ES2310758T3 - Derivados de isoquinolina sustituidos y metodos de uso. - Google Patents
Derivados de isoquinolina sustituidos y metodos de uso. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I (Ver fórmula) en la que el enlace a es un enlace sencillo o un doble enlace; en la que X es CH o N; en la que Y se selecciona entre alquilo C1 - 3, alquenilo C2 - 3, O y NR 4 ; en la que Z es N o CR 5 si el enlace a es un doble enlace; en la que Z es C=O, CHR 5 o NR 5a si el enlace a es un enlace sencillo; en la que R se selecciona entre a) arilo de 6-10 miembros sustituido o sin sustituir, b) heterociclilo de 4-6 miembros sustituido o sin sustituir, c) heterociclilo condensado de 9-14 miembros sustituido o sin sustituir, d) aril-alquilo C1 - 2 sustituido o sin sustituir, e) heterociclil-alquilo C1 - 2 sustituido o sin sustituir, y f) alquilo C1 - 6; en la que el R sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR 3 , -SR 3 , -SO2R 3 , -CO2R 3 , -C(O)NR 3 R 3 , -C(O)R 3 , -NR 3 R 3 , -SO2NR 3 R 3 , -NR 3 C(O)OR 3 , -NR 3 C(O)R 3 , heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo C1 - 6 sustituido con uno o más R 2 ; en la que R 1 se selecciona entre, sin sustituir o sustituido a) arilo de 6-10 miembros, b) heterociclilo de 5-6 miembros, c) heterociclilo condensado de 9-14 miembros, d) cicloalquilo, e) cicloalquenilo, f) alquilo C1 - 6, y g) alquenilo C1 - 6, en la que el R 1 sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OR 3 , -SR 3 , -CO2R 3 , -C (O) NR 3 R 3 , -C (O) R 3 , -NR 3 R 3 , oxo, -OC (O) R 3 , -SO2R 3 , -SO2NR 3 R 3 , -NR 3 C(O)OR 3 , -NR 3 C(O)R 3 , -NR 3 C (O) NR 3 R 3 , cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, aminoalquilcarbonilamino, alquilaminoalquilcarbonilamino, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro y alquilo C1 - 6 sustituido con uno o más R 2 ; 5 10 15 20 en la que R 2 se selecciona entre H, halo, -OR 3 , amino, alquilamino C1 - 3, dialquilamino C1 - 3, alquilo C1 - 3, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo C1 - 3 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros y heterociclil-alquilo C1-C3 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; en la que R 3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1 - 6, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido y haloalquilo C1 - 6; en la que R 4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1 - 6; en la que R 5 se selecciona independientemente entre H, -OR 3 , y alquilo C1 - 6; en la que R 5a se selecciona independientemente entre H y alquilo C1 - 6; y en la que R 6 se selecciona entre H, halo, -OR 3 , -SR 3 , -CO2R 3 , -SOR 3 , -C(O)NR 3 R 3 , -C(O)R 3 , -NR 3 R 3 , -SO2R 3 , -SO2NR 3 R 3 , -NR 3 C(O)OR 3 , -NR 3 C(O)R 3 , -NR 3 C(O)NR 3 R 3 , cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, alquilo C1 - 6 sustituido con uno o más R 2 , alquenilo C1 - 6 sustituido con uno o más R 2 y alquinilo C1 - 6 sustituido con uno o más R 2 ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en la que R 2 se selecciona entre H, halo, -OR 3 , amino, alquilamino C1 - 3, dialquilamino C1 - 3, alquilo C1 - 3, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo C1 - 3 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros y heterociclil-alquilo C1-C3 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; en la que R 3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1 - 6, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido y haloalquilo C1 - 6; en la que R 4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1 - 6; en la que R 5 se selecciona independientemente entre H, -OR 3 , y alquilo C1 - 6; en la que R 5a se selecciona independientemente entre H y alquilo C1 - 6; y en la que R 6 se selecciona entre H, halo, -OR 3 , -SR 3 , -CO2R 3 , -SOR 3 , -C(O)NR 3 R 3 , -C(O)R 3 , -NR 3 R 3 , -SO2R 3 , -SO2NR 3 R 3 , -NR 3 C(O)OR 3 , -NR 3 C(O)R 3 , -NR 3 C(O)NR 3 R 3 , cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, alquilo C1 - 6 sustituido con uno o más R 2 , alquenilo C1 - 6 sustituido con uno o más R 2 y alquinilo C1 - 6 sustituido con uno o más R 2 ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de isoquinolina sustituidos y métodos
de uso.
Esta invención está en el campo de agentes
farmacéuticos y específicamente se refiere a compuestos,
composiciones, usos y métodos para tratar cáncer y trastornos
relacionados con angiogénesis.
Las proteínas quinasas representan una gran
familia de proteínas que juegan un papel central en la regulación
de una gran diversidad de procesos celulares, manteniendo el control
sobre la función celular. Una lista parcial de dichas quinasas
incluye ab1, Akt, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk,
c-kit, c-met, c-src,
c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDE7,
CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4,
Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr,
flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R,
INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK,
PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70. La inhibición de
dichas quinasas se ha convertido en un objetivo terapéutico
importante.
Ciertas enfermedades se sabe que están asociadas
con angiogénesis desregulada, por ejemplo neovascularización
ocular, tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética),
degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis,
hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad
inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumática o
reumatoide, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide),
u otros trastornos crónicos inflamatorios, tales como asma crónico,
aterosclerosis arterial o post-transplantacional,
endometriosis, y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los
denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tal como
leucemias).
En el centro de la red que regula el crecimiento
y diferenciación del sistema vascular y sus componentes, tanto
durante el desarrollo embrionario como durante el crecimiento
normal, y en un gran número de anomalías patológicas y
enfermedades, se sitúa el factor angiogénico conocido como "Factor
de Crecimiento Endotelial Vascular" (VEGF; denominado
originalmente "Factor de Permeabilidad Vascular", VPF), junto
con sus receptores celulares (véase G. Breier et al., Trends
in Cell Biology, 6:454-456 (1996)).
VEGF es una glicoproteína dimérica, unida a
disulfuro de 46 kDa relacionada con el "Factor de Crecimiento
derivado de Plaquetas" (PDGF); se produce por líneas celulares
normales y líneas celulares tumorales; es un mitógeno específico de
células endoteliales; muestra actividad angiogénica sistemas de
ensayo in vivo (por ejemplo, córnea de conejo); es
quimiotáctico para células endoteliales y monocitos; e induce
activadores de plasminógeno en células endoteliales, que están
implicadas en la degradación proteolítica de la matriz extracelular
durante la formación de capilares. Se conocen numerosas isoformas de
VEGF, que muestran una actividad biológica comparable, pero que
difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de
unión a heparina. Además, hay otros miembros de la familia de VEGF,
tales como el "Factor de Crecimiento de la Placenta" (P1GF) y
VEGF-C.
Los receptores de VEGF (VEGFR) son tirosina
quinasas receptoras transmembranosas. Se caracterizan por un dominio
extracelular con siete dominios de tipo inmunoglobulina y un
dominio tirosina quinasa intracelular. Se conocen diversos tipos de
receptor de VEGF, por ejemplo VEGFR-1 (conocido
también como flt-1), VEGFR-2
(conocido también como KDR) y VEGFR-3.
Un gran número de tumores humanos, especialmente
gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus
receptores. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado
por las células tumorales estimula el crecimiento de capilares
sanguíneos y la proliferación del endotelio tumoral de una manera
paracrina y a través del suministro de sangre mejorado, aceleran el
crecimiento del tumor. El aumento de la expresión de VEGF podría
explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. La
evidencia directa del papel de VEGF como factor de angiogénesis
tumoral in vivo se muestra en estudios en los que se inhibía
la expresión de VEGF o la actividad de VEGF. Esto se consiguió con
anticuerpos anti-VEGF, con mutantes de
VEGFR-2 negativos dominantes que inhibían la
transducción de señales, y con técnicas de VEGF ARN antisentido.
Todos los enfoques conducían a una reducción en el crecimiento de
las líneas celulares de glioma u otras líneas celulares tumorales
in vivo como resultado de angiogénesis tumoral inhibida.
La angiogénesis se considera como un
prerrequisito absoluto para tumores que crecen más allá de un
diámetro de aproximadamente 1-2 mm; hasta este
límite, el oxígeno y los nutrientes pueden suministrarse a las
células tumorales por difusión. Cada tumor, independientemente de
su origen y su causa, es por lo tanto dependiente de la angiogénesis
para su crecimiento después de que ha alcanzado un cierto
tamaño.
Tres mecanismos principales juegan una parte
importante en la actividad de los inhibidores de angiogénesis
contra tumores: 1) Inhibición del crecimiento de los vasos,
especialmente capilares, en tumores avasculares, con el resultado
de que no hay un crecimiento neto del tumor debido al equilibrio que
se alcanza entre la muerte celular y la proliferación; 2)
Prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia
de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y 3) Inhibición de la
proliferación celular endotelial, evitando de esta manera el efecto
estimulante del crecimiento paracrino ejercido sobre el tejido
circundante por las células endoteliales que normalmente revisten
los vasos. Véase R. Connell y J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents,
11:77-114 (2001).
Los VEGA son únicos en cuanto a que son los
únicos factores de crecimiento angiogénico que se sabe que
contribuyen a la hiperpermeabilidad vascular y la formación de
edema. De hecho, la hiperpermeabilidad vascular y el edema que está
asociado con la expresión o administración de otros muchos factores
de crecimiento parecen estar mediados por la producción de VEGF.
Las citoquinas inflamatorias estimulan la
producción de VEGF. La hipoxia resulta en una notable regulación al
alza de VEGF en numerosos tejidos, y por lo tanto en situaciones que
implican infarto, oclusión, isquemia, anemia, o deficiencia
circulatoria típicamente recurren a respuestas mediadas por
VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, edema asociado,
intercambio transendotelial alterado y extravasación macromolecular,
que a menudo va acompañada de diapedesis, puede dar como resultado
una deposición matricial excesiva, una proliferación estromal
aberrante, fibrosis, etc. Por lo tanto, la hiperpermeabilidad
mediada por VEGF puede contribuir significativamente a trastornos
con estas características etiológicas. Como tales, los reguladores
de angiogénicas se han convertido en una importante diana
terapéutica.
La Patente de Estados Unidos Nº 2.874.156
describe
2,3-difenil-1,4-dioxo-tetrahidroftalazinas
sustituidas. La Patente Alemana Nº 1029379 describe
2,3-difenil-1,4-dioxo-tetrahidroftalazinas
sustituidas. La Patente Alemana Nº 956044 describe
tetrahidro-ftalazinas.
Los compuestos de la presente invención no se
han descrito como inhibidores de angiogénesis tal como para el
tratamiento de cáncer.
La presente invención se refiere a un compuesto
de Fórmula I
en la que el enlace a es un enlace
sencillo o un doble
enlace;
en la que X es CH o N;
en la que Y se selecciona entre alquilo
C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, O y
NR^{4};
en la que Z es N o CR^{5} si el enlace a es un
doble enlace;
en la que Z es C=O, CHR^{5} o NR^{5a} si el
enlace a es un enlace sencillo;
en la que R se selecciona entre
- a)
- arilo de 6-10 miembros sustituido o sin sustituir,
- b)
- heterociclilo de 4-6 miembros sustituido o sin sustituir,
- c)
- heterociclilo condensado de 9-14 miembros sustituido o sin sustituir,
- d)
- aril-alquilo C_{1-2} sustituido o sin sustituir,
- e)
- heterociclil-alquilo C_{1-2} sustituido o sin sustituir, y
- f)
- alquilo C_{1-6};
cuando está sustituido R está sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3},
-SO_{2}R^{3}, -CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3}, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano,
oxo, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más
R^{2};
en la que R^{1} se selecciona entre
- a)
- arilo de 6-10 miembros,
- b)
- heterociclilo de 5-6 miembros,
- c)
- heterociclilo condensado de 9-14 miembros,
- d)
- cicloalquilo,
- e)
- cicloalquenilo,
- f)
- alquilo C_{1-6}, y
- g)
- alquenilo C_{1-6},
sin sustituir o sustituido
cuando está sustituido R^{1} está sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre
halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, oxo, -OC(O)R^{3},
-SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C
(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3},
-NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido,
ciano, aminoalquilcarbonilamino, alquilaminoalquilcarbonilamino,
alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro y alquilo
C_{1-6} sustituido con uno o más R^{2};
en la que R^{2} se selecciona entre H, halo,
-OR^{3}, amino, alquilamino C_{1-3},
dialquilamino C_{1-3}, alquilo
C_{1-3}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros y heterociclil-alquilo
C_{1}-C_{3} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido;
en la que R^{3} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1-6},
fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido,
fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido,
cicloalquilalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido y haloalquilo C_{1-6};
en la que R^{4} se selecciona
independientemente entre H, y alquilo C_{1-6};
en la que R^{5} se selecciona
independientemente entre H, -OR^{3}, y alquilo
C_{1-6};
en la que R^{5a} se selecciona
independientemente entre H, y alquilo C_{1-6};
y en la que R^{6} se selecciona entre H, halo,
-OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3}, -SOR^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3},
-NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido,
ciano, nitro, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o
más R^{2}, alquenilo C_{1-6} sustituido con uno
o más R^{2} y alquinilo C_{1-6} sustituido con
uno o más R^{2};
y derivados farmacéuticamente aceptables del
mismo.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que Y es NH; en la que X es CH; en la que X es CH;
en la que Z es N si el enlace a es un doble enlace; en la que Z es
CHR^{5} si el enlace a es un enlace sencillo; y en la que R^{5}
se selecciona independientemente entre H, -OH, y metilo; junto con
cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R está sin sustituir o sustituido con
heteroarilo condensado que contiene nitrógeno de
9-10 miembros y opcionalmente adicionalmente
sustituido con heterociclilo condensado que contiene N
oxo-sustituido de 9-10 miembros;
junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o
posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R se selecciona entre
quinolin-4-ilo,
quinolin-5-ilo,
quinolin-6-ilo,
isoquinolin-5-ilo,
2-oxo-1,2-dihidroquinol-7-ilo,
1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilo,
quinazolin-6-ilo,
4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-ilo,
indazol-5-ilo,
indazol-6-ilo,
indol-5-ilo,
isoindol-4-ilo,
bencimidazol-5-ilo,
2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-ilo
y benzotriazol-6-ilo; en la que R
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre cloro, flúor, amino, hidroxi, metilo, etilo,
propilo, trifluorometilo, 1-metilpiperidinilmetoxi,
dimetilaminoetoxietoxi, metoxi y etoxi; y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de
las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R es heteroaril-alquilo
C_{1-2} que contiene nitrógeno de 6 miembros
sustituido o sin sustituir o heteroaril-alquilo
C_{1-2} condensado que contiene nitrógeno de
9-10 miembros; en la que cuando está sustituido R
está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, amino, alcoxi
C_{1-3}, hidroxilo, alquilo
C_{1-3} y haloalquilo C_{1-2};
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con
cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R está sustituido o sin sustituir y se
selecciona entre
(3-piridil)-(CH_{2})_{2}-,
(4-piridil)-CH_{2}-,
(4-pirimidinil)-CH_{2}-,
(5-pirimidinil)-CH_{2}-,
(6-pirimidinil)-CH_{2}-,
(4-piridazinil)-CH_{2}-,
(6-piridazinil)-CH_{2}-,
5-indazolil-CH_{2}-,
4-quinolinil-CH_{2}-,
6-quinolinil-CH_{2}-,
pirrolo[2,
3-b]piridin-4-il-CH_{2}-,
pirrolo[2_{/}
3-b]piridin-5-il-CH_{2}-,
5-isoquinolinil-CH_{2}- y
4-quinazolinil-CH_{2}-; donde R
está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre cloro, flúor, amino, hidroxi, metilo, etilo,
propilo, trifluorometilo, metoxi y etoxi; y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de
las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R se selecciona entre
indazol-6-ilo,
(3-piridil)-(CH_{2})_{2}-,
(4-piridil)-CH_{2}-,
pirrolo[2,3-b]piridin-4-il-CH_{2}-,
pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-CH_{2}-,
6-quinolinil-CH_{2}- y
4-quinolinil-CH_{2}-; y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de
las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R^{6} es uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre H, halo, hidroxi, alcoxi
C_{1-2}, haloalcoxi C_{1-2},
amino, alquilamino C_{1-2},
heterociclil-alquilamino C_{1-2}
de 5-6 miembros opcionalmente sustituido,
aminosulfonilo, cicloalquilo C_{3-6},
heterociclilo opcionalmente sustituido de 5-6
miembros, fenilo opcionalmente sustituido, alquilo
C_{1-4}, ciano, hidroxialquilo
C_{1-2}, carboxialquilo C_{1-3},
nitro, alquenilo C_{2-3}, alquinilo
C_{2-3} y haloalquilo C_{1-2}; y
derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con
cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R^{6} es uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre H, cloro, flúor, bromo, hidroxi, metoxi,
etoxi, trifluorometoxi, amino, dimetilamino, aminosulfonilo,
carboximetilo, ciclopropilo, fenilo opcionalmente sustituido,
metilo, etilo, propilo, ciano, hidroximetilo, nitro, propenilo,
propinilo, trifluorometilo y heteroarilo sin sustituir o sustituido
seleccionado entre tienilo, furanilo, piridilo, imidazolilo y
pirazolilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos;
junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o
posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R^{6} es H; y derivados farmacéuticamente
aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones
anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R^{1} se selecciona entre heterociclilo
saturado o parcialmente saturado, bicíclico, de 9-11
y 14 miembros, sin sustituir o sustituido; y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de
las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R^{1} se selecciona entre
1,2-dihidroquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo,
1,4-benzodioxanilo,
2-oxo-1,2-dihidroquinol-7-ilo,
1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo,
2,
3-dihidro-1,1-dioxo-benzo[d]isotiazolilo,
2,3-dihidro-1H-indolilo,
2,3-dihidro-benzofurilo,
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo,
2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo
y
5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo;
donde R^{1} está sin sustituir o sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre bromo, cloro, flúor, yodo, nitro,
amino, ciano, aminoetilo, Boc-aminoetilo, hidroxi,
oxo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo,
ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo,
1-metilpiperazin-4-ilmetilo,
1-metilpiperazin-4-ilpropilo,
morfolinilpropilo,
piperidin-1-ilmetilo,
1-metilpiperidin-4-ilmetilo,
2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo,
morfoliniletilo,
1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo,
piperidin-4-iletilo,
1-Boc-piperidin-4-iletilo,
piperidin-1-iletilo,
1-Boc-piperidin-4-iletilo,
piperidin-4-ilmetilo,
1-Boc-piperidin-4-ilmetilo,
piperidin-4-ilpropilo,
1-Boc-piperidin-4-ilpropilo,
piperidin-1-ilpropilo,
pirrolidin-1-ilpropilo,
pirrolidin-2-ilpropilo,
1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo,
pirrolidin-1-ilmetilo,
pirrolidin-2-ilmetilo,
1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo,
pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, fluorosulfonilo,
metilsulfonilo, metilcarbonilo, Boc,
piperidin-1-ilmetilcarbonilo,
4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo,
metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo,
3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-metil-1-piperidilo,
1-Boc-4-piperidilo,
piperidin-4-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridilo),
imidazolilo, morfolinilo,
4-trifluorometil-1-piperidinilo,
hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, sec-butilo,
trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo,
dimetilaminopropilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
trifluorometoxi, 1-aminoetilo,
2-aminoetilo,
1-(N-isopropilamino)etilo,
2-(N-isopropilamino)etilo,
dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi,
azetidin-3-ilmetoxi,
1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi,
pirrol-2-ilmetoxi,
1-Boc-pirrol-2-ilmetoxi,
pirrol-1-ilmetoxi,
1-metil-pirrol-2-ilmetoxi,
1-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi,
1-Boc-piperidin-4-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
1-metilpiperidin-4-iloxi,
isopropoxi, metoxi y etoxi; y derivados farmacéuticamente
aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones
anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R^{1} se selecciona entre heteroarilo
bicíclico, de 5-6 y 9-10 miembros,
sin sustituir o sustituido; y derivados farmacéuticamente aceptables
de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores
o posteriores, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido,
fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilenilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, haloalcoxi
C_{1-2}, feniloxi opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo C_{1}-C_{4}
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquenilo
C_{2}-C_{4} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de
4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclil-alcoxi C_{1-4} de
4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente
sustituido, heterociclilamino de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo de
4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilcarbonilo
C_{1-4} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, haloalquilo C_{1-2},
aminoalquilo C_{1-4}, nitro, amino, hidroxi,
ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C_{1-2},
alquilcarbonilo C_{1-4}, alquilamino
C_{1-3}-alquilcarbonilamino
C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, alcoxicarbonilo
C_{1-4}, hidroxialquilo
C_{1-4}, y 2 alcoxi
C_{1-4}; donde R^{c} se selecciona entre H,
metilo, H, piperidiniletilo y metoxietoxietilo; y donde R^{a} y
R^{b} se seleccionan independientemente entre H y trifluorometilo;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con
cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R^{1} se selecciona entre tienilo, indolilo,
piridilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, indazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo,
imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinazolinilo,
furilo y pirrolilo; opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre morfolinilmetilo,
1-metilpiperazin-4-ilmetilo,
1-metilpiperazin-4-ilpropilo,
morfolinilpropilo,
piperidin-1-ilmetilo,
1-metilpiperidin-4-ilmetilo,
2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo,
morfoliniletilo,
1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo,
piperidin-4-iletilo,
1-Boc-piperidin-4-iletilo,
piperidin-1-iletilo,
1-Boc-piperidin-4-iletilo,
piperidin-4-ilmetilo,
1-Boc-piperidin-4-ilmetilo,
piperidin-4-ilpropilo,
1-Boc-piperidin-4-ilpropilo,
piperidin-1-ilpropilo,
pirrolidin-1-ilpropilo,
pirrolidin-2-ilpropilo,
1-Boc-pirrolidin-2
-ilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo,
pirrolidin-2-ilmetilo,
1-Boc-pirrolidin-2-ilxnetilo,
pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo,
3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-metil-1-piperidilo,
1-Boc-4-piperidilo,
piperidin-4-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridilo),
imidazolilo, morfolinilo,
4-trifluorometil-1-piperidinilo,
azetidin-3-ilmetoxi,
1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi,
pirrol-2-ilmetoxi,
1-Boc-pirrol-2-ilmetoxi,
pirrol -1-ilmetoxi,
1-metil-pirrol -2 -ilmetoxi,
1-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi,
1-Boc-piperidin-4-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
1-metilpiperidin-4-iloxi,
1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo,
4-metilpiperazinilsulfonilo,
Boc-piperidin-1-ilmetilcarbonilo,
4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo,
dimetilaminometil-carbonilamino, bromo, cloro,
flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo,
Boc-aminoetilo, hidroxi, oxo, aminosulfonilo,
ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo,
metilcarbonilo, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo,
dimetilaminometilcarbonilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, terc-butilo,
sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo,
1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo,trifluorometoxi,
1-aminoetilo, 2-aminoetilo,
1-(N-isopropilamino)etilo,
2-(N-isopropilamino)etilo,
dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi,
isopropoxi, metoxi y etoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables
de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores
o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R^{1} se selecciona entre fenilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, fenil-alquilenilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido,
haloalcoxi C_{1-2}, feniloxi opcionalmente
sustituido, heterociclil-alquilo
C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, heterociclil-alquenilo
C_{2}-C_{4} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de
4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclil-alcoxi C_{1-4} de
4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente
sustituido, heterociclilamino de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo de
4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilcarbonilo
C_{1-4} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, haloalquilo C_{1-2},
aminoalquilo C_{1-4}, nitro, amino, hidroxi,
ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C_{1-2},
alquilcarbonilo C_{1-4}, alquilamino
C_{1-3}-alquilcarbonilamino
C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, alcoxicarbonilo
C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4},
3 y alcoxi C_{1-4}; donde R^{c}
se selecciona entre H, metilo, H, piperidiniletilo y
metoxietoxietilo; y donde R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente entre H y trifluorometilo; y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de
las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R^{1} se selecciona entre fenilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
morfolinilmetilo,
1-metilpiperazin-4-ilmetilo,
1-metilpiperazin-4-ilpropilo,
morfolinilpropilo,
piperidin-1-ilmetilo,
1-metilpiperidin-4-ilmetilo,
2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo,
morfoliniletilo,
1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo,
piperidin-4-iletilo,
1-Boc-piperidin-4-iletilo,
piperidin-1-iletilo,
1-Boc-piperidin-4-iletilo,
piperidin-4-ilmetilo,
1-Boc-piperidin-4-ilmetilo,
piperidin-4-ilpropilo,
1-Boc-piperidin-4-ilpropilo,
piperidin-1-ilpropilo,
pirrolidin-1-ilpropilo,
pirrolidin-2-ilpropilo,
1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo,
pirrolidin-1-ilmetilo,
pirrolidin-2 -ilmetilo,
1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo,
pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo,
3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-metil-1-piperidilo,
1-Boc-4-piperidilo,
piperidin-4-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridilo),
imidazolilo, morfolinilo,
4-trifluorometil-1-piperidinilo,
azetidin-3-ilmetoxi,
1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi,
pirrol-2-ilmetoxi,
1-Boc-pirrol-2-ilmetoxi,
pirrol-1-ilmetoxi,
1-metil-pirrol-2-ilmetoxi,
1-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi,
1-Boc-piperidin-4-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
1-metilpiperidin-4-iloxi,
