ES2337062T3

ES2337062T3 - Derivados de 2,3-dihidro-1h-isoindol-1-ona substituidos y tecnicas de uso.

Info

Publication number: ES2337062T3
Application number: ES04782152T
Authority: ES
Inventors: Christopher Tegley; Jeffrey A. Adams; Benny C. Askew, Jr.; Michael Croghan; Daniel Elbaum; Julie Germain; Gregory J. Habgood; Scott Harried; Aiwen Li; Nobuko Nishimura; Rana Bogazici University NOMAK; Andrew Tasker; Kevin Yang
Original assignee: Amgen Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 2003-08-25
Filing date: 2004-08-25
Publication date: 2010-04-20
Anticipated expiration: 2024-08-25
Also published as: EP1664027B1; ATE453636T1; EP1664027A1; JP2007503450A; MXPA06001923A; US7320992B2; US20050054670A1; CA2534570A1; DE602004024900D1; WO2005021532A1; AU2004269000A1

Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** donde X es CH o N; donde Y se selecciona entre alquilenilo C1-C3, alquenilenilo C2-C3, y NR4; donde Z es C=O o CHR5; donde R se selecciona entre a) arilo de 6-10 miembros sustituido o no sustituido, b) heterociclilo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido, c) heterociclilo fusionado de 9-14 miembros sustituido o no sustituido, d) arilalquilo C1-C2 sustituido o no sustituido, e) heterociclilalquilo C1-C2 sustituido o no sustituido, y donde R sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -C(O)R3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C1-C6, aralquilo C1-C6, oxo, alcoxi C1-C6, amino y alquil(C1-C6)amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C1-C6)amino, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más R2; donde R1 se selecciona entre a) arilo de 6-10 miembros, b) heterociclilo de 5-6 miembros, c) heterociclilo fusionado de 9-14 miembros, d) cicloalquilo, e) cicloalquenilo, f) alquilo C1-C6, y g) alquenilo C2-C6, no sustituidos o sustituidos, donde R1 sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OR3, -SR3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -C(O)R3, -NR3R3, -OC(O)R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, -NR3C(O)NR3R3, cicloalquilo, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C1-C6, aralquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino y alquil(C1-C6)amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C1-C6)amino, ciano, aminoalquilcarbonilamino, alquilaminoalquil-carbonilamino, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxi-alcoxi, nitro, y alquilo C1-C6 sustituido con uno o más R2; donde R2 se selecciona entre H, halo, -OR3, amino, alquil(C1-C3)amino, dialquil(C1-C3)amino, alquilo C1-C3, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C1-C6)amino, fenilalquilo C1-C3 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C1-C6)amino, heterociclilo de 4-6 miembros, y heterociclilalquilo C1-C3 de 4-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C1-C6, aralquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino y alquil(C1-C6)amino; donde R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C1-C6)amino, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C1-C6, aralquilo C1-C6, oxo, alcoxi C1-C6, amino y alquil(C1-C6)amino, cicloalquilo C3-C6, fenilalquilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C1-C6)amino, heterociclilalquilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C1-C6, aralquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino y alquil(C1-C6)amino, cicloalquilalquilo C3-C6 y haloalquilo C1-C6; donde R4 se selecciona independientemente entre H, y alquilo C1-C6; donde R5 se selecciona independientemente entre H, -OR3, y alquilo C1-C6; y donde R6 se selecciona entre H, halo, -OR3, -SR3, -CO2R3, -SOR3, -C(O)NR3R3, -C(O)R3, -NR3R3, -SO2R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, -NR3C(O)NR3R3, cicloalquilo, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C1-C6, aralquilo C1-C6, oxo, alcoxi C1-C6, amino y alquil(C1-C6)amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C1-C6)amino, ciano, nitro, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más R2, alquenilo C2-C6 sustituido con uno o más R2 y alquinilo C2-C6 sustituido con uno o más R2; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de 2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona substituidos y técnicas de uso.

Esta invención se localiza en el campo de los agentes farmacéuticos y específicamente se refiere a compuestos, composiciones, usos y usos médicos para tratar trastornos relacionados con el cáncer y la angiogénesis.

Las proteína cinasas representan una gran familia de proteínas que juegan un papel fundamental en la regulación de una gran variedad de procedimientos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluye abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, c-fms', CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70. La inhibición de tales cinasas se convertido en una diana terapéutica importante.

Algunas enfermedades son conocidas por estar asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo neovascularización ocular, tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedades inflamatorias, tales como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide), o otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o post-trasplante, endometriosis, y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como las leucemias).

En el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes, tanto durante el desarrollo embrionario como durante el crecimiento normal, y en un gran número de anomalías y enfermedades patológicas, subyace el factor angiogénico conocido como Factor de Crecimiento Endotelial Vascular del Inglés "Vascular Endothelial Growth Factor" (VEGF; originalmente denominado Factor de Permeabilidad Vascular del Inglés "Vascular Permeabilidad Factor", VPF), junto con sus receptores celulares (véase G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996)).

El VEGF es una glicoproteína de 46 kDa unida a disulfuro, dimérica relacionada con el Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (del Inglés "Platelet-Derived Growth Factor") (PDGF); es producido por líneas celulares normales y líneas celulares tumorales; es un mitógeno específico de células endoteliales; muestra actividad angiogénica en sistemas de ensayo in vivo (p. ej. córnea de conejo); es quimiotáctico para las células endoteliales y los monocitos; e induce los activadores del plasminógeno en las células endoteliales, que están implicados en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de los capilares. Se conocen varias isoformas de VEGF, que muestran una actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de unión a la heparina. Además, hay otros miembros de la familia VEGF, tales como el Factor de Crecimiento Placentario (del Inglés "Placenta Growth Factor") (P1GF) y el VEGF-C.

Los receptores de VEGF (VEGFR) son tirosina cinasas receptoras transmembranosas. Están caracterizados por un dominio extracelular con siete dominios de tipo inmunoglobulina y un dominio tirosina cinasa intracelular. Se conocen varios tipos de receptor de VEGF, p. ej. VEGFR-1 (también conocido como flt-1), VEGFR-2 (también conocido como KDR), y VEGFR-3.

Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y de sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por células tumorales estimula el crecimiento de los capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio tumoral de manera paracrina y a través de la mejora del aporte de sangre, acelera el crecimiento tumoral. El aumento de la expresión de VEGF podría explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. La evidencia directa del papel del VEGF como factor de la angiogénesis tumoral in vivo se muestra en estudios en los que se inhibió la expresión de VEGF o la actividad de VEGF. Esto se logró con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes de VEGFR-2 dominantes negativos que inhibían la transducción de la señal, y con técnicas de ARN de VEGF antisentido. Todos los enfoques condujeron a una reducción del crecimiento de las líneas celulares de glioma o de otras líneas celulares tumorales in vivo como resultado de la inhibición de la angiogénesis tumoral.

La angiogénesis es considerada un prerrequisito absoluto para tumores que crecen por encima de un diámetro de aproximadamente 1-2 mm; por encima de este límite, el oxígeno y los nutrientes pueden ser aportados a las células tumorales mediante difusión. Cada tumor, independientemente de su origen y su causa, es por tanto dependiente de la angiogénesis para su crecimiento después de haya alcanzado cierto tamaño.

Tres mecanismos principales juegan un importante papel en la actividad de los inhibidores de la angiogénesis contra los tumores: 1) Inhibición del crecimiento de los vasos, especialmente capilares, en tumores en reposo avasculares, con el resultado de que no hay crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se alcanza entre muerte y proliferación celular; 2) Prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y 3) Inhibición de la proliferación celular endotelial, evitando de este modo el efecto estimulador del crecimiento paracrino ejercido sobre el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente forran los vasos. Véase R. Connell y J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001).

Los VEGF son únicos puesto que son factores de crecimiento angiogénico exclusivos conocidos por contribuir a la hiperpermeabilidad vascular y la formación de edema. Por supuesto, la hiperpermeabilidad vascular y el edema que están asociados con la expresión o la administración de muchos otros factores de crecimiento parece que están mediados por la producción de VEGF.

Las citoquinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia da como resultado una notable regulación al alza del VEGF en numerosos tejidos, por tanto las situaciones que implican infarto, oclusión, isquemia, anemia, o deterioro circulatorio invocan típicamente respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, el edema asociado, la alteración del intercambio transendotelial y la extravasación macromolecular, que con frecuencia está acompañada de diapédesis, pueden dar como resultado un depósito de matriz excesivo, proliferación estromática aberrante, fibrosis, etc. Por tanto, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente a trastornos con estas características etiológicas. Como tales, los reguladores de la angiogénesis se han convertido en una importante diana terapéutica.

En el documento WO 9854170 se describen 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas y 1-oxoisolindonas sustituidas. En el documento WO 98/25899 se describen N-(imidobenzoil)fenilalanials. En el documento WO 90/05722 se describe la preparación de N-fenilftalimidas.

Los compuestos de la presente invención no han sido descritos como inhibidores de la angiogénesis por ejemplo para el tratamiento de cáncer.

Descripción de la invención

Una clase de compuestos útiles para tratar el cáncer y la angiogénesis se define mediante la fórmula I

1

donde X es CH o N;

donde Y se selecciona entre alquilenilo C_{1}-C_{3}, alquenilenilo C_{2}-C_{3}, y NR^{4};

donde Z es C=O o CHR^{5};

donde R se selecciona entre

a): arilo de 6-10 miembros sustituido o no sustituido,

b): heterociclilo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido,

c): heterociclilo fusionado de 9-14 miembros sustituido o no sustituido,

d): arilalquilo C_{1}-C_{2} sustituido o no sustituido,

e): heterociclilalquilo C_{1}-C_{2} sustituido o no sustituido, y

: donde R sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -SO_{2}R^{2}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2};

donde R^{1} se selecciona entre

a): arilo de 6-10 miembros,

b): heterociclilo de 5-6 miembros,

c): heterociclilo fusionado de 9-14 miembros,

d): cicloalquilo,

e): cicloalquenilo,

f): alquilo C_{1}-C_{6}, y

g): alquenilo C_{2}-C_{6},

no sustituidos o sustituidos,

donde R^{1} sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, -NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, ciano, aminoalquilcarbonilamino, alquilaminoalquil-carbonilamino, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxi-alcoxi, nitro, y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2};

donde R^{2} se selecciona entre H, halo, -OR^{3}, amino, alquil(C_{1}-C_{3})amino, dialquil(C_{1}-C_{3})amino, alquilo C_{1}-C_{3}, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, fenilalquilo C_{1}-C_{3} sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, heterociclilo de 4-6 miembros, y heterociclilalquilo C_{1}-C_{3} de 4-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino;

donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilalquilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, heterociclilalquilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{6} y haloalquilo C_{1}-C_{6};

donde R^{4} se selecciona independientemente entre H, y alquilo C_{1}-C_{6};

donde R^{5} se selecciona independientemente entre H, -OR^{3}, y alquilo C_{1}-C_{6}; y

donde R^{6} se selecciona entre H, halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3}, -SOR^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, -SO_{2}R^{3},
-SO_{2}NR^{3}R^{3}, -R^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, -NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2}, alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2} y alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2};

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

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Las realizaciones preferidas se muestran en las sub-reivindicaciones.

Una familia de compuestos específicos de particular interés dentro de la fórmula I consiste en los siguientes compuestos y sus derivados farmacéuticamente aceptables:

2-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-7-((4-piridinilmetil) amino)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;

7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-2-[3-(tetrahidro-furano-3-iloxi)-5-trifluorometil-fenil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetil-7-{1-oxo-7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico;

2-(4-terc-butil-fenil)-7-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-amino] 2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-sec-butil-fenil)-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-sec-butil-fenil)-7-(4-fluoro-bencilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-sec-butil-fenil)-7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-sec-butil-fenil)-7-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-fenoxi-fenil)-7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-fenoxi-fenil)-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-[4,4-dimetil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(3-terc-butil-fenil)-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-7-[(piridin-4ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-fenetil-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(2-p-tolil-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-7-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-7-etilamino-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetil-7-{1-oxo-7-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amino]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico;

2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-7-[1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(3-metoxi-bencil)-7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(-3-metoxi-bencil)-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-[3-(tetrahidro-furano-2ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-7-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-(4-fluoro-bencilamino)-2-[3-(tetrahidro-furano-3-iloxi)-5-trifluorometil-fenil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2-[3-(tetrahidro-furano-3-iloxi)-5-triflurometil-fenil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(2,3-dihidro-benzofurano-5ilmetil)-amino]-2-[3-(tetrahidro-furano-2-ilmetoxi)-5-triflurometil-fenil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-(4-fluoro-bencilamino)-2-[3-(tetrahidro-furano-2-ilmetoxi)-5-triflurometil-fenil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2-[3-(tetrahidro-furano-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(4-trifluorometoxifenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-7-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-2-(4-trifluorometoxifenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(3-trifluorometoxifenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(quinolin-4-ilmetil)-amino]-2-(4-triflurometoxifenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-fenil-tiazol-2-il)-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

N-(2-terc-butil-5-{1-oxo-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-fenil)-2-piperidin-1-il-acetamida;

N-(2-terc-butil-5-{1-oxo-7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-fenil)-2-piperidin-1-il-acetamida;

N-(2-terc-butil-5-{1-oxo-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-fenil)-2-morfolin-4-il-acetamida;

N-(2-terc-butil-5-{1-oxo-7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-fenil)-2-morfolin-il-acetamida;

7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2-m-tolil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(3-cloro-fenil)-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2-p-tolil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(3-trifluorometil-bencil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-pentafluoroetil-fenil)-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

N-(2-terc-butil-5-{1-oxo-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-fenil)-2-dimetilamino-acetamida;

éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetil-7-{7-[([1,8]naftiridin-4-ilmetilen)-amino]-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico;

2-(4-terc-butil-fenil)-7-[(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-t-butilfenil)-7-(2-piridin-4-il-vinil)-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-7-(2-piridin-2-il-vinil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-t-butil-fenil)-7-(2-piridin-4-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-t-butil-fenil)-7-(piridin-4-ilmetoxi)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

(S)-2-(4-t-butil-fenil)-7-(1-piridin-4-il-etoxi)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

(R)-2-(4-t-butil-fenil)-7-(1-piridin-4-il-etoxi)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-t-butil-fenil)-7-[(2-metilamino-pirimidin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-t-butil-fenil)-7-(piridin-3-ilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-t-butil-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-t-butil-fenil)-7-(quinolin-5-ilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-t-butil-fenil)-7-(quinolin-6-ilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-t-butil-fenil)-7-(2-piridin-3-il-etilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

(S)-2-(4-t-butil-fenil)-7-(1-piridin-4-il-etilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

(R)-2-(4-t-butil-fenil)-7-(1-piridin-4-il-etilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-1-hidroxi-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona;

2-(4-terc-Butil-fenil)-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona;

2-(4-terc-Butil-fenil)-4-[(2-metilamino-pirimidin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-4-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona;

4-[(2-amino-piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(4-terc-butil-fenil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-4-(4-fluoro-bencilamino)-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-3-metil-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-3-hidroxi-3-metil-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-(piridin-4-ilamino)-2-[3-(tetrahidro-furano-3-iloxi)-5-trifluorometil-fenil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-bifenil-4-il-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona;

2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona;

2-4-terc-butil-fenil)-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-indazol-3-ona; y

2-(4-terc-butil-fenil)-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-isoindolo-1,3-diona.

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Indicaciones

Los compuestos de la presente invención podrían ser útiles para, pero no limitados a, la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis. Los compuestos de la invención tienen actividad inhibidora de cinasa, tal como actividad inhibidora de VEGFR/KDR. Los compuestos de la invención son útiles en terapia como agentes antineoplasia o para minimizar los efectos nocivos del VEGF.

Los compuestos de la invención podrían ser útiles para el tratamiento de la neoplasia incluyendo el cáncer y la metástasis, incluyendo, pero no limitados a: carcinomas tales como cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata, y piel (incluyendo carcinoma de células escuamosas); tumores hematopotéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células vellosas y linfoma de Burkett); tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimático (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, p. ej. de tejido blando y hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratocantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi).

Preferiblemente, los compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasias seleccionadas entre cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama.

Los compuestos también serían útiles para el tratamiento de afecciones oftalmológicas tales como rechazo del injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retiniana incluyendo neovascularización siguiente a lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia retiniana; hemorragia vítrea; enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica; afecciones patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, incluyendo hemaginomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis. Los compuestos son también útiles para el tratamiento del edema, y afecciones con hiperpermeabilidad vascular.

Los compuestos de la invención son útiles en la terapia de enfermedades proliferativas. Estos compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de una enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tales como diferentes enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente poliartritis crónica incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil o artropatía psoriásica; síndrome paraneoplásico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumores, efusiones turbias, colagenosis, tales como Lupus eritematoso generalizado, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia generalizada o colagenosis mixta; artritis postinfecciosa (en la que no se pueden encontrar organismos patógenos vivos en o dentro de la parte afectada del organismo), espondilartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis, o artrosis; o cualquiera de sus combinaciones adicionales. Como ejemplo de un trastorno relacionado con la inflamación está (a) la inflamación sinovial, por ejemplo, sinovitis, incluyendo cualquiera de las formas particulares de sinovitis, en concreto sinovitis de la bursa y sinovitis purulenta, en tanto no sea inducida por cristales. Semejante inflamación sinovial puede por ejemplo, ser consecuencia de o estar asociada a enfermedad, p. ej. artritis, p. ej. osteoartritis, artritis reumatoide o artritis deformans. La presente invención es aplicable adicionalmente al tratamiento generalizado de la inflamación, p. ej. enfermedades o afecciones inflamatorias, de las articulaciones o el aparato locomotor en la región de las inserciones de los tendones y las vainas de los tendones. Tal inflamación puede ser, por ejemplo, consecuencia de o estar asociada a enfermedad o adicionalmente (en un sentido más amplio de la invención) con intervención quirúrgica, incluyendo, en particular afecciones tales como endopatía de inserción, síndrome miofascial y tendomiosis. La presente invención es especialmente aplicable adicionalmente al tratamiento de la inflamación, p. ej. enfermedad o afección inflamatoria, de tejidos conectivos incluyendo dermatomiositis y miositis.

