PT1358184E - N-(3, 3-dimetilindolin-6-il) [2-[(4-piridilmetil) amino] (3-piridil)] carboxamidan e suas composições farmacêuticas - Google Patents

N-(3, 3-dimetilindolin-6-il) [2-[(4-piridilmetil) amino] (3-piridil)] carboxamidan e suas composições farmacêuticas Download PDF

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PT1358184E
PT1358184E PT02717325T PT02717325T PT1358184E PT 1358184 E PT1358184 E PT 1358184E PT 02717325 T PT02717325 T PT 02717325T PT 02717325 T PT02717325 T PT 02717325T PT 1358184 E PT1358184 E PT 1358184E
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Jean Bemis
Alexander Kiselyov
Celia Dominguez
Guoqing Chen
Jeffrey Adams
Shon Booker
Guolin Cai
Michael Croghan
Lucian Dipietro
Daniel Elbaum
Julie Germain
Stephanie Geuns-Meyer
Michael Handley
Qi Huang
Joseph L Kim
Tae-Seong Kim
Xiaohu Ouyang
Vinod F Patel
Leon M Smith
Markian Stec
Andrew Tasker
Ning Xi
Shimin Xu
Chester Chenguang Yuan
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Description

1
DESCRIÇÃO "N-(3,3-DIMETILINDOLIN-6-IL){2-[(4-PIRIDILMETIL)AMINO](3-PIRIDIL)}CARBOXAMIDA E SUAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS" Âmbito da invenção A presente invenção pertence ao campo dos agentes farmacêuticos e refere-se especificamente a um composto que é N-(3,3-dimetilindolin-6-il){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}carboxamida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composições que incluem o composto mencionado ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, utilizações deste composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis em, entre outros, métodos para o tratamento do cancro e perturbações associadas à angiogénese.
Antecedentes da invenção
As proteínas quinases representam uma grande família de proteínas que desempenham um papel central na regulação de uma grande variedade de processos celulares, mantendo o controlo da função celular. Uma lista parcial destas quinases inclui abl, Atk, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, e Zap70. A inibição destas quinases tornou-se um objectivo terapêutico importante.
Certas doenças são conhecidas como estando associadas a angiogénese desregulada, por exemplo neovascularização ocular, tal como retinopatias (incluindo retinopatia 2 diabética), degeneração macular associada à idade, psoriase, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerose, doenças inflamatórias tais como doença reumatóide ou inflamatória reumatóide, especialmente a artrite (incluindo artrite reumatóide) ou outras doenças inflamatórias crónicas, tais como asma crónica, aterosclerose arterial ou pós-tranplante, endometriose e doenças neoplásicas, por exemplo os chamados tumores sólidos e tumores líquidos (tal como as leucemias).
No centro da rede reguladora do crescimento e diferenciação do sistema vascular e seus componentes, tanto durante o desenvolvimento embrionário como crescimento normal, e num grande número de anomalias patológicas e doenças encontra-se o factor angiogénico conhecido como factor de crescimento do endotélio vascular"(VEGF; originalmente designado "Vascular Permeability Factor", VPF), juntamente com os seus receptores celulares (see G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6, 454-6 (1996)). VEGF é uma glicoproteína dimérica, ligada por dissulfureto de 46 kDa ao "Factor de Crescimento Derivado das Plaquetas" (PDGF) é produzido por linhas de células normais e linhas de células de tumor, é um mitogénio endotelial, específico de células, apresenta actividade angiogénica em sistemas de ensaio in vivo (p.ex. córnea de coelho), é quimiotático para células endoteliais e monócitos e induz os activadores de plasminogénio em células endoteliais que estão envolvidas na degradação proteolítica da matriz extra celular durante a formação de capilares. São conhecida várias isoformas de VEGF que apresentam actividade biológica equivalente mas divergem quanto ao tipo de células que as segregam e quanto à capacidade e ligação da 3 heparina. Para além disso, existem outros membros da família VEGF, tais como "Factor de Crescimento da Placenta" (P1GF) e VEGF-C.
Os receptores VEGF (VEGFR) são receptores transmembranários de tirosina quinases. São caracterizados por um domínio extra celular com sete domínios de tipo imunoglobulina e um domínio tirosina quinase intracelular. São conhecidos vários tipos de receptores VEGF, p.ex. VEGFR-1 (também conhecido como flt-1), VEGFR-2 (também conhecido como KDR) e VEGFR-3.
Um grande número de tumores humanos, em especial os gliomas e carcinomas, expressam elevados níveis de VEGF e seus receptores. Este facto conduziu à hipótese de o VEGF libertado pelas células tumorais estimular o crescimento de capilares sanguíneos e a proliferação do endotélio tumoral de uma forma parácrina e através do melhor fornecimento sanguíneo acelerar o crescimento do tumor. Uma expressão VEGF aumentada poderia explicar a ocorrência de edema cerebral em pacientes com glioma. Provas directas do papel do VEGF como factor da angiogénese do tumor in vivo são apresentadas em estudos em que a expressão de VEGF ou actividade de VEGF foi inibida. Esta inibição foi atingida com anticorpos anti VEGF com mutantes VEGFR-2 dominantes-negativos que inibem a transdução do sinal e com técnicas ARN VEGF antisense. Todas as abordagens conduziram a uma redução no crescimento das linhas de células do glioma ou outras linhas de células tumorais in vivo em resultado da angiogénese inibida do tumor. A angiogénese é considerada como um pré-requisito absoluto para tumores que crescem para além de um diâmetro de cerca 4 de 1 a 2 mm, até este limite o oxigénio e os nutrientes podem ser fornecidos às células tumorais por difusão. Todo o tumor, independentemente da sua origem e da sua causa, depende assim da angiogénese para o seu crescimento depois de ter atingido um certo tamanho.
Três mecanismos principais desempenham um importante papel na actividade dos inibidores da angiogénese contra tumores: 1) inibição do crescimento dos vasos, em especial capilares até se tornarem tumores avasculares em repouso, o que tem como resultado a inexistência de crescimento da rede tumoral devido ao equilíbrio que é atingido entre a morte celular e a proliferação; 2) Prevenção da migração de células tumorais devido à ausência de fluxo sanguíneo de e para os tumores e 3) Inibição da proliferação celular endotelial, evitando-se assim o efeito de estimulação do crescimento parácrino exercido nos tecidos circundantes pelas células endoteliais que normalmente revestem os vasos. Vide R. Connell e J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114 (2001) .
Os VEGFs são únicos na medida em que são os únicos factores de crescimento angiogénicos conhecidos que contribuem para hiperpermeabilidade vascular e formação de edema. De facto, a hiperpermeabilidade vascular e edema associados à expressão ou administração de muitos outros factores de crescimento parecem ser mediados via produção de VEGF.
As citoquinas inflamatórias estimulam a produção de VEGF. A hipóxia resulta numa acentuada sobrerregulação de VEGF em numerosos tecidos, donde as situações que envolvem o enfarte, oclusão, isquemia, anemia ou deficiência circulatória evocam tipicamente respostas mediadas por VEGF/VPF. A hiperpermeabilidade vascular, edema associado, 5 alteração da troca transendotelial e extravasamento macromolecular, que é frequentemente acompanhado por diapedese, pode ter como resultado excessiva deposição da matriz, proliferação estromal aberrante, fibrose, etc. Portanto, a hiperpermeabilidade mediada por VEGF pode contribuir significativamente para perturbações com estas caracteristicas etiológicas. Assim, os reguladores da angiogénese tornaram-se um importante alvo terapêutico. A patente norte-americana de Schipper 3.226.394, publicada a 28 de Dezembro de 1965, descreve antranilamidas como depressores do SNC. A patente japonesa JP2000256358 descreve derivados de pirazole que bloqueiam o canal de cálcio activado pela libertação de cálcio. 0 pedido de patente europeia 9475000, publicado a 6 de Outubro de 1999 descreve compostos como antagonistas PGE2. A publicação PCT WP 96/41795, publicada a 27 de Dezembro de 1996 descreve benzamidas como antagonistas da vasopressina. A WO 01/26009 descreve aminopiridinas como inibidores de KDR. A WO 01/30745 descreve ácidos antranilicos como inibidores CGMP fosfodiesterase. A WO 00/02851, publicada a 20 de Janeiro de 2000 descreve amidas de arilsulfonilaminoarilo como activadores de guanilato ciclase. A WO 98/45268 descreve derivados de nicotinamida como inibidores PDE4. A WO 98/24771 descreve benzamidas como antagonistas de vasopressina. A patente norte-americana no. 5.532.358, publicada a 2 de Julho de 1996 descreve a preparação de 2-(ciclopropilamino)-N-(2-metoxi-4-metil-3-piridinil) -3-piridinacarboxamida como intermediário para inibidores de HIV. As aminas substituídas por triazina são descritas pela 6 sua capacidade de agregação (J. Amer. Chem. Soc., 115, 905-16 (1993). As imidazolinas substituídas foram testadas quanto à sua actividade antidepressora em Ind. J. Het. Chem., 2, 129-32 (1992). Amidas N-(4-piridil)antranílicas foram descritas em Chem Abstr. 97:109837 (1981). A publicação PCT WP 99/32477, publicada a 1 de Julho de 1999 descreve antranilamidas como anti-coagulantes. A patente norte-americana 6.140.351 descreve antranilamidas como anti-coagulantes. A publicação PCT WP 99/62885, publicada a 9 de Dezembro de 1999 descreve 1-(4-aminofenil)pirazoles como anti-inflamatórios. A publicação PCT WP 00/39111, publicada a 6 de Julho de 2000 descreve amidas como inibidoras do factor Xa. A publicação PCT WP 00/39117, publicada a 6 de Julho de 2000 descreve amidas heteroaromáticas como inibidoras do factor Xa. A publicação PCT WP 00/27819, publicada a 18 de Maio de 2000 descreve amidas do ácido antranílico como inibidores de VEGF. A publicação PCT WP 00/27820, publicada a 18 de Maio de 2000 descreve amidas do ácido N-aril antranílico como inibidores de VEGF. 7-cloroquinolilaminas são descritas em FR 2168227 como anti-inflamatórios. WO 01/55114, publicada a 2 de Agosto de 2001, descreve nicotinamidas para o tratamento do cancro. WO 01/55115, publicada a 2 de Agosto de 2001, descreve nicotinamidas como indutores da apoptose. A WO 01/85715, publicada a 15 de Novembro de 2001, descreve piridinas e pirimidinas substituídas como agentes anti-angiogénese. A publicação PCT WP 01/85691, publicada a 15 de Novembro de 2001 descreve amidas do ácido antranílico como inibidores de VEGF. A publicação PCT WP 01/85671, publicada a 15 de Novembro de 2001 descreve amidas antranilo como inibidores de VEGF. A publicação PCT WP 01/81311, publicada a 1 de Novembro de 2001 descreve amidas do ácido antranílico como inibidores de VEGF. 7
Outros documentos que descrevem compostos úteis como inibidores da angiogénese são WO-A-0185715, WO-A-0155114 e WO-A-9845268.
