гу, 1Нн), 8,20 (а, уУ1,68 Гу, 1), 7,57 - 7,64 (т, 1Н), 7,50 (ї, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,83 (а, 9-86 Гц, 2Н), 4,83 (а, 9-3,5 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 3,42 (да, 9-6,9, 3,6 Гц, 1Н), 3,14 - 3,18 (т, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,23 - 2,26 (т,
ЗН), 1,14 (а, 9-7,0 Гу, ЗН). МС (позит.) т/е: 540,2
МАН)».
29.0 гідразид б-метоксипіридин-2- карбонової кислоти, сполук згідно з прикладом 1.0, йкое; о етансульфонамід у М у че МО оз -о0 М і Мо Ге)
ІМ-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уетансульфонамід.
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 13,27 (5, 1Н), 7,80 (а9, 9-82, 7,5 Гу, 1Н), 7,54 - 7,59 (т, 1Н), 7,40 (ї, 98,4 Гц, 1Н), 6,76 - 6,84 (т, ЗН), 3,67 (5, 6Н), 3,10 (5, ЗН), 2,88 (а, 927,3 Гц, 2Н), 1,13 (І, 9-7,3 Гц, ЗН).
МС (позит.) т/е: 420,1 (МАН). 30.0 б-метилпіколіногідразид (приклад 3.10) і сполука згідно
КІ прикладом 1.0 і йко; о етансульфонамід у М у в а
М ЯК осо
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метилпіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл) етансульфонамід "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 13,23 (5, 1Н), 7,75 (І 9-7,8 Гу, 1Н), 7,64 (а, 9-7,8 Гц, 1), 7,43 (Її, 98,4 Гу, 1), 7,25 (а, 9-7,8 Гу, 1Н), 6,74 - 6,80 (т, 2Н), 3,65 (5, 6Н), 2,89 (а, 9-7,3 Гц, 2Н), 2,09 (5,
ЗН), 1,14 (Її, 957,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) п/з: 404,1 (М.АН)». 31.0 Сполука згідно з прикладом 1.2 Ох і сполука згідно з прикладом Кк ХА КЕ 9.0 і гідразид б-метоксипіридин- дено Ї те М ГИ 2-карбонової кислоти С рих М щас р. о М г Кк о о
І і о ки Ге лай ев а рай ро ша М 9; мам обо
Х
(28)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-М-(4-(2- метоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3з-іл)упропан-2-сульфонамід і (25)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)-М-(4-(2-метоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)упропан-2-сульфонамід
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 13,38 (а, У-7,6 Гу, 1Н), 8,76 - 8,88 (т, 2Н), 7,81 (аа, 9У-8,3, 7,6 Гу, 1Н), 7,53 - 7,62 (т, 1Н), 7,33 - 7,49 (т, 2Н), 7,12 - 7,21 (т, 1Н), 7,05 (4, 9У-7,7, 1,2 Гц, 1Н), 6,82 (а, 9-81 Гу, 1), 3,60 (5, ЗН), 3,43 - 3,58 (т, 2Н), 3,06 (5, ЗН), 2,80 - 2,91 (т, 1Н), 1,11 (да, У-8,7,6,7 Гу,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/72: 500,1 (МАН).
- Структура, назва і дані 32.0 З,Б-диметил-4-ізоксазоліл- Є М ізотіоціанат і сполука згідно з ше тн - прикладом 9.0 і гідразид 6- З й н ; у метоксипіридин-2-карбонової ем ек У ЗВО» мав кислоти о ж-М о і в пит рАЧИ
Я оно тр у ок. ва я 1 ой обо (28)-М-(4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фторпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (25)-
М-(4-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-сав) б 13,61 (шир.5, 1Н), 8,78 - 8,87 (т, 2Н), 7,88 (а9, 9У-8,3, 7,3 Гц, 1Н), 7,67 (а, 97,3 Гу, 1Н), 6,94 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 3,60 (ад, 9У-9,7, 4,5 Гц, 1Н), 3,51 (аа, 9У-14,5, 4,0 Гц, 1Н), 3,38 (5, ЗН), 2,85 - 2,96 (т, 1Н), 2,23 (9, 9-2,7 Гу,
ЗН), 2,04 (а, 9-24 Гц, ЗН), 1,17 (а, 9-68 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) пт/:: 489,1 (МН). 33.0 З-піридил-ізотіоціанат і сполука Б згідно з прикладом 14.0 і гідразид б-метоксипіридин-2- 4 ч- карбонової кислоти ї Х м НН у хе в зм о. (1А,25)-1-метокси-М-(5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4- (піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 - 13,49 (5, 1Н), 8,70 - 8,59 (т, 4Н), 7,89 (а, У-7,8 Гц, 1Н), 7,84 (ї, 2-7,8
Гу, ТН), 7,67 - 7,63 (т, 1Н), 7,59 (аа, 9-48, 7,9 Гц, 1Н), 6,85 (а, 9-81 Гц, 1Н), 4,88 (а, 9У-3,4 Гц, 1Н), 3,53 - 3,38 (т, 1Н), 3,09 (5, ЗН), 3,03 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 1,13 (0, 9-71 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 497,3 (М.-Н)».
34.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2- 75 сульфонамід (приклад 14.0), 6- М метоксипіколіногідразид -М (приклад 3.18), Н у ра . МО М ізотіоціанатобензол (Аїагісн) 0-х п 5- 0о- х то
М ММ о -0 (1А,25)-1-метокси-М-(5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4- феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин- 2-іл) пропан-2-сульфонамід "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б - 13,34 (шир.5, 1Н), 8,65 (5, 2Н), 7,82 (да, 9У-8,3, 7,5 Гц, 1Н), 7,59 (а, 3-6,9 Гц, 1Н), 7,41-7,54 (т, ЗН), 7,34-7,40 (т, 2Н), 6,683 (й, 9-7,7 Гу, 1Н), 4,89 (а, 9-3,4 Гц, 1Н), 3,36- 3,49 (т, 1Н), 3,09 (в, ЗН), 3,07 (в, ЗН), 2,26 (в, ЗН), 1,15 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/: 496,1 (М.Н). 35.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- мМ 75 сульфонамід (приклад 14.0), 6- хи ї М. метоксипіколіногідразид -о0 у" (приклад 3.18), Н дн: М. М 5-ізотіоціанато-4,6- 0-х п "85 0о- - - Х и "0 диметоксипіримідин (приклад хм М-М (в) 171) -О (18,25)-М-(4-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід
ІН ЯМР (300 МГц, СОзОб) 5 - 8,69 (5, 2Н), 8,52 (5, 1Н), 7,66-7,84 (т, 2Н), 6,83 (да, 9У-8,1,0,9 Гц, 1Н), 5,02 (а, 9-3,5 Гц, 1Н), 3,96 (в, ЗН), 3,94 (в, ЗН), 3,52-3,63 (т, 1Н), 3,27 (5, ЗН), 3,24 (в, ЗН), 2,37 (5,
ЗН), 1,26 (а, У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/: 558,2 (МАН). 36.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- ро метилпіримідин-2-іл) пропан-2- / сульфонамід (приклад 14.0), 6- р о М у метоксипіколіногідразид 0-Х о у" (приклад 3.18), в) Н дн: МО М 2-ізотіоціанато-1,3- 7 Їх а Ве о- ди(Нз|метокси)бензол хм х-М (в) о (приклад 1.4) -90 (18,25)-М-(4-(2,6-біс(еНзі|)метилокси)-феніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 - 8,62 (в, 2Н), 7,51- 7,71 (т, 2Н), 7,28-7,38 (т, 1Н), 6,70 (аа, У-6,9, 2,2
Гц, 1Н), 6,59 (аа, У-8,4, 1,1 Гц, 2Н), 4,98 (й, 9-47
Гц, ТН), 3,76 (аа, У-6,9, 4,8 Гц, 1Н), 3,34 (5, ЗН), 3,17 (в, ЗН), 2,33 (в, ЗН), 1,39 (а, 9-6,9 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 562,3 (М.Н).
37.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- ро метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 6- р о М ; (Нз|метокси)піколіно-гідразид 0-Х. с у (приклад 3.40), р Н у М 2-ізотіоціанато-1,3- 7 х Ше з8-. Оо- ди(РНз|метокси)бензол р а Хм оо) (приклад 1.4) р о 5- (18,25)-М-(4-(2,6-біс(еНзі|)метилокси)-феніл)-5-(6- (ЕНз|метокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б - 11,18 (шир.5, 1Н), 8,59 (5, 2Н), 7,54-7,69 (т, 2Н), 7,27-7,33 (т, 1Н), 6,68 (а, 9-74 Гц, 1Н), 6,58 (а, У-8,6 Гц, 2Н), 4,96 (а, 9-43 Гц, 1Н), 3,64-3,83 (т, 1Н), 3,33 (в, ЗН), 2,32 (в, ЗН), 1,38 (а, У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР позит.) т/727: 565,3 (МАН). 38.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- 75 сульфонамід (приклад 14.0), 6- ї М (ЕНз|метокси)піколіно-гідразид -о0 -М (приклад 3.40), М у 2-ізотіоціанато-1,3- Ух Ме зві. 0о- диметоксибензол (приклад 1.0)! ду км Хм о о 0-3-о ор (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- (ЕНз|метокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 - 11,19 (шир.5, 1Н), 8,59 (в, 2Н), 7,52-7,67 (т, 2Н), 7,30 (І, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,69 (аа, 9У-7,0, 1,8 Гц, 1Н), 6,59 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 4,97 (й, 9-47 Гц, 1Н), 3,73-3,80 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,69 (в, ЗН), 3,34 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,38 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 559,2
МАН)». 39.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- СЕз метилпіримідин-2-іл)упропан-2- ЕзС 75 сульфонамід (приклад 14.0), 6- М метоксипіколіногідразид -КМ (приклад 3.18), М М 1-ізотіоціанато-3,5- 7 Їх а 75А 0- біс(трифторметил)бензол М Х-М о о (Аіагіснп) -оОо (18,25)-М-(4-(3,5-біс(трифторметил)-феніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») 6 - 8,73 (в, 2Н), 7,97 (5, 1Н), 7,92 (5, 2Н), 7,66-7,75 (т, 2Н), 6,75-6,83 (т, 1Н), 5,04 (9, 2-44 Гц, 1Н), 3,68-3,79 (т, 1Н), 3,30 (5, ЗН), 3,06 (в, ЗН), 2,41 (5, ЗН), 1,35 (ад, 9-7,0 Гц,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 632,0 (М.Н).
40.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- я д-й метилпіримідин-2-іл) пропан-2- и У : сне: т сульфонамід (приклад 14.0), 6- -- -Кхж метоксипіколіногідразид уж Є он (приклад 3.18), х. - Коб о 2-ізотіоціанато-1-метокси-4- ра ВИШ и: Но метилбензол (Аїагісй) то
Ії '. г о М с ЩІ
У К / їх м в 0о-
Мк оо -о (1825, Р)-1-метокси-М-(4-(2-метокси-5- метилфеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (18,25,М)-1-метокси-М-(4-(2- метокси-5-метилфеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--'5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) (співвідношення 3:2 Р- і
М-атропізомерів) 6 - 8,72 (в, 1,2Н), 8,70 (5, 0,8Н), 7,53-7,67 (т, 2Н), 7,91 (а, 9-1,9 Гц, 0,6Н), 7,12- 7,20 (т, 1,3Н), 6,81 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,68-6,74 (т, 1Н), 5,10 (а, 9-3,7 Гц, 0,6Н), 5,00 (й, 9-4,7 Гу, 0,4Н), 3,65-3,81 (т, 1Н), 3,59 (5, 1,2Н), 3,56 (5, 1,8Н), 3,36 (5, 1,2Н), 3,25 (5, 1,8Н), 3,18 (в, 1,8Н), 3,17 (в, 1,2Н), 2,39 (в, 1,8Н), 2,37 (5, 1,2Н), 2,31 (5,
ЗН), 1,30-1,40 (т, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/: 540,2 (МАН). 41.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- Е метилпіримідин-2-іл) пропан-2- Е ря сульфонамід (приклад 14.0), 6- ра Ге) ч Їх метоксипіколіногідразид Е Ге) ді (приклад 3.18), Н 1,3-бісі(ідифторметокси)-2- М. М. ізотіоціанатобензол (приклад 0-х п бо о 1.5) М М-М 9) -о (18,25)-М-(4-(2,6-біс(ідифторметокси)-феніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 - 8,69 (в, 2Н), 7,62- 7,74 (т, 2Н), 7,43-7,52 (т, 1Н), 7,20 (ї, У-8,5 Гц, 2Н), 6,31-6,80 (т, ЗН), 4,95 (й, 9-45 Гц, 1Н), 3,64- 3,78 (т, 1Н), 3,28 (5, ЗН), 3,13 (5, ЗН), 2,37 (в, ЗН), 1,32 (а, 5-68 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 628,1 (Ман).
42.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- М метилпіримідин-2-іл) пропан-2- - 75 сульфонамід (приклад 14.0), 6- у р М метоксипіколіногідразид -КМ (приклад 3.18), М М 4-ізотіоціанатопіридин (приклад 7 х п 7б5А 0- 18) -і оо
М
-о (1А,25)-1-метокси-М-(5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4- (піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б - 8,69 (ад, 9-4,9,1,4
Гц, 1Н), 8,60-8,70 (т, ЗН), 7,90 (а, У-8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,64-7,75 (т, 2Н), 7,51 (да, У-8,2,5,0 Гц, 1Н), 6,78 (аа, У-7,5, 1,6 Гц, 1Н), 5,08 (а, 9У-3,4 Гц, 1Н), 3,70 (да, 9-7,0, 3,5 Гц, 1Н), 3,32 (5, ЗН), 3,14 (в,
ЗН), 2,36 (5, ЗН), 1,36 (а, 9-72 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 497,0 (М.Н). 43.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- ц к / метилпіримідин-2-іл)у пропан-2- ко | МУ сульфонамід (приклад 14.0), 6- й ракові Уві метоксипіколіногідразид 7 ть ДИ (приклад 3.18), /1-етокси-2- ях М. ж іч ізотіоціанато-3-метоксибензол С ох (приклад 1.7) вл Мо і ї / ше -х 4 Х и; М У
Ноя "о - я І н у 6 УА Тов З ра М-М о - о (1825, Р)-М-(4-(2-етокси-6-метоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід і (18,25,М)-М-(4-(2-етокси-6- метоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) ) (співвідношення 1:11 Р- і М-атропізомерів) 6 - 8,76 (5, 2Н), 8,75 (5, 2Н), 7,54-7,70 (т, 4Н), 6,70 (аа, У-7,7, 1,4 Гц, 2Н), 6,50- 6,65 (т, 4Н), 5,03 (да, 9У-8,0, 4,7 Гц, 2Н), 3,93-4,07 (т, 4Н), 3,80-3,91 (т, 4Н), 3,76 (5, ЗН), 3,76 (в, ЗН), 3,32 (в, ЗН), 3,91 (5, ЗН), 3,18 (5, 6Н), 2,40 (5, 6Н), 1,37 (да, 2-6,9, 3,6 Гц, 6Н), 1,12 (а, У-8,5, 7,0 Гц, 6Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 570,2 (МАН).
44.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіразин-2-іл)упропан-2- я, сульфонамід (приклад 14.1), в / нікотиногідразид (Аїагісп), -0 -М 2-ізотіоціанато-1,3- М диметоксибензол (приклад 1.0) СУ гг "55 0-
М ито
МЕ ММ о (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 - 11,21 (шир.5, 1Н), 8,64 (шир.5, 2Н), 8,53 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 7,76 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,40 (ї, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,24-7,31 (т, 1Н), 6,62 (ад, 9У-8,4, 4,3 Гц, 2Н), 5,05 (а, 9-26 Гу, 1Н), 3,74 (5, 6Н), 3,48-3,61 (т, 1Н), 3,33 (5, ЗН), 2,58 (5, ЗН), 1,27 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР позит.) т/2: 526,12 (М.-Н)». 45.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- СІ метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0) 4-хлорфенілизотіоціанат (Етика), би Н І метоксипіколіногідразид щ КА (Адевів, Іпс) -077М М. є ФЬ Її. (18,25)-М-(4-(4-хлорфеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») б: 8,61 (5, 2Н), 7,62-7,70 (т, 1Н), 7,57-7,62 (т, 1Н), 7,36-7,45 (т, 2Н), 7,29-7,36 (т, 2Н), 6,75 (да, 9-81, 0,8 Гц, 1Н), 5,10 (а, 9У-3,4 Гц, 1Н), 3,68 (ад, 9-71, 3,3 Гу, 1Н), 3,31 (5, ЗН), 3,21 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 1,36 (й, У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/7: 530,2 (МН). 46.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- Зо метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 4-4 метоксифеніл-ізотіоціанат (бБідта-Аїагісн), 6- ух Мч метоксипіколіногідразид Х мо НН у й М щу (Адевів, Іпс) км х їх "в М (Ф) Мм-М о Ме) о з (1А,25)-1-метокси-М-(4-(4-метоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,65 (5, 2Н), 7,65 (ї, 9-7,7 Гу, 1Н), 7,53 (й, 9-74 Гц, 1Н), 7,24-7,32 (т, 2Н), 6,884 6,98 (т, 2Н), 6,74 (да, 9У-8,2, 0,7 Гц, 1Н), 5,10 (а, 3-3,8 Гу, 1Н), 3,84 (5, ЗН), 3,72 (да, У-7,0, 3,68 Гц, 1Н), 3,33 (5, ЗН), 9,27 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 1,38 (а,
У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 526,1
МАН)».
47.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- Е метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 1-4 д фтор-3-ізотіоціанатобензол щ н ой (бБідта-Аїагісн), 6- щ- х хо метоксипіколіногідразид -о Яд олЬ М (Адевів, Іпс) о. (18,25)-М-(4-(3-фторфеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,71 (5, 2Н), 7,64-7,71 (т, 1Н), 7,59-7,64 (т, 1Н), 7,38-7,47 (т, 1Н), 7,12-7,21 (т,
ЗН), 6,77 (аа, 9-82, 1,0 Гц, 1Нн), 5,10 (а, 9-3,7 Гц, 1Н), 3,69 (ад, 9У-7,1, 3,7 Гу, 1Н), 3,29 (5, ЗН), 3,22 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН), 1,34 (й, 9У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/72: 514,1 (МаН)». 48.0 (18,25)-1-етокси-1-(5- фторпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід, (приклад 14.5), 2- кое; о че Е ізотіоціанато-1,3- ї | М Н щі диметоксибензол (приклад 1.0), щ- у хо их - М хи 5 М б-метоксипіколіногідразид (Ф) М-М о о о (Адезвів, Іпс) З (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 11,03 (в, 1Н), 8,61 (в, 2Н), 7,57- 7,66 (т, 2Н), 7,29-7,36 (т, 1Н), 6,71 (ад, 9-76, 1,6
Гц, 1Н), 6,60 (ад, 9У-8,5, 3,2 Гц, 2Н), 5,02 (а, 9У-6,1
Гу, 1ТН), 3,75-3,85 (т, 1Н), 3,7З (5, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 3,46-3,56 (т, 2Н), 3,18 (5, ЗН), 1,46 (а, У-7,0 Гц,
ЗН), 1,16 (її, 9У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ЄЕР (позит.) т/л: 574,2 (МАН). 49.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метоксипіримідин-2-іл)упропан- щі р 2-сульфонамід (приклад 14.8), й (в) о са о. 2-ізотіоціанато-1,3- КК М у диметоксибензол (приклад 1.0), -сї М М їт р М б-метоксипіколіно-гідразид Мм-м ооо -ж (Адевів, Іпс) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метокси-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 11,13 (шир.5, 1Н), 8,44 (5, 2Н), 7,57-7,66 (т, 2Н), 7,29-7,35 (т, 1Н), 6,71 (аа, 9У-7,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,60 (а, 9У-8,6 Гц, 2Н), 4,96 (а, 3-4,8 Гц, 1Н), 3,94 (5, ЗН), 3,68-3,80 (т, 7Н), 3,33 (5, ЗН), 3,18 (5, ЗН), 1,41 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/7: 572,2 (М.--Н)».
50.0 (18,25)-1-етокси-1-(5- фторпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.5), м Е феніл-ізотіоціанат (бБідта- 4 Х мо НН Фі
Аіагісн), 6- зм в зм метоксипіколіногідразид Шк) Мм-М о о (Адезвів, Іпс) З (1А,25)-1-етокси-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(5-(6- метокси-2-піридиніл)-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,68 (5, 2Н), 7,66 (І, 9-7,8 Гу, 1Н), 7,57 (а, 9-7,2 Гу, 1Н), 7,40-7,49 (т, ЗН), 7,30- 7,36 (т, 2Н), 6,74 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 5,14 (й, 9-4,7
Гц, 1Н), 3,71 (аа, 9У-7,0, 4,7 Гц, 1Н), 3,39-3,56 (т, 2Н), 3,13 (5, ЗН), 1,40 (а, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,08 (Її,
У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 5141
МАН)». 51.0 (18,25)-1-етокси-1-(5- фторпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.5),24 Або о М Е ізотіоціанато-1,3- ХХ | М Н ще диметоксибензол (приклад 1.0); Ма х У в зм нікотиногідразид (Аїга Аезаг) М-М о о о. (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,66-8,72 (т, 2Н), 8,63 (5, 2Н), 8,01 (а 9-81, 1,8 Гц, 1Н), 7,48-7,53 (т, 1Н), 7,44 (І, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,65 (ай, 9У-8,6, 4,0 Гц, 2Н), 5,04 (а, 9-5,8 Гц, 1Н), 3,73-3,82 (т, 7Н), 3,52 (да, 9-7,0, 5,4 Гц, 2Н), 1,45 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН), 1,15 (її, 9-70 Гц,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/72: 544,1 (МАН)».
52.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- ие метилпіримідин-2-іл) пропан-2- в й о, сульфонамід (приклад 14.0), 1- Сак й І м Я ізотіоціанато-2-метоксибензол ре бо ММ ди дн (Р58І), бо МИ и. обо метоксипіколіногідразид - (Адевів, Іпс) і
С ХУ
МИ тром -аоо94 оду (1825, Р)-1-метокси-М-(4-(2-метоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (1825, М)-1-метокси-М-(4-(2-метоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 11,20 (шир.5, 1Н), 8,62 (5, 1,2Н), 8,60 (5, 0,8Н), 7,61-7,68 (т, 1Н), 7,54-7,61 (т, 1,5Н), 7,33-7,44 (т, 1,5Н), 7,02-7,09 (т, 1Н), 6,91 (а, 9-43 Гц, 1Н), 6,71 (а, 9-8,0 Гу, 1Н), 5,11 (а, у-3,4 Гц, 0,6Н), 4,99 (а, 2-42 Гц, 0,4Н), 3,63-3,78 (т, 1Н), 3,60 (5, 1,2Н), 3,56 (5, 1,8Н), 3,37 (5, 1,2Н), 3,29 (5, 1,8Н), 3,14 (5, ЗН), 2,34 (5, 1,8Н), 2,32 (5, 12Н), 1,38 (аа, 9-7,0, 1,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 526,1 (МАН). 53.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- і сульфонамід (приклад 14.0), 2-4 ізотіоціанатонафталін (Е551І), 6- Ф метоксипіколіногідразид Я М (Адевів, Іпс) у н тур
М-М еще) о. (1А,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4- (2-нафталінил)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,72 (5, 2Н), 7,76-7,99 (т, 4Н), 7,А8-7,70 (т, 4Н), 7,44 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,68 (а, 9-7,3 Гц, 1), 5,10 (а, 9У-3,3 Гу, 1), 3,67 (аа, 3-6,8, 3,6 Гц, 1Н), 3,24 (5, ЗН), 2,81 (5, ЗН), 2,37 (5,
ЗН), 1,31 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) п/з: 546,2 (М.Н).
54.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- (о) метилпіримідин-2-іл) пропан-2- к сульфонамід (приклад 14.0), о метил-3-ізотіоціанатобензоат (Е551), аг Н С метоксипіколіногідразид -- с А, (Адезів, Іпс) -о М м-м о (Ь і метил-3-(3-((15,28)-2-метокси-1-метил-2-(5- метил-2-піримідиніл)етил)-сульфоніл)аміно)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-4- іл)бензоат
ІН ЯМР (СОсІ») 6: 8,70 (5, 2Н), 8,11 (а, 9-3,7 Гц, 1Н), 8,00 (ї, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,54-7,70 (т, 4Н), 6,75 (ад, 9У-7,9, 1,2 Гц, 1Н), 5,08 (й, 9У-3,8 Гц, 1Н), 3,91 (5, ЗН), 3,69 (аа, 9У-7,1, 3,9 Гц, 1Н), 3,29 (в, ЗН), 3,10 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН), 1,34 (а, 9У-7,2 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 554,2 (МН). 55.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- в метилпіримідин-2-іл) пропан-2- ФІ сульфонамід (приклад 14.0), 1- ук Й 7- мя хлор-3-ізотіоціанато-2- ча ло ! А метилбензол (Е551), 84... ом ор метоксипіколіногідразид М ооо (Адевів, Іпс) і й -- лід ри
Є вв ІІ
ЩІ Й Ше КА о мм 6. (1825, Р)-М-(4-(3З-хлор-2-метилфеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід і (1К,25,М)-М-(4-(З-хлор-2- метилфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)- 2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСіз) 6: 8,79 (5, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 7,61- 7,70 (т, 2Н), 7,49 (а, 2-8,0 Гц, 0,5Н), 7,28-7,34 (т, 1,5Н), 7,14-7,25 (т, 1Н), 6,70-6,80 (т, 1Н), 5,13 (а, у-3,5 Гц, 0,5Н), 5,06 (а, 9-44 Гц, 0,5Н), 3,61-3,78 (т, 1Н), 3,35 (в, 1,5Н), 3,24 (5, 1,5Н), 3,17 (5, ЗН), 2,42 (5, 1,5Н), 2,41 (в, 1,5Н), 2,39 (в, ЗН), 1,35 (й, у3-6,9 Гц, 1,5Н), 1,30 (а, У-7,0 Гц, 1,5Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 544,1 (МАН).
56.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- МС метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 3- ізотіоціанато-бензонітрил й Н М (551), в- М м КМ ще метоксипіколіногідразид Ам Х їх В М (Адевів, Іпс) о -М оо о. (18,25)-М-(4-(3-ціанофеніл)-5-(6б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,77 (5, 2Н), 7,59-7,79 (т, 6Н), 6,79 (да, 9У-7,8, 1,2 Гц, 1Н), 5,12 (а, 9У-3,5 Гц, 1Н), 3,68 (аа, 9У-7,1, 3,6 Гц, 1Н), 3,28 (5, ЗН), 3,14 (5,
ЗН), 2,42 (5, ЗН), 1,31 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 521,2 (МАН). 57.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- метоксипіримідин-2-іл)у пропан- щі р 2-сульфонамід (приклад 14.8), ру і); іо; ч о. 2-ізотіоціанато-1,3- | М М у диметоксибензол (приклад 1.0), а В М
Б-метилнікотино-гідразид (РМ мм ооо
Рпагтасепшіса!5) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метокси-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІв) 6: 8,51 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,45 (5, 2Н), 8,39 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,84 (5, 9-30 Гц, 1Н), 7,42 (1 9-8,5 Гц, 1Н), 6,64 (а, 9У-8,5 Гц, 2Н), 4,96 (а, 9У-4,8 Гц, 1Н), 3,95 (5, ЗН), 3,71-3,81 (т, 7Н), 3,33 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 1,41 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 556,3 (МН). 58.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- метоксипіримідин-2-іл)у пропан- ща р 2-сульфонамід (приклад 14.8), л (9) о; я о. 2-ізотіоціанато-1,3- СА я М у диметоксибензол (приклад 1.03) я В М нікотиногідразид (Ага Аезаїг) мм ооо, (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- дн-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метокси-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід
І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,67-8,73 (т, 2Н), 8,50 (5, 2Н), 8,05 (а, 9У-8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,50-7,55 (т, 1Н), 7,44 (4 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,65 (й, 9У-8,5 Гц, 2Н), 4,97 (а, 3-4,7 Гц, 71Н), 3,96 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 3,77 (5,
ЗН), 3,73 (да, 9У-7,0, 4,8 Гц, 1Н), 3,31 (5, ЗН), 1,39 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т//: 5422
МАН)».
59.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- метоксипіримідин-2-іл)у пропан- 2-сульфонамід (приклад 14.8), М Мч о. феніл-ізотіоціанат (бБідта- З М М у діа гіси), а: Вся М метилнікотиногідразид /(УРМУ мм ооо
Рпаптасеціїса!5) (18,25)-1-метокси-1-(5-метокси-2-піримідиніл)-М- (5-(5-метил-З-піридиніл)-4-феніл-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-пропансульфонамід
І"Н ЯМР (СОСіз) 6: 8,59 (5, 1Н), 8,50 (в, 2Н), 8,41 (в, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,48-7,57 (т, ЗН), 7,30-7,40 (т, 2Н), 5,06 (а, У-3,8 Гу, 1Н), 3,96 (5, ЗН), 3,69 (аа, у-6,9, 3,9 Гц, 1Н), 3,28 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН), 1,37 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/;: 496,1
МАН)». (18,25)-1-метокси-1-(5- Ве метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 1-4 д бром-3-ізотіоціанатобензол у Н Сг метоксипіколіногідразид Ге) МАМ оо б (Адезвів, Іпс) - (18,25)-М-(4-(3-бромфеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,67 (5, 2Н), 7,55-7,71 (т, 4Н), 7,31-7,36 (т, 2Н), 6,76 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 5,08 (а, 9-3,7 Гу, 1Н), 3,70 (аа, 9-71, 3,6 Гц, 1ТН), 3,31 (5,
ЗН), 3,23 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 1,36 (а, 9У-7,0 Гу,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 574,1 (МАН)». 61.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- с метилпіримідин-2-іл) пропан-2- А Й Й сульфонамід (приклад 14.0), 1- ак ши у ізотіоціанато-2-метилбензол пф (8800 вто М вн сь метоксипіколіногідразид | т (Адезвів, Іпс) ! й у. М. Ще ій Ії -а мир м ооо, (1825, Р)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4-(2-метилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (1825, М)-1-метокси-М-(5-(6б-метокси-2-піридиніл)- 4-(2-метилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,72 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 7,60- 7,68 (т, 2Н), 7,23-7,37 (т, 3,5Н), 7,15 (а, 9-7,6 Гц, 0,5Н), 6,74 (Її, 9-21 Гу, 0,5Н), 6,72 (І, 9У-2,0 Гу, 0,5Н), 5,09 (а, 9-3,5 Гц, 0,5Н), 5,05 (й, 9-3,9 Гц, 0,5Н), 3,67 (ада, 9-16,2, 7,0, 3,9 Гц, 1Н), 3,29 (5, 1,5Н), 5,25 (5, 1,5Н), 3,12 (в, ЗН), 2,39 (в, 1,5Н), 2,38 (5, 1,5Н), 2,24 (в, 1,5Н), 2,15 (в, 1,5Н), 1,32 (а, 9У-7,2 Гц, 1,5Н), 1,28 (а, 9-7,0 Гц, 1,5Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 510,2 (МАН) У.
62.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 1-4 м ізотіоціанато-3-метилбензол 4 | мо Н й (ЕБ551), 6- щ- зе з и. - М ХО З М метоксипіколіногідразид (Ф) МАМ о о о (Адевів, Іпс) - (1А,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4- (З-метилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,67 (5, 2Н), 7,61-7,69 (т, 1Н), 7,55-7,59 (т, 1Н), 7,28-7,36 (т, 1Н), 7,18-7,25 (т, 1Н), 7,12-7,18 (т, 2Н), 6,74 (ад, У-8,3, 0,8 Гц, 1Н), 5,09 (а, 9-3,7 Гц, 1Н), 3,69 (аа, 9-71, 3,7 Гц, 1Н), 3,29 (5, ЗН), 3,18 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 1,35 (ад, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/: 510,2 (М.Н). 63.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- Е метилпіримідин-2-іл) пропан-2- ЕЗС сульфонамід (приклад 14.0), 1-4 фтор-4-ізотіоціанато-2- (трифторметил)бензол (Е55І) ЇХ ї Н Я б-метоксипіколіно-гідразид - с А, (Адезів, Іпс) -07 м-м о 5 і (18,25)-М4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)-феніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 8,68 (в, 2Н), 7,58-7,74 (т, 4Н), 7,29-7,35 (т, 1Н), 6,79 (ад, 9-7,9, 1,3 Гц, 1Н), 5,08 (9, 9У-3,5 Гц, 1Н), 3,65-3,74 (т, 1Н), 3,30 (5, ЗН), 3,21 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 1,34 (а, 9-72 Гу, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 582,2 (МН). 64.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- ре; метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 1-4 в ізотіоціанато-З-метоксибензол Ї М (Е55І) в- КУ Н з М Я метоксипіколіногідразид - М М їх В М (Адевів, Іпс) о ММ ооо, (1А,25)-1-метокси-М-(4-(З-метоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,68 (5, 2Н), 7,60-7,70 (т, 1Н), 7,54-7,60 (т, 1Н), 7,32 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,95 (аа, 928,0, 2,0 Гц, 2Н), 6,87-6,92 (т, 1Н), 6,74 (а, 9-81
Гц, 1Н), 5,09 (й, 9-3,8 Гц, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,70 (аа, 9У-7,0, 3,8 Гц, 1Н), 3,30 (5, ЗН), 3,23 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 1,36 (0, 9-7,2 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 526,1 (МАН) У».
65.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- Е метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 1-4 фтор-4-ізотіоціанатобензол (Е551), аг Н С метоксипіколіногідразид - с А, (Адезів, Іпс) -0 М м-мо о (Ь і (18,25)-М-(4-(4-фторфеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,67 (5, 2Н), 7,62-7,70 (т, 1Н), 7,56-7,62 (т, 1Н), 7,35 (а, 9У-4,7 Гц, 2Н), 7,10-7,19 (т, 2Н), 6,76 (ай, У-8,2, 0,9 Гц, 1Н), 5,11 (а, 9-34
Гу, 1ТН), 3,63-3,74 (т, 1Н), 3,29 (5, ЗН), 3,24 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 1,33 (0, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 514,1 (МаАН) Ух. (1А,25)-1-метокси-1-(5- СІ метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 1-4 д хлор-3-ізотіоціанатобензол ге : ІДУ (ЕЗБ5І), 6- що х - метоксипіколіногідразид зо М ЯК ФЬ М : в) (Адевів, Іпс) - (18,25)-М-(4-(З-хлорфеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,67 (5, 2Н), 7,64-7,71 (т, 1Н), 7,59-7,64 (т, 1Н), 7,36-7,45 (т, ЗН), 7,29-7,32 (т, 1Н), 6,77 (да, 9-8,0, 0,9 Гц, 1Н), 5,08 (й, 9-3,7 Гц, 1Н), 3,70 (аа, 9У-6,8, 3,7 Гц, 1Н), 3,91 (5, ЗН), 3,22 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 1,36 (й, У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/7: 530,2 (МН).
67.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- Е метилпіримідин-2-іл) пропан-2- р сульфонамід (приклад 14.0), 2- Р хпор-4-фтор-1- АТО Фо ізотіоціанатобензол (551), 6- Я вв І і й метоксипіколіногідразид ЩО: акт ви зро (Адевів, Іпс) о м-м о еЬ Ю.
Е і г шен ря я й ! І ! х М ші ша ув че
М-М сво о. (18,25, Р)-М-(4-(2-хлор-4-фторфеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід і (1К,25,М)-М-(4-(2-хлор-4- фторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)- 2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,76 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 7,62- 7,71 (т, 2,5Н), 7,45 (ай, 9У-8,8, 5,4 Гц, 0,5Н), 7,23- 7,30 (т, 1Н), 7,09-7,20 (т, 1Н), 6,74-6,81 (т, 1Н), 5,13 (ай, 9-3,5 Гц, 0,5Н), 5,04 (а, 9-4,2 Гц, 0,5Н), 3,60-3,79 (т, 1Н), 3,36 (5, 1,5Н), 9,25 (5, 1,5Н), 3,23 (а, 9-0,7 Гц, ЗН), 2,41 (5, 1,5Н), 2,39 (5, 1,5Н), 1,35 (а, 9У-6,9 Гц, 1,5Н), 1,30 (а, 9-7,0 Гц, 1,5Н). РХМО-
ІЕР (позит.) т/7: 548,2 (МН). 68.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- СІ СІ метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 1,3-дихлор-5- Ї М ізотіоціанатобензол (551), 6- Кк Н , М Хо метоксипіколіногідразид АЙ М у їх В М (Адевів, Іпс) о ММ ооо, (18,25)-М-(4-(3,5-дихлорфеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,70 (5, 2Н), 7,62-7,73 (т, 2Н), 7,46 ( 9-1,68 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9У-1,9 Гц, 2Н), 6,80 (ад, 9У-8,0, 1,1 Гу, 1Н), 5,07 (а, 9У-3,9 Гц, 1Н), 3,68- 3,77 (т, 1Н), 3,32 (5, ЗН), 3,30 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН), 1,37 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/: 564,0 (Ма-Н)».
(1А,25)-1-метокси-1-(5- ї йе метилпіримідин-2-іл) пропан-2- - ша шко сульфонамід (приклад 14.0), 1-4 ОВ н 1 М Ї хлор-2-ізотіоціанатобензол ря Бо МАМ. ра р р
ЇЇ ян М м й я Ї М (ЕЗБ5І), (в о м-ч дво метоксипіколіногідразид й й (Адезвів, Іпс) і г ри Шк МЕН (й у - М М ! Ї. Ї ще ав о юн о (1825, Р)-М-(4-(2-хлорфеніл)-5-(6б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (1825,М)-М-(4-(2-хлорфеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСіз) 6: 8,71 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 7,60- 7,70 (т, 2,5Н), 7,48-7,53 (т, 1Н), 7,38-7,48 (т, 2,5Н), 6,71-6,78 (т, 1Н), 5,10 (а, 2-3,5 Гц, 0,5Н), 5,02 (а, 9-44 Гу, 0,5Н), 3,60-3,76 (т, 1Н), 3,35 (5, 1,5Н), 9,25 (5, 1,5Н), 3,11 (5, ЗН), 2,39 (в, 1,5Н), 2,37 (5, 1,5Н), 1,35 (а, 9У-7,0 Гц, 1,5Н), 1,32 (а, 9-72 Гц, 1,58). РХМО-ІЕР (позит.) т/;: 530,2
МАН)». 70.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- ГЛ метилпіримідин-2-іл) пропан-2- , й сульфонамід (приклад 14.0), 1- рат ва: у ізотіоціанато-2,3- КОМА М, ХА р диметилбензол (Е551І), 6- -у М ж й ДЯ М метоксипіколіногідразид мМ бо о (Адезвів, Іпс) ; в що ОТ мя їй х М. М І у ди Бе ве ри 57 з зм те (1825, Р)-М-(4-(2,3-диметилфеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (1825,М)-М-(4-(2,3-диметилфеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») б: 8,80 (5, 1Н), 8,79 (5, 1Н), 7,58- 7,69 (т, 2Н), 7,11-7,25 (т, 2,5Н), 6,98 (й, 9-7,7 Гц, 0,5Н), 6,74 (1, 9-2,0 Гц, 0,5Н), 6,71 (ї, 9У-2,0 Гу, 0,5Н), 5,12 (а, 9-3,5 Гц, 0,5Н), 5,08 (й, 9-41 Гц, 0,5Н), 3,68 (ада, 9-18,9, 7,0, 3,9 Гц, 1Н), 3,29 (5, 1,5Н), 3,22 (5, 1,5Н), 3,13 (9, 9У-0,7 Гц, ЗН), 2,43 (5,
ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,11 (5, 1,5Н), 2,02 (5, 1,5Н), 1,31 (а, 9-7,0 Гц, 1,5Н), 1,26 (й, 9-7,0 Гц, 1,5Н). РХМО-
ІЕР (позит.) т/72: 524,2 (МН).
71.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- Е метилпіримідин-2-іл) пропан-2- Е сульфонамід (приклад 14.0), 1,2-дифтор-4- ізотіоціанатобензол (551), 6- жд Н С метоксипіколіногідразид - с А, (Адезів, Іпс) -о М м-мо о (Ь і (18,25)-М-(4-(3,4-дифторфеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,70 (в, 2Н), 7,59-7,73 (т, 2Н), 7,29-7,37 (т, 1Н), 7,19-7,27 (т, 1Н), 7,11-7,19 (т, 1Н), 6,79 (да, 9-8,3, 0,8 Гц, 1Н), 5,11 (а, 9-3,5 Гц, 1Н), 3,68 (ад, 9У-7,1, 3,4 Гу, 1Н), 3,29 (5, 6Н), 2,38 (5, ЗН), 1,33 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 532,1 (М.АН)». 72.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- (в) метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 1-4 (3З-ізотіоціанатофеніл)-етанон (Е551), ак Н С метоксипіколіногідразид - с А, (Адезів, Іпс) -0 7 м-м о «Ь і (18,25)-М-(4-(3-ацетилфеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОС) 6: 8,73 (5, 2Н), 8,02 (а, 9-74 Гц, 1Н), 7,91 (, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,57-7,71 (т, 4Н), 6,75 (аа, 9У-7,9, 1,2 Гц, 1Н), 5,09 (й, 9У-3,8 Гц, 1Н), 3,69 (аа, 9У-7,0, 3,68 Гц, 1Н), 3,28 (5, ЗН), 3,08 (5, ЗН), 2,60 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 1,33 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 538,1 (МН). 73.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2- 75 сульфонамід (приклад 14.0), М 1,3-дихлор-2- сі СІ -М ізотіоціанатобензол (551), 6- М М метоксипіколіногідразид их а го о- (Адезів, Іпс) -М МО -0 (18,25)-М-(4-(2,6-дихлорфеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») б: 8,69 (5, 2Н), 7,64-7,74 (т, 2Н), 7,44-7,49 (т, 2Н), 7,31-7,39 (т, 1Н), 6,77 (аа, 9-7,7, 1,5 Гц, 1Н), 5,01 (а, 9-45 Гц, 1Н), 3,75 (да, 9-7,0, 4,5 Гц, 1Н), 3,34 (5, ЗН), 3,16 (5, ЗН), 2,38 (5,
ЗН), 1,40 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) п/з: 564,0 (М.Н).
74.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- их метилпіримідин-2-іл) пропан-2- (АХ й . сульфонамід (приклад 14.0), 1- ак і Се ! й ізотіоціанато-2- ре й ММ и То (трифторметил)бензол (Р55)І Зо МО є що б-метоксипіколіногідразид о. (Адевів, Іпс) і
І щ-- т, до СЕЗ мя ре
С ХО м в у ж Я ак т М -- до о. (18,25, Р)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4-(2--трифторметил)феніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід |і (1825, М)-1-метокси-М-(5-(6б-метокси-2-піридиніл)- 4-(2--трифторметил)феніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (СОСІЗз) 6: 8,70 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 7,52- 7,80 (т, 6Н), 6,69-6,74 (т, 1Н), 5,09 (а, 9-3,5 Гц, 0,5Н), 4,94 (а, 90-47 Гц, 0,5Н), 3,56-3,79 (т, 1Н), 3,35 (5, 1,5Н), 5,27 (5, 1,5Н), 3,03 (5, 1,5Н), 3,01 (5, 1,5Н), 2,39 (5, 1,5Н), 2,37 (5, 1,5Н), 1,25-1,38 (т,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) пт/: 564,2 (МН). 75.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- СЕЗ метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 1- ізотіоціанато-3- й Н М (трифторметил)бензол (Е551) М м М ще б-метоксипіколіно-гідразид Ам Х їх В М (Адевів, Іпс) о -М оо о. (1А,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4- (3-«трифторметил)феніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 8,68 (в, 2Н), 7,56-7,76 (т, 6Н), 6,76 (аа, 9-7,7, 1,3 Гу, 1Н), 5,07 (а, У-3,7 Гц, 1Н), 3,65-3,74 (т, 1Н), 3,30 (5, ЗН), 3,09 (5, ЗН), 2,37 (5,
АН), 1,35 (а, У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/: 564,2 (МАН).
76.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- ях метилпіримідин-2-іл) пропан-2- ! Ве м сульфонамід (приклад 14.0), 1- га і й І Ми КГ фтор-2-ізотіоціанатобензол ра им. ра 4 М й Я І М (Е55І), ши 6 Ге ш-- ов. метоксипіколіногідразид У (Адевів, Іпс) і г бук нан а иа фани -ом и Її М
Мщ-МК га З го (18,25, Р)-М-(4-(2-фторфеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (18,25,М)-М-(4-(2-фторфеніл)-5-(6-метил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (СОСІЗз) 6: 8,68 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 7,59- 7,71 (т, 2,5Н), 7,38-7,50 (т, 1,5Н), 7,31 (т, 0,5Н), 7,13-7,27 (т, 1,5Н), 6,72-6,79 (т, 1Н), 5,11 (й, у-3,4 Гу, 0,5Н), 5,02 (9, У-3,9 Гц, 0,5Н), 3,70 (ід, 9-71, 3,7 Гу, 1Н), 3,34 (в, 1,5Н), 3,27 (5, 1,5Н), 3,13 (5, ЗН), 2,37 (5, 1,5Н), 2,35 (5, 1,5Н), 1,35 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 5141
МАН)». 77.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- а метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 4-4 ізотіоціанато-М,М- диметиланілін (Е55І), 6- р М метоксипіколіногідразид ХМ м НН ше (Адевів, Іпс) ш- в зм
Й -о0 М хл /7х чї-чч-0о о. (18,25)-М-(4-(4-(диметиламіно)феніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 8,72 (5, 2Н), 7,66 (да, 9У-7,9 Гц, 1Н)У, 7,52 (й, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,32 (а, 9-91 Гц, 2Н), 7,06 (а, 9-8,9 Гц, 2Н), 6,76 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,13 (а, 9-3,7 Гц, 1ТН), 3,62-3,73 (т, 1Н), 3,28 (5, ЗН), 3,28 (5, ЗН), 3,06 (5, 6Н), 2,39 (5, ЗН), 1,34 (9, У-7,2
Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/7: 539,2 (МН).
78.0 (25,38)-3-(5-фторпіримідин-2- іл)бутан-2-сульфонамід (приклад 10.7), феніл- ч- Е ізотіоціанат, (Зідта-Аіагіси), 6- М кн Фі метоксипіколіногідразид М ( 7 в М . - А (Ааевів, Іпс) о М-М оо (25,38)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- бутансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,53 (5, 2Н), 7,63-7,69 (т, 1Н), 7,56-7,60 (т, 1Н), 7,39-7,47 (т, ЗН), 7,30 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 6,73 (й, 9-8,3 Гу, 1), 3,81 (а, 9-16,3, 6,2 Гц, 2Н), 3,13 (5, ЗН), 1,37 (аа, У-6,8, 1,4
Гц, 6Н). РХМО-РЕР (позит.) т/: 484 1 (МН). 79.0 (18,25)-1-етокси-1-(5- фторпіримідин-2-іл)/пропан-2- сульфонамід, (приклад 14.5),2- МС О о м Е ізотіоціанато-1,3- 7 Х мон ще диметоксибензол (приклад 1.0), щ- х в зм
Б-метилнікотиногідразид (РМЯ М-М о о о
Рпаптасешііса!5) З (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,62 (5, 2Н), 8,45 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,34 (а, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,61-7,65 (т, 1Н), 7,40 (і, 9У-8,7 Гц, 1Н), 6,61 (ад, 9У-8,6, 4,2 Гц, 2Н), 5,03 (а, 9У-6,0 Гц, 1Н), 3,71-3,83 (т, 7Н), 3,52 (ід, 9-7,0, 2,3 Гц, 2Н), 2,31 (5, ЗН), 1,46 (а, 9-70 Гц, ЗН), 1,16 (0 9У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 558,2
МАН)». 80.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- фторпіримідин-2-іл)/пропан-2- сульфонамід (приклад 14.2),2- .Й.Й-ТЖСО о м Е ізотіоціанато-1,3- 7 Х мон щі диметоксибензол (приклад 1.0), щ-щ- х в М
Б-метилнікотиногідразид. (РМ М-М о о о
Рпаптасешіса!5) - (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід
І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 11,10 (шир.5, 1Н), 8,63 (5, 2Н), 8,46 (й, 9-1,5 Гу, 1Н), 8,35 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,41 (ї, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,62 (а, У-8,5 Гц, 2Н), 5,00 (а, 9-5,0 Гц, 1Н), 3,71-3,80 (т, 7Н), 3,35 (5,
ЗН), 2,33 (5, ЗН), 1,41 (й, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 544,1 (МАН).
81.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- фторпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.2),24 МСО о м Е ізотіоціанато-1,3- 7 | м Н ще диметоксибензол (приклад 1.0), М- х Зв М нікотиногідразид (АМа Аезаг) М-М о о о. (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-1- метокси-2-пропансульфонамід
І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 11,11 (шир.5, 1Н), 8,61-8,66 (т,
АН), 7,80 (а, 9-52 Гц, 1Н), 7,37-7,45 (т, 1Н), 7,31 (аа, у-7,7, 5,3 Гц, 1Н), 6,63 (й, 9У-8,6 Гц, 2Н), 5,00 (а, 9У-4,8 Гц, 1Н), 3,71-3,79 (т, 7Н), 3,35 (5, ЗН), 1,41 (а, 9-7,0 Гу, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) пті/л: 530,2 (МАН). 82.0 (18,25)-1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5- фторпіримідин-2-іл) пропан-2- 30 о матч сульфонамід (приклад 14.6), 2- 4 Х М ц ще ізотіоціанато-1,3- Маг ХО 8 М диметоксибензол (приклад 1.0), М-М оо он нікотиногідразид (Аа леза) | (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід 3149269. "Н ЯМР (СОСІ») б: 11,11 (шир.5, 1Н), 8,57-8,70 (т, 4Н), 7,76 (аї, 9-7,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,42 (і 9-86 Гц, 1Н), 7,25-7,31 (т, 4Н), 6,66 (а, 9-8,7
Гц, 1Н), 6,62 (й, 9-6,9 Гц, 1Н), 5,63 (5, 1Н), 3,97 (й, 93,1 Гу, 1Н), 3,84 (аа, 9-7,0, 1,6 Гц, 1Н), 3,74 (5,
ЗН), 1,25 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/л: 516,2 (МАН):.
83.0 (В)-1-оксо-1-(піролідин-1- их іл)упропан-2-сульфонамід і (5)- ща Її Я ре 1-оксо-1-(піролідин-1-іл)пропан- иа о 2-сульфонамід (приклад 15.0), І І М Й Дн 2-ізотіоціанато-1,3- - М вм, диметоксибензол (приклад 1.0), Моб б-метоксипіколіно-гідразид о (Адевів, Іпс) І
ХХ.
Сак ШИХ ї шій и -М ! Ух - о май М.Я В ен М. в:
М-М о З - о (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-оксо-1-(1- піролідиніл)-2-пропансульфонамід і (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-оксо-1-(1-піролідиніл)-2- пропансульфонамід
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 7,58-7,60 (т, 1Н), 7,58-7,66 (т, 2Н), 7,33 (Ї, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,71 (да, 9У-6,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,58-6,65 (т, 2Н), 4,24 (а, У-6,9 Гц, 1Н), 3,90 (а, 9У-10,2, 6,4 Гу, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 3,41-3,57 (т, ЗН), 3,18 (в, ЗН), 1,83-2,01 (т, 4Н), 1,59 (а, 9-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/: 517,2 (МАН): 84.0 (28,35)-3-(5-метилпіримідин-2- іл) бутан-2-сульфонамід (приклад 10.0), 2-метил- йко; о д
КК, . . 7 М ізонікотиногідразид (Сотрі- М | М Н у
Віоскв Іпс.), 2-ізотіоціанато-1,3- и во м диметоксибензол (приклад 1.0) | 70 м-М оо (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метоксипіридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 11,35 (шир.5, 1Н), 8,53 (5, 2Н), 8,09 (а, 9У-5,5 Гц, 1Н), 7,40 (1, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,90 (ад, 9У-5,4, 1,3 Гц, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 6,61 (і, 9-76
Гц, 2Н), 3,83-3,95 (т, 4Н), 3,66-3,80 (т, 7Н), 2,29 (5, ЗН), 1,36 (да, 9-11,1, 7,1 Гц, 6Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 540,0 (МАН) Ух. 85.0 (28,35)-3-(5-метилпіримідин-2- іл) бутан-2-сульфонамід (приклад 10.0), 2-метил- йкое. о д пр . й М ізонікотиногідразид (прикладі М Х М Н ШИ 3.2), 2-ізотіоціанато-ї,93 Ли во М диметоксибензол (приклад 1.0) М-м оо (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метилпіридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- метилпіримідин-2-іл)/бутан-2-сульфонамід
І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 11,41 (шир.5, 1Н), 8,53 (5, 2Н), 8,42 (а, 9-5,3 Гц, 1Н), 7,42 (1, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,98 (а, 9У-5,3 Гц, 1Н), 6,62 (І, 9У-7,9 Гц, 2Н), 3,84-3,95 (т, 1Н), 3,73-3,82 (т, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 2,51 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 1,37 (ай, 9У-101, 71 Гц, 6Н). РХМО-ЕР (позит.) пт/: 524,2 (МН).
86.0 (28,35)-3-(5-метилпіримідин-2- іл) бутан-2-сульфонамід (приклад 10.0), Б Шк; о ча метоксинікотиногідразид 7 Х М н у (приклад 3.43), 2-ізотіоціанато- сл Х У вс зм 1,3-диметоксибензол (прикладі М-М ОО 1.0) (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метоксипіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») б: 11,35 (шир.5, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 8,32 (й, 9-2,8 Гу, 1Н), 8,21 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,40 (, 9У-8,5 Гу, 1Н), 7,29 (шир.5, 1Н), 6,62 (да, 9У-8,5, 4,5 Гц, 2Н), 3,83-3,98 (т, 1Н), 3,67-3,83 (т, ТОН), 2,30 (5, ЗН), 1,38 ( 9У-7,2 Гц, 6Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 540,0 (МАН) Ух. 87.0 (28,35)-3-(5-метилпіримідин-2- іл) бутан-2-сульфонамід (приклад 10.0), 6- йко) о ч- метилпіколіногідразид (приклад й | М н у 3.10), 2-ізотіоціанато-ї,95 Лем вс Бе диметоксибензол (приклад 1.0) мМ-М оо (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метилпіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- метилпіримідин-2-іл)/бутан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 11,28 (шир.5, 1Н), 8,53 (5, 2Н), 7,51-7,62 (т, 2Н), 7,35 (Її, 9У-8,5 Гц, 1Н), 710 (аа, 9-6,7, 2,0 Гц, 1Н), 6,51-6,65 (т, 2Н), 3,86-3,99 (т, 1Н), 3,76-3,86 (т, 1Н), 3,63-3,75 (т, 6Н), 2,27 (а, 3-14,8 Гц, 6Н), 1,38 (І, 9-7,4 Гц, 6Н). РХМО-ІЕР позит.) т/7: 524,0 (МАН) »Х. 88.0 (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2- іл)у-1-метоксипропан-2- сульфонамід (і (15,28)-1-(5- йке; о д СІ хлорпіримідин-2-іл)-1- у, Н ій метоксипропан-2-сульфонамід, - фо А (приклад 14.3), (84 МОМ оо М метилпіколіногідразид (приклад МАМ ОМе 3.4), 2-ізотіоціанато-1,34 (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксибензол (приклад 1.0) | диметоксифеніл)-5-(б-метилпіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід
І"Н ЯМР (СОСІ») б: 11,06 (шир.5, 1Н), 8,72 (5, 2Н), 7,53-7,61 (т, 2Н), 7,37 (Її, 9У-8,5 Гц, 1Н), 710 (аа, 3-6,3, 2,5 Гц, 1Н), 6,60 (й, 9У-8,5 Гц, 2Н), 4,99 (й, 9-5,0 Гц, 1Н), 3,75-3,81 (т, 1Н), 3,67-3,75 (т, 6Н), 3,36 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 1,41 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 560,0 (М.--Н)х.
89.0 (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2- іл)у-1-метоксипропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-(5- йке; о до хлорпіримідин-2-іл)-1- й ї ПН Ку -9- с
Ванни пан | ек : ув: . М о М-М 9 о 2 метилпіколіногідразид (приклад ОМе 3.4), 2-ізотіоціанато-1,34 (15,2Н8)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксибензол (приклад 1.0) | диметоксифеніл)-5-(б-метилпіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід
І"Н ЯМР (СОСІ») б: 11,06 (шир.5, 1Н), 8,72 (5, 2Н), 7,53-7,61 (т, 2Н), 7,37 (Її, 9У-8,5 Гц, 1Н), 710 (аа, 3-6,3, 2,5 Гц, 1Н), 6,60 (й, 9У-8,5 Гц, 2Н), 4,99 (й, 9-5,0 Гц, 1Н), 3,75-3,81 (т, 1Н), 3,67-3,75 (т, 6Н), 3,36 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 1,41 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) пт/2: 560,0 (МН). (18,25)-1-метокси-1-(5- ММ метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 6- тро д метилпіколіногідразид (приклад у, Н й 3.10), Б-ізотіоціанато-4,6- - ун ХА диметоксипіримідин (приклад М х/ оо М 17) мм ОМе (18,25)-М-(4-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6- метилпіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід
ІН ЯМР (СОсСіз) 6: 11,23 (шир.5, 1Н), 8,61 (5, 2Н), 8,50 (5, 1Н), 7,81 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,58-7,71 (т, 1Н), 7,13 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 4,97 (а, 9-4,7 Гц, 1Н), 3,86-3,97 (т, 6Н), 3,72-3,84 (т, 1Н), 3,36 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,19 (5, ЗН), 1,42 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 542,1 (МН).
91.0 1-ізопропокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 617.03) мМсо о че. 3-(5-бром-4-(2,6- жк мо Н ой диметоксифеніл)-4Н-1,2,4- п " вс ат триазол-3-іл)-о-метилпіридин Мм-М ОО б (приклад 2.0). Рацемічну суміш очищували за допомогою т способу препаративної НФХ)|(15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
Ме1 (спосіб очищення Ме1): метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- колонка: СпігаіРак АР-Н ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)/упропан-2- (обернена фаза) (250 х 21 мм), сульфонамід з мкм) рухома фаза: 80:20'Н ЯМР (СОСІ»з) б: 12,86 (шир.5, 1Н), 8,66 (5, 2Н), (А:В) А: рідкий СО», В: ЕЮН (20 8,44 (й, 2-16 Гц, 1Н), 8,36 (9, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,61
ММ МН»), витрата: 70 мл/хв),(5, 1Н), 7,37 (Її, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,61 (да, 9У-18,8, 8,6 темп. колонки/печі: 40С, 220 Гц, 2Н), 4,92 (0, 9-41 Гц, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,75 нм, тиск на вході 179 - 186 бар (ай, 9У-7,2, 4,2 ГЦ, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,61 (квинт., (17,9-18,6 МПа), потім за|)-6,0 Гц, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 1,48 (й, допомогою способу уУ-7,2 Гц, ЗН), 1,15 (9, 9-6,0 Гц, ЗН), 1,03 (й, 9-61 препаративної НФХ Ме2 (спосіб Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) пт/2: 568,1 (Ма-Н)». очищення Мо): колонка:
Спігаїбак А0-Н (обернена фаза) (250 х 21 мм, 5 мкм) рухома фаза: 82:18 (А:В), А: рідкий СО», В: ЕЮН (20 мМ
МН»з), витрата: 70 мл/хв, темп. колонки/печі: 40С, 220 нм, тис на вході 179 бар (17,9 МПа), одержували пік 1. 92.0 1-ізопропокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 617.0) МСО о. че. 3-(5-бром-4-(2,6- 7 Х мо НН В г диметоксифеніл)-4Н-1,2,4- щш- Х у вет триазол-3-іл)-5-метилпіридин Мм-М Осо о (приклад 2). Рацемічну суміш очищували за допомогою т способу препаративної НФХІ(18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
Ме1 (спосіб очищення Ме1): метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- колонка: СпігаїРак о АБ-Н ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- (обернена фаза) (250 х 21 мм) сульфонамід з мкм) рухома фаза: 80:20 'Н ЯМР (СОСІз) б: 12,86 (шир.5, 1Н), 8,66 (5, 2Н), (А:В) А: рідкий СО», В: ЕЮН (20 8,44 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,36 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,61
ММ МН»), витрата: 70 мл/хв)(5,1Н), 7,37 (1, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,61 (да, 9-18,8, 8,6 темп. колонки/печі: 40С, 220 Гц, 2Н), 4,92 (а, 9-41 ГЦ, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,75 нм, тиск на вході 179 - 186 бар (да, 9-7,2, 4,2 Гц, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,61 (квинт., (17,9-18,6 МПа), потім за|)-6,0 Гц, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 1,48 (й, допомогою способу .)-7,2 Гц, ЗН), 1,15 (а, 9-6,0 Гц, ЗН), 1,03 (а, 9-6,1 препаративної НФХ Ме2 (спосіб Гц, ЗН). РХМО-ЕеЕР (позит.) т/7: 568,1 (МАН). очищення Мо): колонка:
Спігаїбак А0-Н (обернена фаза) (250 х 21 мм, 5 мкм) рухома фаза: 82:18 (А:В), А: рідкий СО», В: ЕЮН (20 мМ
МН»з), витрата: 70 мл/хв, темп. колонки/печі: 40С, 220 нм, тис на вході 179 бар (17,9 МПа), одержували пік 2.
93.0 1-ізопропокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 617.03) мМсо о че. 3-(5-бром-4-(2,6- м м Н ше диметоксифеніл)-4Н-1,2,4- п " вс зм триазол-3-іл)-о-метилпіридин Мм-М ОО о (приклад 2). Рацемічну суміш очищували за допомогою т способу препаративної НФХ)| (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
Ме1 (спосіб очищення Ме1): метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- колонка: СпігаіРак АР-Н ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)у пропан-2- (обернена фаза) (250 х 21 мм), сульфонамід мкм) рухома фаза: 80:20!'Н ЯМР (СОС) б: 8,60 (5, 2Н), 8,45 (5, 1Н), 8,34 (5, (А:В) А: рідкий СО», В: ЕЮН (20 1Н), 7,63 (й, 9-22 Гц, 1Н), 7,39 (ї, 9-8,6 Гц, 1Н),
ММ МНз), витрата: 70 мл/хв), 6,56-6,66 (т, 2Н), 5,02 (й, 9-64 Гц, 1Н), 3,66-3,84 темп. колонки/печі: 40С, 220І(т, 8Н), 2,32 (а, 9-5,1 Гц, 6Н), 1,48 (й, 9-7,0 Гу, нм, тиск на вході 179 - 186 бар ЗН), 1,18 (а, 9-6,0 Гц, ЗН), 1,01 (а, 9-6,1 Гц, ЗН). (17,9-18,6 МПа), потім за РХМС-ЕР (позит.) т/л: 568,1 (М--Н)». допомогою способ препаративної НФХ Ме2 (спосіб очищення Мо): колонка:
Спігаїбак А0-Н (обернена фаза) (250 х 21 мм, 5 мкм) рухома фаза: 82:18 (АВ), А: рідкий СО», В: ЕЮН (20 мМ
МН»з), витрата: 70 мл/хв, темп. колонки/печі: 40С, 220 нм, тис на вході 179 бар (17,9 МПа), одержували пік 4. 94.0 1-ізопропокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 617.03) МСО о. че. 3-(5-бром-4-(2,6- 7 Н В г диметоксифеніл)-4Н-1,2,4- уошеоя триазол-3-іл)-5-метилпіридин Мм-М Осо б (приклад 2). Рацемічну суміш очищували за допомогою т способу препаративної НФХ)(15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
Меї (спосіб очищення Ме1); метилпіридин-З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- колонка: СпігаїРак о АБ-Н ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- (обернена фаза) (250 х 21 мм) сульфонамід з мкм) рухома фаза: 80:20 Н ЯМР (СОСІ»з) 6: 8,60 (5, 2Н), 8,45 (5, 1Н), 8,34 (5, (А:В) А: рідкий СО», В: ЕЮН (20 1Н), 7,63 (а, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,39 (ї, 9-86 Гц, 1Н),
ММ МН»), витрата: 70 мл/хв, 6,56-6,66 (т, 2Н), 5,02 (а, 9-6,4 Гц, 1Н), 3,66-3,84 темп. колонки/печі: 40С, 220 (т, 8Н), 2,32 (0, 9-5,1 Гц, 6Н), 1,48 (а, 9-7,0 Гц, нм, тиск на вході 179 - 186 бар зн), 1,18 (а, 9-6,0 Гц, ЗН), 1,01 (а, 9-61 Гц, ЗН). (17,9-18,6 МПа), потім за| РХМСО-ІЕР (позит.) т/2: 568,1 (МН). допомогою способ препаративної НФХ Ме2 (спосіб очищення Мо): колонка:
Спігаїбак А0-Н (обернена фаза) (250 х 21 мм, 5 мкм) рухома фаза: 82:18 (А:В), А: рідкий СО», В: ЕЮН (20 мМ
МН»з), витрата: 70 мл/хв, темп. колонки/печі: 40С, 220 нм, тис на вході 179 бар (17,9 МПа), одержували пік 3.
95.0 1-ізопропокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 617.0), йко; о м 3-(5-бром-4-(2,6- М кн о диметоксифеніл)-4Н-1,2,4- с « вс ЗМ триазол-З3-іл)-о-метилпіридин | Мео мМ-М Осо о (приклад 2.2). Рацемічну суміш очищували шляхом т препаративної НФХ, СпПігаіІрак| (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-
А0Р-Н (250х20), 1595 ЕЮН, 70| метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- мл/хв, 296 нм, 156 бар (15,6 ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-
МПа). 100 мг розчиняли в 4 мл сульфонамід
Меон/2 мл ДХМ, одержували "Н ЯМР (СОСІв) б: 8,63 (5, 2Н), 7,55-7,63 (т, 2Н), пік 1. 7,28 (в, 1Н), 6,65-6,71 (т, 1Н), 6,58 (аа, У-15,8, 8,4
Гц, 2Н), 4,91 (й, 9-4,5 Гц, 1), 3,76 (5, ЗН), 3,72 (аа, 9у-7,0, 4,7 Гц, 1Н), 3,66 (5, ЗН), 3,59 (аї, 9У-12,2, 6,1 Гц, 1Н), 3,17 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 1,40 (а, У-7,0
Гц, ЗН), 1,12 (9, 9-5,9 Гц, ЗН), 1,00 (а, 9-61 Гц,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 584,2 (М.Н) ». 1-ізопропокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 617.0), йко; о м 3-(5-бром-4-(2,6- 7 М кн у диметоксифеніл)-4Н-1,2,4- с : ув Бе триазол-3-іл)-2о-метилпіридин | Мео мМ-М Осо о (приклад 2.2). Рацемічну суміш очищували шляхом т препаративної НФХ, СпПігаїІракі (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-
А0Р-Н (250х20), 1595 ЕЮН, 70| метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- мл/хв, 296 нм, 156 бар (15,6 ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-
МПа). 100 мг розчиняли в 4 мл сульфонамід
Меон/2 мл ДХМ, одержували "Н ЯМР (СОСІв) б: 8,57 (5, 2Н), 7,53-7,64 (т, 2Н), пік 4. 7,27-7,34 (т, 1Н), 6,63-6,74 (т, 1Н), 6,58 (І, У-8,3
Гц, 2Н), 5,00 (а, 9-6,5 Гц, 1Н), 3,60-3,82 (т, 8Н), 3,16 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,45 (й, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,15-1,18 (т, ЗН), 0,98 (а, У-6,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР, (позит.) т/72: 584,2 (МАН) У. 97.0 1-ізопропокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 617.0), удо; о. м 3-(5-бром-4-(2,6- Н : у диметоксифеніл)-4ІН-1,2,4- ав триазол-3-іл)-2о-метилпіридин | Мео мМ-М ОО о (приклад 2.2). Рацемічну суміш очищували шляхом т препаративної НФХ, СпігаїІрак| (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-
А0Р-Н (250х20), 1595 ЕЮН, 70| метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- мл/хв, 296 нм, 156 бар (15,6 ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-
МПа). 100 мг розчиняли в 4 мл сульфонамід
Меон/2 мл ДХМ, одержували "Н ЯМР (СОСІв) б: 8,57 (5, 2Н), 7,53-7,64 (т, 2Н), пік 2. 7,27-7,34 (т, 1Н), 6,63-6,74 (т, 1Н), 6,58 (І, У-8,3
Гц, 2Н), 5,00 (а, 9-6,5 Гц, 1Н), 3,60-3,82 (т, 8Н), 3,16 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,45 (й, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,15-1,18 (т, ЗН), 0,98 (а, У-6,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР, (позит.) т/72: 584,2 (МАН) У.
98.0 1-ізопропокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід (приклад 617.0), йко; о. м 3-(5-бром-4-(2,6- М кн: у диметоксифеніл)-4Н-1,2,4- с « у вет триазол-З3-іл)-о-метилпіридин | Мео мМ-М Осо о (приклад 2.2). Рацемічну суміш очищували шляхом т препаративної НФХ, СпігаІрак| (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-
А0Р-Н (250х20), 1595 ЕЮН, 70 метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- мл/хв, 296 нм, 156 бар (15,6 ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-
МПа). 100 мг розчиняли в 4 мл сульфонамід
Меон/2 мл ДХМ, одержували "Н ЯМР (СОСІв) б: 8,63 (5, 2Н), 7,55-7,63 (т, 2Н), пік 3. 7,28 (5, 1Н), 6,65-6,71 (т, 1Н), 6,58 (аа, У-15,8, 8,4
Гц, 2Н), 4,91 (а, 9У-4,5 Гц, 1), 3,76 (5, ЗН), 3,72 (аа, 9у-7,0, 4,7 Гц, 1Н), 3,66 (5, ЗН), 3,59 (аї, 9У-12,2, 6,1 Гц, 1Н), 3,17 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 1,40 (а, 9У-7,0
Гц, ЗН), 1,12 (9, 9-5,9 Гц, ЗН), 1,00 (а, 9-61 Гц,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 584,2 (М.Н) ». (18,25)-1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5- метилпіримідин-2-іл/упропан-2- йко. о д сульфонамід (приклад 18.0), 64.57 ї м Н у метилпіколіногідразид (приклад - у ТА 3.4), 2-ізотіоціанато-ї,34и М М охо диметоксибензол (приклад 1.0) МАМ он (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метилпіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід
І"Н ЯМР (СОСІ») б: 11,09 (шир.5, 1Н), 8,58 (5, 2Н), 7,58 (0, 9-45 Гц, 2Н), 7,36 (ї, У-8,5 Гц, 1Н), 7,10 (ї, 9-44 Гц, 1), 6,60 (да, 9-10,6, 8,6 Гц, 2Н), 5,61 (шир.5, 1Н), 4,07 (а, 9-32 Гц, 1Н), 3,81-3,95 (т, 1Н)У, 3,71 (й, 9-10,2 Гц, 6Н), 2,33 (5, ЗН), 2,23 (5,
ЗН), 1,22 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/л: 526,0 (МАН). 100.0 пропан-2-сульфонамід (Аг
РНпагт), 6- метоксипіколіногідразид Шк; о (Адевів, Іпс.), 2-ізотіоціанато- й Х мон ХХ 1,3-диметоксибензол (приклад в х ув 1.0) то М-М о
ІМ-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)упропан-2-сульфонамід
І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 10,99 (шир.5, 1Н), 7,56-7,65 (т, 2Н), 7,31 (1, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,70 (ай, 9У-7,5, 1,6 Гц, 1Н), 6,59 (а, 9У-8,5 Гц, 2Н), 3,71 (в, 6Н), 3,09-3,21 (т, 4Н), 1,33 (й, 9У-6,9 Гц, 6Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 433,9 (М.-Н)».
101.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 2- йко! о м метокси-ізонікотиногідразид, М Х М Н у (Сотрі-Віоскв, Іпс.), 2- - уже БУ пи - Ол З М ізотіоціанато-1,3- (в) М-М о о о диметоксибензол (приклад 1.0) - (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метоксипіридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 11,26 (шир.5, 1Н), 8,60 (5, 2Н), 8,11 (а, 9-5,4 Гу, 1), 7,41 (1, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,91 (ад, 9У-5,3, 1,4 Гц, 1), 6,71 (5, 1Н), 6,63 (а, 9-8,5
Гц, 2Н), 4,96 (й, 9У-4,8 Гц, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 3,74 (й, 9-7,7 Гц, 7Н), 3,34 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 1,38 (а, 9-72 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/;: 555,9
МАН)». 102.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2- в сульфонамід (приклад 14.0), йо. о дБ
Вади і - /й М ізонікотиногідразид (Егойеп М Х М Н у
Осієпійіс), 2-ізотіоціанато-1,34. Х- х Зв ЗМ диметоксибензол (приклад 1.0) М-М о о о. (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-4- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід
І"Н ЯМР (ДМСО-адв) 6: 13,49 (шир.5, 1Н), 8,59-8,69 (т, 4Н), 7,52 (Ії, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9У-5,9 Гц, 2Н), 6,85 (й, 9У-8,6 Гц, 2Н), 4,82 (а, 9-3,5 Гц, 1Н), 3,70 (а, 9-9,5 Гц, 6Н), 3,43 (аа, 9У-7,0, 3,6 Гц, 1Н), 3,15 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 1,14 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 526,1 (МН). 103.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 6- кое; о 2 метилпіколіногідразид й Х М Н у (проміжну сполуку 3.10), 24 сем : Зв м ізотіоціанато-1,3- М-М о о о диметоксибензол (приклад 1.0) - (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метилпіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід
І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 11,20 (5, 1Н), 8,60 (5, 2Н), 7,52- 7,60 (т, 2Н), 7,34 (І, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,09 (да, 9-64, 2,2 Гц, 1Н), 6,58 (а, 9У-8,5 Гц, 2Н), 4,98 (а, У-4,7 Гц, 1Н), 3,73-3,81 (т, 1Н), 3,70 (а, 9У-7,3 Гц, 6Н), 3,35 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,40 (а, 9-70 Гц,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/72: 540,1 (МАН).
104.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 2-4 кое; о 2 метил-ізонікотиногідразид 7 Х М н у (проміжну сполуку 3.2), 24 )- Х Зв М ізотіоціанато-1,3- МАМ о о о диметоксибензол (приклад 1.0) - (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метилпіридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,60-8,67 (т, ЗН), 7,60 (5, 1Н), 7,48 (1, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,29 (шир.5, 1Н), 6,68 (а, 3-8,6 Гц, 2Н), 4,96 (а, 9-44 Гу, 1Н), 3,77 (а, 9-7,5
Гц, 7Н), 3,33 (5, ЗН), 2,69 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 1,37 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). МН не спостерігали. РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 539,9. 105.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-24 ТО сульфонамід (приклад 14.0), 5- йко; о М метокси-нікотиногідразид ХХ Х М Н г (проміжну сполуку 3.43), 24 М- у Зв М ізотіоціанато-1,3- МАМ о о о диметоксибензол (приклад 1.0) - (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метилпіридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 11,26 (шир.5, 1Н), 8,61 (5, 2Н), 8,32 (а, У-2,8 Гц, 1Н), 8,21 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,31- 7,45 (т, 2Н), 6,63 (а, 9-86 Гц, 2Н), 4,97 (а, 9-47
Гу, 1), 3,70-3,83 (т, ТОН), 3,34 (5, ЗН), 2,33 (5,
ЗН), 1,39 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) п/з: 555,9 (М.Н).
106.0 (15,28)-1-етокси-1-(5- Елююємий першим пік: метилпіримідин-2-іл) пропан-2- мл сульфонамід 00 (18,25)-1- ро етокси-1-(5-метилпіримідин-2- МеО ро оМе мя іл) пропан-2-сульфонамід.ї 5 мМ М А Ж Ї (приклад 15.0), б-метокси- же ВВ М піколіногідразид, 24і4 ме нов ізотіоціанато-1,3- або і диметоксибензол (приклад 1.0).
Рацемічну суміш очищували их шляхом препаративної НФХ на ХА, колонці Спігаірак АБ-Н (250Х21 МОМ уряния мм, 5 мкм), 2095 Мен, 70... УМ. МОХ Її мл/хв, 220 нм, тиск на вході 186 я-М Щ-Й рія М бар (18,6 МПа). Ме о. (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- етокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід або (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіримідин- 2-іл) пропан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІ») 56: 8,64 (5, 2Н), 7,56-7,64 (т, 2Н), 7,27-7,34 (т, 1Н), 6,70 (аа, 9У-7,4, 1,6 Гу, 1Н), 6,59 (да, 9У-8,4, 2,0 Гц, 2Н), 5,01 (а, 9-5,9 Гц, 1Н), 3,79-3,89 (т, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,69 (в, ЗН), 3,52 (да, 9У-12,1, 6,68 Гц, 2Н), 3,17 (5, ЗН), 2,34 (5,
ЗН), 1,45 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,15 (ї, 9У-7,0 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) пт/2: 569,9 (МН). 107.0 Елююємий другим пік: / ще ре І А р ки Уа ме МК Обов. або "ща
Ме" т Ме мяч рах Н и
Мей мк оо Ш (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- етокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід або (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіримідин- 2-іл)упропан-2-сульфонамід "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б: 8,62 (5, 2Н), 7,54-7,65 (т, 2Н), 7,27-7,34 (т, 1Н), 6,68 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,58 (да, 9У-8,4, 2,5 Гц, 2Н), 5,00 (а, У-5,9 Гц, 1Н), 3,78-3,87 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,68 (в, ЗН), 3,51 (аа, 9У-12,7, 6,8 Гц, 2Н), 3,16 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 1,44 (а, 90-70 Гц, ЗН), 1,14 (І, 9У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/72: 570,0 (МН).
108.0 (15,28)-1-етокси-1-(5- Елююємий першим пік: метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід і (1К,25)-1- етокси-1-(5-метилпіримідин-2- Мео ОМе іл) пропан-2-сульфонамід но: М (приклад 15.0), гідразид Суд М рах нікотинової кислоти (Зідтаї М-- с їх В щі;
Діагісп), 2-ізотіоціанато-1,3- ч-мМо0о06б диметоксибензол (приклад 1.0). й
Рацемічну суміш очищували І І шляхом препаративної НФХ на (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3- колонці Спігаірак АЗ-Н (250х21 іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-1-етокси-1-(5- мм, 5 мкм), 1595 Меон, 60) метилпіримідин-2-іл)упропан-2г-сульфонамід мл/хв, 220 нм, тиск на вході Н 'ЯМР (500 МГц, СОСІ») б: 8,57-8,67 (т, 4Н), 7,83 206-213 бар (20,6-21,3 МПа). (9, 5-8,2 Гц, 1Н), 7,40 (ї, 5-8,5 Гц, 1Н), 7,34 (09, у-7,9, 5,0 Гц, 1Н), 6,61 (аа, У-7,7, 6,4 Гц, 2Н), 5,00 (а, 9-5,7 Гц, 1ТН), 3,78-3,83 (т, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,45-3,59 (т, 2Н), 2,33 (5, ЗН), 1,45 (а,
У-7,0 Гц, ЗН), 1,15 ( 9У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ЕРІ (позит.) т/72: 540,0 (МАН)». 109.0 Елююємий другим пік: по ою
М й
М- у їх ВХ М ї-МОоо 5 (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-1-етокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІз) 0: 8,58-8,68 (т, 4Н), 7,88 (а, 9-74 Гц, 1Н), 7,35-7,42 (т, 2Н), 6,62 (аа, 9-84, 61 Гц, 2Н), 5,00 (а, 9-5,7 Гу, 1Н), 3,78-3,83 (т, 1Н), 3,77 (в, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,45-3,59 (т, 2Н), 2,33 (5, ЗН), 1,45 (й, У-6,8 Гц, ЗН), 1,15 (Її, 9У-7,0 Гц,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/72: 540,0 (МАН).
110.0 (15,25)-1-етокси-1-(5- Елююємий першим пік: метилпіримідин-2-іл) пропан-2- я сульфонамід і (ВВ) омели етокси-1-(5-метилпіримідин-2- ТК ч н 1 у іл) пропан-2-сульфонамід мале ри (приклад 15.1), б-метокси-| мед. ш- оо до. піколіногідразид, 24 їй ізотіоціанато-1,3- або диметоксибензол (приклад 1.0). зх
Рацемічну суміш очищували І А. шляхом препаративної НФХ на СМ 1 Моя колонці Спігаїрак О2-Н (250х21 040 2МОАМ вия
ММ, 5 мкм), 4096 МеоН, 70 і "М М о» й - ес) - мл/хв, 220 нм, тиск на вході 220-221 бар (22,0-22,7 МПа). )(15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- етокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід або (1К,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіримідин- 2-іл) пропан-2-сульфонамід
І"Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6: 8,69 (5, 2Н), 7,61 (а, 3-43 Гц, 2Н), 7,27-7,32 (т, 1Н), 6,65-6,72 (т, 1Н), 6,59 (да, 9У-14,2, 8,5 Гц, 2Н), 4,83 (а, 9-51 Гц, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,77-3,84 (т, 1Н), 3,67 (5, ЗН), 95,52- 3,62 (т, 1Н), 3,36-3,45 (т, 1Н), 3,18 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 1,39 (а, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,11 (її, 9-71 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) пт/2: 570,0 (МАН).
Елююємий другим пік: 111.0 о оце мати
Мих ВН щи й Шк М рещх Її ме нм б. або ! уві
МОСТОМ оо уяи мю М 95 о. (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- етокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід або (1К,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіримідин- 2-іл) пропан-2-сульфонамід
І"Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6: 8,66 (5, 2Н), 7,61 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,27-7,32 (т, 1Н), 6,66- 6,71 (т, 1Н), 6,61 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 6,58 (й, 9-84
Гц, 1ТН), 4,83 (й, 9-51 Гц, 1Н), 3,73-3,83 (т, 4Н), 3,68 (5, ЗН), 3,50-3,59 (т, 1Н), 3,34-3,45 (т, 1Н), 3,18 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 1,37 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,10 (, 9-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/72: 570,0
МАН)».
112.0 (5)-1-(5-фторпіримідин-2- і іл)упропан-2-сульфонамід і (Б) ик і ЛЕ 1-(5-фторпіримідин-2- 7,9 й т. І уч її іл)упропан-2-сульфонамід г Ук зи Мои м (приклад 9.0) і Б-метокси- М-е/ во нікотиногідразид (приклад 3.3), 2-ізотіоціанато-1,3- ! диметоксибензол (приклад 1.0) р ії ацетат ртуті (І) (комерційної Її Й доступний в ММУК Іпіегпайопа!| о тато Й хна
Кадпог, РА, Ии5А), який У ик вин використовували замість ре й Ого и срібла, ТО (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-3- ристовували замість . : метансульфокислоти піридиніл)-4Н-1 2,а-триазол-З-іл)-1 -(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід і /(2К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-3-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід
І"Н ЯМР (СОСІ») б: 11,19 (шир.5, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 8,34 (й, 9-2,7 Гц, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,36-7,46 (т, 2Н), 6,64 (ай, 9У-8,5, 1,1 Гц, 2Н), 3,81 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,66-3,73 (т, 1Н), 3,09 (аа, 3-14,8, 9,9 Гц, 2Н), 2,05 (5, 1Н), 1,32 (й, 9-68 Гц,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/72: 529,7 (МаН). 113.0 Рацемат сполуки 112.0 й» розділяли шляхом й. | я. й КЕ надкритичної флюїдної Б т ей | М Ки хроматографії (2х15 см колонка! (й х В
АО-Н, 60 мл/хв 20956 МеоНО Є У ув (0195 МНАаОНУСО». Тискона вм МАМ виході - 100 бар (10 МПа); довжина хвилі - 220 нм; об'єм або проби - 0,5-1 мл, 7 мл/мл
МмМеон). Продукт являв собою ех ізомер, елююємий першим гл Її ДІ ; Е зазначених умовах. о Код В г те ї Ук ув яю ме/ вм (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (21)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-3-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 13,48 (шир.5, 1Н), 8,85 (й, 9-0,8 Гц, 2Н), 8,37 (а, 9 - 2,9 Гц, 1Н), 8,13 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,53 (Ії, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,20 (аа, 9-27, 1,68 Гц, 1Н), 6,79 - 6,95 (т, 2Н), 3,73 (в, ЗН), 3,73 (5, 6Н), 3,44 - 3,57 (т, 2Н), 2,76 - 2,97 (т, 1Н), 1,12 (а, 9-6,8 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/: 529,7 (МАН).
114.0 Рацемат сполуки 112.0 ї ДІ розділяли ШЛЯХОМ и Ки А Е надкритичної флюїдної У кош; В Ж Гай хроматографії (2х15 см колонка рак М КГ ре в.
АО-Н, 60 мл/хв 2096 МеоНІ Х и Мото (0195 МНАОНУСО». Тиск на! /М ММ виході - 100 бар (10 МПа); д я сг впро довжина хвилі - 220 нм; об'єм проби - 0,5-1 мл, 7 мл/мл р
Меон). Продукт являв собою , ї ї ізомер, елююємий другим тої дл. мати зазначених умовах. у м В : Іщ І й У н-ї ув зн в-во (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (21)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-3-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 13,49 (шир.5, 1Н), 8,72-8,92 (т, 2Н), 8,36 (5, 1Н), 8,13 (й, 9У-1,8 Гу, 1Н), 7,52 (Її, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,19 (а, 9У-1,8 Гц, 1Н), 6,86 (а, 9У-8,6 Гц, 2Н), 3,73 (5, ЗН), 3,72 (5, 6Н), 3,44 - 3,62 (т, 2Н), 2,86 (ад, 9У-14,2, 10,7 Гц, 1Н), 1,11 (а, 9-6, Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/: 529,7 (МАН): 115.0 (5)-1-(5-фторпіримідин-2- й іл)упропан-2-сульфонамід і (К)- ц Ї ще Й 1-(5-фторпіримідин-2- пої ша й шй ілупропан-2-сульфонамід А ММ... Г А і (приклад 9.0) і 64 и охо м метоксипіколіногідразид ра, ШИ (комерційно доступний в ' о ,
Зідта-Аійгіспй Согр, 5. Іоців) Е
МО, ОА), 2-ізотіоціанато-1,3- І диметоксибензол (приклад 1.0), чад ра ря й Е
ТФО застосовували замість ат В Н т метансульфокислоти. ГУ ЯМОК ди р на ее
Ам Ош-к оо о х (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід і /(2К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5: 11,11 (шир.5, 1Н), 8,53 (5, 2Н), 7,53 - 7,66 (т, 2Н), 7,32 (5, 1Н), 6,70 (ав, 9-76, 1,4 Гц, 1н), 6,60 (аа, 9-8,6, 2,0 Гц, 2Н), 3,92 - 4,11 (т, 1Н), 3,85 - 3,90 (т, 1Н), 3,80 (ада, 9У-9,9, 6,7, 4,3 Гц, 1), 3,64 - 3,75 (т, 6Н), 3,17 (в, ЗН), 3,10 (ай, 9-14,8, 9,9 Гц, 1Н), 1,31 (а, 9У-6,7 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 529,7 (МН).
116.0 Рацемат сполуки 115.0 Га розділяли шляхом щ Х Щі й є надкритичної флюїдної лей В МУ не хроматографії (2х15 см колонка МАК М.М. ре ро
ІА, 60 мл/хв 2096 МеОН/СОгІ ХО оо М
Тиск на виході - 100 бар(10 М М-М
МПа); довжина хвилі - 220 нм; о, об'єм проби - 1 мл, 8 мг/мл 1:2 або дхмМ:Меон). Продукт являв р собою ізомер, елююємий Ї Ві першим у зазначених умовах. чої 4 тв" : ми
Ск удвють
КМ -М о х (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (21)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 13,36 (шир.5, 1Н), 8,85 (а, 9-0, Гц, 2Н), 7,81 (1,9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9У-6,8 Гц, 1Н), 7,42 (І, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,72 - 6,90 (т, ЗН), 3,65 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,42 - 3,58 (т, 2Н), 3,11 (з, ЗН), 2,85 (49, 9У-14,4, 10,7 Гц, 1Н), 1,11 (а, 9-6, Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/: 529,7 (МАН). 117.0 Рацемат сполуки 115.0 я розділяли шляхом - ХХ - -- ЕЕ надкритичної флюїдної от В | Ми її хроматографії (2х15 см колонка.ї Й ММ дя ин
ІА, 60 мл/хв 2095 МЄеОН/СО». Ук КЯ (й оо
Тиск на виході - 100 бар (10 у м-н
МПа); довжина хвилі - 220 нм; "У або об'єм проби - 1 мл, 8 мг/мл 1:2 дхмМ:Меон). Продукт являв то собою ізомер, елююємий | Її другим у зазначених умовах. т Ш-- Мей - «М ул чи п ще Ак й а р ум М-М оо о х (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (21)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 13,36 (шир.5, 1Н), 8,77 - 8,93 (т, 2Н), 7,81 (1, у - 7,8 Гц, 1Н), 7,59 (а, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,41 (І, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,70 - 6,90 (т,
ЗН), 3,65 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,43 - 3,62 (т, 2Н), 3,11 (5, ЗН), 2,85 (аа, 9У-14,3, 10,8 Гц, 1Н), 1,11 (а, 3-6, Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/;: 529,7
МАН)».
118.0 (5)-1-(5-фторпіримідин-2- я 5 ілупропан-2-сульфонамід і (К)- - й. А - - ЕЕ 1-(5-фторпіримідин-2- 9 т 1 ІЙ ї іл)упропан-2-сульфонамід є У ув ка (приклад 9.0) ї 2-метилі Ус Щ-й ото ізонікотиногідразид (прикладі / 3.44), 2-ізотіоціанато-1,3- і диметоксибензол (приклад 1.0),
ТФО застосовували замість що метансульфокислоти. СА я -ОЕ
КО У ул (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід і /(2К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз») б: 8,56 (5, 2Н), 8,46 (а, 9-5,3 Гу, 1Н), 7,45 (ї, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,02 (а, 9-53 Гу, 1Н), 6,66 (аа, У-8,5, 1,1 Гц, 2Н), 3,79 - 3,93 (т, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,66 - 3,73 (т, 1Н), 3,11 (аа, 9-14,8, 9,9 Гц, 1Н), 2,55 (5,
ЗН), 1,34 (а, 9У-6,7 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) пт/з: 513,8 (МАН). 119.0 Рацемат сполуки 118.0 их розділяли шляхом . І о, ЕЕ надкритичної флюїдної Ще: ва В хайне хроматографії (2х15 см колонка й М. М. Г А
АО-Н, 60 мл/хв 1596 МЕеОН/СОгІ МО датам
Тиск на виході - 100 бар (10 -- м-н
МПа); довжина хвилі - 220 нм; и об'єм проби : 0,5-1 мл, 6 мг/мл або 171 ДХМ:МеонН). Продукт являв й собою ізомер, елююємий ( о першим у зазначених умовах. и ах г о Те - г не Му К ве-зм плн ай ота й МАМ (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (21)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 13,54 (шир.5, 1Н), 8,85 (й, 9-0,8 Гц, 2Н), 8,44 (а, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 7,54 (і 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 6,98 (ад, 9-52, 11
Гц, 1ТН), 6,86 (да, 9У-8,6, 1,2 Гц, 2Н), 3,72 (в, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,42 - 3,62 (т, 2Н), 2,85 (ай, 9-14.4, 10,5 Гу, 1Н), 2,43 (5, ЗН), 1,11 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 513,8 (МН).
120.0 Рацемат сполуки 118.0 г розділяли шляхом и и щ- ЖЕ надкритичної флюїдної з Щі в; | й І хроматографії (2х15 см колонка кі З о ання Б
АО-Н, 60 мл/хв 1596 МЕОН/СО». Й ого
Тиск на виході - 100 бар (10.7
МПа); довжина хвилі - 220 нм; або об'єм проби - 0,5-1 мл, 6 мг/мл ри 17 ДХМ:Меон). Продукт являв ВІ з собою ізомер, елююємий що со я ря другим у зазначених умовах. Ї т; Н ї Ї
Ом вия зм рн жо (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (21)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 13,54 (шир.5, 1Н), 8,85 (й, 9-0,68 Гц, 2Н), 8,45 (9,9 - 5,1 Гу, 1Н), 7,54 (і 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 6,98 (ад, 9-52, 11
Гц, 1Н), 6,87 (да, 9У-8,6, 1,4 Гц, 2Н), 3,72 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,41 - 3,61 (т, 2Н), 2,85 (ай, 9-14,2, 10,5 Гу, 1Н), 2,43 (5, ЗН), 1,12 (й, 9-6,7 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 513,8 (МН). 121.0 (18,25)-1-(трет- Е бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5- Бен р фторпіримідин-2-іл)/пропан-2- (й йо р М р сульфонамід і (15,25)-1-(третї й Же; бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5- яке ; н у фторпіримідин-2-іл)упропан-2- | 2700000 ММ |: : СО бою ОН сульфонамід (приклад 11.0),64 хХ..иХОч а (в) метил-піколіногідразид им М-М / (приклад 3.4), 2-ізотіоціанато- : 1,3-диметоксибензол (приклад І 1.0), тФо застосовували Е замість метансульфокислоти. с ле рі я я М. 2 годи М М - «0-0 о он
ІМ мо (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід і (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») 6: 8,64 (в, 2Н), 7,55 - 7,65 (т, 2Н), 7,39 (їі, 9-84 Гц, 1Н), 7,06 - 7,17 (т, 1Н), 6,65 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 6,60 (а, 9-7,8 Гц, 1), 5,66 (5, 1Н), 3,83 - 3,92 (т, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 1,27 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/72: 529,7 (МН).
122.0 Рацемат сполуки 121.0 Е розділяли шляхом и я надкритичної флюїдної х жо М й хроматографії (2х15 см колонка -х -М
ІС, 60 мл/хв 4096 МеонН/СОгі М М У
Тиск на виході - 100 бар (100.47... Овод ОН
МПа); довжина хвилі - 220 нм; Мері ф-м о о об'єм проби - 1 мл, 6 мг/мл -
Меон). Продукт являв собою або ізомер, елююємий першим зазначених умовах. /й й: Й хи шо а их
В- і В р-ни а ри С (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 11,00 (шир.5, 1Н), 8,61 (5, 2Н), 7,58 (й, 9 - 4,7 Гц, 2Н), 7,36 (І, У-8,5 Гу, 1Н), 7,10 (, 9-43 Гу, 1Н), 6,58 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,63 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 5,64 (5, 1Н), 3,78 - 3,88 (т, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 1,24 (й,
У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) пт/: 529,7
МАН)». 123.0 Рацемат сполуки 121.0 й розділяли шляхом кА И-- надкритичної флюїдної й жд 7 М. ? хроматографії (2х15 см колонка, н У /-м
ІС, 60 мл/хв 4095 Меон/СОг|І й- х М ИиТтУ т і КИ иск на виході х 100 бар (194. 4000-51 окр он
МПа); довжина хвилі - 220 нм) ЯМ ММ о об'єм проби - 1 мл, 6 мг/мл й -
МеонН). Продукт являв собою або ізомер, елююємий другим Е зазначених умовах. де | у я-к й А йо - й М о ї Це ра ч У утво Он рак -М о (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5: 8,52 (в, 2Н), 7,48 (5, 2Н), 7,28 (Її, 9У-8,4 Гу, 1), 7,01 (а, 9У-6,5 Гц, 1Н), 6,54 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 6,50 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 5,56 (5, 1Н), 3,74 (а, У-6,8 Гц, 1Н), 3,65 (5, ЗН), 3,60 (5,
ЗН), 2,15 (5, ЗН), 1,16 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/727: 529,7 (МАН).
124.0 (18,25)-1-(трет- КЕ бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5- "і У фторпіримідин-2-іл)упропан-2- Ж чо б сульфонамід і (18,25)-1-((треї ХТО їн хи бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5- У дув, М фторпіримідин-2-іл)/пропан-2- Ме ем до сульфонамід (приклад 11.0), 5- метил-нікотиногідразид і (комерційно доступний в ВеПеп Е
Спетізм(у Со. Зпипуїі Оівігісі, ме й
Вейіпо, Спіпа), 2-ізотіоціанато- 5 я м 1,5- б Ки та «З-диметоксибензол (приклад ух -е ОМ 1.0), ТФО (комерційно доступна. 3-50 . . . й в М. ЯМ. 7 в бідта-АїЇййси Согр, 5. І оців, Є - о бхуН
МО, БА) застосовували М М-М о замість метансульфокислоти. /(15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід і (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГу, СОСіз) 6: 8,64 (в, 2Н), 8,58 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 6,67 (а, уУ-8,2 Гц, 1Н), 6,62 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 5,60 (5, 1Н), 3,87 (а, 9-3,5 Гц, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 3,78 (в, ЗН), 2,48 (5, ЗН), 1,07 - 1,27 (т, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 529,7 (М.Н). 125.0 Рацемат сполуки 124.0 Е розділяли шляхом кан іш надкритичної флюїдної М до М щі хроматографії (2х15 см колонка. Хо у н ут
АО-Н, 50 мл/хв 5095 ІРА (0,196 и М. Ам ен
М-пропіламін)/СОг. Тиск на зни її йде виході - 100 бар (10 МПпаМ 00 М-М довжина хвилі - 220 нм; об'єм -ї- проби - 0,7 мл, 5 мг/мл 1:2 або дхмМ:Меон). Продукт являв Й й собою ізомер, елююємий п | А першим у зазначених умовах. | Хо Й Мч о в р
Ср оо он
Мети М-М гам (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГу, СОСіз) 6: 8,62 (в, 2Н), 8,46 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,41 (її, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,65 (а, 9-84 Гу, 1Н), 6,61 (а, У-8,2 Гц, 1Н), 5,62 (5, 1Н), 3,81 - 3,84 (т, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,73 (5,
ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,23 (а, У-6,68 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/727: 529,7 (МАН) Ух.
126.0 Рацемат сполуки 124.0 Е розділяли шляхом С ск надкритичної флюїдної ! пд х й хроматографії (2х15 см колонка| Ух що о х ХМ
АР-Н, 50 мл/хв 5095 ІРА (0,195 У- М М рине Я
М-пропіламін)/СО2. Тиск на г нн п део он виході - 100 бар (10 МПа)) Ме кКМО довжина хвилі - 220 нм; об'єм проби - 0,7 мл, 5 мг/мл 1:2 або дхмМ:Меон). Продукт являв Е собою ізомер, елююємий р р гим у зазначених умовах. ОО У дру У У ія йо М. р пф ан - -М а ни
Ах М.М
СО овео он
Меси м-М Га (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГу, СОСіз) 6: 8,62 (в, 2Н), 8,46 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,68 (в, 1Н), 7,41 (її, У-8,5 Гц, 1Н), 6,65 (а, 9-84 Гу, 1Н), 6,61 (а, 9-82 Гц, 1Н), 5,62 (5, 1Н), 3,80 - 3,86 (т, 1Н), 3,78 (в, ЗН), 3,73 (в,
ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,21 - 1,25 (т, ЗН). РХМО-ІЕРІ (позит.) т/727: 529,7 (МАН) Ух. 127.0 (28,35)-3-(5-фторпіримідин-2- Ї іл)бутан-2-сульфонамід і пак Й (25,38)-3-(5-фторпіримідин-2- В ач М. й іл) бутан-2-сульфонамід СО З н м (приклад 10.0), б-метокси- АК Мои піколіногідразид (комерційно і й пЯке: доступний в Бідта-Аіагісп Согр, с М
З. ТГоці5, МО, БА), 24 і ізотіоціанато-1,3- диметоксибензол (приклад 1.0), Мо Е
ТФО (комерційно доступна в С, так
Бідта-Аідгснп Согр, 51. І оців, КА 0
МО, ША) застосовували ке | н х и замість метансульфокислоти. ЯКО А им ульф Гшод Ї, со б й х (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід і (25,3Е)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5: 8,54 (5, 2Н), 7,53 7,74 (т, 2Н), 7,31 (І, 9-84 Гц, 1Н), 6,70 (да, 9-76, 1,4 Гц, 1Н), 6,53 - 6,63 (т, 2Н), 3,77 - 3,93 (т, 2Н), 3,71 (в, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,17 (в, ЗН), 1,38 (а, 9У-6,8
Гц, ЗН), 1,36 (а, У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 543,8 (МАН).
128.0 Рацемат сполуки 127.0 Е розділяли шляхом и А, надкритичної флюїдної ці чу М. й хроматографії (2х25 см колонка - що нХ Я-М
А5-Н, 60 мл/хв 1595 МЕОН/СО». р: м. М. -К
Тиск на виході х 100 бар (10 00-50 И»О
МПа); довжина хвилі - 220 нм; /ИМ К-М о об'єм проби - 0,8 мл, 6 мг/мл 9 й 11 ДХМ:МеонН). Продукт являві аво собою ізомер, елююємий Е першим у зазначених умовах. тих рі,
С и
МАХ М М не (а ху. й п І ве т мем м 99 о і (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід або (25,3К)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 8,54 (5, 2Н), 7,54 7,67 (т, 2Н), 7,31 (І, 9-84 Гц, 1Н), 6,70 (аа, У-7,6, 1,4 Гц, 1Н), 6,52 - 6,65 (т, 2Н), 3,76 - 3,91 (т, 2Н), 3,71 (5, ЗН), 3,68 (в, ЗН), 3,17 (в, ЗН), 1,31 - 1,43 т, 6Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 543,8 (Ман). 129.0 Рацемат сполуки 127.0 Е розділяли шляхом ие Ес надкритичної флюїдної ді ря М. Й хроматографії (2х25 см колонка -4 -й -кМ3
А5-Н, 60 мл/хв 1595 МЕеОН/СОг2| (2-х м є 5
Тиск на виході х 100 бар (10... В,
МПа); довжина хвилі - 220 нм; Урі М-м во об'єм проби - 0,8 мл, 6 мг/мл с 11 ДХМ:МеонН). Продукт являв Х або собою ізомер, елююємий другим у зазначених умовах. у и А в А й М у дн та о М НН й
У М ЯМ ше в ем мм о х (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід або (25,3К)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5: 8,54 (5, 2Н), 7,52 7,12 (т, 2Н), 7,31 (ї, У-8,4 Гц, 1Н), 6,70 (а, 9-74
Гц, 1Н), 6,59 (її, У-6,6 Гц, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 3,71 (5,
ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,17 (5, ЗН), 1,36 (І, У-6,4 Гц, 6Н).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 543,8 (МН).
130.0 (15528)-1-(трет- Е бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5- (Фе А фторпіримідин-2-іл)упропан-2- М ХМ Ме М й сульфонамід і (18,25)-1-((трет- -в о х-М бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5- их | М У фторпіримідин-2-іл)пропан-2- си Моя Он : х й -х й т сульфонамід (приклад 11.0), 6- рани м-М Го метокси-піколіногідразид о (комерційно доступний (віх і
Зідта-Аїдгісй Согр, 91. Іоців,
МО, ВА), 2-ізотіоціанато-1,3- Е диметоксибензол (приклад 1.0), С ик,
ТФО (комерційно доступна в ле -7 М Й
Зідта-Аіагісп Согр, 51. Іоців, -д ві ц З Ам
МО, ОА) застосовували йХ М М й і Ох шин ас н замість метансульфокислоти. -« ко С рак! М о о (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід і (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід "Н'ЯМР (400 МГц, СОсіз) 6: 11,12 (шир.в5, 1Н), 8,67 (5, 2Н), 7,58 - 7,71 (т, 2Н), 7,35 (І, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,56 - 6,81 (т, ЗН), 5,64 (5, 1Н), 3,84 - 3,88 (т, 1Н), 3,78 (в, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,18 (5, ЗН), 1,25 (й, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/;: 545,8
МАН)».
131.0 Рацемат сполуки 130.0 Е розділяли шляхом и А надкритичної флюїдної Ді - в М р хроматографії (250х21 мм зо ХИТ колонка АО-Н Тпаг 80, 25 г/хв хх мо МУ
ЕН (чистий) ж 30 г/хв СО») 000-400 хо ОН 4595 співрозчинника, 55 г/хв. б" щ-М о
Тиск на виході - 100 бар (10. або
МПа); довжина хвилі - 297 нм; об'єм проби - 0,8 мл, 130 м Е зразка розчиняли в 19 мл ра я-, суміші (1:11) Меон:ДдхМ). Ж жо М
Продукт являв собою ізомер,; 57 що ще и елююємий першим ач НО ДЕ зазначених умовах. 0-1 гру ОН
М що о
У
(15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід "Н'ЯМР (400 МГц, СОсіз) 6: 11,01 (шир.в, 1Н), 8,62 (5, 2Н), 7,57 - 7,70 (т, 2Н), 7,33 (в, 1Н), 6,71 (ад, 9-73, 1,7 Гц, 1Н), 6,55 - 6,69 (т, 2Н), 5,63 (5, 1Н), 3,82 (а, 9-6,5 Гц, 1Н), 3,76 (в, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 3,17 (5, ЗН), 1,24 (а, 92-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 545,8 (МАН). 132.0 Рацемат сполуки 130.0 КЕ розділяли шляхом йо А надкритичної флюїдної К й о М Р хроматографії (250х21./ мм а м-М колонка АО-Н Тпаг 80, 25 г/хві мо У
КОН (чистий) ж 30 г/хв СО») Є У- По гу ОН 4595 співрозчинника, 55 г/хв| ем мМ о
Тиск на виході - 100 бар (10 Ю
МПа); довжина хвилі - 297 нм; " або об'єм проби - 0,8 мл, 130 м Е зразка розчиняли в 19 мл ри й суміші (171) меон:дхМ). С й р дк
Продукт являв собою ізомер, А ян хуй й пери -0-М елююємий другим у зазначених ; Ка) | но "в у щ умовах. й у ке су о ан ре м-м о о х (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6: 8,62 (5, 2Н), 7,61 (в, 2Н), 7,30 - 7,38 (т, 1Н), 6,72 (0, 9-72 Гц, 1Н), 6,55 - 6,69 (т, 2Н), 5,63 (в, 1Н), 3,79 - 3,87 (т, МН), 3,76 (в, ЗН), 3,70 (в, ЗН), 3,17 (в, ЗН), 1,24 (а, 9У-6,8
Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/7: 545,8 (МН).
133.0 (5)-1-(5-фторпіримідин-2- ТО» іл)упропан-2-сульфонамід і (Б) Х Ж ІЙ - ЕЕ 1-(Б-фторпіримідин-2- З о ї о | ій Її" іл)упропан-2-сульфонамід м х Ам зи (приклад 9.0), ч- ото 2-метоксиизонікотино-гідразид (комерційно доступний в і ботбрі-Віоске пс, бап Оієдо, Кк
СА, БА), 2-ізотіоціанато-ї,94 Її і диметоксибензол (приклад 1.0), о зале ді УК
ТФО (комерційно доступна в р | г. : її ТТ
Зідта-Аідгісп Согр, БІ. Гошів) ді ОА диня БТ
МО, БА) застосовували Усе К-й оо замість метансульфокислоти. | /(25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід і /(2К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОсСІз) 6: 8,56 (в, 2Н), 8,14 (й, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,45 (І, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,94 (да, 9У-5,5, 1,4 Гу, 1), 6,75 (а, У-0,6 Гц, 1Н), 6,66 (да, 9У-8,6, 1,4 Гц, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 3,79 - 3,88 (т, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 3,71 (ад, 9У-14,7, 4,3 Гц, 1Н), 3,11 (аа, 9У-14,7, 9,8 Гц, 1Н), 1,33 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 529,7 (МН). 134.0 Рацемат сполуки 133.0 ис» розділяли шляхом их її Ж с о ЕЕ надкритичної флюїдної 9 о Ко 2) | й (й хроматографії (2х15 см колонка й хх АЖ «Мід ща
ІА, 70 мл/хв 1895 МеОН/СО». Ши (й ото
Тиск на виході - 100 бар (10 мом
МПа); довжина хвилі - 220 нм; або об'єм проби - 1,5 мл, 5 мг/мл ра
Меон). Продукт являв собою Ї рі ізомер, елююємий першим й но о і, шен Е й о т В Її 7 і: зазначених умовах. ук Е : І Г
МУ Иван
Зш--ей М то тя -М (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (21)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5: 8,53 (в, 2Н), 8,10 (5, 1Н), 7,42 (1, 9-8,5 Гу, 1Н), 6,90 (а, 9У-4,9 Гц, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 6,63 (44, 9У-8,5, 1,3 Гц, 2Н), 3,88 (5,
ЗН), 3,78 - 3,84 (т, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,67 (а, 9У-3,7 Гу, 1Н), 3,09 (аа, 9У-14,7, 10,0 Гу, 1Н), 1,31 (а, 9-6,7 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/: 529,7 (МАН).
135.0 Рацемат сполуки 133.0 ме розділяли ШЛЯХОМ сих р . Ві й А ЕЕ надкритичної флюїдної осот В 7 Т хроматографії (2х15 см колонка У- МОМ. Г А. А
ІА, 70 мл/хв 1896 МеоН/СОг| МО 07 охо М
Тиск на виході - 100 бар (10100077 щЩ-М
МПа); довжина хвилі - 220 нм; або об'єм проби - 1,5 мл, 5 мг/мл
Меон). Продукт являв собою мае ізомер, елююємий другим , Ї А І зазначених умовах. о, те Мк й ла ц мини ж ШИ и
М их Гл Ого М М ке щ-М (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (21)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 8,53 (5, 2Н), 8,11 (а, 9-5,28 Гц, 1), 7,42 (1 9У-8,51 Гу, 1Н), 6,90 (а, 4-4,30 Гц, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 6,56 - 6,66 (т, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,78 - 3,84 (т, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,68 (й, 9-3,52 Гц, 1Н), 3,08 (ай, 9-14,67, 9,78 Гц, 1Н), 1,31 (а, 9-6,85 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР, (позит.) т/727: 529,7 (МАН). 136.0 (5)-1-(5-фторпіримідин-2- ЕЕ ШІ іл)упропан-2-сульфонамід і (К)- вх ще пощит ро 1-(Б-фторпіримідин-2- щи: І у іл)упропан-2-сульфонамід й У ев: хи зм (приклад 9.0), 5- че м-М опо (трифторметил)- нікотиногідразид (прикладі і 3.45), 2-ізотіоціанато-1,3- с диметоксибензол (приклад 1.0), К Е Її ї
ТФО (комерційно доступна в Е- ке ЗВ ние ЯЕ
Зідта-Аідгісй Согр, 91. 1 оців, тк М.О ОМ. А Я Ї
МО, ЗА) застосовували 50 Жогатоо м замість метансульфокислоти. ме МАМ (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- (трифторметил)-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- (трифторметил)-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6: 8,89 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,81 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 7,96 - 8,08 (т, 1Н), 7,43 (, 9У-8,5 Гу, 1Н), 6,64 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 3,79 - 3,89 (т, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,70 (аа, 9У-14,8, 4,4 Гц, 1), 3,10 (аа, 9У-14,7, 9,8 Гц, 1Н), 1,32 (а, 9-6,7 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/: 567,8 (МАН).
137.0 Рацемат сполуки 136.0 ве розділяли шляхом КА ща Я Ме р - КЕ надкритичної флюїдної их От 9; | МН хроматографії (2х15 см колонка Ех о ще
ІА, 60 мл/хв 1595 МеОнН (0,195 си Ж езо
МНАОН/СО»). Тиск на виході - ММ 100 бар (10 МПа); довжина або хвилі - 220 нм; об'єм проби :- 1 мл, 7 мг/мл 12 ДХМ:МеОН)) С
Продукт являв собою ізомер) 2ХиИ и и елююємий першим шо Ще ї ей : тий зазначених умовах. реч чия рах ве х шия М т схо М ще К- (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- (трифторметил)-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- (трифторметил)-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5: 11,27 (шир.5, 1Н), 8,75 - 8,93 (т, 2Н), 8,50 - 8,59 (т, 2Н), 8,01 (в, 1Н), 7,43 ( 9-8,51 Гц, 1Н), 6,60 - 6,66 (т, 2Н), 3,78 - 3,86 (т, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,70 (ад, 9-14,97, 3,62 ГЦ, 1Н), 3,02 - 3,18 (т, 1Н), 1,32 (а, 9У-6,85 Гу,
ЗН). РХМО-РЕЕР (позит.) т/2: 567,8 (М.Н) ». 138.0 Рацемат сполуки 136.0 их розділяли шляхом КЕ. Д АХ й Е надкритичної флюїдної - ке) т 2 ! Мт хроматографії (2х15 см колонка у М М. г А
ІА, 60 мл/хв 1595 МЕОН (0,195 чад: В
МНаАОН/СО»). Тиск на виході - Ме К-м 100 бар (10 МПа); довжина або хвилі - 220 нм; об'єм проби :- 1 мл, 7 мг/мл 1:22 ДХМ:МеонН). ях
Продукт являв собою ізомер) КИ. В и ЧИ: елююємий другим у зазначених ЕХ СО" й 8 МУ Я умовах. речи ра р соте ота м
Ще к-М (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- (трифторметил)-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- (трифторметил)-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б: 11,35 (шир.5, 1Н), 8,75 - 8,94 (т, 2Н), 8,49 - 8,61 (т, 2Н), 8,01 (5, 1Н), 7,43 (ї, 9-8,61 Гу, 1), 6,57 - 6,72 (т, 2Н), 3,79 - 3,85 (т, 1Н), 3,77 (в, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,69 (аа, уУ-15,06, 4,30 Гц, 1Н), 3,00 - 3,20 (т, 1Н), 1,32 (4, 9-6,65 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 567,7
МАН)».
139.0 (5)-1-(5-фторпіримідин-2- бод іл)упропан-2-сульфонамід і (ВБ)- щ Ї ряд А Е 1-(Б-фторпіримідин-2- зл 8 | МУ г іл)упропан-2-сульфонамід р МОМ. ря р. (приклад 9.0), іч - її оба М
З-метоксипіколіно-гідразид АЖ М (приклад 3.5), 2-ізотіоціанато- ри 1,3-диметоксибензол (приклад і 1.0), ТФО (комерційно доступна в Зідта-Аїагіспй Согр, 51. Г оців, ра
МО, ША) застосовували Ї "7 замість метансульфокислоти. ах ак - Дей й /й ЩІ МОМ. А 1 й М і Й 5 2 З М
ОО М-М
Р
(25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід і /(2К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,54 (5, 2Н), 8,13 (й, 93,52 Гц, 1), 7,19 - 7,26 (т, 2Н), 6,50 (аа, у-8,51, 2,84 Гц, 2Н), 3,79 - 3,91 (т, 1Н), 3,72 - 3,79 (т, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,67 (5, ЗН), 3,66 - 3,68 (т, 1Н), 3,05 - 3,22 (т, 1Н), 1,36 (а, У-6,65
Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/7: 529,7 (МН). 140.0 Рацемат сполуки 139.0 Її розділяли шляхом де и ди д-.Е надкритичної флюїдної .. о Т Я | М ІЙ - М і. хроматографії (2х25 см колонка 7 У м ач
ОО-Н, 50 мл/хв 3595 М мм бо
МеоОнН/СО». Тиск на виході - о 100 бар (10 МПа); довжина 7 хвилі - 220 нм; об'єм проби :- 1 або мл, 4 мг/мл Меон). Продукт ря являв собою ізомер, елююємий Ї Ш першим у зазначених умовах. зали бод» ЕЕ
МО вач « -Жж КХ Моз Ж о Ощ-М
Й
(25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (21)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б: 11,19 (5, 1Н), 8,53 (5, 2Н), 8,10 (аа, 9-4,50, 1,37 Гц, 1Н), 7,22 - 7,27 (т, 2Н), 7,17 - 7,21 (т, 1Н), 6,49 (ад, 9-8,51, 2,64 Гц, 2Н), 3,80 - 3,687 (т, 1Н), 3,72 - 3,78 (т, 1Н), 3,70 (в,
ЗН), 3,67 (5, ЗН), 3,67 (5, ЗН), 3,14 (аа, У-14,67, 9,78 Гц, 1Н), 1,35 (а, 9У-6,65 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР, (позит.) т/727: 529,7 (МАН) Ух.
141.0 Рацемат сполуки 139.0 ЩО розділяли шляхом шій че І надкритичної флюїдної Код в В р й хроматографії (2х25 см колонка дк МОМ ви Ак А
ОБ-Н, 50 мл/хв 3590 С - т о Ок
Меон/сСоО». Тиск на виході - 5 00 МАМ 100 бар (10 МПа); довжина |в; хвилі - 220 нм; об'єм проби :- 1 й або мл, 4 мг/мл Меон). Продукт являв собою ізомер, елююємий Й другим у зазначених умовах. ІЙ й ту ва ей : а ря /й я у М.М. в тм Ї й й ЕХ,
Ма Мщ--М о о (8) и (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (21)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 8,55 (5, 2Н), 8,12 (да, у-4,50, 1,17 Гу, 1Н), 7,24 - 7,29 (т, 2Н), 7,19 - 723 (т, 1Н), 6,51 (ай, 9-8,61, 2,74 Гц, 2Н), 3,85 (даа, 9-9,83, 6,80, 4,50 Гц, 1Н), 3,77 (да, 9-14,97, 3,81
Гц, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,16 (да, 9-14,67, 9,78 Гц, 1Н), 1,37 (9, У-6,65 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 529,7 (МН).
142.0 (5)-1-(5-фторпіримідин-2- гот, іл)упропан-2-сульфонамід і (К)- - Її я сш ра. 1-(Б-фторпіримідин-2- я те МУ Її іл)упропан-2-сульфонамід й я ММ. КА, -- (приклад 9.0), б-етокси- У--кі Мк ота І піколіногідразид (приклад 3.46), е і Оп 2-ізотіоціанато-1,3- у й диметоксибензол (приклад 1.0)) и аро
ТФО (комерційно доступна в
Зідта-АїЇагіспй Согр, 91. І оців, ря
МО, БА) застосовували ШЕ замість метансульфокислоти. тати . Мая 2
Рацемат сполуки розділяли жк мо А. Ж Ї шляхом надкритичної флюїдної 50055 й оіа й хроматографії (2х15х3 мл МОМ колонка ІА Тпаг 80, 36,0 г/хві У
МеОН (20 мМ МН») ж 44 г/хв
СОг, 4576 співрозчинника, 80//25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етокси-2- г/хв. Температура - 24 "С; тиск піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- на виході х 100 бар (10 МПа); піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (28)-М-(4- довжина хвилі - 215 нм; об'єм (2 б-диметоксифеніл)-5-(6-етокси-2-піридиніл)-4Н- проби - 0,35 мл, 115 мг зразка 1 2 4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- розчиняли в 13 мл Меон (2595 пропансульфонамід
ДХМ). Продукт являв собою нН ЯМмрР (400 МГц, СОСІз) б: 8,53 (5, 2Н), 7,55 - зомер, єлююємий першим У7,66 (т, 2Н), 7,32 (5 4-8,51 Гц, 1Н), 6,68 (да, зазначених умовах. У-7,82, 1,37 Гц, 1Н), 6,60 (да, У-8,61, 1,96 Гц, 2Н), 3,75 - 3,83 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 3,68 (т, 4-0,39 Гц, 1Н), 3,44 (а, 9-7,04 Гц, 2Н), 3,09 (дід, 2-14,87, 9,98 Гц, 1Н), 1,31 (а, 9-6,65 Гц, ЗН), 1,08 (, 9-7,04 Гц, ЗН). РХМС-ІЕР. (позит.). т/»: 543,8 (М.Н).
143.0 Рацемат сполуки розділяли г шляхом надкритичної флюїдної кА, АХ й кі ЕЕ хроматографії (2х15х3 мл сто І МУ ї й колонка ІА Тпаг 80, 38,0 піхві УМ. ща
МеОН (20 мМ МН) ж 44 г/хвоУ--юо у оо
СО», 4595 співрозчинника, 80 тей ПО г/хв. Температура - 24 "С; тиск хз й на виході - 100 бар (10 МПа)! /. або довжина хвилі - 215 нм; об'єм проби - 0,35 мл, 115 мг зразка р розчиняли в 13 мл Меон (2595 я й
ДХМ). Продукт являв собою лики повних ізомер, елююємий другим ту их М. р А. Її зазначених умовах. С Й иа М мМ оМ-М
У
(25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (21)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6: 8,53 (5, 2Н), 7,53 - 7,65 (т, 2Н), 7,32 (1, 9У-8,51 Гц, 1Н), 6,68 (449, -7,73, 1,08 Гц, 1Н), 6,60 (аа, 9У-8,51, 1,86 Гц, 2Н), 3,76 - 3,83 (т, 1Н), 3,72 - 3,74 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 3,44 (ад, 9-7,17 Гц, 2Н), 3,09 (аа, уУ-14,77, 9,88 Гц, 1ТН), 1,31 (а, 9-6,65 Гц, ЗН), 1,08 (Б 9У-7,04 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 543,7
МАН)».
144.0 (5)-1-(5-фторпіримідин-2- а: іл)упропан-2-сульфонамід і (Б)4 7... її й й -Е 1-(Б-фторпіримідин-2- ней зі | МУ у іл)упропан-2-сульфонамід ТАКА ОМА я (приклад 9.0), 4-метокси- С -е похо М піколіногідразид (комерційно МО мм доступний в Маїгіх зсіепійіс,
Соіштріа, 5С, БА), (2-4 або ізотіоціанато-1,3- диметоксибензол (приклад 1.0),
ТФО (комерційно доступна в я:
Зідта-Аіагісп Согр, Бі. Гошів, Ї Ж й - Е
МО, БА) застосовували Є 0707 о 2 й замість метансульфокислоти! ХХ ММ. ра й
Рацемат сполуки розділяли хи М ербср М шляхом надкритичної флюїдної МО МАМ хроматографії /(250х21 мм (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метокси-2- колонка ІА Тпаг 200, 20 г/хв| піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2-
Меон (чистий) ж 60 г/хв. СО», піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (2К)-М-(4- 2595 співрозчинника, 80 г/хв. (2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метокси-2-піридиніл)-
Температура - 22 "С; довжина 4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- хвилі - 220 нм; об'єм проби - пропансульфонамід 0,5 мл, 30 мг зразка розчиняли НН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б: 11,14 (шир.5, 1Н), в 11 мл Меон:ДХМ). Продукт 8,53 (5, 2Н), 8,19 (а, 925,67 Гц, 1Н), 7,36 (ї, У-8,51 являв собою ізомер, елююємий| ГЦ, 1Н), 7,21 (й, у-2,54 Гц, 1Н), 6,77 (аа, 9У-5,67, першим у зазначених умовах. |2,94 Гц, 1Н), 6,60 (ай, У-8,51, 2,05 Гц, 2Н), 3,86 (а, 9У-2,15 Гц, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,70 (5,
ЗН), 3,50 (й, 9-4,70 Гц, 1Н), 3,10 (да, 9-14,57, 9,88
Гц, 1Н), 1,32 (а, 9-6,65 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 529,7 (М.Н). 145.0 Рацемат сполуки розділяли Ре: шляхом надкритичної флюїдної 5. Д Я р т-- ЕЕ хроматографії о о йо 2 й г (250х21 мм колонка ІА Та ХМ М, ГТ р 200,20 г/хв МеОН (чистий) 60 ХИТ Йду М г/хв СО», 2595 співрозчинника, М 00 М-М 80 г/хв. Температура - 22 76; довжина хвилі - 220 нм; об'єм або проби - 0,5 мл, 30 мг зразка розчиняли в 11 мл МеонН:ДхХМ).
Продукт являв собою ізомер, ск елююємий другим у зазначених 7. Ї ве - А ОЕ умовах. боса 8: МТ
У М чи зви» А ії шила соч (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (21)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 8,53 (5, 2Н), 8,19 (а, 95,67 Гц, 1), 7,36 (ї, 9-8,51 Гц, 1), 7,21 (а, уУ-2,35 Гц, 1Н), 6,77 (да, 9-5,67, 2,54 Гц, 1Н), 6,60 (да, 9У-8,41, 2,15 Гц, 2Н), 3,83 (т, 9У-2,35 Гц, 1Н), 3,81 (в, ЗН), 3,72 (в, ЗН), 3,70 (в, ЗН), 3,36 (в, 1Н), 3,10 (аа, 9-14,77, 9,688 Гц, 1Н), 1,32 (а, 9У-6,65 Гу,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 529,7 (МАН).
146.0 (5)-1-(5-фторпіримідин-2- ай іл)упропан-2-сульфонамід і (К)- Й Ї й й КЕ 1-(Б-фторпіримідин-2- Во т В | ІЩ ЦИ іл)упропан-2-сульфонамід ПЕ М МАК А (приклад 9.0), 5-бром- У; Мова М нікотиногідразид (приклад 3.6), МО М-М 2-ізотіоціанато-1,3- диметоксибензол (приклад 1.0), і
ТФО (комерційно доступна в
Зідта-АїЇагіспй Согр, 91. І оців, щі
МО, БА) застосовували (Й З замість метансульфокислоти. а и: ше Е
Вк о че Ї 2; - МУ г
У во
Хе м- о 7о (28)-М-(5-(5-бром-3-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (25)-
М-(5-(5-бром-3-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б: 8,68 (й, 9-2,15 Гц, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 8,47 (й, 9-1,76 Гц, 1Н), 7,99 (ї, 9-2,05 Гц, 1), 7,37 - 7,49 (т, 1Н), 6,64 (аа, 9У-8,61, 0,98 Гц, 2Н), 3,78 - 3,87 (т, 1Н), 3,77 (в,
ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,69 (да, 9У-15,06, 4,50 Гц, 1Н), 3,09 (аа, 9-14,77, 9,688 Гц, 1Н), 1,32 (а, 9У-6,85 Гу,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 577,5, 579,5 (М.Н). 147.0 (5)-1-(5-фторпіримідин-2- хх ілупропан-2-сульфонамід і (К)- ко ХХ в ші Я 1-(5-фторпіримідин-2- що В | ій ї іл)упропан-2-сульфонамід й У во зи (приклад 9.0), У«м МО о б-(гідразинкарбоніл)-М- тк метилпіколінамід (приклад 3.7), лн і 2-ізотіоціанато-1,3- І диметоксибензол (приклад 1.0), оч
ТФО (комерційно доступна в Ї ій
Зідта-Аагіспй Согр, 51. І оців, то зії - мя
МО, БА) застосовували КОМ, р Я замість метансульфокислоти. -іх Що око М б р 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 5)-2-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метилетил)-сульфоніл)аміно)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід і 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-((1 2)-2-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метилетил)сульфоніл)-аміно)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,51 - 8,61 (т, 2Н), 8,23 (аа, 9У-7,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,15 (ад, 2-78, 1,0 Гц, 1Н), 7,94 (1, 9-7,8 Гц, 1), 7,49 (І, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,71 (аа, 9-85, 1,3 Гц, 2Н), 3,81 - 3,90 (т, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,05 - 3,19 (т, 2Н), 2,74 (0, 9-51 Гц, ЗН), 1,33 (й, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 556,7 (МН).
148.0 Рацемат сполуки 147.0 шо розділяли шляхом - рше ря шо СЕ надкритичної флюїдної с о ій В І М п хроматографії (2х15 см колонка Є У «ув: вати
ІА, 60 мл/хв 2595 МЄеОН/СО». зві ж 9
Тиск на виході - 100 бар (10 Ох
МПа); довжина хвилі - 220 нм; Мн або об'єм проби : 1 мл, 2 мг/мл 1:3 7 дхмМ:Меон). Продукт являв ра собою ізомер, елююємий Ї Ві першим у зазначених умовах. зо -е та - мя
ТУ ува
М Мм-к ото б /Н 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 5)-2-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метилетил)-сульфоніл)аміно)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід або 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 В)-2-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-метилетил)сульфоніл)-аміно)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) 60: 11,24 (шир.5, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 8,23 (ад, 9-7,92, 1,08 Гц, 1Нн), 8,15 (аа, 9-7,73, 1,08 Гц, 1Н), 7,91 - 7,97 (т, 1Н), 7,48 ( 9-8,51 Гц, 1Н), 6,71 (ай, 9-8,51, 1,27 Гц, 2Н), 6,29 (а, 9-4,89 Гу, 1н), 3,682 (адча, у-9,88, 6,75, 4,50 Гц, 1), 3,73 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,69 (ї, 9-3,91 Гц, 1Н), 3,10 (аа, 9-14,87, 9,98 Гц, 1Н), 2,73 (0, 9У-5,09 Гц, ЗН), 1,32 (а, 9-6,85 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/л: 556,7 (МН).
149.0 Рацемат сполуки 147.0 те» розділяли шляхом - А ре - дич ЕЕ надкритичної флюїдної що тв І м хроматографії (2х15 см колонка й У. ЛУ в: и
ІА, 60 мл/хв 2595 МЄеОН/СО». ві щ-к ото
Тиск на виході - 100 бар (10Ї д--
МПа); довжина хвилі - 220 нм; Мн й об'єм проби - 1 мл, 2 мг/мл 1:3 , адо дхмМ:Меон). Продукт являв собою ізомер, елююємий ГУ другим у зазначених умовах. но А 97 м я
ТУ. М, М. де ву й ще / ж й пд хо -М М-М бе
МН й 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 5)-2-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метилетил)-сульфоніл)аміно)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід або 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 В)-2-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-метилетил)сульфоніл)-аміно)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б: 11,25 (шир.5, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 8,23 (ад, 9-7,92, 1,08 Гц, 1Нн), 8,15 (аа, 9У-7,82, 0,98 Гц, 1Н), 7,94 (ї, 9-7,70 Гц, 1Н), 7,А8 (Її, 9У-8,51 Гц, 1н), 6,70 (аа, 9-8,51, 1,47 Гц, 2Н), 6,29 (0, 9-4,70 Гц, 1Н), 3,82 (ааа, уУ-9,88, 6,75, 4,50 Гц, 1), 3,73 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,69 (а, 9-3,52 Гц, 1Н), 3,10 (аа, 9-14,67, 9,78 Гц, 1Н), 2,73 (0, 9У-5,09 Гц, ЗН), 1,32 (а, 9-6,65 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/л: 556,7 (МН).
150.0 (5)-1-(5-фторпіримідин-2- є іл)упропан-2-сульфонамід і (К)- - Х я. - шк- ЖЕ 1-(5-фторпіримідин-2- отв ІЙ М іл)упропан-2-сульфонамід У м Ма щи й . О- у ув: М (приклад 9.0), б-ціано- - МАМ ого піколіногідразид (приклад 3.8), щі 2-ізотіоціанато-1,3- й диметоксибензол (приклад 1.0), !
ТФО (комерційно доступна в Й
Зідта-Аіагісп Согр, 51. Іоців, й
МО, О5А) застосовували щи дт-і УК замість метансульфокислоти. о 1 г! В 7 ВК й р ши А й с - ра со т М
ММ М-М
Мо (25)-М-(5-(6-ціано-2-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (2К)-
М-(5-(6-ціано-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,54 (5, 2Н), 8,18 (аа, 9У-8,2, 1,0 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,91 (1, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,63 (ад, 9-7,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,41 (ї, 9-85 Гу, 1Н), 6,58 - 6,67 (т, 2Н), 3,79 - 3,89 (т, 1Н), 3,74 (5,
ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,69 (й, 9-4,3 Гу, 1Н), 3,11 (да, уУ-14,8, 9,9 Гц, 1Н), 1,33 (а, 9-6,8 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/72: 525,2 (МН). 151.0 Рацемат сполуки 150.0 я: розділяли шляхом - ВІ бе ж шт ЕЕ надкритичної флюїдної От 2, | Мт її хроматографії (250х30 мм У Мови ня колонка АО Тпаг 80, 28 г/хв Ум в. оо
МеОН (20 мМ МН») ж 52 г/хв же
СО», 3595 співрозчинника, 80 г/хв. Температура - 23 "С; тис або на виході - 100 бар (10 МПа); довжина хвилі - 218 нм; об'єм до проби - 0,5 мл, 40 мг зразка До М р я: розчиняли в 10 мл меон:ДдхХмМ от: я ж (7:3). Продукт являв собою ї У «улов чна ізомер, елююємий першим ее М-й опо зазначених умовах. ме (25)-М-(5-(6-ціано-2-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (28)-М-(5-(6-ціано-2-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 0: 8,53 (5, 2Н), 8,18 (аа, 9-8,22, 0,98 Гц, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,63 (ай, 9-7,73, 0,88 Гу, 1), 7,42 (1, 9-8,41 Гц, 1), 6,63 (да, 9У-8,51, 1,08 Гц, 2Н), 3,83 (ада, 9-9,73, 6,99, 4,40
Гц, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,69 (а, 9-5,28
Гц, 71), 3,11 (да, У-14,97, 9,88 Гц, 1Н), 1,33 (й, 5-6,65 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) пт//: 525,2
МАН)».
152.0 Рацемат сполуки 150.0 у розділяли шляхом злу м а я надкритичної флюїдної ук ! В | КО хроматографії (250х30 мм чі У и педа колонка АЮ Тпаг 80, 28 г/хв -мщім фо
Меон (ж 20 мМ МНвз) 4 52 г/хв МС
СО», 3595 співрозчинника, 80 я г/хв. Температура - 23 "С; тис зо на виході - 100 бар (10 МПа); ри довжина хвилі - 218 нм; об'єм г р проби - 0,5 мл, 40 мг зразка зал дшерут мяч розчиняли в 10 мл МеЕеОН:ДХМ - й г! Н і. ї (7:33. Продукт являв собою З У-Ж зи БІ ізомер, елююємий другим Усі фо зазначених умовах. ої (25)-М-(5-(6-ціано-2-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (28)-М-(5-(6-ціано-2-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,56 (5, 2Н), 8,21 (аа, 9-8,22, 0,98 Гц, 1Н), 7,93 (Ії, 9-7,92 Гц, 1Н), 7,66 (да, 9У-7,63, 0,98 Гц, 1Н), 7,44 (1, 90-8,51 Гц, 1Н), 6,66 (аа, 9-8,51, 1,08 Гц, 2Н), 3,85 (ааа, 9-9,73, 6,90, 4,50 Гц, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,71 (й, 4-4,50 Гц, 1Н), 3,13 (да, 9-14,67, 9,78 Гц, 1Н), 1,35 (да, 9-6,85 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 525,2
МАН)». 153.0 (5)-1-(5-фторпіримідин-2- І іл)упропан-2-сульфонамід і (К)- тедчяя в мя Гай 1-(5-фторпіримідин-2- у іл)упропан-2-сульфонамід мео--0 З 5-ь Ку Яви що я (приклад 9.0), 5-метокси- -і и піколіногідразид (приклад 3.49), 2-ізотіоціанато-1,3- і диметоксибензол (приклад 1.0),
ТФО (комерційно доступна в реч бідта-Аіагісп Согр, 51. Іоців, й МД Й є
МО, ША) застосовували НЯ ПОВ іЩі не замість метансульфокислоти. мео- Є У КУ воя тм хе щ-АМ г) Ге (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід і /(2К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОсіз) 6: 8,54 (5, ЗН), 7,63 (й, уУ-8,8 Гу, 1Н), 7,36 (І, У-8,5 Гц, 1Н), 7,18 (аа, У-8,8, 2,9 Гц, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 3,91 - 3,96 (т, 1Н), 3,85 (5, ЗН), 3,80 - 3,82 (т, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,04 - 3,21 (т, 1Н), 1,32 (а, 9-6,8 Гу,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 529,7 (МН).
154.0 Рацемат сполуки 153.0 КЗ розділяли шляхом ефе щи ше ЯЕ надкритичної флюїдної ВАТ В 1 о Ї щі ОК М М р - хроматографії (2х15 см колонка Мео-Є ранки ока й
ІА, 70 мл/хв 2595 МЄеОН/СО». -5М мМ
Тиск на виході - 100 бар (10
МПа); довжина хвилі - 220 нм; або об'єм проби - 1 мл, 3 мг/мл
Меон). Продукт являв собою пе ізомер, елююємий першим ще А Я й ш- ШЕ зазначених умовах. мн: ши: Ї ра р ких а А -
Ммео- й ее М -5Кк МО МАМ (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (21)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,53 (5, 2Н), 8,06 (а, 9-2,74 Гц, 1), 7,65 (а, 9У-8,80 Гу, 1), 7,36 (ї, 9-8,41 Гц, 1Н), 7,16 (аа, 9У-8,71, 2,84 Гу, 1Н), 6,59 (да, 9У-8,51, 2,05 Гц, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,77 - 3,82 (т, 1Н), 3,72 - 3,75 (т, 1Н), 3,71 (в5, ЗН), 3,69 (5,
ЗН), 3,10 (аа, 9У-14,77, 9,88 Гц, 1Н), 1,32 (а, 9-6,85
Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/7: 529,7 (МН). 155.0 Рацемат сполуки 153.0 ме розділяли шляхом що Х т. й шен В надкритичної флюїдної о ц з; ї у хроматографії (2х15 см колонка Ж АК ХХ -
ІА, 70 мл/хв 2595 МЄеОН/СО». о ай й оо м
Тиск на виході - 100 бар (10
МПа); довжина хвилі - 220 нм; об'єм проби - 1 мл, 3 мг/мл або
Меон). Продукт являв собою й ізомер, елююємий другим ще зазначених умовах. нд их що ЕЕ о 7 и Ваш ра (й ГІ САМ А ЇЇ
Меб-й4 3-27 песхави 7щ
Бек щ-М (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (21)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 8,53 (5, 2Н), 8,06 (а, 9-2,74 Гц, 1), 7,65 (а, 9У-8,80 Гу, 1), 7,36 (ї, 9-8,51 Гц, 1Н), 7,16 (ад, 9У-8,71, 2,84 Гу, 1Н), 6,59 (да, 9У-8,61, 2,15 Гц, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,80 (ї, 9-6,16 Гц, 1Н), 3,73 - 3,74 (т, 1Н), 3,71 (в, ЗН), 3,70 (в, ЗН), 3,10 (ад, У-14,67, 9,98 Гц, 1Н), 1,32 (а, 9-6,65 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 529,7
МАН)».
156.0 (5)-1-(5-фторпіримідин-2- по іл)упропан-2-сульфонамід і (Б)- - рі М и -щЕ 1-(Б-фторпіримідин-2- -о М 8; І М іл)упропан-2-сульфонамід Ах ЯМООИМ до в (приклад 9.0), б-етил- ей оо М піколіногідразид (приклад 3.50)) / 2-ізотіоціанато-1,3- х диметоксибензол (приклад 1.0), і
ТФО (комерційно доступна в
Зідта-Аїагіспй Согр, 51. І оців, ря
МО, ША) застосовували | |! | І і замість метансульфокислоти. та т Я ОМ й
У М ще М. в аа Ї
НИ о сно і р: ших ОН
Х
(25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід і /(2К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 8,54 (5, 2Н), 7,62 - 7,68 (т, 2Н), 7,34 (Її 9У-8,51 Гу, 1), 7,12 (да, у-6,85, 1,76 Гц, 1Н), 6,58 (ай, У-8,51, 1,66 Гц, 2Н), 3,78 - 3,86 (т, 2Н), 3,73 (т, 9У-5,28 Гц, 1Н), 3,70 (5,
ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,12 (ад, У-14,87, 9,78 Гц, 1Н), 2,53 (а, У-7,63 Гц, 2Н), 1,33 (й, 9-6,65 Гц, ЗН), 0,87 - 0,94 (т, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) пт/: 527,8
МАН)».
157.0 Рацемат сполуки 156.0 дОох розділяли шляхом що АД я. ри - ЕЕ надкритичної флюїдноїї (9 р | Ме хроматографії (2х15 см колонка 57 ХМ. М в в
ІА, 65 мл/хв 2095 МеОнН (0,195 і оо
МНаОНУСО». Тиск на виході т 100 бар (10 МПа); довжина хХ Й хвилі - 220 нм; об'єм проби - 1 або мл, б мг/мл 1:33 ДдХМ:Ммеон).
Продукт являв собою ізомер, ит елююємий першим щ Ї Ж й ЕЕ зазначених умовах. кош Ге жше Кй й я М щит М 7 шо я
Ук й оо ц х (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (21)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідин)-2- пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,53 (5, 2Н), 7,65 - 7,70 (т, 1Н), 7,58 - 7,64 (т, 1Н), 7,33 (І, 9-8,51 Гц, 1Н), 7,09 (9, 9У-7,63 Гу, 1Н), 6,58 (да, 9-8,51, 1,47
Гц, 2Н), 3,81 (ааа, У-9,88, 6,75, 4,50 Гц, 1Н), 3,74 (0, 9-4,69 Гу, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,11 (да, 9-14,77, 9,88 Гц, 1Н), 2,47 (д, У-7,56 Гц, 2Н), 1,32 (а, 9-6,65 Гц, ЗН), 0,87 (ї, 9-7,53 Гу, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 527,8 (МН).
158.0 Рацемат сполуки 156.0 ее розділяли шляхом о АХ А - што ЖЕ надкритичної флюїдної от | М хроматографії (2х15 смколонка ХХ . ЯМ ди и
ІА, 65 мл/хв 2095 МеОнН (0,195 ек М-к ото
МНаОНУСО». Тиск на виході - 100 бар (10 МПа); довжина х хвилі - 220 нм; об'єм проби - 1 або мл, б мг/мл 1:33 ДдХМ:Ммеон).
Продукт являв собою ізомер, я елююємий другим у зазначених! Щі Її л й - КЕ умовах. т ї з М г мк «М. вай я - иа М Я : - Ї охо М шк м-М
К
(25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (21)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,55 (5, 2Н), 7,68 - 7,73 (т, 1Н), 7,60 - 7,66 (т, 1Н), 7,35 (І, 9-8,51 Гц, 1Н), 7,10 (а, У-7,63 Гу, 1Н), 6,60 (да, 9-8,61, 1,57
Гц, 2Н), 3,79 - 3,87 (т, 1Н), 3,72 - 3,77 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,69 (в, ЗН), 3,13 (да, 9У-14,77, 9,88 Гу, 1Н), 2,49 (д, 9-7,50 Гц, 2Н), 1,34 (а, 9У-6,85 Гц, ЗН), 0,89 (її, 9-7,63 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) пт/л: 527,8 (МАН):
159.0 (5)-1-(5-фторпіримідин-2- ї Х іл)упропан-2-сульфонамід і (К)- поети ді Ж 1-(5-фторпіримідин-2- нини І. й іл)упропан-2-сульфонамід Кк У ув яз (приклад 9.0), 6-(азетидин-1- Ум ф-но карбоніл)піколіно-гідразид ей (приклад 3.9), 2-ізотіоціанато- М або 1,3-диметоксибензол (приклад ВБ- 0 1.0), тФо застосовували те ! Бе3 замість метансульфокислоти. А В
Рацемат сполуки розділяли тал т - ма шляхом надкритичної флюїдної я-Ее М АВ хроматографії (2х15 см колонка Є -« ув
ІА, 65 мл/хв 2596 МеОН/СО»| 00И7МООММ
Тиск на виході - 100 бар (10 ше
МПа); довжина хвилі - 220 нм; і. об'єм проби - 0,5 мл, 4 мг/мл (25)-М-(5-(6-(1-азетидинілкарбоніл)-2-піридиніл)-4- 17 ДХМ:МеОН). Продукт являв (5 б-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- собою ізомер, елююємий фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або першим у зазначених умовах. | /(2р8)-М-(5-(6-(1-азетидинілкарбоніл)-2-піридиніл)- 4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід 'Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б: 11,21 (шир.5, 1Н), 8,53 (5, 2Н), 8,10 (да, 9-7,04, 1,76 Гц, 1Н), 7,83 - 7,90 (т, 2Н), 7,37 (ї, 9-8,51 Гц, 1Н), 6,58 (да, 928,51, 1,27 Гц, 2Н), 4,11 (ї, У-7,73 ГЦ, 2Н), 3,97 (Ї, у-7,63 Гц, 2Н), 3,82 (ада, 9у-9,93, 6,70, 4,50 Гу, 1Н), 3,72 (ад, 9-14,38, 4,79 Гц, 1Н), 3,65 (5, ЗН), 3,63 (5, ЗН), 3,14 (й, 9-9,78 Гц, 1Н), 2,17 (квинт., де7,73 ГЦ, 2Н), 1,34 (й, У-6,85 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 582,8 (МАН).
160.0 Рацемат сполуки розділяли пох шляхом надкритичної флюїдної - р роде - ЕЕ хроматографії (2х15 см колонка рищ т В І М 9 7 М сани диліхв, 25 меонсо». 4 У «у е Ки ді - 100 бар (10 ше в ема)
МПа); довжина хвилі - 220 нм; Дт мм , Ок об'єм проби - 0,5 мл, 4 мг/мл М. 11 ДХМ:МеОнН). Продукт являв ПІ або собою ізомер, елююємий т другим у зазначених умовах. фі зви ДН са й их Ж. еще: р хх Й й ота М у М-М
Ол
М.
ЩО
(25)-М-(5-(6-(1-азетидинілкарбоніл)-2-піридиніл)-4- (2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (28)-М-(5-(6-(1-азетидинілкарбоніл)-2-піридиніл)- 4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОС) б: 11,20 (шир.5, 1Н), 8,53 (5, 2Н), 8,10 (аа, 9-7,14, 1,66 Гу, 1Н), 7,83 - 7,90 (т, 2Н), 7,37 (Її У-8,51 Гу, 1Н), 6,58 (да, 9У-8,51, 1,27 Гц, 2Н), 4,11 (ї, 9-7,82 Гц, 2Н), 3,97 (ї,
У-7,92 Гц, 2Н), 3,82 (да, 9-9,83, 6,80, 4,50 Гу, 1Н), 3,72 (да, 9-14,48, 4,70 Гц, 1Н), 3,65 (5, ЗН), 3,63 (5, ЗН), 3,12 (й9, 9У-14,67, 9,78 Гц, 1Н), 2,17 (квинт., 9У-7,73 Гц, 2Н), 1,34 (а, 9У-6,65 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 582,7 (МН). 161.0 (25,38)-3-(5-фторпіримідин-2- іл)бутан-2-сульфонамід (приклад 10.1), б-етокси- Зо зай М Е піколіногідразид (приклад 3.46), у 2-ізотіоціанато-1,3- / х вс ЗМ диметоксибензол (приклад 1.0), -к М. осо
ТФО застосовували замість у о) метансульфокислоти. у; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б: 11,00 (шир.5, 1Н), 8,53 (5, 2Н), 7,54 - 7,64 (т, 2Н), 7,32 (І, У-8,51 Гц, 1Н), 6,68 (ай, 9у-7,82, 1,37 Гц, 1Н), 6,53 - 6,62 (т, 2Н), 3,79 - 3,89 (т, 2Н), 3,70 (в, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,44 (да, 9У-7,08, 1,08 Гц, 2Н), 1,36 (аа, 9-8,61, 6,85 Гц, 6Н), 1,08 (ї, 9У-7,14 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 557,8 (МАН) У.
162.0 (28,35)-3-(5-фторпіримідин-2- ях іл/бутан-2-сульфонамід ше Ж Ве р ше (25,38)-3-(5-фторпіримідин-2- от | Ме іл)бутан-2-сульфонамід КАСА вия (приклад 10.0), б-етилі Х.047 Й ов Ї й пон ем Ощ-М піколіногідразид (приклад 3.50), 2 2-ізотіоціанато-1,3- х . диметоксибензол (приклад 1.0), !
ТФО застосовували замість ц метансульфокислоти. (Й З а а и спр Е ж ши ши
АТАКОАКМ ди иеія ня оо ОМ ем ОМА т х (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід і (25,3Е)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,55 (5, 2Н), 7,61 - 7,68 (т, 2Н), 7,33 (Її 9У-8,41 Гу, 1Н), 7,11 (аа, 9У-7,14, 1,66 Гу, 1Н), 6,54 - 6,61 (т, 2Н), 3,83 - 3,90 (т, 2Н), 3,70 (в, ЗН), 3,67 (в, ЗН), 2,52 (а, У-7,56
Гц, 2Н), 1,38 (Її, 9-7,14 Гц, 6Н), 0,90 (ї, 9У-7,53 Гу,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/72: 541,7 (МАН). 163.0 Рацемат сполуки 162.0 ку розділяли шляхом ША я. р. ОК надкритичної флюїдної От Я й т хроматографії (2х15 см колонка 2 ММ СХ А
АВ-Н, 65 мл/хв 2596 МЕОН/СО»І ХО охо Ї М
Тиск на виході - 100 бар (10 гл м-М
МПа); довжина хвилі - 220 нм; х й об'єм проби - 0,75 мл, 5 мг/мл аю 171 ДХМ:МеонН). Продукт являв собою ізомер, елююємий с першим у зазначених умовах. Ї Ії з дю шен о
Св: ет
У АК ви
І Я смт о ЩЕ
М щ-М т у (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід або (25,3К)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етил-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б: 11,02 (шир.5, 1Н), 8,53 (5, 2Н), 7,65 - 7,73 (т, 1Н), 7,54 - 7,65 (т, 1Н), 7,33 (Її, 9-8,51 Гц, 1Н), 7,08 (а, У-7,63 Гц, 1Н), 6,57 (Я, 9-8,31, 0,98 Гц, 2Н), 3,79 - 3,93 (т, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 2,47 (а, У-7,63 Гц, 2Н), 1,37 (і, 5-6,94 Гц, 6Н), 0,87 (І, 9-7,53 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 541,7 (МАН).
164.0 Рацемат сполуки 162.0 ка розділяли шляхом А Ве й КЕ надкритичної флюїдної поши ей МТ хроматографії (2х15 см колонка, 77 М. КМ. І Аь і
АВ-Н, 65 мл/хв 2596 МЕОН/СО»| С - Мото М
Тиск на виході - 100 бар (10 М МАМ
МПа); довжина хвилі - 220 нм; х об'єм проби - 0,75 мл, 5 мг/мл або 171 ДХМ:МеонН). Продукт являв собою ізомер, елююємий р другим у зазначених умовах. Її А та то - тр и М м-М Е х (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід або (25,3К)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етил-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б: 11,02 (шир.5, 1Н), 8,53 (5, 2Н), 7,64 - 7,71 (т, 1Н), 7,53 - 7,64 (т, 1Н), 7,33 (ї, 9У-8,41 Гц, 1н), 7,08 (аа, 9-7,53, 1,08 Гц, 1Н), 6,57 (19, 9-8,31, 0,78 Гц, 2Н), 3,80 - 3,93 (т, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 2,47 (а, 9-7,63 Гц, 2Н), 1,37 (І, У-6,94 Гц, 6Н), 0,87 (І, 9-7,53 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 541,7 (МАН).
165.0 (28,35)-3-(5-фторпіримідин-2- п іл)/бутан-2-сульфонамід і - р це й -- ШЕ (25;38)-3-(5-фторпіримідин-2- от Є іл) бутан-2-сульфонаміді 7 У ем вс ит (приклад 10.0), 6 - вого (гідразинкарбоніл)-М- Ох метилпіколінамід (приклад 3.7), Мн і 2-ізотіоціанато-1,3- ' диметоксибензол (приклад 1.0), рез
ТФО застосовували замість ц І А й є метансульфокислоти. яка ей НЕ шк
ТУ Ми во и ше
Ох
МН
6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1А,25)-2-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-метилпропіл)-сульфоніл)аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М-метил-2- піридинкарбоксамід і 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- ((15,28)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1- метилпропіл)-сульфоніл) аміно)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 0: 8,54 (5, 2Н), 8,23 (аа, уУ-8,02, 0,98 Гц, 1Н), 8,15 (ад, У-7,83, 0,98 Гц, 1Н), 7,94 (І, 9-7,92 Гц, 1Н), 7,47 (І, 9У-8,26 Гц, 1Н), 6,65 - 6,75 (т, 2Н), 6,30 (й, 9У-4,70 Гц, 1), 3,78 - 3,90 (т, 2Н), 3,72 (в, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 2,73 (0, У-5,09
Гц, ЗН), 1,37 (Її, 9-6,55 Гц, 6Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 570,8 (М.Н).
166.0 Рацемат сполуки 165.0 ге: розділяли шляхом ща А А. т А Е надкритичної флюїдної ств ! МОЮ хроматографії (250х21 см ИМО М вини колонка АЗ5-Н, 15 г/хв МеОН «ж У-кі т с" ої г/хв СО». Тиск на виході - с 100 бар (10 МПа); довжина МН або хвилі - 220 нм; об'єм проби - 7 0,5 МЛ, 21 мг/мл 11
ДХМ:МеоОнН). Продукт являв (й З собою ізомер, елююємий а и І то МЕ першим у зазначених умовах. От У Ї Мт ж МОМ оон бою ув -ожно о; о-
МН
6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1А,25)-2-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-метилпропіл)-сульфоніл)аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М-метил-2- піридинкарбоксамід або 6-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-((15,28)-2-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метилпропіл)-сульфоніл)аміно)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 8,54 (5, 2Н), 8,22 (а, 4-6,46 Гц, 1Н), 8,08 - 8,18 (т, 1Н), 7,84 - 7,99 (т, 1Н), 7,41 - 7,51 (т, 1Н), 6,69 (ї, 9У-7,73 Гц, 2Н), 6.23 - 6,36 (т, 1Н), 3,78 - 3,91 (т, 2Н), 3,70 (й, 9У-11,54 Гц, 6Н), 2,73 (За, 9-4,89 Гц, ЗН), 1,36 (ай, 9-1,00 Гц, 6Н). РХМО-ІЕР (позит.) пт//: 570,8
МАН)».
167.0 Рацемат сполуки 165.0 г розділяли шляхом ци речи надкритичної флюїдної шк Я в 1 М ка хроматографії (250х21 см ККУ А ея ч на колонка АВ-Н, 15 піхв МеОН Я емо оо Ї г/хв СО». Тиск на виході З су 100 бар (10 МПа); довжина МН - хвилі - 220 нм; об'єм проби - ї азо 0,5 МЛ, 21 мг/мл 11
ДХМ:МеОН). Продукт являв ІТ собою ізомер, елююємий дики ш- другим у зазначених умовах. мл и нн миня г шо М, М. мб ре ит й оо гом я-М ОО М-М 5 бек
МН й 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1А,25)-2-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-метилпропіл)-сульфоніл)аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М-метил-2- піридинкарбоксамід або 6-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-((15,28)-2-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метилпропіл)-сульфоніл)аміно)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 6: 8,53 (5, 2Н), 8,08 - 8,26 (т, 2Н), 7,87 - 7,97 (т, 1Н), 7,46 (І, 9-9,10 Гц, 1Н), 6,69 (ї, 9У-7,63 Гц, 2Н), 6,24 - 6,34 (т, 1Н), 3,80 - 3,90 (т, 2Н), 3,71 (шир.5, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 2,73 (а, 9-4,89 Гц, ЗН), 1,36 (т, У-6,65 Гц, 6Н).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 570,8 (МН). 168.0 (25,38)-3-(5-фторпіримідин-2- іл)бутан-2-сульфонамід (приклад 10.1), що авоай б-оксо-1,6-дигідропіридин-2- /х М.М. к карбогідразид (приклад 3.10), а: Ж ого М 2-ізотіоціанато-1,3- МН ОМ-М диметоксибензол (приклад 1.0) О
ТФО застосовували замість (25,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-оксо-1,6- метансульфокислоти. дигідро-2-піридин)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б: 12,27 (шир.5, 1Н), 9,94 (шир.5, 1Н), 8,57 (5, 2Н), 7,51 (Ії, 9-8,51 Гц, 1Н), 7,19 (ад, 2-9,29, 6,94 Гц, 1Н), 6,68 - 6,75 (т, 2Н), 6,66 (ад, У-9,29, 0,88 Гц, 1Н), 5,687 (аа, .-6,94, 0,88 Гц, 1Н), 3,86 - 3,94 (т, 2Н), 3,82 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 1,38 (й, 9-3,13 Гц, ЗН), 1,37 (й, 9-3,13 Гц,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/72: 529,7 (МН).
169.0 5)-1-(5-фторпіримідин-2- (З іл)упропан-2-сульфонамід і (Б)- щ р Яд 1-(Б-фторпіримідин-2- от му іл)упропан-2-сульфонамід ТАЖ Ж. ХХ А (приклад 9.0), б хи ва М (дифторметокси)- Км М-М піколіногідразид (приклад 3.0), о 2-ізотіоціанато-1,3- АТЕ диметоксибензол (приклад 1.0), Е і
ТФО застосовували замість х метансульфокислоти. тй Ш- - й ре -т поль Е (Ф. і т щ тк АЛІ чл и УВІ у-к мо о
ДЕ
Е
(25)-М-(5-(6-(дифторметокси)-2-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (2К)-
М-(5-(6-(дифторметокси)-2-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,56 (5, 2Н), 7,88 - 7,93 (т, 1Н), 7,80 - 7,87 (т, 1Н), 7,44 (1, 9-8,51 Гц, 1Н), 6,89 (аа, У-8,02, 0,78 Гу, 1Н), 6,70 (аа, 9-8,51, 1,27 Гц, 2Н), 5,79 - 6,18 (т, 1Н), 3,81 - 3,87 (т, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,70 (а, У-5,48 Гц, 1Н), 3,12 (да, У-14,87, 9,78 Гц, 1Н), 1,34 (а, 9-6,85
Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/: 565,7 (МН).
170.0 Рацемат сполуки 169.0 г розділяли шляхом о од - Е надкритичної флюїдної ей 8) ! І Г хроматографії (250х21 мм МК вия колонка АБ-Н Тпаг 80, 9 г/хв Ум М охо
МеОН я 41 г/хв СО», 1899 у мм співрозчинника, 50 г/хві| Е
Температура - 22 "С; тиск на в й виході - 100 бар (10 МПа); ара довжина хвилі - 295 нм; об'єм ри проби - 0,22 мл, 35 мг зразка поз розчиняли в 4 мл Ммеон-ДдХмМ чола я ше У 171). Продукт являв собою і Ї В ? м Ї ізомер, елююємий першим тання зазначених умовах. м во о о
М-ї
Е
(25)-М-(5-(6-(дифторметокси)-2-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (28)-М-(5-(6-(дифторметокси)-2-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,55 (5, 2Н), 7,87 - 7,97 (т, 1Н), 7,77 - 7,87 (т, 1Н), 7,44 (1, 9-8,51 Гц, 1Н), 6,88 (а, 9-8,02 Гц, 1Н), 6,69 (й, 9-8,41 Гц, 2Н), 5,74 -6,20 (т, 1Н), 3,78 - 3,88 (т, 1Н), 3,75 (в, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,70 (й, 9-3,91 Гц, 1Н), 2,97 - 3,18 (т, 1Н), 1,33 (0, 9-6,46 Гц, ЗН). РХМО-02ЕР (позит.) т/2: 565,7 (М.Н).
171.0 Рацемат сполуки 169.0 п розділяли шляхом щ Її ряд - КЕ надкритичної флюїдної го; о зі М ї хроматографії (250х21 мм ТУ. и. А є колонка А5-Н Тпаг 80, 9 г/хв усві 5 й оо
МеОН ж 41 г/хво СО», 1895 мем співрозчинника, 50 г/хві| Е
Температура - 22 "С; тиск на я ДИ й виході - 100 бар (10 МПа); воо довжина хвилі - 295 нм; об'єм - проби - 0,22 мл, 35 мг зразка й Бе розчиняли в 4 мл МеОон:ДХмМ зодчий ше УЕ 17). Продукт являв собою ТВ : В Її ізомер, елююємий другим У САМ вини ми зазначених умовах. з Ми оо о м- в (25)-М-(5-(6-(дифторметокси)-2-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (28)-М-(5-(6-(дифторметокси)-2-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 6: 8,53 (5, 2Н), 7,85 - 7,92 (т, 1Н), 7,80 (її, 9-7,63 Гу, 1Н) 7,41 (ї, 2-8,22
Гц, ТН), 6,86 (а, 9-7,04 Гц, 1Н), 6,67 (а, 9-8,22 Гу, 2Н), 5,75 - 6,17 (т, 1Н), 3,80 (т, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 3,70 (в, ЗН), 3,64 - 3,69 (т, 1Н), 3,09 (аа, У-14,57, 9,88 Гц, 1Н), 1,31 (а, 9-6,46 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР, (позит.) т/72: 565,7 (МН). 172.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- ща р сульфонамід (приклад 14.0), 6- (в) 8) й етокси-піколіногідразид /,/ 5 МОМ А (приклад 3.46), 2-ізотіоціанато- С Ж ого М 1,3-диметоксибензол (приклад б М М-М //о 1.0) у; (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- етоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід "ІН ЯМР (500 МГц, СОСІз) б: 8,63 (5, 2Н), 7,54 - 7,65 (т, 2Н), 7,32 (ї У-8,56 Гц, 1Н) 6,67 (аа, 9У-7,82, 1,22 Гц, 1Н), 6,59 (ад, У-8,56, 3,91 Гц, 2Н), 4,98 (й, 92-4,89 Гц, 1Н), 3,75 (да, У-6,97, 4,77 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 3,43 (4, У9-7,09 Гц, 2Н), 3,34 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 1,39 (а, 9-7,09 Гц,
ЗН), 1,08 (ї, 9У-7,09 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) п/з: 570,2 (МАН).
173.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), то 97 М гідразид нікотинової кислоти / х М.М. к (комерційно доступний в Асго5 Ух Ж оо М
Огдапісх, М, БА), 24 М- М-М ро) ізотіоціанато-1,3- (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3- диметоксибензол (приклад 1.0) | іл)-АН-1,2,А-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід "ІН ЯМР (500 МГц, СОСІв) б: 11,30 (шир.5, 1Н), 8,62 (4, 9-2,45, 1,47 Гц, 2Н), 8,61 (а, 9У-0,73 Гу, 2Н), 7,78 (й, 9-8,07, 1,96 Гц, 1), 7,39 (Її, 9-8,56
Гц, 1Н) 7,29 (ада, 9-7,95, 4,89, 0,86 Гц, 1Н), 6,60 (0, 9-8,07 Гц, 2Н), 4,97 (й, 2-4,65 Гц, 1Н), 3,75 3,78 (т, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,34 (в, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 1,39 (ад, 9-7,09 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 526,3 (МАН) У». 174.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 6- то з М етил-піколіногідразид (приклад / М. ОМ. к 3.50), 2-ізотіоціанато-1,3- х Ж оо М диметоксибензол (приклад 1.03 М 0 М-М ро (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- етилпіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв) 60: 11,22 (шир.5, 1Н), 8,61 (5, 2Н), 7,64 - 7,70 (т, 1Н), 7,57 - 7,64 (т, 1Н) 7,33 (І, 9-8,56 Гц, 1Н), 7,08 (а, У-7,58 Гц, 1Н), 6,58 (а, 9У-8,56 Гц, 2Н), 4,97 (й, 2-4,89 Гц, 1Н), 3,72 3,80 (т, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,67 (5, ЗН), 3,35 (5, ЗН), 2,47 (а, 9У-7,58 Гц, 2Н), 2,33 (5, ЗН), 1,40 (а, 9-7,09
Гц, ЗН), 0,85 - 0,89 (т, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 554,0 (М.-Н)». 175.0 (18,25)-1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)пропан-2- йк з М сульфонамід (приклад 11.0), / М. ОМ. Кк б-етилпіколіногідразид ( Ж оо М (приклад 3.50), 2-ізотіоціанатої- /-М /М-М Ген! 1,3-диметоксибензол (приклад 1.0) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- етилпіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід "ІН ЯМР (500 МГц, СОСІв) б: 10,97 (шир.5, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 7,58 - 7,62 (т, 1Н), 7,49 - 7,56 (т, 1Н) 7,25 (І, 9-8,56 Гц, 1Н), 6,98 - 7,02 (т, 1Н), 6,55 (й, 3-8,56 Гц, 1Н), 6,48 (аа, 9У-8,56, 0,98 Гц, 1Н), 5,53 (а, 9-0,98 Гц, 1Н), 3,72 - 3,80 (т, 2Н), 3,66 (5, ЗН), 3,58 (5, ЗН), 2,38 (а, 9-7,58 Гц, 2Н), 2,26 (5, ЗН), 1,13 (9, 9У-6,85 Гц, ЗН), 0,73 - 0,84 (т, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 540,0 (МН).
176.0 (25,38)-3-(5-метилпіримідин-2- іл) бутан-2-сульфонамід (приклад 10.0), ме з М б-етилпіколіногідразид / М. ОМ. к (приклад 3.50), 2-ізотіоціанато- х Ж оо М 1,3-диметоксибензол (прикладі /-М М-М 1.0) (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- етилпіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв) 60: 11,27 (шир.5, 1Н), 8,53 (5, 2Н), 7,64 - 7,69 (т, 1Н), 7,57 - 7,63 (т, 1Н) 7,32 (І, 95-8,56 Гц, 1Н), 7,08 (а, 9У-7,58 Гц, 1Н), 6,56 (4, 9-9,23, 0,86 Гц, 2Н), 3,87 - 3,95 (т, 1Н), 3,79 (квинт., У-6,85 Гц, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,66 (в, ЗН), 2,47 (а, 9-7,58 Гц, 2Н), 2,29 (5, ЗН), 1,39 (а, 9-7,09
Гц, ЗН), 1,36 (а, У-7,09 Гц, ЗН), 0,87 (ї, 9-7,58 Гц,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/72: 538,0 (МАН). 177.0 (25,38)-3-(5-фторпіримідин-2- іл)бутан-2-сульфонамід Е (приклад 10.1), б-метокси-4- то 97 М метилпіколіногідразид (приклад /х МОМ. Кк 3.51), 2-ізотіоціанато-1,3- Х Ж оо М диметоксибензол (приклад 1.0) -М 0 М-М
З
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-4- метилпіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- фторпіримідин-2-іл) бутан-2-сульфонамід "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б: 11,03 (шир.в5, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 7,45 (в, 1Н), 7,30 (1, 9-8,44 Гу, 1), 6,58 (І, 2-7,95 Гц, 2Н), 6,51 (5, 1Н), 3,80 - 3,88 (т, 2Н), 3,71 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,14 (5, ЗН), 2,33 (5,
ЗН), 1,37 (а, У-6,85 Гц, ЗН), 1,35 (а, У-6,60 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 557,9 (М--Н)х. 178.0 (25,38)-3-(5-метилпіримідин-2- іл) бутан-2-сульфонамід (приклад 10.0), б-метокси-4- то з М метилпіколіногідразид (приклад І М. ОМ. к 3.51), 2-ізотіоціанато-1,3- ХО оо М диметоксибензол (приклад 1.0) -М ОО М-М
З
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-4- метилпіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- метилпіримідин-2-іл) бутан-2-сульфонамід "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв) б: 11,25 (шир.5, 1Н), 8,55 (5, 2Н), 7,46 (а, 9-0,73 Гц, 1Н), 7,30 (ї, У-8,56
Гц, 1Н), 6,58 (даа, 9У-8,38, 7,27, 0,73 Гц, 2Н), 6,47 6,52 (т, 1Н), 3,91 (в, 1Н), 3,75 - 3,83 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,14 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,39 (а, 9-7,09 Гц, ЗН), 1,36 (й, 9У-7,09 Гу,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/72: 554,3 (МАН).
179.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 6- ке 97 М метокси-4- зх М. ОМ. х метилпіколіногідразид (приклад ( Ж оо М 3.51), 2-ізотіоціанато-1,94 М 00 М-М ре; диметоксибензол (приклад 1.0) У (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-4- метилпіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б: 11,19 (шир.5, 1Н), 8,60 (а, 9У-0,73 Гц, 2Н), 7,45 (й, 9-1,22 Гц, 1Н), 7,30 (, 9У-8,56 Гц, 1Н), 6,58 (й, 9У-8,56 Гц, 2Н), 6,47 6,53 (т, 1Н), 4,97 (а, 9-4,65 Гц, 1Н), 3,72 - 3,76 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,69 (в, ЗН), 3,33 (5, ЗН), 3,13 (5, ЗН), 2,32 (з, 6Н), 1,38 (й, 9-7,09 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/72: 570,0 (МН). 180.0 (25,38)-3-(5-метилпіримідин-2- іл) бутан-2-сульфонамід ща й (приклад 10.0), б-етокси- (о) о й піколіногідразид (приклад 3.46), / Ах МОМ хо 2-ізотіоціанато-1,3- у Ж ого М диметоксибензол (приклад 1.0) б Мо Мм-Мм (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- етоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІз») 0: 8,67 (5, 2Н), 7,55 7,64 (т, 2Н), 7,33 (Її 9У-8,44 Гц, 1н), 6,68 (аа, 9-7,95, 1,10 Гц, 1Н), 6,60 (ай, уУ-8,56, 2,69 Гц, 2Н), 3,83 - 3,93 (т, 1Н), 3,72 - 3,78 (т, 1Н), 3,71 (в,
ЗН), 3,69 (5, ЗН), 3,43 (а, 9-6,77 Гц, 2Н), 2,35 (5,
ЗН), 1,40 (а, 2-7,09 Гц, ЗН), 1,38 (а, 9У-7,09 Гц, ЗН), 1,08 (ї, 9У-7,09 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/: 554,9 (МАН). 181.0 2-(2-ціано-4-фторфеніл)- етансульфонамід (приклад 8.0), Б-хлор-нікотиногідразиді СІ ТО 97 Е (приклад 3.15) 2-ізотіоціанато- мМ М 1,3-диметоксибензол (приклад /х Х й 251 1.0), ацетат ртуті (комерційно М-- М-М ого СМ доступний в ММУК Іпіегпайопаї!) м-(5-(5-хлор-З-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-
Вадгпог, РА, -ОЗА) АН-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(2-ціано-4- срібла, ТФО (комерційно "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,58 (й, У -2,3 ГЦ, 1Н), доступна в Зідта-Аїдсп Согр) 8,43 (4, 9 -1,8 ГЦ, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,81 (ай, у - і І оців, МО, ОЗА) 2 2, 2,2, 1Н), 7,20-7,45 (т, ЗН), 6,64 (й, У -8,6 Гц, застосовували Замість 2Н), 3,76 (з, 6Н), 3,19-3,46 (т, 4Н). РХМО-ІЕР метансульфокислоти. (позит.): т/з: 543,0 (МЕНУ».
182.0 (28,35)-3-(5-фторпіримідин-2- Щ іл)/бутан-2-сульфонамід і - Х, соди - КЕ (25,38)-3-(5-фторпіримідин-2- ож , | І й іл) бутан-2-сульфонамід / У ММ ви ща не (приклад 10.0), гідразид ме й ото Ї нікотинової кислоти (Зідта-
Аіагісн Спетіса! Сотрапу, Іпс.), і 2-ізотіоціанато-1,3- диметоксибензол (приклад 1.0), ях ацетат ртуті (комерційно ц 1 у | щ. доступний в ММ/В. Іпіегпайопаї, Кей те Та - яр
Вадпокг, РА, ОБА) ТУ МОМ шия ж у застосовували замість нітрату 5 СИ Й охо срібла, ТФО (комерційно М 00 М-М й доступна в БЗідта-Аіагісп Согр) (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- 9. Ї оців, МО, ИБА)| 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- застосовували замість бутансульфонамід і (25,3К)-М-(4-(2,6- метансульфокислоти. диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 514,1 (М.АН)». 183.0 Рацемат сполуки 182.0 ни розділяли шляхом й Ї ре Е надкритичної флюїдної ей ва а ав хроматографії (250х30 мм У мМ М 1 І Ї колонка АВЗ-Н Тпаг 80, 16 мл/хв Є00-- 7262 р
ММ МНз в БОНН ж 64 г/хво Ме о К- ОО О
СО», 2095 співрозчинника, 80 г/хв. Тиск на виході - 100 бар або (10 МПа); температура - 21"С; довжина хвилі - 265 нм; об'єм не сху проби - 0,5 мл, 11,4 мг/мл 2:11 і І мМеон:-ДхХМ). Продукт являв ау дк й - ДК собою ізомер, елюЮюЮЄМИЙ од : НА першим у зазначених умовах. ТУ Убити ме/ мо: (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід або (25,3К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,61 (шир.5, 2Н), 8,53 (5, 2Н), 7,74 (дії, 9У-8,02, 1,96 Гц, 1Н), 7,39 (Її, У-8,51
Гц, 1), 7,23 - 7,27 (т, 1Н), 6,55 - 6,64 (т, 2Н), 3,79 - 3,89 (т, 2Н), 3,73 (5, ЗН), 3,71 (в, ЗН), 1,36 (аа, 9-7,00 Гц, 6Н). РХМО-0ЕР (позит.) т/72: 514,2
МАН)».
184.0 Рацемат сполуки 182.0 не: розділяли шляхом с М ре А м. надкритичної флюїдної о т й М г хроматографії (250х30 мм ях М. М. Її А / колонка АБ-Н Тпаг 80, 16 мл/хв 5 00 обої М мМ МНз в ЕН я 64 г/хві М 00 М-М
СО», 2095 співрозчинника, 80 г/хв. Тиск на виході - 100 бар або (10 МПа); температура - 21 С; яко довжина хвилі - 265 нм; об'єм ІЙ Щі проби - 0,5 мл, 11,4 мг/мл 21 ча А - ш- мМеон-ДдХМ). Продукт являв о о М Її собою ізомер, елююємий й х р М дет другим у зазначених умовах. м- їй оо І М (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід або (25,3К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід 'Н ЯМР (400 МГц, СОС) б 8,62 (шир.5, 2Н), 8,53 (5, 2Н), 7,7З (дї, У-8,12, 1,81 Гу, 1Н), 7,38 (І, У-8,51
ГЦ, 1Н), 7,22 - 7,26 (т, 1Н), 6,59 (дда, уУ-8,46, 7,38, 0,78 Гц, 2Н), 3,79 - 3,89 (т, 2Н), 3,72 (в, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 1,37 (а, 9-7,04 Гц, ЗН), 1,35 (а, 9У-6,85 Гу,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/з: 514,2 (МЕН)». 185.0 (28,35)-3-(5-фторпіримідин-2- Е іл)бутан-2-сульфонамід - (приклад 10.1), 6-(2,2,2- / М ; трифторетокси)піколіно- -о0 о М гідразид (приклад 3.21). 2- М М ізотіоціанато-1,3- 7 Їх п 75 диметоксибензол (приклад 1.0), ж М-М о о ацетат ртуті (комерційної О доступний в ММ/В. Іпіегпайопаї, Х. СЕЗ
Надпог, РА, 000 ОЗА) (2538)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2,2,2- застосовували замість нітрату труфторетокси)піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- срібла, тФо (комерційно іл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід доступна в Зідта-Аійгси Согр/)Н ЯМР (400 МГЦ, СОС!Із) б 8,54 (5, 2Н), 7,70-7,78
ЗЕ оц, МО, С ОБА) (т, 2Н), 7,36 (да, У - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,83 (4, застосовували замість! -8,0 гц, 1Н), 6,63 (да, у) - 7,5, 7,5 Гц, 2Н), 3,85- метансульфокислоти. 3,80 (т, 2Н), 3,75-3,71 (т, 2Н), 3,71 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 1,33-1,37 (т, 6Н). РХМО-ЕЕР (позит.) т/з: 612,0 (МАН).
186.0 (28,35)-3-(5-фторпіримідин-2- Е іл)бутан-2-сульфонамід - (приклад 10.1), 6-(2-(трет- ува / М, б . і (в) Х м утилдиметилсиліл)окси) -о0 етокси)піколіногідразид Ї М М УС (приклад 3.22), 2-ізотіоціанато- Х с дл бо 1,3-диметоксибензол (прикладі с-м ММ о 1.0), ацетат ртуті (комерційнО ОО он доступний в МУК ІпіегпайопаїЇ, / І
Ваапог, РА, иБА)) (25,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2- застосовували замість нітрату Гідроксіетокси)піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- срібла, тФО (комерційно іл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл) бутан-г-сульфонамід доступна в бідта-Аіагісп Согр, "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,52 (5, 2Н), 7,57-7,65 о. І оців, МО, БА) (т, 2Н), 7,33 (ай, У - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,74 (да, 9 - застосовували замість 8,0, 1,0 Гц, 1Н), 6,60 (аа, 9 - 7,8, 6,7 Гц, 2Н), 3,81- метансульфокислоти. 3,86 (т, 2Н), 3,70 (5, ЗН), 3,67 (5, ЗН), 3,63-3,65 (т, 2Н), 3,54-3,56 (т, 2Н), 1,32-1,36 (т, 6Н).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 574,1 (МН). 187.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- ува Ж сульфонамід (приклад 14.0), - о (трифторетокси)піколіно- о Но гідразид (приклад 3.21), 2-Х Моя. М ізотіоціанато-1,3- - Хм о т диметоксибензол (приклад 1.0), Ге! М. нітрат срібла (І) (Зідта Аїагісп), ХМ СЕ метансульфокислота (Зідта З
Адіагісп). (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2,2,2- трифторетокси)піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,98 (5, 2Н), 7,69-7,78 (т, 2Н), 7,36 (ай, 9 - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,82 (9,9 - 7,6 Гу, 1Н), 6,66 (й, - 8,2 Гц, 1Н), 6,63 (49,9 - 84
Гц, 1ТН), 4,99 (й, 9 - 5,9 Гц, 1Н), 3,79-3,86 (т, 1Н), 3,68-3,74 (прихований т, 2Н), 3,72 (5, ЗН), 3,70 (5,
ЗН), 3,36 (5, ЗН), 2,47 (5, ЗН), 1,38 (а, у - 6,8 Гу,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/72: 624,2 (МАН). 188.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0), 6- Зо 97 м- (2-(трет- у м. М пд бутилдиметилсиліл)окси)- Со Ж оо З етокси)піколіногідразид -М М-М Ге) (приклад 3.22), 2-ізотіоціанато- О т 1,3-диметоксибензол (приклад х Он 1.0), нітрат срібла (І) (Зідта)| (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-
Адгісп), метансульфокислота)| гідроксіетокси)піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- (5ідта Аіагісн). іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2- сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 6 11,25 (шир.5, 1Н), 8,58 (5, 2Н), 7,58-7,65 (т, 2Н), 7,32 (да, у - 8,5, 8,5 Гу, 1Н), 6,74 (а, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 6,60 (а, у - 8,4 Гц, 2Н), 4,96 (а, У - 4,3 Гц, 1Н), 3,69-3,77 (прихований пт, 1Н), 3,71 (в, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 3,61-3,66 (т, 2Н), 3,57-3,54 (т, 2Н), 3,32 (5, ЗН), 2,31 (в, ЗН), 1,37 (й,
У - 6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) пт/: 586,1
МАН)».
189.0 (18,25)-1-(б-хлорпіридин-2-іл)- Я й | их 1-гідроксипропан-2- Х Ко, Со я сульфонамід і (15,28)-1-(64. 7 і н ит хлорпіридин-2-іл)-1- РАХ Мои ен гідроксипропан-2-сульфонамід чи й БУ то І (приклад 262.0), гідразид М нікотинової кислоти (АГЕА і
АЕЗАРВ), 2-ізотіоціанато-1,3- диметоксибензол (приклад 1.0), ре р нітрат срібла (І) (Зідта Аїагісп), І пу й й -с метансульфокислота (бБідта -в й й 5 ИМ
Аідгіс). ик КИ і ря По хну ОН ме фо (15528)-1-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід (і (18,25)-1-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід.
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 531,0 (МН). 190.0 Рацемат 189.0 розділяли й ях шляхом надкритичної флюїдної у ря х ук хроматографії (250х21 мм 9 ій ц х дев колонка ІС Тпаг 80, 20,4 г/хві й МО и
МеонН ж 20 мМ МНз ж 40 г/хві 5 0-40 ка, УН
СО», 3495 співрозчинника, 60 М МАМО г/хв. Тиск на виході - 100 бар або (10 МПа); температура - 24 С; довжина хвилі - 282 нм; об'єм - проби - 0,4 мл, 7,8 мг/мл 4: 1 З й Я У а мМеон-ДдхХМ). Продукт являв Її кс ПШШНХ і Щі собою ізомер, елююємий --З й н й першим у зазначених умовах. ї У ув ен ме МО (15528)-1-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (1К,25)-1-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 6 11,15 (шир.5, 1Н), 8,63 (шир.5, 1Н), 7,77 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,64 (ай, 9 - 7,3, 7,3 Гц, 1Н), 7,49 (9, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,42 (аа, о - 8,3, 8,3 Гц, 1Н), 7,26 -7,29 (прихований п, 1Н), 7,19 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 6,66 (а, У - 8,7 Гц, 1Н), 6,61 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 5,43 (5, ЗН), 4,02 (шир.5, 1Н), 3,77-3,83 (прихований т, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 3,73 (5,
ЗН), 1,13 (а, 9У - 7,0 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 531,0 (МАН).
191.0 Рацемат 189.0 розділяли и У шляхом надкритичної флюїдної І. дн С. ре хроматографії (250х21 мм зе цХ ДМ колонка ІС Тпаг 80, 20,4 г/хві ех МО КИМ
МеОН я 20 ММ МНз ж 40 г/хв Є 00-20 бер, ОН
СО», 3495 співрозчинника, 60 Ми -МО г/хв. Тиск на виході - 100 бар (10 МПа); температура - 24 С: або довжина хвилі - 282 нм; об'єм проби - 0,4 мл, 7,8 мг/мл 4:11 ма ит
МеоОн:ДХМ). Продукт являв й и бо -я й в п ее аешИ ев собою ізомер, елююємий -ду Щі ци другим у зазначених умовах. рик м. М тя, є - а р он у ДН То
Му х-М 8) (15528)-1-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (1К,25)-1-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ»з) б 11,15 (шир.5, 1Н), 8,63 (шир.5, 1Н), 7,77 (а, 9 - 8,4 Гу, 1Н), 7,64 (ай, 9 - 7,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,49 (а, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,42 (да, у - 8,3, 8,3 Гц, 1Н), 7,26 -7,29 (прихований п, 1Н), 7,19а,9-8,0 Гц, 1Н), 6,66 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 6,60 (а, 9 - 8,1 Гц, 1Н), 5,43 (5, 1Н), 4,02 (шир.5, 1Н), 3,77-3,83 (прихований т, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 3,73 (в,
ЗН), 1,13 (а, 9У - 7,0 Гц, ЗН). РХМО-0ЕР (позит.) т/2: 531,0 (МАН). 192.0 (28,35)-3-(5-фторпіримідин-2- Е іл)бутан-2-сульфонамід лі (приклад 10.1), 6-(2-гідрокси-2- ра М метилпропокси)піколіно- ох: -М гідразид (приклад 3.23), 2-4 д-- М М ізотіоціанато-1,3- "бах диметоксибензол (приклад 1.0), 59- о о нітрат срібла (І) (Зідта Аїагісп),| о метансульфокислота (Зідта х-он
Аїагісн). (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2- сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 11,28 (шир.5, 1Н), 8,51 (5, 2Н), 7,70 (а, 9 - 2,5 Гц, 1Н), 7,43 (аа, у - 8,5, 8,5
Гц, ТН), 7,30 (аа, у - 9,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,64 (ай, 9 - 8,3, 8,3 Гц, 2Н), 6,47 (а, 9 - 9,6 Гц, 1Н), 3,88-3,97 (т, 2Н), 3,76-3,85 (прихований т, 2Н), 3,78 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,21 (шир.5, 1Н), 1,34 (да, у -6,7, 6,7
Гц, 6Н), 1,73 (й, У - 2,5 Гц, 6Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 602,2 (М.Н)».
193.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- 75 сульфонамід (приклад 14.0) 6- 07 М (2-гідрокси-2- -б -М метилпропокси)піколіно- пт М М. гідразид (приклад 3.23), 2-4 5 0- а го о- ізотіоціанато-1,3- М М-М (в) диметоксибензол (приклад 1.0); О нітрат срібла (І) (Зідта Аїагісп), фон метансульфокислота (бБідта
Апагісп). (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІвз) б 8,57 (5, 2Н), 7,85 (шир.5, 1Н), 7,42 (да, У - 8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,27 (й, 9 - 9,6 Гу, 1Н), 6,64 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,45 (й, 9 - 9,6 Гц, 1Н), 4,9545а9,9 - 4,1 Гц, 1Н), 4,74 (5, 1Н), 3,93-3,97 (т, 2Н), 3,79 (5, ЗН), 3,76 (в, ЗН), 3,66- 3,72 (т, 1Н), 3,30 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 1,35 (й, 9 - 6,8 Гц, ЗН), 1,14 (шир.5, 6Н). РХМО-0ЕР (позит.) т/2: 614,2 (М.АН)». 194.0 (28,35)-3-(5-фторпіримідин-2- Е іл)бутан-2-сульфонамід / (приклад 10.1), 6-(3,5,3- ра М Х трифтор-2-гідрокси-2- що о У" (трифторметил)пропокси)- ів) Н піколіногідразид (приклад 3.24), ле М М. в 2-ізотіоціанато-1,3- ХО и-е ма в о) диметоксибензол (приклад 1.0), М М- М нітрат срібла (І) (Зідта Аїагісп), о СЕз метансульфокислота (5Бідта кг он
Аїагісн). СЕЗ (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(3,9,3- трифтор-2-гідрокси-2- (трифторметил)пропокси)піридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2- сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,53 (5, 2Н), 7,71 (аа, У - 7,9, 7,9 Гц, 1Н), 7,43 (а, У - 7,1 Гу, 1Нн), 7,36 (аа,
У -8,3, 8,3 Гц, 1Н), 6,88 (й, - 8,2 Гц, 1Н), 6,60 (аа, 9У - 7,6, 7,6 Гц, 2Н), 4,1 (5, 2Н), 3,79-3,88 (т, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,67 (5, ЗН), 1,37 (аа, У - 6,7, 6,7
Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/: 710,2 (МН).
195.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- 75 сульфонамід (приклад 14.0) 6- о7 М (метиламіно)піколіно-гідразид -о Н ді (приклад 3.25), 2-ізотіоціанато- Ї М М. 1,3-диметоксибензол (приклад Х 4 а о о- 1.0), нітрат срібла (І) (Зідта ее ММ о
Аїйгісп), метансульфокислота! НМ (Зідта Аіагісп). Х ! (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- (метиламіно)піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б 8,58 (5, 2Н), 7,28-7,39 (т, 2Н), 7,13 (а, У - 7,4 Гц, 1Н), 6,57 (а, - 8,6 Гц, 2Н), 6,32 а, -8,2 Гу, 1Н), 4,96 (а, у - 4,7 Гц, 1Н), 4,69 (9, У - 4,7 Гц, 1Н), 4,21 (а, 7 - 4,7 Гц, 1Н), 3,69 - 3,76 (т, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,33 (5,
ЗН), 2,39 (9, 9 - 5,1 Гц, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 1,38 (й, 9 - 7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 555,2
МАН)». 196.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- 75 сульфонамід (приклад 14.0) 6- о М. (2-метоксіетокси)піколіно- -о0 Н У гідразид (приклад 3.26), 2- пот М М. ізотіоціанато-1,3- 5 9- 7 Во о-- диметоксибензол (приклад 1.0) М М-М (в) нітрат срібла (І) (Зідта Аїагіст), О о-- метансульфокислота (бБідта КО / І діагісн). (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2- метоксіетокси)піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 9,17 (а, у - 9,17 ГЦ, 5 2Н), 7,60 - 7,65 (т, 2Н), 7,36 (да, У - 8,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,76-6,80 (т, 1Н), 6,68 (й, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 6,62 (а, 9 - 8,1 Гу, 1Н), 5,09 (а, 9 - 5,7 Гу, 1Н), 3,88- 3,94 (т, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,50-3,54 (, 2Н), 3,40-3,46 (т, 2Н), 3,41 (5, ЗН), 3,36 (5, ЗН), 2,58 (5, ЗН), 1,38 (90, 9 - 7,0 Гц, ЗН). РХМО-ЕРІ (позит.) т/72: 600,2 (МАН) У».
197.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0) 6- Зо от ді (диметиламіно)піколіно- Х -щ- гідразид (приклад 3.27), 2- Х м. КМ у ізотіоціанато-1,3- -и М М й рев диметоксибензол (приклад 1.0), й М-М о хо 0-- нтрет срібла (о (бота АТО вовна 6 диметокоифеніг) вч; діагіси). (диметиламіно)піридин-2-іл)-4Н-1 2,а-триазол-З- іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід "Н ЯМР (400 МГу, СОС») б 8,58 (5, 2Н), 7,46 (ай, 9 - 8,5, 7,5 Гц, 2Н), 7,27 (ад, У - 8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,21 (д,9 - 7,4 Гц, 1Н), 6,57 (0,7 - 8,4 Гц, 2Н), 6,43 (й, - 8,14 Гу, 1Н), 4,96 (а, 9 - 4,7 Гц, 1Н), 3,70-3,76 (т, 1Н), 3,69 (в, ЗН), 3,67(в, ЗН), 3,33 (в, ЗН), 2,60 (5, ЗН), 3,33 (5, ЗН), 2,6 (5, 6Н), 2,31 (5, ЗН), 1,38 (А, 9 - 6,8 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 569,2
МАН)». 198.0 (25,38)-3-(5-метилпіразин-2- іл)бутан-2-сульфонамід (48 мг, 0,21 ммоль) (приклад 10.2), 2- о о ізотіоціанато-1,3- диметоксибензол (45 мг, 0,23 / хх М М -2 М ммоль) (приклад 1.0), нітрат Х їх "в ч Її" срібла () (Зідта Аїйгістп)) МА- М-М о о М да (Зіота (25 38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-
І іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метилпіразин-2- іл)бутан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (500 МГц, СО»2Сіг) 5 8,69 (й, 9-1,47 Гц, 1Н) 8,66 (ай, 9У-5,07, 1,53 Гц, 1Н) 8,43 (5, 1Н) 8,30 (й, 9У-1,22 Гц, 1Н) 7,93 (дї, 9У-8,13, 1,86 Гц, 1Н) 7,44 - 7,51 (т, 2Н) 6,67 - 6,71 (т, 2Н) 3,75 (й, У-1,10 Гц, бН) 3,64 (да, 9У-7,00, 4,16 Гц, 1Н) 3,52 (да, 9У-6,97, 5,01 Гц, 1Н) 2,54 (5, ЗН) 1,34 (а, 9-7,09 Гц, ЗН) 1,30 (4, 9-6,97 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/л: 510,1 (МАН). 199.0 (28,35)-3-(5-метилпіразин-2- іл)бутан-2-сульфонамід (48 мг, 0,21 ммоль) (приклад 10.3), 2- о о ізотіоціанато-1,3- Н й М диметоксибензол (45 мг, 0,23 //. ХХ М. М В т ммоль) (приклад 1.0), нітрат Х їх - Її срібла (І) (Зідта Аїгісн), М-- М-мМ до: М да (Бідта (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
І метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- метилпіразин-2-іл)/бутан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (500 МГц, СОесі») 6 11,13 (шир.5, 1Н) 8,42 (0, 9-1,47 Гц, 1Н) 8,34 (а, У-0,73 Гц, 1Н) 8,31 (й, 3-1,83 Гц, 1н) 8,29 (а, 9У-1,35 Гц, 1Н) 7,60 (да, 9-е2,11, 0,79 Гц, 1Н) 7,46 (1, 9-8,56 Гц, 1Н) 6,67 (ада, 9У-8,60, 4,16, 1,10 Гц, 2Н) 3,73 (в, 6Н) 3,63 - 3,70 (т, 1Н) 3,50 (да, У-7,03, 4,34 Гу, 1Н) 2,49 (в,
ЗН) 2,27 (а, 5-0,61 Гц, ЗН) 1,33 (а, 9-7,21 Гц, ЗН) 1,28 (а, 9-6,97 Гу, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/г: 524,2 (М.Н).
200.0 Сполука згідно з прикладом 8.0 і б-метоксипіколіногідразид (комерційно доступний в то о ж Е
Аіагісй) он АХ
М їв о
Х
2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл) етансульфонамід
ІН ЯМР (500 МГц, СОзОб) 6 7,73 (І, 9-7,83 Гц, 1Н) 7,63 (а, 9У-7,58 Гц, 1Н) 7,52 (да, 9У-8,31, 2,69 Гц, 1Н) 3,19 (5, ЗН) 7,41 - 7,48 (т, 2Н) 7,35 - 7,41 (т, 1Н) 6,74 - 6,82 (т, ЗН) 3,74 (5, 6Н) 3,34 - 3,39 (т, 2Н) 3,24 - 3,30 (т, 2Н). РХМО-ІЕР (позит.), т/: 539,2 (МАН): 201.0 (5)-2-(3,6-диметил-2- оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- М "о о. М іл)уетансульфонамід Ї й: щу (одержаний аналогічно 460.5 із йй- М о М застосуванням (5)-трет-бутил- | у-«нГ Н (З-амінобутил)карбамату (0,053 М 5 -
Г, 0,23 ммоль), Б- Оо7 У 025 ммоль), сполука згідно з М (4-(2,6-диметоксифеніл) 5 (5-метил 3. прикладом 1.0 (0,048 г, 0,25 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-((65)-3,6- ммоль) і ТФО (0,104 мл, 1,35 ДИиМметил-2-оксотетрагідро-1(2Н)-
ММОЛЬ). піримідиніллуетансульфонамід (0,011 г, вихід 9,259).
ІН ЯМР (500 МГц, СО2Сі2) б - 8,42 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,31 (а, 9-20 Гц, 1), 7,58 (в, 1Н), 7,45 (ї, у3-8,4 Гц, 1Н), 6,67 (да, 9-22, 8,6 Гц, 2Н), 3,94 (а, 9-66, 13,4 Гц, 1Н), 3,76 (а, 9-46 Гц, 6Н), 3,59 - 3,50 (т, 1Н), 3,40 - 3,16 (т, 5Н), 3,14 - 3,07 (т, 1Н), 2,89 (в, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,10 - 2,00 (т, 1Н), 1,69 - 1,60 (т, 1Н), 1,14 (а, 90-66 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 530,3 (М.--Н)».
202.0 (5)-1-(5-фторпіримідин-2- Е іл)упропан-2-сульфонамід і (Б)- ре ук 1-(Б-фторпіримідин-2- Щі | ре М З . . ЩІ ри дого! шк іл)упропан-2-сульфонамід -а й | хи (приклад 9.0, 0,400 г, 1,82 их М МИ ммоль), піколіногідразид (0,25 Є У ти ев
Г, 1,823 ммоль), сполука згідно ем МАМО з прикладом 1.0 (0,392 г, 2,01 ммоль) і ТФО (0,842 мл, 10,93 і ммоль). Й
Ше ЩИХ ій ду Ж ще ї но " маш М. Мо
Со -м ово (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід і (25)-М4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід (0,245 г, вихід 26,995).
ІН ЯМР (500 МГц, СО»2Сі2) б - 11,13 (шир.5, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 8,33 - 8,28 (т, 1Н), 7,82 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,74 (аг 9У-1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,42 (ї, 9-84 Гу, 1Н), 7,27 (ада, 9-12, 4,6, 7,6 Гц, 1Н), 6,65 (аа, 9-1,7, 8,6 Гц, 2Н), 3,70 (а, 9-9,6 Гц, 7Н), 3,61 (аа, 9У-3,9, 14,4 Гу, 1Н), 3,03 (аа, 9-9,9, 14,5 Гц, 1Н), 1,26 (94, 9-6, Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/г: 500,1 (МАН). 203.0 (15,28)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід (приклад 14.0) ї7о о м 336 ом 1,37 ммоль, 54 М м Н у метилнікотино-гідразид (207 мг) Ма х вс ЗМ 1,37 ммоль), приклад 1.0 (281 Мм-М 97 о о мг, 1,4 ммоль) і ТФО (1018 - мкл, 13,70 ммоль). (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (0,27 г, 0,50 ммоль, вихід 3790).
І"Н ЯМР (500 МГц, Меон) 5 - 8,64 (в, 2Н), 8,43 (й, 9-12 Гц, 1Н), 8,31 (9, У-2,0 Гц, 1Н), 7,73 - 7,67 (т, 1Н), 7,49 (її, 9-86 Гц, 1Н), 6,79 (а, У-8,6 Гц, 2Н), 4,99 (а, 9-3,7 Гц, 1), 3,79 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 3,27 (5, ЗН), 2,34 (в, ЗН), 2,30 (9, 9-0,7 Гу, ЗН), 124 (а, 9-71 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/: 540,3 (МАН).
Структура, назва і дані 204.0 Приклад 1.8 (0,071 г, 0,36 ммоль) і 2-(2-ціано-4- МА фторфеніл)-етансульфонамід "о / М Е (приклад 8.0, 0,075 г, 0,33 ! й: Кк ммоль) б-метокси- Зо - М о піколіногідразид (Адебів, 0,055 М ї Х-мн г, 0,33 ммоль), ТФО (0,16 мл, МА СМ 2,01 ммоль). о7 і 2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5- піримідиніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл) етансульфонамід (0,02 г, вихід 1196). "Н ЯМР (500 МГц, СО2Сіг) б - 10,93 (шир.в, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,70 - 7,63 (т, 2Н), 7,38 - 7,32 (т, 2Н), 7,29. - 7,23 (т, 1Н), 6,77 (аа, 9У-1,7, 7,3 Гц, 1), 3,91 (5, 6Н), 3,34 - 3,29 (т, 2Н), 3,29 - 3,24 (т, 2Н), 3,23 (5, ЗН), 1,52 (5, 4Н). РХМО-РЕР (позит.) т/з: 541,1 (МАН):
І0471| Приклад 205.0: Одержання (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонаміду. пе Е ХА. Е ав мя лева лини ше й ШЕ я М. ЯК чн і і й сій М. й М де зн й х у; ОО ну, ; к иа й сс м-/ вм оо м-/ но 9 251 (04721 (25)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід і /(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 205.1. В суміш М-(2,6- диметоксифеніл)карбамотіоїл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл) пропан-2-сульфонаміду (приклад 431.0) (0,200 г, 0,48 ммоль) і гідразиду нікотинової кислоти (0,199 г, 1,45 ммоль, бідта-Аїйагісн Спетісаї!
Сотрапу, Іпс.) в ДМФ (2,0 мл) додавали ацетат ртуті (0,049 мл, 0,51 ммоль, МВ ІпіегпаїйопаїЇ) при КТ. Суміш перемішували при КТ протягом 30 хвилин, потім по краплях додавали ТФО (0,223 мл, 2,90 ммоль, 5бідта-АїЇагісн Согр). Потім перемішували одержану суміш при 110 "С і відслідковували шляхом РХМС. Після завершення взаємодії охолоджували суміш до КІ і безпосередньо проводили очищення шляхом обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки 205.1 (187 мг, 0,37 ммоль, 7895). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 500,1 (МАН). в ча й йо о А рі ре ит -Е Ме ро я рр Е щ о р. з | ід її або А н о : ї йо
С уввою а и
М ще М--М М й М-М 205.0 0473) (25)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2-
піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 205.0. Рацемат сполуки (приклад 205.1) розділяли шляхом надкритичної флюїдної хроматографії (2х15 см колонка АЮО-
Н, 60 мл/хв 2295 МеОнН (0,195 МНз)/СО». Тиск на виході - 100 бар (10 МПа); температура - 23 70; довжина хвилі - 220 нм; об'єм проби - 0,6 мл, 9 мг/мл 2:11 МеоОн:ДХМ). Одержували два енантіомера. Титульна сполука 205.0 являла собою ізомер, елююємий першим у зазначених умовах. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 8,62 (шир.5, 2Н), 8,54 (в, 2Н), 7,71 - 7,77 (т, 1Н), 7,39 (ї, 98,51 Гу, 1Н), 7,24 - 7,29 (т, 1Н), 6,61 (й, 9У-8,48 Гц, 2Н), 3,76 - 3,90 (т, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,72 (5,
ЗН), 3,64 - 3,70 (т, 1Н), 3,10 (аа, 9У-14,67, 9,98 Гц, 1Н), 1,32 (й, 9-6,85 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 500,1 (М.АН)».
І0474| Приклад 206.0: Одержання (25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонаміду.
