ES2284849T3 - N-(3,3-dimetilindolin-6-il)(2-((4-piridilmetil)amino)(3-piridil))carboxamida y sus composiciones farmaceuticas. - Google Patents

N-(3,3-dimetilindolin-6-il)(2-((4-piridilmetil)amino)(3-piridil))carboxamida y sus composiciones farmaceuticas. Download PDF

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ES2284849T3 ES02717325T ES02717325T ES2284849T3 ES 2284849 T3 ES2284849 T3 ES 2284849T3 ES 02717325 T ES02717325 T ES 02717325T ES 02717325 T ES02717325 T ES 02717325T ES 2284849 T3 ES2284849 T3 ES 2284849T3
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Guoqing Chen
Jeffrey Adams
Jean Bemis
Shon Booker
Guolin Cai
Michael Croghan
Lucian Dipietro
Celia Dominguez
Daniel Elbaum
Julie Germain
Stephanie Geuns-Meyer
Michael Handley
Qi Huang
Joseph L. Kim
Tae-Seong Kim
Alexander Kiselyov
Xiaohu Ouyang
Vinod F. Patel
Leon M. Smith
Markian Stec
Andrew Tasker
Ning Xi
Shimin Xu
Chester Chenguang Yuan
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Abstract

El compuesto N-(3, 3-Dimetilindolin-6-il) {2-[4-piridilmetil)amino] (3-piridil)} carboxamida, representado por la fórmula siguiente:

Description

N-(3,3-Dimetilindolin-6-il){2-{(4-piridilmetil)amino}(3-piridil)}carboxamida y sus composiciones farmacéuticas.
Campo de la invención
Esta invención se encuadra en el campo de los agentes farmacéuticos y se relacionan específicamente con un compuesto, que es el N-(3,3-Dimetilindolin-6-il){2-[4-piridilmetil)amino] (3-piridil)} carboxamida, con las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con composiciones que comprenden dicho compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con las utilizaciones de este compuesto y de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, entre otros en procedimientos para el tratamiento del cáncer y de las enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
Antecedentes de la invención
Las proteínquinasas representan una gran familia de proteínas que juegan un papel central en la regulación de una amplía variedad de procesos celulares, que mantienen el control de la función celular. Una lista parcial de estas quinasas incluye: ab1, Atk, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibición de estas quinasas se ha convertido en un importante objetivo terapéutico.
Se conoce que ciertas enfermedades están asociadas con la desregulación de la angiogénesis, por ejemplo, la neovascularización ocular, tal como retinopatías (que incluye retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arterosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como enfermedad inflamatoria reumática o reumatoide, especialmente artritis (que incluye artritis reumatoide), u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónico, ateroesclerosis arterial o post-transplantacional, endometriosis y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias).
En el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y de sus componentes, tanto durante el desarrollo embrionario como en el crecimiento normal, y en un amplío número de anomalías patológicas y enfermedades, yace el factor angiogénico conocido como "Factor de Crecimiento Endotelial Vascular" (VEGF; denominado originalmente "Factor de Permeabilidad Vascular", VPF), junto con sus receptores celulares (ver G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6, 454-6 (1996)).
VEGF es una glicoproteína de 46 kDa, dimérica, unida por un puente disulfuro, relacionada con el "Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas" (PDGF); está producido por líneas celulares normales y líneas celulares tumorales; en un mitógeno específico de células endoteliales; muestra actividad angiogénica en sistemas de análisis in vivo (por ejemplo, córnea de conejo); es quimiotáctico para células endoteliales y monocitos; e induce activadores de plasminógeno en células endoteliales, los cuales están involucradas en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de capilares. Se conocen numerosas isoformas de VEGF, que muestran una actividad biológica comparable, pero difieren en que tipo celular las secreta y en su capacidad para unir heparina. Además, existen otros miembros de la familia VEGF, tal como el "Factor de Crecimiento de Placenta" (PlGF) y VEGF-C.
Los receptores VEGF (VEGFR) son receptores tirosinquinasa transmembrana. Se caracterizan por tener un dominio extracelular con siete dominios similares a inmunoglobulinas y un dominio intracelular tirosinquinasa. Se conocen varios tipos de receptores VEGF, por ejemplo, VEGFR-1 (también conocido como flt-1), VEGFR-2 (también conocido como KDR), y VEGFR-3.
Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y de sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por las células tumorales estimula, de una forma paracrina, el crecimiento de los capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio tumoral, y acelera el crecimiento tumoral mediante una mejora en el suministro de sangre. El aumento de expresión de VEGF podría explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. Una evidencia directa del papel de VEGF como un factor tumoral de angiogénesis in vivo se muestra en estudios en los que se inhibe la expresión de VEGF o la actividad VEGF. Esto se llevó a cabo con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes dominantes negativos de VEGF-2, que inhiben la transducción de señales, y con técnicas de ARN antisentido específico de VEGF. Todas estas aproximaciones conducen a una reducción en el crecimiento de líneas celulares de glioma o de otras líneas celulares tumorales in vivo como resultado de la inhibición de la angiogénesis tumoral.
Se considera que la angiogénesis es un prerrequisito absoluto para los tumores que crecen más allá de un diámetro de 1-2-mm; Hasta este límite, se pueden suministrar a estas células oxígeno y nutrientes por difusión. Todos los tumores, independientemente de su origen y su causa, dependen así de angiogénesis para su crecimiento tras haber alcanzado un cierto tamaño.
Tres mecanismos principales juegan una parte importante en la actividad de los inhibidores de angiogénesis contra los tumores: 1) Inhibición del crecimiento de vasos, especialmente capilares, para dar lugar a tumores en reposo no vasculares, con el resultado de que no hay un crecimiento tumoral neto, debido al balance que se alanza entre la muerte celular y la proliferación; 2) Prevención de la migración de células tumorales, debido a la ausencia de flujo de sangre hacia y desde de los tumores; 3) Inhibición de la proliferación endotelial, evitando así el efecto paracrino estimulante del crecimiento que ejercen las células endoteliales, que bordean normalmente los vasos, en el tejido que las rodea. Ver R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114 (2001).
Los VEGFs son únicos en cuanto a que son los únicos factores de crecimiento angiogénico que se sabe que contribuyen a la hiperpermeabilidad vascular y a la formación de edema. Realmente, la hiperpermeabilidad vascular y el edema, que se asocian con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento, parece estar media por la producción de VEGF.
Las citocinas inflamatorias estimulan producción de VEGF. La hipoxia resulta en una marcada regulación positiva de VEGF en numerosos tejidos, de aquí que situaciones que implican infarto, oclusión, isquemia, anemia, o impedimento circulatorio, generan, típicamente, respuestas mediadas por VEGF/ VPF. La hiperpermeabilidad vascular, el edema asociado, el intercambio transendotelial alterado y la extravasación macromolecular, que a menudo están acompañados por diapedesis, pueden resultan en un deposito de matriz excesivo, en proliferación estromal aberrante, en fibrosis, etc. De aquí que la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente a los trastornos con estas características etiológicas. De esta forma, los reguladores de la angiogénesis se han convertido en importantes objetivos terapéuticos.
La patente de EE.UU. de Schipper No 3.226.394, emitida el 28 de diciembre de 1965, describe las antranilamidas como depresoras del SNC. La patente japonesa JP2000256358 describe derivados de pirazol que bloquean la liberación de calcio por activación del canal de calcio. La solicitud EP 9475000, publicada el 6 de octubre de 1999, describe compuestos como antagonistas de PGE_{2}. La publicación PCT WO96/41795, publicada el 27 de diciembre de 1996, describe a las benzamidas como antagonistas de vasopresina. El documento WO01/29009 describe a las aminopiridinas como inhibidores de KDR. El documento WO01/30745 describe a los ácidos antranílicos como inhibidores de la CGMP fosfodiesterasa. El documento WO00/02851, publicado el 20 de Enero del 2000, describe a las arilsulfonilaminoaril amidas como activadores de la guanilato ciclasa. El documento WO98/45268 describe a los derivados de la nicotinamida como inhibidores de PDE4. El documento WO98/24771 describe a las benzamidas como antagonistas de la vasopresina.
La Patente de EE.UU No. 5.532.358, emitida el 2 de Julio de 1996, describe la preparación de 2-(ciclopropilamino)-N-(2-metoxi-4-metil-3-piridinil)-3-piridincarboxamida como un intermediario de inhibidores de VIH. Las aminas sustituidas con triazina se describen por su capacidad de agregación (J. Amer. Chem. Soc., 115, 905-16 (1993). Las imidazolinas sustituidas se analizaron por su actividad como antidepresivo en Ind. J. Het. Chem., 2, 129-32 (1992). Las amidas del ácido N-(4-Piridil)antranílico se describen en Chem. Abstr. 97: 109837 (1981). La publicación PCT WO99/32477, publicada el 1 de Julio de 1999, describe a las antranilamidas como anticoagulantes. La patente de EE.UU. 6.140.351 describe a las antranilamidas como anticoagulantes. La publicación PCT WO99/62885, publicada el 9 de Diciembre de 1999, describe a los 1-(4-aminofenil)pirazoles como antiinflamatorios. La publicación PCT WO00/39111, publicada el 6 de Julio del 2000, describe amidas como inhibidores del factor Xa. La publicación PCT WO00/39117, publicada el 6 de Julio del 2000, describe amidas hetroaromáticas como inhibidores del factor Xa. La publicación PCT WO00/27819, publicada el 18 de Mayo del 2000, describe a las amidas del ácido antranílico como inhibidores de VEGF. La publicación PCT WO00/27820, publicada el 18 de Mayo del 2000, describe a las amidas del ácido N-aril antranílico como inhibidores de VEGF. Las 7-Cloroquinolinilaminas se describen en FR2168227 como antiinflamatorios. El documento WO01/55114, publicado el 2 de Agosto del 2001, describe a las nicotinamidas para el tratamiento de cáncer. El documento WO01/55115, publicado el 2 de Agosto del 2001, describe a las nicotinamidas como inductores de la apoptosis. El documento WO01/85715, publicado el 15 de Noviembre del 2001, describe a las piridinas y pirimidinas sustituidas como agentes anti-angiogénesis. La publicación PCT WO01/85691, publicada el 15 de Noviembre del 2001, describe a las amidas de ácido antranílico como inhibidores de VEGF. La publicación PCT WO01/85671, publicada el 15 de Noviembre del 2001, describe a las antranilamidas como inhibidores de VEGF. La publicación PCT WO01/81311, publicada el 1 de Noviembre del 2001, describe a las amidas del ácido antranílico como inhibidores de VEGF.
Documentos adicionales que describen compuestos útiles como inhibidores de la angiogénesis son WO-A-0185715, WO-A-0155114 y WO-A-9845268.
Sin embargo, los compuestos de la presente invención no han sido descritos como inhibidores de la angiogénesis para el tratamiento de cáncer.
Descripción de la invención
La presente invención está relacionada con un compuesto y con las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que dicho compuesto es N-(3,3-Dimetilindolin-6-il){2-[4-piridilmetil)amino] (3-piridil)} carboxamida, representado por la fórmula siguiente:
1
Un compuesto de particular interés es la sal fosfato de N-(3,3-Dimetilindolin-6-il){2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}carboxamida.
Indicaciones
Los compuestos de la presente invención podrían ser útiles para, pero no se limitan a, la prevención o tratamiento de la angiogénesis relacionada con enfermedad. Los compuestos de la invención tienen una actividad inhibidora de quinasas, tal como una actividad inhibidora de VEGFR/KDR. Los compuestos de la invención son útiles en terapias como agentes antineoplásicos o para minimizar los efectos deletéreos de VEGF.
Los compuestos de la invención serían útiles para el tratamiento de la neoplasia, que incluye el cáncer y las metástasis, que incluyen, pero no se limitan a, carcinomas tales como cánceres de vejiga, de mama, de colon, de riñón, de hígado, de pulmón (que incluye el cáncer de pulmón de células pequeñas), de esófago, de vesícula biliar, de ovario, de páncreas, de estómago, de cérvix, de tiroides, de próstata, de piel (que incluye en carcinoma de células escamosas); tumores hematopoiéticos del linaje linfoide (que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas, y linfoma de Burkett); tumores hematopoiéticos del linaje mieloide (que incluyen las leucemias mielógenas crónicas y agudas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimal (que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo, de tejidos blandos y huesos); tumores del sistema nervioso central y periférico (que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y de células de Schawann); y otros tumores (que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi).
Preferentemente, los compuestos son útiles para el tratamiento de una neoplasia seleccionada entre cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama.
Los compuestos también serían útiles para el tratamiento de afecciones oftalmológicas tales como el rechazo de injerto de cornea, neovascularización ocular, neovascularización de la retina, que incluye la neovascularización tras heridas o infecciones, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia de la retina; hemorragia vítrea; enfermedades ulcerativas como la úlcera gástrica; afecciones patológicas, pero no malignas, tales como los hemangiomas, que incluyen los hemangiomas infantiles, el angiofibroma nasofaríngeo y la necrosis avascular de huesos; y trastornos del sistema reproductivo femenino, tal como la endometriosis. Los compuestos son útiles, también, para el tratamiento del edema, y de las afecciones de hiperpermeabilidad vascular.
Los compuestos de la invención son útiles en la terapia de enfermedades proliferativas. Estos compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria reumática o reumatoide, especialmente con manifestaciones en el aparato locomotor, tales como diversas enfermedades inflamatorias reumáticas, especialmente poliartritis crónica, que incluye artritritis reumatoide, artritis juvenil o artropatía psoriasica; síndrome paraneoplásico o enfermedad inflamatoria inducida por tumor, derrames turbios, colagenosis, tal como Lupus eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiosistis, esclerodermia sistémica o colagenosis mixta; artritis post-infecciosa (en la que no se detecta ningún organismo patógeno vivo en la parte del cuerpo afectada), espondiloartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis, o artrosis; o cualquier combinación adicional de las mismas. Un ejemplo de un trastorno relacionado con inflamación es (a) la inflamación sinovial, por ejemplo, sinovitis, que incluye cualquier forma particular de sinovitis, en particular la sinovitis bursal y la sinovitis purulenta, a menos que se haya inducido por cristales. Esta inflamación sinovial puede ser consecuencia o estar asociada, por ejemplo, con enfermedad, por ejemplo, artritis, por ejemplo osteoartritis, artritis reumatoide o artritis deformantes. La presente invención es aplicable, además, al tratamiento sistémico de la inflamación, por ejemplo, enfermedades o afecciones inflamatorias de las articulaciones o del aparato locomotor en la región de las inserciones del tendón y en las vainas del tendón. Tal inflamación puede ser consecuencia o estar relacionada, por ejemplo, con enfermedad o, además (en un amplio sentido de la invención) con intervenciones quirúrgicas, e incluye, en particular, afecciones tales como endopatía de inserción, síndrome miofascial y tendomiosis. La presente invención es especialmente aplicable, además, al tratamiento de la inflamación, por ejemplo, enfermedad o afección inflamatoria, de tejidos conectivos, que incluye la dermatomiositis y la miositis.
Estos compuestos se pueden utilizar como agentes activos contra estados de enfermedad tales como artritis, aterosclerosis, psoriais, hemangiomas, angiogénesis miocardial, daños colaterales coronarios y cerebrales, angiogénesis de miembros isquémicos, cicatrización de heridas, enfermedades relacionadas con la úlcera péptidica por Helicobacter, fracturas, fiebre de arañazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías, tales como la asociada con retinopatía diabética o degeneración macular. Además, algunos de estos compuestos se pueden utilizar como componentes activos contra tumores sólidos, ascitis malignas, cánceres hematopoiéticos y trastornos hiperproliferativos tales como la hiperplasia tiroidea (especialmente la enfermedad de Grave), y quistes (tales como hipervascularización del estroma ovárico, característico del síndrome ovárico policístico (síndrome de Stein-Leventhal)), debido a que estas enfermedades requieren proliferación de las células de los vasos sanguíneos para su crecimiento y/o metástasis.
Además, algunos de estos compuestos se pueden utilizar como agentes activos contra quemaduras, enfermedades crónicas de pulmón, ictus, pólipos, anafilaxis, inflamación alérgica y crónica, síndrome de hiperestimulación ovárica, edema cerebral asociado con tumor cerebral, edema pulmonar o cerebral inducido por altitud, trauma o hipoxia, edema macular y ocular, ascitis, y otras enfermedades en las que la hiperpermeabilidad vascular, derrames, exudados, extravasación de proteínas, o edema es una manifestación de la enfermedad. Los compuestos serán útiles, también, para el tratamiento de trastornos en los que la extravasación de proteínas conduce al depósito de fibrina y matriz extracelular, promoviendo proliferación estromal (por ejemplo, fibrosis, cirrosis y síndrome del túnel carpiano).
Los compuestos de la presente invención son útiles, también, para el tratamiento de úlceras que incluyen úlceras bacterianas, úlceras fúngicas, úlceras de Mooren y colitis ulcerativa.
Los compuestos de la presente invención son útiles, también, en el tratamiento de afecciones en las que ocurre angiogénesis, edema o depósito estromal no deseado en infecciones virales tales como Herpes simplex, Herpes Zoster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones por protozoos y toxoplasmosis, después de un trauma, radiación, ictus, endometriosis, síndrome de hiperestimulación ovárica, lupus sistémico, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia falciforme, enfermedad de Lyme, pénfigo, enfermedad de Paget, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler. Osler. Weber-Rendu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma, y enfermedad inflamatoria reumática o reumatoide. Los compuestos son útiles, también, en la reducción de grasa subcutánea y en el tratamiento de la obesidad.
Los compuestos de la presente invención son útiles, también, en el tratamiento de afecciones oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial, uveitis, vitritis, miopía, fosetas papilares, desprendimiento de retina crónico, complicaciones post-láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales, además de retinopatía y degeneración macular.
Los compuestos de la presente invención son útiles, también, en el tratamiento de afecciones cardiovasculares, tales como ateroesclerosis, restenosis, arterioesclerosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva de las carótidas.
Los compuestos de la presente invención son útiles, también, en el tratamiento de indicaciones relacionadas con cáncer, tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosacomas, neuroblastoma, afecciones hematopoieticas malignas, que incluyen leucemia y linfoma, derrames pleural o pericárdico inducido por tumores, y ascitis maligna.
Los compuestos de la presente invención son útiles, también, en el tratamiento de afecciones diabéticas, tales como retinopatía diabética y microangiopatía.
Los compuestos de esta invención pueden, también, actuar como inhibidores de otras proteínquinasas, por ejemplo, p38, EGFR, CDK-2, CDK-5, IKK, JNK3, y de esta forma ser efectivas en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínquinasas.
Además, de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos son útiles, también, en veterinaria para el tratamiento de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, que incluyen mamíferos, roedores, y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Como se utilizan aquí, los compuestos de la presente invención incluyen a los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Definiciones
El término "tratamiento" incluye tratamiento terapéutico así como tratamiento profiláctico (tanto prevención del inicio de los trastornos en su conjunto como retraso del inicio de un estado preclínicamente evidente de trastornos en individuos).
El término "prevención" incluye tanto la prevención del inicio de los trastornos en su conjunto como el retraso del inicio de un estado preclínicamente evidente de trastornos en individuos. Esto incluye tratamiento profiláctico de las personas que tienen riesgo de desarrollar una enfermedad, tal como por ejemplo, un cáncer. "Profilaxis" es otro término de prevención.
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" denota cualquier sal, éster de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto, que tras su administración a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o un residuo del mismo, caracterizado por la capacidad de inhibir angiogénesis.
El término "que comprende" significa que está abierto, que incluye el componente indicado pero que no excluye otros elementos.
Los compuestos de la invención están dotados con actividad inhibidora de quinasas, tal como actividad inhibidora de KDR.
La presente invención comprende, también, el uso de un compuesto de la invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, agudo o crónico, de un estado de enfermedad mediado por angiogénesis, que incluye los descritos previamente. Los compuestos de la presente invención son útiles en la manufactura de un medicamento contra el cáncer. Los compuestos de la presente invención son útiles, también, en la fabricación de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos mediante la inhibición de KDR.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en asociación con al menos un vehículo, adyuvante o diluyente terapéuticamente aceptables.
Combinaciones
Aunque los compuestos de la invención se pueden administrar como un agente farmacéutico activo único, ellos se pueden utilizar, también, en combinación con uno o más compuesto de la invención u otros agentes. Los agentes terapéuticos, cuando se administran en combinación, se pueden formular como composiciones separadas, que se administran a la vez o secuencialmente a tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden administrar como una composición única.
Con el término "terapia conjunta" o ("multiterapia"), al definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, se pretende abarcar la administración de cada uno de los agentes de una manera secuencial en un régimen que proporcione los efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y se pretende, también, abarcar la administración conjunta de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tenga una relación fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas separadas, una para cada uno de los agentes.
Específicamente, la administración de los compuestos de la presente invención puede ser en conjunción con terapias adicionales, conocidas por los expertos en la técnica, para la prevención o tratamiento de la neoplasia, tales como terapia por radiación o agentes citotóxicos o citostáticos.
Si se formula como una dosis fija, los productos combinados utilizan los compuestos de la invención en los intervalos de dosificación aceptados. Los compuestos de Formula I se pueden administrar, también, de forma secuencial con agentes citotóxicos o contra el cáncer conocidos, cuando una fórmula combinada es inapropiada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la invención se pueden administrar antes, simultáneamente, o después de la administración del agente citotóxico o contra el cáncer conocido.
Actualmente, el tratamiento estándar de tumores primarios consiste en la escisión quirúrgica seguida de radiación o quimioterapia administrada intravenosamente. El régimen de quimioterapia típico consiste en agentes de alquilación de ADN, agentes que se intercalan en el ADN, inhibidores de CDK, y venenos dirigidos contra los microtúbulos. Las dosis de quimioterapia utilizadas están justo por debajo de la dosis máxima tolerada y, por tanto, las toxicidades limitantes de la dosis incluyen, típicamente, nauseas, vómitos, diarrea, perdida del cabello, neutropenia y
similares.
Existen un gran número de agentes antineoplásicos disponibles para su uso comercial, en la evaluación clínica y en el desarrollo preclínico, que se podrían seleccionar para el tratamiento de la neoplasia mediante terapia de combinación de fármacos. Estos agentes antineoplásicos se clasifican en diversas categorías principales, a saber, agentes de tipo antibiótico, agentes de alquilación, agentes anti-metabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y agentes de una categoría variada.
Una primera familia de agentes antineoplásicos que se puede utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención está constituida por agentes antineoplásicos tipo anti-metabolito, inhibidores de la timidilato sintasa. Los agentes antineoplásicos anti-metabolito adecuados se pueden seleccionar, pero no se limitan a, entre el grupo constituido por 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil citosina, estearato de citarabina fosfato, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, dideoxicitidina dideoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropil pirrolizina, Lilly LY-188011, Lillly LY-264618, metobenzaprima, metotrexato, Wellcome MZPES, norespermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexima, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de tirosínquinasas, Taiho UFT y uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos que se puede utilizar en combinación con compuestos de la presente invención está constituida por agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados se pueden seleccionar, pero no se limitan a, entre el grupo constituido por Shionogi 254-S, análogos de aldofosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitane, Wakunaga CA-102, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatina, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP (Myr) 2, difenilespiromustina, citostático diplatino, derivados de distamicina Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont, FCE-24517, fosfato sódico de estramustina, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230; hepsulfam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, espiromustina, Tanable Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención está constituida por agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico adecuados se pueden seleccionar, pero no se limitan a, entre el grupo constituido por Taiho 4181-A, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivados de la aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatina-1, Taiho C-1027, caliqueamicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorrubicina, esperamicina-A1, esperamicina-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, illudinas, kazusamicina, kesarirrodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogarilo, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, estefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención está constituida por una familia variada de agentes que incluye agentes que interaccionan con tubulina, inhibidores de la topoisomerasa II, inhibidores de la topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados, pero no limitados a, entre el grupo constituido por \alpha-caroteno, \alpha-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, ankinomicina, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, baccarina, batracilina, benfluoron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, hidrocloruro de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, compuesto de ICN 1259, compuesto de ICN 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, DABIS maleato, dacarbazina, datelliptinium, didemnin-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel eliprabin, acetato de eliptinio, Tsumura EPMTC, las epotilonas, ergotamina, etoposida, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucoregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de merocianlne, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil) aminoácidos, Nisshin Flour Milling N-021, dehidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivados de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreotido, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, pazaliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT péptido D, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, porfirina Efamol, probimane, procarbacina, proglumida, proteasa nexin I de Invitron, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-569376, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm Sp-10094, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, Estipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposida, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecan, Topostina, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukraina, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanolidas y Yamanouchi YM-534.
Alternativamente, los presentes compuestos se pueden utilizar en terapias conjuntas con otros agentes antineoplásicos, tales como acemanan, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), declizumab, dinileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracio, HIT diclofenac, interferón alfa, daunorubicina, doxorubicina, tretinoina, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirubicina, epoetina beta, fosfato de etopósido, exemestrano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finsterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatin, ganadotropina coriónica humana, alfafetoproteína humana, ácido ibandrónico, idarubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-N1, interferón alfa-n3, interferón alfacon-1, interferón alfa, interferón beta natural, interferón beta-1a, interferón beta-1b, interferón gamma, interferón gamma-1a natural, interferón gamma-1b, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecan, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, interferon alfa de leucocitos, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostima, ARN de doble cadena no apareado correctamente, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelin, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatina, nilutamida, noscapina, nueva proteína estimulante de la eritropoiesis, NSC 631570 octreotido, oprelvekina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargaso, peginterferón alfa-2b, polifosfato sódico de pentosan, pentostatina, picibanil, pirarubicina, anticuerpo policlonal antitimocitos de conejo, interferon alfa-2a polietilenglicol, porfimero sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renio Re 186, retinamida RII, rituximab, romurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermina, cloruro de estroncio 89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, teniposida, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-iodo 131, trastuzumab, tresulfano, tretinoina, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis tumoral alfa natural, ubenimex, vacuna contra el cáncer de vejiga, vacuna Maruyama, vacuna de lisado de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina estimalamer, ó ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, inmunógeno gastrina 17, terapia con el gen de HLA-B7 (Vical), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, dihidrocloruro de histamina, ibritumomab tiuxetano, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, Acm anti-CA 125 (Biomira), Acm anti cáncer (Japan Pharmaceutical Development), Acm frente a HER-2 y Fc (Medarex), Acm anti-idiotípico 105AD7 (CRC Tecnology); Acm idiotípico anti-CEA (Trilex), Acm anti-LYM-1-Iodo 131 (Techniclone), Acm anti-mucina epitelial polimórfica-Itrio 90 (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafin gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatino, fenilacetato sódico, ácdio esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoietina, etil etiopurpurina de estaño, tirapazamina, vácuna anti-cáncer (Biomira), vacuna anti-melanoma (New York University), vacuna anti-melanoma (Sloan Kettering Institute), vacuna anti-oncolisado de melanoma (New York Medical College), vacuna frente a lisados celulares virales de melanoma (Royal Newcastle Hospital), o valspodar.
Alternativamente, los presentes compuestos se pueden utilizar, también, en terapias conjuntas con otros agentes antineoplásicos, tales como otros inhibidores de quinasas, que incluyen inhibidores de p38 e inhibidores de CDK, inhibidores de TNF, inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP), inhibidores de COX-2, que incluyen celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib y etoricoxib, AINEs, miméticos de SOD o inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3}.
También, se incluye en la familia de compuestos según la reivindicación 1, a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca a las sales comúnmente utilizadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos o de bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de la presente invención, formadas por adición de un ácido se pueden preparada a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Son ejemplos de estos ácidos inorgánicos los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar entre ácidos orgánicos de los tipos alifático, cicloalifático, aromático, arilalifático, heterocíclico, carboxílico y sulfónico, ejemplos de los cuales son los ácidos fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etnodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, \beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de los compuestos de Fórmula I-XII, farmacéuticamente aceptables, formadas por adición de una base, incluyen sales metálicas, tales como las sales generadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales generadas a partir de bases orgánicas, que incluyen aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que incluyen aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir del compuesto de la invención correspondiente mediante reacción, por ejemplo, del ácido o base apropiados con el compuesto de la presente invención.
También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferiores, tales como cloruros, bromuros y ioduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros e ioduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y penetilo y otros. A partir de estos se obtienen productos solubles en agua o aceite o dispersables.
Los ejemplos de ácidos que se pueden utilizar para formar sales, farmacéuticamente aceptables, por adición de un ácido, incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales generadas con metales alcalinos o alcalino térreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas. Las sales preferidas incluyen hidroclorato, fosfato y edisilato.
Ejemplos adicionales de estas sales se pueden encontrar en Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977).
Procedimientos generales de síntesis
Los compuestos de la invención se pueden sintetizar de acuerdo a los siguientes esquema 22, ejemplo 133 y a los ejemplos de referencia.
Las sales de los compuestos de la invención con un grupo formador de sales se pueden preparar de una forma conocida per se. Las sales generadas por adición de un ácido se pueden obtener, así, mediante tratamiento con un ácido o con reactivo de intercambio aniónico adecuado. Una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo, un dihalogenuro de un compuesto) se puede convertir también, en un sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo, un monohalogenuro); esto se puede realizar por calentamiento hasta fusión o, por ejemplo, por calentamiento como un sólido bajo alto vacío a temperatura elevada, por ejemplo, de aproximadamente 130ºC a aproximadamente 170ºC, de forma que se expele una molécula de ácido por molécula de compuesto de la invención.
Las sales se pueden convertir, generalmente, en compuestos libres, por ejemplo, mediante tratamiento con los agentes básicos adecuados, por ejemplo, con carbonatos de metales alcalinos, carbonatos de hidrógeno de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, típicamente carbonato potásico o hidróxido sódico.
Todas las etapas del procedimiento descrito aquí se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, preferentemente bajo aquellas mencionadas específicamente, en ausencia de, o generalmente en presencia de solventes o diluyentes, preferentemente aquellos que son inertes a los reactivos utilizados y que son capaces de disolver a estos, en ausencia o en presencia de catalizadores, agentes condensadores o agentes neutralizantes, por ejemplo, intercambiadores iónicos, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo, en la forma H+, dependiendo del tipo de reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente -100ºC a aproximadamente 190ºC, preferentemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo de aproximadamente -80 a aproximadamente 60ºC a temperatura ambiente, de aproximadamente -20 a aproximadamente 40ºC o en el punto de ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo atmósfera de argón o nitrógeno.
Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida y en los transitorios, si estos contienen grupos formadores de sales. Las sales pueden estar presentes, también, durante la reacción de estos compuestos, siempre que no se altere la reacción por ello.
En algunos casos, típicamente en procesos de hidrogenación, es posible alcanzar reacciones estereoselectivas, lo que permite, por ejemplo, una recuperación más fácil de isómeros individuales.
Los solventes entre los que se van a seleccionar aquellos que son adecuados para la reacción en cuestión incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, típicamente alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo, acetato de etilo, éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo, ditiléter, o éteres cíclicos, por ejemplo, THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente MeOH, EtOH o 1-propanol, IPOH, nitrilos, típicamente CH_{3}CN, hidrocarburos halogenados, típicamente CH_{2}Cl_{2}, amidas ácidas, típicamente DMF, bases, típicamente bases nitrogenadas heterocíclicas, por ejemplo piridina, ácidos carboxílicos, típicamente ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo, AcOH, anhídridos del ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácido de alcanos inferiores, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se establezca de otra forma en la descripción del proceso. Tales mezclas de solventes se pueden utilizar también en el procesamiento, por ejemplo en cromatografía.
La invención está relacionada, también, con aquellas formas del procedimiento en las que se comienza a partir de un compuesto obtenible en cualquiera de las etapas como un compuesto transitorio y se llevan a cabo las etapas perdidas, o se interrumpe el procedimiento en cualquier etapa, o se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza dicho material de partida en forma de un derivado de un reactivo o de una sal, o se produce un compuesto obtenible por los medios del procedimiento de acuerdo con la invención y se procesa dicho compuesto in situ. En la forma de realización preferida, se comienza desde aquellos materiales de partida que conducen a los compuestos descritos anteriormente como preferidos.
Los compuestos de la invención, incluyendo sus sales, se obtienen, también, en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el solvente utilizado para la cristalización (presente como solvatos).
Los materiales de partida de la invención se conocen, están disponibles comercialmente, o se pueden sintetizar en analogía a, o de acuerdo con, los métodos que se conocen en la técnica.
Los compuestos de esta invención se pueden representar, también, en múltiples formas tautoméricas, por ejemplo, como se ilustra a continuación:
2
La invención incluye, expresamente, todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en ella.
Todas las formas de cristal de los compuestos descritos aquí están incluidas, expresamente, en la presente invención.
Un compuesto de cualquiera de las fórmulas delineadas aquí se puede sintetizar de acuerdo con el procedimiento delineado aquí. En el procedimiento delineado aquí, las etapas se pueden realizar en un orden alternado y pueden estar precedidas, o seguidas, por etapas adicionales de protección/desprotección según sea necesario. Los procedimientos pueden comprende, además, el uso de las condiciones de reacción apropiadas, que incluyen solventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (por ejemplo, LDA, DIEA, piridina, K_{2}CO_{3}, y similares), catalizadores, y formas de sal de los anteriores. Los intermediarios se pueden aislar o continuar in situ, con o sin purificación. Los métodos de purificación se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (líquida y de fase gaseosa, de lecho móvil simulado ("SMB")), extracción, destilación, trituración, cromatografía HPLC de fase reversa, y similares. Las condiciones de reacción tales como temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiente) se conocen en la técnica y se pueden ajustar según sea apropiado para la reacción.
Como pueden apreciar los trabajadores cualificados, el esquema de síntesis que se expone a continuación no pretende incluir una lista exhaustiva de todos los medios por los que se pueden sintetizar los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Métodos adicionales serán evidentes para aquellos con la experiencia habitual en la técnica. Adicionalmente, las distintas etapas de síntesis descritas anteriormente se pueden realizar en una secuencia u orden alternados para generar los compuestos deseados. Las transformaciones de síntesis química y las metodologías de protección de grupos (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos inhibidores descritos aquí se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas tales como las descritas en R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, ``Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky y A. Pozharski, "Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2ª Ed. (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: "The practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne, "Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis", 2ª Ed., Wiley-VCH (1997); y L. Paquette, ed., "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los procedimientos de preparación del compuesto de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan con propósitos ilustrativos únicamente y no pretenden restringir el ámbito de la invención.
A menos que se indique de otra forma, todos los materiales se obtuvieron a partir de suministradores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. Los solventes anhidros tales como DMF, THF, CH_{2}Cl_{2} y tolueno se obtuvieron de Aldrich Chemical Company. Todas las reacciones que implican compuestos sensibles al aire o a la humedad se realizaron bajo atmósfera de nitrógeno. La cromatografía "Flash" se realizó utilizando gel de sílice de Aldrich Chemical Company (maya 200-400, 60 A) o una columna preempaquetada de Biotage. La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó con placas TLC de gel de Analtech (250 \mu). La cromatografía TLC preparativa se realizó con placas de gel de sílice de Analtech (1000-2000 \mu). La cromatografía en HPLC preparativa se realizó en sistemas de HPLC de Beckman o de Waters con 0,1% de TFA/H_{2}O y 0,1% de TFA/CH_{3}CN como fase móvil. La tasa de flujo fue de 20 ml/min y se utilizó un procedimiento en gradiente. Los espectros ^{1}H RMN se determinaron con espectrómetros con imán superconductor FT RMN operando a 400 MHz o con un instrumento Varian 300 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm con respecto a un estándar de tetrametilsilano. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN consistentes con sus estructuras determinadas. La espectrometría de masas (MS) se determinó en un espectrómetro de masas con electrospray Perkin Elmer-SCIEX API 165 (positiva y, o negativa) o en un HP 1100 MSD LC-MS con ionización por electrospray y detección por cuadrupolo. Todas las partes son en peso y las temperaturas son grados centígrados a menos que se indique de otra forma.
Se utilizaron las siguientes abreviaturas:
CH_{2}Cl_{2}
- \hskip1cmdiclorometano
DIEA
- \hskip1cmdiisopropiletilamina
DMPA
- \hskip1cm4-(dimetilamino)piridina
DMF
- \hskip1cmDimetilformamida
DMAC
- \hskip1cmN,N-dimetilacetamida
EtOAc
- \hskip1cmacetato de etilo
EtOH
- \hskip1cmetanol
g
- \hskip1cmgramo
h
- \hskip1cmhora
H_{2}
- \hskip1cmhidrógeno
H_{2}O
- \hskip1cmagua
HCl
- \hskip1cmácido clorhídrico
HOAc, AcOH
- \hskip1cm ácido acético
IpOH
- \hskip1cmisopropanol
MeOH
- \hskip1cmmetanol
mg
- \hskip1cmmiligramo
ml
- \hskip1cmmililitro
Na_{2}SO_{4}
- \hskip1cmsulfato sódico
NaHCO_{3}
- \hskip1cmbicarbonato amónico
Na_{2}CO_{3}
- \hskip1cmcarbonato amónico
NaCl
- \hskip1cmcloruro sódico
Pd/C
- \hskip1cmpaladio sobre carbono
TA
- \hskip1cmtemperatura ambiente
SiO_{2}
- \hskip1cmsílice
\newpage
Esquema 22
3
Las indolinas sustituidas se preparan tal como se describe en el Esquema 22. Las acetamidas sustituidas 69 se preparan por la acilación de las halo-5-nitroanilinas 68 (en las que LG es bromo o cloro, preferentemente cloro) con un agente acilante, tal como cloruro de acetilo o anhídrido acético, mediante química de acoplamiento estándar, tal como con DIEA, y DMAP, a una temperatura próxima a temperatura ambiente, en un solvente adecuado, tal como CH_{2}Cl_{2}, DMF, y/o DMAC, La N-(2-metilprop-2-enil)acetamida 70 se prepara a partir de la acetamida 69, tal como por el tratamiento con una base, tal como NaH en DMF anhidro y un 3-halo-2-metilpropeno tal como 3-bromo-2-metilpropeno o 3-cloro-2-metilpropeno, a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y temperatura ambiente, y preferentemente próxima a temperatura ambiente; o con CsCO_{3} a una temperatura superior a temperatura ambiente, preferentemente por encima de aproximadamente 50ºC y más preferentemente por encima de aproximadamente 60ºC. La ciclización del N-(2-metilprop-2-enil)acetamida 70, tal como mediante una reacción tipo Heck (tratamientos con Pd(OAc)_{2} en presencia de una base, por ejemplo cloruro de tetraetilamonio, formato sódico, y NaOAc) a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y preferentemente por encima de aproximadamente 80ºC, rinde la (3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)etanona 71 protegida. La desprotección, tal como con un ácido fuerte, como AcOH o HCl, a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y preferentemente a aproximadamente 70-80ºC, rinde el 3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il 72. Alternativamente, la dihidro-6-nitro indolina 71 se puede reducir, tal como por Fe, o con 10% de Pd/C en presencia de un exceso de NH_{4}CO_{2}H, o con H_{2} en presencia de un catalizador, para formar la dihidro-6-amino indolina 71a protegida.
Ejemplo de referencia 82
4
2-[(Piridin-4-ilmetil)-amino]-N-(3-(trifluorometil-fenil)-nicotinamida
Etapa A
Preparación de (2-cloro(3-piridil))-N-(3-trifluorometilfenil)carboxamida
Se añadió cloruro de 2-Cloropiridina-3-carbonil (18,02 g, 0,102 moles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) gota a gota (mediante un embudo de adición) a una solución agitada de 3-(trifluorometil)anilina (15,00 g, 0,093 moles) en DIEA (24,39 ml, 0,14 moles) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) a 0ºC. La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente. La reacción continuó durante 18 h antes de realizar varios lavados con NaHCO_{3} saturado, solución acuosa y salmuera, respectivamente. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El aceite resultante se purificó sobre gel de sílice con EtOAc/hexano (2:1) como eluyente, hasta dejar la amida como un sólido blanco (26,08 g). MS: (ES+) 301 (M + 1)^{+}; (ES-): 299 (M - 1)^{-}. Calc'd para C_{13}H_{8}ClF_{3}N_{2}O: 300,03.