No entanto, os compostos da presente invenção não foram descritos como inibidores da angiogénese como para o tratamento do cancro.
Descrição da presente invenção A presente invenção refere-se a um composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o composto mencionado é N-(3,3-dimetilindolin-6-il){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}carboxamida, representado pela fórmula seguinte:
Um composto especifico de interesse particular é o sal fosfato de N-(3,3-dimetilindolin-6-il){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}carboxamida.
Indicações
Os compostos da presente invenção seriam úteis para, sem se limitar a, prevenção ou tratamento de doenças associadas à angiogénese. Os compostos da presente invenção têm actividade inibidora da quinase, tal como actividade inibidora de VEGFR/KDR. Os compostos da presente invenção são úteis na terapia como agentes antineoplásicos ou para minimizar efeitos negativos do VEGF.
Os compostos da presente invenção seriam úteis para o tratamento da neoplasia incluindo cancro e metástase, incluindo, sem se limitar a: Carcinoma, tal como tais como da bexiga, mama, cólon, rim, figado, pulmão (incluindo cancro do pulmão de pequenas células), esófago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tiróide, próstata e pele (incluindo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide (incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma das células B, linfoma das células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma das células pilosas e linfoma de Burkett), tumores hematopoiéticos da linhagem mielóide (incluindo leucemias mielógenas aguda e crónica, síndroma mielodisplásico e leucemia promielocítica); tumores de origem mesemquimal (incluindo fibrosarcoma e rabdomiossarcoma e outros sarcomas, p.ex. dos tecidos moles e osso); tumores do sistema nervoso central e periférico (incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwanomas); e outros tumores (incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cancro folicular da tiróide e sarcoma de Kaposi).
De preferência, os compostos são úteis para o tratamento da neoplasia seleccionada de entre cancro do pulmão, cancro do colón e cancro da mama.
Os compostos seriam também úteis para o tratamento de estados oftalmológicos tais como rejeição de enxerto da córnea, neovascularização ocular, neovascularização da 9 retina, incluindo neovascularização na sequência de uma lesão ou infecção, retinopatia diabética, fibroplasia retrolental e glaucoma neovascular, isquemia da retina, hemorragia do vítreo, doenças ulcerativas tais como úlcera gástrica, estados patológicos mas não malignos tais como hemangiomas, incluindo hemangioma infantil, angiofibroma da nasofaringe e necrose avascular do osso e perturbações do sistema reprodutor feminino tal como a endometriose. Os compostos são também úteis para o tratamento de edemas e estados de hiperpermeabilidade vascular.
Os compostos da presente invenção são úteis na terapia de doenças proliferativas. Estes compostos podem ser utilizados para o tratamento de uma doença inflamatória reumatóide ou reumática, em especial de manifestações no aparelho locomotor, tal como várias doenças reumatóides inflamatórias, em especial poliartrite crónica incluindo artrite reumatóide, artrite juvenil ou artropatia da psoríase, síndrome paraneoplásico ou doenças inflamatórias induzidas por tumor, efusões túrbidas, colagenose, dermatomiosite, esclerodermia sistémica ou colagenose mista, artrite pós-infecciosa (quando não se encontra qualquer organismo patogénico vivo na ou junto à parte afectada do corpo), espondilartrite seronegativa, tal como espondilite anquilosante, vasculite, sarcoidose ou artrose sarcoidose ou artrose ou quaisquer outras combinações destes. Um exemplo de uma perturbação associada à inflamação é (a) a inflamação sinovial, por exemplo sinovite, incluindo qualquer uma das formas particulares de sinovite, em particular sinovite bursal e sinovite purulenta desde que não seja induzida por cristais. Esta inflamação sinovial pode, por exemplo, se uma consequência ou estar associada a uma doença, p.ex. artrite, p.ex. 10 osteoartrite, artrite reumatóide ou artrite deformante. A presente invenção pode ainda se aplicada no tratamento sistémico da inflamação, p.ex. doenças ou estados inflamatórios das articulações ou aparelho locomotor, na região da inserção do tendão e bainha do tendão. Esta inflamação pode ser, por exemplo, consequência de ou associada a doença ou ainda (num sentido mais amplo da presente invenção) a intervenção cirúrgica, incluindo, em particular condições tais como endopatia da inserção, síndroma miofascial e tendomiose. A presente invenção é ainda especialmente aplicável no tratamento de inflamações, p.ex. doenças ou estados inflamatórios de tecidos conjuntivos, incluindo dermatomiosite e miosite.
Estes compostos podem ser utilizados como agentes activos contra estes estados de doença tal como a artrite, aterosclerose, psoríase, hemangiomas, angiogénese do miocárdio, efeitos secundários a nível das coronárias e do cérebro, angiogénese isquémica dos membros, cura de feridas, úlcera péptica, doenças relacionadas com a helicobactéria, fracturas, febre do arranhão de gato, rubeose, glaucoma neovascular e retinopatias tais como as associadas à retinopatia diabética ou degeneração macular. Para além disso, alguns destes compostos podem ser utilizados como agentes activos contra tumores sólidos, ascites malignas, cancros hematopoiéticos e problemas hiperproliferativos tais como hiperplasia da tiróide (doença de Graves) e cistos (tais como hipervascularização do estroma do ovário, característico do síndroma do ovário policístico (síndroma de Stein-Leventhal)) uma vez que estas doenças exigem uma proliferação de células de vasos sanguíneos para crescimento e/ou metástase. 11
Além disso, alguns destes compostos podem ser utilizados como agentes activos contra queimaduras, doenças crónicas dos pulmões, acidente vascular, pólipos, anafiláxia, inflamação crónica ou alérgica, síndroma da hiperestimulação do ovário, edema cerebral associado a tumor cerebral, elevada altitude, trauma ou edema cerebral ou pulmonar induzido por hipóxia, edema ocular e macular, ascite e outras doenças em que a hiperpermeabilidade vascular, efusões, exsudados, extravasamento de proteínas ou edema é uma manifestação da doença. Os compostos serão também úteis no tratamento de perturbações em que o extravasamento de proteínas conduz à deposição de fibrina e matriz extracelular, promovendo a proliferação estromal (p.ex. fibrose, cirrose e síndroma do túnel cárpico).
Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de úlceras, incluindo úlceras bacterianas, fúngicas, de Mooren e colite ulcerosa.
Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de estados em que ocorre angiogénese, edema ou deposição estromal indesejada em infecções virais tais como Herpes simplex, Herpes Zoster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecções por protozoários e toxoplasmose, na sequência de trauma, radiação, acidente vascular, endometriose, síndroma da hiperestimulação do ovário, lúpus sistémico, sarcoidose, sinovite, doença de Crohn, anemia falciforme, doença de Lyme, penfigo, doença de Paget, síndrome da hiperviscosidade, síndrome de Osler-Weber-Rendu, inflamação crónica, doença pulmonar oclusiva crónica, asma e doenças inflamatórias reumatóides ou reumáticas. Os compostos são também úteis na redução da gordura subcutânea e para o tratamento da obesidade. 12
Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de problemas oculares tais como edema ocular e macular, sindrome neovascular ocular, esclerite, queratotomia radial, uveite, vitrite, miopia, fosseta óptica, descolamento crónico da retina, complicações pós-laser, glaucoma, conjuntivite, doença de Stargardt e doença de Eales para além da retinopatia e degeneração macular.
Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de estados cardiovasculares tais como aterosclerose, restenose, arteriosclerose, oclusão vascular e doença obstrutiva da carótida.
Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de indicações associadas ao cancro, tais como tumores sólidos, sarcomas (especialmente o sarcoma de Ewing e osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, malignidades hematopoiéticas, incluindo leucemia e linfoma, efusões pleurais ou pericáridicas induzidas por tumor e ascites malignas.
Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de estados diabéticos tais como retinopatia diabética e microangiopatia.
Os compostos da presente invenção podem também agir como inibidores de outras quinases de proteína, p.ex. p38, EGFR, CDK-2, CDK-5, IKK, JNK3 e serem assim eficazes no tratamento de doenças associadas a outras quinases de proteínas.
Para além de serem úteis para o tratamento humano, estes compostos podem também ser úteis para tratamento 13 veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de quinta, incluindo mamíferos, roedores e semelhantes. Os animais mais preferidos incluem cavalos, cães e gatos.
Tal como são utilizados aqui, os compostos da presente invenção incluem os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
Definições 0 termo "tratamento" inclui tratamento terapêutico bem como tratamento profiláctico (seja na prevenção do aparecimento de perturbações no geral ou no atraso do aparecimento de um estádio pré-clinicamente evidente de perturbações em indivíduos). 0 termo "tratamento" inclui tanto a prevenção do aparecimento de perturbações no geral como o atraso do aparecimento de um estádio pré-clinicamente evidente de perturbações em indivíduos. Esta definição inclui o tratamento profilático daqueles em risco de desenvolver uma doença, tal como um cancro, por exemplo. "Profilaxia" é outro termo para prevenção.
Um "derivado farmaceuticamente aceitável" designa qualquer sal, éster de um composto da presente invenção ou qualquer outro composto que ao ser administrado a um paciente é capaz de proporcionar (directamente ou indirectamente) um composto da presente invenção ou um seu metabolito ou resíduo, caracterizado pela capacidade de inibir a angiogénese. 14 0 termo "incluindo" pretende ser ilimitado, incluindo o componente indicado mas sem excluir outros elementos.
Os compostos da presente invenção são favorecidos por actividade inibidora da quinase, tal como actividade inibidora de KDR. A presente invenção inclui também a utilização de um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento agudo ou crónico de um estado patológico mediado pela angiogénese, incluindo os descritos anteriormente. Os compostos da presente invenção são úteis no fabrico de um medicamento anti-cancro. Os compostos da presente invenção são também úteis no fabrico de um medicamento para atenuar ou prevenir perturbações através da inibição de KDR. A presente invenção inclui uma composição farmacêutica que inclui uma quantidade com eficácia terapêutica de um composto da presente invenção em associação com pelo menos um veiculo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável.
COMBINAÇÕES
Enquanto que os compostos da presente invenção podem ser administrados como o único agente farmacêutico activo, podem também ser utilizados em combinação com um ou mais compostos da presente invenção ou outros agentes. Quando administrados em combinação os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas que são administradas ao mesmo tempo ou sequencialmente, em momentos diferentes ou os agentes terapêuticos podem ser aplicados como uma única composição. 15 A frase "co-terapia" (ou "terapia combinada") na definição da utilização de um emprego da presente invenção e outro agente farmacêutico pretende abranger a administração de cada agente de uma forma sequencial num regime que irá proporcionar efeitos benéficos da combinação do medicamento e pretende igualmente abranger a co-administração destes agentes de uma forma substancialmente simultânea, tal como numa única cápsula com uma proporção fixa destes agentes activos ou em múltiplas cápsulas em separado para cada agente.
Especificamente, a administração dos compostos da presente invenção pode ser em conjunto com terapias adicionais conhecidas dos especialistas na técnica na prevenção ou tratamento de neoplasia, tal como na terapia com radiação ou com agentes citostáticos ou citotóxicos.
Se formulados como uma dose fixa, estes produtos combinados empregam os compostos da presente invenção dentro dos limites de dosagem aceites. Os compostos da fórmula I podem também ser administrados sequencialmente com agentes anticancro ou citotóxicos quando é inapropriada uma formulação combinada. A presente invenção não é limitada pela sequência de administração; os compostos da presente invenção podem ser administrados tanto antes como simultaneamente ou depois da administração do agente anticancro ou citotóxico conhecido.
Actualmente, o tratamento padrão de tumores primários consiste na excisão cirúrgica seguida seja por radiação ou quimioterapia administrada por via intravenosa. 0 regime de quimioterapia típico consiste tanto em agentes de alquilação do ADN, agentes de intercalação de ADN, 16 inibidores de CDK ou venenos microtúbulo. As doses de quimioterapia utilizadas são imediatamente abaixo da dose máxima tolerada e por conseguinte as toxicidades limitadoras da dose incluem tipicamente náusea, vómito, diarreia, perda de cabelo, neutropenia e semelhantes.
Existe um grande número de agentes antineoplásicos disponíveis para uso comercial, em avaliação clínica e em desenvolvimento pré-clinico que poderiam ser seleccionados para o tratamento da neoplasia por quimioterapia de medicamento combinado. Estes agentes antineoplásicos são integrados em várias categorias principais, nomeadamente, agentes de tipo antibiótico, agentes de alquilação, agentes antimetabolito, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes de tipo interferão e uma categoria de agentes variados.
Uma primeira família de agentes antineoplásicos que pode ser utilizada em combinação com compostos da presente invenção consiste em agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito/inibidores da timidilato sintase. Os agentes antineoplásicos antimetabolito adequados podem ser seleccionados de entre, sem serem limitados por, o grupo constituído por fibrinogénio 5-FU, ácido acantifólico, aminotiadiazole, brequinar sódio, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentilo citosina, estearato fosfato citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, dideoxicitidina, dideoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracil, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropilo pirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome 17 MZPES, norspermidine, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inibidores de tirosina quinase, Taiho UFT e uricitina.
Uma segunda família de agentes antineoplásicos que pode ser utilizada em combinação com compostos da presente invenção consiste em agentes antineoplásicos de tipo alquilação. Os agentes antineoplásicos de tipo alquilação adequados podem ser seleccionado de entre, sem se limitar a, o grupo constituído por Shionogi 254-S, análogos aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatina, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilspiromustina, citostático diplatinum, derivados de distamicina Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, fosfato sódico de estramustina, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-famam, ifosfamida, iproplatina, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatina, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatina e trimelamol.
Uma terceira família de agentes antineoplásicos que pode ser utilizada em combinação com compostos da presente invenção consiste em agentes antineoplásicos de tipo 18 antibiótico. Os agentes antineoplásicos de tipo antibiótico adequados pode mser seleccionados de entre, sem se limitar a, o grupo constituído por Taiho 4181-A, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomicinas, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatin-1, Taiho C-1027, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina, fibrinogénio doxorubicina, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-Al, esperamicina-Alb, Erbamont FCE21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmycin, Sumitomo SM5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, sparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, stefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U- 19 73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 e zorubicina.
Uma quarta família de agentes antineoplásicos que pode ser utilizada em combinação com os compostos da presente invenção consiste numa família variada de agentes antineoplásicos incluindo agentes including agentes antineoplásicos que interagem com a tubulina, inibidores de topoisomerase II, inibidores de topoisomerase Ie agentes hormonais, seleccionados de mas sem se limitar aao grupo constituído por α-caroteno, a-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafide, amfetinila, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, anti-neoplaston AIO, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginase, Avarol, bacarina, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, cloridrato de carmetizole, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, composto ICN 1259, composto ICN 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, DABIS maleate, dacarbazina, datelliptinium, didemnin-B, ]eter de di-hematoporfirina, di-hidrolenperone, dinaline, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel elliprabin, acetato de elliptinium, Tsumura EPMTC, as epotilonas, ergotamina, etoposide, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de gálio, genkwadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR- 20 63178, grifolan NMF5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucorregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarone, derivados de merocyanine, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI136, minactivin, mitonafide, mitoquidona mopidamol, motretinide, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)aminoácidos, Nisshin Flour Milling N-021, de-hidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazole, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreotide, Ono ONO-112, oquizanocine, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatin, pazelliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptide D, piroxantrone, poli-hematoporfirina, polypreic acid, porfirina Efamol, probimane, procarbazine, proglumide, nexina protease I Invitron, Tobishi RA-700, razoxane, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptine, ácido retinóico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, derivados de spirociclopropano, spirogermânio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinone, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutase, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposide, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecan, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramide, 21 vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, withanolides e Yamanouchi YM-534.