Estos compuestos se pueden utilizar como agentes activos contra enfermedades tales como artritis, aterosclerosis, psoriasis, hemangiomas, angiogénesis miocárdica, daños colaterales coronarios y cerebrales, angiogénesis límbica isquémica, curación de heridas, enfermedades relacionadas con Helicobacter de úlcera péptica, fracturas, fiebre por arañazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías tales como las asociadas con la retinopatía diabética o la degeneración macular. Por añadidura, algunos de estos compuestos se pueden utilizar como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis maligna, cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia del tiroides (especialmente enfermedad de Graves), y quistes (tal como la hipervascularidad de estroma ovárico, característica del síndrome del ovario poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal)) puesto que tales enfermedades requieren de la proliferación de las células de los vasos sanguíneos para el crecimiento y/o la metástasis.

Adicionalmente, algunos de estos compuestos se pueden utilizar como agentes activos contra quemaduras, enfermedades pulmonares crónicas, ictus, pólipos, anafilaxis, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación ovárica, edema cerebral asociado a tumor cerebral, edema cerebral o pulmonar inducido por gran altitud, trauma o hipoxia, edema ocular y macular, ascitis, y otras enfermedades en las que la hiperpermeabilidad vascular, las efusiones, los exudados, la extravasación de proteínas, o el edema es una manifestación de la enfermedad. Los compuestos también serán útiles para tratar trastornos en los que la extravasación de proteínas conduce al depósito de fibrina y matriz extracelular, promoviendo la proliferación estromática (p. ej. fibrosis, cirrosis y síndrome del túnel carpiano).

Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de úlceras incluyendo colitis bacteriana, fúngica, úlceras de Mooren y colitis ulcerativa.

Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de afecciones en las que la angiogénesis, el edema, o el depósito estromático no deseados se producen en infecciones virales tales como Herpes simplex, Herpes Zoster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones protozóicas y toxoplasmosis, siguiente a trauma, radiación, ictus, endometriosis, síndrome de hiperestimulación ovárica, lupus generalizado, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia de células falcadas, enfermedad de Lyme, pemfigoide, enfermedad de Paget, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma, y enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria. Los compuestos son también útiles en la reducción de la grasa subcutánea y para el tratamiento de obesidad.

Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de afecciones oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial, uveitis, vitritis, miopía, fosetas ópticas, desprendimiento de retina crónico, complicaciones post-láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales además de retinopatía y degeneración macular.

Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de afecciones cardiovasculares tales como aterosclerosis, restenosis, arteriosclerosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva carotidea.

Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con el cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, malignidades hematopoyéticas, incluyendo leucemia y linfoma, efusiones pleurales o pericárdicas inducidas por tumores, y ascitis malignas.

Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de afecciones diabéticas tales como retinopatía diabética y microangiopatía.

Los compuestos de esta invención pueden actuar también como inhibidores de otras proteína cinasas, p. ej. tie-2, 1ck, src, fgf, cmet, ron, ckit y ret, y ser así efectivas en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína cinasas.

Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos son también útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, y roedores. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros, y gatos.

Según se utiliza en la presente memoria, los compuestos de la presente invención incluyen sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, ésta se usa para significar también un compuesto sencillo, una sal y similares.

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Definiciones

El término "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico así como el tratamiento profiláctico (ya sea previniendo totalmente el comienzo de los trastornos o retrasando el comienzo de una fase de trastornos preclínicamente evidente en el individuo).

Un "derivado farmacéuticamente aceptable" indica cualquier sal, éster de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto que tras su administración a un paciente es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de esta invención, o uno de sus metabolitos o residuos, caracterizado por la capacidad para inhibir la angiogénesis.

Se pretende que la frase "terapéuticamente eficaz" califique la cantidad de cada agente, que logrará el objetivo de mejorar la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia a lo largo del tratamiento de cada agente por sí mismo, a la vez que se evitan los efectos secundarios adversos asociados típicamente a las terapias alternativas. Por ejemplo, los agentes terapéuticos neoplásicos eficaces prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular rápidamente proliferante asociado con el neoplasma, o efectúan una regresión del neoplasma. El término "H" indica un solo átomo de hidrógeno. Este radical se puede anclar, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo.

Cuando el término "alquilo" se utiliza, solo o en otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino", abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno a doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son los radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, y hexilo. Son incluso más preferidos los radicales alquilo inferior que tienen uno o dos átomos de carbono. El término "alquilenilo" abarca radicales alquilo divalentes unidos mediante puentes tales como metilenilo y etilenilo. El término "alquilo inferior sustituido con R^{2}" no incluye un radical acetal.

El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono de dos a doce átomos de carbono. Son radicales alquenilo más preferidos los radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a seis átomos de carbono. Los radicales alquenilo inferior más preferidos son los radicales que tienen de dos a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de los radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior", abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z".

El término "alquenilo" indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono y que tienen de dos a doce átomos de carbono. Son radicales alquinilo más preferidos los radicales "alquinilo inferior" que tienen dos a seis átomos de carbono. Los radicales alquinilo inferior más preferidos son los que tienen de dos a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, y butinilo.

El término "halo" significa halógenos tales como los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.

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El término "haloalquilo" abarca radicales donde uno o más cualesquiera de los átomos de carbono del alquilo están sustituidos con halo como se ha definido antes. Están abarcados específicamente los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, para un ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor en el radical. Los radicales dihalo- y polihalo-alquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales haloalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de los radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, dicloro-fluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo" significa radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno remplazados por átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.

El término "hidroxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a diez átomos de carbono cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son los radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo y hidroxihexilo. Son incluso más preferidos los radicales hidroxialquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono.

El término "alcoxi" abarca radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen cada uno porciones alquílicas de uno a diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son los radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. Son incluso más preferidos los radicales alcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alcoxi pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halógeno, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Son incluso más preferidos los radicales haloalcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi.

El término "arilo", solo o combinado, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos donde tales anillos pueden estar unidos entre sí de una manera fusionada. El término "arilo" abarca radicales aromático tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, e indanilo. El arilo más preferido es fenilo. Dicho grupo "arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino inferior. Fenilo sustituido con -O-CH_{2}-O- forma el sustituyente benzodioxolilo del arilo.

El término "heterociclilo" abarca radicales anulares que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, donde los heteroátomos se pueden seleccionar entre nitrógeno, azufre y oxígeno. No incluye anillos que contienen porciones -O-O-, -O-S- o -S-S-. Dicho grupo "heterociclilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino y alquilamino inferior.

Los ejemplos de los radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [p. ej. pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo; pirrolinilo, piperazinilo]; grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [p. ej. morfolinilo]; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno saturado [p. ej., tiazolidinilo]. Los ejemplos de los radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.

Los ejemplos de los radicales heterocíclicos insaturados, también denominados radicales "heteroarilo", incluyen un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [p. ej., 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo]; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico de 5 s 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [p. ej., 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [p. ej., 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo].

El término también abarca radicales en los que los radicales heterocíclicos están fusionados/condensados con radicales arilo: un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [p. ej., tetrazolo [1,5-b]piridazinilo]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [p. ej., benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [p. ej., benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y un grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o de azufre [p. ej. benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo y dihidrobenzofurilo]. Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen radicales fusionados o no fusionados de cinco a diez miembros. Los ejemplos de los radicales heteroarilo más preferidos incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo. Otros radicales heteroarilo preferidos son heteroarilo de 5 o 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionado entre tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.

Los ejemplos concretos del heteroarilo que no contiene nitrógeno incluyen piranilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, y benzotienilo.

Los ejemplos concretos de heterociclilo parcialmente saturado y saturado incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1,2-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzo[1,4]dioxanilo, 2,3-dihidro-1H-1\lambda'-benzo[d]isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidro-furilo y dihidrotiazolilo.

El término "sulfonilo", ya se utilice solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, indica respectivamente radicales -SO_{2}- divalentes.

Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo", indican un radical sulfonilo sustituido con un radical aminínico, que forma una sulfonamida (-SO_{2}NH_{2}).

El término "alquilaminosulfonilo" incluye "N-alquilaminosulfonilo" donde los radicales sulfamilo están sustituidos independientemente con uno o dos radicales alquilo. Los radicales alquilaminosulfonilo más preferidos son los radicales "alquil(inferior)amino-sulfonilo" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales alquil(inferior)aminosulfonilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquil(inferior)aminosulfonilo incluyen N-metilaminosulfonilo, y N-etilaminosulfonilo.

Los términos "carboxi" o "carboxilo", ya se utilicen solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo", indican -CO_{2}H.

El término "carbonilo", ya se utilice solo o con otros términos, tal como "aminocarbonilo", indica -(C=O)-.

El término "aminocarbonilo" indica un grupo amida de fórmula -C(=O)NH_{2}.

Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo sustituidos independientemente con uno o dos radicales alquilo, respectivamente. Los más preferidos son "alquil(inferior)aminocarbonilo" que tienen radicales alquilo inferior como se ha descrito antes unidos a un radical aminocarbonilo.

Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y un arilo.

Los términos "heterociclilalquilenilo" y "heterociclilalquilo" abarcan radicales alquilo sustituidos con heterociclilo. Los radicales heterociclilalquilo más preferidos son los radicales "heteroarilalquilo de 5 o 6 miembros" que tienen porciones alquílicas de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros. Son incluso más preferidos los radicales heteroarilalquilenilo inferior que tienen porciones alquílicas de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como piridilmetilo y tienilmetilo.

El término "aralquilo" abarca radicales aril-alquilo sustituidos. Los radicales aralquilo preferibles son los radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos "fenilalquilenilo" unidos a porciones alquílicas que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo de dicho aralquilo puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y haloalcoxi.

El término "alquiltio" abarca radicales que contiene un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Son incluso más preferidos los radicales alquil(inferior)tio que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH_{3}S-).

El término "haloalquiltio" abarca radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Son incluso más preferidos los radicales haloalquil(inferior)tio que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio.

El término "alquilamino" abarca "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino" donde los grupos amino están sustituidos independientemente con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los radicales alquilamino más preferidos son los radicales "alquil(inferior)amino" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Son incluso más preferidos los radicales alquil(inferior)amino que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, y N,N-dietilamino.

El término "arilamino" indica grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales arilamino pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción anular arílica del radical.

El término "heteroarilamino" indica grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales heteroarilo, tal como N-tienilamino. Los radicales "heteroarilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción anular heteroarílica del radical.

El término "aralquilamino" indica grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales aralquilo. Los más preferidos son los radicales fenilalquil(C_{1}-C_{3})amino, tales como N-bencilamino. Los radicales aralquilamino pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción anular arílica.

Los términos "N-alquil-N-arilamino" y "N-aralquil-N-alquilamino" denotan grupos amino que han sido sustituidos independientemente con un radical aralquilo y un alquilo, o un radical arilo y un alquilo, respectivamente, para un grupo amino.

El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a diez átomos de carbono de los cuales uno cualquiera puede estar sustituido con uno o más radicales amino. Los radicales aminoalquilo más preferidos son los radicales "aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales amino. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Son incluso más preferidos los radicales aminoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con radicales alquilamino. Los radicales alquilaminoalquilo más preferidos son los radicales "alquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales alquilaminoalquilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalquilo adecuados pueden estar mono- o di-sustituidos con alquilo, tales como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo, y N,N-dietilaminometilo.

El término "alquilaminoalcoxi" abarca radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilamino. Los radicales alquilaminoalcoxi más preferidos son los radicales "alquilaminoalcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales alquilaminoalcoxi inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxi adecuados pueden estar mono- o di-sustituidos con alquilo, tales como N-metilaminoetoxi, N,N-dimetilaminoetoxi, y N,N-dietilaminoetoxi.

El término "alquilaminoalcoxialcoxi" abarca radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilaminoalcoxi. Los radicales alquilaminoalcoxialcoxi más preferidos son los radicales "alquilaminoalcoxialcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los radicales alquilaminoalcoxialcoxi inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxialcoxi adecuados pueden estar mono- o di-sustituidos con alquilo, tales como N-metilaminometoxietoxi, N-metilaminoetoxietoxi, N,N-dimetilaminoetoxietoxi y, N,N-dietilaminometoximetoxi.

El término "carboxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a diez átomos de carbono cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales carboxi. Los radicales carboxialquilo más preferidos son los radicales "carboxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y un radical carboxi. Los ejemplos de tales radicales incluyen carboximetilo, y carboxipropilo. Son incluso más preferidos los radicales carboxialquilo que tienen de uno a tres grupos CH_{2}.

El término "halosulfonilo" abarca radicales sulfonilo sustituidos con un radical halógeno. Los ejemplos de tales radicales halosulfonilo incluyen clorosulfonilo y fluorosulfonilo.

El término "ariltio" abarca radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio.

El término "aralquiltio" abarca radicales aralquilo como se ha descrito antes, unidos a un átomo de azufre divalente. Son más preferidos los radicales fenilalquil(C_{1}-C_{3})tio. Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio.

El término "ariloxi" abarca radicales arilo sustituidos opcionalmente, como se ha definido antes, unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi.

El término "aralcoxi" abarca radicales aralquilo que contienen oxi anclados a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales aralcoxi más preferidos son los radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo sustituidos opcionalmente unidos a un radical alcoxi inferior como se ha descrito antes.

El término "heteroariloxi" abarca radicales heteroarilo sustituidos opcionalmente, como se ha definido antes, unidos a un átomo de oxígeno.

El término "heteroarilalcoxi" abarca radicales heteroarilalquilo que contienen oxi anclados a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales heteroarilalcoxi más preferidos son los radicales "heteroarilalcoxi inferior" que tienen radicales heteroarilo sustituidos opcionalmente unidos a un radical alcoxi inferior como se ha descrito antes.

El término "cicloalquilo" incluye grupos carbocíclicos saturados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen anillos C_{3}-C_{6}. Los compuestos más preferidos incluyen, ciclopentilo, ciclopropilo, y ciclohexilo.

El término "cicloalquenilo" incluye grupos carbocíclicos que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono incluyendo compuestos "cicloalquildienilo". Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen anillos C_{3}-C_{6}. Los compuestos más preferidos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo.

Se pretende que el término "que comprende" sea abierto, incluyendo el componente indicado pero sin excluir otro elemento.

El término "Formulas I-III" incluye todas las subfórmulas.

Los compuestos de la invención están dotados de actividad inhibidora de cinasa, tal como actividad inhibidora de KDR.

La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento agudo o crónico de una enfermedad mediada por angiogénesis, incluyendo las descritas previamente. Los compuestos de la presente invención son útiles en la fabricación de un medicamento anti-canceroso. Los compuestos de la presente invención son también útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos a través de la inhibición de KDR.

La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas I-III asociado con al menos un portador, aditivo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Si bien los compuestos de la invención se pueden administrar como único agente farmacéutico activo, también se pueden utilizar combinados con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran combinados, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o sucesivamente en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos se pueden administrar como una sola composición.

Se pretende que la frase "co-terapia" (o "terapia combinada"), al definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, abarque la administración de cada agente de una manera sucesiva en un régimen que proporcionará los efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y se pretende que también abarquen la co-administración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que tiene una razón fija de estos agentes activos o en cápsulas separadas, múltiples para cada agente.

Específicamente, la administración de compuestos de la presente invención puede ser en conjunto con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica en la prevención o el tratamiento de la neoplasia, tal como con terapia de radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos.

Si se formulan como una dosis fija, tales productos combinados emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación aceptados. Los compuestos de fórmula I se pueden administrar también sucesivamente con agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos cuando una formulación combinada es inapropiada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la invención se pueden administrar antes de, simultáneamente a o después de la administración del agente anticanceroso o citotóxico conocido.

Actualmente, el tratamiento convencional de tumores primarios consiste en extirpación quirúrgica seguido de radiación o quimioterapia administrada. El régimen de quimioterapia típico consiste en agentes alquilantes de ADN, agentes intercalantes de ADN, inhibidores de CDK, o venenos para los microtúbulos. Las dosis de quimioterapia utilizadas están justo por debajo de la dosis máxima tolerada y por lo tanto las toxicidades limitantes de la dosis incluyen típicamente, nauseas, vómitos, diarrea, pérdida de cabello, neutropenia y similares.

Existe un gran número de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo pre-clínico, que se podrían seleccionar para el tratamiento de la neoplasia mediante quimioterapia de combinación de fármacos. Tales agentes antineoplásicos se dividen en varias categorías principales, a saber, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de agentes diversos.

Una primera familia de agentes antineoplásicos que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito/inhibidor de la timidilato sintasa. Los agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito se pueden seleccionar entre pero no están limitados al grupo que consiste en 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, CGP-30694 de Ciba-Geigy, ciclopentilcitosina, estearato fosfato de citarabina, productos conjugados de citarabina, DATHF de Lily, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina, dideoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, DMDC de Yoshitomi, doxifluridina, EHNA de Wellcome, EX-015 de Merck & Co., fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanoidil)-5-fluorouracilo, FO-152 de Daiichi Seiyaku, isopropilpirrolizina, LY-188011 de Lilmente, LY-264618 de Lilmente, metobenzaprim, metotrexato, MZPES de Wellcome, norespermidina, NSC-127716 de NCI, NSC-264880 de NCI, NSC-39661 de NCI, NSC-612567 de NCI, PALA de Warner-Lambert, pentostatina, piritrexim, plicamicina, PL-AC de Asahi Chemical, TAC-788 de Takeda, tioguanina, tiazofurina, TIF de Erbamont, trimetrexato, inhibidores de tirosina cinasa, UFT de Taiho y uricitina.