1,1-di(trifluorometil)-N-(piperidiniletoxi)metilo,
4-metilpiperazinilsulfonilo,
Boc-piperidin-1-ilmetilcarbonilo,
4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo,
dimetilaminometil-carbonilamino, bromo, cloro,
flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo,
Boc-aminoetilo, hidroxi, oxo, aminosulfonilo,
ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo,
metilcarbonilo, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo,
dimetilaminometilcarbonilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, terc-butilo,
sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
1,1-di
(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
trifluorometoxi, 1-aminoetilo,
2-aminoetilo,
1-(N-isopropilamino)etilo,
2-(N-isopropil amino)etilo,
dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi,
isopropoxi, metoxi y etoxi; y derivados farmacéuticamente
aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones
anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R^{1} es
donde cada uno de R^{x} y R^{y}
se selecciona independientemente entre H, bromo, cloro, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo,
sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi, etoxi,
4-metilpiperazinilsulfonilo, morfolinilmetilo,
4-metilpiperazinilmetilo,
4-metilpiperazinilpropilo,
4-isopropilpiperazinilmetilo,
4-metilpiperidinilmetilo,
4-aminopiperidinilmetilo,
4-metilamino-piperidinilmetilo,
4-dimetilamino-piperidinilmetilo,
3-dimetilaminopirrolidin-1-ilmetilo,
1-metilpirrolidin-2-ilmetilo,
dimetilaminoetilo, dimetilaminoetoxi, piperidiniletoxi,
morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi,
4-isopropilpiperazinilmetoxi,
piperidin-4-metoxi,
4-metilpiperidin-1-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi,
3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi,
2-(N,N-dimetilamino)acetilamino y
2-(N,N-dimetilamino)etilamino; y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de
las realizaciones anteriores o
posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R^{x} se selecciona entre cloro,
terc-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo
y trifluorometoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o
posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que cada uno de R^{y} se selecciona entre H,
bromo, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi, etoxi,
4-metilpiperazinilsulfonilo, morfolinilmetilo,
4-metilpiperazinilmetilo,
4-metilpiperazinilpropilo,
4-isopropilpiperazinilmetilo,
4-metilpiperidinilmetilo,
4-aminopiperidinilmetilo,
4-metilamino-piperidinilmetilo,
4-dimetilamino-piperidinilmetilo,
3-dimetilaminopirrolidin-1-ilmetilo,
1-metilpirrolidin-2-ilmetilo,
dimetilaminoetilo, dimetilaminoetoxi, piperidiniletoxi,
morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi,
4-isopropilpiperazinilmetoxi,
piperidin-4-metoxi,
4-metilpiperidin-1-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi,
1-isopropil
pirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi,
3-{dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi,
2-(N,N-dimetilamino)acetilamino y
2-(N,N-dimetilamino) etilamino; y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de
las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R^{1} se selecciona entre
fenil-alquilo C_{1-2} sustituido
o sin sustituir; y derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o
posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R^{1} se selecciona entre
3-trifluorometilfenilmetilo,
3-trifluorometilfeniletilo,
3-metoxifenilmetilo, feniletilo,
4-metoxifeniletilo,
3,4-dimetoxifeniletilo,
4-metilfeniletilo,
2-fluorofeniletilo,
3-fluorofeniletilo,
2-clorofeniletilo,
4-clorofeniletilo,
3,4-diclorofeniletilo y
3,5-diclorofeniletilo; y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de
las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula II
en la que R^{1} se selecciona
entre, sin sustituir o
sustituido
- a)
- arilo de 6-10 miembros,
- b)
- heterociclilo de 5-6 miembros,
\global\parskip0.900000\baselineskip
- c)
- heterociclilo condensado de 9-14 miembros, y
- d)
- fenil-alquilo C_{1-3},
donde R^{1} sustituido está sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente entre
halo,
-OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, oxo, -OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, -NR^{3}C (O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-9 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro y alquilo inferior sustituido con uno o más R^{2};
-OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, oxo, -OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, -NR^{3}C (O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-9 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro y alquilo inferior sustituido con uno o más R^{2};
donde R^{2} se selecciona entre H, halo,
hidroxi, alcoxi, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros y heterociclil-alquilo
C_{1}-C_{3} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido;
donde R^{3} se selecciona independientemente
entre H, alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente
sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6}
opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido,
heterociclilalquilo de 3-6 miembros opcionalmente
sustituido, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{6}
opcionalmente sustituido y haloalquilo inferior; y
donde R^{7} se selecciona entre heteroarilo de
6 miembros y de 9-10 miembros sustituido o sin
sustituir; donde R^{7} sustituido está sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3},
-SO_{2}R^{3}, -CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3}, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano,
oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R^{2}; y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula II en la que R^{1} se selecciona entre fenilo sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre
halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, oxo, -OC(O)R^{3},
-SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3}, -NR^{3}C
(O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido,
ciano, alquilamino C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, nitro y alquilo inferior sustituido con
uno o más R^{2};
donde R^{2} se selecciona entre H, flúor,
hidroxi, amino, alquilamino C_{1-3}, dialquilamino
C_{1-3}, fenilo opcionalmente sustituido y
heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre
morfolinilo, piperazin-4-ilo,
1-metilpiperazin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-Boc-piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo y
1-Boc-pirrolidin-2-ilo;
y
donde R^{3} se selecciona independientemente
entre H, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo
C_{1-2}, fenilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente
sustituido seleccionado entre morfolinilo,
piperazin-4-ilo y
piperidin-4-ilo, fenilmetilo
opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1-2} de 3-6 miembros
opcionalmente sustituido donde el anillo heterociclilo se selecciona
entre azetidin-3-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperidin-4-ilo y
piperazin-4-ilo; y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de
las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula II en la que R^{1} se selecciona entre fenilo sustituido
con 1-3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre bromo, cloro, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, terc-butilo,
sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y
derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con
cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula II en la que R^{1} se selecciona entre heterociclilo o
heteroarilo condensado, parcialmente insaturado, de
5-6 miembros o de 9-10 miembros,
sustituido o sin sustituir; donde el R^{1} sustituido está
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, -OR^{3}, -SR^{3},
-CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3},
-C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, oxo,
-OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3},
-SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3},
-NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido, heterociclilo de
4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, ciano, alquilaminoalcoxi,
alquilaminoalcoxialcoxi, nitro y alquilo inferior sustituido con uno
o más R^{2};
donde R^{2} se selecciona entre H, flúor,
hidroxi, amino, alquilamino C_{1-3}, dialquilamino
C_{1-3}, fenilo opcionalmente sustituido y
heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre
morfolinilo, piperazin-4-ilo,
1-metilpiperazin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-Boc-piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo y
1-Boc-pirrolidin-2-ilo;
y
donde R^{3} se selecciona independientemente
entre H, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo
C_{1-2}, fenilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente
sustituido seleccionado entre morfolinilo,
piperazin-4-ilo y
piperidin-4-ilo, fenilmetilo
opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1-2} de 3-6 miembros
opcionalmente sustituido donde el anillo heterociclilo se selecciona
entre azetidin-3-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-1-ilo,
piperidin-4-ilo y
piperazin-4-ilo; y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de
las realizaciones anteriores o posteriores.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula II en la que R^{1} es un anillo sustituido o sin
sustituir seleccionado entre
pirazol-5-ilo,
2-oxo-1,2-dihidroquinol-7-ilo,
1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo,
2,3-dihidro-1,1-dioxo-benzo[d]isotiazolilo,
benzotiazolilo,
2,3-dihidro-1H-indolilo,
2,3-dihidro-benzofurilo, 1,2,3,
4-tetrahidro-isoquinolilo,
quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo
y
5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo;
donde el R^{1} sustituido está con 1-3
sustituyentes seleccionados independientemente entre bromo, cloro,
flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, hidroxi,
aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo,
ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo,
metilpiperazinilmetilo, isopropil-piperazinilmetilo,
metilpiperazinilpropilo, morfolinilpropilo, metilpiperidinilmetilo,
morfoliniletilo,
1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo,
piperidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidinilpropilo,
1-metilpirrolidinilmetilo, pirrolidinilpropilo,
metilsulfonilo, metilcarbonilo, piperidinilmetilcarbonilo,
metilpiperazinilcarboniletilo, metoxicarbonilo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo,
sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
nonafluorobutilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
hidroxibutilo, difluorometoxi, trifluorometoxi,
1-aminoetilo, 2-aminoetilo,
1-(N-isopropilamino)etilo,
2-(N-isopropilamino)etilo,
dimetilaminopropilo, dimetilaminoetoxi,
4-clorofenoxi, feniloxi,
1-metilpiperidin-4-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi,
4-metilpiperaziniletoxi,
4-isopropilpiperaziniletoxi,
piperidin-4-metoxi,
4-metilpiperidin-1-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi,
3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi,
isopropoxi, metoxi y etoxi; y derivados farmacéuticamente
aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones
anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula II en la que R^{1} está sustituido con 1-3
sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor,
amino, aminoetilo, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, terc-butilo, sec-butilo,
trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
metilcarbonilo, trifluorometoxi,
1-metilpiperidin-4-iloxi,
piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi,
morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi,
4-isopropilpiperaziniletoxi,
piperidin-4-metoxi,
4-metilpiperidin-1-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-3 -ilmetoxi,
3-(dimetilamino)
pirrolidin-1-iletoxi, isopropoxi,
metoxi y etoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o
posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula II en la que R^{1} se selecciona entre
3-trifluorometilfenilmetilo,
3-trifluorometilfeniletilo,
3-metoxifenilmetilo, feniletilo,
4-metoxifeniletilo,
3,4-dimetoxifeniletilo,
4-metilfeniletilo,
2-fluorofeniletilo,
3-fluorofeniletilo,
2-clorofeniletilo,
4-clorofeniletilo,
3,4-diclorofeniletilo y
3,5-diclorofeniletilo; y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de
las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula II en la que R^{7} se selecciona entre heteroarilo que
contiene nitrógeno, de 6 miembros, sustituido o sin sustituir, donde
el R^{7} sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -SO_{2}R^{3},
~CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3},
-C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3},
-SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R^{2};
-NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R^{2};
donde R^{2} se selecciona entre H, flúor,
hidroxi, amino, alquilamino C_{1-3}, dialquilamino
C_{1-3}, fenilo opcionalmente sustituido y
heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre
morfolinilo, piperazin-4-ilo,
1-metilpiperazin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-Boc-piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo y
1-Boc-pirrolidin-2-ilo;
y
donde R^{3} se selecciona independientemente
entre H, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo
C_{1-2}, fenilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente
sustituido seleccionado entre morfolinilo,
piperazin-4-ilo y
piperidin-4-ilo, fenilmetilo
opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1-2} de 3-6 miembros
opcionalmente sustituido donde el anillo heterociclilo se selecciona
entre azetidin-3-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-1-ilo,
piperidin-4-ilo y
piperazin-4-ilo; y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de
las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula II en la que R^{7} se selecciona entre
4-piridilo, 4-pirimidinilo,
5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo,
4-piridazinilo y 6-piridazinilo; y
derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con
cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula II en la que R^{7} se selecciona entre heteroarilo que
contiene nitrógeno, de 9-10 miembros, sustituido o
sin sustituir, donde el R^{7} sustituido está sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3},
-SO_{2}R^{3}, -CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3}, Boc, heterociclilo de
3-9 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano,
oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R^{2};
donde R^{2} se selecciona entre H, flúor,
hidroxi, amino, alquilamino C_{1-3}, dialquilamino
C_{1-3}, fenilo opcionalmente sustituido y
heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre
morfolinilo, piperazin-4-ilo,
1-metilpiperazin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-Boc-piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo y
1-Boc-pirrolidin-2-ilo;
y
\newpage
donde R^{3} se selecciona independientemente
entre H, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo
C_{1-2}, fenilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente
sustituido seleccionado entre morfolinilo,
piperazin-4-ilo y
piperidin-4-ilo, fenilmetilo
opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1-2} de 3-6 miembros
opcionalmente sustituido donde el anillo heterociclilo se selecciona
entre azetidin-3-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-1-ilo,
piperidin-4-ilo y
piperazin-4-ilo;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o
posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula II en la que R^{7} se selecciona entre
5-indazolilo, 4-quinolinilo,
6-quinolinilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
5-isoquinolinilo y 4-quinazolinilo;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con
cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula II en la que R^{1} se selecciona entre
4-terc-butilfenilo,
3,3-dimetil-2,3-dihidroindolilo,
1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindolilo,
3-terc-butilpirazol-5-ilo,
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo,
4,4-dimetil-2-(3-pirrolo[2,3-b]piridinil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo
y
4,4-dimetil-2-(Boc)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo;
donde R^{5} es H; y donde R^{7} se selecciona entre
6-quinolinilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
4-piridilo y
3-aminopirid-4-ilo;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con
cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} se selecciona
entre, sin sustituir o
sustituido
- a)
- arilo de 6-10 miembros,
- b)
- heterociclilo de 5-6 miembros,
- c)
- heterociclilo condensado de 9-14 miembros, y
- d)
- fenil-alquilo C_{1-3},
donde el R^{1} sustituido está sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre
halo,
-OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, oxo, -OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, -NR^{3}C (O) NR^{3}R^{3}, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-9 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro y alquilo inferior sustituido con uno o más R^{2};
-OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, oxo, -OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, -NR^{3}C (O) NR^{3}R^{3}, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-9 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro y alquilo inferior sustituido con uno o más R^{2};
donde R^{2} se selecciona entre H, halo,
hidroxi, alcoxi, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros y heterociclil-alquilo
C_{1}-C_{3} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido,
donde R^{3} se selecciona independientemente
entre H, alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente
sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6}
opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido,
heterociclilalquilo de 3-6 miembros opcionalmente
sustituido, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{6}
opcionalmente sustituido y haloalquilo inferior; y
donde R^{7} se selecciona entre heteroarilo de
6 miembros y de 9-10 miembros sustituido o sin
sustituir; donde el R^{7} sustituido está sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3},
-SO_{2}R^{3},-CO_{3}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3}, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano,
oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R^{2}; y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula III en la que R^{1} se selecciona entre fenilo sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre
halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, oxo, -OC(O)R^{3},
-SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3},
-NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido, heterociclilo
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, ciano, alquilamino
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, nitro y alquilo inferior sustituido con
uno o más R^{2}; donde R^{2} se selecciona entre H, flúor,
hidroxi, amino, alquilamino C_{1-3},
dialquilamino C_{1-3}, fenilo opcionalmente
sustituido y heterociclilo de 4-6 miembros
seleccionado entre morfolinilo,
piperazin-4-ilo,
1-metilpiperazin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-Boc-piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo y
1-Boc-pirrolidin-2-ilo;
y donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo
C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-2},
fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado
entre morfolinilo, piperazin-4-ilo y
piperidin-4-ilo, fenilmetilo
opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1-2} de 3-6 miembros
opcionalmente sustituido donde el anillo heterociclilo se
selecciona entre azetidin-3-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperidin-4-ilo y
piperazin-4-ilo; y derivados
farmacéuticamente aceptables del os mismos; junto con cualquiera de
las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula III en la que R^{1} se selecciona entre fenilo sustituido
con 1-3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre bromo, cloro, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, terc-butilo,
sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y
derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con
cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula III en la que R^{1} se selecciona entre heterociclilo y
heteroarilo condensado, parcialmente insaturado, de
5-6 miembros o de 9-10 miembros,
sustituido o sin sustituir; donde el R^{1} sustituido está
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, -OR^{3}, -SR^{3},
-CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3},
-C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, oxo,
-OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3},
-SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3},
-NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido, heterociclilo de
4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, ciano, alquilaminoalcoxi,
alquilaminoalcoxialcoxi, nitro y alquilo inferior sustituido con
uno o más R^{2}; donde R^{2} se selecciona entre H, flúor,
hidroxi, amino, alquilamino C_{1-3},
dialquilamino C_{1-3}, fenilo opcionalmente
sustituido y heterociclilo de 4-6 miembros
seleccionado entre morfolinilo,
piperazin-4-ilo,
1-metilpiperazin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-Boc-piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo y
1-Boc-pirrolidin-2-ilo;
y donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo
C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-2},
fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado
entre morfolinilo, piperazin-4-ilo y
piperidin-4-ilo, fenilmetilo
opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo
C_{1-2} de 3-6 miembros
opcionalmente sustituido donde el anillo heterociclilo se
selecciona entre azetidin-3-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-1-ilo,
piperidin-4-ilo y
piperazin-4-ilo; y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de
las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula III en la que R^{1} es un anillo sustituido o sin
sustituir seleccionado entre
pirazol-5-ilo,
2-oxo-1,2-dihidroquinol-7-ilo,
1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo,
2,3-dihidro-1,1-dioxo-benzo[d]isotiazolilo,
2,3-dihidro-1H-indolilo,
2,3-dihidro-benzofurilo,
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y
5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo;
donde el R^{1} sustituido está sustituido con 1-3
sustituyentes seleccionados independientemente entre bromo, cloro,
flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, hidroxi,
aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo,
ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo,
metilpiperazinilmetilo, isopropil-piperazinilmetilo,
metilpiperazinilpropilo, morfolinilpropilo, metilpiperidinilmetilo,
morfoliniletilo,
1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo,
piperidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidinilpropilo,
1-metilpirrolidinilmetilo, pirrolidinilpropilo,
metilsulfonilo, metilcarbonilo, piperidinilmetilcarbonilo,
metilpiperazinilcarboniletilo, metoxicarbonilo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo,
sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
nonafluorobutilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
hidroxibutilo, difluorometoxi, trifluorometoxi,
1-aminoetilo, 2-aminoetilo,
1-(N-isopropilamino)etilo,
2-(N-isopropilamino)etilo,
dimetilaminopropilo, dimetilaminoetoxi,
4-clorofenoxi, feniloxi,
1-metilpiperidin-4-iloxi,
piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi,
morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi,
4-isopropilpiperaziniletoxi,
piperidin-4-metoxi,
4-metilpiperidin-1-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi,
3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi,
isopropoxi, metoxi y etoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables
de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores
o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula III en la que R^{1} está sustituido con
1-3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre cloro, flúor, amino, aminoetilo, hidroxi, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo,
sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
nonafluorobutilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
metilcarbonilo, trifluorometoxi,
1-metilpiperidin-4-iloxi,
piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi,
morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi,
4-isopropilpiperaziniletoxi,
piperidin-4-metoxi,
4-metilpiperidin-1-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi,
3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi,
isopropoxi, metoxi y etoxi; y derivados farmacéuticamente
aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones
anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula III en la que R^{1} se selecciona entre
3-trifluorometilfenilmetilo,
3-trifluorometilfeniletilo,
3-metoxifenilmetilo, feniletilo,
4-metoxifeniletilo, 3,
4-dimetoxifeniletilo,
4-metilfeniletilo,
2-fluorofeniletilo,
3-fluorofeniletilo,
2-clorofeniletilo,
4-clorofeniletilo,
3,4-diclorofeniletilo y
3,5-diclorofeniletilo; y derivados farmacéuticamente
aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones
anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula III en la que R^{7} se selecciona entre heteroarilo que
contiene nitrógeno, de 6 miembros, sustituido o sin sustituir, donde
el R^{7} sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -SO_{2}R^{3},
-CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3},
-C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3},
-SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R^{2};
-NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R^{2};
donde R^{2} se selecciona entre H, flúor,
hidroxi, amino, alquilo C_{1-3} amino,
dialquilamino C_{1-3}, fenilo opcionalmente
sustituido y heterociclilo de 4-6 miembros
seleccionado entre morfolinilo,
piperazin-4-ilo,
1-metilpiperazin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-Boc-piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo y
1-Boc-pirrolidin-2-ilo;
y donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo
C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-2},
fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado
entre morfolinilo, piperazin-4-ilo y
piperidin-4-ilo, fenilmetilo
opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1-2} de 3-6 miembros
opcionalmente sustituido donde el anillo heterociclilo se selecciona
entre azetidin-3-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-1-ilo,
piperidin-4-ilo y
piperazin-4-ilo; y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de
las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula III en la que R^{7} se selecciona entre
4-piridilo, 4-pirimidinilo,
5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo,
4-piridazinilo y 6-piridazinilo; y
derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con
cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula III en la que R^{7} se selecciona entre heteroarilo que
contiene nitrógeno, de 9-10 miembros, sustituido o
sin sustituir, donde el R^{7} sustituido está sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3},
-SO_{2}R^{3},-CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3}, Boc, heterociclilo de
3-9 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano,
oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R^{2};
donde R^{2} se selecciona entre H, flúor,
hidroxi, amino, alquilamino C_{1-3}, dialquilamino
C_{1-3}, fenilo opcionalmente sustituido y
heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre
morfolinilo, piperazin-4-ilo,
1-metilpiperazin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-Boc-piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo y
1-Boc-pirrolidin-2-ilo;
y donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo
C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-2},
fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado
entre morfolinilo, piperazin-4-ilo y
piperidin-4-ilo, fenilmetilo
opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1-2} de 3-6 miembros
opcionalmente sustituido donde el anillo heterociclilo se selecciona
entre azetidin-3-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-1-ilo,
piperidin-4-ilo y
piperazin-4-ilo; y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de
las realizaciones anteriores o
posteriores.
posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula III en la que R^{7} se selecciona entre
5-indazolilo, 4-quinolinilo,
6-quinolinilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
5-isoquinolinilo y 4-quinazolinilo;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con
cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula III en la que R^{1} se selecciona entre
4-terc-butilfenilo, 3,
3-dimetil-2,3-dihidroindolilo,
1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindolilo,
3-terc-butilpirazol-5-ilo,
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo,
4,
4-dimetil-2-(3-pirrolo[2,3-b]piridinil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo
y
4,4-dimetil-2-(Boc)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo;
donde R^{5} es H; y donde R^{7} se selecciona entre
6-quinolinilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
4-piridilo y
3-aminopirid-4-ilo;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con
cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
Una familia de compuestos específicos de
particular interés dentro de la Fórmula I consiste en compuestos y
derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos como se indica
a continuación:
2-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-8-((4-piridinilmetil)amino)-1(2H)-ftalazinona;
2-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-8-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)amino)-1(2H)-ftalazinona;
y
2-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-8-((4-piridinilmetil)amino)-3,4-dihidro-1(2H)-isoquinolinona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención serían
útiles, pero sin limitación, para la prevención o tratamiento de
enfermedades relacionadas con la angiogénesis. Los compuestos de la
invención tienen actividad inhibidora de quinasa, tal como
actividad inhibidora de VEGFR/KDR. Los compuestos de la invención
son útiles en terapia como agentes antineoplasia o para minimizar
los efectos nocivos de VEGF.
Los compuestos de la invención serían útiles
para el tratamiento de neoplasia, incluyendo cáncer y metástasis,
incluyendo, pero sin limitación: carcinoma, tal como cáncer de la
vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de
células microcíticas de pulmón), esófago, vesícula biliar, ovario,
páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel
(incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoyéticos
de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica
aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma
de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de
células capilares y linfoma de Burkett); tumores hematopoyéticos de
linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas,
síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de
origen mesenquimático (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y
otros sarcomas, por ejemplo de tejido blando y hueso); tumores del
sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma,
neuroblastoma, glioma y schwanomas); y otros tumores (incluyendo
melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma
pigmentoso, queratoctantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de
Kaposi).
Preferiblemente, los compuestos son útiles para
el tratamiento de neoplasia seleccionada entre cáncer de pulmón,
cáncer de colon y cáncer de mama.
Los compuestos también serían útiles para el
tratamiento de afecciones oftalmológicas, tales como rechazo a
injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización
retiniana incluyendo neovascularización posterior a lesión o
infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma
neovascular; isquemia retiniana; hemorragia del vítreo;
enfermedades ulcerativas, tales como úlcera; afecciones patológicas,
pero no malignas, tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas
infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del
hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino, tales como
endometriosis. Los compuestos también serían útiles para el
tratamiento de edema, y afecciones de hiperpermeabilidad
vascular.
Los compuestos de la invención son útiles en
terapia de enfermedades proliferativas. Estos compuestos pueden
usarse para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria reumatoide
o reumática, especialmente con manifestaciones en el aparato
locomotor, tales como diversas enfermedades inflamatorias
reumatoides, especialmente poliartritis crónica incluyendo artritis
reumatoide, artritis juvenil o artropatías psoriásica; síndrome
paraneoplásico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumores,
efusiones turbias, colagenosis tal como lupus eritematoso
sistémico, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia sistemática
o colagenosis mixta; artritis postinfecciosa (en la que no puede
encontrarse ningún organismo patógeno vivo en la parte afectada del
cuerpo), espondiloartritis seronegativa, tal como espondilitis
anquilosante; vasculitis, sarcoidosis o artrosis; o cualquier
combinación adicional de las mismas. Un ejemplo de un trastorno
relacionado con la inflamación es (a) inflamación sinovial, por
ejemplo, sinovitis, incluyendo cualquiera de las formas particulares
de sinovitis, en particular sinovitis bursal y sinovitis purulenta,
siempre que no esté inducida por cristales. Esta inflamación
sinovial puede ser, por ejemplo, una consecuencia de una enfermedad
o puede estar asociada con una enfermedad, por ejemplo artritis,
por ejemplo osteoartritis, artritis reumatoide o artritis deformans.
La presente invención también se puede aplicar al tratamiento
sistemático de una inflamación, por ejemplo enfermedades o
afecciones inflamatorias de las articulaciones o del aparato
locomotor en la región de las inserciones de tendones y vainas de
tendones. Esta inflamación puede ser, por ejemplo, consecuencia de
una enfermedad o puede estar asociada con una enfermedad o,
adicionalmente (en un sentido más amplio de la invención) con una
intervención quirúrgica, incluyendo, en particular situaciones
tales como endopatía de inserción, síndrome miofascial y
tendomiosis. La presente invención es especialmente aplicable
además al tratamiento de una inflamación, por ejemplo una enfermedad
o afección inflamatoria del tejido conectivo incluyendo
dermatomiositis y miositis. Estos compuestos pueden usarse como
agentes activos contra patologías tales como artritis,
aterosclerosis, psoriasis, hemangiomas, angiogénesis de miocardio,
circulación colateral coronaria y cerebral, angiogénesis en miembros
isquémicos, curación de heridas, enfermedades de úlceras pépticas
relacionadas con Helicobacter, fracturas, fiebre por arañazo de
gato, rubeosis, glaucoma naovascular y retinopatías tales como las
asociadas con retinopatía diabética o degeneración macular. Además,
algunos de estos compuestos pueden usarse como agentes activos
contra tumores sólidos, ascitis maligna, cánceres hematopoyéticos y
trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia de tiroides
(especialmente enfermedad de Grave) y quistes (tales como la
hipervascularidad del estroma de ovario característica del síndrome
de ovario poliquístico (síndrome de
Stein-Leventhal)) ya que estas enfermedades
requieren una proliferación de las células de los vasos sanguíneos
para el crecimiento y/o la metástasis.
Además, algunos de estos compuestos pueden
usarse como agentes activos contra quemaduras, enfermedad pulmonar
crónica, apoplejía, pólipos, anafilaxis, inflamación crónica y
alérgica, síndrome de hiperestimulación ovárica, edema cerebral
asociado a tumores, alta altitud, edema cerebral o pulmonar inducido
por traumatismo o hipoxia, edema ocular y macular, ascitis, y otras
enfermedades en las que la hiperpermeabilidad vascular, efusiones,
exudados, extravasación de proteínas o edema es una manifestación de
la enfermedad. Los compuestos también serán útiles en el
tratamiento de trastornos en los que una extravasación de proteínas
conduce a la deposición de fibrina y matriz extracelular,
promoviendo la proliferación estromática (por ejemplo, fibrosis,
cirrosis y síndrome del túnel
del carpo).
del carpo).
Los compuestos de la presente invención también
son útiles en el tratamiento de úlceras incluyendo úlceras
bacterianas, fúngicas, úlceras de Mooren y colitis ulcerosa.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles en el tratamiento de afecciones en las que se produce
una angiogénesis indeseada, edema o deposición estromática en
infecciones virales tales como Herpes simplex, Herpes Zoster, SIDA,
sarcoma de Kaposi, infecciones protozoarias y toxoplasmosis, después
de un traumatismo, radiación, apoplejía, endometriosis, síndrome de
hiperestimulación ovárica, lupus sistémico, sarcoidosis, sinovitis,
enfermedad de Crohn, anemia de células falciformes, enfermedad de
Lyme, fenfigoide, enfermedad de Paget, síndrome de hiperviscosidad,
enfermedad de Osier-Weber-Rendu,
inflamación crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma y
enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática. Los compuestos
también son útiles en la reducción de la grasa subcutánea y para el
tratamiento de la obesidad.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles en el tratamiento de afecciones oftálmicas tales como
edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis,
queratotomía radial, uveítis, vitritis, miopía, huecos ópticos,
desprendimiento de retina crónico, complicaciones posteriores a la
utilización del láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de
Stargardt y enfermedad de Bales además de retinopatía y degeneración
macular.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles en el tratamiento de afecciones cardiovasculares tales
como aterosclerosis, reestenosis, arteriosclerosis, oclusión
vascular y enfermedad obstructiva de las carótidas.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con
cánceres tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma
de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas,
neuroblastoma, malignidades hematopoyéticas, incluyendo leucemia y
linfoma, efusiones pleurales o pericardiales inducidas por tumores y
ascitis maligna.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles en el tratamiento de afecciones diabéticas tales como
retinopatía diabética y microangiopatía.
Los compuestos de esta invención también pueden
actuar como inhibidores de otras proteína quinasas, por ejemplo
tie-2, lck, src, fgf, cmet, ron, ckit y ret, y por
lo tanto pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades
asociadas con otras proteína quinasas.
Además de ser útiles para el tratamiento de
seres humanos, estos compuestos también son útiles para el
tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos
y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares.
Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Como se usa en la presente memoria, los
compuestos de la presente invención incluyen las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Cuando se usa la forma plural para los
compuestos, sales y similares, ésta se refiere también a un solo
compuesto, sal y similares.
El término "tratamiento" incluye
tratamiento terapéutico así como tratamiento profiláctico (para
prevenir el comienzo de trastornos por completo o retardar el
comienzo de una etapa preclínicamente evidente de trastornos en
individuos).
La expresión "terapéuticamente eficaz"
pretende cualificar la cantidad de cada agente, que conseguirá el
objetivo de mejorar la gravedad del trastorno y la frecuencia de
incidencia sobre el tratamiento de cada agente por sí solo,
evitando al mismo tiempo efectos secundarios adversos típicamente
asociados con terapias alternativas. Por ejemplo, los agentes
terapéuticos neoplásicos eficaces prolongan la supervivencia del
paciente, inhiben el crecimiento celular de rápida proliferación
asociado con el neoplasma o efectúan una regresión del
neoplasma.
El término "H" se refiere a un solo átomo
de hidrógeno. Este radical puede unirse, por ejemplo, a un átomo de
oxígeno para formar un radical hidroxilo.
Cuando se usa el término "alquilo", solo o
dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y
"alquilamino", incluye radicales lineales o ramificados que
tienen de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Son
radicales alquilo más preferidos radicales "alquilo inferior"
que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los
ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo,n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Se prefieren aún más
radicales alquilo inferior que tienen uno o dos átomos de carbono.
El término "alquilenilo" incluye radicales alquilo divalentes
tales como metilenilo y etilenilo. El término "alquilo inferior
sustituido con R^{2}" no incluye un resto acetal.
El término "alquenilo" incluye radicales
lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace
carbono-carbono de dos a aproximadamente doce
átomos de carbono. Son radicales alquenilo más preferidos radicales
"alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis
átomos de carbono. Son radicales alquenilo inferior aún más
preferidos radicales que tienen de dos a aproximadamente cuatro
átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen
etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y
4-metilbutenilo. Las expresiones "alquenilo" y
"alquenilo inferior" incluyen radicales que tienen
orientaciones "cis" y "trans", o como alternativa,
orientaciones "E" y "Z".
El término "alquinilo" se refiere un
radical lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace
carbono-carbono y que tiene de dos a
aproximadamente doce átomos de carbono. Son radicales alquinilo más
preferidos radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a
aproximadamente seis átomos de carbono. Son radicales alquinilo
inferior aún más preferidos radicales alquinilo inferior que tienen
de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de
tales radicales incluyen propargilo, butinilo y similares.
El término "halo" se refiere a halógenos
tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" incluye radicales
en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono del alquilo
están sustituidos con halo como se ha definido anteriormente.
Específicamente, incluye radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo
y polihaloalquilo, incluyendo perhaloalquilo. Un radical
monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo,
cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y
polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo
o una combinación de radicales halo diferentes. "Haloalquilo
inferior" incluye radicales que tienen 1-6 átomos
de carbono. Se prefieren aún más radicales haloalquilo inferior que
tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de radicales
haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo,
difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo.
"Perfluoroalquilo" se refiere a radicales alquilo que tienen
todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de flúor. Los
ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.
El término "hidroxialquilo" incluye
radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a
aproximadamente diez átomos de carbono, pudiendo estar cualquiera
de ellos sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Son
radicales hidroxialquilo más preferidos radicales "hidroxialquilo
inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más
radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo y
hidroxihexilo. Se prefieren aún más radicales hidroxialquilo
inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término "alcoxi" incluye radicales
lineales o ramificados que contienen oxi y que tienen cada uno
porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono.
Se prefieren más radicales alcoxi "alcoxi inferior" que tienen
de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales
incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y
terc-butoxi. Se prefieren aún más radicales alcoxi
inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales
alcoxi pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos
de halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar
radicales "haloalcoxi". Se prefieren aún más radicales
haloalcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los
ejemplos de tale radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi,
trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi.
El término "arilo", solo o en combinación,
se refiere a un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o
dos anillos, donde dichos anillos pueden unirse juntos de manera
condensada. El término "arilo" incluye radicales aromáticos
tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo y indanilo.
El arilo más preferido es fenilo. Dicho grupo "arilo" puede
tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo,
halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino inferior.
Fenilo sustituido con -O-CH_{2}-O-
forma el sustituyente aril benzodioxolilo.
El término "heterociclilo" incluye
radicales de anillos que contienen heteroátomos, saturados,
parcialmente saturados e insaturados, donde los heteroátomos pueden
seleccionarse entre nitrógeno, azufre y oxígeno. No incluyen
anillos que contienen porciones
-O-O-,-O-S- o -S-S-.
Dicho grupo "heterociclilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes
tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo
inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino y
alquilamino inferior.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos
saturados incluyen grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6
miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo
pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo,
piperazinilo]; grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 que
contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno
[por ejemplo morfolinilo]; grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6
miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos
de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales
heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo,
dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos
insaturados, también denominados radicales "heteroarilo",
incluyen un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros
que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo,
4H-1,2,4-triazolilo,
1H-1,2,3-triazolilo,
2H-1,2,3-triazolilo]; un grupo
heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene un
átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo,
3-furilo, etc.; grupo heteromonocíclico insaturado
de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo,
2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupo
heteromonocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 2
átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo]; grupo heteromonocíclico
insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre
y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo
[por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo].
El término también incluye radicales en los que
los radicales heterocíclicos están fusionados/condensados con
radicales arilo: grupo heterocíclico condensado insaturado que
contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo,
isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo,
tetrazolo [1,5-b]piridazinilo]; grupo
heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de
oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo,
benzoxadiazolilo]; grupo heterocíclico condensado insaturado que
contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno
[por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y grupo
heterocíclico condensado, saturado, parcialmente insaturado e
insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o azufre [por
ejemplo benzofurilo, benzotienilo,
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo
y dihidrobenzofurilo]. Los radicales heterocíclicos preferidos
incluyen de radicales condensados o no condensados de cinco a diez
miembros. Los ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo
incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo,
tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. Otros radicales
heteroarilo preferidos son heteroarilos de 5 ó 6 miembros, que
contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre azufre,
nitrógeno y oxígeno, seleccionados entre tienilo, furilo, pirrolilo,
indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y
pirazinilo.
Los ejemplos particulares de heteroarilo que no
contiene nitrógeno heteroarilo incluyen piranilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo,
benzotienilo y similares.
Los ejemplos particulares de heterociclilo
parcialmente saturado e insaturado incluyen pirrolidinilo,
imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo,
dihidrotienilo,
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxanilo,
indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzof urilo,
isocromanilo, cromanilo, 1,2-dihidroquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-quuinolilo,
2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo,
5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo,
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
benzo[1,4]dioxanilo,
2,3-dihidro-1H-1\lambda'-benzo[d]isotiazol-6-ilo,
dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo y similares.
El término "sulfonilo", si se usa solo o
unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, se refiere,
respectivamente, a radicales divalentes -SO_{2}-.
Las expresiones "sulfamilo,"
"aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" se refieren a un
radical sulfonilo sustituido con una amina radical, formando una
sulfonamida (-SO_{2}NH_{2}).
El término "alquilaminosulfonilo" incluye
"N-alquilaminosulfonilo" donde los radicales
sulfamilo están independientemente sustituidos con uno o dos
radicales alquilo. Son radicales alquilaminosulfonilo más preferidos
"alquilaminosulfonilo inferior" que tienen de uno a seis
átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales
alquilaminosulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de
carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilaminosulfonilo
inferior incluyen N-metilaminosulfonilo y
N-etilaminosulfonilo.
Las expresiones "carboxi" o
"carboxilo", si se usan solas o con otros términos, tales como
"carboxialquilo", se refieren a -CO_{2}H.
El término "carbonilo", si se usa solo o
con otros términos, tales como "aminocarbonilo", se refiere a
-(C=O)-.
El término "aminocarbonilo" se refiere a un
grupo amida de la fórmula -C(=O)NH_{2}.
Las expresiones
"N-alquilaminocarbonilo" y
"N,N-dialquilaminocarbonilo" denotan radicales
aminocarbonilo independientemente sustituidos con uno o dos
radicales alquilo, respectivamente. Se prefiere más
"alquilaminocarbonilo inferior" que tiene radicales alquilo
inferior como se ha descrito anteriormente unidos a un radical
aminocarbonilo.
Las expresiones
"N-arilaminocarbonilo" y
"N-alquil-N-arilaminocarbonilo"
denotan radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con
un radical arilo, o un radical alquilo y uno arilo.
Las expresiones "heterociclilalquilenilo" y
"heterociclilalquilo" incluyen radicales alquilo
heterocíclico-sustituidos. Son radicales
heterociclilalquilo más preferidos radicales "heteroarilalquilo de
5 ó 6 miembros" que tienen porciones alquilo de uno a seis
átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Se
prefieren aún más radicales heteroarilalquiloenilo inferior que
tienen porciones alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los
ejemplos incluyen radicales tales como piridilmetilo y
tienilmetilo.
El término "aralquilo" incluye radicales
alquilo aril-sustituidos. Son radicales aralquilo
preferidos radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales
arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de
carbono. Se prefiere aún más "fenilalquilenilo" unido a
porciones alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los
ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y
feniletilo. El arilo de dicho aralquilo puede estar sustituido
adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y
haloalcoxi.
El término "alquiltio" incluye radicales
que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez
átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Se
prefieren aún más radicales alquiltio inferior que tienen de uno a
tres átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio,
(CH_{3}S-).
El término "haloalquiltio" incluye
radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos
de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Se prefieren aún
más radicales haloalquiltio inferior que tienen de uno a tres
átomos de carbono. Un ejemplo de "haloalquiltio" es
trifluorometiltio.
El término "alquilamino" incluye
"N-alquilamino" y
"N,N-dialquilamino" donde los grupos amino
están independientemente sustituidos con un radical alquilo y con
dos radicales alquilo, respectivamente. Son radicales alquilamino
más preferidos radicales "alquilamino inferior" que tienen uno
o dos alquilo radicales de uno a seis átomos de carbono, unidos a
un átomo de nitrógeno. Se prefieren aún más radicales alquilamino
inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales
alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino tales como
N-metilamino, N-etilamino,
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y
similares.
El término "arilamino" se refiere a grupos
amino que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tales
como N-fenilamino. Los radicales arilamino pueden
estar sustituido adicionalmente en la porción del anillo arilo del
radical.
El término "heteroarilamino" se refiere a
grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales
heteroarilo, tales como N-tienilamino. Los
radicales "heteroarilamino" pueden estar sustituido
adicionalmente en la porción del anillo heteroarilo del radical.
El término "aralquilamino" se refiere a
grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales
aralquilo. Se prefieren más radicales
fenil-alquilamino C_{1}-C_{3},
tales como N-bencilamino. Los radicales
aralquilamino pueden estar sustituido adicionalmente en la porción
del anillo arilo.
Las expresiones
"N-alquil-N-arilamino"
y
"N-aralquil-N-alquilamino"
denotan grupos amino que se han sustituido independientemente con
un radical aralquilo y uno alquilo, o un radical arilo y uno
alquilo, respectivamente, a un grupo amino.
El término "aminoalquilo" incluye radicales
alquilo lineales y ramificados que tienen de uno a aproximadamente
diez átomos de carbono, pudiendo estar cualquiera de ellos
sustituido con uno o más amino radicales. Son radicales
aminoalquilo más preferidos radicales "aminoalquilo inferior"
que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales
amino. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo,
aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Se prefieren
aún más radicales aminoalquilo inferior que tienen de uno a tres
átomos de carbono.