Em alternativa, os presentes compostos podem também ser utilizados em co-terapias com outros agentes anti- neoplásicos tais como acemannan, aclarubicina, aldesleuquina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamine, amifostina, ácido aminolevulinico, amrubicina, amsacrine, anagrelide, anastrozole, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Novelos), bexarotene, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleuquina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileukin diftitox, deslorelin, dexrazoxane, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicin, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, HIT diclofenac, interferão alfa, daunorrubicina, doxorubicina, tretinoina, edelfosina, edrecolomab, efluornitina, emitefur, epirubicina, epoetina beta, fosfato de etoposido, exemestano, exisulind, fadrozole, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de gálio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinação de gimeracil/oteracil/tegafur, glycopine, goserelina, heptaplatina, gonadotropina coriónica humana, fetoproteina alfa fetal humana, ácido ibandrónico, idarrubicina, (imiquimod, interferão alfa, interferão alfa natural, interferão alfa-2, interferão alfa-2a, interferão alfa-2b, interferão alfa-Nl, interferão alfa-n3, interferão alfacon-1, interferão alfa, natural, interferão beta, interferão beta-la, interferão beta-lb, interferão gamma, interferão gamma-la natural, interferão gamma-lb, interleuquina-1 beta, iobenguano, irinotecano, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de 22 22 melarsoprol, mirimostim, mitoguazone, nafarelin, nedaplatin, estimuladora lentinano, letrozole, interferão leucócito alfa, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo, liarozole, lobaplatin, lonidamina, lovastatina, masoprocol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, ARN de cadeia dupla desemparelhado, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, naloxona + pentazocina, nartograstim, nilutamida, noscapina, nova proteina da eritropoiese, NSC 631570 octreotida, oprelvequina, osaterona, oxaliplatina, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargase, peginterferão alfa-2b, polissulfato sódico de pentosano, pentostatina, picibanil, pirarubicina, anticorpo policlonas antitimócito de coelho, interferão alfa-2a do polietileno glicol, porfimero sódico, raloxifeno, raltitrexedo, rasburicase, etidronato de rénio Re 186, RII retinamida, rituximab, romurtida, lexidronamato de samário (153 Sm) , sargramostim, sizofiran, sobuzoxane, sonermina, cloreto de estrôncio-89 , suramina, tasonermina, tazarotene, tegafur, temoporfina, temozolomida, teniposido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-iodo 131, trastuzumab, treosulfan, tretinoina, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor alfa da necrose do tumor, natural, ubenimex, vacina contra o cancro da bexiga, vacina Maruyama , vacina de lisado de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatin stimalamer, ou ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleotido antisense, bcl-2 (Gents), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazole, fenretinida, filgrastim SDOl (Amgen), fulvestrant, galocitabina, imunogénio gastrin 17 , HLA-B7 terapia genética (Vical), 23 factor estimulante da colónia de macrófagos granulócitos, di-cloridrato de histamina, ibritumomab tiuxetano, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleuquina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), câncer MAb (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 e Fc MAb (Medarex) , 105AD7 MAb idiotópico (CRC Technology), CEA MAb idiotópico (Trilex), LYM-l-iodo 131 MAb (Techniclone), polymorphic epithelial mucinyttrium 90 MAb (Antisoma), marimastat, menogarilo, mitumomab, motexafina gadolínio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecano, satraplatina, fenilacetato de sódio, ácido sparfosico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoietina, etiopurpurina estanho etilo, tirapazamina, vacina contra o cancro (Biomira), vacina contra o melanoma(New York University), vacina contra o melanoma (Sloan Kettering Institute), vacina de oncolisado de melanoma (New York Medicai College), vacina de lisados de células de melanoma virai (Royal Newcastle Hospital) ou valspodar.
Em alternativa, estes compostos podem também ser utilizados em co-terapias com outros agentes anti-neoplásicos, tais como outros inibidores da quinase, incluindo inibidores de p38 e inibidores de CDK, inibidores TNF, inibidores das proteases metalomatriciais (MMP), inibidores de COX-2 incluindo celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib e etoricoxib, NSAIDs, miméticos da SOD ou inibidores ανβ3. São também incluídos na família de compostos de acordo com a reivindicação 1 os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" 24 abrange os sais vulgarmente utilizados para formar sais de metais alcalinos e para formar sais de adição de ácidos livres ou de bases livres. A natureza dos sal não é critica desde que seja farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequado do composto da presente invenção podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Constituem exemplos destes ácidos inorgânicos o ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico e fosfórico. Os ácidos orgânicos apropriados podem ser seleccionados de entre classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterocíclicos, carboxílicos e sulfónicos exemplos dos quais são ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanossulfónico, etanossulfónico, etanedissulfónico, benzenossulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanossulfónico, toluenossulfónico, sulfanílico, ciclo-hexilaminossulfónico, camfórico, camforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, gluco-heptanóico, glicerofosfónico heptanoico, hexanóico, 2-hidroxi-etanossulfónico, nicotínico, 2-naftalenossulfónico, oxálico, palmóico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico picrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociânico, mesílico, undecanóico, esteárico, algénico, β-hidroxibutírico, salicílico, galactárico e galacturónico. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitável adequados dos compostos da fórmula I-XII incluem sais metálicos, tais como sais 25 feitos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais feitos a partir de bases orgânicas, incluindo minas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas cíclicas, tais como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do composto correspondente da presente invenção por meio de reacção, por exemplo do ácido ou base apropriado com o composto da presente invenção.
Além disso, os grupos básicos que contêm azoto podem ser quaternarizados com agentes tais como haleto de alquilo inferiores tais como cloreto brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo, sulfatos dialquílicos como sulfato de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo, haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, de laurilo, de miristilo e estearilo, haletos aralquílicos como brometos de benzilo e fenetilo e outros. Obtêm-se assim produtos solúveis ou dispersáveis em água ou óleo. Exemplos de ácidos que podem ser empregues para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos tais como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico. Outros exemplos incluem sais com metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, tais como sódio, potássio, cálcio ou magnésio com bases orgânicas. Os sais preferidos incluem cloridrato, fosfato e edisilato. 26
Exemplos adicionais destes sais pode ser encontrados em Berge et al., J. Pharm. Sei., 66, 1 (1977).
PROCEDIMENTOS GERAIS DE SÍNTESE
Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com o seguinte esquema 22, exemplo 133 e os exemplos de referência.
Os sais do composto da presente invenção com um grupo formador de sal podem ser preparados de uma forma conhecida em si. Os sais de adição de ácido podem assim ser obtidos por meio de tratamento com um ácido ou um reagente de permuta aniónica adequado. 0 sal com duas moléculas ácidas (por exemplo um di-halogeneto de um composto) pode também ser convertido num sal com uma molécula ácida por composto (por exemplo um mono-halogeneto); esta operação pode ser feita por meio de aquecimento até à fusão ou por exemplo por meio de aquecimento enquanto sólido sob alto vácuo a temperatura elevada, por exemplo desde cerca de 130°C até cerca de 170°C, sendo expulsa uma molécula do ácido por molécula do composto da presente invenção.
Os sais podem normalmente ser convertidos em compostos livres, p.ex. por meio de tratamento com agentes básicos adequados, por exemplo com carbonatos de metal alcalino, hidrogenocarbonatos de metal alcalino ou hidróxidos de metal alcalino, tipicamente carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.
Todas as etapas do processo descritas aqui podem ser efectuadas sob condições de reacção conhecidas, de preferência sob as condições mencionadas especificamente na 27 ausência de ou normalmente na presença de solvente ou diluentes, de preferência aqueles que são inertes aos reagentes utilizados e capazes de dissolver estes, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou agentes de neutralização, por exemplo permutadores iónicos, tipicamente permutadores de catiões, por exemplo a forma H+, dependendo do tipo de reacção e/ou reagentes a temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo desde -100°C a cerca de 190°C, de preferência a partir de cerca de -80°C até cerca de 150°C, por exemplo desde cerca de -80 até cerca de 60°C à TA, desde cerca de -20 até cerca de 40°C ou no ponto de ebulição do solvente utilizado, à pressão atmosférica ou num recipiente fechado, quando for apropriado exercer pressão e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo árgon ou azoto.
Os sais podem estar presentes em todos os compostos de partida e compostos transitórios se estes contiverem grupo formadores de sal. Os sais podem também estar presentes durante a reacção destes compostos, desde que não perturbem a reacção.
Em certo casos, tipicamente em processos de hidrogenação, é possível atingir reacçóes estereosselectivas, permitindo por exemplo uma recuperação mais fácil dos isómeros individuais.