ЖАХ до КА : ав МЯти ОД му уж ЯМ А або ТАКА я ун у ВІ М от АВМ пе М м З ФМ ші т г З ще МАМ Щи М 208.0
ІЇ0475| Сполука згідно з прикладом 206.0 являє собою енантіомер сполуки згідно з прикладом 205.0. Титульна сполука 206.0 являє собою ізомер, елююємий другою при обробці 205.1 в умовах НФХ, що описані в прикладі 205.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІіз) б 8,59 - 8,64 (т, 2Н), 8,54 (5, 2Н), 7,70 - 7,77 (т, 1Н), 7,39 (ї, 9-8,56 Гц, 1Н), 7,23 - 7,30 (т, 2Н), 6,61 (аа, 9У-8,56, 1,47
Гу, 2Н), 3,81 (да, 9У-9,84, 6,79, 4,40 Гц, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,66 - 3,71 (т, 1Н), 3,10 (аа, 2-14,67, 10,03 Гц, 1Н), 1,32 (й, 9-6,85 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/72: 500,1 (МАН). 0476) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 205.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 11 207.0 (5)-М-(2,6-диметоксифеніл)- ІЙ й карбамотіоїл)-1-(5- ом дин р я В фторпіримідин-2-іл) пропан-| 5-5 в Й І У Її 2-сульфонамід і (К)-М-(2,6- |. ут вн диметоксифеніл)- м- шко карбамотіоїл)-1-(5- і фторпіримідин-2-іл) пропан- т хх 2-сульфонамід (приклад щі Ж ки шк 431.0) 5Б-метил- Ан ше ІЙ ї нікотиногідразид (приклад Ко У ММ вин хм 3.11) ацетат ртуті (І) М-во (комерційно доступний в) (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
ММУН Іпіегпанопаї, Найпог, метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-
РА, ОЗА) ТФО (комерційно / фторпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і доступна в зідта-Аїагісн | (8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
Согр, ЗІ. Гоців, МО, ОЗА). метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід
РХМСО-РЕР (позит.) пт/2: 514,1 (МН).
208.0 Рацемат сполуки 207.0 ї а, розділяли ШЛЯХОМ | 0 до дбдяии шкі ШЕ надкритичної флюїдної маще Ї В | ій Її хроматографії (250х30 мм!| й У вини колонка ІА Тпаг 80, 21 г/хв| Ме КК ОО
Меон (МНз) т 49 г/хв СО», або 3095 співрозчинника, 70 г/хв. ре
Тиск на виході - 100 бар (10 1.
МПа); температура - 22 С; се ви Й - ту довжина хвилі - 265 нм; У М.М. ре ре Її об'єм проби - 0,8 мл а де З ВМИЬ розчину, одержаного при Мем розчиненні 110 мг зразка в | (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- мл Меон:ДХМ 6:54). | метилпіридин-З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-
Продукт являв собою | фторпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або ізомер, елююємий першим у | «Р)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- зазначених умовах. метилпіридин-зЗ-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,53 (5, 2Н), 8,44 (5, 1Н), 8,33 (в, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,38 (ї, У-8,51 Гу, 1Н), 6,60 (а, У-8,61 Гц, 2Н), 3,77 - 3,84 (т, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,71 (в, ЗН), 3,66 - 3,70 (т, 1Н), 3,09 (аа, 9У-14,67, 9,98 Гц, 1Н), 2,30 (в, ЗН), 1,30 (а, 9-6,85 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) п/з: 514,1 (МАН):. 209.0 Рацемат сполуки 207.0 С розділяли шляхом) 000 вче за ше. УК надкритичної флюїдної р ! М ! М Ї хроматографії (250х30 мм| У у дреди колонка ІА Тпаг 80, 21 г/хв В-во
Меон (МНз) ж 49 г/хв СО», або 3095 співрозчинника, 70 г/хв. р
Тиск на виході - 100 бар (10 11.
МПа); температура - 22 "С; кота Та : ми довжина хвилі - 265 нм; У «МОМ ди А ї об'єм проби ї- 08 мл| хх 7 Й дат розчину, одержаного при Ме Мем розчиненні 110 мг зразка в | (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- 10 мл Меон-ДХМ 6:4). | метилпіридин-З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-
Продукт являв собою | фторпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або ізомер, елююємий другим у | (Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- зазначених умовах. метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,53 (5, 2Н), 8,41 - 8,48 (т, 1Н), 8,33 (й, 9-1,56 Гц, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,39 (Її, 9У-8,51 Гц, 1Н), 6,60 (аа, У-8,51, 0,88 Гц, 2Н), 3,680 (ааа, 2-9,88, 6,75, 4,30 Гц, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,65 - 3,70 (т, 1Н), 3,09 (ад, 9у-14,77, 9,88 Гц, 1Н), 2,30 (5,
ЗН), 1,31 (4, 9-6,65 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 514,1 (М.АН)».
210.0 (5)-М-(2,6-диметоксифеніл)- Не карбамотіоїл)-1-(5- ща ЇХ ре й є фторпіримідин-2-іл) пропан- ой Я | хНй І 2-сульфонамід і (Б)-М-(2,6-. МОМ М дани
Н й і 5-о рі -х ще М диметоксифеніл) ме М-й соло карбамотіоїл)-1-(5- Ч . фторпіримідин-2-іл) пропан- | ! 2-сульфонамід (приклад а: 431.0), 2- - Х ри Ме -- КЕ метилнікотиногідразид еле ши ше Го (приклад 3.12) ацетат ртуті ТУ кв (І) (комерційно доступний в ех МОЙ верху
ММІВ Іпіегпайопаї!, Вадпог, х ММ
РА, ОА) ТФО (комерційно / (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- доступна в Зідта-Аійгісп | метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-
Согр, ЗІ. Гоців, МО, ОЗА). фторпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (п)-Мм-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метилпіридин-З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 514,0 (МАН). 211.0 Рацемат 210.0 розділяли С шляхом надкритичної ОА чи І до Ж флюїдної хроматографії з ше; | М Г (2х15 см колонка ІА, 60| У «ува мл/хв 2096 Меон/СО». Тиск| М-во о на виході - 100 бар (10 х або
МПа); довжина хвилі - 220 щі нм; об'єм проби - 10 мл, 11 Є мг/мл 11 меон:дхм). зуп то теж
Продукт являв собою я-К м В Н Х І ізомер, елююємий першим у й У є зи Мово зви зазначених умовах. М- вм о (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (1)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фторпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід. "Н
ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,53 (5, 2Н), 8,47 (й, 9У-4,11 Гц, 1), 7,38 (й, 9-7,63 Гц, 1), 7,24 - 7,30 (т, 1Н), 7,00 (да, У-7,53, 4,99 Гц, 1Н), 6,50 (а, 9-8,61 Гц, 2Н), 3,80 - 3,85 (т, 1Н), 3,74 - 3,77 (т, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 3,71 (в, ЗН), 3,11 (ад, уУ-14,48, 10,17 ГЦ, 1), 2,57 (5, ЗН), 1,32 (й, 9-6,65 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 514,1
МАН)».
212.0 Рацемат 210.0 розділяли га, шляхом надкритичної -к Х Я - ш- ЕЕ флюїдної хроматографії| (09 Я | М" у (2х15 см колонка ІА, 60) У -57 ня мл/хв 20956 МЕеОН/СО». Тиск М- М-ї опо на виході - 100 бар (10 х або
МПа); довжина хвилі - 220 шк нм; об'єм проби - 10 мл, 11 Ї рі мг/мл 11 меон:дхм). о Зедесн Ей
Продукт являв собою дн - Я НИ. ізомер, елююємий друиму| Є У зи во БІ зазначених умовах. ме МАМ опо (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (1)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фторпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б 8,53 (5, 2Н), 8,43 - 8,50 (т, 1), 7,38 (9, 9-7,24 Гц, 1Н), 7,26 (ї, у-8,41 Гц, 2Н), 6,91 - 7,09 (т, 1Н), 6,50 (а,
У-8,61 Гц, 2Н), 3,78 - 3,85 (т, 1Н), 3,74 - 3,77 (т, 1Н), 3,72 (в, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,11 (аа, 9У-14,09, 10,17 Гц, 1), 2,57 (5, ЗН), 1,32 (й, 9-6,26 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 514,1
МАН)». 213.0 (5)-М-(2,6-диметоксифеніл)- п карбамотіоїл)-1-(5- и сечі ЕЕ фторпіримідин-2-іл) пропан- с-ще й Й ! М Ї 2-сульфонамід і (К)-М-((2,6- -й ря рик ит диметоксифеніл)- Мед о о карбамотіоїл)-1-(5- і фторпіримідин-2-іл) пропан- тех 2-сульфонамід (приклад щі її ряди - 431.0) б-метил- АЗОВ Є нікотиногідразид (приклад ШЕУ МОМ. ва й 3.13) ацетат ртуті (І) в- й ото соернно іони ло (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-3- , -007 | піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-
РА, ОСОБА) ТФО (комерційно : ідиніл)-2- ід ї (28)-М-(4- доступна в Зідта-Аіатісп піримідиніл) пропансульфонамід і с ; с ві г оців. МО, ШЗА (2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метил-З-піридиніл)- огр, І. І оців, МО, ОБА). 4-12 4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід. РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 514,1 (МАН).
214.0 Рацемат сполуки 213.0 нах розділяли шляхом - Х а ре ш- ЖЕ надкритичної флюїдної 05 ! М ї хроматографії (2х15 см) Й У... «Ми М ви и колонка ІА, 60 мл/хв 2595 фея М-й ото меон (0,195 МНзусСо». Тиск або на виході - 100 бар (10 р
МПа); довжина хвилі - 220 Ї і нм; об'єм проби - 0,6 мл, 5 тал» й Й ек мг/мл 1 0 Меон:Ддхм). -кщ НК
Продукт являв собою й ри: В аа ізомер, елююємий першим у ме вно зазначених умовах. (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (2К)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,51 (з, 2Н), 8,45 (й, 9-1,56
Гц, 1Н), 7,66 (49, уУ-8,02, 2,15 Гц, 1Н), 7,37 (ї, 9-8,51 Гц, 1Н), 7,11 (9, 9-8,22 Гц, 1Н), 6,59 (да, 98,51, 1,27 Гц, 2Н), 3,79 (ааа, 9-10,17, 6,36, 4,21 Гу, МН), 3,73 (5, ЗН), 3,71 (з, ЗН), 3,65 - 3,70 (т, 1Н), 3,08 (да, 9У-14,57, 10,07 Гц, 1Н), 2,53 (5, ЗН), 1,30 (а, 9-6,85 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 514,1 (МАН). 215.0 Рацемат сполуки 213.0 Ра розділяли шляхом - й ряд що ЕЕ надкритичної флюїдної ої Я ! М Її хроматографії (2х15 см! й АЖ, в хи колонка ІА, 60 мл/хв 2595 рай М-й оо меон (0,195 МНзусСо». Тиск або на виході - 100 бар (10 р
МПа); довжина хвилі - 220 Й й нм; об'єм проби - 0,6 мл, 5 Зал дйтнтуто тей мг/мл 17 0 меон:дхм). - й
Продукт являв собою шт Мід изд (3 К У Й м че ізомер, елююємий другим у М-во зазначених умовах. (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (2К)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід. "НН ЯМР (400 МГц, СОСІв) 5 8,50 - 8,55 (т, 2Н), 8,45 (в, 1Н), 7,66 (а9, 9У-8,12, 2,05 Гц, 1), 7,38 (ї, 9-8,51 Гц, 1Н), 7,12 (й, У-8,02 ГЦ, 1Н), 6,60 (да, 98,61, 1,17 Гц, 2Н), 3,75 - 3,85 (т, 1Н), 3,74 (в,
ЗН), 3,71 (з, ЗН), 3,65 - 3,70 (т, 1Н), 3,09 (аа, у-14,57, 9,88 ГЦ, 1Н), 2,54 (5, ЗН), 1,30 (4, 9-6,65 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР. (позит.) т/г: 5141
МАН)».
216.0 (5)-М-(2,6-диметоксифеніл)- з з карбамотіоїл)-1-(5- зал змоще мив фторпіримідин-2-іл) пропан- що е Я І Ії 2-сульфонамід і (В)-М-(2,6- 0.40 зво диметоксифеніл)- че Мо карбамотіоїл)-1-(5- г і фторпіримідин-2-іл) пропан- ме: 2-сульфонамід (приклад - Х р - ш-- ШЕ 431.0) адмети| У В нікотиногідразид (приклад 2 У був з 3.14) ацетат ртуті Й (І Бе МАМ о о комерційно доступний в х м М четанопа Вадпог, | (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-3-
РА, БА) ТФО (комерційно піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- доступна в БЗідта-АІагтсп | піримідиніл)-г-пропансульфонамід і (22К)-М-(4-
Согр, 51. І оців, МО, ОА). (2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід. РХМО-ІЕР позит.) т/7: 514,1 (МАН)»х. 217.0 Рацемат сполуки 216.0 Ще розділяли шляхом хіральної ни р ско Ж хроматографії. (проводили мо ТВ Ї ій ї на системі НФХ Тнаг 80, уЯ У «У во тив 150х30 мм колонка ІА, 24 хащі м-ю ОО г/хв МеОН (7520 ММ МН) х Ро 56 г/хв СО», 3090 р співрозчинника, 80 г/хв. Тиск І А на виході - 100 бар (10 ме ке ай
МПа); темп. - 22С; довжина Му М В ри А І хвилі - 280 нм. Вводили 0,3 шк оо миши мл розчину, одержаного при що м-М розчиненні 59 мг зразка в (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-3- 5,5 мл МеОН (що містить2 | діридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- мл ДХМ), с- 10,7 мг/мл; 3,2 піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (2К)-М- мг на пробу. Цикл 6 хв, час (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-3- аналізу 12 хв. Продуктявляв о Дірудиніл)-АН-1,2,А-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- собою ізомер, елююємий піримідиніл)-2-пропансульфонамід. "Н ЯМР першим. (400 МГц, СОСсІв) 5 8,52 (5, 2Н), 7,51 - 7,61 (т, 2Н), 7,35 (Її, 9У-8,51 Гц, 1), 7,09 (аа, 9-6,46, 1,96 Гц, 1Н), 6,58 (49, 9-8,51, 1,66 Гц, 2Н), 3,77 - 3,86 (т, 1Н), 3,72 - 3,75 (т, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,10 (аа, у-14,77, 9,88 Гц, 1Н), 2,22 (85, ЗН), 1,32 (й, 9-6,65 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 514,1 (МАН).
218.0 Рацемат сполуки 216.0 дз» розділяли шляхом хіральної - ро - ді Ж хроматографії. (проводили в ! Я І /й І на системі НФХ Тпаг 80,| 5 У «Ми М 150х30 мм колонка ІА, 24| ч- мо г/хв МеонН (420 мМ МНз) -- х аба 56 г/хв СО», З09о ре співрозчинника, 80 г/хв. Тиск ц Я А й К: на виході - 100 бар (10 меш В - ИЙ
МПа); темп. - 22С; довжина р си вия хвилі - 280 нм. Вводили 0,3 щі М-к ото мл розчину, одержаного при х розчиненні 59 мг зразка в | (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-3- 5,2 мл Меон (що містить 2 | піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- мл ДХМ), с- 10,7 мг/мл; 3,2 | піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (2Е)-М- мг на пробу. Цикл 6 хв, час | (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-3- аналізу 12 хв. Продукт являв | піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- собою ізомер, елююємий | піримідиніл)-2-пропансульфонамід. "Н ЯМР другим. (400 МГц, СОСІі») б 8,53 (5, 2Н), 7,52 - 7,60 (т, 2Н), 7,35 (Її, 9У-8,51 Гц, 1Н), 7,09 (аа, 9-6,75, 1,66 Гц, 1Н), 6,58 (49, 9-8,51, 1,66 Гц, 2Н), 3,77 - 3,87 (т, 1Н), 3,72 - 3,75 (т, 1Н), 3,70 (в, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,10 (да, У-14,77, 9,88 ГЦ, 1Н), 2,23 (5, ЗН), 1,32 (й, 9-6,65 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 514,1 (МАН). 219.0 (5)-М-(2,6-диметоксифеніл)- г карбамотіоїл)-1-(5- созо- и шен ШЕ фторпіримідин-2-іл) пропан-| х... В і ой Ї 2-сульфонамід і (8)-М-(2,6-00040 У вим диметоксифеніл)- Ме/ во карбамотіоїл)-1-(5- І фторпіримідин-2-іл) пропан- ре 2-сульфонамід (приклад що З 431.0) Б-хлоре| С ОО нікотиногідразид (приклад У «М Моди А» Ві 3.15 ацетат ртуті (ІВ) ч-й й ес М комерційно доступний в мВ Р іетакопаї Вадпог, (25)-ІМ-(95-(5-хлор-З-піридиніл)-4-(2,6-.
РА, БА) ТФО (комерційно диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- доступна в Зідта-Аійгісп фтор-2-піримідиніл)-г-пропансульфонамід і
Согр, 51. І оці, МО, ОБА). (ен)-м-(5-(о-хлор-З-піридиніл)-4-(2,6-. диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
РХМСО-ЕР (позит.) т/г: 534,2 (МН)».
220.0 Рацемат сполуки 219.0 ме розділяли шляхом | що я р. ОВ надкритичної флюїдної чи і б Ї В Її хроматографії (150х30 мм/| (й УМ дини з колонка ІА Тпаг 80, 24 г/хв м- кюєО
МеОнН (420 мМ МНз) - 56 або г/хв СО», З09о сту співрозчинника, 80 г/хв. Тиск й І А на виході - 100 бар (й0| Є 07 ТОЮ мли
МПа); температура - 22 2; Й ЯМОК, о, довжина хвилі - 280 нм; ж й оо обєм проби 7 03 мл (25)-М-(5-(Б-хлор-З-піридиніл)-4-(2,6- розпину, одержаного РИ | диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- розчиненні 59 мг зразка в й т, шок й 5,5 мл Меон « 2 мл ДХМ) фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або п 1 (28)-М-(5-(5-хлор-3З-піридиніл)-4-(2,6- родукт являв собою . . ізомер, елююємий першим у диметоксифеніл)-4Н-1 2.4-триазол-З-іл)-1-(5- зазначених умовах фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. "Н
І ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,50 - 8,57 (т, 4Н), 8,43 (9, 9-1,76 Гу, 1Н), 7,81 (Її, 9-2,15 Гу, 1Н), 7,А1 (, 9-8,51 Гу, 1Н), 6,62 (й, У-8,61 ГЦ, 2Н), 3,77 - 3,83 (т, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,65 - 3,72 (т, 1Н), 3,08 (да, у-14,67, 9,98 Гу, 1Н), 1,29 (д, У-6,65 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 534,0 (М.Н). 221.0 Рацемат сполуки 219.0 се розділяли шляхом ц І ія ЕЕ надкритичної флюїдної | 9007 й В й хроматографії (150х30 мм ЯК АЖ. ща й колонка ІА Тпаг 80, 24. г/хв ре й-й ото
МеОнН (420 мМ МНз) - 56 або г/хв СО», З09о ро співрозчинника, 80 г/хв. Тиск г ї на виході - 100 бар (10 с зал ма ма
МПа); температура - 22 С; ех ії, В я ї довжина хвилі - 280 нм; йО- УВІ зи об'єм проби - 0,3 мл же о розчину, одержаного при | (25)-М-(5-(5-хлор-З-піридиніл)-4-(2,6- розчиненні 59 мг зразка в | диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- 5,5 мл МеОН ж 2 мл ДХМ). | фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або
Продукт являв собою | (28)-М-(5-(5-хлор-З-піридиніл)-4-(2,6- ізомер, елююємий другим У | диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- зазначених умовах. фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,54 - 8,61 (т, 1Н), 8,52 (5, 2Н), 8,43 (й, 9-1,76 Гц, 1Н), 7,80 (Ї, у-2,05 Гц, 1Н), 7,40 (ї, 2-8,51 Гц, 1Н), 6,62 (й, 98,61 Гц, 2Н), 3,78 - 3,84 (т, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,72 (85, ЗН), 3,65 - 3,71 (т, 1Н), 3,08 (ад, 9-14,67, 9,98 Гц, 1Н), 1,29 (й, У-6,85 Гц, ЗН).
РХМСО-ЕР (позит.) т/г: 534,0 (МН).
222.0 (5)-М-(2,6-диметоксифеніл)- : карбамотіоїл)-1-(5- щен ре я шо Е фторпіримідин-2-іл) пропан- щем. Я 1 й ї 2-сульфонамід і (Б)-М-((2,6- й Ух ЯК в ся диметоксифеніл)- -(ф фін оо карбамотіоїл)-1-(5- Е фторпіримідин-2-іл) пропан- 2-сульфонамід (приклад ех 431.0), 4- а ЕЕ метилпіколіногідразид , че жи Я й г приклад 3.16, ацетат ртуті ЖХх. ЯМ дит (І) (комерційно доступний в х-кі й оо
ММН Іпіетайопаї, Надйпог, БУМ 4-й иметоксифеніл)-5-4-метил-?-
РА, БА) ТФО (комерційно нн : ! піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- доступна в зідта"ліагіси піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (2К)-М-(4-
Согр, ЗІ. Гошів, МО, ОА). (2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід. РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 514,1 (МАН). 223.0 Рацемат сполуки 222.0 до розділяли шляхом ще а р А Е надкритичної флюїдної М о т 2) 1 їх її хроматографії (300х30 мм /й У Ме. сем колонка ІА Тпаг 200, 31 г/хв Хееві Ге. ото
МеоОнН (420 мМ МНз) - 94 що г/хв со», 2596 або співрозчинника, 125 г/хв. я
Довжина хвилі - 276 нм; пн дя г об'єм проби - 0,3 мл). КО рей вом
Продукт являв собою р чи чи ра Її ізомер, елююємий першим у ол а М; зазначених умовах. ши ВИ НИ 25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (2К)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) 5 8,46 - 8,56 (т, 2Н), 8,20 (а, 9-4,89 ГЦ, 1), 7,59 (5, 1Н), 7,34 (і, 9-8,51 Гу, 1Н), 7,05 (а, 9-4,70 Гу, 1Н), 6,58 (аа, 9-8,51, 1,86 Гу, 2Н), 3,77 - 3,85 (т, 1Н), 3,71 - 3,75 (т, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,10 (ай, 9-14,77, 9,88 ГЦ, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 1,32 (й, У-6,65 ГЦ,
ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 514,1 (МАН).
224.0 Рацемат сполуки 222.0 дО розділяли шляхом ща Я я р яко Ж надкритичної флюїдної кощо т В 1 ій їй хроматографії (300х30 мм (СУМУ во колонка ІА Тпаг 200, 31 г/хв| Х-к ОО
Меон (420 мМ МНз) - 94 або г/хв Со», 2590 й співрозчинника, 125 г/хв. ле
Довжина хвилі - 276 нм; оди дйк дих СЕ об'єм проби - 0,3 мл). ще нн ши Ї
Продукт являв собою у УМ дити з : ізомер, елююємий другим у хворі Ото зазначених умовах. 25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (2К)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід. "НН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,52 (5, 2Н), 8,2 (й, 9 -4,9
Гц, 1ТН), 7,59 (5, 1Н), 7,34 (да, У - 8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,05 (9,9 - 4,7 Гц, 1Н), 6,58 (ай, У - 8,5, 1,9 Гц, 2Н), 3,77-3,85 (т, 1Н), 3,69-3,74 (прихований т, 1Н), 3,70 (в, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 31 (ай, 9 -14,8, 9,9 ГЦ, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 1,32 (а, У -6,7 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 514,1
МАН)». 225.0 (5)-М-(2,6-диметоксифеніл)- м карбамотіоїл)-1-(5- шо и шк ОАЕ фторпіримідин-2-іл) пропан- хо Г В І М ЇЇ 2-сульфонамід і (К)-М-(2,6-| У вия . і / й и, диметоксифеніл)- Ме М-К оо карбамотіоїл)-1-(5- і фторпіримідин-2-іл) пропан- р 2-сульфонамід (приклад ре Ії 431.0), Б- воза о УТ фторнікотиногідразид ри ШИХ Я І ч приклад 3.17, ацетат ртуті ОнНн- о ре ха (І) (комерційно доступний в Ме О0ОКАМ
ММА Іпівтаїйопаї!, Вадпог, | (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-фтор-3-
РА, ОСОБА) ТФО (комерційно | піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- доступний в бБідта-Айагісп | піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (2К)-ІМ-(4-
Согр, 51. І оців, МО, ОБА). (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-фтор-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід. РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 518,2 (МАН).
226.0 Рацемат сполуки 225.0 коза розділяли шляхом в и ш- надкритичної флюїдної ко Т І | /щ Її хроматографії (2х15 см) й У МОМ колонка ІА, 60 мл/хв 2096| деки вто
Меон/со». Тиск на виході - асо 100 бар (10 МПа); довжина сте хвилі т 220 нм; об'єм проби й р р й щк: - 1 мл, 5 мг/мл Меон). чл а ни ей
Продукт являв собою ЛУ Ж. щи: й. ізомер, елююємий першим у рій ЩІ оо М зазначених умовах. (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-фтор-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (2К)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-фтор-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід. "НН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,54 (5, 2Н), 8,49 (й, 9-2,74
Гц, 1ТН), 8,44 (5, 1Н), 7,47 - 7,54 (т, 1Н), 7,42 (і, 98,51 Гц, 1Н), 6,63 (ай, 9У-8,51, 0,88 Гц, 2Н), 3,78 - 3,84 (т, 1Н), 3,76 (в, ЗН), 3,74 (в, ЗН), 3,69 (ай, 9-14,77, 4,21 Гц, тн), 3,09 (аа, уУ-14,77, 9,88 Гц, 1Н), 1,31 (а, У-6,85 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 540,3 (МАН). 227.0 Рацемат сполуки 225.0 Фо розділяли шляхом щи що -, надкритичної флюїдної | БОС В | й ї Й хроматографії (2х15 см У МОм о Ко колонка ІА, 60 мл/хв 2095 | "и Ве ото
Меон/со». Тиск на виході - або 100 бар (10 МПа); довжина сл хвилі - 220 нм; об'єм проби (С - 1 мл, 5 мг/мл Меон). Бо ни як
Продукт являв собою Мч ! Я Н М Б ізомер, елююємий другим у 7 Уа дими зазначених умовах. У- М-К опо (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-фтор-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (2К)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-фтор-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,54 (5, 2Н), 8,49 (й, 9-2,35
Гц, 7ТН), 8,44 (5, 1Н), 7,50 (й, 9-9,00 Гц, 1Н), 7,42 (Її, 98,51 Гц, 1Н), 6,63 (ад, У-8,61, 0,98 Гц, 2Н), 3,78 - 3,84 (т, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,74 (в,
ЗН), 3,69 (ай, 9У-14,77, 4,01 Гц, 1), 3,09 (аа, уУ-14,67, 9,78 Гц, 1Н), 1,31 (а, У-6,65 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 540,3 (М.Н).
228.0 (5)-М-(2,6-диметоксифеніл)- г карбамотіоїл)-1-(5- зале мя фторпіримідин-2-іл) пропан- -км є і Лк Ї 2-сульфонамід і (К)-М-((2,6- г у- Я а Ж диметоксифеніл)- ММ ОМ-м карбамотіоїл)-1-(5- ай вище : НІМ фторпіримідин-2-іл) пропан- і 2-сульфонамід (приклад су 431.0) М-етил-6- щі Ї 4 ри КЕ (гідразинкарбоніл)- ни п г В Кг піколінамід (приклад 3.19) й вно ча ацетат ртуті (І) (комерційно зем о д- бо доступний в Ук ой
Іпієтпайопа!, Вадпог, РА, НМ
БА) тФО (комерційно 6-(4-(2,6-ди метоксифеніл)-5-(1 з)-2-(5-фтор- доступна в Зідта-Аагісп 2г-піримідиніл)-1-метилетил)-сульфоніл)аміно)-
Согр, 5. Гоців, МО, ОБА). 4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-М-етил-2- піридинкарбоксамід і 6-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-((1 Н)-2-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метилетил)сульфоніл)-аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М-етил-2- піридинкарбоксамід. РХМО-ІЕР (позит.) п/2: 571,2 (МАН). 229.0 Рацемат 228.0 розділяли аз шляхом надкритичної оц сс ше флюїдної хроматографії р о й Я ! /й Її (2х15 см колонка ІА, 60 У- ее М мл/хв 2895 МмМеонН (0,195 ТМ ОВеМ мнаонусо». Тиск на виході | УА. и або т 100 бар (10 МПа); довжина хвилі - 220 нм; об'єм проби мак - 0,75 мл, 10 мг/мл МеОН). г. ще
Продукт являв собою писли а нини ізомер, елююємий першим у й У я им дини ци зазначених умовах. У-і ОО
Ок / 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 5)-2-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-метилетил)-сульфоніл)аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М-етил-2- піридинкарбоксамід або 6-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-((1 Н)-2-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метилетил)сульфоніл)-аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М-етил-2- піридинкарбоксамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 8,53 (5, 2Н), 8,23 (да, 9-8,02, 0,98 Гу, 1Н), 8,16 (да, 9-7,63, 0,98 Гц, 1Н), 7,93 (І, 9-7,83 Гц, 1Н), 7,45 (ї, 9-8,41 Гц, 1н), 6,69 (аа, У-8,61, 1,76 Гц, 2Н), 6,49 (І, У-6,16 Гц, 1Н), 3,77 - 3,86 (т, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,66 - 3,70 (т, 1Н), 3,49 (5, 1Н), 3,22 (квинт., У-7,04 Гц, 2Н), 3,10 (аа, У-14,87, 9,98 Гц, 1Н), 1,32 (а, У-6,65
Гц, З), 1,10 (5 9У-7,24 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 570,8 (МАН) У».
230.0 Рацемат 228.0 розділяли ех шляхом надкритичної - во: щи й флюїдної хроматографії я-к Ї В І Ж Ї (2х15 см колонка ІА, 60 У ви мл/хв 2895 Ммеон (0,195 мож о
МНаОНусо». Тиск на виході бе, - 100 бар (10 МПа); довжина НЕ адо хвилі - 220 нм; об'єм проби р - 0,75 мл, 10 мг/мл меон). Ї Шо
Продукт являв собою а саван мая ізомер, елююємий другим у р ц Я : й Г зазначених умовах. бО-х остан св ра, ШИ и ех и нм 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 5)-2-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-метилетил)-сульфоніл)аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М-етил-2- піридинкарбоксамід або 6-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-((1 Н)-2-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метилетил)сульфоніл)-аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М-етил-2- піридинкарбоксамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОС Із) б 8,53 (5, 2Н), 8,22 (да, 9-7,82, 0,98 Гц, 1), 8,16 (аа, 9У-7,73, 0,88 Гц, 1Н), 7,84 - 7,98 (т, 1Н), 7,45 (ї, 9-8,51 Гц, 1н), 6,70 (аа, У-8,51, 1,66 Гц, 2Н), 6,49 (ї, У-6,06 Гц, 1Н), 3,77 - 3,87 (т, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,63 - 3,70 (т, 1Н), 3,49 (5, 1Н), 3,22 (квинт., У-6,99 Гц, 2Н), 3,10 (аа, 9-14,77, 9,88 Гц, 1Н), 1,32 (а, 9-6,85 Гц, ЗН), 1,10 (Її, 9-7,14 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/72: 570,8 (М.Н). 231.0 (5)-М-(2,6-диметоксифеніл)- (й р карбамотіоїл)-1-(5- вна шен фторпіримідин-2-іл) пропан- де й В рі Ї Е 2-сульфонамід і (К)-М-((2,6- СУ ув диметоксифеніл)- меМоООМ-М оо карбамотіоїл)-1-(5- Ох і фторпіримідин-2-іл) пропан- А- й 2-сульфонамід (приклад С 431.0), 6-(гідразинкарбоніл)- зас й р 0 щячиТ
М,М-диметилпіколінамід ком М рі А Її (приклад 3.20), ацетат ртуті 5 н- рамена "М (І) (комерційно доступний в ИтМо МАМ
УМІВ Іпівгпайопаї!, Вадпог, Ок
РА, ЗА) ТФО (Зідта- И- ліагіст). 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((15)-2-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-метилетил)-сульфоніл)аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М,М-диметил-2- піридинкарбоксамід і 6-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-((1 Н)-2-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метилетил)-сульфоніл)аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М,М-диметил-2- піридинкарбоксамід. РХМО-ІЕР (позит.) п/2: 571,2 (МАН).
232.0 Рацемат 231.0 розділяли сх шляхом надкритичної - Є я. - ш- ЕЕ флюїдної хроматографії шт В ІЙ М ї (250х21 мм колонка ІС. Тпаг й он ви сен ; 80, 20,4 г/хв МеОнН « 20 мМ ері Кк ото
МНз - 40 г/хв СО», 3495 Оті співрозчинника, 60 г/хв. Тиск щ-- 850 на виході - 100 бар (10 / сто
МПа); температура - 24 С;
РИ . учи вс Май АНЯ довжина хвилі - 282 нм; І) ї І; вом об'єм проби - 0,4 мл, 7,8 лк чих М. ра ї мг/мл 471 меон:ДхХМ). К- - Ж ота
Продукт являв собою а ША М-м ізомер, елююємий першим у з зазначених умовах. , 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 5)-2-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-метилетил)-сульфоніл)аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М,М-диметил-2- піридинкарбоксамід або 6-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-((1 Н)-2-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метилетил)-сульфоніл)аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М,М-диметил-2- піридинкарбоксамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОС Із) б 8,53 (5, 2Н), 7,96 (да, 9-8,02, 0,98 Гу, 1Н), 7,84 (І, 9У-7,82 Гц, 1Н), 7,63 (ай, 9-7,73, 1,08 Гу, 1Н), 7,34 (її, 9-8,51 Гц, 1н), 6,57 (аа, У-8,61, 1,56 Гц, 2Н), 3,76 - 3,86 (т, 1Н), 3,69 - 3,74 (т, 1Н), 3,68 (в, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,10 (да, У-14,77, 9,88 Гц, 1Н), 2,96 (5, ЗН), 2,56 (5, ЗН), 1,31 (й, 5-6,65 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) пт/: 570,8
МАН)».
233.0 Рацемат 231.0 розділяли ії шляхом надкритичної зате шен флюїдної хроматографії рик їн І т г (250х21 мм колонка ІС Тпаг У ув 80, 20,4 г/хв МЕОН « 20 ММ Ум шко
МНз я- 40 г/хв СО», 3495| бе або співрозчинника, 60 г/хв. Тиск М- Й на виході - 100 бар (10 І КІ
МПа); температура - 24 "С; се дня шен ЕЕ довжина хвилі - 282 нм; ща ЩІ В Е ІЙ їй , - ОКОМ М дія об'єм проби - 0,4 мл, 7,8 бою си ВІН М мг/мл 41 Меон:ДхХМ). М вм 9
Продукт являв собою км, ізомер, елююємий другим у А- зазначених умовах. 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-((15)-2-(5-фтор- 2-піримідиніл)-1-метилетил)-сульфоніл)аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М,М-диметил-2- піридинкарбоксамід або 6-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-((1 Н)-2-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метилетил)-сульфоніл)аміно)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М,М-диметил-2- піридинкарбоксамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОС Із) б 8,53 (5, 2Н), 7,96 (да, 9-7,92, 1,08 Гу, 1Н), 7,84 (І, 9У-7,82 Гц, 1Н), 7,63 (ай, 9-7,73, 1,08 Гу, 1Н), 7,34 (її, 9-8,51 Гц, 1н), 6,57 (аа, У-8,51, 1,47 Гц, 2Н), 3,76 - 3,85 (т, 1Н), 3,69 - 3,75 (т, 1Н), 3,68 (в, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,10 (да, У-14,77, 9,88 Гц, 1Н), 2,96 (5, ЗН), 2,55 (5, ЗН), 1,31 (й, 5-6,65 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) пт/: 570,8
МАН)».
І0477| Приклад 234.0: Одержання (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду або (28,35)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)- 2-бутансульфонаміду або (28,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду або (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонаміду. че з х А вбити мини х що ше. ЛЕ шва ово б-р Є У-у ви ж щей МК с о Ї ме Мк ат то :
КЗ г сла ши если ї У у Мово Я У М во из м много ме/ вн оо: 23441 0478) (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід (і 0/0 (2К,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід і (2К,3К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід і (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-
триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, приклад 234.1. В розчин 4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-аміну (0,696 г, 2,24 ммоль) (приклад 2.04) в ТГФф (10 мл, 123 ммоль) на льодяній бані по краплях додавали І НМО5 (1,0М в
ТІГФ, 2,24 мл, 2,24 ммоль) (Зідта Аїагісн). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, потім додавали розчин 432.0 (0,264 г, 1,12 ммоль) в ТГФ (5 мл). Одержану суміш нагрівали до
КТ ї перемішували протягом 18 годин. Концентрували суміш і поміщали залишок в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаі-5ер (24 г), елюючи з градієнтом від 095 до 10095 сумішами ЕЮАс в гексанах, з одержанням титульної сполуки 234.1 (0,091 г, 0,172 ммоль, вихід 1595). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 528,1 (МАН). ях реве х - ще я з М с г Е у - вбчех за М тур Е ( У оду У ув
ЩО М-М Ме К-М ше
АЖ, | дя ке (0) й о : М Кві КЯ зе І | й Кш
ОХ М. ОМ. дити ето у ВЕ ДИ, КА З Її бій
Бу ра й се М х рак ії слу М ме й оо | Ме к Ото 234.0 04791 (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід або (28,35)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід або (28,3Н8)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)- 2-бутансульфонамід або (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, приклад 234.0. Рацемічну суміш 234.1 очищували шляхом препаративної НФХ, що потребує декілька циклів очищення, за допомогою способів, що включають: (а) колонку Спіга!Рак А5Б-Н (Зерах) (150х21 мм, 5 мкм), 75:25 (рідкий СОг: ІРА (20 мМ МН»з), витрата: 70 мл/хв; (Б) колонку Спігаїрак А0-Н (Зерах) (150х21 мм, 5 мкм), 60:40 рідкий СО» : ІРА (20 мМ МН); витрата: 70 мл/хв, і (с) колонку СпігаІрак
АБ-Н (250х21 мм, 5 мкм), 88:12 (рідкий СО»/МеОн (20 мМ МН»)), витрата: 70 мл/хв, відповідно.
Одержували чотири ізомера. Титульна сполука 234.0 являє собою ізомер, елююємий першим у зазначених умовах. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 8,53 (в5, 2Н), 8,44 (й, 9-1,56 Гц, 1Н), 8,33 (й, 91,96 Гц, 1Н), 7,62 - 7,67 (т, 1Н), 7,39 (І, 9У-8,51 Гу, 1Н), 6,56 - 6,64 (т, 2Н), 3,79 - 3,88 (т, 2Н), 3,74 (в, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 2,30 (в, ЗН), 1,36 (ай, 9У-8,31, 6,94 Гц, 6Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 528,2 (МАН).
Зо І0480| Приклад 235.0: Одержання (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду або (28,35)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)- 2-бутансульфонаміду або (28,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду або (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонаміду.
мае: хх пед А кт ро мЕ , - Ж. ри -т с АЕ а: І шк р сл ЕВ
АКТА АЖ Ак аба ит М Ж 0А ай, або
Х -ек ра оо Ї М с У- ря с ОМ меЕе-М-М ме жо о: боЗалчючаух шен зу дру шко В
В ув Вр
У ММ дно вия 000 Во / ша, а рани рі оо і М У - ї во тм
Мм- М-К ЩЕ М-М ЕЕ зУк
І0481| Титульну сполуку згідно з прикладом 235.0 являє собою ізомер, елююємий другим при обробці 234.1 в умовах НФХ, що описані в прикладі 234.0. "Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 8,53 (5, 2Н), 8,44 (а, 9-1,56 Гу, 1Н), 8,33 (9, 91,76 Гу, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,39 (І, 928,51 Гц, 1Н), 6,55 - 6,64 (т, 2Н), 3,80 - 3,89 (т, 2Н), 3,74 (5, ЗН), 3,71 (в, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,36 (ай, 9У-8,22, 6,85 Гу, 6Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 528,2 (МАН).
І0482| Приклад 236.0: Одержання (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду або (2К,35)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)- 2-бутансульфонаміду або (2Е,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду або (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонаміду.
Й ши щи Щі х тот й | м Й ч тато - Щ т -Е Й
ГУ М. ОМ. Її рн або - М. М. ди І аза
К у шк Ма ато 1 М (4 - й оо М
М- МАМ Ме 0 щАМ : в ща ри ма -Е - щі Ву ра --о яЕ х й Ї. Н ; т т Її ще 7 щи Я са - А ях й ру рез Ї ях М Е рі бе Її г ул ра щ ер М або ри тран и в
ОА Мао І чу охо г ем М- щ-М : 236.6 0483) Титульна сполука згідно з прикладом 236.0 являє собою ізомер, елююємий третім при обробці 234.1 в умовах НФХ, що описані в прикладі 234.0. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 8,53 (5, 2Н), 8,44 (9, 90-1,56 Гц, 1Н), 8,33 (а, 9-1,76 Гу, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,39 (І, 98,51 Гу, 1Н), 6,61 (аа, 98,51, 2,45 Гц, 2Н), 3,75 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 93,52 - 3,69 (т, 2Н), 2,30 (5, ЗН), 1,50 (9, 9У-7,04 Гц,
ЗН), 1,25 (а, 9-7,04 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 528,2 (МАН).
І0484| Приклад 237.0: Одержання (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду або (2К,35)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)- 2-бутансульфонаміду або (2Е,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду або (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонаміду.
Зо я ра - А в ложу о Е ве Х ре щ р Е
АВ КИ яю УЮ В
ТУ. «Ми М ву м аро Я У у подих ДЛ або ме, па оо м-н оо н чо. Ж ра м АЕ й в вих ра ше» АЕ
АЛ ЖК в У ЛИ 4 У- У св а ЗК або є Ус зи вс и
М-во |! м- вро о: 237.0 0485) Титульна сполука згідно з прикладом 237.0 являє собою ізомер, елююємий четвертим при обробці 234.1 в умовах НФХ, що описані в прикладі 234.0. "Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 8,53 (5, 2Н), 8,44 (й, 9-1,37 Гц, 1Н), 8,33 (й, 9-1,56 Гц, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,39 (І, 9У-8,51 Гц, 1Н), 6,60 (ад, 9У-8,41, 2,54 Гц, 2Н), 3,75 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,53 - 3,68 (т, 2Н), 2,30 (5, ЗН), 1,50 (а, 9-6,85
Гу, ЗН), 1,25 (а, 9-6,85 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 528,2 (М.Н).
І0486| Приклад В
І0487| Приклад 238.0: Одержання (2Н8,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду. о
НМ. ко «ку мае -
Ат Ж иа, мем Ск - я м МИ
Ковач ув и на 2 238.0 (04881) (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 238.0. Пробірку, що містить (28,35)-3-(5- метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід (378 МГ, 1,65 ММОЛЬ), 3-(5-бром-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)у-5-метилпіридин (приклад 2.0, 809 мг, 2,16 ммоль), йодид міді (І) (161 мг, 0,85 ммоль), трансо-М,М'-диметил-1,2-циклогександіамін (0,53 мл, 3,36 ммоль) і карбонат цезію (1,36 г, 4,18 ммоль), дегазували і потім повторно заповнювали побутовим азотом. Операцію вакуумування і повторного заповнення повторювали тричі. В суміш додавали безводний 1,4-діоксан (3,3 мл) і потім гріли темно-синій гетерогенний розчин на попередньо нагрітій плитці-мішалці при 80 "С і відслідковували шляхом РХ-МС. Через 20 годин охолоджували реакційну суміш до КТ і потім розводили водою. В темно-синій гетерогенний розчин обережно додавали водний розчин ін. НСІ до рН -7. Після чотирьохкратної екстракції
ДХМ об'єднували органічні шари, потім промивали один раз 1М водним тіосульфатом натрію.
Після сушіння органічного шару над безводним сульфатом магнію, фільтрування і концентрування при зниженому тиску поміщали синьо-зелений залишок в колонку із силікагелем (0-7595 3: БЕЮАс: БЕЮН ов огептанах) з одержанням (25,38)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-
Зо 2-сульфонаміду 238.0 (401 мг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 - 13,37 (5, 1Н), 8,63 - 8,55 (т, 2Н), 8,47 (й, 9-1,5 Гу, 1Н), 8,19 (а, 91,7 Гц, 1Н), 7,65 - 7,58 (т, 1Н), 7,53 - 7,47 (т, 1Н), 6,85 - 6,80 (т, 2Н), 3,70 - 3,65 (т, 7Н), 3,60 (ад, 9У-3,4, 6,9 Гц, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,24 (а, 9-71 Гу, ЗН), 1,10 (а, 9-71 Гц, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/2: 524,3 (М-АН)». 04891 Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі В, з використанням відомих вихідних сполук, таких які зазначені в описі.
Таблиця 12 239.0 2-(5-бром-4-(2,6- Елююємий першим пік: диметоксифеніл)-4Н- 1,2,4-триазол-З3-іл)-6- метоксипіридин МеОо ОМе Е (приклад 2.2), (15,28)- - М 1-(5-фторпіримідин-2- / х М М Ку іл)-1-метоксипропан-2- -Мм їх з ОМ сульфонамід і (1К,25)- Ммеб М-М ОО оМе 14(5-фторпіримідин-2- (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- іл)-1-метоксипропан-2- й й й й й сульфонамід (приклад 2г-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1- 22.0). Спосіб метоксипропан-2-сульфонамід препаративної нНФХ: ІН ЯМР (500 МГц, СОСІ») б: 8,61 (5, 2Н) 7,54 - 7,65 (т, колонка: Спігаірак де 2Н) 7,26 - 7,38 (т, 1Н) 6,68 (й, 9-7,0 Гц, 1Н) 6,59 (а, (10 мкм) (250х21 мм, 5 9-8,6 Гц, 2Н) 4,96 (а, 9-4,9 Гц, 1Н) 3,65 - 3,80 (т, 7Н) пд. | 3,33 (5, ЗН) 3,16 (5, ЗН) 1,39 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР мкм), рухома фаза) (позиту т/г: 560,2 (Ману 80:20 (А:В), А: рідкий Е мае А 40.0 СО», В: ЕН, витрата: лююємий другим пік: 70 мл/хв, 220 нм, тиск на вході 151 бар (15,1
МПа). Мео ОМе ч- Е / У ж М. ФІ -кі ( й в, М
МеОо М-Мм о ОМе (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІ») б: 11,01 (шир.5, 1Н) 8,61 (5, 2Н) 7,53 - 7,69 (т, 2Н) 7,30 (І, 9У-8,5 Гц, 1Н) 6,69 (й, У-7,6
Гц, 1Н) 6,59 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н) 4,98 (й, 9-4,9 Гц, 1Н) 3,63 - 3,82 (т, 7Н) 3,33 (5, ЗН) 3,16 (5, ЗН) 1,39 (а, 97,0 Гу,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/72: 560,2 (МАН).
241.0 3-(5-бром-4-(2,6- Елююємий першим пік: диметоксифеніл)-4Н- 1,2,4-триазол-З3-іл)-5- метилпіридин (приклад МеОо ОМе Е 2.0), но й (18,28) ИМЯ фторпіримідин-2-іл)-1- М- а у: ЧНИШ). метоксипропан-2- М-М оо Оме сульфонамід і (18,25)- | (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- 1-(Б-фторпіримідин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1- іл)-1-метоксипропан-2- метоксипропан-2-сульфонамід сульфонамід (приклад | "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) 0: 8,61 (в, 2Н), 8,44 (5, 1Н), 22.9). Спосіб | 8,33 (в, 1Н), 7,64 (в, 1Н), 7,38 (ї, У-8,6 Гц, 1Н), 6,60 (а, препаративної НФХ: | 9-86 Гц, 2Н), 4,99 (0, 9-49 Гц, 1Н), 3,67-3,85 (т, 7Н), колонка: Спігарак АБ-Н | 3,33 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,39 (а, У-6,8 Гц, ЗН). РХМО- (2х25 см), 2095 | ІЕР (позит.) т/7: 554,1 (МН).
ЕЮН/СО», 100 бар (10 242.0 МПа), 60 мл/хв, 220 нм, | Елююємий другим пік: об. проби: 0,7 мл, 5 мг/мл, (1:1) ЕЮН:ДХМ.
МеОо ОМе Е у и КУ / х М. М щ м- Ж я М -мМ бо оме (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонамід "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) 6: 8,61 (5, 2Н), 8,44 (шир.5, 1Н), 8,33 (шир.5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,38 (І, У-8,5 Гц, 1Н), 6,60 (а, У-8,6 Гц, 2Н), 4,99 (й, 9У-4,9 Гц, 1Н), 3,69-3,78 (т, 7Н), 3,933 (в, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,39 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 554,1 (МН).
243.0 3-(5-бром-4-(2,6- Елююємий першим пік: диметоксифеніл)-4Н- 1,2,4-триазол-З-іл) пеов) пре 2.1), Мео ОМе . Е 2Н)-1-(5- т фторпіримідин-2-іл)-1- чл М. Ку метоксипропан-2- М- а у: В), сульфонамід і (18,25)- М-мМ 0 оме 1-(Б-фторпіримідин-2- (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н- іл)у-1-метоксипропан-2- 1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1- сульфонамід (приклад | метоксипропан-2-сульфонамід 22.9). Спосіб | "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б: 8,51-8,70 (т, 4Н), 7,73 (й, препаративної НФХ: | 9-8,0 Гу, 1), 7,38 (Ї, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,22-7,27 (т, 1Н), колонка: Спігаїрак АБ-Н | 6,60 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,99 (й, 9-4,9 Гц, 1Н), 3,73 (й, (2х25 см), 2095 | 9У-11,0 Гц, 6Н), 3,69-3,76 (т, 1Н), 3,33 (5, ЗН), 1,39 (а,
ЕЮН/СО», 100 бар (10 | 9-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 530,2 (МН).
МПа), 60 мл/хв, 220 нм, 244.0 об. проби: 0,7 мл, 5 | Елююємий другим пік: мг/мл, (1:11) ЕЮН:ДХМ. в
Мео ОМе Е
Н м / У Ж М у «-0-х 7 ях
М-мМ бо оме (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІ») б: 8,51-8,70 (т, 4Н), 7,73 (й, 9-8,0 Гц, 1), 7,38 (ї, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,22-7,30 (т, МН), 6,60 (а, 9-84 Гц, 2Н), 4,99 (й, 9-4,9 Гц, 1), 3,73 (й, 9У-11,0 Гц, 6Н), 3,69-3,76 (т, 1Н), 3,33 (5, ЗН), 1,39 (а, 5-6,8 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/727: 530,2 (МАН).
245.0 2-(5-бром-4-(2,6- Елююємий першим пік: диметоксифеніл)-4Н- 1,2,4-триазол-З3-іл)-6- метилпіридин (приклад МеОо ОМе м Е 2.3), (15528)-1-(5- Ех фторпіримідин-2-іл)-1- Ох М ц Ку метоксипропан-2- -Мм й р: /х ї сульфонамід і (18,25)- М-М оо ОМме 1-(Б-фторпіримідин-2- (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метилпіридин-2- іл)-1-метоксипропан-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1- сульфонамід (приклад | метоксипропан-2-сульфонамід 22.0). Проводили НФХ | "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз») б: 11,05 (шир.5, 1Н), 8,60 (в,
Тпаг 80 на 250х30 мм | 2Н), 7,48-7,66 (т, 2Н), 7,34 (1 9-8,5 Гц, 1Н), 7,09 (а, колонці А5-Н, 17 мл/хв | У-7,0 Гц, 1Н), 6,58 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 4,98 (а, 9-51 Гу,
ЕЮН (чистий) ж 58 г/хв | 1Н), 3,57-3,82 (т, 7Н), 3,33 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,40 (а,
Со», 2295 | 9-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/72: 544,1 (МАН). співрозчинника, 75 г/хв. 246.0 Темп. - 37"С, тиск на | Елююємий другим пік: виході - 100 бар (10
МПа), довжина хвилі - 281 нм. Вводили 0,4 мл МеОо ОМе д Е розчину 30 мг зразка в Н й 3,0 мл МеоніДХМ 2; | 3 Мо. ХА с- 10 мг/мл, 4,0 мг на 5БЕМ М у р: М пробу. Цикл 7,5 хв, час Щ ОО ОмМе аналізу 14 хв. (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метилпіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІ») б: 11,08 (шир.5, 1Н), 8,60 (5, 2Н), 7,50-7,64 (т, 2Н), 7,35 (1 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,08 (аа, 9-64, 2,4 Гу, 1Н), 6,58 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 4,99 (й, 9-51
Гц, 1ТН), 3,59-3,83 (т, 7Н), 3,33 (в, ЗН), 2,21 (в, ЗН), 1,40 а, 9у-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/7: 544,1 (Ма-Н)». 247.0 (18,25)-1-(4- т ціанофеніл)-1- -, Фе т - єм гідроксипропан-2- Кв г п сульфонамід і (15,28)- | У ери «ши 1-(4-ціанофеніл)-1- Мей о гідроксипропан-2- р ще сульфонамід (приклад й 261.0), 3-(5-бром-4-(2,6- КО диметоксифеніл)-4Н- -, ра. ще - св 1,2,А-триазол-З-іл)-5- п ще Іщ ва метилпіридин уд УК ун щу (приклад 2.0). мем о дн (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід і (15,2К)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід
РХМСО-РЕР (позит.) т/7: 535,1 (МН).
248.0 Рацемат 247.0 м: розділяли шляхом щ А Ве р - надкритичної флюїдної | ХО то 8 дати хроматографії (2х15 см ях ММ, Ї - колонка ІА, 60 мл/хв хи ОЙ ер 2095 МмМеон о (0й195| 7 жа оон
МНаАОНУСО». Тиск на або виході - 100 бар (10 ра
МПа); довжина хвилі - 220 нм; об'єм проби - М, зал Та й зд СМ 0,5 мл, 11 мг/мл 1:1 ден ї : й
ДХМ:ІМеОН). Продукт Є У и и являв собою ізомер, ме ВА о В вн елююємий першим У | (18,28)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- зазначених умовах. : : : : метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід або (15,2К)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,48 (шир.5, 1Н), 8,37 (шир.5, 1Н), 7,58 - 7,71 (т, ЗН), 7,39 - 7,50 (т, ЗН), 6,50 - 6,77 (т, 2Н), 5,46 - 5,68 (т, 1Н), 3,86 (в, ЗН), 3,71 (в, ЗН), 3,09 - 3,22 (т, 1Н), 2,31 (5, ЗН), 1,15 (а, 5-6,06 Гц, З Н).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 535,1 (М.Н). 249.0 Рацемат 247.0 Я: розділяли шляхом о Х Я р см надкритичної флюїдної вч о Т 2) шт хроматографії (215 см| ХОМ, Т р р колонка ІА, 60 мл/хв! Х ит Ж о КУ о 2096 мМеоно (0195 Ж Ма он
МН»ОНУСО». Тиск на або виході - 100 бар (10 нт
МПа); довжина хвилі - в 220 нм; об'єм проби - б Тала ден. СМ 0,5 мл, 11 мг/мл 1:1 у- х гі Е Ї Ї
ДХМІМеОН). Продукт) 0 5 з дити являв собою ізомер, Ме е-ю Оу ан елююємий другим у | І І зазначених умовах. (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід або (15,2К)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,48 (шир.5, 1Н), 8,36 (шир.5, 1Н), 7,58 - 7,69 (т, ЗН), 7,39 - 7,50 (т, ЗН), 6,70 (й, 98,41 Гу, 1Н), 6,62 (й, 9-8,41 Гц, 1Н), 5,55 (5, 1Н), 3,87 (5, ЗН), 3,72 (в, ЗН), 3,11 - 3,22 (т, 1Н), 2,31 (в, ЗН), 1,15 а, 9-6,46 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 535,1 (МАН).
250.0 3-(5-бром-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н- 1,2,4-триазол-З-іл)-5- йкое; от че. метилпіридин (приклад ХХ Х М М Ф 2.0), Мі Св ЗМ (18,25)-1-метокси-1- Мм-М о о о (піримідин-2-іл) пропан- - 2-сульфонамід (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- (приклад 14.4) іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(піримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід "Н ЯМР (СОСІ») 56: 11,22 (шир.5, 1Н), 8,77 (й, 9-48 Гу, 2Н), 8,44 (й, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,34 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,38 (1, 9-8,5 Гу, 1Н), 7,22 (І, 9-48 Гц, 1Н), 6,60 (а, 3-8,6 Гц, 2Н), 5,02 (а, 9-44 Гц, 1Н), 3,76-3,82 (т, МН), 3,75 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,37 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,38 (а, -7,0 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 526,0 (МАН) к. 251.0 3-(5-бром-4-(2,6- Елююємий першим пік: диметоксифеніл)-4Н- 1,2,4-триазол-З3-іл)-5- метилпіридин (приклад МеО ОМе 2.0), лу Н : у (15,28)-1-етокси-1-(5- : ч метилпіримідин-2-іл) М-- Х ув пропан-2-сульфонамід і ї-Мо0о0оОо (18,25)-1-етокси-1-(5- З метилпіримідин-2-іл) І І пропан-2-сульфонамід (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- (приклад 15.0), спосіб | іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіримідин- препаративної НФфх.: | 2-іл)/упропан-2-сульфонамід колонка: Спігаїрак АО-Н "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б: 11,36 (шир.5, 1Н), 8,60 (5, (250х21 мм, 5 мкм), 2Н), 8,45 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,39 (І, 9-8,5 рухома фаза: 81:19 | Гц, 1Н), 6,61 (аа, У-8,3, 6,0 Гц, 2Н), 4,96-5,06 (т, 1Н), (А:В), А: рідкий СО», В: | З,78-3,84 (т, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,43-3,58 (т,
Меон, витрата: 70 | 2Н), 2,32 (5, 6Н), 2,21-2,38 (т, БН), 1,45 (й, У-7,0 Гу, ЗН), мл/хв, 220 гм, тиск на | 1,15 (5 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 554,0 вході 179 бар (17,9 | (Ману. 252.0 МПа).
Елююємий другим пік: по о че / У м М у м- я В М ї-і4-90о0 5 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіримідин- 2-іл)упропан-2-сульфонамід "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б: 11,36 (шир.5, 1Н), 8,60 (5, 2Н), 8,45 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,68 (5, 2Н), 7,39 (І, 9У-8,5
Гц, 1), 6,61 (ай, 9-84, 5,5 Гц, 2Н), 4,97-5,03 (т, 1Н), 3,78-3,84 (т, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,44-3,60 (т, 2Н), 2,32 (5, 6Н), 1,45 (а, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,15 (ї, 9-70 Гц,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/72: 554,0 (МАН).
253.0 3-(5-бром-4-(2,6- Елююємий першим пік: диметоксифеніл)-4Н- 1,2,4-триазол-З-іл)-5- метилпіридин (приклад МеО ОМе 2.0), М (15,25)-1-етокси-1-(5- лу 4 о метилпіримідин-2-іл) М-- Х їх В ОМ пропан-2-сульфонамід і ч-Мо0о0б (18,28)-1-етокси-1-(5- З метилпіримідин-2- І І ілупропан-2- (155,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- сульфонамід (приклад | 1Лл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіримідин- 15.1), спосіб | 2-іл)упропан-2-сульфонамід препаративної НФХ.: | "Н'ЯМР (500 МГу, СОСІ») 6: 8,65 (5, 2Н), 8,45 (й, 9У-1,4 колонка: СпігаїРак АО- | Гц, 1Н), 8,36 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,70 (шир.5, 1Н), 7,38 (ї,
Н (обернена фаза) | 9-8,5 Гц, 1Н), 6,55-6,67 (т, 2Н), 4,80 (й, 9-4,9 Гу, 1Н), (250х21 мм, 5 мкм), 3,82 (5, ЗН), 3,77 (аа, 9-6,9, 5,0 Гу, 1Н), 3,70 (5, ЗН), рухома фаза: 80:20 3,51-3,59 (т, 1Н), 3,34-3,43 (т, 1Н), 2,34 (а, 9У-10,8 Гу, (А:В), А: рідкий СОЗ2, В: 6Н), 1,42 (а, 920-7,2 Гц, ЗН), 1,08 (І, 9У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-
ЕН, витрата: 70 ІЕР (позит.) т/л: 554,2 (МН). мл/хв, темп. Й І 254.0 колонки/печі: 40С, 220 | Елююємий другим пік: нм, тиск на виході 186 бар (18,6 МПа).
Мео ОМе - М
М-- у їх р: М чї-МОоО 5 (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіримідин- 2-іл)упропан-2-сульфонамід
І"Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 0: 8,65 (5, 2Н), 8,45 (а, 9-1,6
Гц, 1Н), 8,36 (й, 9-1,68 Гц, 1Н), 7,69 (шир.5, 1Н), 7,38 (ї, 3-8,4 Гц, 1Н), 6,56-6,67 (т, 2Н), 4,80 (й, 9-4,9 Гц, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,77 (аа, 9У-7,1, 5,0 Гц, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,52-3,59 (т, 1Н), 3,34-3,43 (т, 1Н), 2,34 (а, 9-11,0 Гу, 6Н), 1,42 (а, 920-7,2 Гц, ЗН), 1,08 (І, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/7: 554,2 (МН). 0490) Приклад С
І0491|Приклад 255.0: Одержання /(15,28)-(4-бром-2-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2- сульфонаміду і (15,25)-(4-бром-2-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду і (1К,2К)-(4- бром-2-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду і (12,25)-(4-бром-2-фторфеніл)-1- гідроксипропан-2-сульфонаміду.
шо а Ех. дя и ВЕ о ой Бе Т р 1 й З, І - ех ра я З, т т
Ж оон Я 6, ен кош т і чу АЛЕ Ша реве ИЙ Ії ДІ - я чу нео о і ін дет, Бг Й Ко. р Ве а СГ 6 СТ сти и дити ши раки п В ї аа 7 пу шо ! я МОН чу з-д с су - дя в я
Ї Ве р Ї А т и Га. вх о з5Щ4 (04921 (15,28)-(4-бром-2-фторфеніл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід (і (1К,2К)-(4-бром-2-фторфеніл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід і /(15,25)-(4-бром-2-фторфеніл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід (і /(1К,25)-(4-бром-2-фторфеніл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід, приклад 255.1. В колбу поміщали М,М-біс(4-метоксибензил)етансульфонамід 12.0 (600 мг, 1,72 ммоль, ЧУибііапі), який переганяли у вигляді азеотропу з толуолом, додавали ТГФ (7 мл) і охолоджували до - 78 "С. Повільно додавали н-бутиллітій (0,72 мл, 1,80 ммоль) і перемішували суміш протягом 10 хвилин. Потім по краплях додавали 4-бром-2- фторбензальдегід (383 мг, 1,89 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакційну суміш додатково перемішували при -78 "С протягом 45 хвилин і потім збільшували температуру реакційної суміші до КТ і перемішували ще 3 години. Реакцію гасили насиченим МНАСіІ і екстрагували суміш ЕОАс.
Сушили шар в ЕІСАс, концентрували і очищували шляхом хроматографії на силікагелі, елюючи з градієнтом 0-4095 сумішами ЕїОАс в гексанах, з одержанням 1-(4-бром-2-фторфеніл)-1- гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду 255.1 (811 мг, 8595) у вигляді рацемічної суміші чотирьох ізомерів. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 573,9 (МАН).
ЕЕ діт АВГ Е а Ве
Кя ХА і З /
І ШУ
БМ он Нам ен і
Щ Е не и Ве Ее. ре АВГ 8 хе
ПМ а ен НМ о он 255.0 04931) (155,28)-(4-бром-2-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (15,25)-(4-бром-2- фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (18,28)-(4-бром-2-фторфеніл)-1-гідроксипропан- 2-сульфонамід і (18,25)-(4-бром-2-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 255.0:
В колбу, що містить 1-(4-бром-2-фторфеніл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід 255.1 (603 мг, 1,09 ммоль), додавали ТФО (10,9 мл), потім анізол (0,477 мл, 4,37 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом ночі і потім концентрували у вакуумі і переганяли у вигляді азеотропу з толуолом для видалення залишкової ТФО. Одержану таким чином речовину очищували шляхом хроматографії на силікагелі, елюючи з градієнтом 0-895 сумішами МеОН ов ДХМ, з одержанням /1-(4-бром-2-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2- сульфонаміду 255.0 (308 мг, 9095) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/: 336,0 (МАН). 04941 Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі С, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 13 256.0 імідазо|(1,2-а|піридин-2- ШЕ Що карбальдегід і сполука тоди йти и; згідно з прикладом 5.0 ж НИ: ШЕ ти и щи и ще п: ме ре В, о М-М бн і щі М як, р дит
УЧ В п б мМ ли они дов то Мм-М он (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(імідазо|(1,2-а|піридин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(імідазо|1,2- а|піридин-2-ілупропан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 13,42 (шир.5, 1Н), 8,50 (а, 9-6,8 Гу, 1Н), 7,75 - 7,84 (т, 2Н), 7,59 (а, 9У-7,3 Гу, 1Н), 7,47 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 7,41 (ї, 90-84
Гу, 1Нн), 7,19 (ааа, У-8,9, 6,8, 1,1 Гц, 1Н), 6,81 - 6,87 (т, 2Н), 6,78 (ай, 9У-8,6, 2,9 Гц, 2Н), 5,43 (5, 1Н), 4,80 (шир.5, 1Н), 3,66 (5, ЗН), 3,58 - 3,64 (т,
ЗН), 3,50 (да, 9У-7,0,1,1 Гу, 1Н), 3,10 (5, ЗН), 1,03 (да, 9-7,1 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) пт/;: 566,2
М.-Н)».
Структура, назва і дані 257.0 імідазо|1,2-а|піридин-2- г карбальдегід, сполука Ак Й, згідно з прикладом 4.0 де я та Ми
Є р й М ди це т 7 ж- ен
Ї г - ру реч т т ж В: тей х МОМ А АК ше: и ме а, йо МАМ Он (5)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2- гідрокси-2-(імідазо|1,2-а|піридин-2- іл)у'етансульфонамід і (К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(імідазо|1,2- а|піридин-2-іл)уетансульфонамід
ІН ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,33 - 8,40 (т, 1Н), 7,77 (8, 1Н), 7,67 - 7,73 (т, 1Н), 7,56 - 7,64 (т, 1Н), 7,45 - 7,51 (т, 1Н), 7,40 (ї У-8,6 Гц, 1Н), 7,29 (ада, 2-9,0, 6,8, 1,2 Гу, 1Н), 6,89 (14, 9У-6,8, 1,1 Гу, 1Н), 6,70 - 6,79 (т, ЗН), 5,33 - 5,39 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,64 - 3,69 (т, 1Н), 3,46 (ад, 9-14,2, 9,3 Гц, 1Н), 3,16 (5, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 552,0 (МН).
258.0 1-метил-1Н-імідазол-4- й: карбальдегід, сполука к А деко й згідно з прикладом 5.0 я т й от ук К. М. М. р т щ-
ЯМИ обої і он і - о г щі З де І. ц є шт ту, Кай -М 2 м ВІ о ве ке в; у М-М он (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл) пропан-2- сульфонамід і (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(1-метил-1 Н- імідазол-4-іл)упропан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 13,38 (шир.5, 1Н), 7,80 (а9, 9-8,3, 7,3 Гц, 1), 7,58 (аа, 9-7,5, 0,6
Гу, ТТН), 7,47 (5, 1Н), 7,40 (1, 90-86 Гу, 1Н), 6,90 (5, 1Н), 6,80 - 6,85 (т, 1Н), 6,78 (аа, 9-86, 0,7
Гц, 2Н), 5,17 (5, 1Н), 4,38 (шир.5, 1Н), 3,65 (5,
ЗН), 3,63 (5, ЗН), 3,60 (5, ЗН), 3,30 (да, 9У-7,0,1,2
Гц, 71Н), 3,10 (5, ЗН), 1,03 (4, 9-71 Гц, ЗН).
РХМС-РЕЕР (позит.) т/7: 530,2 (МАН). 259.0 1-метил-1Н-імідазол-4- ле карбальдегід, сполука - Х рр у; згідно з прикладом 5.0 гаки т З : тм
ОК А М АД ра: МЕ р аво и 9 мм оо в. і рай - рі ра -т 7 ш- з о щ7 М
СХ ж Ко ре Я холи МО ка ни еВ
Я М х Що ІЙ оо ї
Мен он (18,28)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл) пропан-2- сульфонамід і (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(1-метил-1 Н- імідазол-4-іл)упропан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) б 7,74 - 7,84 (т, 1Н), 7,59 (аа, 2-7,5, 0,6 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,40 (І, у-8,6 Гц, 1), 6,99 (а, 9-1,2 Гу, 1Н), 6,74 - 6,88 (т, ЗН), 4,83 (шир.5, 1Н), 4,63 (й, 9-78 Гц, 1Н), 3,67 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,61 (5, ЗН), 3,21 - 3,29 (т, 1Н), 3,10 (5, ЗН), 0,95 (а, 9-71 Гц, ЗН).
РХМС-РЕЕР (позит.) т/2: 530,2 (МАН).
260.0 1,5-диметил-1Н-піразол-3- ГО карбальдегід, сполуку - ХК АХ ре / згідно з прикладом 5.0 саке ІЙ їх - шк у що Он й і 2 ок - "їх м й С А, М ка ем о Й вес Ки М і мм он (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (1,5-диметил-1Н-піразол-3-іл)-1-гідроксипропан- 2-сульфонамід і (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1,5-диметил-1 Н-піразол-3- іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСОО-ав) 5 13,35 (5, 1Н), 7,76 - 7,85 (т, 1Н), 7,58 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,40 (ї, 98,4 Гу, 1Н), 6,75 - 6,86 (т, ЗН), 5,94 (5, 1Н), 5,14 - 5,22 (т, 1Н), 4,44 (а, 9-3,7 Гу, 1Н), 3,66 (5,
ЗН), 3,63 (5, 6Н), 3,15 - 3,22 (т, 1Н), 3,10 (5, ЗН), 2,19 (в, ЗН), 1,11 (а, 90-71 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 544 1 (Мен). 261.0 Сполуку згідно з прикладом по он 12.0, 4-формілбензонітрил. на І
Син- і анти-діастереомери т ту розділяли шляхом ОЗ очищення на системі Ізсо ве
Сотрігіазп К | сн використанням колонки І
Кеді з 220 г силікагелю, 0- 10095 ЕАс/гексани в оо і якості елюента, після | у ОН альдольної реакції. НМ ук Я "см (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід і (15,2К)-1-(4-ціанофеніл)-1- гідроксипропан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 7,73 (й, 9-8,41 Гц, 2Н), 7,55 (й, 9-8,22 Гц, 2Н), 4,71 - 4,79 (т, 2Н), 3,29 - 3,36 (т, 1Н), 1,31 (а, 9-7,04 Гц, ЗН).
РХМС-РЕЕР (позит.) т/7: 263,0 (М-а-Ма)".
Структура, назва і дані 262.0 Сполука згідно з прикладом о юю он 12.0, б-хлорпіколінальдегід вьм- 5 й
Ї Кг Ми а / і че,
Ї о он нм : зим «СІ ї ії у ит і кл й і
Зо он нам-З А М
Л, І з
І
(18,25)-1-(б-хлорпіридин-2-іл)-1-гідроксипропан- 2г-сульфонамід і (15,2К)-1-(6-хлорпіридин-2-іл)- 1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (1К,2К)-1-(6- хлорпіридин-2-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід і (15,25)-1-(б-хлорпіридин-2-іл)-1- гідроксипропан-2-сульфонамід
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 251,0 (МАН) х.
Ї0495| Приклад 263.0: Одержання (25,3Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду.
Са: . і
У У В, У ОМ о
ПА А бю - ун,
М- НК- МН» ке в іє й щ- НЕ-МНОг В. ій Кк ка / ШЕ: ри
М-- 1.0 10.0 25341 0496) (2)-М-(2,6-диметоксифеніл)-2-(5-метилнікотиноїл)-М-((25,38)-3-(5-метилпіримідин-2- іл)/бутан-2-іл)усульфоніл)гідразинкарбоксимідамід, приклад 263.1. В колбу, що містить сполуку згідно з прикладом 10.0 (1,10 г, 4,82 ммоль), додавали АСМ (23 мл). Через З хвилини обережно частинами додавали сполуку згідно з прикладом 1.0 (981 мг, 5,03 ммоль). Суміш охолоджували на льодяній бані до 10 "С і потім обережно частинами додавали карбонат цезію (2,07 г, 6,34 ммоль). Після завершення додавання карбонату цезію залишали суміш нагріватися до 23 "С і відслідковували шляхом РХ-МС. Через 22 години охолоджували суміш на бані лід-вода. Через 20 хвилин обережно частинами додавали 5-метилнікотиногідразид (773 мг, 4,86 ммоль) (комерційно доступний в Вейеп Спетівігу Со.) і потім нітрат срібла (1,65 г, 9,73 ммоль). Суміш залишали нагріватися до 23 "С і відслідковували шляхом РХ-МС. Ще через 30 хвилин концентрували суміш при зниженому тиску. Чорний залишок розводили хлороформом і потім поміщали в колонку із силікагелем (0-8595 3:11 ЕІЮАСсС:ЕЮН в гептанах). Об'єднували фракції, що містять цільовий продукт, і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням світло- жовтої плівки, яка тужавіла з утворенням (2)-М'-(2,6-диметоксифеніл)-2-(5-метилнікотиноїл)-М- ((25,38)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-іл) сульфоніл)гідразинкарбоксимідаміду 263.1 (2,58 г, 4,76 ммоль, вихід 9995) у вигляді білуватої клейкої піни, яку використовували без додаткового очищення. Мас-спектр (позит.) т/2: 542,2 (М.Н).
Раш 7 0-5 Її 1 г ший і т ШЕ ду ре х рен жо о мя ях р М, 0 - ; . М. й Ї А. 1
ООН Май а й ов М
Ме Нм-мно- я Мах м-м 977о Ї щи я зе газ (04971) (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 263.0. В колбу, що містить (2)-М'-(2,6- диметоксифеніл)-2-(5-метилнікотиноїл)-М-((25,38)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2- іл)усульфоніл)гідразинкарбоксимідамід 263.1 (2,58 г, 4,76 ммоль) в 1,4-діоксані (19 мл), по краплях додавали метансульфокислоту (0,93 мл, 14,3 ммоль). Після завершення додавання метансульфокислоти гріли суміш на попередньо нагрітій плитці-мішалці при 100 "с і відслідковували шляхом РХ-МС. Через 7,5 години охолоджували реакційну суміш до КТ і потім розводили 15 мл води. рН обережно доводили, додаючи по краплях насичений водний розчин бікарбонату натрію, до рН-7. Потім тричі екстрагували суміш ДХМ. Об'єднували органічні шари і потім концентрували при зниженому тиску. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаді-5ер (80 г), елюючи з градієнтом 0-7595 сумішами (371 ЕЮАс: ЕН) в гептанах. Об'єднували фракції, що містять цільовий продукт, потім концентрували з одержанням (25,3Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду 263.0 (1,63 г, 3,13 ммоль, вихід ббоУс) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б - 13,36 (5, 1Н), 8,59 (5, 2Н), 8,47 (й, 9-1,7
Гу, 1Н), 8,19 (а, У-2,0 Гц, 1Н), 7,64 - 7,60 (т, 1Н), 7,50 (І, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,682 (да, 9-3,8, 8,4 Гц, 2Н), 3,69 - 3,64 (т, 7Н), 3,64 - 3,60 (т, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,24 (й, 9-71 Гц, ЗН), 1,10 (а, 9-71 Гу, ЗН). МС (позит.) т/2: 524,2 (М.Н).
Зо І0498| Приклад 264.0: Одержання /(Н)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду і (5)-2-(4-хлорфеніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- гідроксіетансульфонаміду. ще ще (й й ще ри шани. ри ш: з. дних АЙ і и рн
Кі Мою о ій іі М-м о Ан як
ЗБ 254.1 04991 (А)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)іетансульфонамід і (5)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)етил)етансульфонамід, приклад 264.1. М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М-(2-«триметилсиліл) етил)метансульфонамід (приклад 4.0, 210 мг, 0,415 ммоль) переганяли у вигляді азеотропу з толуолом і потім розчиняли в ТГФф (2 мл). Потім охолоджували розчин до - 78 "0. В суміш по краплях додавали розчин бутиллітію (2,5М в гексанах (0,183 мл, 0,46 ммоль, комерційно доступний в бідта-АїІагісп Согр.,
ЗІ. Г оців, МО, ОА) і перемішували протягом 10 хвилин при -78 "С. По краплях додавали розчин 4-хлорбензальдегіду (0,059 мл, 0,50 ммоль, комерційно доступний в бідта-Аїагсн Согр., 51.
Гоців, МО, ОА) в ТГФ (1 мл) і продовжували перемішувати при -78 "С протягом 45 хвилин.
Потім залишали суміш нагріватися до КТ на 1 годину. Реакцію гасили насиченим МНАСІ (5 мл), розводили суміш водою (10 мл) і ДХМ (10 мл). Розділяли два шари. Водний шар екстрагували
ДХМ (2х10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50», фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-б5ер (12 г), елюючи з градієнтом 0-5095 сумішами ЕІОАс в гексанах, з одержанням титульної сполуки 264.1 (247 мг, 0,98 ммоль, вихід 9295) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СО2Сі») б 7,63 - 7,67 (т, 1Н) 7,59 - 7,62 (т, 1Н) 7,40 (ї, 9У-8,51 Гу, 1Н) 7,26 - 7,931 (т, 2Н) 7,09 - 7,14 (т, 2Н) 6,71 (ад, У-8,02, 0,98 Гц, 1Н) 6,68 (аа, У-8,61, 0,78 Гу, 1Н) 6,64 (да, У-8,61, 0,78 Гц, 1Н) 4,88 (да, 15.94-9,59,1,17 Гц, 1Н) 4,43 - 4,57 (т, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,68 (5, ЗН) 3,16 (5, ЗН) 2,86 - 2,99 (т, 2Н) 1,34 - 1,44 (т, 2Н) 0,11 - 0,14 (т, 9Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 646,3 (М--Н)УХ. ке, ке, в» а 7 що каси
Ї ч чі й бе о Кн паст буви су ї р - НІ Я і х ра ен шк Я ки: ВК ше ши пак ви
З Мо он у "бе бен 264.0 05001 (8)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід і (5)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 264.0. Суміш 264.1 (243 мг, 0,376 ммоль) і дифтортриметилсиліката трис(диметиламіно)сульфонію (311 мг, 1,13 ммоль) (комерційно доступний в бідта-Аїагсн Согр., 5. І оці, МО, ОА) в ДМФ (2 мл) гріли при 60 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розводили ЕОАс (20 мл) і 0,н. НОСІ (водна) (20 мл). Органічний шар додатково промивали 0,1н. НС (водна) (3х20 мл), сушили над Ма?5Ох, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-зер (12 г), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами (3:11 ЕЮАс: ЕЮН) в гексанах, з одержанням титульної сполуки 264.0 (186 мг, 0,341 ммоль, вихід 9195) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,43 (шир.в, 1Н) 7,81 (ай, 9-8,22, 7,43 Гц, 1Н) 7,58 (9, 97,24 Гу, 1Н) 7,42 (Ї, 9-8,51 Гц, 1Н) 7,33 - 7,38 (т, 2Н) 7,26 - 7,91 (т, 2Н) 6,79 - 6,85 (т,
ЗН) 5,38 (шир.5, 1Н) 4,93 (ай, 9У-6,85, 4,11 Гу, 1Н) 3,66 (5, ЗН) 3,66 (5, ЗН) 3,24 - 3,30 (т, 1Н) 3,13 - 3,21 (т, 1Н) 3,11 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 546,1 (МАН).
ІО5О1|Приклад 265.0: Одержання /(«(Н)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (5)-2-(4- хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідроксіетансульфонаміду. з дО - А Ек, ща - рі ру -т чу чо у Го в о - раці р оди й ри Ши або ди р А я отр ка: ВИШ ня 9 Мо он ї МОБ ен 265.0 (05021 (8)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-
триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід або (5)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 265.0.
Титульна сполука 265.0 являє собою ізомер, елююємий першим при обробці 264.0 в наступних умовах НФХ: колонка 0У-Н (2х25 см), 2095 МеоОнН/СоО», 100 бар (10 МПа), 70 мл/хв, довжина хвилі - 220 нм, об. проби: 1 мл, 5 мг/мл розчину 264.0 в Меон. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,718 (, 9У-7,92 Гц, 1Н), 7,58 (аа, 9У-7,34, 0,49 Гц, 1Н), 7,33 - 7,42 (т, ЗН), 7,27 - 7,32 (т, 2Н), 6,75 - 6,84 (т, ЗН), 5,45 (шир.5, 1Н), 4,94 (да, У-7,73, 4,01 Гц, 1Н), 3,65 (5, ЗН), 3,64 (5, ЗН) 3,15 - 3,29 (т, 2Н), 3,09 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 546,0 (МАН).
ІО5ОЗ| Приклад 266.0: Одержання /(Н)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (5)-2-(4- хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідроксіетансульфонаміду.
Ше кох т- ро дл я їж я и Щ як | ій дано й -к | її со
ОА КЕ Її або СК м 1 ех Оса ав дк 7 а рай зд юр
У" кої а М око ї "оо он у 26 он 266.4 05041 (А)-2-(4-хлорфеніл)-ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід або (5)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 266.0.
Сполука згідно з прикладом 266.0 являє собою енантіомер 265.0. Сполука 266.0 являє собою ізомер, елююємий другим при обробці 264.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 265.0. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,76 (І, 9У-7,83 Гц, 1Н) 7,58 (аа, 9-7,43, 0,39 Гц, 1Н) 7,33 - 7,40 (т,
ЗН) 7,28 - 7,32 (т, 2Н) 6,74 - 6,81 (т, ЗН) 5,49 (шир.5, 1Н) 4,94 (ад, 9-7,73, 4,01 Гц, 1Н) 3,65 (5,
ЗН) 3,63 (5, ЗН) 3,16 - 3,28 (т, 2Н) 3,09 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 546,2 (МАН).
ЇО50О5| Приклад 267.0: Одержання (Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонаміду і (5)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонаміду. 14 ж ше кума а они теку ди ту ВТ ях | з шл йе ЖЕ я | с Ей х. М им, рах А Ї і з решт рак р у. кан: В Я и м
Кк боб он в у бо он в 367.41
Коо) 05061 (Н2)-2-(2-бром-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)-етил) етансульфонамід і (Н)-2-(2-бром-4- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)-етил)уетансульфонамід, приклад 267.1. Титульну сполуку одержували зі сполуки згідно з прикладом 4.0 (1,52 г, 3,01 ммоль) і 2-бром-4-фторбензальдегіду (комерційно доступний в ОСакумоой Ргодисів, Іпс.) (0,732 г, 3,61 ммоль) за допомогою способу, що описаний в прикладі 264.0, одержували титульну сполуку 267.1 (1,77 г, 2,50 ммоль, вихід 8395) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 708,0 (М-А-Н)».
ре: ил
КОСА чу
М і г котре ка ч М і НИ ї х ММ . ІЙ Їй і я М Ач.
У оса М й а ен у о он Зо й зд 267.2 05071 (8)-Ч-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(4- фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл) етил)етансульфонамід і (5)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-2-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)етансульфонамід, приклад 267.2.
Суміш метансульфінату натрію (508 мг, 4,23 ммоль, комерційно доступний в Бідта-Аїатсн
Согр., 5. І оці, МО, О5А), йодиду міді (І) (81 мг, 0,42 ммоль, комерційно доступний в бігет
Спетісаіє Іпс., Мемригурої, МА, ОА) ї М,М'-диметилетилендіаміну (91 мкл, 0,85 ммоль, комерційно доступний в бідта-Аїагіспй Согр., 5. Гоці5, МО, ОБА) в ДМСО (8,5 мл) продували азотом протягом 2 хвилин. В суміш додавали 2-(2-бром-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл) етил)етансульфонамід (267.1, 600 мг, 0,85 ммоль) і через суміш ще хвилину продували М». Потім гріли суміш при 110 "С протягом 22 годин. Реакційну суміш охолоджували до КТ, розводили насиченим МНАСІ (водний) (80 мл) і ЕЮОАс (80 мл). Розділяли два шари.
Органічний шар промивали насиченим МНАСІ (3х80 мл), сушили над Ма25О»4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-бер (24 г), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами ЕТОАс в гексанах, з одержанням титульної сполуки 267.2 (380 мг, 0,54 ммоль, вихід 6395) у вигляді білої твердої речовини, РХМСО-ІЕР (позит.) т/2: 708,2 (М.Н); і побічного продукту М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)етил)-етансульфонаміду (приклад 267.3) (118 мг, 0,19 ммоль, вихід 2295) у вигляді білої твердої речовини. хх ще й ї Й У я її р дет а й в че р км Ж дя М і Яви ія дит
УМ о дню ОМ 8 бно х ще Ге. Го! 267.0 05081 (А)-ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(4- фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонамід і (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-
Зо метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2- гідроксіетансульфонамід, приклад 267.0. Титульну сполуку одержували з 267.2 (150 мг, 0,212 ммоль) за допомогою способу, що описаний в прикладі 264.0, одержували титульну сполуку згідно з прикладом 267.0 (45 мг, 0,074 ммоль, вихід 3595) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 13,45 (шир.5, 1Н) 7,85 (ад, 9У-8,41, 5,28 Гц, 1Н) 7,81 (аа, 9-8,41, 7,43
Гу, 1Н) 7,56 - 7,63 (т, ЗН) 7,41 (ї, 9-8,41 Гу, 1Н) 6,76 - 6,85 (т, ЗН) 5,82 - 5,88 (т, 1Н) 3,68 (5, ЗН) 3,63 (5, ЗН) 3,34 - 3,45 (т, 2Н) 3,19 (5, ЗН) 3,10 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 608,2 (МАН).
ЇО509| Приклад 268.0: Одержання (Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (5)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонаміду.
- й й ний КЕ плн Й т дих сш Е
СМАК яю КВ сви МИМО в'я у Зоо в ши не НИ ах
З МОВ он І Й мох бно. ї се Є - Ге тов. 05101 (8)-Ч-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(4- фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонамід або (5)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2- гідроксіетансульфонамід, приклад 268.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий першим в наступних умовах НФХ: система НФХ Тнаг 80, 250х30 мм колонка АБ, 24 г/хв ЕЮН (чистий) ж- 56 г/хв СО», 3095 співрозчинника, 80 г/хв. Температура - 23 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 293 нм. Вводили 0,35 мл розчину, одержаного при розчиненні 40 мг зразка 267.0 в 10 мл МеОн, с- 4,0 мг/мл, 1,4 мг на пробу. Цикл 8 хв, час аналізу - 14 хв. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв) б 13,41 (шир.5, 1Н) 7,85 (ад, 9-8,41, 5,48 Гц, 1Н) 7,80 (аа, 9-8,31, 7,53 Гц, 1Н) 7,55 - 7,63 (т, ЗН) 7,40 (І, 9-8,51 Гц, 1Н) 6,75 - 6,85 (т, ЗН) 5,82 - 5,88 (т, 1Н) 5,50 (шир.5, 1Н) 3,68 (5, ЗН) 3,63 (5, ЗН) 3,34 - 3,46 (т, 2Н) 3,20 (5, ЗН) 3,10 (5, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 608,2 (МАН).
ЇО511| Приклад 269.0: Одержання (Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (5)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонаміду. 7, но ще А вк дк тн Х ри 7 р не я. раки й є ша "У м шк СА К
Деми Уч в) або дені г М дити 5 ММ онов і Ко онко 259.0 (05121 (8)-Ч-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(4- фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонамід або (5)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2- гідроксіетансульфонамід, приклад 269.0. Сполука згідно з прикладом 269.0 являє собою енантіомер сполуки згідно з прикладом 268.0. Сполука згідно з прикладом 269.0 являє собою ізомер, елююємий другим при обробці 267.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 268.0. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 13,45 (шир.5, 1Н) 7,85 (ад, 9У-8,51, 5,38 Гц, 1Н) 7,80 (аа, 9У-8,31, 7,53
Гу, 1Н) 7,55 - 7,63 (т, ЗН) 7,40 (І, 9-8,51 Гц, 1Н) 6,75 - 6,85 (т, ЗН) 5,82 - 5,88 (т, 1Н) 5,50
Коо) (шир.5, 1Н) 3,68 (5, ЗН) 3,63 (5, ЗН) 3,34 - 3,46 (т, 2Н) 3,20 (5, ЗН) 3,10 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 608,2 (М.Н).
ІЇ0513| Приклад 270.0: Одержання (Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фторфеніл)-2-гідроксіетансульфонаміду і (5)-І4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фторфеніл)-2- гідроксіетансульфонаміду.
Її р У Ї р й ща Я в пис о З
Ех ват сл ши ик и а ем суто Ї і зе Ко У дити й ч ма дн 9 ММ о вн тв (05141 (8)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(4- фторфеніл)-2-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)-етансульфонамід і (Н)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-М- (2-«триметилсиліл)етил)-етансульфонамід, приклад 270.1. Титульну сполуку одержували в якості побічного продукту синтезу згідно з прикладом 267.2. РХМО-ІЕР (позит.) т/: 630,2 (МАН). що т --Е доро щи:
Б анне ї ка гани сан
Є М5 мк 1 і ХМ мк ЩІ ща зи, во не й їшнкуй Шк дять ву й М м-к «А т Щ с й З, ї й х М" вб он Й 5 он 37 270.0 05151 (8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(4- фторфеніл)-2-гідроксіетансульфонамід і (5)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фторфеніл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 270.0. Титульну сполуку одержували з 270.1 (113 мг, 0,179 ммоль) і дифтортриметилсилікату трис(диметиламіно)-сульфонію (148 мг, 0,538 ммоль, комерційно доступний в бідта-Аїагісн
Согр., БІ. оці, МО, ОА) за допомогою способу, що описаний в прикладі 264.0. Одержували титульну сполуку 270.0 (64 мг, 0,12 ммоль, вихід 8895) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,43 (шир.5, 1Н) 7,81 (ай, 9-8,22, 7,43 Гц, 1Н) 7,58 (й, 9-7,43 Гц, 1Н) 7,42 (І, 97,78 Гц, 1Н) 7,30 (ї, 9-6,14 Гц, 2Н) 7,12 (І, 9У-8,38 Гц, 2Н) 6,79 - 6,85 (т, ЗН) 5,31 (шир.5, 1Н) 4,94 (шир.5, 1Н) 3,66 (5, ЗН) 3,65 (5, ЗН) 93,25 - 3,30 (т, 1Н) 3,13 - 3,19 (т, 1Н) 3,11 (5, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 530,2 (М.Н).
І0516)| Приклад 271.0: Одержання (Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фторфеніл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (5)-І4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фторфеніл)-2- гідроксіетансульфонаміду.
Г те ке
У ! н с у й ШЕ: оте зн уки або р и у й ММ о дн К ММ ОБ он
Коо) 271.0 05171 (А)-І-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(4- фторфеніл)-2-гідроксіетансульфонамід або (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фторфеніл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 271.0.
Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий першим в наступних умовах НФХ: НФХ ТНаг
З5 80, 250х30 мм колонка АБ, 40 г/хв ЕН (чистий) -- 40 г/хв СО», 5095 співрозчинника, 80 г/хв.
Температура - 22 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 295 нм. Вводили 1,0 мл розчину, одержаного при розчиненні 63 мг зразка сполуки згідно з прикладом 270.0 в 10 мл
Меон, с- 6,3 мг/мл, 6,3 мг на пробу. Цикл 8,2 хв, час аналізу - 14 хв. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б 13,43 (шир.5, 1Н) 7,80 (ад, 9-8,22, 7,43 Гу, 1Н) 7,58 (й, У-7,43 Гу, 1Н) 7,42 (І, 9-8,41 Гц, 1Н) 7,27 - 7,33 (т, 2Н) 7,09 - 7,15 (т, 2Н) 6,78 - 6,85 (т, ЗН) 5,32 (шир.5, 1Н) 4,94 (да, 9У-7,63, 3,91 Гц, 1Н) 3,66 (5, ЗН) 3,65 (5, ЗН) 3,24 - 3,30 (т, 1Н) 3,16 (ай, У-13,89, 3,52 Гц, 1Н) 3,10 (5, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 530,2 (М.Н). 0518) Приклад 272.0: Одержання (Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фторфеніл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (5)-І4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фторфеніл)-2- гідроксіетансульфонаміду.
Ге дж
ТАТО -- ІВ є лето я х 1 «М і як що Ж - Н дент Га я чи вро ре У
Кі ММ Об он ч МОУ он 272.0 (05191 (8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(4- фторфеніл)-2-гідроксіетансульфонамід або (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фторфеніл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 272.0. Сполука згідно з прикладом 272.0 являє собою енантіомер сполуки згідно з прикладом 271.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий другим при обробці 270.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 271.0. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 13,43 (шир.5, 1Н) 7,81 (ад, 9-8,22, 7,43 Гц, 1Н) 7,58 (9, 9-7,04 Гц, 1Н) 7,42 (Ї, 98,51 Гц, 1Н) 7,27 - 7,33 (т, 2Н) 7,08 - 7,16 (т, 2Н) 6,78 - 6,86 (т,
ЗН) 5,31 (шир.5, 1Н) 4,94 (ад, 2-6,85, 3,72 Гц, 1Н) 3,66 (5, ЗН) 3,65 (5, ЗН) 3,28 (т, 9У-6,46 Гц, 1Н) 3,16 (ад, 9У-14,28, 4,11 Гу, 1Н) 3,11 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 530,2 (М.Н).
І0520| Приклад 273.0: Одержання (Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонаміду і (5)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонаміду. ях площ о То - - Щі м в ж й у щі ши нь Які о ра ри а р па ни УМ й АВТО
А Моб о 8 Й 90,6 55 гт73і1
Зо (о5211 (8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(4- фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-метокси-М-(2-(триметилсиліл)етил) етансульфонамід і (А)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-2-метокси-М-(2-(триметилсиліл) етил)етансульфонамід, приклад 273.1.
В розчин М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор- 2-(метилсульфоніл)феніл)-2-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)іетансульфонаміду 267.2 (224 мг, 0,32 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) при 0 "С додавали гідрид натрію (6095 дисперсія в мінеральній олії (15,2 мг, 0,38 ммоль)) (комерційно доступний в бідта-Аїадгісй Согр., І. Гоців, МО, ОА).
Суміш нагрівали до КТ протягом 15 хвилин. По краплях вводили розчин йодметану (стабілізований, 0,026 мл, 0,41 ммоль, комерційно доступний в Асго5 Огдапісв5, МУ, ОБА) в ДМФ (0,50 мл). Через 30 хвилин гасили реакцію шляхом додавання водного насиченого МНАСІ (25 мл) і потім екстрагували ЕІЮАс (25 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (3х25 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаді-5ер (12 г), елюючи з градієнтом 0-5095 сумішами ЕЮАс в гексанах, з одержанням титульної сполуки 273.1 (166 мг, 0,23 ммоль, вихід 7395) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 722,2 (М.Н). --- лятах Й а зо й ро: Г н ав «КЕ Са ! Н й" вай хо ен я й Ї і в вия с Ї рак Я ги дв ва ху ра це НІ КЗ ве Те
Сом щ-М «Кг і-й о М-М оту ох с- х г. у ще! яд у о рке; - о 275. (05221 (8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(4- фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонамід і (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2- метоксіетансульфонамід, приклад 273.0. Титульну сполуку одержували з 273.1 (162 мг, 0,22 ммоль) і дифтортриметилсилікату (ІМ) трис(диметиламіно)сульфонію (185 мг, 0,67 ммоль, комерційно доступний в Бідта-АїЇагісй Согр., 5І. Гоці5, МО, ОСОБА) за допомогою способу, що описаний в прикладі 264.0. Одержували титульну сполуку 273.0 (133 мг, 0,21 ммоль, вихід 95905) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,40 (5, 1Н) 7,76 - 7,82 (т, 2Н) 7,60 - 7,68 (т, 2Н) 7,57 (й, 9-7,24 Гу, 1Н) 7,41 (ї, 9У-8,41 Гц, 1Н) 6,78 - 6,84 (т, ЗН) 5,52 (аа, 9У7,34, 4,79 Гц, 1Н) 3,67 (5, ЗН) 3,66 (5, ЗН) 3,48 (ад, 9У-14,48, 7,63 Гу, 1Н) 3,36 (ай, У-14,38, 4,79
Гу, 1Н) 3,19 (5, ЗН) 3,10 (5, ЗН) 3,03 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 622,1 (МАН). (0523| Приклад 274.0: Одержання (Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонаміду або (5)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонаміду. ее Іще
ХГ. ки оре плн Е що й я ин -Е
М АЖ, ку Ї або ее 8 пас і
М Кк Я я І я М з Сех ї т. її ММ У дов 9 Мо а в х - ше Но - и Го) 274.0 (05241 (8)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(4- фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонамід або (5)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2- метоксіетансульфонамід, приклад 274.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий першим в наступних умовах НФХ: колонка ІА (2х15 см), 3095 МеоОн/Со», 100 бар (10 МПа), 60 мл/хв, довжина хвилі - 220 нм. Об. проби: 1,0 мл 4 мг/мл розчину 273.0 в 111 ДХМ : МеОнН на пробу. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 13,40 (5, 1Н) 7,75 - 7,83 (т, 2Н) 7,60 - 7,68 (т, 2Н) 7,57 (аа, 9У7,43, 0,78 Гу, 1Н) 7,41 (І, 9-8,51 Гу, 1Н) 6,78 - 6,84 (т, ЗН) 5,52 (да, 9У-7,43, 4,70 Гц, 1Н) 3,67 (5, ЗН) 3,66 (5, ЗН) 3,48 (ай, 9У-14,48, 7,43 Гу, 1Н) 3,36 (ай, 9-14,57, 4,79 Гу, 1Н) 3,19 (в, ЗН) 3,10 (5, ЗН) 3,03 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 622,1 (М.Н). (0525) Приклад 275.0: Одержання (Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонаміду або (5)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонаміду.
- ї щі. - - Х як т шк 1 9 дит» -Е як ' н сх -Е
СК ик С к ока щи
Ям ко ри й зх и або М х Й Й 7 - Бах щі мм о 5 -5о щі бо в -5 а 275.8 (05261 (А)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(4- фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонамід або (5)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2- метоксіетансульфонамід, приклад 275.0. Сполука згідно з прикладом 275.0 являє собою енантіомер 274.0. Зазначена сполука являє собою ізомер, елююємий другим з колонки ІА в умовах, що описані в прикладі 274.0. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,40 (5, 1Н) 7,76 - 7,82 (т, 2Н) 7,60 - 7,67 (т, 2Н) 7,57 (дай, 9-7,43, 0,78 Гу, 1Н) 7,41 (Її, 9-8,51 Гц, 1Н) 6,77 - 6,84 (т, ЗН) 5,52 (ад, 9У-7,43, 4,70 Гц, 1Н) 3,67 (5, ЗН) 3,66 (5, ЗН) 3,48 (ад, 9У-14,48, 7,43 Гц, 1Н) 3,36 (ай, 9У-14,57, 4,79 Гц, 1Н) 3,19 (5, ЗН) 3,10 (5, ЗН) 3,03 (5, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 622,1 (МАН). (0527| Приклад 276.0: (8)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-метоксіетансульфонамід і (5)-2-(2-ціано-4- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- метоксіетансульфонамід. ех се
Й! й ц І вк. і. дея За З Й 7 -Е от | І- й Е ж шана ши бу СТ
М й УМ дит ХА ! лем Шк ви ша й нн ше: Ше Я у ММ АД ї бою в Й о ве 278541 о5281 (Н8)-2-(2-бром-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-метокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)-етансульфонамід і (5)-2-(2-бром-4- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- метокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)-етансульфонамід, приклад 276.1. В розчин 2-(2-бром-4- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)етансульфонаміду 267.1 (881 мг, 1,24 ммоль) в ДМФ (6 мл) при 0 "С додавали гідрид натрію (6095 дисперсія в мінеральній олії (59,7 мг, 1,49 ммоль), комерційно доступний в бідта-АїЇагсн Согр., 5І. Гоці5, МО, ОБА). Суміш нагрівали до КТ протягом 15 хвилин. В одержану суміш по краплях додавали йодметан (стабілізований (0,100 мл, 1,62 ммоль), комерційно доступний в Асгто5 Огдапісвх, М), ОБА) в ДМФ (1,5 мл). Через 50 хвилин гасили реакцію насиченим водним розчином МНАСІ (50 мл), розводили суміш ЕЇОАс (50
Зо мл). Розділяли шари. Органічний шар промивали сольовим розчином (3х50 мл), сушили над
Ма?5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаі-5ер (12 г), елюючи з градієнтом 0-5095 сумішами ЕІОАс в гексанах, з одержанням титульної сполуки 276.1 (875 мг, 1,21 ммоль, вихід 9795) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 722,2 (МАН).
меш в НН кл Не ! -щ-- Ж ши ши шк х и ше АК І З ї. ах ЛИ а КУ 4 Ко б см й в он 276.2 05291 (Н8)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-метокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)-етансульфонамід і (5)-2-(2-ціано-4- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- метокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)-етансульфонамід, приклад 276.2. В пробірку для мікрохвильового реактора поміщали 2-(2-бром-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метокси-М-(2- (триметилсиліл)етил)етансульфонамід 276.1 (199 мг, 0,28 ммоль), ціанід цинку (53,3 мг, 0,45 ммоль, комерційно доступний в Аа Аезаг, А хУоппзоп Майпеу Сотрапу, Умага НІЇЇ, МА, О5А) і
ДМФ (З мл) і потім через суміш продували Мо» протягом З хвилин. В суміш додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) (63,6 мг, 0,055 ммоль, комерційно доступний в 5ігет
Спетісаї!5 Іпс., Мем'бигурогі, МА, О5А) і знову дегазували суміш азотом. Реакційну суміш гріли при 120 "С протягом години в мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш розводили водою (30 мл) і ЕЮАсС (30 мл). Розділяли шари. Органічний шар промивали сольовим розчином (3х30 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаді-5ер (12 г), елюючи з градієнтом 0-7095 сумішами ЕЮАс в гексанах, з одержанням титульної сполуки 276.2 (141 мг, 0,211 ммоль, вихід 7790) у вигляді безбарвної плівки. РХМСО-ІЕР (позит.), т/72: 669,2 (М.Н). ще ши що рада ще ри 7 че то А я Н р : 5 кН ОО 5 Мод ом 5 во ех 376.6 (05301 (8)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід і (5)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід, приклад 276.0. Титульну сполуку одержували з 276.2 (137 мг, 0,205 ммоль) і дифтортриметилсилікату (ІМ) трис(ідиметиламіно)сульфонію (169 мг, 0,615 ммоль, комерційно доступний в бідта-Аїайгісй Согр., 92. І оціб, МО, ОСОБА) за допомогою способу, що описаний в
Зо прикладі 264.0. Одержували титульну сполуку 267.0 (90 мг, 0,16 ммоль, вихід 7790) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) б 13,38 (5, 1Н) 7,78 - 7,85 (т, 2Н) 7,53 - 7,61 (т, ЗН) 7,41 (Ії, 9-8,51 Гц, 1Н) 6,83 (ай, 9У-8,31, 0,68 Гу, 1Н) 6,80 (й, 9-8,41 Гц, 2Н) 4,85 (аа, 97,04, 5,48 Гц, 1Н) 3,67 (5, 6Н) 3,52 (ай, 9У-14,28, 7,24 Гц, 1Н) 3,34 (да, 9У-14,28, 5,28 Гц, 1Н) 3,10 (5, ЗН) 3,05 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 569,2 (М.Н).
ІЇ0591| Приклад 277.0: Одержання (Н)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-метоксіетансульфонаміду або (5)-2-(2-ціано-4- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- метоксіетансульфонаміду.
ЩЕ ЩО зуютух . І за - чу Й Е у жи я Я кн ер р р М ет, у Ї або зе ди о мк М НИ р с ВВ
З ко А єї й М о5 6 см 277. 05321 (Н8)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід або (5)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід, приклад 277.0. Титульна сполука 277.0 являє собою ізомер, елююємий першим в наступних умовах НФХ: проводили на системі НФХ Тнаг 80, 250х30 мм колонка СС4, 40 г/хв МеОН (чистий) ї- 40 г/хв СО», 5095 співрозчинника 80 г/хв. Температура - 26 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 297 нм. Вводили 0,6 мл розчину, одержаного при розчиненні 77 мг зразка 276.0 в 14 мл МеонН : ДХМ, 8:6, с- 5,5 мг/мл, 3,3 мг на пробу. Цикл 6,2 хв, час аналізу - 15 хв. РХМО-ЕР (позит.), т/2: 569,2 (МАН). (0533) Приклад 278.0: Одержання (Н)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-метоксіетансульфонаміду або (5)-2-(2-ціано-4- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- метоксіетансульфонаміду. с ше ча / і ж - д рев на тро щу. ТО яячик ий їх 4 й : ща й у я Кі Н Н а шу х. КМ КД кн / й Ї асо І пд МИМО М, тя ша Ї м: ШВИ ше дм ДИ: деки 9 М-М б 5 6 см х ба о см 278.0 05341 (8)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід або (5)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід, приклад 278.0. Сполука згідно з прикладом 278.0 являє собою енантіомер сполуки згідно з прикладом 277.0. Сполука згідно з прикладом 278.0 являє собою ізомер, елююємий другим з колонки СС4 в умовах, що описані в прикладі 277.0. РХМО-ІЕР (позит.), т/72: 569,2 (М.Н). 0535) Приклад 279.0: Одержання (1 8,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-1- (24-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (18,28)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)-
Зо 1-(-2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду.
ех хх - Ї жк. ри - Ї А ві иа -0 ї о ря - о ІЙ о, шт -Е шееишеашинидечшщша) і а п и дей ше до те той Й Едіне Е сля 5 ЩІ рак Е ра ДІ Н ПИ ши і я їх ле ск й х Б у; М, ик ре г ца Ки МАМ, р б Ї о їх й ці В з ій о м М Й в «В ї че т х бо бнеЕ у Об онеЕ тва 0536) (18,25)-1-(-2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і / (15,28)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід і (18,28)-1-(-2,4-дифторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (15,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід, приклад 279.1. М-(4--(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-М-(2-(триметилсиліл)етил)-етансульфонамід (приклад 5.0) (311 мг, 0,598 ммоль) переганяли у вигляді азеотропу з толуолом і потім розчиняли в ТГФ (З мл). Розчин охолоджували до -78 "С.
В суміш по краплях додавали розчин н-бутиллітію (2,5М в гексанах (0,24 мл, 0,60 ммоль), комерційно доступний в бідта-АїІйгіспй Согр., 5. І оці, МО, О5А), після чого перемішували реакційну суміш при -78 "С протягом 10 хвилин.
Потім по краплях вводили розчин 2,4-дифторбензальдегіду (102 мг, 0,718 ммоль, комерційно доступний в Ріка Спетіє сСтрН, Виснв5, Зм/йїгепапа) в ТГФф (1,0 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 15 хвилин і потім нагрівали до КТ протягом 1 години.
Реакцію гасили насиченим МНАСІ (водний) і екстрагували Е(ОАс.
Органічний екстракт сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували у вакуумі.
Одержаний таким чином залишок наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо упакованій колонці із силікагелем Неді-5ер (24 г), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами Ес в гексанах, з одержанням титульної сполуки 279.1 (266 мг, 0,402 ммоль, вихід 6795) у вигляді безбарвної густої речовини.
РХМО-ІЕР. (позит.) т/2: 662,3 (МАН.
па в й пу рн Й тех М о й дет Є і втяих м о й ни ! Чоз-кні Ї Ї і Т-кні ГІЇ
М.М де у о и Мк да й
Об ЕЕ т ОбНеЕ і
У її їх шк ; ех х щ-о і в ей Й | мавки Мей .
ЇЇ о с і Ах В Го Е о тм АМ К слой о мМ св ! Її мні ОО Ї Тоо-кні г Їй
Мк «8 чи Ме МАМ ев, У пу о ВН е о Он 279.7 (0537) (18,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і / (15,28)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід і (18,28)-1-(-2,4-дифторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (15,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід, приклад 279.2. Суміш 279.1 (263 мг, 0,397 ммоль) і дифтортриметилсилікату (ІМ) трис(ідиметиламіно)сульфонію (438 мг, 1,59 ммоль, комерційно доступний в бідта-Аїагісп Согр.,
ЗІ. Г оці, МО, ОБА) в ДМФ (З мл) гріли при 60 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш розводили
ЕОАс (30 мл), промивали 0,Ін. НСІ (30 мл), потім сольовим розчином (3х30 мл), сушили над
Ма?5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаді-5ер (12 г), елюючи з градієнтом 0-5095 сумішами ЕІАс в ДХМ, з одержанням титульної сполуки 279.2 (102 мг, 0,18 ммоль, вихід 4695) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 5621 (М.Н). ж и шк АЙ она ЧІ «Й і т щ ! Меч / щ ре обтни, си-ив 0 або ото: на шенні
Ї о-ні СГ. ! сані 1 ме ай ШИ а
ОО дн Об он або й дх /й ще
Що х 7 а о нн М сш ох, К о ши, або оленя чи ! Коні ! То »-нні ЇЇ 1
Мр тру МАМ о - Б
ОО НЕ о ОН Е 279.0 05381 (18,25)-1-(-2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15,2К)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід або (1К,2К)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-
2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід, приклад 279.0. Сполука згідно з прикладом 279.0 являє собою енантіомер, елююємий першим з колонки АО-Н в наступних умовах: проводили НФХ на ТНаг 80, колонка 250х30 мм АО-Н, 32 г/хв ЕН (чистий) 4 48 г/хв СО», 4095 співрозчинника, 80 г/хв. Тиск на виході - 100 бар (10 МПа); температура - 21 "С; довжина хвилі - 215 нм. Вводили 0,5 мл розчину 279.2 в 111 МеОНн/ДХМ (с- 12,5 мг/мл, для розчинения зразка використовували краплю аміаку), 6,2 мг на пробу. цикл 18 хв, час аналізу 22 хв. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,36 (шир.5, 1Н) 7,76 - 7,82 (т, 1Н) 7,58 (а, 9-7,04 Гц, 1Н) 7,44 - 7,49 (т, 1Н) 7,40 (ї, 9-8,51 Гц, 1Н) 7,17 (ада, д-10,96, 9,10, 2,45 Гц, 1 Н) 7,07 (49, 9-8,51, 2,35 Гу, 1Н) 6,76 - 6,84 (т, ЗН) 5,43 (5, 1Н) 5,14 (шир.5, 1Н) 3,66 (5, ЗН) 3,63 (в, ЗН) 3,09 (в, ЗН) 3,04 (д, 9У-6,91 Гу, 1Н) 1,05 (а, 9-68 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 562,1 (МАН).
ЇО539| Приклад 280: Одержання (1Н8,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-1- (24-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (18,28)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)- 1-(-2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду.
Чи У ву ут ту в ото А. М дн або оз М Й птн Е ! М р МН | г р ї К Д-МН ін 4 Ї аву ми Я оон ООН ЕЕ або
ГУ ие ту ут ши м й ник М де ик 00 адо ол М сь боту ОМ вв І Її ши ев ше Фа оон ООН 280.0 05401) (18,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід або (18,2Н8)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід, приклад 280.0. Сполука згідно з прикладом 280.0 являє собою енантіомер 279.0.
Зо Сполука згідно з прикладом 280.0 являє собою діастереомер, елююємий четвертим з колонки
АЮ-Н в умовах, що описані в прикладі 279.0. РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 562,1 (МАН). 0541 Приклад 281.0: Одержання (18,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-1- (24-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (18,28)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)- 1-(-2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду.
ом ря М, ден Є або оз» М » - рес ШЕ і ті -Мн Її Г Ї ! ї д-мні: І
Мк о ч й МАМ о в М
ОО ОН ЕЕ о бнеЕ або ту т
МАО та у - й тт Б
І Ганні ! Я ои-н КІ
Мі де: р и -М ох - КИ
ООН Е ООН Е
381.8 (05421 (18,25)-1-(-2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід або (18,2Н8)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід, приклад 281.0. Сполука згідно з прикладом 281.0 являє собою діастереомер, елююємий другим з колонки АЮ-Н в умовах, що описані в прикладі 279.0. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 13,47 (шир.5, 1Н) 7,80 (1, 9-7,687 Гц, 1Н) 7,58 (й, 9-7,25 Гц, 1Н) 7,43 - 7,50 (т, 1Н) 7,40 (, 9-8,51 Гу, 1Н) 7,11 - 7,18 (т, 1Н) 7,06 (4), 9-8,56, 2,25 Гц, 1Н) 6,76 - 6,84 (т, ЗН) 5,27 (шир.5, 1Н) 5,04 (9, У-7,63 Гц, 1Н) 3,67 (5, ЗН) 3,64 (5, ЗН) 3,27 (д, 927,00 Гц, 1Н) 3,10 (5, ЗН) 0,91 (а, 9-6,85 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 562,3 (МАН). 0543) Приклад 282.0: Одержання (18,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-1- (24-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (18,28)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)- 1-(-2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду.
І чаї | чої З а: ук Шо мае: Б у
Я й ї їв - д ж Д 1 їв й о- зем ай або о- и, М й ь де
ОП о-ні СІ ши
Мк я: и сн М. кі ов -т М
О ОН ЕЕ ООН Е або шу М, й - х о х її Ї БиЧИНІ Ї и ошя С ви Хі у ІЙ І ат д Ко Н о-- Е отим 200оштиг 009 отим дн
Тоні ! ТА! | Ї
Мк оту МАМ В -к би о бне ОО бне 283.4
(0544) (18,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід або (18,2Н8)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 00 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід, приклад 282.0. Сполука згідно з прикладом 282.0 являє собою енантіомер 281.0.
Сполука згідно з прикладом 282.0 являє собою діастереомер, елююємий третім з колонки А0-Н в умовах, що описані в прикладі 279.0. РХМО-ЕР (позит.), т/2: 562,1 (М.Н) ». 0545) Приклад 283.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду і (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1- гідроксипропан-2-сульфонаміду і (1Н8,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду і (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1- гідроксипропан-2-сульфонаміду.
Ї . ві Й нн ше кн чу. тобто ВЕ де У как г аа й ово ит Є ки
Ко- М.М Її КД ЇЇ і Хоб М ААУ
Єем Й Я т щит ом Ко; я ваша о ММ об он ; ММ о вн і рах г ся , | | ЧИ кі - А сиА я ----
ОХ Ві- й собоичог у я са І що рі 3 мо ЩІ
Ще їй 1. Н седан І ни вени де дв УМ но 9 ММ ОБ ен І о он 83.1 (0546Ї (1828)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4-фторфеніл)-1-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)пропан-2-сульфонамід і (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-М- (2-«триметилсиліл)етил)пропан-2-сульфонамід і (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)етил)пропан-2-сульфонамід і (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)етил)пропан-2-сульфонамід, приклад 283.1. Титульну сполуку одержували зі сполуки згідно з прикладом 5.0 (401 мг, 0,77 ммоль) і 4-фторбензальдегіду (115 мг, 0,93 ммоль, комерційно доступний в Бідта-Аїагісй Согр., 5. Ії оці5, МО, О5А) за допомогою способу, що
Зо описаний в прикладі С. Титульну сполуку 283.1 (451 мг, 0,701 ммоль, вихід 9195) одержували у вигляді білуватої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.), т/2: 644,3 (М--Н)У».
ен с ни ЩІ ом А. ц о ре -Е і а зних, М ог с і т о-ні ГО ! Бо»-мні Її
М-кі яв З ей МАК я: а Мей о бн о вн і і. Те М, ГГ»
Рі, й рака й їх Д ц що г Е і «Ку А Й І сн Е о " М писання ом -М, доти сні С ОО ро-і С
Мк й а З М.ді 8, - хи о он о он 283.0 (0547) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4- фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (15525)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 283.0. Титульну сполуку одержували з 283.1 (445 мг, 0,69 ммоль) за допомогою способу, що описаний в прикладі 279.2. Одержували титульну сполуку 283.0 (236 мг, 0,43 ммоль, вихід 6395) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. РХМСО-ЇІЕР (позит.), т/72: 544,2 (МАН. 0548) Приклад 284.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1- гідроксипропан-2-сульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1- гідроксипропан-2-сульфонаміду.
Ех гли
У м З п о шк яв -- ке о Трнй шин ше ши, о мим дну аа о Я ван -М - Если »-нні СГ Ї Гоаемни ОЇ
М. кі я: п са МАК «8 меча ди
Зо дн оо вн або пи ші -т-О ші
КО о- або А со- Е о им з ск о щ ти | ри ЩІ ! ом і А МН . ві-кі ву мм шва а дн оо вн 284.0 05491) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (1Н8,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4- фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15525)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 284.0. Суміш чотирьох ізомерів (приклад 283.0) очищували за допомогою хірального розділення шляхом НФХ в три стадії, одержували чотири чистих енантіомера. Стадія 1.
Відділення 284.0 (ізомер, елююємий першим з колонки О0-Н в способі аналітичної хіральної
ВЕРХ) і 285.0 (ізомер, елююємий другим з колонки О0-Н в способі аналітичної хіральної ВЕРХ) від 286.0 (ізомер, елююємий третім з колонки О0-Н в способі аналітичної хіральної ВЕРХ) і 287.0 (ізомер, елююємий четвертим з колонки О0-Н в способі аналітичної хіральної ВЕРХ) за допомогою способу препаративного розділення: колонка О0-Н (2х25см - З3хХ15 см), 1595
ЕЮН/СО», 100 бар (10 МПа), 65 мл/хв, 220 нм. Об'єм проби 0,75 мл, 4 мг/мл 1:4 ДХМ/МеОнН.
Стадія 2. Відділення сполуки згідно з прикладом 286.0 від сполуки згідно з прикладом 287.0 за допомогою способу препаративного розділення: колонка ІС (2х15 см), 2095 ЕЮН/СО», 100 бар (10 МПа), 65 мл/хв, 220 нм. Стадія 3. Повторна обробка сполуки згідно з прикладом 285.0 за допомогою способу препаративного розділення: колонка АО-Н (2х15 см), 3595 ЕЮН/СО», 100 бар (10 МПа), 65 мл/хв.
ЇО550О| Сполука згідно з прикладом 284.0 являє собою енантіомер, елююємий першим з колонки ОБ-Н (стадія 1), що описано вище. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,41 (в, 1Н) 7,81 (аа, 98,22, 7,43 Гу, 1Н) 7,59 (аа, 2-7,43, 0,39 Гу, 1Н) 7,42 (ї, 92-8,51 Гу, 1Н) 7,28 (аа, 9у-6,54 Гц, 2Н) 7,14 (1, 9У-8,35 Гц, 2Н) 6,83 (й, 9-8,41 Гц, 1Н) 6,80 (а, 9-8,41 Гц, 2Н) 5,24 (шир.5, 1Н) 4,90 (а, 93,52 Гу, 1Н) 3,65 - 3,68 (т, ЗН) 3,64 (5, ЗН) 3,10 (5, ЗН) 3,02 (да, 9У-6,91, 1,56 Гу, 1Н) 1,02 (а, 9-7,04 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 5441 (М.Н).
Ї0551| Приклад 285.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1- гідроксипропан-2-сульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)-М-(4-
Зо (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1- гідроксипропан-2-сульфонаміду. й» й ак ние св а Моляко або КАМ ов мА ск опти -М Ра і п о-мі Її Ї т мні 1
Щ 58 й й Що З а М оо он ОТ вн або
Ак І га - Ев бо ж роа- -- Ж ом Ам 100 еВ тив дя ! Тані С ! Го-ні СІ
М у Мк ке
ОЬ он оо вн 285.0 (05521 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (1Н8,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4- фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15525)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 285.0. Сполука згідно з прикладом 285.0 являє собою енантіомер 284.0. Сполука згідно з прикладом 285.0 являє собою енантіомер, елююємий другим з колонки О0Б-Н (стадія 1), який потім очищували на колонці АЮ-Н (стадія З), як описано вище в прикладі 284.0. РХМО-ІЕР
(позит.) т/2: 544,1 (МАН). 0553) Приклад 286.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-фторфеніл)-1- гідроксипропан-2-сульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-фторфеніл)-1- гідроксипропан-2-сульфонаміду. ей о шу дя о; і а М яхжо або ай ОА ї І В и Її М Ек т вот поні ГІ і Тоні ше чи Му
ОО он ОТ ен або тою т, тт о ше
ПОШИВ /оа- А Я го й пт зм ши М Й я бо ой Ки -М ее ЕЕ
М тукні Мо-ч! СІ
М. ме: тро М.» о й ве о он о он 286.0 (05541 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (1К,2кК)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4- фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 286.0. Сполука згідно з прикладом 286.0 являє собою енантіомер, елююємий першим з колонки ІС (стадія 2), що описано вище в прикладі 284.0. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 13,45 (5, 1Н) 7,76 - 7,85 (т, 1Н) 7,59 (й, 97,17 Гц, 1Н) 7,42 (І, 9-8,25 Гу, 1Н) 7,29 (ад, 9У-8,61, 5,67 Гц, 2Н) 7,09 (ї, 9-8,22 Гц, 2Н) 6,80 - 6,85 (т, 2Н) 6,79 (а, 922,93 Гц, 1Н) 5,30 (шир.5, 1Н) 4,88 (аа, У-6,06, 1,96 Гц, 1Н) 3,68 (5, ЗН) 3,64 (5, ЗН) 5,23 - 3,29 (т, 1Н) 3,10 (5, ЗН) 0,87 (а, 927,04 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 544 2 (М.Н). 0555) Приклад 287.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1- гідроксипропан-2-сульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-
Зо гідроксипропан-2-сульфонаміду.
жу х я, -0 а - ан й в б й я т, шк отим о дл в або отих М о ден УК
Ї То о-ні С ! То-мні ГІ
Мк М: в во Мк ан ит о он о вн або ж 7, зд ий В ше дн і от я -М - саке ЯЕ або су ми М дж -Е і! Ком ' їоо-кні С Ї
Мем свиту ММ од оь он о он 287.0 (0556) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (1Н8,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4- фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15525)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 287.0. Сполука згідно з прикладом 287.0 являє собою енантіомер 286.0. Сполука згідно з прикладом 287.0 являє собою енантіомер, елююємий другим з колонки ІС (стадія 2), що описано вище в прикладі 284.0. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 544,2 (М.Н).
І0557| Приклад 288.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-1-гідроксипропан-2- сульфонаміду ії (155,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду і (18,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду і (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-1- гідроксипропан-2-сульфонаміду.
ПО Го х, й ня ох КЕ ще В й Е
Б і тр ек і - диня у рани А с, Ї і Є рань яка х й Г о мно и ьо : Об он в 9 МО он ву і каже ххх
У вл ши Ко х - Що ша ре. Е я і І шк 23 й М: у 3 у М р я | ке мае ри ра вя
З рент ій Що ж - й в М М-Й в т Ї х ГІ о ов Ве Х г; ОН ВГ 288.1 (05581 (18,28)-1-(2-бром-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)-етил) пропан-2-сульфонамід і (1К,25)-1- (2-бром-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
іл)-1-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл) етил)пропан-2-сульфонамід і (15,22)-1-(2-бром-4- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)іпропан-2-сульфонамід і (15,25)-1-(2-бром-4-фторфеніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)етил)пропан-2-сульфонамід, приклад 288.1. Титульну сполуку одержували зі сполуки згідно з прикладом 5.0 (1,01 г, 1,94 ммоль) і 2-бром-4-фторбензальдегіду (0,473 г, 2,33 ммоль, комерційно доступний в ОСакмоса Ргодисів, Іпс., Мев5і Соіїштбіа, 50, ОБА) за допомогою способу, що описаний в прикладі С. Одержували титульну сполуку 288.1 (1,29 г, 1,79 ммоль, вихід 9295) у вигляді білої піни. РХМО-0»ЕР (позит.), т/2: 722,2 (М.Н).
І 7 / що Ві- - АД ро щи р. що й шу о ні и а о ДІ я ЛЕ
Ел | гі ки : рах і г ОО ї с ре - М. -М, Ї С Її ! х р р: -М. ; іш Е о М оно Го дво ) МОУ оно о М-М б дн во
І зд у од і ше; 4 ж 35 кі су і б жк: Су реа ув ноша ле й в у о ММ об дно З ММ онов ї мате о 288.2 (0559) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл) етил)пропан-2-сульфонамід і (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-фтор- 2-(метилсульфоніл)-феніл)-1-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)пропан-2-сульфонамід і (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)пропан-2-сульфонамід і (15,25)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)іпропан-2-сульфонамід, приклад 288.2. Суміш метансульфінату натрію (332 мг, 2,77 ммоль, комерційно доступний в бідта-
Аїагісн Согр., 5. І оці, МО, ОА), йодида міді (І) (52,7 мг, 0,28 ммоль, комерційно доступний в зЗігет СПпетіса!5 Іпс., Мем'бигуроп, МА О5А) і М,М'-диметилетилендіаміну (59,6 мкл, 0,55 ммоль, комерційно доступний в бідта-Аїагісй Согр., 5. І оці5, МО, О5А) в ДМСО (5,5 мл) продували М2 протягом 2 хвилин. В суміш додавали 1-(2-бром-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)-етил)пропан-2- сульфонамід 288.1 (400 мг, 0,55 ммоль) і ще хвилину через суміш продували азот. Потім гріли суміш при 110 "С протягом 16 годин. Реакцію гасили насиченим МНАСІ (35 мл) і екстрагували суміш ЕІОАс (35 мл). Органічний екстракт промивали насиченим МНАСІ (3х30 мл), сушили над
Зо Маг5О»., фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищували на колонці з 24 г силікагелю, елюювання з градієнтом 0-5095 сумішами ЕІАс/гексани призводило до одержання титульної сполуки 288.2 (233 мг, 0,323 ммоль, вихід 5895) у вигляді білої твердої речовини.
РХМО-РЕР (позит.), т/2: 722,2 (МАН).
- йУ я ГУ рен чин ре ень чн тру шшв сх й о се т : шх І ї о Е ль М й ! ть М, свя ! ті 2--МН | о г ! їОХ-Мн ЩЕ ше и ку о бно 5боме о он ож і о я к ДІ: шк дос шанс ши кози ол да В дл КК уш - й ден ЕЕ . ї М зем с уж: С ! | п-ні Д Ї
Мо шт Ще о вшШшИ
С їв: ОН сОМе он зЗОоМе зе. 05601 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (15528)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (1Н,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-1- гідроксипропан-2-сульфонамід і (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 288.0. Титульну сполуку одержували зі сполуки згідно з прикладом 288.2 (257 мг, 0,36 ммоль) за допомогою способу, що описаний в прикладі 279.2. Одержували титульну сполуку 288.0 (160 мг, 0,26 ммоль, вихід 7295) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.), т/2: б22,1 (МаН)". Суміш чотирьох діастереомерів 288.0 очищували за допомогою хірального розділення шляхом НФХ. Одержували два чистих основних діастереомера, проте, два неосновних діастереомера були випадково втрачені під час хірального розділення.
Ї0561| Приклад 289.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-1-гідроксипропан-2- сульфонаміду або (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду. ех Ех х С І У лі их що -ї ек і о М що и асо о ве с-м ше а: Е ї Ц д--МН І й г і " 2-МН І ЦІ Ї
М-М я Яке р МАМ ке в й о он воме о Он 5оМме 259.0 05621 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15528)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 289.0. Титульна сполука 289.0 являє собою основний ізомер, елююємий першим в наступних умовах НФХ: ІС (10 мкм, 21 мм х 25 см, Б/М-2271), використовували суміш 4595 органічного модифікатора: 5595 діоксиду вуглецю. Органічний модифікатор: МеОнН з 20 мМ аміаку. Г-60 мл/хв, 1-40 "б, ВРА-100 бар (10
Зо МПа), Р-186 бар (18,6 МПа), 220 нм. Об. проби 1,2 мл, с - 1,8 мг/мл 288.0 в МеОн/ДХМ (4:6).
Сполуку додатково очищували другим елюентом на колонці 0О2-Н (10 мкм, 21 мм х25 см,
З/М-1051), використовували суміш 4595 органічного модифікатора: 5595 діоксиду вуглецю.
Органічний модифікатор: МеОН з 20 мМ аміаку. Г-60 мл/хв, Т - 40 "б, ВРА-100 бар (10 МПа),
Р-206 бар (20,6 МПа), 220 нм. Об. проби 1,2 мл, с - 6,0 мг/мл в Меон. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 13,22 (шир.в5, 1Н) 7,76 - 7,84 (т, 2Н) 7,63 (аа, У-8,80, 2,74 Гц, 1Н) 7,55 - 7,61 (т, 2Н) 7,41 (1, 9-8,17 Гу, 1Н) 6,81 (а, 9-8,02 Гц, 2Н) 6,78 (й, 9-8,61 Гу, 1Н) 5,86 (шир.5, 1Н) 5,25 (шир.5, 1Н) 3,71 (5, ЗН) 3,63 (5, ЗН) 3,37 - 3,42 (т, 1Н) 3,20 (5, ЗН) 3,10 (5, ЗН) 1,19 (а, У-6,85 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.), т/2: 6221 (МАН). 0563) Приклад 290.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-1-гідроксипропан-2- сульфонаміду або (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду.
М У ЧИ
З о шк й М дня Е айо о шк шко, я М : дж ще Е ! їоо-тні С ; ! тонні мем ДИТИ ММ од о вн 80боМе о он 8омМе 290.0 (0564) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15528)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 290.0. Сполука згідно з прикладом 290.0 являє собою енантіомер сполуки згідно з прикладом 289.0. Сполука згідно з прикладом 290.0 являє собою основний ізомер, елююємий другим в наступних умовах НФХ: ІС (10 мкм, 21 мм х 25 см, 5/М-2271), використовували суміш 4595 органічного модифікатора: 5595 діоксиду вуглецю. Органічний модифікатор: МеОнН з 20 мМ аміаку. Е-60 мл/хв, Т-400, ВРА-100 бар (10 МПа), Р-186 бар (18,6 МПа), 220 нм. Об. проби 1,2 мл, с - 1,8 мг/мл в МеОН/ДХМ (4:6).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 13,22 (шир.5, 1Н) 7,76 - 7,84 (т, 2Н) 7,63 (да, У-8,90, 2,84 Гц, 1Н) 7,55 - 7,61 (т, 2Н) 7,41 (І, 92-8,51 Гу, 1Н) 6,80 (а, 9У-8,22 Гц, 2Н) 6,78 (а, 9-8,61 Гу, 1Н) 5,87 (шир.5, 1Н) 5,25 (шир.5, 1Н) 3,71 (5, ЗН) 3,63 (5, ЗН) 3,37 - 3,42 (т, 1Н) 3,21 (5, ЗН) 3,10 (в, ЗН) 1,19 (а, 9-6,85 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 622,1 (МАН). 0565) Приклад 291.0: Одержання |(15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду і (1К,2К)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол- 2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміда| або І15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
Зо метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонаміду і (1К,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду).
- - Й У
А У, , і ; й Й х 2-6 8-4 м. В п ря ! ву Яни -- пуб гул зу й т о. о, або -0 те ші іш;
ГЕННІ З з А 7 - 74 : і -ї р ж ШЕ може ак м
Го зр Д-- Я об ш-- бо М т но і НІ но Бл
ЧИ йони ги і о. щ- 29141 0566) (15,25)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід і (1К,2К)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід| або Іа 5,28)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонамід і (1К,25)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонаміді, приклад 291.1. в розчин М,М-біс(4- метоксибензил)етансульфонаміду (4,70 г, 13,5 ммоль) (приклад 12.0) в ТГФ (75 мл) в 500 мл круглодонній колбі при -78 "С по краплях вводили н-бутиллітій (2,5М розчин в гексанах (5,92 мл, 14,79 ммоль)) (комерційно доступний в бідта-Аїагсй Согр., БІ. Гоцівб, МО, ОБА). Одержану суміш перемішували протягом 20 хвилин при -78 "С. В суміш додавали розчин 4,5- диметилтіазол-2-карбальдегіду (1,90 г, 13,5 ммоль, комерційно доступний в бідта-Аїагісп Согр.,
ЗІ. Гоціб, МО, ОБА) в ТГФ (25 мл), який вводили по краплях при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при - 78 "С протягом 1 години. Потім гасили реакцію насиченим водним МНАСІ (150 мл) і розводили суміш ЕІЮАс (200 мл) і водою (50 мл). Розділяли два шари. Водний шар додатково екстрагували ЕМОАс (50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма25О».
Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді світло-помаранчевої маслянистої речовини. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаі-Зер (220 г), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами ЕЮАс в гексанах, з одержанням титульної сполуки 291.1 (3,33 г, 6,79 ммоль, вихід 5195) у вигляді білуватої твердої речовини, РХМО-ЕР (позит.) т/2: 490,9 (М.Н).
- ше т
І « 4 М Н в-е -Щ - - : х з ше р ! і Яви ав кое Шу ту а
А ЩА
Н Го о м або - шк пр з
ЧІ А нище й ; Ї 8-й
МВ ! ща Кк у а яко б СМ пах й она М Й В но
Я й й й і і о. 291.2 0567) К15,25)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід і (18,28)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід| або (15,28)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонамід і (18,25)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонамід|, приклад 291.2. Сполуку згідно з прикладом 291.2 (діастереомер 291.1) додатково елюювали з градієнтом 0-10095 сумішами ЕЮАс в гексанах з одержанням титульної сполуки (1,61 г, 3,28 ммоль, вихід 2495) у вигляді білуватої твердої речовини, РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 490,9 (МАН).
Й ков
Вв-4 : НМ. с В ння р «ль туя 7 оо М но або
Н що Нам 8- ша з ко во м З ОО 291,5 (05681 (15,25)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (1К,2К)-1-(4,5- диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід| або ((15,28)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1- гідроксипропан-2-сульфонамід і (1К,25)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід|) приклад 291.3. В розчин 1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду, приклад 291.1 (675 мг, 1,38 ммоль), в ДХМ (5 мл) додавали безводний анізол (0,598 мл, 5,50 ммоль, комерційно доступний в бідта-Аїагсн Согр.,
ЗІ. Гоці5, МО, ОЗА), потім по краплях додавали ТФО (для секвенування білків, 5,11 мл, 68,8 ммоль, комерційно доступна в бідта-Аїагіспй Согр., ЗІ. Гоці5, МО, ОСОБА). Потім перемішували реакційну суміш при КТ протягом 25 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі при 36 "С.
Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-б5ер (12 г), елюючи з градієнтом 0-4095 сумішами ЕАСсС:ЕОН (3:1) в ДХМ, з одержанням помаранчевої маслянистої речовини, яке розтирали з дієтиловим ефіром (2 мл) з одержанням титульної сполуки 291.3 (318 мг, 1,27 ммоль, вихід 9295) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 6,73 (5, 2Н) 6,35 (а, 9У-5,50 Гц, 1Н) 5,38 (а, 9-3,30 Гц, 1Н) 3,51 (да, 9У-6,70, 1,34 Гц, 1Н) 2,29 (5,
ЗН) 2,20 - 2,22 (т, ЗН) 1,13 (0, 9-6,97 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 250,9 (МАН). р (Щ
Я А в і Шива
Мейо ри м ем ов М
Го) За но або х і й ій жк ИН Б- нь Кк гов- і б-ка у Я Ех с и ші и А Ме ВК ех ве
М-ва бод но 291.0 (0569) (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (1Н8,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід| або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1- гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 291.0. Суспензію 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-о-метилпіридину (270 мг, 0,72 ммоль) (приклад 2.0), 1-(4,5-диметилтіазол-2- іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду (120 мг, 0,48 ммоль) 291.3, карбонату цезію (469,2 мг, 1,44 ммоль, комерційно доступний в бідта-Аїагісп Согр., 5. І оці, МО, ОА) і йодиду міді (І) (110 мг, 0,58 ммоль, комерційно доступний в бігет Спетісаїв5 Іпс., Мем/ригуроп, МА, ОА) в АСМ (2,40 мл) дегазували в струмі М»2. Потім в суміш додавали транс-М,М'-диметил-1,2-циклогександіамін (181 мкл, 1,15 ммоль) (комерційно доступний в бЗідта-Аїйагісй Согр., 5. Гоці5, МО, ОБА). Суміш нагрівали до 80 "С в попередньо нагрітому блоці нагрівання протягом 18 годин. Реакційну суміш розводили насиченим МНАСІ (водний) (10 мл) і інтенсивно перемішували протягом 10 хвилин.
Потім розводили реакційну суміш водою (5 мл) і екстрагували ДХМ (3х15 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250»5, фільтрували і випаровували у вакуумі. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-б5ер (12 г), елюючи з градієнтом 0-10095
Зо сумішами ЕЮАсС:ЕЮН (3:1) в гексанах, з одержанням збагаченого продукту, який розтирали з діетиловим ефіром (2 мл) з одержанням титульної сполуки 291.0 (73 мг, 0,13 ммоль, вихід 2895) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 13,49 (шир.в, 1Н), 8,48 (й, 9-1,3 Гц, 1Н), 8,20 (й, 91,8 Гу, 1Н), 7,63 (в, 1Н), 7,50 (ї, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,82 (й, 9-8,6 Гц, 2Н), 5,35 (5, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,41-3,47 (т, 1Н), 2,28 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,20 (5, ЗН), 1,06 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 545,2 (МАН).
І0570| Приклад 292.0: Одержання (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5- диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду)| або (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-
сульфонаміду або (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду. ех, не ло Н
І ДІ - Х ре рай зарощоят иктй щи о са Га
У Де ' Ух й Що ; Н і Я Имя ум 8-Й б ли ра ЧА щи її я р азо Ме М-к де Ше пп. ММ го е М но но або рак пе:
Ї 7 - Х т : : Й ту. 8-4 ж Ук, ОО або і уж пив ск у м й у: щ джу й то Мщ-М ко г М 7 й иа 9 Зно но 292.0 05711 (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (1К,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1- гідроксипропан-2-сульфонамід| або (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (1К,25)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол- 2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 292.0. При очищенні 291.0 одержували титульну сполуку 292.0, яка являє собою ізомер, елююємий першим в наступних умовах НФХ: проводили на системі НФХ ТнНаг 80, 250х21 мм колонка ІА, 24,0 мл/хв МеонН (чистий) -- 51,0 г/хв СО», 3290 співрозчинника, 75 г/хв. Температура - 35 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 260 нм. Вводили 0,35 мл розчину зразка (65 мг 291.0 в 10,0 мл МеОнН); с- 6,5 мг/мл. 2,28 мг на пробу. Цикл - 4,5 хв, час аналізу 6,0 хв. "Н ЯМР (Мен) 6: 8,43 (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,50 (І, 9-84 Гц, 1Нн), 6,80 (ад, 9У-8,4, 6,1 Гц, 2Н), 5,52 (5, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,59 (да, 9У7,0, 1,2 Гу, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 1,19 (а, 9-71 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 545,0 (МАН).
І0572| Приклад 293.0: Одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5- диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду.
рах ра Н й
Й І; ШІ й Ж Ж 7 х Ше йо Мей Ко Ї н . ий й- Н и ЯКИМ в г У у ї З х або и ій Ман, ри м ММ о - М о он або рарея Я:
І Й. -х А 5. Ж у зу ето х о Ї я , : М га ля и й и М ков б Тен Р ак Шо а ЧИ Ин м-код и ак ще но 295.0 0573) (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (1А,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1- гідроксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (18,25)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол- 2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 293.0. Сполука згідно з прикладом 293.0 являє собою енантіомер 292.0. Додаткове очищення 291.0 призводило до одержання 293.0, яка являє собою ізомер, елююємий другим з колонки ІА при обробці 291.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 292.0. "Н ЯМР (МеонН) 65: 8,43 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,50 (ї, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,80 (ай, 9У-8,4, 5,9 Гц, 2Н), 5,52 (5, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,60 (да, У-7,1, 1,3 Гц, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 1,19 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 545,2 (МАН).
І0574| Приклад 294.0: Одержання (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду і (1К,2К)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол- 2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонаміду і (1К,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду.
ть С
НИ Ди и ія й у ой: х Ге Ї о ; - Й тА. ов 4 я, я ї 2-х ин їй у
М-во дур можемо ьо се Он но або
Ще М А я -7 ц 7-е от о -- у о 7 й ; - ! я Я ук чи М в-є чн ЩЕ 8-ї і ав Я «КЕ я
Ме йо ря ме мем ДИВ КМТ со бе но 294.0 0575) К15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід| або (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1- гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 294.0. Сполука згідно з прикладом 294.0 являє собою діастереомер 291.0. Сполуку згідно з прикладом 294.0 одержували з 291.2 за допомогою способу, що описаний в прикладі 291.0. "Н ЯМР (ДМСО-адв) 6: 13,54 шир.5, 1Н), 8,50 (шир.5, 1Н), 8,22 (шир.5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,51 (Ії, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,84 (аа, 9У-8,6, 3,9 Гц, 2Н), 4,91 (а, 9-71 Гу, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,73 (в, ЗН), 3,20-3,26 (т, 1Н), 2,30 (в, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 1,06 (а,
У71 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 545,2 (МАН).
І0576| Приклад 295.0: Одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5- диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду.
- р ще р , чі Ву г х ІВ) | 9 , рак Ї Н : в и
АКТУ и, 5 або бо ув, А м-н Иути мем ДТ о ОА но або їй з що яку - яд Я ї й ч о | о ; р І но, ви гу Ух Жов або бон- Уа Яд
ЩА щ-М ТБ ше, т М щ-М (в) Она М но 295.06 0577) К15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (1А,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1- гідроксипропан-2-сульфонамід| або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (18,25)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол- 2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміді, приклад 295.0. Сполука згідно з прикладом 295.0 являє собою діастереомер сполуки згідно з прикладом 296.0. Очищення 294.0 призводило до одержання титульної сполуки 295.0, яка являє собою ізомер, елююємий першим в наступних умовах НФХ: стадія 1: проводили на системі НФХ Тпаг 200, 250х21 мм колонка ІА, 24,0 мл/хв
Меон (20 мМ МНаз) ї 46,0 г/хв СО», 3595 співрозчинника, 70 г/хв. Температура - 30 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 263 нм. Вводили 0,6 мл розчину 83 мг зразка 294.0 в 15 мл 13:22 МеоН:ДХМ; с- 5,53 мг/мл, 3,32 мг на пробу. Одержану речовину повторно очищували на системі НФХ Тпаг 200, 250х21 4150х21 мм колонки ІА, 18,0 мл/хв МеОнН (20 мМ
МН») ж 37,0 г/хв СО», 3295 співрозчинника, 55 г/хв. Температура - 30 "С, тиск на виході - 99-100 бар (9,9-10,0 МПа), довжина хвилі - 263 нм. Вводили 0,3 мл розчину 29 мг зразка в 5 мл 4: 1
МеОнН:ДХМ; с- 5,8 мг/мл, 1,74 мг на пробу. "Н ЯМР (СОг2гсСіг) б: 11,18 (шир.5, 1Н), 8,44 (й, 9-1,5
Гу, 1Н), 8,33 (й, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-21, 1,0 Гц, 1Н), 7,48 (І, 9-8,4 Гу, 1Н), 6,69 (ад, 9У-8,1, 5,1
Гу, 2Н), 4,92 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 3,25-3,32 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,28 (5,
ЗН), 2,26 (5, ЗН), 1,17 (0, 97,0 Гу, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 545,3 (МАН).
І0578| Приклад 296.0: Одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5- диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду.
Коо)
г ! р
Зк Її ЯК, кт х ол га Ше я М. Ї Р - або с й рай им, -їе р уж ни рен ие ПИ я В ав Ки меж ДОМ по отна г або І рез ще ато х т й о ;
РАХ нен ВЕУ яти щу не на КУ х я й ши, їх ре або Млтй кр Ох и, п ме/оожнм фр чових но 296.0 05791) (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (1А,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1- гідроксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (18,25)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол- 2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 296.0. Сполука згідно з прикладом 296.0 являє собою енантіомер 295.0. Додаткове очищення сполуки згідно з прикладом 294.0 призводило до одержання 296.0, яка являє собою ізомер, елююємий другим з колонки ІА при обробці 294.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 295.0. "Н ЯМР (СО2Сі») 6: 11,13 (шир.5, 1Н), 8,44 (а, 9-13
Гу, 1Н), 8,33 (а, У-1,7 Гц, 1Н), 7,59-7,61 (т, 1Н), 7,48 (І, У-8,5 Гц, 1Н), 6,69 (І, 9-6,9 Гц, 2Н), 4,91 (а, 5-8,6 Гц, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,79 (в, ЗН), 3,25-3,32 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 1,17 (ад, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 545,3 (МАН). 0580) Приклад 297.0: Одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду і (1Н8,2Н8)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол- 2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду і (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду.
-0 т сн ут т й
Б й ку Я
Бах ; ше й ! 8-ї мо Ов щі КУ і їй ин ре в її ре: Т ШИ 7 т о Ге: 5 М о, з в х ій ; о, о, або -ш- ше: ри, й с
А Б ;
І. й й до ва на і ре ех Я й З Р ТК От
КОВО а ДИС щі ІЙ я Я ЩІ М г ! о ж 297.1 (05811 (15,25)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід і (18,28)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід або (15,28)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан- 2-сульфонамід і (18,25)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан- 2-сульфонамід, приклад 297.1. 1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонамід (335 мг, 0,683 ммоль) 291.1 (який переганяли у вигляді азеотропу з толуолом перед використанням) розчиняли в ТГФ (З мл) і охолоджували суміш до - 78 "б. В одержану суміш додавали біс(триметилсиліл)яамід калію (1М в ТГФ (0,82 мл, 0,82 ммоль, комерційно доступний в бідта-Аїагіспй Согр., 5. оці, МО, ОБА). Потім видаляли охолоджувальну баню і перемішували суміш протягом 25 хвилин. Реакційну суміш повторно охолоджували до -78 "С і по краплях додавали розчин йодметану (0,064 мл, 1,02 ммоль, комерційно доступний в бідта-Аїагіснп Согр., 5. Гоців, МО, ОА) в ТГФ (1,0 мл). Реакційну суміш нагрівали до КТ протягом 2 годин. Реакцію гасили насиченим розчином МНАаСІ (водний) (15 мл) і розводили суміш ЕТОАс (15 мл). Розділяли шари і промивали органічний шар сольовим розчином (2х15 мл) і сушили над Маг5О.4. Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді помаранчевої маслянистої речовини. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-бер (12 г), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами ЕЇАс в гексанах, з одержанням збагаченої титульної сполуки 297.1 (335 мг, 0,66 ммоль, вихід 9795) у вигляді безбарвної в'язкої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 505,0 (МАН).
Мом, А . 4 й р і же о а 4 М оо а к - або й - р4 5-Х 4 т 5 А : НЬМ. й І х ши Бан В; ще
БИ хх В о о ї М вдо4ї м а о Ме
Як 32972 (05821) (18,28)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (15,25)-1-(4,5- диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (1Н,25)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонамід і (155,28)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід, приклад 297.2. В розчин 1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду 297.1 (330 мг, 0,58 ммоль) в ДХМ (3 мл) додавали безводний анізол (0,250 мл, 2,30 ммоль) (комерційно доступний в бідта-Аїагіси Согр., 51. І оців,
МО, О5А), потім по краплях додавали ТФО (для секвенування білків (2,14 мл, 28,8 ммоль) (комерційно доступна в бідта-Аїйагісн Согр., 91. Гоців, МО, ОБА). Потім перемішували реакційну суміш при КТ протягом 2 днів. Потім концентрували одержану суміш у вакуумі при 36 "0.
Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-б5ер (12 г), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами В/А (В - 31 ЕЮАсС/ЕЮН, А - ДХМ), з одержанням помаранчевої маслянистої речовини, яку розтирали з діетиловим ефіром (2 мл) з одержанням титульної сполуки 297.2 (135 мг, 0,51 ммоль, вихід 8995) у вигляді білуватої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 265,1 (МАН). 0583) Приклад 297.0: Одержання (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду і (1Н,2Н8)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол- 2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду і (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду. хх ог й й й Мк й я ї Й т М 8- і У Ам шк
Є рак ра 7 у. і Ме хх 5 А ор ху жену
М- Мм-М У ЗИ я Мем Зо б М (о ж
М або д те Ї ДІ т ще х Мой й чу | Кк / н и вони Р вач х -й й й М ше рн ще М-М ж г б Ше
Мщ-- щ-М о У М 0 о а а з їх 27.0
(0584) (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід або (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 297.0. Титульну сполуку 297.0 одержували з 297.2 (76 мг, 0.29 ммоль) за допомогою способу, що описаний в прикладі В. Одержували сполуку згідно з прикладом 297.0 (134 мг, 0,20 ммоль, вихід 6995) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 0: 13,49 (5, 1Н), 8,48 (0, 9-1,3 Гц, 1Н), 8,21 (9, 9-1,7 Гу, 1Н), 7,64 (а, 92,0, 1,0 Гу, 1Н), 7,50 (І, У-8,6 Гу, 1Н), 6,83 (ад, 9У-8,6, 2,7 Гц, 2Н), 5,01 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,69 (5,
ЗН), 3,28 (5, ЗН), 3,25-3,31 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 1,08 (й, 9-71 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 559,1 (МАН).
І0585| Приклад 298.0: Одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5- диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду. -к Д Ж шт св А кер и Ук й Ко; ов и ся, Я або Сни ря Ти «ЛЬ пеня М- М-М щь а М або сх, Ї Ще й - ді ря 27 х Гв | ПВ , хнт Т Н - Ж ул шк М н КУ ЖК довша ши ножни ск й ї й Яра ря М-ебоомем ГТ
М соо М о. 298.0 (05861) (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (1А,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (18,25)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-
Зо 2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 298.0. Очищення 297.0 призводило до одержання титульної сполуки 298.0 у вигляді ізомера, елююємого першим в наступних умовах
НФХ: АБ-Н (2х15 см), 2595 ІРА (0,195 МНАОН)УСО», 100 бар (10 МПа), 60 мл/хв, 220 нм. Об. проби: 0,75 мл, 12 мг/мл, розчин 297.0 в (21) МеОН:ДХМ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав). "Н ЯМР (СО2бСі2) 6: 11,23 (шир.5, 1Н), 8,42 (0, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,32 (9, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,61 (9, 9-2,0, 0,7 Гц, 1Н), 7,46 (І, У-8,5 Гу, 1Н), 6,65-6,69 (т, 2Н), 5,07 (й, 922,2 Гу, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,46 (до, 97,0, 2,4 Гц, 1Н), 3,34 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,28 (й, 90,5 Гц, ЗН), 2,27 (а, 9-0,6 Гц, ЗН), 1,23 (а, 9-71 Гу, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 559,1 (МАН) ».
І0587| Приклад 299.0: Одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або
(1А2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4,5- диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду. - Ї Ж й «ої о ре Щі ня ки Шк
СУК ВК ав в ме моб р ме в об; в по гої о. ч або с Же:
Ї ій - ЛХ шк ше прес ча у | ; ак Ще або гу тА
ШИК ря р ГЕ М-М ж т те
ЩОКА ді М бо г
Же 4 6. я 2950 05881 (155,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (1А,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (18,25)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол- 2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 299.0. Сполука згідно з прикладом 299.0 являє собою енантіомер 298.0. Додаткове очищення 297.0 призводило до одержання титульної сполуки згідно з прикладом 299.0 у вигляді ізомера, елююємого другим з колонки АБ-Н при обробці 297.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 298.0. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт.
ІН ЯМР (СО»2Сі») 6: 11,22 (шир.5, 1Н), 8,42 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,32 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-22, 1,93 Гу, 1), 7,45 (1, 2-8,5 Гц, 1Н), 6,65-6,69 (т, 2Н), 5,06 (а, 9-2,3 Гц, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 9,74 (5,
ЗН), 3,46 (да, 9У-7,0, 2,4 Гу, 1Н), 3,34 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,27 (а, 2-0,5 Гц, ЗН), 2,26 (а, У-0,6 Гц,
ЗН), 1,23 (а, 9-71 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 559,1 (МАН).
ІЇ0589| Приклад 300.0: Одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду і (1Н8,2Н8)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол- 2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду і (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду.
Коо)
х ке т ат х мой т 7 , і н /й р нн т Ж
КУМ ма ; й ММ 8-х
А у їх й М-М о Ге! М хни М-М бо: М о о або ех я о А А ря - Ї ра а у гі йо У я кої о (о! усну - я вч Н М й
ТАКА 8- і й М м Г 5-К и м в ОД и ня
Ме К-К зві М М-М во: М о о. й в 300.0 05901 (155,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (1Н,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 300.0. Сполуку згідно з прикладом 300.0 одержували з використанням 291.2 в якості вихідного за допомогою способу, що описаний в прикладі 297.0.1Н
ЯМР (ДМСО-ав) 0: 13,35 (шир.5, 1Н), 8,48 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,20 (0, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,62 (аї, 9У-7,5
Гу, 1), 7,51 (І, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,84 (ад, 9-86, 2,1 Гц, 2Н), 4,53 (0, 9-81 Гц, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,24 (ад, 9-7,9, 7,3 Гц, 1Н), 3,03 (в, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 0,98 (й,
У71 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 559,1 (МАН).
ЇО591| Приклад 301.0: Одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5- диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду.
С р - шт вв ні - че Ен 7 х З Тї о КК х о Ї о т й
ГУ Її В ав У ей, А х ій І - пев х НА х й Ж й т, ше р
Ме м-м вія й яри Ще м В У З ях о о або кл ше
Ше А й й ьо ЇХ Ді дк х о т ей , х о ї Кох ж ШИ ИН 8-й р й 8-ї и ви їх мч або ХХ ИЙ ще ца ре
Мет. щ-М 5 і" ГУ М- М-к оо І Гай що -о зо (05921 (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (1А,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (18,25)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол- 2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 301.0. Очищення сполуки згідно з прикладом 300.0 призводило до одержання титульної сполуки згідно з прикладом 301.0 у вигляді ізомера, елююємого першим в наступних умовах НФХ: проводили на системі НФХ Тнаг 80, 250х30 мм колонка СС, 37,60 мл/хв МеОН (20 мМ МНз) ж 42,40 г/хв СО», 4795 співрозчинника, 80 г/хв.
Температура - 28 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 264 нм. Вводили 0,5 мл розчину 117 мг зразка 300.0 в 10 мл Меон і 5 мл ДХМ (2:1); с- 7,8 мг/мл, 3,9 мг на пробу.
Цикл 9,0 хв, час аналізу 15,5 хв. "Н ЯМР (СО2сСі») 6: 8,41 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,32 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,59 (в, 1Н), 7,46 (ї, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,69 (ай, 9У-8,6, 4,3 Гц, 2Н), 4,67 (а, 9-7,0 Гу, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 3,41-3,46 (т, 1Н), 3,19 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 1,15 (й, 9-71 Гц,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 559,1 (М.Н).
ЇО593| Приклад 303.0: Одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5- диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду.
ї ех з й -- пише ак от | я о са от х й | ; х | І й /
У ИМЯ оаво ТУ Мов оди м а шив щ- МАМ З З 1 М Ще» К-М Об Ге! Е М о о, й або мае мае - А шк ща з р. й. в: мой -- зо | "о и Мо р м ГУ Е /й У і ГКУ и - У вих, СУ або У в Я в -й в 5 рея р а М ш.Й у г й А М м- ж АВ мем БЖ о 9 303.0 (05941 (155,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (1А,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (18,25)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметилтіазол- 2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 303.0. Додаткове очищення сполуки згідно з прикладом 300.0 призводило до одержання сполуки 303.0, яка являє собою ізомер, елююємий другим з колонки СС: при обробці 300.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 301.0. "Н ЯМР (СО2бСі2) б: 11,68 (шир.5, 1Н), 8,42 (0, 9-1,3 Гц, 1Н), 8,32 (й, 9-1,7 Гу, 1Н), 7,60 (в, 1Н), 7,47 (ї, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,67-6,72 (т, 2Н), 4,64 (а, У-7,8 Гц, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,38-3,45 (т, 2Н), 3,19 (5, ЗН), 2,35 (в, ЗН), 2,30 (в, ЗН), 2,27 (в, ЗН), 1,15 (9, 9-71 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 559,1 (МАН). 0595) Приклад 304.0: Одержання (1Н8,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду і (15,2К)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (1К,2кК)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду і (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
2 я, р, и Кк о. а або й - -- О. тк, ут й й в б і г: -М і се М. а
ДО мо і М, ва Гор
Дн Я ОА я
Я З о. що 3044 (0596) (18,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-ілупропан-2- сульфонамід і (15,2К)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-ілупропан-2- сульфонамід або (1К,2К)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан- 2г-сульфонамід і (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-ілупропан-2- сульфонамід, приклад 304.1. В розчин М,М-біс(4-метоксибензил)етансульфонаміду (2,50 г, 7,15 ммоль) (приклад 12.0) в ТГФф (30 мл) при -78 "С по краплях додавали розчин н-бутиллітію (2,5М в гексанах (3,15 мл, 7,87 ммоль), комерційно доступний в бідта-АїЇагсн Согр., 5. І оців, МО,
ИБА). Суміш перемішували при -78 "б протягом 20 хвилин. В одержану суміш по краплях додавали розчин 5-метоксипіразин-2-карбальдегіду (0,988 г, 7,15 ммоль, комерційно доступний в Егопіїєї Зсієпійіс Іпс., Годап, ОТ, ОБА) в ТГФ (6,0 мл). Проводили взаємодію при -78 "С протягом 1 години. Через 10 хвилин після видалення охолоджувальної бані гасили реакцію насиченим водним МНАСІ (75 мл) і розводили суміш ЕОАс (100 мл) і водою (25 мл). Розділяли шари і додатково екстрагували водний шар ЕІОАс (25 мл). Об'єднували органічні шари і сушили над Ма»5О». Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді світло-помаранчевої маслянистої речовини. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаі-5ер (220 г), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами
Ес в гексанах, з одержанням титульної сполуки 304.1 (1,46 г, 2,99 ммоль, вихід 4295) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, РХМО-ЕР (позит.) т/2: 488,3 (М--Н)».
- й б уят Й т, чі кий і КУ. ! т се М, і яна,
Готи вина вх о о М г т о ще зей З о. б. або - с Пух, чі З і т ї і не М, ; оно ще ШО ше вч а Ко ран ! ша 0 о Кк й 7 й но р я о о 304.2 (05971) (18,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-іл) пропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2- сульфонамід або (18,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан- 2-сульфонамід і (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2- сульфонамід, приклад 304.2. Додаткове елюювання з градієнтом 0-10095 сумішами ЕТОАс в гексанах призводило до одержання титульної сполуки 304.2 (0,663 г, 1,36 ммоль, вихід 1995) у вигляді помаранчевої в'язкої речовини, РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 488,3 (М.Н). с- М. - «М
І-І а ьо у
Я ав о Оне о о а або х -М : -М Й
НК і г рн і ном Ж ій її о ж чі ша рик З в во: іх 9 оо но 3043 (05981) (18,25)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,2К)-1- гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл/упропан-2-сульфонамід або (1К,2К)-1-гідрокси-1-(5- метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,25)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан- 2-сульфонамід, приклад 304.3. В розчин / 1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5- метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду, приклад 304.1 (558 мг, 1,144 ммоль), в ДХМ (4 мл) додавали безводний анізол (0,498 мл, 4,58 ммоль, комерційно доступний в бідта-Аїагсн Согр.,
ЗІ. Гоці5, МО, ОА), потім по краплях додавали ТФО (для секвенування білка, 4,25 мл, 57,2 ммоль, комерційно доступна в бідта-АІйгіспй Согр., 5. І оці5, МО, БА). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 39 годин. Потім концентрували реакційну суміш у вакуумі при 30 "Сб. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-5ер (24 г), елюючи з градієнтом 0-4095 сумішами (3:11 ЕОАсС/ЕЮН) в ДХМ, з одержанням титульної сполуки 304.3 (123 мг, 0,50 ммоль, вихід 4495) у вигляді білуватої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 248,1 (МАН). р ях о | ці о це А Я шк х ч й ч х о т о і яви ДК ояоо «О- У й зе Й се
Кр М-М гу щ- -Шш Ї- о о: т о она но або у ат ВИ о т; ц чу нй о
У т я і КУ ся М.
Е шен й Б кое ! я їй синь
К-т Ме вм о. Я
М м-М адео: М о; що М на 304.0 05991) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл/упропан-2-сульфонамід і (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2- сульфонамід і (1кК,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2- сульфонамід, приклад 304.0. Титульну сполуку 304.0 одержували з 3-(5-бром-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-5--метилпіридину 2.0 (273 мг, 0,73 ммоль) в 304.3 (120 мг, 0,49 ммоль) за допомогою способу, що описаний в прикладі В. Одержували титульну сполуку згідно з прикладом 304.0 (115 мг, 0,18 ммоль, вихід 3б9Ус) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СО»2сСіг) 6: 8,55 (й, 9У-1,0 Гц, 1Н), 8,48 (0, 9-1,3 Гц, 1Н), 8,24 (І, 9-11 Гц, 1Н), 8,13 (й, 9-1,3 Гу, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,52 (І, У-8,3 Гц, 1Н), 6,68-6,78 (т, 2Н), 5,42 (ї, 9-11 Гц, 1Н), 3,95 (5, ЗН), 3,85 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 3,61 (да, У-7,0, 1,4 Гу, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 1,11 (а, 9-7,0 Гц,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 542,2 (М.Н).
ЇО6О0)| Приклад 305.0: Одержання (1Н8,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл) пропан-2-сульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або /(1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
х ко 07 но ча х о нй У ух Ї н М . в пе ях М. Е -М зи й сне м Ї що І САС й або
ЩО г у зу зро ц ля
Ах М. іє Ї Мо або РІЧ м ЧА Ії вно ни що г Втр ЩІ з ей й-й В ит вах | 9 ов 305.0
ІО6011 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-АН-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2- сульфонамід або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-АН-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (15525)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин- 2-іл) пропан-2-сульфонамід, приклад 305.0. Очищення 304.0 призводило до одержання титульної сполуки 305.0, яка являє собою ізомер, елююємий першим в наступних умовах НФХ: проводили на системі НФХ ТнНаг 80, 150х30 мм колонка ІА, 28,0 мл/хв МеОнН (20 мМ МН) -- 52,0 г/хв СО», 3595 співрозчинника, 80 г/хв. Температура - 29 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 277 нм. Вводили 0,7 мл розчину зразка (108 мг 304.0 розчиняли в 13 мл
МеОНн:ДХМ, 8:5; с- 8,31 мг/мл, 5,81 мг на пробу). Цикл 5,8 хв, час аналізу 10 хв. "Н ЯМР (СО2сСіг) б: 8,44 (9, 9-1,5 Гу, 1Н), 8,33 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,12 (9, 91,2 Гц, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,49 (І, 98,5 Гу, 1Н), 6,65-6,75 (т, 2Н), 5,41 (5, 1Н), 3,94 (5, ЗН), 3,83 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,60 (да, 9У-7,0, 1,3 Гц, 1Н), 3,42 (5, 1Н), 2,28 (5, ЗН), 1,11 (а, 97,1 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/: 542,3 (МАН).
ІО602| Приклад 306.0: Одержання (1Н8,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або /(1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
ОД. Я, й аг за ч гак й м н ннх н --М д рек М т ре ЗИ
У м м ско: асо ШИХ М зо
Й р я ди и НИ ; о ов М Нв) Ода або г да 7 что х театр й - й т тт ет ж М ув ту, азо й най 5 й ух небом м- шк ьо но но 306.0
ІО6ОЗІ| (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2- сульфонамід або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15525)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин- 2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 306.0. Додаткове очищення сполуки згідно з прикладом 304.0 призводило до одержання сполуки згідно з прикладом 306.0, яка являє собою ізомер, елююємий другим з колонки ІА при обробці сполуки згідно з прикладом 304.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 305.0. "Н ЯМР (СО»2сСіг) б: 8,44 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,33 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,24 (ї, 9уУ1,2 Гу, 1Н), 8,12 (а, 91,3 Гу, 1Н), 7,61 (4, 9-2,0, 0,68 Гц, 1), 7,49 (І, У-8,6 Гу, 1Н), 6,65-6,75 (т, 2Н), 5,41 (5, 1Н), 3,94 (5, ЗН), 3,83 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,60 (да, 9-7,0, 1,3 Гц, 1Н), 2,28 (5,
ЗН), 1,11 (а, 9-71 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 542,3 (М--Н)».
ЇО604| Приклад 307.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (15,28)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду і (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. - Я ї -
Но І ання і ин й рик я ди
ЕВ бе о Ода З або
І як, їз і нм І пе -шв ко ЦИ НН МИ мч а І НН чи ЧО) ре бите Я о Орій " Зо 3071 (06051) (1825)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15528)-1- гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл/упропан-2-сульфонамід або (1А,28)-1-гідрокси-1-(5-
метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,25)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан- 2-сульфонамід, приклад 307.1. В розчин / 1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5- метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду 304.2 (356 мг, 0,73 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) додавали безводний анізол (0,317 мл, 2,92 ммоль, комерційно доступний в бідта-Аїагсн Согр., 51. І оців,
МО, ОА), потім по краплях додавали ТФО (для секвенування білка (2,71 мл, 36,5 ммоль, комерційно доступна в бідта-Аїйагісй Согр., БІ. І оці5, МО, О5А). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 39 годин. Потім концентрували реакційну суміш у вакуумі при 30 "б. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-б5ер (12 г), елюючи з градієнтом 0-4095 сумішами В/А (В - 371 ЕЮАСсС/ЕЮН, А - ДХМ), з одержанням помаранчевої маслянистої речовини, яку розтирали з діетиловим ефіром (2 мл) з одержанням титульної сполуки 307.1 (108 мг, 0,437 ммоль, вихід 609) у вигляді помаранчевої в'язкої речовини. РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 248,1 (М.Н). 7 я: ча Е вк ме й А В би ше йо з хто
ГУ КМ І но, ; ГУ. мук А ух
Й и й Во -Кх ї ритя мя Й /ї Ах чи ШО
М-во ві М й Мк дбав або х их ГЙ бу, Її : г М щ- Хо ра Щі й ко бе М о о 387.8
ІО606) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл/упропан-2-сульфонамід і (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2- сульфонамід або (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл) пропан-2-сульфонамід і (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин- 2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 307.0. Титульну сполуку 307.0 одержували з 3-(5-бром-4- (2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-5-метилпіридину (239 мг, 0,637 ммоль) (приклад 2.0) ії 1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду 307.1 (105 мг, 0,43 ммоль) за допомогою способу, що описаний в прикладі В. Одержували титульну сполуку 307.0 (64 мг, 0,098 ммоль, вихід 2395) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СО»2сСіг) 0: 8,59 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 8,11 (в, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,52 (І, У-8,6 Гу, 1Н), 6,70-6,75 (т, 2Н), 4,67 (й, 9-82 Гц, 1Н), 3,95 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 3,53 (квинт., 9У-7,1 Гц, 1Н), 2,44 (5, ЗН), 1,06
Зо (а, 9У-7,0 Гу, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 542,0 (МАН).
Ї0607| Приклад 308.0: Одержання (1Н8,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл) пропан-2-сульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або /(1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
С ХА.
ОоТталчитах ОТО у
Б Н . І дет : г се й У, пух або с УА К як бвн- кю реа в У М мМ ау
М К-М хх ча М о юне М або
С 1.
СОлаСтЕ Та ар
Ми К а; шк або СУ ї А і ше
Мейоове ев ИН м-- жов о Ов но 305.0
ІО06О081 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2- сульфонамід або (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин- 2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 308.0. Очищення 307.0 призводило до одержання титульної сполуки 308.0, яка являє собою ізомер, елююємий першим в наступних умовах НФХ: проводили на системі НФХ ТНаг 80, 250х21 мм колонка ІС, 29,0 мл/хв МеОнН (20 мМ МН) -- 52,0 г/хв СО», 4895 співрозчинника, 60 г/хв. Температура - 28 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 277 нм. Вводили 0,3 мл розчину зразка (57 мг зразка 307.0 розчиняли в З мл
МеОнН:ДдХМ 2:1; с- 19,0 мг/мл, і 5,7 мг на пробу). Цикл 6,4 хв, час аналізу 17 хв. "Н ЯМР (СО2сСіг) б: 8,44 (а, 9-12 Гу, 1Н), 8,33 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,15 (9, 9-1,2 Гу, 1Н), 8,09 (а, 9-11 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,47 (І, 9-84 Гу, 1Н), 6,68 (ай, У-8,6, 5,5 Гц, 2Н), 4,85 (9, 9-8,3 Гу, 1Н), 3,94 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,47-3,54 (т, 1Н), 2,28 (5, ЗН), 1,05 (а, 957,0 Гу, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 542,3 (М.-АН)».
ЇО609| Приклад 309.0: Одержання (1Н8,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл) пропан-2-сульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або /(1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
. я СОТ
ГУ рі Ї вно, або в щ ко ке м о В и ДО НН ЗД ШИ: а
МУ --В п - М-М : М
М-М у За М о она або . і в «М х ог й я ог ун т пе М Я т -- М М ге не б о- "УК - вн асо - ра 4 ій не ме М- че я Те й Меп щ-М 5 Ге! м з--
С) о не 399.0 06101 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2- сульфонамід або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15525)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин- 2-іл)у пропан-2-сульфонамід, приклад 309.0. Титульна сполука являє собою енантіомер 308.0.
Додаткове очищення 307.0 призводило до одержання 309.0 в якості ізомера, елююємого другим з колонки ІС при обробці 307.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 308.0. "Н ЯМР (СО»2сСіг) 6: 8,44 (й, 9-1,5 Гу, 1Н), 8,33 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,15 (й, 9-1,3 Гу, 1Н), 8,09 (й, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,47 (І, У-8,6 Гу, 1Н), 6,66-6,71 (т, 2Н), 4,85 (0, 9-8,3 Гу, 1Н), 3,95 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,47-3,54 (т, 1Н), 2,28 (5, ЗН), 1,05 (0, 9-7,1 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 542,3 (МАН.
ІЇО611| Приклад 310.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)у пропан-2-сульфонаміду і (15,28)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду і (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
Ех «дев, Щ м 7 М ше М о р. й й Що ї ї зн де шен нни пк ше ШЕ дя вк е Ге | і Ме Пн У г г а М б ї ох че й М ск К або як, в ше й ї ї ої? зай, - -к че ії па о ши че ШИ ГАК й я - їх у і Щ ме КО о. М ої - по й о. о зн 06121) (18,25)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-іл) пропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід або (18,28)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-ілупропан- 2-сульфонамід і (15,25)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 310.1. (18,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин- 2-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2- ілу пропан-2-сульфонамід або (18,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин- 2-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2- іл)упропан-2-сульфонамід (760 мг, 1,56 ммоль, приклад 304.1) (які переганяли у вигляді азеотропу з толуолом перед застосуванням) розчиняли в ТГФ (6 мл) і потім охолоджували до - 7876. В одержану суміш по краплях додавали біс(триметилсиліл)амід калію (ІМ в ТГФ, 1,87 мл, 1,87 ммоль, комерційно доступний в бБідта-Аїйгісй Согр., 5ї. ІГоціє5, МО, О5А). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при -78 "С. Потім по краплях додавали розчин йодметану (0,145 мл, 2,34 ммоль) в ТГФф (1,00 мл, комерційно доступний в бідта-Аїагіспй Согр., 51. І оців,
МО, БА). Реакційну суміш нагрівали до КТ протягом 1,5 години. Реакцію гасили насиченим
МНАСІ (водний) (25 мл) і розводили суміш ЕІЮАс (25 мл). Розділяли шари. Органічний шар промивали сольовим розчином (2х25 мл) і потім сушили над Маг»5О»4. Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді помаранчевої маслянистої речовини. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-5ер (40 г), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами ЕМЮАс в гексанах, з одержанням титульної сполуки 310.1 (740 мг, 1,48 ммоль, вихід 9595) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СО2гбСіг) б 8,20 (а, 9-1,35 Гц, 1Н) 8,15 (аа, У-9,60 Гц, 1Н) 7,15 - 7,18 (т, 4Н) 6,81 - 6,85 (т, 4Н) 4,97 (аа, 9У-2,63, 0,55 Гц, 1Н) 4,36 (а, 9У-15,16 Гц, 2Н) 4,24 - 4,27 (т, 1Н) 4,19 (й, 9-15,16
Гц, 2Н) 3,97 (в, ЗН) 3,78 (в, 6Н) 3,43 (5, ЗН) 1,22 (й, 9У-7,21 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/7: 502,3 (МАН).
се М г -М з
НМ. і г рано і хх ни ан ру зт ка ЧІ бо М бай М
ОО, й
У ж або -М од і НМ рем, о
Мом - г г т 7 8-ї і Ї і: же Я он, Й бь ба М 8; . ж во 3182
ІО613) (18,25)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (15528)-1- метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (1в82А)-1-метокси-1-(5- 5 метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,25)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан- 2-сульфонамід, приклад 310.2. В розчин 310.1 (737 мг, 1,47 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали безводний анізол (0,639 мл, 5,88 ммоль, комерційно доступний в бідта-Аїагісн Согр., 51. І оців,
МО, БА), потім по краплях додавали ТФО (Неадепірій5, 5,46 мл, 73,5 ммоль, комерційно доступна в Бідта-Аїагісй Согр., 5. оці, МО, О5А). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 40 годин. Потім концентрували реакційну суміш у вакуумі при 30 "С. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаі-Зер (24 г), елюючи з градієнтом 0-4095 сумішами В/А (В - 3:11 ЕЮАС/ЕЮН, А - ДХМ), з одержанням титульної сполуки 310.2 (236 мг, 0,90 ммоль, вихід 6295) у вигляді білуватої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 262,1 (МАН). к зол й з кт ц шо прє я- чн пеМ і ун НОМ а нер
Щи щ-К АВ 4 Гай ЩІ --М 5 й з о й або я ох «ХГ 4. ши що й уден, ії вно, і у М. . Г на,
М- М-М Я ше -ї Мене М- М ря в и Щі зд б. 318.0 (0614) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-
сульфонамід або (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл) пропан-2-сульфонамід і (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин- 2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 310.0. Титульну сполуку 310.0 одержували з 3-(5-бром-4- (2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-5--метилпіридину 2.0 (226 мг, 0,603 ммоль) ї 310.2 (105 мг, 0,40 ммоль) за допомогою способу, що описаний в прикладі В. Одержували сполуку згідно з прикладом 310.0 (159 мг, 0,24 ммоль, вихід 5995) у вигляді білуватої твердої речовини.
ІН ЯМР (СО»сСі2г) 6: 8,53 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,45 (а, 9У-1,5 Гц, 1Н), 8,17 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,09-8,12 (т, 1), 7,95-7,98 (т, 1Н), 7,49 (і, 9-84 Гу, 1Н), 6,68-6,73 (т, 2Н), 4,94 (й, 9-24 Гц, 1Н), 3,96 (5,
ЗН), 3,78 (5, ЗН), 3,76 (в, ЗН), 3,39 (да, 9У-7,1, 2,9 Гц, 1Н), 3,26 (5, ЗН), 2,40 (в, ЗН), 1,20 (а, У-7,0
Гу, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 556,3 (МАН).
ІЇО615| Приклад 311.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл) пропан-2-сульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або «(18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. чи лея х о ше ниці а: нн о ах який ою мо -к М М ДН НА Кинь п
Мих М-м о 8 г ск Мт мм У 6. З або
Я Ще
Та є м й зо ичох ту АК Я Мо б р мн тема зей тв: Б ЩІ ! що кни а Ї " бо о, М ж-м ск а. М 311.0
ІО6161) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)/пропан-2- сульфонамід або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (15525)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин- 2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 311.0. Очищення 310.0 призводило до одержання титульної сполуки, яка являє собою ізомер, елююємий першим в наступних умовах НФфХ:
Ко) проводили на системі НФХ Тнаг 200, 30х250 мм колонка СС4, 50 мл/хв МеОнН (20 мМ МН) --. 50 г/хв СО», 5095 співрозчинника, 100 г/хв. Температура - 30 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 278 нм. Вводили 3,0 мл розчину зразка (115 мг 310.0 розчиняли в 20 мл 11
ІРГОН:ДХМ; с: 5,75 мг/мл, 17,3 мг на пробу). Цикл 11 хв, час аналізу 13 хв. "Н ЯМР (СО2бСіг) 6: 11,09 (шир.в, 1Н), 8,42 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,32 (9, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,17 (9, 9-1,3 Гц, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,59-7,61 (т, 1Н), 7,46 (її, 9-8,5 Гу, 1Н), 6,65-6,70 (т, 2Н), 4,94 (й, 9-2,9 Гу, 1Н), 3,95 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,38 (да, 97,1, 2,9 Гц, 1Н), 5,27 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 1,20 (а, 9-71 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 556,3 (МАН).
ЇО617| Приклад 312.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл) пропан-2-сульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або «(18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
метилпіридин-З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
А й я -е, Ї ВІ ит ц З т о у У а "у р Н М ден я- ОН М
Сну ру сети ух м-боошк дь мебов-модЬ ї ді І - - або
ТО з ц -я у в у ох й зва ще кт
У М. В : ання або ГУ "М. В Ї рено а ни нс ва І ли чис ЧИ ем ії 5 М Мей ОМ-К еще б о б 313.0 (06181 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)/пропан-2- сульфонамід або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (15525)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метоксипіразин- 2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 312.0. Сполука згідно з прикладом 312.0 являє собою енантіомер 311.0. Додаткове очищення 310.0 призводило до одержання титульної сполуки, яка являє собою ізомер, елююємий другим з колонки СС4 при обробці 310.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 311.0. "Н ЯМР (СО»2бСіг) 6: 11,13 (шир.5, 1Н), 8,42 (й, 9-12 Гц, 1Н), 8,32 (й, 9У-1,6 Гу, 1Н), 8,17 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 8,09-8,12 (т, 1Н), 7,60 (19, У-2,0, 0,7 Гц, 1Н), 7,46 (ї, 9-8,6
Гц, 1Н), 6,65-6,70 (т, 2Н), 4,94 (а, У-2,6 Гц, 1Н), 3,95 (в, ЗН), 3,75 (в, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,38 (да, 9-71, 2,9 Гц, 1Н), 3,27 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 1,20 (а, 9-71 Гц, ЗН). РХМО-0ЕР (позит.) т/2: 556,3 (МАН.
ІО619|Приклад 313.0: Одержання /(25,3Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду.
ЗОН»; ЗОЗМН» ОМ» ри во Кох КА
Ж -
М М мим щи М
Б А р їси р 31341 о6201 (25,38)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід і (28,35)-3-(5-метилпіримідин- 2-іл)/бутан-2-сульфонамід, приклад 313.1. В 500 мл круглодонну колбу додавали (Е)-3-(5- метилпіримідин-2-іл)бут-2-ен-2-сульфонамід (приклад 10.05, 2,5 г, 11,00 ммоль), трифторметансульфонат цинку (Зідта-Аїдгісн, 0,00 г, 2,20 ммоль) і (Н)-(-)-4,12-
Зо бісідифенілфосфіно)(2.2|парациклофані(1 ,5-циклооктадієн)родій (Зігет СПетісаїв Іпс., 0,481 г,
0,55 ммоль) в ЕЮН. Суміш перемішували під тискм 1 атм. Но протягом 16 годин. Потім відфільтровували тверду речовину. Тверду речовину промивали 2095 ЕїОАс в гексанах з одержанням суміші (25,3К)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду і (2К,35)-3-(5- метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду (1,39 г, 6,06 ммоль, вихід 5595). ї КО
На о Баня от - дл я - от й Її к -7 чй ІН Мен і й М й І Мет мео М-к о и мес "7 м-н пах ум -ї 313.2 (о6211 (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- (5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід і (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, приклад 313.2.
В 50 мл колбу додавали 2-ізотіоціанато-1,3-диметоксибензол 1.0 (439 мг, 2,25 ммоль), карбонат цезію (бідта-АІдйси, 195 мкл, 2,44 ммоль) і (2К,35)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2- сульфонамід і (25,32К)-3-(5-метилпіримідин-2-іл/бутан-2-сульфонамід 313.2 (430 мг, 1,875 ммоль) в ДМФ. Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 16 годин. В 250 мл колбу додавали (28,35)-М-(2,6-диметоксифеніл)карбамотіоїл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2- сульфонамід і (25,3К)-М-(2,6-диметоксифеніл)карбамотіоїл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл) бутан-2- сульфонамід (348 мг, 0,82 ммоль), АсОН (Бідта-АїІдгіст, 189 мкл, 3,28 ммоль), 6- метоксипіколіногідразид (бідта-Аїагісн, 164 мг, 0,98 ммоль), 4 мл ДМФ і нітрат срібла (бідта-
Аіагісн, 251 мг, 1,48 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом З0 хвилин і потім додавали ЕІЮАс. Фільтрували реакційну суміш для видалення Ад25. Концентрували реакційну суміш у вакуумі. Потім в суміш додавали 1,4-діоксан і ТФО (Зідта, Аіагісн, 304 мкл, 4,10 ммоль) і гріли суміш при 110 "С протягом 16 годин. Припиняли взаємодію і концентрували розчин, щоб залишався невеликий об'єм розчинника. Одержану таким чином речовину очищували шляхом обернено-фазової препаративної ВЕРХ з використанням колонки Рпепотепех І па, 5 мікрон,
Ссв8(2), 100 А, 150х21,2 мм, 0,195 ТФО в СНіІСМ/НгО, градієнт 0-7095 протягом 25 хвилин, з одержанням (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду і /(25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду 313.2 (126 мг, 0,23 ммоль, вихід 28,595) у вигляді білої твердої речовини.
Зо «ку дО чшше ши М, А а ос М хо й Вин ме МАМ о і Щ- 415.0 (о6221 (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- (5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, приклад 313.0. Суміш, одержану згідно з описом, що наведений вище в прикладі 313.2, очищували безпосередньо на колонках 250 мм х 20 мм
АБ-Н х АБ-Н, 1595 Меон/ 100 бар (10 МПа) СО» в системі НФХ Тнаг 80. Елююєма першою фракція (52,23 мг, е.і. 9995) являла собою (25,318)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, 313.0 "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,36 (а, У-7,04 Гц, ЗН) 1,39 (а, 9У-7,04 Гц, ЗН) 2,30 (5, ЗН) 3,18 (5, ЗН) 3,69 (5,
ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,75 - 3,84 (т, 1Н) 3,90 (ад, 9У-6,85, 5,67 Гц, 1Н) 6,60 (ї, У-7,61 Гу, 2Н) 6,71 (аа, 9-7,24, 1,96 Гу, 1Н) 7,30 (т, 1Н) 7,57 - 7,66 (т, 2Н) 8,53 (5, 2Н). МС, ІЕР (позит.) т/2: 540,2 (МАН.
ІОб23| Приклад 314.0: Одержання /(28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду.
Зоо уро уч М х- й ру М а й М щ р
Меб м-Мм о З и 514.0 (о624) (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- (5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, приклад 314.0. Титульна сполука являє собою фракцію, елююєму другою в умовах, що описані в прикладі 313.0, одержували (28,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід 314.0 (19,96 мг, е.і. 96,195). "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 1,36 (а, 9У-7,04 Гц, ЗН) 1,39 (а, У-7,04 Гц, ЗН) 2,30 (5, ЗН) 3,18 (5, ЗН) 3,69 (5, ЗН) 3,72 (5, ЗН) 3,75 - 3,84 (т, 1Н) 3,90 (аа, уУ-6,85, 5,67 Гц, 1Н) 6,60 (1, У-7,61 Гц, 2Н) 6,71 (ад, У-7,24, 1,96 Гу, 1Н) 7,30 (т, 1Н) 7,57 - 7,66 (т, 2Н) 8,53 (5, 2Н). МС, ІЕР (позит.) т/2: 540,2 (МАН). (0625) Приклад 315.0: Одержання (2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонаміду і (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2- гідроксіетансульфонаміду.
Е Е об лх ко ракезз ул
С ут Й, -Ф ко я -М що о р й о, -т - в ях М. М. / х ! ТУ М. М. чі г х. Я- Й ла З ОН ІЧ М-- -Х Пе ре: то! ОН ем м-М (в! тем Мм-М о о о 54 (о626) (8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- фторпіридин-2-іл)-2-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)-етансульфонамід і (5)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-фторпіридин-2-іл)-2- гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)-етансульфонамід, приклад 315.1. В колбу поміщали М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-М-(2- (триметилсиліл)етил)-метансульфонамід (4.0, 396 мг, 0,78 ммоль) і переганяли у вигляді азеотропу з толуолом. Додавали ТГФ (3,5 мл) і охолоджували реакційну суміш на бані сухий лід-ацетон. Додавали розчин н-бутиллітію (2,5М, 0,313 мл, 0,78 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 10 хвилин. Потім по краплях додавали розчин 5-фторпіколінальдегіду (118 мг, 0,94 ммоль) в ТГФ (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували на бані сухий лід-ацетон ще хвилин і потім нагрівали до КТ і перемішували ще З години. Реакцію гасили насиченим МНАСІ і екстрагували суміш ЕЮАс. Сушили шар в ЕЇОАс, концентрували у вакуумі і очищували шляхом
Зо хроматографії на силікагелі, елюючи з градієнтом 0-4095 сумішами ЕОАс в гексанах, з одержанням титульної сполуки 315.1 (351 мг, 7195). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 631,0 (МАН). ак а че р я. я шко КЯ -- Ї Щі м я й Сай Ко р нч й вач --ї за мак є КІ и Н ї ш й ; є та н в щк р зу ме ом 97 ж-м ото он 9 ж-м ето он 315.0 о6б271 (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід і (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіеєтансульфонамід, приклад 315.0. В колбу поміщали (Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-(5-фторпіридин-2-іл)-2-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)етансульфонамід і (5)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фторпіридин-2- іл)-2-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)етансульфонамід (315.1, 199 мг, 0,32 ммоль) і переганяли у вигляді азеотропу з толуолом. В колбу додавали дифтортриметилсилікат трис(ідиметиламіно)сульфонію (261 мг, 0,95 ммоль), потім додавали ДМФ (2,5 мл). Реакційну колбу нагрівали до 70 "С протягом 1 години в атмосфері азоту. Неочищений продукт безпосередньо очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ з використанням колонки Адіїєпі
ЗВ С8, 0,195 ТтФО в СНазСМ/Н2О, елюювання з градієнтом 20-8095 протягом 25 хвилин.
Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням солі ТФО титульної сполуки 315.0 (138 мг, вихід 6895) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, бОзО0) б 8,43 (а, 9-2,74
Гу, 1Н) 7,74 (ад, 9-8,22, 7,43 Гц, 1Н) 7,58 - 7,67 (т, ЗН) 7,44 (ї, 9-8,41 Гц, 1Н) 6,78 (9, 9У-8,36, 1,27 Гу, ЗН) 5,21 (аа, 9-8,61, 3,33 Гц, 1Н) 3,75 (5, ЗН) 3,74 (5, ЗН) 3,65 (09, 9У-14,28, 3,33 Гц, 1Н)
З3,3З (т, 1Н) 3,19 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 531,0 (МАН). (0628) Приклад 316.0: Одержання (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2- гідроксіетансульфонаміду.
СА я ЩИХ ЧО --и дере Й т мисль ас ак
КУ н іль або її вн мо їй й- М. -М ні М і АВ, ра М о Б х. й вх х о ЗМ ци й й «В їх ї ММ со он у ММ о он 316.0 (о6291 (28)-Мм-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5- фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід або (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 316.0. Рацемат 315.0 розділяли шляхом надкритичної флюїдної хроматографії з одержанням двох енантіомерів. Умови хірального розділення (І оїив5 Іпс.): О2-Н (2х25 см), 2595 ІРА/СО», 100
Зо бар (10 МПа), 70 мл/хв, 220 нм, об. проби: 1 мл, 6 мг/мл МеОнН, одержували титульну сполуку 316.0 в якості першого піку, що виходить з хіральної колонки. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,39 (а, 9-2,15 Гц, 1Н) 7,72 (І, 9-7,80 Гу, 1Н) 7,54 - 7,63 (т, ЗН) 7,41 (ї, У-8,33 Гц, 1Н) 6,73 - 6,81 (т,
ЗН) 5,18 (аа, У-9,00, 3,13 Гц, 1Н) 3,73 (5, ЗН) 3,71 (5, ЗН) 3,63 (ад, 9У-14,28, 3,13 Гц, 1Н) 3,26 - 3,36 (т, 1Н) 3,17 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 531,0 (МАН).
ІО6ЗО| Приклад 317.0: Одержання (2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2- гідроксіетансульфонаміду.
Її Е їі Е
С м еще або є З мн зсец о об в у М-М ого ОН у М-Мм сло ОН 317.0 06911 (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-
фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід або (25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 317.0. Титульна сполука являє собою пік, що виходить другим з хіральної колонки при обробці 315.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 316.0. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,39 (а, у-560 Гц, 1Н) 7,72 (І, 9-7,79 Гц, 1Н) 7,54 - 7,63 (т, ЗН) 7,41 (Ії, У-8,51 Гц, 1Н) 6,70 - 6,83 (т, ЗН) 5,18 (аа, У-8,80, 3,13 Гц, 1Н) 3,73 (5, ЗН) 3,71 (в5, ЗН) 3,63 (а9, У-14,28, 3,13 Гц, 1Н) 5,27 - 3,35 (т, 1Н) 3,17 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 531,0 (М.Н). 06321 Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 315.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 14 318.0 |. М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- слу лив 5-(вб-метоксипіридин-2-іл)- Х. Мао 4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-М- Зо Й : оз Он ; (2-(триметилсиліл)етил)- и Мои Аж етансульфонамід (приклад іде ЧІ е ваше си Ї. 5.0), 4-ціанобензальдегід| Я м-М Е С й : т СМ (Асго5 Огдапісв), н- бутиллітій, 1,6М розчин в у тМ5 гексанах (Асго5 Огдапісв). Хо, й - Го он
Бе Ж У ї
ТА Ат, А р і ли І и а и-М мом т -щО ЖК то сом
Кезев ря Іо то оон
АХ М. М є ї й иа р яти в-М і я Її то том «и - КЕ то ра
Ще і о он я КМ. «М. ї ч -ь ра од с я-м ов 9 го --(3 ди М (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)етил)/упропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)етил)-пропан-2-сульфонамід («і (15528)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)-етил)упропан-2-сульфонамід («і (15525)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)-етил)/упропан-2-сульфонамід
РХМСО-РЕР (позит.) пт/2: 651,2 (М.-Н)»Х.
ЗОЗ
Структура, назва і дані 319.0 | Приклад 318.0, ху дифтортриметилсилікат І Ї ре ш трис(диметиламіно)- Ще ці тв І сульфонію (Зідта-Аїагісн Тк АЖ М !
Спетіса! Сотрапу, Іпс.). ди: а лк й но КН -- дю ния -кт аю В
М ЖЖ і
К нн я 8-0 ги» ч- и ем: Код щи о - Д-сМ ре но ло - хо ито
Й" М й М жк. ни Й Ж і х - ша й о Ак х
М-М о утоМ ших но о Ве що -0 79 е о" га м М. М щ-
К ит р, А У те щ--М о З й -сМ (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід і (15,25)-1-(4-ціанофеніл)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід і (15,2К)-1-(4-ціанофеніл)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід і (1К,2К)-1-(4-ціанофеніл)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 551,2 (МН).
320.0 | Рацемат сполуки згідно з а: прикладом 319.0 розділяли А й р шляхом надкритичної | 7790070 Т В й флюїдної хроматографії ра й ШУ у, або (250х21 мм колонка АО-Н, они й ох и 70 мл/хв 3096 ЕЮН (20 мМ Мо Ин ем
МНз) /СО». Тиск на виході - но й 100 бар (10 Мпа); их температура - 40 с; Ж А я довжина хвилі - 226 нм; 7 цей м 8 об'єм проби - 18 мг/проба. й М ЯМ ИМ або
Продукт являв собою м и ве реа ізомер, елююємий першим пи м по о п вн у зазначених умовах. й ні
С
-о чо й Та 0 пух 7 що
Мн МАМ о У - д-см нн О0- - Ко: нй Геї реч ЯМ «М ие хх Ат Ж й щ р хаті МАМ ГО В Х 7 уч сн яд (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід або (15,25)-1-(4- ціанофеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід або (15,2К)-1-(4- ціанофеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід або (1К,2К)-1-(4- ціанофеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,60 - 7,65 (т, 4Н), 7,46 (а, 9-8,02 Гц, 2Н), 7,37 (Її, 9У-8,51 Гу, 1Н), 6,73 (ад, У-5,09, 4,11 Гц, 1Н), 6,67 - 6,71 (т, 1Н), 6,62 (ай, У-8,61, 0,78 Гц, 1Н), 5,55 (в, 1Н), 3,98 - 4,10 (т, 1Н), 3,85 (5, ЗН), 3,68 (в, ЗН), 3,17 (в,
ЗН), 3,11 - 3,16 (т, 1Н), 1,15 (9, 9-7,04 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 551,2 (МН).
321.0 | Рацемат сполуки згідно з де прикладом 319.0 розділяли ц А ВІ . шляхом надкритичної | 779407 ГТ В й флюїдної хроматографії ль МОМ, асо (250х21 мм колонка АБ-Н, ША 55- ух 70 мл/хв 3095 ЕІЮН (20 мМ Жаном
МНзуУСО». Тиск на виході - дон -Я 100 бар (10 Мпа); ї А температура - 40 сС;| о дич ут довжина хвилі - 226 нм; У- Ї 5; Б об'єм проби - 18 мг/проба. г У ув. Ка асо
Продукт являв собою с-я М-к Дим ізомер, елююємий другим о- фучом у зазначених умовах. «то но 4, - Зо и й ра и Ах або іо ИЙ шк На св- ЙХУХИ
Ук ее о и пи ДИ емо в кн
С но -0 зд ле в чщкя
Ук,
С ут
Що М-М о І Йом на их (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід або (15,25)-1-(4- ціанофеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід або (15,28)-1-(4- ціанофеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід або (1К,2К)-1-(4- ціанофеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,59 - 7,65 (т, 4Н), 7,42 (а, 9-8,41 Гц, 2Н), 7,35 (Ії, 9У-8,51 Гц, 1Н), 6,70 - 6,75 (т, 1Н), 6,60 - 6,67 (т, 2Н), 4,88 (а, 9-9,00 Гц, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,18 - 3,25 (т, 1Н), 3,16 (5, ЗН), 0,99 (а, 9-7,04 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 551,2 (МН).
322.0 | Рацемат сполуки згідно з пох прикладом 319.0 розділяли -о ча як ре шляхом надкритичної х-М й Я або флюїдної хроматографії З в но (250х21 мм колонка АО-Н, зе ВАН о ун У см 70 мл/хв 30956 ЕЮН (20 мМ Щ ня
МНз)уСо». Тиск на виході - ЕОз 100 бар (10 МПа;| со зрдучтчух температура - 40 "с; р ц с) й або довжина хвилі - 226 нм; « овен ун об'єм проби - 18 мг/проба. 5 МО ом
Продукт являв собою на ізомер, елююємий третім у не зазначених умовах. й щи и
З юю п т. або
Суто хиппЙ МАМ о у ем до ні Ми - о и - М М - бу ов м-и М-м о В у - у см 4 (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід або (155,25)-1-(4- ціанофеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід або (15,2К)-1-(4- ціанофеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід або (1К,2К)-1-(4- ціанофеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,60 - 7,66 (т, 4Н), 7,46 (а, 9-8,02 Гц, 2Н), 7,37 (Її, 9У-8,51 Гу, 1Н), 6,73 (Її, 9-4,60 Гц, 1Н), 6,69 (аа, 9У-8,41, 0,78 Гу, 1Н), 6,62 (да, 9-8,61, 0,78 Гц, 1Н), 5,55 (5, 1Н), 3,85 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,16 (5, ЗН), 3,13 - 3,16 (т, 1), 1,15 (а, 9-6,85 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 551,2 (МАН).
323.0 | Рацемат сполуки згідно з пе прикладом 319.0 розділяли щі А й , шляхом надкритичної -5 оте Я Й флюїдної хроматографії ЯМ м м або (250х21 мм колонка АО-Н, С ума 2-х 70 мл/хв 30956 ЕЮН (20 мМ ше -О З ,- А-ем
МНзусСо». Тиск на виході - не я 100 бар (10 Мпа); ва температура - 40 пс; Ї Ві довжина хвилі - 226 нм; -0 о - Я об'єм проби - 18 мг/проба. М і
Продукт являв собою с У-у Ме Що або ізомер, елююємий - о нмО м ТУ ем четвертим у зазначених що чи умовах. що гуд: й ої СО
В-М З ше но х дю 24 ох. Яр
Ж Бк М р М. е ще . що, Подих ту де м нмов ІК ом на 00 (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід або (15,25)-1-(4- ціанофеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід або (15,2К)-1-(4- ціанофеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід або (1К,2К)-1-(4- ціанофеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,60 - 7,66 (т, 4Н), 7,42 (а, 9-8,22 Гц, 2Н), 7,35 (І, 9У-8,51 Гц, 1Н), 6,69 - 6,78 (т, 1Н), 6,58 - 6,68 (т, 2Н), 4,88 (а, у4-8,80 Гц, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,18 - 3,25 (т, 1Н), 3,16 (5, ЗН), 0,99 (а, 9-7,04 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 551,2 (МН).
32441 М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)- мк тм 5-(б-метоксипіридин-2-іл)- К де- А
АН-1,2,4-триазол-З-іл)-М- -х ко Ге онто (2-(триметилсиліл)- их, М. М Ж | і етил)етансульфонамід ни ШИП са
М с-м о і (приклад 5.0), о- --її М з анізальдегід (5ідта-Аїйагісп -
Спетіса! Сотрапу, Іпс.), н- є ри бутиллітій, 1,6М розчин в І А ес р гексанах (Асго5 Огдапісв). та і і о оно ї ан ЧИ ІД і
У и- Ко ваша св М о в-М |! С Ф
З те
Ат
КО 1 оо оно ж: и бич -6 ом н Я бе : Х ие - йн-й о 7 «а 91 воно 4 У Ж Мод А. Ж. іслам: ЛНВ й М щ- М - С І -о вена (18)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-М-(2- (триметилсиліл)етил)/упропан-2-сульфонамід і (15)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-М-(2- (триметилсиліл)етил)-пропан-2-сульфонамід («і (15)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-М-(2- (триметилсиліл)етил)-пропан-2-сульфонамід («і (18)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-М-(2- (триметилсиліл)етил)-пропан-2-сульфонамід
РХМСО-РЕР (позит.) пт/2: 656,2 (МН).
Структура, назва і дані 3242 Приклад 324.1, Ї й : дифтортриметилсилікат й щі -й й щ трис(диметиламіно)- о Кей ва ; ше "в сульфонію (Біота-Аютст| СУМОМ, Га
Спетіса! Сотрапу, Іпс.). х. Ат еа в-м он
Я ; 9, м КЙ з, : ї Ї і
ХУ Имя
ЧИ , Ой дрта г:
Ше М-М сон а ке 4 дк 7 о зу гу рн .
У АС й їх ль пр а я
Оу дини и чи й сову Її
У й -, Ї рот дих й уче бота В а ро М М. 1 о В 2 хр ит р: би вол х й М й ик, Ії - М оспта Он (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід і (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід і (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід
РХМСО-РЕР (позит.) пт/2: 556,1 (МН).
324.0 Сполуку згідно З не: прикладом 324.2 розділяли я А ж ри шляхом надкритичної о о т В | т Ї флюїдної хроматографії ра ММ ви и або (2х25 см, колонка ІС, 60). ИЙ оо, мл/хв 3095 Меон/СОо». м-н Он
Тиск на виході - 100 бар ная (10 МПа); довжина хвилі - м Ї Ко, А 220 нм; об'єм проби 1 | 0.0. ТО у. В т або мл, 4 мг/мл). Продукт ля щини являв собою о ізомер;) 5 ИЙ Й дека елююємий першим "у ОМ он зазначених умовах. ра
Ото : о т А в. нт й Ск Ен
У ав
С- ов
МАМ он б А ОО шен
С ов - ММ он (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід або (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід або (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІі») б 7,53 - 7,66 (т, 2Н), 7,44 - 7,51 (т, 1Н), 7,30 - 7,39 (т, 1Н), 7,17 - 7,26 (т, 1Н), 6,89 - 6,98 (т, 1Н), 6,82 (а, 9-8,02 Гц, 1Н), 6,64 - 6,74 (т, 2Н), 6,60 (й, 9-8,22 Гу, 1Н), 5,76 (шир.5, 1Н), 3,84 (шир.5, ЗН), 3,78 (шир.5,
ЗН), 3,67 (5, ЗН), 3,39 - 3,49 (т, 1Н), 3,17 (5, ЗН), 1,16 (а, 9-6,85 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/: 556,1 (М.Н).