El término "alquilaminoalquilo" incluye
radicales alquilo sustituidos con radicales alquilamino. Son
radicales alquilaminoalquilo más preferidos radicales
"alquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de
uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales
alquilaminoalquilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a
tres átomos de carbono.
Los radicales alquilaminoalquilo adecuados
pueden estar sustituidos con mono o dialquilo, tales como
N-metilaminometilo,
N,N-dimetil-aminoetilo,
N,N-dietilaminometilo y similares.
El término "alquilaminoalcoxi" incluye
radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilamino. Son
radicales alquilaminoalcoxi más preferidos radicales
"alquilaminoalcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de uno
a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales
alquilaminoalcoxi inferior que tienen radicales alquilo de uno a
tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxi adecuados
pueden estar sustituidos con mono o dialquilo, tales como
N-metilaminoetoxi,
N,N-dimetilaminoetoxi,
N,N-dietilaminoetoxi y similares.
El término "alquilaminoalcoxialcoxi"
incluye radicales alcoxi sustituidos con radicales
alquilaminoalcoxi. Son radicales alquilaminoalcoxialcoxi más
preferidos radicales "alquilaminoalcoxialcoxi inferior" que
tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Se
prefieren aún más radicales alquilaminoalcoxialcoxi inferior que
tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los
radicales alquilaminoalcoxialcoxi adecuados pueden estar
sustituidos con mono o dialquilo, tales como
N-metilaminometoxietoxi,
N-metilaminoetoxietoxi,
N,N-dimetilaminoetoxietoxi,
N,N-dietilaminometoximatoxi y similares.
El término "carboxialquilo" incluye
radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a
aproximadamente diez átomos de carbono, pudiendo estar cualquiera
de ellos sustituido con uno o más carboxi radicales. Son radicales
carboxialquilo más preferidos radicales "carboxialquilo
inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y un
radical carboxi. Los ejemplos de tales radicales incluyen
carboximetilo, carboxipropilo y similares. Se prefieren aún más
radicales carboxialquilo inferior que tienen de uno a tres grupos
CH_{2}.
El término "halosulfonilo" incluye
radicales sulfonilo sustituidos con un radical halógeno. Los
ejemplos de tales radicales halosulfonilo incluyen clorosulfonilo y
fluorosulfonilo.
El término "ariltio" incluye arilo
radicales de seis a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de
azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio.
El término "aralquiltio" incluye radicales
aralquilo como se han descrito anteriormente, unidos a un átomo de
azufre divalente. Se prefieren más radicales
fenil-alquilo C_{1}-C_{3}. Un
ejemplo de "aralquiltio" es benciltio.
El término "ariloxi" incluye radicales
arilo opcionalmente sustituidos, como se han definido anteriormente,
unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales
incluyen fenoxi.
El término "aralcoxi" incluye radicales
aralquilo que contienen oxi unidos a otros radicales a través de un
átomo de oxígeno. Son radicales aralcoxi más preferidos radicales
"aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo opcionalmente
sustituido unidos al radical alcoxi inferior como se ha descrito
anteriormente.
El término "heteroariloxi" incluye
radicales heteroarilo opcionalmente sustituido, como se ha definido
anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno.
El término "heteroarilalcoxi" incluye
radicales heteroarilalquilo que contienen oxi unidos a otros
radicales a través de un átomo de oxígeno. Son radicales
heteroarilalcoxi más preferidos radicales "heteroarilalcoxi
inferior" que tienen radicales heteroarilo opcionalmente
sustituido unidos al radical alcoxi inferior como se ha descrito
anteriormente.
El término "cicloalquilo" incluye grupos
carbocíclicos saturados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen
anillos C_{3}-C_{6}. Los compuestos más
preferidos incluyen, ciclopentilo, ciclopropilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos
carbocíclicos que tienen uno o más dobles enlaces
carbono-carbono incluyendo compuestos
"cicloalquildienilo". Los grupos cicloalquenilo preferidos
incluyen anillos C_{3}-C_{6}. Los compuestos
más preferidos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo,
ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo.
El término "que comprende" pretende estar
en sentido abierto, incluyendo el componente indicado pero sin
excluir otros elementos.
El término "Fórmulas I-III"
incluye cualquier subfórmula.
Los compuestos de la invención están dotados de
actividad inhibidora de quinasa, tal como actividad inhibidora de
KDR.
La presente invención también comprende el uso
de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento aguda o crónicamente de una patología mediada por
angiogénesis, incluyendo las descritas previamente. Los compuestos
de la presente invención son útiles en la fabricación de un
medicamento contra el cáncer. Los compuestos de la presente
invención también son útiles en la preparación de un medicamento
para atenuar o prevenir trastornos a través de la inhibición de
KDR.
La presente invención comprende una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de Fórmulas I-III junto con al menos un
vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Aunque los compuestos de la invención pueden
administrarse como el agente farmacéutico activo solo, también
pueden usarse junto con uno o más compuestos de la invención u otros
agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes
terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se
administran al mismo tiempo o secuencialmente en momentos
diferentes, o los agentes terapéuticos pueden darse como una sola
composición.
La expresión "co-terapia"
(o "terapia de combinación"), en la definición del uso de un
compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico,
pretende incluir la administración de cada agente de una manera
secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de
la combinación de fármacos, y también pretende incluir la
coadministración de estos agentes de una manera sustancialmente
simultánea, tal como en una sola cápsula que tiene una proporción
fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas separadas para
cada agente.
Específicamente, la administración de compuestos
de la presente invención puede hacerse junto con terapias
adicionales conocidas por los especialistas en la técnica en la
prevención o tratamiento de neoplasia, tales como terapia de
radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos.
Si se formulan en forma de una dosis fija,
dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta
invención dentro de los intervalos de dosificación aceptados. Los
compuestos de Fórmula I también pueden administrarse
secuencialmente con agentes contra el cáncer o citotóxicos conocidos
cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención
no se limita en la secuencia de administración; los compuestos de la
invención pueden administrarse antes de, simultáneamente con o
después de la administración del agente contra el cáncer o
citotóxico conocido.
Actualmente, el tratamiento convencional de
tumores primarios consiste en escisión quirúrgica seguido de
radiación o quimioterapia administrada IV. El régimen de
quimioterapia típico consiste en agentes alquilantes de ADN,
agentes intercalantes de ADN, inhibidores de CDK o venenos de
microtúbulos. La dosis de quimioterapia usada está justo por debajo
de la máxima tolerada y por lo tanto las toxicidades limitantes de
la dosis incluyen típicamente náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de
pelo, neutropenia y similares.
Hay un gran número de agentes antineoplásicos
disponibles para uso comercial, en evaluación clínica y en
desarrollo preclínico, que se seleccionarían para el tratamiento de
neoplasia por quimioterapia de fármacos de combinación. Dichos
agentes antineoplásicos están en varias categorías principales,
concretamente, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes,
agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos,
agentes de tipo interferón y una categoría de agentes diversos.
Una primera familia de agentes antineoplásicos
que pueden usarse junto con compuestos de la presente invención
consiste en agentes antineoplásicos inhibidores de tipo
antimetabolito/timidilato sintasa. Los agentes antineplásicos
antimetabolito adecuados pueden seleccionarse, pero sin limitación,
entre el grupo que consiste en
5-FU-fibrinóngeno, ácido
acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur,
Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil
citosina, citarabina fosfato estearato, conjugados de citarabina,
Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, dideoxicitidina,
dideoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome
EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina,
floxuridina, fosfato de fludarabina,
5-fluorouracilo,
N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo,
Daiichi Seiyaku FO-152, isopropil pirrolizina,
Lilly LY-188011, Lilly LY-264618,
metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI
NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI
NSC-39661, NCI NSC-612567,
Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim,
plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda
TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF,
trimetrexato, inhibidores de tirosina quinasa, Taiho UFT y
uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos
que pueden usarse junto con compuestos de la presente invención
consiste en agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Los agentes
antineoplásicos de tipo alquilante pueden seleccionarse, pero sin
limitación, entre el grupo que consiste en Shionogi
254-S, análogos de aldo-fosfamida,
altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim
BBR-2207, bestrabucilo, budotitano, Wakunaga
CA-102, carboplatino, carmustina,
Chinoin-139, Chinoin-153,
clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, American Cyanamid
CL-286558, Sanofi CY-233,
ciplatato, Degussa D-19-384,
Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilspiromustina, diplatino
citostático, derivado de Erba distamicina, Chugai
DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont
FCE-24517, fosfato sódico de estramustina,
fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin
GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida,
iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku
NK-121, NCI NSC-264395, NCI
NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU,
prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina,
semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha
SN-22, espiromustina, Tanabe Seiyaku
TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona,
tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos
que pueden usarse junto con compuestos de la presente invención
consiste en agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes
antineoplásicos de tipo antibiótico adecuados pueden seleccionarse,
pero sin limitación, entre el grupo que consiste en Taiho
4181-A, aclarubicina, actinomicina D,
actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de
aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-II,
Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomicinas,
antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina,
Bristol-Myers BL-6859,
Bristol-Myers BMY-25067,
Bristol-Myers BMY-25551,
Bristol-Myers BMY-26605,
Bristol-Myers BMY-27557,
Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de
bleomicina, briostatina-1, Taiho
C-1027, calichemicina, cromoximicina, dactinomicina,
daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko
DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa
Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B,
ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina,
doxorubicina-fibrinóngeno,
elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina,
esperamicina-A1, esperamicina-A1b,
Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973,
fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina,
gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina,
iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, Kyowa Hakko
KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602,
Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko
KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149,
American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303,
menogarilo, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline
M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku
NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI
Internacional NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina,
peplomicina, pilatina, pirarubicina, porothramicina, pirindanicina
A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina,
sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow
Brand SN-706, Snow Brand SN-07,
sorangicina-A, esparsomicina, SS Pharmaceutical
SS-21020, SS Pharmaceutical
SS-7313B, SS Pharmaceutical
SS-9816B, estefimicina B, Taiho
4181-2, talisomicina, Takeda
TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A,
Upjohn U-73975, Kyowa Hakko
UCN-10028A, Fujisawa WF-3405,
Yoshitomi Y-25024 y zorubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos
que pueden usarse junto con compuestos de la presente invención
consiste en una familia variada de agentes antineoplásicos,
incluyendo agentes de interacción de tubulina, inhibidores de
topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y agentes
hormonales, seleccionados, pero sin limitación, entre el grupo que
consiste en \alpha-carotena,
\alpha-difluorometil-arginina,
acitretina, Biotec AD-5, Kyorin
AHC-52, alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina,
Angiostat, ankinomicina, anti-neoplaston A10,
antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5,
antineoplaston AS2-1, Henkel APD, glicinato de
afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarina, batracilina, benfluron,
benzotript, Ipsen-Beaufour
BIM-23015, bisantreno,
Bristol-Myers BMY-40481, Vestar
boron-10, bromofosfamida, Wellcome
BW-502, Wellcome BW-773, caracemida,
clorhidrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona,
Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100,
Warner-Lambert CI-921,
Warner-Lambert CI-937,
Warner-Lambert CI-941,
Warner-Lambert CI-958, clanfenur,
claviridenona, ICN compuesto 1259, ICN compuesto 4711, Contracan,
Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm,
cytochalasin B, citarabina, citocitina, Merz D-609,
maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio,
didemnina-B, éter de dihematoporfirina,
dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar
DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi
Seiyaku DN-9693, docetaxel eliprabina, acetato de
eliptinio, Tsumura EPMTC, las epotilonas, ergotamina, etopósido,
etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato
de galio, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxo
GR-63178, grifolan NMF-5N,
hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221,
homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187,
ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, Otsuka
JI-36, Ramot K-477, Otsuak
K-76COONa, Kureha Chemical K-AM,
MECT Corp KI-8110, American Cyanamid
L-623, leucorregulina, lonidamina, Lundbeck
LU-23-112, Lilly
LY-186641, NCI (OS) MAP, maricina, Merrel Dow
MDL-27048, Medco MEDR-340,
merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, Molecular
Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida,
mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo
MST-16, N-(retinoil)aminoácidos, Nisshin
Flour Milling N-021, dehidroalaninas
N-aciladas, nafazatrom, Taisho
NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI
NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI
NSC-604782, NCI NSC-95580,
ocreotida, Ono 0N0-112, oquizanocina, Akzo
Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina,
Warner-Lambert PD-111707,
Warner-Lambert PD-115934,
Warner-Lambert PD-131141, Pierre
Fabre PE-1001, ICRT péptido D, piroxantrona,
polihematoporfirina, ácido polipreico, Efamol porfirina, probimano,
procarbazina, proglumida, Invitron proteasa nexina I, Tobishi
RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS,
restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico,
Rhone-Poulenc RP-49532,
Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline
SK&F-104864, Sumitomo SM-108,
Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, espatol,
derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS
Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, Estipoldiona,
Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutasa, Toyama
T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin
TEI-0303, tenipósido, taliblastina, Eastman Kodak
TJB-29, tocotrienol, topotecano, Topostin, Teijin
TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa
Hakko UCN-1028, ucraína, Eastman Kodak
USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina,
vindesina, vinestramida, vinorrelbina, vintriptol, vinzolidina,
witanólidos y Yamanouchi YM-534.
Como alternativa, los compuestos de la presente
invención también pueden usarse en coterapias con otros agentes
antineoplásicos, tales como acemannan, aclarubicina, aldesleucina,
alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, amifostina, ácido
aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol,
ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Novelos),
bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina,
cetrorelix, cladribina, clotrimazol, citarabina ocfosfato, DA 3030
(Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox,
deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol,
doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina,
carmustina, citarabina, fluorouracilo, HIT diclofenac, interferón
alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoina, edelfosina,
edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirubicina, epoetina beta,
etopósido fosfato, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim,
finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina,
nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación
de gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino,
gonadotropina coriónica humana, alfa fetoproteína fetal humana,
ácido ibandrónico, idarrubicina, (imiquimod, interferón alfa,
interferón alfa, interferón alfa-2 natural,
interferón alfa-2a, interferón
alfa-2b, interferón alfa-N1,
interferón alfa-n3, interferón
alfacon-1, interferón alfa, interferón beta natural,
interferón beta-1a, interferón
beta-1b, interferón gamma, interferón
gamma-1a natural, interferón
gamma-lb, interleucina-1 beta,
iobenguano, irinotecano, irsogladina, lanreótido, LC 9018 (Yakult),
leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, interferón
alfa de leucocitos, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo,
liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol,
melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim,
ARN bicatenario desacoplado, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona,
molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim,
nedaplatino, nilutamida, noscapina, nueva proteína estimuladora de
eritropoyesis, NSC 631570 octreótido, oprelvequina, osaterona,
oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa,
peginterferón alfa-2b, pentosan polisulfato sódico,
pentostatina, picibanilo, pirarubicina, anticuerpo policlonal
antitimocito de conejo, polietilenglicol interferón
alfa-2a, porfímero sódico, raloxifeno, raltitrexed,
rasburicasa, etidronato de renio Re 186, RII retinamida, rituximab,
romurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran,
sobuzoxano, sonermin, cloruro de estroncio-89,
suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina,
temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxido, talidomida,
timalfasina, tirotropina alfa, topotecano, toremifeno,
tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfan,
tretinoina, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor alfa de
necrosis tumoral, ubenimex natural, vacuna de cáncer de vejiga,
vacuna de Maruyama, vacuna de lisato de melanoma, valrubicina,
verteporfina, vinorrelbina, VIRULIZIN, zinostatina stimalamer o
ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina,
oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015
(Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona,
EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol,
fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina,
gastrina 17 inmunógeno, terapia genética HLA-B7
(Vical), factor de estimulación de colonias de granulocitos
macrófagos, diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetan,
ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2,
iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb
(Biomira), MAb de cáncer (Japan Pharmaceutical Development), MAb
HER-2 y Fc (Medarex), MAb 105AD7 idiotípico (CRC
Technology), MAb CEA idiotípico (Trilex), MAb
LYM-1-yodo 131 (Techniclone), MAb
mucina-itrio 90 polimórfico epitelial (Antisoma),
marimastat, menogarilo, mitumomab, motexafina gadolinio, MX 6
(Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P30, pegvisomant,
pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecano,
satraplatino, fenilacetato sódico, ácido esparfósico, SRL 172 (SR
Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato,
taliblastina, trombopoyetina, etiopurpurina de etilo de estaño,
tirapazamina, vacuna de cáncer (Biomira), vacuna de melanoma (New
York University), vacuna de melanoma (Sloan Kettering Institute),
vacuna de oncolisado de melanoma (New York Medical College), vacuna
de lisados celulares de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital) o
valspodar.
Como alternativa, los compuestos de la presente
invención también pueden usarse en coterapias con otros agentes
antineoplásicos, tales como otros inhibidores de quinasa incluyendo
inhibidores de p38 e inhibidores de CDK, inhibidores de TNF,
inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP), inhibidores de
COX-2 incluyendo celecoxib, rofecoxib, parecoxib,
valdecoxib y etoricoxib, AINE, mímicos de SOD o inhibidores de
\alpha_{v}\beta_{3}.
La presente invención comprende procesos para la
preparación de un compuesto de Fórmula I-III.
También se incluyen en la familia de compuestos
de Fórmula I-III las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente
aceptables" incluye sales usadas comúnmente para formar sales de
metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o
de bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que
sea farmacéuticamente aceptable. Pueden prepararse sales de adición
de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de
Fórmula I-III a partir de un ácido inorgánico o de
un ácido orgánico. Son ejemplos de tales ácidos inorgánicos ácido
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico
fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse
entre las clases de ácidos orgánicos alifático, cicloalifático,
aromático, arilalifático, heterocíclico, carboxílico y sulfónico,
ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, adípico,
butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico,
málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico,
fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico,
mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético,
mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico,
etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico,
2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico,
sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico,
diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico,
glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico,
2-hidroxietanosulfónico, nicotínico,
2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico,
persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico
propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico,
undecanoico, esteárico, algénico, p-hidroxibutírico,
salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de
bases farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula
I-III incluyen sales metálicas, tales como sales
hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc,
o sales hechas de bases orgánicas incluyendo aminas primarias,
secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas
cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina,
N-etil piperidina, aistidina, glucamina,
isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil
morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina.
Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a
partir del compuesto correspondiente de la invención, por ejemplo,
haciendo reaccionar el ácido o base apropiada con el compuesto de
Fórmula I-III.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden
sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos de los
Esquemas 1-6, donde los sustituyentes son como se
han definido para las Fórmulas I-III anteriores,
excepto cuando se indique.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse
por el procedimiento en el que un ácido
2-metil-6-nitro-benzoico
1, por ejemplo, se esterifica seguido de bromación bencílica y
oxidación para dar el aldehído 3. La reacción del aldehído con una
hidrazina seguido de ciclización produce la
8-nitro-2H-ftalizin-1-ona
4. La
8-nitro-2H-ftalazin-1-ona
4 puede reducirse en condiciones de hidrogenación convencionales y
hacerse reaccionar con un aldehído para producir los compuestos de
Fórmula I 6. Además, si X = N y L = halógeno (Br, Cl, F, o I)
entonces la piridina puede hacerse reaccionar con una aril o alquil
amina, por ejemplo, para dar la
8-amino-7-aza-2H-ftalazin-1-ona
sustituida correspondiente 3. Además, si X = C o N y L = halógeno
(Br, Cl, o I) entonces la reacción con una olefina mediante una
reacción de Heck produce el compuesto de vinilo correspondiente 10
que puede reducirse en condiciones de hidrogenación convencionales
para dar 11. Además, cada uno de los anillos de
2H-ftalazin-1-ona
formados de esta manera puede reducirse en condiciones de reacción
adecuadas para producir la
3,4-dihidro-2H-ftalazin-1-ona
correspondiente (R^{5a} es H) que después puede alquilarse
(R^{5a} es alquilo inferior) por aminación reductora, por ejemplo
para dar
7, 9 y 12.
7, 9 y 12.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula II pueden prepararse
por el procedimiento en el que el mismo aldehído 3 descrito en el
Esquema 1, por ejemplo, se hace reaccionar en condiciones de Wittig
convencionales para dar el enol-éter 13 que después se convierte
por procesos conocidos en el aldehído homologado 14. La reacción del
aldehído con una amina tal como una anilina produce una fenetil
amina 15 que después se cicla en condiciones ácidas para dar la
8-nitro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
16. La
8-nitro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
16 puede reducirse en condiciones de hidrogenación convencionales y
después hacerse reaccionar con un aldehído para preparar compuestos
de Fórmula II 17. Además, si X = N y L = halógeno (Cl, Br, o I)
entonces la
7-aza-isoquinolin-ona
puede aminarse con una aril o alquil amina o hacerse reaccionar con
una olefina mediante una reacción de Heck para dar respectivamente
la
8-amino-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
sustituida correspondiente 19 o el compuesto de vinilo 21 que puede
reducirse en condiciones de hidrogenación convencionales 23. Además,
si X = C y L = halógeno (Cl, Br, o I) entonces la
8-halo-isoquinolinona puede hacerse
reaccionar con una olefina mediante una reacción de Heck para dar
el compuesto de vinilo correspondiente 21 que puede reducirse por
condiciones de hidrogenación convencionales 23. Además, cada uno de
los anillos de
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
17, 19, 21 y 23 formados de esta manera puede convertirse en las
2H-isoquinolin-1-onas
correspondientes 18, 20, 22 y 24, por oxidación bencílica seguido
de procesos de bromación y eliminación conocidos.
\newpage
Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse
por el procedimiento descrito en el Esquema 3 en el que un ácido
2-metil-6-nitro-benzoico
25, por ejemplo, se esterifica seguido de bromación bencílica y
oxidación para dar el aldehído 27. La reacción del aldehído 27 con
una hidrazina seguido de ciclización produce la
nitro-ftalazinona 28. La
nitro-ftalazinona 28 puede reducirse en condiciones
de hidrogenación convencionales y hacerse reaccionar con un aldehído
para producir los compuestos de Fórmula I 30.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula II pueden prepararse
por el procedimiento mostrado en el Esquema 4 en el que el mismo
aldehído 27 descrito en el Esquema 1, por ejemplo, se hace
reaccionar en condiciones de Wittig convencionales para dar el
enol-éter 31 que después se convierte por procesos conocidos en el
aldehído homologado 32. La reacción del aldehído 32 con una amina
tal como una anilina produce una fenetil amina 33 que después se
cicla en condiciones ácidas para dar la
nitro-quinolinona 34. La
nitro-quinolinona 34 puede reducirse en condiciones
de hidrogenación convencionales y después hacerse reaccionar con un
aldehído para preparar los compuestos de Fórmula II 35.