Os solventes, dentre os quais se pode seleccionar os que são adequados para a reacção em questão incluem, por exemplo água, ésteres, tipicamente alcanoatos inferiores de alquilo inferior, p.ex. acetato de etilo, éteres, tipicamente éteres alifáticos, p.ex. éter dietílico ou éteres cíclicos p.ex. THF, hidrocarbonetos aromáticos 28 líquidos, tipicamente benzeno ou tolueno, álcoois, tipicamente MeOH, EtOH ou 1-propanol, IPOH, nitrilos, tipicamente CH3CN, hidrocarbonetos halogenados, tipicamente CH2CI2, amidas de ácido, tipicamente DMF, bases, tipicamente bases de azoto heterocíclicas , p.ex. piridina, ácidos carboxílicos, tipicamente ácidos alcanocarboxílicos inferiores, p.ex. AcOH, anidridos do ácido carboxílico, tipicamente anidridos de ácido alcano inferior, p.ex. anidrido acético cíclico, hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada, tipicamente ciclo-hexano, hexano ou isopentano ou misturas destes solventes, p.ex. soluções aquosas, excepto em caso de indicação em contrário na descrição do processo. Estas misturas de solvente podem também ser utilizadas no processamento, por exemplo em cromatografia. A presente invenção refere-se também às formas do processo em que se parte de um composto que se pode obter em qualquer etapa como transitório e se executa as etapas em falta ou se interrompe o processo em qualquer fase ou se forma um material de partida sob as condições de reacção ou se utiliza o material de partida mencionado sob a forma de um derivado ou sal reactivo ou se produz um composto que pode ser obtido por meio do processo de acordo com a presente invenção e se processa o composto mencionado in situ. Numa concretização preferida parte-se dos materiais de partida que conduzem aos compostos descritos anteriormente conforme a preferência.
Os compostos da presente invenção, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos sob a forma de hidratos ou os seus cristais podem incluir por exemplo o solvente utilizado para cristalização (presente como solvatos). 29
Os materiais de partida da presente invenção são conhecidos, estão disponíveis no comércio ou podem ser sintetizados em analogia com ou de acordo com métodos que são conhecidos na técnica.
Os compostos da presente invenção podem também ser representados em múltiplas formas tautoméricas, por exemplo conforme a ilustração seguinte:
A presente invenção inclui expressamente todas as formas tautoméricas dos compostos descritos.
Todas as formas cristalinas dos compostos descritos são expressamente incluídas na presente invenção.
Um composto de qualquer uma das fórmulas delineadas aqui pode ser sintetizado de acordo com o processo delineado aqui. No processo delineado aqui as etapas podem ser realizadas numa ordem alternada e podem ser precedidas ou seguidas de etapas de protecção/desprotecção adicionais, conforme necessário. Os processos podem ainda incluir a utilização de condições de reacção apropriadas, incluindo solventes inertes, reagentes adicionais, tais como bases (p.ex., LDA, DIEA, piridina, K2CO3 e semelhantes), catalisadores e formas salinas dos anteriores. Os intermediários podem ser isolados ou transportados in situ, com ou sem purificação. Os métodos de purificação são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, 30 cristalização, cromatografia (de fase liquida e gasosa, leito móvel simulado (simulated moving bed - "SMB"), extracção, destilação, trituração, HPLC de fase inversa e semelhantes. As condições de reacção, tais como a temperatura, duração, pressão e atmosfera (gás inerte, ambiente) são conhecidas na técnica e podem ser ajustadas conforme for apropriado para a reacção.
Tal como pode ser apreciado pelo técnico especializado, o esquema de síntese não pretende abranger uma lista exaustiva de todos os meios através do quais os compostos descritos e reivindicados no presente pedido de patente podem ser sintetizados. Outros métodos serão evidentes àqueles com formação ordinária na técnica. Além disso, as várias etapas de síntese descritas anteriormente podem ser executadas numa sequência alternada ou ordem para se obter os compostos desejados. As transformação de síntese química e metodologias dos grupos protectores (protecção e desprotecção) úteis na síntese dos compostos inibidores presentemente descrito são conhecidos na técnica e incluem por exemplo aquels tais como os descritos por R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky e A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2a Ed. (2001) ; M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of Peptide Synthesis Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2a Ed., Wiley-VCH, 1997; e L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). 31
Os exemplos seguintes contêm descrições pormenorizadas dos métodos de preparação do composto da presente invenção. Estas descrições pormenorizadas são apresentadas apenas para fins de ilustração e não pretendem ser uma restrição do âmbito da presente invenção.
Excepto no caso de indicação em contrário, todos os materiais foram obtidos a partir dos fornecedores comerciais e foram utilizados sem submeter a purificação. Os solventes anidros, tais como DMF, THF, CH2C12 e tolueno foram obtidos a partir da Aldrich Chemical Company. Todas as reacções que envolvem compostos sensíveis ao ar ou à humidade foram realizadas sob atmosfera de azoto. Foi realizada cromatografia relâmpago com gel de sílica da Aldrich Chemical Company (mesh 200 a 400, 60A) ou coluna pré-embalada Biotage. Foi realizada cromatografia em camada fina (CCF) com placas CCF de gel Analtech (250 μ) . Foi realizada CCF preparatória com placas de gel de sílica Analtech (1000 a 2000 μ) . Foi conduzida HPLC preparatória em sistema HPLC Beckman ou Waters com 0,1% TFA/H20 e 0,1% TFA/CH3CN como fase móvel. O caudal foi de 20 ml/min e o método gradiente foi utilizado. Foram determinados espectros 2H RMN a operar a 400 MHz ou um instrumento Varian 300 MHz. As deslocações químicas são expressas em ppm para baixo a partir de tetrametilsilano de padrão internacional Todos os compostos revelaram espectros RMN consistentes com as suas estruturas. Os espectros de massa (MS foram determinados num espectrómetro de massa electrospray Perkin Elmer - SCIEX API 165 (positivo e/ou negativo) ou um HP 1100 MSD LC-MS com ionização electrospray e detecção quadripolo. Todas as partes são em 32 peso e as temperaturas estão em graus centígrados, excepto quando indicado em contrário. São utilizadas as seguintes abreviaturas: ch2ci2 diclorometano DIEA diisopropiletilamina DMAP- 4-(dimetilamino)piridina DMF- Dimetilformamida DMAC- N,N-dimetilacetamida EtOAc - acetato de etilo EtOH - etanol g - grama h - hora H2 hidrogénio H20 - água HC1 - ácido clorídrico HOAc, AcOH ácido acético IpOH - isopropanol MeOH - metanol mg - miligrama ml - mililitro Na2S04 — sulfato de sódio NaHCOs - bicarbonato de sódio Na2CC>3 - carbonato de sódio NaCl - cloreto de sódio Pd/C - paládio em carbono TA - temperatura ambiente Si02 - sílica 33 Esquema 22
redução h2h
W
N /*> 71a
Indolinas substituídas são preparadas tal como nos procedimentos descritos no esquema 22. Acetamidas substituídas 69 são preparadas a partir da acilação de halo-5-nitroanilinas 68 (em que LG é bromo ou cloro, de preferência cloro) com um agente de acilação tal como cloreto de acetilo ou anidrido acético, em química de acoplagem padrão, tal como com DIEA e DMAP a uma temperatura de cerca de TA, num solvente adequado tal como CH2CI2, DMF e/ou DMAC. A N- (2-metilprop-2-enil)acetamida 70 é preparada a partir da acetamida 69, tal como no tratamento de base, tal como NaH em DMF anidro e 3-halo-2-metilpropeno tal como 3-bromo-2-metilpropeno ou 3-cloro-2-metilpropeno, a uma temperatura entre cerca de 0 °C e TA e de preferência a cerca de TA, ou com CSCO3 a uma temperatura superior à TA, de preferência superior a 50 °C 34 e mais preferivelmente superior a cerca de 60 °C. A ciclização do N-(2-metilprop-2-enil)acetamida 70, tal como pela reacção de tipo Heck (tratamento com Pd(Oac)2 na presença de base, por exemplo cloreto de tetraetilamónio, formato de sódio e NaOAc) a uma temperatura superior a 50 °C e de preferência a cerca de 80 °C rende a (3,3-dimetil-2,3-di-hidro-indol-l-il)etanona protegida 71. A desprotecção, por exemplo com ácido forte tal como AcOH em HC1, a uma temperatura superior a cerca de 50°C e de preferência a cerca de 70 a 80°C rende o 3.3-diemtil-6-nitro-2,3-di-hidro-indol-l-il 72. Em alternativa, a di-hidro-6-nitro indolina protegida 71 pode ser reduzida, por exemplo com Fe ou com Pd/C 10% na presença de um excesso de NH4C02H ou com H2 na presença de um catalisador para formar a id-hidro-6-amino indolina protegida 71a.
Exemplo de referência 82
2-[(Piridin-4-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)- nicotinamida
Etapa A: Preparação de (2-cloro(3-piridil))-N-(3-trifluorometilfenil)carboxamida
Cloreto de 2-cloropiridina-3-carbonilo (18,02 g, 0,102 mmol) em CH2C12 (100 ml) foi adicionado gota a gota (por um funil de adição) a uma solução agitada de 3- 35 (trifluorometil)-anilina (15,00 g, 0,093 mmol) e DIEA (24,39 ml, 0,14 mol) em CH2CI2 (500 ml) a 0°C. A mistura foi gradualmente aquecida até à TA. A reacção continuou durante 18 h antes de se lavar por várias vezes com solução aquosa de NaHCC>3 saturada e salmoura respectivamente. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada. O óleo resultante foi purificado sobre gel de sílica com EtOAc/hexano (2:1) como eluente para deixar a amida sob a forma de um sólido branco (26,08 g). MS: (ES+) 301 (M + 1) + ; (ES-) : 299 (M - 1)-. Cale para Ci3H8C1F3N20: 300.03.
