UA77167C2 - Похідні заміщених алкіламінів та їх застосування - Google Patents

Похідні заміщених алкіламінів та їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA77167C2
UA77167C2 UA2003087598A UA2003087598A UA77167C2 UA 77167 C2 UA77167 C2 UA 77167C2 UA 2003087598 A UA2003087598 A UA 2003087598A UA 2003087598 A UA2003087598 A UA 2003087598A UA 77167 C2 UA77167 C2 UA 77167C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino
substituted
ylmethyl
nicotinamide
alkyl
Prior art date
Application number
UA2003087598A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Гьокінг Чен
Джеффрі Адамс
Джин Беміс
Шон Букер
Гьолін Кей
Майкл Кроген
Лусіан Діп'єтро
Селія Домінігез
Даніель Елбаум
Жюлі Жермен
Стефані Генс-Мейер
Майкл Хендлі
Кі Хьянг
Джозеф Л. Кім
Те-Сьонг Кім
Алєксандер Кісєльов
Ксяоху Уйанг
Вінод Ф. Пател
Лєон М. Сміт
Маркіан Стек
Ендрю Таскер
Нінг Ксі
Шімін Ксю
Честер Ченгьянг Юян
Original Assignee
Амген Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Амген Інк. filed Critical Амген Інк.
Publication of UA77167C2 publication Critical patent/UA77167C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Вибрані гетероциклічні сполуки є ефективними у профілактиці й лікуванні захворювань, наприклад, пов’язаних з ангіогенезом. Представленим винаходом охоплюються нові сполуки, аналоги, попередники та їх фармацевтично прийнятні похідні, фармацевтичні композиції, методи профілактики й лікування хвороб й розладів, в тому числі онкологічних та їм подібних. Пропонуються також способи отримання окреслених сполук й проміжних сполук, що були використані у цих способах.

Description

Опис винаходу
Протеїнкінази являють собою велику групу білків, які відіграють центральну роль у регуляції 2 найрізноманітніших клітинних процесів, здійснюючи підтримуючий контроль клітинної функції. До числа таких кіназ, поряд з іншими, належать: арт!, АК, рсі-ар1, ВІК, Вік, ВІК, с-КИ, с-теї, с-вгс, СОКІ, СОК2, СОКЗ, сОоКка, СОоК5, СОоКб, СОК7, СОКв, СОКУО, СОКТО, скайп, СЕК, СЗК, ЕСЕК, ЕгрВ2, ЕгрВ3З, ЕгЬВА, ЕгК, Рак, Рез,
ЕСЕКІ, ЕОЕК2, ЕОЕКЗ, ЕОЕК4, ЕОЕКБ5, Рог, ЯКІ, Ерв, ЕК, Руп, НекК, ІСБ-1К, ІМ5-К, Чак, Кок, І ск, Гуп, МЕК, рів, РОСЕК, РІК, РКС, РУКО, гов, Це, Це2, ТКК, Мез і 7АР7О. Інгібування таких кіназ набуває великого терапевтичного значення.
Відомо, що деякі хвороби пов'язані з розрегульованим ангіогенезом. До таких хвороб належать, наприклад, очна неоваскуляризація, включаючи ретинопатії (у тому числі діабетичну ретинопатію), вікова плямиста дегенерація, псоріаз, гемангіобластома, гемангіома, атеросклероз, запальні захворювання, такі як ревматоїдні і ревматичні запалення, зокрема артрит (включаючи ревматоїдний артрит), або інші хронічні запальні 72 захворювання, такі як хронічна астма, артеріальний або посттрансплантаційний атеросклероз, ендометріоз, і неопластичні хвороби, наприклад, так звані тверді та рідкі новоутворення (у тому числі лейкемія).
У центрі мережі регуляції росту і диференціації васкулярної системи та її компонентів під час як ембріонального розвитку, так і нормального росту, а також у численних патологічних аномаліях і захворюваннях лежить ангіогенний фактор, відомий як судинний ендотеліальний фактор росту (ІМЕСЕ: Мазсшаг Епаоїпеїіа!
Сугоуйн Еасіог, який спочатку називався фактором проникності судин, МРЕ: Мазсцаг Регтеаріїйу Расіогі|, і його клітинні рецептори, див. (О.Вгеїег еї а!., Тгепаз іп Сеї! Віоіоду, 6, 454-6 (1996)).
МЕСЕ-фактором є димерний дисульфид-зв'язаний 46-кКОа глікопротеїн, споріднений із "тромбоцитарним фактором росту" |РОСЕ: РіІагеіеї-Оегімей Сгомй ГРасіог|; він утворюється в нормальних і злоякісних клітинах і є ендотеліальним мітогеном, специфічним для даної клітини. Він виказує ангіогенну активність у тестових с системах іп мімо (наприклад у роговиці кролику), є хемотактичним для ендотеліальних клітин і моноцитів і Ге) індукує плазміногенні активатори в ендотеліальних клітинах, що беруть участь у протеолітичній деградації позаклітинної матриці в ході формування капілярів. Відомо про існування численних ізоформ МЕСЕ, що виказують порівнянну з ним біологічну активність, але відрізняються типом клітин, у яких вони утворюються, і спроможністю зв'язувати гепарин. Крім того, існують також інші члени сімейства МЕСБЕ, такі як "плацентний в фактор росту" (РІСЕ) і МЕСБ-С. «со
Рецепторами МЕСЕ (МЕСЕК) є трансмембранні рецепторні тирозинкінази. Вони характеризуються наявністю в них зовнішньоклітинного домену із сьома імуноглобуліноподібними доменами і внутрішньоклітинним доменом -- тирозинкінази. Відомі різні типи рецепторів МЕСЕ, наприклад МЕСЕМК-1 (відомий також як ЯЙС1), МЕСЕК-2 ча (відомий також як КОК) і МЕСЕНК-3. 3о Численні види пухлин у людей, особливо це стосується гліом і карцином, мають високі рівні МЕСЕ і його в рецепторів. Це спонукало виникнення гіпотези про те, що МЕСЕ, виділений злоякісними клітинами, стимулює ріст кров'яних капілярів і проліферацію ендотелію пухлини в результаті збільшеного постачання крові, що прискорює ріст пухлини. Підвищений МЕСЕ може пояснити церебральний набряк у хворих на гліому. Прямий доказ ролі «
МЕСЕ як фактора ангіогенезу пухлин іп мімо отримано в роботах з інгібування активності МЕСР. Це З здійснювалося за допомогою антитіл проти МЕСЕ із домінант-негативними мутантами МЕСЕК-2, що інгібували с трансдукцію сигналу, і з використанням методів РНК протизмістових МЕСЕ. Всі ці прийоми зменшували ріст
Із» гліомних та інших пухлинних клітин іп мімо як наслідок інгібованого пухлинного ангіогенезу.
Ангіогенез вважається абсолютною передумовою для пухлин, що ростуть до діаметра більше 1-2мм; до цієї межі кисень і живильні речовини можуть постачатися до пухлинних клітин шляхом дифузії. Таким чином, після того, як пухлина досягає певних розмірів, її ріст, незалежно від її походження і причини виникнення, цілком 7 визначається ангіогенезом. -І В активності протипухлинних інгібіторів ангіогенезу важливу роль відіграють три принципові механізми: 1) інгібування росту судин, особливо капілярів, у безсудинні залишкові пухлини, у результаті чого ріст пухлини - не відбувається завдяки встановленню балансу між загибеллю клітин і проліферацією; 2) утруднення міграції
Ге»! 20 пухлинних клітин Через відсутність току крові до пухлини і від неї; 3) інгібування ендотеліальної проліферації клітини, що дозволяє уникнути ефекту стимулювання росту навколишніх тканин від ендотеліальних "м клітин, що звичайно заповнюють судини, див. (К. СоппеїЇ апа У. Веере, Ехр. Оріп. Тпег. Раїепів, 11, 77-114 (2001).
МЕСЕ-фактори унікальні в тому, що вони є єдиними відомими факторами ангіогенного росту, що роблять 29 внесок у гіперпроникність судин і формування набряку. Дійсно, гіперпроникність і набряк судин, пов'язані з
ГФ) експресією або введенням багатьох інших факторів росту, очевидно, обумовлені проміжним утворенням МЕСЕ.
Запальний цитокінез стимулює утворення МЕСР. Гіпоксія призводить до помітного підйому регулювання о МЕС у різноманітних тканинах. Отже ситуації інфаркту, закупорки, ішемії, анемії або циркуляторних погіршень, звичайно, викликають МЕСЕЛ/РЕ-опосередковані відгуки. Гіперпроникність судин і пов'язані із нею набряки, 60 змінений трансендотеліальний обмін і макромолекуляна транссудація, що часто супроводжується діапедезом, можуть призводити до надлишкового матричного відкладення, аберантної проліферації строми, фіброзу і т.д.
Таким чином, МЕСРЕ-опосередкована гіперпроникність може помітно впливати на порушення зазначеної етіології.
У зв'язку з цим важливою терапевтичною задачею стає розробка регуляторів ангіогенезу.
У (патенті США Мо3226394 від 28 грудня 1965р. (ЗсПпіррег)) описані антраніламіди як депресанти центральної бо нервової системи (ЦНС). В японському (патенті УР2000256358) розкриті похідні піразолу, що блокують кальцієві канали з активованим звільненням кальцію. (Патент ЕР 9475000, опублікований 6 жовтня 1999р.), подає описи сполук-антагоністів РОЕ». (Публікація РСТ УМ/096/41795 від 27 грудня 1996р.| пропонує бензаміди на роль антагоністів вазопресину. (Патент МУО01/29009 пропонує амінопіридини як інгібітори КОК, а УМ/001/30745 - антранілові кислоти як інгібітори фосфодіестерази. У патенті МУО00/02851 від 20 січня 2000р. описані арилсульфоніламіноариламіди як активатори гуанілатциклази, а М/О98/45268 пропонує похідні нікотинаміду на роль інгібіторів РОЕ4. У патенті МУМО98/24771 повідомляється про бензаміди, що є антагоністами вазопресину).
У (патенті США Мо5532358 від 2 липня 1996р.| описаний синтез аміду 2-(циклопропіламіно)-М-(2-циклопропіламіно)-М-(2-метокси-4-метил-З3-піридиніл)-З-піридинкарбонової кислоти, 7/0 що є проміжним продуктом процесу одержання інгібіторів НІМ. Описано спроможність триазин-заміщених амінів до агрегатування |). Атег. Спет. Зос, 115, 905-16 (1993)). Були проведені випробування заміщених імідазолінів як антидепресантів (па. У. Неї Спет., 2, 129-32 (1992)). У роботі |Спет. Абзіг. 97:109837 (1981)| описані
М-(4-піридил)антраніламіди. У публікації |РСТ УМ/099/32477 від 1 липня 1999р.| описані антраніламіди в ролі антикоагулянтів. У (патенті США Моб140351) антраніламіди також використовувалися як антикоагулянти. У (публікації УУО99/62885 від 9 грудня 1999р.| описані 1-(4-амінофеніл)піразолі як протизапальні засоби. У (публікації РСТ УМУО00/39111 від б липня 2000р.| описане застосування амідів як інгібіторів фактора Ха. У
Ізаявці РСТ УМУО00/39117 від б липня 2000р.| гетероароматичні аміди також застосовувалися як інгібітори фактора Ха. У |заявці РСТ УМУО00/27819 від 18 травня 2000р.| говориться, що аміди антранілової кислоти є інгібіторами МЕС. У |заявці РСТ УМУОО00/27820 від 18 травня 2000р.| аміди М-арилантранілової кислоти 2о використовували як інгібітори МЕСРЕ. За даними |патенту ЕК22168227| 7-хлорхінолініламіни є протизапальними засобами. У Ізаявці УМО01/55114 від 2 серпня 2001р.) описане застосування нікотинамідів у лікуванні раку. У
Ізаявці МУМО01/55115 від 2 серпня 2001р.| описані нікотинаміди як індуктори апоптозу. У (заявці ММО01/85715 від 15 листопада 2001р.| описане застосування заміщених піридинів і піримідинів як засобів проти ангіогенезу.
ІЗаявки РСТ УМУО01/85691 і МУО01/85671 від 15 листопада 2001р.), а також (МУО01/81311 від 1 листопада 2001р.| сч ов пропонують використовувати аміди антранілової кислоти як інгібітори МЕСР. Проте сполуки, що є предметом даного корисної моделі, не описувалися раніше як інгібітори ангіогенезу, а також не застосовувалися для і) лікування раку.
Клас сполук, котрі можна застосовувати для лікування раку та ангіогенезу, описується формулою |:
БЕН пра лен - р я Коен де М. -
НКТ:
У а ок у : птах ТО 35 я і - де А! і А? незалежно один від одного можуть бути С, СН або М, а кільце А вибирають з: а) 5- або б-членного частково насиченого гетероциклілу, переважно дигідропірану, дигідротієнілу, дигідрофурилу, оксодигідрофурилу, піролінілу, дигідротіазолілу, дигідрооксазолілу, дигідроізотіазолілу, « дигідроізоксазолілу, імідазолінілу і піразолінілу, ш-в с Б) 5- або б--ленного гетероарилу, причому в кращому варіанті - з
І) б-ч-ленного гетероарилу, вибраного з тієнілу, фуранілу, піролілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, :з» піразолілу, ізоксазолілу, триазолілу або ізотіазолілу, у більш кращому варіанті 5-ч-ленний гетероарил вибирають з -І -І - б 50 що
Ф) іме) 60 б5 дих с й се ЯН
ОО й ес; рр ШЕ: пед схе Й : ДН 2: ЩЕ й І а НН ус Й зн В Жов й жк МЕ; осв: Шо ШЕ окон б ьо КО
Б. ; са Я срака ох тек - За зес тних й НК, тент г
ШО; зе й ав: ся й Бе я тд сте -а т ил АХ В б М пе дир й К Ви г зт: -ЯЇ : Е кі я
ЗУ М ДЕ о НН, Орхит я тя ПЕаф. 1 ак. то зЕ я век
М хр бе ож ве ех нем: ни - Бу Й те ср:
ШЕ Б п й . тк Н ЕЕ "кр де КН сна он ви ОМ ак в ОО . пар и Ж вебне ї смт ст й їх "ду - і се т; Ж. 000 Й се НЕ я
У. Я ок Шк тодяе: НИК сдех -ВАНИс се Й
ТЕ в соя Го се ше Щи Не, у я ЩО шо Бика: Ко щ 5 ; зи дже ЕЕ ой "АК. те ЗЕ дей
Ме Н (ех са щу ЗТ ї «р дикий за я ВЦяь
Й з і ву
Я спра іже сне я ан що: А ех и. Ше Ба в НН. Ба т рани ПЕ. тт о» Й ах: сф: ЛА В НО лів вки тій Я. КОДИ Я Й Я вла Ек ще тк Ж ре ЛЯ» с р; На ел
І со ше: о
Й АЖ и ги Бен же: па З з Ой зей из В і В ї-
Шо Ж рік» ТІ ПА дити ЕЕ - ще
Зо Е а слі де о - 5 ра свЙ Й Е то ї не с щ ! п йод. І«о)
БЕ У сан, ах СА де - з, ЕХ. ВК кт й ї -. АН їй й ї. а й М ее ї- й й зве . вд? Я Кр ай
Ко жщех цідае 0 кованх Ша Ж х "Я па що ресол Й ха ер зн Й
ГЕ но. Ж. д х Ще хе вк с й
Ко стевсст т КИЙ М Вк. З Біл Я ч 40. я Шо -
Я піар - ННЯ с пекан й Я тет. Й шк й в і іона св і ЕЕнк
Б «син Я ой що зе; хе ТА г Же хе. й ве ДЕ. я: ВИ
ТА: -ТЯй х. 5, кл х ї -І ле ї: що
ЕтеВ ж до -. . шт Ж: да ся ни дитин бфсоех й Я дае г тв Я. - З їх гій дес ЩЕ ще й В)
ЖИ ми хро ще Ді ЗЕ Б но
Фо ов Кс НН схо й шия -Ч їн ях Є б- КТ
І) переважно - з б--ленного гетероарилу, вибраного з піридилу, піразинілу, пірамідинілу, піридазинілу і ря триазинілу, особливо кращий б--ленний гетероарил вибирають з іме) 60 б5 рах
Е з г : з ї т тат ой З я
З і. й. її й. сно с п як М а я, дО й В ЕлвеВ лі ние ТИ а х їй ух я: й сля Як як ся ня нн ка з Я ЯН Я я Ша вия "в и нт св нти ня
Жак ку ші Ж дае дитей зних
Б с: я ГІ ер ринв но сне ЖК одн пр: Пер таня екс хе іЯ К с) 9-, 10- або 11-членного злитого частково насиченого гетероциклілу, переважно тетрагідрохінолінілу, а) 9- або 10-членного злитого гетероарилу, переважно з ї злитого 9-членного гетероарилу з числа бензотіенілу, бензотіазолілу, індолілу, бензимідазолілу, бензоксазолілу, бензофурилу, індазолілу і ї) злитого 10-членного гетероарилу, вибраного з хінолілу, ізохінолілу, нафтпіридинілу, хіноксалінілу і хіназолінілу, е) нафтилу і
У 4-, 5- або б-ч-ленного циклоалкенілу, переважно 5Б-членного циклоалкенілу, причому кращими є циклопентадієніл і циклопентеніл; де Х вибирають з ск ред с
БЕ ях " З ів ії: лк о тент ся гени СК:
Не Бу К яке щ ТОД ке о знімним Увнаиеа Ее ВИИАИьЯ
Ка «ЗА У ще ТИЖИК ОО де: (Те) ве: ІТкя - тій хо: ее ЗД айс ка пе -
Же: - їй : її г Ж - у ще кращому варіанті Х є їй -
Кїх вк ОХ я: « де 7 означає кисень або сірку; - де У вибирають з Й в! ж я: їй зе и"? у й з ее
З веж НИ: ШЕ ож: пови ЇЕ пад Д «а са сне - е т, що «а цй з. в щй Е -і щі сн зт по - : «Я . Кіз ей ве -й е ак. Жов ее ки як:
Ге») 50 тина ох пйН с тн Бех, т за жи "м -Е вів щих т вчЯ (що 2 Ми ле за сей м Кей Я леї й й
К. НА Не т х ще ї
Сй Ж Її Ж І причому в кращому варіанті У вибирають з ко я
Се сн з я -; «й Кон 60 ще: рин пай ше тий я ке ан ще зга
І те Но Тк ї Е з у ще кращому варіанті ХМ вибирають з б5 й шо и у ще більш кращому варіанті У--МН-СН»-, де КЗ і ЕР незалежно один від одного вибирають з Н, гало, ціано і
С. 4 алкілу, заміщеного групою К2, або де КЗ: і 2? разом утворюють Са-Су циклоалкіл, 70 у кращому варіанті - з Н, гало, ціано і С. алкілу, заміщеного групою Р, або де В: і
В? разом утворюють С4-Су циклоалкіл, у ще кращому варіанті - з Н, гало і С.» алкілу, а у ще більш кращому варіанті є Н; де К-7 вибирають з С.-С, алкіленілу, де одна з груп СНо може бути заміщена атомом кисню або групою -МН-, у кращому варіанті -3 С.-Со алкіленілу, де одна з груп СНо може бути заміщена атомом кисню або групою -МН-, у ще кращому варіанті - з С4-Со алкіленілу; де КЗ являє собою циклоалкіл, причому в кращому варіанті - С--Св циклоалкіл; де К вибирають з: а) заміщеного або незаміщеного 5-6--ленного гетероциклілу, переважно заміщеного або незаміщеного 5-6--ленного гетероарилу, що містить один або більше атомів азоту, у кращому варіанті - з 4-піразолілу, триазолілу, 4-піридилу, СМ д-піримідинілу, 5-піридинілу, б-піримідинілу, 4-піридазинілу або б-піридазинілу, у ще кращому варіанті - з г) 4-піридилу, 4-піримідинілу і 4-піридазинілу, з яких найкращим є 4-піридил; і р) заміщеного або незаміщеного злитого 9-, 10- або 11-членного гетероциклілу, причому в кращому варіанті - заміщеного або незаміщеного 9-10--ленного злитого гетероарилу, що містить один або більше атомів азоту, - у кращому варіанті - з індазолілу, хінолінілу, ізохінолілу або хіназолінілу, Ге у більш кращому варіанті - з індазолілу, 4-хінолілу, 5-хінолілу, б-хінолілу, 4-ізохінолілу, 5-ізохінолілу і б-ізохінолілу, причому заміщений К заміщується одним або більше замісниками, незалежно вибраними з гало, -- -О23, -583, -50283, -СО283, -«СОМАЗАЗ, -«СОвЗ, -«МАЗАЗ, -502М 83, -МАЗС(О)Ов3, -МАЗС(О)ВЗ, циклоалкілу, /|ча в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, нижчого алкілу, заміщеного групою К, ціано, нітро, нижчого алкенілу і нижчого алкінілу; - причому кращими є гало, ОБ3, -583, -СО283, -«СОМАЗЕЗ, -СОв3, -МеЕЗВЗ, 50О2МАЗВЗ, -МАЗС(ФООВ У, -МЕВЗс(О)83, -МЕЗС(О)МЕ 83, циклоалкіл, в разі необхідності заміщений 5-6--ленний гетероцикліл, заміщений феніл, С.» алкіл, ціано, С. ооксіалкіл, нітро і Сі. о галоїдалкіл; « де КЕ! вибирають з шо с а) заміщеного або незаміщеного 6-10-ч-ленного арилу, причому в кращому варіанті - з фенілу, нафтилу, ц інденілу та тетрагідронафтилу, з яких кращим є феніл, "» р) заміщеного або незаміщеного 5-6--ленного гетероциклілу, переважно - 5-6--ленного гетероарилу, у кращому варіанті - з тієнілу, піридилу, ппіримідинілу, піридазинілу, піразолілу, імідазолілу, -І оксазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, фурилу або піролілу, с) заміщеного або незаміщеного 9-10-ч-ленного злитого гетероциклілу, переважно - з 9-10--ленного злитого 7 гетероарилу, у кращому варіанті - з індазолілу, індолілу, 2,1,3-бензотіадіазолілу, ізохінолілу, хінолілу, - тетрагідрохінолілу, бензодіоксанілу та хіназолінілу, а) циклоалкілу і б е) циклоалкенілу, що причому заміщений К" є заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з гало, -ОКУ, -583, -СО283, -СОМЕЗВЗ, -СОв3, -МАЗВЗ, МН(С.-Су алкіленіл-«2"7), -50283, -5025МА8ЗВ3, -МАЗС(ООВУ, -МВЗС(0О)В3, в разі необхідності заміщеного циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, нижчого алкілу, заміщеного групою Б, ціано, нітро,
ГФ) нижчого алкенілу і нижчого алкінілу, у кращому варіанті Б" являє собою незаміщену групу або групу, заміщену 7 одним або більше замісниками, незалежно вибраними з гало, «ОКУ, -983, -50283, СОН, -«СОМАЗЕЗ, -СОВУ, -МЕ. 33, -МН(С1-Со алкіленіл-КУ), -(С.-Со алкіленіл)/мМеЗв3, -5302МвВЗ33, -МАЗС(О0ООВЗ, -МАЗС(ОВЗ, в разі во необхідності заміщеного циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного 5-6-ч-ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, в разі необхідності заміщеного феніл-С-»о алкенілу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероцикліл-С-о алкіленілу, С. алкілу, ціано, Сію гідроксіалкілу, нітро і
С. галоїдалкілу, у ще кращому варіанті К' являє собою незаміщену групу або групу, заміщену одним або більше замісниками, вибраними з хлору, фтору, брому, метоксі, феноксі, бензилу, метилтіо, метилу, етилу, 65 трифторметилу, дифторметилу, пентафторетилу, оксиметилу, ціано, карбоксі, амінокарбонілу, метилкарбонілу, аміно, метиламіно, циклопропілу, циклогексилу, піперидинілу, морфолінілу, М-метилпіперазинілу,
М-етилпіперазинілу, морфолінілметилу, метилпіперидинілметилу, метилпіперазинілметилу, метиламінотіокарбонілу, М-метиламінометиленілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, М,М-діетиламіно та
М,М-диметиламіно; де ВК? являє собою один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, гало,
ОВУ, оксо, -З83, -СО283, -СОВЗ, «СОМ, -«МАЗВУ, -502МА 3, -«МЕЗС(О)ОВ3, -МЕЗС(О)В3, циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілалкіленілу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного гетероарилалкіленілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, нижчого алкілу, ціано, нижчого гідроксіалкілу, нижчого карбоксіалкілу, нітро, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу, нижчого 70 аміноалкілу, нижчого алкіламіноалкілу і нижчого галоїдалкілу, у кращому варіанті В2 являє собою один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, гало, -ОК З оксо, -583, -с0о83, -сСОовЗ, -сСОоМАеЗвЗ, -МеЗВЗ, -502МвЗВЗ, -МеЗС(0О)Ов3, -МАЗС(О)В3, циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, Сію алкілу, ціано, С.» оксіалкілу, С4.з карбоксіалкілу, нітро, Со.з алкенілу, Со.з алкінілу і Со з галоїдалкілу; 19 ВЗ вибирають з Н, нижчого алкілу, фенілу, 5-6-членного гетероциклілу, Сз-Св циклоалкілу і нижчого галоїдалкілу, переважно - з Н, С.» алкілу, фенілу, Сз.Св циклоалкілу і С. галоїдалкілу, у кращому варіанті - з Н, метилу, фенілу, циклопропілу, циклогексилу і трифторметилу;
В" незалежно вибирають з Со 4 алкіленілу, Со 4 алкеніленілу і Со 4 алкініленілу, де одна з груп СНо може бути заміщена атомом кисню або групою -МН-, у кращому варіанті це Со.з алкіленіл, в якому одна з груп СН може бути заміщена атомом кисню або групою -МН-, а в найкращому варіанті це є Со.з алкіленіл;
В? вибирають з Н, нижчого алкілу, фенілу і нижчого аралкілу, переважно - з Н, метилу або етилу; вибирають з Н, метилу або С. » алкілу, с 25 переважно - з Н або С...» алкілу; і
ЕЕ: вибирають з Н, метилу і в разі необхідності заміщеного фенілу; і9)
В" вибирають з Н, фенілу, 5-6--ленного гетероциклілу і Сз.Св циклоалкілу; де р приймає значення від 0 до 2, переважно р-2; та їх фармацевтично прийнятні солі; - за умови, що А не є нафтил, коли Х означає -С(О)МН- і коли ВК! означає феніл, коли У являє собою -МНСН 5- «со і коли КЕ означає 4-піридил; далі за умови, що А не є піридил, коли Х означає -С(О)МН- і коли КБ! означає 4-ІЗ,5-біс(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|реніл, коли М являє собою -М(СН 53) і коли В означає 7 4-метилпіперидиніл; далі за умови, що А не є піридил, коли Х являє собою -С(О)МН- і коли У означає -МНОН»- і М коли ЖК означає /4-піридилпіперидин-4-іл, 1-третбутилпіперидин-4-іл, 1-ізопропілпіперидин-4-іл або
Зо 1-циклоалкілпіперидин-4-іл; далі за умови, що А не є піридил, коли Х являє собою -С(О)МН і коли БК! означає - 4-І3-(З-піридил)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|реніл, коли М являє собою -МНОСН 25- і коли К означає 4-піридил; і далі за умови, що К означає незаміщений 2-тієніл, 2-піридил або З-піридил.
Винаходом також охоплюються сполуки, що описуються формулою ЇЇ « сн р к а яв Ще Її. ну не ;» т ке Цій не Я - 45 в де Ка і ЕР незалежно вибирають з Н, гало, С... алкілу і м(У,
Ш- причому кращим є Н; п--0-2, в кращому варіанті - 1-2; - К вибирають з а) незаміщеного або заміщеного 5- або б--ленного азотвмісного гетероарилу, і
Ме, р) незаміщеного або заміщеного 9- або 10--ленного злитого азотвмісного гетероарилу, "М переважно - з 4-піридилу, піримідинілу, триазолілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, хінолілу, ізохінолілу, нафтиридинілу або хінозалінілу, де К заміщений одним або більше замісниками, вибраними з гало, аміно- і гідроксі, Сів алкілу, Сів галоїдалкілу і С. в алкоксі, переважно - одним або більше замісниками, вибраними з хлору, фтору, аміногрупи, гідроксі, метилу, етилу,
Ф) пропілу, трифторметилу, метоксі і етоксі; ко В" вибирають з незаміщеного або заміщеного арилу, 5-6--ленного гетероарилу і 9-10-ч-ленного злитого гетероарилу, во переважно - з незаміщеного або заміщеного фенілу, тетрагідронафтилу, нафтилу, ізохінолілу, хінолілу, піридилу, піримідинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, нафтиридинілу, хінозалінілу, тетрагідрохінолінілу, індазолілу, бензотієнілу, бензофурилу, бензимідазолілу, бензоксазолілу або бензотіазолілу, де ВЕ! заміщений одним або більше замісниками, вибраними з гало, 65 С..в6 алкілу, в разі необхідності заміщеного Сз.8 циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, Сів галоїдалкокси, в разі необхідності заміщеного фенілоксі, бензилу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероцикліл-С.-Со-алкіленілу, в разі необхідності заміщеного гетероарилу, в разі необхідності заміщеного гетероарилокси, С.і.8 галоїдалкілу і С4 6 алкоксі, причому кращими є хлор, фтор, аміногрупа, гідроксигрупа, циклогексил, фенілметил, морфолінілметил, метилпіперидинілметил, метилпіперазинілметил, етил, пропіл, трифторметил, фенілоксі, метоксі й етоксі;
В2 означає один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, гало,
С..в алкілу, С4.6 галоїдалкілу, Сі.6 алкоксі, Сі 6 галоїдалкоксі, С4.6 карбоксіалкілу, незамещеного або заміщеного арилу і незаміщеного або заміщеного 5-6--ленного гетероарилу, де кращими є 70 один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, хлору, брому, аміногрупи, гідроксі, метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, метоксі, етоксі, трифторметоксі, карбоксиметилу, незаміщеного або заміщеного фенілу і незаміщеного або заміщеного гетероарилу, вибраного з тієнілу, фуранілу, піридилу, імідазолілу і піразолілу; і де КЗ означає Н або С. » алкіл; та їх фармацевтично прийнятні ізомери і солі.
Винахід стосується також сполук, що описуються формулою ПІ ел з
ІВ ля Е ще
М НМ гів
МЕ тн НИ Яся ; ЛИН. дя х: й а Я:
ЩЕ й ях т. іже що де В: і Е? незалежно вибирають з Н, гало, С. далкілу і (2 9)», з яких кращим є Н; п-0-2; переважно 1-2; сч
К вибирають з а) незаміщеного або заміщеного 5- або б-ч-ленного азотвмісного гетероарилу і (о) р) незаміщеного або заміщеного 9- або 10--ленного злитого азотвмісного гетероарилу, переважно - з 4-піридилу, піримідинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу індазолілу, хінолілу, ізохінолілу, нафтиридинілу або хінозалінілу, причому К є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з їч- зр ало, аміногрупи, гідроксі, Сі.6 алкілу, С..в6 галоїдалкілу і С..6 алкоксі, переважно -одним або більше замісниками, (Се) вибраними з хлору, фтору, аміногрупи, гідроксі, метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, метоксі і етоксі; «-
В вибирають з незаміщеного або заміщеного арилу, 5-б--ленного гетероарилу і 9-10-членного злитого гетероарилу, переважно - з незаміщеного або заміщеного фенілу, тетрагідронафтилу, ї- нафтилу, ізохінолілу, хінолілу, піридилу, піримідинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, ї- нафтиридинілу, хінозалінілу, тетрагідрохінолінілу, індазолілу, бензотієнілу, бензофурилу, бензимідазолілу, бензоксазолілу або бензотіазолілу, причому КЕ! є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з « гало, С..в алкілу, в разі необхідності заміщеного Сз.в циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, С1.6 70 галоїдалкоксі, в разі необхідності заміщеного фенілоксі, бензилу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного 8 с гетероцикліл-С.-Со-алкіленілу, в разі необхідності заміщеного гетероарилу, в разі необхідності заміщеного ц гетероарилоксі, Сів галоїдалкілу і Сів алкоксі з яких кращими є хлор, фтор, аміногрупа, гідроксі, и"? циклогексил, фенілметил, морфолінілметил, метилпіперидинілметил, метилпіперазинілметил, етил, пропіл, трифторметил, фенілоксі, метоксі й етоксі;
В2 означає один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, гало, -і Сів алкілу, Сів галоїдалкілу, Сі 6 алкоксі, Сів галоїдалкоксі, С-6 карбоксіалкілу, незамещеного або - заміщеного арилу і незаміщеного або заміщеного 5-6--ленного гетероарилу; причому кращими є один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, хлору, - брому, аміногрупи, гідроксі, метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, метоксі, етоксі, трифторметоксі, б 50 карбоксиметилу, незаміщеного або заміщеного фенілу і незаміщеного або заміщеного гетероарилу, вибраного з тієнілу, фуранілу, піридилу, імідазолілу і піразолілу; і "м 25 означає Н або С. » алкіл; 1-2 та їх фармацевтично прийнятних ізомерів і солей.
Винахід стосується також сполук, що описуються формулою ІМ вх Щи арте «й Рос ії ня ня Ах то и св ЧЕН і а: БІ
Е т» І ун е
Ви сх НИ солі: бо ши шив я Ден де се я де бе АЗ вибирають з СВ? і М;
А" вибирають з СВ і М за умови, що АЗ і А? не означають СЕ;
Ве і 2? незалежно вибирають з Н, гало, С. .4 алкілу і -(У)», з яких кращим є Н; п-0-2, в кращому варіанті - 1-2;
К вибирають з а) незаміщеного або заміщеного 5- або б-ч-ленного азотвмісного гетероарилу і
Б) незаміщеного або заміщеного 9- або 10-членного злитого азотвмісного гетероарилу, переважно з 4-піридилу, піримідинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, хінолілу, ізохінолілу, нафтиридинілу або хінозалінілу, де К є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з гало, аміногрупи, гідроксі, С-.в алкілу, Св 70 галоїдалкілу і С..6 алкоксі, переважно - одним або більше замісниками, вибраними з хлору, фтору, аміногрупи, гідроксі, метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, метоксі і етоксі; В' вибирають з незаміщеного або заміщеного арилу, 5-6--ленного гетероарилу і 9-10--ленного злитого гетероарилу, переважно - з незаміщеного або заміщеного фенілу, тетрагідронафтилу, нафтилу, ізохінолілу, хінолілу, піридилу, піримідинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, нафтиридинілу, хінозалінілу, тетрагідрохінолінілу, індазолілу, бензотієнілу, 75 бензофурилу, бензимідазолілу, бензоксазолілу або бензотіазолілу, причому В! є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з гало,
С..в6 алкілу, в разі необхідності заміщеного Сз.8 циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, Сів галоїдалкокси, в разі необхідності заміщеного фенілоксі, бензилу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероцикліл-С.4-Со алкіленілу, в разі необхідності заміщеного гетероарилу, в разі необхідності заміщеного гетероарилокси, С. б галоїдалкілу і С..в алкоксі, причому кращими є хлор, фтор, аміногрупа, гідроксі, циклогексил, фенілметил, морфолінілметил, метилпіперидинілметил, метилпіперазинілметил, етил, пропіл, трифторметил, фенілоксі, метоксі і етоксі; 22 означає один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, гало, С..в алкілу, Сі. 6-галоїдалкілу, Сі.6 алкоксі, С..6 галоїдалкоксі, С..в-карбоксіалкілу, незаміщеного або заміщеного арилу і незаміщеного або с заміщеного 5-6--ленного гетероарилу; переважно - один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, хлору, г) брому, аміногрупи, гідроксі метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, метоксі, етоксі, трифторметоксі, карбоксиметилу, незаміщеного або заміщеного фенілу і незаміщеного або заміщеного гетероарилу, вибраного з тієнілу, фуранілу, піридилу, імідазолілу і піразолілу; і
В означає Н або С. » алкіл; та їх фармацевтично прийнятних ізомерів і солей. -
Винахід стосується також сполук, що описуються формулою М (Те)
Же о м «- пог Ко щі й чи з ї- ві р скол со рекет ти я Х Не ак де - с А? вибирають з 5, О і МАВ; ц Ве ї 2? незалежно вибирають з Н, гало, С. 4 алкілу і - КЗ)», причому кращим є Н; "» п-0-2, а в кращому варіанті - 1-2;
К вибирають з а) незаміщеного або заміщеного 5- або б-ч-ленного азотвмісного гетероарилу і -І Б) незаміщеного або заміщеного 9- або 10-членного злитого азотвмісного гетероарилу, переважно - з 4-піридилу, піримідинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, 7 хінолілу, ізохінолілу, нафтиридинілу або хінозалінілу, - де К є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з гало, аміногрупи, гідроксі, С.4.в алкілу, С4-в-Є галоїдалкілу і С. валкоксі, переважно - заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з хлору, фтору, б аміногрупи, гідроксі, метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, метоксі та етоксі; що В" вибирають з незаміщеного або заміщеного арилу, 5-6-членного гетероарилу і 9-10-членного злитого гетероарилу, переважно - з незаміщеного або заміщеного фенілу, тетрагідронафтилу, нафтилу, ізохінолілу, хінолілу, піридилу, піримідинілу, піридазинілу, індолілу, ізоїндолілу, нафтиридинілу, хінозалінілу, тетрагідрохінолінілу, індазолілу, бензотієнілу, бензофурилу, бензимідазолілу, бензоксазолілу або бензотіазолілу,
Ге! причому К' є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з гало, Сі6-є алкілу, в разі необхідності заміщеного Св циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, галоїдалкоксі, в разі де необхідності заміщеного фенілоксі, бензилу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероцикліл-С.-Со-алкіленілу, в разі необхідності заміщеного гетероарилу, в разі необхідності заміщеного 60 гетероарилоксі, Сів галоїдалкілу і С. валкоксі з яких кращими є хлор, фтор, аміногрупа, "гідроксі, циклогексил, фенілметил, морфолінілметил, метилпіперидинілметил, метилпіперазинілметил, етил, пропіл, трифторметил, фенілоксі, метоксі й етоксі;
В? означає один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, гало, Сі.6 алкілу, Сі.6 галоїдалкілу, Сч1.6 алкоксі, Сів галоїдалкоксі, С. карбоксіалкілу, незамещеного або заміщеного арилу і незаміщеного або бо заміщеного 5-6--ленного гетероарилу;
у кращому варіанті - один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, хлору, брому, аміногрупи, гідроксі, метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, метоксі, етоксі, трифторметоксі, карбоксиметилу, незаміщеного або заміщеного фенілу і незаміщеного або заміщеного гетероарилу, вибраного з тієнілу, фуранілу, піридилу, імідазолілу і піразолілу; і 25 означає Н або С. » алкіл; а також їх фармацевтично прийнятних ізомерів і солей.
Винахід стосується також сполук, що описуються формулою МІ їе о
Я й Боні де шен тех ся й
ЕЕ в: Й
СІ Ж ссядвні тай й де
А? вибирають з 5, О і МАВ;
Ве і 2? незалежно вибирають з Н, гало, С. 4 алкілу і -(ЕЗУ)», причому кращим є Н; п-0-2, в кращому варіанті 2071
ЕК вибирають з а) незаміщеного або заміщеного 5- або б-ч-ленного азотвмісного гетероарилу і
Б) незаміщеного або заміщеного 9- або 10-членного злитого азотвмісного гетероарилу, переважно - з 4-піридилу, піримідинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, хінолілу, ізохінолілу, сч нафтиридинілу або хінозалінілу, причому К є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з гало, аміногрупи, гідроксі, Сів алкілу, Сі 6 галоїдалкілу і С-.валкоксі, переважно є заміщеним одним або більше о замісниками, вибраними з хлору, фтору, аміногрупи, гідроксі, метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, метоксі і етоксі;
В вибирають з незаміщеного або заміщеного арилу, 5-б--ленного гетероарилу і 9-10-членного злитого М зо Гетероарилу, переважно - з незаміщеного або заміщеного фенілу, тетрагідронафтилу, нафтилу, ізохінолілу, хінолілу, піридилу, піримідинілу, піридазинілу, індолілу, ізоїндолілу, нафтиридинілу, хінозалінілу, со тетрагідрохінолінілу, індазолілу, бензотієнілу, бензофурилу, бензимідазолілу, бензоксазолілу або п бензотіазолілу, причому ЕК" є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з гало, С. в алкілу, в разі необхідності заміщеного Св циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, С.і.6 галоїдалкоксі, в разі - необхідності заміщеного фенілоксі, бензилу, в разі необхідності заміщеного о-б--ленного / гетероцикліл-С4-Со-алкіленілу, в разі необхідності заміщеного гетероарилу, в разі необхідності заміщеного гетероарилоксі, Сів галоїдалкілу і Сів алкоксі кращими з яких є хлор, фтор, аміногрупа, гідроксі, циклогексил, фенілметил, морфолінілметил, метилпіперидинілметил, метилпіперазинілметил, етил, пропіл, « трифторметил, фенілоксі, метоксі й етоксі;
В2 означає один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, гало, С. валкілу, С. вгалоїдалкілу, - с С. валкоксі, С. вгалоїдалкоксі, Су вкарбоксіалкілу, незамещеного або заміщеного арилу і незаміщеного або ч заміщеного 5-6--ленного гетероарилу; » у кращому варіанті -- один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, хлору, брому, аміногрупи, гідроксі, метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, метоксі, етоксі, трифторметоксі, карбоксиметилу, незаміщеного або заміщеного фенілу і незаміщеного або заміщеного гетероарилу, вибраного з тієнілу, фуранілу, - піридилу, імідазолілу і піразолілу; і -І ВЗ означає Н або С. » алкіл; а також їх фармацевтично прийнятних ізомерів і солей. - Винахід стосується також сполук, що описуються формулами МІЇ
Фо 7 нрри «й з, ай т в поки щу Ми ие Шен ЕН : ше БОНН МЕД 5 т55--У сн Я 1. Е ЕЕ 59 як Шо т (Ф. де 7 А? вибирають з 5, 0 і Ме;
Ве ії 2? незалежно вибирають з Н, гало, Сі далкілу і - ЩЕ)», кращим з яких є Н; п-0-2, в кращому варіанті - во 01-2;
К вибирають з а) незаміщеного або заміщеного 5- або б-ч-ленного азотвмісного гетероарилу і
Б) незаміщеного або заміщеного 9- або 10--ленного злитого азотовмісного гетероарилу, переважно - з 4-піридилу, піримідинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, хінолілу, ізохінолілу, 65 нафтиридинілу або хінозалінілу, причому К є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з гало, аміногрупи, гідроксі,
С..в алкілу, С4.6 галоїдалкілу і С..6 алкоксі, переважно є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з хлору, фтору, аміногрупи, гідроксі, метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, метоксі й етоксі;
В вибирають з незаміщеного або заміщеного арилу, 5-б--ленного гетероарилу і 9-10-членного злитого гетероарилу, переважно - з незаміщеного або заміщеного фенілу, тетрагідронафтилу, нафтилу, ізохінолілу, хінолілу, піридилу, піримідинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, нафтиридинілу, хінозалінілу, тетрагідрохінолінілу, індазолілу, бензотієнілу, бензофурилу, бензимідазолілу, бензоксазолілу або бензотіазолілу, причому КЕ! є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з 70 гало, С..в алкілу, в разі необхідності заміщеного Сз.в циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, С1.6 галоїдалкоксі, в разі необхідності заміщеного фенілоксі, бензилу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероцикліл-С.-Со-алкіленілу, в разі необхідності заміщеного гетероарилу, в разі необхідності заміщеного гетероарилоксі, Сів галоїдалкілу і Сі валкоксі кращими з яких є хлор, фтор, аміногрупа, "гідроксі, циклогексил, фенілметил, морфолінілметил, метилпіперидинілметил, метилпіперазинілметил, етил, пропіл, 75 трифторметил, фенілоксі, метоксі й етоксі;
В2 означає один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, гало,
Сів оалкілу, Сі6 галоїдалкілу, С.-валкоксі, С. вгалоїдалкоксі, С. вкарбоксіалкілу, незамещеного або заміщеного арилу і незаміщеного або заміщеного 5-6--ленного гетероарилу; у кращому варіанті - один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, хлору, брому, аміногрупи, гідроксі, метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, метоксі, етоксі, трифторметоксі, карбоксиметилу, незаміщеного або заміщеного фенілу і незаміщеного або заміщеного гетероарилу, вибраного з тієнілу, фуранілу, піридилу, імідазолілу і піразолілу; і
В означає Н або С. » алкіл; а також їх фармацевтично прийнятних ізомерів і солей.
Винахід стосується також сполук, що описуються формулами МІЇЇ с ж в - з о се ни Й та дике Твен 30 ; сера тай ам (Се) де «-
А? вибирають з 5, О і МАВ; м
Ве і 2? незалежно вибирають з Н, гало, С. далкілу і -Щ(В9)», кращим з яких є Н;
Зо п-0-2, в кращому варіанті - 1-2; ї-
К вибирають з а) незаміщеного або заміщеного 5- або б-ч-ленного азотвмісного гетероарилу і
Б) незаміщеного або заміщеного 9- або 10--ленного злитого азотовмісного гетероарилу, переважно - з « 4-піридилу, піримідинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, хінолілу, ізохінолілу, 40 нафтиридинілу або хінозалінілу, причому Б є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з гало, З с аміногрупи, гідроксі, С. валкілу, Сі вгалоїдалкілу і С..валкоксі, переважно - одним або більше замісниками, "» вибраними з хлору, фтору, аміногрупи, гідроксі, метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, метоксі й етоксі; " В вибирають з незаміщеного або заміщеного арилу, 5-б-ч-ленного гетероарилу і 9-10-ч-ленного злитого гетероарилу, переважно незаміщеного або заміщеного фенілу, тетрагідронафтилу, нафтилу, ізохінолілу, 45 хінолілу, піридилу, піримідинілу, піридазинілу, індолілу, ізоїндолілу, нафтиридинілу, хінозалінілу, і тетрагідрохінолінілу, індазолілу, бензотієнілу, бензофурилу, бензимідазолілу, бензоксазолілу або бензотіазолілу, -і причому ВЕ! є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з гало, - С. валкілу, в разі необхідності заміщеного Сз.вциклоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, С4.6 галоїдалкоксі, в разі необхідності заміщеного фенілоксі, бензилу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного (о) 50 гетероцикліл-С.-Со-алкіленілу, в разі необхідності заміщеного гетероарилу, в разі необхідності заміщеного -ч гетероарилоксі, С. вгалоїдалкілу і С. валкоксі, кращими з яких є хлор, фтор, аміногрупа, гідроксі, циклогексил, фенілметил, морфолінілметил, метилпіперидинілметил, метилпіперазинілметил, етил, пропіл, трифторметил, фенілоксі, метоксі й етоксі; 55 2 означає один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, гало, С. валкілу, С. вгалоїдалкілу,
С. валкоксі, Су вгалоїдалкоксі, Су. вкарбоксіалкілу, незамещеного або заміщеного арилу і незаміщеного або
Ф) заміщеного 5-6-ч-ленного гетероарилу; у кращому варіанті - один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, ка хлору, брому, аміногрупи, гідроксі, метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, метоксі, етоксі, трифторметоксі, карбоксиметилу, незаміщеного або заміщеного фенілу і незаміщеного або заміщеного гетероарилу, вибраного з бо Тіенілу, фуранілу, піридилу, імідазолілу і піразолілу; і означає Н або С. » алкіл; а також їх фармацевтично прийнятних ізомерів і солей.
Винахід стосується також сполук, що описуються формулою ІХ б5 зе ї- яке Ду ія
М с АННА ЯЯ на рек садив В вд т вна
ШЕ й М
Бо : ня в хв за шуй пе 70 де
А? вибирають з 5, О і МАВ;
Ве ї 2? незалежно вибирають з Н, гало, С. далкілу і -(КЗ)», кращим з яких є Н; п-0-2, в кращому варіанті - 1-2;
К вибирають з: а) незаміщеного або заміщеного 5- або б-ч-ленного азотвмісного гетероарилу і
Б) незаміщеного або заміщеного 9- або 10-членного злитого азотвмісного гетероарилу, переважно - з 4-піридилу, піримідинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, хінолілу, ізохінолілу, нафтиридинілу або хінозалінілу, причому К є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з гало, аміногрупи, гідроксі, С. валкілу, С. вгалоїдалкілу і Сі валкоксі, переважно - одним або більше замісниками, вибраними з хлору, фтору, аміногрупи, гідроксі, метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, метоксі й етоксі;
В вибирають з незаміщеного або заміщеного арилу, 5-б--ленного гетероарилу і 9-10-членного злитого гетероарилу, переважно незаміщеного або заміщеного фенілу, тетрагідронафтилу, нафтилу, ізохінолілу, хінолілу, піридилу, піримідинілу, піридазинілу, індолілу, ізоїндолілу, нафтиридинілу, хінозалінілу, тетрагідрохінолінілу, індазолілу, бензотієнілу, бензофурилу, бензимідазолілу, бензоксазолілу або бензотіазолілу, с причому В" є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з гало, С. 6 алкілу, в разі необхідності г) заміщеного Сз 6 циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, С.4.6 галоїдалкоксі, в разі необхідності заміщеного фенілоксі, бензилу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероцикліл-С.4-Со-алкіленілу, в разі необхідності заміщеного гетероарилу, в разі необхідності заміщеного гетероарилоксі, С..6 галоїдалкілу і
Сі валкоксі, кращими з яких є хлор, фтор, аміногрупа, гідроксі, циклогексил, фенілметил, морфолінілметил, - метилпіперидинілметил, метилпіперазинілметил, етил, пропіл, трифторметил, фенілоксі, метоксі й етоксі; Ге 2 означає один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, гало, С. валкілу, С. вгалоїдалкілу,
С. валкоксі, Су вгалоїдалкоксі, Су. вкарбоксіалкілу, незамещеного або заміщеного арилу і незаміщеного або -- заміщеного 5-6--ленного гетероарилу; у кращому варіанті - один або більше замісників, незалежно вибраних з /їч-
Н, хлору, брому, аміногрупи, гідроксі метилу, оетилу, пропілу, трифторметилу, метоксі, етоксі, м трифторметоксі, карбоксиметилу, незаміщеного або заміщеного фенілу і незаміщеного або заміщеного гетероарилу, вибраного з тієнілу, фуранілу, піридилу, імідазолілу і піразолілу; і
В означає Н або С. » алкіл; а також їх фармацевтично прийнятних ізомерів і солей. « 20 Винахід стосується також сполук, що описуються формулою Х ш-в та ЕТ го с ще
Ех а . ещек ря ве рН шо а ОО
Кс зпрсвн хів Е
АН: Ас: ШК
ТЕН: Мт В -і Я Ба с й ке --т Ж щи --
Ге) де
А? вибирають з 5, О і МАВ; що
АЗ вибирають з М і СВ;
Ве і 2? незалежно вибирають з Н, гало, С. 4 алкілу і --(ЕЗ)», кращим з яких є Н; п-0-2, в кращому варіанті - 1-2;
К вибирають з
Ф) а) незаміщеного або заміщеного 5- або б-ч-ленного азотвмісного гетероарилу і ка Б) незаміщеного або заміщеного 9- або 10--ленного злитого азотовмісного гетероарилу, переважно - з 4-піридилу, піримідинілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, хінолілу, ізохінолілу, бо нафтиридинілу або хінозалінілу. причому К є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з гало, аміногрупи, гідроксі,
С. валкілу, С. вгалоїдалкілу і Сі валкоксі, переважно - одним або більше замісниками, вибраними з хлору, фтору, аміногрупи, гідроксі, метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, метоксі й етоксі;
В вибирають з незаміщеного або заміщеного арилу, 5-б--ленного гетероарилу і 9-10-членного злитого 65 гетероарилу, переважно - з незаміщеного або заміщеного фенілу, тетрагідронафтилу, нафтилу, ізохінолілу, хінолілу, піридилу, піримідинілу, піридазинілу, індолілу, ізоїндолілу, нафтиридинілу, хінозалінілу,
тетрагідрохінолінілу, індазолілу, бензотієнілу, бензофурилу, бензимідазолілу, бензоксазолілу або бензотіазолілу, причому К" є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з гало, Сі валкілу, в разі необхідності заміщеного Св циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, С..в галоїдалкоксі, в разі необхідності заміщеного фенілоксі, бензилу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероцикліл-С.-Со-алкіленілу, в разі необхідності заміщеного гетероарилу, в разі необхідності заміщеного гетероарилоксі, Сів галоїдалкілу і Св алкоксі кращими з яких є хлор, фтор, аміногрупа, гідроксі, циклогексил, фенілметил, морфолінілметил, метилпіперидинілметил, метилпіперазинілметил, етил, пропіл, трифторметил, фенілоксі, метоксі й етоксі; 70 22 означає один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, гало, С..в алкілу, Сі-6 галоїдалкілу,
С. валкоксі, С. вгалоїдалкоксі, Су вкарбоксіалкілу, незамещеного або заміщеного арилу і незаміщеного або заміщеного 5-6-ч-ленного гетероарилу; у кращому варіанті - один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, хлору, брому, аміногрупи, гідроксі, метилу, етилу, пропілу, трифторметилу, метоксі, етоксі, трифторметоксі, карбоксиметилу, незаміщеного або заміщеного фенілу і незаміщеного або заміщеного гетероарилу, вибраного з тієнілу, фуранілу, піридилу, імідазолілу і піразолілу; де: а) В.О являє собою
Ну ще - й З ік й ле еще я
Б. ; рей Го
В " являє собою де й й (8)
В"? являє собою Н і ВЗ являє собою Н, або
БВ) В "9 являє собою се мес тмтзя дя те а я
СА (Се) ща ве
В " являє собою --
Ех у
Нет НЯ рю - нІй АЦиє . у
У
В "2 являє собою Н і В. "З являє собою Н, або с) ВК "9 являє собою Н, «
В " являє собою шо дкиакн Я с гм ная ті сї
Яке: сон я ІВ ще Б
В "7 являє собою а -І не ще шоу: Блю сив - І М а з і В З являє собою Н, або ме) 4) 29 являє собою Н, "М В " являє собою пен я і-й мг ще ос ІКЦ нут виш ЩЕ ді о я
В"? являє собою ко Я дев у во с І. Ява і В З являє собоюН або е) ВК "9 являє собою Н, ЕК"! являє собою Н, 65 В "2 являє собою в;
КУ ИЙ
-Ньа ате 0 ВИ й 9 і КЗЗ являє собою о0ОЖЕНЕ пЯ ак і ї 10 11 або У К У" являє собою Н, КК" являє собою Н,
В"? являє собою що нет е пути кімн са
Боня з - ЗНО 18 Н й
В З являє собою м
С»
Ж др пиноййьху ска я Й свя не в і Ше
В означає Н або С. » алкіл; а також їх фармацевтично прийнятних ізомерів і солей.
Винахід стосується також сполук, що описуються формулою І с - с що 7 з о
По; же: Же ія й нак ще Я Шо й НЕ тизер! ЛЯНея х тт-
Ж Н (Се) ж -
Еееля де у
К вибирають з
Зо а) незаміщеного або заміщеного 5- або б--ленного азотвмісного гетероарилу, переважно - з 4-піридилу, -
З-піридилу, 2-піридилу, піримідинілу, триазолілу і піридазинілу, кращим з яких є 4-піридил, і
Б) незаміщеного або заміщеного 9- або 10-ч-ленного злитого гетероциклів, переважно - з індолілу, ізоїндолілу, індазолілу, хінолілу, ізохінолілу, бензотриазолілу, 2,3-дигідробензофурилу, « 2-оксо-1,2-дигідрохінол-7-ілу, нафтиридинілу і хінозалінілу, причому заміщений К є заміщеним одним або більше - 70 замісниками, вибраними з гало, аміногрупи, гідроксі, оксо, Сі. валкілу, С. вгалоїдалкілу, Сі валкоксі, в разі с необхідності заміщеного гетероцикліл- Сі валкоксі в разі необхідності заміщеного гетероцикліл- "» Сі валкіламіногрупи, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С.- валкілу, С. валкіламіно-Со4 алкінілу,
С. валкіламіно- С. валкоксі, С. валкіламіно- С.івалкокси- Сів оалкоксі і в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-Со алкінілу, кращими з яких є хлор, фтор, аміногрупа, гідроксі, метил, етил, пропіл, - 45 трифторметил, диметиламінопропиніл, 1-метилпіперидинілметоксі, диметиламіноетоксіетоксі, метоксі й етоксі;
В" вибирають з незаміщеного або заміщеного арилу, переважно з фенілу, тетрагідронафтилу, інданілу, -і інденілу і нафтилу, циклоалкілу, переважно - циклогексилу, 5-6б--ленного гетероарилу, переважно з - ізоксазолілу, піразолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, тієнілу, піридилу, пирамідинілу і піридазинілу, ( 9-10-членного біциклічних і 13-14-ч-ленного трициклічних гетероциклілу, переважно з 1,2-дигідрохінолілу,
Ге) 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолілу, ізохінолілу, хінолілу, індолілу, ізоіндолілу, 2,3-дигідро-1Н-індолілу, -ч нафтиридинілу, хінозалінілу, бензо|д|ізотіазолілу, 2,3,4,4а2,9,9а-гексагідро-1Н-3-аза-флуоренілу, 5,6,7-тригідро-1,2,4-триазоло|З3,4-а|ізохінолілу, тетрагідрохінолінілу, індазолілу, 2,1,3-бензотіадіазолілу, бензодіоксанілу, бензотієнілу, бензофурилу, дигідро-бензимідазолілу, бензимідазолілу, бензоксазолілу і ря бензотіазолілу; причому заміщений К" є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з гало, С. валкілу, в разі (Ф) необхідності заміщеного Св циклкоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, в разі необхідності
ГІ заміщеного феніл-С.і-С.алкіленілу, Сію галоїдалкоксі, в разі необхідності заміщеного 4-6б-ч-ленного гетероцикліл-С..4 алкіленілу, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-Со-Су алкеніленілів, в во разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного фенілоксі, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероциклілоксі, в разі необхідності заміщеного 4-6-членного гетероцикліл-С.-С; алкілоксі, в разі необхідності заміщеного 4-б--ленного гетероциклілсульфонілу, в разі необхідності заміщеного 4-6б--ленного гетероцикліламіно, в разі необхідності заміщеного 4-6-членного гетероциклілкарбонілу, в разі необхідності заміщеного 4-6б--ленного гетероцикліл- Сі, алкілкарбонілу, 65 Сі огалоїдалкілу, С..4аміноалкілу, нітро, аміногрупи, -МНС(О)МН», алкілкарбоніламіно, гідроксі, оксо, ціано, аміносульфонілу Сію алкілсульфонілу, галоїдсульфонілу, С..алкілкарбонілу, С.і.з алкіламіно-С.-з алкілу,
С. залкіламіно- С. залкоксі, С. залкіламіно- С. залкокси- С. залкоксі, С. лалкоксикарбонілу,
С. далкоксикарбоніламіно- Су далкілу, Сі.доксіалкілу, г ен сире й й й ях у кращому варіанті - з брому, хлору, фтору, йоду, нітро, аміногрупи, ціано, аміноетилу, Вос-аміноетилу, гідроксі, оксо, аміносульфонілу, 4-метилпіперазинілсульфонілу, циклогексилу, фенілу, фенілметилу, морфолініл метилу, 1-метил піперазин-4-іл метилу, 1-метил піперазин-4-ілпропілу, морфолінілпропілу, то піперидин-1-ілметилу, 1-метилпіперидин-4-ілметилу, 2-метил-2-(1-метилпіперидин-4-іл)етилу, морфолінілетилу, 1--4-морфолініл)-2,2-диметилпропілу, піперидин-4-ілетилу, 1 -Вос-піперидин-4-ілетилу, піперидин-1-ілетилу, 1-Вос-піперидин-1-ілетилу, піперидин-4-ілметилу, 1-Вос-піперидин-4-ілметилу, піперидин-4-ілпропілу, 1-Вос-піперидин-4-ілпропілу, піперидин-1-іл пропілу, піролідин-1-ілпропілу, піролідин-2-ілпропілу, 1-Вос-піролідин-2-ілпропілу, пірол ідин-1-іл метил у, пірол ідин-2-ілметилу, 1 -Вос-піролідин-2-іл метилу, т піролідинпропенілу, піролідинбутенілу, фторсульфонілу, метилсульфонілу, метилкарбонілу, 1-Вос-піперидин-1-ілметилкарбонілу, 4-метилпіперазин-1-ілкарбонілетилу, метоксикарбонілу, амінометилкарбонілу, диметиламінометилкарбонілу, З-етоксикарбоніл-2-метил-фур-5-ілу, 4-метилпіперазин-1-ілу, 4-метил-1-піперидилу, 1-Вос-4-піперидилу, піперидин-4-ілу, 1-метилпіперидин-4-ілу, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагідропіридилу), імідазолілу, морфолінілу, 4-трифторметил-1-піперидинілу, бутилоксі, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, третбутилу, вторбутилу, трифторметилу, пентафторетилу, нонафторбутилу, диметиламінопропілу, 1,1-ди(трифторметил)-1-метилоксі, 11 -ди(трифторметил)-1 -(піперидиніл етокси)метилу, 1,1 -ди(трифторметил)-1 -метоксіетоксіетокси)метилу, 1-оксіетилу, 2-оксіетилу, трифторметоксі, 1-аміноетилу, 2-аміноетилу, 1-(М-ізопропіламіно)етилу, 2-(М-ізопропіламіно)етилу, диметиламіноетоксі, 4-хлорфеноксі, фенілоксі, азетидин-З3-ілметоксі, 1-Вос-азетидин-3-ілметоксі, с 29 пірол-2-ілметоксі, 1-Вос-пірол-2-ілметоксі, пірол-1-ілметоксі, 1-метилпірол-2-ілметоксі, Ге) 1-ізопропілпірол-2-ілметоксі, 1 -Вос-піперидин-4-ілметоксі, піперидин-4-ілметоксі, 1-метилпіперидин-4-ілоксі, ізопропоксі, метоксі й етоксі; 22 означає один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, гало, гідроксі, аміногрупи, С..валкілу, їч-
С. вгалоїдалкілу, С. валкоксі, Сі оалкіламіногрупи, аміносульфонілу, Сзв6 циклоалкілу, ціано, С. ооксіалкілу, нітро, Соз алкенілу, Соз алкінілу, С. вгалоїдалкоксі, С-.6 карбоксіалкілу, 5-б--ленного гетероцикліл-С. в ісе) алкіламіно, незаміщеного або заміщеного фенілу і незаміщеного або заміщеного 5-б--ленного гетероциклілу, -" по кращими з яких є Н, хлор, фтор, бром, аміногрупа, гідроксі, метил, етил, пропіл, оксо, диметиламіно, аміносульфоніл, циклопропіл, ціано, оксиметил, нітро, пропеніл, трифторметил, метоксі, етоксі, ї- трифторметоксі, карбоксиметил, морфолінілетиламіно, пропініл, незаміщений або заміщений феніл і ї- незаміщений або заміщений гетероарил, вибраний з тієнілу, фуранілу, піридилу, імідазолілу і піразолілу;
В" вибирають з прямого зв'язку, С 4 далкілу і ен вен « з І щі З с кращими з яких Є прямий зв'язок, етил, бутил і г. Е па -І В? вибирають з С.о алкілу, розгалуженого Сов алкілу, розгалуженого Со 4 галоїдалкілу, аміно-С4 4 алкілу і С4.о алкіламіно-С. о алкілу, - кращими з яких є метиленіл, етиленіл, ; і аміноетиленіл; д ря
М АН
Ге» 50 Ши В
Ве ії В! незалежно вибирають з Н, Сі. галоїдалкілу, переважно - трифторметилу; і БК" вибирають з Н, що С. залкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, в разі необхідності заміщеного феніл-С.і 3 алкілу, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-С4-Сз алкілу, Сі залкіламіно-С.4.залкілу, Сі. залкокси-С 4.2 5о алкілу, С4.з алкокси-С.4 з алкокси-С. залкілу;
Ф! за умови, що К? не означає Н або за умови, що К' не означає гетероарил або арил або за умови, що ВК заміщений в разі необхідності заміщеною гетероцикліл-С-»8 алкоксигрупою, в разі необхідності заміщеною де гетероцикліл-Сі..5є алкіламіногрупою, в разі необхідності заміщеним /гетероцикліл-С.4 в алкілом,
Сі6 алкіламіно-Со; алкінілом, Сі6 алкіламіно-Сі-6є алкоксигрупою, С. валкіламіно-С.4 валкокси-С4 в 60 алкоксигрупою або в разі необхідності заміщеним гетероцикліл-Со4 алкінілом, або БК! є заміщеним в разі необхідності заміщеною феноксигрупою, в разі необхідності заміщеною 5-6--ленною гетероциклілоксигрупою, в разі необхідності заміщеною 5-6--ленною гетероциклілсульфонільною групою, в разі необхідності заміщеною 5-6--ленною гетероцикліламіногрупою, в разі необхідності заміщеним 5-6--ленним гетероциклілкарбонілом, в разі необхідності заміщеним 5-6--ленним гетероцикліл-С..4 алкілкарбонілом, С. залкіламіно-С..залкоксі або С. з бо алкіламіно-С у.залкокси-С 4 залкоксигрупою; а також за умови, що К не означає З-піридил, коли К7 являє собою
Сн»; а також їх фармацевтично прийнятних ізомерів і похідних.
Винахід стосується також сполук, що описуються формулою Хі де ЕК вибирають з зер З ня зх сБОК Я рей Й
НЕ ; Тед "Ка ке с я
У. з я «Бе
Ме рий Зк я щк НІ :-тх у й а) незаміщеного або заміщеного 5- або б--ленного азотвмісного гетероарилу, переважно з 4-піридилу,
З-піридилу, 2-піридилу, піримідинілу, триазолілу і піридазинілу, з яких кращим є 4-піридил, і
Б) незаміщеного або заміщеного 9- або 10--ленного злитого гетероарилу, переважно з індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, хінолілу, ізохінолілу, бензотриазолілу, нафтиридинілу і хінозалінілу, причому заміщений К є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з гало, аміногрупи, гідроксі, Сів алкілу, Сів галоїдалкілу, Сів алкоксі, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С-в алкоксі, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С- валкіламіно, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С- в алкілу, Сів алкіламіно-Со алкінілу, С-6 алкіламіно- С. валкоксі, С. валкіламіно- Сів алкокси- С. валкоксі і в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-Со)4 алкінілу, кращими з яких є хлоро, фтор, аміногрупа, гідроксі, метил, етил, пропіл, трифторметил, диметиламінопропініл, 1-метилпіперидинілметоксі, Ге! диметиламіноетоксіетоксі, метоксі й етоксі; о
В" вибирають з незаміщеного або заміщеного арилу, циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу і 9-10-членного біциклічного і 13-14--ленного трициклічного гетероциклілу, переважно з фенілу, тетрагідронафтилу, інданілу, інденілу, нафтилу, циклогексилу, ізоксазолілу, піразолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, тієнілу, піридилу, піримідинілу, піридазинілу, 1,2-дигідрохінолілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолілу, ізохінолілу, хінолілу, - індолілу, ізоіндолілу, 2,3-дигідро-1Н-індолілу, нафтиридинілу, хінозалінілу, бензо|д|ізотіазолілу, «со 2,3,4,4а2,9,9а-гексагідро-1Н-3-аза-флуоренілу, 5,6,7-тригідро-1,2,4-триазолої!З,4-а|ізохінолілу, тетрагідрохінолінілу, індазолілу, 2,1,3-бензотіадіазолілу, бензодіоксанілу, бензотієнілу, бензофурилу, - дигідро-бензимідазолілу, бензимідазолілу, бензоксазолілу і бензотіазолілу, у ще кращому варіанті - з їч- 4-6--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклілу, 9-10--ленного насиченого або частково ненасиченого біциклічного гетероциклілу і 13-14--ленного насиченого або частково ненасиченого Її трициклічного гетероциклілу, і в найкращому варіанті-з 1,2-дигідрохінолілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолілу, 2,3-дигідро-1Н-індолілу, бензо|д|ізотіазолу, дигідробензимідазолілу, 2,3,4, 4а,9,За-гексагідро-ТН-3-аза-флуоренілу, 5,6,7-тригідро-1,2,4-триазолої|З,4-а|ізохінолілу і « тетрагідрохінолінілу, причому заміщений К" є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з гало, С. 6 алкілу, в разі З с необхідності заміщеного Св циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, в разі необхідності "» заміщеного феніл-С-.- алкіленілу, С.і.огалоїдалкоксі, в разі необхідності заміщеного 4-6б--ленного " гетероцикліл-С.-С; алкіленілу, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-Сі-С; алкілу, в разі необхідності заміщеного 4-б--ленного гетероцикліл-Со-С, алкенілу, в разі необхідності заміщеного 4-в8--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного фенілоксі, в разі необхідності заміщеного ш- 4-6--ленного гетероциклілоксі, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-Сі; алкоксі, в разі -І необхідності заміщеного 4-б--ленного гетероциклілсульфонілу, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероцикліламіно, в разі необхідності заміщеного 4-б--ленного гетероциклілкарбонілу, в разі необхідності - заміщеного 5-6--ленного гетероцикліл- С. алкілкарбонілу, Сі.» галоїдалкілу, С. аміноалкілу, нітро,
Ге» 20 аміногрупи, гідроксі, оксо, ціано, аміносульфонілу С1» алкілсульфонілу, галоїдсульфонілу, -ч Сід алкілкарбонілу, Сі алкіламіно- С. алкілу, Сі запкіламіно- С. залкокосі, С. запкіламіно- С. залкокси-
С. .залкоксі, Сі. алкоксикарбонілу, С..4 алкоксикарбоніламіно- С..4 алкілу, С..4 оксіалкілу, 5 у о кращими з яких є бром, хлор, фтор, йод, нітро, аміногрупа, ціано, аміноетил, Вос-аміноетил, гідроксі, де оксо, аміносульфоніл, 4-метилпіперазинілсульфоніл, циклогексил, феніл, фенілметил, морфолініл метил, 1-метилпіперазин-4-ілметил, 1 -метилпіперазин-4-ілпропіл, морфолінілпропіл, піперидин-1-іл метил, 60 1-метилпіперидин-4-ілметил, 2-метил-2-(1-метилпіперидин-4-іл)етил, морфолінілетил, 1--4-морфолініл)-2,2-диметилпропіл, піперидин-4-ілетил, 1 -Вос-піперидин-4-ілетил, піперидин-1-ілетил, 1-Вос-піперидин-і-ілетил, піперидин-4-ілметил, 1-Вос-піперидин-4-ілметил, піперидин-4-іл пропіл, 1-Вос-піперидин-4-ілпропіл, піперидин-1-ілпропіл, піролідин-1-ілпропіл, піролідин-2-ілпропіл, 1-Вос-піролідин-2-ілпропіл, піролідин-1-ілметил, піролідин-2-іл метил, 1-Вос-піролідин-2-ілметил, бо піролідинпропеніл, піролідинбутеніл, фторсульфоніл, метилсульфоніл, метилкарбоніл,
1-Вос-піперидин-1-ілметилкарбоніл, 4-метилпіперазин-1 -ілкарбонілетил, метоксикарбоніл, амінометилкарбоніл, диметиламінометилкарбоніл, З-етоксикарбоніл-2-метил-фур-5-іл, 4-метилпіперазин-1-іл, 4-метил-1-піперидил, 1-Вос-4-піперидил, піперидин-4-іл, 1-метилпіперидин-4-іл, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагідропіридил), імідазоліл, морфолініл, 4-трифторметил-1-піперидиніл, оксибутил, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, третбутил, вторбутил, трифторметил, пентафторетил, нонафторбутил, диметиламінопропіл, 1,1-ди(трифторметил)-1-оксиметил, 1,1-ди(трифторметил)-1 -(піперидинілетокси)метил, 1,1-ди(трифторметил)-1 -метоксіетоксіетокси)метил, 1-оксіетил, 2-оксіетил, трифторметоксі, 1-аміноетил, 2-аміноетил, 1-(м-ізопропіламіно)етил, 2-(М-ізопропіламіно)етил, диметиламіноетоксі, 4-хлорфеноксі, фенілоксі, 70 азетидин-З3-ілметоксі, 1-Вос-азетидин-3-ілметоксі, пірол-2-ілметоксі, 1-Вос-пірол-2-ілметоксі, пірол-1-ілметоксі, 1-метил-пірол-2-ілметоксі, 1-ізопропіл-пірол-2-ілметоксі, 1-Вос-піперидин-4-ілметоксі, піперидин-4-ілметоксі, 1-метилпіперидин-4-ілоксі, ізопропоксі, метоксі й етоксі; 22 означає один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, гало, гідроксі, аміногрупи, С..валкілу,
С. вгалоїдалкілу, С. валкоксі, С. 2алкіламіно, аміносульфонілу, Сзв циклоалкілу, ціано, С. ооксіалкілу, нітро, 75 Созалкенілу, Соз алкінілу, С. вгалоїдалкоксі, С. вкарбоксіалкілу, 5-6--ленного гетероцикліл-С. валкіламіно, незаміщеного або заміщеного фенілу і незаміщеного або заміщеного 5-6--ленного гетероциклілу; кращими з яких є Н, хлор, фтор, бром, аміногрупа, гідроксі, метил, етил, пропіл, оксо, диметиламіно, аміносульфоніл, циклопропіл, ціано, оксиметильна група, нітро, пропеніл, трифторметил, метоксі, етоксі, трифторметоксі, карбоксиметил, морфолінілетиламіно, пропініл, незаміщений або заміщений феніл і незаміщені або заміщені гетероарили, вибрані з тієнілу, фуранілу, піридилу, імідазолілу і піразолілу; з яких особливо кращими є хлор, фтор, бром, аміногрупа, гідроксі, метил, етил, пропіл, оксо, диметиламіно, аміносульфоніл, циклопропіл, ціано, оксиметил, нітро, пропеніл, трифторметил, метоксі, етоксі, трифторметоксі, карбоксиметил, морфолінілетиламіно, пропініл, незаміщений або заміщений феніл і незаміщений або заміщений гетероарил, вибраний з тієнілу, фуранілу, піридилу, імідазолілу і піразолілу; с
В" вибирають з прямого зв'язку, С 4 далкілу і о кращими з яких є прямий зв'язок, етил, бутил і шрнне Сас Хилич ікс,
КУ вибирають з С. »алкілу, розгалуженого Сов алкілу, розгалуженого ї-
Со д галоїдалкілу, аміно- С. лалкілу і С4 гзалкіламіно- С. гоалкілу, кращими з яких є метиленіл, етиленіл, і аміноетиленіл;
Я
Ж. їх і З с Ве і В! незалежно вибирають з Н, С..огалоїдалкілу, . кращим з яких є трифторметил; і "» В вибирають з Н, С.43 алкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, в разі необхідності заміщеного феніл-С..3 алкілу, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного 4-6-членного гетероцикліл-С.4-Сз алкілу, С.4.з алкокси-С. о алкілу і С4.з алкоксі-С4.3з алкоксі-С. залкілу; -і за умови, що К' є заміщеним в разі необхідності заміщеною феноксигрупою, в разі необхідності заміщеною - 4-6--лпенною гетероциклілоксигрупою, в разі необхідності заміщеною 4-б6--ленною гетероцикліл-
Сі. лалкоксигрупою, в разі необхідності заміщеним 4-б6--ленним гетероциклілсульфонілом, в разі необхідності - заміщеною 4-б6--ленною гетероцикліламіногрупою, в разі необхідності заміщеним /4-6--ленним б 50 гетероциклілкарбонілом, в разі необхідності заміщеним 4-б6--ленним гетероцикліл С..4 алкілкарбонілом, С-4.3 алкіламіно-С4.3 алкоксигрупою або С. 3 алкіламіно-С.4.3 алкокси-С.4 з алкоксигрупою; а також за умови, що К не "м означає З-піридил, коли КЕ? являє собою СН», а також їх фармацевтично прийнятних ізомерів і похідних.
Винахід стосується також сполук, що описуються формулою ХІЇ
Ф) іме) 60 б5 най де Кот те лжнего з М - ; с ТК т те те
І ЛЕ Е зі 70 Й
ПК ві
Ж Н жди і як де
В" вибирають з незаміщеного або заміщеного арилу, переважно з фенілу, тетрагідронафтилу, інданілу, інденілу і нафтилу, циклоалкілу, переважно - циклогексилу, 5-б--ленного гетероарилу, переважно з ізоксазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, тієнілу, піридилу, піримідинілу і піридазинілу, і 9-10-ч-ленного біциклічного і 13-14-ч-ленного трициклічного гетероциклілу, переважно (- 003 0 1,2-дигідрохінолілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолілу, ізохінолілу, хінолілу, індолілу, ізоіндолілу, 2,3-дигідро-1Н-індолілу, нафтиридинілу, хінозалінілу, бензо|д|ізотіазолілу, 2,3,4,4а2,9,9а-гексагідро-1Н-3-аза-флуоренілу, 5,6,7-тригідро-1,2,4-триазоло|З3,4-а|ізохінолілу, тетрагідрохінолінілу, індазолілу, 2,1,3-бензотіадіазолілу, бензодіоксанілу, бензотієнілу, бензофурилу,. бензимідазолілу, бензоксазолілу і бензотіазолілу, де заміщений В! сч є заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з гало, С. валкілу, в разі необхідності заміщеного Сз.6 Ге) циклкоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, в разі необхідності заміщеного феніл-С.-С)у алкіленілу, С4.2 галоїдалкоксі, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-Со-С, алкілу, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-Со-С, алкенілу, в разі необхідності заміщеного 4-6б--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного фенілоксі, в разі необхідності заміщеного 4-6б-ч-ленного - гетероциклілоксі, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-С.-С, алкоксі, в разі необхідності «ОО заміщеного 4-6б-ч-ленного гетероциклілсульфонілу, в разі необхідності заміщеного /4-6--ленного гетероцикліламіно, в разі необхідності заміщеного 4-б--ленного гетероциклілкарбонілу, в разі необхідності -- заміщеного 5-6б-ч-ленного гетероцикліл-С.4 алкілкарбонілу, С. огалоїдалкілу, С.іаміноалкілу, нітро, |ча аміногрупи, гідроксі, оксо, ціано, аміносульфонілу, Сі. алкілсульфонілу, галоїдсульфонілу, С..4 алкілкарбонілу,
Сізалкіламіно Сізалкілу, С-з алкіламіно-С-залкоксі Сіз алкіламіно- С. залкокси- С. залкоксі, - алкоксикарбонілу, Сі лалкоксикарбоніламіно-
С. далкілу, С. .4 оксіалкілу,
ЩОосщі « ска й й сна: . "» і Сі далкоксі, кращими з яких є бром, хлор, фтор, йод, нітро, аміногрупа, ціано, аміноетил, Вос-аміноетил, гідроксі, оКксо, аміносульфоніл, 4-метилпіперазинілсульфоніл, циклогексил, феніл, фенілметил, морфолінілметил, -І 1-метилпіперазин-4-ілметил, 1-метилпіперазин-4-ілпропіл, морфолінілпропіл, піперидин-1-ілметил, 1-метилпіперидин-4-ілметил, 2-метил-2-(1-метилпіперидин-4-іл)етил, морфолінілетил,
Ше 1--4-морфолініл)-2,2-диметилпропіл, піперидин-4-ілетил, 1-Вос-піперидин-4-ілетил, піперидин-1-ілетил, - 1-Вос-піперидин-і-ілетил, піперидин-4-ілметил, 1-Вос-піперидин-4-ілметил, піперидин-4-ілпропіл,
І-Вос-піперидин-4-ілпропіл, піперидин-1-ілпроліл, піролідин-1-іл пропіл, піролідин-2-ілпропіл,
Фо 1-Вос-піролідин-2-іл пропіл, піролідин-1-ілметил, піролідин-2-ілметил, 1-Вос-піролідин-2-ілметил, "І піролідинпропеніл, піролідинбутеніл, фторсульфоніл, метилсульфоніл, метилкарбоніл, 1-Вос-піперидин-1-ілметилкарбоніл, 4-метилпіперазин-1-ілкарбонілетил, метоксикарбоніл, амінометилкарбоніл, диметиламінометилкарбоніл, З-етоксикарбоніл-2-метилфур-5-іл, 4-метилпіперазин-1-іл, 4-метил-1-піперидил, 1-Вос-4-піперидил, піперидин-4-іл, 1-метилпіперидин-4-іл, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагідропіридил), імідазоліл, морфолініл, 4-трифторметил-1-піперидиніл, оксибутил, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, третбутил,
Ф, вторбутил, трифторметил, пентафторетил, нонафторбутил, диметиламінопропіл, ко 1,1-ди(трифторметил)-1-оксиметил, 1,1-ди(трифторметил)-1-піперидинілетокси)-метил, 1,1-ди(трифторметил)-1-(метоксіетоксіетокси)метил, 1-оксіетил, 2-оксіетил, трифторметоксі, 1-аміноетил, бо 2-аміноетил, 1-(м-ізопропіламіно)етил, 2-(М-ізопропіламіно)етил, диметиламіноетоксі, 4-хлорфеноксі, фенілоксі, азетидин-З3-ілметоксі, 1-Вос-азетидин-3-ілметоксі, пірол-2-ілметоксі, 1-Вос-пірол-2-ілметоксі, пірол-1-ілметоксі, 1-метилпірол-2-ілметоксі, 1-ізопропіл пірол-2-ілметоксі, 1-Вос-піперидин-4-ілметоксі, піперидин-4-ілметоксі, 1-метилпіперидин-4-ілоксі, ізопропоксі, метоксі й етоксі; 22 означає один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, гало, гідроксі, аміногрупи, С..валкілу, 65 С. вгалоїдалкілу, С. валкоксі, Сі галкіламіно, аміносульфонілу, Сз. є циклоалкілу, ціано, С. ооксіалкілу, нітро, Со.-з алкенілу, Соз алкінілу, С. вгалоїдалкоксі, С. вкарбоксіалкілу, 5-6б--ленного гетероцикліл-Сі6 алкіламіно,
незаміщеного або заміщеного фенілу і незаміщеного або заміщеного 5-6--ленного гетероциклілу; кращими з яких є Н, хлор, фтор, бром, аміногрупа, гідроксі, метил, етил, пропіл, оксо, диметиламіно, аміносульфоніл, циклопропіл, ціано, гідроксиметил, нітро, пропеніл, трифторметил, метоксі, етоксі, трифторметоксі, карбоксиметил, морфолінілетиламіно, пропініл, незаміщений або заміщений феніл і незаміщений або заміщений гетероарил, вибраний з тієнілу, фуранілу, піридилу, імідазолілу і піразолілу;
Ве В незалежно вибирають з Н, С.» галоїдалкілу, переважно - трифторметилу;
В вибирають з Н, С. залкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, в разі необхідності заміщеного феніл-С..3 алкілу, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного 70 4-6б-членного гетероцикліл-С. з алкілу, Сі залкокси-С. оалкілу і С4.3 алкокси-С.4 з алкокси-С..з-алкілу; і 220 означає один або більше замісників, вибраних з гало, аміногрупи, гідроксі, Сі.6 алкілу, Сів галоїдалкілу,
С.івалкоксі, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С.-алкоксі, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С;і 6 алкіламіно, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С.- валкілу, С. валкіламіно-С 2.4 алкінілу, Сі-6 алкіламіно-С. валкоксі, С. валкіламіно-С 4 валкокси-С.і валкоксі і в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-Со, оалкінілу, кращими з яких є хлор, фтор, аміногрупа, гідроксі, метил, етил, пропіл, трифторметил, диметиламінопропініл, 1-метилпіперидинметоксі, диметиламіноетоксіетоксі, метоксі й етоксі; а також їх фармацевтично прийнятних ізомерів і похідних.