\newpage
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse
por el procedimiento descrito en el Esquema 5, donde X es CH, Y es
O, S, SO o SO_{2}, y L es OMe o SMe, similar al descrito por A.
Pinchart, et al., Tetrahedron Letters, 40:
5479-5482 (1999). Los derivados de alcoxi o tioxi 16
(L = OMe o SMe) se hacen reaccionar, después de la desprotección,
con un bromuro adecuado y en condiciones de alquilación
convencionales, tales como con una base y haluros sustituidos, para
formar la
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
36. Si Y = S, el tiol puede oxidarse para dar la sulfona o el
sulfóxido 37. Además, la
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
36 puede convertirse en la
2H-isoquinolin-1-ona
correspondiente 38 por oxidación bencílica seguido de procesos de
bromación y eliminación conocidos. Si Y = S, el tiol 38 puede
oxidarse para dar la sulfona o el sulfóxido 39.
\newpage
Esquema
6
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse
por el procedimiento descrito en el Esquema 6, donde Y es O, S, SO
o SO_{2}, y L es OMe o SMe, similar al descrito por A. Pinchart,
et al., Tetrahedron Letters, 40: 5479-5482
(1999). Los derivados de alcoxi o tioxi 4 (L = OMe o SMe) se hacen
reaccionar, después de la desprotección, con un bromuro adecuado y
en condiciones de alquilación convencionales, tales como con una
base y haluros sustituidos, para formar la
3,4-dihidro-2H-azaisoquinolin-1-ona
40. Si Y = S, el tiol puede oxidarse para dar la sulfona o el
sulfóxido 41. Además, la
3,4-dihidro-2H-azaisoquinolin-1-ona
40 puede convertirse en la
2H-azaisoquinolin-1-ona
correspondiente 42, tal como por aminación reductora. Si Y = S, el
tiol 42 puede oxidarse para dar la sulfona o el sulfóxido 43.
Los compuestos de partida definidos en los
Esquemas 1-6 también pueden presentarse con grupos
funcionales en forma protegida, si es necesario, y/o en forma de
sales, siempre que esté presente un grupo formador de sal y la
reacción en forma de sal sea posible. Si se desea, un compuesto de
Fórmula I puede convertirse en otro compuesto de Fórmula I o en un
N-óxido del mismo; un compuesto de Fórmula I puede convertirse en
una sal; una sal de un compuesto de Fórmula I puede convertirse en
el compuesto libre o en otra sal; y/o una mezcla de compuestos
isoméricos de Fórmula I puede separarse en los isómeros
individuales.
Pueden obtenerse N-óxidos de una manera conocida
haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I con peróxido de
hidrógeno, oxone o un perácido, por ejemplo ácido
3-cloroperoxi-benzoico, en un
disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, o una mezcla de agua
y un alcohol tal como MeOH o EtOH, a una temperatura comprendida
entre aproximadamente -10-35ºC, tal como
aproximadamente 0ºC - TA.
Si se protegen o es necesario proteger uno o más
grupos funcionales distintos, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino o
mercapto, un compuesto de Fórmula I o en la preparación de
compuestos de Fórmula I, porque no deben tomar parte en la
reacción, éstos son grupos tales como los que se usan habitualmente
en la síntesis de compuestos peptídicos, y también de cefalosporinas
y penicilinas, así como derivados de ácido nucleico y azúcares.
Los grupos protectores ya pueden estar presentes
en precursores y deben proteger los grupos funcionales pertinentes
frente a reacciones secundarias indeseadas, tales como acilaciones,
eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis y
reacciones similares. Es una características de los grupos
protectores que se prestan por sí mismos fácilmente, es decir, sin
reacciones secundarias indeseadas, a la retirada, típicamente por
solvólisis, reducción, fitolisis o también por actividad
enzimática, por ejemplo en condiciones análogas a condiciones
fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El
especialista sabe, o puede comprobar fácilmente, que los grupos
protectores son adecuados con las reacciones mencionadas
anteriormente y que se mencionan en lo sucesivo.
La protección de tales grupos funcionales
mediante estos grupos protectores, los grupos protectores por si
mismos, y sus reacciones de retirada se describen, por ejemplo, en
trabajos de referencia convencionales, tales como J.F.W. McOmie,
Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres y New
York (1973), en T.W. Greene, Protective Groups in Organic
Synthesis, Wiley, New York (1981), en The Peptides, Volumen 3, eds.
E. Gross y J. Meienhofer, Academic Press, Londres y New York (1981),
en Methoden der organischen Chemie (Methods de Organic Chemistry),
Houben Weilo, 4ª edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart (1974), en H-D. Jakubke y H. Jescheit,
Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino Acids, Peptides, Proteins),
Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel (1982), y en
Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhidrato: Monosaccharide und
Derivate (Chemistry de Carbohidratos: Monosaccharides y
Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974). En las etapas
de proceso adicionales, realizadas como se desea, pueden estar
presentes en forma no protegida grupos funcionales de los
compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción, o
pueden estar protegidos, por ejemplo, con uno o más de los grupos
protectores mencionados anteriormente como "grupos
protectores". Después, los grupos protectores se retiran parcial
o completamente de acuerdo con uno de los métodos descritos
allí.
Pueden prepararse sales de un compuesto de
Fórmula I con un grupo formador de sales de una manera conocida
per se. Por lo tanto, pueden obtenerse sales de adición de
ácidos de compuestos de Fórmula I por tratamiento con un ácido o
con un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Una sal con dos
moléculas de ácido (por ejemplo, un dihalogenuro de un compuesto de
Fórmula I) también puede convertirse en una sal con una molécula de
ácido por compuesto (por ejemplo, a monohalogenuro); esto puede
realizarse por calentamiento hasta la fusión, o por ejemplo por
calentamiento en forma de un sólido a alto vacío a temperatura
elevada, por ejemplo de 130 a 170ºC, expulsándose una molécula del
ácido por molécula de un compuesto de Fórmula I.
Las sales pueden convertirse normalmente en
compuestos libres, por ejemplo por tratamiento con agentes básicos
adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos,
hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o hidróxidos de metales
alcalinos, típicamente carbonato potásico o hidróxido sódico.
Todas las etapas de proceso descritas en este
documento puede realizarse en condiciones de reacción conocidas,
preferiblemente en las mencionadas específicamente, en ausencia de o
normalmente en presencia de disolventes o diluyentes,
preferiblemente tales como los que son inertes a los reactivos
usados y capaces de disolverlos, en ausencia o presencia de
catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por
ejemplo intercambiadores iónicos, típicamente intercambiadores
catiónicos, por ejemplo en la forma H^{+}, dependiendo del tipo de
reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal o elevada,
por ejemplo en el intervalo de aproximadamente -100ºC a
aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a
aproximadamente 150ºC, por ejemplo de aproximadamente
-80ºC a aproximadamente 60ºC, a TA, de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 40ºC o al punto de ebullición del disolvente usado, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado a presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo en una atmósfera de argón o nitrógeno.
-80ºC a aproximadamente 60ºC, a TA, de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 40ºC o al punto de ebullición del disolvente usado, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado a presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo en una atmósfera de argón o nitrógeno.
Las sales pueden estar presentes en todos los
compuestos de partida e intermedios, si éstos contienen grupos
formadores de sales. Las sales también pueden estar presentes
durante la reacción de estos compuestos, con la condición de que la
reacción no se vea alterada por ello.
En ciertos casos, típicamente en procesos de
hidrogenación, es posible conseguir reacciones estereoselectivas,
permitiendo, por ejemplo, una recuperación más sencilla de isómeros
individuales.
Los disolventes entre los que pueden
seleccionarse que son adecuados para la reacción en cuestión
incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, típicamente alquil
inferior-alcanolatos inferiores, por ejemplo, EtOAc,
éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo, Et_{2}O, o
éteres cíclicos, por ejemplo, THF, hidrocarburos aromáticos
líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente
MeOH, EtOH o 1-propanol, IPOH, nitrilos,
típicamente CH_{3}CN, hidrocarburos halogenados, típicamente
CH_{2}Cl_{2}, amidas ácidas, típicamente DMF, bases,
típicamente bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina,
ácidos carboxílicos, típicamente ácidos alcanocarboxílico
inferiores, por ejemplo, AcOH, anhídridos de ácido carboxílico,
típicamente anhídridos de ácido alcano inferior, por ejemplo,
anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados,
típicamente ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos
disolventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se
indique otra cosa en la descripción del proceso. Estas mezclas de
disolventes también pueden usarse en el procesamiento, por ejemplo
en cromatografía.
La invención también se refiere a las formas de
los procesos en las que se parte de un compuesto que puede
obtenerse en cualquier etapa como un intermedio y realiza las etapas
perdidas, o interrumpe el proceso en cualquier etapa, o forma un
material de partida en las condiciones de reacción, o usa dicho
material de partida en forma de un derivado reactivo o sal, o
produce un compuesto que puede obtenerse por medio de los procesos
de acuerdo con la invención y procesa dicho compuesto in
situ. En la realización preferida, se parte de estos materiales
de partida que conducen a los compuestos descritos anteriormente
como preferidos.
Los compuestos de Fórmula I, incluyendo sus
sales, también pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus
cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para la
cristalización (presente en forma de solvatos).
Asimismo, los nuevos materiales de partida y/o
intermedios, así como procesos para la preparación de los mismos,
son el sujeto de esta invención. En la realización preferida, se
usan estos materiales de partida y se seleccionan las condiciones de
reacción que permiten obtener los compuestos preferidos.
Los materiales de partida de la invención son
conocidos, están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse de
forma análoga o de acuerdo con métodos que son conocidos en la
técnica.
En la preparación de materiales de partida,
deben protegerse, si es necesario, los grupos funcionales existentes
que no participan en la reacción. Los grupos protectores
preferidos, su introducción y su retirada se han descrito
anteriormente y se describen en los ejemplos.
Todos los materiales de partida restantes son
conocidos, pueden prepararse de acuerdo con procesos conocidos o
pueden obtenerse en el merado; en particular, pueden prepararse
usando procesos como los descritos en los ejemplos.
Los compuestos de la presente invención pueden
poseer, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y por
lo tanto pueden existir en forma de isómeros ópticos así como en
forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos.
Los isómeros ópticos pueden obtenerse por
resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procesos
convencionales, por ejemplo, por formación de sales
diastereoisoméricas, por tratamiento con un ácido o base ópticamente
activa. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico,
diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y
canforsulfónico, y después se realiza la separación de la mezcla de
diaestereoisómeros por cristalización seguido de liberación de las
bases ópticamente activas de estas sales. Un proceso diferente para
la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna de
cromatografía quiral, elegida óptimamente para maximizar la
separación de los enantiómeros. Otro método adicional disponible
implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes por
reacción de compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro
en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los
diaestereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios
convencionales tales como cromatografía, destilación,
cristalización o sublimación, y después se hidrolizan para liberar
el compuesto enantioméricamente puro. Asimismo, los compuestos
ópticamente activos de la invención pueden obtenerse usando
materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden
estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una
sal.
Los compuestos de esta invención pueden contener
uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden aparecer en
forma de racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas,
enantiómeros individuales, diastereómeros individuales y mezclas
diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos
se incluyen expresamente en la presente invención.
Los compuestos de esta invención también pueden
representarse en múltiples formas tautoméricas, por ejemplo, como se
ilustra a continuación:
La invención incluye expresamente todas las
formas tautoméricas de los compuestos descritos en este
documento.
Los compuestos también pueden aparecer en formas
isoméricas con dobles enlaces cis- o trans- o E- o Z-. Todas estas
formas isoméricas de dichos compuestos se incluyen expresamente en
la presente invención. Todas las formas de cristal de los compuestos
descritos en este documento se incluyen expresamente en la presente
invención.
Los sustituyentes de restos de anillos (por
ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) pueden unirse a átomos específicos,
por lo que pretenden fijarse ese átomo, o pueden representarse no
unidos a un átomo específico, por lo que pretenden unirse a
cualquier átomo disponible que no esté ya sustituido con un átomo
distinto de H (hidrógeno).
Los compuestos de esta invención pueden contener
sistemas de anillos heterocíclicos unidos a otro sistema de anillos.
Tales sistemas de anillos heterocíclicos pueden unirse a través de
un átomo de carbono o un heteroátomo del sistema de anillos.
\newpage
Como alternativa, un compuesto de cualquiera de
las fórmulas definidas en este documento puede sintetizarse de
acuerdo con cualquiera de los procesos definidos en este documento.
En los procesos definidos en este documento, las etapas pueden
realizarse en un orden alterno y pueden precederse, o seguirse, de
etapas de protección/desprotección adicionales según sea necesario.
Los procesos pueden comprender además el uso de condiciones de
reacción apropiadas, incluyendo disolventes inertes, reactivos
adicionales, tales como bases (por ejemplo, LDA, DIEA, piridina,
K_{2}CO_{3}, y similares), catalizadores y formas de sal de los
anteriores. Los intermedios pueden aislarse o usarse in
situ, con o sin purificación. Los métodos de purificación son
conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, cristalización,
cromatografía (en fase líquida o de gas, y similares), extracción,
destilación, trituración, HPLC de fase inversa y similares. Las
condiciones de reacción tales como temperatura, duración, presión y
atmósfera (gas inerte, ambiente) son conocidas en la técnica y
pueden ajustarse según sea apropiado para la reacción.
Como puede apreciarse por el especialista, los
esquemas sintéticos anteriores no pretenden comprender una lista
completa de todos los medios por los que pueden sintetizarse los
compuestos descritos y reivindicaciones en esta solicitud. Otros
métodos serán evidentes para los especialistas en la técnica.
Además, las diversas etapas sintéticas descritas anteriormente
pueden realizarse en una secuencia u orden alterno para dar los
compuestos deseados. Las transformaciones química sintéticas y
metodologías de grupos protectores (protección y desprotección)
útiles para sintetizar los compuestos inhibidores descritos en este
documento son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, las
que se describen en R. Larock, Comprehensive Organic
Transformaciones, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley and
Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser y Fieser's Reagents for
Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky y A.
Pozharski, Handbook de Heterociclic Chemistry, 2ª edición. (2001);
M. Bodanszky, A. Bodanszky: The Practice de Peptide Synthesis,
Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (19B4); J.
Seyden-Penne: Reductions by the Alumino- y
Borohydrides in Organic Synthesis, 2ª edición,
Wiley-VCH (1997); y L. Paquette, ed., Encyclopedia
of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Los compuestos de esta invención pueden
modificarse añadiendo funcionalidades apropiadas para mejorar las
propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son
conocidas en la técnica e incluyen las que aumentan la penetración
biológica en un compartimento biológico dado (por ejemplo, sangre,
sistema linfático, sistema nervioso central), mejoran la
disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la
administración por inyección, alteran el metabolismo y alterna la
velocidad de de excreción.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones
detalladas de los métodos de preparación de compuestos de Fórmula
I.
Estas descripciones detalladas están dentro del
alcance, y sirven para ejemplificar, los Procedimientos Sintéticos
Generales descritos anteriormente que forman parte de la invención.
Estas descripciones detalladas se presentan únicamente con fines
ilustrativos y deben interpretarse como una restricción del alcance
de la invención.
A menos que se indique otra cosa, todos los
materiales se obtuvieron a de proveedores comerciales y se usaron
sin purificación adicional. Los disolventes anhidros, tales como
DMF, THF, CH_{2}Cl_{2} y tolueno, se obtuvieron de Aldrich
Chemical Company. A menos que se indique otra cosa, todos los
materiales se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin
purificación adicional. Los disolventes anhidros, tales como DMF,
THF, CH_{2}Cl_{2} y tolueno se obtuvieron de Aldrich Chemical
Company. Todas las reacciones que implican compuestos sensibles al
aire o a la humedad se realizaron en una atmósfera de nitrógeno. La
cromatografía ultrarrápida se realizó usando gel de sílice de la
Aldrich Chemical Company (malla 200-400, 60A) o una
columna pre-cargada Biotage. La cromatografía de
capa fina (TLC) se realizó con placas de gel de TLC Analtech (250
u). La TLC preparativa se realizó con placas de gel de sílice
Analtech (1000-2000 u). La HPLC preparativa se
realizó en un sistema de HPLC Beckman o Waters con TFA al
0,1%/H_{2}O y TFA al 0,1%/CH_{3}CN como fase móvil. El caudal
era de 20 ml/min y se usó método de gradiente. Todos los ejemplos se
purificaron hasta una pureza >90% según se determinó por
cromatografía líquida de alta resolución. Todos los compuestos
mostraron espectros de RMN coherentes con sus estructuras
asignadas. A menos que se indique otra cosa, los espectros de
^{1}H RMN se realizaron en un instrumento Bruker a 400 MHz. Los
datos espectrales de masas se determinaron por la técnica de
ionización por electronebulización. Los espectros de masas (MS) se
determinaron en un espectrómetros de masas De electronebulización
Perkin Elmer - SCIEX API 165 (positivo y/o negativo) o un
LC-MS HP 1100 MSD con ionización por
electronebulización y detección cuadrupolar. Las síntesis de
microondas se realizó en un Sintetizador Smith de Personal
Chemistry^{TM}. Todas las partes son en peso, las reacciones se
realizaron a TA y las temperaturas están en grados centígrados, a
menos que se indique otra cosa.
Se usan las siguientes abreviaturas:
- AcOH, HOAc -
- ácido acético
- AIBN -
- 2,2-azobisisobutironitrilo
- atm -
- atmósfera
- CH_{3}CN -
- acetonitrilo
- ATP -
- adenosín trifosfato
- NH_{4}Cl -
- cloruro de amonio
- NH_{4}OH -
- hidróxido de amonio
- BINAP -
- 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
- BH_{3} -
- borano
- BSA -
- albúmina de suero bovino
- CCl_{4} -
- tetracloruro de carbono
- TMSCl -
- 4-clorotrimetilsilano
- DDQ -
- 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
- CH_{2}Cl_{2} -
- diclorometano
- DEA -
- dietilamina
- DIEA -
- diisopropiletilamina
- DIAD -
- azodicarboxilato de diisopropilo
- EDC -
- clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- DMF -
- dimetilformamida
- DMSO -
- dimetilsulfóxido
- DPPA -
- difenilfosforil azida
- DMAP -
- dimetilaminopiridina
- DEAD -
- dietilazidocarboxilato
- DTT -
- ditiotreitol
- EtOH -
- etanol
- EtOAc -
- acetato de etilo
- Et_{2}O -
- éter etílico
- quiv. -
- equivalentes
- FeSO_{4} -
- sulfato férrico
- g -
- gramos
- h -
- horas
- HBr -
- ácido bromhídrico
- HCl -
- ácido clorhídrico
- H_{2} -
- hidrógeno
- HOBt -
- hidroxibenzotriazol
- iPrOH -
- isopropanol
- LAH -
- hidruro de litio y aluminio
- LDA -
- diisopropilamida de litio
- LiOH -
- hidróxido de litio
- m-CPBA -
- ácido m-cloroperbenzoico
- MgSO_{4} -
- sulfato de magnesio
- MnCl_{2} -
- cloruro de manganeso
- MeOH -
- metanol
- Ph_{3}P^{+}CH_{2}OmeCl^{-} -
- cloruro de (metoximetil)-trifenilfosfonio
- MeI -
- yoduro de metilo
- NMO -
- N-óxido de 4-metilmorfolina
- CH_{3}NH_{2} -
- metilamina
- HNO_{3} -
- ácido nítrico
- mg -
- miligramos
- ml -
- mililitros
- min -
- minutos
- NBS -
- N-bromosuccinimida
- N_{2} -
- nitrógeno
- Pd/C -
- paladio sobre carbón
- Pd(OAc)_{2} -
- acetato de paladio
- Pd(PPh_{3})_{4}-Pd_{2}(dba)_{3} -
- tetraquis-tifenofosfina paladio
- Pd_{2}(dba)_{3} -
- cloruro de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio
- POCl_{3} -
- cloruro de fosforilo
- PCl_{5} -
- pentacloruro de fósforo
- P_{2}O_{5} -
- pentaóxido de fósforo
- PBr_{3} -
- tribromuro de fósforo
- psi -
- libras por pulgada cuadrada
- Pt/C -
- platino sobre carbón
- K_{2}CO_{3} -
- carbonato potásico
- KNO_{3} -
- nitrat potásico
- t-BuOK -
- t-butóxido potásico
- TA -
- temperatura ambiente
- NaOAc -
- acetato sódico
- NaHCO_{3} -
- bicarbonato sódico
- NaBH_{4} -
- borohidruro sódico
- Na_{2}CO_{3} -
- carbonato sódico
- NaCl -
- cloruro sódico
\global\parskip0.970000\baselineskip
- NaCN -
- cianuro sódico
- NaCNBH_{3} -
- cianoborohidruro sódico
- NaH -
- hidruro sódico
- NaOH -
- hidróxido sódico
- NaI -
- yoduro sódico
- NaNO_{3} -
- nitrato sódicoi
- Na_{2}SO_{4} -
- sulfato sódico
- NaOt-Bu -
- t-butóxido sódico
- NaHB(OAc)_{3} -
- triacetoxiborohidruro sódico
- H_{2}SO_{4} -
- ácido sulfúrico
- Bu_{4}NBr -
- bromuro de tetrabutilamonio
- Bu_{4}NI -
- yoduro de tetrabutilamonio
- t-BuOH -
- alcohol terc-butílico
- t-BuOMe, MTBE -
- terc-butil metil éter
- Boc -
- terc-butiloxicarbonilo
- THF -
- tetrahidrofurano
- TEA, Et_{3}N -
- trietilamina
- TFA -
- ácido trifluoroacét6ico
- PPh_{3} -
- trifenilfosfina
- H_{2}O -
- agua
- PS-TsNHNH_{2} -
- tosil hidrazina de poliestireno
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución del ácido
2-metil-6-nitro-benzoico
(5,6 g, 30,9 mmol, 1,0 equiv., Aldrich) y acetona (100 ml) se le
añadieron K_{2}CO_{3} picado (21,4 g, 154,6 mmol, 5 equiv.) y
Mel (9,6 ml, 154,6 mmol, 5,0 equiv.). La reacción se calentó a
reflujo durante 15 h y después se enfrió a TA, se filtró y se
concentró al vacío. El filtrado se disolvió en EtOAc, se lavó con
H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al
vacíopara dar el compuesto deseado en forma de un aceite de color
rojizo-pardo que cristalizó después de un periodo de
reposo a TA en forma de agujas de color castaño.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de
2-metil-6-nitro-benzoato
de metilo (Etapa A, 21 g, 108 mmol) y CCl_{4} (200 ml) se le
añadieron NBS (3 g, 17 mmol) y AIBN (1 g, 6 mmol). La reacción se
calentó a reflujo. Después, cada hora, se añadieron 3 g de NBS y 1
g de AIBN hasta que se añadió una cantidad total de 22,2 g de NBS y
6,3 g de AIBN. La reacción se agitó durante un total de 18 h. La
mezcla se enfrió y se filtró para retirar un precipitado de color
blanco. El filtrado se concentró al vacíoy se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera (3 x de cada), se
secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacíopara dar el compuesto en
bruto en forma de un aceite de color naranja. Después de 2 días a
20ºC, el material en bruto cristalizó. Estos cristales se lavaron
con Et_{2}O y se filtraron para dar el bromuro deseado. El
filtrado se concentró al vacíosin calentamiento hasta la mitad de
su volumen, después de lo cual se formó un precipitado de color
amarillo que se filtró para producir más cantidad de bromuro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una suspensión en agitación de tamices
moleculares de 4 \ring{A} secados a la llama en CH_{3}CN (50
ml) se le añadió NMO (2,9 g, 25 mmol). Después de 5 min, se añadió
el bromuro de bencilo (Etapa B, 3,1 g, 11 mmol) en CH_{3}CN (5
ml). La reacción se agitó a TA durante 1,5 h, se filtró a través de
gel de sílice, eluyendo con EtOAc y se concentró al vacíopara dar
un aceite de color pardo rojizo. La purificación por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice (EtOAc al 0-30%:hexano)
dio el aldehído deseado en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Una solución del aldehído (Etapa C, 0,58 g, 3,3
mmol),
4-t-butilfenilhidrazina-HCl
(0,66 g, 3,3 mmol), AcOH (1 ml), y dioxano (3 ml) en un vial de
reacción cerrado herméticamente se calentó a 200ºC durante 20 min en
un microondas. Después de la refrigeración, el residuo se diluyó
con EtOAc (10 ml) y después con hexano (10 ml). El precipitado
resultante se filtró para producir el compuesto deseado en forma de
un sólido de color castaño. MS m/e 324 (M+H)^{+}. Calc.