Etapa B: Preparação de cloridrato de N—[3— trifluorometilfenil fenil](2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}carboxamida A amida (10,0 g, 0,033 mol, etapa A) e 4-aminometilpiridina (10,81 g, 0,10 mol) foram combinados e aquecidos a 120°C durante 4 h. Depois de arrefecer à TA, o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado por várias vezes com solução aquosa de NaHC03 saturada e salmoura respectivamente. A camada orgânica foi seca sobre Na3S04 e evaporada. O óleo amarelo em bruto foi purificado sobre gel de sílica com EtOAc como eluente para deixar um óleo âmbar (10,9 g) . A base livre foi dissolvida em MeOH (20 ml) e tratada com uma solução etérea de HC1 (1,0 eq.). O solvente foi evaporado para deixar o sal sob a forma de um sólido branco. O sal HCl foi seco sob vácuo a 30°C durante 24 h. MS: (ES+) 373 (Μ + 1) + ; (ES-) : 371 (M - 1)-. Cale para Ci9Hi5F3N40 -372.12. 36
Exemplo 133
N-[3,3-dimetilindolin-6-il]{2-[(4-piridilmetil)amino](3- piridil)}carboxamida
Etapa A - preparação de l-acetil-6-amin-3,3-dimetilindolina l-acetil-3,3-dimetil-6-nitroindolina (250 mg) foi dissolvido em MeOH (20 ml), a mistura foi borbulhada com H2 durante 10 min. Foi adicionado Pd/C 10% (50 mg) e a mistura foi agitada sob H2 de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de Celite® e concentrada sob vácuo. O material em bruto foi purificado por meio de cromatografia relâmpago sobre gel de silica com 1:1 EtoAc:CH2Cl2 para render o composto em epígrafe sob a forma de material cristalino branco. MS: 205 (M+l). Cale para Ci2Hi6N20-204.27.
Etapa B - preparação de N-(l-acetil-3,3-dimetilindolin-6-il){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}carboxamida O composto em epígrafe foi preparado a partir de 1-acetil-6-amino-3,3-dimetilindolina (etapa A) pelo método descrito no exemplo de referência 82.
Etapa C - preparação de N-(3,3-dimetilindolin-6-il){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}carboxamida O composto em epígrafe foi preparado a partir de N-(l-acetil-3,3-dimetilindolin-6-il){2-[(4- 37 piridilmetil)amino](3-piridil)}carboxamida (etapa B) por meio do método de desacilação descrito no exemplo de referência 993. MS: 374 (M+l) . Cale para C22H23N5O-373.45.
Exemplo de referência 865
2-{[2-(l-lsopropil-azetidin-3-ilmetoxi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
Uma solução de 2-fluoro-N-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida (107 mg) e [2-(l-isopropil-azetidin-3-ilmetoxi)-piridin-4-il]-metilamina (89 mg) e NhHC03 (95 mg) foi dissolvido em IpOH (10 ml) e aquecido a 80°C durante 18 h. Depois de arrefecer à TA, a mistura foi diluída com EtOAc (50 ml) formando um precipitado que foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (20% (12 N NH3/MeOH/EtOAc) para se obter o produto sob a forma de um óleo amarelo claro. M+H 500.1; Cale 499.2. O composto seguinte (exemplo de referência 871) foi sintetizado segundo o método descrito anteriormente.
Exemplo de referência 871) N- (l-acetil-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-lH-indol-6-il)-2-({2-[2-(l-metil-piperidin-4-il)-etoxi]-piridin-4-ilmetil}-amino)-nicotinamida. M+H Cale 556. 38
Exemplo de referência 993
N-(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-lH-indol-6-il)-2-({2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etoxi]-piridin-4-ilmetil}-amino)- nicotinamida. N-(l-acetil-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-lH-indol-6-il) -2-({2-[2-(l-metil-piperidin-4-il)-etoxi]-piridin-4-ilmetil}-amino)-nicotinamida (300 mg), (exemplo de referência 871) foi dissolvido em HC1 conc. (20 ml) e EtOH (20 ml) e aquecido a 70°C durante 4 h. A mistura foi concentrada e o residuo foi diluído com NaHCCb sat. E CH2CI2. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para se obter o composto desejado. M+H 515. Cale para C30H38N6O2: 514.
As propriedades farmacológicas dos compostos da presente invenção podem ser confirmadas por uma série de ensaios farmacológicos in vitro. Os ensaios farmacológicos exemplificados apresentados em seguida têm sido executados com os compostos de acordo com a presente invenção e seus sais. Os compostos da presente invenção apresentavam inibição da quinase KDR a doses inferiores a 50 μΜ. 39 AVALIAÇÃO BIOLÓGICA HUVEC análise de proliferação Células endoteliais da veia umbilical humana foram adquiridas à Clonetics, Inc. Sob a forma de células criopreservadas, colhidas de um conjunto de dadores. Estas células, na passagem 1, são descongeladas e expandidas em meio completo EBM-2, até à passagem 2 ou 3. As células são tripsinizadas, lavadas em DMEM + SBF 10% + antibióticos e são centrifugadas a 1000 rpm durante 10 min. Antes da centrifugação das células, uma pequena quantidade é colhida para uma contagem de células. Após a centrifugação descarta-se o meio e as células são ressuspensas no volume apropriado de DMEM + SFB a 10% + antibióticos para se alcançar uma concentração de 3 x 105 células/ml. Outra contagem de células é realizada para se confirmar a concentração de células. As células são diluídas até 3xl04 células/ml em DMEM + SFB 10% + antibióticos e adiciona-se 100 μΐ de células a uma placa de 96 alvéolos. As células são incubadas a 37°C durante 22 h.
Antes de se completar o período de incubação, são preparadas diluições do composto. São preparadas diluições em série quíntuplas, cinco pontos, em DMSO a concentrações 400 vezes superiores às concentrações finais desejadas. 2,5 μΐ de cada diluição do composto são novamente diluídos num total de 1 ml de DMEM + SFB 10% + antibióticos (diluição 400 x) . Foi também preparado meio contendo 0,25% de DMSO para a amostra do composto de 0 μΜ. No momento 22 horas o meio é removido das células e 100 μΐ de cada diluição do composto é adicionado. As células são incubadas a 37°C durante 2 a 3 h. 40
Durante o período de pré-incubação do composto os factores de crescimento são diluídos até atingir a concentração apropriada. Soluções de DMEM + SFB 10% + antibióticos contendo tanto VEGF como bFGF nas concentrações seguintes: são preparadas 50, 10, 2, 0,4, 0,08 e 0 ng/ml. Para as células tratadas com composto, são preparadas soluções às concentrações finais de VEGF a 550 ng/ml ou de bFGF a 220 ng/ml para 50 ng/ml ou 20 ng/ml respectivamente, dado que 10 μΐ de cada será adicionado às células (110 μΐ, volume final). No momento apropriado depois da adição dos compostos são adicionados os factores de crescimento. VEGF é adicionado a um conjunto de placas enquanto que bFGF é adicionado a outro conjunto de placas. Para as curvas de controlo do factor de crescimento, o meio dos alvéolos B4 a G6 das placas 1 e 2 são substituídos por um meio contendo VEGF ou bFGF nas várias concentrações (50 a 0 ng/ml) . As células são incubadas a 37°C durante mais 72 h.
Ao completar-se o período de incubação de 72 h o meio é removido e as células são lavadas por duas vezes com PBS. Depois da segunda lavagem com PBS, bate-se gentilmente nas placas para remover o PBS em excesso e as células são colocadas a -70°C durante pelo menos 30 min. As células são deixadas descongelar e analisadas utilizando o pigmento fluorescente CyQuant (Molecular Probes C-7026) segundo as recomendações do fabricante. As placas são lidas numa estação de trabalho Victor/Wallac 1420 a 485 nm/530 nm (excitação/emissão). Os dados em bruto são recolhidos e analisados com uma equação fit de 4 parâmetros em XLFit. Os valores IC50 são então determinados. O exemplo 133 inibiu a proliferação de HUVEC estimulada por VEGF a um nível inferior a 50 nm. 41
Modelo de Angiogénese
Para determinar os efeitos dos presentes compostos na angiogénese in vivo são testados compostos selectivos no modelo da microbolsa da neovascularização da córnea de rato ou a análise da angiogénese de Passaniti, Lab. Invest., 67, 519-28 (1992) .