Сімейство специфічних сполук за формулою І, які являють собою особливий інтерес, складається із перелічених нижче сполук і їх фармацевтично прийнятних похідних:
М-(4-Ізопропілфеніл)(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
І-ІЗ-(Ізопропіл)фенілІ(2-К4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))карбоксамід;
ІМ-(3-Ізохіноліл)/2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
І-(4-ІзопропілфенілІ(2-(2-(З-піридил)етил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
І-(4-«Третбутил)феніл)|(2-(2-(З-піридил)етил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; с -(4-«Метилпропіл)феніл|(2-(2-(З-піридил)етил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; о 12-(2-(3-Піридил)етил)аміно)(З-піридил))-М-(З-«трифторметил)фенілі|карбоксамід; 12-К4-Піридилметил)аміно)|(З-піридил))-Ім-(4-(2,2,2-трифтор-1-окси-1- (трифторметил)етил|феніл)карбоксамід; -І5-«Третбутил)ізоксазол-3-іл|(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; - -І5-«Третбутил)-1-метилпіразол-3-іл|/(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; «со
І-(4-«Третбутил)(1,3-тіазол-2-іл))(2-К4-піридилметил)аміно)(3- піридил))карбоксамід; «-- -І5-«Третбутил)(1,3,4-тіадіазол-2-іл))(2-К4-піридилметил)аміної(3- їч- піридил))карбоксамід;
ІМ-(4--4-Оксибутил)фенілІ(2-К4-піридилметил)аміно|(З-піридил))карбоксамід; -
ІМ-(2--4-Хлорфеніл)етилІ|-2-Кпіридин-4-ілметил)(З-піридил)карбоксамід; 5-Бром-М-(2-(4-хлорфеніл)етиліІ-2-К(піридин-4-ілметил)аміно)(3- піридил)карбоксамід; «
ІМ-(2--4-Феноксифеніл)етил/І-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно)/З-піридил)карбоксамід;
ІМ-(2--4-Метоксифеніл)етил/І-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно)/З-піридил)карбоксамід; т с ІМ-(2-(3,4-Диметоксифеніл)етиліІ-2-(піридин-4-ілметил)аміно)(3- ч піридил)карбоксамід; » ІМ-(2-(4-Оксі-З-етоксифеніл)етил|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно)|(3- піридил)карбоксамід;
ІМ-(2--4-Фторофеніл)етиліІ-2-(піридин-4-ілметил)аміно|(З-піридил)карбоксамід; - І-(2-(4-"Третбутил)феніл)етиліІ-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно)(З-піридил) -1 карбоксамід;
ІМ-(2-(3-Фторофеніл)етилі-2-(піридин-4-ілметил)аміно|(З-піридил)карбоксамід; - ІМ-(2-(3-Хлорфеніл)етил/І-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно)/З-піридил)карбоксамід; б 20 ІМ-(2--3-"Трифторметил)феніл)етилІ|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно)(3- піридил)карбоксамід; "м ІМ-(2-(3-Етоксифеніл)етил/І-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно)/З-піридил)карбоксамід;
І-(2-(3,4-Диметилфеніл)етил/І-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно)/З-піридил)карбоксамід;
ІМ-(2-(1,3-Бензодіоксол-5-іл)етилІ-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно)(3- 25 піридил)карбоксамід;
Ге! ІМ-(2--4-Метилфеніл)етиліІ-2-(піридин-4-ілметил)аміно|(З-піридил)карбоксамід;
ІМ-(2--4-Оксифеніл)етиліІ-2-(піридин-4-ілметил)аміно|(З-піридил)карбоксамід; де ІМ-(2-(3,4-Диметоксифеніл)етиліІ-2-(піридин-4-ілметил)аміно)(3- піридил)карбоксамід; 60 ІМ-(2--4-Бромфеніл)етиліІ-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|(З-піридил)карбоксамід;
ІМ-(2-(3,4-Дихлорфеніл)етиліІ-2-(піридин-4-ілметил)аміно|(З-піридил)карбоксамід;
ІМ-(2-(4--Фторсульфонт)феніл)етилІ|-2-(птридин-4-тметил)аміно)(3- піридил)карбоксамід;
ІМ-(2-(3,5-(Диметокси)феніл)етил|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно)(3- 65 піридил)карбоксамід;
ІМ-(2-(2,4-Дихлорфеніл)етиліІ-2-(піридин-4-ілметил)аміно|(З-піридил)карбоксаїмід;
ІМ-(2--2-Фторфеніл)етилі-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно)(З-піридил)карбоксамід;
ІМ-(2--2-Хлорфеніл)етил/І-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно)/З-піридил)карбоксамід;
ІМ-(2-(4--Аміносульфоніл)феніл)етил|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно)(3- піридил)карбоксамід;
ІМ-(2-(2-Тієніл)етилІ-2-(піридин-4-ілметил)аміно|(З-піридил)карбоксамід; -(2-(Піридин-2-іл)етилІ-2-(Кпіридин-4-ілметил)аміно|(З-піридил))карбоксамід;
І-(2-(Піридин-3-іл)етилІ-2-(піридин-4-ілметил)аміно|(З-піридил)карбоксамід; -(2-(Піридин-4-іл)етилІ-2-(піридин-4-ілметил)аміно|(З-піридил)карбоксамід; 70 М-(4-Фентбутил)-2-Кпіридин-4-тметил)аміно)/З-піридил)карбоксамід;
ІМ-(2-Окси-3-феноксипропіл)-2-(піридин-4-ілметил)аміно|(З-піридил)карбоксамід; 16-Хлор-5-фтор-2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))-М-І4- (ізопропіл)феніл|карбоксамід; (5-Фтор-2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))-М-І(4-(ізопропіл)феніл)кабоксамід; 2-КПіридин-4-ілметил)аміно!|-М-І(І4-третбутил-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4- іл)фенілІ|(З-піридил)карбоксамід;
ІМ-(3,4-Дихлорфеніл)(6-(2-морфолін-4-ілетил)аміно|-2-К4-піридилметил)аміно)(3- піридил))карбоксамід;
М-І(4-"Морфолін-4-ілметил)феніл)(2-(4-піридилметил)аміно)(3- піридил))карбоксамід;
М-(4-2-Гретбутокси)карбоніламіно|)етил)феніл)/2-(4-піридилметил)аміно)(3- піридил))карбоксамід;
ІМ-І(4-(2-Аміноетил)феніл|(2-К4-піридилметил)аміно|(З-піридил))карбоксамід;
І-(4-«Третбутил)-3-нітрофенілі(2-(2-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; сч
ІМ-ІЗ-Аміно-4-(третбутил)феніл|(2-(2-піридилметил)аміної)(3- піридил))карбоксамід; і)
ІМ-(І4-(Ізопропіл)фенілІ(2-К2-піридилметил)аміно)|(З-піридил))карбоксамід;
М-(3-Аміносульфоніл-4-хлорфеніл)(2-(4-піридилметил)аміно)(3- піридил))карбоксамід; М зо М-13-(4-Метилпіперазиніл)усульфонілі2-(4-піридилметил)аміно)|(3- піридил))карбоксамід; ісе)
ІМ-(4-(1,142,2,2-ПентафторетилфенілІ(2-К4-піридил метил)аміної(3- «- піридил))карбоксамід;
М-(4-(1,1,2,2,3,3,4,444-Нонафторбутил)феніл)(2-К4-піридилметил)аміно)(3- ї- піридил))карбоксамід; ї-
ІМ-(4-(Ізопропіл)феніл|(2-((2-(1,2,4-триазоліл)етил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; (2-42-(2-Піридиламіно)етил|аміноЗ-піридил))-Н-(3- (трифторметил)феніл|карбоксамід; (2-І((1--2-Піридил)піролідин-3-іл)аміно)(З-піридил))-М-І3- « (трифторметил)феніл|карбоксамід; з с 2-КПіридин-4-ілметил)аміно|-М-(З-трифторметилфеніл)нікотинамід; . 12-(4-Піридилметил)аміно)|(З-піридил))-М-(8-хіноліл)карбоксаміду хлоргідрат; и?» ІМ-(4-(4-Хлорфенокси)феніл//2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду хлоргідрат; (2-К4-Піридилметил)аміно)(З-піридил))-М-(2,3,4-трифторфеніл)карбоксаміду -І хлоргідрат;
М-(2-Нафтил)(2-К4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))карбоксаміду хлоргідрат;
Ш- М-(2-Феноксифеніл)(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду - хлоргідрат; (2-К4-Піридилметил)аміно)(З-піридил))- М-(5,6,7,8-тетрагідронафтил)карбоксаміду ме) хлоргідрат; "М М-(2Н-Бензо ІЗ,4-4)1,3-діоксолен-5-іл)/2-(4-піридиліметил)аміно)(3- піридил))карбоксаміду хлоргідрат;
М-Нафтил/2-К(4-піридиметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду хлоргідрат; -(З-Бензилфеніл|(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду хлоргідрат;
М-(Циклогексилетил)/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду (Ф) хлоргідрат; ка М-(Циклогексилетил)/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду хлоргідрат; во М-Індан-2-ілі2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду хлоргідрат;
І-(4-«Третбутил)фенілІ(2-К4-піридилметил)аміно|(З-піридил))карбоксамід;
М-(4-Вторбутилфеніл)-2-((піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід;
М-(4-Метилфеніл)/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; 12-(4-Піридилметил)аміно|(З-піридил))-М-(4-трифторметокси)фенілі|карбоксамід; 65 М-(4-Етилфеніл)(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
М-(4-Бутилфеніл)(2-К(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
М-(4-Йодфеніл)2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
ІМ-ІЗ-«Оксіетил)фенілі2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
М-(3-Етилфеніл)(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
Етил-2-метил-5-І3-(32-К(4-піридилметил)аміно)(3- піридил))карбоніламіно)феніл|фуран-З-карбоксилат;
М-(3-Фенілфеніл)/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаїиід;
М-(4-Бензилфеніл|(2-К4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))карбоксамід;
М-(6-Етил(2-піридил))(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; 70 М-(6-Пропіл(2-піридил))(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; -(4-«Третбутил)(2-піридил)(2-К4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))карбоксамід;
М-(3-Оксифеніл)(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; -(4-«(Метилетил)(2-піридил))(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
І-ІЗ,5-біс(Трифторметил)феніл|(2-К4-піридилметил)аміної(3- піридил))карбоксаміду хлоригідрат;
М-(4-Хлор-3-(трифторметил)феніл)|(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил)) карбоксаміду хлоргідрат;
М-(3-Хлорфеніл)/2-(2-(4-піридил)етил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду хлоргідрат;
М-(4-Феноксифеніл)(2-((2-(2-піридил)етил)аміно(З-піридил))карбоксамід; 2-КБензо|БІгіофен-3-ілметил)аміно|(З-піридил))-М-(4-феноксифеніл)карбоксамід;
М-(4-Феноксифеніл)(2-((2-(З-піридил)етил)аміно)|(З-піридил))карбоксамід; -(4-«Метилсульфоніл)феніл|(2-К4-піридилметил)аміно|(З-піридил))карбоксамід;
М-(1-Ацетиліндолін-6б-іл)/2-(4-тридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
М-Індолін-б-ілі2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; сч
М-Індол-б-іл/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
М-Індол-5-іл/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; і)
М-Індол-7-іл(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід, -
І-ІЗ-««Третбутил)піразол-5-іл|(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
М-(3-Фенілпіразол-5-іл)«2-К4-піридилметил)аміно|(З-піридил))карбоксамід; ча
М-(2-(2--(Диметиламіно)етокси|-5-(третбутил)фентн2-(К4-піридилметил)аміної(3- піридил))карбоксамід; о
І-(4-«Третбутил)-3-(4-метилпіперазиніл)феніл|(2-К4-піридилметил)аміно)(3- «-- піридил))карбоксамід;
ІМ-(3--4-Метилпіперазиніл)феніл)(2-(4-піридилметил)аміно)| - (З-піридил))карбоксамід; ї-
ІМ-(4--4-Метилпіперазиніл)феніл|(2-(4-піридилметил)аміно|(З-піридил))формамід;
ІМ-(1-41-Метил-(4-піперидил))індолін-6-іл)(2-К4-піридилметил)аміно)(3- піридил))карбоксамід;
ІМ-(1-1-метил-(4-піперидил))індолін-6б-іл|(2-(2-(З-піридил)етил)аміно)(3- « піридил))карбоксамід; шщ с ІМ-(1--2-Піперидилетил)індолін-б-іл|(2-(4-піридилметил)аміно)|(3- й піридил))карбоксамід; «» ІМ-(1--2-Піперидилацетил)індолін-б-іл)(2-(4-піридилметил)аміно)(3- піридил))карбоксамід;
ІМ-ІЗ,3-Диметил-1-(1-метил(4-піперидил))індолін-б6-ілЛ(2-К4-піридилметил)аміної(3- -і піридил))карбоксамід;
М-(3,3-Диметиліндолін-6б-іл)/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
Ше ІМ-ІЗ3-"1-Метил-(4-піперидил))індол-5-т|(2-(4-піридилметил)аміно|(З-піридил)) - карбоксамід;
ІМ-(4-(1,1 -Диметил-З-морфолін-4-ілпропіл)феніл(2-К4-піридилметил)аміної)(3-
Фо піридил))карбоксамід; "І -(4-«Третбутил)феніл|(2-(42-((1-метил(4-піперидил))метокси)(4- піридил))метил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
М-(4-Бром-2-фторфеніл)(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
І-(4-«Третбутил)феніл)|(2-((2-хлор(4-піридил))метилІаміноХ3- піридил))карбоксамід; іФ) (2-(Ї42-(ІЗ--Диметиламіно)проп-1-ініл| 4-піридил))метил)аміно)|(З-піридил))-М-І|4- км (третбутил)фенілІ|карбоксамід; (2--(2-Метокси(4-піридил))метил|аміноХЗ-піридил))-М-І4- во (метилетил)фенілі|карбоксамід;
ІМ-(3-(З--"Диметиламіно)пропіл|-5-"'трифторметил)фенілу2-((4- піридилметил)аміно)З-піридил))карбоксамід;
ІМ-(І4-«Третбутил)-3-(3-піперид-1-ілпропіл)феніл|(2-К4-піридилметил)аміно)(3- піридил))карбоксамід; 65 І-(4-«Третбутил)-3-(З-піролідин-1-ілпропіл)феніл(2-К4-піридилметил)аміно)(3- піридил))карбоксамід;
ІМ-ІЗ-(1ТЕ)-4-Піролідин-1-ілбут-1-еніл)-4--третбутил)фенілІ(2-(4- піридилметил)аміно)З-піридил))карбоксамід;
І-(І4-«Третбутил)-3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уфеніл|(2-К4-піридилметил)аміно)(3- піридил))карбоксамід;
ІМ-(1-4-2-Морфолін-4-ілетил)індол-білІ(2-(4-піридилметил)аміно)(3- піридил))карбоксамід;
І-(4-«Третбутил)феніл|(2-Кпіримідин-4-ілметил)аміно|(З-піридил))карбоксамід;
М-(4-Хлорфеніл)/2-К(піримідин-4-ілметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; 70 (2-КПіримідин-4-ілметил)аміно)(З-піридил))-ІМ-(3- (трифторметил)феніл|карбоксамід;
ІМ-(І4-(Ізопропіл)фенілІ(4-К4-піридилметил)аміно|піримідин-5-іл)карбоксамід; (2--(2-2-(2--(Диметиламіно)етоксі|етоксиХ4-піридил))метилі|аміно)(З-піридил))-М-
І4-(третбугил)феніл|карбоксамід; 12-К4-Піридилметил)аміно|(З-піридил))-Ім-14-(2,2,2-трифтор-1-(2-піперидилетокси)- 1-«трифторметил)етилі|феніл)карбоксамід; (2--(2-2-(2--(Диметиламіно)етоксі|етоксиХ4-піридил))метилі|аміно)-б-фтор(3- піридил))-М-ІЗ-«трифторметил)фенілі|карбоксамід;
І-(4-«Третбутил)феніл|(б-фтор-2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; т16-Фтор-2-(4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))-М-І(4-(ізопропіл)феніл|карбоксамід; 16-Фтор-2-К(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))-ІМ-(3- (трифторметил)феніл|карбоксамід;
М-(1-Бром(3З-ізохіноліл))(б-фтор-2-К4-піридилметил)аміно)(3- піридил))карбоксамід; сч
М-(4-Феноксифеніл)(2-К(4-Піридилметил)аміно)(3- піридил))карбоксаміду хлорідрат; і)
М-(4-Фенілфеніл)/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду хлоргідрат;
М-(3-Феноксифеніл)(2-К4-піридилметил)аміно)(3- піридил))карбоксаміду хлоргідрат; М зо М-(4-Диклогексилфеніл)(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду хлоргідрат; со
М-(4-Імідазол-1-ілфеніл)(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; «-
М-(4-Морфолін-4-ілфеніл)(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду хлоргідрат; в.
М-(4-Ціанонафтил)(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду хлоргідрат; ї- (2-К4-Піридилметил)аміно)(З-піридил))-М-(4-(трифторметил)феніл|карбоксаміду хлоргідрат;
Метил-4-(12-К4-піридилметил)аміно|-З-піридил)карбоніламіно)бензоату хлоргідрат; «
ІМ-(4-(Ізопропіл)фенілІ(2-(4-хінолілметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; з с І-(І4-«Третбутил)фенілі(2-(б-хінолілметил)аміно)|(З-піридил))карбоксамід; . (2-К6-Хінолілметил)аміно)(З-піридил))-М-(З-«"«трифторметил)феніліІ|карбоксамід; и?» М-(4-Хлорфеніл)/3-(4-піридилметил)аміно)(2-тієніл))карбоксамід;
М-феніл/3-К(4-піридилметил)аміно)(2-тієніл))карбоксамід;
М-(4-хлорфеніл-3-(4-піридилметил)аміно)|-4-піридинкарбоксамід; -І М-(4-хлорфеніл)(2-К4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))карбоксамід;
ІМ-(3,4-дихлорфеніл)(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
Ш- М-(З-хлорфеніл)(2-К4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))карбоксамід; - М-(4-хлорфеніл)(3-(4-піридилметил)аміно|(2-піридил))карбоксамід;
М-(4-хлорфеніл)(3-((б-хінолілметил)аміно)|(2-піридил))карбоксамід;
Ме, ІМ-(3,4-дихлорфеніл)/(2-((б-хінолілметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; "М М-(4-хлорфеніл)(б-метил-2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
ІМ-(3,4-дихлорфеніл)(б-метил-2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
М-(З-фтор-4-метилфеніл)(б-метил-2-(4-піридилметил)аміно)(3- піридил))карбоксамід;
ІМ-(3,4-Дихлорфеніл)(б-хлор-2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
Ф) М-(4-Хлорфеніл)/б-хлор-2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; ка т6-Хлор-2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))-Мм-(З-фторофеніл)карбоксамід;
М-(3-Хлорфеніл)/б-хлор-2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; во М-(4-хлорфеніл)(3-(4-піридилметил)аміно)|(4-піридил))карбоксамід;
М-(З-фтор-4-метилфент)(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
М-(4-хлорфеніл)(2-(4-хінолілметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
М-(4-хлорфеніл)(2-((5-хінолілметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід;
М-(4-хлорфеніл)(2-К4-піридилетил)аміно)-5-(3-тієніл)(З-піридил))карбоксамід; 65 М-(4-хлорфеніл)(5-(4-метоксифеніл)-2-К(4-піридилметил)аміно)(3- піридил))карбоксамід;
М-(4-хлорфеніл)(5-бром-2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід.
До сімейства сполук за формулою ІІ входять такі сполуки та їх фбфармацевтично прийнятні похідні: 2-ЧЦ2-(1-ізопропілазетидин-3-ілметокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4- трифторметилфеніл)нікотинамід;
М-(4-Третбутилфеніл)-2-12-(1-ізопропілазетидин-3-ілметокси)піридин-4- ілметилі|аміно)нікотинамід; 2-К(2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)-аміно|-М-14-(1-метил-1-(1-метилпіперидин- 70 4-іл)етил|феніл)нікотинамід;
М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(2,3-дигідробензофуран-5- ілметил)аміно|нікотинамід; 2-(2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|-М-ІЗ,З-диметил-1-(1-Вос-піперидин-4- ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|нікотинамід; 2-К(2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)аміно)|-М-ІЗ,З-диметил-1-(1-метилпіперидин- 4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл|нікотинамід;
М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(12-(2-(1-метилпіперидин-4- ілу-етокси|-піридин-4-ілметил)аміно)нікотинамід; 2-(42-І(2--1-Метилпіперидин-4-іл)етокси|піридин-4-ілметил)аміно)-М-(3- трифторметилфеніл)нікотинамід;
М-(4-Третбутилфеніл)-2-Ч2-етилпіридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід;
М-(4-Третбутилфеніл)-2-(12-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етокси|піридин-4- ілметил)аміно)нікотинамід; 2-(2-І2--1-Метилпіролідин-2-іллетокси|піридин-4-ілметил)аміно)-М-(4- сч пентафторетилфеніл)нікотинамід;
М-(4-Пентафторетилфеніл)-2-12-(2-піролідин-1-ілетокси)піридин-4- і) ілметилі|аміно)нікотинамід;
М-(4-Третбутилфеніл)-2-12-(2-піролідин-1-ілетокси)піридин-4- ілметилі|аміно)нікотинамід; М зо ІМ-(З-(4-Вос-піперазин-1-ілметил)-5-трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід; со
ІМ-ІЗ3-(4-Вос-піперазин-1-карбоніл)-5--трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4- «- ілметил)аміно|нікотинамід;
ІМ-ІЗ3-(4-Вос-піперазин-1-карбоніл)-5--трифторметилфеніл)|-2-(2-піридин-4- ї- ілетиламіно)нікотинамід; ї-
ІМ-(З--4-Метилпіперазин-1-ілметил)-4-пентафтороетилфеніл|-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід;
ІМ-(З-(4-Вос-піперазин-1-ілметил)-4-4-пентафторетилфеніл|-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід; « 2-42-(1-Метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметилі|аміно)-М-(4- з с трифторметилфеніл)нікотинамід; . М-(4-Третбутилфеніл)-2-ЩЧ2-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4- и? ілметилі|аміно)нікотинамід; 2-(2-І3--1-Метилпіперидин-4-іл)пропокси|піридин-4-ілметил)аміно)-М-(4-4- пентафторетилфеніл)нікотинамід; -І М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(2-метоксипіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід;
Ш- ІМ-(З,3-Диметил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-((2- - метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід;
М-(1-Вос-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(2-метоксипіридин-4- ме) ілметил)аміно|нікотинамід; "М ІМ-(З,3-Диметил-1-(1-Вос-піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-((2- метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід;
ІМ-(З,3-Диметил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-2,3-дигідро- ЯН-1Ндол-б-іл|-2-((2- метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід;
ІМ-(14-2-Диметиламіноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-((2- (Ф) метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; ка ІМ-(14-2-Диметиламіноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід; во 2-(2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-ІЗ-(1-Вос-піперидин-4-ілметокси)-5- трифторметилфеніл|нікотинамід;
ІМ-(З,3-Диметил-1-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-((2- метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід;
ІМ-(З,3-Диметил-1-(2-Вос-аміноацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-((2- 65 метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід;
ІМ-(З,3-Диметил-1-(2-Вос-аміноацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-Кпіридин-4-
ілметил)аміно|нікотинамід; 2-(2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-ІЗ-(1-метилпіролідин-2-ілметокси)-5- трифторметилфеніл|нікотинамід; 2-(2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-І3-(1-Вос-піперидин-4-ілметил)-5- трифторметилфеніл|нікотинамід; 2-(2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-ІЗ-(4-Вос-піперазин-1-ілметил)-5- трифторметилфеніл|нікотинамід; 2-Ц2-(3-Морфолін-4-ілпропокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4- 70 пентафторетилфеніл)нікотинамід; (5). 2-Ц2-(1-метилпіролідин-2-ілметокси)піридин-4-ілметилі|аміно)-М-(4- пентафторетилфеніл)нікотинамід;
М-(3-Третбутилізоксазол-5-іл)-2-Ч2-(3-морфолін-4-ілпропокси)піридин-4- ілметиліаміно)нікотинамід;
М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-ЩЧ2-(3-морфолін-4- ілпропіламіно)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід;
М-(4-Третбутилфеніл)-2-12-(3-морфолін-4-ілпропокси)піридин-4- ілметилі|аміно)нікотинамід;
М-(4-Третбутилфеніл)-2-12-(2-морфолін-4-ілетокси)піридин-4- ілметилі|аміно)нікотинамід; 2-Ц2-(2-Морфолін-4-ілетокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4- трифторметилфеніл)нікотинамід; 2-Ц2-(2-Морфолін-4-ілетокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(3- трифторметилфеніл)нікотинамід; сч 2-Ц2-(2-Морфолін-4-ілетокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4- пентафторетилфеніл)нікотинамід; і)
М-(3-Третбутилізоксазол-5-іл)-2-ЩЧ2-(2-морфолін-4-ілетокси)піридин-4- ілметилі|аміно)нікотинамід;
М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-ЩЧ2-(2-морфолін-4- М зо ілетокси)піридин-4-ілметиліаміно)нікотинамід;
М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-ЩЧ2-(1-метилпіперидин-4- ісе) ілокси)піридин-4-ілокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід; «- 2-42-(1-Метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4- трифторметилфеніл)нікотинамід; ї- 2-42-(1-Метилпіперидин-4ілокси)піридин-4-ілметилі|аміно)-М-(4- ї- пентафторетилфеніл)нікотинамід; 2-42-(1-Метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4- третбутилфеніл)нікотинамід; (к)М-(4-Третбутилфеніл)-2-(2-(1-метилпіролідин-2-ілметокси)піридин-4- « ілметилі|аміно)нікотинамід; з с (К)М-І3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-о-трифторметилфеніл|-2-(піридин-4- . ілметил)аміно|нікотинамід; и?» (К)М-(3-(1-метилпіролідин-2-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|-2-(піридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід;
ІМ-ІЗ-"1-Метилпіперидин-4-ілокси)-5-трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4- -І ілметил)аміно|нікотинамід;
ІМ-ІЗ-"1-метилпіперидин-4-ілметил)-5-трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4- - ілметил)аміно|нікотинамід; - І-ІЗ-Третбутил-4-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)фенілІ-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід;
Ме, ІМ-(3,3-Диметил-2,3-дигідробензофуран-6-іл)-2-12-(1-метилпіперидин-4- "М ілметокси)піридин-4-ілметилі|аміно нікотинамід; 2-(42-І3--1-Метилпіперидин-4-іл)пропокси|піридин-4-ілметил)аміно)-М-(4- трифторметилфеніл)нікотинамід; 2-(42-І3--1-Метилпіперидин-4-іл)пропокси|піридин-4-ілметил)аміно)-Н-(3- трифторметилфеніл)нікотинамід;
Ф) 2-(2-І3--1-Метилпіперидин-4-іл)пропокси|піридин-4-ілметил)аміно)-М-(4- ка третбутилфеніл)нікотинамід; 2-(42-І3--1-Метилпіперидин-4-іл)пропокси|піридин-4-ілметил)аміно)-М-(3- во третбутилізоксазол-5-іл)нікотинамід;
ІМ-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(12-ІЗ-(1-метилпіперидин-4- іл)упропокси|піридин-4-ілметил)аміно)нікотинамід; 2-КПіридин-4-ілметил)аміно)-М-(3,9,9-триметил-2 |З,4,4а,9,За-гексагідро-1Н-3- аза-флуорен-б-іл)нікотинамід; 65 ІМ-(З,3-Диметил-1-(1-Вос-піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-
Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід;
М-(4-Імідазол-1-ілфеніл)(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду хлоргідрат;
ІМ-(З,3-Диметил-1-(1-метилпіперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-
Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; 2-42-(1-Метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М(4- пентафторетилфеніл)нікотинамід;
М-(3-Третбутилізоксазол-5-Іл)-2-Щ2-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4- ілметилі|аміно)нікотинамід; 70 М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-ЩЧ2-(1-метилпіперидин-4- ілметокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід;
М-(4-Третбутилфеніл)-2-12-(3-морфолін-4-ілпропіламіно)-піримідин-4- ілметилі|аміно)нікотинамід; 2-Ц2-(3-Морфолін-4-ілпропіламіно)піримідин-4-ілметил|аміно)-М(4- пентафторетилфеніл)нікотинамід; 2-Ц2-(3-Морфолін-4-ілпропіламіно)піримідин-4-ілметил|аміно)-М(3- трифторметилфеніл)нікотинамід;
М-(4-Третбутилфеніл)-2-(12-(2-«1-метилпіролідин-2-іллетиламіно|піримідин-4- ілметил)аміно)нікотинамід;
М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(12-(2-(1-метилпіролідин-2- іл)етиламіно|піримідин-4-ілметил)аміно)нікотинамід;
М(4-Феноксифеніл)/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду хлоргідрат; 2-Ц2-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметилі|аміно)-М(3-(1- метилпіперидин-4-іл)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід; сч
М-(3-Третбутилізоксазол-5-іл)-2-ЦЧ2-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4- ілметиліаміно)нікотинамід; (8)
ІМ-ІЗ-"1-Вос-азетидин-3-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід; 2-(2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-ІЗ-«1-Вос-азетидин-3-ілметокси)-5- М зо трифторметилфеніл|нікотинамід;
ІМ-(3,3-Диметиліндолін-б-іл)«2-(4-піридилметил)аміно|(З-піридил)) ісе) карбоксамідфосфат; «-
М-(4-Морфолін-4-ілфеніл)/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду хлоргідрат; в.
М-(4-Ціанонафтил)/2-К(4-піридилметил)аміно)(/З-пІридил))карбоксаміду хлоргідрат; ї- 12-(4-Піридилметил)аміно|(З-піридил))-МІ4-«(трифторметил)феніл)|карбоксаміду хлоргідрат;
Метил-(12-К4-піридилметил)аміної| -З-піридил)ікарбоніламіно)бензоату хлоргідрат; 2-КПіридин-4-ілметил)аміно|-М(2,2,4-триметил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Цоксазин- « б-іл)нікотинамід; з с М-(4-Ацетил-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-6-іл)-2-Кпіридин-4- . ілметил)аміно|нікотинамід; и?» М(2,2-Диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-6-іл)-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід; 2-Ц2-(1-Бензогідрилазетидин-3-ілокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4- -І третбутилфеніл)нікотинамід;
ІМ-(4,4-Диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)-2-Кпіридин-4- - ілметил)аміно|нікотинамід; - М-(4-Третбутилфеніл)-2-(12-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|піридин-4- ілметил)аміно)нікотинамід;
Ме, М-(3-Третбутилізоксазол-5-іл)-2-(12-(2-«-1-метилпіперидин-4-іл)етокси|піридин-4- "М ілметил)аміно)нікотинамід;
М-(З-Трифторметилфеніл)-2-(12-(І2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|піридин-4- ілметил)аміно)нікотинамід; 2-(2,3-Дигідробензофуран-6б-ілметил)аміно)|-м-І3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-4- пентафторетилфеніл|нікотинамід;
Ф) ІМ-ІЗ-"1-Метилпіперидин-4-ілметокси)-4-пентафторетилфеніл|-2-(пІридин-4- ка ілметил)аміно|нікотинаміду хлоргідрат; (К)МІЗ-(2-Окси-3-піролідин-1-ілпропокси)-4-пентафторетилфеніл|-2-Кпіридин-4- во ілметил)аміно|нікотинамід; (5)МІ3-(2-Окси-3З-піролідин-1-ілпропокси)-4-пентафторетилфеніл|-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід; -(4-Третбутил-3-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)феніл|-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід; 65 ІМ-ІЗ-"1-метилпіперидин-4-ілметокси)-4-пентафтороетилфеніл|-2-((піридин-4 ілметил)аміно|нікотинамід;
М-(4-Пентафторетилфеніл-3-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл|-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід; 2-КПіридин-4-ілметил)аміної-М-(З-трифторметилфеніл)нікотинаміду хлоргідрат;
М-(4-імідазол-1-ілфеніл)(2-1(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду хлоргідрат;
М-(3,3-Диметил-2,3-дигідробензофуран-б-іл)-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинаміду хлоргідрат; 2-КПіридин-4-ілметил)аміно|-М(4-третбутилфеніл)нікотинаміду хлоргідрат; 70 М-(4-Трифторметил-3-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл|-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід; (5). М-І3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-4-пентафторетилфеніл|-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід; (Кк). М-ІЗ-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-4--трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід; (Кк). М-(3-(1-Вос- піролідин-2-ілметокси)-4-пентафторетилфеніл|-2-(піридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід;
М-(4-Третбутилфеніл)-2-Щ2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4- ілметилі|аміно)нікотинамід;
М-(З3-Трифторметилфеніл)-2-Щ12-(1-метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4- ілметилі|аміно)нікотинамід;
М-(3-Третбутилізоксазол-5-іл)-2-ЩЧ2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4- ілметилі|аміно)нікотинамід;
ІМ-ІЗ-(3-Піперидин-1-ілпропіл)-5-трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4- сч ілметил)аміно|нікотинамід;
ІМ-ІЗ-"-3-Морфолін-4-ілпропіл)-5-трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4- і) ілметил)аміно|нікотинамід; 2-(2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-(3-(1-Вос-піперидин-4-ілокси)-5- трифторметилфеніл|нікотинамід; М зо М-(3,3-Диметиліндолін-6б-іл)/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду едисилат; ікс,
М-(4-Третбутил-3-(2-(1-Вос-піперидин-4-іл)етил|феніл)-2-Кпіридин-4- «- ілметил)аміно|нікотинамід;
І-(4-Третбутил-3-(1-метилазетидин-3-ілметокси)фенілІ|-2-Кпіридин-4- ї- ілметил)аміно|нікотинамід; ї-
М-(3,3-Диметил-1,1-діоксо-2,3-дигідро-1Н-1 5-бензо|д|ізотіазол-б-іл)-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід;
ІМ-(1,1,4,4-Тетраметил-1,2,3,4-тетрагідронафт-б-іл|-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід; «
М-14-П1-метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)етил|феніл)-2-(піридин-4- шщ с ілметил)аміно|нікотинамід; й 2-(2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-14-(1-метил-1-(1-метилпіперидин-4- «» іл)етил|феніл)нікотинамід;
М-(3,3-Диметил-2,3-дигідробензофуран-б-іл)-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід; -і ІМ-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(12-(2-(1-метилпіперидин-4- іл)етокси|піридин-4-ілметил)аміно)нікотинамід;
Ше 2-КПіридин-4-тметил)аміно)|-М(3-(2-піролідин-1-ілетокси)-4- - трифторметилфеніл|нікотинаміду хлоргідрат;
М-(2,2-Диметил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-6-іл)-2-Кпіридин-4- іа ілметил)аміно|нікотинамід; "І М-(4,4-Диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)-2-(піридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід;
ІМ-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-2-(1-метилпіперидин-4- ілметокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід;
М-(3,3-Диметиліндолін-6б-іл)/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду хлоргідрат; (Ф, ІМ-(3,3-Диметил-1-піперидин-4-іл-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-Кпіридин-4- ко ілметил)аміно|нікотинамід;
ІМ-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(12-(2-(1-метилпіролідин-2- во іл)етиламіно|піримідин-4-ілметил)аміно)нікотинамід;
ІМ-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-((2-метоксипіридин-4- ілметил)аміно|нікотинамід;
ІМ-(З,3-Диметил-1-(піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-((2- метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; 65 ІМ-(3,3-Диметил-1-піперидин-4-іл-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(2-метоксипіридин- 4-ілметил)аміно|нікотинамід;
2-К(2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-ІЗ-(піперидин-4-ілметокси )-5- трифторметилфеніл|нікотинамід;
ІМ-ІЗ,3-Диметил-1-(піролідин-2-ілметокси)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-((2- метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; 2-(2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-ІЗ-(піперазин-1-ілметил)-5- трифторметилфеніл|нікотинамід;
ІМ-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-12-(2-морфолін-4-ілетокси)піридин-4- ілметилі|аміно)нікотинамід; 70 ІМ-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-12-(2-морфолін-4- ілпропіламіно)піридин-4-ілметиліаміно)нікотинаміду хлоргідрат;
ІМ-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-2-(1-метилпіперидин-4- ілокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід;
М-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-Іл)-2-12-(2-морфолін-4- ілпропокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід;
М-(4-Пентафторетилфеніл)-2-Кпіримідин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; 2-(2-(Азетидин-3-ілокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4- третбутилфеніл)нікотинамід;
М-(2,3,3-Триметил-1,1-діоксо-2,3-Дигідро-1Н-1 5-бензо|дч|ізотіазол-б-іл)-2-Кпіридин- 4-ілметил)аміно|Сензамід;
ІМ-(4,4-Диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)-2-Кпіридин-4- ілметил)аміно|нікотинаміду хлоргідрат;
ІМ-(З,3-Диметил-1,1-діоксо-2-(2-піперидин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-1 Х/- бензо|д|ізотіазол-б-іл|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; Га
ІМ-(2--2-Диметиламіноетил)-3,3-диметил-1,1-діоксо-2,3-дигідро-1Н-1 Х/- бензо|д|ізотіазол-б-іл|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. о
Застосування
Сполуки, охоплені даним винаходом, можуть застосовуватися у профілактиці та лікуванні хвороб ангіогенезного та іншого походження. Заявлені сполуки мають здатність інгібувати кінази, наприклад, -
МЕСЕР/КОК.
Сполуки за даним винаходом є корисними у протипухлинній терапії та зведенні до мінімуму шкідливих ї-о ефектів МЕСБЕ. --
Заявлені сполуки можна використовувати у лікуванні новоутворень, включаючи рак і метастази: карциноми, такі як рак сечового міхура, молочної залози, кишечнику, нирок, печінки, легень (включаючи дрібноклітинний - рак легень), стравоходу, жовчного міхура, яєчників, підшлункової залози, шлунка, матки, щитовидної залози, ч- простати і шкіри (у тому числі лускату карциному), пухлини кровотворної і лімфатичної систем (включаючи лейкемію, гострий лімфолейкоз, гострий лімфобластоз, лімфому В- і Т-клітін, лімфому Ходжкіна тощо, лімфому волосяних клітин, лімфому Беркіта); пухлини спинномозкової системи (включаючи гостру і хронічну мієлогенні « лейкемії, мієлодиспластичний синдром і промієлоцитоз); пухлини мезенхімального походження (включаючи фібросаркому і рабдоміосаркому та інші саркоми, наприклад м'яких тканин і кісток); пухлини центральної і - с периферийної нервових систем (включаючи астроцитому, нейробластому, гліому і шваноми); а також інші ц пухлини (включаючи меланому, семіному, тератокарциному, остеосаркому, хеподегота рідтепіозит, "» кератоктантому, фолікулярний рак щитовидної залози й ангіоматоз Капоши).
Запропоновані сполуки є особливо корисними у лікуванні новоутворень у легенях, кишечнику і молочній залозі. -і Сполуки згідно з даним винаходом можуть застосовуватися у лікуванні офтальмологічних захворювань, таких -1 як відторгнення роговиці при пересадці, очної неоваскуляризації, ретинальної неоваскуляризації, включаючи неоваскуляризацію, що є наслідком травм або інфекції; діабетичну ретинопатію, ретролентальну фіброплазію і - неоваскулярну глаукому; ретинальну ішемію; склоподібну геморагію; виразкові хвороби, такі як виразковий б» 50 гастрит; незлоякісні патології, такі як гемангіоми, у тому числі дитячі, ангіофіброма носоглотки й аваскулярний некроз кістки; хвороби жіночої репродуктивної системи, такі як ендометріоз. Запропоновані що сполуки можуть вживатися також при лікуванні набряків і наслідків васкулярної гіперпроникності.
Сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися в терапії проліферативних захворювань. Вони є придатними для лікування запальних ревматоїдних або ревматичних хвороб і особливо їхніх проявів у порушеннях опорно-рухового апарата, таких як різноманітні запальні ревматоїдні хвороби і, зокрема, хронічний поліартрит, включаючи ревматоїдний артрит, підлітковий артрит або артропатії при псоріазі; о паранеопластичного синдрому або запальних хвороб, викликаних пухлинами, густих випотів, колагенозів, таких ко як системний вовчак, поліміозит, дерматоміозит, системна склеродермія або змішані колагенози; постінфекційний артрит (коли не знаходять живих патогенних організмів на ураженій ділянці організму); бо серонегативний спондилоартрит, такий як анкілозивний спондилоартрит; васкулит, саркоїдоз або артроз; а також їхніх комбінацій. Як приклад хвороби, пов'язаної з запаленням, можна назвати (а) синовіальне запалення, наприклад синовіт, включаючи різні його форми, зокрема бурсит і гнійний артрит, не індукований кристалами.
Таке синовіальне запалення може, наприклад, бути наслідком або бути обумовлено захворюванням, наприклад артритом, включаючи остеоартрит, ревматоїдний артрит або деформівний артрит. Даний винахід може 65 застосовуватися у систематичному лікуванні запальних захворювань, наприклад, суглобів або рухового апарата в місцях прикріплення сухожилок і піхв сухожилок. Такі запалення можуть бути наслідком (у широкому розумінні даного корисної моделі) хірургічного втручання, включаючи, зокрема, ендогенне захворювання інсерцій, міофасциальний синдром і тендоміоз. Даний винахід може бути особливо корисним при лікуванні запалень сполучних тканин, у тому числі дерматоміозиту і міозиту.
Запропоновані сполуки можна використовувати як активні агенти при лікуванні таких захворювань, як артрит, атеросклероз, псоріаз, гемангіоми, міокардіальний ангіогенез, коронарні і церебральні колатералі, ішемічний ангіогенез кінцівок, лікування ран, викликані Неїїсорасіег виразкові хвороби травної системи, переломи, доброякісний вірусний лімфаденіт, почервоніння шкіри, неоваскулярна глаукома і ретинопатії, у тому числі пов'язані з діабетичною ретинопатією і дегенерацією жовтої плями. Крім того, деякі сполуки можна 7/0 Використовувати як активні агенти проти твердих пухлин, злоякісних асцитів, раку кровотворної системи і гіперпроліферативних захворювань, таких як гіперплазія щитовидної залози (особливо хвороба Грейва) і кіста (наприклад, гіперваскулярність строми яєчників, характерна для полікістозного синдрому яєчників (синдром
Штейна--Левенталя)), оскільки ці захворювання супроводжуються проліферацією кровоносних судин у процесі росту і/або метастазу.
Далі, деякі з цих сполук можна використовувати як активні агенти при лікуванні опіків, хронічних хвороб легень, інсульту, поліпів, анафілаксії, хронічних і алергічних запалень, синдрому гіперстимуляції яєчників, викликаного пухлиною церебрального набряку мозку, висотного синдрому, церебрального або легеневого набряків, викликаних травмою або гіпоксією, очного набряку і набряку жовтої плями, асцитов та інших хвороб, що виказують себе через васкулярну гіперпроникність, ефузн, ексудати, білкові виділення або набряки. Дані сполуки є також корисними при лікуванні хвороб, у яких білкові виділення призводять до відкладення фібрину і позаклітинних матриць, стимулюючи проліферацію строми (це, наприклад, фібрози, цирози і зап'ясний синдром).
Сполуки за даним винаходом є корисними також при лікуванні виразкових хвороб, викликаних бактеріями і грибками, виразки Моорена і виразкових колітів.
Сполуки за даним винаходом є також корисними у лікуванні хвороб, при яких небажані ангіогенез, набряк або с ов стромальні відкладення супроводжуються вірусним інфікуванням простим герпесом, оперізувальним герпесом,
СНІДом, саркомою Капоши, найпростішими вірусами, токсоплазмозом тощо після травмування, опромінення, і) інсульту, ендометріозу, синдрому гіперстимуляції яєчників, системного вовчака, саркоїдозу, синовіту, хвороби
Крона, серпоподібноклітинної анемії, хвороби Лайма, пемфігоїду, хвороби Пейджета, синдрому гіперв'язкости, хвороби Ослера-Вебера-Рандю, хронічних запалень, хронічних оклюзивних легеневих хвороб, астми і запальних М. зо ревматоїдних і ревматичних хвороб. Дані сполуки можуть застосовуватися також для зменшення підшкірного жиру і лікування ожиріння. ісе)
Сполуки за даним винаходом є також корисними при лікуванні очних захворювань, таких як очний набряк і «- набряк жовтої плями, очні неоваскулярні хвороби, склероз, радіальна кератотомія, увеїт, вітрит, міопія, уроджені ямки в диску зорового нерва, хронічне відторгнення ретини, пост-лазерні ускладнення, глаукома, - кон'юктивіт, хвороби Штаргардта й Ілеса в сполученні з ретинопатією і дегенерацією жовтої плями. ї-
Заявлені сполуки можуть застосовуватися також для лікування кардіоваскулярних захворювань, таких як атеросклероз, рестеноз, артеріосклероз, васкулярна оклюзія й обструктивне захворювання сонної артерії.
Заявлені сполуки можуть застосовуватися також при наявності показань щодо ракових захворювань, таких як тверді пухлини, саркома (особливо саркома Евінга й остеосаркома), ретинобластома, рабдоміосаркома, « нейробластома, злоякісні захворювання кровотворної системи, включаючи лейкемію і лімфому, плевральні або з с перикардіальні ефузії, викликані пухлинами, а також злоякісні асцити.
Сполуки за даним винаходом є також корисними при лікуванні діабетичних захворювань, таких як діабетична ;» ретинопатія і мікроангіопатія.
Сполуки за даним винаходом можуть також діяти як інгібітори інших протеїнкіназ, наприклад, р38, ІСЕК,
СОК-2, СОК-5, ІКК, УМКЗ, і в такий спосіб бути ефективними в лікуванні хвороб, пов'язаних з іншими -І протеїнкіназами.
Крім застосування для лікування людини, дані сполуки є придатними для ветеринарної практики при
Ш- лікуванні свійських, екзотичних і сільськогосподарських тварин, включаючи ссавців, гризунів і т.п. До числа - найбільш типових об'єктів такого лікування належать коні, собаки і кішки. На практиці можна використовувати во також фармацевтично прийнятні похідні заявлених сполук.
Ме, Термінологія "М Термін "лікування" включає у себе терапію і профілактику (як для запобігання хворобі, так і для віддалення початку предклінічних проявів хвороби в окремих випадках).
Під терміном "запобігання" мається на увазі запобігання початку хвороби або віддалення початку ов предклінічних проявів хвороби в окремих випадках. Він припускає профілактику ризику розвитку хвороби, наприклад, раку. "Профілактика" є аналогом терміну "запобігання".
Ф) Вираз "фармацевтично прийнятна похідна" означає сіль або етер заявленої сполуки або будь-яку іншу ка сполуку, яка після введення Її пацієнту здатна забезпечити (пряме або непряме) постачання в організм пацієнта заявленої сполуки або її метаболіту чи залишку, спроможних інгібувати ангіогенез. во Вираз "терапевтично ефективний" означає певну кількість активного агента, за якої досягається поліпшення у тяжкості хвороби або зменшення частоти загострень у ході лікування за допомогою даного засобу без виникнення побічних ефектів, що звичайно супроводжують альтернативну терапію. Наприклад, ефективні неопластичні терапевтичні засоби збільшують виживаність пацієнтів, інгібують швидкий проліферативний ріст клітин, пов'язаний із неоплазмою, або впливають на регресію неоплазми. 65 Термін "Н" означає один атом водню. Цей радикал може бути зв'язаний, наприклад, з атомом кисню з утворенням гідроксильного радикала.
Термін "алкіл", використовуваний як відокремлено, так в сполученнях з іншими термінами, наприклад, "галоїдалкіл" або "алкіламіно", означає лінійні або розгалужені радикали, що мають від одного до дванадцяти атомів вуглецю. У кращому варіанті алкільними радикалами є "нижчі алкіли", що містять від одного до шести атомів вуглецю. До них належать метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторбутил, третбутил, пентил, ізоаміл, гексил тощо. Ще прийнятнішими є нижчі алкільні радикали, що містять один або два атоми вуглецю. Термін "алкіленіл" стосується місткових двовалентних алкільних радикалів, таких як метиленіл і етиленіл. Термін "нижчі алкіли, заміщені К2" не припускає включення ацетальної частини.
Терміном "алкеніл" охоплюються лінійні або розгалужені радикали, що містять принаймні один подвійний 70 вуглець-вуглецевий зв'язок у ланцюзі від двох до приблизно дванадцяти атомів вуглецю. У кращому варіанті алкенільними радикалами є "нижчі алкеніли", що містять від двох до приблизно шести атомів вуглецю. Серед них найкращими є нижчі алкенільні радикали, що містять від двох до чотирьох атомів вуглецю. Прикладами алкенільних радикалів є етинил, пропеніл, аліл, бутеніл і 4-метилбутеніл. Терміни "алкеніл"' і "нижчі алкеніли" включають у себе радикали з "цис- і "транс-- орієнтаціями або, альтернативно, з "Е-" і 72-" 75 орієнтаціями.
Термін "алкініл" означає лінійні або розгалужені радикали, що містять принаймні один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок у ланцюзі від двох до приблизно дванадцяти атомів вуглецю. Кращими є такі "нижчі алкінільні радикали", які містять від двох до приблизно шести атомів вуглецю, а найкращими є нижчі алкінільні радикали, що містять від двох до приблизно чотирьох атомів вуглецю. До числа таких радикалів належать пропаргіл, бутиніл і т.п.
Термін "гало" означає галогени, тобто атоми фтору, хлору, брому або йоду.
Терміном "галоїдалкіл" звуться радикали, в яких один або більше атомів вуглецю в алкілі заміщені на атоми галогенів, зазначених вище. До числа галоїдалкілів належать моногалоїдалкільні, дигалоїдалкільні і полігалоїдалкільні радикали і, зокрема, пергалоїдалкіли. Моноалкільний радикал може містити атоми йоду, Га брому, хлору або фтору. Дигалоїд- і полігалоїдалкільні радикали можуть містити два або більше однакових атомів галогену або комбінацію різних галоїдних радикалів. До "нижчого галоїдалкілу" належать радикали, що і9) містять 1-6 атомів вуглецю. У більш кращому варіанті нижчими галоїдалкілами, є такі що містять від одного до трьох атомів вуглецю. Як приклади таких галоїдалкільних радикалів можна назвати фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, |ча дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил і дихлорпропіл. Термін "перфторалкіл" означає алкільні радикали, в яких всі атоми водню заміщені на атоми фтору. До їх числа належать, наприклад, о трифторметил і пентафторетил. «ч-
Терміном "оксіалкіл" охоплюються лінійні або розгалужені алкільні радикали, що містять від одного до приблизно десяти атомів вуглецю, будь-який з котрих може бути заміщений одним або більше гідроксильними - радикалами. У кращому варіанті "нижчими оксіалкілами" є такі, що містять від двох до шести атомів вуглецю і - один або більше гідроксильних радикалів. Прикладами таких радикалів є оксиметил, оксіетил, оксипропіл, оксибутил і оксигексил. У більш кращому варіанті нижчі оксіалкільні радикали містять від одного до трьох атомів вуглецю. «
Термін "алкоксі" стосується лінійних або розгалужених радикалів, що містять оксі, що містять алкільні 70 групи з одним і до приблизно десяти атомами вуглецю. Кращими згідно з даним винаходом є таю "нижчі - с алкоксирадикали", які містять від одного до шести атомів вуглецю. Прикладами таких радикалів є групи метоксі, ц етоксі, пропоксі, бутоксі і третбутокси. У більш кращому варіанті здійснення даного корисної моделі нижчі "» алкоксирадикали містять від одного до трьох атомів вуглецю. Алкоксирадикали можуть, крім того, заміщуватися одним або більше атомами гало, наприклад, фтором, хлором або бромом, з утворенням радикалів типу талоїдалкоксі. У більш кращому варіанті нижчі галоїдалкоксирадикали містять від одного до трьох атомів -І вуглецю. Ними є, наприклад, групи фторметоксі, хлорметоксі, трифторметоксі, трифторетоксі, фторетоксі і фторпропокси. 7 Термін "арил", окремо або в сполученнях, означає карбоциклічну ароматичну систему, що містить одне або - два кільця, у яких ці кільця можуть з'єднуватися між собою шляхом злиття. Терміном "арил" охоплюються ароматичні радикали, такі як феніл, рафтил, інденіл, тетрагідронафтил та інданіл. Кращим з них є феніл. Арил
Фо може містити від 1 до З замісників, таких як нижчі алкіли, гідроксил, гало, галоїдалкіл, нітро-, ціано-, "І алкокси- й алкіламіногрупи. Феніл, заміщений групою -0-СНо-О-, утворює арилбензодіоксолільний замісник.
Термін "гетероцикліл" стосується насичених, частково насичених і ненасичених циклічних радикалів, що містять гетероатоми, котрими можуть бути азот, сірка і кисень. До їх числа не належать кільця, що містять групу -0-0-, -0-5- або -5-5. "Гетероцикліли"ї можуть містити 1-3 замісники, такі як гідроксил, Вос, гало, галоїдалкіл, ціаногрупу, нижчий алкіл, нижчий аралкіл, оксогрупу, нижчу алкоксогрупу, аміногрупу і нижчу
Ф, алкіламіногрупу. ко Як приклади насичених гетероциклічних радикалів можна назвати: 3-6--ленні гетеромоноциклічні групи, що містять 1-4 атоми азоту (наприклад, піролідиніл, імідазолідиніл, піперидиніл, піролініл, піперазиніл); бо насичені 3-6--ленні гетеромоноциклічні групи, що містять 1-2 атоми кисню і 1-3 атоми азоту (наприклад, морфолініл); насичені 3-6--ленні гетеромоноциклічні групи, що містять 1-2 атоми сірки і 1-3 атоми азоту (наприклад, тіазолідиніл). Прикладами частково насичених гетероциклільних радикалів можуть служити дигідротієніл, дигідропіраніл, дигідрофурил і дигідротіазоліл.
Прикладами ненасичених гетероциклічних радикалів, що звуться також "тетероарильними" радикалами, є 65 ненасичені 5-6-ч-ленні гетеромоноциклічні радикали, що містять 1-4 атоми азоту, тобто піроліл, імідазоліл, піразоліл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, піримидил, піразиніл, піридазиніл, триазоліл (наприклад,
4Н-1,2,4-триазоліл, 1Н-1,2,3-триазоліл, 2Н-1,2,3-триазоліл); ненасичені 5-6--ленні гетеромоноциклічні групи, що містять атом кисню, наприклад, піраніл, 2-фурил тощо; ненасичені 5-6--ленні гетеромоноциклічні групи, що містять атом сірки, наприклад, 2-тієніл, З-тієніл тощо; ненасичені 5-6--ленні гетеромоноциклічні групи, що містять 1-2 атоми кисню і 1-3 атоми азоту, тобто оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл (наприклад, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл); ненасичені 5-6-ч-ленні гетеромоноциклічні групи, що містять 1-2 атоми сірки і 1-3 атоми азоту, тобто тіазоліл, тіадіазоліл (наприклад, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл).
Цим терміном охоплюються також радикали, в яких гетероциклічні радикали злиті або сконденсовані з 7/0 арильними радикалами: ненасичені конденсовані гетероциклічні групи, що містять 1-5 атомів азоту, наприклад, індоліл, ізоіндоліл, індолізиніл, бензимідазоліл, хіноліл, ізохіноліл, індазоліл, бензотриазоліл, тетразолпіридазиніл (наприклад, тетразолі|1,5-в|піридазиніл|; ненасичені конденсовані гетероциклічні групи, що містять 1-2 атоми кисню і 1-3 атоми азоту (наприклад, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл); ненасичені злитих гетероциклічні групи, що містять 1-2 атомів сірки і 1-3 атоми азоту (наприклад, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл); і насичені, частково ненасичені і ненасичені конденсовані гетероциклічні групи, що містять 1-2 атоми кисню або сірки (наприклад, бензофурил, бензотієніл, 2,3-дигідробензо|1,4)діоксинил і дигідробензофурил). Кращими гетероциклічними радикалами згідно з даним винаходом є 5-10-ч-ленні злиті або незлиті радикали. Кращими з гетероарильних радикалів є хіноліл, ізохіноліл, імідазоліл, піридил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, фурил і піразиніл. Іншими кращими відповідно до даного корисної моделі гетероарильними 2о радикалами є 5-6-ч-ленні гетероарили, що містять один або два гетероатоми (сірки, азоту або кисню), і які вибрані з тієнілу, фурилу, піролілу, індазолілу, піразолілу, оксазолілу, триазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, піридилу, піперидинілу і піразинілу.
Серед особливо прийнятних гетероарилів, що не містять азоту, можна назвати, наприклад, піраніл, 2-фурил,
З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, бензофурил, бензотієніл тощо. сч
Серед особливо прийнятних частково насичених і насичених гетероциклільних груп можна назвати, наприклад, піролідиніл, імідазолідиніл, піперидиніл, піролініл, піразолідиніл, піперазиніл, морфолініл, (8) тетрагідропіраніл, тіазолідиніл, дигідротієніл, 2,3-дигідробензо!|1,4)діоксаніл, індолініл, ізоіндолініл, дигідробензотієніл, дигідробензофурил, ізохроманіл, хроманіл, 1,2-дигідрохіноліл, 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл, 2,3,4,4а2,9,9а-гексагідро-1 Н-3-аза-флуореніл, М зо 5,6,7-тригідро-1,2,4-триазоліЗ,4-а|ізохіноліл, 3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазиніл, бензо|1,4)діоксаніл, 2,3-дигідро-1 Н-1 15/-бензо|д|ізотіазол-б-іл, дигідропіраніл, дигідрофурил і дигідротіазоліл, тощо. со
Термін "сульфоніл", уживаний як відокремлено, так і в сполученнях з іншими термінами, таких як «-- алкілсульфоніл, означає відповідно двовалентні радикали -505-.
Терміни "сульфаміл", "аміносульфоніл" і "сульфонамідил" означають сульфонільні радикали, заміщені - амінорадикалом, що утворює сульфонамід (-502МН»). ї-
Термін "алкіламіносульфоніл" означає "М-алкіламіносульфоніл", де сульфамільні радикали незалежно заміщені одним або двома алкільними радикалами. Кращими в рамках даного корисної моделі є "нижчі алкіламіносульфонільні" радикали, що містять від одного до шести атомів вуглецю. У ще кращому варіанті даного корисної моделі нижчі алкіламіносульфонільні радикали містять від одного до трьох атомів вуглецю. «
Прикладами таких нижчих алкіламіносульфонільних радикалів є М-метиламіносульфоніл і ЕВ с М-етиламіносульфоніл. й Терміни "карбоксі" або "карбоксил", застосовувані відокремлено або в сполученнях з іншими термінами, и? наприклад, "карбоксіалкіл", означають -СО5Н.
Термін "карбоніл", застосовуваний відокремлено або в сполученнях з іншими термінами, наприклад, "амінокарбоніл", означає -(С-0).-. -і Термін "амінокарбоніл" означає амідну групу за формулою -С(-О)МН».
Терміни "М-алкіламінокарбоніл" і /"М,М-діалкіламінокарбоніл" означають амінокарбонільні радикали,
Ше незалежно заміщені відповідно одним або двома алкільними радикалами. У кращому варіанті "нижчі - алкіламінокарбоніли" містять нижчі алкільні радикали, як описано вище, приєднані до амінокарбонільного 5р радикала.
Фо Терміни "М-ариламінокарбоніл" і "М-алкіл-М-ариламінокарбоніл'" означають амінокарбонільні радикали, "І заміщені відповідно арильним радикалом або одним алкільним і одним арильним радикалом.
Під терміном "гетероциклілалкеніл" маються на увазі алкільні радикали, заміщені гетероциклільними трупами. У кращому варіанті гетероциклілалкенільні радикали являють собою "5-6-ч-ленні гетероарилалкенільні" радикали, що містять алкільні фрагменти з 1-6 атомами вуглецю і 5-6--ленний гетероарильний радикал. У ще кращому варіанті нижчі гетероарилалкенільні радикали містять алкільні фрагменти з 1-3 атомами вуглецю. (Ф, Прикладами їх є такі радикали, як піридилметил і тієнілметил. ко Терміном "аралкіл' охоплюються арилзаміщені алкільні радикали. Кращими є такі "нижчі аралкільні" радикали, які містять арильні радикали, сполучені з алкільними радикалами, що містять 1-6 атомів вуглецю. У бо більш кращому варіанті "фенілалкіленіли" приєднані до алкільних фрагментів, що містять від одного до трьох атомів вуглецю. Прикладами таких радикалів є бензил, дифенілметил і фенілетил. Арили в зазначених аралкілах можуть бути додатково заміщені галоїдом, алкілом, алкоксигрупою, галоїдалкілом і галоїдалкоксигрупою.
Термін "алкілтіо" охоплює радикали, що містять лінійні або розгалужені алкільні радикали з 1-10 атомами вуглецю, сполучені з двовалентним атомом сірки. У більш кращому варіанті нижчі алкілтіорадикали містять 65 один-три атоми вуглецю. Прикладом такого "алкілтіо" є метилтіо (СНзз-).
Терміном "галоїдалкілтіої визначаються радикали, що містять галоїдалкільний радикал із 1-10 атомами вуглецю, сполучений із двовалентним атомом сірки. У більш кращому варіанті нижчі галоїдалкілтіорадикали містять 1-3 атоми вуглецю. Прикладом "галоїдалкілтіо" є трифторметилтіорадикал.
Під терміном "алкіламіної маються на увазі "М-алкіламіно" і "М,М-діалкіламіної радикали, в котрих аміногрупи заміщені відповідно одним алкільним радикалом і двома незалежними алкільними радикалами. У кращому варіанті "нижчі алкіламіно" є такими радикалами, які містять один або два алкільних радикали з 1-6 атомами вуглецю, сполучені з атомом азоту. У більш кращому варіанті нижчі алкіламіно-радикали містять один-три атоми вуглецю. Підходящими алкіламіно-радикалами можуть бути моно- або діалкіламіно, наприклад,
М-метиламіногрупи, М-етиламіногрупи, М,М-диметиламіногрупи, М,М-діетиламіно і т.п. 70 Термін "ариламіно" означає аміногрупи, заміщені одним або двома арильними радикалами, тобто такі, як
М-феніламіно. Ариламіно-радикали можуть мати подальші заміни в арильному кільці.
Термін "гетероариламіно" означає аміногрупи, заміщені одним або двома гетероарильними радикалами, тобто такі, як М-тієніламіно. Радикали "гетеоариламіно" можуть мати подальші заміни в гетероарильному кільці.
Термін "аралкіламіно" означає аміногрупи, заміщені одним або двома аралкільними радикалами. Кращими феніл-С.4-Сз алкіламіно-радикалами згідно з даним винаходом є такі, як М-бензиламіно. Аралкіламіно-радикали можуть мати подальші заміни в арильном кільці.
Терміни "М-алкіл-М-ариламіно" і "М-аралкіл-М-алкіламіно" означають аміногрупи, заміщені відповідно одним аралкільним і одним алкільним радикалами або одним арильним і одним алкільним радикалами, сполученими з аміногрупою.
Термін "аміноалкіл" охоплює лінійні або розгалужені алкільні радикали, що містять від одного до приблизно десяти атомів вуглецю, із котрих будь-який може бути заміщений одним або більше аміногрупами. У кращому варіанті "нижчі аміноалкільні"! радикали містять від одного до шести атомів вуглецю і одину або більше аміногруп. Прикладами таких радикалів є амінометил, аміноетил, амінопропіл, амінобутил і аміногексил. У ще кращому варіанті нижчі аміноалкільні радикали містять від одного до трьох атомів вуглецю. сч
Терміном "алкіламіноалкіл" охоплюються алкільні радикали, заміщені алкіламіногрупами. У кращому варіанті "нижчі алкіламіноалкіли" містять алкільні радикали з 1-6 атомами вуглецю. У ще кращому варіанті нижчі і) алкіламіноалкільні радикали містять алкільні радикали, що містять від одного до трьох атомів вуглецю.
Підходящими алкіламіноалкільними радикалами можуть бути моно- або діалкіл-заміщеними, тобто, наприклад,
М-метиламінометил, М,М-диметиламіноетил, М,М-діетиламінометил і т.п. М зо Терміном "алкіламіноалкоксіт охоплюються алкоксирадикали, заміщені алкіламіногрупами. У кращому варіанті "нижчі алкіламіноалкоксі" містять алкоксирадикали з 1-6 атомами вуглецю. У більш кращому варіанті ісе) нижчі алкіламіноалкокси-радикали містять алкільні радикали, що містять від одного до трьох атомів вуглецю. «-
Підходящими алкіламіноалкокси-радикалами можуть бути такі, що є моно- або діалкіл-заміщеними, тобто, наприклад, М-метиламіноетоксі, М,М-диметиламіноетоксі, М,М-діетиламіноетоксі і т.п. в.
Термін "алкіламіноалкоксіалкоксі" охоплює радикали-алкоксі, заміщені алкіламіноалкокси-радикалами. Більш ї- кращі "нижчі алкіламіноалкоксіалкоксі", що містять радикали-алкоксі з 1-6 атомами вуглецю. У більш кращому варіанті нижчі радикали-алкіламіноалкоксіалкоксі містять радикали-алкоксі з одним-трьома атомами вуглецю.
Підходящі радикали-алкіламіноалкоксіалкоксі можуть бути моно- або діалкіл-заміщеними, тобто, наприклад,
М-метиламіноетоксіетоксі, М,М-диметиламіноетоксіетоксі, М,М-діетиламінометоксиметоксі і т.п. «
Терміном "карбоксіалкіл" визначаються лінійні або розгалужені алкільні радикали, що містять від одного до з с приблизно десяти атомів вуглецю, будь який з котрих може бути заміщений одним або більше радикалами-карбоксі. Кращими "нижчими карбоксіалкілами" є такі, що містять від одного до шести атомів ;» вуглецю і один радикал-карбоксі. Як приклади таких радикалів можна назвати карбоксиметил, карбоксипропіл тощо. У більш кращому варіанті здійснення даного корисної моделі нижчі карбоксіалкільні радикали містять від
ОДНІЄЇ до трьох групп СН». -І Терміном "галоїдсульфоніл" охоплюються сульфонільні радикали, заміщені галоїдним радикалом.
Прикладами таких галоїдсульфонільних радикалів є хлорсульфоніл і фторсульфоніл.
Ш- Термін "арилтіо" стосується арильних радикалів з 6-10 атомами вуглецю, з'єднаними з двовалентним атомом - сірки. Прикладом "арилтіо" є радикал-фенілтіо.
Терміном "аралкілтіо" охоплюються описані вище аралкільні радикали, з'єднані з двовалентним атомом сірки.
Ме, У кращому варіанті це є радикали феніл-С.4-Сз алкілтіо. Прикладом "аралкілтіо" є радикал-бензилтіо. "М Терміном "арилоксі" охоплюються заміщені в разі необхідності описані вище арильні радикали, сполучені з атомом кисню. Як приклад таких радикалів можна назвати радикал-феноксі.
Термін "аралкоксі" стосується аралкільних радикалів, що містять групи гідроксі і сполучаються з іншими ов радикалами через атом кисню. У кращому варіанті здійснення даного корисної моделі "нижчі радикали-аралкоксі" містять заміщені в разі необхідності фенільні радикали, сполучені з нижчим радикалом-алкокси, як описано (Ф, вище. ка Терміном "гетероарилоксі" охоплюються заміщені в разі необхідності вищевизначені гетероарильні радикали, сполучені з атомом кисню. во Терміном "гетероарилалкоксії визначаються гетероарилалкільні радикали, що містять групи гідроксі і зв'язуються з іншими радикалами через атом кисню. У кращому варіанті "нижчі радикали-гетероарилалкоксі" містять заміщені в разі необхідності гетероарильні радикали, сполучені з нижчим радикалом-алкоксі, як описано вище.
Терміном "циклоалкіл" визначаються насичені карбоциклічні групи. Кращі циклоалкільні групи містять б / ЦИКЛИ Сз-Св. До числа більш кращих сполук належать циклопентил, циклопропіл і циклогексил.
Терміном "циклоалкеніл" охоплюються насичені карбоциклічні групи, що містять один і більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків, включаючи "циклоалкілдієнільні" сполуки. Кращі циклоалкенільні групи містять цикли Сз-Св. У кращому варіанті до числа таких сполук належать, наприклад, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексеніл і циклогептадієніл.
Вираз "що містить" означає, що дана сполука відкрита на кінці, включаючи до свого складу зазначений компонент, але не виключаючи при цьому інших елементів.
Вираз "Формула І1-ХІІ" передбачає включення до зазначеної сукупності формул також підформул, наприклад,
І".
Заявлені сполуки володіють активністю інгібування кіназ, наприклад, активністю інгібування КОК. 70 Даний винахід передбачає також застосування запропонованих сполук та їх фармацевтично прийнятних солей у виробництві медикаментів для лікування як гострих, так і хронічних, обумовлених ангіогенезом станів, включаючи описані раніше. Заявлені сполуки можуть використовуватися у виробленні антиракових медикаментів. Вони також можуть використовуватися у виробленні медикаментів, що полегшують або відвертають різноманітні розлади завдяки інгібуванню КОМ.
Об'ємом корисної моделі охоплюються також фармацевтичні композиції, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки за формулами І-ХІЇ у сполученнях з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем.
Даний винахід передбачає також спосіб лікування захворювань, пов'язаних з ангіогенезом, у пацієнта, що має таке захворювання або є схильним до нього, який включає у себе лікування пацієнта терапевтично ефективною кількістю сполук за формулою І жах «Ей . лий Це м ою Каси ев «вщію КИ о
КІН ЯВ тез ст а бурси г Е Ге!
Же ща о й ше пні (о) . щ де со
А! Її А? незалежно один від одного означають С, СН або М; кільце А вибране з: «-- а) 5- або б-ч-ленного частково насиченого гетероциклілу, їч-
Б) 5- або б--ленного гетероарилу, с) 9-, 10- або 11-членного злитого частково насиченого гетероциклілу, - а) 9-, 10- або 11-ч-ленного злитого гетероарилу; е) нафтилу; і
У) 4-, 5- або б-ч-ленного циклоалкенілу; « га я т с і - от ши т, їй вес щ- 0 паиеещсіх ч НН, у ТУ Векне ;» Ккря Е| й
Р ант К
Ед Я - Х являє собою - 7 означає кисень або сірку;
ХМ вибирають з зви - х б» ік вен В "а пік і я "А | Ж Ше че ж жо туф у ни ой жк ча. "м йо и и
Я я и Ж хе о дат сви 0 сен вен зара я В. те Ен да п, Я. ц У З що вн Кк той ко мне сх па пад
Кт З шу Ек; -ї Я Ге ови т в: . щ хо кр р Ку. со ся Шк при лковіеняяд
Я ЕР їжя зас а Я хе па а МК 60 ж вела НИ МИ - рео хКе Ме. Ех ВИ Зврг ї с. М цЯж б ще Пов ТЕМ г що
ЕЕ З - 65 р дорівнює 0-2,
Ве ії 2? незалежно вибирають з Н, гало, ціано, -МНЕ і С. далкілу, заміщеного групою К?, або КЗ і? разом утворюють С3-С, циклоалкіл;
КУ вибирають з Со-Се алкіленілу, де одна з груп СНо може бути заміщена атомом кисню або групою -МН-; одна з груп СНо може бути заміщена одним чи двома радикалами, вибраними з гало, ціано, -МНЕ 5 і Сіл алкілу, заміщеного групою В;
ВЗ являє собою циклоалкіл,
К вибирають з: а) заміщеного або незаміщеного 5-6--ленного гетероциклілу, р) заміщеного арилу і с) заміщеного або незаміщеного злитого 9-14--ленного біциклічного або трициклічного гетероциклілу; причому заміщений КЕ заміщується одним або більше замісниками, незалежно вибраними з гало, -ОВ 3, -583, -50583, -СО283, «СОМ, «СО, -МеЕЗВ3, -502М 83, -МАЗС(ООВ, -МЕЗС(О)В3, циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, нітро, алкіламіноалкоксіалкоксі, ціано, алкіламіноалкоксі, нижчого алкілу, заміщеного групою 22, нижчого алкенілу, заміщеного групою РК, і нижчого алкінілу, заміщеного групою К2;
В" вибирають з: а) заміщеного або незаміщеного 6-10-ч-ленного арилу, р) заміщеного або незаміщеного 5-6--ленного гетероциклілу, с) заміщеного або незаміщеного 9-14-членного біциклічного або трициклічного гетероциклілу; а) циклоалкілу і е) циклоалкенілу, причому заміщений К" є заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з гало, -ОКУ, -583, -сС0283, -СОМеЗВЗ, -СОвЗ, -МеЗВЗ, МН(С1-С4 алкиленилу-В"7), -502583, -502МВЗ3В3, -МАЗС(ООВ, СМ -МВЗС(ОВЗ, в разі необхідності заміщеного циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного 5-6б--ленного г) гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, галоїдсульфонілу, ціано, алкіламіноалкоксі, алкіламіноалкоксіалкоксі, нітро, нижчого алкілу, заміщеного групою К2, нижчого алкенілу, заміщеного групою
В, і нижчого алкінілу, заміщеного групою ВК, м де К? являє собою один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, гало, -ОК З, оксо, -ЗК3, -СОБУ, -сов3, «сОоМАЗЕ3, -МеЗв3, -502Мв3в3, -МеЗС(0)ОВ3, -МЕЗС(О)В3, циклоазалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілалкіленілу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероциклілу, в разі необхідності - де заміщеного гетероарилалкіленілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, нижчого алкілу, ціано, нижчих оксіалкілу, нижчого карбоксіалкілу, нітро, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу, нижчого аміноалкілу, нижчого ї- алкіламіноалкілу і нижчого галоїдалкілу; ї-
ВЗ вибирають з Н, нижчого алкілу, фенілу, гетероциклілу, Сз-Св циклоалкілу, фенілалкілу, гетероциклілалкілу, Сз-Св циклоалкілалкілів і нижчого галоїдалкілу; В" вибирають з прямого зв'язку, Сол алкіленілу, Со 4 алкеніленілу і Со 4 алкініленілу, « де одна з груп СНо може бути заміщена атомом кисню або -МН-,
В? вибирають з Н, нижчого алкілу, фенілу і нижчого аралкілу, т с Ва вибирають з Н, нижчого алкілу, фенілу і нижчого аралкілу;
Із» В вибирають з Н або С. в алкілу; і
В" вибирають з Н, фенілу, 5-6-ч-ленного гетероциклілу і Сз-Св циклоалкілу; а також їх фармацевтично прийнятних похідних; - 175 за умови, що А не означає нафтил, коли Х являє собою -С(О)МН- і коли К " є фенілом, якщо М є -МСН»- і якщо К є 4-піридилом; а також за умови, що К не є незаміщеним 2-тієнілом, 2-піридилом або З-піридилом, коли У - означає -МНСН»-. - Комбінування
Заявлені сполуки можуть призначатися як у формі відокремленого фармацевтичного агента, так і в б» комбінаціях з іншою або іншими сполуками за даним винаходом або іншими агентами. При застосуванні «м комбінацій терапевтичні агенти можуть готуватися у формі відокремлених композицій, що вводяться одночасно або послідовно в різний час, або ж терапевтичні агенти можуть призначатися у формі єдиної композиції.
Термін "співтерапія" (або "комбінована терапія") у визначенні використання заявлених сполук та інших фармацевтичних агентів передбачає введення активних агентів у послідовний спосіб з метою одержання максимального ефекту від комбінування ліків, або ж одночасне їх введення, наприклад, в єдиній капсулі з (Ф. фіксованим співвідношенням цих активних агентів або в окремих капсулах для кожного з них.
ГІ У відповідних випадках заявлені сполуки можна застосовувати при комбінуванні їх з додатковими видами терапії, відомими з практики профілактики або лікування новоутворень, наприклад, опромінюванням або бор застосуванням цитостатичних чи цитотоксичних агентів.
Складені у фіксованих дозах такі комбіновані продукти містять сполуки за даним винаходом у межах прийнятих інтервалів дозування. Сполуки за формулою І! можна призначати послідовно, у чергуванні з відомими протираковими або цитотоксичними препаратами, якщо складання їх комбінацій є неприйнятним. Винахід не є обмеженим з боку послідовності введення; сполуки можуть уводитися водночас з прийомом відомих бе антиракових або цитотоксичних препаратів або після нього.
Зазвичай лікування первинних пухлин полягає в хірургічному видаленні з наступними опромінюванням або хіміотерапією. Типова хіміотерапія включає застосування чи то агентів алкілювання ДНК, агентів інтеркаляції
ДНК, інгібіторів СОК, чи то токсину мікротрубок. Застосовувані хіміотерапевтичні дози є трохи нижчими за максимально припустимі, а отже дозообмежуюча токсичність звичайно викликає нудоту, блювоту, діарею, випадання волосся, нейтропенію і т.п.
Сьогодні відомо про численні антинеопластичні препарати промислового вироблення, що знаходяться в стадії клінічних випробувань і предклінічної розробки і призначаються для лікування новоутворень за допомогою комбінованої хемотерапії. Такі протипухлинні засоби поділяються на декілька категорій, а саме на агенти типу антибіотиків, алкілювальні агенти, антиметаболіти, гормональні агенти, імунологічні агенти, інтерферони і 7/0 Змішані препарати.
Перше сімейство протипухлинних засобів, які можна використовувати в комбінаціях зі сполуками за даним винаходом, складається з протипухлинних агентів антиметаболітного типу, що є інгібіторами тимідилатсинтази.
Підходящі антиметаболітні протипухлинні агенти можна вибрати з групи, до якої входять 5-РО-фібриноген, акантіофолієва кислота, амінотіадіазол, бреквінар натрію, кармофур, СОР-30694 Сіра-Сеїіду, /5 Циклопентилцитозин, стеарат цитарабінфосфату, цитарабіновий коньюгат, ОАТНЕ (Шу, СОБРС Меїте! бом, дезагуанін, дідеоксицитидин, дідеоксигуанозин, дидокс, ЮОМОС Мозпйоті, доксифлуридин, ЕНМА УУеїЇсоте,
ЕХ-015 Мегск « Со., фазарабін, флоксуридин, флударабінфосфат, 5-фторурацил,
М-(2'і-фуранідил)-5-фторурацил, РО-152 ОБаїсні Зеїуаки, ізопропілпіролізин, І М-188011 Шу, І М-264618 І Шу, метобензаприм, метотрексат, МАРЕ5 УуеЙсоте, норспермідин, М5ОС-127716 МСІ, МЗСОС-264880 МСІ, МЗО-39661
МС, МЗОС-612567 МСІ, РАГА УУагпег-І атбрегі, пентостатин, піритрексим, плікаміцин, РІ-АС Авайі Спетісаї,
ТАС-788 Такеда, тіогуанін, тіазофурин, ТІЕ Егратопі, триметрексат, інгібітори тирозинкінази, ЕТ Таїйо й уріцитин.
Друге сімейство протипухлинних засобів, які можна використовувати в комбінаціях із заявленими сполуками, складається з протипухлинних агентів алкілювального типу. Підходящі протипухлинні алкілювальні агенти можна сч вибрати з групи, до якої входять 254-5 Зпіоподі, альдофосфамідні аналоги, альтретамін, анаксирон, ВВК-2207 фірми Воейгіпдег Мапппеїт, бестрабуцил, будотитан, СА-102 Ууакипада, карбоплатин, кармустин, Хіноїн-139, і)
Хіноїн-153, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамід, СІ -286558 Атегісап Суапатід, СУ-233 Запоїї, циплатат, 0р-19-384 Оедизза, ОАСНР(Му)2 Зитітоїю, дифенілспіромустин, диплатиновий цитостатик, похідні ербадистаміцину, ЮОМУА-2114К Спидаї, ІТ! Е09, ельмустин, ЕСЕ-24517 Егратопі, натрійестрамустинфосфат, М зо фотемустин, О-6-М Опітеа, Хіноїн СУКІ-17230. гепсульфам, іфосфамід, іпроплатин, ломустин, мафостамід, мітолактол, МК-121 Мірроп Кауаки, М5СОС-264395 МСІ, М50-342215 МСІ, оксаліплатин, РСМИО Оріопп, со преднімустин, РТТ-119 Ргоїег, ранімустин, семустин, ЗКЕЕ-101772 ЗтійКіїпе, 5М-22 Маки Нопвпа, «- спіромустин, ТА-077 Тапабре Зеїуаки, тауромустин, темозоломід, тероксирон, тетраплатин і тримеламол.
Третє сімейство протипухлинних засобів, які можна використовувати в комбінаціях зі сполуками за даним ї-
Зз5 винаходом, складається з протипухлинних агентів антибіотичного типу. Підходящі протипухлинні антибіотичні ї- агенти можна вибрати з групи, до якої входять 4181-А Таїпо, акларубіцин, актиноміцин О, актинопланон,
Ербамон АОМК-456, похідна аероплісинину, АМ-201-ІІ Аіпотоїйо, АМ-3 Аіпотойю, анізомицини фірми Мірроп Зода, антрациклін, азиноміцин-А, бісукаберин, ВІ-6859 ВгівісІі-Муегт, ВММУ-25067 ВгізісІ-Муегз, ВМУ-25551
ВгізіоІ-Муегз, ВМУ-26605 ВгізіоІ-Муегв, ВМУ-27557 ВгівісІ-Муегз, ВМУ-28438 ВгізіоІ-Муегв, блеоміцинсульфат, « бріостатин-1ї1, С-1027 Таїно, каліхеміцин, хромоксиміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, ЮС-102 Куома Накко, пт) с 00-79 Куожа Накко, ОС-88А Куожа Накко, ОС89-А1Т Куожша Накко, 0С92-В8 Куожша Накко, дистрисарубіцин В,
Й роОов-41 ЗпПіоподі, доксорубіцин, доксорубіцин-фібриноген, ельсаміцин-А, епірубіцин, ербстатин, езорубіцин, и?» еспераміцин-Ат1, еспераміцин-АІЮ, ЕСЕ-21954 Егратопі, ЕК-973 РЕцізаужла, фострієцин, ЕК-900482 Рцізама, глідобактин, грегатин-А, грінкаміцин, гербіміцин, ідарубіцин, ілудини, казусаміцин, кезаріродини, КМ-5539
Куожа Накко, ККМ-8602 Кігіп Вгежегу, КТ-5432 Куосоутша Накко, КТ-5594 Куожа НакКо, КТ-6149 Куожа Накко, -І 1 Г-049194 Атегісап Суапатіай, МЕ 2303 Меїї 5еїка, меногарил, мітоміцин, мітоксантрон, М-ТАС тійКіїпе, неоенактин, Мірроп КауаКи МК-313, Мірроп Кауаки МКТ-01, М5ОС-357704 ЗК. Іпіегпайопаї, оксалізин,
Ш- оксауноміцин, пепломіцин, пілатин, пірарубіцин, поротраміцин, пірінданіцин А, КА-Ї ТоБбізпі, рапаміцин, - різоксин, родорубіцин, сібаноміцин, сівенміцин, 5М-5887 Зитйото, ЗМ-706 пом Вгапа; ЗМ-07 пом Вгапа, сорангіцин-А, спарсоміцин, 55-21020 55 РВНагптасеціїсаі, 55-73138 55 РНІаптасеціїса, 5Б8-98168 55
Ме, Рпагтасеціїса!, стефімицин В, 4181-2 Таїро, талізоміцин, ТАМ-868А Такеда, терпентецин, тразин, трикрозірин А, "М О-73975 Оріопп, ОСМ-10028А Куомжа Накко, М/Е-3405 Рціізаула, У-25024 Мозпіюті і зорубіцин.
Четверте сімейство протипухлинних засобів, які можна використовувати в комбінації зі сполуками за даним винаходом, являє собою змішане сімейство, до якого входять протипухлинні агенти, що включають агенти, що ов взаємодіють з тубуліном, інгібітори топоізомерази ІІ, інгібітори топоіїзомерази | і гормональні препарати, вибрані з групи (але не обмежені тільки цією групою), що включає о-каротин, х-дифторметиларгінін, ацитретин, (Ф, АО-5 фірми Віоїес, АНС-52 Куогіп, альстонін, амоафід, амфетиніл, амсакрин, Ангіостат, анкіноміцин, ко антинеопластон А10, антинеопластон А2, антинеопластон АЗ, антинеопластон АБ, антинеопластон А5Б2-1, АРО
Непкеї, афідіколінгліцинат, аспарагіназу, Аварол, бакарин, батрацилін, бенфлурон, бензотрипт, ВІМ-23015 бо Ірзеп-Веаціоиг, бізантрен, ВМУ-40481 ВгівісІ-Муегв, борон-10 Мевіаг, бромфосфамід, ВМУ-502 УМеїЇсоте, ВМУ-773
УМУейЙсоте, карацемід, карметизолгідрохлорид, СОАРЕ АїЇіпотоїо, хлорсульфахіноксалон, СНХ-2053 Спетез,
СНХ-100 Спетез, СІ-921 Магпег-І атбеті, СІ-937 М/агпег-І атбреїпі, СІ-941 У/агпег-І атбеті, СІ-958 УУагпег-І атбреті, кланфенур, клавіриденон, сполука 1259 ІСМ, сполука 4711 ІСМ, Контракан, СРТ-11 Маки Нопепа, криснатол, курадерм, цитохалазин В, цитарабін, цитоцитин, О-609 Мег2, малеат САВІ5, дакарбазин, дателіптин, дидемнін-В, 65 дигематопорфіриновий етер, дигідроленперон, диналін, дистаміцин, ОМ-341 Тоуо Ріпагтаг, ОМ-75 Тоуо РНагтаг, 0ОМ-9693 Оаїїсні Зеїуаки, доцепакселеліпрабін, еліптинацетат, ЕРМТС Твитига, епотилони, ерготамін, етопозид,
етретинат, фенретинід, ЕК-57704 Рцівамжа, галлію нітрат, генквадафнін, СІ А-43 Спидаі), ОМК-63178 Сіахо, грифолан ММЕ-5М, гексадецилфосфохолін, НО-221 Огееп Стговв, гомогарінгтонін, гідроксисечовина, ІСКЕ-187
ВТО, ільмофозин, ізоглютамін, ізотретиноїн, Л-36 ОївикКа, К-477 Катої, К-76СООМа Оївика, К-АМ Кигейа
Спетіса!, КІ-4110 МЕСТ Согр., І-623 Атегісап Суапатій, лейкорегулін, лонідамін, І О-23-112 І ипареск,
ЇМ-186641 (Шу, МАР МСІ (05), марицин, МОІ-27048 МеїтеІ ЮБомж, МЕЮОМК-340 Мейдсо, мербарон, похідні мероціаніну, метиланіліносакридин, МО1І-136 МоїіІесшіаг Сепеїісв, мінактивін, мітонафід, мітохідонмопідамол, мотретинід, М5Т-16 7епуаки Кодуо, М-(ретиноїлові) амінокислоти, М-021 Мівззпіп Ріоиг Мійпд, М-ацетильовані дегідроаланіни, нафазатром, МСО-190 Таїзпо, похідна нокодазолу, Нормозанг, МОС-145813 МСІ, М5О-361456 70 МС, М5О-604782 МСІ, МСОС-95580 МСІ, окреотид, ОМО-112 Опо, оквізаноцин, Ог9д-10172 АКзго, паклітаксел, панкратистатин, пазеліптин, РО-111707 У/агпег-І атбегі, РО-115934 УУагпег-І атрегі, РО-131141 УУагпег-І атбрегі,
РЕ-1001 Ріете Рарге пептид 00 ІСКТ, оппіроксантрон, полігематопорфірин, поліпреїнова кислота,
Ефамолпорфірин, пробіман, прокарбазин, проглюмід, проотеазонексин І Іпийгоп, КА-700 Торбізпі, разоксан, КВ5
Заррого Вгемжмегіев, рестриктин-Р, ретеліптин, ретинова кислота, КР-49532 КПопе-Рошіепс, КР-56976
КПпопе-Рошіепс, ЗКУЕ-104864 ЗтіїйКіІїпе, 5М-108 Бутйото, ЗМАМО5 Кигагау, 5Р-10094 беаРпагт, спатол, похідні спіроциклопропану, спірогерманій, Унімед, 55-554 55 РНагтасеціїсаі, стриполдінон, Стиполдіон, Зипіогу
ЗОМ 0237, ЗОМ 2071 Бипіогу, дисмутази супероксид, Т-506 Тоуата, Т-680 Тоуата, таксол, ТЕІ-0О303 Теїйіп, теніпозид, талібластин, Т)8-29 Еавітап Кодак, токотрієнол, топотекан, Топостин, ТТ-82 Тейіп, ШОСМ-01 Куожша
Накко, ОСМ-1028 Куожа Накко, укрен, О5В-006 Еазітап Кодак, вінбластинсульфат, вінкристин, віндезин, вінестрамід, вінорелбін, вінтриптол, вінзолідин, вітаноліди та УМ-534 Матапоисні.