Etapa B
Preparación de hidrocloruruo de N-[3-trifluorometilfenilfenil]{2-(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}carboxamida
La amida (10,0 g, 0,033 moles de la Etapa A) y 4-aminometilpiridina (10,81 g, 0,10 moles) se combinaron y se calentaron a 120ºC durante 4h. Después de su enfriamiento a temperatura ambiente, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó varias veces con NaHCO_{3} saturado, solución acuosa y salmuera, respectivamente. La capa orgánica se secó cobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El aceite crudo amarillo se purificó sobre gel de sílice con EtOAc como eluyente, hasta dejar un aceite ámbar (10,9 g). La base libre se disolvió en MeOH (20 ml) y se trató con una solución de HCl etérea (1,0 eq). El solvente se evaporó hasta dejar la sal como un sólido blanco. La sal HCl se secó con vacío a 30ºC durante 24h. MS: (ES+) 373 (M + 1)^{+}; (ES-): 371 (M - 1)^{-}. Calc'd para C_{19}H_{15}F_{3}N_{4}O: 372,12.
Ejemplo 133
5
N-(3,3-Dimetilindolin-6-il){2-(4-piridilmetil)amino] (3-piridil)}carboxamida
Etapa A
Preparación de 1-acetil-6-amino-3,3-dimetilindolina
Se disolvió 1-Acetil-3,3-dimetil-6-nitroindolina (250 mg) en MeOH (20 ml) y la mezcla se burbujeó con H_{2} durante 10 minutos. Se añadió 10% de Pd/C (50 mg) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H_{2} durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró con vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía "Flash" sobre gel de sílice, con EtOAc: CH_{2}Cl_{2} a una relación 1:1, para dar lugar al compuesto del título como un material cristalino blanco. MS: 205 (M + 1). Calc'd para C_{12}H_{16}N_{2}O: 204.27.
Etapa B
Preparación de N-(1-acetil-3,3-dimetilindolin-6-il){2-[(4-piridilmetil)amino] (3-piridil)}carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 1-acetil-6-amino-3,3-dimetilindolina (Etapa A) mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 82.
Etapa C
Preparación de N-(3,3-Dimetilindolin-6-il){2-(4-piridilmetil)amino] (3-piridil)}carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-(1-acetil-3,3-dimetilindolin-6-il){2-[(4-piridilmetil)amino] (3-piridil)}carboxamida (Etapa B) mediante el método de desacilación descrito en el Ejemplo de Referencia 993. MS: 374 (M + 1). Calc'd para C_{22}H_{23}N_{5}O: 373,45.
Ejemplo de Referencia 865
6
2-{[2-(1-Isopropil-acetidin-3-ilmetoxi)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
Una solución de 2-fluoro-N-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida (107 mg) y [2-(1-isopropil-azetidin-3-ilmetoxi)-piridin-4-il]-metilamina (89 mg) y NaHCO_{3} (95 mg) se disolvió en IpOH (10 ml) y se calentó a 80ºC durante 18 h. Después de su enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) formando un precipitado que se filtró. El filtrado se concentró con vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20% (12N NH_{3}(MeOH)/EtOH) para dar lugar al producto como un aceite amarillo claro. M + H 500,1; Calc'd 499,2.
El siguiente compuesto (Ejemplo de Referencia 871) se sintetizó mediante el método descrito anteriormente.
Ejemplo de Referencia 871: N-(1-Acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-({2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etoxi]-piridin-4-ilmetil}-amino)-nicotinamida. M + H Calc'd 556.
Ejemplo de Referencia 993
7
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-({2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etoxi]-piridin-4-ilmetil}-amino)-nicotinamida
Se disolvió N-(1-Acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-({2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etoxi]-piridin-4-ilmetil}-amino)-nicotinamida (300 mg, Ejemplo de Referencia 871) en HCl concentrado (20 ml) y EtOH (20 ml) y se calentó a 70ºC durante 4h. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con NaHCO_{3} saturado y CH_{2}Cl_{2}, La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta obtener el compuesto deseado. M + H 515. Calc'd para C_{30}H_{38}N_{6}O_{2}: 514.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención se pueden confirmar por numerosos ensayos farmacológicos in vitro. El ensayo farmacológico en el ejemplo que sigue se ha llevado a cabo con los compuestos según la invención y con sus sales. Los compuestos de la presente invención muestran inhibición de KDR quinasa a dosis menores de 50 \muM.
Evaluación biológica Ensayo de Proliferación HUVEC
Las células endoteliales de vena de cordón umbilical se adquirieron de Clonetics, Inc, como células congeladas recogidas de un grupo de donantes. Estas células, en el primer pase del cultivo, se descongelaron y se expandieron en medio EBM-2 completo, hasta los pases 2 ó 3. Las células se tripsinizaron, se lavaron con DMEM + 10% FBS + antibióticos y se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 min. Antes de la centrifugación de las células, se recogió una pequeña cantidad para el contaje celular. Después de la centrifugación, se eliminó el medio, y las células se resuspendieron en el volumen apropiado de DMEM + 10% FBS + antibióticos para alcanzar una concentración de 3x10^{5} células/ml. Se realizó otro contaje de las células para confirmar la concentración celular. Las células se diluyeron a 3x10^{4} enDMEM + 10% FBS + antibióticos, y se añadieron 100 \mul de células en cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Las células se incubaron a 37ºC durante 22 h.
Antes de que se completase el periodo de incubación, se prepararon las diluciones del compuesto. Se prepararon cinco diluciones seriadas de 5 veces en DMSO, a concentraciones 400 veces mayores que las concentraciones finales deseadas. 2,5 \mul de cada dilución de compuesto se diluyeron adicionalmente en un volumen total de 1 ml de DMEM + 10% FBS + antibióticos (dilución de 400 veces). Se preparó, también, medio que contenía 0,25% de DMSO para la muestra con 0 \muM de compuesto. En el punto correspondiente a un tiempo de 22 h, se eliminó el medio de las células, y se añadieron 100 \mul de cada dilución de compuesto. Las células se incubaron a 37ºC durante 2-3 h.
Durante el periodo de preincubación del compuesto, se diluyeron los factores de crecimiento a las concentraciones apropiadas. Se prepararon soluciones de DMEM + 10% FBS + antibióticos, que contenían bien VEGF o bFGF, a las siguientes concentraciones: 50, 10, 2, 0,4, 0,08 y 0 ng/ml. Se prepararon soluciones de VEGF a 550 ng/ml o bFGF a 220 ng/ml, para dar una concentración final de 50 ng/ml o 20 ng/ml, respectivamente, para las células tratadas con los compuestos, debido a que se añadieron 10 \mul de cada una de ellas a las células (volumen final de 110 \mul). Los factores de crecimiento se añadieron al tiempo apropiado después de la adición de los compuestos. VEGF se añadió a un grupo de placas, mientras que bFGF se añadió a otro grupo de placas. Para las curvas de crecimiento control, el medio de los pocillos B4-G6 de las placas 1 y 2, se reemplazó con medio que contenía VEGF o bFGF a las distintas concentraciones (50-0 ng7ml). Las células se incubaron a 37ºC durante 72 h más.
Cuando se completó el periodo de incubación de 72 h, se eliminó el medio y las células se lavaron dos veces con PBS. Después del segundo lavado con PBS, las placas se sacudieron suavemente para eliminar el exceso de PBS, y las células se almacenaron a -70ºC durante al menos 30 min. Las células se descongelaron y se analizaron utilizando el colorante fluorescente CyQuant (Molecular Probes C-7026), siguiendo las recomendaciones del fabricante. Las placas se leyeron en un Victor/Wallac 1420 Workstation a 485 nm/530 nm (excitación/emisión). Los datos no procesados se recopilaron y se analizaron en un XLFit utilizando una ecuación de 4-parámetros. Los valores IC_{50} se determinaron posteriormente.
El Ejemplo 133 inhibió la proliferación de HUVEC estimulada por VEGF a un nivel inferior a 50 nm.
Modelo de angiogénesis
Para determinar los efectos de los presentes compuestos sobre la angiogénesis in vivo, se analizaron compuestos selectivos en el modelo de neovascularización de córnea de rata mediante microcavidad o ensayo de angiogénesis de Passaniti, Lab. Invest., 67, 519-28 (1992).