Modelo da microbolsa de neovascularização da córnea de rato Aspectos em Vida: ratos Sprague fêmeas, pesando aproximadamente 250 g foram aleatoriamente seleccionados em um de cinco grupos de tratamento. O pré-tratamento com o veiculo ou composto foi administrado por via oral 24 h antes da cirurgia e continuado uma vez por dia durante sete dias adicionais. No dia da cirurgia, os ratos foram anestesiados temporariamente numa câmara de gás com isofluorano (débito 2,5 litros/min de oxigénio + 5% de isofluorano) . Um ortoscópio foi então colocado na boca do animal para visualizar as cordas vocais. Fez-se avançar um arame com ponta romba entre as cordas vocais e utilizado como guia para a colocação de um tubo de teflon endotraqueal (Small Parts Inc. TFE-standard Wall R-SWTT-18) . Um ventilador controlado por volume (Harvard Apparatus, Inc. Model 683) foi ligado ao tubo endotraqueal para debitar uma mistura de oxigénio e 3% de isofluorano. Ao atingir uma anestesia profunda os bigodes foram cortados curtos e as áreas dos olhos e olhos foram lavadas gentilmente com Betadine e enxaguados com soro fisiológico estéril. As córneas foram irrigadas com uma ou duas gotas de solução anestésica tópica oftálmica de Proparacaina HC1 (0,5%) (Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL). O rato foi então posicionado sob o microscópio de dissecação e a 42 superfície da córnea foi colocada sob o foco. Foi feita uma incisão vertical foi feita na linha média da córnea, utilizando um bisturi de lâmina de diamante. Foi criada uma bolsa utilizando tesouras finas para separar as camadas de tecido conjuntivo do estroma, abrindo caminho na direcção do limbo do olho. A distância entre o ápex da bolsa e o limbo foi aproximadamente de 1,5 mm. Depois de se fazer a bolsa foi inserido o filtro de disco de nitrocelulose embebido (Gelman Sciences, Ann Arbor MI.) foi inserido sob a bolsa. Este procedimento cirúrgico foi realizado em ambos os olhos. Foram colocados discos embebidos em rHu-bFGF no olho direito e os discos embebidos em rHu-VEGF foram colocados no olho esquerdo. Os discos embebidos em veículo foram colocados em ambos os olhos. 0 disco foi empurrado para a posição à distância desejada dos vasos límbicos. Foi aplicado unguento antibiótico oftálmico no olho para impedir a secagem e infecção. Passados sete dias os ratos foram eutanaziados por meio de asfixia com C02 e os olhos foram enucleados. 0 hemisfério da retina do olho foi enquadrado para facilitar a fixação e o olho foi colocado em formalina de um dia para o outro.
Aspectos Pos Mortem: Passadas vinte e quatro horas em fixação, a região da córnea de interesse foi dissecada a partir do olho utilizando pinças finas e uma lâmina. 0 hemisfério da retina foi aparado e a lente extraída e rejeitada. A cúpula da córnea foi bissectada e a córnea supérflua foi aparada. A íris, conjuntiva e glândulas do limbo associadas foram então cuidadosamente fragmentas. Os cortes finais foram feitos de forma a gerar-se um quadrado de 3x3 mm contendo o disco, o limbo e toda a zona de neovascularização. 43
Registo de imagem grosseiro: Os espécimes da córnea foram registados por fotografia digital utilizando uma câmara Sony CatsEye DKC5000 (A.G. Heinz, Irvine CA) montada num microscópio estéreo Nikon SMZ-U (A.G. Heinz). As córneas foram submergidas em água destilada e fotografadas via trans-iluminação com aproximadamente 5,0 de diâmetros de aumento.
Análise de imagem: Pontos terminais numéricos foram gerados com micrográficos digitais recolhidos a partir da totalidade do monte da córnea depois de aparada e foram utilizados para análise de imagem no sistema de análise de imagem Metamorph (Universal Imaging Corporation, West Chester PA). Foram recolhidas três medições: distância de colocação do disco a partir do limbo, número de vasos que intersectam uma linha perpendicular de 2,0 mm no ponto médio da distância de colocação do disco e área de vasos sanguíneos em percentagem da difusão determinada por limiarização.
Formulações gerais: 0,1% de BSA em veículo PBS: 0,025 g de BSA foi adicionado a 25,0 ml de soro fisiológico com tampão fosfato estéril lx, agitado gentilmente até estar completamente dissolvido e filtrado a 0,2 pm. Amostras individuais de 1,0 ml foram divididas em aliquotas em 25 frascos descartáveis e guardadas a -20°C até À utilização. Para os discos rHu-bFGF, deixou-se descongelar um frasco desta solução de BSA a 0,1% à temperatura ambiente. Depois de descongelar adicionou-se 10 μΐ de uma solução de caldo 100 mM de DTT foi adicionada ao frasco de 1 ml de BSA para se obter a concentração final de 1 mM de DTT em 0,11 de BSA.
Diluições rHu-VEGF: 44
Antes da cirurgia de implante do disco, 23,8 μΐ do veiculo de BSA 0,1% anterior foi adicionado ao frasco de 10 pg de rHu-VEGF liofilizado, rendendo uma concentração final de 10 μΜ. rHu-bFGF: Concentração do caldo de 180 ng/μΐ: R&D rHu- bFGF: Adicionou-se 139 μΐ do veiculo apropriado anterior ao frasco de 25 pg de liofilizado. 13,3 μΐ do frasco de caldo (180 ng/μΐ) e adicionou-se 26,6 μΐ do veiculo para se obter uma concentração final de 3,75 μΜ.
Preparação do disco de nitro-celulose: A ponta de uma agulha de calibre 20 foi cortada com forma quadrada e biselada com papel de esmeril para criar uma cunha. A ponta foi então utilizada para cortar discos de =0,5 ^ de diâmetro de uma folha de papel de filtro de nitrocelulose (Gelman Sciences). Os discos preparados foram então colocados em tubos microfuga Eppendorf contendo soluções de 0,1% BSA em veiculo PBS, 10 μΜ de rHu-VEGF (R&D Systems, Minneapolia, MN), ou 3,75 μΜ rHu-bFGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) e deixados embeber durante 45 a 60 min antes da utilização. Cada disco de filtro de nitrocelulose absorve aproximadamente 0,1 μΐ de solução.
No ensaio da microbolsa em rato, os compostos da presente invenção irão inibir a angiogénese a uma dose inferior a 50 mg/kg/dia.
Modelo do tumor Células A431 (ATCC) são expandidas em cultura, colhidas e injectadas subcutaneamente em ratinhos nus fêmeas com 5 a 8 45 semanas de idade (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=5 a 15) . Subsequente administração do composto por sonda oral (10 a 200 mkp/dose) tem inicio em qualquer momento desde o dia 0 ao dia 29 depois da exposição às células de tumor e geralmente continua tanto uma como duas vezes ao dia durante a duração da experiência. A progressão do crescimento do tumor é seguida por medições com compasso de calibre em três dimensões e registada em função do tempo. A análise estatística inicial é feita por meio da análise da variância de medições repetidas (RMANOVA) , seguida de teste comparações múltiplas post hoc de Scheffé. Só veículo (Ora-Plus, pH 2,0) é o controlo negativo. Os compostos da presente invenção são activos a doses inferiores a 150 mpk.
Modelo da artrite adjuvante em rato: O modelo da artrite adjuvante de rato (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)) é utilizado para testar a actividade anti-artrítica dos compostos da fórmula I ou seus sais. A artrite adjuvante pode ser tratada com dois programas de dosagem diferentes: Tanto (i) momento inicial de imunização com adjuvante (dosagem profilática); como desde o dia 15 quando a resposta artrítica está já estabelecida (dosagem terapêutica) . De preferência, é utilizado um programa de dosagem terapêutica.
Teste da analgesia induzida por carragenina em rato O teste da analgesia de carragenina em rato foi realizado com materiais, reagentes e procedimentos essencialmente tal como é descrito por Hargreaves, et al., (Pain, 32, 77 (1988)). Foram tratados ratos Sprague-Dawley machos, tal como anteriormente descrito, para o teste do edema na 46 almofada da pata induzido por carragenina. Três horas depois da injecção de carragenina os ratos foram colocados num contentor de plexiglas especial com um chão transparente, tendo uma lâmpada de alta intensidade como fonte de calor irradiante, posicionável sob o chão. Após um período inicia de vinte minutos, deu-se início à estimulação térmica tanto na pata injectada como na pata na posição oposta não injectada. Uma célula fotoeléctrica desligava a lâmpada e o temporizador quando a luz era interrompida pela retirada da pata. 0 tempo até o rato retirar a pata foi então medido. A latência da retirada em segundos foi determinada para os grupos de controlo e tratado com o medicamento e a inibição em percentagem foi determinada a retirada da pata hiperalgésica.
Formulações É também abrangido pela presente invenção uma classe de composições farmacêuticas que incluem os compostos activos da reivindicação 1 associados a um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos e/ou diluentes e/ou adjuvantes (designados colectivamente como materiais "veículo") e, se assim se desejar, outros ingredientes activos. Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, de preferência sob a forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa via e numa dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos e composições da presente invenção podem, por exemplo, ser administrados por via oral, mucosa, tópica, rectal, pulmonar tal como por meio de vaporizador para inalação ou via parentérica, subcutânea, intramuscular, intra-esternal e técnicas de perfusão em formulações de 47 unidade de dosagem contendo suportes, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais.
Os compostos farmaceuticamente activos da presente invenção podem ser processados de acordo com métodos convencionais de farmácia para produzir agentes medicinais para administração a pacientes, incluindo seres humanos e outros mamíferos.