para C_{18}H_{17}N_{3}O_{3}: 323,35.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Una solución del compuesto nitro (Etapa D) y
EtOAc (10 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%/C (20 mg) a TA y a
presión atmosférica. Después de 4 h, la mezcla se filtró a través de
Celite® y se concentró al vacíopara producir el compuesto deseado
en forma de un aceite de color naranja. MS m/e 294
(M+H)^{+}. Calc. para C_{16}H_{19}N_{3}O: 293,15.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
A una solución de la amina (Etapa E, 45 mg, 0,15
mmol) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadieron
4-piridinacarboxaldehído (0,04 ml, 0,39 mmol) y
NaBH(OAc)_{3} (95 mg, 0,45 mmol). La reacción se
agitó a TA durante 7 h y después se interrumpió con H_{2}O y se
extrajo con CH_{2}CI_{2}. La capa orgánica se lavó con H_{2}O
y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacíopara dar el
producto en bruto en forma de un aceite de color naranja. El
producto en bruto se disolvió en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se
agitó con resina de PS-TsNHNH_{2} para retirar el
aldehído que no había reaccionado. Después de 1 h, la mezcla se
filtró a través de Celite® y se concentró al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (EtOAc al
20-75%:hexano) para dar el producto deseado en
forma de un sólido cristalino de color amarillo claro. MS m/e 385
(M+H)*. Calc. para C_{24}H_{24}N_{4}O: 384,47.
A una solución de
8-amino-2-(4-terc-butil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona
(Ejemplo 1, Etapa E, 0,36 g, 1,1 mmol, 1 equiv.) y CH_{2}Cl_{2}
(50 ml) se le añadieron
1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldehído
(0,16 g, 1,1 mmol, 1 equiv.) y NaBH (OAc)_{3} (0,72 g, 3,4
mmol, 3,0 equiv.). La reacción se agitó a TA durante 12 h, después
se interrumpió con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4})
y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice (EtOAc al 10-75%:hexano)
para dar el producto deseado en forma de un sólido de color
amarillo. MS m/e 424 (M+H)^{+}. Calc. para
C_{26}H_{25}N_{5}O: 423.51.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se añadió en porciones t-BuOK
(5,5 g, 58 mmol, 2 equiv.) a una suspensión agitada de
Ph_{3}P^{+}CH_{2}OmeCl^{-(}21,7 g, 63 mmol, 2,2 equiv.) en
THF (100 ml) en una atmósfera de N_{2} en un baño de hielo.
Después de agitar la solución de color rojo a TA durante 30 min, se
añadió éster metílico del ácido
2-formil-6-nitro-benzoico
(Ejemplo 1, Etapa C, 5,1 g, 29 mmol, 1 equiv.) en THF (15 ml). La
reacción se agitó a TA durante 1 h, se interrumpió con NH_{4}Cl
saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con
H_{2}O (2 veces), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al
vacíopara dar un aceite oscuro. La purificación por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice (EtOAc al 0-20%:hexano)
dio el compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo
(una mezcla de aprox. 1,7:1 de isómeros E/Z).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de éster metílico del ácido
2-(2-metoxi-vinil)-6-nitro-benzoico
(Etapa A, 3,33 g, 14,1 mmol, 1,0 equiv.) y CH_{3}CN (20 ml) se le
añadieron NaI (2,3 g, 15,5 mmol, 1,1 equiv.) y TMSCl (2 ml, 15,5
mmol, 1,1 equiv.). La reacción se agitó a TA durante 4 h, después
se interrumpió con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4})
y se concentró al vacíopara dar un aceite de color
rojo-naranja. La purificación por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice (EtOAc al 0-30%:hexano)
dio el compuesto deseado en forma de un aceite de color naranja.
Etapa
C
A una solución del aldehído (Etapa B, 0,51 g,
2,3 mmol, 1 equiv.) y CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se le añadieron
4-t-butil-anilina
(0,36 ml, 2,3 mmol, 1 equiv.) y NaBH(OAc)_{3} (1,5
g, 6,8 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla se agitó a TA durante 18 h y
después se inactivó con H_{2}O. La mezcla se extrajo con EtOAc y
la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró al vacío para dar un aceite de color naranja. La
purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice dio el
compuesto deseado en forma de una espuma de color
amarillo-naranja. MS m/e 357 (M+H)^{+}.
Calc. para C_{20}H_{24}N_{2}O_{4} - 356,42.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Una solución de la amina (Etapa C, 0,41 g, 1,2
mmol), HCl conc. (0,1 ml), y dioxano (4 ml) se calentó en un
microondas a 200ºC durante 5 min. La mezcla se concentró al
vacíopara dar el compuesto en bruto en forma de un aceite de color
rojo. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice
(EtOAc al 0-25%:hexano) dio el compuesto deseado en
forma de un aceite de color amarillo. MS m/e 325 (M+H)^{+}.
Calc. para C_{19}H_{20}N_{2}O_{3} - 324,37.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Una solución del compuesto nitro (Etapa D, 100
mg, 0,31 mmol) y EtOAc (5 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%/C (20
mg) a presión atmosférica y a TA. Después de 3 h, la mezcla se
filtró a través de Celite® y se concentró al vacío. La
purificaciónpor cromatografía ultrarrápida sobre sílice (EtOAc al
0-15%:hexano) dio el compuesto deseado en forma de
un sólido de color blanco. MS m/e 295 (M+H)\Calc. para
C_{19}H_{22}N_{2}O - 294,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
A una solución de la amina (Etapa E) y
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadieron
4-piridinacarboxaldehído y
NaBH(OAc)_{3}. La reacción se agitó a TA durante 18
h. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice
(EtOAc al 25-75%:hexano) dio el producto deseado en
forma de un aceite de color amarillo claro. MS m/e 386 (M+H) ^{+}.
Calc. para C_{25}H_{27}N_{3}O - 385,50.
Otros compuestos incluidos en esta invención son
los que se muestran a continuación en las Tablas
1-4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de las Fórmulas I-III varían con los
cambios estructurales, en general, la actividad que poseen los
compuestos de Fórmula I-III puede demostrarse in
vivo. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta
invención pueden confirmarse por varios ensayos farmacológicos in
vitro. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que se
presentan a continuación se han realizado con los compuestos de
acuerdo con la invención y sus sales. Los compuestos de la presente
invención mostraron inhibición de la quinasa KDR a dosis menores de
50 \muM.
Se adquieren células endoteliales de vena
umbilical humana en Clonetics, Inc., como células crioconservadas
recogidas a partir de un grupo de donantes. Estas células, en el
pase 1, se descongelan y se expanden en medio completo
EBM-2, hasta el pase 2 ó 3. Las células se
tripsinizan, se lavan en DMEM + FBS al 10% + antibióticos, y se
centrifugan a 1000 rpm durante 10 minutos. Antes de la
centrifugación de las células, se recoge una pequeña cantidad para
el recuento celular. Después de la centrifugación el medio se
desecha y las células se resuspenden en el volumen apropiado de
DMEM + FBS al 10% + antibióticos para conseguir una concentración de
3x10^{5} células/ml. Se realiza otro recuento de células para
confirmar la concentración celular. Las células se diluyen a
3x10^{4} células/ml en DMEM + FBS al 10% + antibióticos, y se
añaden 100 \mul de células a una placa de 96 pocillos. Las células
se incuban a 37ºC durante 22 h.
Antes de finalizar el periodo de incubación, se
preparan diluciones de compuesto. Se preparan diluciones seriadas
de cinco veces, de cinco puntos, en DMSO, a concentraciones 400
veces mayores que las concentraciones finales deseadas. Se diluyen
2,5 \mul de cada dilución de compuesto adicionalmente en un total
de 1 ml de DMEM + FBS al 10% + antibióticos (dilución 400x).
También se prepara medio que contiene DMSO al 0,25% para la muestra
de compuesto 0 \muM. En el punto de tiempo de 22 horas, el medio
se retira de las células y se añaden 100 \mul de cada dilución de
compuesto. Las células se incuban a 37ºC durante 2-3
h.
Durante el periodo de preincubación del
compuesto, los factores de crecimiento se diluyen a las
concentraciones apropiadas. Se preparan soluciones de DMEM + FBS al
10% + antibióticos, que contienen VEGF o bFGF a las siguientes
concentraciones: 50, 10, 2, 0,4, 0,08 y 0 ng/ml. Para las células
tratadas con compuesto, se preparan soluciones de VEFG a 550 ng/ml
o bFGF a 220 ng/ml para concentraciones finales de 50 ng/ml o 20
ng/ml, respectivamente, ya que se añadirán 10 \mul de cada una a
las células (volumen final 110 \mul). En el momento apropiado
después de añadir los compuestos, se añaden los factores de
crecimiento. Se añade VEGF a una serie de placas, mientras que bFGF
se añade a otra serie de placas. Para las curvas de control de
factor de crecimiento, el medio en los pocillos
B4-G6 de las placas 1 y 2 se reemplaza por medio que
contiene VEGF o bFGF a concentraciones variables
(50-0 ng/ml). Las células se incuban a 37ºC durante
72 h más.
Después de terminar el periodo de incubación de
72 horas, se retira el medio y las células se lavan dos veces con
PBS. Después del segundo lavado con PBS, las placas se golpean
suavemente para retirar el exceso de PBS y las células se ponen a
-70ºC durante al menos 30 min. Las células se descongelan y se
analizan usando el colorante fluorescente CyQuant (Molecular Probes
C-7026), siguiendo las recomendaciones del
fabricante. Las placas se leen en una terminal de trabajo
Victor/Wallac 1420 a 485 nm/530 nm (excitación/emisión). Los datos
de partida se recogen y se analizan usando una ecuación de ajuste de
4 parámetros en XLFit. Después se determinan los valores de
CI_{50}.
Los ejemplos 1-3 inhibieron la
proliferación de HUVEC estimulada por VEGF a un nivel inferior a 500
nm.
Para determinar los efectos de los presentes
compuestos sobre la angiogénesis in vivo, se ensayan
compuestos selectivos en el modelo de microbolsa de
neovascularización de córnea de rata o en el ensayo de angiogénesis
de Passaniti, Lab. Invest., 67:519-528 (1992).
Aspectos en Vida: Se asignaron
aleatoriamente ratas Sprague Dawley hembra que pesaban
aproximadamente 250 g a uno de cinco grupos de tratamiento. Se
administró pretratamiento con el vehículo o compuesto por vía oral
24 h antes de la operación quirúrgica y se continuó la
administración una vez al día durante siete días más. El día de la
operación quirúrgica, las ratas se anestesiaron temporalmente en una
cámara de gas Isofluorano (administración de 2,5 litros/min de
oxígeno + Isofluorano al 5%). Después se puso un otoscopio dentro de
la boca del animal para visualizar las cuerdas vocales. Se hizo
avanzar un alambre de punta roma entre las cuerdas vocales y se usó
como guía para la colocación de un tubo endotraqueal de Teflón
(Small Parts Inc. TFE-standard Wall
R-SWIT-18). Se conectó un ventilador
de volumen controlado (Harvard Apparatus, Inc. Modelo 683) al tubo
endotraqueal para administrar una mezcla de oxígeno e Isofluorano al
3%. Después de conseguir una anestesia profunda, se cortaron los
bigotes a una corta longitud y las áreas de los ojos y los ojos se
lavaron suavemente con jabón Betadine y se aclararon con solución
salina estéril. Las córneas se irrigaron con una a dos gotas de
solución anestésica tópica oftálmica de Proparacaína HCl (al 0,5%)
(Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL). La rata después se
puso bajo el microscopio de disección y se enfocó la superficie de
la córnea. Se realizó una incisión vertical en la línea media de la
córnea usando una cuchilla de diamante. Se creó una cavidad usando
pinzas finas para separar las capas de tejido conectivo del estroma,
realizando un túnel hacia el limbo del ojo. La distancia entre el
ápice de la cavidad y el limbo fue de aproximadamente 1,5 mm.
Después de realizar la cavidad, se insertó el filtro de disco de
nitrocelulosa humedecido (Gelman Sciences, Ann Arbor MI.) debajo
del borde de la cavidad. Este procedimiento quirúrgico se realizó en
los dos ojos. Se pusieron discos humedecidos de
rHu-bFGF en el ojo derecho y se pusieron discos
humedecidos de rHu-VEGF en el ojo izquierdo. Se
pusieron discos humedecidos con vehículo en los dos ojos. El disco
se puso en su posición a la distancia deseada desde los vasos
limbales. Se aplicó una pomada antibiótica oftálmica en el ojo para
impedir la desecación y la infección. Después de siete días, las
ratas se sacrificaron por asfixia con CO_{2} y se enuclearon los
ojos. El hemisferio retiniano del ojo se abrió para facilitar la
fijación, y el ojo se puso en formalina durante una noche.
Aspectos Post Mortem: Después de 24 horas
en agente de fijación, se extrajo del ojo la región corneana de
interés usando pinzas finas y una cuchilla de afeitar. Se cortó el
hemisferio retiniano y el cristalino se extrajo y se desechó. La
cúpula de la córnea se biseccionó y se quitó la córnea superflua.
Después se fueron sacando cuidadosamente el iris, la conjuntiva y
las glándulas limbales asociadas. Se realizaron cortes finales para
generar un cuadrado de 3 x 3 mm que contenían el disco, el limbo y
la zona entera de neovascularización.
Registro de Imágenes Generales: Las
muestras de córneas se fotografiaron digitalmente usando una cámara
Sony CatsEye DKC5000 (A.G. Heinz, Irvine CA) montada en un
microscopio estéreo Nikon SMZ-U (A.G. Heinz). Las
córneas se sumergieron en agua destilada y se fotografiaron a
través de trans-iluminación a un aumento de
aproximadamente 5,0 diámetros.
Análisis de las Imágenes: Se generaron
criterios de valoración numéricos usando micrografías digitales
recogidas a partir de las córneas enteras montadas después del
corte y se usaron para el análisis de imágenes en el sistema de
análisis de imágenes Metamorph (Universal Imaging Corporation, West
Chester PA). Se realizaron tres mediciones: la distancia de
colocación del disco desde el limbo, el número de vasos con puntos
de corte con una línea perpendicular de 2,0 mm en el punto medio de
la distancia de la colocación del disco, y el porcentaje de área de
vasos sanguíneos de la difusión determinada por fijación del
umbral.
BSA al 0,1% en vehículo de PBS: Se
añadieron 0,025 g de BSA a 25,0 ml de solución salina tamponada con
fosfato 1X estéril, se agitaron suavemente hasta que se disolvieron
por completo y se filtraron a 0,2 \mum. Se recogieron alícuotas
de muestras individuales de 1,0 ml en 25 viales de un solo uso, y se
almacenaron a -20ºC hasta el uso. Para los discos de
rHu-bFGF, un vial de esta solución en BSA al 0,1% se
dejó descongelar a TA. Una vez descongelada, se añadieron 10 \mul
de una solución madre 100 mM de DTT al vial de 1 ml de BSA para
producir una concentración final de DTT de 1 mM en BSA al 0,1%.
Antes de la cirugía de implante de discos, se
añadieron 23,8 \mul del vehículo de BSA al 0,1% anterior a un vial
liofilizado con 10 \mug de rHu-VEGF produciendo
una concentración final de 10 \muM.
rHu-bFGF R&D: Se
añadieron 139 \mul del vehículo apropiado anterior al vial
liofilizado de 25 \mug. Se pusieron 13,3 \mul procedentes del
vial con la solución madre [180 ng/\mul] y se añadieron 26,6
\mul de vehículo para producir una concentración final de 3,75
\muM.
Preparación de Discos de Nitrocelulosa:
Se cortó la punta de una aguja de calibre 20 con una sección
cuadrada y se biseló con papel de lija para crear un punzón. Esta
punta después se usó para cortar discos de \approx0,5 mm de
diámetro a partir de una lámina de papel de filtro de nitrocelulosa
(Gelman Sciences). Los discos preparados después se pusieron en
tubos de microcentrífuga Eppendorf que contenían soluciones de BSA
al 0,1% en vehículo de PBS, rHu-VEGF 10 \muM
(R&D Systems, Minneapolis, MN), o rHu-bFGF 3,75
\muM (R&D Systems Minneapolis, MN) y se dejaron humedecer
durante 45-60 min antes del uso. Cada disco de
filtro de nitrocelulosa absorbe aproximadamente 0,1 \mul de
solución.
En el ensayo de microbolsas de rata, los
compuestos de la presente invención inhibirán la angiogénesis a una
dosis menor de 50 mg/kg/día.
Se expanden células A431 (ATCC) en cultivo, se
recogen y se inyectan por vía subcutánea en ratones desnudos hembra
de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River
Labs) (n = 5-15). Posteriormente se empieza la
administración del compuesto por medio de una sonda oral
(10-200 mpk/dosis) en cualquier momento desde el día
0 al día 29 después de la exposición a las células tumorales y
generalmente se continúa una o dos veces al día durante todo el
experimento. La progresión del crecimiento tumoral se sigue por
mediciones tridimensionales con un calibre y se registra en función
del tiempo. El análisis estadístico inicial se realiza por un
análisis de varianza de medidas repetidas (RMANOVA), seguido del
ensayo post hoc de Scheffe para comparaciones múltiples. El control
negativo es vehículo sólo (Ora-Plus, pH 2,0). Los
compuestos de la presente invención son activos a dosis menores de
150 mpk.
El modelo de artritis inducida con coadyuvante
en rata (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91:95-101
(1956)) se usa para ensayar la actividad
anti-artrítica de compuestos de la Fórmula I. o
sales de los mismos. La artritis inducida con coadyuvante puede
tratarse usando dos programas de dosificación diferentes: (i)
empezando en el momento de la inmunización con coadyuvante
(dosificación profiláctica); o desde el día 15 cuando la respuesta
artrítica ya se ha establecido (dosificación terapéutica).
Preferiblemente se usa un programa de dosificación terapéutica.
El ensayo de analgesia con carragenina en ratas
se realizó con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente
como los descritos por Hargreaves, et al., Pain, 32:77
(1988). Se trataron ratas Sprague-Dawley macho como
se ha descrito previamente para el ensayo de Edema en la Pata
inducido por Carragenina. Tres horas después de la inyección de la
carragenina, las ratas se pusieron en un recipiente de plexiglass
especial con un suelo transparente que tenía una lámpara de alta
intensidad como fuente de calor radiante, colocable debajo del
suelo. Después de un periodo inicial de 20 minutos, se inició la
estimulación térmica en la pata inyectada o en la pata no inyectada
contralateral. Una célula fotoeléctrica apagaba la lámpara y el
temporizador cuando se interrumpía la luz al retirar la pata.
Después se midió el tiempo transcurrido hasta que la rata retiró su
pata. Se determinó la latencia de la retirada en segundos para los
grupos de control y tratado con fármaco, y se determinó el
porcentaje de inhibición de la retirada de la pata
hiperalgésica.
Dentro de esta invención también se incluye un
clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos
activos de Fórmula I en asociación con uno o más vehículos y/o
diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos
(denominados colectivamente en el presente documento materiales de
"vehículo") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los
compuestos activos de la presente invención pueden administrarse
por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una
composición farmacéutica adaptada a tal vía y en una dosis eficaz
para el tratamiento deseado. Los compuestos y composiciones de la
presente invención, por ejemplo, pueden administrarse por vía oral,
mucosa, tópica, rectal, pulmonar tal como por pulverización de
inhalación, o por vía parenteral incluyendo la vía intravascular,
intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular,
intraesternal y técnicas de infusión, en formulaciones de
dosificación unitaria que contienen vehículos, adyuvantes y
excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta
invención pueden procesarse de acuerdo con métodos convencionales
de farmacia para producir agentes medicinales para la administración
a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido,
cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica
preferiblemente se obtiene en forma de una unidad de dosificación
que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Son
ejemplos de dichas unidades de dosificación comprimidos o cápsulas.
Por ejemplo, éstas pueden contener una cantidad de ingrediente
activo de aproximadamente 1 a 2.000 mg, preferiblemente de
aproximadamente 1 a 500 mg o de 5 a 1.000 mg. Una dosis diaria
adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente
dependiendo del estado del paciente y otros factores, pero de nuevo,
puede determinarse usando métodos rutinarios.