Una segunda familia de agentes antineoplásicos que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados se pueden seleccionar a partir de pero sin limitar al grupo que consiste en Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, BBR-2207 de Boëhringer Mannheim, bestrabucil, budotitano, CA-102 de Wakunaga, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatino, ciclofosfamida, CL-286558 de American Cyanamid, CY-233 de Sanofi, ciplatato, D-19-384 de Degussa, DACHP(Mir)2 de Sumimoto, difenilspiromustina, citostático de diplatino, derivados de distamicina de Erba, DWA-2114R de Chugai, E09 de ITI, elmustina, FCE-24517 de Erbamont, fosfato de estramustina sódica, fotemustina, G-6-M de Unimed, GYKI-17230 de Chinoin, hepsulfam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, NK-121 de Nippon Kayaku, NSC-264395 de NCI, NSC-342215 de NCI, oxaliplatino, PCNU de Upjohn, prednimustina, PTT-119 de Proter, ranimustina, semustina, SK&F-101772 de SmithKline, SN-22 de Yakult Honsha, espiromustina, TA-077 de Tanabe Seiyaku, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.

Una tercera familia de agentes antineoplásicos que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico adecuados se pueden seleccionar entre pero no limitar al grupo que consiste en 4181-A de Taiho, aclarrubicina, actinomicina D, actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivado de aeroplisinina, AN-201-II de Ajinomoto, AN-3 de Ajinomoto, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, BL-6859 de Bristol-Myers, BMY-25067 de Bristol-Myers, BMY-25551 de Bristol-Myers, BMY-26605 de Bristol-Myers, BMY-27557 de Bristol-Myers, BMY-28438 de Bristol-Myers, sulfato de bleomicina, briostatina-1, C-1027 de Taiho, calichemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubicina, DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de Kyowa Hakko, DC-88A de Kyowa Hakko, DC_{8}9-A1 de Kyowa Hakko, DC 92-B de Kyowa Hakko, ditrisarrubicina B, DOB-41 de Shionogi, doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirrubicina, erbstatina, esorrubicina, esperamicina-A1, esperamicina-Alb, FCE-21954 de Erbamont, FK-973 de Fujisawa, fostriecina, FR-900482 de Fujisawa, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarrubicina, iludinas, kazusamicina, cesarirodinas, KM-5539 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de Kirin Brewery, KT-5432 de Kyowa Hakko, KT-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194 de American Cyanamid, ME 2303 de Meiji Seika, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, M-TAG de SmithKline, neoenactina, NK-313 de Nippon Kayaku, NKT-01 de Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRI International, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatin, pirarrubicina, porotramicina, pirindanicina A, RA-I de Tobishi, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina, sibanomicina, siwenmicina, SM-5887 de Sumitomo, SN-706 de Snow Brand, SN-07 de Snow Brand, sorangicina-A, esparsomicina, SS-21020 de SS Pharmaceutical, SS-7313B de SS Pharmaceutical, SS-9816B de SS Pharmaceutical, estefimicina B, 4181-2 de Taiho, talisomicina, TAN-868A de Takeda, terpentecina, trazina, tricrozarina
A, U-73975 de Upjohn, UCN-10028A de Kyowa Hakko, WF-3405 de Fujisawa, Y-25024 de Yoshitomi y zorrubicina.

Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención consiste en una familia diversa de agentes antineoplásicos, incluyendo agentes que interaccionan, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados entre pero no limitados al grupo que consiste en \alpha-caroteno, \alpha-difluorometil-arginina, acitretina, AD-5 de Biotec, AHC-52 de Kyorin, alstonina, amonafide, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, APD de Henkel, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarina, batracilina, benfluron, benzotript, BIM-23015 de Ipsen-Beaufour, bisantreno, BMY-40481 de Bristol-Myers, boro-10 de Vestar, bromofosfamida, BW-502 de Wellcome, BW-773 de Wellcome, caracemida, hidrocloruro de carmetizol, CDAF de Ajinomoto, clorsulfaquinoxalona, CHX-2053 de Chemes, CHX-100 de Chemex, CI-921 de Warner-Lambert, CI-937 de Warner-Lambert, CI-941 de Warner-Lambert, CI-958 de Warner-Lambert, clanfenur, claviridenona, compuesto 1259 de ICN, compuesto 4711 de ICN, Contracan, CPT-11 de Yakult Honsha, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, D-609 de Merz, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, DM-341 de Toyo Pharmar, DM-75 de Toyo Pharmar, DN-9693 de Daiichi Seiyaku, docetaxel eliprabina, acetato de eliptinio, EPMTC de Tsumura, los epotilones, ergotamina, etoposido, etretinato, fenretinida, FR-57704 de Fujisawa, nitrato de galio, genkwadafnina, GLA-43 de Chugai, GR-63178 de Glaxo, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, HO-221 de Green Cross, homoharringtonina, hidroxiurea, ICRF-187 de BTG, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, JI-36 de Otsuka, K-477 de Ramot, K-76COONa de Otsuka, K-AM de Kureha Chemical, KI-8110 de MECT Corp, L-623 de American Cyanamid, leucorregulina, lonidamina, LU-23-112 de Lundbeck, LY-186641 de Lilmente, MAP de NCI (US), maricina, MDL-27048 de Merrel Dow, MEDR-340 de Medco, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, MGI-136 de Molecular Genetics, minactivina, mitonafide, mitoquidona, mopidamol, motretinida, MST-16 de Zenyaku Kogyo, N-(retinoil)aminoácidos, N-021 de Nisshin Flour Milling, deshidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, NCU-190 de Taisho, derivados de nocodazol, Normosang, NSC-145813 de NCI, NSC-361456 de NCI, NSC-604782 de NCI, NSC-95580 de NCI, ocreotida, ONO-112 de Ono, oquizanocina, Org-10172 de Akzo, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, PD-111707 de Warner-Lambert, PD-115934 de Warner-Lambert, PD-131141 de Warner-Lambert, PE-1001 Pierre Fabre, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, porfirina de Efamol, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexina I de Invitron, RA-700 de Tobishi, razoxano, RBS de Sapporo Breweries, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, RP-49532 de Rhone-Poulenc, RP-56976 de Rhone-Poulenc, SK&F-104864 de SmithKline, SM-108 de Sumitomo, SMANCS de Kuraray, SP-10094 de SeaPharm, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS-554 de SS Pharmaceutical, estripoldinona, Estipoldiona, SUN 0237 de Suntory, SUN 2071 de Suntory, superóxido dismutasa, T-506 de Toyama, T-680 de Toyama, taxol, TEI-0303 de Teijin, teniposido, taliblastina, TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, topotecano, Topostin, TT-82 de Teijin, UCN-01 de Kyowa Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, ucraína, USB-006 de Eastman Kodak, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorrelbina, vintriptol, vinzolidina, witanolidas y YM-534 de Yamanouchi.

Alternativamente, los presentes compuestos se pueden utilizar también en co-terapias con otros agentes antineoplásicos, tales como acemanan, aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorelína, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, diclofenaco HIT, interferón alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoetina beta, fosfato de etoposido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicin, combinación de gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino, gonadotropina coriónica humana, fetoproteína alfa fetal humana, ácido ibandrónico, idarrubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-N1, interferón alfa-n3, interferón alfacon-1, interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-1a, interferón beta-1b interferón gamma, interferón gamma-1a natural, interferón gamma-1b, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecano, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinano, letrozol, interferón alfa leucocitario, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN bicatenario con emparejamientos erróneos, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatino, nilutamida, noscapina, proteína estimuladora de la eritropoyesis novedosa, octreotida NSC 631570, oprelvequina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, pentosano polisulfato sódico, pentostatina, picibanil, pirarrubicina, anticuerpo policlonal antitimocito de conejo, peginterferón alfa-2a, porfímero sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renio Re 186, retinamida RII, rituximab, romurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermina, cloruro de estroncio-89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, teniposido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecano, toremifeno, tositumomab yodo 131, trastuzumab, treosulfan; tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis tumoral alfa, natural, ubenimex, vacuna de cáncer de vejiga, vacuna Maruyama, vacuna de producto lisado de melanoma, valrrubicina, verteporfina, vinorrelbina, VIRULIZIN, zinostatina estimalamer, o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diazicuona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, inmunógeno de gastrina 17, terapia génica con HLA-B7 (Vical), factor estimulador de colonias de granulocitos macrófagos, histamina dihidrocloruro, ibritumomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), MAb contra el cáncer (Japan Pharmaceutical Development), MAb HER-2 y Fc (Medarex), MAb 105AD7 idiotípico (CRC Technology), MAb CEA idiotípico (Trilex), MAb LYM-1-yodo 131 (Techniclone), MAb de mucina epitelial polimórfica-itrio 90 (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafin gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatino, fenilacetato sódico, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etiopurpurina de etilo de estaño, tirapazamina, vacuna contra el cáncer (Biomira), vacuna de melanoma (New York University), vacuna de melanoma (Sloan Cettering Institute), vacuna de producto oncolisado de melanoma (New York Medical College), vacuna de productos lisados celulares de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital), o valspodar.

Alternativamente, los presentes compuestos se pueden utilizar también en co-terapias con otros agentes anti-neoplásicos, tales como otros inhibidores de cinasa incluyendo inhibidores de p38 y inhibidores de CDK, inhibidores de TNF, inhibidores de metaloproteasas de la matriz (NMP), inhibidores de COX-2 incluyendo celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, y etoricoxib, AINES, miméticos de SOD o inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3}.

La presente invención comprende procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula I-III. También están incluidas en la familia de compuestos de fórmula I-III sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales utilizadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. Las naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I-III se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar entre las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, cuyos ejemplos son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentano-propiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persúlfurico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, \beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula I-III incluyen sales metálicas, tales como sales elaboradas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales elaboradas a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etilpiperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etilmorfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas estas sales se pueden preparar mediante métodos convencionales a partir del correspondiente compuesto de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiados con el compuesto de fórmula I-III.

Procedimientos sintéticos generales

Los compuestos de la invención se pueden sintetizar de acuerdo con los siguientes procedimientos de los Esquemas 1-7, donde los sustituyentes se definen para las fórmulas I-III, anteriores, excepto cuando se indique adicionalmente.

Esquema 1

2

Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante los siguientes procedimientos donde se esterifica un ácido 2-metil-6-nitro-benzoico 1, por ejemplo, seguido de bromación bencílica. Este procedimiento general se puede utilizar para L = NO_{2}, OH o un halógeno (p. ej. Br, Cl, o I). Si L = NO_{2}, la reacción del bromuro de bencilo 3 con una amina en presencia de una base, tal como IPEA, seguido de ciclación proporciona el 7-nitro-oxindol 4. El 7-nitro-oxindol 4 se puede reducir en condiciones de hidrogenación convencionales y alquilar en condiciones de aminación reductiva convencionales por ejemplo con un aldehído, para proporcionar los compuestos 6 de fórmula I.

Esquema 2

3

Si L es OH, el 7-hidroxi-oxindol se puede hacer reaccionar con un alcohol en condiciones de Mitsunobu convencionales para proporcionar el compuesto alcoxilado 7 correspondiente. Asimismo, si L = OH, el 7-hidroxi-oxindol se puede convertir en el triflato y hacer reaccionar con una amina utilizando condiciones de acoplamiento de Buchwald convencionales para proporcionar las aminas 8. Adicionalmente, si L = halógeno (Br, Cl, o I), el 7-bromo-oxindol, por ejemplo, se puede hacer reaccionar con una olefina en condiciones de Heck convencionales para proporcionar el compuesto vinílico 9 correspondiente que se puede reducir en condiciones de hidrogenación convencionales para proporcionar los compuestos sustituidos con alquilo 10.

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Esquema 3

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4

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Los compuestos de fórmula I donde X = N, se pueden preparar mediante reacción de un cloruro de ácido 2-fluoro-nicotínico 11, por ejemplo, con una amina para proporcionar la amida 12 que después se litió, se sofocó (por ejemplo con DMF), y se cicló en condiciones ácidas para producir el 6-aza-7-fluoro-3-hidroxi-oxindol 13. El 6-aza-7-fluoro-3-hidroxi-oxindol 13 se puede hacer reaccionar con una amina para producir el 7-amino-6-aza-3-hidroxi-oxindol 14 o el 6-aza-7-fluoro-3-hidroxi-oxindol se puede hacer reaccionar con trietilsilano después reaccionar con una amina para proporcionar el 7-amino-6-aza-oxindol 16.

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Esquema 4

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5

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El 7-amino-6-aza-oxindol 16 se puede preparar también mediante la litiación de la 2-fluoro-N,N-diisopropilnicotinamida 17 seguido de extinción, por ejemplo con DMF, para producir la 4-formil-2-fluoro-N,N-diisopropilnicotinamida 18. La 4-formil-2-fluoro-N,N-diisopropilnicotinamida se puede hacer reaccionar con una amina para producir la 4-aminometil-2-fluoro-N,N-diisopropilnicotinamida 19 que se puede hacer reaccionar con otra amina, después ciclar en condiciones ácidas para proporcionar el 7-amino-6-aza-oxindol 16.

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Esquema 5

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6

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Los oxindoles sustituidos en la posición 3 se pueden preparar a partir del anhidruro 7-nitroftálico 21, por ejemplo, que se puede hacer reaccionar con MeOH para producir el éster 2-metílico de ácido 3-nitro-ftálico 22 mediante procedimientos conocidos. El éster 2-metílico de ácido 3-nitro-ftálico 22 se convierte en el cloruro de ácido correspondiente 23, después se hace reaccionar con un reactivo de Grignard metilado para proporcionar la metil-cetona 24. La metil-cetona 24 se puede convertir en la bromo-cetona 25 y ciclar a la 3-bromometil-7-nitro-3H-isobenzofurano-1-ona 26 que se puede hacer reaccionar con una amina para proporcionar el 3-hidroxi-3-metil-7-nitro-oxindol 27. El 3-hidroxi-3-metil-7-nitro-oxindol 27 se puede reducir al 7-amino-3-hidroxi-3-metil-oxindol 28 correspondiente que después se puede alquilar mediante aminación reductiva para producir el compuesto 29. Alternativamente, el 3-hidroxi-3-metil-7-nitro-oxindol 27 se puede reducir al 7-amino-3-metil-oxindol 30 en condiciones de hidrogenación convencionales y alquilar mediante aminación reductiva para producir compuesto 31.

\newpage

Esquema 6

7

Las isoindolo-1,3-dionas 34 sustituidas (p. ej. 7-amino-isoindolo-1,3-dionas) se pueden preparar mediante reacción de ácido 3-nitro-ftálico 32 con una amina a elevada temperatura para producir las 7-nitro-isoindolo-1,3-dionas 21 que se pueden reducir a las 7-amino-isoindolo-1,3-dionas 33 en condiciones de hidrogenación convencionales y alquilar en condiciones de aminación reductiva convencionales por ejemplo con un aldehído para producir las isoindolo-1,3-dionas 34.

Esquema 7

8

Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en el Esquema 8 donde Y es S, SO o SO_{2}, y L es SMe, de una manera similar a la descrita por A. Pinchart, et al., Tetrahedron Letters, 40:5479-5482 (1999). Los tioderivados 16 (L = SMe) se hacen reaccionar, después de la desprotección, con un bromuro adecuado y en condiciones de alquilación convencionales, por ejemplo con base y haluros sustituidos para formar el oxindol 41. El tiol se puede oxidar a la sulfona o sulfóxido 42.

Los compuestos de partida definidos en los Esquemas 1-7 pueden estar presentes también con grupos funcionales en forma protegida si fuera necesario y/o en forma de sales, siempre que esté presente un grupo formador de sal y sea posible la reacción en forma de sal. Si así se desea; un compuesto de fórmula I se puede convertir en otro compuesto de fórmula I o uno de sus N-oxidos; un compuesto de fórmula I se puede convertir en una sal; una sal de un compuesto de fórmula I se puede convertir en el compuesto libre o en otra sal; y/o una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula I se puede separar en sus isómeros individuales.

Los N-oxidos se pueden obtener de una manera conocida haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con peróxido de hidrógeno, oxona, o un perácido, p. ej. ácido 3-cloroperoxi-benzoico, en un disolvente inerte, p. ej. diclorometano, o una mezcla de agua y un alcohol tal como MeOH o EtOH, a una temperatura entre aproximadamente -10 y 35ºC, tal como de aproximadamente 0ºC a RT.

Si se protegen o se necesita proteger uno o más grupos funcionales distintos, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino, o mercapto, en un compuesto de fórmula I o en la preparación de compuestos de fórmula I, debido a que no deben tomar parte en la reacción, estos son grupos tales como los utilizados usualmente en la síntesis de compuestos peptídicos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácidos nucleicos y azúcares.

Los grupos protectores ya pueden estar presentes en los precursores y deben proteger los grupos funcionales implicados frente a reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Una característica de los grupos protectores es que se prestan fácilmente, es decir sin reacciones secundarias no deseadas, a su eliminación, típicamente mediante solvólisis, reducción, fotólisis o también mediante actividad enzimática, por ejemplo en condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, que los grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas antes y más adelante.

La protección de tales grupos funcionales con tales grupos protectores, los propios grupos protectores, y sus reacciones de eliminación se describen por ejemplo en trabajos de referencia convencionales, tales como J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York (1973), en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), en The Peptides, Volumen 3, eds. E. Gross y J. Meienhofer, Academic Press, London and New York (1981), en Methoden der organischen Chemie (Métodos de Química Orgánica), Houben Weilo, 4^{a} edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), en H-D. Jakubke y H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino Acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982), y en Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhidrato: Monosaccharide und Derivate (Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974).

En etapas del procedimiento adicionales, llevadas a cabo según se desee, pueden estar presentes grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción en forma no protegida o pueden estar protegidos, por ejemplo, con uno o más de los grupos protectores mencionados antes bajo "grupos protectores". Los grupos protectores se eliminan después totalmente o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos descritos allí.

Las sales de un compuesto de fórmula I con un grupo formador de sal se pueden preparar de una manera conocida per se. Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I se pueden obtener así mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Una sal con dos moléculas ácido (por ejemplo un dihalogenoide de un compuesto de fórmula I) se puede convertir también en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo, un monohalogenoide); esto se puede realizar calentando hasta una masa fundida, o por ejemplo calentando en forma de sólido a alto vacío a elevada temperatura, por ejemplo de 130 a 170ºC, siendo expelida una molécula de ácido por molécula de compuesto de fórmula I.