Para administração oral a composição farmacêutica pode encontrar-se sob a forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é feita preferencialmente, sob a forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente activo. Constituem exemplos dessas unidades de dosagem os comprimidos ou cápsulas. Por exemplo, estes podem conter uma quantidade de ingrediente activo entre cerca de 1 e 2.000 mg, de preferência desde cerca de 1 a 500 mg ou 5 a 1.000 mg. Uma dose diária adequada para um ser humano ou outro mamífero pode variar bastante conforme o estado do paciente e outros factores, mas, uma vez mais, pode ser determinado utilizando métodos rotineiros. A quantidade de compostos que são administrados e o regime de dosagem para o tratamento de um estado patológico com os compostos e/ou composições da presente invenção depende de uma variedade de factores, incluindo a idade, peso, sexo e estado médico do sujeito, o tipo de doença, a gravidade da doença, a via e frequência de administração e a composto em particular empregue. Assim, o regime de dosagem pode variar bastante mas pode ser determinado de forma rotineira com métodos padrão. Uma dose diária de cerca de 0,01 a 500 mg/kg, de preferência entre cerca de 0,1 e cerca de 50 48 mg/kg e mais preferivelmente cerca de 0,1 e cerca de 20 mg/kg de peso corporal poderá ser apropriada. Esta dose diária pode ser administrada em uma a quatro doses por dia.
Para fins terapêuticos, os compostos activos da presente invenção são normalmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Se administrados per os, os compostos podem ser misturados com lactose, sucrose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, alquil ésteres de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, sais de sódio e de cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma de acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e/ou álcool polivinilico e depois prensados ou encapsulados para uma administração conveniente. Estas cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de libertação controlada tal como pode ser proporcionado numa dispersão de composto activo em hidroxipropilmetil celulose.
No caso da psoriase e outros problemas de pele, poderá ser preferível aplicar uma preparação tópica de compostos da presente invenção na área afectada duas a quatro vezes por dia.
As formulações adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semi-líquidas adequadas para a penetração através da pele (p.ex. linimentos, loções, unguentos, cremes ou pastas) e gotas adequadas à administração no olho, ouvido ou nariz. Uma dose tópica adequada de ingrediente activo de um composto da presente invenção é de 0,1 mg a 150 mg administrados uma a quatro, de preferência uma a duas vezes ao dia. Para administração 49 tópica, o ingrediente activo pode incluir entre 0,001% a 10% p/p, p.ex. desde 1% a 2% em peso da formulação, apesar de poder incluir tanto quanto 10% em peso, mas de preferência não mais de 5% p/p e mais preferivelmente a partir de 0,1% a 1% da formulação.
Quando formulados num unguento, os ingredientes activos podem ser empregues com uma base de unguento parafínico ou miscivel em água. Em alternativa, os ingredientes activos podem ser formulados num creme com uma base de creme óleo em água. Se assim se desejar, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo pelo menos 30% p/p de um álcool poli-hídrico tal como propilenoglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenoglicol e misturas destes. É desejável que a formulação tópica inclua um composto que intensifique a absorção ou penetração do ingrediente activo através da pele ou outras áreas afectadas. Exemplos destes intensificadores de penetração dérmicos incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados por um dispositivo transdérmico. De preferência, a administração transdérmica será conseguida com um adesivo tanto do tipo reservatório como de membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida. Em qualquer um dos casos, o agente activo é libertado de forma continua a partir do reservatório ou microcápsulas através da membrana para dentro do adesivo permeável ao agente activo que está em contacto com a pele ou mucosa do receptor. Se o agente activo é absorvido através da pele, um fluxo controlado e pré determinado do agente activo é administrado ao receptor. No caso de microcápsulas, o agente encapsulante pode também funcionar como membrana. 50 A fase oleosa das emulsões da presente invenção pode ser constituída a partir de ingredientes conhecido de uma forma conhecida. Enquanto que a fase pode incluir apenas um emulsionante, pode incluir uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com uma gordura e um óleo. De preferência, um emulsionante hidrófilo é incluído em conjunto com um emulsionante lipófilo que actua como estabilizante. Prefere-se também incluir tanto um óleo como uma gordura. Em conjunto, o emulsionante(s) com ou sem estabilizante (s) constituem a chamada cera emulsionante e a cera em conjunto com o óleo e a gordura constitui a chamada base de unguento emulsionante, que forma a fase dispersa oleosa das formulações em creme. Os emulsionantes e estabilizantes da emulsão adequados para a utilização na formulação da presente invenção incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sódio, diestearato de glicerilo isolado ou com uma cera ou outros materiais bem conhecidos na técnica. A escolha dos óleos ou gorduras adequados para a formulação baseia-se no atingir das propriedades cosméticas desejadas uma vez que a solubilidade do composto activo na maioria dos óleos que provavelmente se irá utilizar em formulações de emulsões farmacêuticas é muito baixa. Assim, o creme deveria ser preferivelmente um produto não gorduroso, que não mancha e que é lavável com uma consistência adequada para evitar fugas dos tubos ou outros recipientes. Podem ser utilizados ésteres alquílicos monobásicos ou dibásicos, de cadeia linear ou ramificada, tais como o diisoadipato, estearato de isocetilo, propilenoglicol, diéster de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, 51 palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada. Estes podem ser utilizados isoladamente ou em combinação conforme as propriedades necessárias. Em alternativa, podem ser utilizados lipidos de elevado ponto de fusão, tais como parafina branca macia e/ou parafina liquida ou outros óleos minerais.
As formulações adequadas para administração tópica no olho incluem também gotas oftálmicas em que os ingrediente activos são dissolvidos ou suspensos em veículos adequados, em especial um solvente aquoso para os ingredientes activos. Os ingredientes activos encontram-se preferencialmente nestas formulações numa concentração de 0,5 a 20%, de modo vantajoso 0,5 a 10% e particularmente cerca de 1,5% p/p.
As formulações para administração por via parentérica podem encontrar-se sob a forma de soluções ou suspensões para injecção estéreis isotónicas aquosas ou não aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou granulados estéreis com um ou mais do veículos ou diluentes mencionados para utilização nas formulações para administração por via oral ou utilizando outros agentes dispersantes ou humectantes adequados e agentes de suspensão. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietilenoglicol, propilenoglicol, etanol, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, cloreto de sódio, goma de tragacanta e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos em farmácia. O ingrediente activo pode também ser administrado por meio de injecção como uma composição com veículos adequados incluindo soro 52 fisiológico, dextrose ou água ou com ciclodextrina (isto é Captisol), solubilização com co-solvente (isto é propilenoglicol) ou solubilização micelar (isto é Tween 80) . A preparação injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável, não tóxico, por exemplo uma solução de 1,3-butanediol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues encontram-se a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Para além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim pode ser empregue qualquer óleo fixo suave, incluindo monoglicéridos ou diglicéridos sintéticos. Para além disso, os ácidos gordos tais como o ácido oleico podem ser utilizados na preparação de injectáveis.
Para administração por via pulmonar, a composição farmacêutica pode ser administrada sob a forma de um aerossol ou com um inalador incluindo aerossol de pó seco. Os supositórios para administração por via rectal do medicamento podem ser preparados por meio da mistura do medicamento com um excipiente adequado, não irritante, tal como manteiga de cacau e polietilenoglicóis que são sólidos às temperaturas vulgares mas líquidos à temperatura do recto e por conseguinte irá derreter no recto e libertar o medicamento.
As composições farmacêuticas podem ser sujeitas a operações farmacêuticas convencionais, tais como esterilização e/ou podem conter adjuvantes convencionais, tais como conservantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, 53 tampões, etc. Comprimidos e pílulas podem também ser preparados com revestimentos entéricos. Estas composições podem também incluir adjuvantes, tais como agentes molhantes, adoçantes, aromatizantes e odorantes.
Lisboa, 7 de Maio de 2007.

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto N - ( 3,3-dimetilindolin-6-il){2-[(4-piridilmetil)amino]( 3 -piridil ) }carboxamida, representado pela seguinte fórmula:
2. Sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de acordo com a reivindicação 1.
3. Sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 2, que são seleccionados de entre cloridrato, fosfato e edisilato.
4. Sal fosfato do composto da reivindicação 1.
5. Composição farmacêutica incluindo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto tal como na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável tal como em qualquer uma das reivindicações 2 a 4.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, incluindo ainda um composto seleccionado de entre agentes de tipo antibiótico, agentes de alquilação, agentes antimetabólicos, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes de tipo interferão e agentes vários. 2
7. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 6 para a preparação de um medicamento para o tratamento do cancro.
8. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 6 para a preparação de um medicamento para o tratamento doenças relacionadas com a angiogénese.
9. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 6 para a preparação de um medicamento para o tratamento da neoplasia.
10. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 6 para a preparação de um medicamento para o tratamento doenças relacionadas com KDR.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma 3 das reivindicações 2 a 4, para utilização num método de tratamento terapêutico para o corpo humano ou animal. Lisboa, 7 de Maio de 2007.
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