Крім того, заявлені сполуки можуть застосовуватися при сумісній терапії з іншими протипухлинними агентами, такими як ацеманан, акларубіцин, альдесклейкін, алемтузумаб, алітретиноїн, альтретамін, аміфостин, амінолевулінова кислота, амрубіцин, амсакрин, анагрелід, анастрозол, АМСЕК, анцестим, АКСІ АВІМ, триоксид арсену, ВАМ 002 (Момеїов), бексаротен, бікалутамід, броксуридин, капецитабін, целмолейкін, цетрорелікс, сч кладрибін, клотримазол, цитарабінокфосфат, ЮА 3030 (бопо-А), даклізумаб, денілейкіндифтитокс, деслорелін, декстразоксан, дилазеп, доцетаксел, докозанол, доксеркальціферол, доксифлуридин, доксорубіцин, і) бромокріптин, кармустин, цитарабін, фторурацил, НіІТ диклофенак, альфа-інтерферон, даунорубіцин, доксорубіцин, третиноїн, едельфозин, едреколомаб, ефлорнітин, емітефур, епірубіцин, бета-епоетин, етопозидфосфат, ексеместан, ексисулінд, фадрозол, філграстим, фінастерид, флударабінфосфат, форместан, М зо фотемустин, галійнітрат, гемцитабін, гемтузумабзогаміцин, комбінація гімерацил-отерацил-тегафур, глікопін, гозерелін, гептаплатин, людський хоріонікгонадотропін, людський фетальний альфа-фетопротеїн, ібандронова со кислота, ідарубіцин, іміхімод, альфа-інтерферон, природний альфа-інтерферон, інтерферон альфа-2, інтерферон альфа-2а, інтерферон альфа-20, інтерферон альфа-М1, інтерферон альфа-п3, інтерферон альфакон-1, бета-інтерферон інтерферон бета-1а, інтерферон бета-15, інтерферон гамма, природний ї- інтерферон гамма-1а, інтерферон гамма-16р, бета-інтерлейкін-1, іобенгуан, іринотекан, ірсогладин, ланреотид, ї-
ІС 9018 (макию, лефлуномід, ленограстим, лентинансульфат, летрозол, лейкоцитний альфа-інтерферон, лейпрорелін, левамізол ї- фторурацил, ліарозол, лобаплатин, лонідамін, ловастатин, масопросол, меларсопрол, метоклопрамід, міфепристон, мілтефозин, міримостим, несумісна двониткова РНК, мітогуазон, мітолактол, мітоксантрон, молграмостим, нафарелін, налоксон т пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нілутамід, носкапін, « новий стимулюючий еритропоетичний протеїн, октреотид МЗС 631570, опрелвекін, озатерон, оксаліплатин, пт) с паклітаксел, памідронова кислота, пегаспаргаза, пегінтерферон альфа-2р, пентозанполісульфат натрію, . пентостатин, піцибаніл, пірарубіцин, поліклональне антитіло антитимоциту кролика, поліетиленгліколевий и?» інтерферон альфа-2а, порфимернатрій, ралоксифен, ралтитрексед, расбуриказа, етидронат ренію Ке 186, КІЇ ретинамід, рітуксимаб, ромуртид, лексидронам самарію (153 т), сарграмостин, сизофіран, собузоксан, бонермін, хлорид стронцию-89, сурамін, тазонермін, тазаротен, тефагур, темопорфін, темозоламід, теніпозид, -І тетрахлородекаоксид, талідомід, тімалфазин, альфа-тиротропін, топотекан, тореміфен, тозітумомаб-йод 131, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, триломтан, триметраксат, трипторелін, природний альфа-фактор некрозу ш- пухлини, убенимекс, вакцина проти раку сечового міхура, вакцина Маруями, меланома-лізатна вакцина, - валрубіцин, вертепорфін, вінорелбін, МІКОГІ2ІМ, циностатин-стималамер, або золедронова кислота; абарелікс;
ЛЕ 941 (Аеіегпа), амбамустин, протизмістовий олігонуклеотид, рсі-2 (Сепіа), АРС 8015 (Оепагеоп), цетуксимаб, ме) децитабін, дексаміноглутетимід, діазикон, ЕІ! 532 (ЕІап), ЕМ 800 (Епдогеспегспе), енілурацил, етанідазол, "М фенретидин, філгтрастим 5001 (Атдеп), фульвестран, галоцитабін, імуноген гастрин 17, НІГ А-8В7 генотерапія (Міса!), колонієстимулюючий фактор гранулоцитних макрофагів, гістамін дигідрохлорид, ібритумомабтіуксетан, іломастат, ІМ 862 (Суїгап), інтерлейкін-2, іпроксифен, І І 200 (Міїкпасюз), леридистим, лінтузумаб, СА 125 МАБ дв «Віотіга), раковий МАВ (Шарап Ріагтасеціїса! ОемеІортепі), НЕК-2 і Ес МАБ (Меадагех), ідіотипний 105А07 МАБ (СКС Тесппоіоду), ідіотипний СЕА МАБ (Тпех) ІММ-1-йод 131 МАБ (ТесНпісіопе), поліморфний
Ф) епітеліальний-ітрій 90 МАБ (Апіїзота), марімастат, меногарил, мітумомаб, мотексафін-гадоліній, МХ 6 ка (СаІдепта), неларабін, нолатрексед, протеїн Р 30, пегвісомант, пеметрексед, порфіроміцин, приномастат, КІ. 0903 (5пПіге), рубітекан, сатраплатин, фенілацетат натрію, спарфозова кислота, ЗКІ. 172 |(ЗК РНагта), ЗО 5416 во (ЗООЕМ), ТА 077 (Тапабе), тетратіомолібдат, талібластин, тромбопоетин, етилетіопурпурин олова, тірапазамін, вакцина проти раку (Віотіга), вакцина проти меланоми (Нью-йоркський університет), вакцина проти меланоми
ІЗІсап КейЦегіпу Іпзійцієї онколізатна вакцина проти меланоми (Нью-йоркський медичний коледж), клітиннолізатна вакцина проти вірусної меланоми (Ньюкаслський королівский госпіталь) та вальсподар.
В альтернативному варіанті дані сполуки можуть використовуватися також у співтерапії разом з іншими 65 протипухлинними агентами, наприклад, іншими інгібіторами кіназ, включаючи інгібітори р38, інгібітори СОК, інгібітори ТМЕ, інгібітори металоматричних протеаз (ММР), інгібітори СОХ-2, включаючи целекоксиб, рофекоксиб,
вальдекоксиб і еторикоксиб, а також засоби нестероїдної протипухлинної терапії (М5ЗА!ІЮ), міміки ОО та інгібітори АкВз.
Даним винаходом пропонуються також способи одержання сполук за формулами 1-ХІЇ.
До сімейства сполук, визначених формулами 1-ХІЇ, входять також їх фармацевтично прийнятні солі. Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає звичайно застосовувані солі лужних металів і адитивні солі вільних кислот або основ. Природа солі не має критичного значення за умови, що вона є фармацевтично прийнятною.
Підходящі фармацевтично прийнятні солі сполук за формулами І-ХІЇ можна приготувати, використовуючи як неорганічні, так і органічні кислоти. Серед підходящих неорганічних кислот можна назвати, наприклад, соляну, 70 бромистоводневу, йодистоводневу, азотну, вугільну, сірчану і фосфорну. Підхожу органічну кислоту можна вибрати з аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, арилаліфатичних, гетероциклічних, карбонових і сульфонових органічних кислот, прикладами яких є мурашина, оцтова, адипінова, масляна, пропіонова, бурштинова, гліколева, глюконова, молочна, яблучна, винна, лімонна, аскорбінова, глюкуронова, малеїнова, фумарова, о пірувінова, аспарагінова, глутамінова, бензойна, антранілова, мезилова, 4-оксибензойна, /5 фенілоцтова, мигдальна, памова, метансульфокислота, етансульфокислота, етандисульфокислота, бензолсульфокислота, пантотенова кислота, 2-оксіетансульфокислота, толуолсульфокислота, сульфанілова кислота, циклогексиламіносульфокислота, камфорна кислота, камфорсульфокислота, диглюконова кислота, цикпопентанпропіонова кислота, додецилсульфокислота, глюкогептанова кислота, гліцерофосфорна, гептанова, гексанова кислота, нікотинова кислота, 2-нафталинсульфокислота, щавлева, пальмітинова, пектинова, 2о надсерна, 2-фенілпропіонова, пікринова, півалінова, пропіонова, бурштинова, винна, роданова, мезилова, ундеканова, стеаринова, альгінова, р-оксимасляна, саліцилова, галактарова і галактуронова кислоти.
Підходящими фармацевтично прийнятними основними й адитивними солями сполук за формулами І-ХІЇ можуть бути солі металів, таких як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій і цинк, або солі, приготовані з органічних основ, включаючи первинні, вторинні і третинні аміни, заміщені аміни, у тому числі циклічні аміни, су такі як кофеїн, аргінін, діетиламін, М-етилпіперидин, аїстидин, глюкамін, ізопропіламін, лізин, морфолін,
М-етилморфолін, піперазин, піперидин, триетиламін, триметиламін. Всі ці солі можуть бути отримані о традиційними методами з відповідних сполук за даним винаходом за допомогою реакцій, наприклад, відповідної кислоти або основи зі сполукою, визначеною формулами 1-ХІЇ.
Крім того, основні азотвмісні групи можуть бути кватернізовані за допомогою таких реагентів як нижчі ча
Зо алкілгалогеніди, включаючи метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, броміди і йодиди; діалкілсульфати, такі як диметил-, діетил-, дибутил- і диамілсульфати, довголанцюгові галогеніди, такі як децил-, лаурил-, міристил- і ікс, стеарилхлориди, броміди та йодиди, аралкілгалогеніди типу бензил- і фенетилбромідів, тощо. Із них одержують -"же водо- або маслорозчинні та дисперсні препарати.
Як приклади кислот, які можна використовувати для одержання фармацевтично прийнятних кислих в з5 адитивних солей, є такі неорганічні кислоти, як соляна, сірчана і фосфорна, і таю органічні кислоти як ї- щавлева, малеїнова, бурштинова і лимонна. Серед інших прикладів можна назвати солі лужних або лужноземельних металів, таких як натрій, калій, кальцій або магній, або солі органічних основ. Кращими є такі солі, як гідрохлориди, фосфати й едисилати.
Додаткові приклади прийнятних солей можна знайти в роботі ІВегоде еї а/., У. Рпагт. зЗсі., 66, 1 (1977)|. «
Загальні методи синтезу шщ с Сполуки за даним винаходом можна синтезувати за допомогою методів, поданих на Схемах 1-48, де й замісники позначені так само, як у формулах І1-ХІІ, за винятком деяких випадків, розглянутих нижче. з ..
Й КОД т | ск; тн -І Бони "зай СЕК ві лиц т т. вд
Ф
Їх ін 99 Ей сх те (Ф) знесвенео зик Зййк док Я а" висо ни наши нан сі 60 Бек Ок Ж ЗК
Циклічні аміди можна приготувати за допомогою методу, ілюстрованого на Схемі 1. Тут аміногрупа сполуки 1 (де Ко є алкілом, арилом і т.п.) захищена, наприклад, Вос-ангідридом, із наступною обробкою, наприклад, 62 основою для видалення складного етеру з утворенням вільної кислоти 2, що не містить захищеної аміногрупи.
Можна використовувати також інші аміно-захисні групи. Заміщені аміни об'єднуються з вільною кислотою на зразок ЕОС з утворенням аміду З із захищеною аміногрупою. Захист амінної частини знімається також кислотою, і амінна частина через одностадійне відновлювальне алкілювання вступає в реакцію з карбонілвмісними сполуками (де К є Н, гало, ціано, -МНЕ- або Сі.4 алкіл) з утворенням 1-амід-2-заміщеного амінних сполук 4.
Амінування краще проводити в спирті, наприклад, у МеоН, ЕЮН або пропанолі при температурах приблизно 0-50, наприклад, при кімнатній температурі Кращими карбонільними сполуками є альдегіди і кетони.
Альтернативними карбонілвмісними сполуками можуть бути, наприклад, бісульфитні адукти або напівацеталі, ацеталі, напівкеталі або кеталі сполук зі спиртами, наприклад, нижчі оксіалкіли; або тіоацеталі чи тіокеталі 70 сполук із меркаптанами, наприклад, нижчі алкілтіосполуки. Відновне алкілювання краще проводити одночасно з гідруванням при наявності каталізатора, наприклад, платини й, особливо, паладію, що попередньо наносять на основу носія, такого як вугілля або на каталізатор із важкого металу на зразок нікелю Ренея, при нормальному тиску або при тиску у межах від 0,1 до 10 мегапаскалей (МПа), або шляхом відновлення за допомогою складних гідридів, наприклад, боргідридів і, особливо, ціаноборгідридів лужних металів, наприклад, ціаноборгідриду 75 натрію, у присутності підхожої кислоти, переважно відносно слабкої кислоти, наприклад, нижчої алкілкарбонової кислоти і, особливо, оцтової кислоти, або сульфокислоти, наприклад, п-толуолсульфокислоти; у звичайних розчинниках, наприклад, спиртах, таких як МеоН або ЕЮН, або простих етерах, наприклад, циклічних простих етерах, таких як ТГФ, при наявності води або без неї.
НН їй Й їв " ех. Е вах яко 5, ща
Пк пи ЯН Тек били м Бен ни
Дав . попів тій : ТЕ гас ЩІ о. пл я, ше ТАК в
Е З м -тесііся- БК пе .
Ве Я ов ше: зо ж сей: ШИ ШЕ: ї- и Я не | ре) ре в ИЙ
Та ЗЕ іа Ся, шк: М м- що їч-
В альтернативному варіанті сполуки 4 можна приготувати зі змішаних кислот/амінів 5, як показано на Схемі 2. Заміщені аміни об'єднуються зі змішаними кислотами/амінами 5 або з іншим реагентом, наприклад ЕС, з утворенням змішаного амін/аміду 6. Для одержання сполук 4 типу заміщений амід/заміщений амін заміщені « карбонільні сполуки, такі як галогеніди й ангідриди кислот, карбонові кислоти, складні етери, кетони, 2 с альдегіди і т.п., добавляють до змішаного амін/аміду 6 із наступним відновленням. й Янош т й : зр. и шо, шк у вкурх
Ні ЗИ рани л СН вия р Я хо їх ке ух ї Ши рн Як Нея нер й ? кн рн У Дн се лк сеї й Бе БЕ ит еВ КЕ 7 - рес і пеня таж ЖК сор т в. зо ре м ' хз
Іміносполуки 7 можуть утворюватися зі змішаних амін/амідів б шляхом їх реакції із заміщеними (о) 50 карбонільними сполуками. з о "ЩЕ й ий НЕ я сх ЖК: а ринок нн вся Евра і Ба «ІЙ д-ої ж М ек. ЩИТ дк КК с вис нет Кс я ТИ кра ве ж щу кни яее
ГФ) р ій Є - "и дз ве : ще: Ще
Заміщені циклічні карбоксаміди можна приготувати із відповідних іміноаналогів за допомогою методу, 60 ілюстрованого на Схемі 4. Обробка іміносполуки 7 відновником дає сполуку 4. Як реагенти для приєднання водню до подвійного зв'язку іміну можна використовувати боран у ТГФ, ГІАІН., Мавн»а, натрій в ЕН і водень при наявності каталізатора, тощо. б5
Тако пк яе -ій ев Й ! її щ і. гхідіа ее я кор є сх с зано ж й
Заміщені карбоксаміди 4 можна одержувати із відповідних галоїд-аналогів 8 за методом, ілюстрованим на
Схемі 5. Заміщені амінокислоти 9 готують із відповідних сполук 8 хлору шляхом приведення їх у реакцію з аміном при відповідній температурі, наприклад, 802С. Кислота 9 зв'язується з аміном при наявності такого зв'язуючого реагенту, як ЕОС, з утворенням відповідного аміду 4.
Процес амінування можна проводити, використовуючи реакцію типу реакції Ульмана у присутності мідного каталізатора, наприклад, на основі сполук міді (0) або міді (|), таких як оксид міді (|), бромід міді || або с йодид міді ЇЇ, при наявності підхожої основи (на зразок карбонату металу, наприклад, К»СО»з) для нейтралізації (3 кислоти, що утворюється під час реакції. Ця реакція докладно розглянута в роботах |"Меюаеп дег Огдапізпеп
Спетіє" Ношреп-УУеуІ, Вапа 11/1, раде 32-33, 1958; Огдапіс Кеасіпз, 14, раде 19-24, 1965, їі 9. І іпаІєу,
Тейїгапедгоп, 40, раде 1433-1456, 1984). Кількість каталізатора звичайно складає від 1 до 20 молярних відсотків. Реакцію проводять в інертному апротонному розчиннику на зразок простого етеру (наприклад, в диметоксієтані або діоксані) або аміду (наприклад, диметилформаміді або М-метилпіролідоні) в інертній «о атмосфері при температурах 60-18020.
Альтернативний процес амінування включає використання елементів МІЇЇ групи, коли металеве ядро - каталізатора являє собою перехідний метал нульової валентності, наприклад, паладій або нікель, спроможний ч- шляхом окислення приєднуватися до арил-галоїдного зв'язку. Нульова валентність металу може бути створена |пвіш зі стану МІП). Каталітичні комплекси можуть містити хелатуючі ліганди, такі як алкільні, арильні або - гетероалкільні похідні фосфінів або дифосфінів, імінів або арсинів. Кращі каталізатори містять паладій або нікель. Прикладами таких каталізаторів є хлорид паладію ПП, ацетат паладію ПП, тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) і ацетилацетонат нікелю (|). Кількість металевого каталізатора звичайно « складає від 0,1 до 10 молярних відсотків. Хелатуючі ліганди можуть бути моновалентними, як у випадках, З т0 наприклад, триалкілфосфінів на зразок трибутилфосфіну, триарилфосфінів на зразок три-(орто-толіл)фосфіну, с або тригетероарилфосфінів на зразок три-2-фурилфосфіну, або ж вони можуть бути двовалентними, як у ; з» випадках 2,2'-біс(дифенілфосфін)-1,1-динафтилу, 1,2-бісідифенілфосфін)етану, 1,1-біс(ідифенілфосфін)фероцену (і //1-«М,М-диметиламіно)-1-(біциклогексилфосфін)дифенілу. Ліганд може утворювати комплекс із центральним атомом металу до його введення в реакційну суміш або може бути окремо доданий у реакційну суміш. Кількість ліганду складає, як правило, від 0,01 до 20 молярних відсотків. Часто буває необхідно додати до реакційної суміші підходящу основу, наприклад, триалкіламін (зокрема ОІЕА або -І 1,5-діазабіцикло|5,4,ФІундец-5-ен), алкоксид або карбонат лужного металу | групи (наприклад, третбутоксид -3з калію, або карбонат цезію) або фосфат калію. Реакцію звичайно проводять в інертному апротонному розчиннику, такому як простий етер (наприклад, диметоксіетані або діоксані) або аміді (наприклад, ДМФ або
Ге) 20 М-метилпіролідоні) в інертній атмосфері при температурах 60-18020. -ч Амінування проводять переважно в інертному апротонному, краще безводному, розчиннику або суміші розчинників, наприклад, в аміді карбонової кислоти, наприклад, ДМФ або диметилацетаміді, у циклічному етері, наприклад ТГФ або діоксані, або нітрилі, наприклад, СНУСМ, чи в їх суміші при відповідній температурі, наприклад, в інтервалі приблизно від 40 до 1802С і, якщо необхідно, в атмосфері інертного газу, наприклад, азоту або аргону.
Ф) іме) 60 б5 дн ті же. ше сід
І А ни ЩЕ й й ее ОА
Все рах т М тя му:
КОР г дя сен й ІЗ
Еосснні Й
Її аж и скани й
Заміщені карбоксаміди 4 можна приготувати з відповідних галоїдних аналогів 8 шляхом реакції, поданої на
Схемі 6. Хлорвмісна кислота 8 з'єднується з аміном, як правило, при наявності такого реагенту, як ЕОС, з утворенням відповідного хлораміду 10. Заміщені аміноаміди 4 готують із відповідних хлорвмісних сполук 10, наприклад, шляхом реакції з аміном при відповідній температурі, наприклад, близько 802С. Реакція амінування може відбуватися при наявності підходящого каталізатора, наприклад, паладієвого, у присутності апротонної основи, наприклад, третбутоксиду натрію або карбонату цезію, або нікелевого чи мідного каталізатора. ей р Ед ке рими
ТЗ се с т ї бли пРеде ПН ВЕДИ ях о) в ЯК нен я ЕЕ яв ри то Я ЕМ ветих . ПЕ й ск Ки й с Ж Тр ск вв на Ж дат, дк
ВАН, - ло со пра р "Тест Н схе сх ЗОМ ай кет р спа: -
Ше я "веж ЖЖ ОК овен ЕК КН т -
Заміщені карбоксаміди 4 можна одержати із відповідних бром/хлор-аналогів 11 шляхом реакції, поданої на «
Схемі 7. Бром/хлорвмісна кислота 11 з'єднується з аміном, як правило, при наявності такого реагенту, як ЕОС,
З утворенням відповідного бромзаміщеного аміду 12. Зв'язування за Судзукі з бромамідом 12 і підхожими шщ с борними кислотами приводить до утворення заміщеного аміду 10. Заміщені аміноаміди 4 готують із відповідних й сполук 10, що містять хлор, як показано на Схемі 6. » . сш п "и ще ле п
Я, Бе і дев 0 ЯМ Просенся С ши он жа мук ана; вн
Мет чу сс. а тет: АЙ -І сонет Д ле зо ТД п пат НИ ИН: Б КЕЙ, лита ВК х пи и - ща зал. ЗиВ се лету їй ь б 50 Ж. поява Ве:
І докт ЩЙ ря шко зв еп з Те : рі Біт в оди -З оо: КИЙ ще я кежн: ЗШ: Пон Є
Шрі я К.. й ее С
М: са Й 59 й й і й де Фк в Кв вве ИН: ДВК т - . тд ет с ТЕЙ ти, де. . пи
НІ: і хг, чт г Я; щ бо а З КЗ й ще І "Й АКА
Заміщені тіофени 16 можна приготувати за Схемою 8. Вільні аміногрупи складного етеру
З-аміно-2-тіофенкарбонової кислоти 13 захищають, наприклад, добавками Вос»О у підхожому розчиннику, наприклад, СНоСІ» і ОМАР. Складний етер видаляють, наприклад, за допомогою основи, з утворенням вільної бо кислоти 14. Тіофенамід 15 утворюється з кислоти 14, наприклад, при сполученні з заміщеним аміном у присутності ОІЕА, ЕОС їі НОВІ. Захист з 2-захищеного амінотіофенаміду 15 знімають, наприклад, за допомогою 2596 ТЕА/СНоСІ». Вільний амін алкілюють, наприклад, заміщеним карбоксальдегідом або подібною йому активною карбонільною сполукою при наявності відновника МасмВН »з і под. з утворенням сполук 16. з Е шви: с 7 ччк. В лаксвюейсь 0 МК р ср
Кл Я се ія я ПЯх 70 ЗИ ЩЕ св ОСИ жа що я ЧЕ б
Й влив талюй б пяГОлмУ Ми вріяееу г ие ВЕ ес ї Ї з ВЛ. Ір
ТАМ зх т ц-- ж такт прах Й са: Ж 7 ще Кл х
Заміщені піридини можна приготувати так, як показано на Схемі 9. Для цього 2-амінонікотинову кислоту 17 з'єднують із заміщеним аміном при відповідній температурі в апротонному розчиннику, наприклад, СНЬСІ», ЕОС сч або НОВІ з утворенням нікотинаміду 18. Нікотинамід 18 алкілируют шляхом відновлення, наприклад, за допомогою 4-піридинкарбоксальдегіду і Мавн(ОАс)» з утворенням 2-заміщеного амінопіридилкарбоксамідів 19. і) пи Бя Еге о дей плед КН пливи К.- їм- я в інв: Я НИК т й а В й Я о
ЗЕ вок - во «- ка а следка що ть фан їч- пд що з КР з - пе сх вай Ян прави аднй жнжетй спелиоННИя що овнакни КИ Я С й дви Й день ее и и ляже Ж Ж РО НИК
Заміщені піридини можна приготувати відповідно до Схеми 10. Для цього 2-хлорнікотинову кислоту 20 - с зв'язують з аміном 21 при відповідній температурі, наприклад, вище 1009 з утворенням 2-заміщеної "з амінонікотинової кислоти 22. 2-Заміщена амінонікотинова кислота 22 вступає в реакцію із заміщеним аміном у " присутності зв'язувальних реагентів, таких як ВОР-С1 і основа, наприклад, ТЕА з утворенням 2-заміщеного амінонікотинаміду 19.
В інший засіб 2-хлоронікотиноїлхлорид (10 означає СІ) з'єднують спочатку з К'-МНо, наприклад, при - наявності основи на зразок Мансо з у відповідному розчиннику, такому як СН Сі, з утворенням аміду 20А, а -І потім із піридилметиламіном з утворенням 2-заміщеного амінонікотинаміду 19. -й й дае 7. як АЖ хе
Фо? ода Я зи: яка 0 ИН з Ме А зл ИН й НЕ: ЩЕ Ше й се Канн ся Би щрх
Десна
ІФ) Іміно-заміщені піридини можна приготувати згідно зі Схемою 11. При цьому (2-аміно(4-піридил))карбоксамід ко 23 реагує з 4-піридинкарбоксальдегідом, наприклад, при наявності моногідрату п-толуолсульфокислоти з утворенням іміносполуки 24. 60 б5 с "НД
ГЕ Я МТ
Пон й й БАД гу РЕК нка ди С бе па шененис БУ «І Я: и Ж ех У Щи сте ння жи Несе "ве. кан
КЕ Б. Й й ща; ій г ся 70 Інший спосіб одержання заміщеного піридинів ілюстрований на Схемі 12. Тут іміносполуку 24 відновлюють, наприклад, за допомогою Мавн, з утворенням заміщеного аміну 25.
Бета 7 ря сад М ст, Дн Я ет; Бенкет о пе інт ків птах 5 ес
Ж знурксве я
ПАК) се
ЩЕ щі о. ще с ЕН ря лим СИ
ШЕ з о Я збі М ях. кос
Б нестсслає, и: их в я. СН, Не ' й пк х Ж вк с ее 2 ' як. у хх и й вс ІЙ ре БО Сех ее СНАУ (Се)
ТЕ сви Му -
Яке й НЕ киннді 25 ші: ві ши шк в 1
ИН " | і -
Заміщені піридини можна приготувати за допомогою способу, показаного на Схемі 13. Розчин свіжоприготованого гіпоброміду натрію добавляють до 2-оксинікотинової кислоти 26 і нагрівають при температурі близько 502С. Для утворення сполуки 27 може знадобитися додаткова кількість гіпоброміду натрію. « 5-Бром-2-оксинікотинова кислота 27 реагує з тіонілхлоридом, як правило, при температурі вище кімнатної, краще - при температурі приблизно 8023 з утворенням аналога 2-хлоронікотинової кислоти 28. Кислоту з'єднують з шщ с аміном переважно при наявності ЕОС, НОВТ і ОІЕА з утворенням відповідного заміщеного аміду 29. У результаті ц з'єднання за Судзукі з бромамідом і борними кислотами одержують заміщений нікотинамід 30. "» 2-Амінонікотинаміди 31 готують із відповідних хлорвмісних сполук ЗО, наприклад, за допомогою реакції із заміщеними амінами при відповідний температурі, наприклад, приблизно 8020. щі
М рн -І ср се плен іє и а рт тка «вих плит гАТИ дз кв Ж кктедкв СК о що ГЕ ІОН ВО се КО ве ящ оту ш соня Кк Ед сі
Пот ев: ' Тх Ти Ва. б ша В й й -- Б. з з БА ост Й "І Ір су риса
ШЕ
Сульфонаміди 32 можна одержати з амінів б так, як показано на Схемі 14. Заміщені сульфонільні сполуки, такі як сульфонілгалогеніди, переважно з хлором або бромом, сульфокислоти, активований складний етер або о реакційноспроможний ангідрид, або ж у вигляді циклічного аміду і т.п. добавляють до аміну 6 з утворенням сульфонамідних сполук 32. іме) Реакцію проводять у відповідному розчиннику, наприклад, СН Сі», при температурі між кімнатною і температурою кипіння розчинника у присутності підхожої основи, наприклад, ОІЕА або ОМАР. 60 У кращому варіанті аміногрупа сполук б має вільну форму, особливо коли сульфонільна група, що з нею реагує, перебуває в реакційноспроможному стані. Проте аміногрупа сама може бути похідною, отриманою в реакціях із фосфітами, наприклад з діетилхлорфосфітом, 1,2-феніленхлорфосфітом, етилдихлорфосфітом, етиленхлорфосфітом або тетраетилпірофосфітом. Похідними такої сполуки, що містить аміногрупу, можуть бути також галогенід карбамінової кислоти або Ізоціанат. 6Е Конденсацію активованих складних етерів сульфокислот, реакційноспроможних ангідридів і циклічних амідів із відповідними амінами звичайно проводять при наявності неорганічної основи, наприклад, кислого або основного карбонату лужного металу, або, що краще, органічної основи, наприклад, нижчих (алкіл)з-амінов, таких як ТЕА або трибутиламін, або ж інших згаданих вище органічних основ. При бажанні можна додатково використовувати агент конденсації, як було описано вище стосовно вільних карбонових кислот.
Конденсацію проводять переважно в інертному апротонному, краще безводному, розчиннику або суміші розчинників, наприклад, в аміді карбонової кислоти, наприклад, у формаміді або ДМФ, галогенованому вуглеводні, наприклад, СНоСі», ССІ. або хлорбензолі, у кетоні, наприклад, ацетоні, у циклічних простих етерах, наприклад ТГФ або діоксані, у складному етері, наприклад, Е(Ас, або нітрилі, наприклад, СНУСМ, або в їхній суміші при зниженій або підвищеній температурі, наприклад, в інтервалі температур приблизно від -40 до 7/0. 71002С, переважно при температурах 10-302С, і, якщо необхідно, в атмосфері інертного газу, наприклад, азоту або аргону.
Можна використовувати також спиртові розчинники, наприклад, ЕТОН, або ароматичні розчинники, наприклад, бензол або толуол. При використанні як основи гідроксиду лужного металу можна добавляти ацетон. «е й Я ше сарі свиню « ЕАЙЯ рек де-ІЕЦНЯжх Жктй жа вв: си ши я
Не гі вЕЯ -- Боня ск я с: бреі яких ей Щщій й. ОМ
СВ: І й ік г фе СЯ їй се
Заміщені піридини можна одержувати за Схемою 15. Для цього в умовах, описаних для попередніх схем, з'єднують 2-хлорнікотинову кислоту 33 і заміщений амін з утворенням аміду 34. Із аміду 34 готують о б-хлор-2-амінопіридини 35, наприклад, за допомогою реакції з заміщеними амінами при відповідній температурі, наприклад, вище 802С, переважно вище, ніж приблизно 1002С, краще, якщо при 13020. б-Хлор-2-амінопіридини
З5 дехлорують, наприклад, шляхом гідрування воднем у присутності каталізатора Ра/С з утворенням інших - сполук 36 за даним винаходом. (Се)
ГБ ехж пали Л, - дк тт "а
Бека нед ти Я я т
Пн у оо Ва с сей я уж ВАВ ее нн й - т й веж сі з МЕ сонне ду я: яб ни ЩЕ
ЕЕ «й Ж
Неслранот ; шщ с ков зе сяк ЗВ ітд «НКЕ делікт І ча: ОВ ;» я еоя не о я ДК т пе ть, ие
Я зай - 1,2,3,6-Тетрагідропіридил-заміщені аніліни готують у спосіб, показаний на Схемі 16 (де КХ є замісник, -І вибраний з замісників, доступних для заміщеного К 7). Нітробензоли 37 бромують, наприклад, бромом при -3з наявності кислоти, наприклад, НьзО), або за допомогою МВ5 з утворенням 3-бром-похідної 38. У результаті з'єднання за Судзукі бром-заміщеної похідної 38 із заміщеною піридилборною кислотою у відповідному
Ге) 20 розчиннику, наприклад, толуолі, при температурі вище кімнатної, переважно вище 502С, краще, якщо приблизно «мч при 802С, одержують піридильну похідну 39. При алкілюванні нітрофенілпіридину 39, наприклад, за допомогою йодованого метану, переважно при температурі вище 502С, а краще, якщо при 802С, одержують піридинову сполуку 40, котра після відновлення, наприклад, за допомогою Мавн,, перетворюється на тетрагідропіридин 41. і «В. -йй (Ф) п сн зак Де Й ко ДОМ, ни «ема Ки: «Я щ Де ДК Зоб, Й св :
Не нення пня НИ Ва. 6о ре КРАН : шк Шо х і 6-Амінозаміщені піридини одержують у спосіб, поданий на Схемі 17. Аналогічно Схемі 13, тут хлорпіридин 42 бо вступає в реакцію з аміном переважно при температурі вище 502С, а краще, якщо при 802, з утворенням б-амінопіридинів 43. каре ЗаЕИОне се с ашкшшни АНК ні іа Неуквіяй щи а ше шо З ее й
Мо ги 7170 Млна Бх до іде
На 3 пупшюя де ВДЕ жи Ук ЗК ах ТЕАТНХ КРИ жде утрені сеЕтр, А дек иа ав НЕК едеср в я Ке и ера НЯ жо
АТЛЕТИ Х Я? воски р:
Б Есе прак Б, ох Кен , г вакек ий скутий й є ЩЕ бот: зр Би сот сх БК сно ще окт й й сеча тк, зни ред сонні шк і «й
Низку заміщеного анілінів можна приготувати у спосіб, розглянутий на Схемі 18. Тут нітробензилбромід 44 з'єднують із морфоліном, наприклад, при кімнатній температурі з утворенням похідної гетероциклілметилнітробензолу. При відновленні нітросполуки, наприклад, у присутності залізного порошку при СМ температурі вище 502С, краще, якщо при 802С, утворюється гетероциклілметил-заміщений анілін 45. о
Аніліни, заміщені захищеним алкіламіном, можна одержувати із амінів 46, що не містять нітрогруп, наприклад, за допомогою стандартних захисних реагентів і відомих хімічних методів, наприклад, хімії
ВОС-сполук. При відновленні захищеної нітросполуки, наприклад, у присутності порошкоподібного заліза при температурі вище 502С, краще, якщо при 802С, утворюється анілін 47. -
Аніліни, заміщені сульфонамідами, можна одержувати із нітробензолсульфонілхлоридів 48. При сполученні со нітробензолсульфонілхлоридів 48 із реакційноспроможними гетероциклічними сполуками, такими як заміщені піперазини, піперидини і т.п., у протонному розчиннику, наприклад, ЕТОН, при кімнатній температурі 7 утворюються нітробензолсульфонаміди 48. Відновлення нітробензолсульфонаміду, наприклад, під дією чн порошкоподібного заліза переважно при температурі вище 502С, і краще, якщо при 802С, дає анілін 49. сх ще дин сне ск ВК внтій й в фея Вк ЯК.
Бук але Я У ер Госвіль, же сь пл и ДЕНО ней щі « щі? ШЕ й - склу -- с ів: як в й й Низку пергалоїдалкіл-заміщеного анілінів 52, де КУ означає пергалоїдалкільні радикали, можна приготувати у "» спосіб, розглянутий на Схемі 19. Тут 1-нітро-4--перфторетил)бензол можна синтезувати за допомогою методу, описаному в МШопп о М. Бгезкоз, БЗупійейс Соттипісайопз, 18(9), 965-972 (1998) Іншим чином 1-нітро-4--(перфторалкіл)бензол можна одержати з нітросполуки, у котрій ХУ означає групу, що залишає процес, - і наприклад, йодовану групу, за методом, описаним в |МУ. Р. Сгедогу, еї а. У. Мед. Спет., 1990, 33, 2569-2578. -1 При відновленні нітробензолів 51, наприклад, залізним порошком при температурі вище 502С, краще - близько 802С, утворюється анілін 52. Можливо також гідрування за допомогою Н 5 у присутності каталізатора, -й наприклад, Ра/с. (е)) 50 ОМ
Шай І зе Ю КЯ хх гля тм ши шо шани
ІК ЩЕ шви ник 0 АЖ : гаки ші ви Е в сй гер, сх задня Тео, що її я о До НН ИСТ сеннйкин БИТНИВНЯ де щи сн Ї ше 60 и
ЗЕ пи КВ ге мВ ЕЕ ЕТ сст ДЕЯ ти важ | ре ке че, с паж сей ся г
В Я ЖЕ бо Крім того, низку заміщеного анілінів одержують у спосіб, поданий на Схемі 20 (де КХ означає замісник із числа замісників, доступних для заміщеного Б 7). 2-Алкокси-заміщені похідні аніліну 55 одержують із відповідних фенолів 53, наприклад, за допомогою реакції Міцунобу, що включає обробку
М,М-діалкілетаноламіном, РРНзЗ і ОЕАО з утворенням відповідних нітросполук 54; наступне відновлення, наприклад, воднем Н» дає анілін 55.
Іншим чином піперазиніл-заміщені аніліни 58 можна одержати за допомогою реакції аніліну 56 із М-заміщеним біс(2-хлоретил)аміном у присутності основи, наприклад, КоСО»з і Ма! при температурі вище 502С, переважно вище 1002 і краще, якщо при 1702С, з утворенням піперазинілбензолу 57. Нітрування, наприклад, за допомогою
НьБО, і НМО5 при температурі вище 09С, у кращому варіанті при кімнатній температурі, з наступним 70 гідруванням, наприклад, воднем, дає заміщений анілін 58.
Іншим чином піперазиніл-заміщені аніліни 61 можна одержати із фторнітро-заміщеного арилу 59.
Фторнітро-заміщений арил 59 і 1-заміщені піперазини обережно нагрівають до температури вище 502С, переважно до 902С, з утворенням піперазинілнітроарилу 60. При гідруванні, наприклад, воднем у присутності каталізатора, наприклад, 1095 Ра/С, одержують заміщений анілін 61. лять НИК гео зкгц, М М: опе (Я асорті КІ о Оп уюек Й баня я Й ет ті дені Щі хаяк і я В щу ї ся М! і А іа дну Я Я :- Шй сч дове Я сенаті г
НН дя ся: НЯ я «рію (о) се: ще ЛВ зве М но інокнк шо Зх ян я щ. еВ ти зв лу г. ке я У сла зві цих : ще: тя ж дощ Що й т
Заміщені індоліни одержують у спосіб, розглянутий на Схемі 21. Тут заміщені аміноіндоліни 64 одержуютьіз «0 нітроіїндоліну 62 і кетону у присутності Манв(ОАс)з з утворенням 1-заміщеного індоліну 63. Нітроіндолін 63 - гідрують, наприклад, воднем при наявності каталізатора, такого як Ра/С, з утворенням аміноіндоліну 64.
Іншим чином заміщені аміноїндоліни 67 можна одержати з нітроіндоліну 62. Нітроіндолін 62 реагує з їх хлорангідридом кислоти з утворенням аміду. Наступна обробка первинним або вторинним аміном, переважно м вторинним аміном, наприклад, у присутності МаІ! при температурі вище 5092С, переважно при 709С, дає нітроіндолін 65. Нітросполуку 65 гідрують, наприклад, воднем при наявності каталізатора, такого як Ра/С, що має наслідком утворення аміноіїндоліну 66. Карбоніл відновлюють, наприклад, за допомогою ВНз-ТГФ з утворенням 1-аміноалкіліндолінів 67. «
Явішнйх: н- п сере В зороин: Бор яв пон ви кох ух т В: лає т ЗИ сі НН: НИК от М ет Й и же ях ПЕН раю З (- ЕЕ ас Я.
БО 80 зі сю В г се а Б вах Та гу й
Кетле 1, - і . я -І її деко вр
М. що пк Я - її СЕН ря Н ких ве ду й що (22) ти чяже -ч тт-І с ши І я
Кечев а й (Ф) ЕІ
Да ко рей 60 й :. й це. їй й й й й
Заміщені індоліни готують у спосіб, ілюстрований на Схемі 22. Тут спочатку готують заміщені ацетаміди 69 шляхом ацилювання галоїд-5-нітроанілінів 68 (де |! (з означає бром або хлор, переважно хлор) за допомогою ацилювального реагенту, наприклад, ацетилхлориду або оцтового ангідриду в стандартних умовах, наприклад, за допомогою ОІЕА і ОМАР, при кімнатній температурі у відповідному розчиннику, наприклад, СНЬСІ», ОМЕ і/або в5 ОМАС. Далі з ацетаміду 69 готують М-(2-метилпроп-2-еніл)ацетамід 70, наприклад, шляхом обробки основою, наприклад, МанН у безводному ОМЕ і З3-галоїд-2-метилпропеном, наприклад, 3-бром-2-метилпропеном або
З-хлор-2-метилпропеном, при температурі від 09С до кімнатної переважно при кімнатній температурі; або шляхом обробки за допомогою С8зСО»з при температурі вище кімнатної, переважно вище 502С, а краще, якщо вище 602С. При циклізації М-(2-метилпроп-2-еніл)ацетаміду 70, наприклад, за допомогою реакції Хека (реакція
З РІ(ОАс)» при наявності основи, наприклад тетраетиламонійхлориду, форміату натрію і МаОАс) при температурі вище 502С і краще, якщо при 802С, утворюється захищений (3.3-диметил-2,3-дигідроіндол-1-іл)етанон 71. Після зняття захисту, наприклад, за допомогою сильної кислоти на зразок АСОН на НСІ при температурі вище приблизно 502С, краще в межах приблизно 70-802С, утворюється З,3-диметил-б-нітро-2,3-дигідроіндол-1-іл 72.
Інакше, може бути застосоване відновлення захищеного дигідро-б-нітроїндоліну 71, наприклад, залізним 70 порошком або 1095 Ра/С у присутності надлишку МНАСОЬН, або воднем у присутності каталізатора з утворенням захищеного дигідро-б6-аміноіндоліну 71а. й Б Й . а Ж я Гей схе Доц ої я т она т ії сте
РЕ | раї Я и в
І тА йкй . і ал чт ва п Я 720 пла ви Я Здлкх ; ще леж свістінЯ Я ЕАЕНЕ ох зерен ЗЕ я ря й з С, А. ду й о й я т. Б БІЙ ання З й ЩІ що под Шия й Га
Заміщені аніліни готують у спосіб, розглянутий на Схемі 23. Тут з кислоти 73 утворюються складні нітрофенілові етери 74, наприклад, внаслідок обробки її Меон і кислотою. При алкілюванні складного етеру 74, (о) наприклад, обробкою основою, а потім галоїдалкілом, утворюється розгалужений алкіл 75. При відновленні складного етеру 75, наприклад, за допомогою ВНаз, утворюється спирт 76. Зі спирту 76 готують альдегід 77, наприклад, шляхом обробки спирту перутенатом тетрапропіламонію (ТРАР) при наявності їч-
М-метилморфолін-М-оксиду. Наступна обробка метоксиметилтрифенілфосфонійхлоридом і КНМО5 дає сполуку 77. Зв'язуючи альдегід 77 із морфоліном за допомогою, наприклад, Мавн(ОАс)»з, одержують третинний амін 78. (ФО
Внаслідок відновлення одержаної нітросполуки, наприклад, за допомогою кислоти типу АсОН і цинком, «- утворюється анілін 79. ссьз МИНШНЩІ їй
Зо піно вісн Зо діну. ге ссндемух В ЕН Ж: са М: це их но вінка КК. ; нос; Ж
Ше шен ше рек В с Заміщені амінометильні похідні готують у спосіб, поданий на Схемі 24. Тут піперидинметанол 80 приводять у :з» реакцію з формальдегідом і МасмМВНаі. Потім внаслідок взаємодії з гідридом натрію і галоїдзаміщеним циклічним нітрилом утворюється простий етер 81. Піддаючи етер 81 гідруванню в умовах, описаних вище, одержують амінометил 82. 7
ОА: дід Нресвя, Ж деаннюмя тр, ях
ЕЕ клин пн кВ мк у діт зе - ех В НК ие ших Те й Б ех ве Іс НЕ ех дк Яся Яни те зимі
Її. що "І їв г й
Заміщені аніліни одержують у спосіб, зображений на Схемі 25 (де ЕХ є замісник, вибраний з таких самих замісників, що у випадку заміщеного В", і переважно з галоїдалкілу і алкілу). Алкініланілін 84, синтезований так, як показано на Схемі 46, гідрують, наприклад, воднем при наявності каталізатора на зразок РаЯ(ОН) »5, одержуючи заміщений алкіл 85. ах о й ко рей АН вк ди бо ск нн в ей пс М
ВИ п ж: Ж, ВИЙ й - 65 Заміщені бромфеніли готують у спосіб, ілюстрований на Схемі 26. Для цього бром добавляють до суміші заміщеного в разі необхідності нітробензолу 86, сульфату срібла (Ії) і кислоти, наприклад, НоЗО,) з утворенням -БО0-
бромпохідної 87.
Е-У кдиу нище кет д се ев І тро 12 НО Пе и НО им АК У
Я шими аа п ЕКОДІ Ж 9 ла ден нор вн коту ЕЕ вто пав Кт ОК ранки щи НЕ УК: Бе ЕЕЕКнех
І ві п
А ; іо вн З ха ми 70 кеш й
Е: рр ШК: я фнеев кі а ТК ТАНИ киці В секятнт Я вл й я! усві КОХА /5 як й
Заміщені аніліни готують у спосіб, поданий на Схемі 27 (де В'ї ВЕУ Позначають алкіли або разом з атомом азоту утворюють 4-6б--ленне гетероциклічне кільце). Акрилоїлхлорид 88 приводять у реакцію з аміном, переважно вторинним аміном, при температурі від 02 до кімнатної, внаслідок якої утворюється амід 89. Далі з амідом 89 реагує бромнітробензол 87, наприклад, при наявності основи, наприклад ТЕА, в комбінації з Ра(соОдАс)» і РЯД(РРНз)у4, при температурі 502С, краще - при 1202С, у запаяній посудині з утворенням заміщеного алкену 90. Внаслідок гідрування алкену 90, наприклад, воднем у присутності каталізатора на зразок Ра/С утворюється заміщений анілін 91. При відновленні аміду 91, наприклад, за допомогою ГІАІН ; при температурі вище 502С, переважно при 802С, утворюється анілін 92. : г х я сч у Бе вве и: НИЄ Яд о
М; УНК Кн пек: ЩІ сн веврьь кгс х Й сечі ОВО КН Вк ияня МиЕЖ НИ з, фжить вах ОКУНЬ ве й ж в тан М. що хх -- гне сів ШК о дід ва зі дея Беоє й от дк: в. «АЕН
Заміщені індолі одержують у спосіб, зображений на Схемі 28. Тут нітроіндол 93 з'єднують з галогенвмісною « сполукою при наявності основи, наприклад К»СОз. При нагріванні вище 502, переважно при температурі кипіння, одержують заміщений нітро-1Н-індол 94. Піддаючи цей продукт гідруванню в описаних вище умовах, - с одержують амінопохідну 95. : а тре о. ту св ВВ систе ШИ Бек ви яв ин А М 7 й й шк й ве -і са Бе й Що зних - Ш анкети ву - пр ГУ (о) діл "а
Тая ві се ся - шт т "Мій ' ей аа звикредовн йо сініеримтюх ги ет
ООН: ср, - ШИ СЯ с нн а Най я Є овен жов о лі др квант СН чаю йо о Як паж -ї МОН ій
Бо
ГФ! Заміщені піримідини одержують у спосіб, поданий на Схемі 29. Для цього із відповідних складних етерів 96 за методикою, аналогічною описаній вище, одержують 2-метилтіо-5-піримідинкарбонові кислоти 98. Із кислот 98 ко шляхом взаємодії з аміном, наприклад, при наявності НАТИ і основи на зразок ТЕА утворюються аміди 99.
Метилтіогрупу можна видалити, наприклад, за допомогою нікелю Ренея при нагріванні, переважно при 60 температурі кипіння, з утворенням піримідину 100. «в хе певне т ко Ж зн. и сЕДЩЕ- ИЙ вд, б5 вах о я.
Заміщені амінометильні похідні одержують за методикою, поданою на Схемі ЗО (де 0 означає групу,
наприклад, СІ, що видаляється з процесу). До спирту додають сильну основу, наприклад, Ман, і суміш гріють при 502С з утворенням алкоксиду натрію, котрий добавляють до галогенвмісної сполуки, наприклад, 2-хлор-4-ціанопіридину, і все це піддають нагріванню при температурі вище 502С, переважно при 709, з утворенням простого етеру 102. Внаслідок гідрування одержаного продукту утворюється амінометильна похідна 103. . їв ол
ДА перуть з и Те жвкка з я Я ще ШО скін й в Есе со еще
ЕЕ напри лоти плеса их ект кет -ї як й зе: т я ми рес
Б те
Заміщені аніліни одержують у спосіб, показаний на Схемі 31. При взаємодії спирту 104, який містить галоїдалкіл, із зазначеним спиртом, наприклад, при наявності ОЕАО і РРНз, утворюються етери 105 або 106. св сей есе ЖЕиНН,.. ИЙ ЗЕ се пре ввй!
Ко ЗНеи СПИТЬ. т ГЕ» Я шт ке Мій : Ява геввае ож ких ЖК 0 ШИЙОК м
Не Ат тя зу - А
Функціоналізовані піридини одержують у спосіб, ілюстрований на Схемі 32. Згідно з цією схемою о 2-фторпіридин 107 піддають обробці основою, наприклад, (ОА при температурі нижче 02С, переважно при -182С, і охолоджують у потоку сухого СО», отримуючи нікотинову кислоту 108. Альтернативним шляхом можна використовувати твердий СО» (сухий лід), попередньо висушений за допомогою Мо. Кислоту 108 перетворюють на галоїдангідрид 109, наприклад, за допомогою реакції з тіонілхлоридом при нагріванні вище 509С, переважно їх» при температурі кипіння. «со жит ЕМ «в: «Бе Я ріг шо зре -
МОЖ закнкннненсне нн М ї- я ЕЙ Ше есе к че ток осо п: ши ще. пев "зраае не: "кати М ша
Бан еВ він
Я. 0 нив нянь: ч дея та Ви я п вити ЕН и
КЕ ш Шо а с Хлорзаміщені піридини 110 одержують у спосіб, зображений на Схемі 33. Для цього 2-хлорнікотинову кислоту з» активують за допомогою етилхлорформіату у присутності основи, наприклад, ТЕА при кімнатній температурі.
Внаслідок реакції з аміном утворюється амід 110. Надлишок хлоранигідриду кислоти видаляють шляхом обробки реакційної суміші нанесеною на полімер трисамінною іонообмінною смолою. и щ ній! | і г вид с
Ще гу Зк Екріс й - й вах Й
Вася а ге ее те ЗВ тн явив Й - ви сш; А ех Б г чем о З ще р (о) сан Кя з ре ІЙ ї5-е ке як "м Аміно-заміщені індолі 110 одержують у спосіб, поданий на Схемі 34. Згідно з цією схемою нітроіндолін 112 реагує з М-метил-4-піперидоном у присутності МаОМе при температурі вище 502С, переважно при температурі кипіння, з утворенням З3-заміщеного індолу 113. Здійснюючи гідрування в описаних вище умовах, одержують 25 аміноіндол 114.
ГФ) рого щі 9) ев «Ж те заду Еш ст опахнічи покво вво Вкх ко Нр ее ке снасть З ми ся ди в во не. и як ВН я 7
Алкільовані індазоли одержують шляхом реакцій, поданих на Схемі 35. До розчину б-нітроіндазолу 115 у такому розчиннику, як ТГФ, добавляють сильну основу на зразок Ман при температурі нижче кімнатної, переважно при 02С. Потім добавляють алкілгалогеніди, наприклад, такі, у котрих К" означає метил, і в 65 результаті реакції при кімнатній температурі утворюється 1-алкіл-б-нітро-їН-індазол 116. Нітроіндазол 116 гідрують, наприклад, воднем у присутності каталізатора, такого як Ра/С, з утворенням
1-заміщеного-6б-аміно-1Н-індазолу 117.
АЙ де Ї Кия о й Шини Й ан сс сан ж нео ї
Бромовані індазоли можна одержати у спосіб, ілюстрований на Схемі 36. Тут до кислого розчину суміші ТРА : 70. НьЗО, (5:11) і третбутил-4-нітробензолу 118 при кімнатній температурі повільно добавляють МВ5, внаслідок чого утворюється бромована сполука 119. а вах: й я с т ; ї не к. я ще зей й пір х Ен. п
ЕЕ пан. я й с ї и І: о : шк а з
Заміщені аніліни можна одержати у спосіб, показаний на Схемі 38. Згідно з цією схемою суміш 1-(заміщеного)-2-бром-4-нітробензолу 120 (де КХ є замісник, вибраний з таких самих замісників, що й у випадку заміщеного В) і М-метилпіперазину гріють без розчинника при температурі вище кімнатної, переважно при температурі вище 10092 і більше, у кращому варіанті - при температурі 1309С, одержуючи 1-(5-(заміщений)-2-нітрофеніл|-4-метилпіперазин 121. Нітросполуку 121 гідрують, наприклад, воднем при наявності каталізатора типу Ра/С з утворенням 4-(заміщеного)-2-(4-метилпіперазиніл)феніламіну 122. с 25 . . ний о яд зе ри щ
БІ секс: пешнов: КН ЗО ож Ян о инвн сн кв со зар ле пут я оре опи ілі 5 кан нк СВ я Як ще З со
Що з я сиди й й ТД егевссвно
Ще М декори 1 дет пре «і, «
Б УМ тв й: й Ти т 406 Й поки -о с ща "з Трициклічні гетероцикли можна одержати у спосіб, зображений на Схемі 38. Тут " 7-нітро-2,3,4-тригідроізохінолін-1-он 123 гріють у РОСІЗ- при температурі вище кімнатної, переважно при температурі кипіння, з утворенням 1-хлор-7-нітро-3,4-дигідроізохіноліну 124. Утворений 1-хлор-7-нітро-3,4-дигідроізохінолін 124 розчиняють у розчиннику, наприклад, ТГФ, і до розчину добавляють -і НоОММН». Реакційну суміш випарюють до утворення залишку, гріють із НС(ОЕЮ»з при температурі вище кімнатної, -1 переважно вище 7522 і більше, у кращому варіанті - при 11593, з утворенням нітрозаміщеної трициклічної сполуки. Гідрування цієї сполуки, наприклад, воднем при наявності каталізатора типу Ра/С приводить до - утворення 2-аміно-5,6,7-тригідро-1,2,4-триазол|З,4-а|ізохіноліну 125. б 50 «4
Ф) іме) 60 б5 ват о т вет не а я Бе -А ся о КН зів: Я: ие
ЕЕ ЗЕ ие ВН сеЙ со - ш
Іще: дн ек:
Ши й ИН ін я
Б
Прості індазолілові етери можна одержати у спосіб, поданий на Схемі 39. Згідно з цією схемою б-нітро-1Н-2-гідроіндазол-3-он 126 захищають за допомогою ВосоО і ОМАР у СНоСІі» при кімнатній температурі 2о З утворенням захищеного б-нітро-2-гідроіндазол-З-ону. Захищений б-нітро-2-гідроіндазол-3-он реагує зі спиртом (де КХ є підходящий замісник, вибраний з можливих замісників у К) і РАзР, у розчиннику, наприклад, ТГ/Ф і
РЕА, при кімнатній температурі з утворенням захищеного б-нітро(індазол-3-іл)ового простого етеру. Проміжний нітропродукт гідрують, наприклад, воднем при наявності каталізатора на зразок Ра/С з утворенням захищеного б-нітро(індазол-З-іл)ового простого етеру 127. Амін 127 взаємодіє з 2-хлорнікотиновою кислотою в розчиннику, су наприклад спирті, переважно пентанолі, при температурі вище кімнатної, переважно вище 7592 і більше, у о кращому варіанті - при 1302С, з утворенням позбавленої захисту сполуки 128.
Я о і совки 0 за» тей
М, Ж. ТВ ВД дя (Се) писане: ані Се: ВИ бита жк цій така жен ти Пе рок» сг, т ; ще ЯН; - п лі ч- р е Я чн
Ше - . М ке Ре Я
Б скан ссання дк. іс КС Ж они - « 70 ЗБ КОН зжин НИК сх, - пд шо
Із» й Нд птоні
КІ с-ще ли нок тя
БА
-І ї- - пава: зада а ЩА теро М еуо и 55а И вони, ХАТКИ ВКА рій кни й «МИ рало КенКИ.
Ка Бряах ще ща що ше
Індолініл-заміщені карбоксаміди можна одержати з відповідного нітроіндоліну 129 у спосіб, ілюстрований на
Схемі 40. Для цього, наприклад, 3З,3-диметил-б-нітроїндолін 129 піддають алкілюванню, наприклад, дв М-захищеним-4-формілпіперидином у присутності МанНвВ(ОАс)з і кислоти, наприклад, крижаної АсОН, і розчинника, наприклад, дихлорметану, при кімнатній температурі з утворенням алкільованого індану 130. (Ф, Гідрування алкільованого індану 130, наприклад, воднем у присутності каталізатора на зразок Ра/сС і ка розчинника, наприклад, спирту, переважно МеоОН дає проміжний амінопродукт 131. Інакше можна використовувати інші методи гідрування, наприклад, за допомогою порошкоподібного Ре і МН СІ. Зв'язуючи 60 амін 131, наприклад, із 2-хлоронікотиновою кислотою і ОІЕА, НОВІ ї ЕСС у розчиннику, наприклад, СНЬСІо при кімнатній температурі, одержують захищений карбоксамід 132, який після зняття захисту й алкілювання дає інші сполуки за даним винаходом, відповідно, 133 і 134. ІНШИМ чином, амін 131 реагує з 2-фторнікотиноїлхлоридом з утворенням 2-фторонікотинаміду, котрий можна алкілювати, як показано на Схемі 10. б5 -Б4-
сш а. п- рез їж - Все я веде 3
Й сон трнн-унеми А
БАН ЕЕ т ї ше сно вн сн МЕ шт ВячлЕ кв ; оре,
Ж п ї їшл Н т-- Й ле може рисок, й до кі
Ко ве
Як
Заміщені аніліни можна одержати у спосіб, поданий на Схемі 41. Для цього 1-метил-4-піперидинон 135 добавляють до розчину сильної основи, наприклад, ГІНМО5 у розчиннику на зразок ТГФ при температурінижче «М кімнатної, переважно при температурі нижче -502С7 і краще, якщо при температурі -709С. ТОМРИА реагує з о енолятом при кімнатній температурі Кк! утворенням 1-метил-4-(1,2,5,6-тетрагідро)упіридил(трифторметил)сульфонату. Суміш проміжного трифлату, біс(пінаколят)дибору, ацетату калію, Расі гдррі і дррі у розчиннику на зразок діоксану гріють при температурі вище кімнатної переважно вище 509С, у кращому варіанті - при 809С, і одержують ї- 4,4,5,5-тетраметил-2-(1-метил (4-1,2,5,6-тетрагідропіридил))-1,3,2-діоксаборолан 136. Із 1,3,2-діоксаборолану со 136 шляхом приведення його у взаємодію з аміном у присутності 1,1"-біс(дифенілфосфін)фероценпаладійдихлориду і основи, наприклад, КоСОз, у розчиннику на зразок ДМФ при ж температурі вище кімнатної, переважно вище 502С, а в кращому варіанті - при 802С, одержують заміщений анілін чн 137.
З5 че - в ни сік Я
НИВА еитене Б совЙ
Б ЕВ Ж.-Б они УК
ОН Й нс « ск Ге На НІЖ пе Шах їй
НИ ші с ч кифетеку: ЩЕ с " » - Я ШЕ Корок Й 2 жк ий Як ЕЕ МД с Я зи ве і К-4
Заміщені аніліни можна одержати у спосіб, ілюстрований на Схемі 42. Тут - 4-ціано-4-фенілпіперидингідрохлорид 138 піддають обробці основою, наприклад, КОН при температурі вище - кімнатної, переважно вище 10092С, а в кращому варіанті вище 16092С, і одержують фенілпіперидин 139. 50р Алкілюванням фенілпіперидину 139, наприклад, формальдегідом і МасмВН з у розчиннику на зразок СНУСМ при
Ме достатній кількості кислоти для підтримки рН реакції близько 7 одержують алкільований піперидин 140. "З Внаслідок нітрування фенілпіперидину 140 за допомогою Н25О, і НМОз при температурі нижче кімнатної, переважно при 09С, одержують проміжний нітропродукт 141. Гідруванням цього нітропродукту, наприклад, воднем у присутності каталізатора на зразок Ра/С і розчинника, переважно Меон, одержують проміжний амінопродукт 142. з сей що
Ф) ш на г: зі КЕКВ кети дих йехнех еще г за І: ее їх мон:
Ж
Заміщені аміди можна одержувати у спосіб, ілюстрований на Схемі 43. Згідно з цією схемою З-нітрокоричну кислоту 143 приводять у взаємодію з 1-метилпіперазином у присутності ЕОС і розчинника на зразок СНоСІ» при кімнатній температурі з утворенням карбоксаміду 144. б5 я шаг вай й. а ще Ж Бена т ШИН дер из а ко мис ща ех зн, ТИВ дет ко сла " зр м сни що ВЖЕ саіт дія дам уретра Шо
Я, соті ВИНИ АННУ овресн. Я 70 се Ве Кт сі Я хе ізн
Заміщені бензиламіни можна приготувати у спосіб, поданий на Схемі 44. Тут заміщений бромбензиламін 145, де В/72 означає один із замісників, зазначених для В, захищають за допомогою ВосоО при наявності основи, 75 наприклад, ТЕА у відповідному розчиннику на зразок СНоСі». Захищений бромбензиламін 146 піддають алкілюванню, наприклад, 1-диметиламіно-2-пропіном у присутності каталізатора, наприклад, Расіх(РРН»з)2 і
Си! у присутності основи, наприклад, ТЕА при температурі вище кімнатної, переважно вище 502С, а в кращому варіанті при 1002С, у запаяній пробірці з утворенням пропінілбензиламіну 147. Пропінілбензиламін гідрують, наприклад, воднем при наявності РОН)» і Месон і одержують пропілбензиламін 148. Знявши захист, наприклад, за допомогою сильної кислоти на зразок ТРА з видаленням захисної групи Вос, одержують пропілбензиламін 149. т З хе дО . ня св их
Шк З силдкіенетексвх "ИЙ есе ттни ти ВОК в ки шк СВ рекет Вік С, окт кв с НИ о к-ть вс т вив Ки ін я КД нд т ол ея сто Вр яро т заяві Я ве з хо: . ОН яній повин ЦЕ дк е : пис стсто ВЙ зо пен І І І І о І о І «со
Заміщені бензиламіни можна одержувати у спосіб, ілюстрований на Схемі 45. Захищений бромбензиламін 146 піддають алкілюванню, наприклад, пропаргіловим спиртом у присутності каталізатора, наприклад,
Расід(РРН»), і Си! у присутності основи, наприклад, ТЕА при температурі вище кімнатної, переважно вище 502С, а в кращому варіанті при 1002С, у запаяній пробірці з утворенням захищеного оксипропінілбензиламіну 150. в
Захищений оксипропінілбензиламін взаємодіє з М-метилморфоліноксидом при наявності каталізатора, їч- наприклад, тетрапропіламонійперутенату з утворенням альдегідного проміжного продукту. Внаслідок відновного амінування з добавленням морфоліну і Мавн(ОАс) з утворюється морфолінільна похідна. Після зняття захисту, наприклад, за допомогою сильної кислоти типу ТЕА з видаленням захисної групи Вос одержують « пропілбензиламін 151. 20 два -о с син? кат ей дк
Д Ве Е с: 1: : Яну
В ядер Кук ИН АНА ни я сосни вк нен тен пари:
Заміщені амінометильні похідні одержують у спосіб, ілюстрований на Схемі 46. Тут галогенвмісні сполуки - 152 приводять у реакцію з алкіном у присутності РасСіІ (РРИз)» і Си у присутності основи, гріють при
Ф 50 температурі вище 502С, переважно при 1002С, у запаяній пробірці з утворенням заміщеного алкіну 153. мли тм Ні - ей
І: ЧИ Ж весен У й сс М ко Ек. ісдння роси ВЕ ах се ях
Ге) роя ме Я "АВ я і бо к ще сини Ж У хватка Сроршеи їм чан: б5 а і й -58в-
Заміщені гетероцикли можна одержати у спосіб, зображений на Схемі 47. Згідно з цією схемою хлорогетероцикли 154 (де І б означає ОН) взаємодіють з аміном 155 при відповідній температурі, наприклад, вище приблизно 10092, з утворенням 2-заміщеної амінонікотинової кислоти 156. Далі 2-заміщена амінонікотинова кислота 156 реагує з заміщеним аміном у присутності зв'язувального реагенту, наприклад,
ВОР-СІ і основи, наприклад, ТЕА з утворенням 2-заміщеного амінонікотинаміду 157.
Альтернативно, 2-хлоронікотиноїлхлорид 154 (де І б означає СІ) приводять у взаємодію спочатку з ВК 2-МН» при наявності основи, наприклад, Мансо» у відповідному розчиннику на зразок ІРОН або СНоСіІ» з утворенням аміду 158, котрий далі зв'язується з аміном 155, створюючи 2-заміщений амінонікотинамід 157. Для одержання 70 сполуки 157 із 158 у тому випадку, коли А є збагаченим рі-електронами гетероциклом, можна використовувати добавки КЕ, наприклад, 4095 КЕ на оксиді алюмінію в ІРОН при температурі вище приблизно 1002С, переважно близько 16020.
Би нок ВАВ кни Бе с лет ЗНрИНА 7 ее Вод. о вв» сн Ин, си й є Сосни ЩА, й Мей ямі. нище й; с ен о кала : вл, | М
ЩО ОКЯ о МНК БММЯВЕТ ВНУ - й «ме й Р їв м 325 2,3,4,4а,9,9а-гексапдро-1Н-3-аза-флуорен-б-іламін можна одержати у спосіб, поданий на Схемі 48. Згідно з - цим способом нітробензилпіридини 159 алкілюють, наприклад, Ме! при наявності ТВАЇ і основи з утворенням піридинієвої сполуки 160. Пірідинієву сполуку 160 галогенізують, наприклад, за допомогою реакції бромування
М-бромсукцинімідом (МВ5) з утворенням бромованих сполук піридинію 161, котрі відновлюють за допомогою «
Мавн, з утворенням тетрагідропіридинів 162. У результаті каталізованої паладієм внутрішньомолекулярної З 70 взаємодії за Хеком з наступним гідруванням одержують гексагідрофлуорени 164. с Вихідні сполуки, зазначені на Схемах 1-48, можуть містити функціональні групи в захищеній формі, якщо це
Із» необхідно, і/або у формі солей за умови, що реакція є можливою у сольовій формі. За бажанням одну зі сполук за формулами І1-ХІЇ можна перетворювати на іншу сполуку за формулами 1-ХІ! або на їхній М-оксид; сполуки за формулами 1-ХІЇ можна перетворювати на солі; солі сполук за формулами І1-ХІЇ можна перетворювати на вільні сполуки або інші солі; і/або суміші ізомерних сполук, визначених формулами І-ХІЇ, можна розділяти на це. індивідуальні ізомери. -І М-Оксиди можна одержувати у відомі способи за допомогою реакцій сполук за формулами 1-ХІ! із пероксидом щщ водню або перкислотою, наприклад, із З-хлоропероксибензойною кислотою в інертному розчиннику, наприклад, дихлорметані при температурі в інтервалі -10-352С, наприклад, в інтервалі 0-20. (Ге) 50 У разі необхідності захистити одну або більше функціональних груп, наприклад, карбоксигрупи, . гідроксигрупи, аміно- або меркаптогрупи у сполуках, визначених формулами І-ХІЇ, або при синтезі сполук, і визначених формулами 1-ХІІ, через те, що вони не повинні брати участь у реакції, необхідно пам'ятати, що ці ж групи звичайно беруть участь у синтезі білкових сполук, а також цефалоспоринів і пеніцилінів, похідних нуклеїнових кислот і цукрів. 99 Захисні групи можуть бути наявними у попередниках і повинні захищати функціональні групи від участі в
ГФ) небажаних вторинних реакціях, наприклад, ацилюванні, утворенні простих етерів, етерифікації, окислюванні, юю сольволізу та інших. Для захисних груп характерно те, що вони легко, тобто без небажаних вторинних реакцій, видаляються шляхом сольволізу, відновлення, фотолізу або під дією ферментів, наприклад, в умовах аналогічних фізіологічним, і вони відсутні в кінцевих продуктах. Фахівцям відомо і це легко встановити, які 60 захисні групи підходять для реакцій, згаданих в тексті вище.
Захист таких функціональних груп, самі захисні групи і реакції їх видалення описані, наприклад, у таких загальновідомих працях Ю.Е.МУ. МсОтіе, "Ргоїесіїме сОгоимрз іп Огдапіс Спетівігу", Ріепит Ргезв, І опдоп апа Мем
МогК, 1973; Т.М. Огеепе, "Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів", МУПеу, Мем МогкК 1981, "Те Реріїдев",
МоїІ.З (Еа. Е. ОСговв апа 9. Меїіеппоїег), Асадетіс Ргевзв, | опдоп апа Мем/ МогКк 1981, "Меїдеп аег огдапізспеп бо Спетіє" (Методи органічної хімії), Ноцреп УУеу!Ї, 4 еаййп, моІ.15/1, беогд Тпіете Мегпад, 5ішнодагі 1974,
Н.-0О. дуакирке апа Н. дезспей, "Атіпозацгеп, реріїде, ргоїеіпе" (Амінокислоти, протеїни, білки), Мепазд
Спетіе, У/еіпнеіт, Оеєсепівід Веасі, апа Вагзеї! 1982, доспеп І ептапп "Спетіе дег Копіепнуагаїе: топозасспагідев апа дегімаймев" (Хімія карбогідратів: моносахариди і їх похідні), Ссеогд Тпіете Мегіад, Зішщоай 19741.
На додаткових стадіях процесів, проведених за бажанням, функціональні групи вихідних сполук, що не повинні брати участі в реакціях, можуть бути наявними у незахищеній формі або можуть бути захищені, наприклад, однією і більше захисними групами, зазначених вище в розділі "Захисні групи". Після цього захисні групи цілком або частково видаляють згідно з одним із зазначених способів.
Солі сполук за формулами 1-ХІІ із солетворними групами можна приготувати у добре відомі способи. Солі 7/0 сполук за формулами І-ХІЇ із кислотами можна одержати шляхом взаємодії з кислотою або відповідним аніонообмінним реагентом. Сіль із двома молекулами кислоти (наприклад, дигалогеніди сполук за формулами
І-ХІ) можна перетворити на сіль з одною молекулою кислоти (наприклад, моногалогенід); це можна зробити шляхом нагрівання твердої сполуки у високому вакуумі при підвищеній температурі, наприклад, від 130 до 17020. При цьому зі сполуки за формулою І-ХІЇ видаляється одна молекула кислоти.
Солі можна перетворити на вільні сполуки, наприклад, шляхом взаємодії з основними реагентами, наприклад, карбонатами лужних металів, кислими карбонатами лужних металів або гідроксидами лужних металів, звичайно, карбонатом калію або гідроксидом натрію.
Сполуку за формулами І-ХІЇ, де 7 означає кисень, можна перетворити на відповідну сполуку, у котрій 7 означає сірку, наприклад, за допомогою підходящої сполуки сірки, зокрема, шляхом реакції з реагентом Ловесона (2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфідом) у галогенізованому вуглеводні, такому як СН-Сі», або апротонному розчиннику, наприклад, толуолі або ксилолі при температурі від 302С до температури кипіння.
Всі стадії описаних процесів можна відтворювати у відомих умовах реакції, переважно в спеціально обговорених умовах за відсутності або, звичайно, при наявності розчинників або розріджувачів, переважно Ге! інертних до реагентів або спроможних розчиняти їх, за відсутності або при наявності каталізаторів, о конденсуючих або нейтралізуючих реагентів, наприклад, іонообмінників, головним чином, катіонообмінників у формі Ня, залежно від типу реакції і/або реагентів, при зниженій, звичайній або підвищеній температурі, наприклад, в інтервалі від -100 до 1902С, переважно від -80 до 1502С, наприклад від -80 до 602С, при кімнатній температурі, при температурі від -20 до 402С або при температурі кипіння розчинника, під атмосферним тиском її або в закритій посудині під тиском і/або в інертній атмосфері, наприклад, в аргоні або азоті. с
Солі можуть бути присутніми в усіх вихідних сполуках і перехідних продуктах, якщо вони містять солетворні групи. Солі можуть бути присутніми під час реакцій цих сполук за умови, що вони не заважають реакції. «--
У деяких випадках, звичайно в процесах гідрування, можна проводити стереоселективні реакції, що їм дозволяють легко виділяти індивідуальні ізомери.
До числа розчинників, підходящих для застосування в описуваних реакціях, належать вода, складні етери, і - що звичайно містять нижчі алкіли- нижчі алканоати, наприклад, етилацетат, прості етери, звичайно аліфатичні, наприклад, діетиловий етер, або циклічні етери, наприклад, ТГФ, рідкі ароматичні вуглеводні, звичайно бензол або толуол, спирти, звичайно МеоОН, ЕЮН або 1-пропанол, ІРОН, нітрили, звичайно СНаЗСМ, галогенізовані « вуглеводні, звичайно СНоСі», аміди кислот, звичайно ДМФ, основи, звичайно гетероциклічні азотні основи такі як піридин, карбонові кислоти, звичайно нижчі алканкарбонові кислоти, наприклад. АсОН, ангідриди карбонових - с кислот, звичайно ангідриди нижчих алканкарбонових кислот, наприклад, оцтовий ангідрид, циклічні, лінійні або в розгалужені вуглеводні, звичайно циклогексан, гексан або ізопентан, або суміші цих розчинників, наприклад, » водні розчини, за винятком особливих випадків описаних процесів. Такі суміші розчинників використовують також для обробки продуктів, наприклад, у хроматографії.
Винахід стосується також таких різновидів запропонованих способів, у яких процес починається зі сполуки, - одержуваній на будь-якій стадії як проміжний продукт, і включає відсутні стадії або в яких процес - переривається на будь-якій стадії, або ж утворюється вихідний матеріал в умовах реакції, або використовується цей вихідний матеріал у формі реакційноспроможної похідної або солі, або ж цільова сполука утворюється у - спосіб за даним винаходом і піддається обробці іп зйш. У кращому варіанті здійснення даного винаходу процес б 20 починається з вихідних матеріалів, що дають сполуки, зазначені вище як кращі.
Сполуки за формулами І1-ХІЇ і їхні солі можна одержувати у формі гідратів, або ж їхні кристали (наявні як "м сольвати) можуть включати, наприклад, розчинник, використаний для кристалізації.
Предметом даного винаходу є також нові вихідні матеріали і/або проміжні продукти, а також способи їх одержання. В кращих варіантах здійснення винаходу використовуються такі вихідні матеріали і вибираються такі умови, що дозволяють одержувати кращі сполуки.
Ге! Вихідні матеріали згідно з даним винаходом є добре відомими і випускаються промисловістю або можуть бути синтезовані за аналогією з апробованими методами. ко Наприклад, амін 1 можна одержати відновленням відповідної нітросполуки. Відновлення проводять переважно за допомогою такого відновника, як хлорид олова (ІІ) або водень при наявності підхожого 60 каталізатора, наприклад, нікелю Ренея (у такому випадку переважно використовують водень під тиском, наприклад, від 2 до 20 бар) або РІО», у підхожому розчиннику, наприклад, спирті на зразок МеонН. Температуру реакції переважно вибирають приблизно між 02С і 802С, а в кращому варіанті - у межах приблизно 15-3026.
Нітросполуку можна відновити також після утворення аміду в умовах реакції, аналогічних описаним вище умовам відновлення нітросполук. У цьому випадку відпадає необхідність у захисті вільної аміногрупи, як бо показано на Схемі 1.
У процесі приготування вихідних матеріалів наявні функціональні групи, що не беруть участі в реакції,
повинні бути захищені. Кращі захисні групи, способи їх введення і видалення описані вище або описані нижче, в
Прикладах.
Інші вихідні матеріали добре відомі і можуть бути приготовані за відомих методами або придбані комерційним шляхом. Зокрема їх можна приготувати так, як описано в Прикладах.
Сполуки за даним винаходом можуть містити, в загальному випадку, один або більше асиметричних атомів вуглецю і, таким чином, можуть існувати у формі оптичних ізомерів або їхніх рацемічних або нерацемічних сумішей. Оптичні ізомери можна одержати шляхом поділу рацемічних сумішей за допомогою традиційних методів, наприклад, через утворення діастереоізомерних солей при взаємодії з оптично активною кислотою або 7/0 основою. Прикладами таких кислот є винна, діацетилвинна, дибензоїлвинна, дитолуїлвинна «і камфорсульфокислота. За цим проводять поділ суміші діастереоіїзомерів шляхом кристалізації з наступним звільненням оптично активних основ із їхніх солей. Інший спосіб поділу оптичних ізомерів полягає у застосуванні хіральної хроматографічної колонки, добраної за її спроможністю до максимального поділу енантіомерів. Ще один доступний метод залучає синтез ковалентних діастереоїзомерних молекул шляхом /5 взаємодії заявлених сполук з оптично чистою кислотою в активованій формі або оптично чистим ізоціанатом.
Синтезовані діастереоїзомери можна розділити традиційними методами, наприклад, за допомогою хроматографії, перегонки, кристалізації або сублімації, і потім гідролізувати для виділення енантіомерно чистих сполук. Оптично активні сполуки за даним винаходом можна також одержати із оптично активних вихідних матеріалів. Такі ізомери можуть бути у формі вільної кислоти, вільної основи, складного етеру або солі.
Сполуки за даним винаходом можуть містити один або більше асиметричних центрів і мати форму рацематів і рацемічних сумішей, окремих енантіомерів, індивідуальних діастереомерів або сумішей діастереоізомерів. Всі ізомерні форми цих сполук становлять предмет даного винаходу.
Сполуки за даним винаходом можуть бути також подані в численних таутомерних формах, наприклад, таких, й як показано нижче: ще с
Кн и ссср іо. т в
Винаходом охоплюються всі таутомерні форми описаних тут сполук. -
Дані сполуки можуть мати цис-ізомерні чи транс-ізомерні форми або ж Е- чи 2-ізомерні форми з подвійним Ге зв'язком. Всі ці ізомерні форми охоплюються даним винаходом. В об'єм даного винаходу включені також всі кристалічні форми описаних сполук. --
Замісники на кільцевих частинах (наприклад, феніл, тієніл, тощо) можуть прикріплятися до специфічних М атомів, де вони намагаються зафіксуватися на цьому атомі, або ж вони можуть притягуватися до специфічного 32 атома, не прикріплюючись до нього, а отже намагаючись прикріпитися на будь-якому доступному атомі, який ще - не є заміщеним іншим атомом, окрім Н (водню).
Сполуки за даним винаходом можуть містити гетероциклічні кільця, сполучені з іншими циклічними системами. Це приєднання може здійснюватися через атом вуглецю або гетероатом кільця. «
В альтернативному варіанті сполука за будь-якою формулою, наведеною в даному описі, може бути синтезована у будь-який описаний тут спосіб. Стадії того чи іншого способу можуть здійснюватися в іншому З с порядку, а при необхідності супроводжуватися, до або після них, додатковими стадіями введення захисту і його "» зняття. Ці способи можуть включати у себе відповідні до них умови реакцій і, у тому числі, інертні " розчинники, додаткові реагенти, наприклад, основи (ІА, ОІЕА, піридин, К»СОз, тощо), каталізатори і сольові форми вищепереліченого. Проміжні продукти можуть відділятися або залишатися іп зіш з очисткою або без неї.
Відповідні методи очищення добре відомі і включають до свого числа, наприклад, кристалізацію, хроматографію ш- (рідинну або газову, з модельованим рухливим шаром "ЗМВ"), екстракцію, перегонку, рідинну хроматографію -І високого тиску з оберненою фазою (НРІ С) і т.п. Умови реакцій, такі як температура, тривалість, тиск і атмосфера (інертний газ, навколишня) добре відомі і можуть бути точно добрані для даної реакції. - Для фахівця очевидно, що розглянуті вище схеми синтезу не мають на меті подання вичерпного переліку всіх
Ге» 20 можливих способів і засобів, за допомогою яких описані і заявлені сполуки можуть бути синтезовані. Цілком зрозуміло, що для досвідченого хіміка очевидними є також інші їх варіанти. Крім того, для одержання цільових "М сполук різноманітні стадії синтезу, описані вище, можна проводити в іншому порядку. Методи синтетичної хімії і методи введення та зняття захисних груп, придатні для синтезу інгібіторних сполук, описаних вище, є добре відомими і включають, наприклад, ті, що описані в таких літературних джерелах: 59 ІК. Гагоск, Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіогтайопе, МСН Рибіїзпеге (1989); Т.М/. Сгеепе апа Р.О. М. УУців,
ГФ) Ргоіесіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупіпевів, З'Я Еа., допйп УМпеу апі Зопзв (1999); І. Рієвег апа М. Рієвег, Рієвег апа
Ріезегз Кеадепів ог Огдапіс Зупіпевів, допп УУПеу апа Бопз (1994); А. Кайй2ку апа А. Рогпагзкі, Напарсок о ої Неїйегосусіїс Спетівігу, 2пй Еа. (2001); М. Водапз2Ку, А. Водапз2Кку: Те ргасіїсе ої Реріїде 5упіпезів,
Зргіпдег-Мегіад, Вегіп Неїідерегд 1984; 9. Зеудеп-Реппе: Кедисіопз Бу (Ше АїЇштіпо- апа Вогопуагідев іп 60 Огдапіс Зупіпевів, 2пй Е4а., У/пеу-МСН, 1997; апа Ї. Радциеце, ей. Епсусіоредіа ої Кеадепів їог Огдапіс зЗупіпевів, дуопп УМіеу апа Бопз (1995)).
Сполуки за даним винаходом можна модифікувати відповідними функціональними групами для підвищення селективності їхньої біологічної дії. Таке модифікування має ціллю збільшити біологічне проникнення в даний біологічний орган (наприклад, кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему), збільшити доступність бо при внутрішньому прийомі, підвищити розчинність, щоб можна було призначати ін'єкції, змінити метаболізм і швидкість виведення.
Наведені нижче приклади подають детальний опис способів синтезу сполук за формулами І-ХІІ. Ці докладні описи служать для роз'яснення описаних вище Загальних методів синтезу, що складають частину винаходу. Дані докладні описи мають виключно ілюстративне спрямування і жодним чином не обмежують об'єму винаходу.
Якщо не зазначено іншого, то всі використовувані матеріали були отримані від промислових фірм і застосовувалися без додаткового очищення. Безводні розчинники, такі як диметилформамід, тетрагідрофуран, метиленхлорид і толуол, були отримані від АїІагісй Спетіса! Сотрапу. Всі реакції за участю сполук, чутливих до повітря або вологи, проводили в атмосфері азоту. Для флеш-хроматографії використовували силікагель 7/0 Виробництва фірми Аїагісп Спетіса! Сотрапу (200-400меш, бОА) або упаковану колонку Віоїаде з нерухомою фазою. Для тонкошарової хроматографії (ТШХ) використовували гельні ТШХ-планшети АпакМесіи (25Омкм).
Препаративну ТШХ здійснювали на силікагельних планшетах АпаМесп (1000-2000мкм). Препаративну хроматографію проводили на рідинних хроматографах ВесКтап або У/айегз НРІ С зузіет із рухливими фазами із 0,195 трифтороцтової кислоти/НоОС і 0,195 трифтороцтової кислоти/СНУСМ. Використовували градієнтний метод зі 75 швидкістю потоку 20мл/хв. Спектри Т"Н ЯМЕ знімали на 400МГц ЯМР-спектрометрах із надпровідним магнітом і
Фур'є-перетворюванням, а також на ЗООМГЦ спектрометрі фірми Магіап. Хімічні зсуви наведені в одиницях м.ч. (1х105 частин) убік низьких полів відносно тетраметилсилану (внутрішній еталон). Всі спектри ЯМР збігалися з очікуваними для всіх уявних структур. Мас-спектри одержували на мас-спектрометрах Регкіп ЕІтег-ЗСІЕХ АРІ 165 (електроспрей, позитивні і/або негативні іони) і НР 1100 М5О 10-М5 (електроспрей, квадрупольний детектор). В усіх випадках, якщо не зазначено іншого, наведені масові співвідношення і температура в градусах
Цельсію.
В описі використана така абревіатура
АЇІВМ - 2,2" -азо-біс-ізобутиронітрил
Аг - аргон с
Адзо, - сульфат срібла о
АТР - аденозинтрифосфат
ВнНуз - боран
Вос - третбутилоксикарбоніл
ВосоО - ангідрид третбутилоксикарбонілу -
ВОР-СІ - біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)росфінхлорид
Вго - бром і
В5А - бичачий сироватковий альбумін -
І-ВиОН - третбутанол
САМ - амонійцерий(ІМ)нітрат -
СНЗСМ, АссСМ - ацетонітрил ї-
СНоСІ» - дихлорометан
СНУ, Меї - йодметан, метилйодид
СС, - чотирихлористий вуглець «
ССІз - хлорформ
СО» - діоксид вуглецю - с С82СО» - карбонат цезію а Си! - йодид міді ,» ОСЕ - 1,2-дихлороетан
РЕА - діетилазодикарбоксилат
ОІЕА - дізопропілетиламін -і аррі - 1,1 -дифенілфосфінофероцен - ОМАР - 4-(диметиламіно)піридин
ОМАС - М, М-диметилацетамід - ОМЕ - диметилформамід
ОМ5О - диметилсульфоксид (е)) й й
ОТ - дитіотреїтол "і ЕОС, ЕОАС-1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмідхлоргідрат
ЕСТА - етиленгликоль-біс(р-аміноетиловий етер)-М,М,М',М'-тетраоцтова кислота
ЕЮОАс - етилацетат
ЕН - етанол о ЕСО - діетиловий етер
Ее - залізо їмо) 9 - грам п - година 60 НАТИ - О-(7-азабензотриазол-1-т)-М,М,М!,М-тетраметилуронійгексафторофосфат
Не» - водень
Нго- вода
НОЇ - соляна кислота
НьЗоО, - сірчана кислота бо НоММН» - гідразин
НСТсєО» - триетилортоформіат
НСНО, НЬСО - формальдегід
НСО Ма - форміат натрію
НОАс, АсСОН - оцтова кислота
НОАІ - 1-гідроксі-7-азабензотриазол
НОВІ - гідроксибензотриазол
ІрОН - ізопропіловий спирт
КоСО» - карбонат калію кКнНМОЗз - гексаметилсилазан калію 70 КМО» - нітрат калію
КОАс - ацетат калію
КОН - гідроксид калію
ГАН, ПА!Н, - литийалюминийгідрид
І ОА - діізопропіламід літію
ЦСІ - хлорид літію
ІІНМОЗ5 - літійгексаметилдисилазид меон - метанол
МасСІ» - хлорид магнію
МаЗоО,- сульфат магнію та - міліграм ті - мілілітр
МпсІ» - хлорид марганцю
МВ - М-бромсукцинимід
ММО - 4-метилморфолін-М-оксид сч
ММР - М-метилпіролідон
Ма»зО, - сульфат натрію і)
Ма»5»2ОрБ5 - метабісульфіт натрію
Мансо» - бікарбонат натрію
Ма»Со» - карбонат натрію М зо масі - хлорид натрію
Ман - гідрид натрію со
Маї - йодид натрію «-
Маон - гідроксид натрію
МаомМе - метилат натрію ї-
МмасмвВн» - ціанборгідрид натрію ї-
Мавн, - боргідрид натрію
Мамо» - нітрат натрію
Мавн(оОдс) з - триацетоксиборгідрид натрію
МНАСІ - хлорид амонію «
Мо- азот з с Ра/сС - паладій на вугіллі
Й РасІХ(РРН»)2 - біс(трифенілфосфін)паладійхлорид и?» Расіх(аррі) - 1,1 -бісідифенілфосфін)фероценпаладійхлорид
РЯІ(РРИз)4 - тетракістрифенілфосфінпаладій
РЯ(ОН)» - гідроксид паладію -І Ра(Оас)» - ацетат паладію
РМВ - параметоксибензил
Ш- РОСІ» - оксихлорид фосфору - РР» - трифенілфосфін
РЮ»- оксид платини
Ме, КТ - кімнатна температура "М зіО» - кремнезем
ОСІ» - тіонілхлорид
ТВАЇ - тетрабутиламоніййодид
ТЕА - триетиламін
ТеМРА - М-фенілтрифторметансульфонімід
Ф) ТРА - трифтороцтова кислота ка ТНЕ - тетрагідрофуран
ТРАР - тетрапропіламонійперутенат во Тгів-НСЇ - трис-(гідроксиметил)амінометанхлоргідрат 7п цинк
Синтез І. З-нітро-5-трифторметилфенол 1-Метокси-3-нітро-5--трифторметилбензол (10г, АЇадгісп) і 41,8г піридин-НСІ (Аїдгісй) змішали і піддали нагріванню при 2109 у відкритій колбі. Через 2,5год. суміш охолодили до кімнатної температури й б5 екстрагували 1М НСІ Її ЕЮАс. Фракцию ЕЮАс промили 1М НСЇ (4 рази), один раз насиченим розчином Масі, просушили над Ма»зО,, профільтрували і концентрували у вакуумі У результаті отримали
З-нітро-5--трифторметилфенол у вигляді білого порошку.
Синтез ІІ. 1-Вос-4-(З-нітро-5--трифторметилфенокси)піперидин
До розчину 8,81г З-нітро-б-трифторметилфенолу в 7/бмл ТГФ добавили 8,81г 1-Вос-4-гідроксипіперидину (Аїагісн) і 11,15г РПзР, ії розчин охолодили до -202С. Далі до розчину по краплях долили б,дмл розчину ОБАЮ (АІдгісй) у Збмл ТГФ при температурі від -20 до -102С. Реакційну суміш нагріли до кімнатної температури і залишили перемішуватися протягом ночі. Після цього суміш концентрували у вакуумі і розтерли із гексаном.
Жовтий осад відфільтрували і промили 25мл ЕК» і гексаном. Білий фільтрат двічі промили 1М Маон, один раз насиченим розчином Масі, і органічний шар просушили над Ма»5О,, профільтрували і концентрували у вакуумі. 70 Сирий продукт очистили флеш-хроматографією (5025, 5-1095 ЕфОАс/гексан) і в результаті отримали 1-Вос-4-(З-нітро-5--трифторметилфенокси)піперидин.
Аналогічно вищеописаному способу були синтезовані такі сполуки: а) (5)-1-Вос-І(2-(5-нітро-2-трифторметил)феноксиметиліпіролідин.
Б) (К)-1-Вос-(2-(5-нітро-2--рифторметил)феноксиметилі|піролідин. с) (К)-1-Вос-2-(З-нітро-5-трифторметилфеноксиметил)піролідин. а) 4-(2-Третбутил-5-нітрофеноксиметил)-1-метилпіперидин. е) (5) 1-Вос-2-(З-нітро-5--трифторметилфеноксиметил)піролідин.
У 1-Вос-3-(5-нітро-2-пентафторетилфеноксиметил)азетидин. а) М-Вос-(2-(5-нитро-2-пентафтороетилфенокси)етил|амин.
Р) (Кк) 3-(2-Третбутил-5-нітрофеноксиметил)-1-Вос-піролідин. ї) 3-(2-Третбутил-5-нітрофеноксиметил)-1-Вос-азетидин.
ЇХ (5)-1-Вос-(2-(5-нітро-2-третбутилфеноксиметиліпіролідин.
ЮК) (5)-3-(2-Третбутил-5-нітрофеноксиметил)-1-Вос-піролідин.
І) (КО-1-Вос-(2-(5-Нітро-2-третбутилфеноксиметилі|піролідин. Га
Синтез ІІ. 1-Вос-4-(3-аміно-о--трифторметилфенокси)піперидин
До розчину 47Омг 1-Вос-4-(З-нітро-б-трифторметилфенокси)піперидину в 12мл Меон добавили 10мг Ра/с. і)
Після короткочасного барботування воднем суміш перемішали протягом бгод. в атмосфері Н ». Каталізатор відокремили фільтруванням, а з метанолового розчину після концентрування у вакуумі одержали 1-Вос-4-(3-аміно-5-трифторметилфенокси)піперидин у вигляді піни майже білого кольору. ч-
Аналогічно вищеописаному способу були синтезовані такі сполуки: а). 1-Вос-2-(3-аміно-5--трифторметилфеноксиметил)піролідин. іш в) 2-(3-Аміно-5-трифторметилфеноксиметил)-1-метилпіролідин. -- с) (2-(1-Метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-іл)метиламін.
Мас-спектр (електроспрей): (М.-Н)-222. - а) (2-(2-Морфолін-4-ілетокси)піридин-4-іл|метиламін. ч- е) (2-(2-Морфолін-4-ілпропокси)піридин-4-іл|метиламін.
У) (2-(1-Метилпіролідин-2-ілметокси)піридин-4-іл|метиламін.
Мас-спектр (електроспрей): (М.-Н)-222. « 9) (4-Амінометилпіридин-2-іл)х(З-морфолін-4-ілпропіл)амін.
Мас-спектр (електроспрей): (М.-Н)-251. - с п) 4-Третбутил-3-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)феніламін. ц ї) 4-Третбутил-3-(2-піперидин-1-ілетокси)феніламін. "» Ї) 3-1-Метилпіперидин-4-ілметокси)-4-пентафторетилфеніламін. к). 3-(1-Ізопропілпіперидин-4-ілметокси)-4-пентафторетилфеніламін.
І) (5) 3-Оксиранілметокси-4-пентафторетилфеніламін. -І т) 3-(2-Піролідин-1 -ілетокси)-4-трифторметилфеніламін. п) 3-(2-Піперидин-1-ілетокси)-4--рифторметилфеніламін. о) (5) 3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-4-пентафторетилфеніламін. - р) (К) 3-(1-Вос-піролідин-2-)-4-пентафторетилфеніламін. а) (Кк) 3-(1-Метилпіролідин-2-ілметокси-5-трифторметилфеніламін. б г) (5) 3-(1-Метилпіролідин-2-ілметокси)-5-трифторметилфеніламін "І 8) (К) 3-Оксиранілметокси-4-пентафторетилфеніламін.
У (Кк) 2-(5-Аміно-2-пентафторетилфенокси)-1-піролідин-1-ілетанол. ми). 3-(1-Вос-азетидин-3-ілметокси)-4-пентафторетилфеніламін.
М). 3-(2-(Вос-аміно)етокси)-4-пентафторетилфеніламін. м) 6-Аміно-2,2-диметил-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он. МАН 193,2; розрахунок: 192,1.
Ф, х) 2,2,4-Триметил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Доксазин-б-іламін. ко у) 1-(6-Аміно-2,2-диметил-2,3-Дигідробензо|1,оксазин-4-іл)етанон. МАН 221,4.
Розрахунок: 220,3. 60 7) 12-(1-Бензгідрилазетидин-3-ілокси)піридин-4-іл|метиламін. аа) (2-(1-Метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-іл|метиламін.
МАН 236,3; розрахунок: 235,2. аб) 3-(4-Вос-піперазин-1-ілметил)-5--трифторметилфеніламін. МАН 360,3. ас) 2-Вос-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іламін. 65 ад) 3-Морфолін-4-ілметил-4-пентафторетилфеніламін. ае) 3-(4-Метилпіперазин-1-ілметил)-4-пентафторетилфеніламін. МАН 410,3.
Розрахунок: 409,4. а) 7-Аміно-2-(4-метоксибензил)-4,4-диметил-3,4-дигідро-2Н-ізохінолін-1-он.
МН 3111. ад) 7-Аміно-4,4-диметил-3,4-дигідро-2Н-ізохінолін-1-он. ай) (3-Аміно-5--трифторметилфеніл)-(4-Вос-піперазин-1-іл)уметанон. МАН 374,3;
Розрахунок: 373. аї) 3-(4-Вос-піперазин-1-ілметил)-5-трифторметилфеніламін. а)ї) 1-(7-Аміно-4,4-диметил-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)етанон. МАН 219,2. 70 ак) 42-(2-(1-Метилпіперидин-4-іл)етокси|піридин-4-іл) метиламін, а!) 42-(2-(1-Піролідиніл)етокси|піридин-4-іл)уметиламін. ат) 42-(2-(1-Метилпіролін-2-іллетокси|піридин-4-ілуметил амін, ап) (2-Хлоропіримідин-4-іл)метиламін. асо) 3-(1-Вос-азетидин-3-ілметокси)-5-трифторметилфеніламін. ар) 4-Третбутил-3-(1-Вос-піролідин-3-ілметокси)феніламін. МАН 385. ад) 4-Третбутил-3-(1-Вос-азетидин-3-ілметокси)феніламін. М-Ма 357. аг) (5)4-Третбутил-3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)феніламін. Ма-Ма 371. аз) 3-Третбутил-4-(4-Вос-піперазин-1-іл)феніламін. а) 3-(1-Метилпіперидин-4-іл)-5-феніламін. ацш) 3,3-Диметил-2,3-дигідробензофуран-б-іламін. ам) 3,9,9-Триметил-2,3,4,4а,9,9а-гексагідро-ЯН-3-азафлуорен-б-іламін. ам) 4-(1-Метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)етил|феніламін був отриманий із використанням ЕЮН як розчинника, ах) 4-Третбутил-3-(4-піролідин-1-ілбут-1-еніл)феніламін. сч ау) (К) 3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-5-трифторметилфеніламін. аг) (5)3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-5-трифторметилфеніламін. і)
Синтез ІМ. 1-Вос-4-13-((2-фторопіридин-3-карбоніл)аміно|-5- трифторметилфенокси)піперидин 1-Вос-4-(3-аміно-5-трифторметилфенокси)піперидин (4,377) розчинили у СНоСІ» (100мл), і до розчину М зо добавили 2,4г МансСоО»з (ВаКег). Далі добавили 2,12г 2-фторопіридин-3-карбонілхлориду, і реакційну суміш перемішали протягом 2,5год. при кімнатній температурі. Перемішану реакційну суміш профільтрували і ісе) концентрували у вакуумі з утворенням жовтої піни. Після цього до неї добавили 3095 суміш Е(ОАс/гексан і - осадили 1-Вос-4-13-((2-фторопіридин-3-карбоніл)аміно|-5-трифторметилфенокси)-піперидин у вигляді твердого тіла майже білого кольору. ї-
Аналогічно вищеописаному способу були синтезовані такі сполуки: ї- а) 2-Фтор-М-ІЗ-(З-піперидин-1-ілпропіл)-о--трифторметилфеніл|нікотинамід. в). М-І(4-Третбутил-3-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл|-2-фторонікотинамід. с). М-ІЗ,3-Диметил-1-(1-метилпіперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-фторонікотинамід. а) М-1-(2-Диметиламіноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-фторонікотинамід. « е). М-ІЗ,3-Диметил-1-(2-(Вос-аміно)ацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2- з с фторонікотинамід. . У М-(4-Ацетил-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-6-іл)-2- и?» фторонікотинамід. МАН 344. 5; розрахунок: 343,4. 9) 2-Фтор-М-(2,2,4-триметил-3,4-дигідро-2Н-бензо(1,оксазин-6-т)нікотинамід.
МАН 316,2; розрахунок: 315,1. -І п). Мч-(2,2-Диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-6-іл)-2- фторнікотинамід. МАН 316,1; розрахунок: 315,10.
Ш- ї) 2-Фтор-М-ІЗ-(4-метилпіперазин-1-ілметил)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід. - МАН 481; розрахунок: 480.
Ї) 2-Фтор-М-(2-Вос-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)нікотинамід.
Ме Ман 400. "М к) 2-Фтор-М-ІЗ-(4-метилпіперазин-1-ілметил)-4-пентафторетилфеніл|нікотинамід.
МАН 447,0; розрахунок: 446.
І) 2-Фтор-М-(3-морфолін-4-ілметил-4-пентафторетилфеніл)нікотинамід. т) 2-Фтор-М-І(4-йодфеніл|нікотинамід. п). 2-Фтор-М-(4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)нікотинамід.
Ф) МАН 314,0; розрахунок: 311. ка о) 2-Фтор-М-І3-(4-Вос-піперазин-1-карбоніл)-5-трифторметилфенілі|нікотинамід.
МН 495. во р). 2-Фтор-М-І3-(4-Вос-піперазин-1-ілметил)-5-трифторметилфеніл|нікртинамід.
МАН 483,3; розрахунок: 482. а). М-(2-Ацетил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)-2-фторнікотинамід.
МН 430,0. г). М-(3,39-Диметил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2- 65 фторнікотинамід. МАН 383,2; розрахунок: 382,5. 8) М-(4-Третбутилфеніл)-2-фторнікотинамід.
9 Т-(4-Трифторметилфеніл)-2-фторнікотинамід. г) 2-Фтор-М-І3-(1-Вос-азетидин-3-ілметокси)-5-трифторметилфент|нікотинамід.
М-Н 468,2; розрахунок: 469,16.
М) 2-Фтор-М-І3-(1-Вос-азетидин-3-ілметокси)-4-третбутилфеніл|нікотинамід. ми) (5) М-(4- Гретбутил-3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)феніл|-2-фторнікотинамід.
М'-Ма 494. х) М-(3--1-Метилпіперидин-4-іл)-5-трифторметилфеніл|-2-фторнікотинамід був отриманий при використанні КСО» замість МансСоз». 70 у). М-(3-Бром-5-трифторметилфеніл)-2-фторнікотинамід. 7). 2-Фтор-М-(3,9,9-триметил-2,3,4 4а,9,ЗЧа-гексагідро- ЯН-3-аза-флуорен-6б- іл)нікотинамід. аа). 2-Фтор-М-4-/1-метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)етил|феніл)нікотинамід. аб) М-ІЗ,3-Диметил-1-(1-Вос-піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2 фторнікотинамід.
Синтез М. 1-Вос-4-13-((2-хлоропіридин-3-карбоніл)аміно|-5-трифторметилфенокси)піперидин 1-Вос-4-13-(2-хлоропіридин-3-карбоніл)аміно|-5-трифторметилфенокси)піперидин був отриманий із 1-Вос-4-(3-аміно-5-трифторметилфенокси)піперидину і 2-хлоропіридин-3-карбонілхлориду у спосіб, аналогічний описаному вище для синтезу 1-Вос-4-(3-((2-фторпіридин-3-карбоніл)аміно|-5-трифторметилфенокси)піперидину.
У спосіб, аналогічний вищезазначеному, були синтезовані такі сполуки: а) М-(4-Третбутил-З-нітрофеніл)-2-хлоронікотинамід.
В). 2-Хлор-М-І(3-(З-піперидин-1-ілпропіл)-5--трифторметилфеніл|нікотинамід. с). 2-Хлор-М-ІЗ-(З-морфолін-4-ілпропіл)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід. а) 2-Хлор-М-І3-("1-метилпіперидин-4-іл)-5--трифторметилфеніл|нікотинамід. сч е) 2-Хлор-М-ІЗ-(1-метилпіперидин-4-ілметокси )-4- пентафторетилфеніл|нікотинамід. і)
У 2-Хлор-М-І3-(1-ізопропілпіридин-4-ілметокси)-4-пентафторетилфеніл нікотинамід. а). (5)2-Хлор-М-І4-(оксиранілметокси)-3-пентафторетилфеніл|нікотинамід. М зо Р). 2-Хлор-М-І3-(2-піролідин-1-ілетокси)-4--рифторметилфеніл|нікотинамід. ї) 2-Хлор-М-І3-(2-піперидин-1-ілетокси)-4-пентафторетилфеніл|нікотинамід. ісе)
Ї) (Кк) 2-Хлор-М-І(3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-4-пентафторетилфеніл| «- нікотинамід.
Ю) (5) 2-Хлор-ІМ-(3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-4- ї- пентафторетилфеніл|нікотинамід. ї-
І) (Кк) 2-Хлор-М-І(3-(1-метилппіролідин-2-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід. т) (5). 2-Хлор-М-ІЗ-(1-метилпіролідин-2-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід. п). (К)2-Хлор-М-І4-(оксиранілметокси)-3-пентафторетилфеніл|нікотинамід. о). (КО)2-(5-(2-хлоропіридин-3-карбоніл)аміно|-2-пентафторетилфенокси)-1- « піролідин-1-ілетилацетат. з с р) 2-Хлор-М-І3--4-метилпіперазин-1-іл метил)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід. . а) 2-Хлор-М-(2-(4-метоксибензил)-4, 4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- и?» 7-іл|нікотинамід. МАН 450,2; розрахунок: 449. г) 2-Хлор-М-(4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-7-іл|нікотинамід.
МАН 330,1; розрахунок: 329. -І 3) 2-Хлор-М-І3-(4-Вос-піперазин-1-ілметил)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід.
Ю Метиловий етер 2-(3-((2-хлорпіридин-3-карбоніл)аміно|феніл) -2-
Ш- метилпропіонової кислоти. МАН 405. - шу). М-(4-Третбутил-3-(2-(1-Вос-піперидин-4-ілетил|феніл)-2-хлоронікотинамід.
МаМа 524; розрахунок: 501,1. ме) М) М-(3,3-Диметил-1,1-діоксо-2,3-дигідро-1Н-бензо|сі|ізотіазол-б-іл|-2- "М хлорнікотинамід. м) М-(1,1,4,4-Тетраметил-1,2,3,4-тетрагідронафт-б-ил|-2-хлорнікотинамід. х). 2-Хлор-М-ІЗ,3-диметил-2,3-дигідробензофуран-6б-іл|-2-хлорнікотинамід. у). 2-Хлор-М-І(3-(1-Вос-піперидин-4-ілокси)-5--трифторметилфеніл|нікотинамід. 7) 2-Хлор-М-П-метилпіперидин-4-ілметил)-5-трифторметилфенілінікотинамід.
Ф) аа). 2-Хлор-М-ІЗ-(З-піперидин-1-ілпропіл)-о-трифторметилфеніл|нікотинамід. ка аб). М-(4-Третбутил-3-(4-піролідин-1-ілбут-1-еніл)феніл)|-2-хлорнікотинамід. ас) (К) 2-Хлор-М-І3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід. во ад) (5). 2-Хлор-М-І3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід.
Синтез МІ. 1-Вос-2-13-((2-фторпіридин-3-карбоніл)аміно|-5-трифторметил-феноксиметил)піролідин 1-Вос-2-13-(2-фторпіридин-3-карбоніл)аміно|-5-трифторметилфеноксиметил)-піролідин був отриманий із 1-Вос-2-(3-аміно-5-трифторметилфеноксиметил)піролідину у спосіб, аналогічний описаному вище для синтезу 1-Вос-4-13-(2-фторпіридин-3-карбоніл)аміно|-5-трифторметилфенокси)піперидину. 65 Синтез МІ. 2-(3-Нітро-5--трифторметилфеноксиметил)піролідин
До розчину 2,35г 1-Вос-2-(З-нітро-5-трифторметилфеноксиметил)піролідину в ббмл СНьЬСІ» добавили 20мл
ТЕА. Розчин перемішали протягом год. при кімнатній температурі і концентрували у вакуумі, щоб одержати 2-(З-нітро-б-трифторметилфеноксиметил)піролідин у вигляді масла, що тверділо при стоянні. Отриманий продукт використовували без подальшого очищення.
В аналогічний вищеописаному спосіб були синтезовані такі сполуки: а) (4-Амінометилпіримідин-2-іл)-(З-морфолін-4-ілпропіл)амін. в) (4-Амінометилпіримідин-2-іл)-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил|амін.
Синтез МІ. 1 -Метил-2-(3З-нітро-5-трифторметилфеноксиметил)піролідин
До розчину бммоль 2-(З-нітро-5-трифторметилфеноксиметил)піролідину в 20 мл СНЗСМ добавили 2,4мл 3795 7/0 Водного розчину формальдегіду. Потім добавили 607мг МавназсМ, при цьому спостерігався розігрів реакційної маси. Кожні 15 хвилин вимірювали рН розчину і підтримували його на рівні 7 7 додаванням АсОнН. Через 45 хвилин реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок розчинили в Е(ОАс, промили ЄМ Ммаон, 1М маосон і 2М
НС (тричі). Кислі промивання об'єднували, доводили до рН-10 додаванням твердого Ма 25СО3 і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані етилацетатні екстракти просушили над Ма»5О, і після очищення 7/5 флеш-хроматографією (5іО», СсносСІ.:мМмеон:Мн,он, 95:5:0,5). У результаті отримали 1-метил-2-(З-нітро-5--трифторметилфеноксиметил)піролідин.
В аналогічний вищеописаному спосіб були синтезовані такі сполуки: а) 2-(1-Метилпіперидин-4-іл)етанол. в) 2-3-(2-Фторпіридин-3-карбоніл)іаміно|-5-трифторметилфеноксиметил)-1-метилпіролідин.
Синтез ІХ. 4-Третбутил-З-нітрофеніламін
Суспензію 10,0г 1,3-динітро-4-третбутилбензолу в 5бмл НоО нагріли до кипіння і до неї через ділильну лійку добавили суміш 21,42г Ма»5 і 2,85г сірки в З4мл НоО протягом 1 години. Реакційну суміш прокип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1,5год., потім охолодили до кімнатної температури і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промили водою і насиченим розчином Масі, просушили над МаЗО, сч ов 1 Концентрували у вакуумі. Отриманий 4-третбутил-З-нітрофеніламін використовували без додаткового очищення. і)
Синтез Х. М-(3-Бром-5-трифторметилфеніл)ацетамід
До розчину 5г 3-Бром-5-(трифторметил)феніламіну (АМа-Аезагї) у 140мл АсОН добавили 5,мл Ась»о (АІдгісп). Реакційну суміш залишили перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі і потім повільно М зо добавили до 70Омл Н.О. Білий осад, що при цьому утворився, відокремили фільтруванням, промили водою і просушили під вакуумом. У результаті отримали М-(3-бром-5-трифторметилфеніл)ацетамід. ісе)
Синтез ХІ. М-ІЗ-(З-піперидин-1-ілпропіл)-о--трифторметилфеніл)ацетамід «-
Алілпіперидин (1,96г, І апсавіег) дегазували під вакуумом, розчинили у 31,2мл 0.5М розчину 9-ВВМ у ТГФ (Агагісп), прокип'ятили год. зі зворотним холодильником і охолодили до кімнатної температури. До дегазованої ї- суміші М-(3-бром-5-трифторметилфеніл)ацетаміду, 9,8г КоСОз, 3З2мл ДМФА і Змл НьО добавили ї-
Ра(арруСІ»/СНЬСІ». Розчин алілпіперидину гріли Згод. при 609Сб. Потім суміш охолодили до кімнатної температури, знову витримали бгод. при 602, охолодили до кімнатної температури і вилили у воду. Далі суміш двічі екстрагували етилацетатом, екстракт двічі промили 2М НОСІ і насиченим розчином Масі. Водяні фази « об'єднали і за допомогою 1595 розчину МасоН довели до рН-11. Каламутну суспензію, що утворилася, екстрагували двічі етилацетатом, екстракт висушили над Ма»5О,., профільтрували і концентрували у вакуумі. й с Сирий продукт очистили флеш-хроматографією на БО» (СНоСІ.Меон:МнНАОН 95:5:0,5) і в результаті ц отримали М-І(3-(З-піперидин-1-ілпропіл)-5--трифторметилфеніл|ацетамід у вигляді коричневого рідкого масла, що "» тверділо під вакуумом.
В аналогічний вищеописаному спосіб були синтезовані такі сполуки: а) М-(3-Морфолін-4-ілпропіл-5--трифторметилфеніліацетамід із 4-алілморфоліну. -І в) М-(3-"1-Метилпіперидин-4-ілметил-5-трифторметилфеніліІацетамід із 1-метил-4-метилпіперидину.
Синтез ХІІ. 3-(3-Піперидин-1-ілпропіл)-о--трифторметилфеніламін
До розчину 1,33г М-І3-(3-піперидин-1-ілпропіл)-5-трифторметилфенілІ|ацетаміду в 40 мл ЕЮН добавили 40мл - 12М НОЇ. Розчин залишили перемішуватися протягом ночі при 70 С, охолодили до кімнатної температури і б» 50 концентрували у вакуумі. У результаті отримали 3-(3-піперидин-1-ілпропіл)-о--трифторметилфеніл-феніламін у вигляді коричневого рідкого масла. що В аналогічний вищеописаному спосіб були синтезовані такі сполуки: а) 3,3-Диметил-б-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол. МАН 193,1; розрахунок: 192,2. в) 3-(1-Метилпіперидин-4-ілметил)-5-трифторметилфеніламін. с) З3-Морфолін-4-ілметил-5-трифторметилфеніламін.
Синтез ХІІІ. 3,3-Диметил-б-нітро-1-піперидин-4-ілметил-2,3-дигідро-1Н-індол о З,3-Диметил-1-(1-Вос-піперидин-4-ілметил)-6-нітро-2,3-дигідро-ІН-індол розчинили в НСІ/ЕЮАс і перемішали іме) протягом 2 годин. Суміш концентрували у вакуумі і екстрагували 1,2-дихлороетаном і 1М Маон. Органічний шар відокремили, промили насиченим розчином Масі, просушили (Ма»ЗО)) і профільтрували. Отриманий продукт бо використовували без додаткового очищення.
Синтез ХІМ. М-ІЗ-(З-морфолін-4-ілпропіл)-5--трифторметилфеніл|ацетамід
ІМ-ІЗ-"(З-морфолін-4-ілпропіл)-5-трифторметилфеніл|ацетамід одержали із алілморфоліну і
М-(3-бром-5-трифторметилфеніл)ацетаміду аналогічно способу, описаному для синтезу
ІМ-ІЗ-(З-піперидин-1-ілпропіл)-о--трифторметилфеніл|ацетаміду. 6Е Синтез ХМ. 3-(3-Морфолін-4-ілпропіл)-5-трифторметилфеніламін 3-(3-Морфолін-4-ілпропіл)-о--трифторметилфеніламін був одержаний із
ІМ-ІЗ-(З-морфолін-4-ілпропіл)-бо--трифторметилфеніл|іацетаміду аналогічно способу, описаному для синтезу 3-(3-піперидин-1-ілпропіл)-5-трифторметилфеніламіну.
Синтез ХМІ. 1-Метил-4-метиленпіперидин
До суспензії 50г РАЗРСНУІ (Аїагісп) у 2о0мл ЕБО по краплях добавили 77,3мл 1,6М розчину бутиллітію (АІдгісп) в гексані. Реакційну суміш перемішали протягом 2год. при кімнатній температурі і до неї повільно добавили 12,3мл 1-метилпіперидону (Аїагісп). Далі суміш залишили перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Тверду фазу відфільтрували, розчин випарили до об'єму «40Омл, і відфільтрували додаткову тверду фазу. Ефірний розчин двічі промили водою і чотири рази 2М НСІ. Величину рН промитого кислотою /о продукту відрегулювали до 711 за допомогою 6М МаОН і екстрагували метиленхлоридом (чотирикратно).
Екстракт просушили над Ма»зО, і оконцентрували на холоді у вакуумі У результаті отримали 1-метил-4-метиленпіперидин, готовий для подальшого використання.
Синтез ХМІЇ. І3--1-Метилпіперидин-4-іл)-о--трифторметилфеніл|ацетамід
ІМ-ІЗ3-"1-Метилпіперидин-4-іл)-о--трифторметилфеніл|ацетамід був одержаний із 1-метил-4-метиленпіперидину 5! М-(3-бром-5-трифторметилфент)ацетамідуд У спосіб аналогічний описаному для синтезу
ІМ-ІЗ-(З-піперидин-1-ілпропіл)-о--трифторметилфеніл|ацетаміду.
Синтез ХМІІІ. 3--1-Метилпіперидин-4-іл)-5--трифторметилфеніламін 3-(1-Метилпіперидин-4-іл)-о--трифторметилфеніламін був одержаний із
ІМ-ІЗ-"1-метилпіперидин-4-іл)-5-трифторметилфеніліацетаміду у спосіб, аналогічний описаному для синтезу
З-(З-піперидин-1-ілпропіл)-о-трифторметилфеніламіну.
Синтез ХІХ. 2-(1-Метилпіперидин-4-ілокси)-4-піридилкарбонітрил
У 100мл круглодонній колбі до розчину 25,4г 4-гідрокси-1-метилпіперидину в ббмл ТГФ повільно добавили 9,58г суміші Ман з мінеральним маслом, і все це перемішали протягом 20хв. Після цього до суміші добавили 2-хлор-4-ціанопіридин і перемішали при кімнатній температурі до завершення реакції. Далі суміш розбавили сч об етилацетатом і до неї для припинення реакції добавили Н 20. Після цього суміш перенесли у ділильну лійку.
Органічну фазу зібрали, а водну фазу промили двічі етилацетатом. Об'єднані промиті органічні фази просушили і) над Ма»5О), профільтрували і концентрували у вакуумі. Потім суміш розчинили в СНоСіо», добавили до неї
ЗООмл 1095 НСЇІ і перенесли у ділильну лійку. Органічні сполуки екстрагували етилацетатом і ЗОбмл 5М Ммаон.
Органічні фази зібрали, просушили над Ма»5О), профільтрували і концентрували у вакуумі з утворенням М зо 2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-4-піридилкарбонітрилу у вигляді коричневого твердого тіла. ЕБІ (МААН)-218.
В аналогічний вищеописаному спосіб були синтезовані такі сполуки: ісе) а) 2-"1-Метилпіперидин-4-ілметокси)-4-піридилкарбонітрил. МАН 232,1; розрахунок: 231,1. «- в) 2-(1-Бензогідрилазетидин-3-ілокси)-4-піридилкарбонітрил. МАН 342,2; розрахунок: 341,2. с) 2-(1-Метилпіперидин-4-ілетокси)-4-піридилкарбонітрил. ї- а) 2-(1-Піролідинілетокси)-4-піридилкарбонітрил. ї- е) 2-(1-Метилпіролін-2-ілетокси)-4-піридилкарбонітрил.
У 2-(2-(1-Вос-азетидин-3-іл)етокси)|-4-піридилкарбонітрил.
Синтез ХХ. І2-(1-Метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-іл| метиламін-бісхлоргідрат (2-«1-Метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-іл)|метиламін розбавили бОмл ЕСО і добавили 47мл 1М НСІ/ ЕБО. «
Колбу струшували до початку випадання осаду. в с Синтез ХХІ. 2-(-2-Морфолін-4-ілетокси)-4-піридилкарбонітрил . 2-(2-Морфолін-4-ілетокси)-4-піридилкарбонітрил був отриманий із 2-хлор-4-ціанопіридину і и?» 2-морфолін-4-ілетанолу у спосіб, аналогічний описаному для синтезу 2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-4-піридинкарбонітрилу. Хлоргідрат був отриманий аналогічно синтезу дихлоргідрату (2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-іл)метиламіну. -І Синтез ХХІЇІ. 2-Морфолін-4-ілпропанол
До колби в потоці Мо помістили 1,6г порошку ГАН і одразу за цим влили 5Омл ТГФ. Суміш охолодили до 09С,
Ше добавили до неї по краплях 5г метил-2-морфолін-4-ілпропіонату і перемішали протягом год. при 0 2С. Далі до - реакційної суміші добавили 44мл води, 44мл 2М Маон і знову НО (Зх44мл). Все це перемішали протягом 30 б» 50 хвилин, профільтрували через шар целіту, й органічний шар концентрували у вакуумі. У результаті отримали 2-морфолін-4-ілпропанол у вигляді безбарвного рідкого масла. що В аналогічний вищеописаному спосіб була отримана така сполука: а) (1-Метилпіперидин-4-іл)уметанол. МАН 130,2; розрахунок: 129,1.
Синтез ХХІ. 2-(2-Морфолін-4-ілпропокси)-4-піридилкарбонітрил 2-(2-Морфолін-4-ілпропокси)-4-піридилкарбонітрил був отриманий із 2-хлор-4-ціанопіридину /-( та 2-морфолін-4-іллпропанолу у спосіб аналогічний описаному для синтезу о 2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-4-піридилкарбонітрилу. іме) Синтез ХХІМ. 2-(1-Метилпіролідин-2-ілметокси)-4-піридилкарбонітрил 2-(1-Метилпіролідин-2-ілметокси)-4-піридилкарбонітрил був отриманий із 2-хлор-4-ціанопіридину ( бо 1-метилпіролідин-2-ілметанолу у спосіб, аналогічний описаному для синтезу 2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-4-піридилкарбонітрилу. Е5І массо-спектр: (МАН)-218.
Синтез ХХМ. 2-(3-Морфолін-4-ілпропіламіно)-4-піридилкарбонітрил
У колбу з 2,0г 2-хлор-4-ціанопіридину добавили 2,11мл амінопропілморфоліну і перемішали протягом 5год. при 7920. За цей час реакція не закінчилася. Реакційну суміш витримали протягом ночі при температурі 60 20. 65 Сирий продукт очистили на силікагелі (1-596 МеОнН/СН»еСІ», градієнт). ЕБІ мас-спектр: (МА-Н)-247, (М-Н)-245.
Синтез ХХМІ. 5-Нітро-2-пентафторетилфенол
Суміш 9,35г 2-метокси-4-нітро-1-пентафторетилбензолу і хлоргідрату піридину в круглодонній колбі нагріли і витримали протягом год. при 210 9С, а потім охолодили до кімнатної температури. Суміш розбавили етилацетатом і 2М НОЇ (2500мл) до повного розчинення осаду. Органічний шар відокремили, промили двічі 2М
НОЇ ії концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в гексані й ЕБ2О, промили 2М НС і насиченим розчином Масі.
Органічний шар просушили над Ма»5О), профільтрували, концентрували у вакуумі і висушили у високому вакуумі; в результаті отримали 5-нітро-2-пентафторетилфенол.
Синтез ХХМІІ. 2-Третбутил-5-нітроанілін
До 500Омл тригорлої колби з Зв9мл 9895 НьЗО, добавили 40,бмл 2-третбутиланіліну. Суміш охолодили до 70-09 і добавили до неї КМОз порціями по 3,89г через кожні бхв. Усього добавили 10 порцій, підтримуючи температуру від -592С; до -102С. Після додавання останньої порції КМО з суміш перемішали протягом 5 хвилин і вилили на лід (50г). Суміш чорного кольору розбавили водою і екстрагували етилацетатом. Водний шар повільно нейтралізували твердим Маон і екстрагували ЕЮАс (двічі). Об'єднані органічні шари промили 6М Маон і потім сумішшю 6М МаонН і насиченого розчину МасСі, просушили над Ма»зО), профільтрували, концентрували у 75 вакуумі й у результаті отримали сирий 2-третбутил-5-нітроанілін у вигляді темночервоного-чорного рідкого масла, що тверділо під час стояння при кімнатній температурі. Сирий продукт розтерли із приблизно 130мл гексану. Після декантації гексану продукт просушили, який в результаті набув вигляду темночервоного-чорного твердого тіла.
Синтез ХХМІІ. 2-Третбутил-5-нітрофенол
До 7,15г 2-третбутил-5-нітроаніліну в 25Омл круглодонній колбі порціями по бмл добавили 20Омл концентрованої НьзЗО,, і суміш піддали дії ультразвуку до повного розчинення вихідного аніліну. Після цього до суміші при перемішуванні добавили 84мл НоО і реакційну суміш охолодили до 09С з утворенням жовто-оранжевої суспензії. До суспензії по краплях добавили розчин 2,792г Мамо» у 11,2мл НоО і перемішали протягом бхв. Надлишок Мамо о» нейтралізували сечовиною, а каламутний розчин перенесли у 50О0мл З-горлу.й С круглодонну колбу, до якої добавили 17мл розчину Н 5504/Н20О (1:2), і нагріли до кипіння. Під час о кип'ятіння зі зворотним холодильником добавили дві порції по бмл розчину Н 550,:Н20О (1:2), 7мл розчину
НьЗО,:НоО (1:2) і ще 10мл розчину НьЗО,:Н2О (1:2). Суміш охолодили до кімнатної температури, і на поверхні водного шару утворився чорний шар. Черний шар розбавили ЗОбмл ЕЮАс і відокремили. Органічний шар промили НО і насиченим розчином МасСі, просушили над Ма»5Оу; і концентрували у вакуумі. Сире масло ї- очистили на колонці із силікагелем із сумішшю 895 Е(ЮАс/гексан. Після сушіння у вакуумі отримали тверде тіло со коричневого кольору 2-третбутил-5-нітрофенолу.
Синтез ХХІХ. Етиловий естер 1-метил піперидин-4-карбонової кислоти «--
Етиловий естер піперидин-4-карбонової кислоти (78г) розчинили у 1,2л Меон при кімнатній температурі, їч- добавили ЗОмл формальдегіду (3790) і 42мл оцтової кислоти, після чого суміш перемішали протягом 2 годин.
Далі суміш охолодили до 02С, добавили до неї 7Ог МасМмВН» і перемішали 20 хвилин при 09С, а потім - - протягом ночі при кімнатній температурі. Далі суміш охолодили до 02С, і реакцію припинили за допомогою бМ
Ммаон. Суміш концентрували у вакуумі, водний шар екстрагували Е(Ас (чотирикратно), промили насиченим розчином МасСі, просушили над Ма»5зО, і концентрували у вакуумі з утворенням етилового естеру « 1-метилпіперидин-4-карбонової кислоти.
В аналогічний вищеописаному спосіб була синтезована така сполука: в с а) (1-Метилпіперидин-4-іл)уметанол. МАН 130,2; розрахунок: 129,1. "з Синтез ХХХ. МІ4-Третбутил-3-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)феніл)|-2-хлорнікотинамід " І-(4-Третбутил-3-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)феніл)|-2-хлорнікотинамід був отриманий із 4-третбутил-3-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)феніламіну у спосіб, описаний для синтезу 1-Вос-4-(3-ІЇ(2-хлорпіридин-3-карбоніл)аміно|-5-трифторметилфенокси)піперидину. - Синтез ХХХІ. 1-(2-(2-Третбутил-5-нітрофеноксі)етил|піперидин -і До 1,01г 2-третбутил-5-нітрофенолу і 1,72г КоСОз добавили З5мл ацетону і 10,5мл НО, а потім 1,909г 1--2-хлороетил)піперидинхлоргідрату і 153мг ТВАЇ. Суміш поставили на перемішування і кип'ятіння зі зворотним - холодильником протягом ночі. Після цього до неї одобавили 850мг К 2СОз і 9Бомг
Ф 250 1-(2-хлоретил)піперидинхлоргідрату і прокип'ятили зі зворотним холодильником протягом бгод. Далі суміш концентрували у вакуумі а водяний шар підкислили 2М НСІ і екстрагували ЕТОАс. Далі водяний шар "м нейтралізували ЄМ Маон і промили СНьСІі» (тричі). Об'єднані органічні шари промили насиченим розчином масілМ мМмаон і просушили над Ма»5О;. Шар ЕЮАс промили сумішшю 2М Маон їі насиченого розчину Масі і просушили над Ма»ЗО). Сирий продукт очистили хроматографією на колонці із силікагелем з елююванням 22 сумішшю 1595 ЕОдАс/гексан і в результаті отримали 1-(2-(2-третбутил-5-нітрофеноксі)етил|піперидин у вигляді
ГФ) світло-коричневого твердого тіла. (М--1)-307,3.
Синтез ХХХІЇІ. Етиловий естер 1-Вос-піперидин-4-карбонової кислоти ді До розчину 23,5г етилового естеру піперидин-4-карбонової кислоти в 118мл ЕТАс при 09 добавили по краплях бомл розчину ВосоО в ЕІОАс. Реакційну суміш нагріли до кімнатної температури і перемішали протягом 60 ночі. Промили НО, 0,1М НОЇ, знову Н2О, Мансо» і насиченим розчином Масі. Органічний шар просушили над
Ма»5зО,, профільтрували і концентрували у вакуумі. Рідину просушили у вакуумі й отримали етиловий естер 1-Вос-піперидин-4-карбонової кислоти.
В аналогічний вищеописаному спосіб були синтезовані такі сполуки: а) М-Вос-(2-хлорпіримідин-4-іл)метиламін. бо В) 1 -2- Третбутил-4-нітрофеніл)-4-Вос-піперазин.
с) 1-Вос-азетидин-З-карбонова кислота. а) і-Вос-4-гідроксиметилпіперидин із використанням ТЕА.
Синтез ХХХІ. 1-Вос-4-гідроксиметилпіпериднн 1-Вос-4-гідроксиметилпіперидин був отриманий із етилового естеру 1-Вос-піперидин-4-карбонової кислоти у спосіб, описаний для синтезу 2-морфолін-4-ілпропанолу.
Синтез ХХХІМ. 1-Вос-4-метилсульфонілоксиметилпіперидин
У 5Омл безводного СНЬСІ» розчинили 1-Вос-4-гідроксиметилпіперидин і 4,5мл ТЕА і розчин охолодили до 02С. До розчину добавили 840мкл мезилхлориду, і суміш перемішали 15 хвилин, а потім ще 45 хвилин при 70 кімнатній температурі. Суміш промили насиченим розчином Масі/1М Неї, а потім насиченим розчином Масі, просушили над Ма»5зО), концентрували у вакуумі і просушили у високому вакуумі. У результаті отримали і-"Вос-4-метилсульфонілоксиметилпіперидин у вигляді жовто-оранжевого густого масла.
В аналогічний вищеописаному спосіб була синтезована така сполука: а) 1 -Вос-3-метил сульфонілоксиметил азетидин.
Синтез ХХХУ. 1-Вос-4-(З-нітро-6-пентафторетилфеноксиметил)піперидин
До бОб5 суспензії Ман у ЗОмл ОМЕ (ЗОмл) при кімнатній температурі добавили розчин 3,6бг
Б-нітро-2-пентафторетилфенолу в мл ОМЕ. Темно-червону суміш перемішали протягом 10 хвилин при кімнатній температурі і потім до неї добавили розчин 3З,1г і-Вос-4-метилсульфонілоксиметилпіперидину в бмл ОМЕ.
Реакційну суміш перемішали при 602 і 9590. Через 1год. добавили 2,94г КСО» і залишили перемішуватися протягом ночі при 10520. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавили гексаном і 1М
Ммаон. Шари розділили, і органічний шар промили 1М Маон і насиченим розчином Масі, просушили над
Ма»зО), профільтрували і концентрували у вакуумі. Після очищення хроматографією на колонці із силікагелем і сумішшю 890 ЕЮАс/гексан отримали цільовий продукт - 1-Вос-4-(З-нітро-б6-пентафторетилфеноксиметил)піперидин у вигляді світло-жовтого густого масла. Ге
Синтез ХХХМ/І. 4-(3-Нітро-6-пентафторетилфеноксиметил)піперидин (5) 4-(3-Нітро-6-пентафторетилфеноксиметил)піперидин був отриманий із 1-Вос-4-(З-нітро-б-пентафторетилфеноксиметил)піперидину у спосіб, аналогічний описаному для синтезу 2-(З-нітро-5-трифторметилфеноксиметил)піролідину.
Синтез ХХХМІЇ. 1 -Метил-4-(З-нітро-б6-пентафторетилфеноксиметил)піперидин - 4-(3-Нітро-6-пентафторетилфеноксиметил)піперидин (316,5мг) розчинили у 2,7мл ацетонітрилу, добавили со 360 мкл 3795 розчину формальдегіду в Нос і 90 мг МавнаісМ. При додаванні МасМмВН» реакційна суміш слабко розігрівалася. Реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі і постійному рН-7, що підтримувався - додаванням по краплях льодяної оцтової кислоти. Через приблизно 1 годину суміш концентрували у вакуумі, м обробили мл 2М КОН і екстрагували двічі ТОмл ЕБСО. Органічні шари промили 0.5М КОН, після чого об'єднані органічні шари екстрагували двічі 1М НСІ. Водяний шар нейтралізували твердим КОН і двічі екстрагували ЕГО. -
Потім органічний шар промили сумішшю 1М МаОН/насичений розчин МасСі, просушили над Ма»зо,, профільтрували, концентрували у вакуумі і просушили у високому вакуумі. У результаті отримали чисту цільову сполуку. «
Синтез ХХХМІЇІЇ. 1-Ізопропіл-4-(5-нітро-2-пентафторетилфеноксиметил)-піперидин
У бамл 1,2-дихлороетану розчинили б4бмг 4-(5-нітро-2-пентафторетилфеноксиметил)піперидину і до - с розчину добавили 13бмкл ацетону, 541мг Мавн(одс)» і, нарешті, 105мкл оцтової кислоти. Каламутний жовтий и розчин перемішали протягом ночі в атмосфері М» при кімнатній температурі. Добавили ще 13ЗОмкл ацетону і є» поставили на перемішування при кімнатній температурі протягом 2 діб. Після цього реакцію припинили за допомогою ЗОмл 1М Маон/ньоо і перемішали протягом 10 хвилин. Екстрагували ЕСО і органічний шар промили насиченим розчином МасСі, просушили над Ма»зО), профільтрували, концентрували у вакуумі. Просушили -і декілька годин у високому вакуумі і в результаті отримали -1 1-ізопропіл-4-(5-нітро-2-пентафторетилфеноксиметил)-піперидин у вигляді жовто-оранжевого твердого тіла.
В аналогічний вищеописаному спосіб були синтезовані такі сполуки: -- а) 3,3-Диметил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-6-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол
Фу 50 одержували при використанні 1-метилпіперидин-4-ону. МАН 290; розрахунок: 289,4. що Б) 3,3-Диметил-1-(1-Вос-піперидин-4-ілметил)-6б-нітро-2,3-дигідро-АН-індол одержували при використанні 1-Вос-4-формілпіперидину.
Синтез ХХХІХ. 3,3-Диметил-1-(1-метилпіперидин-4-ілметил)-6б-нітро-2,3-дигідро-1 Н-індол 3,3-Диметил-1-піперидин-4-ілметил-б-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол піддали обробці надлишком формальдегіду і о Мавн(Одс)» і залишили перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Реакцію припинили Мен і суміш концентрували у вакуумі. Залишок екстрагували ЕЮАс і 1М Маон. Органічний шар відокремили, промили їмо) насиченим розчином Масі, просушили над Ма»зО,, профільтрували і концентрували, одержавши цільову сполуку. 60 Синтез ХІІ. (5) 2-(5-Нітро-2-пентафторетилфеноксиметил)оксиран
Змішали 2,69г 5-нітро-2-пентафторметилфенолу, 25мл ДМФА, 3,03г КоСОз і 2,27г оксиранілметилового естеру (5) толуол-4-сульфокислоти і перемішали при 902С. приблизно через 4год. суміш охолодили, розбавили
ЕЮАс, промили Но, 1М Маон (двічі), 1М НСЇ і потім насиченим розчином МасСі. Просушили над Ма»зО», профільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили на колонці із силікагелем і сумішшю 595 65 ЕЮдс/гексан і просушили у високому вакуумі, одержавши (5)-2-(5-нітро-2-пентафторетилфеноксиметил)оксиран.
В аналогічний вищеописаному спосіб була синтезована така сполука:
а) (К)-2-(5-Нітро-2-пентафторетилфеноксиметил)оксиран.
Синтез ХІІ. (5) 2-Хлор-М-ІЗ-(2-гідрокси-З-піролідин-1-ілпропокси)-4-пентафторетил феніл|нікотинамід
До герметичної пробірки помістили 111г (5) 2-хлор-М-(4-(2-оксиранілметокси)-3-пентафторетилфеніл|нікотинаміду і добавили 285мкл піролідину. Пробірку запаяли, і суміш перемішали протягом 12год. при 60 С. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі й очистили на колонці із силікагелем (меон:СнНьЬсі»:МнНАОнН 5:95:0,5 -Меон:СНосСІ»:МНАОН 8:92:1). Продукт, що утворився, концентрували у вакуумі і після висушування у високому вакуумі отримали чисту речовину.
В аналогічний вищеописаному спосіб була синтезована така сполука: 70 а) (К) 1 -(5-Нітро-2-пентафторетилфенокси)-3-піролідин-1 -ілпропан-2-ол.
Синтез ХП. 5-Нітро-2-трифторметиланізол
У велику посудину, що герметично закривалася, помістили 140мл піридину і охолодили до -402С. З газового балона, який попередньо витримали протягом ночі у морозильній камері холодильника, піридин барботували трифторметилиодидом. Після добавлення протягом 20хв. ІСЕ з добавили 24,63г 2-йод-5-нітроанізолу і 67,25г 75 порошкової міді. Посудину герметизували і вміст її інтенсивно перемішували протягом 22год. при 14020. Потім суміш охолодили до -502С, посудину обережно розгерметизували і її вміст вилили на суміш льоду з етером. Далі суміш декілька разів промили водою й етером і потім водно-етерну суміш нагріли до кімнатної температури. Фази розділили, органічний шар тричі промили 1М НСЇ, а потім насиченим розчином Масі, просушили над Ма»5О,, профільтрували і концентрували у вакуумі. Продукт елюювали через силікагель (гексан'СНоСіІ» 4,5:1) і отримали 5-нітро-2-трифторметиланізол.
Синтез ХІІ. 1-(2-(5-Нітро-2-трифторметилфеноксі)етил|піролідин 1-(2-(5-Нітро-2-трифторметилфеноксі)етил|Іпіролідин був отриманий із 5Б-нітро-2-трифторметилфенолу і 1-(-2-хлоретил)піролідину у спосіб, аналогічний описаному для синтезу 1-(2-(2-третбутил-5-нітрофеноксі)етил|піперидину. Ге
Синтез ХІМ. 1-(2-(5-Нітро-2-пентафторетилфеноксі)етилі піперидин (5) 1-(2-(5-Нітро-2-пентафторетилфеноксі)етил|піперидин був отриманий із 5-нітро-2-пентафторетилфенолу і 1--2-хлоретил)піперидину у спосіб, аналогічний описаному для синтезу 1-(2-(2- третбутил-5-нітрофеноксі)етил|піперидину.
Синтез ХІМ. 3-(1 -Вос-піролідин-2-ілметокси)-4-пентафтороетилфеніламін - 3-(2-Піролідин-1-ілметокси)-4--рифторметилфеніламін був отриманий із со 1-(2-(5-нітро-2--рифторметилфенокси)метил|піролідину у спосіб, аналогічний описаному для синтезу 1-Вос-4-(3-аміно-5-трифторметилфенокси)піперидину. --
Синтез ХІМІ. 2-Хлор-М-І3-2-піролідин-1-ілетокси)-4- м трифторметилфеніл|нікотинамід 2-Хлор-М-І3-(2-піролідин-1-ілетокси)-4-трифторметилфеніл|нікотинамід був отриманий із 3-2- ї- піролідин-1-ілетокси)-4--рифторметилфеніламіну і хлорангідриду 2-хлорпіридин-З-карбонової кислоти у спосіб, аналогічний описаному для синтезу 1-Вос-4-13-(2-хлорпіридин-3-карбоніл)аміно|-5-трифторметилфенокси)піперидину. «
Синтез ХІМІЇ. (К) 2-(5-Нітро-2-пентафторетилфенокси)-1-піролідин-1 - лметилетил ацетат
До розчину 3,5г 1-(5-нітро-2-пентафторетилфенокси)-3-піролідин-1-ілпропан-2-олу в 15мл СНьЬСіІ» додали - с 2,55мл ТЕА, і суміш охолодили до 020. Після цього до неї по краплях додали 781,3мкл ацетилхлориду, внаслідок ч чого утворилась суспензія. Суміш нагріли до кімнатної температури і перемішали 1,5год. Потім до неї добавили » 200мкл ацетилхлориду і перемішали ще год. Далі реакційну суміш розбавили метиленхлоридом і промили насиченим розчином МанНсСО»з. Органічний шар відокремили, промили насиченим розчином Масі і знову екстрагували метиленхлоридом. Сполучені органічні екстракти просушили над Ма»5О,, профільтрували і - концентрували у вакуумі. Залишок очистили на колонці із силікагелем (Меон:СНоСІоМНАОН 5:94,5:0,5) і. в - результаті отримали 2-(5-нітро-2-пентафторетилфенокси)-1-піролідин-1-ілметилетиловий естер оцтової кислоти у вигляді жовто-коричневого рідкого масла. - В аналогічний вищеописаному спосіб були синтезовані такі сполуки: б 20 а) (К) 2-(5-Аміно-2-пентафторетилфенокси)-1-піролідин-1-ілметилетиловий естер оцтової кислоти. в) 1-42,2-Диметил-б-нітро-2,3-дигідробензо|1,оксазин-4-іл)етанон. М-МО» 206,4; Розрахунок: 250,1. "м Синтез ХІ МІ. (К) 2-Хлор-ІМ-(3-(2-окси-2-піролідин-1-іллпропокси)-4-пентафторетилфеніл|нікотинамід (к) 2-5-(2-хлоропіридин-3-карбоніл)аміно|-2-пентафторетилфеноксі)-1-піролідин-1-ілетиловий естер оцтової кислоти (408мг) розчинили у 1ї5мл Меон, до розчину добавили бмл Манн, і суміш перемішали бгод. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і просушили у високому вакуумі. Залишок
Ге! очистили на колонці із силікагелем (МеОН:СНоСіІ»:МН.ОнН 8:92:0,6). Очищені фракції концентрували у вакуумі, знову просушили і в результаті одержали де (К)-2-Хлор-М-І3-(2-окси-2-піролідин-1-ілпропокси)-4-пентафторетилфеніл|нікотинамід у вигляді білої піни.
Синтез ХХ. 2-Диметиламіно-1-(3,3-диметил-б-нітро-2,3-дигідроіндол-1-іл)етанон 60 3,3-Диметил-б6б-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол (5г) розчинили у їТ00мл ДМФ і до розчину добавили 3,89г НОАІ, 5,83г диметиламінооцтової кислоти і 3,89г ЕОС. Реакційну суміш поставили на перемішування протягом ночі.
Суміш розбавили СНоСІі» (Тл) і промили насиченим розчином МансСо»з (Зх200Омл). Органічний шар промили насиченим розчином МасСі, просушили над Ма»5О), профільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очистили флеш-хроматографією (51025; ЕОАс, потім 5906 МеОН/ЕЮАсС) і в результаті отримали цільову сполуку. бо В аналогічний вищеописаному спосіб була синтезована така сполука: а)1-(3,3-Диметил-б-нітро-2,3-дигідроіндол-1-іл)-2-(Н-Вос-аміно)етанон.
Синтези. 1-(6-Аміно-3,3-диметил-2,3-дигідроіндол-1-іл)-2-(М-Вос-аміно)етанон 1-(3,3-Диметил-б-нітро-2,3-дигідроіндол-1-іл)-2-(М-Вос-аміно)детанон (3,9г) розчинили у ЗОмл ЕН, і до розчину добавили З,1г Ре-порошку, 299мг МНАСІ і мл НьО. Реакційну суміш поставили на перемішування протягом ночі при 802С. Потім суміш профільтрували через целіт і випарюванням видалили Меон. До залишку добавили СНоСі» і насичений розчин МансСоОз. Органічний шар відокремили, промили водним розчином Масі, просушили над Ма»5зО,), профільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очистили флеш-хроматографією (5105, 25956 ЕЮАс/гексан). Очищені фракції концентрували у вакуумі й у результаті отримали цільову сполуку у вигляді білого порошку. 70 В аналогічний вищеописаному спосіб були синтезовані такі сполуки: а). 1-(6-Аміно-3,3-диметил-2,3-дигідроіндол-1-іл)-2-диметиламіноетанон.
Б) 3,3-Диметил-1-(1-метилпіперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іламін. с) 3--4-Метилпіперазин-1-ілметил)-4-пентафторетилфеніламін. МАН 324,2; розрахунок: 323. а) 3,3-Диметил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іламін. МАН 259,6; розрахунок: 259,3. е) 3,3-Диметил-1,1-діоксо-2,3-дигідро-1Н-116-бензо|дч|ізотіазол-б-іламін.
У 1,1,4,4-Тетраметил-1,2,3,4-тетрагідронафт-б-иламін. 9) 3,3-Диметил-1-(1-Вос-піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іламін.
Синтез ГІ. 2-Вос-4,4-диметил-7-нітро-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін 4,4-Диметил-7-нітро-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін (15О0мг) розчинили у суміші СНЬСІ» (Змл), СІЕА (10Омл),
ОМАР (208мг) і ВосгО (204мг) і перемішали протягом бгод. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавили СНоСІ», промили насиченим розчином МанНсСоОз, просушили над Мазо,), профільтрували і концентрували, одержавши цільову сполуку, яку використовували без додаткового очищення. с
В аналогічний вищеописаному спосіб, заміщаючи АсоО, була синтезована така сполука: а) 1-(4,4-Диметил-7-нітро-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)етанон. МАН 249,3 і)
Синтез ПІІ. 2-Бром-М-(4-метоксибензил)-5-Нітробензамід
Розчин 5,35мМл п-метоксибензиламіну в 130мл СНоСІ повільно добавили до 10,55г 2-бром-5-нітро-бензоїлхлориду і 9,бг МансСоО» і перемішали при кімнатній температурі протягом год. Суміш ча зо розбавили СНоСіІ» (1л), профільтрували, промили розрідженою НСІ, просушили, знову профільтрували, концентрували і просушили у вакуумі. У результаті отримали цільову сполуку у вигляді білого твердого тіла. о
МАН 367. Розрахунок: 366. «--
Синтез ЦІЇ. 2-Бром-М-(4-метоксибензил)-М-(2-метилалт)-5-нітробензамід
До суспензії 1,22г Ман у 130мл ДМФА добавили 6,2г 2-бром-М-(4-метоксибензил)-5-нітробензаміду в бОмл - ДМФА при -782С. Температуру суміші підвищили до 02С, добавили 4,57г З-бром-2-метилпропену і перемішали Кк 2год. при 02С. Реакційну суміш вилили у льодяну воду, екстрагували етилацетатом (двічі по 400мл), просушили над Ма5зО,, профільтрували і концентрували у розчині ДМФА; продукт реакції використовували без додаткового очищення. «
Синтез ПМ. 2-(4-Метоксибензил)-4,4-диметил-7-нітро-3,4-дигідро-2Н- ізохінолін-1-он - с 2-Бром-М-(4-метоксибензил)-М-(2-метилаліл)-5-нітробензамід (23,44 ммоль) розчинили у 150мл ДМФА і а добавили 4,25г ЕЦМСІ, 1,75г НСО»Ма і 4,99г МасбАс. Розчин барботували азотом протягом 10хв., після чого до "» нього добавили 490мг РЯ(ОАс)» і поставили на перемішування протягом ночі при 70 С. Суміш екстрагували етилацетатом, промили насиченим розчином МНАСІ, просушили над МазО,, профільтрували і концентрували до випадіння білого осаду. -і В аналогічний вищеописаному спосіб були синтезовані такі сполуки: - а) 3,3-Диметил-6б-нітро-2,3-дигідробензофуран був отриманий із 1-бром-2-(2-метилалілокси)-4-нітробензолу.
Б) 3,9,9-Триметил-б-нітро-4,9-дигідро-ЗН-3-азафлуорен був отриманий із - 4-(1-(2-бром-4-нітрофеніл)-1-метилетил|/|-1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридину.
Фу 50 Синтез І М. 4,4-Диметил-7-нітро-3,4-дигідро-2 Н-ізохінолін-1-он 2-(4-Метоксибензил)-4,4-диметил-7-нітро-3,4-дигідро-2Н-ізохінолін-1-он (2,0г) розчинили в 1О00мл СНзСМ і що БОмл Н2О і охолодили до 02С. Добавили 9,64г САМ (нітрат церій(ІМ)-амонію), перемішали при 02С протягом
ЗОхв., потім нагріли до кімнатної температури і перемішали протягом ще бгод. Суміш екстрагували метиленхлоридом (двічі по ЗООмл), промили насиченим розчином МНАС!І, просушили над Мазо,, профільтрували і концентрували. Отриманий залишок рекристалізували із суміші СНоСІЛ/ЕЮАс (1:11) їі в
Ге! результаті отримали 4,4-диметил-7-нітро-3,4-дигідро-2Н-ізохінолін-1-он у вигляді білого твердого тіла.
Синтез І МІ. 4,4-Диметил-7-нітро-1,2,354-тетрагідроізохінолін ко 4,4-Диметил-7-нітро-3,4-дигідро-2Н-ізохінолін-1-он (230 мг) розчинили у 10 мл ТГФ, добавили 400 мл
ВНзМе»5з і залишили перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Реакцію зупинили за допомогою 60 розчину 200 мг Маон у 10 мл Меон, і суміш прокип'ятили протягом 20 хв. Далі суміш екстрагували етилацетатом, промили насиченим розчином МНАСІ і екстрагували 1095 НОСІ (20 мл). Кислий розчин обробили 15 мл 5М МаонН, екстрагували етилацетатом (ЗО мл), просушили, профільтрували, випарили і в результаті отримали цільову сполуку у вигляді твердого тіла жовтого кольору. МАН 207,2, розрахунок: 206. в аналогічний вищеописаному спосіб була синтезована така сполука: а) 65 4-Вос-2,2-диметил-6б-нітро-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Щоксазин.
Синтез ІМІІ. 2-Бромметил-4-нітро-1-пентафторетилбензол
2-Метил-4-нітро-1-пентафторетилбензол (2,55 г) розчинили у ЗО мл ССІ; і добавили 164 мг АЇІВМ (азоізобутиронітрил) і 1,96 г МВ5 (М-бромсукцинимід). Реакційну суміш нагріли до кипіння і перемішали протягом 24 год. Суміш розбавили метиленхлоридом, промили насиченим розчином Мансо з, просушили над
Мао, і концентрували з утворенням цільової сполуки у вигляді рідкого масла, яке використовували без додаткового очищення.
Синтез Г МІ. 1-Метил-4-(5-нітро-2-пентафторетилбензил)піперазин 2-Бромметил-4-нітро-1-пентафторетилбензол (2,6 г) добавили до 5 мл М-метилпіперазину і перемішали протягом З год. при кімнатній температурі. Суміш профільтрували, до фільтрату долили 1-хлоробутан, /о екстрагували 2М НС (100 мл). Кислий розчин нейтралізували 5М Маон (6 мл) і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар відокремили, просушили над Мо5О, і концентрували з утворенням цільової сполуки у вигляді рідкого масла.
В аналогічний вищеописаному спосіб була синтезована така сполука: а) 4-(5-Нітро-2-пентафторетилбензил)морфолін.
Синтез ГПІХ. 1-Вос-4-(5-нітро-2-пентафторетилбензил)піперазин 2-Бромметил-4-нітро-1-пентафторетилбензол (2,5г) розчинили у СНоСІі», добавили до 2,5г М-Вос-піперазину і їг МансСО»з і залишили перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш розбавили метиленхлоридом (100мл), промили насиченим розчином МНАСІ, просушили над М950,, профільтрували і концентрували. Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан; СНоСіосгексан 2:8) з 2о утворенням цільової сполуки у вигляді твердого тіла жовтого кольору.
Синтез І Х. (4-Вос-4-піперазин-1-іл)(З-нітро-5--трифторметилфеніл)метанон
Суміш 4,13г З-нітро-5-трифторметилбензойної кислоти, 2,97г 4-Вос-піперазину, 3,88г хлоргідрату 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду (ЕС), 2,14г оксибензотриазолу (НОВО і З,ЗЗмМл дізопропілетиламіну (СІЕА) у 120мл СНоЬСІ» перемішали при кімнатній температурі протягом Згод. Суміш сч розбавили метиленхлоридом (100мл), промили насиченим розчином МНАСІ, просушили над Мазо,, профільтрували і концентрували. Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан; СНЬСІ» і) : гексан 1:2) і в результаті отримали цільову сполуку у вигляді твердого тіла білого кольору.
Синтез І ХІ. 1-Вос-4-(З-нітро-5-трифторметилбензил)піперазин (4-Вос-4-піперазин-1-іл)-(З-нітро-б--трифторметилфеніл)метанон (403мг) розчинили у бмл ТГФ, добавили М зо ЗО0бмкл ВНузМе»з і реакційну суміш перемішали при 602С протягом Згод. і при кімнатній температурі протягом 2год.. Реакцію зупинили за допомогою метанолу (5мл) і Маон (10Омг), і суміш перемішали протягом год. при о кімнатній температурі. Далі суміш концентрували і розчинили у СНоСі», промили насиченим розчином -же
МНАСІ/Мансо»з, просушили над М95054, профільтрували і випарили з утворенням цільової сполуки у вигляді рідкого масла. МАН 390,3. -
Синтез І ХІІ. 2-Етил-4-амінометилпіридин ї-
До розчину 10г 2-етил-4-тіопіридиламіду в 250мл МеоОН добавили одною порцією 5г нікелю Ренея 2800 (АІдгісп). Суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 2 діб і потім ще 1бгод. при 60 2С. Суміш профільтрували і концентрували до одержання цільової сполуки. «
Синтез І ХІІ. М-Вос-(2-(4-морфолін-4-ілбутил)-піримідин-4-ілметилі|амін
М-Вос-(2-хлоропіримідин)метиламін (66Змг) і 78бмг 4-(амінопропіл)уморфоліну розчинили у МеонН і с концентрували у вакуумі. Залишок прогріли протягом 15 хвилин при 100 2С, твердий осад розчинили у "з СНоСІ./Меон, потім знову концентрували і прогріли ще 15хв. Концентрували у вакуумі і просушили у високому " вакуумі. Обробили невеликою кількістю ІрОН і дали відстоятися протягом двох діб. Далі продукт профільтрували, промили у невеликій кількості ІрОН і в результаті отримали цільову сполуку у вигляді порошку білого кольору. -і В аналогічний вищеописаному спосіб була синтезована така сполука: -1 а) (4-Вос-амінометилпіримідин-2-іл)-(2-(1 -метилпіролідин-2-іл)летилІіамін. МАН 336,5; розрахунок: 335,45. - Синтез І ХІМ. 2-фторнікотинова кислота б» 50 До попередньо висушеної в полум'ї пальника тригорлої круглодонної колби, обладнаної краплинною лійкою і термометром, у потоці Мо помістили 250мл ТГФ. Колбу охолодили до -782С і добавили 54мл 2М розчину ОА у що циклогексані. При температурі -782С по краплях протягом 10 хвилин до колби добавили 8,87мл 2-фторпіридину.
Реакційну суміш перемішали протягом З год., після чого під потоком М о до неї добавили декілька кубиків твердого СО». Суміш нагрівали до кімнатної температури, доки вона не набрала жовтого кольору, і залишили перемішуватися протягом ночі. Далі реакційну суміш охолодили до 02 і її рН відрегулювали на рівень -2,5 за
ГФ! допомогою 5М НСЇ. Після цього суміш концентрували у вакуумі і екстрагували етилацеттом. Органічний шар промили водним розчином Масі, просушили над Ма95О,), профільтрували і концентрували досуха. Отриману о масу суспендували в Е(Ас (100мл), профільтрували, промили холодним Е(Ас, просушили при 502 протягом год. і в результаті отримали 2-фторнікотинову кислоту. МАН 142,1; розрахунок: 141,0. 60 Синтез І ХМ. 4-Ціано-2-метоксипіридин
Металевий Ма (2,77) добавили до Збмл метанолу в потоці Мо при охолодженні (значний розігрів). Після розчинення усього Ма добавили через краплинну лійку протягом 10 хвилин розчин 15г 2-хлор-4-ціанопіридину в 110мл суміші діоксан: Меон (1:1). Реакційну суміш прокип'ятили зі зворотним холодильником протягом 3,5год., потім охолодили і поставили на ніч при температурі «10920. Осад, що випав, відфільтрували і промили Меон. бо Фільтрат концентрували до убОмл і до нього добавили ббмл НоО для повторного розчинення осаду. Після подальшого концентрування осад, що утворився, промили водою. При наступному концентруванні утворилась додаткова порція осаду. Осади об'єднали, просушили у вакуумі при 352С протягом ночі й у результаті отримали готовий для використання 4-ціано-2-метоксипіридин.
Синтез І ХМІ. (2-Метоксипіридин-4-іл)метиламін
У БбБбмл Меон розчинили 1,7г 4-ціано-2-метоксипіридину і добавили 4,9бмл концентрованої НОСІ. Далі добавили 1095 Ра/С, подали Не» і поставили на ніч. Осад відфільтрували через целіт і промили мМеон (-25Омл).
При концентруванні у вакуумі утворилась масляниста речовина, яку розчинили у -2о0мл Меон. Добавили 200мл
ЕСО і перемішали протягом год. Осад, що утворився, відфільтрували, промили Е.О, і в результаті отримали 70 (2-метоксипіридин-4-іл)метиламін (хлоргідрат) у вигляді твердого тіла майже білого кольору.
Синтез І ХМІІ. Метиловий естер 2-(4-амінофеніл)-2-метилпропіонової кислоти
Метиловий естер 2-метил-2-(4-нітрофеніл)пропіонової кислоти (2,1г) розчинили у 7Омл ТГФ і до розчину добавили бмл оцтової кислоти і 10г 7п. Суміш перемішали протягом год. і профільтрували через целіт.
Фільтрат промили етилацетатом, а органічні фази випарили до залишку, який очистили хроматографією на 75 силікагелі (4095 Е(ОАс/гексан). У результаті отримали цільову сполуку у вигляді рідкого масла жовтого кольору.
МН 194.
Синтез І ХМІІІ. 1--2-Третбутилфеніл)-4-метилпіперазин 2-Третбутилфеніламін і біс-(2-хлороетил)метиламін змішали із 25г КоСОз, 10г Ма! і 250О0мл дигліму і піддали нагріву протягом 8год. при 17020. Після цього суміш охолодили, осад відфільтрували, а розчинник випарили. Залишок розбавили етилацетатом, промили розчином Мансо»з, двічі екстрагували етилацетатом, промили водним розчином Масі, просушили над Ма»5О, і випарили до одержання цільової сполуки у вигляді твердого тіла темного кольору.
В аналогічний вищеописаному спосіб була синтезована така сполука: а) 1-Бром-2-(2-метилалілокси)-4-нітробензол отримали із металілброміду. Га
Синтез І ХІХ. 3-(1-Метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-5- трифторметилфеніламін і) 3-(5,5-Диметил-І1,3,2|діоксаборинан-2-іл)-5--трифторметилфеніламін (8,8г, 0,032моль) добавили до 7,91г (0,032 моль) 1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл-трифторометансульфонату і 25мл 2М водного розчину
Ма»Со» і суміш барботували азотом протягом 5хв. Потім до неї добавили 3,7г (3, 2ммоль) РЯ(РРИ»з)4 і реакційну суміш нагріли і витримали при 802 протягом 1бгод. Після цього суміш охолодили до кімнатної температури, розбавили ЕБО (100мл), профільтрували через целіт, і фільтрат промили водним розчином МансСоО» (25мл), а ї-о потім водним розчином МасСі (25мл). Органічну фазу просушили над Ма»зО, і концентрували у вакуумі. че
Цільовий продукт виділили пропусканням через хроматографічну колонку із силікагелем (Е(ОАс, потім 2М МН» у суміші МЕОН/ЕЮАс) і в результаті отримали продукт у вигляді жовтого масла. -
Синтез І ХХ. 3,3-Диметил-б-нітро-2,3-дигідробензої|4| ізотіазол-1,1 -діоксид ч- 3,3-Диметил-2,3-дигідробензо|д|ізотіазол-1,1-діоксид добавили до КМО»з у кислоті НезО,), охолодили до 09С і перемішали протягом 15хв. Реакційну суміш нагріли до кімнатної температури і залишили перемішуватися протягом ночі. Суміш вилили на лід і тричі екстрагували етилацетатом, промили водою і водним розчином Масі, « просушили і випарили з утворенням продукту, який використовували без додаткового очищення.
В аналогічний вищеописаному спосіб була синтезована така сполука; - с а) 1,1,4,4-Тетраметил-б-нітро-1,2,3,4-тетрагідронафталін. и Синтез І ХХІ. 3-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагідропіридин-4-іл)-5- є» трифторметилфеніламін 3-(5,5-Диметил-І1,3,2)діоксаборинан-2-іл)-5--трифторметилфеніламін (1,233 добавили до 1,0г 1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл естеру трифторметансульфокислоти, 500мг ГіСІ (Аїагісп), З0Омг РРНз -і (АїІагісі) і бмл 2М водного розчину Ма»СО» і барботували азотом протягом 5хв. Потім добавили З0Омг РЯ(РРНз) -1 (Аїагісп) і реакційну суміш нагріли до 802С і витримали при цій температурі протягом 16бгод. Потім її охолодили до кімнатної температури і розбавили діетиловим етером (100мл). Суміш профільтрували Через целіт, і фільтрат - промили водним розчином Мансо» (25мл), а потім водним розчином Масі (25мл). Органічну фазу просушили б 50 над Ма»5О, і концентрували у вакуумі. Цільовий продукт виділили шляхом хроматографії на колонці із силікагелім (Е(ОАс, 1095 (2М МН») у суміші МеОнН/ЕЮАсС) і в результаті отримали маслянисту речовину жовтого "м кольору. МАН 257,2; розрахунок: 256,1.
Синтез І ХХІІ. 1-Метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ілтрифторметилсульфонат
До тригорлої круглодонної колби, обладнаної у термометр і краплинну лійку, помістили 200мл безводного
ТГФ і 828мл 2М Г0ОА. Розчин охолодили до -782С і до нього по краплях добавили розчин 20мл
ГФ! 1-метилпіперидин-4-ону в 7Омл безводного ТГФ. Реакційну суміш нагріли до -1092С протягом 30 хвилин і знову охолодили до -782С. Далі до неї Через краплинну лійку протягом ЗО хвилин добавили 54,32г ТТОМРИ у 200мл о безводного ТГФ і сполоснули лійку ЗОмл безводного ТГФ. Реакційну суміш нагріли до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в етері і пропустили через хроматографічну колонку з нейтральним 60 АІ2О5з (елюент - Е2О). У результаті був отриманий цільовий продукт (20г) у вигляді масла оранжевого кольору.
Синтез І ХХІ. 3-(5,5-Диметил-І1,3,2)діоксаборинан-2-іл)-5- трифторметилфеніламін
Розчин 2,38г З-бром-5-трифторметилфеніламіну, 2,24г 5,5,5,5'-тетраметил-|2,2ди((1,3,2|)діоксаборинанілу) (Ггопіег Зсіе(Шіс) 2,92г КОАс і 165мг аррі бо (АІдгісй) у 5Омл безводного діоксану барботували азотом протягом 2хв. Потім до нього добавили 243Змг комплексу Расі» (аррї) (Аїагісп), і реакційну суміш нагріли до 802С, витримавши при цій температурі протягом 4год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавили 5Омл етеру, профільтрували Через целіт, і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в 1ї0О0мл атеру, промили насиченим водним розчином Мансо» (50мл) і потім водним розчином Масі (5Омл). Органічну фазу просушили над Ма»зО, і концентрували у вакуумі. Залишок розчинили у Л1О0Омл суміші ЕбО/гексан 3:2, профільтрували через целіт, і фільтрат концентрували у вакуумі до одержання цільового продукту у вигляді напівтвердого тіла темно-коричневого кольору.
Синтез І ХХІМ. 1-Вос-3-оксиметилазетидин 70 Розчин 1-Вос-азетидин-3-карбонової кислоти (1,6г) і 2мл ЕБбМ у бОмл безводного ТГФ охолодили до 090.
Повільно, за допомогою шприца добавили 1,3г ізопропілхлорформіату; при цьому практично одразу утворився білий осад. Реакційну суміш перемішали год. при 02С, і осад відфільтрували. Фільтрат знову охолодили до 02С, добавили за допомогою піпетки водний розчин Мавн, (90Омг, 5мл) і перемішали протягом год. Реакцію припинили за допомогою розчину МанСО»з (5Омл), і продукт екстрагували етилацетатом (200мл). Органічну 75 фазу промили водним розчином Масі (5О0мл), просушили над Ма»5зО, і концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в етилацетаті і пропустили через коротку колонку із силікагелем. Після концентрування фільтрату у вакуумі отримали продукт у вигляді масла світло-жовтого кольору.
Синтез І ХХУ. 1-Вос-3-(З-нітро-5-трифторметилфеноксиметил)азетидин
Суміш 1,47г 1-Вос-3-метилсульфонілоксиметилазетидину, 1,15г З-нітро-5-трифторметилфенолу і 1,15г КеСО»3 у 20мл ДМФА поставили на перемішування протягом ночі при 802С. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили 25мл насиченого розчину МансСо» і Хомл ЕЮАс. Органічну фазу відокремили і промили водним розчином Масі (25мл), просушили над Ма»5О, і концентрували у вакуумі. Сиру сполуку очистили на хроматографічній колонці (5095 Е(оАс/гексан).
Синтез І ХХМІ. 2,2-Диметил-6б-нітро-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Доксазин с 2,2-Диметил-б-нітро-4Н-бензо|1,оксазин-3-он добавили до комплексу ВНА-ТГФ (Аїайгіспй) у ТГФ при о охолодженні льодом. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2год., потім обережно розбавили 12мл Меон і ще раз піддали кип'ятінню зі зворотним холодильником протягом год. Після цього до неї добавили 12мл концентрованої НСІ і ще раз прокип'ятили зі зворотним холодильником протягом год. Далі суміш концентрували, осад, що утворився, суспендували у розбавленому водному 1М розчині Маон і екстрагували в. етилацетатом (4х10О0мл). Органічний шар промили водою і просушили над Мо5О,). Після випарювання «со розчинника отримали цільовий продукт у вигляді твердого тіла жовтого кольору.
Синтез І ХХМІІ. 2,2,4-Триметил-6б-нітро-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он -- 2,2-Диметил-б-нітро-4Н-бензо|1,оксазин-3-он (1,1г) перемішали із 8БОмг Ме! (Аїайгістп), 1,38г КсСоОз їм- (Агіагісп) і ЗОмл ДМФА (Аїагісп) при температурі 402 протягом 48год. ДМФА видалили у вакуумі, а залишок розбавили 8ЗОмл етилацетату. Органічну фазу промили 5Омл води, водним розчином Ма»бОз (50мл) і водним - розчином Масі (5О0мл). Розчин просушили (Ма95О)) і концентрували, отримавши цільову сполуку, готову до використання.
Синтез І ХХМІІІ. 2-Бром-М-(2-окси-5-нітрофеніл)-2-метилпропіонамід « 2-Аміно-4-нітрофенол (3,08г, Аїдгісй) перемішали із ЗОмл ТГФ (АїЇдгісй) на льодяній бані. До суміші повільно, за допомогою шприца добавили 2,47мл 2-бром-2-метилпропіонилброміду (Аїагісн) і 2,0г ЕБМ З с (Агіадгісп). Суміш перемішали 45 хвилин і потім вилили на лід. Водну фазу екстрагували етилацетатом (4х5Омл).
Із» Органічний шар просушили і концентрували. Цільовий продукт кристалізували із ЕоАс. |СНет. Рнагт. Виї. 1996, 44(1), 103-114).
Синтез І ХХІХ. 2,2-Диметил-6б-нітро-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он 2-Бром-М-(2-окси-5-нітрофеніл)-2-метилпропіонамід змішали із КаСбОз у 20мл ДМФА і залишили і перемішуватися протягом ночі при 50 С. Реакційну суміш вилили у льодяну воду. Осад, що утворився, -І відфільтрували і промили водою. Сира сполука була одержана шляхом рекристалізації із ЕЮН. з Синтез ххх. 4-11-(2-Бром-4-нітрофеніл)-1-метилетил|-1-метил піридинйодид
Йодид 1-метил-4-/1-метил-1-(4-нітрофеніл)етил|Іпіридину (8г) розчинили у 17Омл льодяної НОАс, потім
Ге») 250 розбавили 50 мл НьзЗоО,, і до розчину добавили 3,8 г МВ5. Через 1год. добавили ще 1,2г МВ5, через 30 хвилин . - ще 0,5г МВ5, а ще через 15 хвилин знову добавили 200мг МВ5. Через год. суміш нейтралізували і концентрованим МН.ОН при охолодженні на льодяній бані. Потім нейтральну суміш концентрували, отримавши продукт, готовий до використання.
Синтез І ХХХІ. 4-(І1--2-Бром-4-нітрофеніл)-1-метилетил/|-1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин 99 Йодид 4-(1-(2-бром-4-нітрофеніл)-1-метилетил|-1-метилпіридину змішали із 400мл Меон і 200мл СНЬ»СІ» і
ГФ) обробили Мавн, (2,5г). Після перемішування протягом 2год. при кімнатній температурі суміш екстрагували т СНьЬСІ» (З0О0млх3). Шар СНЬСІ» промили водним розчином МасСі, просушили над Ма»5О, і концентрували. у вакуумі, отримавши цільовий продукт.
Синтез І ХХХІ. 1-Метил-4-(/1-метил-1-(4-нітрофеніл)етил|піридинйодид 60 4-(4-Нітробензил)піридин (б4г, ЗООммоль) і ВиМІ (бг, 16,2ммоль) розчинили у 500мл СНоСі», і розчин суспендували у 450мл водного 5М розчину Маон. До суспензії добавили 213г (1500ммоль) Ме! при активному перемішуванні. Приготований таким чином розчин інтенсивно перемішували в атмосфері Мо при кімнатній температурі протягом б6О год. до зникнення блакитного забарвлення. (М: М'-257). Реакційну суміш використовували на наступній стадії без додаткового очищення. бо Синтез І ХХХІ. 1-Метил-4-(4-нітробензил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин
1-Метил-4-(1-метил-1-(4-нітрофеніл)етил|піридин піддали обробці ОЕА (100мл) у Зобмл Меон протягом 2год.
Після цього невеликими порціями добавили 19г (50бммоль) Мавн ). Реакційну суміш, що утворилась, перемішали при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин і екстрагували сумішшю СН-СІ»/НьЬО (500мл/500мл).
Нижній (органічний) шар зібрали, а верхній шар промили СНоСІ» (ЗхЗ0Омл) . Отриманий органічний шар промили водним розчином Масі і концентрували у вакуумі. Залишок очистили на колонці із силікагелем (7906 ТЕА в ЕЮАсС).
Цільові фракції об'єднали і концентрували у вакуумі. Цільова сполука мала вигляд твердого тіла темно-сірого кольору. (М5: М--1-261).
Синтез І ХХХІМ. 1-Вос-4-формілпіперидин 70 Молекулярні сита 4А нагріли до 100 9С і вакуумували. Далі їх охолодили до кімнатної температури і барботували азотом. Добавили 420мл СНоСІі», 40мл СНЗСМ, 40г ММО і 50г 1-Вос-4-оксиметилпіперидину. Суміш перемішали протягом 5 хвилин і охолодили до 15922. До суміші під нагрівом добавили 4,1г ТРАР. Реакційну суміш витримали при кімнатній температурі, застосовуючи зовнішнє охолодження, і перемішали при кімнатній температурі протягом Згод., потім профільтрували, концентрували, розбавили сумішшю 5095 ЕЮАс/гексан і 75 очистили на силікагелі (5095 Е(Ас/гексан). Елюйовані фракції концентрували і в результаті отримали жовте масло.
Синтез І ХХХУ. 2-Хлор-4-ціанопіридин 2-Хлор-4-ціанопіридин був отриманий у спосіб, описаний у |(Оамез еї а)/., у. Неї. Спет., 1, 130-32(1964)|.
Синтез І ХХХМІ. 4--2-Третбутил-5-нітрофеніл)бут-3-ен-1-ол
Суміш 1-(«Третбутил)-2-бром-4-нітробензолу (3,652г), 5,92мл ТЕА, 5,48мл З-бутен-1-олу, 32мг РаЯ(ОАсС)», 327мг РІ(РРПз)у і 40мл толуолу барботували азотом і піддали нагріву у герметичній посудині протягом 16бгод. при 1209С. Наступного дня реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, профільтрували і концентрували у вакуумі. Продукт елюювали на колонці із силікагелем сумішшю, що містила від 15 до 2290
ЕЮОАс/гексани, і в результаті отримали масло жовто-коричневого кольору. Ге
Синтез І ХХХМІІ. 4--2-Третбутил-5-нітрофеніл)бут-3-енал (5) 4-(2-Третбутил-5-нітрофеніл)бут-3-ен-1-ол (1,024г) розчинили у 1Омл СНеосі» і добавили по краплях протягом 5 хвилин при -782С до суміші О0,6б45мл оксалілхлориду, 0,583мл ОМ5БО і 1О0мл СНЬоСІ». Реакційну суміш перемішали при -782С протягом 1год., потім обробили розчином ТЕА (1,52мл) у 7мл СН Сі» і перемішали при -182С; ще 25 хв., після чого нагріли до -302С протягом З5хв. Реакційну суміш обробили 5Омл насиченого водного в. розчину МНАСІ, розбавили НьО і екстрагували ЕОАс. Органічний шар промили водним розчином Масі, «я просушили над Ма»зО), профільтрували і концентрували у вакуумі до утворення масла жовтого кольору.
Синтез І ХХХМІІ. 1-(4--2-Третбутил-5-нітрофеніл)бут-3З-еніл|піролідин - 4-(2-Третбутил-5-нітрофеніл)бут-З-енал (895мг) розчинили у 40мл ТГФ, і до розчину добавили 0,317мл М піролідину. До темно-оранжевого розчину добавили 1,151г Мавн(ОАс)з і 0,207мл льодяної АсОН. Реакційну 32 суміш залишили перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі, потім обробили насиченим водним - розчином МанНсо» і розбавили ЕСО і невеликою кількістю 1М розчину Масон. Шари розділили, і органічний шар екстрагували водним розчином 2М НОСІЇ. Кислотний водяний шар нейтралізували до рН 212 за допомогою б6М
Маон, екстрагували ЕБО, промили водним розчином МасСі, просушили над Ма»зО,), профільтрували, « концентрували у вакуумі й у результаті отримали 1-(4-(2-третбутил-5-нітрофеніл)бут-3-еніл|піролідин у вигляді масла оранжево-коричневого кольору. в с Синтез І ХХХМІХ. М-Вос-(2-(хлорпиримідин-4-іл)уметиламин "з До 2-хлорпіримідин-4-карбонітрилу (2,5г, отриманого у спосіб Дейвса |Оамез еї аї., У). Неї. Спет. 1964, 1, " 130-32)) у 250мл ЕЮН добавили 7,3г ВосоО в атмосфері Мо. Потім суміш швидко помістили до вакуумованої колби, в яку напустили М», після чого добавили 219мг 1095 Ра/С. Далі суміш барботували воднем із балона з голчастим вентилем і перемішали при кімнатній температурі протягом 4,2год. Після фільтрації через целіт, - уведення додатково 1,0г Вос 20 і концентрування залишок очистили хроматографією на силікагелі (суміш -і гексан/ЕЮ Ас від 5:1 до 4:1) і в результаті отримали М-Вос-(2-(хлорпіримідин-4-іл)метиламін.
Синтез ХО. 1-Вос-азетидин-3-ілметиловий естер метансульфокислоти - До розчину (і-Вос-азетидин-3-іл)уметанолу (1,06бг, 5,7ммоль) і ТЕА (1,18мл, 8,52ммоль) у СНЬСІ» при 0гС
Ге»! 20 добавили через шприц 0,5Змл (6,82ммоль) Мезо»СіІ. Реакційну суміш нагріли до кімнатної температури протягом 2год., і продовжили перемішування при кімнатній температурі ще 2год. Біле тверде тіло, що тм утворилося, відокремили фільтрацією, і фільтрат промили 25мл Н.О. Органічну фазу просушили над Ма»зоО, і концентрували у вакуумі до утворення масла жовтого кольору.
Синтез ХСІ. 3,9,9-Триметил-6-нітро-4,9-дигідро-ЗН-3-аза-флуорен 29 4-(1-(2-Бром-4-нітрофеніл)-1-метилетил/|-1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин (9г), З0Омг РІЦ(ОАс)» і 15мл СІЕА
ГФ) розчинили у З0Омл ДМФА і нагріли до 8092С протягом ночі. Розчинники видалили у вакуумі. Залишок т екстрагували сумішшю СНоСІ./Мансо»з (насичений розчин). Шар СНоСІ» промили водним розчином Масі, просушили над Ма»5О, і концентрували у вакуумі. Залишок очистили флеш-хроматографією на кремнеземі й у результаті отримали цільову сполуку. (М5: МАН-257). 60 Синтез ХСІЇ. 3,9,9-Триметил-2, 3,4 4а,9,За-гексагідро-1 Н-З-аза-флуорен-б-іламін (156) 3,9,9-Триметил-б-нітро-4,9-дигідро-ЗН-3-аза-флуорен (70Омг) розчинили у 20мл ЕН із мл водного 1М розчину НСІ і суспендували у розчин 100мг 1095 Ра/С. Колбу накрили балоном, заповненим Но». Реакцію завершили через бгод. при кімнатній температурі. Реакційну суміш профільтрували через шар целіту з меон. ве Фільтрати концентрували з утворенням цільової сполуки. (М: М'АН-231).
Не МЕ: Кен сов тата КК г, 9 сві - Й) ій сі і. 70 ке:
М-(4--"Хлорфеніл)/3-К4-піридилметил)аміно)(2-тієніл)у)карбоксамід
Стадія А. Одержання 3-(Ктретбутокси)карбоніламіно|гіофен-2-карбонової кислоти До суміші метил-3-аміно-2-тіофенкарбоксилату (8г, 5іммоль) і 11г Вос.О (5бммоль)» у 400мл СНоСІ» добавили г (8,1ммоль) 4-(диметиламіно)піридину.
Реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі і промили 100мл 1М НОСІ, потім водою і водним розчином Масі. Органічний шар просушили над Ма»зО,), випарили при зниженому тиску і використовували далі у незмінному стані без додаткового очищення. До залишку (2г, "7ммоль) у ХОмл ЕЮН добавили 25мл 1М Маон, реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом Ігод., і розчинник випарили під зниженим тиском. Добавили 5 мл води, і розчин підкислили НОАс. Осад відфільтрували і використовували у незмінному стані без додаткового очищення. Мас-спектр (Е5-): 242 (М-Н).
Стадія В. Одержання 13-Ктретбутокси)карбоніламіно)(2-тієніл))-М-(4-хлорфеніл) карбоксаміду с
До суміші тієнілкарбонової кислоти, одержаній на Стадії А (З0Омг, 1,2Зммоль), 160мг (1,25ммоль) Ге) 4-хлораніліну і ЗоОмкл (1,бммоль) СІЕА добавили ЗбОмг (1,бммоль) ЕОС і 17Омг (1,25ммоль) НОВІ у СНЬоСІ», і реакційну суміш поставили на перемішування при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин промили 1М НС і насиченим водним розчином МансСоОз, потім Н»О і водним розчином Масі. Органічний шар просушили над
Ма»зО), випарили під зниженим тиском і очистили методом препаративної ТШХ із виділенням аміду. Мас-спектр - (ЕВУ): 353 (МЕН)"; (ЕВ-): 351 (М-НУ. о
Стадія С. Одержання М-(4-хлорфеніл)(3-(4-піридилметил)аміно)(2-тієніл)) карбоксаміду -
Амід, одержаний на Стадії В, змішали із 2595 ТЕА/СНоСІі» і перемішали при кімнатній температурі протягом 1год. (контроль за допомогою НРІ С). Розчинник випарили під зниженим тиском, і залишок змішали із 2б0мг че (2,5ммоль) 4-піридинкарбоксальдегіду і 160мг (2,5ммоль) МасМмВН»е у 40мл Меон. Реакційну суміш залишили перемішуватися протягом ночі і випарили під зниженим тиском. Кінцевий продукт очистили методом - препаративної НРІ С і виділили у вигляді солі ТЕА. Мас-спектр (ЕБ'Ю): 344 (МАН); (Е5-): 342 (М-Н)., розрахунок: для С.7НІАСІМзО5: 343,84.
Вивих: З пк. шк ш-в ;» до: Б тд кі ше си ння ЧИ - ва
М-Феніл/3-(4-піридинметил)аміно)(2-тієніл)у)карбоксамід (є) 50 Зазначену в заголовку сполуку отримали у спосіб, описаний у Прикладі 1. Кінцевий продукт очистили «м препаративною НРІС і виділили у вигляді солі ТЕА. Мас-спектр (ЕбБя): 310 (МН) 7; (Е5-): 308 (М-Н)7; розрахунок: для С.47Н.і5М3О5: 309 4, юю й Скуе
В діння 60 те
М-(4-Хлорфеніл)/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід 65 Стадія А. Одержання (2-аміно)З-піридил)-М-(4-хлорфеніл)карбоксаміду
До суміші 5,3г (Звммоль) 2-амінонікотинової кислоти, 4,9г (Звммоль) 4-хлораніліну і Умл (48ммоль) ОІЕА у
СНоСІ» при 02С добавили 9,5г (44ммоль) ЕОС і 51г (Звдммоль) НОВІ Реакційну суміш нагріли до кімнатної температури і поставили на перемішування при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарили під зниженим тиском, реакцію припинили за допомогою бОомл 2М МаонН і перемішали протягом 20хв. Осад відфільтрували і в результаті отримали цільову сполуку. Мас-спектр (ЕЗ'Ю): 248 (МАН); (Е5-): 246 (М-Н).
Стадія В. Одержання М-(4-хлорфеніл)(2-К(4-піридилметил)аміно)|(З-піридил)) карбоксаміду
До суміші 40Омг (1,бммоль) піридилкарбоксаміду, одержаного на Стадії А, 20О0Омкл (2ммоль) 4-піридинкарбоксальдегіду і 200мкл НОАс у СНоСІ» добавили бООмг (2,8ммоль) Мавн(Одс)», і суміш залишили перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш промили водою і водним розчином 70 Масі ії просушили над Ма»5О,. Розчин випарили, очистили препаративною ТШХ, і в результаті отримали цільову сполуку. Мас-спектр (ЕВ): 339 (М.Н); (Е5-): 337 (М-Н)7; розрахунок: для Сі8Ні5СІМО: 338,796.
Приклад 4
М чи НИ со Я нн зв ДО
Е щі 7
ЕТ МН що , ви вже У
ІМ-(3,4-Дихлорфеніл)(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід Го)
Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 3. Мас-спектр (ЕбБ'Ю):373 (МАН); (Е5-): 370,9 (М-Н); розрахунок: для Сі8Н44СІ2МО: 373,24.
Приклад 5 звщі м зо я Оу й "з - 0 ЖМнод М. уе ке й. «
Бест - с М-(3-Хлорфеніл)/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід "» Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 3. Мас-спектр (ЕвБ їж): 339 " (МН); (Е5-): 337 (М-Н) 7; розрахунок: для Су8Н.5СІМ,О: 338,1.
Приклад 6
ГК ау ше Не ще І. - АВ роз р К.І І ДЕ ь я р: вид трат ск ит Ач Ве с ЯК (е)) тей тя она т з м не: Пе Нд:
ВЕ ее г щі що щу
Ол ен Ти ши ши: ша
Ні Ер пий Ї ВЕД: ко . й т, лову с
М-(4-Хлорфеніл)/2-(4-піридилметил)аміно)(2-піридил))карбоксамід во Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 3. Мас-спектр (ЕвБ їж): 339 (МН); (Е5-): 337 (М-Н) 7; розрахунок: для С/8Н.5СІМ,О: 338,8.
Приклад 7 б5 ке ек
ЖЕ І Як: ів с сі же й ЧЕ З ск спін тек слі 0 лах 70 пев з сви і: ах я Ян шен из Кк я й І їв Б я і
М-(4-Хлорфеніл)/2-(б-хінолілметил)аміно)(2-піридил))карбоксамід
Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 3. Мас-спектр (Евж): 389 (МН); (Е5-): 387 (М-Н) 7; розрахунок: для Со» Н.7СІМ,О: 388,86.
Приклад 8 зм 7 ще с р но ші н 75 дос кий ех о
Р і: г
Е ст 5 гу те з, щи ши тк са
Ше сних 5 ке й йо НН рн ас - й й | ї Се) ря ; З ог й жі ої зве тони й зе У ве - «- стик Ех м
М-(3,4-Дихлорфеніл)(2-((б-хінолілметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Зо Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 3. Мас-спектр (ЕвБ'ю): 423 - (МН); (Е5-): 421 (М-Н) 7; розрахунок: для СооН/в6СІ»МО: 423,30.
Приклад 9 и,
Ки У аЕ не с г ам: :» Я вк да ши т вки їх ЕЕ го В бу 70 ОК -ч М-(4-Хлорфеніл)/б-метил-2-((4-піридилметил)аміно|(З-піридил))карбоксамід
Стадія А. Одержання б-метил-2-(4-піридилметил)аміно|піридин-3-карбонової кислоти
Суміш 1,бекв. 2-хлор-б6-метилнікотинової кислоти і 2,0екв. 4-амінометилпіридину поставили у герметичній пробірці на перемішування протягом ночі при 130 «С. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розбавили СНоСІ», профільтрували і зібрали коричневий твердотілий фільтрат. Коричневе тверде тіло (Ф) рекристалізували із етанолу, одержавши заміщений амін у вигляді твердого тіла світло-коричневого кольору.
ГІ Мас-спектр (ЕБ.к): 244 (МАН).
Стадія В. Одержання М-(4-хлорфеніл)(б-метил-2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду во До суміші заміщеного аміну, одержаного на Стадії А (1,Оекв.), і 2,0екв. 4-хлороаніліну в СНоСІ» добавили 1,Текв. біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфінхлориду і 1,1екв. ТЕА. Суміш залишили перемішуватися протягом ночі, розбавили СНоСІ», промили насиченим розчином МН.;АСІ, просушили над Ма»5О), профільтрували і концентрували, очистили флеш-хроматографією (4956 Меон/Сн»есі») і в результаті отримали цільову сполуку у вигляді білого твердого тіла. Мас-спектр (ЕбБї-): 353 (МН); (Е5-): 351 (М-Н); розрахунок: для С 49Н47СІМО: в5 352,82.
Приклад 10 це їх
Ні люта ї кон ій : І даси не Нет я я в:
Се тече ще одне ИН я ща ків жа гос р Кт т кс ХВ ЕВ Я
Дос | їй жо ж ; Я : о. - Ди о а а сс вх
ДИ: ООБУТу щі Би ня но о
З Не зе:
ХЕ -е сть тику ГЕ
Ше ой я
ІМ-(3,4-Дихлорфеніл)(б-метил-2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 9. Мас-спектр (ЕвїЖ): 387 (МАН); (Е5-): 385 (М-Н); розрахунок: для С19Н6СіМО: 387,27.
Приклад 11
Е
- Щ. с м дек зі що гені тей
Фрі -Е В «Де 12 п і ж у й пон тож "ін, і: такі Бех а нати хи дідо «- й; еще: ЖЕН є КЕ дров я НЕ КУ -
Коти и тік
М
М-(3-Фтор-4-метилфеніл)/б-метил-2-((4-піридилметил)аміно|(З-піридил))карбоксамід «
Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 9. Мас-спектр (ЕбБ'к): 351 40. (МАН); (ЕБ5-): 349 (М-Н); розрахунок: для С2оНлоЕ МО: 350,39. - с Приклад 12 -в
І» М
ЇЇ їх 7 ї | з їн п Ї інте - ! Во ій і; Ко пи Ще: "ІДД ДНА З - зак Ж ств жен ков р-п : ті ЗК Мк я щЯ Це : іні
ФУ 50 як - те ери ї Й, Н -ч зов ке рік йо я
Оле с Ще Боня ВВ
Ф) | ! ! ! ! т16-Хлор-2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))-М-(4-піридилметил)карбоксамід де Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 9. Мас-спектр (ЕвБ їж): 354 (МАН); (Е5-): 352 (М-Н); розрахунок: для С49Н6СІМБО: 353,81. 60 Приклад 13 б5
Пн я у шк є
Тій ЧІ Ь! пе НН. СВ
Не; не я сів пе са сні щи я міемети й се ДЕ. сесхао ще
В ї. ве КЕ
ІМ-(3,4-Дихлорфеніл)(6-Хлор-2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 9. Мас-спектр (ЕвБ'ю): 409 (МАН); розрахунок: для Су8Н.оСіО: 407,7.
Приклад 14
Я ЩЕ Ще ше! ї о піхв, І: Й ій х. че і; гав ск тк о сей й й Яни - т - шк тах т ще т сек ій ї же "- зо 0 Зв тк р я Ос вх Є он Я Кк ки (Се) за за Ве зья ' За
С веж йо ше - 35 . к Я в.
АКА
Ма В фе лактьс
М-(Хлорфеніл)(6-Хлор-2-((4-піридилметил)аміноКЗ-піридил))карбоксамід «
Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 9. Мас-спектр (Ев їж): 374 40. (МАН); (Е5-): 372 (М-Н); розрахунок: для Сі8Н44 МАО: 373,24. - с Приклад 15 І г сн 25 з -І ще Я й
Ге» 50 й з І вес Щ віх "ТИЙ пи -ч а іш: ЩІ 9 Я
Я У гад, тн ВН
Її
Ще нео іФ) й й сов де т6-Хлор-2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))-Мм-(3-фторофеніл)карбоксамід
Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 9. Мас-спектр (ЕвБ'ї): 357 60 (МН); (Е5-): 355 (М-Н); розрахунок: для Сі8Н19ЕМОСІ: 356,5.
Приклад 16 б5
ЗЕ а... І стій НН, ке 70 ! | і Б скул в й Есе й дя ні есвр
Ї се рще т ср. й
Ян
М-(3-Хлорфеніл)/б-хлор-2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі М. Мас-спектр (ЕбБ-): 374 (МАН); (Е5-): 372 (М-Н); розрахунок: для Сі8НіиСІ2М,О: 373,24.
Приклад 17 с дин пр ян о я ее ше ЧА дян
Вес я щ зай ні щи зі ткооні, й ях ца зу сн К в хз дії не сій Ге)
Ї ! ії ж: І Іо чи зі СД аж
Ме ще, ї- я. ї- ан я « ' щі "в ке о шгній ї о) с ся: ; з» М-(4-Хлорфеніл)/3-(4-піридилметилен)аміно)(4-піридил))карбоксамід
Суміш З5Омг (1,4ммоль) (2-аміно(4-піридил))-М-(4-хлорфеніл)карбоксаміду (одержаного у спосіб згідно з
Прикладом 3, Стадія А), 200мкл (2ммоль) 4-піридинкарбоксальдегіду і 5Омг моногідрату 4-толуолсульфокислоти - 15 в 5бмл ЕЮН прокип'ятили зі зворотним холодильником протягом 12год. Розчинник випарили, а залишок очистили препаративною ТШХ. Мас-спектр (ЕБюк): 337 (МАН); (Е5-): 335 (М-Н)7; розрахунок: для С 8Н415СІМО: - 336,8. - Прикладі 18 сзндиної ВЕ
Ге) т. с лл й ме я: Ай СБ Як їй яд; нн на
На ; Ей З то ВЕ то тт М : ! і ож, дик бо Я "В -к є ой б5 ше:
М-(4-Хлорфеніл)/3-(4-піридилметил)аміно)(4-піридил))карбоксамід
Сполуку з Приклада 17 змішали із Т00мг Мавн, у 20мл ЕЮН і прокип'ятили 5 хвилин зі зворотним холодильником. Розчинник випарили під зниженим тиском, а залишок очистили препаративною ТШХ. Мас-спектр (Ебж): 339 (МН); (Е8-): 337 (М-Н) 7; розрахунок: для Сі8Ні5СІНАО: 338,8.
Приклад 19 й ДИ- й Що . (1 ди ай с ста ил яке в дало, Кий дл д дя щі ска зже ї й й У й й Де той і ла
Е. ІТ з йди
УА х Н СЯ нн - с бетьд й і ; й с з
Ше я рент й
М-(3-Фтор-4-метилфеніл)/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід с
Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладах 17-18. Мас-спектр о (ЕБ-): 337 (М-Н)7; розрахунок: для С419Н.7ЕМ/О: 336,37.
Приклад 20 «і в Кт й: Е рак с гве : 2 й: щі Ба - з ї ще М і ТЕ ч-
М. сій й ре з
ЗК й а ; » я ТТ ї- й п Ж - 15 М-(4-Хлорфеніл)/2-(4-хінолілметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладах 17-18. Мас-спектр - (ЕБЮ: 389 (МАН); (Е5-): 387 (М-Н)7; розрахунок: для Со» Н.7СІМ;О: 388,86. - Приклад 21 (о) 20 Гея ск я й Не. дк "« й з Г зі ; ши ще ЩІ сла ге с жк ; тах Ей Бена пит 25 з. В й З - (Ф) ; , о | со
ЧЕ її г Тх сті швея
У (сх д- їй хи л: гей воєн са. 60 сіяв, те нний ти се
БО с. Га пет 0 65 М-(4-Хлорфеніл)/2-(б-хінолілметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладах 17-18. Мас-спектр
(Еб.ю: 389 (МАН) 7; (Е5-): 387 (М-Н); розрахунок: для СооН4і7СІМ,О: 388,86.
Приклад 22 шк Кит Бк я
КІ шо | Її ге те : ще ко дес | Ще я ще - й і їх й СЯ г | ртх
І; ПАК кння ся их Кей
М-(4-Хлорфеніл)(2-(4-піридилетил)аміно|-5-(3-тієніл)-(З-піридил))карбоксамід
Стадія А. Одержання 5-бром-2-оксинікотинової кислоти
Розчин гіпоброміду натрію готували шляхом повільного додавання 1,01мл (39,5ммоль, 1,Текв.) Вго протягом 5 хвилин до 40мл 5М Маон, попередньо охолодженого до 02С на льодяній бані. Розчин перемішали протягом 10 хвилин перед уведенням 5,0г (35,9ммоль) 2-оксинікотинової кислоти, помістили на масляну баню при 50 2С і перемішали. Другу порцію розчину гіпоброміду натрію приготували шляхом повільного додавання 1,01мл (39,5ммоль, 1,Текв.) Вго до 40мл 5М Маон на льодяній бані, до розчину добавили 2-оксинікотинову кислоту через 24год. нагрівання і розчин перемішали ще протягом 24год. Далі розчин охолодили до кімнатної температури, помістили на льодяну баню і підкислили концентрованою НСІ при перемішуванні. Осад, що утворився, с відфільтрували, промили і просушили; цільову сполуку отримали у вигляді твердого тіла майже білого кольору. Ге)
Стадія В. Одержання 5-бром-2-хлорнікотинової кислоти
Розчин 5-бром-2-хлорнікотинової кислоти, одержаної на Стадії А (8,3г, 38,1ммоль) і 40мл 5ОСІ» у 150мл круглодонній колбі помістили на масляну баню при 802С і перемішали при додаванні їО0мл ДМФА. Після цього розчин прокип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4год. при 80 9Сб і охолодили до кімнатної в температури. Надлишок ЗОСІ» видалили під зниженим тиском з утворенням жовто-коричневого залишку. (се)
Жовто-коричневий залишок помістили на льодяну баню і охолодили до 0 2С. 5ОСІ», що залишився, нейтралізували, а хлорвмісні сполуки осадили додаванням по краплях води. Осад профільтрували, промили і в -- результаті отримали цільову сполуку у вигляді твердого тіла світло-жовтого кольору. -
Стадія С. Одержання 5-бром-2-хлор-М-(4-хлорфеніл)нікотинаміду
До суміші 594мг (4,7ммоль, Текв.) 4-хлораніліну, 1,62г (8,5ммоль, 2екв.) ЕОС, 572мг (4,2ммоль, екв.) -
НОВІ Її 1,1мл (6б,Зммоль, 1,5екв.) ОІЕА у Ббмл СНоСІ» добавили 1,0г (4,2ммоль) 5-бром-2-хлорнікотинової кислоти зі Стадії В. Реакційну суміш залишили перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Реакцію зупинили додаванням води, органічний шар очистили за допомогою хроматографії (5095 ЕОАс у гексані) і в « 20 результаті отримали цільову сполуку світло-жовтого кольору. Мас-спектр (ЕБ): 347,0 (МАН); (Е5-): 345,0, ш-в с 347,0 (М-Н). . Стадія ОЮ. Одержання 5-(З-тіофен)-2-хлор-М-(4-хлорфеніл)нікотинаміду и?» З-Тіофенборну кислоту (204мг, 1,бммоль, 1,Текв.), ЗЗмг (0,2ммоль, 0,2екв.) РЯ(ОАс)» і 505мг (4,3ммоль,
Зекв.) КСО» добавили до розчину 5-бром-2-хлор-М-(4-хлорфеніл)нікотинаміду, одержаного на Стадії С, (500Омг, 4ммоль) у 2омл ДМФА. Реакційну суміш помістили на масляну баню при 502С і залишили перемішуватися -і протягом ночі. Після цього суміш профільтрували і очистили хроматографією при помірному тиску (30956 ЕЮАс у гексані). У результаті отримали цільову сполуку тієнілу у вигляді твердого тіла майже білого кольору.
Ше Стадія Е. Одержання М-(4-хлорфеніл)/2-(4-піридилетил)аміно1|-5-(3-тієніл)-(З-піридил))карбоксаміду - 4-(Аміноетил)піридин (1Омл) добавили у 2БбБмл круглодонну колбу, що містила 200мг (0,бммоль) о 50 5-(3-тіофен)-2-хлор-М-(4-хлорфеніл)нікотинаміду зі Стадії О. Розчин помістили на масляну баню при 8090 і залишили перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і після обробки "І водою очистили хроматографією при помірному тиску (8095 ЕЮАс у гексані); цільову сполуку отримали у вигляді твердого тіла світло-жовтого кольору. Мас-спектр (Еб-): 435,1 (МН); (Е5-): 432,8 (М-Н); розрахунок: для
Соа8НіеСІМАО 5: 434,95. 52 Приклад 23
ХНН плоть щ осі ни о т ді бо пою: по ск Ба Ко. зви 3 їй рев 65 | | Генія
М-(4-Хлорфеніл)/5-(4-метоксифеніл)-2-((4-піридилметил)аміно)|-(З-піри-дил))карбоксамід
Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 22. Мас-спектр (ЕвБж): 445,1 (МН); розрахунок: для СоБНоїСІМО: 444,92.
Приклад 24 пуху я
Дт
ІВ :
Бр ДИ ще НИ щік Зщех щи сирих дае
Е ї - ну б - КЕ лат ас вс тт "ще У я ій плен той сей ля Е і Я. йб:-сан
М-(4-Хлорфеніл)/5-бром-2-(4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))карбоксамід
Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 22, стадії А, В, С і Е.
Мас-спектр (ЕбБу): 419 (М.Н) (Е5-): 417 (М-Н); розрахунок: для Сі8НІаВгСІМАО: 417,69.
Приклад 25 щі: яко сч з лам: Со за ть есе й 29 за зн ій Біо о " арок Ф з чи:
Ех туя шо: си - "Ще ї- с Ї. зр ше сн
М-(4-ізопропілфеніл)/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід « 20 Стадія А. Одержання (2-хлор-3-піридил)-М-(4-ізопропілфеніл)карбоксаміду ш-в с До суміші 6,Зг хлорнікотинової кислоти, 5,2бмл 4-азопропіланіліну і 10мл ОСІЕА у 200мл СНЬСІ» добавили 10г
ЕБС ї 54г НОВІ. Реакційну суміш залишили перемішуватися протягом ночі, після чого її промили 100мл Ммаон, :з» 250мл НО і 100мл насиченого розчину Масі. Органічний шар просушили над Ма»зО, і випарили з утворенням (2-хлор-З-піридил)-М-(4-ізопропілфеніл)карбоксаміду.
Стадія В. Одержання хлоргідрату М-І(4-(ізопропіл)/феніл(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду й , й , й й Щі , - Суміш 1,5г (2-хлор-(З-піридил))-М-(4-ізопропілфеніл)карбоксаміду, одержаного на Стадії А, і 0,7/1мл 4-амінометилпіридину нагріли до 13022 і витримали при цій температурі протягом Згод. Реакційну суміш - охолодили і розбавили СН»есі» і двічі промили НО і насиченим розчином Масі. Органічний шар просушили над - Ма»зО, і випарили під зниженим тиском. Залишок очистили хроматографією із ЕЮАс і потім змішали із МеОнН і о 50 М НСІЕБО (2мл). Розчин випарили і в результаті отримали цільову сполуку. Мас-спектр (ЕБЖж): 347 (МН); (Е5-): 345 (М-Н); розрахунок: для С24НогМО: 346,18. "І Нижчеперелічені сполуки (Приклади 26-81) були синтезовані у спосіб, описаний у Прикладі 25, якщо не зазначено іншого. Включені деталі синтезу проміжних сполук.
Ф) іме) 60 б5 вівса» в ней сесть СМ п с сей 70 зшита ненейм очи врконсюю я - ек Збори. ИН ст ряди и плас В ах; пк а ув ст х ки
З АЕН п со ле й ВЕ В бетон ве МК З й я в
МІ ТУ же й "же Ж шко
Е З то саней дала Шк -о дес й
Бета . ши ! а о, сч й Як - ай я: ще ща вусів й (о) щі ще не с ші я жо
Бу ге: ЗІ па вх. -
Зі у вк шах Ф й сич С - о- дея Н. ! сект ша. « я де со ж вч ; Шйишн и » я ше. КЕ М п й сою зак. ВДЕНЬ. ВКЯВЕТНК Я ах прое зон, Кр ой -і сно ведекеня. ей й о ут ні - Щі: - ДИВ и ай ах
ФО" і ше парчі я ща -Е м лайн Я Ж
ГФ) НИ Но іме) бо бе осв совно: - зви щи: ШИ ввадея ишек ення зно ше, зедкдж, яки и о 0 Мой. орлнртеь тю ЖИВ» | Й ЩЕ вин, зай с: фшвекрих вн Б: й с подо вил не й жи як зо зв лює ре Ж я ВО со Я
Фе Н- они в а я нд бере сс са ЗИ що. й скит ще фу жояво ве ч о Кнв нкнся вда мА с тат я ее кій оче же о Ж же ж я ще здоее Б. «со ок:
По поши І й . г. газетні ч
Ши: ШІ Ше й лиш я В: зва ж «р: 1 т- -о с ;» -І -І шк
ФО 50 і (Ф) ко бо б5 в и,
ИН щ ше ШО жк че ШАХ й е те Ь с т; | ' - Ж с с В се вн тро я не «В Я БИ ОВ я пнякх ря: свою У я ши а щ зве В ЩЕ ЩЕ .. рт Я.Я І . см ч: Щи | що ше и: ШИШАИ шен сч плн веде сЕЕВ Ге) «Я сф хоч пз: плмех вому як п : прансит р з у
Ж п де й й вані «со
ЩІ пе т й цк у ьо сен В ША вх здо вке й - . Щ ЕМ датах, й пох . че
ШИ. жк м ин: ПИЙ; й яке ші с Приклад 67 2» ї
Поль, ЕН Же
Шар кос ак сне в, Ніж г: щу -і жа Же повар сс - в
У -й . Ї; шт. Ще р. І б 20 вар ЩО шт ШИ піший
Ще МК: зу Ше "м сей й у я ча 60 Т15-Фтор-2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))-М-(4-ізопропіл)феніл|карбоксамід т6-Хлор-5-фтор-2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))-мч-І(4-(метилетил)фенілІ|карбоксамід (5Омг, 0,125ммоль) із Прикладу 66 розчинили у ТОмл ЕН із 0,5мл ТЕА і добавили 5мг каталізатора 1095 Ра/С. Суміш перемішали при кімнатній температурі в атмосфері Но протягом 45хв., потім профільтрували через шар целіту, і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок екстрагували СНоСі» і насиченим водним розчином МансСоз. Органічний шар бо просушили над Ма»5О, і випарили з утворенням цільової сполуки. Мас-спектр: 365 (М'-1); розрахунок: для
Со Наї ЕМО: 364,42.
Приклад 68 я хін сей; соло
СИНЯ: хни: ЕК он 70 ЕХ пк .
ШЕ хе ско І ся ві Й те й "ві тя Ех, со : есе ій тань
Я нев 2-КПіридин-4-ілметил)аміно|-М-(4-третбутил-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ілІ(З-піридил)карбоксамід
Стадія А. Одержання 2-бром-1-третбутил-4-нітробензолу
МВ (125,0г, 697,5ммоль) повільно добавили до 750мл розчину ТЕА : НоБЗО, (5:1) і 100,0г (558,О0ммоль) третбутил-4-нітробензолу при кімнатній температурі. Розчин перемішали протягом 24год. і потім вилили на 5кг сч льоду. Суспензію, що утворилась, профільтрували, промили 200мл розчину Меон:НЬО (1:11) і просушилиу СО вакуумній шафі. Мас-спектр (ЕБб.к): 258,1, 260,1 (МАН); розрахунок: для С.оН42ВгМО»: 257,01.
Стадія В. Одержання 4-(2-третбутил-5-нітрофеніл)піридину
До розчину 8,6г (33,Зммоль) 2-бром-1-третбутил-4-нітробензолу і 7Омл толуолу в 150мл круглодонній колбі їм добавили 4,5г (36,бммоль) 4-піридилборної кислоти, З,8г (3,Зммоль) РЯ(РРПз)» і 13,8г (99,9ммол) К»СО». Розчин перемішали протягом 24год. при 802С і потім охолодили до кімнатної температури. Далі розчин профільтрували Ф через целіт і очистили флеш-хроматографією на кремнеземі (3096 Е(Ас/гексан). Одержана цільова сполука де мала вигляд твердого тіла жовтого кольору. Мас-спектр (ЕБ): 257,2 (МАН) 7; (Е5-): 255,2 (М-Н); розрахунок: для Сі5Ну6МоО»: 256,12. в
Стадія С Одержання 4-(2-третбутил-5-нітрофеніл)-1-метилпіридинію ї- 4-(2-Третбутил-5-нітрофеніл)піридин (2,0г, 7,5ммоль), одержаний на Стадії В, розчинили у їОмл ЕЮН у круглодонній колбі. Добавили ЗОмл Меї, і колбу помістили на піщану баню при 802 і прокип'ятили зі зворотним холодильником. Через бгод. розчин охолодили до кімнатної температури, і надлишок Меї і ЕН видалили у « вакуумі. У результаті отримали цільову сполуку у вигляді світло-коричневого твердого тіла. Мас-спектр (ЕБК): 40...271,2 (МАН); (Е5-): 269,2 (М-Н) 7; розрахунок: для Сі6НлеМ»2О»": 271,14. - с Стадія Ю. Одержання 4-третбутил-3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)аніліну "» 4-(2-Третбутил-5-нітрофеніл)-1-метилпіридиний (2,1г, 7,9ммоль), одержаний на Стадії С, розчинили у суміші " 1096 НоО/ЕЮН у 100мл круглодонній колбі. У колбу добавили 1,31г (23,4ммоль) тонкого залізного порошку і 460мг (8,бммоль) МН.СІ. Колбу помістили на піщану баню при 1002С і прокип'ятили зі зворотним холодильником.
Через 2год. розчин охолодили до кімнатної температури і профільтрували через целіт. Отриманий розчин - концентрували у вакуумі з утворенням жовтого твердого тіла і знову розчинили у 20мл безводного Меон. Розчин -І охолодили до 0е2С на льодяній бані і до нього повільно добавили 450мл (11,7ммоль) Мавн,. Після добавлення
Мавн, розчин охолодили до кімнатної температури і перемішали протягом З0хв. Розчинник концентрували у - вакуумі, залишок розчинили у СНоСі» і потім профільтрували. Розчин концентрували у вакуумі й у результаті (Ге) 50 отримали аморфне тверде тіло яскраво-жовтого кольору. Мас-спектр (ЕбБж): 245,2 (МАН) 7"; розрахунок: для ще С.6НодМ»:244,19.
Стадія Е. Одержання 2-Кпіридин-4-ілметил)аміно)|-м-І(І4-третбутил-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)феніл|(З-піридил)карбоксаміду
Цільову сполуку отримали із 4-третбутил-3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)іаніліну (Стадія 0) у спосіб, описаний у Прикладі 25. Мас-спектр (Ебж): 456,3 (МАН); (Е5-): 454,4 (М-Н); розрахунок: для СовНазМ5О:
Ф) 455,59. ко Приклад 69 60 б5 з ння и а з чКМ В і йе дак р «іх Ко я шиття
Ко ші ее 2 Е Я Мета . ЩІ
Бищік
ІМ-(3,4-Дихлорфеніл)(6-((2-морфолін-4-ілетил)аміно|-2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Суміш 18мг (0,044ммоль) М-(3,4-дихлорфеніл)(б-хлор-2-(4-піридилметил)аміно)-(З-піридил))карбоксаміду, приготованого із 2,6-дихлорнікотинової кислоти, і ЗОО0мкл 2-морфолін-4-ілетиламіну перемішали протягом 20год. с при 8026. Реакційну суміш очистили хроматографією на силікагелі з утворенням г)
ІМ-(3,4-дихлорфеніл)(6-((2-морфолін-4-ілетил)аміно|-2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду.
Мас-спектр (Е5Ю: 501 (МАН); (Е5-): 499 (М-Н)7; розрахунок: для Со4НовСіоМеО»: 500,15.
Приклад 70 м ней: щі ни не» ісе)
І а же ее і й що А т де сийняе: ИЙ: - ле Шо ай їх Б їх . с 10 ся З я Як ц АБИ п » м зле ши
М-(4-«(Морфолін-4-ілметил)фенілі--2-К4-піридилметил)аміно)|-(З-піридил))карбоксамід
Стадія А. Одержання 4-((4-нітрофеніл)метил|морфоліну - І Суміш 648мг (3,О0ммоль) нітробензилброміду і 522мг (б,0ммоль) морфоліну в СНЬСІ» перемішали протягом -1 БбБгод. при кімнатній температурі. Білий осад відфільтрували, а фільтрат концентрували з утворенням 4-К4-нітрофеніл)метил|морфоліну у вигляді твердого тіла, яке використовували на наступній стадії без -й додаткового очищення. о 50 Стадія В. Одержання 4-(морфолін-4-ілметил)феніламіну
Суміш 220мг (1,0ммоль) 4-(4-нітрофеніл)уметил|морфоліну, одержаного на Стадії А, 279мг (5,О0ммоль) "і залізного порошку ЗОмг (0,7ммоль) МНАСІ у Змл ЕЮН і З мл НО перемішали протягом 4год. при 8020. Розчин профільтрували, концентрували, і в результаті отримали сирий 4-(морфолін-4-ілметил)феніламін, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія С. Одержання М-(4-морфолін-4-ілметил)фенілІ-(2-(4-піридилметил)аміно|-(З-піридил))карбоксамід о Цільову сполуку отримали із 4-(морфолін-4-ілметил)феніламіну (Стадія В) у спосіб, описаний в Прикладі 25.
Мас-спектр (Еб'к): 404 (МАН); (Е5-): 402 (М-Н); розрахунок: для СооНокМ4О»: 403,20. де Приклад 71 60 б5
Кл я У у з т сн оре я) ВА й Ц, ке: я " я ід я тк тн пес ї "5 й
ШЕ я ШЕ дж м ших НЩеекаєяк у | й: Х вида:
М-(4-2-Гретбутокси)карбоніламіно|)етил)феніл)/2-(4-піридилметил)аміно)-(З3-піридил))карбоксамід
Стадія А. Одержання (третбутокси)-ІМ-(2-(4-нітрофеніл)етилІкарбоксаміду
Суміш 1,01г (5,Оммоль) 2-(4-нітрофеніл)етиламіну і 1,09г (5,0ммоль) дитретбутилдикарбонату в 20мл СНосСі» і 20мл 1М МаонН перемішали протягом 20год. при кімнатній температурі. Суміш екстрагували за допомогою
СНьЬСІ», промили насиченим розчином Масі і просушили над Мо95О,. Після фільтрування і випаровування отримали (третбутокси)-М-(2-(4-нітрофеніл)етилІкарбоксамід, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія В. Одержання М-(2-(4-амінофеніл)етил)третбутокси)карбоксаміду с
Суміш 57Омг (2,15ммоль) (третбутокси)-М-(2-(4-нітрофеніл)етилІкарбоксаміду, одержаного на Стадії А, 602мг о (10,75ммоль) залізного порошку і 82мг (1,5ммоль) МНАСІ у бмл ЕЮН і бмл НО перемішали протягом 4год. при 8020. Розчин профільтрували, концентрували і в результаті отримали сиру сполуку, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія С. Одержання М-І(4-морфолін-4-ілметил)фенілі/2-К4-піридилметил)аміно)-(З-піридил))карбоксаміду -
Цільову сполуку отримали із М-(2-(4-амінофеніл)етил)І третбутокси)карбоксаміду (Стадія В) у спосіб, с описаний в Прикладі 25. Мас-спектр (Е5Ю: 448 (МАН); (Е5-): 446 (МН); розрахунок: для СовНооМвОз: 447,23.
Приклад 72 «- риса де МАЙ -
ЗБ з « й тік КА М: ча
Бена Я й сей те « сайт іч сте ж - п т не в ще ре -5 у .
Пори р: ско ТИЙ - зад,
С т ще се у - з - на нкя
НЯ
(є) 50 І-І(4-(2-Аміноетил)фенілІ(2-К4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))карбоксамід . До розчину 9бмг (0,22ммоль) і М-(4-2-Ктретбутокси)карбоніламіно|етилуфеніл)/2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду (Приклад 71) у Змл СНЬСІ» добавили Змл ТРА. Суміш перемішали протягом Згод. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували і просушили у вакуумі Кк! утворенням
М-І(І4-(2-аміноетил)фенілі(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду. Мас-спектр (Еб: 348 (МН); (Ф. (Е5-): 346 (М-Н)7; розрахунок: для СооНоїМБО: 347,17. ко Нижчеперелічені сполуки (Приклади а-т) були синтезовані у вищеописаний спосіб, якщо не зазначено іншого. во а). М-ІЗ--Азетидин-3-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід.
Б) 2-К2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)аміно)|--ІЗ,З-диметил-1-(піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іліні котинамід. МАН 512,3; розрахунок: 511,7. с) М-ІЗ-(Піперазин-1-карбоніл)-5-трифторметилфеніл/|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН 485,3. а) б ІМ-(1--2-Аміноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-(2-метоксипіридин-1-ілметил)аміно|нікотинамід.
МН 4611. е). М-(1--2-Аміноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід.
МН 431,4.
У (5)М-ІЗ-(Піролідин-2-ілметокси)-4-пентафторетилфеніл|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН 522,6; розрахунок: 521,5. 9) (Кк) М-ІЗ-(Піролідин-2-ілметокси)-4--рифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН 472,6; розрахунок: 471,5. "У (Кк) 0 М-ІЗ-«Піролідин-2-ілметокси)-4-пентафторетилфеніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН 70 522,3; розрахунок: 521,5.
І) (5) М-ІЗ-««(Піролідин-2-ілметокси)-4-трифторметилфенілІ-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН 472; розрахунок: 471,5.
Ї) (5) М-ІЗ-(Піперидинілокси)-5-трифторометилфеніл/|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МН 472; розрахунок: 471,5.
Ю М-К2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-(З-(піперидин-4-ілокси)-5о-трифторметилфеніл|нікотинамід.
І) М-4-Третбутил-3-(2-(піперидин-4-іл)уметокси|феніл)-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН 474. т) М-4-Третбутил-3-(2-(піролідин-2-ілметокси)фенілі|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН 460. п) 2-КМетоксипіридин-4-ілметил)аміно)|-М-(З-(піролідин-2-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід. о). М-(3,3-Диметил-1-піролідин-2-ілметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід.
Приклад 73
Б нив Н о фа ра з з) ї ве Бій я й «Ка МИ Ге й е Ши й т я т о й КЕ її т а З - | |. тек ши я
Е щу і і |; й ч- и "ЗК. ї-
Я УК в. й т я ДЯ пЕ 7 ве я рення : ЩЕ вх ще бився « й т с І-(4-«Третбутил)-3-нітрофенілфеніл|(2-К2-піридилметил)аміно)|-(З-піридил))карбоксамід . Мас-спектр (Ев'к): 406 (МАН); (Е5-): 405 (М-Н); розрахунок: для Со2НозМ»5Оз: 405,18. и? Приклад 74
Ат Биш
АК оо же, ОЙ ї ий й с Ж --дь Е Е що ку ; і ву ка і ев ва сх і що. я я віча з ВЕ ВНУ. (Ф) їх ЖЕ. ви і ій й дл л ке сх Я т (З г :: НЕ -
Ще они во 3, й й
Ії я
ІМ-ІЗ-Аміно-4-(третбутил)феніл|-2-(2-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Суміш 100мг (0,25ммоль) М-(4-(третбутил)-З-нітрофеніл|(2-К2-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду (Приклад 73), б9мг (1,25ммоль) залізного порошку, 1Омг (0,17ммоль) МНАСІ у 0,5 ЕН і О,5мл НоО перемішали 65 протягом 4год. при 80 2С. Реакційну суміш профільтрували, концентрували, очистили хроматографією і в результаті отримали цільовий продукт. Мас-спектр (ЕбБж): 376 (МН); (Е5Б-) : 374 (М-Н); розрахунок: для
СооНоБМБО: 375,21.
Приклад 75
Ук у що т ша си НК ща їх свй п й й тя чо ; ня Я. 170 БДКХ той я нив
ОО
7 одаш : я жк
Як зу
Ж тю Шо тай
КЕМІ йг
ІМ-(4-(Ізопропіл)фенілІ--2-(2-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Мас-спектр (Ек): 347 (М.Н); (Е5-): 345 (М-Н); розрахунок: для С24НогМуО: 346,18.
Приклад 76 | | Ге! са БІ (8)
ЩЕ уст вскнтню с ВВУДіНИ я й Б р манія Е : Я з че й гі ші ШЕ - це м я ще 5
Шк сій інн - с М-(3-Аміносульфоніл-4-хлорфеніл)-12-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід :з» Мас-спектр (Ек): 418 (МАН); (Е5-): 416 (М-Н); розрахунок: для Ся8НівМ5Оз: 417,07.
Приклад 77 - сь
Я Ен, - ле в ян В - ув Оу мо чий р (о) НЕ НИ ві з, и и п ше:
У е: ЗИ бак лак кі ше ковкий; З я 5
Ж Неон в. 52 р поз ще сувее м Тк є. ее ко Ві: ча не 60 ит
М-(3-(4-Метилпіперазиніл)сульфоніл|фенілу2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Стадія А. Одержання 3-((4-метилпіперазиніл)сульфоніл/|-1-нітробензолу
Суміш ббамг (3, Оммоль) З-нітробензолсульфонілхлориду і бООмг (б,0ммоль) метилпіперазину в ЕЮН перемішали протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували і розтерли в ЕТО до 65 утворення 3-(4-метилпіперазиніл)сульфоніл|-1-нітробензолу у вигляді жовтуватого твердого тіла, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія В. Одержання 3-(4-метилпіперазиніл)сульфоніл|феніл аміну 3-К4-Метилпіперазиніл)сульфоніл|феніламін синтезували із 3-(4-метилпіперазиніл)сульфоніл|-1-нітробензолу (Стадія А) у спосіб, описаний у Прикладі 74, і
Використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Мас-спектр (ЕбБ-): 256 (МАН); розрахунок: для С44Н.7М505: 255,10.
Стадія С. Одержання М-І4-(морфолін-4-ілметил)фенілІ(2-К4-піридилметил)аміно|-(З-піридил))карбоксаміду
Цільову сполуку отримали із 3-(4-метилпіперазиніл)сульфоніл|феніламіну (Стадія В) у спосіб, описаний в
Прикладі 25. Мас-спектр (Ебк): 467 (МАН); (Е5-): 465 (М-Н); розрахунок: для СозНовМеОзе: 466,18. 70 Приклад 78 ся ЩОБ й рах пи се а ЗВ зх
І як і : 'в ще ще Ю а ння й я че
З. сх я яв че в , «дя Я і у Кона з у аз о с З ще вх сив р Є бдшоте
Ї я ії й р КМ
Шен о
М-(4-(1,1,2,2,2-Пентафторетил)феніл|-2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід «-
Стадія А Одержання 4-(1,1,2,2,2-пентафторетил)феніламіну м 1-Нітро-4-(1,1,2,2,2-пентафторетил)бензол синтезували у спосіб, описаний у МШойп М. ЕгезКов, Зупіпейс Сотптипісайопв, 18(9), 965-972 (1988). Сполуку відновлювали за допомогою Бе, як описано в Прикладі 74. ї-
Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія В. Одержання ІМ-(4-(1,1,2,2,2-пентафторетил)феніл|-42-К4-піридилметил) аміно)(/З-піридил))карбоксаміду «
Цільову сполуку отримали із 4-(1,1,2,2,2-пентафторетил)феніламіну (Стадія А) у спосіб, описаний в Прикладі 25. Мас-спектр (ЕБ'ж): 423 (М.Н); (Е5-): 421 (М-Н); розрахунок: для СооНі5МеЕМО: 422,12. - с Приклад 79 т пи ке у и пи ви ви КУ сон НЕ Ша. Й
СК нн я - 2. 1 с ве СН
Ж що ли АЛЕ ре ИН ЩА З ПТ бе ею ЗК сноія
В. війни ре - Біо я Ку: пої В Те МЕ ее
Фо зоййкдпи тю: т ; що жа і
Б и, і В сов това а: с ЗЦЕОВИ пт, І: ЇУ 7 Її ї (Ф) он В
Я: во т релі Ек
ІМ-І4-(1,1 2 2,3,3,4,4,4-Нонафторбутил)феніл|-(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Стадія А. Одержання 4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутил)феніл аміну
Цільову сполуку отримали у спосіб, описаний в (|МУ.А. Сзгедогу еї., аЇ.,, У. Мей. Спет., 1990, 33, 2569-25781.. 1-Нітро-4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутил)бензол відновлювали за допомогою Бе, як описано в бо Прикладі 68, Стадія О, і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія В. Одержання
ІМ-І4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутил)феніліІ--2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду
Цільову сполуку отримали із 4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутил)феніламіну (Стадія А) у спосіб, описаний в
Прикладі 25. Мас-спектр (Ебж): 523 (МАН); (Е5-): 521 (М-Н); розрахунок: для Со2НуіБЕРеМАО: 522,37,
Приклад 80 са кв й - р їй йй ри йкое у й Етяесай в й
Е
Р. сов: с о
В з б: ЩІ Ше чі:
НЕ з сю у: ля ШК ї т бе «Ина кв сот .
КО ЖЕ :
КЗ Е.
ЖЕ
ЕК я : с Н -е її З я гарна : ща 5 й
ІМ-(4-(Ізопропіл)феніл|(2-((2-(1,2,4-триазоліл)етил)аміно)(З-піридил))карбоксамід ісе)
Стадія А. Одержання 2-(1,2,4-триазоліл)етиламіну «-
Суміш 90Омг (бммоль) (третбутокси)-М-(2-хлороетил)карбоксаміду, б90мг (1Оммоль) 1,2,4-триазолу і 1,06г (ІОммоль) Ма»гСО3 у ДМФА поставили на перемішування протягом ночі при 100 «С. Суміш профільтрували і ї- Концентрували з утворенням масла. Утворене масло обробили 10мл ТРА і перемішали протягом Згод. Реакційну суміш концентрували і в результаті отримали цільову сполуку, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія В. Одержання М-(4-(метилетил)феніл1/2-(2-(1,2,4-триазоліл)етил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду «
Цільову сполуку отримали із 2-(1,2,4-триазоліл)иетиламіну (Стадія А) у спосіб, описаний в Прикладі 25. Мас-спектр (ЕБ'ж): 351 (МН); (Е5-): 349 (М-Н); розрахунок: для С19НооМеО: 350,19. шщ с Приклад 81 г» садах о ж
Є ЕЕ ! як зн а: ак Яд «ІДЕ -і Й би г й хи со ся ес со Медея з ах т -і Кі: іх М зу рек Мане
Е ! Я СиялКх ш нене ді: за» Я Я - ще М г в я - пкдвін з шо ев (2-42-(2-Піридиламіно)етиліаміноХЗ-піридил))-М-(З-"трифторметил)феніл|карбоксамід іФ) Стадія А. Одержання 2-(2-піридиламіно)етиламіну ко Етилендиамін (бг, О,Тмоль) і 2-фторпіридин (10г, О,Тмоль) гріли протягом ночі при температурі 120 26.
Реакційну суміш охолодили, а залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 60 Стадія В. Одержання (2-12-(2-Піридиламіно)етилІаміноХЗ-піридил))-М-ІЗ-"трифторметил)феніл|карбоксаміду
Цільову сполуку отримали із 2-(2-піридиламіно)детиламіну (Стадія А) у спосіб, описаний в Прикладі 25.
Мас-спектр (Ев'ж): 402 (МАН); (Е5-): 400 (М-Н); розрахунок: для СооНівЕзМ5О: 401,15,
Приклад 82 б5 я зйй Бе й Ше Бо в ЩЕ і ЯН: і : ї Е: як виг же вс по ше се Й 7 т р ях й ше ба СВ й З но кЯк й се 2-КПіридин-4-ілметил)аміно|-М-(З-трифторметилфеніл)нікотинамід
Стадія А: Одержання (2-хлор(З-піридил))-М-(З-трифторметилфеніл)карбоксаміду 2-Хлорпіридин-3-карбонілхлорид (18,02г, 0,1-2моль) у 100мл СНоСіІ» по краплях (через додаткову лійку) добавили до перемішуваного розчину 15,00г (0,09Змоль) 3-(трифторметил)аніліну і 24,39мл (0,14моль) ОІЕА у 5ООмл СНьЬСІ» при 02С. Суміш поступово нагріли до кімнатної температури. Процес реакції тривав 18год. По закінченні реакції суміш промили декілька разів насиченим водним розчином МансСо»з і насиченим розчином сч ре масі. Органічний шар очистили на силікагелі за допомогою суміші ЕЮдАс/гексан (2:1) як елюента й у результаті отримали цільовий амід у вигляді твердого тіла білого кольору (26,08г). Мас-спектр (Еб'ї): 301 (Ма-1); (Е5-): (о) 299 (М-1)7; розрахунок: для С43НаСІРзМ2О: 300,03.
Стадія В. Одержання хлоргідрату
М-ІЗ-трифторметилфенілі|(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду ча зо Амід (10,0г, 0,03Змоль) (Стадія А) і 10,81г (0,1Омоль) 4-амінометилпіридину змішали і піддали нагріву протягом 4год. при 12020. Після охолодження до кімнатної температури залишок розчинили в Е(Ас і промили ре) декілька разів насиченим водним розчином МанНсо» і насиченим розчином Масі. Органічний шар просушили над о /-/спе
Ма»5зО, і випарили. Сире жовте масло очистили на силікагелі за допомогою Е(Ас як елюента й у результаті отримали бурштиново-жовте масло (10,9г). Вільну основу розчинили у 20мл Меон і обробили етерним розчином -
Зв НС (Текв). Розчин випарили до одержання твердої білої солі. Сіль НСІ просушили у вакуумі при 309 протягом ч- 24год. Мас-спектр (ЕБ'ю): 373 (М-1)7; (Е5-): 371 (М-1)7; розрахунок: для С9Н.5ЕзМуО: 372,12.
Нижчеперелічені сполуки (Приклади 83-138) були синтезовані у спосіб, описаний у Прикладі 82, якщо не зазначено іншого. Включені деталі синтезу проміжних сполук. « - с ;» -І -І - б 50 що
Ф) іме) 60 б5 ач ж що Би ва ї І о, в 5 ж як не є я де . щи , й Ви я півоній й ее зв іх й я з са й с
Б щі. а а Ше о жона ш в ще ч
Зо Ге Те) уча в. ій пи ек ке Ши к ікон ня й ше ї-
Деяк ші с з -І -І шк б 50 що
Ф) іме) бо б5
, пежка т сливи ж зв ї ; сни ля що чх Н ве хз НАДЯ селян я о ВВ «ВВ ще ч ца ще ре є: зашний дяк о | Ш в ИНА НИ ШЕ ШЕ. я каш ШЕ я ке пед і "фев ст дек " : - В
КЕ ши Ши ше НН о
М МНН с сш НН Ф жо ВИТ ще що ї- шов о ВИ ООЯозще "5 « 20 Мате З7З с ;» -І -І як
ФО 50 "ч 52 о іме) 60 б5 ши Б Неси ШИН Я НН знов сукню Й- сей Шен ., сля ще не я й й ю й у Бо вне й не и М з пли о й й ве вай і шк ря сч 2 тр зв Кт з нен о й вва: ШО Що зе зи «ВЕ ш ж в - зо ЗЕ шк ше ШЕ НН М дл « с св Й зх ле
Мо вк Ж й з -І біт лов Бо
В. нн МЕ с» 5 В ЯН Ж ко, ВЕ» - роя с ІН -зй я Ва. ю ще наш ши ши; ща НА КНЕ; ее, я й НИ
Приклад 122 б5 дн Ах ИН со
Бл і т подій Я ся й т се
ЯН ЩЕ Же її і р 2 ер ле Вони сш В З. "ве со НК З Біне й ен б се шву с Гд Я х ї 70 мя зв СВІЙ ' ще » Н с ! й
М-(4-Феноксифеніл)(2-(2-піридил)етил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Мас-спектр: 411 (М.-1); 409 (М-1); розрахунок: для Со5Но26 МО»: 410,17.
Приклад 123 що
Тс ше жен ще и ще: ши ше см за тв свв: й зо М ері Я щи «со а СИНЄ син - і 2-КБензо|БІгіофен-3-ілметил)аміно|(З-піридил))-М-(4-феноксифеніл)карбоксамід «
Мас-спектр (ЕбБук): 452 (М-1)7; (Е5-): 450 (М-1). Розрахунок: для С27Но4МаО»5: 451,14.
Приклад 124 й шщ вк ЗД га Не ее тю. й М
ФО б
Б шій "і б, ми не що. дешх в ж В
ЩА зе
ГФ) " сія ТК :
ГІ М-42-(2--(Диметиламіно)етокси|-5-(тертбутил)фенілн2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Стадія А. Одержання 42-(4-(третбутил)-2-нітрофеноксЦетил)диметиламіну во До суміші 2г 2-нітро-4-третбутилфенолу, 1,3г М,М-диметилетаноламіну і 4г РРИз у ХоОмл ТГФ добавили 2,бмл
ОЕАО. Реакційну суміш перемішали протягом год. при кімнатній температурі, розбавили 5бОмл Ес і двічі промили 1М НС. Водний шар нейтралізували Мансо», двічі екстрагували ЕЮАс і промили НоО і насиченим розчином Масі. Органічний шар просушили над Ма»5О, і випарили до утворення 12-(4-(третбутил)-2-нітрофеноксі|етилідиметиламіну, який використовували на наступній стадії без додаткового бе очищення.
Стадія В. Одержання 42-(4-(третбутил)-2-амінофеноксЦетил)диметиламіну
12-ІД-(третбутил)-2-нітрофеноксі)етиліудиметиламін (Стадія А) гідрували в атмосфері Н 5 з утворенням 12-(4-(третбутил)-2-амінофеноксі|етилідиметиламіну, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія (Ф Одержання
М-2-(2-(диметиламіно)етокси|-5-(третбутил)фенілн2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду
Цільову сполуку одержали із 42-(4-(третбутил)-2-амінофеноксі| етиліу'диметиламіну (Стадія В) у спосіб, описаний у Прикладі 82. Мас-спектр (ЕбБ'к): 448 (МАН); (Е5-): 446 (М-Н); розрахунок: для СовНаззМьО»: 447,26.
Приклад 125 й 70 а ще КЕ
Бу св с. В й я. то їх у: шини щи ШИ Я . й ша ен, "ай й щи вк мя у: ни Шо се з м
Ж : ох -й ши
І-(І4-«Третбутил)-3-(4-метилпіперазиніл)феніл|(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Стадія А. Одержання 1-(2-(третбутилфеніл|-4-метилпіперазину -
Суміш 5,4г 2-третбутиланіліну і 7г М-метил-біс-(2-хлороетил)амінхлоргідрату гріли протягом 8год. при 17026. Ге
Реакційну суміш профільтрували, а фільтрат випарили у високому вакуумі. Залишок змішали із 200мл ЕЮАс і 200мл НьЬО і двічі екстрагували ЕЮОАс. Об'єднаний органічний шар промили насиченим розчином Масі, - просушили над Ма»5О, і випарили до утворення сирого 1-(2-(третбутилфеніл)|-4-метилпіперазину, який ї- використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія В. Одержання 1-(2-(третбутил)|-5-амінофеніл|-4-метилпіперазину -
Сирий 1-(2-(третбутилфеніл)|-4-метилпіперазин (260Омг) (Стадія А) перемішали з Змл Н.зО, при 02С і до суміші повільно добавили 1,2мл НМОз. Реакційну суміш нагріли до кімнатної температури, перемішали протягом 30 хвилин і вилили на лід, після чого повільно нейтралізували К»СОз. Розчин екстрагували ЕЮАс три рази, « промили НьО і потім насиченим розчином МасСі, просушили над Ма»зО, і випарили під зниженим тиском. 70 Залишок очистили хроматографією і виділили 2бОмг 1-(2-(третбутил)-5-нітрофеніл|-4-метилпіперазину, який 8 с гідрували Но, одержавши 1-(2-(третбутил|-5-амінофеніл)-4-метилпіперазину. ; з» Стадія С. Одержання
ІМ-(4-(третбутил)-3-(4-метилпіперазиніл)фенілІ(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду
Цільову сполуку отримали із 1-(2-(третбутил|-5-амінофеніл|-4-метилпіперазину (Стадія В) у спосіб, описаний в Прикладі 82. Мас-спектр (ЕвБ'ж): 459 (М.Н); (Е5-): 457 (МН); розрахунок: для С27НаАМеО: 458,28. їх Приклад 126 я
Й ва дн ВВ - із й що й и й й ій Як
ГФ) Де рані що ар: к їсе В
ІМ-І(3--4-Метилпіперазиніл)фенілІ(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід 65 Стадія А. Одержання 3-(4-метилпіперазиніл)феніламіну
Цей проміжний продукт синтезували із З-нітроаніліну у спосіб, описаний в Прикладі 130.
піридил))карбоксаміду
Стадія В. Одержання М-(3-(4-метилпіперазиніл)Феніл|(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду
Цільову сполуку отримали із 3-(4-метилпіперазиніл)феніламіну (Стадія А) у спосіб, описаний в Прикладі 82.
Мас-спектр (Ек): 403 (М.Н); (Е5-): 401 (М-Н); розрахунок: для СозНовМеО: 402,22.
Приклад 127 я: тя ж уко зе Ан є 5 Ви св оон во Мк Ка сек ще і ро, ЩЕ ей Б. й за такти. ще З ге їй Бе. ще лій т се Кт т
ІМ-(4--4-Метилпіперазиніл)феніл)(2-(4-піридилметил)аміно|(З-піридил))формамід
Стадія А. Одержання 4-метил-1-(4-нітрофеніл)піперазину сч 1-Фтор-4-нітробензол (З3,0г, 0,021моль) і 6б,9в8мл (0,6Змоль) 1-метилпіперазину змішали і піддали нагріву протягом 48год. при 9020. Після охолодження до кімнатної температури коричнева масляниста речовина, що і) утворилась, затверділа. Сирий матеріал очистили рекристалізацією із суміші ЕСОН/гексан і в результаті отримали цільову сполуку у вигляді твердого тіла оранжевого кольору (3,59г). Мас-спектр (ЕК): 222 (МТ); (ЕБ-): 220 (М-1)7; розрахунок: для С44Н415М3О»: 221,12. -
Стадія В. Одержання 4-метил-1-(4-амінофеніл)піперазину с 1-Метил-1-(4-нітрофеніл)піперазин (2,0г, Уммоль) (Стадія А) і 200мг 1095 Ра/С добавили до 5Омл суміші
ЕЮН/Меон (1:11) при кімнатній температурі. Реакційну суміш поставили на перемішування протягом ночі в - атмосфері Но. Суміш профільтрували через целіт, і фільтрат концентрували під зниженим тиском; цільову М сполуку отримали у вигляді масла світло-жовтого кольору. Речовину використовували у наступних реакціях без
Зо очищення. Мас-спектр (Е5): 192 (Ма-1)7; (Е5-): 190 (М-1)7; розрахунок: для С.44Н.7Ма: 191,14. в.
Стадія С. Одержання ІМ-І4-(4-Метилпіперазиніл)феніл/(2-(4-піридилметил)аміно1З3-піридил))формаміду
Цільову сполуку отримали із 4-метил-1-(4-амінофеніл)піперазину (Стадія В) у спосіб, описаний в Прикладі 82. Мас-спектр (Еб'к): 403 (М.Н); (Е5-): 401 (М-Н); розрахунок: для СозНовМеО: 402,22. «
Приклад 128 10 пит т ;» й І, й Е ' і Е ще пед що за й є й -в е ре дО ОРЕ нти з ЯАй» 75 : г р - і пла тк я ее й якій ві " ошннех що - ій я пане х ен б 20 "р я - М Щ й й. с Що по, ї "ПІ Е 5 зв и М
ІМ-(1-41-Метил-(4-піперидил))індолін-6-ілЛ(2-К4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))карбоксамід о Стадія А. Одержання 1-(1-метил(4-піперидил))-6-нітроіндоліну 6-Нітроіндолін (5г) розчинили у 200мл дихлоретану, і до розчину добавили 5г М-метил-4-піперидону, а потім 60 127 Мавн(ОАс)з і їмл льодяної АСОН. Суміш поставили на перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Далі до суміші добавили 200мл насиченого розчину МаНСОз і перемішали протягом год.
Приготовану таким чином суміш розділили у ділильній лійці, органічний шар екстрагували однократно насиченим розчином Мансо» і однократно-насиченим розчином Масі. Кінцевий органічний шар просушили над Мазо,, профільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили флеш-хроматографією на силікагелі із бо сумішшю ЕТшН/Меон (2:1) і в результаті отримали масло оранжевого кольору. Мас-спектр: 262 (М); розрахунок: для С4АНіоМаО»: 261,32.
Стадія В. Одержання 1-(1-метил-4-піперидил)індолін-б6-іламіну 1-41-Метил(4-піперидил))-6-нітроіндолін (Зг) (Стадія А) розчинили у ї100мл Меон їі розчин барботували Мо протягом 10хв. Потім добавили 200мг 1095 Ра/С, і суміш залишили перемішуватися протягом ночі в атмосфері
Но». Після цього суміш профільтрували через целіт і концентрували у вакуумі. У результаті отримали масло світло-жовтого кольору. Мас-спектр: 232 (М.ї1); розрахунок: для С44НоїМа: 231,34.
Стадія С. Одержання М-(1-(1-метил-(4-піперидил))індолін-б-іл)(2-(4-піридилметил) аміно)|(З-піридил)) формаміду
Цільову сполуку приготували із 1-(1-метил-4-піперидил)індолін-б6-іламіну (Стадія В) у спосіб, описаний в 7/0 Прикладі 82. Мас-спектр: 443 (Мат); розрахунок: для СовНзоїмеО: 442,56.
Приклад 129 іо ет: - й если ще з ; й лов З 5 ЗИ : Й шк і Я В ща: Же й - чи о Й Щ "Я с -й -
Бест і ; я стола ке а ЩІ та Я ї дес ке ї ше; а - й : гі де с
ІМ-(1-41-Метил-(4-піперидил))індолін-6-іл|(2-(2-(З-піридил)етил)аміно)(З-піридил))карбоксамід «-
Мас-спектр: 457 (М.-1); розрахунок: для С27Нао МО: 456,58.
Приклад 130 в. окжксаЙ плствся - шо ше й : СІЙ 2 сх сей ся пін 1 с тань ее Я, ;» І ш Книш КЕ. й ос жк . тяг населен ол п
Де я й Бе ля Не Я я КУ схеми хі т сс: 1 Я ї
ЗК ху ЕК Ще с їх о - З -І ней Бе шо В
Б Я са З шо ре Що сх летей їй - З г ву їн -ч І-(/1--2-Піперидилетил)індолін-6-іл./2-К(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Стадія А. Одержання 1-(6б-нітроіндолініл)-2-піперидилетан-1-ону 6-Нітроіндолін (2,5г) розчинили у 200мл СН»оСІ» і добавили 2,5г ОІЕ А. Суміш охолодили до 02С на льодяній 5 бані. Долили по краплях 1,7г хлороацетилхлориду в 20О0мл СН 2Сі» протягом 1Охв., і суміш залишили перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш екстрагували насиченим розчином Мансо » і (Ф) насиченим розчином Масі. Кінцевий органічний шар просушили над МаозО,, профільтрували і концентрували у
Ге вакуумі. Сирий продукт очистили флеш-хроматографією на силікагелі із сумішшю гексан/Ег(ОдАс (3:2) і в результаті отримали масло жовтого кольору (1,4г), яке добавили до 5мл піперидину, і потім добавили 10Омг Маї. во Суміш піддали нагріву протягом ночі при температурі 702С, концентрували у вакуумі і екстрагували ЕЮАс і насичений розчин МансСоОз. Органічний шар просушили над Ма5О,, профільтрували і концентрували у вакуумі.
Сирий продукт очистили флеш-хроматографією на силікагелі сумішшю ЕТАс/Меон (9:1) і в результаті отримали масло жовтого кольору. Мас-спектр: 290 (М'-1); розрахунок: для С45Нл9МаОз: 289,33.
Стадія В. Одержання 1-(2-піперидилетил)індолін-б-іламіну 65 1-(6-Нітроіндолініл)-2-піперидилетан-1-он (1,6г) (Стадія А) розчинили у 100мл Меон, і суміш барботували М» протягом 1О0хв. Добавили 200мг 1095 Ра/С, і суміш залишили перемішуватися протягом ночі в атмосфері Н 5
Після цього суміш профільтрували через целіт і концентрували у вакуумі з утворенням жовтого твердого тіла. 400мг цього продукту розчинили у 20мл безводного ТГФ, долили по краплях 5мл 1М розчину борану в 1 Ф, і суміш залишили перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Реакцію припинили за допомогою
Меон, добавили 100Омг Маон і гріли ЗО хвилин при 702С. Кінцеву суміш концентрували у вакуумі і екстрагували
ЕЮАс і насиченим розчином МанНсСоО»з, органічний шар промили насиченим розчином Масі. Отриманий органічний шар просушили над М950,, профільтрували і концентрували у вакуумі. У результаті отримали масло жовтого кольору. Мас-спектр: 246 (М'-1); розрахунок: для С45НозМа: 246,36.
Стадія С, Одержання М-(1-(2-піперидилетил)індолін-6-іл|(2-К4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))карбоксаміду 70 Цільову сполуку отримали із 1-(2-піперидилетил)індолін-б-іламіну (Стадія В) у спосіб, описаний в Прикладі 82. Мас-спектр: 457 (М.ї1); розрахунок: для С27На»М6О:456,58.
Приклад 131 еле де
Кх дк в; лен б енй Бе й: й в с;
Ше Кі носія веж І їй й Я, І м певних «г "а и ьо
І-(1--2-Піперидилацетил)індолін-б-іл|(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід - 30 Мас-спектр: 471 (М.-1); розрахунок: для С27НазоМеО»: 470,57.
Приклад 132 ї-о «- . тльия й 35 Я рик Кн МЕ ще в. - сій ря й Мія я ся к й І: ван в ї « ;» 4 як ривюріннсехх У пе тій
Ше Ж сек ж НИ Р Ш: ї те дк я є -і ре ем о 50 зд
І-ІЗ,3-Диметил-1-11-метил(піперид-4-ил)індолін-6-іл/2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Що Стадія А. Одержання М-(2-бром-5-нітрофеніл)ацетаміду 2-Бром-5-нітроанілін (10г) розчинили у Хб0Омл СНоСі»о, до суміші добавили 6б,бг ОІЕА і 100мг ОМАР. Суміш охолодили до 02С на льодяній бані і долили по краплях 4г ацетилхлориду в 5Хомл СН Сі». Суміш перемішали протягом Згод. при кімнатній температурі, екстрагували насиченим розчином Мансо »з і насиченим розчином
ГФ) масі. Органічний шар, що утворився, просушили над М950,, профільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили флеш-хроматографією на силікагелі із сумішшю ЕЮдАс/гексан (1:1) і потім 100906 ЕЮАс і в результаті отримали М-(2-бром-5-нітрофеніл)ацетамід у вигляді білого твердого тіла. Мас-спектр: 258 (М-1); розрахунок: для СаНУВгМоОз.. 259,06. бо Стадія В. Одержання М-(2-бром-5-нітрофеніл)-М-(2-метилпроп-2-еніл)ацетаміду
Суспензію 2г Маон (9595 порошок) у 100мл безводного ДМФА охолодили до -782С і добавили до неї 7г
М-(2-бром-5-нітрофеніл)ацетаміду (Стадія А) у Хомл сухого ДМФА в атмосфері М». Суміш нагріли до 09С і до неї добавили 7,Зг 3-бром-2-метилпропену в 20мл сухого ДМФА. Суміш залишили перемішуватися протягом ночі ди при кімнатній температурі. Наступним ранком суміш вилили у контейнер із льодом і екстрагували насиченим розчином МансСоО»з і ЕТАс. Органічний шар, що утворився, просушили над Мозо у, профільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили флеш-хроматографією на силікагелі із сумішшю гексан/Е(Ас (7:2) і в результаті отримали цільову сполуку у вигляді жовтої смоли. Мас-спектр: 314 (М'-1); розрахунок: для
С42НІзЗВгМ2Оз: 313,15.
Стадія С. Одержання 1-(3,3-диметил-б-нітро-2.3-дигідроіндол-1-іл)етанону
М-(2-Бром-5-нітрофеніл)-М-(2-метилпроп-2-еніл)ацетамід (4,5г) (Стадія В) розчинили у 5Омл безводного
ДМФА і добавили 2,5г тетраетиламонійхлориду, 1,2г форміату натрію і Зг МаОАс. Суміш барботували Мо протягом 1Охв. Добавили до неї З5Омг РЯ(ОАс) 5 і поставили під нагрів протягом ночі при 802С в атмосфері М».
Потім суміш концентрували у вакуумі і екстрагували насиченим розчином Мансо» і ЕІЮАс. Органічний шар, що 7/0 Утворився просушили над МозО /, профільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили флеш-хроматографією на силікагелі із сумішшю гексан/е(ОАс (2:1) і в результаті отримали цільову сполуку у вигляді жовтої смоли. Мас-спектр: 235 (М'-1); розрахунок: для С42Н414М2Оз: 234,25.
Стадія Ю. Одержання 3,3-диметил-б-нітроіндоліну 1-(3,3-Диметил-б6б-нітро-2,3-дигідроіндол-1-іл)уетанон (1,8г) (Стадія С) розчинили у 5бмл ЕН, добавили 75 ЗбОмл 12М НСЇ ії суміш поставили під нагрів протягом ночі при 709. Потім суміш концентрували у вакуумі і екстрагували насиченим розчином МансСо»з і ЕЮАс. Органічний шар, що утворився, просушили над Мо50о у, профільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили флеш-хроматографією на силікагелі із сумішшю гексан/Е(юАс (2:1) і в результаті отримали цільову сполуку у вигляді твердого тіла жовтого кольору.
Мас-спектр: 193 (М.-1); розрахунок: для С10Н412М2О»: 192,21.
Стадія Е. Одержання З3,3-диметил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-б-нітро-2,3-дигідро-1 Н-індолу 3,3-Диметил-б-нітроіндолін (0,8г) розчинили у Хомл СНоСіІ», до розчину добавили 1г М-метил-4-піперидону, 2,5 Мавн(ОАс)з і їТмл льодяної АСОН. Суміш поставили на перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. До реакційної суміші добавили насичений розчин МансСО»з і все це перемішали протягом год.
Утворену суміш розділили на ділильній лійці, органічний шар екстрагували один раз насиченим розчином су
МансоО»з і один раз насиченим розчином Масі. Органічний шар, що утворився, просушили над Мо50о ,, профільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили флеш-хроматографіею на силікагелі із і) сумішшю ЕТАс:Меон (9:11) і в результаті отримали цільову сполуку у вигляді масла оранжевого кольору.
Мас-спектр: 290 (М.-1); розрахунок: для С46НозМаО»: 289,37.
Стадія Р. Одержання З3,3-диметил-1-(1-метил(4-піперидил)індолін-б-іламіну ч-
З,3-Диметил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-6-нітро-2,3-дигідро-ЯН-індол (б0Омг) (Стадія Е) розчинили у 20мл
Меон, і суміш барботували Но протягом 1Охв. До суміші добавили 7ООмг 1095 Ра/С і поставили на ї-оі перемішування в атмосфері Но» протягом ночі. Суміш профільтрували через целіт, концентрували у вакуумі й у че результаті отримали цільову сполуку у вигляді масла. Мас-спектр: 260 (М'-1); розрахунок: для С.6НовМа: 259,39.
Стадія о. Одержання в
М-ІЗ,З-диметил-1-(1-метил(4-піперидил)індолін-6б-іл|(2-(4-піридилметил)аміно|(З-піридил))карбоксамід ч-
Цільову сполуку отримали із 3,З-диметил-1-(1-метил(4-піперидил)індолін-б-іламіну (Стадія Е) у спосіб, описаний у Прикладі 82. Мас-спектр: 471 (М.-1); розрахунок: для СовНзаМеО: 470,61.
Приклад 133 « сойше, пи но и | а т І Я Як ді -1 45 ! за Ех В ; - | : снй ее те "а Бе х - и й
ФУ о пак ин й "М й іній нн т ;. с о п. тей ще Бен ей
М-(3,3-Диметиліндолін-б6-іл|.(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід во Стадія А. Одержання 1-ацетил-б-аміно-3,3-диметиліндоліну 1-Ацетил-3,3-диметил-б-нітроіндолін (25Омг) розчинили у 20мл Меон і суміш барботували Но протягом 1Охв.
Добавили 5Омг 1095 Ра/С і суміш поставили на перемішування в атмосфері Н» протягом ночі. Далі суміш профільтрували через целіт і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили флеш-хроматографією на силікагелі із сумішшю ЕФАс(СНосСІ» (1:11) і в результаті отримали цільову сполуку у вигляді білої 65 кристалічної речовини. Мас-спектр: 205 (М'-1); розрахунок: для С42Ні6М2О: 204,27.
Стадія В. Одержання М-(1-ацетил-3,З-диметиліндолін-6б-іл)/2-(4-піридилметил) аміно|(З-піридил))карбоксамід
Цільову сполуку отримали із 1-ацетил-б6-аміно-3,3-диметиліндоліну (Стадія А) у спосіб, описаний в Прикладі
Стадія С. Одержання М-(3,3-диметиліндолін-б-іл(2-(4-піридилметил)аміно1(З-піридил))карбоксаміду
Цільову сполуку отримали із
М-(1-ацетил-3,3-диметиліндолін-б-іл)/2-(4-піридилметил)аміно)/З-піридил))карбоксаміду (Стадія В) шляхом деацилювання, описаного в Прикладі 993. Мас-спектр: 374 (М.-1); розрахунок: для СооНозМБО: 373,45.
Приклад 134 1о Ше з, їй с: 3 Н ж щава яти "де: р ИщЩе М. Ір Кові
БЖ Ор і і -Я піди що ле хо. ; ів з: тя
Шити рили с їни о
ІМ-ІЗ-«1-Метил-(4-піперидил)індол-5-іл|(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Стадія А. Одержання 3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-5-нітро-1Н-індолу 5-Нітроіндол (2,6г) розчинили у 100мл безводного Меон і добавили 5г М-метил-4-піперидону і 5г порошку
МмаоМе. Суміш прокип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі в атмосфері Мо і потім концентрували у їЇчч вакуумі. Сирий залишок екстрагували насиченим розчином МансСоО» і ЕАс. Органічний шар, що утворився, с просушили над М950,, профільтрували і концентрували у вакуумі з утворенням жовтого порошку. Порошок промили 5мл ЕЮН і 2мл Меон і в результаті отримали цільову сполуку у вигляді твердого тіла яскраво-жовтого же кольору. Мас-спектр: 258 (М'і1); розрахунок: для С.4АНі5МаО»: 257,29.
Стадія В. Одержання 3-(1-метил-4-піперидил)індол-5-іламіну 3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-5-нітро-1Н-індол (2,7г) (Стадія А) розчинили у 5Омл Меон, і ї- суміш барботували Но протягом 1Охв. Добавили 15О0мг 1095 Ра/С і суміш поставили на перемішування в атмосфері Но протягом ночі. Суміш профільтрували через целіт, концентрували у вакуумі з утворенням 3-(1-метил-4-піперидил)індол-5-іламіну у вигляді масла жовтого кольору. Мас-спектр: 230 (М.-1); розрахунок: « для СіаНіоМоа: 229,32.
Стадія С. Одержання - с ІМ-ІЗ-«1-метил-(4-піперидил)індол-5-іл/2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду а Цільову сполуку отримали із 3-(1-метил-4-піперидил)індол-5-іламіну (Стадія В) у спосіб, описаний в "» Прикладі 82. Мас-спектр: 441 (М.-1); розрахунок: для СовНовМеО: 440,54.
Приклад 135
Й
ДЯ
- І же їй , тен же й па ста ї за
Ще сей Й ї 2 20 сп и о ще ше
Ф ще й ше М Питні Же в "І Й м секс я Те вія 7 я Бе Є я у ан Е и о ак ка Шо
ІМ-І(І4-(1,1-Диметил-3-морфолін-4-ілпропіл)фенілі(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід во Стадія А. Одержання метил-2-метил-2-(4-нітрофеніл)пропіонату
До розчину 9г (4бммоль) 2-(4-нітрофеніл)пропіонової кислоти в ЗОбмл Меон при перемішуванні добавили 115мл (46ммол) 4М НСЇ у діоксані, і суміш перемішали протягом ночі при кімнатній температурі. Реакцію припинили за допомогою водного розчину МанСоОз. Суміш екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар просушили над
Ма5О,, випарили під зниженим тиском, і до залишку при 09 добавили 1,66бг (41,5ммол) МанН у 100мл ТГФ. 65 Суміш перемішали протягом год. при кімнатній температурі і до неї добавили 2,58г (41,5ммол) Меї!. Далі суміш поставили на перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, і реакцію припинили за допомогою Н 20.
Після цього суміш екстрагували Е(Ас, органічний шар просушили над М950,, випарили під зниженим тиском і в результаті отримали цільову сполуку, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення; розрахунок: для С.44Н43МО,: 223,08.
Стадія В. Одержання 2-метил-2-(4-нітрофеніл)пропан-1-олу
До розчину 5,32г (23,вммоль) 2-метил-2-(4-нітрофеніл)пропіонату (Стадія А) у 200мл ТГФ при 02С добавили при перемішуванні 25,8мл 1М розчину ВНз у ТГФ (45,8ммол). Суміш перемішали протягом ночі при кімнатній температурі, і реакцію зупинили додаванням МеонН. ТГФ випарили під зниженим тиском, залишок розбавили
ЕЮОдАс і добавили водний 1М розчин НСІ. Суміш екстрагували Е(ЮАс, органічний шар просушили над Моз, і 7/0 випарили під зниженим тиском. Продукт очистили флеш-хроматографією із сумішшю 4095 ЕЮАс-гексан, у результаті чого отримали цільову сполуку у вигляді твердого тіла жовтого кольору.
Стадія С Одержання 2-метил-2-(4-нітрофеніл)пропіональдегіду
До розчину 2,08г (10,6ммоль) спирту (Стадія В) у СН 2Сі» при 09С добавили при перемішуванні 1,9г (16,їммол) ММО, молекулярні сита 4А і 7бмг (0,2ммол) ТРАР. Реакційну суміш перемішали протягом год. і 75 профільтрували через силікагель. Розчинник випарили під зниженим тиском. Сирий альдегід використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія Ю. Одержання З-метил-3-(4-нітрофеніл)бутан-1-альдегіду
До суспензії 6б,4г (18,6бммол) метоксиметилтрифенілфосфонійхлориду в 150мл ТГФ добавили З7мл 0,5М розчину КНМОЗ5 (18,5ммоль) у толуолі. Суміш перемішали протягом 30 хвилин і до неї добавили сирий альдегід (Стадія С). Реакційну суміш перемішали протягом год. при кімнатній температурі, і реакцію зупинили додаванням Н.О. Суміш екстрагували Е(Ас, просушили і випарили під зниженим тиском. Добавили ЕСО, і осад, що утворився, відфільтрували через силікагель (промитий сумішшю 4095 ЕАс-гексан). Розчинник видалили, і сирий продукт розчинили у СНЬСІ». Добавили 1Омл розчину ТЕА-НОО (1:1), і реакційну суміш перемішали протягом 2год. при кімнатній температурі. Водний розчин МанСО» додавали до тих пір, поки рН не сч став 7, і залишок екстрагували СНоСі». Органічний шар просушили, профільтрували і випарили. Сирий продукт очистили флеш-хроматографією (4095 ЕЮАс-гексан) і в результаті отримали цільову сполуку у вигляді жовтого о масла; розрахунок: для С44Н413МОз: 207,09.
Стадія Е. Одержання 4-ІЗ-метил-3-(4-нітрофеніл)бутил|Іморфоліну
До розчину 509мг (2,4ммоль) З-метил-3-(4-нітрофеніл)бутан-1-альдегіду (Стадія 0) і 0,21мл (2,4ммоль) ч- морфоліну в ЗОмл ТГФ при перемішуванні добавили 0,73г (3,4ммоль) Мавн(ОАс)з. Суміш перемішали протягом ночі при кімнатній температурі і промили 1М НСЇ. Добавили СНоСіІ»о і розділили шари. Водяний шар іш нейтралізували до рНе за допомогою 1М Маон і екстрагували СНоСІіІ». Органічний шар просушили і випарили з че утворенням сполуки морфоліну; розрахунок: для С45Но2М2Оз: 278,16.
Стадія РЕ. Одержання 4-(1,1-диметил-З3-морфолін-4-ілпропіл)феніламіну -
До розчину 0,50г (1,8ммоль) 4-ІЗ-метил-3-(4-нітрофеніл)бутил|морфоліну (Стадія Е) у 40мл ТГФ добавили ч- 1,97мл (34,5ммоль) АсСОН і потім 91г (137ммоль) цинку. Суміш перемішали протягом год. і профільтрували через целіт. Суміш розбавили НО і водним розчином МансСоз і випарили ТГФ. Залишок екстрагували ЕІЮАс, просушили, випарили і в результаті отримали цільовий проміжний продукт; розрахунок: для С45НодМ2О: 248,19. «
Стадія о. Одержання 40. М-(4-(1.1-диметил-З-морфолін-4-ілпропіл)фенілІ(2-К4-піридилметил)аміно|(З-піридил))карбоксаміду - с Цільову сполуку одержали із 4-(1,1-диметил-З-морфолін-4-ілпропіл)феніламіну (Стадія Е) у спосіб, описаний ц в Прикладі 82. Мас-спектр: 460 (М'і1); розрахунок: для С27НазМь5О»: 459,60. "» Приклад 136 : во ТЯ Ж
В. їй як з" і й Е чи пі ша ух - я вн в) зе шк 5 соки. НН сх Я на Ще ще "ЕБи Жені сл у
Же ЦИ. Ле Ї хх Е
ГФ! щей чани щі с сив й їх йо 7 тю Ще. 60 -(4-«Третбутил)феніл)|(2-І((2-(1-метил(4-піперидил))метокси)(4-піридил))метил)аміно|З-піридил))карбоксамід
Стадія А. Одержання 4-гідроксиметил-1-метилпіперидину
До розчину 1,0г (8,7ммоль) 4-піперидилметанолу і 2мл НСНО (25ммоль, 37905 водний розчин) в ацетонітрилі добавили 0,5г (12,5ммоль) МасмМВнН», перемішали протягом год. і профільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок піддали дистиляції (1052, 40 тор). У результаті отримали цільовий проміжний продукт. бо Стадія В. Одержання 42-К1-метил-4-піперидил)метокси)|-4-піридил)метиламіну
До суспензії 044г (12,7ммоль) Ман (6095 у мінеральному маслі) у 25мл ДМФА добавили розчин 1,1г
(8, 5ммоль) спирту (Стадія А) у Змл ДМФА. Через 20 хвилин добавили розчин 1,2г (8,бммоль) 2-хлор-4-ціаанопіридину в гмл ДМФА. Суміш, що утворилася, перемішали протягом 2год., розбавили СН Сі» і двічі промили НьО. Органічний шар просушили над Ма»5О, і оконцентрували з утворенням 2-І1-метил-4-піперидил)метокси|піридин-4-карбонітрилу, який гідрували у стандартних умовах, і в результаті отримали цільовий проміжний продукт. Мас-спектр: (Ебж): 236 (М.Н). Розрахунок: С43Н»4М80О: 235,33.
Стадія с. Одержання ІМ-(4-(третбутил)феніл)(2-(2-(1-метил(4-піперидил)) метокси)(4-піридил))метил)аміно)(З-піридил)карбоксаміду
Цільову сполуку отримали із 412-(1-метил-4-піперидил)метокси)|-4-піридиліметиламіну (Стадія В) у спосіб, 7/0 описаний в Прикладі 82. Мас-спектр: (Еб'к): 488 (МАН); (Е5-): 486 (М-Н); розрахунок: для СоеНазМьО»: 487,64.
Приклад 137
ЗО осот - інв ІДЕ логи ші БИ ЖН і а: й ! щі
М-(4-Бром-2-фторофеніл)(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід в.
Мас-спектр: (ЕбБук): 402 (МАН); (Е5-): 400; розрахунок: для Сі8НІАВгЕМуІО: 401,238. «со
Приклад 138 «-
Кн осн но св. х --Зйй ще : ї- 4: Я лин Й Ії кт еВ ак. р нн» зай щі як я: НЕ МИ. З
Ії ! ї: Кл Ка шщ
Щи п БЕ! т і пагджм а Меей і-й Б: і сгаувк Бе ек й
Ех ще Мей й Ши
Ці й - | Й у со лк
Шен -І с з -(4-«Третбутил)феніл|(2-((2-хлор(4-піридил))метил|іаміноХЗ-піридил))карбоксамід
Мас-спектр: (ЕбБ:ї): 395 (МАН); (Е5-): 393(М-Н) 7; розрахунок: для СооНозСІМуО: 394,90.
Ге) Приклад 139 що
Ф) іме) 60 б5 є о» нйкойй с й Щі ЗА й й зм 710 ей як, жу и й тах пд 7 сій «МД: пра св СЕ Ге. ща Ех с зв БУ. ся Я т Й ва я ї о як зас: са а упр тд ПН би я- це:
М. вн 12-І42-ІЗ--(Диметиламіно)проп-1-ініл|(4-піридил))метил)аміно)(З-піридил))-М-І(4-(третбутил)феніл|карбоксамід
Суміш 0 15г (0,3в8ммоль)
І-(4-(третбутил)феніл|(2-(2-хлор(4-піридил))метиліІаміноХЗ-піридил))карбоксаміду (Приклад 139), б2мг (О0,7бммоль) 1-диметиламіно-2-пропіну, 1Змг (0,0019ммоль) Расі(РРАз)» і 7мг (0,019ммоль) Сциі в їмл ТЕА сч ов Тріли у герметичній пробірці протягом Згод. при 1002С. Після цього суміш профільтрували через целіт. Фільтрат концентрували, а залишок очистили препаративною обернено-фазовою НРІ С з утворенням цільової сполуки. о
Мас-спектр: (ЕбБ'к) : 442 (МАН); (ЕБ-): 440(М-Н); розрахунок: для Со7Наі/ МБО - 441,58.
Приклад 140 І
З м щ и НИ Ж (се) я местній в Що к ч- де: с й тво - : Шк в
АЙ їв: -
Є КІ ша. в ча тей че ДНЯ в) с я с У з» ла йон: й ДИ сис Же ЗДА ій стос ІЙ : зі
Щ й Со ех а тк - Ше. - І (2-(2-Метокси(4-піридил))метилІ|аміноЗ-піридил))-М-І4-(метилетил)фенілІ|карбоксамід -з Стадія А. Одержання (2-метокси-4-піридил)метиламіну
Розчин 1,0г (б,5ммоль) 2-метоксізонікотинілкарбоксаміду і ЗбБммоль комплексу ВНаі-ТНЕ у Збмл ТНЕ (є) 50 перемішали протягом 1бгод. при кімнатній температурі. Реакцію припинили додаванням Меон, і суміш, що -ч утворилась, концентрували. Залишок розбавили водним 1М розчином МаОН і СНьЬСіІ». Органічний шар відокремили, просушили над Ма»зОо), і концентрували.
Стадія В. Одержання (2-((2-метокси(4-піридил))метиліаміноХЗ-піридил))-М-(4-(метилетил)фенілікарбоксаміду ря Цільову сполуку отримали із (2-метокси-4-піридил)метиламіну (Стадія А) у спосіб, описаний в Прикладі 82.
Мас-спектр: (Ебхж): 377 (М--Н)"; (Е5-): 375(М-Н). Розрахунок: для СооНокМ4О»: 376,46.
ГФ) Приклад 141 іме) 60 б5 ная хиЖе тр ня кох
МЕ: ЗУ ї- сш й з ех 19 Я дер нео й чи и ЖИ сяк
ІМ-(3-І(З--(Диметиламіно)пропіл|-5-(трифторометил)фенілн2-|((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Стадія А. Одержання 13-ІЗ-аміно-5-(трифторметил)феніл|пропін-2-іл)удиметиламіну
Суміш 1,4г (5,9ммоль) 3-бром-5-трифторметиланіліну, 1,3мл (0,7бммоль) 1-диметиламіно-2-пропіну, 0,26г (0,29ммоль) РасіІдг(РРЗ)» і 114мг (0,6Оммоль) Си! у 10мл ТЕА гріли у герметичній пробірці протягом Згод. при 1002С. Після цього суміш профільтрували через целіт. Фільтрат концентрували, а залишок очистили препаративною обернено-фазовою НРІС, і в результаті отримали цільову сполуку. Мас-спектр: (ЕбБж): 243 с 29. (МН) »; (Е8-) 241 (М-НУ; розрахунок: для С12НізЕзМо: 242,24. о)
Стадія В. Одержання 13-ІЗ-аміно-5-(трифторметил)феніл|пропіл)удиметиламіну
Суміш 7г (29ммоль) пропініланіліну (Стадія А) і 0,5г РА(ОН)» у 250мл Меон перемішали під тиском Но (БОофунт./кв.дюйм, Затм). Через год. суміш, що утворилась, профільтрували Через целіт. Фільтрат - - й . ї- концентрували, а залишок розбавили 1М НСІ. Водяний шар промили Еї.О, нейтралізували 5М Маон і екстрагували СНоСІ». Органічний шар просушили над Ма»зО, і концентрували з утворенням цільової сполуки. (се)
Мас-спектр: (Ебк): 386 (М-АН)"; (Е5-): 384 (М-Н); розрахунок: для Сі8НіоСІЕзМаО: 385,81. «-
Стадія С. Одержання
ІМ-(3-(З--(диметиламіно)пропіл|-5-«(трифторметил)феніли2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду і -
Цільову сполуку отримали у спосіб, описаний у Прикладі 82. Мас-спектр: (Ебж): 458 (МН); (Е5-): ї- 456(М-Н)7; розрахунок: для Со4НовЕз МБО: 457,497.
Приклад 142
Е це « плас. де ЯКЕ тв дач - : є і Я де вир Не сс -і 7 пдв Ш - веди ях її б 50 дк . І-(4-«Третбутил)-3-(З-піперидилпропіл)фенілі(2-К(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід в Стадія А. Одержання 1-піперидилпроп-2-ен-1-ону
До розчину 4,576г (50,558ммоль) акрилоїлхлориду в Хомл СНоСі» при 02С долили дуже обережно по краплях 4,305г (50,558ммоль) піперидину. Під час екзотермічного нагріву реакційну колбу охолоджували потоком повітря. 959 По закінченні додавання компонентів суміші, утворену суспензію білого кольору перемішали протягом 40 хвилин
ГФ) при 02С і протягом год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавили 7Омл СН-Сі» і промили спочатку
ГФ приблизно бОмл 2М НОСІЇ, а потім приблизно ббмл сумішшю розчинів 2М Маон і насиченого розчину Масі.
Органічний шар просушили над Ма»5О). Розчин піддали випарюванню нагріванням у водяній бані при во температурі 609 без вакуумування. Розчинник видалили ще раз у високому вакуумі, після чого сушінння тривало ще 30 хвилин при кімнатній температурі, й у результаті отримали масло світлого кольору.
Стадія В. Одержання 1-бром-2-(третбутил)-5-нітрофенілу
Вго (17,4мл) добавили по краплях протягом 40 хвилин при перемішуванні до суміші 59,5г (332ммоль) 4-третбутилнітробензолу, 56,5г (181ммоль) Ад5О,, ЗООмл НоЗзО, і ЗЗмл НоО при кімнатній температурі. Суміш перемішали протягом Згод. і потім вилили в 1л розчин 0,1 М Ма»З2О5/Н2О. Осад відфільтрували, промили НО, б5 , й й й - й о,
ЕСО і СНЬСІ». Шари фільтрату розділили, і водяний шар екстрагували Еб2О. Об'єднані органічні шари просушили над Ма»зО, і концентрували у вакуумі. Жовтий твердотілий продукт розтерли із гексаном і в результаті отримали тверді кристали блідо-жовтого кольору.
Стадія С. Одержання (2Е)-3-(2-(третбутил)-5-нітрофеніл|-1-піперидилпроп-2-ен-1-ону 1-«Третбутил)-2-бром-4-нітробензол (6,885г, 26,674ммоль) (Стадія В), 4,827г (34,677ммоль) 1-піперидилпроп-2-ен-1-ону (Стадія А) і 7,44мл (53,35ммоль) ТЕА розчинили у 7Омл толуолу. До розчину добавили бомг (0,267ммоль) РаЯ(ОАс)» і 617мг (0,5335ммоль) РЯ(РРНз)х. Суміш дезаерували продуванням М»е і піддали нагріванню у запаяній посудині протягом 15год. при 120 «С. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, профільтрували і концентрували у вакуумі. Темне сире масло очистили на колонці із силікагелем 70 (від 1595 до 22906 ЕОАс/гексан), і в результаті отримали цільовий проміжний продукт у вигляді густого масла бурштинового відтинку.
Стадія ОЮ. Одержання (2Е)-3-(2-(третбутил)-5-амінофеніл|-1-піперидилпроп-2-ен-1-ону (2Е)-3-(2-(Третбутил)-5-нітрофеніл|-1-піперидилпроп-2-ен-1-он (3,22г, 10,177ммоль) (Стадія С) розчинили у 20мл діоксану і 40мл ІрОоН. До дезаерованого азотом Мо розчину добавили 2г каталізатора 1095 (мас.) Ра/с. 75 Суміш помістили у прилад Парра (Раїт) для гідрування і перемішували протягом 18год. під тиском УЗатм Н ».
Наступного дня реакція не закінчилася, і її продовжили ще 20год. зі свіжим каталізатором. Суміш профільтрували через целіт і концентрували у вакуумі, одержавши пінисте масло.
Стадія Е. Одержання 4-(третбутил)-3-(З-піперидилпропіл)феніл аміну (2Е)-3-(2-(третбутил)-5-амінофеніл|-1-піперидилпроп-2-ен-1-он (2,312г, 7,619ммоль) (Стадія Ю) розчинили у
ООмл ТГФ при кімнатній температурі. До розчину добавили 434мг (11,4Зммоль) ГіАІНу. Після припинення нагріву реакційну суміш прокип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4год. при "802. Реакційну суміш охолодили до 02С і до неї по краплях додали 0,458мл НО, 0,73Омл 1095 водного розчину Маон і 1,19мл НО.
Суміш перемішали протягом 40 хвилин при кімнатній температурі. Добавили Зг Ма»5О, і перемішали протягом 20хв. Профільтрували через целіт і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили на колонці із силікагелем с (сумішшю СНЬ.СІ»:Меон від 95:5 до 90:10), і в результаті отримали цільову сполуку у вигляді густого масла о бурштинового відтинку.
Стадія Е. Одержання
І-(4-(третбутил)-3-(З-піперидилпропіл)феніл|(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду
Цільову сполуку одержали із 4-(третбутил)-3-"З-піперидилпропіл)феніламіну (Стадія ЕЕ) у спосіб, ї- аналогічний описаному в Прикладі 82. Мас-спектр: 486,2 (М'ї1); розрахунок: для СзоНзоМьБО: 485,68. со
Приклад 143 Що
Фішс че
Й зві і. си 0 вай - «ке ах МІ. й: ск ще їх ми г т й 5 Е" Ше горе й я "З їх, ЕЕ й їв р Я Ї
ЩЕ «ве - с р, ї Дня с ау хї еш
М ВИ
- І-(4-"Третбутил)-3-(З-піролідинілпропіл)фенілі(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід -І Мас-спеїсгр: 472,5 (М.--1); розрахунок: для С29НЗ7М50:471,65.
Приклад 144 - - гей ву я шк Ж о пита с ден "І -з та : й 1. я: г; А й зе и Е М се Не С. СЕ
У жи ник З іже вн т» ШИ у ах
Б Й . чу бо іст як ТЯ іще
М-(3-(1Е)-4-Піролідинілбут-1-еніл)-4-«третбутил)фенілІ(2-К(4-(піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід бо Мас-спектр: 484,0 (М'-1); розрахунок: для СзоНа МБО: 483,66
Приклад 145 зах свй БЕ їо Не дн - і сь ті А но Я т акти "Те
Ве з їх тя А, н Ко
Б ге Му; т Г Бо - Вс. ше Е ЗЕ й з Й Я
Ше ЯЙтЯ Що
І-(І4-«Третбутил)-3-(З-морфолін-4-ілпропіл)уфеніл|(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Мас-спектр: 488,4 (М.-1); розрахунок: для СооНазУМ»5О»: 487,65.
Приклад 146
Я анна вуха З: не Е- Бр: ЗР с щи ще з и о
ЩЕ сові їх Коснен НЙ як "я Я вен шк У І в :Ч
ЕН й ве: ей й й ? ст і в с й ! коса Ще з --
ІМ-(1--2-Морфолін-4-ілетил)індол-6-іл|/(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід -
Стадія А. Одержання 1-(2-морфолін-4-ілетил)індол-б-іламіну ї-
До суспензії 1,985г (12,242ммоль) б-нітроіндолу, 2,278г (12,242ммоль) 4-(2хлороетил)морфолінхлоргідрату в 100мл СНУСМ добавили 5,08г (36,72бммоль) К»СОз. Суміш прокип'ятили зі зворотним холодильником протягом 18год., охолодили до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили на колонці із « силікагелем (сумішшю МеонН:СНоСІ» від 397 до 8:92) і після сушіння отримали 40. 1-(2-морфолін-4-ілетил)-6-нітро-ТН-індол, який гідрували у стандартних умовах, описаних вище, отримавши в - с результаті цільову сполуку. "з Стадія В. Одержання М-І1-(2-морфолін-4-ілетил)індол-6-іл|(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду " Цільову сполуку отримали із 1-(2-морфолін-4-ілетил)індол-б-іламіну (Стадія А) у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 82. Мас-спектр: 457,3 (М.-1), Розрахунок: для СобНовМеО»: 456,55.
Приклад 147 і я - "Беед - Дт: ск . ха
ІЗ М т Твй не (Ф) ЯК нь Я
ТЯ з с БЕ г р і 60 з;
І-(4-«Третбутил)фенілі(2-Кпіримідин-4-ілметил)аміно|(З-піридил))карбоксамід бо Стадія А. Одержання піримідин-4-ілформальдегіду
Піримідин-4-ілформальдегід отримали із 4-метилпіримідину у спосіб, запропонований М.С. І іш еї а!., Ю Мей
Спет. 1995, 38 (21), 4234-4243).
Стадія В. Одержання М-І4-(третбутил)фенілі2-К(піримідин-4-ілметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Цільову сполуку отримали із піримідин-4-ілформальдегіду (Стадія А) у спосіб, аналогічний описаному в
Прикладі 82. Мас-спектр: (Евук): 362 (М.Н); (Е5-): 360 (М-Н); розрахунок: для С24НозМБО: 361,19.
Приклад 148 Щ вона Я спйсюн не хі 70 З ЧНІ 15. Я це шк МИ І ' я ШяЖО З
Ше ях ой ай СК: а еВ сне з ЕН
Шоу с сейн
М-(4-Хлорфеніл)/2-К(піримідин-4-ілметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід с
Мас-спектр (Ев'ж): 340 (МАН); (Е5-): 338 (М-Н); розрахунок: для С.7Н.ІАСІМБО: 339,09. г)
Приклад 149 їй сік. й: с
Я ма
Від в ч- ді ех
ОБ. Кк ; щ ; і -й а є Ек є ї: « й ЖЕ. - 12-КПіримідин-4-ілметил)аміно|(З-піридил))-М-(З-"«трифторметил)феніл|карбоксамід -і Мас-спектр (Ев'ж): 374 (М.Н); (Е5-): 372 (М-Н); розрахунок: для С46Н4іаМ5О.: 373,12. -1 Приклад 150 -ї ся С зл Я Уч і КЕ й ї : Її Ще з і сс й
Й о Мк ЦИ
Б в вен ЩІ іФ) К ль Я у | уко а ши: п їй сіра ха в і во се свід ри Я пяжу
ШЕ" В .
В
65 я
І-(4-(Ізопропіл)фенілі(4-(4-Піридилметил)аміно|піримідин-5-іл)ікарбоксамід
Стадія А. Одержання етил-2-метилтіо-4-І(бензиламіно|піримідин-5-карбоксилату
Розчин 2,8г (12,2ммоль) етил-4-хлор-2-метилтіопіримідин-о-карбоксилату і 1,24мл (12,2ммоль) 4-амінометилпіридину в 2о0мл ЕЮН нагріли і витримали протягом 2год. при температурі 7020С. Суспензію, що утворилася, концентрували, залишок очистили хроматографією на ОО 5, і в результаті отримали етил-2-метилтіо-4-Ібензиламіно|піримідин-5-карбоксилат. Мас-спектр: (ЕбБж): 305 (МАН); (Е5-): 303 (М-Н)7; розрахунок: для С.5Н.;Ма3О25: 303,38
Стадія В. Одержання М-|(4-(ізопропіл)феніл//2-метилтіо-4-К4-піридилметил)аміно|піримідин-5-іл)укарбоксаміду
До розчину 0,1г (О0,Зммоль) етил-2-метилтіо-4-(бензиламіно|піримідин-5-карбоксилату (Стадія А) у Змл ЕЮН 70 добавили 1мл водного 1М розчину Масон і перемішали протягом 2год. при 4520. Потім суміш нейтралізували 1М водним розчином НОСІЇ і концентрували. До залишку в Змл СНосСі» добавили 9Омг (0,6бммоль) 4-ізопропіланіліну, 0,18г (0,45ммоль) НАТИ і 0,5мл (0,36г, З3,5ммоль) ТЕА, перемішали протягом 4год. при кімнатній температурі і розбавили СНоСі». Органічний розчин промили НО, просушили над Ма»зО, і концентрували. Залишок очистили хроматографією на ІО» і в результаті отримали 15... М-І4-(ізопропіл)феніл|(2-метилтіо-4-(4-піридилметил)аміно|-піримідин-5-іл)карбоксамід. Мас-спектр: (ЕвБж): 394 (МН); (Е5-): 392 (М-Н) 7; розрахунок: для С24НозМ5О5: 393,51.
Стадія С. Одержання М-І(4-(ізопропіл)фенілі4-К4-піридилметил)аміно)піримідин-5-іл)ікарбоксаміду
Суміш 5Омг (0,1З3ммоль)
І-(4-(ізопропіл)феніл|(2-метилтіо-4-(4-піридилметил)аміно|піримідин-5-іл)ікарбоксаміду (Стадія В) і Мі Ренея в'1бмл ЕЮН прокип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2год. Суміш, що утворилась, профільтрували, і фільтрат концентрували. У результаті отримали цільову сполуку. Мас-спектр: (ЕбБ): 348 (МАН); (Е5-): 346 (М-Н) 7; розрахунок: для СооНоїМБО: 347,42.
Ви 151 | сч ї
Зате Я І х, о реа а рен ЗІ сфе КО щі сне в Бен се
Щ. й їі дк . ї- і ох «сь т ве З инш ла Же ї- т Я ОО ЕЕ пе З
І! їй. т
Її Це бу т ішнке « (2-(2-12-(2-(Диметиламіно)етоксі|етоксиХ4-піридил))метилІаміноХЗ-піридил))-М-(4-(третбутил)феніл|карбо 2 с ксамід
Стадія А. Одержання 2-2-(2-(диметиламіно)стоксі)етокси)піридин-4-карбонітрилу з До ЗОмл розчину 3,33г (25ммоль) 2-(2-(диметиламіно)етоксі|їетан-1-олу в ДМФА добавили З90Омг (22,5ммоль) ман (6095 у мінеральному маслі), промитого гексаном, і піддали нагріванню протягом 2год. при температурі 502. Теплий розчин алкоксиду натрію добавили до розчину 3З,12г (22,5ммоль) 2-хлор-4-ціанопіридину в 1Омл -І ДМФА. Реакційну суміш гріли протягом 2год. при 702, після чого ДМФА видалили у вакуумі. Залишок екстрагували СНЬСІ»/НьО. Органічний шар промили насиченим розчином Масі, просушили над Ма»зо, і - концентрували у вакуумі з утворенням масла світло-жовтого кольору (5,6г). Мас-спектр:. (ЕбБж): 236 (Мт); - розрахунок: для С42Н47МаО»: 235,29.
Стадія В, Одержання (2-2-((амінометил)(2піридилоксі)|етоксі)етокси)-диметиламіну
Ф 2-(2-(2--(Диметиламіно)етоксЦетокси)піридин-4-карбонітрил (33Омг, 1,4ммоль) (Стадія А) розчинили у 1Омл "і ЕЮН разом із 2мл ТЕА, і до розчину добавили 40мг 1095 Ра/С. Реакційну суміш залишили перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі і атмосфері Но». Реакційну суспензію профільтрували Через целіт, і шар целіту промили МеоОН. Об'єднаний фільтрат концентрували у вакуумі й у результаті отримали масло 5Б світло-жовтого кольору. Мас-спектр: 236 (М'ї1); розрахунок: для С42Н24МаО»: 239,32.
Стадія С. Синтез 2-фторпіридин-3-карбонової кислоти і) До розчину 10г (10О0ммоль) 2-фторпіридину в 15О0мл ТГФ при -782С по краплях добавили бОмл 2М розчину іме) ІОА у суміші гептан/" ГФ/етилбензол. Суміш перемішали протягом Згод. при -78 С, і реакцію зупинили додаванням твердого СО 5 висушеного азотом. Після нагрівання до кімнатної температури реакційну суміш 60 екстрагували 1ї00мл ЕАс і 200мл НО. Водяний шар підкислили до рНЗ-4 і екстрагували Е(Ас. Органічні розчини зібрали, промили насиченим розчином Масі і просушили над Ма»5О,). Після видалення розчинника у вакуумі отримали цільову сполуку у вигляді рідкого масла коричневого кольору. Мас-спектр: (ЕбБлж): 140 (М-Н); розрахунок: для СеНАЕМО»: 141,10.
Стадія ОЮ. Синтез 2-фторпіридин-3-карбонілхлориду 65 У 100мл 5ОСІ» суспендували 7г 2-фторпіридин-З-карбонової кислоти (Стадія С) і суспензію прокип'ятили протягом 2год. зі зворотним холодильником, після чого суміш стала гомогенною. Надлишок ЗОСІ 2 видалили у вакуумі й у результаті отримали цільову сполуку у вигляді масла коричневого кольору.
Стадія Е. Синтез М-(4-(третбутил)феніл|-2-фторпіридин-3-карбоксаміду
До суспензії 3,2г (20ммоль) 2-фторпіридин-3-карбонілхлориду (Стадія 0) і 4г (АЯммоль) МаНнСоО»з у СНЬСІ» по краплях добавили розчин 3,0г (20ммоль) 4-третбутиланіліну і суміш перемішали протягом 5год. при кімнатній температурі. Тверді неорганічні солі відокремили фільтруванням, фільтрат концентрували, і в результаті отримали цільову речовину у вигляді рідкого масла коричневого кольору. Мас-спектр: 273 (М.Н); розрахунок: для Сів6Н.ЕМоО: 272,33.
Стадія Е. Синтез 70 12-І42-(2-(2-М,М-диметиламіноетоксі)етокси1|-4-піридил)метил)-аміно)(З-піридил))-М-(4-третбутилфеніл)карбоксам іду
У Бмл піридину розчинили 544мг (2ммоль) М-(4-(третбутил)феніл)|-2-фторпіридин-3-карбоксаміду (Стадія Е) і 57Омг (2,3в8ммоль) (2-2-(4--амінометил)(2-піридилоксі)|етоксізетокси)удиметиламіну (Стадія А), і розчин піддали нагріву протягом 48год. при 8520. Піридин видалили у вакуумі, залишок розчинили у СНоСі», і розчин 75 промили насиченим водним розчином МанНсСоО» і насиченим розчином масі. Після висушування над Ма 2504 дихлорометановий розчин концентрували у вакуумі очистили препаративною НРІ С-хроматографією (НгО/СНЗСМ: градієнт 5950-9596) і в результаті отримали цільову сполуку. Мас-спектр: 492 (М'1); розрахунок: для СовНаз7М5Оз: 491,63.
Нижченаведені сполуки (Приклади 152-157) були синтезовані у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 20 151, за винятком спеціально зазначених умов. Включені деталі щодо проміжних стадій процесів.
Приклад 152 зов их опе 25 не й: СИ: В вінни с шо і) сс ВИЙ: Й т г
ЩЕ и й а до й в: Ше я ї- 30 й ; з: ЕНН (Со) : З й ьо
Е «п в ЩЕ зе я 35 й бо а ї- 12-(4-Піридилметил)аміно|(З-піридил))-М-4-(2,2,2-трифтор-1-(2-піперидилетокси)-1-"«трифторметіл)етилі|фені л)карбоксамід
Стадія А. Одержання 4-І(2,2,2-трифтор-1-(2-піперидин-1-ілетокси)-1-трифторметилетил|феніламіну « 20 До розчину 520мг (2ммоль) 2-(4-амінофеніл)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-олу, 26б0мг (2ммоль) -в с 2-піперидилетан-1-олу і 550мг (2,1ммоль) РРАз у 1О0мл ТГФ по краплях добавили Зббмг (2,1ммоль) ОЕАО і все це перемішали протягом 2год. Реакційну суміш розділили між ЕЮАс і водним розчином Мансо з. Органічну фазу :з» промили насиченим розчином Мас! і концентрували у вакуумі, а органічний залишок очистили флеш-хроматографією на 510», у результаті чого отримали потрібну проміжну сполуку.
Стадія В. Одержання -1 12-Кі-піридилметил)аміно)|(З-піридил))-М-14-(2,2,2-трифтор-1(2-піперидилетокси)-1-(трифторметил)етил|феніл)кар боксаміду -і Цільову сполуку синтезували у спосіб, описаний в Прикладі 151. Мас-спектр: 582 (Мт); розрахунок: для - СовНооРеМ5О»: 581,56.
Приклад 153 б 50 гр
Во ве Є : "й й
ГФ) Бон? ІЙ ПВ "ть ЕЕ зу й хх Де ій й нон ре да ИЙ А о ї; во Я й б ЗИ
(2--(2-12-(2-(Диметиламіно)етоксі|етоксиХ4-піридил))метилі|аміно)-б-фтор(З-піридил))-1-М-(З--трифторметил )феніл|карбоксамід
Стадія А. Одержання 2,6-дифторпіридин-3-карбонілхлориду
Зазначену в назві сполуку отримали у спосіб, описаний в Прикладі 151, Стадія 0.
Стадія В. Одержання (2--(2-2-(2-(диметиламіно)стоксі|стоксиХ4-піридил))метил|аміно)-бфтор(З-піридил))-М-ІЗ-«-триФторметил)феніл) карбоксаміду
Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, описаний в Прикладі 151. Мас-спектр: 522 (М); /о розрахунок: для СіБНо7РаМ5Оз: 521,51.
Приклад 154 я ек ; и й ща це ЩЕ т КН су; о Я Пед рн чи ве плин пох щі
Я сс Р ве
Е Кум с д я РуЯ, вміє: дк: се са Теетната ки Ге
І ч. рій х К ; 2 Ге) і. ся Р ге ик «со
М-(4-(«Третбутил)фенілІ(б-фтор-2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід «-
Стадія А. Одержання М-(4-третбутилфеніл)-2,6-дифторнікотинаміду
Розчин 3,2г (20ммоль) 2,6-дифторпіридин-З-карбонової кислоти, З3,0г (20ммоль) третбутиланіліну, 2,6бг ї- (2О0ммоль) НОВІ, 8г (40ммоль) ЕСАС і вмл СІЕА у ВОмл СНЬСІ» перемішали протягом год. при кімнатній ї- температурі. Суміш промили водним розчином Мансо» і насиченим розчином Масі. Органічний шар просушили над Ма»5О, і концентрували у вакуумі. Залишок очистили флеш-хроматографією на силікагелі (гексан:
ЕЮАс-4:1), і в результаті отримали цільовий продукт у вигляді ясно-жовтих пластівчастих кристалів.
Стадія В. Одержання М-І4-(третбутил)феніл|16-фтор-2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду «
Зазначену в назві сполуку синтезували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 151, за винятком того, з с що синтез проводили при кімнатній температурі. Мас-спектр: 379 (М.-1); розрахунок: для Со2НозЕМО: 378,45. . Нижченаведені сполуки були синтезовані у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 154. Включені деталі и?» проміжних стадій синтезу.
Приклад 155 ще їх у -1 в й р я | и й сх й мав . в й й сік
З «Б
КЕеЕ "І плас ой ; се шк С: ре оцуиєти не Ето р
Ф) ! ї щ ко Вис:
ЩЕ й Ме м й (6-Фтор-2-К(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))-М-І4-(ізопропілуфенілІкарбоксамід
Мас-спектр: 365 (М.-1); розрахунок: для С24Н24ЕМ,О: 364,42.
Приклад 156 65 Р п й чо ль ше
Кит Ж Я , й ше ДЖЕ. й щих і ще с а ее - 170 і Боні
Яврерй сн те нвеь Се ИЙ хм Бай ж: си ж ія т6-Фтор-2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))-М-(З-«"«трифторметил)феніл|карбоксамід
Мас-спектр: 391 (М.-1); розрахунок: для С49Н.4ЕАМО: 390,34.
Приклад 157
То. см
НЕ ни с ень Гете м рен: ДНК ДИ и г ж Як Тер з а ї- й шяя у ж гри
Зо се вод о. сх - пк: «
М-(1-Бром(3-ізохіноліл))/б-фтор-2-К(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід - с Мас-спектр: 452/454 (М 41); розрахунок: для С24Н/5ВГЕМБО: 452,29.
Приклад 158 :» чи силу Н гри аптла кі ссхсіві я ТК ях ЖЕ свй га,
Ще сей хе: МН й й : й, м і і й пе хай ге весних 5 оо зв ве й нн і 20 ра "м хост ей. ж й й
НІ хі
Шен сх ЙЙ
ГФ) М-(4-Феноксифеніл)(2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід 7 Стадія А. Одержання (2-хлор(З-піридил))-М-(4-феноксифеніл)карбоксаміду
До 5Омл безводного ТГФ добавили 0,78г (5,0ммоль) 2-хлорнікотинової кислоти і 1,бмл (10,0ммоль) ТЕА в во атмосфері Мо при температурі 02С. Після перемішування протягом 5 хвилин добавили по краплях 0,54г (5,Оммоль) етилхлороформіату, і суміш поступово довели до кімнатної температури протягом год. Добавили 0,83г (50Оммоль) 4-феноксіаніліну, і суміш перемішали протягом 14 годин. Далі суміш розділили між Но і
ЕЮАс. Водяний шар двічі екстрагували ббмл ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промили насиченим розчином
Масі, просушили над Ма»зо, і випарили. Коричневе масло, що утворилося, використовували у наступній реакції в5 без додаткового очищення. Мас-спектр т/: 325 (М.ї1); розрахунок: для С8Н.зСІМ»О»: 324,07.
Стадія В. Одержання хлоргідрату М-(4-феноксифеніл)(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду
Змішали 0,500г (1,5ммоль) аміду (Стадія А) і 0,486г (4,5ммоль) 4-амінометилпіридину, і суміш піддали нагріванню протягом 48год. при 9020. Після охолодження до кімнатної температури суміш вилили у насичений розчин Мансо» і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промили насиченим розчином Масі, просушили над Ма»ЗзО, і випарили. Коричневе масло, що утворилося, очистили хроматографією із застосуванням суміші ЕЮАс/гексан (2:71) як елюента і в результаті отримали
М-(4феноксифеніл)(2-(4-піридилметил)аміно)/З-піридил)у)формамід у вигляді масла світлого кольору. Цей матеріал перетворили на хлоргідрат шляхом розчинення в бмл МеоОН, приведення у взаємодію з З еквівалентами етерного розчину НОСІ і випарювання розчинника. У результаті отримали цільову сполуку у вигляді 70 твердого тіла світло-жовтого кольору. Мас-спектр: 397 (М.Н); (Е5-) 395 (М-Н); розрахунок: для С 2иН2оМа4О»: 396,16.
Наведені нижче сполуки (Приклади 159-161) були отримані у спосіб, описаний у Прикладі 158.
Приклад 159 ся ВЕ х Бена кея ств ; 1 сг) х І те І плей Н ще ще с Ще ши ники
Ї Я» хай що ней ща: СН: з аа є ДИВО
Е 7 сл ке си ше: і я начий зір. - зо ре. со
М-(4-Дифеніл)(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Мас-спектр: 381 (М.н1); 379 (М-1); розрахунок: для Со4НооМО: 380,16. --
Приклад 160 їм-
ЗБ нх сій й й а з я ч- в й ще ех ІН ; нн ся :В я Не І ЖЕ сзса р кг 2 по (що да, - Ко шо: м 1 - Ай гі т: ря во ти с "я Ж ет нвй ЕЕ й я се « | ї ІЗ: т -
І» м Не я. і ть з - ж ях се я й -і ВІЇ і - вес
Хлоргідрат М-(3-феноксифеніл)/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду ме) Мас-спектр: 397 (М.-1); 395 (М-1); розрахунок: для Со4НооМаО»: 396,16
І Приклад 161
Ф) іме) 60 б5
Інша лі Бей : - є: й в и Я «ном ту: є п Я як х і; Ще . й «дн й ще з ій є сс Я 70 ї Е ві Й асо
ЧЕ БЕ М я в ж ой гене стегні Й - й я. . з не "й ям ще й: ИЙ
М-(4-Диклогексилфеніл)(2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Мас-спектр: 387 (М'-1); 385 (М-1); розрахунок: для Со4НовМО: 386,21.
Приклад 162 сквнне см в .: о пох Е в - і ї ї- й В шо. я Коня ї, Б. ще біт «о й 5 -.А " г--я Я ч-
ОО яна ще то ; Що ї- я ше лю Ше: 2 с М-(4-Імідазол-1-ілфеніл)«2-(4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))карбоксамід "» Стадія А. Одержання (2-хлор(З-піридил))-М-(4-імідазолфеніл)карбоксаміду " До суспензії 15,9мг (0,10О0ммоль) 4-імідазолфеніламіну і 0,100г СІРЕА на полімерній основі (0,362ммоль, завантаження 3,62ммоль/г) у 2мл СН осі» добавили 2,0мл (0,200ммоль, 2,0екв.) 0,10М розчину хлорангідриду 2-хлорпіридин-3-карбонової кислоти в СНЬСІ2 і суміш струшували протягом 14год. при кімнатній температурі. - Потім для видалення надлишку хлорангідриду до реакційної суміші добавили 0,100г (0,375ммоль) полімерної -І трис-амінної смоли (3,75ммоль/г) і все це струшували протягом 18год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш профільтрували, залишок на фільтрі промили їмл метиленхлориду, і фільтрат концентрували під - зниженим тиском. Отримане коричневе масло використовували у наступній реакції.
Ге» 20 Стадія В. Синтез хлоргідрат М-(4-імідазолілфеніл)/2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксаміду
До (2-хлор-(З-піридил))-М-(4-імідазолілфеніл)карбоксаміду добавили 0,100г (0,9З3ммоль) "М 4-амінометилпіридину, і суміш гріли протягом 18 годин при температурі 12020. Після охолодження до кімнатної температури суміш очистили препаративною НРІ С. Отриманий продукт розчинили у мінімальній кількості МеОН, добавили етерний розчин НСІ і випарили розчинник. Мас-спектр: (Ебж-) 371 (Мя1)7; (Е5-): 369 (М-1)7; 59 розрахунок: для Со4НівМЕО: 370,15.
ГФ) Наведені нижче сполуки (Приклади 163-166) були отримані у спосіб, описаний у Прикладі 162. т Приклад 163 60 б5 я їй де зтеах, В р і ус т пил й: З уо Е й й с я сьо ес нйй вв ще ес ой Й ух їй Є я ю й КЕ 7-
Шівне кі ах
З с
М-(4-Морфолін-4-ілфеніл(2-(4-піридилметил)аміно) З-піридил))карбоксамід
Дана сполука була виділена у вигляді хлоргідрату. Мас-спектр:. 390 (М.-1); 388 (М-1); розрахунок: для
СооНозМьО»: 389,19.
Приклад 164 пес «Е р са й с. но щі ря Ге
З СК Шо з й ї Й о
Нет. и «й -Я ї же? Шо сві. Й нення я нн ПЕ нн с 20 Бе: Я ка се ін: ЯН в
Ще шо сей Ме» щ хи ісе) ке оз Я: "я
Теми ся МН «-- т А Кк те: ех в Я. й: до "ен
М-(4-Ціанонафтил)/2-К(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Дана сполука була виділена у вигляді хлоргідрату. Мас-спектр:. 380 (М.-1); 378 (М-1); розрахунок: для з с Соз3Н47МБО: 379,14. . Приклад 165 ,» . г а р ге яй 5 рані :
З й й й й са дн Я й сс г ще щи що.
Фо Щ р й з дл на Ш-х і й 5-7 г що жи Би: я г. свй
Зо В. в ще Б Вт сш і бо й 12-(4-Піридилметил)аміно)|(З-піридил))-М-І(4-(трифторметил)фенілІ|карбоксамід
Дана сполука була виділена у вигляді хлоргідрату. Мас-спектр:. 373 (М.-1); 371 (М-1); розрахунок: для
Сі9НіБЕзМО: 372,12.
Приклад 166 б5 я . пшенх Б: цем гру не свт т сій в, -КЗ ее З ЖЕ ю це пайка ї й зе В ;
Я стЯ ше й 7 ЕЕ
Метил((2-(4-піридилметил)аміно)|-3-піридил)карбоніламіно)бензоат
Дана сполука була виділена у вигляді хлоргідрату. Мас-спектр:. 363 (М.-1); 361 (М-1); розрахунок: для
СгоНівМаОз: 362,14.
Наведені нижче сполуки були синтезовані у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 3, за допомогою реакції відновного амінування альдегіду з амінопіридиновою серцевиною.
Приклад 167 щк Га й о кн, ккд За Ше: І ЕК: Як, й
Ах ш сй о | й я Я. - й іл й ше : й Но, че Б «я
Кн В сю; ЩІ ее ДЮ НИ пог в.
Й і р ж "Ще й й уже - с зго ; з» І-(4-(Ізопропіл)фенілІ(2-(4-хінолілметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Мас-спектр: (ЕбБ'к) 397 (М.Н); (Е5-) 395 (М-Н); розрахунок: для Со5НогМО: 396,20.
Приклад 168 - | й г кі;
Я І, у 4: -І ; В Ин 5 с ай бу 70 рек й Не ЗА:
ЦІ еВ сен сік я І Й х с Олю и Сиве ко їн й й т ще т, я А Я бо ОД со Вер и жагви Я о
І-(4-«Третбутил)фенілі(2-((б-хінолілметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Приклад 169 б5 ще Ж дах ва Я як т ас Я ї-3) ще
ЩО ть шле з тя еВ ве ЇВ па ла а, еще -Я Ні й тая
Й з | !
Не ке Бк: г й р 0 пе м Теянекуду Кз КЕ
Бездей МЕ 12-(6-Хінолілметил)аміно)(З-піридил))-м-ІЗ-«трифторметил)феніліІ|карбоксамід
Мас-спектр (Ек): 423 (М.Н); (Е5-): 421 (М-Н); розрахунок: для СозН.7РзМуО: 422,14. сч
Інші сполуки, охоплювані даним винаходом, зазначені нижче в Таблицях 3-9.
Босий о ре ететнлиє и ш Щи с слов НЕ КК ВИЩ ї- за лена ИЙ
З г щі ІЗ й жо 7 Ов Ге) ! с ще Б й и -
БТ; -- Я - сок Ко инодой рани Ши дини чари - з ІННИ и ВИ
Ка Бен в ех те
Уй МН СН 7 дари НЕ: Бо й за й
СЛ ес я З с птн ен акне о ї жк сен ен
Яке ЛИН шк У вк я вок ЩЕ. Ж:
Ге») іде яки А Ні: З " пекан кі ку нако: Яни ВИ ЗМК - «Не ВЕ ННЦ піни й сл ю Ж Шах МВ внаИН ЕЕ ї в мА й й па ЗИННННЯ г вих Б. бо ав ще с вт Мал тя Гржрі НЯ о а ЕЕ житі М КЕ Ж б5 в
НЕ сою р занос
БЕ ї Кк ет: МЕЖА, пл шям й Ж СИ Ї і нар я в т Ко що пря і щк .
СК «й ер. сни іешсья. ру сини З о ЕМ Кс дес Вуж в соя півдня, а НН пиши в н; я; завие ув ні вах ов: «ДЕ і век лен К. ; яко: АБО УВК о В вана еле МНН. ЩЕ 3 и з гоже Мене ер ; ще :
СЯ КИНЕ, -В щі і кину ще і о що ван В се НИМ З Із
Ж 0 Леон: і х -- що бив ження . й
ОМ йо паженін: ЕЕ є ч - в. вн Як і тури ВАН ТНК ТО р Е - с . ит - - -й (22) "і ко бо 65
. ТВ орі ех :
Ок А і
Що зі МК . ж ж Ж ЕВ зро ех у яти
НИКИ З ЯМИ НИМИ
КЕ чада той дю ствна ини шн и л вттн я НН т вна
Зовпяе МЕ ее - БЕ иа ех тре З я ЗРК Щ : вн; Ок н се -Б Кк ких ІК й
ЗЕ ЗБ її Е
С сбжиюовдняняя де ;
Ж пеня «І я зар пет ях кі віКекрЯ 4 зе
ЩА аа В К. не : ав в й шосе :
НО ТП я і що сч
В Кк алла ан - ее В НЯ 7 я о
Зара ЛАДИ: й ще
СЕ наше Кров йо ЕК щ и дн вки пені Б Це те: НЕЮ, зЕЕМЕНК У прНй ре о о аю КК «ДЕ: ге
Ї Кк Бан не . Пе НЕ: 2 І т ДОБ и лсь й
ОДН Я оч ще ЩЕ ее «
І свя в - пуд етени СЛИМАКИ Я с ЗНИК нику го кине ч в і це
Б віжо ее ний сах о ях МВ:
І що й Ба пра?
Ше те їй її й. т Яке шов
ЕП нвдя я Ат па р в Кт нео сіння пнях: війні саняні
ФО зд Ве
М Ян Ве кет веди певен Ж. " зас ДН Се
Ф. АНА ен і ннязнінн сг секс ВВ ДИН ДИРаЦІШИС: ЗИЩИННН іме) 60 б5 сс
НЯ сек їх; в ау салі
ЗИ У з - и ТИ ак «Я я Й 1 їК. Ше й пе
ЗУ
70 Що щи Я уні т: УКР евктеюнь сени 0 веБМЮрОрННИ кн сло т ке ПВ ш соте ВИННИЙ їй ЯН: 2 ро пис сен
Я що щи "В и: іс й Бе " і и Шоя -
Б. зн с Й зо ' Я
Я (Се) - одини ИНА "аорти пр етвецав ї- май ЕК
Зо вони те ях -
М ЕК я я: ессти дя пт лічі ТУ
В плен - с що Ві . и» -і -і -
Ге») що ко бо б5 ня іс Я 21
Я.О їн В НІ. зей: « ел не не са (У де й. Щі ї ВЕ я, НІ й 7170 р Ес, ні де ; !
ЧК ет
Ще. несхряспи я ТК не слав ес ристання пд ши т МИ трон пз дожя Я гі с и Зфааи в ек ЗНИКНЕ: «ДЕ: ак Зк оськасти Кан ня
Те Кл нини я. ше пеніний сі ав КК '
Ех ладити НН Ж ик З А
БОН нон т ПІ ши В вени ко ігри 15
Шо помекці ще о ук й На КІВ: шен ЗЕНИК жк лев в. м
Б сеснін мате ЕНЯ із В я: рай 6 Веди "ВА: (Се) й УНН кг рн б ад тка о:
НЕ ЗДИМДИНИ,. «ві: к ча мет родне дл ій віх ше п: 3о МЕНІ пу Киян КЕ - - й: а ання ще
З7З с . и? -І -І -й (22) "і іме) 60 б5
Река : се: м жа здав
У ичішвкт ше роя
С ее р Й що он: з Я Мною пах чвтх поннис
Ба гу 0 - ран: :.. шшч НО ся вра а и о Не ЗІ ша в
А НМ: АХ зу ЗИ вінеь - | сову
Ян ЛАНИ Ге а: ВЕНИ ЗРЯНИ ше а: й я кованая р ав ИрНБнКИНАЙ: С а: ша ек о НК лек и
М несосгія: А. ЕК а саван лива ЩІ о
БЕ За шок ?
Но уникай ВОМ: го -
Ше зр в и КАМ ж (Те)
Хіенни песен те т кет "т - ке реаие ДЩ : ВАИН як та есе до - - бак Ос Ох тс Ма ке «жа в ЯН « во З с п ке ; ж. ди. и » Усередині орні с с ок пак Кор 5 М М діноеввнйй х не ОДА я нене ВДЕ плитою КН і, и Зарсловр ВК Я: Я
СУК пЕюМйЛе кі
Ф щі мащення й
ЖЕК поживу жк:
М. Янравни ей; ще з ана: 7 Я "в фени й іме) М: Жанна т НЯ
ЗЕМ пасив пк же ана 0 ЧАН ТЕ С м ЖИ я: щи виє щ 65
Пн, они ок од, -й ЕН й Кен й. з ї ЙО
І тЕДЯ з 70 ша ви ПИ со КЕОЕН, тиви ти ля ПеЛаЖіл Уют се ке Жі Кук й З
Не вка» хі нини що енд.
В ЕЕ Я: тн СЯ трцтреі Ох руно анна икьт Зо ж све, Ка Ех ен са ї.
ЕР: ВН ще іже зо ИН й деикоя ще: Те ее пет В Ух ск мав Ко с
Кі р шен НН. ше. ся 3. (8) рас БИ проух ти, зей варни Бе
Кто пкт ох ЦІЙ Б пд яке
Бшкио Бі - ши зд Це - зн ех ях с т (Я Мн разу ча зе інт тк
Шен я
І « с чех - ч «й я еко МК нн пн: НОВІ: нев и нажаль ення зла зн Керекевни Ка злвени їй Не от ща БОКИ Тлхув Яка а пИриИиниАн й
Ме. ДЕ НИМИ КаКдя "м ер БОНН Кен ян ВИВВИШИННЦИ не еко в. ТИ В ля й ще
Кл М А Но тинишлий й що ННЯ 2) Кеш
БОЖЕ ЗК СІ бо б5
Злі сих НК венах воля
Що
ЩЕ вт я Кая
Вот ж ке с ях
К.ї ше НВ
ДК екни:
Й сети с і ж я 2 п. В й яви
Бек вел т 70 Ко : т СТАВ
Щ Ск. ть з ми у ще : да ЩИТ тних те сф чн спостатснся сій свт ШОУ он лУ рани то Пед де рено МЕ пакт ект. --й сій и З тя кевкку гання. де Еней як й ВЕ авт у йлсі я «ат и - " т й й: За неви ін НИКИ иа СДН КОТЕХ о
МН - Де р секс т рень ся ноя я се до в ВСУ дн ї В я АК жави и вв
ОН 0 ср чан зв кВ ях
ЩО А ОДИН Й 2 у не сукня - я БЕН ло
Ян не с я СС їси, нер КУН іконі се виникне в нове тн в кети ЇЇ Те У сни і
СВ пешокеь л
Мить лення тк т ще Я ВЕОЄНИ КЕ тая яв
Мдекх УК де ст іде пес інн у а ТЕ і
КИМ, зх АВ
Я о чини Ще дн - тин ТІЙ «БИ ой ох - іх ло есе к ВЕ: ше: др в коня ня бери й й
З ж з» В я ще т них» іх я ання грот винні ска ЗЕ
ЕК в и ел даних кт Й ор рек НН КАН птн й он сій Я З ворс вна прісні -
НАВ Ж тнє ЗЕЕННИ я пож оечуркдий нволт тп тКБАВН з: ЯКЕ с свй мя ДЕ йно Кіт в От НН КВВОННК се се лев я кі гостини с п ЩІ ее дент х гу. ше Явно Поляні вн їх 2» вана ре Ше Я З «Война ме, й ПЕВАУМ ща - Шк
Доеовея ЙДИЙ сват а БКт вен ЕН НЯННх рн й ее два пиши ЕЕ ї Я: - пам ее ВаЖок ВеЯОВТНИ : ек
С ни, Ом ее; ж ана вва віл ня Мд: е Н ет М - ва ан ДН авуре Й 25
ШКеТея ХНА Ето но сн о
Бисванів. Ж. збфиювервн- п
Нео шен Зх, т
ЕЕ; ЕВ ЕМ шнек ати с "і тин Пес Яд не ока, па дл ВІТЬ як орви - ЗВ ие Я Й ов: а ще нин зт не шдй хі й ів їй нок г зшене Ін о щі ' ву рив тен - Щек «й ЗД ' - а оннх (Ф; БВ Де сспрлевийй й де Р й
Жид наве ен с врах г. ю | ЕН. сш ши ТРК «а: ЕК но дів НЕ ссавь
Де Ко завер Мч я г с Тая пи. НЯ; в ШК Ян ши й Яни От в, ета вся сяк Шо ЗЕ
Не ї ей щіій в нин ЕЕ Я есе ВЕ
ДИН вно пошаняр , й ше я Же ко шетеес Це Й ЕЕ: Й
Й Ли Саки БЕ щи ак Що і - ВК: я й вн, : ко. т: ен у 4 «Й З 10 . . пк ре не не ШЕ гьт І ня пхвх УИТЕН пеня ЯНВ. - зе 75 ширжаних лк ддядирих ЄЯЕНХ Вл чкит не тла - я й й С :
ДИ ие Уже, ТЕН . 000
Ера! Е Що Й Др ин яоя т ті з
ЯНЕх «ЗХ ее най Я т, ай т. с й а де й ях . з нія Б їй Ж
Вени В. і З пи й їх я Ед мечі Я ть ше Я прове . де здні пися 7 те, п т щі г, оди их . Мк й пед І ик СЕ г Корм Кісь Й м
Ваш: й Й ; Ще ш пк Сех ще Беіесев ДЕ точя ж (Те)
СН Я Ши сі НИ іній зяб хх БІ іл Ж че реее Ек. КЕ НИ ше т ще не шо о. ее ШИ й й а
У нериввра во - й сао
Шо ні и еитн Ме и р ес ве ЗИ й ї- пвх дя вшити 2: в - Ж шин ЕВ вий: ща о) . ит -і -і -х (22) "і ко 60 б5 свое сс коеньй севе НЕ де с ще А шаг «Неларвн
З ва о 9 Бе пу ян р Як Я ОВ, - ЩА. не «Ж БЖ снуноєюи паля нимеох НЕ тсрнвеевннй Вінець: боб рик т г Сент: ссеа т ВИС есе анк ень кН 10 ев : вас ще і ке НО ЕН чий пані я п що я - сиди я «я ся сід. жк - ей: РЕА. . С Я , ба а: ИН ТИ ах се
МЕ. Ще Де я
КЕ шив нен чи й ; роя і шк т Я звкевеиь щи: їх о и Ки я ЕК с А.
Зк затв ою й а й ї а ВВ: ов Я В. 720 я Я діла енеевя ЗОНИ НИК В.
СВУ ІН ще я с два я спро Н ж хОЯ Жош ка, о ї пе БАД як Де. нт я 8
Б. кекс ВЕ Як СЕ Н ак М МЕЖ ' ї- й кита: ЗК: ев т : ве их вк ікс, и ТК
ЛШ УМ нот. . я й т с. пек ськя т Я І г то Кар Би ТЕ тк в Е наненет ря те зда удх ти Шити от, хе:
З р пл і ще «и при ех м соч тд яке Ве
Мал и Кт Я й « - . и? - - -й (22) що іме) 60 б5
ОЛЕНЯ НВК дивини
Пай днк вки дій 1. "кий й о ш авт Ек п я ЕВ й зано. І псже ян дя се КК; їкї тай З ля двери ших У Ж сусло в реком епітет "ри ев, ти ЖЕ ЧЕ ЯК. ЗИ нини ні
ШЖИЙе ст хв ко сек ТА я «ОВ дк ло гео: сд зак шй й т шия т й треті ще ЕЕ же ах їх я
ЖИ ле Е рин ! т ші я и же . я
БЕ пери вених "жк ДАЄ же
В нни й шо н НИЙ тс
Се ПЕН. ВД в ДЕ я Вк ши кН НИК й й те ья лень нале вк сан
ПЕК афінян і-ї
Я и» 0000000 ВАНЯ СЕННЯ й сч й, 1 7 нт й у Ге) т. Б ям Кент т М й
Ах Її; Іл сен: ЗК , ані що кнй я У "
НЕ Я ж шен ПЕН вн В ін ре м
Й ше сьо: НИИИНИИЦИ 2, І о
Ве Дис Я жо ще. мох ше Пк хтів т -
Шо хто У до есе БЕ. - - ДН
ЕТ а "тей с УЖЕ Ше они ня кнВ Щ - ве БЕ й Ах нд: м:
А моя вия.
Й Бан СТ, Яна , -в с . а - - шк (о) що іме) бо б5 се рт он
Ше й соте т
Ж. - Ще щі
Кк. Гу, се іришвиансвя 0 п - ярих і. Щ. ее ною щи ЛИ тю й Ми 00 НВО яю Й шен йо й ю В шк и оон «рових биту Зоо "я і яв з ще сч
КЛ СУК: ПИЛИ
ЯК Парні чи ИЧчНН
ЙоОТЕІ -. РА ре В Й Не рч- 2 яна ня со с ; Ге дет т сни Кетле т я айе» В ввів. ч
І в с з -І -І шк бу і (Ф. ко 5) 65
НЕ є А,
Я я : Ай и: 70 Кові нричннвктсна нн ЩІ З ее КЕ
ВАМ ЕЕ їй ст Али ВН 7 я й т де г т : слой тати ІТ: дій вне "дн. о, ой ко пвййни
Я -
Брат й ТВ жа сло нал и в Й ях ' ' 7500 ТЕЖ ЕКВИМ й рр КЕ б. пря ви тн нки Ж
Пн ін - ж ні 1 я Й - ія тре Мк :
Км титМКИне Енея У я й ;-«ЕНЕЕ с дв жа вдень ану іккг
Мане: й й я ' Щек ї Ж г ш а ше ну ж ЗА - пси всяк сне
ГИ К тей тт Же - (Се) де « роз, інт ен вв 5 й арен НІ сажа кпля. жи же ин це: тре. - т- НУЄ 00 Б; К п: Ме ВИНИ тях ДЕ: Й .
НАД вну щеня зв « з - с . и» -і -і - (2) "і ко бо б5 їх с реч во т й ца с: ВЕ
Е, ох
ОН НИ: 7 ВН Щи дахи нива лай
ВВ сь
ЖЕ
5 «Жено
ЕЕ Етика си
Кн й Ши ее зе звели вннех «ввід Ноя Й Щ ке ту с 2» Ми ни ЗКШНЕ ссой - о й Ше нах
Я шк щ ге фс ця ав я 2 НН сш: Ж зи - зай Я ня Бива», у
ВЕ с вик і - як шо почи - с :з» -І -І шк б 50 "і (Ф; ко 60 65 пс сина Ян дане
Бест рр. ща Я вені ' Поч. екс ЛА: з
ДЕ: сов а
Та е- поки
Ф ШЕ: Я з пек їх КЕ ай: пе "В Ж: це Б ся 7170 ка сі де сення я ви вх З шин, о Кеттед ель ленні дна валова ве о ня решений ення КАдАн Мина шт ння рат, и ние Брно лилив о Й м поз дали а
ПЕН сей кис ВН схо сВИИ ЗДІЙ - "Нет: СД ві Бі: За й: : т5 І; с снне нове, реотен Й С ВИ я її ше: Й нг веж ТЯ те сів: В : Ве а кеЯ
Ми о р стей БІВ
Бцвету ТИ овен крегчене й квот рю в ців й --ЕІ ВИЙ ІТ за ан тар Бехта пед ль СВК ска б кн Те я мк й Я г В . я КЕ З їх
Нар ех пог ВИСО: (о)
М що сиди: СЕ ех ле ОК ЕХ за шо сн жк ще г: не ва Де зо шо хан НІ ї п. т Е ест Й В аеть сахя куки че ще се -е в ще пак шй й ке
СТО п орех й. ев де 1. - ее дає. йшне лий ЗОН ІЙ. Й - й ес квар ж Ме Я ет ло ЕБойЄ нн неті прі нти с ше шари прах кине Топка я Е ям Е «
БОМ Ех що й: п Он ни зі НЕ зе Кс
У. З Янв: СНУ 8 . а -і -і шк (о) що ко бо б5 пріори «п нсвеснтевій як ЛЕ ій пи ОТ а з
Яйо сні сш ВО в ш я і,
А збрежввовий жен де, Й ях ас о т Ра о шати г: ік й НИ Ж .. тло ЯН, а Ех й ї-
ЩА РИ зе Е чи
Шев ів «ще: я «Й.
Б жа: ні відне ни ТИ « - с ;» -І -І шк в) що (Ф) ко бо б5 ся т т ій БИ т? й я ней й
ЖД ню до нс тет ню ННЯ ОК ТВОРУ и дій й Де Бех в «ть ве
Й од ПО як Сай се свв, ср аЙ
Не З й нта Ксеня ж; ня я НК: її а ЖЕО. ї
ЯН: з ра я
Щ Кай в, сво пав ОД . Я о й К «я ша ке нний БА и і що Щи сення - ш. шк БУ ї сля сів с. Й ЩІ щ
КАМНІ ши сш в ее Я і « - с ;» -І -І шк ву "м
Ф) го 60 65 и В
Я с Же ще :. й о і ет йо кол й іс й с І я г ше, 5. їй з в ще й ря Щі . я ер 70 тен ре: В и й пні ших с дв нще знадкоревн» п пк: ше НЯ я в ВШ її т сват ВКЕНЕК МИ ліка «НИ
В: Б. - й ще пе як ру Ж оби нн ШИ: сей ее іч
Зо й, й он т й я со
Те СН з: Нечая з зі й я - ши: НН В й "а
Що Й а: Я і -
Зо Бик ци ВИ ся в ВІКНО Б пари - с ;» -І -І -й ву "і (Ф, їмо) бо 65 ектів кн кла шуй
КЛИН о Ко я ко з. Кг Де
ДЕ ср ай рі вв готов сені - К. р : щи ще х ЗБ ЯК вух щ
Мякі ЯН інь В
Якій сій Ге) ие сатвсвен ся ї ІЙ Ста пов тая; ун Ж
Клей, « т н- с з -І -І шк б 50 що о ко бо б5
Де А ати ІЧНЯ
УВО МШВ ча і Сай щи жів
Як. щке зак ше
Кр СН се ОДН у ПИ З ДН НА ОНИ а все ке В я. "ВН ва ї я ; соло НВО битві
І й й сій й Кс б яке ув в
НВ я с во я,
Е жання іт ний ОВНС г ин й акне З пост, ще Ге ' по - хі Ре та Ж -- вки всей НЕ ЗУ снить г с ше, 8 ч 3о их а КН. со т папи МАК. і З у: шій І Е че в вн ще ол ше
Яна як че КН си зве ско, ї «
З й - с я ;» -І -І шк
Фу 0 що
Ф) іме) 60 65
Ще Де С ї-.
Уа жна прин
ЗВ аніс НУ ВК й
Й дет т- - т й є ПЕ -: КЕ
Ж вия
Зв я А і жнях Ті нн т МИ 00 пролом с нн Кн я пранні 001010 лен панни и тв т а в ЦИ
БІ сс я сх ки в сен
НК Не ук нт нити ит Нітрати ИЙ їх і Сказ хі дЕ Я Ех г ЕК тт яд вне ля ко віта твоя, сирки - ве о ей ще. лав; є хо ее й: й К ЩЕ: кеВ ши Ше ПН АСК І
ДЕ ИНА Нет як : - ск .
Кс рон шк ер КЕВ | ПЕНЯ "шо Кр ще
Бити й о ст Як т в о ЗА кодах дн» перлів ке ' . й рон сви Мотнеьсян 0 ЛИЙ ие Го ав " кі сі а: тирі сохльв. ккд І уд ше Го) з ор о СННЕС 00 цеичне че лайн Пи а конк ет
СЕ СНІ ЖЕ лах р
Я, очи же пра сх летів серии. пелкствнья. т т
У: жив, и ЗНЯЕ ОНОНВ Ж ре Й рн о; Я ріже лан н З я си їх (се) й са не ЕК ьо г Ще ще ред що ПЕ? яд КАБ од ох «- піт я шо до т гоофвжианнов т перен. «днів ній ірею :
Ява: Ян БАК УНН Я, с ; СЕНТ скін і
Знни: чне мае ЗД тет - - секти ве що, КОЛИ ря же под нсткве, г -
Те: МАМИ Уменен. Ср не пк
Го Май шин ситу НЕ и с те ся
Ше - й ие й
Ії - « - . ит - - -їь (о) "м іме) 60 65
ЕЛ нині Я -Я 1 ОЖї:
Кене ; шо « ВЕД. е в. ск
ЗМЕН де. сети іні корости ож: сер нкішь пр ним
СИ сини СНИ» 0000 Баеване 0000 а ее а 5 БИ: ; З ох, ста ду а клідсутьв и я» БИ а и о и рН о х : ік: ет! ріжки КЕЙ стук З
ОК бака; КІ еко Ж : й пн лужне Заткм сяк. - «і з нм Бк зії
КА. Мира ле . Я . понад пліва ГА: нови чек оо кий пайки Бе: ЗАВ. ар ве
Не, Й тести тів щих іще ;
Ен р й тк . є вйуінк гле ч. ' - соляна о МИ з ї- ідж: сет Яд Ган ки БОБ ит й р НЕ Пер і як я вия х шко 4 Бе тнжфу се
М в о Е " ке во п ї вро ее: с У о
Шо (Й ін - пИх інн р сс п гр сили, - Наука '
С... гі: В В - в ЛЕ Щі: . м ка пф - тихо слів их Ву ч
Конті; ЯН зей Я хе ки т й : й ся Ж: ЕД чи сонні І у
ТЕ ПЕ я ії. я сей
ДІ яд наве, а й о поне о ран: чини Нонна з пар оди Н а ВО І Ге че - " рос ВЕ Кене пак пек М
ЗІЕЙНИЙ, . щей іа 7
Ве зриву Є Кк хист їй: ке но Я й че і в У ПИ н : й НЕ: ока ва ех з де у
ІТ ннЕ мні зе ЗБ с а . ти 4 Вин Нічні . вно ав ще т - п Я пе Зх" о Нр ь
Ессе: зіву нот век СУМИ о нн КЕ: мл
Ши як й пу що « 20 вка - . ит - - -й (22) "і ко 60 б5 ин ов сто ЦІЙ ве Я А : ке ГОМ ще в ат ей мот ! Не. о. щу й к сом ша о ех о хи а М жк
З, с: Ку с оре сени: пвшН ШИ
ЗОВНЙЕУх 2 " Че ща ау: ' й я ше с
Й: сл й їй ре вх Зррае, її с
Я бе ши м
Щі Я ване й
ТБ скосу днк два сан й р (Се) ан Я в: « - с ;» -І -І -х
Ф 50 "і
Ф) ко 60 б5 ря Як в ПЕ нос КЕЙ: Як с Ця ЕД нів сов.
ЗЕооолию ЗЕ Й
ДеееВІ Є
ВИ ен, У за - ВІ» не ще. еще -в рі ск у НЕК в МНИХ 5 ИН
Я К з КК паж Ян
ЗІ ЩЕ г й й
В ох как кре: і нот йнь «и йо . та бла во бжит. МА оКх '
Ян ля: ІН
Шу шив Кеш сня сш й і пе З Е ка "й в Веде Я Я . до ВИ «огглакчях я ше І "Ж
В 7 ж Ер й ч се М КВ ; в ше ЩЕ. аа я щей ще ке ще: есе о ЖК Сн ная Й я. ПИ ее Я й
Ех знос ва ШК: Берестя зи ки: у Е че нжст Не рн КЕ Емня й ще
Желе й сич, знов воша й Шар жх шо есть вену ект Шини я . м; і содйш яв рани жерця й ши о як фі: лив. йод, і. ЗЖКН с
Ши ня. т шашку на: Й 7 ОМ
Ж зриви! Я-- С Кее,. Ку о
Б нт: -- Я лак» ния ни й І З с Я сежуне «- сви ска во В. садтух ИЙ шаг, днксї дод ев й ек я
Та а
Зо Ши вк вик з я - ' Якесь нувіх НЕ і поля: шеерею : ще
Бий г 1 есте перев арт Косий Ра
Канон ХКОаий. т ХВ «
Суть 20 - . а - - -й (22) що іме) 60 б5 а тех ща нин стоп покликом
Си едя- т НАШИ ШЕ ік и а: ТЕ. В. г Ко - пре Ин, а Ох зе нс о гії прос шЕже о іх йти, й Не . "ЛК, ЗЕ и св кре наши и пу крат ро півня пф амери си Ко р УАлТЬКе
Пра Мк с ННЯ 0 раки, г; зн ту МЕ КАИТХК СІЯ .. рей дк ти пі
З ху ря ла СЕ? і. дент, Й ве В со . нан: бе яК еВ . и нах пса зо шк,
Мо певна «Ве яри шо
ШЕ: Де І 7 зв й шах званих
У ков Б-й й ск Мас паз заток тупих крон ТІ а бе на сойка ЛОВ: я нести с м ля Щи рок
Б ване в вен
Ящук кави зр се і. 2 шко й в иа Кеті ля! зі пя т плн нн внннння десни ой вух"
Же Є.
ІТ: ГРН, ий Те с.
Рода кт ля зв КН фа . 5) во; ся
Е вкл сс ОДН Авт. та т ер -
Шкоеююи ек ішов. с; ЩО іс тя і шк. - дО рн, ї - с Бе ак ВЖК і
Енн са В -
ВНИМ пер цне
Ер
Шк: й м- нта -. ВНЗ ще
ХЛ ИН З
. й рев у туту їй «
Я Як -- х ще ще те се:
ДЕ - ч» а о перс верст ЕН пуск диоваюх аю: Ще яр в МИ рій века нон нан нище й Нх.. Й п СІК тк кн лев Нести Кеннет в и тк нена ще
НЕ КК, НЯ ТД й ши с ле й т т сл 2 рт й н-- -
Бк тя: -І Янв нн плащ з пл Я ще, 1 А смлнтетиа сер вот саюльс г тех їі га: Си -І ирлетт Ня тон ск : ЧЕ
Н ЧЕ; с жить - ок КЛЕМ
Щ- сн НЯ ня ит ж в В шен г з . й. ее щі
М Я ши ха и
В ни ніш ження да шк я СЕНЖНИНа ши ЕТ Ще ВЕ : а
БІ: збеунк й 55 З нь чарку: ре НЕК сносва чен ще: г : т -- ос ШИ: ШИ
І І Щ Елен Бе ря ще по Ж:
НН ЕНел
Бі Лех ж Кт пе де Ре кір її Ес " я Бдт Меса о ШЕ ще х Тк ши ся ОНА є «б
Я и ет б5 Ех іднйя М ВВВАННКХ
М Е; ЩИТ ЕЕ оо ТАТ ще
ТІ "Я й. - готи Ян Е т як и Ед поко ТЕ Квт донаВЕ св Жан ис ЛАВ ну нс тав СХ ЯН окт а же пресі
Не ВНД нина : "ЗД
ЗЕ ух тат т ШИ "з вед ШИЯ се
Вис 2 я лоти: Й деяте зак я НИ сег жезя в, м. ето НИ Ві
МЕД стевінини | й
ЖЕО ПА. жов секс Ж: а. Верн «ввоти Ой: г й с. л ще іже ву; ваше С, - як ВВА зе КАК Ще с й п ше й: «В сеямих з : ря ЕНН. ха се и
Й А
: : с . и? -І -І -
ФО
"і ко бо б5
Да ил ій гля Що стики . й. ве Майя
З пах. ще ре дя як. З, АКТАХ ре Млин. гато ДЯ дн сао вв кіс тв пр ван НК рено а вк ш ші в з Я Щоб лак ж с ДИ а
ІК і Я ї се скеем ся о я Бо 4 ее кожвтке тот Боня: ч- зо вве, че Вк ва ЩІ й Ф чи ч- че їч- « не) с ;» -І -І - б 50 що
Ф) іме) 60 б5 пт нік вар,
ВК АННИ
ЩЕ емо 70 ей Ок кит явивнели й Шк. вн Ж з Шо Як, те я Г: Есе ли Й за
Я Зенон А Яе, й Я
Е: Ще пре сен МЕРИ, ко іль одеввіу Мо беж , ще Кечу я шо г о ще я ак м икяй МН нення -зй В пн за ТЯ ни с. в г май ї зійндіний, МК сч й йо муж Ф г. СЧМЕК.О - ця ее жВк, нот рине . я - й « - с з -І -І -
Ф 50 "м
Ф) їх) 60 б5 півні денний:
ОБО ек.
ЗБ; ви Не рктіЙ т ГБ
КУ 15: ВИШ
ДЕ ри т ки. ще т сх шт що сно АРОК фс ж | ес дея Ще Щі ВШ х й
Кт М вів НН КК Кс МЕН КЕНК Н Ян Ан І я тент а е
Б Бред За холу я є ж ж шко Е ві Б іс, і, сит ее п: щі Моя ср ІНН ти Ід НікЯ - их Бо й РЕ Ех пе. Й ше ій а ак: га дасте - ух - Ной їн. - я ' ЗЕ ай не п ОМ ЗАД з: щ яко сур р нев
ПОДлит й : М ркдміня ! сен го І сЯ й
Ї хз оди ср ще: "не бно ендо. но Бе ссЯ .
КЕ. сен цк: се п ре суки Коса БЕК ще ро жив УНН: саке би , печі ТЕЖ ХетЬ ТЯ ЕЕ сера й і вжи - 2 Бе й КЕ т нак я ай с риткк : 1. й вик С вва Ж Що
БНО зсвюовови: шани : с
ТЕР ж - ги ТХИ ВК рол обр сс т
ГИ ція Я КМ 2. спині чн ти ЕЙ сен Як чі сани
КЕ ще «
ОН
1 ор со с : ни - ря и . я ББк. ВЕН й ИН ЕТ Енн М вки ке я ПН я. тя 2 не ца літа, я - 1. й с ша за: -І но, Бен й пс я се ікжівківь шк ТІ дитя з й й - щу га ШЕ и Е б 50 Ки свою ща Е зв
Що. Ії поь. їй Гея Кі соку с пр ОО
Ж 0 ЗеславиеевИ вия тя
Же я я З
Що т У свой ШЕ. ЩО кот НИ
Й Кос до дви дви В Ед вх - їй щі те шия пр - пе
ГФ) ах паща екс НВ в: га я Тх гЯ ж вия МН Я т шили ре ТИ спи ваднх о й: й їй с НИКИ З що в ще я
М рен АЙ яко ЖЕ: т .
ЩЕ в ЖИ сх -В. ; г се бен ТИЙ зн жк сне, т й, ння реа І ї 65 ше Еш. Кей й ло сне й я їде зе зу щ шив НЯ ж як. Ше за ї 70 ЗО зрост я они т В сх: З де р НИ скит Ес тане наксаказтя з скл ---ти ен Що. но ві БИ ЩІ: ПИ : з й "с с ре че и кіеевь: їй а кое вих й. ; "В Н - в Я аку ї- ія пев тин 6.
Ж зивлсвне «Ех як о
Т т ЩЕ сиг
Нет кс свв Зоя
З -
Ки в . як ля Кк
НА: й « - с ;» -І -І шк бу 20 що
Ф) ко 60 65 гер в х Бе сих ей 70 Й ПІНИ шк МН тс НН ЩО
ШО: Й: ВИН хи Й
І . зон Токай ОО !
ЩЕ чннцей в ї ше Ж ше о а зотстют акти вл гени як пд у З: о з Я: ря "Б | Ге) сс с В НН щ - в. ВИ. т 7 Що 8 їч- « - с з -І -І шк бу і (Ф. ко 60 б5
Ки кн кежжните бікс рих пікети АХ ще и пива м ої, их ої Г: ЕЛ ща й В р в гЯ с то ОВО оннтленитьй нклілюткк В ввів «їв шо ЛК В со в ня снкнй резон В НЕ п: скї- скор дви ки вт. СЕК здингіні 2, джу нс ви «в. Н , ті Ще х НЯ й йо Е йон ванни кА в ск й 7 о;
Ікеа Щ вх сад ЩЕ с
Же я и дн рей У У сен: з САМ ; гу з т: Му и ; я - шШрето ча яке т ' - Ге) ан я кер - їч- « - с ;» -І -І -
ФО 50 що (Ф) ко бо б5 пкннай Ян - грі нт ож ЩА я сст "Й
ПЕ:
Док вають ВЕ. Б т
З йон; Кх тк Тек ке Ах о хх
С ен ТИ,
ПИ тет Й зі ге ОХ ві п ї- НЯ, як ші -- Зя- ' ве ср кодом: ДТЕК Еф пок КЕ кер паро п Ко ос ни и: ТК ЕЙ вих З: ЗМИВ НН "В й із вл ях те Кано -
Й ес я Ж зар Я
Ба Й понят ; -- !
Ні че теж іанннк: ТЕ
Я Ме й зв в ВЕ Я 3 Я ж. ше:
В. й
Я се діння Й 1 й
Щ Ши пря ди лет б хдьр .
ЗЕ поло зве й с
Ше: Зо: М й не Я х: ЗЕ ла Бе КН то й ТАС й ' Тен ві Я зо б т ШК ев чі речи се ж ІН . БЕ со Кк ДИ
Не Мо я пн ї тік ИЙ -
І ПОпря - . а -і -і - (е)) що ко бо б5
Пенн рі пк ск в, й я дово Ще я я
Кмин дити ЯЗ о вк: ув ши ші й Че:
ШЕ ША я
Ще : вир; Я ні ї- 170 с ев нення Пи он Викид ри щи
Я ріс; НЕ ну я синяк фобія я ення си МНН ки те В сслвнні У Ж 5; с. - ян
А: НН, ла й стендів щ
ШИ се ША ж. оийі: Ще Шев ще ж ши ЩЕ Ж дк Щі ни Ті З Щи с а от
Кр г КЕ: іш ше ї й нед ме ех й й « - с з -І -І шк б 50 «м (Ф) о бо б5 ав йти сові й щі зд: Яке се. ДНК
Й че т ЕХ ек ЗИНе Я 15 в
АД
Ж да: зл. деде ке Я
Я Мт Бе НЕ в: пек іс НВ що пропили уЕЕ-свло т і гої НК жін г
Но дн сс о яп и а
Що: Й - шлтнй й зна т і: ВИ «ВЕ аедескоке пон з, п ше шк й С Зв маше ак Жео Нессав г ЗЕ си Ше же й. тез Й УАНЕНИХ ду Вр ще
Що ан сне Бр рт сив У як Н
Пес - Це - пе шукжинни сх
І са і би нка конів вих ст
Гріх г, ДЯ кое ТВ реве - І У ущ ' їх х сн, Я найн и: и ще - ПУЕ гетерсявх мишаж: сг сдч пе. Б: НИ стався ЕН ще са ШИНИ и ДН т
Мне 3-х кВ пк де. нь пев підт с 1 ше ак М "У - И, В : ми 0 ШИНИ я же
Пе Як ЩЕ ще лою ст. я то. Шк тай - поті 7 «ДН, тари: У о ря яв М кави які дин!
Зх МАНЕЕ Есе «оц
Есе Це . Ме - зо ке Ка о
Кк ее ей «со : р о дії. ду гей, ШЕ щ -
Прак нет ДОВ І Ул
КК т. ЕІ тн рч- с го - "вирвав ви -кОМНА ТАК
З с Пе б га
НЕ роя « : ее : й .
АКА дае о -
ННЯ ш ЗА " Ех и? рено же сі пращ і ро Шу с ще
ВВ ОК ант сс тиж КО АН Ер усвік вв нрав ау или ВК лосі сла тт ть яз ОВ ВН оон тен КВ - шви ИН ж
Я й. ві я -й Ше ре НН МАУ я ТИНИ ? й зе вк ІЩЖ Я а ТЕ ооо, І ри щи. в зо веди ин. зд ВИНУ що Шоушях ТЕ ЗИ, тоне сли Шок рей ся. зр ери
БИ Я;
Е и м Як й рбонся пока тв дідо тт як ши ее «Ве. їх Шо й ЦЕ че; п шко вя:
Ф) ле К те Ба
Тл пи ю Я Жак ж е
НЕ пар. з ШЕ я й ї Кв ї. «А ЩІ п - ет си 60 Ей Щи Є: свій в: СБК. яд. ке ЯК ЕНН СТЕЖЕННЯ пе 5 пр хелявя ВК. Б сн й дав
Боско ее ІЙ І ВУ вин етос тен ! з АНІ : НА НН: й 65 та Но се и
"ГТ
Й дою ИН
Шк р НВ В ра я ня сН я А ка інн в ще ' їм х пе: й те то кр в ев ква кода ви ік о нні Ук сон и сиві БЕ кате СЕ лати Дня ил ания «ке серия (яр
СЯ чех ХЕН: Сен БЕК їз ї-
Шик житі
Ше Зно й 7 й є; Щ й Шк а ери я сл Й во ИН Кей (рок за т т ння т Ес: ет КУБАНІ У одя й адже
ШЕ ЯН Ж се ж шк вар 5 че 7 ТЕ рт й й
ДЕР в ни: т. злиття пі я а кон я лКй Я дих Кот, са се
Бен я "вна: . ис Я ЛЯ, ; ря увів прквнє в тя: Же. Й БелакяЯн ТЕКИ ЗК с
ШРОТ с нкни КВй "о ер пит ТБ у - ли и МНЕ Б пИКУдн
Оп ще м.
Уч те з ее ва сив, «о т п шт и тат са - -к З: ЕЕ: «-- рек ШК ню , й дане м тя Ел ДИ в ета
Те : паег сне
ЗЕ че БЕ Ж. «
ПЕ т ВД вес пн т тт КД НЕТ сзеприяяи т ТЕ ве то ШИ
ВК нн» Ееінл сан зва еВ Троя: - дя св ї- - ек ШЕ п Ж - ших реетх ЗЙ пір 2» Я Ж ожкву 00 ВАЕНЕ, кіш Ко-З
Не не род кій ке я
С є не т у ЛІД сич їз зате Й Я, іні я Я де їй діт ха Ба
Я я. - ц ТЕ Ех вІжим Я ке
СА ЄВ пе риє Е я рес те ІІ з Ж зеосестнй ту : -І и ТА Ж З - АКЕсайну я 2оощдк 00 р й НЕК. йо . - жк с ШЕ ШИ:
БА .. їх Яся Я чи Ей ; . пт чудя я сни ї і б) 70 Таня ря "З и Я Шк і; т у яке и к.. . : вай ноти ре сей ; ся ши Ач
Ех Ще Бай ре тва ЛІ
Зжтктн нн: ЦЯ да ШЕ дл одне рес щ
Хар пін я о ща СК й ве
Я сп Же
БО я ке ти В с
Еш ва в. З
КВ кл. ах Ех со ух й от
ЩО ко «Ме у й й в т щея сект си Пед фе еон ій кв ве б5
Бен ші надано 9
Це ще сещ:
Те ств сер н | і, я пк 2 не. х дах що й Б 70 понині рн совно я ДЕ ння й а
Каплан шт ккд ит Я о Я ТоНИсКавюя 7 Іво ос пспссилв в ся прю г св во В б йе й сте " пил с й тцетх Ах
І -Яй: а и Я с їх скін Ясно т СЯ
НК іній її
БД це Блер з Кай
КО ім тити нн пишно" уст 3;
Бест порвані ; : «фія Я с: я зи "ЧЕ - 61 и сін сет вед зле Я да 7 з ще ін КТ ВНИКУ хі ТЕ А оооспдсйвдяя в
Ел й й р ше и ес
С -я в. -Ш Я.О 2.21 -1.-- Й
М ке вл ютр ерся и зіів тис сет ут квт р т си ст рі лат НЕ тт; Дис од опа ЕНН нір ль Ву арт ве дя нат з тек Ехо до Ге ро В. вон о
Б солекей СВЙ
Бест: шк НІ: ЗІ тд пес так ВНУ мо, В. тен ж Я ї- че: у ес полон тей со - ш- -
ОВК НВ стнвемутетисн пенею тов ненсе спів Ве а ин и на Нр НА М
ВЕ Енн лає за ше й щас 0 свити І В ре 0 ЦД ій Я со ее ВВ - в ст: м з ОК Ще З -Н в 0 З НВ Н с рах З де д Я те сленоажя ПЕЧЕ ке щ. с Яке Я сіна - це Я р гія Си п аклодви ться шк 5 та , с ВК не й во 1. Ж ЧА ав: с в :З пея «фани пекінвійн "й; о ть пек ЗАВ ЩеІЯ ни ик ати и. ий : во -
М ДБА: "ще йо фе 0 Каву Ії іхета пане снеки ря НЕ
ФО й и ї сх
Ди 5 КАЙОНИЖИ: НЕ " З: 0 СУМНИМ КЕ ий ва ДН, . В: прита боги Ше У хв ек ЯВНИЙ ох і НН ря Оп -ї НЕ и лввеканй в яЯ
Ва аж т Ко врЯ щи 0 БИ : Я ВгсЯ о ЩЕ есе: Й а Є
Беж: 0 ее зи 5
Б: СТАЛИ 7 и та -й т ТНК й т--щ ноу ит ний С рія: ЕВ ї и бо Бк кладе де а рив петлі. ТАН й НИ
Еш пе юрввя : ва
Бк В ОДН є ' От. й пан. ц ев хе сн Й т т Я
МВ ЕЙ ред дя Ще й у
Го б х "ТЕ б5 вне нс співи вснявНх ді а яти Я а са» :
Сак Як: п СК са й ній ЗВ і са з: я Кан їй за
Я живи ДЕ зі: пк: кана ШЕ не: 0 зрНИм Як т т З: а: М ДН Я Х ВН ші; 0 ЗРК ;; тій
Ще вірив; і й
НЕ 0 ВН х я зе ес ті й ех зе; 0 ВВЕ в; ЕЙ си дана й ж я сч
НЕ І еле ктлдій Я Ех яв преп Яке сей тах пай з. «Ді
Зо ШЕ ст евиеня щ. ще со
Ше інн Е я тен; ТНК й й св
ОО Нефаюовй вових У, ах З ше ср ве вон вх що ще Бо М ій лапа лика: и я Я
ВИД 0 каверн Я: Ж яні 0 НЯНИ щ- з г ин ие г зо? І; ЩЕ
Шини н-й І ВДЕ НВЕ « 2 . ит - - -й (22) "і ко бо 65 пек о. они вант а 1 во рів КЕ и ТД ИН нав ж сни
Бе. й . НЯ с. шк що пед т: дит снкщя ще й він вва х сс пн п ен "й Не ль ща ек прсвенн Еш ІБ яд сне яунсей року спор снсо сфису під вкя що З вас аНЯ 2: ЕН рей п ов вне с діння
У ВОНА ДОТИЛНН: ЗИ Кая
МЕ Покер най п- і сстеви
ОМ крния їв - ни. АННА й же з ЦЕ ті и с! ЗА ДЕ ема 0 ри ДЦ ОД : У ШННе
БЕ пе вив ау. дао Ж
Ан Ве НИ, Ве- с
Он 0 ЗБ р, г ие КЕ, х 55 паз а І Ще. " г й. ДИНИ ІЙ З зн. АВК НОЬННИ Ек Не за и : я. й
Ще пен во І см
ШЕ, НИ: Ящх ще 2 йо БІК я я б) жбма БЧМИИН) ее в
В пекан й Як
Я - УНН ще гній о. МИ: ке різ. "В: Нв щІ Ще їм зо т: ЗЕИНОА» : зу сви Знав Ж і зів. ШННОНЯ: й ле - "ша анишві вх ре а «се: АНА. р СЕ
Кк вин - х Ех чн
Ше НН: Я я «Вк Деко ї. І -
Кор ще я пе: Дн, ди я ву педа Бе пд: "оно лійки 7 ЗЕ
ШЕ СИ ЖЕ ЩЕ « - . а -і -і шк
Ге) "м го 60 65 сни нний
ОМ иЩН ЕКНКМЯЕ в я І ие інт. КЯ дл ой сен Тс ж ПЕН: ях е лених -к їх т,
Кт
За
Гостя 15 70 се зов і ще ж ПИУННЕНЯ і в ло зер ве ро Я я з як каре ія м
ЯК: хан й Ес я ПАНИ са ЛЕ дише с : Я ще АННИ Я жк шк нара зд КЕ
Яна ИРИНА з 2:
Я ЕХ Шен ання ті Я оз й і яка ГНИД т Кс гот дев інья (1.2 Ще Я су сема чен: я, Ка ав 0 Ам о С ех зо ие ши во ях и я т ит - -- - миши - шт пот «- у в. - . и? - - -й (22) "і ко 60 б5
"роде я
ПЕК
70 й ще жк ун яті коди: суль - суд кднити віт ин віссвсьни Я скл ютер "ек тн: Я - й няк ; г ї с: ВН М:
З хна ст Е щем
ЕН не х и й на рн ай З, т.
Е ле Ярина явки В МЕ Бе й Ед Кесс ж с ОВ и ; о в Я Е І ки Дай ре с й ща ТоЕВ зак Щк а М сс інш зро І з ох ч- дво. нан сей Я в чав ї х - оно фак я. ве
В: вся свв нт, м г вже я Же
Де отих З. в -
Ол Я щі Ж - с . хз - - шк (е)) і ко бо б5
«Мхрвн- я. Код: у Др,
Мои в В
КЗ Ж прі остсет я кн ЖК ою. кс ве У щі КК ная дань "вро дні ек фі
Не. ОДИ- ДИ У щ трос ші г с СК ЩА ин, прин ач мо и ау и ас я ни что цу ДИ Шк пуд інн и Ви Ко и рр Ея
КО ОК що. Я "Я ЗНМ й у щі, пен Ж й
На ня, гі
Белля й КЕ кс й я І ж У ув. ст ИЙ ї В
Кр Шо праетьх й Я як . ж еВ. Я ї Бо я МК Я Н " тал Н сі КАНА І Ка. ні їх ша шву (5 я лу Ж: осв и Й 21 В а «вн Же - тва нених ЯН. у;
Ка сн в ШИ ще. т -
Кесарів ПЕС щи «пеню и й Я. "Не о Ве щ. в
Пен кое НСНн поши Бе и у
Ши т (ОЇ З.
В наці ЩІ: НВ пе: ен сне и с СР Во
І ех, сок ер ве сов ся пт « - . и» -і -і - (22) що ко бо б5
"ав рік с зр с р слив ЗНАК СУ
М ща пе "удке я тегу рані
НЕ доро рід писк етан сс пек у В сита пли Кен са нате ре нс
Ме ЖИ И в ог Ди нт ка ЗОНД Я ту
ЯН. Барви: зі щі теки ККД з Зх рек юр ех з я
С ОНИ ШЕ Е: «В
ЦІ звідти Еко ;
Др дні іде ддіЕ ! -т пові овен: мі: й: в кеша і А й. екнвя пол я - - щі - я ни : ке ше ї ЕЕ
АЕН тор уран ноти ! і: що ов У ре щ зо о Вл а й де я 5: г о ших ДН со Н :
Яни сію ск дощі ж Я «- ей ов ко І д: пла я и ТА АТ ЕК в Ки ЗЕ зни во
З5 с сані м дев Ж. ай по дк ван
Брі ВИ УК
Ше « 70 і; З: Н -в с т кас
ІБ са, г як " Ніс вмінні нн вини
Де ваи мои ЗИЦІ . у Кк
КС мне тк я шо з Шо
В фо і за
Кк кети іш. г Не
В 1 ее: Дж ссання й а "ЯК Я Не - ке уннлнння х уч з ННІ, р: Ще
ФУ о ручне сяк гх й пи ЕП лодки м кот ке сі Пен дн яки тв етос ну шкатря " і п риклад 826 іме) 60 б5 щи і вх то нн рт г ц дк пін ЕН ч дк Я БИ в ко -(4-«Третбутил)фенілІ|(2-(2,3-дигідробензо|р|фуран-5-ілметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід
Зазначена в назві сполука була отримана із 2,3-дигідробензо|р|Іфуран-5-ілметиламіну у спосіб, описаний в
Прикладі 25. Мас-спектр: (ЕБ'Ю) 402 (М-1)7; (Е5-) 400 (М-1)7; розрахунок: для СоБНо;МаО»: 401,21.
Приклад 827 ге; й а Рі -ч с
І ше с | з (8) зі З: Й;
ПУ кп ни. пи шк: х в М. й ї ОА с
Зоя - гі р НИ ни ИН СУ
Гесюня іє ч й а вЯ че
Ж ср па (2-((2,3-Дигідробензо|б|фуран-білметил)аміно)З-піридил))-М-|З-(трифторметил)фенілікарбоксамід «
Зазначена в назві сполука була отримана із 2,3-дигідробензо|Б|фуран-5-ілметиламіну у спосіб, описаний в. ЩО) с Прикладі 25. Мас-спектр: (Еб'ю) 414 (М-1)7; (Е5-) 412 (М-1); розрахунок для СооНувЕзМаО»: 413,14. а Наведені нижче сполуки (Приклади 828-864) були синтезовані у спосіб, описаний в Прикладі 25 або 82 за ,» винятком спеціально зазначених умов.
СКУ
- не -І м ЧЕ ще рах - й ву сей що повнну ЗД Яь. тв ситні кнх "і и кН ЖЕК НК по ж Нео НН НА к Я св ве Кввнсь я зе пт: ЯН з АЙ ше ко щік лі рик а Б Чч вн 2 і бо нн б5 ехо Сн и ПрОДЬКВЕ
ШИ ! рвдаюх ДК слодя іекжи Кен ВИ саней 8 о.
ЕХ Я:
Б ть дк НЕ «ЯМ Бона арен сноікн Инеенііуя Д ВОо ВЕ нтепннпкк в Ж дя Б ї БОНН тЕ- я паше Я г т й же -. ах нах й Бест «Б І Ії
А їв
ПЕТ перо їх - - - тк, о й и: Кий А її : ви аневе Б а
Вес що. 720 радісне ніде: ва сзйвенк сек
Я: з гі вел кс асо ІЙ лож одне пера : З туя їх
ЖЕ ке про с о кни здркнавкьх ро СИЧ дл кухня " ми поеблжнян: т яке т 3о ВИЯВ ш- (Се)
Ще: сова я
Я сл -
Ен Кай - шк Я Вод. Е « за т ак панк пфонстсесья шщ с сн в І. зано К свв ВВЕ тя пох сін вн сно сне ВИНИ ч т лот я Здай: і 7 ВЕ о; ЕЕ ЛА я І ще 45 що я ян нести й : кре: БЕК ї потен й
Я Зе педа я
Рея Я Ко -і ЯН
Шк.
З и піна він з т; шия
Ен вд кажи плесюе де: УТРЯННМВ ше, з ш яд в р. сем
До БОЇ: І
С Й
60 седан ин іштіні. р канві: сі т я жов: зви фен Ї тити ний ке па б5
ЗВ 6 кій ій Ян тет тет . їй кове вок тьсівнсь Й дв ОЗ Калі - ши Ше в. й : де й р «п о нарорт дя Дю стро Ніни ВЗ Др ик тр ро у
БТ свй вве ий і я ар «ДЕ З Вк їх вк
ЕД ле х я нн сечу ро: ів ж ой
Ви КИ 70 й
Що | у в ев Я нх й
ШЕ й. з пса ск млн: т в Кт зх пли. . ча лк сти Щ- МЕ рн о
Е т вав ХІІ й -
М пи чЯ 2 НА п шо я кни я Кк щи Гра че серни н
Зо і Бас т - м
Ще тт т-к 0 Е т щ зе жет
Че Ж пека сф: дон: 0 постфтлалькя ш-в с МИ. Ле. дзисво-на оо никкуная сно конкввст- сойки ШВИ рах ща: ІНК лав щі ПИ Я оте: ч дні МКК йЯ ях няні " Кит Бей ек що Пк ит сороки у,
КЕН сн : .е ї ні й й їчкІ иа ЕЕ - зн: - ям вий дев В: М. мя ХЕ пах те с Й
ВА я
Е:Й
МНЕ ОВК пока дач : - (ЧІ К-т спасти КУй . п ї; ве ие
Хр ня чи З т. дить Я с гг ща где 7 .
Шин ква й шк шк Б ол сей : (Ф; Нонна З
Я дн т, : щд е "НИК мо Я ю ШИ ШЕ - зл й дон кож шетеЯ пет шй т, т. : яд: б5 она весна ве Я - 5 шк ' ін лае вет тради ен ве нога, я рек р они ю вста етно сонні ек 170 "Я ОК і її як її КЕ Во СЯ щі ж се і кур
Зв ее АОНО 20 гзжлал, плетурраех меш не. тд п їх ЩО
Чх с 25 Приклад 865 о зо АХ Не й в те дв: зи тя о І:
СЯ й я їм пк, ; й а мч итестя прут " стій не пев р « 40 ОО . , , с, , о 2-Ц2-(1-Ізопропілазетидин-3-ілметокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4-трифторметилфеніл)нікотинамід с 2-Фтор-М-(4-трифторметилфеніл)нікотинамід (107мг), 89мг :з» (2-(1-ізопропілазетидин-3-ілметокси)піридин-4-іл)їметиламіну і 95мг Мансо» розчинили у 1Омл Ірон і гріли при 802С протягом 18год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавили 5бОмл Ес, і осад, що утворився, відфільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили хроматографією на колонці із -1 силікагелем (2095 (12М МНзмМеонНуєЕюдс) і в результаті отримали продукт у вигляді світло-жовтого масла. МАН 500,1; розрахунок: 499,2. -і У цей спосіб були синтезовані такі сполуки (Приклади 866-939): - 866). М-(4-третбутилфеніл)-2-(2-(1-ізопропілазетидин-3З-ілметокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід.
МАН 488,1; розрахунок: 487,3. (22) 867) «м 2-К(2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|-М-(4-(1-метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)етил|феніл)нікотинамід.. МАН 485,3; розрахунок: 484,6. 868) 5 М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН 457,1; розрахунок: 456,5. (Ф) 869)
Ге 2-(2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|-М-(3,3-диметил-1-(1-Вос-піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б -іл|нікотинамід. МАН 612,6; розрахунок: 611,8. во 870) 2-К2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|-М-ІЗ,З-диметил-1-(1-метилпіперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол -6-іл|Інікотинамід. МАН 526,3; розрахунок: 525,7. 871)
М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(2-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|піридин-4-ілметил)ам в5 іно)нікотинамід. М.Н; розрахунок: 556. 872). 2-42-(2-(1-Метилпіперидин-4-іл)етокси|піридин-4-ілметил)аміно)-М-(З-трифторметилфеніл)нікотинамід.
МАН; розрахунок: 513. 873) М-(4-третбутилфеніл)-2-12-етилпіридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід. 874). М-(4-третбутилфеніл)-2-(12-(2-(1-метилпіролідин-2-Тл)етокси|піридин-4-ілметил)аміно)нікотинамід.
МАН; розрахунок: 487. 875)2-(42-І2-(1-Метилпіролідин-2-іл)етокси|піридин-4-ілметил)аміно)-М-(4-пентафторетилфеніл)нікотинамід.
МАН; розрахунок: 549. 876) М-(4-Пентафторетилфеніл)-2-12-(2-піролідин-1-ілетокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід. МАН; розрахунок: 535. 70 877). М-(4-третбутилфеніл)-2-ЩЦ2-(2-піролідин-1-ілетокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід.
МН; розрахунок: 473. 878) /М-І(3-(4-Вос-піперазин-1-ілметил)-5-трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН 571,4; розрахунок: 570,3. 879). Мм-ІЗ3-(4-Вос-піперазин-1-карбоніл)-5-трифторметилфеніл/|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН; /5 розрахунок: 584. 880) /М-(3-(4-Вос-піперазин-1-карбоніл)-5-трифторметилфеніл/|-2-(2-піридин-4-ілетиламіно)нікотинамід. МН; розрахунок: 598. 881). М-ІЗ3-(4-Метилпіперазин-1-ілметил)-4-пентафторетилфеніл|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід.
МАН; розрахунок: 534. 882) М-І3-(4-Вос-піперазин-1-ілметил)-4-пентафторетилфеніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. | МАН 621,4; розрахунок: 620. 883). 2-12-(1-Метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4-трифторметилфеніл)нікотинамід. 884). М-(4-Третбутилфеніл)-2-12-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід. 885) с дво 2-42-ЇЗ-(1-Метилпіперидин-4-іл)пропокси|піридин-4-іліметил)аміно)-М-(4-пентафторетилфеніл)нікотинамід.. МЕН 578,3; розрахунок: 577,2. (8) 886). М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. 887)
ІМ-(З,3-Диметил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-((2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікот М зо инамід. МАН 501,2; розрахунок: 500,3. 888). М-(1-Вос-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. ісе) 889) «-
ІМ-(З,3-Диметил-1-(1-Вос-піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|н ікотинамід. МАН 601,6; розрахунок: 600,34. в. 890) -
ІМ-(З,3-Диметил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. 891)
ІМ-(14-2-Диметиламіноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікоти намід. « 892) в с ІМ-(14-2-Диметиламіноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. 893) ; » 2-(2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-ІЗ-(1-Вос-піперидин-4-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід. 894)
М-ІЗ,3-Диметил-1-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно -І Інікотинамід. 895)
Ш- ІМ-(З,3-Диметил-1-(2-Вос-аміноацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотинам шо ІД. о 50 896). М-ІЗ,3-Диметил-1-(2-Вос-аміноацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-ілІ|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. 897) "М 2-(2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-ІЗ-(1-метилпіролідин-2-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід.
МН 5161. 898) дво 2-Щ2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно)-М-І3-(1-Вос-піперидин-4-ілметил)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід.. МАН 501,3.
Ф) 899) ка 2-(2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-І3--"4-Вос-піперазин-1-ілметил)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід. 900)2-42-(3-Морфолін-4-ілпропокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4-пентафторетилфеніл)нікотинамід. МАН бо 566. 901) (5) 2-Ц2-(1-метилпіролідин-2-ілметокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4-пентафторетилфеніл)нікотинамід. МАН 536. 902). М-(3-Третбутилізоксазол-5-іл)-2-ЩЧ2-(3З-морфолін-4-ілпропокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід.
МАН 495; розрахунок: 494. 65 903)
М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-ЩЧ2-(3-морфолін-4-ілпропіламіно)піридин-4-ілметилі|аміно)н ікотинамід. МАН 558; розрахунок: 557. 904) М-(4-Третбутилфеніл)-2-Ц2-(3-морфолін-4-ілпропокси)піридин-4-ілметил|аміно)нікотинамід. МН 504; розрахунок: 503. 905) М-(4-Третбутилфеніл)-2-12-(2-морфолін-4-ілетокси)піридин-4-ілметил|аміно)нікотинамід. МН 409; розрахунок: 489. 906). 2-(2-(2-Морфолін-4-ілетокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4-трифторметилфеніл)нікотинамід. МАН 502; розрахунок: 501. 907). 2-ЩЦ2-(2-Морфолін-4-ілетокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(З-трифторметилфеніл)нікотинамід. МАН 502; /о розрахунок: 501. 908). 2-ЩЦ2-(2-Морфолін-4-ілетокси)піридин-4-ілметилі|аміно)-М-(4-пентафторетилфеніл)нікотинамід. МАН 552; розрахунок: 551. 909) М-(3-Третбутилізоксазол-5-іл)-2-(2-(2-морфолін-4-ілетокси)піридин-4-ілметил|аміно)нікотинамід. /- МАН 481; розрахунок: 480. 910)
М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-Щ12-(2-морфолін-4-ілетокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікоти намід. МАН 545; розрахунок: 544. 911)
М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-ЩЧ2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-ілметилі|аміно)ні котинамід. 912). 2-42-(1-Метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4-трифторметилфеніл)нікотинамід. 913). 2-42-(1-Метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4-пентафторетилфеніл)нікотинамід. 914). 2-142-(1-Метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-ілметилІ|аміно)-М-(4-третбутилфеніл)нікотинамід. 915) (к) М-(4-Третбутилфеніл)-2-12-(1-метилпіролідин-2-ілметокси)піридин-4-ілметиліаміно)нікотинамід. сч дв МАН 474; розрахунок: 473. 916) (Кк) М-ІЗ-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. і) 917) (кЮ
ІМ-ІЗ-"1-Метилпіролідин-2-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН 486; розрахунок: 485,5. М зо 918). М-(3-"1-Метилпіперидин-4-ілокси)-5-трифторметилфенілі|-2-((піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. 919). М-І(3-"1-Метилпіперидин-4-ілметил)-5-трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аїійіно|нікотинамід. ісе) 920) ІМ-(4-Третбутил-3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)феніл/|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН -- 560; розрахунок: 559. 921) ї-
М-(3,3-Диметил-2,3-дигідробензофуран-6-1л)-2-Ц2-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметиліаміно)нікоти ї- намід. 922). 2-(2-І(3-"1-Метилпіперидин-4-іл)упропокси|піридин-4-ілметил)аміно)-М-(4-трифторметилфеніл)нікотинамід. 923). 2-(12-І(3-"1-Метилпіперидин-4-іл)упропокси|піридин-4-ілметил)аміно)-М-(З-трифторметилфеніл)нікотинамід. 924). 2-(12-ЇЗ3--1-Метил піперидин-4-іл)-пропокси|піридин-4-ілметил)аміно)-М-(4-третбутилфеніл)нікотинамід. « 925) в с 2-(42-І3-(1-Метилпіперидин-4-іл)/пропокси|піридин-4-ілметиліаміно)-М-(З-третбутилізоксазол-5-іл)нікотинамід. 926) ; » ІМ-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(12-ІЗ3-(1-метилпіперидин-4-іл)іпропокси|піридин-4-ілметил)аміно)нік отинамід. 927) -І 2-КПіридин-4-ілметил)аміно|-М-(3,9,9-триметил-2,3,4,4а,9,За-гексагідро-1Н-3-аза-флуорен-б-іл)нікотинамід. 928)
Ш- ІМ-(З,3-Диметил-1-(1-Вос-піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-ілІ|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. - 929) М 5о / ІЗ,3-Диметил-1-(1-метилпіперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід ме) - МАН 485,3; розрахунок: 484,6. "М Нижчепереліченії сполуки (Приклади 930-937) були синтезовані у спосіб, описаний вище, але з заміною
Ммансо»з на КСО». 930). 2-ЩЦ2-(1-Метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4-пентафторетилфеніл)нікотинамід.
МАН 550,2; розрахунок: 549,2. 932)
Ф) М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-ЩЧ2-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметил|аміно ка )нікотинамід. МАН 543,4-; розрахунок: 542,3. 933) М-(4-Третбутилфеніл)-2-12-(3-морфолін-4-ілпропіламіно)піримідин-4-ілметил|аміно)нікотинамід. /- МАН во 504,3; розрахунок: 503,6. 934). 2-42-(3-Морфолін-4-ілпропіламіно)піримідин-4-ілметил|аміно)-М-(4-пентафторетилфеніл)нікотинамід.
МАН 566,3; розрахунок: 565,55. 935). 2-ЩЦ2-(3-Морфолін-4-ілпропіламіно)піримідин-4-ілметил|аміно)-М-(З-трифторметилфеніл)нікотинамід.. МАН 516,0; розрахунок: 515,5. 65 936)
М-(4-Третбутилфеніл)-2-(12-(2-«1-метилпіролідин-2-іл)етиламіно|піримідин-4-ілметил)аміно)нікотинамід.. МАН
Розрахунок: 487,6.
М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(12-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етиламіно|піримідин-4-ілмет ил)аміно)нікотинамід. МАН Розрахунок: 542,69.
Перелічені нижче сполуки (Приклади 938-939) були синтезовані у спосіб, описаний вище, але з заміною
Мансо» на СвьСоО». 938) 2-Ц2-(1-Метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)-5-трифторметилфені 70 л|нікотинамід. МАН 597,0; розрахунок: 596,7. 939)
М-(3-Третбутилізоксазол-5-іл)-2-Ч2-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметиліІаміно)нікотинамід.. МАН 479; розрахунок: 478,3.
Перелічені нижче сполуки (Приклади 940-945) були синтезовані у спосіб, описаний вище, але з заміною ІРОН /5 наїВион. 940). Ч-ІЗ-«"1-Вос-азетидин-3-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН 558,1; розрахунок: 557,6. 941) 2-(2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-ІЗ-«1-Вос-азетидин-3-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід.
МАН 588,1; розрахунок: 587 2. 942) 2-(Піридин-4-ілметил)аміно|-М-(2,2,4-триметил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-6-іл)нікотинамід.
МАН 404,5; розрахунок: 403,2. 943)
М-(4-Ацетил-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-6-іл)-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід.. МАН сч 432,1; розрахунок: 431,5. 944) і)
ІМ-(2,2-Диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-6-іл)-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід.. МАН 404,5; розрахунок: 403,2. 945). 2-Щ12-(1-Бензогідрилазетидин-3-ілокси)піридин-4-ілметилІ|аміно)-М-(4-третбутилфеніл)нікотинамід. МАН М зо 598,4; розрахунок: 597,3.
Перелічені нижче сполуки (Приклади 946-993) були синтезовані у спосіб, описаний вище, за винятком ісе) випадків особливо зазначених умов. «- 946). М-(4,4-Диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід одержували з використанням Меон як розчинника при 11020. МАН 402,3. ї- 947). М-(4-Третбутилфеніл)-2-(12-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|піридин-4-ілметиліаміно)нікотинамід ї- одержували з використанням пентанолу при 95920. МАН; розрахунок: 501. 948). М-(3-Третбутилізоксазол-5-іл)-2-(12-(2-(1 -метилпіперидин-4-іл)етокси|піридин-4-ілметил)аміно)нікотинамід одержували з використанням піридину при « 9520. МАН; розрахунок: 492. 949). М-(З-трифторметилфеніл)-2-(12-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|піридин-4-ілметил)аміно)нікотинамід - с одержували з використанням піридину при 9590. МАН; розрахунок: 513. ч 950) » 2-К(2,3-Дигідробензофуран-6б-ілметил)аміно|-м-І3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-4-пентафторетилфеніл|нікотинамі д одержували з використанням ОІЕА при 12020. МАН 663,4; розрахунок: 662,6. 951) (Кк) - ІМ-ІЗ-(2-Гідрокси-3-піролідин-1-ілпропокси)-4-пентафторетилфеніл|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід -І одержували з використанням ІронН як розчинника при 13590. МАН 566,5; розрахунок: 565,5. 952) (5) - ІМ-ІЗ-(2-Гідрокси-3-піролідин-1-ілпропокси)-4-пентафторетилфеніл|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід
Ф 20 одержували з використанням ІрОН як розчинника при 1352С. М.--Н 566,5; розрахунок: 565,5. 953). М-(І4-Третбутил-3-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)феніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід тм одержували з використанням ІронН як розчинника при 13020. МАН 488,3; розрахунок: 87,6. 954). М-ІЗ-(1-Метилпіперидин-4-ілметокси)-4-пентафторетилфеніл|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід одержували з використанням ІронН як розчинника при 135920. МАН 550,2; розрахунок: 549,5. 955). М-(4-Пентафторетилфеніл-3-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід
ГФ) одержували з використанням ІронН як розчинника при 13020. МАН 550,1; розрахунок: 549,5.
Ге 956). М-(4-Трифторметил-3-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід одержували з використанням ІронН як розчинника при 13020. МАН 486,3; розрахунок: 485,5. во 957) (5)
ІМ-ІЗ-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-4-пентафтороетилфеніл|-2-((піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід одержували з використанням ОІЕА при 135920. МАН 572. Розрахунок: 571,6. 958) (К) /М-ІЗ-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-4-трифторметилфеніл|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід одержували з використанням ОІЕА при 13020. МАН 622. Розрахунок: 621,6. 65 959) (Кк) М-І3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-4-пентафторетилфеніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід одержували з використанням ОІЕА при 13020. МАН 6224. Розрахунок: 621,6.
960). М-(4-Третбутилфеніл)-2-12-(1-метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-ілметиліаміно)нікотинамід одержували з використанням піридину і ТЕА при 9020. МАН 474. 961). М-(3-Трифторметилфеніл)-2-Щ12-(1-метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-ілметиліаміно)нікотинамід одержували з використанням піридину і ТЕА при 9020. М.Н 486. 962). М-(3-Третбутил-Ізоксазол-5-іл)-2-(2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-ілметиліІаміно)знікотинамід одержували з використанням піридину і ТЕА при 9020. МАН 465. 963). М-(3-"3-Піперидин-1-ілпропіл)-5-трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід одержували з використанням піридину при 9020. МАН 498; Розрахунок: 497,6. 964). М-(3--3-Морфолін-4-ілпропіл)-5-трифторметилфеніліІ-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід одержували при 13020. МАН 500; розрахунок: 499,2. 965) 2-(2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-ІЗ-(1-Вос-піперидин-4-ілокси)-5о-трифторметилфеніл|нікотинамід одержували при 13020. МАН 602; розрахунок: для СзоНазаЕзМ5БОрв: 601,6. 967). М-(4-Третбутил-3-(2-(1-Вос-піперидин-4-іл)етокси|феніл)-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід одержували з використанням ОІЕА і ІроОН при 13020. МАН 574,6. 968). М-(4-Третбутил-3-(1-метилазетидин-3-ілметокси)фенілІ-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід одержували з використанням ОІЕА і ІроН при 13020. МН 546. 969)
М-(3,3-Диметил-1,1-діоксо-2,3-дигідро-1Н-1 5-бензо|д|ізотіазол-б-іл)-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід одержували при 13020. МАН 424; розрахунок: 423. 970). М-(11,1,4,4-Тетраметил-1,2,3,4-тетрагідронафт-б6-ілІ|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід одержували при 13020. МАН 415; розрахунок: 414. сч 971). М-4-(1-Метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)етил|феніл)-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід одержували з використанням піридину. МАН 444; розрахунок: 443,27. о 972) 2-(2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-14-11-метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)етил|феніл)нікотинамід одержували з використанням піридину та МансСо з при 1102С. Мас-спектр: 473 (МАН), розрахунок: для
СовНа5МьО»: 472,6. рч- зо 973) Мм-(3,3-Диметил-2,3-дигідробензофуран-6б-іл)-2-К(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід одержували з використанням ІроОН при 12020. МАН 375. Розрахунок: для С27НаоМеО: 374. ісе) 974) 2-2-(3-Диметиламінопропокси)піридин-4-ілметилі|аміно)-ІМ-(4-пентафторетилфеніл)нікотинамід. МН де 524; розрахунок: 523,2. 975) ІМ-ІЗ-"1-Метилпіперидин-4-іл)-5-трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. мно ї- 470,4; розрахунок: 469,21. че 976) 2-Ц2-(1-Метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)-5-трифторметилфені л|нікотинамід. МАН 597,0; розрахунок: 596,31. 977). М-(З3--Азетидин-3-ілметокси)-5-трифторметилфенілі|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН 458,1; « розрахунок: 4572. шщ с 978). М-(3-Гідрокси-5-трифторметилфеніл)-2-((піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН 388,9; розрахунок: 388,11. ; » 979) М-(2-Ацетил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід.
МАН 430; розрахунок: 429,22. 980) -І ІМ-(2--4-Метоксибензил)-4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікот инамід. МАН 522,3; розрахунок: 521,24. це. 981) /Мм-(2-Ацетил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)-2-(хінолін-4-ілметил)аміно|Їбензамід. МН - 479; розрахунок: 478,24. 982). 2-КПіридин-4-ілметил)аміно|-М-(3-(2-піролідин-1-ілетокси)-4-трифторметилфеніл|нікотинамід. М-Н 486;
Ме розрахунок: 485. "З 983). 2-12-(1-Метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(З-трифторметилфеніл)нікотинамід.
МАН 500,5; розрахунок: 499,5. 984) ІМ-ІЗ-«1-Вос-азетидин-3-ілметокси)-4-третбутилфеніл/|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН вв 246; розрахунок: 545. 985) Метиловий естер
Ф) 2-метил-2-І4-42-К(піридин-4-ілметил)аміно|піридин-3-карбоніліаміно)феніл|пропіонової кислоти. МАН 405; ко розрахунок: 404. 986) /М-(4-Третбутилфеніл)-2-12-(3-морфолін-4-ілпропіламіно)піримідин-4-ілметил|аміно)нікотинамід. /- МАН бо 204,3; розрахунок: 503. 987). М-(4-Пентафторетилфеніл)-2-(12-(3-морфолін-4-ілпропіламіно)піримідин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід.
МАН 566,3; розрахунок: 565. 988). М-(4-Трифторметилфеніл)-2-12-(3-морфолін-4-ілпропіламіно)піримідин-4-ілметиліІаміно)нікотинамід.. МАН 516,0; розрахунок: 515. 65 989)
М-(4-Третбутилфеніл)-2-(12-(2-«1-метилпіролідин-2-іл)етиламіно|піримідин-4-ілметил)аміно)нікотинамід.. МАН
488,4; розрахунок: 487.
М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-((2-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етиламіно|піримідин-4-ілмет ил)аміно)нікотинамід. МАН 543,5; розрахунок: 542. 991)
М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(2,3-дигідробензо!|1,4|діоксин-б-іламіно)нікотинамід. МАН 459,3. 992) 70. 2-Ч2-(2-(1-Метилпіролідин-2-іл)етиламіно|піримідин-4-ілметил)аміно)-м-(З-трифторметилфеніл)нікотинамід.. МЕН 500,4; розрахунок: 499.
Приклад 993 е сна Кай Ех
Ед Й щ ти щі. що в й ай й но сч о жи Ге) ча в їм зо ! ще со отв - її
М-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(12-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|піридин-4-ілметил)аміно)н ї- ікотинамід ї-
М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(12-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|піридин-4-ілмети л)аміно)нікотинамід (ЗО0Омг, Приклад 871) розчинили у 20мл концентрованої НСІ і 20мл ЕЮН і піддали нагріванню протягом 4год. при 7020. Суміш концентрували, а залишок розбавили насиченим розчином МансСоОз і СНоСІ». Органічний шар просушили над Ма»зо, і концентрували з утворенням цільової сполуки. МАН 515; « розрахунок: для СзоНзаМеО»: 514. 8 с Перелічені нижче сполуки (Приклади 995-1009) були синтезовані у спосіб, описаний вище, за винятком й випадків особливо зазначених умов. «» 995) М-(2,2-Диметил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-6-іл)-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН 390,3; розрахунок: 389,4. 996). М-І-(4,4-Диметил-1,2,34-тетрагідроізохінолін-7-іл)-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН 388,3. -І 997)
ІМ-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-2-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотина - мід. МАН 501,3; розрахунок: 500,3. - 998). М-(3,3-Диметил-1-піперидин-4-іл-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід о 5р одержували з використанням 1М НС! в етері та діоксані при кімнатній температурі. МАН 457,2; розрахунок: 456,7. 999) "І ІМ-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-((2-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)іетиламіно|піридин-4-ілметил)аміно)ні котинамід. МАН розрахунок: 500,65. 1000) ІМ-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-((2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід. МАН 404,3; розрахунок: 403,2. 1001) іФ) ІМ-(З,3-Диметил-1-(піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотин ко амід одержували з використанням 1М НСІ в Е(оАс. МАН 501,4; розрахунок: 500,3. 1002) во 0 М-(3,3-Диметил-1-піперидин-4-іл-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-((2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід.
МАН 487,4; розрахунок: 486,3. 1003). 2-(2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-ІЗ-(піперидин-4-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід одержували з використанням 1М НСІ в ЕЮАс. 1004) бвБ /М-ІЗ,3-Диметил-1-(піролідин-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-((2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотин амід одержували з використанням 1М НСІ в ЕЮАс.
1005) 2-(2-Метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-(З-(піперазин-1-ілметил)-5-трифторфеніл|нікотинамід одержували з використанням 1М НСІ в ЕЮ6Ас. МАН 501,3.
ІМ-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-42-(2-морфолін-4-ілетокси)-піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід.
МАН 503; розрахунок: 502. 1007)
ІМ-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-((2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід . МАН 529. 70 1008)
ІМ-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-2-(2-морфолін-4-іл-пропіламіно)піридин-4-ілметиліаміно)нікотинам ід. МАН 516; розрахунок: 515. 1009)
ІМ-(3,3-Диметил-2,3-Дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(12-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етиламіно|піримідин-4-ілметил)аміно) нікотинамід. МАН 501,4; розрахунок: 500.
Приклад 1010 - Яка вет; хтів Ст й аква їй сій й у Я ть гей ве І шій же сот Со з Сб о сис: ИЙ
З т, -
Зо Ясень ЩЕ (Се) сттнй Теля у ка -
М-(4-Пентафторетилфеніл)-2-(піримідин-4-ілметил)аміно|нікотинамід м 2-Аміно-М-(4-пентафторетилфеніл)нікотинамід (18Омг), 4Омг ТгОон і 10мл розчину піримідин-4-карбоксальдегіду в ОМ5БО перемішали протягом бгод. при 60 9С, обробили 200мг МавнН; і їмч- перемішали протягом 2год. при кімнатній температурі. Мас-спектр: (ЕБ 7): 566,3 (МАН)"; розрахунок: для
Со6НовЕ5М7О»: 565.
Приклад 1011 « 5 Ко сзксе І» ЩО А - не Я. Лв тр Сех с кі Розв. ІЙ :з» - г твій с.
Й Се, Вена є Пн: пишна - | ; Іїй Ї ин рак ще ле зай ге се С а Ів і: ЩЕ ера де й Ь й - в
І ша» шк; С 2-(2-(Азетидин-3-ілокси)піридин-4-ілметиліаміно)-М-(4-третбутилфеніл)нікотинамід 2-(Ц2-(1-Бензогідрилазетидин-3-ілокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4-бутилфеніл)нікотинамід (21Омг) із бмл 22 Еїв8і і 15мл ТЕА нагріли до кипіння і прокип'ятили зі зворотним холодильником протягом Угод. Суміш (ФІ концентрували, потім розбавили бХОмл СНосСі» і промили 5Омл насиченого розчину МансСо» і ЗОмл насиченого юю розчину масі, просушили над МазО, і очистили хроматографією на силікагелі (1096 МеОнН/2М МН 9096 ЕЮАсС).
У результаті отримали продукт у вигляді твердого тіла жовтого кольору. МАН 432. 5; розрахунок: для
СоБНооМьО»: 431,2. 60 Приклад 1012 б5 шою я ящ ї Н нс ЗАД, Й ще ж тей й її. ш- й; ше най тіней їй ж У НК в а ДЗ по іх шк соді й сс Д 70 ро ну
Де 5 реа й ка анию г
Мт
М-(2,3,3-Триметил-1,1-діоксо-2,3-дигідро-1Н-1 Х/-бензо|д|ізотіазол-б-іл)-2-(піридин-4-ілметил)аміно|бензамід
ІМ-(3,3-Диметил-1,1-діоксо-2,3-дигідро-1Н-1 х/-бензо|д|Ізотіазол-б-іл)-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|Сензамід (110мг) розчинили у ДМФА, і до розчину добавили ЗОмг Ман. Суміш перемішали протягом 15 хвилин, і добавили до неї 18мкл Меї, після чого перемішали протягом ще 10хв. Розчинник випарили і очистили препаративною ТШХ (1096 МеОН/ЕЮАс). МАН 438; розрахунок: для Со»НозіМ5Оз5: 4371.
Наведені нижче сполуки (Приклади 1013-1014) були синтезовані у спосіб, описаний вище, якщо не зазначено особливих умов. 1013)
І-ІЗ,3-Диметил-1,1-діоксо-2-(2-піперидин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-1 у/-бензо|дч|ізотіазол-б-ілІ-2-Кпіридин-4-ілм етил)аміно|нікотинамід. МАН 535; розрахунок: для СовНазаМеОз: 534. с 1014) (5)
І-(2--2-Диметиламіноетил)-3,3-диметил-1,1-діоксо-2,3-дигідро-1Н-1 Х/-бензо|д|ізотіазол-б-іл|-2-(піридин-4-ілм етил)аміно|нікотинамід. МАН 495; розрахунок: 494.
Приклад 1015 Що - сій ТЕН і З ус с ще ко б де - зв . їм ск в п й ть ее у ст з » Е: їх й п 1 т. Є; пив -І 2-К(2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|-М-(1-Вос-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)нікотинамід - МАН 529,4; розрахунок: 528,3. - Приклад 1016 б 50 що
Ф) іме) 60 б5
КЕ ск Ки вв
Бод п. ех ОЦ - З І Е ж
ЩЕ як Бель
Щи в я й я йо дгсвух тю | ще й й й с 5 З
Ви і: Я до Ж іі я. і: еще
М -й І г й яке й Моно - кеш в, з ж Шо Е 2-К(2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|-М-(4,4-диметил-1,2,3-4-тетрагідроізохінолін-7-іл)нікотинамід
МАН 429,2; розрахунок: 228,2. 281 Приклад 1017 2-2 с
У , "19 ня і; НЯ к. КІ Ге) чт г ість 7 в
Щ ях и ие ї Ш (Се) хй сля В ов р Кв, дщх «-- (7 г х н- с й: я Й як Ки : се ї ї
Кв й я й й є: ю вно сн - с 2-(2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)аміно)|-м-(4-пентафторетил-3-(піролідин-2-ілметокси)феніл|нікотинамід а МАН 663,4; розрахунок: 662,3. ,» Приклад 1018 - і й їх -І НЕ М цк - - сор ета декій 5 оеН їх. Я рт ву ве
Е
1й пе В
Ве
ГФ) Ти; нан т: т бе й
ІМ-(3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-((тетрагідропіран-4-ілметил)аміно|нікотинамід
МН 381,3. бо Приклад 1019 ран їякх - Я К
Се лк. зе хЗ 7 пох га
В що ак: ще ші с. з не
В НЕ а: ШК з ЕЙ й с У
ШЕ ня ча й ке; Я й: сеолота, пе й й й й й й й й й
М-(1-Ацетил-3,3-Диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-((тетрагідропіран-4-ілметил)аміно|нікотинамід
МН 430.
Приклад 1020 ш ші те ЕЕ пане см й ге)
С ке їх той ді до: сей шо ши у: ку. Ге: Е;
БУК кпсавйстят й Е. ж ч- ен АВ щі ще ве і - дае яр я це « й пе рес - "з М-(4-Пентафторетилфеніл)-2-(тетрагідропіран-4-ілметил)аміно|нікотинамід , МН 432,2.
Незважаючи на те, що фармакологічні властивості сполук, описуваних Формулами І-ХІЇ, змінюються в залежності від їх будови, їх активність можна продемонструвати іп мімо. Фармакологічні властивості заявлених -і сполук можна підтвердити численними випробуваннями іп міго. Приклади фармакологічних випробувань - заявлених сполук та їхніх солей наведені нижче. Дані сполуки виказують активність в інгібуванні КОК-кінази при дозах менше 50мкмМ. - Біологічна оцінка б 50 Випробування з проліферації НОМЕС
Ендотеліальні клітини людської пупкової вени (НОМЕС) відбирали з донорського пулу фірми Сіопеїйісв, Іпс. що у замороженому стані. На першому перенесенні ці клітини разморожували і розселяли у середовищі ЕВМ-2 до використання в перенесеннях 2 і 3. Клітини піддавали обробці трипсином, промивали сумішшю ЮМЕМ 1095
ЕВЗ антибіотик і центрифугували зі швидкістю 1000об./хв. протягом 10хв. Перед центрифугуванням невелику
Кількість клітин відбирали для підрахунку. Після центрифугування живильне середовище видаляли, і клітини о вдруге суспендували у потрібному об'ємі суміші ОМЕМ-1095 ЕВЗ-нантибіотик до концентрації 3х109 клітин/мл.
Проводили повторний підрахунок клітин для перевірки їх концентрації. Клітини розбавляли до концентрації по 3107 клітин/мл у суміші ОМЕМ-1095 ЕВЗ антибіотик, і 100мкл клітинної культури поміщали на 96-ямковий во планшет. Клітини інкубували при 372С протягом 22год.
Перед завершенням періоду інкубування готували розбавлені розчини сполук. Для цього п'ять послідовно відібраних проб сполук п'ятикратно розбавляли в ДМСО, отримуючи концентрації, що перевищували потрібну кінцеву концентрацію в 400 разів. Порцію 2,5мкл від кожного розбавленого розчину розбавляли далі у загальній кількості їмл суміші ОМЕМ-1095 ЕВ кантибіотик (400-кратне розбавлення). Готували також середовище, що б містило 0,25906 ДМСО для зразка з нульовою концентрацією (Омкмоль) сполуки. Через 22год. це середовище від клітин видаляли, і вводили по 100мкл кожного розбавленого розчину сполуки. Далі клітини інкубували при 372 протягом 2-Згод.
Під час передінкубаційного періоду фактори росту розбавляли до потрібних концентрацій. Готували розчини
ОМЕМ 41095 ЕВЗ кантибіотик, що містили МЕСЕ або БЕСЕ у концентраціях 50, 10, 2, 0,4, 0,08 і Онг/мл. Для клітин, оброблених сполуками за даним винаходом, готували розчини МЕСЕ із концентрацією 55Онг/мл або ВЕС із концентрацією 22Онг/мл, щоб одержати кінцеві концентрації відповідно 50 і 2Онг/мл, і до клітин добавили 1Омкл кожного розчину (кінцевий об'єм 11Омкл). Через відповідні інтервали часу після введення сполук добавляли фактори росту: до однієї групи планшетів добавляли МЕС, а до іншої - БЕСРЕ. Для будування кривих контролю дії фактора росту середовища ямок В4-56 планшетів 1 і 2 заміняли на середовища, що містили МЕСБЕ і БЕОБЕ із 7/о різними концентраціями (50-Онг/мл). Після цього клітини інкубували при 372С ще 72год.
По закінченні 72год. інкубаційного періоду середовище видаляли, і клітини двічі промивали РВ5. Після другого промивання надлишок РВ5 обережно видаляли і клітини охолоджували до -70 «С протягом часу не менше ЗОхв. Клітини розморожували і аналізували, використовуючи флуоресцентний барвник СусСиапі (Моїесшіаг Ргорез С-7026) відповідно до рекомендацій виробника. Планшети зчитували на лабораторному стенді 75 Місіог///айас 1420 на довжинах хвиль 485нм/53Онм (збудження/емісія). Первинні дані накопичували й аналізували, використовуючи чотирипараметричне апроксимативне рівняння в Хі Рії, і потім визначали величини
ІСво.
Сполуки з Прикладів 4, 7, 20-21, 25-26, 28, 33, 67, 72 (Гі, п-о), 78, 82, 84, 86, 94-95, 97-100, 105, 111-112, 115-118, 130, 133, 138, 140, 151, 154-156, 158-159, 165, 167, 169, 817, 826-829, 831-838, 840-844, 2о 845, 847-851, 853, 855-860, 862, 764, 873, 900, 904-905, 916-917, 922-924, 942-944, 946, 951-952, 954-955, 963-964, 973, 977-978, 982, 985, 991, 995, 1000 їі 1008 інгібували стимульовану МЕСЕ проліферацію НОМЕС на рівні нижче 5Онм.
Модель ангіогенезу
Для встановлення впливу заявлених сполук на ангіогенез іп мімо сполуки піддавали випробуванням в рамках Га
Мікропорожнинної моделі рогівкової неоваскуляризації в пацюків або тестам Пасаніті на ангіогенез (Раззапії,
І ар. Іпмеві., 67, 519-28 (1992)|. о
Мікропорожнинна модель рогівкової неоваскуляризації в пацюків
Обробка живих тварин. Жіночі особини пацюків Зргадоие ЮОам/еу вагою приблизно 250г неупорядкованим чином увели до однієї з п'ятьох піддослідних груп. Попередню обробку тварин проводили шляхом перорального ч- введення тварині носію або сполуки за 24год. до операції і продовжували це робити один раз на день протягом ще семи днів. У день операції пацюків присипляли в газовій камері з ізофтораном (куди з витратою 2,5л/хв. іш постачалася суміш кисню з 595 ізофторану). Після цього у ротову порожнину тварини поміщали отоскоп для -- спостереження за голосовими зв'язками. Між голосовими зв'язками вводили дріт із затупленим кінцем, за допомогою якого вводили ендотрахеальну тефлонову трубку І(Зтаї! Рагів Іпс. ТРЕ-зіапаага Уа!!! К-ЗУУТТ-18). З - з5 ендотрахеальною трубкою для подачі суміші кисню і 395 ізофторану з'єднували вентилятор із регульованим - об'ємом (Нагмага Аррагаїив5, Іпс. Моде! 683). Після настання глибокої анестезії коротко підстригали вуса і ділянку навколо очей, а очі обережно промивали бетадиновим милом і стерильною сіллю. Роговицю подразнювали однією-двома краплями очного розчину (0,595) пропаракаїнхлоргідрату (Ргорагасаіпе НС) для « місцевої анестезії (Ваизспй апа отр РНагтасеціїсаіїве, Татра РІ). Тварину поміщали під мікроскоп, так щоб роговиця стала у фокусі. Діамантовим скальпелем робили вертикальний розтин посередині роговиці. Порожнину й с створювали розділяючи тонкими ножицями шари з'єднувальної тканини строми і просуваючись тунелем до ц зіниці. Відстань між вершиною порожнини і зіницею складала приблизно 1,5мм. У порожнину вводили "» просочений дисковий фільтр із нітроцелюлози (Сеітап Зсіепсез, Апп Агрог МІ). Таку хірургічну процедуру проводили на обох очах. У праве око поміщали диски, просочені гНни-БЕСЕ, а в ліве - диски, просочені г"НИ-МЕСЕ.
Диски, просочені носієм, поміщали в обидва ока. Диск проштовхували в положення на потрібній відстані від -І судин зіниці. Щоб уникнути висихання й інфікування ока використовували очний антибіотик. Через сім днів пацюків умертвляли СО»--асфіксією, і очі виймали. У ретинальній півкулі ока створювали вікно для полегшення фіксації, й око поміщали у формалін з витримуванням протягом ночі. - Обробка тварин Розі тогіет. Через 24год. витримання у фіксативі досліджувану ділянку роговиці вирізали з ока за допомогою бритви і пінцета. Вирізали ретинальну півкулю і витягали кришталик. Склепіння роговиці б розсікали, і вирізали непотрібну частину роговиці. Райдужну оболонку, кон'юктиву і зв'язані з ними залози "І обережно видаляли й остаточно вирізали ділянку ЗхЗмм із диском, зіницею і повною зоною неоваскуляризації.
Фотографування і запис зображень. Зразки роговиці фотографували цифровою фотокамерою бопу СаїзЕуе
ОКСБО00 (А.О. Неїпаг, Ігліпе СА), умонтованої в стереомікроскоп Мікоп БМ2-) (А.О. Неїп2). Зразки занурювали в дистильовану воду і фотографували при зовнішньому освітленні приблизно з п'ятикратним збільшенням по діаметру. о Аналіз зображень. Опорні цифрові точки зображення генерували з повної цифрової мікрофотографії всього ко препарату після точного настроювання зображення. Ці точки використовували при аналізі зображення за допомогою аналізатора зображень Мефатогрі (Опімегза! Ітадіпд Согрогайоп, УУеві Спезіег РА). Вимірювали три 60о розміри: 1) відстань від місця положення диска до шкали, 2) число судин, що перетинають перпендикулярну лінію на відстані 2,0мм від середини диска і 3) частку площі, яку займають кровоносні судини, від величини порогової дифузії.
Загальні склади препаратів 0,195 ВЗА в РВ5З носії: 0,025г В5БА добавляли до 25,0мл стерильного фосфатного буферного сольового 65 розчину ЇХ, обережно струшували до повного розчинення і профільтровували через 0,2мкм фільтр. Порції по 1,0мл поміщали у 25 одноразові пробірки і зберігали при -2020. У випадку дисків із гНи-БРОР пробірку з 0,190 розчином ВЗА розморожували при кімнатній температурі. У 1їмл пробірку з ВЗА добавляли 1О0мкл 100мММ розчину
ОТ до одержання кінцевої концентрації 1мМ розчину ОТТ у 0,195 ВЗА.
Розбавлення гНи-МЕСБЕ.
Перед хірургічною імплантацією диска в пробірку з 1Омкг вищевказаного ліофілізованого гНи-МЕСЕ добавляли 23,8мкл 0,195-ого розчину В5А до одержання кінцевої концентрації 1О0мкМ. "Ни-БЕС: концентрація зберігання 18Онг/мкл: "Ни-бЕОЕ (КЯ0). До 25мкг ліофілізованого зразка добавляли 13Омкл відповідного розчинника, 13,Змкл вихідного (18Онг/мклі розчину і, крім того, 26,бмкл розчинника до кінцевої концентрації З,75мкмоль. 70 Підготування нітроцелюлозного диска. Кінчик голки 20-го калібру обрізали і заточили наждаковим папером таким чином, щоб використовувати голку як пуансон. За допомогою цього кінчика голки вирізали із нітроцелюлозного фільтрувального паперу (Сеітап Зсіепсевз) диски діаметром «-0,5мм. Заготовлені диски поміщали у трубочки для мікроцентрифуги Еррепаогї із розчином 0,196 ВЗА у РВ5, 1О0мкмоль гНи-МЕСЕ (Кк 8
Зувіетв, Міппеароїїз, ММ), або 3,75мкмоль гНи-БЕСЕ (КО Зузіетв, Міппеароїїз, ММ) і залишали просочуватися 7/5 протягом 45-6Охв. Кожний нітроцелюлозний диск поглинає приблизно 0,1мкл розчину.
У мікропорожнинних випробуваннях пацюків заявлені сполуки інгібували ангіогенез при дозах менше
Бомг/кг/день.
Пухлинна модель
Клітини А431 (АТСС) розмножували в культурі, збирали і вводили підшкірно в 5-8-тижневих мишей (501 2о пи/пи, Спапез Кімег Гарв) (п-5-15). Наступне пероральне введення сполуки (10-200трК/дозу) починали проводити в будь-який момент в інтервалі від 0 до 29 днів після початку розвитку пухлини і продовжувалося з частотою один раз, або двічі на день у ході всього експерименту. За ростом пухлини в плині часу стежили, виконуючи три вимірювання циркулем. Первинний статистичний аналіз проводили на основі варіацій повторних вимірювань (КМАМОМА) із наступним рові пос тестуванням за методом Зспепйе для багатократних порівнянь. сч
Самий носій (Ога-Ріиз, рН2,0) служив як негативний контроль. Сполуки за даним винаходом були активними при дозах менше 150трк. (8)
Модель ад'ювантного артриту в пацюків
Модель ад'ювантного артриту (Адіимапі Агійгійв) у пацюків (Реагеоп, Ргос. Бос. Ехр. Віої. 91, 95-101 (1956) використовували для тестування протиартритної активності сполук, описуваних формулою І, або їх М зо солей. Лікування ад'ювантного артриту можна проводити за двома різними схемамам дозування: (ї) з початку імунізації ад'ювантом (профілактичне дозування) і (і) починаючи з 15 дня, коли наявність артриту уже ісе) встановлена (терапевтичне дозування). Краще застосовувати схему терапевтичного дозування. «-
Тест на знеболювання карагеном у пацюків
Тест на знеболювання карагеном у пацюків проводили, використовуючи матеріали, реагенти і методи, - описані в І|Нагагеамев, еї аї., Раїп, 32, 77 (1988)). Самців пацюків породи Зргадце-Оаміеу піддавали обробці ї- за відомою методикою карагенного тесту на набряк подушечки лапки (Саггадеепап Роої Рад Едета (ез). Через три години після ін'єкції карагену пацюків поміщали в спеціальний плексигласовий контейнер із прозорою підлогою, що містила під собою потужну лампу як джерело тепла. Через двадцять хвилин починали термостимуляцію лапки після ін'єкції або ж інтактної лапки. Фотоелектричний датчик виключав лампу і таймер, «
Коли потік світла переривався внаслідок відсмикування лапки. Вимірювали часовий інтервал до того моменту, з с коли тварина відсмикувала лапку. У контрольній групі і групі, що одержувала заявлені сполуки, визначали затримку відсмикування лапки в секундах, і по цих даних визначали відсоткове інгібування гіпераналгезивного ;» відсмикування лапки.
Лікарські форми
Даним винаходом охоплюється клас фармацевтичних композицій, що містять активні сполуки за формулою -І у сполученнях з одним або більше нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями і/або розріджувачами або ад'ювантами (для яких тут застосована загальна назва "носії") ії, за бажанням, іншими активними ш- інгредієнтами. Активні сполуки згідно з даним винаходом можуть уводитися будь-яким підходящим шляхом, - переважно, у вигляді фармацевтичної композиції, адаптованої до даного способу, і в дозі, ефективній для Запланованого лікування. Сполуки і композиції за даним винаходом можуть уводитися, наприклад, перорально,
Ме. через слизові оболонки, локально, ректально, через дихальні шляхи, наприклад, у вигляді інгаляційного спрею,
І а також парентерально, включаючи внутрівенний шлях, введення у черевну порожнину, підшкірно, внутрішньом'язово, у сідницю і шляхом уливань (інфузією) у формах, що містять традиційні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти і розчинники.
Фармацевтично активні сполуки за даним винаходом можуть бути оброблені відповідно до традиційних фармацевтичних методів з метою одержання медичних препаратів для призначення пацієнтам - людям та іншим (Ф, ссавцям. ка Для перорального прийому фармацевтичні композиції можуть мати вигляд таблеток, капсул, суспензій або рідин. Фармацевтична композиція в кращому варіанті має форму одиничної дози, що містить визначену кількість бор активного інгредієнта. Такими одиничними дозами можуть бути, наприклад, таблетки і капсули. Вони можуть містити, наприклад, від 1 до 2000мг активного інгредієнта, переважно від 1 до 50Омг або від 5 до 100Омг.
Добова доза для людини або іншого ссавця може варіювати в широкому діапазоні залежно від пацієнта й інших факторів, але її легко можна визначити стандартними методами.
Кількість призначуваних сполук і їх комбінацій, а також їх дозування для лікування залежать від безлічі 65 факторів, таких як вік, вага, стать і стан пацієнта, тип захворювання і його тяжкість, спосіб лікування і частота прийому медикаменту, а також від самої використовуваної сполуки. Таким чином, дозування може змінюватися в широких межах, і його можна встановлювати стандартними методами. Загальноприйнятною є добова доза приблизно від 0,01 до 50Омг/кг, краще приблизно від 0,1 до 5Омг/кг а в кращому варіанті приблизно від 0,1 до 20Омг/кг ваги тіла. Добова доза може призначатися в один або чотири прийоми.
У терапевтичних цілях заявлені активні сполуки, зазвичай, комбінують з одним або більше ад'ювантами відповідно до показань для призначення. При призначенні рег оз сполуки можна змішувати з лактозою, сахарозою, крохмалем, складними етерами целюлози алканових кислот, складними алкіловими етерами целюлози, тальком, стеариновою кислотою, стеаратом магнію, оксидом магнію, фосфатом і сульфатом натрію і кальцію, желатином, смолою акації, альгінатом натрію, полівінілпіролідоном і/або полівініловим спиртом, і 7/0 потім формують у таблетки або капсули для зручності відповідного введення. Такі капсули або таблетки можуть забезпечити контрольоване постачання активної сполуки в організм, що досягається її диспергуванням у гідроксипропілметилцелюлозі. постачання активної сполуки в організм, що досягається її диспергуванням у гідроксипропілметилцелюлозі.
У випадку псоріазу та інших шкірних захворювань кращим може бути зовнішнє застосування заявлених /5 сполук на ураженій площі два-чотири рази на день.
Препарати для зовнішнього застосування можуть мати рідку або напіврідку форму для введення крізь шкіру (це, наприклад, лініменти, лосьйони, мазі, креми або пасти), а також краплі для очей, вух і носа. Прийнятною може бути доза сполуки від 0,їмг до 150мг, призначена для прийому від одного до чотирьох разів на день, переважно один-два рази на день. Для зовнішнього застосування активний компонент може міститися в кількостях від 0,00195 до 1095(мас), наприклад, від 195 до 295 (мас), хоча вміст його може складати і 1095(мас), але в кращому варіанті все ж не більше 595(мас), а в ще кращому -від 0,195 до 195(мас).
У випадку використання у вигляді мазі активний компонент може застосовуватися в сполученні з парафіновою або водорозчинною мазевою основою або призначатися у вигляді крему на водно-масляній основі.
За бажанням у водну основу крему можна включати, наприклад, не менше ЗО09б(мас.) багатоатомного спирту, с ов такого як пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, маніт, сорбіт, гліцерин, поліетиленгліколь і їхні суміші. При зовнішньому застосуванні можна за бажанням добавляти сполуку, що підсилює адсорбцію через шкіру або інші і) оброблювані ділянки організму. Як приклади таких підсилювачів проникнення через шкіру можна назвати диметилсульфоксид і його аналоги.
Сполуки можуть також призначатися у формі трансдермальних засобів. Такими формами можуть бути М зо пастилки типу резервуару з поруватою мембраною або твердоматричного різновиду. У будь-якому випадку активний реагент безупинно виділяється з мікрокапсул у проникний адгезивний шар, що знаходиться в контакті зі ікс, шкірою або слизуватою оболонкою пацієнта. Якщо активна речовина засвоюється через шкіру, пацієнту «- призначається визначена заздалегідь доза. У випадку мікрокапсул інкапсульована речовина може також функціонувати як мембрана. ї-
Масляна фаза емульсій сполук може складатися з відомих інгредієнтів, використовуваних звичайним чином. ї-
Якщо фаза містить просто емульгатор, то вона може містити один емульгатор для жиру або масла, або для жиру і масла одночасно. Краще застосовувати гідрофільний емульгатор разом із ліпофільним емульгатором, що діє як стабілізатор. Краще використовувати також разом жир і масло. Емульгатор зі стабілізатором або без нього утворюють так званий емульгівний віск, який разом із жиром і маслом утворює емульсійну мазеву основу, що « складає дисперсну масляну фазу різноманітних кремів. Серед емульгаторів і стабілізаторів емульсій, придатних пт») с для застосування в композиціях за даним винаходом, можна назвати Тмееп 60, Зрап 80, цетостеариловий спирт, міристиловий спирт, гліцеринмоностеарат, лаурилсульфат натрію, гліцериндистеарат чистий або в складі ;» з воском, або інші відомі матеріали цього призначення.
Вибір підхожих масел або жирів для зазначених лікарських форм грунтується на їхніх косметичних властивостях, оскільки розчинність активної сполуки в більшості масел, використовуваних для готування -І медичних емульсій, є дуже малою. Крем повинний бути по можливості не занадто маслянистим, не дуже забарвленим, легсозмиваним і мати достатньо густу консистенцію, щоб не витікати з тюбиків або інших ш- контейнерів. Можна використовувати складні етери моноатомних або двоатомних спиртів з прямим або - розгалуженим ланцюгом, такі як діїзоадипінат, ізоцетилстеарат, складний пропіленгліколевий діетер жирних 5ор Кокосових кислот, ізопропілміристат, децилолеат, ізопропілпальмітат, бутилстеарат, 2-етилгексилпальмітат або
Ме. суміш розгалужено-ланцюгових складних етерів. У залежності від необхідних властивостей вони можуть
І використовуватися як окремо, так і в комбінаціях. Крім того, можуть використовуватися важкорозтоплювані ліпіди, такі як білий м'який парафін і/або рідкий парафін або інші мінеральні масла.
Засоби для місцевого застосування в очі включають очні краплі, в яких активні інгредієнти розчинені або ов буспендовані у прийнятному носії і, особливо, у водному розчиннику для активних інгредієнтів. Кращі концентрації активних інгредієнтів у таких композиціях складають від 0,5 до 2095, краще від 0,5 до 1095 і (Ф, особливо - 1,595(мас). ка Композиції парентерального призначення можуть мати вигляд водних або неводних ізотонічних стерильних розчинів або суспензій для ін'єкцій. Ці розчини і суспензії можна готувати зі стерильних порошків або гранул, бо Використовуючи один або більше вищезазначених носіїв або розчинників, застосовуваних для внутрішньго прийому, або інші прийнятні диспергатори, зволожувачі або суспензивні речовини. Запропоновані сполуки можуть розчинятися у воді, поліетиленгліколі, пропіленгліколі, етанолі, кукурудзяному, бавовняному, арахісовому, сезамовому маслі, бензиловому спирті, розчинах хлориду натрію, трагаканті і/або різноманітних буферах. Застосовувати можна й інші відповідні ад'юванти і засоби, добре відомі у фармацевтичній практиці. 65 Активні інгредієнти можуть уводитися також шляхом ін'єкцій у сполученні з прийнятними носіями, включаючи фізіологічний розчин, декстрозу або воду, або з циклодекстрином, тобто каптизолом (Саріїзої), додатковими розчинниками (тобто, пропіленгліколем) або міцелоутворювачами (Тмееп 80).
Стерильні препарати для ін'єкцій можуть являти собою розчини для ін'єкцій або суспензії в нетоксичних парентерально прийнятних розріджувачах або розчинниках, наприклад, у розчині 1,3-бутандіолу. Серед прийнятних носіїв і розчинників можна назвати воду, розчин Рінгера й ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник і суспендувальне середовище традиційно застосовуються стерильні масла. Для цієї цілі можна застосовувати будь-які заспокійливі нелеткі масла, включаючи синтетичні моно-або дигліцериди. Для готуванні ін'єкцій також застосовуються жирні кислоти, наприклад, олеїнова кислота.
Фармацевтична композиція для легеневого введення може мати форму аерозолю або інгаляційного /о препарату у вигляді сухого порошку.
Супозиторії для ректального введення ліків можна готувати шляхом змішування ліків із такими неподразнювальними добавками, як какаове масло і поліетиленгліколь, що є твердими при звичайній температурі, але розжижаються при ректальній температурі, звільняючи ліки.
Фармацевтичні композиції можуть піддаватися традиційним фармацевтичним операціям, наприклад, /5 стерилізації Мабо містити відомі ад'юванти, такі як консерватори, стабілізатори, зволожувачі, емульгатори, буфери і т.д. Можна готувати таблетки, покриті розчинною в кишечнику оболонкою. Такі композиції можуть також містити зволожуючі ад'юванти, а також підсолоджувачі, смакові добавки й ароматизатори.
Вищевикладене має виключно ілюстративне спрямування і не обмежує даний винахід лише розкритими сполуками. Визначені доданою Формулою винаходу його об'єм і природа не виключають різноманітних варіацій і
Змін у наведених прикладах, очевидних для фахівця в галузі фармакології.
Вищенаведений опис повинен надати фахівцеві можливості ознайомитися з основними характеристиками даного винаходу і застосовувати їх на практиці в різноманітних, адаптованих до конкретних випадків варіантах і модифікаціях, що не виходять за рамки винаходу.
Всі цитовані тут літературні джерела, патенти, заявки і публікації включені в даний опис в усій їхній сч об повноті шляхом посилання. о

Claims (1)

  1. Формула винаходу ча зо 1. Сполука за формулою І" зьйтж МТ (Се) о ЕЕ нн ве: «- ХЛЕЕЮХ Кі зири М . - як ше вес АВ їв 7 са ШІ Бр КУ не пк но) "з яка відрізняється тим, що К вибирають з " а) незаміщеного або заміщеного 5- або б-ч-ленного азотовмісного гетероарилу і Б) незаміщеного або заміщеного 9- або 10-членного злитого азотовмісного гетероарилу, причому Кк заміщується одним або більше замісниками, вибраними з гало, аміно, оксо, гідрокси, С 46 алкілу, Сів Ш- галоїдалкілу, Сів алкокси, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С-в алкокси, в разі необхідності -і заміщеного гетероцикліл-Сі6 алкіламіно, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С-в алкілу, Сів алкіламіно-Со алкінілу, С-6 алкіламіно-С-8 алкокси, Сів алкіламіно-С- 5 алкоксі-С-6 алкокси і в разі - необхідності заміщеного гетероцикліл-С» у алкінілу; Ге) 20 В" вибирають з незаміщеного або заміщеного арилу, ще циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу і 9-10-членного біциклічного і 13-14-членного трициклічного гетероциклілу, причому заміщений В! заміщується одним або більше замісниками, вибраними з гало, Сів алкілу, в разі необхідності заміщеного Сз в /"циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, в разі необхідності заміщеного феніл-С.-С, алкіленілу, С42 ГФ) галоїдалюкокси, в разі необхідності заміщеного 4-б6--ленного гетероцикліл-Сі--С, алкілу, в разі необхідності ГФ заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-Со-С, алкенілу, в разі необхідності заміщеного 4-6б--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного фенілокси, в разі необхідності заміщеного 4-6б-ч-ленного во гетероциклілокси, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-С.-С, алкокси, в разі необхідності заміщеного 4-6б-ч-ленного гетероциклілсульфонілу, в разі необхідності заміщеного /4-6--ленного гетероцикліламіно, в разі необхідності заміщеного 4-б--ленного гетероциклілкарбонілу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероцикліл-С-4 алкілкарбонілу, Сі.» галоїдалкілу, С-.4 аміноалкілу, нітро, аміно, гідрокси, оксо, ціано, -МНС(О)МН»о, алкілкарбоніламіно, аміносульфонілу, С. алкілсульфонілу, в галоїдсульфонілу, Сі» | алкілкарбонілу, Сі3 алкіламіно-С.-з алкілу, Сі3 алкіламіно-С- з | алкокси,
    С..з-алкіламіно-С..залкоксі-С- залкокси, С..алкоксикарбонілу, С.і.4 алкоксикарбоніламіно-Сі; алкілу, Су гідроксіалкілу, й ЛЕ Ї С. лалкокси груп; їгй ге ЗВ й ва В2 означає один або більше замісників, незалежно вибраних з Н, гало, гідрокси, 10 аміно,
    С. в алкілу, Су вгалоїдалкілу,
    С. валкокси,
    С. о алкіламіно, 15 аміносульфонілу, Сз в циклоалкілу, ціано,
    С. о гідроксіалкілу, нітрогрупи, 20 Соз алкенілу, Со з алкінілу,
    С. в галоїдалкокси,
    С..в карбоксіалкілу, 5-6--ленного гетероцикліл-С. б алкіламіно, с 25 незаміщеного або заміщеного фенілу і г) незаміщеного або заміщеного 5-6--ленного гетероциклілу; В" вибирають з прямого зв'язку, С. 4 алкілу, і ї- зо ет я КЕ о НЯ «-- КЯ вибирають з Сі. алкілу, Сов розгалуженого алкілу, Со розгалуженого галоїдалкілу, аміно-С- 4 алкілу ча і Сі гзалкіламіно-С 4.» алкілу; 35 Ве і В вибирають незалежно з Н і С.» галоїдалкілу і ге р 1-2 д У В вибирають з Н, С.43 алкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, в разі необхідності заміщеного феніл-С..3 алкілу, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-С4і-Сз-алкілу, С-.з алкіламіно-С.-.3 алкілу, Сі залкоксі-Сіо алкілу і С.-.з3 алкоксі-С1. 3 « 20 алкоксі-С.4 з алкілу; ш-в с за умови, що КЕ? не Н або за умови, що В! не є гетероарил або арил, або за умови, що В. заміщується в разі необхідності заміщеним гетероцикліл-С. 5 алкокси, в разі необхідності заміщеним гетероцикліл-С..6 алкіламіно, ;» в разі необхідності заміщеним гетероцикліл-Сі5 алкілом, Сі.6 алкіламіно-С.- валкінілом, Со. алкіламіно-С.4 в алкокси, Сів алкіламіно-С4-85 алкоксі-С-6 алкокси або в разі необхідності заміщеним гетероцикліл-С» д алкінілом, або за умови, що В заміщується в разі необхідності заміщеним фенілокси, в разі необхідності -І заміщеним 5-6--ленним гетероциклілокси, в разі необхідності заміщеним 5-6--ленним гетероциклілсульфонілом, в разі необхідності заміщеним 5-6б--ленним гетероцикліламіно, в разі необхідності заміщеним 5-6--ленним 7 гетероциклілкарбонілом, в разі необхідності заміщеним 5-6--ленним гетероцикліл-С.-. алкілкарбонілом, С4.3 - алкіламіно-С 4.3 алкокси або С. з алкіламіно-С. з алкоксі-С. з алкокси; далі за умови, що В не є З-піридил, коли В? б 50 означає СН»; далі за умови, що К'" не є 4-ІЗ-(Зпіридил)-5-(трифторметил)-Н-піразол-1-ілфеніл, коли К? означає СН» і "м коли В - піридил, та її фармацевтично прийнятні ізомери і похідні.
    2. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що К вибирають з 4-піридилу, З-піридилу, 2-піридилу, 22 піримідинілу, триазолілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, хінолілу, ізохінолілу, Ге! бензотриазолілу, 2,3-дигідробензофурилу, 2-оксо-1,2-дигідрохінол-7-ілу, нафтиридинілу і хінозалінілу, причому К є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з хлору, фтору, аміно, гідрокси, де метилу, етилу, пропілу, трифторометилу, диметиламінопропінілу, 1-метилпіперидинілметокси, диметиламіноетоксіетокси, метокси й етокси; 6о В вибирають з фенілу, тетрагідронафтилу, інданілу, інденілу, нафтилу, циклогексилу, ізоксазолілу, піразолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, тієнілу, піридилу, піримідинілу, піридазинілу, 1,2-дигідрохінолілу,
    1,2.3,4-тетрагідроізохінолілу, ізохінолілу, хінолілу, індолілу, ізоіндолілу, 2,3-дигідро-1Н-індолілу, нафтиридинілу, хінозалінілу, бензо|д|ізотіазолілу, 2,3,4,4а2,9,9а-гексагідро-ЯН-3-азафлуоренілу, 5,6,7-тригідро-1,2,4-триазоло|З3,4-а|ізохінолілу, тетрагідрохінолінілу, індазолілу, 2,1,3-бензотіадіазолілу, бо бензодіоксанілу, бензотієнілу, бензофурилу, дигідробензимідазолілу, бензимідазолілу, бензоксазолілу і бензтіазолілу, причому В! є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з брому, хлору, фтору, йоду, нітро, аміно, ціано, аміноетилу, Вос-аміноетилу, гідрокси, оксо, аміносульфонілу, 4-метилпіперизинілсульфонілу, циклогексилу, фенілу, фенілметилу, морфолінілметилу, 1-метилпіперазин-4-ілметилу, 1-метилпіперазин-4-ілпропілу, морфолінілпропілу, піперидин-1-ілметилу, 1-метилпіперидин-4-ілметилу, 2-метил-2-(1-метилпіперидин-4-іл)етилу, морфолінілетилу, 1--4-морфолініл)-2,2-диметилпропілу, піперидин-4-ілетилу, 1-Вос-піперидин-4-ілетилу, піперидин-4-ілетилу, 1-Вос-піперидин-4-ілетилу, піперидин-4-ілметилу, 1-Вос-піперидин-4-ілметилу, піперидин-4-ілпропілу, 1-Вос-піперидин-4-ілпропілу, піперидин-1-ілпропілу, піролідин-1-ілпропілу, піролідин-2-ілпропілу,
    70. 1-Вос-піролідин-2-ілпропілу, піролідин-1-ілметилу, піролідин-2-ілметилу, 1-Вос-піролідин-2-ілметилу, піролідинілпропенілу, піролідинілбутенілу, фторсульфонілу, метилсульфонілу, метилкарбонілу, Вос, піперидин-1-ілметилкарбонілу, 4-метилпіперазин-1-ілкарбонілетилу, метоксикарбонілу, амінометилкарбонілу, диметиламінометилкарбонілу, З-етоксикарбоніл-2-метилфур-5-илу, 4-метилпіперазин-1-ілу, 4-метил-1-піперидилу, 1-Вос-4-піперидилу, піперидин-4-ілу, 1-метилпіперидин-4-ілу, 75 1-метил-(1,2,3,6-тетрагідропіридилу), імідазолілу, морфолінілу, 4-трифторометил-1-піперидинілу, гідроксибутилу, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, третбутилу, вторбутилу, трифторометилу, пентафтороетилу, нонафторбутилу, диметиламінопропілу, 1,1-ди(трифторометил)-1-гідроксиметилу, 1,1-ди(трифторометил)-1-(піперидинілетокси)метилу, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксіетоксіетокси)метилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксіетилу, трифторометокси, 1-аміноетилу, 2-аміноетилу, 1-(М-ізопропіламіно)етилу, 2-(«М-(ізопропіламіно)етилу, диметиламіноетокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-З-ілметокси, 1-Вос-азетидин-3-ілметокси, пірол-2-ілметокси, 1-Вос-пірол-2-ілметокси, пірол-1-ілметокси, 1-метилпірол-2-ілметокси, 1-ізопропілпірол-2-ілметокси, 1-Вос-піперидин-4-ілметокси, піперидин-4-ілметокси, 1-метилпіперидин-4-ілоксі, ізопропокси, метокси й етокси; 2 вибирають з Н, хлору, фтору, брому, аміно, гідрокси, метилу, етилу, пропілу, оксо, диметиламіно, Ге! аміносульфонілу, циклопропілу, ціано, гідроксиметилу, нітро, пропенілу, трифторометилу, метокси, етокси, о трифторометокси, карбоксиметилу, морфолінілетиламіно, пропінілу, незаміщеного або заміщеного гетероарилу, вибраного з тієнілу, фуранілу, імідазолілу і піразолілу; В" вибирають з прямого зв'язку, етилу, бутилу; і їз Ян Ян «Я й це 000 Ше со «- «ЕКЗ м В: вибирають з метиленілу, етиленілу, І М ТЕЖ і аміноетиленілу; о) с та її фармацевтично прийнятні похідні.
    » З. Сполука згідно з п. 1 за формулою ІГ а їТ те з БОНН хна я: Бр : а | я ЕН ие ВЕ ФО" й й он пооий й й . яка відрізняється тим, що К вибирають з а) незаміщеного або заміщеного 5- або б-ч-ленного азотовмісного гетероарилу і Ф, р) незаміщеного або заміщеного 9- або 10-членного злитого азотовмісного ко гетероарилу, причому заміщений К заміщується одним або більше замісниками, вибраними з гало, аміно, гідрокси, С 1.6 бо алкілу, Сі6 галоїдалкілу, Сів алкокси, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С- в алкокси, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С..6 алкіламіно, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С. в алкілу, С-41 6 алкіламіно-Со 4 алкінілу, С-.6 алкіламіно-Сі є алкокси, С-4.8 алкіламіно-С- 6 алкоксі-С- 6 алкокси і в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С» у алкінілу; В" являє собою кільце, вибране з незаміщеного або заміщеного 5-б--ленного насиченого або частково 65 ненасиченого моноциклічного гетероциклілу, 9-10-ч-ленного насиченого або частково ненасиченого біциклічного гетероциклілу і 13-14--ленного насиченого або частково ненасиченого трициклічного гетероциклілу, причому заміщений В заміщується одним або більше замісниками, вибраними з гало, Сі.6 алкілу, в разі необхідності заміщеного Сз 6 циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, в разі необхідності заміщеного феніл-С.--С, алкіленілу, С. галоїдалкокси, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-С.-С, алкілу, в разі необхідності заміщеного 4-6б--ленного гетероцикліл-Со-С/ алкенілу, в разі необхідності заміщеного 4-6б-ч-ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного фенілокси, в разі необхідності заміщеного 4-б6--ленного гетероциклілокси, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-С.-С,-алкокси, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероциклілсульфонілу, 70 в разі необхідності заміщеного 4-б6--ленного гетероцикліламіно, в разі необхідності заміщеного 4-6б-ч-ленного гетероциклілкарбонілу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероцикліл-С.і. алкілкарбонілу, Сі.2 галоїдалкілу, С. аміноалкілу, нітро, аміно, гідрокси, оксо, ціано, аміносульфонілу, С-ю алкілсульфонілу, галоїдсульфонілу, Сі, оалкілкарбонілу, Сі алкіламіно-С4-.3 алкілу, С.залкіламіно-С-з3 алкокси,
    С..з алкіламіно-С..3 алкоксі-С4.з алкокси, С4.4 алкоксикарбонілу,
    С..4 алкоксикарбоніламіно-С..4 алкілу, Сід гідроксіалкілу, КК ЛЕ і Сі. 4 алкоксигруп; В2 означає один або більше замісників, вибраних незалежно з Н, гало, гідрокси, аміно, с 29 С..в алкілу, Ге)
    С. в галоїдалкілу, Сі в алкокси,
    С. о алкіламіно, аміносульфонілу, - Сз в циклоалкілу, (Те) ціано, Су огідроксіалкілу, - нітро, - Со з алкенілу, Со з алкінілу, -
    С. в галоїдалкокси,
    С..в карбоксіалкілу, 5-6--ленного гетероцикліл-С. б алкіламіно, « незаміщеного або заміщеного 5-6--ленного гетероциклілу; - с 70 В" вибирають з прямого зв'язку, С. 4 алкілу і . ;» іт КЕ, БЕ її ска - «ВНЗ -і К- вибирають з С..о алкілу, Сов розгалуженого алкілу, Со. розгалуженого галоїдалкілу, аміно-С.4.4 алкілу - і Сі гзалкіламіно-С 4.» алкілу; вгів! вибирають незалежно з Н і С.» галоїдалкілу; і Ме, В" вибирають з Н, С. з алкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, в разі "М необхідності заміщеного феніл-С.і 3 алкілу, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного 4-б--ленного гетероцикліл-Сі-Сз алкілу, Сіз алкоксі-Сіо алкілу і
    С. залкоксі-С 4 залкоксі-С. з алкілу; та її фармацевтично прийнятні ізомери і похідні.
    4. Сполука згідно з п. З, яка відрізняється тим, що К вибирають з 4-піридилу, З-піридилу, 2-піридилу, (Ф) піримідинілу, триазолілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, хінолілу, ізохінолілу, ка бензотриазолілу, нафтиридинілу і хінозалінілу, причому К є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з хлоро, фторо, аміно, гідрокси, метилу, етилу, пропілу, трифторометилу, во диметиламінопропілу, 1-метилпіперидинілметокси, диметиламіноетоксіетокси, метокси і етокси; Ге вибирають з 1,2-дигідрохінолілу, 1,2.3,4-тетрагідроізохінолілу, ізохінолілу, 2,3-дигідро-1Н-індолілу, дигідробензимідазолілу, бензо|д|ізотіазолілу, 2,3,4,4а2,9,9а-гексагідро-ЯН-3-азафлуоренілу, 5,6,7-тригідро-1,2,4-триазолої|3,4-а|ізохінолілу і тетрагідрохінолінілу, причому В" є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з бромо, хлоро, фторо, йодо, нітро, аміно, ціано, аміноетилу, 65 Вос-аміноетилу, гідрокси, оксо, аміносульфонілу, 4-метилпіперазинілсульфонілу, циклогексилу, фенілу, фенілметилу, морфолінілметилу, 1-метилпіперазин-4-ілметилу, 1-метилпіперазин-4-ілпропілу,
    морфолінілпропілу, піперидин-1-ілметилу, 1-метилпіперидин-4-ілметилу, 2-метил-2-(1-метилпіперидин-4-іл)етилу, морфолінілетилу, 1--4-морфолініл)-2,2-диметилпропілу, піперидин-4-ілетилу, 1-Вос-піперидин-4-ілетилу, піперидин-1-ілетилу, 1-Вос-піперидин-4-ілетилу, піперидин-4-ілметилу, 1-Вос-піперидин-4-ілметилу, піперидин-4-ілпропілу, 1-Вос-піперидин-4-ілпропілу, піперидин-1-ілпропілу, піролідин-1-ілпропілу, піролідин-2-ілпропілу, 1-Вос-піролідин-2-ілпропілу, піролідин-1-ілметилу, піролідин-2-ілметилу, 1-Вос-піролідин-2-ілметилу, піролідинілпропенілу, піролідинілбутенілу, фторосульфонілу, метилсульфонілу, метилкарбонілу, Вос, піперидин-1-ілметилкарбонілу, 4-метилпіперазин-1-ілкарбонілетилу, метоксикарбонілу, амінометилкарбонілу, диметиламінометилкарбонілу, 70 З-етоксикарбоніл-2-метилфур-5-ілу, 4-метилпіперазин-1-ілу, 4-метил-1-піперидилу, 1-Вос-4-піперидилу, піперидин-4-ілу, 1-метилпіперидин-4-ілу, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагідропіридилу), імідазолілу, морфолінілу, 4-трифторометил-1-піперидинілу, гідроксибутилу, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, третбутилу, вторбутилу, трифторометилу, пентафтороетилу, нонафторобутилу, диметиламінопропілу, 1,1-ди(трифторометил)-1-гідроксиметилу, 1,1-ди(трифторометил)-1-(піперидинілетокси)метилу,
    75. 1и1-ди(трифторометил)-1-(метоксіетоксіетокси)метилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксіетилу, трифторометокси, 1-аміноетилу, 2-аміноетилу, 1(М-ізопропіламіно)детилу, /2-(М-ізопропіламінодетилу, диметиламіноетокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-З3-ілметокси, 1-Вос-азетидин-3-ілметокси, пірол-2-ілметокси, 1-Вос-пірол-2-ілметокси, пірол-1-ілметокси, 1-метилпірол-2-ілметокси, 1-ізопропілпірол-2-ілметокси, 1-Вос-піперидин-4-ілметокси, піперидин-4-ілметокси, 1-метилпіперидин-4-ілокси, ізопропокси, метокси і етокси; 2 вибирають з Н, хлоро, фторо, бромо, аміно, гідрокси, метилу, етилу, пропілу, оксо, диметиламіно, аміносульфонілу, циклопропілу, ціано, гідроксиметилу, нітро, пропенілу, трифторометилу, метоксі, етоксі, трифторометоксі, карбоксиметилу, морфолінілетиламіно, пропінілу, і незаміщеного або заміщеного гетероарилу, вибраного з тієнілу, фуранілу, піридину, імідазолілу і піразолілу; В" вибирають з прямого зв'язку, етилу, бутилу і с 7 НН ешей пннй КН | о нити я І плн З п Шк БУ екз шо - ванн В? вибирають з метиленілу, етиленілу, аміноетиленілу; ї-о та її фармацевтично прийнятні похідні. --
    5. Сполука згідно з п. 1 за формулою ІІ та , ч-
    ще. й шо Щи. й в кт ЦІЙ ріс. її й. а скати Де. теж ех Кей нор З с Ей :з» яка відрізняється тим, що К вибирають з а) незаміщеного або заміщеного 5- або б-ч-ленного азотовмісного гетероарилу і Б) незаміщеного або заміщеного 9- або 10--ленного злитого азотовмісного гетероарилу, причому заміщений - К заміщується одним або більше замісниками, вибраними з гало, аміно, гідрокси, С..в6 алкілу, Сів галоалкілу, Сі. 6 алкокси, в разі необхідності заміщеного - гетероцикліл-Сі 6 алкокси, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-Сі 6 алкіламіно, в разі необхідності - заміщеного гетероцикліл-С-6 алкілу, Св алкіламіно-Со4 алкінілу, Сів алкіламіно-Сі- в алкокси,
    С..в алкіламіно-С..в6 алкоксі-С..в алкокси і в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С» л алкінілу; Ме, В" вибирають з незаміщеного або заміщеного арилу, "М циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу і 9-10-членного біциклічного і 13-14--ленного трициклічного гетероциклілу, причому заміщений К" заміщується одним або більше замісниками, вибраними з гало, С 4.6 алкілу, в разі необхідності заміщеного Св циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, в разі необхідності Ф, заміщеного феніл-С.і-С, алкіленілу, Сі галоїдалкокси, в разі необхідності заміщеного 4-6б-ч-ленного ко гетероцикліл-С.-С;,алкілу, в разі необхідності заміщеного 4-6б--ленного гетероцикліл-С.-С,алкенілу, в разі необхідності заміщеного 4-6б-ч-ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного фенілокси, в разі бо необхідності заміщеного 4-б--ленного гетероциклілокси, в разі необхідності заміщеного 4-6б-ч-ленного гетероцикліл-С.-С, алкокси, в разі необхідності заміщеного 4-б--ленного гетероциклілсульфонілу, в разі необхідності заміщеного 4-6б--ленного гетероцикліламіно, в разі необхідності заміщеного 4-6-членного гетероциклілкарбонілу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероцикліл-С.і. алкілкарбонілу, Сі.2 галоїдалкілу, С. аміноалкілу, нітро, аміно, гідрокси, окси, ціано, аміносульфонілу, Сію алкілсульфонілу, 65 галоїдсульфонілу, Сід алкілкарбонілу, С. залкіламіно-С 4.3 алкілу, Су залкіламіно-С 4.53 алкокси, Су залкіламіно-С. залкоксі-С-з алкокси, С. оалкоксикарбонілу, С. алкоксикарбоніламіно-Сі 4 алкілу,
    С. агідроксіалкілу, і КК і С4.4 алкокси; каша ЖЕ ле Гея щ-а С ЩЕ Я В2 означає один або більше замісників, вибраних незалежно з гало, гідрокси, аміно,
    С. в алкілу,
    С. в галоїдалкілу, Сі в алкокси,
    С. галкіламіно, аміносульфонілу, 19 Са.6 циклоалкілу, ціано,
    С. о гідроксіалкілу, нітро, Со з алкенілу, С» залкінілу,
    С. в галоїдалкокси,
    С..в карбоксіалкілу, 5-6--ленного гетероцикліл-С. б алкіламіно, і незаміщеного або заміщеного 5-6--ленного гетероциклілу; с В" вибирають з прямого зв'язку, С. 4 алкілу і Ге)
    г. Ж ше де а В І пе рів яя КА те екз «о КУ вибирають з С. » алкілу, Со 6 розгалуженого алкілу, Со /-розгалуженого галоїдалкілу, -- аміно-С. 4 алкілу і Сі. 2алкіламіно-С 4.ю алкілу; - вв вибирають незалежно з Н і С.» галоїдалкілу; і м В вибирають з Н, С. з алкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, в разі необхідності заміщеного феніл-С.4.3 алкілу, в разі необхідності заміщеного 4-6 членного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного 4-б--ленного гетероцикліл-С.-Сз алкілу, Сізалкоксі-С-о алкілу (
    С. галкоксі-С 4 залкоксі-С. з алкілу; « 20 та її фармацевтично прийнятні ізомери і похідні. ш-в
    6. Сполука згідно з п. 5, яка відрізняється тим, що К вибирають з 4-піридилу, З-піридилу, 2-піридилу, с піримідинілу, триазолілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, хінолілу, ізохінолілу, :з» бензотриазолілу, нафтиридинілу і хінозалінілу, причому К є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з хлоро, фторо, аміно, гідрокси, метилу, етилу, пропілу, трифторометилу, диметиламінопропілу, 1-метилпіперидинілметокси, диметиламіноетоксіетокси, метокси і етокси; -І В вибирають з фенілу, тетрагідронафтилу, інданілу, інденілу, нафтилу, циклогексилу, ізоксазолілу, піразолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, тієнілу, піридилу, піримідинілу, піридазинілу, 1,2-дигідрохінолілу, - 1,2,3,4-тетрагідроізохінолілу, ізохінолілу, хінолілу, індолілу, ізоіндолілу, 2,3-дигідро-1Н-індолілу, - нафтиридинілу, хінозалінілу, бензо|д|ізотіазолілу, 2,3,4,4а2,9,9а-гексагідро-ЯН-3-азафлуоренілу, 5,6,7-тригідро-1,2,4-триазоло|З3,4-а|ізохінолілу, тетрагідрохінолінілу, індазолілу, 2,1,3-бензотіадіазолілу, ме) бензодіоксанілу, бензотієнілу, бензофурилу, дигідробензимідазолілу, бензимідазолілу, бензоксазолілу і "І бензтіазолілу, причому КЕ" є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з бромо, хлоро, фторо, йодо, нітро, аміно, ціано, аміноетилу, Вос-аміноетилу, гідрокси, оксо, аміносульфонілу, 4-метилпіперазинілсульфонілу, циклогексилу, фенілу, фенілметилу, морфолінілметилу, 1-метилпіперазин-4-ілметилу, 1-метилпіперазин-4-ілпропілу, морфолінілпропілу, піперидин-1-ілметилу, 1-метилпіперидин-4-ілметилу, 2-метил-2-(1-метилпіперидин-4-іл)етилу, морфолінілетилу, Ф, 1--4-морфолініл)-2,2-диметилпропілу, піперидин-4-ілетилу, 1-Вос-піперидин-4-ілетилу, піперидин-1-ілетилу, ко 1-Вос-піперидин-4-ілетилу, піперидин-4-ілметилу, 1-Вос-піперидин-4-ілметилу, піперидин-4-ілпропілу, 1-Вос-піперидин-4-ілпропілу, піперидин-1-ілпропілу, піролідин-1-ілпропілу, піролідин-2-ілпропілу, бо 1-Вос-піролідин-2-ілпропілу, піролідин-1-ілметилу, піролідин-2-ілметилу, 1-Вос-піролідин-2-ілметилу, піролідинілпропенілу, піролідинілбутенілу, фторосульфонілу, метилсульфонілу, метилкарбонілу, Вос, піперидин-1-ілметилкарбонілу, 4-метилпіперазин-1-ілкарбонілетилу, метоксикарбонілу, амінометилкарбонілу, диметиламінометилкарбонілу, З-етоксикарбоніл-2-метилфур-5-илу, 4-метилпіперазин-1-ілу, 4-метил-1-піперидилу, 1-Вос-4-піперидилу, піперидин-4-ілу, 1-метилпіперидин-4-ілу, 65 1-метил-(1,2,3,6-тетрагідропіридилу), імідазолілу, морфолінілу, 4-трифторометил-1-піперидинілу, гідроксибутилу, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, третбутилу, вторбутилу, трифторометилу,
    пентафтороетилу, нонафторобутилу, диметиламінопропілу, 1,1-ди(трифторометил)-1-гідроксиметилу, 1,1-ди(трифторометил)-1-(піперидинілетокси)метилу, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксіетоксіетокси)метилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксіетилу, трифторометокси, 1-аміноетилу, 2-аміноетилу, 1-(М-ізопропіламіно)етилу, 2-(М-ізопропіламіно)етилу, диметиламіноетокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-З3-ілметокси, 1-Вос-азетидин-3-ілметокси, пірол-2-ілметокси, 1-Вос-пірол-2-ілметокси, пірол-1-ілметокси, 1-метилпірол-2-ілметокси, 1-ізопропілпірол-2-ілметокси, 1-Вос-піперидин-4-ілметокси, піперидин-4-ілметокси, 1-метилпіперидин-4-ілокси, ізопропокси, метокси й етокси; В? вибирають з хлору, фтору, брому, аміно, гідрокси, метилу, етилу, пропілу, оксо, диметиламіно, 70 аміносульфонілу, циклопропілу, ціано, гідроксиметилу, нітро, пропенілу, трифторометилу, метокси, етокси, трифторометокси, карбоксиметилу, морфолінілетиламіно, пропінілу, і незаміщеного або заміщеного гетероарилу, вибраного з тієнілу, фуранілу, піридину, імідазолілу і піразолілу; ВЕ" вибирають з прямого зв'язку, етилу, бутилу і паштет зав вро нити я ке к В? вибирають з метиленілу, етиленілу, : Щи САЯ шен і аміноетиленілу; сч та її фармацевтично прийнятні похідні.
    7. Сполука згідно з п. 1 за формулою ІІ (о) зо Її во Щ "НЕ со Я і: й" ше м я і ді - се | - Зо яка відрізняється тим, що К вибирають з ї- а) незаміщеного або заміщеного 5- або б-ч-ленного азотовмісного гетероарилу і р) незаміщеного або заміщеного 9- або 10--ленного злитого азотовмісного гетероарилу, причому заміщений К заміщується одним або більше замісниками, вибраними з гало, аміно, гідрокси, С 1.6 « алкілу, С.і.в галоїдалкілу, Сів алкокси, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С- в алкокси, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С. в алкіламіно, в разі необхідності заміщеного З с гетероцикліл-С 4.6 алкілу, Сів алкіламіно-Со «-алкінілу, Сів алкіламіно-С. в алкокси,
    » С..в алкіламіно-С..в6 алкоксі-С..в алкокси і в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С» л алкінілу; В" вибирають з незаміщеного або заміщеного арилу, циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу і 9-10-членного біциклічного і 13-14-ч-ленного трициклічного гетероциклілу, причому К' заміщується одним або більше - 15 замісниками, вибраними з гало, Сів алкілу, в разі необхідності заміщеного Св циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, в разі необхідності заміщеного феніл-С.-С,-алкіленілу, Сію галоїдалкокси, в -і разі необхідності заміщеного 4-б--ленного гетероцикліл-Сі--С,-алкілу, в разі необхідності заміщеного - 4-6--ленного гетероцикліл-Со-С,-алкенілу, в разі необхідності заміщеного 4-б--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного фенілокси, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероциклілокси, в разі (о) 50 необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-С.-С, алкокси, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного -ч гетероциклілсульфонілу, в разі необхідності заміщеного 4-б--ленного гетероцикліламіно, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероциклілкарбонілу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероцикліл-С4 у алкілкарбонілу, С..3 галоїдалкілу, Сі.4 аміноалкілу, нітро, аміно, гідрокси, окси, ціано, аміносульфонілу, С4.2 алкілсульфонілу, галоїдсульфонілу, С. алкілкарбонілу, С.і.3 алкіламіно-С-з алкілу, С.-.з алкіламіно-С..з алкокси, С.4.3 алкіламіно-С4-.3 алкоксі-С-з3 алкокси, Сію алкоксикарбонілу, С. алкоксикарбоніламіно-С4 ГФ) алкілу, Сі «гідроксіалкілу, в Б і С..4 алкоксигруп; ку я не же Гая, В я : тя ей 60 -е В2 означає один або більше замісників, вибраних незалежно з Н, гало, гідрокси, 65 аміно,
    С. в алкілу,
    С. в галоїдалкілу, Сі в алкокси,
    С. галкіламіно, аміносульфонілу, Сз в циклоалкілу, ціано,
    С. о гідроксіалкілу, нітро, 70 Со з алкенілу, Со залкінілу,
    С. в галоїдалкокси,
    С..в карбоксіалкілу, 5-6--ленного гетероцикліл-С.. 5 алкіламіно, ! незаміщеного або заміщеного 5-6--ленного гетероциклілу; В" вибирають з прямого зв'язку, С. 4 алкілу і паштет зав вро г. Сея ше схе де -ЙК пе рів яя КА і В- вибирають з Сі. алкілу, Сов розгалуженого алкілу, Со.-розгалуженого галоїдалкілу, аміно-С4.4 алкілу і С4.о алкіламіно-С. о алкілу; Га вгів! вибирають незалежно з Н і С.» галоїдалкілу; і о В" вибирають з Н, С. з алкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, в разі необхідності заміщеного феніл-С.і 3 алкілу, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного 4-б--ленного гетероцикліл-С--Сз алкілу, Сізалкоксі-С-о алкілу (
    С. залкоксі-С 4 залкоксі-С. з алкілу; о за умови, що К" заміщується в разі необхідності заміщеним фенілокси, в разі необхідності заміщеним Ге 4-6--ленним гетероциклілокси, в разі необхідності заміщеним 4-б6--ленним гетероцикліл-С-. алкокси, в разі необхідності заміщеним 4-б6--ленним гетероциклілсульфонілом, в разі необхідності заміщеним 4-б--ленним (ї7 гетероцикліламіно, в разі необхідності заміщеним 4-6--ленним гетероциклілкарбонілом, в разі необхідності М заміщеним 4-6--ленним гетероцикліл-С..4 алкілкарбонілом, С..залкіламіно-С.4.3 алкокси або С..з алкіламіно-С.4.3 алкоксі-С 4 з алкокси; далі за умови, що К не є З-піридил, коли ВЕ? являє собою СН»; - та її фармацевтично прийнятні ізомери і похідні.
    8. Сполука згідно з п. 7, яка відрізняється тим, що К вибирають з 4-піридилу, З-піридилу, 2-піридилу, піримідинілу, триазолілу, піридазинілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, хінолілу, ізохінолілу, « бензотриазолілу, нафтиридинілу і хінозалінілу, причому К є незаміщеним або заміщеним одним або більше - 70 замісниками, вибраними з хлору, фтору, аміно, гідрокси, метилу, етилу, пропілу, трифторометилу, с диметиламінопропілу, 1-метилпіперидинілметокси, диметиламіноетоксіетокси, метокси й етокси; :з» В вибирають з фенілу, тетрагідронафтилу, інданілу, інденілу, нафтилу, циклогексилу, ізоксазолілу, піразолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, тієнілу, піридилу, піримідинілу, піридазинілу, 1,2-дигідрохінолілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолілу, ізохінолілу, хінолілу, індолілу, ізоіндолілу, 2,3-дигідро-1Н-індолілу, - 15 нафтиридинілу, хінозалінілу, бензо|д|ізотіазолілу, 2,3,4,4а2,9,9а-гексагідро-ЯН-3-азафлуоренілу, 5,6,7-тригідро-1,2,4-триазолої|З,4-а|ізохінолілу, тетрагідрохінолінілу, індазолілу, 2,1,3-бензотіадіазолілу, - бензодіоксанілу, бензотієнілу, бензофурилу, бензимідазолілу, бензоксазолілу і бензтіазолілу, причому В/ є - незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з брому, хлору, фтору, йоду, нітро, аміно, ціано, аміноетилу, Вос-аміноетилу, гідрокси, оксо, аміносульфонілу, 4-метилпіперазинілсульфонілу, б» циклогексилу, фенілу, фенілметилу, морфолінілметилу, 1-метилпіперазин-4-ілметилу, «м 1-метилпіперазин-4-ілпропілу, морфолінілпропілу, піперидин-1-ілметилу, 1-метилпіперидин-4-ілметилу, 2-метил-2-(1-метилпіперидин-4-іл)етилу, морфолінілетилу, 1--4-морфолініл)-2,2-диметилпропілу, піперидин-4-ілетилу, 1-Вос-піперидин-4-ілетилу, піперидин-1-ілетилу, 1-Вос-піперидин-4-ілетилу, піперидин-4-ілметилу, 1-Вос-піперидин-4-ілметилу, піперидин-4-ілпропілу, 1-Вос-піперидин-4-ілпропілу, піперидин-1-ілпропілу, піролідин-1-ілпропілу, піролідин-2-ілпропілу, 1-Вос-піролідин-2-ілпропілу, (Ф) піролідин-1-ілметилу, піролідин-2-ілметилу, 1-Вос-піролідин-2-ілметилу, піролідинілпропенілу, ГІ піролідинілбутенілу, фторосульфонілу, метилсульфонілу, метилкарбонілу, Вос, піперидин-1-ілметилкарбонілу, 4-метилпіперазин-1-ілкарбонілетилу, метоксикарбонілу, амінометилкарбонілу, диметиламінометилкарбонілу, во З-етоксикарбоніл-2-метилфур-5-илу, 4-метилпіперазин-1-ілу, 4-метил-1-піперидилу, 1-Вос-4-піперидилу, піперидин-4-ілу, 1-метилпіперидин-4-ілу, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагідропіридилу), імідазолілу, морфолінілу, 4-трифторометил-1-піперидинілу, гідроксибутилу, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, третбутилу, вторбутилу, трифторометилу, пентафтороетилу, нонафторобутилу, диметиламінопропілу, 1,1-ди(трифторометил)-1-гідроксиметилу, 1,1-ди(трифторометил)-1-(піперидинілетокси)метилу, 65 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксіетоксіетокси)метилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксіетилу, трифторометокси, 1-аміноетилу, 2-аміноетилу, 1-(М-ізопропіламіно)детилу, /2-(М-ізопропіламіно)детилу, диметиламіноетокси,
    4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-З3-ілметокси, 1-Вос-азетидин-3-ілметокси, пірол-2-ілметокси, 1-Вос-пірол-2-ілметокси, пірол-1-ілметокси, 1-метилпірол-2-ілметокси, 1-ізопропілпірол-2-ілметокси, 1-Вос-піперидин-4-ілметокси, піперидин-4-ілметокси, 1-метилпіперидин-4-ілокси, ізопропокси, метокси й етокси; 2 вибирають з Н, хлору, фтору, брому, аміно, гідрокси, метилу, етилу, пропілу, оксо, диметиламіно, аміносульфонілу, циклопропілу, ціано, гідроксиметилу, нітро, пропенілу, трифторометилу, метокси, етокси, трифторометокси, карбоксиметилу, морфолінілетиламіно, пропінілу, і незаміщеного або заміщеного гетероарилу, вибраного з тієнілу, фуранілу, імідазолілу і піразолілу; Ге вибирають з прямого зв'язку, етилу, бутилу і кдштйх я зи ті за Мира еткотЕ а дн сект ку не: в ЖЕ є- ій т Багряний 7 ; ; те зу : К" вибирають з метиленілу, етиленілу, ЕЕ і рен Пс -жкй У тт тк аміноетиленілу; та її фармацевтично прийнятні похідні.
    9. Сполука згідно з п. 1 за формулою ІІ зда , а щі й. Я ІЙ В Ге) во ж щи ш зе і Яра ЕРА 0 ОММЕ, зо 15 яка відрізняється тим, що К вибирають з - а) незаміщеного або заміщеного 5- або б--ленного азотоневмісного гетероарилу і р) незаміщеного або заміщеного 9- або 10--ленного злитого частково незаміщеного гетероциклілу, ї- причому К заміщується одним або більше замісниками, вибраними з гало, аміно, гідрокси, С 4.6 алкілу, Св ї- галоїдалкілу, Сів алкокси, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С-в алкокси, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-Сі6 алкіламіно, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С-в алкілу, Сів алкіламіно-Со алкінілу, С-6 алкіламіно-С-8 алкокси, Сів алкіламіно-С- 5 алкоксі-С-6 алкокси і в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С» у алкінілу; « В" вибирають з незаміщеного або заміщеного арилу, циклоалкілу, 5-б--ленного гетероарилу і 9-10-членного З с біциклічного і 13-14-ч-ленного трициклічного гетероциклілу, причому К' заміщується одним або більше "з замісниками, вибраними з гало, Сів алкілу, в разі необхідності заміщеного Св циклоалкілу, в разі " необхідності заміщеного фенілу, в разі необхідності заміщеного феніл-С.і-С, алкіленілу, С. .»галоїдалкокси, в разі необхідності заміщеного 4-6б--ленного гетероцикліл-С--С, оалкілу, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-Со-С. алкенілу, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероциклілу, в разі -і необхідності заміщеного фенілокси, в разі необхідності заміщеного 4-6б--ленного гетероциклілокси, в разі - необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-С--С, алкокси, в разі необхідності заміщеного 4-6б--ленного гетероциклілсульфонілу, в разі необхідності заміщеного 4-б--ленного гетероцикліламіно, в разі необхідності - заміщеного 4-6--ленного гетероциклілкарбонілу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероцикліл-С4 у б 50 алкілкарбонілу, Сі. галоїдалкілу, С. аміноалкілу, нітро, аміно, гідрокси, оксо, -МНеСТесмМн», алкілкарбоніламіно, ціано, аміносульфонілу, Сію алкілсульфонілу, галоїдсульфонілу, С..4 алкілкарбонілу, що Сі залкіламіно-С.43 алкілу, С.залкіламіно-Сіз алкокси, С. залкіламіно-С у. залкоксі-Сч.з алкокси, Су алкоксикарбонілу, Сі. алкоксикарбоніламіно-С..4 алкілу, С..4 гідроксіалкілу, в ; го і нт пай кю Суд алкоксигруп; В2 означає один або більше замісників, вибраних незалежно з Н, 60 гало, гідрокси, аміно,
    С. в алкілу,
    в С. в галоїдалкілу, Сі в алкокси,
    С. о алкіламіно, аміносульфонілу, Сз в циклоалкілу, ціано,
    С. о гідроксіалкілу, нітро, Со з алкенілу, Со з алкінілу, 70 С. в галоїдалкокси,
    С..в карбоксіалкілу, 5-6--ленного гетероцикліл-С. б алкіламіно, і незаміщеного або заміщеного 5-6--ленного гетероциклілу; ВЕ" вибирають з прямого зв'язку, С. 4 алкілу і РУЧКЯ ско про нити я КЕ ща сн 7 В? вибирають з Сію алкілу, Сов розгалуженого алкілу, Со розгалуженого галоїдалкілу, аміно-С4 4 алкілу і Сі. алкіламіно-С. о алкілу; веів вибирають незалежно з Н і С.» галоїдалкілу; і В вибирають з Н, С.3 алкілу, в разі необхідності заміщеного феніл-С.-3 алкілу, в разі необхідності Га заміщеного 4-6--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-С4і-Сз алкілу, С-.з алкіламіно-С.-.3 алкілу, Сі.з алкоксі-С4»о алкілу і і)
    С. залкоксі-С 4 залкоксі-С. з алкілу; та її фармацевтично прийнятні ізомери і похідні.
    10. Сполука згідно з п. 9, яка відрізняється тим, що К вибирають з 2,3-дигідробензофурилу і |ча тетрагідропірану, причому К є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з хлору, фтору, аміно, гідрокси, метилу, етилу, пропілу, трифторометилу, диметиламінопропінілу, о 1-метилпіперидинілметокси, диметиламіноетоксіетокси, метокси й етокси; «-- В вибирають з фенілу, тетрагідронафтилу, інданілу, інденілу, нафтилу, циклогексилу, ізоксазолілу, піразолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, тієнілу, піридилу, піримідинілу, піридазинілу, 1,2-дигідрохінолілу, - 1,2,3,4-тетрагідроізохінолілу, ізохінолілу, хінолілу, індолілу, ізоіндолілу, 2,3-дигідро-1Н-індолілу, - нафтиридинілу, хінозалінілу, бензо|д|ізотіазолілу, 2,3,4,4а2,9,9а-гексагідро-ЯН-3-азафлуоренілу, 5,6,7-тригідро-1,2,4-триазоліЗ,4-а|ізохінолілу, тетрагідрохінолінілу, індазолілу, 2,1,3-бензотіадіазолілу, бензодіоксанілу, бензотієнілу, бензофурилу, бензимідазолілу, дигідробензимідазолілу, бензоксазолілу і « бензтіазолілу, причому КЕ" є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з брому, хлору, фтору, йоду, нітро, аміно, ціано, аміноетилу, Вос-аміноетилу, гідрокси, оксо, аміносульфонілу, т с 4-метилпіперазинілсульфонілу, циклогексилу, фенілу, фенілметилу, морфолінілметилу, ч 1-метилпіперазин-4-ілметилу, 1-метилпіперазин-4-ілпропілу, піперидин-1-ілметилу, » 1-метилпіперидин-4-ілметилу, 2-метил-2-(1-метилпіперидин-4-іл)етилу, морфолінілетилу, 1--4-морфолініл)-2,2-диметилпропілу, піперидин-4-ілетилу, 1-Вос-піперидин-4-ілетилу, піперидин-1-ілетилу, 1-Вос-піперидин-4-ілетилу, піперидин-4-ілметилу, 1-Вос-піперидин-4-ілметилу, піперидин-4-ілпропілу, - 1-Вос-піперидин-4-ілпропілу, піперидин-1-ілпропілу, піролідин-1-ілпропілу, піролідин-2-ілпропілу, - 1-Вос-піролідин-2-ілпропілу, піролідин-1-ілметилу, піролідин-2-ілметилу, 1-Вос-піролідин-2-ілметилу, піролідинілпропенілу, піролідинілбутенілу, фторосульфонілу, метилсульфонілу, метилкарбонілу, Вос, - піперидин-1-ілметилкарбонілу, 4-метилпіперазин-1-ілкарбонілетилу, метоксикарбонілу, амінометилкарбонілу, б 50 диметиламінометилкарбонілу, З-етоксикарбоніл-2-метилфур-5-илу, 4-метилпіперазин-1-ілу, 4-метил-1-піперидилу, 1-Вос-4-піперидилу, піперидин-4-ілу, 1-метилпіперидин-4-ілу, "м 1-метил-(1,2,3,6-тетрагідропіридилу), імідазолілу, морфолінілу, 4-трифторометил-1-піперидинілу, гідроксибутилу, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, третбутилу, фторбутилу, трифторометилу, пентафтороетилу, нонафторбутилу, диметиламінопропілу, 1,1-ди(трифторометил)-1-гідроксиметилу, 29 1,1-ди(трифторометил)-1-(піперидинілетокси)метилу, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксіетоксіетокси)метилу, Ге! 1-гідроксіетилу, 2-гідроксіетилу, трифторометокси, 1-аміноетилу, 2-аміноетилу, 1-(М-ізопропіламіно)етилу, 2-(М-ізопропіламіно)етилу, диметиламіноетокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-З3-ілметокси, ко 1-Вос-азетидин-3-ілметокси, пірол-2-ілметокси, 1-Вос-пірол-2-ілметокси, пірол-1-ілметокси, 1-метилпірол-2-ілметокси, 1-ізопропілпірол-2-ілметокси, 1-Вос-піперидин-4-ілметокси, піперидин-4-ілметокси, 60 1-метилпіперидин-4-ілокси, ізопропокси, метокси й етокси; 2 вибирають з Н, хлору, фтору, брому, аміно, гідрокси, метилу, етилу, пропілу, оксо, диметиламіно, аміносульфонілу, циклопропілу, ціано, гідроксиметилу, нітро, пропенілу, трифторометилу, метокси, етокси, трифторометокси, карбоксиметилу, морфолінілетиламіно, пропінілу, незаміщеного або заміщеного гетероарилу, вибраного з тієнілу, фуранілу, піридину, імідазолілу і піразолілу; б5
    ВЕ" вибирають з прямого зв'язку, етилу, бутилу і РУЧКЯ я п з Шк екран МНК щі т КЕ й кН я сн КЕ вибирають з метиленілу, етиленілу, і аміноетиленілу; 70 та її фармацевтично прийнятні похідні.
    11. Сполука згідно з п. 1 та її фармацевтично прийнятні солі, вибрані з таких сполук: М-(4-хлорофеніл)-3-(4-піридинілметилен)аміно)|-4-піридинкарбоксамід; М-(4-хлорофеніл)/2-(4-піридилметил)аміно) З-піридил))карбоксамід; ІМ-(3,4-дихлорофеніл)(2-(4-піридилметил)аміно|(З-піридил))карбоксамід; М-(З-хлорофеніл)/2-(4-піридилметил)аміно) З-піридил))карбоксамід; М-(4-хлорофеніл)/3-(4-піридилметил)аміно)(2-піридил)карбоксамід; М-(4-хлорофеніл)/3-(б-хінолілметил)аміно)(2-піридил))карбоксамід; ІМ-(3,4-дихлорофеніл)(2-((б-хінолілметил)аміно|(З-піридил))карбоксамід; М-(4-хлорофеніл)/б-метил-2-(4-піридилметил)аміно|(З-піридил))карбоксамід; ІМ-(3,4-дихлорофеніл)(б-метил-2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; М-(З-фтор-4-метилфеніл)(б-метил-2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; ІМ-(3,4-дихлорофеніл)(б-хлор-2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; М-(4-хлорфеніл)(б-хлор-2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; т6-хлор-2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))-М-(3-фторофеніл)карбоксамід; сч М-(З-хлорфеніл)(б-хлор-2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; М-(4-хлорфеніл)(3-(4-піридилметил)аміно)|(4-піридил))карбоксамід; (о) М-(З-фтор-4-метилфеніл)(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; М-(4-хлорфеніл)(2-(4-хінолілметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; М-(4-хлорфеніл)(2-((5-хінолілметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; їч- М-(4-хлорфеніл)(2-К4-піридилетил)аміно)-5-(3-тієніл)(З-піридил))карбоксамід; М-(4-хлорфеніл)(5-(4-метоксифеніл)-2-К(4-піридилметил)аміно1|-(З-піридил))карбоксамід і |се) М-(4-хлорфеніл)(5-бром-2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід. «-
    12. Сполука згідно з п. 1 за формулою ХІЇ же . я. "ХІІ -
    7 ж. || го - що « я їх ідея шщ с їй з пе Ще магію б 50 яка відрізняється тим, що К! вибирають з незаміщеного або заміщеного арилу, циклоалкілу, 5-6-членного що гетероарилу і 9-10-членного біциклічного і 13-14-членного трициклічного гетероциклілу, причому КЕ" заміщується одним або більше замісниками, вибраними з гало, С..6 алкілу, в разі необхідності заміщеного Сз.в циклоалкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, в разі необхідності заміщеного феніл-С.і-С,-алкіленілу, Со галоїдалкокси, в разі необхідності заміщеного 4-б--ленного гетероцикліл-С.-С,-алкілу, в разі необхідності о заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-Со-С,-алкенілу, в разі необхідності заміщеного 4-6б-ч-ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного фенілокси, в разі необхідності заміщеного 4-6б-ч-ленного іме) гетероциклілокси, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероцикліл-Сі-С,-алкокси, в разі необхідності заміщеного 4-6б-ч-ленного гетероциклілсульфонілу, в разі необхідності заміщеного /4-6--ленного 60 гетероцикліламіно, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероциклілкарбонілу, в разі необхідності заміщеного 5-6--ленного гетероцикліл-С-4 алкілкарбонілу, Сі.» галоїдалкілу, С-.4 аміноалкілу, нітро, аміно, гідрокси, ціано, аміносульфонілу, Сі алкілсульфонілу, галоїдсульфонілу, С. галкілкарбонілу, Сіз алкіламіно-С-з3 алкілу, Сіз алкіламіно-С-5 алкокси, С.-з алкіламіно-С-з алкоксі-С-з3 алкокси, С1.2 б5 алкоксикарбонілу, Сі4 алкоксикарбоніламіно-Сі4 алкілу, Сі4 гідроксіалкілу, в Я і пазннІ НН ле Брсн щ-а : я ЩЕ : Сі далкоксигруп; В2 означає один або більше замісників, вибраних незалежно з Н, гало, гідрокси, аміно,
    С. в алкілу,
    С. в галоїдалкілу, Сі в алкокси, 19 С. о алкіламіно, аміносульфонілу, Сз в циклоалкілу, ціано,
    С. о гідроксіалкілу, нітро, Со з алкенілу, Со з алкінілу,
    С. в галоїдалкокси,
    С. в карбоксіалкілу, с 5-6--ленного гетероцикліл-С. б алкіламіно, г) незаміщеного або заміщеного фенілу і незаміщеного або заміщеного 5-6--ленного гетероциклілу; вгів! вибирають незалежно з Н і С.» галоїдалкілу; і зо в! вибирають з Н, Сіз алкілу, в разі необхідності заміщеного фенілу, в разі необхідності заміщеного - феніл-С..3 алкілу, в разі необхідності заміщеного 4-6--ленного гетероциклілу, в разі необхідності заміщеного «(о 4-6--ленного гетероцикліл-С.4-Сз-алкілу, С4.з алкоксі-С..» алкілу і С4.з алкоксі-С. з алкоксі-С. з алкілу; і - 229 означає один або більше замісників, вибраних з гало, аміно, гідрокси, С..6 алкілу, С.і.6 галоїдалкілу, С4.6 алкокси, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С- 6 алкокси, в разі необхідності заміщеного /ї- гетероцикліл-С- 6 алкіламіно, в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С-8 алкілу, С-6 алкіламіно-Со 4 їч- алкінілу, С4.в алкіламіно-С..6 алкокси, Сі 6 алкіламіно-Сі 6 алкоксі-С-.в алкокси і в разі необхідності заміщеного гетероцикліл-С» 4 алкінілу; та її фармацевтично прийнятні ізомери і похідні.
    13. Сполука згідно з п. 12, яка відрізняється тим, що ЕК! вибирають з фенілу, тетрагідронафтилу, інданілу, « інденілу, нафтилу, циклогексилу, ізоксазолілу, піразолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, тієнілу, піридилу, Ше с піримідинілу, піридазинілу, 1,2-дигідрохінолілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолілу, ізохінолілу, хінолілу, індолілу, ізоіндолілу, 2,3-дигідро-1Н-індолілу, нафтиридинілу, хінозалінілу, бензо|д|ізотіазолілу, ; т 2,3,4,4а2,9,9а-гексагідро-ЯН-3-аза-флуоренілу, 5,6,7-тригідро-1,2,4-триазол|іЗ,4-а|ізохінолілу, тетрагідрохінолінілу, індазолілу,2,1,3-бензотіадіазолілу, бензодіоксанілу, бензотієнілу, бензофурилу, дигідробензимідазолілу, бензимідазолілу, бензоксазолілу і бензтіазолілу, причому В є незаміщеним або -І заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з брому, хлору, фтору, йоду, нітро, аміно, ціано, аміноетилу, Вос-аміноетилу, гідрокси, оксо, аміносульфонілу, 4-метилпіперазинілсульфонілу, циклогексилу, 7 фенілу, фенілметилу, морфолінілметилу, 1-метилпіперазин-4-ілметилу, 1-метилпіперазин-4-ілпропілу, - морфолінілпропілу, піперидин-1-ілметилу, 1-метилпіперидин-4-ілметилу, 2-метил-2-(1-метилпіперидин-4-іл)етилу, морфолінілетилу, 1--4-морфолініл)-2,2-диметилпропілу, Фо піперидин-4-ілетилу, 1-Вос-піперидин-4-ілетилу, піперидин-1-ілетилу, 1-Вос-піперидин-1-ілетилу, "І піперидин-4-ілметилу, 1-Вос-піперидин-4-ілметилу, піперидин-4-ілпропілу, 1-Вос-піперидин-4-ілпропілу, піперидин-1-ілпропілу, піролідин-1-ілпропілу, піролідин-2-ілпропілу, 1-Вос-піролідин-2-ілпропілу, піролідин-1-ілметилу, піролідин-2-ілметилу, 1-Вос-піролідин-2-ілметилу, піролідинілпропенілу, Піролідинілбутенілу, фторосульфонілу, метилсульфонілу, метилкарбонілу, Вос, піперидин-1-ілметилкарбонілу, 4-метилпіперазин-1-ілкарбонілетилу, метоксикарбонілу, амінометилкарбонілу, диметиламінометилкарбонілу, Ф, З-етоксикарбоніл-2-метилфур-5-илу, 4-метилпіперазин-1-ілу, 4-метил-1-піперидилу, 1-Вос-4-піперидилу, ко піперидин-4-ілу, 1-метилпіперидин-4-ілу, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагідропіридилу), імідазолілу, морфолінілу, 4-трифторометил-1-піперидинілу, гідроксибутилу, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, третбутилу, бо Вторбутилу, трифторометилу, пентафтороетилу, нонафторобутилу, диметиламінопропілу, 1,1-ди(трифторометил)-1-гідроксиметилу, 1,1-ди(трифторометил)-1-(піперидинілетокси)метилу, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксіетоксіетокси)метилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксіетилу, трифторометокси, 1-аміноетилу, 2-аміноетилу, 1-(М-ізопропіламіно)детилу, /2-(М-ізопропіламіно)детилу, диметиламіноетокси, 4-хлорфенокси, фенілокси, азетидин-З3-ілметокси, 1-Вос-азетидин-3-ілметокси, пірол-2-ілметокси, 65 1-Вос-пірол-2-ілметокси, пірол-1-ілметокси, 1-метилпірол-2-ілметокси, 1-ізопропілпірол-2-ілметокси, 1-Вос-піперидин-4-ілметокси, піперидин-4-ілметокси, 1-метилпіперидин-4-ілокси, ізопропокси, метокси й етокси;
    2 вибирають з Н, хлору, фтору, брому, аміно, гідрокси, метилу, етилу, пропілу, оксо, диметиламіно, аміносульфонілу, циклопропілу, ціано, гідроксиметилу, нітро, пропенілу, трифторометилу, метокси, етокси, трифторометокси, карбоксиметилу, морфолінілетиламіно, пропінілу, незаміщеного або заміщеного фенілу і незаміщеного або заміщеного гетероарилу, вибраного з тієнілу, фуранілу, піридину, імідазолілу і піразолілу; ВЕ" вибирають з прямого зв'язку, етилу, бутилу і кину завод вдо; цієй бере Же вай З й щО В: вибирають з метиленілу, етиленілу, ще і аміноетиленілу; і 229 означає один або більше замісників, вибраних з хлору, фтору, аміно, гідрокси, метилу, етилу, пропілу, трифторометилу, диметиламінопропінілу, 1-метилпіперидинілметокси, диметиламіноетоксіетокси, метокси й етокси; та її фармацевтично прийнятні похідні.
    14. Сполука згідно з п. 5 та її фармацевтично прийнятні похідні, вибрані з таких сполук: 5-бром-М-(2-(4-хлорфеніл)етиліІ-2-(піридин-4-ілметил)аміно|(З-піридил)карбоксамід; т6-хлоро-5-фторо-2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))-М-(4-(ізопропіл)феніл|карбоксамід; с (5-фторо-2-(4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))-М-І(4-(ізопропіл)феніл|карбоксамід; г) ІМ-(3,4-дихлорфеніл)(6-((2-морфолін-4-ілетил)аміно|-2-К4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))карбоксамід; ІМ-(4-(морфолін-4-ілметил)феніл|(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; І-(4-(третбутил)феніл|(б-фтор-2-К4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))карбоксамід; т6-фторо-2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))-М-І4-(ізопропіл)фенілІ|карбоксамід; - тб-фторо-2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))-М-ІЗ-«трифторметил)фенілі|карбоксамід; Ге М-(1-бромо(3-ізохіноліл))/б-фтор-2-(4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))карбоксамід; М-(4-хлорфеніл)(б-хлоро-2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; -- ІМ-(3,4-дихлорфеніл)(б-метил-2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; М М-(З-фторо-4-метилфеніл)(б-метил-2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; Зо ІМ-(3,4-дихлорфеніл)(б-хлоро-2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; ї- М-(4-хлорфеніл)(б-хлоро-2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; М-(З-хлорфеніл)(б-хлоро-2-((4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; М-(4-хлорфеніл)(3-(4-піридилметил)аміно1|-5-(3-тієніл)-(3-піридил))карбоксамід; « М-(4-хлорфеніл)(5-К4-піридилметил))|-2-К4-піридилметил)аміно)-(3-піридил))карбоксамід.
    15. Сполука згідно з п. 7 та її фбармацевтично прийнятні похідні, вибрані з таких сполук: З с М-(4-феноксифеніл)(2-(2-(З-піридил)етил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; "» М-(4-феноксифеніл)(2-(4-піридилметил)аміно|(З-піридил))карбоксамідохлоргідрат; " М-(З-феноксифеніл)(2-(4-піридилметил)аміно|(З-піридил))карбоксамідохлоргідрат; ІМ-(2-«4-феноксифеніл)етилі-2-Кпіридин-4-ілметил)-аміно|(З-піридил)карбоксамід; М-(2-гідрокси-3-феноксипропіл)-2-(піридин-4-ілметил)-аміно)(З-піридил))карбоксамід; ш- М-(3-(4-метилпіперазиніл)сульфонілІфенілн2-((4-піридилметил)-аміно)(З-піридил)). карбоксамід; -І М-2-(2-(диметиламіно)етокси|-5-(трет-бутил)фенілн2-(4-піридилметил)-аміно|(З-піридил))карбоксамід; 12-Кі-піридилметил)аміно)|(З-піридил))-М-(4-(2,2,2-трифторо-1-(2-піпередилетокси)-1-трифторметил)етил|фені - лукарбоксамід; Ге» 20 ІМ-ІЗ3-(4-Вос-піперазин-1-карбоніл)-5--трифторметил-феніліІ-2-Кпіридин-4-ілметил) аміно|нікотинамід; ІМ-ІЗ-(4-Вос-піперазин-1-карбоніл)-5-трифторметилфеніл/|-2-(2-піридин-4-ілетиламіно)нікотинамід; "М 2-К((2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-(3-(1-Вос-піперидин-4-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід; 2-К(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-І3-(1-метилпіролідин-2-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід; (Кк). М-(3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; 59 (Кк). М-ІЗ-(1-метилпіролідин-2-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; ГФ) ІМ-ІЗ-"1-метилпіперидин-4-ілокси)-5-трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; ІМ-ІЗ-третбутил-4-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)фенілІ-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; де ІМ-ІЗ-"1-Вос-азетидин-3-ілметокси)-5-трифторметилфенілі|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; 2-К(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-І3-(1-Вос-азетидин-3-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід; 60 () ІМ-ІЗ-(2-гідрокси-З-піролідин-1-ілпропокси)-4-пентафторетилфеніл/|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід;
    (5). М-І3-(2-гідрокси-3-піролідин-1-ілпропокси)-4-пентафторетилфеніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; І-(4-третбутил-3-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)фенілі|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; ІМ-ІЗ-"1-метилпіперидин-4-ілметокси)-4-пентафтороетилфеніл|-2-((піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; бо М-(4-пентафторетилфеніл-3-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл|-2-(Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід;
    М-(4-трифторметил-3-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід;
    (5). М-ІЗ-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-4-пентафторетилфеніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; (Кк). М-(3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-4-трифторметилфеніл|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; ІМ-(3,3-диметил-1-(піролідин-2-ілметокси)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміної|н ікотинамід; (Кк). М-ІЗ-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-4-пентафторетилфеніл|-2-((піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; І-(4-третбутил-3-(1-метилазетидин-3-ілметокси)феніл/|-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; 2-К(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-(3-(1-Вос-піперидин-4-ілокси)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід та 70 2-К2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|-М-І(З-(піперидин-4-ілметокси)-5-трифторметилфеніл|нікотинамід.
    16. Сполука згідно з п. З та її фбармацевтично прийнятні похідні, вибрані з таких сполук: 2-Кпіридин-4-ілметил)аміно)-м-(2,2,4-триметил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-6-іл)нікотинамід; М-(4-ацетил-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-6б-іл)-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; ІМ-(2,2-диметил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6-іл)-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; М-(4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; М-(1-ацетиліндолін-6б-іл)/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; М-індолін-б-іл/2-(4-піридилметил)аміно) З-піридил))карбоксамід; ІМ-(1-«1-метил-(4-піперидил))індолін-6-іл.(2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; ІМ-(1-«1-метил-(4-піперидил))індолін-6-іл)(2-(2-(З-піридил)етил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; І-(1-(2-піперидилетил)індолін-б-іл|(2-К4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; ІМ-(1-(2-піперидилацетил)індолін-6-іл|(2-К4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))карбоксамід; І-ІЗ,З-диметил-1-(1-метил(4-піперидил))індолін-6-ілЛ(2-К4-піридилметил)аміно)|(З-піридил))карбоксамід; ІМ-(3,3-діетиліндолін-б-іл)/2-(4-піридилметил)аміно)(З-піридил))карбоксамід; М-(1-ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; сч ІМ-ІЗ,З-диметил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|н ікотинамід; (8) М-(1-Вос-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-6б-іл)-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; ІМ-(З,З-диметил-1-(1-Вос-піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-((2-метоксипіридин-4-ілметил)амі но|нікотинамід; М зо ІМ-ІЗ,З-диметил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|н ікотинамід; со ІМ-ІЗ,З-диметил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|н «- ікотинамід; ІМ-(1-4-2-диметиламіноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|ні ї- котинамід; ї- ІМ-ІЗ,З-диметил-1-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-ілІ|-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)а міно|нікотинамід; ІМ-(З,З-диметил-1-(2-Вос-аміноацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікот инамід; « ІМ-(З,З-диметил-1-(2-Вос-аміноацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; з с М-(1-ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-Ч12-(3-морфолін-4-ілпропіламіно)піридин-4-ілметилі|амі но)нікотинамід; ; » 2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|-М-(3,9,9-триметил-2,3,4 4а,9,9а-гексагідро-ЯН-3-аза-флуорен-б-іл)нікотинамід; ІМ-(З,З-диметил-1-(1-Вос-піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-((піридин-4-ілметил)аміно|нікоти намід; -І ІМ-(З,З-диметил-1-(1-метилпіперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл|-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікот инамід; - ІМ-(3,3-диметил-1,1-діоксо-2,3-дигідро-1Н-1 др бензо|а)ізотіазол-б-іл)-2-І(піридин-Я- - ілметил)аміно|нікотинамід; Ге») 20 ІМ-(3,3-диметил-2,3-дигідробензофуран-б-іл)-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; ІМ-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(12-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|піридин-4-ілметил)аміно)н Що ікотинамід; ІМ-(2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-6-іл)-2-(піридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; М-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; 29 ІМ-(3,3-диметил-1-піперидин-4-іл-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; ГФ) ІМ-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(12-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етиламіно|піримідин-4-ілметил)ам іно)нікотинамід; о ІМ-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; ІМ-ІЗ,З-диметил-1-(піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-б-ілІ-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нік бо отинамід; ІМ-(3,3-диметил-1-піперидин-4-іл-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(2-метоксипіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід; ІМ-(2,3,3-триметил-1,1-діоксо-2,3-дигідро-13-1 др бензо|а)ізотіазол-б-іл)-2-І(піридин-4-ілметил)аміноІбензамід; ІМ-І(З,З-диметил-1,1-діоксо-2-(2-піперидин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-1 - "-бензо|д|ізотіазол-б-ілІ-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід і
    ІМ-(2--2-диметиламіноетил)-3,3-диметил-1,1-діоксо-2,3-дигідро-11Н-1 - "-бензо|д|ізотіазол-б-ілІ-2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|нікотинамід.
    17. Сполука згідно з п. 1 та її фармацевтично прийнятні похідні, вибрані з таких сполук: 2 М(4-третбутилфеніл)-2-12-(1-метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-ілметиліаміно)нікотинамід; М-(З-трифторметилфеніл)-2-12-(1-метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід; М-(З-третбутилізоксазол-5-іл)-2-ЩЧ2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід; М-(4-третбутилфеніл)-2-12-(1-метил(4-піперидил))-метокси)(4-піридин))метиламіно(З-піридил))карбоксамід; 16 (2-4Ц2-2-(2-(диметиламіно)етоксі|етоксиХ4-піридил)метилІ|аміноХЗ-піридил))-М-І4-(трет-бутил)феніл|карбок самід; (2-42-2-(2-(диметиламіно)етоксі|етоксиХ4-піридил)метиліаміно)-б6-фторо(З-піридил))-М-ІЗ--трифторметил)фе нілікарбоксамід; 2-ЧЦ2-(1-ізопропілазетидин-3-ілметокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4-трифторметилфеніл)нікотинамід; М-(4-третбутилфеніл)-2-12-(1-ізопропілазетидин-3-ілметокси)піридин-4-ілметиліаміно)нікотинамід; 19 М-(1-ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(12-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)-етокси|-піридин-4-ілме тил)аміно)нікотинамід; 2-(42-І(2-(1-метилпіперидин-4-іл)летокси|піридин-4-ілметил)аміно)-М-(З-трифторметилфеніл)нікотинамід; М-(4-третбутилфеніл)-2-(12-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етокси|піридин-4-ілметил)іаміно)нікотинамід; 2-(42-І(2-(1-метилпіперидин-2-іл)летокси|піридин-4-ілметил)аміно)-М-(4-трифторметилфеніл)нікотинамід; М-(4-пентафторетилфеніл)-2-Щ2-(2-піролідин-1-ілетокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід; М-(4-третбутилфеніл)-2-12-(2-піролідин-1-ілетокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід; 2-Ц2-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4-трифторметилфеніл)нікотинамід; М-(4-третбутилфеніл)-2-12-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід; 2-(2-І3-"1-метилпіперидин-4-іл)пропокси|піридин-4-ілметил)аміно)-М-(4-пентафторетилфеніл)нікотинамід; с 2-Ц2-(З-морфолін-4-ілетокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4-пентафторетилфеніл)нікотинамід; Ге) М-(З-третбутилізоксазол-5-іл)-2-Ч2-(3З-морфолін-4-ілпропокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід; М-(4-третбутилфеніл)-2-12-(3-морфолін-4-ілпропіламіно)-піримідин-4-ілметиліаміно)нікотинамід; М-(4-третбутилфеніл)-2-Щ2-(2-морфолін-4-ілетокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід; 2-Ц2-(2-морфолін-4-ілетокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(З-трифторметилфеніл)нікотинамід; - 2-Ц2-(2-морфолін-4-ілетокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4-пентафторетилфеніл)нікотинамід; (Те) М-(З-третбутилізоксазол-5-іл)-2-Ц2-(2-морфолін-4-ілетокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід; М-(1-ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-Щ12-(2-морфолін-4-іл)-етокси|-піридин-4-ілметил)аміно -- нікотинамід; - М-(1-ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-Щ12-(1-метилпіперидин-4-іл)-етокси|-піридин-4-ілметил )аміно)нікотинамід; - 2-(42-(1-метилпіперидин-4-ілетокси)піридин-4-ілметил)аміно)-М-(4-трифторметилфеніл)нікотинамід; 2-(42-(1-метилпіперидин-4-ілетокси)піридин-4-ілметил)аміно)-М-(4-пентафтороетилфеніл)нікотинамід; 2-(2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-ілметилІ|аміно)-М-(4-третбутилфеніл)нікотинамід; « (К)М-(4-третбутилфеніл)-2-(Ц2-(1-метилпіролідин-2-ілметокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід; - 70 ІМ-(3,3-диметил-2,3-дигідробензофуран-6-іл)-2-12-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нік с отинамід; : з» 2-(42-І3-"1-метилпіперидин-4-іл)упропокси|піридин-4-ілметил)аміно)-М-(4-трифторметилфеніл)нікотинамід; 2-(42-І3-"1-метилпіперидин-4-іл)упропокси|піридин-4-ілметил)аміно)-М-(З-трифторметилфеніл)нікотинамід; 2-(12-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропокси|піридин-4-ілметил)іаміно)-М-(4-третбутилфеніл)нікотинамід; 2-(42-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)упропокси|піридин-4-ілметил)аміно)-М-(З-третбутилізоксазол-5-іл)нікотинамід; і ІМ-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(12-(3-"1-метилпіперидин-4-іл)пропокси|піридин-4-ілметил)аміно -І )нікотинамід; з 2-Ц42-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4-пентафторетилфеніл)нікотинамід; М-(З-третбутилізоксазол-5-іл)-2-Ц2-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметиліаміно)нікотинамід; Ге») 20 М-(1-ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-Щ2-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметиліа
    . міно)нікотинамід; в М-(4-третбутилфеніл)-2-12-(3-морфолін-4-ілпропіламіно)-піримідин-4-ілметиліаміно)нікотинамід; 2-Ц2-(З-морфолін-4-ілпропіламіно)піримідин-4-ілметил|аміно)-М-(4-пентафторетилфеніл)нікотинамід; 2-Ц2-(З-морфолін-4-ілпропіламіно)піримідин-4-ілметил|аміно)-М-(З-трифторметилфеніл)нікотинамід; М-(4-третбутилфеніл)-2-(12-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етиламіно|піримідин-4-ілметил)аміно)нікотинамід; ГФ) М-(1-ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(12-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етиламіно|піримідин-4-і лметил)аміно)нікотинамід; о 2-42-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметилі|аміно)-М-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)-5--трифторметилф еніл|нікотинамід; 60 М-(З-третбутилізоксазол-5-іл)-2-Ц2-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)піридин-4-ілметиліаміно)нікотинамід; 2-(2-(1-бензгідрилазетидин-3-ілокси)піридин-4-ілметил|аміно)-М-(4-третбутилфеніл)нікотинамід; М-(4-третбутилфеніл)-2-(12-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|Іпіридин-4-ілметил)аміно)нікотинамід; М-(З-третбутилізоксазол-5-іл)-2-(12-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|Іпіридин-4-ілметил)аміно)нікотинамід; М-(З-трифторметилфеніл)-2-(12-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|піридин-4-ілметил)аміно)нікотинамід; бо ІМ-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(12-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|піридин-4-ілметил)аміно)н ікотинамід; ІМ-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-ЩЧ2-(2-морфолін-4-ілетокси)піридин-4-ілметиліаміно)нікотинамід; ІМ-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-ЩЧ2-(1-метилпіперидин-4-ілокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотин амід; М(3,З-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-ЩЧ2-(2-морфолін-4-ілпропокси)піридин-4-ілметилі|аміно)нікотинамід; 2-Ц2-(азетидин-3-ілокси)піридин-4-ілметилІаміно)-М-(4-третбутилфеніл)нікотинамід.
    18.Сполука згідно з п. 9 та її фармацевтично прийнятні похідні, вибрані з таких сполук: 2-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметил)-аміно)|-Мм-4-/1-метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)етил|феніл)нікотинамід; 70 М-(1-ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-((2,3-дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|нікотинамід; 2-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|-М-(3,3-диметил-1-(1-Вос-піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-інд ол-б-іл|нікотинамід; 2-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметил)аміно|-М-(З,3-диметил-1-(1-метилпіперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-ін дол-б-іл|нікотинамід; 2-(2,3-дигідробензофуран-б-ілметил)аміно|-М-(3-(1-Вос-піролідин-2-ілметокси)-4-пентафторетилфеніл|нікотин амід.
    19. Сполука за п. 1 та її фармацевтично прийнятні похідні, що являють собою: б-фторо-М-(4-(1-метилетил)феніл)-2-(4-піридинілметил)аміно)-3-піридинкарбоксамід.
    20. Сполука за п. 1 та її фармацевтично прийнятні похідні, що являють собою: 2-(4-піридинметил)аміно)-М-(3((28)-2-піролідинілметил)окси)-5-(трифторметил)феніл)-З-піридинкарбоксамід.
    21. Сполука за п. 1 та її фармацевтично прийнятні похідні, що являють собою: ІМ-(3-(1,1-диметилетил)-1Н-піразол-5-іл)-2-(4-піридинілметил)аміно)-3З-піридинкарбоксамід.
    22. Сполука за п. 1 та її фармацевтично прийнятні похідні, що являють собою ІМ-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-6-іл)-2-((4-піридинілметил)аміно)-3-піридинкарбоксамід. сч
    23. Сполука за п. 1 та її фармацевтично прийнятні похідні, що являють собою: М-(З3((28)1-метил-2-піролідиніл)метил)окси)-5-(трифторметил)феніл)-2-((4-піридинілметил)аміно)-3-піридинк і) арбоксамід.
    24. Сполука за п. 1 та її фармацевтично прийнятні похідні, що являють собою: 2-(4-піридинметил)аміно)-М-(3-((2-(1-піролідинілетил)окси)-4--трифторметил)феніл)-3-піридинкарбоксамід. М зо 25. Сполука за п. 1 та її фармацевтично прийнятні похідні, що являють собою: ІМ-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл)-2-(4-піридинілметил)аміно)-3-піридинкарбоксамід. ісе)
    26. Сполука за п. 1 та її фармацевтично прийнятні похідні, що являють собою: «- М-(4-(пентафторетил)-3-((28)-2-піролідинілметил)окси)феніл)-2-((4-піридинілметил) аміно)-3-піридинкарбоксамід. ї-
    27. Сполука за п. 1 та її фармацевтично прийнятні похідні, що являють собою: ї- ІМ-(3-(3-азетидинілметил)окси)-5-«трифторметил)феніл)-2-(4-піридинілметил)аміно)-З-піридинкарбоксамід.
    28. Сполука за п. 1 та її фармацевтично прийнятні похідні, що являють собою: ІМ-(3-(4-піперидинілокси)-5-(трифторметил)феніл)-2-((2-(3-піридиніл)етил)аміно)-3-піридинкарбоксамід.
    29. Сполука згідно з будь-яким із пп. 1-28, яка відрізняється тим, що призначена для приготування « 70 Медикаменту для лікування антиогенезу. в с 30. Сполука згідно з будь-яким із пп. 1-28, яка відрізняється тим, що призначена для приготування . медикаменту для лікування клітинної проліферації. и?» 31. Сполука згідно з будь-яким із пп. 1-28 та її фармацевтично прийнятні похідні, яка відрізняється тим, що призначена для використання як активна терапевтична речовина.
    32. Сполука згідно з п. 18, яка відрізняється тим, що призначена для використання як протипухлинний засіб. -І 33. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку згідно з будь-яким з пп. 1-28. -І - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 5о Мікросхем", 2006, М 11, 15.11.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ме, науки України. що Ф) іме) 60 б5
UA2003087598A 2001-01-12 2002-11-01 Похідні заміщених алкіламінів та їх застосування UA77167C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26133901P 2001-01-12 2001-01-12
US32376401P 2001-09-19 2001-09-19
US10/046,681 US6995162B2 (en) 2001-01-12 2002-01-10 Substituted alkylamine derivatives and methods of use
PCT/US2002/000743 WO2002066470A1 (en) 2001-01-12 2002-01-11 Substituted alkylamine derivatives and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77167C2 true UA77167C2 (uk) 2006-11-15

Family

ID=27366957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003087598A UA77167C2 (uk) 2001-01-12 2002-11-01 Похідні заміщених алкіламінів та їх застосування

Country Status (32)

Country Link
US (4) US6995162B2 (uk)
EP (4) EP1798230A1 (uk)
JP (2) JP4408627B2 (uk)
KR (1) KR100848429B1 (uk)
CN (1) CN1313464C (uk)
AT (1) ATE361288T1 (uk)
AU (2) AU2002248340C8 (uk)
BG (1) BG66160B1 (uk)
BR (1) BR0206435A (uk)
CA (1) CA2434277C (uk)
CY (1) CY1106748T1 (uk)
CZ (1) CZ303356B6 (uk)
DE (1) DE60219887T2 (uk)
DK (1) DK1358184T3 (uk)
EA (1) EA006973B1 (uk)
EE (1) EE05290B1 (uk)
ES (1) ES2284849T3 (uk)
GE (1) GEP20053692B (uk)
HK (1) HK1060131A1 (uk)
HU (1) HUP0302598A2 (uk)
IL (4) IL156751A0 (uk)
IS (1) IS2623B (uk)
MX (1) MXPA03006179A (uk)
NO (1) NO329306B1 (uk)
NZ (1) NZ526868A (uk)
PL (1) PL368209A1 (uk)
PT (1) PT1358184E (uk)
RS (1) RS51477B (uk)
SI (1) SI1358184T1 (uk)
SK (1) SK287860B6 (uk)
UA (1) UA77167C2 (uk)
WO (1) WO2002066470A1 (uk)

Families Citing this family (285)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
CA2484209C (en) * 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
AU2003281855A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-23 Schering Aktiengesellschaft Vegfr-2 and vegfr-3 inhibitory anthranylamidopyridines
DE10235690A1 (de) * 2002-07-31 2004-02-19 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridinamide
GB0224316D0 (en) * 2002-10-18 2002-11-27 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
ES2527185T3 (es) 2003-03-07 2015-01-21 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Nuevos compuestos que tienen un grupo 4-piridilalquiltio como sustituyente
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
US7978887B2 (en) 2003-06-17 2011-07-12 Brown University Methods and apparatus for identifying subject matter in view data
ATE510005T1 (de) 2003-06-27 2011-06-15 Univ Laval Verfahren zur isolierung von zellen aus der nabelschnur
CN103880955A (zh) 2003-07-18 2014-06-25 安姆根有限公司 肝细胞生长因子的特异性结合物
EP1651612B9 (en) 2003-07-22 2012-09-05 Astex Therapeutics Limited 3,4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
DE602004030689D1 (de) * 2003-07-23 2011-02-03 Synta Pharmaceuticals Corp Verbindungen gegen entzündungen und immun-relevante verwendungen
ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
EP1667721A2 (en) * 2003-09-23 2006-06-14 Novartis AG Combinations of a vegf receptor inhibitor with other therapeutic agents
US20080085902A1 (en) * 2003-09-23 2008-04-10 Guido Bold Combination Of A Vegf Receptor Inhibitor Or With A Chemotherapeutic Agent
UA89035C2 (uk) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Ефіри гідроксамових кислот і їх фармацевтичне застосування
BRPI0507757A (pt) 2004-02-17 2007-07-10 Santen Pharmaceutical Co Ltd composto, composição farmacêutica, e agente terapêutico para uma doença na qual a angiogênese ou a hipermeabilidade vascular está envolvida
JP2007531753A (ja) * 2004-03-31 2007-11-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 非イミダゾール系複素環式化合物
DE102004039876A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Lanxess Deutschland Gmbh Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen
JP2008506761A (ja) * 2004-07-22 2008-03-06 アステックス、セラピューティックス、リミテッド プロテインキナーゼ阻害剤としてのチアゾールおよびイソチアゾール誘導体
EP1817310A1 (en) * 2004-09-17 2007-08-15 OSI Pharmaceuticals, Inc. (spirocyclylamido) aminothiophene compounds as c-kit proto-oncogene inhibitors
EP1655295A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
WO2006074884A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole-4-carboxamide derivatives as mglur5 antagonists
WO2006077428A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
MX2007008810A (es) * 2005-01-21 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd Compuestos farmaceuticos.
AR054425A1 (es) * 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
CN101133054A (zh) * 2005-03-04 2008-02-27 拜尔药品公司 用作癌症化学治疗剂的1,3-噻唑-5-羧酰胺
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
JP4834441B2 (ja) * 2005-03-31 2011-12-14 参天製薬株式会社 ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
ES2548729T3 (es) 2005-03-31 2015-10-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
EP1787981A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-23 Bayer CropScience S.A. New N-phenethylcarboxamide derivatives
WO2007062459A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
US20070254894A1 (en) * 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
ATE489380T1 (de) * 2006-02-10 2010-12-15 Amgen Inc Hydratformen von amg706
MX2008013194A (es) 2006-04-11 2008-12-01 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje.
AU2007256931B2 (en) * 2006-05-30 2013-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine H3 receptor
ATE528292T1 (de) * 2006-06-20 2011-10-15 Ishihara Sangyo Kaisha Schädlingsbekämpfungsmittel mit neuem pyridyl- methanamin-derivat oder salz daraus
CN101511807A (zh) * 2006-06-29 2009-08-19 詹森药业有限公司 组胺h3受体的取代的苯甲酰胺调节剂
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
WO2008054701A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Schering Corporation 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
BRPI0721298A2 (pt) * 2006-12-29 2014-03-25 Abbott Gmbh & Co Kg Composto de carboxamida e seus usos como inibidores de calpaína
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
AU2008219166B2 (en) 2007-02-16 2013-05-16 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
CA2696761C (en) 2007-08-21 2017-02-14 Amgen Inc. Human c-fms antigen binding proteins
EP2212290B1 (en) 2007-10-11 2014-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP5555169B2 (ja) * 2007-10-11 2014-07-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
KR20100066583A (ko) 2007-10-11 2010-06-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 전압-개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 아미드
US8586571B2 (en) 2007-10-18 2013-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
KR101546712B1 (ko) 2007-11-20 2015-08-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물
US8748469B2 (en) * 2008-04-24 2014-06-10 Newlink Genetics Corporation IDO inhibitors
KR20110045095A (ko) 2008-08-27 2011-05-03 레오 파마 에이/에스 Ｖｅｇｆｒ-2 수용체 및 단백질 티로신 키나아제 억제제인 피리딘 유도체
AU2009302007B2 (en) 2008-10-10 2015-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinyl antibiotics
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
CA2744711C (en) * 2008-12-05 2017-06-27 Abbott Laboratories Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
CA2746386A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Amgen Inc. Improved method for the preparation of 1-acetyl-6-amino-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindole
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
KR20120006545A (ko) 2009-04-16 2012-01-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 당뇨병의 예방 또는 치료에 특히 유용한 ｎ―아실―ｎ’―페닐피페라진의 유도체
ME02205B (me) 2009-05-26 2016-02-20 Abbvie Bahamas Ltd INDUKUJUĆI AGENSI APOPTOZE ZA LEČENJE KANCERA I IMUNIH l AUTOIMUNIH OBOLJENJA
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
SI2470182T1 (sl) 2009-08-24 2014-10-30 Neuralstem, Inc. Sinteza nevrostimulativnega piperazina
CN102596908A (zh) * 2009-12-08 2012-07-18 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于制备取代的吲唑和氮杂吲唑化合物的中间体的合成方法
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
EP2593434A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
US20140057908A1 (en) 2010-09-27 2014-02-27 Exelixis, Inc. Method of Treating Cancer
KR20180059560A (ko) 2010-10-29 2018-06-04 애브비 인코포레이티드 아폽토시스―유도제를 포함하는 고체 분산체
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
US8946224B2 (en) 2010-11-11 2015-02-03 Redx Pharma Limited Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines for medicaments and pharmaceutical compositions
AU2011329656B2 (en) 2010-11-19 2017-01-05 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
UY33746A (es) 2010-11-23 2012-06-29 Abbott Lab Método de tratamiento que usa inhibidores selectivos de bcl-2
AU2011332043C1 (en) 2010-11-23 2016-11-10 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
US20130266590A1 (en) 2010-12-13 2013-10-10 Novartis Ag Dimeric iap inhibitors
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
BR112013020874A2 (pt) 2011-02-18 2019-05-21 Endo Pharmaceuticals Inc. composto, regime, método para a preparação do referido composto, e, uso de um composto
EP2688887B1 (en) 2011-03-23 2015-05-13 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
KR20140030153A (ko) 2011-03-23 2014-03-11 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 항-인테그린을 사용하여 항혈관 형성 요법을 개선하기 위한 방법 및 조성물
WO2012162291A1 (en) * 2011-05-24 2012-11-29 The Wistar Institute Compositions and methods for modulating the activity of epstein-barr nuclear antigen 1
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
KR101412794B1 (ko) * 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP2739252A4 (en) 2011-08-05 2015-08-12 Forsight Vision4 Inc SMALL MOLECULE ADMINISTRATION USING AN IMPLANTABLE THERAPEUTIC DEVICE
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
EP2771337B1 (en) 2011-09-27 2017-08-02 Novartis AG 3-(pyrimidin-4-yl)-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
AU2012349726A1 (en) 2011-12-05 2014-06-26 Novartis Ag Cyclic urea derivatives as androgen receptor antagonists
WO2013105022A2 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Novartis Ag Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
CN102603729A (zh) * 2012-01-12 2012-07-25 贵州大学 N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
US9206127B2 (en) 2012-03-16 2015-12-08 Purdue Pharm, L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
TWI603957B (zh) 2012-08-15 2017-11-01 阿沙納生物科學有限責任公司 胺基氫茚化合物用於治療膀胱過動症及間質性膀胱炎之用途
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US9714252B2 (en) 2012-12-20 2017-07-25 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
WO2014130310A1 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Novartis Ag Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
DK2958943T3 (da) 2013-02-20 2019-12-09 Univ Pennsylvania Behandling af cancer ved anvendelse af humaniseret anti-EGFRvIII kimær antigenreceptor
CA2903979A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
BR112015022993B1 (pt) 2013-03-14 2021-12-14 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Inibidores de jak2 e alk2, composição farmacêutica compreendendo os referidos inibidores e uso destes
AU2014236455B2 (en) 2013-03-14 2018-07-12 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
CN104163794A (zh) * 2013-10-17 2014-11-26 中国药科大学 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
US10093646B2 (en) 2014-01-17 2018-10-09 Novartis Ag 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
CN105899493B (zh) 2014-01-17 2019-03-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
RU2713179C2 (ru) 2014-02-21 2020-02-04 Фрост Биолоджик, Инк. Антимитотические амиды для лечения рака и пролиферативных заболеваний
CR20160425A (es) 2014-03-14 2017-05-26 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos que se unen a lag-3 y usos de las mismas
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
KR102612313B1 (ko) 2014-07-21 2023-12-12 노파르티스 아게 인간화 항-bcma 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료
BR112017002466A2 (pt) 2014-08-08 2017-12-05 Forsight Vision4 Inc formulações estáveis e solúveis de inibidores da tirosina cinase do receptor, e métodos para a sua preparação
CN107206071A (zh) 2014-09-13 2017-09-26 诺华股份有限公司 Alk抑制剂的联合疗法
US20170209574A1 (en) 2014-10-03 2017-07-27 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
ES2952717T3 (es) 2014-10-14 2023-11-03 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos contra PD-L1 y usos de las mismas
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
JP7041515B2 (ja) 2015-01-08 2022-03-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 骨、骨髄、及び軟骨の誘導を提供する因子及び細胞
AU2016229268B2 (en) 2015-03-06 2020-09-10 Pharmakea, Inc. Fluorinated lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
WO2016144702A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
MX2017012295A (es) 2015-03-25 2018-01-09 Novartis Ag Derivados formilados n-heterociclicos como inhibidores de fgfr4.
ES2741746T3 (es) 2015-06-19 2020-02-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
EP3310774B1 (en) 2015-06-19 2020-04-29 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3310771B1 (en) 2015-06-19 2020-07-22 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
CN114272371A (zh) 2015-07-29 2022-04-05 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
BR112018008891A8 (pt) 2015-11-03 2019-02-26 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a pd-1 e tim-3 e seus usos
EP3389712B1 (en) 2015-12-17 2024-04-10 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
CA3023032A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Genoscience Pharma Substituted 2,4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases
WO2017216706A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
CN106565599A (zh) * 2016-06-20 2017-04-19 中国药科大学 2‑氨甲基吡啶基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用
US10774069B2 (en) 2016-09-07 2020-09-15 Pharmakea, Inc. Crystalline forms of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor and methods of making
KR102615565B1 (ko) 2016-09-07 2023-12-18 파마케아, 인크. 리실 옥시다제 유사 2 억제제의 용도
RU2019112860A (ru) 2016-09-27 2020-10-30 Серо Терапьютикс, Инк. Молекулы химерных интернализационных рецепторов
EP3529245A4 (en) 2016-10-24 2020-12-23 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES OF THE LATEST
CN110366550A (zh) 2016-12-22 2019-10-22 美国安进公司 作为用于治疗肺癌、胰腺癌或结直肠癌的KRAS G12C抑制剂的苯并异噻唑、异噻唑并[3,4-b]吡啶、喹唑啉、酞嗪、吡啶并[2,3-d]哒嗪和吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物
WO2018187191A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Jounce Therapeutics, Inc Compositions and methods for the treatment of cancer
EP3615068A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN110785187B (zh) 2017-06-22 2024-04-05 诺华股份有限公司 针对cd73的抗体分子及其用途
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
JP2020524694A (ja) 2017-06-22 2020-08-20 ノバルティス アーゲー がんの処置における使用のためのＩＬ−１β結合性抗体
AR112797A1 (es) 2017-09-08 2019-12-11 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para utilizarlos
US10435389B2 (en) 2017-09-11 2019-10-08 Krouzon Pharmaccuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2
CA3073421A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Daniel Mark COREY Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
MA52092A (fr) * 2018-03-23 2021-01-27 Yumanity Therapeutics Inc Composés et leurs utilisations
WO2019191339A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
MX2020010241A (es) 2018-03-28 2020-10-16 Cero Therapeutics Inc Composiciones de inmunoterapia celular y usos de las mismas.
EP3774906A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP3773591A4 (en) 2018-04-05 2021-12-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL KINASE INHIBITORS AND THEIR USE
US11090304B2 (en) 2018-05-04 2021-08-17 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
MA52777A (fr) 2018-05-24 2021-04-14 Janssen Biotech Inc Agents de liaison psma et utilisations correspondantes
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
CA3098885A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP4268898A3 (en) 2018-06-11 2024-01-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
BR112020025048A2 (pt) 2018-06-13 2021-04-06 Novartis Ag Receptores de antígeno quimérico de bcma e usos dos mesmos
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
KR20240033296A (ko) 2018-07-25 2024-03-12 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
EP3826684A4 (en) 2018-07-26 2022-04-06 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. METHODS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH ABNORMAL ACVR1 EXPRESSION AND ACVR1 INHIBITORS FOR USE THEREOF
CA3113234A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
CN113164776A (zh) 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
US20210346527A1 (en) 2018-09-25 2021-11-11 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination Therapy
AU2019346550A1 (en) 2018-09-25 2021-04-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
EP4282416A3 (en) 2018-09-29 2024-03-06 Novartis AG Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
TW202031894A (zh) 2018-11-01 2020-09-01 中國大陸商亘喜生物科技（上海）有限公司 用於t細胞工程之組合物及方法
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP2022513971A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020132648A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020128972A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
WO2020128613A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US20220144807A1 (en) 2019-02-15 2022-05-12 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN113329792A (zh) 2019-02-15 2021-08-31 诺华股份有限公司 取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP3938396A1 (en) 2019-03-11 2022-01-19 Jounce Therapeutics, Inc. Anti-icos antibodies for the treatment of cancer
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
CA3136888A1 (en) 2019-04-19 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating prostate cancer with an anti- psma/cd3 antibody
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
SG11202112855WA (en) 2019-05-21 2021-12-30 Amgen Inc Solid state forms
US11529350B2 (en) 2019-07-03 2022-12-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
MX2021015996A (es) 2019-07-11 2022-06-08 Escape Bio Inc Indazoles y azaindazoles como inhibidores de cinasa de repetición rica en leucina 2 (lrrk2).
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
CA3150701A1 (en) 2019-08-15 2021-02-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2022553857A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
WO2021091956A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021091960A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Jounce Therapeutics, Inc. Methods of treating cancer with anti-pd-1 antibodies
EP4055017A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CA3158188A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
US20230056470A1 (en) 2019-12-20 2023-02-23 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
WO2021257736A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
WO2021260528A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
EP4204021A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN114621140B (zh) * 2020-12-10 2023-08-11 中国科学院上海药物研究所 芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途
AU2021409561A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
CA3208313A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
KR20230137393A (ko) 2021-01-28 2023-10-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Psma 결합 단백질 및 이의 용도
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
EP4298114A1 (en) 2021-02-26 2024-01-03 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
WO2022197740A1 (en) * 2021-03-15 2022-09-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Biaryl amide and heteroaryl amides for treatment of candida albicans infection
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
EP4323350A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone compounds
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
TW202317589A (zh) 2021-07-14 2023-05-01 美商尼坎醫療公司 作為ｋｒａｓ抑制劑的伸烷基衍生物
EP4376874A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CA3237696A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
US20230303509A1 (en) 2022-03-28 2023-09-28 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024102849A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR216E (fr) * 1901-03-19 1902-11-21 Compin Système d'appareil incinérateur pour . manchons à incan-descence
CH438343A (de) 1962-11-08 1967-06-30 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-6-oxo-11H-pyrido (2,3-b) (1,4)-benzodiazepinen
US3226394A (en) 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US3291797A (en) 1965-10-23 1966-12-13 American Home Prod 3, 4-dihydro-2h-pyran-2-ylmethyl pteridine derivatives
US3822277A (en) 1967-11-13 1974-07-02 C Dufour Certain pyridyl cyclopropylamides
BE794226A (fr) 1972-01-21 1973-07-18 Synthelabo Derives de la quinoleine, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
DE2934543A1 (de) 1979-08-27 1981-04-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-benzoylanthranilsaeurederivate und deren anydroverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3305755A1 (de) 1983-02-19 1984-08-23 Gödecke AG, 1000 Berlin N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE69002079T2 (de) 1989-04-20 1993-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-Dihydro-6H-dipyrido [3,2-b:2',3'-e]diazepin-6-one und deren Verwendung in der Vorbeugung und Behandlung von AIDS.
ATE103918T1 (de) 1989-06-28 1994-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-dihydro-6h-dipyrido(3,2-b:2',3'e>(1,4>diazepin-6-one und -thione und ihre verwendung bei der aids-vorbeugung oder behandlung.
CA2030056C (en) 1989-11-17 1995-10-17 Karl D. Hargrave 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US5571912A (en) 1990-10-19 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5559135A (en) 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5532358A (en) 1994-10-12 1996-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing alkyl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-B:2',3'-E] [1,4] diazepin-6-ones
US5688808A (en) 1994-12-22 1997-11-18 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US6696459B1 (en) 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
US5674876A (en) * 1995-01-20 1997-10-07 Research Development Foundation ρ-heteroatom-substituted phenols and uses thereof
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
US5770613A (en) 1995-09-29 1998-06-23 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
HUP9901155A3 (en) 1996-02-13 2003-04-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
RU2196137C2 (ru) 1996-08-08 2003-01-10 Зенека Лимитед Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
AUPO395396A0 (en) 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
YU49899A (sh) 1997-04-04 2002-09-19 Pfizer Products Inc. Nikotinamidni derivati
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
AU8270898A (en) 1997-06-26 1999-01-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ATE306261T1 (de) 1997-06-26 2005-10-15 Lilly Co Eli Antithrombosemittel
ES2241151T3 (es) 1997-06-26 2005-10-16 Eli Lilly And Company Agentes antitromboticos.
CA2294126A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Douglas Wade Beight Antithrombotic agents
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
DE69821985T2 (de) 1997-12-19 2005-05-04 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivate als antikoagulantien
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
IL138402A0 (en) 1998-04-20 2001-10-31 Basf Ag Heterocyclically substituted amides used as calpain inhibitors
AU4229999A (en) * 1998-06-05 1999-12-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
ATE309206T1 (de) 1998-07-08 2005-11-15 Sanofi Aventis Deutschland Schwefel-substituierte sulfonylaminocarbonsäure n-arylamide, ihre herstellung, ihre anwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
WO2000027280A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 London Health Sciences Centre A multi-channel data acquisition system for the real-time spatial, temporal monitoring and classification of high frequency bandwidth neuronal activity
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
EP1140905B1 (en) 1998-12-23 2003-05-14 Eli Lilly And Company Heteroaromatic amides as inhibitor of factor xa
EP1140881B1 (en) 1998-12-23 2006-05-17 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
JP2002533454A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 芳香族アミド類
US6689780B1 (en) * 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
EP1219609B1 (en) 1999-09-16 2007-04-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aromatic nitrogenous six-membered ring compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AUPQ365299A0 (en) 1999-10-25 1999-11-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
CA2397493A1 (en) 2000-01-27 2001-08-02 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
DE10005875B4 (de) * 2000-02-10 2004-05-13 Koenig & Bauer Ag Farbzufuhreinrichtung
US6509755B2 (en) 2000-02-29 2003-01-21 Schlumberger Technology Corporation Method and device for active impedance matching
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023492A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10060809A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
WO2002076959A1 (fr) 2001-03-23 2002-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive heterocyclique a cinq membres d'acide alcanoique
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
JP4343681B2 (ja) 2001-05-08 2009-10-14 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト シアノアントラニルアミド誘導体およびそれらの薬剤としての使用
DE50213703D1 (de) 2001-05-08 2009-09-03 Bayer Schering Pharma Ag Selektive anthranylamidpyridinamide als vegfr-2 und vegfr-3 inhibitoren
EP1389201A1 (de) 2001-05-08 2004-02-18 Schering Aktiengesellschaft N-oxidanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
GB0203193D0 (en) 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
PL372756A1 (en) 2002-02-11 2005-08-08 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
US7517894B2 (en) 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
IS2623B (is) 2010-05-15
DE60219887T2 (de) 2008-01-17
CA2434277A1 (en) 2002-08-29
CN1671700A (zh) 2005-09-21
EP2311829A1 (en) 2011-04-20
IL156751A (en) 2009-05-04
CN1313464C (zh) 2007-05-02
RS51477B (en) 2011-04-30
JP2004531484A (ja) 2004-10-14
AU2002248340C8 (en) 2006-08-24
SK8582003A3 (en) 2004-08-03
KR100848429B1 (ko) 2008-07-28
EP1798230A1 (en) 2007-06-20
EE05290B1 (et) 2010-04-15
CY1106748T1 (el) 2012-05-23
US20030125339A1 (en) 2003-07-03
US8642624B2 (en) 2014-02-04
ATE361288T1 (de) 2007-05-15
CZ303356B6 (cs) 2012-08-08
EP1358184A1 (en) 2003-11-05
IL193814A0 (en) 2009-05-04
NO20033181D0 (no) 2003-07-11
HUP0302598A2 (hu) 2003-11-28
EE200300324A (et) 2003-12-15
RS60503A (en) 2006-12-15
IS6865A (is) 2003-07-03
US20120065185A1 (en) 2012-03-15
PT1358184E (pt) 2007-05-31
IL193814A (en) 2011-01-31
PL368209A1 (en) 2005-03-21
DK1358184T3 (da) 2007-07-02
NZ526868A (en) 2005-04-29
MXPA03006179A (es) 2003-12-11
KR20030078067A (ko) 2003-10-04
US8058445B2 (en) 2011-11-15
SK287860B6 (sk) 2012-01-04
AU2002248340B2 (en) 2005-11-03
IL156751A0 (en) 2004-02-08
BG108012A (bg) 2004-11-30
EP1358184B1 (en) 2007-05-02
EA200300788A1 (ru) 2003-12-25
HK1060131A1 (en) 2004-07-30
AU2002248340C1 (en) 2006-08-17
JP2009286777A (ja) 2009-12-10
NO329306B1 (no) 2010-09-27
AU2006200437A1 (en) 2006-02-23
DE60219887D1 (de) 2007-06-14
JP4408627B2 (ja) 2010-02-03
NO20033181L (no) 2003-09-11
GEP20053692B (en) 2005-12-12
IL193813A0 (en) 2009-05-04
SI1358184T1 (sl) 2007-10-31
US6995162B2 (en) 2006-02-07
CZ20031863A3 (en) 2004-07-14
US20130273004A1 (en) 2013-10-17
AU2006200437B2 (en) 2009-11-12
EP2311808A1 (en) 2011-04-20
CA2434277C (en) 2009-06-02
EA006973B1 (ru) 2006-06-30
BR0206435A (pt) 2003-09-23
ES2284849T3 (es) 2007-11-16
US20060040956A1 (en) 2006-02-23
WO2002066470A1 (en) 2002-08-29
BG66160B1 (bg) 2011-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77167C2 (uk) Похідні заміщених алкіламінів та їх застосування
AU2016348524B2 (en) N-(2-(1 -benzylpiperidin-4-yl)ethyl)-4-(pyrazin-2-yl)-piperazine-1 -carboxamide derivatives and related compounds as muscarinic receptor 4 (M4) antagonists for treating neurological diseases
AU2003252011B8 (en) Substituted 2-alkylamine nicotinic amide derivatives and use there of
CA2738563C (en) 8-substituted isoquinoline derivatives and the use thereof
CN102131807B (zh) 吡唑并吡啶激酶抑制剂
CN102099036B (zh) 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
CN103249721B (zh) 作为ttx-s阻滞剂的芳胺衍生物
TW200918521A (en) Heterocyclic amides and methods of use thereof
TW201350479A (zh) Ｔｒｋ阻害化合物
TW200405811A (en) Substituted amine derivatives and methods of use
BG108013A (bg) Заместени аминопроизводни и методи за използването им
US10023591B2 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof
UA119932C2 (uk) Триазолові агоністи рецептора apj
JP2018531225A (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用
JP2018531225A6 (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用
TW200536851A (en) Compounds and methods of use
EA010485B1 (ru) Производное n,n'-дифенилмочевины, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения и предупреждения заболеваний и состояний с его использованием (варианты)
CN102271682A (zh) 用于治疗疼痛的p2x3受体拮抗剂
UA78232C2 (uk) Лактамвмісні сполуки та їх похідні як інгібітори фактора ха
JP2008516902A5 (uk)
BR112021008991A2 (pt) derivados de 2,3-di-hidro-1h-pirrolo [3,4c]piridin-1-ona como inibidores de hpk1 para o tratamento de câncer
CN102015682B (zh) 作为肾素抑制剂的3,4-取代的哌啶衍生物
CN108779104A (zh) 用于抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶的新化合物和包含它的组合物
TW201111366A (en) Cannabinoid receptor modulators
AU2013277476A1 (en) 1,2,4-triazine-6-carboxamide kinase inhibitors