Las sales se pueden convertir usualmente en compuestos libres, p. ej. mediante tratamiento con agentes alcalinos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metal alcalinos, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, típicamente carbonato potásico o hidróxido sódico.

Todas las etapas del procedimiento descritas aquí se pueden llevar a cabo en condiciones de reacción conocidas, preferiblemente en las mencionadas específicamente, en ausencia de o usualmente en presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente tal que sean inertes para los reactivos utilizados y capaces de disolverlos, en ausencia o presencia de catalizador, agentes condensantes o agentes neutralizadores, por ejemplo intercambiadores de iones, típicamente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en forma H^{+}, dependiendo del tipo de reacción y/o reaccionantes temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente-100ºC a aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 60ºC, a RT, de aproximadamente-20ºC a aproximadamente 40ºC o al punto de ebullición del disolvente utilizado, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado a presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo en argón o nitrógeno.

Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida y transitorios, si estos contienen grupos formadores de sales. Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de tales compuestos, siempre que la reacción no resulte afectada por esa razón.

En algunos casos, típicamente en los procedimientos de hidrogenación, es posible lograr reacciones estereoselectivas, permitiendo, por ejemplo, la recuperación de los isómeros individuales.

Los disolventes entre los cuales se pueden seleccionar que son adecuados para la reacción en cuestión incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, típicamente alcanoatos inferiores de alquilo inferior, p. ej., EtOAc, éteres, típicamente éteres alifáticos, p. ej., Et_{2}O, o éteres cíclicos, p. ej., THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente MeOH, EtOH o 1-propanol, IPOH, nitrilos, típicamente CH_{3}CN, hidrocarburos halogenados, típicamente CH_{2}Cl_{2}, amiduros de ácido, típicamente DMF, bases, típicamente bases nitrogenadas heterocíclicas, p. ej. piridina, ácidos carboxílicos, típicamente ácidos alcanocarboxílicos inferiores, p. ej., AcOH, anhidruros de ácidos carboxílicos, típicamente anhidruros de ácidos alcanoicos inferiores, p. ej., anhidruro acético, hidrocarburos cíclico, lineales, o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos disolventes, p. ej., soluciones acuosas, a no ser que se indique lo contrario en la descripción del procedimiento. Tales mezclas disolventes se pueden utilizar también en etapas de tratamiento, por ejemplo en cromatografía.

La invención se refiere también a las formas del procedimiento en las que se parte de un compuesto obtenible en cualquier fase como transitorio y se llevan a cabo las etapas perdidas, o se interrumpe el procedimiento en cualquier fase, o se forma una sustancia de partida en las condiciones de reacción, o se utiliza dicha sustancia de partida en forma de un derivado reactivo o sal, o se produce un compuesto obtenible por medio del procedimiento de acuerdo con la invención y se procesa dicho compuesto in situ. En la realización preferida, se parte de las sustancias de partida que conducen a los compuestos descritos antes según se prefiera.

Los compuestos de fórmula I, incluyendo sus sales, también son obtenibles en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el disolvente utilizado para la cristalización (presente en forma de solvatos).

Nuevas sustancias de partida y/o intermedios, así como los procedimientos para su preparación, son asimismo sujeto de esta invención. En la realización preferida, se utilizan tales sustancias de partida y se seleccionan las condiciones de reacción de manera que se posibilite la obtención de los compuestos preferidos.

Las sustancias de partida de la invención, son conocidas, son asequibles comercialmente, o se pueden sintetizar análogamente o de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.

En la preparación de las sustancias de partida, se deben proteger los grupos funcionales existentes que no participan en la reacción, si fuera necesario. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su eliminación se han descrito antes o se describen en los ejemplos.

Todas las sustancias de partida restantes son conocidas, son susceptibles de ser preparadas de acuerdo con procedimientos conocidos, o son obtenibles comercialmente; en particular, se pueden preparar utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos.

Los compuestos de la presente invención pueden poseer, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y de este modo son capaces de existir en forma de isómeros ópticos así como en forma sus mezclas racémicas o no racémicas. Los isómeros ópticos se pueden obtener mediante resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con convencional procedimientos, p. ej., mediante la formación de sales diastereoméricas, mediante tratamiento con un ácido o base ópticamente activos. Los ejemplos de los ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoil-tartárico, y ácido canforsulfónico y después separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización seguido de liberación de las bases ópticamente activas a partir de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna cromatográfica quiral elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro método adicional disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en forma activada o de un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados se pueden separar por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después hidrolizar para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención se pueden obtener igualmente utilizando sustancias de partida ópticamente activas. Estos isómeros pueden estar en forma de ácido libre, base libre, éster o sal.

Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y aparecer de este modo en forma de racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros sencillos, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas expresamente en la presente invención.

Los compuestos de esta invención se pueden representar también en múltiples formas tautoméricas, por ejemplo, como se ilustra más abajo:

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La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente memoria.

Los compuestos pueden aparecer también en formas isoméricas al doble enlace cis o trans o E o Z. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en la presente memoria están incluidas expresamente en la presente
invención.

Los sustituyentes en los radicales del anillo (p. ej., fenilo, tienilo, etc.) se pueden unir a átomos específicos, por medio de lo cual se pretende que se unan a ese átomo, o pueden permanecer desunidos de un átomo específico, por medio de lo cual se pretende que se unan a cualquier átomo disponible que no esté ya sustituido con un átomo distinto de H (hidrógeno).

Los compuestos de esta invención pueden contener sistemas anulares heterocíclicos unidos a otro sistema anular. Tales sistemas anulares heterocíclicos se pueden unir a través de un átomo de carbono o de un heteroátomo en el sistema anular.

Alternativamente, un compuesto de cualquiera de las fórmulas esbozadas en la presente memoria se puede sintetizar de acuerdo con cualquiera de los procedimientos esbozados en la presente memoria. En los procedimientos esbozados en la presente memoria, las etapas se pueden realizar en orden alterno y pueden estar precedidas, o seguidas, de etapas de protección/desprotección adicionales según sea necesario. Los procedimientos pueden comprender adicionalmente el uso de condiciones de reacción apropiadas, incluyendo disolventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (p. ej., LDA, DIEA, piridina, K_{2}CO_{3}, y similares), catalizadores, y formas salinas de los anteriores. Los intermedios se pueden aislar o hacer proseguir in situ, con o sin purificación. Los métodos de purificación son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (fase líquida y gaseosa, y similares), extracción, destilación, trituración, HPLC de fase inversa y similares. Las condiciones de reacción tales como la temperatura, duración, presión, y atmósfera (gas inerte, ambiente) son conocidas en la técnica y se pueden ajustar según sea apropiado para la reacción.

Como puede apreciar el experto en la técnica, no se pretende que los esquemas sintéticos anteriores comprendan una lista exhaustiva de todos los métodos mediante los que se pueden sintetizar los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Adicionalmente los métodos resultarán evidentes para los expertos normales en la técnica. Adicionalmente, las diferentes etapas sintéticas descritas antes se pueden realizar en una secuencia u orden alternos para producir los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y las metodologías con grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos inhibidores descritos en la presente memoria son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos descritos por R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^{a} edición, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky y A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2^{a} edición. (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne: Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic -Synthesis, 2^{a} edición, Wiley-VCH (1997); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).

Los compuestos de esta invención se pueden modificar anclando las funcionalidades apropiadas para aumentar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen las que aumentan la penetración biológica para dar un compartimento biológico (p. ej., sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción.

Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de fórmula I.

Estas descripciones detalladas están incluidas dentro del alcance, y sirven para ilustrar, los Procedimientos Sintéticos Generales que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan únicamente con fines ilustrativos y no se pretende que restrinjan el alcance de la invención.

A no ser que se indique lo contrario, todas las sustancias se obtuvieron de suministradores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. Los disolventes anhidros tales como DMF, THF, CH_{2}Cl_{2} y tolueno se obtuvieron de Aldrich Chemical Company. Todas las reacciones que implican compuestos sensibles al aire o a la humedad se realizaron en atmósfera de nitrógeno. La cromatografía instantánea se realizó utilizando gel de sílice (malla de 200-400, 60A) de Aldrich Chemical Company o una columna precargada Biotage. La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó con placas de de TLC de gel Analtech (250 \mu). La TLC preparativa se realizó con placas de gel de sílice Analtech (1000-2000 \mu). La HPLC preparativa se realizó en un sistema HPLC Beckman o Waters con TFA/H_{2}O al 0,1% y TFA/CH_{3}CN al 0,1% como fase móvil. La velocidad de flujo fue de 20 mL/min. y se utilizó un método en gradiente. Todos los ejemplos se purificaron hasta una pureza >90% según se determinó mediante cromatografía líquida de alta resolución. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN coincidentes con sus estructuras asignadas. A no ser que se indique lo contrario todos los espectros de RMN H^{1} se realizaron en un aparato Bruker a 400 MHz. Los datos del espectro de masas se determinaron mediante una técnica de ionización por electropulverización. Los espectros de masas (MS) se determinaron en un espectrómetro de masas de electropulverización Perkin Elmer - SCIEX API 165 (positivo y/o negativo) o HP 1100 MSD LC-MS con ionización por electropulverización y detección cuadrupolar. La síntesis de microondas se realizó en un Sintetizador Personal Chemistry® Smith. Todas las partes son en peso, las reacciones se realizaron a RT y las temperaturas están en grados centígrados a no ser que se indique lo
contrario.

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Se utilizan las siguientes abreviaturas:

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Preparación 1 2-metil-6-nitro-benzoato de metilo

A una solución de ácido 2-metil-6-nitro-benzoico (5,6 g, 30,9 mmoles, 1,0 eq, Aldrich) y acetona (100 mL) se le añadió K_{2}CO_{3} triturado (21,4 g, 154,6 mmoles, 5 eq) y MeI (9,6 mL, 154,6 mmoles, 5,0 eq). La reacción se calentó a reflujo durante 15 h después se enfrió a RT, se filtró y se concentró a vacío. El producto filtrado se disolvió en EtOAc, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para producir el compuesto deseado en forma de un aceite de color pardo rojizo que cristalizó después de reposar a RT en forma de agujas de color tostado.

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Preparación 2 2-bromometil-6-nitro-benzoato de metilo

A una solución de 2-metil-6-nitro-benzoato de metilo (21 g, 108 mmoles) y CCl_{4} (200 mL) se le añadieron NBS (3 g, 17 mmoles) y AIBN (1 g, 6 mmoles). La reacción se calentó a reflujo. Cada hora después de eso, se añadieron 3 g de NBS y 1 g de AIBN hasta que se hubieron añadido un total de 22,2 g de NBS y 6,3 g de AIBN. La reacción se agitó durante un total de 18 h. La mezcla se enfrió y se filtró para eliminar un precipitado de color blanco. El producto filtrado se concentró a vacío y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera (3x cada vez), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para producir la sustancia bruta en forma de un aceite de color naranja. Al cabo de 2 días a 20ºC el compuesto bruto cristalizó. Los cristales se lavaron con Et_{2}O y se filtraron para producir el bromuro deseado. El producto filtrado se concentró a vacío sin calentar hasta la mitad de su volumen después de lo cual se formó un precipitado de color amarillo que se filtró para proporcionar bromuro adicional.

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Preparación 3 2-(4-terc-butil-fenil)-7-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

A una solución de 2-bromometil-6-nitro-benzoato de metilo (0,73 mmoles, 1 eq.) y t-BuOH (3 mL) en un vial de reacción sellado se le añadieron 4-t-butilanilina (0,73 mmoles, 1 eq) y DIEA (0,38 mL, 3 eq). La reacción se agitó a RT durante 30 min, después se calentó a 170ºC durante 10 min en un microondas. Un sólido de color amarillo se filtró y se lavó con t-BuOH y H_{2}O después se secó a alto vacío para proporcionar 2-(4-terc-butil-fenil)-7-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona. MS m/e 311 (M+H)^{+}.

Preparación 4 Quinolin-6-il-metanol

Siguiendo el procedimiento descrito por C. Kaslow y W. Clark, JOC 18:55 (1953), a una solución agitada de éster metílico de ácido quinolino-6-carboxílico (10 g, 53 mmoles) en THF (200 mL) a 0ºC se le añadió LiAlH_{4} (1,3 g, 14,9 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 h y a RT durante 3 h. Se añadió acetona (10 mL) seguido de MgSO_{4} x 10H_{2}O. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a RT y se filtró sobre un lecho de gel de sílice. Los disolventes se eliminaron para producir quinolin-6-il-metanol.

Preparación 5 Quinolino-6-carbaldehído

A una solución agitada de quinolin-6-il-metanol (1,14 g, 7,16 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) a 0ºC se le añadieron N-oxido de N-metilmorfolina (1,25 g, 10,7 mmoles), tamices moleculares 4A (500 mg) y TPAP (60 mg). La mezcla se agitó a RT hasta que se consumió la sustancia de partida, después se filtró a través de un lecho de Celite®. El disolvente se evaporó para producir el aldehído.

Preparación 6 1-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-4-nitrobenceno

A una solución agitada de 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propan-1-ol (preparada mediante el método descrito en el documento WO02/66470) (200 mg, 1 mmoles) en THF (15 mL) se le añadió NaH (43 mg, 60% en aceite) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 20 min, se añadió MeI (0,22 mL, 1,5 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC después durante la noche a RT. Se añadió H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó para producir 1-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-4-nitro-benceno.

Preparación 7 4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenilamina

Se disolvió 1-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-4-nitro-benceno (1 eq) en THF (40 mL/mmoles) a 0ºC y se añadió HOAc (20 eq), seguido de polvo de Zn (30 eq). La mezcla se agitó a RT hasta que se consumió la sustancia de partida y se filtró sobre un lecho de sílice. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1M. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó para producir la amina.

Preparación 8 Éster metílico de ácido 2-bromo-6-metil-benzoico

El ácido 2-bromo-6-metil-benzoico (4,95 g) y K_{2}CO_{3} (16,26 g) se suspendieron en acetona (150 mL). MeI (7,5 mL) se le añadió y la mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 h. El sólido se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se concentró. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con saturado NH_{4}Cl, H_{2}O y NaCl saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para proporcionar éster metílico de ácido 2-bromo-6-metil-benzoico en forma de un aceite de color naranja.

Preparación 9 Éster metílico de ácido 2-bromo-6-bromometil-benzoico

El éster metílico de ácido 2-bromo-6-metil-benzoico (2,18 g), NBS (4,89 g), y AIBN (0,486 g) se recogieron en CCl_{4} (15 mL) y se calaron a reflujo durante 8 h. Después de enfriar a RT, el sólido se eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró para producir un aceite de color naranja en forma de una sustancia bruta. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 100 g, EtOAc/hexanos al 5-15%) proporcionó éster metílico de ácido 2-bromo-6-bromometil-benzoico en forma de un aceite incoloro.

Preparación 10 7-bromo-2-(4-t-butil-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

El éster metílico de ácido 2-bromo-6-bromometil-benzoico (214 mg) y 4-t-butilanilina (93 mg) se colocaron en un vial reacción de microondas junto con 2 mL de iPrOH. La reacción se sometió a 5 min de microondas a 170ºC. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (25 g, EtOAc/hexanos al 10 - 20%) para proporcionar 7-bromo-2-(4-t-butil-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona en forma de polvo de color blanco.

Preparación 11 Éster etílico de ácido 2-bromometil-6-hidroxi-benzoico

El éster etílico de ácido 2-hidroxi-6-metil-benzoico (4,046 g), NBS (4,786 g), y AIBN (1,134 g) se pesaron en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo. Se añadió CCl_{4} (40 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a RT, el sólido se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se concentró para producir un aceite de color amarillo en forma de un producto bruto, que se solidificó al reposar. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (300 g, EtOAc/hexanos al 0-5%) para proporcionar éster etílico de ácido 2-bromometil-6-hidroxi-benzoico en forma de un sólido de color blanco.

Preparación 12 2-(4-t-butil-fenil)-7-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

El éster etílico de ácido 2-bromometil-6-hidroxi-benzoico (2,005 g), y 4-t-butilanilina (1,616 g) se colocaron en 4 tubos de reacción de microondas junto con 4,2 mL de iPrOH en cada tubo. Los tubos se sometieron a 10 min de microondas a 170ºC,. El precipitado resultante se recogió vía filtración y se lavó con iPrOH para obtener 2-(4-t-butil-fenil)-7-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona en forma de un sólido de color blanco.

Preparación 13 (S)-4-(1-azido-etil)-piridina

Se disolvió (R)-1-piridin-4-il-etanol (0,160 g) en THF (10 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente nBuLi (2,5 M en hexanos, 0,52 mL) y la reacción se agitó a 0ºC durante 5 min. Se añadió cloruro de toluenosulfonilo (0,250 g) y se continuó agitando durante 30 min. Se añadió NaN_{3} (0,30 g), la reacción se templó a RT y se agitó durante la noche. La mezcla se añadió a H_{2}O y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. Esta sustancia bruta se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (30 g, Et_{2}O/hexanos de 33 a 75% p/Et_{3}N al 1%) para proporcionar (S)-4-(1-azido-etil)piridina en forma de un aceite transparente.

Preparación 14 (S)-piridin-4-il-etilamina

La (S)-4-(1-azido-etil)-piridina (0,170 g) y Pd/C al 10% (0,052 g) se mezclaron en EtOAc (10 mL) y se agitaron a RT bajo presión de balón de H_{2} durante 3 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de Celite®. El producto filtrado se concentró para producir un aceite de color amarillo pálido. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (30 g, MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1-10%) para proporcionar (S)-piridin-4-il-etilamina en forma de un aceite de color amarillo pálido.