Modelo de neovascularización de córnea de rata mediante microcavidad
Aspectos in vivo: Ratas Sprague Dawley hembras, que pesaban aproximadamente 250 g, se incluyeron en uno de los cinco grupos de tratamiento al azar. El pretratamiento con el vehículo o con el compuesto se administró oralmente, 24 horas antes de la cirugía, y se continuó su administración una vez al día, durante siete días más. El día de la cirugía, las ratas se anestesiaron transitoriamente en una cámara de gas Isofluorano (que liberaba 2,5 litros/minuto de oxígeno+ 5% de Isofluorano). Se colocó un otoscopio dentro de la boca del animal para visualizar las cuerdas vocales. Se introdujo un cable con la punta roma entre las cuerdas vocales y se utilizo como guía para la colocación de un tubo endotraqueal de Teflon (Small Parts Inc. TFE-standard Wall R-SWTT-18). Se conectó un ventilador controlado por volumen (Harvard Apparatus, Inc. Model 683) al tubo endotraqueal para liberar una mezcla de oxígeno y 3% de Isofluorano. Después de alcanzada una anestesia profunda, se le recortaron los bigotes y se lavaron suavemente las áreas de los ojos y los ojos con jabón Betadine y se aclararon con solución salina estéril. Las córneas se irrigaron con una o dos gotas de la solución anestésica oftálmica tópica Proparacaina HCl (0,5%) (Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa, FL). Posteriormente, la rata se colocó bajo el microscopio de disección y se enfocó la superficie de la córnea. Se realizó una incisión vertical en la línea media de la córnea utilizando un bisturí de hoja de diamante. Se creó una cavidad utilizando unas tijeras finas para separar las capas de tejido conectivo del estroma, haciendo un túnel hacia el limbo del ojo. La distancia entre el vértice y el limbo del ojo era aproximadamente de 1,5 mm. Después de realizada la cavidad, se insertó un disco de filtro de nitrocelulosa impregnado (Gelman Science, Ann Arbor, MI) bajo el borde de la cavidad. Este procedimiento quirúrgico se realizó en ambos ojos. Los discos impregnados con rHu-bFGF se colocaron en el ojo derecho, y los discos impregnados con rHu-VEGF se colocaron en el ojo izquierdo. Se colocaron discos impregnados de vehículo en los dos ojos. El disco se desplazó hasta una posición a la distancia deseada de los vasos limbares. Se aplicó una pomada antibiótica oftálmica para prevenir la sequedad y la infección. Después de siete días, las ratas se sacrificaron por asfixia con CO_{2} y los ojos se enuclearon. Se realizó una escisión en el hemisferio retinal del ojo para facilitar la fijación, y el ojo se introdujo en formalina durante toda la noche.
Aspectos post morten: Después de veinticuatro horas en fijación, la región corneal de interés se extrajo fuera del ojo, utilizando unas pinzas finas y una cuchilla de afeitado. El hemisferio retinal se recortó y la lente se extrajo y se desechó. La cúpula corneal se dividió en dos partes y se recortó la región superflua. Posteriormente, el iris, la conjuntiva y las glándulas limbares asociadas se extrajeron cuidadosamente. Se realizaron cortes finales para generar un cuadrado de 3x3 mm que contenía el disco, el limbo, y la zona de neovascularización entera.
Almacenamiento de imagenes sin procesar: Los especimenes de la córnea se fotografiaron digitalmente utilizando una cámara Sony CatsEye DKC5000 (A.G. Heinz, Irvine CA) montada en un microscopio estéreo Nikon SMZ-U (A.G. Heinz). Las córneas se sumergieron en agua destilada y se fotografiaron mediante transiluminción con una amplificación de aproximadamente 5,0 aumentos.
Análisis de imagen: Los valores numéricos se generaron utilizando micrografías digitales recogidas de las córneas montadas después de recortadas y se utilizaron para el análisis de imagen en el sistema de análisis de imagen Metamorph (Universal Imaging Corporation, West Chester, PA). Se tomaron tres medidas: distancia desde el limbo hasta el lugar de colocación del disco, número de vasos en el punto de intersección con una línea de 2,0 mm perpendicular al punto medio de la distancia de colocación del disco, y porcentaje del área de difusión de los vasos sanguíneos determinada mediante la fijación de un umbral.
Formulaciones generales:
Vehículo 0,1% de BSA en PBS: se añadieron 0,025 g de BSA en 25,0 ml de solución salina tamponada con fosfato 1x, la mezcla se agitó suavemente hasta que se disolvió totalmente, y se filtró a través de un filtro de 0,2 \mum. Muestras individuales de 1,0 ml se repartieron en 25 viales de un sólo uso, y se almacenaron a -20ºC hasta su uso. Para los discos de rHu-bFGF, se descongeló, a temperatura ambiente, un vial de esta solución 0,1% de BSA. Una vez descongelado, se añadieron 10 \mul de una solución madre de 100 mM de DTT al vial de 1 ml de BSA para dar lugar a una concentración final de 1 mM de DTT en 0,1% de BSA.
Diluciones de rHu-VEGF:
Antes del implante quirúrgico del disco, se añadieron 23,8 \mul del vehículo 0,1% de BSA, mencionado anteriormente, a un vial liofilizado de 10 \mug de rHu-VEGF para dar lugar a una concentración final de 10 \muM.
rHu-bFGF: solución madre con una concentración de 180 ng/\mul:
rHu-bFGF de R&D: se añadieron 139 \mul del vehículo apropiado anterior a un vial con 25 \mug liofilizados. Se añadieron 13,3 \mul del vial con solución madre [180 ng/\mul] y se añadieron 26,6 \mul del vehículo para dar lugar a una concentración final de 3,75 \muM.
Preparación de los discos de nitro-celulosa: Se cortó de forma cuadrada la punta de una aguja de 20-gauge y se biseló con papel esmerilado para formar un punzón. Esta aguja se utilizó, posteriormente, para cortar discos de 0,5 mm de diámetro de una hoja de papel de filtro de nitrocelulosa (Gelman Siciences). Los discos preparados se colocaron en tubos de microfuga Eppendorf que contenían las soluciones de vehículo 0,1% de BSA, o de 10 \muM de rHu-VEGF (R&D Systems, Minneapolis, MN), o de 3,75 \muM de rHu-bFGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) y se dejó que se impregnaran durante 45-60 min antes de su uso. Cada disco de filtro de nitrocelulosa absorbe 0,1 \mul de solución aproximadamente.
En el ensayo de la microcavidad en rata, los compuestos de la presente invención inhibirán la angiogénesis a una dosis menor de 50 mg/Kg/día.
Modelo de tumor
Las células A431 (ATCC) se expandieron en cultivo, se recogieron y se inyectaron subcutáneamente en ratones nude (CD1 nu/nu, Charles River Labs) hembras de 5-8 semanas de edad (n= 5-15). La administración posterior del compuesto mediante sonda gástrica (10-200 mpk/dosis) comienza en cualquier punto entre los días 0 a 29 después de la inyección de las células tumorales y generalmente continúa, de una o dos veces al día, durante la duración del experimento. La progresión del crecimiento del tumor se siguió mediante medidas con un calibre tridimensional y se registró en función del tiempo. Los análisis estadísticos iniciales de realizaron mediante análisis de varianza de medidas repetidas (RMANOVA), seguido por un análisis post hoc de Scheffe para comparaciones múltiples. El vehículo sólo (Ora-Plus, pH 2,0) es el control negativo. Los compuestos de la presente invención son activos a dosis menores de 150 mpk.
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Modelo de artritis adyuvante en ratas
El modelo de artritis adyuvante en ratas (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956) se utilizó para analizar la actividad anti-artrítica de los compuestos de fórmula I, o de las sales de los mismos. La Artritis Adyuvante se puede tratar utilizando dos pautas de dosificación diferentes: (i) comenzando en el momento de inmunización con el adyuvante (dosificación profiláctica); o a partir del día 15, cuando la respuesta artrítica se ha establecido ya (dosificación terapéutica). Preferentemente se utilizó una pauta de dosificación terapéutica.