325.0 | Сполуку згідно Кк ее: прикладом 324.2 розділяли мк ре ре ри шляхом надкритичної мо Її В ! Ор | або флюїдної хроматографії й чш М вс а (225 см, колонка ІС, 60| М-во їн мл/хв 3095 МмМеон/со».
Тиск на виході - 100 бар у, С ; (10 МПа); довжина хвилі - щи и ан е щі 220 нм; об'єм проби - 1 З м ТВ: т або мл, 4 мг/мл). Продукт ї У «ув и являв собою ізомер, ке ш-о о Ян елююємий другим у й зазначених умовах. | Є Ві / - ря рн я о я о Га в 8; - са й
У ко М ил бо ах а В
М-/ оо й,
СХ... зі зола о я г щі й С дитя М-М о о он (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід або (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід або (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,56 - 7,66 (т, 2Н), 7,44 - 7,52 (т, 1Н), 7,91 - 7,38 (т, 1Н), 7,19 - 7,26 (т, 1Н), 6,92 - 7,00 (т, 1Н), 6,79 - 6,88 (т, 1Н), 6,65 - 6,75 (т, 2Н), 6,60 (а, 9У-8,41 Гу, 1Н), 5,76 (5, 1Н), 3,87 (шир.5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 3,68 (5,
ЗН), 3,40 - 3,51 (т, 1Н), 3,17 (5, ЗН), 1,16 (а,
У-6,5 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 556,2
МАН)».
326.0 | Сполуку згідно Кк! се І прикладом 324.2 розділяли |. Ж 5. ри ща шляхом надкритичної дО о Ї о | а ! аб флюїдної хроматографії и р: С азо (2х25 см, колонка ІС, 60) ХА оо мл/хв 3095 МмМеон/со». М М-М он
Тиск на виході - 100 бар ря (10 МПа); довжина хвилі - ; | Й! 220 нм; об'єм проби - 1 | «ж Зал теує ОХ ат к
ТВ ль ооабо мл, 4 мг/мл). Продукт х-М МК: Г являв собою ізомер, г -м ря м-н З елююємий /- третім у с-и вк? б А зазначених умовах. г ; о 4 ваги й ОО роя асо р: ШИ ШИ ща С !
Сн овах
Ул К-АМ он б соби ве
Ї ЧИЯ Х обои
Су ув - 8 ММ Он (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід або (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід або (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 556,2 (МН).
327.0 | Сполуку згідно З ех прикладом 324.2 розділяли КО Х рі рин шляхом надкритичної | У 70 ій 2; те Ї або флюїдної хроматографії й У М. г ре (2х25 см, колонка ІС, 60| 000775 ЛИ о мл/хв 3095 Меон/со». ПОМ он
Тиск на виході - 100 бар ри (10 МПа); довжина хвилі - , Ї т 220 нм; об'єм проби - 1 У ди Он - мл, 4 мг/мл). Продукт Я ю ТВ Хі асо являв собою ізомер, й У во ди елююємий четвертим у й М-й ол ВН зазначених умовах. не ж, "ЖЖ. 4. о ем й г : с нд ку М і и: мч -- а оо п т ші щ-Мм он
ФІ і гл ЦЕ я , ) й о, оту Я ОХ. и З р М мо м. С С хни Ж оо ши щ-М он (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід або (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід або (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід
РХМСО-РЕР (позит.) пт/2: 556,1 (МН).
ЇО6ЗЗ| Приклад 328.0: Одержання (2Н)-ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-метоксіетансульфонаміду і (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2- метоксіетансульфонаміду.
Е я є рі ати У «1 утз/ У щей то и т - па а ре ли І І а ! р: к. й
СУТ во СУсСу во ра: Ше ри: ШУ о о х х 428.1 06341 (А)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- фторпіридин-2-іл)-2-метокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)-етансульфонамід і (5)-М-(4-(2,6-
диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фторпіридин-2-іл)-2- метокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)-етансульфонамід, приклад 328.1. В колбу поміщали (А)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-фторпіридин-2-іл)- 2-гідрокси-М-(2--(триметилсиліл) етил)етансульфонамід і (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-фторпіридин-2-іл)-2-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл) етил)етансульфонамід (приклад 315.1, 166 мг, 0,26 ммоль) і переганяли у вигляді азеотропу з толуолом. В колбу додавали ТГФ (3 мл) і потім додавали Ман (13,68 мг, 0,34 ммоль) Через 11 хвилин додавали Ме! (0,023 мл, 0,37 ммоль). Продовжували перемішувати при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Спостерігали значну кількість виділеного продукту. Додавали насичений розчин МНАСІ і екстрагували реакційну суміш ЕЮАс. Шар в ЕІОАс сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Одержаний таким чином залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі, елюючи з градієнтом сумішами ЕОАс в гексанах, з одержанням титульної сполуки 328.1 (60 мг, вихід 35905) у вигляді твердої піни. ія уЯ 3, У Го об но ні Я р-н
Й н ч Я | Но --
Ж иа ! й Мои 2- р дви ЧИЯ о: щи ди ЧИС о! ем мМ о ра; ШИ а о о х х 328.0 06351 (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- фтор-2-піридиніл)-2-метоксіетансульфонамід і (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-метоксіетансульфонамід, приклад 328.0. Титульну сполуку 328.0 одержували з 328.1 згідно зі способом, що описаний в прикладі 315.0. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,44 (й, 2-2,93 Гц, 1Н) 7,71 (ад, 9-8,22, 7,43 Гц, 1Н) 7,57 - 7,65 (т, 2Н) 7,46 - 7,51 (т, 1Н) 7,41 (І, 9-8,27 Гц, 1Н) 6,73 - 6,80 (т, ЗН) 4,79 - 4,83 (т, 1Н) 3,73 (5, ЗН) 3,73 (в5, ЗН) 3,43 - 3,46 (т, 2Н) 3,20 (5, ЗН) 3,17 (5, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 545,0 (МАН.
І06З6| Приклад 329.0: Одержання (2Н)-ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-метоксіеєтансульфонаміду або (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2- метоксіетансульфонаміду.
Коо)
Е Е ре ; «пл д-й си У Си б ка о М Й ша ЕФ рек яко кита п ж Од
СН о 9 Со 0 р: Не Мем зм о о (о)
Х х 319.0
ІО6З71| (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- фтор-2-піридиніл)-2-метоксіетансульфонамід або (25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-метоксіетансульфонамід, приклад 329.0. Рацемат 328.0 розділяли шляхом надкритичної флюїдної хроматографії на два енантіомера в умовах розділення І оїи5 Іпс.: АБ-Н (2х15 см) 2595 ЕІЮН/СО», 100 бар (10 МПа), 60 мл/хв, 220 нм, об. проби: 1 мл, 6 мг/мл Меон. Титульна сполука 329.0 являє собою перший пік, що виходить з хіральної колонки. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбр) б 8,44 (а, 9-2,93 Гц, 1Н) 7,72 (ад, У-7,43, 0,39 Гц, 1Н) 7,61 (т, 2Н) 7,47 - 7,51 (т, 1Н) 7,41 (1, У-8,23 Гц, 1Н) 6,76 (т, ЗН) 4,79 - 4,83 (т, 1Н) 3,73 - 3,74 (т, ЗН) 3,73 (5, ЗН) 3,43 - 3,47 (т, 2Н) 3,20 (5, ЗН) 3,17 (5, ЗН). РХМО-ІЕР
(позит.) т/2: 545,0 (МАН). 0638) Приклад 330.0: Одержання (2Н)-ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-метоксіеєтансульфонаміду або (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2- метоксіетансульфонаміду.
Е Ж
Мк чи Без шк п я У Є хи У що щ М що м рах я - шк або ит | ит
СУ роко в СУ ср ре М «М о ДМ М-М о о о х х 330.0 (0639) (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- фтор-2-піридиніл)-2-метоксіетансульфонамід або (25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-метоксіетансульфонамід, приклад 330.0. Титульна сполука являє собою другий пік, елююємий з хіральної колонки при обробці 328.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 329.0. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,44 (а, у-2,74 Гу, 1) 7,71 (ад, У-8,22, 7,43 Гц, 1Н) 7,59 - 7,65 (т, 2Н) 7,46 - 7,51 (т, 1Н) 7,38 - 7,44 (т, 1Н) 6,72 - 6,80 (т, ЗН) 4,79 - 4,83 (т, 1Н) 3,73 (5, ЗН) 3,73 (5, ЗН) 3,42 - 3,47 (т, 2Н) 3,20 (5, ЗН) 3,17 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 545,0 (МАН). 0640 Приклад 331.0: Одержання (Н)-2-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду і (5)-2-(5-ціанопіридин- 2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідроксіетансульфонаміду.
Ве Ве що ас ше ан - З Н тд 4 і - і М я-
СУ утво он СУ Му во бен ре: ШИ Шо) ем МО о о
КАМ
(О6411 (8)-2-(5-бромпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід і (5)-2-(5-бромпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 331.1. Титульну сполуку одержували згідно з тим самим способом, що описаний в прикладі 315.0, із застосуванням 5-бромпіколінальдегіду. РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 592,8 (М.--Н)».
СМ См нд - -ьх5х хх чі
З ОК КЗ й Ж
Ху ку Ха В, -у мем -у рем м а ик но
І У и п вюА ОН є - з тв ОН ща чі ке) ЧИ й жо
М жо лем вм о о х х 3310 (06421 (А)-2-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід і (5)-2-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 331.0. В пробірку для мікрохвильового реактора поміщали (Н)-2-(5-бромпіридин-2-іл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- гідроксіетансульфонамід і (5)-2-(5-бромпіридин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід (331.1, 140 мг, 0,24 ммоль), ціанід цинку (24,64 мкл, 0,39 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) (54,7 мг, 0,047 ммоль). В пробірку для мікрохвильового реактора додавали дегазований ДМФ (1,9 мл) і знову дегазували суміш. Пробірку гріли в мікрохвильовому реакторі при 120 "С протягом 1 години. Реакційну суміш розділяли в Е(Ас і воді. Шар в ЕЮАс сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержану таким чином речовину очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Адіепі 5В 8, 0,195 ТФО в СНазСМ/Нг2О, елюювання з градієнтом 20-8095 протягом 25 хвилин. Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням солі ТФО титульної сполуки (40 мг, вихід 2695) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 8,80 (а, У-2,15 Гц, 1Н), 7,97 (ад, У-8,12, 2,05 Гц, 1Н), 7,73 (й, 9-8,22 Гц, 1Н), 7,60 - 7,66 (т, 2Н), 7,37 (І, 9-8,41 Гу, 1Н), 6,73 (ад, У-7,53, 1,47 Гц, 1Н), 6,64 (аа, 9-8,61, 5,48 Гц, 2Н), 5,32 (аа, 9У-9,59, 1,37 Гц, 1Н), 3,79 (ад, 9У-14,09, 1,96 Гц, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 3,72 (5,
ЗН), 3,28 (ад, У-14,09, 9,78 Гу, 1Н), 3,17 (в, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 538,0 (МАН). 0643) Приклад 332.0: Одержання (Н)-2-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (5)-2-(5- ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- гідроксіетансульфонаміду.
СМ Ам и ши жк 3. и
Ми Кі Хто -к - 1 вн - або 1 в Я ї У Ми" в. он 4 у. Мои он у й АТО ши АТО
ДМ щ-М о ДМ щ-АМ (в) б З 332.4 (06441 (А)-2-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-
Зо 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід або (5)-2-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, 332.0. Рацемат 331.0 розділяли шляхом надкритичної флюїдної хроматографії на два енантіомера в наступних умовах: проводили на системі НФХ Тнаг 80, 250х21 мм колонка ІС, 27,5 г/хв МеОнН (чистий) --. 27,5 г/хв СО», 5095 співрозчинника, 55 г/хв. Температура - 24 "б, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 222 нм. Вводили 1,2 мл 32 мг зразка, розчиненого в 13 мл МеОнН: ДХМ 7:6, с- 2,46 мг/мл, тобто 2,95 мг на пробу. Цикл 10 хвилин, час аналізу - 13 хвилин. Титульна сполука 332.0 являє собою перший пік, що виходить з хіральної колонки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,95 (да, 9У-2,15, 0,59 Гц, 1Н), 8,30 (ад, 9У-8,22, 2,15 Гц, 1Н), 7,80 (т, У-8,22 Гу, 1Н), 7,67 (а, 9-8,02 Гц, 1Н), 7,58 (ай, У-7,43, 0,59 Гц, 1Н), 7,40 (І, 90-8,51
Гц, 1Н), 6,82 (а, 9-8,22 Гу, 1Н), 6,78 (9, У-8,61 Гц, 2Н), 5,06 (ад, У-8,31, 3,42 Гу, 1Н), 3,64 (в, ЗН), 3,63 (5, ЗН), 3,55 (049, 914,18, 3,42 Гц, 1Н), 3,24 (да, 2-13,89, 8,22 Гц, 1Н), 3,10 (5, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 538,0 (М.Н).
І0645| Приклад 333.0: Одержання (Н)-2-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (5)-2-(5- ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- гідроксіетансульфонаміду.
СМ СМ
МЕД, рі плн, дині
Си «5 с «5 -Щ о -м кан де то ї но ої но р ши ящИ КИ або ї ши ки ККД
СУ во вн ГУ утво ен р ие емо нео о о х х 335.0 (06461 (А)-2-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід або (5)-2-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 333.0. Сполука згідно з прикладом 333.0 являє собою другий пік, елююємий з хіральної колонки при обробці 331.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 332.0. "Н ЯМР (400 МГц,
СО»сСіг) 6 8,79 (шир.в, 1Н), 7,99 (аа, У-8,31, 1,86 Гц, 1Н), 7,72 (а, У-8,22 Гу, 1Н), 7,58 - 7,68 (т, 2Н), 7,41 (ї, 2-8,51 Гц, 1Н), 6,73 (аа, У-7,92, 0,88 Гц, 1Н), 6,68 (аа, 9У-8,61, 4,89 Гц, 2Н), 5,24 (а, уУ-9,98 Гу, 1Н), 3,73-3,75 (т, 4Н), 3,71 (5, ЗН), 3,21 (аа, 9У-14,18, 9,88 Гц, 1Н), 3,16 (5, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 538,0 (М.Н).
І0647| Приклад 334.0: Одержання (2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-3-ізоксазоліл)-етансульфонаміду і (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-3- ізоксазоліл)уетансульфонаміду. ч их
С ! - рі ях вро сто ро ке Н ї- і ак ї іа /й МАМ М и- М пи чи ча ма: ШИ Я а МЕ о ММ обо он 9 М-М о он 334.0 (06481 (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-3-ізоксазол)етансульфонамід і (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-3-ізоксазоліл)етансульфонамід,
Зо приклад 334.0. Титульну сполуку 334.0 одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі 315.0, із застосуванням 5-метилізоксазол-3-карбальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 6 7,71 (аа, уУ-8,22, 7,43 Гц, 1Н), 7,61 (аа, У-7,43, 0,78 Гц, 1Н), 7,41 (І, У-8,34 Гц, 1Н), 6,73 - 6,78 (т, ЗН), 6,16 (а, 9-0,59 Гц, 1Н), 5,20 (аа, -7,82, 4,30 Гу, 1Н), 3,7З (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,41 - 3,46 (т, 2Н), 3,17 (5, ЗН), 2,40 (а, 9-0,98 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 517,0 (МАН).
І0649| Приклад 335.0: Одержання (2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-3-ізоксазоліл)у-етансульфонаміду і (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-3- ізоксазоліл)уетансульфонаміду.
ГО Ї Щі
Є ї М. є - або Є їх М. КЕ що р иа МВ дев м ли о М ДК ! о М Щ о (й «У А 455.0 065091 (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-3-ізоксазоліл)етансульфонамід або (25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-3- ізоксазоліл)етансульфонамід, приклад 335.0. Рацемат сполуки 334.0 розділяли шляхом надкритичної флюїдної хроматографії. Використовували наступні умови розділення: Проводили на Тнпаг 200, 250х30 мм колонка АО, 40 г/хв МеОН (20мМ МНз) - 60 г/хв СО», 4095 співрозчинника, 100 г/хв. Температура 25 "С, довжина хвилі 297 нм. Вводили 0,5 мл розчину 110 мг зразка в 12 мл МеОН:ДХМ 7:5; с- 9,2 мг/мл; 4,6 мг/проба. Цикл 5,3 хв; час аналізу - 11 хв.
Титульна сполука 335.0 являє собою перший пік, що виходить з хіральної колонки. "Н ЯМР (400
МГц, СОзО0) б 7,70 (1, 9-7,76 Гу, 1Н), 7,59 (а, 9-7,43 Гц, 1Н), 7,40 (її, 9-8,51 Гц, 1Н), 6,71 - 6,78 (т, ЗН), 6,17 (5, 1Н), 5,21 (ай, 9-7,53, 4,60 Гц, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,39 - 3,50 (т, 2Н), 3,16 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 517,0 (МАН).
ІЇО651| Приклад 336: Одержання (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси-2-(3-метил-5-ізоксазоліл)у-етансульфонаміду і (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(З-метил-5- ізоксазоліл)уетансульфонаміду. т» г ! - ЇХ й І - Ї дек я г паса я ром їй у М.М не рак ! ій ря АК, ра ке) о М й дн В: о ШК б ї М-М а о он ї М-М «ба ОН 336.0 (06521 (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(З-метил-5-ізоксазоліл)етансульфонамід і (25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(З-метил-5- ізоксазоліл)уетансульфонамід, приклад 336.0. Титульну сполуку 336.0 одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі 315.0, із застосуванням З-метилізоксазол-5-карбальдегіду.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,72 (ад, 9-8,31, 7,53 Гц, 1Н), 7,61 (ад, 9-7,43, 0,78 Гц, 1Н), 7,41 (ї, 98,51 Гц, 1Н), 6,76 (т, ЗН), 6,21 (5, 1Н), 5,21 (ад, 9-8,12, 4,01 Гц, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,38 - 3,51 (т, 2Н), 3,17 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 517,0 (МАН).
Зо 0653) Приклад 337.0: Одержання (2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси-2-(3-метил-5-ізоксазоліл)-етансульфонаміду або (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(З-метил-5- ізоксазоліл)уетансульфонаміду.
а 4 за та м рас р є мн М аю б моно о р й- ти М, ак ї-- ра ря ння
М й КУ ЯМ й Я о
ЧУ М-М або ОН я М-М бе ОН 337.0 (06541 (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(З-метил-5-ізоксазоліл)етансульфонамід або (25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- 5 метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(З-метил-5- ізоксазоліл)уетансульфонамід, приклад 337.0. Рацемат 336.0 розділяли шляхом надкритичної флюїдної хроматографії на два енантіомера. Умови розділення (І оїи5 Іпс.): АО-Н (2х15 см), 2295 171 АСМ:МеОН/СО:», 100 бар (10 Мпа), 60 мл/хв, 220 нм, об. проби: 0,7 мл, 10 мг/мл 1:3
ДХМ:Меон. Титульна сполука 337.0 являє собою перший пік, що виходить з хіральної колонки.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,71 (Її, 9-7,68 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-7,19 Гц, 1Н), 7,41 (Її, 9-8,51 Гц, 1Н), 6,73 - 6,79 (т, ЗН), 6,21 (5, 1Н), 5,21 (а9, У-8,22, 4,11 Гу, 1Н), 3,7З (5, ЗН), 3,71 (в, ЗН), 3,38 - 3,52 (т, 2Н), 3,17 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 517,0 (МАН).
І0655| Приклад 338.0: Одержання (2Н)-ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси-2-(3-метил-5-ізоксазоліл)-етансульфонаміду або (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(З-метил-5- ізоксазоліл)уетансульфонаміду. зо ето у що та Ух т і ЦО М й рах | М
Ж м Кк де або Є м МИ о ик ка Ма ї М-М ета он у М-М его Он 338.0
І0656Ї (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(З-метил-5-ізоксазоліл)етансульфонамід або (25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(З-метил-5- ізоксазоліл)'етансульфонамід, приклад 338.0. Сполука згідно з прикладом 338.0 являє собою другий пік, елююємий з хіральної колонки при обробці 336.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 337.0. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,71 (аа, У-8,22, 7,43 Гц, 1Н) 7,61 (а, 9-7,19 Гц, 1Н) 7,41 (1, 9-8,51 Гц, 1Н) 6,73 - 6,79 (т, ЗН) 6,21 (5, 1Н) 5,21 (аа, 2У-8,12, 4,01 Гу, 1Н) 3,73 (5, ЗН) 3,71 (5, ЗН) 3,38 - 3,52 (т, 2Н) 3,17 (5, ЗН) 2,25 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 517,0 (МАН).
І0657| Приклад 339.0: Одержання (2Н)-ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2-піримідиніл)-етансульфонаміду і (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2- піримідиніл)етансульфонаміду.
г г кри а и рн - ях Знри ні дн то м Ах І я- ше; м М
Є чн ще ! ох шоку ща в й Ле Ки й 9 МАМ со ОН К М-М обо ен 339.0 (0658) (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-2-піримідиніл)етансульфонамід і (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2- піримідиніл)етансульфонамід, приклад 339.0. Титульну сполуку 339.0 одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі 315.0, із застосуванням 5-метилпіримідин-2-карбальдегіду.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,66 (5, 2Н), 7,71 (Її, 9У-7,89 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-7,26 Гц, 1Н), 7,40 (ї, 98,26 Гц, 1Н), 6,72 - 6,79 (т, ЗН), 5,25 (ай, У-7,63, 4,11 Гц, 1Н), 3,70 - 3,76 (т, 7Н), 3,47 (аа, 10. 9у-14,28, 7,83 Гу, 1Н), 3,17 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 528,0 (М.Н).
І0659| Приклад 340.0: Одержання (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2-піримідиніл)у-етансульфонаміду або (25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2- піримідиніл)уетансульфонаміду. в да
Ну : ши ра о ривки
Ей нн і-ще 0 або у й н ща
Кот бом В, тні м і ев ун М і МВ ЗИ сЯ з ом й В
З М-М со ОН ї Мм-М й аз ОН 340.0 0660 (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-2-піримідиніл)етансульфонамід або (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2- піримідиніл)етансульфонамід, приклад 340.0. Рацемат 339.0 розділлли шляхом надкритичної флюїдної хроматографії на два енантіомера в умовах розділення І оїи5 Іпс.: АЮ-Н (2х15 см), 3595 17 АСМ:МеОН/СО», 100 бар (10 МПа), 65 мл/хв, 220 нм, об. проби: 0,6 мл, 9 мг/мл 1:1
ДХМ:Меон. Титульна сполука 340.0 являє собою перший пік, що виходить з хіральної колонки.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,62 (в, 2Н), 7,71 (ї, 9-7,83 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-7,29 Гц, 1Н), 7,40 (ї, 9-8,51 Гц, 1Н), 6,70 - 6,81 (т, ЗН), 5,23 (аа, У-8,02, 4,11 Гц, 1Н), 3,68 - 3,79 (т, 7Н), 3,45 (аа, у-14,09, 8,02 Гц, 1Н), 3,17 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 528,0 (МАН).
І0661| Приклад 341.0: Одержання (2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2-піримідиніл)у-етансульфонаміду або (25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2- піримідиніл)етансульфонаміду. ре Ше т. Я і мк дет, м. Шк й р ж чо собом -- що лита є й "м н ре 2 або ка К т Н де і; ра Бак м Лех Ми М 7 х ГЕ, а Кі ЕВ ж У 9 МАМ оо он о МАМ оо ОН 341.0
(06621 (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-2-піримідиніл)етансульфонамід і (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2- піримідиніл)етансульфонамід, приклад 341.0. Сполука згідно з прикладом 341.0 являє собою другий пік, елююємий з хіральної колонки при обробці 339.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 340.0. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0б) б 8,62 (5, 2Н), 7,71 (І, 9-7,29 Гц, 1Н), 7,60 (а, У-7,13
Гу, 1), 7,40 (1, 9У-8,51 Гу, 1Н), 6,72 - 6,78 (т, ЗН), 5,23 (аа, 9-7,92, 4,21 Гц, 1Н), 3,73 (т, 7Н), 3,46 (ад, У-14,28, 8,02 Гу, 1Н), 3,17 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 528,0 (М.Н).
І0663| Приклад 342.0: Одержання (15525)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонаміду ї (1К,2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду і (15,2К)-1-(4-ціано-2- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонаміду ії (1К,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду.
З о785 З отв б Ов Ві рот і м аа
НЬьМ Ї ве Нам: |Ї яд т косо
Е Ве ЕВ і лев о о7В5 оо Обсих 7 о і ! В. ит
Хіт ух і НВ не | ше ще я
Е" ва "Ве Е Ве за (0664) (15,25)-1-(4-бром-2-фторфеніл)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропан-2- сульфонамід (і (18,28)-1-(4-бром-2-фторфеніл)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-пропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-(4-бром2-фторфеніл)-1-(трет-бутилдиметилсиліл) окси)пропан-2- сульфонамід і 0/0 (1825)-1-(4-бром-2-фторфеніл)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропан-2- сульфонамід, приклад 342.1. (15525)-1-(4-бром-2-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (18,25)-1-(4-бром-2-фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (15528)-1-(4-бром-2- фторфеніл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-(4-бром-2-фторфеніл)-1- гідроксипропан-2-сульфонамід (які одержували згідно зі способами, що описані в прикладі С) (308 мг, 0,987 ммоль) переганяли у вигляді азеотропу з толуолом. Потім додавали ОМАР (12,05 мг, 0,099 ммоль) і трет-бутилхлордиметилсилан (178 мг, 1,18 ммоль), а після цього ДХМ (8 мл) і
Зо ТЕА (0,358 мл, 2,57 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 16 годин.
Концентрували реакційний продукт у вакуумі і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-зер СоЇд, елюючи з градієнтом 0-2095 сумішами ЕІЮАсС в гексанах, з одержанням 342.1 (372 мг, 8895) у вигляді маслянистої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 427,9 (МАНУ.
но с ї 7 Ве ї З ВЕ а о ря ди ад д-й мо Т о ей М . щ- т ох «А ом ВХ чи ! бі м НІ Ха -- Як рай те хи ра Кв -й й
Ж- 5 та отв на К-М ої Ко! суУтв5 і
І в Що ура СУдНе БУ | т ж птн «ВЕ щ- о Її о Е- ко І м сли зал ви х « р мо у ши і ОЗ но М; й М-М оо отв 7 М-мо осо Отв8 33 (06651 (15,25)-1-(4-бром-2-фторфеніл)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,2К)- 1-(4-бром-2-фторфеніл)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл/упропан-2-сульфонамід і (1К,25)-1-(4-бром-2- фторфеніл)-1-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-ілупропан-2-сульфонамід (ії 0/0 (1К,2К)-1-(4-бром-2-фторфеніл)-1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- ілупропан-2-сульфонамід, приклад 342.2. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, де на початковій стадії проводили нагрівання при 70 "С протягом ночі, з одержанням 342.2 (149 мг, 68965). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 722,0 (МАН). саке ох і т щ ех - Й й м дн Мо Її Й Ме М
Яке зе о7ов-йт Мол вот
С вх нин ШИ
Я ов Ху
М-М себто Отв5 щі М-М с В Ота і вх лох г ї см ТО см мо 7 че точ Ес ко | шле сл Вк в. рак
І! А кн Ди ! ОЗ ц НІ і -й
Ід рані мя й «ин а й М-Ммосббо ОтВ8 КВК дж бтве
Ма --їЗ КВ Її -ї-5З 343.3 0666) (15,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,28)- 1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл/упропан-2-сульфонамід і (18,25)-1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл/упропан-2-сульфонамід і (1А,28)-1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 342.3. В пробірку для мікрохвильового реактора поміщали 342.2 (146 мг, 0,20 ммоль), ціанід цинку (39,0 мг, 0,33 ммоль, Ага Аезаї) і тетракис-(трифенілфосфін)паладій (46,8 мг, 0,041 ммоль, 5ігет СпетісаїЇб
Іпс.). Додавали ДМФ (1,7 мл), дегазований аргоном, і додатково дегазували суміш аргоном.
Суміш гріли в мікрохвильовому реакторі при 120 "б протягом 1 години і потім розводили реакційну суміш водою і екстрагували ДХМ. Сушили шар в ДХМ, концентрували і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-5ер СоЇд, елюючи з градієнтом 0-895 сумішами МеОнН в ДХМ, з одержанням 342.3 (65 мг). РХМО-ІЕР (позит.) т/: 667,1 (МАН). я Ше -- ій А Я Е дитин ра Ї тв «КМ : зиу в ший ший й коди Ем Я в. в м т ій в. : полин у М М і Деу, й ВМ н ї досл й кл М. й их и р -ї іх Ж п ї
М-М ато он М-М Кї ре! он і зо, ст щ Х рим ШИ шо Ще мо? Т о и ім - М Ме йо Кей в І ше | Н ї м р і рі і - Х з ї рани чи рани 5 а м М ше рили а а нт утвит
М-Мм обо он МАМ сте ОН 343.0 06671 (15,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід і (1К,2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід і (15,2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід і (1К,25)-1-(4-ціано-2- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід, приклад 342.0. В колбу поміщали 342.3 (65 мг, 0,097 ммоль) і додавали дифтортриметилсилікат (ІМ) трис(диметиламіно)сульфонію (81 мг, 0,292 ммоль), потім ДМФ (1,2 мл). Реакційну суміш гріли при 70 "С протягом 1 години. Реакційну суміш очищували безпосередньо шляхом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Адіїепі 5В С8, 0,195 ТФО в СНІСМ/НгО, градієнт 30-8095 протягом 25 хвилин (збирали піки, які були видимими при 220 нм). Ліофілізували цільові фракції з одержанням солі ТФО титульної сполуки 342.0 (34,5 мг) (біла тверда речовина) при діастереомерному співвідношенні 6:11, що визначали шляхом "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,49 (а, 9-1,37 Гц, 1Н), 8,37 (й, 9-1,76 Гц, 1Н), 7,79 - 7,85 (т, 1Н), 7,62 - 7,74 (т, 1Н), 7,47 - 7,61 (т, ЗН), 6,78 - 6,86 (т, 2Н), 5,64 (5, 1Н), 3,81 (шир.5, ЗН), 3,77 (шир.5,
ЗН), 3,21 - 3,27 (т, 1Н), 2,29 - 2,37 (т, ЗН), 1,01 - 1,21 (т, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 553,0 (МАН). 0668) Приклад 343.0: Одержання (15525)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонаміду або (1К,2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду або (15,2К)-1-(4- ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонаміду або (1К,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-
Зо 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду.
паж я
ОМ Ж од ще см
Мо о7 й зо - й х М су дерух - ск вел нео ри: ле и и м ЧЕ
МАМ о Фбсо он й М-М сто он або ве 7 прищ ШЕ ш см м. о г го; Бий М Що тр БИ « що у ук; або ня т нн: ї-нм
А их ей М ей Мод «- М, ра Щі ил ях І ри ІВ Я
М ого он і М-М або он 343.0 0669) (15,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (18,28)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід або (15,2Н8)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (1Н8,25)-1-(4-ціано-2- фторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід, приклад 343.0. Рацемат 342.0 (з діастереомерним співвідношенням 6:1) розділяли на чотири ізомера шляхом надкритичної флюїдної хроматографії при цьому були охарактеризовані лише два ізомера з пари основних діастереомерів. Піки пари неосновних діастереомерів охарактеризовані не були. Рацемат 342.0 очищували в 2 стадії. Пік 1 після першого очищення містив З ізомера і його очищували на другій стадії. Стадія 1: проводили на системі НФХ Тпаг 80, 250х30 мм колонка А5Б-Н, 20 г/хв МеОН (чистий) ж 60 г/хв СО», 2595 співрозчинника, 80 г/хв. Температура - 22 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 227 нм. Вводили 0,5 мл розчину 17 мг зразка в 13 мл МеЕОН (1095
ДХМ) с- 5,4 мг/мл, 2,7 мг на пробу. Цикл 7,0 хв, час аналізу - 14 хв. Пік 1 сушили і концентрували і повторно суспендували в 5 мл Меон. Стадія 2: проводили на системі НФХ Тнаг 80, 250х30 мм колонка СС4, 38 г/хв МеОнН (чистий) «т 41 г/хв СО», 4895 співрозчинника, 80 г/хв.
Температура - 22 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 227 нм. Вводили 0,3 мл, цикл 5,50 хв, час аналізу - 16,0 хв. Титульна сполука 343.0 являє собою перший пік (елююємий швидше за інших) пари основних діастереомерів, що виходить з хіральної колонки, який також являв собою основний пік після очищення на 2 стадії. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,40 (шир.5, 1Н), 8,30 (шир.5, 1Н), 7,66 - 7,74 (т, 2Н), 7,57 (да, У-7,92, 1,47 Гц, 1Н), 7,46 - 7,53 (т, 2Н), 6,74 - 6,85 (т, 2Н), 5,69 (5, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,32 - 3,30 (т, 1Н), 2,27 (5, З Н) 1,17 (а, 2-6,85 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 553,0 (МАН). 06709 Приклад 344.0: Одержання (15,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонаміду або (1К,2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
Зо метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду або (15,2К)-1-(4- ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонаміду або (1К,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду.
ї З те н М і- й збо с ху Ї но М--й
А а ра МИ ї у рин
І щ-М «со он й М-к чо Мн або г см з см с т 7 Б | яса в шрам шва: лини п і
Ко р; чу ї А. ра рн М ни 7 М-М ооо он й М-м ев он 344.0 06711 (15,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (18,28)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід або (15,2Н8)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (18,25)-1-(4-ціано-2- фторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід, приклад 344.0. Сполука згідно з прикладом 344.0 являє собою другий пік (який являв собою 2 пік після очищення на 1 стадії) при хіральному розділенні основного діастереомера, описаного в прикладі 343.0. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,21 - 8,59 (т, 2Н), 7,66 - 7,75 (т, 2Н), 7,58 (аа, 9У-8,12, 1,27 Гц, 1Н), 7,49 - 7,55 (т, 2Н), 6,82 (ай, 9У-8,41, 5,87 Гц, 2Н), 5,65 (5, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,22 - 3,28 (т, 1Н), 2,29 - 2,32 (т, ЗН), 1,16 - 1,19 (т, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 553,0 (МАН).
І0672| Приклад 345: Одержання (1Н,25)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду і (15,2К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1- гідрокси-2-пропансульфонаміду або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду і (1К,2К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1- гідрокси-2-пропансульфонаміду.
НьМ, / ту нім Я о з й мем, ІЙ ї дит, В їз Й а ке! 1 щі х М я І их ех ще но о ов або ну Нам. х ші я. х у ; ж ЧИЯ
КА : Герой Н ЯКА м о оо 9 ою за 06731) (18,25)-1-(5-фторпіридин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (15528)-1-(5- фторпіридин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15525)-1-(5-фторпіридин-2-іл)-1- гідроксипропан-2-сульфонамід і (1А28)-1-(5-фторпіридин-2-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід, приклад 345.1. Титульну сполуку 345.1 одержували згідно зі способом, що наведений в прикладі С, з використанням 12.0 і 5-фторпіколінальдегіду. Виділяли пару основних діастереомерів, одержаних на стадії альдольної реакції.
щи Що. з в
ОЗ і Мт і их Би
М-м ето он є М-М охо ОН або (й ді Е щі Е 4 ом и «щ НО Ооже
ММ оо он і М-М ев он заз (06741) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід і (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід і (1К,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід, приклад 345.0. Титульну сполуку 345.0 одержували за допомогою того самого способу, що описаний в прикладі А, із застосуванням 345.1, 1.01 3.11.1Н
ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,51 (шир.в, 1Н), 8,34 - 8,43 (т, 2Н), 7,81 - 7,86 (т, 1Н), 7,58 - 7,63 (т, 2Н), 7,53 (І, У-8,51 Гу, 1Н), 6,77 - 6,86 (т, 2Н), 5,35 - 5,41 (т, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 3,58 - 3,65 (т, 1Н), 2,32 - 2,35 (т, ЗН), 1,10 (а, 9У-7,04 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 529,1 (М.Н) ».
І0675| Приклад 346.0: Одержання (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду або (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду. пд мае
Ж ра рай рак й ви І А ж сек ва
А Г 9 і у - М. о ій о - й І. «її кн ек або га зни чо
А « ув --и М ре ни, ра м ЗМ ! М-М ва он МАМ ща ОН або
Я ЇЇ а в ЩІ Е пед ти дит тд мий
Ка Шк й у леж Ко «ії км В м сх або М вн и
КАШ ря я у пише а С ЯДя М я кв ра с
М-М п "а он и к-М со он 346.0 06761) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або /(1К,2ЕК)-М-(4-(2,6-
диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід, приклад 346.0. Проводили хіральне розділення рацемату 345.0 на два енантіомера шляхом надкритичної флюїдної хроматографії. Умови розділення: проводили на ТНаг 200, 250х30 мм колонка А0Б-Н, 33 мл/хв МеонН (чистий) -- 77 г/хв СО», З09о співрозчинника, 110 г/хв. Температура 20 "С, довжина хвилі 273 нм. Вводили 1,5 мл розчину 192 мг в 12 мл 5:11 Меон:ДхХМ; с-16 мг/мл; 16,0 мг/проба. Цикл 5,5 хв, час аналізу - 11 хв. Титульна сполука 346.0 являє собою перший пік, що виходить з хіральної колонки. "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр) б 8,42 - 8,45 (т, 1Н), 8,40 (її, 9У-1,47 Гц, 1Н), 8,32 (а, 9-1,96 Гц, 1Н), 7,68 - 7,74 (т, 1Н), 7,59 (аа, 9У-6,75, 1,86 Гц, 2Н), 7,51 (Її, У-8,51 Гц, 1Н), 6,76 - 6,84 (т, 1Н), 5,38 (5, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 3,62 (да, 9У-7,01, 1,86 Гц, 1Н), 2,26 - 2,35 (т, ЗН), 1,10 (й, 9-7,04 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 529,0 (М.Н). 067 7| Приклад 347.0: Одержання (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду або (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду. ( І Е ї й Е фа а у п - й я й нн «А я КУМ ем асо К З м в ем а ри лю ра ЛЬ
ММ бо он й М-М отв он во то -
ПО що щи Ї В Е ке на -- о7 ра К і зал -д - кі
З ВХ ну або КО вне - фони в и Жичух ди й М-М ооо он М-м со ОН 347.0 06781 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або /(1К,2ЕК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід, приклад 347.0. Титульна сполука 347.0 являє собою другий пік, елююємий з хіральної колонки при обробці 345.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 346.0. 7Н
Коо) ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,46 - 8,50 (т, 1Н), 8,39 - 8,43 (т, 1Н), 8,34 - 8,38 (т, 1Н), 7,80 (й, у-0,78 Гц, 1Н), 7,58 - 7,63 (т, 2Н), 7,52 (І, У-8,51 Гу, 1Н), 6,77 - 6,87 (т, 2Н), 5,36 - 5,40 (т, 1Н), 3,79 (в, ЗН), 3,76 (в, ЗН), 3,62 (да, 9У-7,01, 2,05 Гц, 1Н), 2,33 (в, ЗН), 1,10 (а, У-7,04 Гу, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 529,0 (МАН).
ІО679| Приклад 348.0: Одержання (2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонаміду і (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2- гідроксіетансульфонаміду.
й: сх
А ФІ -И с Е жу я вк Ма з А Ка -е м-о ! (в) м ім оо й й й: ї Н оч о і « 7- : дея а паЯщихЯ | М н : ли - утвитя ря У Ж -7 м ма ; Их їй й З я:
М-М ото он и М-М сто он 348.0 06801 (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід і (25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіеєтансульфонамід, приклад 348.0. Титульну сполуку 348.0 одержували згідно зі способами, що описані в прикладах А і С, з використанням 2.0, 1.0, 13.0 ї 5-фторпіколінальдегіду. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,52 (шир.5, 1Н), 8,35 - 8,43 (т, 2Н), 7,81 - 7,87 (т, 1Н), 7,57 - 7,64 (т, 2Н), 7,52 (І, У-8,56 Гц, 1Н), 6,81 (аа, уУ-8,56, 2,20 Гц, 2Н), 5,15 - 5,23 (т, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,59 - 3,69 (т, 1Н), 3,32 - 3,36 (т, 1Н), 2,34 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 515,0 (МАН).
І0681| Приклад 349.0: Одержання (2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2- гідроксіетансульфонаміду. я щу поле до В ПО в Як ій й мон ее або є ЩІ вн ра Х р ли а ан Кути
М-М оо он 7 м-м о ОН зао (06821 (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід або (25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіеєтансульфонамід, приклад 349.0. Рацемат 348.0 очищували шляхом надкритичної флюїдної хроматографії на два енантіомера (умови розділення: колонка ІА (2х15 см), 2595 Меон/Со», 100 бар (10 МПа), 65 мл/хв, 220 нм. Об. проби: 0,5 мл, 1 мг/мл 1:11 ДХМ:МеОнН.). Титульна сполука 349.0 являє собою перший пік, що виходить з хіральної колонки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,47 (шир.5, 1Н), 8,48 (а, 2-3,32 Гц, 2Н), 8,20 (5, 1Н), 7,71 (ю, 9-8,81, 2,90 Гц, 1Н), 7,58 - 7,61 (т, 1Н), 7,50 (5, 2Н), 6,82 (а, 2-8,50 Гц, 2Н), 5,51 (шир.5, 1Н), 4,96 - 5,07 (т, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,53 (аа, уУ-14,10, 3,32 Гц, 1Н), 3,22 (аа, 2-14,10, 8,50 Гц, 1Н), 3,17 (9, 9-5,18 Гу, 1Н), 2,22 - 2,26 (т, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/72: 514,9 (МАН).
ІЇО68З3| Приклад 350.0: Одержання (2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-
Зо 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2- гідроксіетансульфонаміду.
ех я - ув я ки І й Ж
Мо ро Є х пе а ж ак сл кон і-к або а: , н що я ит й А рин - "
В 2 -х ши шк -М до он М-м од Мн 350.0 (0684) (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід або (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід, 350.0.
Сполука згідно з прикладом 350.0 являє собою пік, елююємий другим при обробці 348.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 349.0. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,38 - 13,55 (т, 1Н), 8,44 - 8,51 (т, 2Н), 8,20 (а, У-1,87 Гц, 1Н), 7,71 (ід, 9-8,81, 2,90 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,46 - 7,56 (т, 2Н), 6,82 (а, 9-8,50 Гц, 2Н), 5,53 (шир.5, 1Н), 4,97 - 5,07 (т, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,53 (аа, 2-14,10, 3,32 Гц, 1Н), 3,19 - 3,26 (т, 1Н), 3,17 (а, 9-5,18 Гу, 1Н), 2,25 (5, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 514,9 (МАН) У. 0685) Приклад 351.0: Одержання (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду і (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду. (4 й к 54 тк р б За юн 2 ЗА дон і: М А м ше ДИ ер - у; Б у не
ТЕ ях «У і З
Упій Урни и й
З З б або б
Є У де он Є ав он и ши М ни: а кА щі ШЩ Щ и ОТ Е / зате -йЯ ; о зі зі (о686) (18,28)-(5-фторпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід і (15525)-(5-фторпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід або (15,28)-(5-фторпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід і (18,25)-(5-фторпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід, приклад 351.1. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі С. Титульну сполуку 351.1 являє собою основний діастереомер, виділений з реакційної суміші. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 475,0 (М.Н).
/ и а о ту ча ту - кис с 6,8
Оу шк о о АХ м.
М, ! МЕ , Ї ЗЕ В Щ Я,
У г рен ! ш, зі о,
Я або 5
ГУ во ГУ ого чн яр і ек ие и Ме: М | ЗАТЕ
У Кк ре Урни і о х х а523 (0687) (18,28)-1-(5-фторпіридин-2-іл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід (і /(15,25)-1-(5-фторпіридин-2-іл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід або (18,25)-1-(5-фторпіридин-2-іл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід (їі (15,28)-1-(5-фторпіридин-2-іл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід, приклад 351.2. (18,28)-(5-фторпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)- пропан-2-сульфонамід і (15525)-(5-фторпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонамід або (15,28)-(5-фторпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонамід і (18,25)-(5-фторпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонамід (351.1, 943 мг, 1,99 ммоль) переганяли у вигляді азеотропу з толуолом. Додавали метилтетрагідрофуран (20 мл) і охолоджували реакційну суміш до -78 "С. Потім додавали біс(триметилсиліл)амід калію (1,0М в ТГФ, 2,39 мл, 2,39 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 10 хвилин і потім по краплях додавали метиліодид (373 мкл, 5,96 ммоль) при -78 "С. Потім суміш перемішували протягом 2 годин при - 78 "6. Потім нагрівали реакційну суміш до -15 "С і перемішували протягом 1 години. Аналіз
РХМС показував, що взаємодія проходила на »9595. В холодний розчин додавали насичений розчин хлориду амонію і екстрагували реакційну суміш ЕЮОАс і концентрували у вакуумі.
Об'єднували залишок з продуктом взаємодії, яке проводили в перерахунку на 500 мг речовини згідно із зазначеним способом, і очищували спільно на попередньо наповненій колонці із силікагелем КНейді-зер Сюоїд, елюючи з градієнтом 0-4595 сумішами ЕОАДс в гексанах, з одержанням титульної сполуки 351.2 (1,34 г, вихід 9095). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 489,0 (М--Н)».
Б ни
Г ' Е І Е мо й зо са г со ат Є 5 у «М М у Ай щей і « ще | НН ще ш-моо 7 м-Мм бою або
І Що: п Е ей он 5 робимо ях « н - ; пи кл з ни що
Х их -ху Мі 3 -ї М ! | у «МАМ, ра Ще и кине Я ра ІН ІСЯЕ
М-М (З 0 -М о Ко: й 351.0
(06881) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2- пропансульфонамід або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід і (1А,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, приклад 351.0. Титульну сполуку 351.0 одержували згідно зі способами, що описані в прикладі С, і способами, що описані в прикладі А, одержували 351.0.
І"Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сіг) б 11,19 (шир.в, 1Н), 8,43 (а, 9У-2,93 Гц, 2Н), 8,33 (9, 9-1,56 Гц, 1Н), 7,58 - 7,68 (т, 1Н), 7,35 - 7,52 (т, ЗН), 6,68 (ад, 9У-8,61, 4,11 Гц, 2Н), 4,98 (а, 9-2,54 Гц, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,41 (да, У-7,04, 2,54 Гу, 1Н), 5,27 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 1,13 (9, 9-7,04 Гц,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 543,0 (М.-Н)».
І0689| Приклад 352.0: Одержання (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду. вав етан ня діння - шт їй пек ле Т й (й У й шк Є й
Й ее або КО 500
Хо в Ха Микиту " мою ! М-м оо або нн міо ето и й а м її и або ми пи кп ех, ле а - Хм М. у-М, ри
Кк Щ-к «в ь рака 7 Ще бо н-к ав 352.8 06901 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2- пропансульфонамід або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (18,2Н8)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-
Зо метокси-2-пропансульфонамід, приклад 352.0. Проводили хіральне розділення рацемату 351.0 на два енантіомера шляхом надкритичної флюїдної хроматографії. Використовували наступні умови розділення: колонка: СпігаІрак АО-Н, 2,1х15 см; рухома фаза: 5095 ІРА/5095 СО»; витрата: 80 г/хв; тиск на виході НФХ: 100 бар (10 МПа); довжина хвилі: 274 нм; зразок розчиняли в концентрації 25 мг/мл в 1:11 МеоОН':ДХМ; вводили 1,0 мл розчину зразка або 25 мг на кожну пробу препарату. Титульна сполука 352.0 являє собою перший пік, що виходить з хіральної колонки. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,40 - 8,49 (т, 2Н), 8,32 (а, 9-1,57 Гц, 1Н), 7,70 - 7,73 (т, 1Н), 7,62 (ю, 9У-8,61, 2,93 Гц, 1Н), 7,44 - 7,53 (т, 2Н), 6,79 (а, 9-8,61 Гц, 2Н), 4,95 - 5,03 (т, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,40 (да, 9У-7,04, 2,54 Гу, 1Н), 3,26 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,14 (а, 9-7,04
Гу, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 543,0 (МАН).
І0691| Приклад 353.0: Одержання (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2-
піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду. ше рак с С нор ра М р и: 2 , рили ші ж-М оо М-м оо або 7 айея те Ж я ту ря - Х й шк сне Я пн М аю Ко.
І ей аю т і Ге бю
ХК ник, се й М х р 2. Ам нн х по, МАМ ее Ко, 353.0 (06921 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2- пропансульфонамід або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (18,2Н8)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, приклад 353.0. Сполука згідно з прикладом 353.0 являє собою другий пік, елююємий з колонки при обробці 351.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 352.0.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,40 - 8,49 (т, 2Н), 8,27 - 8,35 (т, 1Н), 7,68 - 7,75 (т, 1Н), 7,62 (ід, у9-8,61, 2,93 Гц, 1), 7,41 - 7,53 (т, 2Н), 6,79 (а, 9У-8,61 Гц, 2Н), 5,00 (й, 9-2,54 Гц, 1Н), 3,78 (в,
ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,40 (да, 9У-7,01, 2,45 Гц, 1Н), 3,26 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,14 (а, У-7,04 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 543,0 (МАН).
І0693| Приклад 354.0: Одержання (18,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонаміду ї (15,2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду і (1К,2К)-1-(4-ціано-2- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонаміду і (15,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду. но щ
ФІ о 1 ве ех ; Мт ти и шо шин є оду т вся Ве і меш І ато ее о їі і о Н ке п и Ве З. ри а
Р -е -- 2 з я У
СНИ ЩО ВИ Є и "ВЕ Ал "Вг зх (06941 (18,25)-1-(4-бром-2-фторфеніл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-(4-бром- 2-фторфеніл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (15525)-1-(4-бром-2-фторфеніл)-1- метоксипропан-2-сульфонамід і (15528)-1-(4-бром-2-фторфеніл)-1-метоксипропан-2-
сульфонамід, приклад 354.1. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі С, з використанням 5.0 і 4-бром-2-фторбензальдегіду. РХМО-ІЕР, позит. т/2: 347,9 (М--Ма)".
Ей Ні ч й. Мис : ту Н х ре У еко нина ии я й т се о щ че ці ча
ММ о о М-М а 0,2 і
ГА дм їз см м - за" 4 З м с прутет с ке а Й : н ме ; «ОЗ т у. й оно вени иа
Й М-М ето ла 7 в ва в Е 354.0 06951) (18,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід і (15,2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід і (1К,2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід і (15,25)-1-(4-ціано-2- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, приклад 354.0. Титульну сполуку одержували із застосуванням 354.1, 1.0 ї 3.11 згідно зі способом, що описаний в прикладі А. Титульну сполуку 354.0 одержували у вигляді суміші 3:1 діастереомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,50 (5, 1Н), 8,34 - 8,41 (т, 1Н), 7,81 - 7,87 (т, 1Н), 7,47 - 7,63 (т, 4Н), 6,79 - 6,85 (т, 2Н), 5,24 (й, 9-2,54 Гц, 1Н), 3,79 (т, У-9,80 Гц, 6Н), 3,03 - 3,24 (т, 4Н), 2,31 - 2,37 (т, ЗН), 1,04 - 1,23 (т, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 567,0 (МАН).
І0696)| Приклад 355.0: Одержання (18,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонаміду або (15,2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (1К,2К)-1-(4- ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонаміду або (15,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду. я не пи ши -- ОМ і СМ м-о -я Ї 7 су Й мо о: г пкт Е ше го їй іш й 2 - а лома нн М Я рами ко В ц Е рай ща "5 Й кі Е
М-М се 0.2 МАМ ей л або
Її й см г см ворог и подвашни « До и В, х ней або ї п М. н г жа ра: І и в Ве р ЧЕ -е пи Ум | 7 «ВХ г Е
ММ оо МАМ ото о 355.0 (06971) (18,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-
4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,28)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1 2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід або (18,2Н8)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,25)-1-(4-ціано-2- фторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, приклад 355.0. Рацемат сполуки 354.0 розділяли шляхом надкритичної флюїдної хроматографії на чотири ізомера. Елююємий четвертим, пік містився в недостатній кількості і не було охарактеризовано. Умови розділення: стадія 1: хіральне очищення (159 мг): проводили на системі НФХ ТНнаг 80, 400 мм колонка А0-Н, 28 г/хв ЕЮН (чистий) ж 52 г/хв СО», 3595 співрозчинника, 80 г/хв. Температура - 22 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 275 нм. Вводили 1,3 мл розчину 159 мг зразка в 17 мл
МеОнН:ДХМ 10:7; с- 9,35 мг/мл, 12,15 мг на пробу. Цикл 11 хв, час аналізу 20 хв. Стадія 2: хіральне очищення (94 мг): проводили на системі НФХ Тпаг 80, 250х21 --150х21 мм колонки АО-
Н, 15 г/хв ЕЮН (чистий) я 45 г/хв СО», 2595 співрозчинника, 60 г/хв. Температура - 22 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 275 нм. Вводили 0,15 мл розчину 92 мг зразка в 6 мл (5:11) МеОН':ДХМ; с- 15,3 мг/мл, тобто 2,3 мг на пробу. Цикл - 10 хв, час аналізу - 22 хв.
Стадія 3: хіральне очищення (20,5 мг): проводили на системі НФХ Таг 80, 250х30 мм колонка
Сб4, 40 г/хв МеОнН (20 мМ МН) ях 40 г/хв СО», 5095 співрозчинника, 80 г/хв. Температура - 22 "б, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 275 нм. Вводили 0,3 мл розчину 20,5 мг зразка в 4 мл МеОнН; с- 5,1 мг/мл, тобто 1,5 мг на пробу. Цикл - 4,7 хв, час аналізу - 9,6 хв.
Титульна сполука 355.0 являє собою елююємий першим, пік основного діастереомера після хірального розділення (стадія 2, пік 2). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,43 (5, 1Н), 8,32 (шир.5, 1Н), 7,71 (шир.5, 1Н), 7,45 - 7,64 (т, 4Н), 6,60 (а, 9У-8,41 Гц, 2Н), 5,18 - 5,30 (т, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,12 - 3,23 (т, 4Н), 2,30 (5, ЗН), 1,19 (а, У-6,85 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 567,0 (МАН. 0698) Приклад 356.0: Одержання (18,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонаміду або (15,2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (1К,2К)-1-(4-
Зо ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонаміду або (15,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду. 1 см з що саке ще яд т с
І З ій ва Де або м 7 ще С. й ри льш и Пра мае ш-м ооо щі М-М ооо л Е або
ЖК 0 0од-ун у см ван пса ши
КИ ! -ещ дк мае о
ХА - Що асо х дк, рай т", ш-м оо зх (06991) (18,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід або (1К,2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,25)-1-(4-ціано-2- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, приклад 356.0. Сполука згідно з прикладом 356.0 являє собою другий пік основного діастереомера після хірального розділення (стадія 1, пік 2) при обробці 354.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 355.0. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,43 (й, 9-1,37
Гц, 1Н), 8,52 (т, У-2,00 Гц, 1Н), 7,71 (а, У-0,78 Гц, 1Н), 7,53 - 7,62 (т, ЗН), 7,50 (І, 9-8,51 Гу, 1Н), 6,81 (а, 9-8,61 Гц, 2Н), 5,24 (а, 9-2,74 Гу, 1), 3,15 - 3,22 (т, 4Н), 2,26 - 2,33 (т, ЗН), 1,19 (а, 9-7,04 Гу, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 567,0 (МАН). 0700) Приклад 357.0: Одержання (18,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонаміду або (15,2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (1К,2К)-1-(4- ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонаміду або (15,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду. 7 ЖЖ 7 що см ПИ ск ше Ма ях со дня те сок й
С НИ аю ТИ. С
А.М. ек т щі т подо реа Хр
М-М - Ме! р ши М-М о "а ре Е або 7 ач 4. ом С см мо и За а т сви дерут я б ВИ ав КО ня
ХЕ дик, Ху х а а доня й й п В Е ри: І ШО НИ:
М-М оо м-м бою зт. 07011 (18,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,28)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1 2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід або (18,2Н8)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,25)-1-(4-ціано-2- фторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, приклад 357.0. Сполука згідно з прикладом 357.0 являє собою перший пік неосновного діастереомера після хірального розділення (стадія 3, пік 2) при обробці 354.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 355.0. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,43 (шир.5, 1Н), 8,931 (шир.5, 1Н), 7,69 (в, 1Н), 7,48 - 7,61 (т, АН), 6,76 - 6,84 (т, 2Н), 4,86 - 4,89 (т, 1Н), 9,79 (5,
ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,39 - 3,47 (т, 1Н), 3,07 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 2,27 - 2,32 (т, ЗН), 1,06 (а, У-7,05
Гу, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 567,0 (МАН).
І0702| Приклад 358.0: Одержання (1Н,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (155,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду.
Коо)
Х ре А А у МеО Т Ме мя 7 х Ме Ж СоМе тині
Ям. ни або йЙх м н|/ ей УМ ле уд МИ -мМ бо он м-М бо он 358.0 0703) (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фторпіримідин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід, приклад 358.0. В розчин 21.0 (88 мг, 0,14 ммоль) в ЕН (1,4 мл) додавали 12н. водний розчин НС (57 мл, 0,68 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ до завершення взаємодії і потім розділяли у воді і ЕЮАс (2Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0-595 ІРА в ДХМ) з одержанням рацемату спиртового продукту (52 мг, вихід 7095) у вигляді білої твердої речовини. Потім проводили очищення шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення двох енантіомерних продуктів.
Проводили на системі НФХ ТнНаг 350, 250х30 мм колонка АО-Н, 48 г/хв ІРА (чистий) 172 г/хв СО» (4095 співрозчинника 100 г/хв). Тиск на виході - 100 бар (10 МПа); темп. - 19 "0; довжина хвилі - 215 нм. Вводили 0,8 мл розчину 50 мг зразка в 8 мл (5:3) МеОНн:ДХМ, тобто 6,2 мг/мл, що давало 5,0 мг на пробу. Цикл 8,3 хв, час аналізу 15 хв. Елююємий першим, пік являв собою 358.0 (13,0 мг). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІіз) б: 11,03 (шир.5, 1Н), 8,59 (в, 2Н), 8,48 (шир.в, 1Н), 8,35 (шир.5, 1Н), 7,73 (шир.5, 1Н), 7,43 (Її, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,64 (ад, 9-8,2, 6,2 Гц, 2Н), 5,07 (а, 9-6,6 Гу, 1Н), 3,69-3,84 (т, 7Н), 2,34 (5, ЗН), 1,29 (0, 9-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 530,2 (МАН).
І0704| Приклад 359.0: Одержання (1Н,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду. ж 7 ще її х МеО7 т ОМе д-. ОК х Ме тома -- --к ШИ, Ї абеа й ТХ 1 М Ї с іа ри й ЯМ и, Де ме М Же й тм нм бо он М-М оо он 359.0 0705) (155,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фторпіримідин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід, приклад 359.0. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 358.0, призводило до одержання елююємого другим, пік 359.0 (11,3 мг). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІіз) б: 11,03 (шир.5, 1Н), 8,59 (5, 2Н), 8,48 (шир.5, 1Н), 8,35 (шир.5, 1Н), 7,76 (шир.5, 1Н), 7,43 (Її, 3-86 Гц, 1Н), 6,65 (аа, У-8,3, 6,1 Гц, 2Н), 5,07 (а, 9У-6,4 Гу, 1Н), 3,70-3,85 (т, 7Н), 2,36 (5, ЗН), 1,29 (а, 5-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 530,2 (МАН).
І0706| Приклад 360.0: Одержання (1Н,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або
Зо (155,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду. ко я р З о ЦО х Ме е сті ШЕ х Мел тОоМе деку ЖЕ ше т І Бан я і: сь д У. мк А р А або ГУ. ре М 1 ї м- и ром м-ей ОЙ ВИ ТИ -мМ вою М-- ооо 3600 0707 1 2А)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (5-фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід, приклад 360.0. В суміш 1:1 продуктів, описаних в прикладах 359.0 і 358.0 (83 мг, 0,16 ммоль), в ТГФ (1,6 мл) додавали гідрид натрію, 6095 дисперсію в мінеральній олії (31 мг, 0,78 ммоль), безпосередньо після цього йодметан (20 мкл, 0,31 ммоль) за допомогою шприця.
Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 5 годин і потім гасили реакцію насиченим водним розчином хлориду амонію. Суміш екстрагували ДХМ (ЗХ) і сушили об'єднані органічні шари над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0-1095 ІРА в ДХМ) з одержанням рацемату простого метилового ефіру в якості продукту (15 мг, вихід 1895) у вигляді білої твердої речовини. Потім проводили очищення шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення двох енантіомерних продуктів. Хіральне очищення (15 мг): проводили на системі НФХ Тпаг 80, 250х30 мм колонка СС4, 40 г/хв МеОнН (чистий) «ж 40 г/хв СО», 5095 співрозчинника, 80 г/хв. Темп. т 25 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 215 нм. Вручну вводили 0,5 мл розчину 15 мг зразка в З мл МеОн; с- 5,0 мг/мл, 2,5 мг на пробу. Час аналізу - 25 хв. ЕлЛОЮЄМИЙ першим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 360 (1,5 мг). "Н ЯМР (500 МГц, СОсіз) б: 8,63 (5, 2Н), 8,45 (в, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,69 (шир.5, 1Н), 7,40 (Її, У-8,4 Гу, 1Н), 6,58-6,66 (т, 2Н), 4,682 (0, 2-6,6 Гу, 1Н), 3,71-3,82 (т, 7Н), 3,24 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,24 (а, 9-71 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 5441 (М.Н).
І0708| Приклад 361.0: Одержання (1Н,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду. г Фо
Я Ї х Ме С ОМе я Ж х Ме ЗА СоМе РА: рллляяя т М Й те - р М де йо
У МАКИ аю У м МЛ А ме ї в ров ме ОТ хо) о о ш-- о о 6 451.0 07091 (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід, приклад 361.0. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 360.0, призводило до одержання елююємого другим, пік 361.0 (4,4 мг): "Н ЯМР (500 МГц, СОсСіз) 56: 8,63 (5, 2Н), 8,45 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,40 (1, У-8,4 Гу, 1Н), 6,59-6,67 (т, 2Н), 4,82 (а, 9-66 Гц, 1Н), 3,69-3,83 (т, 7Н), 3,24 (5, ЗН), 2,32 (в, ЗН), 1,23 (й, 9-7,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 544,1 (М.Н).
І0710| Приклад 362.0: Одержання (1Н,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-
Зо фторпіримідин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду. и иа
Мео най ОМе ч- й Ме т оМе мех Е й У. мо М А Ж Її або / У. М І Кк усі Ох ром р ами ау мес -М бо он меб ММ 0 он 33. 0711І1 (1 28)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фторпіримідин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід, приклад 362.0. Згідно зі способом, що описаний в прикладі А, проводили поєднання 20.0 (700 мг, 2,00 ммоль), б-метоксипіколіногідразиду (402 мг, 2,40 ммоль) і 1.0 (411 мг, 2.10 ммоль). Після завершення взаємодії реакційну суміш залишали охолоджуватися і гасили реакцію безпосередньо 7н. розчином аміаку в МеОН (2,29 мл, 16,0 ммоль).
Концентрували одержану суміш і очищували залишок шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: від чистих гексанів до чистого ЕАс) з одержанням рацемату спиртового продукту (551 мг, вихід 5195) у вигляді білої твердої речовини. 50 мг рацемату спирту очищували шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення двох енантіомерних продуктів.
ІС (2х15 см) 4095 ЕОН/СО», 100 бар (10 МПа), 60 мл/хв, 220 нм. Об. проби: 1 мл, 5 мг/мл ЕН.
Елююємий першим, пік позначали як сполуку згідно з прикладом 362.0 (18,0 мг). "Н ЯМР (500
МГц, СОСІз) 6: 11,00 (5, 1Н), 8,58 (5, 2Н), 7,54-7,69 (т, 2Н), 7,34 (І, У-8,6 Гц, 1Н), 6,71 (аа, У-7,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,56-6,66 (т, 2Н), 5,07 (да, 9-66, 5,1 Гу, 1Н), 3,68-3,80 (т, 7Н), 3,17 (в, ЗН), 1,27 (а, 9-71 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 546,0 (МАН).
І0712| Приклад 363.0: Одержання (1Н,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду. не р, мео7 З томе рРчу: мо З "Оме щИ: /х м Щі ХГ и м н І С хх -к раму два і хек - У ди ще в ме ММ о он ме ш-- оо оон 363.0 0719) (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фторпіримідин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід, приклад 363.0. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 362.0, призводило до одержання елююємого другим пік, який позначали як сполуку згідно з прикладом 363.0 (16,1 мг). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6: 11,02 (шир.5, 1Н), 8,60 (в, 2Н), 7,56-7,66 (т, 2Н), 7,36 (І, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,73 (аа, .-7,7, 1,3 Гц, 1Н), 6,56-6,66 (т, 2Н), 5,07 (а, У-6,6 Гу, 1Н), 3,68-3,80 (т, 7Н), 3,18 (5, ЗН), 1,29 (а, 9-71 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 546,0 (М--Н)».
І0714| Приклад 364.0: Одержання (1Н,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду. 2, Фе
Мео7 р томе що Е Мео7 7 тома ЧИ: тт но Є до ТЗ Н и
ОК АЖ М А в Ї або АК М 1 А ) але рано ше и ди Ша ше
М Щ-М 2 |! Кт М К-к пла ї
Меб 0 меб ов 34.0 07151 (1Н828)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
Зо (5-фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід, 364.0. В суміш 1:1 продуктів, описаних в прикладах 362.0 і 363.0 (200 мг, 0,37 ммоль), в ТГФ (3,7 мл) додавали гідрид натрію (6095 дисперсія в мінеральній олії (73 мг, 1,83 ммоль)), безпосередньо після цього йодметан (69 мкл, 1,10 ммоль) за допомогою шприця.
Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 16 годин і потім гасили реакцію насиченим водним розчином хлоридом амонію. Суміш екстрагували ЕІЮАс (ЗХ) і сушили об'єднані органічні шари над безводним сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0-1095 ІРА в ДХМ) з одержанням неочищеного продукту.
Потім повторно очищували неочищений продукт шляхом обернено-фазової преп. ВЕРХ (Зипіїте 10 мкм колонка С18, елюент: 35-5595 АСМ у воді протягом 20 хвилин, де обидва розчинника містили 0,195 ТФО) з одержанням рацемату простого метилового ефіру в якості продукту (51 мг, вихід 25965) у вигляді білої твердої речовини. Потім проводили очищення шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення двох енантіомерних продуктів.
Препаративний спосіб: спосіб аналізу: АБ-Н (2х25 см) 2095 МеоОн/СО», 100 бар (10 МПа), 65 мл/хв, 220 нм, об. проби: 1 мл, 4 мг/мл 1:3 ДХМ:МеОН. Елююємий першим, пік (364.0, 15,0 мг).
ІН ЯМР (500 МГц, СОСіз) б: 11,30 (шир.5, 1Н), 8,64 (5, 2Н), 7,58-7,69 (т, 2Н), 7,33 (ї, 9-86 Гу, 1Н), 6,71 (а, 9-7,68 Гу, 1Н), 6,57-6,66 (т, 2Н), 4,84 (а, 9-6,6 Гц, 1Н), 3,74-3,82 (т, 4Н), 3,71 (5, ЗН), 3,25 (5, ЗН), 3,18 (5, ЗН), 1,23 (0, 9-71 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 560,2 (МАН).
І0716| Приклад 365.0: Одержання (1Н,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду. г» ке
Мео7 І томе ме мо г оМе ми я І Й Й их тож
У м НН: щ або У м Її 1 ще ат Ж Ко и- дит
ММ ММ в У КМ м-н б й ї
МеО - Мео -О заз 07171 (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід, приклад 365.0. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 364.0, призводило до одержання елююємого другим, пік (365.0, 16,7 мг). "Н ЯМР (500 МГц, СОСіз) б: 8,63 (5, 2Н), 7,55-7,67 (т, 2Н), 7,31 (І, 9У-8,4 Гу, 1Н), 6,69 (аа, У-7,7, 1,3 Гц, 1Н), 6,56-6,65 (т, 2Н), 4,83 (а, 9-6,8 Гц, 1Н), 3,72-3,81 (т, 4Н), 3,69 (5, ЗН), 3,23 (5, ЗН), 3,17 (5, ЗН), 1,22 (й, 9-7,3 Гц,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 560,2 (МАН).
ІО718| Приклад 366.0: Одержання (5)-2-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (К)-2-(2,4- дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- гідроксіетансульфонаміду. / ві ві х МеО Ї ОоМе де ЕХ МО т оМе й -Е
У нн М ї ри х Н н п !
К ОМ дин КО або щі й нн а ЩІ
М жшм обо жк одне 366.4 07191 (5)-2-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід або (К)-2-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-
Зо диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 366.0. Згідно зі способом, що описаний в прикладі В, проводили поєднання 23.0 (100 мг, 0,42 ммоль) і 2.0 (190 мг, 0,51 ммоль) з одержанням рацемату спиртового продукту (120 мг, вихід 5495) у вигляді білої твердої речовини. Потім проводили очищення шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення двох енантіомерних продуктів. СпігаІрак
АР-Н, 5 мкм, 250х20 мм, 3595 ІРА, 274 нм, 193 бар (19,3 МПа). Елююємий першим, пік (366.0, 42,7 мг). "Н ЯМР (500 МГц, СОС») 6: 11,00 (шир.в5, 1Н), 8,47 (шир.5, 1Н), 8,34 (шир.5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,37-7,57 (т, 2Н), 6,87 (І, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,77 (І, 9-10,0 Гу, 1Н), 6,64 (І, 9У-9,3 Гц, 2Н), 5,41 (аа, 9-82, 2,7 Гц, 1Н), 4,40 (шир.5, 1Н), 3,67-3,85 (т, 6Н), 3,22-3,42 (т, 2Н), 2,34 (5, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 532,1 (МАН).
І0720| Приклад 367.0: Одержання (5)-2-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (8)-2-(2,4- дифторфеніл)-ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- гідроксіетансульфонаміду.
ж: на:
І 4 ХА у, Ме т ме дн Е у, ме ст "ОМме у ух Н а: уже ! Н я с. хи або У У СЯ чи жк об не М вк об дн 367.0 07211 (5)-2-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід або (К)-2-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 367.0. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 366.0, призводило до одержання елююємого другим, пік (367.0, 40,6 мг). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) 6: 10,99 (шир.5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,71 (в, 1Н), 7,34-7,56 (т, 2Н), 6,687 (І, 9-84 Гц, 1Н), 6,77 (Її, 9-10,0 Гу, 1Н), 6,64 (І, 9-9,3 Гц, 2Н), 5,42 (ад, 9-8,3, 3,0 Гц, 1Н), 4,40 (шир.5, 1Н), 3,68-3,85 (т, 6Н), 3,23- 3,40 (т, 2Н), 2,33 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 532,1 (М.Н). (0722| Приклад 368.0: Одержання 2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)етансульфонаміду.
М м
Мм-М 368.1 (0723) 4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-амін, приклад 368.1. За допомогою того самого способу, що застосовували в синтезі згідно з прикладом 2.04, використовуючи піколіногідразид, одержували 368.1. РХМО-ІЕР (пол), т/2: 298,2 (М.Н). ще н сі в М:
М-М о ке! 368.0 07241 2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)етансульфонамід, приклад 368.0. В розчин 368.1 (22 мг, 0,074 ммоль) і ТЕА (51,5 мкл, 0,370 ммоль) в ДХМ (370 мкл) додавали 2-(4-хлорфеніл)-етансульфонілхлорид (комерційно доступний в 5упСНет Іпс., 35,4 мг, 0,15 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ. Потім додатково додавали два еквівалента сульфонілхлориду і один еквівалент ТЕА. Після завершення взаємодії розводили суміш ДХМ і промивали насиченим розчином МанНсо:з і сольовим розчином. Органічні шари сушили над МБО», фільтрували і випаровували з одержанням помаранчевої маслянистої речовини. Очищення залишку шляхом препаративної
ОФ-ВЕРХ (5595 АСМ, вода, 0,195 ТФО, ізократичне елюювання) із застосуванням колонки
Ко) зЗипігетМ Ргер С18 ОВО, 10 мкм, 30х150 мм (У/аїєг5, Мійога, МА), 30 мл/хв, призводило до одержання продукту. Виділяли речовину у вигляді вільної основи в стандартних умовах з одержанням 368.0 (5 мг, 1395) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 6: 8,34 (й, 9-4,9 Гц, 1Н), 7,79-7,86 (т, 1Н), 7,72-7,78 (т, 1Н), 7,44 (І, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,34-7,39 (т, 1Н), 7,25-7,31 (т, 2Н), 7,15-7,21 (т, 2Н), 6,74 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 3,69 (5, 6Н), 3,22-3,28 (т, 2Н), 2,98- 3,06 (т, 2Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 500,2 (М.Н). 0725) Приклад 369.0: Одержання 2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)/'етансульфонаміду.
а
М
МН в у
М-М 369.1 0726) 4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-амін, приклад 369.1. За допомогою того самого способу, що застосовували в синтезі згідно з прикладом 2.04, використовуючи нікотиногідразид, одержували сполуку згідно з прикладом 369.1. РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 298,1 (М.Н). а ї Н
М СІ
М
369.0 0727) 2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у'етансульфонамід, приклад 369.0. Використовуючи 369.1, за допомогою способу, що описаний в прикладі 368.0, одержували 369.0 (50 мг, 2295) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 6: 8,54-8,67 (т, 2Н), 7,87 (1, 9У-8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,51 (І, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,46 (аа, 98,0, 5,1 Гу, 1Н), 7,22-7,32 (т, 2Н), 7,16-7,20 (т, 2Н), 6,81 (9, 9-86 Гц, 2Н), 3,76 (в, 6Н), 5,22- 3,28 (т, 2Н), 2,98-3,06 (т, 2Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 500,0 (М.-Н)». 0728) Приклад 370.0: Одержання 2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілуетансульфонаміду. о м он Вій у М у рай
ЖЖ Мая що
З
0729) М-(2,6-диметоксифеніл)-6-метилнікотинамід, приклад 370.1. До перемішуваного розчину б-метилнікотинової кислоти (3,1 г, 22,8 ммоль) і ТЕА (9,5 мл, 68,5 ммоль) в ДМФ (76 мл) додавали НАТИ (9,6 г, 25,1 ммоль). Через З хвилини додавали 2,6-диметоксіанілін (3,5 г, 22,9 ммоль). Одержану суміш перемішували при КТ до тих пір, поки аналіз РХМС не вказував на завершення взаємодії. Реакцію гасили сумішшю насиченого водного бікарбонату натрію і сольового розчину, потім екстрагували суміш ЕІЮАс (4Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 25-10095 ЕІОАс/гексани) з одержанням 370.1 (4,2 г, вихід 6895) у вигляді бежевої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.), т/2: 273,2 (МАН). т ГИ у Мк М ох р Ку
Же о. АК о 3701 370.2
Зо 07301 М-(2,6-диметоксифеніл)-6-метилпіридин-3-карботіоамід, приклад 370.2. В розчин 370.1 (4,2 г, 15,6 ммоль) в діоксані (50 мл) додавали гексаметилдисилоксан (10,7 мл, 49,9 ммоль) і пентасульфид дифосфору (694 мг, 3,1 ммоль). Одержану суспензію гріли при 100 70 протягом 16 годин до тих пір, поки аналіз РХМС не вказував на завершення взаємодії.
Концентрували реакційну суміш і розділяли у воді і ЕЮАс (ЗХ). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням 370.2 (4,5 г, вихід 10095) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 289,2 (МАН). й НМ я вот «МН як Д се | - 65565656 565 '('5- х «Є раль сь р / ме, Шк я ї ч зу М з 7 р ж й о -7 Ж я о 3702 370.3 07911 (2)-М"-(2,6-диметоксифеніл)-б-метилнікотинімідогідразид, приклад 370.3. В розчин 370.2 (2,42 г, 8,39 ммоль) в ТГФ (56 мл) додавали розчин гідрату гідразину (80 мас.9о, 3,3 мл, 84 ммоль). Одержану суспензію гріли при температурі зворотної конденсації протягом 1 години до тих пір, поки аналіз РХМС не вказував на завершення взаємодії. Реакційну суміш розділяли в сольовому розчині і ЕТОАс. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом хроматографії на колонці з нейтральним оксидом алюмінію (елюент: 0-14095 МеОН в ДХМ) з одержанням 370.3 (1,29 г, вихід 5495) у вигляді білуватої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.), т/2: 287,2 (МАН).
НАМ саги г ще о те дн их - 5 ( - Я- - -фшл -к й ром З МНЬ
А» о й
Е п - МАМ 3703 74 (0732) 4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-амін, приклад 370.4. В розчин 370.3 (1,29 г, 4,51 ммоль) в ЕЮН (15 мл) додавали розчин броміду ціаногену (БМ, 2,70 мл, 13,5 ммоль). Одержаний червоний розчин гріли при 60 "С протягом 4 годин і потім перемішували при КТ протягом 16 годин. Аналіз РХМС вказував на завершення взаємодії.
Реакцію гасили насиченим водним бікарбонатом натрію і екстрагували суміш ЕЮАс (4Х).
Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі.
Залишок очищували шляхом обернено-фазової препаративної ВЕРХ (колонка Бипіїтє 5 мкм
С18, елюент: 5-4095 АСМ у воді протягом 35 хвилин, де обидва розчинника містили 0,195 ТФО) з одержанням 370.4 (428 мг, вихід 3195) у вигляді бежевої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.), т/2: 312,2 (М.АН)».
Коо) ще (З - о неано Дан
Ме ум 66002020 - у вия Жди н Мр Я ре
М-М ч-«- во 370.4 379.0 0733) 2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)уетансульфонамід, приклад 370.0. В розчин 370.4 (48 мг, 0,15 ммоль) і ТЕА (107 мкл, 0,77 ммоль) в ДХМ (15 мл) додавали 2-(4-хлорфеніл)-етансульфонілхлорид (96 мг, 0,40 ммоль).
Одержаний розчин перемішували при КТ протягом 2,5 днів, після чого аналіз РХМС вказував на проходження часткової конверсії. Реакційну суміш розділяли в насиченому водному бікарбонаті натрію і ЕЮАс. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом обернено-фазової препаративної ВЕРХ (колонка Бипійте 5 мкм С18, елюент: 20-5095 АСМ у воді протягом 35 хвилин, де обидва розчинника містили 0,195
ТФО) з одержанням 370.0 (9,6 мг, вихід 1295) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (500
МГц, СОзОБр) 6: 8,53 (й, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,96 (ад, 9У-8,3, 2,3 Гу, 1Н), 7,52 (а, 9У-8,5, 4,3 Гц, 2Н), 7,28 (а, 9-86 Гц, 2Н), 7,17 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 6,82 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 3,77 (в, 6Н), 3,20-3,28 (т, 2Н), 2,94- 3,07 (т, 2Н), 2,61 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 514,2 (М.Н).
І0734| Приклад 371.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
ГІ м сани -
У ї ж - Ми | дб Кк М у; у то ЇЇ 5 00-5-- п НЕ я
У КЕ М. «Ве Мов ва Ж те В р
Ми оо он 5 4-4 боо Он
М-М р дя ее 2.0 11.0 З710 0735) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 371.0. Суміш (18,25)-1- гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду, 11.0 (253 мг, 1,09 ммоль), 3-(5-бром- 4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-5-метилпіридину, 2.0 (575 мг, 1,53 ммоль), і діоксана (6 мл) нагрівали до 60 "С, після чого розчин ставав гомогенним. Розчин залишали охолоджуватися до КТ і обробляли Сб520Оз3 (918 мг, 2,82 ммоль) і рацематом транс-М,М'- диметилциклогексан-1,2-діаміну (0,35 мл, 2,22 ммоль). Потім продували розчин Ме2 протягом 10 хвилин, після чого обробляли йодидом міді (І) (130 мг, 0,68 ммоль) і перемішували на масляній бані при 80 "С. Через З дні охолоджували реакційну суміш до КТ і концентрували у вакуумі.
Одержану таким чином речовину фільтрували через шприц-фільтр і потім очищували шляхом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці Рпепотепех Сетіпі (10 мікрон, С18, 110 А,
Ахіа, 100х50 мм), елюючи з витратою 90 мл/хв і лінійним градієнтом 10-3595 сумішами АСМ (0,195 ТФО) у воді (0,195 ТФО) протягом 20 хвилин. Цільові фракції виливали в 1095 МагбОз/ДХМ і екстрагували СНеізіР(ОН (9:11) з одержанням (1Н,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду (371.0, 60 мг, вихід 1095). "Н ЯМР (СОСіз) б: 8,58 (5, 2Н), 8,46 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,34 (й, 9-1,9 Гу, 1), 7,66 (5, 95-31 Гц, 1Н), 7,40 (1, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,64 (а, 2-8,5 Гц, 1Н), 6,60 (а,
Зо 9-8,5 Гу, 1Н), 5,59 (5, 1Н), 4,07 (шир.5, 1Н), 3,81-3,91 (т, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,74 (в, ЗН), 2,34 (5,
ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,21 (ад, 9-7,0 Гу, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 526,2 (МАН).
І0736| Приклад 372.0: Одержання (18)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--5-метил-2-піримідиніл)уетансульфонаміду і (15)-4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метил-2- піримідиніл)уетансульфонаміду. мов ! ху ій А. й
Х я с Хе Ома яру Й МА Ян ТУ о х чі КН : М М. М. и Дт ри ра он р Мі л- Мк о о АХ мМ о 372.0 07971 (18)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)етансульфонамід і (15)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--5-метил-2-піримідиніл)-етансульфонамід, 372.0. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 371.0, призводило до одержання побічного продукту. Фракції виливали в 1095 МагСбОз/ДХМ і екстрагували СНОСЇзіРТОН (9:1) з одержанням (1Н)-М-(4-(2,6-
диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)- етансульфонаміду і (15)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)етансульфонаміду 372.0. "Н ЯМР (СОсСіз) б: 11,08 (шир.в5, 1Н), 8,57 (5, 2Н), 8,47 (5, 9-3,8 Гц, 1Н), 8,35 (й, 9-1,8 Гу, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 7,41 (Її, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,63 (а, 98,5 Гц, 2Н), 4,65 (а, 9-6,9 Гц, 1Н), 3,77 (5, 6Н), 2,34 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 1,82 (а, У-7,0 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 496,2 (МАН).
Приклад 373.0: Одержання 4-(3-хлор-2,6-диметоксифеніл)-М-(2-(4-хлорфеніл)етил)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-сульфонаміду. но су»
М
АХ
М-М 3731 0738) 3-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-((4-метоксибензил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-5- метилпіридин, приклад 373.1. В розчин 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
Б-метилпіридину, приклад 2.0 (231 мг, 0,62 ммоль), в 1,2-диметоксієтане (2,0 мл) додавали ацетат паладію!) (11 мг, 0,049 ммоль), (Н)-(-)-1-(5)-2-(дициклогексилфосфіно)фероцен|етилди- трет-бутилфосфін (24,2 мг, 0,044 ммоль, бБігет СПетіса!5, Іпс.), 4-метокси-альфа-толуолтіол (0,10 мл, 0,65 ммоль, техн., 9095, бідта-Аїагісн) і трет-бутоксид натрію (2,0М в ТГФ, 0,63 мл, 1,26 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "б. Через 2 години аналіз РХ-МС вказував на ізвітратування вихідної речовини. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КІ і розводили водою і екстрагували ЕЮАс (3х20 мл). Об'єднані шари в ЕІАс концентрували у вакуумі і наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-зерб (12 г), елюючи сумішами 0-5095
ЕЮАсС:ЕОН (3:1) в гептані, з одержанням титульної сполуки (373.1, 26 мг, вихід 9,4295) у вигляді маслянистої речовини. "Н ЯМР (СОСіз) б: 8,39 (а, 9У-1,3 Гц, 1Н), 8,33 (й, 9-1,68 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,40 (ї, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,25-7,31 (т, 2Н), 6,82 (й, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,62 (й, 9-8,5 Гц, 2Н), 4,43 (5, 2Н), 3,79 (5, ЗН), 3,68 (5, 6Н), 2,32 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 449,1 (МАН).
СІ
К м
М-м н 373.0 07391 4-(3-хлор-2,6-диметоксифеніл)-М-(2-(4-хлорфеніл)етил)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-сульфонамід, приклад 373.0. У видержуваний при 0"б розчин 3-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-((4-метоксибензил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-о-метилпіридину (26 мг, 0,058 ммоль) в суміші АСМ/АсОН/НгО (0,40 мл/0,015 мл/0,010 мл) частинами додавали 1,3-дихлор- 5,5-диметилгідантоин (25,6 мг, 0,13 ммоль). Після витримування при 0 "С протягом З годин аналіз РХ-МС вказував на то, що взаємодія відбувалася не повністю. Таким чином, реакційну суміш обробляли додатковою кількістю 1,3-дихлор-5,5-диметилгідантоїну (13 мг) і перемішували на льодяній бані. Через 45 хвилин концентрували реакційну суміш у вакуумі, поміщали в ДХМ (З мл) і охолоджували на льодяній бані. Після перемішування протягом 5 хвилин повільно додавали 595 розчин МаНСОз (3 мл) і перемішували розчин на льодяній бані протягом 15 хвилин. Відокремлювали органічний шар. Реакційну суміш обробляли /-(2-(4- хлорфеніл)етиламіном (8,11 мкл, 0,058 ммоль, бідта-Аїагісн) і ТЕА (8,06 мкл, 0,058 ммоль) і перемішували при КТ. Через 16 годин розводили реакційну суміш водою і повторно екстрагували водний шар ДХМ (10 мл). Концентрували об'єднані шари в ДХМ у вакуумі і наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-зерф (4 г), елюючи сумішами 0-5095 ЕІЮАсС:ЕЮН (3:1) в гептані. Речовину повторно очищували шляхом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці Рпепотепех І ипа (5 мікрон, феніл-гексил, 100 А, 100х30 мм), елюючи з витратою 45 мл/хв і лінійним градієнтом 10-9095 сумішами АСМ (0,195 ТФО) у воді (0,195 ТФО) протягом 12 хвилин, з одержанням солі ТФО титульної сполуки (373.0, 12 мг, 3195) після ліофілізації. "Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,60 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,47 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,23 (в, 1Н), 7,53 (й, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,30- 7,35 (т, 2Н), 7,18-7,23 (т, 2Н), 6,683 (9, 9-9,2 Гу, 1Н), 5,20 (Її, 9-6,4 Гу, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,76 (5,
ЗН), 3,62 (а, 9-68 Гц, 2Н), 2,97 (І, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,49 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 548,2, 550,1
(МАН.
І0740| Приклад 374.0: Одержання (218)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-3-фенілпропанаміду і (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-3-фенілпропанаміду. по зх х о А А о «а | І х
М. г за фу М Ко мя У а Як Й н - м ; й Г Я
КОЖ, ше рт ' Щ у н ся нів ши о мм д и й НИ я 3140 (07411 (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- метил-З-фенілпропанамід і /(25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-метил-3-фенілпропанамід, приклад 374.0. В розчин 4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-аміну, приклад 2.04 (191 мг, 0,61 ммоль), і ДХМ (5 мл) додавали суміш (5)-2-метил-З3-феніллпропанової кислоти і (В)-2-метил-3-фенілпропанової кислоти (100,9 мг, 0,61 ммоль), НАТИ (304 мг, 0,80 ммоль) і М,М-діїізопропілетиламін (0,21 мл, 1,23 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ. Через 2 дні розводили реакційну суміш
ДХМ (10 мл) і промивали водою (10 мл). Шар в ДХМ наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-зере (12 у), елюючи сумішами 0-7095 ЕТАС:ЕОН (31) в гептані, з одержанням титульної сполуки (374.0, 80 мг, вихід 1495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСіз) 6: 8,41 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,42 (І, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,11-7,25 (т, 5Н), 6,63 (аа, 9У-8,5, 5,0 Гц, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,64 (5, ЗН), 3,06 (шир.5, 1Н), 2,55 (09, 9У-13,2, 8,1 Гц, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 1,44-1,54 (т, 1Н), 1,08 (а, 9-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 458,1 (МАН).
І0742| Приклад 375.0: Одержання (18,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду |і (1А2Н)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду і (15,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду |і (155,28)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. - -к С Є р -о т Фе р де х
М- Кк о ! г й ДІ й 5 Й - В хх й ОА є і чи ще и ди де т ді НИ З в ки с щЩ-М с"тао Мне м-м 07о нь і ше дея те - ре А ч 7 р -о о Фе - щ . не о ши ші ма в и и и і Ден М. я р зо і « ря й М. -М ря Х ВІ че Й іє Є охо т М м Що га ої МИ
Мн; М-М Мн
Коо) 375.0 0743) (18,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-('5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-аміно-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--5-метилпіримідин-2- ілупропан-2-сульфонамід і (15,25)-1-аміно-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-
4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-аміно-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 375.0. В суміш /М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2- сульфонаміду (421.1, 90 мг, 0,17 ммоль) і ацетату амонію (120 мг, 1,55 ммоль) в Мен (0,75 мл) додавали ціаноборгідрид натрію (11 мг, 0,175 ммоль). Потім перемішували реакційну суміш при 60 "С протягом 1,5 години. Видаляли розчинник і очищували залишок шляхом хроматографії на г колонці Віоїаде Ойга, елюючи з градієнтом 0-5095 сумішами 3:11 ЕТЮАсС/ЕЮН в ДХМ, з одержанням титульної сполуки 375.0 (59 мг, 0,11 ммоль, вихід 65,495) у вигляді білої твердої 10 речовини.
І0744| Приклад 376.0: Одержання (18,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (18,28)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (15,25)-1-аміно-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонаміду або (15,28)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2-сульфонаміду. ам ше ее. СІ че АД а ри о м ог Я о ре у Тег ; М би
Шк ГУ у Ні т т Ж ї і і х , нах чне або У , - ММ ви в. сни мк пдро7теае й й щ-м с що! вно рі г або ак дитя та в о ре то чу ше - р ж дви ша шив ле ав а МВ и во нн ложок - ово 2 МН. 376.0 0745) (18,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (1К,2К)-1-аміно-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--5-метилпіримідин-2- ілупропан-2-сульфонамід або (15,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,2К)-1-аміно-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіримідин- 2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 376.0. Проводили хіральне очищення суміші діастереомерів, одержане в прикладі 375.0. Використовували наступні умови: (А0-Н (21х150 мм, 5/М-3242, обернена фаза) 5 мкм, органічний модифікатор: 3095 ЕЮН з 20 мМ МНз. Е-70 мл/хв, 1-407С, ВРК-100 бар (10 МПа), 220 нм. Р-179 бар (17,9 МПа)), одержували чисті енантіомери. Елююємий першим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 376.0. "Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,55 (5, 2Н), 7,55-7,69 (т, 2Н), 7,29-7,38 (т, 1Н), 6,71 (аа, У-7,2, 1,8 Гц, 1Н), 6,55-6,67 (т, 2Н), 4,35 (а, 9-7,9 Гу, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,7З (5, ЗН), 3,56-3,68 (т, 1Н), 3,19 (в, ЗН), 2,91 (5,
ЗН), 1,14 (а, 9-6,1 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 541,0 (МАН).
І0746| Приклад 377.0: Одержання (18,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду або (18,28)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду або (15525)-1-аміно-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--5-метилпіримідин-2- ілупропан-2-сульфонаміду або (15,28)-1-аміно-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду.
коків т. чо. СІ чо. А зр у ом ока шк Ди а «Ах М М |, А А або «3 М. М А Ж а ли реа й МАТ вм
Мм-м 0 О МЕ Мм-м 077 нь або зе АК сн А, р Го ; в: и В о НИ т «А АЖ 1 чи и: ЧИ Я. й м ди де: ль М ЗЕ пи З ве тов ови и
М-М МН м-м ОО МН» 317. 0747) (18,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (18,28)-1-аміно-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--5-метилпіримідин-2- ілупропан-2-сульфонамід або (15,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-аміно-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіримідин- 2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 377.0. Проводили хіральне очищення суміші чотирьох діастереомерів, що описані в прикладі 375.0, за допомогою способу, що описаний в прикладі 376.0. Елююємий другим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 377.0. "Н ЯМР (СОСіз) 6: 8,55 (5, 2Н), 7,55-7,69 (т, 2Н), 7,29-7,38 (т, 1Н), 6,71 (аа, 927,2, 1,8 Гц, 1Н), 6,55-6,67 (т, 2Н), 4,35 (а, 97,9 Гу, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,7З (5, ЗН), 3,56-3,68 (т, 1Н), 3,19 (5, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 1,14 (а, 9-61 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 541,0 (МАН). 0748) Приклад 378.0: Одержання (18,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду або (18,28)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду або (15525)-1-аміно-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--5-метилпіримідин-2- ілупропан-2-сульфонаміду або (15,28)-1-аміно-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду.
Шик Суди : в -0 я ех А ва че, жо | ВВ раслни 07 Ех ми нь ТО дя КАМ, ШИ ШО.
М-М МН» МЩ-М нь аба ак ск та Ве ді ня ж 0 ОК ко
СА М в С и ВИ я ли оре тав и ИН З ле Фреш а к-М МН» тЩ--М о ЦО; Мне 375.0 0749) (18,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (18,28)-1-аміно-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-
ілупропан-2-сульфонамід або (15,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-аміно-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіримідин- 2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 378.0. Проводили хіральне очищення суміші діастереомерів, одержаної в прикладі 375.0, сполуку згідно з прикладом 378.0 одержували у вигляді піку, елююємого третім. Використовували наступні умови: (АБ-Н (21х150 мм, 5/М-3242, обернена фаза) 5 мкм, органічний модифікатор: 3095 ЕН з 20 мМ МНз. Р-70 мл/хв, Т-400,
ВРА-100 бар (10 МПа), 220 нм. Р-179 бар (17,9 МПа)). "Н ЯМР (СОСіз) 6: 8,54 (5, 2Н), 7,56-7,67 (т, 2Н), 7,32 (І, У-8,5 Гу, 1Н), 6,70 (аа, 9У-7,7, 1,3 Гу, 1Н), 6,62 (ай, 9У-11,5, 8,4 Гу, 2Н), 4,35 (й, 10. у-7,8 Гц, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,57-3,68 (т, 1Н), 3,18 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,17-1,23 (т,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 541,0 (М.-Н)».
І0750| Приклад 379.0: Одержання (18,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду або (18,28)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду або (15525)-1-аміно-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--5-метилпіримідин-2- ілупропан-2-сульфонаміду або (15,28)-1-аміно-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду.
Кі С -о Зежту Же р т ре - - Це. с АК 7 щі й еВ І И р ре дин: м і риса це її ек або х дн вини ме іще м й о Зої п Ко й й сито
МАМ Мн» мом МНЬ або яті я -3 - р г от р -о - С я - х ре ск ще -т « у арт и «хх - я де Май поста М иноулову рою -Мм Мнь М-- оо кд, 379,0 0751) (18,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (18,28)-1-аміно-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--5-метилпіримідин-2- ілупропан-2-сульфонамід або (15,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-аміно-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіримідин- 2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 379.0. Проводили хіральне очищення суміші діастереомерів, описаної в прикладі 375.0, одержували сполуку згідно з прикладом 379.0 у
Зо вигляді піку, елююємого четвертим. Використовували наступні умови: (А0-Н (21х150 мм, 5/М-3242, обернена фаза) 5 мкм, органічний модифікатор: 3095 ЕН з 20 мМ МН»з. Г-70 мл/хв,
Т-40С, ВРА-100 бар (10 МПа), 220 нм. Р-179 бар (17,9 МПа)). "Н ЯМР (СОСІз) 6: 8,54 (в, 2Н), 7,56-7,67 (т, 2Н), 7,32 (І, У-8,5 Гц, 1Н), 6,70 (аа, 9у-7,7, 1,3 Гу, 1Н), 6,62 (ай, 9-11,5, 8,4 Гц, 2Н), 4,35 (9, 927,8 Гу, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,57-3,68 (т, 1Н), 3,18 (5, ЗН), 2,30 (в, ЗН), 1,17- 1,23 (т, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 541,0 (М.Н).
І0752| Приклад 381.0: Одержання (Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(З-метилоксетан-З-іл) етансульфонаміду і (5)-І4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(3-метилоксетан-3- іл)уетансульфонаміду.
ай тр мед В 4 т, о- у, 4 ! ІЧ тв інн І Ї ; чн т
М м р, х що шк о Х
М. ся р сю ! уд щи о ог т М с т Й о он о ьЬ он б. з 07531 (8)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- гідрокси-2-(З-метилоксетан-3-іл)-М-(2-(триметилсиліл)етил)-етансульфонамід і (5)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(3-метилоксетан-3- іл)-М-(2-(триметилсиліл)етил)-етансульфонамід, 381.1. В 20 мл сцинтиляційній пробірці розчиняли 6.0 (0,200 г, 0,41 ммоль) в метилтетрагідрофурані (2 мл) і охолоджували на бані сухий лід-ацетон. Потім по краплях додавали н-бутиллітій (2,5М в гексанах, 0,195 мл, 0,488 ммоль) і перемішували суміш при зазначеній температурі протягом 20 хвилин. По краплях додавали З-метилоксетан-З-карбальдегід (0,039 мл, 0,45 ммоль, Адумапсед СпетвВіоск5) і перемішували реакційну суміш при повільному нагріванні охолоджувальної бані. Через 5 годин гасили реакцію шляхом додавання напівнасиченого водного хлориду амонію (0,3 мл). Суміш розділяли в напівнасиченому водному хлориді амонію (10 мл) ії ЕЮАс (10 мл). Водну фазу екстрагували ЕЮОАс (10 мл). Об'єднані органічні фази сушили шляхом пропускання через картридж для екстракції Сет ЕЇІшє, елюючи ЕЮАс (2х20 мл). Концентрували органічну речовину і очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт 0-7095 сумішами 31 ЕЮАСсС/ЕЮН в гексанах) з одержанням 381.1 (0,040 г, 0,067 ммоль, вихід 16,595) у вигляді жовтої пасти. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 590,0 (М--Н)У. рей | о щини пишне:
Мей ст й Ме дити
Мо он м-к об й 581.0 (0754) (8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(З-метилоксетан-3-ілуетансульфонамід і (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси-2-(З-метилоксетан-З-ілуетансульфонамід, приклад 381.0. До перемішуваного розчину 381.1 (0,038 г, 0,064 ммоль) в ДМФ (1 мл) додавали триметилсилілдифторид трис(диметиламіно)сірки (0,035 г, 0,13 ммоль, 5упОцеві І арогаюгієв).
Суміш поміщали в нагрівальний блок при 110 "С і перемішували в атмосфері М2 протягом 2 годин. Додавали додаткову кількість триметилсилілдифториду трис(диметиламіно)-сірки (0,033 г, 0,12 ммоль) і потім перемішували суміш при 110 "С протягом 1,5 години. Реакційну суміш
Зо залишали охолоджуватися до КТ і потім розділяли у воді (10 мл) і 1095 ІРА в хлороформі (10 мл). Водну фазу екстрагували 1095 ІРА в хлороформі (10 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою (20 мл) і насиченим водним хлоридом натрію (20 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт 0-5095 сумішами 3:11 ЕЮАС/ЕЮОН в ДХМ) і ліофілізували з одержанням 381.0 (7,4 мг, 0,015 ммоль, вихід 2395) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІі») 6: 11,03 (шир.5, 1Н), 8,52 - 8,28 (т, 2Н), 7,64 (5, 1Н), 7,42 (І, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,63 (ад, 9У-4,9, 8,6 Гц, 2Н), 4,61 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 4,45 (а, 92-5,68 Гц, 1Н), 4,42 - 4,36 (т, 1Н), 4,33 (й, 9-6,0 Гц, 1Н), 4,27 (а, 92-5,68 Гц, 1Н), 3,82 - 3,79 (т, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,05 - 2,97 (т, 2Н), 2,91 (5, ЗН), 1,29 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 489,9 (МАН).
ІО755|Приклад 382.0: Одержання (8)-2-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду і (5)-2-циклобутил-М-(4-
(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідроксіетансульфонаміду.
Ії ех ВІ А - фо. І о ХХ Ву 7 - р Го) ї о Кк Д-9 т ; й о сії км Де мм У
М пу кт ра во з пені Маши Ше й щи - і
ММ бо он ММ оо он з8241 0756) (А)-2-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)іетансульфонамід і /(5)-2-циклобутил-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)етил)етансульфонамід, 382.1. Зазначену речовину одержували аналогічно до сполуки, що описана в прикладі 381.1, із застосуванням 1-циклобутанальдегіду (комерційно доступний в Авіаїеси, Іпс.). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 574,0 (М.Н). «є х бі г
У чад щи р, Же ж- Ї о я -8 Т З ж ди п на он и Я Н о
Мер бю дити Не реа ре 382.6 07571 (8)-2-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідроксієтансульфонамід і /(5)-2-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, 382.0. Титульну сполуку одержували аналогічно до сполуки, що описана в прикладі 381.0, із застосуванням 382.1. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 11,02 (шир.в, 1Н), 8,46 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,33 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,63 (й, 90,7 Гу, 1Н), 7,41 (ї, У-8,5 Гу, 1Н), 6,62 (аа, 9У-4,5, 8,5 Гц, 2Н), 4,03 (ї, 9-8,0 Гц, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,63 (шир.5, 1Н), 3,11 - 3,01 (т, 1Н), 3,00 - 2,88 (т, 1Н), 2,39 - 2,33 (т, 1Н), 2,91 (в,
ЗН), 2,10 - 1,73 (т, 6Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 474,0 (М.Н). 0758) Приклад 383.0: Одержання рацемату (п)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-метокси-2-(5-метилпіримідин-2- іл)етансульфонаміду і (5)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-метокси-2-(5-метилпіримідин-2-іл)уетансульфонаміду.
Ж -- у - Ї М ї М
Он о 1402 3831
Зо І0759| б-метилпіримідин-2-карбальдегід, приклад 383.1. В 500 мл круглодонну колбу поміщали сполуку згідно з прикладом 14.02 (рацемат, 1,50 г, 8,93 ммоль), діоксан (60 мл) і воду (15 мл). Світло-жовтий розчин охолоджували на бані лід-вода. Додавали періодат натрію (4,81 г, 22,5 ммоль) і видаляли охолоджувальну баню. Потім перемішували білу суміш при КТ протягом 1,5 години. Додавали ДХМ (100 мл) і фільтрували суміш через шар Ма5О». Осад на фільтрі промивали додатковою кількістю ДХМ (400 мл). Концентрували фільтрат і потім переганяли у вигляді азеотропу з толуолом (2Хх10 мл) з одержанням 383.1 (0,914 г, 7,48 ммоль, вихід 8495) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-Ї0ЕР (позит.) т/2: 123,1 (МАН). ( РМ В М вотром Ї і РМ ве М » « - пок Ї о он оо он 383.2 07601 (А)-2-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-(5-метилпіримідин-2-іл)уетансульфонамід і (5)-2-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-(5-метилпіримідин-2-іл)уетансульфонамід, приклад 383.2. В 250 мл круглодонну колбу поміщали 13.0 (2,50 г, 7,45 ммоль) і ТГФ (30 мл) і охолоджували на бані сухий лід-ацетон до тих пір, поки внутрішня температура не доягала -75 "б. Потім повільно додавали н-бутиллітій (2,5М в гексанах, 3,28 мл, 8,20 ммоль), підтримували внутрішню температуру нижче -72 "Сб, протягом 15 хвилин. Потім перемішували суміш на охолоджувальній бані протягом 20 хвилин. Повільно додавали 383.1 (0,910 г, 7,45 ммоль) в ТГФ (12 мл), підтримували внутрішню температуру нижче -71 "С, протягом 15 хвилин. Жовту суміш перемішували при повільному нагріванні охолоджувальної бані, і температура збільшувалася до КТ протягом ночі. Потім гасили реакцію 2 мл нас. МНАСІ і розділяли в напівнасиченому водному хлориді амонію (50 мл) і ЕЮАс (20 мл). Водну фазу екстрагували ЕЮАс (40 мл).
Об'єднані органічні фази промивали водою (50 мл) і насиченим водним хлоридом натрію (50 мл). Органічну фазу сушили шляхом пропускання через картридж для екстракції Спет ЕїЇше, елюючи ЕТОАс (2х10 мл). Концентрували органічну фазу і очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт 0-5095 сумішей 3:11 ЕЮАСсС/ЕЮН в гексанах) з одержанням 383.2 (1,45 г, 3,17 ммоль, вихід 4395) у вигляді білуватої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 457,9 (МАН). госаве - шия (РМК. сив Її ОО (РМВ»М. 0 ій ) ше ваше а рова во 343.4 07611 (А)-2-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-(5-метилпіримідин-2-іл)етансульфонамід і (5)-2-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-(5-метилпіримідин-2-іл/уетансульфонамід, приклад 383.3. В 250 мл круглодонну колбу поміщали 383.2 (1,44 г, 3,15 ммоль) і метилтетрагідрофуран (40 мл) з одержанням світло-жовтої суспензії. Суміш охолоджували на бані сухий лід-ацетон.
Коли внутрішня температура доягала -71 "С, повільно додавали КНМО5 (1,0М в ТГФ, 3,46 мл, 3,46 ммоль), підтримували внутрішню температуру нижче -69 "С, протягом 8 хвилин. Суміш перемішували на охолоджувальній бані і залишали нагріватися до -65 "С. Повільно додавали метил-трифторметансульфонат (Маїгіїх оЗсієпійіс, 0,520 мл, 4,72 ммоль), щоб внутрішня температура не перевищувала -64 "С, протягом 8 хвилин. Суміш перемішували при -67-68 70 протягом 20 хвилин. Потім гасили реакцію шляхом додавання 30 мл напівнасиченого МНАсСІ.
Видаляли охолоджувальну баню і залишали суміш нагріватися до КТ. Додавали ЕЮАс (20 мл) і розділяли шари. Водну фазу екстрагували ЕІЮАс (20 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою (70 мл) і насиченим водним хлоридом натрію (70 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі і очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт 0-6095 сумішей ЕЮАс в гексанах). Змішану фракцію повторно очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт 0-5095 сумішей ацетон/гексани) з одержанням 383.3 (0,225 г, 0,48 ммоль, вихід 1595) у вигляді прозорої маслянистої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 471,9 (М.-Н)».
ЗБ2 тк І й
БМ. ним, р й АВ, м М й 8 М ее) 0. по о. 3534 07621 (А)-2-метокси-2-(5-метилпіримідин-2-іл)уетансульфонамід і (5)-2-метокси-2-(5- метилпіримідин-2-іл)уетансульфонамід, приклад 383.4: В 20 мл сцинтиляційну пробірку поміщали 383.3 (0,224 г, 0,48 ммоль), анізол (Аїагісн, 0,20 мл, 1,83 ммоль) і ДХМ (1 мл).
Додавали ТФО (1,0 мл, 13 ммоль) і перемішували суміш при КТ протягом 19 годин. Додавали додаткову кількість ТФО (0,5 мл) і продовжували перемішувати при КТ протягом ще 3,5 години.
Потім концентрували суміш і очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт 0-5095 сумішей 3:11 ЕЮАС/ЕЮН в ДХМ) з одержанням 383.4 (0,081 г, 0,35 ммоль, вихід 17490) у вигляді прозорої пасти. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 232,0 (МАН). ка т ко о от -к-ои пед ст, ги ра
ФО ! МИ -- Сак | жот ра ча і СМ ння ни Ма: ФВ - м тром с й их А СУ Я Її
ММ оо ем оба 585.0 07631 (А)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- метокси-2-(5-метилпіримідин-2-ілуетансульфонамід і (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-метокси-2-(5-метилпіримідин-2- іл)у'етансульфонамід, приклад 383.0. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, із застосуванням 383.4 (0,080 г, 0,95 ммоль), 1.0 (0,0685 г, 0,351 ммоль) і б-метоксипіколіногідразиду (Адебів, пс, 0,060 г, 0,36 ммоль). Одержували титульну сполуку 383.0 (0,0723 г, 0,13 ммоль, вихід 5395) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОсСіз) б: 11,27 (шир.в5, 1Н), 8,61 (5, 2Н), 7,55-7,67 (т, 2Н), 7,28-7,34 (т, 1Н), 6,70 (аа, 9-7,3, 1,68 Гц, 1Н), 6,60 (9, 928,5 Гц, 2Н), 4,94 (І, 9-62 Гу, 1Н), 3,64-3,85 (т, 8Н), 3,32 (5, ЗН), 3,18 (5, ЗН), 2,33 (5,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 542,0 (М.Н).
І0764| Приклад 384.0: Одержання (Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-метокси-2-(5-метилпіримідин-2-ілу'етансульфонаміду або (5)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метокси-2-(5- метилпіримідин-2-іл)уетансульфонаміду.
КЗ т ще шк у о а оч 2 р Ше яаух жк и я вн ну б я 7 Н т
М м А у або ІА М і-ї шви У ди зе шт и Медик кр а В ИН В МИ то
М-- оо 0. М-М о 0.
ЗА.
Коо) 07651 (8)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- метокси-2-(5-метилпіримідин-2-іл)уетансульфонамід або (5)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-метокси-2-(5-метилпіримідин-2- іл)етансульфонамід, приклад 384.0. Сполуку згідно з прикладом 383.0 розділялли шляхом НФХ (Спігаїрак АБ-Н 21,2х250 мм, 3095 МеОнН (20 мМ МН») в СО», витрата 70 мл/хв), одержували два енантіомера. Сполука згідно з прикладом 384.0 являє собою пік, елююємий першим: "Н ЯМР
(СОСІ») 0: 8,61 (в, 2Н), 7,56-7,65 (т, 2Н), 7,91 (І, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,70 (ад, У-7,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,60 (а, уУ-8,4 Гц, 2Н), 4,94 (1, 2-6,2 Гц, 1Н), 3,74-3,79 (т, 1Н), 3,71-3,73 (т, 6Н), 3,66-3,71 (т, 1Н), 3,32 (5,
ЗН), 3,17 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 541,9 (М.Н).
І0766| Приклад 385.0: Одержання (Н)-ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-метокси-2-(5-метилпіримідин-2-іл)етансульфонаміду або (5)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-метокси-2-(5- метилпіримідин-2-іл)уетансульфонаміду. 7 йо сх оби - в яко
Я так й що ди сх ки М все «3 | Н Її ни СД оту па: Ми шва боб -М ово од 385.8 07671 (8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- метокси-2-(5-метилпіримідин-2-іл)оетансульфонамід або (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-метокси-2-(5-метилпіримідин-2- іл)етансульфонамід, приклад 385.0. Сполуку згідно з прикладом 383.0 розділялли шляхом НФХ (Спігаїрак АБ-Н 21,2х250 мм, 3095 МеОнН (20 мМ МН») в СО», витрата 70 мл/хв), одержували два енантіомера. Сполука згідно з прикладом 385.0 являє собою пік, елююємий другим: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 0: 8,61 (5, 2Н), 7,65 - 7,57 (т, 2Н), 7,91 (ї, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,70 (аа, 9У-1,5, 7,5 Гу, 1Н), 6,60 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 4,94 (ї, 90-6,2 Гц, 1Н), 3,79 - 3,74 (т, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,71 - 3,65 (т, 1Н), 3,32 (5, ЗН), 3,17 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН). Один протон не спостерігали. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 542,0 (МАН).
І0768| Приклад 386.0: Одержання (1Н,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду і (15528)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонаміду або (155,25)-1-циклобутил-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду і (1н.28)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонаміду. бю у бін п а а в а: ме ше и о ММ бо в, і мн ов, аво ко Ж ат -- щі ре а 7 бл бук па: М МО а -а М В о М-во, о мм обо, 385.6
Зо 0769) (18,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід або (15,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (1828)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-
сульфонамід, приклад 386.0. Сполуку згідно з прикладом 386.0 одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, із застосуванням 1.0, 3.18 і 24.0. Одержували сполуку згідно з прикладом 386.0. "Н ЯМР (СОСІз) б: 10,92 (шир.в, 1Н), 7,56-7,66 (т, 2Н), 7,33 (ї, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,70 (ад, 9-72, 1,9 Гц, 1Н), 6,61 (аа, 9У-8,5, 4,7 Гц, 2Н), 3,73 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,56-3,60 (т, 1Н), 3,36 (5, ЗН), 3,31 (да, 97,1, 3,1 Гу, 1Н), 3,17 (5, ЗН), 2,72 (9, 9-4,2 Гц, 1Н), 1,88-2,14 (т, 2Н), 1,65-1,83 (т, 4Н), 1,22 (й, 9-7,2 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 518,0 (М.Н).
ІО77О|Приклад 387.0: Одержання (1Н,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонаміду або (155,25)-1-циклобутил-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (1828)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонаміду. що я що їси ск М Н 1 З ро лк ч но: ї-
Н і; З ії, ї І; й М А і п: аа ваш: ле а йо М-М ооо, о М-м во а, або ит ай
Ха Ж а ра ау вина ли ра - І М я-- або ШЕ Є ї М - -
С ВА а и, п: ши а: в: ми ше че о М-ва в. о ММ ооо. 387.8 0771) (18,25)-1-циклобутил-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід або (15,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (1828)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід, приклад 387.0. Сполуку згідно з прикладом 386.0 очищували шляхом хіральної
НФХ (ОХ, 21 мм х 15 см, 5 мм, 4095 МеОнН в 20 мМ МН», 6095 діоксиду вуглецю, Е-70 мл/хв) з одержанням двох енантіомерів. Елююємий першим, пік позначали як сполуку згідно з прикладом 387.0. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз) 6: 10,96 (шир.5, 1Н), 7,67 - 7,56 (т, 2Н), 7,33 (І, У-8,5
Гц, 1Н), 6,70 (аа, У-2,3, 6,9 Гу, 1Н), 6,65 - 6,56 (т, 2Н), 3,7З (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 9,61 - 3,54 (т, 1Н), 3,36 (5, ЗН), 3,30 (ай, У-3,1, 7,1 Гц, 1Н), 3,17 (5, ЗН), 2,81 - 2,65 (т, 1Н), 2,15 - 1,87 (т, 2Н), 1,85 - 1,65 (т, 4Н), 1,22 (0, У-7,2 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 518,0 (МАН).
Зо І0772| Приклад 388.0: Одержання (1Н,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонаміду або (155,25)-1-циклобутил-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (1828)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонаміду.
з Ї Ді ях їж 1 А 7 р зо -Е За або й чу Ех чо
КАШ | ; нн й Шк і ; ї я
М м ні ша чи ор, що виш аа ще ой 9 ш-овов -М го в. або о ех шо шо чали таох тал то дн --. або дя - т- а: в де: Не а: Ми а Чи о м-к во о М-к оо, 388.0 0773) (18,25)-1-циклобутил-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (155,28)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід або (15,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (1828)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід, приклад 388.0. Сполуку згідно з прикладом 386.0 очищували шляхом хіральної
НФХ (ОХ, 21 мм х 15 см, 5 мм, 4095 МеОнН з 20 мМ МН», 6095 діоксиду вуглецю, Е-70 мл/хв) з одержанням двох енантіомерів. Елююємий другим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 388.0. "Н ЯМР (300 МГц, СОСіз) 6: 10,96 (шир.в, 1Н), 7,67 - 7,56 (т, 2Н), 7,33 (ї, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,70 (аа, у-2,2, 6,9 Гц, 1Н), 6,61 (аа, 9-46, 8,6 Гц, 2Н), 3,73 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 5,57 (Ї, 9У-3,7 Гу, 1Н), 3,36 (5, ЗН), 3,30 (аа, 9У-3,1, 7,2 Гц, 1Н), 3,17 (в, ЗН), 2,82 - 2,64 (т, 1Н), 2,14 - 1,99 (т, 1Н), 1,98 - 1,86 (т, 1Н), 1,83 - 1,64 (т, 4Н), 1,22 (й, 2-7,2 Гц, ЗН). РХМО-І2ЕР (позит.) т/2: 518,0 (МАН.
І0774|Приклад 389.0: Одержання (1Н,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду і (15,28)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонаміду або /(15,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду і (1,2 )-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонаміду. по ТЗ - Ж як ж о А яко як
Ко шше шк оя о оту усе Ї - . и В но: те
СХ м НТ 7 і 5 м 7 ем 7 чи ва -іф3Уи Й ре Не пт зв ай - -а ММ є дк - МАМ ех ї
Ге о. до оз або
Зк що го а, У пов с Н | її ше хх й і Н : г х ре ЯМ. М. ре і х ря УМ » М. аль А-4 -в М Ву КН: у о М-М бо о. ї-4« сх 0. 589.0 0775) (18,25)-1-циклобутил-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-
сульфонамід або (15,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (1828)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід, приклад 389.0. Титульну сполуку 389.0 одержували аналогічно сполуки згідно з прикладом 386.0 з використанням 24.02 в якості вихідної. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІіз») 6: 10,99 (шир.5, 1Н), 7,66 - 7,56 (т, 2Н), 7,34 - 7,28 (т, 1Н), 6,70 (ад, У-2,0, 7,1 Гц, 1Н), 6,60 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 3,84 (ад, 9-1,5, 8,68 Гц, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,33 (5, ЗН), 3,17 (5, ЗН), 2,93 - 2,83 (т, 1Н), 2,47 - 2,32 (т, 1Н), 2,16 - 2,02 (т, 1Н), 2,00 - 1,69 (т, 5Н), 1,27 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 518,0 (МАН).
І0776| Приклад 390.0: Одержання (1Н8,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонаміду або (155,25)-1-циклобутил-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (1828)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонаміду. й й сей Мои або соя я лише тп-63 тного
СКУ С ВА ам ПН ек НИ ДИ ЧУ
М-М Фо о, ем вва й або ех ма з- УА - - А от ра ч- ш- ще - ре З Ї х І Гу або т т й З ОО що: иа и - Ле ОС ше о М- ев. о м- ео во. 390.0 0777) (18,25)-1-циклобутил-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід або (15,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (1828)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід, приклад 390.0. Сполуку згідно з прикладом 389.0 очищували шляхом хіральної
НФХ (ОХ, 21 мм х 15 см, 5 мм, 5095 МеОН з 20 мМ МН», 5095 діоксиду вуглецю, Е-70 мл/хв) з одержанням двох енантіомерів, елююємий першим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 390.0. "Н ЯМР (300 МГц, СОСіз) 6: 11,01 (шир.в, 1Н), 7,65 - 7,55 (т, 2Н), 7,34 - 7,27 (т, 1Н), 6,70
Коо) (аа, 0-22, 6,9 Гц, 1Н), 6,59 (а, 2-8,5 Гц, 2Н), 3,83 (ад, 9У-1,5, 8,8 Гу, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН),
З3,3З (5, ЗН), 3,17 (5, ЗН), 2,94 - 2,82 (т, 1Н), 2,48 - 2,31 (т, 1Н), 2,17 - 2,02 (т, 1Н), 2,00 - 1,67 (т,
БН), 1,27 (90, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 518,0 (М.Н).
І0778|Приклад 391.0: Одержання (1Н,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонаміду або (155,25)-1-циклобутил-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (1828)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонаміду.
мех у
А. А.
АТО То або Шабо
М й нн т о, ної З і Б АМк жи 4 роя, я: АЖ і па: МЕ, щи НО: де а чи о м-м во о -з вод й або я т зу 3 чай ре (ше г- або ря Ї в оте с м 7 АК А КІ -ви чт їй В и -а Ф що ря во ки і -«- во о ш-Мч па о 391.8 07791) (18,25)-1-циклобутил-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід або (15,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (1828)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід, приклад 391.0. Сполуку згідно з прикладом 389.0 очищували шляхом хіральної
НФХ (ОХ, 21 мм х 15 см, 5 мм, 5095 МеОН з 20 мМ МН», 5095 діоксиду вуглецю, Е-70 мл/хв) з одержанням двох енантіомерів, другий пік являв собою сполуку згідно з прикладом 391.0. "Н
ЯМР (300 МГц, СОСІ») 0: 11,54 - 10,52 (т, 1Н), 7,66 - 7,56 (т, 2Н), 7,34 - 7,27 (т, 1Н), 6,70 (аа, у-е2,2, 7,0 Гц, 1Н), 6,59 (а, 2-8,5 Гц, 2Н), 3,83 (ад, 9У-1,5, 8,8 Гц, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,33 (5, ЗН), 3,17 (5, ЗН), 2,88 (ад, 9У-1,5, 7,1 Гц, 1Н), 2,48 - 2,30 (т, 1Н), 2,16 - 2,01 (т, 1Н), 2,00 - 1,70 (т, 5Н), 1,27 (а, 9-72 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 518,0 (МА-Н)». 0780) Приклад 392.0: Одержання (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фторпіримідин-2-іл)етан-1-сульфаміду.
Мео" В ОМе нн Кг 7 У Ж М М А
М-- х їх В, І М
М-М во - 392.0 07811 (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- фторпіримідин-2-іллуетан-1-сульфамід, приклад 392.0. Згідно зі способом, що описаний в прикладі В, проводили поєднання 17.0 (75 мг, 0,34 ммоль) і 2.0 (105 мг, 0,28 ммоль). Після очищення шляхом хроматографії на силікагелі проводили додаткове очищення шляхом ахіральної надкритичної флюїдної хроматографії з одержанням 392.0 (1,3 мг, вихід 1905) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б: 8,66 (5, 2Н), 8,41 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,46 (І, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,75 (ай, У-8,2,6,1 Гц, 2Н), 4,67 (9, У-7,0 Гц, 1Н), 3,77 (5,
ЗН), 3,72 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 1,47 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 515,2 (М.АН)»х.
І0782| Приклад 393.0: Одержання (15,28)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду і (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
не ех г -е А х МеОЛ Я стоМе р и нн а І уж ши ух мн їі іч ША уУв с у ре ле ря рай М
М м б у. 0 шМ боб, че Бе 31 0783) (15,28)-1-(алілокси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (18,25)-1-(алілокси)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--'5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 393.1. Згідно зі способом, що описаний в прикладі В, проводили поєднання 25.0 (370 мг, 1,36 ммоль) і 2.0 (715 мг, 1,91 ммоль) з одержанням 393.1 (553 мг, вихід 7295) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 566,0 (МАН).
Кк щі х мео7 том ще х - ТОМеОооуячия ди м а: ди Фо т
Ж- оо Щ- во А н ще н Я ян і аз 7
Я Її я у мес" те "оМе сан х мес т тоМме мяч ж
У вм в її і У м В Кк шви а, с ан и
Е І ія ї ря М х шій т р; р М м ж-м со ці й мм 5 Ці наб ноя 395,2 0784) (15528)-1-((5)-2,3-дигідроксипропокси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-
З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,2К)-1-((Н8)-2,3- дигідроксипропокси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонамід і (1К,25)-1-((Н8)-2,3-дигідроксипропокси)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--'5-метилпіримідин-2- ілупропан-2-сульфонамід і (1К,25)-1-((5)-2,3-дигідроксипропокси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонамід, приклад 393.2. В розчин 393.1 (530 мг, 0,94 ммоль) в суміші ацетону (11,4 мл) і води (4 мл) додавали тетраоксид осмію (4 мас.бо розчин у воді (286 мкл, 0,05 ммоль)) і М-оксид 4- метилморфоліну (384 мг, 3,28 ммоль). Одержану помаранчеву суспензію перемішували при КТ протягом 23,5 години і потім частково концентрували на роторному випарнику для видалення ацетону. Водний залишок розводили водою і екстрагували ДХМ (4Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0-595 МеОН в ДХМ протягом 35 хвилин) з одержанням 393.2 (451 мг, вихід 8195) у вигляді світло-бежевої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 599,9 (МАН).
х ме - ст оме ше х мо ом що оди а й і ди о ний
ММ ооо н-к оо "он тон 393.68 0785) (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (18,25)-М4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси )-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 393.0. В розчин 393.2 (540 мг, 0,90 ммоль) в суміші ТГФ (12 мл) і води (4 мл) додавали періодат натрію (539 мг, 2,52 ммоль). Одержану жовту суспензію перемішували при КТ протягом 1,5 години і потім фільтрували, промивали фільтрат ДХМ. Частково концентрували суміш на роторному випарнику для видалення органічних розчинників, потім розводили водою і екстрагували ДХМ (З3Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням альдегіду у вигляді бежевої твердої речовини. В льодяний розчин отриманого таким чином альдегіду в МеОН (15 мл) додавали боргідрид натрію (153 мг, 4,05 ммоль). Спостерігали виділення газу. Одержаний жовтий розчин перемішували при 0 "С протягом З годин і потім додавали додаткову кількість боргідриду натрію (306 мг, 9,10 ммоль). Після перемішування протягом ще 1,3 години при 0 "С гасили реакцію їн. розчином НОСІ (20 мл). Частково концентрували суміш на роторному випарнику для видалення МеОнН, потім екстрагували ДХМ (ЗХ). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0-1595 МеОН в ДХМ протягом 35 хвилин) з одержанням рацемату спиртового продукту 393.0 (220 мг, вихід 4390) у вигляді білої твердої речовини.
І0786| Приклад 394.0: Одержання (15,28)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду або (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
ГТ Ж й Вік х Мес" М Ме ма цій т ОомМе матч
У м НН ЇЇ или й У В Ту
Ме ВК р Ж рей ря В тп М н--« во ем ооо,
Сон тон
З94 0787) (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-
Зо (2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (18,25)-М4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси )-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 394.0. Проводили очищення 393.0 шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення двох енантіомерних продуктів.
Спігаірак АН, 250х30 мм, 5 мкм, 3095 Меон, 120 мл/хв, 274 нм. Елююємий першим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 394.0 (108,5 мг): "Н ЯМР (500 МГц, СОсСізв) 6: 11,22 (шир.5, 1Н), 8,58 (5, 2Н), 8,45 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,68 (в, 1Н), 7,39 (ї, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,61 (а, У-8,6 Гц, 2Н), 5,32 (а, 9-1,4 Гц, 1Н), 3,85-3,95 (т, 1Н), 3,74-3,83 (т, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,53-3,68 (т, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН),1,28 (й, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 570,0 (МАН).
І0788| Приклад 395.0: Одержання (15,28)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- збо іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)/упропан-2-сульфонаміду або (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
А ГА
М Ме о те Ме мяч х Ме" Т ТОМ мяч б мн ЩА або У. м. М 1
М цщий в й ях - М М пе м й ря ї М -М0М о В. М-М оо а. "он зон 395.0 07891 (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси )-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 395.0. Проводили очищення 393.0 шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення двох енантіомерних продуктів, як описано в прикладі 394.0. Елююємий другим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 395.0 (111 мг). "Н ЯМР (500 МГц, СОСіз) б: 11,24 (шир.5, 1Н), 8,58 (5, 2Н), 8,47 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,40 (І, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,62 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 6,57-6,66 (т, 2Н), 5,32 (5, 1Н), 3,86- 3,96 (т, 1Н), 3,74-3,83 (т, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,55-3,68 (т, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,33 (5,
ЗН),1,28 (9, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 570,0 (МАН).
І0790| Приклад 396.0: Одержання (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-метоксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- метоксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду. по роз 1 по чом ке щі ет те Мо . У іх й ма Уштно я гий М. й - І: ї г М «М, Е. ре доем Ж ни У зе й Ж- х яв 5 ві М і ш-м во но, оМме СоМе 396.6 07911 (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (2-метоксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-метоксіетокси)-1-(5- метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонамід, приклад 396.0. У видержуваний при -78 "С розчин 394.0 (59 мг, 0,10 ммоль) в ТГФ (3,2 мл) повільно за допомогою шприця додавали біс(триметилсиліл)-амід калію (1,0М розчин в ТГФ (218 мкл, 0,22 ммоль)). Після перемішування
Зо протягом 15 хвилин при -78 "С нагрівали реакційну суміш до -35 "С і перемішували ще 5 хвилин.
Потім повторно охолоджували реакційну суміш до -78 "Сб і повільно за допомогою шприця додавали метил-трифторметансульфонат (12 мкл, 0,11 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при -78 "Сб протягом 25 хвилин і потім додавали додаткову кількість метил- трифторметансульфонату (6 мкл, 0,05 ммоль). Після витримування протягом ще 15 хвилин при -78 "С гасили реакцію сумішшю 2,5:11 насиченого водного хлориду амонію і води (7 мл) і екстрагували суміш ДХМ (4Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0- 1395 МеОнН в ДХМ протягом 45 хвилин) з одержанням 396.0 (23,7 мг, вихід 3995) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОсСіз) б: 11,71 (шир.5, 1Н), 8,60 (5, 2Н), 8,46 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,79 (шир.5, 1Н), 7,40 (І, 928,5 Гу, 1Н), 6,62 (й, 99,4 Гц, 2Н), 5,13 (й, 9-4,7 Гц, 1Н), 3,75-
3,86 (т, 2Н), 3,79 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 3,53-3,65 (т, ЗН), 3,39 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 1,40 (а, 9-7,2 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 584,0 (МАН).
І0792| Приклад 397.0: Одержання (15,28)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-метоксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- метоксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду.
А я ХМ що Ї. ме умо Ї оМе М ав й - ух і нн х М ши / У м Н і ДА Її або УК Аня щи ТОЙ СВИТИ ш-и и
Ще ї й й 77 ге і М | ще д ме од, мн" ооб. тоМе де 397.0 0793) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (2-метоксієетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-метоксіетокси)-1-(5- метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонамід, приклад 397.0. У видержуваний при -78 "С розчин 395.0 (40,9 мг, 0,07 ммоль) в ТГФ (3 мл) повільно за допомогою шприця додавали біс(триметилсиліл)-амід калію (1М розчин в ТГФ (151 мкл, 0,15 ммоль)). Після перемішування протягом 40 хвилин при -78 "С нагрівали реакційну суміш до -35 "С і перемішували ще 7 хвилин.
Потім повторно охолоджували реакційну суміш до -78 "Сб і повільно додавали метил- трифторметансульфонат (9 мкл, 0,08 ммоль) за допомогою шприця. Одержаний жовтий розчин перемішували при -78 "С протягом 2,25 години і потім додавали додаткову кількість метил- трифторметансульфонату (З мкл, 0,03 ммоль). Після витримування протягом ще 60 хвилин при -78 "С гасили реакцію сумішшю 2,5:11 насиченого водного хлориду амонію і води (7 мл) і екстрагували суміш ДХМ (4Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0-895 МеОнН в ДХМ протягом 45 хвилин) з одержанням неочищеного продукту. Потім неочищений продукт додатково очищували шляхом обернено-фазової препаративної ВЕРХ (колонка Гипа 5 мкм С18, елюент: 20-6095 АСМ у воді протягом 40 хвилин, де обидва розчинника містили 0,195 ТФО) з одержанням 397.0 (16,5 мг, вихід 3995) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз») 6: 8,72 (5, 2Н), 8,63 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,17 (в, 1Н), 7,45 (Її, уУ-8,5 Гц, 1Н), 6,67 (аа, 2-8,6, 3,9 Гц, 2Н), 5,19 (а, 9-4,7 Гц, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 3,68- 3,75 (т, 1Н), 3,48-3,63 (т, ЗН), 3,36 (5, ЗН), 2,49 (в, ЗН), 2,39 (5, ЗН), 1,37 (а, У-7,0 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 584,0 (МАН).
І0794| Приклад 398.0: Одержання (1Н8,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-метоксіетокси)-М-метил-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду або (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(2-метоксіетокси)-М-метил-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду або (18,25,2)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-1-метил-3-(5-метилпіридин-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)- ілиден)-1-(2-метоксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (15,22,2)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-1-метил-3-(5-метилпіридин-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ілиден)-1-(2- метоксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду.
Зб2 мл ол поси ех умо Тури
Є нов щі або 05 ужити або "км ові Мк 5 в. ме поме р шк мит уко о, р ни а або ШИ ит й М-М оо а е-М бо а,
Ме з Ме З зом тоМе 98 0795) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (2-метоксіетокси)-М-метил-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,2К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(2-метоксіетокси)-М- метил-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (1Н8,25,2)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 1-метил-3-(5-метилпіридин-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ілиден)-1-(2-метоксіетокси)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (15,2К,2)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-1-метил-3- (5-метилпіримідин-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ілиден)-1-(2-метоксіетокси)-1-(5-метилпіримідин- 2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 398.0. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 397.0, призводило до одержання побічного продукту 398.0 (12,5 мг, вихід 2995) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б: 8,74 (5, 2Н), 8,63 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,44 (1, У-8,5 Гц, 1Н), 6,64 (да, 9У-15,1, 8,6 Гу, 2Н), 4,90 (а, 9-6,7 Гц, 1Н), 4,00 (5, ЗН), 3,82 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,57-3,70 (т, 2Н), 3,41-3,57 (т, ЗН), 3,27 (5, ЗН), 2,48 (5, ЗН), 2,38 (5,
ЗН), 1,30 (а, 9-6,8 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 598,0 (МАН).
І0796| Приклад 399.0: Одержання (15,28)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду і (15,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(А8)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду і (1К,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-((В)-2-гідроксипропокси)- 1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду і (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонаміду.
ет я,
ЩЩ Л я ме ст ТоМе ше х мес с тоМе дія це ра у в о і пуд ря о ши -М-ооое о. ; н-МОІо о.
А еле НО і
І Ї я х Мао йо тома мя х Месб тРОТоМе мч
ГУ м. М. Х р Ї СУ мл. й А - А Ї
Ме й ря і М і Ще й Я Її М
М-М до о. -М до о. нал но" щ 399.0 0797) (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- ((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і / (15,22К)-М-(4-(2,6- 5 диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-((В)-2-гідроксипропокси)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-((Н)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід і (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 399.0. В розчин 393.2 (685 мг, 1,14 ммоль) в суміші ТГФ (15 мл) і води (5 мл) додавали періодат натрію (684 мг, 3,20 ммоль). Одержану світло-жовту суспензію перемішували при КТ протягом 60 хвилин і потім фільтрували, промивали фільтрат ДХМ. Частково концентрували суміш на роторному випарнику для видалення органічних розчинників, потім розводили водою і екстрагували ДХМ (4Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з одержанням альдегіду у вигляді білої твердої речовини. У видержуваний при - 78 70 розчин альдегіду в ТГФф (40 мл) додавали бромід метилмагнію (1,4 М розчин в суміші 31 толуол/ТГФф (3,26 мл, 4,6 ммоль)). Одержаний жовтий розчин перемішували при -78 "С протягом 1 години і потім нагрівали до 0 "С і перемішували ще 1,75 години. Після цього нагрівали реакційну суміш до КТ і перемішували ще 18 годин. Реакцію гасили насиченим водним хлоридом амонію (50 мл) і потім екстрагували суміш хлороформом (4Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0-1295 МеОН в ДХМ протягом 40 хвилин) з одержанням спиртового продукту у вигляді суміші діастереомерів 399.0 (157 мг, вихід 24905).
І0798)| Приклад 400.0: Одержання (15,28)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(8)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (18,25)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((8)-2- гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6-
Зо диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
Пе я щі 1 х мер" о оме ра х Мео" шо "оме я
У ою ні жк ШИ ШИ ИН й Ж кА Ак 2 М. М А Аж У ме ВИМ м- КИ ВЄ щ-м ше або М-« що
НО Й ач но - або з ке . Х реч й А дян х Меб Т Ме мяч х Меб ій ОоМе мети дивних ачиво
У ди и: в і, НН У ди М о а ТИ
М обо оо нм об оч ог 4000 07991 (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- ((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-((В)-2-гідроксипропокси)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-((Н)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 400.0. Проводили очищення 399.0 шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення всіх чотирьох ізомерних продуктів. Зразок очищували шляхом препаративної НФХ. Для розділення всіх ізомерів було потрібно декілька стадій очищення, що зазначено в описі. Речовину очищували шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії 399.0 на А0Б-Н при 213 бар (21,3 МПа) з одержанням трьох елююємих піків.
Елююємий третім пік повторно очищували шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії на колонці ОХ-Н при 186 бар (18,6 МПа) для розділення двох кінцевих стереоізомерів. Елююємий першим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 400.0 (6,3 мг).
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІЗз) 0: 8,57 (в, 2Н), 8,44 (й, 9-14 Гц, 1Н), 8,33 (а, У-1,8 Гц, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,37 (І, 9У-8,5 Гу, 1Н), 6,60 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 5,32 (5, 1Н), 3,87-4,03 (т, 2Н), 3,73 (5, ЗН), 3,72 (5,
ЗН), 3,65 (а9, У-10,6, 2,0 Гц, 1Н), 5,24 (І, 90-10,0 Гц, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,27 (а, 9У-6,8
Гу, ЗН), 1,00 (а, 9-6,5 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 584,2 (МАН). 0800) Приклад 401.0: Одержання (15,28)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(8)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (18,25)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((8)-2- гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
Коо)
ГТ Я сх
У й що , ж ;
Мео Ї Ома й ман х Мео Ї ОМе оон лу ж ні с г оди ри м: чи рн Я
Мк о0о6б. або ММ оо.
Ноя нє й. або умо тром вити ую ою, и 7/У «КІ А сх ж І А
М щУ ря р Я Що - рр КИ ря й М
М-М 0 о. асо "мМ ово но й но що (08011 (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- ((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-((В)-2-гідроксипропокси)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-((Н)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 401.0. Проводили очищення 399.0 шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення всіх енантіомерних продуктів, як описано в прикладі 400.0.
Елююємий другим, пік являв собою сполук згідно з прикладом 401.0 (29 мг). "Н ЯМР (500 МГц,
СОФІ») б: 11,32 (шир.5, 1Н), 8,58 (5, 2Н), 8,46 (шир.5, 1Н), 8,34 (шир.в, 1Н), 7,74 (шир.в, 1Н), 7,40 (І, 9-85 Гу, 1Н), 6,62 (аа, 9-86 Гу, 1,0 Гц, 2Н), 5,27 (9, 921,8 Гц, 1Н), 3,74-3,94 (т, ЗН), 3,75 (5, 15. ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,11 (І, У-9,68 Гу, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 1,29 (а, 97,0 Гц, ЗН), 1,02 (а, 96,3 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 584,2 (М.Н). (0802) Приклад 402.0: Одержання (15,28)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(8)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (18,25)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((8)-2- гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
рах 27 14 А х «Ме й ме врятят х Ме" е зоме шо
С Аня САНЯ ме й ноя НИ м- й й Кк; чи
В оо о. або це а ек наб нот» або
М щі А, А А м ч Мес зле ри х Мас т Ома чн х пра ра й щ р Й і шле зви з ху -
Єо--м ть В, або М" кн 05 4 ну» на» 02.6 08031 (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- ((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-((В)-2-гідроксипропокси)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-((Н)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 402.0. Проводили очищення 399.0 шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення всіх чотирьох енантіомерних продуктів, як описано в прикладі 400.0. Елююємий третім пік являв собою сполуку згідно з прикладом 402.0 (5,1 мг). "Н ЯМР (500
МГц, СОСІз») 6: 8,57 (в, 2Н), 8,43 (5, 1Н), 8,33 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,37 (ї, У-8,5 Гц, 1Н), 6,60 (а, 9У-8,6 Гц, 2Н), 5,30 (5, 1Н), 3,88-4,05 (т, 2Н), 3,7З (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,65 (аа, 9У-10,6, 2,2
Гц, 1), 5,24 (І, У-9,9 Гу, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,27 (9, У-6,8 Гц, ЗН), 1,01 (а, 2-6,5 Гц,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 584,2 (М.Н). 0804) Приклад 403.0: Одержання (15,28)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(8)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (18,25)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((8)-2- гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)/пропан-2-сульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((5)-2-гідроксипропокси )-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
ше: пох
М А АХ, У А, ; ес Оме ж Меп с омМе РА.
Ук йон: у Укоооно: ту ль и сл и а ч-щй КОМ -й 7 т
М-во або ш-ж со наб ноя або і А ц ри ха ща як. х Мей Ї Ооме мяч х Ме то ОоМе песни ща не й яутя А кА |; - в ХА, щ бо в вот Ь з т наб» нас» 303.6 08051 (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- ((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонамід або (15,22Е)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-((В)-2-гідроксипропокси)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-((Н)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід або (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 403.0. Проводили очищення 399.0 шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення всіх чотирьох енантіомерних продуктів, як описано в прикладі 400.0. Елююємий четвертим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 403.0 (25,3 мг). "Н
ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6: 11,31 (шир.в, 1Н), 8,58 (5, 2Н), 8,46 (шир.5, 1Н), 8,34 (шир.5, 1Н), 7,72 (шир.5, 1Н), 7,40 (1, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,61 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 5,27 (0, 9-1,6 Гц, 1Н), 3,74-3,94 (т, ЗН), 15. 3,75 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,11 (І, 9-9,7 Гц, 1Н), 2,33 (5, 6Н), 1,28 (9, 9-7,0 Гу, ЗН), 1,02 (а, 9-6,5
Гу, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 584,2 (М.Н).
ІО80О6)| Приклад 404.0: Одержання (15,28)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду і (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
Дж Їж х Ме то оМе вен х Ме ст сТоМе мя лу м ВІ і лхУ м ВІ І ме Я а зр й а уп й нм ооо. -- о в. о їх ве 404.1 08071 (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (5-метилпіримідин-2-іл)-1-(2-оксопропокси)пропан-2-сульфонамід і (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--5-метилпіримідин-2-іл)-1-(2- оксопропокси)пропан-2-сульфонамід, приклад 404.1. В розчин суміші 399.0 (57,7 мг, 0,10 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали періодинан Деса-Мартіна (335 мг, 0,79 ммоль). Одержаний безбарвний розчин перемішували при КТ протягом 1,25 години і потім гасили реакцію шляхом додавання
Зо насиченого водного розчину тіосульфату натрію (10 мл) і насиченого водного розчину бікарбонату натрію (10 мл). Суміш перемішували протягом 7 хвилин і потім екстрагували ДХМ
(4Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували.
Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: градієнт від чистого ДХМ до 1295 МеОнН в ДХМ протягом 45 хвилин) з одержанням 404.1 (39,3 мг, вихід 6895) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 582,0 (МАН). ре 7
С що од
УМО ТО Ме ря умо ром овичи й у. «М. . ! і Ї ! (Ч и ОМ. ре «7 їе у ее в В ту Шо ме/ МОЙ в ОМ -М йо о. ем бо о 404.0 (08081 (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (г-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (18,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2-гідрокси-2- метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 404.0. У видержуваний при -78 "Сб розчин 404.1 (39,3 мг, 0,07 ммоль) в ТГФ (15 мл) по краплях за допомогою шприця додавали бромід метилмагнію (1,4М розчин в суміші 3:11 толуол/ТГФ (290 мкл, 0,41 ммоль)). Одержаний світло-жовтий розчин перемішували при -78 "С протягом 7,25 години і потім гасили реакцію насиченим водним розчином хлориду амонію (10 мл). Одержану суміш екстрагували хлороформом (4Х) і сушили об'єднані органічні шари над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 1-1295 МеОН в ДХМ протягом 45 хвилин) з одержанням рацемату спиртового продукту 404.0 (20,3 мг, вихід 5095) у вигляді білої твердої речовини.
ІО809| Приклад 405.0: Одержання (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2- сульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду.
Ше КЗ ращсья ре у 7 ди Й М то х Мей Ж ОМе Й че м М А боб У м. М і Й ей що в: ваш п7о й А мем 506 -ч- оо 305.0 (08101 (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (г-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (18,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2-гідрокси-2-
Зо метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 405.0. Проводили очищення 404.0 шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення двох енантіомерних продуктів. Елююємий першим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 405.0 (6,0 мг). "Н ЯМР (500 МГц, СОСіз) 6: 8,57 (5, 2Н), 8,43 (5, 1Н), 8,32 (й, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,37 (І, У-8,5 Гц, 1Н), 6,59 (а, 2-8,6 Гц, 2Н), 5,27 (9, У-2,5 Гц, 1Н), 3,88 (да, У-6,9, 2,5 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,39-3,52 (т, 2Н), 2,32 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,33 (9, У-7,0 Гу, ЗН), 1,20 (5, ЗН), 1,16 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 598,1 (МАН) ».
ІО811| Приклад 406.0: Одержання (15,28)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду або (18,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. сх ях х мМео Я тоМме г х мес чи зоМе мя кттттту 1 ї |. - х ї - а
ТУ м М ЇЇ або ИЙ мн І
МА т р. ди те ле й АКА ш-М- ав 5. й ММ боб, но н от» в. (08121 (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (г-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (1К,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2-гідрокси-2- метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 406.0. Проводили очищення 404.0 шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення двох енантіомерних продуктів. Елююємий другим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 406.0 (7,0 мг). "Н ЯМР (500 МГц, СОСіз») 6: 8,57 (5, 2Н), 8,43 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,37 (ї, уУ-8,5 Гц, 1Н), 6,59 (а, 9-86 Гц, 2Н), 5,28 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 3,88 (да, У-6,9, 2,6 Гу, 1Н), 3,72 (5,
ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,38-3,52 (т, 2Н), 2,32 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,33 (а, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,20 (5, ЗН), 1,16 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 598,1 (М.Н). 0813) Приклад 407.0: Одержання (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. тож п
АХА ТА х ме" те "Ме . М го ай х Мео' Т Ме ща и
У. М де Н і. І і г х. М й. | А Їй пед ка: чи ау ме В мм о 6. ж- оо. ї з 4ат 4871 (0814) (15,25)-1-(алілокси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-('5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (1К,2К)-1-(алілокси)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--'5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 407.1. Згідно зі способом, що описаний в прикладі В, проводили поєднання 26.0 (391 мг, 1,44 ммоль) і 2.0 (757 мг, 2,02 ммоль) з одержанням 407.1 (600 мг, вихід 7495) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 566,0 (МАН).
ММ ОМе о дями х Мес" о Мая га М. Ще ій М ї жк М. Кк 1 Ї Ї м- Ву н рони ВИТ 1 не- ОН н ден і ше: ил мо 2 оце моя ЗоМе ща Ї і ДБ; и щи ЇЇ ме ТОВ Тр ЖК ме ОВТ Ж - 06 -ово о. во ОН нон 407.2 0815) (15525)-1-((5)-2,3-дигідроксипропокси)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-
З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,25)-1-((Н8)-2,3- дигідроксипропокси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (1К,2К)-1-((Н)-2,3-дигідроксипропокси )-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--'5-метилпіримідин-2- ілупропан-2-сульфонамід і (1К,2К)-1-((5)-2,3-дигідроксипропокси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонамід, приклад 407.2. В розчин 407.1 (600 мг, 1,06 ммоль) в суміші ацетону (12 мл) і води (4 мл) додавали тетраоксид осмію (4 мас.бо розчин у воді (389 мкл, 0,06 ммоль)) і М-оксид 4- метилморфоліну (435 мг, 3,71 ммоль). Одержану помаранчеву суспензію перемішували при КТ протягом 28 годин і потім частково концентрували на роторному випарнику для видалення ацетону. Водний залишок розводили водою і екстрагували ДХМ (7Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0-1595 МеОН в ДХМ протягом 35 хвилин) з одержанням 407.2 (505 мг, вихід 7995) у вигляді світло-бежевої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 599,9 (МАН). г ГА дво Ома що Мер я зоМе - ре о ! ме. Ме У Її Ми
У м ні ! У мн МІ 1
КО Моди З на: шва ана чи
Мая хи Ї М М- й УМ
М-М о 0. н-1ї ав о.
Ше тон 4а7.а 08161 (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (1А,2Н)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2-гідроксіетокси )-1-(5- метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 407.0. В розчин сполуки згідно з прикладом 407.2 (199 мг, 0,33 ммоль) в суміші ТГФ (6 мл) і води (2 мл) додавали періодат натрію (199 мг, 0,93 ммоль). Одержану жовту суспензію перемішували при КТ протягом 1 години і потім фільтрували, промивали фільтрат ДХМ. Суміш частково концентрували на роторному випарнику для видалення органічних розчинників, потім розводили водою і екстрагували ДХМ
Зо (4Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з одержанням альдегіду у вигляді жовтої твердої речовини. В льодяний розчин альдегіду в МЕОН
(б мл) додавали боргідрид натрію (126 мг, 3,32 ммоль). Спостерігали виділення газу.
Одержаний жовтий розчин перемішували при 0 "С протягом 35 хвилин і потім гасили реакцію
ТІн. розчином НСІ (7 мл). Суміш частково концентрували на роторному випарнику для видалення МеОН і потім екстрагували ДХМ (5Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0-1595 МеОН в ДХМ протягом 40 хвилин) з одержанням рацемату спиртового продукту 407.0 (115 мг, вихід 6195) у вигляді білуватої твердої речовини.
ІО817| Приклад 408.0: Одержання (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. го з . А Я І. й
У Мео ! пе ! М р х мМеОо" ша тоМе М ра ци ях м ! і. - ях и; ИН й В ви або щі у ву мб 5 м вн ва. "он дн 408.0 (08181 (155,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (1Н.2Н)--(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси )-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 408.0. Проводили очищення 407.0 шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення двох енантіомерних продуктів.
Елююємий першим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 408.0 (41 мг). "Н ЯМР (500 МГц,
СОФІ») 6: 11,78 (шир.5, 1Н), 8,62 (5, 2Н), 8,46 (в, 1Н), 8,36 (в, 1Н), 7,72 (шир.5, 1Н), 7,40 (І, 2-86
Гу, 1Н), 6,63 (ї, У-7,6 Гц, 2Н), 4,75 (й, 9-7,2 Гу, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,81-3,90 (т, 1Н), 3,75 (в, ЗН), 3,43-3,61 (т, 4Н), 2,34 (а, 9-8,4 Гц, 6Н), 1,24 (й, 2-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 570,0 (МАН).
І0819| Приклад 409.0: Одержання (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)/упропан-2-сульфонаміду або (18,28)--(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. г р х шо Ком то | ді Ве
У- он Ме ІЙ х Мео оме де
ЄМ М. Д Ай або ж и Ї
Ме (Я ря р: й т М і -щн рай отр
М-М во З Ме мм КУ х. тон Ше: о
Коо) (08201 (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (1К,2кК)--(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси )-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 409.0. Проводили очищення 407.0 шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення двох енантіомерних продуктів.
Елююємий другим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 409.0 (32 мг). "Н ЯМР (500 МГц,
СОФІ») 6: 11,79 (шир.в, 1Н), 8,62 (5, 2Н), 8,46 (в, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 7,74 (шир.в, 1Н), 7,40 (І, 2-8,4
Гу, ТН), 6,63 (Її, 9-7,68 Гц, 2Н), 4,75 (9, 9-7,2 Гу, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,80-3,89 (т, 1Н), 3,76 (5, ЗН),
3,44-3,60 (т, 4Н), 2,35 (а, 9-6,2 Гц, 6Н), 1,24 (й, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 570,0 (МАН.
І0821| Приклад 410.0: Одержання (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду і (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. т п х Ме р оме мяч х я Ї не -
У м їх ї У м в її де ен в ри вим
ЩЕ НА й: ! Нами ЩА ої ш-- во 5. М-М оо в. пот. но? Ше
Ї че: мае
ТА ЛА х Мео б соМе ще х Мес" й "ОМе р лляну, : ГУ М те долях . т М у ле мам нн нн и о и о й вай вОрож же ра ра тр ши -мао о ем во набе наб
ЗА
(о8221 (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і / (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-((Н)-2-гідроксипропокси)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (1К,2кК)--(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-((Н)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід і (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-З3-іл)-1-((5)-2-гідроксипропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 410.1. В розчин 407.2 (281 мг, 0,47 ммоль) в суміші ТГФ (6 мл) і води (2 мл) додавали періодат натрію (281 мг, 1,31 ммоль). Одержану бежеву суспензію перемішували при КТ протягом 55 хвилин і потім фільтрували, промивали фільтрат ДХМ. Суміш частково концентрували для видалення органічних розчинників і потім розводили водою і екстрагували
ДХМ (4Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з одержанням альдегіду у вигляді бежевої твердої речовини. У видержуваний при -78 "С розчин альдегіду в ТГФ (12 мл) додавали бромід метилмагнію (1,4М розчин в суміші 3:11 толуол/ТтГф (838 мкл, 1,17 ммоль)) за допомогою шприця. Одержаний помаранчевий розчин перемішували при -78 "С протягом 70 хвилин і потім нагрівали до 0 "С і перемішували ще 50 хвилин. Реакційну суміш повторно охолоджували до -78 "С і додавали додаткову кількість броміду метилмагнію (1,4М розчин в суміші 3:1 толуол/ТГФ (670 мкл, 0,94 ммоль)) і ТГФ (5 мл). Після витримування протягом 30 хвилин при -78 "С нагрівали реакційну суміш до КТ і перемішували ще 15 годин.
Реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (30 мл) і екстрагували суміш
Зо хлороформом (4Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0- 1595 МеОН в ДХМ протягом 35 хвилин) з одержанням 410.1 (140 мг, вихід 5195) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 584,0 (МАН).
х Мео" йо Ме мя уз : ма
Я м М | ТУ мл Ж АХ р Ї х й-я зи дитя 7 В же й й р зе М
Ж х Ще ра Її М- - Ге т
М М г Го о о 102 (о8231| (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-метилпіримідин-2-іл)-1-(2-оксопропокси)пропан-2-сульфонамід і (1А,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--5-метилпіримідин-2-іл)-1-(2- оксопропокси)пропан-2-сульфонамід, приклад 410.2. В розчин сполуки згідно з прикладом 410.1 (140 мг, 0,19 ммоль) в ДХМ (9 мл) додавали періодинан Деса-Мартіна (416 мг, 0,98 ммоль).
Одержаний світло-жовтий розчин перемішували при КТ протягом 6 годин і потім гасили реакцію шляхом додавання насиченого водного розчину тіосульфату натрію (5 мл) і насиченого водного розчину бікарбонату натрію (5 мл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин і потім екстрагували ДХМ (4Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0-1595 МЕОН в ДХМ протягом 35 хвилин) з одержанням 410.2 (112 мг, вихід 10095) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 581,9 (М.Н).
ВІ Я А йе х мес Я Ме ра й х мес Ї ОоОмМе па ща
У-А ! Мт а 7-00 мя "У мМ І МА АНЯ ме ВМ ! м- Вр і М-М оо 0. мн Об нот» «ї- 410.0 (о8241 (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (18,28)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2-гідрокси-2- метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 410.0. У видержуваний при -78 "Сб розчин 410.2 (112 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (20 мл) по краплях за допомогою шприця додавали бромід метилмагнію (1,4М розчин в суміші 3:11 толуол/ТтГФ (550 мкл, 0,77 ммоль)). Одержаний світло-жовтий розчин перемішували при -78 "С протягом 4,25 години і потім нагрівали до 0 "С і перемішували ще 2 години. Після цього нагрівали реакційну суміш до КТ і перемішували ще 7 годин. Реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (20 мл) і екстрагували суміш хлороформом (4Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 1-1595 МеОН в ДХМ протягом 35 хвилин) з одержанням рацемату
Зо спиртового продукту 410.0 (27,5 мг, вихід 2495) у вигляді білої твердої речовини. (0825) Приклад 411.0: Одержання (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
мае райо м о. я "ом ХМ АХА
Ус УК ку
Син уоя ща КИ зум і: нот» и 10 (о8261 (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (г-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (18,28)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2-гідрокси-2- метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 411.0. Проводили очищення 410.0 шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення двох енантіомерних продуктів, одержаних згідно з прикладом 410.0. Спігаїрак АСН (250х20 мм), 2095
ЕКОН, 70 мл/хв, 274 нм. Елююємий першим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 411.0 (6,8 мг). "Н ЯМР (500 МГц, СОсСіз) 6: 8,63 (5, 2Н), 8,47 (в, 1Н), 8,34 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,79 (шир.в, 1Н), 7,40 (1, У-8,6 Гц, 1Н), 6,63 (ай, 9У-16,2, 8,2 Гц, 2Н), 4,77 (а, 9-7,4 Гц, 1Н), 3,84 (5, ЗН), 3,62- 3,91 (т, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,91 (а, 9-9,0 Гц, 1Н), 3,18 (а, 9-9,2 Гц, 1Н), 2,35 (5, 6Н), 1,23 (а, У-7,0
Гу, ЗН), 1,13 (а, 9-6,3 Гц, 6Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 598,1 (М--Н)». (0827| Приклад 412.0: Одержання (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
Іф ло х Ме" Г оМме до ХХ МеОЛ ЗЕ ТОМ я
АЖ і А 1 0 А МАХ Лк 1
Ж Ко ї В, о М або и ве ГИ дк п М
ММ ба о. ж до г оч ої 12.0 о8281 (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (г-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (18,28)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2-гідрокси-2- метилпропокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 412.0. Проводили очищення 410.0 шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення двох енантіомерних продуктів, як описано в прикладі 411.0. Елююємий другим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 412.0 (7,8 мг). "Н ЯМР (500 МГц, СОСіз») 6: 8,63 (5, 2Н), 8,46 (5, 1Н), 8,34 (9, 91,6 Гу, 1Н), 7,74 (шир.5, 1Н), 7,39 (ї, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,62 (да, 9У-161, 8,3 Гц, 2Н), 4,77 (й, 97,4 Гу, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,81-3,89 (т, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,91 (а, 9-9,2 Гц, 1Н), 3,18 (а, 99,2 Гц,
Зо 1Н), 2,35 (9, 9-5,5 Гц, 6Н), 1,23 (9, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,13 (а, 9-61 Гц, 6Н). РХМО-Р»ЕР (позит.) т/лг: 598,1 (МАН).
І0829| Приклад 413.0: Одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-метоксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- метоксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду.
ра Й Б
Л я мої чи ом х М ес Т "ОМе як ри хе | і - ща ра пава М : й М і К й У І Н І. і Ї або г в «М М. рі я р «Об Моди ве ди рани а
Ме х щі ря ї М мех м-М б о о мм бо 6, З
І сне ОМе о 08301 (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (2-метоксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (18,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-метоксіетокси)-1-(5- метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 413.0. У видержуваний при -78 "С розчин 408.0 (7,3 мг, 0,013 ммоль) в ТГФ (2,6 мл) повільно за допомогою шприця додавали біс(триметилсиліл)-амід калію (1,0М розчин в ТГФ (29 мкл, 0,03 ммоль)). Після перемішування протягом 10 хвилин при -78 "С нагрівали реакційну суміш до -35 "С і перемішували ще 7 хвилин.
Потім повторно охолоджували реакційну суміш до -78 "Сб і повільно за допомогою шприця додавали метил-трифторметансульфонат (2,3 мкл, 0,02 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при -78 "С протягом 2,75 години і потім гасили реакцію сумішшю 2,5:1 насиченого водного хлориду амонію і води (7 мл) і екстрагували суміш ДХМ (3Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом обернено-фазової препаративної ВЕРХ (колонка І па 5 мкм С18, елюент: 20-6095 АСМ у воді протягом 35 хвилин, де обидва розчинника містили 0,195 ТФО) з одержанням 413.0 (3,9 мг, вихід 5295) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) 0: 8,69 (5, 2Н), 8,60 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,44 (1, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,65 (ай, 9У-19,2, 8,4 Гц, 2Н), 4,86 (а, У-5,9 Гц, 1Н), 3,84 (5, ЗН), 3,82-3,91 (т, 2Н), 3,7З (5, ЗН), 3,59-3,69 (т, 2Н), 3,46-3,58 (т, 2Н), 3,38 (5, ЗН), 202,46 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 1,91 (а, 9-6,7 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 584,2 (М.Н). 0831) Приклад 414.0: Одержання (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду і (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. о їй оме ов МОСТОМ ем их ! і | , БЕХ і і 1 В НЕ с ши яю і « бу ве Й ме мм со. ме ко
І ща 4 (08321 (15,28)-1-(алілокси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-('5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (1К,25)-1-(алілокси)-М-(4-(2,6-
Зо диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 414.1. Згідно зі способом, що описаний в прикладі А, проводили поєднання 25.0 (209 мг, 0,77 ммоль), б-метоксипіколіногідразиду (135 мг, 0,81 ммоль) і сполуки згідно з прикладом 1.0 (152 мг, 0,79 ммоль) з одержанням 414.1 (234 мг, вихід
Б29о) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 582,2 (М.Н).
«З о, 1 ра А дй
Место Ме р. мес б соМе тож во оку оре де ї
ЄМ А ав и М я ее ра і - шш лО: Ьа й . ї а ї Тл АК ше 4 ме М-М шк Меб М-М бо б. демон н дон
А і пох ил
Я Ж А я
Ме" т ОМе меч Ме с СоМе ще ту і нини і Ук М. ц ща «ун щ У пд " рай щих щ
Мей нм ово Мей ми ооо. ноб он нон 145 (08331) (15528)-1-((5)-2,3-дигідроксипропокси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-(8)-2,3-дигідроксипропокси)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (1К,25)-1-((8)-2,3- дигідроксипропокси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (1К,25)-1-((5)-2,3-дигідроксипропокси)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 414.2. В розчин 414.1 (234 мг, 0,40 ммоль) в суміші ацетону (9 мл) ї води (З мл) додавали каталітичну кількість твердого тетраоксиду осмію і М-оксид 4- метилморфоліну (165 мг, 1,41 ммоль). Одержаний коричневий розчин перемішували при КТ протягом 26 годин і потім частково концентрували на роторному випарнику для видалення ацетону. Водний залишок розводили водою і екстрагували хлороформом (5Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 3-1595 МеОН в ДХМ протягом 35 хвилин) з одержанням 414.2 (116 мг, вихід 3795) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 616,1 (МАН). меО" ЕЕ "Сме мя й Ме ї куме мяч р : ; їх лях т Й с ря й м. М. роя ІЙ | Кай шк. рах о ш-К Втр ем ОМ меО мк оо о. ме не оо о. ан -ен 415.0 (08341 (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (18,25)-М4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 414.0. В розчин 414.2 (116 мг, 0,17 ммоль) в суміші ТГФ (6 мл) і води (2 мл) додавали періодат натрію (133 мг, 0,62 ммоль). Білу суспензію перемішували при КТ протягом 2,5 години і потім фільтрували, промивали фільтрат ДХМ.
Суміш частково концентрували на роторному випарнику для видалення органічних розчинників, потім розводили водою і екстрагували ДХМ (4Х). Об'єднані органічні шари сушили над
Зо безводним сульфатом натрію і концентрували з одержанням альдегіду у вигляді білої твердої речовини. В льодяний розчин альдегіду в МеОнН (5 мл) додавали боргідрид натрію (52 мг, 1,37 ммоль). Спостерігали виділення газу. Одержаний жовтий розчин перемішували при 0 "б протягом 30 хвилин і потім додавали додаткову кількість боргідриду натрію (117 мг, 3,08 ммоль).
Після перемішування протягом ще 40 хвилин при 0 "С гасили реакцію ін. розчином НС (8 мл).
Суміш частково концентрували на роторному випарнику для видалення МеОнН і потім екстрагували ДХМ (4Х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: 0- 1295 МеОнН в ДХМ протягом 45 хвилин) з одержанням рацемату спиртового продукту 414.0 (71 мг, вихід 7190) у вигляді білої твердої речовини. 0835) Приклад 415.0: Одержання (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду або (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. р ГГ й Ще Мет й дей | це мя 7
Ко МОМ. б синий аа ж ЯМ. М ій ке ЇЇ р а а кали дра иа м і вк сь
Мей я 73 мес -- бо о
ОН он 315.0 (08361) (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (18,25)-М4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси )-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 415.0. Проводили очищення 414.0 шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення двох енантіомерних продуктів.
Спосіб препаративної НФХ Ме1: колонка: Спігаїрак АБ-Н (обернена фаза) (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 67:33 (АВ), А: рідкий СО», В: МеОнН, витрата: 70 мл/хв, 220 нм, тиск на вході 213 бар (21,3 МПа), спосіб препаративної НФХ Ме2 (повторне очищення фракції, відповідної 1 піку): колонка: МУпеіК 0-1 (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 70:30 (А:В), А: рідкий СО», В: Ммеон, витрата: 70 мл/хв, 220 нм, тиск на вході 165 - 172 бар (16,5-17,2 МПа). Елююємий першим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 415.0 (22,8 мг): "Н ЯМР (500 МГц, СОсіз) 6: 8,65 (в, 2Н), 7,56-7,66 (т, 2Н), 7,32 (І, У-8,5 Гц, 1Н), 6,70 (аа, 9-7,4, 1,68 Гц, 1Н), 6,57-6,64 (т, 2Н), 5,35 (й, у-е2,3 Гц, 1Н), 3,85-3,95 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,59-3,75 (т, ЗН), 3,51-3,57 (т, 1Н), 3,17 (5, ЗН), 2,36 (в, ЗН), 1,28 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 586,1 (М.Н).
Зо І0837| Приклад 416.0: Одержання (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)/упропан-2-сульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
А ох Їх мес Ї Ме ще Меп" гоМе дк
АХ М Й Ні М Ї аб а ух Н нн М НУ у вит Га А
А-М НАШ , ї нам й реа Ї М мес "М бо о ма М-М бю о. тон он
ЗБ 416,0 (08381) (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (2-гідроксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси )-1-(5-
метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 416.0. Проводили очищення 414.0 шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення двох енантіомерних продуктів, як описано в прикладі 415.0. Елююємий другим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 416.0 (27,3 мг). "Н ЯМР (500 МГц, СОСіз) б: 8,67 (в, 2Н), 7,54-7,67 (т, 2Н), 7,32 (ї, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,70 (ад, 9-7,4, 1,8 Гц, 1Н), 6,57-6,64 (т, 2Н), 5,36 (шир.5, 1Н), 3,86-3,95 (т, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,59-3,77 (т, ЗН), 3,51-3,57 (т, 1Н), 3,17 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 1,28 (а, 9-6,68 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 586,1 (МАН).
І0839| Приклад 417.0: Одержання (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етенил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду і (28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-етенил-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонаміду. п мех -- А -к й я Е - Ї де в ря Е шо І В ОД ПЕ й і ші ВВ ШИ В ту МОМ. Ж Ї ук М.М | на Ї й нити дит КО и аа кита й па М ши Й цезо ще М -М ща М и М 417.0 (08401 (25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етенил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етенил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 417.0.
В 10 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 146.0 (0,231 г, 0,40 ммоль), пінаколіновий ефір вінілборонової кислоти (0,143 мл, 0,80 ммоль, комерційно доступний в бідта-Аїагісн Согр, 51.
І оців, МО, ОСОБА), трициклогексилфосфін (0,022 г, 0,080 ммоль, комерційно доступний в бідта-
Аїдгісй Согр, 51. Гоці5, МО, О5А) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0,037 г, 0,040 ммоль, комерційно доступний в 5ігет СНетісаї!в5, пс. Мем/бигурой, МА, ОА) і повторно заповнювали аргоном. В реакційну суміш за допомогою шприця додавали 1,4-діоксан (З мл) і 1,3М водний фосфат калію (0,922 мл, 1,198 ммоль). Одержану реакційну суміш гріли при 90 "С і відслідковували шляхом ТШХ і РХ-МС. Через 18 годин охолоджували реакційну суміш до КТ і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили ЕІОАс і сушили над Мд5О».
Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-бер (12 г), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами Ес в гептанах, з одержанням титульної сполуки 417.0 (0,106 г,
Ко) 0,20 ммоль, вихід 5095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз») б: 8,61 (шир.5, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 8,47 (5, 1Н), 7,88 (в, 1Н), 7,42 (І, 9-8,51 Гу, 1Н), 6,55 - 6,72 (т, ЗН), 5,73 (9, 9-17,61 Гц, 1Н), 5,44 (а, 9-10,96 Гу, 1Н), 3,82 (дад, 9-9,88, 6,65, 4,40 Гц, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,70 (ад, 9У-14,87, 4,69 Гц, 1Н), 3,10 (да, 9У-14,77, 9,88 Гц, 1), 1,32 (а, 9У-6,85 Гу, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 525,8 (МАН).
І0841| Приклад 418.0: Одержання (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду і (28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-етил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонаміду. са -7 я Ї т шк Е - ру А шт р Е - ой ни о г т т щ- і шк ой т В М зр
У МОМ сш А Ї КОМ ОА ХГ з Ї х Кк по М х й й оо М
Ме ЩАМ Мб ВАМ 318.0 (08421 (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етил-3-
піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 418.0.
В круглодонну колбу додавали сполуку 417.0 (0,065 г, 0,12 ммоль) і паладій на підкладці активованого вугілля (0,013 г, 6,18 мкмоль) (комерційно доступний в бідта-Аайси Согр, 51.
І оців, МО, О5А). Додавали суміш ЕЮН (2,5 мл) і ДХМ (2,5 мл) і перемішували реакційну суміш протягом ночі в атмосфері Не». Фільтрували реакційну суміш через шприц-фільтр (М/пнайтап 0,45 мкм ПТФЕ з СМЕ (микростекловолокно)). Концентрували фільтрат у вакуумі з одержанням неочищеного продукту. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-5ер (12 г), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами ЕТОАс в гептанах, з одержанням титульної сполуки 418.0 (0,034 г, 0,064 ммоль, вихід 5295). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 527,8 (МАН). 0843) Приклад 419.0: Одержання (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-етил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонаміду.
ГА ГА т - о р как мае АЕ - Я (- - Я - му АЕ
Ух я М КАЛ бок МІ бо у ов 5 «кут ме щу опо К- й-й осо 415.0 (0844) (25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або /(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 419.0.
Рацемат сполуки 418.0 розділяли шляхом надкритичної флюїдної хроматографії (колонка 250х21 мм ІА, Тнаг 80, 18 г/хв МеОнН (-- 20 мМ МН) -- 37 г/хв СО», 3395 співрозчинника, 55 г/хв.
Температура - 24 "С; тиск на виході - 100 бар (10 МПа); довжина хвилі - 215 нм; об'єм проби - 0,2 мл розчину 20 мг зразка в 4 мл МеОнН (2595 ДХМ). Одержували два енантіомера. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий першим у зазначених умовах. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б: 8,54 (5, 1Н), 8,46 (а, 9-1,96 Гу, 1Н), 8,41 (а, 9-2,15 Гц, 1Н), 7,59 (Ї, 922,15 Гу, 1Н), 7,57 - 7,61 (т, 1 Н), 7,39 (ї, У-8,51 Гу, 1Н), 6,61 (а, 9-8,46 Гц, 2Н), 3,77 - 3,85 (т, 1Н), 3,74 (в, ЗН), 3,72 (5,
ЗН), 3,69 (й, 9-3,72 Гц, 1Н), 3,10 (аа, 9У-14,77, 9,88 Гц, 1Н), 2,61 (д, У-7,63 Гц, 2Н), 1,32 (а, 9-6,85
Гц, ЗН), 1,15 (її, 2У-7,63 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 527,8 (МАН).
Зо 0845) Приклад 420.0: Одержання (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-етил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонаміду. -- Ж Хо мя ЕЕ Зо Її рі шк шлю Є
ЖК Ж м. Хх Ї або м Й Аж Ї щи оо б-ка щем К-М н- 00 В- 450.0 (08461 (25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або /(28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 420.0.
Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий другим при обробці сполуки 418.0 в умовах
НФХ, що описані в прикладі 419.0. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б: 8,54 (5, 2Н), 8,39 - 8,48 (т, 2Н), 7,59 (Її, 9у-22,15 Гц, 1Н), 7,39 (ї, 9-8,51 Гц, 1Н), 6,61 (аа, 9У-8,51, 0,88 Гу, 2Н), 3,81 (ааа, 9У-9,88, 6,75, 4,30 Гу, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,69 (й, 9У-4,50 Гц, 1Н), 3,10 (ад, 9-14,77, 9,88 Гц, 1Н), 2,61 (а, у9-7,76 Гц, 2Н), 1,32 (а, 9-6,85 Гц, ЗН), 1,15 (І, 9-7,63 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) ту/г:
527,8 (М.-АН)».
І0847| Приклад 421.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (1К,2кК)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду. ря раз кН х й Н ця я он ск ож сь днини ж мя І о ї ї : М З я м МГ С і жк ИН А, ї ре Я М ши т т з т г У- ї ру ЕІ М
У-кі ж 95 о фу нев -0 хі 08481 (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонамід і (К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2- сульфонамід, приклад 421.1. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі А, із застосуванням 19.0, 1.0 ї 3.18 одержували 421.1. "Н ЯМР (СОСіз») 6: 8,67-8,76 (т, 2Н), 7,47 (аа, 98,3, 7,5 Гу, 1Н), 7,29-7,35 (т, 1Н), 6,56-6,68 (т, ЗН), 6,43-6,54 (т, 1Н), 4,41 (д, 9-6,9 Гц, 1Н), 3,75-3,80 (т, ЗН), 3,67-3,75 (т, ЗН), 3,12 (5, ЗН), 2,40-2,48 (т, ЗН), 1,38 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). Один протон, доступний для обміну, не спостерігали. МС-ІЕР (позит.) т/72: 539,9 (М.а-Н)».
М мае х М Х х Х де ао- дя о ше й АЙ ма р (в! З їз | ай Ї
ГУ и. «и і й У ви им . У Я ек А -ч Ка Мн
У-М шо нн -о м - то й і раз
Є ДА у НІ ря Й й в що та о ше шт - о я бу ри М в : " Її чн в НН ТУ су тр
КИ ух -і МОм
У-м М ОО дн ше ль й ЯМ - 421.0 (08491 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (155,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (18,2Н)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
Зо іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 421.0. В розчин 421.1 (0,150 г, 0,278 ммоль) в МеОнН (2,0 мл) додавали метиламін (0,30 мл, 2,86 ммоль, Аїагісн,
ЗІ. Г оців, МО), 2 краплі АсОН і ціаноборгідрид натрію (0,040 г, 0,61 ммоль, Аїагісн, 51. І оці, МО).
Одержану суміш гріли при 60 "С в атмосфері М2 протягом 18 годин. В реакційну суміш додавали триацетоксиборгідрид натрію (0,120 г, 0,57 ммоль, Аїагісн, 5ї. І оці5, МО) і гріли реакційну суміш ще 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до КТ і концентрували. Залишок розділяли в ЕТОАс (60 мл) і насиченому водному МаНсСоО:з (30 мл). Водний шар екстрагували 1095 ІРОН в СНеіз (50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма5О»5, фільтрували і концентрували. Одержаний таким чином продукт 421.0 очищували шляхом колонкової хроматографії (40 г оксиду кремнію, 0-495 МеОН в ДХМ) з одержанням двох діастереомерів. 0850) Приклад 422.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (155,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду. нед С х ЩІ ді - й і А щ- ро щи ше о ! ми т : - ія Й ДГ іа й ши ша во: нини м ун,
Мих щм-М о о, Мн Ши щ-М МН -0 р ко або й є рі г ї о Й Й х ши тут шли в. ту Я уж ШИ і 5. Му отр Щ
С У- Й ря т М х сарі м-М ет ре) «чН
У мм обо кн в - -о 4:20 (08511) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15528)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (155,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (18,2Н)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 422.0. Згідно з описом прикладу 421.0 розділяли діастереомери шляхом очищення на силікагелі з одержанням елююємого першим діастереомера, який являв собою титульну сполуку. "Н ЯМР (СОСіз) 6: 8,57 (5, 2Н), 7,55-7,66 (т, 2Н), 7,29-7,36 (т, 1Н), 6,65-6,73 (т, 1Н), 6,60 (ад, У-8,5, 4,7 Гц, 2Н), 4,55 (а, 9-31 Гц, 1), 3,72 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,63 (да, 9-7,1, 3,0 Гц, 1Н), 3,17 (5, ЗН), 2,91 (й, 9-26 Гц, 6Н), 1,29 (5, ЗН). Два доступних для обміну протона не спостерігали. МО-ІЕР (позит.) т/2: 555,0 (МАН. (0852) Приклад 423.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
Зо (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (155,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду.
ел да (4 ву кв ря як ме й й пот у Ку сл М ХІ лупи будет зем М-М ОО Мн Мово о Жн -0 І -о реч ре або мавки чи УА еко це м: а о ние я о м мМ оао МН ММ Ме - ; - -0 - 3 423.0 0853) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (155,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (18,2Н)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 423.0. Згідно з описом прикладу 421.0 розділяли діастереомери шляхом очищення на силікагелі з одержанням елююємого другим діастереомера, який являв собою сполуку згідно з прикладом 423.0. "Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,52-8,60 (т, 2Н), 7,54-7,66 (т, 2Н), 7,29-7,35 (т, 1Н), 6,69 (ад, У-7,0, 2,2 Гц, 1Н), 6,60 (а, У-8,6 Гц, 2Н), 4,08 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,7З (5, ЗН), 3,65 (ад, 9У-8,8, 7,0 Гц, 1Н), 3,18 (5, ЗН), 2,28-2,35 (т, ЗН), 2,13-2,20 (т, ЗН), 1,11 (а, 2-7,0 Гц, ЗН). Два доступних для обміну протона не спостерігали. МО-ІЕР (позит.) т/2: 554,9 (М.--Н)». 0854) Приклад 424.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (155,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду. с иа, чи МА , І
УМ ояйтия 2 й у и р--йТо меч в 1 Ї Ї шк М М І /щ Ї або У ММ дя ща є У « р ус З ти г -о її в а І М
У-м М-Мм 0 Мн Ум во жн -в й -0 або з х ІІ й ща - т - Щи Ше а С, а
ГУ Ку сви м Ж або чі З - Ки Я ва зм -М ММ ОО ЖН ід, но МН -0 -0 424,0 (0855) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (15528)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-
Зо метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (155,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-
метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід або (18,22)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 424.0. Елююєму першою суміш діастереомерів 422.0 розділяли шляхом препаративної НФХ (колонка ОХ (5 мкм, 21 мм х25 см, 5 мкм, 5/М-2121, звичайний напрямок колонки), елюювали 5095 рідким СО» в 5095
Меон з 0,295 ізопропіламіну, витрата 50 мл/хв) з одержанням двох продуктів, що мають енантіомерний надлишок більше 99,595; елююємий першим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 424.0. "Н ЯМР (СОСІз) 6: 8,57 (5, 2Н), 7,58-7,65 (т, 2Н), 7,29-7,35 (т, 1Н), 6,66-6,74 (т, 1Н), 6,60 (ї, 9У-7,4 Гц, 2Н), 4,56 (9, 9-3,1 Гц, 1Н), 3,64-3,75 (т, 7Н), 3,17 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,31 (в, ЗН), 1,25-1,34 (т, 4Н). Один доступний для обміну протон не спостерігали. МО-ІЕР (позит.) т/2: 555,2 (МАН). 0856) Приклад 425.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (155,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду. х її ро соди ок й січ ре я не Н Ї ря Ї або ОК АКОМ дае лі
УА ИАМ ви из сон-оуо М с ук Пк М х-фі вм ОО кн -оі М ОО кн т «МН -в -7 зе ра або ра х ї рі х В ре ше Ач д-- й тот ї м ту г. що о : щ- г ; МК А КІ або ак ШИ кр ин Ах не с ати же ШИ ЧІ;
У оо мн но бл -( 7 -о 435.0 (0857) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (155,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід або (18,22)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 425.0. пік,
Зо елююємий другим в способі, що описаний в прикладі 424.0, являв собою сполуку згідно з прикладом 425.0. "Н ЯМР (СОСІз») 6: 8,57 (5, 2Н), 7,57-7,65 (т, 2Н), 7,29-7,35 (т, 1Н), 6,65-6,74 (т, 1Н), 6,55-6,65 (т, 2Н), 4,56 (а, 9-3,1 Гу, 1Н), 3,72 (в, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,60-3,68 (т, 1Н), 3,17 (5, ЗН), 2,32 (т, 6Н), 1,29 (й, 9-7,2 Гц, 4Н). Один доступний для обміну протон не спостерігали.
МО-ЕеЕР (позит.) т/2: 554,8 (М-АН)». 0858) Приклад 426.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (155,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду.
ро ре ру ав не І і або ях по Мод кі
ГУ ув зр б -ш5 ї ов - М
Кк й, -КЕ Й ч -М М ОО вн щі мом я МН -а Що раз або й йоез ше що рий цячия же МЕ у в Ку р М.О М.А А 4 або й х іш ач р зм" а: а Че; вла
Ум ММ ОО нн рен ШИ мне -в -а 456.0 (08591) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (155,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід або (18,22)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 426.0. Другу суміш діастереомерів 423.0 розділяли шляхом препаративної НФХ (колонка ОХ (5 мкм, 21 мм х25 см, 5 мкм, 5/М-2121, звичайний напрямок колонки), елюювали 5095 рідким СО» в 5095 МЕОН з 0,295 ізопропіламіну, витрата 50 мл/хв) з одержанням двох продуктів, що мають енантіомерний надлишок більше 99,595. Елююємий першим, пік являв собою сполуку згідно з прикладом 426.0.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 8,57 (в, 2Н), 7,55-7,64 (т, 2Н), 7,29-7,35 (т, 1Н), 6,65-6,72 (т, 1Н), 6,60 (а, 15. 9У-8,5 Гц, 2Н), 4,08 (а, У-8,9 Гу, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,56-3,70 (т, 1Н), 3,18 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,17 (5, ЗН), 1,23-1,28 (т, 1Н), 1,10 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). Один доступний для обміну протон не спостерігали. МО-ІЕР (позит.) т/2: 555,0 (МАН). 0860) Приклад 427.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (155,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (1А,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду. хр а
ОО ни шщОя: ше ящй м і неси в- ще (Я м їх шт й о ій ї ! (249 Ту ре, Є Н ! І Ї аа Ж М. й УА А. цк ша Со ері, ї- М У є Кн КМ щ- (6) о. чн мс або их х й йо и ь в дечеут пре ке
Ух ї т : асо Ях о и ач й я й г У «ув чин СУ у втрв м ММ оо дн мом он -ї й -о 7. (08611 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (155,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід або (18,22)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 427.0. пік, елююємий другим в способі, що описаний в прикладі 426.0, являв собою сполуку 427.0. "Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,57 (5, 2Н), 7,55-7,64 (т, 2Н), 7,29-7,35 (т, 1Н), 6,69 (аа, У-6,9, 2,2 Гц, 1Н), 6,60 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 4,03-4,11 (т, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,57-3,68 (т, 1Н), 3,18 (5, ЗН), 2,32 (5,
ЗН), 2,17 (в, ЗН), 1,17 (а, У-6,3 Гц, ЗН). Один доступний для обміну протон не спостерігали. МО-
ІЕР (позит.) т/2: 555,0 (М.Н). (0862| Приклад 428.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-фенілпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду. о мав де: АХ
М-- Х її р: М мм ооо 428.41 0863) (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 428.1. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі А, із застосуванням 14.3, 1.0 і 3.11 одержували 428.1. "Н
ЯМР (СОСФСІ») 6: 11,08 (шир.в5, 1Н), 8,61-8,82 (т, 2Н), 8,44 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,33 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,57-7,70 (т, 1Н), 7,34-7,47 (т, 1Н), 6,55-6,66 (т, 2Н), 4,91-5,03 (т, 1Н), 3,69-3,78 (т, 7Н), 3,26- 3,40 (т, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,32-1,46 (т, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 559,9 (М.Н). вве й Х М М х 7 В м
М- Х У 428.0 (0864) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-фенілпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонамід, приклад 428.0. В 25 мл круглодонну колбу додавали (1Н,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-
З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід (428.1, 0,050 г, 0,089 ммоль), фенілборонову кислоту (0,035 г, 0,287 ммоль, АїЇагісн, 5ї. Гоців, МО), фосфат калію (0,060 г, 0,283 ммоль, АЇйгісп, Її. Іоці5, МО), (АтРнов) хлорид 1,1-біс(ди-трет-бутил-п- метиламінофеніл|паладію(І!) (8,0 мг, 0,011 ммоль, Аїагісн, 5. І оців, МО), 1,4-діоксан (2,0 мл) і воду (0,70 мл). Одержану суміш продували аргоном пару хвилин і потім приєднували холодильник і гріли суміш при 85 "С в атмосфері Ме протягом 20 годин. Потім охолоджували реакційну суміш до КТ і розділяли у воді (10 мл) і 1095 ІРОН в СНСІіз (20 мл). Водний шар екстрагували 1095 ІРОН в СНСїіз (15 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мазох, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом колонкової хроматографії (40 г оксиду кремнію, 2-595 МеОнН в ДХМ) з одержанням (1 Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-фенілпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду (428.0, 0,040 г). "Н ЯМР (СОСІ») 6: 11,21 (шир.5, 1Н), 8,92-9,01 (т, 2Н), 8,44 (й, уУ1,5 Гу, 1Н), 8,28-8,38 (т, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,57-7,62 (т, 2Н), 7,45-7,56 (т, ЗН), 7,39 (Її, 9-86 Гц, 1Н), 6,61 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 5,08 (0, 9-44 Гц, 1Н), 3,78-3,687 (т, 1Н), 3,70-3,78 (т, 6Н), 3,40 (в, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,41-1,45 (т, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 602,0 (МАН). 0865) Приклад 429.0: Одержання (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2- сульфонаміду.
ьо м / СІ
ХМ м ж. ХА
М-- Х п /Вх М
М-М о Ш 429.0 (0866) (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід, приклад 429.0. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі А, із застосуванням 14.7, 1.0 і 3.11 одержували 429.0. "Н
ЯМР (СОСІ») 6: 11,08 (5, 1Н), 8,70 (5, 2Н), 8,44 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,39 (І, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,60 (аа, У-8,5, 41 Гц, 2Н), 5,00 (а, 9У-5,8 Гц, 1Н), 3,77-3,85 (т, 1Н), 3,67-3,77 (т, 6Н), 3,39- 3,59 (т, 2Н), 2,30 (5, ЗН), 1,44 (а, 90-7,0 Гц, ЗН), 1,07-1,19 (т, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 573,9 (МАН.
І0867| Приклад 430.0: Одержання (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду. ьо М / СІ
ХХ м ж. ХА шо в
М-М во 7» 430.0 (08681) (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід, приклад 430.0. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі А, із застосуванням 14.7 і 1.0 і нікотиногідразиду одержували 430.0. "Н
ЯМР (СОСІз) 0: 11,10 (в, 1Н), 8,71 (5, 2Н), 8,58-8,65 (т, 2Н), 7,73 (аї, 9-8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,39 (ї, 98,5 Гц, 1Н), 7,24 (0, 9-5,7 Гц, 1Н), 6,60 (ай, 9У-8,6, 4,8 Гц, 2Н), 5,00 (й, 9-5,8 Гу, 1Н), 3,77-3,84 (т, 1Н), 3,74-3,77 (т, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,39-3,61 (т, 2Н), 1,42-1,49 (т, ЗН), 1,10-1,19 (т, ЗН). МО-
ІЕР (позит.) т/2: 559,8 (М.Н).
І0869| Приклад 431.0: Одержання (5)-4-(2,6-диметоксифеніл)карбамотіоїл)-1-(5- фторпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду і (8)-М-(2,6-диметоксифеніл)карбамотіоїл)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. пе шк: - А ст м т- Ж Я. ит
ЧУ т У СЕ й го
НМ. з і НМ. 2-3 о о
НМ. шли НМ. де ШЕ ев щ Ї Згд МУ Її є -х й А Я ро 431.6 08701 (5)-М-(2,6-диметоксифеніл)карбамотіоїл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід (і //(8)-М-(2,6-диметоксифеніл)карбамотіоїл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 431.0. В розчин 9.0 (1,8 г, 8,21 ммоль) в ДМФ (10 мл) частинами
Зо додавали карбонат цезію (0,99 мл, 12,32 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом 5 хвилин, після чого частинами додавали 2-ізотіоціанато-1,3-диметоксибензол 1.0 (1,68 г, 8,62 ммоль). Потім перемішували одержану суміш при КТ і відслідковували шляхом РХМС. Після завершення взаємодії додавали 20 мл води і підкислювали суміш шляхом додавання водного розчину НС (2,Он., 6,16 мл, 12,32 ммоль) до рН -5. Збирали одержаний осад, тричі промивали водою і сушили у вакуумі з одержанням 431.0 (3,37 г, 8,13 ммоль, вихід 9995). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 415,1 (МАН).
І0871| Приклад 432.0: Одержання (25,35)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2-
сульфонілфториду ії (28,38)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)/бутан-2-сульфонілфториду і (25,38)-3-(5- фторпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонілфториду і (28,35)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2- сульфонілфториду.
А АХ в рис Й М о зо ї (У ої 2 а - МЕ шо Я - Щи М ; щи се ах яю ОМ поза: оо | : 432.0 (08721 (25,35)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)/бутан-2-сульфонілфторид і (28,38)-3-(5- фторпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонілфторид ії (25,38)-3-(5-фторпіримідин-2-іл) бутан-2- сульфонілфторид і (28,35)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонілфторид, приклад 432.0. В розчин (25,35)-3-(5-фторпіримідин-2-іл/бутан-2-сульфокислоти і (28,35)-3-(5-фторпіримідин-2- іл/бутан-2-сульфокислоти і (28,3Н)-3-(5-фторпіримідин-2-іл/бутан-2-сульфокислоти і (25,38)-3- (5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфокислоти (0,389 г, 1,66 ммоль) (одержували за допомогою загальних способів, описаних в прикладах 7.0 і 10.0) в ДХМ (8 мл, 1,66 ммоль) по краплях додавали трифторид (діетиламіно)сірки (0,44 мл, 3,32 ммоль, комерційно доступний в бідта-
Аідгісн Спетіса! Сотрапу, Іпс.) при 0 "С. Суміш перемішували при КТ протягом 18 годин. Суміш охолоджували на льодяній бані і додавали силікагель для гасіння реакції. Концентрували суміш і залишок поміщали безпосередньо в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Веаі-5ер, елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами ЕТАс в гексанах, з одержанням 432.0 (0,264 г, 1,12 ммоль, вихід 67965).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 237,1 (МАН).
ІО873|Приклад 433.0: Одержання /(25,3Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонаміду і (28,35)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-з-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2- пентансульфонаміду і (2Н8,318)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонаміду і (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2- пентансульфонаміду.
ІМ дну | . хи ей т рон ДО 1 дрон у М А Ї щ Є м -ї М -и я м, й х Ка «ШИ сл Не бю МОЙ у у пана вики -ї -О і й «1. обу Я й -7 мае з 5 і м 5 А и Х о / ак о і пора 7 - о г о он - у ЩІ рон ях М Мод : й й х Мо 5. ЖК х не а во а ЧИ І ас дн и пе ЩЕ рев нен и Ше
ЯМ М-М Е Ї- шим М т І -3 -0 433.1
(0874) (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- гідрокси-4,4-диметил-М-(2-(триметилсиліл)етил)пентан-2-сульфонамід і (28,3Н)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-М-(2- (триметилсиліл)етил)пентан-2-сульфонамід і (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-М-(2- (триметилсиліл)етил)пентан-2-сульфонамід і (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-М-(2- (триметилсиліл)етил)пентан-2-сульфонамід, приклад 433.1. До перемішуваного розчину 5.0 (200 мг, 0,39 ммоль) в ТГФ (1,9 мл) при -78 "С додавали н-бутиллітій (2,5М, 231 мкл, 0,58 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин і потім додавали пивальдегід (0,064 мл, 0,58 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 1 години при -78 "С. Потім додавали насичений розчин хлориду амонію для гасіння реакції і нагрівали одержану суміш до КТ.
Реакційну суміш екстрагували ЕМАс. Одержану таким чином речовину очищували на силікагелі, елюючи 0-2095 сумішами ЕОАс в гексані, з одержанням цільової сполуки 433.1 (0,165 г, 0,27 ммоль, вихід 7195). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 606,3 (М.Н). пот ох
К р Й | М. ї
Х ач дин а ве МІ Но оон пед Н оон
ХУ М. рака ї і ЖЕ Кк М. и АШ я ле наш нм о г -0 -о і ре рас
І М. Ж 5 ри й подання о о шк щі
Кеш Н а он | вели Н оон рах М. и, г т ! РА х М М 1 ше ви М ве Я дно І Ви Я -о -а 433.4 (0875) (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід і (2К,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід і (25,35)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-з-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2- пентансульфонамід (і // (25,3К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід, приклад 433.0. В пробірку, що містить 433.1 (0,165 г, 0,27 ммоль), додавали ДМФ (1,36 мл), потім дифтортриметилсилікат трис(ідиметиламіно)сульфонію, ТАБЕ (0,225 г, 0,82 ммоль). Суміш обережно гріли при 60 "С при перемішуванні. Через 4 години охолоджували суміш до КТ і додавали воду. Реакційну суміш екстрагували Ес і концентрували у вакуумі. Одержаний таким чином продукт очищували на силікагелі, елюючи 0-7095 сумішами ЕОАс в гептанах, з одержанням 433.0 у вигляді білої твердої речовини (38,6 мг, 0,076 ммоль, вихід 2895) у вигляді рацемічної суміші діастереомерів із співвідношенням 2,6:1 (що визначали шляхом "Н ЯМР, син-:анти-). "Н ЯМР (500 МГц, СО2гсСі2) б - 10,98 (шир.5, 1Н), 7,67 - 7,61 (т, 1Н), 7,61 - 7,57 (т, 1Н), 7,43 - 7,36 (т, 1Н), 6,73 - 6,70 (т, 1Н), 6,70 - 6,65 (т, 2Н), 4,12 (9, 2-4,9 Гу, 0,28Н), 3,93 (да, 9-0,7, 2,4 Гц, 0,72Н), 3,77 (в, 2,16Н), 3,72 (а, 9-1,7 Гц, 1,68Н), 3,69 (5, 2,16Н), 3,36 (аа, 9У-4,9, 6,68 Гц, 0,28Н), 3,20 - 3,16 (т, 0,72Н), 3,15 (5, ЗН), 3,12 (І, 9У-7,0 Гц, 0,28Н), 2,72 (й, 9-24 Гц, 0,72Н), 1,40 (а, 2-6,8 Гц, 0,84Н), 1,33 (й, 9-71 Гц, 2,16Н), 0,93 (5, 2,52Н), 0,91 (5, 6,48Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 506,3 (МАН).
ІО876| Приклад 434.0: Одержання /(25,3Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонаміду або (2К,35)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-гідрокси-4,4- диметил-2-пентансульфонаміду.
- А - я- те Її р
У ОТО ком ем й у - к ЕЕ ї т
СХ м ї Ї де або щи й ї о реа р ро а Я ке АВ
ЗМО й тої -У М оо о м-Мм он о М-М бн 434.0 (08771 (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід або (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід, приклад 434.0.
Суміш діастереомерів 433.0 очищували на колонці АБ-Н, елюючи в ізократичному режимі 2095
ЕЮН (45 20 мМ МНЗз), з одержанням елююємого першим пік, що являє собою 434.0 (е.ї. 99965, 0,035 г, 0,069 ммоль). "Н ЯМР (500 МГц, СО2Сіг) б - 7,67 - 7,59 (т, 2Н), 7,40 (ї, У-8,4 Гц, 1Н), 6,71 (аа, 9-1,1, 7,9 Гу, 1Н), 6,70 - 6,65 (т, 2Н), 3,95 (5, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,21 - 3,16 (т, 1Н), 3,15 (5, ЗН), 2,87 - 2,71 (т, 1Н), 1,34 (а, 9-71 Гу, ЗН), 0,91 (5, 9Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 506,3 (М.Н).
І0878| Приклад 435.0: Одержання /(25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонаміду або (28,38)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-гідрокси-4,4- диметил-2-пентансульфонаміду.
ОХ и ХК вай
ЯК В 1 ра И.В Я що ен ре як щ бе ов жк он о ж: КИ он 435.8 (08791 (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід або (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід, приклад 435.0. Суміш діастереомерів 433.0 очищували на колонці АО-Н, елюючи в ізократичному режимі 2095 ЕЮН (-- 20 мМ МН3Зз), з одержанням елююємого другим пік, що являє собою 435.0 (е.і. 98925, 0,008 г, 0,016 ммоль). "Н ЯМР (500 МГц, СО2Сі») б - 11,19 - 10,85 (т, 1Н), 7,67 - 7,62 (т, 1Н), 7,61 - 7,58 (т, 1Н), 7,39 (І, У-8,6 Гц, 1Н), 6,71 (ад, 9У-1,0, 8,1 Гу, 1Н), 6,67 (а, 9-86 Гц, 2Н), 4,13 (0, 9-44 Гц, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,36 (ай, 9У-4,3, 6,7 Гц, 1Н), 3,15 (5,
ЗН), 3,14 - 3,10 (т, 1Н), 1,41 (а, 2-71 Гц, ЗН), 0,93 (5, 9Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 506,3 (М--Н)».
І0880| Приклад 436.0: Одержання /(25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонаміду або (28,38)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-гідрокси-4,4- диметил-2-пентансульфонаміду. я ше а АСВ а а ШЕ
У ; - т Е ! т я шила ю: ж МИ я па м ас зн ТМ і пе -и М м й ли, о м-м о ан в) ОО Ан 436.0 (08811 (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-
гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід або (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід, приклад 436.0. Суміш діастереомерів 433.0 очищували на колонці АО-Н, елюючи в ізократичному режимі 2095 ЕН (420 мМ МНз), з одержанням суміші двох діастереомерів, елююємих у вигляді перекриваючих піків (елююємі третім і четвертим піки, відповідно). Суміш додатково очищували на колонці АЮ-Н, елюючи в ізократичному режимі 3095 МеОнН (яхт 20 мМ
МНз), з одержанням елююємого другим пік, що являє собою 436.0 (е.ї. 95,295, 0,0104 г, 0,021 ммоль). "Н ЯМР (500 МГц, СО2Сіг2г) б - 7,65 - 7,58 (т, 2Н), 7,38 (І, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,70 (а, 9-81 Гц, 1Нн), 6,66 (а, 9-86 Гу, 2Н), 3,71 (5, 6Н), 3,36 (а, 9У-6,6 Гц, 1Н), 3,19 - 3,09 (т, 4Н), 1,40 (а, 9-71 Гу, ЗН), 0,93 (5, 9Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 506,3 (МАН).
І0882| Приклад 437.0: Одержання /(25,3Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонаміду або (28,35)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-гідрокси-4,4- диметил-2-пентансульфонаміду. ат й що г. вк йди ту Ще с а й
С вю СТАЖ ши: иа в що: ие о о М-М он о М-Мм Он 437.0 (0883) (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід або (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід, приклад 437.0.
Суміш діастереомерів 433.0 очищували на колонці АБ-Н, елюючи в ізократичному режимі 2095
ЕН (3420 мМ МНзі), з одержанням суміші двох діастереомерів, елююємих у вигляді перекриваючих піків (елююємі третім і четвертим піки, відповідно). Суміш додатково очищували на колонці А0-Н, елюючи в ізократичному режимі 3095 МеонН (ї- 20 мМ МНЗз), з одержанням елююємого першим пік, що являє собою 437.0 (е.і. 95,295, 0,0104 г, 0,021 ммоль). "Н ЯМР (500
МГц, СО2Сі2г) б - 7,67 - 7,58 (т, 2Н), 7,39 (ї, У-8,6 Гц, 1Н), 6,71 (аа, 9-1,2, 7,8 Гц, 1Н), 6,67 (ї, 99,0 Гу, 2Н), 3,95 (5, 1Н), 3,76 (в, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,19 (ад, 9-6,8 Гу, 1Н), 3,15 (в, ЗН), 1,34 (а, 96,6 Гц, ЗН), 0,91 (5, 9Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 506,3 (МАН).
І0884| Приклад 438.0: Одержання (28,35)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-
Зо метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду і (25,35)-1- циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонаміду і (28,38)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду і (25,38)-1- циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонаміду.
ее в -т рак що як чи і Ше
А й ! у З - й я. о 7 А - ХК ше б -х М м В ФН ! д-о ї М. я он ра ШИ; ШИ У Мем ом М -аО23 - ; рез -ч Ї и рез о щи
І. З ра З у 3 Ка Т шле, щи ка. тої о он ; ДО 1 уро он
СУ дув А АК ик ще у МО ди ЧО ЙО ня р: и Сл емо БМ б М -о -0 438.1 (08851 (28,35)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)пропан-2-сульфонамід і (28,38)-1- циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)-етил) пропан-2-сульфонамід і (25,35)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)-етил) пропан-2-сульфонамід і (25,38)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)-етил) пропан-2-сульфонамід, приклад 438.1. До перемішуваного розчину М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-М-(2-(триметилсиліл) етил)етансульфонаміду 5.0 (200 мг, 0,39 ммоль) в ТГФ (1924 мкл) при - 78 "С додавали н- бутиллітій (2,5М, 231 мкл, 0,58 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин і потім додавали циклопропанкарбальдегід (0,040 г, 0,58 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 1 години при -78 "С. Потім додавали насичений розчин хлориду амонію для гасіння реакції і нагрівали реакційну суміш до КТ. Реакційну суміш екстрагували ЕІЮАс. Одержану таким чином речовину очищували на силікагелі елюючи 0-2095 ЕМЮАс в гексані, з одержанням цільової сполуки 438.1 (0,135 г, 0,23 ммоль, вихід 6095). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 590,3 (М.АН)». з сх і й що то Ки то їн оон і 8 Но он лк: чи М В рано ЩЕ к00-о почи ще Кн- й її т я
М вфв-м 9 |! М И-МЖ ОО в-М м -0 -а0 і ро Мен 4 ШИ , ра ря й ря , ря ої тої нооон | ТО 1 Но он шен я пух
У й хх (Я й Ше 7 сш у Щ М - и жмофнооОх м я ДНУ, -о -02 438.68 (08861) (28,35)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід і (25,35)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-
диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід і (2К,3К)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід і (25,3К)-1-циклопропіл-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, приклад 438.0. В пробірку, що містить 438.1 (0,165 г, 0,27 ммоль), додавали ДМФ (1,14 мл), потім дифтортриметилсилікат трис(ідиметиламіно)сульфонію, ТАБЕ (0,189 г, 0,69 ммоль). Суміш обережно нагрівали до 60 "С і продовжували перемішувати. Через 4 години охолоджували суміш до КТ і додавали воду. Реакційну суміш екстрагували ЕІОАсС і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищували на силікагелі, елюючи 0-7095 ЕІЮАс в гептані, з одержанням 438.0 у вигляді білої твердої речовини (100 мг, 0,20 ммоль, вихід 8995), яка являє собою рацемічну суміш діастереомерів із співвідношенням «2:1 (при визначенні шляхом 1Н ЯМР, син-:анти-). "Н ЯМР (500 МГц, СО2Сі2) б - 10,96 (шир.в, 1Н), 7,67 - 7,61 (т, 1Н), 7,81 - 7,57 (т, 1Н), 7,39 (І, 9-84 Гц, 1Н), 6,71 (ад, 9-1,0, 8,3 Гц, 1Н), 6,70 - 6,64 (т, 2Н), 4,02 (а, у-2,0 Гу, 0,ЗН), 3,77 (в, 2Н), 3,73 (5, 1Н), 3,71 (5, 1Н), 3,70 (5, 2Н), 3,46 - 3,42 (т, 0,7Н), 3,20 - 3,16 (т, 0,ЗН), 3,16 - 3,13 (т, ЗН), 3,12 (а, 9-1,2 Гц, 0,7Н), 3,10 (аа, 9-1,1, 7,0 Гц, 1Н), 1,40 - 1,36 (т,
ЗН), 0,92 - 0,81 (т, 1Н), 0,59 - 0,29 (т, ЗН), 0,18 - 0,10 (т, 1Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 490,3 (МАН).
І0887| Приклад 439.0: Одержання (1Н,25)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду або (15,22)-1- циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонаміду. ех ни оду
Д. ФІ
Я В Р А ве ТВ у у -М -М. Х ра аза Є К М «М. ре ра и М охо ї ши: Я оо ї в; Мм-м он о М-М Он 339.0 (0888) (18,25)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (155,28)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, приклад 439.0. Суміш діастереомерів 438.0 очищували на системі НФХ
ТНнаг 350, 250х30 мм колонки ІС, 55 г/хв МеОнН (420 мМ МН) -- 45 г/хв СО», 5595 співрозчинника,
Зо 100 г/хв. Тиск на виході - 100 бар (10 МПа); температура - 22 "С; довжина хвилі - 297 нм.
Вводили 0,4 мл розчину 100 мг зразка в 11 мл (6:53 МеОНн:ДХМ (9,1 мг/мл), тобто 3,6 мг на пробу, з одержанням елююємого першим пік, що являє собою 439.0 (е.і. 9995, 0,024 г, 0,048 ммоль). "Н ЯМР (500 МГц, СО»2Сі2) 6 - 10,95 (шир.5, 1Н), 7,67 - 7,57 (т, 2Н), 7,39 (ї, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,72 (ад, 9-1,0, 8,1 Гу, 1Н), 6,67 (даса, 9У-0,9, 8,5, 15,8 Гц, 2Н), 3,77 (в, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,44 (аа, уУ1,1, 8,4 Гу, 1Н), 3,15 (5, ЗН), 3,09 (да, 9У-1,2, 7,0 Гц, 1Н), 1,38 (9, 9-71 Гц, ЗН), 0,86 (4, 9-51, 81 Гц, 2Н), 0,57 - 0,51 (т, 1Н), 0,45 - 0,933 (т, 2Н), 0,18 - 0,09 (т, 1Н). РХМО-РЕР (позит.) т/г: 490,3 (МАН).
І0889| Приклад 440.0: Одержання (1НА,25)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду або (15,22)-1- циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонаміду. вада ох р: А - ки т т А у ше -х асо й ре що у р
А МОООО Й дсхаї ши М дов "о ее о Мк оо вн 440.6
08901 (18,25)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (155,28)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, приклад 440.0. Суміш діастереомерів 438.0 очищували на системі НФХ
Таг 350, 250х30 мм колонки ІС, 55 г/хв МеОнН (420 мМ МН) -- 45 г/хв СО», 5595 співрозчинника, 100 г/хв. Тиск на виході - 100 бар (10 МПа); температура - 22 "С; довжина хвилі - 297 нм.
Вводили 0,4 мл розчину 100 мг зразка в 11 мл (6:5) МеОНн:ДХМ (9,1 мг/мл), тобто 3,6 мг на пробу, з одержанням елююємого четвертим пік, що являє собою 440.0 (е.ї. 9895, 0,024 г, 0,048 ммоль). "Н ЯМР (500 МГц, СО2Сі2) б - 10,95 (шир.в, 1Н), 7,67 - 7,57 (т, 2Н), 7,39 (ї, 9-86
Гц, 1Н), 6,72 (аа, У-1,0, 8,1 Гц, 1Н), 6,70 - 6,63 (т, 2Н), 3,77 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,44 (аа, 9-1,0, 8,3 Гц, 1Н), 3,15 (5, ЗН), 3,12 - 3,05 (т, 1Н), 1,38 (а, 9-71 Гц, ЗН), 0,91 - 0,79 (т, 4Н), 0,57 - 0,51 (т, 1Н), 0,44 - 0,34 (т, 2Н), 0,18 - 0,11 (т, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 490,3 (М.-Н)». Неосновні діастереомери не виділяли.
ІО891| Приклад 441.0: Одержання (2НА,35)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду і (25,35)-1- циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонаміду і (28,38)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду і (25,38)-1- циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонаміду. чати Х чоти о і оон і -ош он
ПА КА ж: мне
Урі щ-М о Г і | Ми М-М о ї Г й -о ва ва і 1 ке мі но ер лм: ши ОЗ З у йо, р і що ї то
Мого ШИ і я о он ий кр ща годе Ж то зм ОТ ши -о й ше кВ зл (08921 (28,35)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)пропан-2-сульфонамід і (28,38)-1- циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)-етил) пропан-2-сульфонамід і (25,35)-1-циклогексил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)-етил) пропан-2-сульфонамід і (25,38)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-
Зо диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)-етил) пропан-2-сульфонамід, приклад 441.1. До перемішуваного розчину М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-М-(2-(триметилсиліл) етил)етансульфонаміду 5.0 (200 мг, 0,39 ммоль) в ТГФ (1,92 мл) при -78 "С додавали н- бутиллітій (2,5М, 231 мкл, 0,577 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин, після чого додавали циклогексанкарбальдегід (0,040 г, 0,577 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 1 години при -78 "С. Потім додавали насичений розчин хлориду амонію для гасіння реакції і нагрівали реакційну суміш до КТ. Реакційну суміш екстрагували ЕЮАс.
Одержану таким чином речовину очищували на силікагелі, елюючи 0-2095 сумішами ЕЮАс в гексані, з одержанням цільової сполуки 441.1 (0,169 г, 0,27 ммоль, вихід 7095). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 632,3 (М.Н).
Ме Я йо
Су С
НО ну ій : то нон ! - МОН пу орто х х а Я її ри а Ус й х М о ям БМ о І | М не. -0 С. Го й і щ о ; ї ре а ант нео що В о он Я ря М. цій й г М льш т і ЕЕ хх Мо 5. пло ання в м нн фа ОН и і: М НС ЩІ а лин -0 У І -0 -
Я. 0893) (28,35)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід і (25,35)-1-циклогексил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід і (2К,3К)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід і (25,3К)-1-циклогексил-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, приклад 441.0. В пробірку, що містить 441.1 (0,169 г, 0,27 ммоль), додавали ДМФ (1,34 мл), потім дифтортриметилсилікат трис(диметиламіно)амонію, ТАБ5Е (0,221 г, 0,80 ммоль). Суміш обережно нагрівали до 60 "Сб і продовжували перемішувати. Через 4 години охолоджували суміш до КТ і додавали воду. Потім екстрагували реакційну суміш ЕЮАс і концентрували у вакуумі. Продукт очищували на силікагелі, елюючи 0-7095 сумішами ЕЮАсС в гептані, з одержанням 441.0 у вигляді білої твердої речовини (110 мг, 0,207 ммоль, вихід 77965), що являє собою суміш діастереомерів в співвідношенні «3,3:1 (що визначали шляхом 1Н ЯМР, син-:анти-). "Н ЯМР (500 МГц, СО»2Сі») б - 10,98 (шир.в, 1Н), 7,67 - 7,61 (т, 1Н), 7,61 - 7,57 (т, 1Н), 7,42 - 7,35 (т, 1Н), 6,71 (ад, 9-0,7, 8,1 Гу, 1Н), 6,69 - 6,63 (т, 2Н), 3,83 (9, 9У-0,9, 9,2 Гц, 0,8Н), 3,76 (в, 2,4Н), 3,72 (9, 9-51 Гц, 1,2Н), 3,70 (5, 2,4Н), 3,58 (а, 9-86 Гц, 0,2Н), 3,15 (5, ЗН), 3,11 - 3,05 (т, 1Н), 2,05 (й, 9У-13,0 Гц, 1Н), 1,79 - 1,67 (т, 2Н), 1,63 (0, 9-10,5 Гц, 1Н), 1,54 - 1,40 (т, 2Н), 1,33 - 1,08 (т, 6Н), 0,89 (а квинт., У-3,4, 12,6 Гц, 2Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 532,3 (МАН).
І0894| Приклад 442.0: Одержання (1Н,25)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду або (15,22)-1- циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонаміду.
Фо ше
АК ОКА
С «Б асо ЯК кг що БИ о Ж ва й и щі резти йо « раме в Зк в) м-М он о ЩМ-М 7 тон 442,0 0895) (18,25)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-
Зо триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (15,2К)-1-циклогексил-ІМ-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, приклад 442.0. Суміш діастереомерів 441.0 очищували на обладнанні НФХ на колонці АБ-Н, 2595 МеОН/СО», 100 бар (10 МПа); 70 мл/хв, 220 нм; з одержанням елююємого першим, пік 442.0 (е.і. 99925, 0,037 г, 0,070 ммоль). "Н ЯМР (500 МГц, СО2Сіг) б - 7,66 - 7,59 (т,
2Н), 7,39 (І, У-8,6 Гц, 1Н), 6,71 (аа, 9-1,5, 7,6 Гу, 1Н), 6,69 - 6,63 (т, 2Н), 3,86 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,15 (5, ЗН), 3,10 (ад, 9У-6,8 Гц, 1Н), 2,07 (й, 9-13,0 Гц, 1Н), 1,76 - 1,67 (т, 2Н), 1,63 (9, 9-11,0 Гц, 1Н), 1,51 (а, 9У-12,5 Гц, 1Н), 1,935 - 1,10 (т, 7Н), 0,97 - 0,83 (т, 2Н). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 532,3 (М.Н).
ІО896| Приклад 443.0: Одержання (1Н,25)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду або (15,28)-1- циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонаміду.
С ТЯ зе й Кан ри в - А о С І НИ рак: ме з м й чешивОшачвовов
Й речи ще р обо т т р с Шо ри поко т о МАМ он ме М-М Он 445.0 0897) (18,25)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (155,28)-1-циклогексил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, приклад 443.0. Суміш діастереомерів 441.0 очищували на обладнанні НФХ на колонці АБ-Н, 2595 Меон/Со», 100 бар (10 МПа); 70 мл/хв, 220 нм; з одержанням елююємого четвертим, пік, що являє собою 443.0 (е.ї. 9995, 0,036 г, 0,068 ммоль). "Н ЯМР (500 МГц, СО2сСіг) б - 7,67 - 7,59 (т, 2Н), 7,39 (І, У-8,6 Гц, 1Н), 6,71 (аа, 9-1,3, 7,5 Гц, 1Н), 6,67 (ї, 9-84 Гц, 2Н), 3,66 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,15 (5, ЗН), 3,11 (9, 9-6,8 Гц, 1Н), 2,07 (а, 9-12,7
Гу, 1Н), 1,71 (а, 9-11,2 Гу, 2Н), 1,63 (а, 9-11,2 Гц, 1Н), 1,51 (а, 9-12,5 Гц, 1Н), 1,36 - 1,10 (т, 7Н), 0,97 - 0,83 (т, 2Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 532,3 (М.Н).
ІО898| Приклад 444.0: Одержання /(15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонаміду і (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонаміду (і (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2- пропансульфонаміду і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонаміду.
ЩЕ в «І ра. щ- я ві й р! р Бі М ої, 3 не коша перен т за й ; : о ї о он ни І Н о он і Ех М ЯМ. їх їх
С У ся с У у ФУ ке на З
Ку Й М З здо / жк і
М м-М о | щ ям М-М ке; -б6 я о -- нд ш. ех вчи
Ов ФО
Кто по ер - Щі. т ОН і Ще) і Ї о Он
Бл Е М о о рак Ж М. є ' й
У МИ Вот а М ле в ве м 9 М ШИ НН ЩИХ -її ше -б ни 4441
Зо (08991 (28,35)-1-тетрагідро-2Н-піран-4-іл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)-етил)пропан-2-сульфонамід і (2Н,3Н)-
1-тетрагідро-2Н-піран-4-іл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)пропан-2-сульфонамід і (25,35)-1-тетрагідро- 2Н-піран-4-іл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)пропан-2-сульфонамід і (25,38)-1-тетрагідро-2Н-піран-4-іл-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)етил)пропан-2-сульфонамід, приклад 444.1. До перемішуваного розчину М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-М-(2- (триметилсиліл)етил)етансульфонаміду 5.0 (200 мг, 0,389 ммоль) в ТГФ (1,92 мл) при -78 70 додавали н-бутиллітій (2,5М, 231 мкл, 0,58 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин і потім додавали 4-формілтетрагідропіран (Егопіїєт Зсієпійіс, 0,066 г, 0,577 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 1 години при -78 "С. Потім додавали насичений розчин хлориду амонію для гасіння реакції і нагрівали реакційну суміш до КТ. Реакційну суміш екстрагували ЕІОАс. Одержану таким чином речовину очищували на силікагелі, елюючи 0-2095 сумішами ЕІОАс в гексані, з одержанням цільової сполуки 444.1 (0,17 г, 0,27 ммоль, вихід 70905).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 634,4 (МАН). тов ТА
С й у до р я а ану й го До он ом. МР он й У у В. А « й ши ше ше -3 шк і
С М чо -А і б її в о ї Наоон ! ит це М. ре Гі
У рн й ра ше Є У у й я ит х-щі З р ОЇ мем щ- М тої Е -ї М МАМ о Е: ке; -0ї М ше, 444.0 09001 (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)у-2-пропансульфонамід і (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2- пропансульфонамід (і /(2К,3К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід і (25,3К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)у-2-пропансульфонамід, приклад 444.0. В пробірку, що містить 444.1 (0,17 г, 027 ммоль), додавали ДМФ (1,34 мл), потім дифтортриметилсилікат трис(диметиламіно)сульфонію,
ТАБЕ (0,222 г, 0,81 ммоль). Суміш обережно нагрівали до 60 "С і продовжували перемішувати.
Через 4 години охолоджували суміш до КТ і додавали воду. Реакційну суміш екстрагували
КОАс ії концентрували у вакуумі. Залишок очищували на силікагелі, елюючи 0-7095 сумішами
КОдс в гептанах, з одержанням 444.0 у вигляді білої твердої речовини (100 мг, 0,19 ммоль, вихід 7095), що являє собою суміш діастереомерів в співвідношенні «3,3:1 (що визначали шляхом "Н ЯМР, син-:анти-). "Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2) 6 - 10,98 (шир.в, 1Н), 7,68 - 7,56 (т, 2Н), 7,43 - 7,35 (т, 1Н), 6,74 - 6,70 (т, 1Н), 6,72 (ад, 9У-1,0, 8,0 Гу, 1Н), 6,69 - 6,63 (т, 2Н), 4,03 - 3,85 (т, ЗН), 3,76 (5, 2,3Н), 3,73 (5, 0,7Н), 3,71 (в, 0,7Н), 3,70 (5, 2,ЗН), 3,59 - 3,52 (т, 0,3Н), 3,30 (її, у-2,7, 11,68 Гц, 2Н), 3,21 (а, 9-1,4 Гц, 0,7Н), 3,15 (5, ЗН), 3,10 - 2,99 (т, 1Н), 1,95 - 1,86 (т, 1Н), 1,682 - 1,63 (т, 1Н), 1,61 - 1,46 (т, 1Н), 1,36 - 1,16 (т, 5Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 534,2 (М.Н).
ІО9О1|Приклад 445.0: Одержання /(15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонаміду або (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонаміду.
г : з
ИТВСТТВ рого аю ЗВО: орто ск Же м ї Ко АЯ ще ми а сом о о М-« ОН Ко) м-М ан 445.0 09021) (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-2-пропансульфонамід, приклад 445.0. Суміш діастереомерів 444.0 очищували на обладнанні НФХ на колонці ІА-Н, 2595 МеонН/СО:, 100 бар (10 МПа); 60 мл/хв, 220 нм; з одержанням елююємого першим пік, який являв собою суміш двох діастереомерів. Одержану суміш додатково очищували на обладнанні НФХ на колонці А5-Н, 2595 ЕЮН/СО», 100 бар (10
МПа); 65 мл/хв, 220 нм; з одержанням елююємого другим пік, що являє собою 445.0 (е.і. 99965, 0,035 г, 0,066 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, СО2Сіг) 6 - 7,39 (ї, У-8,5 Гц, 1Н), 6,71 (аа, У-1,0, 8,0 Гу, 1Н), 6,69 - 6,63 (т, 2Н), 3,95 - 3,89 (т, 2Н), 3,89 - 3,85 (т, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,95 - 3,25 (т, 2Н), 3,18 - 3,12 (т, ЗН), 3,07 - 2,99 (т, 1Н), 1,91 (ай, 9У-1,9, 13,6 Гц, 1Н), 1,61 - 1,47 (т, 2Н), 1,37 - 1,20 (т, 5Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 534,2 (М.Н).
ЇО9ОЗ| Приклад 446.0: Одержання /(15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонаміду.
Ше з ти меч з раз р 7 т Я в КВ г д. М М. ди і х М. де ве З п: Ми а п: о ро: а о щ-М бн "о м-н 446.0 (0904) (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід або (1А2А8)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-2-пропансульфонамід, приклад 446.0. Суміш діастереомерів 444.0 очищували на обладнанні НФХ на колонці ІА-Н, 2595 МеонН/СО:, 100 бар (10 МПа); 60 мл/хв, 220 нм; з одержанням елююємого першим пік, який являв собою суміш двох діастереомерів. Одержану суміш додатково очищували на обладнанні НФХ на колонці А5-Н, 2595 ЕЮН/СО», 100 бар (10
МПа); 65 мл/хв, 220 нм; з одержанням елююємого другим пік, що являє собою 446.0 (е.і. 99965,
Коо) 0,023 г, 0,043 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, СО2Сіг) б - 7,68 - 7,56 (т, 2Н), 7,39 (ї, У-8,5 Гц, 1Н), 6,72 (аа, У-1,0, 8,0 Гу, 1), 6,69 - 6,63 (т, 2Н), 3,97 - 3,87 (т, 2Н), 3,73 (5, ЗН), 3,71 (в, ЗН), 3,56 (ад, 9У-3,4, 8,1 Гц, 1Н), 3,38 - 3,24 (т, 2Н), 3,15 (5, ЗН), 3,08 (квинт., 9У-7,2 Гц, 1Н), 1,83 - 1,65 (т, 2Н), 1,59 (да, 9-45, 12,3 Гц, 1Н), 1,43 - 1,32 (т, 2Н), 1,32 - 1,28 (т, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/л2: 534,2 (М.-АН)».
І09О5| Приклад 447.0: Одержання /(15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонаміду або (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонаміду.
г г
Зк и ра вору рак тож, А р а Мав р УНІ го. жк ВИДІ хг
ЄМ мк. Я Ї ав Й А А и - А с: и ай оо ох А Ж оба те о м-М он о щч-м он
ЗК! 09061 (155,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-2-пропансульфонамід, приклад 447.0. Суміш діастереомерів 444.0 очищували на обладнанні НФХ на колонці ІА-Н, 2595 МеонН/СО:, 100 бар (10 МПа); 60 мл/хв, 220 нм; з одержанням елююємого другим пік, що являє собою 447.0 (е.ї. 9895, 0,035 г, 0,066 ммоль). "Н
ЯМР (400 МГц, СО2Сі2) б - 7,67 - 7,56 (т, 1Н), 7,67 - 7,56 (т, 2Н), 7,37 (І, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,73 - 6,61 (т, ЗН), 3,97 - 3,84 (т, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,36 - 3,23 (т, 2Н), 3,15 (5, ЗН), 3,10 - 2,96 (т, 2Н), 1,92 (а, 9-13,1 Гц, 1Н), 1,54 (а, 92-92 Гц, 1Н), 1,42 - 1,14 (т, 6Н). РХМО-РЕР (позит.) т/27: 534,2 (МАНУ.
Ї0907| Приклад 448.0: Одержання /(15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонаміду.
ГО дв
Мк ще ще тел жкунн ра Мк у р нн Й са ж у Я що Т або Є : : (9 ша: и а: ВНД м в о М-м Он та м-М он 448.0 09081 (155,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід або (1А2А8)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-2-пропансульфонамід, приклад 448.0. Суміш діастереомерів 444.0 очищували на обладнанні НФХ на колонці ІА-Н, 2595 МеонН/СО:, 100 бар (10 МПа); 60 мл/хв, 220 нм; з одержанням елююємого третім піку, що являє собою 448.0 (е.ї. 97905, 0,010 г, 0,019 ммоль). "Н
ЯМР (400 МГц, СО»2бСі2) б - 7,61 (а, 9-94 Гц, 2Н), 7,38 (І, У-8,4 Гц, 1Н), 6,74 - 6,61 (т, ЗН), 3,91 (а, 9-10,6 Гц, 2Н), 3,71 (а, У-4,5 Гц, 6Н), 3,58 (ад, 9У-3,3, 7,0 Гу, 1Н), 3,38 - 3,25 (т, ЗН), 3,15 (5,
ЗН), 3,11 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 1,83 - 1,51 (т, ЗН), 1,47 - 1,35 (т, 2Н), 1,28 (а, 9-6,8 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 534,2 (М.Н).
Зо Ї0909| Приклад 449.0: Одержання (25,3Н8)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду і (28,35)-М-(4- (4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонаміду.
і х «хм ут- М лк
М А р М Й Ї М дя ва М Й ал: ши иа
ІФ 4 й о н ху
Мо МОН дехоомО ТУ фо ле ших -й м-м о А-ї мно 449.8 09101 (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід і (28,35)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, приклад 449.0. В розчин 5-ізотіоціанато-4,6-диметоксипіримідину (0,047 г, 0,24 ммоль) і 10.1 (е.і. 8090, 0,05 г, 0,214 ммоль) в АСМ (0,43 мл) додавали карбонат цезію (0,091 г, 0,28 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 16 годин. В реакційну суміш додавали нітрат срібла (І) (0,073 г, 0,43 ммоль) і 5-метилнікотиногідразид (0,032 г, 0,21 ммоль). Реакційну суміш додатково перемішували протягом 10 хвилин при 23 "С. Потім фільтрували реакційну суміш через невеликий шар силікагелю і концентрували у вакуумі. Одержану таким чином речовину поміщали в 1,4-діоксан (2,14 мл) і додавали ТФО (0,099 мл, 1,28 ммоль). Одержану суміш перемішували при 90 "С протягом 16 годин. Потім концентрували реакційну суміш у вакуумі і нейтралізовували шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували ЕЮАс, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Одержану таким чином речовину очищували на силікагелі елюючи 0-5095 сумішами
ЕЮАС/ЕЮН (3/1) в гексанах, з одержанням 449.0 (е.і. 8095, 0,041 г, вихід 3695). "Н ЯМР (500
МГц, СО»2Сі2) 6 - 11,07 (шир.в, 1Н), 8,55 (5, 2Н), 8,51 - 8,47 (т, 2Н), 8,36 (а, 9-20 Гц, 1Н), 7,61 (аї, уУ-0,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,95 (5, ЗН), 3,93 (5, ЗН), 3,81 - 3,69 (т, 2Н), 2,32 (а, 9-0,7 Гц, ЗН), 1,35 (а, 209-711 Гц, ЗН), 1,32 (а, 9-6,8 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 530,3 (МАН).
І0О911| Приклад 450.0: Одержання (25,3Н)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду.
Е
Дуо, ХК то де у; уд ни то 450.0 09121 (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, приклад 450.0. Суміш діастереомерів 449.0 очищували на системі НФХ Тнаг 80, 250х21 мм колонка АО-Н, 14 г/хв ЕН (20 мМ аміаку) -- 40 г/хв СО», 27905 співрозчинника, 55 г/хв. Температура - 22 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 215 нм. Вводили 0,3 мл розчину 40 мг зразка в 4 мл МеОН/ДХМ (5095 ДХМ), с- 10 мг/мл, тобто З мг на пробу. Цикл 5,5 хв, час аналізу - 12 хв, з одержанням 450.0 (е.і. 9990, 19,0 мг, 0,036 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2) б - 11,08 - 10,83 (т, 1Н), 8,55 (5, 2Н), 8,51 - 8,47 (т, 2Н), 8,36 (й, 922,0 Гц, 1Н), 7,61 (аї, 9У-0,8, 2,2 Гц, 1Н), 3,95 (5, ЗН), 3,93 (5, ЗН), 3,82 - 3,67 (т, 2Н), 2,32 (0, 9-0,8 Гц, ЗН), 1,35 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,32 (й, 9-6,68 Гц, ЗН). РХМО-Р»ЕР (позит.) т/2: 530,3 (МАН).
ІЇО91З|Приклад 451.0: Одержання /(25,3Н8)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(5-(б-метокси-2- піридиніл)-4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонаміду і (28,35)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(1-метил-1 Н-індол-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-2-бутансульфонаміду.
Е Е
- ш- й ц У М с дм чи нд я М ! й чола: ниви ут М в: Як Моя "5 7
М х т руш Й її р ри ших «иа - в-О ж
ОМе ОМе 4510 (0914) (25,38)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4-(1-метил-1 Н-індол-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід і (28,35)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(5-(6- метокси-2-піридиніл)-4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід, приклад 451.0. В розчин 1.3 (0,05 г, 0,27 ммоль) і 10.1 (е.ї. 8095, 0,062 г, 0,27 ммоль) в АСМ (0,531 мл) додавали карбонат цезію (0,113 г, 0,35 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 16 годин. В реакційну суміш додавали нітрат срібла (І) (0,090 г, 0,53 ммоль) і 6- метоксипіколіногідразид (0,044 г, 0,27 ммоль). Продовжували перемішувати протягом 10 хвилин при 23 "С. Фільтрували реакційну суміш через невеликий шар силікагелю і концентрували у вакуумі. Потім поміщали реакційну суміш в 1,4-діоксан (2,65 мл) і додавали ТФО (0,123 мл, 1,59 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 16 годин. Потім в реакційну суміш додавали водний розчин гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували ЕІОАс і концентрували органічні шари у вакуумі. Одержану таким чином речовину очищували на силікагелі, елюючи
ЕЮАСсС/ЕЮН (3/1) в гексанах, з одержанням 451.0 (е.і. 8095, 0,082 г, вихід 5895). "Н ЯМР (500
МГц, СО2Сіг) 6 - 11,22 - 10,98 (т, 1Н), 8,51 (5, 2Н), 7,63 - 7,58 (т, 1Н), 7,55 - 7,51 (т, 1Н), 7,41 - 7,36 (т, 1Н), 7,30 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,26 (ааа, 9У-1,0, 7,2, 8,3 Гц, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 7,07 (даа, уУ-0,9, 7,1, 7,9 Гу, 1Н), 6,65 (аа, 9У-0,7, 8,3 Гц, 1Н), 3,84 - 3,79 (т, ЗН), 3,75 - 3,67 (т, 2Н), 2,83 (5, ЗН), 1,30 (а, 5-6,4 Гц, ЗН), 1,27 (а, 9-6,8 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 537,2 (МАН). 0915) Приклад 452.0: Одержання (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду і (2Е,35)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонаміду.
Е КЕ ит лк в У, МУ
Х М щей ач ХК чої УК ши К-Т і - і х Й- М 9 нн 5-х р М М дн
Є У Кв Є рак йод ям мжМм о и м-м о 45 (09161 (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід і (28,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, приклад 452.0.
Зо В розчин 1.0 (0,046 г, 0,24 ммоль) і 10.1 (е.і. 8095, 0,05 г, 0,21 ммоль) в АСМ (0,43 мл) додавали карбонат цезію (0,091 г, 0,279 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 16 годин. В реакційну суміш додавали нітрат срібла (І) (0,073 г, 0,43 ммоль), 6- метилпіколіногідразид (0,032 г, 0,21 ммоль). Продовжували перемішувати протягом 10 хвилин при 23 "С. Потім фільтрували реакційну суміш через невеликий шар силікагелю і концентрували у вакуумі. Одержану таким чином речовину розчиняли в 1,4-діоксані (2,1 мл) і додавали ТФЕ (0,165 мл, 2,14 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 16 годин. Потім в реакційну суміш додавали водний розчин гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували Ес і концентрували органічні шари у вакуумі і очищували на силікагелі, елюючи 0-6095 ЕТОАС/ЕОН (3/1) в гептанах, з одержанням 452.0 (е.і. 8095, 0,02 г, вихід 17,695). "Н ЯМР (500 МГц, СО2Сіг) б
- 11,03 (шир.5, 1Н), 8,54 (в, 2Н), 7,65 - 7,57 (т, 2Н), 7,42 (І, 9-84 Гц, 1Н), 7,14 - 7,08 (т, 1Н), 6,68 - 6,60 (т, 2Н), 3,78 - 3,72 (т, 2Н), 3,71 - 3,70 (т, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 2,16 (в, ЗН), 1,34 (а, 9-71 Гу, ЗН), 1,931 (а, 9-6,68 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 528,2 (МАН).
І0917| Приклад 453.0: Одержання (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду.
Е о і
М Що 453.0 (0918) (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, приклад 453.0. В розчин 1.0 (0,088 г, 0,450 ммоль) і 10.1 (е.ї. 99965, 0,1 г, 0,43 ммоль) в АСМ (0,86 мл) додавали карбонат цезію (0,182 г, 0,56 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 16 годин. В реакційну суміш додавали нітрат срібла (І) (0,146 г, 0,86 ммоль) і б-метилпіколіногідразид (0,065 г, 0,43 ммоль). Продовжували перемішувати протягом 10 хвилин при 23 "С. Потім фільтрували реакційну суміш через невеликий шар силікагелю і концентрували у вакуумі. Одержану таким чином речовину розчиняли в 1,4-діоксані (1,23 мл) і додавали метансульфокислоту (0,083 мл, 1,29 ммоль).
Потім перемішували реакційну суміш при 90 "С протягом З годин. Потім обережно доводили рн до «7, додаючи по краплях насичений водний розчин бікарбонату натрію. Після трикратної екстракції ДХМ об'єднували органічні шари і потім сушили над безводним сульфатом магнію.
Одержаний таким чином продукт поміщали в колонку із силікагелем, потім очищували (0-8095
ЕОАСсС/ЕЮН (3/1) в гексанах) з одержанням білої твердої 453.0 (0,026 г, 0,049 ммоль, вихід 1290). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 528,2 (МАН).
Ї0919| Приклад 454.0: Одержання (25,3Н)-М-(5-(б-хлор-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду. - -ЖХО Е с М їй ово М 454.0 09201 (27)-2-(б-хлорпіколіноїл)-М'-(2,6-диметоксифеніл)-М-(25,3Н)-3-(5-фторпіримідин-2- іл)убутан-2-іл)усульфоніл)гідразинкарбоксимідамід, приклад 454.0. Титульну сполуку одержували згідно з прикладом А із застосуванням 1.0, 10.1 (0,15 г, 0,950 ммоль) і б-хлорпіколіногідразиду (0,060 г, 0,350 ммоль) у вигляді білої твердої 454.0 (0,05 г, 0,091 ммоль, вихід 3395). "Н ЯМР
Коо) (400 МГц, СО2С12) 6 - 11,20 - 11,00 (т, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 7,80 (аа, У-0,8, 7,6 Гц, 1Н), 7,70 (ї, У-7,8
Гу, 1), 7,45 (І, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,30 (аа, 9У-0,9, 7,9 Гц, 1Н), 6,68 (аа, 9У-6,7, 7,7 Гц, 2Н), 3,78 - 3,75 (т, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,680 - 3,70 (т, 8Н), 1,34 (й, У-6,8 Гц, ЗН), 1,91 (а, 9-6,8 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 548,2 (МАН).
І0921| Приклад 455.0: Одержання (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-феніл-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду. ж р Е « оо. КУ с
М їй ово М 455.0 (09221 (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-феніл-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, приклад 455.0. В пробірку додавали 454.0 (0,033 г, 0,060 ммоль), фенілборонову кислоту (0,015 г, 0,12 ммоль), трициклогексилфосфін (3,38 мг, 0,012 ммоль) і Раз(ара)з (5,51 мг, 6,02 мкмоль), потім дегазували і повторно заповнювали азотом. В пробірку додавали 1,4-діоксан (1,0 мл) і водний трьеохосновний фосфат калію (0,015 мл, 0,181 ммоль) за допомогою шприця. Одержану реакційну суміш гріли при 100 "С протягом 2 годин. Потім охолоджували реакційну суміш до КТ. Концентрували органічну фазу при зниженому тиску. Залишок фільтрували через невеликий шар силікагелю, потім поміщали в колонку із силікагелем (0-2095 ЕЮАс в гептанах) з одержанням 455.0 (0,0041 г, 6,77 мкмоль, вихід 11,295). "Н ЯМР (500 МГц, СО2Сіг) б - 10,98 (шир.5, 1Н), 8,53 (5, 2Н), 7,78 (ад, 9У-7,6, 8,3 Гц, 1Н), 7,56 (аа, 9У-0,7, 7,6 Гу, 1Н), 7,31 - 7,24 (т, ЗН), 7,18 - 7,13 (т, 1Н), 6,95 (аа, 9У-0,7, 8,3 Гу, 1Н), 6,76 - 6,70 (т, 2Н), 6,47 - 6,40 (т, 2Н), 3,75 - 3,64 (т, 2Н), 3,55 (5, ЗН), 3,52 (5, ЗН), 1,91 (й, 96,6 Гц, ЗН), 1,27 (а, 9-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 590,0 (МАН).
І0923| Приклад 456.0: Одержання (25,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(1-оксидо-6-феніл-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду. воОшщО ев
М у їх 235 М у МАМ ОО (в) 456.0 (0924) (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(1-оксидо-6-феніл-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, приклад 456.0. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 455.0, призводило до одержання 456.0 (0,0057 г, 9,67 мкмоль, вихід 1695). "Н ЯМР (500 МГц, СО2бСіг2) б - 11,29 - 10,92 (т, 1Н), 8,55 (5, 2Н), 7,95 (аа, 9У-0,7, 7,8
Гу, 1), 7,84 (І, 97,9 Гц, 1Н), 7,77 (аа, 9-0,9, 7,9 Гц, 1Н), 7,49 (ї, У-8,6 Гц, 1Н), 7,38 - 7,32 (т,
ЗН), 7,32 - 7,27 (т, 2Н), 6,76 - 6,70 (т, 2Н), 3,80 - 3,72 (т, 2Н), 3,70 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 1,35 (й, 96,6 Гц, ЗН), 1,32 (а, 9-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 606,2 (МАН).
ІО925| Приклад 457.0: Одержання /(2Н)-2-(4-хлор-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду і (25)-2-(4-хлор-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду. ва Ї й ходи шк дя ВО то Її я о, о міо й 8) 8. сні С рік ек ИН НН В ОО ОН и М ин Х і р ЛЕ фа ит Щ-й Ї Ор М-М Ге реч ан во он / тме тМ5 акті (0926) (28)-2-(4-хлор-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)-
Зо етансульфонамід (і (25)-2-(4-хлор-2-((метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)етил)етансульфонамід, приклад 457.1. В 50 мл круглодонну колбу додавали 6.0 (276 мг, 0,56 ммоль) в ТГФф (5 мл). По краплях за допомогою шприця додавали трет-бутиллітій (1,7М розчин в пентане (0,398 мл, 0,676 ммоль)) в атмосфері М» при -78 "С при перемішуванні.
Потім перемішували розчин при -78 "С протягом 10 хвилин, після чого по краплях за допомогою шприця додавали 4-хлор-2-(метилсульфоніл)бензальдегід (комерційно доступний в Маїйїх осієпійіс, 5С, ОБА) (136 мг, 0,62 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) в атмосфері Ме при -78 "С при перемішуванні. Реакційну суміш залишали нагріватися до 23 "б на 2 години, після чого гасили реакцію насиченим водним МНАСІ. Реакційну суміш розводили водою і екстрагували ЕІЮАс.
Об'єднували органічні шари і промивали сольовим розчином і сушили над Ма»5О»х. Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини, який очищували шляхом хроматографії на силікагелі (градієнт від 095 до 10095 сумішей ЕЮАс в ДХМ) з одержанням 457.1 (160 мг, 0,226 ммоль, вихід 40,195) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМО-ЇЕР (позит.), т/2: 708,2 (МАН). щ Її оо я (Я оо м со п Цих м - пи це
СХ м М ФІ «її лі Ті ; и МК 5 ех о р: А щи и
ММ А ен ММ о вн
Якх7.о 09271 (28)-2-(4-хлор-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід і (25)-2-(4-хлор-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 457.0. Титульну сполуку одержували з 457.1 шляхом зняття захисту згідно з описом прикладу 264.0. Титульну сполуку 457.0 одержували у вигляді солі ТФО. "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б 8,54 (5, 1Н), 8,40 (в, 1Н), 7,97 (д, 9-52,45 Гц, 1Н), 7,84 - 7,88 (т, 2Н), 7,74 (да, 9-8,44, 2,32 Гц, 1Н), 7,55 (І, 9У-8,34 Гу, 1Н), 6,82 - 6,87 (т, 2Н), 6,01 (аа, у 7,82, 4,40 Гу, 1Н), 3,84 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 3,54 - 3,60 (т, 1Н), 3,45 - 3,52 (т, 1Н), 3,13 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 608,2 (МАН).
ІО928| Приклад 458.0: Одержання /(2Н)-2-(4-хлор-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (25)-2-(4-хлор-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду. се ше
ТА І ел я о, ро; иа сь Й дО, о ж-- ен ще; гасла ня дк пи ій М н Г Ї - ра М М Н й ! ни Й ши "7 5 | асо А й М АКА -М а ге он 7 щ-М У ре ен 458.0 09291 (28)-2-(4-хлор-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід або (25)-2-(4-хлор-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 458.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий першим з колонки СС4 при обробці 457.0 в наступних умовах НФХ: проводили на системі НФХ
Тнаг 80, 250х30 4 150х30 мм колонки СС4, 44 г/хв МеОН (420 мМ МНз) ж 36 г/хв СО», 5595 співрозчинника, 80 г/хв. Температура - 27 "С, тиск на виході 99 бар (9,9 МПа), довжина хвилі - 277 нм. Вводили 1,0 мл розчину 80 мг зразка в 5 мл МеОн; с- 16,0 мг/мл, 16,0 мг на пробу. Цикл - 8,0 хв, час аналізу 22,0 хв. "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б 8,41 (шир.5, 1Н), 8,30 (шир.5, 1Н), 7,97
Зо (9, 9-24 Гу, 1Н), 7,86 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,74 (ад, 9-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,50 (І, У-8,6 Гц, 1Н), 6,81 (аа, 9У-14,5, 8,4 Гц, 2Н), 6,03 (І, 9-60 Гц, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 3,51-3,59 (т, 2Н), 3,16 (5, ЗН), 2,91 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 608,2 (МАН).
ІО9З30| Приклад 459.0: Одержання /(2Н)-2-(4-хлор-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (25)-2-(4-хлор-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду.
ше ит -- АЛ р й о. ре; Ше Ж Я. кКх а Ю ла ие КОТОВ ян о и оту а МИ М ай
М-М с ЕФ он щ-М НО НН ен 455.4 (09311 (28)-2-(4-хлор-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід або (25)-2-(4-хлор-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 459.0. Сполука згідно з прикладом 459.0 являє собою ізомер, елююємий другим з колонки СС4 при обробці 457.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 458.0. РХМО-РЕР (позит.), т/2: 608,2 (М.Н).
І0932| Приклад 460.0: Одержання М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-(68)-3,6-диметил-2-оксотетрагідро-1(2Н)-піримідиніл)уетансульфонаміду. -0
М че
КУ о -0 460.1 0933) М,М-біс(4-метоксибензил)етенсульфонамід, приклад 460.1. В 1 л круглодонну колбу додавали біс(4-метоксибензил)амін 12.01 (23,16 г, 90 ммоль) і ТЕА (безводний (43,8 мл, 315 ммоль) в ДХМ (200 мл). При 0 "Сб (на льодяній бані) по краплях додавали 2-хлор-1- етансульфонілхлорид (10,41 мл, 99 ммоль) в ДХМ (100 мл) при перемішуванні. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом З годин після завершення додавання. Аналіз РХМС вказував на завершення взаємодії. Реакційну суміш розводили водою і екстрагували ДХМ. Органічний екстракт промивали сольовим розчином і сушили над Ма»5О».. Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини, який очищували шляхом хроматографії на силікагелі (градієнт 0-6090 сумішей ЕОАс в гексанах) з одержанням 460.1 (23 г, 66,2 ммоль, вихід 7495) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.), т/2: 370,1 (М--Ма)». -90
М М Мо еще) Ге) -0 460.2 09341 (В)-трет-бутил-(3-(2-(М,М-біс(4-метоксибензил)сульфамоїл)етил)аміно)- бутил)укарбамат, приклад 460.2. В 250 мл круглодонну колбу додавали 460.1 (0,463 г, 1,33 ммоль) і (В)-трет-бутил-(З-амінобутил)карбамат (комерційно доступний в ) 5 М/ Рнаті ар с,
РА, БА) (0,251 г, 1,33 ммоль) в МеОнН (8 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С в
Зо атмосфері Ма протягом 16 годин. Концентрували розчин реакційної суміші у вакуумі з одержанням неочищеного продукту 460.2 у вигляді безбарвної плівки, який використовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. РХМО-ІЕР (позит.), т/72: 536,3 (МН).
-о0
Н і . Шо й лМ
З ще) -о0 460.3 0935) (А)-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-(6-метил-2-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)- іл)у'етансульфонамід, приклад 460.3. В 250 мл колбу додавали 460.2 (0,714 г, 1,33 ммоль) в ДХМ (6 мл). Додавали хлорводневу кислоту (4,0М розчин в 1,4-діоксані, 5,00 мл, 20,0 ммоль) при 23 "б при перемішуванні. Потім перемішували реакційну суміш при 23 "Сб протягом 20 хвилин.
Аналіз РХМС вказував на завершення взаємодії. Потім концентрували реакційний розчин у вакуумі. Залишок двічі випаровували разом з толуолом у вакуумі перед розведенням наступної стадії. В 250 мл круглодонну колбу додавали неочищений продукт і ОІЕА (1,04 мл, 6,66 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл). По краплях додавали 1,1-карбонілдіммідазол (0,4М в ДХМ) (3,67 мл, 1,47 ммоль) при перемішуванні. Одержаний розчин перемішували при 23 "С протягом 15 годин.
Аналіз РХМС вказував на утворення цільового продукту разом з нециклізованою проміжною сполукою. Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 90 хвилин. Після цього аналіз
РХМС показував завершення взаємодії. Реакційну суміш розводили водою і екстрагували ДХМ.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином і сушили над Маг5О». Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини, який очищували шляхом хроматографії на силікагелі (градієнт 0-10090 сумішей ЕОАс в ДХМ, і 2496 ЕН в ЕЮАс) з одержанням 460.3 (0,42 г, 0,910 ммоль, вихід 68,395) у вигляді білуватої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.), т/7: 462,2 (Ма-Н)-. -о0
Ше й т
У еще) -0 460.4 0936) (А)-2-(3,6-диметил-2-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М,М-біс(4- метоксибензил)етансульфонамід, приклад 460.4. В 100 мл круглодонну колбу додавали 460.3 (350 мг, 0,758 ммоль) в ТГФ (7 мл). Додавали біс(триметилсиліл)амід калію (1,0М в ТГФ, 1,14 мл, 1,14 ммоль)) при -78 "С при перемішуванні в атмосфері М»г. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 5 хвилин і потім додавали йодметан (0,061 мл, 0,986 ммоль). Потім перемішували реакційну суміш і залишали нагріватися до 23 "С на З години. Аналіз РХМС вказував на завершення взаємодії. Реакційну суміш розводили насиченим водним МансСоОз при -18 76 і потім екстрагували Е(ОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином і сушили
Зо над Ма»5О». Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини, який очищували шляхом хроматографії на силікагелі (градієнт 0-10095 сумішей ЕЮАс в ДХМ) з одержанням 460.4 (300 мг, 0,631 ммоль, вихід 8395) у вигляді білуватої твердої речовини. 1Н ЯМР (500 МГц, СОСІв) Пп 1,17 (а, 9-6,60 Гц,
ЗН), 1,58 - 1,72 (т, 1Н), 2,05 - 2,21 (т, 1Н), 2,93 (5, ЗН), 3,04 - 3,17 (т, 2Н), 3,28 - 3,45 (т, ЗН), 3,59 - 3,69 (т, 1Н), 3,80 (5, 6Н), 3,91 - 4,03 (т, 1Н), 4,16 - 4,32 (т, 4Н), 6,79 - 6,91 (т, 4Н), 7,12 - 7,25 (т, 4Н). РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 476,1 (М.АН)х.
що й
НМ, М 8 и о 460.5 (0937) (8)-2-(3,6-диметил-2-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)уетансульфонамід, приклад 460.5. В 250 мл круглодонну колбу додавали 460.4 (350 мг, 0,74 ммоль) в ТФО (7 мл). Додавали анізол (0,320 мл, 2,94 ммоль) при 23 "С при перемішуванні в атмосфері М2. Реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 19 годин. Аналіз РХМС вказував на завершення взаємодії.
Концентрували реакційну суміш у вакуумі і очищували одержану таким чином речовину шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з градієнтом 0-10095 сумішами ЕЮАс в ДХМ з одержанням 460.5 (180 мг, 0,77 ммоль, вихід 10095) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.
РХМО-ЕР (позит.), т/2: 236,1 (МН). Примітка: очищення проводили на системі СотріНіави, обладнаної детектором ЕЇ 50. - й мі. о | о с) і
М м. м т
М М
М-М о о 460.0 0938) ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-((6Н)-3,6- диметил-2-оксотетрагідро-1(2Н)-піримідиніл)етансульфонамід, приклад 460.0. Титульну сполуку одержували з 460.5, 1.0 і 5-метилнікотиногідразиду за допомогою способу, що описаний в прикладі А. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,50 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 7,81 (шир.5, 1Н), 7,53 (ї, У-8,6
Гц, 1Н), 6,83 (аа, 9У-8,6, 1,7 Гу, 2Н), 3,84 - 3,92 (т, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 3,57 - 3,65 (т, 1Н), 3,44 (9, 9-12,0, 4,4 Гу, 1Н), 3,35 - 3,40 (т, 2Н), 3,13 - 3,27 (т, 2Н), 2,90 (в, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,00 - 2,12 (т, 1Н), 1,64 - 1,73 (т, 1Н), 1,16 (а, 9-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.), т/2: 530,2 (МАН.
І0939| Приклад 461.0: Одержання 2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- оксо-1,6-дигідро-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3з-іл)уетансульфонаміду. з ра о | М Те Е
М я У
МН Мм-М о о 16) 461.0 109401 2-(2-ціано-4-фторфеніл)-ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-оксо-1,6-дигідро-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уетансульфонамід, приклад 461.0. В скляну посудину для мікрохвильового реактора поміщали 200.0 (50 мг) і сіль НСІ піридину (1,5 г, комерційно доступний в Аїагісн).
Перемішували реакційну суміш і гріли в мікрохвильовому реакторі моделі Оібвсомег (СЕМ,
Зо Майнемув, МС) при 120 "С протягом 60 хвилин. Після цього аналіз РХМС вказував на утворення цільового продукту. Реакційну суміш розводили водою і екстрагували ДХМ. Органічний екстракт промивали сольовим розчином і сушили над Маг5О5. Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді помаранчевої маслянистої речовини.
Одержану таким чином речовину очищували шляхом обернено-фазової препаративної ВЕРХ із застосуванням 0,195 ТФО в СНзСМ/Н2гО, градієнт 20-8095 протягом 30 хвилин, з одержанням титульної сполуки 461.0 (5 мг, вихід 1095) у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 7,49 - 7,57 (т, 2Н), 7,44 - 7,49 (т, 1Н), 7,35 - 7,44 (т, 2Н), 6,84 (й, 9-86 Гц, 2Н), 6,60 (а, 9-9,3 Гу, 1Н), 6,15 (9, 9-5,4 Гу, 1Н), 3,82 (5, 6Н), 3,35 - 3,41 (т, 2Н), 3,23 - 3,30 (т, 2Н). РХМО-РЕР (позит.), т/2, 525,0 (М.Н).
І0941| Приклад 462.0: Одержання (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонаміду і (35,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонаміду.
он і
Нам ж .М /,/ М еще) 462.1 (09421 5-гідроксипіридин-3-сульфонамід, приклад 462.1. В 100 мл круглодонну колбу додавали 5-бромпіридин-3-сульфонамід (комерційно доступний в Епатіпе, КІЕМ, ОКгаїпе) (0,486
Г, 2,05 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфіно-3,4,5,6-тетраметил-2,4,6'-три-ізопропілбіфеніл (комерційно доступний в бігет Спетісаї!в5, Іпс., МА, ОА, 0,079 г, 0,16 ммоль) і Разх(ава)з (Зідта-
Аідгісн Спетіса! Сотрапу, Іпс., 0,038 г, 0,041 ммоль). Колбу поміщали у вакуумі і заповнювали розчином гідроксиду калію (0,345 г, 6,15 ммоль) в діоксані (5 мл) і воді (5 мл). Потім перемішували реакційну суміш при 100 "Сб в атмосфері М2 протягом 17 годин. Аналіз РХМС вказував на завершення взаємодії. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ. Реакційну суміш розводили 1н. НС і промивали ЕСО. Концентрували водну фазу у вакуумі з одержанням титульної сполуки 462.1 (0,387 г, 2,22 ммоль, вихід 10095) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 175,1 (М.АН)».
ОН он
Ж ак ; ном рі НОМ ден иМН 2 "че МН ря ай
ОВ 00 НОАе 00 0/0 НОАе і он он ре ра ном А - оонж нн я "в и в вч
ОО 0 нос Фо 0/0 НОАс 4832 0943) Ацетат (ЗНА,5А)-5-гідроксипіперидин-3-сульфонаміду і ацетат (35,58)-5- гідроксипіперидин-З-сульфонаміду і ацетат (3Н,55)-5-гідроксипіперидин-3-сульфонаміду і ацетат (35,55)-5-гідроксипіперидин-3-сульфонаміду, приклад 462.2. В 1 л колбу для гідрування додавали 462.1 (6,46 г, 37,1 ммоль) і АСОН (250 мл, 4330 ммоль). Додавали воду (20 мл) в якості співрозчинника. Суміш продували Ме протягом 2 хвилин, після чого додавали гідрат оксиду платини (ІМ) (8,42 г, 37,1 ммоль) в струмі М». Колбу поміщали до струшувача Пара, вакуумували і двічі заповнювали Ме і потім поміщали у вакуумі і повторно заповнювали газоподібним воднем (резервуар). Реакційну суміш перемішували при 23 "С в атмосфері 50 рві (345 кПа) газоподібного водню протягом 24 годин. Аналіз РХМС вказував на завершення взаємодії. В суміш додавали фільтруючий агент марки Сеїйе? (20 г) при перемішуванні.
Видаляли тверду речовину шляхом фільтрування після 10-хвилинного перемішування. Осад на фільтрі промивали МеоОнН. Об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі з одержанням
Зо 462.2 (8,91 г, вихід 10095) у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. РХМСО-ІЕР (позит.), т/72: 181,1 (МАН).
он й ше | й т
КОМ, А ї і НМ. в рух 2 я М им
З їв Ж ги М В
М. Е еще) Моя і
ОН он
Як шк ом. я, і пи им ть во М. ек. Зо І рев Е М. ше "Е 462,5 (09441 (35,55)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5-гідроксипіперидин-З3-сульфонамід і (35,5Н)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)-о-гідроксипіперидин-З3-сульфонамід і (3А,55)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5- гідроксипіперидин-З3-сульфонамід (її / (3Н8,58)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5-гідроксипіперидин-3- сульфонамід, приклад 462.3. В 500 мл круглодонну колбу додавали 462.2 (8,91 г, 37,1 ммоль) і основу Хюніга (32,3 мл, 185 ммоль) в ДМФ (80 мл). Потім додавали 2-хлор-5-фторпіримідин (18,32 мл, 148 ммоль) при перемішуванні. Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 18 годин. Аналіз РХМС вказував на завершення взаємодії. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ і потім розводили водою і екстрагували ДХМ. Органічні шари промивали сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4. Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді помаранчевої маслянистої речовини. Одержану таким чином речовину очищували шляхом хроматографії на силікагелі (градієнт 0-10095 сумішей ЕТОАс в ДХМ) з одержанням 462.3 (3,7 г, 10,93 ммоль, вихід 3695) у вигляді світло- жовтої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.), т/2: 277,0 (МАН). що он ХА он
ШО йо чат Х. ей З зо Х
С г ЕМ вного х М. Кк Й І і Є АК М і ! ра: МВ Фо ри: МЕ шва:
Ж ов Мк. ММ оо Мк
У Е -Ни Е 462.0 (09451 (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід і (35,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3- піперидинсульфонамід, приклад 462.0. Титульну сполуку одержували з 462.3, 1.0 ї 3.4 за допомогою способу, що описаний в прикладі А. Титульну сполуку 462.0 виділяли у вигляді солей ТФО основних діастереомерів. "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0б) б 8,30 (5, 2Н), 7,72 (і, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,47 (І, 9-86 Гц, 1Н), 7,25 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 6,77 (да, 9-8,6, 42 Гц, 2Н), 5,07 - 5,15 (т, 1Н), 4,81 - 4,86 (т, 1Н), 3,73 - 3,79 (т, 6Н), 3,55 - 3,64 (т, 1Н), 3,06 - 3,15 (т, 1Н), 2,88 (ад, 9-13,0, 11,5 Гц, 1Н), 2,47 - 2,58 (т, 2Н), 2,23 (5, ЗН), 1,62 - 1,73 (т, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 571,3 (М.Н). 0946) Приклад 463.0: Одержання (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-
Зо піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонамід або (35,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід.
(С я щкея й за ГГ Ще; Кая ві б кн гл або Є м ВГ ет У Ме М зуль зем Ух «ЯМ оо
М-М ел» Може М-М фу Мо яече 464.0 (09471) (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід або (35,58)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5- гідрокси-3-піперидинсульфонамід, приклад 463.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий першим з колонки АБ-Н при обробці 462.0 в наступних умовах НФХ. Проводили на системі НФХ Тнаг 80, 250х30 мм колонка А5Б-Н, 44 г/хв МеОН (чистий) ї- 36 г/хв СО», 5595 співрозчинника, 80 г/хв. Температура - 27 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 240 нм. Вводили 1,0 мл розчину 66 мг зразка в 8 мл МеОн; с- 8,25 мг/мл, 8,25 мг на пробу.
Цикл 6,0 хв, час аналізу - 9 хв. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,29 (5, 2Н), 7,70 (ї, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,46 (І, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,23 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 6,77 (да, 9У-8,6, 3,9 Гц, 2Н), 5,09 - 5,13 (т, 1Н), 4,84 (да, 9-12,6, 4,8 Гу, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,56 - 3,62 (т, 1Н), 3,09 - 3,15 (т, 1Н), 2,91 (5, 1Н), 2,88 - 2,89 (т, 1Н), 2,54 (да, 9-12,5, 10,5 Гц, 2Н), 2,22 (5, ЗН), 1,61 - 1,75 (т, 1Н). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 571,3 (МАН). 0948) Приклад 464.0: Одержання (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонаміду або (35,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонаміду. на: со - Ї А -т он в Її ек щит он - т не; ХХ я- Сх Т су А,
СКУ Я : РЕ ! " ; ще р у М рі й -М або 1 М т. К. ій М. «М. ра що ЩА д зе КУ те ЯМ х нн: т хх и и мн: ел що
СЕ ТЕ
454.0 (0949) (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-АН-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід або (35,58)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5- гідрокси-3-піперидинсульфонамід, приклад 464.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий другим з колонки АБ-Н при обробці 462.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 463.0.
І"Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) 5 8,29 (5, 2Н), 7,69 (Її, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,59 (а, У-7,68 Гц, 1Н), 7,46 (ї, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,23 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,76 (ад, 9-8,3, 3,9 Гц, 2Н), 5,05-5,17 (т, 1Н), 4,77-4,87 (т,
Коо) 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,55-3,63 (т, 1Н), 3,10-3,19 (т, 1Н), 2,85-2,92 (т, 1Н), 2,49-2,57 (т, 2Н), 2.22 (5, ЗН), 1,68 (д, 9-12,0 Гц, 1Н). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 571,3 (МАН). 0950 Приклад 465.0: Одержання (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонаміду і (35,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонаміду. до
СЯ т чу г ке т у р с) кА 65 мг ре ф т ря Му -к о, реа ес ри я ММ пн і нн о па кн нн я о Е заг Е 465.0 (09511 (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід і (35,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3- піперидинсульфонамід, приклад 465.0. Титульну сполуку одержували з 462.3, 1.0 їі 5- метилнікотиногідразиду (комерційно доступний в ВеЇЙеп СНетівзшту Со., Веїййпа, СНіпа) за допомогою способів, що описані в прикладі А. Титульну сполуку 465.0 виділяли у вигляді солей
ТФО основних діастереомерів. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 8,52 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,20 (5, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 7,45 (Її, 9У-8,56 Гц, 1Н), 6,66 (ад, У-8,68, 3,06 Гц, 2Н), 4,92 (да, 9у-13,45, 3,67 Гц, 1Н), 4,61 (да, 9У-13,08, 4,52 Гу, 1Н), 3,72 - 3,85 (т, 7Н), 3,91 (ай, 9У-13,20, 10,03 Гц, 1Н), 3,12 - 3,22 (т, 1Н), 2,93 (ад, 9У-12,59, 9,41 Гу, 1Н), 2,54 (0, 9-12,72 Гц, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 1,86 - 1,96 (т, 1Н).
РХМО-РЕР (позит.), т/2: 571,3 (МАН).
І0952| Приклад 466.0: Одержання (З3А,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонаміду і (35,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонаміду. з ке -- Ї й щік он о Х ре а ве он ле Т їх ра -о Т С А "М м в ! ге г 4 о -М -М Й і х пн М Я й Й и і їх вав ми ше мав оо Ме ово Метр 466.0 (0953) (З38,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід і (35,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3- піперидинсульфонамід, приклад 466.0. Титульну сполуку виділяли у вигляді суміші солей ТФО неосновних діастереомерів в умовах, що описані в прикладі 465.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,53 (шир.5, 1Н), 8,41 (шир.5, 1Н), 8,26 (5, 2Н), 7,88 (в, 1Н), 7,54 (І, 9-8,44 Гц, 1Н), 6,84 (аа, 98,56, 4,89 Гц, 2Н), 5,00 (аї, У-12,96, 1,83 Гц, 1Н), 4,61 (й, 9-13,69 Гц, 1Н), 4,14 (шир.5, 1Н), 3,78 - 3,85 (т, 6Н), 3,41 - 3,51 (т, 1Н), 3,05 - 3,20 (т, 2Н), 2,37 (5, ЗН), 2,27 (й, 9-13,45 Гц, 1Н), 1,91 - 2,00 (т, 1Н). РХМО-ЕР (позит.), т/2: 571,3 (М.Н).
Зо 0954) Приклад 467.0: Одержання (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонаміду або (35,5К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонаміду.
ТВ ху пи ще он к Хї з он мо й чу ї М. (х ня А 2 Х5 м нг абб Є М м Гл р; пит ув Аж. М ре щи Уа. я
М о Мем, Мк во Мом,
ОТЕ Е
467.0
(09551) (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід або (35,54К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5- гідрокси-3-піперидинсульфонамід, приклад 467.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий першим з колонки АБ-Н при обробці 465.0 в наступних умовах НФХ. Проводили на системі НФХ Тпаг 80, 250х21 мм колонка А5-Н, 34 г/хв МеОН (420 мМ МН8вз) ях 46 г/хв СО», 43925 співрозчинника, 80 г/хв. Температура - 25 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі т 240 нм. Вводили 1,1 мл розчину 80 мг зразка в 22 мл (3:2) МеОнН:ДХМ, с: 3,6 мг/мл, тобто 4,0 мг на пробу. Цикл 9,5 хв, час аналізу - 13,0 хв. "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б 8,44 (шир.5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 8,30 (5, 2Н), 7,71 (5, 1Н), 7,53 (Ї, 9-8,56 Гц, 1Н) 6,83 (аа, 9У-8,56, 2,20 Гц, 2Н), 5,10 (а9, 9У-12,96, 3,67 Гц, 1Н), 4,77 - 4,84 (т, 1Н), 3,77 - 3,86 (т, 6Н), 3,54 - 3,64 (т, 1Н), 3,14 (ї, у11,86 Гу, 1Н), 2,87 (Її, 9-12,23 Гц, 1Н), 2,46 - 2,60 (т, 2Н), 2,32 (5, ЗН), 1,66 (9, 9-11,98 Гц, 1Н).
РХМО-РЕР (позит.), т/2: 571,3 (М.Н). 0956) Приклад 468.0: Одержання (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонаміду або (35,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонаміду. сх :
Ов й І - щі й ро он
М-- Ї я М. Ї | шк
Ше н ох нн (С пф Х мово або Ду я пом о М лк, "бо У и Е в Е 465.8
І0957| Одержання (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонаміду або (35,5Н)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5- гідрокси-3-піперидинсульфонаміду, приклад 468.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий другим з колонки АБ-Н при обробці 465.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 467.0.
І"Н ЯМР (500 МГц, СОзО0б) 5 8,44 (шир.5, 1Н), 8,33 (в, 1Н), 8,30 (5, 2Н), 7,71 (5, 1Н), 7,53 (І, 9У-8,56
Гу, 1Н) 6,83 (ай, 9У-8,56, 2,20 Гц, 2Н), 5,10 (ад, у-12,96, 3,67 Гу, 1Н), 4,77 - 4,84 (т, 1Н), 3,77 - 3,86 (т, 6Н), 3,54 - 3,64 (т, 1Н), 3,14 (І, 9У-11,86 Гц, 1Н), 2,87 (Її, 9-12,23 Гц, 1Н), 2,46 - 2,60 (т, 2Н), 2,32 (5, ЗН), 1,66 (д, 9-11,98 Гц, 1Н). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 571,3 (М.-Н) У.
І0958| Приклад 469.0: Одержання /(3Н8,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонаміду і (35,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонаміду. реак -И7 ше
ЩО! Ж он ОА у ОН вето Х пасли хх г Ех в нг у. у М. М ї ї хо ра М. -М Ї : а ко ово Шк КИЙ Фа о Метр до Мер 469.0 (0959) (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід і (35,5Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3- піперидинсульфонамід, приклад 469.0. Титульну сполуку одержували з 462.3, 1.0 і гідразиду 6-
метоксипіридин-2-карбонової кислоти (комерційно доступний в бідта-Аїагіспя Спетіса! Сотрапу,
Іпс., МО, ОБА) за допомогою способу, що описаний в прикладі А. Титульну сполуку 469.0 виділяли у вигляді суміші солей ТФО основних діастереомерів. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,30 (5, 2Н), 7,70 - 7,77 (т, 1Н), 7,63 (й, 9-7,34 Гц, 1), 7,44 (І, 2-8,44 Гц, 1Н), 6,73 - 6,85 (т, ЗН), 5,05 -5,14 (т, 1Н), 4,80 - 4,87 (т, 1Н), 3,72 - 3,81 (т, 6Н), 3,54 - 3,64 (т, 1Н), 3,20 (5, ЗН), 3,09 (Н, 9-11,92, 3,73 Гу, 1Н), 2,86 (ад, 9-12,84, 11,62 Гу, 1Н), 2,46 - 2,59 (т, 2Н), 1,66 (а, 9У-12,15 Гц, 1Н). РХМО-ЕР (позит.), т/72: 587,2 (МаАН)».
ІО960О| Приклад 470.0: Одержання /(З3Н,5НА)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонаміду і (35,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонаміду.
Ж у он ХА он золот Я збо
С м В г се мг ши МИМО, щен о ЦИ Я хи им п нн пр ТИ а 06о М. ше пине де; М. шт вх Е де Е 470.0 09611 (ЗНА,5Н8)-ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід і (35,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3- піперидинсульфонамід, приклад 470.0. Титульну сполуку виділяли у вигляді суміші солей ТФО неосновних діастереомерів згідно з описом прикладу 469.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОБ) б 8,21 - 8,33 (т, 2Н), 7,70 - 7,78 (т, 1Н), 7,58 - 7,66 (т, 1Н), 7,40 - 7,48 (т, 1Н), 6,73 - 6,84 (т, ЗН), 4,97 - 5,05 (т, 1Н), 4,61 (а, 9-13,69 Гц, 1Н), 4,13 (шир.5, 1Н), 3,70 - 3,82 (т, 6Н), 3,45 (й, У-11,07, 3,97
Гц, 1Н), 3,19 (в, ЗН), 3,03 - 3,17 (т, 2Н), 2,27 (а, 9-13,69 Гц, 1Н), 1,90 - 2,00 (т, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 587,2 (М.Н).
І09б62| Приклад 471.0: Одержання /(3Н,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонаміду або (35,5К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонаміду. у Ще пре я ОН ву т, дод - | в о7 мае : рих Ї В Ше д рат С н на и ДІ Ще або (М м НН ща М Я ша - М ох кана м во СХ, м оо Ким, 471.6
Зо 0963) (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід або (35,54К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5- гідрокси-3-піперидинсульфонамід, приклад 471.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий першим з колонки А5 при обробці 469.0 в наступних умовах НФХ. Проводили на ТНаг 200, 250х21 мм колонка АБ, 25 г/хв МеОнН (20 мМ МН) ж 25 г/хв СО», 5095 співрозчинника, 100 г/хв. Температура 21 "С, довжина хвилі 297 нм. Вводили 2,5 мл розчину 70 мг зразка в 10 мл
Меон; с- 7,0 мг/мл; 17,5 мг/проба. Цикл - 9 хв. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОБ) б 8,29 (5, 2Н), 7,68 - 7,77 (т, 1Н), 7,59 - 7,66 (т, 1Н), 7,43 (І, 9-8,44 Гц, 1Н), 6,79 (ай, У-8,44, 3,79 Гц, 2Н), 6,76 (а, у-8,07 Гу, 1Н), 5,05 - 5,15 (т, 1Н), 4,81 - 4,86 (т, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,76 (в, ЗН), 3,54 - 3,64 (т, 1Н), 3,17 - 3,22 (т, ЗН), 3,06 - 3,16 (т, 1Н), 2,86 (ад, 9-12,84, 11,37 Гц, 1Н), 2,47 - 2,58 (т, 2Н),
1,66 (д, У-11,98 Гц, 1Н). РХМО-РЕР (позит.), т/72: 587,2 (МН).
І0964|Приклад 472.0: Одержання /(38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонаміду або (35,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонаміду.
ДЯ у он М 4 у он
ШО т с Ж я ке; о . дек А М. де пт ІК зи М ге а бо Щ лем й Й де й в М я АЙ М. то зн ниг а ВИШ й ЦІ; зн; низ а ни ЩІК вай Е -е Е 472.0 09651) (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід або (35,58)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5- гідрокси-3-піперидинсульфонамід, приклад 472.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий другим на колонці А5-Н при обробці 469.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 471.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б 8,29 (в, 2Н), 7,68 - 7,77 (т, 1Н), 7,59 - 7,66 (т, 1Н), 7,43 (ї, 9У-8,44 Гу, 1Н), 6,79 (ад, У-8,44, 3,79 Гц, 2Н), 6,76 (а, 9У-8,07 Гц, 1Н), 5,05 - 5,15 (т, 1Н), 4,81 - 4,86 (т, 1Н), 3,77 (в, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 3,54 - 3,64 (т, 1Н), 3,17 - 3,22 (т, ЗН), 3,06 - 3,16 (т, 1Н), 2,86 (ад, 9У-12,84, 11,37 Гц, 1Н), 2,47 - 2,58 (т, 2Н), 1,66 (д, У-11,98 Гц, 1Н). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 587,2 (МАН). 0966) Приклад 473.0: Одержання (18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду і (15,2К)-1-(2,4- диціанофеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонаміду і (1К,2К)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду і (15,25)-1-(2,4- диціанофеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонаміду.
З т
Я оту С ячив ї 9 ши а І сі в ! не а я
А ДЛ З ОН в о внов зо й А - що
І і
Ко та
І: щи бої г
С в т ій і Ні 5 7 З
З М і
М Я ОН ТО ОН в
І Ге - дя й о и -- та 09671) (18,25)-1-(2,4-дибромфеніл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-
Зо сульфонамід і (15,25)-1-(2,4-дибромфеніл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід і (1К,2К)-1-(2,4-дибромфеніл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід і (15,22)-1-(-2,4-дибромфеніл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід, приклад 473.1. В 250 мл круглодонну колбу додавали 12.0 (3,06 г, 8,76 ммоль) в
Ме-ТГФф (21,9 мл). Додавали н-бутиллітій (2,5М розчин в гексанах, 4,20 мл, 10,51 ммоль) в атмосфері М2 при -78 "С при перемішуванні. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 10 хвилин і потім залишали перемішуватися при КТ на 20 хвилин. По краплях додавали 2,4- дибромбензальдегід (2,54 г, 9,63 ммоль) в Ме-ТГФ (21,89 мл) в атмосфері М2 при -78 "С при перемішуванні. Потім перемішували реакційну суміш при -78 "Сб протягом 1 години. Аналіз
РХМС вказував на утворення цільового продукту. Реакцію гасили насиченим водним МНаАсІ.
Реакційну суміш розводили насиченим МНАСІ і екстрагували ЕІЮОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4. Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини, який очищували шляхом хроматографії на силікагелі (градієнт 0-10095 сумішей ЕІЮОАс в ДХМ) з одержанням титульної сполуки 473.1 (4,9 г, 7,99 ммоль, вихід 9195) у вигляді білої твердої речовини. РХМСО-
ІЕР (позит.), т/2: 634,0 (М--Ма)». зо -о дл шк ! й дети В Е й ий еВ оче нне тої СІ не: ва о фа 705 в М в у Я Ще сто й З о. Ве для соя 5 і
З щу
Х А
Я ВЕ ї р ся-. Ве хм 1 ї, і м -- йо ра шк ри і О 0. Вк
ХА 1 Я зп ва дя е Км 0968) (18,25)-1-(2,4-дибромфеніл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід (ії (18 28)-1-(2,4-дибромфеніл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід і (155,25)-1--2,4-дибромфеніл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід і (15528)-1-(-2,4-дибромфеніл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід, приклад 473.2. В 250 мл круглодонну колбу додавали 473.1 (4,9 г, 7,99 ммоль) в
Ме-ТГФ (53,3 мл). Додавали біс(триметилсиліл)амід калію (1М в ТГФ, 8,79 мл, 8,79 ммоль) в атмосфері М2 при -78 "С при перемішуванні. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 10 хвилин і потім залишали при КТ на 5 хвилин. По краплях додавали йодметан (0,546 мл, 8,79 ммоль) в атмосфері М2 при -78 "С при перемішуванні. Потім перемішували реакційну суміш при -78 "Сб протягом 30 хвилин і потім видаляли баню сухий лід-ацетон і залишали суміш перемішуватися при КТ на 10 хвилин. Аналіз РХМС вказував на утворення цільового продукту, але взаємодія відбувалася не повністю. Потім перемішували реакційну суміш при 23 70 протягом 16 годин. Потім охолоджували реакційну суміш до - 78 70 і гасили реакцію насиченим водним МанНСОз. Реакційну суміш розводили водою і екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар
Зо промивали сольовим розчином і сушили над Маг5О5. Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини, який очищували шляхом хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕОАс в гексанах) з одержанням титульної сполуки 473.2 (5,0 г, 7,97 ммоль, вихід 10095) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-
ІЕР (позит.), т/2: 626,0 (МАН).
то о рес р
Й | роси кі; Ї І ее СОМ вецси я Мо са м вх ка і УА мь ма ча ра о. См реа сем
У Що і та За
А А з й ж Ох у Гоян июм о а ві с
І Шк ще ї ї 198 ом ов. см кеша ой веж 473 0969) (18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід (і (18 28)-1-(2,4-диціанофеніл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід і (15525)-1-(2,4-диціанофеніл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-(2,4-диціанофеніл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід, приклад 473.3. В 250 мл круглодонну колбу додавали 472.2 (5,0 г, 7,97 ммоль) в
ДМА (53,1 мл). В атмосфері М» додавали ціанід цинку (2,06 г, 17,53 ммоль) і біс(три-трет- бутилфосфін)паладій (0) (0,815 г, 1,59 ммоль). Потім перемішували реакційну суміш при 100 70 протягом 15 годин. Охолоджували реакційну суміш і фільтрували. Концентрували розчин у вакуумі при 75 "Сб. Одержану таким чином речовину очищували шляхом хроматографії на силікагелі (градієнт 0-10095 сумішей ЕЮАс в ДХМ) з одержанням 473.3 (4 г, 7,70 ммоль, вихід 9795) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.), т/2: 542,2 (М--Ма)". джем де СМ
А 51 КІ вх Її Т і Ей -я ри нм ха НН Ж є. м Н оо. см оо ом і - дет вн с М рол Ко М
Яин жи | я А. ре Її их ще І І о о. СМ Нм (в) о єм 473.4 09701) (18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (1А,28)-1-(2,4- диціанофеніл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (15,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-1-метоксипропан- 2-сульфонамід і (15,28)-1-(2,4-диціанофеніл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 473.4. В 250 мл круглодонну колбу додавали 473.3 (4 г, 7,70 ммоль) і анізол (4,18 мл, 38,5 ммоль) в ТФО (42,8 мл, 7,70 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 15 годин.
Концентрували реакційну суміш у вакуумі. Одержану таким чином речовину очищували шляхом хроматографії на силікагелі (градієнт 0-10095 сумішей ЕІЮАс в ДХМ) з одержанням 473.4 (1,6 г,
5,73 ммоль, вихід 7495) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-Ї0ЕР (позит.), т/2: 302,1 (М--Ма)".
Ше І в. Де - А я. рай
МИ Ши я лом о тео дл ОМ иту М н і НИ ї І штх М н х ІЙ Її І ли как кс НН Опв К еа ИН
ММ б б, см ММ боб, єм я С ех оч Ї ри т їж ра Я Кай ї У ли і й У у чих ї
ДМ ьо сю б ММ б єм
У х 734 09711) (18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід і (15,28)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід і (1Н8,28)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід і (15525)-1-(2,4- диціанофеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, приклад 473.0. Титульну сполуку одержували з 473.4, 1.0 і гідразиду б-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (комерційно доступний в 5бідта-Аїагісн
Спетіса! Сотрапу, Іпс., МО, О5А) за допомогою способів, що описані в прикладі А. Титульну сполуку 473.0 виділяли у вигляді суміші чотирьох діастереомерів, які повністю розділяли на двох стадіях хірального розділення шляхом НФХ в наступних умовах: стадія 1 (пара основних діастереомерів, пікию, елююємі першим і четвертим на колонці ГОХ-2, одержували у вигляді оптично чистих продуктів в наступних умовах): проводили на ТНаг 200, 150х30 мм колонка І ОХх- 2, 72 мл/хв МеОнН (20 мМ МН) -- 50 г/хв СО», 6095 співрозчинника, 120 г/хв. Температура 20 76, довжина хвилі 293 нм. Вводили 4,5 мл розчину 299 мг зразка в 32 мл 5:3 МеОНн:ДХМ; с-9,3 мг/мл; 42 мг/проба. Цикл 8,5 хв, час аналізу - 11 хв. Стадія 2 (пару неосновних діастереомерів, два средних піка в наведених вище умовах, розділяли в наступних умовах): проводили на ТНаг 200, 150х30 мм колонка СС4, 58 мл/хв МеОнН (20 мМ МН) ж 63 н/хв СО», 4895 співрозчинника, 120 г/хв. Температура 20 "С, довжина хвилі 293 нм. Вводили 0,8 мл розчину 18,0 мг зразка в 2,5 мл МеОн; с-7,2 мг/мл; 5,76 мг/проба. Цикл - 4 хв.
І0972| Приклад 474.0: Одержання (1 Н,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (15,28)-1- (24-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонаміду. пе т в ХА шт чу Х як а м Шк шк. щОМ ро ке ОМ
Сх м. В ДН д ту м ЇЇ
ЙО М, ій Ас або й -ф«К М А АХ й й В п Ме х зорі МЖК 87 т М 4 ММ Об см щі М ОО б бм
Зо 474.0 (0973) (18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,28)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, приклад 474.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий першим з колонки ГШХ-2 при хіральному розділенні 473.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 473.0. "Н
ЯМР (500 МГц, СОзОб) 6 8,19 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,00 (ад, У-8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,73 (ї, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,63 (аа, 9У-7,8, 3,2 Гц, 2Н), 7,43 (І, У-8,4 Гу, 1Н), 6,80 (аа, У-8,6, 1,7 Гц, 2Н), 6,76 (а, 9-81 Гу, 1Н), 5,11 (9, 9-4,4 Гу, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,42 (ад, 9-7,0, 4,3 Гц, 1Н), 3,19 (5, 6Н), 1,27 (а, 5-6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 590,2 (МАН).
І0974| Приклад 475.0: Одержання (1Н8,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (15,28)-1- (24-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонаміду. я, гчь - А ро ця те ї М т то г. СМ ото дм
ФСУ ИН ОЇ вав Й У КК
У КЕ М т Уві Мк В тт вдо, см її боб, см х х 475.8 0975) (18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,28)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, приклад 475.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий четвертим з колонки ГОХ-2 при хіральному розділенні 473.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 473.0. РХМО-02ЕР (позит.), т/2: 590,2 (М.Н).
І0976| Приклад 476.0: Одержання (18,2Н8)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (15,25)-1- (2,4-диціанофеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонаміду. з С - р р шт Зак я і Ме рн о ц дян ОМ От ц ож лом
Ах М М Й І й рах М Ще : й Її ішла у ш я ше р або дк у вч й
ЯМ вь б, см і М оо см х У 476.0 0977 (1Н2Н8)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, приклад 476.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий другим з
Зо колонки ГШХ-2 при хіральному розділенні 473.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 473.0. "Н
ЯМР (500 МГц, СОзО0) 6 8,20 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,01 (аа, У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,69 - 7,78 (т, 2Н), 7,681 (а, 97,5 Гц, 1Н), 7,43 (І, 9-8,4 Гу, 1), 6,73 - 6,81 (т, ЗН), 4,93 (й, У-7,3 Гц, 1Н), 3,75 (а, у12,5 Гц, 6Н), 3,53 - 3,66 (т, 1Н), 3,19 (5, ЗН), 3,15 (5, ЗН), 1,13 (ад, 9-71 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 590,2 (М.Н). 0978) Приклад 477.0: Одержання (1Н,2Н)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (15,25)-1- (24-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонаміду.
пе ще
Те, 2 ко "с кош І Що й ш- тк го - 1 н 1 и | н - ее зе о С М я АН 0 або ИЙ ММ с ей ц "в аа і ші ї - в З у
ЗК ее Икх 7 | рин ше | як о по б см зі Об о. см 477.0 0979) (1Н828)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, приклад 477.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий третім з колонки ГШХ-2 при хіральному розділенні 473.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 473.0. "Н
ЯМР (500 МГц, СОзО0) 6 8,20 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,01 (аа, У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,69 - 7,78 (т, 2Н), 7,681 (а, 97,5 Гц, 1Н), 7,43 (І, 9-8,4 Гу, 1), 6,73 - 6,81 (т, ЗН), 4,93 (й, У-7,3 Гц, 1Н), 3,75 (а, у12,5 Гц, 6Н), 3,53 - 3,66 (т, 1Н), 3,19 (5, ЗН), 3,15 (5, ЗН), 1,13 (ад, 9-71 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 590,2 (М.Н). 0980) Приклад 478.0: Одержання (1 Н,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду і (15,28)-1-(2,4- диціанофеніл)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-Зз-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонаміду. о АХ -7 Ше А А отут ої ї дк ОМ от Я яр їі М | 7 Ї М-х М : шо
Оу и ня - шо і КО и ; ще и во з Кит я Ве / ММ бо, см / ММ Об см 478.0 (09811 (18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід і (15,28)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, приклад 478.0. Титульну сполуку одержували з 473.4, 1.0 її 5- метилнікотиногідразиду (комерційно доступний в ВеЇЙеп СНетівзшту Со., Веїййпа, СНіпа) за допомогою способів, що описані в прикладі А. Титульну сполуку 478.0 виділяли у вигляді рацемічної суміші двох основних діастереомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,43-8,48 (т, 1Н), 8,34 (а, 9-1,6 Гц, 1), 8,20 (й, 9-1,4 Гу, 1Н), 8,03 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 7,72-7,74 (т, 1Н), 7,69 (а, 9-7,9 Гу, 1Н), 7,53 (І, У-8,4 Гу, 1Н), 6,83 (ад, 9У-8,6, 2,5 Гц, 2Н), 5,17 (а, 9-3,9 Гц, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,79-3,82 (т, ЗН), 3,37-3,47 (т, 1Н), 3,21 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 1,27 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 574,3 (М.Н).
Зо 09821) Приклад 479.0: Одержання (1 Н,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (15,28)-1- (24-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонаміду.
вакя Ух
Ї й Ї я ти : реж щи - ще кт о сло р дом | о (0; І ден ом
У и МІ СТ во У т НІ СІ
Оле Кн ска я ли и ев -к КАМ ОМ і к- ОКАМОТ ОО: і / М до Об. см / ММ оо о. см ато 09831) (18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,28)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, приклад 479.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий першим на колонці О0-Н при обробці 478.0 в наступних умовах НФХ: проводили на системі НФХ ТНаг 80, 250х30 мм колонка О0-Н, 16 г/хв МеОнН (-20 мМ МН) -- 64 г/хв СО», 2095 співрозчинника, 80 г/хв. Температура - 22 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 215 нм. Вводили 0,3 мл розчину 177 мг зразка в 10 мл МеОнН (3095 ДХМ); с- 17,7 мг/мл, 5,3 мг на пробу. Цикл 14,5 хв, час аналізу - 22 хв. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОБ) б 8,46 (в, 1Н), 8,34 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,20 (9, 9-1,4 Гц, 1Н), 8,03 (9, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,72-7,75 (т, 1Н), 7,69 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,53 (І, 9-8,3 Гу, 1Н), 6,63 (ай, 9У-8,6, 2,5 Гц, 2Н), 5,17 (9, 9-3,9 Гц, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,78-3,82 (т, ЗН), 3,37-3,48 (т, 1Н), 3,21 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 1,27 (й, 927,0 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 574,3 (М.Н). 09841) Приклад 480.0: Одержання (1 8,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (15,28)-1- (24-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонаміду. тю г ме м т А рі 5 те у ото пу
МУ м Ше я ММ. Еш
Сн Ух що и аоо - ря ї вч у
Гл м о о од см й ММ о о од СМ 38500 (0985) (18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,28)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, приклад 480.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий другим з колонки О0Б-Н при обробці 478.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 479.0. РХМО-ЕР (позит.), т/2: 574,3 (МАН).
І0986б| Приклад 481.0: Одержання /(25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду і
Зо (28)-2-(4-ціано-2-«(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду. т-к М. А й й о вч Х ов. т о, д -20 Т о я я СЯ - Ї о -З и ий
СХ м 7 і х 5 м ОЇ ще я М. ко ве рай 1 я з, раль су ой отр м и: ви
Й бе он Й губа он тМЕ тм 1
09871 (5)-2-(4-хлор-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)- етил)етансульфонамід і (Н)-2-(4-хлор-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)етил)етансульфонамід, приклад 481.1. В 50 мл круглодонну колбу додавали 4.0 (464 мг, 0,92 ммоль) в ТГФ (5 мл). По краплях за допомогою шприця додавали розчин н- бутиллітію (2,5М в гексанах, 0,440 мл, 1,101 ммоль) в атмосфері М» при -78 "С при перемішуванні. Потім видаляли колбу з бані ацетон-сухий лід і перемішували розчин при КТ протягом 5 хвилин. Потім по краплях додавали 4-хлор-2-(метилсульфоніл)-бензальдегід (221 мг, 1,01 ммоль) в ТГФф (З мл) в атмосфері М» при -78 "С при перемішуванні. Потім перемішували реакційну суміш при нагріванні від -78 до 23 "С всього протягом 2 годин, після чого гасили реакцію насиченим водним МНАСІ. Реакційну суміш розводили водою і екстрагували ЕІЮАс.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином і сушили над Маг5О». Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини, який очищували шляхом хроматографії на силікагелі (градієнт 0-10090 сумішей ЕЇАс в ДХМ) з одержанням титульної сполуки 481.1 (298 мг, 0,41 ммоль, вихід 44,895) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 7241 (МАН).
З у оса ! айс ум : ди нд С
Є м. М Ї | і «МУ м к щ! в В Од а ре Ой ши ! Мем) бо он 9 що бо бн тМ5 тМе 12 (09881 (5)-2-(4-ціано-2--«метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-М-(2-(триметилсиліл)- етил)етансульфонамід і (А)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси-М-(2- (триметилсиліл)етил)етансульфонамід, приклад 481.2. В 50 мл круглодонну колбу в атмосфері
М» додавали 481.1 (298 мг, 0,41 ммоль), ціанід цинку (48,3 мг, 0,41 ммоль) і біс(три-трет- бутилфосфін)паладій (0) (42,1 мг, 0,082 ммоль) в ДМА (5 мл). Реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 15 годин. Аналіз РХМС вказував на завершення взаємодії. Реакційну суміш
Зо розводили водою і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином і сушили над Ма2505. Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини, який очищували шляхом хроматографії на силікагелі (градієнт 0-10095 сумішей ЕІЮАс в ДХМ) з одержанням 481.2 (280 мг, 0,39 ммоль, вихід 9590) у вигляді світло-жовтої напівтвердої речовини. РХМО-ЕР (позит.), т/2: 715,3 (М.Н).
ПЕ ке коди ВО ще що оо , нн не: я ян, Юм є х зн щ . З сн Оп ще ч з шен щу ам у й в и па ій В; 87 и у
ММ А он ї м о вн 481.0 09891 (25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід і (28)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 481.0. Титульну сполуку одержували з 481.2 шляхом зняття захисту згідно з описом прикладу 264.0. "Н ЯМР (400 МГц, СОсіз) б 8,30 (а, 9-1,7 Гц, 1Н),
7,93 (а, 9-81 Гу, 1Н), 7,67 (аа, 9-81, 1,7 Гц, 1Н), 7,57-7,62 (т, 2Н), 7,33 (І, У-8,4 Гц, 1Н), 6,67- 6,71 (т, 1Н), 6,62 (а, 9-86 Гц, 1Н), 6,60 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 5,97 (аа, 9У-8,9, 2,6 Гц, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,53 (ай, 9У-13,9, 2,4 Гу, 1Н), 3,32 (да, 9У-13,9, 9,0 Гц, 1Н), 3,12 (5, ЗН), 3,10 (5, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.), т/72: 615,2 (М.Н).
ІЇ0990| Приклад 482.0: Одержання /(25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (2К)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду. у є» ях ша - йо м с кВ Ті гаю )ї мн (її зе вити Лем у вити зм Втр мл: ШВИ я о м-м 4 о МАМ АТ А ї ; он у ОО он
Бу 481.0 (09911 (25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід або (2К)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 482.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий першим з колонки ОО при обробці 481.0 в наступних умовах НФХ: проводили на системі НФХ Тнаг 200, 250х21 мм колонка О0, 26,25 г/хв МеОнН (20 мМ МН) -- 49 г/хв СО», 3595 співрозчинника, 75 г/хв. Температура - 23 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 296 нм. Вводили 1,2 мл розчину 32 мг зразка в 5 мл Меон, с- 6,4 мг/мл, 7,68 мг на пробу. Час аналізу - 6 хв, цикл - 4 хв. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,31 (й, 9У-1,0 Гц, 1Н), 8,02-8,08 (т, 2Н), 7,73 (, 97,68 Гц, 1), 7,62 (а, 927,3 Гц, 1Н), 7,45 (І, 0-8,5 Гц, 1Н), 6,74-6,84 (т, ЗН), 6,06 (аа, у 7,4, 4,9 Гу, 1Н), 3,78-3,81 (т, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,49-3,66 (т, 2Н), 3,20 (5, ЗН), 3,16 (в, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.), т/72: 615,2 (МАН).
І0992| Приклад 483.0: Одержання /(25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (28)-2-(4-ціано-2-«(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду.
С ке
За зд Й о. ря; й ал» оду о, а
Ат | одним ту Ї ооо б ж КС аю 3 кн ТІ с ШИК Фев п: ВК Фе й ММ оо дан й ММ 05 вн 485.0
Зо (0993) (25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід або (28)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 483.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий другим з колонки ОО при обробці 481.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 482.0.
І0994| Приклад 484.0: Одержання /(2Н8)-2-(4-ціано-2--(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонаміду і (25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонаміду.
соя до щі з» Аа оо шк ДИ ке: мае З оку СМ кА М - т г І а й | пи й м дн З, рах УКХ А ! п Я. со М, ях г І а ни ав ая й ри: ча Лу вити ви
А М і ооо о. м ЩА й г о В тм тм 4841 0995) (5)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-метокси-М-(2-«триметилсиліл)етил)- етансульфонамід і /(НВ)-2-(4-ціано-2--(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метокси-М-(2- (триметилсиліл)етил)етансульфонамід, приклад 484.1. В 25 мл круглодонну колбу додавали сполуку згідно з прикладом 481.2 (140 мг, 0,20 ммоль) в ДМФ (2,5 мл). Додавали гідрид натрію (6095 дисперсія в мінеральній олії, 11,8 мг, 0,29 ммоль) при перемішуванні при 0 "б. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин, після чого додавали йодметан (0,018 мл, 0,29 ммоль) при перемішуванні. Реакційну суміш залишали нагріватися до 23 "С на 2,5 години.
Аналіз РХМС вказував на завершення взаємодії. Потім розводили реакційну суміш водою і екстрагували ЕІОАс. Органічний екстракт промивали сольовим розчином і сушили над Ма»5Ох.
Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням 484.1 (122 мг, вихід 8595) у вигляді світло-жовтої густої маслянистої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. РХМО-ІЕР (позит.), т/7: 729,2 (МН).
Їй хх пт шк й. ох ; ще о, це; о р р х р о ре) 8е- иТо ОВ СМ - тро 8 се СМ ск С с СІ дай о Ж Ї Б Мей в т га | - че ей ї ММ а о. ! М-М о. 484.0 (0996) (28)-2-(4-ціано-2-(«метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід і (25)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-2-метоксіетансульфонамід, приклад 484.0. Титульну сполуку одержували з 484.1 шляхом зняття захисту згідно з описом прикладу 264.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз») б 10,94 (шир.5, 1Н), 8,35 (й, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,93 (ад, 9У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,84 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,63 - 7,67 (т, 1Н), 7,62 ( 9У-7,0 Гц, 1Н), 7,41 (1, 9У-8,5 Гу, 1Н), 6,75 (4, 9-8,4 Гу, 2Н), 6,63 (й, 9-8,3 Гу, 1Н), 5,79 (аа, 97,6, 5,38 Гу, 1Н), 3,84 (5, ЗН), 3,62 - 3,71 (т, 4Н), 3,53 (ай, 9У-14,3, 7,7 Гу, 1Н), 3,23 - 3,29 (т,
ЗН), 3,18 - 3,20 (т, ЗН), 3,01 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.), т/2: 629,2 (М.Н).
ІЇ0О997| Приклад 485.0: Одержання /(2Н8)-2-(4-ціано-2--(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-
Зо диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонаміду або (25)-2-(4-ціано-2--(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонаміду.
-7 ра б р Кк о Го) у А. р Пец о о як ГО я ОМ я ТОВ я М що и тив оф
У тром па М ня у Щ в) о. ї Щ еще) 0 485.0 (09981 (28)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід або (25)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-2-метоксіетансульфонамід, приклад 485.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий першим з колонки ІА при обробці 484.0 в наступних умовах НФХ: проводили на системі НФХ Тнаг 200, 250х21 мм колонка ІА, 40 г/хв МеОН (20 мМ МНЗз)-- 40 г/хв СО», 5095 співрозчинника, 80 г/хв. Температура - 22 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 297 нм. Вводили 1 мл розчину 35 мг зразка в 8 мл (1:11) МеОН'/ДХМ, с- 4,4 мг/мл, 4,4 мг на пробу. Цикл - 4 хв, час аналізу - 6 хв. "Н ЯМР (500 МГц, С0ОБ) б 8,33 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,08 (а9, 9-81, 1,7 Гц, 1Н), 7,95 (а, 9-8,2 Гу, 1Н), 7,73 (ай, 9-82, 7,6 Гц, 1Н), 7,62 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,А5 (1, 98,5 Гу, 1Н), 6,74-6,84 (т, ЗН), 5,74 (аа, 9-68, 5,6 Гц, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,48- 3,64 (т, 2Н), 3,20 (а, 9-61 Гц, 6Н), 3,16 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 629,2 (МАН).
ІЇ0О999| Приклад 486.0: Одержання /(2Н8)-2-(4-ціано-2--(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонаміду або (25)-2-(4-ціано-2--(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонаміду. раея , ная щі ХК й «вро щ Г -иоов
ВУ м МОМ я 19 А я ОМ у. р й м. й реч Г й асо ца Бчч ЖК - ном ї
М ДЕ 5 тр Меч ем Я Ід в й Бе дво доб в, 45.0
ОТО (28)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід або (25)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-2-метоксіетансульфонамід, приклад 486.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий другим з колонки ІА при обробці 484.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 485.0. 1Н
ЯМР (500 МГц, 2000») 6: 8,33 (й, 9-1,6 Гу, 1Н), 8,08 (аа, 9-82, 1,6 Гц, 1Н), 7,95 (а, У-8,2 Гц, 1Н), 7,73 (аа, 9У-8,3, 7,5 Гц, 1Н), 7,62 (й, 97,5 Гу, 1Н), 7,45 (Її, 9У-8,5 Гу, 1Н), 6,74-6,85 (т, ЗН), 5,74 (ад, 9У-6,8, 5,6 Гу, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,49-3,64 (т, 2Н), 3,20 (а, 925,7 Гц, 6Н), 3,16
Коо) (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 629,2 (МАН).
ІО1001| Приклад 487.0: Одержання (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2-піразиніл)-етансульфонаміду і (25)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил- 2-піразиніл)етансульфонаміду.
хх ду А от м ща Ж 7
Ка Ї Н м ши Як Г Н нка прин о ра фі нн кв и пор дм й Я в у а м 5 й 5 7 жує ї М-М аа он ї М-М ОО вн 487.0 от002| (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-2-піразиніл)етансульфонамід і (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2-піразиніл)етансульфонамід, приклад 487.0. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі С, із застосуванням 4.0 і 5-метил-2-піразинкарбальдегіду (комерційно доступний в СпНетвВгідде
Согрогаїйоп, Зап Оіедо, СА).
ІО1003| Приклад 488.0: Одержання (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2-піразиніл)-етансульфонаміду або (25)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5- метил-2-піразиніл)етансульфонаміду.
С С що А о ра рай ри Код А тот ий т б Кк Н Н щ- п я Я х Н Н Ми т дек ї- " ря Мк я ра мо 899 ем шк й ри й хи ий
Я щ-М а ра ї Н З М-М а ре он 488.0
Іо10041| (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-2-піразиніл)етансульфонамід або (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2-піразиніл)етансульфонамід, приклад 488.0. Енантіомери 487.0 розділяли шляхом хіральної НФХ. Сполука згідно з прикладом 488.0 являє собою ізомер, елююємий першим з колонки СС4 в наступних умовах
НФХ: проводили на системі НФХ ТнНаг 200, 250х30 мм колонка СС4, 58 г/хв МеОнН (20 мМ МН) -- 42 г/хв СО», 5895 співрозчинника, 100 г/хв. Температура - 22 "С, тиск на виході - 100 бар (10
МПа), довжина хвилі - 276 нм. Вводили З мл розчину 47 мг зразка в 8 мл (5:3) МеоОнН'ДХМ, с- 5,9 мг/мл, 17,7 мг на пробу. Час аналізу - 14 хв; фракції збирали вручну. "Н ЯМР (500 МГЦ,
СОзОбр) б 8,55 (в, 1Н), 8,49 (в, 1Н), 7,73 (ї, У-7,8 Гц, 1Н), 7,63 (а, У-7,3 Гц, 1Н), 7,44 (І, 9-86 Гу, 1Н), 6,75 - 6,81 (т, ЗН), 5,23 (а9, 9-8,3, 3,9 Гу, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,71 (9, 9-3,9 Гц, 1Н), 3,68 (9, 9-3,9 Гу, 1Н), 3,42 (аа, 9-14,2, 8,3 Гц, 1Н), 3,19 (в, ЗН), 2,56 (5, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 528,2 (М.Н). 01005) Приклад 489.0: Одержання (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-
Зо піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2-піразиніл)-етансульфонаміду або (25)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(5- метил-2-піразиніл)етансульфонаміду.
ЩО г ді о х сви щи що А. М
Ан ин я о мичи ї у. м Й Й або й у. Кк му дд'м 7 рай 5 сим б о ка ри зу и -х лк - ЧУ; й
І ММ оо он Й ММ оо он 489,0
ІО1006| (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-2-піразиніл)етансульфонамід або (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2-піразиніл)етансульфонамід, приклад 489.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий другим з колонки СС4 в умовах НФХ, що описані в прикладі 488.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,55 (в, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,73 (0 9у7,68 Гу, 1Н), 7,63 (а, 927,5 Гц, 1Н), 7,44 (1, 92-8,3 Гу, 1Н), 6,75-6,81 (т, ЗН), 5,23 (аа, 98,3, 3,9 Гу, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,69 (ай, 9У-14,2, 3,9 Гц, 1Н), 3,42 (аа, 9-14,2, 8,3 Гц, 1Н), 3,19 (5, ЗН), 2,56 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.), т/2: 528,2 (М.Н).
ІО1007| Приклад 490.0: Одержання (2Н8)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду і (25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду.
Зетцит Я ро її ге ро) б от май о, ре
М -о | о р дн ри М -8 І о Води» б СМ ре оф нн нн ро а р у пай сша б реа те р р я
АК б в ПАННО он 490.0 (от008) (28)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід і (25)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 490.0. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі 481.0, із застосуванням 6.0.
ІО1009| Приклад 491.0: Одержання (2Н8)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду.
С г
М.О й ел я м-о ІЙ ОО ом б ВГ або м ТОЇ ди вт р: лишав а я мм б М МАМО он 91.0
Зо ІО10101| (28)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід або (25)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 491.0. Енантіомери, отримані в прикладі 490.0,
розділяли шляхом хіральної НФХ. Сполука згідно з прикладом 491.0 являє собою ізомер, елююємий другим з колонки ІС в наступних умовах НФХ. Проводили на системі НФХ ТНаг 350, 150х50 мм колонка ІС, 110 мл/хв МеОнН (чистий) ї- 90 г/хв СО», 5595 співрозчинника, 200 г/хв.
Температура - 19 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 276 нм. Вводили 4,8 мл розчину 200 мг зразка в 16 мл (3:1) МеОН'ДХМ; с - 12,5 мг/мл, тобто 60 мг на пробу. Цикл - 14,5 хв, час аналізу - 16 хв. "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б 8,45 (шир.5, 1Н), 8,26 - 8,36 (т, 2Н), 8,03 - 8,09 (т, 2Н), 7,71 (5, 1Н), 7,54 (Її, У-8,6 Гц, 1Н), 6,85 (а, 9-81 Гц, 1Н), 6,81 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,07 (ад, 9У-7,3, 4,9 Гц, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,77 (в, ЗН), 3,62 (ай, 9У-14,31, 4,77 Гц, 1Н), 3,53 (аа, у14,3, 7,5 Гц, 1Н), 3,16 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 599,2 (М.Н).
ІО1О11|Приклад 492.0: Одержання (2Н8)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду. те ро я о, ре, - Ж Ву 7 о, ра, - н АВ дим К; о | М ОВ дяк ОМ х. у чи ШИ А Ї або С ран в; ШИ є Ї у У Ії В тр Ше учи й о - Ше ж оо он ММ оо вн 392.0 (01012) (28)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід або (25)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 492.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий першим з колонки ІС в умовах НФХ, що описані в прикладі 491.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б 8,45 (шир.5, 1Н), 8,27-8,35 (т, 2Н), 8,01-8,10 (т, 2Н), 7,71 (в, 1Н), 7,53 (І, 9-8,5 Гу, 1Н), 6,85 (а, 98,3 Гу, 1Н), 6,81 (9, У-8,4 Гц, 1Н), 6,07 (да, 927,5, 4,9 Гц, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,62 (аа, у14,2, 4,8 Гц, 1Н), 3,53 (ай, У-14,2, 7,5 Гц, 1Н), 3,16 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 599,2 (М.Н).
ІО1013| Приклад 493.0: Одержання (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(2-метил-5-піримідиніл)у-етансульфонаміду і (25)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(2- метил-5-піримідиніл)уетансульфонаміду.
Коо) сії С с кн г реа М аа бев дитю и М
Гу М М-М 2. 1 7 о М Щ-й ря ни у оо он Й і ве он 493.0 (010141 (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- гідрокси-2-(2-метил-5-піримідиніл)етансульфонамід і (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(2-метил-5- піримідиніл)етансульфонамід, приклад 493.0. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі С, із застосуванням 4.0 і 2-метилпіримідин-5-карбальдегіду (комерційно доступний в АвіаТеси, Іпс., Вгівіо!, РА). 01015) Приклад 494.0: Одержання (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(2-метил-5-піримідиніл)-етансульфонаміду або (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси-2-(2- метил-5-піримідиніл)етансульфонаміду.
1 ІН зоб иоя М. кт А о рос М. т 4 у М. ї й ШД або Є у м Н С її ан па и У: т и сш М ра: ШИЯ 5 т й ракет! й В зи и
М бо он й ям бо он 494,0 (01016) (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- гідрокси-2-(2-метил-5-піримідиніл)етансульфонамід або (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- 5 метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(2-метил-5- піримідиніл)уетансульфонамід, приклад 494.0. Енантіомери, отримані в прикладі 493.0, розділяли шляхом хіральної НФХ згідно з наведеним описом. Сполука згідно з прикладом 494.0 являє собою ізомер, елююємий першим з колонки АО-Н в наступних умовах НФХ. Проводили на системі НФХ ТНаг 200, 250х30 мм колонка АО-Н, 45 мл/хв МеОнН (20 мМ МН) «з 45 г/хв СО», 5095 співрозчинника, 90 г/хв. Температура - 20 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 296 нм. Вводили 3,0 мл розчину 251 мг зразка в 15 мл 2:11 МеОнН:ДХМ, с- 16,7 мг/мл, 50,1 мг на пробу. Фракції збирали вручну. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,64 (5, 2Н), 7,73 (аа, 9У-8,3, 7,6
Гу, 1Н), 7,63 (ай, 97,3, 0,7 Гц, 1Н), 7,45 (І, 9-86 Гц, 1Н), 6,81 (а, 9-86 Гц, 2Н), 6,76 (аа, У-8,3, 0,7 Гу, 1Н), 5,14 (ад, 97,1, 5,4 Гц, 1Н), 3,77 (в, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,50 - 3,59 (т, 1Н), 3,40 - 3,49 (т, 1Н), 3,19 (5, ЗН), 2,69 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 528,2 (МАН).
І01017| Приклад 495.0: Одержання (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(2-метил-5-піримідиніл)-етансульфонаміду або (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(2- метил-5-піримідиніл)уетансульфонаміду. оч от - ат І тя о7 ян, от .
М мВ СК аю (З пов Се , дессву - р р яри ре це ря чия кт си М ч М-М а он я Мм-М до он 495.0 (О10181| (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- гідрокси-2-(2-метил-5-піримідиніл)етансульфонамід або (25)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(2-метил-5- піримідиніл)етансульфонамід, приклад 495.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий другим з колонки АЮ-Н в умовах НФХ, що описані в прикладі 494.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,64 (5, 2Н), 7,73 (ай, 9-8,3, 7,5 Гц, 1Н), 7,63 (й, У-7,4 Гу, 1Н), 7,45 (І, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,81 (а, У-8,6
Гу, 2Н), 6,76 (аа, 9У-8,3, 0,7 Гу, 1Н), 5,14 (да, 9-71, 5,5 Гц, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 3,55 (аа,
Зо у14,2, 7,2 Гц, 1Н), 3,45 (да, 9У-14,1, 5,4 Гу, 1Н), 3,19 (в, ЗН), 2,69 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 528,2 (МАН).
ІЇО1019|Приклад 496.0: Одержання /(1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду (|і (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду і (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2- пропансульфонаміду і (18,218)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду.
7 я а: ч ще що «ЛУ паси Моя ри т т М. иа Е ; шко ще ; х ск ай
Мен Йов зр" Ме Й дити ий і МО Оь вн кі М-во вн
ПЕ І Ї,. чита : тал тчух -- Ї М я ЯМ б в бе и ав г вна и НИ і КОМ | Я. М шах Де В т й шо МВ НО Ост ї Ге А Но: М Же Її
Кі Мао он їй ММ а он 496.0
ІО10201| (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2- пропансульфонамід (і /(15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (ії (18 28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 496.0. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі С, із застосуванням 5.0 і 2-метилпіримідин-5-карбальдегіду (комерційно доступний в АвіатТесн, Іпс., Вгівіої!, РА). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 542,2 (М.Н).
І01021|Приклад 497.0: Одержання /(1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (15525)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5- піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду. теуг - дев й сту ра | Мои мий | г ЯМ
Ох чне ша д о Не ши к і. У. МАМ, Ї р й арої. ї. ЯМ. АК, н- ЖК М зво п: чи па: чи х ММ евб оон ї ММ во он пл, ех
Ше ща й ат т- о С ре о Май ше - я и ш М зи чи щи шин чн АК ї І г речи ше Ша: 8 т сю М аро Лем ж чини сю М се! -м пЙе, Га) ше ри ї у М аб он х мм во бн 497.0 (ото221 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (1А2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 497.0. Енантіомери сполуки згідно з прикладом 496.0 розділяли шляхом хіральної НФХ, як описано нижче. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий першим при введенні 496.0 в колонку АЮБ-Н в наступних умовах НФХ.
Проводили на системі НФХ 200, 400х30 мм колонка АО-Н, 36 мл/хв ЕЮН (20 мМ МН) ях 74 г/хв
Со», 3395 співрозчинника, 110 г/хв. Температура - 20 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 297 нм. Вводили 0,5 мл розчину 395 мг зразка в 14 мл 2:11 МеОнН:ДХМ, с- 28,2 мг/мл, 14,1 мг на пробу. Цикл 12 хв, час аналізу 18 хв. "Н ЯМР (500 МГц, СОсСіз) б 8,62 (5, 2Н), 7,61-7,69 (т, 2Н), 7,39 (І, 98,5 Гц, 1Н), 6,72-6,76 (т, 1Н), 6,69 (а, 9У-8,4 Гу, 1Н), 6,63 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 5,55 (5, 1Н), 3,84 (в, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,17 (в, ЗН), 3,12-3,16 (т, 1Н), 2,75 (в, ЗН), 1,22 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 542,2 (МАН).
ІО1О23|Приклад 498.0: Одержання /(1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (155,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5- піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду. йо 7, та ХХ, -7 -- го! Ж а о рай а / ле зр рин | щ ра й 4 ХМ ле й Іще ії або Є ре чи а ї або ках ник м а ки чне: на і ММ 5 он х ММ о он ще: -7 о ее у й А шт - Д А Сай - ій Кей М. ай ш-О т Кей М т тр с ЕК: Фей 9 ММ во он ч М Об он 498.8 (ото241 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (15528)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 498.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий четвертим при введенні 496.0 в колонку А0-Н в умовах НФХ, що описані в прикладі 497.0. "Н ЯМР (СО2сСіг) б: 8,49 (5, 2Н), 7,51-7,60 (т, 2Н), 7,34 (І, У-8,5 Гц, 1Н), 6,65 (ааа, у-8,9, 5,7, 0,9 Гц, 2Н), 6,59 (аа, У-8,5, 0,8 Гц, 1Н), 5,39 (5, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,62 (5, ЗН), 3,07 (5,
ЗН), 3,02 (аа, 9-7,0, 1,3 Гу, 1Н), 2,59 (5, ЗН), 1,10 (а, У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.), т/2: 542,2
Зо (МАН).
І01025|Приклад 499.0: Одержання /(1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду «|і (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду і (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2- пропансульфонаміду і (18,218)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду.
най» пз т щ А о и - о» яке от реак | М. в уланен . -М ай
Є Х5 мк 10 й. КС зи А кум се Ан т, й ин ЯМ ше І кри і с во Й с обо їй в Ї - ем зи нт Ї й М зи сі С си С
УМ Ше 5 тр й М ке: че ак у щ-М о Га! 0. у М-М о Га о. 459.0 (о10261 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2- пропансульфонамід (і /(15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (і 0/0 (18,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 499.0. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі С, із застосуванням 4.0 і 2-метилпіримідин-5-карбальдегіду (комерційно доступний в АвіатТесн, Іпс., Вгівіої!, РА). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 556,0 (МАН) х.
ІО1027|Приклад 500.0: Одержання /(1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (15525)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-б- піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду. ек іо ні ри от й че да А а от й
Сх м М й або Є щи: дих НН або иа Фо НИ Ма и ов ч М-М б їе 0. 9 М-М об уе. 6. ва раз ще ще ве и ай уро ри ав и шо М. и ооо М ту, Я - поту ти Ї ! Фо
Є реа Є : й ї або Є рах не |й шк де т Та светри ре: ач ост зи М
Кі ММ оо 6. 9 М-М б 6.
Зв
ІО10281 (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 500.0. Енантіомери сполуки згідно з прикладом 499.0 розділяли шляхом хіральної НФХ згідно з наведеним описом. Титульна сполука являє собою третій пік, що виходить з колонки ІС (ізомер, елююємий третім при введенні 499.0 в колонку ІС) в умовах НФХ, таких як описано нижче. Проводили на системі НФфХ
ТНнаг 350, З0х150 -- 30х250 мм колонки ІС, розташовані послідовно, 50 мл/хв ЕЮН (20 мМ МН) -- 50 г/хв СО», 5095 співрозчинника, 50 г/хв. Температура - 24 "С, тиск на виході - 100 бар (10
МПа), довжина хвилі - 297 нм. Вводили 2,0 мл розчину 435 мг зразка в 20 мл 1:11 МеОНн:ДХМ; с- 21,8 мг/мл, 43,6 мг на пробу. Цикл 13,5 хв, час аналізу 18 хв. Одержували третій пік 500.0 і четвертий пік 501.0 в чистому вигляді, при цьому перший і другий пік частково перекривалися.
Суміш ізомерів, що відповідають першому і другому піку, розділяли на колонці О0-Н на 2 стадії очищення, такої як описано нижче. Проводили на системі НФХ Тнаг 350, 21х150 я 21х250 мм
О0-Н колонки, розташовані послідовно, 15,40 мл/хв МеОН (20 мМ МНз) ж 54,00 г/хв СО», 2296 співрозчинника, 70 г/хв. Температура - 24 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 297 нм. Вводили 4,8 мл розчину 117 мг зразка в 10 мл 111 Меон:ДхХМ; с- 1,17 мг/мл, 5,617 мг на пробу. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,48 (в, 2Н), 7,74 (ад, 9-8,3, 7,6 Гу, 1Н), 7,61 - 7,67 (т, 1Н), 7,47 (ї, 9-84 Гу, 1Н), 6,81 - 6,89 (т, 2Н), 6,77 (ад, 98,3, 0,7 Гц, 1Н), 4,61 (а, 9-4,9 Гц, 1Н), 153,79 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,21 - 3,29 (т, 1Н), 3,19 (5, ЗН), 3,19 (5, ЗН), 2,70 (5, ЗН), 1,34 (а, 9-71
Гу, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 555,9 (МАН).
І01029|Приклад 501.0: Одержання /(1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (155,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5- піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду. майе ся -7 Хе та Х Ж шк ча І ВІ щ нале І Ки 55 м В г її або 6 км НО: ГТ аб
ОМ. І або ши що : (5 або да: я ня дити у М-М о о! о. К К-М о Ко: 0. м 7
ХГ. що о -- й Гой м. . ОО М ще Ж р б м КІ Ст аю 1 м Іі Ст
Мем о т Ма мл ее -М ра кИ о Ви я пи М кі -м о ь Її 9 ш-м а 8. 91.0 (010301 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-
Коо) піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, 501.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий четвертим при введенні 499.0 в колонку ІС в умовах НФХ, що описані в прикладі 500.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОБ) б 8,48 (шир.5, 2Н), 7,74 (Її, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,64 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,47 (І, 9-84 Гу, 1Н), 6,84 (І, 9-76 Гц, 2Н), 6,77 (а, 9-8,2 Гу, 1Н), 4,60-4,66 (т, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,77 (85, ЗН), 3,22-3,30 (т, 1Н), 3,19 (в, ЗН), 3,18 (5, ЗН), 2,70 (5, ЗН), 1,34 (й, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.), т/2: 555,9 (МАН).
ІЇО1ОЗ31|Приклад 502.0: Одержання /(1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (155,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5- піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду.
сх гоже, - ій о М и д- в) ій о М рий п , м т - є В : ба т да т- емо, Її ХК и або ун ХК, рче М вро оон ж я ше ди 1 ро й поа ді й Ко м. р ло й ча Мк. . будо С аю 3 НІ С шк з аура бю у яти и М ше ши "Де и
Й оо Й оо за (010921 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (г2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 502.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим з колонки ОО. Його одержували на другій стадії очищення 499.0 на колонці ОО в умовах НФХ, таких як описано в прикладі 500.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,48 (5, 2Н), 7,74 (Ї, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,65 (9, 9У-7,0 Гу, 1Н), 7,47 (І, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,84 (І, 9У-7,2 Гц, 2Н), 6,77 (а, 98,2 Гц, 1Н), 4,61 (а, 94,9 Гц, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,21-3,28 (т, 1Н), 3,19 (5,
ЗН), 3,18 (5, ЗН), 2,70 (5, ЗН), 1,34 (а, 9-6,8 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 556,0 (М.-АН)».
ІЇО1ОЗЗ| Приклад 503.0: Одержання /(1Н8,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (155,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5- піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду. ше ра -к ЯК о -- а й Щі я кн о -- ри : я М ча Дт | й М з
Х ра; чи ші г або Є 5 м МГ ї або о ем СЯ ра 5 ва вен о ем та її у й у М-М Го. Го! 0. у М-М 0 Ге. о.
ХА. ХМ. ре ко в ке М й що а чу М .
Ян го хх кн у
Мем Мія де М асо реа що ре їх 9 в-М б У г Кі МАМ а їв. б. 503.0 010341 (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5- піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-
Зо піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-
(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 503.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим з колонки ОО. Його одержували на другій стадії очищення 499.0 на колонці ОО в умовах НФХ, таких як описано в прикладі 500.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзСМ) б 8,53 (5, 2Н), 7,75 (Ї, 927,7 Гц, 1Н), 7,59-7,64 (т, 1Н), 7,45 (ї, 9-8,0 Гу, 1Н), 6,75-6,82 (т, ЗН), 4,67 (а, 95,6 Гц, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,70-3,73 (т, ЗН), 3,52-3,60 (т, 1Н), 3,18 (5, ЗН), 3,16 (5, ЗН), 2,66 (5,
ЗН), 1,11 (а, 9-71 Гу, ЗН). РХМО-ЕР (позит.), т/2: 556,0 (МАН).
ІО1035| Приклад 504.0: Одержання (2Е)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутен-2-сульфонаміду. - й
М що дик дешеві у кутя
М-М о Ко) 504.0 (01036) (2Е)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-бутен-2-сульфонамід, приклад 504.0. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі В, із застосуванням 2.0 і 10.05. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав) б 13,50 (5, 1Н), 8,96 (а, 920,7 Гц, 2Н), 8,49 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,22 (а, 9-22,0 Гц, 1Н), 7,58 - 7,67 (т, 1Н), 7,46 - 7,55 (т, 1Н), 6,83 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 3,71 (5, 6Н), 2,30 (9, 9-1,7 Гц, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 1,84 (й, 9-1,5 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 525,8 (МАН).
І01097| Приклад 505.0: Одержання (2Е)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутен-2-сульфонаміду.
Ко ой С
М х ом Її хуя у М-М о о 505.0 010381) (2Е)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-бутен-2-сульфонамід, приклад 505.0. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі В, із застосуванням 2.2 і 10.05. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав) б 13,42 (5, 1Н), 8,95 (а, 90,7 Гц, 2Н), 7,81 (аа, 9-8,3, 7,6 Гц, 1Н), 7,60 (аа, 9-7,3, 0,7
Гц, 1), 7,41 (І, У-8,4 Гу, 1Н), 6,84 (а, 0-7,8 Гц, 1Н), 6,79 (а, 9-86 Гц, 2Н), 3,65 (5, 6Н), 9,11 (5,
ЗН) 2,30 (9, 9-1,5 Гц, ЗН) 1,82 (9, 9-1,5 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 541,8 (М.Н).
ЇО1ОЗ39|Приклад 506.0: Одержання // (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонаміду.
М с /4 Х М Ч ай щш- у йт "8 ф
М-М Геї о;
Коо) 506.0 (010401 (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід, приклад 506.0. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі В, із застосуванням 2.0 і 10.3. "Н ЯМР (500 МГц, СО2сСіг) б 8,43 - 8,58 (т, ЗН) 8,25 (5, 1Н) 8,04 (5, 1Н) 7,43 (І, 9-8,56 Гц, 1Н), 6,64 (ї, У-8,80 Гц, 2Н), 3,69 (5,
ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,42 - 3,59 (т, 2Н), 2,52 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 1,26 (І, У-7,34 Гц, 6Н). РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 523,9 (М.Н).
І01041|Приклад 507.0: Одержання /(25,3Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонаміду.
- ра (в) (в) й о а В й: 507.0 (010421 (25538)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 3-(5-метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід, приклад 507.0. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі В, із застосуванням 2.2 і 10.3. "Н ЯМР (500 МГц,
СО»2бСі2) б 8,64 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 7,55 - 7,76 (т, 2Н), 7,44 (І, У-8,4 Гц, 1Н), 6,59 - 6,84 (т, ЗН), 3,75 (т, 6Н), 3,47 - 3,66 (т, 2Н), 3,19 (5, ЗН), 2,65 (5, ЗН), 1,39 (й, 9-92 Гц, ЗН), 1,37 (а, У-7,0 Гц,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.), т/2: 539,9 (М.Н).
Ї0104З3|Приклад 508.0: Одержання /(15,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонаміду і (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(3-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду і (1 8,2Н8)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-1-гідрокси-1-(З-метокси-5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду і (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонаміду. о У й го т Ж Я. а
Я Її н му ! ної мл
У ря М | |. М | х р М м : Я М й М ія 8 тр Й ри о М а г В Ту
Й М обоно., М Об оно, і шк Хе що 4. шко я Г у ри Й р я гей т а ри р б є м вт о им та ра 8 т сем ох що ря я ва и М
І М" воно, ММ оо бно. 58.0 (010441 (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід і (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(З3-метокси-5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід і (18,2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід (і /(15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(3-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 508.0.
Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі С, із застосуванням 5.0 ї З-метокси-5-метилпіразинкарбоксальдегіду (комерційно доступний в АСЕБ РІапта, Іпс.,
Ріїпсеюп, МУ). Розділяли основний і неосновний діастереомер, як описано в наступних прикладах.
ІЇ01045|Приклад 509.0: Одержання /(15,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(3-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду.
сте зетог о себе тог А я : Н М т СА: ! М о: М Ї й
ХМ ро як 29 зе пли АКА
Ге і - й хх ГО у - Ч и т Ї ї ММ оо бно, х ММ оо вно, 9.0 (01046) (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(З3-метокси-5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 509.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим з колонки ІС при обробці суміші основних діастереомерів, одержаної в прикладі 508.0. Використовували наступні умови розділення на колонці ІС. Проводили на системі НФХ Тпаг 80, 250х21 мм колонка ІС, 41 мл/хв МеОН (20 мМ МН»з) ж 34 г/хв СО», 55925 співрозчинника, 75 г/хв. Температура - 35 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі т 299 нм. Вводили 1,5 мл розчину 110 мг зразка в 20 мл Меон:ДхХМ3:1; с- 5,5 мг/мл, 8,25 мг на пробу. Цикл - 3,75 хв, час аналізу 8 хв. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОБ) б 8,01 (5, 1Н), 7,73 (ай, 9У-8,2, 7,5 Гц, 1Н), 7,63 (аа, 9-7,6, 0,7 Гу, 1Н), 7,42 (І, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,72 - 6,81 (т, ЗН), 5,58 (й, 9-29 Гу, 1Н), 3,91 (5, ЗН), 3,73 (в, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,59 - 3,66 (т, 1Н), 3,19 (в, ЗН), 2,46 (5, ЗН), 1,24 (а, 15. ЧУТИ Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.), т/2: 572,3 (МАН).
ЇО1047|Приклад 510.0: Одержання /(15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(3-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду.
ТП ше щІО АТО а ай се сТог сит р
ТА сн мб я Сак пише нн а я
Зец АЖ їх Її асо Лец Мая ра А
Гн ч ще м У, о м--М у х І у ММ во оно. х М об оно. 510.4 (010481 (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(З3-метокси-5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 510.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим з колонки ІС в умовах, що описані в прикладі 509.0. "Н ЯМР (500 МГц,
СОзО0) б 8,01 (в, 1Н), 7,73 (да, 9-8,2, 7,5 Гц, 1Н), 7,63 (аа, 9-76, 0,7 Гц, 1Н), 7,42 (І, У-8,6 Гу, 1Н), 6,72 - 6,81 (т, ЗН), 5,58 (й, 9-2,9 Гц, 1Н), 3,91 (5, ЗН), 3,7З (5, ЗН), 3,71 (в, ЗН), 3,64 - 3,60
Зо (т, 1Н), 3,19 (5, ЗН), 2,46 (5, ЗН), 1,24 (й, 957,1 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 572,3 (М.Н).
ІЇ01049|Приклад 511.0: Одержання /(15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(3-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду.
СХ м КІ аб мом ЛО па: йон ий пай вя вот
ММ оо бно. ї ММ во оно. 511.6 010501 (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (1А,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(З3-метокси-5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 511.0. Розділяли суміш неосновних діастереомерів, одержану в прикладі 508.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим на колонці СС4 в наступних умовах. Проводили на системі НФХ Тнаг 200, 250х30 мм колонка СС4, 6бб мл/хв МеОН (20 мМ МНз) ж 54 г/хв СО», 5595 співрозчинника, 120 г/хв.
Температура - 30 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 296 нм. Вводили 3,0 мл розчину 116 мг зразка в 20 мл Меон; с- 5,8 мг/мл, 17,4 мг на пробу. Цикл - 9 хв, час аналізу - 15 хв. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) 6 8,02 (в, 1Н), 7,67 - 7,76 (т, 1Н), 7,58 - 7,65 (т, 1Н), 7,41 (ї, 98,6 Гц, 1Н), 6,77 (ад, У-8,6, 2,5 Гц, 2Н), 6,73 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,20 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н), 3,98 (в,
ЗН), 3,73 - 3,76 (т, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,18 (5, ЗН), 2,46 (5, ЗН), 1,07 (а, 9-6,9 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.), т/2: 5721 (МАН).
ІО1051|Приклад 512.0: Одержання /(15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(3-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду. я ше - А - - - 1 до А 7
Мей т кед шк я Тато р
Є ї5 м Н | ї Її або Є. у. м г пан и в ЧИХ ре я ЗАМ Ак М о М о В с: ие у обоеное у рОобно 512.0 (010521 (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (1А,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(З3-метокси-5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 512.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим на колонці СС4 згідно з описом прикладу 511.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОр) б 8,02 (5, 1Н), 7,78 - 7,70 (т, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,43 (Її, 9-84 Гу, 1Н), 6,82-6,74 (т, ЗН), 5,18 (а, уУ-8,3 Гц, 1Н), 3,98 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,63 - 3,72 (т, 1Н), 3,19 (5, ЗН), 2,46 (5, ЗН),
Коо) 1,09 (а, 9-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.), т/2: 572,2 (МН).
ЇО1О5З|Приклад 513.0: Одержання /(1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонаміду і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду.
п й: що ХХ, ної т о р о ра
Я кв вн КЕ оно: М
Мой М, Її АХ М ; зни М А АНУ
УМ шк Ул 5
Й долоні у робо 513.0 (010541 (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід і (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 513.0. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі С, із застосуванням 5.0 і З-метокси-5- метилпіразинкарбоксальдегіду (комерційно доступний в АСЕ5 РНапта, Іпс., Ргіпсеїоп, МУ).
Простий ефір одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі 22.0. Продукт виділяли у вигляді суміші основних діастереомерів. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 11,09 (шир.5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,54 - 7,69 (т, 2Н), 7,32 (І, 9-86 Гц, 1Н), 6,71 (аа, 9у-7,5, 1,6 Гу, 1Н), 6,61 (дії, 9У-4,7, 4,0 Гц, 2Н), 5,20 (а, 9-44 Гу, 1Н), 3,94 (5, ЗН), 3,7З (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,62 (да, 9-7,0, 4,7 Гц, 1Н), 3,24 - 3,30 (т, ЗН), 3,17 (85, ЗН), 2,45 (5, ЗН), 1,40 (ад, 9-7,1 Гу, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 586,2 (МАН.
ІО1О55| Приклад 514.0: Одержання (1Н8,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонаміду і (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду. ех мая
С. С
Шеоше: ке То ї о
Ще : - сн та. сл ста С с ни КІ ж; Я ВО зим о лев й в вай и я-- оо о. о. х м оо о. о 514.0 (01056) (18,2Н8)-ч-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід і (15525)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 514.0. Додаткове елюювання реакційної суміші, описаної в прикладі 513.0, призводило до одержання титульної сполуки у вигляді суміші неосновних діастереомерів. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,07 (в, 1Н), 7,70 - 7,76 (т, 1Н), 7,63 (аа, 2-7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,43 (І, 2-86 Гц, 1Н), 6,80 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 6,76 (аа, 9-8,3, 0,7 Гц, 1Н), 4,89 (а, 9-8,68 Гу, 1Н), 3,98 (5, ЗН), 3,78 (в, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,69 - 3,74 (т, 1Н), 3,19 (5, ЗН), 3,08
Коо) (5, ЗН), 2,48 (5, ЗН), 1,03 (й, 9-7,09 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 586,1 (МАН).
ІЇО1057|Приклад 515.0: Одержання /(1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду.
ах их аз Х як -7 т, й А кт пе т се; ра р. же ої ш- дну а п та Н - Кз : с аю (В я КМ іа Я з б о ем Ко ря во - й у ММ ооо о. ї ММ ооо 51Іх.О 010581) (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 515.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при обробці 513.0 в наступних умовах на колонці СС4. Проводили на системі НФХ ТНаг 80, 250х30 мм колонка СС4, 36 мл/хв МеОнН (20 мМ МН8вз) «т 44 г/хв СО», 45925 співрозчинника, 80 г/хв. Температура - 38 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 296 нм. Вводили 1,0 мл розчину 110 мг зразка в 30 мл 1:11 МеОНн':ДХхМ; с- 3,7 мг/мл, 3,7 мг на пробу. Цикл 7 хв, час аналізу 13 хв. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІі») б 8,04 (в, 1Н), 7,57 - 7,66 (т, 2Н), 7,32 (І, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,71 (ад, 9-7,5, 1,6 Гц, 1Н), 6,61 (аа, 9-86, 4,2 Гц, 2Н), 5,20 (й, 9-44 Гу, 1Н), 3,94 (в, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,63 (да, 97,0, 4,5 Гу, 1Н), 3,27 (5, ЗН), 3,18 (5, ЗН), 2,46 (5, ЗН), 1,40 (а, 9-71 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 586,2 (МАН).
ЇО1059|Приклад 516.0: Одержання /(1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду. ми ве б А як є аа | У | й лан, У Т ке) ян й я- т о роль й б м КІ т а єї м нн: М ем в; З зим ре а Я ви и"
К мов о |е; о о. ч мом о о од о 516.0 01060) (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 516.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим на колонці СС4 згідно з описом прикладу 515.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОСіз) б 8,04 (5, 1Н), 7,58-7,65 (т, 2Н), 7,32 (І, У-8,5 Гц, 1Н), 6,71 (ад, 9у-7,6, 1,4 Гц, 1Н), 6,61 (аа, 9У-8,5, 4,3 Гц, 2Н), 5,20 (й, 9-4,5 Гц, 1Н), 3,94 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 3,61-3,66 (т, 1Н), 3,27 (5,
ЗН), 3,18 (5, ЗН), 2,46 (5, ЗН), 1,40 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 586,2 (МАН).
Зо ІО1061|Приклад 517.0: Одержання (1Н,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонаміду або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду.
7 ог пак с ри р за -й за ри й рук пон Кк ння Н щ и 35 КІ а 6 м Вт
Лем яви ще --иМ о 8щО Мещ ранах ай
Ган ВІ. Є лих ї Н З ці гл й ЛА і у м оо! оо у мМ во лені 517.0 (01062) (18,2Н8)--(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 517.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при обробці 514.0 в наступних умовах на колонці ІС. Проводили на системі
НФХ Тнаг 80, 250х21 мм колонка ІС, 21 мл/хв МеОН (20 мМ МНз) - 39 г/хв СО», 3595 співрозчинника, 60 г/хв. Температура - 28 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі т 215 нм. Вводили 0,3 мл розчину 66 мг зразка в 15 мл 2:11 МеоН'/ДХМ; с- 44 мг/мл, 1,3 мг на пробу. Цикл 9 хв, час аналізу 19 хв. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІі») б 8,05 (в, 1Н), 7,56 - 7,69 (т, 2Н), 7,32 (І, 9-8,44 Гу, 1Н), 6,70 (аа, 9У-7,34, 1,96 Гц, 1Н), 6,56 - 6,66 (т, 2Н), 4,91 (а, 9-8,07 Гу, 1Н), 3,97 (в, ЗН), 3,86 (квинт., У-7,34 Гц, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,18 (5, ЗН), 3,16 (5, ЗН), 2,48 (5, ЗН), 1,16 (а, 9-7,09 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/72: 586,2 (МАН).
ІЇО106З| Приклад 518.0: Одержання (1Н8,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонаміду або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду.
Фо І - й» р т во р о о ем а о: рн -- я т Мак і - ян у ло І ЇМ асо Є м чи
У ВХ оо БУ і ооо і ооо. 318.0 (01064) (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(З-метокси-5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 518.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим на колонці ІС згідно з описом прикладу 517.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б ррт 8,05 (шир.5, 1Н), 7,60 - 7,62 (т, 2Н), 7,31 (Її, 9-8,44 Гц, 1Н), 6,70 (шир.в5, 1Н), 6,61 (І, У-8,7 Гц, 2Н), 4,91 (а, У-7,8 Гц, 1Н), 3,98 (5, ЗН), 3,86 - 3,89 (т, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,18 (5, 6Н), 2,47 (5, ЗН), 1,17 (шир.5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.), т/2: 586,1 (МАН).
Зо 01065) Приклад 519.0: Одержання (2НА)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду і (25)-2-(5-хлор-1,3- тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідроксіетансульфонаміду.
: ще: мч Її А ж - Ї А т о т "о Що т о 4 х М М У С і 4 х М М Й. с ви ак и Фа
Я щ-М й Ге! Он Кі М-М о Її. ен 15.0 (01066) (28)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід і 00(25)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 519.0. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі С, із застосуванням 4.0 і 5-хлортіазол-2-карбоксальдегіду (комерційно доступний в Асгто5 Огдапісв).
І"Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) 6 7,70 - 7,76 (т, 1Н), 7,63 (да, 9-7,6, 0,7 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,42 (ї, 93-84 Гц, 1), 6,73 - 6,81 (т, ЗН), 5,31 (ай, У-9,4, 2,3 Гц, 1Н), 3,68 - 3,75 (т, 7/Н), 3,30 - 3,36 (т, 2Н), 3,17 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 553,0 (МАН).
І01067| Приклад 520.0: Одержання (2НА)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (25)-2-(5-хлор- 1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідроксіетансульфонаміду. ех ня
ОО о То" Т о7
З -ї ; ! -й й ря "М їх ЇЇ У. сі або й к. «М. й 7 с
З ММ оо он | Мово вн 520.90 (01068) (28)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід або (25)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 520.0. Титульну сполуку, яку одержували з енантіомерної суміші, одержаної в прикладі 519.0, являє собою ізомер, елююємий першим з колонки ІС в наступних умовах НФХ.
Проводили на системі НФХ Тнаг 80, 250х21 мм колонка ІС, 26,25 мл/хв ЕН (20 мМ МН) -- 48,7 г/хв СО», 3595 співрозчинника, 75 г/хв. Температура - 29 "С, тиск на виході - 100 бар (10
МПа), довжина хвилі - 297 нм. Вводили 1,0 мл розчину 133 мг зразка в 15 мл МеОнН; с- 8,9 мг/мл, 8,9 мг на пробу. Цикл 6 хв, час аналізу 9 хв. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІі») б 7,63 - 7,68 (т, 2Н), 7,52 (5, 1Н), 7,38 (І, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,70 - 6,79 (т, 1Н), 6,64 (ада, у-12,7, 8,6, 0,7 Гц, 2Н), 5,39 (ад, 9У-10,3, 1,7 Гц, 1Н), 3,80 (ай, 9У-14,1, 1,6 Гц, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,30 (ай, 9-14,2, 10,3 Гц, 1Н), 3,17 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.), т/2: 553,0 (МАН).
Зо І01069| Приклад 521.0: Одержання (2НА)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонаміду або (25)-2-(5-хлор- 1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідроксіетансульфонаміду.
ра Ме це Л т Ж 7 - А о А а й що Ї що -4 ї о
Ох нн М М І. М
Я М. «М М ІН р аба ї о ЯМ -М й -е
Кай М Ж ка: я ре вчи о В ї ММ во он у ММ во ен 531.6 (01070 (28)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід або (25)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, приклад 521.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий другим з колонки ІС в умовах
НФХ, що описані в прикладі 520.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОСіз) б 7,63 - 7,68 (т, 2Н), 7,52 (5, 1Н), 7,38 (І, 9-8,3 Гу, 1Н), 6,70 - 6,79 (т, 1Н), 6,64 (ааа, 9У-12,7, 8,56, 0,7 Гц, 2Н), 5,39 (аа, 9У-10,5, 1,7
Гу, 1Н), 3,80 (ад, 9У-14,1, 1,6 Гц, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,72 (в, ЗН), 3,30 (ай, 9У-14,2, 10,3 Гц, 1Н), 3,17 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.), т/2: 553,0 (М.Н).
ІО1071| Приклад 522.0: Одержання (2НА)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонаміду і (25)-2-(5-хлор-1,3- тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- метоксіетансульфонаміду. -- А я як в Х Ве пт й м т о ще Т о дО у ; М : Хо : ; М
М й пу Злеі Є реа де Лос в: НИ Ось а: мі НН ЗК ве а: в! М-М о Ме: в 9 М-М гої ге! од 523.0 (01072) (28)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід і (25)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід, приклад 522.0. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі С, із застосуванням 4.0 і 5-хлортіазол-2-карбоксальдегіду (комерційно доступний в Асгто5 Огдапісв).
Простий ефір одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі 22.0. "Н ЯМР (500 МГц,
СОзОбр) б 7,68 - 7,75 (т, 1Н), 7,59 - 7,64 (т, 2Н), 7,40 (І, 9-86 Гц, 1Н), 6,75 (а, 9-8,3, 0,7 Гц, ЗН), 4,95 (да, 2-8,8, 3,4 Гц, 1Н), 3,72 (й, 9-2,5 Гц, 6Н), 3,51 - 3,56 (т, 1Н), 3,42 - 3,50 (т, 1Н), 3,34 (5,
ЗН), 3,16 (5, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 567,0 (МАН). Енантіомери розділяли шляхом хіральної НФХ згідно з описом прикладу 523.0.
І01073| Приклад 523.0: Одержання (2НА)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонаміду або (25)-2-(5-хлор-
Зо 1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- метоксіетансульфонаміду. ра рака 4, що -ї- от а за
Са Н м й Н М
М ще би т, тк А У. с або М щ-е- Же М бр М, галь Ж У. с яв Вр ми и: в;
Й М-М о ге; го Й ЩМ-М о о а. 325.8
(01074) (28)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід або (25)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід, приклад 523.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий першим при обробці 522.0 в наступних умовах розділення. Проводили на системі НФХ ТНаг 80, 150х20 мм колонка А0-Н, 60 мл/хв 1595 (2:11) МеоНн:АСМ (0,195 МНАОНУуСО». Температура - 29 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 220 нм. Вводили 0,75 мл розчину зразка в концентрації 5 мг/мл (271) МеОн:ДХМ. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 7,55 (в, 1Н), 7,45 - 7,52 (т, 2Н), 7,22 (ї, 9У-8,44 Гу, 1Н), 6,55 (ай, 9У-8,31, 2,93 Гц, ЗН), 4,96 (ад, 9-8,31, 3,42 Гц, 1Н), 3,71 (а9, 9У-14,18, 3,18 Гц, 1Н), 3,60 (т, 6Н), 3,54 (ай, 9У-14,31, 8,44 Гц, 1Н), 3,37 (5, ЗН), 3,12 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 567,0 (М.Н).
ІО1075| Приклад 524.0: Одержання (2НА)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонаміду або (25)-2-(5-хлор- 1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- метоксіетансульфонаміду. м а
МАЯ. ГА то ни о та в тат та ; К-т й і М й АК І У. сі або й Кк ОК Дос пл: пиши дм и в а
КІ М- гої Ге! о. у М-М 5 ре. о. 524.0 (01076) (28)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід або (25)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід, приклад 524.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий другим з колонки А0-Н в умовах НФХ, що описані в прикладі 523.0.
ЇО1077|Приклад 525.0: Одержання /(25,3Н)-М-(4-(Н)-2,4-диметоксипіридин-3-іл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)/бутан-2-сульфонаміду і (25,38)-М4-(4-((5)-2,4-диметоксипіридин-3-іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- (5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду (суміш 1:1 атропізомерів). "фй фі рак очи 27 р Е То р а ат й Е оту Е ан І не Щи б см х ці о Т Ж вм У, Й ря но шт для СХ шк АК у по 5 вро 525.0
Коо) (010781 (25,38)-М-(4-(8)-2,4-диметоксипіридин-3-іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)/бутан-2-сульфонамід і (25,38)-М-(4-((5)-2,4- диметоксипіридин-3-іл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фторпіримідин-2- іл/бутан-2-сульфонамід (суміш 171 атропізомерів), приклад 525.0. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, із застосуванням 10.1, 2,4-диметоксипіридин-3- аміну (комерційно доступний в бБупСПет, перетворювали в ізотіоціанат шляхом хімічних реакцій, що описані в прикладі 1.3) і гідразиду б-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (комерційно доступний в бідта-Аїагісй Спетіса! Сотрапу, Іпс.). РХМО-0ЕР (позит.), т/2: 545,1 (МАН).
І01079| Приклад 526.0: Одержання (25,3Н8)-М-(4-((В8)-4-метокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-
іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2- сульфонаміду і (25,3Н)-М-(4-((5)-4-метокси-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)-5-(6б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду (суміш 17 атропізомерів).
НМ» ах с Й очи о- дек уд -5о З о ше я й Н М пен й ай х н і М шк п
А ИАМ, Т А Ї ! ї- Хом р сх 1 а ша; ка а а:
Й МАМ по МАМ п Ге! 526.0 (010801 (25,38)-М-(4-((8)-4-метокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід і / (25,3К)-М-(4-((5)-4- метокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- фторпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід (суміш 1:1 атропізомерів), приклад 526.0. Титульну сполуку одержували в якості побічного продукту при одержанні 525.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,64 - 8,70 (т, 2Н), 7,72 - 7,79 (т, 1Н), 7,68 (аа, У-7,3, 0,7 Гц, 1Н), 7,62 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 6,82 (а, У-8,3, 0,7 Гц, 1Н), 6,55 (да, 9У-7,6, 2,5 Гц, 1Н), 3,89 (а, У-4,4 Гц, ЗН), 3,79 - 3,87 (т, 2Н), 3,48 (а, 9-0,7 Гц, ЗН), 1,38 - 1,43 (т, ЗН), 1,36 (ї, 9-6,6 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.), т/2: 531,0 (М-АН)». 01081) Приклад 527.0: Одержання (25,3Н8)-М-(4-((В8)-4-метокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2- сульфонаміду або (25,3К)-І4-(4-((5)-4-метокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)/бутан-2-сульфонаміду (суміш атропізомерів). нь сани й яки зу Е рик ох а р Щ. пак І а я ех Й пкт : ще во нав о ви г Зм ом М; я во нт у мм во х Мао 527. (010821 (25,38)-М-(4-(8)-4-метокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід або (25,3К)-М-(4-((5)-4- метокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- фторпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 527.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий першим з колонки СС4 при обробці 526.0 в наступних умовах НФХ. Проводили на системі НФХ Тпаг 80, 250х30 мм колонка СС4, 48 мл/хв МеоН (чистий) ї- 32 г/хв СО», 6095
Зо співрозчинника, 80 г/хв. Температура - 29 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі т 297 нм. Вводили 1,8 мл розчину 22 мг зразка в 5 мл 4:11 МеОн:ДХМ; с- 4,4 мг/мл, 7,9 мг на пробу. Фракції збирали вручну. "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б 8,64 (а, 9-0,7 Гц, 2Н), 7,70 - 7,77 (т, 1Н), 7,66 (аа, 9У-7,6, 0,7 Гу, 1Н), 7,60 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 6,76 - 6,84 (т, 1Н), 6,53 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 3,75 - 3,85 (т, 2Н), 3,46 (5, ЗН), 1,38 (а, 9-6,9 Гц, ЗН), 1,34 (й, 9-6,6 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.), т/2: 531,2 (МАН). 01083) Приклад 528.0: Одержання (25,3Н8)-М-(4-((В8)-4-метокси-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2- сульфонаміду або (25,38)-М-(4-((5)-4-метокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)/бутан-2-сульфонаміду (суміш атропізомерів).
ни - їн й: ой за їй Е ке и оо ри й. я н М зво Н Ми у БОАМОСМ, Її І. Ї вро і що ВОМ, ! А Ї о Я г М М В т ШИ : мм об і ' ж во 528.0 (010841 (25,38)-М-(4-(8)-4-метокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід або (25,38)-М-(4-((5)-4- метокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- фторпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 528.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий другим з колонки СС4 при обробці 526.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 527.0.
ІН ЯМР (500 МГц, СОзО0) 5 8,65 (5, 2Н), 7,70 - 7,77 (т, 1Н), 7,66 (аа, 9-7,3, 0,7 Гц, 1Н), 7,60 (а, уУ7,З Гу, 1Н), 6,80 (а, 9-81 Гц, 1Н), 6,53 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 3,687 (5, ЗН), 3,82 (й, 9-6,4 Гц, 2Н), 3,47 (5, ЗН), 1,38 (а, 9-6,9 Гц, ЗН), 1,33 (а, 9-6,9 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/2: 531,1 (МАН).
ІО1085| Приклад 529.0: Одержання (155,28)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду і (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонаміду. / ї З х ени
У іч, й щ поні, Й ля ок с І
У, ше М. С й
Ні Е Й Ї ит х Ах ра )
ЯМ Її сх Ї у В й м у ие он М- о З іч /А 7 і у і У,
А, х Щі і
У сити . Й г й Ї о --б М Ї ХК Ї КА у и (СТЬ вн « » о он й з- / д А 5291 (010861 (18,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід (і /(15,28)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід і (15,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід (і (18,28)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід, приклад 529.1. В 250 мл круглодонну колбу додавали / М,М-біс(4- метоксибензил)етансульфонамід (3,46 г, 9,90 ммоль) в ТГФ (49,5 мл). По краплях за допомогою шприця додавали розчин н-бутиллітію (2,5М в гексанах, 4,36 мл, 10,89 ммоль) в струмі М» при - 78 7С при перемішуванні. Реакційну суміш перемішували при зазначеній температурі протягом 5 хвилин і потім по краплях за допомогою шприця додавали 5-хлор-2-піридинкарбальдегід (1,40 г, 9,90 ммоль) в ТГФф (16,50 мл) в струмі М2 при -78 "С при перемішуванні. Потім перемішували реакційну суміш при -78 "С протягом 10 хвилин, після чого видаляли баню з сухим льдом.
Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 10 хвилин, після чого гасили реакцію насиченим водним МНАСІ (10 мл). Потім розводили реакційну суміш водою і екстрагували
ЕКОАс. Органічний шар промивали насиченим розчином Масі і сушили над Маг5О». Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-5ер (80 г) (Соїд), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами ЕІЮАсС в гексанах (з 2695 ЕН в ЕОАС), з одержанням збагаченого продукту у вигляді помаранчевої маслянистої речовини. Збагачену речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаі-Зер (80 г), елюючи з градієнтом 20-10095 сумішами ЕЮАс в гексанах, з одержанням (1Н,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду і (15,28)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду в якості стереоїзомера, елююємого першим з колонки із силікагелем (син-ізомери, 3,16 г, 6,44 ммоль, вихід 65,095), у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМО-ЕР (позит.) т/2: 491,1 (МАН). Елююєма другою з колонки із силікагелем сполука являє собою (15,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід і00(1828)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М- біс(4-метоксибензил)-пропан-2-сульфонамід, анти-ізомер 1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1- гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду (анти-ізомери, 1,54 г, 3,14 ммоль, вихід 3295) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 491,1 (М-АН)». 4 4 ві о ит сх, іс Х «А 2 хи у М ря ик в-о сі | я М : --тх сі
А м Й ши ЧИ о шу і т й хе Пт нь: о маш о а М б Го! а М у - х ї- 529.2 010871 (1А,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід (ії /(155,28)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід, приклад 529.2. В 25 мл пробірку додавали син-ізомер (18,25)-1-(5-хлорпіридин-2-
Зо іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду і (15,2К)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)- 1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2-сульфонаміду (3,16 г, 6,44 ммоль) в ТГФ (64,4 мл). В атмосфері М2 додавали біс(триметилсиліл)амід калію (1,0М в ТГФ, 9,65 мл, 9,65 ммоль) при -78 "С при перемішуванні. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 60 хвилин і потім додавали метил-трифторметансульфонат (2,19 мл, 19,31 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розводили насиченим розчином
Мансоз і водою і екстрагували ЕІОАс. Органічний шар промивали насиченим розчином Масі і сушили над Ма2505. Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаі-5ер (80 г), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами ЕЮАс в гексанах, з одержанням цільового продукта; син-ізомера (18,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1- метокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду і (15,2К)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1- метокси-М,М- біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду (3,2 г, 6,34 ммоль, вихід 9895) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 505,1 (М.Н).
НОМ д НМ г
Я тнНа тус и ни ше о б ІМ ІФ) 6 М - й 529.4 (010881 (1А8,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (15528)-1-(5- хлорпіридин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 529.3. В 250 мл колбу додавали 529.2 (3,2 г, 6,34 ммоль) і анізол (безводний, 2,75 мл, 25,3 ммоль) в ТФО (42,2 мл). Реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 20 годин. Концентрували реакційну суміш у вакуумі з одержанням продукту у вигляді помаранчевої маслянистої речовини. Одержану речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаі-5ер (80 г), елюючи з градієнтом від 095 до 10095 сумішами ЕТОАс в ДХМ, з одержанням збагаченого продукту у вигляді помаранчевої маслянистої речовини. Збагачену речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-бер (80 г), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами ЕОАс в гексанах (з 2695 ЕЮН в Ес), з одержанням титульної сполуки (1,44 г, 5,44 ммоль, вихід 8695) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н
ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,56 (й, 9-24 Гц, 1), 7,91 (аа, 9-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,47-7,53 (т, МН), 4,99 (а, 9-27 Гу, 1Н), 3,46 (да, 9-71, 2,8 Гц, 1Н), 3,41 (5, ЗН), 1,22 (а, 9-71 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 265,0 (МАН) У.
ЩІ ЩО
Тато я ОЇ пасе асо шо 0
Я Се кв су ми Ж м и в 1
ММ иУ й. мм о в. 529.0 (010891 (15,28)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід і (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, приклад 529.0. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, із застосуванням 1.0, 529.3 і гідразиду нікотинової кислоти (комерційно доступний в Асго5 огдапісв). "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б 8,61 (шир.5, 2Н), 8,55 (аа, 9У-2,5, 0,7 Гц, 1Н), 7,83 - 7,96 (т, 2Н), 7,47 - 7,55 (т, 2Н), 7,44 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,80 (аа, 9У-8,6, 1,5 Гц, 2Н), 4,98 (а, 9-25 Гу, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,75 (в, ЗН), 3,36 - 3,46 (т, 1Н), 3,26 (5, ЗН), 1,13 (ад, 9-71 Гу, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.), т/2: 545,0 (М.Н).
Зо ІЇ01090| Приклад 530.0: Одержання (15,28)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонаміду. - ее: поь себто ре себе щи с М8 м бу ай її м СТ
Ма КА м ее вин 1 мм о 8. ММ о в. 53
(010911 (15,28)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, приклад 530.0. Сполука згідно з прикладом 530.0 являє собою ізомер, елююємий першим з колонки АБ-Н при обробці 529.0 в наступних умовах НФХ: проводили на системі НФХ ТнНаг 80, 250х30 мм колонка А5-Н, 18,9 мл/хв ІРА (420 мМ МНв) -- 51,1 г/хв СО», 2795 співрозчинника, 70,0 г/хв. Температура - 29 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 216 нм. Вводили 0,5 мл розчину 32,0 мг зразка в 5 мл МеОН/ДХМ (4:1); с- 6,4 мг/мл, 3,2 мг на пробу. Цикл 18,5 хв, час аналізу 20,0 хв. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,58 (шир.5, 2Н), 8,54 (й, 9У-2,4 Гц, 1Н), 7,82 - 7,82 (т, 1Н), 7,80 - 7,92 (т, 2Н), 7,49 (І, 9-86 Гц, 1Н), 7,40 - 7,46 (т, 2Н), 6,79 (да, У-8,7,1,1 Гу, 2Н), 4,99 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,38 - 3,45 (т, 1Н), 3,26 (5, ЗН), 1,13 (а, 9-71
Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.), т/72: 545,3 (МАН). 01092) Приклад 531.0: Одержання (15,28)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонаміду. ке: п
Ж. що д- То ре - То ре
Су ВІ СТ о ці С
М-- У Ше я о з й - М р о ря и м-м ве б. М-мМ а б. 541.68 (010931 (15,28)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, приклад 531.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий другим з колонки А5-Н при обробці 529.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 530.0. РХМО-ІЕР (позит.), т/72: 545,3 (Ма-Н)».
І01094| Приклад 532.0: Одержання (15,28)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонаміду і (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду. ох ех міо й бог ден де М со т бог ко ках То хх иа у Н ! ЕН : г к М ї у ря ММ | їх В ! Ц ра ЯМ МОХ С Її рей а НІЙ Во т "М - рай й її дО - "М - щ-М Гай Ге! о. М-М о Ге! о. 532
Зо 010951 (15,28)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід і (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, приклад 532.0. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, із застосуванням 1.0, 529.3 і гідразиду 5-метилнікотинової кислоти (комерційно доступний в Веїеп Спетівігу Со, Ца., Веїіпуд, Спіпа). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,55 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 8,52 (шир.5, 1Н), 8,40 (шир.5, 1Н), 7,83 - 7,94 (т, 2Н), 7,52 (І, У-8,6 Гц, 1Н), 7,44 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 6,81 (аа, У-8,7, 1,34 Гц, 2Н), 4,98 (9, У-2,5 Гц, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,41 (да, 0-71, 2,6 Гу, 1Н), 3,26 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 1,13 (а, 9-7, Гц, ЗН). РХМО-Е»ЕР (позит.), т/2: 559,0 (МАН).
І01096)| Приклад 533.0: Одержання (15,28)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-
диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонаміду або (1Н,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду. в А ри ай я ХК ре кт - то де в у; у Не; ден ис г і; щ І Н Т | Я їх й х ле. С М я Я : й : и ни У ще / аво ря та АХ А мк в мм в 8 533.0 (010971 (15,28)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (18,25)-1-(5- хлор-2-піридиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, приклад 533.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий першим з колонки АБ-Н при обробці 532.0 в наступних умовах НФХ: проводили на системі НФХ Тнаг 200,
ЗОх250 мм колонка А5-Н, 30 мл/хв ІРА (20 мМ МН) -- 90 г/хв СО», 2595 співрозчинника, 120 г/хв.
Температура - 30 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 271 нм. Вводили 1,0 мл розчину 178 мг зразка в 20 мл 1:11 МеОнН'ДХМ; с- 8,9 мг/мл, тобто 8,9 мг на пробу. Цикл 11,5 хв, час аналізу 15 хв (Тривалість циклу збільшували для запобігання збору ТФО, присутної в зразку). "Н ЯМР (500 МГц, СОзОБ) б 8,56 (й, 9-2,5 Гц, 1Н), 8,45 (шир.5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,89 (аа, 98,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,74 (а, 9-0,7 Гц, 1Н), 7,51 (Її, 9-86 Гу, 1Н), 7,46 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,77 - 6,86 (т, 2Н), 5,01 (9, 9-2,5 Гц, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,43 (да, 9-7,0, 2,7 Гц, 1Н), 3,28 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,15 (а, 2-71 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.), т/2: 559,0 (МАН). 01098) Приклад 534.0: Одержання (15,28)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонаміду або (1Н,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду. ях : - А. Вій 7 о , ві я у; кеш ши ре І а:
С. рарічи е Ак і ато ук х ик А. ре Ї ий Втр а и а: бо роб 5340 (010991 (15,28)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-2-
Зо пропансульфонамід, приклад 534.0. Титульна сполука являє собою ізомер, елююємий другим з колонки А5Б-Н при обробці 532.0 в умовах НФХ, що описані в прикладі 533.0. "Н ЯМР (500 МГц,
СОзОр) б 8,56 (й, 9-2,5 Гц, 1Н) 8,45 (шир.5, 1Н) 8,34 (в, 1Н) 7,89 (ад, У-8,3, 2,5 Гц, 1Н) 7,74 (й, 90,7 Гц, 1Н) 7,51 (І, 9-8,6 Гц, 1Н) 7,46 (й, 9-8,3 Гц, 1Н) 6,77 - 6,86 (т, 2Н) 5,01 (й, 9-2,5 Гц, 1Н) 3,80 (5, ЗН) 3,77 (5, ЗН) 3,43 (да, 97,0, 2,7 Гц, 1Н) 3,28 (5, ЗН) 2,32 (5, ЗН) 1,15 (а, 9-71 Гу, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.), т/2: 559,0 (МАН). 01100) Приклад 535.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-(проп-1-ін-1-іл)піримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
А хи зі ь о т і. мив
Ух, ХА
Ме Ос: М
М-М О07 о о. 535.1 (011011 (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-М-(2-(триметилсиліл)етил)-пропан-2-сульфонамід, приклад 535.1. До перемішуваного розчину (18,25)-1-(5- хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол- З-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду, приклад 428.1 (0,175 г, 0,91 ммоль), і 2-(триметилсиліл)етанолу (0,100 мл, 0,70 ммоль) в толуолі (4,0 мл) по краплях за допомогою шприця додавали ціанометилен-три-н-бутилфосфоран (0,160 мл, 0,66 ммоль). Після завершення додавання приєднували холодильник і гріли реакційну суміш при 90 "б в атмосфері М» протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до КТ і концентрували розчинник. Одержаний таким чином продукт очищували шляхом колонкової хроматографії (40 г оксиду кремнію, від 0 до 495 МеОН в ДХМ) з одержанням (1Н,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-М-(2- (триметилсиліл)етил)/пропан-2-сульфонаміду у вигляді коричневої піни (0,180 г). "Н ЯМР (СОСІіз) б: 8,61-8,70 (т, 2Н), 8,43 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,35 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,60-7,66 (т, 1Н), 7,37 (Її, У-8,5
Гц, 1Н), 6,60 (1, 9-8,7 Гц, 2Н), 4,66 (а, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,31-4,49 (т, 2Н), 3,80 (5, ЗН), 3,69-3,75 (т,
ЗН), 3,48-3,61 (т, 1Н), 3,27 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,37 (аа, 9У-9,6, 7,6 Гц, 2Н), 1,25 (а, 9-6,9 Гц, ЗН), 0,07-0,14 (т, 9Н). МО-ІЕР (позит.) т/2: 659,8 (МАН). жи
Ми ві д
У Ук. ХА
ЗД о: М
М-М о о) о. 535.2 (011021 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-(проп-1-ін-1-іл)/упіримідин-2-іл)-М-(2-(триметилсиліл) етил)пропан-2-сульфонамід, приклад 535.2. В розчин (1Н,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)- М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-М-(2- (триметилсиліл)етил)пропан-2- сульфонаміду, приклад 535.1 (0,110 г, 0,17 ммоль), в 1,4-діоксані (5,0 мл) додавали трибутил(проп-1-ін-1-іл)станан (0,180 г, 0,55 ммоль) і біс(три- трет-бутилфосфін)паладій (24,0 мг, 0,046 ммоль). Реакційну суміш гріли при 100 "С в атмосфері Ма протягом 20 годин.
Концентрували розчинник у вакуумі. Одержаний таким чином продукт очищували шляхом колонкової хроматографії (40 г оксиду кремнію, 0-495 МеОН в ДХМ) з одержанням (1 Н,25)-М-(4-
Зо (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-(проп-1-ін- 1-іл)піримідин-2-іл)-М-(2-«триметилсиліл)етил)упропан-2-сульфонаміду у вигляді жовтої пасти (0,090 г). "Н ЯМР (СОСі») 5: 8,67 (5, 2Н), 8,43 (5, 1Н), 8,35 (в, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,35 (І, 9-8,5 Гу, 1Н), 6,58 (ї, 9-8,3 Гц, 2Н), 4,75 (0, 9-4,8 Гу, 1Н), 4,43 (1, 9-66, 5,1 Гу, 2Н), 3,76-3,83 (т, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,48-3,60 (т, 1Н), 3,29 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,10 (5, ЗН), 1,40 (а, 9-8,2 Гц, 2Н), 1,23 (й, уе7,0 Гц, ЗН), 0,11 (5, 9Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 664,0 (МАН). дДйЯ у то о 7 хх в М ХА
М-- Х й /ВХ М м--ооо, 535.0 (011031 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-(проп-1-ін-1-іл)/упіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 535.0. В 50 мл круглодонну колбу додавали (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-(проп-1-ін-1-іл)піримідин- 2-іл)-М-(2-
(триметилсиліл)етил)пропан-2-сульфонамід, приклад 535.2 (0,090 г, 0,14 ммоль), в ДМФ (3,0 мл), (триметилсиліл)удифторид трис(диметиламіно)сірки (0,118 г, 0,43 ммоль). Реакційну суміш гріли при 110 "С в атмосфері Ма протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до КІ і розділяли в ЕОАс (60 мл) і воді (30 мл). Водний шар екстрагували ЕІЮАс (40 мл), 1095 ІРОН в
СНеОЇїз (2х30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом колонкової хроматографії (40 г оксиду кремнію, 5-4090 ацетону в гексанах) з одержанням (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- метокси-1-(5-(проп-1-ін-1-іл)/упіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду у вигляді жовтої твердої речовини (0,030 г). "Н ЯМР (СОСіз) 6: 8,70-8,76 (т, 2Н), 8,45 (а, 9-16 Гц, 1Н), 8,35 (й, 9-1,68 Гц, 1Н), 8,09 (ї, 9-1,8 Гу, 1Н), 7,99 (а, 97,9 Гц, 1Н), 7,40-7,49 (т, 1Н), 6,60 (а, 98,5 Гц, 2Н), 5,01 (й, 9-44 Гц, 1Н), 3,69-3,78 (т, 7Н), 3,33-3,38 (т, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 1,37 (а, 9-70 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 564,0 (М--Н)УХ. 01104) Приклад 536.0: Одержання (25,35)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонаміду і (28,3Н)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонаміду і (28,35)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонаміду і (25,38)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонаміду.
Ве Ве сх А, т ОО
М. ем й
Вк ач Щ - Ше дит
Ї йо я рі і Бій гі і в а вазу пн оно опо ля Ту
Ї
ВЕ ВЕ
Й. БО
М. ем М.М о Ві Сн і Ї с ре рр я о вай ВВ че дя В Щі ат вся чу За ай ат зіві1 01105) (25,38)-3-(5-бромпіримідин-2-іл)-М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-3-гідроксибутан-2- сульфонамід і (28,38)-3-(5-бромпіримідин-2-іл)-М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-3-гідроксибутан-2- сульфонамід і (28,35)-3-(5-бромпіримідин-2-іл)-М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-3-гідроксибутан-2- сульфонамід і (25,35)-3-(5-бромпіримідин-2-іл)-М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-3-гідроксибутан-2- сульфонамід, 536.1. При -78 "С, в розчин М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-етансульфонаміду (4,07 г, 9,95 ммоль, одержували аналогічно до способу, що описаний в прикладі 12.0) в ТГФ (99 мл) додавали н-бутиллітій (4,38 мл, 10,94 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 30
Зо хвилин при -78 "б. Потім додавали розчин 1-(5-бромпіримідин-2-іл)етанону (2, 9,95 ммоль) в
ТГФ при -78 "С. Продовжували взаємодію при -78 "С і залишали суміш повільно нагріватися до
КТ ї перемішували протягом ночі. Потім гасили реакцію насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували суміш ЕЮАс (З3х100 мл). Після концентрування очищували реакційну суміш на оксиді кремнію, елюючи з градієнтом (0-10095) сумішами гексани/ЕЮАс. Потім об'єднували цільові фракції, що містять 536.1, і концентрували у вакуумі з одержанням титульної сполуки
(вихід 4595). РХМСО т/2: 610,0 (МАН) У.
Ве Ве
М.М М.М о ГЕ і о ГЕ опору ВО» де отв» в я ВІ щ п чн Ж ре ц Є.
Гой Мей Та Ге) т ма Г те зд пши за - а7 зай і
Ве БЕ р а І
М. сх М КК. 72 М - мот І -- ще рі І: ! | С
В ех «теми ВО» а: рай емо» щ ДЯ ч суди - м Мой АД т Ух Й - дл за тд Я а7 536.23 01106) (25,38)-3-(5-бромпіримідин-2-іл)-М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-3-фторбутан-2- сульфонамід і (28,3Н8)-3-(5-бромпіримідин-2-іл)-М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-3-фторбутан-2- сульфонамід і (28,35)-3-(5-бромпіримідин-2-іл)-М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-3-фторбутан-2- сульфонамід і (25,35)-3-(5-бромпіримідин-2-іл)-М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-3-фторбутан-2- сульфонамід, приклад 536.2. При 23 "С в розчин 536.1 (4,74 г, 7,76 ммоль) в ДХМ (38,8 мл) додавали РА5Т (2,052 мл, 15,53 ммоль). Одержану суміш перемішували при 23 "С протягом 1 години. Аналіз ТШХ вказував на завершення взаємодії. Додавали МеОН (1 мл) і концентрували суміш у вакуумі. Реакційну суміш очищували на силікагелі, елюючи з градієнтом (0-10095) сумішами гексани/ЕОАс. Об'єднували цільові фракції, що містять 536.2, і концентрували у вакуумі (1,4 г, вихід 2996). РХМС т/2: 612,0 (М.Н) -.
Ве Ве ре с
Пе г
М. М М. 2-М т Я т ! і и Би нм нм і ве ї п ! Ше
М. ем ! ра со, тям нам нм" Ог 38.2 536.5 (011071 (25,38)-3-(5-бромпіримідин-2-іл)-3-фторбутан-2-сульфонамід і (28,3Н8)-3-(5- бромпіримідин-2-іл)-3-фторбутан-2-сульфонамід і (28,35)-3-(5-бромпіримідин-2-іл)-3- фторбутан-2-сульфонамід і (25,35)-3-(5-бромпіримідин-2-іл)-3-фторбутан-2-сульфонамід, приклад 536.3. При 0 "С в колбу, що містить триетилсилан (2,61 мл, 16,33 ммоль) і 3-(5- бромпіримідин-2-іл)-М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-3-фторбутан-2- сульфонамід (536.2, 1,0 г, 1,63 ммоль), додавали ТФО (1,26 мл, 16,33 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом З годин при 0 "б. Потім одержану суміш розділяли в насиченому водному бікарбонаті натрію і
ДХМ ії концентрували органічні шари у вакуумі. Реакційну суміш очищували на силікагелі, елюючи зі східчастим градієнтом (0-2095) сумішами МеОнН/ДХМ. Потім об'єднували цільові фракції, що містять 536.3, і концентрували у вакуумі з одержанням титульної сполуки (9595).
РХМС ті/: 311,9 (МАН).
Ве Ве ще м МАХ , с й С
Ї -й зи х й х у Ко й й - Ко ІФ) | М | - сі го т М 5 а ря ши и
Я в у и й ік чи , и М -М (63 , ил М -М Ге і
В Ве хе МО їжа Мо шо т х-М і я Ам ої не ої ну
Та М. око В У М... «М те х дет її ж м Гете й т ру т р М -М Га Ге) А що 7 -М а ІФ. 335.4 011081 (25,38)-3-(5-бромпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонамід і (28,38)-3-(5-бромпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонамід і (28,35)-3-(5-бромпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонамід і (25,35)-3-(5-бромпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонамід,
приклад 536.4. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, із застосуванням 1.0, 536.4 і гідразиду 5-метилнікотинової кислоти. Реакційний продукт очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (колонка Рпиєпотепех Сетіпі-С18, 50х250 мм, 10 мкм, градієнт 10-7095 сумішей вода/"АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 30 хвилин, витрата 100 мл/хв).
Об'єднували цільові фракції, що містять 536.4, і ліофілізували з одержанням чистого продукту.
РХМС т/2: 606,0 (М.Н).
СМ См че Ск я як
Я в й 7 х М -, А ще о й щу
Мк ня й М. й -- | Мех м. М. /й се ши Я ни Ше учня Мч М га ря к їх Го і у МАМ я М-М і
СМ ск рес д-ф роде я-й й рі ра М У ї Х як Ж Б; ек и ол рн Кий шкі тої не га і тої нн У, Я
Ме М. «М. ль: Ду М. М. Х 1 Е ше Ше ше Ше
ИН М-М Кк дн-Я М о 536.0 (011091 (25,35)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонамід і (28,38)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонамід і (28,35)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонамід і (25,38)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонамід, приклад 536.0. В скляну посудину для мікрохвильового реактора поміщали 536.4 (200 мг, 0,330 ммоль), ціанід цинку (0,105 мл, 1,65 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладій (38,1 мг, 0,033 ммоль) в 2-Ме-ТГФ. Перемішували реакційну суміш і гріли в мікрохвильовому реакторі (СЕМ,
Майнемв, МО) при 120 "С протягом 30 хвилин. Очищували реакційну суміш шляхом обернено- фазової ВЕРХ (колонка Адіїепі 58-С8, З30х250 мм, 5 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції, що містять 536.0, і ліофілізували з одержанням чистого продукту. Проводили кінцеве хіральне розділення шляхом НФХ. Виділяли лише 2 з чотирьох ізомерів. 01110) Приклад 537.0: Одержання (25,35)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонаміду або (28,3Н8)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонаміду або (28,35)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонаміду або (25,38)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)-4Н-
Зо 1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонаміду.
СМ СМ или шт ше ЕК
Й йо М «и мн о Уулт / роя ке й Хпцп ї
Мем МИ ам мМ. і ше ШИ шле ШИ й мо й-ї вМмо або
См СМ отддх ні ск дес ил шо дО ях ха и мМ 5 А и м що а --М о або - Ме та ек м ня м їн Ук
СТУ ИиМв нн Я рн Ин Ж ин хо
А Щ-м о о ЙИ-ї -м во 537.0 (011111 (25,35)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонамід або (28,3Н)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-фторбутан-2- сульфонамід або (28,35)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонамід або (25,38)-3-(5- ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- фторбутан-2-сульфонамід, приклад 537.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при хіральному розділенні сполуки згідно з прикладом 536.0 шляхом НФХ на колонці
А з використанням 3595 ІРА в ізократичному режимі. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 9,17 (5, 2Н), 8,45 (т, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,46 - 7,60 (т, 1Н), 6,83 (а, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,35 (т, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,89 (а, 9-24,1 Гу, ЗН), 1,49 (а, У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 553,0 (М.Н). 01112) Приклад 538.0: Одержання (25,35)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонаміду або (28,38)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонаміду або (28,35)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонаміду або (25,38)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонаміду. см їж раз Гл жу Гл
Си М У х вно М р: - щ га М -в як т ем
Му м М уд або Молю М В й 5 ря з ее 5 д--ї а гр ї Е рі з- о Кб вно абе см см шк ре я ях
АХ М У А. мо що ви зво М ! | хе або
Мк У У дутя ЩІ Е вн «ША жу хх К- Й ме оч й мМ о о ри щм-Мм о о 538.8
(011131 (25,35)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонамід або (28,3Н)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-фторбутан-2- сульфонамід або (28,35)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фторбутан-2-сульфонамід або (25,38)-3-(5- ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- фторбутан-2-сульфонамід, приклад 538.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим при хіральному розділенні сполуки згідно з прикладом 536.0 шляхом НФХ на колонці АЮ з використанням 3595 ІРА в ізократичному режимі. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 9,17 (в, 2Н), 8,46 (9, 9-1,4 Гу, 1Н), 8,33 (й, 9-20 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,54 (ї, У-8,5 Гц, 1Н), 6,84 (а, 9-86 Гц, 2Н), 4,35 (аа, 9у-10,6, 7,0 Гу, 1Н), 3,682 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,88 (й, 9-24,1 Гц, ЗН), 1,49 (ад, У-7,0, 1,0 Гу, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 553,0 (МАН). 01114) Приклад 539.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2-сульфонаміду і (18,28)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (155,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. а: реч х - Ж щ Ї В їй р Ї н КО т Мой ав ЩІ Он р ши ши шини ЧИ
Ме о и і с вн А її -М по Її М Ме» щ-М в'ю ї МТ
СН і пи що г у й хг і х - о А и
ЛЕ пи ЕНН р я мн шко
Ме И- я Ко ї і УМ. е А ї б
Що п нн и Ме ЙОД
М-К со МЩ-М ФО дн М 539.0 (011151 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід і (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)у пропан-2-сульфонамід і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід, приклад 539.0. При 23 "б в атмосфері аргону в розчин М1,М2- диметилциклогексан-1,2-діаміну (0,245 г, 1,721 ммоль), 1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонаміду 11.0 (0,199 г, 0,86 ммоль) і 2.0 в діоксані (1,72 мл) додавали йодид міді (І) (0,082 г, 0,430 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі при 80 "б. Потім розділяли реакційну суміш в суміші ЕЮОАс/вода, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Реакційну суміш очищували шляхом обернено- фазової ВЕРХ (колонка Рпепотепех Сетіпі-С18, 50х250 мм, 10 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 30 хвилин, витрата 100 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту. Проводили кінцеве хіральне розділення шляхом НФХ. Виділяли лише 2 з чотирьох ізомерів.
ІЇО1116б|Приклад 540.0: Одержання /(15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду.
ІЇО1117| Хіральне розділення суміші енантіомерів (приклад 539.0) проводили шляхом препаративної НФХ в наступних умовах: проводили на Тпаг 200, 250х30 мм колонка АО-Н, 43 г/хв ЕЮН (чистий) і 52 г/хв СО», 4095 співрозчинника, 95 г/хв. Довжина хвилі 275 нм. Вводили
0,65 мл розчину 149 мг зразка в 13 мл (11:2 МеОнН:ДХМ); с- 11,5 мг/мл, 7,5 мг/проба. Цикл 6,5 хв, час аналізу 12 хв, одержували сполуку згідно з прикладом 540.0. жар чинни.
З АОС
М-М ОО І М он 540.0 (011181 (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 540.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при проведенні НФХ в описаних умовах. "Н ЯМР (500 МГц,
СОзОбр) б 8,65 (5, 2Н), 8,44 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,33 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,51 (І, У-8,6 Гу, 1Н), 6,81 (а, 9-86 Гц, 2Н), 5,42 (й, 9-2,7 Гц, 1Н), 3,73 - 3,77 (т, 7Н), 2,34 (5, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 1,20 (т, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 526,0 (М.--Н)". НФХ: проводили на ТНаг 200, 250х30 мм колонка АЮ-
Н, 43 г/хв ЕЮН (чистий) і 52 г/хв СО», 4095 співрозчинника, 95 г/хв.
ІЇО1119|Приклад 541.0: Одержання / (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду.
М ч її В с / во ОН 541.0 (011201 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 541.1. Титульна сполука являє собою елююємий другим пік при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 540.0.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 8,58 (в, 2Н), 8,46 (й, 9У-1,6 Гц, 1Н), 8,34 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,66 (в, 9деЗ31 Гу, 1), 7,40 (1, 9-86 Гу, 1Н), 6,64 (й, 9-8,5 Гу, 1Н), 6,60 (й, 9-8,5 Гц, 1Н), 5,59 (5, 1Н), 4,07 (шир.5, 1Н), 3,81-3,91 (т, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,21 (а, 9-70 Гу,
ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 526,2 (М--Н)". НФХ: проводили на ТПаг 200, 250х30 мм колонка АО-Н, 43 г/хв ЕН (чистий) і 52 г/хв СО», 4095 співрозчинника, 95 г/хв.
ІО1121| Приклад 542.0: Одержання (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду і (18,2Н8)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (155,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду і (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
Зо іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду.
и рак
Я. щі у зо о в а у З ей й іч В Мети « У у М ДК / Мн
Мей о Вон, Й ; Ме КО ре ЧИ -М 8 о в М М-М А 4 М і 4, Го що що й У М М Ї М я рн М Це К- -
Ма ЖИ ви ОЙ в: ами
М-м ь М. М -кме ни 542.4 (011221 (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (1Н8,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонамід і (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 542.0. При 23 "б в атмосфері аргону в розчин М1,М2- диметилциклогексан-1,2- діаміну (0,531 г, 3,3 ммоль), рацемату 1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду (0,686 г, 2,80 ммоль) і 2.0 в діоксані (3,73 мл) додавали йодид міді (І) (0,178 г, 0,933 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі при 80 "б. Потім розділяли реакційну суміш в суміші ЕІОАс/вода, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Реакційну суміш очищували шляхом обернено- фазової ВЕРХ (колонка Риеєпотепех Сетіпі-С18, 50х250 мм, 10 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 30 хвилин, витрата 100 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту.
ІО112З|Приклад 543.0: Одержання / (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду. 01124) Проводили кінцеве хіральне розділення продукту, одержаного в прикладі 542.0, шляхом НФХ. Умови НФХ А5-Н (2х25 см) 15965 Меон/сСо», 100 бар (10 МПа), 60 мл/хв, 220 нм, об. проби: 0,75 мл, 10 мг/мл МеОнН, призводили до одержання 543.0 і 544.0. ІА (2х15 см) 1595
МеОн/Со», 100 бар (10 МПа), 60 мл/хв, 220 нм, об. проби: 0,75 мл, 5 мг/мл МеонН, одержували 545.0 і 546.0. вав.
УМХ М М ж м
Ми ЖИ я
М-М о о І М 7-79 543.0 (011251 (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 543.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при проведенні НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР
Коо) (400 МГц, СОзОБ) б 8,67 (5, 2Н), 8,46 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,74 (в, 1Н), 7,52 (І, 9-83 Гц, 1Н), 6,82 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 5,01 (а, 9У-3,5 Гц, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 3,58 (ай, 9-7,0, 3,7 Гц, 1Н), 3,29 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,26 (й, 9-40 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 540,0 (МАН). НФХ
АБ-Н (2х25 см) 1595 МеОН/СО».
ІО1126б|Приклад 544.0: Одержання / (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду.
У я М, М-
М, М їх З хі
М-М о о М ро) 544.0 (011271 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 544.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 543.0.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,66 (5, 2Н), 8,47 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,52 (ай, У - 8,3, 8,3 Гц, 1Н), 6,82 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,01 (а, 9 - 3,5 Гу, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 3,56-3,60 (т, 1Н), 3,29 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 1,26 (9, у - 7,0 Гу, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 540,0 (МаАН). НФХ А5Б-Н (2х25 см) 15595 МеОон/СО».
ІО1128|Приклад 545.0: Одержання /(18,2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду.
Х то за у зу ду : н РУ пн рн !
САМ Ж або У МК , 6
Ме Й З я пери а и ЧИ,
ММ 85о М мех М-Мо Я ва й бо щі -7 545.0 (01129) (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1 2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, приклад 545.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 543.0. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,69 (5, 2Н), 8,46 (шир.5, 1Н), 8,35 (шир.5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,52 (аа, о - 8,3, 8,3 Гц, 1Н), 6,81-6,84 (т, 2Н), 4,63 (9, У - 8,2 Гц, 1Н), 3,85 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 3,61-3,69 (т, 1Н), 3,12 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,05 (9, 9 - 7,2 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 540,0 (М-АН)». НФХ ІА (2х15 см) 1595 мМеон/со».
ІО11З0|Приклад 546.0: Одержання /(18,2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду.
Зо «ж хх -к А. жк р тку Ї ді шк м (а | ГО) х ча -Е тя ог
Р: | ці т р-х - руш ! ! ш-
Є У ук і й або Є У М Ще 4 М рих ми я Мей З ви во 5 щ-М бо 8 Мт 548.0
(01191) (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1 2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, приклад 546.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 543.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,69 (5, 2Н), 8,46 (шир.5, 1Н), 8,34 (шир.5, 1Н), 7,7З (5, 1Н), 7,52 (да, У - 8,6, 8,6 Гц, 1Н), 6,83 (а9, У - 8,4, 3,1
Гу, 2Н), 4,63 (9, У - 8,4 Гу, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 3,62-3,69 (т, 1Н), 3,12 (5, ЗН), 2,38 (5,
ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,05 (а, У - 7,2 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 540,0 (М--Н)". НФХ 1А (2х15 см) 15595 МеОнН/СО». 01132) Приклад 547.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2-сульфонаміду і (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду і (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду. з дз
Її Я я що щи - пере, м ер. о ак НОЯ зі . з НОЯ о жрі
Шо, у й рн вн "
З І М-Ж с со с0--. о й м-М б ке 0-. і щи ши в. дей ИЙ і і ОО зАто Й У дет : іч р х Н т хни ле АК у - М о ) КК, -щ ма кА ще ма В НИ 9 М м-М обо го 9 АК оо З. кат. (011331) (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонамід і (15528)-4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 547.0. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, із застосуванням 1.0, (б-метоксипіколіноїл)гідразин- карбонової кислоти і ТФО (0,419 мл, 5,44 ммоль). Рацемічні кінцеві групи одержували за допомогою загального способу, що описаний в прикладі С.
Зо І01134|Приклад 548.0: Одержання /(15,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду. 01135) Проводили кінцеве хіральне очищення продукту згідно з прикладом 547.0 шляхом
НФХ (виділяли лише 2 з 4 ізомерів). НФХ А5Б-Н (2х25 см) 2095 ЕЮН/СО», 100 бар (10 МПа), 65 мл/хв, 220 нм, об. проби: 2 мл, З мг/мл 1:11 ДХМ:МеОнН. -о ді ее; о КИ в
М-М о Ме! о-
Х
548.0
011361) (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 548.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при проведенні НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8,66 (й, 9 - 0,8 Гц, 2Н), 7,73 (ад, у - 7,4, 7,4 Гц, 1Н), 7,63(а,9 - 7,1 Гу, 1Н), 7,42 (ад, - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,75-6,79 (т, ЗН), 5,01 (9, у - 3,7 Гц, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,56-3,62 (т, 1Н), 9,29 (5, ЗН), 3,19 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 1,26 (9, У 2 7,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/27: 556,0 (МАН). НФХ АБ-Н (2х25 см) 2095 ЕЮН/СО».
ІО1137|Приклад 549.0: Одержання /(1Н8,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду. щ-о ді вна; се, М.
МИ ож (Ф) М-М оо О-.
Х
549.0 011381 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 549.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 548.0.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,66 (5, 2Н), 7,73 (аа, 9 - 7,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,63 (а, 9 - 7,0 Гц, 1Н), 7,42 (аа, 0-85, 8,5 Гц, 1Н), 6,75-6,79 (т, ЗН), 5,01 (а, У - 3,7 Гц, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,7З (5, ЗН), 3,56-3,62 (т, 1Н), 9,29 (5, ЗН), 9,20 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 1,26 (9, У 2 7,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/27: 556,0 (МАН). НФХ АБ-Н (2х25 см) 2095 ЕЮН/СО».
ІО1139| Приклад 550.0: Одержання 2-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уетансульфонаміду.
Оз Ве Й р см зобзитоо ша а ши жк МО ШИ чар жк ШИ -и
ЖК а Км й ЗМ мих ек ри ой с: Мав ще 9 М-м оо 9 М-мо ее 350.0 011401 2-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)уетансульфонамід, приклад 550.0. В скляну посудину для мікрохвильового реактора поміщали 2-(5-бромпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)уетансульфонамід (0,30 г, 0,521 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладій (0,060 г, 0,052 ммоль) і ціанід цинку (0,245 г, 2,09 ммоль) в ДМФ (1,0 мл). Перемішували реакційну суміш і гріли в мікрохвильовому реакторі моделі Обізсомег (СЕМ, Майпемв, МС) при 120 "С протягом 60 хвилин. Реакційну суміш очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (колонка Адіїепі 58-С8,
ЗО0х250 мм, 5 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту. "Н ЯМР (400 МГц, СОсіз) б 8,79 (а, У - 1,6 Гу, 1Н), 7,85 (ад, У - 8,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,57- 7,65 (т, 2Н), 7,31-7,35 (т, 2Н), 6,71 (9, У - 7,5 Гц, 1Н), 6,60 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 3,69 (т, 6Н), 3,49- 3,53 (т, 2Н), 3,34-3,38 (т, 2Н), 3,16 (5, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 521,9 (М.Н).
І01141| Приклад 551.0: Одержання (15,28)-1-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду і (1К,2К)-1-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду і (15,25)-1-(5-ціанопіридин-2-іл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду і (1К,25)-1-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду.
Х й со р З | о не хв ! ( Вон і | Г 5 он ях у ях срср дю і шт - Х й ото -обтю ! ! Вг : Е Вг
А І - о о
АЖ а т бе й Ще д-я по щі 28 ій зб он | Ї о он
М'ю М 7/7 р : рек а р дю А У Ум поши ло они; о вай о сіті й о Бей йо! о : і Ве і | Ве
АНІ
(011421 (18,25)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід і (18,28)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід і (15,25)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід, приклад 551.1. У видержуваний при -78 "С розчин М,М-біс(2,4-диметоксибензил)- етансульфонаміду (6,95 г, 16,97 ммоль) в ТГФ (40 мл) по краплях додавали п-Виї (2,5М в гексанах, 7 мл, 17,50 ммоль) протягом 10 хвилин. Під час додавання підтримували температуру нижче -68 "Сб. Після 15-хвилинного перемішування по краплях додавали розчин 5-бром-2- формілпіридину (3,2 г, 17,20 ммоль) в ТГФ (10 мл) протягом З хвилин. Одержану суміш перемішували протягом ночі і залишали суміш повільно нагріватися до КТ. Гасили реакцію насиченим розчином МНАСІ. Потім розводили суміш ЕЮОАс і насиченим розчином хлориду амонію. Водний розчин двічі екстрагували ЕЮАс і потім промивали об'єднані органічні шари сольовим розчином і концентрували у вакуумі. Одержану речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаді-5ер (220 г), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами ЕОАс в гексанах; продукт елюювався в діапазоні 40-6095 ЕЮАс. МО-ІЕР (позит.) т/2: 616,9 (М--Ма)".
ще 97 на г
А т о о ' ота я
С льою ТС ьоу
М МУ о У, м й нк м й шо 7 й ше й й БА ); шк; пф ато ето і Ве і | Ве рай і жк (У ій - о
А т Ї т
Й 1 то, | 7 1 бно У яки ЕХ ІФ) зони о
М М'х у я-к ум я ут
С у; ХК С ото я ото як ! | Ве ! | Ве 551.2 011431 (18,25)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-1-метоксипропан-2- сульфонамід і (15,25)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-1-метоксипропан-2- сульфонамід і (18,28)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-1-метоксипропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-М,М-біс(2,4-диметоксибензил)-1-метоксипропан-2- сульфонамід, приклад 551.2. У видержуваний при 0 "С розчин 551.1 (1,92 г, 3,22 ммоль) в ДМФ (8 мл) додавали гідрид натрію, 6095 дисперсія в мінеральній олії (407 мг, 10,18 ммоль). Через 25 хвилин видаляли охолоджувальну баню. Потім додавали йодметан (1,01 мл, 16,12 ммоль) і перемішували одержану суміш при КТ протягом ночі. Реакцію гасили водою і потім розводили суміш діетиловим ефіром. Після трикратної екстракції водної фази дієтиловим ефіром промивали об'єднані органічні шари сольовим розчином, сушили над Ма»5О4 і потім концентрували у вакуумі. Одержану речовину використовували безпосередньо на наступній стадії.
о о
А А що Ж и
З, -0 і: і І і о, кі х дк: Ше: зві що.
Б у
М (ч Н У х дня З 000-М ших -М чанаошивана; друросе о ж ал то жу ! Ве | Я Ве вай і с кл то й 551.2
Ак Ж в од ото ї Сто вої Сьох шк-т гум ше гом чананиювтиша; а: ин ИН В пн ! Вб ! Ве о | о х в! х У ро; х не вм Я и ШИ бок ; с рені Хаскі,
Ве Ве і 55.3 бор ор бук і ум
Що рий ла
Ве Ве (011441 (18,25)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (1н,28)-1-(5- бромпіридин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (15525)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-1- 5 метоксипропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 551.3. В розчин 551.2 (2,2 г) в ДХМ (15 мл) додавали триєтилсилан (1,8 мл, 11,27 ммоль), потім ТФО (4 мл, 51,9 ммоль). Одержаний розчин перемішували при КТ. Концентрували реакційну суміш у вакуумі і потім сушили на НМАС. Одержану речовину розділяли в насиченому розчині бікарбонату натрію і ДХМ. Водний шар екстрагували ДХМ (х3). Об'єднували органічні шари і концентрували у вакуумі. Одержану речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаі-5ер (40 г), елюючи з градієнтом 0-895 сумішами МеоН в ДХМ, з одержанням 551.3 (690 мг, 2,23 ммоль, вихід 699») у вигляді жовтої клейкої твердої речовини. МО-ІЕР (позит.) т/2: 308,9 (М.-АН)».
уюичо 25 тобто 7 а ше еще ри: і 1 -о щи п нн : и щи З ан
Мат у В; т і ри души Ще
ММ обла о- М-М ооо і ре В | З й щи
Ме а детрт,
І кн ем а. ОЗ ой у и / м нини ин м
М-б оо а. ММ осо о. 314 01145 Біс(2,2,2-трифторацетат) (18,25)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду і біс(2,2,2- трифторацетат) (18,28)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду і біс(2,2,2-трифторацетат) (15,25)- 1-(5-бромпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду і біс(2,2,2-трифторацетат) (155,28)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-
М-(4--2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду, приклад 551.4. Титульну сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, із застосуванням 1.0, 551.3 і 3.11. МО-ІЕР (позит.) т/2: 602,9 (М.Н). не не ролик о и й
Ж йо о с ж т о 23 са н ре: : є НОЯ а ши ещи: ЯМ у м сим ке оману ит
М-М о ео о м- що о і г см р см ще й - дні К- ще - дн
З т «ДТ тик й . ху ЗИ тут й д. вив Й хм. УМ (й М. рифи:
Маю У - Ма ша
М-М о о-- М-М а о-- 551.0 (011461 (15,28)-1-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід і (15,25)-1-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (18,25)-1-(5-ціанопіридин-2-іл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід, приклад 551.0. В розчин 551.4 (293 мг, 0,352 ммоль) в ДМФ (З мл) додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій (58,9 мг, 0,051 ммоль) і ціанід цинку (56,7 мг, 0,48 ммоль).
Потім через суміш продували аргон протягом однієї хвилини і закривали пробірку для мікрохвильового реактора. Одержану суміш гріли в мікрохвильовому реакторі протягом 60 хвилин при 120 "б. Фільтрували реакційну суміш, потім очищували шляхом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці Адієпі 58 С8, 0,195 ТФО в СНазСМ/Н2гО, градієнт 10-6095 протягом 25 хвилин (збирали піки, видимі при 220 нм). Фракції ліофілізували протягом ночі.
І01147| Приклад 552.0: Одержання (15,28)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонаміду або (15,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (18,28)-1-(5-ціано-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 2-пропансульфонаміду або (18,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду.
ДО см г м
Ко А А т я- що ре ре - ж- оо ч рі ото У
Є чу нХ зем ши ши ша
Ме лк Мун М ви і або Маю у М. Раш
М-М об'о о-- м-м о сю 8-- або г см Й с см й й З | Н Уч асо Ф Щи н х м-к ми у Ми т и
М-м обо 5- МАМ ооо о 552.0 01148) Проводили кінцеве хіральне розділення продукту згідно з прикладом 552.0 шляхом
НФХ. Умови НФХ (2 стадія розділення): стадія 1 ІА (2х15 см); 3095 ІРА/СО», 100 бар (10 МПа); 60 мл/хв, 220 нм; об. проби: 1 мл, 11 мг/мл 1:11 ДХМ:МеОнН. Стадія 2, 0О-Н (2х25 см); 1595
ЕЮН/СО», 100 бар (10 МПа); 60 мл/хв, 220 нм; об. проби: 1 мл. (011491 (15,28)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід або (18,28)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або «(18,25)-1-(5-ціано-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 2-пропансульфонамід, приклад 552.0. Титульну сполуку очищували шляхом НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (500 МГц, СОСі»з) б 11,14 (5, 1Н), 8,78 - 8,94 (т, 1Н), 8,41 - 8,53 (т, 1Н), 8,24 - 8,41 (т, 1Н), 7,91 - 8,06 (т, 1Н), 7,72 - 7,81 (т, 1Н), 7,60 (а, 9У-8,07 Гу, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 6,57 - 6,71 (т, 2Н), 5,10 (а, 9-2,69 Гц, 1Н), 8153 3,78 (5, ЗН), 3,56 - 3,63 (т, 1Н), 3,36 (5, ЗН), 2,31 - 2,40 (т, ЗН), 1,21 (а, У-7,09 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 550,1 (М.Н). 01150) Приклад 553.0: Одержання (15,28)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонаміду або (15,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
Зо З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (18,28)-1-(5-ціано-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 2-пропансульфонаміду або (18,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду.
ит - ех -к ! | КМ І | у СМ
Место шт 7 З у Ж АХ ат Са ї
СК Мам і 5 Жшм у ДЯ М ча М - ї | М. нм М
Май У в асо Ма УМ я
М-м о б'о о- МАМ о або
І Щі дм С м дл То б Е. або му та 3 се т і: з еще я Я Ка по с у М М у ЯМ І. х М. М р КИ ТМ дев а в и
Мм-М б'о о ММ ооо 9 553.0 (011511 (15,28)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід або (18,2Н)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або «(18,25)-1-(5-ціано-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 2-пропансульфонамід, приклад 553.0. Титульну сполуку очищували шляхом НФХ в умовах, що описані в прикладі 552.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 11,10 - 11,26 (т, 1Н), 8,77 - 8,95 (т, 1Н), 8,40 - 8,56 (т, 1Н), 8,22 - 8,39 (т, 1Н), 7,687 - 8,00 (т, 1Н), 7,70 - 7,82 (т, 1Н), 7,55 - 7,66 (т, 1Н), 7,47 (І, 9-8,44 Гу, 1Н), 6,57 - 6,74 (т, 2Н), 4,79 (а, 2-5,87 Гц, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 3,74 (в, ЗН), 3,57 - 3,68 (т, 1Н), 3,26 (5, ЗН), 2,37 (в, ЗН), 1,23 (й, 9-7,09 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 550,0 (М--Н)». 01152) Приклад 554.0: Одержання (15,28)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонаміду або (15,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (18,28)-1-(5-ціано-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 2-пропансульфонаміду або (18,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду. ще см ТО М 1 ра на рек Я и ря й яти й то Е Га Ка М ув о с аг є їх й н ре ак Еш мМ ТМ ЄМ ж соя М
М м мВ; ко або Ме У Я щ-М - Ме 0- М-М о о 0 айо
Що шо ши ще СиСМ і - очах Я їх у й Оллчитаух й х ра і у; або р і - й
С м ду сн 7) м цим
Мали 7 рих ще Ма ра а мою АЖ А Од. ПИ ча
М-М его М-М его 554.8 011531) (15528)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-
дн-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід або (18,2Н)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (18,25)-1-(5-ціано-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- 2-пропансульфонамід, приклад 554.0. Титульну сполуку очищували шляхом НФХ в умовах, що описані в прикладі 552.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз») б 11,10 - 11,26 (т, 1Н), 8,77 - 8,95 (т, 1Н), 8,40 - 8,56 (т, 1Н), 8,22 - 8,39 (т, 1Н), 7,87 - 8,00 (т, 1Н), 7,70 - 7,82 (т, 1Н), 7,55 - 7,66 (т, 1Н), 7,47 (І, 9-8,44 Гу, 1Н), 6,57 - 6,74 (т, 2Н), 4,79 (а, 2-5,87 Гц, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 3,74 (в, ЗН), 3,57 - 103,68 (т, 1Н), 3,26 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 1,23 (а, 9-7,09 Гц, ЗН); МО-ІЕР (позит.) т/2: 550,0 (М--Н)». 01154) Приклад 555.0: Одержання (15,28)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонаміду або (15,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (18,28)-1-(5-ціано-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 2-пропансульфонаміду або (18,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду.
ЩО см | Її СМ ше АК ов у , тк х п од щи БАК й Її я в; я 8. С
М-М її Кв. юн. щ-М «її в. О--. або
ОЗ шк; С ще лили реа
Я Н тк Фо ія Ди у ниву
Мм-М бо О--. Мм-М во О--. 555.0 011551 (15,28)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід або (18,2Н)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або «(18,25)-1-(5-ціано-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 2-пропансульфонамід, приклад 555.0. Титульну сполуку очищували шляхом НФХ в умовах, що описані в прикладі 552.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 11,14 (шир.5, 1Н), 8,86 (й, 9-1,47 Гц, 1Н), 8,43 - 8,60 (т, 1Н), 8,27 - 8,42 (т, 1Н), 7,89 - 8,06 (т, 1Н), 7,70 - 7,81 (т, 1Н), 7,55 - 7,65 (т, 1Н),
Зо 7,42 (5, 1Н), 6,63 (Її, 9-8,31 Гц, 2Н), 5,10 (а, 2-2,69 Гу, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,55 - 3,63 (т, 1Н), 3,36 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 1,20 (0, 9-7,09 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 550,0 (МАН). 01156) Приклад 556.0: Одержання (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду і (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду і (18,2Н8)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду ії (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду.
ді ді
ХХ ие Й М ек щ Хе - М ев т ВИ Ди - У М. ОМ ря й и х М. щей У нн ЧИ Бен ім і ин йо ун ран НИ и МЛН и ово с і да ще с шо й ні рем Аг -у ен и мех М ЩО ; он " ану п кру ри ! 5 А л сив о
Я вно ХАтуво о
Зх. (011571 (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4- 5 (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід і (18,2Н)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід, приклад 556.0. При 80 "Сб в розчин рацемату 1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонаміду (одержували згідно з прикладом С з використанням відповідного альдегіду і 12.0, 0,181 г, 0,68 ммоль), карбонату цезію (0,556 г, 1,71 ммоль) і М1,М2- диметилциклогексан-1,2-діаміну (0,194 г, 1,365 ммоль), в діоксані (1,37 мл) додавали йодид міді (І) (0,065 г, 0,34 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі при 80 "б. Потім розділяли реакційну суміш в суміші ЕЮОАс/вода, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Реакційну суміш очищували шляхом обернено- фазової ВЕРХ (колонка Адііеєпі 58-С8, З0х250 мм, 5 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/АСМ, що містять 0,195 ТФО, 25 хв, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту. 01158) Приклад 557.0: Одержання (155,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонаміду або (18А,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (15,25)-1-(5- хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- метокси-2-пропансульфонаміду або (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду.
с СІ их ях и - жи М Ж жи М и пні
Ме, М. М. ул | й п а
У ин о й ши ие Ши
И- и М . м ГІ - / д-- КА - М о 4 і "і ; с кв 6 ни Е ій ши й шо; -щ 7 и - А уче -к
М--- | 0 - . о 5 н х,
С во ме ин хто до, 5 а- ма рано Корм 557.0
ІЇО1159| Проводили кінцеве хіральне очищення шляхом НФХ. Умови хірального очищення для розділення 557.0 і 558.0 (стадія 1) (299 мг): проводили на системі НФХ Тнаг 200, 250х30 мм колонка СС4, 50 г/хв МеОнН (чистий) ж 50 г/хв СО», 5095 співрозчинника, 100 г/хв. Температура - 25 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 270 нм. Вводили 0,6 мл розчину 299 мг зразка в 10,0 мл Меон, с- 25 мг/мл, тобто 15,0 мг на пробу. Цикл 8,0 хв, час аналізу - 16 хв.
ЇО1160| Умови хірального очищення для розділення 559.0 і 560.0 (стадія 2) (51,6 мг): проводили на системі НФХ Тпаг 200, 250х30 мм колонка А5Б-Н, 20,8 г/хв МеонН (чистий) ж 139 г/хв СО», 1395 співрозчинника, 160 г/хв. Температура - 20 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 270 нм. Вводили 1,2 мл розчину 51,6 мг зразка в 8,0 мл МеОн, с- 6,45 мг/мл, тобто 7,74 мг на пробу. Цикл 8 хв, час аналізу - 13 хв. (011611 (15,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (18,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід або (15,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (18,25)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, приклад 557.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при проведенні НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,63 (5, 2Н), 8,56 (шир.5, 1Н), 8,43 (й, У - 1,6 Гц, 1Н), 7,99 (шир.в, 1Н), 7,48 (аа, У - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,78 (94,9 - 8,6 Гц, 2Н), 4,96 (й, У - 3,5 Гц, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,7З (5, ЗН), 3,50-3,56 (т, 1Н), 3,23 (5, ЗН), 2,13 (5, ЗН), 1,20 (а, 9 - 7,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/7: 560,0 (МАН). НФХ, 250х30 мм колонка
Со4, 50 г/хв МеОнН (чистий) ях 50 г/хв СО», 5095 співрозчинника, 100 г/хв. 01162) Приклад 558.0: Одержання (155,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонаміду або (18А,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (15,25)-1-(5- хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-
Зо метокси-2-пропансульфонаміду або (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду.
ре сі ре г «тот д-К
КО й У «її, ех ці ра М В йно М й й М. М. й | Мах М.М. тА ке -У ТІ ру Ю і к А- ВИ део ри
Й Ге нвешННИ рани кн і дл -ї в «ле М 3 м ра СИ хплике тай У 7
ЗИ ни М щі Хе о УМ
Мегх, М М й і М? нн ї
Ей і зу, - Піаеге ; М . гоже Ме А и око 7 ж и А
ИЙ їх Нд улни м- о 528.8 (011631) (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (18,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1 2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід або (15,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (1Н8,25)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, приклад 558.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим шляхом НФХ в умовах, що описані в прикладі 557.0. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,86 (в, 2Н), 8,48 (шир.5, 1Н), 8,36 (шир.5, 1Н), 7,76 (в, 1Н), 7,52 (ад, У - 8,6, 8,6 Гц, 1Н), 6,83 (9, У - 8,3
Гц, 2Н), 4,66 (а, У - 8,1 Гу, 1Н), 3,84 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 3,62-3,69 (т, 1Н), 9,14 (5, ЗН), 2,33 (5,
ЗН), 1,09 (а, У - 7,1 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/72: 559,9 (МАН). НФХ, 250х30 мм колонка СС, 50 г/хв МеОнН (чистий) ях 50 г/хв СО», 5095 співрозчинника, 100 г/хв. 01164) Приклад 559.0: Одержання (155,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонаміду або (18А,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (15,25)-1-(5- хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- метокси-2-пропансульфонаміду або (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду. с ді г МУ кА м
М ря у "Ки Е У - ОЙ зо - уві - А -йО м они вели ми ше
Ме ми Мем. МТУ
У ин о шле Ши ше вя уж М -М о й ра М- М іо) й і ху -- й «зи М сь, я но щи, Е р; ц ї ий М їх я й ; щ ; - мех В й он 5 и ото ! «Ку вав хх 1 й й ці одн 'ї рик Я и мо МАЯ раб. 559,0
(011651 (15,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (18,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід або (15,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил- З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (18,25)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, приклад 559.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим (стадія 2) при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 557.0. "Н ЯМР (500 МГц,
СОзоОр) б 8,84 (5, 2Н), 8,64 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,51 (ай, у - 8,3, 8,3 Гц, 1Н), 6,81 (а, 109 - 8,6 Гц, 2Н), 4,59 (9, У - 3,9 Гц, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 3,62-3,68 (т, 1Н), 3,30 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,28 (й, У - 7,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 559,9 (М.-Н)». НФХ, 250х30 мм колонка
А5-Н, 20,8 г/хв МеОнН (чистий) - 139 г/хв СО», 1395 співрозчинника, 160 г/хв. 01166) Приклад 560.0: Одержання (155,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонаміду або (18А,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (15,25)-1-(5- хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- метокси-2-пропансульфонаміду або (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду. р Ді м жк Хе с я Ж КУ й ту Ка КЕ У с На щи ЕН Я ке; їх НЯ о 1 о ие щи че дек мо КИ боки 5 А В і : Дю м Их КО ОО; Х й у ТО / и щ-М о / , --Я ММ о; і р -Е с 1 и м и не: 5 ин ой шрам а рі Мщ-к о Я -й б ЕФ й 560.0 (011671 (15,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (18,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід або (15,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (18,25)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, приклад 560.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим (стадія 2) при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 557.0. "Н ЯМР (500 МГц,
СОзоОр) б 8,85 (5, 2Н), 8,42 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,5 (да, У - 8,6, 8,6 Гц, 1Н), 6,81 (аа,
У - 8,6, 2,9 Гц, 2Н), 4,69 (9, У - 7,8 Гц, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 3,66-3,72 (т, 1Н), 3,15 (5,
ЗН), 2,31 (5, ЗН), 1,09 (а, 9 7,1 Гу, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 560,0 (МАН). НФХ, 250х30 мм, колонка А5-Н, 20,8 г/хв МеОнН (чистий) з 139 г/хв СО», 1395 співрозчинника, 160 г/хв. 01168) Приклад 561.0: Одержання (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонаміду і (15,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду і (1А,28)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонаміду і (15,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду.
г сі "М Сак тд М
ХХ, роми М 5 ря М У 1 вн Кит -о Сира,
У «ув. ен і Так М. дя н
Ж р По о ч а- п рек
К-ї мно А фраз і ді сі ее я реа Ко
С пон че ш У й шо чи Кок и м З по ТЯ - КМ Ко ке) нн
Сх 4 н т й сш ем
Мем. об її ну
Кит в ОН і и ЧИ ж РОД х ра і м Ко З рідше її ло ОН ра мМ р. -й М-Мм о 581.0 (011691 (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід і (15,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід і (18,2Н)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід і (155,28)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід, приклад 561.0. При 80 "С в розчин 1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-1- гідроксипропан-2-сульфонаміду (одержували згідно з прикладом С з використанням відповідного альдегіду і 12.0 (0,103 г, 0,41 ммоль)), карбонату цезію (0,332 г, 1,02 ммоль) і
М1,М2-диметилциклогексан-1,2-діаміну (0,116 г, 0,82 ммоль) і 2.0 в діоксані (0,82 мл) додавали йодид міді (І) (0,039 г, 0,20 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі при 80 70.
Потім розділяли реакційну суміш в ЕОАс і воді, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Реакційну суміш очищували шляхом обернено- фазової ВЕРХ (колонка Адііеєпі 58-С8, З0х250 мм, 5 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту. 01170) Приклад 562.0: Одержання (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонаміду або (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду. ри ЛЯ | с І а | ОК сис ух р М . Й й х но Х чо ее Ж чо ОМ ше ? м їх Н У тон пря М х «у во он або 0 Ми в он
ДЯ фата М НС 4 й збій
ІЇО1171| Проводили кінцеве хіральне розділення шляхом НФХ. Очистка: препаративна НФХ:
АР-Н (5 мкм, 21 мм х25 см, 5/М-3242), 5095 органічного модифікатора: 5095 діоксиду вуглецю.
Органічний модифікатор: ІРА без аміаку. Е-60 мл/хв, 1-40", ВРА-100 бар (10 МПа), Р-213 бар (21,3 МПа), 220 нм. Зразок («132 мг) повністю розчиняли в 12 мл Меон, -11 мг/мл, проба 1,2 мл. Збирали два основних піка і позначали як пік 1 і пік 2, відповідно. (011721 (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (15,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-
(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, приклад 562.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при проведенні НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,83 (5, 2Н), 8,45 (а, У - 1,5 Гц, 1Н), 8,34 (0, 9 - 1,9 Гу, 1Н), 7,72 (шир.5, 1Н), 7,52 (да, У - 8,6, 8,6 Гц, 1Н), 6,82 (9,9 - 8,7
Гу, 2Н), 5,38 (й, У - 3,5 Гц, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,79 (в, ЗН), 3,73-3,78 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 1,27 (0, У - 6,68 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 545,9 (М.-АН)". Препаративна НФХ: АО-Н (5 мкм, 21 мм х25 см,
З/М-3242), 5095 органічного модифікатора: 5095 діоксиду вуглецю. Органічний модифікатор: ІРА без аміаку. Е-60 мл/хв, 1-40 "б, ВРА-100 бар (10 МПа), Р-213 бар (21,3 МПа), 220 нм.
І01173| Приклад 563.0: Одержання (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонаміду або (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонаміду.
А СІ опе ук о Й су 3, ря що ишшьй І: у дно . М ої в ді -о й пу ОИм а ГУЦНА ЗЦЯ - Ме-. і р у й--« п до он або ГЯ Ко Ми он й - що ря -м оо 363.0 (011741 (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід або (15,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, приклад 563.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 562.0. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,83 (5, 2Н), 8,45 (9,9 1,5 Гу, 1Н), 8,34 (а, 0) - 1,7 Гу, 1Н), 7,72 (в, 1Н), 7,52 (ад, У - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,682 (0, 9 - 8,5 Гц, 2Н), 5,38 (0,9 - 3,5 Гц, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,79 (в, ЗН), 3,73-3,78 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 1,27 (а, У - 6,8 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 545,9 (МАН). А0Б-Н (5 мкм, 21 мм х25 см, Б/М-3242), 5090 органічного модифікатора: 5095 діоксиду вуглецю. Органічний модифікатор: ІРА без аміаку.
Е-60 мл/хв, 1-40 "С, ВРА-100 бар (10 МПа), Р-213 бар (21,3 МПа), 220 нм.
ІЇО1175|Приклад 564.0: Одержання / (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду і (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду і (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3-
Зо піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду і (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду.
і но ее; ше;
М. ря ! жи !
Ні дер Он й І Лео Он ро о і що, щі що
ОМе ; Ме тя х
МО. р МО. ше р
С Мом г Мом а Я у Я Я Зд-ій і 4 ) тий, (жо ОН | (жо бн да ! го в а в
Ї 1
ОМе ОМе зез4 (011761) (18,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід (і (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (18,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 564.1. При -78 "С в розчин М,М-біс(4-метоксибензил)етансульфонаміду (7,46 г, 21,36 ммоль) в 2-метилтетрагідрофурані (107 мл) додавали розчин н-бутиллітію (2,5М в гексанах, 10,25 мл, 25,6 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 15 хвилин при -78 70.
Потім додавали розчин 5-метил-2-піразинкарбальдегіду (2,66 мл, 25,6 ммоль) в 2- метилтетрагідрофурані при -78 "С і залишали реакційну суміш повільно нагріватися до КТ і перемішували протягом ночі. Реакцію гасили насиченим розчином хлориду амонію і розділяли суміш. Залишок очищували на оксиді кремнію, елюючи з градієнтом (0-5095) сумішами
ДХМ/ЕЮАс. Потім об'єднували цільові фракції і концентрували у вакуумі. МО-ІЕР (позит.) т/: 15. 4722 (МАН.
МО. шт хх Ме. шт хх
Го що, ща, ож шо: т ем Іщі І т Бе ОБ ск о ! що;
Ї а й д т щй
ОМме ; ОоМме м /
МеО. ст Ат Ме. шт рн щ щщ - Ми іс ХК - рей я ак чі ми і ОБ І ж ОБ
Ї о | Ї бо
Га в
Її. Ї
ОоМе: ОоМме: 564.2
(01177) (1А,28)-1-етокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-іл)пропан-2- сульфонамід (і /0/(18,25)-1-етокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід (і /0/(15,28)-1-етокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-іл)пропан-2- сульфонамід (і 0/0 (15,25)-1-етокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 564.2. При -78 "Сб в розчин 564.1 (0,987 г, 2,09 ммоль) в 2- метилтетрагідрофурані (20,93 мл) додавали біс(триметилсиліл)амід калію (1,0М в ТГФ, 2,51 мл, 2,51 ммоль). Потім додавали етил-трифторметансульфонат (0,814 мл, 6,28 ммоль) і перемішували одержану суміш протягом 1 години при -78 "С. Реакцію гасили при -78 "С насиченим розчином МНаАСІ і потім нагрівали суміш до КТ, екстрагували Ес і концентрували у вакуумі. Реакційну суміш очищували на оксиді кремнію, елюючи з градієнтом (0-10095) сумішами гексани/Е(ОАс. Потім об'єднували цільові фракції і концентрували у вакуумі. МО-ІЕР (позит.) т/2: 500,3 (М.Н).
І хг я- й
М М М М і ооссооі у хх.
У их
НОМ. рі Нам 5 8 ОБ св. Ов 09 що і / ; тА йоОоЖ
М М й М "М 5 у- і 000 нний пев бе Мао в. ОВ о ше зва (011781 (18,28)-1-етокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (18,25)-1-етокси-1- (5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-етокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)пропан-2- сульфонамід і (15,25)-1-етокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 564.3.
При 23 "С в розчин анізолу (0,122 мл, 1,12 ммоль) і 564.2 (0,56 г, 1,12 ммоль) в ДХМ додавали
ТФО (0,086 мл, 1,12 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі при 23 "0.
Випаровували розчинник і очищували речовину на силікагелі, елюючи зі східчастим градієнтом (0-2095) сумішами МеОнН/ДХМ. Потім об'єднували цільові фракції і концентрували у вакуумі. МО-
ІЕР (позит.) т/2: 260,2 (М.Н).
я гі й Ще й МА пу -е- г
М ин нЙ КА си Мк пу Шк йФ свя, я (о) и х лоту /й м ї Ще У -щ ох 7 и ще Мо Ов! і Ме М М.О і дно ШИ Шк о ВН 5 Аи и ви Ов
Хй у в о х й с фо
І й
Ї ще и Й ря Й М н А |; ря М "м -єї й т, ун що учня ди
Ме і А. тА і м ї Н як
М дин-Кк По Би ОБ є ре иа я Ов ут я я Ви 564.0 (011791 (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід і (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід і (15525)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід і (18,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2- піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 564.0. В пробірку, що містить 564.3 (0,112 г, 0,43 ммоль), 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-5-метилпіридин 2.0 (0,194 г, 0,52 ммоль), йодид міді (І) (0,040 г, 0,21 ммоль), карбонат цезію (0,329 г, 1,01 ммоль) і транс-
М,М'-диметил-1,2-циклогександіамін (0,129 мл, 0,82 ммоль), додавали дегазований безводний 1,4-діоксан (0,864 мл). Через реакційний розчин продували аргон. Через 15 хвилин гріли темно- синій гетерогенний розчин на попередньо нагрітій плитці-мішалці при 80 "б. Через 17 годин аналіз РХМС вказував на завершення взаємодії. Реакційну суміш охолоджували до КТ, потім в суміш обережно додавали водний розчин тіосульфату натрію. Після трикратної екстракції ДХМ об'єднували органічні шари і потім сушили над безводним сульфатом магнію. Залишок після фільтрування і концентрування очищували на силікагелі, елюючи 0-2095 сумішами ДХМ/МеОН, з одержанням 564.0.
ІЇО1180|Приклад 565.0: Одержання / (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду або (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду.
Я ях ре -й го ях РИ ко
ХК йде М ши М урн я М М -у У й щ ян о бок мово шо ну
З д- КИЙ о ог адо « Що Мов ОЕ ко М де ЧИЯ и во не я Я 863.0
ІЇО1181| Проводили кінцеве хіральне розділення шляхом НФХ. Спосіб препаративної НФХ: колонка: СпігаІрак ОХ-Н (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 60:40 (СбО»2: ЕН), витрата: 65 мл/хв, 220 нм, 30,3 мг/проба.
Зо (011821 (155,28)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, приклад 565.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при проведенні НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0) б 8,54 (5, 1Н), 8,48 (шир.5, 2Н), 8,36 (5, 1Н), 7,74 (в, 1Н), 7,54 (аа, ) - 8,6, 8,6 Гц, 1Н), 6,84 (ад, У - 8,5, 4,0 Гу, 2Н), 5,09 (а, У 23,3 Гу, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 3,45-3,52 (т, ЗН), 2,55 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,26 (а, 9 - 7,0 Гц, ЗН), 1,16 (аа, 9 - 7,0, 7,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/7: 554,3 (МаН)". Спосіб препаративної НФХ: колонка: СПпігаграк ОХ-Н (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 60:40 (СО:
ЕЮН).
ІЇО1183З|Приклад 566.0: Одержання / (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду або (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду.
Му я- тост --е ій Ми М й ОО МО
Дитя й Ул що і М М тк а - Са , ь МИ ЩІ ХМ й 7 й х ун
У ; - її до ОЇ 5 М- Вед ОБй ра МАМ | й щ-М о 565.8 (011841 (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, приклад 566.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 565.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,59 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,47 (5, 2Н), 7,99 (5, 1Н), 7,55 (да, У - 8,5, 8,5 Гу, 1Н), 6,85 (ад, У - 8,5, 4,0 Гу, 2Н), 5,07 (а, - 3,1 Гу, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 3,45-3,55 (т, ЗН), 2,55 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,25 (й, 9 - 7,0, ЗН), 1,15 (049, 9 - 6,9, 6,9 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 554,2 (МАН. Спосіб препаративної НФХ: колонка: Спігаїрак ОХ-Н (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 60:40 (СО:
ЕЮН). 01185) Приклад 567.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіразин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду і (15,25)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (1К,2кК)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду і (15,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
Зо іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
МеО / МеО / - ре их г рес Я, тт М м т Ї Мо оди, рн м ра да 2-х ня осв. ОТВа осв. ОТВ5
АТО Я ша) ко) З А.О
Й р ОЗ - -е оМе ; ОоМе ті ї
МеО.. ро я Мей. ден р м у; КК по роль - Уа п ра - лити чих Я т, й те і т й
ЧІ я х й ШИ з,
Г охо тез : (оо Отв5 є з ; з
Ї !
ОМе ОоМме кет4 (011861 (1А,28)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5- метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,2К)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси)-М,М-біс(4- метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (1К,25)-1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-іл)пропан-2- сульфонамід і (15,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5- метилпіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 567.1. До перемішуваного розчину 1- гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду 564.1 (20 г, 424 ммоль) в ДХМ (212 мл) при 0 "С додавали трет-бутилдиметилсиліл- трифторметансульфонат (1,07 мл, 4,67 ммоль), потім ТЕА (0,65 мл, 4,67 ммоль). Суміш залишали нагріватися до КТ на 1 годину. Потім концентрували реакційну суміш у вакуумі і очищували на силікагелі, елюючи 0-10095 сумішами ЕЇОАс в гексанах, з одержанням цільової сполуки 567.1. МО-ІЕР (позит.) т/2: 586,2 (МАН). й
М М М М і чи 4 ЗИ з і і НМ. ї ря пом "5-- ОТВЗ Яру ОТВ5 і (9) Го) і . / я- ( и о
М пий 000 ду я вм. и ном я. Отв5 хр СТВ 09 о 307.2 (011871 (15,28)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (1К,2К)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (15,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси)-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (1К,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-
сульфонамід, приклад 567.2. В 500 мл круглодонну колбу поміщали 1-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-іл)пропан-2- сульфонамід (5,24 г, 8,94 ммоль), анізол (4,0 мл, 36,6 ммоль) і ДХМ (20 мл). Додавали ТФО (21 мл, 273 ммоль) і перемішували суміш при КТ до завершення взаємодії. Потім в суміш додавали толуол (10 мл) і концентрували суміш до «20 мл і розділяли в насиченому водному розчині бікарбонату натрію (20 мл) і ЕЮАс (20 мл). Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл). Потім сушили органічну фазу шляхом пропускання через картридж для екстракції Спет ЕІше, елюючи ЕЮАс (2х20 мл). Концентрували органічний розчин з одержанням блідо-жовтої маслянистої речовини. Жовту маслянисту речовину очищували на системі Віоїаде (БМАР1ІТО00, Опйга, елюент: (3:1 ЕЮАсС/ЕЮН) в гексанах, 0-6095).
Повторно очищували змішані фракції (5МАРБО, НР, елюент: ЕЮАс/гексани, 20-8095).
Об'єднували відповідні фракції і концентрували у вакуумі з одержанням білої твердої речовини (2,82 г). "Н ЯМР (300 МГц, СОСіз) б 8,63 (й, 9У-1,17 Гц, 1Н), 8,39 (в, 1Н), 5,52 (й, У-2,78 Гц, 1Н), 4,66 (в, 2Н), 3,50 (ад, 9У-2,92, 6,97 Гу, 1Н), 2,59 (5, ЗН), 1,35 (а, 9-6,87 Гц, ЗН), 0,97 (5, 9Н), 0,19 (5, ЗН), - 0,15 (5, ЗН). ;
З мм се ї-Жхк
М у У щи щі р ра Й Ї. ща щ ра -0 а ке - ей
Лем У і М-во М
У и убхо ОТВУ «А во Отв8 й ММ Го) хи хх Ще б о й Ж М і лк -ї Й я щої й М й « ХМ я т сек х з Сай г) ут
Я о ІН їх ЗЕ й й - й
ЛА М.Я У і Ме ці як 5 ин ха, ОВО а их ва У ик хо /4 Гх рай КМ о ха7.3 (011881 (1А,28)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (18,25)-1-(трет- бутилдиметилсиліл)-окси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(5-метилпіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіразин-2- ілупропан-2-сульфонамід, приклад 567.3. Одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі С. Сполуки згідно з прикладом 567.2 і 2.0 змішували в дегазованому 1,4-діоксані і гріли в закритій пробірці при 80 "С протягом ночі. Потім розділяли реакційну суміш в суміші вода/ЕЮАс і концентрували органічний шар у вакуумі. Реакційну суміш очищували шляхом
Зо обернено-фазової ВЕРХ (колонка Адіїепі 58-С8, 30х250 мм, 5 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту 567.3. МО-ІЕР (позит.) т/2: 640,2 (МАН).
з дет й «3 ик і ка Я ра шо худий мя ян М АЖ
Мехоомо КИТА пи ее
М діння т ре он « і Мо М. о ї
Ж й У гої о їх рен її Ред Н / -ї М-М й- щч-м о і
М жо М М Су, пан я - ушу Х. еф ЧО; 0 М но й -яу й ра
Ме М. МИ, : Ма ; В уче хи фо ОН 4 у ва он и вк ра Ди ше М я хат (011891 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метилпіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (18,218)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-гідрокси-1-(5-метилпіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,28)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)пропан-2- сульфонамід, приклад 567.0. При 23 "С в розчин 567.3 (0,315 г, 0,49 ммоль) в ТГФф (4,92 мл) додавали розчин фториду тетрабутиламонію (1,0М в ТГФ, 1,48 мл, 1,48 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі при 23 "б. Потім концентрували реакційну суміш і очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (колонка Рнепотепех Сетіпі-С18, 50х250 мм, 10 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 30 хвилин, витрата 100 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту.
ІЇО1190|Приклад 568.0: Одержання / (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду або (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду. 3 У ж є Шк ; ке
Й --я ее дій В у ра - чо. Я
СТА А им ьн або Ме м М ие
Х д--к йо обзод 5 цит Б ОН дня - М о ой еко чо! й М рик щ-М о 558.0
ІЇО1191| Проводили кінцеве хіральне розділення шляхом НФХ. Спосіб препаративної НФХ: колонка: Спігаїрак ОХ-Н (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 60:40 (СОН), витрата: 70 мл/хв, 220 нм, 42,8 мг/проба. (011921 (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, приклад 568.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при проведенні НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,59 (5, 1Н), 8,51 (5,
Зо 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,56 (ад, У - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,85 (да, У - 8,0, 8,0 Гц, 2Н), 5,43 (шир.5, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 3,64-3,70 (т, 1Н), 2,58 (5, ЗН), 2,34 (в, ЗН), 1,19 (й,
У - 7,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 526,1 (М.-АН)». Спосіб НФХ: колонка: СпігаІрак ОХ-Н (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 60:40 (СО2ЕЮН), витрата: 70 мл/хв, 220 нм, 42,8 мг/проба.
ЇО119З|Приклад 569.0: Одержання /(15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду або (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду. д 8- /
Є пу й х У сх я-
М ра ра М Що М | у и чи ще
М- МЕ ИтТУ д Ще; 1 рі гу х М. ЯМ. 7 апа М-- В г т, ра мн м о: ж; Мо і Ж ої, а Го Х д-фа Й ре о Он ит м-М А-й фо кв9.0 (011941 (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, приклад 569.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 568.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,59 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,55 (а49, У - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,85 (аа, У - 7,6, 7,6 Гц, 2Н), 5,43 (шир.5, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 3,65-3,71 (т, 1Н), 2,58 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 1,19 (а, У - 6,8 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 526,1 (М.--Н)». Спосіб НФХ: колонка: СпігаІрак ОХ-Н (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 60:40 (СО2:ЕЮН), витрата: 70 мл/хв, 220 нм, 42,8 мг/проба. 01195) Приклад 570.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (15,25)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (1К,2кК)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду і (15,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-1-(5-метилпіразин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду. й рима М М « й й Со
Ме М М У ; жо і у рн 4 ит в о ! уд МО Мои гя
МИ й до 5 а- ово и щ-М А, К-й щ-м га у; і я Й що що дин ресой мк М Мои ! ма й Я - й ШИ сти М. т ни ШИ ев ! пи а а й і о ди У й - охо;
Й й Мщ-М І) 570.0 (01196) (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
Зо метокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід їі (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (1кК,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-
1-метокси-1-(5-метилпіразин-2-іл/упропан-2-сульфонамід і (15,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)пропан-2- сульфонамід, приклад 570.0. При 80 "С в розчин (1Н,2Н8)-1-метокси-1-(5-метилпіразин-2- іл)упропан-2-сульфонаміду ії (18,25)-1-метокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)/упропан-2-сульфонаміду і (15,28)-1-метокси-1-(5-метилпіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду ії (15,25)-1-метокси-1-(5- метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду (одержували згідно зі способами, що застосовуються для одержання 564.3 (в загальному випадку за допомогою способу згідно з прикладом С із застосуванням відповідного альдегіду і 12.0 (0,230 г, 0,934 ммоль), карбонату цезію (0,764 г, 2,34 ммоль) і М1,М2-диметилциклогексан-1,2-діаміну (0,267 г, 1,88 ммоль) в 1,4-діоксані (1,88 мл) додавали йодид міді (І) (0,089 г, 0,469 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі при 80 "С. Потім розділяли реакційну суміш в суміші ЕЮАс/вода, органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Реакційну суміш очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (колонка Адіїєпі 58-28, 30х250 мм, 5 мкм, градієнт сумішей вода/АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту.
ЇО1197|Приклад 571.0: Одержання /(15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду. м ке й у и Хе ден і и; ї Ми шт ая ев в Жш--й де и 00оабо лев
У ит но, хй- ово уд М йИ- мм о 571.0 01198) Проводили кінцеве хіральне розділення шляхом НФХ. Очистка: препаративна НФХ:
ОХ (5 мкм, 21 мм х25 см, 5/М-2121), 5095 органічного модифікатора: 5095 діоксиду вуглецю.
Органічний модифікатор: ЕЮН без аміаку. Е-60 мл/хв, Т-40"С, ВРА-100 бар (10 МПа), Р-200 бар (20 МПа), 234 нм. Зразок (490 мг) повністю розчиняли в 17 мл МеОнН (7 млудхмМ (10 мл)), «-30 мг/мл, проба 1,2 мл. (011991 (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
Зо (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, приклад 571.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при проведенні НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,55 (5, 1Н), 8,48 (а, У - 1,4 Гц, 2Н), 8,36 (й, у) - 2,0 Гц, 1Н), 7,754, - 3,6 Гц, 1Н), 7,54 (09,7 - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,84 (а,
У 8,6 Гу, 2Н), 4,99 (9,9. - 3,1 Гу, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 3,47-3,54 (т, 1Н), 3,31 (5, ЗН), 2,59 (5, ЗН) 2,33 (5, ЗН), 1,24 (й, У - 6,68 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 540,2 (М--АН)". Препаративна
НФХ: ОХ (5 мкм, 21 мм х25 см, 5/М-2121), 5095 органічного модифікатора: 5095 діоксиду вуглецю, органічний модифікатор: ЕЮН без аміаку.
ІО12О0|Приклад 572.0: Одержання / (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду або (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду.
/ / са кі й я Модне я х д й М М Іо з р. Й Не пи ТО ге, Її шйчн с; « п ме Ме У або Ми, М М ди о ин й, ит в ! - у
МИ) (012011 (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, приклад 572.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 571.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,55 (5, 1Н), 8,46 (5, 2Н), 8,36 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,54 (ад, У - 8,6, 8,6 Гц, 1Н), 6,85 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 4,98 (а,
У - 3,1 Гу, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 3,45-3,51 (т, 1Н), 3,91 (5, ЗН), 2,59 (5, ЗН) 2,34 (5, ЗН), 1,24 (а, у - 6,68 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 540,2 (М--Н)". Препаративна НФХ: ОХ (5 мкм, 21 мм х25 см, 5/М-2121), 5095 органічного модифікатора: 5095 діоксиду вуглецю, органічний модифікатор: ЕОН без аміаку. (01202) Приклад 573.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіразин-2-іл) пропан-2-сульфонаміду і (15,25)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метилпіразин-2-іл)пропан-2-сульфонаміду і (18,28)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду ії (155,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)/упропан-2-сульфонаміду. ре /4 й
Бен реч ще / 5 її . У их й х ще й К як шо;
З Х Н р ре М н з и
Мао М. ді У. і ие М МОУ, и Но оо ан-я о АВ
И-М -м о о НЕ; жд вк Ку в І І;
Ме Мей М і ро ЛШ «те ро ї ї Я Ох рах ЯКА - Дойчо - й Х т Кл 9 У ня. -З нн и у М. М. рать 4 Й тих ї М рани
З рана п ве Га | й х й -7 М а
А не ко Ж о - Йо,
Ж-М щм-М о хм мо би
МеО меб й 573.0 (012031 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метилпіразин-2-іл/упропан-2-сульфонамід і (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (1К,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-1-(5-метилпіразин-2-іл/упропан-2-сульфонамід і (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 573.0. Зазначену сполуку одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, із застосуванням 1.0, а також загальних способів з використанням 564.3 і 6- метоксипіколіногідразиду. Реакційну суміш очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (колонка Адіїепі 58-С8, 30х250 мм, 5 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/АСМ, що містять 0,195
ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту.
І01204|Приклад 574.0: Одержання /(1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду.
Кк ск, тк ее - ; , є ї п
М ей К шо Х дк М М зон себто й шен М т-- «М ща Ше або жиру ; Н й-
А п ні б Го; є хх М зо М. У і кни ИН не щ нн Ши йЖ-М мА М Га) і У й З Сі
Мео Ммеб 274.0
ІО1205)| Проводили кінцеве хіральне розділення шляхом НФХ. Очистка: препаративна НФХ:
ОХ (5 мкм, 21 мм х25 см, 5/М-2121), 5095 органічного модифікатора: 5095 діоксиду вуглецю.
Органічний модифікатор: ЕЮН без аміаку. Е-60 мл/хв, Т-40"С, ВРА-100 бар (10 МПа), Р-200 бар (20 МПа), 220 нм. Зразок (260 мг) повністю розчиняли в 8 мл МеОН/ДХМ (1/1, об./06.), 32 мг/мл, проба 1,0 мл. (012061 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, приклад 574.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при проведенні НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,55 (й, У - 1,0 Гц, 1Н), 8,43 (9,9 1,4 Гу, 1Н), 7,75 (да, 9 - 7,68, 7,8 Гу, 1Н), 7,65 (да, 9 - 7,4, 0,8 Гу, 1Н), 7,45 (да, У - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,77-6,82 (т, ЗН), 4,95 (0, У - 3,3 Гу, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 3,45-3,51 (т, 1Н), 3,30 (5, ЗН), 3,21 (в, ЗН), 2,59 (в, ЗН), 1,19 (а, У - 6,1 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 556,3 (М.Н).
ОХ (5 мкм, 21 мм х25 см, 5/М-2121), 5095 органічного модифікатора: 5095 діоксиду вуглецю.
Органічний модифікатор: ЕН без аміаку.
І01207|Приклад 575.0: Одержання /(1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду. у щ р М М л М "М
ЩІ И-йї ої рити Х д-- о а,
Мк м Кк Мк 5 Дане ДИ х д- поза шк « ке в о йо ММ ро о:
Мей й М
Меб 575.0
Зо (012081 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, приклад 575.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 574.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,55 (й, у - 1 Гц, 1Н), 8,43 (9,9 1,2 Гу, 1Н), 7,75 (аа, 9 - 8,2, 7,4 Гц, 1Н), 7,66 (ай, У - 7,4, 0,68 Гу, 1Н), 7,45 (аа, У - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,77-6,82 (т, ЗН), 4,95 (9, 9 2 3,3 Гу, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 3,44- 3,51 (т, 1Н), 3,30 (5, ЗН), 3,21 (5, ЗН), 2,59 (5, ЗН), 1,19 (а, У - 6,1 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/г: 556,3 (МАН). ОХ (5 мкм, 21 мм х25 см, 5/М-2121), 5095 органічного модифікатора: 5095 діоксиду вуглецю. Органічний модифікатор: ЕЮН без аміаку.
І01209|Приклад 576.0: Одержання /(1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду і (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду ї (1Н8,2Н)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду (|і (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду. ій й ее ул й 4
С Со що в ей Зно іо ку хи ме и ши 500
Кан М. ува і ук І: М -
Ум й фо 5 2-4 во Он й М К-(- во
МеО меб М се / / а ятх дж де
Ко и Сх - о Й шо - нн ЗапиЙ яку М Я. ж Я я-ко МОВ -
Хан ВХ ОН і рани І КН КОНЯ и вав он оо и-М вм о хм во мес мес М 576.0 (012101 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід і (15,28)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід (і (18,218)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід і (15525)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2- піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 576.0. Титульну сполуку одержували згідно з прикладом А із застосуванням 1.0, а також загальних способів з використанням 564.3 і 6- метоксипіколіногідразиду. Реакційну суміш очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (колонка Адіїепі 58-С8, 30х250 мм, 5 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/АСМ, що містять 0,190
ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту.
ІО1211|Приклад 577.0: Одержання /(1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду. ле /й / де х п я- ц І к М М й Ше: . й й Хо чу ря чу М мМ о й н Мч, --(у й ц 5 ра
СТУ и в, он або рда І КОД дви ЧИ ле ШИ фоодн- А ОН я-М вм о хм ко мес у, М-
Ме 5
Зо 01212) Проводили кінцеве хіральне розділення шляхом НФХ. Спосіб препаративної НФфХ: колонка: СпігаІрак АБ-Н (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 75:25 (СбО:: МеОН), витрата: 70 мл/хв, 220 нм, 32,2 мг/проба. (012131 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, приклад 577.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при проведенні НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,57 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,75 (да, - 7,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,66 (9, 9 - 7,4 Гц, 1Н), 7,47 (ад, ) - 8,5, 8,5 Гу, 1Н), 6,77-6,84 (т, ЗН), 5,40 (шир.в5, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,63-3,69 (т, 1Н), 3,21 (5, ЗН), 2,58 (5, ЗН), 1,19 (а, 9) - 7,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/72: 542,2 (М-НУ. НФХ: колонка: СпігаІрак АБ-Н (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 75:25 (СО:: меон).
І01214|Приклад 578.0: Одержання /(1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду.
Ка ш-й 4
Я Щі Й що В ях ; Ж то ше К жди М м . я щи о Упице й лив! у; -Фу | н чи - ї ся ри
СУ А зав зн або рн ШИ НО ДЕ
Х й АХ її пот х рр й ПІ ре Он
К-М мМ о мя « х до (9)
Мео меб М 578.0 (012151 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, приклад 578.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 577.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,56 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,76 (9, У - 7,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,66 (90,9 - 7,4 Гу, 1Н), 7,47 (да, - 8,4, 8,4 Гу, 1Н), 6,77-6,84 (т, ЗН), 5,40 (шир.5, 1Н), 3,79 (в, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,63-3,69 (т, 1Н), 3,21 (5, ЗН), 2,58 (5, ЗН), 1,18 (а, 9 - 7,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 542,2 (М--НУ. НФХ: колонка: СпігаІрак А5Б-Н (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 75:25 (СбО:: МеонН).
ІО1216| Приклад 579.0: Одержання (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду і (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонаміду ії (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду і (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-
Зо (З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду. ее -й щу й пи у; 3. й - ко Ко. й р ду й що м М ї У. ; мо У ї Н І
У ИН бо я ФО й--с у жо оме шок Мм-М іч м-М го і
Й Я и акт ли у ре с
Ко я х ; ї х й М Й М тк как й х ра у Ха то ул
Мк м М. ять Н мо і Н уч
Х й є т Зх о ОоМе з « хх А чиї гжме й спе ана є)
ММ й мо 579.0
(012171 (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід і (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід і (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-метил- 2-піразиніл)-2-пропансульфонамід і (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 579.0. Титульну сполуку одержували згідно з прикладом А із застосуванням 1.0, а також загальних способів, в яких використовували 564.3 і гідразид нікотинової кислоти. Реакційну суміш очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (колонка Адіїепі 58-С8, 30х250 мм, 5 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/мл). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту.
ІО1218| Приклад 580.0: Одержання (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду і (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонаміду. ре я-- р й ї йо М й рен -- й то Х тт на рр й ту - - ж
Мем МИТА ня 5 и обов або КА ИН в й й жа б, Х У її ер Й
М М ЩА а 580.0
ІО1219| Проводили кінцеве хіральне розділення шляхом НФХ. Препаративна НФХ, 21х250 мм, 5 мкм колонка 02-Н. Рухома фаза являла собою 27 мл/хв МеОнН (чистий) ж 33 г/хв СО», 4595 співрозчинника, загальна витрата 60 г/хв (протитиск 206 бар (20,6 МПа))». Проводили детектування в УФ-області при 272 нм. Зразок (344 мг) розчиняли в 30 мл Меон (11,5 мг/мл), вводили пробу 1,8 мл (тобто 20,7 мг/проба). Цикл 7 хв, час аналізу 11 хв. (012201 (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 580.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при проведенні НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,62 (шир., 2Н), 8,55 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,89а4,9 -8,0 Гу, 1Н), 7,54 (аа, У - 8,3, 8,3 Гц, 1Н), 7,47 (ад, У - 6,3, 6,3 Гц, 1Н), 6,84 (й, У - 8,6
Зо Гц, 2Н), 4,99 (а, У - 3,1 Гу, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 3,45-3,51 (т, 1Н), 3,32 (5, ЗН), 2,59 (5,
ЗН), 1,24 (а, 9 - 6,6 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 526,2 (МАН). Препаративна НФХ, 21х250 мм, 5 мкм колонка О2-Н. Рухома фаза являла собою 27 мл/хв МеонН (чистий) ї- 33 г/хв СО», 4595 співрозчинника, загальна витрата 60 г/хв (протитиск 206 бар (20,6 МПа)).
ІО1221| Приклад 581.0: Одержання (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду і (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонаміду.
Й гй й: Ж ев ле /
І ре й М М ї 1. ж М що ро ІФ) ра А й -її гі щ- і М у Й -жхае н и
ТА Мов З асо Мох мМ. АК
У и до х й- ото
Я- Що й З-й З ге 581.0 (012221 (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід,
приклад 581.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 580.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,62 (шир.5, 2Н), 8,55 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 7,68 (а, 9 - 8,0 Гц, 1Н), 7,69 (а,9 6,7 Гу, 1Н), 7,54 (аа, У - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,42-7,48 (т, 2Н), 6,84 (й, У - 8,6 Гц, 2Н), 4,99 (а, У - 2,9 Гу, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 3,45-3,51 (т, 1Н), 3,31 (5, ЗН), 2,59 (5, ЗН), 1,24 (а, 9 - 7,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 526,1 (МАН).
Препаративна НФХ, 21х250 мм, 5 мкм колонка 02-Н. Рухома фаза являла собою 27 мл/хв
Меон (чистий) ж 33 г/хв СО», 4595 співрозчинника, загальна витрата 60 г/хв (протитиск 206 бар (20,6 МПа)).
ІО1223| Приклад 582.0: Одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду і (18,2Н)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. еф ; ЖК шині - М пана чи МО і і ук | Мой не он Су ово он ме в ме 7 щем о ; ро / ,
КТ, чули Моди М і -єу й щі н 5 . лм - у рі ме Мои і тка 3 К У- хи ово ОН «А тв. ОН ем ММ о у КЗ о а о
Ме й М
Мей 582.0 (012241 (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід і (155,28)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (1А,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 582.0. Титульну сполуку одержували згідно з прикладом А із застосуванням 1.0, 11.0 ї б-метоксипіколіногідразиду. Реакційну суміш очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (колонка Рнепотепех Сетіпі-С18, З30х250 мм, 10 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту.
Зо (01225) Приклад 583.0: Одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2-сульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду або (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
р - дк Шо й вики Сх -їх і н М -її ИН о с. М ваш о абе ие в.
ХУ ху її С т Б дн-К те ре Он я-М ММ с М х Ко а Го.
Мей мес й або
Я / рас як рес вт й : ро» КО , Оу зало, пак ей т М-к Ху Мк ле м в дол ну « мк ливу ОН о а М.М. «ої ке х Св! А м-«. дб УМ -пі ко Ук А меб тож
Ме 83.0 (012261 (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонамід або (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід або (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 583.0. Суміш сполук, одержаних в прикладі 582.0, розділяли в умовах хірального розділення з одержанням сполуки згідно з прикладом 583.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 8,67 (5, 2Н), 7,75 (да, у - 7,9, 7,9 Гц, 1Н), 7,659, 9 7,2 Гц, 1Н), 7,44 (ад, У - 8,5, 8,5 Гу, 1Н), 6,77-,6,79 (т, ЗН), 5,44 (а, 9) - 2,5 Гц, 1Н), 3,76 (прихований т, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,35 (5, ЗН), 3,21 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 1,21 (а,9 -6,8 Гу,
ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 542,0 (М.Н).
І01227| Приклад 584.0: Одержання (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду і (28,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2- сульфонаміду. т- ри ке ем тА о я М -Кі її нау ! - ня 5 Тими х ! Мк Мои 5-й ем "же рак о то 584.0 (012281 (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1 2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід і (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 584.0. Титульну сполуку одержували згідно з прикладом А із застосуванням 1.0, рацемату 10.0 і гідразиду нікотинової кислоти. Реакційну суміш очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (колонка
Адіієпї 58-С8, З30х250 мм, 5 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/"АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту.
Зо І01229| Приклад 585.0: Одержання (2Н8,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду.
ува ра М. у о - -М
Вк; Н /-
К3-К фо // жу
Ми х ово 585.0
ІО1230)| Кінцеве хіральне розділення проводили шляхом НФХ. Хіральне розділення 344 мг продуктів проводили на системі препаративної НФХ АТО АБ Вегдег МО2 "Кородгат", 21х250 мм, 5 мкм колонка 02-Н. Рухома фаза являла собою 27 мл/хв МеОнН (чистий) ж 33 г/хв СО», 4595 співрозчинника, загальна витрата 60 г/хв (протитиск 206 бар (20,6 МПа))». Проводили детектування в УФ-області при 272 нм. Зразок (344 мг) розчиняли в 30 мл Меон (11,5 мг/мл), об'єм проби 1,8 мл (тобто 20,7 мг/проба). Цикл 7 хв, час аналізу 11 хв. (012911 (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, приклад 585.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при проведенні НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (500 МГц, СОСіз) б 11,4 (шир.5, 1Н), 8,63 (шир.5, 2Н), 8,56 (5, 2Н), 7,78 (а0,9 - 7,68 Гу, 1Н), 7,39 (ай, у - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,28 (прихований т, 1Н), 6,6 (аа, 9 - 7,8, 7,8 Гц, 2Н), 3,88-3,94 (т, 1Н), 3,74-3,81 (прихований т, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 2,30 (в, ЗН), 1,39 (й, У - 7,2 Гу, ЗН), 1,37 (й, У - 7,0 Гц, ЗН). МО-
ІЕР (позит.) т/2: 510 (МаН)". Препаративна НФХ, 21х250 мм, 5 мкм колонка 02-Н. Рухома фаза являла собою 27 мл/хв Мен (чистий) ж 33 г/хв СО», 4595 співрозчинника, загальна витрата 60 г/хв (протитиск 206 бар (20,6 МПа)).
ІО1232| Приклад 586.0: Одержання (25,3Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду. ува му / о -кі о м-М 586.0 (012331 (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, приклад 586.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 585.0. "Н ЯМР (500
МГц, СОСіз) 6 11,38 (шир.5, 1Н), 8,63 (шир.5, 2Н), 8,54 (в, 2Н), 7,76 (а, - 8,0 Гц, 1Н), 7,38 (аа, о - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,28 (прихований т, 1Н), 6,6 (ай, у) - 7,8, 7,8 Гц, 2Н), 3,87-3,94 (т, 1Н), 3,74- 3,81 (т, 1Н), 3,74 (в, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,39 (0, У - 7,0 Гц, ЗН), 1,36 (й, У - 7,0 Гц, ЗН).
МО-0ЕР (позит.) т/2: 510 (МАНУ. Препаративна НФХ, 21х250 мм, 5 мкм колонка 02-Н. Рухома фаза являла собою 27 мл/хв МеОН (чистий) ї- 33 г/хв СО», 4595 співрозчинника, загальна
Зо витрата 60 г/хв (протитиск 206 бар (20,6 МПа)). пік 2. 01234) Приклад 587.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду і (15,25)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-етокси-1-(5- метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)/пропан-2- сульфонаміду і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-етокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
ра у реа ,
Я А и ММ Як У
А кто Ул Х дено М М і ще ну ня ММ
Ин п І ди а ШІ Ши ве с Не:
Я-М ММ ЕН р хх М о о
Ме мед М і / Й
Ма я що дні
Х йо , й й ря в М п" ие в ДИ А НУ фо оо ов ! КИ и в ові а У у нн: ШИ то: к-М М-М А-М М о
Меб меб і з87.0 (012351 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-етокси-1-(5-метилпіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)/пропан-2- сульфонамід і (18,2Н)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-етокси-1-(5-метилпіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)пропан-2- сульфонамід, приклад 587.0. Титульну сполуку одержували згідно з прикладом А із застосуванням 1.0, 564.3 і б-метоксипіколіногідразиду. Реакційну суміш очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (колонка Адіїепі 58-С8, 30х250 мм, 5 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту.
І01236|Приклад 588.0: Одержання /(15,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду. / й
С ж М а гля ноу --и щи чн М М щу в ра мо и У або рей К Н ит, ї рн й "Б, о й і Ж АМ З г; ко Я й Кт х р- є й роя ОБ
Ам Щ-М о аг і - о о
Ма Ме
НЯ.
ІО1237| Проводили кінцеве хіральне розділення шляхом НФХ. Спосіб препаративної НФХ: колонка: 02-Н (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 65:35 (СО: МеОнН); витрата: 70 мл/хв; 220 нм; тиск на вході 200 - 206 бар (20,0-20,6 МПа). (012381 (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, приклад 588.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при проведенні НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6 8,52 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 7,58-7,63 (т, 2Н), 7,31 (да, - 8,4, 8,4 Гу, 1Н), 6,7 (ад, У - 7,6, 1,5 Гц, 1Н), 6,6 (й, У - 8,3 Гц, 2Н),
Коо) 51 (а, 9 - 3,4 Гц, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,46-3,56 (т, ЗН), 3,16 (5, ЗН), 2,58 (5, ЗН), 1,27 (а,
У - 6,8 Гц, ЗН), 1,14 (да, у - 6,8, 6,8 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/7: 569,9 (МН). Спосіб препаративної НФХ: колонка: 0О2-Н (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 65:35 (СО: МеОнН); витрата: 70 мл/хв.
ІО1239|Приклад 589.0: Одержання /(15,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду або (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду. ; є п . чи м й жк я о я З у-й ї стру ММ ої У ти ах І. УМ. У й дві лик
У Оа--О ер ОВ во СТУ АС ИМ ов л-М Ко ху ве
Мео меб й 89.0 (012401 (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, приклад 589.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 588.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 11,07 (шир.в5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,56-7,63 (т, 2Н), 7,32 (04,9 - 8,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,7 (089,9 - 7,8,51,2
Гц, 1Н), 6,6 (9,9. - 8,6 Гц, 2Н), 5,1 (а, у) - 3,4 Гу, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,69 (в, ЗН), 3,47-3,59 (т, ЗН), 3,16 (5, ЗН), 2,59 (5, ЗН), 1,28 (9,9 - 7,1 Гц, ЗН), 1,14 (аа, 9 - 7,0, 7,0 Гу, ЗН). (МАН): т/2: 569,9 (Ман): Спосіб препаративної НФХ: колонка: 0О2-Н (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 65:35 (СО::МеОн); витрата: 70 мл/хв.
ІО1241| Приклад 590.0: Одержання (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду і (15528)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду і (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду і (18А2Н)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду. о
СІ
З ; уд а я-
КЕ Як о ут Мі А ра Гой й М ? ше ! і - 5 М г ці У І о 1 ня, я , М ож і Ма М. их
Кон охо, Ме «У и я оМе
У.Е м-М о М. Е й во і плед Й ді па тем дини -М ях к ЖИТА | пе В У
У Кк бо оМе К ек о ОоМе --" Мм-М ще к-М о 590.0
Зо (012421 (155,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (155,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і
(18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 590.0. Титульну сполуку одержували згідно з прикладом А із застосуванням 1.0, рацемату 14.3 (одержували за допомогою способу, що описаний в прикладі С) і гідразиду нікотинової кислоти. Реакційну суміш очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (колонка
Рпепотепех Сетіпі-С18, З30х250 мм, 10 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/"АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту.
І01243| Приклад 591.0: Одержання (1825)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду.
СІ ува Ж у о -к с ря а; ОМе //, щу
М, х Мово 591.0 (01244) Проводили кінцеве хіральне розділення шляхом НФХ. Препаративна НФУ, 2 стадії.
Спосіб 1: колонка: СС4А-МТ, рухома фаза: 60:40 (СО2:МеонН); спосіб 2: колонка: А5; рухома фаза: 85:15 (СО::МеОнН). (012451 (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, приклад 591.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим (стадія 1) при проведенні НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (500
МГц, СОСІіз) 6 11,19 (шир.5, 1Н), 8,72 (5, 2Н), 8,64 (шир.5, 2Н), 7,79(а,9 - 8,1 Гц, 1Н), 7,40 (ад, о - 8,6, 8,6 Гу, 1Н), 7,32 (шир.5, 1Н), 6,61 (0,9 8,1 Гц, 2Н), 4,97 (а, 9 - 4,9 Гц, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,72 (шир.5, ЗН), 3,71 (прихований т, 1Н), 3,34 (5, ЗН), 1,38 (й, У - 6,68 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/727: 545,8 (МаН)». НФХ: спосіб 1: колонка: СС4-МТ, рухома фаза: 60:40 (СО2:Меон); спосіб 2: колонка: А5; рухома фаза: 85:15 (СО::МеОнН).
І01246)| Приклад 592.0: Одержання (155,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду.
СІ ува ра М 5 - о 5 -М м-о Н /- кА ОМе п,
Ми х-й фо 592.0 (012471 (15,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-
Зо триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, приклад 592.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим (стадія 2) при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 591.0. Н
ЯМР (500 МГц, СОС») 6 8,72 (5, 2Н), 8,62 (шир.5, 2Н), 7,76 (0, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,40 (аа, У - 8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,29 (прихований т, 1Н), 6,61 (т, 2Н), 4,97 (а, 9 - 4,6 Гц, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,72 (5,
ЗН), 3,71 (прихований т, 1Н), 3,34 (5, ЗН), 1,38 (а, 9) - 6,8 Гу, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 545,9 (МАН). НФХ: спосіб 1: колонка: СС4-МТ, рухома фаза: 60:40 (СО2:МеОнН); спосіб 2: колонка: А5; рухома фаза: 85:15 (СО2:МеОнН). 01248) Приклад 593.0: Одержання (15,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (1А2А)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду.
де й сі «0 ; Ух ка ї- й Кт -о Й й М сві Х ря м. І;
ТО ни або - ра
М, У М. /й х Мах ще Й хи
ЩО и-фО пе ши Ме Тх А. Кк -ві Ома
Ме - М а Г9) ік ран Й хо
М нан -к о 593.0 (012491 (15,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (18,2Н8)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, приклад 593.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим (стадія 2) при проведенні
НФХ в умовах, що описані в прикладі 591.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОсСіз) б 11,43 (шир.в, 1Н), 8,74 (5, 2Н), 8,63 (шир.5, 2Н), 7,78 (9,9 7,1 Гц, 1Н), 7,40 (а9, у - 8,4, 8,4 Гу, 1Н), 7,30 (шир.5, 1Н), 6,63 (9, - 8,6 Гц, 1Н), 6,61 (а, 9. - 8,3 Гу, 1Н), 4,77 (а, 9 - 6,6 Гу, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,77 (прихований т, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 93,26 (5, ЗН), 1,25 (9, У 2 7,1 Гу, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/72: 545,9 (Ман). НФХ: спосіб 1: колонка: СС4-МТ, рухома фаза: 60:40 (СО2:МеОнН); спосіб 2: колонка: А5; рухома фаза: 85:15 (СО2:МеОнН).
ІЇО1250)| Приклад 594.0: Одержання (15,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (1А2А)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду. ді сі ре р о и ї ї о" Мо З «1. м - т Ум у Ху х й тої вн и, й або -а що о ем мех МОВИ м п
Х , - п бод ОМе 5 Ми л п Мов Оме - км ува 594.0 (012511 (15,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід або (18,2Н8)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, приклад 594.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий третім (стадія 1) при проведенні
НФХ в умовах, що описані в прикладі 591.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 8,75 (5, 2Н), 8,70 (шир.в, 25. 2Н),8,11 (9,9) -7,6 Гу, 1Н), 7,59 (шир.в5, 1Н), 7,45 (да, у - 8,6, 8,6 Гу, 1Н), 6,64-6,68 (т, 2Н), 4,75 (4,9 - 6,4 Гу, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,79 (прихований т, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,26 (5, ЗН), 1,27 (а, у -7 1
Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 545,8 (МАН). Очищення НФУ, 2 стадії: стадія 1, 4095 МеОнН; СС4-
МТ. Стадія 2, АБ; 1595 ІРА. (01252) Приклад 595.0: Одержання (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-
Зо диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду ії (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду і (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду і (18,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду.
д сі ці сш киеді и м. Ж ТУ і пек МООМОИЯ
ХУ рідне Її КЕ т ОМе К А-- о ВоА ОМе
А-М м-М 0 хо хх М б Га.
МО Мебї " Мо і
Щи и С их я шко вн і я М р; є т й чи У с ж а 7 зр КК С дкеї -ї
Іа НЕ й -щлеУу х У ; и ААК Я ме і до м. М У
У днк ра од сОМме « У. Ш ше нава ОМе мак ее Хм фено
Мео ме 595.0 (012531 (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М- 5 (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід і (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (18,2Н8)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід, приклад 595.0. Титульну сполуку одержували згідно з прикладом А із застосуванням 1.0, рацемату 14.3 (одержували за допомогою способу згідно з прикладом С) і 6- метоксипіколіногідразиду в якості цільового продукту. Реакційну суміш очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (колонка Рпепотепех Сетіпі-С18, 30х250 мм, 10 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту. (01254) Приклад 596.0: Одержання (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду або (155,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (1Н8,25)-1-(5- хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (18А,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду.
Не с
Хо М рада Шк; тон уд - І зи й ту М.М. У В Ту і , ит
Х й-А " хв ОмМе ап С у аня у:в ЗМме л-во Хм ноз або ді сі ка ЯХ з - ), жо Мо Он и о хи соні то й га ки ме або рлту М М У дн ЧИ ИШИси: » Ши о а- я ВА ОМе
А-М щ-М (в) ра щ-м й о 596.0
ІО1255| Проводили кінцеве хіральне розділення шляхом НФХ. Умови препаративного розділення суміші 595.0 (107 мг): проводили на ТНаг 200, 250х30 мм колонка СС4, 88 г/хв СО», і 42 г/хв МеОнН (чистий), 3595 співрозчинника, 130 г/хв. Температура 39 "С, тиск 100 бар (10 МПа), довжина хвилі 297 нм. 107 мг зразка розчиняли в 12 мл МеОнН:ДХМ (2/1, об./0б.), с-8,9 мг/мл.
Вводили 0,7 мл розчина, 6,2 мг/проба. Цикл 11 хв, час аналізу 25 хв. (012561 (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід або (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (18,2Н8)-1-(5- хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 596.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при проведенні НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (500 МГц, СОСіз) б 8,72 (5, 2Н), 7,58-7,64 (т, 2Н), 7,32 (да, 9 - 8,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,7 (да, У - 7,8,1,2 Гц, 1Н), 6,6 (й, у - 8,6 Гц, 15. 2Н), 4,97 (0, У - 4,9 Гц, 1Н), 3,72 (прихований т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,69 (в, ЗН), 3,34 (в, ЗН), 3,16 (5, ЗН), 1,38 (й, У - 7,1 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/72: 576,0 (Меа-Н)». НФХ: 250х30 мм колонка СсСа4, 88 г/хв СО», і 42 г/хв МеОнН (чистий), 3595 співрозчинника, 130 г/хв. Температура 39 "С, тиск 100 бар (10 МПа), довжина хвилі 297 нм.
І01257| Приклад 597.0: Одержання (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду або (155,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (1Н8,25)-1-(5- хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (18А,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду. д сі ла дв са ї реа й; «и м
К-т во ме або тА ВИМ Оме пковко хін
Мао Меб або ді с
Ба ях яка я- х р нь щу Є Ж М У - о х н ро - й к. ем б-р ово бме а У и ву Ме й-ТМ к-М ЕФ) м ке в а ке меО Мей 597.0
Зо (012581 (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід або (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (18,2Н8)-1-(5- хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 597.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 596.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,72 (5, 2Н), 7,58-7,64 (т, 2Н), 7,31 (ад, У - 8,6, 8,6 Гц, 1Н), 6,7 (ад, У - 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 6,6 (й, у - 8,6 Гц, 2Н), 4,97 (а, У - 4,9 Гу, 1Н), 3,73 (прихований т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,69 (в, ЗН), 3,34 (5,
ЗН), 3,16 (5, ЗН), 1,39 (й, у - 7,1 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 575,8 (МАН). НФХ: 250х30 мм колонка СС4, 88 г/хв СО», 42 г/хв МеОнН (чистий), 3595 співрозчинника, 130 г/хв. Температура 39 "б, тиск 100 бар (10 МПа), довжина хвилі 297 нм. 01259) Приклад 598.0: Одержання (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-
диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду або (155,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (1Н8,25)-1-(5- хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (18А,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду. ис я дл
ФО ах ее рах тот НУ нот и гани А и в ОМе або ан М. Х й
У оо У Ой обо ОМе ме і М йК-М М-М о
Мас або
С СІ рез я те пий ан й; 3. м не М ша: а
У ои- охо, Ме « жо я ВА ОМе
Ж-М в-Мм в) Б й 5 вк (щу о мес им Щ-М
Ме 598.0 (012601 (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід або (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (18,2Н8)-1-(5- хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 598.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий третім при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 596.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОСіз) б 8,75 (5, 2Н), 7,58-7,64 (т, 2Н), 7,32 (да, У - 8,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,70 (ад, у - 7,6, 1,2 Гц, 1Н), 6,59-6,62 (т, 2Н), 4,78 (й, У -6,4 Гу, 1Н), 3,79 (прихований т, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,69 (в, ЗН), 3,26 (5, ЗН), 3,17 (85, ЗН), 1,25 (0, у) - 7,1 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 575,9 (МАН). Умови препаративного розділення 250х30 мм колонка СС4, 88 г/хв СО», і 42 г/хв МеОнН (чистий), 3595 співрозчинника, 130 г/хв. Температура 39 "С, тиск 100 бар (10 МПа), довжина хвилі 297 нм.
І01261| Приклад 599.0: Одержання (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду або (155,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (1Н8,25)-1-(5- хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (18А,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-
Зо диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду.
й л с го Що р. У ма жк лох ч є м ' н т кккк с нан а ме або Й М. «Ка й
Км и в! Фо --й йод, ОМе 2-М шко хм ко
Меб месї М або дл с ра лк я ун
КОМА Я М З Ко с | у то ук ра, -(у ше; ши ем и |У Я. 7 в -2 | Н у, оо ан-и ВА Ме або их М.М м
Ж ОО, ке) їх де-- Гу жку е рах: М ЩО ХК (о -М а ІФ);
Меб ме й 599.0 (012621 (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід або (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (18,2Н8)-1-(5- хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 599.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий четвертим при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 596.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 8,75 (в, 2Н), 7,58-7,63 (т, 2Н), 7,32 (ад, У 28,6, 8,6 Гц, 1Н), 6,7 (аа, 9 -7,6, 1,5 Гу, 1Н), 6,59-6,62 (т, 2Н), 4,78 (й, 9 - 6,4 Гу, 1Н), 3,76 (прихований т, 1Н), 3,77 (в, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 93,25 (5, ЗН), 3,17 (85, ЗН), 1,25 (0, у) - 7,1 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 575,9 (МАН). Умови препаративного розділення 250х30 мм колонка СС4, 88 г/хв СО», і 42 г/хв МеОнН (чистий), 3595 співрозчинника, 130 г/хв. Температура 39 "С, тиск 100 бар (10 МПа), довжина хвилі 297 нм.
ІО1263| Приклад 600.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду і (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан- 2-сульфонаміду і (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- етокси-1-(5-метилпіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. й Її є й я ре як що У нина а ШИ ди
ИМЯ і р: ШИ ЦД х - и Ко за 5 Д--й а о о
М--я ММ о Щ-- -м б і со / 7 ка -О- раз ул
ХХ дей ММ 33 и м М -с - щі т, рн ря щої Зулий же М. К. ран | я-2 1 н хи «А и и ви ОБ і АКОМо Мол
М. й -х ЩЙ є г К И-- « її дед ої йо щч-М щ-й М-М гу 5 (012641 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-З3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-
1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (18,28)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіразин-2- ілупропан-2-сульфонамід ії (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-З3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-етокси-1-(5-метилпіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 600.0. Титульну сполуку одержували згідно з прикладом А із застосуванням 1.0, 564.3 і гідразиду нікотинової кислоти.
Реакційну суміш очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (колонка Адієпі 58-28, З0х250 мм, 5 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/"АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту.
І01265| Приклад 601.0: Одержання (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду або (18,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонаміду. пе д- і Й « т й Ох 7 Бее ях
Й Хе М ня ї ра М м хо йн фо СВ або у а ов
Мк м-н"
Н.О 01266) Проводили кінцеве хіральне розділення шляхом НФХ. Спосіб препаративної НФХ: колонка: Спігаісе! ОХ-Н (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 60:40 (СО2:Меон); витрата: 70 мл/хв; 220 нм; тиск на виході 200 бар (20 МПа). (012671 (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 601.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при проведенні НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (500 МГц, СОСіз) б 11,19 (шир.5, 1Н), 8,62 (шир.5, 2Н), 8,54 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,75 (даа,уЧ-8,1,1,2,1,2 Гу, 1Н), 7,39 (ад, У - 8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,28 (прихований т, 1Н), 6,6 (4,9 - 8,6 Гц, 2Н), 5,13 (а, У - 3,2 Гц, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,47-3,59 (т, ЗН), 2,57 (в, ЗН), 1,27 (а, 9. - 7,1 Гу, ЗН), 1,14 (да, 0 - 7,1, 7,1 Гу, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 540,0 (Ман). Спосіб препаративної НФХ: колонка: СпігаісеІ ОХ-Н (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 60:40 (СО:2:МеонН); витрата: 70 мл/хв; пік 1.
Зо ІО1268| Приклад 602.0: Одержання (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду або (18,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонаміду. й Кене р роя й ї х ! От, Ох то, х ти і-й чо М у; --е г що вк - т /
Й М. Ж. ТУ або л- Н у-х и «МИ ву ОВ
М--7 Мм-М о к-- щ-м о о 683.8 (012691) (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід або (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 602.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 601.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 11,22 (шир.в5, 1Н), 8,62 (шир.5, 2Н), 8,54 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,75 (0,9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,39 (да, У - 8,6, 8,6 Гу, 1), 7,28 (прихований ас, у - 5,9, 5,9 Гц, 1Н), 6,6 (ад,9У - 8,6 Гц, 2Н), 5,13 (9,9 - 3,2 Гц, 1Н), 3,73 (в, ЗН),
3,71 (85, ЗН), 3,47-3,59 (т, ЗН), 2,57 (5, ЗН), 1,27 (а, У -6,68 Гу, ЗН), 1,14 (да, 9 - 7,0, 7,0 Гц, ЗН).
МО-0ЕР (позит.) т/2: 540,0 (МаН)". Спосіб препаративної НФХ: колонка: СпігаІсе! ОХ-Н (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 60:40 (СО2:МеОнН); витрата: 70 мл/хв.
ІО01270| Приклад 603.0: Одержання (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду і (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-етоксипропан-2-сульфонаміду і (15,2 8)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду і (1А,28)-1-(5- хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- етоксипропан-2-сульфонаміду. м сі
М У М Х х и М Й у ва перо є тА, ЗЕ НОМ. с ЗЕ т та й о а ! і в с я-йфОЬ І ох лих
Ох ТУ хек М У - зн | - раці дм - ред 7 Ве» ОЕ ще: а НВ Є за 61 (012711 (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід і (1н,28)-1-(5- хлорпіримідин-2-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід і (15525)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-1- етоксипропан-2-сульфонамід і (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід, приклад 603.1. При -78 "б розчин /1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду (одержували згідно з прикладом С із застосуванням відповідного альдегіду і 12.0 (2,41 г, 4,90 ммоль)) в 2-метилтетрагідрофурані (75 мл) додавали
КНМОЗ5 (1,0М, 5,39 мл, 5,39 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 5 хвилин при -78 "б і потім додавали етил-трифторметансульфонат (0,635 мл, 4,90 ммоль). Після 45-хвилинного перемішування аналіз РХМС вказував на завершення взаємодії. Додавали насичений розчин
МНАСІ при -78 "С і нагрівали реакційну суміш до КТ. Потім розділяли реакційну суміш в ЕЮАс і воді, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі.
Реакційну суміш очищували на оксиді кремнію, елюючи з градієнтом (0-10095) сумішами гексани/Е(ОАс. Об'єднували цільові фракції і концентрували у вакуумі. Потім розчиняли залишок в анізоле (2 мл) і ДХМ (10 мл) і обробляли ТФО (10 мл). Після перемішування при КТ протягом ночі концентрували реакційну суміш досуха. Залишок очищували на оксиді кремнію, елюючи зі східчастим градієнтом (0-2095) сумішами МеонН в ДХМ. Потім об'єднували цільові
Зо фракції і концентрували у вакуумі. МО-ІЕР (позит.) т/2: 280,1 (М-АН)».
С нн ; С й я- о сов
Сх с, под: ем Кто чив пк й К У - --о З К х дм
Кк д- ле Й оо сг і ча чл зв. а Гоа
М-- щ-М М--й М-М Го) і дк а с ї о ; М У ма . ях
НЕ о; не СІЯ ши СОНЯ таз Ь и М М. 7 У і й М Й ри
Вин амо А « А- ово Ов - ММ М--7 Мм-м а 03.0 (012721 (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід і (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід і (1Н8,2Н8)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід, приклад 603.0. Згідно з прикладом А із застосуванням 1.0, 603.1 і гідразиду нікотинової кислоти одержували цільовий продукт. Реакційну суміш очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (колонка Адіїепі 58-С8,
ЗО0х250 мм, 5 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту.
І01273| Приклад 604.0: Одержання (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-етоксипропан-2-сульфонаміду або (18,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду. сі
Мйвсен ул ржя КМ ) пф - НМ ще ож
СА ана ЧИН:
К-- Мм-м о або ре: -й сі тон о" ие х ей 4 Оу - ї ; ра м. М втіх ; НОо- і ши А ОБ! або чт М М. с сні у ни ШИЯ о. 5 а- бахру ЗЕ -- км о М жМм о о 604.0 01274) Проводили кінцеве хіральне розділення шляхом НФХ. Спосіб очищення НФХ, З стадії: стадія 1: А (10 мкм); 8595 СО2/1595 Меон; 70 мл/хв; 220 нм. Стадія 2: А0-Н; 2595
Меон/7бов СО»; 70 мл/хв; 220 нм. Стадія 3: ОХ-Н; 4095 МеОНн/бО9ь СО»; 70 мл/хв; 220 нм.
(012751) (15525)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід або (18А2Н)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-етоксипропан-2-сульфонамід, приклад 604.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим (стадія 1) при проведенні НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (500 МГЦ,
СОФІ») б 11,17 (шир.5, 1Н), 8,70 (5, 2Н), 8,62 (прихований ас, .) - 5,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 7,73 (ада, у - 851, 1,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,39 (да, у - 8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,26-7,28 (прихований т, 1Н), 6,60 (ад, у - 8,6, 8,68 Гц, 2Н), 5,0 (й, У - 5,9 Гу, 1Н), 3,78 (прихований т, 1Н), 3,75 (в, ЗН), 3,70 (в, 10. ЗН), 3,45-3,56 (т, 2Н), 1,44 (а, 7 - 6,68 Гу, ЗН), 1,14 (да, у - 7,0, 7,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 560,9 (МАН). Спосіб очищення НФХ, 3 стадії: стадія 1: АБ (10 мкм); 8595 СбОг/1595 Меон; 70 мл/хв; 220 нм. Стадія 2: А0-Н; 2595 МеОнН/7595 СО»; 70 мл/хв; 220 нм. Стадія 3: ОХ-Н; 4095
Меон/бозь Со»; 70 мл/хв; 220 нм. (01276) Приклад 605.0: Одержання (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонаміду.
СІ що. ра М. у о -к 5 - М. М. ( Зх ОБ (9- 99 605.0 (012771 (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід, приклад 605.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим (стадія 3) при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 604.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 11,16 (шир.в, 1Н), 8,70 (5, 2Н), 8,62 (шир.5, 2Н), 7,75 (даа, У -8,1, 1,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,39 (ад, У - 8,6, 8,6 Гц, 1Н), 7,28 (прихований т, 1Н), 6,61 (аа, -8,7, 8,7 Гц, 2Н), 509,9 - 5,9 Гц, 1Н), 3,78 (прихований т, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,46-3,51 (т, 2Н), 1,44 (4,9 - 71
Гц, ЗН), 1,14 (да, У - 7,0, 7,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 560,9 (М-А-Н)". Спосіб очищення НФХ, З стадії: стадія 1: А (10 мкм); 8595 СО2/1595 Меон; 70 мл/хв; 220 нм. Стадія 2: А0-Н; 2595
МеонН/7595 СО»; 70 мл/хв; 220 нм. Стадія 3: ОХ-Н; 4095 МеОнН/бОзь Со»; 70 мл/хв; 220 нм. (01278) Приклад 606.0: Одержання (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду або (15528)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
Зо іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду або (18,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду. ві й й ре і : шо щу з ем лет ООН - «У Ми в ов
М не ЧИН е --Я Мм-М о або
А сі ра як не я у й -о й М сві 5 ря М У -яу ї Н х ум кан й Сн ОО ИМ а НИ аро п «у 5 Асши и ВОДА ОБ У МОМ 5 и- Її о « А сповУА ОВ
М- М о М- м в 606.0
(012791 (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід або (18А2Н)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-етоксипропан-2-сульфонамід, приклад 606.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим (стадія 2) при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 604.0. "Н
ЯМР (500 МГц, СОС») б 11,78 (шир.в5, 1Н), 8,75 (5, 2Н), 8,62 (шир.5, 2Н), 7,73 (даа, У - 7,9, 1,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,3 (ай, У - 8,4, 8,4 Гу, 1Н), 7,28 (прихований т, 1Н), 6,63 (й, у - 8,3 Гц, 1Н), 6,58 (а, - 8,3 Гц, 1Н), 4,84 (4,9) -5,1 Гу, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 7,38 (прихований т, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,50-3,56 (т, 1Н), 3,38-3,44 (т, 1Н), 1,38 (9,9 - 6,8 Гц, ЗН), 1,09 (ад, У - 7,0, 7,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 560,9 (М--Н)». Спосіб очищення НФХ, З стадії: стадія 1: А5 (10 мкм); 8595 СО2/1595 МеОН; 70 мл/хв; 220 нм. Стадія 2: АО-Н; 2595 МеОнН/7595 СО»; 70 мл/хв; 220 нм. Стадія 3: ОХ-Н; 4095
Меон/бось СО»; 70 мл/хв; 220 нм. 01280) Приклад 607.0: Одержання (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду або (15528)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-етоксипропан-2-сульфонаміду або (18,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду. г ше ул
Є й М - ща Я Її ки
СУ Ии в Ов витувао або
Ен. р й р осуд я-К й
Хя- о Й М ек 4 ря . У б. М- бо о або СУ Ди М. в в
Щи щ-М Ге - м в (4 607.0 (012811 (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід або (18А2Н)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-етоксипропан-2-сульфонамід, приклад 607.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим (стадія 2) при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 604.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 11,78 (шир.5, 1Н), 8,75 (5, 2Н), 8,62 (шир.5, 2Н), 7,74 (а,9- 81 Гц, 1Н), 7,38
Зо (а9, У - 8,6, 8,6 Гц, 1Н), 7,28 (прихований т, 1Н), 6,63 (й, У - 8,3 Гу, 1Н), 6,58 (а, У) - 8,3 Гц, 1Н), 4,84 (0,9 - 5,1 Гц, 1Н), 3,680 (в, ЗН), 3,79 (прихований т, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,51-3,56 (т, 1Н), 3,38- 3,44 (т, 1Н), 1,38 (9, 9 - 7,1 Гц, ЗН), 1,09 (ай, 9 - 7,0, 7,0 Гу, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 560,9 (МАН). Спосіб очищення НФУ, З стадії: стадія 1: А5 (10 мкм); 8595 СбО2/1595 Меон; 70 мл/хв; 220 нм. Стадія 2: АО-Н; 2595 МеОнН/7595 СО»; 70 мл/хв; 220 нм. Стадія 3: ОХ-Н; 4095 МеонН/б6о095 СбО2;70 мл/хв; 220 нм. (01282) Приклад 608.0: Одержання (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду і 00(18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду і (155,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду і 000 (18,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду.
ри и с 4 и м с, МУ
Атом рн ан, уто . Н Мк Ко о ц 5, и М й ту М, щі ; Мртаех Ь й що ММ М- хм о і
Ме ще д і раму У З , У ная о (9) - М Х ече я о он у ху й х М. ЯМ. ї Н рес КЕ М у; Мо їй ре НІ кох о й з Ми -
М-во нн ШЕ ем ж--км о 608.0 (012831 (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід і (18,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід і (18,2Н8)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2- сульфонамід, приклад 608.0. Згідно з прикладом В із застосуванням 2.0 і 603.1 одержували цільовий продукт. Залишок очищували на силікагелі, елюючи сумішами 0-2095 ДХМ/МеОН.
Речовину додатково очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (колонка Адіепі 58-С8,
ЗО0х250 мм, 5 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/"АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту. 01284) Приклад 609.0: Одержання (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду або (15528)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду або (18,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2- сульфонаміду. ді 3, м мно М « -« рі й де Ов
Я м-М о о або ме й С а Ху отв -
Ж чо й М кв і ря й Й М З та С пан кам дн М. М. тА або м- в Кк У ин Сн СУ ав, ов ньо в но 609.0
ІО1285)| Кінцеве хіральне розділення проводили шляхом НФХ. Очищення НФХ, З стадії:
стадія 1, спосіб препаративної НФХ на хіральній колонці: колонка: піридин (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 89:11 (А:В), А: рідкий СО», В: МеОнН, витрата: 70 мл/хв, темп. печі/колонки: 40 70, тиск на виході: 100 бар (10 МПа). Стадія 2, препаративна НФХ на хіральній колонці, колонка:
СпігаІрак АСБ-Н (250хХ21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 76:24 (А:В), А: рідкий СО», В: ЕЮН, витрата: 70 мл/хв, темп. печі/колонки: 40 "С, тиск на виході: 100 бар (10 МПа). Стадія 3, препаративна НФХ на хіральній колонці, колонка: СпігаІсеІ ОХ-Н (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 65:35 (АСВ), А: рідкий СО», В: МеОН, витрата: 70 мл/хв, темп. печі/колонки: 40 "С, тиск на виході: 100 бар (10
МПа). (012861 (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2- сульфонамід або (18,228)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-
З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід, приклад 609.0. Титульну сполуку очищували шляхом НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (500 МГц, СОСіз) б 11,20 (5, 1Н), 8,70 (5, 2Н), 8,44 (шир.5, 1Н), 8,32 (шир.5, 1Н), 7,65 (в, 1Н), 7,38 (09, У - 8,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,60 (аа,
У Е 8,4, 8,4 Гу, 2Н), 4,99 (а, 94 -5,9 Гц, 1Н), 3,77 (прихований т, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,45-3,56 (т, 2Н), 2,30 (5, ЗН), 1,43 (а, 9). - 7,1 Гу, ЗН), 1,14 (да, 9 - 7,0, 7,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 574,1 (МАН).
І01287| Приклад 610.0: Одержання (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2- пропансульфонаміду.
СІ ув ра М і о -кі на У - М. Ам х бЗ5А ОБ! м-ї с 99 610.0 (012881 (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід, приклад 610.0. Титульну сполуку очищували шляхом НФХ в умовах, що описані в прикладі 609.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОСі») б 11,19 (шир.в, 1Н), 8,70 (в, 2Н), 8,44 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,38 (ай, у - 8,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,60 (ай, У - 8,4, 8,4 Гц, 2Н), 4,99 (9, 9 - 5,9 Гц, 1Н), 3,77 (прихований т, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,71 (5,
ЗН), 3,45-3,556 (т, 2Н), 2,30 (5, ЗН), 1,43 (9,94 - 6,8 Гц, ЗН), 1,14 (да, у - 7,0, 7,0 Гу, ЗН). МО-ІЕР
Зо (позит.) т/2: 574,1 (МАН).
І01289| Приклад 611.0: Одержання (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду або (15528)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду або (18,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2- сульфонаміду.
сі раз щи
Ко й У я сво У зем ее М. Я. З їх й-ае її ре ов
М-Я мо або р а Й дл
Х ян З жди МУ хи тим або що ЛОВ еВ и ДИ
Али о вед Ов ЕМ им н-я З м оо ни ЧИЙ Б ов
М-ом-М м- но вії0 (012901 (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4- 5 (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2- сульфонамід або (18,228)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-
З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід, приклад 611.0. Титульну сполуку очищували шляхом НФХ в умовах, що описані в прикладі 609.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б ррт 11,78 (шир.в5, 1Н), 8,74 (5, 2Н), 8,44 (шир.5, 1Н), 8,33 (шир.5, 1Н), 7,62 (в, 1Н), 7,38 (аа, У - 8,0, 8,0 Гу, 1Н), 6,63 (а, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,58 (9, 9) 2 7,7 Гу, 1Н), 4,84 (й, 7). - 5,4 Гу, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,78 (прихований т, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,52 (прихований т, 1Н), 3,38-3,44 (т, 1Н), 2,30 (в, ЗН), 1,37 (9,9 - 7,1 Гц, ЗН), 1,09 (ї, 9У-6,9 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 574,2 (МАН).
І01291| Приклад 612.0: Одержання (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду або (15528)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонаміду або (18,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2- сульфонаміду. м ве ни ак би М
Кон на во о 7. М хо Но у М. ОМ. и ік дн й дед ов
М-ї ВМО або ле уд с дея г пев е- ря А - М се 7 Я Х. ра М З то З ная ДМ або шк ака З у -к ку м. Ми ст х Н й
У и бо ОК СУА иа Ов
Щ-йї мм о ГО о іч ме; 61.8
(012921 (15,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2- сульфонамід або (18,228)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-
З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етоксипропан-2-сульфонамід, приклад 612.0. Титульну сполуку очищували шляхом НФХ в умовах, що описані в прикладі 609.0. "Н ЯМР (500 МГц, СОсСіз) б 11,82 (шир.5, 1Н), 8,74 (5, 2Н), 8,44 (шир.5, 1Н), 8,33 (шир.5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,37 (да, У - 8.1, 8,1 Гу, 1Н), 6,62(а4,9 8,2 Гц, 1Н), 6,58 (9,9 - 8,1 Гц, 1Н), 4,83(49,9 5,1 Гц, 1Н), 3,79 (в, ЗН), 3,77 (прихований т, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,52 (прихований т, 1Н), 3,39-3,43 (т, 1Н), 2,30 (в, ЗН), 1,36 (а, 94 - 7,1 Гц, ЗН), 1,09 (ай, У - 7,0, 7,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 5741 (МАН).
ІО1293| Приклад 613.0: Одержання (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду ії (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіразин-2- іл)упропан-2-сульфонаміду. с а: кош не ! г т Ї і яУх5 кн х ЩІ М. М о й ІЙ і М М о ОН
М З й я - он Ма х цд у ;
ММ од -М А мк ще С М ко 613.0 (012941 (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-З3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 613.0. Згідно з прикладом А із застосуванням 1.0, 567.2 (використовували основні син- діастереомери) і гідразиду нікотинової кислоти одержували цільовий ТВ5-захищений продукт.
Видалення захисної групи ТВО проводили наступним чином. При 23 "С в розчин відповідного
ТВ5-захищеного спирту (1 екв.) в ТГФ (0,5М) додавали ТВАЕ (3 екв.). Одержану суміш перемішували протягом ночі при 23 "Сб. Потім концентрували речовину і очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (колонка Адіїепі 58-С8, 30х250 мм, 5 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту.
ІО1295| Приклад 614.0: Одержання (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-
Зо 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду.
М м. М у а он
М-М о ве
Фі
М
614.0 01296) Кінцеве хіральне розділення проводили шляхом НФХ. Спосіб НФХ: 2595 МеОН, АБ-Н (250х20 мм, внутр. діам.), 70 мл/хв, 179 бар (17,9 МПа), 270 нм. (012971 (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метил-2-піразини)-2-пропансульфонамід, приклад 614.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий першим при проведенні НФХ в умовах, що описані вище. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІіз) б 11,13 (шир.5, 1Н), 8,72 (т, 2Н), 8,69 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,03 (0, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,54-7,48 (т, 2Н), 6,75 (49,9 - 8,3 Гц, 1Н), 6,66 (а, 9 - 8,2 Гу, 1Н), 5,56 (5, 1Н), 3,87 (5, ЗН), 3,77 (прихований т, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 2,62 (в, ЗН), 1,15 (ад, У - 7,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 512,2 (М-НУ. Спосіб НФХ: 2595 Мен, АБ-Н (250х20 мм внутр. діам.), 70 мл/хв, 179 бар (17,9 МПа), 270 нм.
ІО1298| Приклад 615.0: Одержання (1Н8,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду. о а ї Н
М що а к/
М
615.0 (012991 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 615.0. Титульна сполука являє собою пік, елююємий другим при проведенні НФХ в умовах, що описані в прикладі 614.0. "Н ЯМР (500
МГц, СОСІ») б 11,14 (шир.в5, 1Н), 8,75 (а, 9 -1,5 Гц, 1Н), 8,72-8,74 (т, 1Н), 8,70 (шир.в, 1Н), 8,52 (шир.5, 1Н), 8,08 (49, у - 8,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,57 (да, У -6,7, 6,7 Гц, 1Н), 7,51 (да, - 84,84 Гу, 1Н), 6,75 (а, У -8,3, 1Н), 6,67 (а9, У - 8,6, 0,7 Гу, 1Н), 5,56 (5, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 3,78 (прихований т, 1Н), 3,76 (в, ЗН), 2,63 (5, ЗН), 1,15 (90, 9 - 6,8 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 512,2 (М.-АН)».
Спосіб НФХ: 2595 МеОнН, А0-Н (250х20 мм внутр. діам.), 70 мл/хв, 179 бар (17,9 МПа), 270 нм.
ІЇО1З30О0| Приклад 616.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
І ко г іш , ром і і о й нд» ай : Н ют и ву шк сл: Баш Я 000 тео отр й х М. 5 ! Сх М. їк Ак а: ан Лех Сон тво 24 6ів.0 013011 (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 616.0. В пробірку, що містить (18,25)- 1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід (0,188 г, 0,81 ммоль), 3-(5-бром-4- (2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин (0,352 г, 0,98 ммоль), йодид міді (І) (0,076 г, 0,40 ммоль), карбонат цезію (0,620 г, 1,90 ммоль) і транс-М,М'-диметил-1,2-циклогександіамін (0,244 мл, 1,55 ммоль), додавали дегазований безводний 1,4-діоксан (1,63 мл). Через реакційний розчин продували аргон. Через 15 хвилин гріли темно-синій гетерогенний розчин на попередньо нагрітій плитці-мішалці при 80 "Сб. Через 17 годин аналіз РХМС вказував на завершення взаємодії. Потім охолоджували реакційну суміш до КТ і в суміш обережно додавали водний розчин тіосульфату натрію. Після трикратної екстракції ДХМ об'єднували органічні шари і потім сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Реакційну суміш очищували шляхом обернено-фазової ВЕРХ (колонка Рнепотепех Сетіпі-С18, 30х250 мм, 10 мкм, градієнт 10-9595 сумішей вода/АСМ, що містять 0,195 ТФО, протягом 25 хвилин, витрата 50 мл/хв). Об'єднували цільові фракції і ліофілізували з одержанням чистого продукту. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6 8,66 (ай, у -5,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,65 (аа, у -2,2, 0,7 Гц, 1Н), 8,61 (5, 2Н), 7,95 (а, -8,1 Гу, 2Н), 7,42 (ад, У -8,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,67 (9,9) - 8.4 Гу, 1Н), 6,62 (9,9) - 8,4 Гу, 1Н), 5,57 (5, 1Н), 3,84-3,89 (т, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 1,19 (а, 9) - 6,8 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 511,9 (МАН).
ІО1302| Приклад 617.0: Одержання (1 Н,28)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду і (15,25)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду.
ономи оно ор Щ ' . аа ме
ОН он 5174 (01303) (18,28)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-і,2-діол і (15,25)-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-1,2-діол. В розчин (Е)-5-метил-2-(проп-1-ен-1-іл)піримідину (5,68 г, 42,3 ммоль) і 4- оксиду 4-метилморфоліну (7,44 г, 63,5 ммоль) в ацетоні (60 мл) і воді (б мл) додавали тетраоксид осмію (4 мас.9о у воді, 0,673 мл, 0,110 ммоль). Реакційну суміш перемішували при
КТ в атмосфері М2 протягом 19 годин. Потім пропускали реакційну суміш через картридж Маїіап
Спет-ЕЇці для видалення води і концентрували у вакуумі. Вода зберігалася, залишок розчиняли в ДХМ, сушили (Маг25О05) і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом флеш- хроматографії (100 г колонка Віоїаде ша, 0-1095 МеОнН/ДХМ) з одержанням титульної сполуки 617.1 (5,1 г, 30,3 ммоль, вихід 71,695) у вигляді бежевої твердої речовини. РХМО-ЇЕР (позит.) т/2: 169,1 (МАН). - чех ро | й М» шк
М в (0); (9) 517.3 01304 5-метил-2-(28,3Н)-З3-метилоксиран-2-іл)піримідин і Б-метил-2-(25,35)-3- метилоксиран-2-іл)піримідин. В розчин 617.1 (5,1 г, 30,3 ммоль) і ДХМ (100 мл) при КТ на водяній бані, що використовується для охолодження, додавали 1,1,1-триметоксієтан (7,72 мл, 60,6 ммоль), потім по краплях хлортриметилсилан (7,70 мл, 60,6 ммоль) протягом 10 хвилин.
Через 6,5 години додавали додаткові кількості 1,1,1-триметоксієтану (бмл) і хлортриметилсилану (5 мл). Реакційну суміш додатково перемішували протягом 17 годин, аналіз РХМС вказував на «7895 конверсію. Реакційну суміш обробляли додатковою кількістю 1,1,1-триметоксіетану (3 мл) і хлортриметилсилану (3 мл) і перемішували ще 24 години.
Концентрували реакційну суміш у вакуумі. Залишок поміщали в Меон (80 мл) і обробляли карбонатом калію (8,38 г, 60,6 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин відфільтровували утворені тверді речовини і концентрували фільтрат у вакуумі. Залишок очищували шляхом колонкової флеш-хроматографії (100 г колонка Віоїаде цйга, 0-10095 ЕЮАс/гексани) з одержанням 617.2 (3,35 г, 22,3 ммоль, вихід 7495) у вигляді прозорої світло-жовтої маслянистої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 151,2 (М.Н).
Коо) - М ай | ч й ншШщ і | ! нот нос ща ни
ОРГ СР
617.3 (013051 (1А,25)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2-ол і (15,28)-1-ізопропокси- 1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-ол. В колбу, що містить розчин 617.2 (128 мг, 0,85 ммоль) в
ДХМ/РГОН (1/1, 2 мл), при 0 "С в атмосфері М» додавали ВЕз:ОЕЄ (0,054 мл, 0,43 ммоль). Після перемішування протягом 45 хвилин при 0 "С нагрівали реакційну суміш до КТ і потім гріли при "С при перемішуванні протягом 18 годин. Аналіз РХМС вказував на повну конверсію в суміш продуктів з співвідношенням «3:2, що відповідає за масою ціловим продуктам, де, як було показано, основний більш полярний пік відповідав цільовому 1-ізопропокси-продукту. Реакційну 40 суміш залишали охолоджуватися до КТ, концентрували у вакуумі і поміщали в невеликий шар силікагелю з ДХМ і очищували шляхом флеш-хроматографії (50 г колонка Віоїаде ша, 5-8095
31 ЕЮАсСЕЮН/гексан). Основний більш полярний продукт 617.3 (83 мг, 0,40 ммоль, вихід 4695) виділяли у вигляді білої клейкої речовини. РХМСО-ЇІЕР (позит.) т/2: 211,1 (МАННУ.
АТХ ях й ит пи й
М Из Ве пи ЧИ ди Пи МВ я ру
ШИ м: ше Я
ОР ОРЕ
5174 (013061 2-1 8,28)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2-іл)тіо)-бензо|а|гіазол і 2- ((15,25)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-іл) тіо)бензо|Ч|гіазол. В колбу, що містить трифенілфосфін (160 мг, 0,61 ммоль) в толуолі (0,8 мл), в атмосфері М при 0 70 додавали діеєтилазодикарбоксилат (40 мас.95 розчин в толуолі, 270 мкл, 0,59 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин і потім додавали 617.3 (83 мг, 0,40 ммоль) в толуолі (0,8 мл) і перемішували реакційну суміш ще 10 хвилин. Додавали бензо|д|гіазол-2-тіол (99 мг, 0,59 ммоль) і залишали реакційну суміш нагріватися до КТ при перемішуванні на 16 годин.
Реакційну суміш безпосередньо поміщали в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом колонкової флеш-хроматографії (50 г Віоїаде ша, 0-3595 ЕІЮАс'тексани) з одержанням 617.4 (87 мг, 0,242 ммоль, вихід 6195) у вигляді прозорої безбарвної речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/л: 360,2 (МАН). чо в цех т ух .
А Б . ч ружа й их -
Я из Ку мови де ди ния с-г "о п, М оо Ї М 617.5 (013071 2-4(18,28)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2-іл)усульфоніл) бензо|д|гіазол і 2-((15,25)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2-іл) сульфоніл)бензо|а|гіазол. Розчин 617.4 (1,1 г, 3,1 ммоль) в ДХМ (9,5 мл) при 0 "С обробляли 3- хлорпероксибензойною кислотою (7795 макс., 1,54 г, 6,9 ммоль). Потім перемішували реакційну суміш при 0 "С протягом 1 години, після чого видаляли охолоджувальну баню. Після перемішування при КТ протягом 18 годин гасили реакцію насиченим водним розчином бісульфіту натрію (12 мл) і насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10 мл) і потім перемішували реакційну суміш протягом 10 хвилин. Потім екстрагували реакційний продукт
КОАс (2х40 мл) і об'єднували органічні шари, промивали насиченим водним Мансоз (10 мл), сольовим розчином (10 мл), сушили (Маг25О»4) і концентрували у вакуумі з одержанням білої
Зо клейкої речовини. Очищення шляхом флеш-хроматографії (100 г Віоїаде ийта, 0-10095 З:
ЕОАс:ЕЮН/гексан) призводило до одержання 617.5 (0,81 г, 2,1 ммоль, вихід 6895) у вигляді білої піни. РХМО-0ЕР (позит.) М/2: 392,2 (М.Н).
Ми : ЛНВ
Ці І ОО ВМ ау - ня "М ше и:
ОО ар, | ОО ов, і - М Щі р ІЙ У бе ном. в - --е і Немов у
ОО др; ОО ор, 617.0 (013081) (18,28)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,25)-1- ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (155,28)-1-ізопропокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (18,25)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід. Розчин 2-((1А,2А8)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- іл)усульфоніл)бензо|Ч|Ітіазолу її 0/0 2-((15,25)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- іл)усульфоніл)-бензо|д|гіазолу (0,85 г, 2,17 ммоль) в МеОН (7,2 мл) при 0 "С обробляли карбонатом калію (0,6 г, 4,34 ммоль). Потім перемішували реакційну суміш при 0 "С в атмосфері
Ма і залишали повільно нагріватися до КТ протягом ночі при перемішуванні. Концентрували реакційну суміш у вакуумі і повторно суспендували залишок у воді (15 мл), потім додавали (аміноокси)сульфокислоту (0,491 г, 4,34 ммоль) і ацетат калію (0,213 г, 2,17 ммоль). Потім перемішували реакційну суміш при КТ протягом 2 годин. Аналіз РХ/МС вказував на утворення цільового продукту у вигляді двох піків з співвідношенням 1:11. Одержану суміш екстрагували
Ес (3х50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50», фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищували шляхом колонкової хроматографії (50 г колонка Віоїаде иа, 2-69о
МеоОН в ДХМ) з одержанням 617.0 (0,53 г, 1,93 ммоль, вихід 8995) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. Аналіз ЯМР вказував на цільовий продукт, в якому повністю відбувалася епімеризація. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 274,2 (МАН).
ІО1309| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 205.0, із застосуванням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 15
Структура, назва і дані 618.0 (М-(2,6-диметоксифеніл)- ох карбамотіоїл)-1-(5- р фторпіримідин-2-іл) -а -- от Е пропан-2-сульфонамід Н ! й (приклад 431.1), 6-Х М м ІЙ р і отиног ут ви м метилнікотиногідразид Ук й ре (приклад 3.13), ацетат! /. М-м об ртуті (І) (комерційно : доступний в МИ р
Іптєгпайопа!, Вадпог, РА, ЕС
БА), ТФО (комерційно Ши я доступна в Бідта-Аіагісн ато ей
Согр, 51. І оці, МО, О5А). тх мон : Ї
Ех М. і хх - р. ще
Мо М-Мо ох у; Оораі (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метилпіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід і (К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метилпіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід
РХМС-РЕЕР (позит.) т/2: 514,1 (МАН).
619.0 Рацемат 618.0 розділяли р шляхом надкритичної ЩЕ флюїдної хроматографії АКА Е (2х15 см колонка ІА, 60 ше у мл/хв 2095 Меон/со». ох М і .
Тиск на виході - 100 бар ї У- тв ки (10 МПа); довжина хвилі - М щм-Мм в З 220 нм; об'єм проби - 10 / мл, 11 мг/мл 1:11 або меон:дхм). Продукт являв собою ізомер, г елююємий першим у п А є зазначених умовах. за о о ч- ж в мч У- шо ати
Ме т- пТЬ (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метилпіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід або (К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метилпіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б: 8,52 (5, 2Н), 7,53-7,59 (т, 2Н), 7,35 (аа, у - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,08-7 10 (т, 1Н), 6,58 (а, У - 8,3 Гц, 2Н), 3,73-3,83 (т, 1Н), 3,69- 3,73 (прихований т, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,10 (ай, У - 14,8, 9,9 Гц, 1Н), 2,22 (5, ЗН), 1,32 (а, У -6,7 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2 - 514,1 ІМ.АНІ. 620.0 Рацемат проміжної хх сполуки 618.0 розділяли шляхом надкритичної о дет д-о ШЕ флюїдної хроматографії рен Н КТ (2х15 см колонка ІА, 60| У ХХ І мл/хв 2095 Меон/со». У--в Є. щі р: М
Тиск на виході - 100 бар| / вро (10 МПа); довжина хвилі - або 220 нм; об'єм проби - 10 мл, 11 мг/мл 1:11 ж, меон:дхм). Продукт ще . являв собою ізомер, Зала м ЗЕ елююємий другим у ук М Н 5 Що зазначених умовах. / У т М ; Фо
У Що у Х їх вит
М о-м о о (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метилпіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід або (К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метилпіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6: 11,1 (шир.5, 1Н), 8,53 (5, 2Н), 7,53-7,59 (т, 2Н), 7,35 (да, 9 - 8,3, 8,3 Гц, 1Н), 7,09 (аа, 9 - 6,7, 1,7 Гц, 1Н), 6,58 (й, У - 8,9 Гц, 2Н), 3,77-3,85 (т, 1Н), 3,69-3,74 (прихований т, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,10 (аа, У - 14,8, 9,9 Гц, 1Н), 2,23 (5, ЗН), 1,32 (й, У -6,7 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2 - 514,1 (М.АНІ.
ІО1310| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 16 621.0 2-(2-ціано-4-фторфеніл)- етансульфонамід (приклад 8.0). 5-метилнікотиногідразид - ра Е (приклад 3.17), 2- о) ; ізотіоціанато-1,3- М М. диметоксибензол (приклад / Х х Ж оо 1.0), ацетат ртуті (комерційно М-- М-М СМ доступний в ММК 2-(2-ціано-4- том ІЙ год. ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6
Іпіетайопа), Надпог, РА, диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
ИЗА) застосовували замість | 3 2 4-триазол-3-іл)етансульфонамід нітрату срібла, ТФО (доступна | "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) г: 11,18 (шир.в, 1Н), в комерційнох джерелах). 8,45 (8, У - 1,6 Гц, 1Н), 8,33 (4, У -2,0 Гц, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,4237-7,37 (т, 2Н), 7,29 (ад, У - 8,0, 2,7
Гц, 1), 7,24-7,19 (194,9 - 8,3, 8,3, 2,7 Гц, 1Н), 6,61 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 3,74 (5, 6Н), 3,31-3,36 (т, 4Н), 2,30 (5, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2 - 523,1 (М.ННІ.
ІЇО1311| Приклад 622.0: Одержання (2Н,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду. а ї Н
М
М ,0
Мі- Ч й ре ж 622.0 (013121) (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 622.0. Пробірку, що містить (28,35)-3-(5- метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід (346 МГ, 1,51 ММОЛЬ), 3-(5-бром-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-5--метилпіридин (749 мг, 2,00 ммоль), трифлат міді (Ії) (289 мг, 0,80 ммоль), трансо-М,М'-диметил-1 2-циклогександіамін (0,48 мл, 3,04 ммоль) і карбонат калію (540 мг, 3,91 ммоль), дегазували і потім повторно заповнювали азотом. В суміш додавали безводний 1,4-діоксан (3,0 мл) і потім гріли темно-синій гетерогенний розчин на попередньо нагрітій плитці-мішалці при 80 "С і відслідковували шляхом РХ-МС. Через 21 час охолоджували реакційну суміш до КТ і потім розводили водою. В темно-синій гетерогенний розчин обережно додавали ін. водний розчин НСІ для доведения рН до рН «7. Після чотирьохкратної екстракції
ДХМ об'єднували органічні шари і потім промивали один раз 1М водним тіосульфатом натрію.
Після сушіння органічного шару над безводним сульфатом магнію, фільтрування і концентрування у вакуумі синьо-зелений залишок поміщали в колонці із силікагелем (0-70905 З:1
ЕЮАСІЕЮН в огептанах) з одержанням білої твердої речовини. Тверду речовину перекристалізовували з ЕН з одержанням /(28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду (306 мг). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 - 13,36 (в, 1Н), 8,62 - 8,56 (т, 2Н), 8,47 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,19 (9, 9-2,0 Гу, 1Н), 7,62 (аї, 9-0,9, 2,1 Гу, 1Н), 7,54 - 7,45 (т, 1Н), 6,87 - 6,78 (т, 2Н), 3,71 - 3,63 (т, 7Н), 3,63 - 3,57 (т, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,24 (а, 97,1 Гц, ЗН), 1,10 (а, 9-6,8 Гц, ЗН). МС (позит.) т/2: 524,3 (МАН).
Зо ІО1313| Приклад 623.0: Одержання (18,25)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-
пропансульфонаміду і (15,28)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (15,25)-1-(2-ціано-4- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонаміду і (18,28)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду. то Ше
А А
Ї ій 7 «Е І Ач Я - г яв зони ран ; и у ;
Я ї ж і м Н ІЙ і 9 он ве | 9 нов
В що
Ком Меч йо й то то
З дов З що.
Мая | Оле 2-2 т ор " О он в їх о он в ше а о жу рай
ДА що
Кей Си Го ча 61 (0193141 (18,28)-1-(2-бром-4-фторфеніл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід і (18,25)-1-(2-бром-4-фторфеніл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-(2-бром-4-фторфеніл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід і (15,25)-1-(2-бром-4-фторфеніл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід, приклад 623.1. М,М-біс(4-метоксибензил)етансульфонамід (14,3 г, 40,9 ммоль) переганяли у вигляді азеотропу з толуолом. Додавали ТГФ (160 мл) і охолоджували суміш до - 78 76. По краплях вводили н-бутиллітій (2,5М в гексанах, 18,01 мл, 45,0 ммоль) і перемішували суміш протягом 15 хвилин. По краплях вводили розчин 2-бром-4-фторбензальдегіду (одержували в Оакмоодй Ргодисів, Іпс., 9,97 г, 49,1 ммоль) в ТГФф (40,0 мл) протягом 15 хвилин.
Суміш витримували при -78 "С протягом 30 хвилин і потім видаляли охолоджувальну баню і продовжували перемішувати протягом 1 години. Реакційну суміш повторно охолоджували до - 78 70 і гасили реакцію насиченим розчином МНАСІ (200 мл) і витримували при -18 "С протягом ночі. Додавали ДХМ (200 мл) і розділяли шари. Суміш додатково екстрагували ДХМ (3х50 мл) і об'єднували органічні шари, сушили над Маг5О.:, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Очищення на колонці з 330 г силікагелю при градієнтному елююванні 0-10095 сумішами
ЕЮАс/гексани призводило до одержання 623.1, 1-(2-бром-4-фторфеніл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду (19,6 г, 35,5 ммоль, вихід 8795) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.) М/2: 574,0 (М--Ма)».
Зо о
Ї Ді Ши -Е ї ї Конан Е ся т Її шо І п Г пої о: що
М Е- поранений і в ую прое і з і ! М: т
ОО ве | ОО о. ве - я - дл ря и Я ї в; | ; жа
У му, | ецах Бал о ва Кот з,
І І М ! 99. вг 90. в
ВШ су це що це о - 623,2 (013151 (18,25)-1-(2-бром-4-фторфеніл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-(2-бром-4-фторфеніл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід і (15,25)-1-(2-бром-4-фторфеніл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід і (1828)-1-(2-бром-4-фторфеніл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід, приклад 623.2. В 500 мл круглодонну колбу додавали 623.1 (5,06 г, 9,16 ммоль) в 2-метилтетрагідрофурані (50 мл). По краплях вводили біс(триметилсиліл)амід калію в ТГф (1,0М, 10,08 мл, 10,08 ммоль) в атмосфері Ме» при -78 "С при перемішуванні. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 15 хвилин. Потім по краплях додавали йодметан (стабілізований, 0,626 мл, 10,08 ммоль) в атмосфері М2 при -78 "С при перемішуванні. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 15 хвилин і потім видаляли баню сухий лід-ацетон.
Реакційну суміш залишали перемішуватися при КТ і відслідковували шляхом РХМС. Через 2,5 години гасили реакцію насиченим водним розчином МНАСІ (50 мл) і розводили суміш водою (100 мл) і екстрагували ЕЮАс (2х100 мл). Органічний екстракт сушили над Ма»5О»4. Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаі-5ер (330 г), елюючи з градієнтом 0-3095 сумішами ЕЮАс в ДХМ, з одержанням 623.2 1-(2-бром-4- фторфеніл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду (4,75 г, 8,39 ммоль, вихід 9295) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 588,0 (М--Ма)».
то то 2» 7
КЕ ска І -- ря Ж -Е "ШІ 97 ЇЇ ще: ша і м в "Бо. ем Об см щй ке р ке то - -х
І т | р Ц А я ж
СА тА
Моб см І о о. см
С Ср - ее от ще - ще. 523.3 (013161 (18,28)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід і (18,25)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід і (15,25)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід, приклад 623.3. В 60 мл пробірку з мембраною поміщали 623.2 (1,5 г, 2,65 ммоль), ціанід цинку (0,466 г, 3,97 ммоль) і ДМА (17 мл). Суміш дегазували М». Додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій (0,61 г, 0,53 ммоль) і знову дегазували суміш. Потім реакційну суміш гріли в атмосфері азоту при 100 "Сб протягом 19 годин. Реакційну суміш охолоджували до КТ і потім розводили водою (150 мл) і ЕАс (150 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (3х150 мл), сушили над Маг5О54, фільтрували і концентрували.
Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю (40 г), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами Ес в гексанах, з одержанням 623.3: 1-(2-ціано-4-фторфеніл)-1- метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду (1,35 г, 263 ммоль, вихід 9995) у вигляді блідо-жовтої густої речовини. РХМО-Ї0ЕР (позит.) т/2: 535,2 (М--Ма)". ра Е - о ах з Е 1 сг фу ни на ЇЇ | нам" ! "оо ем ов, см с ай
І С. 07 гі е ван на Ба "о. см "00. см 623.4 (0193171 (1828)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (18,25)-1-(2- ціано-4-фторфеніл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (15528)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-1- метоксипропан-2-сульфонамід і (15525)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід, приклад 623.4. Сполуку згідно з прикладом 623.3 (1,35 г, 2,63 ммоль) обробляли анізолом (безводний, 1,15 мл, 10,53 ммоль) і ТФО (9,78 мл, 132 ммоль) при КТ і відслідковували шляхом РХМС. Через 4 години концентрували реакційну суміш у вакуумі. Суміш наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаді-5ер (40 г), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами ЕС в гексані, з одержанням 623.4 (0,68 г, 2,49 ммоль, вихід 9595) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 295,1 (М--Ма)".
ОХ. Ж, хм Т о й 7 07 ки ше У й ще
Шин ен ей ще К-М тої ре і пре ЩЕ щ-М о Ге! В З
Он Я ж або
СА яки «Ж, х Ко щ-й ча х зо й Зо Й
У В. Я я і вони і тує м КАМ Я ОЗ Май м-к а їе г
Че 9 м 623.0 (0193181 (1А8,25)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід і (15,28)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід або (18,28)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід і (155,25)-1-(2-ціано-4- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, приклад 623.0. Суміш 623.4 1-(2-ціано-4-фторфеніл)-1- метоксипропан-2-сульфонаміду (110 мг, 0,405 ммоль) ії 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)у-о-метилпіридину (152 мг, 0,405 ммоль) переганяли у вигляді азеотропу з толуолом в 40 мл пробірці на роторному випарнику при 50 "б. В суміш додавали 1,4-діоксан (2,03 мл), карбонат цезію (330 мг, 1,01 ммоль) і (18,28)-(-)-М,М'"-диметилциклогексан-1 2-діамін (128 мкл, 0,81 ммоль). Реакційну суміш дегазували аргоном. В суміш додавали йодид міді (І) (77 мл, 0,401 ммоль). Суміш гріли при 90 "С протягом ночі. Реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ (15 мл) і екстрагували суміш ДХМ (3х15 мл), сушили над Маг505, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаді-Зер (12 г), елюючи з градієнтом 0-10095 сумішами МеОН в ДХМ, з одержанням неочищеного продукту. Суміш діастереомерів очищували шляхом обернено-фазової препаративної ВЕРХ з використанням Сарсеї! Рак С18 (02120 5 мкм, З0х250 мм), 0,195 ТФО в
СНаіСМ/НгО, градієнт 5-9595 протягом 35 хвилин, з одержанням розділеної пари діастереомерів 623.0 у вигляді білуватої твердої речовини (43 мг, сіль ТФО). "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б 1,38 -
Зо 1,55 (т, ЗН) 2,36 (5, ЗН) 3,14 (5, ЗН) 3,67 - 3,88 (т, 7Н) 4,31 (а, 9У-411 Гц, 1Н) 6,79 (а, 9У-8,41 Гц, 1н) 6,82 (а, 9-8,61 Гц, 1Н) 7,10 (аа, 9У-9,00, 2,74 Гу, 1Н) 7,25 (19, 2У-8,51, 2,74 Гц, 1Н) 7,44 (да, 9-8,41, 5,48 Гу, 1Н) 7,54 (І, 90-8,61 Гу, 1Н) 7,87 (5, 1Н) 8,45 (шир.5, 1Н) 8,55 (шир.5, 1Н). РХМО-
ІЕР (позит.) М/2: 567,2 (М.Н).
ІО1319| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі В, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 17 624.0 1-ізопропокси-1-(5- а метилпіримідин-2-іл)упропан-2- ! й . сульфонамід (приклад 617.0), 3- н ккд чл Й мат дк (Б-бром-4-(2,6-диметоксифеніл)- ій з "Пен ; Її дДН-1,2,4-триазол-3-іл)піридин су ваним (приклад 2.1). Рацемічну суміш м-М опо очищували за допомогою Ос способу препаративної НФХ Ме1 (очищення Мо1): колонка:
СпігаїРак А0-Н (обернена фаза) або (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 80:20 (А:В) А: рідкий СО», их
В: ЕЮН (20 мМ МН»З), витрата: 70 З Ж мл/хв, темп. колонки/печі: 40 2С, МлоТе о мяч 220 нм, тиск на вході 179 -186| 7 КИ п Ї бар (17,9-18,6 МПа), потім за м-и в М дини и допомогою способу м- о гої препаративної нФхХ Ме2 Ох (очищення Мо2): колонка:
Бо. ак лен в фаза) | (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3- фаза: 82:18 (А:В) А: їдкий СО іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-ізопропокси-1-(5- в: ЕЮН (20 ММ МІН у дой ата: 70 метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або мл/хв темп колонкечі: 40 ес (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3- 220 ' й : 179 б "| іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-ізопропокси-1-(5-
Нм, тиск на вході ар метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід. (17,9, МПа), одержували пік; "Н ЯМр (СОСІв) 5 11,41 (шир.5, 1Н), 8,56 - 8,73 елююємий другим (т, 4Н), 7,73 (41, 9-8,04, 1,97 ГЦ, 1Н), 7,39 (ї, 98,55 Гц, 1Н), 7,18 - 7,28 (т, 1Н), 6,61 (І, 9-7,75
Гц, 2Нн), 5,03 (а, 9У-6,43 Гц, 1Н), 3,63 - 3,88 (т, 8Н), 2,33 (5, ЗН), 1,48 (а, 9-7,02 Гц, ЗН), 1,14 - 1,23 (т, ЗН), 1,01 (а, 9-6,14 Гу, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 554,0 (МаеН) Ух.
б25.0 1-ізопропокси-1-(5- 2 метилпіримідин-2-іл)упропан-2- ! сульфонамід (приклад 617.0), 3- се оду мит ! (Б-бром-4-(2,6-диметоксифеніл)- і Н і г 4Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин КУ вс ще (приклад 2.1). Рацемічну суміш Мм-м ОО 6 очищували за допомогою т способу препаративної НФХ Ме1 (очищення Мо1): колонка: -
СпігаїРак АО-Н (обернена фаза) азо (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 80:20 (А:В) А: рідкий СО», ее
В: ЕЮН (20 мМ МН»), витрата: 70 щ ! ж ре мл/хв, темп. колонки/печі: 40 "С, а о В І ч 220 нм, тиск на вході 179 - 186 Ся м їі бар (17,9-18,6 МПа), потім за я ро в а: -м Ото допомогою способу М-М 0 препаративної нФхХ Ме2 |! (очищення Мо): колонка: І І
СпігаїРак АО-Н (обернена фаза) |. Н2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3- (250х21 мм, 5 мкм), рухома | іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-ізопропокси-1-(5- фаза: 82:18 (А:В), А: рідкий СО», | метилпіримідин-2-іл)упропан-2г-сульфонамід або
В: ЕЮН (20 мМ МН»), витрата: 70 |. (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3- мл/хв, темп. колонки/печі: 40 С, | іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-ізопропокси-1-(5- 220 нм, тиск на вході 179 бар | метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід. (17,9 МПа), одержували пік 3. ІН ЯМР (СОСІ») б 12,90 (шир.5, 1Н), 8,56 - 8,72 (т, 4Н), 7,71 (а, 9-7,97, 2,01 Гц, 1Н), 7,37 (ї, 9-8,55 Гц, 1Н), 7,17 - 7,27 (т, 1Н), 6,51 - 6,70 (т, 2Н), 4,92 (й, 9-4,09 Гц, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,76 (аа, 9-7,09, 4,17 Гу, 1), 3,69 (5, З3Н), 3,61 (4, уУ-12,20, 6,03 Гц, 1Н), 2,37 (5, ЗН), 1,48 (а, 9-7,16
Гц, ЗН), 1,15 (а, 9У-5,99 Гц, ЗН), 1,03 (а, У-5,99
Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 554,0 (М.Н).
626.0 1-ізопропокси-1-(5- ях метилпіримідин-2-іл)упропан-2- : сульфонамід (приклад 617.0), 3- со" дО о- од (5-бром-4-(2,6-диметоксифеніл)- г К. А г М ІЙ 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин і-и М «М. ра (приклад 2.1). Рацемічну суміш я х Я ово : М очищували за допомогою М-М "в способу препаративної НФХ Ме1 но (очищення Мо1): колонка:
СпігаїРак АО-Н (обернена фаза) або (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 80:20 (А:В) А: рідкий СО»,
В: ЕЮН (20 мМ МН»), витрата: 70 мл/хв, темп. колонки/печі: 40 "С, ща - 220 нм, тиск на вході 179 - 186 МО о | У бар (17,9-18,6 МПа), потім за| ( її Ц : 1 7 допомогою способу щ- й х Уч препаративної нФХ Ме2 и ово й (очищення Мо): колонка: о);
СпігаїРак АО-Н (обернена фаза) т база 8218 (АВ), де ідкий СО (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-
В: ЕН (20 мМ МН»), витрата: 70 іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-ізопропокси-1-(5- мл/хв. темп колонки/печі: 40 с метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або 220 нм, тиск на вході 179 бар (1А25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3- (17,9 МПа), одержували пік 4. іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-ізопропокси-1-(5- ' ' метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід.
ІН ЯМР (СОСІ») б 8,61 - 8,71 (т, 4Н), 7,86 - 7,95 (т, 1Н), 7,36 - 7,47 (т, 2Н), 6,57 - 6,68 (т, 2Н), 5,04 (а, 90-6,43 Гц, 1Н), 3,64 - 3,83 (т, 8Н), 2,35 (5, ЗН), 1,47 (а, 9У-7,02 Гц, ЗН), 1,17 (а, У-5,99
Гц, ЗН), 1,00 (а, 9У-6,14 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 554,0 (МаеН) Ух.
627.0 1-ізопропокси-1-(5- их метилпіримідин-2-іл)упропан-2- Оу сульфонамід (приклад 617.0), 3- ЧЕ - т дж (Б-бром-4-(2,6-диметоксифеніл)- ск і Н рі й І
ДН-1,2,4-триазол-3-іл)піридин іще М.М. | А А (приклад 2.1). Рацемічну суміш с, й Осо М очищували за допомогою МАМ ошщ способу препаративної НФХ Ме1 НИ (очищення Мо1): колонка:
СпігаїРак АО-Н (обернена фаза) (250х21 мм, 5 мкм), рухома або фаза: 80:20 (А:В) А: рідкий СО», х
В: ЕЮН (20 мМ МН»), витрата: 70 ех мл/хв, темп. колонки/печі: 40 "С, 220 нм, тиск на вході 179 - 186 мс -- от ря бар (17,9-18,6 МПа), потім за) (7 В: ій Ї допомогою способу о, зни Мод ки препаративної нФХ Ме2 і-й Л ов М (очищення Мо): колонка: ММ б
СпігаїРак АО-Н (обернена фаза) Ї (250х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 82:18 (А:В), А: рідкий СО», | 182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-
В: ЕЮН (20 мМ МН»), витрата: 70 | іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-ізопропокси-1-(5- мл/хв, темп. колонки/печі: 40 "С, | метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або 220 нм, тиск на вході 179 бар) (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3- (17,9 МПа), одержували пік 1. іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-ізопропокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід.
ІН ЯМР (СОСІ») б 12,90 (шир.5, 1Н), 8,56 - 8,72 (т, 4Н), 7,71 (а 9-7,97, 2,01 Гц, 1Н), 7,37 (ї, 9У-8,55 Гц, 1Н), 7,17 - 7,27 (т, 1Н), 6,51 - 6,70 (т, 2Н), 4,92 (й, 2-4,09 Гц, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,76 (аа, 9-7,09, 4,17 Гу, 1), 3,69 (5, З3Н), 3,61 (4, 9-12,20, 6,03 Гц, 1Н), 2,37 (5, ЗН), 1,48 (а, 9-7,16
Гц, ЗН), 1,15 (а, У-5,99 Гц, ЗН), 1,03 (а, 9-5,99
Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/72: 554,0 (М.АН)».
ІО1320| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 18 628.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) Г/М ; пропан-2-сульфонамід М / М Їх (приклад 14.0), ло) -ккі піколіногідразид то Н У (Епатіпе), в-ізотіоціанато-4,6- гр Оо-- диметоксипіримідин с х М о (о, (приклад 1.1) М (18,25)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 13,50 (1Н, 5) 8,65 (2Н, 5) 8,63 (1Н, 5) 8,32 (1Н, а, 9-4,41 Гц) 8,00 - 8,04 (1Н, т) 7,95 (ІН, їд, 9-7,79, 1,62 Гц) 7,45 (1Н, а, 9У-6,16, 0,84 Гу) 4,83 (ІН, й, 9-3,44 Гу) 3,84 (ЗН, 5) 3,83 (ЗН, 5) 3,41 - 3,48 (ІН, т) 3,15 (ЗН, 5) 2,27 (ЗН, 5) 1,16 (ЗН, а, 9-7,01 Гц). РХМО-ЕР (позит.) т/7: 528,1 (Ма-Н)».
629.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) 75 пропан-2-сульфонамід / М (приклад 14.0), - о 5 піколіногідразид 9) М (Епатіпе), 2- М х ШИ ізотіоціанато-1,3- як ма Во о диметоксибензол М М-М о (приклад 1.0), (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2- піримідинид)-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав) б 13,25 (1Н, 5) 8,65 (2Н, а, 9-0,62 Гц) 8,30 (1Н, а, 9У-4,35 Гц) 7,85 - 7,93 (ІН, т) 7,78 - 7,84 (ІН, т) 7,36 - 7,45 (2Н, т) 6,75 (2Н, а, 9У-8,50 Гц) 4,83 (1Н, а, 9-3,63 Гу) 3,62 (6Н, а, У-8,40
Гу) 3,44 (ІН, шир.да, У-7,00, 3,63 Гц) 3,16 (ЗН, 5) 1,15 (ЗН, а, 9-7,05 Гц). РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 526,2
М.--Н)Х. 630.0 (18,28)-1-метокси-1-(4- й ох метилтіазол-2-іл) пропан- М а-х і 2-сульфонамід і (18,28)- ос р Щи , 1-метокси-1-(4- ра і ЩІ 9); / метилтіазол-2-іл) пропан- й МК 2-сульфонамід М А--МН Її М У (одержували аналогічно ТМ в ЕЕ . пурршБз і прикладу 11.04 і о прикладу 14.05 із й застосуванням А- і метилтіазол-2- карбальдегіду), 2- нт ізотіоціанато-1,3- М м й У диметоксибензол ї- - бу (приклад 1.0), 5- А и і 0О5З- метилнікотиногідразид, ал ОМ - Щ- приклад 3.11 КАМНІ дл р:
М-ю п: ен о ( З 5. (1А2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-
З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(4- метилтіазол-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(4-метилтіазол-2- іл)упропан-2-сульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СО2сСі2) 6 1,22 - 1,32 (т, ЗН), 2,91 (в,
ЗН) 2,42 (й, 2-0,88 Гц, ЗН) 3,41 (5, ЗН) 3,49 - 3,61 (т, 1Н) 3,77 (в, ЗН), 3,78 (з, ЗН), 5,19 (а, 9-2,23 Гц, 1Н), 6,70 (аа, 2-8,55, 3,63 Гц, 2Н) 6,90 (а, 9-0,98 Гц, 1Н) 7,48 (Її, 9-8,53 Гц, 1Н) 7,62 - 7,66 (т, 1Н) 8,33 - 8,40 (т, 1Н) 8,43 - 8,49 (т, 1Н) 11,26 (шир.5, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 545,2 (Мен).
І01321|Приклад 631.0: Одержання / (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду або (25,38,2)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-1-метил-3-(5-метилпіридин-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)- ілиден)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду.
Й Мдене рей
ІЙ ку ЛА і ре й М » р жу Б з в'я о м-М мо 1 і 5 або Дек М. му « хи ве хи М Ку Ко;
АЯ фо о Й Мем, 631.0 (013221 (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-М- метил-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід або (25,3К,2)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 1-метил-3-(5-метилпіридин-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ілиден)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан- 2-сульфонамід, приклад 631.0. В пробірку, що містить (25,38)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід (0,054 г, 0,103 ммоль) в ДМФ (0,26 мл), додавали метиліодид (6,4 мкл, 0,103 ммоль), потім карбонат цезію (0,037 г, 0,113 ммоль) Суміш перемішували при 23 "С протягом 1 години і відслідковували шляхом РХ-МС. Потім концентрували суміш при зниженому тиску і поміщали залишок в колонку із силікагелем і очищували (0-10095 (ЕОАС/ЕЮН (3/1) в гексані)) з одержанням 631.0 у вигляді білої твердої речовини (0,019 г, 0,034 ммоль, вихід 33905). "Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сіг) б 1,06 (а, У-6,89 Гц, ЗН), 1,17 (9, 9-7,05 Гц, ЗН), 2,27 (в, ЗН) 2,30 (в, ЗН) 3,55 - 3,68 (т, 2Н) 3,77 (5, ЗН) 3,81 (в, ЗН), 4,03 (5, ЗН), 6,62 - 6,68 (т, 2Н) 7,42 (І, У-8,53 Гц, 1Н) 7,60 - 7,64 (т, 1Н) 8,34 (й, 9-1,81 Гц, 1Н) 8,44 (т, 1Н), 8,48 (5, 2Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/;: 538,2 (МАН.
ІО1323| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 19 632.0 (15,28)-1-метокси-1-(5- Я З метилоксазол-2-іл)пропан- сла 2-сульфонамід і (18,25)-1- р а метокси-1-(5- Л з-кні у р метилоксазол-2-іл) пропан- мм о. тра 2-сульфонамід оо (одержували аналогічно аБа прикладу 11.04 і прикладу - 14.05 із застосуванням 5- мо- й У метилоксазол-2- т в карбальдегіду), 24 |, -М ж ізотіоціанато-1,3- ді кл диметоксибензол (приклад оту а 1.0), Б- м метипнікотиногідразид, (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- приклад 3.11. Рацемічну | метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- суміш очищували за | метокси-1-(5-метилоксазол-2-іл)упропан-2- допомогою способу / сульфонамід або (1К,25)-М-(4-(2,6- препаративної НФХ: | диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)-4Н-1,2,4- колонка: СВігаїбак дО-Н | триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-метилоксазол-2- 4095 ІРА, з одержанням | іл)/пропан-г-сульфонамід. піка 1. ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 1,42 (а, 9-6,95 Гц,
ЗН) 2,18 (9, 9-1,09 Гц, ЗН) 2,31 (5, ЗН) 3,30 (5, ЗН) 3,52 (аа, 9-6,97, 4,38 Гц, 1Н) 3,79 (т, 6Н) 4,86 (а, 4-4,30 Гу, 1Н) 6,71 (а, 9-8,55 Гц, 2Н) 7,42 (5, 1Н) 7,50 (І, 9-8,53 Гц, 1Н) 7,64 (5, 1Н) 8,30-8,60 (шир.5, 2Н) 11,27 (шир.5, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 529,2
М.--Н)Х.
633.0 (15,28)-1-метокси-1-(5- й Х метилоксазол-2-іл)упропан- Ман 2-сульфонамід і (18,25)-1- ГО уд метокси-1-(5- ра м | м-з метилоксазол-2-іл) пропан- ТОо--мн Г У 2-сульфонамід МАМ вини То (одержували аналогічно о їе Й прикладу 11.04 і прикладу - 14.05 із застосуванням 5- або метилоксазол-2- карбальдегіду), 2- сет ізотіоціанато-1,3- М хо-ї У диметоксибензол (приклад р за рак Й 1.0), Б АД метилнікотиногідразид, Й тим - М приклад 3.11. Рацемічну М. ЯМ ра ран суміш очищували за М о І о допомогою способу еле щі препаративної ОХ: 1 (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- колонка: СпігаїРак АС-Н | метилпіридин-3-іл)-АН-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 4076 ІРА, з одержанням | Метокси-1-(5-метилоксазол-2-іл)пропан-2- піка 1. сульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-метокси-1-(5-метилоксазол-2- іл)упропан-2-сульфонамід 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-св) 5 1,42 (й, 9-6,95 Гц,
ЗН) 2,18 (а, У-1,09 Гц, ЗН) 2,31 (5, ЗН) 3,30 (5, ЗН) 3,52 (ад, У-6,97, 4,38 Гу, 1Н) 3,79 (т, 6Н) 4,86 (а, у-4,30 Гц, 1Н) 6,71 (а, 9-8,55 Гц, 2Н) 7,42 (5, 1Н) 7,50 (і, 9-8,53 Гц, 1Н) 7,64 (з, 1Н) 8,30-8,60 (шир.5, 2Н) 11,27 (шир.5, 1Н). РХМСО-ІЕР (позит.) т/2: 529,2
М--Н)Х.
634.0 Рацемічну суміш, І З одержану в прикладі 630.0, М ба і очищували за допомогою ОО вла щи , способу препаративної ра М о й
НФХ: колонка: СпігаіРак У юн І М У
Аб-Н (обернена фаза) Мк диню р (2х15 см), рухома фаза: 55, 1 78:22 (А:В) А: рідкий СО», о о
В: іРОН (0,195 ДЕА), або витрата: 60 мл/хв, 220 нм, 100 бар (10 Мпа), з рик одержанням піка 1. м хй Б г ги у кі
М, кн : 5 не 9 в (18,28)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(4-метилтіазол-2-іл)упропан-2- сульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-метокси-1-(4-метилтіазол-2- іл)упропан-2-сульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2) 6 1,23 - 1,25 (т, ЗН), 2,29 (5, ЗН) 2,42 (в, ЗН) 3,44 (в, ЗН), 3,61 (да, У-7,01, 1,58 Гц, 1Н), 3,76 (90, 9У-3,27 Гц, 6Н), 5,14 (шир.5, 1Н), 5,22 (т, 1Н) 6,70 (ай, 9-8,29, 3,01 Гц, 2Н) 6,90 (5, 1Н) 7,47 (ї, 9-8,42 Гу, 1Н) 7,62 (5, 1Н) 8,37 (шир.5, 1Н) 8,43 (шир.5, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 545,0 (М.Н).
635.0 Рацемічну суміш, У одержану в прикладі 630.0, МО ші очищували за допомогою І її / ад , способу препаративної с М М-
НФХ: колонка: СпігаіРак йон 5
А5В-Н (обернена фаза) "М ох ": (2х15 см), рухома фаза: о о. 78:22 (А:В) А: рідкий СО», або 7
В: іРОН (0,195 ДЕА), витрата: 60 мл/хв, 220 нм, лк 100 бар (10 МПа), з м -Ї З одержанням піку, т чо то й , елююємого другим. пи щі М- (
ЕОе-МНІ "ще
М. кі ду» 2-7 -8 о Ко! а. (18,28)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(4-метилтіазол-2-іл)упропан-2- сульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-метокси-1-(4-метилтіазол-2- іл)упропан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (400 МГц, СО2Сіг) 6 1,22 - 1,32 (т, ЗН), 2,28 (5, ЗН) 2,42 (5, ЗН) 3,35 (5, 1Н) 3,45 (5, 8Н) 3,56 - 3,70 (т, 1Н), 3,75 (д, 9-3,47 Гц, 6Н) 4,82 (шир.5, 1Н) 5,19 - 5,27 (т, 1Н) 6,70 (аа, У-8,40, 2,28 Гц, 2Н) 6,90 (в, 1Н) 7,46 (І, 9-8,47 Гу, 1Н) 7,61 (5, 1Н) 8,36 (шир.5, 1Н) 8,42 (шир.5, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 545,2 (МАН). 01324) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 741.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 20
Структура, назва і дані 636.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- Ми метилпіримідин-2- ск "ад- ч у іл)упропан-2-сульфонамід т 7 - (приклад 14.0), 84 чн шт ізотіоціанато-2,4- ом У МН І Й Ї диметоксипіридин м ана (приклад 771.1), 6- о р і метокси-піколіногідразид, о приклад 3.18. і
Ме й 7д-ї у тА мое ши ша р-ні | Ї
Мои хи ве,
М о й М о о (18,25, Р)-М-(4-(2,4-диметоксипіридин-3-іл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (18,25,М)-М-(4-(2,4-диметоксипіридин-З-іл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід
ІН ЯМР (400 МГц, СО2Сі2) б 1,32 (т, ЗН) 2,32 (5, ЗН) 3,22 (5, ЗН) 3,29 (0, 9-2,59 Гц, ЗН) 3,62 - 3,70 (т, 1Н) 3,80 - 3,89 (т, 6Н) 4,94 (ай, 9-4,17, 1,32 Гц, 1Н) 6,71 - 6,78 (т, 2Н) 7,66 - 7,71 (т, 2Н) 8,18 (ад, 9У-5,96, 1,61 Гц, 1Н) 8,60 (з, 2Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 557,2 (МАН).
637.0 (18,25)-1-метокси-1-(1- х 5, метил-1 Н-1,2,4-триазол-5- ОМ ші іл)упропан-2-сульфонамід і І її , о- (15528)-1-метокси-1-(1- - у - МУ метил-1Н-1,2,4-триазол-5- МН: М іл)упропан-2-сульфонамід М.М ВМ (одержували аналогічно оо б прикладу 11.04 ії прикладу 14.05 із застосуванням 1- і метил-ТН-1,2,4-триазол-5- карбальдегіду), 2- ях, ізотіоціанато-1,3- м й диметоксибензол (приклад т - рі 1.0), 5-метил- п, / о нікотиногідразид, прикладі вай їх ше
І А-МНІ й м 3.11. М НА ж о, і ї (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(1-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-5-іл)упропан-2-сульфонамід ії (1К,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-метокси-1-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5- іл)упропан-2-сульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сі») 6 1,46 (а, 9-7,00 Гц, ЗН) 2,32 (5, 10Н) 3,25 (5, ЗН) 3,59 (аа, 9У-6,92, 6,04 Гц, 1Н) 3,79 (0, 949-363 Гц, 6Н) 3,87 (5, ЗН) 4,94 (й, 92-5,91 Гц, 1Н) 6,71 (аа, У-8,55, 2,23 Гц, 2Н) 7,50 (І, 9-8,55 Гц, 1Н) 7,66 (5, 1Н) 7,83 (5, 1Н) 8,36 (й, 9-1,81 Гу, 1Н) 8,47 (а, 2-1,45
Гу, 1Н) 11,42 (шир.5, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) пт/л: 529,2
М--Н)Х.
ІО1325)| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 21 638.0 (18,25)-1-етокси-1-(5- фторпіримідин-2-іл)/пропан-2- сульфонамід (приклад 10.1), то 97 М- 6-(2-метоксіетокси)- - М. М. пд діволіногідразид. | (приклад 59 Ж оо З 26), 2-ізотіоціанато-1,3- М М-М диметоксибензол (приклад (0) 1.0) ря (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2- метоксіетокси)піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 11,0 (шир.в5, 1Н), 8,53 (в, 2Н), 7,60-7,65 (т, 2Н), 7,33(аа, 9 - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,77 (ад, 9 - 6,8, 2,2 Гц, 1Н), 6,58-6,62 (т, 2Н), 3,814 3,687 (т, 2Н), 3,70 (в, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,51-3,55 (т, 2Н), 3,40-3,43 (т, 2Н), 3,37 (5, ЗН), 1,36 (а, -6,8 Гц,
ЗН), 1,34 (а, 9У - 6,68 Гц, ЗН). РХМО-0ЕР (позит.) ту/л: 587,6 (М.Н).
639.0 Ц18,25)-1-етокси-1-(5- р та фторпіримідин-2-іл) пропан- ( й б 2-сульфонамід (приклад таб те ме 10.1), 6-(3,3,З-трифтор-2- -щхо Му гідрокси-2-(трифторметил)- 5-й йо Г З пропокси)піколіно-гідразид а" мом (приклад 3.24), 2- вас, або ізотіоціанато-1,3- вас ОН й "то диметоксибензол (приклад Е з б 1.0) еру дя у !
Суміш продуктів очищували - М у Ї Му шляхом надкритичної У рани оо ЩО флюїдної хроматографії за й-Мов-м допомогою наступного вий способу. ІО (5 мкм, 21 мм х25 Ге "он см, З/-З041, -50/ воло (25,38)-3-(4-((В)-1 4-діоксан-2-іл)-5-фторпіримідин-2- звичайний напрямок; рт іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2- бар . (20 МПа), 20 й гідрокси-2-(трифторметил)пропокси)піридин-2-іл)-4Н-
ВОЛО модифікатора: 4 25 4-триазол-3-іл)бутан-2-сульфонамід або (25,38)- о діоксиду вуглецю; 3.(4.((5)-1,4-діоксан-2-іл)-5-фторпіримідин-2-іл)-М-(4- органічний модифікатор; (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси- мес зо и вотаку ба 2-(«трифторметил)пропокси)піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-
МО Мпа р-172 ба 175 триазол-3-іл)бутан-2-сульфонамід
Мпа) зах я звок (70 МОН ЯМР (400 МГц, СОС) 5 8,51 (й, у - 1,6 Гу, 1НУ, 7, ) "зр дм -7,9,7,9 Гц, 1Н), 7,34-7,37 (т, 2Н), 6,89 (й, 9 -
МеОНі мл ДХМ, а мим 7,8 Гц, 1Н), 6,56-6,65 (т, 2Н), 5,02 (аа, . - 9,8, 2,0 Гц, ' ЯН), 4,12-4,17 (т, ЗН), 3,95-3,99 (т, 2Н), 3,68-3,93 (т, проба 0,6 мл (8 мг). Збирали 5), 3,75 (в, ЗН), 3,63 (з, ЗН), 1,40 (а, - 7,3 Гц, ЗН), три піка. Продукт являві. 38/94 у. 7,3 Гу, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/г: 796,2 собою пік, елююємий другим (Ма Н)». у зазначених умовах.
640.0 (18,25)-1-етокси-1-(5- о го фторпіримідин-2-іл) пропан- її Ш 9. 2-сульфонамід (приклад а ен І 10.1), 8-(3,3,3-трифтор-2- -що В онук гідрокси-2- (трифторметил)- 5 во Сееу Й пропокси)піколіно-гідразид Зм вно (приклад 3.24), 2- ун й ізотіоціанато-1,3- гас он азо ш- диметоксибензол (прикладі Езе ра о 1.0) Ї Ве ші
Суміш продуктів очищували вн ания і шляхом надкритичної -о Ї Я | Ме АК флюїдної хроматографії за г А- Мова допомогою наступного Ам щАМ способу. ІЮ (5 мкм, 21 мм х25 рик. см, 5/М-3041, 50/50/50, вот он звичайний напрямок, р-200 Езс бар (20 МПа)), 2095і (25,38)-3-(4-((8)-1,4-діоксан-2-іл)-5-фторпіримідин-2- органічного модифікатора: іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2- 8090 діоксиду вуглецю); гідрокси-2-(трифторметил)пропокси)піридин-2-іл)-4Н- органічний модифікатор'| 1,2,4-триазол-3-іл)бутан-2-сульфонамід або (25,3Н8)-
Меон з 20 мМ аміаку. Е-70| 3-(4-((5)-1,4-діоксан-2-іл)-5-фторпіримідин-2-іл)-М-(4- мл/хв, 1-40 "С, ВРА-100 бар) (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси- (10 МПа), Р-172 бар (17,2|2-(трифторметил)пропокси)піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-
МПа), 220 нм. Зразок (70 мг)| триазол-З3-іл)бутан-2-сульфонамід повністю розчиняли в 4 млі 'Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 10,09 (шир.5, 1Н) 8,50 (ад,
Меон і 1 мл ДХМ, 14 мг/мл), У - 1,8 Гц, 1Н), 7,7 (9,9 - 7,5, 7,9 Гц, 1Н), 7,34-7,39 проба 0,6 мл (8 мг). Збирали)| (т, 2Н), 6,89 (й, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,61 (аа, У - 8,6, 3,9 три піка. Продукт являв Гц, 2Н), 5,01 (ай, 9) - 9,9, 2,0 Гц, 1Н), 4,13 -4,17 (т, собою пік, елююємий третім ЗН), 3,74-4,00 (прихований т, 5Н), 3,70 (в, ЗН), 3,68 у зазначених умовах. (5, ЗН), 1,40 (а, 9 - 7,0 Гц, ЗН), 1,37 (й, У - 7,0 Гц, ЗН).
РХМО-ЕР (позит.) т/2: 796,2 (МН). 641.0 (18,25)-1-етокси-1-(5- фторпіримідин-2-іл) пропан- 2-сульфонамід (приклад Зо т 10.7), 6-(метиламіно)- -- Я ММ ОЕ піколіногідразид (приклад пов х / 3.25), Х М М ОМ оо М 2-ізотіоціанато-1,3- М-М " - МН зу ибенаоя (приклад (25 З8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-
І (метиламіно)піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- фторпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») ) 6 11,0 (шир.5, 1Н), 8,52 (5, 2Н), 7,38 (да, у - 8,2, 7,4 Гу, 1), 7,91 (У - 8,5, 8,5
Гц, 1), 7,13 (а, 9) - 7,2 Гц, 1Н), 6,57 (аа, у - 7,6, 7,6
Гц, 2Н), 6,32 (а,94 -8,0 Гц, 1Н), 4,18 (шир.в5, 1Н), 3,80- 3,87 (т, 2Н), 3,70 (в, ЗН), 3,67 (5, ЗН), 2,40 (0,9 - 3,9
Гц, ЗН), 1,96 (а, У - 6,8 Гц, ЗН), 1,34 (0,9 - 6,7 Гу,
ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/: 543,2 (МН).
І01326б|Приклад 642.0: Одержання /(1Н,25)-1-(5-бром-6-метилпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду і (15528)-1-(5-бром-6б-метилпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду.
РМВ, що он РМВ о ан
М М
РМ ри чи ШИ РМ -Ж -М
Ї Оу о у ці / . ІЙ і й ве і Мод !
Вг Вг бо он бо
РМ, у ши ун РМ ще он
РМІВ7 - - кдд А за Оу
Ма Мой
Ве в4з41 (о13271 (18,28)-1-(5-бром-6-метилпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан- 2-сульфонамід і (18,25)-1-(5-бром-6б-метилпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-(5-бром-6-метилпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М- біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід і (15,25)-1-(5-бром-6-метилпіридин-2-іл)-1-гідрокси-
М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2-сульфонамід, приклад 642.1. В розчин /-М,М-біс(4- метоксибензил)-етансульфонаміду (3,39 г, 9,70 ммоль) в ТГФ (24 мл) по краплях додавали н- бутиллітій (1,6М в гексанах, 6,36 мл, 10,18 ммоль) при -78 "Сб. Одержану суміш перемішували при зазначеній температурі протягом 30 хвилин і по краплях додавали розчин З3-бром-2- метилпіридин-б-карбальдегіду (2,0 г, 9,70 ммоль) в ТГФф (8 мл). Одержану суміш нагрівали до КТ і перемішували протягом 24 годин. Потім гасили реакцію насиченим водним розчином МНАСІ (50 мл) і екстрагували одержану суміш ЕІЮАс (80 мл х3). Об'єднані екстракти сушили (Маг?50О») і концентрували і очищували залишок на 120 г колонці із силікагелем в системі Ієсо СотрбіНіавий з використанням градієнта 0-10095 сумішей ЕОАс в гептані в якості елюента з одержанням сполуки згідно з прикладом 642.1 (2,87 г). РХМС (позит.) т/2: 550,0 (М.Н). : о оо ОН н м- ОН
НМ 7 т М
В у М. й . / у й її і Хі
Мож ак
ВГ Вг 842.23 013281) (18,25)-1-(5-бром-6-метилпіридин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (15,28)-1- (5-бром-6-метилпіридин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 642.2. В суміш сполуки згідно з прикладом 642.1 (2,77 г, 5,04 ммоль) і анізолу, 9995 (5,48 мл, 50,4 ммоль), повільно додавали ТФО (14,98 мл, 202 ммоль) при КТ. Одержану суміш залишали перемішуватися при
КТ на 24 години. Концентрували суміш у вакуумі і очищували залишок на 220 г колонці
СтасеВезоїм в системі Ізєсо СотбіРіази! з використанням градієнта 0-10095 сумішей ЕЮАс в гептані в якості елюента з одержанням сполуки згідно з прикладом 642.2 (853 мг). "Н ЯМР (400
МГц, СОСІз) 6 8,06 (9,9 -8,2 Гц, 1Н), 7,30 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 5,76 (шир.5, 2Н), 5,59 (0,9 -2,5 Гц, 1Н), 5,04 (шир.в5, 1Н), 3,55-3,61 (т, 1Н), 2,76 (5, ЗН), 1,22 (а, 9 -7,3 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/27: 310,0 (МАН).
Зо оо он о он нл-5. Ж лих ! - : Х м - - 7 су, кт ру зі Й Оту чі бот, "Ве Ве 642.3 (013291 (18,28)-1-(5-бром-6-метилпіридин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (15,25)-1- (5-бром-6-метилпіридин-2-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 642.3. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 642.2, призводило до одержання сполуки згідно з прикладом 642.3 (497 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,91 (а, -8,0 Гц, 1н), 7,18(а4,9-82 Гц, 1Н), 5,51 (шир.5, ЗН), 4,99 (а, у - 7,68 Гц, 1Н), 3,53-3,60 (т, 1Н), 2,67 (5, ЗН), 1,25(а9,9 - 7,2 Гц,
ЗН). РХМС (позит.) т/2: 310,0 (МАН) х.
ІО1330| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 22 642.0 2-ізотіоціанато-1,3- я й диметоксибензол (приклад 1.0), щі А - (1 Н,25)-1-(5-бром-6- р о Г В 1 Ех -ВІ метилпіридин-2-іл)-1- їй У АМО ОМ шніх Й гідроксипропан-2-сульфонамід | х -й А р особа ї М, (15,28)-1-(5-бром-6- М м-М он І метилпіридин-2-іл)-1- гідроксипропан-2-сульфонамід і (приклад 642.2), гідразид Майя нікотинової кислоти (Аїа Аезаг) щ А й й млн: шини й М. М я і Й Ве бою ту вон
Ще ой дра: ММ,
М-М ОН (18,25)-1-(5-бром-6-метилпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід Ї (15,28)-1-(5-бром-6-метилпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,93 (5, 1Н), 8,79 (в, 1Н), 8,35 (9, 9 - 7,8 Гу, 1Н), 8,23 (4,9) - 8,4 Гц, 1Н), 7,80 -7,84 (т, 1Н), 7,6 (4,94 -8,2 Гц, 1Н), 7,484,9 - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,69 (ї, У - 8,4, 8,4 Гц, 2Н), 5,69 (шир.5, 1Н), 3,86-3,92 (т, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,78 (5,
ЗН), 2,92 (5, ЗН), 1,25 (а, У - 6,8 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 590,1 (МАН) Ух.
ІЇО1331|Приклад 643.0: Одержання /(1Н,25)-1-(5-бром-6-метилпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду і (15528)-1-(5-бром-6б-метилпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду.
в) - М
МУ
ТХ
643.1 (013321 2-(3,4-дигідро-2Н-піран-б-іл)у-5-метилпіримідин, приклад 643.1. Суміш 2-хлор-5- метилпіримідину (1,2 г, 9,33 ммоль), пінаколінового ефіру 3,4-дигідро-2Н-піран-6-боронової кислоти (2,94 мл, 14,0 ммоль) трициклогексилфосфіну (0,524 г, 1,87 ммоль) і трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (0,855 г, 0,93 ммоль) дегазували і повторно заповнювали аргоном в колбі. В одержану суміш додавали 1,4-діоксан (16 мл) і трьохосновний фосфат калію (6,45 г, 28,0 ммоль) у воді (2,0 мл). Через одержану суміш ще 5 хвилин продували струм аргону і перемішували суміш при 100 "б в атмосфері балонного аргону протягом 24 годин. Суміш охолоджували до КТ, фільтрували і промивали ЕІАс. Концентрували фільтрат у вакуумі і очищували залишок на 80 г колонці із силікагелем Недізер в системі Ієсо СотрбіНіавий з використанням градієнта 0-10095 сумішей ЕОАс в гептані в якості елюента з одержанням сполуки згідно з прикладом 643.1 (1,62 г). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,48 (5, 2Н), 6,264,9-41, 4,1 Гц, 1Н), 4,21-4,24 (т, 2Н), 2,20-2,26 (прихований т, 2Н), 2,25 (5, ЗН), 1,9 (а9, У - 5,6, 4,8 Гц, 2Н). РХМС (позит.) т/2: 177,1 (МАН). -85то Го в лу і че шо М. і но М ШЕ - НОВ М сан ке то щі ро МО і СА, М. " ши БО
НО Мт ноз Мо 643.2 (013331) (28,38)-2-(5-метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфокислота і (28,35)-2- (5-метилпіримідин-2-іл)утетрагідро-2Н-піран-3-сульфокислота і (25,38)-2-(5-метилпіримідин-2- ілутетрагідро-2Н-піран-3-сульфокислота і (25,35)-2-(5-метилпіримідин-2-іл)утетрагідро-2Н-піран-
З-сульфокислота, приклад 643.2. В розчин сполуки згідно з прикладом 643.1 (1,62 г, 9,19 ммоль) в ТГФ (15 мл) додавали розчин бісульфіту натрію (7,55 г, 27,6 ммоль) в 5 мл води при КТ. Потім одержану суміш залишали перемішуватися в атмосфері балонного аргону при 80 "С на 48 годин. Суміш охолоджували до КТ і концентрували у вакуумі. До залишку додавали воду (30 мл) і доводили рН суміші до «2. Потім екстрагували суміш ДХМ. Ліофілізували водний розчин з одержанням білої твердої речовини. Тверду речовину розтирали з ЕН. Одержану суспензію фільтрували через підкладку з фільтруючим агентом марки Свеїйе? ї декілька разів промивали
ЕН. Концентрували фільтрат з одержанням сполуки згідно з прикладом 643.2 (2,48 у). РХМС
Зо (позит.) т/2: 259,0 (МАН).
ско: раку о о Кук ! Щ онучию ; с 7 о о т, М- до т т о й -о рек н ур і ше ва М. п ! ЩА і не и 7 І 7 2 ОЛИВ та що-й З М-8. Мк,
Ми Га о - ня а а зх її 643.4 (0133941 (28,38)-М-(4-метоксибензил)-2-(5-метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід і (28,35)-М-(4-метоксибензил)-2-(5-метилпіримідин-2-іл) тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід і /(25,38)-М-(4-метоксибензил)-2-(5-метилпіримідин-2-іл/утетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід (і /(25,35)-М-(4-метоксибензил)-2-(5-метилпіримідин-2-іл/утетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід, приклад 643.3. В перемішувану суспензію сполуки згідно з прикладом 643.2 (1,39 г, 5,38 ммоль) в ДХМ (27 мл) по краплях додавали хлорангідрид щавелевої кислоти (1,433 мл, 16,14 ммоль) при КТ, потім по краплях додавали ДМФ (5 капель). Одержану суміш залишали перемішуватися при КТ і відслідковували шляхом РХМС. Після завершення взаємодії концентрували суміш і переганяли залишок у вигляді азеотропу з толуолом і сушили у вакуумі протягом ночі. До залишку додавали ДХМ (26 мл) і охолоджували суміш до 0 "б. Потім по краплях додавали 4-метоксибензиламін (2,095 мл, 16,14 ммоль) і після нього ТЕА (3,74 мл, 26,9 ммоль). Одержану суміш залишали перемішуватися при КТ і відслідковували шляхом РХМС.
Після завершення взаємодії концентрували суміш і безпосередньо поміщали в картридж із силікагелем і потім очищували на 40 г колонці із силікагелем Неаізер в системі Ієсо СотбріНіавн з використанням градієнта 0-10095 сумішей ЕЮАс в гептані в якості елюента з одержанням сполуки згідно з прикладом 643.3. РХМС (позит.) т/2: 378,0 (М.Н). пу ра
Уч их В. ; ерудит М. ; ше пе ШИ ОО В !
НяМ-5 М. Нам Мои, 09 9 ра то а і т вві ч «М м
СА «Мі КОТ Аа
ГО Нам-воу Моя,
Ів) 043.4 013351) (28,38)-2-(5-метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід і (28,35)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід і (25,38)-2-(5-метилпіримідин-2- ілутетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід і (25,35)-2-(5-метилпіримідин-2-іл)утетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід, приклад 643.4. В розчин сполуки згідно з прикладом 643.3 (0,449 г, 1,19 ммоль) в
ДХМ (6 мл) додавали анізол (0,650 мл, 5,95 ммоль) і ТФО (1,83 мл, 23,8 ммоль), відповідно.
Одержану суміш залишали перемішуватися при КТ і відслідковували шляхом РХМС. Після завершення взаємодії концентрували суміш і безпосередньо поміщали залишок в оксид кремнію і потім очищували на 24 г колонці із силікагелем Недібер СоїЇд в системі Ізсо СотрбріНіави з
Зо використанням градієнта 0-595о сумішей МеОН в ДХМ в якості елюента з одержанням сполуки згідно з прикладом 643.4 (244 мг). РХМС позит.) т/2: 258,0 (МАН). 01336) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі В, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 23 643.5 (28,3Н8)-2-(5-метилпіримідин- ле: 2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ші а І . . рано ж роль сульфонамід і (28,35)-2-(54 хх Є 7 2 гот метилпіримідин-2-іл) Ж ММ М.А о і тетрагідро-2Н-піран-3- 0 и- оо т сульфонамід і (25,38)-2-(5-, МО МАМ це метилпіримідин-2-іл) І р: тетрагідро-2Н-піран-3- б сульфонамід і (25,35)-2-(5- ре метилпіримідин-2-іл) ! тетрагідро-2гН-піран-3- к зал я сульфонамід (приклад 643.4) х кК і г; рі В 3-(5-бром-4-(2,6- УМ дин сі диметоксифеніл)-4Н-1,2,4- м-/ Де ої й Я М-к й триазол-3-іл)-5-метилпіридин Іа (приклад 2.0), трано-М,М'- А диметил-1,2- т циклогександіамін (5ідта- рах
Аійгісп о Спетісаї Сотрапу, Ї й
Іпс.), карбонат цезію (бідта- тато рак
Аїагісн о Спетіса! Сотрапу, 5-х М ШЕ і
Іпс.), йодид міді (І) (Зйет (й У- Убвии? і
Спетіса!в, Іпс.) м-н пише - як соня мч Я
Йти вию с ох Й ва Ї
ЩА К-М дек мя кри (28,38)-ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід і (25,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід і (25,3К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід і (2К,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід
РХМО-ЕР (позит.) т/2: 552,2 (М.-Н)».
643.0 Сполука згідно з прикладом ОТ 643.5 розділяли шляхом щі рі рани надкритичної флюїдної чай От о їх З хроматографії за допомогою 05 00 М.О ОМ. 00-00 або наступного способу; АЮ (10.5 4 Й зе 1 - орто
МКМ, 21 мм х 25 см, 50/50/50 М МАМ ее р-144). Органічний Ії А модифікатор: 3590 р ех ізопропанол з 20 мМ МН». ІЙ Щі
Е-70 мл/хв, Т-40 "С, ВРК-100 зд нти бар (10 МПа), 220 нм. Р-144 х. 9 Ї Е бар (14,4 МПа). Зразок (89 мг)! їй «ММ ву -.20) вбБа повністю розчиняли в 5 млі З / У ваг ог
МеОН/ДХМ, 1/1, пробаї,2 мл М МН ще
Збирали чотири піка; продукт І. Й являв собою ізомер, А т елююємий першим у ГГ зазначених умовах. - ради
У х за ша о п й й с с
ГУ пут ту або ме/ в ог 7 М ре Її І ех ту мч Го! т о Г З
ОА ОМ и много
М в (28,38)-ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл) тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (25,31)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл) тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 8,71 (й, 9 - 1,5 Гц, 2Н), 8,45 (5, 1Н), 8,37 (в, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,51 (да, 9 - 8,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,71-6,74 (т, 2Н), 5,0 (9,9 - 2,7 Гц, 1Н), 4,17-4,21 (т, 1Н), 3,79 (в, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,70- 3,75 (т, 2Н), 2,53-2,65 (т, 2Н), 2,40 (в, ЗН), 2,91 (5,
ЗН), 2,11-2,19 (т, 1Н), 1,37-1,40 (т, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 552,2 (МаеН)».
644.0 Сполуку згідно з прикладом С 643.5 розділяли шляхом ША надкритичної флюїдної хо" и то г хроматографії за допомогою у АОМ у або наступного способу: АЮ (101. Х Но УМ: рр
МКМ, 21 мм х 25 см, 50/50/50. МИ ОМ М мм р-144). Органічний щі модифікатор: 3596 р р ізопропанол з 20 мМ МН». г ВІ і
Е-70 мл/хв, Т-40 "С, ВРК-100 рол арни бар (10 МПа), 220 нм. Р-144 хх 9 Г З бар (14,4 МПа). Зразок (89 мг) й М «Мови о або повністю розчиняли в 5 мл рей шЯ со о
МеОН/ДХМ, 1/1, проба 1,2 мл. мом мм
Збирали чотири піка; продукт іш В являв собою ізомер, с йо елююємий другим у Е і зазначених умовах. х що ра й и вчи? або мекв о
ММ я у Ї - ВГ я Кх «М. М. рень ко;
Ук Ж ситу м- ож 7 н (28,38)-ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл) тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (25,31)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (2К,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл) тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) 6 8,71 (в, 2Н), 8,45 (а, у - 1,5 Гц, 1Н), 8,37 (0,94 -.1,7 Гц, 1Н), 7,65 (в, 1Н), 7,51 (да, 2 - 8,0, 8,0 Гу, 1Н), 6,71-6,74 (т, 2Н), 5,0 (9, 9 - 2,9 Гц, 1Н), 4,17-4,21 (т, 1Н), 3,79 (в, ЗН), 3,77 (5,
ЗН), 3,72-3,75 (т, 2Н), 2,52-2,61 (т, 2Н), 2,39 (в, ЗН), 2,31 (в, ЗН), 2,11-2,19 (т, 1Н), 1,37-1,40 (т, 1Н).
РХМО-ЕР (позит.) т/2: 552,2 (М.-Н)».
645.0 Сполуку згідно з прикладом в 643.5 розділяли шляхом - Ж тк, ра надкритичної флюїдної КИ в) Ї о; ї хроматографії за допомогою! /7 У «и дО або наступного способу: АЮ (10 х -й то
МКМ, 21 мм х 25 см, 50/50/5070 МеМ не р--144). Органічний ї- Ї модифікатор: 3596 р и ізопропанол з 20 мМ МН». | А І
Е-70 мл/хв, 1-40 "С, ВРК-100|. . зате р я бар (10 МПа), 220 нм. Р-144Ї У. ТВ Ї | . бар (14,4 МПа). Зразок (89 мг) «7 У УК во чи во повністю розчиняли в 5 млі Вей м 9 о Т
Меон/дДдхмМ, 1/1, проба 1,2 мл. ММ
Збирали чотири піка; продукт й- являв собою ізомер, мех у елююємий третім У ц Її А. зазначених умовах. .чеЯ ва Я 2-37 Й
ГУ убви
Ме И у Й ці о ха : мм - о
ОВ г й Ко М -К.. кайшкя о є -а й охо
Пай щ-М а х М: й (28,38)-ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл) тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (25,31)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (2К,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл) тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз») б 8,63 (й, У - 0,7 Гц, 2Н), 8,47 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,52 (да, 9 - 8,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,71-6,75 (т, 2Н), 4,74 (а, 9 -8,0 Гу, 1Н), 4,03-4,06 (т, 1Н), 3,82-3,85 (прихований т, 1Н), 3,84 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,51-3,56 (т, 1Н), 2,39-2,42 (т, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 1,97-2,05 (т, 1Н), 1,78-1,90 (т, 2Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/: 552,2
М.--Н)Х.
646.0 |Сполука згідно з прикладом кл жх 643.5 розділяли шляхом щі р ри ри надкритичної флюїдної х, 07 т кож й хроматографії за допомогою! 277 М. г А е або наступного способу: АЮ (10 Є УК АВТ
МКМ, 21 мм х 25 см, 50/50/50 Ме р--144). Органічний М 7 модифікатор: 3596 І С ізопропанол з 20 мМ МН». з :
Е-70 мл/хв, Т-40 "С, ВРК-100 ц ВІ р я М бар (10 МПа), 220 нм. Р-144 х 0 т 8 й 7 бар (14,4 МПа). Зразок (89 мг) рак Мо М ре о - повністю розчиняли в 5 мл с ра Мова оо
Меон/ДХМ, 1/1, проба 1,2 мл. Ме МАМ А,
Збирали чотири піка; продукт м Ї являв собою ізомер, Й и елююємий четвертим У СГ зазначених умовах. і н .
У , - зай 7 ие ту М. КМ ще о або х У ра оз а ІЙ
ЩЕ МАМ е- х о ще чо І щи Не щу а і; МОМ вул
Ме МАМ ОТ ої
В: їх. ї (28,38)-ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл) тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (25,31)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (2К,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл) тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 11,5 (шир.5, 1Н), 8,63 (а,
У - 0,7 Гу, 2Н), 8,47 (шир.в5, 1Н), 8,36 (шир.5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,52 (аа, 9 - 8,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,71-6,76 (т, 2Н), 4,74 (90, 9 - 8,0 Гу, 1Н), 4,03-4,06 (т, 1Н), 3,82-3,85 (прихований т, 1Н), 3,84 (5, ЗН), 3,77 (в,
ЗН), 3,51-3,56 (т, 1Н), 2,39-2,42 (т, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,31 (85, ЗН), 1,97-2,05 (т, 1Н), 1,77-1,90 (т, 2Н).
РХМО-ЕР (позит.) т/2: 552,2 (М.-Н)».
ІЇ01397| Приклад 647.0. Одержання (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонаміду і (28,38)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1- іл/бутан-2-сульфонаміду і (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-
триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)/бутан-2-сульфонаміду і (28,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1- іл)бутан-2-сульфонаміду. - М. хх М
М. - М.
У м Вц і -к нон но у е47.1 (0133981 (28,38)-3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)бутан--2-ол ії (28,35)-3-(4-метил-1Н-піразол-1- іл)бутан-2-ол і (25,38)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)бутан-2-ол і (25,35)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1- іл)бутан-2-ол, приклад 647.1. В перемішувану суміш 4-метилпіразолу (0,250 мл, 3,04 ммоль) і 2,3-диметилоксирану (0,44 г, 6,1 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) в 14х45 мм пробірці Снет СіІав5 з червоною герметичною пробкою частинами додавали карбонат цезію (1,49 г, 4,57 ммоль).
Закривали суміш і перемішували при 80 "Сб протягом 24 годин. Потім суміш поміщали безпосередньо в картридж з оксидом кремнію і очищували на 24 г колонці із силікагелем
Ведізер в системі Ізсо СотрбіРІазпй з використанням градієнта 0-1095 сумішей МеОнН в ДХМ в якості елюента з одержанням сполуки згідно з прикладом 647.1 (470 мг). РХМС (позит.) т/г: 155,2 (М-АН)». и Є
Ха. Кв Ме одне ме Мт нин а 8-0 мч ! у и
А 2 «а ух Ме Що ча чі - М... пово
Ве ди Б сла есня тя 847.2 (013391 2-((28,38)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)бутан-2-іл)тіо)бензоїч|гіазол і 2-((28,35)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-іл)тіо)бензо|4а|гіазол і 2-((25,38)-3-(4-метил-1Н-піразол-1- іл)бутан-2-іл)тіо)бензо|4|гіазол і 2-((25,35)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)бутан-2- ілутіо)бензо|д|гіазол, приклад 647.2. До перемішуваного розчину трифенілфосфіну (1,2 г, 4,57 ммоль) в толуолі (15 мл) в атмосфері Ма при 0 "С додавали діеєтилазодикарбоксилат (4095 в толуолі, 1,39 мл, 3,05 ммоль). Суміш перемішували при зазначеній температурі протягом 10 хвилин і додавали сполуку згідно з прикладом 647.1 (0,470 г, 3,05 ммоль). Суміш перемішували ще 10 хвилин і додавали 2-меркаптобензотіазол (0,538 мл, 4,57 ммоль) в толуолі (5,0 мл).
Суміш нагрівали до КТ і перемішували протягом 24 годин. Концентрували одержану суміш у вакуумі і залишок поміщали безпосередньо в картридж з оксидом кремнію, очищували на 40 г
Зо колонці із силікагелем в системі Іїзсо СотбівРіазєп! з використанням градієнта 0-10095 сумішей
КОДс в гептані в якості елюента з одержанням сполуки згідно з прикладом 647.2 (1,06 г). РХМС (позит.) т/2: 304,0 (МАН).
"а ї Х й и . мех и і Що ми і за ше ше
Го - ка Ки
Ко ию Х ! а КЗ й М й МИ» бо ЛЕ. мех и М т ! Ме й Що м о ж - я о т сш з ож о 647.4 (013401 2-((28,38)-3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-іл)усульфоніл)-бензо|4|гіазол і 2- ((28,35)-3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-ілусульфоніл)-бензо|д|Ітіазол її 0/0 2-((25,38)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-іл)усульфоніл)-бензо|4а|гіазол і 2-(25,35)-3-(4-метил-1Н-піразол- 1-ілубутан-2-іл)усульфоніл)-бензої|д|гіазол, приклад 647.3. В розчин сполуки згідно з прикладом 647.2 (1,06 г, 21 ммоль) в ДХМ (11 мл) повільно додавали мхПБК (0,939 г, 4,19 ммоль) при 0 "б. Потім перемішували одержану суміш при КТ і відслідковували шляхом РХМС. Після завершення взаємодії повільно частинами додавали тіосульфат натрію (3,31 г, 21,0 ммоль) для гасіння реакції і потім перемішували суміш при КТ ще 30 хвилин. Одержаний продукт поміщали безпосередньо в картридж з оксидом кремнію і очищували на 40 г колонці із силікагелем
Ведізер в системі Ізсо СотрбіНіазп з використанням градієнта 0-10095 сумішей ЕЮАСсС в гексані в якості елюента з одержанням сполуки згідно з прикладом 647.3 (638 мг). РХМС (позит.) ту/лг: 336,2 (МАН). о оо 4 ди ом я ще пен /- мМ БМ мМ і
М с МА о о 5
ЦІ 0 Ох ог рей жи ей ном МО ИМ я
МУ щ в47.4 (013411 (28,38)-3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід і (28,35)-3-(4-метил-1Н- піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід і (25,38)-3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл) бутан-2-сульфонамід і (25,35)-3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 647.4. До перемішуваного розчину 647.4 (0,638 г, 1,90 ммоль) в МеонН (10 мл) повільно додавали карбонат калію (0,230 мл, 3,80 ммоль) при 0 "б. Одержану суміш нагрівали до КТ і перемішували протягом 24 годин.
Концентрували суміш і сушили залишок у вакуумі. До залишку додавали воду (9,51 мл, 1,90 ммоль) і перемішували суміш і обробляли амідопероксимоносірчаною кислотою (0,452 г, 3,99 ммоль) і ацетатом калію (0,21 г, 2,09 ммоль), відповідно. Одержану суміш перемішували при КТ протягом 24 годин і потім додавали 20 мл насиченого водного розчину Масі. Одержану суміш екстрагували 3095 сумішшю іРгОН/хлороформ (30 мл хг) і ДХМ (30 мл х2). Об'єднані екстракти сушили безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищували на 24 г колонці із силікагелем Недізер в системі Ізсо СотрбіНіазі з використанням градієнта 0-1095 сумішей МеОН
Зо в ДХМ в якості елюента з одержанням сполуки згідно з прикладом 647.4 (334 мг). РХМС (позит.) т/2: 218,1 (М.Н).
ІО1342| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі В, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 24 647.0 (28,38)-3-(4-метил-1Н- о піразол-1-іл)бутан-2- ща її ряди сульфонамід і (28,35)-3-44-| хх 9 о метил-1Н-піразол-1-іл) бутан- рик «М Ме 2-сульфонамід і (25,38)-3-(4- | ИЙ мн ї Мои метил-1Н-піразол-1-іл)бутан- МО МАМ дих у тя і 2-сульфонамід і (25,35)-3-(4- р о і метил-1Н-піразол-1-іл) бутан- В! З 2-сульфонамід (приклад ше ях чзаТ 647.4). 3-(5-бром-4-(2,6- рик і диметоксифеніл)-4Н-1,2,4- й У М юн Ме триазол-3-іл)-5-метилпіридин х-/ й-й диня і (приклад 2.0), транс-М,М'- Оу: диметил-1,2- их й циклогександіамін (Зідта- Ні й.
Аідгісп СНпетісаї Сотрапу, | за пшбеух
Іпс.), карбонат цезію (бідта- Е Шк :
Аійгісп о Спетіса! Сот ж; ме ! рапу,|) є ли
Іпс.), йодид міді (І) (Зіет се КИ Ї ки
Спетісаї!5, Іпс.) ОоТь Я
ГА х За че за ї У М у-мн : р
Ме МАМ й: М сь (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід і (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід і (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід і (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 512,2 (МАН).
648.0 (28,38)-2-(5-метилпіримідин- я 2-іл)у тетрагідро-2Н-піран-3- щ рі Ві . сульфонамід і (28,35)-2-(5- деле ей метилпіримідин-2- ит ОА ех ілутетрагідро-2Н-піран-3- и шли Її о сульфонамід і (25,38)-2-06- | Й М ММ а метилпіримідин-2-іл) о о р тетрагідро-2Н-піран-3- ! М у сульфонамід і (25,35)-2-(5- ЩО ї- метилпіримідин-2- а о І і іл)утетрагідро-2Н-піран-3- о А о сульфонамід (приклад 643.4), ТУ м кн ту 2-(5-бром-4-(2,6- ері К-К дини і диметоксифеніл)-4Н-1,2,4- б ль х триазол-3-іл)-6- х о 2-м метоксипіридин (приклад 2.2), Кк М і (28,38)-2-(5-метилпіримідин- о 3 2-ілу тетрагідро-2Н-піран-3- - Ж ре й у сульфонамід і (28,35)-2-(5- ще ше К метилпіримідин-2- У М т» і ілутетрагідро-2Н-піран-3- С -к ан 5 сульфонамід і (25,38)-24(5- мне Ву метилпіримідин-2-іл) х о йЕ-М тетрагідро-2Н-піран-3- ре М в. сульфонамід і (25,35)-2-(5- Ї не яке метилпіримідин-2- зо ой от У іл)утетрагідро-2Н-піран-3- дих ц ра сульфонамід (приклад 643.4), й - Мн с транс-М,М'-диметил-1,2- УМ ОО МАМ одно циклогександіамін (Зідта- | 0 о у.
Аїдгісп Спетіса! Сотрапу, х а,
Іпс.), карбонат цезію (5Зідта- М й
Аійгісн Спетіса! Сотрапу, щі нг и () (бтет | (25,38)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- ши метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід і (2К,3К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метилпіримідин-2- іл)утетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід і (2К,35)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метилпіримідин- 2-іл)утетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід і (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід.
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 568,2 (МАН).
БА
649.0 (28,38)-3-(4-метил-1Н- ож піразол-1-іл)бутан-2- ща А як - сульфонамід і (28,35)-3-(4- ки Її метил-1Н-піразол-1-іл) бутан- У «М кн Ї У, 2-сульфонамід і (25,3Е)-3-(4- М М-М а Са і метил-1Н-піразол-1-іл)бутан- й Оу |! 2-сульфонамід і (25,35)-3-(4- х р метил-1Н-піразол-1-іл) бутан- Ї І 2-сульфонамід (приклад залето 647.4). 2-(Б-бром-4-(2,6-| 7 ОМ, 00 Мк ! диметоксифеніл)-4Н-1,2,4- сит ЯМА кі ря і триазол-З-іл)-6- ИЙ ММ ди метоксипіридин (приклад 2.2). 9 Де
Транс-М,М'-диметил-1,2- сб циклогександіамін (5ідта- щі Ї Й. и
Аїдгісп Спетіса! Сотрапу, ото
Іпс.), карбонат цезію (бідта- ЖИ юн се .
Аідісн о Спетіса! Сотрапу, У- Ми НІ ки- !
Іпс.), йодид міді (І) (бБієт ві оту ТО
СНнетісаї!в, Іпс.) У ра 7 т й ето
ГЛлИШх дех
СУ фун: ву.
УМ ММ оо А о о Ї (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід і (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід і (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід і (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)/бутан-2-сульфонамід.
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 528,2 (МАН).
650.0 Сполуку згідно з прикладом зх 647.0 розділяли шляхом - ре р надкритичної флюїдної іх о НІ о хроматографії за допомогою Й и юн Ме наступного способу: /-1-а чи й І ки- або стадія очищення шляхом 07 ь : препаративної нФХ:. ІЕ ок Й (21х150 мм, 5 мкм), ( З органічний модифікатор: 5090 зу дух
БОН з 20 мМ МН. Р-БО У й мл/хв, 1-40 "С, ВРК-100 бар г У- -МН т (10 МПа), 220 нм. 2-а стадія Ме 0 МАМ дадти й ох Г або очищення шляхом о препаративної НФХ: АБ-Н (21х250 ММ, 5 МКМ), рах органічний модифікатор: 2595 Що й .
ЕН з 20 мМ МН». Б-70 хх Кей те ей мл/хв, 1-40 "С, ВРА-100 бар ях йо ет (10 МПа), 220 нм. Збирали г м-н й ри чотири піка; продукт являв Мем ох т або собою ізомер, елююємий й о з першим у зазначених умовах. ще іч зу То
МАХ М - що си щи
Ме Мем ув
ОО: (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,44 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,4 (да, У - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 6,61 (й, У - 8,6 Гц, 2Н), 4,62- 4,69 (т, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,34-3,41 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,05 (5, ЗН), 1,69 (а, У- 6,8
Гц, ЗН), 1,07 (а, 9 - 7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР позит.) т/27: 512,2 (М.АН)».
651.0 Сполуку згідно з прикладом сх 647.0 розділяли шляхом но Х Ве т надкритичної флюїдної| ХО То хроматографії за допомогою тк КАМ ін Ме наступного способу; ї-а| ХХ нг й стадія очищення / шляхом ме МОМ ог ОТ асо препаративної НнФХ: ІЕ з 0: (21150 ММ, 5 мкм), З органічний модифікатор: 5090 Оу то
ЕН з 20 мМ МН». Б-50 У- чі мл/хв, 7-40 "С, ВРА-100 бар) 2 0-5 ун У (10 МПа), 220 нм. 2-а стадія | Мей МАМ 57 М-Й 00 або очищення шляхом су Ї препаративної НФХ: АБ-Н ря (2д1х250 мм, 5 мкм), Ї органічний модифікатор: 2595 | х та зу
ЕОН з 20 мМ МН. Р-70| - Дю м щи мл/хв, 71-40 "С, ВРЕ-100 бар| Є 00- У--МН |й ко р (10 МПа), 220 нм. Збирали | М- 2 иНИЛМ-М о: ан або чотири піка; продукт являв х о собою ізомер, елююємий СГ другим у зазначених умовах. у шк чу ни Шен х ПЕН ме Й А
Оу : (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід з метаном (171) або (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1- іл)/бутан-2-сульфонамід або (2К,3К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1- іл)бутан-2-сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,44 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,4 (да, У - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 6,61 (й, У - 8,6 Гц, 2Н), 4,62- 4,69 (т, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,34-3,41 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,05 (5, ЗН), 1,69 (а, У- 6,8
Гц, ЗН), 1,07 (а, 9 - 7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР позит.) т/27: 512,2 (М.АН)».
652.0 Сполуку згідно з прикладом ТО 647.0 розділяли шляхом х пеучях чут надкритичної флюїдної У-к м Ще хроматографії за допомогою й У- -н 1 ор наступного способу: /-1-а М-ж-м о ЗИМ або стадія очищення шляхом 0: препаративної нФХ:. ІЕ с, (21х150 ММ, 5 МКМ), к й оди органічний модифікатор: 5096 | М 91 о
ЕОН з 20 мМ МН. в-50| Й У «у-нн ожАС мл/хв, 1-40 "С, ВРК-100 бар Ге й й ноя айо (10 МПа), 220 нм. 2-а стадія о Її очищення шляхом ех препаративної НФХ: А0-Н щ Ї й и (гі1ха5о0омм, 5 мкм | ХМ 97 органічний модифікатор: 2595 / У «у-кн | МА
ЕОН з 20 мМ МН». Б-70 Мета М-й оди я ЕІ я мл/хв, 7-40 "С, ВРЕ-100 бар єть вбо (10 МПа), 220 нм. Збирали КЕ чотири піка; продукт являв п ес собою ізомер, елююємий р Ц о Щ третім у зазначених умовах. й У- У-А-ЩНІ лий бо: (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід з метаном (171) або (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1- іл)/бутан-2-сульфонамід або (2К,3К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1- іл)бутан-2-сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 8,45 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,39 (да, У - 8,5, 8,5 Гу, 1Н), 7,31 (в, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 6,60 (ад, У - 8,6,1,2 Гц, 2Н), 5,01-5,07 (т, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 3,72 (в, ЗН), 3,51-3,58 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,06 (5, ЗН), 1,55 (а, 9- 7,0 Гц, ЗН), 1,30 (4, У - 7,0 Гу, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 512,2 (М.АН)».
653.0 Сполуку згідно з прикладом ех 647.0 розділяли шляхом на ВІЙ Ж й надкритичної флюїдної У ото хроматографії за допомогою (й У Мувн Ме наступного способу: 1-а| - Кк ЗІ к»- й стадія очищення шляхом У : асо препаративної НнФХ: ІЕ сто Й (21х150 ММ, 5 МКМ), ц т й органічний модифікатор: 5096 | 7077 ТО
ЕН з 20 мМ МН». Б-50 ач 000 Ме мл/хв, Т-40 С, ВРВ-100 бар| 5. и ИМНІИ- (10 МПа), 220 нм. 2-а стадія | 7" М-М оз 7 аво очищення шляхом ри о препаративної НФХ: АО-Н Оз (21х250 мм, 5 МКМ), к зу чат органічний модифікатор: 2590 й Ц й
ОН оз 20 мм Мн Р-70) Є 5 АНІ Є мл/хв, 1-40 "С, ВРЕА-100 бар| Ж-- Мем БМ зво (10 МПа), 220 нм. Збирали о чотири піка; продукт являв я: собою ізомер, елююємий - ре Ве ре четвертим у зазначених кащи То умовах. ї У со--няін : сив мем дини Й
Ос: (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід з метаном (171) або (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1- іл)/бутан-2-сульфонамід або (2К,3К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1- іл)бутан-2-сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,44 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,38 (да, У - 8,5, 8,5 Гу, 1Н), 7,30 (в, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 6,59 (ад, у - 8,5, 1,7 Гц, 2Н), 5,01-5,07 (т, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,51-3,58 (т, 1Н), 2,29 (5, ЗН), 2,05 (5, ЗН), 1,54 (а, 9У- 7,0 Гц, ЗН), 1,28 (а, У - 7,0 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 512,2 (М.АН)».
654.0 Сполуку згідно з прикладом ве 648.0 розділяли шляхом що Ї А й надкритичної флюїдної т те т хроматографії за допомогою ГЛШЕХ М. я наступного способу; АР-Н| /Х У- МН: о або (21х150 мм, 5 мкм), МИМО мем органічний модифікатор: 3095 9 о А-м
ЕОН з 020 мМ МН»з.7095 ол М'х діоксиду вуглецю, Е-70 мл/хв, Ї й -и
Т-40 "С, ВРЕК-100 бар (10 зу сво І
МПа), 220 нм. Р-186 бар (18,6 - Ї р
МІЛа). Зразок повністю) 4700 МН ІЙ З розчиняли во0015000мл| УМ о м-ю о дити або
Меон/ДХМ, 1/1, проба 0,7 мл. о о он
Збирали чотири піка; продукт х мим являв собою ізомер, лю - елююємий першим у Ї ДІ зазначених умовах. за ва чу . 7 ра
У ту, рем М-М ее що або о о ї тато у ї 5 «Му-тн Г З
Урі м-М мон ще і нен х ОМ
Му що
І
(28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метилпіримідин-2- іл)утетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід або (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (2К,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метилпіримідин-2- іл)утетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 13,1 (шир.в, 1Н), 8,67 (5, 2Н), 7,59-7,65 (т, 2Н), 7,29 (да, У - 8,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,68 (ад, 9 - 7,68, 1,2 Гц, 1Н), 6,59 (аа, 9 - 8,6, 8,6 Гц, 2Н), 5,00 (9,9 - 2,7 Гц, 1Н), 4,22 (ад, У - 11,2, 4,0 Гц, 1), 3,81-3,85 (т, 1Н), 3,66-3,73 (прихований т, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,17 (5, ЗН), 2,62-2,69 (т, 2Н), 2,35 (5,
ЗН), 2,06-2,16 (т, 1Н), 1,32-1,38 (т, 1Н). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 568,1 (М.-Н)».
655.0 Сполуку згідно з прикладом су 648.0 розділяли шляхом - А й надкритичної флюїдної о ї Код хроматографії за допомогою РЛШХ йо я наступного способу: /А0-Н К У МН що А збо (21х150 ММ, 5 мкм), ТММ ат органічний модифікатор: 3096 | о д-м
ЕОН з 020 мМ МН»з.7095 | шк М'х діоксиду вуглецю, Е-70 мл/хв, Ії ї ш-и
Т-40 "С, ВРЕК-100 бар (10 од и М
МПа), 220 нм. Р-186 бар (18,6 -о 9 щ
МПа). Зразок // повністю 4 У «М у-кн г розчиняли в 15 мл ем ч 5-0 або
Меон/ДХМ, 1/1, проба 0,7 мл. | ох у
Збирали чотири піка; продукт х щі -М являв собою ізомер, ее М М елююємий другим у ц Ї т, се зазначених умовах. коша кої у
ТК ра
СУ фун ово
Мем ди зі зн х реч мо шк Й , - о ва о Й лих х Ба
У сум ем МАМ ох ще о о си
Х
(28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метилпіримідин-2- іл)утетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід або (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (2К,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метилпіримідин-2- іл)утетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) 6 8,67 (5, 2Н), 7,58- 7,65 (т, 2Н), 7,29 (да, У - 8,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,67 (аа, 9 - 7,7, 1,3 Гц, 1Н), 6,57-6,61 (т, 2Н), 5,00 (4,9 -2,9 Гц, 1Н), 4,22 (да, У. -11,2,4,0 Гц, 1Н), 3,66-3,74 (т, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,16 (5, ЗН), 2,63-2,68 (т, 2Н), 2,34 (в, ЗН), 2,06-2,14 (т, 1Н), 1,31-1,37 (т, 1Н). РХМО-ІЕР. (позит.) т/2: 568,1 (М.-Н)».
656.0 Сполуку згідно з прикладом ж, 648.0 розділяли шляхом ц ВІ А й надкритичної флюїдної что хроматографії за допомогою РЕЧИ Я тя наступного способу: АНІ Х. та ИМН я (21х150 мм, 500 мкму| ММ МАМ ду В0о органічний модифікатор: 3095 о о 2-м
ЕН з 20 мМ МН»з.7095 і шт М'х діоксиду вуглецю, Е-70 мл/хв, Ї А бий
Т-40 С, ВРА-100 бар (10 вал ат М
МПа), 220 нм. Р-186 бар (18,6 д- Т - Кеч М ря
Ма). Зразок повністю) (Ж У- -МН | 1 або розчиняли во0015000млі Чері МАМО сдечТ
МеОН/ДХМ, 1/1, проба 0,7 мл. с Оу Кк
Збирали чотири піка; продукт х мим являв собою ізомер, й Що; елююємий третім у Її рі Шо зазначених умовах. ох -й ча
ЕХ реа ав
МОМ дови? о не х мМ де х А фея - оте зд 4 й У. «М. юн ше с й з МІЙ т г а ям щ-М о вай 9 о у х ча М у (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-ілутетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-метилпіримідин-2- ілутетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід або (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-ілутетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (2К,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метилпіримідин-2- ілутетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 11,42 (шир.5, 1Н), 8,62 (5, 2Н), 7,58-7,64 (т, 2Н), 7,32 (аа, у - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,70 (аа, У - 7,7, 1,5 Гц, 1Н), 6,58- 6,64 (т, 2Н), 4,81 (9, 9 - 10,0 Гц, 1Н), 4,08-4,12 (т, 1Н), 3,79-3,86 (т, 1Н), 9,77 (5, ЗН), 3,67 (5,
ЗН), 3,51-3,68 (т, 1Н), 3,18 (5, ЗН), 2,45-2,49 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,00-2,10 (т, 1Н), 1,86-1,97 (т, 1Н), 1,73-1,80 (т, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/л: 568,1 (МАН). 5б2
657.0 Сполуку згідно з прикладом че: 648.0 розділяли шляхом щ р ріг - надкритичної флюїдної Це; т гол хроматографії за допомогою ЖК 7 наступного способу: А0-Н ши ЯМН ОЗ аб (21х150 мм, 5 мкм) ЗМ ООМ-М дет 89о , , / п органічний модифікатор: 3095 9, о у
ЕН з 20 мМ МН»з.7095 за Мк діоксиду вуглецю, Е-70 мл/хв, г "1 у
Т-40 С, ВРА-100 бар (10 за й У і
МПа), 220 нм. Р-186 бар (18,6 - М р
МПа). Зразок повністю) (2 У- МН г З або розчиняли в 15 мл ре МАМО 287
МеонН/ДХМ, 1/1, проба 0,7 мл. З од З є
Збирали чотири піка; продукт х М "М являв собою ізомер, р т р. елююємий четвертим у Ї А 7 зазначених умовах. зал ве ' их ! ра абз
КМ МАМ -5 нан о о о і - р х ах!
М З
Що м
НЕ І зл й а ї
Па вав 8 ОУ- М у-кн г емо ММ еВ о о у х м М - (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-ілутетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метилпіримідин-2- ілутетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід або (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- метилпіримідин-2-ілутетрагідро-2Н-піран-3- сульфонамід або (2К,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метилпіримідин-2- ілутетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 11,43 (шир.5, 1Н), 8,62 (5, 2Н), 7,58-7,62 (т, 2Н), 7,32 (аа, у - 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,70 (аа, У - 7,6, 1,4 Гу, 1Н), 6,58- 6,64 (т, 2Н), 4,81 (а, У - 10,0 Гц, 1Н), 4,08-4,12 (т, 1Н), 3,80-3,86 (т, 1Н), 93,77 (5, ЗН), 3,67 (5,
ЗН), 3,51-3,68 (т, 1Н), 3,18 (5, ЗН), 2,45-2,48 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,00-2,10 (т, 1Н), 1,86-1,97 (т, 1Н), 1,73-1,80 (т, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/л: 568,1 (МАН).
658.0 Сполуку згідно з прикладом 7 жх 649.0 розділяли шляхом ку Х Вік - надкритичної флюїдної З В. о хроматографії за допомогою УА. мн |й Ме, Б -е7 ---- або наступного способу: колонка: р-м М-М о ная
Спігаїсв! ОХ-Н (обернена о а: фаза) (250х21 мм, 5 мкм), й фо» рухома фаза: 73:27 (А:В), А: що во рідкий СО» В: ЕЮН (20 мМ р
МН»), витрата: 70 мл/хв, темп. ї Ук у-кн І мч або колонки/печі: 409С, 220 нм, ем ОМ-М де а тиск на вході 172 - 179 бар ві о І (17,2-17,9 МПа). й ря
Збирали чотири піка; продукт щ рі я ре являв собою ізомер, оо елююємий першим у 6 У м-н | ач або зазначених умовах. ем МАМ ди М о об |і х пд в о ран А а
Я и мн т МА с нене : КА
Ук і ви о о: і (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід
Ії ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,59-7,63 (прихований т, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,32 (прихований а, у - 8,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 7,15 (в, 1Н), 6,67-6,71 (т, 1Н), 6,60 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 4,60-4,67 (т, 1Н), 3,70 (в, ЗН), 3,69 (в, ЗН), 3,32-3,39 (т, 1Н), 3,16 (5, ЗН), 2,04 (5, ЗН), 1,68 (а, У - 6,8 Гц, ЗН), 1,06 (а, У - 7,0 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 528,2 (М.-Н)».
659.0 Сполуку згідно з прикладом ТИ 649.0 розділяли шляхом що и ше надкритичної флюїдної Ко, й о хроматографії за допомогою ДА М. Ма наступного способу: колонка: К як нг ий.
Спігасеі ОХ-Н о (обернена яд МОМ у або фаза) (250х21 мм, 5 мкм), у ра рухома фаза: 73:27 (А:В), А: Ї й рідкий СО2 В: ЕН (20 мМ ех зд тух
МН»), витрата: 70 мл/хв, темп. р Ц Й колонки/печі: 402С, 220 нм,| 4 юної 0-Х тиск на вході 172 - 179 бар -і М-й де й або (17,2-17,9 МПа). об о Ї
Збирали чотири піка; продукт х ре являв собою ізомер, щі елююємий другим у забито зазначених умовах. р М мех
ЄО-4.7--Мн Ї одн
МОМ г або о о; х г та йо
МАЕ М. - ше ши що
ЙМ щ-М Ти -я о о:
ІЗ
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 7,59-7,63 (т, 1Н), 7,60 (в, 1Н), 7,32 (да, У - 8,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,30 (в, 1Н), 7,15 (шир.5, 1Н), 6,67-6,72 (т, 1Н), 6,60 (й, - 8,4 Гц, 2Н), 4,60-4,67 (т, 1Н), 3,70 (в, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 3,32-3,39 (т, 1Н), 3,16 (в, ЗН), 2,04 (в,
ЗН), 1,68 (а, У - 6,8 Гц, ЗН), 1,06 (а, У - 7,0 Гц,
ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 528,2 (М.-Н)».
660.0 Сполуку згідно з прикладом пе 649.0 розділяли шляхом ши надкритичної флюїдної то Та хроматографії за допомогою Ж М. Мат наступного способу: колонка: х т ТМ 1 М и-
Спігаїсєї ОХ-Н о (обернена ін ние: де а ете фаза) (250х21 мм, 5 мкм),| 9, - 0: рухома фаза: 73:27 (А:В), А: й рве рідкий СО2 В: ЕН (20 мМ -о ший о7
МН»), витрата: 70 мл/хв, темп. Ї колонки/печі: 402С, 220 нм, ТУ. с -кн Нав тиск на вході 172 - 179 бар -кі В- зн д (17,2-17,9 МПа). й от Ї асо
Збирали чотири піка; продукт хо являв собою ізомер, сто елююємий третім у | КО, зазначених умовах. вошей
Ох М -- и р
ММ М-М о вана або х их - щ-ох ат р Ск юн і: Ме
ШИ МН
М М-М о и - о 65: (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,58-7,63 (т, МН), 7,60 (в, 1Н), 7,31 (аа, У - 8,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,30 (в, 1Н), 7,17 (5, 1Н), 6,69 (ад, 9 - 3,9, 3,9 Гц, 1Н), 6,57-6,60 (т, 2Н), 5,00-5,06 (т, 1Н), 3,68 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,49-3,55 (т, 1Н), 3,15 (5, ЗН), 2,05 (5, ЗН), 1,53 (й, У - 7,0 Гц, ЗН), 1,29 (а, У-7,0 Гу,
ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 528,2 (М.Н).
661.0 Сполуку згідно з прикладом С 649.0 розділяли шляхом код. ще ре надкритичної флюїдної Що о В о хроматографії за допомогою) 000 юн Мет наступного способу: колонка: Уві КК; І й й
Спігайїсе! ОХ-НО (обернена| Оу т асо фаза) (250х21 мм, 5 мкм), х по, й рухома фаза: 73:27 (А:В), А: І Е рідкий СО» В: ЕН (20 мМ зи то
МН»), витрата: 70 мл/хв, темп. А М Й мех, колонки/печі: 40 "С, 220 нм, с а Й МН: пото. тиск на вході 172 - 179 бар Мо Мм-М отр або (17,2-17,9 МПа). о о
Збирали чотири піка; продукт І ся являв собою ізомер, І у. я й г уч і цоав у елююємий четвертим у Ів) т о зазначених умовах. ТММ. міх ле ні и
Ам М-К о нання або з. о |і х ре о не ке
РАХ и М. х Ма
Б у що -МН І ї в ек ні АЙ 9 в: ї (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід або (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4- метил-1Н-піразол-1-іл)бутан-2-сульфонамід "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз») б 7,59-7,64 (т, МН), 7,60 (5, 1Н), 7,931 (да,ю9 -8,0,8,0 Гу, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 7,18 (шир.5, 1Н), 6,68-6,72 (т, 1Н), 6,57- 6,60 (т, 2Н), 5,00-5,06 (т, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,50-3,56 (т, 1Н), 3,15 (5, ЗН), 2,05 (в,
ЗН), 1,53 (9, 9 - 7,0 Гц, ЗН), 1,29 (а, 9 - 7,0 Гц,
ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 528,2 (М.Н). 01343) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 25 662.0 б-(метиламіно)-піколіногідразид Й йо (приклад 3.25), 2-ізотіоціанато- ча7 са а 1,3-диметоксибензол (приклад ях ї їі 1.0), (5)-1-(5-фторпіримідин-2-іл) ОУН ув рт пропан-2-сульфонамід і (Б)-1-(5- ре НИ Не ит В або фторпіримідин-2-іл) пропан-2- | НМ Мая сульфонамід (приклад 9.0) " пе
Рацемічні продукти розділяли | і І шляхом надкритичної флюїдної то й Й хроматографії за допомогою Я См наступного способу: Де вк: колонка: Спігаеі 0 ОЖ-НІ ну 701 (обернена фаза) (250х21 мм, 5 у ва мкм) (1)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-
Рухома фаза: 60:40 (А:В) А: | (метиламіно)піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол- рідкий СО»; В: ЕЮН (20 мМ МН»); | З-іл)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)пропан-2- витрата: 70 мл/хв сульфонамід або (5)-М-(4-(2,6- темп. колонки/печі: 40 "С; 66,1 | диметоксифеніл)-5-(6-(метиламіно)піридин-2- 220 нм іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- 4,9 мг/проба; тиск на вході 193 - | фторпіримідин-2-іл)упропан-2г-сульфонамід 200 бар (19,3-20,0 МПа) ІН ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 8,52 (5, 2Н), 7,40
Збирали два піка; продукт являв | (Ї У - 7,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,92 (ї, у -8,4 Гц, 1Н), собою ізомер, елююємий 7.14 (9, 4 - 7,4 Гц, 1Н), 6,59 (ад, У - 8,5, 2,4 першим у зазначених умовах. Гц, 2Н), 6,33 (9, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 4,15 (шир.5, 1Н), 3,75-3,83 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,70 (з,
ЗН), 3,09 (ай, у - 14,7, 9,8 Гц, 1Н), 2,41 (а, 3 - 51 Гц, ЗН), 1,91 (а, У - 6,7 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 529,1 (МаеН) Ух. 663.0 б-(метиламіно)-піколіногідразид Фе (приклад 3.25), 2-ізотіоціанато- щі Ж ряд 1,3-диметоксибензол (приклад о ТВ 1.0), (8)-1-(5-фторпіримідин-2- ук, іл)упропан-2-сульфонамід і (Б)-1- У-К ч-К они або (5-фторпіримідин-2-ілу пропан-2-| НК 091 М. Ве сульфонамід (приклад 9.0) х р ОЕ
Рацемічні продукти розділяли Ї і шляхом надкритичної флюїдної за Гей хроматографії за допомогою рак М. й наступного способу: ли де колонка: Спаюе о ожно МОЖНО (обернена фаза) (250х21 мм, 5| НМ. Матер
МКМ) (8)-Мм-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-
Рухома фаза: 6040 (АВ) А: | (метиламіно)піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол- рідкий СО»; В: ЕКОН (20 мМ МЕ»); | 3-1л)-1-(5-фторпіримідин-2-іл) пропан-2- витрата: то мл/хв сульфонамід або (8)-М-(4-(2,6- темп. колонки/печі: 40 "С; 220 НМ диметоксифеніл)-5-(6-(метиламіно) піридин- 4,9 мг/проба; тиск на вході 193 - 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- 200 бар (19,3-20,0 МПа) фторпіримідин-2-іл) пропан-2-сульфонамід
Збирали два піка; продукт являв | "Н ЯмР (400 МГц, СОСІв) б 11,0 (шир.5, 1Н), собою ізомер, елююємий | 8,53 (5, 2Н), 7,40 (йй, / - 8,0 Гц, 1Н), 7,32 (ад, першим у зазначених умовах. д- 84 Гу, 1н), 7,14 (а, д- 7,4 Гц), 6,59 (да, у - 8,4, 2,2 Гц, 2Н), 6,33 (а, у - 8,2 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 415 (шир.5, 1Н), 3,75-3,82 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,09 (ай, у - 14,7, 9,8 Гц, 1), 2,41 (д, 4 - 5,1 Гц, ЗН), 1,31 (а, У - 6,8
Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 529,1 (М.-АН)Х.
01344) Приклад 664.0. Одержання (18,25, Р)-М-(4-(2-етокси-6-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (1К,25,М)-М-(4-(2-етокси-6-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду. / зе я- воша Оо- м) і рей ще рат х я ем о; н х ем Ши ! Н ря ж р пдв нан ен а с ан Ше нем Зм оо се « ю б ; М ран ШИН -о - ва44 (013451 (18,25, Р)-М-(4-(2-етокси-6-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (1825,М)-М-(4-(2- етокси-б-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, приклад 664. Проводили очищення сполуки згідно з прикладом 43.0 (45 мг, співвідношення 1:1 Р- ії М-атропізомерів) шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії для розділення двох атропізомерних продуктів. Спосіб препаративної
НФХ: колонка: Спігаїрак А0Б-Н (150х21 мм, 5 мкм), рухома фаза: 85:15 (А:В), А: рідкий СО», В:
ЕЮН, витрата: 70 мл/хв, 220 нм, тиск на вході 213 бар (21,3 МПа), одержували два піка з е.. »99,596: Елююємий першим, пік (10 мг) являв собою сполуку згідно з прикладом 664.0, (1825, Р)-М-(4-(2-етокси-6-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (18,25,М)-М-(4-(2-етокси-6- метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б 8,59 (в, 2Н), 7,71 (да, У-8,3, 7,5
Гц, 1), 7,57 (а, 9-7,4 Гу, 1Н), 7,37 (І, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,64-6,80 (т, ЗН), 4,82 (9, 9-43 Гц, 1Н), 3,98 (да, У-9,7, 6,9 Гц, 1Н), 3,84 (да, 9У-9,7, 7,0 Гц, 1Н), 3,7З (5, ЗН), 3,48-3,60 (т, 1Н), 3,21 (5, ЗН), 3,17 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 1,20-1,30 (т, ЗН), 1,07-1,13 (т, 1Н), 1,02 (1, У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 570,2 (МАН). 01346) Приклад 665.0. Одержання (18,25, Р)-М-(4-(2-етокси-6-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (18,25,М)-М-(4-(2-етокси-6-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду.
Коо) ; й / з . ще Ше М
М З А чи с 0 -07 М ши |; - й -3 Ус на «у ї рак:
КУ вв ит в й Ко то Є У ие в- а ШИ ет нем м 0 о зем мо о ЯМ М-М й М -о3 -о во.
Ї01347| Елююємий другим, пік (10 мг) являв собою сполуку згідно з прикладом 665.0, (1825,М)-М-(4-(2-етокси-6-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (1825, Р)-М-(4-(2-етокси-6- метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б 8,61 (в, 2Н), 7,69-7,80 (т, 1Н), 7,60 (а, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,40 (1, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,66-6,83 (т, ЗН), 4,86 (а, 9-43 Гц, 1Н), 3,97-4,08 (т, 1Н), 3,88 (да, 9У-9,7, 7,0 Гц, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,55 (д4, У-7,0, 4,3 Гц, 1Н), 3,20 (5, ЗН), 3,17 (5, ЗН), 402,30 (5, ЗН), 1,24-1,29 (т, ЗН), 1,07-1,11 (т, 4Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 570,2 (МАН).
01348) Приклад 666.0. Одержання (18,25, Р)-М-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонаміду ії /(1К,25,М)-М-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду.
Е то о
МОЗ
666.1 1-(дифторметокси)-2-ізотіоціанато-3-метоксибензол, приклад 666.1.
Стадія 1: З-метокси-2-нітрофенол. В колбу, що містить 1-фтор-3-метокси-2-нітробензол (1,00 г, 5,84 ммоль, АроїПо зсіепійіс) і 2-(метилсульфоніл)етанол (0,77 г, 6,19 ммоль, АЇїагісй), в атмосфері М» додавали ДМСО (5 мл) і трет-бутоксид калію (6,19 мл, 6,19 ммоль, 1,0М в ТГФ).
Реакційну суміш перемішували в атмосфері М2 при КТ протягом 20 годин. Додавали додаткові порції 2-(метилсульфоніл)етанолу (0,77 г, 6,19 ммоль) і трет-бутоксиду калію (6,19 мл, 6,19 ммоль) і перемішували реакційну суміш ще 3,5 години. Потім гасили реакцію Мн. НСІ (20 мл) до рН «1 і екстрагували суміш ЕІЮАс (2х25 мл). Об'єднані органічні фракції промивали Ін. МаОнН (2550 мл) і об'єднували водні шари і підкислювали до рН 1 за допомогою 5н. НСІ і екстрагували
ЕЮАс (2х25 мл). Об'єднані органічні шари сушили (М95О4) і концентрували з одержанням продукту у вигляді помаранчевої маслянистої речовини. Очищення шляхом автоматичної флеш-хроматографії (40 г БІО», 0-10095 ЕІАс/гексани) призводило до одержання З3-метокси-2- нітрофенолу (0,88 г, 5,20 ммоль, вихід 8995) у вигляді темно-помаранчевої маслянистої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ»з) б 7,42 (І, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,73 (ай, 9У-8,5, 1,2 Гц, 1Н), 6,56 (да, 3-8,5, 1,0 Гц, 1Н), 3,96 (5, ЗН). РХМО-Р»ЕР (позит.) т/2: 170,2 (МАН); т/27: 152,2 (М-НгО).
І01349| Стадія 2: 1-(дифторметокси)-3-метокси-2-нітробензол. В круглодонну колбу, що містить З-метокси-2-нітрофенол (310 мг, 1,833 ммоль), додавали ДМФ (5 мл), карбонат цезію (1194 мг, 3,67 ммоль) і 2-хлор-2,2-дифторацетат натрію (559 мг, 3,67 ммоль). Реакційну суміш гріли на масляній бані при 100 "б в атмосфері Мо протягом 4 годин. Потім охолоджували реакційну суміш до КТ, розводили водою (50 мл) і екстрагували ЕОАс (3х25 мл). Об'єднували органічні шари, сушили (Ма5О4) і концентрували. Очищення шляхом автоматичної флеш- хроматографії (80 г 5іО» 0-10095 ЕІОАс/гексани) призводило до одержання 1-(дифторметокси)-
З-метокси-2-нітробензолу (398 мг, 1,82 ммоль, вихід 9995) у вигляді помаранчевої маслянистої
Зо речовини. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 7,43 (ї, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,01-6,87 (т, 2Н), 6,55 (ї, 9-72,5 Гу, 1Н), 3,94 (5, ЗН). 01350) Стадія 3: 2-(дифторметокси)-6-метоксіанілін. В круглодонну колбу, що містить 1- (дифторметокси)-3-метокси-2-нітробензол (398 мг, 1,816 ммоль), додавали порошок заліза (507 мг, 9,08 ммоль) і хлорид амонію (97 мг, 1,816 ммоль). Додавали ЕЮН (20 мл) і НгО (2 мл) і гріли одержану суміш на масляній бані при 80 "Сб в атмосфері Мо» протягом 2 годин. Фільтрували суспензію і концентрували фільтрат. Очищення шляхом автоматичної флеш-хроматографії (12 г
ЗО», 0-4095 3:11 ЕЮАсСЕЮН/гептан) призводило до одержання 2-(дифторметокси)-6- метоксіаніліну (260 мг, 1,38 ммоль, вихід 7695) у вигляді прозорої безбарвної маслянистої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 6,75-6,64 (т, ЗН), 6,48 (Її, 9У-74,6 Гц, 1Н), 3,88 (5, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 190,1 (МАН).
ІО13511| Стадія 4: 1-(дифторметокси)-2-ізотіоціанато-З-метоксибензол. В 50 мл круглодонну колбу, що містить 2-(дифторметокси)-6-метоксіанілін (260 мг, 1,375 ммоль) в ДХМ (10 мл), при
КТ додавали 1,1-тіокарбоніл-біс(піридин-2(1Н)-он) (319 мг, 1,38 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ в атмосфері М2 протягом 20 годин. Потім концентрували реакційну суміш з одержанням сполуки згідно з прикладом 666.1 у вигляді помаранчевої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення.
ІО1352| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 26 666.0 | (18,25)-1-метокси-1-(5- ЕЕ що метилпіримідин-2- З М-Е М У іл)упропан-2-сульфонамід АТО х--ки (проміжна сполука 14.0), -о т ть т б-метоксипіколіно-гідразид З М.М ді Мч (проміжна сполука 3.18), - -. й «о 1-(дифторметокси)-2- М Мщ-М ізоціанато-3- т метоксибензол (приклад і 666.1) ; пло - х ре АТЕ М З пон ре по
Ка У. «во ху
Как м-М о (18,25, Р)-М-(4-(2-(дифторметокси)-6б-метоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (1К,25,М)-М-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (300 МГц, СОСіз) (співвідношення 1:1 Р- і М- атропізомерів) б 8,72 (5, 4Н), 7,56-7,73 (т, 4Н), 7,39 (ї, 3-8,5 Гц, 2Н), 6,79-6,98 (т, 4Н), 6,68-6,77 (т, 2Н), 6,24- 6,85 (т, 2Н), 4,98 (аа, 9У-6,7, 4,5 Гц, 2Н), 3,72 (5, ЗН), 3,70 (в, ЗН), 3,66-3,77 (т, 2Н), 3,29 (5, ЗН), 3,27 (5, ЗН), 3,15 (5, 6Н), 2,38 (5, 6Н), 1,33 (аа, 9-7,0, 3,8 Гц, 6Н).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 592,1 (МН).
667.0. | (18,25)-1-метокси-1-(5- й Е и метилпіримідин-2- С УУЕ ЯК іл)упропан-2-сульфонамід (й р ві М. й (проміжна сполука 14.0), - ц ра нікотиногідразид (Аїагісп), гак М. М. рати 1--(дифторметокси)-2- є У- п пед - ізоціанато-3- Ми щ-М метоксибензол (приклад 666.1) і - ( ло, Ох х й с
Й Х и» їе. М -ві яЯ-у У б х Мо ни М в ння ; при її зи Ше:
Ме Мм- М о (18,25, Р)-М-(4-(2-(дифторметокси)-6б-метоксифеніл)-5- (З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (1К,25,М)-
М-(4--2-(дифторметокси)-б-метоксифеніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід "Н ЯМР (300 МГц, СОсСі») (співвідношення 1:1 Р- і М- атропізомерів) "Н ЯМР (СОСІ») б 8,60-8,69 (т, 8Н), 7,77- 7,87 (т, 2Н), 7,48 (ї, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,35 (да, У-8,0, 5,0 Гу, 2Н), 6,83-7,00 (т, 4Н), 6,33-6,89 (т, 2Н), 4,95 (ай, 9-7,7, 4,5 Гц, 2Н), 3,77 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,66-3,81 (т, 2Н) 3,33 (5, ЗН), 3,91 (5, ЗН), 2,35 (5, 6Н), 1,37 (аа, У-7,0, 5,0
Гц, 6Н). РХМО-РЕР (позит.) пт/2: 562,1 (М.Н).
668.0 | (18,25)-1-метокси-1-(5- - я метилпіримідин-2- мае МЕ МУ іл)упропан-2-сульфонамід | ри но усві (проміжна сполука 14.03). 701 НН М,
Б-метилнікотино-гідразид 75 М им і (УРМ2 Рпагтасецшісаї!в), Є пора Є хо 1-(дифторметокси)-2- Ме мМ ізоціанато-3- ; метоксибензол (приклад 666.1 с
Е С Код «5 у Ка Ух ї я-(у т у, М
Е М--х | К р г У г и Во - ран М-В о (18,25, Р)-М-(4-(2-(дифторметокси)-6б-метоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (18,25,М)-М-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») (співвідношення 1:1 Р- і М- атропізомерів) б 8,67 (5, 4Н), 8,55 (й, 9-1,2 Гц, 2Н), 8,43 (5, 2Н), 7,95 (5, 2Н), 7,51 (Ії, 9-86 Гц, 2Н), 6,83-6,98 (т,
АН), 6,33-6,90 (т, 2Н), 4,96 (ай, 9-61, 4,5 Гц, 2Н), 3,82 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 3,68-3,78 (т, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,30 (5, ЗН), 2,42 (5, 6Н), 2,36 (5, 6Н), 1,36 (а, У-6,9 Гц, ЗН), 1,35 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/;: 576,0
МАН)». 669.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- Е метилпіримідин-2- У- ; іл)упропан-2-сульфонамід Е Е М їх (проміжна сполука 14.0), А (е); -м нікотиногідразид (Аіагісп)) є о ц у 1,3-біс (дифторметокси)-2- ізоціанатобензол СУ бр о-- (проміжна сполука 1.5) М чи с (в) (18,25)-М4-(4-(2,6-бісідифторметокси)феніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв) б 8,68 (да, 9-5,0, 1,6 Гц, 1), 8,60-8,65 (т, ЗН), 7,78 (Її, 9-81, 1,9 Гц, 1Н), 7,51-7,63 (т, 1Н), 7,34 (да, У-8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,21 (ї, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6б,25-6,87 (т, 2Н), 4,92 (а, 9-45 Гц, 1Н), 3,63-3,77 (т, 1Н), 3,31 (в, ЗН), 2,34 (в, ЗН), 1,35 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН).
РХМСО-РЕР (позит.) т/7: 598,1 (МН).
Структура, назва і дані 670.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- Е метилпіримідин-2- ) Е / Х іл)упропан-2-сульфонамід Е М (проміжна сполука 14.0), ри м; -М
Б-метилнікотино-гідразид | Е М в) Н (УРМ2 // Ріагтасейшіса!в),; /; М. М. й 1,3-бісідифторметокси)-2- х Х а го о ізоціанатобензол --- ММ о оміжна сполука 1.5 (проміжна сполука 1.5). 11 8,28)-М(4-(2,6-біс(ідифторметокси)феніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 8,61 (5, 2Н), 8,50 (5, 1Н), 8,33 (а, 9-1,68 Гц, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,57 (І, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,16- 7,25 (т, 2Н), 6,22-6,97 (т, 2Н), 4,91 (а, 9-44 Гц, 1Н), 3,70 (аа, 9У-7,0, 4,5 Гц, 1Н), 3,31 (5, ЗН), 2,34 (5, 6Н), 1,35 (а, у-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/7: 612,0 (МН).
ІО1353| Приклад 671.0. Одержання (28,318)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду і (25,35)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2- бутансульфонаміду. хи тик -В в - - - - В що 7 (у ві НО ще ел 013541 (Е)-бут-2-ен-2-ілборонова кислота, приклад 671.1. До перемішуваного розчину пінаколінового ефіру (Е)-2-бутен-2-боронової кислоти (5,0 г, 0,0274 моль) в ацетоні (25,0 мл) і воді (25,0 мл) при КТ додавали періодат натрію (5,87 г, 0,027 моль) і ацетат амонію (2,11 г, 0,0274 моль). Одержану суміш перемішували при КТ протягом 4 годин. Потім реакційну суміш частково концентрували у вакуумі для видалення ацетону і розводили МТБЕ (50,0 мл).
Розділяли дві отримані фази і екстрагували водний шар МТБЕ (2х25,0 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням цільового продукту (Е)-бут-2-ен-2-ілборонової кислоти, приклад 671.1, з виходом 4495. но я авт -В А - - - -Ж' - кох но - ! ! па ее71.2 013551 (2)-2-(бут-2-ен-2-іл)у-5-метилпіримідин, приклад 671.2. В круглодонну колбу поміщали ІРА (600 мл) і продували аргоном протягом 1-2 годин при 25-30 "б. В колбу поміщали 2-хлор-5-метилпіримідин (30,0 г, 0,233 ммоль) і перемішували суміш протягом 5-10 хвилин, після чого додавали трьохосновний фосфат калію (98,9 г, 466 моль), (Е)-бут-2-ен-2-ілборонову кислоту, приклад 671.1 (34,9 г, 0,349 моль), 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфеніл (4 2 г, 8,8 ммоль) і Раз(аба)з (2,13 г, 2,32 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10-15 хвилин в атмосфері аргону і потім нагрівали до 75-80 "С протягом 12-16 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0-5 "б. Потім повільно додавали воду (300,0 мл) і МТБЕ (180,0 мл). Розділяли водний і органічний шари. Водний шар екстрагували МТБЕ (60,0 мл). Об'єднані органічні шари двічі промивали сольовим розчином (60,0 мл). Концентрували органічний шар у вакуумі з одержанням неочищеного продукту, який розводили гептаном (150,0 мл) і МТБЕ (75,0 мл).
Одержану вище суміш тричі екстрагували водн. хлороводневою кислотою. Об'єднані органічні шари промивали гептаном (30,0 мл), підлуговували розчином гідроксиду натрію до рН 10 і екстрагували гептаном (90,0 мл). Розділяли водний і органічний шари і екстрагували водний шар гептаном (30,0 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (60,0 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням (2)-2-(бут-2- ен-2-іл)-5-метилпіримідину, приклад 671.2, з виходом 68905. шах НО я
ШО я: М
АК оя---я т кеКо
МО им ! т ст 671.3 5714 013561 (2)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бут-2-ен-2-сульфонамід, приклад 671.3. Зазначену сполуку одержували аналогічно з використанням (7)-2-(бут-2-ен-2-іл)у-5-метилпіримідину, приклад 671.2, в якості вихідного згідно зі способами, що описані в прикладах 10.02 - 10.05, з загальним виходом 2295. РХМО-02ЕР (позит.) т/2: 228,3 (М.Н). 5О»МН 50еМН» нем Ко) ра їй АК -к
Д:ж Ше сп ж о и | мМ : м пп М шт ! мм -и ЩО і т ту 671.3 671.4 (013571 (28,38)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)убутан-2-сульфонамід і (25,35)-3-(5- метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 671.4. В колбу для струшувача Пара поміщали МеОн (30,0 мл) і (2)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бут-2-ен-2-сульфонамід, приклад 671.3 (0,5 г, 1,0 екв.). Одержаний прозорий розчин продували газоподібним азотом, після чого додавали 1095 паладій на вуглецевій підкладці (0,05 г). Реакційну суміш гідрували під тискм 50 рзі (345 кПа) водню протягом 8 годин. Потім фільтрували реакційну суміш через невелику підкладку фільтрувального агента марки Сеїйе?Ф і концентрували фільтрат у вакуумі з одержанням титульних сполук (28,3Н8)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду і (25,35)- 3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду, приклад 671.4, у вигляді рацемічної суміші з виходом 2095. РХМО-0ЕР (позит.), т/2: 230,2 (МАН). ла ших о-ї У з; й й / На н- ем о ок-оом - с У- З-кн Ї Мая і г У -мн Ме шк НМ-МН 057 - й рай НМ-АКМА я - о о ш- 7 бо: ок е71.5
Коо) 013581 (2)-М-(2,6-диметоксифеніл)-2-(5-метилнікотиноїл)-М-(2А,3НА)-3-(5-метилпіримідин-
2-іл)бутан-2-іл)усульфоніл)гідразинкарбоксимідамід і (2)-М'-(2,6-диметоксифеніл)-2-(5- метилнікотиноїл)-М-(25,35)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2- іл)усульфоніл)гідразинкарбоксимідамід, приклад 671.5. Рацемічну суміш (28,38)-3-(5- метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду і (25,35)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2- сульфонаміду, приклад 671.4 (88 мг, 0,38 ммоль), об'єднували з 2-ізотіоціанато-1,3- диметоксибензолом, проміжну сполуку 1.0 (76 мг, 0,38 ммоль), карбонатом цезію (150 мг, 0,46 ммоль) і ММР (6,0 мл). Суміш нагрівали в нагрівальному блоці, встановленому на 45 "б. Через 17 годин додавали додаткову порцію карбонату цезію (100 мг, 0,31 ммоль) і встановлювали нагрівальний блок на 60 "С. Після нагрівання протягом ще 1 години і 45 хвилин залишали реакційну суміш охолоджуватися до кімнатної температури, після чого за один раз додавали 5- метилнікотиногідразид (65,3 мг, 0,422 ммоль) і ЕОСІ (88 мг, 0,461 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, після чого додавали додаткову кількість /5- метилнікотиногідразиду (65 мг, 0,42 ммоль) і ЕОСІ (88 мг, 0,46 ммоль). Після перемішування протягом 17 годин при КТ додавали воду (10 мл) і доводили рН реакційної суміші до рН 4 фосфорною кислотою і двічі екстрагували ЕЮАс. Концентрували об'єднані органічні шари і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неаі5Зер- зер, елюючи з градієнтом 5-2095 сумішами МеОН/ЕїОАс, з одержанням титульної сполуки (27)-
М'-(2,6-диметоксифеніл)-2-(5-метилнікотиноїл)-М-((2А8,3А)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2- іл)усульфоніл)гідразинкарбоксимідаміду і (2)-М'«2,6-диметоксифеніл)-2-(5-метилнікотиноїл)-М- ((25,35)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-іл)у сульфоніл)гідразинкарбоксимідаміду, приклад 671.5 (130 мг, 0,24 ммоль, вихід 6395), у вигляді білуватої твердої речовини. РХМО-ЇІЕР (позит.) т/2: 542,2 (М.Н).
З КЗ
Х йно ра ХХ ичої ши -д 7 М де -е що : М Ше -- і її й - В Н ЦУ 7 У м Али і г решен наки ) ре: ОСИ | рак МАМО г 571.0 (019359) (28,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1 2,4-триазол-3-іл)-3- (5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід і (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, приклад 671.0.
К (2)-М'2,6-диметоксифеніл)-2-(5-метилнікотиноїл)-М-((28,3А)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-
Зо 2-іл)усульфоніл)-гідразинкарбоксимідаміду і (2)-М'(2,6-диметоксифеніл)-2-(5-метилнікотиноїл)-М- ((25,35)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-іл)усульфоніл)гідразинкарбоксимідаміду, приклад 671.5 (0,055 г, 0,102 ммоль), додавали ІРА (0,5 мл) і воду (0,5 мл). В одержану суспензію додавали ін. водний МаонН (0,122 мл, 0,122 ммоль) з одержанням жовтого розчина, який переносили в пробірку і закривали кришкою що загвинчується. Закриту пробірку поміщали в нагрівальний блок, встановлений на 70 "б. Через 28 годин залишали пробірку охолоджуватися до кімнатної температури. Додавали 2М водну лимонну кислоту (0,036 мл, 0,072 ммоль) і відфільтровували білий осад, промивали водою і сушили з одержанням титульної сполуки (28,3Н)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонаміду і (25,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду, приклад 671.0 (0,028 г, 0,053 ммоль, вихід 5395), у вигляді рацемічної суміші. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 11,87 (шир.5, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 8,45 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,39 (ї, У-8,20 Гц, 1Н), 6,61 (аа, У-8,61, 3,33 Гц, 2Н), 3,76 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,52 - 3,64 (т, 2Н), 2,32 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,52 (9, У-6,65
Гу, ЗН), 1,26 (а, 9-6,65 Гц, ЗН). РХМО-0ЕР (позит.) т/2: 524,2 (М.Н). 01360) Приклад 672.0. Одержання 2,2,2-трифторацетату (25,38)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-
Б-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метоксипіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду. у
НЬМ. д еще; 672.1
(013611 (25,38)-3-(5-метоксипіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 672.1. в круглодонну колбу поміщали (25,38)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід (575 мг, 2,47 ммоль, приклад 10.1), МеОнН (7 мл) і карбонат калію (679 мг, 4,91 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ. Через 48 годин нагрівали реакційну суміш до 50 "С і перемішували протягом 24 годин. Потім збільшували температуру до 65 "С і перемішували суміш протягом 48 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ і фільтрували. Тверді речовини промивали МеОнН (2х5 мл). Концентрували фільтрат у вакуумі і наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Недіберт (Сода, 24 г), елюючи 0-4095 сумішами ЕТАсС:ЕЮН (3:1) в гептанах.
Розчинники, що використовуються для хроматографії, містили домішку води. Концентрували органічні шари з декількох фракцій у вакуумі з одержанням суміші вихідної речовини і титульної сполуки (56 мг, 0,23 ммоль, вихід 995) у вигляді білуватої твердої речовини. Об'єднували фракції, що містять шар води, і насичували водний шар Масі і екстрагували СНО ІРА (971, З3х15 мл). Об'єднані органічні шари сушили над М950»:5 і концентрували у вакуумі з одержанням додаткової порції титульної сполуки (114 мг). Речовину використовували далі в такому вигляді.
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 246,1 (МАН).
ІО1362| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 27 672.0 (25,38)-3-(5- метоксипіримідин-2-іл)бутан- ща в р о 2-сульфонамід (приклад 7 о М -Оо 672.1), 2-ізотіоціанато-1,3- НВ ; М. чу А диметоксибензол (приклад М Я оЬ М НО ов» (Аисн) нікотин пдразид. о о о-трифторацетат (25,38)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-3-(5-метоксипіримідин-2-іл) бутан-2-сульфонаміду "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 8,67-8,71 (т, 2Н), 8,44 (5, 2Н), 7,97 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,39-7,49 (т, 2Н), 6,64 (аа,
У-8,4, 5,5 Гц, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 3,84-3,91 (т, 1Н), 3,76- 3,81 (т, 4Н), 3,74 (5, ЗН), 1,40 (а, 9-2,9 Гц, ЗН), 1,38 (а, 9-2,9 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 526,2
МАН)». 673.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан- ХА. 2-сульфонамід (приклад М Ге) 14.0), 2,6-диметилфеніл- й Ч тур й ізотіоціанат (Оакмооа| Ме я В м НО СЕЗ
Ргодисів, Іпс.), Б5-метил- мм ооо, нікотиногідразид (Веїеп 2,2,2-трифторацетат (18,25)-М-(4-(2,6-
Спетівігу Со.) диметилфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонаміду. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 8,68 (5, 2Н), 8,56 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,32-7,43 (т, 1Н), 7,23 (а, У-7,5 Гц, 2Н), 5,05 (а, 9У-3,4
Гу, 1Н), 3,71 (аа, 9-6,7, 3,7 Гц, 1Н), 3,29 (5, ЗН), 2,35- 2,39 (т, 6Н), 2,18 (5, ЗН), 2,13 (5, ЗН), 1,34 (а, У-6,9
Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 508,3 (М--Н)».
ІЇО1363| Приклад 674.0. Одержання 2,2,2--рифторацетату (18,25,Р)-М-(4-(2-фтор-6- метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонаміду і 2,2,2-трифторацетату (18,25,М)-М-(4-(2-фтор-6- метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонаміду.
Хе
Е
Мо5 674.1 013641 1-фтор-2-ізотіоціанато-3-метоксибензол, приклад 674.1. В розчин 2-фтор-6- метоксифеніламіну (240 мг, 1,7 ммоль, Іпдоїїпе Спетіса! Со.) і ДХМ (15 мл) додавали 1,1- тіокарбоніл-ди-2(1Н)-піридон (434 мг, 1,87 ммоль). Одержану суміш перемішували при КТ.
Через 16 годин концентрували реакційну суміш до 1/2 об'єму і наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на колонці із силікагелем СтасеВезоїм (12 г), елюючи з градієнтом 0-2095 сумішами ЕОАс в гептанах, з одержанням титульної сполуки (340 мг, 1,86 ммоль, вихід 10995), у вигляді білої твердої речовини. Одержану таким чином речовину використовували далі без додаткового очищення. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 7,36 (ад, У-8,1
Гу, 1Н), 6,94-7,05 (т, 2Н), 3,92 (5, ЗН). 01365) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 28 674.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- С метилпіримідин-2-іл) пропан- що що За р З 2-сульфонамід (приклад Є ї ке І Її цебесв 14.0), 1-фтор-2-ізотіоціанато-| ех уст бр
З-метоксибензол (приклад У не оо 674.1), 6-метокси- Ро. піколіногідразид (приклад у 3.18) т о. Хар ви ни но отова о М оо а. 2,2,2-трифторацетат (18,25, Р)-М-(4-(2-фтор-6- метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонаміду і 2,2,2-трифторацетат (18,25,М)-М-(4-(2-фтор-6б-метоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонаміду. "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 8,70 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 7,66 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,37 (19, 9У-8,5, 6,4 Гц, 1Н), 6,84 (І, 2У-8,6 Гц, 1Н), 6,71-6,80 (т, 2Н), 5,02 (й, 9-45 Гц, 0,5Н), 4,99 (а, 9-48 Гц, 0,5Н), 3,74-3,82 (т, 1Н), 3,73 (5, 1,5Н), 3,72 (5, 1,5Н), 3,34 (в, 1,5Н), 3,31 (5, 1,5Н), 3,19 (5, 1,5Н), 3,18 (5, 1,5Н), 2,38 (5, 1,5Н), 2,37 (5, 1,5Н), 1,39 (й, 9-6,3 Гц, 1,5Н), 1,36 (й, 9-6,7 Гц, 1,5Н). РХМО-ІЕР позит.) т/727: 544,1 (МАН).
675.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан- 2-сульфонамід (приклад І СІ М 14.0), 2,6-дихлорфеніл- М кн у о ізотіоціанат (Оакжоса Ма х Зв зм но с
Ргодисів, Іпс.), 5-метил- м-ч ооо З нікотиногідразид (ВеЇПеп -
Спетівігу Со.) 2,2,2-трифторацетат (1 8,25)-М-(4-(2,6-дихлорфеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонаміду. "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 8,68 (5, 2Н), 8,58 (й, 9-1,3 Гц, 1Н), 8,36 (а, 9-1,8 Гу, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,39-7,64 (т, ЗН), 5,02 (й, 9-45 Гц, 1Н), 3,77 (аа, 9У-7,0, 4,5 Гц, 1Н), 3,32-3,38 (т, ЗН), 2,42 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 1,41 (а, 9-7,0 Гі, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 548,2 (М.Н).
І01366| Приклад 676.0. Одержання 2,2,2-трифторацетату М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)етансульфонаміду у Й свинки о ХХ (в) 676.1
І01367| 2-(5-фторпіримідин-2-іл)уетансульфоніл-хлорид, приклад 676.1. В суспензію 2-(5- фторпіримідин-2-іл)етансульфокислоти (1,71 г, 8,30 ммоль, приклад 7.02) в ДХМ (30 мл) додавали хлорангідрид щавелевої кислоти (2М в ДХМ, 6,22 мл, 12,45 ммоль). Суспензію перемішували при КТ. Після перемішування протягом З днів одержану таким чином речовину використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового визначення характеристик. у МН» -о м Га
М-М 676.2 01368) 4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-амін, приклад 676.2. Сполуку згідно з прикладом 676.2 одержували аналогічно прикладу 2.04 з використанням б-метоксипіколіногідразиду (приклад 3.18). ди Сг ї
М
Щ що ви НОТ Се
ГФ) МАМ оо 676.0
І01369|2,2,2-трифторацетат /- М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)етансульфонаміду, приклад 676.0. В суспензію 4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-аміну (39 мг, 0,12 ммоль, приклад 676.2) в ДХМ (30 мл) додавали ТЕА (0,066 мл, 0,48 ммоль). В одержаний розчин додавали 2-(5-фторпіримідин-2-іл)уетансульфонілхлорид (50 мг, 0,22 ммоль). Суспензію перемішували при КТ. Через 24 години реакційну суміш обробляли додатковою кількістю 2-(5- фторпіримідин-2-іл)уетансульфонілхлориду (50 мг) і ТЕА (0,100 мл). Ще через 24 години реакційну суміш виливали у воду і екстрагували ДХМ (10 мл). Концентрували об'єднані шари в
ДХМ у вакуумі і очищували шляхом обернено-фазової препаративної ВЕРХ (Зпітаай7и) на колонці Рпепотепех І па (5 мікрон, С18, 110 А, Ахіа, 150х21,2 мм), елюючи з витратою 30 мл/хв і лінійним градієнтом 30-6095 сумішами Месм (0,195 ТФО) у воді (0,195 ТФО) протягом 20 хвилин, з одержанням титульної сполуки (1,2 мг, 1,91 мкмоль, вихід 295) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, СОсСіз) б 8,53 (5, 2Н), 7,58-7,66 (т, 2Н), 7,30-7,36 (т, 1Н), 6,72 (аа, 9-77, 1,5 Гц, 1Н), 6,61 (а, 9-86 Гц, 2Н), 3,71 (т, 6Н), 3,57-3,64 (т, 2Н), 3,45-3,52 (т, 2Н), 3,18 (5,
ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 516,0 (М.Н). 01370) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 29 677.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан- 2-сульфонамід (приклад Е Е ча 14.0), 2,6-дифторфенілі М м Н у с) ізотіоціанат (Оакжоса| М-- Зв ЗМ ре
Ргодисів, Іпс.), Б-метил- М-М о о о НО СР» нікотиногідразид (Веїеп -
Спетівігу Со.) 2,2,2-трифторацетат (1 8,25)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 8,65 (5, 2Н), 8,57 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,50-7,63 (т, 1Н), 7,12 (Ід, 9У-8,3, 3,4 Гц, 2Н), 5,01 (й, 9-44 Гц, 1Н), 3,72-3,82 (т, 1Н), 3,36 (5, ЗН), 2,41 (5, ЗН), 2,36 (в, ЗН), 1,40 (а, 93-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ЕЕР (позит.) т/2: 516,2 (М.-Н)Х. 678.0 Рацемат сполуки 674.0 й рі розділяли шляхом що меч ди надкритичної флюїдної т й кв і ї Р хроматографії. Колонка! ек ав тр я
СПігаїрак ІБ (250х21 мм, 5 о не-нНноо о мкм), рухома фаза: 50:50 або (А:В), А: рідкий СО», В: Меон що (20 мМ МН»), витрата: 70 г В мл/хв, темп. колонки/печі: 30 аа за мяч "С, детектування-220 нм, Є мк у її. тиск на вході 213 бар (21,3 да котрою
МПа). Продукт являв собою ме ово ізомер, елююємий другим У)|(18,25,Р)-М-(4-(2-фтор-б-метоксифеніл)-5-(6- зазначених умовах. метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід або (1К,25,М)-М-(4-(2-фтор-6- метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 11,19 (шир.5, 1Н), 8,62 (5, 2Н), 7,64 (й, 9-22 Гц, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,34 (19, 9У-8,5, 6,4 Гц, 1Н), 6,82 (ї, У-8,4 Гц, 1Н), 6,70-6,78 (т, 2Н), 4,98 (9, 9-45 Гц, 1Н), 3,71-3,80 (т, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,34 (5, ЗН), 3,17 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 1,39 (й, 9-7,0 Гу,
ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 544,2 (М.-Н)».
679.0 Рацемат сполуки 674.0 Гоа розділяли шляхом що р ра надкритичної флюїдної б Кі і В М ГИ хроматографії. Колонка: ще НК А
Спігаїрак ІБ (250х21 мм, 5 (7 М Мм-М в ій мкм), рухома фаза: 50:50 7 (А:В), А: рідкий СО», В: МЕОН або (20 мМ МН»), витрата: 70 раса мл/хв, темп. колонки/печі: 30 Ї у "С, детектування-220 нм, де те то тран тиск на вході 213 бар (21,3 Є ж В ІЙ с
МПа). Продукт являв собою су тав чо й ізомер, елююємий першим у мМ ооо зазначених умовах. (18,25,Р)-М-(4-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід або (1К,25,М)-М-(4-(2-фтор-6- метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІіз) 6 11,22 (шир.5, 1Н), 8,60 (5, 2Н), 7,62-7,66 (т, 2Н), 7,34 (а, 9-8,5, 6,4 Гц, 1Н), 6,77-6,84 (т, 1Н), 6,69-6,77 (т, 2Н), 4,96 (й, 9-4,7 Гц, 1Н), 3,72-3,80 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,34 (5, ЗН), 3,16 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,39 (а, У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР позит.) т/727: 544,1 (М.АН)». 680.0 (28,35)-3-(5-хлорпіримідин-2- пс іл) бутан-2-сульфонамід і Ж, (25,38)-3-(5-хлорпіримідин-2- М а У мен іл) бутан-2-сульфонамід С у М Щі ! І ї (рацемат сполуки згідно з ра: НИ ри в о "М прикладом 696.1), 2- ш--во ізотіоціанато-1,3- Я диметоксибензол (приклад 1.0), 5-метил- кох нікотиногідразид (ВейПеп ще Я з р сі
Спетівзігу Со.) й у а : у
М ик ш Я
М-ЗЧ бо -: (28,35)-3-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)бутан-2-сульфонамід або (25,3К)-3-(5- хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)бутан-2- сульфонамід.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 11,08 (шир.5, 1Н), 8,62 (5, 2Н), 8,45 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,39 (ї, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,60 (ї, 9-74 Гц, 2Н), 3,75-3,89 (т, 2Н), 3,74 (в, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 1,36 (й, 9У-5,7 Гу,
ЗН), 1,35 (й, 9-5,7 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 544,2 (М.Н).
681.0 (28,35)-3-(5-хлорпіримідин-2- о іл) бутан-2-сульфонамід і щи чі й (25,38)-3-(5-хлорпіримідин-2- я ГГ й |і чи іл) бутан-2-сульфонамід Ме Хом ви ц ра (приклад 10.4), 2- бо |! ізотіоціанато-1,3- | І диметоксибензол (приклад і 1.0), нікотиногідразид ре (Аіагісн) Ї й
Те ух ше яти з лИ і р м М А Ї
Ма ОД 5 ви -МФ оо: (28,35)-3-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл/бутан-2-сульфонамід і (25,3К)-3-(5-хлорпіримідин- 2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)/бутан-2-сульфонамід.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз») б 11,09 (шир.5, 1Н), 8,59- 8,65 (т, 4Н), 7,85 (а, 9-72 Гу, 1Н), 7,40 (Ії, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,31-7,37 (т, 1Н), 6,61 (її, 9-7,7 Гц, 2Н), 3,75-3,90 (т, 2Н), 3,74 (5, ЗН), 3,71 (в, ЗН), 1,37 (а, 95-53 Гц,
ЗН), 1,35 (0, 9-5,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/: 530,2 (МАН). 682.0 (25,38)-3-(5- метоксипіримідин-2-іл)бутан- 2-сульфонамід (приклад МСо о м од 672.1), 2-ізотіоціанато-1,34..(7 | М Н у диметоксибензол (прикладі х Зв ЗМ 1.0), Б-метил- М-М о о нікотиногідразид (Веїеп ї
Спетівігу Со.) НО СЕЗ 2,2,2-трифторацетат (25,38)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2-піримідиніл)-2- бутансульфонаміду.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСіз) б 8,56 (5, 1Н), 8,44 (5, 2Н), 8,41 (5, 1Н), 8,00 (в, 1Н), 7,44 (її, У-8,5 Гц, 1Н), 6,65 (да, 9-8,4, 4,9 Гц, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 3,83-3,92 (т, 1Н),; 3,72-3,82 (т, 7Н), 2,43 (в, ЗН), 1,39 (а, 9-31 Гц, ЗН), 1,37 (а, 9-31 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/7: 540,0
МАН)».
683.0 Рацемат сполуки 681.0 ГО розділяли шляхом ц ЇЇ А, надкритичної флюїдної дО ма то а шк хроматографії. Колонка: А5- В! М М Ш щ Ї
Н(21х150 мм, 5 мкм), 2096 | Маши КО ВИ М
Меон (без амінових ММ бо : добавок), 8095 діоксиду або вуглецю. Витрата: 120 мл/хв, ра темп. колонки/печі: 40 С, Ї Її
ВРА-100 бар (10 МПа), 220 яОфут ау я СІ нм, Р-140 бар (14 МПа). Я г й З І ШИ
Продукт являв собою ізомер, Ма рив щ А елююємий другим у М-М У Ї зазначених умовах. (28,35)-3-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)/бутан-2-сульфонамід або (25,3К)-3-(5- хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (піридин-З3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)бутан-2- сульфонамід.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСіз) б 11,11 (шир.5, 1Н), 8,61- 8,67 (т, 4Н), 7,81 (а, 9-5,3 Гц, 1Н), 7,41 (Ії, 9-86 Гц, 1Н), 7,32 (да, 9-7,7, 5,3 Гц, 1Н), 6,63 (а, 9-45 Гц, 1Н), 6,61 (а, 9-45 Гц, 1Н), 3,77-3,92 (т, 2Н), 3,75 (5, ЗН), 3,73 (в, ЗН), 1,39 (а, 9У-3,7 Гц, ЗН), 1,937 (а, 9-3,7 Гц,
ЗН). РХМО-РЕЕР (позит.) т/2: 530,0 (МАН). 684.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл) пропан- 2-сульфонамід (приклад й Е Е Мч о 14.0), 2,6-дифторфеніл- у; н р 2 ізотіоціанат (Оакжмооа -о0 ех В М' но Зсез
Ргодисів, Іпс.), 6- мм ооо, метоксипіколіно-пдразид (18,25)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(б-метокси-2- (приклад 3.18) піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. "Н ЯМР (300 МГц, СОСіз) б 8,71 (в, 2Н), 7,65-7,72 (т, 2Н), 7,44 (НН, 9-86, 6,1 Гц, 1Н), 7,07 (її, 9-8,7 Гц, 2Н), 6,75-6,81 (т, 1Н), 5,01 (а, 9У-4,5 Гу, 1Н), 3,75 (да, у-7,0, 4,7 Гц, ТН), 3,33 (5, ЗН), 3,19 (в, ЗН), 2,39 (в,
ЗН), 1,37 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/: 532,1 (МАН).
685.0 Рацемат сполуки 680.0 й рі розділяли шляхом щи це надкритичної флюїдної Ме я ОО. мя» ис хроматографії. Колонка: С М КЕ Ї АХ Ї 250х30 мм колонка А5-Н, ки я Я ї М 15,40 мл/хв МеОН (чистий) з мм о 54,60 г/хв СО», 2295 або співрозчинника, 70 г/хв. р
Темп.-28 "С, тиск на і й виході-100 бар (10 МПа), мс тоух реа - мех | у т М довжина хвилі-271 нм. є у и «ИН Ї
Продукт являв собою ізомер, Ми - дини м елююємий другим у 7 ММ ОО: зазначених умовах. (28,35)-3-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)бутан-2-сульфонамід або (25,3К)-3-(5- хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)бутан-2- сульфонамід.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 11,10 (шир.в5, 1Н), 8,64 (5, 2Н), 8,47 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 7,76 (в, 1Н), 7,41 (ї, у3-8,6 Гц, 1Н), 6,64 (а, 9-44 Гц, 1Н), 6,61 (а, 9-44 Гу,
ІН), 3,77-3,92 (т, 2Н), 3,76 (5, ЗН), 3,74 (в, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 1,39 (а, 9-42 Гц, ЗН), 1,36 (а, 9-41 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/г: 5441 (МЕН). 686.0 Рацемат сполуки 680.0 мае розділяли шляхом щ А. р , надкритичної флюїдної МО. м - хроматографії. Колонка: у ї м Кк Ї А Її 250Х30 мм колонка АБ-Н) и ОВ т йЯ 15,40 мл/хв МеонН (чистий) ях -М- оо 54,60 г/хв СО», (2295 або співрозчинника, 70 г/хв. р
Темп.-28 С, тиск на ОО виході-100 бар (10 МПа), мтс ре довжина хвилі-:-271 нм. Є й М Н 2 ді
Продукт являв собою ізомер,) З Ин я ди елююємий першим щі М-мо с і зазначених умовах. (28,35)-3-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)бутан-2-сульфонамід або (25,3К)-3-(5- хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)бутан-2- сульфонамід.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 11,10 (шир.в5, 1Н), 8,64 (5, 2Н), 8,47 (в, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,40 (ї, уУ-8,6 Гц, 1Н), 6,63 (а, 9-42 Гц, 1Н), 6,60 (а, 9-42 Гу,
ІН), 3,77-3,92 (т, 2Н), 3,75 (5, ЗН), 3,73 (в, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 1,38 (а, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,36 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/г: 5441 (МЕН).
687.0 (1А,25)-1-метокси-1-(5- метоксипіримідин-2-іл) ща р пропан-2-сульфонамід р, (в) Ом б о (приклад 14.9), 2- М м М: у ДІ ізотіоціанато-1,3- Бе: я ву НО ССР» диметоксибензол (приклад мм ооо 1.0), | 5-метил- 2 2,2-трифторацетат (18,28)-М-(4-(2,6- нікотиногідразид (Веїеп| диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-
Спетівігу Со.) триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-метокси-2-піримідиніл)- 2-пропансульфонаміду.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 8,55 (5, 1Н), 8,48 (5, 2Н), 8,43 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,44 (І, У-8,6 Гц, 1Н), 6,66 (ї, 9-7,7 Гц, 2Н), 4,74 (д, 5-6,6 Гц, 1Н), 3,97 (5, ЗН), 3,85 (5, ЗН), 3,72-3,83 (т, 4Н), 3,23 (в, ЗН), 2,42 (5, ЗН), 1,24 (а, 9-7,0 Гу, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 556,2
МАН)». 688.0 | (25,38)-3-(5-метилпіримідин- 7 2-іл) бутан-2-сульфонамід о А я я М (приклад 10.0), 1-фтор-2- шк Не; ту о ізотіоціанато-3- ї ре ОК. ве р і Ж метоксибензол (приклад 1.9) и В 1 мо но ов
Б-метил-нікотиногідразид ММ оо (Веіїеп Спетівігу Со.) і
М. А го синя ск НІК аа Ди: в ее 2,2,2-трифторацетат (25,38, Р)-М-(4-(2-фтор-6- метоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2- бутансульфонаміду і 2,2,2-трифторацетат (25,38,М)-
М-(4-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонаміду.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОсСіз) б 8,74 (в, 2Н), 8,62 (5, 1Н), 8,46 (5, 0,5Н), 8,42 (5, 0,5Н), 8,05 (5, 1Н), 7,45-7,58 (т, 1Н), 6,83-6,97 (т, 2Н), 3,93 (Її, 9-7,2 Гц, 1Н), 3,85 (в, 1,БН), 3,79 (в, 1,5Н), 3,73 (ад, 9У-12,1, 7,6 Гц, 1Н), 2,4 (5, ЗН), 2,42 (5, ЗН), 1,45 (а, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,42 (й, 9-7,0 Гу, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/7: 512,2 (МАН).
689.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- Фа метилпіримідин-2-іл) пропан- м І 2-сульфонамід (прикладі (МЖК ше о мя 14.0), 1-фтор-2-ізотіоціанатої 15 М. Її р Ї
З-метоксибензол (прикладі 0 КИ Я. 1.9), Б-метил- нм'во о нікотиногідразид (Веїеп і
Спетівзігу Со.) ра
Ля, уран оввІ и Втр
М вод, (1825, Р)-М-(4-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (1825,М)-М-(4-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
ІН ЯМР (300 МГц, СОсСіз) б 11,34 (шир.5, 0,5Н), 11,31 (шир.5, 0,5Н), 8,62 (5, 2Н), 8,50 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 7,72 (в, 1Н), 7,45 (а, У-7,7 Гц, 1Н), 6,78-6,90 (т, 2Н), 4,96-5,01 (т, 1Н), 3,72-3,82 (т, 4Н), 3,36 (в, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 1,41 (а, У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 528,2 (МАН) У. 690.0 Рацемат сполуки 666.0 їй ЗЕ розділяли шляхом АЮ М, , надкритичної флюїдної те й о й м хроматографії. Колонка: М. Ки, Х еще
Спігарак АО-НО (обернена зоб МО, я що фаза) (250х21 мм, 5 мкм), о рухома фаза: 80:20 (А:В), А: або рідкий СО», В: ЕЮН (20 мМ шк
МН»), витрата: 70 мл/хв, Ї з Й темп. колонки/печі: 40 "с, ЩО сТо ЗЕ меч детектування-226 нм, тис її З м НН І. Г на вході 165 - 172 бар (16,5- Лан ун А
Шок І шо КА Ї 17,2 МПа). Продукт являв| 70 -- об собою ізомер, елююємий Ше другим у зазначених умовах. (18,25, Р)-М-(4-(2-(дифторметокси)-б-метоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід або (1К,25,М)-ІМ-(4-(2- (дифторметокси)-6-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 11,34 (шир.в, 1Н), 8,60 (5, 2Н), 7,61-7,67 (т, 2Н), 7,37 (ї, У-8,5 Гц, 1Н), 6,89 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,81-6,86 (т, 1Н), 6,37-6,76 (т, 2Н), 4,95 (а, У-4,5 Гц, 1Н), 3,67-3,74 (т, 4Н), 3,33 (в, ЗН), 3,14 (в, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,35 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМСО-
ІЕР (позит.) т/2: 592,1 (М.Н).
691.0 Рацемат сполуки 666.0 те розділяли шляхом ці й які Ж, надкритичної флюїдної Я ОЕожии хроматографії. Колонка: шия М-й Її А. 1
Спігаїрак АО-Н (обернена у М ОВ ром фаза) (250х21 мм, 5 мкм), М ово рухома фаза: 80:20 (А:В), А: айо рідкий СО», В: ЕЮН (20 мМ .
МН»), витрата: 70 мл/хв, Фо й Е темп. колонки/печі: 40 "С, - Л ради і детектування-226 нм, тис а о т О є мити на вході 165 - 172 бар (16,5- й ХМ км ЮК Її КІ 172 МПа). Продукт являв су М. й вом собою ізомер, елююємий ММ ооо першим У зазначених) (18,25, Р)-М-(4-(2-(дифторметокси)-б-метоксифеніл)- умовах. 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід або (1К,25,М)-ІМ-(4-(2- (дифторметокси)-6-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІіз) 6 11,32 (шир.5, 1Н), 8,64 (5, 2Н), 7,66 (й, 9-44 Гц, 2Н), 7,40 (І, 9-84 Гц, 1Н), 6,93 (а, 9-5,7 Гц, 1Н), 6,36-6,88 (т, ЗН), 4,94 (а, 9-48 Гц, 1Н), 3,68-3,81 (т, 4Н), 3,33 (в, ЗН), 3,16 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 1,39 (й, 9-7,0 Гу, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 592,2 (МАН):. 692.0 Рацемат сполуки 689.0 их розділяли шляхом і яки надкритичної флюїдної МА и ож ми хроматографії. Колонка ІС С у М. г | Не 1 (30х150 мм, 5 мкм), 4596 реа виш шашки
Меон, 5595 діоксиду -М 06 вуглецю. Витрата: 120 мл/хв, або й темп. колонки/печі: 40 "С,
ВРА-110 бар (11 МПа), надо
Р-200 бар (20 МПа), р! я, детектування-220 нм. МЕ то панни
Продукт являв собою ізомер,| у ше Ї елююємий другим у Дню в ал чн й Щі ї А зазначених умовах. - опо о. (1825, Р)-М-(4-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (1825,М)-М-(4-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 11,34 (шир.5, 1Н), 8,62 (5, 2Н), 8,51 (5, 1Н), 8,37 (в, 1Н), 7,79 (в, 1Н), 7,42-7,51 (т, 1Н), 6,84-6,91 (т, 1Н), 6,82 (а, 9-9,0 Гц, 1Н), 4,99 (0, 9-44 Гу, 1Н), 3,72-3,81 (т, 4Н), 3,36 (в, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 1,41 (а, У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 528,2 (МАН) У.
693.0 Рацемат сполуки 689.0 па розділяли шляхом ДА й І надкритичної флюїдної МЕ З у хроматографії. Колонка ІС М. у М М... ри різ (З30х150 мм, 5 мкм), 4595 р ПЕ КИ и;
Меон, 5595 діоксиду жено мед вуглецю. Витрата: 120 мл/хв, або темп. колонки/печі: 40 "С, р
ВРА-110 бар (11 МПа), І Ї
Р-200 бар (20 МПа), МАЕ ше сани детектування-220 нм. Є х вн ді у Ї
Продукт являв собою ізомер,| си ес ри ту елююємий першим у Й ш-к оо а. зазначених умовах. 7 (1825, Р)-М-(4-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (1825,М)-М-(4-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5-(5-метил-
З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСіз) б 11,35 (шир.5, 1Н), 8,62 (5, 2Н), 8,49 (5, 1Н), 8,35 (в, 1Н), 7,69 (в, 1Н), 7,35-7,52 (т, 1Н), 6,78-6,89 (т, 2Н), 4,98 (й, 9-44 Гц, 1Н), 3,73- 3,83 (т, 4Н), 3,37 (5, ЗН), 2,32-2,36 (т, 6Н), 1,41 (а, 93-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ЕЕР (позит.) т/2: 528,2 (МАН). 694.0 Рацемат сполуки 681.0 ше: розділяли шляхом КО ГК Ву - с надкритичної флюїдної рати ка й то МТУ хроматографії. Колонка: АБ | ї.ММО МО АУОЯх 1
Ні(гіх150 мм, 5 мкм), 2096 | Ме 75 07 ВИТ
МеОНн (без амінових ММ бо: добавок), 8095 діоксиду або вуглецю. Витрата: 120 мл/хв. ах:
Темп. колонки/печі: 40 70. ца КГ Ві й с уп их ОфИФ И Ш Я -140 бар (14 МПа), М м Я Її 1 детектування -220 нм. Ма АТ р: й
Продукт являв собою ізомер, -М бо Ї елююємий першим у (28,35)-3-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- зазначених умовах. диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)бутан-2-сульфонамід або (25,38)-3-(5- хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (піридин-З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)бутан-2- сульфонамід, "Н ЯМР (300 МГц, СОСіз) б 11,13 (шир.5, 1Н), 8,60-8,67 (т, 4Н), 7,77 (аї, 9-80, 1,9 Гц, 1Н), 7,40 (її, 2-8,5 Гц, 1Н), 7,25-7,31 (т, 1Н), 6,63 (й, у-4,7 Гц, 1Н), 6,60 (а, 9-45 Гц, 1Н), 3,77-3,92 (т, 2Н), 3,75 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 1,38 (а, У-3,70 Гц, ЗН), 1,36 (а, 9-3,70 Гу, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 530,0
МАН)».
І01371| Приклад 695.0. Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2-метоксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду.
7о зо пт р щ | г г бо оте5 Ной бо он пит снить
ГЕ я - 6526252 РО
ГИ М. дж, бу ї Мт дя зо в пед 695.2 (013721 (1А8,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід, приклад 695.2. В розчин 695.1 (одержували аналогічно прикладу 18.0, 4,14 г, 7,1 ммоль) в ТГФ (90 мл) додавали ТВАЕ (1,0М розчин в ТГФ, 7,8 мл, 7,8 ммоль) за допомогою шприця. Одержаний світло-жовтий розчин перемішували протягом 2,5 години, після чого додавали додаткову кількість ТВА (1,0М розчин в ТГФ, 3,5 мл, 3,5 ммоль) за допомогою шприця. Ще через 2,25 години гасили реакцію Ін. розчином НОЇ (50 мл) і екстрагували суміш
КОС (2х). Об'єднані органічні шари промивали водою (8х), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: градієнт від 3095 ЕТОАс в гексанах до чистого ЕЮАс протягом 35 хвилин) з одержанням 695.2 (1,76 г, вихід 5395) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 472,1 (МАНУ.
Ще 7о ке пт
І 1 щ в о о ОН т о. о о ш в ша ро ге, зно, ра З
Ск 7 М. я С 7 М. я в ше реч ця о о 693 695.3 (013731 (1А8,25)-1-(алілокси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід, приклад 695.2. У видержуваний при -78 "С розчин 695.2 (1,76 г, 3,7 ммоль) в ТГФ (40 мл) повільно додавали біс(триметилсиліл)амід калію (1,0М розчин в ТІГФ, 5,0 мл, 5,0 ммоль) за допомогою шприця. Через 7 хвилин повільно за допомогою шприця додавали алілбромід (1,3 мл, 15,0 ммоль). Одержаний яскраво-жовтий розчин перемішували при -78 "С протягом 6 хвилин і потім нагрівали до 0 "С і перемішували ще 40 хвилин. Реакцію гасили сумішшю 5,5:1 насиченого водного хлориду амонію і води (65 мл) і потім екстрагували суміш ЕЮАс (4х).
Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: градієнт від 595 ЕАс в гексанах до 7595 ЕОАс в гексанах протягом 40 хвилин) з одержанням 695.3 (1,33 г, вихід 7095) у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини. РХМО-ЇІЕР (позит.) т/2: 512,2 (МАН).
ї
З пут оо о
ВМ хо М т Її З ря нт м й М зд
Жарт МИ пити -- - ---- -- - -- і ай Мат то дя Ї а огтон ою и
ИН ше щі й М. ж А
Ж жк й 595,3 695.4 (013741 (18,25)-1-((5)-2,3-дигідроксипропокси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5- метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (18,25)-1-(8)-2,3-дигідроксипропокси)-М,М-біс(4- метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 695.4. В розчин 695.3 (1,93 г, 2,6 ммоль) в суміші ацетону (45 мл) і води (15 мл) додавали каталітичну кількість тетраоксиду осмію, а після цього М-оксид 4-метилморфоліну (1,07 г, 9,1 ммоль). Одержаний коричневий розчин перемішували при КТ протягом 24 годин і потім частково концентрували на роторному випарнику для видалення ацетону. Водний залишок розводили водою і екстрагували
ДХМ (7х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували.
Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: градієнт від чистого ДХМ до 1095 МеОнН в ДХМ протягом 45 хвилин) з одержанням 695.4 (1,32 г, вихід 9395) у вигляді бежевої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 546,2 (МАН). то ши НО он щи
Т ефе о укр чи М щі
ШИН ій ня х Ї. ст : ях ех 7 зд Ба юн
ЖГА ря ш пово і -6( 5 5 6565 - мит ЩІ ї гу Мт ї ді Но тон я о" ч. щ пов а ла іх т Н й р не мит т М. ше -
Я
6954 595.5 (013751 (1А8,25)-1-(2-гідроксіетокси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 695.5. В розчин 695.4 (1,32 г, 2,4 ммоль) в суміші ТГФ (30 мл)
і води (10 мл) додавали періодат натрію (1,44 г, 6,8 ммоль). Одержану жовту суспензію перемішували при КТ протягом 3,75 години і потім фільтрували, промивали фільтрат ДХМ.
Суміш частково концентрували на роторному випарнику для видалення органічних розчинників і потім розводили водою і екстрагували ДХМ (4х). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з одержанням альдегіду у вигляді рожевої твердої речовини. В льодяний розчин альдегіду в МеОнН (60 мл) додавали боргідрид натрію (728 мг, 19,2 ммоль). Спостерігали виділення газу. Одержаний жовтий розчин перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Потім гасили реакцію їн. розчином НОЇ (35 мл). Потім суміш частково концентрували на роторному випарнику для видалення МеОН і екстрагували ДХМ (4х).
Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: градієнт від чистого ДХМ до 1590
Меон в ДХМ протягом 40 хвилин) з одержанням 695.5 (965 мг, вихід 7895) у вигляді бежевої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 516,0 (МАН).
Же та ре лн в ОМ
ВІ виш те їв я и Щі ---- -о М - 5 т У рі в оМат дл Ноель со - - я 594 4 95 695.5 695.6 (013761 (18,25)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(2-метоксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 695.6. У видержуваний при - 78 "С розчин 695.5 (964 мг, 1,87 ммоль) в ТГФ (50 мл) повільно за допомогою шприця додавали біс(триметилсиліл)амід калію (1,0М розчин в ТГФ, 3,93 мл, 3,93 ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин при -78 70 нагрівали реакційну суміш до -40 "С і перемішували ще 8 хвилин. Потім охолоджували реакційну суміш до -78 "б і повільно за допомогою шприця додавали метил- трифторметансульфонат (307 мкл, 2,0 ммоль). Одержаний червоний розчин перемішували при -18 "Сб протягом 25 хвилин і потім гасили реакцію сумішшю 2:11 насиченого водного хлориду амонію і води (30 мл). Суміш екстрагували ДХМ (4х) і сушили об'єднані органічні шари над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: градієнт від чистого ДХМ до 1295 МеОН в ДХМ протягом 40 хвилин) з одержанням 695.6 (376 мг, вихід 3895) у вигляді помаранчевої маслянистої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 530,2 (МАН).
Коо) то 7 з) 7 ром боро А во Ел м ооо мото -0--633ШОШОШОШИШИШ2Ш2330 АВ М. р й т М А Но ін т з
Ї Ві задля їх М. шт ау вся 695.6 695,7 (013771 (1А8,25)-1-(2-метоксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 695.7. Сполуку 695.6 (1,39 г, 2,7 ммоль) розчиняли в ТФО (5 мл) і потім за допомогою шприця додавали анізол (170 мкл, 1,5 ммоль). Одержаний помаранчевий розчин перемішували при КТ протягом 7 годин і потім концентрували. Залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі (елюент: градієнт від чистого ДХМ до 795 МеОН в ДХМ протягом 45 хвилин) з одержанням 695.7 (143 мг, вихід 70905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 290,1 (МАН). г ще ях до Мао ОМ роси о сьо нка ех ; ЕЕ У ж І ік І іх ни пе: У М -- Кн Мити я 7 : к. Е. лю ри ем іх чі В, й М й майя М й ої м во
Мей мм Ме : томе 695,7 2.2 55,0 013781 (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(2-метоксіетокси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 695.0. Згідно зі способом, що описаний в прикладі В, проводили поєднання 695.7 (44,7 мг, 0,15 ммоль) і проміжної сполуки 2.2 (85 мг, 0,22 ммоль) з одержанням 695.0 (82,5 мг, вихід 8995) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІіз) б 8,64 (5, 2Н), 7,56-7,64 (т, 2Н), 7,26- 7,35 (т, 1Н), 6,69 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,59 (аа, 9-8,4 Гц, 5,5 Гц, 2Н), 5,13 (а, 9У-4,9 Гц, 1Н), 3,81-3,89 (т, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,69-3,77 (т, 1Н), 3,55-3,63 (т, 2Н), 3,47-3,54 (т, 1Н), 3,35 (5,
ЗН), 3,17 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 1,41 (а, У-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 600,0 (МАН).
І01379| Приклад 696.0. Одержання (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонаміду. пам нд є - ГТ | В МИ и и п шк і: ооо м й
Сі 2961 (013801 (25,38)-3-(5-хлорпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 696.1. В стійкий до тиску посудину поміщали розчин //(Е)-3-(5-хлорпіримідин-2-іл)бут-2-ен-2-сульфонаміду (одержували аналогічно 10.05 з використанням 2-хлор-5-хлорпіримідину в якості вихідної речовини, 70 г, 283 ммоль, 1,0 екв.), (5)-1-КА)-2-(ди-1- нафтилфосфіно)фероценіл|етил-ди-трет- бутилфосфіну (4,54 г, 7,06 ммоль, 0,025 екв., Боїміаз), тетрафторборату біс(1,5- циклооктан)родію (І) (2,295 г, 5,65 ммоль, 0,02 екв., Сотбрі ВіосКк) і трифторметансульфонату цинку (20,55 г, 56,5 ммоль, 0,2 екв., Зідта Аїйагісни) в МеОнН (1283,3 мл, 18,33 мл/г). Реактор тричі продували аргоном і повторно заповнювали воднем. Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню (50 рзі (345 кПа)) при КТ протягом 96 годин. Потім фільтрували реакційну суміш через невеликий шар фільтрувального агента марки Сеїйе?, концентрували при зниженому тиску і перемішували тверду речовину з ІРА (500 мл) протягом 15 хвилин і
Зо фільтрували з одержанням титульної сполуки (38 г, е.і. 9090). Перекристалізація: сполуку згідно з прикладом 696.1 (38 г, е.і. 9095) розчиняли в ізопропанолі (400 мл) при 70 "б. Гомогенну суміш охолоджували до КТ і залишали відстоюватися на 12 годин. Відфільтровували одержану таким чином білу тверду речовину і сушили з одержанням сполуки згідно з прикладом 696.1 (31 г, е.і. 9595). Зазначений спосіб повторювали знову для одержаної речовини з одержанням сполуки згідно з прикладом 696.1 (29,0 г, е.і. 10095). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,93 - 8,85 (т, 2Н), 6,86 (й, 9 - 4,0 Гц, 2Н), 3,73 - 3,59 (т, 2Н), 1,91 (аа, у) - 7,3, 2,4 Гц, ЗН), 1,25 - 1,19 (т, ЗН). МО (ЕР ж іони) т/2: 250,2 (М-АН)».
ІО1381| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 30 696.0 (25,38)-3-(5-хлорпіримідин- 2-іл)бутан-2-сульфонамід (приклад 696.1), 6- За о М СІ метоксипіколіногідразид М н у (комерційно доступний в х(/ : в зм бідта-Аїагісп Согр, 51. І оців, -кі мм оо
МО, БА), 2-ізотіоціанато- о 1,3-диметоксибензол Х (приклад 1.0) (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід.
ІН ЯМР (ДМСО-дв) б 13,24 (5, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 7,80 (1, 9-7,9 Гу, 1Н), 7,57 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,40 (ї, 3-8,5 Гц, 1Н), 6,82 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,78 (аа, 3-8,4, 3,6 Гц, 2Н), 6,66 (шир.й, 9У-8,2 Гц, 1Н), 3,68- 3,73 (т, 1Н), 3,64 (5, ЗН), 9,64 (5, ЗН), 3,53-3,61 (т, 1Н), 3,10 (5, ЗН), 1,24 (шир.а, У-7,0 Гц, ЗН), 1,12 (шир.а, У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/л: 560,14 (МАН). 01382) Приклад 697.0. Одержання (25,38)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонаміду. ра у соки мата оо малим
Мом щ М- Н 5н- Уа В -- У мова и ри щ-М о ві дк МА с хо вав. вот (013831 (25,38)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід, приклад 697.0. (25,38)-3-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)бутан-2-сульфонамід (686.0, 0,020 г, 0,037 ммоль), метансульфонато(2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл- 1,1-біфеніл)(2'-аміно-1,1-біфеніл-2-іл)паладій (І!) (0,016 г, 0,018 ммоль) (комерційно доступний в Бігет СНетісаіє, пс. Меж'бигурогі, МА, О5А), метансульфонато(2-ди-трет-бутилфосфіно- 24 в'-три-ізопропіл-1,1-біфеніл)(2'-аміно-1,1-біфеніл-2-іл)упаладій (ІІ) (0,015 г, 0,018 ммоль) (комерційно доступний в біт СПетісаіє, пс. Мемжбигурої, МА, БА), аддукт метансульфонато|9,9-диметил-4,5-бісі(ідифенілфосфіно)ксантені(2'-аміно-1,1"- біфеніл|паладію(!Ії) з дихлорметаном (0,019 г, 0,018 ммоль) (комерційно доступний в бігет
Спетісаіє, Іпс. Меж'бигурог, МА, ОБА) і ціанід цинку (4,32 мг, 0,037 ммоль) (комерційно доступний в бідта-АїІйгісй Согр, 9. І оці5, МО, ОБА) додавали в пробірку з кришкою, яка загвинчується, обладнану вкладкою магнітної мішалки. Посудину закривали кришкою, яка загвинчується з мембраною, після чого продували газоподібним аргоном. Потім в реакційну пробірку за допомогою шприця додавали ДМА (0,2 мл). Пробірку нагрівали до 80 "С і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ і потім фільтрували одержану суміш через шприц-фільтр. Одержану таким чином речовину наносили в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Недізер-зЗер (12 г), елюючи з градієнтом від 095 до 10095 сумішами (3:1
ЕКОАСІЕЮН) в гептанах, з одержанням / (25,3Н)-3-(5-ціанопіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)бутан-2-сульфонаміду (697.0,
0,010 г, 0,019 ммоль, вихід 5195). "Н ЯМР (СОСі»з) б 8,93 (в, 2Н), 8,56 (шир.5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,45 (1, 5-8,5 Гц, 1Н), 6,61-6,72 (т, 2Н), 3,90 (квинт., уУ-7,0 Гу, 1Н), 3,79-3,82 (т, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,76 (в, ЗН), 2,44 (5, ЗН), 1,39 (а, 9-5,5 Гц, ЗН), 1,38 (а, 9У-5,6 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 535,2 (МАН).
І01384| Приклад 698.0. Одержання (18,28)-1-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду і (15,25)-1-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-метокси-2-пропансульфонаміду. ом мйЕ т т в Ді . с я Моди, | в- я В - ф-т не Со ск бо ' Со ( І: о о. ори о. 11.0 вва (013851 (15,25)-1-(5-хлортіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (1А28)-1-(5- хлортіазол-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 698.1. Титульну сполуку одержували 3 0 М.М-біс(4-метоксибензил)етансульфонаміду 12.0 її Б5-хлортіазол-2-карбоксальдегіду (комерційно доступний в Асгто5 Огдапісв) за допомогою способів, що описані в прикладі 11.0.
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 271,0 (МАН). 01386) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 31 698.0 (15,25)-1-(5-хлортіазол-2- г іл)-1-метоксипропан-2- со и і що сульфонамід і (18,28)-1- То сі (Б-хлортіазол-2-іл)-1- а А і 8-й метоксипропан-2- КИТИ вих сульфонамід (приклад. 7 М оо в М 698.1), нікотиногідразид і ж (Аідгісп), /2-ізотіоціанато- 1,3-диметоксибензол дж (приклад 1.0). Ї
Метансульфокислоту ож: но застосовували замість Ме, Ч н й С тФо. чих ря я щ ч-М гої о М о. (18,28)-1-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонамід і (15,25)-1-(5-хлор-1,3- тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід.
ІН ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 1,21 (а, 9-7,09 Гц, ЗН) 3,38 (5, ЗН) 3,46 - 3,57 (т, 1Н) 3,77 (5, ЗН), 3,77 (в, ЗН) 513 (9, 9-2,20 Гц, 1Н) 6,76 - 6,85 (т, 2Н) 7,51 (ї, 9-8,56 Гу, 1Н) 7,55 - 7,61 (т, 1Н) 7,65 (5, 1Н) 8,01 (аї, 9У-8,44, 1,65
Гц, 1Н) 8,64 - 8,71 (т, 2Н). РХМО-0ЕР (позит.) т/: 551,0
МАН)».
699.0 Проводили хіральне й розділення сполуки згідно Сх 3 прикладом 698.0 зо й от шляхом НФХ. Сполука | С згідно з прикладом 699.0 Ме М " І в-- являє собою пік, / ОХ дия г Х - и ВА елююємий першим на М-М с З : М колонці ІА. Умови НФХ: о проводили на системі або х
НФХ Тпаг 80, 250х30 мм колонка ІА, 32 мл/хв дк
Меон (120 мМ МНз) -- 48 й г/хв Со», 40 співрозчинника, 80 г/хв. то се 7 сі
Темп. - 29 "С, тиск на ' ; виході - 100 бар (10 че М Щі 5 ї
МПа), довжина хвилі - х Й х Її В: ще 251 нм. Вводили 1,0 мл щ-М во М розчину 166 мг зразка в о
М с 1В,2В)-1-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6- пробу Цикл в 5 хво ча диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- аналізу 9 хв ' ' 1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,25)-1-(5-хлор-
І 1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 1,21 (ад, 9-7,09 Гц, ЗН) 3,38 (5, ЗН) 3,46 - 3,57 (т, 1Н) 3,77 (в,
ЗН), 3,77 (в, ЗН) 5,13 (0, 92,20 Гц, 1Н) 6,76 - 6,85 (т, 2Н) 7,51 (І, 9-8,56 Гц, 1Н) 7,55 - 7,61 (т, 1Н) 7,65 (в, 1Н) 8,01 (а, 9-8,44, 1,65 Гц, 1Н) 8,64 - 8,71 (т, 2Н). РХМО-
ІЕР (позит.) т/72: 551,0 (МН). 700.0 Проводили хіральне шт розділення сполуки згідно СГ Ї. р 3 прикладом 698.0 ех т че шляхом НФХ. Титульна М-х м з Е 8-0 сполука згідно Зк А ша й прикладом 700.0 являє МИ 7 хи собою пік» елююємий по о другим на колонці ІА в або і: умовах, що описані в прикладі 699.0. сля
ЖК, за р с
М вач Ч Н щ-- й х щфк М 8- Ж тт ММ ав м що (18,28)-1-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонамід або (15,25)-1-(5-хлор- 1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) 56 1,21 (ад, 9-7,09 Гц, ЗН) 3,38 (5, ЗН) 3,46 - 3,57 (т, 1Н) 3,77 (в,
ЗН), 3,77 (в, ЗН) 5,13 (0, 92,20 Гц, 1Н) 6,76 - 6,85 (т, 2Н) 7,51 (І, 9-8,56 Гц, 1Н) 7,55 - 7,61 (т, 1Н) 7,65 (в, 1Н) 8,01 (а, 9-8,44, 1,65 Гц, 1Н) 8,64 - 8,71 (т, 2Н). РХМО-
ІЕР (позит.) т/72: 551,0 (МН).
І0О1387| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі В, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 32
Структура, назва і дані 701.0. | (28,35)-3-(5- сх метилпіразин-2-іл) бутан- | Кк 2-сульфонамід і (25,3Б8)- зауалеттат 3-(5-метилпіразин-2-іл) М Н й . бутан-2-сульфонамід / ач М. -М Ї Му (рацемат згідно З М ит ат -к М прикладом 10.2) і 3-(5- М-М до -: бром-4-(2,6- ; т диметоксифеніл)-4Н- 1,2,4-триазол-З-іл) сту піридин, приклад 2.1. Ї А йкех а з
К-т Го х р А ї че Й! у Шк ЛА М (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піразиніл)-2- бутансульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 8,58-8,73 (т, 2Н), 8,32-8,43 (т, 2Н), 7,76 (аї, 9-8,0, 1,9
Гц, ТН), 7,50 (І, У-8,6 Гц, 1Н), 7,30 (ад, У-7,8, 4,9 Гу, 1Н), 6,66-6,76 (т, 2Н), 3,75-3,80 (т, 6Н), 3,71 (да, 9-71, 4,5
Гц, 1Н), 3,55 (дій, 9У-7,0, 4,4 Гц, 1Н), 2,53 (5, ЗН), 1,37 (й,
У-7,1 Гц, ЗН), 1,33 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-0ЕР (позит.) т/2: 510,2.
702.0 |Проводили хіральне лох розділення сполуки згідно Й ХК Й
З прикладом 701.0 Мо ке шляхом НФХ. Титульна Кк ін. й сполука являє собою пік). М ИМЯ Му елююємий другим (більш Х - її В - й пізній відносно 700 ММ оо: протилежного й Й енантіомера) на колонці зоб
Сса. Умови НнФХ: их проводили на системі г нФхХ Тпаг 200, зале тевеух
ЗО0х250-30х150 ММ м Т н колонки СС, м ще МАМ, Му розташовані послідовно, хи ї во нт М 36 мл/хв МЕеОН (20 мМ М-М оо -
МАзг) ж 54 г/хв СО», 4099 (28 35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- співрозчинника, 90 тг/хв/ у о 4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піразиніл)-2-
Темп. - 30 "С, тиск на бутансульфонамід або (25,38)-М-(4-(2,6- виході - 100 бар (10 думетоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-
МПа), довжина хвилі з (Б-метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (500 21ї нм. Вводили 04 млі Мгу, сросіг) б 1,32 (а, 9-7,05 Гц, ЗН) 1,36 (4, 4-7,15 Гц, розчину 340 мг зразка в зн) 252 (в, З Н) 3,53 (да, 9-7,02, 4,33 Гц, 1Н) 3,69 (99, 25 мл МЕОН:ДХМ 19:6; с-1)-7 45, 4,41 Гц, 1Н) 3,76 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН) 6,70 (99, 13,6 мг/мл, тобто 5,4 МГ )-8,55, 2,64 ГЦ, 2Н) 7,28 (дай, 9-7,98, 4,85, 0,70 Гц, 1Н) на пробу. Цикл 6,5 хв, час 7 49 (ії у)-8,53 Гц, 1Н) 7,74 (4, У-7,70 Гц, 1Н) 8,32 (4, аналізу 20 хв. 9-1,24 Гц, 1Н) 8,37 (5, 1Н) 8,59 - 8,68 (т, 2Н) 11,16 (в, 1Н). РХМО-РЕЕР (позит.) т/2: 510,2.
І01388| Приклад 703.0. Одержання (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонаміду і (15,28)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)- 2-пропансульфонаміду.
За Ш БОМ ож і й 2 2 г щ А он не ом
АМоляя І й і
ВО --- я -Ь мая і мя рі ее С і. с Її Ї у о. о о. 120 7а3 (013891 (15,28)-1-гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (18,25)-1- гідрокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 703.1. Титульну сполуку одержували з /М,М-біс(4-метоксибензил)етансульфонаміду 12.0 ї 5-метоксипіразин-2- карбоксальдегіду (комерційно доступний в Егопіїєгї Зсієпійіс, пс.) за допомогою способів, що описані в прикладі 11.0. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 269,9 (М-а-Ма)». 01390) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі В, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 33 703.0 Титульну сполуку й одержували зі сполуки Ві . згідно з прикладом зу тчу 703.1 ї 3-(5-бром-4-(2,6- мА- ші - і І диметоксифеніл)-4Н- ; ТУ АМОМ, й мя 1,2,4-триазол-3- хи ОВ м іл)піридину, приклад ММ ОО: шо
І но 24. і
ГА за й за
Х Ах в а --х ці ж -Ш- М--М в 7 М но (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід і (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5- метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід. "Н ЯМР (400
МГц, СОзОб) 6 1,16 (а, У-7,05 Гу, ЗН) 3,58 (да, У-7,01, 2,38
Гу, 1Н) 3,76 (5, ЗН) 3,78 - 3,80 (т, ЗН) 3,95 (в, ЗН) 5,34 (аа, 9-2,49, 0,83 Гц, 1Н) 6,82 (дай, 0-8,60, 7,77, 0,83 Гц, 2Н) 7,53 (Її 9У-8,45 Гц, 1) 7,58 (1, 9-6,39 Гу, 1) 8,00 (а, 9-8,09, 1,76 Гц, 1Н) 8,14 (й, 9У-1,45 Гц, 1Н) 8,20 (5, 1Н) 8,68 (шир.5, 2Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 528,0 (Ман).
І01391| Приклад 704.0. Одержання (2Н,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонаміду і (28,35)-М4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метокси-2-піразиніл)-2- бутансульфонаміду і (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонаміду і (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонаміду.
ЗОМ; ЗОзМН; фОомне 5СОМН; ве ЩІ щ- т те м атрмЯтвят ий сеоиМ ий кори о. о. о. о.
Не ЯН (013921 (28,38)-3-(5-метоксипіразин-2-іл)бутан-2-сульфонамід і (2К,35)-3-(5- метоксипіразин-2-іл)/бутан-2-сульфонамід і (25,32)-3-(5-метоксипіразин-2-іл)бутан-2- сульфонамід і (25,35)-3-(5-метоксипіразин-2-іл)убутан-2-сульфонамід, приклад 704.1. 7041 синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 10.0, з використанням 2-бром-5- метоксипіразину (комерційно доступний в Ак Ріагт, Іпс.). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 246,2 (М.Н). 01393) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі В, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 34
Структура, назва і дані 704.0 Приклад 704.1 їі 3-(5- те бром-4-(2,6- ко Х А - диметоксифеніл)-4Н- о Ї о - -З. шт НН - -х ппірицин, приклад 24 СУ : Му , -ї. х у м й т це Що і ре
Її - що -е от
М-- вн т си у
М й М й Лк ве чо те М-М ФЬ С і г б за ак о рай
Ме Ч н ї щ- й
М й й З.М -- о - і
Ж, "а т Мей ри А МО, хи й я ш-їх ЩІ - м- Я : М (28,38)-ІМ-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2-піразиніл)-2- бутансульфонамід і (2Е,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід і (25,32К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід і (25,35)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-3-(5-метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід.
РХМО-ЕЕР (позит.) т/2: 526,1 (М--Н) У.
705.0. | (28,35)-3-(5- з метоксипіразин-2-іл) Ї р, бутан-2-сульфонамід /і то тро (25,3Н)-9-(5- -- НО ш метоксипіразин-2-іл) К Ук 2 й то, бутан-2-сульфонамід, ро м-й Я кл приклад 704.1, і 2-(5- (с бо: бром-4-(2,6- х і диметоксифеніл)-4Н- с 1,2,А-триазол-З-іл)-6- ї ві метоксипіридин, приклад за я зу 2.2. Титульну сполуку ! Н одержували т М. М о (хроматографія на ф9- 7 г і. силікагелі і Мо ж-м ав -М перекристалізація з аі- о,
РОН) в якості основного) (зр 35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- продукту. піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід і (25,32К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2-піразиніл)-2- бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 1,29 (аа,
У-10,39, 7,07 Гц, 6Н) 3,17 (5, ЗН) 3,42 (ай, 9У-6,97, 4,85 Гц, 1Н) 3,56 (аа, 9-7,07, 4,85 Гц, 1Н) 3,72 (й, 9У-2,07 Гц, ЗН), 3,72 (а, 9-2,07 Гц, ЗН) 3,73 - 3,75 (т, 1Н) 3,93 (в, ЗН) 6,72 - 6,81 (т, ЗН) 7,42 (ї, 9У-8,50 Гу, 1Н) 7,61 (аа, У-7,41, 0,78
Гу, 1Н) 7,68 - 7,74 (т, 1Н) 7,89 (а, У-1,09 Гц, 1Н) 8,12 (а, 9-1,35 Гц, 1Н). РХМО-РЕЕР (позит.) пт/2: 556,2 (МН). 706.0 |Проводили хіральне хх розділення сполуки щі ї А й згідно з прикладом 703.0 То шляхом НФХ. Продукт! Ю-- Н - - являв собою пік, С сук : мно, елююємий першим МИТИ в- м (більш ранній у | 9) ОН порівнянні З Й протилежним оо енантіомером) на ру колонці УупеїКк-О. Умови Її рі
НФХ: Кедіх УупеїЇК-О 5,5 а а авхБО мм. ЗБ от я ї о ізопропанолу з 0,295 ( СМ М, і мно,
ДЕА. Сполуку хи й З ШЕ, перетворювали в сіль -- М-М а Д 5-АМ
НОЇ. но (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід або (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 1,16 (а, У-7,05 Гц, ЗН) 3,55 4 3,71 (т, 1Н) 3,76 (5, ЗН) 3,79 (в, ЗН) 3,96 (в, ЗН) 5,34 (ав, 9-2,41, 0,70 Гц, 1Н) 6,81 (її, 9У-7,70 Гц, 2Н) 7,46 - 7,55 (т, 2Н) 7,90 (даа, У-8,29, 1,92, 1,66 Гц, 1Н) 8,14 (а, 9-1,35 Гц, 1Н) 8,20 (5, 1Н) 8,62 (й, 9-4,55 Гц, 1Н) 8,61 (5, 1Н). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 528,0 (МН).
707.0 Проводили хіральне п розділення сполуки у в. згідно з прикладом 703.0 то й о шляхом НФХ. Продукт щ ! ! - с являв собою пік, А УК : мно, елююємий другим хи Щ- в (більш пізній у порівнянні по Ов
Кк протилежним - енантіомером) на оо колонці УупеїКк-О. Умови ря
НФХ: Ведів УУпеїК-О 5,5 | Й 4,б6х50 ММ, 3590 воно а на ин ізопропанолу/СО» з 0,290 м о Ії н
ДЕА. Сполуку ду | шт перетворювали в сіль с я ї їх" о,
НОЇ. ж й М-М с ре М но (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід або (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 1,16 (а, У-7,00 Гц, ЗН) 3,55 4 3,62 (т, 1Н) 3,76 (в, ЗН) 3,79 (в, ЗН) 3,96 (5, ЗН) 5,34 (аа, 9-2,38, 0,67 Гц, 1Н) 6,81 (І, 9-7,77 Гц, 2Н) 7,44 (її, 2-6,41
Гу, 1Н) 7,52 (І, 9-8,46 Гц, 1Н) 7,85 (ада, У-8,24, 1,92, 1,71
Гу, 1Н) 8,14 (а, 9-1,35 Гц, 1Н) 8,20 (5, 1Н) 8,59 (й, 9-5,09
Гу, 1Н) 8,58 (5, 1Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 528,0 (М.Н). 708.0 | Проводили хіральне г розділення сполуки Н Ве , згідно з прикладом 705.0 тот о шляхом НФХ. Продукт поту й Н т п являв собою пік, С - ув Ше елююємий першим -М м-м А Ам (більш ранній уо ї порівнянні 3 або протилежним ях енантіомером) на щ І ре р колонці АО-Н, умови год т Ко
НФХ: СпПігаїдрак АБ-Н, л- М н мех о 2596 Меон/СОг з бо ув од
ДЕА. іч НН НН Ам б по х (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід або (2Е,35)-М-(4-(2,64 диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2-піразиніл)-2- бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 1,10 (а, 9-7,05 Гц, ЗН) 1,22 (а, 9-7,15 Гц, ЗН) 3,10 (5, ЗН) 3,24 - 3,35 (т, 1Н) 3,56 (шир.ай, 9У-7,05, 3,73 Гц, 1Н) 3,64 (5, ЗН) 3,64 (5, ЗН) 3,88 (5, ЗН) 6,77 - 6,84 (т, ЗН) 7,41 (ї, 9У-8,4
Гу, 1) 7,58 (а, 9-7,41 Гу, 1Н) 7,80 (1, 9-7,89 Гц, 1Н) 7,99 (0, 9-1,14 Гц, 1Н) 8,23 (й, 90-1,35 Гц, 1Н) 13,29 (5, 1Н).
РХМС-РЕЕР (позит.) т/2: 556,1 (МАН). 01394) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 35 709.0 | (25,38)-3-(5- ММ хлорпіримідин-2- іл)бутан-2-сульфонамід то7ито (приклад 696.1), нікотиногідразид (Ага М- М М М- СІ
Аеваг), 5-ізотіоціанато- | ХМ й в хі 4,6-диметоксипіримідин М-М се; М (приклад 141) (28,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-
Б-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 1,12 (а, 2-6,88 Гц, ЗН) 1,27 (а, 9-7,07 Гц, ЗН) 3,70 (да, у-6,94, 4,02 Гц, 1Н) 3,87 (5, ЗН), 3,88 (5, ЗН) 3,89 - 3,95 (т, 1Н) 7,45 (аа, 9-7,75, 4,96 Гц, 1Н) 7,72 (а, 9У-7,91
Гц, 1Н) 8,57 (5, 1Н) 8,60 - 8,67 (т, 2Н) 8,82 - 8,89 (т, 2Н). РХМО-ЕР (позит.) т/: 532,0 (МН). 710.0 | (25,38)-3-(5- ММ хлорпіримідин-2- Ї іл)бутан-2-сульфонамід той то (приклад 696.1), (6- метокси- -95К М М М- СІ піколіногідразид хи т "в ЧО) (приклад 3.18), 5- МО М-М о о М ізотіоціанато-4,6- ІФ) диметоксипіримідин у І ш (приклад 1.1) (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-
Б-піримідиніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОб) б 1,31 (а, У-6,95 Гц, ЗН) 1,35 (а, У-7,10 Гц, ЗН) 3,22 - 3,26 (т, ЗН) 3,67 - 3,75 (т, 1Н) 3,75 - 3,83 (т, 1Н) 3,93 (5, ЗН) 3,94 (в, ЗН) 6,81 (аа, 9У-8,21, 0,75 Гц, 1Н) 7,68 - 7,72 (т, 1Н) 7,72 - 7,79 (т, 1Н) 8,51 (5, 1Н) 8,73 (5, 2Н). РХМО-ЕР (позит.) т/7: 562,0 (МН).
ІЇ01395| Приклад 711.0. Одержання (1Н,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5- піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду або (15,28)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонаміду. нм, пу о во ЇЇ ту а Ви Кі ой» во о К і 62222020 або нку н.е
В Ше 7 в ах ЩІ 90 8 М 0о 5 М
М м 5295 та (013961 (1А8,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-1-(5- хлорпіридин-2-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 711.1. Сполуку згідно з прикладом 711.1 одержували в результаті хірального розділення (1Н,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-
метоксипропан-2-сульфонаміду і (15528)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду, приклад 529.3, шляхом НФХ. Титульна сполука являє собою другий пік (більш пізній у порівнянні з протилежним енантіомером), що виходить на колонці АЮ. Проводили на системі НФХ ТНаг 80, 250х30 мм колонка АО-Н, 14,4 мл/хв ЕЮН (420 мМ МНз) ж 65,6 г/хв СО», 1895 співрозчинника, 80 г/хв. Темп. - 29 "С, тиск на виході - 100 бар (10 МПа), довжина хвилі - 271 нм. Вводили 1,0 мл розчину 360 мг зразка в 36,0 мл ЕЮН:МеОН:ДХМ 22:6:8; с- 10 мг/мл, мг на пробу. Цикл 5,8 хв, час аналізу 15 хв. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 265,1 (МАН).
ІЇ01397| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі. 10
Таблиця 36 711.0 (18,25)-1-(5-хлорпіридин-2- ММ іл)-1-метоксипропан-2- ц АХ Ж , сульфонамід або (15,28)-1- чу Її Я (5-хлорпіридин-2-іл)-1- щу метоксипропан-2- Де у шо М. А ної сульфонамід (прикладі Ж ра у: Й 7117), нікотиногідразид М-М ао Го (Ага Аезаг), 5-ізотіоціанато- о 4,6-диметоксипіримідин або (приклад 1.1) мем засто й- Ж М: Русі
МИТИ ВА
Щ--М по - М о (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5- піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід або (15,22К)-1-(5-хлор- 2-піридиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб6) б 0,98 (а, 9-7,07 Гц, ЗН) 3,22 (5, ЗН) 3,53 - 3,69 (т, 1Н) 3,85 (5, ЗН) 3,86 (5, ЗН) 3,89 - 3,94 (т, 1Н) 7,39 (а, 9-8,41 Гц, 1Н) 7,43 (І, У-7,08
Гц, 19) 7,70 (а, 9У-7,85 Гц, 1Н) 7,94 (да, 9-8,43, 2,27 Гц, 1Н) 8,56 (5, 1Н) 8,58 - 8,66 (т, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 547,0 (МАН).
Структура, назва і дані 712.0 (25,38)-3-(5-хлорпіримідин- се 2-іл)у бутан-2-сульфонамід і М або (2К,35)-3-(5- Шо доух хлорпіримідин-2-іл) бутан- Ме Я 2-сульфонамід (прикладі | их МАЙ Щі гтуно 711.7), нікотиногідразид хи КА ря Шк й (Ага Аезаг), З-ізотіоціанато- 9о 4 2,4-диметоксипіридин . М (приклад 771.1) ; ме, точи
Мет М ї І Шок с
Коня шин х їй КИ же ш-х й - ж-м о5 м о або
М
- | р не
ОА то
МИТИ виь
Жжжння М-М Го Ме: 4 М - о і і
І ,;
Мох М К їх нт й М воль і рн
МИТИ в нь пет ле гої а! Е М о, (18,25, Р)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-3- піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід і (1К,25,М)-1-(5-хлор-2- піридиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід або (15,2К, Р)-1-(5-хлор-2- піридиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід і (15,2К,М)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-
ІМ-(4-(2,4-диметокси-3З-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 1,23 (да, 9У-6,95, 4,46 Гц,
ЗН) 3,32 (й, 9-7,05 Гц, ЗН) 3,47 - 3,57 (т, 1Н) 3,86 (5,
ЗН) 3,88 (5, ЗН) 5,04 (аа, У-6,53, 2,80 Гц, 1Н) 6,69 (аа, 9-5,91, 3,84 Гу, 1Н) 7,43 (й, 9-8,29 Гц, 1Н) 7,58 (да, 3-8,09, 5,39 Гц, 1Н) 7,76 (да, 9У-8,40, 2,38 Гц, 1Н) 8,05 - 8,12 (т, 1Н) 8,21 (ай, 9У-5,80, 1,45 Гц, 1Н) 8,58 (а, 9-2,07 Гу, 1Н) 8,71 - 8,76 (т, 2Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 546,1 (МАН).
Структура, назва і дані 713.0 (25,38)-3-(5-хлорпіримідин- вх 2-іл) бутан-2-сульфонамід і щ | й , (28,35)-3-(5-хлорпіримідин- коли ас Я 2-іл)у бутан-2-сульфонамід М-- нн ке (рацемат згідно є НИКА ту у-М ЩІ М тус прикладом 696.1), 2 ке ря чит нікотиногідразид (Аа 0 о і
Аезаг), З-ізотіоціанато-2,4- і диметоксипіридин (приклад 771.1). АсСОоН яле застосовували замість АСМ н й і метилсульфокислоти. т оби у Ух ак М Здинт К і М я» в СІ
Ко и Й КК сх й мя й, щі У;
М-М зо і М і
М обои
Масу М Й ОМ ДО
Ки М: | а
У Ит вок
ММ ою: М і
Фі точи го
Ме г - ри ЦИ ще
Я ве фо (28,35, Р)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-
З-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- бутансульфонамід і (2К,35,М)-3-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід і (25,38, Р)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-
З-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- бутансульфонамід і (25,3К,М)-3-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 1,36 - 1,44 (т, 6Н) 3,72 - 3,80 (т, 1Н) 3,84 - 3,91 (т, 6Н) 3,95 - 4,05 (т, 1Н) 6,68 (5 9-6,25 Гц, 1Н) 7,55 (аа, 9У-7,98, 5,23 Гц, 1Н) 8,04 (шир.а, У-7,93 Гц, 1Н) 8,22 (а, 2-6,01 Гц, 1Нн) 8,66 (а, 9-1,40 Гу, 2Н) 8,70 - 8,74 (т, 2Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 531,2 (МАН).
714.0 Проводили хіральне ес розділення сполуки згідно з що г як й прикладом 712.0 шляхом (9) (о
НФХ. Титульна сполукафр Мах ре являє собою перший пік що у УК й ри з (більш ранній у порівнянні з р М-Мм ре Т б протилежним о атропізомером) на колонці або 07. Умови НФХ: СпПігаїсеї
О7-Н, 3095 МеОН. /ж тор оч
М-- Н роннся сини у - ч-М б йо. В шт о. (18,25, Р)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-3- піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід або (1К,25,М)-1-(5- хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5- (З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 1,21 (а, 9У-7,10 Гц, ЗН) 3,34 (5, ЗН) 3,54 (да, У-7,03, 2,75 Гц, 1Н) 3,81 (5, ЗН) 3,85 (5,
ЗН) 5,04 (а, 9-2,70 Гц, 1Н) 6,63 (а, У-5,96 Гц, 1Н) 7,28 - 7,33 (т, 1Н) 7,38 (а, 9У-8,34 Гц, 1Н) 7,69 (да, 9У-8,34, 2,44 Гц, 1Н) 7,76 (аї, 9У-8,19, 1,87 Гу, 1Н) 8,17 (а, 9У-5,96
Гу, 1Н) 8,53 (й, 9У-2,44 Гц, 1Н) 8,63 (да, 9У-2,20, 0,70 Гц, 1Н) 8,66 (да, 9-4,90, 1,63 Гц, 1Н) 11,26 (5, 1Н). РХМСО-
ІЕР (позит.) т/2: 546,0 (МН).
715.0 Проводили хіральне М розділення сполуки згідно з Ж К - прикладом 712.0 шляхом Ото
НФХ. Титульна сполука А ді акне являє собою другий пік У и с ав чи (більш пізній у порівнянні з ох Но е ши ВИ протилежним й б атропізомером) на колонці оо 07. Умови НФХ: СпПігаїсеї -- 02-Н, 3095 МеОн/Со». М А
Ме М пт С во о. М (18,25, Р)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-3- піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід або (18,25,М)-1-(5- хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5- (З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) 6 1,22 (а, 9У-7,10 Гц, ЗН) 3,32 (5, ЗН) 3,55 (да, У-7,06, 2,62 Гц, 1Н) 3,81 (в, ЗН) 3,86 (в, ЗН) 5,03 (а, 9У-2,59 Гц, 1Н) 6,61 (а, 9У-6,01 Гц, 1Н) 7,30 (ааа, 9У-7,99, 4,88, 0,80 Гц, 1Н) 7,38 (а, 9У-8,40 Гц, 1) 7,69 (ай, 9У-8,34, 2,44 Гц, 1Н) 7,76 (ді, 9-8,19, 1,87 Гц, 1Н) 8,17 (а, 9У-5,96 Гц, 1Н) 8,54 (а, 9У-2,44 Гц, 1Н) 8,61 - 8,64 (т, 1Н) 8,66 (аа, 9-4,87, 1,61 Гу, 1Н) 11,28 (5, 1Н). РХМО-ЕР (позит.) пт/2: 546,0
М.--Н)Х. 716.0 Проводили хіральне З розділення сполуки згідно з - Ж. шли прикладом 704.0 шляхом о ІЙ о
НФХ. Титульна сполука ех М. є Мет. СО являє собою перший пік и ря жо (більш ранній пік. у -М во х-М порівнянні з протилежним або енантіомером) на колонці
Ар. Умови НФХ: СпПігаІра щі
АР-Н, 2595 ЕЮН/СО» з 000, 0,295 ДЕА. о Т й
Є ТУ М щи ц 7 м тро,
САМ рт (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2-піразиніл)-2- бутансульфонамід.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 1,28 (а, 9У-7,00 Гц, ЗН) 1,31 (а, 9-7,15 Гц, ЗН) 3,39 - 3,48 (т, 1Н) 3,58 (аа, 9-7,10, 4,72 Гу, 1Н) 3,76 (5, ЗН) 3,78 (5, ЗН) 3,93 (5, ЗН) 6,80 (да, 9У-8,58, 3,14 Гц, 2Н) 7,42 (ад, 9У-7,88, 4,92 Гц, 1Н) 7,51 (ї, 9У-8,55 Гц, 1Н) 7,84 (аї, У-8,03, 1,89 Гц, 1Н) 7,91 (а, 9-1,14 Гу, 1Н) 8,12 (й, 9-1,30 Гу, 1Н) 8,57 (шир.5, 2Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 526,2 (МН).
717.0 Проводили хіральне "ЗМ розділення сполуки згідно з к ! М й прикладом 713.0. Титульна тео сполука являє собою більші М - ранній пік (у порівнянні зі « ту ек. М й протилежним ра Ди и В а : : бо М атропізомером) на колонці
АЮ. Умови НФХ: СпПігаІра або
АР-Н, АБО ізопропанолу/СО2 з 0,290 Ме
ДЕА. І фі ки ет
Мом ДК сао й кб Май лляній М-М у в! 7 (25,38, Р)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-
З-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- бутансульфонамід або (25,3К,М)-3-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід. "ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 1,31 (а, 9-6,95 Гц, ЗН) 1,35 (й, 9У-7,05 Гц, ЗН) 3,66 - 3,74 (т, 1Н) 3,74 - 3,83 (т, 1Н) 3,87 (5, ЗН) 3,88 (5, ЗН) 6,92 (й, 9У-6,06 Гц, 1Н) 7,63 (ада, 9У-8,10, 5,17, 0,67 Гц, 1Н) 8,02 (а, 9У-8,11, 1,85 Гу, 1Н) 8,23 (а, 9-6,01 Гц, 1Н) 8,69 - 8,74 (т, 4Н). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 531,1 (МН). 718.0 Проводили хіральне зю розділення сполуки згідно з за сту прикладом 713.0. Титульна Ме Й сполука являє собою більші / у ИК І ту пізній пік (у порівнянні зі 00 Те протилежним во атропізомером) на колонці або
Ар. Умови НФХ: СпігаІра и
АР-Н, АБО М 7 ізопропанолу/СО2 з 0,290 тою
ДЕА. М-ом Мет о
БИ Ив ше Її
Я вк У м (25,38, Р)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-
З-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- бутансульфонамід або (25,3К,М)-3-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 1,31 (а, 9У-6,95 Гц, ЗН) 1,34 (а, 9-7,05 Гц, ЗН) 3,67 - 3,74 (т, 1Н) 3,74 - 3,82 (т, 1Н) 3,86 (5, ЗН) 3,88 (5, ЗН) 6,91 (й, 9У-6,06 Гц, 1Н) 7,47 (да, 2-8,03, 5,00, 0,80 Гц, 1Н) 7,86 (а, 9У-8,07, 1,92 Гц, 1Н) 8,22 (й, 9-6,01 Гц, 1н) 8,62 (19, У-5,25, 1,53 Гц, 2Н) 8,72 (5, 2Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 531,0 (МН).
ІЇ01398| Приклад 719.0. Одержання (1Н,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду і (15528)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонаміду або (155,25)-1-циклобутил-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду і (1н28)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
метоксипропан-2-сульфонаміду. р АХ - іще Х щ ла оу ме о брав бані
Ме тр в м ЧИ ш--ообоа, Мн оо р або х а що ЛА, б м ну ! п м. Я Її 7 зи а и ми у мм оба ово 719.9 013991) (18,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (15,2К)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід або (15,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (1К2К)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід, приклад 719.0. 719.0 одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням 1.0, 3.11 і 24.0. Одержували сполуку згідно з прикладом 719.0. "Н ЯМР (СОСіз) б 11,02 (шир.5, 1Н), 8,44 (й, 9-1,46 Гу, 1Н), 8,33 (9, 9У-1,90 Гц, 1Н), 7,64 (а, 9-0,73 Гу, 1Н), 7,38 (ї, 98,55 Гц, 1Н), 6,60 (а, 9-8,48 Гц, 2Н), 3,84 (ад, 9У-1,53, 8,84 Гу, 1Н), 3,75 (в, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,33 (5, ЗН), 2,83-2,95 (т, 1Н), 2,39 (й, 9-7,89 Гц, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,04-2,16 (т, 1Н), 1,70-2,00 (т,
БН), 1,27 (й, 9-7,02 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 502,0 (МАН). 01400) Приклад 120.0. Одержання (15525)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонаміду або (15528)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (1Н,25)-1- (3,З-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (18,28)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонаміду.
Е Е
-0- Я ж - жк т-ОХ но Е й Е 7304 014011 3,З-дифторциклобутанкарбальдегід, приклад 720.1. В 250 мл круглодонну колбу поміщали (3,3-дифторциклобутил)метанол (0,513 г, 4,20 ммоль, Адмапсед Спетріоскв Іпс.) і
ДХМ (20 мл). Частинами додавали періодинан Деса-Мартіна (1,83 г, 4,32 ммоль) і перемішували суміш при КТ. Через 4 години промивали суміш водою (3х20 мл) і пропускали через картридж для екстракції Спет ЕІше, елюючи ДХМ (2х10 мл). Обережно концентрували органічний шар з одержанням прозорої рідини в якості продукту (0,54 г). Одержану речовину використовували для подальшої взаємодії без очищення. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») г 9,79 (І, 9-1,7 Гц, 1Н), 3,13 - 2,96 (т, 1Н), 2,94 - 2,70 (т, 4Н).
секим Е себя зо Е вн пе ли ши і нн иа «М. ЩЕ і К.М. АС Й
Що ущ У -і -о ем о Гея 7 з о М-М бо Ан М-ч оо вн і і ак ес
А й у Ї ек. як - аа І пу не р а
Аа Тто Е д-ра Е й а й н нене і Я г н Н г-КЕ ьо вн т -- ОО он 729.2 (014021 (15,25)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-(3,3-дифторциклобутил)- 5 М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід і (18,25)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-(3,3- дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 720.2. Сполуку згідно з прикладом 720.2 одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі 264.0, з використанням 5.0 ії 720.1. Одержували сполуку згідно з прикладом 720.2. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 539,9 (МАН). що Е себе Е
Я воно ут ооабо ово оте о: пан ор Фо па: ера
З МН Об дн 9 ММ оо дн або або -. 1 А кт - І в. ще р Я чу Е ре ат ї му Е я : ! ГЕ або Кк НОТА ї-. МК. Х і С До ММ дин, нні о ї- оо он -М бо он 729.0 014031 (15,25)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15528)-1-(3,3- дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (18,25)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід або (1А2Н8)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 720.0.
Титульна сполука 720.0 являє собою ізомер, елююємий першим при обробці 720.2 в наступних умовах НФХ: колонка АБ-Н (21х150 мм), 2095 Меон з 20 мМ МНз/СО:», 100 бар (10 МПа), 70 мл/хв, довжина хвилі - 220 нм. "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 7,66-7,75 (т, 1Н), 7,57-7,63 (т, 1Н), 7,41 (1, У-8,48 Гц, 1Н), 6,69-6,81 (т, ЗН), 4,02-4,10 (т, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,72 (в, ЗН), 3,17 (5, ЗН), 2,90-3,02 (т, 1Н), 2,37-2,64 (т, ЗН), 2,17-2,35 (т, 2Н), 1,27 (й, 9-7,02 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 539,9 (М.Н). 01404) Приклад 721.0. Одержання (15525)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-
Зо сульфонаміду або (15,22К)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (1К,25)-1-
(3,З-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (1К,2К)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонаміду. йк в о 57 Е й 7 - чат Е б Е ЕЙ ! гне ако а КК Н Н т Ше я й т х «у дер -к в пи щі ща) М аб Ан в) м-н або або я т то Е або я о йо Це й щі Е с ДМ Ку С м у - М ке І: Я ом; М ЯКІ В
Мк во он мем бо он 721 014051 (15,25)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15528)-1-(3,3- дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (18,25)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід або (18,28)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 721.0. 721.0 одержували з 720.2 за допомогою двох наведених нижче послідовних стадій очищення
НФХ: Суміш елююємих другим і третім піків одержували при першому очищенні 720.2, описаної в прикладі 720.0. Суміш піків додатково очищували на другій стадії очищення НФХ: колонка 02-
Н (21х150 мм), 2595 МеОнН з 20 мМ МНз/СО», 100 бар (10 МПа), 70 мл/хв, довжина хвилі - 220 нм. 721.0 являв собою елююємий другим, пік після другого очищення. "Н ЯМР (300 МГц,
СбОзоОр) б 7,66-7,75 (т, 1Н), 7,54-7,63 (т, 1Н), 7,40 (ї, 9-8,48 Гц, 1Н), 6,66-6,81 (т, ЗН), 3,85-3,92 (т, 1Н), 3,7З (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,17 (5, 4Н), 2,30-2,61 (т, 5Н), 1,24 (а, 9-7,16 Гу, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 539,9 (М.Н). 01406) Приклад 722.0: Одержання (15525)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонаміду або (15,22К)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (1К,25)-1- (3,З-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (1К,2К)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-
Зо сульфонаміду.
З г бе за Е рис - оч Е
У мої рук обо бу вової уче
ЩІ лем ри ваш щи: ра я те або або ша ке
Ме, ей у Е - д- т чу Е а, ро уА-к 0 аоо НОТ - - М КУ її В В - "М М й ВХ Ї -- по он -м во сн 723.0
(014071 (15,25)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15528)-1-(3,3- дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (18,25)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід або (1А2Н8)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 722.0.
Сполука згідно з прикладом 722.0 являє собою енантіомер 720.0. 722.0 являє собою ізомер, елююємий останнім при обробці 720.2 в умовах НФХ, що описані в прикладі 720.0. "Н ЯМР (300
МГц, бОзОб) б 7,67-7,75 (т, 1Н), 7,57-7,63 (т, 1Н), 7,41 (ї 9У-8,48 Гц, 1Н), 6,70-6,80 (т, ЗН), 4,03-4,09 (т, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,17 (5, ЗН), 2,90-3,02 (т, 1Н), 2,49 (аї, 9-6,36, 12,61
Гу, ЗН), 2,16-2,33 (т, 2Н), 1,27 (й, 90-7,02 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 539,9 (М.АН)». 01408) Приклад 723.0: Одержання (15525)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонаміду або (15,22К)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (1К,25)-1- (3,З-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонаміду або (1К,2К)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонаміду. их мая забчичви Е че ща щ Е ту г-- або как І ної че ох М у | Я і ї М М. А Кі
Щ ее в сш ша -- щ ж шк ря Мови зі о м-м бо дн о мм об ан або або ил о а Яка я, АЙ б кдд щ леді ла шо щі лем що рай ря т - о М-м оо дон о -к во он 723.0 (014091 (15,25)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (15528)-1-(3,3- дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-гідроксипропан-2-сульфонамід або (18,25)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідроксипропан-2- сульфонамід або (1А2Н8)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідроксипропан-2-сульфонамід, приклад 723.0. 723.0 одержували з 720.2 за допомогою двох наведених нижче послідовних стадій очищення
НФХ: Суміш елююємих другим і третім піків одержували при першому очищенні 720.2, описаної в прикладі 720.0. Суміш піків додатково очищували на другій стадії очищення НФХ: колонка 02-
Н (21х150 мм), 2595 МеОнН з 20 мМ МНз/СО», 100 бар (10 МПа), 70 мл/хв, довжина хвилі - 220 нм. 723.0 являє собою пік, елююємий першим після другої стадії очищення. "Н ЯМР (300
МГц,СОзОб) б 7,64-7,73 (т, 1Н), 7,56-7,62 (т, 1Н), 7,39 (ї, У-8,48 Гц, 1Н), 6,67-6,80 (т, ЗН), 3,85- 3,92 (т, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,17 (в, 4Н), 2,30-2,64 (т, 5Н), 1,25 (а, 9-7,02 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/72: 540,0 (МАН). 01410) Приклад 724.0: Одержання (1Н8,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду або (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду. бог
(0) 014111) (3,З-диметилциклобутил)метанол, приклад 724.1. До перемішуваного розчину 3,3- диметилциклобутанкарбонової кислоти (1,00 г, 7,80 ммоль, РаїКуау 5сіепійіс) в ТГФ (30 мл) по краплях додавали ГАН (2,0М в ТГФ, 4,3 мл, 8,60 ммоль) при 0 "С протягом 10 хвилин.
Перемішували суміш і повільно нагрівали до КТ при нагріванні охолоджувальної бані. Через З години гасили реакцію шляхом послідовного додавання 0,33 мл води, 0,33 мл 1595 Маон, потім 1,0 мл води. Суміш перемішували протягом 15 хвилин і потім частину пропускали через картридж для екстракції Спет ЕіІшеє, елюючи МТБЕ (3х20 мл). Залишок фільтрували через паперовий фільтр. Обережно концентрували органічну фазу з одержанням 1,16 г прозорої маслянистої речовини. Одержану речовину використовували для подальшої взаємодії без очищення. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 3,58 (а, 9-6,72 Гц, 2Н), 2,34-2,53 (т, 1Н), 1,76-1,85 (т, 2Н), 1,52 (да, 9У-8,77, 11,98 Гц, 2Н), 1,16 (5, ЗН), 1,06 (5, ЗН). . й
ЖК --- НО но Я паї 724.3 01412) 3,3-диметилциклобутанкарбальдегід, приклад 724.2. Зазначену сполуку одержували згідно з описом прикладу одержання 720.1 з 724.1. Одержану таким чином сполуку 724.2 використовували для подальшої взаємодії без очищення. рот уня (РМЕЬМ., де р (РМ БМ дини ! су га і, і її іє в Н 0 ї - дО (ВМВ»М. у. -4 -- Ме -- т або т ЯЗ, бо ; и зм ЇЇ Ло щи (РМ БЬМ ж 57 ан . (РМ Ер М "З отр
ОО вн ! оо он 724.2 13.0 таз (014131 (18,25)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід або (15525)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-гідрокси-М, М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонамід, приклад 724.3. Сполуку згідно з прикладом 724.3 одержували аналогічно до способу, що описаний в прикладі 24.01, з використанням сполуки згідно з прикладом 724.2, пік; елююємий першим при очищенні, відповідав 724.3. "Н ЯМР (300
МГц, СОСіз) 6 7,13-7,23 (т, 4Н), 6,87 (й, 9-8,62 Гц, 4Н), 4,48 (й, 9У-15,20 Гц, 2Н), 410 (а, 90-15,35
Гу, 2Н), 3,79-3,90 (т, 8Н), 2,93 (ї, 957,31 Гу, 1Н), 2,48 (аї, У-6,58, 8,62 Гц, 1Н), 1,67-1,83 (т, 4Н), 1,13-1,19 (т, 6Н), 1,06 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 484,0 (М--Ма)». 6оЗ
/ - ний нд ій ут . и (РМВЬМ. де т (РМЕБМ.. дини : во он і оо бн хх (РМВ»М. си або
Й З Га й Щ й
Гн са ї Дичення (РМЕЗМ., ван пс вв ан бен бо дн 724.2 13.6 7344 (014141 (18,25)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід або (15525)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-гідрокси-М, М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонамід, приклад 724.4. пі; елююємий другим при очищенні 724.3, відповідав 724.4. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в) б 7,23 (а, 9-8,62 Гц, 4Н), 6,89 (а, У-8,77 Гу,
АН), 4,35-4,44 (т, 2Н), 4,20-4,30 (т, 2Н), 4,05 (й, 9-9,35 Гц, 1Н), 3,82 (5, 7Н), 2,73-2,85 (т, 2Н), 102,24 (а, 9-8,62 Гц, 1Н), 1,87-1,99 (т, 1Н), 1,68 (ад, 9У-8,48, 11,25 Гц, 1Н), 1,21 (а, У-7,16 Гц, ЗН), 1,13 (в, ЗН), 1,05 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 484,0 (М--Ма)". т-к- І | п-- (РМВЬМ. Кл і ОО РМВ»М іди рн Н Ем ї бо он 0О он я 724.3 або й гооя-Е рот, оф (РМВЬМ. ди оману ях х Ї йо во ен оон і ни , І ті- (МОМ. чи і (РМЕЛОМ. дити йо доо по. » 724.5 або т-й оту (гм. М. ри : инніе ак «а лу І і дій во. во о 014151 (1А8,25)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід і (1К,25)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід або (1К,25)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонамід і (1К,25)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонамід, приклад 724.5. Сполуку згідно з прикладом 724.5 одержували аналогічно до способу, що описаний в прикладі 24.03, з використанням 724.3. "Н
ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,19-7,24 (т, 4Н), 6,85-6,89 (т, 4Н), 4,47 (й, 9-15,26 Гц, 2Н), 4,12 (а, 9У-15,26 Гц, 2Н), 3,79-3,85 (т, 6Н), 3,53-3,57 (т, 1Н), 3,91 (в, ЗН), 3,14 (да, 9У-3,42, 7,07 Гц, 1Н), 2,63-2,73 (т, 1Н), 1,80-1,87 (т, 1Н), 1,77 (9, 9-9,00 Гц, 2Н), 1,67-1,72 (т, 1Н), 1,12-1,18 (т, 6Н),
1,03 (5, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/:: 498,0 (М--Ма)". ї Гей ! : ги (РМВЬМ ча 5 ІРМБЬМ. дини 9506. 1 6. д 724.5 або -К вок емвимо. (мем ву ри Хх ж во в, і бо
І 2 р-н М ря т ре
НМ. 1 ЖІ НОМ. ра І
Вр БОМ 724.6 9б00 і роб або г сов ї в-й- і я А А нки НМ. ви чу бо од і до б (014161 (18,25)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1- метоксипропан-2-сульфонамід і (1828)-1-(3,З-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2- сульфонамід, приклад 724.6. Сполуку згідно з прикладом 724.6 одержували аналогічно до способу, що описаний в прикладі 24.0, з використанням 724.5. "Н ЯМР (300 МГц, СОСіз) б 4,52- 104,87 (т, 2Н), 3,51 (5, ЗН), 3,36-3,42 (т, 1Н), 3,05-3,15 (т, 1Н), 2,58-2,80 (т, 1Н), 1,65-1,86 (т, 4Н), 1,39 (а, У-7,16 Гц, ЗН), 1,17 (в, ЗН), 1,06 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 258,0 (М-а-Ма)". в ЇХ то" ре у ри й от ; й т-й- дту | оо-й- у М. М С Ду | і і й М. М роя ра,
Май Ту Ме ОВУ ш-мМ ооо. ж-м оо од. або ит о і АХ в шт р Х ДЕ нти ді | й о в- йо о їх - 2 Н і тр - ! н : і п ней кА и Я і Ми пу м-м об 8. ММ оо 6. 7347 014171 (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2- сульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- 6о5 іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (1в8,2Н8)-Іч-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)- 1- метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 724.7. 724.7 одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням 1.0, 3.11 ії 724.6. РХМО-ЕЕР (позит.) т/2: 530,0 (М.Н).
СА ЇХ здто7 г 7 , ук су ЧЕ 07 ;
Кк ного у- Я воно гу- і ря М М и вбо ; ре -М - М. ди, ще
Мей ВИТ Ме ОВТ
ММ бо. -- оо 0. або або мая ех з Ж у р Ш- ж | А ех десрто / ке Че ;
Є ї М н ГТ рен Є їх м н : те
М: мае У в: У я- Я аЗо Ма т ув маш мм бо б. ММ бо 0.
ТІ
014181) (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1- метоксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (18,28)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 724.0. Титульна сполука 724.0 являє собою ізомер, елююємий першим при обробці 724.7 в наступних умовах НФХ: колонка
АР-Н (21х250 мм), 20-8095 ІРГОН/СО», 186 бар (18,6 МПа), 70 мл/хв, довжина хвилі - 220 нм."Н
ЯМР (300 МГц, СОС») б 11,01 (шир.в, 1Н), 8,44 (в, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,63 (в, 1Н), 7,39 (ї, У-8,55
Гц, тн), 6,61 (1, 9У-7,75 Гц, 2Н), 3,76 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,60 (аа, 9-9,22, 4,38 Гц, 1Н), 3,36 (5,
ЗН), 3,25-3,35 (т, 1Н), 2,62 (аї, 2-4,46, 8,81 Гу, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 1,59-1,89 (т, 4Н), 1,22 (9, У-7,16
Гу, ЗН), 1,07 (5, ЗН), 0,99 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 530,0 (МАН).
Ї01419| Приклад 725.0. Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду або (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду. боб мае ная ет если ;
ОКОМ м І С/ ав її Ж М А ЖІ
Мей т ме ям: ЧИ
М бо, М-М бо а. або або ях «хх р А дії рай у А Ві -й ре; но ке; й ї т ке) Я
ЄС мн Її /7- 1 ж гу
Мей т ув або омаис утевИ
М-М о о о. мМ о о о. 35 (014201 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)- 1- метоксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (18,28)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 725.0. Сполука згідно з прикладом 725.0 являє собою енантіомер сполуки згідно з прикладом 724.0. Сполука згідно з прикладом 725.0 являє собою ізомер, елююємий другим при обробці 724.7 в умовах НФХ, що описані в прикладі 724.0. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 10,99 (шир.в, 1Н), 8,44 (й, 9У-1,61 Гц, 1Н), 8,32 (а, 9-1,75 Гц, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,39 (І, 9-8,48 Гц, 1Н), 6,61 (І, У-7,75 Гц, 2Н), 3,76 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,56-3,64 (т, 1Н), 3,36 (5, ЗН), 3,91 (5, 1Н), 2,62 (аї, У-4,68, 8,84 Гц, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 1,59-1,90 (т, 4Н), 1,22 (а, 2-7,16 Гц, ЗН), 1,07 (5, ЗН), 0,99 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/7: 530,0 (МАН).
І01421| Приклад 726.0. Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду або (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду. / / ! ня т р-нЕ-- ; : / най НАМ дити я Й МЕ Її 000. і роб або й тот
Й АЛЕ
НоМ. пан НМ ди дит ря ї . м ра: т по о і о. 73841 (01422) Приклад 726.1: (18,25)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-
Зо метоксипропан-2-сульфонамід. Сполуку згідно з прикладом 726.1 одержували аналогічно 724.6 з використанням 724.4. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 4,51 (шир.в5, 2Н), 3,93 (й, 9У-9,39 Гц, 1Н), 3,43 (5, ЗН), 3,07 (а, У-6,85 Гц, 1Н), 2,28-2,43 (т, 1Н), 2,05 (ї, У-11,54 Гу, 1Н), 1,81-1,92 (т, 1Н), 1,67- 1,78 (т, 1Н), 1,45-1,54 (т, 1Н), 1,35 (а, 9-7,04 Гу, ЗН), 1,18 (5, ЗН), 1,07 (5, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 258,0 (М--Ма)". ст з
Іщье І шкоди 4 . д-о т Ко; ; тат /
Аа АТХ
Ма Ше рий й в'я те Ме 7 ул а я м-м обо. ж- вод, ри або Й у ЖАХ ат | іш ді Ж о7 ш й ій н ІЙ г гак Й но: рей ї 1 п й і « Н 1. - М , ми уми у
ММ ОО 5, - во 726.2 (01423) (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2- сульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (1в8,2Н8)-Іч-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)- 1- метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 726.2. Сполуку згідно з прикладом 726.2 одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням 1.0, 3.11 ї 726.1. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 530,0 (МАН). ех у що що пера ро ун ча ень ни ри ле ОА ди й у м н | / ти й у М н : те ; щи -М зо шин Ку М пооинні пев аю в ни ле ше Я
М-ч бо о. щ-М во о або або ять мае уто-- А ї Ш-з що. ядя й те | н Ї Г- 4 щу ї н ї те г М ї і і
Маю Ше У й -Т - або Ма Ж утвИе рот
ММ бо до. -м бо 726.а (014241 (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)- 1- метоксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (18,28)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 726.0. Титульна сполука 726.0 являє собою ізомер, елююємий першим при обробці 726.2 в наступних умовах НФХ: колонка 6о8
АР-Н (21х250 мм), 20-8095 ІРГОН/СО», 186 бар (18,6 МПа), 70 мл/хв, довжина хвилі - 220 нм."Н
ЯМР (300 МГц, СОСІ»з) б 11,03 (шир.в5, 1Н), 8,44 (0, У-1,61 Гц, 1Н), 8,33 (ад, У-1,75 Гц, 1Н), 7,63 (в, 1Н), 7,38 (ї, У-8,48 Гц, 1Н), 6,60 (а, У-8,62 Гц, 2Н), 3,83 (аа, У-1,32, 8,92 Гц, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,91 (5, ЗН), 2,83-2,95 (т, 1Н), 2,30 (т, 4Н), 1,85-1,97 (т, 1Н), 1,59-1,77 (т, 2Н), 1,46-1,56 (т, 1), 1,27 (а, 9-7,02 Гц, ЗН), 1,12 (5, ЗН), 1,04 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 530,0 (МАН). 01425) Приклад 727.0. Одержання (1Н8,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду або (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду. и ех п що Ж. ряа:я ГТ У / уто- мае / ох пи и и ши то ут иа си жи о -м во. м-м бод. або або важке «ох
Ц -я а пе Г а7 , у щі А о7 І 2 ІЙ «щу пе 2 ї ноут
Мей фути або маю ув мМ оо, -мМ во 0. 727,0 (014261 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)- 1- метоксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (18,28)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 727.0. Сполука згідно з прикладом 727.0 являє собою енантіомер сполуки згідно з прикладом 726.0. Сполука згідно з прикладом 727.0 являє собою ізомер, елююємий другим при обробці 726.2 в умовах НФХ, що описані в прикладі 726.0. "Н ЯМР (300 МГц, СОсСіз) б 11,03 (шир.5, 1Н), 8,44 (й, 2-1,46 Гц, 1Н), 8,33 (а, 9-1,90 Гу, 1), 7,64 (в, 1Н), 7,38 (І, 9У-8,55 Гц, 1Н), 6,60 (а, У-8,62 Гц, 2Н), 3,83 (аа, уУ-1,32, 8,92 Гу, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,74 (в, ЗН), 3,91 (5, ЗН), 2,83-2,93 (т, 1Н), 2,30 (т, 4Н), 1,91 (аа, У-3,87, 7,64, 11,14 Гц, 1Н), 1,58-1,77 (т, 2Н), 1,46-1,56 (т, 1Н), 1,27 (а, У-7,16 Гц, ЗН), 1,12 (5, ЗН), 1,04 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 530,0 (М.Н).
Зо І01427| Приклад 728.0. Одержання (Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метилпіримідин-2-іл)етансульфонаміду або (5)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метилпіримідин- 2-іл)у'етансульфонаміду.
М сх -т М бхеи (РМЕЬМ. дя Ж а (РМВЬМ. дет Х щі вотром бором во оон о о бтв5 ее і і "й Ми (РМК дити (РМВМ. ду во он а тв 383.7 7281 (014281 (В)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-(5- метилпіримідин-2-іл)етансульфонамід і (8)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М,М-біс(4- метоксибензил)-2-(5-метилпіримідин-2-іл)етансульфонамід, приклад 728.1. В 150 мл круглодонну колбу поміщали 383.2 (0,266 г, 0,58 ммоль) і ДХМ (5 мл). Додавали ТЕА (0,100 мл, 0,72 ммоль) і перемішували світло-жовтий розчин при 0 "б. По краплях додавали (1,1- диметилетил)диметилсиліл-трифторметансульфонат (0,150 мл, 0,653 ммоль) протягом 1 хвилини і перемішували суміш при 0 "С протягом 10 хвилин. Видаляли охолоджувальну баню і перемішували суміш при КТ. Через З години додавали ТЕА (0,20 мл), потім по краплях додавали (1,1-диметилетил)диметилсиліл-трифторметансульфонат (0,15 мл). Суміш перемішували при КТ протягом 14 годин. Потім розводили суміш ЕОАс (20 мл) і промивали насиченим водним хлоридом натрію (2х20 мл). Органічну фазу сушили, пропускаючи через картридж для екстракції Спет ЕЇшіе (5 мл), елюючи ЕІЮАс (2х10 мл). Концентрували органічну речовину і очищували одержаний продукт шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (25 г, елюент: ЕІЮАс в гексанах, 0 - 5095) з одержанням 728.1 (0,33 г, вихід 9895) у вигляді прозорої маслянистої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, СОСіз) б 8,57 (5, 2Н), 7,20 (й, 9-8,77 Гц, 4Н), 6,85 (а, 98,62 Гу, 4Н), 5,41 (ад, 9-5,48, 6,94 Гц, 1Н), 4,15-4,30 (т, 4Н), 3,81 (5, 6Н), 3,69-3,78 (т, 1Н), 3,38 (аа, 95,41, 13,59 Гц, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 0,80-0,89 (т, 9Н), 0,12 (5, ЗН), -0,06 (5, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 572,0 (М.Н).
М ог | у г
Й х дитя В ех і, КК кави и ща - (РМК. с. в Ж ше; 0 о отв ОО отр5 й вин й
Ге о М г (МВ. вх не Мами и щу
ОО отв ОО бтв5 7284 73К2 (014291 (8)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(5-метилпіримідин-2-іл)уетансульфонамід |і (5)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(5-метилпіримідин-2-іл/уетансульфонамід, приклад 728.2. 728.2 одержували аналогічно до способу, що описаний в прикладі 15.0, з використанням 728.1.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСіз) б 8,59 (5, 2Н), 5,41-5,49 (т, 1Н), 4,97-5,16 (т, 2Н), 3,71-3,82 (т, 1Н), 3,58-3,68 (т, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 0,86 (а, У-1,32 Гц, 9Н), 0,09 (5, ЗН), -0,06 (5, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 332,0 (МАН).
Коо)
мае ях у - до я 7 р щі А 25 кн й Я Е Ї р
М мк ще і и !
М дит К га в Б З Ми х у х раю ши зм
ММ оо он М-во он 728.3 (014301 (8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- гідрокси-2-(5-метилпіримідин-2-іл)уетансульфонамід і (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метилпіримідин-2-іл)уетансульфонамід, приклад 728.3. Сполуку згідно з прикладом 728.3 одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням 1.0, 3.11 ї 728.2. Одержували сполуку згідно з прикладом 728.3.
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 512,0 (М-АНУХ. не що 5, ія о я "о р й ре от в за ри М ашишивш нн ишишиш
І еще як Ко жр Баш й у; т Ж ди и й
Мей утри Ме уд тм
М-мМ 0 он М-- оо он 7280 (014311 (8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- гідрокси-2-(5-метилпіримідин-2-іл)луетансульфонамід або (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метилпіримідин-2-іл)уетансульфонамід, приклад 728.0. Титульна сполука 728.0 являє собою ізомер, елююємий першим при обробці 728.3 в наступних умовах НФХ: колонка 02-Н (21х250 мм), 4595 МеОон/Со», 100 бар (10 МПа), 60 мл/хв, довжина хвилі - 220 нм. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 11,14 (шир.в, 1Н), 8,58 (з, 2Н), 8,45 (9, 9У-1,61 Гу, 1Н), 8,34 (9, 9-1,90 Гу, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,39 (І, 9У-8,48 Гу, 1Н), 6,61 (аа, 9У-1,10, 8,55 Гц, 2Н), 5,35 (й, 9-9,21 Гц, 1Н), 4,37 (шир.5, 1Н), 3,71-3,81 (т, 7Н), 3,51 (й9, 9У-9,28, 1425
Гу, 1), 2,32 (а, 9-6,58 Гц, 6Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 512,0 (МАН).
І01432| Приклад 729.0. Одержання (Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метилпіримідин-2-іл)етансульфонаміду або (5)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метилпіримідин- 2-іл)у'етансульфонаміду. я г, р ра в. й а А в. шт я ! я мя я ї І й мет ' АХ н кА. або ОК ж А
Ме ко в: ва М Мои та 8 а Май
ММ бо он -М бо он 729.0 (014331 (8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- гідрокси-2-(5-метилпіримідин-2-іл)луетансульфонамід або (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
Зо метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метилпіримідин-2-іл)уетансульфонамід, приклад 729.0. Сполука згідно з прикладом 729.0 являє собою енантіомер 728.0. Сполука згідно з прикладом 729.0 являє собою ізомер, елююємий другим при обробці 728.3 в умовах НФХ, що описані в прикладі 728.0. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 11,14 (шир.5, 1Н), 8,58 (5, 2Н), 8,45 (й, 9У1,61 Гу, 1Н), 8,34 (9, 9-1,90 Гц, 1Н), 7,64 (в, 1Н), 7,39 (ї, 9У-8,48 Гц, 1Н), 6,61 (аа, У-1,10, 8,55
Гу, 2Н), 5,35 (й, 9-9,21 Гц, 1Н), 4,37 (шир.5, 1Н), 3,71-3,81 (т, 7Н), 3,51 (ай, 99,28, 14,25 Гц, 1Н), 2,32 (а, 9-6,58 Гц, 6Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 512,0 (МАН). 01434) Приклад 730.0. Одержання (18,25)-М-(4-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)-М- (4-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (1А,28)-М-(4-(4,6- диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропа-2-сульфонаміду.
ММ мем т Ж ві ва зе ЖД р шк щ Г) ІІ і мо -дх У ; й те Й н | Пе ак: і н - ря гл що ев з Уво тр зн | Й Лем іх дини о кб, то Мк об, дій або в яр і ДеЮйто: и -й рівня дя | г рони - - ди і ій К. МК. реч Ж и не Я «Р Її пли ЯМ й АХ й 9 -к обо в 5 Мм-м бо і 73841 014351) (18,25)-М4-(4-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (15,28)-М-(4-(4,6- диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15525)-М-(4-(4,6- диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід і (18,28)-М-(4-(4,6-диметоксипіримідин-5- іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1- метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 730.1. Сполуку згідно з прикладом 730.1 одержували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням 1.1, 3.11 і 726.1. Одержували сполуку згідно з прикладом 730.1. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 548,0 (МАН). мм Мм'м
Ч Й Н і ри; я - гази / рик т ле о шт /
Хо и їв й В н І реріня щ рн ви або Зони дини о н-к во Ще м-м бо 8. або або й ри ото й и ТО - я У ; т у ій П- а ЕК ! В г-Е- ра: ши зо р ви сині - ох ЩЕ -и и А о М-во в, о М-во ів 730.0 014361) (18,25)-М4-(4-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(4,6- диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3-
диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15525)-М-(4-(4,6- диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (1А,28)-М-(4-(4,6- диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 730.0. Титульна сполука 730.0 являє собою ізомер, елююємий першим при обробці 730.1 в наступних умовах НФХ: колонка ІЕ (21х150 мм), 3095 МеОН з 20 мМ МНз/Со», 70 мл/хв, довжина хвилі - 220 нм. "Н ЯМР (300 МГц,
СОФІ») б 10,99 (шир.5, 1Н), 8,44 (в, 1Н), 7,61-7,69 (т, 2Н), 6,71-6,80 (т, 1Н), 3,93 (в, 6Н), 3,85 (аа, 9-1,46, 8,92 Гц, 1Н), 3,34 (5, ЗН), 3,24 (5, ЗН), 2,91 (да, 9У-1,53, 7,09 Гц, 1Н), 2,21-2,39 (т, 1Н), 1,687-1,99 (т, 1Н), 1,70-1,80 (т, 1Н), 1,62-1,69 (т, 1Н), 1,46-1,56 (т, 1Н), 1,27 (а, 2-7,02 Гц, ЗН), 1,13 (5, ЗН), 1,05 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 548,0 (М--Н)».
І014397| Приклад 731.0. Одержання (18,25)-М-(4-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду або (15,2К)-М-(4-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (15,25)-М- (4-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду або (1К,2К)-М-(4-(4,6- диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонаміду.
М 7 М ел М о ЖИ ото ; пош аей ;
Сак | | рр т Е но: в- ж
Щ ери чи -- або зе дивини о ож обь й то оп-я бь б або | або 7 мм лк - ї о й і Та /
СХ м 1 ДУ або С ВА у па: М НИ ЧИ пи: пе а в о в-во то М-м 0 о. 731.8 014381 (18,25)-М4-(4-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,21)-М-(4-(4,6- диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-М-(4-(4,6- диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід або (1К,2К)-М-(4-(4,6- диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3-
Зо диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 731.0. Сполука згідно з прикладом 731.0 являє собою ізомер, елююємий другим при обробці 730.1 в умовах НФХ, що описані в прикладі 730.0. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІіз) б 10,99 (шир.5, 1Н), 8,44 (в, 1Н), 7,61-7,71 (т, 2Н), 6,72-6,81 (т, 1Н), 3,93 (5, 6Н), 3,85 (ай, 9У-1,32, 8,92 Гц, 1Н), 3,34 (5, ЗН), 3,24 (5, ЗН), 2,86- 2,97 (т, 1Н), 2,22-2,40 (т, 1Н), 1,87-1,98 (т, 1Н), 1,63-1,79 (т, 2Н), 1,54 (й, 9-9,79 Гу, 1Н), 1,27 (а, 9-7,02 Гц, ЗН), 1,13 (5, ЗН), 1,05 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 548,0 (МАН).
ЇО1439|Приклад 732.0. Одержання (25,3Н)-М-(4-(3,5-дибром-2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду.
опо Ве. ото ВЕ ца ХА р. ой Як і ко ре І
УК. се ши ши пра и ЛА їй кл У М Ма в ра «5 М м-н оо моло 263.0 732.6 014401 (25,38)-М-(4-(3,5-дибром-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 732.0. В пробірку, що містить МВ5 (436 мг, 2,45 ммоль) в ДМФ (1 мл), при «5 "С додавали гетерогенний розчин (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду (приклад 263.0) (300 мг, 0,57 ммоль) в ДМФ (1 мл).
Після завершення додавання залишали суміш нагріватися до 23 "С і відслідковували шляхом
РХМО-ЕР. Через 19 годин охолоджували суміш на льодяній бані. Через 20 хвилин частинами додавали додаткову кількість МВ (421 мг, 2.37 ммоль) для того, щоб взаємодія пройшла повністю. Після завершення додавання МВ залишали суміш нагріватися до 23 "С і відслідковували шляхом РХМСО-ІЕР. Всього через 91 годину розводили суміш Ес і потім тричі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Об'єднували водні промивні розчини і потім двічі екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і потім фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок поміщали в колонку із силікагелем (0-6095 31 ЕТАСсС:ЕОН в гептані). Об'єднували фракції, що містять продукт, і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням (25,3Н)-М-(4-(3,5-дибром-2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан- 2-сульфонаміду (приклад 732.0) у вигляді білої твердої речовини (199 мг, 0,29 ммоль, вихід 5195). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 13,80 (5, 1Н), 8,57 (5, 2Н), 8,52 (5, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 8,23 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,70 - 3,62 (т, 2Н), 2,28 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,24 (а, 2-6,8 Гц, ЗН), 1,16 (а, У-6,8 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 682,1 (МАН).
І01441| Приклад 733.0. Одержання (25,38)-М-(5-(5-бромпіридин-3З-іл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду.
М о яко ОМА о ие мм -- (Я Я 'т-6 ЖК ві І; ня и 168.05 73341 (014421 (25,38)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 733.1. В 900 мл реактор, стійкий до тиску, в струмі азоту поміщали (Е)-3-(5-метилпіримідин-2-іл) бут-2-ен-2-
Зо сульфонамід, приклад 10.05 (40,00 г, 0,1 760 моль, 1 екв.), трифторметансульфонат цинку (12,79 г, 0,0352 моль, 0,2 екв., АІдгісп), тетрафторборат біс(1,5-циклооктадієн)родіюйі) (1,43 г, 0,00352 моль, 0,02 екв., Зігеат СПпетісаїв, Іпс.), (5)-1-КА)-2-(ди-1-нафтилфосфіно)фероценіл|етил-ди- трет-бутилфосфін (2,60 г, 0,00405 моль, 0,023 екв., ЗоїЇміа5) і МеОнН (520 мл). Суміш продували азотом і потім воднем і перемішували під тискм 3-4 бар (300-400 кПа) водню протягом 20 годин.
Реакційну суміш відслідковували шляхом ВЕРХ, підтверджували повноту конверсії. Реактор продували азотом і концентрували одержану суспензію при 35 "Сб в промисловому вакуумі з одержанням помаранчевої твердої речовини. Одержану таким чином речовину змішували з
ЕЮН (742 мл) і перемішували одержану суспензію при 20-25 "С протягом 40 хвилин.
Відфільтровували тверду речовину, промивали ЕЮН (2х97 мл) і сушили при 40 "С у вакуумі з одержанням титульної сполуки у вигляді білого порошку (вихід 85,295, е.і. 9995). "Н ЯМР (400
МГу, ДМСО-абв): 6 8,61 (в, 2Н), 6,84 (5, 2Н), 3,69 (й, У 2 12,4, 4,5 Гц, 2Н), 2,25 (5, ЗН), 1,32 (0,9 - 6,9 Гц, ЗН), 1,20 (9, у - 7,0 Гу, ЗН). МС (ЕР, позитивні іони) т/2: 230,1 (М.-Н)». 01443) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 37 733.0 (25,38)-3-(5-метилпіримідин-2- іл)бутан-2-сульфонамід Вг в (приклад 733.1), 5- йЙко; о д бромнікотиногідразид ХХ | Н С
М
(комерційно доступний в МаїгіхІ Ма Х у беортя
Зсіепійіс), 2-ізотіоціанато-1,3- мМм-М 97 о диметоксибензол (приклад (25,38)-М-(5-(5-бромпіридин-З-іл)-4-(2,6- 1.0) диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- метилпіримідин-2-іл)/бутан-2-сульфонамід. "Н ЯМР, (500 МГц, ДМСО-с06) б 13,51 (шир.5, 1Н), 8,80 (а, у2,0 Гу, 1Н), 8,59 (а, 9-0,7 Гу, 2Н), 8,43 (а, 9-2,0
Гу, 1), 7,93 (Її, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,52 (І, У-8,4 Гц, 1Н), 6,84 (ай, 9У-3,8, 8,7 Гц, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 3,68 - 3,65 (т, 1Н), 3,63 - 3,57 (т, 1Н), 2,29 - 2,21 (т,
ЗН), 1,24 (а, 9-71 Гц, зн), 1,10 (а, 9-6, Гц, ЗН).
Мас-спектр (позит.) т/7: 588,2 (МН).
І01444| Приклад 734.0. Одержання (25,38)-М-(5-(5-циклопропілпіридин-3-іл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду. в 4. М г.
ОТИТ: мат Ша то мч ме М лк. й. АХ в ооо шля Її рани ни же Її з у Й Й охо | сту у Й ці оо Ї М 735.0 734 (014451 (25,38)-М-(5-(5-циклопропілпіридин-3-іл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 734.0. (25,38)-М-(5-(5-бромпіридин-
З-іл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2- сульфонамід (приклад 733.0) (110 мг, 0,19 ммоль) суспендували в 1,4-діоксані (0,6 мл) і воді (0,06 мл). Потім в пробірку додавали циклопропілтрифторборат калію (84 мг, 0,57 ммоль), комплекс |1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію(!) з ДХМ (48 мг, 0,06 ммоль) і карбонат калію (109 мг, 0,79 ммоль). Через суміш продували азот протягом 10 хвилин і потім нагрівали суміш до 90 "Сб. Через 20 годин охолоджували реакційну суміш до КТ і поміщали в колонку із силікагелем (20-8595 3:11 ЕІЮАсС:ЕЮН в гептані.) Об'єднували фракції, що містять продукт, і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням (25,3Н)-М-(5-(5- циклопропілпіридин-3-іл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-. 3-(5-метилпіримідин-2- іл)бутан-2-сульфонаміду (приклад 734.0) у вигляді коричневої твердої речовини (63 мг, 0,11 ммоль, вихід 6195). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,35 (в, 1Н), 8,59 (а, 9-0,8 Гц, 2Н), 8,50 (а, 9-21 Гц, 1Н), 8,34 (й, 9-21 Гц, 1Н), 7,58 - 7,47 (т, 2Н), 7,09 (її, У-2,2 Гц, 1Н), 6,83 (ай, 9-24, 8,6
Гу, 2Н), 3,74 - 3,65 (т, 7Н), 3,59 (да, 9У-3,2, 6,9 Гц, 1Н), 2,23 (5, ЗН), 1,96 - 1,88 (т, 1Н), 1,24 (а, у-7,3 Гц, ЗН), 1,10 (а, 9-6,8 Гц, ЗН), 1,01 - 0,94 (т, 2Н), 0,48 - 0,42 (т, 2Н). Мас-спектр (позит.) т/2: 550,2 (МаАН)».
І01446| Приклад 735.0: Одержання (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (1Н,25)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(імідазо|1,2- аІпіридин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
Зо й й о он (РМЕСМ у 8. ЩЕ о ї- -е-М
Удш-е і (мем УА
Дитя М 7 тя 73х4 (014471 (15,28)-1-гідрокси-1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл)-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід і (18,25)-1-гідрокси-1-(імідазо(|1,2-а|Іпіридин-2-іл)-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан- 2-сульфонамід, приклад 735.1. До перемішуваного розчину М,М-біс(4- метоксибензил)етансульфонаміду (приклад 12.0) (1,0 г, 2,9 ммоль) в ТГФ (9,5 мл) при -78 70 по краплях додавали розчин н-бутиллітію (2,5М в гексанах, 1,3 мл, 3,15 ммоль). Через 5 хвилин по краплях додавали розчин імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-карбальдегіду (460 мг, 3,15 ммоль) в ТГФ протягом 5 хвилин. Після завершення додавання витримували реакційну суміш при -78 "С і відслідковували шляхом РХМСОС-ІЕР. Через З години гасили реакцію насиченим водним розчином хлориду амонію. Після трикратної екстракції ЕЮАс об'єднували органічні шари і потім сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування і концентрування при зниженому тиску очищували темно-коричневий залишок на силікагелі, елюючи 0-6095 сумішами (3:1
ЕЮАсС:ЕОН) в гептані, з одержанням наступних сполук (в порядку виходу з колонки): (15,28)-1- гідрокси-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду або (18,25)-1-гідрокси-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонаміду, приклад 735.1 (0,5 г, 1,01 ммоль, вихід 35965). (РМвзам. ій є вт чо щ ї С У хат і (РмЕраМ. У он ц ни й У о | м У
Зиший 745.2 (014481 (15,25)-1-гідрокси-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-М,М-біс(4-метоксибензил) пропан-2- сульфонамід або (18,28)-1-гідрокси-1-(імідазо(1,2-а|піридин-2-іл)-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонамід, приклад 735.2. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 735.1, призводило до одержання сполуки згідно з прикладом 735.2 (0,39 г, 0,79 ммоль, вихід 28905).
на. т нм ен а й кт М, : ра -М ар втру -ді У п -М У чи у; ч-и 735.3 (014491 (15,28)-1-гідрокси-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (18,25)-1- гідрокси-1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 735.3. В колбу, що містить (15528)-1-гідрокси-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід або (18,25)-1-гідрокси-1-(імідазо|1 2-а|піридин-2-іл)-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід (приклад 735.1) (1,01 г, 2,02 ммоль), додавали ДХМ (5 мл). Потім додавали анізол (0,9 мл, 8,15 ммоль). Гетерогенний розчин перемішували при 23 "С. Через 2 хвилини в реакційний розчин по краплях додавали ТФО (5,3 мл, 69 ммоль). Гомогенну реакційну суміш перемішували при 23 "С і відслідковували шляхом РХМСО-ІЕР. Через 19 годин концентрували реакційну суміш при зниженому тиску. Було визначено, що світло-жовтий залишок являв собою солі ТФО (15,28)-1-гідрокси-1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-ілупропан-2-сульфонаміду і (18,25)-1- гідрокси-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2-ілупропан-2-сульфонаміду (приклад 735.3, 746 мг, 2,02 ммоль, вихід 10095), які використовували без очищення. Мас-спектр (позит.) т/72: 256,2 (МАН). ко Х як. ж их, щи Док. т ИЙ, саку 95 тм ий і я в | той й км : одн Го м Й Оод-я
Ме ОХ М ви и Ме Ус з в 735.4 014501 (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси- 1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(імідазо|1 2-а|Іпіридин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 735.4. Титульну сполуку 735.4 одержували з 735.3 (746 мг, 2,02 ммоль) за допомогою способу, що описаний в прикладі А. Одержували сполуку згідно з прикладом 735.4 (100 мг, 0,19 ммоль) у вигляді світло-жовтої плівки. Мас-спектр (позит.) т/2: 536,2 (М.Н). - щі яко ту чо яд дн ин т й т п М й жк нт й От М й
С м. КК 1 л10ю- ву К М 1 о-
Ма т й сови ТМ Ме та ОВ з ЗМ
М-М 99 др ш- ОА 735.0 014511 (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси- 1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (18,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(імідазо|1 2-а|Іпіридин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 735.0. Очищення сполуки згідно з прикладом 735.4 призводило до одержання титульної сполуки 735.0 в якості ізомера, елююємого першим в наступних умовах
НФХ: АБ-Н (2х25 см), 4595 ізопропанолу (0,295 ДЕА)УСО», 100 бар (10 МПа), 60 мл/хв, 220 нм.
Об. проби: 0,5 мл, 10 мг/мл розчин сполуки згідно з прикладом 735.4 в МеОнН. (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2- іл)упропан-2-сульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(імідазо|(1,2-а|Іпіридин-2-іл)упропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОбр) б 8,68 - 8,51 (т, 2Н), 8,40 (а, 9-11, 6,68 Гц, 1Н), 7,85 (4, 9-1,9, 8,0 Гц, 1Н), 7,77 (а, 9-08
Гу, 1Н), 7,55 - 7,41 (т, ЗН), 7,30 (ада, 9У-1,3, 6,7, 9,2 Гц, 1Н), 6,90 (аї, 91,1, 6,8 Гц, 1Н), 6,83 -
6,76 (т, 2Н), 5,63 (ай, 9-11, 1,68 Гц, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,75 (в, ЗН), 3,68 - 3,60 (т, 1Н), 1,23-1,19 (т, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/2: 536,2 (М.Н).
І01452| Приклад 736.0: Одержання (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (1Н,25)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(імідазо|1,2- аІпіридин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. о МУ гро но яті т м 5 ро: пт у
ІЧ І щ- (в Ж А. ХХ днк асо ій у. М Щі 1 й дн
Ма у дов М Мам ово шо он ш-м о одн 736.4 (014531 (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-З3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (18,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(імідазо|1,2-а) піридин-2-іл)пропан-2- сульфонамід, приклад 736.0. Очищення сполуки згідно з прикладом 735.4 призводило до одержання титульної сполуки 736.0 в якості ізомера, елююємого другим в наступних умовах
НФХ: АБ-Н (2х25 см), 4595 ізопропанолу (0,295 ДЕА)УСО», 100 бар (10 МПа), 60 мл/хв, 220 нм.
Об. проби: 0,5 мл, 10 мг/мл розчин сполуки згідно з прикладом 735.4 в МеОнН. (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2- іл)упропан-2-сульфонамід або (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл)упропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОзОр) б 8,65 - 8,53 (т, 2Н), 8,39 (19, 9У-1,2, 6,7 Гц, 1Н), 7,88 - 7,81 (т, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,55 - 7,39 (т, ЗН), 7,28 (ада, 9У-1,2,6,8, 9,1 Гц, 1Н), 6,89 (аї, 9-1,1, 6,68 Гц, 1Н), 6,83 - 6,75 (т, 2Н), 5,62 (ад, 91,1, 1,68 Гц, 1Н), 3,77 (в, ЗН), 3,76 - 3,72 (т, ЗН), 3,63 (й9, 9У-1,8, 7,0 Гц, 1Н), 1,22. - 1,17 (т,
ЗН). Мас-спектр (позит.) т/2: 536,2 (МАН). 01454) Приклад 737.0: Одержання (1Н,25)-М-(4-(-2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду або (15,28)-М- (4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонаміду. й г г ном ОМ або низу ее; о еще; о т З та
Зо (014551 (15,28)-1-етокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (18,25)-1- етокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 737.1. Очищення сполуки згідно з прикладом 15.0 призводило до одержання титульної сполуки 737.1 в якості ізомера, елююємого другим в наступних умовах НФХ: А0Б-Н (250х21 см), 12956 ЕЮН/СО», тиск на вході 165-172 бар (16,5-17,2 МПа), 70 мл/хв, 220 нм. (15,28)-1-етокси-1-(5-метилпіримідин-2- ілупропан-2-сульфонамід або (18,25)-1-етокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонамід (приклад 737.1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,73 - 8,60 (т, 2Н), 6,74 (5, 2Н), 4,97 - 4,85 (т, 1Н), 3,61 - 3,37 (т, ЗН), 2,36 - 2,23 (т, ЗН), 1,36 - 1,24 (т, ЗН), 1,14 - 1,06 (т, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/2: 260,1 (МАН) У.
С Г» змова
Ма оо ма мит а мм о М-М йо; т г
ТУТ
(014561 (15,28)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- етокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід або (1Н8,25)-М-(4-(-2,6-дифторфеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, приклад 737.0. Титульну сполуку 737.0 одержували з 737.1 (207 мг, 0,8 ммоль) за допомогою способів, що описані в прикладі А. Одержували сполуку згідно з прикладом 737.0 (35 мг, 0,07 ммоль) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 6 13,72 (5, 1Н), 8,63 (а, 9-0,6 Гц, 2Н), 8,53 (а, У-1,5 Гц, 1Н), 8,25 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,80 - 7,69 (т, 1 Н), 7,66 (5, 1Н), 7,43 (1, 9У-4,3, 8,9 Гц, 2Н), 4,96 (й, 9-3,7 Гу, 1Н), 3,44 - 3,25 (т, ЗН), 2,27 (5,
ЗН), 2,25 (5, ЗН), 1,17 (й, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,93 (Ії, 9-6,9 Гц, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/2: 530,2 (МАН).
Ї01457| Приклад 738.0: Одержання (15,25)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду. г Кай М ОМ
ДАЮ о ж ОС по рань 738.1 01458) 5-метилпіримідин-2-карбонітрил, приклад 738.1. Розчин 2-хлор-5-метилпіримідину (500 г, 3889 ммоль, 1,0 екв.) в ДМФ (5000 мл) дегазували Ма протягом 20 хвилин і потім в реакційну суміш додавали аррі (108 г, 194 ммоль, 0,05 екв.) і Раг(аба)з (178 г, 194 ммоль, 0,05 екв.). Додавали 7п(СМ)» (685 г, 5834 ммоль, 1,5 екв.) і гріли реакційну суміш при 100 70 протягом 16 годин. Реакцію гасили водою (5000 мл) і перемішували суміш протягом 10 хвилин.
Реакційну суміш фільтрували через підкладку фільтрувального агента марки Сеїйе?. Фільтрат розводили водою (4000 мл) і екстрагували ЕІЮОАс (2х4000 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (4000 мл), сушили над Маг2505, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який додатково очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (60-120 меш) з використанням 0-1095 сумішей ЕЮАсС в гексані з одержанням сполуки згідно з прикладом 738.1 (330 г, 7195) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) 5 8,89 (5, 2Н), 2,39 (5, ЗН).
РМВ х (Ф) (в)
АМ М в)
Зо Ме 738.2 014591) М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонамід, приклад 738.2. В розчин сполуки згідно з прикладом 12.0 (293 г, 839 ммоль, 2,0 екв.) в ТГФ (2000 мл) додавали хлорид ізопропілмагнію (420 мл, 839 ммоль, 2,0 екв., 2,0М в діетиловому ефірі) при 0 "б. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом З годин. В реакційну суміш додавали 5-метилпіримідин-2-карбонітрил (738.1, 50 г, 420 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (100 мл) при 0 "С і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію гасили 1,5н. НОСІ (500 мл), водою (2000 мл) і перемішували суміш протягом 10 хвилин. Суміш екстрагували ЕЮАс (2х1000 мл) і промивали об'єднані органічні шари сольовим розчином (500 мл), сушили над
Маг5О: і фільтрували. Концентрували органічний шар при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш) з використанням 0-5095 сумішей ЕІЮАС в гексані в якості елюента з одержанням сполуки згідно з прикладом 738.2 (60 г, вихід 30925) у вигляді коричневої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-
Ов) 6 8,90 (5, 2Н), 7,15 - 7,09 (т, 4Н), 6,85 - 6,680 (т, 4Н), 4,34 - 4,18 (т, 5Н), 3,71 (в, 6Н), 2,39 (5,
ЗН), 1,50 (а, У - 6,9 Гц, ЗН). МС (ЕР, -- ион) т/2: (М.--Н)": 470,0.
ОМе
Хо о-550М 7: моб оо
КА, що 738.3 014601 (Е)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл) проп-1-ен-2- сульфонамід, приклад 738.3. В розчин сполуки згідно з прикладом 738.2 (120 г, 256 ммоль, 1,0 екв.) в ДМФ (1200 мл) додавали 2-йодпропан (129 мл, 1278 ммоль, 5,0 екв.) і карбонат калію (70,6 г, 511 ммоль, 2,0 екв.). Реакційну суміш перемішували при 60 "Сб протягом 14 годин.
Реакцію гасили водою (1000 мл), перемішували суміш протягом 10 хвилин і потім екстрагували
Ес (2х1000 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (1000 мл), сушили над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Одержаний таким чином продукт очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш) з використанням 0-5095 сумішей ЕТОАс в гексані в якості елюента з одержанням сполуки згідно з прикладом 738.3 (75 г, вихід 57,495) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,72 (в, 2Н), 7,09 (а, У - 8,3 Гц, 4Н), 6,86 (й, У - 8,3 Гц,
АН), 4,16 (5, 4Н), 3,73 (0, 9) -1,1 Гц, 6Н), 3,71 - 3,67 (т, 1Н), 2,31 (5, ЗН), 1,87 (5, ЗН), 1,19 -1,16 (т, 6Н). МС (ЕР, -- іони) т/2: (МАН): 512,1.
ОМе
Хо о-550М7 7:
Мео в е - що 738.4 (014611 (15,28)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід, приклад 738.4. В розчин сполуки згідно з прикладом 738.3 (180 г, 352 ммоль, 1,0 екв.) в МеОН (1800 мл) додавали трифлат цинку (256 г, 704 ммоль, 2,0 екв.) і (5)-ВиСіІ(п-кумол- (ВІМАР)СІ (6,54 г, 7,04 ммоль, 0,02 екв.) і гріли суміш при 60 "С під тискм Не (60 рі (415 кПа)) протягом 16 годин. Потім концентрували реакційну суміш при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який додатково очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (60-120 меш) з використанням 0-5095 сумішей ЕОАс в ДМУХ в якості елюента з одержанням сполуки згідно з прикладом 738.4 (140 г, 7795, е.і. 9295) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8,71 (в, 2Н), 7,25 - 7,15 (т, 4Н), 6,95 - 6,75 (т, 4Н),
Зо 4,82 (ад, У - 7,68,1,68 Гц, 1Н), 4,39 (0, У - 15,6 Гц, 2Н), 4,13 (й, 9 - 15,7 Гц, 2Н), 3,82 (да, у - 8,5, 7,9, 6,0 Гу, 1Н), 3,65 (5, 6Н), 3,41 - 3,35 (т, 1Н), 2,27 (5, ЗН), 1,12 (да, У - 6,2, 1,68 Гц, ЗН), 1,02 (а9, У - 7,1, 2,0 Гц, ЗН), 0,96 (ай, У - 6,3, 1,8 Гц, ЗН). МС (ЕР, «т іони) т/2: (МАН): 514,2.
у
НьЬМ ХХ 2 нова хх І о 05 Я 738.5 (014621) (15,25)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 738.5. В розчин сполуки згідно з прикладом 738.4 (140,0 г, 273 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (500 мл) додавали ТФО (250 мл) при 0 "б. Потім перемішували одержану суміш при КТ протягом 16 годин. Потім концентрували реакційну суміш при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який розчиняли в ДХМ (1000 мл) і промивали насиченим водним розчином МанНСоОз (1000 мл). Органічний шар сушили над Ма»505, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який додатково очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (660-120 меш) з використанням 0-2956 сумішей МеОН в ДХМ з одержанням сполуки згідно з прикладом 738.5 (72 г, вихід 9795, е.і. 9095) у вигляді білуватої твердої речовини. Сполуку згідно з прикладом 738.5 (72 г, е.ї. 9095) суспендували в ізопропанолі (500 мл) і нагрівали до 70 "С до тих пір, поки суміш не ставала гомогенною. Після того, як розчин ставав гомогенним, охолоджували суміш до КТ протягом ночі. Відфільтровували одержану таким чином білу тверду речовину, сушили у вакуумі з одержанням сполуки-6б (30 г, е.ї. 29995). Концентрували надосадову рідину і одержану тверду речовину знову перекристалізовували згідно з тим самим способом. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,70 (а, 9 - 2,3 Гц, 2Н), 6,45 (0, У - 2,4 Гу, 2Н), 4,68 (аа, У - 8,8, 2,5 Гц, 1Н), 3,59 - 3,52 (т, 1Н), 3,48 (аа, У - 9,7, 7,4, 4,9 Гц, 1Н), 2,29(9,9 2,6 Гц, ЗН), 1,13 (а9, У - 6,1, 2,5 Гц, ЗН), 0,93 (да9,9У 2 7,1, 2,5 Гц,
ЗН), 0,88 (ай, У - 6,3, 2,5 Гц, ЗН). МС (ЕР, «т іони) т/2: (Ма-1|: 274,1. 01463) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 38 738.0. (15,25)-1-ізопропокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан- 2-сульфонамід, приклад йо; о м 738.5, в-метил- (4 Х Н ІК - - - М М Я піколіногідразид (приклад зем Х й дво М 3.4), 2-ізотіоціанато-1,3- М-М о Ге) б диметоксибензол (приклад т 1.0) (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метилпіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-ізопропокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід "НН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,22 (5, 1Н), 8,66 (а, 9-06 Гц,
ОН), 7,79 - 7,71 (т, 1Н), 7,63 (9, 97,7 Гц, 1), 7,42 (ї, 9-8,5 Гу, 1), 7,24 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 6,76 (а, 9-83 Гу,
ОН), 4,72 (0, 97,5 Гц, 1Н), 3,67 (5, ЗН), 3,65 (5, ЗН), 3,45 - 3,37 (т, 2Н), 2,27 (5, ЗН), 2,09 (5, ЗН), 0,99 (а, 9-6,2 Гц,
ЗН), 0,94 (а, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,79 (а, 9У-6,0 Гц, ЗН). Мас- спектр (позит.) т/7: 568,0 (МАН). б21
739.0. | (18,25)-1-метокси-1-(5- мМ метилпіримідин-2-іл) АК пропан-2-сульфонамід ра: В я (приклад 14.0), гідразид 6- КАМ М, ви А метоксипіридин-2- - М М-й ого І карбонової кислоти о (комерційно доступний в або
Міїезіопе РНаптаїесні), 5- І ізотіоціанато-4,6- шим диметоксипіримідин А Що сх І (приклад 1.8). Суміш раки ро та атропізомерів очищували за . ре, М Х А Ї допомогою наступного з-ду М їй сотої М способу препаративної о
НФХ: колонка: ІС (2х25 см); (18,25, М)-М-(4-(4-гідрокси-б-метоксипіримідин-5-іл)-5- рухома фаза: 55:45 (А:В) А: (б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- рідкий СО», В: МеонН) метокси-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2- витрата: 55 мл/хв, 220 нм) сульфонамід або (18,25, Р)-М-(4-(4-гідрокси-6- тиск на вході 100 бар (10) метоксипіримідин-5-іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-
МПа), з одержанням піку, 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2- елююємого другим. іл)упропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв) б 13,32 (шир.5, 1Н), 13,12 (шир.5, 1Н), 8,65 (а, 9У-0,8 Гц, 2Н), 8,36 (5, 1Н), 7,84 (ад, 9-7,5, 8,3 Гц, 1Н), 7,62 (да, 90,8, 7,5 Гц, 1Н), 6,91 (ай, 9-06, 8,3 Гц, 1Н), 4,82 (а, 93,9 Гц, 1Н), 3,84 (5, ЗН), 3,52 - 3,46 (т, 1Н), 3,43 (5,
ЗН), 3,18 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 1,18 (й, 9-7,0 Гц, ЗН).
Мас-спектр (позит.) т/7: 544,0 (МАН). 740.0. | (18,25)-1-метокси-1-(5- мя" метилпіримідин-2-іл) АЖ пропан-2-сульфонамід рих он кош ванни (приклад 14.0), гідразид 6- с й м є ! ув Ї метоксипіридин-2- (С. ї - ЗУ уд -о Б карбонової кислоти чу М м-м бо і (комерційно доступний в А
Мііезіопе РпПагтаїесі), 5- д ізотіоціанато-4,6- асо диметоксипіримідин щі (приклад 1.8). Суміш хі Л атропізомерів очищували за А І ре р допомогою способ о й, О 0, мк препаративної нФх: Й ра и. ще І! А Ї колонка: ІС о (2х25 см)). и жЮ И028: ве й рухома фаза: 55:45 (А:В) А.О М-- о рідкий СО», В: Ммеон, й витрата: 55 мл/хв, 220 нм, (1Н,25,М)-М-(4-(4-гідрокси-6-метоксипіримідин-5-іл)-5- тиск на вході 100 бар (10) (б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
МПа), з одержанням піка 1. | метокси-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2- сульфонамід або (1К,25,Р)-ІМ-(4-(4-гідрокси-6- метоксипіримідин-5-іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2- ілупропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 13,31 (шир.5, 1Н), 13,21 - 13,02 (т, 1Н), 8,65 (а, 9У-0,6
Гц, 2Н), 8,35 (5, 1Н), 7,86 - 7,81 (т, 1Н), 7,62 (аа, 9У-0,6, 7,5 Гц, 1Н), 6,91 (а, 9-81 Гц, 1Н), 4,87 (й, 9-3,7 Гц, 1Н), 3,85 (5, ЗН), 3,51 - 3,44 (т, 1Н), 3,43 (в, ЗН), 3,18 (в, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 1,16 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/2: 544,0 (М.-Н)».
І01464| Приклад 741.0: Одержання (1Н,25)-1-метокси-М-(4-(2-метокси-З-піридиніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду.
Щі - о
Мо5
Тта1 01465) З-ізотіоціанато-2-метоксипіридин, приклад 741.1. В колбу, що містить 1,1- тіокарбоніл-ди-2(1Н)-піридон (2,58 г, 11,1 ммоль) в безводному ДХМ (20 мл), додавали розчин
З-аміно-2-метоксипіридину (1,24 г, 10,0 ммоль) в безводному ДХМ (20 мл) при 23 "С протягом 20 хвилин. Через 30 хвилин концентрували реакційну суміш при зниженому тиску до об'єма «10 мл. Потім поміщали залишок в колонку із силікагелем (0-3095 ЕЮАс в гептані). Об'єднували фракції, що містять чистий продукт, і концентрували при зниженому тиску з одержанням 3- ізотіоціанато-2-метоксипіридину (приклад 741.1) (1,34 г, 8,0 ммоль, вихід 8095) у вигляді безбарвної рідини, яку використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 6 8,14 - 8,09 (т, 1Н), 7,73 - 7,68 (т, 1Н), 7,03 (9, 9У-1,2, 5,0, 7,6 Гц, 1Н), 4,01 - 3,96 (т, ЗН).
Мас-спектр (позит.) т/2: 167,1 (МАН).
ФІ ря о7 о М жк Х-Мн -М неіотво ( о (в) х с х/- х 741.2 (014661 (2)-М-((18,25)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2-іл) сульфоніл)-2-(6- метоксипіколіноїл)-М'-(2-метоксипіридин-3-іл)/гідразинкарбоксимідамід, приклад 741.2. В пробірку, що містить проміжну сполуку 14.0 (253 мг, 1,03 ммоль) додавали АСМ (4 мл). Через 10 хвилин обережно частинами додавали сполуку згідно з прикладом 741.1 (188 мг, 1,13 ммоль).
Суміш охолоджували на льодяній бані і потім обережно частинами додавали карбонат цезію (439 мг, 1,35 ммоль). Після завершення додавання карбонату цезію залишали суміш нагріватися до 23 "С. Через 19 годин охолоджували суміш на бані лід-вода. Через 20 хвилин обережно частинами додавали гідразид б-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (174 мг, 1,04 ммоль) і потім нітрат срібла (365 мг, 2,15 ммоль). Взаємодія відбувалася з виділенням тепла, і реакційна суміш набувала яскраво-помаранчеве і потім темно-коричневе забарвлення при нагріванні до КТ. Суміш залишали нагріватися до 23 "б. Через 25 хвилин суміш поміщали безпосередньо в колонку Віоїаде 5МАР Ша і очищували (25-9095 31 ЕІЮАсС:ЕЮН в гептані).
Об'єднували фракції, що містять чистий продукт, і потім концентрували при зниженому тиску з
Зо одержанням /(2)-М-((1А,25)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2-іл)усульфоніл)-2-(6- метоксипіколіноїл)-М'-(2-метоксипіридин-3-іл)/гідразинкарбоксимідаміду (приклад 741.2) (471,0 мг, 0,865 ммоль, вихід 8495) у вигляді білої піни, який використовували без додаткового очищення. Мас-спектр (позит.) т/2: 545,0 (М.Н). : ем ние
С. шле - Ї рі ж діт ! М й шен ТЕОЛОК дня пд м що о чі и о о Хе ШО і ПК У М; ЩО пе дя зр -м б. ч м а В.
ЗБ 741.0 (014671 (18,25, Р)-1-метокси-М-(4-(2-метокси-З-піридиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і (18,25,М)-1-метокси-М-(4-(2- метокси-3-піридиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)- 2-пропансульфонамід, приклад 741. В пробірку, що містить сполуку згідно з прикладом 741.2
(471 мг, 0,86 ммоль) в ізопропанолі (2 мл) і воді (1 мл), обережно по краплях додавали 1,Он. розчин Маон (1,1 мл, 1,1 ммоль). Після завершення додавання ін. Маон нагрівали суміш на попередньо нагрітій плитці-мішалці при 80 "б. Через 8 днів охолоджували реакційну суміш до
КТ ї потім розводили водою. рН обережно доводили до рН--7, додаючи по краплях Ін. НОЇ.
Реакційну суміш тричі екстрагували ДХМ. Об'єднували органічні шари і потім сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування і концентрування при зниженому тиску залишок поміщали в колонку із силікагелем Віоїаде Зпар ОПйга (25-7595 31 ЕЮАсСЕОН в гептані). Об'єднували фракції, що містять продукт, і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням плівки, яку розтирали з БЕН з одержанням (1Н,25)-1-метокси-М-(5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4-(2-метоксипіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонаміду (приклад 741.0) (223 мг, 0,423 ммоль, вихід 49,095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,53 - 13,33 (т, 1Н), 8,65 (ад, У-0,7, 3,0 Гц, 2Н), 8,27 (ада, 9-1,7, 5,1, 10,5 Гу, 1Н), 7,95 - 7,81 (т, 2Н), 7,64 (ада, 9У-0,7, 2,0, 7,4 Гц, 1Н), 7,19 (да9, 9-5,0, 7,6, 17,7 Гу, 1Н), 6,91 - 6,83 (т, 1Н), 4,84 (да, 9-3,3, 15,8 Гц, 1Н), 3,72 (й, 9-3,9 Гц, 15. ЗН), 3,51 - 3,96 (т, 2Н), 3,17 - 3,07 (т, ЗН), 3,04 (й, 9-46 Гу, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 1,22 - 1,10 (т, ЗН).
Мас-спектр (позит.) т/2: 527,0 (М.Н).
ІЇО1468|Приклад 742.0: Одержання /(18,2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метокси-2-піразиніл)-1-(1-метилетокси)-2- пропансульфонаміду або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-метокси-2-піразиніл)-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонаміду. о он пять, ше ще шо і
НН я М и о - та 014691 (18,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-іл) пропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 74241. До перемішуваного розчину М,М-біс(4- метоксибензил)етансульфонаміду (приклад 12.0) (3,0 г, 8,6 ммоль) в ТГФ (43 мл) при -78 "С по краплях додавали розчин н-бутиллітію (2,5М в гексанах, 3,8 мл, 9,5 ммоль). Через 5 хвилин по краплях додавали розчин 5-метоксипіразин-2-карбоксальдегіду (1,19 г, 8,6 ммоль) в безводному
Зо ТГФ (14 мл) протягом 5 хвилин. Після завершення додавання витримували реакційну суміш при -18 "С і відслідковували шляхом РХМО-ІЕР. Через 1 годину гасили реакцію насиченим водним розчином хлориду амонію. Після трикратної екстракції ЕЮАс об'єднували органічні шари і потім сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування і концентрування при зниженому тиску очищували темно-коричневий залишок на силікагелі, елюючи 20-10095 сумішами ЕЮАс в гептані, з одержанням наступних сполук (1Н,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5- метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду і (15528)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5- метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду (приклад 742.1) (1,98 г, 4,06 ммоль, вихід 4795) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Мас-спектр (позит.) т/2: 488,2 (М.Н). гм р РМВ - ро
РМ вс - Зв і МВ ово Зв осо ен обо он 742.2
(014701 (18А28)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-іл) пропан-2- сульфонамід і (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 742.2. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 742.1, призводило до одержання 742.2 (0,83 г, 1,70 ммоль, вихід 2095) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Мас-спектр (позит.) т/2: 488,2 (М.Н). в те ру «В. ! вай у ре . -М. а са
РМ оо ї М і РМ оо Ї М що що 7423 (014711 (15,25)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-іл)у пропан-2- сульфонамід і (18,2А)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-ілупропан- 2-сульфонамід, приклад 742.3. В пробірку, що містить (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2-іл)у пропан-2-сульфонамід (приклад 742.2, 2,00 г, 412 ммоль) і ізопропіліодид (5,8 мл, 58 ммоль) в безводному толуолі (16 мл), обережно частинами додавали оксид срібла (І) (1,9 г, 8,3 ммоль). Після завершення додавання оксиду срібла реакційну суміш закривали від світла і нагрівали до 70 "б. Через 24 годин охолоджували суміш до КТ і потім фільтрували через одноразовий фільтр Спетдіаз5, який промивали ЕЮАс.
Концентрували фільтрат при зниженому тиску. Залишок очищували на колонці із силікагелем (0-5095 ЕЮДАс в гептанах). Об'єднували фракції, що містять продукт, і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням /(15,25)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5- метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду і (18,2 8)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)- 1- (5-метоксипіразин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду, приклад 742.3 (776 мг, 1,47 ммоль, вихід 3695), у вигляді темно-жовтої в'язкої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,33 (а, 9У-1,5 Гц, 1Н), 8,28 (ад, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,21 - 7,15 (т, АН), 6,89 - 6,84 (т, 4Н), 4,81 (й, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,34 (й, 9-15,3 Гу, 2Н), 4,15 (а, 9Ю-15,3 Гу, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 3,75 - 3,70 (т, 7Н), 3,39 (квинт., 9У-6,1 Гц, 1Н), 1,13 (й, 9-6,0 Гц, ЗН), 1,03 (а, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,99 (а, 9-6,2 Гц, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/2: 530,0 (М.Н). ! нень й (ур
Ме в ; йо стави зм
Ох що таза
Коо) (014721) (15,25)-1-ізопропокси-1-(5-метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід і рацемат (1А2НА)-1-ізопропокси-1-(5-метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду, приклад 742.4. В пробірку, що містить (15,25)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин-2- ілупропан-2-сульфонамід і (1К,2К)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипіразин- 2-іл)упропан-2-сульфонамід (приклад 742.3, 776 мг, 1,46 ммоль) і ДХМ (3,6 мл), додавали анізол (0,64 мл, 5,86 ммоль). Гомогенний розчин охолоджували на бані лід-вода. Через 15 хвилин в реакційний розчин по краплях додавали ТФО (3,6 мл, 47 ммоль). Після завершення додавання
ТФО реакційну суміш залишали нагріватися до 23 "б. Через 20 годин концентрували коричневий реакційний розчин при зниженому тиску. Залишок поміщали в колонку із силікагелем (5-7595 ЕЇОАс в гептанах). Концентрували фракції, що містять продукт, при зниженому тиску з одержанням (15,25)-1-ізопропокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду ії (18,2Н8)-1-ізопропокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду (приклад
742.4) у вигляді білуватої твердої речовини, які використовували без додаткового очищення.
Мас-спектр (позит.) т/2: 290,0 (М.Н).
М й о ато х тобто
У- ак Ух ом и, СОС во
Ме НМСМНОХВА ем Ме НМ-МНО5АХ лем 7 , 743.5 (014731 (2)-М'-(2,6-диметоксифеніл)-М-((15,25)-1-ізопропокси-1-(5-метоксипіразин-2- ілупропан-2-іл)усульфоніл)-2-(5-метилнікотиноїл)-гідразинкарбоксимідамід і (2)-М'-(2,6- диметоксифеніл)-М-((15,25)-1-ізопропокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2-іл)усульфоніл)-2- (5-метилнікотиноїл)-гідразинкарбоксимідамід (приклад 742.5). В пробірку, що містить (15,25)-1- ізопропокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (1А28)-1-ізопропокси-1-(5- метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 742.4 (302 мг, 1,04 ммоль), додавали АСМ (4,1 мл). Через 10 хвилин обережно частинами додавали 2-ізотіоціанато-1,З-диметоксибензол, проміжну сполуку 1.0 (207 мг, 1,06 ммоль). Суміш охолоджували на льодяній бані і потім в гомогенний розчин обережно частинами додавали карбонат цезію (444 мг, 1,36 ммоль). Після завершення додавання карбонату цезію залишали суміш нагріватися до 23 "б. Через 19 годин охолоджували суміш на бані лід-вода. Через 20 хвилин обережно частинами додавали гідразид
Б-метилнікотинової кислоти (161 мг, 1,06 ммоль) і потім нітрат срібла (388 мг, 2,28 ммоль).
Взаємодія відбувалася з виділенням тепла, реакційна суміш набувала яскраво-помаранчого і потім темно-коричневого забарвлення при нагріванні до КТ. Суміш залишали нагріватися до 23 "б. Ще через 25 хвилин суміш поміщали безпосередньо з колонку Віоїаде 5МАР Ша і очищували (25-9095 371 ЕІЮАсС:ЕЮН в гептані). Об'єднували фракції, що містять продукт, і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням (72)-М'-(2,6-диметоксифеніл)-М-((15,25)-1- ізопропокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)/пропан-2-іл)сульфоніл)-2-(5- метилнікотиноїл)гідразинкарбоксимідаміду і (24)-М-(2,6-диметоксифеніл)-М-((1Н,2Н)-1- ізопропокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2-іл) сульфоніл)-2-(5- метилнікотиноїл)гідразинкарбоксимідаміду, приклад 742.5 (361,5 мг, 0,601 ммоль, вихід 57,595), у вигляді світло-рожевої плівки, які використовували без додаткового очищення. Мас-спектр (позит.) т/2: 602,0 (МАН). є ох
Метт ото М Ом, меле М. о, о І Н х сх : ї й у щи и ща Ї і сон ЇЇ
Ми а их ож Май а ДВ ОМ о од, нн ЩІ 742.5
Коо) (01474) (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1 2,4-триазол-З-іл)-1- ізопропокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (15525)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-ізопропокси-1-(5- метоксипіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 742.6. В пробірку, що містить (2)-М'-(2,6- диметоксифеніл)-М-((15,25)-1-ізопропокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)пропан-2-іл)сульфоніл)-2- (5-метилнікотиноїл)-гідразинкарбоксимідамід і (2)-М-(2,6-диметоксифеніл)-М-((1В,2Н8)-1- ізопропокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)/пропан-2-іл)усульфоніл)-2-(5-метилнікотиноїл)- гідразинкарбоксимідамід, приклад 742.5 (361 мг, 0,60 ммоль), в ізопропанолі (1,6 мл) і воді (0,8 мл), обережно по краплях додавали 1,Он. розчин Ман (0,73 мл, 0,73 ммоль). Після завершення додавання ін. Масбн гріли суміш на попередньо нагрітій плитці-мішалці при 80 "С і відслідковували шляхом РХМСО-ІЕР. Через 23 години охолоджували реакційну суміш до КІ і потім розводили водою. рН обережно доводили до рН-7, додаючи по краплях ін. НОЇ.
Реакційну суміш тричі екстрагували ДХМ. Об'єднували органічні шари і потім сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування і концентрування при зниженому тиску залишок поміщали в колонку із силікагелем Віоїаде Зпар ОПйга (15-6095 31 ЕЮАсСЕОН в гептані). Об'єднували фракції, що містять продукт, і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням (1Н,218)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-ізопропокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (155,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-ізопропокси-1-(5- метоксипіразин-2-іл)у пропан-2-сульфонаміду, приклад 742.6 (137 мг, 0,23 ммоль, вихід 39905), у вигляді білої піни. Мас-спектр (позит.) т/2: 584,0 (М--Н)У». 01475) Сполуки, наведені в наступній таблиці, очищували згідно з описаним способом.
Таблиця 39 742.0 Сполуку згідно з прикладом з 7426 очищували шляхом Од до препаративної нФХ за рей 8, с -о., допомогою наступного у. М м. Д ІАчо ру Ї способу: колонка: АО-Н (2х25..0777 Вк оо М см), рухома фаза: 70:30 (А:В) бот
А: рідкий СО», В: іРгОН, і витрата: 60 мл/хв, 220 нм, тиск або на вході 100 бар (10 Мпа), одержували пік 1. г сл я ДЯ
Бо Кк тах ше М мем 9 Ще; й. Й (18,28)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ізопропокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл) пропан-2- сульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-ізопропокси-1-(5-метоксипіразин-2- іл)упропан-2-сульфонамід. 'Н ЯМР (400 МГЦ,
СбОрзОор) б 8,43 (0, 9-1,2 Гц, 1), 8,30 (а, 9У-1,7 Гу, 1Н), 8,14 - 8,11 (т, 2Н), 7,69 (аї, 90,7, 2,0 Гу, 1Н), 7,54 - 7,47 (т, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 6,79 (в, 1Н), 4,87 (5, 1Н), 3,97 (в, ЗН), 3,79 (5, 6Н), 3,56 - 3,46 (т, 2Н), 2,30 (85, ЗН), 1,14 (а, 9-7,0 Гу, ЗН), 1,11 (а, 9-60 Гц,
ЗН), 0,95 (а, 9-6,2 Гц, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/л: 584,0 (М.Н).
743.0 Сполуку згідно з прикладом Ше: 7426 очищували шляхом |. А. - м в препаративної нФХ за а Го 2 г т т допомогою наступного Мая -ж м. -М. ВТ й з способу: колонка: АЮ-Н (2х25 МАМ о" ої . см), рухома фаза: 70:30 (А:В) т
А: рідкий СО», В: іРгОН, витрата: 60 мл/хв, 220 нм, тиск або на вході 100 бар (10 Мпа), одержували пік, елююємий ГИ другим. Меалччєтох Мою. "АНІС
Май б в хи Й
Т
(18,28)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ізопропокси-1-(5-метоксипіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-ізопропокси-1-(5-метоксипіразин-2- іл)упропан-2-сульфонамід. 'Н ЯМР (400 МГЦ,
СОзОр) б 8,43 (5, 1Н), 8,30 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,15 - 8,12 (т, 2Н), 7,69 (й, 9-0,6 Гц, 1Н), 7,50 (І, 9-8,5 Гу, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 4,87 (шир.5, 1Н), 3,97 (5, ЗН), 3,79 (в, 6Н), 3,54 - 3,46 (т, 2Н), 2,30 (5, ЗН), 1,16 - 1,13 (т, ЗН), 1,11 (а, 9-6,0 Гц, ЗН), 0,95 (а, 9-6,2 Гу, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/727: 584,0 (МН).
І01476)| Приклад 744.0: Одержання (1А28)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-ізопропоксипропан-2- сульфонаміду або (15,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-
З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-ізопропоксипропан-2-сульфонаміду.
РМЕТВер і РМВТСВОУ Ж он ОН 744 (01477) (1А8,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід і /(15,2К)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід, приклад 74441. До перемішуваного розчину М,М-біс(4- метоксибензил)етансульфонаміду (приклад 12.0) (3,46 г, 9,90 ммоль) в ТГФф (49 мл) при -78 70 по краплях додавали розчин н-бутиллітію (2,5М в гексанах, 4,4 мл, 10,9 ммоль). Через 5 хвилин по краплях додавали розчин 5-хлор-2-піридинкарбальдегіду (1,4 г, 9,9 ммоль) в безводному ТГФ (16,5 мл) протягом 5 хвилин. Після завершення додавання витримували реакційну суміш при - 78 70 і відслідковували шляхом РХМСО-ІЕР. Через 1 годину гасили реакцію насиченим водним розчином хлориду амонію. Після трикратної екстракції ЕЮАс об'єднували органічні шари і потім сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрування і концентрування при зниженому тиску очищували темно-коричневий залишок на силікагелі, елюючи 0-10095 сумішами 3:1
ЕЮАсСІЕЮН в огептані, з одержанням (1Н,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду і (15,28)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду (приклад 744.1) (3,16 г, 6,44 ммоль, вихід 65,0905). у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Мас-спектр (позит.) т/2: 491,1 (М--Н)».
РМВ. Ї б РМЕ Е ; ака
РМАТеВОЮ БІТ : РМ" во зр он он 744.х (014781 (18А,28)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід і (15,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід, приклад 744.2. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 744.1, призводило до одержання (18,28)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду і (15,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонаміду (приклад 744.2) (1,54 г, 3,14 ммоль, вихід 31,7965) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Мас-спектр (позит.) т/2: 491,0 (М.Н). «М. ва мк, й Н М. ря реч ре
Й и те м Н А Й т ле те
РМ оо м РМ оо М у Й Об 7443 (014791 (15,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-пропан-2- сульфонамід і (18,28)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонамід, приклад 744.3. В пробірку, що містить (18,2Н8)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-
М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід і (15,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-гідрокси-М,М- біс(4-метоксибензил)-пропан-2-сульфонамід (приклад 744.2, 1,6 г, 3,3 ммоль) і ізопропіліодид (4,6 мл, 46 ммоль) в безводному толуолі (13 мл), обережно частинами додавали оксид (І) срібла (1,57 г, 6,77 ммоль). Після завершення додавання оксиду срібла реакційну суміш закривали від світла нагрівали до 70 "С. Через 24 години охолоджували суміш до КТ і потім фільтрували через одноразовий фільтр Спетдіаз5, який промивали ЕОАс. Концентрували фільтрат при зниженому тиску. Залишок поміщали в колонку із силікагелем (0-5095 ЕАс в гептанах).
Об'єднували фракції, що містять продукт, і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням (15,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил) пропан-2- сульфонаміду і (18,28)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2- сульфонаміду (приклад 744.3) (660,3 мг, 1,239 ммоль, вихід 38,090) у вигляді темно-жовтої в'язкої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,62 (аа, У-0,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,98 (ад, у-2,6, 8,4
Зо Гу, 1Н), 7,52 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,20 - 7,15 (т, 4Н), 6,89 - 6,85 (т, 4Н), 4,77 (д, 957,3 Гц, 1Н), 4,33 (9, 9-15,3 Гц, 2Н), 4,19 - 4,11 (т, 2Н), 3,73 (5, 6Н), 3,73 - 3,68 (т, 1Н), 3,37 (9, 9-61, 12,2 Гу, 1Н), 1,12 (а, 9-6,0 Гц, ЗН), 1,01 (т, 6Н). Мас-спектр (позит.) т/2: 533,0 (МАН). дЕ» -С Й ри но
ТК. оре Ї . НМ. 0-- де ся М ре: М оо і о7схої
От що 7444 (014801 (15,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-ізопропоксипропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-(5- хлорпіридин-2-іл)-1-ізопропоксипропан-2-сульфонамід, приклад 744.4. В пробірку, що містить (15525)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід |і
(18,28)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамід (приклад 744.3, 660 мг, 1,24 ммоль) і ДХМ (3,1 мл), додавали анізол (0,54 мл, 4,94 ммоль).
Гомогенний розчин охолоджували на бані лід-вода. Через 15 хвилин в реакційний розчин по краплях додавали ТФО (3,2 мл, 41 ммоль). Після завершення додавання ТФО реакційну суміш залишали нагріватися до 23 "б. Через 20 годин концентрували коричневий реакційний розчин при зниженому тиску. Залишок поміщали в колонку із силікагелем (10-4095 3 ЕІЮАсС:ЕЮН в гептанах). Концентрували фракції, що містять продукт, при зниженому тиску з одержанням (15525)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-1-ізопропоксипропан-2-сульфонаміду і (18,28)-1-(5-хлорпіридин- 2-іл)-1-ізопропоксипропан-2-сульфонаміду (приклад 744.4, 312,6 мг, 1,07 ммоль, вихід 8695) у вигляді бежевої твердої речовини, які використовували без додаткового очищення. Мас-спектр (позит.) т/2: 293,0 (МАН).
ІО1481| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 741.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 40 744.0 (155,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)- дО 1-ізопропоксипропан-2- де Ж й сульфонамід і (1828)-1-(Б4 ШО АТО 0стио хлорпіридин-2-іл)-1- їй Ж м В м Ї ізопропоксипропан-2- Мох шля ша ТМ сульфонамід (приклад 744.4), М- ОО Оля гідразид Б-метилнікотинової т кислоти (комерційно ! доступний в ВейПйеп СПетівігу або бо. Ца)у), 2г-ізотіоціанато-1,3- диметоксибензол (приклад да 1.0). Рацемічну суміш ! очищували шляхом рік за ди препаративної нФХ за Є г. М М І й І допомогою наступногої КД Ве рн зи зюи способу: колонка: АЮ-Н (2х25 МАМ ОО а см), рухома фаза: 65:35 (А:В) | -и
А: рідкий СО», В: іРгОН, і витрата: 60 мл/хв, 220 нм, тиск (1А8,28)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- на вході 100 бар (10 МПа), диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- одержували пік 1. триазол-3-іл)-1-ізопропоксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-ізопропоксипропан-2-сульфонамід.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,29 (в, 1Н), 8,54 (а, 9щ2,5 Гу, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,20 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,90 (ад, 9-24, 8,4 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,50 (І, 2-8,5
Гц, 1Н), 7,43 (а, У-8,5 Гу, 1Н), 6,83 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 4,70 (9, 9-6,8 Гц, 1), 3,72 (5, 6Н), 3,43 - 3,34 (т, 2Н), 2,24 (5, ЗН), 1,02 (а, 9-6,0 Гу, ЗН), 0,94 (а, У-7,0
Гц, ЗН), 0,85 (а, 9У-6,2 Гц, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/2: 587,0 (М.Н).
745.0 (15,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)- дже 1-ізопропоксипропан-2- к й Ві р сульфонамід і (185,22)-1-(54 2 - то. ак ро хпорпіридин-2-іл)-1- Є АЖ у ізопропоксипропан-2- Мей М ео Я Ши сульфонамід (приклад 744.4), Мем щі гідразид Б-метилнікотинової 1 кислоти (комерційно І доступний в Вейеп Спетівігу або бо. Ца)у), 2г-ізотіоціанато-1,3- диметоксибензол (приклад пт 1.0). Рацемічну суміш у А А. о с очищували шляхом за яТо та, шт допомогою способу їм. М І ік Ї препаративної НФХ: колонка: Ме 5 й свОМ
АО-Н (2х25 см), рухома фаза: і; Не Фо 65:35 (А:В) А: рідкий СО», В: вон, витрата, бо ллкв Я (18,28)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- ,; ді 100 бар (10 . і :
МПа), одержували пік, диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)-4Н-1 24. елююємий другим. триазол-3-іл)-1-ізопропоксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-ізопропоксипропан-2-сульфонамід.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,29 (5, 1Н), 8,54 (а, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,47 (а, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,20 (а, 9-1,9
Гу, 1Н), 7,90 (аа, У-2,5, 8,3 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,49 (І, уУ-8,5 Гу, 1Н), 7,43 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,84 (5, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 4,70 (а, 9-6,6 Гц, 1Н), 3,72 (5, 6Н), 3,44 - 3,35 (т, 2Н), 2,24 (5, ЗН), 1,02 (а, У-6,2 Гц, ЗН), 0,94 (ад, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,85 (а, 9-6,2 Гц, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/7: 587,0 (МаеН)Х. 01482) Приклад 746.0. Одержання (1Н,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду або (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-ізопропокси- 1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду
РМ а що РМ с р м и ще РАКИ
РМ оо - М і ем ото о Ї М и ПУ ра 7484 (014831 (15,25)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід і (1К,2К)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 746.1. В колбу, що містить (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1- (5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5- метилпіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід (4,16 г, 8,81 ммоль) і ізопропіліодид (12,3 мл, 123 ммоль) в безводному толуолі (35 мл), обережно частинами додавали оксид срібла (І) (4,17 г, 18,0 ммоль). Після завершення додавання оксиду срібла реакційну суміш закривали від світла і нагрівали до досягнення внутрішньої температури 72 "С. Через 60 годин охолоджували суміш до КТ і потім фільтрували через одноразовий фільтр Спетдіаз5, який промивали ЕЮАс.
Концентрували фільтрат при зниженому тиску. Темно-коричневий залишок поміщали в колонку із силікагелем (10-5595 ЕОАс в гептанах). Об'єднували фракції, що містять продукт, і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням (15,25)-1-ізопропокси-М,М-біс(4- метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-ілупропан-2-сульфонаміду і (18,28)-1-ізопропокси-М,М- біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду (приклад 746.1, 1,52 г, 2,97 ммоль, вихід 3495) у вигляді темно-коричневої маслянистої речовини, які використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,58 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,54 (а, 9-08 Гц, 1Н), 7,20 - 7,15 (т, 4Н), 6,89 - 6,85 (т, 4Н), 4,81 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 4,35 - 4,29 (т, 2Н),420-413 (т, 2Н), 3,76 - 3,71 (т, /Н), 3,39 (квинт., У-6,1 Гц, 1Н), 2,51 (5, ЗН), 1,13 (а, У-6,0 Гу, ЗН), 1,05 (й, уе7,З Гц, ЗН), 0,99 (й, 9-6,2 Гц, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/2: 514,0 (МАН).
І: чо М. й 8 І
НН. су р . БМ. С ся ри М І шк М опо з оо о 745.2 (014841 (18,28)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,25)-1- ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 746.2. В колбу, що містить (15525)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід (приклад 746.1, 1,5 г, З ммоль) і ДХМ (7,5 мл), додавали анізол (1,3 мл, 11,9 ммоль). Гомогенний розчин охолоджували на бані лід-вода. Через 15 хвилин в реакційний розчин по краплях додавали ТФО (7,6 мл, 99 ммоль). Після завершення додавання ТФО реакційну суміш залишали нагріватися до 23 "б. Через 20 годин концентрували коричневатий реакційний розчин при зниженому тиску. Залишок поміщали в колонку із силікагелем (15-8595 ЕІЮАсС в гептанах).
Концентрували фракції, що містять продукт, при зниженому тиску з одержанням (1Н,2Н)-1- ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (15,25)-1-ізопропокси-1-(5- метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду (приклад 746.2, 714 мг, 2,6 ммоль, вихід 8895) у вигляді білуватої твердої речовини. Мас-спектр (позит.) т/72: 274,0 (МаАН)». а 7 2 й вве або нє АЖ 1 ото оо: що 7 кт 746.3
І01485| Одержання (1А2А8)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або /(15,25)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду, приклад 746.3.
Коо) (1А28)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,25)-1-ізопропокси-1- (5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід (приклад 746.2, 714 мг, 2,6 ммоль) очищували шляхом препаративної НФХ в наступних умовах: колонка: ІС (2х25 см), рухома фаза: 70:30 (А:В)
А: рідкий СО», В: ІРОН, з одержанням піка 1, що являє собою (18,2Н8)-1-ізопропокси-1-(5- метилпіразин-2-іл) пропан-2-сульфонамід або (15,25)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2- іл)упропан-2-сульфонамід (приклад 746.3, 293 мг, 1,07 ммоль, вихід 3695). "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 8,60 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,53 (й, 9У-0,8 Гу, 1Н), 6,52 (5, 2Н), 4,77 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 3,56 - 3,45 (т, 2Н), 1,15 (а, 9У-6,0 Гц, ЗН), 1,05 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,96 (а, 9-6,2 Гц, ЗН). (прихований СНз в піку ДМСО). Мас-спектр (позит.) т/2: 274,2 (МАН).
- По т ом й
Нам. дич дня НМ. Х Х 1 оо М або ог М о Що 746.4 (014861) (18,28)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (15,25)-1- ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)/упропан-2-сульфонамід, приклад 746.4. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 746.3, призводило до одержання елююємого другим пік, що являє собою (1Н82Н8)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл) пропан-2- сульфонамід або (15,25)-1-ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-ілупропан-2-сульфонамід (приклад 746.4, 303 мг, 1,11 ммоль, вихід 3795). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,60 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,53 (а, 9-1,0 Гу, 1Н), 6,52 (5, 2Н), 4,77 (0, 9-7,0 Гц, 1Н), 3,58 - 3,44 (т, 2Н), 1,27 - 1,14 (т, ЗН), 1,05 (ад, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,00 - 0,91 (т, ЗН). (прихований СНз в піку ДМСО). Мас-спектр (позит.) ту/: 274,2 (МАН).
І01487| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 741.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 41
Структура, назва і дані 746.0 (18,28)-1-ізопропокси-1-(5- Фосе метилпіразин-2-іл) пропан-2ї 15 й ж, сульфонамід або (15,25)-14 0 З : бр ізопропокси-1-(5- М КАК М А и метилпіразин-2-іл) пропан-2-. Має мя оо "М сульфонамід (приклад 746.3) м-м б гідразид 5-метилнікотинової кислоти (комерційно або і доступний в ВеПеп Спетізвіг Й
Со., Ца.), 2-ізотіоціанато-1,3- г етоксибензо а ! М диметоксибензол (приклад Зо у М. 1.0). а: Т щі Ї : ря м Ї с !
Ма ТОЙ оо М
Мм-М о. г (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,33 (5, 1Н), 8,52 - 8,40 (т, ЗН), 8,20 (0, 9-1,9 Гу, 1Н), 7,60 (а,
У-1,0, 2,1 Гу, 1), 7,50 (1 9-86 Гу, 1Н), 6,84 (аа,
У-1,1, 8,6 Гц, 2Н), 4,76 (а, 9-6,2 Гц, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,50 - 3,37 (т, 2Н), 2,47 (5, ЗН), 2,25 (5,
ЗН), 1,07 - 0,98 (т, 6Н), 0,86 (а, 9У-6,0 Гц, ЗН). Мас- спектр (позит.) т/7: 568,0 (МАН).
747.0 (18,28)-1-ізопропокси-1-(5- ке метилпіразин-2-іл) пропан-2ї 4. р я м сульфонамід або (15,25)414, ти ізопропокси-1-(5- СМ м. МАК Ї . - Мін. а Ма зи зе к метилпіразин-2-іл) пропан-24 "ММ оса М сульфонамід (приклад 746.4) М-М о ии гідразид 5-метилнікотинової : кислоти (комерційно або і доступний в ВеПеп Спетізвіг їй
Со., Ма.), 2-ізотіоціанато-1,3- ї р диметоксибензол (прикладі 3-5 м 1.0). ск м: р
Н ї ! ОВ
Мал -к рай М. с зи емо од, (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід або (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 13,33 (5, 1Н), 8,53 - 8,42 (т, ЗН), 8,19 (а, 91,7 Гу, 1Н), 7,60 (а, 9-0,8, 2,1 Гц, 1), 7,50 (1 9-86 Гу, 1Н), 6,84 (аа,
У-1,1, 8,6 Гц, 2Н), 4,76 (а, 9-6,2 Гц, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,50 - 3,37 (т, 2Н), 2,47 (5, ЗН), 2,25 (5,
ЗН), 1,02 (да, У-6,6, 7,7 Гц, 6Н), 0,86 (а, 9-6,2 Гц, ЗН).
Мас-спектр (позит.) т/2: 568,0 (М.Н). 01488) Приклад 748.0. Одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2-сульфонаміду або (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду.
РМВ.. у РМ: ОМ «М. А се або «Моди тий
МВ Во М РМ ов М он он 748.41 (014891 (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід або (1К,2ЕК)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан- 2-сульфонамід, приклад 748.1. (15525)-1-гідрокси-М,М-біс (4-метоксибензил)-1-(5- метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (1К,22К)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід (приклад 11.05, 41 г, 88 ммоль) очищували за допомогою способу препаративної НФХ: колонка: ІС-Н (50х250 мм), рухома фаза: 50:50 (АВ) А: рідкий СО, В: МеОН, з одержанням піка 1, що являє собою (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (1К,2ЕК)-1-гідрокси-М,М- біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 748.1 (18,6 г, 39,4 ммоль). Мас-спектр (позит.) т/2: 472,1 (МАН).
РМ | р РМВ г
РМ лм 800 РМ вет тон он 748.2 014901 (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід або (1К,2ЕК)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан- 2-сульфонамід, приклад 748.2. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 748.1, призводило до одержання піка 2, що являє собою (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)- 1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (18,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4- метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 748.2 (19,1 г, 40,5 ммоль). Мас-спектр (позит.) т/2: 472,1 (МАН).
РМЕ. « хай РМЕ - чекай
ОМА авоо ивл і
РМ: оз ву М РМ" оо у М
Оотв5 отв та (014911 (15,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (18,28)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М,М- біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2-сульфонамід, приклад 748.3. Пробірку, що містить (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід або (18,2Н8)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан- 2-сульфонамід (748.2, 243 мг, 0,52 ммоль) в безводному ДХМ (2,5 мл), охолоджували до 0 70 на бані лід-вода і потім обережно по краплях додавали ТЕА (0,08 мл, 0,57 ммоль) і трет- бутилдиметилсиліл-трифторметансульфонат (0,14 мл, 0,61 ммоль). Після завершення додавання ТЕА реакційну суміш залишали нагріватися до 23 "б. Через 1 годину концентрували реакційну суміш при зниженому тиску з одержанням залишку, який поміщали в колонку із силікагелем (5-5095 ЕОАсС в гептані). Об'єднували фракції, що містять продукт, і концентрували при зниженому тиску з одержанням (15,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М,М-біс(4- метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду або (1А,28)-1-(трет- бутилдиметилсиліл)-окси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду (приклад 748.3, 236 мг, 0,40 ммоль, вихід 7895) у вигляді безбарвної плівки, який використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,67 (а, 9У-0,8 Гц, 2Н), 7,18 - 7,12 (т, 4Н), 6,89 - 6,83 (т, 4Н), 5,10 (а, 9-66 Гц, 1Н), 4,35 (9, 9-15,3 Гц, 2Н), 4,12 (й, 09-15,3 Гу, 2Н), 3,74 - 3,69 (т, 7Н), 2,27 (5, ЗН), 1,05 (9, У-7,3 Гц, ЗН), 0,81 - 0,76 (т, 9Н), 0,01 - - 0,02 (т, ЗН), -0,19 - -0,23 (т, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/72: 586,0 (М.Н). у Й Е ЛШ
НЬМ. г я або НаМ. чу. и оо М оо и отв5 отв 748.4 (014921 (15,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2- сульфонамід або (15,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 748.4. В пробірку, що містить Сполуку згідно з прикладом 748.3 (236 мг, 0,40 ммоль) і ДХМ (1 мл), додавали анізол (0,18 мл, 1,65 ммоль). Гомогенний розчин охолоджували на бані лід-вода. Через 15 хвилин в реакційний розчин по краплях додавали ТФО
(1 мл, 13 ммоль). Після завершення додавання ТФО реакційну суміш залишали нагріватися до 23 "б. Через 41 годину концентрували коричневатий реакційний розчин при зниженому тиску.
Залишок очищували на колонці із силікагелем (5-3595 (3:11) ЕАС:ЕОН в гептані). Об'єднували фракції, що містять продукт, і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки згідно з прикладом 748.4 (134 мг, 0,39 ммоль, вихід 9795) у вигляді безбарвної плівки, яку використовували без додаткового очищення. Мас-спектр (позит.) т/72: 346,0 (МН). и чи; КШх І Я им ОМ М
Ман ОД ов М Ме та дев М м-м ОО ан щм-М оо ОН 748.0 (014931 (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (1Н.2Н)--(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин- 2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 748.0. Пробірку, що містить (15,25)-1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід або (18,28)-1-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)у пропан-2-сульфонамід (приклад 748.4, 134 мг, 0,39 ммоль), 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)у-5-метилпіридин (проміжну сполуку 2.0, 220 мг, 0,59 ммоль), йодид міді (І) (48 мг, 0,25 ммоль), (18,218)-(-)-М,М"- диметилциклогексан-1,2-діамін (0,13 мл, 0,82 ммоль) і карбонат цезію (326 мг, 1,0 ммоль), дегазували і потім повторно заповнювали азотом. Операцію вакуумування і заповнення азотом повторювали три рази. Потім в суміш додавали безводний 1,4-діоксан (0,8 мл) і гріли темно- синій гетерогенний розчин на попередньо нагрітій плитці-мішалці при 80 "б. Через 21 годину охолоджували реакційну суміш до КТ і потім розводили водою. Обережно додавали ін. водний розчин НСЇ, доводя рН темно-синього гомогенного розчину до рН -7. Після чотирьохкратної екстракції ДХМ об'єднували органічні шари і потім промивали один раз 1М водним тіосульфатом натрію. Після сушіння органічного шару над безводним Ма5О», фільтрування і концентрування при зниженому тиску синьо-зелений залишок поміщали в колонку із силікагелем (5-4095 3:11 ЕІЮАсС:ЕЮН в гептанах). Об'єднували фракції, що містять продукт, і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням безбарвної плівки. Пробірку, що містить (15,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-
Зо З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (1А,28)-1- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-('5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід (143 мг, 0,22 ммоль) в безводному ТГФ (0,55 мл), охолоджували на льодяній бані до 0 "б. Через 20 хвилин обережно по краплях додавали ТВА (1,0М розчин в ТГФ, 0,22 мл, 0,22 ммоль). Після завершення
З5 додавання розчину ТВАЕ суміш обережно нагрівали до 23 "б. Через 20 годин обережно концентрували суміш при зниженому тиску. Залишок поміщали в колонку із силікагелем (25-8590 (371) ЕЮАсС:ЕЮН в гептані). Об'єднували фракції, що містять продукт, і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду або (18,28)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду (приклад 748.0, 52 мг, 0,10 ммоль, вихід 45965) у вигляді безбарвної плівки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,48 (шир.5, 1Н), 8,64 (а, 9У-0,6 Гу, 2Н), 8,47 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,20 (9, 9-1,9 Гу, 1Н), 7,62 (4, 9-1,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,50 (І, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,83 (а49, 9У-1,3, 8,6 Гу, 2Н), 5,13 (шир.в5, 1Н), 4,79 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,46 (квинт., У-7,2 Гц, 1Н), 2,27 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 0,93 (9, У-7,0 Гц, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/2: 526,0 (М.Н). 01494) Приклад 749.0. Одержання (1 Н,25)-1-(5-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл) піримідин-2-іл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонаміду.
(Ф) у о- Ф. у лм ХА
М-- Х ЧИ р: М
М-М во о. 749.0 014951 (18,25)-1-(5-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)піримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 749.0. В 50 мл круглодонну колбу додавали (1Н,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 428.1 (0,050 г, 0,089 ммоль), 2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (0,060 г, 0,286 ммоль), фосфат калію (0,060 г, 0,283 ммоль, Аїагісн, 5ї. І оців, МО), хлорид 1,1- біс((ди-трет-бутил-п-метиламінофеніл|паладію(і!!) (8,0 мг, 0,011 ммоль, Аїагісн, 5ї. І оціб5, МО), 1,4-діоксан (2,0 мл) і воду (0,70 мл). До колби з одержаною сумішшю приєднували холодильник і гріли при 85 "С в атмосфері М2 протягом 2 годин. Потім охолоджували реакційну сумішдо КТ і розділяли у воді (10 мл) і 1095 ІРОН в СНСеЇіз (20 мл). Водний шар екстрагували 1095 ІРОН в
СНеЇз (20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над М950О», фільтрували і концентрували.
Одержаний таким чином продукт очищували шляхом колонкової хроматографії (24 г оксиду кремнію, від 0 до 595 МеОН в ДХМ) з одержанням (1Н,25)-1-(5-(3,6-дигідро-2Н-піран-4- іл)піримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метоксипропан-2-сульфонаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,036 г). "Н ЯМР (300
МГц, СОСІ») 6 11,22 (шир.5, 1Н), 8,64-8,87 (т, 2Н), 8,44 (й, 9-1,3 Гц, 1Н), 8,34 (а, 9-16 Гц, 1Н), 7,58-7,69 (т, 1Н), 7,38 (Ї, У-8,5 Гц, 1Н), 6,61 (а, 9У-8,5 Гц, 2Н), 6,30 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 4,99 (й, У-4,7
Гу, 1Н), 4,36 (9, 9-2,6 Гц, 2Н), 3,96 (І, 95,5 Гц, 2Н), 3,66-3,84 (т, 7Н), 3,36 (5, ЗН), 2,53 (аа, 94,3, 2,7 Гц, 2Н), 2,30 (5, ЗН), 1,33-1,46 (т, ЗН), 1,33-1,46 (т, ЗН), 1,33-1,46 (т, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 608,0 (МАН). 01496) Приклад 750.0. Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. чщ Ще Ф й дини тот рощятя У рр - сь я ях А ЯМ ДО КІ 0-0 Ию а ШО НИ м вм об Ук вн оби о о. 750.6
Зо (014971 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(3З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(З-метоксіазетидин- 1-іл)-1- (5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 750.0. В розчин /(5)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--'5-метилпіримідин-2-іл)-1- оксопропан-2-сульфонаміду і (Н)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонаміду, приклад 421.1 (0,100 г, 0,185 ммоль), в ДХМ (3,0 мл) додавали гідрохлорид З-метоксіазетидину (0,070 г, 0,57 ммоль,
ЗМ Ріаптіаб, І емщомп, РА), діїзопропілетиламін (0,100 мл, 0,58 ммоль, АїПагісн, 5ї. І оців, МО), триетил-ортоформіат (0,130 мл, 0,782 ммоль, Айагісн, 51. І оціб5, МО) і 2 краплі АСОН. Одержану суміш перемішували при КТ в атмосфері Ме протягом 18 годин. В одержану реакційну суміш додавали боргідрид натрію (0,021 г, 0,56 ммоль, Аїагісн, 5ї. оці, МО) і МеонН (0,5 мл) і перемішували при КТ протягом 20 хвилин. Потім гасили реакцію водою (З мл). Одержану суміш розділяли у воді (15 мл) і ДХМ (30 мл). Водний шар екстрагували 1095 ІРОН в СНеіз (3Хх30 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О5», фільтрували і концентрували. Одержаний таким чином продукт очищували шляхом колонкової хроматографії (40 г оксиду кремнію, від 0 до 890
Меон в ДХМ) з одержанням (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду і (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3- метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду (приклад 750.0). "Н ЯМР (300 МГц, СОСіз) б 8,62 (5, 2Н), 7,54-7,66 (т, 2Н), 7,28-7,35 (т, 1Н), 6,66-6,73 (т, 1Н), 6,56-6,64 (т, 2Н), 420 (а, 9У-6,0 Гц, 1Н), 3,97-4,09 (т, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 3,65-3,74 (т, 4Н), 3,52-3,64 (т, 2Н), 3,18 (9, 9-42 Гу, 6Н), 3,01 (1, 9-6,6 Гу, 1Н), 2,94 (І, 9-64 Гу, 1Н), 2,31-2,37 (т, ЗН), 1,28 (5, ЗН).
Один доступний для обміну протон не спостерігали. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 611,0 (М.-Н)». 01498) Приклад 751.0. Одержання (1Н,2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду і (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. ние: Ко ; ав асани Ач
В ОБ нт 6 5 е я БІ ; РАКИ М М. дини - СИ -й оо й «о и -ї « У и о. й 751.0 (01499) (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(3З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(З-метоксіазетидин- 1-іл)-1- (5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонамід, приклад 751.0. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 750.0, призводило до одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1--'5-метилпіримідин-2- іл)упропан-2-сульфонаміду їі (1Н82Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-('5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду (приклад 751.0). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІіз») б 8,60 (в, 2Н), 7,56-7,66 (т, 2Н), 7,28-7,35 (т, 1Н), 6,66-6,73 (т, 1Н), 6,60 (ад, 9У-8,5, 2,6 Гц, 2Н), 4,22 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 3,91-4,01 (т, 1Н), 3,75-3,84 (т, 2Н), 3,74 (5, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 3,39-3,51 (т, 1Н), 3,14-3,20 (т, 6Н), 3,01-3,12 (т, 2Н), 2,32 (5,
ЗН), 1,50 (а, 9У-7,2 Гц, ЗН). Один доступний для обміну протон не спостерігали. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 611,0 (МАН). 01500) Приклад 752.0. Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-
Зо іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-(піридин-3-іл)піримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. й х вве гум 4
Х Дол
М-- ХХ Л/х м--ооо, 752.0 (015011 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-(піридин-3-іл)/піримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 752.0. В 50 мл круглодонну колбу додавали (1Н,25)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метоксипропан-2-сульфонамід, приклад 428.1 (0,050 г, 0,089 ммоль), пінаколіновий ефір З-піридинборонової кислоти (0,060 г, 0,293 ммоль,
ОСакжоой Ргодисів, М/е5і Соіштбіа, 50), фосфат калію (0,060 г, 0,283 ммоль, Айагісн, 51. І оців,
МО), (АтРпіовз) хлорид 1,1-біс((ди-трет-бутил-п-метиламінофеніл|Іпаладію(!!) (8,0 мг, 0,011 ммоль, Айагісн, 51. І оців, МО), 1,4-діоксан (2,0 мл) і воду (0,70 мл). Одержану суміш продували
Аг декілька хвилин, приєднували холодильник і гріли реакційну суміш при 85 "С в атмосфері М2 протягом 20 годин. Потім охолоджували реакційну суміш до КТ і розділяли у воді (20 мл) і 1090
ІРОН в СНеіз (40 мл). Водний шар екстрагували 1095 ІРОН (2х40 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма50О5», фільтрували і концентрували. Одержаний таким чином продукт очищували шляхом колонкової хроматографії (12 г оксиду кремнію, від 0 до 1095 МеОН в ДХМ) з одержанням (1 Н,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-(піридин-3-іл)піримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,015 г). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») б 11,18 (шир.5, 1Н), 8,99 (в, 2Н), 8,88 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,73 (ад, 9-48, 1,5 Гц, 1Н), 8,45 (а, 9-1,6 Гу, 1Н), 8,34 (а, 9-1,8 Гу, 1Н), 7,91 (аї, 9-8,2, 1,8
Гу, 1Н), 7,61-7,68 (т, 1Н), 7,47 (ад, 9У-7,4, 4,68 Гц, 1Н), 7,39 (І, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,61 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 5,06 (а, 9-48 Гц, 1Н), 3,79-3,89 (т, 1Н), 3,75 (9, 9-7,7 Гц, 6Н), 3,40 (5, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 1,44 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 602,9 (М.Н).
ІЇ01502| Приклад 753.0. Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2-сульфонаміду (Іі (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
Ми Му 1 ; я я поз б оо 75341
ІЇО150О3| Стадія 1: (5)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2- сульфонамід і (К)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2- сульфонамід, приклад 753.1. В розчин (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5- метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонаміду і (1К,22)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду, приклад 11.05 (5,0 г, 10,6 ммоль), в ДХМ (80 мл) додавали періодинан Деса-Мартіна (4,95 г, 11,7 ммоль, Аїагісн, 51. І оців, МО). Одержану суміш перемішували при КТ в атмосфері Ме протягом 7 годин. Додавали воду (20 мл) і ДХМ (40 мл).
Розділяли шари і екстрагували водний шар ДХМ (40 мл), 1095 іІРІОН в СНСЇІз (4х40 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О5», фільтрували і концентрували. Одержаний таким чином продукт очищували шляхом колонкової хроматографії (220 г оксиду кремнію, від 10 до 40905 ацетону в гексанах) з одержанням сполуки згідно з прикладом 753.1 у вигляді світло-жовтої піни (4,9 г). "Н ЯМР (СОсіз) б 8,74 (в, 2Н), 7,13-7,19 (т, 4Н), 6,74-6,82 (т, 4Н), 5,98 (д, 9-70 Гц, 1Н), 4,26-4,36 (т, 4Н), 3,74-3,86 (т, 7Н), 2,44 (5, ЗН), 1,70 (а, 9-7,0 Гу, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 470,0 (МАН).
Ми -00 Ми
НМ. Х Х А і НьМ ре Ж А «ВХ ІЙ М Й у тр М 0 о о опе 753
Коо)
І01504| Стадія 2: (5)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонамід і (В)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонамід, приклад 753.2. В розчин (5)-М,М-біс(4- метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонаміду і (2В)-М,М-біс(4- метоксибензил)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонаміду (4,9 г, 10,44 ммоль) в
ДХМ (30 мл) додавали анізол (5,3 мл, 48,8 ммоль, Аїагісн, 5. І оці5, МО). Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані і обробляли, додаючи по краплях ТФО (30,0 мл) через краплинну лійку. Після завершення додавання перемішували одержану суміш на льодяній бані протягом години і потім нагрівали до КТ. Одержану суміш перемішували при КТ протягом 2 днів.
Потім концентрували реакційну суміш. Одержаний таким чином продукт очищували шляхом колонкової хроматографії (330 г оксиду кремнію, від 5 до 5095 ацетону в гексанах) з одержанням сполуки згідно з прикладом 753.2 у вигляді білої піни (1,9 г). "Н ЯМР (СОсСіз) б 8,80 (5, 2Н), 5,97 (а, 9-71 Гц, 1Н), 4,86 (шир.в, 2Н), 2,37-2,55 (т, ЗН), 1,76 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). МО-ІЕР (позит.) т/2: 230,0 (МАН).
по д- і і р М У м У шок «М и М тон у мн а; й Х М. М. «. ОЗ р ащкх М. М. и - Й лег ОК т 855 о 783.3 01505 Стадія 3: (5)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонамід і (Н)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2- сульфонамід, приклад 753.3. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі А, взаємодію згідно з прикладом 753.2, 6-метоксипіколіногідразиду, приклад 3.18, і ізотіоціанато- 1,3-диметоксибензолу, приклад 1.0, призводило до одержання сполуки згідно з прикладом 753.3. "Н ЯМР (СОСІіз) б 8,67-8,76 (т, 2Н), 7,47 (да, 9-8,3, 7,5 Гц, 1Н), 7,29-7,35 (т, 1Н), 6,56- 6,68 (т, ЗН), 6,43-6,54 (т, 1Н), 4,41 (д, 9-6,9 Гц, 1Н), 3,75-3,80 (т, ЗН), 3,67-3,75 (т, ЗН), 3,12 (5,
ЗН), 2,40-2,48 (т, ЗН), 1,38 (й, 9-7,0 Гц, ЗН). Один доступний для обміну протон не спостерігали.
МО-ЕеЕР (позит.) т/27: 539,9 (МАН).
Є й Є щі х Ії 1 У денти А вже: дви а ШИН
Мм- м-М о в; НМ. щи ММ о ок. та3. 015061 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 753.0. В розчин /(5)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-('5-метилпіримідин-2-іл)-1- оксопропан-2-сульфонаміду і (Н)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)-1-оксопропан-2-сульфонаміду, приклад 753.3 (0,200 г, 0,38 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) додавали метиламін (33 мас.бо розчин в абсолютному ЕН, 0,401 мл, 3,82 ммоль, Аїдпсн, 91. Гошів, МО), триетил-ортоформіат (0,30 мл, 1,80 ммоль, Аїагісн, 51.
Ї оці5, МО) і 2 краплі АСОН. Одержану суміш перемішували при КТ в атмосфері Ме» протягом 20 годин. В одержану реакційну суміш додавали боргідрид натрію (0,050 г, 1,32 ммоль, Айагіси, 51.
І оців, МО) і МеОн (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин і потім гасили реакцію водою (З мл). Одержану суміш розділяли у воді (15 мл) і ДХМ (30 мл). Водний шар екстрагували 1095 іІРІОН в СНОСЇїз (3х30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма5ох,
Зо фільтрували і концентрували. Одержаний таким чином продукт очищували шляхом колонкової хроматографії (40 г оксиду кремнію, від 0 до 495 МеОН в ДХМ) з одержанням (1Н,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду і (155,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду (приклад 753.0). "Н ЯМР (СОСіз) б 8,58 (5, 2Н), 8,44 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,34 (4, уУ1,68 Гц, 1Н), 7,60-7,67 (т, 1Н), 7,39 (ї, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,53-6,70 (т, 2Н), 4,60 (й, 9-31 Гу, 1Н),
З3,62-3,82 (т, 8Н), 2,36 (5, ЗН), 2,31 (а, 9-6,9 Гц, 6Н), 1,23-1,33 (т, 4Н). РХМО-ЕР (позит.) т/лг: 539,0 (М.Н).
І01507| Приклад 754.0. Одержання (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл) пропан-2-сульфонаміду (« (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
бори ТОох тав и: нн і и вич и ша чн; ме емо оон
Мей М-М во НМ. Ен М-М о ОМ. 754.0 (01508) (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1 2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід і (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 754.0. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 753.0, призводило до одержання сполуки згідно з прикладом 754.0. "Н ЯМР (СОСІ») 6 8,56-8,62 (т, 2Н), 8,44 (а, 9У-1,6 Гц, 1Н), 8,35 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,62-7,68 (т, 1Н), 7,39 (ї, 10. 9у-8,5 Гу, 1Н), 6,62 (да, 9-86, 2,0 Гц, 2Н), 410 (а, 9-8,9 Гц, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН) 3,65-3,71 (т, 2Н), 2,28-2,37 (т, 6Н), 2,21 (5, ЗН), 1,08-1,17 (т, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 539,0 (МАН).
Один доступний для обміну протон не спостерігали. 01509) Приклад 755.0. Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілу пропан-2-сульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
Є о Кай Шо і 1 й й
УМ дя ра УА дб ра о я ! р або Ку їх т ОК
Й У у сова ГУ сивим ме М-м о оНМ, м- в-м 9 он щ 755.0 (0151091 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно )-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 755.0. Рацемічну суміш згідно з прикладом 753.0 розділялли шляхом препаративної НФХ (колонка ОХ (5 мкм, 30 мм х25 см, 5 мкм,
З/М-2121, звичайний напрямок), елюювали 5095 рідким СО» в 5095 МеОнН з 0,295 ізопропіламіну з витратою 100 мл/хв) з одержанням двох продуктів, що мають енантіомерний надлишок більше 99,5956. В якості елююємого першим, пік одержували (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (СОСІз) б 8,58 (5, 2Н), 8,44 (5, 1Н), 8,33 (0, 9-1,9 Гу, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,38 (І, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,61 (ї, 9-8,7 Гц, 2Н), 4,60 (й, 9-2,9 Гу, 1Н), 3,69-3,81 (т, 7Н), 2,42 (5, ЗН), 2,32 (й, 9-7,3 Гц, 8Н), 1,33 (а, 9-7,2 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 539,0 (МАН).
ЇО1511| Приклад 756.0. Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілу пропан-2-сульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
х Ії ре - Й Х ( А - х й -ї о й м шо або ч ой Я - лш й ж Я АХА | Я ИК дия ра І; М и ШІ В, м- що оНМ. Ме М ООН 756.0 (015121 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 756.0. Рацемічну суміш згідно з прикладом 753.0 розділялли шляхом препаративної НФХ (колонка ОХ (5 мкм, 30 мм х25 см, 5 мкм,
З/М-2121, звичайний напрямок), елюювали 5095 рідким СО» в 5095 МеОнН з 0,295 ізопропіламіну з витратою 100 мл/хв) з одержанням двох продуктів, що мають енантіомерний надлишок більше 99,5956. В якості елююємого другим, пік одержували (1Н8,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (СОСІз) б 8,59 (5, 2Н), 8,44 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,39 (І, 9-8,5 Гу, 1Н), 6,62 (ад, 9-11,1, 8,3 Гц, 2Н), 4,61 (5, 1Н), 3,77 (в, З Н), 3,74 (в, З Н), ,47 (шир.5, ЗН), 2,32 (а, 9-8,5 Гц, 8Н), 1,37 (5, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 539,0 (М--НУ". Один доступний для обміну протон не спостерігали. 01513) Приклад 757.0. Одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілу пропан-2-сульфонаміду або (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. с ша рей еВ и р нн о В В р НИ КН оо -к МОМ Ай с-м и а ме вм Об ОНК Мел в-м б ОН
Тата (01514) (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1 2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 757.0. Рацемічну суміш згідно з прикладом 754.0 розділялли шляхом препаративної НФХ (колонка ОХ (5 мкм, 30 мм х25 см, 5 мкм,
З/М-2121, звичайний напрямок), елюювали 5095 рідким СО» в 5095 МеОнН з 0,295 ізопропіламіну
Зо з витратою 100 мл/хв) з одержанням двох продуктів, що мають енантіомерний надлишок більше 99,5906. В якості елююємого першим, пік одержували (1Н,2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-«(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (СОСіз) б 8,57 (в, 2Н), 8,43 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,34 (й, 9-1,9 Гу, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,37 (і, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,61 (аа, 98,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,08 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 3,79 (в, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,59-3,71 (т, 1Н), 2,31 (9, 9-91
Гц, 6Н), 2,16-2,22 (т, ЗН), 1,13-1,15 (т, ЗН). 2 доступних для обміну протона не спостерігали.
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 539,0 (МАН). 01515) Приклад 758.0. Одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілу пропан-2-сульфонаміду або (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду.
ох «под й ще ся зт Фтит . і шо Ше чані ро я
УВК в УК ли нави Чи: ши ча щ-- вщ-М о ОН. Мети М-М го Он. 758.0 (01516) (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1 2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 758.0. Рацемічну суміш згідно з прикладом 754.0 розділялли шляхом препаративної НФХ (колонка ОХ (5 мкм, 30 мм х25 см, 5 мкм,
З/М-2121, звичайний напрямок), елюювали 5095 рідким СО» в 5095 МеОнН з 0,295 ізопропіламіну з витратою 100 мл/хв) з одержанням двох продуктів, що мають енантіомерний надлишок більше 99,5956. В якості елююємого другим, пік одержували (1Н,2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонамід або (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-«(метиламіно)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (СОсСіз) б 8,53-8,62 (т, 2Н), 8,43 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,34 (9, 9-1,8 Гу, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,33-7,45 (т, 1Н), 6,52-6,68 (т, 15. 2Н), 4,07 (0, 9-8,9 Гц, 1Н), 3,72-3,83 (т, 6Н), 3,61-3,71 (т, 1Н), 2,31 (а, У-8,8 Гу, 6Н), 2,18 (5, ЗН), 1,10 (а, 9-2,9 Гц, ЗН). 2 доступних для обміну протона не спостерігали. РХМО-ІЕР (позит.) т/: 539,0 (М.Н).
ІО1517| Приклад 759.0. Одержання (1Н8,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонаміду. дея лох х ї ЗХ. - х ВІ ре шк ши у р и й ЛИН ки чних зр або ТУ и вия рема 0 Ко) М. М К-М оо М ре; ра; 759.0 (015181 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(3З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3з-метоксіазетидин-1- іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 759.0. Рацемічну суміш (приклад 750.0) розділялли шляхом препаративної НФХ (колонка ОХ (5 мкм, 21 мм х25 см, 5 мкм,
Ко) 5/М-402121, звичайний напрямок), елюювали 5595 рідким СО в 4595 МеоОН з 0,295 ізопропіламіну з витратою 70 мл/хв) з одержанням двох продуктів, що мають енантіомерний надлишок більше 99,595. В якості елююємого першим, пік одержували (1Н,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(З-метоксіазетидин- 1-іл)-1- (5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (155,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2- ілупропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (СОСіз) б 8,62 (в, 2Н), 7,54-7,68 (т, 2Н), 7,29-7,36 (т, 1Н), 6,66-6,74 (т, 1Н), 6,60 (да, 9У-8,5, 4,4 Гц, 2Н), 4,20 (а, 9-6,0 Гу, 1Н), 3,96-4,09 (т, 1Н), 3,76 (5,
ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,58 (049, 9У-13,3, 6,6 Гу, 2Н), 3,18 (а, 9-41 Гц, 6Н), 3,01 (ї, 9-6,7 Гц, 1Н), 2,94 (шир.5, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 1,27 (0, 9-7,0 Гц, 4Н). Один доступний для обміну протон не спостерігали. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 611,0 (М--Н)».
ІЇ01519| Приклад 760.0. Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-
2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду або (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду. є | СХ.
СО в у МА
Я А АМо диня або ТУ М. «М. дит в. ва: ши чи; ле ши: Че -5и -овом км ж оо м /о - 768.0 (015201 (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(3З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3з-метоксіазетидин-1- іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 760.0. Рацемічну суміш (приклад 750.0) розділялли шляхом препаративної НФХ (колонка ОХ (5 мкм, 21 мм х25 см, 5 мкм, 5/М-402121, звичайний напрямок) елюювали 5595 рідким СО в 4595 МеоОН з 0,295 ізопропіламіну з витратою 70 мл/хв) з одержанням двох продуктів, що мають енантіомерний надлишок більше 99,595. В якості елююємого другим, пік одержували (1Н,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(З-метоксіазетидин- 1-іл)-1- (5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонамід або (155,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2- ілупропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (СОСіз) б 8,62 (в, 2Н), 7,56-7,67 (т, 2Н), 7,29-7,36 (т, 1Н), 6,65-6,73 (т, 1Н), 6,60 (аа, 9У-8,5, 4,4 Гц, 2Н), 4,21 (й, 9-5,8 Гу, 1Н), 3,97-4,09 (т, 1Н), 3,76 (5,
ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,58 (ай, 9У-13,4, 6,68 Гц, 2Н), 3,18 (9, 9-41 Гц, 6Н), 3,01 (ї, 9-6,7 Гц, 1Н), 2,90- 2,98 (т, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 1,27 (а, 9-7,0 Гц, 4Н). Один доступний для обміну протон не спостерігали. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 611,0 (М--Н)».
І01521| Приклад 761.0. Одержання (1Н,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду або (155,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду. не расу г З чи везе ку з Ку будують 9 0 У дуровтрю
Ум мм Об м а ШИ; но еВ - с -б с в ре; 751.0 (01522) (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(З-метоксіазетидин- 1- іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 761.0. Рацемічну суміш (приклад 751.0) розділялли шляхом препаративної НФХ (колонка ОХ (5 мкм, 21 мм х25 см, 5 мкм,
З5 0 5/М-711051, звичайний напрямок), елюювали 8595 рідким СО в 1595 МеОН з 0,295 ізопропіламіну з витратою 70 мл/хв) з одержанням двох продуктів, що мають енантіомерний надлишок більше 99,595. В якості елююємого першим, пік одержували (1Н,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(З-метоксіазетидин- 1-іл)-1- (5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15525)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-
метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2- ілупропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (СОСіз) б 8,60 (5, 2Н), 7,56-7,65 (т, 2Н), 7,29-7,35 (т, 1Н), 6,69 (а9, У-7,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,59 (ад, 9У-8,0, 6,0 Гц, 2Н), 4,16 (9, 9-7,3 Гу, 1Н), 3,93 (квинт., 9У-5,9 Гц, 1Н), 3,79 (І, 927,2 Гц, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,37 (І, 925,6 Гц, 1Н), 3,18 (5, ЗН), 3,15 (5, ЗН), 2,98-3,09 (т, 2Н), 2,32 (в, ЗН), 1,50 (й, 9-7,2 Гц, ЗН). Один доступний для обміну протон не спостерігали. РХМО-РЕР (позит.) т/2: 611,0 (М--Н)».
І01523| Приклад 762.0. Одержання (1Н,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)пропан-2- сульфонаміду або (155,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонаміду.
Бай о х І А й х у АХ же е их є. Ех т я А й У 7 Бут або 4 Уа во рк
М ом бо м мом оо уко: ре; 753.0 (01524) (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(3З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3з-метоксіазетидин-1- іл)-1-(5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 762.0. Рацемічну суміш (приклад 751.0) розділялли шляхом препаративної НФХ (колонка ОХ (5 мкм, 21 мм х25 см, 5 мкм, 5/М-711051, звичайний напрямок) елюювали 8595 рідким СО в 1595 МеоОН з 0,295 ізопропіламіну з витратою 70 мл/хв) з одержанням двох продуктів, що мають енантіомерний надлишок більше 99,595. В якості елююємого другим, пік одержували (1Н,2Н8)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(З-метоксіазетидин- 1-іл)-1- (5-метилпіримідин-2-ілупропан-2-сульфонамід або (15525)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(З-метоксіазетидин-1-іл)-1-(5-метилпіримідин-2- ілупропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (СОсСіз) б 8,55-8,65 (т, 2Н), 7,55-7,67 (т, 2Н), 7,29-7,36 (т, 1Н), 6,66-6,74 (т, 1Н), 6,54-6,64 (т, 2Н), 4,16 (0, 9-7,2 Гц, 1Н), 3,93 (квинт., 9У-6,0 Гу, 1Н), 3,76- 3,84 (т, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,31-3,43 (т, 1Н), 3,31-3,43 (т, 1Н), 3,16 (9, 9-8,5 Гц, 6Н), 3,03 (аї, 9-9,2, 6,7 Гц, 2Н), 2,32 (5, ЗН), 1,50 (0, 9-7,2 Гц, ЗН). Один доступний для обміну протон не спостерігали. РХМО-РЕР (позит.) т/2: 611,0 (М-АН)».
Зо ІО1525|Приклад 763.0. Одержання /(25,3Н8)-М-(4-(2,6-бісб(ідифторметокси)феніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду.
Е Е вто аг рай у й пада; - ч-о90о0о 763.0 (015261 (25,38)-М-(4-(2,6-бісідифторметокси)феніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 763.0. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі А, з використанням бісідифторметокси)-2-ізоціанатобензолу (проміжну сполуку 1.5), (25,38)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду (приклад 10.0) одержували (25,38)-М-(4-(2,6-бісідифторметокси)феніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (СОСіз) б 11,91 (шир.в, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 8,50 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,32 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,61-7,67 (т, 1Н), 7,49-7,60 (т, 1Н), 7,19 (а, 9-8,3 Гц, 2Н), 6,19-6,80 (т, 2Н), 3,75-3,90 (т, 1Н), 3,64 (квинт., У-6,9 Гц, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,35-1,40 (т, 6Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 595,8 (М--Н)».
І01527|Приклад 764.0. Одержання /(2Н8,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3-
піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4-гексин-2-сульфонаміду і (25,38)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4-гексин-2- сульфонаміду.
Ф,;
М --- 7641 01528) Бут-2-іналь, приклад 764.1. В 500 мл висушену в печі круглодонну колбу додавали оксид марганцю (ІМ) (24,8 г, 285 ммоль, Аїагісн, 51. І оців, МО), порошкові молекулярні сита (0,4 нм, 6 г, Аіагпспи, 51. І оців, МО) і ДХМ (70 мл). В одержаний перемішуваний розчин додавали 2- бутин-1-ол (2,0 г, 28,5 ммоль). Одержану суміш перемішували при КТ в атмосфері М» протягом 20 годин. Реакційну суміш охолоджували до КТ і фільтрували через підкладку з фільтруючим агентом марки Сеїйе?. Фільтруючий агент марки Сеєїйе? промивали додатковою кількістю ДХМ.
Переганяли фільтрат (від 50 до 57 "С) з одержанням бут-2-іналю в якості коричнюватої рідини (1,3 г). "Н ЯМР (СОСІЗз) 6 9,06-9,27 (т, 1Н), 1,95-2,17 (т, ЗН). щи Я (РМВЬМ. «А, о і (РМВЬМ ка це пОх Е
ОО он оо он 7642 (015291 (25,38)-3-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)гекс-4-ін-2-сульфонамід і /(28,35)-3- гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)гекс-4-ін-2-сульфонамід, приклад 764.2. У висушену в печі 50 мл круглодонну колбу з З шийками додавали М,М-біс(4-метоксибензил)етансульфонамід (1,4 г, 4,01 ммоль, приклад 12.0) і ТГФ (12,0 мл). Одержану суміш охолоджували до -70 "С, потім по краплях за допомогою шприця додавали розчин н-бутиллітію (2,5М в гексанах, 2,0 мл, 5,00 ммоль, АЇагіснп, 51. І оціїх, МО). Підтримували температуру нижче -70 "б. Після завершення додавання продовжували перемішувати при температурі нижче -70 "С протягом 20 хвилин. В реакційну суміш по краплях додавали розчин бут-2-іналю (0,491 г, 7,21 ммоль) в ТГФ (1 мл) через краплинну лійку. Після завершення додавання реакційну суміш додатково перемішували при -70 "С протягом 2 годин. Потім гасили реакцію насиченим МНАСІ (8 мл) і розділяли суміш в
КОДдс (70 мл) і воді (40 мл). Водний шар екстрагували Е(ОАс (50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма50О5», фільтрували і концентрували. Одержаний таким чином продукт очищували шляхом колонкової хроматографії (120 г оксиду кремнію, від 10 до 4095 ЕАс в гептані) з
Зо одержанням (25,3Н)-3-гідрокси-М,М-біс (4-метоксибензил)гекс-4-ін-2-сульфонаміду і (28,35)-3- гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)гекс-4-ін-2-сульфонаміду. "Н ЯМР (СОСІіз) б 7,13-7,23 (т, АН), 6,83-6,94 (т, 4Н), 4,97 (а, 9-4,0, 2,0 Гу, 1Н), 4,33-4,46 (т, 2Н), 4,13-4,26 (т, 2Н), 3,83 (5, 6Н), 3,17 (да, 97,1, 1,68 Гц, 1Н), 3,09 (а, 9-41 Гу, 1Н), 1,88 (а, 9-22 Гц, ЗН), 1,40-1,49 (т, ЗН). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 418,2 (М.Н). ро с дк вмвим 8 і (РМВІоМ. дл то
ОО ВН о о он 764.4 015301 (25,35)-3-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)гекс-4-ін-2-сульфонамід і (28,3Н8)-3- гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)гекс-4-ін-2-сульфонамід, приклад 764.3. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 764.2, призводило до одержання сполуки згідно з прикладом 764.3. "Н ЯМР (СОСіз) б 7,14-7,22 (т, АН), 6,84-6,92 (т, 4Н), 4,75-4,84 (т, 1Н), 4,44 (9, 915,2 Гц, 2Н), 4,11-4,21 (т, 2Н), 3,82 (5, 6Н), 3,45 (й, 9-3,2 Гу, 1Н), 3,21 (квинт., 9У-7,2 Гу, 1Н), 1,85-1,92 (т, ЗН), 1,35-1,45 (т, ЗН).
р от Тож ом я ! НМ в и их суч 754.4 (015311 (28,35)-3-гідроксигекс-4-ін-2-сульфонамід і (25,38)-3-гідроксигекс-4-ін-2- сульфонамід. В розчин (25,3Н8)-3-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)гекс-4-ін-2-сульфонаміду і (28,35)-3-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)гекс-4-ін-2-сульфонаміду (0,550 г, 1,317 ммоль) в
ДХМ (5,0 мл) додавали анізол (0,70 мл, 6,44 ммоль, Аїйагісн, 5. І оці5, МО). Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані і обробляли, додаючи по краплях ТФО (5,00 мл, Аїагісн, ві.
І оців, МО) через краплинну лійку. Після завершення додавання перемішували одержану суміш на льодяній бані протягом 30 хвилин і нагрівали до КТ і перемішували протягом 20 годин. Потім концентрували реакційну суміш. Одержаний таким чином продукт очищували шляхом колонкової хроматографії (40 г оксиду кремнію, від 0 до 595 МеОН в ДХМ) з одержанням (28,35)-3-гідроксигекс-4-ін-2-сульфонаміду і (25,38)-3-гідроксигекс-4-ін-2-сульфонаміду у вигляді бежевої твердої речовини (0,20 г). "Н ЯМР (СОСІіз) б 4,91-5,11 (т, 1Н), 4,65 (шир.в5, 2Н), 3,32 (да, 9-71, 2,6 Гц, 1Н), 2,52-2,80 (т, 1Н), 1,90 (а, 922,3 Гц, ЗН), 1,53-1,58 (т, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 200,0 (М--Ма)». а Є 1 и и І м чо , | м то - Ще м; м. Я. ГТ й ! й Їх М. Моди при ШИ: ЧИ ши й ди: ри ее І. и мм бо вн 764.0 01532) М'(2,6-диметоксифеніл)-М-(25,38)-3-гідроксигекс-4-ін-2-іл)усульфоніл)-2-(5- метилнікотиноїл)гідразинкарбоксимідамід і М'-(2,6-диметоксифеніл)-М-(28,35)-3-гідроксигекс-4- ін-2-іл)усульфоніл)-2-(5-метилнікотиноїл)гідразинкарбоксимідамід, приклад 764.0. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі А, проводили взаємодію з використанням (2Н,35)-
З-гідроксигекс-4-ін-2-сульфонаміду і (25,38)-3-гідроксигекс-4-ін-2-сульфонаміду (приклад 764.4) і ізотіоціанато-1,3-диметоксибензолу, приклад 1.0. "Н ЯМР (СОСІіз) б 11,00 (шир.в, 1Н), 8,46 (а, 9-1,5 Гц, 1), 8,34 (а, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,61-7,69 (т, 1Н), 7,41 (1, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,55-6,68 (т, 2Н), 5,07 (а, 9-1,6 Гу, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 3,72-3,76 (т, ЗН), 3,42 (0, 9У-1,8 Гу, 1Н), 3,08-3,23 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 1,683 (й, 9-22 Гц, ЗН), 1,42-1,53 (т, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 472,0 (МАН). 01533) Приклад 765.0. Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-іл) пропан-2-сульфонаміду або
Зо (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонаміду. «М
М'є ху 2 765.1 (01534) (Е)-3-метил-6-(проп-1-ен-1-іл)упіридазин, приклад 765.1. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі 11.0, з використанням З3-хлор-б6-метилпіридазину одержували (Е)-3-метил-б-(проп-1-ен-1-іл)піридазин. "Н ЯМР (СОСі») б 7,38 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 7,23 (а, У-8,6
Гу, 1Н), 6,69-6,76 (т, 2Н), 2,69 (5, ЗН), 1,94-2,03 (т, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 135,2 (МАН).
М он М З -
Фін) 765.2 01535) 1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропан-1,2-діол, приклад 765.2. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі 11.0, з використанням (Е)-З-метил-б-(проп-1-ен-1- іл)упіридазину одержували 1-(б-метилпіридазин-З3-іл/упропан-1 2-діол. "Н ЯМР (СОСіз) б 7,46-7,55 (т, 1Н), 7,32-7,41 (т, 1Н), 4,69 (шир.5, 1Н), 4,13-4,25 (т, 1Н), 4,07 (шир.в, 1Н), 2,96 (шир.5, 1Н), 2,73 (в, ЗН), 1,29 (а, 2-6,4 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 169,2 (МАН).
М
М ос 765.3 01536) б-метилпіридазин-3-карбальдегід, приклад 765.3. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі 11.0, з використанням 1-(6б-метилпіридазин-З-іл) пропан-1,2-діолу одержували б-метилпіридазин-3-карбальдегід. "Н ЯМР (СОСІ»в) б 10,21-10,52 (т, 1Н), 7,95 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,40-7,63 (т, 1Н), 2,86 (5, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 123,2 (М--НУ. -М. дк щ-
ЩІ ще і ни (РМЕ)оМ. 62
ТК плн: те. (01537) (18,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(6-метилпіридазин-3-іл) пропан-2- сульфонамід і (15,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 765.4. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі 11.0, проводили взаємодію з використанням б-метилпіридазин-З-карбальдегіду з одержанням (18,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(б-метилпіридазин-3-іл/упропан-2-сульфонаміду і (15528)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(б-метилпіридазин-3-іл/упропан-2-сульфонаміду.
І"Н ЯМР (СОСІз) б 7,61-7,69 (т, 1Н), 7,39 (а, 5-8,6 Гц, 1Н), 7,23 (а, 9-8,3 Гц, 4Н), 6,88 (а, У-8,3 Гц,
АН), 5,67 (5, 1Н), 4,28-4,45 (т, 4Н), 4,04-415 (т, 1Н), 3,81-3,85 (т, 7Н), 2,75 (5, ЗН), 1,18 (а, 90-72
Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 472,0 (М.Н). «Мо о я
Іа оте (РІМВ)АМ. с киш : (РМЕМ зви че у ї 765 (0153981 (18,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(6б-метилпіридазин-З-іл) пропан-2-
Зо сульфонамід і (15,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 765.5. Згідно зі способом, що описаний в прикладі 765.4, додаткове елюювання призводило до одержання (1Н8,2НА)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(6- метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонаміду і (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(6- метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонаміду. "Н ЯМР (СОСІ») б 7,66 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,17 (а, 9-8,5 Гц, 4Н), 6,86-6,88 (т, 4Н), 5,41 (1, У-5,3 Гц, 1Н), 4,73 (а, 9-54 Гц, 1Н), 4,47 (а, 9-15,2 Гц, 2Н), 4,11 (а, 9-15,2 Гц, 2Н), 3,82 (т, 6Н), 3,67-3,76 (т, 1Н), 2,74 (в, ЗН), 1,17 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 472,0 (МАН).
- ча -М. дк мем г | М ї (МЕМ. 5 КА і (РМЕВОМ. 87 г р рн кп
ОО Дів: ОО отв5 тех в 015391 (18,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(6- метилпіридазин-3-ілупропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси)-М,М- біс(4-метоксибензил)-1-(б-метилпіридазин-3-іл/упропан-2-сульфонамід, приклад 765.6. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі 11.0, з використанням сполуки згідно з прикладом 765.4 одержували (1Н,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(6- метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М,М- біс(4-метоксибензил)-1-(б-метилпіридазин-3-іл)/упропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (СОсіз) б 7,56 (а, уУ-8,6 Гу, 1Н), 7,35 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 7,15 (а, 9У-8,5 Гц, 4Н), 6,83 (а, 9-8,3 Гц, 4Н), 5,91 (5, 1Н), 4,47 (9, 9-15,2 Гц, 2Н), 4,13 (9, 9-15,2 Гу, 2Н), 3,80 (5, 6Н), 3,53-3,65 (т, 1Н), 2,71-2,79 (т, ЗН), 1,16 (а, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,98 (5, 9Н), 0,28 (5, ЗН), -0,10 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 586,0 (М.--Н)».
М. р м 7 | че Ї
НМ. С ще В ! НМ. 7 А я «ву
ОО отва ОО отв8 7657 015401 Стадія 6: (18,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(6б-метилпіридазин-3-іл)упропан- 2-сульфонамід і (15,28)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 765.7. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі 11.0, з використанням сполуки згідно з прикладом 765.6 одержували (1Н,25)-1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-1-(6б-метилпіридазин-З-іл) пропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (СОСізв) б 7,56 (а, 2-8,8 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9-8,6 Гу, 1Н), 5,66 (а, 9-41 Гц, 1Н), 4,75 (5, 2Н), 3,49-3,62 (т, 1Н), 2,74 (в, ЗН), 1,39 (а, 9-6,9 Гц, ЗН), 0,94 (в, 9Н), 0,20 (5, ЗН), -0,18 (5, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 346,0 (МАН).
ОКА ул УА редеі то р они еле ФЕНИ ан й ц й ц М. Ж А 5 й їх : Й ЖК. ри щ й н- МВ; у с-- В а.
Мк оо он т мо бн 765.8
І01541| Стадія 7: (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-
Зо триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-ілупропан-2-сульфонамід (і // (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-
З-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 765.7. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі А, з використанням (1Н8,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(6б-метилпіридазин-3- ілупропан-2-сульфонаміду і (15,2К)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(б-метилпіридазин-3- іл)упропан-2-сульфонаміду, гідразиду 5-метилнікотинової кислоти (комерційно доступний в ВеЇеп
Спетівігу Со., Ца.), 2-ізотіоціанато-1,3-диметоксибензолу (приклад 1.0) одержували (1Н,25)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(6- метилпіридазин-3-іл/упропан-2-сульфонамід і (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2- сульфонамід.
З З
М ц С ще х Е у й ще
Лінк о, ж: М - Ще ше - чи --7 3 КА або п ХО щш-е- сх Я и ше м й пи ї
Ми м Фо он Ме мкм оо дн 765.0 (015421 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(6б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонамід або (15,22К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-
З-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 765.0. 765.8 очищували для розділення двох енантіомерів шляхом препаративної НФХ (колонка ОХ (5 мкм, 20 мм х25 см, 5 мкм, 5/М-2121 звичайний напрямок), елюювали 7095 рідким СОг в 3095 Меон з 0,195 діетиламіну з витратою 60 мл/хв) з одержанням двох продуктів, що мають енантіомерний надлишок більше 99,595. Елююємий першим, пік являв собою (1Н,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-ілупропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-
З-іл)упропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (СОсіз) 6 8,37 (й, 9-17,1 Гц, 2Н), 7,62 (й, 9-91 Гц, 2Н), 7,38 (ї, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9-8,8 Гу, 1Н), 6,62 (ад, 9-8,5, 2,0 Гц, 2Н), 5,70 (5, 1Н), 3,89 (9, 9-6,7 Гу, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 2,66-2,75 (т, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 1,13 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). Два доступних для обміну протона не спостерігали. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 526,0 (МАН). 01543) Приклад 766.0. Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-іл/упропан-2-сульфонаміду або (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонаміду. шк ши х дн Се 2 м г ле А яд Й мА щи
ВТ або ВО: ї є У. «АЖ ди в г У р - хх й У - ВАНІ ши : ме р б В мк бо он 756.8 (015441) (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(6б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонамід або (15528)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-
Зо З-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 766.0. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 765.0 призводило до одержання елююємого другим, пік (18,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-
З-ілупропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонаміду. "Н ЯМР (СОсСіз) б 8,30-8,46 (т, 2Н), 7,63 (а, 9-91 Гу, 2Н), 7,39 (І, 9У-8,6 Гу, 1Н), 7,31 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,62 (аа, 9-8,5, 5,6 Гц, 2Н), 5,71 (5, 1Н), 3,92 (а, 9-6,7 Гц, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,73 (в, ЗН), 2,70 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 1,15 (а, 9-6,9 Гц, ЗН). Два доступних для обміну протона не спостерігали. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 526,0 (МАН).
ІЇ01545| Приклад 767.0. Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-
З-іл)упропан-2-сульфонаміду.
нт обо ух І 4 х й і о ско, 4 тот ми й - - Шон - м вк
Я в МАЇС и м КАСА пло ШИ: и ва: па и
Ж оо он м мм оо бн теза41 (015461 (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-З3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-(6-метилпіридазин-3-ілупропан-2-сульфонамід і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-
З-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 767.1. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі А, з використанням сполуки згідно з прикладом 765.6, ізотіоціанато-1,3-диметоксибензолу, приклад 1.0, і нікотиногідразиду (Ага
Аезаг) одержували (1Н8,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-ілупропан-2-сульфонамід і (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-ілупропан-2-сульфонамід. ши к х ! "й т світ ; й У ї рол рен й 5 ч НА і во Ще т НІ
Є У и 7 ке ну, - Є хи зд и ше й Ах ши Мі МО 7
М мм до он Ми тво бН 767.0 015471) (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси- 1-(6-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонамід або (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 767.0. Сполуку згідно з прикладом 767.1 розділяли шляхом препаративної НФХ (колонка ОХ (5 мкм, 20 мм х25 см, 5 мкм 5Б/М-2121 звичайний напрямок), елюювали 6595 рідким
СО» в 3595 Меон з 0,195 діетиламіну з витратою 60 мл/хв) з одержанням двох продуктів, що мають енантіомерний надлишок більше 99,595. Елююємий першим, пік являв собою (1 В,25)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-
З-іл)упропан-2-сульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(6б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (СОСіз) б 8,63 (5, 1Н), 8,58 (й, 9-4,7 Гц, 1Н), 7,74 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,63 (й, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,39 (І, 9-86 Гц, 1Н), 7,31 (а, 2-86 Гц, 1Н), 7,20-7,26 (т, 1Н), 6,62 (а49, 9-8,5, 3,7 Гц, 2Н), 5,70 (5, 1Н), 3,85-3,98 (т, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 2,66-2,73 (т, ЗН), 1,14 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН). 2 доступних для обміну протона не спостерігали. РХМО-РЕР (позит.) т/2: 512,0 (МАН).
ІЇ01548| Приклад 768.0. Одержання (1Н,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-
Зо (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-
З-іл)упропан-2-сульфонаміду.
З З
У -к нт Мас та -М. шк х Ед ря шо М р;
Се о ! Щи О- та . ще ши ра: ра и Я ОО уд ву Кі м, пуб у, ит А
МАМ во он М М-М 0 о вен тев.в 01549) (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-
1-(6-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонамід або (15528)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 768.0. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 767.0, призводило до одержання елююємого другим, пік (18,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-ілупропан-2-сульфонаміду або (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3- іл)упропан-2-сульфонаміду. "Н ЯМР (СОСіз) б 8,63 (5, 1Н), 8,59 (й, 9-47 Гц, 1Н), 7,74 (а, 9-82 Гу, 1Н), 7,63 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,40 (1, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,31 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,19-7,26 (т, 1Н), 6,62 (аа, у9-8,4, 4,6 Гц, 2Н), 5,70 (5, 1Н), 3,92 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 3,74 (5, ЗН), 3,73 (в, ЗН), 2,70 (5, ЗН), 1,14 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). 2 доступних для обміну протона не спостерігали. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 512,0 (МАН. 01550) Приклад 769.0. Одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-іл/упропан-2-сульфонаміду або (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонаміду. -М М.
ТТ. у емвем. МИ ! СМ виру я 1 ча
ОО Атве ОО отв тезі (015511 (15,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(6- метилпіридазин-3-ілупропан-2-сульфонамід і (18,28)-1-(трет-бутилдиметилсиліл) окси)-М,М- біс(4-метоксибензил)-1-(б-метилпіридазин-3-іл/упропан-2-сульфонамід, приклад 769.1. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі 11.0, з використанням сполуки згідно з прикладом 765.5 ї (1,1-диметилетил)-диметилсиліл-трифторметансульфонату (Аїагсн, Її. Іоці5, МО) одержували сполуку згідно з прикладом 769.1. "Н ЯМР (СОСіз) б 7,67 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,34 (а, 3-86 Гц, 1Н), 7,11 (а, 9-8,5 Гц, 4Н), 6,83 (а, 9-8,2 Гц, 4Н), 5,39 (а, 9У-3,5 Гц, 1Н), 4,42 (а, 9-151
Гу, 2Н), 3,97 (а, 9-15,2 Гу, 2Н), 3,80 (5, 6Н), 3,73 (аа, У-7,2, 3,8 Гц, 1Н), 2,69-2,74 (т, ЗН), 1,38 (й, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,96 (5, 9Н), 0,15 (5, ЗН), -0,16- -0,09 (т, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 586,0 (МАН).
М. «М.
НМ. де и ! НМ ди я кА вою
ОО атве 9 о отв 769.3
Коо) (015521 (15,25)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(6-метилпіридазин-З-іл) пропан-2- сульфонамід (і (18,28)-1-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(б-метилпіридазин-3-іл/упропан-2- сульфонамід, приклад 769.2. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі 11.0, проводили взаємодію сполуки згідно з прикладом 769.1, анізолу і ТФО з одержанням (15,25)-1- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-(6б-метилпіридазин-3-ілупропан-2-сульфонаміду і (18,28)-1- ((трет-бутилдиметилсиліл)-окси)-1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонаміду. 'Н ЯМР (СОСІ») б 7,60 (а, 9-88 Гц, 1), 7,40 (а, 9-86 Гц, 1Н), 5,61 (а, 9-42 Гу, 1Н), 5,16 (5, 2Н), 3,56- 3,70 (т, 1Н), 2,74 (5, ЗН), 1,28 (й, 9-7,0 Гу, ЗН), 0,93 (5, 9Н), 0,19 (5, ЗН), -0,03 (5, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 346,0 (МАН).
рах и у х М де й ОХ її ри ш- М у Бог ! ми ред Ол НИ М шу ; х. й і р ЩІ у А ча бу утоми я СИ им ви зро
Ми Х ! і ак ї Ме кУшИ оз шо он мм оо он 769.3 01553) (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонамід і (1Н8,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-З3-іл)упропан-2- сульфонамід, приклад 769.3. Згідно з загальним способом, що описаний в прикладі А, з використанням 769.2, 2-ізотіоціанато-1,3-диметоксибензолу (приклад 1.0) і гідразиду метилнікотинової кислоти (комерційно доступний в ВеПеп СПпетівігу Со., Я.) одержували (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси- 1- (б-метилпіридазин-3-ілупропан-2-сульфонамід і (18,28)-4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2- сульфонамід. и Хо ре н й т й З х в-и У тон У не ак НИ ен ра М В Її А р або й х М. К у АЛ фр ЧО Я пра ШІ
М--я А САНУ Моя мо в5в'о -иоіоовн щ-М он 769.0 (01554) (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-1-(6б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонамід або (1К,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-
З-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 769.0. Рацемічну суміш згідно з прикладом 769.3 розділяли шляхом препаративної НФХ (колонка ОХ (5 мкм, 20 мм х25 см, 5 мкм, 5/М-2121 звичайний напрямок), елюювали 6595 рідким СОг в 3595 ЕН з витратою 60 мл/хв) з одержанням двох продуктів, що мають енантіомерний надлишок більше 99,595. Елююємий першим, пік являв собою (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(6б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонамід або (1А,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-
З-іл)упропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (СОСІіз) б 8,28-8,49 (т, 2Н), 7,50-7,71 (т, 2Н), 7,41 (ї, 2-8,6
Гу, 1), 7,30 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,56-6,70 (т, 2Н), 5,20 (й, 9-7,2 Гц, 1Н), 3,71-3,88 (т, 6Н), 3,56 (шир.5, 1Н), 2,89-2,99 (т, 2Н), 2,71 (5, ЗН), 2,30 (шир.5, ЗН), 1,14-1,24 (т, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 526,4 (М.Н).
Зо ІЇО1555| Приклад 770.0. Одержання (1Н,218)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонаміду або (15,25)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-
З-іл)упропан-2-сульфонаміду. ра : х ї Й Е І ї М
З сек, Шк шк г | ра й тя - - о рей
Х о - гав! м'я о Ше о, з М У Ї ра х М Й 1 С або 2 х МО ОМ дя ; - плн К Бл: ШИ: ШИ
Ме/ м ОО вн М вт оо он
ЗБ 770,0
015561 (15,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонамід або (1А,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-
З-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 770.0. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 769.0, призводило до одержання елююємого другим, пік (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-
З-ілупропан-2-сульфонаміду або (18,28)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропан-2-сульфонаміду. "Н ЯМР (СОСіз) б 8,27-8,51 (т, 2Н), 7,50-7,71 (т, 2Н), 7,41 (1,9 - 8,3 Гу, 1Н), 7,31 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 6,58-6,71 (т, 2Н), 5,22 (шир.5, 1Н), 3,8 (5, ЗН), 3,7 (5, ЗН), 3,55 (шир.5, 1Н), 2,71 (5, ЗН), 2,30 (шир.5, ЗН), 1,18 (а, 9-61 Гц, ЗН). 2 доступних для обміну протона не спостерігали. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 526,2 (МАН.
ІО1557| Приклад 771.0. Одержання (18,25, Р)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду і (18,25,М)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-А4АН-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонаміду. кех мМмео -4 ОМе
МОБ т 01558) З-ізотіоціанато-2,4-диметоксипіридин, приклад 771.1. В 2 л круглодонну колбу поміщали 1,1"-тіокарбоніл-ди-2(1Н)-піридон (47,0 г, 202 ммоль) і розчиняли в сухому ДХМ (405 мл). В одержаний розчин додавали 2,6-диметоксіанілін (31 г, 202 ммоль), розчинений в ДХМ (405 мл), через краплинну лійку при КТ протягом 40 хвилин. Через 16 годин концентрували реакційну суміш у вакуумі і очищували на силікагелі (0-2095 ЕОАсС в гептанах) з одержанням 2- ізотіоціанато-1,3-диметоксибензолу (32 г, 164 ммоль, вихід 8195). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 1971 (МАН. 01559) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 741.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 42 771.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- м як метилпіримідин-2-іл) Ж пропан-2-сульфонамід ях к/ і (приклад 14.0), б-метоксиї 50-50 вто піколіногідразид (приклад -со Мк 3.18), З-ізотіоціанато-2,4- або диметоксипіридин (приклад м, - 771.1). Рацемічну суміш оо Мк розділяли за допомогою ВЗ й Н У способу препаративної Є Ус пТобе о
НФХ: колонка: Спігаїрак зо 00 7
АО-Н (2х25 см), рухома (1Н,25,Р)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(6- фаза: 65:35 (А:В) А: рідкий метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-
СО»; В: ІРОН, витрата: 80 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і мл/хв, 215 нм, тиск на (1А25,М)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(6- вході: 83 бар (8,3 МПа), зі метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- одержанням піка 1 черезі| 1-(5-метил-2-піримідиніл)-г-пропансульфонамід. Шя 1,35 хвилини. ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт 13,38 (1Н, 5) 8,66 (2Н, 5) 8,20 (ІН, й, 9У-5,96 Гц) 7,80 - 7,86 (1Н, т) 7,64 (ІН, а, 9-6,95 Гц) 7,00 (1Н, а, 9У-6,01 Гц) 6,687 (1Н, а, У-7,93
Гц) 4,82 (1Н, а, 9-3,52 Гц) 3,77 (ЗН, 5) 3,76 (ЗН, 5) 3,40 - 3,47 (ІН, т) 3,15 (ЗН, 5) 3,13 (ЗН, в) 2,27 (ЗН, 5) 1,14 (ЗН, а, 9У-7,00 ГП). РХМО-ІЕР (позит.) пт/2: 557,1
МАН)».
772.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- р --й метилпіримідин-2-іл) М д-сї к У пропан-2-сульфонамід а й у ря (приклад 14.0), б-метоксиї й КОТУ піколіногідразид (приклад ек -н бо 3.18), З-ізотіоціанато-2,44 0 диметоксипіридин (приклад або 771.1). Рацемічну суміш Щ що розділяли за допомогою й пу ; ка У способу препаративної й та М
НФХ: колонка: Спігаїрак м. в
АР-Н (2х25 см), рухома даю йодмо фаза: 65:35 (А:В) А: рідкий|--б М
СО»; В: ІРОН, витрата: 80 (18,25, Р)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(6- мл/хв, 215 нм, тиск на)| метокси-2-піридиніл)-4Н-1 ,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- вході: 83 бар (8,3 МПа), з| 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід і одержанням елююємого) (1Н,25,М)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(6- другим, пік через 1,97 метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- хвилини. 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. Ши
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 13,38 (1Н, 5) 8,66 (2Н, 5) 8,20 (1Н, а, 9У-5,96 Гу) 7,83 (ІН, ї, 9У-8,09 Гц) 7,64 (ІН, а, 9У-7,36 Гц) 6,99 (ІН, а, 9У-6,12 Гц) 6,87 (1Н, а, 9У-8,24 Гц) 4,83 (ІН, шир.5) 3,78 (ЗН, 5) 3,76 (ЗН, 5) 3,15 (ЗН, 5) 3,13 (4Н, 5) 2,27 (ЗН, 5) 1,14 (ЗН, а, У-7,00
Гц). РХМО-ЕР (позит.) т/7: 557,1 (МН). 773.0 (25,38)-3-(5-метилпіразин- 2-іл) бутан-2-сульфонамід мМ н, (приклад 10.3), | / / с, што - піколіногідразид ща М (комерційно доступний в М
Епатіпе), 5-ізотіоціанато- Сг "бу 4,6-диметоксипіримідин пд ХМ оо) (приклад 1.1). М . о, (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід.
І"Н ЯМР (500 МГц, СОзОБр) б 8,42 (2Н, а, 9У-11,68 Гц) 8,30 (1Н, а, 9-1,04 Гу) 8,22 (1Н, а, 9-4,15 Гу) 7,97 (ІН, а, У-8,04 Гу) 7,680 (1Н, 14, 9-7,79, 1,56 Гу) 7,26 (1Н, да, 9У-7,01, 5,19 Гу) 3,84 (6Н, а, У-2,85 Гу) 3,77 (1Н, шир. ад, 9-6,75, 3,63 Гц) 3,30 - 3,32 (1Н, т) 2,47 (ЗН, 5) 1,37 (ЗН, а, 9-7,27 Гу) 1,30 (ЗН, а, 9-7,01 Гу) 0,79 - 0,91 (ІН, т). РХМО-РЕР (позит.) пт/2: 512,1 (М.Н).
774.0 (25,38)-3-(5-метилпіразин- 2-іл)у бутан-2-сульфонамід я (приклад 10.3), її / піколіногідразид -о0ї -М (комерційно доступний в М
Епатіпе), 2-ізотіоціанато- Сг "Зх 1,3-диметоксибензол с м-М о) (приклад 1.0). (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піразиніл)-2- бутансульфонамід. 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-4в) б 13,29 (1Н, 5) 8,44 (1Н, 5) 8,91 (1Н, 5) 8,931 (2Н, а, У-6,70 Гц) 7,89 (1Н, а, У-7,72, 1,49 Гц) 7,82 (1Н, 9, 9-7,91 Гц) 7,38 - 7,44 (2Н, т) 6,76 (2Н, да, 9У-8,40, 4,90 Гц) 3,62 (6Н, 4, 9-1,43 Гц) 3,58 (1Н, шир.од, У-7,10, 3,86 Гу) 3,33 (1Н, шир.ав, 4-6,97, 3,92 Гу) 1,24 (4Н, й, 9-7,14 Гц) 1,14 (4Н, й, 9-7,01 Гц).
РХМО-ІЕР (позит.) т/г: 510,1 (МН). 775.0 (25,38)-3-(5- метилпіримідин-2-іл) бутан- 75 2-сульфонамід (приклад ї М 733.1), піколіногідразиді /---(су -кМ (комерційно доступний в М У
Епатіпе), 2-ізотіоціанато- Сг "Зх 1,3-диметоксибензол с -М оо (приклад 1.0); (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 1,08 (шир.а, 9У-6,49 Гц,
ЗН) 1,23 - 1,30 (т, ЗН) 2,23 (5, ЗН) 3,49 - 3,68 (т, 7Н) 3,72 (шир, 1Н) 6,72 (ширі, У-7,33 Гц, 2Н) 7,36 (шир.5, 2Н) 7,74 - 7,93 (т, 2Н) 8,25 (шир.5, 1Н) 8,58 (5, 2Н) 13,26 (шир.5, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 510,1
МАН)». 776.0 (25,38)-3-(5- метилпіримідин-2-іл) бутан- мМ 75 2-сульфонамід (приклад хи її М 733.1), піколіногідразиді /---(су -М (комерційно доступний в М
Епатіпе), 5-ізотіоціанато- Сг "Зх 4,6-диметоксипіримідин с м-М оо; (приклад 1-1); (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-96) 5 1,11 (а, У-6,88 Гц, ЗН) 1,26 (9, 9-7,01 Гц, ЗН) 2,23 (5, ЗН) 3,69 (шир.а, 4-4,80
Гц, 2Н) 3,80 (5, ЗН) 3,81 (5, ЗН) 7,42 (шир.5, 1Н) 7,93 (шир, 9-7,53 Гц, 1) 8,02 (а, 9-8,04 Гц, 1Н) 8,29 (шир.д, У-3,11 Гц, 1Н) 8,59 (5, 2Н) 8,62 (5, 1Н) 13,55 (шир.5, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/»: 512,1 (МЕН.
777.0 (15,25)-1-ізопропокси-1-(5- метилпіримідин-2- мМ ж іл)упропан-2-сульфонамід хи її М (приклад 738.53) -Ф(ї -М піколіногідразид (Епатіпе), М М й
Б-ізотіоціанато-4,6- як 77 Во Орг диметоксипіримідин с м-М о) (приклад 1.1). (15,25)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1-метилетокси)-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-сав) б 0,79 (а, 9У-6,10 Гц, ЗН) 0,95 (а, 9-7,01 Гц, ЗН) 0,98 (й, 9-5,97 Гц, ЗН) 2,27 (5,
ЗН) 3,39 (шир.5, 1Н) 3,44 - 3,58 (т, 1Н) 3,85 (т, 6Н) 4,73 (шир.а, 9У-6,75 Гц, 1Н) 7,42 (шир.5, 1Н) 7,93 (шир.5, 1Н) 8,02 (й, 9-7,91 Гц, 1Н) 8,29 (шир.5, 1Н) 8,58 - 8,71 (т, ЗН) 13,48 (шир.5, 1Н). РХМО-І2ЕР (позит.) т/2: 556,2 (М.Н). 778.0 (15,25)-1-ізопропокси-1-(5- метилпіримідин-2- 75 іл)упропан-2-сульфонамід її М (приклад 738.55) -о -М піколіногідразид (Епатіпе), М М й 2-ізотіоціанато-1,3- ща Чо В5о Орг диметоксибензол (приклад Ху м-М о о 1.0). (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1-метилетокси)-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 0,79 (а, У-6,10 Гц, ЗН) 0,94 (а, 9У-7,14 Гц, ЗН) 0,99 (а, 9У-6,10 Гц, ЗН) 2,27 (5,
ЗН) 3,35 - 3,48 (т, 2Н) 3,65 (5, ЗН) 3,66 (5, ЗН) 4,72 (й, 9-7,53 Гц, 1Н) 6,75 (5, 1Н) 6,76 (в, 1Н) 7,36 - 7,43 (т, 2Н) 7,81 (а, 90-7,91 Гц, 1Н) 7,86 - 7,92 (т, 1Н) 8,30 (а, уУ-4,67 Гц, 1Н) 8,66 (5, 2Н) 13,24 (5, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 554,2 (МАН) У. 779.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіразин-2-іл) пропан- мМ ж 2-сульфонамід (приклад | р ї 14.1), піколіногідразиді /---су -М (Епатіпе), М М 5-ізотіоціанато-4,6- щих п 7З5А 0- диметоксипіримідин сп м-М оо; (приклад 1-1); (18,25)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід.
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 1,07 (а, 9У-7,01 Гц, ЗН) 2,49 (шир.в5, ЗН) 3,20 (5, ЗН) 3,32 - 3,42 (т, 1Н) 3,82 (5,
ЗН) 3,83 (5, ЗН) 4,87 (й, У-2,59 Гц, 1Н) 7,35 - 7,46 (т, 1Н) 7,89 - 7,97 (т, 1Н) 8,02 (й, 9-7,91 Гц, 1Н) 8,25 4 8,34 (т, 1Н) 8,45 (5, 1Н) 8,52 (5, 1Н) 8,62 (5, 1Н) 13,57 5, 1Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 528,1 (МН).
780.0 (18,25)-1-метокси-1-(5- метилпіразин-2-іл) пропан- я, 2-сульфонамід (приклад ї Ч 14.1), піколіногідразиді /---(у -М (Епатіпе), 2-ізотіоціанато- М 1,3-диметоксибензол Сг го о-- (приклад 1.0). с -М о (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)- 2-пропансульфонамід
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 1,07 (а, 9-7,01 Гц, ЗН) 2,49 (5, ЗН) 3,19 (в, ЗН) 3,25 - 3,91 (т, 1Н) 3,61 (в, ЗН) 3,63 (5, ЗН) 4,85 (й, 9У-2,98 Гц, 1Н) 6,75 (5, 1Н) 6,76 (5, 1Н) 7,38 - 7,40 (т, 1Н) 7,40 - 7,43 (т, 1Н) 7,81 - 7,85 (т, 1Н) 7,86 - 7,92 (т, 1Н) 8,29 - 8,32 (т, 1Н) 8,42 (а, 9-1,30 Гу, 1Н) 8,52 (а, 9-0,78 Гц, 1Н) 13,33 (5, 1Н).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 526,2 (МН).
ЇО1560О|Приклад 781.0. Одержання / (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2- пропансульфонаміду або (15,28)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-1-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2-пропансульфонаміду.
М
Хе
М шк в) 781.1 01561) 1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-карбальдегід, приклад 781.1. В круглодонну колбу з трьома шийками поміщали 1-метил-1 Н-1,2,4-триазол (5 г, 60,2 ммоль) і розводили ТГФ (40 мл) і діетиловим ефіром (80 мл). Суміш охолоджували до -45 "С в атмосфері азоту і по краплях додавали н-бутиллітій (25,3 мл, 63,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 90 хвилин при -45 "С і потім охолоджували до -78 "С. Потім при -78 "С по краплях додавали ДМФ (5,72 г, 78 ммоль) в ТГФ (7 мл). Потім залишали реакційну суміш нагріватися до КТ. Через 14 годин гасили реакцію 1,5н. НСІ (100 мл). Розділяли шари і промивали органічний шар 1,5н. НС (2х40 мл). Потім доводили рН об'єднаних водних шарів до рН 9,0 водним МагСоОз і екстрагували
ДХМ (3х120 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5- карбальдегіду (4,5 г, 40,5 ммоль, вихід 6795) у вигляді коричневої рідини. РХМО-ЇІ/ЕР (позит.) т/2: 1121 (МАН). щей МеО.. т
Зм ск -- -щ-щ шт й 0 М-х мео-- у М Мес- є В М
Хо Ав Бак і іч ри Бак й бо он й бо бн! 781.3 (015621 (18,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5- іл)упропан-2-сульфонамід і (15528)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(1-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 781.2. В круглодонну колбу з трьома шийками поміщали М,М-біс(4-метоксибензил)етансульфонамід (15,73 г, 45,0 ммоль, приклад 12.0) і розчиняли в ТГФф (150 мл). Суміш охолоджували до -78 "С і по краплях додавали н-бутиллітій (2,5М розчин в гексані, 19,80 мл, 49,5 ммоль)). Через п'ять хвилин по краплях додавали 1-
метил-1Н-1,2,4-триазол-5-карбальдегід (5,0 г, 45,0 ммоль), розчинений в ТГФф (25 мл). Через 10 хвилин нагрівали реакційну суміш до КТ. Після витримування протягом 10 хвилин при КТ гасили реакцію насиченим хлоридом амонію (25 мл). Потім додавали воду (75 мл) і екстрагували суміш
ЕЮАс (3х100 мл). Розділяли органічні шари, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням коричневої рідини. Одержану таким чином речовину поміщали в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом колонкової хроматографії, елюючи з градієнтом від 4095 до 5095 сумішами ЕАс в петролейному ефірі, з одержанням (18,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5- іл)упропан-2-сульфонаміду і (15,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(1-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-іл)упропан-2-сульфонаміду (2,23 г, 4,84 ммоль, вихід 1195). шк сан мо 2 дюми чу хв Б ря Щ-
МеО - шт Й ГТ А, МеО- АЙ в Її г "М р нн Я ї й і х- ща -О 5 й Ще во Он х Ше о Ко! он 781.3 (015631 (18,28)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5- іл)упропан-2-сульфонамід і (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(1-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 781.3. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 781.2, призводило до одержання (15,25)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(1- метил-Т Н-1,2,4-триазол-5-іл)упропан-2-сульфонаміду (1,95 г, 4,23 ммоль, вихід 995). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 461,1 (МАН).
Ме. ше МеО. ше
ІФ ІФ о М Хшни й -
Ммео-Я ом. Ж М меб-- ц : і й
Го ЩА Я й М : ЦО ря ди М
ОО дме! и дм е 7814 (015641 (18,25)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5- іл)упропан-2-сульфонамід і (15,28)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-1-(1-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-ілупропан-2-сульфонамід, приклад 781.4. В 24/40-50 мл круглодонну колбу з двома шийками поміщали сполуку згідно з прикладом 781.2 (1,0 г, 2,171 ммоль) і розчиняли в ДМФ (10 мл, 10,00 мл/г). Суміш охолоджували до -10 "С і додавали карбонат цезію (1,42 г, 4,34 ммоль).
Через 30 хвилин додавали Меї (0,163 мл, 2,61 ммоль) при -10 "б. Реакційну суміш залишали нагріватися до КТ. Через 16 годин гасили реакцію холодною водою і екстрагували суміш ЕТОАс
Зо (3Х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали холодною водою (25 мл), потім сольовим розчином (25 мл) і сушили над Маг25О4. Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням жовтої маслянистої речовини. Одержану таким чином речовину поміщали в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на колонці із силікагелем з використанням оксиду кремнію 60-120 меш, елюючи з градієнтом від 4095 до 4595 сумішами
КЕОдс в петролейному ефірі, з одержанням титульної сполуки (0,52 г, 1,1 ммоль, вихід 5195) у вигляді безбарвної в'язкої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/7: 475,1 (МаН)».
М т МА
Її 7 м Ом пом на "М і НКИ дО оМе до обме 781.5 015651 (1А8,25)-1-метокси-1-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-ілупропан-2-сульфонамід і (15,28)- 1-метокси-1-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-іл)упропан-2-сульфонамід, приклад 781.5. В пробірку, що містить сполуку згідно з прикладом 781.4 (0,465 г, 0,980 ммоль), додавали ДХМ (2,58 мл) і потім анізол (0,426 мл, 3,92 ммоль). Гомогенний розчин перемішували при 23 "б. Через 2 хвилини в реакційний розчин по краплях додавали ТФО (2,55 мл, 34,3 ммоль). Після завершення взаємодії концентрували реакційну суміш при зниженому тиску. Залишок поміщали в колонку із силікагелем (20-6595 3: ЕЮАсСЕЮН в гептанах) і очищували з одержанням (15528)-1-метокси-1-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-б5-іл) пропан-2-сульфонаміду і (18,25)-1- метокси-1-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-іл)упропан-2-сульфонаміду (0,23 г, 0,98 ммоль, вихід 100965). РХМО-0»ЕР (позит.) т/2: 235,1 (М.Н) кю. 01566) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 741.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 43 781.0. |Ц(18,25)-1-метокси-1-(1-метил- я ко М 1Н-1,2,4-триазол-5-іл)упропан- Х му М що 2-сульфонамід і (15,28)-1- - х М метокси-1-(1-метиляїН-Т24- МОМ ту триазол-5-іл)упропан-2- Га м лов: А ОМ сульфонамід (приклад 781.5)) кави. м-Мм оо
Б-метилнікотиногідразид г (приклад 3.11), 2-ізотіоціанато- або 1,3-диметоксибензол (приклад Т 1.0). Рацемічну суміш розділяли шляхом рай ях препаративної НФХ за Аля М допомогою наступного шен: ІОН способу: колонка: СпПігаІра жо |! НН Я-
АВ-Н, рухома фаза: 75:25 ( У ИЙ оме (А:В) А: рідкий СО»; В: іРГОН, з рей КЕ Кк гої о одержанням піка 1 через 1,041. М хвилини. (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(1- метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2-пропансульфонамід або (15,22)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(1- метил-Т Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2-пропансульфонамід.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б ррт 13,45 (1Н, 5) 8,48 (ІН, 5) 8,21 (Н, 5) 7,686 (1Н, 5) 7,62 (1Н, 5) 7,52 (ІН, їі, 9-8,50 Гу) 6,86 (ІН, шир.а, 9У-8,56 Гц) 6,84 (1Н, шир.й, 9У-8,69 Гц) 4,83 (1Н, а, 9У-5,06 Гц) 3,74 (ЗН, 5) 3,72 (ЗН, 5) 3,70 (ЗН, 5) 3,34 - 3,40 (1Н, т) 3,10 (ЗН, 5) 2,25 (ЗН, 5) 1,29 (ЗН, й, У-6,88 Гц). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 529,1 (М.АН)».
782.0. Ц18,25)-1-метокси-1-(1-метил- С ку | -к и» 1Н-1,2,4-триазол-5-іл)пропан- Ж но с-м 2-сульфонамід і (15,2К)-1- мо | н і метокси-1-(1-метил-їН-1,24-. | 5. МЖК ) Ох ис ву ОМе триазол-5-іл)упропан-2- чншу М М о; сульфонамід (приклад 781.5)) М
Б-метилнікотиногідразид - (приклад 3.11), 2-ізотіоціанато- асо 1,3-диметоксибензол (приклад 1.0). Рацемічну суміш па ОМ розділяли шляхом ря рн М, - препаративної нФХ за 79 її вн р допомогою наступного й М.М. щи способу: колонка: СпігаІра ре її фо Ме
АЗ-Н, рухома фаза: 75:25 7 м-м (А:В) А: рідкий СО»; В: ІРГОН, 3 (1рф,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- одержанням елююємого! діридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(1- другим, пік через 1,82 хвилини. Метил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2-пропансульфонамід або (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(1- метил-Т Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2-пропансульфонамід. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б ррт 13,45 (1Н, 5) 8,48 (ІН, 5) 8,21 (1Н, 5) 7,86 (1Н, 5) 7,62 (1Н, 5) 7,52 (ІН, ї,
У-8,50 Гц) 6,86 (ІН, шир.а, У-8,56 Гц) 6,84 (1Н, шир.а, уУ-8,69 Гц) 4,83 (1Н, а, 9У-5,06 Гц) 3,74 (ЗН, 5) 3,72 (ЗН, 5) 3,70 (ЗН, 5) 3,34 - 3,39 (ІН, т) 3,10 (ЗН, 5) 2,25 (ЗН, 5) 1,29 (ЗН, й, У-6,88 Гц). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 529,1 (М.АН)». 783.0 |6б-метилпіколіногідразид (приклад 3.4), 1,3-дифтор-2- ізотіоціанатобензол Е Е М (комерційно доступний в М Н у бідта-Аіагіспй Согр, 51. Іоців, ух х ув зм
МО, БА) і (25,3К)-3-(54 У-М Мм-М ОО метилпіримідин-2-іл)бутан-2- сульфонамід (приклад 733.1)... | (25,3Н8)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6б-метил-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б 11,47 (шир.в5, 1Н) 8,53 (0, 9-0,62 Гц, 2Н) 7,85 (а, 9-7,88 Гц, 1Н) 7,66 (І, У-7,88 Гц, 1Н) 7,44 (к, 3-8,58, 6,14 Гц, 1Н) 7,13 (а, 2-7,88 Гц, 1Н) 6,96 - 7,07 (т, 2Н) 3,92 (квинт., У-6,84 Гц, 1Н) 3,75 (квинт., у3-6,84 Гц, 1Н) 2,29 (в, ЗН) 2,11 (в, ЗН) 1,39 (аа, у-7,05, 0,83 Гц, 6Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/л: 500,2
МАН).
784.0. | (25,38)-3-(5-метилпіримідин-2- іл)бутан-2-сульфонамід (приклад 733.1), 6- Е Е ч- метоксипіколіногідразид М Н ше (приклад 3.18), 1,3-дифтор-2- (/ У Св зм ізотіоціанатобензол -і мм ото (комерційно доступний :
Зідта-Аїадгіспй Согр, 5. І оців) ХМ
МО, БА) (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц,
СОСІз) б 8,53 (а, 9-0,62 Гц, 2Н) 7,62 - 7,73 (т, 2Н) 7,42 (Н, 9-8,56, 6,15 Гц, 1Н) 6,99 - 7,09 (т, 2Н) 6,76 (аа, 9-7,05, 2,07 Гц, 1Н) 3,90 (квинт., У-6,84 Гц, 1Н) 3,74 (квинт., У-6,87 Гц, 1Н) 3,16 (5, ЗН) 2,29 (5, ЗН) 1,38 (й, 9-6,95 Гц, 6Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 516,2
МАН)». 785.0. | (25,38)-3-(5-метилпіримідин-2- іл) бутан-2-сульфонамід (приклад 733.1), Е Е ч- піколіногідразид (комерційно М Н у доступний в Епатіпе ІС, / Ух ув: зм
Моптоцшій сі, МУ, ОА), 1,94 -М Мщм-М ОО дифтор-2г-ізотіоціанатобензол | (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н- (комерційно доступний /в/1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2- зідта-Аійгісп Согр, 5. Гоців) бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 11,49
МО, ОА) (шир.5, 1Н) 8,54 (й, 9-0,73 Гц, 2Н) 8,23 - 8,30 (т, 1Н) 8,05 (аї, 9-7,93, 1,11 Гц, 1Н) 7,79 (4, 9У-7,77, 1,76 Гц, 1Н) 7,44 (й, 9-8,59, 6,13 Гц, 1Н) 7,28 - 7,31 (т, 1Н) 6,95 - 7,06 (т, 2Н) 3,92 (квинт., уУ-6,84 Гц, 1Н) 3,67 - 3,79 (т, 1Н) 2,30 (в, ЗН) 1,40 (а, 9-1,76 Гц, ЗН) 1,39 (да, 9-1,87 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) пт/;: 486,2
МАН)». 786.0. | (25,38)-3-(5-хлорпіримідин-2- іл)бутан-2-сульфонамід (приклад 696.1), 6- Е Е ч- СІ метоксипіколіногідразид М Н Фі (приклад 3.18), 1,3-дифтор-2- (/..Х С в зм ізотіоціанатобензол -кі мм 07 (комерційно доступний : о)
Зідта-Аїадгіспй Согр, 5. оці) ХМ
МО, ОА) (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-З3-іл)-2-бутансульфонамід. "НН ЯМР (500
МГц, ДМСО-дв) б 13,72 (шир.5, 1Н) 8,85 (5, 2Н) 7,85 (6 9-7,78 Гц, 1Н) 7,69 (а, 9-7,27 Гц, 1Н) 7,58 - 7,65 (т, 1Н) 7,37 (Її, 9У-8,43 Гц, 2Н) 6,88 (й, У-8,82 Гц, 1Н) 4,10 (а, 9-5,19 Гц, 1Н) 3,17 (й, 9У-4,67 Гц, 1Н) 3,09 (5,
ЗН) 1,23 (а, 9-7,01 Гц, ЗН) 1,12 (а, 9-7,01 Гц, ЗН).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 536,11 (МАН).
787.0. | (25,38)-3-(5-метоксипіразин-2- іл) бутан-2-сульфонамід (приклад 803.1), 6- Е Е А од метоксипіколіногідразид М Н Г (приклад 3.18), 1,3-дифтор-2- Со- ув з ізотіоціанатобензол --і мм 07о (комерційно доступний в 'о
Зідта-Аїадгіспй Согр, 5. І оців) ХХ
МО, БА) (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід. "НН ЯМР (500 МГЦ,
ДМСО-ав) б 13,78 (шир.5, 1Н) 8,22 (5, 1Н) 8,01 (5, 1Н) 7,84 (1, 9У-7,79 Гц, 1Н) 7,69 (а, 9-7,53 Гц, 1Н) 7,56 - 7,66 (т, 1Н) 7,36 (ї, У-8,30 Гц, 2Н) 6,85 (а, 9У-8,04 Гц, 1Н) 3,87 (5, ЗН) 3,54 - 3,66 (т, 1Н) 3,17 (й, У-4,41 Гу, 1Н) 3,09 (5, ЗН) 1,22 (а, 9-7,01 Гц, ЗН) 1,11 (а, 9-7,01
Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) т/7: 532,16 (Ман). 788.0. | (25,38)-3-(5-хлорпіримідин-2- іл)бутан-2-сульфонамід (приклад 696.1), 6- Е Е ч- СІ метилпіколіногідразид М Н у (приклад 3.4), 1,3-дифтор-2- /х Х в ЗМ ізотіоціанатобензол -Мг Мм-мМо7го (комерційно доступний в бідта-Аіагіспй Согр, 51. 1 оців) (25,3Н)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-
МО, БА). дифторфеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-З3-іл)-2-бутансульфонамід. "НН ЯМР (500
МГц, ДМСО-дв) б 13,70 (шир.5, 1Н) 8,85 (5, 2Н) 7,78 - 7,96 (т, 2Н) 7,60 - 7,75 (т, 1Н) 7,20 - 7,46 (т, ЗН) 3,53 - 3,78 (т, 2Н) 2,04 (5, ЗН) 1,23 (й, У-6,75 Гц, ЗН) 1,15 (а, 9У-6,49 Гц, ЗН). РХМО-РЕР (позит.) пт/2: 520,11
МАН)». 789.0. | (25,38)-3-(5-метилпіразин-2- іл)бутан-2-сульфонамід (приклад 799.1), 6- Е Е у, метоксипіколіногідразид М Н у (приклад 3.18), 1,З-дифтор-2- (/..Х С в зм ізотіоціанатобензол -і Мм-мМ 07о (комерційно доступний в о
Зідта-Аїадгіспй Согр, 5. І оців) ХХ
МО, ОА). (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОбсІ») б 11,00 (5, 1Н) 8,40 (в, 1Н) 8,34 (й, 9У-1,45 Гц, 1Н) 7,55 - 7,76 (т, 2Н) 7,45 (й, 9У-8,60, 6,12 Гц, 1Н) 7,02 - 7,13 (т, 2Н) 6,68 - 6,84 (т, 1Н) 3,75 (да, 9У-7,03, 4,41 Гу, 1Н) 3,59 (да, 9У-7,00, 4,51 Гц, 1Н) 3,17 (5, ЗН) 2,56 (5, ЗН) 1,38 (а, 9-7,05 Гц, 6Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 516,2 (М.АН)».
790.0. | (25,38)-3-(5-метилпіразин-2- іл)бутан-2-сульфонамід (приклад 799.1), 6- Е Е ДМ метилпіколіногідразид М Нн г (приклад 3.4), 1,3-дифтор-2- /х " ув зм ізотіоціанатобензол -Мм Мм-М ОО (комерційно доступний в
Відта-Аіагісп Согр, 51. І1оців) (25,3Н)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(б-метил-2-
МО, БА). піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОСІз) б 11,02 (5, 1Н) 8,28 - 8,42 (т, 2Н) 7,85 (а, 9У-7,57 Гц, 1Н) 7,66 (ї, 9-7,83 Гц, 1Н) 7,47 (Н, 9У-8,59, 6,13 Гц, 1Н) 7,14 (й, 9-7,77 Гц, 1Н) 6,97 - 7,08 (т, 2Н) 3,77 (да, 9-7,08, 4,56 Гц, 1Н) 3,60 (да, 9У-7,01, 4,35
Гц, 1Н) 2,55 (5, ЗН) 2,11 (5, ЗН) 1,39 (а, 9-7,05 Гу, 6Н). РХМО-РЕЕР (позит.) т/2: 500,2 (М.Н). 791.0. | (25,38)-3-(5-метилпіримідин-2- іл) бутан-2-сульфонамід (приклад 10.0), 6-(метиламіно)- Е Е м піколіногідразид (приклад М Н - 3.25), 1,3-дифтор-2- / х с у ізотіоціанатобензол --і мщ-щ оо (комерційно доступний ві НМ
Зідта-Аїагіспй Согр, 51. Іоців, ХХ
МО, ОБА). (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-(метиламіно)-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (500 МГц,
СОСІ») б 11,35 (шир.5, 1Н) 8,54 (5, 2Н) 7,43 - 7,50 (т, 1Н) 7,37 - 7,43 (т, 1Н) 7,31 (а, 9-7,53 Гц, 1Н) 7,02 (д, 9-8,30 Гц, 2Н) 6,38 (й, 9-8,30 Гц, 1Н) 4,92 (шир.5, 1Н) 3,92 (квинт., У-6,81 Гц, 1Н) 3,75 (аї, 9У-13,62, 6,68 Гц, 1Н) 2,37 (5, ЗН) 2,30 (5, ЗН) 1,38 (а, 9-7,01 Гц, 6Н).
РХМО-РЕР (позит.) т/2: 515,2 (М.Н). 792.0... | (15,28)-1-метокси-1-(5- метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід Е Е м (використовували неосновний мо Н Ак енантіомер сполуки згідно з (/Х : Зв ум прикладом 14.02) 6- У-мМ вм осо о метоксипіколіногідразид о Ше (приклад 3.18), 1,3-дифтор-24 Х ізотіоціанатобензол (15528)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2- (комерційно доступний ві|піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- зідта-Аійгіспй Согр, 51. Гоців) метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. "Н ЯМР,
МО, ОА). (500 МГц, СОСІв) б 11,29 (шир.5, 1Н) 8,62 (5, 2Н) 7,61 - 7,74 (т, 2Н) 7,35 - 7,46 (т, 1Н) 7,05 (ї, 9-8,11 Гц, 2Н) 6,77 (да, 9-7,01, 2,08 Гц, 1Н) 4,98 (а, 9У-4,54 Гу, 1Н) 3,69 - 3,84 (т, 1Н) 3,35 (в, ЗН) 3,17 (в, ЗН) 2,34 (в,
ЗН) 1,40 (а, 9-7,01 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) ту/л: 532,2 (М.Н).
793.0 | (25,38)-3-(5-метилпіримідин-2- іл) бутан-2-сульфонамід (приклад 733.1), Е Е М нікотиногідразид (комерційної /-- М Н у доступний в Бідта-Аїйагісн «- ув ЗМ
Согр, 51. Гоців, МО, О5А), 1,34 М м-М 97 о дифтор-2-ізотіоціанатобензол (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- (комерційно доступний /в/1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2- зідта-Аійгісп Согр, ЗІ. Гоців) бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,67
МО, ОЗА). (да, 4-4,82, 1,40 Гц, 1Н) 8,60 (а, У-1,56 Гц, 1Н) 8,54 (5, 2Н) 7,77 (йї, 9-7,90, 1,96 Гц, 1Н) 7,45 - 7,56 (т, 1Н) 7,32 (а49, 9-7,83, 5,13 Гц, 1Н) 7,01 - 7,14 (т, 2Н) 3,90 (квинт., уУ-6,84 Гц, 1Н) 3,70 - 3,82 (т, 1Н) 2,28 (в,
ЗН) 1,38 (й, 9-6,95 Гц, 6Н). РХМО-ІЕР (позит.) ту/л: 486,2 (М.-Н)». 794.0. | (25,38)-3-(5-метоксипіримідин- 2-іл)бутан-2-сульфонамід (приклад 10.5), 5- Е Е ре метилнікотиногідразид М- М Н Г (комерційно доступний в Веїеп вд: в зм
Спетізпу Со. Зиппумаїє, СА, Мм-м оо
ИБА), 1,3-дифтор-2- ізотіоціанатобензол (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-3- (комерційно доступний ві піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метокси-2-
Зідта-Аіагісп Согр, 51. Іоців) піразиніл)-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГу,
МО, ОА). СОСІ») б 8,50 (5, 1Н) 8,30 (а, 9-1,66 Гц, 1Н) 8,15 (а, 9-1,14 Гц, 1Н) 7,96 (а, 9-1,14 Гц, 1Н) 7,64 - 7,69 (т, 1Н) 7,38 - 7,59 (т, 1Н) 7,01 - 7,11 (т, 2Н) 3,94 (5, ЗН) 3,75 (да, 9-7,07, 3,99 Гц, 1Н) 3,43 - 3,62 (т, 1Н) 2,33 (5, ЗН) 1,35 (ї, 9-6,63 Гц, 6Н). РХМО-РЕР (позит.) т/л: 516,2 (МАН). 795.0. | (25,38)-3-(5-метилпіразин-2- іл)бутан-2-сульфонамід (приклад 799.1), Б Е Е М метилнікотиногідразид М- М Нн г (комерційно доступний в Вейеп хм вс зм
Спетізіу Со. Зиппумаїє, СА, Мм-М бо
ИБА), 1,3-дифтор-2- ізотіоціанатобензол (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-3- (комерційно доступний ві піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- бідта-Аіагіспй Согр, 51. І оців) піразиніл)-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц,
МО, ОА). СОСІ») б 8,39 - 8,59 (т, 1Н) 8,28 - 8,39 (т, ЗН) 7,65 (в, 1Н) 7,45 - 7,57 (т, 1Н) 7,07 (ід, 9-8,55, 4,04 Гц, 2Н) 3,70 - 3,80 (т, 1Н) 3,55 - 3,66 (т, 1Н) 2,52 (в, ЗН) 2,33 (5, ЗН) 1,36 (шир, У-6,17 Гц, 6Н). РХМО-ЕЕР (позит.) т/2: 500,2 (М.Н).
796.0. | (25,38)-3-(5-хлорпіримідин-2- іл)бутан-2-сульфонамід (приклад 696.1), 5- Е Е ч- СІ метилнікотиногідразид М-- М н су (комерційно доступний в Вейеп т вс ЗМ
Спетівзігу Со. Зи!иппумаїє, СА, Мм-М ОО
ИБА), 1,3-дифтор-2- ізотіоціанатобензол (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- (комерційно доступний ві дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-
Бідта-Аіагісп Согр, 51. І оців) триазол-З-іл)у-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (500
МО, БА). МГц, ДМСО-дв) б 13,79 (шир.5, 1Н) 8,85 (5, 2Н) 8,46 (шир.5, 1Н) 8,22 (шир.5, 1Н) 7,69 (шир.5, 1Н) 7,62 (шир.5, 1Н) 7,39 (шир.5, 2Н) 3,70 (шир.5, 1Н) 3,17 (й, 4-4,93 Гц, 1Н) 2,25 (5, ЗН) 1,26 (й, 9-7,01 Гц, ЗН) 1,12 (й, 9-6,23 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) пт/л: 520,11
МАН)». 797.0. | (25,38)-3-(5-метилпіримідин-2- З іл) бутан-2-сульфонамід що у (приклад 733.1), 5- ол ода метилнікотиногідразид Ме М. К Ї щі і (комерційно доступний в Вейепо //-х, й ра я
Спетівігу Со. Зиппумаїє, СА, Й жм-М 9
ИБА), 1-ізотіоціанато-2- метоксибензол (комерційно і доступний в Асго5 Огдапісв, щ
Сеєеі, Веїдіит). г ч та ЗЕ ц мя
ХХ НН є У Ух х ло
У М й дев гл Мем (25,38, Р)-М-(4-(2-метоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід і (25,3Е,М)-М-(4-(2- метоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 11,42 (шир.5, 1Н) 11,33 (шир.5, 1Н) 8,54 (а, 9У-0,83 Гц, 4Н) 8,43 - 8,48 (т, 2Н) 8,33 (дай, 9У-5,91, 1,97 Гц, 2Н) 7,62 (0, 9-2,07 Гц, 2Н) 7,47 (Ід, 2-7,93, 1,55 Гц, 2Н) 7,38 (аа, У-7,67, 1,66 Гц, 1Н) 7,28 - 7,31 (т, 1Н) 7,07 (аа, 9У-7,72, 7,12, 6,53, 1,24 Гц, 2Н) 6,97 (ада, .-8,45, 5,96, 1,14 Гц, 2Н) 3,90 (ада, 9-7,15, 5,80, 1,55 Гц, 2Н) 3,74 - 3,81 (т, 2Н) 3,66 (5, ЗН) 3,63 (в, ЗН) 2,91 (в, 12Н) 1,32 - 1,46 (т, 12Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/з: 494,2 (М.Н).
Приклад 798.0. Одержання (25,3Н8)-М-(4-(6-бром-3-метокси-2-піридиніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду. хх Вг
АМ о
І мсв 798.1
І01567| 6-бром-2-ізотіоціанато-3-метоксипіридин, приклад 798.1. В 500 мл круглодонну колбу додавали б-бром-3-метоксипіридин-2-амін (8,04 г, 396 ммоль) в ДХМ (132 мл). При перемішуванні додавали 1,1"-тіокарбоніл-ди-2(1Н)-піридон (9,66 г, 41,6 ммоль) при КТ.
Реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 20 годин. Потім розводили реакційну суміш водою і екстрагували ДХМ. Органічний екстракт промивали водою і сушили над Ма»5бОх.
Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням помаранчевої твердої речовини.
Одержану таким чином речовину поміщали в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Недібер-5ер (120 г), елюючи з градієнтом від 095 до 1095 сумішами ЕТОАс в ДХМ, з одержанням б-бром-2-ізотіоціанато-3- метоксипіридину (8,6 г, 35,1 ммоль, вихід 8995) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСОО-ав) 6 7,61 (5, 2Н) 3,93 (т, ЗН). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 244,7 (М.-Н)». 01568) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 741.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 44 798.0. | (25,38)-3-(5-фторпіримідин- д Вг 2-іл) бутан-2-сульфонамід (приклад 733.1), 6б-метокси- КА піколіногідразид (комерційно доступний в з5ідта-Апагісн М М- Е
Согр, ЗІ. Гошів, МО, БА), 6103-х У в ГГ бром-2-ізотіоціанато-3- -М М-М о Ме) М метоксипіридин (прикладі --О 798.1). (25,38)-М-(4-(6-бром-3-метокси-2-піридиніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц,
СОС») б 1,37 - 1,44 (т, 6Н) 3,16 (5, ЗН) 3,76 (й, 9-2,28
Гц, ЗН) 3,78 - 3,89 (т, 2Н) 6,74 (а, 9-7,25 Гц, 1Н) 7,25 4 7,28 (т, 1Н) 7,56 (ай, 9У-8,55, 1,61 Гц, 1Н) 7,67 (а, 9-11,12 Гц, 1Н) 7,67 (5, 1Н) 8,57 (5, 2Н). РХМО-ІЕР, (позит.) т/72: 593,0 (МН) »х. 01569) Приклад 799.0. Одержання (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(6б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонаміду. ре вон,
Ве ХК
ОМ о ----- 1. йо оси та 015701 (25,38)-3-(5-метилпіразин-2-іл/бутан-2-сульфонамід, приклад 799.1. В стійкий до тиску посудину поміщали розчин //(Е)-3-(5-метилпіразин-2-іл)бут-2-ен-2-сульфонаміду (одержували аналогічно 10.05 з використанням 2-бром-5-метилпіразину в якості вихідної речовини (23 г, 101 ммоль, 1,0 екв.)), (5)-1-КА)-2-(ди-1-нафтилфосфіно)фероценіл|етил-ди-трет- бутилфосфіну (2,276 г, 3,54 ммоль, 0,035 екв., Боїміаб), тетрафторборату біс(1,5- циклооктадієн)родію (І) (2,66 г, 3,04 ммоль, 0,03 екв., Сотбі Віоск) і трифторметансульфонату цинку (11,04 г, 30,4 ммоль, 0,3 екв., АІдгісй) в МеоОН (230 мл, 10,00 мл/г). Реактор тричі продували аргоном і заповнювали воднем. Потім перемішували реакційну суміш в атмосфері водню (150 рзі (1,03 МПа)) при 60 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували через підкладку з фільтруючим агентом СеєїЇйе? і концентрували при зниженому тиску. Одержану речовину очищували шляхом колонкової хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-б5ер (80 г), елюючи з градієнтом від 195 до 395 сумішами МеОнН в СНО», з одержанням титульної сполуки (22 г, вихід 9595, е.і. 7095) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,46 (й, У - 6,5 Гц, 2Н), 6,84 (5, 2Н), 3,63 (да, у - 7,0, 4,3 Гц, 1Н), 3,44 (да, У - 7,0, 4,3 Гц, 1Н), 2,47 (5, ЗН), 1,931 (й, 9 - 7,0 Гу, ЗН), 1,23 (9, У - 7,0 Гу, ЗН). МС (ІЕР, позитивні іони) т/7: 230,0 (М--Н)". Речовину перекристалізовували для досягнення е.і. більше 9995 для подальшого використання.
ІО1571| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 45 799.0 (25,38)-3-(5- метилпіразин-2-іл) бутан- мМ І « 2-сульфонамід (приклад Ду М Що М 79941), б-метоксиі /-0 й У піколіногідразид пох М М. (комерційно доступний в М и 4 а бо
Зідта-Аійгісй Согр, 51. М ММ о
Гоці5, МО, БА), 5-0 ізотіоціанато-4,6- х І п диметоксипіримідин (25,38)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси- (приклад 1.1), / АсСОН 2 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5-метил-г- застосовували замість Ппіразиніл)-2-бутансульфонамід. 'Н ЯМР (400 МГЦ, метансульфокислоти ї СО2Сі2) б 1,34 (а, 9-7,00 Гц, ЗН) 1,38 (а, 9У-7,15 Гц, ЗН) також в якості 2227 (5, ЗН) 3,26 (5, ЗН) 3,53 - 3,64 (т, 1Н) 3,69 (аа, розчинника. 9-7,05, 5,03 Гц, 1Н) 3,94 (5, ЗН) 3,94 (5, ЗН) 6,74 - 6,86 (т, 1Н) 7,64 - 7,75 (т, 2Н) 8,37 (й, 9-1,35 Гц, 1Н) 8,46 (а, 9-0,62 Гц, 1Н) 8,51 (5, 1Н). РХМО-РЕР (позит.) т/7: 542,2
МА-Н)Х.
ІО1572| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в Прикладі 741.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 46 800.0 1|(35,55)-1-(5- с фторпіримідин-2-іл)-5- М он гідроксипіперидин-3- й Й Ша сульфонамід і (3К,5К)-1-(54....7х М. і Ії; фторпіримідин-2-іл)-5- Сей мекв м гідроксипіперидин-3- б во Ви х сульфонамід і (35,58)-1-(5-..7Х М. ей фторпіримідин-2-іл)-5- або Е гідроксипіперидин-3- ря сульфонамід і (38,55)-1-(5- я! фторпіримідин-2-іл)-5- кОртя он гідроксипіперидин-3- дк м В н- сульфонамід (прикладі 5005597 им 462.3), б-метоксипіколіно- М М-М во ть, гідразид (комерційно о, Мей доступний в з5ідта-Аїйагісп Е бор, я сомів, МО, ИБЗА), алу о тона фр
З-дифтор-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- ізотіоціанатобензол, піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід або сомерційно доступний с (35,58)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-
Ідта-Аанс огр, і піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-
Гоці5, МО, ЗА). Цис-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід. Ши ізомер виділяли в якості! ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 1,59 - 1,74 (т, 1Н) 2,44 - 2,59 основного продукту. Два)! (т, 2Н) 2,86 (ад, 9-12,88, 11,38 Гц, 1Н) 3,06 - 3,16 (т, енантіомера розділяли за|1Н) 3,18 (5, ЗН) 3,50 - 3,63 (т, 1Н) 4,74 - 4,90 (т, 1Н) допомогою очищення 503 ї КОН 1н) пов (ва, пута п. (т тв тв З шляхом хіральної 47, т, 7,55 - 7,65 (т, 569 - 7, т, 75 -
Сполука згідно з прикладом) 7,82 (т, 1Н) 8,27 (5, 2Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 563,2 800.0 являє собою перший! (М--Н)». (більш ранній пік порівнянні з протилежним енантіомером) пік на колонці АЗ-Н. НнФХ:
СпігаІрак А5-Н, дос
Меон/сСо».
801.0 |Титульна сполука являє т собою енантіомер сполуки ке он згідно з прикладом 800.0 Ї Н ш-х,
Додаткове елюювання в 4 У «у ЩІ 7 умовах, що описані в ем Мо ЗАМ м прикладі 800.0, призводило с ро М Б; до одержання одругогої "У тА (більш пізнього піка або Й порівнянні з протилежним г енантіомером) піка на й - он колонці АЗ-Н. /-НФХ: г Ж
Спігаїрак АЗА-Н, 4096 МЕОН.І ТМ ОМ МУ оди а а М
М н-мМ 85 я «У
З Мей
Е
(38,55)-М4-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід або (35,58)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонамід. Ця
ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 1,57 - 1,72 (т, 1Н) 2,45 - 2,59 (т, 2Н) 2,85 (да, 9У-12,88, 11,38 Гц, 1Н) 3,06 - 3,16 (т, 1Н) 3,18 (5, ЗН) 3,51 - 3,62 (т, 1Н) 4,78 - 4,90 (т, 1Н) 5,02 - 5,14 (т, 1Н) 6,83 (ай, у - 8,19, 0,83 Гц, 1Н) 7,17 - 7,33 (т, 2Н) 7,55 - 7,65 (т, 1Н) 7,68 - 7,75 (т, 1Н) 7,75 - 7,83 (т, 1Н) 8,27 (5, 2Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 563,2
М--Н)Х.
ІЇ01573| Приклад 802.0. Одержання (25,3Н)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5- піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонаміду. я ке
Щ І рано са Нм. С Ж - ши ог ще сі я (015741 (25,38)-3-(5-хлорпіридин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 802.1. В розчин (Е)-2- (5-хлорпіридин-2-іл)етенсульфонаміду (10 г, 40,5 ммоль) в МеоОнН (100 мл) додавали трифторметансульфонат цинку (2,955 Ж г, 811 ммоль), тетрафторборат біс(1,5- циклооктадієн)родію (І) (0,329 г, 0,811 ммоль) і (5)-1-КА)-2-(ди-1-нафтилфосфіно)- фероценіл|етил-ди-трет-бутилфосфін (0,651 г, 1,013 ммоль). Реакційну суміш тричі дегазували аргоном і заповнювали воднем. Потім перемішували реакційну суміш в атмосфері водню (50 рві (345 кПа)) в 200 мл мініклаві при КТ протягом 16 годин, потім гріли при 65 "С протягом 16 годин.
Повноту взаємодії перевіряли шляхом ТШХ, було показано що вихідна речовина була повністю відсутня. Концентрували реакційну суміш при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищували шляхом колонкової хроматографії (силікагель 60-120 меш) з використанням 40-4595 ЕІЮАс в петролейному ефірі в якості елюента з одержанням цільового продукту (25,3Н)-3-(5-хлорпіридин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду (9 г, 36,2 ммоль, 8995) у вигляді коричневатої твердої речовини з е.і. 8295. Перекристалізація з -РІОН призводила до одержання речовини з е.і. 29795. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) (1 1,19 (а, 9-7,05 Гц, ЗН) 1,29 (й, 9-7,05 Гц,
ЗН) 3,46 (да, 9-7,08, 3,84 Гц, 1Н) 3,63 (да, 9У-7,08, 3,84 Гц, 1Н) 6,82 (5, 2Н) 7,36 (й, 9-8,50 Гц, 1Н) 7,88 (ад, 9-8,50, 2,70 Гц, 1Н) 8,56 (й, 952,28 Гц, 1Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 249,0 (М-АН)». 01575) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 741.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 47 802.0 | (25,38)-3-(5-хлорпіридин-2- ММ іл) бутан-2-сульфонамід (приклад 802.1), - НЕ й нікотиногідразид (Аа обо
Аевзаї), б5-ізотіоціанато-4,64. Н диметоксипіримідин М М -6803 СІ (приклад 1.1). хи їх "в і
М М-М вх М еще; (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5- піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,34 (а,
У-7,00 Гц, ЗН) 1,38 (а, 9У-7,05 Гц, ЗН) 3,64 - 3,78 (т, 2Н) 3,92 (5, ЗН) 3,93 (5, ЗН) 7,19 (а, 9У-8,34 Гц, 1Н) 7,31 - 7,38 (т, 1Н) 7,62 (да, 9У-8,37, 2,51 Гц, 1Н) 7,77 (ааа, 9У-8,20, 1,98, 1,79 Гу, 1Н) 8,48 (5, 1Н) 8,51 (5, 1Н) 8,63 (аа, 9-2,20, 0,75 Гц, 1Н) 8,70 (да, 9-4,87, 1,66 Гц, 1Н) 11,17 (шир.5, 1Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 531,2. 01576) Приклад 803.0. Одержання (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонаміду.
Нам 5ОМН» щі у , шитних
Ме їх що - 8031 (015771 (25,38)-3-(5-метоксипіразин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 803.1. В розчин (Е)- 3-(5-метоксипіразин-2-іл)бут-2-ен-2-сульфонаміду (одержували аналогічно 10.05 З використанням 2-бром-5-метоксипіразину в якості вихідної речовини, 4,5 г, 18,50 ммоль) в
Меон (60 мл) додавали трифторметансульфонат цинку (2,69 г, 7,40 ммоль, 0,4 екв., Зідта
Аїагісн), тетрафторборат біс(1,5-циклооктадієн)родію (І) (0,446 г, 1,110 ммоль, 0,06 екв., Сотрбі
Віоск) ії (5)-1-КА)-2-(ди-1-нафтилфосфіно)фероценіл|етил-ди-трет-бутилфосфін (1,189 г, 1,85 ммоль, 0,1 екв., 5оіЇміаз). Реакційну суміш тричі дегазували аргоном і заповнювали воднем і перемішували в атмосфері водню (50 рзі (345 кПа)) при 60 "С протягом 80 годин. Потім концентрували реакційну суміш і очищували одержану таким чином речовину шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (60-120 меш) з використанням 35-4095 сумішей ЕЮАс в гексані в якості елюента з одержанням титульної сполуки (3,2 г, 13,05 ммоль, 70,595, е.і. 9395) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,26 (й, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 8,12 (9,9 - 1,4 Гц, 1Н), 6,84 (5, 2Н), 3,90 (а, 9 - 1,5 Гц, ЗН), 3,62 (ад, 9 - 7,1, 4,3 Гц, 1Н), 3,42 - 3,38 (т, 1Н), 1,32 (й, У - 1,5 Гц, ЗН), 1,23 - 1,21 (т, ЗН). МС (ІЕР, «ж іони) т/2: 246,2 (М.Н). 01578) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі А, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 48 803.0 | (25,38)-3-(5-метоксипіразин- мМ 2-іл) бутан-2-сульфонамід (приклад 803.1), - - ра нікотиногідразид (Аа Аезаг), обо
Б-ізотіоціанато-4,6- -- Н М диметоксипіримідин М М т о, (приклад 1.1). хи їх "в ч й
М М-М Ох М еще, (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2- піразиніл)-2-бутансульфонамідї "НН ЯМР (400 МГЦ,
СО»2бСіг) 6 1,34 (а, 9У-7,00 Гц, ЗН) 1,39 (а, 9У-7,15 Гц, ЗН) 3,55 (ад, У-6,97, 5,00 Гц, 1Н) 3,68 (да, 9У-7,10, 5,03 Гу, 1Н) 3,99 (т, 9Н) 7,75 (аа, 9У-7,64, 5,31 Гц, 1Н) 8,07 (а, 3-1,19 Гц, 1Н) 8,18 (й, 9-7,72 Гц, 1Н) 8,21 (5, 1Н) 8,57 (5, 1Н) 8,83 (да, 9У-5,34, 1,45 Гц, 1Н) 8,89 (й, 9У-1,45 Гц, 1Н) 10,88 (шир.5, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/72: 528,2
МАН)». 804.0 |(18,25)-1-метокси-1-(5- ММ метоксипіразин-2-іл) пропан- ЕЕ, 2-сульфонамід і (15,28)-1- то7ртос метокси-1-(5- - Й метоксипіразин-2-іл) пропан- че М.М, Її мя, 2-сульфонамід (приклад щ-ї РН ВО - М 14.2), нікотиногідразид (Ага ще) в що
Аезаг), 5-ізотіоціанато-4,6- і хх диметоксипіримідин (приклад 1.1). АсОон ММ застосовували замість ц а р метансульфокислоти і також "о Ів) в якості розчинника. ; с м м ро, хх / і чу хм
М- М-к ня М о, (18,25)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід і (15,2К)-
М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метокси-2- піразиніл)-2-пропансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОбсІ») б 1,24 (й, 9-3,0 Гц, З Н) 3,27 (5, ЗН) 3,46 (да, у-7,03, 3,06 Гц, 1Н) 3,87 (5, ЗН) 3,88 (5, ЗН) 3,92 (5, ЗН) 4,95 (а, 9-3,01 Гц, 1Н) 7,28 - 7,31 (т, 1Н) 7,71 (а, 3-8,02, 1,95 Гц, 1Н) 8,08 (5, 1Н) 8,14 (а, 9-1,30 Гц, 1Н) 8,42 (5, 1Н) 8,58 (а, 9У-1,76 Гц, 1Н) 8,63 (да, 9-4,87, 1,61 Гу, 1Н) 11,11 (5, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/: 5441 (МАН):
ІО1579| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі В, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 49
Структура, назва і дані 805.0 | (38,55)-1-(5-фторпіримідин- ШО 2-іл)-5-гідроксипіперидин-3- о ри сульфонамід і (35,58)-1-(54 07 о цій фторпіримідин-2-іл)-5- Дт мон Щ гідроксипіперидин-3- й 0-х Уа сульфонамід (прикладі МА- М-М аа вк 462.3), цис-ізомер М. сні одержували шляхом і ТЕ перекристалізації суміші 3 !
ДХМ/ЕЮАс), і 3-(5-бром-4- І (2,6-диметоксифеніл)-4Н- чо «Кр он 1,2,4-триазол-З-іл)у піридин й ЖК (приклад 2.1). /х М АМ, і ! іч У й ВУ АМ М
М КАМ во др з
М. ей,
Е
(38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-
З-піперидинсульфонамід і (35,5К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3- піперидинсульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, СО»2сСІ2) б 0,77 - 1,87 (т, 1Н) 2,47 - 2,53 (т, 1Н) 2,687 (аа, 9У-12,75, 9,54 Гц, 1Н) 3,07 - 3,15 (т, 1Н) 3,19 - 3,26 (т, 1Н) 3,64 - 3,77 (т, 1Н) 3,70 - 3,82 (т, 7Н) 4,63 (аа, 9У-12,70, 4,46
Гц, 1Н) 4,86 (аа, У-13,06, 3,89 Гц, 1Н) 6,71 (ай, У-8,58, 0,86 Гц, 2Н) 7,30 (даа, У-8,01, 4,92, 0,75 Гц, 1Н) 7,50 (ї, 35-8,53 Гу, 1Н) 7,75 (1, 9У-8,06, 1,96 Гц, 1Н) 8,23 (5, 2Н) 8,62 - 8,65 (т, 2Н) 11,13 (шир.5, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 557,0 (МАН) Ух. 01580) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 741.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 50
Структура, назва і дані 806.0 | (25,38)-3-(5-метилпіразин-2- ММ іл)бутан-2-сульфонамід І (приклад 799.1); 70 07 нікотиногідразид (АМа Аезаг)) /-- М М - М 5-ізотіоціанато-4,6- «- й "5 ч Її диметоксипіримідин (прикладі М М-М о М 1.1). (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СбОзОр) б 1,32 (а, 9У-6,95 Гц, ЗН) 1,36 (й, 9-7,05 Гц,
ЗН) 2,52 (5, ЗН) 3,52 - 3,66 (т, 2Н) 3,97 (5 ЗН) 3,97 (5
ЗН) 7,49 (ада, 9-8,03, 4,95, 0,80 Гц, 1Н) 7,86 (а, 3-8,03, 1,94 Гц, 1Н) 8,32 (9, 9-1,35 Гц, 1Н) 8,45 (5, 1Н) 8,56 (5, 1Н) 8,62 - 8,68 (т, 2Н). РХМО-ІЕРІ (позит.) т/72: 512,2 (МАН).
Структура, назва і дані 807.0 | (25,38)-3-(5-хлорпіридин-2- нм іл)/бутан-2-сульфонамід А я (приклад 802.1), оо нікотиногідразид (Аа Аезаї), і те щі 5-ізотіоціанато-4,6- У М.А, ! т вно диметоксипіримідин (приклад й ДК О іх ЩІ 1.1). Титульну сполук М во М виділяли в якості неосновного Й продукту способу згідно з і прикладом 802.0 ра іл МН тах зичо т, Н 7 --Щ шк М ше М ц І! іт ри СІ ли а и ЧІ щ-- М-М а Ге; г Щ (25,38, М)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4-метокси-6- оксо-1,6-дигідро-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід і (25,3Е,Р)- 3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4-метокси-6-оксо-1,6- дигідро-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-З3-іл)-2-бутансульфонамід. '"Н ЯМР (400
МГц, СОзОб) 6 1,28 - 1,35 (т, ЗН) 1,35 - 1,42 (т, ЗН) 3,51 - 3,64 (т, 1Н) 3,64 - 3,78 (т, 1Н) 3,96 (а, 9-223
Гц, ЗН) 7,42 (ад, 9-12,21, 8,47 Гц, 1Н) 7,62 (да, 3-7,98, 5,08 Гц, 1Н) 7,85 (ада, 9У-8,47, 4,25, 2,57 Гц, 1Н) 8,10 (ак 9-8,02, 1,69 Гц, 1Н) 8,29 (й, 9-2,13 Гц, 1Н) 8,49 - 8,56 (т, 1Н) 8,72 (да, У-5,08, 1,55 Гц, 1Н) 8,79 (а, 9-2,07 Гц, 1Н). РХМО-0ЕР (позит.) т/7: 517,0
МАН)».
Структура, назва і дані 808.0 |Хіральне розділення сполуки ше» згідно з прикладом 805.0 Г ! шляхом НФХ на СпігаІрак АБ- йкея й го он
Н ; Зо мМмеон/сСо», ши -х, призводило до одержання // М л ( І; першого (більш раннього піка і о нм Ж М у порівнянні з протилежним Ме» М-М й Ке ЗИ енантіомером) піка на колонці М. ні.
АБ. адпо до
Е я з он оно Ух ї У ИМОМ, А і!
МЕ т Б -М М
М-М во ІЛ З
М.
Е
(38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5- гідрокси-З-піперидинсульфонамід або (35,5Е)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3- піперидинсульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 1,58 - 1,71 (т, 1Н) 2,51 (да, 9У-12,54, 10,68 Гц, 2Н) 2,84 (ад, 9-12,85, 11,40 Гц, 1Н) 3,04 - 3,15 (т, 1Н) 3,51 - 3,64 (т, 1Н) 3,79 (в, ЗН) 3,80 (5, ЗН) 4,78 - 4,84 (т, 1Н) 5,08 (0, 9У-12,97, 1,94 Гу, 1Н) 6,81 (аа, у-8,58, 2,51 Гц, 2Н) 7,42 (да, У-7,44, 5,00 Гц, 1Н) 7,51 (І, 9У-8,53 Гц, 1Н) 7,84 (ада, 9У-8,16, 1,92, 1,79 Гц, 1Н) 8,28 (5, 2Н) 8,55 - 8,59 (т, 2Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 557,2 (М.Н).
Структура, назва і дані 809.0 |Хіральне розділення сполуки дея згідно з прикладом 805.0 в Й ї умовах, що описані в прикладі зу иаух ОН 808.0, призводило до А одержання другого (більш ях М Н Її ТУ пізнього піка у порівнянні зх щу я М м протилежним енантіомером) МА М-М а їе І ех піка на колонці А5. чі з або Ба
Фі соб, го Он ул Н АК ї їх «М.М, г ме/ МО ВОМ м "оо ех
Ши (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5- гідрокси-З-піперидинсульфонамід або (35,5Е)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3- піперидинсульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 1,56 - 1,73 (т, 1Н) 2,51 (аа, У-12,59, 10,68 Гц, 2Н) 2,79 - 2,90 (т, 1Н) 3,03 - 3,16 (т, 1Н) 3,51 - 3,64 (т, 1Н) 3,79 (5, ЗН) 3,80 (5, ЗН) 3,88 - 3,99 (т, 1Н) 4,83 - 4,85 (т, 1Н) 5,04 - 5,12 (т, 1Н) 6,81 (аа, 9-8,58, 2,46
Гц, 2Н) 7,42 (ад, 9У-7,46, 4,98 Гц, 1Н) 7,51 (5, 1Н) 7,84 (ад, 9-8,11, 1,88 Гц, 1Н) 8,28 (5, 2Н) 8,56 - 8,60 (т, 2Н). РХМО-ЕР (позит.) т/7: 557,1 (МН). 810.0 | (25,38)-3-(5-хлорпіридин-2- нм М іл)бутан-2-сульфонамід (приклад 802.1), р нікотиногідразид (Аа Аезаг), в) он 5-ізотіоціанато-4,6- -- Н диметоксипіримідин (приклад М М - СІ 1.1). Титульну сполуку Ж / у їх 5 М / виділяли в якості неосновного М М-М о о М продукту згідно з прикладом 802.0. (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4-гідрокси-6- оксо-1,6-дигідро-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід. 'Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 1,34 (а, 9У-7,00 Гц, ЗН) 1,40 (й,
У-7,05 Гц, ЗН) 3,56 (да, 9У-6,97, 4,74 Гц, 1Н) 3,74 (аа, 9-7,10, 4,77 Гц, 1Н) 7,45 (а, 9У-8,45 Гц, 1Н) 7,67 (аа, 9-7,90, 5,16 Гц, 1Н) 7,86 (да, У-8,50, 2,49 Гц, 1Н) 8,23 (а, 9У-8,09 Гц, 1Н) 8,53 (й, 9У-2,38 Гц, 1Н) 8,64 (5, 1Н) 8,73 (а, 9У-4,46 Гц, 1Н) 8,87 (5, 1Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 503,0 (М.Н).
Структура, назва і дані 811.0 |Хіральне розділення сполуки ММ згідно з прикладом 804.0 І ри шляхом НФХ. Титульна ту ах сполука являє собою перший дк, Н й й . . п . -- 6 5- І М- пік (більш ранній пік у К МАМ, і і б-о порівнянні з протилежним й Кий 5 ах ці енантіомером) на колонці М--7 МАМ Зо -М
Спігаірак А5-Н, 1595 МеОН. | о і
Мем
Ж за о их, Н --ї х - ув Ву р
ЩМ-- щ-М У о М що (18,25)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід і (15,2К)-
ІМ-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метокси-2- піразиніл)-2-пропансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОсІ») б 1,29 (й, У - 2,9 Гц, ЗН) 3,34 (5, ЗН) 3,53 (аа, -7,07, 3,08 Гц, 1Н) 3,95 (5, ЗН) 3,95 (5, ЗН) 3,99 (5,
ЗН) 5,02 (а, 9У-2,90 Гц, 1) 7,35 (ааай, 9-8,01, 4,90, 0,78 Гц, 1) 7,78 (а, 9У-8,01, 1,96 Гц, 1Н) 8,15 (а, 3-0,73 Гц, 1Н) 8,21 (а, 9-1,35 Гц, 1Н) 8,49 (5, 1Н) 8,65 (а, 9-1,55 Гц, 1Н) 8,70 (да, 9У-4,87, 1,66 Гц, 1Н) 11,18 (шир.5, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 544,2 (МАН).
І01581| Приклад 812.0. Одержання (35,55)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонаміду або (З3А,58)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонаміду. о7 о тяг
СІ АЛ «М НЬМ. ск М
ВОЯ щи 00 ро 124 812.2 01582) 5-метоксипіридин-3-сульфонамід, приклад 812.2. Реакційну суміш 5-метоксипіридин-
З-сульфонілхлориду (комерційно доступний в Епатіпе, КІЕЄМ, ОКгаїпе) (1,0 г, 4,82 ммоль) і аміаку (0,5М розчин в 1,4-діоксані, 96 мл, 48,2 ммоль) перемішували при температурі від 0 до 23 "С протягом 30 хвилин. Аналіз РХМС вказував на завершення взаємодії. Фільтрували реакційну суміш і промивали осад на фільтрі діоксаном. Концентрували об'єднаний розчин у вакуумі з одержанням титульної сполуки (0,91 г, вихід 10095) у вигляді світло-жовтої піни, яку використовували в такому вигляді на наступній стадії без очищення. РХМО-ІЕР (позит.) ту/л: 189,2 (М-АН)».
о7 о
Ст но С
НМ. НеМ. и. МН 2 Я щ- 2 о НОАе по во 122 12.3
І01583|Ацетат 5-метоксипіперидин-3-сульфонаміду, приклад 812.3. Розчин -5- метоксипіридин-3-сульфонаміду (0,9 г, 4,78 ммоль) в АСОН (31,9 мл) продували газоподібним аргоном протягом 2 хвилин, після чого додавали оксид платини (ІМ) (1,09 г, 4,78 ммоль) в струмі аргону. Потім перемішували реакційну суміш при 23 "С під тискм 45 рві (310 КПа) газоподібного водню протягом 38 годин. Фільтрували суміш і концентрували фільтрат у вакуумі з одержанням титульної сполуки (1,22 г, вихід 10095) у вигляді світло-жовтої піни, яку використовували в такому вигляді на наступній стадії. РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 195,2 (МАН). й - о о ї - р
С | і С З
Ноюмдий ша НМ ди М. им с їв. НІ. : у їв и у 8124 (015841 (35,58)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5-метоксипіперидин-3-сульфонамід і (З3А,55)-1-(5- фторпіримідин-2-іл)-о-метоксипіперидин-3-сульфонамід, приклад 812.4. В 40 мл пробірку (що містить мембрану для стравлювання тиску) додавали 5-ацетат метоксипіперидин-3- сульфонаміду (812.3, 2,45 г, 9,62 ммоль), М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (16,75 мл, 96 ммоль) і 2-хлор-5-фторпіримідин (6,37 г, 48,1 ммоль) в ДМСО (48 мл). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 23 годин. Аналіз РХМС вказував на утворення цільового продукту.
Реакційну суміш розводили водою і екстрагували ДХМ. Органічний екстракт промивали насиченим водним Масі, сольовим розчином і потім сушили над Маг5О54. Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням помаранчевої маслянистої речовини. Одержану таким чином речовину поміщали в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Недібер-зер (40 г), елюючи з градієнтом від 095 до 10095 сумішами 1/3 ЕЮН/ЕЮАс в гептані, з одержанням титульної сполуки 812.4 (0,51 г, вихід 1895) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 291,0 (МАН). т - о о
НМ. АМ. М. НМ. М. М ав а їх А Н ро М. шк во М. с
ЯОТЕ Е
813,5 (015851 (35,55)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5-метоксипіперидин-3-сульфонамід і (ЗА,5НА)-1-(5-
Зо фторпіримідин-2-іл)-5-метоксипіперидин-3-сульфонамід, приклад 812.5. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 812.4, призводило до одержання 812.5 (0,24 г, 0,832 ммоль, вихід 8,6595) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.) т/2: 291,0 (М.--Н)х.
Но І в М що Нм Фі. М а у ша я: бо М. я во М.А -д Е - ЗЕ 812.6 (015861 (35,58)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5-метоксипіперидин-3-сульфонамід або (З3Н,55)-1- (5-фторпіримідин-2-іл)-5-метоксипіперидин-3-сульфонамід, приклад 812.6. Сполуку згідно з прикладом 812.6 одержували за допомогою хірального розділення 812.4 шляхом НФХ в наступних умовах: Спігаїрак АО-Н, 3095 Меон/СО» з 0,295 ДЕА. Сполука згідно з прикладом 812.6 являє собою більш ранній пік, елююємий з колонки СПпігаїрак АО-Н. "НН ЯМР (400 МГЦ,
СОзОб) б 1,65 (4, 9-12,28, 10,88 Гц, 1Н) 2,57 - 2,72 (т, 2Н) 2,98 (да, У-13,06, 11,40 Гц, 1Н) 3,14 (аа 1) 3,27 - 3,36 (т, 1Н) 3,45 (5, ЗН) 4,97 (аа, 1Н) 5,17 (аа, 1н) 8,32 (а, 9-0,62 Гц, 2Н). РХМО-
ІЕР (позит.) т/2: 291,0 (М.Н). 7 о о с Щ с
НМ. а М. НЬМ ше Мои зу І шко 812,7 (015871 (35,58)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5-метоксипіперидин-3-сульфонамід або (З3Н,55)-1- (5-фторпіримідин-2-іл)-5-метоксипіперидин-3-сульфонамід, приклад 812.7. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 812.6, призводило до одержання сполуки згідно з прикладом 812.7. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 1,65 (ід, У-12,28, 10,88 Гц, 1Н) 2,57 - 2,71 (т, 2Н) 2,94 - 3,04 (т, 1Н) 3,14 (ад тн) 3,31 - 3,36 (т, 1Н) 3,45 (5, ЗН) 4,97 (аа, 1Н) 5,17 (аа, 1н) 8,32 (5, Н). РХМО-0ЕР (позит.) т/7: 291,0 (МАН). о о
А Ж
Ха або ( З
НОМ. а; ть, НОМ. вх: ил
Ти Н і -, з до Мотор о Ми, 812.8 (015881 (35,55)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)у-о-метоксипіперидин-3-сульфонамід або (З3В,5НА)-1- (5-фторпіримідин-2-іл)-5-метоксипіперидин-3-сульфонамід, приклад 812.8. Сполуку згідно з прикладом 812.8 одержували за допомогою хірального розділення 812.4 шляхом НФХ в наступних умовах: СпігаІрак А0-Н, 2595 МеОнН/Со» з 0,295 ДЕА. 812.8 являє собою більш ранній
Ко) пік, елююємий з колонки СПігаїрак А0-Н. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 1,98 (ада, 9-13,42, 12,39, 3,01 Гу, 1Н) 2,41 - 2,51 (т, 1Н) 2,98 (а9, 9У-14,31, 1,66 Гц, 1Н) 3,10 (да, У-13,06, 11,20 Гц, 1Н) 3,29 - 3,36 (т, 1Н) 3,32 (5, ЗН) 3,66 - 3,71 (т, 1Н) 4,98 (да, 9-14,38, 2,19 Гц, 1Н) 5,18 (аа 1н)
8,29 (а, 9-0,83 Гц, 2Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 291,0 (МАН). о ій
Хо яна - «их. М. кіна та Мо м Фа: Й м шва: о о М. ше о о Метр 812.9 (015891 (ЗА,58)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)у-5-метоксипіперидин-3-сульфонамід або (35,55)-1- (5-фторпіримідин-2-іл)-5-метоксипіперидин-3-сульфонамід, приклад 812.9. Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 812.7, призводило до одержання сполуки згідно з прикладом 812.9. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБр) б 1,96 (ада, 9У-13,39, 12,45, 2,93 Гц, 1Н) 2,44 (а, уУ13,48, 1,89 Гц, 1Н) 2,97 (ай, 9У-14,33, 1,58 Гц, 1Н) 3,08 (ай, 9У-13,01, 11,14 Гц, 1Н) 3,28 - 3,35 (т, 1Н) 3,32 (5, ЗН) 3,60 - 3,72 (т, 1Н) 4,87 - 5,00 (т, 1Н) 5,16 (аї, 9У-13,02, 1,91 Гу, 1Н) 8,27 (а, у5-0,67 Гц, 2Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 291,0 (М.-Н)-. 01590) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 741.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 51
Структура, назва і дані 812.0. |(35,55)-1-(5-фторпіримідин- МИС М 2-іл)у-5-метоксипіперидин-3- | Я сульфонамід або (ЗЕ,58)-1- що зо о (5-фторпіримідин-2-іл)-5- ще ! щ метоксипіперидин-3- й х М. Кк. г / сульфонамід (прикладі х й Ал М М 812.8), нікотиногідразид (АКА М МАМО аа З їх
Аезаг), 5-ізотіоціанато-4,6- М диметоксипіримідин або ва (приклад 1.1).
Мет
І я тою о ; Н т од а в шк
М оо Її з - (35,55)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-З-піперидинсульфонамід або (З38,58)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід. Ши
ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) 6 1,94 (Ід, 9У-12,78, 2,85 Гц, 1Н) 2,36 (й, 9У-13,32 Гц, 1Н) 2,94 (а, У-13,68 Гц, 1Н) 3,02 - 3,11 (т, 1Н) 3,26 - 3,29 (т, ЗН) 3,33 - 3,35 (т, 1Н) 3,65 (шир.5, 1Н) 3,98 (5, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 4,89 - 4,98 (т, 1Н) 5,01 - 5,10 (т, 1Н) 7,55 (да, 9У-8,01, 5,05 Гц, 1Н) 7,93 (а, 9У-8,05, 1,76 Гц, 1Н) 7,90 - 7,97 (т, 1Н) 8,26 (в, 2Н) 8,57 (5, 1Н) 8,68 (5, 2Н). РХМО-РЕР (позит.) т/: 573,2
МАН)».
Структура, назва і дані 813.0. |(35,58)-1-(5-фторпіримідин- кант 2-іл)у-5-метоксипіперидин-3- ре /щ ж сульфонамід або (3В,55)-1- зо рутах о (Б-фторпіримідин-2-іл)-5- ЩО ! ; : метоксипіперидин-3- чия й т сульфонамід (приклад с Що ЛИ ше 812.6), нікотиногідразид (Аа ММ ОМ-М о ЗУ виш
Аеза!), 5-ізотіоціанато-4,6- чі і диметоксипіримідин або есе (приклад 1.1). Е
МмУсМм щ х. ото Ї тТ-ї Нн що ме ОВО сн "ово по
М. ні,
Е
(35,58)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-З-піперидинсульфонамід або (38,55)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід. Ши
ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 1,50 - 1,63 (т, 1Н) 2,49 (да, уУ-12,65, 10,57 Гц, 1Н) 2,54 - 2,64 (т, 1Н) 2,85 (5, 1Н) 3,12 (Н, 9-11,97, 3,78 Гц, 1Н) 3,22 - 3,29 (т, 1Н) 3,43 (5,
ЗН) 3,99 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 4,98 (да, 9У-12,59, 4,41 Гу, 1Н) 5,05 - 5,13 (т, 1Н) 7,56 (да, 9-8,03, 5,03 Гц, 1Н) 7,93 (й, 9-7,99 Гц, 1Н) 8,30 (5, 2Н) 8,58 (5, 1Н) 8,67 - 8,70 (т, 2Н). РХМО-ЕР (позит.) т/7: 573,2 (МаН)».
814.0 | (35,58)-1-(5-фторпіримідин- МС 2-іл)-5-метоксипіперидин-3- | У сульфонамід або (З3Б.,55)-1- ой «Ки о (5-фторпіримідин-2-іл)-5- шо ! Н : метоксипіперидин-3- У М. М т сульфонамід (приклад і у т БМ 812.7), нікотиногідразид (Аа Ме М-М 8 ро: Вк
Аезаг), 5-ізотіоціанато-4,6- М і диметоксипіримідин або вес (приклад 1.1). Е мм ш-к лих кт "о о о ; мо Н -ч
ГУ щу я ; ми ЕМ -М о
Е
(35,58)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-З-піперидинсульфонамід або (38,55)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід. Ця
ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 1,56 (д, 9У-12,09 Гц, 1Н) 2,49 (ад, 9У-12,57, 10,65 Гц, 1Н) 2,59 (а, 9У-11,97 Гц, 1Н) 2,86 (а, 9-12,75 Гц, 1Н) 3,12 (НН, 9У-11,97, 3,73 Гц, 1Н) 3,22 - 3,29 (т, 1Н) 3,43 (5, ЗН) 3,99 (5, ЗН) 4,00 (5, ЗН) 4,98 (ад, 9У-12,67, 4,54 Гц, 1Н) 5,05 - 5,14 (т, 1Н) 7,56 (аа, у-7,98, 5,08 Гц, 1Н) 7,94 (й, 9-7,95 Гц, 1Н) 8,30 (5, 2Н) 8,58 (5, 1Н) 8,69 (5, 2Н). РХМО-РЕР (позит.) т/: 573,2
МАН)».
Структура, назва і дані 815.0. Ю|(35,55)-1-(5-фторпіримідин- МТМ 2-іл)у-5-метоксипіперидин-3- І - сульфонамід або (З3В,5Б)-1- и о (5-фторпіримідин-2-іл)-5- Шо ! Н р метоксипіперидин-3- сі З М. М і сульфонамід (прикладі хХ.. х ра М М - - рені р м 812.9), нікотиногідразид (Аа М М-М ав З З
Аезаг), 5-ізотіоціанато-4,6- М і диметоксипіримідин або МА (приклад 1.1). | Е мим тобто "о
М.О НОТ
А ИМ І. ке ї й ВИМ М
ММ оо о»
М, сей
Е
(35,55)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-З-піперидинсульфонамід або (З38,58)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід. Ши
ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) 6 1,94 (Ід, 9У-12,76, 2,93 Гц, 1Н) 2,36 (й, 9-13,48 Гу, 1Н) 2,94 (ад, 9-14,28, 1,43 Гц, 1Н) 3,07 (ад, 9У-12,93, 11,01 Гц, 1Н) 3,29 (5, ЗН) 3,30 - 3,35 (т, 1Н) 3,65 (шир.5, 1Н) 3,98 (5, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 4,88 - 4,96 (т, 1Н) 5,05 (а, 9У-12,85, 1,92 Гц, 1Н) 7,55 (да, у-7,85, 4,69 Гц, 1Н) 7,93 (1, 9У-8,12, 1,87 Гц, 1Н) 8,26 (5, 2Н) 8,57 (5, 1Н) 8,66 - 8,70 (т, 2Н). РХМО-ЕРІ (позит.) т/2: 573,2 (МАН) У.
816.0. |(35,55)-1-(5-фторпіримідин- ДУ 2-іл)-5-метоксипіперидин-3- ц | ч сульфонамід або (ЗЕ,5Б)-1- залах о (5-фторпіримідин-2-іл)-5- ЩО ! Н -щ метоксипіперидин-3- х М. М / 1 сульфонамід (приклад Є А т М 812.8), нікотиногідразид (Аба, МУ 0ОМ-М Од лк
Аеза!), 2-ізотіоціанато-1,3- і чі і диметоксибензол (приклад А, 1.0). або Е 7
АЖ о; й о" о / Ач
Х М М
« хі й и ОМ м- мм АВ зу т зу ех (35,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-метокси-
З-піперидинсульфонамід або (З3К,5К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-метокси-3- піперидинсульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,95 (ада, 9У-13,48, 12,08, 2,95 Гц, 1Н) 2,46 (ааа, 913,48, 1,81, 1,71 Гц, 1Н) 2,92 (ай, 9У-14,15, 1,71 Гу, 1Н) 3,14 (да, 9У-13,06, 10,99 Гц, 1Н) 3,39 - 3,47 (т, 1Н) 3,62 (шир.5, 1Н) 3,74 (5, ЗН) 3,74 (5, ЗН) 4,89 (а, у-12,85 Гц, 1Н) 5,09 - 5,15 (т, 1Н) 6,60 (5, 1Н) 6,62 (5, 1Н) 7,31 (, 9-6,34 Гц, 1Н) 7,41 (І, 9-8,50 Гц, 1Н) 7,79 (ді, 9У-8,06, 1,93 Гц, 1Н) 8,17 (5, 2Н) 8,61 (5, 1Н) 8,63 (а, 94,87 Гц, 1Н) 11,09 (шир.5, 1Н). РХМО-ЕР (позит.) т/2: 571,2 (МАН)».
817.0. |(35,58)-1-(5-фторпіримідин- ШТ» 2-іл)у-5-метоксипіперидин-3- в |. ке сульфонамід або (3В,55)-1- зу зах о (Б-фторпіримідин-2-іл)-5- | А метоксипіперидин-3- Ех М. М й: сульфонамід (приклад хИсек м 812.4), нікотиногідразид (Аа! Ме М-М о їв. ЯМ
Аеза!), 2-ізотіоціанато-1,3- ЩІ з, диметоксибензол (приклад й М. ей 1.0). асо Е вк о щ о р е
У М х да М мо вбь ор,
Ма (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-метокси-
З-піперидинсульфонамід або (35,5К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-метокси-3- піперидинсульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 1,48 - 1,60 (т, 1Н) 2,45 (да, 9У-12,65, 10,57 Гц, 1Н) 2,53 - 2,63 (т, 1Н) 2,82 (да, 9-12,85, 11,51 Гц, 1Н) 3,00 - 3,16 (т, 1Н) 3,20 - 3,29 (т, 1Н) 3,42 (в, ЗН) 3,79 (в, ЗН) 3,80 (в, ЗН) 4,92 - 5,00 (т, 1Н) 5,04 - 5,13 (т, 1Н) 6,81 (ай, 9У-8,55, 1,55 Гц, 2Н) 7,43 (да, 9-7,75, 5,21 Гц, 1Н) 7,51 (І, 9У-8,55 Гц, 1Н) 7,81 - 7,88 (т, 1Н) 8,29 (5, 2Н) 8,54 - 8,63 (т, 2Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 571,2
МАН)».
Структура, назва і дані 818.0. 1(35,58)-1-(5-фторпіримідин- дО 2-ілу-5-метоксипіперидин-3- й г ї х сульфонамід або (3Б,55)-14. Отто о (5-фторпіримідин-2-іл)-5- шк і ! ; метоксипіперидин-3- й ХХ М « шк сульфонамід (прикладі Ох БМ М 812.7), нікотиногідразид (АКА МУ МАМО У Зрочь
Аезаг), 2-ізотіоціанато-1,3- М ЩІ диметоксибензол (приклад або вк 1.0). «ВІ - ра | зу "з о Г о
У М шк і Уа М
М- й я М емо у з
М. ей
Е
(38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-метокси-
З-піперидинсульфонамід або (35,5К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-метокси-3- піперидинсульфонамід. "НН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,60 - 1,71 (т, 1Н) 2,49 (да, 9У-12,65, 10,47 Гц, 1Н) 2,63 - 2,72 (т, 1Н) 2,89 (аа, 9У-12,96, 11,51 Гц, 1Н) 3,05 - 3,14 (т, 1Н) 3,18 - 3,27 (т, 1Н) 3,42 (в, ЗН) 3,73 (в, ЗН) 3,76 (5, ЗН) 4,96 (ада, 9У-12,65, 2,90, 1,76 Гц, 1Н) 5,12 - 5,22 (т, 1Н) 6,61 (а, 9У-8,29 Гц, 2Н) 7,27 - 7,31 (т, 1Н) 7,40 (1, 9-8,55 Гц, 1Н) 7,77 (дї, 9У-8,03, 2,00 Гц, 1Н) 8,18 (5, 2Н) 8,63 (й, 9-9,21 Гц, 1Н) 8,63 (5, 1Н) 11,33 (шир.5, 1Н). РХМО-РЕЕР (позит.) т/2: 571,1 (М.АН)».
Структура, назва і дані 819.0. Ю|(35,55)-1-(5-фторпіримідин- що 2-іл)у-5-метоксипіперидин-3- | в сульфонамід або (З3В,5Б)-1- зу уза о (5-фторпіримідин-2-іл)-5- ! Н метоксипіперидин-3- Ох М і сульфонамід (приклад /УХ ве м 812.9), нікотиногідразид (Аа! Ме М-М У хр дія Фо) о
Аезаг), 2-ізотіоціанато-1,3- М і диметоксибензол (приклад ск пд 1.0). або Е ї
ГУ ч- Ов М мМ оо суть
М а
Е
(35,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-метокси-
З-піперидинсульфонамід або (З3К,5К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-метокси-3- піперидинсульфонамід. "НН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,95 (ааа, уУ-13,48, 12,13, 2,90 Гц, 1Н) 2,46 (аї, 9У-13,42, 1,79 Гу, 1Н) 2,92 (да, 9У-14,10, 1,76 Гц, 1Н) 3,13 (да,
У-13,06, 10,99 Гц, 1Н) 3,29 (5, ЗН) 3,43 (І, 9-11,56 Гц, 1Н) 3,58 - 3,65 (т, 1Н) 3,73 (5, ЗН) 3,74 (в, ЗН) 4,85 4 4,93 (т, 1Н) 5,08 - 5,16 (т, 1Н) 6,60 (5, 1Н) 6,62 (5, 1Н) 7,28 - 7,33 (т, 1Н) 7,40 (1, 9-8,50 Гц, 1) 7,79 (а, 3У-8,01, 1,96 Гц, 1Н) 8,16 (5, 2Н) 8,60 - 8,66 (т, 2Н) 11,20 (шир.5, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 571,2
МАН)».
Ї01591| Приклад 820.0. Одержання (З3Н,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-(1-метилетокси)-3-піперидинсульфонаміду або (35,58)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-(1-метилетокси)-3З-піперидинсульфонаміду.
А з іще - дет на Л й ня
Й жі. с ша р: о ро 3341 82041 015921) 5-ізопропоксипіридин-3-сульфонамід, приклад 820.1. В суспензію 5-гідроксипіридин-
З-сульфонаміду (1,1 г, 6,32 ммоль) в ТГФ (16 мл) і ізопропанолі (16 мл) додавали трифенілфосфін (1,99 г, 7,58 ммоль). Суміш продували аргоном протягом З хвилин, після чого по краплях додавали діїзопропілазодикарбоксилат (1,49 мл, 7,58 ммоль) при 0 "С в струмі М».
Потім перемішували реакційну суміш при температурі від 0 "б до КТ протягом 15 годин.
Концентрували реакційну суміш у вакуумі. Одержану таким чином речовину поміщали в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Недібер-5ер (40 г), елюючи з градієнтом від 095 до 10095 сумішами ЕЮАс в гептані, з одержанням фракцій, збагачених продуктом, які об'єднували і екстрагували Мн. НОЇ.
Цільовий продукт збагачували в кислому водному розчині, який потім модифіковували насиченим водним МанНСОз до рН»8. Потім екстрагували основний водний розчин ДХМ.
Органічний екстракт промивали сольовим розчином і сушили над Маг5О». Фільтрували розчин і концентрували у вакуумі з одержанням 820.1, 5-ізопропоксипіридин-3-сульфонаміду (0,95 г, вихід 7095), у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЕР (позит.), т/72: 217,2 (МАН). ви о І і у
А 1 З
ЇГ йо -- ож Ї З ит
Нам ви --2М Намв; за МН нен ги що бо де ве і о7- о но і Ж. я З Н З
НМ. Х МН НМ. ( мн
В пи во во 01 520,2 015931 (35,58)-5-ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід і (З3А8,5НА)-5-ізопропоксипіперидин-3- сульфонамід і (35,55)-5-ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід і (38,55)-5-ізопропоксипіперидин-
З-сульфонамід, приклад 820.2. Розчин 820.1, 5-ізопропоксипіридин-3-сульфонаміду (1,8 г, 8,32 ммоль) в АсСОН (41,6 мл) продували газоподібним аргоном протягом 2 хвилин, після чого додавали оксид платини (ІМ) (1,89 г, 8,32 ммоль) в струмі аргону. Реакційну суміш перемішували при 23 "С під тискм 45 рві (310 кПа) газоподібного водню протягом двох днів.
Потім в реакційну суміш додавали фільтруючий агент марки Сеїйе? (5 г). Суміш перемішували при 23 "Сб протягом 10 хвилин. Фільтрували суміш і концентрували розчин у вакуумі з одержанням суміші продуктів у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМО-ЇЕР (позит.), т/72: 223,3 (МАН.
ол о»
Ж В шк -
Хі шк і ом.» зи ем, м в во Мене бо Може я да ря І ХМ р щ див ит, о о М. о Ге! 2 р
Матер М. тр 820.3 (015941 (ЗА,58)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5-ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід і (35,5Н8)-1- (5-фторпіримідин-2-іл)-5-ізопропоксипіперидин-З-сульфонамід і (35,55)-1-(5-фторпіримідин-2- іл)-5-ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід і (38,55)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5- ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід, приклад 820.3. В 40 мл пробірку (з мембраною для стравлювання тиску) додавали (35,5Н8)-5-ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід і (З3А,5НА)-5- ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід і (35,55)-5-ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід і (ЗА,55)-
Б-ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід (2,0 г, 4,96 ммоль) і 2-хлор-5-фторпіримідин (3,29 г, 24,79 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "Сб протягом 21 годин. Аналіз РХМС вказував на завершення взаємодії. Потім концентрували реакційну суміш у вакуумі. Одержану таким чином речовину поміщали в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Недібер-зер (40 г), елюючи з градієнтом від 095 до 10095 сумішами Ес в гептані, з одержанням 820.3, що являє собою суміш діастереомерів (0,5 г, 1,6 ммоль, вихід 3295), у вигляді білуватої твердої речовини. РХМО-
ІЕР (позит.), т/2: 319,2 (МАН). о зу о з
Ж ре
І з або ше
Нім и М з М з тк вх и М -- М. й Ї ій а о ЩО до М. ах ще М... ЗЕ 828.4 015951) (35,58)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5-ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід або (38,55)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5-ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід, приклад 820.4. 820.3 розділяли шляхом НФХ на колонці СПігаїрак АБ-Н з використанням 1595 МеОН/СО». 820.4 і 820.5 являють собою пару енантіомерів, 820.4 являє собою другий пік серед 4 ізомерів (більш ранній пік у порівнянні з протилежним енантіомером), вихідних з колонки АБ-Н. "Н ЯМР (400
МГц, СОзОб) б 1,96 (ада, 2-13,39, 12,45, 2,93 Гц, 1Н) 2,44 (а, 9У-13,48, 1,89 Гц, 1Н) 2,97 (аа, 9-14,33, 1,58 Гц, 1Н) 3,08 (аа, 9-13,01, 11,14 Гц, 1Н) 3,28 - 3,35 (т, 1Н) 3,60 - 3,72 (т, 1Н) 4,87 - 5,00 (т, 1Н) 5,16 (аї, 9-13,02, 1,91 Гц, 1Н) 8,27 (а, 9-0,67 Гц, 2Н). РХМО-ЕР (позит.) М/7: 319,2 (МАН.
ал о» /Ф д 5 о ще
НМ ме помоде М фі
ЦД Н о Ге! НН І 0до М. 2 -Е М. ше Е
А
01596) (35,58)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5-ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід або (38,55)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5-ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід, приклад 820.5.
Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 820.4, призводило до одержання 820.5 в якості третього піка. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 1,96 (ада, 9У-13,39, 12,45, 2,93 Гц, 1Н) 2,44 (а, уУ13,48, 1,89 Гц, 1Н) 2,97 (ай, 9У-14,33, 1,58 Гц, 1Н) 3,08 (ай, 9У-13,01, 11,14 Гц, 1Н) 3,28 - 3,35 (т, 1Н) 3,60 - 3,72 (т, 1Н) 4,87 - 5,00 (т, 1Н) 5,16 (аї, 9-13,02, 1,91 Гц, 1Н) 8,27 (а, У-0,67 Гу, 2Н). РХМО-0ЕР (позит.) М/2: 319,2 (МАН). ве У у або й З
НМ. 8 М. ще М. І НОМ ва а
Моштр Моне 820.6 (01597) (З3А,5Н8)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5-ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід або (35,55)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5-ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід, приклад 820.6. 820.6 і 820.7 являють собою пару енантіомерів, (35,55)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5- ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід або (ЗА,5А)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5- ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід. 820.6 являє собою перший пік серед 4 ізомерів (більш ранній пік у порівнянні з протилежним енантіомером), вихідних з колонки АБ-Н в умовах, що описані в прикладі 820.4. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 0,92 (а, 2-6,12 Гц, ЗН) 1,08 (а, 2-6,01 Гц,
ЗН) 1,98 (ааа, 9У-13,19, 12,15, 2,95 Гц, 1Н) 2,33 (аїаа, 2-13,26, 3,68, 3,68, 1,97, 1,87 Гц, 1Н) 3,01 (ад, 9У-14,10, 1,66 Гц, 1Н) 3,13 (аа, У-13,06, 10,99 Гц, 1Н) 3,33 - 3,45 (т, 1Н) 3,74 (аї, 9У-12,13, 6,06 Гц, 1Н) 3,86 - 3,93 (т, 1Н) 4,77 - 4,83 (т, 1Н) 5,11 (аа, 9-13,05, 3,69, 1,79, 1,79 Гу, 1Н) 8,27 (а, 5-0,62 Гц, 2Н). РХМО-РЕР (позит.) М/2: 319,2 (М.Н). о о ря ра
І З або | З
НОМ. зи Ми Мох нм ду ва:
ЛЗ НІ | й з : И. еще: Мате Мошер
Ул (01598) (З3А,5Н8)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5-ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід або (35,55)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)-5-ізопропоксипіперидин-3-сульфонамід, приклад 820.7.
Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 820.4, призводило до одержання 820.7 в
Зо якості четвертого піка. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0Б) б 0,92 (й, 9-6,12 Гц, ЗН) 1,08 (а, 9-6,01 Гц, ЗН) 1,98 (дай, 9у-13,19, 12,15, 2,95 Гу, 1Н) 2,33 (аа, 9У-13,26, 3,68, 3,68, 1,97, 1,87 Гц, 1Н) 3,01 (ай, у
- 14,10, 1,66 Гц, 1Н) 3,13 (да, 9-13,06, 10,99 Гц, 1Н) 3,33 - 3,45 (т, 1Н) 3,74 (аї, 9-12,13, 6,06 Гу, 1Н) 3,86 - 3,93 (т, 1Н) 4,77 - 4,83 (т, 1Н) 5,11 (аді, 9У-13,05, 3,69, 1,79, 1,79 Гц, 1Н) 8,27 (а, у5-0,62 Гц, 2Н). РХМО-ІЕР (позит.) М/2: 319,2 (МАН). 01599) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 741.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 52 820.0 |(35,58)-1-(5-фторпіримідин-2- дО | / іл)-5-ізопропоксипіперидин-3- Ї сульфонамід або (38Б,55)-1-(5- залах ох, фторпіримідин-2-іл)-5- Т - ізопропоксипіперидин-3- Ах м. М ту сульфонамід (приклад 820.4)). Х а М нікотиногідразид (АМа Аезаї) Ме МАМ ах -М сотиног І еще; зх 2-ізотіоціанато-1,3- М диметоксибензол (приклад - и 1.0). аво Е та що оч Ка та м о Н й
СУ УК
М-- й Ак М М
М-М по до З
М. як
Е
(38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-(1- метилетокси)-3-піперидинсульфонамід або (35,5К)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-(1- метилетокси)-3З-піперидинсульфонамід. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІв) б 1,14 (а, 9-6,12 Гц, ЗН) 1,17 (а, 9-6,12
Гц, ЗН) 1,65 - 1,75 (т, 1Н) 2,45 - 2,57 (т, 2Н) 2,82 - 2,91 (т, 1Н) 3,06 - 3,15 (т, 1Н) 3,32 - 3,41 (т, 1Н) 3,71 - 3,83 (т, 1Н) 3,75 (5, ЗН) 3,78 (5, ЗН) 4,85 (аа, уУ-12,85, 4,66 Гц, 1Н) 5,11 - 5,18 (т, 1Н) 6,64 (а, 3-8,61 Гц, 2Н) 7,43 (І, 9-8,55 Гц, 1Н) 7,49 (да, У-7,93, 5,13 Гу, 1Н) 8,00 (а, 9-8,11, 1,75 Гц, 1Н) 8,17 (5, 2Н) 8,63 - 8,72 (т, 2Н) 9,35 (шир.5, 1Н). РХМО-ІЕР, (позит.) т/72: 599,2 (МАН) У».
Структура, назва і дані 821.0 | (35,58)-1-(5-фторпіримідин-2- ФІ / іл)-5-ізопропоксипіперидин-3- сульфонамід або (3Б,55)-1-(54 (о зу чат ох фторпіримідин-2-іл)-5- : ізопропоксипіперидин-3- Ех м. т сульфонамід (приклад 820.5), Х щ/ ) й М нікотиногідразид (АМа Аезаг)) М М-М а вл 2-ізотіоціанато-1,3- М І диметоксибензол (приклад або ее
Е
1.0). в тобто р
Дт Н ї У М. М г, с Й но й де АМ -М і а (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-(1- метилетокси)-3-піперидинсульфонамід або (35,5К)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-(1- метилетокси)-3-піперидинсульфонамід. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІв) б 1,12 (а, 9-6,12 Гц, ЗН) 1,15 (а, 9У-6,12
Гц, ЗН) 1,63 - 1,73 (т, 1Н) 2,40 - 2,56 (т, 2Н) 2,84 (да, у-12,54, 10,99 Гц, 1Н) 2,99 - 3,14 (т, 1Н) 3,28 - 3,40 (т, 1Н) 3,67 - 3,82 (т, 1Н) 3,72 (5, ЗН) 3,75 (в, ЗН) 4,83 (да, 9У-12,70, 4,72 Гц, 1Н) 5,06 - 5,17 (т, 1Н) 6,56 - 6,65 (т, 2Н) 7,35 - 7,45 (т, 2Н) 7,89 (дії, У-8,24, 1,79
Гц, 1Н) 8,15 (5, 2Н) 8,60 - 8,68 (т, 2Н). РХМО-ІЕРІ (позит.) т/72: 599,2 (МАН) »Х.
Структура, назва і дані 822.0 | (ЗН,5Н8)-1-(5-фторпіримідин-2- до | ! іл)-5-ізопропоксипіперидин-3- шо, . сульфонамід або (35,55)-1-(54 ТО" й 7 о фторпіримідин-2-іл)-5- . н Я ізопропоксипіперидин-3- Ох ух С і сульфонамід (приклад 820.6)) ВМ м : - М Мм-М их Ж нікотиногідразид (Аа Аезагї), опо о 2-ізотіоціанато-1,3- МО диметоксибензол (приклад або ве 1.0). дня
С Ї за" йо ат С гу У м-ю й М жов ть,
М. й,
Е
(З3НА,5А)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-(1- метилетокси)-3-піперидинсульфонамід або (35,55)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-(1- метилетокси)-3-піперидинсульфонамід. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІв) б 0,91 (а, 9У-6,12 Гц, ЗН) 1,06 (а, У-6,01
Гц, ЗН) 1,99 (ада, 9У-13,29, 11,53, 3,06 Гц, 1Н) 2,27 - 2,33 (т, 1Н) 3,01 (ад, 9У-13,84, 1,81 Гц, 1Н) 3,24 (аа, 9У-13,22, 10,42 Гц, 1Н) 3,47 - 3,55 (т, 1Н) 3,66 - 3,73 (т, 1Н) 3,76 (5, ЗН) 3,76 (5, ЗН) 3,82 (шир.5, 1Н) 4,63 - 4,69 (т, 1Н) 4,96 - 5,02 (т, 1Н) 6,62 (5, 1Н) 6,65 (5, 1Н) 7,43 (1, 9У-8,55 Гц, 1Н) 7,49 (І, 9У-6,40 Гц, 1Н) 8,00 (а, 9У-7,50 Гц, 1Н) 8,17 (5, 2Н) 8,66 (5, 1Н) 8,68 (й, -5,08 Гц, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/: 599,2 (МН).
823.0 | (35,55)-1-(5-фторпіримідин-2- г Ї іл)у-5-ізопропоксипіперидин-3- ри сульфонамід або (ЗБ,58)-1-(54 ЗО й 7 ок фторпіримідин-2-іл)-5- Н А ізопропоксипіперидин-3- й М. -М І З сульфонамід (приклад 820.7)) Х х й и щ нікотиногідразид (Діта Аезаг), МА М-М му йо вн 2-ізотіоціанато-1,3- чі / диметоксибензол (приклад або Ба 1.0). ! ви а ї І че и
С м
М оо вла
М. ні,
Е
(З38,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-(1- метилетокси)-3-піперидинсульфонамід або (35,55)-
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-(1- метилетокси)-3З-піперидинсульфонамід. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІв) б 0,91 (а, 9У-6,12 Гц, ЗН) 1,06 (а, 9У-6,01
Гц, ЗН) 1,99 (ада, 9У-13,24, 11,53, 3,11 Гц, 1Н) 2,27 - 2,34 (т, 1Н) 3,01 (ад, 9У-13,89, 1,87 Гц, 1Н) 3,25 (аа,
У-13,16, 10,47 Гц, 1Н) 3,51 (Її, 9У-10,94 Гц, 1Н) 3,67 - 3,74 (т, 1Н) 3,76 (5, ЗН) 3,76 (5, ЗН) 3,82 (шир.5, 1Н) 4,66 (аї, У-13,99, 1,55 Гц, 1Н) 4,96 - 5,02 (т, 1Н) 6,62 (5, 1Н) 6,64 (5, 1Н) 7,40 - 7,43 (т, 1Н) 7,43 - 7,46 (т, 1Н) 7,94 (ада, 9У-8,27, 1,89, 1,66 Гц, 1Н) 8,16 (5, 2Н) 8,67 (а, 9У-6,11 Гц, 1Н) 8,66 (5, 1Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 599,2 (М.НН)».
824.0. | (182А)-1-ізопропокси-1-(5- мат метилпіразин-2-іл)упропан-2- - Х ре й сульфонамід або (15,25)-414 ОТО ізопропокси-1-(5- у М мк Ще А А Т метилпіразин-2-іл) пропан-2- м й обо в й сульфонамід (приклад 746.4), м-М б б-метил-піколіногідразид Ї (приклад 3.4), 2-ізотіоціанато- або і 1,3-диметоксибензол (приклад 1.0). А
ЩО Й То Мо як п е
Є М м ВН рі С щи а па фани рі: ШИНКУ оо М мем що (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метилпіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід або (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метилпіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,23 (5, 1Н), 8,48 - 8,42 (т, 2Н), 7,79 - 7,72 (т, 1Н), 7,63 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,43 (І, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,24 (а, 20-77 Гу, 1Н), 6,77 (аа, 9-21, 8,7 Гц, 2Н), 4,78 (а, У-6,0 Гц, 1Н), 3,65 (5, ЗН), 3,65 (5, ЗН), 3,48 - 3,39 (т, 2Н), 2,47 (5,
ЗН), 2,08 (5, ЗН), 1,03 (й, 9-1,2 Гц, ЗН), 1,02 (а, У-2,5
Гу, ЗН), 0,86 (а, 9-6,0 Гц, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/е: 568,2 (М.Н). 825.0. |Ц(182А)-1-ізопропокси-1-(5- г метилпіразин-2-іл) пропан-2- й ото и сульфонамід або (15,25)-1- Ж ї м. М Я ук / ізопропокси-1-(5- Й реа ово з метилпіразин-2-іл) пропан-2- 79 ве оА сульфонамід (приклад 746.4), Т гідразид б-метоксипіридин-2- або карбонової кислоти р (комерційно доступний /-в Ї й
Міезіопе РНаптаїесн), 24 рей то Мои ізотіоціанато-1,3- «Ж м Її Ї диметоксибензол (приклад - М Я пен Ж
МАМ А
1.0). От (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід або (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- ізопропокси-1-(5-метилпіразин-2-іл)упропан-2- сульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 13,27 (5, 1Н), 8,44 (аа, 0-11, 13,637,08 Гц, 2Н), 7,80 (аа, 9У-7,5, 8,3 Гц, 1Н), 7,57 (ад, 9-08, 7,5 Гц, 1Н), 7,41 (ї, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,85 - 6,78 (т, ЗН), 4,75 (0, 9-62 Гу, 1Н), 3,67 (5, 6Н), 3,46 - 3,37 (т, 2Н), 3,10 (5, ЗН), 2,47 (5, ЗН), 1,01 (т, 6Н), 0,86 (а, 9-6,2 Гц, ЗН). Мас- спектр (позит.) т/е: 584,2 (МАН).
826.0 | (25,38)-3-(5-метилпіримідин- те 2-іл) бутан-2-сульфонамід або ій | М ки (28,35)-3-(Б-метилпіримідин- | ЕВ | Мт 2-іл) бутан-2-сульфонамід КАМ иНнНньЬ (приклад 10), гідразид 5- Ме 7 її оо |! М метилнікотинової кислоти М-М (комерційно доступний в або
ВейПеп Спетівігу Со., (а.), 2,64 щ дифторфеніл-ізотіоціанат й: (комерційно доступний (ві | Х е рЧШ
Оакмооа Спетісаї). 23 т Е г їй
Меги ша ви
М-М х (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метилпіридин-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2- іл)бутан-2-сульфонамід або (2К,35)-М-(4-(2,6- дифторфеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2- сульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,78 (шир.5, 1Н), 8,57 (а, 9-06 Гц, 2Н), 8,54 (й, 9У-1,5 Гц, 1Н), 8,27 (0, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,79 - 7,71 (т, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,42 (І, 9-84 Гу, 2Н), 3,73 - 3,61 (т, 2Н), 2,27 (5,
ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,22 (а, 9-68 Гц, ЗН), 1,13 (а, У-6,8
Гц, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/е: 500,0 (МАН).
ІЇО1600| Приклад 827.0. Одержання (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-З3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-1-ізопропоксипропан-2-сульфонаміду або (182Н)--(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(імідазо|1,2- а|піридин-2-іл)-1-ізопропоксипропан-2-сульфонаміду.
А А, (РМВЬМ. Я І (Рмврм. Я З
Ви | Дим, 0: ЦІ -й о і Ії і
Оу м У вима (016011 (15,25)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-1-ізопропокси-М,М-біс(4-метоксибензил)пропан- 2-сульфонамід і (1К,2К)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-1-ізопропокси-М,М-біс(4- метоксибензил)пропан-2-сульфонамід (приклад 827.1). В колбу, що містить сполуку згідно з прикладом 735.2 (3,24 г, 6,54 ммоль) і ізопропіліодид (9,2 мл, 92 ммоль) в безводному толуолі (26 мл), обережно частинами додавали оксид срібла (І) (3,12 г, 13,5 ммоль). Після завершення додавання оксиду срібла реакційну суміш закривали від світла і нагрівали до 75 "б. Через 70 годин охолоджували суміш до КТ і потім фільтрували. Концентрували фільтрат при зниженому тиску. Залишок поміщали в колонку із силікагелем (елюювали 15-7595 сумішами ЕЮАс в гептанах). Об'єднували фракції, що містять продукт, і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки згідно з прикладом 827.1 (1,68 г, 3,1 ммоль, вихід 4,895) у вигляді світло- жовтої маслянистої речовини, яку використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б - 8,54 (14, 9-1,2,6,8 Гу, 1Н), 7,98 (в, 1Н), 7,55 (аа, 9У-0,7, 9,0 Гу, 1Н), 7,23 (дав, 9У1,3, 6,7, 9,1 Гц, 1Н), 7,20 - 7,15 (т, 4Н), 6,92 - 6,84 (т, 5Н), 4,687 (а, 97,7 Гц, 1Н), 4,41 (а, 9у15,5 Гц, 2Н), 4,12 (й, 9-15,5 Гц, 2Н), 3,79 - 3,71 (т, 7Н), 3,44 (в5рі, 9-61 Гц, 1Н), 1,12 (а, 9-6,0
Гу, ЗН), 1,09 (а, 927,3 Гц, ЗН), 1,00 (а, 9-6,2 Гу, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/е: 538,2 (МАН).
теу вм й 7 й тФУ ж. с
Об шо ; | в у М. з ПИ Шах о От : ї. ві У шт У 827.3
ІО1602| 2,2,2-трифторацетат (15525)-1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл)-1-ізопропоксипропан-2- сульфонаміду і 2,2,2-трифторацетат (18,2Н8)-1-(імідазо|1,2-а| піридин-2-іл)-1-ізопропоксипропан- 2-сульфонаміду, приклад 827.2. В колбу, що містить сполуку згідно з прикладом 827.1 (1,68 г, 31 ммоль) і ДХМ (8 мл), додавали анізол (1,4 мл, 12,8 ммоль). Гомогенний розчин охолоджували на бані лід-вода. Через 15 хвилин в реакційний розчин по краплях додавали ТФО (8 мл, 104 ммоль). Після завершення додавання ТФО реакційну суміш залишали нагріватися до 23 "б. Через 20 годин концентрували коричневатий реакційний розчин при зниженому тиску.
Залишок розводили розчином 3:1 ЕЮАсС:ЕЮН і потім поміщали в колонку із силікагелем (елюювали 25-10095 сумішами 3:11 ЕЮАС:ЕЮН в гептанах). Концентрували фракції, що містять продукт, при зниженому тиску з одержанням сполуки згідно з прикладом 827.2 (1,08 г, 2,6 ммоль, вихід 8495) у вигляді білуватої твердої речовини, яку використовували для хірального очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,82 (а, 9-6,6 Гц, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,87 - 7,81 (т, 1Н), 7,80 - 7,72 (т, 1Н), 7,34 (І, 9-6,6 Гц, 1Н), 6,76 (шир.5, 2Н), 5,11 (а, 9-6,4 Гу, 1Н), 3,64 (врі, У-6,1
Гу, 1Н), 3,58 - 3,48 (т, 1Н), 1,18 (а, 9-6,0 Гц, ЗН), 1,16 (а, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,05 (а, 9-6,2 Гц, ЗН).
Мас-спектр (позит.) т/е: 298,1 (М.-Н)х. рам м - -М А Кот й в 5 д-ї вм. ще ЖИ зле тм або су обої оо ок
Ох Ї 827.3 (01603) (18,28)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-1-ізопропоксипропан-2-сульфонамід або (15525)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-1-ізопропоксипропан-2-сульфонамід, приклад 827.3.
Сполуку згідно з прикладом 827.2 (1,08 г, 2,6 ммоль) очищували шляхом препаративної НФХ за допомогою наступного способу: колонка: А0-Н; рухома фаза: 75:25 (А:В) А: рідкий СО», В: ІРОН з 0,295 ДЕА, з одержанням елююємого першим, пік сполуки згідно з прикладом 827.3 (336,5 мг, 1,132 ммоль, вихід 43,595). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б - 8,53 (19, 9-12, 6,8 Гц, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,54 (аа, У-0,7, 9,0 Гц, 1Н), 7,24 (ааа, 9-1,3, 6,68, 9,1 Гц, 1Н), 6,90 (аї, 9-12, 6,7 Гц, 1Н), 6,52 (5, 2Н), 4,85 (а, У-7,3 Гц, 1Н), 3,57 (квинт., У-6,1 Гц, 1Н), 3,53 - 3,46 (т, 1Н), 1,15 (а, 9-6,0 Гу,
ЗН), 1,03 (а, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,00 (а, 9-6,2 Гц, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/е: 298,0 (М.Н).
Коо) ррееені й
М М и - -М , | ох й нм 2ОД0- нм іди ЗА до Ку,
Щ 8 М Се де і о Я ато оо б
ОО Ї
827.3і827А4
І01604| (18,28)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-1-ізопропоксипропан-2-сульфонамід або (15525)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-1-ізопропоксипропан-2-сульфонамід, приклад 827.4.
Додаткове елюювання в умовах, що описані в прикладі 827.3, призводило до одержання елююємого другим, пік сполуки згідно з прикладом 827.4 (336,9 мг, 1,133 ммоль, вихід 43,690) з довільно позначеною стереохімією. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б - 8,53 (19, 9-1,1, 6,8 Гц, 1Н), 7,97 (в, 1Н), 7,54 (ай, 9-0,8, 9,1 Гц, 1Н), 7,24 (ада, 9-1,2, 6,7, 9,1 Гу, 1Н), 6,90 (її, 9-1,0, 6,7 Гу, 1Н), 6,52 (5, 2Н), 4,86 (0, 9-7,3 Гц, 1Н), 3,62 - 3,54 (т, 1Н), 3,53 - 3,46 (т, 1Н), 1,15 (а, 9-60 Гц,
ЗН), 1,04 (а, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,00 (а, 9-6,2 Гц, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/е: 298,0 (М.Н). 01605) Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 741.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 53 827.0 (18,28)-1-(імідазо|1,2-а) ФО піридин ел - ра о о о ропоксипропан-2- й м Н г ск що сульфонамід або (15,25)-14, Ма сви й їй (імідазо|(1,2-а|піридин-2-іл)-1- мем 97 я ЕС ізопропоксипропан-2- о сульфонамід (приклад 827.3), аба і гідразид нікотинової кислоти, р 2-ізотіоціанато-1,3- Її ре диметоксибензол (приклад ето жи от 1.0). сс . М й ! --М а
Маю Я Й дев Й м-м ото ці А (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)- 1-ізопропоксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-1- ізопропоксипропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (400
МГц, СО2сСіг) б 8,63 (ай, 9У-0,8, 2,3 Гц, 1Н), 8,58 (аа, уУ1,7, 4,68 Гу, 1Н), 8,16 (4, 9-1,1,6,7 Гу, 1Н), 7,74 - 7,70 (т, 1Н), 7,63 (аа, 9У-0,6, 9,1 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,49 - 7,43 (т, 1Н), 7,28 - 7,21 (т, 2Н), 6,84 (й, 9уУ-1,1,6,8 Гц, 1), 6,72 - 6,67 (т, 2Н), 5,06 (й, 9-41
Гу, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 3,66 - 3,61 (т, 1Н), 3,60 - 3,54 (т, 1Н), 1,30 (а, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,14 (а, 9-6,0 Гц, ЗН), 1,07 (а, 9-6,2 Гц, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/7: 578,2 (Мен).
828.0 (18,28)-1-(імідазо|1,2-а) г Щі піридин-2-іл)-1- рик дич ча ізопропоксипропан-2- ох і НН: ле сульфонамід або (15,25)-1-4 Маю "Ж й сви й А (імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-1- Мм-м ото р І: М ізопропоксипропан-2- о я сульфонамід (приклад 827.4), або / гідразид нікотинової кислоти, р 2-ізотіоціанато-1,3- Її З диметоксибензол (приклад ета 1.0). ФК га Ї Н й Ло пл ря «о. І Го а мом ово утния б. і (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-З-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)- 1-ізопропоксипропан-2-сульфонамід або (15,25)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-1- ізопропоксипропан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (400
МГц, СО2Сі») 6 8,63 (да, 9-0,8, 2,3 Гц, 1Н), 8,58 (да, уУ-1,8, 4,9 Гц, 1Н), 8,16 (Ід, 9-11, 6,8 Гц, 1Н), 7,74 - 7,69 (т, 1Н), 7,62 (ад, У-0,8, 9,1 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,48 - 7,44 (т, 1Н), 7,27 - 7,21 (т, 2Н), 6,84 (й,
У-1,1, 6,8 Гу, 1Н), 6,71 - 6,66 (т, 2Н), 5,06 (а, 9-3,9
Гу, 1), 3,76 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,67 - 3,60 (т, 1Н), 3,60 - 3,54 (т, 1Н), 1,29 (0, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,14 (а, 9-6,0 Гц, ЗН), 1,07 (а, 9-6,0 Гц, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/7: 578,2 (МаеН)». 829.0 (15,25)-1-ізопропокси-1-(5- мМ метилпіримідин-2-іл) пропан-2- І сульфонамід, приклад 738.5, ри о м гідразид 5-метилнікотинової (7. Х мо Н ІК кислоти (комерційної М " вс бах доступний в ВеПеп СПетівігу Мм-М Осо б
Со., Ма.), 5-ізотіоціанато-4,6- т диметоксипіримідин (проміжну сполуку 1.1). (15,25)-М-(4-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(5- метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ізопропокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2- сульфонамід. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 - 13,52 (шир.5, ТН), 8,70 - 8,63 (т, ЗН), 8,53 (шир.5, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 7,65 (в, 1Н), 4,70 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 3,93 (5, 6Н), 3,48 (шир.5, 1Н), 3,42 - 3,35 (т, 1Н), 2,30 (в,
ЗН), 2,28 (з, ЗН), 0,98 (й, 9-6,2 Гц, ЗН), 0,94 (й, 9-7,0
Гц, ЗН), 0,79 (а, 9У-6,2 Гц, ЗН). Мас-спектр (позит.) т/2: 570,2 (М.Н).
ІЇО1606| Приклад 830.0. Одержання (ЗВ)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5- піримідиніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піперидинсульфонаміду або (35)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-піперидинсульфонаміду.
З Ще
Нам, Хв нм но МН о ох й
Ге) і (6)
За
І01607| Гідрохлорид /(5)-піперидин-З-сульфонаміду і гідрохлорид (В)-піперидин-3- сульфонаміду, приклад 830.1. Розчин 4-хлорпіридин-3-сульфонаміду (5,0 г, 25,9 ммоль) в АСОН (150 мл) поміщали в сулію для апарата Пара. Одержану суміш продували газоподібним азотом протягом 5 хвилин. В одержаний розчин додавали суспензію оксиду платини (ІМ) (5,9 г, 25,9 ммоль) в АСОН (30 мл). Потім перемішували реакційну суміш в атмосфері водню (50 рвзі (345 кПа)) протягом 72 годин. Фільтрували реакційну суміш через підкладку з фільтруючим агентом марки Сеїйе?, промивали підкладку з фільтруючим агентом марки Сеїйе? Меон (2х50 мл).
Концентрували об'єднані фільтрати при зниженому тиску з одержанням сполуки згідно з прикладом 830.1 (6,0 г) у вигляді маслянистої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМО-Ї0ЕР (позит.) т/2: 165,0 (М--Н)У». оче
НМ, С вою 00 Ж ж о ей ох Її (о; о : о о 830.2 01608) (5)-трет-бутил-3-сульфамоїлпіперидин-1-карбоксилат і (В)-трет-бутил-3- сульфамоїлпіперидин-1-карбоксилат, приклад 830.2. В суміш сполуки згідно з прикладом 830.1 (12,0 г, 59,8 ммоль) і ТЕА (41,6 мл, 298,9 ммоль) в ДХМ (215 мл) додавали розчин Вос-ангідриду (15,7 мл, 71,8 ммоль) в ДХМ (70 мл) при КТ. Потім перемішували реакційну суміш протягом 16 годин при КТ і промивали водою (2х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над сульфатом натрію і випаровували при зниженому тиску з одержанням неочищеної речовини, яку очищували шляхом колонкової хроматографії (оксид кремнію: 100-200 меш; елюювання: 0-3095 ЕОАс в ДХМ) з одержанням сполуки згідно з прикладом 830.2 (4,6 г, 3495 (за дві стадії)) у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц,
СОзСМ) б 5,30 (в, 2Н), 4,36 (й, у) - 11,8 Гц, 1Н), 3,94 (й, У - 13,3 Гу, 1Н), 3,01 - 2,84 (т, 2Н),2,64- 2,58 (5, 1Н), 2,20 (90,7 - 13,3 Гц, 1Н), 1,78 (0, У - 13,5 Гу, 1Н), 1,74 - 1,57 (т, 2Н), 1,43 (5, 9Н).
РХМО-РЕР (позит./негат.) т/727: 263 (М-Н). мом хи мем хи - А жі жи -ї аа г ж т ей расль пав детрит
ЕК: Я М і От Ме у у М. й уч х С у. ДИ у ке пк НВ НИ ІС о я МК є; о М-м оо (о М-М оо 4
Коо) 016091 (5)-трет-бутил-3-(М-(4-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)усульфамоїл)піперидин-1-карбоксилат і (В)-трет-бутил-3-(М-(4-(4,6- диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл) сульфамоїл)піперидин-1-карбоксилат, приклад 830.3. Титульну сполуку синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 741.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі: метоксипіколіногідразид (приклад 3.18), Б-ізотіоціанато-4,6- диметоксипіримідин (приклад 1.1) і гідрохлорид (5)-піперидин-3-сульфонаміду і гідрохлорид (В)-
піперидин-3-сульфонаміду (приклад 830.2). мем мотм зо ана т зал шу ,
У ен Сн с В Н (ін еле ред од
Му Я ту МО ОВ теу еще ш мМ оо 1» 304
І0161012,2,2-трифторацетат (5)-М-(4-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(б-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)іпіперидин-З3-сульфонаміду і 2,2,2-трифторацетат / (Н)-М-(4-(4,6- диметоксипіримідин-5-іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)/піперидин-3- сульфонаміду, приклад 830.4. В 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку згідно з прикладом 830.3 (643 мг, 1,115 ммоль) і розчиняли в ДХМ (10 мл). В одержаний розчин додавали ТФО (1,27 г, 11,15 ммоль, 0,828 мл). Через 19 годин аналіз РХМС вказував на повну витрату вихідної речовини з утворенням полярного піка. Концентрували реакційну суміш при зниженому тиску з одержанням 2,2,2-трифторацетату (5)-М-(4-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(б-метоксипіридин- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)упіперидин-3-сульфонаміду і 2,2,2-трифторацетату (Н)-М-(4-(4,6- диметоксипіримідин-5-іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)/піперидин-3- сульфонаміду (657 мг, вихід 10095). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 477,5 (МАН). ни мВ о еар чщи ща НИ
ЕТ - Ї о т Ж- і ра -0 1 щі Є Щ М ( М. М. В ри: най с В М. й Шан М. - М в м-й дич мій г М-М ето о М-М Ко
А
016111 (38)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піперидинсульфонамід і (35)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4- (4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- піперидинсульфонамід, приклад 830.5. В 40 мл пробірку з мембраною для стравлювання тиску поміщали сполуку згідно з прикладом 830.4 (300 мг, 0,508 ммоль) і розчиняли в 2- метилтетрагідрофурані (5080 мкл). В одержаний розчин додавали основу Хюніга (884 мкл, 5,08 ммоль), потім 2,5-дихлорпіримідин (378 мг, 2,54 ммоль). Закривали пробірку і поміщали в реакційний блок, попередньо нагрітий до 80 "б. Через 21 годину аналіз РХМС вказував на повну витрату вихідної речовини. Вміст пробірки переносили в ділильну лійку і розводили суміш ДХМ і насиченим розчином бікарбонату натрію. Розділяли шари і промивали органічний шар водою (Х1) і сольовим розчином (х1). Об'єднані водні шари екстрагували ДХМ, аналізовували наявність
Зо продукту і потім відкидували. Органічний шар сушили Ма50О», концентрували при зниженому тиску і очищували шляхом флеш-хроматографії: 50 г Віоїаде 5МАР ОПйгта - СМ - 85 мл, елюювали сумішами ЕЮАсС:ЕЮН 3:1 (об./об.) в гептані, ую (2СМ), 0-4095 (15СМ), 4095 (2СМ), з одержанням 1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-М-(4-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-5-(6-метоксипіридин-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піперидин-3-сульфонаміду (149 мг, 0,253 ммоль, вихід 5090) у вигляді білої твердої речовини.
мем мем ж ІЙ М (Мо Ме або я | я Сол і. М о В й- що дО ко ря МОМ ни Д-с -и МК в М--й пр: МИ НИ МО М- с М--М її за (о) М о Ке: 30. (01612) (38)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піперидинсульфонамід або (35)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М- (4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- піперидинсульфонамід, приклад 830.0. Проводили очищення рацемату сполуки згідно з прикладом 830.5 шляхом хіральної надкритичної флюїдної хроматографії. Використовували наступні умови препаративної НФХ: колонка: СПпігаІрак АБ-Н (20х150 мм), рухома фаза: 40:60 (А:В), А: рідкий СО», В: ІРОН, витрата: 60 мл/хв, 220 нм, тиск на вході 149 бар (14,9 МПа), одержували два піка з е.ї. »99,590: Елююємий першим, пік позначали як сполуку згідно з прикладом 830.0, (3НА)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піперидинсульфонамід або (35)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М- (4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- піперидинсульфонамід. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б 13,65 (1Н, 5) 8,65 (1Н, 5) 8,41 (2Н, в) 7,86 (ІН, у-7,85 Гц) 7,67 (1Н, й, 9-7,27 Гц) 6,91 (ІН, й, У-8,30 Гу) 4,93 (ІН, шир.а, 9У-10,77 Гу) 4,53 (ІН, шир.а, 9У-13,23 Гц) 3,90 (ЗН, 5) 3,88 (ЗН, 5) 3,17 (ЗН, 5) 2,96 (ІН, шир.а, У-11,03 Гу) 2,84 - 2,92 (1Н, т) 2,73 - 2,80 (ІН, т) 2,11 (1Н, шир.а, 9У-12,59 Гц) 1,79 (1Н, шир.а, 9У-13,10 Гу) 1,60 (ІН, шир.ай, 9У-12,26, 3,57 Гц) 1,38 - 1,48 (ІН, т). РХМО-ІЕР (позит.) М/27: 589,1 (МАН). Зазначення піків привласнювали на підставі аналітичної НФХ: СпПігаїрак АБ-Н, 4095 ізопропанолу, 1,30 хвилини.
І01613| Приклад 831.0. Одержання (З3Н)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5- піримідиніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піперидинсульфонаміду або (35)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-піперидинсульфонаміду. мн мем - ди цу т- уд пн туї пе ан: На же п п дю Кн мо реа и Кн по --ку м-М єї Ко! -Ззо М-К б о 831.0 (016141 (38)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піперидинсульфонамід або (35)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М- (4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- піперидинсульфонамід, приклад 831.0. пік; елююємий другим в умовах, що описані в прикладі 830.0, позначали як сполуку згідно з прикладом 831.0, (3Н)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6- диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- піперидинсульфонамід або (35)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-З3-піперидинсульфонамід. "Н ЯМР (500 МгГу,
ДМСО-ав) б 13,65 (1Н, 5) 8,65 (1Н, 5) 8,41 (2Н, 5) 7,86 (1Н, ї, 2У-7,85 Гц) 7,67 (1Н, а, 9У-7,40 Гц) 6,91 (1Н, а, У-8,30 Гц) 4,93 (ІН, шир.а, У-12,46 Гц) 4,53 (ІН, шир.а, 9У-13,23 Гц) 3,89 (ЗН, 5) 3,88 (ЗН, 5) 3,17 (ЗН, 5) 2,93 - 3,02 (1Н, т) 2,84 - 2,92 (1Н, т) 2,76 (1Н, 19, 9У-12,78, 2,47 Гі 210 (ІН, шир.а, 9У-12,20 Гц) 1,75 - 1,82 (1Н, т) 1,60 (ІН, шир.аа, У-12,26, 3,44 Гц) 1,43 (1Н, аї, 9У-12,49, 3,62 Гц). РХМО-ІЕР (позит.) М/2: 589,1 (МаН)". Позначення піків привласнювалина підставі аналітичної НФХ: СпікаІрак А5-Н, 4095 ізопропанолу: 2,61 хвилини. 01615) Сполуку, наведену в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі В, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 54 832.0 | Циклопропіл- метансульфонамід (комерційно доступний в о о
Епатіпе І1С, Моптошн Н
Усі, МУ, ОА), 2-(5-бром-4- / х М М (2,6-диметоксифеніл)-4Н- ( т "5 1,2,4-триазол-З-іл)-6- -М ОО М-Мод 5 метоксипіридин (приклад 9 2). 1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3з-іл) метансульфонамід. "ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 7,63 (Ії, 9-8,05 Гц, 1Н) 7,56 (шир, У-7,40 Гц, 1Н) 7,26 (ширії, У-8,37 Гц, 1Н) 6,70 (шир.й, У-8,43 Гц, 2Н) 6,54 (шир.а, У-8,04 Гц, 1Н) 3,60 (т, 6Н) 3,03 (5, ЗН) 2,97 - 3,02 (т, 2Н) 0,82 - 1,00 (т, 1Н) 0,38 (шир.а, У-6,62 Гц, 2Н) 0,17 (шир.а, 9-4,54
Гу, 2Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 446,2 (МН).
І01616)| Приклад 833.0. Одержання (25,38)-М-(5-(5-ціано-З-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонаміду. шк у сл в Ля. ме (1. рей т - 2 ше т МТО с пух І ска в у
Мам а в ТК Ма Се Моди з
ОО о ої. хи АВХ ГГ М ш-К оо м-м Ото 733.8 835.8 (016171 (25,38)-М-(5-(5-ціано-З-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3- (5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, приклад 833.0. (25,38)-М-(5-(5-бромпіридин-3З-іл)- 4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)/бутан-2-сульфонамід (приклад 733.0) (0,51 г, 0,87 ммоль) суспендували в М,М-диметилацетаміді (4 мл) їі потім в пробірку додавали метансульфонато(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"- біфеніл)(2'-аміно-1,1-біфеніл-2-іл)паладій (ІІ) (0,37 г, 0,43 ммоль, бБігет СНетісаї!5, Іпс) і ціанід цинку (0,102 г, 0,87 ммоль, Ріай» 4 Вапйег Іпс). Суміш нагрівали до 80 "С. Через 20 годин охолоджували реакційну суміш до КТ ії потім поміщали в колонку із силікагелем (0-7095 З3:1
ЕЮОАсС:ЕЮОН в гептані). Об'єднували фракції, що містять продукт, і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки згідно з прикладом 833.0 (0,316 г, 0,59 ммоль, вихід 6895) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 11,55 (шир.5, 1Н) 8,87 (й, 9-1,95 Гц, 1Н) 8,82 (9, 9-2,21 Гц, 1Н) 8,55 (5, 2Н) 8,01 (ї, 9-2,08 Гу, 1Н) 7,44 (її, У-8,50 Гц, 1Н) 6,64 (І, 9-9,08 Гц, 2Н) 3,92 (квинт., У-6,75 Гц, 1Н) 3,77 (5, ЗН) 3,75 - 3,77 (т, 1Н) 3,74 (в, ЗН) 2,31 (5, ЗН) 1,38 (ад, 9У-10,57, 7,07 Гц, 6Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 535,2 (М.Н). 01618) Приклад 834.0. 5-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-((15,28)-1-метил-2-(5-метил-2- піримідиніл)/пропіл)усульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піридинкарбонова кислота. ме З нож. І р ше сн й ре зд те Я Мт бу ВК --- М М ДІ
Ма утво и М Маг бод ов ОМ м-н ото | м-м обо 533. 534.8
016191 5-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((15,28)-1-метил-2-(5-метил-2- піримідиніл)пропіл)усульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піридинкарбонова кислота, приклад 834.0. В пробірку додавали (25,3Н)-М-(5-(5-ціанопіридин-3-іл)-4-(2,6-диметоксифеніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 833.0 (0,190 г, 0,36 ммоль), і 1,0М водний розчин Маон (1,07 мл, 0,11 ммоль, Зідта Аїагіси) в ЕН (1,4 мл).
Реакційну суміш гріли при 80 "С протягом 20 годин. Потім реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ і підкислювали 1М водним розчином лимонної кислоти до рН.
Утворювався білий осад. Відфільтровували білий осад і потім сушили з одержанням 5-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(15,28)-1-метил-2-(5-метилпіримідин-2-іл)упропілсульфонамідо)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)нікотинової кислоти, приклад 834.0 (0,17 г, 0,31 ммоль, вихід 8695) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 9,13 (а, У-1,95 Гц, 1Н) 8,80 (а, 9-2,21 Гц, 1Н) 8,56 (5, 2Н) 8,34 (Ї, У-2,01 Гу, 1Н) 7,50 (ї, У-8,56 Гу, 1Н) 6,80 (ад, 9У-8,43, 5,32 Гц, 2Н) 3,79 (в, ЗН) 3,77 (5, ЗН) 3,66 - 3,77 (т, 2Н) 2,30 (5, ЗН) 1,33 (9, 9-7,01 Гц, ЗН) 1,29 (а, 2-6,88 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 554,2 (МАН).
ІО1620| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 741.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 55 835.0 | (25,38)-3-(5-хлорпіримідин- Ге) 2-іл) бутан-2-сульфонамід (приклад 696.1), 6б-метокси- піколіногідразид (комерційно Н доступний в з5ідта-Апагісн М М-
Согр, 51. І оці, МО, О5А), 4- Со ГА ізотіоціанатооксан -М М-М о о М (комерційно доступний /-ві-о
Оакужооа Ргодисів, Іпс.). (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(5-(б-метокси-2- піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц,
СОзОр) б 1,47 (а, 9-8,71 Гу, ЗН) 1,45 (а, 2-8,71 Гц, ЗН) 1,77 (дада, 9-6,38, 4,30, 1,97 Гц, 2Н) 2,89 (да, 9У-12,51, 3,73 Гц, 2Н) 3,44 (І, 9-11,82 Гц, 2Н) 3,78 - 3,86 (т, 1Н) 3,86 - 3,94 (т, 1Н) 4,00 (5, ЗН) 4,05 (а, 9У-11,40 Гц, 2Н) 5,25 (Н, 9У-12,18, 4,09 Гц, 1Н) 6,99 (да, 9У-8,40, 0,73 Гу, 1Н) 7,57 (да, 9-7,36, 0,73 Гц, 1Н) 7,85 (да, 9У-8,29, 7,46
Гц, 7ТН) 8,74 (5, 2Н). РХМО-ІЕР (позит.) пт/л: 508,1
М--Н)». 836.0 (18,25)-1-(5-хлорпіримідин- Ге! 2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід (приклад 711.1), б-метокси- піколіногідразид (комерційно Н д- доступний в Зідта-Аіагісн /х п ж
Согр, 51. Гоців, МО, БА), 4- -6М-м У зм ізотіоціанатооксан -90 Гб) (комерційно доступний в ни;
Оакжооа Ргодисів, Іпс.). (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-1-метокси-М-(5-(6- метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-пропансульфонамід. 'Н Ями (400 МГц, СОзОб) б 1,42 (а, 9-7,05 Гц, ЗН) 1,78 - 1,6 (т, 2Н) 2,90 - 3,04 (т, 2Н) 3,31 (5, ЗН) 3,41 - 3,51 (т, 2Н) 3,68 (да, 9У-7,05, 3,73 Гц, 1Н) 4,01 (5, ЗН) 4,07 (да, 9У-11,71, 4,66 Гц, 2Н) 5,11 (й, 9-3,94 Гц, 1) 5,28 (й, уУ-12,18, 4,30 Гц, 1Н) 6,99 (да, У-8,50, 0,62 Гц, 1Н) 7,57 (аа, у-7,36, 0,73 Гц, 1Н) 7,85 (аа, У-8,40, 7,36 Гц, 1Н) 8,85 (5, 2Н). РХМО-ЕР (позит.) т/7: 524,1 (Ман).
837.0. |(15,25)-1-ізопропокси-1-(5- Ге) метилпіримідин-2-іл) пропан- 2-сульфонамід (приклад 738.5), б-метокси- піколіногідразид (комерційно Н - доступний в Зідта-Аїагісн /х си у
Согр, 51. І оці5, МО, О5А), 4- -м мм У: Зм ізотіоціанатооксан -90 Ге) (комерційно доступний в т
ОакКкмооса Ргодисів, Іпс.). (15525)-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1-метилетокси)-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. "Н ЯМРІ (400 МГц, СОзОб) б: ррт 0,87 (а, 9У-6,22 Гц, ЗН) 1,11 (а, 9У-6,01 Гц, ЗН) 1,30 (а, 9У-7,05 Гц, ЗН) 1,81 (аа, уУ-12,34, 2,59 Гц, 2Н) 2,37 (5, ЗН) 2,89 - 3,06 (т, 2Н) 3,41 - 3,53 (т, ЗН) 3,75 (квинт., У-6,89 Гц, 1Н) 4,00 (5,
ЗН) 4,07 (й, 9-11,61 Гу, 2Н) 4,99 (й, 9-6,63 Гц, 1Н) 5,27 (Н, 9-12,10, 4,17 Гц, 1Н) 6,99 (а, У-8,29 Гц, 1Н) 7,56 (й, 9-7,26 Гц, 1Н) 7,86 (Її, 9У-7,82 Гу, 1Н) 8,69 (5, 2Н).
РХМСО-РЕР (позит.) т/2: 532,3 (МН). 838.0 | (25,38)-3-(5-хлорпіридин-2- ММ іл)бутан-2-сульфонамід рир (приклад 802.1), 7 Т о нікотиногідразид (Аа Аезаг); сет Н Ше
Б-ізотіоціанато-4,6- х ну в і Шк диметоксипіримідин М М-М б З т Ме -И5 (приклад 1.1). Хіральне або розділення згідно З прикладом 807.0. Титульна м сМН сполука являє собою пік, . і. й елююємий першим (більш то у зо ранній пік у порівнянні 3 3/- лот ! н ще другим атропізомером) на| Х рив Г Вк колонці А. Умови НФХ! М-7 мм Я з колонка СпігаІрак АБ-Н, 3095 "
МеОн/СОо». (25,38, Р)-3-(5-хлорпіридин-2-іл)-М-(4-(4-метокси-6- оксо-1,6-дигідропіримідин-5-іл)-5-(піридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)/бутан-2-сульфонамід або (25,38, М)-3-(5-хлорпіридин-2-іл)-М-(4-(4-метокси-6- оксо-1,6-дигідропіримідин-5-іл)-5-(піридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)бутан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІв) б: ррт 1,26 (а, У-6,63 Гц, ЗН) 1,35 (й, 3-6,84 Гц, ЗН) 3,69 - 3,81 (т, 5Н) 7,16 (а, У-8,50 Гц, 1Н) 7,22 - 7,36 (т, 2Н) 7,60 (да, 9-8,40, 2,38 Гц, 1Н) 7,83 (й, 9-7,88 Гц, 1Н) 8,19 (5, 1Н) 8,48 (й, 9-2,07 Гу, 1Н) 8,63 (90, 9-3,94 Гц, 1Н) 8,82 (5, 1Н). РХМО-ЕРІ (позит.) т/72: 516,0 (МАН) Ух.
839.0 | (25,38)-3-(5-хлорпіридин-2- м зм іл)бутан-2-сульфонамід - , (приклад 802.1), он А о" нікотиногідразид (Аа Аезаг), піти н п
Б-ізотіоціанато-4,6- Сну. Ой
Й - й и 5 Я й диметоксипіримідин М- к-Мм а Ва (приклад 1.1). Хіральне розділення сполуки згідно з асо прикладом 807.0. Елююємий Ми ТМН другим, пік (більш пізній пік у що ос ро порівнянні З другим то атропізомером) на СпігаІра пт НН ее дО-Н, 3025 МЕеОН. «- п Гр
М- щ-м п У й во М (25,38, Р)-3-(5-хлорпіридин-2-іл)-М-(4-(4-метокси-6- оксо-1,6-дигідропіримідин-5-іл)-5-(піридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)/бутан-2-сульфонамід або (25,38, М)-3-(5-хлорпіридин-2-іл)-М-(4-(4-метокси-6- оксо-1,6-дигідропіримідин-5-іл)-5-(піридин-3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)бутан-2-сульфонамід. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ») 6 1,29 (а, 9У-6,84 Гц, ЗН) 1,38 (а, У-6,84 Гу,
ЗН) 3,65 - 3,73 (т, 2Н) 3,72 (5, ЗН) 7,13 (й, 9-8,29 Гц, 1Н) 7,20 - 7,36 (т, 2Н) 7,59 (да, 9-8,50, 2,49 Гц, 1Н) 7,82 (й, 9-7,47 Гц, 1Н) 8,17 (5, 1Н) 8,47 (й, 9-2,49 Гу, 1Н) 8,63 (а, 9-4,84 Гц, 1Н) 8,83 (а, 9-1,45 Гц, 1Н).
РХМСО-РЕР (позит.) пт/2: 516,1 (МН). 840.0 (25,38)-3-(5-хлорпіридин-2- Ге) іл)бутан-2-сульфонамід (приклад 802.1), 6б-метокси- піколіногідразид (комерційно Н доступний в Зідта-Аїагісн М --
Согр, 51. І оці, МО, О5А), 4- Со я ОВ ізотіоціанатооксан -М М-М о о М (комерційно доступний /-ві-о
Оакужооа Ргодисів, Іпс.). (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(5-(б-метокси-2- піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б 1,43 (а, 9-6,84 Гц, ЗН) 1,46 (а, 9У-7,05 Гц, ЗН) 1,73 (а, 9-10,78 Гц, 2Н) 2,85 - 2,97 (т, 2Н) 3,38 (Її, 3-11,92 Гц, 2Н) 3,71 - 3,79 (т, 1Н) 3,79 - 3,87 (т, 1Н) 3,97 (5, ЗН) 4,08 (й, 9У-11,20 Гц, 2Н) 5,20 (її, 9-12,13 Гу, 1Н) 6,92 (а, 9У-8,29 Гц, 1Н) 7,22 - 7,29 (т, 1Н) 7,53 (й, 9У-7,26 Гц, 1Н) 7,58 - 7,65 (т, 1Н) 7,74 (, 9-7,77 Гц, 1Н) 8,48 - 8,52 (т, 1Н) 11,19 (шир.5, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 507,2 (МАН) У».
841.0. | (18,25)-1-(5-хлорпіримідин- (Ф) 2-іл)-1-метоксипропан-2- сульфонамід (приклад 711.1), б-метокси- піколіногідразид (комерційно Н д- доступний в ЗБідта-Айагісн /х п І сі
Согр, 51. І оці5, МО, О5А), 4- -м-м У зм ізотіоціанатооксан -0 Гб) (комерційно доступний в | В:
Оакжооа Ргодисів, Іпс.). (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-1-метокси-М-(5-(6- метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)у-2-пропансульфонамід. 'Н /ЯМРІ (400 МГц, СОСІв) б 1,32 (а, 9-6,84 Гц, ЗН) 1,77 (й, 3-9,33 Гц, 2Н) 2,91 - 3,10 (т, 2Н) 3,36 - 3,44 (т, 5Н) 3,59 (й, 9У-6,84 Гц, 1Н) 3,98 (5, ЗН) 4,06 - 4,13 (т, 2Н) 5,15 (шир.5, 1Н) 5,24 (Н, 9У-12,13, 4,25 Гц, 1Н) 6,93 (й, 3-8,29 Гц, 1Н) 7,42 (а, 9-8,29 Гц, 1Н) 7,55 (а, 9 - 7,26
Гц, 1) 7,69 - 7,77 (т, 2Н) 8,56 (шир.5, 1Н) 11,21 (шир.5, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/7: 523,2 (МН). 842.0 | (25,38)-3-(5- о) метоксипіримідин-2-іл)бутан- 2-сульфонамід (приклад 672.1), б-метокси- Н піколіногідразид (комерційно М М- доступний в БЗідта-Аїагісн І Х Зв ух
Согр, 51. І оців, МО, О5А), 44 -М М-М о о! М ізотіоціанатооксан -90 (комерційно доступний ві(25,38)-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-
Оакужооа Ргодисів, Іпс.). піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5-метокси-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б 1,45 (а, 9-1,66 Гц, ЗН) 1,46 (а, 9У-1,66 Гц, ЗН) 1,69 - 1,76 (т, 2Н) 2,87 - 2,99 (т, 2Н) 3,34 - 3,41 (т, 2Н) 3,83 - 3,93 (т, 5Н) 3,96 (5, ЗН) 4,06 (а, 9У-11,61 Гц, 2Н) 5,19 (й, 9У-12,18, 4,20 Гц, 1Н) 6,91 (а, 9-8,29 Гц, 1Н) 7,53 (а, 9-7,26 Гц, 1н) 7,73 (да, У-8,29, 7,46 Гц, 1Н) 8,36 (5, 2Н) 11,40 (шир.5, 1Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 504,2 (М.Н). 843.0 | (25,38)-3-(5-метилпіразин-2- Ге) іл)бутан-2-сульфонамід (приклад 799.1), 6б-метокси- піколіногідразид (комерційно Н М доступний в з5ідта-Апагісн М т
Согр, 51. І оці5, МО, ОБА), 4- Со ГК ізотіоціанатооксан -М М-М о о М (комерційно доступний /-ві--о
Оакмооай Ргодисів, Іпс.). (25,38)-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамідї "НН ЯМР (400 МГЦ,
СОбсІ») б 1,45 (а, 2-7,05 Гц, ЗН) 1,49 (а, 9У-7,05 Гц, ЗН) 1,73 (ай, 9-12,23, 2,70 Гц, 2Н) 2,54 (5, ЗН) 2,87 - 2,98 (т, 2Н) 3,38 (Її, 9У-11,71 Гу, 2Н) 3,69 (да, 9У-7,01, 4,66
Гц, 1Н) 3,83 - 3,89 (т, 1Н) 3,96 (5, ЗН) 4,08 (аа, 9У-11,51, 4,25 Гц, 2Н) 5,17 - 525 (т, 1Н) 6,92 (а, У-7,88
Гц, 1Н) 7,53 (а, У-7,46 Гц, 1Н) 7,73 (ай, 9У-8,29, 7,46 Гц, 1Н) 8,39 (5, 1Н) 8,45 (5, 1Н) 11,22 (шир.5, 1Н). РХМС
ІЕР (позит.) т/л: 488,2 (МН).
844.0 | (25,38)-3-(5-метоксипіразин- ГФ) 2-іл)бутан-2-сульфонамід (приклад 803.1), 6б-метокси- піколіногідразид (комерційно Н М доступний в Зідта-Аїагісн М -
Согр, 51. І оці5, МО, О5А), 4- Гл Х ув щ ізотіоціанатооксан -М М-М о о М (комерційно доступний /-ві-о0
Оакужооа Ргодисів, Іпс.). (25,38)-3-(5-метокси-2-піразиніл)-М-(5-(6б-метокси-2- піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б 1,44 (а, 2-7,05 Гц, ЗН) 1,49 (а, 9У-7,26 Гц, ЗН) 1,66 - 1,80 (т, 2Н) 2,87 - 2,98 (т, 2Н) 3,39 (Її, 9У-11,92
Гц, 2Н) 3,63 - 3,70 (т, 1Н) 3,80 - 3,88 (т, 1Н) 3,93 - 3,97 (т, ЗН) 3,98 (5, ЗН) 4,09 (аа, 9У-11,61, 4,15 Гц, 2Н) 5,16 - 5,25 (т, 1Н) 6,93 (й, 9-8,29 Гц, 1Н) 7,53 (а, 9у7,26 Гу, 1Н) 7,75 (І, 9-7,83 Гц, 1Н) 8,04 - 8,08 (т, 1Н) 8,18 (а, 9-1,04 Гц, 1Н) 11,03 (шир.5, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/2: 504,2 (МАН) У.
І01621| Приклад 845.0. Одержання (25,3Н8)-3-(5-метокси-2-піридиніл)-М-(5-(6-метокси-2- піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонаміду.
Гео п ші я су З ух оо М. др я чі (016221 (25,38)-3-(5-метоксипіридин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 845.1. Суспензію (25,38)-3-(5-хлорпіридин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду (360 мг, 1,45 ммоль), 2-(ди-трет- бутилфосфіно)-2,4",6-триїзопропіл-3,6-диметокси-1,1"-біфенілу (-ВиВгей Роз, комерційно доступний в бідта-Аїагіспй Согр, 51. І оців, МО, ОА) (17,54 мг, 0,036 ммоль) і метансульфонату
К2-ди-трет-бутилфосфіно-3,6б-диметокси-2",4",6'-триіїзопропіл-1,1"-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладію(і!) ВиВгейРновз Ра а3, комерційно доступний в бЗідта-Айагсн Согр, 51. І оців,
МО, ОА) (30,9 мг, 0,036 ммоль) в толуолі (3,6 мл) продували газоподібним аргоном протягом 2 хвилин, після чого додавали метоксид натрію (0,5М розчин в МеОн, 685 мкл, 4,34 ммоль) в струмі аргону. Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 14 годин. Аналіз РХМС вказував на відсутність утворення цільового продукту. Потім перемішували реакційну суміш при 80 "С ще 8 годин. Аналіз РХМС вказував на утворення цільового продукту. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до КТ. Потім розводили реакційну суміш насиченим МНесСІ і екстрагували ДХМ. Концентрували органічний екстракт у вакуумі з одержанням продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Одержану таким чином речовину поміщали в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неадаі-зЗер (12 г), елюючи з градієнтом від 095 до 10095 сумішами Ес в гептані, з одержанням титульної сполуки (25,38)-3-(5-метоксипіридин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду (316 мг, вихід 8995) у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ЇЕР (позит.) т/2: 245,3 (М.Н).
ІО1623)| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно зі способом, що описаний в прикладі 741.0, з використанням відомих вихідних речовин, таких як зазначені в описі.
Таблиця 56 845.0 | (25,38)-3-(5-метоксипіридин- Ге) 2-іл) бутан-2-сульфонамід (приклад 845.1), 6б-метокси- піколіногідразид (комерційно Н доступний в з5ідта-Апагісн М -щ-
Согр, 51. І оці5, МО, ОБА), 4- Со ше ОД ізотіоціанатооксан -М М-М о о М (комерційно доступний /-ві-о
Оакмооа Ргодисів, Іпс.). (25,38)-3-(5-метокси-2-піридиніл)-М-(5-(б-метокси-2- піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц,
СОбсІ») б 1,57 (5, ЗН) 1,58 (5, ЗН) 1,74 - 1,84 (т, 2Н) 2,77 - 2,96 (т, 2Н) 3,41 (ї, 9У-11,40 Гц, 2Н) 3,73 - 3,83 (т, 2Н) 3,97 (5, ЗН) 4,01 (5, ЗН) 4,07 - 4,16 (т, 2Н) 5,25 (Б. 9У-12,13, 4,15 Гц, 1Н) 6,93 (а, У-8,38 Гц, 1Н) 7,54 (а, 9-7,05 Гц, 1Н) 7,71 - 7,77 (т, 2Н) 7,83 (а, 9У-9,18 Гц, 1Н) 8,49 (а, 9-2,70 Гц, 1Н). РХМО-ІЕР (позит.) т/: 503,2 (М.Н). 01624) Приклад 846.0. Одержання (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- (гідроксиметил)піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2- сульфонаміду. м не о ШИ Я оон Я дент реа мя 833.0 845.0 (016251 (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-(гідроксиметил)піридин-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід, приклад 846.0. Розчин (25,38)-М- (5-(5-ціанопіридин-3-іл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метилпіримідин-2- іл/бутан-2-сульфонаміду, приклад 833.0 (0,276 г, 0,516 ммоль), в безводному ТГФ (2,5 мл) обробляли, додаючи по краплях 1,0М гідрид діззобутилалюмінію (1,549 мл, 1,549 ммоль, бідта
Аїдгісп) в толуолі при 0 "С в атмосфері Мг. Суміш ставала темно-помаранчевою. Після витримування протягом 1 години при 0 "С обробляли суміш декількома краплями води і декількома краплями 1М водного розчину лимонної кислоти і потім ЕІЮАс (20 мл). Фільтрували емульсію через підкладку з фільтруючим агентом марки Сеїйе?. Фільтрат сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту. Одержану таким чином речовину розчиняли в МеОнН (2,5 мл) і охолоджували на бані лід-вода. Потім додавали боргідрид натрію (0,020 г, 0,516 ммоль) і продовжували перемішувати протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш обробляли декількома краплями 1М водного розчину лимонної кислоти і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту. Одержаний таким чином продукт поміщали в невеликий шар силікагелю і очищували шляхом хроматографії на попередньо наповненій колонці із силікагелем Неді-б5ер (12 г), елюючи з градієнтом від 095 до 10095 сумішами (371 ЕЮАсС:ЕЮН) в гептані, з одержанням (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-(гідроксиметил)піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонаміду, приклад 846.0 (20 мг, 0,037 ммоль, вихід 7,295) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 11,61 (шир.5, 1Н) 8,60 (5, 1Н) 8,49 (5, 2Н) 8,39 (5, 1Н) 8,06 (5, 1Н) 7,39 (І, У-8,50 Гу, 1Н) 6,60 (ї, У-9,02 Гц, 2Н) 4,73 (5, 2Н) 3,84- 3,93 (т, 1Н) 3,76-3,80 (т, 1Н) 3,74 (5, ЗН) 3,71 (5, ЗН) 2,83 (шир.5, 1Н) 2,26 (5, ЗН) 1,36 (й, 9-6,49
Гц, 6Н). РХМО-РЕР (позит.) т/2: 540,2 (М.Н).
ІО1626| Сполуки, наведені в наступній таблиці, синтезували згідно з наведеним вище описом. Як відомо фахівцям в даній області техніки, коректні назви органічних сполук можуть бути одержані з використанням різних форматів. Наприклад, сполука згідно з прикладом 39.0 може бути позначена як (1Н,25)-М-(4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонамід або (18,25)-М- (4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід. Позначення М- і Р-, що використовуються при наявності атропізомерії, не включені в наступну таблицю. В наступній таблиці наведені альтернативні назви запропонованих сполук, при цьому деякі назви можуть бути такими самими, що зазначені раніше в розділі прикладів синтезу. Крім того, якщо сполука являє собою сіль, то приведена назва нейтральної сполуки.
Таблиця 57 ав М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- 4.02 іл)уметансульфонамід стої5іво (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 21.0 і 549.0 | 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід овоївазо (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 28.0 і 543.0 | метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- 29.0 іл)етансульфонамід
Р М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- 30.0 іл)етансульфонамід (28)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(4-(2-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-пропансульфонамід, (25)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(4-(2- метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- 31.0 пропансульфонамід (28)-М-(4-(3,5-диметил-4-ізоксазол)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (25)-М-(4-(3,5-диметил-4- ізоксазоліл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- 32.0 піримідиніл)-2-пропансульфонамід зво (18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- 33.0 іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
Р (18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- 34.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід зво (18,25)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 35.0 триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід зво (18,25)-М-(4-(2,6-біс(еНз|)метилокси)феніл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4- 36.0 триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід зо (18,25)-М-(4-(2,6-біс(еНз|)метилокси)феніл)-5-(6-(Нз|метокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 37.0 триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід зво (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(Нз|метокси)-2-піридиніл)-4АН-1,2,4-триазол- 38.0 З-іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід зво (18,25)-М-(4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 39.0 триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ою (18,25)-1-метокси-М-(4-(2-метокси-5-метилфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 40.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід до (18,25)-М-(4-(2,6-біс(ідифторметокси)феніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 41.0 триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ро (18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- 42.0 іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(2-етокси-б-метоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- 43.0 З-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід до (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 44.0 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(4-хлорфеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- 45.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-1-метокси-М-(4-(4-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 46.0 триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід опо (18,25)-М-(4-(3-фторфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- 47.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 48.0 1-етокси-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 49.0 1-метокси-1-(5-метокси-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ов (18,25)-1-етокси-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-феніл-4Н- 50.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1- 51.0 Б-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-1-метокси-М-(4-(2-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 52.0 триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(2-нафталінил)-4Н-1,2,4-триазол-3- 53.0 іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід мо метил-3-(3-(((15,28)-2-метокси-1-метил-2-(5-метил-2-піримідиніл)етил)- 54.0 сульфоніл)аміно)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-4-іл)бензоат ово (18,25)-М-(4-(3-хлор-2-метилфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 55.0 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(3-ціанофеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- 56.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 57.0 метокси-1-(5-метокси-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 58.0 1-(5-метокси-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-1-метокси-1-(5-метокси-2-піримідиніл)-М-(5-(5-метил-З-піридиніл)-4-феніл- 59.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(3-бромфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(2-метилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол- 61.0 З-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(З-метилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол- 62.0 З-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)феніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4АН-1,2,4- 63.0 триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід мо (18,25)-1-метокси-М-(4-(З-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 64.0 триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(4-фторфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- 65.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(З-хлорфеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(2-хлор-4-фторфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 67.0 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(3,5-дихлорфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 68.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(2-хлорфеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід о (18,25)-М-(4-(2,3-диметилфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 70.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ло (18,25)-М-(4-(3,4-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 71.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід то (18,25)-М-(4-(З-ацетилфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4АН-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 72.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-дихлорфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 73.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ото (18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(2-(трифторметил)-феніл)-4Н- 74.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(3-(трифторметил)-феніл)-4Н- 75.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(2-фторфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- 76.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ло (18,25)-М-(4-(4-(диметиламіно) феніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- 71.0 іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (25,38)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-феніл-4Н-1,2,4- 78.0 триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 79.0 етокси-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід вого (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 80.0 і 242.0) (5-фтор-2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід втоїгамо (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор- 81.0 і 244.0| 2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор- 82.0 2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід
ЩО (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- оксо-1-(1-піролідиніл)-2-пропансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-оксо-1-(1-піролідиніл)-2- 83.0 пропансульфонамід
Р (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 84.0 3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід ово (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- 85.0 Б-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід ово (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 86.0 3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід ов (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- 87.0 Б-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід ово (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)- 88.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід ово (15,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)- 89.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід о (18,25)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід мо (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 91.0 1-метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- 92.0 1-метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 93.0 1-метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід що (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 94.0 1-метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід о (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 95.0 1-(1-метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(1-метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід о (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 97.0 1-(1-метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 98.0 1-(1-метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід юю М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- 100.0 пропансульфонамід о (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 101.0 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід о (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 102.0 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 103.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід мо (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 104.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
105.0 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-етокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-
106.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-етокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-
107.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1- 108.0 б-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-
109.0 б-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-етокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1кК,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-
110.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-етокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1кК,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-
111.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-3З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метокси-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
112.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метокси-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
113.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метокси-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
114.0 пропансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
115.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
116.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
117.0 пропансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метил-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
118.0 пропансульфонамід
(25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метил-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
119.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метил-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
120.0 пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
121.0 піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
122.0 піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
123.0 піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
124.0 піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
125.0 піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
126.0 піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
127.0 бутансульфонамід (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
128.0 бутансульфонамід (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
129.0 бутансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
130.0 піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
131.0 піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
132.0 піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід
(25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метокси-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- 133.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метокси-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- 134.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метокси-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- 135.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-(трифторметил)-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-«трифторметил)-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор- 136.0 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-(трифторметил)-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-«трифторметил)-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор- 137.0 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-(трифторметил)-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-«трифторметил)-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор- 138.0 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- 139.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- 140.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- 141.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- етокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- 142.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- етокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- 143.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- 144.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- 145.0 пропансульфонамід (28)-М-(5-(5-бром-3-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (25)-М-(5-(5-бром-З-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- 146.0 пропансульфонамід
6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 5)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)- 1- метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід, 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 А)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)- 1-
147.0 метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)у-М-метил-2-піридинкарбоксамід 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 5)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)- 1- метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід, 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 А)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)- 1-
148.0 метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)у-М-метил-2-піридинкарбоксамід 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 5)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)- 1- метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід, 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 А)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)- 1-
149.0 метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)у-М-метил-2-піридинкарбоксамід (25)-М-(5-(6-ціано-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (28к)-М-(5-(6-ціано-2-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
150.0 пропансульфонамід (25)-М-(5-(6-ціано-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (28к)-М-(5-(6-ціано-2-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
151.0 пропансульфонамід (25)-М-(5-(6-ціано-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (28к)-М-(5-(6-ціано-2-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
152.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
153.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
154.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
155.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
156.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
157.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
158.0 пропансульфонамід (25)-М-(5-(6-(1-азетидинілкарбоніл)-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-Іч-(5-(6-(1- азетидинілкарбоніл)-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-
159.0 фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (25)-М-(5-(6-(1-азетидинілкарбоніл)-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-Іч-(5-(6-(1- азетидинілкарбоніл)-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-
160.0 фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- 161.0 Б-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід
(28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- 162.0 бутансульфонамід (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- 163.0 бутансульфонамід (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- 164.0 бутансульфонамід 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 А, 25)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1- метилпропіл)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-М-метил-2- піридинкарбоксамід, 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((15,2Н8)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)- 1-метилпропіл)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2- 165.0 піридинкарбоксамід 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 А, 25)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1- метилпропіл)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-М-метил-2- піридинкарбоксамід, 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((15,2Н8)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)- 1-метилпропіл)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2- 166.0 піридинкарбоксамід 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 А, 25)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1- метилпропіл)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-М-метил-2- піридинкарбоксамід, 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((15,2Н8)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)- 1-метилпропіл)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2- 167.0 піридинкарбоксамід івво (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-оксо-1,6-дигідро-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 168.0 триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід (25)-М-(5-(6-(дифторметокси)-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(5-(6-(дифторметокси)- 2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)- 169.0 2-пропансульфонамід (25)-М-(5-(6-(дифторметокси)-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(5-(6-(дифторметокси)- 2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)- 170.0 2-пропансульфонамід (25)-М-(5-(6-(дифторметокси)-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(5-(6-(дифторметокси)- 2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)- 171.0 2-пропансульфонамід то (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 172.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 173.0 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід то (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- 174.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід тво (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- 175.0 гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- 176.0 метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід то (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-4-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 177.0 триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-4-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 178.0 триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-4-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 179.0 триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- 180.0 Б-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во М-(5-(5-хлор-З-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(2-ціано-4-
181.0 фторфеніл)етансульфонамід (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3-
182.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3-
183.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3-
184.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-
185.0 триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-гідроксіетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 186.0 триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 187.0 триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід івво (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-гідроксіетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-
188.0 триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-1-(6б-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(б-хлор-2-піридиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-
189.0 пропансульфонамід (18,25)-1-(6б-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,28)-1-(6б-хлор-2-піридиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-
190.0 пропансульфонамід (18,25)-1-(6б-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(б-хлор-2-піридиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-
191.0 пропансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-2-піридиніл)- 192.0 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-2-піридиніл)-
193.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2- (трифторметил)пропокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2-
194.0 піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(метиламіно)-2-піридиніл)-4АН-1,2,4-триазол- 195.0 З-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-метоксіетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-
196.0 триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід вхо (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(диметиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-
197.0 триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід івво (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил- 198.0 2-піразиніл)-2-бутансульфонамід во (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- 199.0 5-метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід о 2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 200.0 1,2,4-триазол-3-іл)уетансульфонамід по М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-((65)-3,6-
201.0 диметил-2-оксотетрагідро-1(2Н)-піримідиніл)етансульфонамід (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-
202.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
(18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 544.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід мо 2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-
204.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уетансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-
205.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-
205.1 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-
206.0 41Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
207.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
208.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
209.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
210.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
211.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
212.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
213.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
214.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
215.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
216.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
217.0 пропансульфонамід
(25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
218.0 пропансульфонамід (25)-М-(5-(5-хлор-3-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (24К)-М-(5-(5-хлор-3-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
219.0 пропансульфонамід (25)-М-(5-(5-хлор-3-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (24К)-М-(5-(5-хлор-3-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
220.0 пропансульфонамід (25)-М-(5-(5-хлор-3-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (24К)-М-(5-(5-хлор-3-піридиніл)-4-(2,6- диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
221.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4- метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
222.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4- метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
223.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4- метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
224.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-фтор-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- фтор-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
225.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-фтор-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- фтор-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
226.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-фтор-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- фтор-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
227.0 пропансульфонамід 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 5)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)- 1- метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-етил-2-піридинкарбоксамід, 6- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 2)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-
228.0 метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-етил-2-піридинкарбоксамід 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 5)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)- 1- метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-етил-2-піридинкарбоксамід, 6- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 2)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-
229.0 метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-етил-2-піридинкарбоксамід 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 5)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)- 1- метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-етил-2-піридинкарбоксамід, 6- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 2)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-
230.0 метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-етил-2-піридинкарбоксамід 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 5)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)- 1- метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М,М-диметил-2- піридинкарбоксамід, 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-((1 В)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1- метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М,М-диметил-2-
231.0 піридинкарбоксамід
6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 5)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)- 1- метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М,М-диметил-2- піридинкарбоксамід, 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-((1 В)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1- метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М,М-диметил-2-
232.0 піридинкарбоксамід 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 5)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)- 1- метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М,М-диметил-2- піридинкарбоксамід, 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-((1 В)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1- метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М,М-диметил-2-
233.0 піридинкарбоксамід (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (2Е,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід, /(2К,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-
234.0 піримідиніл)-2-бутансульфонамід (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (2Е,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід, /(2К,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-
235.0 піримідиніл)-2-бутансульфонамід (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (2Е,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід, /(2К,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-
236.0 піримідиніл)-2-бутансульфонамід (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (2Е,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід, /(2К,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-
237.0 піримідиніл)-2-бутансульфонамід ово (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- 238.0 Б-метилпіримідин-2-іл)/бутан-2-сульфонамід ово (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 239.0 1-(5-фтор-2-піримідиніл)-1 -метокси-2-пропансульфонамід оо (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 240.0 1-(5-фтор-2-піримідиніл)-1 -метокси-2-пропансульфонамід о (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 241.0 Б-фтор-2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід мгоівоо (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-
242.0 і 80.0 | (б-фтор-2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід зо (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор- 243.0 2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід масівто (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-
244.0 і 81.0) 2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід дво (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 245.0 Б-фтор-2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід дво (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 246.0 Б-фтор-2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід
(18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-2-
247.0 пропансульфонамід (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-2-
248.0 пропансульфонамід (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-2-
249.0 пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-
250.0 метокси-1-(2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 251.0 етокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 252.0 етокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 253.0 етокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід о (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-
254.0 етокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-імідазо|(1,2-а|Іпіридин-2-іл-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-
256.0 імідазо|(1,2-а|Іпіридин-2-іл-2-пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-імідазо|1,2-а|піридин-2-ілетансульфонамід, (28к)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-
257.0 імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-ілетансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(1-
258.0 метил-1 Н-імідазол-4-іл)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-гідрокси-1-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(1-
259.0 метил-1 Н-імідазол-4-іл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-11,5-диметил-1Н-піразол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1,5-диметил-
260.0 1Н-піразол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-
263.0 5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід (28)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-
264.0 гідроксіетансульфонамід (28)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-
265.0 гідроксіетансульфонамід (28)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-
266.0 гідроксіетансульфонамід
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2-
267.0 (метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2-
268.0 (метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2-
269.0 (метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (4-фторфеніл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(4-фторфеніл)-2-
270.0 гідроксіетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (4-фторфеніл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(4-фторфеніл)-2-
271.0 гідроксіетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (4-фторфеніл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(4-фторфеніл)-2-
272.0 гідроксіетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2-
273.0 (метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2-
274.0 (метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2-
275.0 (метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонамід (28)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід, (25)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-
276.0 метоксіеєтансульфонамід (28)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід, (25)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-
271.0 метоксіетансульфонамід (28)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід, (25)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-
278.0 метоксіетансульфонамід (18,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(2,4- дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (15,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-
279.0 метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід
(18,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(2,4- дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (15,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-
280.0 метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(2,4- дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (15,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-
281.0 метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(2,4- дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (15,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-
282.0 метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фторфеніл)- 1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
283.0 1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фторфеніл)- 1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
284.0 1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фторфеніл)- 1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
285.0 1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фторфеніл)- 1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
286.0 1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фторфеніл)- 1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
287.0 1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(4-фтор-2-- «метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2-
288.0 (метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(4-фтор-2--«метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2-
289.0 (метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(4-фтор-2--«метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2-
290.0 (метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1кК,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3- тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-
291.0 пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1кК,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3- тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-
292.0 пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1кК,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3- тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-
293.0 пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1кК,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3- тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-
294.0 пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1кК,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3- тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-
295.0 пропансульфонамід
(15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1кК,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3- тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1- гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-
296.0 пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3- тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-
297.0 пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3- тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-
298.0 пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3- тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-
299.0 пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3- тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-
300.0 пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3- тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-
301.0 пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3- тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1- метокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-
303.0 пропансульфонамід
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
304.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
305.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
306.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
307.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
308.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
309.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
310.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
311.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
312.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід зво (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
313.0 3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід зо (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
314.0 3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (5-фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-
315.0 гідроксіетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (5-фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-
316.0 гідроксіетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (5-фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-
317.0 гідроксіетансульфонамід (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (15,2К)-1-(4-ціаанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1А2Н)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-
319.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (15,2К)-1-(4-ціаанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1А2Н)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-
320.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (15,2К)-1-(4-ціаанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1А2Н)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-
321.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (15,2К)-1-(4-ціаанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1А2Н)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-
322.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (15528)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1А2Н)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-
323.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2- метоксифеніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-2- пропансульфонамід, /(1К,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
324.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2- метоксифеніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-2- пропансульфонамід, /(1К,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
325.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2- метоксифеніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-2- пропансульфонамід, /(1К,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
326.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2- метоксифеніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-2- пропансульфонамід, /(1К,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
327.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-2-пропансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (5-фтор-2-піридиніл)-2-метоксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-
328.0 метоксіетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (5-фтор-2-піридиніл)-2-метоксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-
329.0 метоксіетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (5-фтор-2-піридиніл)-2-метоксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-
330.0 метоксіетансульфонамід (28)-2-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-2-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-
331.0 гідроксіетансульфонамід (28)-2-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-2-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-
332.0 гідроксіетансульфонамід (28)-2-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-2-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-
333.0 гідроксіетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-3-ізоксазоліл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-3-
334.0 ізоксазоліл)уетансульфонамід
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-3-ізоксазоліл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-3-
335.0 ізоксазоліл)уетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(З-метил-5-ізоксазоліл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(З-метил-5-
336.0 ізоксазоліл)уетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(З-метил-5-ізоксазоліл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(З-метил-5-
337.0 ізоксазоліл)уетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(З-метил-5-ізоксазоліл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(З-метил-5-
338.0 ізоксазоліл)уетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-2-піримідиніл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2-
339.0 піримідиніл)уетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-2-піримідиніл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2-
340.0 піримідиніл)уетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-2-піримідиніл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2-
341.0 піримідиніл)уетансульфонамід (15525)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(4-ціано-2- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (1К,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
342.0 бБ-метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (15525)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(4-ціано-2- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (1К,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
343.0 бБ-метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (15525)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(4-ціано-2- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (1К,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
344.0 бБ-метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
345.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
346.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
347.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-
348.0 гідроксіетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-
349.0 гідроксіетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5- фтор-2-піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-фтор-2-піридиніл)-2-
350.0 гідроксіетансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
351.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (1К,218)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
352.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,22К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
353.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(4-ціано-2- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,.2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (15,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
354.0 бБ-метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід
(18,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(4-ціано-2- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,.2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (15,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
355.0 бБ-метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(4-ціано-2- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (15,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
356.0 бБ-метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(4-ціано-2- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,.2К)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (15,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
357.0 бБ-метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
358.0 піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
359.0 піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15525)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
360.0 піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
361.0 піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
362.0 піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
363.0 піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
364.0 піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
365.0 піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (25)-2-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, (2К)-2-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-
366.0 гідроксіетансульфонамід
(25)-2-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, (2К)-2-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-
367.0 гідроксіетансульфонамід зво 2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- 368.0 іл)етансульфонамід зво 2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- 369.0 іл)етансульфонамід зюо 2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- 370.0 триазол-3-іл)уетансульфонамід (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 541.0 гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)уетансульфонамід, (15)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- 372.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)уетансульфонамід зво 4-(3-хлор-2,6-диметоксифеніл)-М-(2-(4-хлорфеніл)етил)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 373.0 1,2,4-триазол-3-сульфонамід (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- метил-З3-фенілпропанамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 374.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-3-фенілпропанамід (18,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-аміно-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-аміно-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, (15,2К)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- 375.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-аміно-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-аміно-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, (15528)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- 376.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-аміно-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-аміно-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, (15,2К)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- 377.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-аміно-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-аміно-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, (15,2К)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- 378.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-аміно-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-аміно-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, (15,2К)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2- 379.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(З-метил-3-оксетанил)етансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(3-метил-3- 381.0 оксетанил)етансульфонамід
(28)-2-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-2-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-
382.0 гідроксіетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- метокси-2-(5-метил-2-піримідиніл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метокси-2-(5-метил-2-
383.0 піримідиніл)уетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- метокси-2-(5-метил-2-піримідиніл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метокси-2-(5-метил-2-
384.0 піримідиніл)уетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- метокси-2-(5-метил-2-піримідиніл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метокси-2-(5-метил-2-
385.0 піримідиніл)уетансульфонамід (18,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (15,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
386.0 іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (15,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
387.0 іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (15,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
388.0 іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (15,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
389.0 іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (15,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
390.0 іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (15,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
391.0 іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід зво М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М'-((15)-1- 392.0 Б-фтор-2-піримідиніл)етил)сульфамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (2-гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси)- 393.0 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (2-гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси)- 394.0 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (2-гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси)- 395.0 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (2-метоксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-метоксіетокси)- 396.0 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (2-метоксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-метоксіетокси)- 397.0 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (2-метоксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-метоксіетокси)- 398.0 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ((25)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ((28)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ((28)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 399.0 25)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ((25)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ((28)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ((28)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 400.0 25)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ((25)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ((28)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ((28)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 401.0 25)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ((25)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ((28)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ((28)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 402.0 25)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
(15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ((25)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ((28)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- ((28)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
403.0 25)-2-гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
404.0 2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
405.0 2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
406.0 2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (2-гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси)-
407.0 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (2-гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси)-
408.0 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (2-гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідроксіетокси)-
409.0 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
410.0 2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
411.0 2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
412.0 2-гідрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (2-метоксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-метоксіетокси)-
413.0 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(2-гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-
414.0 гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(2-гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-
415.0 гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
(15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(2-гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-
416.0 гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етенил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- етенил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
417.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- етил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
418.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- етил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
419.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- етил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
420.0 пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-
421.0 пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-
422.0 пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-
423.0 пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-
424.0 пропансульфонамід
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- 425.0 пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- 426.0 пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- 427.0 пропансульфонамід дво (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 428.0 метокси-1-(5-феніл-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід дво (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 429.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- 605.0 триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
З-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід, (2К,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2- пентансульфонамід, (25,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід, (25,3К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-з-іл)-3-гідрокси- 433.0 4,4-диметил-2-пентансульфонамід (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
З-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід, (2К,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2- пентансульфонамід, (25,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід, (25,3К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-з-іл)-3-гідрокси- 434.0 4,4-диметил-2-пентансульфонамід (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
З-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід, (2К,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2- пентансульфонамід, (25,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід, (25,3К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-з-іл)-3-гідрокси- 435.0 4,4-диметил-2-пентансульфонамід (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
З-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід, (2К,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2- пентансульфонамід, (25,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід, (25,3К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-з-іл)-3-гідрокси- 436.0 4,4-диметил-2-пентансульфонамід
(28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
З-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід, (2К,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2- пентансульфонамід, (25,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамід, (25,3К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-з-іл)-3-гідрокси- 437.0 4,4-диметил-2-пентансульфонамід (1А2А)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (15,2К)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1- циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- 438.0 З-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (1А2А)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (15,2К)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1- циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- 439.0 З-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (1А2А)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (15,2К)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1- циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- 440.0 З-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (1А,2Н)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-1-циклогексил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (15,2К)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси- 2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1- циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- 441.0 З-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4ІН-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-циклогексил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- 442.0 пропансульфонамід (18,25)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4ІН-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-циклогексил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- 443.0 пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)у-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2- 444.0 пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- 445.0 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)у-2-пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід, (1К,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- 446.0 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)у-2-пропансульфонамід
(15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- 447.0 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)у-2-пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід, (1К,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- 448.0 (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)у-2-пропансульфонамід (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, / (2К,35)-М-(4-(4,6-диметокси-5- піримідиніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)- 449.0 2-бутансульфонамід оо (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- 450.0 З-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід (25,38)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(1-метил-1 Н-індол-3- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід, (2Е,35)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М- (5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(1-метил-1 Н-індол-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2- 451.0 бутансульфонамід (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (2Е,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- 452.0 бутансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- 453.0 Б-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід о (25,38)-М-(5-(6-хлор-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- 454.0 фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-феніл-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- 455.0 5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(1-оксидо-6-феніл-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 456.0 триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід (28)-2-(4-хлор-2--«метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіеєтансульфонамід, (25)-2-(4-хлор-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 457.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід (28)-2-(4-хлор-2--«метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіеєтансульфонамід, (25)-2-(4-хлор-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 458.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід (28)-2-(4-хлор-2--«метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіеєтансульфонамід, (25)-2-(4-хлор-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 459.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід во М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-((68)-3,6- 460.0 диметил-2-оксотетрагідро-1(2Н)-піримідиніл)-етансульфонамід до 2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-оксо-1,6-дигідро-2- 461.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уетансульфонамід (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід, (35,58)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- 462.0 піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонамід (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід, (35,5К)-ІМ-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- 463.0 піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонамід (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід, (35,5К)-ІМ-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- 464.0 піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонамід
(38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід, (35,55)-ІМ-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
465.0 піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонамід (З3Н,5А)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід, (35,5К)-ІМ-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
466.0 піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонамід (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід, (35,5К)-ІМ-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
467.0 піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонамід (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід, (35,5К)-ІМ-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
468.0 піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонамід (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід, (35,5К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
469.0 піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонамід (З3НА,5А)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід, (35,55)-ІМ-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
470.0 піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонамід (35,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід, (ЗК,55)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
471.0 піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонамід (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід, (35,5К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
472.0 піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонамід (18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(2,4- диціанофеніл)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, /(15,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-
473.0 метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(2,4- диціанофеніл)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-
474.0 триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(2,4- диціанофеніл)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-
475.0 триазол-з3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (182Н)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(2,4- диціанофеніл)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-
476.0 триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (182Н)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(2,4- диціанофеніл)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-
477.0 триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(2,4-диціанофеніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-
478.0 пропансульфонамід тА
(18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(2,4-диціанофеніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-
479.0 пропансульфонамід (18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(2,4-диціанофеніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-
480.0 пропансульфонамід (25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіеєтансульфонамід, (2К)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-
481.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід (25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіеєтансульфонамід, (2К)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-
482.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід (25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіеєтансульфонамід, (2К)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-
483.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід (28)-2-(4-ціано-2-«(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід, (25)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-
484.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід (28)-2-(4-ціано-2-«(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід, (25)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-
485.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід (28)-2-(4-ціано-2-«(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід, (25)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-
486.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-2-піразиніл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2-
487.0 піразиніл)уетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-2-піразиніл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2-
488.0 піразиніл)"'етансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-2-піразиніл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2-
489.0 піразиніл)уетансульфонамід (28)-2-(4-ціано-2-«(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіеєтансульфонамід, (25)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
490.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід (28)-2-(4-ціано-2-«(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіеєтансульфонамід, (25)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
491.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід (28)-2-(4-ціано-2-«(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіеєтансульфонамід, (25)-2-(4-ціано-2- (метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
492.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(2-метил-5-піримідиніл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(2-метил-5-
493.0 піримідиніл)уетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(2-метил-5-піримідиніл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(2-метил-5-
494.0 піримідиніл)уетансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(2-метил-5-піримідиніл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(2-метил-5-
495.0 піримідиніл)уетансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2- метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, /(1К,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
496.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2- метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, /(1К,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
497.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2- метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, /(1К,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
498.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2- метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, /(1К,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
499.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2- метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, /(1К,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
500.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2- метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, /(1К,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
501.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2- метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, (1Н8,2Н)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
502.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М4-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2- метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, /(1К,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
503.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід вмо (2Е)-Мм-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-
504.0 фтор-2-піримідиніл)-2-бутен-2-сульфонамід во (2Е)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- 505.0 фтор-2-піримідиніл)-2-бутен-2-сульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- 506.0 Б-метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід вто (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
507.0 3-(5-метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(3- метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(3-
508.0 метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-
509.0 З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-
510.0 З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-
511.0 З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-гідрокси-1-(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-
512.0 З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-
513.0 З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-
514.0 З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-
515.0 З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-
516.0 З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-
517.0 З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-
518.0 З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (28)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-
519.0 гідроксіетансульфонамід (28)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-
520.0 гідроксіетансульфонамід (28)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід, (25)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-
521.0 гідроксіетансульфонамід (28)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід, (25)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-
522.0 метоксіетансульфонамід (28)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід, (25)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-
523.0 метоксіетансульфонамід (28)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід, (25)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-
524.0 метоксіетансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- 525.0 З-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(4-(4-метокси-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)-5- 526.0 б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід вно (25,38)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(4-(4-метокси-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)-5- 527.0 б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(4-(4-метокси-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)-5-
528.0 б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід (15528)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-
529.0 пропансульфонамід (15528)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-
530.0 пропансульфонамід (15528)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-
531.0 пропансульфонамід
(15528)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-хлор-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
532.0 1-метокси-2-пропансульфонамід (15528)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-хлор-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
533.0 1-метокси-2-пропансульфонамід (15528)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-хлор-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
534.0 1-метокси-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-
535.0 метокси-1-(5-(1-пропин-1-іл)-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (25,35)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фтор-2-бутансульфонамід, (2К,3К)-3-(5-ціано-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-З3-фтор-2-бутансульфонамід, (2К,35)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фтор-2- бутансульфонамід, (25,3Е)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
536.0 метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фтор-2-бутансульфонамід (25,35)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фтор-2-бутансульфонамід, (2К,3К)-3-(5-ціано-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-З3-фтор-2-бутансульфонамід, (2К,35)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фтор-2- бутансульфонамід, (25,3Е)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
537.0 метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фтор-2-бутансульфонамід (25,35)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фтор-2-бутансульфонамід, (2К,3К)-3-(5-ціано-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-З3-фтор-2-бутансульфонамід, (2К,35)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фтор-2- бутансульфонамід, (25,3Е)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
538.0 метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-фтор-2-бутансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
539.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 540.0 гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ово (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-
541.0 гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
542.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід вазоїгво (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 543.0 і 28.0| метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 203.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
(182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-
545.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-
546.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
547.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід віво (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
548.0 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід івоігто (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 549.0 і 27.0| 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во 2-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-
550.0 1,2,4-триазол-3-іл)уетансульфонамід (15528)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1кК,2К)-1-(5-ціано-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
551.0 метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (15528)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1кК,2К)-1-(5-ціано-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
552.0 метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (15528)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1кК,2К)-1-(5-ціано-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
553.0 метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (15528)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1кК,2К)-1-(5-ціано-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
554.0 метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (15528)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1кК,2К)-1-(5-ціано-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-
555.0 метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід
(15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
556.0 бБ-метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
557.0 бБ-метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
558.0 бБ-метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
559.0 бБ-метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
560.0 бБ-метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2- пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
561.0 бБ-метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
562.0 іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
563.0 іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил- 2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
564.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід
(15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-
565.0 2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-
566.0 2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
567.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-
568.0 метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-
569.0 метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-
570.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-
571.0 метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-
572.0 метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
573.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-
574.0 метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-
575.0 метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, (15,25)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
576.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-
577.0 метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-
578.0 метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, (1К,2кК)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-
579.0 піразиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5- (З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-
580.0 пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4--2,6-диметоксифеніл)-5- (З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-
581.0 пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, /(1К,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
582.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід, /(1К,2К)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
583.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (2К,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3-
584.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-
585.0 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-
586.0 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, / (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-
587.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід
(15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-
588.0 метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-
589.0 метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5- хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
590.0 іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід вно (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- 591.0 триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід во (15,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-
592.0 триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-
593.0 пропансульфонамід (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-
594.0 пропансульфонамід (15,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15528)-1-(5- хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, /(1К,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси- 2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-
595.0 б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (15,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5- хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, /(1К,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси- 2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-
596.0 б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (15,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5- хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, /(1К,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси- 2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-
597.0 б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (15,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5- хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, /(1К,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси- 2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-
598.0 б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід
(15,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5- хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, /(1К,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси- 2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-
599.0 б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2- пропансульфонамід, (1К,2кК)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-
600.0 піразиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-
601.0 пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-
602.0 пропансульфонамід (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2- пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід, (1К,2к)-1-(5- хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
603.0 іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід, (15,2Н8)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2- пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
604.0 З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід
(18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-
430.0 триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2- пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
606.0 З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2- пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
607.0 З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід, (1К,25)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2- пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
608.0 б-метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2-
609.0 пропансульфонамід оо (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-
610.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід, (1А,28)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2-
611.0 пропансульфонамід (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-2-
612.0 пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-
613.0 пропансульфонамід во (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси- 614.0 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід віво (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси- 615.0 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-
616.0 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
618.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
619.0 пропансульфонамід (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6- метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
620.0 пропансульфонамід во 2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- 621.0 триазол-3-іл)уетансульфонамід во (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-
622.0 Б-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід (18,25)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(2-ціано-4- фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-
623.0 бБ-метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1-метилетокси)-1-(5-
624.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (1А2Н)--(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1-метилетокси)-1-(5-
б25.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1-метилетокси)-1-(5-
626.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
(1А2Н)--(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1-метилетокси)-1-(5-
627.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 628.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси- 629.0 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(4-метил-1,3-тіазол-2-іл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(4- 630.0 метил-1,3-тіазол-2-іл)-2-пропансульфонамід (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-М- метил-3-(5-метилпіримідин-2-іл/бутан-2-сульфонамід, (25,3К,2)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-1-метил-3-(5-метилпіридин-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ілиден)-3- 631.0 Б-метилпіримідин-2-іл)/бутан-2-сульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-1,3-оксазол-2-іл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- 632.0 метил-1,3-оксазол-2-іл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-1,3-оксазол-2-іл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- 633.0 метил-1,3-оксазол-2-іл)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(4-метил-1,3-тіазол-2-іл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(4- 634.0 метил-1,3-тіазол-2-іл)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(4-метил-1,3-тіазол-2-іл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(4- 635.0 метил-1,3-тіазол-2-іл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- 636.0 З-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(1- 637.0 метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-іл)у-2-пропансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-метоксіетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 638.0 триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2- (трифторметил)пропокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4-(2Н)-1,4-діоксан- 2-іл)-5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-«(трифторметил)пропокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 639.0 триазол-3-іл)-3-(4-(25)-1,4-діоксан-2-іл)-5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2- (трифторметил)пропокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4-(2Н)-1,4-діоксан- 2-іл)-5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-«(трифторметил)пропокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 640.0 триазол-3-іл)-3-(4-(25)-1,4-діоксан-2-іл)-5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід ово (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(метиламіно)-2-піридиніл)-4АН-1,2,4-триазол- 641.0 З-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід (18,25)-1-(5-бром-6-метил-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5-бром-6-метил- 2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 642.0 гідрокси-2-пропансульфонамід
(28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (5-метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2-піримідиніл)тетрагідро- 2Н-піран-3-сульфонамід, (2К,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-
643.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (5-метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2-піримідиніл)тетрагідро- 2Н-піран-3-сульфонамід, (2К,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-
644.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (5-метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2-піримідиніл)тетрагідро- 2Н-піран-3-сульфонамід, (2К,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-
645.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- (5-метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (25,35)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2-піримідиніл)тетрагідро- 2Н-піран-3-сульфонамід, (2К,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-
646.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, (2К,3Е)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)-2- бутансульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, (2К,35)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4-метил-1 Н-
647.0 піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 2-(5-метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (2К,3К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (2К,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2-
648.0 піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, (2К,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)-2- бутансульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, (25,35)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-
649.0 1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, (28,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)-2- бутансульфонамід, (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, (28,38)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4-метил-1 Н-
650.0 піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, (2Е,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)-2- бутансульфонамід, (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, / (2Е,3К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4-метил-1 Н-
651.0 піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, (2Е,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)-2- бутансульфонамід, (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, / (2Е,3К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4-метил-1 Н-
652.0 піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, (2Е,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)-2- бутансульфонамід, (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, / (2Е,3К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4-метил-1 Н-
653.0 піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 2-(5-метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (25,35)-ІМ-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (2К,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2-
654.0 піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 2-(5-метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (25,35)-ІМ-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (2К,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2-
655.0 піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 2-(5-метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (25,35)-ІМ-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (2К,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2-
656.0 піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 2-(5-метил-2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (25,35)-ІМ-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід, (2К,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2-
657.0 піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, (2Е,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)-2- бутансульфонамід, (25,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, / (2Е,3К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-
658.0 1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, (2Е,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)-2- бутансульфонамід, (25,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, / (2Е,3К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-
659.0 1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, (2Е,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)-2- бутансульфонамід, (25,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, / (2Е,3К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-
660.0 1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, (2Е,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)-2- бутансульфонамід, (25,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід, / (2Е,3К)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-
661.0 1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(метиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-(метиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
662.0 пропансульфонамід (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(метиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (25)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)- 5-(6-(метиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-
663.0 пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2-етокси-б-метоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- 664.0 З-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2-етокси-вб-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- 665.0 З-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-А4Н-
666.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід вто (18,25)-М-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
667.0 З-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- 668.0 триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід ввао (18,25)-М-(4-(2,6-біс(дифторметокси)феніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 669.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід вюо (18,25)-М-(4-(2,6-біс(дифторметокси)феніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-
670.0 триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (25,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5- (5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-
671.0 бутансульфонамід вто (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- 672.0 метокси-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід вво (18,25)-М-(4-(2,6-диметилфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1- 673.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід вто (18,25)-М-(4-(2-фтор-б-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- 674.0 іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід вто (18,25)-М-(4-(2,6-дихлорфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1- 675.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5- 676.0 фтор-2-піримідиніл)уетансульфонамід вто (18,25)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 677.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2-фтор-б-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- 678.0 іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід вто (18,25)-М-(4-(2-фтор-б-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
679.0 іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (28,35)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід, (25,3К)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-
680.0 бутансульфонамід (28,35)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід, (25,3К)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-
681.0 диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-
682.0 Б-метокси-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід (28,35)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід, (25,3К)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-
683.0 диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
684.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (28,35)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід, (25,3К)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-
685.0 бутансульфонамід (28,35)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід, (25,3К)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4- (2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-
686.0 бутансульфонамід вто (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- 687.0 метокси-1-(5-метокси-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2-фтор-б-метоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- 688.0 іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід вва (18,25)-М-(4-(2-фтор-б-метоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- 689.0 іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-А4Н-
690.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід вно (18,25)-М-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-А4Н-
691.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2-фтор-б-метоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
692.0 іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2-фтор-б-метоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
693.0 іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід, (2К,35)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-
694.0 диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
695.0 1-(2-метоксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- 696.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід вто (25,38)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 697.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід
(1А2Н)-1-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- 698.0 пропансульфонамід (1А2Н)-1-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- 699.0 пропансульфонамід (1А2Н)-1-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- 700.0 пропансульфонамід (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил- 2-піразиніл)-2-бутансульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- 701.0 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил- 2-піразиніл)-2-бутансульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)- 702.0 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2- 703.0 пропансульфонамід (28,3Н)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід, (2Е,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід, (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід, /(25,35)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(3- 704.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 3-(5-метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід, (25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2-піразиніл)-2- 705.0 бутансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2- 706.0 пропансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси- 1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2- 707.0 пропансульфонамід (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 3-(5-метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід, (2Е,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- (б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2-піразиніл)-2- 708.0 бутансульфонамід во (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)- 709.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід лов (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(6б-метокси-2- 710.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,28)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-
ІМ-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси- 711.0 2-пропансульфонамід (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-
ІМ-(4-(2,4-диметокси-3-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- 712.0 пропансульфонамід (28,35)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід, (25,3К)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,4- 713.0 диметокси-З3-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід лі (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 714.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід олво (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 715.0 1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід ло (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- 716.0 метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід опт (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 717.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід ло (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-
718.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід (18,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-циклобутил-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2- пропансульфонамід, (15,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1- циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
719.0 іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (15525)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(3,3- дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1Е,25)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-
720.0 пропансульфонамід (15525)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(3,3- дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1Е,25)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-
721.0 пропансульфонамід (15525)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(3,3- дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1Е,25)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-
722.0 пропансульфонамід (15525)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-1-(3,3- дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід, (1Е,25)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М- (4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 2-пропансульфонамід, (1К,2К)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-
723.0 пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (3,З-диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,22К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1кК,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-
724.0 диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (3,З-диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,22К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1кК,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3- 725.0 диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (3,З-диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,22К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3- 726.0 диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (3,З-диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,22К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1кК,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3- 721.0 диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-2-піримідиніл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2- 728.0 піримідиніл)уетансульфонамід (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідрокси-2-(5-метил-2-піримідиніл)уетансульфонамід, (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-метил-2- 729.0 піримідиніл)уетансульфонамід (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-
ІМ-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-ІМ-(4-(4,6- диметокси-5-піримідиніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(4,6-диметокси-
Б-піримідиніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- 730.0 диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,2К)-
ІМ-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (15,25)-ІМ4-(4-(4,6- диметокси-5-піримідиніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(4,6-диметокси-
Б-піримідиніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- 731.0 диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід ло (25,38)-М-(4-(3,5-дибром-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- 732.0 триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-М-(5-(5-бром-З-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- 733.0 Б-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід мо (25,38)-М-(5-(5-циклопропіл-З-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- 734.0 іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси- 1-імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-імідазо|1,2- 735.0 а|піридин-2-іл-2-пропансульфонамід
(15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси- 1-імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл-2-пропансульфонамід, (1К,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-імідазо|1,2- 736.0 а|піридин-2-іл-2-пропансульфонамід (18,25)-4-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2 4-триазол-З3-іл)-1- етокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2- 737.0 піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 738.0 1-метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-1-метокси-М-(4-(4-метокси-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-5-іл)-5-(6- метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метилпіримідин-2-іл)/пропан-2- 739.0 сульфонамід (назва таутомера) (18,25)-1-метокси-М-(4-(4-метокси-6-оксо-1,6-дигідро-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід 740.0 (назва таутомера) ото (18,25)-1-метокси-М-(4-(2-метокси-З-піридиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 741.0 триазол-3-іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-метокси-2-піразиніл)-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метокси-2- 742.0 піразиніл)-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-метокси-2-піразиніл)-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метокси-2- 743.0 піразиніл)-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід (1А2Н)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(5-хлор-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 744.0 1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід (1А2Н)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід, (15,25)-1-(5-хлор-2- піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 745.0 1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (1-метилетокси)-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1-метилетокси)-1- 746.0 бБ-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (1-метилетокси)-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1-метилетокси)-1- 747.0 5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5- 748.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід тво (18,25)-1-(5-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5- 749.0 бБ-метил-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(З-метокси-1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3- 750.0 метокси-1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-(З-метокси-1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3- 751.0 метокси-1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід о (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1- 752.0 метокси-1-(5-(З-піридиніл)-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- 753.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- 754.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- 755.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- 756.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- 157.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(метиламіно)-1-(5- 758.0 метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(З-метокси-1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3- 759.0 метокси-1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(З-метокси-1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3- 760.0 метокси-1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-(З-метокси-1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3- 761.0 метокси-1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-(3-метокси-1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід, (15,25)-
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3- 762.0 метокси-1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід жо (25,38)-М-(4-(2,6-біс(дифторметокси)феніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- 763.0 триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- гідрокси-4-гексин-2-сульфонамід, /(25,3К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- 764.0 піридиніл)-4ІН-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4-гексин-2-сульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(б-метил-З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(6- 765.0 метил-3З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- гідрокси-1-(б-метил-З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(6- 766.0 метил-3З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси- 1-(6-метил-З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метил-З-піридазиніл)-2- 767.0 пропансульфонамід
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси- 1-(6-метил-З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)- 5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(б-метил-З-піридазиніл)-2-
768.0 пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-1-(б-метил-З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід, (К,28)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(6-
769.0 метил-3З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- гідрокси-1-(б-метил-З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(6-
770.0 метил-3З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід то (18,25)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- 771.0 З-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід то (18,25)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- 772.0 З-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід зво (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- 773.0 Б-метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід то (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил- 714.0 2-піразиніл)-2-бутансульфонамід ло (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил- 715.0 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід ло (25,38)-М-(4-(4,6-диметоксифеніл-5-піримідиніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- 776.0 іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід то (15,25)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- 771.0 1-метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід олво (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1- 718.0 метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід лво (18,25)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 779.0 метокси-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід во (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-
780.0 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(1-
781.0 метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-іл)у-2-пропансульфонамід (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(1-
782.0 метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-іл)у-2-пропансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- 783.0 метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- 784.0 Б-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- 785.0 піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)- 786.0 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід ово (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- 787.0 5-метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н- 788.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- 789.0 Б-метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід оо (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- 790.0 метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-(метиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- 791.0 іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (15,28)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- 792.0 метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- 793.0 піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- 794.0 метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід
Бо (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- 795.0 метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 796.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2-метоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- 797.0 метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-М-(4-(6-бром-3-метокси-2-піридиніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 798.0 триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 799.0 триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід (38,55)-М4-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід, (35,5К)-ІМ-(4-(2,6- дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- 800.0 піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонамід (38,55)-М4-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід, (35,5К)-ІМ-(4-(2,6- дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- 801.0 піримідиніл)-5-гідрокси-3З-піперидинсульфонамід во (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 802.0 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід вово (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- 803.0 Б-метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15528)-М-(4-(4,6- диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- 804.0 метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід, (35,5К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5- 805.0 гідрокси-З-піперидинсульфонамід вово (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- 806.0 Б-метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід вто (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4-метокси-6-оксо-1,6-дигідро-5-піримідиніл)-5-(3- 807.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід, (35,5К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5- 808.0 гідрокси-З-піперидинсульфонамід (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-гідрокси-3-піперидинсульфонамід, (35,5К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5- 809.0 гідрокси-3-піперидинсульфонамід во (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4-гідрокси-6-оксо-1,6-дигідро-5-піримідиніл)-5-(3- 810.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (15,2К)-М-(4-(4,6- диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- 811.0 метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (35,55)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід, (ЗК,5К)-М-(4-(4,6- диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- 812.0 піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід
(35,58)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід, (ЗК,55)-ІМ-(4-(4,6- диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
813.0 піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід (38,55)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід, (ЗК,55)-ІМ-(4-(4,6- диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
814.0 піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід (35,55)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід, (ЗК,5К)-М-(4-(4,6- диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
815.0 піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід (35,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4ІН-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-метокси-З-піперидинсульфонамід, (ЗК,5К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-
816.0 метокси-3-піперидинсульфонамід (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-метокси-З-піперидинсульфонамід, (35,54К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-
817.0 метокси-3-піперидинсульфонамід (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-метокси-З-піперидинсульфонамід, (35,54К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-
818.0 метокси-3-піперидинсульфонамід (35,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4ІН-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-метокси-З-піперидинсульфонамід, (ЗК,5К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-
819.0 метокси-3-піперидинсульфонамід (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-(1-метилетокси)-3-піперидинсульфонамід, (35,5К)-ІМ-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-
820.0 1-метилетокси)-3З-піперидинсульфонамід (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-(1-метилетокси)-3-піперидинсульфонамід, (35,5К)-ІМ-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-
821.0 1-метилетокси)-3З-піперидинсульфонамід (З3Н,5Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-(1-метилетокси)-3-піперидинсульфонамід, (35,55)-ІМ-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-
822.0 1-метилетокси)-3-піперидинсульфонамід (З3Н,5Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-5-(1-метилетокси)-3-піперидинсульфонамід, (35,55)-ІМ-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-5-
823.0 1-метилетокси)-3З-піперидинсульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (1-метилетокси)-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2кК)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1-метилетокси)-1-
824.0 бБ-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(1-метилетокси)-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід, (1К,2К)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1-метилетокси)-
825.0 1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід, (2К,35)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5- метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-
826.0 бутансульфонамід
(182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-імідазо|(1,2-а|піридин-2-іл- 827.0 1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід (182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід, (15,25)-М-(4-(2,6- диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-імідазо|(1,2-а|піридин-2-іл- 828.0 1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід во (15,25)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- 829.0 З-іл)-1-(1-метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід (38)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піперидинсульфонамід, (35)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 830.0 триазол-3-іл)-3-піперидинсульфонамід (38)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піперидинсульфонамід, (35)-1-(5-хлор-2- піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 831.0 триазол-3-іл)-3-піперидинсульфонамід во 1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- 832.0 триазол-3-іл)уметансульфонамід во (25,38)-М-(5-(5-ціано-З-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3- 833.0 Б-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід 5-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((15,28)-1-метил-2-(5-метил-2- піримідиніл)/пропіл)усульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піридинкарбонова 834.0 кислота во (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран- 835.0 4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід вво (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-1-метокси-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4- 836.0 тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4ІН-1,2,4-триазол-3-іл)-2-пропансульфонамід во (15,25)-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-АН-1 ,2,4-триазол-3- 837.0 іл)-1-(1-метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід во (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4-метокси-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)-5-(3- 838.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4-метокси-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)-5-(3- 839.0 піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4- 840.0 іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід ово (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-1-метокси-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро- 841.0 2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-пропансульфонамід во (25,38)-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1 2,4-триазол-3- 842.0 іл)-3-(5-метокси-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід ваізо (25,38)-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1 2,4-триазол-3- 843.0 іл)-3-(5-метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-3-(5-метокси-2-піразиніл)-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н- 844.0 піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-3-(5-метокси-2-піридиніл)-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н- 845.0 піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід во (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-(гідроксиметил)-3-піридиніл)-4Н-1,2,4- 846.0 триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід
ІО1627| Біологічна активність
ІО1628) Зв'язування 5|а ТРУ
І01629| Людський рецептор АР.) клонували шляхом полімеразної ланцюгової реакції і ген, кодуючий рецептор, субклонували у вектор експресії рЕІ Да-сммм-3 (бідта, Заїпі Гоці5, МО
ИБА) в організації Атдеп. Дослідження зв'язування СТРУЗ5 проводили на мембранах, отриманих із клітин СНО, стійко експресуючих людський рецептор АР.). Спочатку визначали оптимальні експериментальні умови, пов'язані з концентрацією ГДФ, МосСі»г і масі у буфері для дослідження. Дослідження проводили у буфері для дослідження (20 мМ НЕРЕ5, рН 7,5, 5 мМ
Мас і 0,195 (мас./о6.) БСА з 200 мМ Масі, З мкм ГДФІ з використанням мембран, експресуючих людський рецептор АРІ), у кожній лунці, разом із зернами МУСА РБ5. Реакцію запускали шляхом додавання 0,2 нМ (55|2ТРУЗ (Рекіп ЕІтег І йе апа Апаїуїїса! бЗсієпсе5, Майат БА) у присутності різних лігандів або без них й інкубували при КТ протягом 90 хвилин. Неспецифічне зв'язування, яке визначали у присутності 100 мкм СТРУБ5, завжди становило менше 0,295 від загального зв'язування. Всі результати, які наведені як середнє значення декількох незалежних експериментів, аналізували способами нелінійної регресії з використанням комерційно доступної програми Ргізт (СгарпРад, Зап Оіедо, СА) для одержання значень ЕСбо, зазначених у таблиці 58.
ІО1630| Підтвердження незалежної від навантаження інотропної дії агоністів АР.) у дослідженні ех мімо (вилучені серця пацюків після перфузії)
ЇО1631| Не використовуваних раніше в дослідженнях пацюків лінії 5ргадое ЮОаміеу? 50 (Напап Іабогацогієз (І імептоге, СА О5А)) анестезували і вирізали серця, після чого проводили канюлювання в апараті Лангендорфа (Нагмага аррагаїш5, Ноїйїзіоп, МА ЗА) через аорту.
Проводили ретроградну перфузію серця модифікованим оксигенованим буфером Кребса-
Хензелайта (ЗКггуріес-Зргіпу М еї аї., (2007) У. Рпаптасої ТохісоЇ Меїйодв5 55: 113-126). Тиск розчину призводить до закриття клапана аорти, і потім перфузат нагнітається в устя аорти і коронарні судини. Це дозволяє серцю битися ще декілька годин. У лівий шлуночок (ІМ) вводили балон для вимірюваня аР/аїлах (похідна тиску в лівому шлуночку), яка є показником скорочувальної здатності серця. Проводили безперервну перфузію агоніста АР) у серця залежним від дози чином для дослідження скорочувальної здатності серця. Було показано, що введення агоніста АР.) підсилювало інотропні та лузитропні ефекти залежним від дози чином (ФІГ. 1А, 18, 2А, 28, ЗА, ЗВ, 4А, 4В, 5А, 5В, бА і 6В і таблиця 59).
І01632| На ФІГ. ТА показана дія сполуки згідно з прикладом 371 щодо незалежної від навантаження скорочувальної здатності вилучених сердець пацюків після перфузії. Проводили інфузію сполуки згідно з прикладом 371 у різних концентраціях і вимірювали незалежну від навантаження скорочувальну здатність за показником І М аР/аїтах, результати виражені як зміна у відсотках у порівнянні з носієм. На ФІГ. 18 показана дія сполуки згідно з прикладом 371 на релаксацію лівого шлуночка у вилучених серцях пацюків після перфузії. Проводили інфузію
Зо сполуки згідно з прикладом 371 у різних концентраціях і вимірювали незалежний від навантаження лузитропний ефект (релаксацію) за показником ЇМ аР/аїти, де результати виражені як зміна у відсотках у порівнянні з носієм. У випадку сполуки згідно з прикладом 371 дані представлені як середнє ж/- СОС (п - 8), і (п - 4-6) у випадку носія. На ФІГ. 2А показана дія сполуки згідно з прикладом 109 на незалежну від навантаження скорочувальну здатність вилучених сердець пацюків після перфузії. Проводили інфузію сполуки згідно з прикладом 109 у різних концентраціях і вимірювали незалежну від навантаження скорочувальну здатність за показником ІМ аР'/аїтах, результати виражені як зміна у відсотках у порівнянні з носієм. На ФІГ. 2В показана дія сполуки згідно з прикладом 109 на релаксацію лівого шлуночка у вилучених серцях пацюків після перфузії. Проводили інфузію сполуки згідно з прикладом 109 у різних концентраціях і вимірювали незалежний від навантаження лузитропний ефект (релаксацію) за показником ІМ аР/аїтлі», де результати виражені як зміна у відсотках у порівнянні з носієм. У випадку сполуки згідно з прикладом 109 дані представлені як середнє з/- СОС (п - 8), і (п - 2) у випадку носія. На ФІГ. ЗА показана дія сполуки згідно з прикладом 586 на незалежну від навантаження скорочувальну здатність вилучених сердець пацюків після перфузії. Проводили інфузію сполуки згідно з прикладом 586 у різних концентраціях і вимірювали незалежну від навантаження скорочувальну здатність за показником І М аР/аїтах, результати виражені як зміна у відсотках у порівнянні з носієм. На ФІГ. ЗВ показана дія сполуки згідно з прикладом 586 на релаксацію лівого шлуночка у вилучених серцях пацюків після перфузії. Проводили інфузію сполуки згідно з прикладом 586 у різних концентраціях і вимірювали незалежний від навантаження лузитропний ефект (релаксацію) за показником ЇМ аР/аїти, де результати виражені як зміна у відсотках у порівнянні з носієм. У випадку сполуки згідно з прикладом 586 дані представлені як середнє ї/- СОС (п - 8), і (п - 5) у випадку носія. На ФІГ. 4А показана дія сполуки згідно з прикладом 263 на незалежну від навантаження скорочувальну здатність вилучених сердець пацюків після перфузії. Проводили інфузію сполуки згідно з прикладом 263 у різних концентраціях і вимірювали незалежну від навантаження скорочувальну здатність за показником ІМ арР/адїтах, результати виражені як зміна у відсотках. На ФІГ. 48 показана дія сполуки згідно з прикладом 263 на релаксацію лівого шлуночка у вилучених серцях пацюків після перфузії. Проводили інфузію сполуки згідно з прикладом 263 у різних концентраціях і вимірювали незалежний від навантаження лузитропний ефект (релаксацію) за показником М 60 аР/аїтіп, де результати виражені як зміна у відсотках. У випадку сполуки згідно з прикладом 263 дані представлені як середнє ї/- СОС (п - 8). На ФІГ. 5А показана дія сполуки згідно з прикладом 27 на незалежну від навантаження скорочувальну здатність вилучених сердець пацюків після перфузії. Проводили інфузію сполуки згідно з прикладом 27 у різних концентраціях і вимірювали незалежну від навантаження скорочувальну здатність за показником ІМ аР'/аїтах, результати виражені як зміна у відсотках у порівнянні з носієм. На ФІГ. 5В показана дія сполуки згідно з прикладом 27 на релаксацію лівого шлуночка вилучених сердець пацюків після перфузії. Проводили інфузію сполуки згідно з прикладом 27 у різних концентраціях і вимірювали незалежний від навантаження лузитропний ефект (релаксацію) за показником ІМ аР/аїтлі», де результати виражені як зміна у відсотках у порівнянні з носієм. У випадку сполуки згідно з прикладом 27 дані представлені як середнє -/- СОС (п - 8), і (п - 5) у випадку носія. На ФІГ. бА показана дія сполуки згідно з прикладом 99 на незалежну від навантаження скорочувальну здатність вилучених сердець пацюків після перфузії. Проводили інфузію сполуки згідно з прикладом 99 у різних концентраціях і вимірювали незалежну від навантаження скорочувальну здатність за показником І М аР/аїтах, результати виражені як зміна у відсотках. На ФІГ. 6В показана дія сполуки згідно з прикладом 99 на релаксацію лівого шлуночка вилучених сердець пацюків після перфузії. Проводили інфузію сполуки згідно з прикладом 99 у різних концентраціях і вимірювали незалежний від навантаження лузитропний ефект (релаксацію) за показником ІМ арР/аїті», де результати виражені як зміна у відсотках. У випадку сполуки згідно з прикладом 99 дані представлені як середнє ї/- СОС (п - 8).
І01633| Підтвердження поліпшення скорочувальної здатності серця іп мімо у моделі серцевої недостатності у пацюків
ІО1634| На підставі результатів, отриманих у дослідженні вилучених сердець ех мімо, проводили введення агоністів АР. іп мімо для вивчення можливої зміни скорочувальної здатності серця в умовах іп мімо. У дослідженні використовували самців пацюків лінії Льюіс (Спапез Кімег, ОА) віком 2-3 місяця. Серцеву недостатність індукували шляхом перманентного лігування лівої спадної коронарної артерії, що призводило до ушкодження серця при фракції викиду «3595. Проводили однократне введення агоністів АРУ залежним від дози чином протягом хвилин. Введення сполук згідно з прикладами 371, 109, 586, 263, 27 і 99 призводило до збільшення скорочувальної здатності серця, що вимірювали за показником аР/аїтах (похідна
Зо тиску в лівому шлуночку) (таблиця 59).
ЇО1635)| У наступну таблицю включені дані біологічної активності, отримані за допомогою способів і досліджень, наведених вище, з використанням запропонованих сполук, описаних у даній заявці.
Таблиця 58
Дані біологічної активності запропонованих сполук.
нн: Ін пи Ех.
ПИ нн: си пн У З нн: Ін пк нини: Ін пи КЕ З нн: син пи те ПИ нн Ін шк ех ПИ ннннн"шІШИШ с ння
01636) У наступну таблицю включені дані, отримані за допомогою способів і досліджень, наведених вище, з використанням запропонованих сполук, описаних у даній заявці.
Таблиця 59
Вплив запропонованих сполук на спостережувану скорочувальну здатність ех мімо (дослідження вилучених сердець) й іп мімо (модель МІ пацюків). 1111110586.07777771Ї77111111151Ї7111171712111111111111111снва 11111890 Ї1111111711877Ї777117171113011117111111111301 71111607 177711111774117|717171171601117171171711снв1 11184077 Ї777717111145 |7717171711711401117171717171717171снв 1111150 777777 17777711133 | 777771111887777771717171717171717171снв1 ни: п Пи Р я ПО Лу дя ПО т зо 11011890 Ї71111111971 11111111 .44015800.4.ЮюЮюЮЙ.|..ЮюЮюЮюЙю10867 | 777171717905.....|17177 вс нн Ух пи ше Ст Ди по ТК Зоя ПО т з 10590 Ї7777717117180 | ....7117100 1.71 нв с .430.01605.0. | 100 | 797... нв с 7111111600 | 60 (| Немаєефекту.їд | нв. 11116407 Ї17777171117166 | ..77117162 1111111 нв 11.80012420 | 750... |..7717171717сле71111111111111снвС 111. 81012440 | 140 | 150 17171717171717снв 1111115ОВБО 771 Ї777717171171960 1. Ї7717171717850. 17777171 нвс 11179077 1777111111007Ї771717171717150...Ю.ЮЙЮЙЙ.17Й71717нвсшщС нини ес кп ПО пох ПО т ЗО 71111820 Ї7771717111135 | 162 | 77777 нв
11105701 Ї17771111171401171 11111120 нв1 11110501 Г17771111714й1117Ї7111117119111111117117111111нв1 111111.627.0 | Немаєефекту | Немаєефекту.ї | нв./ 777111.694077 | 7771180 | 77320 17777118 1110706.07 1 Ї17777717117191111171Ї11111714011111711711111снв1 711111709.077777..Й.Й Її ..ЮюЮюЮД60.Ю.Ї.ЮЙКЦЬЛТШ 350 юЮющДщЦ«| с нв 11000711 1711111111271|711111111о311111111111снв1 йо 117 177111117194117 11111111 нв нини СТЕ и о ЛЕ Я ПО Ж сля ПО ЗОН нини Ух и сх по ПОС я ПО т ЗО 11111803.0777 Ї7771717117114 |Ї771717171111001117177171снв1 11117950. 77171178 11111114 11111111111снв 11784077 Ї7777171711714311Ї77171717117119311 1711171 нв ан.в. означає «не визначали»
ІЇ01637| АРУ являє собою рецептор, сполучений з б-білком, який є близько споріднений до рецептора ангіотензину І 1 типу (АТІК) і має 5095 гомологію в трансмембранному домені.
Апелін є відомим ендогенним лігандом АРУ, і нещодавно був виявлений інший ліганд, якому дали назву ЕГАВЕГА, в якості іншого можливого ліганда рецептора АР.) (Тагетоїо, К. еї аї.,
Віоспет. Віорпуз. Не5. Соттип., 251, рр. 471-476 (1998); Рашії, А. еї аї., Зсіепсе, 343, рр. 1248636 (2014)). З часу відкриття росте кількість даних, що підтверджують роль рецептора апелін-АР.) при патофізіології серцево-судинних захворювань. У доклінічних і клінічних дослідженнях було показано, що однократна інфузія апеліну або агоністів АР) поліпшує серцеву функцію в умовах серцевої недостатності (Веїту, М. Е., еї аї., Сігошайоп, 110(11) рр. 1187-1193 (2004); дарр, А. а. єї аї., Сігсціайоп, 121, рр. 1818-1827 (2010)).
Ї01638| Ключовим виявленим аспектом системи апелін-АРуУ є її взаємодія з ренін- ангіотензинною системою. Як відомо апелін також забезпечує зворотну регуляцію судинозвужувальної дії АподіЇї. У мишей з нокаутом апеліну показана сильна збільшена судинозвужувальна відповідь на АподіЇ це вказує на те, що система апелін/АР. виявляє гіпотензивну дію іп мімо щодо звужувальної дії АпоіЇї. Крім того, шлях АР), активований апеліном, пригнічував опосередковану ангіотензином появу атеросклерозу за рахунок взаємодії з АТІК (Спип, Н. У., еї аї., У. Сііп. Іпмев5і., 118, рр. 3343-3354 (2008), 5ідаіднеє, К. еї аї.,».
Нурепепзв., 29, рр. 724-731 (2011), Зийп, Х. єї а!І., Нурепеп5. Нев., 34, рр. 701-706 (2011)). Це може відбуватися за рахунок взаємодії двох незалежних внутрішньоклітинних сигнальних шляхів або за рахунок прямої фізичної взаємодії АР.) з АТІ1К з утворенням гетеродимера.
Сидікью (5ідаіїдцее) зі співавторами показали, що апелін-залежна гетеродимеризація й опосередкована АР) негативна алостерична модуляція функції АТІК забезпечують антагоністичну дію відносно сигнальної системи Апоаїї! (зіааідцее, К. еї аї., Вк. ). Рнаттасої., 168, рр. 1104-1117 (2013).
І01639| Автори даного винаходу постаралися з'ясувати, чи може гетеродимеризація АР.-
АТІК в результаті активації агоністами АР) забезпечувати будь-які клінічні сприятливі результати у пацієнтів із серцевою недостатністю з врахуванням того, що більша частина зазначених пацієнтів проводять лікування з використанням лікарських засобів, що є
Зо стандартами охорони здоров'я, таких як блокатори ангіотензину (антагоністи рецептора ангіотензину І або блокатори рецептора ангіотензину (АКВ)) й інгібітори ангіотензин- перетворюючого ферменту (АСЕ). Для вивчення взаємного впливу рецептора АРУ і АТІК автори проводили дослідження сигнальної системи ІР1, опосередкованої АТІК при активації агоністами АР). Несподівано було показано, що на відміну від даних, отриманих Сидікью зі співавторами, активація шляху АР) призводила до позитивної взаємодії з Аподі! за рахунок зрушення її активності вліво та також збільшення ефективності відповіді ІР (див. способи і результати в наведеному нижче розділі). | навпаки, блокування рецептора АТІК під дією АКВ, такого як лосартан, послабляло придушення рецептора АР.) і підвищувало регуляцію його сигнальної системи, що спостерігали за синергічною дією в дослідженнях ех мімо й іп мімо. У даній роботі встановлена нова парадигма взаємної взаємодії/гетеродимеризації АРУ й АТІК,
яку можна застосовувати в рамках підходів для фармакологічного втручання у популяціях, що мають серцеву недостатність. 01640) Біологічна взаємодія між ацетилхолінестеразою (АСЕ2) й апеліном є складною. Для вивчення взаємодії сигнальних шляхів апелін-АРО) й АСЕ автори досліджували поліпшення серцевої функції при використанні низькомолекулярних агоністів АР.) у присутності інгібітора
АСЕ каптоприлу у пацюків із серцевою недостатністю іп мімо. Капгоприл окремо в умовах однократного введення не забезпечував виражене поліпшення скорочувальної здатності або фракції викиду. Проте, у присутності агоніста АР.) спостерігали зсув активності вліво та виражене поліпшення скорочувальної здатності та фракції викиду під час відсутності змін частоти серцебиттів. Зазначені факти забезпечують новий стандарт для розуміння регуляції
АСЕ2 системою ренін-ангіотензин-альдостерон (КАА5) незалежно від сигнальної системи АТІК і пропонують нові можливі лікарські засоби для лікування захворювань, таких як гіпертензія та серцева недостатність. У даній роботі явно показано, що комбінація агоніста рецептора АР) з
АРВ, таким як лосартан, й/або інгібітором АСЕ, таким як каптоприл, може відігравати важливу роль при забезпеченні підвищеної ефективності при лікуванні пацієнтів із серцевою недостатністю, наприклад, поліпшенні скорочувальної здатності та фракції викиду під час відсутності змін частоти серцебиттів.
І01641| Підтвердження алостеричної взаємодії АРУ і АТІК у дослідженні ІР
І01642| Способи 01643) Стійкі рекомбінантні клітинні лінії з однократною та подвійною експресією людського
АРУО і рецептора АТІК одержували з використанням клітин СНО КІ, мічених БАС або гемаглютиніном (НА). Коротко, клітини СНО-КІ АРУО/АТІК висіювали в живильне середовище
ОМЕМ-Е12 з 1095 ЕБС у кількості 15000/лунку в 96-лунковий планшет на ніч. Наступного дня заміняли живильне середовище на середовище, що не містить сироватку, протягом 4 годин.
Сполуку АпдіЇ в діапазоні концентрацій (1 пМ-10 мкМ) разом з агоністами АР у різних концентраціях або без них розводили у буфері для стимуляції та додавали у клітинний планшет. Закривали планшет й інкубували протягом 1 години. Після цього в лунки додавали кон'югат ІР-02, потім кон'югат криптат європію-антитіло. Закривали планшет, після чого інкубували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Вимірювали резонансне перенесення
Зо енергії рлуоресценції з тимчасовим дозволом (ТК-ЕКЕТ) при 620 нм і 665 нм через 2 години на аналізаторі Епмізіоп. Обчислювали співвідношення сигналів і дельта-Р, і кількість ІР1І, що утворилася була зворотньо пропорційна щодо ТК-ЕКЕТ, 665/620 нм.
Результати
ІО1644| У клітинах, експресуючих рецептори АР. ії АТІК, додавання агоністів АР.) у різних концентраціях призводило до збільшення максимальної відповіді АпдіЇ і також зрушувало активність вліво. Збільшення відповіді ІРЇ досягало максимального рівня як з погляду активності, так і Етах, це вказує на ефект насичення, який є відмітною ознакою алостеричної взаємодії рецепторів АТІК й АР. (ФІГ. 7). Проте, зазначену взаємодію не спостерігали для рекомбінантних стійких клітинних ліній, експресуючих тільки АР або АТІК, це вказує на існування функціонального взаємного впливу двох рецепторів за допомогою фізичної взаємодії або нижчележачих ефекторів (ФІГ. 8 і ФІГ. 9). На підставі отриманих вище даних, що свідчать про взаємодію, автори даного винаходу зробили припущення про те, що якщо агоніст АР) може індукувати гетеродимеризацію АР. з АТІЕ, то блокування АТІК лосартаном може підсилювати активацію АРУ в результаті додавання низькомолекулярних агоністів. Автори спостерігали, що низькомолекулярні агоністи АР.) індукували позитивну взаємодію у присутності Ап, і додавання лосартану послабляло зазначену взаємодію та забезпечувало синергічну дію, що полягає в збільшенні ефективності рецептора АР.. У даній роботі явно показано, що комбінація агоніста рецептора АР.) з АКВ, таким як лосартан, або інгібітором АСЕ, таким як каптоприл, може відігравати важливу роль при забезпеченні підвищеної ефективності при лікуванні пацієнтів із серцевою недостатністю. 01645) Вміст всіх публікацій та патентних заявок, зазначених в даному описі, включений у дану заявку у всій повноті за допомогою посилань для всіх завдань так само, як й у випадку, якби було конкретно окремо зазначено, що кожна окрема публікація або патентна заявка включена за допомогою посилання, і кожне посилання було наведеное в описі у всій повноті.
Незважаючи на те, що наведений вище винахід описаний у деяких деталях в якості ілюстрації та прикладу для спрощення розуміння, фахівцям в даній області техніки після вивчення даного винаходу буде зрозуміло, що можна проводити певні зміни і модифікації, не виходячи за рамки сутності або об'єму прикладеної формули винаходу. (510)

Claims (127)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І або формули І: х ій КУ в В Ах рення М її в Я ж , (І) Су тн и Ше у ус КУ М Н і "а Й км а 3 КВ М У , (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль таутомера, їх стереоізомер або їх суміш, де: В' являє собою незаміщений піридил, піридоніл або М-оксид піридину або піридил, піридоніл або М-оксид піридину, заміщений 1, 2, З або 4 замісниками Ва; Ва у кожному випадку незалежно вибраний із -Е, -СІ, -ВІ, -І, -СМ, -Сі-Свалкілу, -С1- Свгалогеналкілу, -Сі-Свпергалогеналкілу, -«ОН, -О-(С:-Свалкілу), -О-(С1-Свгалогеналкілу), -О-(Сі- Сеєпергалогеналкілу), -Со-Свалкенілу, -О-(С1-Свалкіл)-ОН, -О-(С1-Свалкіл)-О-(С1-Свалкілу), -О-(С1- Севгалогеналкіл)-ОН, -О-(С1-Свгалогеналкіл)-О-(С1-Свалкілу), -О-(Сі-Свпергалогеналкіл)-ОН, -О- (Сі-Свпергалогеналкіл)-О-(Сі-Свалкілу), -МНе, -МН(С:і-Свалкілу), -М(С:-Свалкіл)», -С(20)-(Сч- Свалкілу), -С(2О)ОН, -С(20)-0О-(С1-Свалкілу), -С(-О)МН», -С(-О)МН(С:-Свалкілу),, -С(-О)М(С- Свалкіл)», фенілу, -С(-0)-(гетероциклілу) або гетероциклільної групи, де гетероциклільна група в складі -С(-0)-(гетероциклілу) або гетероциклільної групи являє собою 3-7-членне кільце, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5; В: вибраний із -Н або С:-Сзалкілу або відсутній в сполуках формули ІЇ; ВЗ вибраний із незаміщеного С1-Сіосалкілу, Сі-Сісалкілу, заміщеного 1, 2 або З замісниками На, групи формули -(СВЗеАЗе)-О, групи формули -МН-(СВЗ28Ззе)-О, групи формули -(СВЗ»Вз3е)-С(-0)- О, групи формули -(СВЗЯВЗзе)-(СВЗ839)-О), групи формули -(СІВЗ»-С83с)-3) або групи формули - (гетероцикліл)-О), де гетероцикліл в складі -(гетероцикліл)-0 містить від 5 до 7 членів у кільці, серед яких 1, 2 або З являють собою гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є незаміщеним або заміщений 1, 2 або З замісниками ВГ; Зо ВЗза у кожному випадку незалежно вибраний із -Е, -СІ, -СМ, -ОН, -0О-(Сі-Свалкілу), -О-(С1- Сегалогеналкілу), /-О-(С1-Свпергалогеналкілу), /-О-(Сі-Свалкіл)-ОН, /-О-(С1-Свалкіл)-О-(С1- Свалкілу), Со--Свалкенілу, Со-Свалкінілу, -МН», -МН(С1-Свалкілу) або -М(С1-Свалкіл)2; ВЗ ії ВАЗзе незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -Сі-Свалкілу, -Сі-Свгалогеналкілу, -С1- Свпергалогеналкілу, -ОН, -О-(С:-Свалкілу), -О-(С1-Свгалогеналкілу), -О-(С1-Свпергалогеналкілу), -0-(Сі-Свалкіл)-ОН, -О-(С1-Свалкіл)-О-(С1-Свалкілу), -МН», -МН(С:-Свалкілу) або М(С1-Свалкіл)»; ВЗ і зе незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -Сі-Свалкілу, -Сі-Свгалогеналкілу, -С1- Свпергалогеналкілу, -ОН, -О-(С:-Свалкілу), -О-(С1-Свгалогеналкілу), -О-(С1-Свпергалогеналкілу), -0-(Сі-Свалкіл)-ОН, -О-(С1-Свалкіл)-О-(С1-Свалкілу), -МН», -МН(С:-Свалкілу) або -М(С:і-Свалкіл)»2;
ВЗ ї ВЗзя незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -С:і-Свалкілу, -Сі-Свгалогеналкілу, -Сч1- Сеєпергалогеналкілу, -ОН, -О-(Сі-Свалкілу), -О-(С1-Свгалогеналкілу), -О-(С1-Свпергалогеналкілу), -0-(Сі-Свалкіл)-ОН, -О-(С1-Свалкіл)-О-(С1-Свалкілу), -МН», -МН(С:-Свалкілу) або -М(С:і-Свалкіл)»2; Аз у кожному випадку незалежно вибраний із -Е, -СІ, -СМ, -С1-Свалкілу, -Сі-Свгалогеналкілу, - Сі-Свєпергалогеналкілу, -ОН, -0-(Сі-Свалкілу), -0-(Сі-Свгалогеналкілу), -0-(С1- Свєпергалогеналкілу), -О-(Сі-Свалкіл)-ОН, /-О-(Сі1-Свалкіл)-О-(Сі-Свалкілу), -МНе, --МН(С1- Свалкілу), М(С1-Свалкіл)» або оксо; О являє собою моноциклічну або біциклічну Св-Сісарильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить від 5 до 10 членів у кільці, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, Сз-Свциклоалкільну групу або 3-7--ленну гетероциклільну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, де Св-Сіоарильна група, гетероарильна група, циклоалкільна група та гетероциклільна група є незаміщеними або заміщені 1, 2, З або 4 замісниками ВО; ВО у кожному випадку незалежно вибраний із -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -Сі-Свалкілу, -С1- Свгалогеналкілу, -Сі-Свпергалогеналкілу, -Со-Свалкенілу, -Со-Свалкінілу, -ОН, -О-(Сі-Свалкілу), - О-(С1-Свгалогеналкілу), -О-(С1і-Свпергалогеналкілу), -МН», -МН(С:-Свалкілу), -М(Сі-Свалкіл)г, - С(-О0)-(Сі-Свалкілу), -С(-О)ОН, -С(-0)-0О-(С1-Свалкілу), -С(-О)МН», -С(-О)МН(С:і-Свалкілу), - С(-СО)М(Сі-Свалкіл)», -5(-0)2-(С1-Свалкілу), фенілу або гетероарильної групи, і гетероциклільна група О може бути заміщена 1 оксозамісником Не; А" вибраний із моноциклічної або біциклічної Сеє-Стоарильної групи, моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, що містить від 5 до 10 членів у кільці, що містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, або моноциклічної або біциклічної гетероциклільної групи, що містить від 5 до 10 членів у кільці, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, де Се-Сіоарильна група, гетероарильна група або гетероциклільна група є незаміщеними або заміщені 1, 2 або З замісниками На; В у кожному випадку незалежно вибраний із -Е, -СІ, -ВІ, -І, -СМ, -Сі-Свалкілу, -С1- Севгалогеналкілу, -Сі-Свпергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Свалкілу), -О-(Сі-Свгалогеналкілу), -О-(С1- Свєпергалогеналкілу), -МН», -МН(С:-Свалкілу), М(С:і-Свалкіл)г, -С(-0)-(С1-Свалкілу), -С(-ООН, - С(-9)-0-(Сі-Свалкілу), -С(-0О)МН:, -С(-О)МН(С:і-Свалкілу) або -С(-О)М(Сі-Свалкіл)г, |і Зо гетероциклільна група В" може бути додатково заміщена 1 оксозамісником; і, крім того, якщо В? являє собою незаміщене або заміщене фенільне кільце і ВЗ являє собою групу формули -(СВЗЬ-С8зс)-д), то виконується щонайменше одна з наступних умов: а) В" заміщений щонайменше однією -О-(Сі-Свалкільною) групою; БЮ) О не є оксадіазолом; с) В не є -Н; а) дес не є -Н; е) В' не є 2-піридильною групою; або 1) В" заміщений двома або більше -О-(С1-Свалкільними) групами.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що АВ" являє собою незаміщений піридил або піридил, заміщений 1 або 2 замісниками В".
З. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ЩВ' являє собою піридил, що має формулу с денний ве й Мис до де піридил є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками На, і символ ЗУ. якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що В' являє собою піридил, що має формулу й щ пе я - - - У - - Ка и и - де піридил є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками В", і символ ;, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що В' являє собою піридил, що має формулу де, ве де піридил є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками В"а, і символ 7. якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що В" являє собою незаміщений піридил.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що НВ": у кожному випадку незалежно вибраний із -СНз, -СНоСНз, -Е, -СІ, -Ві, -СМ, -СЕз, -«СНеСН», -С(-О)МН», -С(-О)МН(СнНвз), -С(-ОМ(СНз)», -«С(-О)МН(СНеСН»), - ОН, -осСН», -«ОСНЕ», -«ОСНеСН»з, -ОСНоСЕ»з, -ОСНСНгОН, -ОСНгС(СНз)25ОН, -ОСНС(СЕз)2ОН, - ОоСсНсСНноОсН 5, -МН»е, -МНОНз, -М(СнНз)г, фенілу або групи формули іо ве рей вчу я щіх х о м ї де символ Я, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що В' вибраний із ОН» Осн» кино я Ку и М, ноя К Ман Б пе щу КА нед А м Й сен Я Ше І Бо ше ду Ши ме хе й й А їз ча Ка їх Уху ях, Мих К І хе КАХ ве У м т ве кет ож ї ї Ки Ся Її ї КУ СВ Ії ї Ки Км, і Е ї хі і ї її Н ї ї її Н МЕ і : ЕЕ Я я х є; х хх х ом я Кос І ї ее ке гіЗ кое ос кое її ї У я де й щ ее хх я її ї их Ж 5 КУ Ах, с а хі ї й Аж її в й ее: і кої х її я її і їх а ТО ям х її Н 1: 1 її 1 ІЗ оч КУН ; 1 ї Су ї з дит Саки 1 з. НЕ Н Ії ії ве Як ті ї НЕ А її Її берет ш- ті ї НЕ Н її Ї ІЗ о Не Н Що Н т ї Ї 5 хі : і ні х щі С х ї Н їх ї х в як з т БК ї ТІ Б ї Тх кий Не в м р і НЕ в ка Ши зт ж КО с де їх УЖ ня КУ ви х бо Ж У ї божу Ти у весни тю ун Ко до си Ко сх У сх сих х ще У 5 щу пк я т п ше А уж ке « ЕЯ ка гіА Е У що: х х т х - й їх її М Ск х- В С г Н : Ї Н : : Н З : І Ї ГДК ї ї : М я ї ї реч Кия Ко що а : 155. о кА том, ке ши дм с в ну п У ж» ях с КУ ся сх хх ве ях м м гак КЕ и, ва М Ки ле з я Киї вах її я й й г, і їй з ї ; Ії : : і Не Ї и ї Іі : хі і: НУ Ї ї | і : Її : І : і: Н Іі : ті Н НІ Н ; : Н : Но ! и : Не ; НУ : - І "У ї 7: ї Ії ІЗ Ге ся КЗ У 1 -. о щої шк і М - нія х Ка Х і: ве Ко в їх о пен - У -к шен -З їх пк ких во З І як си с З ви може ди о Мер тю, АД -йчх, хжх М з й х з ек х тю зт Кк 2 - - - КУ х х і: т х 2 х х чи Міші що Волох, Я ому» в з у я УК ВУХ че во Кох З я МК і Н х хх їх : з Ї : Н Ї ; М Ї ; і Ї ; Н ї ; Н ї ; і І ; НІ Н ; Н ї
У Х. ї мк, и, а ве м, ше ра я рана я Кк ше и ос Сай аз ди мА, й в Ка ХХ У им Ш я НН і НЕ ї НЯ і її і й і й | г ! ЕЕ ! і ї У і НА Н НЕ Н і; і Не Н НЕ Н її І В ; Ії : 1: ї І х їх к її ІЗ г і Не : М І її і вн Н : і кі : НЕ Н Ї пі кі: І неї т З Кк х її х 3 м ї ТИк: - (З и в дея й КО Ух В о М все щ У и - поь Ель ж ше БВ ник ех ? в реак Ех хо пох в і - пд аку з КО Зо кю нка « ве чеки х я ке ще Б х Я т га 2 15 е І х г і х й х ик сетж ща КО ке ки Тх, ка во як ас 5 ше - ве ко за я-з Б її мл т в: її й і В і Її | і ' Е ! и і ТЕ Е НЕ : ті А НЕ ; ЕК : її і І ; 1 : 1: ї й 1 Н її Н НЕ щі т ває В «Кок г «Ко ше она х тт но ва Я дм вод. шко о ро зей ЕЕ де Б шк о Ве з ет в дих З «ех пе ж Бач зх я зо ке х ую та ех МА М де Яке ке кн г Бе: ККЗ їх х с 1З Код БУД я їх с « їх х сь Ко ди оо У й її З 1 Н їі Н їі Н 14 і НИ Н ето дух і і ще ММ, дет, Щ му А. г де Кк ж ЗАМ, я мо ре шк ке к ха ї ті о кр з НЕ : НЕ і т ее 59 м НУ ї 1ї Н 1: Н у К НЕ Н 1 : НЕ і Н її : 15 : Кк Н її Н ЕН Н НН ! 13 я х г 4 х І ї де ще Ко Я Не сит В Кк і я ек розв я ошИ й я ке коса е Н Н М ния ве вч свя кури чи рен М. ШТ ГАКЗНК ВН чу БВ Се НЕ їБ у, ди Кк ве їж я -и3 хх її во -ї ї х сх є хх он Уу ко КК ее Й к кош В ще Не я Н З и вес І т но ї кож її в Н ї НІ і: М ї 1: 1 кум ї 1 1 в М ї НЕ 3 я ик, т її 1 її сх вах щі сщ мих с 1: Я ух їх хх. ко Я Не ї Таких «ЖК У яки рр ї 1 У о й » іх й я НЕ і х ще мч ов Б НИ Н дк у НО у йоя НІ і ЕЙ їз гч КЕ і - тп т ве дим х І Но Ка се Кк ую о ц ще гом ях хх а ї й ї г БУ х зх пит оо ки : кое ГУ 7 в а шк ек ї щ- а ї ко ких Мі т А ії Її хі т НЕ і жк Кх НЕ і ; ЕН і н не НІ ї : її ії І НЯ І Н ЕН ії ії В І : У ії ії і І Н 1 і і НН і : її Ж ї ї і НЕ і ї НЕ З А Не «ї е «і Не кі « ге я кое: Я КІ, ех кока це ККУ ж що ки Ка в ож ь я ще ве Ко а нишкя зх за М до он Мод зе Є у щі КАСКО й а ЖоОю МА га с х 3» її ТЕ ще іже т їх хе гаку ЕЯУ ря ше В х х її х НЯ 1: В І ЕН г НЯ НЕ їх: хх що Со ЩЕ С ї в
М .: ох з їв ЧО а що ХГ не аа Ки Бо тк т оз т, У я Я НИ Ба ху З НУ та і її Ї х. хе 3 5 1 Її: ї ; НУ Н ї м ї У т Н ї її Н : НУ . ї їх ї ї 1 їх ї їх к ї 1 Б ї їх (З Ії 1 з їх їх з і 1: Н ї 1 А - їх х ех ах хх о, я я шо ши я ше ов и в кни Ух а о їх о «у Ея - й в ва ї бод бер о мен КЕ УК т БУ ІЗ зх ІЗ х . Бу її ЖЕ хх хх -Е Сх ЕЕ с Ме З їЄ ре ї5 2 У У х 7 Ко Ук їх їз С КК ж : і ; жі кож ї шу кож І змії ГЕ я ї ї ех мя ІЗ Мя- ще ХУ К Н : , їх ких Тх у. дк : КЕ кое КК : щі Би ше їх, 7 ве І Кк х Кк в -х кої - сх КУ як м я 7 7 внесе Й од и де йо оуе т хх ще т М Не Н : НІ І ! ЩІ і І ІЕ і Н НЕ Н Н НУ ї х кі ї х її ї У кі ї ж 3 3 їх кі ї х з ІЗ ї ї : їх ІЗ Е Це і : КІ ої ке ї її БЖ У х ке м ЧК о ох он к ди с, синку хх ї- зх ки б хх а що пек хх Ж кі ях тету во і Ь Фу 13 хі 3 і З Я їж ж че; ГУ «
х . х а м, ях ох, НК сх т во: К : Й її Н її Н її УМ її : кове ке я 51 : Ки Ше кт ОКХ, 1 : ЕК Ан я я о, су І : х У ШНИ х т й: 3 ї СО т сан 1 Ії ї Зак. сю конне У Се 1 І : Тех хе я рови ве і НЕ : х я я ок Ах х і Ії : сх ке ек 1 11 їх ГУ та х 3 Н Ії і БМ зх а І її ії НИ о ї и -ї -е : Н 5 в дій ! в кеи бок КАХ З Б . г Б Ох її ЕК (ЯКУ їх Б із г й 2 З - я ет, коша яко" ех ке ях кх у й Е мч г і дк З НН і я Сн» - У Ії кжес ди АК реа її ї Кк ше Кк - МО ик і: З «й й як Мо її ї 5 и Кк вся ово Кк 1 х КИ я Ки вок Ма хК Ко ЧИЯ НК "її її хх хх й ку най ве ей о І Н ії Н й ча жк ке ! 1 Н Не ПУ у : Не Н є РУ Ф НЕ | ГЕ і і ї т і В Ії Н й ї а ХК, БУ не му Н чи меж ков м м Зак А з ЧА где сша КЕ Зх щі сем Кота їх т 1 Ж Е я 5 в х х 2 сах Кл хи Ю х ї ще і у і ха же І М Се ок ї УТА Кя Ми хе У МА ой ху, кое Кон Ке «З я М Коша ся ше дух, Б ух щ- хх ще но К де з зе Ах ї-Х Кк ва т Ну її не М ї тя І Н її Ї у її Н 1 і и і: ; ЕЕ Н її ї т ї ї 1ї ї І ї І ії І: Не Н ІЗ З НЕ і | М У :ї І І ї : її Ї ЦЕ ї ; 1 і 1 Це Н й с й їх ІЗ Ж г ї КВ Я т ка оон У ее кове й ва нь нь І в ко и зх, Кия ШУ ке нд Кк сх ше ач в у й ко бедод ВЛ СА яко ве беж р ві ре кі м и Її ха я З є їх те ІЗ БУ їх т КЗ х х х ї У їн ек я в : - м, 1 а во Н го у Н пеки 1 й Н де Н НЕ і щ-- І х НЕ і я у 3 І! : ях з х ї і: Її її Ма Х кг НИ «А х. ц Е Кент. ям, ов ие ЕЕ і ет ваз и "ж й ок НЕ ї ко як Зк ях - НУ 1 с х га НУ ; Кк і ЕН М г ад й ех ЕЕ А гаю са и НІ УКХ с шк ск я І ії не з ре Не ЕІ; ке ке я т 7 х Б г х кадее своя ся ом ве кое т ке с ех їі ї етх м НЕ ; рух В НЕ : і І : Х то НЕ як пе кА у : НЕ ка ее -й ох 7 х ех. Х Є шк и Ек каль во ножа Я т ГЕ НУ ей соя дих Ея 1 Ї Ух « шт Зо дови ее м і і і: Кк кі шк НЕ Е і ще З 7 НЕ | і : я ни В х Ї я кн ще і жо ДАЄ 3 КАЛУ ве й Ух й або ! Ул - - ' - де символ ; ЯКЩО ВІН зображений упоперек зв язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
9. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка ВІДРІЗНЯЄТЬСЯ ТИМ, ЩО В вибраний ІЗ мкії МЕ: дк ше км ня ОН ас ще ос ща о я роя її ве її ол ге хі НЕ Її її Я (ЖІ і НЯ З ті : КЕ Ї її Я 1 : Ім 1 її ; НН : В 1 з Н хі і НН і з ої. х ЗУ КК «ж ї ВЧ ж В А рн ЧИ Не - Ен о я ик рн ах вче я фроечех я вчи ее ще сх ще щу фьровх і а і - ФУ Її Я Ку - ІЗ 2 Й х Й З й й т тка ке гіа 1 Мі ї ї ї З : З Ой во не бо ОХ т о її У НЕ і НЕ Е 1: З гЯ з В : і ї ЕН х Я БУ ї 1: У і мк 1 «її х зе Х ро їх Ма КУ УА Х. як, м дм е ТЯ шу, ям Ка я Ка і оии й з а Є веж й хг ух еще кі ша ше ха дачу Кок Еч Не т т Б М ке хе З хх х й х ваг - з се ос ко шо ше ум -7 ЗА у в й Ме і М І ІЙ ха НЕ М ! ї | ї : ї і Н 1 І НУ Н пече 1 І х Кз ЖАН Є гу АСК КС М нот Х т Зк ж чи а ен в ес ее кон их і я п, жо чина деі, й ач шк ех и в Б М Се М о і М ж ім хх 7 Х х Й Й УТ ей ше Га Гу ще сш во я її х : - г : : 1ї І ! НЕ : Е НЕ : і Н у (й Бе Кк ан Х іо о ДЕ хх « чий хв й Мк г ІЗ М о й 5 СУ або ?
лля І Й І де символ 7, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
10. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що Е" вибраний із Шина 7 ух М ко Шен дя Ман С ку УКЛ - я . де символ. якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
11. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що В" вибраний із і Ра У у Й в ве в де символ 5 якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
12. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що В' вибраний із ро шо ше уже ши ше де символ У, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
13. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що В' вибраний із шко 7 Кх зе з на С К е те десимвол У, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
14. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що Е" вибраний із я ек, ко У шт ше ї ку їж - десимвол У", якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
15. Сполука за будь-яким із пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що В? вибраний із -Н або -СН»з.
16. Сполука за будь-яким із пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що В? являє собою -Н.
17. Сполука за будь-яким із пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що В" являє собою феніл, піридил, піримідиніл, ізоксазоліл, індоліл, нафтил або піридиніл, будь-який з яких може бути незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками Ва.
18. Сполука за будь-яким із пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що На у кожному випадку незалежно вибраний із -СН»вз, -Е, -СІ, -Вг, -СМ, -СЕз, -ОСНз, -«ОСНЕ», -«ОСН»СН», -С(-ФО)ОСН», -С(-О)СНз або -М(СН)».
19. Сполука за будь-яким із пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що В" вибраний із Кі не ЕЕ реа Шо й : ще як Кей ге Я ЩІ я Как я оно З вся МАЕАТИР | АКА ЯМА ЯКЕ - Гах, ве си ме Те ря ве Мк, р а дим ше, А боже ди вон я поко оре ме ал ее С лох ИЙ Ж ОХ ши ше в Ше ! мл ци ке шия ке Ме т МУВУАх « але Е ; і ; ! .
У чу -х їх ту их у Аома щи З : х ц ї Н її У Н її У Н її у 1 г Н : - НЕ Н Н й їх и очи ж й ХХ КИ кА осн Ач я шк ТК, шт и ко о ии ки т века Ок хе я ек МУ че ТД її: НИ ї Не ї Не зок НН Н НИ Еш: оп : Не рота НИ Н НУ Н НН : 1 і НИ Н НН о ї й ї Не 1 1 Н У кВ 1 НН 1 1 і: ни Н п : І : НУ : У 1 її : ЩІ У СИ е НО -3 НО ні Бо х ШК ве єю ке Ко і кое хх к а збо ее ее ши -е Ко й і ЗЕ ве ох 3 : ї пани Н 1 і : у М Н і УЛ У МУ МА КИ мм і Ї І Н Н ! ї Н : Н і ; . : г я й -кі сх жм ще ї і КЗ КА к- яко її її Ме Ехх, Кк На у ре ие ще ЖЕ ОА ще у еще у ко я Зх, ее ше МК, я век зе й -ш Яся ж ж 1 і 1 ї т 1 її ї м і М ІННУ 1 Ц : НЕ Е НЕ Б : й : НЕ Е НЕ НН Я ІЗ : НЕ і НЕ БО Н НЕ : її : 1: Н В ї її М її : і: ЕН і її ї х КОДУ її ОК КОД її 3 ее и в и М дит ее ШУМ, х я пед ди ен уд ри о її оч хмтя жу Ж ди еко жі г ЗУ йо вм ск й змі ГІілке Її у і ї сег МУ Н В Е і У Ку і і ї. і мали еко КЛ ЬАЕТ КАЛ : ; ! і х У ї т У н с з х х до їх : і Н Н Н ї Фк дк : пек їх М щ- ЕЕ Кк ший СН Б и уче, вх, Та як ка дю яке ше ей й Х я шт КІ -- шику ше Ко хх ІВ У зе КУ о о, пд се 7 ее т уж - че хм Ку У КЕ ке її Е 11 ї І рок ї т ЩЕ НУ Н ті ЕН ! 1: 1 хї ' ку ї ї з 31 х НИ ' ті рок Н М Я НИ і Не рок ї МА У НН Н ті ок ї т ї НН Н 11 ОК ї ІН х НН і Не рон Н НЕ ! НІ -ї Не ТЕЗИ шої Бу кі не ке ве ж : ї і Ї Н : і І Н : 1 ї БАКИ: «У Ока МАТКИ : : і ї : : і ї Ї : і Ї х й Н й х ! х ХО Кк і і 1 Н У ХЕ гії Н ГІ: г а ще Б шко СЯ М кі шк ТТ ня ЯК, в т - хх ше оея о "ух оди ке т ва сни ни ших ХУ, а лм "77 Б ГУ І її ру Кк і Ії Н НА : НН Ще 1! У Ії : НН ї МУ 1 її і НН : НІ ї НУ ї г і ах ' її х НН 1 їх У їх х їх х НУ ї їх У вх . кі х НУ ї її У НК ' НУ Ку НУ ї її У їх . я х. 1 ї її У ! Е Я Н І 1 жк М КА, і хи М НА. хх «хат й я вон ко рр ку УМ ку кане я й Я й с к си ку шию б ве ей ва вОши чия о оо УЧ ки ех и г. в ее т и я ух чих ьо; ГУ ї й її у с С т З иа ї Б х ї Кх їх ї кА ! і Н : я Н і: 1 ї й иа мл асани МАГ Н Н і Її і : і : М У М У й 7 х т її їх ї ? Бе ї ве: : ї ії Не ії М ї І ! ш ЕЕ их. ЕЕ я. ше як за кн и я дю ко кан ой АД й шт А бежмуї ще вл се я її ее Й в ОКА «б хх її ху НЕ 1 її : Му НЯ Н НЯ Н НЕ Н НН ї й, НЯ Н НИ Н Не Н НН У МУ У НН ї І Е Ї і В І НІ і ЕН г. НН у 1 х ІН 1 її : НН 3 М Н НН і К ни ї ве С ях ї КОЖ в и я що Кох вона ко Кон шана чу шт рити я Зх. ШТ Б во че шкури а ех ноех ки Ї і Б ! Ко Ї Ме «ДЕЛЬ: МАЕ Ул Як : з : : і і Н Н Н і Н У ; ! х х їх ї їх с. Е ЧЕ, рак СЯ ее Ше хі ай вес й к ой Зх ше есе щі т у т ох х я Ух ск «х хе й - я зх. оо ва рен С т у - ре М т Ше ни - й ЗИ й М й ся ох МАН мл м ее Ше Ше М - ШЕ: я хх хі М і М и М о ре К ке дж ша А мя за АКТ ше ЗУ й є с мон ет ія В Н ро М, они щ Мт й І -й ГІд екя ме я Мои Ал ЧЕ ук ах Н лом ха рве рос їі ее я Ж, оту и ох ія і М ле або ! ? УКАГКТЬА . - . де символ "7" л якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
20. Сполука за будь-яким із пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що В" являє собою феніл, заміщений 1 або 2 замісниками В"»2.
21. Сполука за п. 20 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що замісники В2 являють собою О-(С:-Сгалкільні) групи.
22. Сполука за п. 21 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що В" являє собою що ще у ен сш нен десимвол 7, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
23. Сполука за будь-яким із пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ВУ являє собою незаміщений С:-Свалкіл або С.і-Свалкіл, заміщений 1 або 2 замісниками На,
24. Сполука за п. 23 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ВЗ вибраний із -СНз, -СНеСНз, -СН(СНЗ)» або групи, вибраної з ке ! : Мас Е і КУ чКЯ кр о ее: она МИНЦИВН рих реше я щи ре о : ее де КА х 7 або що В -х С С Б же їх де символ 97 якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
25. Сполука за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ІНза являє собою -ОН.
26. Сполука за будь-яким із пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ВЗ вибраний із групи формули -(СВЗ»Вз3е)-О, групи формули
15. -МНА(САзЗЬНАЗе)-О, групи формули -(СІЗЬАзе)-С(-0)-О, групи формули -(С Везарзе)-(СВЗІВз9)-О, групи формули -(СІНЗ5-С83г)-С) або групи формули -(гетероцикліл)-О), де гетероцикліл в складі - (гетероцикліл)-ОО містить від 5 до 7 членів у кільці, серед яких 1, 2 або З являють собою гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками ВЗ".
27. Сполука за п. 26 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що С вибраний із піримідинілу, піридилу, ізоксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, фенілу, тетрагідропіримідинонілу, циклопропілу, циклобутилу, циклогексилу, морфолінілу, піролідинілу, піразинілу, імідазо(1,2-а|Іпіридинілу, піразолілу або оксетанілу, будь-який з яких може бути незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками НКУ.
28. Сполука за п. 26 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ОО являє собою моноциклічну гетероарильну групу, що містить 5 або 6 членів у кільці, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і О є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками НО.
29. Сполука за п. 28 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що О являє собою піримідинільну або піридильну групу, і О є незаміщеним або заміщений 1 або 2 замісниками НО.
30. Сполука за будь-яким із пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що СО вибраний із ще Й в А Де не гіз пи щи й шк ве й У в дк ї: Ч ре у ж Мить 0 М Й М п НН ШИ ки: Я де їх о х Ен и тА з х ї- ре З ВІ я щу їх те Е ТУ ї5 Уа до ан со шко и М пух й й и І п зи І ре Й Й Й
-х кое гу роя ткд шиї :3 ї" й са Н Не ит 1 її ше Н НЕ У ко ї : се Бе ЕЙ І хі Її. щ СИ шк йо М ше ши рань - су ще хх шо ще ка т І ще е го х Не М М НА Н Щі : НЕ : НЕ ! ЯН : и і НІ ! и Н НЕ і І їх хі
2. 3; «о ААТЖ МУ ба ше МКУ х. сна що о КО Яка р вія КЕ Ки Мч яки ку ши у нки ще АН ця т шк й в Ме щі Ух, М у Баш г ТА З я . Ка Не Й : Й . У Еш с й сх, ЕН мк кози Ка ж У нео Я я схо ка я що пожае ше й со ве Я Тед ко кут и зх й й їЄ и їх її ГУ й Є се ї п ' І. Н З Н НН Н М НН : НИ Н и : НН Не : и Н ГУ ї К У Кк Н Чи ії : : ї І ія ї НИ :. т Н НИ З НУ : Не ї В 1. НЕ І т с. їх І г. К тА з ДЗ ее сх хм - де ХХ сх Ко Ко А ко З дю я Б п я и я й ке лю ТУ вени ех рай Кх, Ка у в й. ТЕ ще ха хі ок Ж А Бе ек іхУ оту І Б: -ожеу к гола ЇХ Х : реч я в і: їх . . н х « хів гл. она «ке шк Б Мои м Ех в -Ї ве З КЕ ще ЕН ДЕ ; меч і ІЙ - нова с о Н 1 вже кий КА У аа : її АК -х «Х ЕН ик у і Не Коня ЦК: Ка сх. кі че ї КЕ жк ско БО МУ ми х ІЗ Си бр сии и ЩА їх їх НЕ 7 її ВЕН ее -ї : Ії 3 НУ ке ве я Н Ії ї 1: й дж шк : Не і ІН ОО ви У НЕ г ї Н 13 ї НУ їх ї Н Я : и Її і Кн Ва Н х т ї еч ШЕУ ї- ех ще ї Кс ва Кк аа 7 З сх ся ра В щи Се В А ве оку С ее жо ї- я КЕ Й Бе г х з ГА Конья У У а я и ц їх її с ек тт І її хх . У не ї ТУ Н її нт «ЕЕ ре якої ке деки ї ц я ТК рон ж Де че Н й їй у: їх й І й тво во ї ї 1 1 ї ІЗ Ка ж хи : НІ і НЕ : й Ху ких ї У сиг» ща Н ІІ Н НЕ : 1 ей ми Н ц Н НЕ Н У т : Н Зі 3 НЕ Н У їх Н НН І НН У х Я Тк ЩІ : У ТЕ чия т Н Бу М - о М, Кк В я й : Ще ЧИ зу ве х Кк ї й важ бю оду Тк чи ка - : З. Ей СМ й -хі К ї ит во й і не Ко й їі і И --кІ жк че ї- : НИ ОН: Коль У : НН о СЯ ка оо : ї я м, у о лк о су хх : НЕ я им Би сх Кок си . іх ВЕ о зе і НН ї- й Ма ше Ше ІТ 1: у г І НЕ Кк ще щ- : 1 Н М Н Не ел и : Ії : ІЗ Н Не я чех : 1 Н 1: І р м ї : НН Н її І НУ їх Н і НЕ : їх ВУ Н и Н
1. НН кон М, - че р і я «М, Кз ска ж щ- Хо я, ще як че шт а сх, их К у Мк ху хх Хх а Укл не неї вени Мих ВЗ «і ХУ УМХ Оу ї ще ї ФА Н ре їх : ї І ях дк : 1 І я В : ї Н щі у ї й ї- у Я ї ве ї Її ще У ер ях ї Є Кота Н х. Й КУ 5 В х х з - ті 5 - Х КУ км, «ЕЕ ШК і шко каия я ї-7 Ії Її її Н ії Я її ї п ї її Ві і І : І У яз Н Н І: кодом ді ! І ! ї ми йо ж ї 11 : її хну йо ех ї 1 і 1: КО М й Сам 1: - Н с БУ ї- її ех У, Ки у м. Кз і: НА шо М де ше Зк ше ї її Без ож шх Ж не Н Іі ее: де ще де ї ІЗ я се БО х : Не ря ; Ме ї і НЕ і З ї още щ- Н У пу ж, ех ї ку ї паща с У ях ї (ку ї ку ей Кх ї їі зе ККУ ких ху З АК У КО: ши ее ком вес хх са т я жу, й ка хе МК ше їх ї Б Ли кі ї КТ, йо ї КУ сеї ТИ в 3 їх Її ; КЕ ла Ж; УА 1 СКУ ще я Ме Кх мА ко ще - - УКі ї х Н ЕІ і М ке 2 Мар й ке ; й
ЯХТ, Та й Я хх Я ше ГКУ й Ка я вил Я нене ин я х Я Я х ЦЕ Х Мо, м ново я Яку я ще ху" УХА і ре Ша зи мрій їх хх Ме СН іа М та і а їй у ше ІЙ х ! х Ми г. Ка Є акне но Я ц й й ко Зк. я ХК їх Е Б ме Яся Аг Я а гу х. я о як пен що ро я я Кен Ех Н М во - де й я У Й ге В а бо вк о юку п хе ї й й де символ У якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
31. Сполука за п. 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ОС являє собою оса ке о: щі ; де символ 7 якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
32. Сполука за п. 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ОС являє собою ЧА о ше КА Ки че щ ях І і я ви їм НЕ де символ У, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
33. Сполука за п. 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ОС являє собою й г кі т» - и Б я Кг де символ «У, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
34. Сполука за п. 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ОС являє собою си кА Как Же Та Х в й щем вка Ку щі десимвол У якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
35. Сполука за п. 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ОС являє собою реж: ЧИС ще ту де символ "77, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
36. Сполука за п. 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ОС являє собою А пе ж БО Бе ни Вой хх хх су КУ і БУ о Б ЯЖ Й й-- Ум х ях Са їх 7 ке Ки й десимвол У", якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
37. Сполука за п. 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ОС являє собою як б їх шо их Мо і й. МеХу Ка - З у десимвол 7. якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
38. Сполука за п. 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ОС являє собою Нв Я з ТИ й К Шк де символ У, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
39. Сполука за п. 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ОС являє собою м най вай пи а г Кх де символ У якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
40. Сполука за будь-яким із пп. 1-22 або 26-39, або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що НЗ являє собою групу формули - (СВЗЬАЗзе)-0.
41. Сполука за п. 40 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що один із ВЗ» ії ВЗс являє собою -Н, й інший являє собою -Н або -СН.
42. Сполука за будь-яким із пп. 1-22 або 26-39 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ВУ являє собою групу формули -МІН- (СВЗеАЗе)-0.
43. Сполука за п. 42 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що один із ВЗ» і ДЗе являє собою -Н, й інший являє собою -Н або -СН».
44. Сполука за будь-яким із пп. 1-22 або 26-39 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що НЗ являє собою групу формули - (СЗЬАзе)-0(-0)-0.
45. Сполука за п. 44 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка Ко) відрізняється тим, що один із ВЗ» ії ВЗс являє собою -Н, й інший являє собою -Н або -СН.
46. Сполука за будь-яким із пп. 1-22 або 26-39 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що НЗ являє собою групу формули - (СВ-С1НЗс)-0.
47. Сполука за п. 46 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ВЗ» ії Де незалежно вибрані з -Н або -СН».
48. Сполука за будь-яким із пп. 1-22 або 26-39 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що НЗ являє собою групу формули - (гетероцикліл)-О, де гетероцикліл в складі -(гетероцикліл)-С) містить від 5 до 7 членів у кільці, серед яких 1, 2 або З являють собою гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками ВЗ",
49. Сполука за п. 48 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ВЗ являє собою групу формули В: вч ж ее Й те що мі о де й В Се Бешй як бе ї- з десимвол 7, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
50. Сполука за будь-яким із пп. 1-22 або 26-39 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що НЗ являє собою групу формули - (Стзодзе)-(СВЗІВЗ9)-0.
51. Сполука за п. 50 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ВЗ має формулу М ее в БОБ МКУ ке шко КЕ х Й ! я ще шо Ше х кому во х й ІЗ Б 2 я що НА НЕ. З й В ОМ СМ м ная ЩЕ у а М нев й їх я о р М ча ей п їх І ЕЕ Що ше А т В їз хх А КА: 1 Ка Ж ше й - у а и ех Ж Ши -е и я Ух 29 Ж, СІ Ка . я : со СН. ну см. чі ши щИх іч ЕН 5 Бо с із ії у сні ї зу Ту З, А СогіЗ Ме а щегЗ ета ще Ве Її - сяк? - а ї Ух ІЗ 2 У сх т ре ях 13 М х СУ «- Х М миня я Ходи я Ком, АХ. БА и вч « - Фе я де Є о - Гая вх них у ЧИ з тд х ще у ср у чи ху я ем :- у су То ї- ГУ х | Її ї яки мі ее а иа і які пика ех: ї МАТЧ г ЗА НМ гнса 7тІх, ТЕ м Ул татія хМекА Така Кі я БАКОТА Та МАСКА У у У с ря В, х Седй меч щк чі які ї її КУ зміх Га М ек - х п х к- | в я кв її ; є Її ре КЯ : Ех о УЖ ок, ва о ях, МК Мол ко Кай Моз оз ко МО й й у вся ек с ня бод я ох у в сії -к сеї її І У іо, 5 та у Бан хо яехект 1 хх, ке: я де ця и у їз й Я Н В Н Н і і і Н В Н і сх «у ех ї обу Кт. а мог МА гі хг Бе м « : о У о Я
СН. ! Й : х як суне г ж Ка хі чи ххх кі те у мая а
Зх. Я КОЖНЕ ск гу Кі сх й їй х щ З м Ех оч й Н У. 7 сх й І Е ГУ т Х ще ї г ко На З х
М. ше гіЗ я - Ух ЯК ще З ех хі ех ре щу Ка с Шк Бех А ра еЖ ше пи Кая б сек ча ко вч ї га 3 ї х ВУ ї і сії Ха хг М БОКИ ОО. дк СОМ ще МК МН. й «Ж й МКУ тд х У х 5 тн г НУ а ся ик «га ОК г Ше тп Но хх ще їх ке; ї Е ! зач ї сх т ІЗ Н Н ї : х дя : М г : х я рою Ок Ко; ха ск та - ще г Бо в ро а Ка хх я й каса ко й о ЕЯче Ше й ч Б дит Же чи шк тд Яка оц «Б з ех зу в зе яка Ж с ї М х БУ х ух ке і! Х хі МОВИ мік комах з: іучуї теза ІБН ТЯ. кіна ківі МН в МЕРІХ КОРІВ
"о. х тож з Ух мк ек х
«І. Ж ха мо Сех уегіа Же ЩО Ч К г ї їх М: УКУТ КІ м що 5 ; х хх боях в Ки ке ашкея у шт хх. у Кана Ці 3 їх мА Ки я ще Хо ю МА АК не ех чедеюи пи БОщкя т. 3 5 х ет чи -х Ку о п Ко х На ма у З а її пек У я хи же я скз фа о о 5 в шк жд їх Милі ще сук вдо УА й ху ще ті вч зо Я КЕ Ма У 4 В -- ї З Кк і ех г ен ка КУ ше КЕ я. | - ооо ЕІ що г Де я ан КУ Ге ке Ще Хо с шт х лек а и пи ня КО Ще еще і: в А ше; М би Хо |! їх У к Б ї в пий Ж ке по я же ная я веди ЧУ - ки оч і ле ІМ во ГУ - ЖК, АК,
Ух і судак ї Ме ую Км ог КЕ КУ ОТ ке 7 - т хх ; є : т Її - ха ве Коня З он ох МК. Оу Я Хм їх я ери о Кай Кк Би Е а ку че ях я же ЕЗ Кк х ї В: я ЕЦУ Ко ве кНья оч т ноя сх де зо т - кю, ; Б а Зк мк Ка сажу их той УЖЕ пе оо. ХК КЗ ХК ве СОЙ п х кг тчуй 4 п еч їі Мет она м ! их й З га ко Н г ом У Кок Кс Йо як т ЖЖ Ки т - їх їж о пох У од ЩЕ х КУ КО чи не зе «КК зе їх хх. х хх хе хо ї Ко ї Зх о в з ай й з МА сне ве а рай Ме хх у . ки 7хх и чо ЗК й і оно и ТУ ХК в й ке. в ух. ві З Ї Ку оч. Ага ЕН а У зх хх ї ке г гу і яй г ок ЕД рок Уа Мою Я Кр ня дк Ку о ко Ж ви ху х в ме о У Я вся ОМА -х т ЕН і х АН ех Є ж й; ж ї ве Бо ї ох і ї Н Н ; Н і хх : са І ик во СЯ Е я ме о Я Я ден СИН вч Ки ЕК В 7 Тем ІЗ Ме ї 5 о» х мое Ме ко ве ке Ен а ЧИХ их кі ша їла ве ту ек М КЗ й я Бе ські ка Я їх мегіх мк «НХ
Ух . х Бе МС Мои дян Бу я т У че жкоу й УК ях т я ва їз А ке Ох н щ- з у иа їх т мех : - ЕКЗ Ж кал М Н на Мои м і ї Я а ве Я ! че ЩА Н «кг роя всей Н У ще Я УМО З М Книг ях В ши КУ хо Ка ЕІ я Еф: і х мекя Ко их щих ск «У з а ся я о ше ої ОХ З ди Ба Хе ВУ К: їх я ше п у КУТУ Бе МКК гу : .' и у й сь що Бу у - й Мом А о КО ам що ї ча. г, З Ж гу ет ек Ж й ме х || Е) тд, ї х І ще у : : У і тощо А На і ща Ах. рот З модна А : Ки й но би я ку еи з ит Н м ЧИНИ Ка Ми що т Н «їх - «Ку к ем че і Ба а ї- в ще КУ Н ї шо З ах й С Я ЖК ше Мука в хз т а це З Кк Со и Мега Кк ЖК: гра аг х У 7 и тхух хі де г, а ЗК ее Її та Її З їЇ ї З - т сухе ЕЗ Ух й ї їх т х. ГКУ « Х їх то, я ЩО нене ій їх ке хх ев о йо у ще М ху а Я Ж без ще й Май вч ня Ку й су пу х ко ії с х їх | хх х Е; ї ГЕ я. А а ших а ве 3 ск ж в а З ї Н ї ї ї і Н ї : Н ; Н Н : Н ї : Н ї К с не Кене чи З КО 5 нич й «мії Іажх ах зи мое ее Я. Я ші КО МегіЗ ко ота я. або » нет итажи й - , й де символ , якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
52. Сполука за п. 51 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ВЗ має формулу ка 13 А ке МА : г : шк : ту. рек тм ни Беекся бок ох Же а ко з АК ес КК; Бе х Ди пу Сх шо ту ке Хм ж КЗ ще ск х ХА хо 2 ї- Ка ї В. х Й х кання м КУ М пери о я с Е ой БИ у чі ту М х хх в ни У ях х ії КОВКИ ТЯ Ех, Га яке Мі ще ЕК Б в Б, | ее ке ах Й З ко, ї ге: Ї -к ча ї га че я ОО о во ня ем. їх оо хи бух о ще їде й: де ри я «х Хе хо ке с ки жа пи Б ох ; ши жу ІЗ у В ше: ож Ту. їх 3 хх х Мк х ро ї | Кк В - Я оо У ге стае Ух х Її У; й У. МА у ОЗ м в: Маки МУКоТта в х б те ж хі вх Кіа ха й ей. і. м ! 5 КЗ й Ся г х о Ку у Б о КЕ шк ї шк у ка
Же. |! -е ї ! ка Ухкї 4 к- сухі . у я У й х їх. ї. 3 її мк ее М, АГ шу не во й й А Со ї Її Я х ї ї х Я З ш хі Са ктеи В ЕЕ г соя Со Моно 7 не х Й хх х хх п ще кое і жк їх х хх. глт-Ня ох ее щегія ма ! п жх ех - хх ! і ех й : - ; | гу ї Х жо хх їх я х. ща я -У мине ше Кок, ШЕ їлрж а 7 ми в Ком хр я их КЕ ВОЧи КУ М ях Х. в ко шо Ух су ем, зу з ї З х З пе ит х Мах К З
: і. ї ее еі: са ее іі СОМ м шо Са Я я г в роя си : и або їз х жу ше Ше М тера Б їх, аа : їй : десимвол "77, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
53. Сполука за п. 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ВЗ має формулу хе не и Хр ця шк Ше Жак ЗА У:
аа . - . де символ 7, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
54. Сполука за п. 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ВЗ має формулу ц | ту Мк а: Б ей Б я пі я які А ек КУ вх дит «7 М десимвол є, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
55. Сполука за п. 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ВЗ має формулу ши ї 3 ж кр ей ох Ме га ам . - . де символ 7, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
56. Сполука за п. 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ВЗ має формулу к З ху ря ККУ ше ЕЕ ЖЕ . - . де символ 77. якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
57. Сполука за п. 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка 5 відрізняється тим, що ВЗ має формулу ші а ам . м . де символ 7, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
58. Сполука за п. 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ВЗ має формулу х ї. їх ще й ей в Ж я бе де символ. 7. якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
59. Сполука за п. 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ВЗ має формулу г Х РО С б Ен в з хх Х я вк Кеті де символ М, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
60. Сполука за п. 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ВЗ має формулу не СН : | м ро Ж їх ей ї си їжі Б ОС,
де символ май якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
61. Сполука за п. 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ВЗ має формулу їх їх г а в ни ТУ і, Аа Грея де символ У, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
62. Сполука за п. 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що ВЗ має формулу є 5 Т де символ 7, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
63. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- Зо (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-метил- 2-піразиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (1А2А)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід або (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
64. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка Зо відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
65. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід.
66. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
67. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
68. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід.
69. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід.
70. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід.
71. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-метил- бо 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
72. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід.
73. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід.
74. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
75. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-метил- 2-піразиніл)-2-пропансульфонамід.
76. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
77. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
78. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід.
79. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка Зо відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід.
80. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
81. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
82. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
83. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-метокси-2-пропансульфонамід.
84. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід.
85. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід.
86. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- бо фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
87. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
88. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоіїзомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (1А2А)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід.
89. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід.
90. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1- Зо метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (155,28)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-1-аміно-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-((65)-3,6-диметил-2- бо оксотетрагідро-1(2Н)-піримідиніл)уетансульфонамід;
(28)-Мм-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)- 2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід;
2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)уетансульфонамід; (1А2А)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
(28,35)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4-(1-метил-1Н-індол-З3-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4-(1-метил-1Н-індол-З3-іл)-4Н-
1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-гідрокси- 4,4-диметил-2-пентансульфонамід; (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-гідрокси- 4,4-диметил-2-пентансульфонамід; (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-гідрокси-
4,4-диметил-2-пентансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-гідрокси- 4,4-диметил-2-пентансульфонамід; (18,25)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
(15528)-1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-
піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(5-(б-хлор-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід;
(15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-
(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(1-оксидо-6-феніл-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід;
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-феніл-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5-
бо метил-3-ізоксазоліл)етансульфонамід;
(28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2- піридиніл)-2-метоксіетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2- піридиніл)-2-метоксіетансульфонамід;
(18,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2-
піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2- піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід; (28)-2-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід;
(25)-2-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси-2-(3- метил-5-ізоксазоліл)етансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(3-
метил-5-ізоксазоліл)етансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси-2-(5- метил-2-піримідиніл)уетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5- метил-2-піримідиніл)уетансульфонамід;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси-2-(5- метил-3-ізоксазоліл)етансульфонамід; (15525)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
Зо піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (182Н)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (182Н)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-
триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піридиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід;
(18,25)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-
триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-фтор-2- піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-фтор-2- піридиніл)-2-гідроксіетансульфонамід;
(25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід; (28)-Мм-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)- 2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
бо піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
піримідиніл)-2-пропансульфонамід; 2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)уетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
піримідиніл)-2-пропансульфонамід; М-(5-(5-хлор-3-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(2-ціано-4- фторфеніл)етансульфонамід; (25)-М-(5-(5-хлор-3З-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(28)-М-(5-(5-хлор-3-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
Зо піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-фтор-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-фтор-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-
піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
(15528)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- З-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15,28)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- З-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (182Н)-1-(4-ціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- З-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
(28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-((1 5)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н-
60 1,2,4-триазол-3-іл)-М-етил-2-піридинкарбоксамід;
6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 Н)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-М-етил-2-піридинкарбоксамід; 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-((1 5)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-М,М-диметил-2-піридинкарбоксамід;
6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 НК)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-метилетил)-сульфоніл)аміно)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-М,М-диметил-2-піридинкарбоксамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-гідроксіетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-
(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-гідроксіетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-1-(6б-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(6б-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-
триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-(трифторметил)пропокси)-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(метиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-метоксіетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(диметиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
Зо метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід;
(15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; 2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
іл)етансульфонамід; 2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)уетансульфонамід; 2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)уетансульфонамід;
(18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М-(4-(2,6-біс(ЦеНзі|)метилокси)феніл)-5-(6б-метоксипіридин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід; (18,25)-М-(4-(2,6-біс(ЦеНзі|)метилокси)феніл)-5-(6-((Нз|метокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл/упропан-2-сульфонамід; (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(Нз|метокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-5-(б6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (1А,25)-1-метокси-М-(4-(2-метокси-5-метилфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-бісідифторметокси)феніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-
бо метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-етокси-6-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-метил- 2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2-
піримідиніл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метил-2- піримідиніл)уетансульфонамід; (15)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-метил-2- піримідиніл)уетансульфонамід;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-оксо-1-(1- піролідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-оксо-1-(1- піролідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4-хлорфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-
метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(4-(4-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(3-фторфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (5-метокси-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5-
Зо фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-етокси-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-феніл-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(4-(2-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(2-нафталініл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-
метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; метил-3-(3-((15,28)-2-метокси-1-метил-2-(5-метил-2-піримідиніл)етил)сульфоніл)аміно)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-4-іл)бензоат; (18,25)-М-(4-(З-хлор-2-метилфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(3-ціанофеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метокси-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-
метокси-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-1-(5-метокси-2-піримідиніл)-М-(5-(5-метил-З-піридиніл)-4-феніл-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(3-бромфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(2-метилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(З-метилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)феніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
бо 1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-1-метокси-М-(4-(З-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4-фторфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М-(4-(З-хлорфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-хлор-4-фторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М-(4-(3,5-дихлорфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-
метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-хлорфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,3-диметилфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(3,4-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М-(4-(З3-ацетилфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-дихлорфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-
метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(2-(трифторметил)феніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(3-«(трифторметил)феніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2-фторфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4-(диметиламіно)феніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-
Зо бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-М'-((15)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)етил)сульфамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2-
гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- метоксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- метоксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- метоксіетокси)-М-метил-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-
(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2-
бо піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-етокси-1-
(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)--(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(2- метоксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- гідроксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((25)-2-
гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((28)-2- гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((28)-2- гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-((25)-2- гідроксипропіл)окси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(2-гідрокси-
Зо 2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-Мм-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-3З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-
піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(5-(5-бром-3-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(5-(5-бром-3-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-
піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
(15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (28,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2-
бо піримідиніл)-2-бутансульфонамід;
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (28)-Мм-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етеніл-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етеніл-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
піримідиніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-(трифторметил)-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-(трифторметил)-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-
піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(3-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2-
Зо піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-етил-3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-((1 5)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід; 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 Н)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1-метилетил)сульфоніл)аміно)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід; (25)-М-(5-(6-ціано-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-Мч-(5-(6-ціано-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-
піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(5-(6-(1-азетидинілкарбоніл)-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(5-(6-(1-азетидинілкарбоніл)-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-(5-фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-фтор-2-
бо піримідиніл)-2-бутансульфонамід;
6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((1 А, 25)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1- метилпропіл)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід; 6-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((15,28)-2-(5-фтор-2-піримідиніл)-1- метилпропіл)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-2-піридинкарбоксамід;
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-оксо-1,6-дигідро-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25)-М-(5-(6-(дифторметокси)-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(5-(6-(дифторметокси)-2-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-
фтор-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-4-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-етокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-
піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-4-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-4-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(25)-2-(4-хлор-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід; (28)-2-(4-хлор-2--(«метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід; М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(6Н)-3,6-диметил-2-
Зо оксотетрагідро-1(2Н)-піримідиніл)уетансульфонамід; 2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- З-іл)уетансульфонамід; 2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6-оксо-1,6-дигідро-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)уетансульфонамід;
(З3НА,5Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (35,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (З3НА,5А)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2-
піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (35,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (35,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід;
(38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (35,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-
піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (35,58)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (38,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід;
(18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(-2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-
бо триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід;
(1А2Н)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід;
(15528)-1-(2,4-диціанофеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (28)-2-(4-ціано-2-«(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід; (25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-
4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси-2-(5- метил-2-піразиніл)уетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5- метил-2-піразиніл)уетансульфонамід;
(28)-2-(4-ціано-2-«(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-метоксіетансульфонамід; (25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-метоксіетансульфонамід; (25)-2-(4-ціано-2-(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-
4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід; (28)-2-(4-ціано-2-«(метилсульфоніл)феніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід; М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілуметансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-
(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(2- метил-5-піримідиніл)уетансульфонамід;
Зо (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси-2-(2- метил-5-піримідиніл)уетансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-
(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (2Е)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутен-2-сульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (2Е)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-фтор-2- піримідиніл)-2-бутен-2-сульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-
(2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1- (2-метил-5-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід;
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5-метил- 2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-
(З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід;
(15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід;
(15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1- (З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (З-метокси-5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-
триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід;
(28)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-гідроксіетансульфонамід; (25)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід;
(28)-2-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,4-диметокси-3З-піридиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(4-(4-метоксі-2-оксо-1,2-дигідро-З-піридиніл)-5-(б-метокси-2-
піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонамід;
(18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (28,35)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-
Зо триазол-3-іл)-3-фтор-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-3-фтор-2-бутансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-
(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; 2-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)уетансульфонамід; (15528)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід;
(15525)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(5-ціано-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-
триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід;
(18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-
бо триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
(15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-
(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід;
(15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1-
(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-метил- 2-піразиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2-
Зо піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1- (5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід;
(15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід;
(15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2- піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-етокси-1-(5-метил-2- піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід; (1А2А)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід;
(15528)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-
бо триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил- 2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил- 2-піразиніл)-2-пропансульфонамід;
(1А2А)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-метокси-2-пропансульфонамід; (182Н)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-
триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метокси-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-метил-4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-
(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метокси-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(4-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28)--(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(3- метил-3-оксетаніл)етансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси-2-(3-
Зо метил-3-оксетаніл)етансульфонамід; (28)-2-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2- гідроксіетансульфонамід; (25)-2-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2- гідроксіетансульфонамід;
(15525)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1 2,4-триазол-3- іл)у-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,28)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-метокси-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-метокси-2-(5- метил-2-піримідиніл)уетансульфонамід;
(25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метокси-2-(5- метил-2-піримідиніл)уетансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-
піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уетансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідроксі-1- імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідроксі-1- імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл-2-пропансульфонамід;
бо М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уетансульфонамід;
(28)-Мм-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідроксі-2- імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-ілетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-гідроксі-2- імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-ілетансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-
(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1- (1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1,5- диметил-1Н-піразол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
(15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1,5- диметил-1Н-піразол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (28)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(4-(2-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол- З-іл)-2-пропансульфонамід; (25)-1-(5-фтор-2-піримідиніл)-М-(4-(2-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)-2-пропансульфонамід; (28)-М-(4-(3,5-диметил-4-ізоксазоліл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25)-М-(4-(3,5-диметил-4-ізоксазоліл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-
Зо триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (1А2Н)-1-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
(182Н)--(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (28)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
іл)-2-гідроксіетансульфонамід; (25)-2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-2-гідроксіетансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4- фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
(182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4- фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4- фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-
фторфеніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-2-метоксіетансульфонамід;
(28)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід; (25)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-метоксіетансульфонамід; (28)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2-
бо (метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонамід;
(25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-2-гідроксіетансульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(4- фторфеніл)-2-гідроксіетансульфонамід;
(25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(4- фторфеніл)-2-гідроксіетансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4-фтор-2-
(метилсульфоніл)феніл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід;
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (15525)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4,5-
диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5- диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4,5- диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4,5- диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4,5- диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(4,5-
диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4,5- диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(4,5- диметил-1,3-тіазол-2-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1-
(5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід;
(15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
(метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-феніл-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-
бо триазол-3-іл)-1-етокси-2-пропансульфонамід;
4-(З-хлор-2,6-диметоксифеніл)-М-(2-(4-хлорфеніл)етил)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-сульфонамід; (28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-З3- фенілпропанамід або (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-метил-3- фенілпропанамід.
91. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, де зазначена сполука являє собою (15,28)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1-метилетокси)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,2Н8)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1-метилетокси)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1-метилетокси)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(1-метилетокси)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-метил- 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (4-метил-1,3-тіазол-2-іл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (4-метил-1,3-тіазол-2-іл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метилпіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-метил-3-(5- метилпіримідин-2-іл)бутан-2-сульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-1,3-оксазол-2-іл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- Зо (5-метил-1,3-оксазол-2-іл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,4-диметокси-3З-піридиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(2-метоксіетокси)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-(трифторметил)пропокси)-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-(2Н8)-1,4-діоксан-2-іл)-5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-(трифторметил)пропокси)-2- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(4-(25)-1,4-діоксан-2-іл)-5-фтор-2-піримідиніл)-2- бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(метиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5- фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-(5-бром-6-метил-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(5-бром-6-метил-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (28,3Н)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід; (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил-2- піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід; (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1Н- 60 піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід;
(28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1 Н- піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1Н- піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід;
(25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил-1Н- піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід; (28,3Н)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил- 2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5-метил-
2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-(5-метил- 2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід; (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-(5-метил- 2-піримідиніл)тетрагідро-2Н-піран-3-сульфонамід;
(28,3Н)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил- 1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(4-метил- 1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(4-метил-
1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід; (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(4-метил- 1Н-піразол-1-іл)-2-бутансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(метиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(28)--(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-(метиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор- 2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-етокси-6-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
Зо іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-бісідифторметокси)феніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-бісідифторметокси)феніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (28,3Н)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-
піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метокси-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметилфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1- метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-дихлорфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-
метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-2-(5-фтор-2- піримідиніл)уетансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(28,35)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
60 іл)-2-бутансульфонамід;
(25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси- 2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід;
(18,25)-4-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-метокси-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-
2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси- 1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(2- метоксіетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-ціано-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (1А2Н)-1-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-
іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(5-хлор-1,3-тіазол-2-іл)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)у-1-метокси-2-пропансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід;
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5- метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(5-
Зо метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (28,3Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метокси-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метокси-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід;
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метокси-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,35)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метокси-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5-
метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- метокси-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід;
(25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-
триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (28,35)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,4-диметокси-З-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід;
(18,25)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)- 1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-
бо 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
(18,28)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15528)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід;
(15525)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-з3-іл)-1-гідрокси-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (182Н)-м-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-
диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід;
(28)--(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-гідрокси-2-(5- метил-2-піримідиніл)уетансульфонамід; (25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-2-гідрокси-2-(5- метил-2-піримідиніл)уетансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
(3,З-диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (3,З-диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(3,5-дибром-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3- (5-метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід;
(25,38)-М-(5-(5-бром-3-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(5-(5-циклопропіл-З-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідроксі-1-імідазо|1,2-
Зо а|Іпіридин-2-іл-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідроксі-1-імідазо|1,2- а|піридин-2-іл-2-пропансульфонамід; (18,25)-4-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2 4-триазол-3-іл)-1-етокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-1-метокси-М-(4-(4-метоксі-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-5-іл)-5-(б-метоксипіридин-2-іл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1--'5-метилпіримідин-2-іл)упропан-2-сульфонамід; (1А,25)-1-метокси-М-(4-(2-метокси-З-піридиніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-
1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)--(4-(-2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-метокси- 2-піразиніл)-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-метокси- 2-піразиніл)-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід;
(1А2Н)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід; (15525)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1-
метилетокси)-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси- 1- (5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-1-(5-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-3- піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3-метоксі- 1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3-метоксі-
бо 1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(З-метоксі- 1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(3-метоксі- 1-азетидиніл)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1- (5-(З-піридиніл)-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-
(метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1- (метиламіно)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(25,38)-М4-(4-(2,6-бісідифторметокси)феніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (28,35)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4- гексин-2-сульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-гідрокси-4-
гексин-2-сульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (б-метил-З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-гідрокси- 1- (б-метил-З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(б-метил- З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-гідрокси-1-(б-метил- З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси- 1-
Зо (б-метил-З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-гідрокси-1- (б-метил-З-піридазиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід;
(25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-
піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (15525)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (155,25)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(1-метилетокси)-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід;
(18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5-метил- 2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-
піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)- 2-бутансульфонамід;
(25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метокси-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(б-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-
бо триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід;
(25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід;
(25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-(метиламіно)-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (15528)-М4-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-метокси-1-(5- метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2-піримідиніл)-
2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піразиніл)-2-бутансульфонамід;
(25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2-метоксифеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(6-бром-3-метокси-2-піридиніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-
(5-фтор-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (38,55)-М4-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід;
(35,58)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метокси-2-
Зо піразиніл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15528)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5- метокси-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід;
(38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (35,58)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-гідрокси-З-піперидинсульфонамід; (25,38)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2-
піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4-метоксі-6-оксо-1,6-дигідро-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4-гідроксі-б6-оксо-1,6-дигідро-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)- 4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід;
(35,55)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід; (35,58)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід; (38,55)-М4-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2-
піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід; (З3НА,5А)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід; (З3А,5Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід;
(35,58)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід; (38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід; (35,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2-
бо піримідиніл)-5-метокси-3-піперидинсульфонамід;
(38,55)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-(1-метилетокси)-3-піперидинсульфонамід; (35,58)-М4-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-(1-метилетокси)-3-піперидинсульфонамід; (З3А,5Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-(1-метилетокси)-3-піперидинсульфонамід; (35,55)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(5-фтор-2- піримідиніл)-5-(1-метилетокси)-3-піперидинсульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метил-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(6-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піразиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(4-(2,6-дифторфеніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (182Н)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-імідазо|1,2-а|піридин- 2-іл-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-імідазо|/1,2-а|піридин- 2-іл-1-(1-метилетокси)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(5-метил-З-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (3А8)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(6б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-піперидинсульфонамід; (35)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(4-(4,6-диметокси-5-піримідиніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-3-піперидинсульфонамід; 1-циклопропіл-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(б-метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметансульфонамід; (25,38)-М-(5-(5-ціано-З-піридиніл)-4-(2,6-диметоксифеніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-3-(5-метил-2- піримідиніл)-2-бутансульфонамід; 5-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(((15,28)-1-метил-2-(5-метил-2-піримідиніл)- Зо пропіл)сульфоніл)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-піридинкарбонову кислоту; (25,38)-3-(5-хлор-2-піримідиніл)-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піримідиніл)-1-метокси-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-пропансульфонамід; (15525)-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1-(1- метилетокси)-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(4-(4-метоксі-2-оксо-1,2-дигідро-З3-піридиніл)-5-(З-піридиніл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-хлор-2-піридиніл)-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (18,25)-1-(5-хлор-2-піридиніл)-1-метокси-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-пропансульфонамід; (25,38)-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- метокси-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-М-(5-(6-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3-(5- метил-2-піразиніл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-метокси-2-піразиніл)-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід; (25,38)-3-(5-метокси-2-піридиніл)-М-(5-(б-метокси-2-піридиніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-2-бутансульфонамід або (25,38)-М-(4-(2,6-диметоксифеніл)-5-(5-(гідроксиметил)-З3-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-3-(5- метил-2-піримідиніл)-2-бутансульфонамід.
92. Сполука за п. 91 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (1Е,25)-М-(4-(-2,6-дифторфеніл)-5-(6- метокси-2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- пропансульфонамід.
93. Сполука за п. 91 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (1Е,25)-М-(4-(4,6-диметокси-5- піримідиніл)-5-(2-піридиніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-метокси-1-(5-метил-2-піримідиніл)-2- бо пропансульфонамід.
94. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-93 або її фармацевтично прийнятну сіль, їх стереоїзомер або їх суміш і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, носій або розріджувач.
95. Фармацевтична композиція за п. 94, яка додатково містить терапевтичний агент, вибраний із а-блокатора, В-блокатора, інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), блокатора рецептора ангіотензину (АВВ), блокатора кальцієвих каналів, сечогінного засобу, інгібітору пейсмейкерного струму, активатора міозину або інгібітору нейтральної ендопептидази (МЕР).
96. Фармацевтична композиція за п. 94, яка додатково містить терапевтичний агент, вибраний із інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ) або блокатора ангіотензину (АВВ).
97. Спосіб лікування серцево-судинного стану, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-93 або її фармацевтично прийнятної солі, їх стереоізомера або їх суміші або фармацевтичної композиції за п. 94.
98. Спосіб за п. 97, який відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність.
99. Спосіб за п. 97, який відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність зі зниженою фракцією викиду.
100. Спосіб за п. 97, який відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність зі збереженою фракцією викиду.
101. Спосіб за п. 97, який відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє собою хронічну систолічну серцеву недостатність або хронічну діастолічну серцеву недостатність.
102. Спосіб за п. 97, який відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє собою гостру серцеву недостатність.
103. Спосіб за п. 97, який відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє собою гіпертензію.
104. Спосіб покращення скорочувальної здатності серця у суб'єкта, що страждає від серцево- судинного стану, який включає: введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-93 або її фармацевтично прийнятної солі, їх стереоїзомера або їх суміші або фармацевтичної композиції за п. 94, де скорочувальна здатність серця покращується після введення.
105. Спосіб збільшення фракції викиду у суб'єкта, що страждає від серцево-судинного стану, який включає: введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-93 або її фармацевтично прийнятної солі, їх стереоізомера або їх суміші або фармацевтичної композиції за п. 94, де фракція викиду збільшується у суб'єкта після введення.
106. Спосіб лікування стану у суб'єкта, при якому бажано активувати рецептор АРУ, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-93 або її фармацевтично прийнятної солі, їх стереоізомера або їх суміші або фармацевтичної композиції за п. 94.
107. Спосіб за п. 106, який відрізняється тим, що зазначений стан являє собою ожиріння або діабет.
108. Спосіб за п. 106, який відрізняється тим, що зазначений стан являє собою діабетичну нефропатію або хронічну хворобу нирок.
109. Спосіб за будь-яким із пп. 97-108, який відрізняється тим, що зазначений спосіб включає введення щонайменше одного додаткового терапевтичного агента суб'єкту, де зазначений додатковий терапевтичний агент вибраний із са-блокатора, ДВ-блокатора, інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), блокатора рецептора ангіотензину (АВВ), блокатора кальцієвих каналів, сечогінного засобу, інгібітору пейсмейкерного струму, активатора міозину або інгібітору нейтральної ендопептидази (МЕР).
110. Спосіб за будь-яким із пп. 97-108, який відрізняється тим, що зазначений спосіб включає введення щонайменше одного додаткового терапевтичного агента суб'єкту, де зазначений додатковий терапевтичний агент вибраний із інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ) або блокатора рецептора ангіотензину (АВВ).
111. Сполука за будь-яким із пп. 1-93 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш або фармацевтична композиція за п. 94 для застосування для лікування серцево- судинного стану.
112. Сполука за п. 111, яка відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність.
113. Сполука за п. 111, яка відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність зі зниженою фракцією викиду.
114. Сполука за п. 111, яка відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє 60 собою серцеву недостатність зі збереженою фракцією викиду.
115. Сполука за п. 111, яка відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє собою хронічну систолічну серцеву недостатність або хронічну діастолічну серцеву недостатність.
116. Сполука за п. 111, яка відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє собою гостру серцеву недостатність.
117. Сполука за п. 111, яка відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє собою гіпертензію.
118. Сполука за будь-яким із пп. 1-93 або її фармацевтично прийнятна сіль, їх стереоізомер або їх суміш або фармацевтична композиція за п. 94 для застосування для активації рецептора АРУ або для лікування стану, при якому бажано активувати рецептор АР..
119. Сполука за п. 118, яка відрізняється тим, що зазначений стан являє собою ожиріння або діабет.
120. Сполука за п. 118, яка відрізняється тим, що зазначений стан являє собою діабетичну нефропатію або хронічну хворобу нирок.
121. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-93 або її фармацевтично прийнятної солі, їх стереоїзомера або їх суміші для одержання лікарського засобу для лікування серцево- судинного стану.
122. Застосування за п. 121, яке додатково включає терапевтичний агент, вибраний із а- блокатора, В-блокатора, інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), блокатора рецептора ангіотензину (АВВ), блокатора кальцієвих каналів, сечогінного засобу, інгібітору пейсмейкерного струму, активатора міозину або інгібітору нейтральної ендопептидази (МЕР).
123. Застосування за п. 121, яке додатково включає терапевтичний агент, вибраний із інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ) або блокатора рецептора ангіотензину (АВВ).
124. Застосування за п. 121, яке відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність.
125. Застосування за п. 121, яке відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність зі зниженою фракцією викиду.
126. Застосування за п. 121, яке відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє собою серцеву недостатність зі збереженою фракцією викиду. Зо
127. Застосування за п. 121, яке відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє собою хронічну систолічну серцеву недостатність або хронічну діастолічну серцеву недостатність.
128. Застосування за п. 121, яке відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє собою гостру серцеву недостатність.
129. Застосування за п. 121, яке відрізняється тим, що зазначений серцево-судинний стан являє собою гостру серцеву недостатність.
130. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-93 або її фармацевтично прийнятної солі, їх стереоізомера або їх суміші для одержання лікарського засобу для активації рецептора АРУ або для лікування стану, при якому бажано активувати рецептор АР).
131. Застосування за п. 130, яке відрізняється тим, що зазначений стан являє собою ожиріння або діабет.
132. Застосування за п. 130, яке відрізняється тим, що зазначений стан являє собою діабетичну нефропатію або хронічну хворобу нирок.
133. Режим лікування серцево-судинного стану, який включає: сполуку за будь-яким із пп. 1-93 або її фармацевтично прийнятну сіль, їх стереоізомер або їх суміш.
134. Режим лікування за п. 133, який відрізняється тим, що зазначений режим додатково включає терапевтичний агент, вибраний із о-блокатора, р-блокатора, інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), блокатора рецептора ангіотензину (АВВ), блокатора кальцієвих каналів, сечогінного засобу, інгібітору пейсмейкерного струму, активатора міозину або інгібітору нейтральної ендопептидази (МЕР).
135. Режим лікування за п. 133, який відрізняється тим, що зазначений режим додатково включає терапевтичний агент, вибраний із інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ) або блокатора рецептора ангіотензину (АВВ).
136. Набір, який містить: сполуку за будь-яким із пп. 1-93 або її фармацевтично прийнятну сіль, їх стереоізомер або їх суміш.
137. Набір за п. 136, який відрізняється тим, що зазначений набір додатково містить терапевтичний агент, вибраний із а-блокатора, В-блокатора, інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), блокатора рецептора ангіотензину (АВВ), блокатора кальцієвих каналів, сечогінного засобу, інгібітору пейсмейкерного струму, активатора 60 міозину або інгібітору нейтральної ендопептидази (МЕР).
138. Набір за п. 136, який відрізняється тим, що зазначений набір додатково містить терапевтичний агент, вибраний із інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ) або блокатора рецептора ангіотензину (АВВ). 139 Сполука формули МУ, її сіль, таутомер або сіль таутомера:
Б нНМм-еМно ВА ЕВ у БУ , У де: В' являє собою незаміщений піридил, піридоніл або М-оксид піридину або піридил, піридоніл або М-оксид піридину, заміщений 1, 2, З або 4 замісниками Ва; В'ї у кожному випадку незалежно вибраний із -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -Сі-Свалкілу, -С1- Севгалогеналкілу, -Сі-Свпергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Свалкілу), -О-(Сі-Свгалогеналкілу), -О-(С1- Сеєпергалогеналкілу), -Сге-Свалкенілу, -0О-(С1-Свалкіл)-ОН, -О-(С1-Свалкіл)-О-(С1-Свалкілу), -О-(С1- Севгалогеналкіл)-ОН, -О-(С1-Свгалогеналкіл)-О-(С1-Свалкілу), -О-(Сі-Свпергалогеналкіл)-ОН, -О- (Сі-Свпергалогеналкіл)-О-(Сі-Свалкілу), -МНе, -МН(С:і-Свалкілу), -М(Сі-Свалкілу)», -С(20)-(С1- Свалкілу), -С(-О)ОН, -С(-0)-0-(С1-Свалкілу), -С(-О)МН», -С(-О)МН(С:1-Свалкілу),, -С(/-ОМ(Сч1- Свалкілу)г, фенілу, -С(-0)-(гетероциклілу) або гетероциклільної групи, де гетероциклільна група в складі -С(-0)-(гетероциклілу) або гетероциклільної групи являє собою 3-7 членне кільце, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5; ВЗ вибраний із незаміщеного С1-Сіоалкілу, Сі-Сіосалкілу, заміщеного 1, 2 або З замісниками На, групи формули -(СНЗЬАЗес)-О), групи формули -МН-(СВЗЬВЗзе)-О, групи формули -(СВЗеАЗе)-С(-0)- О, групи формули -(Свзарзе)-(С8ЗА8З9)-О, групи формули -(СНЗЬ-(С832с)-О або групи формули - (гетероцикліл)-О), де гетероцикліл в складі -(гетероцикліл)-С) містить від 5 до 7 членів у кільці, серед яких 1, 2 або З являють собою гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є незаміщеним або заміщений 1, 2 або З замісниками ВЗ"; ВНЗа у кожному випадку незалежно вибраний із -Е, -СІ, -СМ, -ОН, -О-(Сі-Свалкілу), -О-(С1- Свгалогеналкілу), -О-(Сі-Свєпергалогеналкілу), -О-(Сі-Свалкіл)-ОН, /-О-(С1-Свалкіл)-О-(С1- Свалкілу), Со--Свалкенілу, Со-Свалкінілу, -МН», -МН(С1-Свалкілу) або -М(Сі-Свалкілу)»; НЗЬ і ВАЗ незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -Сі-Свалкілу, -Сі-Свгалогеналкілу, -Сч1- Зо Сеєпергалогеналкілу, -ОН, -О-(Сі-Свалкілу), -О-(С1-Свгалогеналкілу), -О-(С1-Свпергалогеналкілу), -0-(Сі-Свалкіл)-ОН, -О-(С1-Свалкіл)-О-(С1-Свалкілу), -МН», -МН(С:-Свалкілу) або -М(С:і-Свалкілу) г; ВН і зе незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -Сі-Свалкілу, -Сі-Свгалогеналкілу, -С1- Сеєпергалогеналкілу, -ОН, -О-(Сі-Свалкілу), -О-(С1-Свгалогеналкілу), -О-(С1-Свпергалогеналкілу), -0-(Сі-Свалкіл)-ОН, -О-(С1-Свалкіл)-О-(С1-Свалкілу), -МН», -МН(С:-Свалкілу) або -М(С:і-Свалкілу) г; ВЗ їі ВЗ незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -Сі-Свалкілу, -Сі-Свгалогеналкілу, -С1- Сеєпергалогеналкілу, -ОН, -О-(Сі-Свалкілу), -О-(С1-Свгалогеналкілу), -О-(С1-Свпергалогеналкілу), -0-(Сі-Свалкіл)-ОН, -О-(С1-Свалкіл)-О-(С1-Свалкілу), -МН», -МН(С:-Свалкілу) або -М(С:і-Свалкілу) г; Аз у кожному випадку незалежно вибраний із -Е, -СІ, -СМ, -С1-Свалкілу, -Сі-Свгалогеналкілу, - Сі-Свєпергалогеналкілу, -ОН, -0-(Сі-Свалкілу), -0-(Сі-Свгалогеналкілу), -0-(С1- Свєпергалогеналкілу), -О-(Сі-Свалкіл)-ОН, /-О-(С1-Свалкіл)-О-(Сі-Свалкілу), -МНе, --МН(С1- Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)» або оксо; О являє собою моноциклічну або біциклічну Св-Сісарильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить від 5 до 10 членів у кільці, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, Сз-Свциклоалкільну групу або 3-7-ч-ленну гетероциклільну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, де Се-Сіосарильна група, гетероарильна група, циклоалкільна група або гетероциклільна група є незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками ВО; ВО у кожному випадку незалежно вибраний із -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -С:і-Свалкілу, -С1- Сегалогеналкілу, -Сі-Свпергалогеналкілу, -Сго-Свалкенілу, -С2о-Свалкінілу, -ОН, -О-(Сі-Свалкілу), - О-(С/-Свгалогеналкілу), -О-(Сі-Свпергалогеналкілу), -МН»е, -МН(С:-Свалкілу), -М(Сі-Свалкілу)», - С(-О)-(С1-Свалкілу), -С(-О)ОН, -С(-0)-0-(Сі-Свалкілу), -С(-О)МН», -С(-О)МН(С:-Свалкілу), -
С(-СО)М(Сі-Свалкілу)г, -5(-0)2-(Сі-Свалкілу), фенілу або гетероарильної групи, і гетероциклільна група О може бути заміщена 1 оксозамісником НО; А" вибраний із моноциклічної або біциклічної Сеє-Стоарильної групи, моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, що містить від 5 до 10 членів у кільці, що містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, або моноциклічної або біциклічної гетероциклільної групи, що містить від 5 до 10 членів у кільці, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, де Се-Сіоарильна група, гетероарильна група або гетероциклільна група є незаміщеними або заміщені 1, 2 або З замісниками В"2; і Ва у кожному випадку незалежно вибраний із -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -Сі-Свалкілу, -С1- Севгалогеналкілу, -Сі-Свпергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Свалкілу), -О-(Сі-Свгалогеналкілу), -О-(С1- Сеєпергалогеналкілу), -МН»е, -МН(С:-Свалкілу), -М(С1-Свалкілу)г, -С(20)-(С1-Свалкілу), -С(5О)ОН, - С(-0)-0-(Сі-Свалкілу), -С(-О)МН»г, -С(-0)МН(Сі-Свалкілу) або -С(-О0)М(С:-Свалкілу)», |і гетероциклільна група В? може бути додатково заміщена 1 оксозамісником.
140. Сполука за п. 139, її сіль, таутомер або сіль таутомера, яка відрізняється тим, що зазначена сполука має будь-яке значення або комбінацію значень В", В", ВЗ, За, ІВз5, ІДЗс, ІдЗа, зе, ВЗ, до, ВЗ, ВУ, Іа, С) або Ре за будь-яким із пп. 2-62.
141. Спосіб одержання сполуки формули МІ, її солі, таутомера або солі таутомера: ту К- М у х 23 я М який включає: а) циклізацію сполуки формули У, її солі, таутомера або солі таутомера у присутності кислоти або основи для одержання сполуки формули МІ, її солі, таутомера або солі таутомера шк Бех х сй х вуз я ух ту С 7 М де: В' являє собою незаміщений піридил, піридоніл або М-оксид піридину або піридил, піридоніл або М-оксид піридину, заміщений 1, 2, З або 4 замісниками Ва; Ко) В'ї у кожному випадку незалежно вибраний із -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -Сі-Свалкілу, -С1- Севгалогеналкілу, -Сі-Свпергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Свалкілу), -О-(Сі-Свгалогеналкілу), -О-(С1- Сеєпергалогеналкілу), -Сге-Свалкенілу, -0О-(С1-Свалкіл)-ОН, -О-(С1-Свалкіл)-О-(С1-Свалкілу), -О-(С1- Севгалогеналкіл)-ОН, -О-(С1-Свгалогеналкіл)-О-(С1-Свалкілу), -О-(Сі-Свпергалогеналкіл)-ОН, -О- (Сі-Свпергалогеналкіл)-О-(Сі-Свалкілу), -МНе, -МН(С:і-Свалкілу), -М(Сі-Свалкілу)», -С(20)-(С1- Свалкілу), -«С(-О)ОН, -С(-0)-0-(Сі-Свалкілу),, -С(-О)МН», -С(-О)МН(Сі-Свалкілу),. -С(-О)М(С- Свалкілу)г, фенілу, -С(-0)-(гетероциклілу) або гетероциклільної групи, де гетероциклільна група в складі -С(-0)-(гетероциклілу) або гетероциклільної групи являє собою 3-7-ч-ленне кільце, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5; ВЗ вибраний із незаміщеного С1-Сіоалкілу, Сі-Сіосалкілу, заміщеного 1, 2 або З замісниками На, групи формули -(СНЗЬАЗес)-О), групи формули -МН-(СВЗЬВЗзе)-О, групи формули -(СВЗеАЗе)-С(-0)- О, групи формули -(Свзарзе)-(С8ЗА8З9)-О, групи формули -(СНЗЬ-(С832с)-О або групи формули - (гетероцикліл)-О), де гетероцикліл в складі -(гетероцикліл)-С) містить від 5 до 7 членів у кільці, серед яких 1, 2 або З являють собою гетероатоми, вибрані з М, О або 5, і є незаміщеним або заміщений 1, 2 або З замісниками ВЗ";
ВЗза у кожному випадку незалежно вибраний із -Е, -СІ, -СМ, -ОН, -0О-(Сі-Свалкілу), -О-(С1- Севгалогеналкілу), -О-(Сі-Свєпергалогеналкілу), -О-(Сі-Свалкіл)у-«ОН, /--О-(С1-Свалкіл)-О-(С1- Свалкілу), Со--Свалкенілу, Со-Свалкінілу, -МН», -МН(С1-Свалкілу) або -М(Сі-Свалкілу)»; ВЗ ії ВАЗзе незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -Сі-Свалкілу, -Сі-Свгалогеналкілу, -С1- Сеєпергалогеналкілу, -ОН, -О-(Сі-Свалкілу), -О-(С1-Свгалогеналкілу), -О-(С1-Свпергалогеналкілу), -0-(Сі-Свалкіл)-ОН, -О-(С1-Свалкіл)-О-(С1-Свалкілу), -МН», -МН(С:-Свалкілу) або -М(С:і-Свалкілу) г; ВЗ і зе незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -Сі-Свалкілу, -Сі-Свгалогеналкілу, -С1- Сеєпергалогеналкілу, -ОН, -О-(Сі-Свалкілу), -О-(С1-Свгалогеналкілу), -О-(С1-Свпергалогеналкілу), -0-(Сі-Свалкіл)-ОН, -О-(С1-Свалкіл)-О-(С1-Свалкілу), -МН», -МН(С:-Свалкілу) або -М(С:і-Свалкілу) г; ВЗ ї ВЗзя незалежно вибрані з -Н, -Е, -СІ, -СМ, -С:і-Свалкілу, -Сі-Свгалогеналкілу, -Сч1- Сеєпергалогеналкілу, -ОН, -О-(Сі-Свалкілу), -О-(С1-Свгалогеналкілу), -О-(С1-Свпергалогеналкілу), -0-(Сі-Свалкіл)-ОН, -О-(С1-Свалкіл)-О-(С1-Свалкілу), -МН», -МН(С:-Свалкілу) або -М(С:і-Свалкілу) г; Аз" у кожному випадку незалежно вибраний із -Е, -СІ, -СМ, -Сі-Свалкілу, -Сі-Свгалогеналкілу, - Сі-Свєпергалогеналкілу, -ОН, -0-(Сі-Свалкілу), -0-(Сі-Свгалогеналкілу), -0-(С1- Свєпергалогеналкілу), -О-(Сі-Свалкіл)-ОН, /-О-(С1-Свалкіл)-О-(Сі-Свалкілу), -МНе, --МН(С1- Свалкілу), -М(С:і-Свалкілу)» або оксо; О являє собою моноциклічну або біциклічну Св-Сісарильну групу, моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить від 5 до 10 членів у кільці, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, Сз-Свциклоалкільну групу або 3-7-ч-ленну гетероциклільну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з М, О або 5, де Се-Сіосарильна група, циклоалкільна група та гетероциклільна група є незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками Не; ВО у кожному випадку незалежно вибраний із -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -Сі-Свалкілу, -С1- Сегалогеналкілу, -Сі-Свпергалогеналкілу, -Сго-Свалкенілу, -С2о-Свалкінілу, -ОН, -О-(Сі-Свалкілу), - О-(С/-Свгалогеналкілу), -О-(Сі-Свпергалогеналкілу), -МН»е, -МН(С:-Свалкілу), -М(Сі-Свалкілу)», - С(-О)-(С1-Свалкілу), -С(-О)ОН, -С(-0)-0-(Сі-Свалкілу), -С(-О)МН», -С(-О)МН(С:-Свалкілу), - С(-СО)М(Сі-Свалкілу)г, -5(-0)2-(Сі-Свалкілу), фенілу або гетероарильної групи, і гетероциклільна група О може бути заміщена 1 оксозамісником Не; А" вибраний із моноциклічної або біциклічної Сеє-Стоарильної групи, моноциклічної або біциклічної гетероарильної групи, що містить від 5 до 10 членів у кільці, що містить 1, 2 або З Зо гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, або моноциклічної або біциклічної гетероциклільної групи, що містить від 5 до 10 членів у кільці, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О або 5, де Се-Сіосарильна група, гетероарильна група або гетероциклільна група є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З замісниками Ва; і Ва у кожному випадку незалежно вибраний із -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -Сі-Свалкілу, -С1- Севгалогеналкілу, -Сі-Свпергалогеналкілу, -ОН, -О-(С1-Свалкілу), -О-(Сі-Свгалогеналкілу), -О-(С1- Сеєпергалогеналкілу), -МН»е, -МН(С:-Свалкілу), -М(С1-Свалкілу)г, -С(20)-(С1-Свалкілу), -С(5О)ОН, - С(-О0)-0-(Сі-Свалкілу), -С(-О)МН»г, -С(-0)МН(Сі-Свалкілу) або -С(-О0)М(С:-Свалкілу)», |і гетероциклільна група В" може бути додатково заміщена 1 оксозамісником.
142. Спосіб за п. 141, який відрізняється тим, що В", В'2, ВЗ, за, ВЗЬ, Дзс, ВЗа, ІДзе, ДЗ, дзо, ДЗ, В", Ва, О або ВО мають будь-яке значення або комбінацію значень за будь-яким із пп. 2-62.
143. Спосіб за пп. 141 або 142, який відрізняється тим, що циклізація додатково включає нагрівання сполуки формули МУ, її солі, таутомера або солі таутомера у присутності кислоти або основи.
144. Спосіб за п. 143, який відрізняється тим, що нагрівання сполуки формули У, її солі, таутомера або солі таутомера включає нагрівання сполуки до температури від 50 до 100 "С.
145. Спосіб за п. 143, який відрізняється тим, що нагрівання сполуки формули У, її солі, таутомера або солі таутомера включає нагрівання сполуки до температури від 60 до 85 "С.
146. Спосіб за будь-яким із пп. 141-145, який відрізняється тим, що циклізацію сполуки формули МУ, її солі, таутомера або солі таутомера проводять у присутності основи.
147. Спосіб за будь-яким із пп. 141-146, який відрізняється тим, що зазначена основа являє собою гідроксид металу.
148. Спосіб за п. 147, який відрізняється тим, що зазначений гідроксид металу вибраний із Маон або ГіОН.
149. Спосіб за будь-яким із пп. 146-148, який відрізняється тим, що циклізацію проводять у спиртовому розчиннику.
150. Спосіб за п. 149, який відрізняється тим, що зазначений спирт являє собою ізопропанол.
151. Спосіб за будь-яким із пп. 141-145, який відрізняється тим, що циклізація додатково включає нагрівання сполуки формули УМ, її солі, таутомера або солі таутомера у присутності кислоти.
152. Спосіб за п. 151, який відрізняється тим, що зазначена кислота вибрана з сульфокислоти, карбонової кислоти, поліфосфорної кислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти або хлороводневої кислоти.
153. Спосіб за п. 152, який відрізняється тим, що зазначена сульфокислота являє собою метансульфокислоту.
154. Спосіб за п. 152, який відрізняється тим, що зазначена кислота являє собою трифтороцтову кислоту, оцтову кислоту або трихлороцтову кислоту.
155. Спосіб за будь-яким із пп. 151-154, який відрізняється тим, що циклізацію проводять в циклічному простому ефірі, ациклічному простому ефірі, М,М-диметилформаміді або ацетонітрилі.
156. Спосіб за п. 155, який відрізняється тим, що циклізацію проводять в циклічному простому ефірі.
157. Спосіб за п. 156, який відрізняється тим, що зазначений циклічний простий ефір вибраний із тетрагідрофурану, тетрагідропірану або 1,4-діоксану.
158. Спосіб за п. 156, який відрізняється тим, що зазначений циклічний простий ефір являє собою 1,4-діоксан.
159. Сполука формули МІЇ, її сіль, таутомер або сіль таутомера: х Кі ; і ве че ок дк о се й вея Ж КИЙ хх гй х де: Взе являє собою -С:-Свалкіл; ВЗ вибраний із -Сі-Свалкілу, -Сі-Свгалогеналкілу, -Сі-Свєспергалогеналкілу, -ОН, -0-(С1- Свалкілу), -О-(Сі-Свгалогеналкілу), -О-(Сі-Свпергалогеналкілу), -О-(С1-Свалкіл)-ОН або -0О-(С1- Свалкіл)-О-(С1-Свалкілу); О являє собою моноциклічну б-членну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми М, де гетероарильна група є незаміщеною або заміщеною 1, 2, З або 4 замісниками Не; ВУ у кожному випадку незалежно вибраний із -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -Сі-Свалкілу, -С1- Сегалогеналкілу, -Сі-Свпергалогеналкілу, -Сго-Свалкенілу, -С2о-Свалкінілу, -ОН, -О-(Сі-Свалкілу), - Зо О-(С/-Свгалогеналкілу), -О-(Сі-Свпергалогеналкілу), -МН»е, -МН(С:-Свалкілу), -М(Сі-Свалкілу)», - С(-О0)-(Сі-Свалкілу), -С(-О)ОН, -С(-0)-0О-(С1-Свалкілу), -С(-О)МН», -С(-О)МН(С:і-Свалкілу), - С(-О)М(С:і-Свалкілу)г5 або -5(-0)2-(Сі-Свалкілу).
160. Сполука за п. 159, її сіль, таутомер або сіль таутомера, яка відрізняється тим, що СО вибраний із піридинільної, піримідинільної або піразинільної групи, яка є незаміщеною або заміщеною 1 або 2 замісниками НО.
161. Сполука за п. 159, її сіль, таутомер або сіль таутомера, яка відрізняється тим, що СО вибраний із рек м ше и І шен а : їх : т ах Я яке Е ен б М и, З Її ІЗ З Б -еО м М т бе 5 ран Шо Щі аж о пу т че у ок й : І х І з па вс 1 й я ві Її НВК
ШК. ни аз гі ЯМ, - ой Худ ря в М Ме Мини с ік сч В Ко. і вч хі ї. і о ї М ях Її" ц не шк З и в о ге я --я ТУТ о х КУ вся и в в ее й Ей а зу се, й Ше - роса пе г М їх шою дя У К 7 т кн, ду, ї це сі ; ЕЕ с САУ Те ї 3 д : и ока Ме о АК Х Ба й Ба ше ох З ; М. М рай з г В сш з ій і НУ МУ ух А і З В ж ж і Ії і НН - і і її. ту и й | щу еп їй їх й Х. и г У КО й о о Ка НУ ЯК Не З т ха їй х аб Ге) пк , де символ з, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
162. Сполука за п. 159, її сіль, таутомер або сіль таутомера, яка відрізняється тим, що СО вибраний із ві ті їх роя Кай о г З вве дет ке Н носа дих ; ий о и Шо дк яр оч ес ВЕ вче й Й й ВІ їх її щ ну ; ві м г щи вин нк ие ши а С ж й ше в з щи ях ж кі -- м 5 у М ях я м о х : ях г 1 б. ТЯ й Ж х х х
«М. Ох ве «ОС» ам и НН АН й пе лк ВЕ Я Бо не Бе ха ек «М о ня ОО Ся ЯЗ Як Ся дю яті М шк т або ; УА - я - де символ 7777, якщо він зображений упоперек зв'язку, означає місце приєднання до залишку молекули.
163. Сполука за будь-яким із пп. 159-162, її сіль, таутомер або сіль таутомера, яка відрізняється тим, що Не являє собою -СН»з.
164. Сполука за будь-яким із пп. 159-163, її сіль, таутомер або сіль таутомера, яка відрізняється тим, що НЗ являє собою -С:-Свалкіл.
165. Сполука за п. 164, її сіль, таутомер або сіль таутомера, яка відрізняється тим, що НУ являє собою -СНз.
166. Сполука за будь-яким із пп. 159-163, її сіль, таутомер або сіль таутомера, яка відрізняється тим, що НУ являє собою -О-(С:-Свалкіл).
167. Сполука за п. 166, її сіль, таутомер або сіль таутомера, яка відрізняється тим, що НУ вибраний із -0-СНз, -0-СНоСНз або -О-СН(СН5З)».
168. Сполука за будь-яким із пп. 159-162, її сіль, таутомер або сіль таутомера, яка відрізняється тим, що зазначена сполука вибрана із - як, и а Б з зе ее век г Ка ї хх У Я ІК с ТЕ як хх МКК Й ках, Я ЕКЯ | ХУ хх | ще КМ жо ух і: Ох Мої я цк шо ня м СЮ» шо НЬ М я це й : ї Й Но Б Н СН. М Й я Й г чі 7 би вен : з ке й ях : як М м ше о їх З: ! хи ке с сх їх М Ву її Ко: д жі : р тка ни - ре здох ех йо ва ж їх. ц В; я ї не тро З дені біл і я ООН. ме | В Й ка г. че їхКіу Не КЕ їх ШО і й Кк ж в Шк Ен Сх. й ниж: га М. 4 о ке . ин : зт з є - с а - пет І КК ї ях ток Ж. ААУ ча або шини
9 Ф Приклад 371 Її ій в Носій - т БЕ ОО --т ТВ 4 ок о | і 2 | т, - ж є х | здбввкттттї З ЕЕ! | хехехі і т ж ВО и ж в уезехехи»
ї
8. нак ше ке КЕ Не 1 а В: я п С Приклад 371 оса М) Приклад 971 йоа М) -415 0-35 -4-130098807 65 КЗ та Бонн 5 У хо Ж що | н 5 І що фе х ее сен НН в ак они пк
Е й. БЕ -ю ще а В шк ЗИ й Фо Приклад 371 51 5 я є з Носій З Куй -48 г: й Приклад 109 ж т ре 1454 «є Носій Ше пили жі Ж 10 у В а БЕ ді п2.й хх з ї ХЕ 5 «Б Я о аа Я 0-08 - «Її - І Приклад 109 йоа МІ
ФІГ. 2В Приклад 109 йра М) шо Еш ЕН «В «Її 5 «Б 5 1-- Кі | дк ге і 2 в Ж ши Я Би ге: : ЗИ Ж М ее: не зе косе Фе з«хажхчухаачняжаткимі - І; в як
В. "В. -30 к о я пе ; - 2 же У я гай «го Г о Ї і НЯ ї і Е: Фо Приклад 109 : не ще шк шк жк ся 2 й З ШЕ
-В. З; Носій КУ 4 я «0-х
ФІГ ЗА У з З ї 5В6 ї р Ж 5 : зв а риклад й х - Що У т Носій ! : в: ТЕ 15 ек жк ж Ж 5 ЖЕ « ве 1 «ЖІ 2 ; 2 г М т-в - Н р з Кк у У з : Ж ж І 5 З я 0 КО - Ше Ж ще я Ж Б ЯК ОКО 5 - з Бі у КУ З бее де Поні х НА се кож не а ік З Вк ЛИН нини наши цк - щік же шк ше и Ви я СЯ Прикпнад 585 (049 МІ
ФІГ. ЗВ Приклад 586 йод МІ м ки В ко ен и ни и Е в о з ГВ- я ЖЖ скзхтхачни яке хи ек що и ххх ичтиях ж ' о - БОКОВОЇ с Я шх ке ши ши че а є Е 46 ши жшшшшщш Е Ж ЕВ вин 2 я БІТ ж ак жк
Же. ї «в АН. Е і ві -30 й Приклад заб і жі А в Носій о
Во Е я тт х Ше с а 20 и Еш во ? і ЕЕ ; че 4 ше 10 Й І фер фони нянні мн нининнян - КиЯ ! «ТО ши ша ше шк т: нн З З Приклад 263 Пра МІ Приклад 253 йЙоа М) ша киш ше: в: нн НН С НН й 10 Ж 8 В в ин ЖЕ як. и ло як Ба з Хі тттт. з В | з.
ІТ Е й т о жо Приклад 27 г ; ж Є ЗИ я Носій "ЩІ Ж. т о як ж В є ЩЕ З
В. В. ; і, Ка й че й о У Еш я і в ж тво з й ї Е ке вн ї пиши я НИ А не я Я КА -16 ше шк ше ка нс п п НН Приклад 27 ПоЯ М) Прикпад 27 Под М) «4 3-5 08 8 8 5 о | і й : -к ве В З о ! ї Що З я ка ни я и КМИН ЕЕ | ї ЕЕ ї Її - їх | "в, з ОС ї т І | щкЕ с: 5 - «о ! шк Я: - шк сут | ЩЕ Що: Ь. ї й й «є «Я Я Приклад 2; ше як що дн м Ї їх і В Е Е 5 | а Носій т І; і а ! й 1
З 5 й Кі ще р що їй че як : й хо ї0 Уч чн нич мі БЕ в а то Б.
Я е т в / ее Е я «1 шва ши в ня ге с: В: НИ В, НН Приклад 99 йод МІ Приклад 99 йо МІ Я і 0 а Я Е 10 а о а ши ин - Ж «і Й Ї.
ЕЕ 10 ї- ЖХ 49 ши я Б я «БО
Стійка клітинна лінія ПАРЗ-пПАТІК ОО й жо Тільки Апа х Яо00 З кре днй ФО НМ Руг-апеліну- 13 ж вот вчи зі і: -- м: в. - ДО-ДО НМ Руг-апеліну- 13 се. - я ку ан й ЗО0о Кат У ЗО НМ Руг-апепіну-13 х Може в: а зі мкМРу-апеліну-і3 гг з000 Зх У ден У . жа вк и Е 5, з а МКМ Руг-апеліну-13 чадо й «х т а й в меду «й ме 459 в 5 - Апо (нм) Стійка клітинна лінія ПАРУ БЮ ! жо Тільки Апо - З й о Руг-апелін-їй з «о 5 ЗО НМ Руг-апаліну-13 до тю ажатни «й мою рю у ко -ї - ни и нн М про НМ Руг-апеліну- 13 З е ї й в Си ве іх ФО 300 вМ Руг-апеліну-13 а Я дж й до мМкМ Руг-апеліну-13
В в. г КЗ ніде «фе нік ж Ка Жив Ф манні и БИ г Фо 3 МКМ Руг-апеліну-13 ж о теееенену «а В НЕ В 8 8 7 5 5 Сполука оо МІ
Стійка клітинна лінія ПАТЯК ЗБ 5 зв З су пед ех, Я Тільки Ап Н зо ання йо Ругапелін-13 ги хе о іде: й но ще. В ї ОКО яЗонМруг-апеліну-13 Ф Ж ше в Й е Є ї аж ще МОТО НМ Руг-апеліну-13 в. ні що У ук НК ХО -З00 НМ Руг-апеліну-13 Фо Доход жо Й Же» ні оі мМ Руг-апеліну-іЗ що | ках гз х спря їі сх о леде м мм м кл те у )
480. К г й Ко х 5 З МКМ Руг-апеліну- 13 З ся у щ - ' ч с. - В НН Я я 5 у 5 5 Сполука йса Мі
UAA201712492A 2015-05-20 2016-05-18 Триазолові агоністи рецептора apj UA119932C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562164106P 2015-05-20 2015-05-20
PCT/US2016/033088 WO2016187308A1 (en) 2015-05-20 2016-05-18 Triazole agonists of the apj receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119932C2 true UA119932C2 (uk) 2019-08-27

Family

ID=56134572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201712492A UA119932C2 (uk) 2015-05-20 2016-05-18 Триазолові агоністи рецептора apj

Country Status (38)

Country Link
US (10) US9573936B2 (uk)
EP (1) EP3300500B9 (uk)
JP (3) JP6356364B1 (uk)
KR (1) KR102653667B1 (uk)
CN (1) CN108137545B (uk)
AR (1) AR104716A1 (uk)
AU (1) AU2016263564B2 (uk)
BR (1) BR112017024618B1 (uk)
CA (1) CA2985542C (uk)
CL (1) CL2017002922A1 (uk)
CO (1) CO2017012991A2 (uk)
CY (1) CY1123451T1 (uk)
DK (1) DK3300500T3 (uk)
EA (1) EA034776B1 (uk)
ES (1) ES2791315T3 (uk)
HK (1) HK1253366A1 (uk)
HR (1) HRP20200690T1 (uk)
HU (1) HUE050317T2 (uk)
IL (1) IL255459A (uk)
JO (1) JO3653B1 (uk)
LT (1) LT3300500T (uk)
MA (1) MA42145B1 (uk)
ME (1) ME03733B (uk)
MX (1) MX2017014818A (uk)
MY (1) MY193818A (uk)
NZ (1) NZ737004A (uk)
PE (1) PE20180529A1 (uk)
PH (1) PH12017502107A1 (uk)
PL (1) PL3300500T3 (uk)
PT (1) PT3300500T (uk)
RS (1) RS60353B1 (uk)
SI (1) SI3300500T1 (uk)
TN (1) TN2017000483A1 (uk)
TW (1) TWI606039B (uk)
UA (1) UA119932C2 (uk)
UY (1) UY36684A (uk)
WO (1) WO2016187308A1 (uk)
ZA (1) ZA201707706B (uk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1143120A (ja) * 1997-07-28 1999-02-16 Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd 容器の後処理装置
RS60353B1 (sr) * 2015-05-20 2020-07-31 Amgen Inc Agonisti triazola apj receptora
EA034912B1 (ru) 2015-06-03 2020-04-06 Бристол-Маерс Сквибб Компани 4-гидрокси-3-(гетероарил)пиридин-2-оновые агонисты apj для применения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний
MX2018004344A (es) 2015-10-14 2018-05-01 Squibb Bristol Myers Co 2,4-dihidroxi-nicotinamidas como agonistas del recepor de apelina (apj).
WO2017165640A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Bristol-Myers Squibb Company 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as apj agonists
WO2017192485A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
EP3541805B1 (en) 2016-11-16 2020-10-14 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
US10906890B2 (en) 2016-11-16 2021-02-02 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor
WO2018093580A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
MA46824A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole substitués par alkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
MA46827A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole à substitution cycloalkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
WO2018097944A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
KR20200041337A (ko) * 2017-08-15 2020-04-21 인플라좀 리미티드 신규한 설폰아마이드 카복스아마이드 화합물
MA50509A (fr) 2017-11-03 2021-06-02 Amgen Inc Agonistes de triazole fusionnés du récepteur apj
WO2019169193A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Annapurna Bio Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
MA52487A (fr) 2018-05-01 2021-03-10 Amgen Inc Pyrimidinones substituées en tant qu'agonistes du récepteur apj
CN108728408B (zh) * 2018-05-28 2021-08-24 天津博雅秀岩生物技术有限公司 犬胎膜间充质干细胞及制备方法和使用的培养基
CN108795853B (zh) * 2018-05-28 2021-08-24 天津博雅秀岩生物技术有限公司 制备犬胎膜间充质干细胞的方法和犬胎膜间充质干细胞
JP2024513560A (ja) * 2021-04-06 2024-03-26 バイオエイジ ラブス， インコーポレイテッド 加齢に関連する筋肉状態を処置するためのアペリン受容体モジュレーター
WO2024072907A1 (en) 2022-09-27 2024-04-04 BioAge Labs, Inc. Apelin receptor agonists for treating muscle conditions
WO2024148104A1 (en) 2023-01-03 2024-07-11 BioAge Labs, Inc. Combination therapy of apelin receptor agonist and glp-1 receptor agonist for treating a disease or condition associated with weight gain

Family Cites Families (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4681943A (en) * 1984-11-30 1987-07-21 The Dow Chemical Company 1-acyl-1-(2-pyridinyl)semicarbazides
JPS62149673A (ja) * 1985-09-05 1987-07-03 Sumitomo Chem Co Ltd ピリジン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする植物病害防除剤
DE3825867A1 (de) 1988-03-04 1989-09-14 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte sulfonylaminoazole und ihre verwendung als herbizide
EP0409332A3 (en) 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
DE3928605A1 (de) 1989-08-30 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte sulfonylaminoazole
CA2075639A1 (en) 1990-02-13 1991-08-14 William J. Greenlee Triazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
JPH0511439A (ja) 1990-09-13 1993-01-22 Fuji Photo Film Co Ltd 光重合性組成物
DE4035141A1 (de) 1990-11-06 1992-05-07 Bayer Ag Substituierte sulfonylaminotriazolylpyrimidine
CZ283018B6 (cs) 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
SE9103397D0 (sv) 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
JP3217846B2 (ja) * 1992-03-04 2001-10-15 クミアイ化学工業株式会社 トリアゾール誘導体及び殺虫剤
EP0630374B1 (en) 1992-03-13 2001-09-05 MERCK SHARP & DOHME LTD. Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
US5411839A (en) 1993-01-15 1995-05-02 Eastman Kodak Company Image formation in color reversal materials using strong inhibitors
EP0807112B1 (en) 1995-02-03 2001-09-05 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials
US5563026A (en) 1995-04-28 1996-10-08 Eastman Kodak Company Color negative element having improved green record printer compatibility
DE19725450A1 (de) 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
JP3788676B2 (ja) 1997-11-11 2006-06-21 富士写真フイルム株式会社 有機エレクトロルミネツセンス素子材料およびそれを使用した有機エレクトロルミネツセンス素子
ATE222894T1 (de) 1998-02-13 2002-09-15 Upjohn Co Substituierte aminophenylisoxazolinderivate verwendbar als antimikrobielle agenzien
EP1060179A1 (en) 1998-02-25 2000-12-20 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Substituted aminomethyl isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
WO2001017995A1 (en) 1999-09-10 2001-03-15 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2403537A1 (en) 2000-03-16 2001-10-11 Genesoft, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
AU2001242749A1 (en) 2000-03-23 2001-10-03 Takeda Chemical Industries Ltd. Peptide derivative
CA2409819C (en) 2000-05-19 2009-09-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Triazole derivatives
AU2002232919A1 (en) 2000-12-29 2002-07-16 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
EP1353674A1 (en) 2000-12-29 2003-10-22 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
EP1390353A1 (en) * 2001-04-27 2004-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
US6787555B2 (en) 2001-04-30 2004-09-07 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
US6727364B2 (en) 2001-04-30 2004-04-27 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
US6790846B2 (en) 2001-05-24 2004-09-14 The Procter & Gamble Company Isoxazolone compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
JP2003005356A (ja) 2001-06-20 2003-01-08 Fuji Photo Film Co Ltd 電子線又はｘ線用ネガ型レジスト組成物
DE10138569A1 (de) 2001-08-06 2003-04-30 Bayer Ag Regulation des APJ-Rezeptors
JP2003321456A (ja) 2002-04-30 2003-11-11 Fuji Photo Film Co Ltd ５−アミノ−４−含窒素芳香族ヘテロ環置換ピラゾール類の製造方法
CA2496565C (en) 2002-08-23 2013-04-02 Ribapharm Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7084145B2 (en) 2002-10-25 2006-08-01 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy
AU2003300099A1 (en) 2003-01-02 2004-07-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING TGF-Beta
US7169797B2 (en) 2003-02-14 2007-01-30 Abbott Laboratories Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
US20040167188A1 (en) 2003-02-14 2004-08-26 Zhili Xin Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
WO2004078923A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Plexxikon, Inc. Pyk2 crystal structure and uses
US20090048301A1 (en) 2003-07-09 2009-02-19 Imclone Systems Incorporated Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents
US7371757B2 (en) 2003-08-15 2008-05-13 Astrazeneca Ab Fused heterocycles as inhibitors of glutamate racemase(MURI)
EP1677786A1 (en) 2003-10-18 2006-07-12 Bayer HealthCare AG 5-substituted 2-(phenylmethyl)thio-4-phenyl-4h-1,2,4-triazole derivatives and related compounds as gaba-agonists for the treatment of urinary incontinence and related diseases
JP2005170939A (ja) 2003-11-20 2005-06-30 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病の予防・治療剤
WO2005073193A1 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7297168B2 (en) 2004-02-02 2007-11-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
DE102004008141A1 (de) 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
US20050288347A1 (en) 2004-03-26 2005-12-29 Hodge Carl N Certain triazole-based compounds, compositions, and uses thereof
EP1773807A2 (en) 2004-06-14 2007-04-18 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7399317B2 (en) 2004-08-26 2008-07-15 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
KR101214665B1 (ko) 2004-09-16 2012-12-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 트리아졸 유도체 또는 그의 염
KR101374553B1 (ko) 2004-11-18 2014-03-17 신타 파마슈티칼스 코프. Ｈｓｐ90 활성을 조절하는 트리아졸 화합물
US20060156480A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
JPWO2006080533A1 (ja) 2005-01-31 2008-06-19 持田製薬株式会社 ３−アミノ−１，２，４−トリアゾール誘導体
US8399464B2 (en) 2005-03-09 2013-03-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha HSP90 inhibitor
CA2598899A1 (en) 2005-03-09 2006-09-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel hsp90 inhibitor
EP1863484A1 (en) 2005-03-21 2007-12-12 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
AU2006235759B2 (en) 2005-04-06 2011-07-28 Msd K.K. 1,4-substituted piperazine derivative
JPWO2007007688A1 (ja) 2005-07-08 2009-01-29 持田製薬株式会社 ３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール誘導体
WO2007021941A2 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Icagen, Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
EP2308852A1 (de) 2005-08-21 2011-04-13 Abbott GmbH & Co. KG 5-Ring-Heteroaromaten-Verbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
US8673848B2 (en) 2012-01-27 2014-03-18 Novartis Ag Synthetic apelin mimetics for the treatment of heart failure
CN101426766B (zh) 2006-04-19 2014-03-26 默克雪兰诺有限公司 用作mek抑制剂的杂芳基取代的芳基氨基吡啶衍生物
TW200800260A (en) 2006-05-25 2008-01-01 Synta Pharmaceuticals Corp Method for treating proliferative disorders associated with protooncogene products
US8063083B2 (en) 2006-05-25 2011-11-22 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating non-Hodgkin's lymphoma
WO2007139952A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for the preparation of triazole compounds with hsp90 modulating activity
AU2012200157B2 (en) 2006-05-25 2014-08-21 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders associated with protooncogene products
AU2007267847B2 (en) 2006-05-25 2012-04-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
EP2035396B1 (en) 2006-05-25 2014-05-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
ES2431466T3 (es) 2006-06-30 2013-11-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de piridinonil pdk1
US7718683B2 (en) 2006-07-14 2010-05-18 Chemocentryx, Inc. Triazolyl phenyl benzenesulfonamides
US7683176B2 (en) 2006-07-14 2010-03-23 Chemocentryx, Inc. Triazolyl pyridyl benzenesulfonamides
US8188075B2 (en) 2006-08-17 2012-05-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
US20110046125A1 (en) 2006-10-19 2011-02-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating infections
US20100280032A1 (en) 2006-10-26 2010-11-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating inflammatory disorders
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
BRPI0807219A2 (pt) 2007-02-08 2015-05-26 Synta Pharmaceuticals Corp Composto de tiazol que modulam a atividade de hsp90
US7909187B2 (en) 2007-02-20 2011-03-22 Lonzell Montgomery Modular baby bottle system
US8993608B2 (en) 2007-03-12 2015-03-31 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for inhibiting topoisomerase II
WO2008153730A2 (en) 2007-05-25 2008-12-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders associated with mutations in c-met
EP3173414A1 (en) 2007-07-17 2017-05-31 ACEA Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents
WO2009023211A1 (en) 2007-08-13 2009-02-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
TW200922564A (en) 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc CDK inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009075890A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for synthesis of triazole compounds that modulate hsp90 activity
WO2009085230A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
US9029376B2 (en) 2008-06-03 2015-05-12 Siga Technologies, Inc. Small molecule inhibitors for the treatment or prevention of dengue virus infection
WO2010003022A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Genentech, Inc. Isoindolone derivatives as mek kinase inhibitors and methods of use
JP5544358B2 (ja) 2008-07-01 2014-07-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 置換二環式ヘテロ環化合物と使用方法
US20100031237A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 International Business Machines Corporation Methods for Detecting Inter-Module Dependencies
EP2323737A2 (en) 2008-08-08 2011-05-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
CN102316872B (zh) 2008-11-26 2016-12-21 萨蒂奥根制药公司 治疗肥胖症和糖尿病的胆汁酸再循环抑制剂
DE102008059702A1 (de) 2008-12-01 2010-06-02 Byk-Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung rheologisch wirksamer Harnstoffurethane in organischen Salzen
EP2438052A1 (en) 2009-06-05 2012-04-11 Oslo University Hospital HF Azole derivatives as wtn pathway inhibitors
AU2010259002B2 (en) 2009-06-08 2014-03-20 Nantbio, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
JP2013513605A (ja) 2009-12-11 2013-04-22 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｔｇｒ５アゴニスト
KR101955691B1 (ko) 2010-03-30 2019-03-07 베르선 코포레이션 트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
WO2011133521A2 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a vegf inhibitor
US20130172333A1 (en) 2010-05-20 2013-07-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Formulation and dosing of hsp90 inhibitory compounds
EP3593802A3 (en) 2010-05-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
CN103140483B (zh) 2010-07-15 2015-06-24 拜耳知识产权有限责任公司 作为杀虫剂的新杂环化合物
US20130266636A1 (en) 2010-08-12 2013-10-10 The Regents Of The University Of California Methods for blocking cell proliferation and treating diseases and conditions responsive to cell growth inhibition
US20130158063A1 (en) * 2010-08-24 2013-06-20 Georgetown University Compounds, Compositions and Methods Related to PPAR Antagonists
JP5517890B2 (ja) * 2010-11-15 2014-06-11 サンデン株式会社 ショーケース及び照明モジュール
CN103429583A (zh) * 2010-12-08 2013-12-04 奥斯陆大学医院公司 作为wnt信号通路抑制剂的三唑衍生物
WO2012116247A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Hsp90 inhibitory compounds in treating jak/stat signaling-mediated cancers
WO2013020108A2 (en) 2011-08-04 2013-02-07 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pancreatitis
WO2013032939A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Metabolex, Inc. Bicyclic agonists of gpr131 and uses thereof
SG11201401816SA (en) 2011-10-28 2014-05-29 Lumena Pharmaceuticals Inc Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
EA201891154A1 (ru) 2011-10-28 2019-02-28 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Ингибиторы рециклинга желчных кислот при лечении холестатических заболеваний печени у детей
CA2853806C (en) 2011-11-02 2020-07-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
WO2013067162A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors
US20150011466A1 (en) 2012-01-09 2015-01-08 Anchor Therapeutics, Inc. APJ Receptor Compounds
WO2013106614A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
CA2868258A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole derivatives as hsp90 inhibitors
US9957247B2 (en) 2012-06-07 2018-05-01 Georgia State University Research Foundation, Inc. SecA inhibitors and methods of making and using thereof
US20140005181A1 (en) * 2012-06-21 2014-01-02 Sanford-Burnham Medical Research Institute Small molecule antagonists of the apelin receptor for the treatment of disease
PL2897939T3 (pl) 2012-09-21 2017-08-31 Sanofi Pochodne amidu kwasu benzoimidazolo-karboksylowego do leczenia chorób metabolicznych i sercowo-naczyniowych
EP3907237A1 (en) 2012-12-20 2021-11-10 Amgen Inc. Apj receptor agonists and uses thereof
AU2014237312B2 (en) 2013-03-15 2019-03-28 Shifa Biomedical Corporation Anti-proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (anti-PCSK9) compounds and methods of using the same in the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases
UY35517A (es) 2013-04-04 2014-10-31 Mabxience S A Un procedimiento para aumentar la formación de ácido piroglutamico de una proteína
ES2959183T3 (es) 2013-05-30 2024-02-21 Washington University St Louis Derivados de manosa y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas
CA2942940A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of compounds inhibiting apelin / apj / gp130 signaling for treating cancer
US10590407B2 (en) 2014-04-24 2020-03-17 Nanyang Technological University Asx-specific protein ligase
US10570128B2 (en) * 2014-05-28 2020-02-25 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Agonists of the apelin receptor and methods of use thereof
US10377718B2 (en) 2014-06-06 2019-08-13 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
US20160058705A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Jayakumar Rajadas Compositions and methods for treating cardiovascular and pulmonary diseases and disorders with apelin
RS60353B1 (sr) 2015-05-20 2020-07-31 Amgen Inc Agonisti triazola apj receptora
EA034912B1 (ru) 2015-06-03 2020-04-06 Бристол-Маерс Сквибб Компани 4-гидрокси-3-(гетероарил)пиридин-2-оновые агонисты apj для применения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний
EP3115826A1 (de) 2015-07-06 2017-01-11 Trumpf Laser Marking Systems AG Vorrichtung zur ablenkung eines laserstrahls
WO2017010058A1 (ja) 2015-07-14 2017-01-19 パナソニックＩｐマネジメント株式会社 識別媒体認識装置および識別媒体認識方法
MX2018004344A (es) 2015-10-14 2018-05-01 Squibb Bristol Myers Co 2,4-dihidroxi-nicotinamidas como agonistas del recepor de apelina (apj).
US10626096B2 (en) 2015-11-24 2020-04-21 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Azole derivatives as apelin receptor agonist
US11390616B2 (en) 2015-12-04 2022-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Apelin receptor agonists and methods of use
EP3386976A1 (en) 2015-12-09 2018-10-17 Research Triangle Institute, International Improved apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
WO2017192485A1 (en) * 2016-05-03 2017-11-09 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor

Also Published As

Publication number Publication date
LT3300500T (lt) 2020-05-25
JP2017036260A (ja) 2017-02-16
JP2017061546A (ja) 2017-03-30
TW201706248A (zh) 2017-02-16
US10058550B2 (en) 2018-08-28
CN108137545B (zh) 2020-09-22
US20160340336A1 (en) 2016-11-24
UY36684A (es) 2016-12-30
ME03733B (me) 2021-01-20
PE20180529A1 (es) 2018-03-19
US20190100510A1 (en) 2019-04-04
JO3653B1 (ar) 2020-08-27
US20170281625A1 (en) 2017-10-05
MA42145A (fr) 2018-04-04
PH12017502107A1 (en) 2018-04-02
EA201792536A1 (ru) 2018-10-31
US10344016B2 (en) 2019-07-09
HK1253366A1 (zh) 2019-06-14
US9868721B2 (en) 2018-01-16
US20170037026A1 (en) 2017-02-09
SI3300500T1 (sl) 2020-07-31
MX2017014818A (es) 2018-02-09
JP6356364B1 (ja) 2018-07-11
AR104716A1 (es) 2017-08-09
CO2017012991A2 (es) 2018-03-28
CA2985542C (en) 2023-10-10
US20170042872A1 (en) 2017-02-16
JP2018524281A (ja) 2018-08-30
RS60353B1 (sr) 2020-07-31
PT3300500T (pt) 2020-05-19
ES2791315T3 (es) 2020-11-03
EP3300500B9 (en) 2021-01-13
US9573936B2 (en) 2017-02-21
JP6055150B1 (ja) 2016-12-27
PL3300500T3 (pl) 2020-08-24
US9656997B2 (en) 2017-05-23
US9845310B2 (en) 2017-12-19
JP6130964B2 (ja) 2017-05-17
EP3300500A1 (en) 2018-04-04
TWI606039B (zh) 2017-11-21
KR102653667B1 (ko) 2024-04-03
CN108137545A (zh) 2018-06-08
CL2017002922A1 (es) 2018-03-16
US20180319773A1 (en) 2018-11-08
BR112017024618A2 (pt) 2018-11-13
ZA201707706B (en) 2022-11-30
US9656998B2 (en) 2017-05-23
HUE050317T2 (hu) 2020-11-30
US9745286B2 (en) 2017-08-29
CY1123451T1 (el) 2022-03-24
TN2017000483A1 (en) 2019-04-12
BR112017024618B1 (pt) 2023-03-14
HRP20200690T1 (hr) 2020-07-24
WO2016187308A1 (en) 2016-11-24
DK3300500T3 (da) 2020-05-18
AU2016263564A1 (en) 2017-11-30
NZ737004A (en) 2022-10-28
CA2985542A1 (en) 2016-11-24
KR20180011164A (ko) 2018-01-31
US20170042897A1 (en) 2017-02-16
AU2016263564B2 (en) 2019-12-05
IL255459A (en) 2018-01-31
US20170035744A1 (en) 2017-02-09
EA034776B1 (ru) 2020-03-19
US20170044131A1 (en) 2017-02-16
MY193818A (en) 2022-10-27
US10221162B2 (en) 2019-03-05
EP3300500B1 (en) 2020-02-26
US9751864B2 (en) 2017-09-05
MA42145B1 (fr) 2020-05-29
US20170042871A1 (en) 2017-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119932C2 (uk) Триазолові агоністи рецептора apj
UA77167C2 (uk) Похідні заміщених алкіламінів та їх застосування
EA032030B1 (ru) Соединения в качестве ингибиторов реаранжированной во время трансфекции (ret) киназы
HUE033423T2 (en) Pyridine derivatives as rearrangement (RET) kinase inhibitors during transfection
CA3158743A1 (en) Triazole carbamate pyridyl sulfonamides as lpa receptor antagonists and uses thereof
JP2022519770A (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとしての置換二環式化合物
CA3013927C (en) Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators
US11000512B2 (en) Use of DDX3 inhibitors as antiproliferative agents
AU2016323254A1 (en) Non-steroidal glucocorticoid receptor modulators for local drug delivery
CN109553604A (zh) 4-氨基嘧啶衍生物作cxcr4抑制剂及其应用
RU2773288C2 (ru) Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
AU2023257780A1 (en) Compound, aldehyde dehydrogenase 2 activator, pharmaceutical composition, and therapeutic and/or prophylactic drug