Preparación 15 5-nitro-2-terc-butilanilina

Se enfrió H_{2}SO_{4} concentrado (1 L) a -10ºC con un baño de hielo seco-iPrOH en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2L equipado con un agitador mecánico y una sonda de temperatura. Se añadió 2-t-butilanilina (109 g, 730 mmoles), produciendo un sólido amazacotado. Una vez que se estabilizó la temperatura de la mezcla a -10ºC, se añadió en porciones KNO_{3} (101 g, 1001 mmoles), en forma de sólido, a lo largo de 4 h, manteniendo la temperatura entre -20 y -5ºC. Una vez que se añadió todo el KNO_{3}, la reacción se agitó durante la noche templando gradualmente a RT. La reacción se sofocó diluyendo con agua, después se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos en EtOAc se lavaron múltiples veces con saturado NaHCO_{3(ac)}, hasta que cesó el desprendimiento de gas, después con salmuera. Los extractos en EtOAc se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida produciendo un aceite de color negro. El aceite se hizo eluir a través de una columna de 36 x 7 cm de gel de sílice con un gradiente
por etapas de EtOAc:Hexanos al 5%; 10%; 15%; 25%; y 50% (2 L cada etapa) produciendo un sólido de color rojo.

Preparación 16 2-bromo-N-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-acetamida

La 5-nitro-2-terc-butilanilina (70 g, 359 mmoles) y una cantidad catalítica de DMAP se disolvieron en THF (1,5 L) en N_{2}. Se añadió Et_{3}N (109 g, 1077 mmoles) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió bromuro de bromoacetilo (207 g, 1023 mmoles) y la reacción se templó gradualmente a RT agitando durante la noche. La reacción se concentró parcialmente a presión reducida, después se trató con H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos en EtOAc se lavaron con salmuera, se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida produciendo un aceite de color negro. Este aceite se hizo eluir a través de una columna de gel de sílice de 38 x 7 cm eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH_{(aq)} 95:5:0,5 produciendo un sólido de color pardo.

Preparación 17 N-(5-nitro-2-terc-butilfenil)-2-piperidin-1-il-acetamida

La 2-bromo-N-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-acetamida (2,58 g, 8,2 mmoles) y K_{2}CO_{3} (2,27 g, 16,4 mmoles) se combinaron en un matraz de fondo redondo en N_{2}. Se añadió THF (100 mL) y la mezcla se enfrió a 0ºC en N_{2}. Se añadió piperidina (1,05 g, 12,3 mmoles) a la mezcla y la mezcla se templó gradualmente a RT agitando durante la noche. La reacción se sofocó filtrándola a vacío y concentrando el producto filtrado a presión reducida. La sustancia recuperada se hizo eluir a través de una columna de gel de sílice con un gradiente lineal de EtOAc:Hexanos de 5 a 50% produciendo un sólido de color pardo.

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Preparación 18 N-(5-nitro-2-terc-butilfenil)-2-morfolin-4-il-acetamida

N-(5-Nitro-2-terc-butilfenil)-2-morfolin-4-il-acetamida se preparó de una manera similar a la descrita en la Preparación 17, sustituyendo morfolina por piperidina, produciendo un sólido de color tostado.

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Preparación 19 N-(5-amino-2-terc-butilfenil)-2-piperidin-1-il-acetamida

La N-(5-nitro-2-terc-butilfenil)-2-piperidin-1-il-acetamida (1,77 g, 5,5 mmoles) se disolvió en EtOH (100 mL) y 1,4-dioxano (10 mL). La solución se desgasificó a vacío agitando. Se añadió una cantidad catalítica de Pd/C al 5% (en forma de suspensión en EtOH). La mezcla se desgasificó de nuevo, después el recipiente de reacción se cargó con gas H_{2} (balón) y se agitó durante la noche a RT. La reacción se filtró a través de Celite® con MeOH y el producto filtrado se concentró a presión reducida. La sustancia recuperada se hizo eluir a través de una columna de gel de sílice con un gradiente lineal de (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH_{(ac)} 90:10:1) a CH_{2}Cl_{2} de 5 a 40% produciendo un sólido espumoso de color pardo. MS: 290 (M+1). Calculado para C_{17}H_{27}N_{3}O - 289,42.

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Preparación 20 N-(5-amino-2-terc-butilfenil)-2-morfolin-4-il-acetamida

La N-(5-Amino-2-terc-butilfenil)-2-morfolin-4-il-acetamida se preparó de una manera similar a la descrita en la Preparación 19, sustituyendo N-(5-nitro-2-terc-butilfenil)-2-morfolin-4-il-acetamida por N-(5-nitro-2-terc-butilfenil)-2-piperidin-1-il-acetamida, produciendo un sólido de color pardo. MS: 292 (M+1). Calculado para C_{16}H_{25}N_{3}O_{2} - 291,39.

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Ejemplo 1

15

2-(4-(1,1-Dimetiletil)fenil)-7-((4-piridinilmetil)amino)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

Etapa A

Preparación de 7-amino-2-(4-terc-butil-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

Una solución de 2-(4-terc-butil-fenil)-7-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (110 mg, 0,35 mmoles) y EtOAc (50 mL) se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (80 mg) a 1 atm y RT. Al cabo de 2,5 h, la mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró a vacío para proporcionar la amina deseada en forma de un sólido de color amarillo.

Etapa B

Preparación de 2-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-7-((4-piridinilmetil)amino)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

A una solución de 7-amino-2-(4-terc-butil-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (Etapa A, 99 mg, 0,35 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se le añadió 4-piridilcarboxaldehído (94 mg, 0,88 mmoles) y NaBH(OAc)_{3}. La reacción se agitó a RT. Al cabo de 3 h, la reacción se sofocó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para producir un aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía instantánea de gel de sílice (EtOAc:Hexanos al 10-50%) proporcionó el producto deseado en forma de aceite de color amarillo claro que cristalizó al reposar a RT para producir un sólido de color blanco. MS (ES+): 372 (M+H)^{+}. Calculado para C_{24}H_{25}N_{3}O - 371,47.

Los siguientes compuestos (2-63) se prepararon de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1:

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TABLA 1

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Ejemplo 64

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2-(4,4-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

El compuesto del título se preparó mediante tratamiento de éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetil-7-{1-oxo-7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico (Ejemplo 3) con TFA en CH_{2}Cl_{2}. MS (m/z) = 449,0 (M+H)^{+} Calculado para C_{29}H_{28}N_{4}O: 448,5.

Ejemplo 65

39

2-(4-t-Butilfenil)-7-(2-piridin-4-il-vinil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

La 7-bromo-2-(4-t-butil-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0,14 g), 4-vinilpiridina (0,55 mL), Pd(OAc)_{2} (1,2 mg), tri-o-tolilfosfina (27,3 mg), y 2 mL de Et_{3}N se añadieron a tubo de reacción de microondas y se sometieron a 10 min de microondas (2X) a 120ºC. Se añadieron H_{2}O y CHCl_{3} y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (3X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, después se evaporaron a vacío para proporcionar un residuo de color pardo claro en forma de un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (25 g, EtOAc/hexanos al 10-50%) para proporcionar 2-(4-t-butilfenil)-7-(2-piridin-4-il-vinil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona en forma de un sólido de color blanquecino: MS: (ES+) 369 (M+H). Calculado para C_{25}H_{24}N_{2}O - 368,47.

El Ejemplo 66 se preparó de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Ejemplo 65.

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Ejemplo 66 2-(4-terc-Butil-fenil)-7-(2-piridin-2-il-vinil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

40

MS: 359 [M+H] Calculado para C_{25}H_{24}N_{2}O - 368,47.

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Ejemplo 67

41

2-(4-t-Butil-fenil)-7-(2-piridin-4-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

La 2-(4-t-butilfenil)-7-(2-piridin-4-il-vinil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (92 mg, Ejemplo 67) y Pd/C al 10% (22 mg) se pesaron en un matraz. Se añadió EtOH (7 mL) y la mezcla se agitó bajo una presión de balón de H_{2} a RT durante 8,5 h. El catalizador se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se concentró para producir un sólido de color blanco en forma de un producto bruto producto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (25 g, EtOAc/hexanos al 10-50%) para proporcionar 2-(4-t-butil-fenil)-7-(2-piridin-4-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona en forma de un sólido de color blanco. MS: (ES+) 371(M+H). Calculado para C_{25}H_{26}N_{2}O - 370,49.

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Ejemplo 68

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42

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2-(4-t-Butil-fenil)-7-(piridin-4-ilmetoxi)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

La 2-(4-t-butil-fenil)-7-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0,201 g), 4-hidroximetilpiridina (96 mg) y PPh_{3} (0,212 g) se disolvieron en THF (20 mL). Se añadió DIAD (0,16 mL) y la mezcla se agitó a RT durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (70 g, EtOAc al 100%) para proporcionar 2-(4-t-butil-fenil)-7-(piridin-4-ilmetoxi)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona en forma de un sólido de color blanco. MS: (ES+) 373 (M+H). Calculado para C_{24}H_{24}N_{2}O_{2} - 372,46.

Los Ejemplos 69-70 se sintetizaron de la manera que se ha descrito en el Ejemplo 68:

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Ejemplo 69

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43

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(S)-2-(4-t-Butil-fenil)-7-(1-piridin-4-il-etoxi)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

MS: (ES+) 387 (M+H). Calculado para C_{25}H_{26}N_{2}O_{2} - 386,49.

Ejemplo 70

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44

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(R)-2-(4-t-Butil-fenil)-7-(1-piridin-4-il-etoxi)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

MS: (ES+) 387 (M+H). Calculado para C_{25}H_{26}N_{2}O_{2} - 386,49.

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Ejemplo 71

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45

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2-(4-t-Butil-fenil)-7-[(2-metilamino-pirimidin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

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Etapa A

Preparación de éster 2-(4-t-butil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ílico de ácido trifluorometanosulfónico

La 2-(4-t-butil-fenil)-7-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0,217 g) se disolvió en 10 mL de CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron Et_{3}N (1,0 mL) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (0,334 g) y la solución se agitó a RT durante la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido de color blanquecino en forma de una sustancia bruta. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (70 g, EtOAc/hexanos 10-30%) para proporcionar éster 2-(4-t-butil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ílico de ácido trifluorometanosulfónico en forma de un sólido de color
blanco.

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Etapa B

Preparación de 2-(4-t-butil-fenil)-7-[(2-metilamino-pirimidin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

El éster 2-(4-t-butil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ílico de ácido trifluorometanosulfónico (42 mg, etapa A), (4-aminometil-pirimidin-2-il)-metil-amina (19,2 mg), Pd(OAc)_{2} (3,4 mg), dppf (9,5 mg), CeCO_{3} (70 mg) y tolueno (1 mL) se colocaron en un tubo de reacción de y se sometió a 120ºC, durante un total de 55 min de microondas. El sólido se eliminó mediante filtración y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante un sistema de purificación mediante HPLC Gilson para obtener 2-(4-t-butil-fenil)-7-[(2-metilamino-pirimidin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona. MS: (ES+) 402 (M+H). Calculado para C_{24}H_{27}N_{5}O - 401,50.

Los siguientes ejemplos (72-76) se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 71:

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TABLA 2

46

47

48

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Ejemplo 77

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49

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(S)-2-(4-t-Butil-fenil)-7-(1-piridin-4-il-etilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

El éster 2-(4-t-butil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ílico de ácido trifluorometanosulfónico (Ejemplo 71, etapa A, 0,299 g) y (S)-piridin-4-il-etilamina (0,080 g), Pd(OAc)_{2} (0,0097 g), dppf (0,0261 g), CeCO_{3} (0,469 g) y tolueno (2 mL) se añadieron a un tubo de reacción de microondas y se sometió a 150ºC, 20 min, y 170ºC, 20 min de microondas. El sólido se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (30 g, EtOAc/hexanos al 10-50%) para proporcionar (S)-2-(4-t-butil-fenil)-7-(1-piridin-4-il-etilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona en forma de un sólido de color amarillo. MS: (ES+) 386 (M+H). Calculado para C_{25}H_{27}N_{3}O - 385,50.

El Ejemplo 78 se sintetizó de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 77.

Ejemplo 78

50

(R)-2-(4-t-Butil-fenil)-7-(1-piridin-4-il-etilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

MS: (ES+) 386 (M+H). Calculado para C_{25}H_{27}N_{3}O - 385,50.

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Ejemplo 79

51

2-(4-terc-Butil-fenil)-1-hidroxi-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona

Etapa A

Preparación de N-(4-terc-butil-fenil)-2-fluoro-nicotinamida

Una mezcla de cloruro de 2-fluoro-nicotinoilo (5,10 g, 32,0 mmoles), 4-terc-butilanilina (5,20 mL, 32,0 mmoles), y NaHCO_{3} (5,40 g, 64,0 mmoles) en 50 mL de CH_{2}Cl_{2} se agitó a RT durante 2 h y se filtró a través de Celite®. Los disolventes se eliminaron y el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la cromatografía en columna instantánea. MS (ES^{+}): 273,4 (M+H)^{+}. Calculado para C_{16}H_{17}FN_{2}O - 272,32.

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Etapa B

Preparación de 2-(4-terc-butil-fenil)-4-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona

A la solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (5,0 ml, 30,0 mmoles) en 60 mL de THF anhidro a -78ºC se le añadió n-BuLi (solución 2,5 M en hexanos, 16 mL, 40,0 mmoles) en N_{2}. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 min, y se añadió gota a gota una solución de N-(4-terc-butil-fenil)-2-fluoro-nicotinamida (2,72 g, 10,0 mmoles, etapa A) en 20 mL de THF. La mezcla se agitó a -78ºC durante 2 h, se añadió gota a gota DMF (4,6 mL, 60,0 mmoles). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min, después se templó gradualmente a RT. Se añadió HCl 1N para llevar el pH a 2, después se añadió Na_{2}CO_{3} para llevar el pH a 10. La mezcla se extrajo con EtOAc, las porciones orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4}, se filtraron, y se condensaron. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillento claro después de la cromatografía en columna. MS (ES^{+}): 301,2 (M+H)^{+}. Calculado para C_{17}H_{17}FN_{2}O_{2} - 300,33.

Etapa C

Preparación de 2-(4-terc-butil-fenil)-1-hidroxi-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona

Una mezcla de 2-(4-terc-butil-fenil)-4-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona (0,11 g, 0,38 mmoles, etapa B) y 4-(aminometil)piridina (0,070 mL, 0,68 mmoles) en 0,70 mL de DIEA y 1,0 ml de BuOH se sometió a microondas calentando a 170ºC durante 17 min. Las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH de 0 a 5% en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ES^{+}): 389,1 (M+H)^{+}. Calculado para C_{23}H_{24}N_{4}O_{2} - 388,46.

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Etapa D

Preparación de 2-(4-terc-butil-fenil)-4-fluoro-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona

A una mezcla de 2-(4-terc-butil-fenil)-4-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona (0,085 g, 0,28 mmoles, etapa C) y trietilsilano (0,029 mL, 1,80 mmoles) en 6 mL de CH_{2}Cl_{2} se le añadió TFA (0,62 mL, 7,80 mmoles) a RT. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, y las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (EtOAc de 5 a 10% CH_{2}Cl_{2}), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (ES^{+}): 285,1 (M+H)^{+}. Calculado para C_{17}H_{17}FN_{2}O -
284,33.

Los siguientes se sintetizaron de la misma manera que se ha descrito en los Ejemplos 77 y 79.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 3

52

53

Ejemplo 86

54

2-(4-terc-Butil-fenil)-3-metil-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

Etapa A

Preparación de éster 2-metílico de ácido 3-nitro-ftálico

La 4-Nitro-isobenzofurano-1,3-diona (10,0 g, 51,8 mmoles) en 50 mL de MeOH anhidro se calentó a reflujo en N_{2} durante la noche. La mezcla se enfrió a RT, se vertió en agua enfriada con hielo, y los precipitados se recogieron mediante filtración, después se secó hasta el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

Etapa B

Preparación de éster metílico de ácido 2-clorocarbonil-6-nitro-benzoico

Se añadió cloruro de oxalilo (5,4 mL, 62,4 mmoles) a una suspensión de éster 2-metílico de ácido 3-nitro-ftálico (11,7 g, 52,0 mmoles, etapa A) en 150 mL de CH_{2}Cl_{2} anhidro a RT. Se añadieron unas pocas gotas de DMF, después la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, y se enfrió a RT. La mezcla se lavó con NaHCO_{3} (aq), salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se condensó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

Etapa C

Preparación de éster metílico de ácido 2-acetil-6-nitro-benzoico

A una suspensión de cianuro de cobre (I) (5,70 g, 63,6 mmoles) en 200 mL de THF anhidro a -78ºC se le añadió bromuro de metilmagnesio (1,4 M en tolueno y THF, 43 mL, 59,3 mmoles). La mezcla se agitó a -20ºC durante 20 min, después se enfrió a -78ºC. Se añadió una solución de éster metílico de ácido 2-clorocarbonil-6-nitrobenzoico (11,6 g, 47,8 mmoles, etapa B) en 30 mL de THF. La mezcla se enfrió a -10ºC, y se templó lentamente a RT, se sofocó con NH_{4}Cl(ac), y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se condensaron, y se purificaron mediante cromatografía instantánea en columna, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

Etapa D

Preparación de éster metílico de ácido 2-(2-bromoacetil)-6-nitro-benzoico

La mezcla de éster metílico de ácido 2-acetil-6-nitro-benzoico (8,20 g, 36,7 mmoles, etapa C) y ácido 5,5-dibromobarbitúrico (7,35 g, 25,7 mmoles) en 200 mL de THF se calentó a reflujo en N_{2} durante 64 h. Los disolventes se eliminaron, y el residuo se repartió entre EtOAc y Na_{2}CO_{3}(ac). La porción orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se condensó, y el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la cromatografía en columna instantánea (EtOAc de 5 a 20% en hexanos).

Etapa E

Preparación de 3-bromometil-7-nitro-3H-isobenzofurano-1-ona

Se añadió TFA (50 mL) a una mezcla de éster metílico de ácido 2-(2-bromoacetil)-6-nitro-benzoico (3,47 g, 11,5 mmoles, etapa D) y 20 mL de trietilsilano en 70 mL de CH_{2}Cl_{2} anhidro. La mezcla se agitó a 70ºC durante 48 h, las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida, y se añadieron hexanos al residuo. El compuesto del título se recogió mediante filtración en forma de un sólido de color blanquecino.