Análisis de analgesia inducido por carragenano en ratas
El análisis de analgesia por carragenano en ratas se realizó con materiales, reactivos y procedimientos descritos esencialmente por Hargreaves et al., Pain, 32, 77 (1988). Ratas Sprague Dawley machos se trataron como se describió anteriormente en el " Carrageenan Foot Pad Edema test". Tres horas después de la inyección del carragenano, las ratas se colocaron en un recipiente especial de plexiglás con suelo transparente que tenía una lámpara de alta intensidad como fuente de radiación de calor, que se podía colocar bajo el suelo. Después de un periodo inicial de veinte minutos, comenzó la estimulación térmica sobre la pata inyectada o sobre la pata contralateral no inyectada. Una célula fotoeléctrica apagaba la lámpara y controlaba el tiempo en el que se interrumpía la luz por retirada de la pata. El tiempo que transcurría hasta que la rata retiraba su pata se media posteriormente. Se determinó el tiempo de latencia hasta la retirada en segundos, en los grupos control y tratado con fármaco, y se determinó el porcentaje de inhibición de la retirada de la pata hiperalgésica.
Formulaciones
Esta invención abarca, también, una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de la reivindicación 1 en asociación con uno o más vehículos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables y/o diluyentes y/o adyuvantes (referidos aquí colectivamente como materiales "vehículos") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar mediante cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada para tal vía, y en una dosis efectiva pare el tratamiento pretendido. Los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse oralmente, a través de las mucosas, tópicamente, rectalmente, pulmonarmente, tal como mediante un pulverizador de inhalación, o parenteralmente, que incluye intravascularmente, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intranasalmente o por técnicas de infusión, en formulaciones de unidad de dosificación que contienen vehículos, adyuvantes y vehículos convencionales, farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, que incluyen seres humanos y otros mamíferos.
La composición farmacéutica, para la administración oral, puede estar en forma de, por ejemplo, comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se fabrica preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los comprimidos y las cápsulas son ejemplos de tales unidades de dosificación. Por ejemplo, estos pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 a 500 mg o de 5 a 1000 mg. La dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la afección del paciente y de otros factores, pero, de nuevo, se puede determinar utilizando los métodos de rutina.
La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para el tratamiento de un estado de enfermedad con los compuestos y/o las composiciones de la invención depende de una variedad de factores, que incluyen la edad, el peso, el sexo y la afección médica del individuo, el tipo de enfermedad, la severidad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. Así, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar rutinariamente utilizando procedimientos estándar. Una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg, y más preferentemente de aproximadamente 0,1 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal puede ser apropiada. La dosificación diaria se puede administrar en de una a cuatro dosis por día.
Por propósitos terapéuticos, los componentes activos de esta invención se combinan generalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por la boca, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, fécula en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres de alquil celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato sódico, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y posteriormente fabricar comprimidos o cápsulas para su conveniente administración. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación para la liberación controlada o se pueden proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa.
En el caso de psoriasis y de otras afecciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de esta invención en el área afectada de dos a cuatro veces al día.
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Las formulaciones adecuadas para su formulación tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas o pastas) y gotas adecuadas para la administración en los ojos, oídos o nariz. Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg, administrados de una a cuatro, preferentemente uno o dos, veces al día. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 10% p/p, por ejemplo, del 1% al 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como el 10% p/p, pero preferentemente no más del 5% p/p, y más preferentemente del 0,1% al 1% de la formulación.
Cuando se emplea en una pomada, los ingredientes activos se pueden emplear con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la crema base puede incluir, por ejemplo, al menos el 30% p/p de un alcohol polihídrico tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir, deseablemente, un compuesto que aumente la absorción o penetración del componente activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Ejemplos de estos potenciadores de la penetración dermal incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
Los compuestos de esta invención pueden, también, administrarse mediante un dispositivo transdermal. Preferentemente, la administración transdermal se llevará a cabo utilizando un parche de tipo reservorio o tipo membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se libera continuamente desde el reservorio o las microcápsulas, a través de una membrana, hacia el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra al receptor un flujo controlado y predeterminado del agente activo. En el caso de microcápsulas, el agente que encapsula puede funcionar también como membrana.
La fase aceitosa de las emulsiones de la invención puede estar constituida por ingredientes conocidos, de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender un emulsionante meramente, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con ambos. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúa como estabilizador. También, es preferible incluir tanto un aceite como una grasa. El emulsionante(s), con o sin estabilizador(es), forman la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la llamada base emulsionante de la pomada que forma la fase aceitosa dispersada de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizadores de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato sódico, diestearato de glicerilo, en solitario o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se realiza en base a la obtención de las propiedades cosméticas deseadas, debido a que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites, que se utilizaran probablemente en las formulaciones farmacéuticas de emulsión, es muy baja. Así, la crema debería ser, preferentemente, un producto no graso, que no mancha y lavable, con la consistencia adecuada para evitar escapes de los tubos o de otros recipientes. Se pueden utilizar los ésteres de alquilo mono o dibásicos de cadena ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Estos se pueden utilizar en solitario o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden utilizar lípidos de alto punto de fusión, tales como la parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas apara la administración tópica en el ojo incluyen, también, gotas para ojos en las que los ingredientes activos se disuelven o resuspenden en un vehículo adecuado, especialmente un solvente acuoso, para los ingredientes activos. Preferentemente, los ingredientes activos están presentes en estas formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente aproximadamente 1,5% p/p.
Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones inyectables acuosas o no acuosas, isotónicas, estériles. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles utilizando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionadas para su uso en las formulaciones para la administración oral, o mediante el uso de otros agentes de dispersión o humectantes y de agentes de resuspensión adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, bencil alcohol, cloruro sódico, goma tragacanto y varios tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en las técnicas farmacéuticas. El ingrediente activo se puede administrar por inyección como una composición con los vehículos adecuados, que incluyen solución salina, dextrosa, o agua, o con cicodextrina (esto es, Captisol), cosolvente de solubilización (esto es, propilenglicol) o de solubilización micelar (esto es, Tween 80).
La preparación inyectable estéril puede ser, también, una solución o suspensión inyectable estéril en un solvente o diluyente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como solventes o como medio de resuspensión. Para este propósito se puede utilizar cualquier aceite fijo blando, que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico se pueden utilizar en la preparación de inyectables.
Para la administración pulmonar, la composición farmacéutica se puede administrar en forma de un aerosol o con un inhalador que incluye un aerosol de polvo seco.
Los supositorios para la administración rectal del fármaco se pueden preparar por mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como la mantequilla de coco y los polietilenglicoles, que son sólidos a temperatura normal pero son líquidos a la temperatura rectal y se fundirán, por tanto, en el recto y liberarán el fármaco.
Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como preservativos, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Los comprimidos y píldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos. Tales composiciones pueden comprender, también, adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.

Claims (11)

1. El compuesto N-(3,3-Dimetilindolin-6-il){2-[4-piridilmetil)amino](3-piridil)} carboxamida, representado por la fórmula siguiente:
8
2. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto según la Reivindicación 1.
3. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto según la Reivindicación 2, que se seleccionan entre hidrocloruro, fosfatato y edisilato.
4. Una sal de fosfato del compuesto de la Reivindicación 1.
5. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto como en la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable como en cualquiera de las Reivindicaciones 2-4.
6. Una composición farmacéutica según la Reivindicación 5, que comprende adicionalmente un compuesto seleccionado entre agentes de tipo antibiótico, agentes de alquilación, agentes anti-metabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y agentes misceláneos.
7. El uso de un compuesto según la Reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Reivindicaciones 2-4, o de una composición farmacéutica según cualquiera de las Reivindicación 5 ó 6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
8. El uso de un compuesto según la Reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Reivindicaciones 2-4, o de una composición farmacéutica según cualquiera de las Reivindicación 5 ó 6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
9. El uso de un compuesto según la Reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Reivindicaciones 2-4, o de una composición farmacéutica según cualquiera de las Reivindicación 5 ó 6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la neoplasia.
10. El uso de un compuesto según la Reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Reivindicaciones 2-4, o de una composición farmacéutica según cualquiera de las Reivindicación 5 ó 6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos relacionados con KDR.
11. Un compuesto según la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las Reivindicaciones 2-4, para su uso en un procedimiento de tratamiento terapéutico para el cuerpo de un ser humano o de un animal.
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