La cantidad de compuestos que se administran y
el régimen de dosificación para tratar una patología con los
compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una
diversidad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y el
estado médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la
enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto
particular empleado. De esta manera, el régimen de dosificación
puede variar ampliamente, pero puede determinarse rutinariamente
usando métodos convencionales. Puede ser apropiada una dosis diaria
de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, preferiblemente entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg, y más
preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 20 mg/kg
de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en una a
cuatro dosis al día.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos
de esta invención normalmente se combinan con uno o más adyuvantes
apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran
per os, los compuestos pueden mezclarse con lactosa,
sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos
alcanoicos, alquiles ésteres de celulosa, talco, ácido esteárico,
esterato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de
los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato
sódico, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y después
transformarse en comprimidos o encapsularse para una administración
conveniente. Estas cápsulas o comprimidos pueden contener una
formulación de liberación controlada como la que puede
proporcionarse en una dispersión del compuesto activo en
hidroxipropilmetil celulosa.
En el caso de psoriasis y otras afecciones de la
piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de
compuestos de esta invención en el área afectada de dos a cuatro
veces al día.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas
adecuadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo,
linimentos, lociones, pomadas, cremas o pastas) y gotas adecuadas
para la administración en el ojo, oído o nariz. Una dosis tópica
adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es
de 0,1 mg a 150 mg administrados de uno a cuatro, preferiblemente
una o dos veces al día. Para la administración tópica, el
ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 10% p/p, por
ejemplo, del 1% al 2% en peso de la formulación, aunque puede
comprender hasta un 10% p/p, pero preferiblemente no más de un 5%
p/p, y más preferiblemente de un 0,1% a un 1% de la formulación.
Cuando se formulan en una pomada, los
ingredientes activos pueden emplearse con una base parafínica o una
base de pomada miscible con agua. Como alternativa, los ingredientes
activos pueden formularse en una crema con una base de crema de
aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la crema puede
incluir, por ejemplo, al menos un 30% p/p de un alcohol
polihidroxílico, tal como propilenglicol,
butano-1,3-diol, manitol, sorbitol,
glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación
tópica puede incluir deseablemente un compuesto que mejora la
absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la
piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de estos agentes de la
penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos
relacionados.
Los compuestos de esta invención también pueden
administrarse por medio de un dispositivo transdérmico.
Preferiblemente, la administración transdérmica se realizará usando
un parche del tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad
de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se administra
de forma continua desde el depósito o microcápsulas a través de una
membrana al interior del adhesivo permeable al agente activo, que
está en contacto con la piel o la mucosa del destinatario. Si el
agente activo se absorbe a través de la piel, se administra al
receptor un flujo controlado y predeterminado del agente activo. En
el caso de las microcápsulas, el agente de encapsulación también
puede funcionar como la membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta
invención puede formarse a partir de ingredientes conocidos de una
manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un
emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un
emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite.
Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un
emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se
prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el
o los emulsionantes con o sin uno o más estabilizantes constituyen
la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la
grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante que
forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema. Los
emulsionantes y estabilizantes de emulsión adecuados para uso en la
formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80,
alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoesterato de
glicerilo, lauril sulfato sódico, diestearato de glicerilo solo o
con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
La elección de los aceites o grasas adecuadas
para la formulación se basa en la obtención de las propiedades
cosméticas deseadas, ya que la solubilidad de compuesto activo en la
mayoría de los aceites que probablemente se usarán en formulaciones
de emulsión farmacéutica es muy baja. De esta manera, la crema
preferiblemente debe ser un producto no graso, que no tiña y
lavable con una consistencia adecuada para evitar fugas de tubos u
otros recipientes. Pueden usarse ésteres alquílicos mono o
dibásicos, de cadena lineal o ramificada tales como
di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de
propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo,
oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo,
palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres
de cadena ramificada. Éstos pueden usarse solos o en combinación,
dependiendo de las propiedades necesarias. Como alternativa, pueden
usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda
blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica en el ojo también incluyen gotas oftálmicas
donde los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un
vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los
ingredientes activos. Los ingredientes activos preferiblemente están
presentes en estas formulaciones en una concentración del 0,5 al
20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente de
aproximadamente un 1,5% p/p.
Las formulaciones para administración parenteral
pueden estar en forma de soluciones o suspensiones de inyección
estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y
suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos
estériles usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados
para uso en las formulaciones para administración oral o por medio
del uso de otros agentes humectantes o de dispersión y agentes de
suspensión adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua,
polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de
semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol
bencílico, cloruro sódico, goma de tragacanto y/o diversos
tampones. En la técnica farmacéutica se conocen bien y de manera
general otros adyuvantes y modos de administración. El ingrediente
activo también puede administrarse por inyección como una
composición con vehículos adecuados incluyendo solución salina,
dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir Captisol),
solubilización con codisolventes (es decir propilenglicol) o
solubilización micelar (es decir Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede
ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo como
una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos
y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua,
solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además,
convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente
o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier
aceite fijo blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos.
Además, en la preparación de inyectables encuentran utilidad ácidos
grasos tales como ácido oleico.
Para la administración pulmonar, la composición
farmacéutica puede administrarse en forma de un aerosol o con un
inhalador incluyendo un aerosol de polvo seco.
Pueden prepararse supositorios para
administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un
excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y
polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas normales pero
líquidos a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirán en el
recto y liberarán el fármaco.
Las composiciones farmacéuticas pueden someterse
a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización
y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como
conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes,
tampones, etc. Además pueden prepararse comprimidos y píldoras con
recubrimientos entéricos. Estas composiciones también pueden
comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes,
saporíferos y perfumes.
Lo anterior es simplemente ilustrativo de la
invención y no debe considerarse que la invención se limite a los
compuestos descritos.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables
cuando los compuestos de la presente invención se administran de
acuerdo con la presente invención.
Claims (55)
1. Un compuesto de Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el enlace a es un enlace
sencillo o un doble
enlace;
en la que X es CH o N;
en la que Y se selecciona entre alquilo
C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, O y
NR^{4};
en la que Z es N o CR^{5} si el enlace a es un
doble enlace;
en la que Z es C=O, CHR^{5} o NR^{5a} si el
enlace a es un enlace sencillo;
en la que R se selecciona entre
- a)
- arilo de 6-10 miembros sustituido o sin sustituir,
- b)
- heterociclilo de 4-6 miembros sustituido o sin sustituir,
- c)
- heterociclilo condensado de 9-14 miembros sustituido o sin sustituir,
- d)
- aril-alquilo C_{1-2} sustituido o sin sustituir,
- e)
- heterociclil-alquilo C_{1-2} sustituido o sin sustituir, y
- f)
- alquilo C_{1-6};
en la que el R sustituido está sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR^{3},
-SR^{3}, -SO_{2}R^{3},
-CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más R^{2};
-CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3}, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más R^{2};
en la que R^{1} se selecciona entre, sin
sustituir o sustituido
- a)
- arilo de 6-10 miembros,
- b)
- heterociclilo de 5-6 miembros,
- c)
- heterociclilo condensado de 9-14 miembros,
- d)
- cicloalquilo,
- e)
- cicloalquenilo,
- f)
- alquilo C_{1-6}, y
- g)
- alquenilo C_{1-6},
en la que el R^{1} sustituido está sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre
halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C (O)
NR^{3}R^{3}, -C (O) R^{3}, -NR^{3}R^{3}, oxo, -OC (O)
R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3}, -NR^{3}C (O) NR^{3}R^{3},
cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de
4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, ciano, aminoalquilcarbonilamino,
alquilaminoalquilcarbonilamino, alquilaminoalcoxi,
alquilaminoalcoxialcoxi, nitro y alquilo C_{1-6}
sustituido con uno o más R^{2};
en la que R^{2} se selecciona entre H, halo,
-OR^{3}, amino, alquilamino C_{1-3},
dialquilamino C_{1-3}, alquilo
C_{1-3}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros y heterociclil-alquilo
C_{1}-C_{3} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido;
en la que R^{3} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1-6},
fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido,
fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido,
cicloalquilalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido y haloalquilo C_{1-6};
en la que R^{4} se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1-6};
en la que R^{5} se selecciona
independientemente entre H, -OR^{3}, y alquilo
C_{1-6};
en la que R^{5a} se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1-6};
y
en la que R^{6} se selecciona entre H, halo,
-OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3}, -SOR^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3},
-NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido,
ciano, nitro, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o
más R^{2}, alquenilo C_{1-6} sustituido con uno
o más R^{2} y alquinilo C_{1-6} sustituido con
uno o más R^{2};
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Compuesto de la reivindicación 1 en el que Y
es NH; donde X es CH; donde X es CH; donde Z es N si el enlace a es
un doble enlace; donde Z es CHR^{5} si el enlace a es un enlace
sencillo; y donde R^{5} se selecciona independientemente entre H,
-OH, y metilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R
está sin sustituir o sustituido con heteroarilo condensado que
contiene nitrógeno de 9-10 miembros y heterociclilo
condensado que contiene N oxo-sustituido de
9-10 miembros opcionalmente sustituido
adicionalmente; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. Compuesto de la reivindicación 3 en el que R
se selecciona entre quinolin-4-ilo,
quinolin-5-ilo,
quinolin-6-ilo,
isoquinolin-5-ilo,
2-oxo-1,2-dihidroquinol-7-ilo,
1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilo,
quinazolin-6-ilo,
4-oxo-3,
4-dihidro-quinazolin-6-ilo,
indazol-5-ilo,
indazol-6-ilo,
indol-5-ilo,
isoindol-4-ilo,
bencimidazol-5-ilo,
2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-ilo
y benzotriazol-6-ilo; donde R es
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre cloro, flúor, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo,
trifluorometilo, 1-metilpiperidinilmetoxi,
dimetilaminoetoxietoxi, metoxi y etoxi; y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
5. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R
es heteroaril-alquilo C_{1-2} que
contiene nitrógeno, de 6 miembros, sustituido o sin sustituir, o
heteroaril-alquilo C_{1-2}
condensado, que contiene nitrógeno, de 9-10
miembros; donde R está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, amino, alcoxi
C_{1-3}, hidroxilo, alquilo
C_{1-3} y haloalquilo C_{1-2}; y
sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
6. Compuesto de la reivindicación 5 en el que R
está sustituido o sin sustituir y se selecciona entre
(3-piridil)-(CH_{2})_{2}-,
(4-piridil)-CH_{2}-,
(4-pirimidinil)-CH_{2}-,
(5-pirimidinil)-CH_{2}-,
(6-pirimidinil)-CH_{2}-,
(4-piridazinil)-CH_{2}-,
(6-piridazinil)-CH_{2}-,
5-indazolil-CH_{2}-,
4-quinolinil-CH_{2}-,
6-quinolinil-CH_{2}-,
pirrolo[2,3-b]piridin-4-il-CH_{2}-,
pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-CH_{2}-,
5-isoquinolinil-CH_{2}- y
4-quinazolinil-CH_{2}-; donde R
está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre cloro, flúor, amino, hidroxi, metilo, etilo,
propilo, trifluorometilo, metoxi y etoxi; y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
7. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R
se selecciona entre indazol-6-ilo,
(3-piridil)-(CH_{2})_{2}-,
(4-piridil)-CH_{2}-,
pirrolo[2,3-b]piridin-4-il-CH_{2}-,
pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-CH_{2}-,
6-quinolinil-CH_{2}- y
4-quinolinil-CH_{2}-; y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
8. Compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{6} es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
entre H, halo, hidroxi, alcoxi C_{1-2}, haloalcoxi
C_{1-2}, amino, alquilamino
C_{1-2}, heterociclil-alquilamino
C_{1-2} de 5-6 miembros
opcionalmente sustituido, aminosulfonilo, cicloalquilo
C_{3-6}, heterociclilo opcionalmente sustituido de
5-6 miembros, fenilo opcionalmente sustituido,
alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxialquilo
C_{1-2}, carboxialquilo C_{1-3},
nitro, alquenilo C_{2-3}, alquinilo
C_{2-3} y haloalquilo C_{1-2};
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. Compuesto de la reivindicación 7 en el que
R^{6} es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
entre H, cloro, flúor, bromo, hidroxi, metoxi, etoxi,
trifluorometoxi, amino, dimetilamino, aminosulfonilo, carboximetilo,
ciclopropilo, fenilo opcionalmente sustituido, metilo, etilo,
propilo, ciano,.hidroximetilo, nitro, propenilo, propinilo,
trifluorometilo y heteroarilo sin sustituir o sustituido
seleccionado entre tienilo, furanilo, piridilo, imidazolilo y
pirazolilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
10. Compuesto de la reivindicación 8 en el que
R^{6} es H; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\newpage
11. Compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{1} se selecciona entre heteroarilo bicíclico, saturado o
parcialmente saturado, sin sustituir o sustituido, de
9-11 y 14 miembros; y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
12. Compuesto de la reivindicación 11 en el que
R^{1} se selecciona entre 1,2-dihidroquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,
4-benzodioxanilo,
2-oxo-1,
2-dihidroquinol-7-ilo,
1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo,
2,3-dihidro-1,1-dioxo-benzo[d]isotiazolilo,
2,
3-dihidro-1H-indolilo,
2,3-dihidro-benzofurilo,
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo,
2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo
y
5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo;
donde R^{1} está sin sustituir o sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre bromo, cloro, flúor, yodo, nitro,
amino, ciano, aminoetilo, Boc-aminoetilo, hidroxi,
oxo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo,
ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo,
1-metilpiperazin-4-ilmetilo,
1-metilpiperazin-4-ilpropilo,
morfolinilpropilo,
piperidin-1-ilmetilo,
1-metilpiperidin-4-ilmetilo,
2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo,
morfoliniletilo,
1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo,
piperidin-4-iletilo,
1-Boc-piperidin-4-iletilo,
piperidin-1-iletilo,
1-Boc-piperidin-4-iletilo,
piperidin-4-ilmetilo,
1-Boc-piperidin-4-ilmetilo,
piperidin-4-ilpropilo,
1-Boc-piperidin-4-ilpropilo,
piperidin-1-ilpropilo,
pirrolidin-1-ilpropilo,
pirrolidin-2-ilpropilo,
1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo,
pirrolidin-1-ilmetilo,
pirrolidin-2-ilmetilo,
1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo,
pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, fluorosulfonilo,
metilsulfonilo, metilcarbonilo, Boc,
piperidin-1-ilmetilcarbonilo,
4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo,
metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo,
3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-metil-1-piperidilo,
1-Boc-4-piperidilo,
piperidin-4-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridilo),
imidazolilo, morfolinilo,
4-trifluorometil-1-piperidinilo,
hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, sec-butilo,
trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo,
dimetilaminopropilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
trifluorometoxi, 1-aminoetilo,
2-aminoetilo,
1-(N-isopropilamino)etilo,
2-(N-isopropilamino)etilo, dimetilaminoetoxi,
4-clorofenoxi, feniloxi,
azetidin-3-ilmetoxi,
1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi,
pirrol-2-ilmetoxi,
1-Boc-pirrol-2-ilmetoxi,
pirrol-1-ilmetoxi,
1-metil-pirrol-2-ilmetoxi,
1-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi,
1-Boc-piperidin-4-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
1-metilpiperidin-4-iloxi,
isopropoxi, metoxi y etoxi; y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
13. Los compuestos de la reivindicación 1 en los
que R^{1} se selecciona entre heteroarilo bicíclico, de
5-6 y 9-10 miembros, sin sustituir o
sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, fenil-alquilenilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, haloalcoxi
C_{1-2}, feniloxi opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo C_{1}-C_{4}
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquenilo
C_{2}-C_{4} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de
4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclil-alcoxi C_{1-4} de
4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente
sustituido, heterociclilamino de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo de
4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilcarbonilo
C_{1-4} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, haloalquilo C_{1-2},
aminoalquilo C_{1-4}, nitro, amino, hidroxi,
ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C_{1-2},
alquilcarbonilo C_{1-4}, alquilamino
C_{1-3}-alquilcarbonilamino
C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, alcoxicarbonilo
C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4},
30 y alcoxi C_{1-4}; donde R^{c}
se selecciona entre H, metilo, H, piperidiniletilo y
metoxietoxietilo; y donde R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente entre H y trifluorometilo; y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. Los compuestos de la reivindicación 13 en
los que R^{1} se selecciona entre tienilo, indolilo, piridilo,
2,1,3-benzotiadiazolilo, indazolilo, quinolilo,
isoquinolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinazolinilo, furilo y
pirrolilo; opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre morfolinilmetilo,
1-metilpiperazin-4-ilmetilo,
1-metilpiperazin-4-ilpropilo,
morfolinilpropilo,
piperidin-1-ilmetilo,
1-metilpiperidin-4-ilmetilo,
2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo,
morfoliniletilo,
1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo,
piperidin-4-iletilo,
1-Boc-piperidin-4-iletilo,
piperidin-1-iletilo,
1-Boc-piperidin-4-iletilo,
piperidin-4-ilmetilo,
1-Boc-piperidin-4-ilmetilo,
piperidin-4-ilpropilo,
1-Boc-piperidin-4-ilpropilo,
piperidin-1-ilpropilo,
pirrolidin-1-ilpropilo,
pirrolidin-2-ilpropilo,
1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo,
pirrolidin-1-ilmetilo,
pirrolidin-2-ilmetilo,
1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo,
pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo,
3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-metil-1-piperidilo,
1-Boc-4-piperidilo,
piperidin-4-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridilo),
imidazolilo, morfolinilo,
4-trifluorometil-1-piperidinilo,
azetidin-3-ilmetoxi,
1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi,
pirrol-2-ilmetoxi,
1-Boc-pirrol-2-ilmetoxi,
pirrol-1-ilmetoxi,
1-metil-pirrol-2-ilmetoxi,
1-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi,
1-Boc-piperidin-4-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
1-metilpiperidin-4-iloxi,
1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo,
4-metilpiperazinilsulfonilo,
Boc-piperidin-1-ilmetilcarbonilo,
4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo,
dimetilaminometil-carbonilamino, bromo, cloro,
flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo,
Boc-aminoetilo, hidroxi, oxo, aminosulfonilo,
ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo,
metilcarbonilo, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo,
dimetilaminometilcarbonilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, terc-butilo,
sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
trifluorometoxi, 1-aminoetilo,
2-aminoetilo,
1-(N-isopropilamino)etilo,
2-(N-isopropilamino)etilo, dimetilaminoetoxi,
4-clorofenoxi, feniloxi, isopropoxi, metoxi y etoxi;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
15. Compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{1} se selecciona entre fenilo opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilenilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, haloalcoxi C_{1-2},
feniloxi opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo C_{1}-C_{4}
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquenilo
C_{2}-C_{4} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de
4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclil-alcoxi C_{1-4} de
4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente
sustituido, heterociclilamino de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo de
4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilcarbonilo
C_{1-4} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, haloalquilo C_{1-2},
aminoalquilo C_{1-4}, nitro, amino, hidroxi,
ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C_{1-2},
alquilcarbonilo C_{1-4}, alquilamino
C_{1-3}-alquilcarbonilamino
C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, alcoxicarbonilo
C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4},
31 y alcoxi C_{1-4}; donde R^{c}
se selecciona entre H, metilo, H, piperidiniletilo y
metoxietoxietilo; y donde R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente entre H y trifluorometilo; y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
16. Compuesto de la reivindicación 15 en el que
R^{1} se selecciona entre fenilo opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados entre morfolinilmetilo,
1-metilpiperazin-4-ilmetilo,
1-metilpiperazin-4-ilpropilo,
morfolinilpropilo,
piperidin-1-ilmetilo,
1-metilpiperidin-4-ilmetilo,
2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo,
morfoliniletilo,
1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo,
piperidin-4-iletilo,
1-Boc-piperidin-4-iletilo,
piperidin-1-iletilo,
1-Boc-piperidin-4-iletilo,
piperidin-4-ilmetilo,
1-Boc-piperidin-4-ilmetilo,
piperidin-4-ilpropilo,
1-Boc-piperidin-4-ilpropilo,
piperidin-1-ilpropilo,
pirrolidin-1-ilpropilo,
pirrolidin-2-ilpropilo,
1-Boc-pirrolidin-2-il-propilo,
pirrolidin-1-ilmetilo,
pirrolidin-2-ilmetilo,
1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo,
pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo,
3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-metil-1-piperidilo,
1-Boc-4-piperidilo,
piperidin-4-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-metil-(1, 2, 3,
6-tetrahidropiridilo), imidazolilo, morfolinilo,
4-trifluorometil-1-piperidinilo,
azetidin-3-ilmetoxi,
1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi,
pirrol-2-ilmetoxi,
1-Boc-pirrol-2-ilmetoxi,
pirrol-1-ilmetoxi,
1-metil-pirrol-2-ilmetoxi,
1-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi,
1-Boc-piperidin-4-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
1-metilpiperidin-4-iloxi,
1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo,
4-metilpiperazinilsulfonilo,
Boc-piperidin-1-ilmetilcarbonilo,
4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo,
dimetilaminometil-carbonilamino, bromo, cloro,
flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo,
Boc-aminoetilo, hidroxi, oxo, aminosulfonilo,
ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo,
metilcarbonilo, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo,
dimetilaminometilcarbonilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, terc-butilo,
sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
trifluorometoxi, 1-aminoetilo,
2-aminoetilo,
1-(N-isopropilamino)etilo,
2-(N-isopropilamino)etilo, dimetilaminoetoxi,
4-clorofenoxi, feniloxi, isopropoxi, metoxi y etoxi;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
17. Compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{a} es
donde cada uno de R^{x} y R^{y}
se selecciona independientemente entre H, bromo, cloro, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo,
sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi, etoxi,
4-metilpiperazinilsulfonilo, morfolinilmetilo,
4-metilpiperazinilmetilo,
4-metilpiperazinilpropilo,
4-isopropilpiperazinilmetilo,
4-metilpiperidinilmetilo,
4-aminopiperidinilmetilo,
4-metilamino-piperidinilmetilo,
4-dimetilamino-piperidinilmetilo,
3-dimetilaminopirrolidin-1-ilmetilo,
1-metilpirrolidin-2-ilmetilo,
dimetilaminoetilo, dimetilaminoetoxi, piperidiniletoxi,
morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi,
4-isopropilpiperazinilmetoxi,
piperidin-4-metoxi,
4-metilpiperidin-1-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi,
3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi,
2-(N,N-dimetilamino)acetilamino y
2-(N,N-dimetilamino)etilamino; y sales
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
18. Compuesto de la reivindicación 17 en el que
R^{x} se selecciona entre cloro, terc-butilo,
trifluorometilo, pentafluoroetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo
y trifluorometoxi; y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
19. Compuesto de la reivindicación 17 en el que
cada uno de R^{y} se selecciona entre H, bromo, cloro, metilo,
etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi, etoxi,
4-metilpiperazinilsulfonilo, morfolinilmetilo,
4-metilpiperazinilmetilo,
4-metilpiperazinilpropilo,
4-isopropilpiperazinilmetilo,
4-metilpiperidinilmetilo,
4-aminopiperidinilmetilo,
4-metilamino-piperidinilmetilo,
4-dimetilamino-piperidinilmetilo,
3-dimetilaminopirrolidin-1-ilmetilo,
1-metilpirrolidin-2-ilmetilo,
dimetilaminoetilo, dimetilaminoetoxi, piperidiniletoxi,
morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi,
4-isopropilpiperazinilmetoxi,
piperidin-4-metoxi,
4-metilpiperidin-1-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi,
3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi,
2-(N,N-dimetilamino)acetilamino y
2-(N,N-dimetilamino)etilamino; y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
20. Compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{1} se selecciona entre fenil-alquilo
C_{1-2} sustituido o sin sustituir; y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
21. Compuesto de la reivindicación 20 en el que
R^{1} se selecciona entre
3-trifluorometilfenilmetilo,
3-trifluorometilfeniletilo,
3-metoxifenilmetilo, feniletilo,
4-metoxifeniletilo, 3,
4-dimetoxifeniletilo,
4-metilfeniletilo,
2-fluorofeniletilo,
3-fluorofeniletilo,
2-clorofeniletilo,
4-clorofeniletilo,
3,4-diclorofeniletilo y
3,5-diclorofeniletilo; y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
22. Compuesto de la reivindicación 1 de Fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} se selecciona
entre, sin sustituir o
sustituido
- a)
- arilo de 6-10 miembros,
- b)
- heterociclilo de 5-6 miembros,
- c)
- heterociclilo condensado de 9-14 miembros, y
- d)
- fenil-alquilo C_{1-3},
en la que el R^{1} sustituido está sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre
halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, oxo, -OC(O)R^{3},
-SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3}, -NR^{3}C (O) NR^{3}R^{3},
cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de
4-9 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, ciano, alquilaminoalcoxi,
alquilaminoalcoxialcoxi, nitro y alquilo C_{1-6}
sustituido con uno o más R^{2};
en la que R^{2} se selecciona entre H, halo,
hidroxi, alcoxi, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros y heterociclil-alquilo
C_{1}-C_{3} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido;
en la que R^{3} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1-6},
fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido,
fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido,
C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido y
haloalquilo C_{1-6}; y
en la que R^{7}se selecciona entre heteroarilo
de 6 miembros y de 9-10 miembros sustituido o sin
sustituir; donde el R^{7} sustituido está sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3},
-SO_{2}R^{3},-CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C (O) OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3}, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano,
oxo, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más
R^{2};
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
23. Compuesto de la reivindicación 22 en el que
R^{1} se selecciona entre fenilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,
-OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, oxo, -OC(O)R^{3},
-SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3}, -NR^{3}C (O) NR^{3}R^{3},
cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano,
alquilamino C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, nitro y alquilo C_{1-6}
sustituido con uno o más R^{2};
donde R^{2} se selecciona entre H, flúor,
hidroxi, amino, alquilamino C_{1-3}, dialquilamino
C_{1-3}, fenilo opcionalmente sustituido y
heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre
morfolinilo, piperazin-4-ilo,
1-metilpiperazin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-Boc-piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo y
1-Boc-pirrolidin-2-ilo;
y
donde R^{3} se selecciona independientemente
entre H, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo
C_{1-2}, fenilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente
sustituido seleccionado entre morfolinilo,
piperazin-4-ilo y
piperidin-4-ilo, fenilmetilo
opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo
C_{1-2} de 3-6 miembros
opcionalmente sustituido donde el anillo heterociclilo se selecciona
entre azetidin-3-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperidin-4-ilo y
piperazin-4-ilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
24. Compuesto de la reivindicación 23 en el que
R^{1} se selecciona entre fenilo sustituido con
1-3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, sec-butilo,
trifluorometilo, pentafluoroetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
25. Compuesto de la reivindicación 22 en el que
R^{1} se selecciona entre heterociclilo o heteroarilo condensado,
parcialmente insaturado, de 5-6 miembros o de
9-10 miembros, sustituido o sin sustituir; donde el
R^{1} sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, -OR^{3}, -SR^{3},
-CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3},
-C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, oxo,
-OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3},
-SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(0}OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3},
-NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido, heterociclilo de
4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, ciano, alquilaminoalcoxi,
alquilaminoalcoxialcoxi, nitro y alquilo C_{1-6}
sustituido con uno o más R^{2};
donde R^{2} se selecciona entre H, flúor,
hidroxi, amino, alquilamino C_{1-3}, dialquilamino
C_{1-3}, fenilo opcionalmente sustituido y
heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre
morfolinilo, piperazin-4-ilo,
1-metilpiperazin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-Boc-piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo y
1-Boc-pirrolidin-2-ilo;
y
donde R^{3} se selecciona independientemente
entre H, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo
C_{1-2}, fenilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente
sustituido seleccionado entre morfolinilo,
piperazin-4-ilo y
piperidin-4-ilo, fenilmetilo
opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1-2} de 3-6 miembros
opcionalmente sustituido donde el anillo heterociclilo se selecciona
entre azetidin-3-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-1-ilo,
piperidin-4-ilo y
piperazin-4-ilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
26. Compuesto de la reivindicación 25 en el que
R^{1} es un anillo sustituido o sin sustituir seleccionado entre
pirazol-5-ilo,
2-oxo-1,2-dihidroquinol-7-ilo,
1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo,
2,3-dihidro-1,1-dioxo-benzo[d]isotiazolilo,
benzotiazolilo,
2,3-dihidro-1H-indolilo,
2,3-dihidro-benzofurilo,
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo,
quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo
y
5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo;
donde el R^{1} sustituido está sustituido con 1-3
sustituyentes seleccionados independientemente entre bromo, cloro,
flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, hidroxi,
aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo,
ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo,
metilpiperazinilmetilo, isopropil-piperazinilmetilo,
metilpiperazinilpropilo, morfolinilpropilo, metilpiperidinilmetilo,
morfoliniletilo,
1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo,
piperidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidinilpropilo,
1-metilpirrolidinilmetilo, pirrolidinilpropilo,
metilsulfonilo, metilcarbonilo, piperidinilmetilcarbonilo,
metilpiperazinilcarboniletilo, metoxicarbonilo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo,
sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
nonafluorobutilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
hidroxibutilo, difluorometoxi, trifluorometoxi,
1-aminoetilo, 2-aminoetilo,
1-(N-isopropilamino)etilo,
2-(N-isopropilamino)etilo,
dimetilaminopropilo, dimetilaminoetoxi,
4-clorofenoxi, feniloxi,
1-metilpiperidin-4-iloxi,
piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi,
morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi,
4-isopropilpiperaziniletoxi,
piperidin-4-metoxi,
4-metilpiperidin-1-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi,
3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi,
isopropoxi, metoxi y etoxi; y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
27. Compuesto de la reivindicación 26 en el que
R^{1} está sustituido con 1-3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre cloro, flúor, amino,
aminoetilo, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, sec-butilo,
trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
metilcarbonilo, trifluorometoxi,
1-metilpiperidin-4-iloxi,
piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi,
morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi,
4-isopropilpiperaziniletoxi,
piperidin-4-metoxi,
4-metilpiperidin-1-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi,
3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi,
isopropoxi, metoxi y etoxi; y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
28. Compuesto de la reivindicación 22 en el que
R^{1} se selecciona entre
3-trifluorometilfenilmetilo,
3-trifluorometilfeniletilo,
3-metoxifenilmetilo, feniletilo,
4-metoxifeniletilo,
3,4-dimetoxifeniletilo,
4-metilfeniletilo,
2-fluorofeniletilo,
3-fluorofeniletilo,
2-clorofeniletilo,
4-clorofeniletilo,
3,4-diclorofeniletilo y
3,5-diclorofeniletilo; y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
29. Compuesto de la reivindicación 22 en el que
R^{7} se selecciona entre heteroarilo que contiene nitrógeno, de 6
miembros, sustituido o sin sustituir, donde el R^{7} sustituido
está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -SO_{2}R^{3}, -CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(0}OR^{3}, -NR^{3}C(O)R^{3},
heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente
sustituido, fenilo opcionalmente sustituido,
alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo
C_{1-6} sustituido con uno o más R^{2}; donde
R^{2} se selecciona entre H, flúor, hidroxi, amino, alquilamino
C_{1-3}, dialquilamino C_{1-3},
fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de
4-6 miembros seleccionado entre morfolinilo,
piperazin-4-ilo,
1-metilpiperazin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-Boc-piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo y
1-Boc-pirrolidin-2-ilo;
y donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo
C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-2},
fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado
entre morfolinilo, piperazin-4-ilo y
piperidin-4-ilo, fenilmetilo
opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1-2} de 3-6 miembros
opcionalmente sustituido donde el anillo heterociclilo se selecciona
entre azetidin-3-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-1-ilo,
piperidin-4-ilo y
piperazin-4-ilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
30. Compuesto de la reivindicación 29 en el que
R^{7} se selecciona entre 4-piridilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
6-pirimidinilo, 4-piridazinilo y
6-piridazinilo; y sales farmacéuticamente aceptables
del mismo.
31. Compuesto de la reivindicación 22 en el que
R^{7} se selecciona entre heteroarilo que contiene nitrógeno, de
9-10 miembros, sustituido o sin sustituir, donde el
R^{7} sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -SO_{2}R^{3},
-CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3},
-C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3},
-SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3}, Boc, heterociclilo de
3-9 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano,
oxo, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más
R^{2};
donde R^{2} se selecciona entre H, flúor,
hidroxi, amino, alquilamino C_{1-3}, dialquilamino
C_{1-3}, fenilo opcionalmente sustituido y
heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre
morfolinilo, piperazin-4-ilo,
1-metilpiperazin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-Boc-piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo y
1-Boc-pirrolidin-2-ilo;
y
donde R^{3} se selecciona independientemente
entre H, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo
C_{1-2}, fenilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente
sustituido seleccionado entre morfolinilo,
piperazin-4-ilo y
piperidin-4-ilo, fenilmetilo
opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1-2} de 3-6 miembros
opcionalmente sustituido donde el anillo heterociclilo se selecciona
entre azetidin-3-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-1-ilo,
piperidin-4-ilo y
piperazin-4-ilo; y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
32. Compuesto de la reivindicación 31 en el que
R^{7} se selecciona entre 5-indazolilo,
4-quinolinilo, 6-quinolinilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
5-isoquinolinilo y 4-quinazolinilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
33. Compuesto de la reivindicación 22 en el que
R^{1} se selecciona entre
4-terc-butilfenilo,
3,3-dimetil-2,3-dihidroindolilo,
1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindolilo,
3-terc-butilpirazol-5-ilo,
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo,
4,4-dimetil-2-(3-pirrolo[2,3-b]piridinil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo
y
4,4-dimetil-2-(Boc)-1,2,3,
4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo;
y donde R^{7} se selecciona entre 6-quinolinilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
4-piridilo y
3-aminopirid-4-ilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
34. Compuesto de la reivindicación 1 de Fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} se selecciona
entre, sin sustituir o
sustituido
- a)
- arilo de 6-10 miembros,
- b)
- heterociclilo de 5-6 miembros,
- c)
- heterociclilo condensado de 9-14 miembros, y
- d)
- fenil-alquilo C_{1-3},
en la que sustituido R^{1} está sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,
-OR^{3}, -SR^{3}, CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, oxo, -OC(O)R, -SO_{2}R^{3},
-SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3}, -NR^{3}C (O) NR^{3}R^{3},
cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de
4-9 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, ciano, alquilaminoalcoxi,
alquilaminoalcoxialcoxi, nitro y alquilo C_{1-6}
sustituido con uno o más R^{2};
en la que R^{2} se selecciona entre H, halo,
hidroxi, alcoxi, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros y heterociclil-alquilo
C_{1}-C_{3} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido;
en la que R^{3} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1-6},
fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido,
fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido,
cicloalquilalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido y haloalquilo C_{1-6}; y
en la que R^{7} se selecciona entre
heteroarilo de 6 miembros y de 9-10 miembros
sustituido o sin sustituir; donde el R^{7} sustituido está
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo,
-OR^{3}, -SR^{3}, -SO_{2}R^{3},-CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3}, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano,
oxo, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más
R^{2};
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
35. Compuesto de la reivindicación 34 en el que
R^{1} se selecciona entre fenilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,
-OR^{3}, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, oxo, -OC(O)R^{3},
-SO_{2}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3},
-NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido, heterociclilo de
4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, ciano, alquilamino
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, nitro y alquilo C_{1-6}
sustituido con uno o más R^{2};
donde R^{2} se selecciona entre H, flúor,
hidroxi, amino, alquilamino C_{1-3}, dialquilamino
C_{1-3}, fenilo opcionalmente sustituido y
heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre
morfolinilo, piperazin-4-ilo,
1-metilpiperazin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-Boc-piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo y
1-Boc-pirrolidin-2-ilo;
y donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo
C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-2},
fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado
entre morfolinilo, piperazin-4-ilo y
piperidin-4-ilo, fenilmetilo
opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1-2} de 3-6 miembros
opcionalmente sustituido donde el anillo heterociclilo se selecciona
entre azetidin-3-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperidin-4-ilo y
piperazin-4-ilo; y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
36. Compuesto de la reivindicación 35 en el que
R^{1} se selecciona entre fenilo sustituido con
1-3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, sec-butilo,
trifluorometilo, pentafluoroetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
37. Compuesto de la reivindicación 34 en el que
R^{1} se selecciona entre heterociclilo y heteroarilo condensado,
parcialmente insaturado, de 5-6 miembros o de
9-10 miembros, sustituido o sin sustituir; donde el
R^{1} sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, -OR^{3}, -SR^{3},
-CO_{2}R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{3},
-C(O)R^{3}, -NR^{3}R^{3}, oxo,
-OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3},
-SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3},
-NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3}, cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido, heterociclilo de
4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, ciano, alquilaminoalcoxi,
alquilaminoalcoxialcoxi, nitro y alquilo C_{1-6}
sustituido con uno o más R^{2};
donde R^{2} se selecciona entre H, flúor,
hidroxi, amino, alquilamino C_{1-3}, dialquilamino
C_{1-3}, fenilo opcionalmente sustituido y
heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre
morfolinilo, piperazin-4-ilo,
1-metilpiperazin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-Boc-piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo y
1-Boc-pirrolidin-2-ilo;
y donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo
C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-2},
fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado
entre morfolinilo, piperazin-4-ilo y
piperidin-4-ilo, fenilmetilo
opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1-2} de 3-6 miembros
opcionalmente sustituido donde el anillo heterociclilo se selecciona
entre azetidin-3-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-1-ilo,
piperidin-4-ilo y
piperazin-4-ilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
38. Compuesto de la reivindicación 37 en el que
R^{1} es un anillo sustituido o sin sustituir seleccionado entre
pirazol-5-ilo,
2-oxo-1,2-dihidroquinol-7-ilo,
1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo,
2,
3-dihidro-1,1-dioxo-benzo[d]isotiazolilo,
benzotiazolilo,
2,3-dihidro-1H-indolilo,
2,3-dihidro-benzofurilo, 1,2,
3,4-tetrahidro-isoquinolilo,
quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo
y
5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo;
donde el R^{1} sustituido está sustituido con 1-3
sustituyentes seleccionados independientemente entre bromo, cloro,
flúor, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, hidroxi,
aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo,
ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo,
metilpiperazinilmetilo, isopropil-piperazinilmetilo,
metilpiperazinilpropilo, morfolinilpropilo, metilpiperidinilmetilo,
morfoliniletilo,
1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo,
piperidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidinilpropilo,
1-metilpirrolidinilmetilo, pirrolidinilpropilo,
metilsulfonilo, metilcarbonilo, piperidinilmetilcarbonilo,
metilpiperazinilcarboniletilo, metoxicarbonilo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo,
sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
nonafluorobutilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
hidroxibutilo, difluorometoxi, trifluorometoxi,
1-aminoetilo, 2-aminoetilo,
1-(N-isopropilamino)etilo,
2-(N-isopropilamino)etilo,
dimetilaminopropilo, dimetilaminoetoxi,
4-clorofenoxi, feniloxi,
1-metilpiperidin-4-iloxi,
piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi,
morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi,
4-isopropilpiperaziniletoxi,
piperidin-4-metoxi,
4-metilpiperidin-1-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi,
3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi,
isopropoxi, metoxi y etoxi; y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
39. Compuesto de la reivindicación 38 en el que
R^{1} está sustituido con 1-3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre cloro, flúor, amino,
aminoetilo, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, sec-butilo,
trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo,
1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo,
metilcarbonilo, trifluorometoxi,
1-metilpiperidin-4-iloxi,
piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi,
morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi,
4-isopropilpiperaziniletoxi,
piperidin-4-metoxi,
4-metilpiperidin-1-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi,
1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi,
3-(dimetilamino)pirrolidin-1-iletoxi,
isopropoxi, metoxi y etoxi; y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
40. Compuesto de la reivindicación 34 en el que
R^{1} se selecciona entre
3-trifluorometilfenilmetilo,
3-trifluorometilfeniletilo,
3-metoxifenilmetilo, feniletilo,
4-metoxifeniletilo,
3,4-dimetoxifeniletilo,
4-metilfeniletilo,
2-fluorofeniletilo,
3-fluorofeniletilo,
2-clorofeniletilo,
4-clorofeniletilo,
3,4-diclorofeniletilo y
3,5-diclorofeniletilo; y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
41. Compuesto de la reivindicación 34 en el que
R^{7} se selecciona entre heteroarilo que contiene nitrógeno, de 6
miembros, sustituido o sin sustituir, donde el R^{7} sustituido
está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
halo, -OR^{3}, -SR^{3}, -SO_{2}R^{3}, -CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3}, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano,
oxo, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más
R^{2}; donde R^{2} se selecciona entre H, flúor, hidroxi, amino,
alquilamino C_{1-3}, dialquilamino
C_{1-3}, fenilo opcionalmente sustituido y
heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre
morfolinilo, piperazin-4-ilo,
1-metilpiperazin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-Boc-piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo y
1-Boc-pirrolidin-2-ilo;
y donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo
C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-2},
fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado
entre morfolinilo, piperazin-4-ilo y
piperidin-4-ilo, fenilmetilo
opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1-2} de 3-6 miembros
opcionalmente sustituido donde el anillo heterociclilo se selecciona
entre azetidin-3-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-1-ilo,
piperidin-4-ilo y
piperazin-4-ilo; y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
42. Compuesto de la reivindicación 41 en el que
R^{7} se selecciona entre 4-piridilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
6-pirimidinilo, 4-piridazinilo y
6-piridazinilo; y sales farmacéuticamente aceptables
del mismo.
43. Compuesto de la reivindicación 34 en el que
R^{7} se selecciona entre heteroarilo que contiene nitrógeno, de
9-10 miembros, sustituido o sin sustituir, donde el
R^{7} sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre halo, -OR^{3}, -SR^{3},
-SO_{2}R^{3},-CO_{2}R^{3},
-C(O)NR^{3}R^{3}, -C(O)R^{3},
-NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3},
-NR^{3}C(O)OR^{3},
-NR^{3}C(O)R^{3}, Boc, heterociclilo de
3-9 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano,
oxo, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más
R^{2};
donde R^{2} se selecciona entre H, flúor,
hidroxi, amino, alquilamino C_{1-3}, dialquilamino
C_{1-3}, fenilo opcionalmente sustituido y
heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre
morfolinilo, piperazin-4-ilo,
1-metilpiperazin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-Boc-piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo y
1-Boc-pirrolidin-2-ilo;
y donde R^{3} se selecciona independientemente entre H, alquilo
C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-2},
fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de
3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado
entre morfolinilo, piperazin-4-ilo y
piperidin-4-ilo, fenilmetilo
opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido
3-6 miembros heterociclil-alquilo
C_{1-2} donde el anillo heterociclilo se
selecciona entre azetidin-3-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-1-ilo,
piperidin-4-ilo y
piperazin-4-ilo; y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
44. Compuesto de la reivindicación 43 en el que
R^{7} se selecciona entre 5-indazolilo,
4-quinolinilo, 6-quinolinilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
5-isoquinolinilo y 4-quinazolinilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
45. Compuesto de la reivindicación 34 en el que
R^{1} se selecciona entre
4-terc-butilfenilo,
3,3-dimetil-2,3-dihidroindolilo,
1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindolilo,
3-terc-butilpirazol-5-ilo,
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo,
4,4-dimetil-2-(3-pirrolo[2,3-b]piridinil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo
y
4,4-dimetil-2-(Boc)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo;
y donde R^{7} se selecciona entre 6-quinolinilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
4-piridilo y
3-aminopirid-4-ilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
46. Compuesto de la reivindicación 1 y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos seleccionado entre
2-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)~8-((4-piridinilmetil)amino)-1(2H)-ftalazinona;
2-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-8-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)amino)-1(2H)-ftalazinona;
y
2-(4-{1,1-dimetiletil)fenil)-8-((4-piridinilmetil)amino)-3,4-dihidro-1(2H)-isoquinolinona.
47. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto como en
cualquiera de las reivindicaciones 1-46.
48. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-46 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento del cáncer.
49. El uso de la reivindicación 48 que comprende
una combinación con un compuesto seleccionado entre agentes de tipo
antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes
hormonales, agentes inmunológicos y agentes variados.
50. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 6 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de angiogénesis.
51. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-46 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la
proliferación en un mamífero.
52. El uso de la reivindicación 51 en el que el
trastorno es inflamación o un trastorno relacionado con la
inflamación.
53. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 6 para la preparación de un
medicamento para reducir el flujo sanguíneo en un tumor.
54. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-46 para la preparación de un
medicamento para la reducción del tamaño de un tumor en un
sujeto.
55. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 6 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de retinopatía diabética.
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