Etapa F

Preparación de 2-(4-terc-butil-fenil)-3-hidroxi-3-metil-7-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

La mezcla de 3-bromometil-7-nitro-3H-isobenzofurano-1-ona (0,50 g, 1,84 mmoles, etapa E) y 4-terc-butilanilina (1,20 mL, 7,36 mmoles) en 20 mL de THF se templó lentamente a RT desde 0ºC, después se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar a RT, la mezcla se diluyó con H_{2}O, y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se condensaron, y se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento claro después de la cromatografía en columna (EtOAc de 10 a 35% en hexanos).

Etapa G

Preparación de 7-amino-2-(4-terc-butil-fenil)-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

La mezcla de 2-(4-terc-butil-fenil)-3-hidroxi-3-metil-7-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (170 mg, etapa F) y Pd/C (10% en peso, 35 mg) en 10 ml de MeOH se colocó en H_{2} y se agitó a RT durante 19 h. La mezcla se filtró a través de Celite®, se condensó, y el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro después de la cromatografía en columna instantánea (EtOAc de 5 a 35% en hexanos). MS (ES^{+}): 295,1 (M+H)^{+}. Calculado para C_{19}H_{22}N_{2}O - 294,39.

Etapa H

Preparación de 2-(4-terc-butil-fenil)-3-metil-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

La mezcla de 7-amino-2-(4-terc-butil-fenil)-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0,11 g, 0,37 mmoles, etapa G), 4-piridinocarboxaldehído (0,14 mL, 0,93 mmoles), y NaBH(OAc)_{3} (0,41 g, 1,85 mmoles) en 5 mL de 1,2-dicloroetano se agitó a RT durante 48 h, y se diluyó con 20 mL de EtOAc. Se añadió HCl (ac.) 1,0 N para llevar el pH a 1 - 2. Después de agitar durante 30 min, se añadió NaHCO_{3} (ac) para llevar el pH a 10. La porción orgánica se lavó con salmuera, se condensó, y el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la cromatografía en columna instantánea (EtOAc de 0 a 35% en CH_{2}Cl_{2}) MS (ES^{+}): 386,3 (M+H)^{+}. Calculado para C_{25}H_{27}N_{3}O - 385,50.

Etapa I

Preparación de 7-amino-2-(4-terc-butil-fenil)-3-hidroxi-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

Se añadió NaBH_{4} (0,091 g, 2,36 mmoles) en pequeñas porciones a la mezcla de 2-(4-terc-butil-fenil)-3-hidroxi-3-metil-7-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0,20 g, 0,59 mmoles, etapa H) y NiCl_{2}\cdot6H_{2}O (0,28 g, 1,18 mmoles) en 10 mL de MeOH a 0ºC a lo largo de 30 min. La mezcla se agitó a RT durante 30 min, se filtró a través de Celite®, y se condensó. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la cromatografía en columna instantánea (EtOAc de 0 a 25% en CH_{2}Cl_{2}). MS (ES^{+}): 311,1 (M+H)^{+}. Calculado para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} - 310,39.

El Ejemplo 87 se sintetizó de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 86.

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Ejemplo 87

55

2-(4-terc-Butil-fenil)-3-hidroxi-3-metil-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

Sólido de color blanco. MS (ES^{+}) 402,6 (M+H)^{+}. Calculado para C_{25}H_{27}N_{3}O_{2} - 401,50

Ejemplo 88

56

7-(Piridin-4-ilamino)-2-[3-(tetrahidro-furano-3-iloxi)-5-trifluorometil-fenil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

Etapa A

Preparación de 3-hidroxi-5-nitrobenzotrifluoruro

El 3-Metoxi-5-nitrobenzotrifluoruro (40 g, 181 mmoles, 1 eq) e hidrocloruro de piridinio (167 g, 1448 mmoles, 8 eq) se calentaron juntos a 210ºC en un recipiente abierto durante 2,5 h. La mezcla de color oscuro se enfrió y se repartió entre EtOAc y HCl 2 N. La capa de EtOAc se lavó -(6x) con HCl 2 N, y una vez con salmuera. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} la solución se filtró y se separó mediante evaporación. La sustancia bruta se colocó a vacío durante 7 días para proporcionar un sólido de color parduzco que se utilizó sin purificación adicional.

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Etapa B

Preparación de 3-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoxi)-tetrahidrofurano

El 3-hidroxi-5-nitrobenzotrifluoruro (5 g, 24,1 mmoles, 1 eq), (S)-3-hidroxitetrahidrofurano (1,9 mL, 24,1 mmoles, 1 eq), PPh_{3} (6,3 g, 24,1 mmoles, 1 eq) se disolvieron en 43 mL de THF. La solución se enfrió a -20ºC. Se añadió DIAD (4,8 mL, 24,6 mmoles, 1,02 eq) en 22 mL de THF en el curso de 2 h mientras la temperatura se mantenía entre -10 y -20ºC. Una vez completada la adición la reacción se agitó durante 3 días a RT. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se agitó con 250 mL de hexano durante 45 min, tiempo durante el cual precipitó óxido de trifenilfosfina en forma de un sólido de color blanco. El sólido se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se lavó dos veces con NaOH 2 N y una vez con salmuera. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} la solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en un sistema Biotage eluyendo con un gradiente de EtOAc:hexano de 5 a 15% para proporcionar el compuesto deseado.

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Etapa C

Preparación de 3-(tetrahidro-furano-3-iloxi)-5-trifluorometil-fenilamina

El nitrobenzotrifluoruro (Etapa B, 6,026 g, 21,7 mmoles, 1 eq) se disolvió en MeOH (210 mL). Se añadió cuidadosamente Pd/C al 10% (600 mg (10% en peso)) a la reacción. La suspensión se purgó con H_{2} y se agitó en atm de H_{2} durante 4 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar la amina deseada que se utilizó sin purificación adicional.

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Etapa D

Preparación de 7-amino-2-[3-(tetrahidro-furano-3-iloxi)-5-trifluorometil-fenil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

La indolona se preparó de una manera similar a la descrita en la Preparación 3 y el Ejemplo 1.

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Etapa E

Preparación de 7-(piridin-4-ilamino)-2-[3-(tetrahidro-furano-3-iloxi)-5-trifluorometil-fenil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

Se combinó la sal de HCl de 4-cloropiridina (39 mg, 0,26 mmoles, 1 eq) con 7-amino-2-(3-((3R)-tetrahidro-3-furanoiloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (Etapa A, 100 mg, 0,26 mmoles, 1 eq). Se añadió K_{2}CO_{3} (36 mg, 0,26 mmoles, 1 eq) seguido de 1 mL de N-metilpirrolidina. La mezcla resultante se calentó a 140ºC durante 2 h. La reacción se enfrió a RT.

En un recipiente separado se repartió 4-cloropiridino-sal HCl (22,7 mg, 0,2 mmoles, 1 eq) entre Et_{2}O y NaHCO_{3} saturado. La capa etérica se lavó una vez con NaHCO_{3} saturado, una vez con NaOH 1 N, y una vez con salmuera. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, la solución orgánica se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. A este aceite de color amarillo se le añadió 7-amino-2-(3-((3R)-tetrahidro-3-furanoiloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (Etapa A, 75 mg, 0,2 mmoles, 1 eq). La mezcla se calentó a 140ºC en un matraz abierto durante 30 min. Se añadieron 200 \mul de HCl 4 M en dioxano y la mezcla se calentó durante 30 min adicionales. Después de enfriar a RT los dos lotes se combinaron y la sustancia bruta se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones deseadas se separaron mediante destilación de las sustancias orgánicas. Se añadió NaHCO_{3} saturado a la suspensión restante. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El CH_{2}Cl_{2} se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido de color blanquecino. MS m/z = 456, [M+H]+, Calculado para C_{24}H_{20}F_{3}N_{3}O_{3} = 455,44.

Ejemplo 89

57

2-Bifenil-4-il-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona

Etapa A

Preparación de 2-fluoro-4-formil-N,N-diisopropil-nicotinamida

A una solución de diisopropilamina (1,7 mL, 12,2 mmoles) en THF (50 mL) a -78ºC se le añadió n-BuLi (6,1 mL, 2,0 M hexanos) gota a gota en N_{2}. La reacción se agitó durante 30 min y se añadió gota a gota 2-fluoro-N,N-diisopropil-nicotinamida (2,75 g, 12,2 mmoles) en una solución de THF (15 mL). La reacción se agitó durante 1 h, después se añadió DMF (3 mL, 36 mmoles, 3 eq) en una porción. La reacción se agitó a -78ºC durante 5 min después se templó a RT a lo largo de 1 h. La reacción se sofocó con NH_{4}Cl (saturado, 100 mL), y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (saturada, 200 mL), se secaron con Na_{2}SO_{4}, y purificaron haciéndolos pasar a través de un taco de SiO_{2} para producir el compuesto del título puro en forma de un sólido de color blanco. MS (ES^{+}): 253,1 (M+H)^{+}.

Etapa B

Preparación de 4-(bifenil-4-ilaminometil)-2-fluoro-N,N-diilopropil-nicotinamida

A una solución de 2-fluoro-4-formil-N,N-diisopropil-nicotinamida (580 mg, 2,3 mmoles, etapa A) en 1,2-dicloroetano (20 mL) se le añadió p-bifenilamina (380 mg, 2,3 mmoles). La reacción se agitó durante 5 min y se añadió NaBH(OAc)_{3} (1,4 g, 6,9 mmoles, 3 eq) en una porción. La reacción se agitó a RT durante la noche después se sofocó mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso (30 mL). La reacción sofocada se agitó durante 1 h y se extrajo con EtOAc (3 X 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar una sustancia bruta. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna de SiO_{2} para producir el compuesto del título puro en forma de un sólido espumoso de color blanco. MS (ES^{+}): 406,2 (M+H)^{+}.

Etapa C

Preparación de 4-(bifenil-4-ilaminometil)-N,N-diisopropil-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida

A un tubo de microondas se le añadió 4-(bifenil-4-ilaminometil)-2-fluoro-N,N-diisopropil-nicotinamida (240 mg, 0,59 mmoles, etapa B), t-BuOH (3 mL), DIEA (1 mL, y aminometilpiridina (0,2 mL). El contenido del tubo de microondas se agitó durante 5 min y se sometió a calentamiento de microondas a 200ºC durante 1 h. Las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH al 15% en EtOAc). MS (ES^{+}): 494,2 (M+H)^{+}.

Etapa D

Preparación de 2-bifenil-4-il-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]-piridin-3-ona

Una solución de 4-(bifenil-4-ilaminometil)-N,N-diisopropil-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida (13 mg, 0,026 mmoles, etapa C) en EtOH absoluto (3 mL) y HCl (12 N, 1 mL) se calentó a reflujo durante 2 días, después se concentró a vacío. La sustancia bruta se disolvió en DMSO:MeOH 1:1 (2 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa (CH_{3}CN al 10 - 95% en H_{2}O). MS (ES^{+}): 393,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 90

58

2-(4,4-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona

El compuesto se preparó de acuerdo con método descrito en el Ejemplo 89. MS (ES^{+}): 400,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 91

59

2-(4-terc-Butil-fenil)-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-isoindolo-1,3-diona

Etapa A

Preparación de 2-(4-terc-butil-fenil)-4-nitro-isoindolo-1,3-diona

En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se suspendió ácido 3-nitroftálico (1 g, 4,7 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (3 mL). A esto se le añadió 4-terc-butilanilina (3 mL, 18,8 mmoles). La reacción se calentó a 150ºC, dando como resultado una solución de color rojo sangre. La reacción se mantuvo a 150ºC durante 2,5 h, después se vertió en un matraz Erlenmeyer de 125 mL. Comenzó a ocurrir la precipitación y se añadieron 50 mL de Et_{2}O al matraz. La suspensión se agitó durante 15 h y se filtró. La torta del filtro se lavó copiosamente con Et_{2}O y se secó a vacío a 30ºC durante 4 h para proporcionar un polvo frágil. No se realizó purificación adicional de este compuesto. MS (ES+): 325,1(M+H)^{+}. Calculado para C_{18}H_{16}N_{2}O_{4} - 324,33.

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Etapa B

Preparación de 4-amino-2-(4-terc-butil-fenil)-isoindolo-1,3-diona

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se disolvió 2-(4-terc-butil-fenil)-4-nitro-isoindolo-1,3-diona (980 mg, 3,02 mmoles) en MeOH (30 mL). A esto se le añadió Pd/C 10% (100 mg) en una corriente de N_{2}. Se purgó el oxígeno del matraz y se sometió a un balón de H_{2} durante 2 h. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite®, y la torta del filtro resultante se lavó con EtOH. El producto filtrado se concentró hasta un residuo de color amarillento que se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos para producir una espuma de color amarillo. MS (ES+): 295,2 (M+H)^{+}. Calculado para C_{18}H_{18}N_{2}O_{2} - 294,35.

Etapa C

Preparación de 2-(4-terc-butil-fenil)-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-isoindolo-1,3-diona

En un matraz de fondo redondo de 25 mL, la 4-amino-2-(4-terc-butil-fenil)-isoindolo-1,3-diona (30 mg, 0,101 mmoles, etapa B) se disolvió en 1,2-dicloroetano (10 mL). A esto se le añadió 4-piridinocarboxaldehído (0,05 mL, 0,524 mmoles). La reacción se agitó durante 1 h en N_{2}. Se añadió NaBH(OAc)_{3} (40 mg, 0,188 mmoles) y la suspensión se agitó durante 6 h. La reacción se sofocó con una solución saturada de NaHCO_{3} (50 mL). La reacción se sometió a evaporación rotatoria para eliminar el 1,2-dicloroetano. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30% en hexanos. MS (ES+): 386,1 (M+H)^{+}. Calculado para C_{24}H_{23}N_{3}O_{2} - 385,46.

Otros compuestos incluidos en esta invención se exponen en las Tablas 4-5 siguientes.

TABLA 4

60

TABLA 5

61

62

63

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Si bien las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmulas I-III varían con los cambios estructurales, en general, la actividad poseída por los compuestos de fórmula I-III se puede demostrar in vivo. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención puede ser confirmada mediante varios análisis farmacológicos in vitro. Los siguientes análisis farmacológicos ilustrados se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales. Los compuestos de la presente invención mostraron inhibición de la cinasa KDR a dosis menores de 50 \muM.

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Evaluación biológica Análisis de Proliferación HUVEC

Las Células Endoteliales de Vena Umbilical Humana se adquirieron de Clonetics, Inc., en forma de células crioconservadas cosechadas de una reserva de donantes. Estas células, en el paso 1, se descongelan y se expanden en medio completo EBM-2, hasta el paso 2 o 3. Las células se tratan con tripsina, se lavan en DMEM + FBS al 10% + antibióticos, y se centrifugan a 1000 rpm durante 10 min. Antes de la centrifugación de las células, se recoge una pequeña cantidad para un recuento celular. Después de la centrifugación, se descarta el medio, y las células se vuelven a suspender en el volumen apropiado de DMEM + FBS al 10% + antibióticos para lograr una concentración de 3x10^{5} células/mL. Se realiza otro recuento celular para confirmar la concentración celular. Las células se diluyen a 3x10^{4} células/mL en DMEM + 10% FBS + antibióticos, y se añaden 100 \muL de células a una placa de 96 pocillos. Las células se incuban a 37ºC durante 22 h.

Antes de completar el período de incubación, se preparan diluciones de compuesto. Se preparan diluciones seriadas 1:5 de cinco pasos en DMSO, a concentraciones 400 veces mayores que las concentraciones finales deseadas. Se diluyen adicionalmente 2,5 \muL de cada dilución de compuesto en un total de 1 mL de DMEM + FBS al 10% + antibióticos (dilución 400x). El medio que contiene DMSO al 0,25% se prepara asimismo para la muestra de compuesto 0 \muM. A las 22 h, el medio se separa de las células, y se añaden 100 \mul de cada dilución de compuesto. Las células se incuban a 37ºC durante 2-3 h.

Durante el período de pre-incubación del compuesto, los factores de crecimiento se diluyen hasta las concentraciones apropiadas. Se preparan soluciones de DMEM + FBS al 10% + antibióticos, que contienen VEGF o bFGF a las siguientes concentraciones: 50, 10, 2, 0,4, 0,08, y 0 ng/mL. Para las células tratadas con el compuesto, se preparan soluciones de VEGF a 550 ng/mL o bFGF a 220 ng/mL para las concentraciones finales de 50 ng/mL o 20 ng/mL, respectivamente, puesto que se añadirán 10 \muL de cada a las células (volumen final de 110 \muL: En el momento apropiado una vez que se han añadido los compuestos, se añaden los factores de crecimiento. El VEGF se añade a un grupo de placas, mientras que el bFGF se añade a otro grupo de placas. Para las curvas de control del factor de crecimiento, los medios de los pocillos B4-G6 de las placas 1 y 2 se remplazan por medios que contienen VEGF o bFGF a concentraciones variables (50 - 0 ng/mL). Las células se incuban a 37ºC durante 72 h adicionales.

Una vez completado el período de incubación de 72 h, se recupera el medio, y las células se lavan dos veces con PBS. Después del segundo lavado con PBS, las placas se golpean cuidadosamente con los dedos para eliminar el PBS en exceso, y las células se colocan a -70ºC durante al menos 30 min. Las células se descongelan y se analizan utilizando el colorante fluorescente CyQuant (Molecular Probes C-7026), siguiendo las recomendaciones del fabricante. Las placas se leen en una estación de trabajo Victor/Wallac 1420 a 485 nm/530 nm (excitación/emisión). Los datos de partida se recogen y analizan utilizando una ecuación de ajuste de cuatro parámetros en XLFit. Después se determinan los valores de CI_{50}.

Los Ejemplos 1, 15-17, 20, 32, 35, 46, 64, 80 y 83 inhibieron la proliferación de HUVEC estimulada por VEGF a un nivel por debajo de 500 nm.

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Modelo de Angiogénesis

Para determinar los efectos de los presentes compuestos sobre la angiogénesis in vivo, los compuestos selectivos se someten a ensayo en el modelo de la microbolsa de neovascularización corneal en rata o el análisis de angiogénesis de Passaniti, Lab. Invest., 67:519-528 (1992).

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Modelo de Microbolsa de Neovascularización Corneal en Rata

Aspectos en Vida: Se distribuyeron al azar ratas Sprague Dawley hembra con un peso de aproximadamente 250 g en uno de cinco grupos de tratamiento. El pretratamiento con el vehículo o el compuesto se administró oralmente, 24 h antes de la cirugía y continuó una vez al día durante siete días adicionales. El día de la cirugía, las ratas se anestesiaron temporalmente en una cámara con gas Isofluorano (liberando 2,5 litros/min de oxígeno + Isofluorano al 5%). Después se colocó un otoscopio en el interior de la boca del animal para visualizar las cuerdas vocales. Se hizo avanzar un alambre de punta roma entre las cuerdas vocales y se utilizó como guía para la colocación de un tubo de Teflón endotraqueal (Small Parts Inc. TFE-standard Wall R-SWTT-18). Se conectó un ventilador de volumen controlado (Harvard Apparatus, Inc. Model 683) al tubo endotraqueal para liberar una mezcla de oxígeno e Isofluorano al 3%. Después de lograr una anestesia profunda, se cortaron cortos los bigotes y las áreas de los ojos y los ojos se lavaron suavemente con Betadine jabonoso y se enjuagaron con solución salina estéril. Las córneas se irrigaron con una a dos gotas de solución anestésica tópica oftálmica de Proparacaína-HCl (0,5%) (Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL). La rata se situó después bajo el microscopio de disección y se enfocó la superficie corneal. Se realizó una incisión vertical en la línea media de la córnea utilizando una cuchilla de hoja de diamante. Se creó una bolsa utilizando unas tijeras finas para separar las capas de tejido conectivo del estroma, penetrando hacia el limbo del ojo. La distancia entre el ápice de la bolsa y el limbo fue de aproximadamente 1,5 mm. Una vez elaborada la bolsa, se insertó el filtro de disco de nitrocelulosa empapado (Gelman Sciences, Ann Arbor MI.) bajo el labio de la bolsa. Este procedimiento quirúrgico se realizó en ambos ojos. Los discos empapados en rHu-bFGF se colocaron en el ojo derecho, y los discos empapados en rHu-VEGF se colocaron en el ojo izquierdo. Los discos empapados en vehículo se colocaron en ambos ojos. El disco se empujó a la posición a la distancia deseada desde los vasos límbicos. Se aplicó una pomada antibiótica oftálmica al ojo para evitar su secado e infección. Al cabo de siete días, las ratas se sacrificaron mediante asfixia con CO_{2}, y los ojos se enuclearon. El hemisferio retiniano del ojo se expuso para facilitar la fijación, y el ojo se colocó en formalina durante la noche.

Aspectos Post Mortem : Al cabo de 24 h en el fijador, la región corneal de interés se extirpó del ojo, utilizando un fórceps preciso y una hoja de afeitar. El hemisferio retiniano se recortó y el cristalino se extrajo y se descartó. El domo corneal se bisecó y la córnea superflua se recortó. El iris, la conjuntiva y las glándulas límbicas asociadas se separaron cuidadosamente. Se realizaron los cortes finales para generar un cuadrado de 3x3 mm que contenía el disco, el limbo, y la zona de neovascularización completa.

Registro Grosero de Imágenes: Los especímenes corneales se fotografiaron digitalmente utilizando una cámara Sony CatsEye DKC_{5}000 (A.G. Heinz, Irvine CA), se montaron en un microscopio estéreo Nikon SMZ-U (A.G. Heinz). Las córneas se sumergieron en agua destilada y se fotografiaron por medio de trans-iluminación a aproximadamente 5,0 diámetros de aumento.

Análisis de la Imagen: Se generaron criterios de valoración numéricos utilizando micrografías digitales recogidas de córneas montadas completas después de su recorte y se utilizaron para el análisis de la imagen en el sistema de análisis de imagen Metamorph (Universal Imaging Corporación, West Chester PA). Se tomaron tres medidas: La distancia de colocación del disco desde el limbo, el número de vasos que cruzan una línea perpendicular de 2,0 mm en el punto medio de la distancia de colocación del disco, y el porcentaje de área de vasos sanguíneos de la difusión determinada mediante umbralización "tresholding".

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Formulaciones Generales

BSA al 0,1% en Vehículo PBS: Se añadieron 0,025 g de BSA a 25,0 mL de solución salina tamponada con fosfato 1 X estéril, se sacudió suavemente hasta que se disolvieron completamente, y se filtró a 0,2 \mum. Se tomaron alícuotas individuales de 1,0 mL en 25 viales de un solo uso, y se almacenaron a -20ºC hasta su uso. Para los discos de rHu-bFGF, se dejó que se descongelara un vial de esta solución de BSA al 0,1% a temperatura ambiente. Una vez descongelado, se añadieron 10 \muL de una solución de partida 100 mM de DTT al vial de 1 mL de BSA para proporcionar una concentración final de DTT 1 mM en BSA al 0,1%.

Diluciones de rHu-VEGF: Antes de la cirugía de implante del disco, se añadieron 23,8 \mul del vehículo de BSA 0,1% anterior a un vial liofilizado de 10 \mug de rHu-VEGF proporcionando una concentración final 10 \muM.

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rHu-bFGF: Concentración de partida de 180 ng/\mul

R&D rHu= bFGF: Se añadieron 139 \muL del vehículo apropiado anterior al vial de 25 \mug liofilizado. 13,3 \muL del vial de partida [180 ng/\muL] y se añadieron 26,6 \muL de vehículo para proporcionar una concentración final 3,75 \muM.

Preparación del disco de nitro-celulosa: Se cortó en ángulo recto la punta de una aguja de calibre 20 y se biseló con papel de esmeril para crear un troquel. Esta punta se utilizó después para separar mediante corte discos de \cong0,5 mm de diámetro de una hoja de papel de filtro de nitrocelulosa (Gelman Sciences). Los discos preparados se colocaron después en tubos de microcentrífuga Eppendorf que contenían soluciones de BSA al 0,1% en vehículo PBS, rHu-VEGF 10 \muM (R&D Systems, Minneapolis, MN), o rHu-bFGF 3,75 \muM (R&D Systems, Minneapolis, MN) y se dejo que se empaparan durante 45-60 min antes de su uso. Cada disco de filtro de nitrocelulosa absorbe aproximadamente 0,1 \mul de solución.

En la prueba de la microbolsa en rata, los compuestos de la presente invención inhibirán la angiogénesis a una dosis de menos de 50 mg/kg/día.

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Modelo de Tumor

Las células A431 (ATCC) se expandieron en cultivo, se cosecharon y se inyectaron subcutáneamente en ratones atímicos hembra de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=5-15). La posterior administración del compuesto mediante gavage oral (10 - 200 mpk/dosis) comienza en cualquier momento del día 0 al día 29 después de la sensibilización de la célula tumoral y generalmente continúa una o dos veces a día mientras dura el experimento. La progresión del crecimiento tumoral está seguida de tres mediciones con calibre dimensional y registrada como una función del tiempo. El análisis estadístico inicial se realiza mediante mediciones repetidas de análisis de la varianza (RMANOVA), seguido de la prueba post hoc de Scheffé para comparaciones múltiples. El vehículo solo (Ora-Plus, pH 2,0) es el control negativo. Los compuestos de la presente invención son activos a dosis menores de 150 mpk.

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Modelo de Artritis por Coadyuvante en Rata

El modelo de artritis por coadyuvante en rata (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (19,56)) se utiliza para someter a ensayo la actividad antiartrítica de los compuestos de fórmula I, o sus sales. La Artritis por coadyuvante se puede tratar utilizando dos programas de dosificación diferentes: (i) tiempo de comienzo de la inmunización con coadyuvante (dosificación profiláctica); o desde el día 15 cuando ya se ha establecido la respuesta artrítica (dosificación terapéutica). Se utiliza preferiblemente un programa de dosificación terapéutica.

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Ensayo de Analgesia Inducida por Carragenano en Rata

El ensayo de analgesia por carragenano se realizó con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como han descrito Hargreaves, et al., Pain, 32:77 (1988). Las ratas Sprague-Dawley macho se trataron como se ha descrito previamente para el ensayo del Edema en la Almohadilla de la Pata por Carragenano. Tres horas después de la inyección del carragenano, las ratas se colocaron en un contenedor de plexiglás especial con un suelo transparente que tenía una lámpara de alta intensidad como fuente de calor radiante, localizable bajo el suelo. Después de un período inicial de 20 min, comenzó la simulación térmica sobre la pata inyectada o sobre la pata no inyectada contralateral. Una célula fotoeléctrica apagó la lámpara y el cronómetro cuando la luz era interrumpida por la retirada de la pata. Después se midió el tiempo hasta que la rata retira su pata. La latencia de retirada en segundos se determinó para los grupos de control y tratados con fármaco, y se determinó el porcentaje de inhibición de la retirada de la pata
hiperalgésica.

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Formulaciones

También está abarcada en esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de fórmula I asociados con uno o más portadores y/o diluyentes y/o coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos (referidos colectivamente en la presente memoria como materiales "portadores") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar mediante cualquier ruta adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal ruta, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, oralmente, mucosalmente, tópicamente, rectalmente, pulmonarmente por ejemplo en forma de pulverización para su inhalación, o parenteralmente incluyendo intravascularmente, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intraesternalmente y técnicas de infusión, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.

Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden transformar de acuerdo con métodos de farmacia convencionales para producir agentes medicinales para su administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.

Para su administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se elabora preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad concreta del ingrediente activo. Los ejemplos de tales unidades de dosificación son los comprimidos o las cápsulas. Por ejemplo, estos pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500 mg o de 5 a 1000 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de las condiciones del paciente y de otros factores, pero, una vez más, se puede determinar utilizando métodos rutinarios.

La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o las composiciones de esta invención depende de varios factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y las condiciones médicas del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la ruta y la frecuencia de administración, y el compuesto concreto empleado. Así, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar rutinariamente utilizando métodos convencionales. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg, y más preferiblemente aproximadamente 0,1 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis al día.

Para los fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan normalmente con uno o más coadyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Si se administran per os, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato sódico, polivinilpirrolidona, y/o poli(alcohol vinílico), y después comprimir o encapsular para su administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada puesto que se pueden proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil-celulosa.

En el caso de la psoriasis y otras afecciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de esta invención al área afectada de dos a cuatro veces al día.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (p. ej., linimentos, lociones, pomadas, cremas, o pastas) y gotas adecuadas para su administración al ojo, oído, o nariz. Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrada de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0,001% a 10% p/p, p. ej., de 1% a 2% en peso de la formulación, si bien puede comprender tanto como 10% p/p, pero preferiblemente no más de 5% p/p, y más preferiblemente de 0,1% a 1% de la formulación.

Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos se pueden emplear con una base para pomada parafínica o miscible con agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema o con una base para crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base para crema pueden incluir, por ejemplo al menos 30% p/p de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y sus mezclas. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto que aumenta la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas o afectadas. Los ejemplos de tales aumentadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar también mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente la administración transdérmica se completará utilizando un parche de tipo reservorio o de tipo membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se libera continuamente desde el reservorio o las microcápsulas a través de una membrana en el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo es absorbido a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado de agente activo al receptor. En el caso de las microcápsulas, el agente encapsulante puede funcionar también como membrana.

La fase oleosa de las emulsiones de esta invención se puede constituir a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Mientras que la fase puede comprender simplemente un emulsionante, ésta puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionante o los emulsionantes con o sin el estabilizador o estabilizadores constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones en crema. Los emulsionantes y los estabilizadores de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato sódico, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.

La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación está basada en el logro de las propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que se van a utilizar probablemente en las formulaciones de emulsiones farmacéuticas es muy baja. De este modo, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no manche y lavable con la consistencia adecuada para evitar el derrame desde los tubos u otros recipientes. Se pueden utilizar ésteres alquílicos mono- o dibásicos, de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada. Estos se pueden utilizar solos o combinados dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden utilizar lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo también incluyen gotas oculares donde los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos están presentes preferiblemente en tales formulaciones a una concentración de 0,5 a 20%, ventajosamente de 0,5 a 10% y particularmente aproximadamente 1,5% p/p.

Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles utilizando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para la administración oral o utilizando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. Los compuestos se pueden disolver en H_{2}O, polietilenglicol, propilenglicol, EtOH, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, NaCl, goma de tragacanto, y/o diferentes tampones. Otros coadyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. El ingrediente activo se puede administrar también mediante inyección en forma de una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa, o H_{2}O, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización con co-disolventes (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).

La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el H_{2}O, la solución de Ringer, y la solución isotónica de NaCl. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados, estériles en forma de medio disolvente o suspensor. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijado blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.

Para la administración pulmonar, la composición farmacéutica se puede administrar en forma de aerosol o con un inhalador incluyendo un aerosol de polvo seco.

Los supositorios para la administración rectal del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a las temperaturas normales pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se derretirán en el recto y liberarán el fármaco.

Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener coadyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, tampones etc. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar adicionalmente con revestimientos entéricos. Tales composiciones pueden comprender también coadyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.

No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando compuestos de la presente invención se administren de acuerdo con la presente invención.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I

64

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donde X es CH o N;

donde Z es C=O o CHR^{5};

donde R se selecciona entre

a): arilo de 6-10 miembros sustituido o no sustituido,

b): heterociclilo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido,

c): heterociclilo fusionado de 9-14 miembros sustituido o no sustituido,

d): arilalquilo C_{1}-C_{2} sustituido o no sustituido,

e): heterociclilalquilo C_{1}-C_{2} sustituido o no sustituido, y

: donde R sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -SO_{2}R^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2};

donde R^{1} se selecciona entre

a): arilo de 6-10 miembros,

b): heterociclilo de 5-6 miembros,

c): heterociclilo fusionado de 9-14 miembros,

d): cicloalquilo,

e): cicloalquenilo,

f): alquilo C_{1}-C_{6}, y

g): alquenilo C_{2}-C_{6},

no sustituidos o sustituidos,

donde R^{4} se selecciona independientemente entre H, y alquilo C_{1}-C_{6};

donde R^{6} se selecciona entre H, halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3}, -SOR^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, -SO_{2}R^{3},
-SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, -NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2}, alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2} y alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2};

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

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2. El compuesto de la Reivindicación 1, donde Y es NH; donde X es CH; donde Z es CHR^{5}; y donde R^{5} se selecciona independientemente entre H, -OH, y metilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R es heteroarilo que contiene nitrógeno fusionado de 9-10 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo sustituido con oxo que contiene N fusionado de 9-10 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto de la Reivindicación 3, donde R se selecciona entre quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, isoquinolin-5-ilo, 2-oxo-1,2-dihidroquinol-7-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilo, quinazolin-6-ilo, 4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, indol-5-ilo, isoindol-4-ilo, benzimidazol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo y benzotriazo)-6-ilo; donde R está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 1-metilpiperidinilmetoxi, dimetilaminoetoxietoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R es heteroarilalquilo C_{1}-C_{2} que contiene nitrógeno de 6 miembros sustituido o no sustituido o heteroarilalquilo C_{1}-C_{2} fusionado que contiene nitrógeno de 9-10 miembros; donde R sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, amino, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{3} y haloalquilo C_{1}-C_{2}; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de la Reivindicación 5, donde R está sustituido o no sustituido seleccionado entre (3-piridil)-(CH_{2})_{2}-, (4-piridil)-CH_{2}-, (4-pirimidinil)-CH_{2}-, (5-pirimidinil)-CH_{2}-, (6-pirimidinil)-CH_{2}-, (4-piridazinil)-CH_{2}-, (6-piridazinil)-CH_{2}-, 5-indazolil-CH_{2}-, 4-quinolinil-CH_{2}-, 6-quinolinil-CH_{2}-, pirrolo[2,3-b]piridin-4-il-CH_{2}-, pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-CH_{2}-, 5-isoquinolinil-CH_{2}- y 4-quinazolinil-CH_{2}-; donde R no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R se selecciona entre indazol-6-ilo, (3-piridil)-(CH_{2})_{2}-, (4-piridil)-CH_{2}-, pirrolo[2,3-b]piridin-4-il-CH_{2}-, pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-CH_{2}-, 6-quinolinil-CH_{2}- y 4-quinolinil-CH_{2}-; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

8. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R^{6} es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H, halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, haloalcoxi C_{1}-C_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{2})amino, heterociclilalquil(C_{1}-C_{2})amino de 5-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino, aminosulfonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, hidroxi(C_{1}-C_{2})alquilo, carboxialquilo C_{1}-C_{3}, nitro, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3} y haloalquilo C_{1}-C_{2}; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

9. El compuesto de la Reivindicación 7, donde R^{6} es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H, cloro, flúor, bromo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, amino, dimetilamino, aminosulfonilo, carboximetilo, ciclopropilo, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, metilo, etilo, propilo, ciano, hidroximetilo, nitro, propenilo, propinilo, trifluorometilo y heteroarilo seleccionado entre tienilo, furanoilo, piridilo, imidazolilo, y pirazolilo donde el heterociclilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto de la Reivindicación 8, donde R^{6} es H; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

11. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R^{1} se selecciona entre heterociclilo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9 a 11 y 14 miembros no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

12. El compuesto de la Reivindicación 11, donde R^{1} se selecciona entre 1,2-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,4-benzodioxanilo, 2-oxo-1,2-dihidroquinol-7-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 2,3-dihidro-1,1-dioxo-benzo[d]isotiazolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzofurilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo, y 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo; donde R^{1} no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre bromo, cloro, flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, Boc-aminoetilo, hidroxi, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1-ilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, morfoliniletilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-1-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1-ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-1-ilmetilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1-piperidilo, 1-Boc-4-piperidilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridil), imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-1-piperidinilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluoro-butilo, dimetilaminopropilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidinil-etoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxi-etoxi)metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, dimetil-aminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, azetidin-3-ilmetoxi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, pirrol-2-ilmetoxi, 1-Boc-pirrol-2-ilmetoxi, pirrol-1-ilmetoxi, 1-metil-pirrol-2-ilmetoxi, 1-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

13. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, donde R^{1} se selecciona entre heteroarilo bicíclico de 5-6 y 9-10 miembros no sustituido o sustituido; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables; sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, fenilalquilenilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalcoxi C_{1}-C_{2}, feniloxi sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino, sustituido opcionalmente heterociclilalquenilo C_{2}-C_{4} de 4-6 miembros, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterocicliloxi de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterocicliloalcoxi C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilamino de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilcarbonilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclil-alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, haloalquilo C_{1}-C_{2}, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, nitro, amino, hidroxilo, ciano, aminosulfonilo, alquil(C_{1}-C_{2})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo, alquil(C_{1}-C_{3})aminoalquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{3})aminoalquilo C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})aminoalcoxi C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})aminoalcoxi(C_{1}-C_{3})alcoxi C_{1}-C_{3}, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{4},

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y alcoxi C_{1}-C_{4} y donde cada heterociclilo sustituido opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino; donde R^{c} se selecciona entre H, metilo, H, piperidiniletilo y metoxietoxietilo; y donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre H y trifluorometilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

14. Los compuestos de la Reivindicación 13, donde R^{1} se selecciona entre tienilo, indolilo, piridilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinazolinilo, furilo y pirrolilo; sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre morfolinilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1-ilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, morfoliniletilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-1-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1-ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1-piperidilo, 1-Boc-4-piperidilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridilo), imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-1-piperidinilo, azetidin-3-ilmetoxi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, pirrol-2-ilmetoxi, 1-Boc-pirrol-2-ilmetoxi, pirrol-1-ilmetoxi, 1-metil-pirrol-2-ilmetoxi, 1-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, Boc-piperidin-1-ilmetilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo, dimetilaminometilcarbonilamino, bromo, cloro, flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, Boc-aminoetilo, hidroxi, aminosulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroxi-metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)-metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

15. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R^{1} se selecciona entre fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, fenilalquilenilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, haloalcoxi C_{1}-C_{2}, feniloxi sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{4} de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterocicliloxi de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilalcoxi C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilamino de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilcarbonilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})carbonilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, haloalquilo C_{1}-C_{2}, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, nitro, amino, hidroxi, ciano, aminosulfonilo, alquil(C_{1}-C_{2})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo, alquil(C_{1}-C_{3})aminoalquil(C_{1}-C_{3})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{3})aminoalquilo C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})aminoalcoxi C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})aminoalcoxi-(C_{1}-C_{3})alcoxi C_{1}-C_{3}, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{4},

66

y alcoxi C_{1}-C_{4} donde heterociclilo sustituido opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino; donde R^{c} se selecciona entre H, metilo, piperidiniletilo y metoxietoxietilo; y donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre H y trifluorometilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

16. El compuesto de la Reivindicación 13, donde R^{1} se selecciona entre fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre morfolinilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1-ilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, morfoliniletilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-1-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1-ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1-piperidilo, 1-Boc-4-piperidilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridil), imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-1-piperidinilo, azetidin-3-ilmetoxi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, pirrol-2-ilmetoxi, 1-Boc-pirrol-2-ilmetoxi, pirrol-1-ilmetoxi, 1-metil-pirrol-2-ilmetoxi, 1-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, Boc-piperidin-1-ilmetilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo, dimetilaminometil-carbonilamino, bromo, cloro, flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, Boc-aminoetilo, hidroxi, oxo, aminosulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroxi-metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)-metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

17. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R^{1} es

67

donde cada uno de R^{x} y R^{y} se selecciona independientemente entre H, bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi, etoxi, 4-metilpiperazinilsulfonilo, morfolinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilpropilo, 4-isopropilpiperazinilmetilo, 4-metilpiperidinilmetilo, 4-aminopiperidinilmetilo, 4-metilamino-piperidinilmetilo, 4-dimetilamino-piperidinilmetilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetilo, 1-metilpirrolidin-2-ilmetilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminoetoxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperazinilmetoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-1-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi, 2-(N,N-dimetilamino)-acetilamino y 2-(N,N-dimetilamino)etilamino; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

18. El compuesto de la Reivindicación 17, donde R^{x} se selecciona entre cloro, terc-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, y trifluorometoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

19. El compuesto de la Reivindicación 17 donde cada uno de R^{y} se selecciona entre H, bromo, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi, etoxi, 4-metilpiperazinilsulfonilo, morfolinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilpropilo, 4-isopropilpiperazinilmetilo, 4-metilpiperidinilmetilo, 4-aminopiperidinilmetilo, 4-metilamino-piperidinilmetilo, 4-dimetilamino-piperidinilmetilo, 3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetilo, 1-metilpirrolidin-2-ilmetilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminoetoxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperazinilmetoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-1-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi, 2-(N,N-dimetilamino)-acetilamino y 2-(N,N-dimetilamino)etilamino; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

20. El compuesto de la Reivindicación 1, donde R^{1} se selecciona entre fenilalquilo C_{1}-C_{2} sustituido o no sustituido; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

21. El compuesto de la Reivindicación 20, donde R^{1} se selecciona entre 3-trifluorometilfenilmetilo, 3-trifluorometilfeniletilo, 3-metoxifenilmetilo, feniletilo, 4-metoxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 4-metilfeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-fluorofenil-etilo, 2-clorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 3,4-diclorofeniletilo, y 3,5-diclorofeniletilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

22. El compuesto de la Reivindicación 1 de fórmula II

68

donde R^{1} se selecciona entre

a): arilo de 6-10 miembros,

b): heterociclilo de 5-6 miembros,

c): heterociclilo fusionado de 9-14 miembros, y

d): fenilalquilo C_{1}-C_{3},

no sustituidos o sustituidos,

donde R^{1} sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,
-OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, oxo, -OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, -NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo, heterociclilo de 4-9 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, ciano, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2};

donde R^{2} se selecciona entre H, halo, hidroxi, alcoxi, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, fenilalquilo C_{1}-C_{3} sustituido opcionalmente, heterociclilo de 4-6 miembros, y heterociclilalquilo C_{1}-C_{3} de 4-6 miembros sustituido opcionalmente;

donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo inferior, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, sustituido opcionalmente fenilalquilo, heterociclilalquilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{6} sustituido opcionalmente y haloalquilo C_{1}-C_{6};

donde R^{5} es H, metilo o hidroxi; y

donde R^{7} se selecciona entre heteroarilo de 6 miembros y de 9-10 miembros sustituido o no sustituido; donde R^{7} sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -SO_{2}R^{3}, -CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2};

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

23. El compuesto de la Reivindicación 22, donde R^{1} se selecciona entre fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, oxo, -OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, -NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo C_{1}-C_{6}, oxo, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, ciano, alquil(C_{1}-C_{3})aminoalcoxi C_{1}-C_{3}, alquil(C_{1}-C_{3})aminoalcoxi(C_{1}-C_{3})alcoxi C_{1}-C_{3}, nitro, y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2};

donde R^{2} se selecciona entre H, flúor, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{3})amino, dialquil(C_{1}-C_{3})amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-1-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, y 1-Boc-pirrolidin-2-ilo; y

donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, fluoroalquilo C_{1}-C_{2}, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, sustituido opcionalmente fenilmetilo, heterociclilalquilo C_{1}-C_{2} de 3-6 miembros sustituido opcionalmente donde el anillo de heterociclilo se selecciona entre azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo;

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

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24. El compuesto de la Reivindicación 23, donde R^{1} se selecciona entre fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

25. El compuesto de la Reivindicación 22, donde R^{1} se selecciona entre heterociclilo y heteroarilo parcialmente insaturados fusionados de 5-6 miembros o de 9-10 miembros sustituidos o no sustituidos; donde R^{1} sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, oxo, -OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, -NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(inferior)amino, ciano, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2};

donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, fluoroalquilo C_{1}-C_{2}, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo C_{1}-C_{2} de 3-6 miembros sustituido opcionalmente donde el anillo de heterociclilo se selecciona entre azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-1-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo;

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

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26. El compuesto de la Reivindicación 25, donde R^{1} es un anillo sustituido o no sustituido seleccionado entre pirazol-5-ilo, 2-oxo-1,2-dihidroquinol-7-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 2,3-dihidro-1,1-dioxo-benzo[d]isotiazolilo, benzotiazolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzofurilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo; donde R^{1} sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre bromo, cloro, flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, hidroxi, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, metilpiperazinilmetilo, isopropil-piperazinilmetilo, metilpiperazinilpropilo, morfolinilpropilo, metilpiperidinilmetilo, morfoliniletilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, piperidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidinilpropilo, 1-metilpirrolidinilmetilo, pirrolidinilpropilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, piperidinilmetil-carbonilo, metilpiperazinilcarboniletilo, metoxi-carbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluoro-metil)-1-(piperidiniletoxi)metilo, 1,1-di(trifluoro-metil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, hidroxibutilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 4-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, dimetilaminopropilo, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperaziniletoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-1-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

27. El compuesto de la Reivindicación 26, donde R^{1} está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, amino, aminoetilo, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, metilcarbonilo, trifluorometoxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperaziniletoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-1-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

28. El compuesto de la Reivindicación 22, donde R^{1} se selecciona entre 3-trifluorometilfenilmetilo, 3-trifluorometilfeniletilo, 3-metoxifenilmetilo, feniletilo, 4-metoxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 4-metilfeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-fluorofeniletilo, 2-clorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 3,4-diclorofeniletilo, y 3,5-diclorofeniletilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

29. El compuesto de la Reivindicación 22, donde R^{7} se selecciona entre heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros sustituido o no sustituido, donde R^{7} sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -SO_{2}R^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, sustituido opcionalmente heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2};

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y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

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30. El compuesto de la Reivindicación 29, donde R^{7} se selecciona entre 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 4-piridazinilo y 6-piridazinilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

31. El compuesto de la Reivindicación 22, donde R^{7} se selecciona entre heteroarilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros sustituido o no sustituido, donde R^{7} sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -SO_{2}R^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, Boc, heterociclilo de 3-9 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2};

donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, fluoroalquilo C_{1}-C_{2}, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, sustituido opcionalmente heterociclilo de 3-6 miembros seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo C_{1}-C_{2} de 3-6 miembros sustituido opcionalmente donde el anillo de heterociclilo se selecciona entre azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-1-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo;

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

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32. El compuesto de la Reivindicación 31, donde R^{7} se selecciona entre 5-indazolilo, 4-quinolinilo, 6-quinolinilo, pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo, pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 5-isoquinolinilo y 4-quinazolinilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

33. El compuesto de la Reivindicación 22, donde R^{1} se selecciona entre 4-terc-butilfenilo, 3,3-dimetil-2,3-dihidroindolilo, 1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindolilo, 3-terc-butilpirazol-5-ilo, 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 4,4-dimetil-2-(3-pirrolo[2,3-b]piridinil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, y 4,4-dimetil-2-(Boc)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo; donde R^{5} es H; y donde R^{7} se selecciona entre 6-quinolinilo, pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 4-piridilo y 3-aminopirid-4-ilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

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34. El compuesto de la Reivindicación 22 y sus sales farmacéuticamente aceptables seleccionado entre

2-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-7-((4-piridinilmetil)amino)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;

éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetil-7-{1-oxo-7-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amino]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico;

2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-7-[1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; y

2-[4,4-dimetil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona.

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35. El compuesto de la Reivindicación 1 de fórmula III

69

donde R^{1} se selecciona entre

a): arilo de 6-10 miembros,

b): heterociclilo de 5-6 miembros,

c): heterociclilo fusionado de 9-14 miembros, y

d): fenilalquilo C_{1}-C_{3},

no sustituidos o sustituidos,

donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente, cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido opcionalmente, fenilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{6} sustituido opcionalmente y haloalquilo inferior;

donde R^{5} es H, metilo o hidroxi; y

donde R^{7} se selecciona entre heteroarilo de 6 miembros y de 9-10 miembros sustituido o no sustituido; donde R^{7} sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -SO_{2}R^{3}, -CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2}

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

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36. El compuesto de la Reivindicación 35, donde R^{1} se selecciona entre fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, oxo, -OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, -NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3}, C_{3-6}-cicloalquilo, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, ciano, alquil(C_{1}-C_{3})amino-C_{1-3}-alcoxi, alquil(C_{1}-C_{3})aminoalcoxi(C_{1}-C_{3})alcoxi C_{1}-C_{3}, nitro, y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2};

donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, fluoroalquilo C_{1}-C_{2}, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo C_{1}-C_{2} de 3-6 miembros sustituido opcionalmente donde el anillo de heterociclilo se selecciona entre azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo;

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

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37. El compuesto de la Reivindicación 36, donde R^{1} se selecciona entre fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

38. El compuesto de la Reivindicación 35, donde R^{1} se selecciona entre heterociclilo y heteroarilo parcialmente insaturados fusionados de 5-6 miembros o de 9-10 miembros sustituidos o no sustituidos; donde R^{1} sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, oxo, -OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, -NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, ciano, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2};

donde R^{2} se selecciona entre H, flúor, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{3})amino, dialquil(C_{1}-C_{3})amino, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(inferior)amino, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-1-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, y 1-Boc-pirrolidin-2-ilo; y

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

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39. El compuesto de la Reivindicación 38, donde R^{1} es un anillo sustituido o no sustituido seleccionado entre pirazol-5-ilo, 2-oxo-1,2-dihidroquinol-7-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 2,3-dihidro-1,1-dioxo-benzo[d]isotiazolilo, benzotiazolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzofurilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo; donde sustituido R^{1} está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre bromo, cloro, flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, hidroxi, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, metilpiperazinilmetilo, isopropil-piperazinilmetilo, metilpiperazinilpropilo, morfolinilpropilo, metilpiperidinilmetilo, morfoliniletilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, piperidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidinilpropilo, 1-metilpirrolidinilmetilo, pirrolidinilpropilo, metil-sulfonilo, metilcarbonilo, piperidinilmetilcarbonilo, metilpiperazinilcarboniletilo, metoxicarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, hidroxibutilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, dimetilaminopropilo, dimetil-aminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperaziniletoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-1-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables.

40. El compuesto de la Reivindicación 39, donde R^{1} está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, amino, aminoetilo, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, metilcarbonilo, trifluorometoxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperaziniletoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-1-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

41. El compuesto de la Reivindicación 35, donde R^{1} se selecciona entre 3-trifluorometilfenilmetilo, 3-trifluorometilfeniletilo, 3-metoxifenilmetilo, feniletilo, 4-metoxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 4-metilfeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-fluorofeniletilo, 2-clorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 3,4-diclorofeniletilo, y 3,5-diclorofeniletilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

42. El compuesto de la Reivindicación 35, donde R^{7} se selecciona entre heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros sustituido o no sustituido, donde R^{7} sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -SO_{2}R^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2};

donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, fluoroalquilo C_{1}-C_{2}, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, sustituido opcionalmente fenilmetilo, heterociclilalquilo C_{1}-C_{2} de 3-6 miembros sustituido opcionalmente donde el anillo de heterociclilo se selecciona entre azetidin-3-ilo; pirrol-2-ilo, pirrol-1-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo;

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

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43. El compuesto de la Reivindicación 42, donde R^{7} se selecciona entre 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 4-piridazinilo y 6-piridazinilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

44. El compuesto de la Reivindicación 35, donde R^{7} se selecciona entre heteroarilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros sustituido o no sustituido, donde R^{7} sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -SO_{2}R^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, Boc, heterociclilo de 3-9 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más R^{2};

donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, fluoroalquilo C_{1}-C_{2}, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquil(C_{1}-C_{6})amino, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido opcionalmente seleccionado entre morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, sustituido opcionalmente fenilmetilo, heterociclilalquilo C_{1}-C_{2} de 3-6 miembros sustituido opcionalmente donde el anillo de heterociclilo se selecciona entre azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-1-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo;

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

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45. El compuesto de la Reivindicación 44, donde R^{7} se selecciona entre 5-indazolilo, 4-quinolinilo, 6-quinolinilo, pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo, pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 5-isoquinolinilo y 4-quinazolinilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

46. El compuesto de la Reivindicación 35, donde R^{1} se selecciona entre 4-terc-butilfenilo, 3,3-dimetil-2,3-dihidroindolilo, 1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindolilo, 3-terc-butilpirazol-5-ilo, 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 4,4-dimetil-2-(3-pirrolo[2,3-b]piridinil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, y 4,4-dimetil-2-(Boc)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo; donde R^{5} es H; y donde R^{7} se selecciona entre 6-quinolinilo, pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 4-piridilo y 3-aminopirid-4-ilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

47. El compuesto de la Reivindicación 35, y sus sales farmacéuticamente aceptables seleccionado entre

4-[(2-amino-piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(4-terc-butil-fenil)-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona; y

2-(4-terc-Butil-fenil)-1-hidroxi-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona.

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48. El compuesto de la Reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables seleccionado entre

2-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-7-((4-piridinilmetil) amino)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-2-[3-(tetrahidro-furano-3-iloxi)-5-trifluorometil-fenil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetil-7-{1-oxo-7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico

2-(4-terc-butil-fenil)-7-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

2-(4-sec-butil-fenil)-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

2-(4-sec-butil-fenil)-7-(4-fluoro-bencilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

2-(4-sec-butil-fenil)-7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

2-(4-sec-butil-fenil)-7-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

2-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

2-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

2-(4-fenoxi-fenil)-7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

2-(4-fenoxi-fenil)-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(4-fenoxi-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-7-[(piridin-4ilmetil)-amino]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-fenetil-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(2-p-tolil-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-7-etilamino-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(3-metoxi-bencil)-7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(3-metoxi-bencil)-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(quinolin-4-ilmetil)-amino]-2-(4-triflurometoxi-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

N-(2-terc-butil-5-{1-oxo-7-[(piridin-4ilmetil)-amino]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-fenil)-2-piperidin-1-il-acetamida;

N-(2-terc-butil-5{1-oxo-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-fenil)-2-morfolin-4-il-acetamida;

7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2-m-tolil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(3-cloro-fenil)-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2-p-tolil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetil-7-{7-[([1,8]naftriridin-4-ilmetilen)-amino]-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico;

2-(4-t-butilfenil)-7-(2-piridin-4-il-vinil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-7-(2-piridin-2-il-vinil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-t-butil-fenil)-7-(2-piridin-4-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-(4-t-butil-fenil)-7-(piridin-4-ilmetoxi)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

(S)-2-(4-t-butil-fenil)-7-(1-piridin-4-il-etoxi)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona.