ES2302946T3 - Derivados de amina sustituidos y procedimientos de uso en el tratamiento de trastornos relacionados con angiogenesis. - Google Patents

Derivados de amina sustituidos y procedimientos de uso en el tratamiento de trastornos relacionados con angiogenesis. Download PDF

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Shon Booker
Guoqing Chen
Lucian V. Dipietro
Julie Germain
Gregory J. Habgood
Qi Huang
Tae-Seong Kim
Aiwen Li
Nobuko Nishimura
Rana Nomak
Babak Riahi
Chester Chenguang Yuan
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Abstract

Un compuesto de fórmula XI (Ver fórmula) en la que R se selecciona entre heteroarilo fusionado de 9 ó 10 miembros que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido seleccionado entre 1-oxo-2,3-dihidro- 1H-isoindol-4-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilo, y 4-oxo-3,4-dihidro- quinazolin-6-ilo; en la que R1 se selecciona entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterociclilo triciclíco de 11-14 miembros y bicíclico de 9-10 miembros no sustituido o sustituido en la que R1 sustituido se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido de manera opcional, fenilo sustituido de manera opcional, fenilalquilenilo C1-C4 sustituido de manera opcional, haloalcoxilo C1-2, feniloxi sustituido de manera opcional, heterociclilalquilo C1-C6 de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilalquenilo C2-C4-de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterocicliloxilo de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilalcoxilo C1-C4 de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilamino de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilcarbonilo de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilalquilcarbonilo C1-4 de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilcarbonilalquilo C1-4-de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilalquil C1-4 carbonilamino de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclil-oxicarbonilamino de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, haloalquilo-C1-2, aminoalquilo-C1-4, nitro, amino, alquil-C1-3sulfonilamino, hidroxi, ciano, aminosulfonilo, alquil-C1-2sulfonilo, halosulfonilo, alquil-C1-4 carbonilo, aminoalquil C1-4-carbonilo, alquil-C1-3-aminoalquil-C1-4carbonilo, alquil-C1-3-aminoalquil-C1-4carbonilamino, alcoxi C1-4 carbonil-alquilo-C1-4, alquil C1-3-amino-alquilo-C1-3, alquil-C1-3-aminoalcoxilo-C1-3, alquil-C1-3amino-alcoxi-C1-3alcoxilo-C1-3, alcoxi-C1-4carbonilo, alcoxi-C1-4carbonilamino-alquilo-C1-4, alquil C1-3sulfonilamino-alcoxilo-C1-3, hidroxialquilo-C1-4, y alcoxilo-C1-4; y en la que Re y Rf se seleccionan de manera independiente entre H y haloalquilo-C1-2; y en la que R7 se selecciona entre H, alquilo-C1-3, fenilo sustituido de manera opcional, fenilalquilo-C1-3 sustituido de manera opcional, heterociclilo de 4-6 miembros, heterociclilalquilo-C1-C3-de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, alcoxi-C1-3-alquilo-C1-2 y alcoxi-C1-3-alcoxi-C1-3-alquilo-C1-3; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de amina sustituidos y procedimientos de uso en el tratamiento de trastornos relacionados con angiogénesis.
Campo de la invención
Esta invención se refiere al campo de los agentes farmacéuticos y se refiere de manera específica a los compuestos, composiciones, usos y procedimientos para tratar el cáncer y los trastornos relacionados con la angiogénesis.
Antecedentes de la invención
Las proteínas quinasas representan una gran familia de proteínas que juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de dichas quinasas incluye abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PIK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70. La inhibición de dichas quinasas se ha vuelto un importante objetivo terapéutico.
Se sabe que algunas enfermedades están asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo la neovascularización ocular, tales como retinopatías (que incluye retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, de manera especial artritis (que incluye artritis reumatoide), u otros trastornos inflamatorios crónicos, tal como asma crónica, aterosclerosis arterial o después del transplante, endometriosis, y enfermedades neoplásicas, por ejemplo, los tumores sólidos y tumores líquidos así denominados (tal como leucemias).
En el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes, durante el desarrollo embriónico y el crecimiento normal, y en un amplio número de anomalías y enfermedades patológicas, está el factor angiogénico conocido como "Factor de Crecimiento Endotelial Vascular" (VEGF; denominado originalmente "Factor de Permeabilidad Vascular", junto con sus receptores celulares (véase G. Breier y col., Trends in Cell Biology, 6, 454-6 (1996)).
VEGF es una glicoproteína dimérica de 46 kDa enlazada mediante puentes disulfuro relacionada con el "Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas" (PDGF); se produce por líneas celulares normales y líneas celulares tumorales, es un mitógeno específico de células endoteliales; muestra actividad angiogénica en sistemas de ensayo in vivo (por ejemplo, córnea del conejo); es quimiotáctico para las células endoteliales y los monocitos; e inducen activadores del plasminógeno en las células endoteliales, que están implicados en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de los capilares. Se conocen numerosas isoformas de VEGF, que muestran actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de enlace con la heparina. De manera adicional, existen otros miembros de la familia VEGF, tales como el "Factor de Crecimiento Placentario" (PlGF) y VEGF-C.
Los receptores VEGF (VEGFR) son receptores transmembrana de las tirosina quinasas. Se caracterizan por una región extracelular con siete regiones de tipo inmunoglobulina y una región intracelular de la tirosina quinasa. Se conocen diversos tipos de receptores VEGF, por ejemplo, VEGFR-1 (conocido también como flt-1), VEGFR2 (conocido también como KDR), y VEGFR-3.
Un gran número de tumores humanos, de manera especial gliomas y carcinomas, expresan elevados niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha llevado a la hipótesis de que la VEGF liberada por las células tumorales estimula el crecimiento de los capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio tumoral de manera paracrina y a través de la mejora del suministro de sangre, acelera el crecimiento del tumor. El incremento en la expresión de VEGF podría explicar la incidencia de enema cerebral en pacientes con glioma. Se muestra la evidencia directa del papel de VEGF como factor de angiogénesis tumoral in vivo en estudios en los que se inhiben la expresión de VEGF o la actividad de VEGF. Esto se consiguió con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes VEGFR-2 dominantes-negativos que inhibieron la transducción de la señal y con técnicas con ARN de VEGF de sentido contrario. Todas las soluciones conducen a una reducción en el crecimiento de las líneas celulares del glioma u otras líneas celulares tumorales in vivo como resultado de la inhibición de la angiogénesis del tumor.
La angiogénesis se considera como un prerrequisito absoluto para tumores que crecen más allá de un diámetro de aproximadamente 1 - 2 mm; hasta este límite, el oxígeno y los nutrientes se pueden suministrar a las células tumorales mediante difusión. Cada tumor, sin tener en cuenta su origen y a su causa, es dependiente de esta manera de la angiogénesis para su crecimiento una vez ha alcanzado cierto tamaño.
Tres principales mecanismos juegan una parte importante en la actividad de los inhibidores de la angiogénesis frente a los tumores: 1) la inhibición del crecimiento de los vasos, de manera especial los capilares, en tumores que permanecen avasculares, con el resultado que no existe crecimiento neto del tumor debido al equilibrio que se alcanza entre la muerte y la proliferación celular; 2) prevención de la migración de las células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y 3) Inhibición de la proliferación endotelial celular, evitando de esta manera el efecto que estimula el crecimiento paracrino ejercido en el tejido que lo rodea por las células endoteliales que revisten los vasos. Véase R. Connell y J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114 (2001)
Las VEGF son únicas en que son los únicos factores angiogénicos de crecimiento conocidos que contribuyen a la hiperpermeabilidad vascular y a la formación de edema. De hecho, la hiperpermeabilidad vascular y el edema que está asociado con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento parecen verse mediados por la producción de VEGF.
Las citoquinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia da como resultado una marcada sobreregulación de VEGF en numerosos tejidos, implicando por tanto situaciones de infarto, oclusión, isquemia, anemia, o el deterioro circulatorio demanda normalmente respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, edema asociado, intercambio transdotelial alterado y extravasación macromolecular, que se acompañan a menudo por diapédesis, pueden dar como resultado una deposición excesiva de la matriz, proliferación estromal aberrante, fibrosis, etc. Por tanto, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente a trastornos con estas características etiológicas. De esta forma, los reguladores de la angiogénesis se han convertido en un importante objetivo terapéutico.
La patente de los Estados Unidos 3.226.394 de Schipper, otorgada el 28 de diciembre de 1965, describe antranilamidas como depresores del SNC. La patente japonesa JF2000256358 describe derivados de pirazol que bloquean el canal del calcio activado por la liberación de calcio. La solicitud EP 9475000, publicada el 6 de Octubre de 1999, describe compuestos como antagonistas PGE_{2}. La publicación PCT del documento WO96/41795, publicado el 27 de diciembre de 1996 describe las benzamidas como antagonistas de la vasopresina. El documento WO01/29009 describe las aminopiridinas como inhibidores de KDR. El documento WO01/30745 describe los ácidos antranílicos como inhibidores de la GMPc fosfodiesterasa. El documento WO00/02851, publicado el 20 de enero de 2000 describe las arilsulfonilaminoarilamidas como activadores de la guanilato ciclasa. El documento WO98/45268 describe los derivados de nicotinamida como inhibidores de PDE4. El documento WO98/24771 describe las benzamidas como antagonistas de la vasopresina.
La Patente de los Estados Unidos No 5.532.358 otorgada el 2 de julio de 1996, describe la preparación de 2-(ciclopropilamino)-N-(2-metoxi-4-metil-3-piridinil)-3-piridinocarboxamida como un intermedio para los inhibidores del VIH. Las aminas triazino sustituidas se describen por su capacidad de agregación (J. Amer. Chem. Soc., 115, 905-16 (1993). Se ensayaron imidazolinas sustituidas por su actividad antidepresiva en Ind. J. Het. Chem., 2, 129-32 (1992). Se describieron las amidas N-(4-piridil)antranílicas en Chem Abstr. 97:109837 (1981). La publicación PCT del documento WO99/32477, publicado el 1 de julio de 1999 describe las antranilamidas como anticoagulantes. La publicación PCT del documento WO99/62885, publicado el 9 de Diciembre de 1999, describe los 1-(4-aminofenil)pirazoles como antiinflamatorios. La publicación PCT del documento WO00/3911, publicado el 6 de julio de 2000, describe las amidas como inhibidores del factor Xa. La publicación PCT del documento WO00/39117, publicado el 6 de Julio de 2000, describe las amidas heteroaromáticas como inhibidores del factor Xa. La publicación PCT del documento WO00/27819, publicado el 18 de mayo de 2000, describe las amidas de ácido antranílico como inhibidores de VEGF. La publicación PCT WO00/27820 publicado el 18 de Mayo de 2000, describe las amidas del ácido N-aril antranílico como inhibidores de VEGF. Se describen en el documento FR2168227 las cloroquinolinilaminas como antiinflamatorios. El documento WO01/55114, publicado el 2 de Agosto de 2001, describe nicotinamidas para el tratamiento del cáncer. El documento WO01/55115, publicado el 2 de Agosto de 2001 describe nicotinamidas para el tratamiento de la apóptosis. El documento WO10/85715, publicado el 15 de Noviembre de 2001, describe piridina y pirimidinas sustituidas como agentes antiangiogénesis. La publicación PCT del documento WO01/85691 publicado el 15 de Noviembre de 2001, describe las amidas antranílicas como inhibidores de VEGF. La publicación PCT del documento WO01/85671 publicado el 15 de Noviembre de 2001, describe las antranilamidas como inhibidores de VEGF. La publicación PCT del documento WO01/81311 publicado el 1 de Noviembre de 2001, describe las amidas antranílicas como inhibidores de VEGF. Sin embargo, no se han descrito compuestos de la presente invención como inhibidores de la angiogénesis tal como para el tratamiento del cáncer.
Descripción de la invención
Se define mediante la Fórmula XI una clase de compuestos útiles en el tratamiento del cáncer y la angiogénesis
1
en la que R se selecciona entre heteroarilo fusionado de 9 ó 10 miembros que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido seleccionado entre 1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilo, y 4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-ilo;
en la que R^{1} se selecciona entre
arilo,
cicloalquilo,
heteroarilo de 5-6 miembros y
heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros y triciclíco de 11-14 miembros
no sustituido o sustituido
de manera preferible fenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, naftilo, ciclohexilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-[3H]indol]-6'-ilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, naftiridinilo, 3,4-dihidro-[1,8]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, quinoxalinilo, benzo[d]isotiazolilo, 3,4-dihidro-quinazolinilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2.4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, indazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzodioxanilo, benzotienilo, benzofurilo, bencimidazolilo, dihidro-bencimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo
de manera más preferible fenilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropano-1,3'-[3H]indol]-6'-ilo, y tetrahidroquinolinilo,
incluso de manera más preferible
fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado entre cloro, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, metilsulfonilamino, dimetilaminoetilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH_{2}-C(=O)-NH, 4-morfolinil-CH_{2}-C(=O)-NH, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH, terc-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 3-tetrahidrofuriloxi, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi, y metilsulfonilaminoetoxi;
4,4-dimetil-3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinolinilo;
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolinilo;
4,4-dimetil-3,4-dihidro-2-oxo-1H-[1,8]naftiridinilo
3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indolilo sustituidos de manera opcional con un sustituyente seleccionado entre pirrolidin-1-il-carbonilo, metilcarbonilo, y metilsulfonilo; y
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1H-isoquinolinilo;
en la que el R^{1} sustituido se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} sustituido de manera opcional, fenilo sustituido de manera opcional, fenilalquilenilo C_{1-}C_{4} sustituido de manera opcional, haloalcoxilo C_{1-2}, feniloxi sustituido de manera opcional, heterociclilalquilo C_{1}-C_{6} de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{4}- de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterocicliloxilo de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilalcoxilo C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilamino de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilcarbonilo de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclil alquil-C_{1-4}-carbonilo de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilcarbonilalquilo-C_{1-4} de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilalquilcarbonilamino-C_{1-4} de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclil-oxicarbonilamino de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, haloalquilo-C_{1-2}, aminoalquilo-C_{1-4}, nitro, amino, alquil-C_{1-3}sulfonilamino, hidroxi, ciano, aminosulfonilo, alquil-C_{1-2-}sulfonilo, halosulfonilo, alquil-C_{1-4}carbonilo, aminoalquil-C_{1-4}-carbonilo, alquil-C_{1-3}amino alquil-C_{1-4}carbonilo, alquil-C_{1-3}-amino-alquil-C_{1-4}carbonilamino, alcoxicarbonil-C_{1-4}-alquilo-C_{1-4}, alquil-C_{1-3-}aminoalquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-3}-aminoalcoxilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-3-}amino-alcoxi-C_{1-3-}alcoxilo-C_{1-3}, alcoxicarbonilo-C_{1-4}, alcoxicarbonilamino-C_{1-4}-alquilo-C_{1-4}, alquil-C_{1-3-}sulfonilamino-alcoxilo-C_{1-3}, hidroxialquilo-C_{1-4},
2 y alcoxilo-C_{1-4};
\newpage
De manera preferible bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, Boc-aminoetilo, hidroxi, oxo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, 4-piridilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1-ilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, 2-metil-2(4-pirimidinil)etilo, 2-metil-2-(5-metiloxadiazol-2-il) etilo, 2-metil-2-(pirazol-5-il)etilo, 2-metil-2-(1-etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)etilo, morfolinetilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetiletilo, piperidin.4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-1-iletilo, 1-Boc-piperidin 4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1-ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, 1-(pirrolidin-1-il)-2-metilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-1-ilmetilcarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 4-piridilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo, CH_{3}O-C(=O)-CH_{2}-, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminoetilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH_{2}-C(=O)-NH, 4-morfolinil-CH_{2}-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH-, ciclohexil-N(CH_{3})-, (4-pirimidinil) amino, (2-metiltio-4-pirimidinil)amino, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1-piperidilo, 1-Boc-4-piperidilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridilo), imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-1-piperidinilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi) metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi) metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, 3-tetrahidrofuriloxi, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, azetidin-3-ilmetoxi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, 3-tetrahidrofurilmetoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi, pirrolidin-1-ilmetoxi, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-Boc-piperdin-4-ilmetoxi, (1-pirrolidinil)etoxi, piperdin-4-ilmetoxi, piperdin-3-ilmetoxi, 1-metilpiperdin-4-iloxi, metilsulfonilaminoetoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi;
Incluso de manera más preferible cloro, oxo, metilsulfonilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH_{2}-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH_{2}-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH-, metilo, terc-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi) metilo, 3-tetrahidrofuriloxi, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi, y metilsulfonilaminoetoxi; concretamente 2-metil-(1-etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)etilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetiletilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, CH_{3}O-C(=O)-CH_{2}-, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH_{2}-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH_{2}-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi) metilo, 3-tetrahidrofuriloxi, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi, y metilsulfonilaminoetoxi;
en la que R^{e} y R^{f} se seleccionan de manera independiente entre H y haloalquilo-C_{1-2}; de manera preferible -CF_{3}; y
en la que R^{7} se selecciona entre H, alquilo-C_{1-3}, fenilo sustituido de manera opcional, fenilo-C_{1-3}-alquilo sustituido de manera opcional, heterociclilo de 4-6 miembros, heterociclil-alquilo C_{1}-C_{3} de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, alcoxi-C_{1-3}-alquilo-C_{1-2} y alcoxi-C_{1-3}-alcoxi-C_{1-3}-alquilo-C_{1-3}; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Una familia de compuestos específicos de particular interés dentro de la Fórmula XI está constituida por los compuestos y sus derivados farmacéuticamente aceptables como sigue:
N-(4-clorofenil)[2-(6-quinolilamino)(3-piridil)]carboxamida;
N-(4-clorofenil)[2-(5-isoquinolilamino)(3-piridil)]carboxamida;
N-(4-clorofenil)[2-(1H-indazol-5-ilamino)(3-piridil)]carboxamida;
[2-(benzotriazol-6-ilamino)(3-piridil)]-N-[4-(terc-butil)fenil]carboxamida;
N-[4-metiletil]fenil]{2-[(4-metil-2-oxo(7-hidroquinolinil))amino](3-piridil)}carboxamida;
[2-(1H-indazol-5-ilamino)(3-piridil)]-N-(4-fenoxifenil)carboxamida; y
{2-[(1-(2-piridil)pirrolidin-3-il)amino](3-piridil)}-N-[2-(trifluorometil)fenil]carboxamida.
Otra familia de compuestos específicos de particular interés está constituida por los compuestos y derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables como sigue:
N-(2-oxo-3,3-bis(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-((1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)amino)-3-piridinocarboxamida;
N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-4-(trifluorometil)fenil)-2-((1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)amino)-3-piridinocarboxamida;
4-((3-((3-(2-(1-acetil-2-pirrolidinil)etil)-5-(trifluorometil)fenil)acetil)-2-piridinil)amino)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
N-{4-[1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-fenil}-2-(4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-ilamino)-nicotinamida;
N-{4-[1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-fenil}-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-nicotinamida;
N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-nicotinamida;
N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-nicotinamida;
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-nicotinamida.
N-{4-[1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-fenil}-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-nicotinamida;
2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-nicotinamida;
N-[3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-nicotinamida;
N-(4-terc-butil-fenil)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida;
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-(4-pentafluoroetil-fenil)-nicotinamida;
N-{4-[1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-fenil}-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-nicotinamida;
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-nicotinamida;
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino-N-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-nicotinamida;
N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-[3-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida;
N-(2-oxo-3,3-bis(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-((1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)amino)-3-piridinocarboxamida;
N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-4-(trifluorometil)fenil-2-((1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)amino-3-piridinocarboxamida;
N-[3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
N-[3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-trifluorometil-fenil]-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
N-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
N-[3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
N-(3,3-bis-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
N-[1-(2-dimetilamino-acetil)-3,3-bis-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
\newpage
N-(4,4-bis-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
N-(2-metil-4,4-bis-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
N-[4-terc-butil-3-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenil]-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
N-[4-terc-butil-3-(2-metilamino-acetilamino)-fenil]-2-(3H-indazol-5-ilamino)-nicotinamida;
N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida; y
N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida.
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Indicaciones
Los compuestos de la presente invención serían útiles para, pero sin limitarse a, la prevención o tratamiento de las enfermedades relacionadas con la angiogénesis. Los compuestos de la invención tienen actividad inhibidora de la quinasa tal como actividad inhibidora de VEGFR/KDR. Los compuestos de la invención son útiles en la terapia como agentes antineoplasia o para minimizar los efectos perjudiciales de VEGF.
Los compuestos de la invención serían útiles para el tratamiento de la neoplasia incluyendo cáncer y metástasis, incluyendo, pero sin limitarse a: carcinoma tal como cáncer de vejiga, mama, cólon, riñón, hígado, pulmón (que incluye cáncer de pulmón de células pequeñas), esófago, bilis-vejiga, ovarios, páncreas, estómago, cérviz, tiroides, próstata, y piel (que incluye carcinoma de células escamosas); tumores hematopoiéticos de linaje linfoide (que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células peludas y linfoma de Burkett); tumores hematopoiéticos de linaje mieloide (que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimal (que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo de tejido blando y hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas); y otros tumores (que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de
Kaposi).
De manera preferible, los compuestos son útiles para el tratamiento de una neoplasia seleccionada entre cáncer de pulmón, cáncer de cólon y cáncer de mama.
Los compuestos serían también útiles para el tratamiento de las dolencias oftalmológicas tales como rechazo del injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retinal que incluye neovascularización tras lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular, isquemia retinal; hemorragia vítrea, enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica; patológica, pero no maligna, dolencias tales como hemangiomas, que incluyen hemangiomas infantiles, angiofibroma de nasofaringe y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor de la mujer tales como endometriosis. Los compuestos son también útiles para el tratamiento del edema, y dolencias de la hiperpermeabilidad vascular.
Los compuestos de la invención son útiles en la terapia de las enfermedades proliferativas. Se pueden usar estos compuestos para el tratamiento de una enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria, especialmente en las manifestaciones del aparato locomotor, tales como diversas enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente poliartritis crónica que incluye artritis reumatoide, artritis juvenil o artropatía psoriásica, síndrome paraneoplásico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumor, derrames turbios, colagenosis, tal como lupus eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia sistémica o colagenosis mezclada; artritis postinfecciosa (en la que no se puede encontrar que viva a con o en la parte afectada del cuerpo), espondilartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis, o artrosis; o cualquier combinación adicional de las mismas. Un ejemplo de un trastorno relacionado con inflamación es (a) inflamación sinovial, por ejemplo, sinovitis, que incluye cualquiera de las formas concretas de sinovitis, en concreto sinovitis bursal y sinovitis purulenta, según sea o no inducida por cristales. Tal inflamación sinovial puede por ejemplo, ser consecuencia de o estar asociada con enfermedad, por ejemplo, artritis, por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide o artritis
deformante.
La presente invención es aplicable de manera adicional al tratamiento sistémico de la inflamación, por ejemplo, enfermedades o dolencias inflamatorias, de las articulaciones del aparato locomotor en la región de las inserciones del tendón y vainas del tendón. Dicha inflamación puede ser, por ejemplo, consecuencia o estar asociada con enfermedad o de manera adicional (en un sentido más amplio de la invención) con intervención quirúrgica, que incluye, en concreto, dolencias tales como la endopatía de inserción, síndrome miofascial y tendomiosis. La presente invención es especialmente aplicable de manera adicional al tratamiento de la inflamación, por ejemplo, enfermedad o dolencia inflamatoria, de los tejidos conectivos que incluye dermatomiositis y miositis.
Se pueden usar estos compuestos como agentes activos frente a dichos estados de enfermedad como artritis, aterosclerosis, psoriasis, hemangiomas, angiogénesis miocardial, trastornos colaterales coronarios y cerebrales, angiogénesis límbica isquémica, cicatrización de la herida, enfermedades relacionadas con úlcera péptica por Helicobacter, fractura, linfoadenitis regional, rubeosis, glaucoma y retinopatías neovasculares tales como aquellas asociadas con retinopatía diabética o degeneración macular. De manera adicional, se pueden usar algunos de estos compuestos como agentes activos frente a tumores sólidos, ascites maligno, cánceres hematopoiéticos y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia de tiroides (especialmente enfermedad de Grave), y quistes (tales como hipervascularidad del estroma de ovarios, característica del síndrome de ovarios poliquísticos (síndrome de Stein-Leventhal), debido a que dichas enfermedades requieren una proliferación de células de vasos sanguíneos para el crecimiento y/o la
metástasis.
De manera adicional, se pueden usar algunos de estos compuestos como agentes activos frente a quemaduras, enfermedad crónica del pulmón, apoplejía, pólipos, anafilaxis, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación de los ovarios, edema cerebral asociado con tumor cerebral, altitud elevada, edema cerebral o pulmonar inducido por trauma o hipoxia, edema ocular y macular, ascites y otras enfermedades en las que la hiperpermeabilidad vascular, derrames, exudados, extravasación de proteínas, o edema es una manifestación de la enfermedad. Los compuestos serán también útiles en el tratamiento de las enfermedades en las que extravasación de las proteínas conducen a la deposición de fibrina y matriz extracelular, promoviendo la proliferación estromal (por ejemplo, fibrosis, cirrosis y síndrome del túnel carpiano).
Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de las úlceras que incluyen úlceras bacterianas, fúngicas, de Mooren y colitis ulcerosa.
Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de dolencias en las que se produce la angiogénesis, edema, o deposición estromal no deseada en infecciones víricas tales como Herpes simple, Herpes Zoster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones protozoarias y toxoplasmosis, tras un trauma, radiación, apoplejía, endometriosis, síndrome de hiperestimulación de los ovarios, lupus sistémico, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia drepanocítica, enfermedad de Lyme, penfigoide ampolloso, enfermedad de pager, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma, y enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria. Los compuestos son también útiles en la reducción de la grasa subcutánea y para el tratamiento de la obesidad.
Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de las dolencias oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial, uveítis, vitritis, miopía, fositas ópticas, desprendimiento crónico de retina, complicaciones después de cirugía con láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales de manera adicional a la retinopatía y degeneración macu-
lar.
Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de las dolencias cardiovasculares tales como aterosclerosis, restenosis, arteriosclerosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva de la carótida.
Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de las indicaciones relacionadas con cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, tumores malignos hematopoiéticos, que incluyen leucemia y linfoma, derrames pleurales o pericardiales inducidos por tumor, y ascites maligna.
Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de dolencias diabéticas tales como retinopatía y microangiopatía diabética.
Los compuestos de esta invención pueden actuar también como inhibidores de otras proteínas quinasas, por ejemplo, p38, EGFR, CDK-2, CDK-5, IKK, JNK3, BFGFR, PDGFR y RAF y de esta manera ser efectivos en el tratamiento de las enfermedades asociadas con otras proteínas quinasas.
Además de su utilidad para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos son también útiles para el tratamiento veterinario de los animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, que incluyen mamíferos, roedores, y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros, y gatos.
Tal como se usan en el presente documento, los compuestos de la presente invención incluyen sus derivados farmacéuticamente aceptables.
El término "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico así como el tratamiento profiláctico (evitando por completo el inicio de los trastornos o retrasando el comienzo de una etapa preclínicamente evidente de los trastornos en individuos).
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" denota cualquier sal, éster de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto que tras la administración a un paciente es capaz de proporcionar (de manera directa o indirecta), un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la capacidad de inhibir la angiogénesis.
El término "terapéuticamente efectiva" se entiende que califica la cantidad de cada agente que conseguirá el objetivo de mejora en la gravedad del trastorno y la frecuencia de la incidencia sobre el tratamiento de cada agente por sí mismo, evitando a la vez los efectos secundarios adversos normalmente asociados con las terapias alternativas. Por ejemplo, el agente terapéutico neoplásico efectivo prolonga la superbibilidad del paciente, inhibe el crecimiento celular rápidamente proliferante asociado con el neoplasma, o efectúa una regresión del neoplasma.
El término "H" denota un único átomo de hidrógeno. Este radical puede unirse, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo.
Cuando se usa el término "alquilo", bien sólo o comprendido dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino", abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Incluso más preferidos son los radicales alquilo inferior que tienen uno o dos átomos de carbono. El término "alquilenilo" abarca radicales alquilo divalente puente tales como metilenilo y etilenilo. El término "alquilo inferior sustituido con R^{2}" no incluye un resto acetal.
El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo más preferidos son radicales "alquenilo inferior" que tienen dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los radicales alquenilo inferior más preferidos son radicales que tienen dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o de manera alternativa, orientaciones "E" y
"Z".
El término "alquinilo" denota radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son radicales "alquinilo inferior" que tienen dos a aproximadamente seis átomos de carbono: los más preferidos son los radicales alquinilo inferior que tienen dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen propargilo, butinilo, y similares.
El término "halo" significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono del alquilo se sustituye(n) con halo tal como se ha definido anteriormente. Los específicamente abarcados son los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo que incluyen perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, para un ejemplo, puede tener cualquier átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales halo. Incluso más preferidos son los radicales haloalquilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difuoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo" significa radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno sustituidos con átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo
El término "hidroxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono uno cualquiera de los cuales se puede sustituir con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de dichos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Incluso más preferidos son los radicales hidroxialquilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono.
El término "alcoxi" abarca radicales que contienen oxi lineales o ramificados teniendo cada uno porciones de alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son "alcoxi inferiores" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. Incluso más preferidos son los radicales alcoxi inferiores que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alcoxi pueden sustituirse de manera adicional con uno o más átomos de halógeno, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Incluso más preferidos son los radicales haloalcoxi inferiores que tienen uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen flluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi.
El término "arilo", sólo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos en el que dichos anillos pueden estar unidos conjuntamente de una manera fusionada. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, e indanilo. El arilo más preferido es fenilo. Dicho grupo "arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino inferior. Fenilo sustituido con -O-CH_{2}-O- forma el sustituyente benzodioxolilo de
arilo.
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El término "heterociclilo" abarca radicales anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, en el que los heteroátomos se pueden seleccionar a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. Esto no incluye los anillos que contienen porciones -O-O-, -O-S- ó -S-S-. Dicho grupo heterociclilo puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino y alquilamino inferior.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo]; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo]; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturado incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y
dihidrotiazolilo.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, denominados también radicales "heteroarilo", incluyen grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo], grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo].
El término abarca también los radicales en los que los radicales heterocíclicos se fusionan/condensan con radicales arilo:
Grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y grupos heterocíclicos condensados saturados, parcialmente insaturados e insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno o átomos de azufre [por ejemplo, benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo y dihidrobenzofurilo]. Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen radicales fusionados o no fusionados de cinco a diez miembros. Los ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo: Otros radicales heteroarilo preferidos son heteroarilos de 5 o 6 miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados entre tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.
Los ejemplos concretos de heteroarilos que no contienen nitrógeno incluyen piranilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotienilo, y similares.
Los ejemplos concretos de heterociclilos parcialmente saturados y saturados incluyen pirrolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1,2-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, 2,3,4,4a,9,9a,-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzo[1,4]dioxanilo, 2,3-dihidro-1H-1\lambda'-benzo[d]isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo, y
similares.
El término "sulfonilo", ya se use sólo o enlazado a otros términos tales como alquilsulfonilo, denota de manera respectiva radicales -SO_{2}- divalentes.
Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo", denotan un radical sulfonilo sustituido con un radical amina, formando una sulfonamida (-SO_{2}NH_{2}).
El término "alquilaminosulfonilo" incluye "N-alquilaminosulfonilo" en el que los radicales sulfamilo se sustituyen de manera independiente con uno o dos radical(es) alquilo. Los radicales alquilaminosulfonilo más preferidos son radicales "alquilaminosulfonilo inferiores" que tienen uno a seis átomos de carbono, Incluso más preferidos son los radicales alquilaminosulfonilo inferiores que tienen uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales alquilaminosulfonilo inferiores incluyen N-metilaminosulfonilo, y N-etilaminosulfonilo.
El término "carboxi" o "carboxilo", si se usa sólo o con otros términos, tal como "carboxialquilo", denota-CO_{2}H.
El término "carbonilo" si se usa sólo o con otros términos, tal como "aminocarbonilo", denota -(C=O)-.
El término "aminocarbonilo" denota un grupo amida de fórmula -C(=O)NH_{2}.
Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" denota radicales aminocarbonilo sustituidos de manera independiente con uno o dos radicales alquilo, de manera respectiva. Los más preferidos son los "alquilaminocarbonilo bajos" que tienen radicales alquilo inferior tal como se ha descrito anteriormente, ligados a un radical aminocarbonilo.
Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo sustituidos, de manera respectiva, con un radical arilo, o un radical alquilo y uno arilo.
El término "heterociclilalquilenilo" abarca radicales heterocíclicos alquil sustituidos. Los radicales heterociclialquenilo más preferidos son los radicales heteroarilalquilenilo de 5 ó 6 miembros que tienen porciones de alquilo de uno a seis átomos de carbono y radicales heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Incluso más preferidos son los radicales heteroarilalquilenilo que tienen porciones de alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos incluyen dichos radicales como piridilmetilo y trienilmetilo.
El término "aralquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con arilo. Los radicales aralquilo preferibles son radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo ligados a radicales alquilo que tienen uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. Se puede sustituir adicionalmente el arilo en dicho aralquilo con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi.
El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, ligado a un átomo de azufre divalente. Incluso más preferidos son los radicales alquiltio inferiores que tienen uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH_{3}S-).
El término "haloalquiltio" abarca radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, ligados a un átomo de azufre divalente. Incluso más preferidos son los radicales haloalquiltio inferiores que tienen uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio.
El término "alquilamino" abarca "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino" en el que los grupos amino se sustituyen de manera independiente con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los radicales alquilamino más preferidos son radicales "alquilamino inferiores" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, ligados a un átomo de nitrógeno. Incluso más preferidos son los radicales alquilamino inferiores que tienen uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y similares.
El término "arilamino" denota grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales arilamino pueden sustituirse de manera adicional en la porción del anillo de arilo del
radical.
El término "heteroarilamino" denota grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales heteroarilo, tales como N-tienilamino. Los radicales "heteroarilamino" pueden sustituirse de manera adicional en la porción del anillo de heteroarilo del radical.
El término "aralquilamino" denota grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales aralquilo, Los más preferidos son los radicales fenil-C_{1}-C_{3}-alquilamino, tales como bencilamino. Los radicales aralquilamino pueden sustituirse de manera adicional en la porción del anillo de arilo.
Los términos "N-alquil-N-arilamino" y "N-aralquil-N-alquilamino" denotan grupos amino que se han sustituido de manera independiente con un radical aralquilo y un alquilo, o un radical arilo y un alquilo, de manera respectiva, en un grupo amino.
El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede sustituirse con uno o más radicales amino. Los radicales aminoalquilo más preferidos son radicales "aminoalquilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales amino. Los ejemplos de dichos radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Incluso más preferidos son los radicales aminoalquilo inferior que tienen uno a tres átomos de
carbono.
El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con radicales alquilamino. Los radicales alquilaminoalquilo más preferidos son radicales "alquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, Incluso más preferidos son los radicales alquilaminoalquilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalquilo adecuados pueden ser mono o dialquil sustituidos, tales como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo, N,N-dietilaminometilo y similares.
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El término "alquilaminoalcoxi" abarca radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilamino. Los radicales alquilaminoalcoxi más preferidos con radicales "alquilaminoalcoxi inferiores" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Incluso más preferidos son los radicales alquilaminoalcoxi inferiores que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxi adecuados pueden ser mono o dialquil sustituidos, tales como N-metilaminoetoxi, N,N-dimetilaminoetoxi, N,N-dietilaminoetoxi y similares.
El término "alquilaminoalcoxialcoxilo" abarca radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilaminoalcoxi. Los radicales alquilaminoalcoxialcoxilo más preferidos son radicales "alquilaminoalcoxialcoxilo inferiores" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Incluso más preferidos son los radicales alquilaminoalcoxialcoxilo inferiores que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxialcoxilo adecuados pueden ser mono o dialquil sustituidos, tales como N-metilaminometoxietoxilo, N-metilaminoetoxietoxilo, N,N-dimetilaminoetoxietoxilo, N,N-dietilaminometoxi metoxilo y similares.
El término "carboxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede sustituirse con uno o más radicales carboxilo. Los radicales carboxialquilo más preferidos son radicales "carboxialquilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono y un radical carboxilo. Los ejemplos de dichos radicales incluyen carboximetilo, carboxipropilo, y similares. Incluso más preferidos son los radicales carboxialquilo inferior que tienen uno a tres grupos CH_{2}.
El término "halosulfonilo" abarca los radicales sulfonilo sustituidos con un radical halógeno. Los ejemplos de dichos radicales halosulfonilo incluyen clorosulfonilo y fluorosulfonilo.
El término "ariltio" abarca radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, ligados a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio.
El término "aralquiltio" abarca radicales aralquilo tal como se ha descrito anteriormente, ligados a un átomo de azufre divalente. Más preferidos son los radicales fenil-C_{1}-C_{3}-alquiltio. Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio.
El término "ariloxi" abarca radicales arilo sustituidos de manera opcional, tal como se ha definido anteriormente, ligados a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de dichos radicales incluyen fenoxi.
El término "aralcoxi" abarca radicales aralquilo que contienen oxi ligados mediante un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales aralcoxi más preferidos son radicales "aralcoxi inferiores" que tiene radicales fenilo sustituidos de manera opcional ligados a un radical alcoxi inferior tal como se ha descrito anteriormente.
El término "heteroariloxi" abarca radicales heteroarilo sustituidos de manera opcional, tal como se ha definido anteriormente, ligados a un átomo de oxígeno.
El término "heteroarilalcoxi" abarca radicales heteroarilalquilo que contienen oxi ligados mediante un átomo de oxígeno a otros radicales Los radicales heteroarilalcoxi más preferidos son radicales "heteroarilalcoxi inferiores" que tienen radicales heteroarilo sustituidos de manera opcional ligados a un radical alcoxi inferior tal como se ha descrito anteriormente.
El término "cicloalquilo" incluye grupos carbocíclicos saturados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen anillos C_{3}-C_{6}. Los compuestos más preferidos incluyen, ciclopentilo, ciclopropilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos carbocíclicos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono que incluyen compuestos "cicloalquildienilo". Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen anillos C_{3}-C_{6}. Los compuestos más preferidos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo.
El término "que comprende" se entiende que es de final abierto, incluyendo el componente indicado pero sin excluir otros elementos.
El término "Fórmula XI" incluye cualquier subfórmula.
Los compuestos de la invención están dotados de actividad inhibidora de la quinasa, tal como actividad inhibidora de KDR.
La presente invención comprende también el uso de un compuesto de la invención, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad mediado por angiogénesis tanto agudo como crónico, que incluye aquellos descritos anteriormente. Los compuestos de la presente invención son útiles en la fabricación de un medicamento anticanceroso: Los compuestos de la presente invención son también útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o evitar los trastornos mediante la inhibición de KDR.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula XI en asociación con al menos un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención comprende también un procedimiento para tratar los trastornos relacionados con la angiogénesis en un sujeto que tiene o es susceptible de dicho trastorno, comprendiendo el procedimiento tratar al sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula XI
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en la que R se selecciona a partir de un heteroarilo fusionado de 9 ó 10 miembros que contiene nitrógeno seleccionado entre 1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilo, y 4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-ilo;
en la que R^{1} se selecciona entre
arilo,
cicloalquilo,
heteroarilo de 5-6 miembros y
heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros y tricíclico de 11-14 miembros,
no sustituido o sustituido
en la que R^{1} sustituido se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} sustituido de manera opcional, fenilo sustituido de manera opcional, fenilalquilenilo C_{1}-C_{4} sustituido de manera opcional, haloalcoxi-C_{1-2}, feniloxi sustituido de manera opcional, heterociclilalquilo C_{1}-C_{6} de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{4} de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterocicliloxi de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclil-alcoxi C_{1-4} de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilamino de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilcarbonilo de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclil-alquil-C_{1-4-}carbonilo de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilcarbonilalquilo C_{1-4} de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilalquil-C_{1-4}-carbonilamino de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclil-oxicarbonilamino de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, haloalquilo-C_{1-2}, aminoalquilo-C_{1-4}, nitro, amino, alquilsulfonilamino-C_{1-3}, hidroxi, ciano, aminosulfonilo, alquil-C_{1-2}sulfonilo, halosulfonilo, alquil-C_{1-4}carbonilo, aminoalquil-C_{1-4}-carbonilo, alquil-C_{1-3}-aminoalquil-C_{1-4}carbonilo, alquil-C_{1-3}-aminoalquil-C_{1-4}carbonilamino, alcoxi-C_{1-4}-carbonilalquilo-C_{1-4}, alquil-C_{1-3}-aminoalquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-3}-aminoalcoxi-C_{1-3}, alquil-C_{1-3}-aminoalcoxi-C_{1-3}-alcoxilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-4}carbonilo, alcoxi-C_{1-4}-carbonilaminoalquilo-C_{1-4}, alquil-C_{1-3}-sulfonilaminoalcoxi-C_{1-3}, hidroxialquilo-C_{1-4},
4 y alcoxilo-C_{1-4};
en la que R^{e} y R_{f} se seleccionan de manera independiente entre H y haloalquilo-C_{1-2}, de manera preferible -CF_{3}; y
en la que R^{7} se selecciona entre H, alquilo-C_{1-3}, fenilo sustituido de manera opcional, fenilalquilo-C_{1-3} sustituido de manera opcional, heterociclilo de 4-6 miembros, heterociclilalquilo-C_{1}-C_{3} de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, alcoxi-C_{1-3}-alquilo-C_{1-2} y alcoxi-C_{1-3}-alcoxi-C_{1-3}-alquilo-C_{1-3}.
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Combinaciones
Aunque se pueden administrar los compuestos de la invención como agente farmacéutico activo único, se pueden usar también en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran en forma de combinación, se pueden formular los agentes farmacéuticos en forma de composiciones separadas que se administran en el mismo momento o secuencialmente en diferentes momentos, o se pueden proporcionar los agentes terapéuticos como composición única.
Se pretende que el término "coterapia" (o "terapia de combinación") en la definición del uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico abarque la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcionará los efectos beneficiosos de la combinación del fármaco, y se pretende también que abarque la coadministración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una cápsula única que tenga una relación fija de estos agentes activos o en cápsulas múltiples, separadas para cada
agente.
Específicamente, la administración de los compuestos de la presente invención puede ser en conjunción con terapias adicionales conocidas por aquellas personas expertas en la técnica de prevención o tratamiento de la neoplasia tal como con terapia de radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos.
Si se formula en forma de dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación aceptados. Pueden administrarse también los compuestos de Fórmula XI secuencialmente con agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; se pueden administrar los compuestos de la invención antes de, simultáneos con o después de la administración del agente anticanceroso o citotóxico
conocido.
Actualmente, el tratamiento estándar de los tumores primarios consiste en la extirpación quirúrgica seguida por cualquiera de radiación o quimioterapia IV administrada. El régimen de quimioterapia típica consiste en cualquiera de agentes alquilantes del ADN, agentes intercalantes del ADN, inhibidores CDK, o venenos para los microtúbulos. Las dosis de quimioterapia usadas están justo por debajo de la dosis máxima tolerada y por tanto, las toxicidades que limitan la dosis incluyen, náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de pelo, neutropenia y similares.
Existen gran número de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo preclínico, que se seleccionarían para el tratamiento de la neoplasia mediante quimioterapia de combinación de fármacos. Dichos agentes antineoplásicos se dividen en diversas categorías principales, concretamente, agentes de tipo antibiótico, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de agentes de todo tipo.
Una primera familia de agentes antineoplásicos que se puede usar en combinación con los compuestos de la presente invención está constituida por agentes antineoplásicos inhibidores de tipo antimetabolito/timilidato sintasa. Se pueden seleccionar agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito adecuados a partir de pero sin limitarse al grupo constituido por 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, CGP-30694 de Ciba-Geigy, ciclopentil citosina, fosfato estearato de citarabina, conjugados de citarabina, DATHF de Lilly, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina, dideoxicitidina, dideoxiguanosina, didox, DMDC de Yoshitomi, doxifluridina, EHNA de Wellcome, EX015 de Merck & Co., fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2'-furadinil)-5-florouracilo, FO-152 de Daiichi Seiyaku, isopropil pirolisina, LY-188011 de Lilly, LY-264618 de Lilly, methobenzaprim, metotrexato, MZPES de Wellcome, norspermidina, NSC-127716 del NCI, NSC-264880 del NCI, NSC-39661 del NCI, NSC-612567 del NCI, PALA de Warner-Lambert, pentostatina, piritrexim, plicamycim, PL-AC de Asahi Chemical, TAC-788 de Takeda, tioguanina, tiazofurin, TIF de Erbamont, trimetrexato, inhibidores de la tirosina quinasa, UFT de Taiho y uricytin.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos que se puede usar en combinación con los compuestos de la presente invención está constituida por los agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Se pueden seleccionar los agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados a partir de, pero sin limitarse a el grupo constituido por Shionogi 254-S, análogos de aldofosfamida, altretamina, anaxirona, BBR-2207 de Boehringer Mannheim, bestrabucil, budotitane, CA-102 de Wakunaga, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153. clorambucil, cisplatino, ciclofosfamida, CL-286558 de American Cynamid, CY-233 de Sanofi, cyplatate, D-19-384 de Degussa, DACHP (Myr)2 de Sumimoto, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba, DWA-2114R de Chugai, E09 de ITI, elmustina, PCE-24517 de Erbamont, estramustina fosfato de sodio, fotemustina, 6-G-M de Unimed, GYKI-17230 de Chinoin, hepsulfam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, NK-121 de Nippon Kayaku, NSC-264395 del NCI, NSC-342215 del NCI, oxaliplatino, PCNU de Upjohn, prednimustina, PTT-119 de Proter, ranimustina, semustina, SK&F-101772 de SmithKline, SN-22 de Yakult Honsha, espiromustina, TA-077 de Tanabe Seiyaku, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos que se puede usar en combinación con los compuestos de la presente invención está constituida por agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Se pueden seleccionar los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico a partir de, pero sin limitarse al agrupo constituido por Taiho 4181-A, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivados de la aeroplisinina, AN-201-Il de Ajinomoto, AN-3 de Ajinomoto, anisomicina de Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberin, BL-6589 de Bristol-Myers, BMY-25067 de Bristol-Myers, BMY-25551 de Bristol-Myers, BMY 26605 de Bristol-Myers, BMY-27557 de Bristol-Myers, BMY-28438 de Bristol-Myers, sulfato de bleomicina, briostatin-1, C-1027 de Taiho, calichemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de Kyowa Hakko, DC-88A de Kyowa Hakko, DC89-A1 de Kyowa Hakko, DC92-B de Kyowa Hakko, ditrisarubicina B, DOB-41 de Shionogi, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirubicina, erbstatin, esorubicina, esperamicina-AI, esperamicina-Alb, FCE-21954 de Erbamont, FK-973 de Fujisawa, fostriecina, FR-900482 de Fujisawa, glidobactin, gregatin-A, grincamicin, grincamycin, herbimicina, idarubicina, illudins, kazusamycin, kesrirhodins, KM-5539 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de Kirin Brewery, KT-5432 de Kyowa Hakko, KT-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194 de American Cyanamid, ME 2303 de Meiji Seika, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, M-TAG de SmithKline, neonactin, NK-313 de Nippon Kayaku, NKT-01 de Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRI International, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatin, pirarubicina, porothramycin, pyrindanycin A, RA-I de Tobishi, rapamicina, rhizosin, rodorubicina, sibanomicina, siwenmycin, SM-5887 de Sumitomo, SN-706 de Snow Brand, SN-07 de Snow Brand, sorangicin-A, sparsomycin, SS-21020 de SS Pharmaceutical, SS-7313B de SS Pharmaceutical, SS-9816B de SS-Pharmaceutical, steffimycin B, Taiho 4181-2, talisomycin, TAN-868ª de Takeda, terpentecin, trazina, tricozarin A, U-73975 de Upjohn, UCN-10028ª de Kyowa Hakko, WF-3405 de Fujisawa, Y-25024 de Yoshitomi y zorubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención está constituida por una familia de diversos tipos de agentes antineoplásicos, que incluyen agentes interactuantes con la tubulina, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de la topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados entre, pero sin limitársela grupo constituido por \alpha-caroteno, \alpha-difluorometil-arginina, acitretina, AD.5 de Biotec, AHC-52 de Kyorin, alstonina, amonafida, amphethinile, amsacrina, Angiostat, ankinomycin, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, APD de Henkel, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, sacarina, batracilina, benfluron, benzotript, BIM-23015 de Ipsen-Beaufour, bisantreno, BMY-40481 de Bristol-Myers, boro-10 de Vestar, bromofosfamida, BW-502 de Wellcome, BW-773 de Wellcome, caracemida, clorhidrato de carmetizol, CDAF de Ajinomoto, clorsulfaquinoxalona, CHX-2053 de Chemes, CHX-100 de Chemes, CI-921 de Warner-Lambert, CI-937 de Warner-Lambert, CI-941 de Warner-Lambert, CI-958 de Warner-Lambert, clanfenur, claviridenona, compuesto 1259 del ICN, compuesto 4711 del ICN, Contracan, CPT-11 de Yakult Honsha, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, cytocytin, D-609 de Merz, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnin-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, distamicina, DM-341 de Toyo Pharmar, DM-75 de Toyo Pharmar, DN-9693 de Daiichi Seiyaku, docetaxel elliprabin, acetato de eliptinio, EPMTC de Tsumura, los epotilones, ergotamina, etoposido, etretinato, fenretinide, FR-57704 de Fujisawa, nitrato de galio, genkwadaphnin, GLA-43 de Chugai, GR-63178 de Glaxo, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, HO-221 de Green Cross, homoharringtonina, hidroxiurea, ICRF-187 de BTG, ilmofosina, isoglutamina, isotetrinoin, JI-36 de Otsuka, K-477 de Ramot, K-76COONa de Otsuak, K-AM de Kureha Chemical, KI-8110 de MECT Corp, L-623 de American Cyanamid, leucoregulin, lonidamina, LU-23-112 de Lundbeck, LY-186641 de Lilly, MAP del NCI (US), maricina, MDL-27048 de Merrel Dow, MEDR-340 de Medco, merbarone, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, MGI-136 de Molecular Genetics, minactivin, mitonafidem mitoquidona mopidamol, motretinida, MST-16 de Zenyaku Kogyo, N-(retinoil) aminoácidos, N-021 de Nisshin Flour Milling, dehidroalaninas N acetiladas, nafazatrom, NCU-190 de Taisho, derivados de nocodazol, Normosang, NSC-145813 del NCI, NSC-361456 del NCI, NSC-604782 del NCI, NSC-95580 del NCI, ocreotida, ONO-112 de Ono, oquizanocina, Org-10172 de Akzo, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, PD-111707 de Warner-Lambert, PD-115934 de Warner-Lambert, PD-131141 de Warner-Lambert, PE-1001 de Pierre Fabre, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, porfirinas de Efamol, probimane, procarbazina, proglumide, proteasa nexin I de Invitron, RA-700 de Tobishi, razoxano, RBS de Sapporo Breweries, restrictin-P, reteliptina, ácido retinoico, RP-49532 de Rhone-Poulenc, RP-56976 de Rhone-Poulenc, SK&F-104864 de SmithKline, SM-108 de Sumitoso, SMANCS de Kuraray, SP-10094 de SeaPharm, spatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS-554 de SS Pharmaceutical, strypoldinone, Stypoldione, SUN 0237 de Suntory, SUN 2071 de Suntory, superóxido dismutasa, T-506 de Toyama, T-680 de Toyama, taxol, TEI-0303 de Teijin, teniposido, thaliblastine, TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, topotecan, Topostin, TT-82 de Teijin, UCN-01 de Kyowa Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, ucrain, USB-006 de Eastman Kodak, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbine, vintriptol, vinzolidina, witanólidos e YM-534 de
Yamanouchi.
De manera alternativa, se pueden usar también los presentes compuestos en coterapias con otros agentes antineoplásicos, tales como acemanan, aclarubicina, aldesleukin, alemtuzumab, altretinoin, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelido, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleukin, cetrorelix, cladribine, clotrimazol, octofosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileukin diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, diclofenaco de HIT, interferón alfa, daunorubicina, doxorubicina, tretinoin, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirubicina, epoetina beta, fosfato de etoposido, exemestane, exisulind, fradozol, filgrastim, finasteride, fosfato de fludarabina, formestane, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicim, la combinación de gimeracil/oteracil/tegafur, glycopine, goserelin, heptaplatino, gonadotropina coriónica humana, fetoproteína alfa fetal humana, ácido ibandrónico, idarubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-N1, interferón alfa-n3, interferón alfacon-1, interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-1a, interferón beta-1b, interferón gamma, interferón gamma-1a natural, interferón gamma-1b, interleuquina-1 beta, iobenguano, irinotecan, irsogladine, lanreótida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, interferón alfa a partir de leucocitos, leuprorelin, levamisol + fluorouracilo, liároslo, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN de doble cadena emparejado, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelin, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatino, nilutamida, noscapina, nueva proteína estimuladora de la eritropoyesis, NSC 631570 octreótido, oprelvekin, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, pentosan polisulfato de sodio, pentostatina, picibanil, pirarubicina, anticuerpo policlonal antitimocito de conejo, polietilén glicol interferón alfa-2a, sodio porfimer, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renio Re 186, retinamida RII, rituximab, romurtide, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermin, cloruro de estroncio-89, suramin, tasonermin, tazaroteno, tegafur, temoporfin, temozolomida, teniposido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasin, tirotropina alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trilostano, trimetrexato, triptorelin, factor alfa de necrosis tumoral, natural, ubenimex, vacuna del cáncer de vejiga, vacuna de Maruyama, vacuna de lisado de melanoma, valrubicina, verteporfin, vinorelbine, VIRULIZIN, zinostatin stimalamer, o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleótido de sentido contrario, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabine, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgastrim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabine, inmunógeno gastrin 17, terapia del gen HLA-B7 (Vical), factor de estimulación de colonias de granulocitos macrófagos, diclorhidrato de histamina, ibritumomab, tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleuquina-2, iproxifene, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 Mab (Biomira), Mab de cáncer (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 y Fc Mab (Medarex), 105AD7 Mab idiotópico (CRC Technology), CEA Mab idiotópico (Trilex), LYM-1-yodo 131 Mab (Techniclone), mucinyttrium 90 Mab epitelial polimórfico (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafin gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabine, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatino, fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Parma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastine, trombopoyetina, etiopurpurina de etilo de estaño, tirapazamina, vacuna del cáncer, (Biomira), vacuna del melanoma (New York University), vacuna del melanoma (Sloan Kettering Institute), vacuna de oncolisado de melanoma (New York Medical Collage), vacuna de tipo vírico de lisados celulares de melanoma (Royal Newcastle Hospital), o
valspodar.
De manera alternativa, se pueden usar también los presentes compuestos en coterapias con otros agentes antineoplásicos, tales como otros inhibidores de la quinasa que incluyen los inhibidores p38 e inhibidores CDK, inhibidores TNF, inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMP), inhibidores COX-2 que incluyen celecoxib, refocoxib, parecoxib, valdecoxib, y etoricoxib, mimetizadores SOD del NSAID o inhibidores \alpha_{v}\beta_{3}.
La presente invención comprende los procedimientos para la preparación de un compuesto de Fórmula XI.
Se incluyen también en la familia de compuestos de Fórmula XI las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que ésta sea farmacéuticamente aceptable. Se pueden preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de Fórmula XI a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son el ácido clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Se pueden seleccionar los ácidos orgánicos apropiados a partir de las clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, arilalifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de los ácidos orgánicos, ejemplo de las cuales son el ácido fórmico, acético, atípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, alcanfórico, alcanforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, \beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de Fórmula XI incluyen sales metálicas tales como las sales formadas por aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o las sales formadas por bases orgánicas que incluyen aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, histidina, glutamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Se pueden preparar todas estas sales mediante medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiados con el compuesto de Fórmula
XI.
También, se pueden cuaternizar los grupos que contienen nitrógeno básico con dichos agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro de metilo, etilo, propilo, y butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo similares a sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo similares a bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Se obtienen por tanto productos solubles en agua o aceite o dispersables.
Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen dichos ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y dichos ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas. Las sales preferidas incluyen clorhidrato, fosfato y edisilato.
Se pueden encontrar ejemplos adicionales de dichas sales en Berge y col., J. Pharms. Sci., 66, 1 (1977).
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Procedimientos sintéticos generales
Se pueden sintetizar los compuestos de la invención de acuerdo con los siguientes procedimientos de los Esquemas 1-31, en los que los sustituyentes son tal como se han definido para la Fórmula XI, anterior, excepto en lo que se señala adicionalmente.
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Esquema 1
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5 
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Se pueden preparar las carboxamidas 3 sustituidas a partir de los análogos de halo 1 correspondientes mediante el procedimiento indicado en el Esquema 1. Se preparan los aminoácidos 2 sustituidos a partir de los compuestos 1 de cloro correspondientes tal como haciéndolos reaccionar con una amina a una temperatura adecuada, tal como aproximadamente 80ºC. El ácido 2 se acopla con una amina, de manera preferible en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC, para formar la amida 3 correspondiente.
Se puede llevar a cabo el procedimiento de aminación en forma de una reacción de tipo Ullmann usando un catalizador de cobre, tal como cobre[0] o un compuesto de cobre[I] tal como óxido de cobre[I], bromuro de cobre[I] o yoduro de cobre[I] en presencia de una base adecuada (tal como un carbonato metálico, por ejemplo K_{2}CO_{3} para neutralizar el ácido generado en la reacción
Se revisó esta reacción en el Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie", Lista 11/1, página 32-33, 1958, en Organic Reactions, 14, página 19-24, 1965 y por J. Lindley (1984) en Tetrahedron, 40, páginas 1433-1456. La cantidad de catalizador está normalmente en el intervalo de 1 a 20 moles por ciento.
Se lleva a cabo la reacción en un solvente aprótico inerte tal como un éter (por ejemplo, dimetoxietano o dioxano) o una amida (por ejemplo, dimetilformamida o N-metilpirrolidona), bajo atmósfera inerte en el intervalo de temperatura de 60-180ºC.
Un procedimiento alternativo de aminación implica usar un elemento del Grupo VIII, en el que el núcleo metálico del catalizador debería ser un metal de transición cerovalente, tal como paladio o níquel, que tiene la capacidad de experimentar la adición oxidativa en el enlace aril-halógeno. Se puede generar el estado cerovalente del metal in situ a partir del estado M[II]. Los complejos catalizadores pueden incluir ligandos quelantes, tales como derivados alquilo, arilo o heteroarilo de fosfinas o bifosfinas, iminas o arsinas. Los catalizadores preferidos contienen paladio o
níquel.
Los ejemplos de dichos catalizadores incluyen cloruro de paladio[II], acetato de paladio[II], tetrakis (trifenil-fosfina) paladio[0] y acetilacetonato de níquel[II]. El catalizador metálico está normalmente en el intervalo de 0,1 a 10 moles por ciento. Los ligandos quelantes pueden ser cualquier monodentado, tal como en el caso por ejemplo de las trialquilfosfinas, tales como tributilfosfina, triarilfosfinas, tales como tri-(orto-tolil) fosfina, y triheteroaril fosfinas, tales como tri-2-furilfosfina; o pueden ser bidentadas tal como en el caso de 2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'binaftilo, 1,2-bis (difenilfosfino)etano, 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno y 1-(N,N-dimetil-amino)-1'-(diciclohexilfosfino) bifenilo. El ligando de apoyo puede complejarse con el centro metálico en forma de un complejo metálico antes de añadirse a la mezcla de reacción como compuesto separado. El ligando de apoyo está normalmente presente en el intervalo de 0,01 a 20 moles por ciento. A menudo es necesario añadir una base adecuada a la mezcla de reacción, tal como una trialquilamina (por ejemplo, DIEA o 1,5-diazabiciclo[5,4,0]undec-5-eno), un alcóxido de metal alcalino del Grupo I (por ejemplo, terc-butóxido de potasio) o carbonato (por ejemplo, carbonato de cesio) o fosfato de potasio. La reacción se lleva a cabo normalmente en un solvente aprótico inerte tal como un éter (por ejemplo, dimetoxietano o dioxano) o una amida (por ejemplo, DMF o N-metilpirrolidona), bajo atmósfera inerte en el intervalo de temperatura de 60-180ºC.
La aminación se lleva a cabo de manera preferible en un solvente o mezcla de solvente aprótico inerte, preferiblemente anhidro, por ejemplo, en una amida de ácido carboxílico, por ejemplo DMF o dimetilacetamida, un éter cíclico, por ejemplo THF o dioxano, o un nitrilo, por ejemplo CH_{3}CN, o en una mezcla de los mismos, a una temperatura apropiada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de entre aproximadamente 40ºC a aproximadamente 180ºC, y si es necesario bajo una atmósfera de gas inerte, por ejemplo, atmósfera de nitrógeno o argón.
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Esquema 2
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6 
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Se pueden preparar carboxamidas 3 sustituidas a partir de los análogos de halo 1A correspondientes mediante el procedimiento indicado en el Esquema 2. El ácido de cloro 1 (LG es OH) se acopla con una amina, preferiblemente en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC, para formar la cloroamida 4 correspondiente.
Se preparan las amino-amidas 3 sustituidas a partir de los compuestos de cloro 4 correspondientes haciéndolos reaccionar de tal manera con una amina a una temperatura adecuada, tal como aproximadamente 80ºC. La reacción de aminación puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador apropiado tal como un catalizador de paladio, en presencia de una base aprótica tal como t-butóxido de sodio o carbonato de cesio; o un catalizador de níquel, o un catalizador de cobre.
De manera alternativa, se pueden preparar las carboxamidas 3 a partir del cloruro ácido del 2-cloro-heterociclilo 1A (LG es Cl) mediante acoplamiento en primer lugar con R^{1}-NH_{2} tal como en presencia de la base, por ejemplo, NaHCO_{3}, en un solvente adecuado, tal como CH_{2}Cl_{2}, para formar la amida 1B, acoplándose a continuación con una amina primaria o secundaria para dar como resultado la carboxamida sustituida 3.
De manera adicional, cuando A es un heterociclo rico en electrones pi, se puede usar la adición de KF, tal como un 40% de KF sobre alúmina en IpOH, a una temperatura superior a aproximadamente 100ºC, de manera preferible aproximadamente 160ºC en la formación de 3 a partir de 1B.
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Esquema 3
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7 
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Se pueden preparar las carboxamidas 3 sustituidas a partir de los análogos de bromo/cloro 5 correspondientes mediante el procedimiento indicado en el Esquema 3. El ácido de bromo/cloro 5 se acopla con una amina, de manera preferible en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC, para formar la amida bromo sustituida 6 correspondiente. El acoplamiento de Suzuki con la bromo amida 6 y los ácidos borónicos adecuados proporciona la amida sustituida 4. Se preparan las amino-amidas sustituidas 3 a partir de los compuestos de cloro correspondientes 4 tal como se ha descrito en el Esquema 2.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 4
8
Se pueden preparar piridinas sustituidas mediante el procedimiento indicado en el Esquema 4. Se preparó de nuevo una solución de hipobromito de sodio y se añadió a un ácido 2-hidroxinicotínico 7 y se calentó, de manera preferible a una temperatura de aproximadamente 50ºC. Puede necesitarse hipobromuro de sodio adicional para formar el bromo compuesto 8. Se hace reaccionar el ácido 5-bromo-2-hidroxinicotínico con cloruro de tionilo, de manera preferible a una temperatura > TA, de manera más preferible a aproximadamente 80ºC para formar el análogo del ácido 2-cloro-nicotínico 9. Se acopló el ácido con una amina, de manera preferible en presencia de EDC, HOBT, y DIEA para formar la amida 10 sustituida correspondiente. El acoplamiento de Suzuki con la bromo amida y los ácidos borónicos adecuados, proporciona la nicotinamida sustituida 11. Se prepararon 2 amino-nicotinamidas 12 a partir de los compuestos de cloro 11 correspondientes haciéndolos reaccionar de tal manera con las aminas sustituidas a una temperatura adecuada, tal como aproximadamente a 80ºC.
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Esquema 5*
9
Se pueden preparar indazoles alquilados mediante el procedimiento indicado en el Esquema 5. Se añadió una base fuerte, tal como NaH, a una solución de 6-nitroindazol 13 en un solvente tal como THF a una temperatura por debajo de la TA, de manera preferible a aproximadamente 0ºC. Se añadieron haluros de alquilo, tal como cuando R'' es metilo, y se hicieron reaccionar a una temperatura aproximada a la TA para dar 1-alquil-6-nitro-1H-indazol 14. Se hidrogenó el nitro indazol 14, tal como con una atmósfera de H_{2} en presencia de un catalizador, tal como Pd/C para dar el 1-sustituido-6-amino 1H-indazol 15.
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Esquema 6*
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10 
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Se pueden preparar indazoles bromados mediante el procedimiento indicado en el Esquema 6. Se añadió NBS lentamente a una solución ácida, tal como una mezcla de TFA:H_{2}SO_{4} (5:1) y terc-butil-4-nitrobenceno 16 a una temperatura de aproximadamente la TA para dar como resultado el compuesto bromado 17.
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Esquema 7
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11 
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Se pueden preparar anilinas sustituidas mediante el procedimiento indicado en el Esquema 7. Se calentó una mezcla de 1-(sustituido)-2-bromo-4-nitrobenceno 18 (en el que R^{x} es un sustituyente seleccionado entre aquellos disponibles para el R^{2} sustituido) y N-metilpiperazina, tal como con o sin solvente, de manera preferible sin solvente, a una temperatura por encima de la TA, de manera preferible a una temperatura por encima de aproximadamente 100ºC, y de manera más preferible a una temperatura a aproximadamente 130ºC para dar la 1-[5-(sustituido)-2-nitrofenil]-4-metilpiperazina 19. Se hidrogenó el compuesto nitro 19, tal como en atmósfera de H_{2} en presencia de un catalizador, tal como Pd/C para proporcionar la 4-(sustituido)-2-(4-metilpiperazinil)fenilamina 20.
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Esquema 8
12
Se pueden preparar heterociclos tricíclicos mediante el procedimiento indicado en el Esquema 8. Se calentó 7-nitro-2,3.4-trihidroisoquinolin-1-ona 21 en POCl_{3} a una temperatura por encima de la TA, de manera preferible a una temperatura suficiente para el reflujo, para formar la 1-cloro-7-nitro-3,4-dihidroisoquinolina 22. Se disolvió la 1-cloro-7-nitro-3,4-dihidroisoquinolina 22 en un solvente, tal como THF, y se añadió H_{2}NNH_{2}. Se calentó la reacción con HC(OEt)_{3} a una temperatura por encima de la TA, de manera preferible a una temperatura por encima de aproximadamente 75ºC, y de manera más preferible a una temperatura a aproximadamente 115ºC para dar el compuesto tricíclico nitrosustituido. La hidrogenación, tal como con atmósfera de H_{2} en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, proporciona la 2-amino-5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a] isoquinolina 23.
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Esquema 9*
13
Se pueden preparar éteres de indazolilo mediante el procedimiento indicado en el Esquema 9. Se protegió 6-nitro-1H-2-hidroindazol-3-ona 24 tal como con Boc_{2}O y DMAP en CH_{2}Cl_{2} a una temperatura de aproximadamente la TA, para dar la 6-nitro-2-hidroindazol-3-ona protegida. Se hace reaccionar la 6-nitro-2-hidroindazol-3-ona protegida con un alcohol (en el que R^{x} es un sustituyente apropiado seleccionado entre los posibles sustituyentes en R^{1}) y Ph_{2}P en un solvente, tal como THF, y DEAD, a una temperatura de aproximadamente la TA, para dar el éter de 6-nitro(indazol-3-ilo) protegido. Se hidrogenó el intermedio de nitro, tal como con una atmósfera de H_{2} en presencia de un catalizador, tal como con Pd/C, para dar el éter de 6-amino(indazol-3-ilo) protegido 25. Se acopló la amina 25 con ácido 2-cloronicotínico en un solvente, tal como un alcohol, de manera preferible pentanol, a una temperatura por encima de la TA, de manera preferible a una temperatura por encima de aproximadamente 75ºC, y de manera más preferible a una temperatura a aproximadamente 130ºC para dar el compuesto acoplado y desprotegido 26.
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Esquema 10
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14
Se pueden preparar carboxamidas sustituidas con indolinilo a partir del nitro indolino 27 correspondiente mediante el procedimiento indicado en el Esquema 10. Por ejemplo, se alquiló el 3,3-dimetil-6-nitroindolino 27, tal como con N-protegido-4-formilpiperidina en presencia de NaHB(OAc)_{3} y ácido, tal como AcOH glacial, y solvente, tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente la TA, para dar como resultado el indano alquilado 28. La hidrogenación del indano alquilado 28, tal como con una atmósfera de H_{2} en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, en presencia de un solvente, tal como con alcohol, de manera preferible MeOH, proporcionó el intermedio de amino 29. De manera alternativa, se pueden usar otros procedimientos de hidrogenación, tales como el polvo de Fe con NH_{4}Cl. El acoplamiento de la amina 29, tal como con ácido 2-cloronicotínico y DIEA, HOBt y EDC, en un solvente tal como CH_{2}Cl_{2} a una temperatura de aproximadamente la TA, proporciona la carboxamida protegida 30, que tras la desprotección y alquilación da como resultados otros compuestos de la invención, 31 y 32, de manera respectiva. De manera alternativa, se hace reaccionar la amina 29 con cloruro de 2-fluoronicotinoílo para formar una 2-fluoronicotinamida, que se puede alquilar, tal como en el Esquema 10.
Esquema 11
15
Se pueden preparar anilinas sustituidas mediante el procedimiento indicado en el Esquema 11 (en el que Rx es un sustituyente seleccionado entre aquellos disponible para R^{1} sustituido, de manera preferible haloalquilo y alquilo). Se añadió 1-metil-4-piperidinona a una solución de base fuerte tal como LiHMDS, en un solvente tal como THF, a una temperatura por debajo de la TA, de manera preferible inferior de aproximadamente -50ºC, de manera más preferible a aproximadamente -78ºC. Se hizo reaccionar Tf_{2}NPh con el enolato a una temperatura de aproximadamente la TA, para dar el sulfonato de 1-metil-4-(1,2,5,6-tetrahidro)piridil-(trifluorometilo). Se formó una mezcla del triflato intermedio, bis(picolinato) diboro, acetato de potasio, PdCl_{2} (dppf), y dppf en un solvente tal como dioxano y se calentó a una temperatura por encima de la TA, de manera preferible a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y de manera más preferible a una temperatura a aproximadamente 80ºC para dar el 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-metil(4-1,2,5,6-tetrahidropiridil))-1,3,2-dioxaborolano 34 tal como con el tratamiento con una amina en presencia de PdCl_{2} (dppf) y una base, tal como K_{2}CO_{3}, en un solvente tal como DMF a una temperatura por encima de la TA, de manera preferible a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y de manera más preferible a una temperatura a aproximadamente 80ºC.
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Esquema 12
16
Se pueden preparar anilinas sustituidas mediante el procedimiento indicado en el Esquema 12. Se trató clorhidrato de 4-ciano-4-fenilpiperidina 36 con base, tal como KOH, a una temperatura por encima de la TA, de manera preferible a una temperatura por encima de aproximadamente 100ºC, y de manera más preferible a una temperatura a aproximadamente 160ºC, para proporcionar la fenil piperidina 37. La alquilación de la fenil piperidina 37, tal como con formaldehído y NaCNBH_{3} en un solvente tal como CH_{3}CN, con suficiente ácido para mantener el pH de la reacción próximo a 7, proporcionó la piperidina alquilada 38. La nitración de la fenilpiperidina 38, tal como con H_{2}SO_{4} y la combustión de HNO_{3} a una temperatura por debajo de la TA, y de manera preferible a aproximadamente 0ºC, proporciona el intermedio de nitro 39. La hidrogenación del intermedio de nitro 39, tal como con una atmósfera de H_{2} en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, en presencia de un solvente, tal como un alcohol, de manera preferible MeOH, proporcionó el intermedio de amino 40.
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Esquema 13
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17 
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Se pueden preparar las amidas sustituidas mediante el procedimiento indicado en el Esquema 13. Se acopló ácido 3-nitrocinnámico con 1-metilpiperazina en presencia de EDC y un solvente tal como CH_{2}Cl_{2}, a una temperatura de aproximadamente la TA proporcionando la carboxamida 42.
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Esquema 14
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18 
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Se prepararon las anilinas sustituidas con 1,2,3,6-tetrahidro-piridilo de manera similar al procedimiento que se describe en el Esquema 14. Se bromaron los nitrobencenos 43, tal como con bromo en presencia de ácido, H_{2}SO_{4} por ejemplo, o con NBS para dar como resultado el 3-bromo derivado 44. El acoplamiento de Suzuki del bromo derivado 44 y un ácido piridilborónico sustituido, tal como a una temperatura por encima de la TA, de manera preferible por encima de aproximadamente 50ºC, y de manera más preferible a aproximadamente 80ºC, dio como resultado el derivado de piridilo 45. La alquilación de la nitrofenil-piridina 45, tal como mediante el tratamiento con yodometano, de manera preferible por encima de aproximadamente 50ºC, y de manera más preferible a aproximadamente 80ºC, dio como resultado el compuesto de piridinio 46, que tras la reducción, tal como mediante NaBH_{4}, dio como resultado la tetrahidropiridina 47.
Esquema 15
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19 
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Se prepararon una serie de anilinas sustituidas de manera similar al procedimiento que se describe en el Esquema 15. Se acopló el bromuro de nitrobencilo 48 con morfolina, tal como a una temperatura a aproximadamente la TA, para dar como resultado el derivado de heterociclilmetil nitrobenceno. La reducción del nitrocompuesto tal como con polvo de hierro, de manera preferible por encima de aproximadamente 50ºC, y de manera más preferible a aproximadamente 80ºC, dio como resultado la anilina sustituida con heterociclilmetilo 49.
Se pueden preparar las anilinas sustituidas con alquilamina protegida a partir de las aminas libres de nitro 50, tal como con los agentes de protección estándar y la química conocida en la técnica, tal como la química BOC. La reducción del compuesto nitroprotegido, tal como con polvo de hierro, de manera preferible por encima de aproximadamente 50ºC, y de manera más preferible a aproximadamente 80ºC, dio como resultado la anilina 51.
Se pueden preparar las sulfonamidas sustituidas a partir de los cloruros de nitrobencenosulfonilo 52. El acoplamiento de los cloruros de nitrobencenosulfonilo 52 con los compuestos heterocíclicos reactivos, tales como piperazinas y piperidinas sustituidas, y similares, en un solvente prótico tal como EtOH, tal como a una temperatura de aproximadamente la TA, dio como resultado las nitrobencenosulfonamidas 52. La reducción de la nitro bencenosulfonamida, tal como con polvo de hierro, de manera preferible por encima de aproximadamente 50ºC, y de manera más preferible a aproximadamente 80ºC, dio como resultado la anilina 53.
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Esquema 16
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20
Una serie de anilinas sustituidas con perhaloalquilo 56, en las que R^{y} representa los radicales de perhaloalquilo, se prepararon de manera similar al procedimiento que se describe en el Esquema 16. Se puede sintetizar 1-nitro-4 (perfluoroetil) benceno mediante el procedimiento descrito en la referencia [John N. Freskos, Synthetic Communications, 18(9), 965-972 (1988)]. De manera alternativa, se puede sintetizar 1-nitro-4-(perfluoroalquil) benceno a partir del nitrocompuesto, en el que X^{a} es un grupo saliente, tal como bromo o yodo, mediante el procedimiento descrito por W. A. Gregory, y col. [J. Med. Chem., 1990, 33, 2569-2578].
La reducción de los nitrobencenos 55, tal como con polvo de hierro, a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y de manera preferible a aproximadamente 80ºC, dio como resultado la anilina 56. Es también posible la hidrogenación, tal como con atmósfera de H_{2} en presencia de un catalizador, tal como Pd al 10%/C.
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Esquema 17
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21 
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Se prepararon series adicionales de anilinas sustituidas tal como mediante los procedimientos descritos en el Esquema 17 (en el que R^{x} es un sustituyente seleccionado entre aquellos disponible para R^{1} sustituido, de manera preferible haloalquilo y alquilo). Se prepararon anilinas sustituidas con 2-alcoxi 59 a partir de los compuesto de fenol 57 correspondientes tal como mediante la reacción de Mitsunobu, incluyendo el tratamiento con N,N-dialquiletanolamida y PPh_{3} y DEAD para dar el compuesto nitro 58 correspondiente, seguido por hidrogenación, tal como con H_{2} para dar la anilina 59.
De manera alternativa, se pueden preparar las anilinas sustituidas con piperazinilo 62 mediante el tratamiento de una anilina 60 con una N-sustituido-bis (2-cloroetil) amina, una base, tal como K_{2}CO_{3} y NaI, a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, de manera preferible por encima de aproximadamente 100ºC, y de manera más preferible a aproximadamente 170ºC, para dar el compuesto de piperacinilbenceno 61. La nitración, tal como con H_{2}SO_{4} y HNO_{3}, a una temperatura por encima de 0ºC, y de manera preferible a aproximadamente la TA, seguido por la hidrogenación, tal como con atmósfera de H_{2} proporciona la anilina sustituida 62.
De manera alternativa, se pueden preparar anilinas sustituidas con piperazinilo 65 mediante el tratamiento de compuestos de arilo sustituidos con un fluoro-nitro 63 y se calentaron piperazinas 1-sustituidas, preferiblemente netas, a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y de manera preferible a aproximadamente 90ºC, para dar como resultado los compuestos de piperazinil-nitroarilo 64. La hidrogenación, tal como con atmósfera de H_{2} en presencia de un catalizador, tal como Pd al 10%/C, proporciona la anilina sustituida 65.
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Esquema 18
22
Se prepararon indolinas sustituidas tal como mediante los procedimientos descritos en el Esquema 18. Se prepararon las amino-indolinas sustituidas 68 a partir de el nitroindolino 66 y una cetona en presencia de NaHB(OAc)_{3} para formar el indolino 1-sustituida 67. Se hidrogenó el nitroindolino 67, tal como con H_{2}, en presencia de un catalizador, tal como Pd/C para dar como resultado la amino-indolina 68.
De manera alternativa, se prepararon las amino-indolinas sustituidas 71 a partir del nitroindolino 66. Se hizo reaccionar el nitroindolino 66 con un cloruro de ácido para formar una amida. El tratamiento adicional con una amina primaria o secundaria, de manera preferible una amina secundaria, tal como en presencia de NaI, a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y de manera preferible a aproximadamente 70ºC, dio como resultado el nitroindolino 69. Se hidrogenó el nitrocompuesto 69, tal como con H_{2} en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, para dar como resultado la amino-indolina 70. Se redujo el carbonilo, tal como con BH_{3}-THF dando como resultado las 1-aminoalquil-indolinas 71
Esquema 19
23
Se prepararon los indolinos sustituidos tal como mediante los procedimientos descritos en el Esquema 19. Se prepararon las acetamidas sustituidas 73 a partir del acoplamiento de las halo-5-nitroanilinas 72 (en las que LG es bromo o cloro, de manera preferible cloro) y un agente acilante, tal como cloruro de acetilo o anhídrido acético, bajo la química estándar de acoplamiento, tal como con DIEA, y DMAP, a una temperatura de aproximadamente la TA, en un solvente adecuado, tal como CH_{2}Cl_{2}, DMF y/o DMAC. Se preparó la N-(2-metilprop-2-enil)acetamida 74 a partir de la acetamida 73, tal como mediante el tratamiento de una base, tal como NaH, en un solvente adecuado tal como NMP o DMF anhidro y un 3-halo-2-metilpropeno tal como 3-bromo-2-metilpropeno o 3-cloro-2-metilpropeno, a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y la TA, y de manera preferible a aproximadamente la TA; o con CsCO_{3} a una temperatura por encima de la TA, de manera preferible por encima de aproximadamente 50ºC y de manera más preferible por encima de aproximadamente 60ºC. La ciclación de la N-(2-metilprop-2-enil)acetamida 74, tal como mediante la reacción de tipo Heck (tratamiento con Pd(OAc)_{2} en presencia de una base, por ejemplo cloruro de tetraetil-amonio, formiato de sodio, y NaOAc) a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y de manera preferible a aproximadamente 80ºC, dio como resultado la (3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)etanona protegida 75. La desprotección, tal como con un ácido fuerte tal como HCl o AcOH a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y de manera preferible a aproximadamente 70-80ºC, dio como resultado el 3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-ilo 76. De manera alternativa, se puede reducir la dihidro-6-nitro indolina protegida 75, tal como con Fe, o con Pd al 10%/C en presencia de un exceso de NH_{4}CO_{2}H, o con H_{2} en presencia de un catalizador para formar la dihidro-6-amino indolina protegida 75a.
Esquema 20
24
Se prepararon las anilinas sustituidas tal como mediante los procedimientos descritos en el Esquema 20. Se formaron los ésteres de nitrofenilo 78 a partir del ácido 77, tal como mediante el tratamiento con MeOH y un ácido. La alquilación del éster 78, tal como mediante el tratamiento con una base, seguida por el haluro de alquilo, dio como resultado los compuestos de alquilo ramificados 79. La reducción del éster 79, tal como con BH_{3}, dio como resultado el alcohol 80. Se preparó el aldehído 81 a partir del alcohol 80, tal como mediante el tratamiento con TPAP en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina. El tratamiento posterior con cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio y KHMDS dio como resultado 81. El acoplamiento del aldehído 81 y la morfolina, tal como con NABH(OAc)_{3} dio como resultado la amina terciaria 82. La reducción del nitrocompuesto, tal como con ácido, por ejemplo AcOH, y zinc, dio como resultado la anilina 83.
Esquema 21
25
Se prepararon los compuestos de anilina sustituida de manera similar al procedimiento que se describe en el Esquema 21 (en el que R^{x} es un sustituyente seleccionado entre aquellos disponible para R^{1} sustituido, de manera preferible haloalquilo y alquilo). Se preparó la alquinil-anilina 90 de manera similar a la descrita en el Esquema 22, se hidrogenó tal como con H_{2} en presencia de un catalizador, tal como Pd(OH)_{2}, para dar como resultado el alquil sustituido 91.
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Esquema 22
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26 
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Se prepararon los compuestos de bromofenil sustituido de manera similar al procedimiento que se describe en el Esquema 22. Se añadió bromo a un nitrobenceno 92 sustituido de manera opcional, sulfato de plata (II) y ácido, tal como H_{2}SO_{4}, para proporcionar el derivado de bromo 93.
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Esquema 23
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27 
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Se prepararon anilinas sustituidas de manera similar al procedimiento que se describe en el Esquema 23 (en el que R^{t} y R^{v} son alquilo o conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros). Se hizo reaccionar el cloruro de acriloílo 94 con una amina, de manera preferible una amina secundaria, tal como a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente la TA, para formar la amida 95. Se hizo reaccionar un bromo-nitrobenceno 93 con la amida 95, tal como en presencia de una base, por ejemplo TEA, conjuntamente con Pd(OAc)_{2} y Pd(PPh_{3})_{4}, a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y de manera preferible a aproximadamente 120ºC, tal como en un contenedor hermético, para formar el alqueno sustituido 96. La hidrogenación del alqueno 96, tal como con H_{2} en presencia de un catalizador, por ejemplo, catalizador de Pd/C, dio como resultado la anilina sustituida 97. La reducción de la amida 97, tal como con LiALH_{4}, a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y de manera preferible a aproximadamente 80ºC dio como resultado la anilina 98.
Esquema 24
28
Se prepararon indoles sustituidos de manera similar al procedimiento que se describe en el Esquema 24. Se acopló un nitroindol 99 con un halo compuesto, en presencia de una base, por ejemplo K_{2}CO_{3}. Calentando a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y de manera preferible a aproximadamente reflujo dio como resultado el nitro-1H-indol sustituido 100. La hidrogenación fue similar a las condiciones descritas anteriormente dando como resultado el amino derivado 101.
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Esquema 25
29 
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Se prepararon los compuestos de aminoetilo de manera similar al procedimiento que se describe en el Esquema 25. Se añadió NaH a un alcohol y se calentó a una temperatura por encima de aproximadamente la TA, y de manera preferible a aproximadamente 50ºC, para formar el alcóxido de sodio que se añadió a un halo compuesto 102, tal como una 2-cloro-4-cianopiridina y se calentó a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC y de manera preferible a aproximadamente 70ºC para formar el éter 103. La hidrogenación dio como resultado el derivado de aminoetilo 104.
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Esquema 26
30 
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Se prepararon anilinas sustituidas de tal manera como mediante el procedimiento descrito en el Esquema 26. El tratamiento del alcohol de haloalquilo 105 con un alcohol, tal como en presencia de DEAD y PPh_{3}, dio como resultado el éter 107 ó 106.
Esquema 27
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31 
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Se prepararon piridinas funcionarizadas de tal manera como mediante el procedimiento descrito en el Esquema 27. Se trató la 2-fluoropiridina 108 con una base, tal como LDA, a una temperatura por debajo de aproximadamente 0ºC, y de manera preferible a aproximadamente -78ºC, y se detuvo rápidamente con una corriente de CO_{2} seco para formar el ácido nicotínico 109. De manera alternativa, se puede usar CO_{2} sólido (hielo seco), de manera preferible seco con N_{2} antes del uso. Se convirtió el ácido 109 en el haluro ácido 110, de tal manera como mediante tratamiento con cloruro de tionilo y calentando a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y de manera preferible a aproximadamente reflujo.
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Esquema 28
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32 
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Se prepararon piridinas cloro sustituidas 113 de tal manera como mediante el procedimiento descrito en el Esquema 28. Se activó ácido 2-cloronicotínico 112 con cloroformiato de etilo, en presencia de una base, tal como TEA, a una temperatura de aproximadamente la TA. La reacción con una amina produce la amida 113. De manera alternativa, se puede acoplar la amina con el cloruro de ácido 111 tal como con la DIEA soportada en polímero. El exceso de cloruro de ácido se elimina tratando la mezcla de reacción con resina de trisamina soportada en polímero, para formar la amida 113.
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Esquema 29
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33 
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Se prepararon los indoles amino sustituidos 116 de tal manera como mediante el procedimiento descrito en el Esquema 29 se hizo reaccionar el nitroindolino con N-metil-4-piperidona en presencia de NaOMe a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y de manera preferible a aproximadamente reflujo, para formar el indol 3-sustituido 115. La hidrogenación tal como se describió anteriormente dio como resultado el amino indol 116.
Esquema 30
34 
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Se pueden preparar las carboxamidas sustituidas 118 a partir de los fenoles 117 correspondientes de la invención, mediante el procedimiento indicado en el Esquema 30. Se acopló una carboxamida 117 con un alcohol, tal como 4-hidroxi-N-metilpiperidina, en presencia de DEAD y trifenilfosfina, en un solvente tal como THF, a una temperatura de aproximadamente la TA, lo que proporciona el éter 118.
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Esquema 31
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35 
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Se puede preparar 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluoren-6-ilamina mediante el procedimiento que se encuentra en el Esquema 31. Se alquilaron las nitrobencilpiridinas 119, de tal manera como con MeI, en presencia de TBAI y una base para formar el compuesto de piridinio 120. Se halogenaron los compuestos de piridinio 120, de tal manera como bromado con NBS, para formar los compuestos de piridinio bromado 121 que se redujeron de tal manera como con NaBH_{4}, se deshalogenaron y redujeron para formar los hexahidrofluorenos 124.
Pueden estar también presentes los compuestos de partida definidos en los Esquemas 1-31 con grupos funcionales en forma protegida si es necesario y/o en forma de sales, siempre que esté presente un grupo que forme sal y que sea posible la reacción en forma de sal. Si se desea de esta manera, se puede convertir un compuesto de Fórmula XI en otro compuesto de Fórmula XI o un N-oxido del mismo; se puede convertir un compuesto de Fórmula XI en una sal; se puede convertir una sal de un compuesto de Fórmula XI en el compuesto libre u otra sal; y/o se puede separar una mezcla de compuestos isoméricos de Fórmula XI en los isómeros individuales.
Se pueden obtener N-óxidos de forma conocida haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XI con peróxido de hidrógeno o un perácido, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxi-benzoico, en un solvente inerte, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura entre aproximadamente -10-35ºC, tal como aproximadamente 0ºC - TA.
Si uno u otros más grupos funcionales, por ejemplo, carboxi, hidroxi, amino, o mercapto, están o necesitan protegerse en un compuesto de Fórmula XI o en la preparación de compuestos de Fórmula XI, debido a que no deberían tomar parte en la reacción, estos son grupos tales como se usan en la síntesis de los compuestos péptidos, y también de las cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácidos nucleicos y azúcares.
Los grupos protectores pueden estar ya presentes en los precursores y deberían proteger los grupos funcionales referidos frente a reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvolisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores el separarse con facilidad, es decir, sin reacciones secundarias no deseadas, hasta la eliminación, normalmente mediante solvolisis, reducción, fotolisis o también mediante actividad enzimática, por ejemplo, bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. Los especialistas conocen, o pueden establecer fácilmente, que los grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente y a partir de ahora en el presente documento.
La protección de dichos grupos funcionales por dichos grupos protectores, los propios grupos protectores, y sus reacciones de eliminación se describen por ejemplo en los trabajos estándar de referencia, tales como J. F. W. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York 1981, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meinhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4ª edición, Volumen 15/1, Georg Thiemie Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann", "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
En las etapas adicionales de los procedimientos, llevadas a cabo según se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deberían tomar parte en la reacción, pueden estar presentes en forma no protegida, por ejemplo mediante uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente como "grupos protectores". Los grupos protectores se eliminan a continuación completa o parcialmente de acuerdo con uno de los procedimientos descritos aquí.
Se pueden preparar las sales de un compuesto de Fórmula XI con un grupo que forma sal de una manera conocida per se. Pueden obtenerse de esta manera las sales de adición de ácido de los compuestos de Fórmula XI mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Puede convertirse también una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo un dihalogenuro de un compuesto de Fórmula XI) en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo, un monohalogenuro); esto puede llevarse a cabo calentando hasta la fusión, o por ejemplo, calentando como un sólido bajo vacío elevado a elevada temperatura, por ejemplo, entre 130 y 170ºC, una molécula del ácido que está siendo expulsado por molécula de un compuesto de Fórmula XI.
Normalmente, las sales pueden convertirse en compuestos libres, por ejemplo, tratando con agentes básicos adecuados, por ejemplo, con carbonatos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, normalmente carbonato de potasio o hidróxido de sodio.
Se puede convertir un compuesto de Fórmula XI, en el que z es oxígeno, en el compuesto respectivo en el que z es azufre, usando, por ejemplo, un compuesto de azufre apropiado, por ejemplo, usando la reacción con el reactivo de Lawesson (2,4-bis.(4.metoxifenil)2,4-ditioxo-1,2,3,4-ditiafosfetan) en un hidrocarburo halogenado, tal como CH_{2}Cl_{2}, o un solvente aprótico, tal como tolueno o xileno, a temperaturas entre aproximadamente 30ºC y reflujo.
Todas las etapas de los procedimientos descritos aquí se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, de manera preferible bajo aquellas específicamente mencionadas, en ausencia de o usualmente en presencia de solventes o diluyentes, de manera preferible de tal manera que sean inertes a los reactivos usados y capaces de disolver estos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo, intercambiadores iónicos, normalmente intercambiadores catiónicos, por ejemplo, en forma H+, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo, en el intervalo entre aproximadamente -100ºC a aproximadamente 190ºC, de manera preferible entre aproximadamente-80ºC y aproximadamente a 50ºC, por ejemplo, a aproximadamente -80ºC y aproximadamente 60ºC, a temperatura ambiente, a aproximadamente -20 a aproximadamente 40ºC o en el punto de ebullición del solvente usado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, bajo presión apropiada, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo, bajo argón o
nitrógeno.
Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida y productos intermedios, si estos contienen grupos que forman sales. Las sales pueden estar también presentes durante la reacción de dichos compuestos, siempre que no se perturbe la reacción.
En algunos casos, normalmente en procedimientos de hidrogenación, es posible conseguir reacciones estereoselectivas, lo que permite por ejemplo una recuperación más fácil de los isómeros individuales. Los solventes a partir de los que se pueden seleccionar aquellos que son adecuados para la reacción en cuestión incluyen por ejemplo agua, ésteres, normalmente alcanoatos bajos de alquilo inferior, por ejemplo, acetato de etilo, éteres, normalmente éteres alifáticos, por ejemplo dietiléter, o éteres cíclicos, por ejemplo, THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, normalmente benceno o tolueno, alcoholes, normalmente MeOH, EtOH o 1-propanol, IPOH, nitrilos, normalmente CH_{3}CN, hidrocarburos halogenados, normalmente CH_{2}Cl_{2}, amidas ácidas, normalmente DMF, bases, normalmente bases nitrogenadas heterocíclicas, por ejemplo, piridina, ácidos carboxílicos, normalmente ácidos alcanocarboxílicos bajos, por ejemplo, AcOH, anhídridos de ácido carboxílico, normalmente anhídridos ácidos de alcano bajo, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales, o ramificados, normalmente ciclohexano, hexano, o isopentano, o las mezclas de estos solventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a no ser que se señale otra cosa en la descripción del procedimiento. Se pueden usar también dichas mezclas de solventes en el procesamiento, por ejemplo en
cromatografía.
La invención se refiere también a aquellas formas del procedimiento en las que se parte de un compuesto que se puede obtener en cualquier etapa tal como un producto intermedio y se llevan a cabo las etapas que faltan o se rompe el procedimiento en cualquier etapa, o se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se usa dicho material de partida en forma de un derivado o sal reactiva, o se produce un compuesto obtenible por medio del procedimiento de acuerdo con la invención y los procedimientos de dicho compuesto in situ. En la forma de realización preferida, se comienza a partir de aquellos materiales de partida que conducen a los compuestos descritos anteriormente según se prefiera.
Los compuestos de Fórmula XI, incluyendo sus sales, son también obtenibles en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el solvente usado para la cristalización (presentes como solvatos).
Los nuevos materiales y/o intermedios de partida, así como los procedimientos para la preparación de los mismos, son, así mismo, sujeto de esta invención. En la forma de realización preferida, se usan dichos materiales de partida y las condiciones de reacción seleccionadas según permitan obtener los compuestos preferidos.
Se conocen los materiales de partida de la invención, están comercialmente disponibles, o se pueden sintetizar con o de acuerdo a los procedimientos que se conocen en la técnica.
Por ejemplo, se puede preparar la amina 1 mediante la reducción del nitro correspondiente. La reducción tiene lugar de manera preferible en presencia de un agente reductor adecuado, tal como cloruro de estaño (II) o hidrógeno, en presencia de un catalizador apropiado, tal como níquel Raney (a continuación, se usa el hidrógeno de manera preferible bajo presión, por ejemplo, entre 2 y 20 bar, (2 x 10^{5} y 2 x 10^{6} N/m^{2}) o PtO_{2}, en un solvente apropiado, por ejemplo, un alcohol, tal como MeOH. La temperatura de reacción está de manera preferible entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 80ºC, de manera especial aproximadamente 15ºC a aproximadamente 30ºC.
Sería también posible reducir el nitrocompuesto tras formar el compuesto de amida bajo condiciones de reacción análogas a aquellas para la reducción de los nitrocompuestos descritos anteriormente. Esto eliminaría la necesidad de proteger los grupos amino libres tal como se ha descrito en el Esquema 1.
En la preparación de los materiales de partida, los grupos funcionales existentes que no participan en la reacción deberían protegerse, si es necesario. Se describen anteriormente o en los ejemplos los grupos protectores preferidos, su introducción y su eliminación.
Se conocen todos los materiales de partida restantes, capaces de prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos, o comercialmente obtenibles; en concreto, pueden prepararse usando los procedimientos tal como se describen en los ejemplos.
Los compuestos de la presente invención pueden tener, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera pueden existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Se pueden obtener los isómeros ópticos mediante resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas, mediante tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de ácidos apropiados son el ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y alcanforsulfónico, y a continuación la separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización seguida por la liberación de bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral óptimamente escogida para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro procedimiento disponible adicional implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en forma activada o un isocianato ópticamente puro. Se pueden separar los diastereoisómeros sintetizados mediante medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y a continuación hidrolizarse para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Pueden así mismo obtenerse los compuestos ópticamente activos de la invención usando materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una
sal.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera se producen como racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros únicos, diasterómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Todas las formas isoméricas dichas de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención.
Pueden representarse también los compuestos de esta invención en formas tautoméricas múltiples, por ejemplo, tal como se ilustra a continuación:
36
La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento.
Se pueden producir también los compuestos en formas isoméricas de doble enlace cis o trans o E o Z. Todas las formas isoméricas dichas de dichos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento están expresamente incluidas en la presente invención.
Los sustituyentes en los restos anillo (por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) pueden ligarse a átomos específicos, pretendiéndose por lo cual que se fijen a éste átomo, o pueden estar desligados lejos de un átomo específico, pretendiéndose por lo cual que se liguen a cualquier átomo disponible que no está ya sustituido por un átomo diferente de H (hidrógeno).
Los compuestos de esta invención pueden contener sistemas de anillos heterocíclicos ligados a otros sistemas de anillo. Dichos sistemas de anillos heterocíclicos pueden ligarse mediante un átomo de carbono o un heteroátomo en el sistema de anillo.
De manera alternativa, se puede sintetizar un compuesto de cualquiera de las fórmulas reseñadas en el presente documento de acuerdo con cualquiera de los procedimientos reseñados en el presente documento. En los procedimientos reseñados en el presente documento, se pueden llevar a cabo las etapas en orden alternado y pueden precederse, o seguirse, mediante etapas de protección/desprotección adicionales, según sea necesario. Los procedimientos pueden comprender de manera adicional el uso de condiciones de reacción apropiadas, que incluyen solventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (por ejemplo, LDA, DIEA, piridina, K_{2}CO_{3}, y similares), catalizadores, y formas de sales de las anteriores. Pueden aislarse los intermedios o transportarse in situ, con o sin purificación. Se conocen en la técnica los procedimientos de purificación e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (en fase líquida y gas, lecho de movimiento simulado ("SMB")), extracción, destilación, trituración, HPLC en fase inversa y similares. Se conocen en la técnica las condiciones de reacción tales como temperatura, duración, presión, y atmósfera (gas inerte, ambiente) y se pueden ajustar según sea apropiado para la reacción.
Según puede apreciar el técnico experto, no se pretende que los sistemas sintéticos anteriores comprendan una lista exhaustiva de todos los medios por los cuales pueden sintetizarse los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Los procedimientos adicionales serán evidentes para aquellas personas normalmente expertas en la técnica. Adicionalmente, las diversas etapas sintéticas descritas anteriormente pueden llevarse a cabo en una secuencia u orden alternados para dar los compuestos deseados. Se conocen en la técnica las transformaciones de la química sintética y las metodologías de los grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos inhibidores descritos en el presente documento, e incluyen, por ejemplo, aquellas tales como las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky y A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2ª Ed. (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of Peptide Synthesis Springer-Verlag, Berlín Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2ª Ed., Wiley-VCH, 1997; y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Se pueden modificar los compuestos de esta invención mediante las funcionalidades apropiadas adjuntas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Se conocen en la técnica dichas modificaciones e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central, el aumento de la disponibilidad oral, el aumento de la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alterar el metabolismo y alterar la velocidad de excreción.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los procedimientos de preparación de los compuestos de Fórmula XI. Estas descripciones detalladas están comprendidas dentro del alcance, y sirven para ejemplificar los Procedimientos Sintéticos Generales descritos anteriormente que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan únicamente con objetivos ilustrativos y no se pretenden como una restricción del alcance de la invención.
A no ser que se señale otra cosa, se obtuvieron todos los materiales de suministradores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Los solventes anhidros tales como DMF, THF, CH_{2}Cl_{2} y tolueno se obtuvieron de la Aldrich Chemical Company. Todas las reacciones que implican compuestos sensibles al aire o a la humedad se llevaron a cabo bajo atmósfera de nitrógeno. Se llevó a cabo la cromatografía instantánea usando gel de sílice de la Aldrich Chemical Company (malla de 200-400, 60 A) o la columna preempaquetada Biotage. Se llevó a cabo la cromatografía en capa fina (TLC) con placas TLC de gel Analtech (250 \mu). Se llevó a cabo la TLC preparativa con placas de gel de sílice Analtech (1000-2000 \mu). Se llevó a cabo la HPLC preparativa sobre un sistema HPLC Beckman o Waters con TFA al 0,1%/H_{2}O y TFA al 0,1%/CH_{3}CN como fase móvil. El caudal fue de 20 ml/min. y se usó el procedimiento del gradiente. Se determinó el espectro ^{1}H RMN con espectrómetros FT RMN con imanes superconductores operando a 400 MHz o un equipo Varian a 300 MHz. Se expresaron los cambios químicos en ppm bajo campo del tetrametilsilano como estándar interno. Todos los compuestos mostraron el espectro RMN consistente con sus estructuras asignadas. Se determinó el espectro de masas en un espectrómetro de masas con ionización por electrospray SCIEX API 165 de Perkin Elmer (positivo y, o negativo) o en un HP 1100 MSD LC-MS con ionización por electrospray y detección cuadrupolar. Todas las partes están en peso y las temperaturas están en grados centígrados a no ser que se indique otra cosa.
Se usan las siguientes abreviaturas
AcOH -
ácido acético
Ac_{2}O -
anhídrido acético
AlBN -
2,2'-azobisisobutironitrilo
Ar -
argón
AgSO_{4} -
sulfato de plata
AlCl_{3} -
tricloruro de aluminio
ATP -
trifosfato de adenosina
BH_{3} -
Borano
Boc -
terc-butiloxicarbonilo
Boc_{2}O -
anhídrido de Boc
BOP-Cl -
cloruro bis(2-oxo-oxazolidinil)fosfínico
Br_{2} -
bromo
BSA -
albúmina de suero bovino
t-BuOH -
terc-butanol
CAN -
nitrato de amonio cerio (IV)
CH_{3}CN, AcCN -
Acetonitrilo
CH_{2}Cl_{2} -
Diclorometano
CH_{3}l, Mel -
yodometano, yoduro de metilo
CCl_{4} -
tetracloruro de carbono
CCl_{3} -
cloroformo
CO_{2} -
dióxido de carbono
CsCO_{3} -
carbonato de cesio
DIEA -
diisopropiletilamina
Cul -
yoduro de cobre
CuCN -
cianuro de cobre
DCE -
1,2-dicloroetano
DEAD -
azodicarboxilato de dietilo
Dppf -
1,1-difenilfosfinoferroceno
DMAP -
4-(dimetilamino)piridina
DMAC -
N,N-dimetilacetamida
DMF -
dimetilformamida
DMSO -
dimetilsulfóxido
DTT -
ditiotreitol
EDC, EDAC -
clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida)
EGTA -
ácido etilén glicol-bis(\beta-aminoetil éter)-N,N,N',N'-tetraacético
EtOAc -
acetato de etilo
EtOh -
etanol
Et_{2}O -
éter dietílico
Fe -
hierro
g -
gramo
h -
hora
HATU -
hexafluorofosfato de O-(7-azbenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
H_{2} -
hidrógeno
H_{2}O -
agua
HCl -
ácido clorhídrico
H_{2}SO_{4} -
ácido sulfúrico
H_{2}NNH_{2} -
hidrazina
HC(OEt)_{3} -
trietilortoformiato
HCHO, H_{2}CO -
formaldehído
HCO_{2}Na -
formiato de sodio
HOAc, AcOH -
ácido acético
HOAt -
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBt -
hidroxibenzotriazol
IpOH -
isopropanol
KF -
fluoruro de potasio
K_{2}CO_{3} -
carbonato de potasio
KHMDS -
hexametilsilizano de potasio
KNO_{3} -
nitrato de potasio
KOAC -
acetato de potasio
KOH -
hidróxido de potasio
LAH, LiAlH_{4} -
hidruro de aluminio litio
LDA -
diisopropilamida de litio
LiCl -
cloruro de litio
LiHMDS -
hexametildisilazida de litio
MeOH -
metanol
MgCl_{2} -
cloruro de magnesio
MgSO_{4} -
sulfato de magnesio
mg -
miligramo
ml -
mililitro
MnCl_{2} -
cloruro de manganeso
NBS -
N-bromosuccinimida
NMO -
N-óxido de 4-metilmorfolino
NMP -
N-metilpirrolidona
Na_{2}SO_{4} -
sulfato de sodio
Na_{2}S_{2}O_{5} -
metabisulfito de sodio
NaHSO_{3} -
bisulfito de sodio
NaHCO_{3} -
bicarbonato de sodio
Na_{2}CO_{3} -
carbonato de sodio
NaCl -
cloruro de sodio
NaH -
hidruro de sodio
Nal -
yoduro de sodio
NaOH -
hidróxido de sodio
NaOMe -
metóxido de sodio
NaOEt -
etóxido de sodio
NaCNBH_{3} -
cianoborohidruro de sodio
NaBH_{4} -
borohidruro de sodio
NaNO_{2} -
nitrato de sodio
NaBH(OAc)_{3} -
triacetoxiborohidruro de sodio
NH_{4}Cl -
cloruro de amonio
N_{2} -
nitrógeno
Pd/C -
paladio sobre carbono
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} -
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio
PdCl_{2}(dppf) -
cloruro de 1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno paladio
Pd(PPh_{3})_{4} -
tetrakis trifenilfosfina paladio
Pd(OH)_{2} -
hidróxido de paladio
Pd(OAc)_{2} -
acetato de paladio
PMB -
para metoxibencilo
POCl_{3} -
oxicloruro de fósforo
PPh_{3} -
trifenilfosfina
PtO_{2} -
óxido de platino
TA -
temperatura ambiente
SiO_{2} -
sílice
SOCl_{2} -
cloruro de tionilo
TBAI -
yoduro de tetrabutilamonio
TBTU -
tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TEA -
trietilamina
Tf_{2}NPh -
N-feniltrifluorometanosulfonamida
TFA -
ácido trifluoroacético
THF -
tetrahidrofurano
TPAP -
tetrametilamonioperrutenato
Tris-HCl -
sal de clorhidrato de tris(hidroximetil) aminoetano
Zn -
zinc
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Preparación I
3-nitro-5-trifluorometil-fenol
Se mezclaron conjuntamente 1-metoxi-3-nitro-5-trifluorometil-benceno (10 g, Aldrich) y piridina-HCl (41,8 g, Aldrich) y se calentaron hasta cerca de 210ºC en un matraz abierto. Tras 2,5 h se enfrió la mezcla a TA y se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. La fracción de EtOAc se lavó con HCl 1 N (4x), salmuera (1x), se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para formar 3-nitro-5-trifluorometil-fenol en forma de un sólido de color blanquecino.
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Preparación II
1-Boc-4-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoxi)-piperidina
Se disolvió 3-nitro-5-trifluorometil-fenol (8,81 g) en THF (76 ml). Se añadieron 1-Boc-4-hidroxi-piperidina (8,81 g, Aldrich) y Ph_{3}P (11,15g) y se enfrió la solución a -20ºC. Se añadió gota a gota una solución de DEAD (6,8 ml, Aldrich) en THF (36 ml), manteniendo la temperatura entre -20 y -10ºC. Se calentó la reacción a TA y se agitó durante la noche. Se concentró la reacción a vacío y se trituró con hexano. Se eliminó el sólido de color amarillo mediante filtración y se lavó con Et_{2}O (25 ml), y hexano. Se lavó el filtrado de color blanco con NaOH 1 N (2x), salmuera (1x) y se secó la capa de hexano con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material crudo con cromatografía instantánea (SiO_{2}, 5-10% EtOAc/hexano) para obtener 1-Boc-4-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoxi)-piperidina.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
(S)-1-Boc-[2-(5-nitro-2-trifluorometilfenoximetil)-pirrolidina
b)
(R)-1-Boc-[2-(5-nitro-2-trifluorometilfenoximetil)-pirrolidina
c)
(R) 1-Boc-2-(3-nitro-4-trifluorometil-fenoximetil)-pirrolidina
d)
4-(2-terc-butil-5-nitro-fenoximetil)-1-metil-piperidina
e)
(S) 1-Boc-2-(3-nitro-trifluorometil-fenoximetil)-pirrolidina
f)
1-Boc-3-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoximetil)-azetidina
g)
N-Boc-[2-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoxi)-etil]amina
h)
(R) 3-(2-tert-butil-5-nitro-fenoximetil)-1-Boc-pirrolidina
i)
3-(2-terc-butil-5-nitro-fenoximetil)-1-Boc-azetidina
j)
(S)-1-Boc-[2-(5-nitro-2-terc-butilfenoximetil)-pirrolidina
k)
(S) 3-(2-terc-butil-5-nitro-fenoximetil)-1-Boc-pirrolidina
l)
(R)-1-Boc-[2-(5-nitro-2-terc-butilfenoximetil)-pirrolidina
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación III
1-Boc-4-(3-amino-5-trifluorometil-fenoxi)-piperidina
Se disolvió 1-Boc-4-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoxi)-piperidina (470 mg) en MeOH (12 ml) y se añadió Pd/C (10 mg). Tras aplicar brevemente H_{2}, la mezcla se agitó bajo H_{2} durante 6H. Se eliminó el catalizador mediante filtración y la solución de MeOH se concentró a vacío para dar como resultado 1-Boc-4-(3-amino-trifluorometil-fenoxi)-piperidina en forma de una espuma de color blanquecino
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
1-Boc-2-(3-amino-5-trifluorometil-fenoximetil)-pirrolidina.
b)
2-(3-amino-5-trifluorometil-fenoximetil)-1-metil-pirrolidina.
c)
[2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-piridin-4-il]metilamina. ESI (M+H) = 222.
d)
[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridin-4-il]metilamina.
e)
[2-(2-morfolin-4-il-propoxi)-piridin-4-il] metilamina.
f)
[2-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-4-il]metilamina. ESI MS: (M+H) = 222.
g)
(4-aminoetil-piridin-2-il)-(3-morfolin-4-il-propil)-amina. ESI MS: (M+H) = 251.
h)
4-terc-butil-3-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenilamina.
i)
4-terc-butil-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenilamina.
j)
3-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-pentafluoroetil-fenilamina.
k)
3-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-pentafluoroetil-fenilamina.
l)
(S) 3-oxiranilmetoxi-4-pentafluoroetil-fenilamina.
m)
3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-4-trifluorometil-fenilamina.
n)
3-(2-piperidin-1-il-etoxi)-4-trifluorometil-fenilamina.
o)
(S) 3-(1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-pentafluoroetil-fenilamina.
p)
(R) 3-(1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-pentafluoroetil-fenilamina.
q)
(R) 3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenilamina.
r)
(S) 3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenilamina.
s)
(R) 3-orixanilmetoxi-4-pentafluoroetil-fenilamina.
t)
(R) 2-(5-amino-2-pentafluoroetil-fenoxi)-1-pirrolidin-1-il-etanol.
u)
3-(1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi)-4-pentafluoroetil-fenilamina.
v)
3-(2-(Boc-amino)etoxi)-4-pentafluoroetil-fenilamina.
w)
6-amino-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. M+H 193,2. Calculado 192,1.
x)
2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamina.
y)
1-(6-amino-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzo[1,4] oxazin-4-il)-etanona. M+H 221,4 Calculado 220,3.
z)
[2-(1-bencidril-azetidin-3-iloxi)-piridin-4-il]-metilamina.
aa)
[2-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridin-4-il]-metilamina. M+H 236,3. Calculado 235,2.
ab)
3-(4-Boc-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluorometil-fenilamina. M+H 360,3.
ac)
2-Boc-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilamina.
ad)
3-morfolin-4-ilmetil-4-pentafluoroetil-fenilamina.
ae)
3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-pentafluoroetil-fenilamina. M+H 410,3. Calculado 409,4.
af)
7-amino-2-(4-metoxi-bencil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona. M+H 311,1.
ag)
7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona.
ah)
(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-(4-Boc-piperazin-1-il)-metanona M+H 374,3; Calculado 373.
ai)
3-(4-Boc-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluorometil-fenilamina.
aj)
1-(7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanona. M+H 219,2.
ak)
{2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]-piridin-4-il}-metilamina.
al)
{2-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-piridin-4-il}-metilamina.
am)
{2-[2-(1-metilpirrolin-2-il)etoxi]-piridin-4-il}-metilamina.
an)
(2-cloro-pirimidin-4-il)-metilamina.
ao)
3-(1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenilamina.
ap)
4-terc-butil-3-(1-Boc-pirrolidin-3-ilmetoxi)-fenilamina M+H 385.
aq)
4-terc-butil-3-(1-Boc-azetridin-3-ilmetoxi)-fenilamina. M+Na 357.
ar)
(S) 4-terc-butil-3-(1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenilamina. M+Na 371.
at)
3-(1-metil-piperidin-4-il)-5-trifluorometil-fenilamina.
au)
3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-ilamina.
av)
3,9,9-trimetil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluoren-6-ilamina.
aw)
4-[1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-fenilamina se preparó usando EtOH como solvente.
ax)
4-tert-butil-3-(4-pirrolidin-1-il-but-1-enil)-fenilamina.
ay)
(R) 3-(1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenilamina.
az)
(S) 3-(1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenilamina.
\newpage
Preparación IV
1-Boc-4-{3-[(2-fluoro-piridina-3-carbonil)-amino]-5-trifluorometil-fenoxi}-piperidina
Se disolvió 1-Boc-4-(3-amino-5-trifluorometil-fenoxi)-piperidina (4,37 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se añadió NaHCO_{3} (2,4 g, Baker). Se añadió cloruro de 2-fluoropiridina-3-carbonilo (2,12 g) y se agitó la reacción a TA durante 2,5 h. Se filtró la reacción y se concentró a vacío para dar como resultado una espuma de color amarillo. Se añadió (30%) de EtOAc/Hexano y precipitó 1-Boc-4-{3-[(2-fluoro-piridina-3-carbonil)-amino]-5-trifluorometil-fenoxi}-piperidina en forma de un sólido de color blanquecino.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
2-fluoro-N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida.
b)
N-[4-terc-butil-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-fluoro-nicotinamida.
c)
N-[3,3-dimetil-1-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-fluoro-nicotinamida.
d)
M-[1-(2-dimetilamino-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-fluoro-nicotinamida.
e)
N-[3,3-dimetil-1-(2-(Boc-amino)acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-fluoro-nicotinamida.
f)
N-(4-acetil-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-2-fluoro-nicotinamida. M+H 344,5 calculado 343,4.
g)
2-fluoro-N-(2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-nicotinamida. M+H 316,2 calculado 315,1.
h)
N-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-2-fluoro-nicotinamida. M+H 316,1. Calculado 315,10.
i)
2-fluoro-N-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida. M+H 481. Calculado 480.
j)
2-fluoro-N-(2-Boc-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-nicotinamida. M+H 400.
k)
2-fluoro-N-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-pentafluoroetil-fenil]-nicotinamida. M+H 447,0. calculado 446.
l)
2-fluoro-N-(3-morfolin-4-ilmetil-4-pentafluoroetil-fenil)-nicotinamida.
m)
2-fluoro-N-[4-yodofenil]-nicotinamida.
n)
2-fluoro-N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-nicotinamida. M+H 314,0, calculado 311.
o)
2-fluoro-N-[3-(4-Boc-piperazina-1-carbonil)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida. M+H 495.
p)
2-fluoro-N-[3-(4-Boc-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida. M+H 483,3; Calculado 482.
q)
N-(2-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-fluoro-nicotinamida- M+H 430,0.
r)
N-[3,3-dimetil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-fluoro-nicotinamida. M+H 383,2; Calculado 382,5.
s)
N-(4-terc-butilfenil)-2-fluoronicotinamida.
t)
N-(4-trifluorometilfenil)-2-fluoronicotinamida.
u)
2-fluoro-N-[3-(1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida. M-H 468,2; Calculado 469,16.
v)
2-fluoro-N-[3-(1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi)-4-terc-butil-fenil]-nicotinamida.
w)
(S) N-[4-terc-butil-3-(1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-2-fluoro-nicotinamida. M+Na 494.
\newpage
x)
N-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-5-trifluorometil-fenil]-2-fluoro-nicotinamida se preparó con K_{2}CO_{3} en vez de NaHCO_{3}.
y)
N-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-2-fluoro-nicotinamida.
z)
2-fluoro-N-(3,9,9-trimetil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluoren-6-il)-nicotinamida.
aa)
2-fluoro-N-{4-[1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-fenil}-nicotinamida.
ab)
N-[3,3-dimetil-1-(1-Boc-piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-fluoro-nicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación V
1-Boc-4-{3-[2(-cloro-piridina-3-carbonil)-amino]-5-trifluorometil-fenoxi}-piperidina
Se preparó 1-Boc-4-{3-[2(-cloro-piridina-3-carbonil)-amino]-5-trifluorometil-fenoxi}-piperidina a partir de 1-Boc-4-(3-amino-5-trifluorometil-fenoxi)-piperidina y cloruro de 2-cloropiridina-3-carbonilo mediante un procedimiento similar al descrito en la preparación de 1-Boc-5-{3-[(2-fluoro-piridina-3-carbonil)-amino]-5-trifluorometil-fenoxi}-piperidina.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
N-(4-terc-butil-3-nitro-fenil)-2-cloro-nicotinamida.
b)
2-cloro-N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida.
c)
2-cloro-N-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida.
d)
2-cloro-N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida.
e)
2-cloro-N-[3-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-pentafluoroetil-fenil]-nicotinamida.
f)
2-cloro-N-[3-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-pentafluoroetil-fenil]-nicotinamida.
g)
(S) 2-cloro-N-[4-]oxiranilmetoxi)-3-pentafluoroetil-fenil]-nicotinamida.
h)
2-cloro-N-[3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-nicotinamida.
i)
2-cloro-N-[3-(2-piperidin-1-il-etoxi)-4-pentafluoroetil-fenil]-nicotinamida.
j)
(R) 2-cloro-N-[3-(1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-pentafluoroetil-fenil]-nicotinamida.
k)
(S) 2-cloro-N-[3-(1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-pentafluoroetil-fenil]-nicotinamida.
l)
(R) 2-cloro-N-[3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida.
m)
(S) 2-cloro-N-[3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida.
n)
(R) 2-cloro-N-[4-(oxiranilmetoxi)-3-pentafluoroetil-fenil]-nicotinamida.
o)
Éster (R) 2-{5-[(2-cloro-piridina-3-carbonil)-amino]-2-pentafluoroetil-fenoxi}-1-pirrolidin-1-il-etílico del ácido acético.
p)
2-cloro-N-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida.
q)
2-cloro-N-[2-(4-metoxi-bencil)-4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-nicotinamida. M+H 450,2. Calculado 449.
r)
2-cloro-N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-nicotinamida. M+H 330,1, Calculado 329.
s)
2-cloro-N-[3-(4-Boc-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida.
t)
Éster metílico del ácido 2-{3-[(2-cloro-piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-2-metil-propiónico. M+H 405
u)
N-{4-terc-butil-3-[2-(1-Boc-piperidin-4-il)-etil]-denil}-2-cloro-nicotinamida. M+Na 524. Calculado 501,1.
v)
N-[3,3-dimetil-1,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]isotiazol-6-il]-2-cloro-nicotinamida.
w)
N-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidro-naft-6-il]-2-cloro-nicotinamida.
x)
2-cloro-N-[3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il]-2-cloro-nicotinamida.
y)
2-cloro-N-[3-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida.
z)
2-cloro-N-[3-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida.
aa)
2-cloro-N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida.
ab)
N-[4-terc-butil-3-(4-pirrolidin-1-il-but-1-enil)-fenil]-2-cloro-nicotinamida.
ac)
(R) 2-cloro-N-[3-(1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida.
ad)
(S) 2-cloro-N-[3-(1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación VI
1-Boc-2-{3-[(2-fluoro-piridina-3-carbonil)-amino]-trifluorometil-fenoxi-fenoximetil}-pirrolidina
Se preparó 1-Boc-2-{3-[(2-fluoro-piridina-3-carbonil)-amino]-trifluorometil-fenoxi-fenoximetil}-pirrolidina a partir de 1-Boc-2-(3-amino-5-trifluorometil-fenoximetil)-pirrolidina mediante un procedimiento similar al descrito en la preparación de 1-Boc-4-{3-[2(2-fluoro-piridina-3-carbonil)-amino]-5-trifluorometil-fenoxi}-piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación VII
2-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoximetil)-pirrolidina
Se disolvió 1-Boc-2-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoximetil)-pirrolidina (2,35 g) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y se añadió TFA (20 ml). Tras agitar durante 1 h a TA, se concentró la mezcla a vacío para dar como resultado 2-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoximetil)-pirrolidina en forma de un aceite que solidificó tras reposo. Se usó el material tal cual sin purificación adicional.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
(4-aminoetil-pirimidin-2-il)-(3-morfolin-4-il-propil)-amina.
b)
(4-aminoetil-pirimidin-2-il)-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación VIII
1-metil-2-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoximetil)-pirrolidina
Se disolvió 2-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoximetil)-pirrolidina (6 mmol) en CH_{3}CN (20 ml) y se añadió formaldehído (2,4 ml, 37% acuoso). Se añadió NaBH_{3}CN (607 mg), se observó exotermia. Se monitorizó el pH cada 15 min y se ajustó a \sim 7 con AcOH. Tras 45 min, se concentró la mezcla a vacío y se disolvió el residuo en EtOAc, se lavó con NaOH 6 N, NaOH 1 N, y HCl 2 N (3x). Se combinaron los lavados ácidos, se ajustó a \sim pH 10 con Na_{2}CO_{3} sólido y se extrajo con EtOAc (2x). Se combinaron las fracciones de EtOAc, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se purificaron con cromatografía instantánea (SiO_{2}, 95:5:0,5 CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH) para dar como resultado 1-metil-2-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoximetil)-pirrolidina.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
2-(1-metilpiperidin-4-il)-etanol.
b)
2-{3-[(2-fluoro-piridina-3-carbonil)-amino]-5-trifluorometil-fenoximetil}-1-metilpirrolidina.
\newpage
Preparación IX
4-terc-butil-3-nitro-fenilamina
Se calentó a reflujo una mezcla de 1,3-dinitro-4-terc-butilbenceno (10,0 g) en H_{2}O (56 ml) se añadió una mezcla de Na_{2}S (21,42 g) y azufre (2,85 g) en H_{2}O (34 ml) durante 1 h mediante un embudo de adición. Se mantuvo la reacción a reflujo durante 1,5 h, a continuación se enfrió a TA y se extrajo con EtOAc. Se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con H_{2}O, salmuera, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar como resultado 4-terc-butil-3-nitro-fenilamina que se usó tal cual sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación X
N-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-acetamida
Se disolvió 3-bromo-(trifluorometil)fenilamina (5 g, Alfa-Aesar) en AcOH (140 ml) y se añadió Ac_{2}O (5,9 ml, Aldrich). Se agitó la reacción a TA durante la noche. Se añadió la mezcla lentamente a H_{2}O (\sim 700 ml) formando un precipitado de color blanco. Se aisló el sólido mediante filtración, se lavó con H_{2}O y se secó bajo vacío para dar como resultado N-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XI
N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida
Se desgasificó alilpiperidina (1,96 g, Lancaster) bajo vacío, se disolvió en 9-BBN 0,5 M en THF (31,2 ml, Aldrich), y se calentó a reflujo durante 1 h, a continuación se enfrió a TA. Se añadió PD (dppf) Cl_{2}/CH_{2}Cl_{2} a una mezcla desgasificada de N-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-acetamida, K_{2}CO_{3} (9,8 g) DMF (32,1 ml) y H_{2}O (3 ml). Se añadió la solución de alilpiperidina y se calentó a 60ºC durante 3 h. Tras enfriar a TA y volver a calentar a 60ºC durante 6 h, se enfrió la mezcla a TA y se vertió en H_{2}O. Se extrajo la mezcla con EtOAc (2x), y se lavó la porción de EtOAc con HCl 2 N (2x) y salmuera. Se combinaron las fases acuosas y se ajustó el pH a \sim 11 con NaOH (15%) formando una suspensión turbia. Se extrajo la suspensión turbia con EtOAc (2x) y se secó la porción de EtOAc con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea (SiO_{2}, 95:5:0,5 CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH) para dar como resultado N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida en forma de un aceite de color marrón que solidificó bajo vacío.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
N-(3-morfolin-4-ilpropil-5-trifluorometil-fenil-acetamida a partir de 4-alil-morfolino.
b)
N-(3-(1-metilpiperidin-4-ilmetil-5-trifluorometil-fenil)acetamida a partir de 1-metil-4-metileno-piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XII
3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenilamina
Se disolvió N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida (1,33 g) en EtOH (40 ml) y se añadió HCl 12 N (40 ml). Tras agitar durante la noche a 70ºC y TA, se concentró la mezcla a vacío, dando como resultado 3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenilamina en forma de un aceite de color marrón.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol. M+H 193,1; Calculado 192,2.
b)
3-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-5-trifluorometil-fenilamina.
c)
3-morfolin-4-ilmetil-5-trifluorometil-fenilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XIII
3,3-dimetil-6-nitro-1-piperidin-4-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indol
Se disolvió 3,3-dimetil-1-(1-Boc-piperidin-4-ilmetil)-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol en HCl/EtOAc y se agitó durante 2 h. Se concentró la mezcla a vacío y se repartió entre 1,2-dicloroetano y NaOH 1 N. Se eliminó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. Se usó el material sin purificación adicional.
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Preparación XIV
N-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida
Se preparó N-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida a partir de alilmorfolino y N-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-acetamida de manera similar a la descrita en la preparación de N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida.
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Preparación XV
3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-fenilamina
Se preparó 3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-fenilamina a partir de N-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida de manera similar a la descrita en la preparación de 3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenilamina.
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Preparación XVI
1-metil-4-metileno-piperidina
Se suspendió Ph_{3}PCH_{3}I (50 g, Aldrich) en Et_{2}O (20 ml) y se añadió butillitio (77,3 ml, 1,6 M en hexanos, Aldrich) gota a gota. Se agitó la reacción durante 2 h a TA y a continuación se añadió 1-metilpiperidona (12,3 ml, Aldrich) lentamente. Se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se eliminó el sólido mediante filtración, se redujo el volumen a \sim 400 ml y se eliminó el sólido adicional mediante filtración. Se lavó el Et_{2}O con H_{2}O (2x) y HCl 2 N (4x). Se ajustó el pH de los lavados ácidos a \sim 11 con NaOH 6 N, a continuación se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (4x). Los lavados del CH_{2}Cl_{2} se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron en frío a vacío para proporcionar 1-metil-4-metileno-piperidina que se usó tal cual.
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Preparación XVII
N-[3-metilpiperidin-4-il]-5-trifluorometil-fenil]-acetamida
Se preparó N-[3-metilpiperidin-4-il]-5-trifluorometil-fenil]-acetamida a partir de 1-metil-4-metileno-piperidina y N-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-acetamida de manera similar a la descrita en la preparación de N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida.
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Preparación XVIII
3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-trifluorometil-fenilamina
Se preparó 3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-trifluorometil-fenilamina a partir de N-[3-(1-metilpiperidin.4-il)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida de manera similar al procedimiento descrito en la preparación de 3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenilamina.
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Preparación XIX
2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-piridilcarbonitrilo
Se disolvió 4-hidroxi-1-metilpiperidina (25,4 g) en THF (50 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se añadió lentamente al matraz una mezcla de NaH/aceite mineral (9,58 g) y se agitó durante 20 min. Se añadió 2-cloro-4-cianopiridina a la mezcla y se agitó a TA hasta la finalización. Se diluyó la mezcla con EtOAc y se añadió H_{2}O para detener rápidamente la mezcla, a continuación se transfirieron los contenidos a un embudo de separación. Se recogió la fase orgánica a la vez que se lavó la fase acuosa dos veces con EtOAc. Se secaron los extractos orgánicos combinados con Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a continuación a vacío. A continuación se volvió a disolver la mezcla en CH_{2}Cl_{2}, se añadió HCl al 10% (300 ml) y se transfirió la mezcla al embudo de separación. Se extrajeron los extractos orgánicos, mientras que se añadía al embudo de separación EtOAc junto con 300 ml de NaOH 5 N. Se recogieron las fases orgánicas, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío dando como resultado 2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-piridilcarbonitrilo en forma de un sólido de color marrón. ESI (M+H) = 218.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
2-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-piridilcarbonitrilo. M+H 232,1. Calculado 231,1.
b)
2-(1-benzhidril-azetidin-3-iloxi)-4-piridilcarbonitrilo. M+H 342,2 Calculado 341,2.
c)
2-(1-metilpiperidin-4-iletoxi)-4-piridilcarbonitrilo.
d)
2-(1-pirrolidiniletoxi)-4-piridilcarbonitrilo.
e)
2-(1-metilpirrolin-2-iletoxi)-4-piridilcarbonitrilo.
f)
2-[2-(1-Boc-azetidin-3-il)-etoxi]-4-piridilcarbonitrilo.
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Preparación XX
Bis clorhidrato de [2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-piridin-4-il]metilamina
Se diluyó [2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-piridin-4-il] metilamina con Et_{2}O (50 ml) y se añadió HCl 1M/Et_{2}O (47 ml). Se hizo girar el vaso de precipitados hasta que se formó el precipitado.
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Preparación XXI
2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-4-piridilcarbonitrilo
Se preparó 2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-4-piridilcarbonitrilo a partir de 2-cloro-4-cianopiridina y 2-morfolin-4-il-etanol mediante un procedimiento similar al descrito en la preparación de 2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-piridilcarbonitrilo. Se preparó la sal de HCl de manera similar a la descrita para el bis clorhidrato de [2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-piridin-4-il]metilamina.
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Preparación XXII
2-morfolin-4-il-propanol
Se añadió polvo de LAH (1,6 g) a un matraz mientras estaba bajo atmósfera de N_{2}, seguido inmediatamente por THF (50 ml). Se enfrió la mezcla a 0ºC, se añadió gota a gota 2-morfolin-4-il-propionato de metilo (5 g) a la mezcla de reacción y se agitó a 0ºC. Tras 1 h, se trabajó la mezcla añadiendo H_{2}O (44 ml), NaOH 2 N (44 ml), a continuación H_{2}O (44 ml, 3x). Tras 30 min de agitación, se filtró la mezcla a través de Celite® y se concentró la porción orgánica a vacío proporcionando 2-morfolin-4-il-propanol en forma de un aceite incoloro.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
(1-metil-piperidin-4-il)-metanol. M+H 130,2. Calculado 129,1.
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Preparación XXIII
2-(2-morfolin-4-il-propoxi)-4-piridilcarbonitrilo
Se preparó 2-(2-morfolin-4-il-propoxi)-4-piridilcarbonitrilo a partir de 2-cloro-4-cianopiridina y 2-morfolin-4-il-propanol mediante un procedimiento similar al descrito en la preparación de 2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-piridilcarbonitrilo.
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Preparación XXIV
2-(1-metil-pirrolidina-2-ilmetoxi)-4-piridilcarbonitrilo
Se preparó 2-(1-metil-pirrolidina-2-ilmetoxi)-4-piridilcarbonitrilo a partir de 2-cloro-4-cianopiridina y 1-metil-pirrolidin-2-ilmetanol mediante un procedimiento similar al descrito en la preparación de 2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-piridilcarbonitrilo. ESI MS: (M+H) = 218.
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Preparación XXV
2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-4-piridilcarbonitrilo
A un matraz cargado con 2-cloro-4-cianopiridina (2,0 g) se añadió el aminopropilmorfolino (2,11 ml). Se calentó la mezcla a 79ºC durante 5 h y se agitó. Tras 5 h la reacción resultó incompleta. A continuación se calentó la mezcla a 60ºC durante la noche. Se purificó el compuesto bruto en gel de sílice (1-5% gradiente de MeOH/CH_{2}Cl_{2}). ESI MS: (M+H) = 247, (M-H) = 245.
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Preparación XXVI
5-nitro-2-pentafluoroetilfenol
Se combinaron 2-metoxi-4-nitro-1-pentafluoroetilbenceno (9,35 g) y piridina HCl en un matraz de fondo redondo y se calentaron a 210ºC durante 1 h y a continuación se enfriaron a TA. Se diluyó la mezcla con EtOAc a HCl 2 N (> 500 ml) hasta que se disolvió todo el residuo. Se eliminó la capa orgánica, se lavó con HCl 2 N (2x) y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en hexanos y Et_{2}O, se lavó con HCl 2 N, y a continuación salmuera. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró a vacío y se secó bajo vacío elevado para proporcionar 5-nitro-2-pentafluoroetil-
fenol.
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Preparación XXVII
2-terc-butil-5-nitro-anilina
A H_{2}SO_{4} (98%, 389 ml) en un matraz de 3 bocas de 500 ml se le añadió 2-terc-butil anilina (40,6 ml). Se enfrió la reacción a -10ºC y se añadió KNO_{3} en alícuotas de 3,89 g cada 6 min durante un total de 10 alícuotas. Se intentó mantener la temperatura a -5ºC a -10ºC. Tras la adición final de KNO_{3}, se agitó la reacción durante cinco min. y a continuación se vertió ésta sobre hielo (50 g). Se diluyó la mezcla negra con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Se basificó la capa acuosa con NaOH sólido lentamente y a continuación se extrajo con EtOAc (2x). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaOH 6 N y a continuación con una mezcla de NaOH 6 N y salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para obtener 2-terc-butil-5-nitro-anilina bruta en forma de un aceite de color rojo negruzco oscuro que solidificó tras reposo a TA. Se trituró el material crudo con aproximadamente 130 ml de hexanos. Tras decantar los hexanos, se secó el material para obtener un sólido de color rojo negruzco oscuro.
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Preparación XXVIII
2-terc-butil-5-nitrofenol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se añadieron 20 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a 2-terc-butil-5-nitro-anilina (7,15 g) añadiendo alícuotas de 5 ml de ácido y sonicando con calentamiento adicional hasta que toda la anilina de partida estuvo en la solución. Se añadió H_{2}O (84 ml) con agitación, a continuación se enfrió la reacción a 0ºC formando una suspensión de color amarillo anaranjado. Se añadió una solución de NaNO_{2} (2,792 g) en H_{2}O (11,2 ml) gota a gota a la suspensión y se agitó durante 5 min. Se neutralizó el exceso de NaNO_{2} con urea, a continuación se transfirió la solución turbia a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml y a continuación se añadieron 17 ml de una solución 1:2 H_{2}SO_{4}:H_{2}O y se calentó a reflujo. Se añadieron dos alícuotas adicionales de 5 ml de una solución 1:2 H_{2}SO_{4}:H_{2}O, una alícuota de 7 ml de una solución 1:2 H_{2}SO_{4}:H_{2}O y se añadieron otros 10 ml de 1:2 H_{2}SO_{4}:H_{2}O calentando a la vez a reflujo. Se enfrió la mezcla a TA formando una capa negra que flotaba sobre la parte superior de la capa acuosa. Se diluyó la capa negra con EtOAc (300 ml) y se separó. Se lavó la capa orgánica con H_{2}O y a continuación salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto en una columna de gel de sílice con EtOAc al 8%/Hexanos. Tras secar bajo vacío, se aisló el 2-terc-butil-5-nitrofenol en forma de un sólido de color marrón.
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Preparación XXIX
Éster etílico del ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico
Se disolvió éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico (78 g) en MeOH (1,2 l) a TA y a continuación se añadieron formaldehído (37%, 90 ml) y ácido acético (42 ml) y se agitó durante 2 h. Se enfrió la mezcla a 0ºC, se añadió NaCNBH_{3} (70 g) y se agitó la mezcla durante 20 min a 0ºC, a continuación durante la noche a TA. Se enfrió la mezcla a 0ºC, a continuación se detuvo rápidamente con NaOH 6 N. Se concentró la mezcla a vacío hasta dar una capa acuosa, que se extrajo con EtOAc (4x), se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío para proporcionar el éster etílico del ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico.
Se prepararon los compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
(1-metil-piperidin-4-il)-metanol. M+H 130,2. Calculado 129,1.
\newpage
Preparación XXX
N-[4-terc-butil-3-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-cloro-nicotinamida
Se preparó N-[4-terc-butil-3-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-cloro-nicotinamida a partir de 4-terc-butil-3-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenilamina mediante un procedimiento similar al descrito en la preparación de la 1-Boc-4-{3-[(2-cloro-piridina-3-carbonil)-amino]-5-trifluorometil-fenoxi}-piperidina.
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Preparación XXXI
1-[2-(2-terc-butil-5-nitro-fenoxi)-etil]-piperidina
A 2-terc-butil-5-nitrofenol (1,01 g) y K_{2}CO_{3} (1,72 g) se les añadió acetona (35 ml) y H_{2}O (10,5 ml), a continuación 1-(2-cloroetil) piperidina HCl (1,909 g) y TBAI (153 mg). Se agitó la mezcla a reflujo durante la noche. Se añadieron más K_{2}CO_{3} (850 mg) y 1-(2-cloroetil)-piperidina HCl (959 mg) y se calentó la mezcla a reflujo durante 6 h. Se concentró la mezcla a vacío hasta dar una capa acuosa que se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con EtOAc. Se basificó la capa acuosa con NaOH 6 N y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3x). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera/NaOH 1 N y se secaron con Na_{2}SO_{4}. Se lavó la capa de EtOAc con NaOH 2N/salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc al 15%/Hexanos para dar como resultado 1-[2-(2-terc-butil-5-nitro-fenoxi)-etil]-piperidina en forma de un sólido de color tostado claro. (M+1) = 307,3.
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Preparación XXXII
Éster etílico del ácido 1-Boc-piperidina-4-carboxílico
A una solución agitada de éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico (23,5 g) en EtOAc a 0ºC se le añadió gota a gota Boc_{2}O en EtOAc (60 ml). Se calentó la reacción a TA y se agitó durante la noche. Se lavó la reacción con H_{2}O, HCl 0,1 N, H_{2}O, NaHCO_{3}, y salmuera. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se secó el líquido bajo vacío para proporcionar el éster etílico del ácido 1-Boc-piperidina-4-carboxílico.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
N-Boc-(2-cloropirimidin-4-il)-metilamina.
b)
1-(2-terc-butil-4-nitrofenil)-4-Boc-piperazina.
c)
Ácido 1-Boc-azetidina-3-carboxílico.
d)
1-Boc-4-hidroximetil-piperidina usando TEA.
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Preparación XXXIII
1-Boc-4-hidroximetil-piperidina
Se preparó 1-Boc-4-hidroximetil-piperidina a partir del éster etílico del ácido 1-Boc-piperidina-4-carboxílico mediante un procedimiento similar al descrito en la preparación de 2-morfolin-4-il-propanol.
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Preparación XXXIV
1-Boc-4-metilsulfoniloximetil-piperidina
Se disolvió 1-Boc-4-hidroximetil-piperidina en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) y TEA (4,5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de mesilo (840 \mul) y se agitó la mezcla durante 15 min y a continuación a TA durante 45 min. Se lavó la mezcla con salmuera/HCl 1 N y a continuación salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se concentró a vacío y se secó bajo vacío elevado para proporcionar 1-Boc-4-metilsulfoniloximetil-piperidina en forma de un aceite espeso de color amarillo anaranjado.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
1-Boc-3-metilsulfoniloximetil-azetidina.
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Preparación XXXV
1-Boc-4-(3-nitro-6-pentafluoroetil-fenoximetil)-piperidina
A una suspensión de una suspensión de NaH al 60% en DMF (30 ml) a TA se le añadió una solución de 5-nitro-2-pentafluoroetil-fenol (3,6 g) en 5 ml de DMF. Se agitó la mezcla de color rojo oscuro a TA durante 10 min y a continuación se añadió una solución de 1-Boc-4-metilsulfoniloximetil-piperidina (3,1 g) en 5 ml de DMF. Se agitó la reacción a 60ºC y 95ºC. Tras 1 h, se añadieron 2,94 g de K_{2}CO_{3} y se agitó durante la noche a 105ºC. Tras enfriar a TA, se diluyó la reacción con hexanos y NaOH 1 N. Se separaron las capas, y se lavó la capa orgánica con NaOH 1 N y con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La purificación con cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc al 8%/Hexanos dio como resultado 1-Boc-4-(3-nitro-6-pentafluoroetil-fenoximetil)-piperidina en forma de un aceite espeso de color amarillo claro.
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Preparación XXXVI
4-(3-nitro-6-pentafluoroetil-fenoximetil)-piperidina
Se preparó 4-(3-nitro-6-pentafluoroetil-fenoximetil)-piperidina a partir de 1-Boc-4-(3-nitro-6-pentafluoroetil-fenoximetil)-piperidina mediante un procedimiento similar al descrito en la preparación de 2-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoximetil)-pirrolidina.
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Preparación XXXVII
1-metil-4-(3-nitro-6-pentafluoroetil-fenoximetil)-piperidina
Se disolvió 4-(3-nitro-6-pentafluoroetil-fenoximetil)-piperidina (316,5 mg) en 2,7 ml de CH_{3}CN, a continuación se añadió formaldehído al 37%/H_{2}O (360 \mul) y a continuación NaBH_{3}CN (90 mg). Tras la adición de NaCNBH_{3}, la reacción se volvió ligeramente exoterma. Se agitó la reacción a TA y se mantuvo el pH a \sim 7 mediante la adición de gotas de AcOH glacial. Tras aproximadamente 1 h, se concentró la mezcla a vacío, se trató con 8 ml de KOH 2 N y se extrajo dos veces con 10 ml de Et_{2}O. Se lavaron las capas orgánicas con KOH 0,5 N y a continuación se extrajeron las capas orgánicas combinadas dos veces con HCl 1 N. Se basificó la capa acuosa con KOH sólido y se extrajo dos veces con Et_{2}O. A continuación se lavó esta capa orgánica con salmuera (NaOH 1 N, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró a vacío y se secó bajo vacío elevado para dar el compuesto puro.
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Preparación XXXVIII
1-isopropil-4-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoximetil)-piperidina
Se disolvió 4-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoximetil)-piperidina (646 mg) en 1,2-dicloroetano (6,4 ml), a continuación se añadió acetona (136 \mul), NaBH(OAc)_{3} (541 mg) y finalmente AcOH (105 \mul). Se agitó la solución amarillo turbia bajo N_{2} a TA durante la noche. Se añadieron otros 130 \mul de acetona y se agitó a TA durante el fin de semana. Se detuvo rápidamente la reacción con 30 ml de NaOH N/H_{2}O y se agitó 10 min. Se extrajo con Et_{2}O y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se secó bajo vacío elevado durante algunas horas para obtener 1-isopropil-4-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoximetil)-piperidina en forma de un aceite de color amarillo anaranjado.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
Se preparó 3,3-dimetil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol usando 1-metil-piperidin-4-ona. M+H 290: Calculado 289,4.
b)
3,3-dimetil-1-(1-Boc-piperidin-4-ilmetil)-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol usando 1-Boc-4-formil-piperidina.
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Preparación XXXIX
3,3-dimetil-1-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
Se trató 3,3-dimetil-1-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol con un exceso de formaldehído y NaBH (OAc)_{3} y se agitó durante la noche a TA. Se detuvo rápidamente la reacción con MeOH y se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre EtOAc y NaOH 1 N. Se eliminó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto.
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Preparación XL
(S) 2-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoximetil)-oxirano
Se combinaron 5-nitro-2-pentafluorometilfenol (2,69 g), DMF (25 ml), K_{2}CO_{3} (3,03 g) y oxiranil metil éster del ácido (S) tolueno-4-sulfónico (2,27 g) y se agitó la mezcla a 90ºC. Tras aproximadamente 4 h, se enfrió la mezcla, se diluyó con EtOAc, se lavó con H_{2}O, NaOH 1 N (2x), HCl 1 N y a continuación con salmuera. Se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto sobre columna de gel de sílice con EtOAc al 5%/hexano y se secó bajo vacío elevado que proporcionó el (S) 2-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoximetil)-oxirano.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
(R)-2-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoximetil)-oxirano.
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Preparación XLI
(S) 2-cloro-N-[3-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi)-4-pentafluoroetil-fenil]-nicotinamida
Se dispuso (S) 2-cloro-N-[4-(2-oxiranilmetoxi)-3-pentafluoroetil-fenil]-nicotinamida (1,11 g) en un tubo hermético y se añadió pirrolidina (285 \mul). Se agitó después el tubo hermético a 60ºC. Tras 12 h, se concentró la mezcla a vacío y se purificó sobre una columna de gel de sílice (5:95:0,5 MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH - 8:92:1, MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH). Se concentró a vacío y se secó bajo vacío elevado para obtener el compuesto puro.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
(R) 1-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoxi)-3-pirrolidin-1-il-propan-2-ol.
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Preparación XLII
5-nitro-2-trifluorometilanisol
Enfriar 140 ml de piridina en un vaso de precipitados grande de cierre hermético a -40ºC. Se burbujeó con yoduro de trifluorometilo procedente de un cilindro de gas que se había mantenido en el congelador durante la noche. Tras añadir ICF_{3} durante 20 min, se añadió 2-yodo-5-nitroanisol (24,63 g) y polvo de cobre (67,25 g). Se selló el vaso y se agitó vigorosamente durante 22 h a 140ºC- Tras enfriar a -50ºC, se abrió cuidadosamente el vaso de precipitados y se vertió sobre hielo y Et_{2}O. Se lavó repetidamente con Et_{2}O y H_{2}O. Se dejó calentar la mezcla de hielo -Et_{2}O a TA. Se separaron las capas, se lavó la capa orgánica con HCl 1 N (3x), a continuación con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se eluyó el material a través del tapón de gel de sílice (4,5:1 Hex:CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 5-nitro-2-trifluorometilanisol.
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Preparación XLIII
1-[2-(5-nitro-2-trifluorometilfenoxi)etil]pirrolidina
Se preparó 1-[2-(5-nitro-2-trifluorometilfenoxi)etil]pirrolidina a partir de 5-nitro-2-trifluorometil-fenol y 1-(2-cloroetil) pirrolidina mediante un procedimiento similar al descrito para la 1-[2-[2-terc-butil-5-nitro-fenoxi]-etil]-piperidina.
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Preparación XLIV
1-[2-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoxi)-etil]-piperidina
Se preparó 1-[2-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoxi)-etil]-piperidina a partir de 5-nitro-2-pentafluoroetilfenol y 1-(2-cloroetil) piperidina mediante un procedimiento similar al descrito en la preparación de la 1-[2-(2-terc-butil-5-nitro-fenoxi)-etil]-piperidina.
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Preparación XLV
3-(1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-pentafluoroetil-fenilamina
Se preparó 3-(1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-pentafluoroetil-fenilamina a partir de 1-[2-(5-nitro-2-trifluorometilfenoxi)metil]-pirrolidina mediante un procedimiento similar al descrito en la preparación de la 1-Boc-4-(3-amino-5-trifluorometil-fenoxi)-piperidina.
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Preparación XLVI
2-cloro-N-[3-pirrolidin-1-il-etoxi]-4-trifluorometil-fenil]-nicotinamida
Se preparó 2-cloro-N-[3-pirrolidin-1-il-etoxi]-4-trifluorometil-fenil]-nicotinamida a partir de 3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-4-trifluorometil-fenilamina y cloruro de 2-cloropiridina-3-carbonilo mediante un procedimiento similar al descrito en la preparación de la 1-Boc-4{3-[2-cloro-piridina-3-carbonil]-amino}-5-trifluorometil-fenoxi}-piperidina.
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Preparación XLVII
Éster del ácido 2-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoxi)-1-pirrolidin-1-ilmetil-etil (R) acético
Se disolvió 1-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoxi)-3-pirrolidin-1-il-propan-2-ol (3,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), se añadió TEA (2,55 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (781,3 \mul), formando una suspensión. Se calentó la mezcla a TA y se agitó durante 1,5 h. Se añadió más cloruro de acetilo (200 \mul) y se agitó la mezcla durante otra h. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} sat. Se eliminó la capa orgánica, se lavó con salmuera y se volvió a extraer con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las capas orgánicas combinadas con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo sobre columna de gel de sílice (5:94,5:0,5 MeOH; CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH) para proporcionar el éster del ácido 2-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoxi)-1-pirrolidin-1-ilmetil-etil acético en forma de un aceite de color marrón amarillento.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
(R) Éster del ácido 2-(5-amino-2-pentafluoroetil-fenoxi)-1-pirrolidin-1-il-metil-etil acético.
b)
1-(2,2-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etanona. M-NO_{2} 206,4; Calculado 250,1.
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Preparación XLVIII
(R) 2-cloro-N-[3-(2-hidroxi-2-pirrolidin-1-il-propoxi)-4-pentafluoroetil-fenil]-nicotinamida
Se disolvió el éster del ácido 2-{5-[(2-cloro-piridina-3-carbonil)-amino]-2-pentafluoroetil-fenoxi}-1-pirrolidin-1-il-etil (R) acético (408 mg) en MeOH (15 ml) y se añadió NH_{4}OH (6 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 6 h. Se concentró la reacción a vacío y se secó bajo vacío elevado. Se purificó el residuo sobre columna de gel de sílice (8.92:0,6 de MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH) Se concentraron a vacío las fracciones purificadas y se secaron de nuevo para proporcionar la (R) 2-cloro-N-[3-(2-hidroxi-2-pirrolidin-1-il-propoxi)-4-pentafluoroetil-fenil]-nicotinamida en forma de una espuma de color blanco.
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Preparación XLIX
2-dimetilamino-1-(3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona
Se disolvió 3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol (5 g) en DMF (100 ml) y HOAt (3,89 g), se añadieron ácido dimetilamino-acético (5,83 g) y EDC (3,89 g). Se agitó la reacción durante la noche. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (1L) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (3 x 200 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (SiO_{2}, EtOAc hasta MeOH al 5%/EtOAc) para dar como resultado el compuesto del título.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
1-(3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-(N-Boc-amino)-etanona.
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Preparación L
1-(6-amino-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-(N-Boc-amino)-etanona
Se disolvió 1-(3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-(N-Boc-amino)-etanona (3,9 g) en EtOH (30 ml) y polvo de hierro (3,1 g), se añadieron NH_{4}Cl (299 mg) y H_{2}O (5 ml). Se agitó la reacción a 80º C durante la noche. Se filtró la reacción a través de Celite® y se eliminó el MeOH mediante evaporación. Se repartió el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado. Se eliminó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (SiO_{2}, 25% de EtOAc/hexano). Se concentraron a vacío las fracciones purificadas para dar como resultado el compuesto en forma de un polvo de color blanco.
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Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
1-(6-amino-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-dimetilamino-etanona.
b)
3,3-dimetil-1-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamina.
c)
3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-pentafluoroetil-fenilamina. M+H 324,2. Calculado 323.
d)
3,3-dimetil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamina. M+H 259,6; Calculado 259,3.
e)
3,3-dimetil-1,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-116-benzo[d]isotiazol-6-ilamina.
f)
1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidro-naft-6-ilamina.
g)
3,3-dimetil-1-(1-Boc-piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamina.
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Preparación LI
2-Boc-4,4-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Se disolvió 4,4-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (150 mg) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml), DIEA (100 \mul), DMAP (208 mg) y Boc_{2}O (204 mg) y se agitó la mezcla durante 6 h a TA. Se diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto, que se usó sin purificación adicional.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente sustituyendo Ac_{2}O:
a)
1-(4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanona. M+H 249,3.
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Preparación LII
2-bromo-N-(4-metoxi-bencil)-5-nitro-benzamida
Se añadió lentamente PBM-amina (5,35 ml) en CH_{2}Cl_{2} (130 ml) al cloruro de 2-bromo-5-nitro-benzoílo (10,55 g) y NaHCO_{3} (9,6 g) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (1 L), se filtró, se lavó con HCl diluido, se secó, se filtró de nuevo, se concentró y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto en forma de un sólido de color blanco. M+H 367. Calculado 366.
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Preparación LIII
2-bromo-N-(4-metoxi-bencil)-N-(2-metil-alil)-5-nitro-benzamida
A una suspensión de NaH (1,22 g) en DMF (130 ml) se le añadió 2-bromo-N-(4-metoxi-bencil)-5-nitro-benzamida (6,2 g) en DMF (60 ml) a -78ºC. Se calentó la mezcla a 0ºC, se añadió 3-bromo-2-metil-propeno (4,57 g) y se agitó la mezcla durante 2 h a 0ºC. Se vertió la reacción en H_{2}O con hielo, se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró en una solución de DMF que se usó sin purificación adicional.
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Preparación LIV
De 2-(4-metoxi-bencil)-4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Se disolvió 2-bromo-N-(4-metoxi-bencil)-N-(2-metil-alil)-5-nitro-benzamida (23,4 mmol) en DMF (150 ml) y se añadieron Et_{4}NCl (4,25 g), HCO_{2}Na (1,75 g) y NaOAc (4,99 g). Se burbujeó N_{2} a través de la solución durante 10 min, se añadieron a continuación Pd(OAc)_{2} (490 mg) y se agitó la mezcla durante la noche a 70ºC. Se extrajo la mezcla con EtOAc, se lavó con NH_{4}Cl saturado, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta que el compuesto precipitó en forma de un sólido de color blanco.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-benzofurano se preparó a partir de 1-bromo-2-(2-metil-aliloxi)-4-nitro-benceno.
b)
3,9,9-trimetil-6-nitro-4,9-dihidro-3H-3-aza-fluoreno se preparó a partir de la 4-[1-(2-bromo-4-nitro-fenil)-1-metil-etil]-1-metil-1,2,3,5-tetrahidro-piridina.
\newpage
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Preparación LV
4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-isoquinolina-1-ona
Se disolvió la 2-(4-metoxi-bencil)-4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (2,0 g) en CH_{3}CN (100 ml) y H_{2}O (50 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió CAN (9,64 g) y se agitó la reacción a 0ºC durante 30 min, a continuación se calentó a TA y se agitó durante 6 h. Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (2x300 ml) se lavó con NH_{4}Cl saturado, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se recristalizó el material crudo en CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:1) para dar la 4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en forma de un sólido de color blanco.
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Preparación LVI
4,4-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Se disolvió 4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (230 mg) en THF (10 ml) y se añadió BH_{3}Me_{2}S (400 \mul) y se agitó la reacción durante la noche a TA. Se detuvo rápidamente la reacción con MeOH (10 ml) y NaOH (200 mg) y se calentó a reflujo durante 20 min. Se extrajo la mezcla con EtOAc, se lavó con NH_{4}Cl saturado, se extrajo con NaOH 5 N (15 ml), se extrajo con EtOAc (30 ml, se secó, se filtró y se evaporó para dar el compuesto en forma de un sólido de color amarillo. M+H 207,2, Calculado 206.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
4-Boc-2,2-dimetil-6-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina.
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Preparación LVII
3-bromoetil-4-nitro-1-pentafluoroetil-benceno
Se disolvió 2-metil-4-nitro-1-pentafluoroetil-benceno (2,55 g) en CCl_{4} (30 ml) y se añadieron AIBN (164 mg) y NBS (1,96 g). Se calentó la reacción a reflujo y se agitó durante 24 h. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó con MgSO_{4} y se concentró para dar el compuesto en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional.
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Preparación LVIII
1-metil-4-(5-nitro-2-pentafluoroetil-bencil)-piperazina
Se añadió 2-bromometil-4-nitro-1-pentafluoroetil-benceno (2,6 g) a N-metilpiperazina (5 ml) y se agitó a TA durante 3 h. Se filtró la mezcla y se trató el filtrado con 1-clorobutano, se extrajo con HCl 2 N (100 ml). Se trató la solución ácida con NaOH 5 N (6 ml) y a continuación se extrajo con EtOAc. Se eliminó la capa orgánica, se secó con MgSO_{4}, y se concentró para dar el compuesto en forma de un aceite.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
4-(5-nitro-2-pentafluoroetil-bencil)-morfolino.
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Preparación LIX
1-Boc-4-(5-nitro-2-pentafluoroetil-bencil)-piperazina
Se disolvió 2-bromometil-4-nitro-1-pentafluoroetil-benceno (2,5 g) en CH_{2}Cl_{2} y se añadió a N-Boc-piperazina (2,5 g) y NaHCO_{3} (1 g) y se agitó a TA durante la noche. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con NH_{4}Cl saturado, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (hexano, CH_{2}Cl_{2}:hexano 2:8) para dar el compuesto en forma de un sólido de color amarillo.
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Preparación LX
(4-Boc-piperazin-1-il)-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanona
Se agitó una mezcla de ácido 3-nitro-5-trifluorometil-benzoico (4,13 g), 4-Boc-piperazina (2,97 g), EDC (3,88 g), HOBt (2,74 g), DIEA (3,33 ml) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml) a TA durante 3 h. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con NH_{4}Cl saturado, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (hexano, CH_{2}Cl_{2}:hexano 1:2) para dar el compuesto en forma de un sólido de color blanco.
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Preparación LXI
1-Boc-4-(3-nitro-5-trifluorometil-bencil)-piperazina
Se disolvió (4-Boc-piperazin-1-il)-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanona (403 mg) en THF (6 ml) y se añadió BH_{3}Me_{2}S (300 \mul) y se agitó la reacción durante 3 h a 60ºC y 2 h a TA. Se detuvo rápidamente la reacción con MeOH (5 ml) y NaOH (100 mg) y se agitó a TA durante 1 h. Se concentró la mezcla y se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NH_{4}Cl saturado/NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar el compuesto en forma de un aceite. M+H 390,3.
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Preparación LXII
2-etil-4-aminoetil piridina
A una solución de 2-etil-4-tiopiridilamida (10 g) en MeOH (250 ml) se le añadió níquel Raney 2800 (5 g, Aldrich) en una porción. Se agitó la mezcla a TA durante 2 días y a continuación a 60ºC durante 16 h. Se filtró la mezcla, y se concentró para proporcionar el compuesto deseado.
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Preparación LXIII
N-Boc-[2-(4-morfolin-4-il-butil)-pirimidin-4-ilmetil]-amina
Se disolvieron N-Boc-(2-cloropirimidina)-metilamina (663 mg) y 4-(aminopropil) morfolino (786 mg) en MeOH y se concentraron a vacío. Se calentó el residuo a 100ºC durante 15 min, formando un sólido que se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/MeOH y a continuación se concentró de nuevo y se calentó durante 15 min más. Se concentró a vacío y se secó bajo vacío elevado. Se trituró con una pequeña cantidad de IpOH y se dejó sedimentar durante un fin de semana. Se filtró, enjuagando con una pequeña cantidad de IpOH para proporcionar el compuesto en forma de un sólido de color blanco.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
(4-Bocaminoetil-pirimidin-2-il)-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amina. M+H 336,5; Calculado 335,45.
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Preparación LXIV
Ácido 2-fluoronicotínico
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas seco a la llama equipado con un embudo de adición y termómetro, bajo N_{2}, se añadió THF (250 ml) mediante una cánula. Se añadió LDA (2 M en ciclohexano, 54 ml) de tal manera que se enfrió el matraz a -78ºC. A -78ºC, se añadió 2-fluoropiridina (8,87 ml) gota a gota durante 10 min. Se agitó la reacción durante 3 h. La condensación venteó (con N_{2}) unos pocos cubos de CO_{2} sólido y se añadieron a la mezcla. Se calentó la mezcla a TA una vez la solución se volvió de color amarillo, y se agitó ésta durante la noche. Se enfrió la reacción a 0ºC y se ajustó el pH a \sim 2,5 con HCl 5 N. Se concentró la mezcla a vacío y se extrajo con EtOAc. Se lavó con salmuera la capa de EtOAc, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad. Se suspendió el sólido resultante en EtOAc (100 ml), se filtró, se lavó con EtOAc frío y se secó a 50ºC durante 1 h para dar como resultado ácido 2-fluoronicotínico. M+H 142,1; Calculado 141,0.
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Preparación LXV
4-ciano-2-metoxipiridina
Bajo una corriente de N_{2} y con enfriamiento, se añadió Na metálico (2,7 g) a MeOH (36 ml) con una exotermia considerable. Tras disolver el Na, se añadió una solución de 2-cloro-4-cianopiridina (15 g) en dioxano:MeOH (1:1, 110 ml) mediante un embudo de adición durante un período de 10 min. Se calentó la reacción a reflujo durante 3,5 h y a continuación se enfrió a -10ºC durante la noche. Se eliminó el sólido mediante filtración y se lavó el sólido con MeOH. Se concentró el filtrado hasta \sim 60 ml y se añadió H_{2}O (60 ml) para redisolver el precipitado. Tras concentración adicional, se formó un precipitado que se lavó con H_{2}O. La concentración adicional produjo más sólidos. Los sólidos se combinaron y secaron al vacío durante la noche a 35ºC para proporcionar 4-ciano-2-metoxipiridina que se usó tal cual.
\newpage
Preparación LXVI
(2-metoxipiridin-4-il) metilamina
Se disolvió 4-ciano-2-metoxipiridina (1,7) en MeOH (50 ml) y se añadió HCl concentrado (4,96 ml). Se añadió Pd/C (10%) y se añadió H_{2} y se dejó reposar durante la noche. Se filtraron los sólidos a través de Celite® y se lavó la torta con MeOH (\sim 250 ml). La concentración a vacío produjo un aceite que se disolvió en MeOH (\sim 20 ml). Se añadió Et_{2}O (200 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado resultante se filtró y se lavó con Et_{2}O para dar como resultado (2-metoxipiridin-4-il) metilamina (sal de HCl) en forma de un sólido blanquecino.
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Preparación LXVII
Éster metílico del ácido 2-(4-amino-fenil)-2-metil-propiónico
Se disolvió el éster metílico del ácido 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (2,1 g) en THF (70 ml) y se añadieron AcOH (5 ml) y Zn (10 g). Se agitó la mezcla durante 1 h y se filtró a través de Celite®. Se enjuagó el filtrado con EtOAc y se evaporaron los extractos orgánicos hasta un residuo que se purificó sobre cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 40%/hexanos) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo. M+H
194.
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Preparación LXVIII
1-(2-terc-butil-fenil)-4-metil-piperazina
Se mezclaron 2-terc-butil-fenilamina y bis-(2-cloro-etil)-metilamina conjuntamente con K_{2}CO_{3} (25 g), NaI (10 g) y diglima (250 ml) y se calentaron a 170ºC durante 8 h. Se enfrió y se filtró el sólido y se evaporó el solvente. Se diluyó con EtOAc, se lavó con solución de NaHCO_{3}, se extrajo dos veces más con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se evaporó para dar el compuesto en forma de un sólido oscuro.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar a la del procedimiento reseñado anteriormente:
a)
1-bromo-2-(2-metil-aliloxi)-4-nitro-benceno se preparó a partir de bromuro de metalilo.
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Preparación LXIX
3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-5-trifluorometil-fenilamina
Se añadió 3-(5,5-dimetil-[1,3,2] dioxaborinan-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (8,8 g, 0,032 ml) al éster del ácido 1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il-trifluoro metanosulfónico (7,91 g, 0,032 mol) y se burbujeó N_{2} a través de solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 2 N (25 ml) durante 5 min. Se añadió Pd (PPh_{3})_{4} (3,7 g, 3,2 mmol) y se calentó la reacción a 80ºC durante 16 h. Se enfrió la reacción a TA y se diluyó con Et_{2}O (100 ml). Se filtró la mezcla a través de Celite® y se lavó el filtrado con solución acuosa de NaHCO_{3} (25 ml) seguida por salmuera (25 ml). Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se aisló el compuesto deseado haciéndolo pasar a través de una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc, a continuación (NH_{3} 2 M) en MeOH/EtOAc) para proporcionar un aceite de color amarillo.
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Preparación LXX
1,1-dióxido de 3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-benzo[d]isotiazol
Se añadió 1,1-dióxido de 3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzo[d]isotiazol a KNO_{3} en H_{2}SO_{4}, se enfrió a 0ºC y se agitó durante 15 min. Se calentó la reacción a TA y se agitó durante la noche. Se vertió la mezcla en hielo y se extrajo con EtOAc (3x), se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se evaporó para dar el compuesto que se usó sin purificación adicional.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
1,1,4,4-tetrametil-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
\newpage
Preparación LXXI
3-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piridin-4-il-5-trifluorometil-fenilamina
Se añadió 3-(5,5-dimetil-[1,3,2] dioxaborinan-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (1,2 g) al éster del ácido 1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il-trifluoro metanosulfónico (1,0 g), LiCl (500 mg, Aldrich), PPh_{3} (300 mg, Aldrich) y solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 2 M (6 ml) y se burbujeó con N_{2} durante 5 min. Se añadió Pd (PPH_{3})_{4} (300 mg, Aldrich) y se calentó la reacción a 80ºC durante 16 h. Se enfrió la reacción a TA y se diluyó con Et_{2}O (100 ml). Se filtró la mezcla a través de Celite® y se lavó el filtrado con solución acuosa de NaHCO_{3} (25 ml) seguida por salmuera (25 ml). Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se aisló el compuesto deseado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc 10% (NH_{3} 2 M) en MeOH/EtOAc) para proporcionar un aceite de color amarillo. M+H 257,2; Calculado 256,1.
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Preparación LXXII
Éster del ácido 1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il trifluorometilsulfónico
En un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con un termómetro y un embudo de adición se colocó THF anhidro (200 ml) y LDA 2 M (82,8 ml). Se enfrió la solución a -78ºC y se añadió gota a gota una solución de 1-metil-piperidin-4-ona (20 ml) en THF anhidro (70 ml). Se calentó la reacción a -10ºC durante 30 min y se enfrió de nuevo a -78ºC. Se añadió Tf_{2}NPh (54,32 g) en 200 ml de THF anhidro a través del embudo de adición durante 30 min y se añadió THF anhidro (30 ml) para enjuagar el embudo. Se calentó la reacción a TA y se concentró a vacío la solución de reacción. Se disolvió el residuo en Et_{2}O y se purificó sobre cromatografía en columna de Al_{2}O_{3} (Et_{2}O como eluyente). Se obtuvo el compuesto en forma de un aceite de color naranja (20 g).
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Preparación LXXIII
3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina
Se burbujeó N_{2} a través de una solución de 3-bromo-5-trifluorometil-fenilamina (2,38 g), 5,5,5',5'-tetrametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanil] (2,24 g, Frontier Scientific) y HOAC (2,92 g), dppf (165 mg, Aldrich) en dioxano anhidro (50 ml) durante 2 min. Se añadió PdCl_{2} (dppf) (243 mg, Aldrich) y se calentó la reacción a 80ºC durante 4 h. Tras enfriar a TA, se diluyó la mezcla con 50 ml de Et_{2}O, se filtró a través de Celite®, y se concentró el filtrado a vacío. Se disolvió el residuo en Et_{2}O (100 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml) seguida por salmuera (50 ml). Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en 3:2 de Et_{2}O/Hex (100 ml), se filtró a través de Celite® y se concentró el filtrado a vacío para dar como resultado un semisólido de color marrón oscuro
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Preparación LXXIV
1-Boc-3-hidroximetil-azetidina
Se enfrió a 0ºC una solución de ácido 1-Boc-azetidina-3-carboxílico (1,6 g) y Et_{3}N (2 ml) en THF anhidro (60 ml). Se añadió cloroformiato de isopropilo (1,3 g) mediante una jeringa lentamente; formando casi inmediatamente un precipitado de color blanco. Se agitó la reacción durante 1 h a 0ºC y se separó el precipitado mediante filtración. Se enfrió de nuevo el filtrado a 0ºC y se añadió una solución acuosa de NaBH_{4} (900 mg, 5 ml) mediante pipeta y se agitó durante 1 h. Se detuvo rápidamente la reacción con solución de NaHCO_{3} (50 ml) y se extrajo el compuesto con EtOAc (200 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (50 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en EtOAc y se pasó a través de un tampón corto de gel de sílice La concentración del filtrado a vacío proporcionó el compuesto en forma de un aceite de color amarillo claro.
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Preparación LXXV
1-Boc-3-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoximetil)-azetidina
Se agitó durante la noche una mezcla de 1-Boc-3-metilsulfoniloximetil-azetidina (1,47 g), 3-nitro-5-trifluorometil-fenol (1,15 g) y K_{2}CO_{3} (1,15 g) en DMF (20 ml) a 80ºC. Se enfrió la reacción a TA y se diluyó con 25 ml de NaHCO_{3} saturado y 50 ml de EtOAc. Se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera (25 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el compuesto bruto mediante cromatografía en columna (EtOAc al 50%/hex).
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Preparación LXXVI
2,2-dimetil-6-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Se añadió 2,2-dimetil-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona al complejo BH_{3}-THF (Aldrich) en THF con enfriamiento con hielo. Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h y a continuación se diluyó cuidadosamente con 12 ml de MeOH y se calentó a reflujo durante 1 h más. Se añadió HCl concentrado (12 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h. Se concentró la mezcla y se suspendió el sólido resultante en una solución acuosa diluida de NaOH (1 M) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 4). Se lavaron las capas orgánicas con H_{2}O y se secaron con MgSO_{4}. La evaporación del solvente proporcionó un sólido de color amarillo.
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Preparación LXXVII
2,2,4-trimetil-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Se mezcló 2,2-dimetil-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1,1 g) con MeI (850 mg, Aldrich), K_{2}CO_{3} (1,38 g, Aldrich) y DMF (30 ml, Aldrich) a 40ºC durante 48 h. Se eliminó el DMF a vacío y se diluyó el residuo con EtOAc (80 ml). Se lavó la fase orgánica con H_{2}O (50 ml), Na_{2}SO_{3} acuoso (50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la solución resultante (MgSO_{4}) y se concentró para proporcionar el compuesto que se usó tal cual.
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Preparación LXXVIII
2-bromo-N-(2-hidroxi-5-nitro-fenil)-2-metil-propionamida
Se agitó 2-amino-4-nitro-fenol (3,08 g, Aldrich) con TFH (30 ml, Aldrich) en un baño de hielo. Se añadieron lentamente bromuro de 2-bromo-2-metil-propionilo (2,47 ml, Aldrich) y Et_{3}N (2,0 g, Aldrich) mediante jeringa. Se agitó la mezcla durante 45 min y a continuación se vertió en hielo. Se extrajo la fase acuosa mediante EtOAc (50 ml x 4) se secó la capa orgánica y se concentró. Se cristalizó el compuesto deseado en EtOAc. (Chem. Pharm. Bull 1996, 44(1) 103-114)
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Preparación LXXIX
2,2-dimetil-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Se mezcló 2-bromo-N-(2-hidroxi-5-nitro-fenil)-2-metil-propionamida con K_{2}CO_{3} en 20 ml de DMF y se agitó durante la noche a 50ºC. Se vertió la mezcla de reacción en H_{2}O con hielo. Se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con H_{2}O. Se recristalizó el compuesto puro en EtOH.
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Preparación LXXX
Yoduro de 4-[1-(2-bromo-4-nitro-fenil)-1-metil-etil]-1-metil-piridinio
Se disolvió 1-metil-4-[1-metil-1-(4-nitro-fenil)-etil]-piridinio (8 g) en HOAc glacial (10 ml), se diluyó a continuación con H_{2}SO_{4} (50 ml), a continuación se añadió NBS (3,8 g). Tras 1 h, se añadió más NBS (1,2 g), 30 min más tarde otros 0,5 g de NBS, a continuación, 15 min más tarde 200 mg más de NBS. Tras 1 h, se neutralizó la mezcla con NH_{4}OH (conc.) con enfriamiento mediante baño de hielo. A continuación se concentró la mezcla neutralizada y se usó tal cual.
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Preparación LXXXI
4-[1-(2-bromo-4-nitro-fenil)-1-metil-etil]-1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
Se mezcló yoduro de 4-[1-(2-bromo-4-nitro-fenil)-1-metil-etil]-1-metil-piridinio con MeOH (400 ml) y CH_{2}Cl_{2} (200 ml), a continuación se trató con NaBH_{4} (2,5 g) en porciones. Tras agitar a TA durante 2 h, se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (300 ml x 3). Se lavó la capa de CH_{2}Cl_{2} con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío, para proporcionar el compuesto deseado.
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Preparación LXXXII
Yoduro de 1-metil-4-[1-metil-1-(4-nitro-fenil)-etil]-piridinio
Se mezcló 4-(4-nitro-bencil)-piridina (4,3 g) con MeI (4 ml, 9,12 g)/NaOH (% N, 30 ml), Bu_{4}NI (150 mg) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se agitó a TA durante la noche. Se añadió más MeI (2 ml) junto con 50 ml de NaOH (5 N). 6 h más tarde, se añadió más MeI (2 ml). Se agitó la mezcla a TA durante el fin de semana. Se enfrió la mezcla en baño de hielo y se neutralizó la base mediante adición gota a gota de HCl concentrado (ac) hasta pH 7. Se usó el compuesto tal cual.
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Preparación LXXXIII
1-metil-4-(4-nitro-bencil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
Se disolvieron 4-(4-nitrobencil) piridina (64 g) y TBAI (6 g) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y se suspendió la solución con NaOH (ac. 5 N, 450 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 3 L. Se añadió CH_{3}I (213 g), con agitación vigorosa y se agitó vigorosamente a TA durante 60 h (o hasta que desapareció el color azul). Se detuvo rápidamente la reacción con dimetilamina (100 ml) y MeOH (300 ml) y se agitó durante 2 h. Se añadió NaBH_{4} (19 g) a la mezcla en porciones pequeñas. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a TA, y a continuación se repartió entre CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O (500 ml/500 ml). Se recogió la capa orgánica y se lavó la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (300 ml x 3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera y a continuación se concentraron a vacío. Se purificó el residuo sobre una columna de lavado de sílice (7% de TEA en EtOAc). Se combinaron las fracciones deseadas y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color gris oscuro. (MS: M+1 = 261).
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Preparación LXXXIV
1-Boc-4-formilpiperidina
Se calentaron tamices moleculares de 4A a 100ºC y se aplicó el vacío. Se enfriaron a TA y se purgaron con N_{2}. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} (420 ml) y CH_{3}CN (40 ml), NMO (40 g) y 1-Boc-4-hidroximetilpiperidina (50 g) y se agitó la mezcla durante 5 min y a continuación se enfrió a 15ºC. Se añadió TPAP (4,1 g) y se observó una exotermia. Se mantuvo la reacción a TA con enfriamiento externo. Se agitó la reacción a TA durante 3 h, se filtró, se concentró, se diluyó con EtOAc al 50%/hexanos y se purificó sobre un tampón de gel de sílice (EtOAC al 50%/hexanos). Se concentraron las fracciones de eluyente para dar como resultado un aceite de color amarillo.
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Preparación LXXXV
2 cloro-4-cianopiridina
Se preparó 2-cloro-4-cianopiridina de manera similar al procedimiento descrito por Daves y col., J. Het. Chem., 1, 130-32 (1964).
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Preparación LXXXVI
4-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-but-3-en-1-ol
Se desgasificó una mezcla de 1-(terc-butil)-2-bromo-4-nitrobenceno (3,652 g), TEA (5,92 ml), 3-buten-1-ol (5,48 ml), Pd (OAc)_{2} (32 mg), Pd (PPh_{3})_{4} (327 mg) y tolueno (40 ml) con nitrógeno y se calentó en un vaso de precipitados hermético durante 16 h a 120ºC. Al día siguiente, se enfrió la mezcla de reacción a TA, se filtró y se concentró a vacío. Se eluyó el producto bruto sobre una columna de gel de sílice con un sistema gradiente de 15% a 22% de EtOAc/hexanos para dar como resultado un aceite de color marrón amarillento.
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Preparación LXXXVII
4-(3-terc-butil-5-nitro-fenil)-but-3-anal
Se disolvió 4-(3-terc-butil-5-nitro-fenil)-but-3-en-1-ol (1,024 g) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió gota a gota durante 5 min a -78ºC a una mezcla de cloruro de oxalilo (0,645 ml), DMSO (0,583 ml), y 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agitó la reacción a -78ºC durante 1 h, a continuación se trató con una solución de TEA (1,52 ml) en 7 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agitó a -78ºC durante 25 min más, a continuación se calentó a -30ºC durante 35 min. Se trató la reacción con 50 ml de NH_{4}Cl saturado acuoso, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para dar como resultado un aceite de color amarillo que se usó tal cual en la Preparación LXXXVIII.
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Preparación LXXXVIII
1-[4-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-but-3-enil]-pirrolidina
Se disolvió 4-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-but-3-anal (895 mg) en 40 ml de THF, y se añadió a la solución pirrolidina (0,317 ml). A la solución de color naranja intenso se le añadió NaBH (OAc)3 (1,151 g) y AcOH glacial (0,207 ml). Se agitó la reacción a TA durante la noche, a continuación se trató con NaHCO_{3} saturado acuoso y se diluyó con Et_{2}O y algo de NaOH 1 N. Se separaron las capas, y se extrajo la capa orgánica con HCl 2 N acuoso. Se basificó la capa acuosa ácida a pH > 12 con NaOH 6 N, se extrajo con Et_{2}O, se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar 1-[4-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-but-3-enil]-pirrolidina en forma de un aceite de color marrón anaranjado.
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Preparación LXXXVIX
N-Boc-(2-cloropirimidin-4-il)-metilamina
Al 2-cloropirimidina-4-carbonitrilo [2,4 g, preparado mediante el procedimiento de Daves y col. [J. Het. Chem. 1964, 1, 130-132]] en EtOH (250 ml) bajo N_{2}, se le añadió Boc_{2}O (7,3 g). Después que la mezcla se colocó brevemente bajo vacío elevado y se lavó con N_{2}, se añadió Pd al 10%/C (219 mg). Se burbujeó H_{2} a través de la mezcla (usando un balón de presión con una boquilla de salida) mientras se agitaba durante 4,2 h a TA. Tras filtración a través de Celite®, adición de 1 g más de Boc_{2}O, y concentración, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (5:1 \rightarrow 4:1 hexanos/EtOAc) para obtener N-Boc-(2-cloropirimidin-4-il)-metilamina.
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Preparación XC
Éster del ácido 1-Boc-azetidin-3-ilmetil metanosulfónico
A una solución de (1-Boc-azetidin 3-il)-metanol (1,06 g, 5,7 mmol), TEA (1,18 ml, 8,52 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se le añadió MeSO_{2}Cl (0,53 ml, 6,82 mmol) mediante una jeringa. Se calentó la reacción a TA durante 2 h y se continuó la agitación a TA durante 2 h. Se eliminó el sólido de color blanco formado mediante filtración y se lavó el filtrado con 25 ml de H_{2}O. Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío para dar como resultado un aceite de color amarillo.
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Preparación XCI
N-(2-bromo-5-nitrofenil)acetamida
Se disolvió 2-bromo-5-nitroanilina (10 g) en 500 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió DIEA (6,6 g) a la mezcla, seguido por DMAP (100 mg). Se enfrió la mezcla a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió cloruro de acetilo (4 g en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}) gota a gota a la mezcla de reacción, Después, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h, se extrajo una vez con solución saturada de NaHCO_{3} y una vez con salmuera, se secó la capa orgánica resultante con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 1:1 de EtOAc:Hexano hasta un 100% de EtOAc para dar como resultado la N-(2-bromo-5-nitrofenil)acetamida en forma de un sólido de color blanco. MS: 258 (M-1)- Calculado para C_{8}H_{7}BrN_{2}O_{3}-259,06.
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Preparación XCII
N-(2-bromo-5-nitrofenil)-N-(2-metilprop-2-enil)acetamida
Se enfrió a -78ºC una suspensión de 2 g de NaH (polvo al 95%) en DMF anhidro (100 ml), se añadió N-(2-bromo-5-nitrofenil) acetamida (7 g) en DMF seco (50 ml) a la mezcla bajo atmósfera de N_{2}. Después que se calentó la mezcla a 0ºC, se añadió 3-bromo-2-metilpropeno (7,3 g en 20 de DMF seco) a la mezcla. Se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se vertió la mezcla en un contenedor con hielo y se extrajo entre solución saturada de NaHCO_{3} y EtOAc, Se secó la capa orgánica resultante con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea cobre gel de sílice con 7:2 de hexano:EtOAc para dar como resultado el compuesto del título como una goma de color amarillo. MS: 314 (M+1). Calculado para C_{12}H_{13}BrN_{2}O_{3}-313,15.
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Preparación XCIII
1-(3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)etanona
Se disolvió N-(2-bromo-5-nitrofenil)-N-(2-metilprop-2-enil)acetamida (4,5 g) en DMF anhidro (50 ml), se añadieron cloruro de tetraetil amonio (2,5 g), formiato de sodio (1,2 g), NaOAc (3 g), y se burbujeó la mezcla resultante con N_{2} gas durante 10 min. Se añadió Pd (OAc)_{2} (350 mg) y se calentó la mezcla a 80ºC bajo atmósfera de N_{2} durante la noche. Después que se concentró la mezcla a vacío, se repartió ésta entre solución saturada de NaHCO_{3} y EtOAc, se secó la capa orgánica resultante con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 2:1 de Hexano:EtOAc para dar como resultado el compuesto del título como una goma de color amarillo. MS: 235 (M+1). Calculado para C_{12}H_{14}N_{2}O_{3}-234,25.
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Preparación XCIV
3,3-dimetil-6-nitroindolina
Se disolvió 1-(3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)etanona (1,8 g) en EtOH (50 ml), se añadió HCl 12 N (50 ml) y se calentó la mezcla resultante a 70ºC durante la noche. Después que se concentró la mezcla a vacío, se repartió ésta entre solución saturada de NaHCO_{3} y EtOAc, se secó la capa orgánica resultante con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para dar como resultado un sólido de color amarillo. MS: 193 (M+1). Calculado para C_{10}H_{12}N_{2}O_{2}-192,21.
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Preparación XCV
1-acetil-6-amino-3,3-dimetilindolina
Se disolvió 1-(3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)etanona (250 mg) en MeOH (20 ml), se burbujeó la mezcla con H_{2} durante 10 min. Se añadió Pd al 10%/C y se agitó la mezcla bajo H_{2} durante la noche. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se concentró a vacío. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 1:1 de EtOAc:CH_{2}Cl_{2} para dar como resultado el compuesto del título como un material cristalino de color blanco. MS: 205 (M+1). Calculado para C_{12}H_{16}N_{2}O-204,27.
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Preparación XCVI
4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutil)fenilamina
Se sintetizó 4-nitro-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutil)benceno mediante un procedimiento análogo al descrito por Gregory, W. A. y col. (J. Med. Chem, 1990, 33(9) 2569 - 2578). Se agitó la mezcla del nitro intermedio anterior (1,0 mmol), polvo de hierro (5,0 mmol) y NH_{4}Cl (0,7 mmol) en EtOH (3 ml) y H_{2}O (3 ml) durante 4 h a 80ºC. La filtración y concentración proporcionó el compuesto del título bruto que se usó sin purificación adicional.
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Preparación XCVII
2-bromo-1-terc-butil-4-nitrobenceno
Se añadió lentamente NBS (125,0 g, 697 mmol, 1,5 eq) a una solución de TFA:H_{2}SO_{4} (5:1, 750 ml) y terc-butil-4-nitrobenceno (100,0 g, 558,0 mmol) a TA. Se agitó la solución durante 24 h y se vertió sobre 5 kg de hielo. Se filtró la suspensión resultante y se lavó con una solución 1:1 de MeOH:H_{2}O (200 ml) y se secó en un horno de vacío. MS (ES+): 258,1, 260,1 (M+H)^{+}. Calculado para C_{10}H_{12}BrNO_{2}: 257,0
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Preparación XCVIII
4-(2-terc-butil-5-nitrofenil)piridina
A una solución de 2-bromo-1-terc-butil-4-nitrobenceno (8,6 g, 33,3 mmol) y tolueno (70 ml) en un matraz de fondo redondo de 150 ml, se le añadieron ácido 4-piridilborónico (4,5 g, 36,6 mmol, 1,1 eq), Pd (PPh_{3})_{4} (3,8 g, 3,3 mmol, 0,1 eq) y K_{2}CO_{3} (13,8 g, 99,9 mmol, 3 eq). Se agitó la solución durante 24 h a 80ºC antes de enfriar a TA. Se filtró la solución a través de un tampón de Celite® y se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc al 30%/Hexanos). Esto dio como resultado el compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo. MS (ES+): 257,2 (M+H)^{+}; (ES-): 255,2 (M-H)^{-}. Calculado para C_{15}H_{16}N_{2}O_{2}^{+}: 256,1.
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Preparación XCIX
4-(2-terc-butil-5-nitrofenil)-1-metilpiridinio
Se añadió 4-(2-terc-butil-5-nitrofenil) piridina (2,0 g, 7,8 mmol) a un matraz de fondo redondo y se disolvió en EtOH (10 ml). Se añadió CH_{3}I (30 ml) al matraz, que se colocó en un baño de arena a 80ºC y se calentó a reflujo. Después de 6 h, se enfrió la solución a TA y se arrastró el exceso de CH_{3}I y EtOH bajo presión reducida dando como resultado el compuesto deseado en forma de un sólido marrón claro. MS (ES+): 271,2 (M+H)^{+}; (ES-): 269,2 (M-H)^{-}. Calculado para C_{16}H_{19}N_{2}O_{2}^{+} = 271,1.
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Preparación C
4-terc-butil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)anilina
Se añadió 4-(2-terc-butil-5-nitrofenil)-1-metilpiridinio (2,1 g, 7,8 mmol, Etapa C) a un matraz de fondo redondo de 100 ml y se disolvió en una mezcla al 10% de H_{2}O/EtOH. Se añadieron al matraz polvo de hierro (1,31 g, 23,4 mmol, 3 eq) y NH_{4}Cl (460 mg, 8,6 mmol, 1,1 eq). Se colocó el matraz en un baño de arena a 100ºC y se calentó a reflujo. Tras 2 h, se enfrió la solución a TA y se filtró a través de un tampón de Celite®. Se sometió a arrastre la solución resultante hasta un sólido de color amarillo y se volvió a disolver en MeOH (20 ml, anhidro). Se enfrió la solución a 0ºC colocando ésta en un baño de hielo y añadiendo lentamente NaBH_{4} (450 mg, 11,7 mmol, 1,5 eq). tras la adición del NaBH_{4}, se enfrió la solución a TA y se agitó durante 30 min. Se arrastró el solvente bajo vacío y se volvió a disolver en CH_{2}Cl_{2} y se filtró. Se concentró la solución a vacío para dar como resultado amarillo claro amorfo. MS (ES+): 245,2 (M+H)^{+.} Calculado para C_{16}H_{24}N_{2}: 244,2
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Preparación CI
terc-butil éster del ácido [1-(4-amino-fenil)-etil]carbámico
Se agitó a TA durante la noche una mezcla de clorhidrato de 1-(S)-1-(4-nitrofenil)etilamina (2 g), Boc_{2}O (2,6 g) y NaHCO_{3} (3 g) en MeOH/H_{2}O (1:1, 200 ml). Se extrajo la reacción con EtOAc dos veces y a continuación se lavó con H_{2}O seguido por salmuera. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} y se evaporó bajo presión reducida para dar la nitrofenil etilamina protegida. Se hidrogenó la Boc-1-(S)-1-(4-nitrofenil) etilamina 81 g) mediante atmósfera de H_{2} en presencia de Pd/C (200 mg) para dar la anilina protegida con Boc (0,8 g). Se desprotegió el intermedio con HCl 4 N/dioxano para dar el compuesto del título como la sal de HCl.
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Preparación CII
1-[2-(terc-butil)-5-aminofenil]-4-metilpiperazina
Se calentó a 170ºC durante 8 h una mezcla de 2-t-butilanilina (5,4 g) y clorhidrato de metilcloroetilamina (7 g) y K_{2}CO_{3} (5 g) en NaI (2 g) en diglima (150 ml). Se filtró la reacción y se evaporó el filtrado bajo vacío elevado. Se mezcló el residuo con EtOAc (200 ml) y H_{2}O (200 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar la 1-[2-(terc-butilfenil)]-4-metilpiperazina bruta (260 mg) con H_{2}SO_{4} (3 ml) a 0ºC y se añadió lentamente HNO_{3} (1,2 ml, 70%) a la reacción. Se calentó la reacción a TA, se agitó durante 30 min, se vertió sobre hielo y se basificó lentamente con K_{2}CO_{3}. Se extrajo la solución con EtOAc tres veces, se lavó con H_{2}O, seguido por salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar la 1-[2-(terc-butil)-5-nitrofenil]-4-metilpiperazina (260 mg), que se hidrogenó bajo atmósfera de H_{2} para dar la 1-[2-(terc-butil)-5-aminofenil]-4-metilpipera-
zina.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
1-(5-aminofenil)-4-metilpiperazina
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Preparación CIII
4-(terc-butil)-2-(4-metilpiperazinil)fenilamina
Se calentó a cerca de 130ºC durante 4 h una mezcla de 1-(terc-butil)-2-bromo-4-nitrobenceno (3 g) y N-metilpiperazina (8 g). Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar la 1-[4-bromo-5-(terc-butil)-2-nitrofenil]-4-metilpiperazina, que se hidrogenó para proporcionar la 4-(terc-butil)-2-(4-metilpiperazinil)-fenila-
mina.
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Preparación CIV
{2-[4-(terc-butil)-2-aminofenoxi]etil}dimetilamina
Se añadió DEAD (2,6 ml) a una mezcla de 2-nitro-4-terc-butilfenol (2 g) y N,N-dimetiletanolamina (1,3 g) y Ph_{3}P (4 g) en THF (50 ml). Se agitó la reacción A TA durante 1 h, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó dos veces con HCl 1 N. Se basificó la capa acuosa con NaHCO_{3}, se extrajo dos veces con EtOAc y se lavó con H_{2}O y salmuera. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar la {2-[4-(terc-butil)-2-nitrofenoxi]etil}-dimetilamina. Se hidrogenó ésta bajo atmósfera de H_{2} para dar la {[2-[4-(terc-butil)-2-aminofenoxi]etil]-dimetilamina
\newpage
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
[2-(2-aminofenoxi)etil]-dimetilamina.
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Preparación CV
2-amino-5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolina
Se calentó 7-nitro-2,3,4-trihidroisoquinolin-1-ona (500 mg) en POCl_{3} (10 ml) a reflujo durante 8 h. Se evaporó la mezcla, se mezcló con tolueno y se evaporó de nuevo. Se disolvió el residuo en THF, se añadió lentamente H_{2}NNH_{2} (1 ml) a la reacción y se agitó durante 2 h. Se evaporó la reacción, se calentó con HC (OEt)_{3} (15 ml) a 115ºC durante 2 h, se extrajo con EtOAc y se hidrogenó para dar la 2-amino-5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolina.
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Preparación CVI
terc-butil 4-[(6-nitro-3,3-dimetilindolinil)metil]piperidinocarboxilato
Se disolvió 3,3-dimetil-6-nitroindolina (459 mg) en 20 ml de dicloroetano, se añadió a la mezcla N-boc-4-formilpiperidina (750 mg), seguido por 2 g de NaHB (OAc)_{3} y un ml de AcOH glacial. Se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se añadió solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 h. Se separó la mezcla resultante mediante embudo de separación, se extrajo una vez la capa orgánica con solución saturada de NaHCO_{3} y una vez con salmuera. Se secó la capa orgánica resultante con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 9:1 de hexano:EtOAc para dar como resultado un aceite de color naranja. MS: 290 (M-99). Calculado para C_{21}H_{31}N_{3}O_{4} - 389,5.
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Preparación CVII
3,3-dimetil-1-piperidin-4-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamina
Se disolvió el terc-butil 4-[(6-nitro-3,3-dimetilindolinil)-metil]piperidinocarboxilato (900 mg) en 10 ml de MeOH, se burbujeó la mezcla con H_{2} durante 10 min. Se añadió Pd al 10%/C (30 mg) y se agitó la mezcla bajo H_{2} durante la noche. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se concentró a vacío. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 1:1 de Hexano:EtOAc para dar como resultado un aceite incoloro. MS: 360 (M+1). Calculado para C_{21}H_{33}N_{3}O_{2} - 359,5.
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Preparación CVIII
(2-cloro-(3-piridil)-N-(4-fenoxifenil)carboxamida
Se añadió cloruro de 2-cloronicotinoílo (9,15 g, 0,0502 mol) a una solución agitada de 4-fenoxianilina (10 g, 0,054 mol) y DIEA (10 ml, 0,057 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a TA. Se agitó la mezcla durante 48 h antes de la eliminación del solvente bajo presión reducida. Se disolvieron los residuos resultantes en EtOAc y se lavaron varias veces con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, de manera respectiva. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dejar un sólido. Este material se recristalizó a partir de una mezcla de EtOAc/Hexano, seguido por la filtración y enjuagado con Et_{2}O para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco. MS m/z: 325 (M+1); 323 (M-1):
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Preparación CIX
1-(1-metil (4-piperidil))-6-nitroindolina
Se disolvió 6-nitroindolina (5 g) en 200 ml de dicloroetano. Se añadió N-metil-4-piperidina (5 g) a la mezcla, seguido por NaHB (OAc)_{3} (12 g) y 1 ml de AcOH glacial. Se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (200 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 h. Se separó la mezcla resultante mediante embudo de separación. Se extrajo la capa orgánica una vez con solución saturada de NaHCO_{3} y una vez con salmuera. Se secó la capa orgánica resultante con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 2:1 de EtOAc:MeOH para dar como resultado un aceite de color naranja. MS: 262 (M+1). Calculado para C_{14}H_{19}N_{3}O_{2} - 261,3.
\newpage
Preparación CX
1-(1-metil-4-piperidil)indolina-6-ilamina
Se disolvió 1-(1-metil (4-piperidil))-6-nitroindolina (3 g) en 100 ml de MeOH y se burbujeó la mezcla con H_{2} durante 10 min. Se añadió Pd al 10%/C (200 mg) y se agitó la mezcla bajo H_{2} durante la noche. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se concentró a vacío para dar como resultado un aceite amarillo claro. MS: 232 (M+1). Calculado para C_{14}H_{21}N_{3} - 231,3.
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Preparación CXI
N-(2-bromo-5-nitrofenil)acetamida
Se disolvió la 2-bromo-5-nitroanilina (10 g) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml), se añadió DIEA (6,6 g) a la mezcla, seguido por 100 mg de DMAP. Se enfrió la mezcla a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió a la mezcla de reacción cloruro de acetilo (4 g en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}) gota a gota: Después se agitó la mezcla a TA durante 3 h, y se extrajo una vez con solución saturada de NaHCO_{3} y una vez con salmuera. Se secó la capa orgánica resultante con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 1:1 de EtOAc:Hexano hasta 100% de EtOAc para dar como resultado un sólido de color blanco. MS: 258 (M-1). Calculado para C_{8}H_{7}BrN_{2}O_{3} - 259,1.
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Preparación CXII
N-(2-bromo-5-nitrofenil)-N-(2-metilprop-2-enil)acetamida
Se enfrió una suspensión de NaH (2 g) (polvo al 95%) en 100 ml de DMF anhidro a -78ºC, y se añadió N-(2-bromo-5-nitrofenil) acetamida en 50 ml de DMF seco a la mezcla bajo N_{2}. Después que se calentó la mezcla a 0ºC, se añadió 3-bromo-2-metilpropeno (7,3 g en 2ºde DMF seco) a la mezcla. Se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se vertió la mezcla en un contenedor de hielo y se extrajo entre solución saturada de NaHCO_{3} y EtOAc. Se secó la capa orgánica resultante con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 7:2 de Hexano:EtOAc para dar como resultado una goma de color amarillo. MS: 314 (M+1). Calculado para C_{12}H_{13}BrN_{2}O_{3} - 313,1.
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Preparación CXIII
1-(3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)etanona
Se disolvió la N-(2-bromo-5-nitrofenil)-N-(2-metilprop-2-enil)acetamida (4,5 g) en 50 ml de DMF anhidro, se añadieron 2,5 g de cloruro de tetraetil-amino, 1,2 g de formiato de sodio y 3 g de acetato de sodio, se burbujeó la mezcla resultante con N_{2} gas durante 10 min. Se añadió Pd (OAc)_{2} (350 mg) y se calentó la mezcla a 80ºC bajo N_{2} durante la noche. Después que se concentró la mezcla a vacío, se extrajo ésta entre solución saturada de NaHCO_{3} y EtOAc, se secó la capa orgánica resultante con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 2:1 de Hexano:EtOAC para dar como resultado una goma de color amarillo. MS: 235 (M+1). Calculado para C_{12}H_{14}N_{2}O_{3} - 234,2.
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Preparación CXIV
3,3-dimetil-6-nitroindolina
Se disolvió 1-(3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)etanona (1,8 g) en 50 ml de EtOH, se añadieron 50 ml de HCl 12 N y se calentó la mezcla resultante a 70ºC durante la noche. Después que se concentró la mezcla a vacío, se extrajo ésta entre solución saturada de NaHCO_{3} y EtOAc. Se secó la capa orgánica resultante con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para dar como resultado un sólido de color amarillo. MS: 193 (M+1). Calculado para C_{10}H_{12}N_{2}O_{2} - 192,2.
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Preparación CXV
3,3-dimetil-1-(4-metil-piperazin-1-il)-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
Se disolvió 3,3-dimetil-6-nitroindolina (0,8 g) en 50 ml de dicloroetano, se añadió N-metil-4-piperidona (1 g) a la mezcla, seguido por 2,5 g de NaHB (OAc)_{3} y 1 ml de AcOH glacial. Se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se añadió a la mezcla solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y se agitó durante 1 h. Se separó la mezcla resultante mediante embudo de separación, se extrajo una vez la capa orgánica con solución saturada de NaHCO_{3} y una vez con salmuera, se secó la capa orgánica resultante con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 9:1 de EtOAc:MeOH para dar como resultado un aceite de color naranja. MS: 290 (M+1). Calculado para C_{14}H_{23}N_{3}O_{2} - 289,4.
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Preparación CXVI
3,3-dimetil-1-(1-metil (4-piperidil))indolina-6-ilamina
Se disolvió el 3,3-dimetil-1-(4-metil-piperazin-1-il)-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol (600 mg) en 20 ml de MeOH, se burbujeó la mezcla resultante con H_{2} durante 10 min. Se añadió Pd al 10%/C (100 mg) y se agitó la mezcla bajo H_{2}. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se concentró a vacío para dar como resultado un aceite. MS: 260 (M+1). Calculado para C_{16}H_{25}N_{3} - 259,4.
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Preparación CXVII
3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-5-nitro-1H-indol
Se disolvió 5-nitroindol (2,6 g) en 100 ml de MeOH anhidro, seguido por 5g de N-metil-4-piperidona y polvo de NaOMe (5 g). Se calentó la mezcla a reflujo bajo N_{2} durante la noche. Se concentró la mezcla a vacío, y se extrajo entre solución saturada de NaHCO_{3} y EtOAc. Se secó la capa orgánica resultante con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para dar como resultado un sólido de color amarillo. Se lavó este sólido con 5 ml de EtOAc y 2 ml de MeOH para dar como resultado un sólido de color amarillo brillante. MS: 258 (M+1). Calculado para C_{14}H_{15}N_{3}O_{2} - 257,29.
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Preparación CXVIII
3-(1-metil-4-piperidil)indol-5-ilamina
Se disolvió el 3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-5-nitro-1H-indol (2,7 g) en 50 ml MeOH, se burbujeó la mezcla co H_{2} durante 10 min. Se añadió Pd al 10%/C (150 mg) y se agitó la mezcla bajo H_{2} durante la noche. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se concentró a vacío para dar como resultado un aceite de color amarillo. MS: 230 (M+1). Calculado para C_{14}H_{19}N_{3} - 229,3.
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Preparación CXIX
{3-[3-amino-5-(trifluorometil)fenil]propinil}dimetilamina
Se calentó una mezcla de 3-bromo-5-trifluorometilanilina (1,4 g, 5,9 mmol), 1-dimetilamino-2-propino (1,3 ml, 0,76 mmol), PdCl_{2} (PPh_{3})_{2} (0,26 g, 0,29 mmol) y CuI (114 mg, 0,60 mmol) en 10 ml de TEA a 100ºC en un tubo hermético durante 3 h. Se filtró la mezcla resultante sobre Celite®. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (fase inversa) para dar la anilina. MS (ES+): 243 (M+H)^{+}; (ES-): 241 (M-H). Calculado C_{12}H_{13}F_{3}N_{2} - 242,24.
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Preparación CXX
{3-[3-amino-5-(trifluorometil)fenil]propil}dimetilamina
Se agitó una mezcla de {3-[3-amino-5-(trifluorometil)-fenil]propil}dimetilamina (7 g, 29 mmol) y Pd (OH)_{2} (0,5 g) en 250 ml de MeOH bajo 50 psi (3,44 x 10^{5} N/m^{2}) de H_{2}. Tras 2 h, se filtró la mezcla resultante sobre Celite®. Se concentró el filtrado, y se diluyó el residuo con HCl 1 N acuoso. Se lavó la capa acuosa con Et_{2}O, se volvió básica con NaOH 5 N acuoso, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. se secó la solución orgánica con Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el compuesto del título. MS (ES+): 386 (M+H)^{+}; (ES-): 384 (M-H)^{-}. Calculado C_{18}H_{19}ClF_{3}N_{3}O - 385,8.
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Preparación CXXI
4,4,5,5-tetrametil-2-(1-metil(4-1,2,5,6-tetrahidropiridil))-1,3,2-dioxaborolano
A una solución de LiHMDS (25 ml, 25 mmol, 1,0 M en THF) en 35 ml de THF se le añadió 1.metil.4.piperidona (3, ml, 25 mmol) a -78ºC. Se agitó la solución resultante durante 2 h, a continuación se añadió Tf_{2}NPh (8,9 g, 25 mmol). Se calentó la solución resultante a TA y se agitó durante 2 h. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante cromatografía con alúmina (neutra) para dar el sulfonato de 1-metil-4-(1,2,5,6-tetrahidro)piridil-(trifluorometilo). Se calentó una mezcla del triflato anterior (5,0 g, 20 mmol), bis (pinacolato) de diboro (5,6 g, 22 mmol), acetato de potasio (6,5 g, 66 mmol), PdCl_{2} dppf (0,44 g, 0,6 mmol), y (dppf)_{2} (0,33 g, 0,6 mmol) en 60 ml de dioxano a 80ºC durante 4 h. Se enfrió la mezcla resultante a TA, se diluyó con Et_{2}O (150 ml). Se lavó la solución etérea con H_{2}O seguido por salmuera. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}, se concentró, y se recristalizó en hexano-Et_{2}O para dar el intermedio del título.
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Preparación CXXII
5-(1-metil (4-1,2,5,6-tetrahidropiridil))-3-(trifluoro-metil)fenilamina
Se calentó una mezcla de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-metil (4-1,2,5,6-tetrahidropiridil))-1,3,2-dioxaborolano (1,0 g, 4,4 mmol), PdCl_{2}pddf (0,16 g, 0,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,8 g, 13,2 mmol) y 3-amino-5-bromobenzotrifluoruro (0,8 g, 3,3 mmol) en DMF (25 ml) a 80ºC durante 16 h. Se diluyó la mezcla resultante con EtOAc, se lavó con H_{2}O, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía con SiO_{2} para dar el intermedio del título. MS (ES+): 257 (M+H)^{+}. Calculado C_{13}H_{15}F_{3}N_{2} - 256,3.
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Preparación CXXIII
4-fenilpiperidina
Se combinó 4-cianofenilpiperidina HCl (10,0 g, 45,0 mmol) con lentejas de KOH y se agitó vigorosamente bajo Ar a 160ºC durante 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción a TA y se disolvió en tolueno (100 ml) y H_{2}O (100 ml). Tras la separación de las capas se volvió a extraer dos veces la capa acuosa con tolueno. Se secó la capa orgánica combinada con Na_{2}SO_{4}, se concentró a vacío, y se secó bajo vacío elevado, dando como resultado un sólido de color
blanco.
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Preparación CXXIV
1-metil-4-fenilpiperidina
A una mezcla en agitación a TA de 4-fenilpiperidina (5,24 g, 32,48 mmol) en CH_{3}CN (95 ml) se le añadió una solución al 37% de HCHO en H_{2}O (13 ml). A esta mezcla se le añadió NaCNHB_{3} (3,27 g, 51,97 mmol). Se añadió AcOH gota a gota cada 10 min durante la siguiente h para mantener el pH de la reacción cercano a 7. A continuación se redujo a vacío el volumen de reacción. Se diluyó la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 2 N y a continuación salmuera. Se concentro el producto bruto a vacío y se eluyó a través de una columna de gel de sílice con MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. Se concentró la 1-metil-4-fenilpiperidina a vacío, dando como resultado un aceite transparente.
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Preparación CXXV
4-(1-metil-4-piperidil)fenilamina
A la 1-metil-4-fenilpiperidina (2,663 g, 15,19 mmol) se le añadió cuidadosamente H_{2}SO_{4} (15,2 ml). Se enfrió la reacción en un baño de hielo y una solución de H_{2}SO_{4} (1,66 ml) y se le añadió gota a gota HNO_{3} fumante (0,67 ml, 15,95 mmol) durante 45 min. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 3 h y a continuación a TA durante 1,5 h antes de verterse sobre aproximadamente 90 g de hielo y basificarse con 24 g de NaOH sólido. Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa orgánica con H_{2}O, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío. Se eluyó el material crudo sobre una columna de gel de sílice con un gradiente de MeOH/CH_{2}Cl_{2} para dar como resultado la 1-metil-4-(4-nitrofenil) piperidina que se hidrogenó bajo H_{2} para proporcionar el compuesto del título.
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Preparación CXXVI
1-piperidilprop-2-en-1-ona
A una solución a 0ºC de cloruro de acriloílo (4,576 g, 50,558 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le añadió gota a gota y de manera muy cuidadosa, piperidina (4,305 g, 50,558 mmol). Se venteó el matraz de reacción durante la adición exotérmica. Después que se completó la adición, se agitó la suspensión de color blanco a 0ºC durante 40 min y a TA durante 1 h. Se diluyó la reacción con 70 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó en primer lugar con aproximadamente 60 ml de HCl 2 N y a continuación con aproximadamente 60 ml de una mezcla de NaOH 2 N y salmuera. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}. Se evaporó la solución mediante calentamiento en un baño de H_{2}O a 60ºC sin vacío. Una vez que se hubo eliminado el solvente mediante evaporación, se secó el aceite transparente bajo vacío elevado a TA durante 30
min.
\newpage
Preparación CXXVII
1-(terc-butil)-2-bromo-4-nitrobenceno
Se añadió bromo (17,4 ml) gota a gota durante 40 min a una mezcla agitada de 4-terc-butilnitrobenceno (59,5 g, 332 mmol), sulfato de plata (II) (56,5 g, 181 mmol), H_{2}SO_{4} (300 ml), y H_{2}O (33 ml) a TA. Se agitó la mezcla durante 3 h más y a continuación se vertió en Na_{2}S_{2}O_{5}/H_{2}O 0,1 M (1 L). Se filtró el sólido, se lavó con H_{2}O, Et_{2}O, y CH_{2}Cl_{2}. Se separaron las capas del filtrado. Se extrajo la fracción acuosa con Et_{2}O. Se combinaron las capas orgánicas combinadas, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío. Se trituró el sólido de color amarillo con hexanos para dar un sólido cristalino de color amarillo pálido.
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Preparación CXXVIII
(2E)-3-[2-(terc-butil)-5-nitrofenil]-1-piperidilprop-2-en-1-ona
Se disolvieron 1-(terc-butil)-2-bromo-4-nitrobenceno (6,885 g, 26,674 mmol), 1-piperidilprop-2-en-1-ona (4,827 g, 34,677 mmol), y TEA (7,44 ml, 53,35 mmol) en tolueno (70 ml). Se añadió a esta solución Pd (OAc)_{2} (60 mg, 0,267 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (617 mg, 0,5335 mmol). Se desgasificó la mezcla con N_{2} y se calentó en un vaso de precipitados hermético a 120ºC durante 15 h. Se enfrió la mezcla de reacción a TA, se filtró, y se concentró a vacío. Se eluyó el aceite oscuro bruto a través de una columna de gel de sílice con 15% a 22% de un sistema gradiente de EtOAc/hexanos para dar como resultado un aceite espeso de color ámbar como compuesto del título.
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Preparación CXXIX
3-(5-amino-2-terc-butilfenil)-1-piperidin-1-il-propenona
Se disolvió la (E)-3-[2-(terc-butil)-5-nitrofenil].1-piperidilprop-2-en.1.ona (3,22 g, 10,177 mmol) en dioxano (20 ml) e IpOH (40 ml). Se añadió catalizador de Pd/c al 10% en peso (2 g) a la solución desgasificada con N_{2}. Se colocó la mezcla en un hidrogenador Parr y se agitó durante 18 h bajo 60 psi (4,13 x 10^{5} N/m^{2}) de H_{2}. No se completó la reacción al siguiente día, de tal manera que se continuó la reacción durante 20 h más con catalizador fresco. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se concentró a vacío para dar un aceite espumoso.
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Preparación CXXX
4-(terc-butil)-3-(3-piperidilpropil)fenilamina
Se disolvió 3-(5-amino-2-terc-butilfenil)-1-piperidin-1-il-propenona (2,312 g, 7,619 mmol) en THF (100 ml) a TA. Se añadió a esta solución LiAlH_{4} (434 mg, 11,43 mmol). Después que la reacción se detuvo exotérmicamente, se calentó ésta a reflujo a aproximadamente 80ºC durante 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se trató mediante la adición gota a gota de 0,458 ml de H_{2}O, 0,730 ml de NaOH acuoso al 10%, y 1,19 ml de H_{2}O, de manera respectiva. Se agitó la mezcla a TA durante 1 h. Tras 40 min, se añadieron aproximadamente 3 g de Na_{2}SO_{4}. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se concentró a vacío. Se eluyó el producto bruto a través de una columna de gel de sílice con un sistema gradiente de 95:5 a 90:10 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH, para dar como resultado un aceite espeso de color ámbar como compuesto del título.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
3-((1E)-4-pirrolidinilbut-1-enil)-4-(terc-butil)fenilamina.
b)
4-(terc-butil)-3-(3-pirrolidinilpropil)fenilamina.
c)
4-(terc-butil)-3-(3-morfolin-4-ilpropil)fenilamina.
d)
3-[3-(4-metilpiperazinil)propil]fenilamina.
e)
4-[3-(4-metilpiperazinil)propil]fenilamina.
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Preparación CXXXI
3-(3-nitrofenil)-1-(4-metilpiperazinil)propan-1-ona
Se agitó a TA durante 60 h una suspensión constituida por CH_{2}Cl_{2} (15 ml), ácido 3-nitrocinnámico (3,154 g, 16,329 mmol), 1-metilpiperazina (1,487 g, 14,845 mmol) y EDC (3,557 g, 18,556 mmol). Se diluyó la reacción con H_{2}O y EtOAc. Se extrajo de manera discontinua la capa acuosa con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaOH 2 N y a continuación salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío. Se eluyó el material crudo a través de una columna de gel de sílice con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, para dar como resultado un sólido blanquecino, en su mayor parte el compuesto trans-olefina.
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Preparación CXXXII
3-(3-aminofenil)-1-(4-metilpiperazinil)propan-1-ona
A una solución desgasificada con nitrógeno de 3-(3-nitrofenil)-1-(4-metilpiperazinil) propan-1-ona (3,67 g, 13,330 mmol, Etapa A) en MeOH (50 ml) se le añadió Pd/C al 10% en peso (500 mg). Se agitó la mezcla bajo atmósfera de H_{2} durante 18 h, a continuación se filtró a través de Celite® y se concentró a vacío, dando como resultado un aceite espeso de color ámbar que solidificó de manera eventual en un sólido rosa oscuro.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
4-[3-(4-metilpiperazinil)-3-oxopropil]fenilamina.
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Preparación CXXXIII
1-(2-morfolin-4-iletil)indol-6-ilamina
Se añadió K_{2}CO_{3} (5,08 g, 36,726 mmol) a una suspensión de 6-nitroindol (1,985 g, 12,242 mmol), 4-(2-cloroetil)morfolina HCl (2,278 g, 12,242 mmol), y CH_{3}CN (100 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 18 h, a continuación se enfrió a TA, se filtró, y se concentró a vacío. Se eluyó el producto bruto a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de 3:97 a 5:95 y finalmente 8:92 de MeOH/CH_{2}Cl_{2}, para dar como resultado tras el secado el intermedio deseado que se hidrogenó bajo las condiciones anteriormente descritas.
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Preparación CXXXIV
Metil 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanoato
A una solución agitada de ácido 2-(4-nitrofenil)propiónico (9 g, 46 mmol, 1 eq) en MeOH (300 ml) se le añadió HCl (4 M en dioxano, 11,5 ml, 46 mmol, 1 eq). Se agitó la mezcla a TA durante la noche y se detuvo rápidamente con NaHCO_{3} acuoso. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secó la capa orgánica con MgSO_{4} y se evaporó bajo presión reducida y al residuo parcial (4,34 g, 20,7 mol, 1 eq) a 0ºC en THF (100 ml) se le añadió NaH (1,66 g, 41,5 mmol, 2 eq). Se agitó la mezcla a TA durante 1h y se añadió CH_{3}I (2,58 g, 41,5 mmol, 2 eq). Se agitó la reacción a TA durante la noche y se detuvo rápidamente con H_{2}O. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secó la capa orgánica con MgSO_{4} y se evaporó bajo presión reducida y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional para dar el compuesto del título.
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Preparación CXXXV
3-metil-3-(4-nitrofenil)butan-1-ona
A una solución agitada de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propionato de metilo (5,32 g, 23,8 mmol) en THF (200 ml) a 0ºC se le añadió una solución de BH_{3} 1 M en THF (25,8 ml, 45,8 mmol). Se agitó la reacción a TA durante la noche y se detuvo rápidamente con MeOH. Se evaporó el THF bajo presión reducida y se diluyó el residuo en EtOAc y se añadió HCl acuoso (1 M). Se extrajo la mezcla con EtOAc, se secó la capa orgánica con MgSO_{4} y se evaporó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea usando EtOAc al 40%-hexano proporcionó un sólido de color amarillo: Al sólido de color amarillo (2,08 g, 10,8 mmol) a 0ºC en CH_{2}Cl_{2} se le añadió NMO (1,9 g, 16,1 mmol), tamices moleculares de 4 \ring{A} y TPAP (76 mg, 0,2 mmol). Se agitó la reacción durante 1 h y se filtró en un tampón de sílice. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, formando el aldehído bruto que se usó tal cual. A una solución de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (6,4 g, 18,6 mmol) en THF (150 ml) se le añadió una solución de KHMDS 0,5 M en tolueno (37 ml, 18,5 mmol). Se agitó la mezcla durante 30 min y se añadió el aldehído bruto. Se agitó la reacción a TA durante 1 h y se detuvo rápidamente con H_{2}O. Se extrajo la mezcla con EtOAc, se secó y evaporó bajo presión reducida. Se añadió Et_{2}O y se formó un precipitado, que se filtró sobre un tampón de sílice y se enjuagó con EtOAc al 40%-hexano. Se eliminó el solvente y se disolvió el material crudo en CH_{2}Cl_{2}. Se añadió una solución de TFA-H_{2}O (1:1, 10 ml) y se agitó la reacción durante 2 h a TA. Se añadió NaHCO_{3} acuoso hasta pH 7 y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica, se filtró y se evaporó. Se purificó el compuesto bruto mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 40%-hexano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
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Preparación CXXXVI
4-(1,1-dimetil-3-morfolin-4-ilpropil)fenilamina
A una solución agitada de 3-metil-3-(4-nitrofenil) butan-1-ona (509 mg, 2,4 mmol) y morfolino (0,21 ml, 2,4 mmol) en THF (30 ml), se le añadió NaBH (OAc)3 (0,73 g, 3,4 mmol). Se agitó la mezcla a TA durante la noche y se lavó con HCl (1 M). Se añadió CH_{2}Cl_{2} y se separaron las capas: Se basificó la capa acuosa hasta pH 9 usando NaOH 1 M y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica y se evaporó el nitro compuesto. A una solución de nitro compuesto (0,50 g, 1,8 mmol) en THF (40 ml) se le añadió AcOH (1,97 mmol, 34,5 mmol) seguido por zinc (9,1 g, 137 mmol). Se agitó la mezcla durante 1 h, se filtró sobre Celite®, se diluyó con H_{2}O y NaHCO_{3} acuoso, y se evaporó la capa de THF. Se extrajo el residuo con EtOAc, se secó y se evaporó para dar el compuesto del título.
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Preparación CXXXVII
4-{2,2,2-trifluoro-1-[2-(2-metoxi)-etoxi-1-(trifluorometil)etil]fenilamina
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (366 mg, 2,1 mmol) gota a gota a una solución de 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (520 mg, 2 mmol), 2-(2-metoxietoxi)etan-1-ol (240 mg, 2 mmol) y PPh_{3} (550 mg, 2,1 mmol) en THF (10 ml). Se agitó la mezcla durante 2 h, a continuación se repartió entre EtOAc y solución acuosa de NaHCO_{3}. Se lavó la fase orgánica con salmuera. Tras la concentración a vacío, se purificó el residuo orgánico mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para dar el compuesto. MS: 362 (M-1). Calculado para C_{14}H_{17}F_{6}NO_{3} - 361,29.
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Preparación CXXXVIII
Cloruro de 2-fluoropiridina-3-carbonilo
A una solución de 2-fluoropiridina (10 g, 100 mmol) en THF (150 ml) a -78ºC se le añadió una solución de LDA (2 M en heptano/THF/etilbenceno, 60 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 3 h, a continuación se detuvo rápidamente con una corriente de CO_{2} seco. Tras calentar a TA, se repartió la mezcla entre EtOAc (100 ml) y H_{2}O (200 ml). Se acidificó la capa acuosa a pH entre 3-4, y se extrajo con EtOAc. Se recogió la solución orgánica y se lavó con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}. Tras eliminar el solvente a vacío, se obtuvo el ácido 2-fluoropiridina-3-carboxílico en forma de un aceite marrón. MS: 140 (M-H). Calculado para C_{6}H_{4}FNO_{2} - 141,10. Se suspendió el ácido 2-fuoropiridina-3-carboxílico (7 g) en SOCl_{2} (100 ml). Tras calentar bajo reflujo durante 2 h, la mezcla se volvió homogénea. Se eliminó a vacío el exceso de SOCl_{2} para dar como resultado un sólido de color marrón tal como el compuesto deseado.
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Preparación CXXXIX
N-(3-amino-5-cloro-fenil)-2-dimetilamino-acetamida
A una solución de 5-cloro-benceno-1,3-diamina (3 g, 21 mmol) y ácido dimetilamino-acético (2,2 g, 21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml), se le añadió EDC (5 g, 25 mmol), HOBt (2,9 g, 21 mmol), y DIEA (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se eliminó el solvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0-8% de MeOH en EtOAc) para dar el compuesto deseados.
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Preparación CXL
2-amino-4-nitro-benzamida
A una solución de ácido 2-amino-4-nitro-benzoico (9,1 g, 50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) se le añadió EDC (12 gramos, 60 mmol), HOBt (6,8 g, 50 mmol), DIEA (12 ml), y NH_{3} en MeOH (2 M, 40 ml). Se agitó la reacción a TA durante la noche, y se formó una precipitación. Se aisló el sólido mediante filtración a vacío.
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Preparación CXLI
6-nitro-3H-quinazolin-4-ona
Se suspendió 2-amino-4-nitro-benzamida en ortoformiato de trietilo (50 ml) y se calentó la mezcla a 140ºC durante 5 h. Se eliminó el reactivo en exceso a vacío. Se lavó el residuo en hexanos para dar el compuesto en forma de un sólido de color amarillo.
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Preparación CXLII
6-amino-3H-quinazolin-4-ona
Se catalizó la hidrogenación de la 6.nitro-3H-quinazolin-4-ona (2 g) en EtOH (200 ml) mediante Pd/C (10%, 200 mg) bajo un balón de H_{2} durante 1 h. Se añadió MeOH (200 ml) a la mezcla. Se filtró la suspensión a través de una capa de Celite® y se concentró el filtrado a vacío para dar el compuesto deseado.
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Preparación CXLIII
Metil éster del ácido (2,4-dinitro-fenil)-acético
A una solución de ácido (2,4-dinitro-fenil)-acético (5 g) en MeOH (100 ml) se le añadió H_{2}SO_{4} concentrado (1 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. Tras eliminar el solvente a vacío, se repartió el residuo entre EtOAc y NaHCO_{3} acuoso (saturado). Se concentró la solución orgánica a vacío para dar el compuesto deseado que se usó sin purificación adicional.
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Preparación CXLIV
6-amino-1,3-dihidro-indol-2-ona
Se trató una solución EtOH de metil éster del ácido (2,4-dinitro-fenil)-acético con un balón de H_{2} y se catalizó con Pd/C (10%, 500 mg) a TA. Se filtró la mezcla resultante a través de una capa de Celite® y se concentró a vacío para dar como resultado el compuesto deseado.
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Preparación CXLVI
(6-bromo-piridin-2-il)-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico
A una solución de 2-amino-6-bromopiridina (3,015 g, 0,017 mol) y Et3N (2,40 ml, 0,017 mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se le añadió cloruro de 3,3-dimetilacriloílo (1,96 ml, 0,017 mol) bajo N_{2} a 0ºC. se calentó la mezcla lentamente a TA y se agitó durante 12 h. se detuvo rápidamente la reacción mediante la adición de H_{2}O (20,0 ml), se separó la capa orgánica, se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad para dar como resultado el compuesto bruto que se usó sin purificación.
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Preparación CXLVI
(6-amino-piridin-2-il)-amida del ácido 3-metil-2-but-enoico
A una solución de la (6-bromo-piridin-2-il)-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico (4,30 g, 0,017 mol) y cobre (0,214 g, 3,372 mmol) en IpOH (20,0 ml), se le añadió NH_{4}OH (20,0 ml) en un vaso de precipitados hermético bajo N_{2}. Se mantuvo hermética la reacción y se calentó a 90ºC durante 12 h. Se enfrió la mezcla de reacción a TA y se añadió EtOAc (50,0 ml). Se separó la capa orgánica, y a continuación se lavó la capa acuosa con EtOAc (50,0 ml). Se evaporaron las capas orgánicas combinadas hasta sequedad, se disolvió el residuo resultante en CH_{2}Cl_{2} (50,0 ml) y se lavó con H_{2}O (4 x 30 ml). Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad para dar como resultado la aminopiridina bruta que se usó sin purificación.
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Preparación CXLVII
7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona
A una mezcla de aminopiridina (1,12 g, 5,833 mmol) y AlCl_{3} (3,11 g, 0,023 mol) se le añadió clorobenceno (10,0 ml) en un vaso de precipitados hermético bajo Ar. Se mantuvo hermética la reacción y se calentó a 120º C durante 12 h. Se enfrió la mezcla de reacción a TA y se vertió la mezcla sobre una mezcla de hielo/HCl y se extrajo con EtOAc (3 x 50,0 ml). Se neutralizó la capa acuosa mediante la adición de NaHCO_{3} sólido y se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas con Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta sequedad para dar como resultado el compuesto bruto. La cromatografía (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 99,1) dio como resultado naftiridin
puro
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Preparación CXLVIII
terc-butil-éster del ácido 2-[1-(3-amino-fenil)-2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoximetil].pirrolidina-1-carboxílico
A una mezcla de 2-(3-amino-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol (1,30 g), terc-butil éster del ácido 2-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (1,04 g), PPh_{3} (2,64 g) y tamices moleculares de 4 \ring{A} en THF (100 ml) se le añadió diazocarboxilato de dietilo (1,55 ml) lentamente. Se agitó la reacción a TA durante 4 h y a reflujo durante la noche. Tras la filtración para eliminar los sólidos, se concentró el filtrado y se capturó el residuo en Et_{2}O. Se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3} saturado y salmuera. Se secó la capa orgánica con MgSO_{4} y se evaporó para dar un compuesto bruto en forma de un aceite de color marrón muy viscoso, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (500 g 30% a 50% de EtOAc en hexanos) para dar como resultado el terc butil éster del ácido 2-[1-(3-amino-fenil)-2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoximetil]-pirrolidina-1-carboxílico en forma de un aceite de color claro.
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Preparación CXLIX
Pirimidina-4-carbaldehído oxima
Se añadieron lentamente 9,14 g (97,11 mmol) de 4-metilpirimidina a una solución a 0ºC de 8,75 g de HCl en 40 ml de ETOH. A esta suspensión de color blanco se le añadieron, durante 5 min, 61 ml de una solución al 10-20% en peso de nitrito de etilo en EtOH. Se agitó la reacción a 0ºC durante 10 min y a continuación a TA durante 2,5 h. Se filtró la sal de color blanco y se secó bajo vacío. Se disolvió la sal en 20 ml de H_{2}O y se trató muy lentamente con aproximadamente 200 ml de KHCO_{3} saturado acuoso. Un sólido de color blanco precipitó fuera de la solución de color púrpura. Se filtró el sólido y se secó bajo vacío para dar como resultado el compuesto del título.
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Preparación CL
Dihidrógeno cloruro de C-pirimidin-4-il-metilamina
A una solución de 3,549 g (28,82 mmol) de pirimidina-4-carbaldehído oxima en 200 ml de MeOH se le añadieron tras la desgasificación con Ar, 800 mg de Pd al 10% en peso/C. Se agitó la mezcla bajo H_{2} durante 4 h, a continuación se filtró a través de un tampón de Celite®. Se concentró la solución bajo vacío hasta un volumen de aproximadamente 50 ml y a continuación se trató cuidadosamente con 30 ml de HCl 4 N en dioxano. Se concentró la mezcla y se secó bajo vacío para dar como resultado el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa.
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Preparación CLI
Metil éster del ácido 2-(2,4-dinitro-fenil)-3,3,3-trifluoro-2-trifluorometil-propiónico
Se añadió gota a gota una mezcla de 7,08 g (38,07 mmol) de 2,4-dinitrofluorobenceno, 2,43 g (41,88 mmol) de KF, y 0,58 g (2,21 mmol) de 18-corona-6-éter en 37 ml de sulfolano a 4,00 g (19,04 mmol) 2-(trifluorometil)-3,3,3-trifluoropropionato de metilo durante aproximadamente 7 h mediante jeringa con bomba. Después que se completó la adición, se añadieron otros 2,43 g de KF, 0,58 g de 18-corona-6-éter y a continuación se añadieron gota a gota 4,00 g de 2-(trifluorometil)-3,3,3-trifluoropropionato de metilo durante 12 h. Al día siguiente, se repitieron las adiciones usando las mismas cantidades y ajustando la adición mediante la bomba de la jeringa durante 14 h. Los siguientes días, se repitieron de nuevo las adiciones ajustando la adición mediante la bomba de la jeringa a 12 h. Después que se completó la adición, se enfrió la mezcla de reacción a TA y se diluyó en Et_{2}O y HCl acuoso 0,5 N. se separaron las capas, y se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo vacío. Se eluyó el material crudo sobre una columna de gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos, para dar como resultado el compuesto del título, en forma de un sólido de color amarillo.
[Véase Vlasov y col.; J. Org. Chemistry USSR (Engl. Trans.); 15; 1979; 1953-1964].
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Preparación CLII
6-amino-1-hidroxi-3,3-bis-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona
A una solución desgasificada con argón de 5,13 g (13,64 mmol) del metil éster del ácido 2-(2,4-dinitro-fenil)-3,3,3-trifluoro-2-trifluorometil-propiónico en 300 ml de EtOH se le añadieron 0,5 g de Pd al 10% en peso/C. Se agitó la reacción bajo H_{2} durante la noche y se filtró a través de Celite®, se concentró, y se secó bajo vacío, dando como resultado el compuesto del título.
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Preparación CLIII
6-amino-3,3-bis-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona
A una solución de 1,245 g (4,151 mmol) de la 6-amino-1-hidroxi-3,3-bis-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona en 80 ml de THF se le añadieron 3,565 ml (62,27 mmol) de AcOH glacial y 19 g (290,6 mmol) de polvo de zinc (malla 100). Se agitó la reacción durante 40 min a TA y a continuación 5 h a reflujo. Se enfrió la reacción a TA. Se decantó el solvente y se concentró, a continuación se disolvió en EtOAc y se filtró a través de Celite®: A continuación se lavó la solución de EtOAc con NaHCO_{3} saturado acuoso y salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró y secó bajo vacío, para dar como resultado el compuesto del título, en forma de un sólido de color amarillo.
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Preparación CLIV
N-[3-(2-amino-etoxi)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-cloro-nicotinamida
A una solución de 500 mg (0,98 mmol) de Boc-N-[3-(2-amino-etoxi)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-cloro-nicotinamida en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 10 ml de TFA y se agitó durante 2 h. Se concentró la reacción, se trató con NaOH acuoso 6 N, y se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron los extractos orgánicos combinados con Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se concentraron, y se secaron bajo vacío, dando como resultado el compuesto del título.
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Preparación CLV
2-cloro-N-[3-metanosulfonilamino-etoxi]-4-pentafluoroetil-fenil]-nicotinamida
A una solución de 381 mg (0,93 mmol) de la N-[3-(2-amino-etoxi)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-cloro-nicotinamida en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadieron 0,389 ml de Et_{3}N y 0,072 ml (0,93 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Tras 5 min, se agitó la reacción a TA durante 30 min. Se diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró, y se secó bajo vacío, dando como resultado el compuesto del título en forma de un sólido espumoso de color blanco.
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Preparación CLVI
Ácido 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
A una solución de ácido 2-(4-nitro-fenil)-propiónico (50 g, 0,26 moles) en 250 ml de MeOH se le añadieron 6 ml de HCl concentrado. Se calentó a reflujo la solución resultante durante 16 h. A continuación se diluyó la mezcla resultante con 200 ml de NaHCO_{3} acuoso y 500 ml de EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró. Se diluyó el residuo con 100 ml de THF y se añadió a una suspensión de NaH (11,2 g, 0,28 moles, 60% en el aceite mineral) en 600 ml de THF. A la solución resultante se le añadió CH_{3}I (18,3 ml, 0,29 moles) en una porción. Se agitó la mezcla resultante durante 48 h a 40ºC, a continuación se diluyó con solución acuosa de NH_{4}Cl y EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró. Se usó el residuo sin purificación
adicional.
A una solución del residuo (54 g, 0,24 moles) en 500 ml de MeOH se le añadió NaOH acuoso 5 N (144 ml, 0,72 moles), Se agitó la mezcla durante 16 h a 40ºC. Se concentró la mezcla resultante, se diluyó el residuo con H_{2}O (500 ml), y se acidificó con HCl 2 N para dar un precipitado. Se filtró el precipitado y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento. MS: 210 (M+1), Calculado para C_{10}H_{12}NO_{4} - 210,20.
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Preparación CLVII
2-metil-5-[1-metil-1-(4-nitro-fenil)-etil]-[1,3,4]oxadiazol
Se agitó a reflujo durante 16 h una mezcla de ácido 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (5 g, 24 mmol) y unas pocas gotas de DMF en SOCl_{2}. Se concentró la solución resultante para dar el cloruro de ácido correspondiente en forma de un sólido de color marrón. A una mezcla de cloruro de ácido (2,33 g, 10, 2 mmol), hidrazida del ácido acético (0,91 g, 12,2 mmol), Et_{3}N (2,86 ml, 20,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le añadieron 2 cristales de DMAP a TA. Se agitó la mezcla durante 16 h y se concentró. Se calentó a 95ºC durante 16 h una solución del residuo en 50 ml de oxicloruro de fósforo. Se concentró la mezcla y se diluyó con agua con hielo y EtOAc. Se lavó la capa orgánica dos veces con solución saturada de NaHCO_{3} acuoso, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía con SiO_{2} (hexano:EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del título como un cristal de color amarillo pálido. MS: 248 (M+1), Calculado para C_{12}H_{14}N_{3}O_{3} - 248,10.
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Preparación CLVIII
2-metil-5-[1-metil-1-(4-amino-fenil)-etil]-[1,3,4]oxadiazol
Se agitó una mezcla de 2-metil-5-[1-metil-1-(4-nitro-fenil)-etil]-[1,3,4]oxadiazol (1,36 g, 5,5 mmol) y Pd/C (68 mg) en EtOAc (50 ml) bajo 1 atm (10^{5} N/m^{2}) de H_{2} durante 16 h. Se filtró el producto resultante sobre Celite®, y se concentró el filtrado para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo pálido. MS: 218 (M+1) calculado para C_{12}H_{16}N_{3}O - 218,12.
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Preparación CLIX
4-[1-metil-1-(4-nitro-fenil)-etil]-pirimidina
A una mezcla de 1-(4-nitro-fenil)-propan-2-ona (5,32 g, 29,7 mmol), cloruro de trietilbencilamonio (0,34 g, 1,5 mmol), y 13 ml de una solución acuosa de KOH 5 N (65,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió CH_{3}I (4,06 ml, 65,3 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 40ºC, y a continuación se diluyó con EtOAc y H_{2}O. Se secó la capa orgánica y se concentró: Al residuo (1,0 g, 4,8 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadió dimetilformamida dimetilacetal 81,27 ml, 9,6 mmol). Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 6 h y a continuación se concentró para dar la 1-dimetilamino-4-metil-4-(4-nitro-fenil)-pent-1-en-3-ona en forma de un sólido de color amarillo (MS 263 (M+1) Calculado para C_{14}H_{19}N_{2}O_{3} - 263,13).
Se calentó una mezcla de 1-dimetilamino-4-metil-4-(4-nitro-fenil-1-en-3-ona (0,5 g, 1,9 mmol), formamidina HCl (0,305 g, 3,8 mmol), y NaOEt (1,29 g, 4,0 mmol) en un sintetizador Smith bajo microondas durante 10 min a 150ºC. Se diluyó la mezcla resultante con H_{2}O y EtOAc. Se secó la capa orgánica, y se usó el residuo sin purificación adicional. MS: 244 (M+1) Calculado para C_{13}H_{14}N_{3}O_{2} - 244,10.
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Preparación CLX
5-[1-metil-1-(4-nitro-fenil)-etil]-1H-pirazol
Se calentó a 50ºC durante 3 h una mezcla de 1-dimetilamino-4-metil-4-(4-nitro-fenil)-pent-1-en-3-ona (0,36 g, 1,4 mmol) e hidrato de hidrazina (1,0 g, 6,25 mmol) en EtOH. Se concentró la mezcla, y se diluyó el residuo con H_{2}O y EtOAc. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS: 232 (M+1) Calculado para C_{12}H_{14}N_{3} O_{2} - 232,10.
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Preparación CLXI
2-terc-butil-5-nitro-fenilamina
Se enfrió H_{2}SO_{4} concentrado (1 L) a -10ºC con un baño de IpOH en hielo seco en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 L ajustado equipado con un agitador mecánico y sonda de temperatura. Se añadió 2-t-butilanilina (109 g, 730 mmol), proporcionando un sólido terroso. Una vez estabilizada la temperatura de la mezcla a -10ºC, se añadió KNO_{3} (101 g, 1001 mmol) en porciones, en forma sólida, durante 4 h, manteniendo la temperatura entre -20 y -5ºC. Una vez añadido todo el KNO_{3}, se agitó la reacción durante la noche con calentamiento gradual a TA. Se detuvo rápidamente la reacción diluyendo con H_{2}O y se extrajo 3x con EtOAc: Se lavaron los extractos de EtOAc múltiples veces con NaHCO_{3} saturado (acuoso), hasta que cesó la evolución del gas, y a continuación con salmuera: Se combinaron los extractos de EtOAc, se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida proporcionando un aceite de color negro. Se eluyó el aceite a través de una columna de 36 x 7 cm de gel de sílice con un gradiente en etapa de 5%; 10%; 15%; 25%; y 50% de EtOAc:Hexanos (2 L cada etapa) proporcionando la 2-terc-butil-5-nitro-fenilamina en forma de un sólido de color rojo.
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Preparación CLXII
2-bromo-N-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-acetamida
Se disolvieron 2-terc-butil-5-nitro-fenilamina (70 g, 359 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP en THF (1,5 L) bajo N_{2}. Se añadió TEA (109 g, 1077 mmol) y se enfrió la solución a 0ºC. Se añadió bromuro de bromoacetilo (207 g, 1023 mmol) y se calentó gradualmente la reacción a TA con agitación durante la noche. Se concentró parcialmente la reacción bajo presión reducida, se trató con H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3x). Se lavaron los extractos de EtOAc con salmuera, se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida proporcionando un aceite de color negro. Se eluyó este aceite a través de una columna de 38 x 7 cm de gel de sílice con 95:5:0,5 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH_{(ac)} como eluyente proporcionando la 2-bromo-N-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-acetamida en forma de un sólido de color marrón.
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Preparación CLXIII
N-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-2-dimetilamino-acetamida
Se combinaron la 2-bromo-N-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-acetamida (80 g, 253 mmol) y K_{2}CO_{3} (70 g, 506 mmol) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 3 L equipado con un agitador mecánico, entrada de N_{2}, y embudo de adición con equilibrio de presión. Se añadió THF (1,75 L) y se enfrió la mezcla a 0ºC bajo N_{2}. Se añadió DMA (400 ml de una solución 2 M en THF, 800 mmol) a la mezcla mediante el embudo de adición con equilibrio de presión durante 30 min. Se calentó gradualmente la mezcla a TA con agitación durante la noche. Se detuvo rápidamente la reacción filtrando ésta bajo vacío y a continuación concentrando el filtrado bajo presión reducida. Se eluyó el material recuperado a través de una columna de 36 x 7 cm de gel de sílice con EtOAc al 50%:Hexanos proporcionando la N-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-2-dimetilamino-acetamida en forma de un sólido de color marrón.
Se prepararon los análogos de pirrolidino y morfolino sustituyendo la dimetilamina con pirrolidina o morfolina de manera respectiva y usando la misma química tal como se ha descrito.
a)
N-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-2-pirrolidin-1-il-acetamida.
b)
N-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-2-morfolin-4-il-acetamida.
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Preparación CLXIV
N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-2-dimetilamino-acetamida
Se disolvió la N-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-2-dimetilamino-acetamida (25,8 g, 92 mmol) en EtOH (1,4 L) y 1,4-dioxano (200 ml). Se desgasificó la solución bajo vacío con agitación. Se añadió Pd al 10%/C (como una suspensión en EtOH). Se desgasificó la mezcla de nuevo, a continuación se cargó el vaso de precipitados con H_{2} gas (balón) y se agitó durante la noche a TA. Se filtró la reacción a través de Celite® con MeOH y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se eluyó el material recuperado a través de una columna de 36 x 7 cm de gel de sílice con un gradiente en etapa de 97,5:2,5:0,25 y 95:5:0,5 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH_{(ac)} que proporcionó la N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-2-dimetilamino-acetamida en forma de un sólido de color marrón.
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Preparación CLXV
(4-terc-butil-fenil)-amida del ácido 5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
Se disolvió el cloruro de 5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo 81,0 g, 5,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) bajo N_{2} y se enfrió a 0ºC. Se añadió 4-t-butilanilina y se agitó la reacción con calentamiento gradual a TA durante la noche. Se detuvo rápidamente la reacción con NaHCO_{3} saturado (acuoso) y se extrajo 3 x con CH_{2}Cl_{2} fresco. Se lavaron con salmuera los extractos de CH_{2}Cl_{2}, se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida proporcionando la (4-terc-butil-fenil)-amida del ácido 5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico en forma de un sólido espumoso de color espumoso de color rosa.
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Preparación CLXVI
1,2-dihidro-3-espiro-1'-ciclopropil-1H-indol
Se suspendió una solución de 3-(2-bromo-etil)-1H-indol (5 g) en CH_{3}CN anhidro (100 ml) con K_{2}CO_{3} seco en horno (20 g) y se calentó a reflujo durante 10 h. tras enfriar a TA, se filtró la mezcla y se lavo la torta del filtro con EtOH (50 ml). Se trató el filtrado combinado con NaBH_{4} (300 mg) y se agitó durante 3 h a TA. Se eliminaron los solventes a vacío y se repartió el residuo entre H_{2}O (160 ml) y EtOAc (60 ml). Se extrajo la capa orgánica con HCl acuoso (0,5 N, 30 ml x 2). Se basificó la capa ácida con NH_{4}OH (acuoso, concentrado) y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el compuesto deseado como un fino aceite incoloro.
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Preparación CLXVII
6-nitro-1,2-dihidro-3-espiro-1'-ciclopropil-1H-indol
Se añadió gota a gota 1',2'-dihidroespiro (ciclopropano-1,3'-[3H] indol) (1,8 g 12,4 mmol) durante un período de 20 min a una solución enfriada (-5 a -10ºC) de NaNO_{3} (1,3 g) en H_{2}SO_{4} (concentrado, 30 ml). Tras la adición, se agitó la reacción durante otros 40 min., a continuación se vertió la mezcla sobre hielo picado (200 g) y se basificó la mezcla resultante con NH_{4}OH (acuoso, concentrado) con enfriamiento. Se extrajo la mezcla basificada dos veces con EtOAc y se lavó la capa orgánica con salmuera y a continuación se secó con Na_{2}SO_{4}. Tras la concentración a vacío, se aisló el compuesto en forma de un sólido de color gris oscuro.
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Preparación CLXVIII
6-nitro-1,2-dihidro-3-espiro-1'-ciclopropil-1H-indole-1-carbamato de etilo
Se suspendió una solución de 6-nitro-1,2-dihidro-3-espiro-1'-ciclopropil-1H-indol (2,7 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) con NaHCO_{3} (5 g), y se añadió gota a gota cloroformiato de etilo con agitación vigorosa. Tras la adición, se agitó la reacción durante la noche. Se lavó la mezcla con H_{2}O (100 ml), a continuación se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se recristalizó el residuo en MeOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color gris oscuro.
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Preparación CLXIX
6-amino-1,2-dihidro-3-espiro-1'-ciclopropil-1H-indol-1-carbamato de etilo
Se disolvió el 6-nitro-1,2-dihidro-3-espiro-1'-ciclopropil-1H-indol-1-carbamato de etilo (2,1 g) en EtOH (200 ml), se suspendió con Pd/C (10%, 560 mg) y se equipó con un balón relleno con H_{2}. Se finalizó la hidrogenación en 3 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una capa de Celite®. Se concentró el filtrado a vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
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Preparación CLXX
Etil éster del ácido 4-[1-metil-1-(4-nitro-fenil)-etil]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
Se disolvió la 1-metil-4-[1-metil-1-(4-nitro-fenil)-etil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (5,2 g) en tolueno (100 ml) y cloroformiato de etilo (2,4 g). Se calentó la mezcla a reflujo durante la noche y se enfrió a TA. Se lavó la solución de tolueno con NaHCO_{3} (acuoso, saturado, 100 ml), a continuación salmuera (100 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentró la fase orgánica a vacío para dar el compuesto deseado que se usó sin más purificación.
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Preparación CLXXI
Etil éster del ácido 4-[1-metil-1-(4-amino-fenil)-etil]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
Se disolvió el etil éster del ácido 4-[1-metil-1-(4-nitro-fenil)-etil]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico en EtOH (150 ml) y se suspendió con Pd/C (10%, 1 g). Se equipó el matraz de reacción con un balón relleno con H_{2}. Se continuó la hidrogenación durante 3 días. Se filtró la mezcla a través de una capa de Celite® y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto deseado como un aceite de color marrón claro.
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Preparación CLXXII
(3-acetilamino-fenil)-amida del ácido 3,3-dimetil-6-nitroindolina 3-metil-but-2-enoico
Se añadió cloruro de 3,3-dimetilacriloílo (3,3 ml, 29,3 mmol) a una mezcla de 3'-aminoacetanilida (4,40 g, 29,3 mmol) y Et_{3}N (4,5 ml, 32,2 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 25 ml de THF a 0ºC bajo N_{2}. Se agitó la mezcla resultante a TA durante la noche, se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso, a continuación salmuera, se condensó, y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (15 a 30% de EtOAc en CH_{2}Cl_{2}). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. MS (ES^{+}): 233,1 (M-H)^{+}. Calculado para C_{13}H_{16}N_{2}O_{2} - 232,28.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
fenilamida del ácido 3-metil-but-2-enoico. MS (ES^{+}): 176,1 (M+H)^{+}. Calculado para C_{11}H_{13}NO - 175,23.
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Preparación CLXXIII
N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-acetamida
Se agitó la mezcla de (3-acetilamino-fenil)-amida del ácido 3,3-dimetil-6-nitroindolina 3-metil-but-2-enoico (1,05 g, 4,52 mmol) y AlCl_{3} (5,0 g, 37,5 mmol, Aldrich, 99,99%) en 50 ml de clorobenceno anhidro a 120ºC (temperatura del baño de aceite) bajo N_{2} durante la noche, se enfrió a TA, se vertió en 10 ml de HCl enfriado en hielo, se agitó durante 30 min, y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las porciones orgánica, se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se condensaron, y se purificaron mediante cromatografía instantánea en columna (1% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. MS (ES^{+}): 233,2 (M+H)^{+}. Calculado para C_{13}H_{16}N_{2}O_{2} - 232,28.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona MS (ES^{+}): 175,6 (M+H)^{+}. Calculado para C_{11}H_{13}NO - 175,23.
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Preparación CLXXIV
7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Se agitó a 75ºC durante 4 h la N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-acetamida 81,50 g, 6,46 mmol) en 10 ml de HCl (concentrado, 37%) y 30 ml de EtOH. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en EtOAc/H_{2}O, se neutralizó con NaHCO_{3}, se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se condensó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. MS (ES^{+}): 191,2 (M+H)^{+}. Calculado para C_{11}H_{14}N_{2}O - 190,24.
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Preparación CLXXV
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilamina
Se calentó la mezcla de 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (1,07 g, 5,62 mmol) y el complejo de dimetilsulfuro de borano (1,60 ml, 16,9 mmol) en 40 ml de THF anhidro a reflujo bajo N_{2} durante 15 h. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida. Se calentó el residuo a reflujo en 20 ml de MeOH durante 2 h, a continuación se añadieron 0,80 g de NaHCO_{3}, y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h, Se filtró la mezcla, se condensó, y se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea en columna (5 a 10% de EtOAc en CH_{2}Cl_{2}). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite viscoso. MS (ES^{+}): 176,9 (M+H)^{+}. Calculado para C_{11}H_{16}N 176,26.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
4,4-dimetil-1,2,2,3,4-tetrahidroquinolina MS (ES^{+}): 162,5 (M+H)^{+}. Calculado para C_{11}H_{15}N - 161,24.
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Preparación CLXXVI
N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-2-fluoronicotinamida
Se agitó a TA durante 3 h la mezcla de 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamina (0,20 g, 1,13 mmol), ácido 2-fluoronicotínico (0,16 g, 1,13 mmol), TBTU (0,36 g, 1,13 mmol), y DIEA (0,24 ml, 1,36 mmol) en 5 ml de DMF, a continuación se repartió entre EtOAc y Na_{2}CO_{3} (ac). Se lavó la capa orgánica con H_{2}O, salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró, se condensó, y se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea en columna (20 a 30% de EtOAc en CH_{2}Cl_{2}). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. MS (ES^{+}): 300,1 (M+H)^{+}. Calculado para C_{17}H_{18}FN_{3}O - 299,34.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
N-(1-etil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-2-fluoronicotinamida, en forma de un sólido blanquecino. MS (ES^{+}): 314,2 (M+H)^{+}. Calculado para C_{17}H_{16}FN_{3}O_{2} - 313,33.
b)
N-(1-etil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-2-fluoronicotinamida, MS (ES^{+}): 328,3 (M+H)^{+}. Calculado para C_{19}H_{22}FN_{3}O - 327,40.
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Preparación CLXXVII
4,4-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
Se añadió 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (5,80 g, 36,0 mmol) a 13 ml de H_{2}SO_{4} (96%) enfriado en un baño de hielo con sal. Se agitó la suspensión resultante durante 30 min, se comenzó tras la adición concomitante de HNO_{3} (90%, 1,70 ml, 36,0 mmol) y H_{2}SO_{4} (96%, 7 ml), se finalizó la adición en 20 min, se agitó la mezcla a 0ºC a 15ºC durante 2 h, se vertió en hielo, y se extrajo con EtOAc. Se lavó la porción orgánica con salmuera, se condensó, y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0 a 10% de EtOAc en hexanos). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite de color amarillo. MS (ES^{+}): 206,9 (M+H)^{+}. Calculado para C_{11}H_{14}N_{2}O_{2} -
206,24.
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Preparación CLXXVIII
1-etil-4,4-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
Se agitó a TA durante la noche la mezcla de 4,4-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (0,48 g, 2,33 mmol), yodoetano (0,21 ml, 2,56 mmol), y NaH (60%, 0,10 g, 2,5 mmol) en 10 ml de DMF, y se repartió entre EtOAc y H_{2}O. Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron, y se condensaron. Se purificó el compuesto bruto mediante cromatografía instantánea en columna (5 a 10% de CH_{2}Cl_{2} en hexanos). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite de color amarillo. MS (ES^{+}): 235,3 (M+H^{+}). Calculado para C_{13}H_{18}N_{2}O_{2} - 234,29.
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Preparación CLXXIX
1-etil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilamina
Se colocó la mezcla de 1-etil-4,4-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (0,28 g) y Pd/C (0,060 g, 10% en peso) en 10 ml de EtOAc bajo H_{2} que se proporcionó mediante un balón y se agitó a TA durante la noche. A continuación se filtró la mezcla a través de Celite®, se condensó, y se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea en columna (2% de EtOAc en CH_{2}Cl_{2}). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite de color rosa. MS (ES^{+}): 204,8 (M+H)^{+}. Calculado para C_{11}H_{16}N - 204,31.
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Preparación CLXXX
1-(4-nitro-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo
Se añadió NaOH (5,0 N, 80 ml) a una mezcla de 4-nitrofenilacetonitrilo (10,0 g, 61,7 mmol), 1,2-dibromoetano (8,0 ml, 92,5 mmol) y cloruro de tetraetilamonio hidrato (10,2 g, 61,7 mmol) en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} a TA. Se agitó la mezcla resultante a TA durante 24 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se acidificó con HCl (10,%, acuoso). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se condensó, y se purificó el producto bruto mediante cromatografía instantánea en columna. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillento claro.
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Preparación CLXXXI
C-[1-(4-nitro-fenil)-ciclopropil]-metilamina
Se calentó a reflujo durante la noche la mezcla de 1-(4-nitro-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo (3,0 g, 15,9 mmol) y complejo de borano THF (solución 1,0 M en THF, 32 mmol) en 50 ml de THF anhidro. Se enfrió la mezcla a TA, se detuvo rápidamente con 2,5 ml de solución acuosa de AcOH al 50%, y a continuación se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} (acuoso). Se lavaron con salmuera las porciones orgánicas combinadas, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron, y se condensaron. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea en columna (1 a 2% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardusco claro. MS (ES^{+}): 192,9. Calculado para C_{10}H_{12}N_{2}O_{2} - 192,2.
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Preparación CLXXXII
2,2,2-trifluoro-N-[1-(4-nitro-fenil)-ciclopropilmetil]-acetamida
Se añadió anhídrido trifluoroacético (5,26 ml, 36,9 mmol) a una mezcla de C-[1-(4-nitro-fenil)-ciclopropil]-metilamina (2,37 g, 12,3 mmol) y trietil amina (8,6 ml, 61,5 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} a TA. Se agitó la mezcla resultante durante 2 h. Se eliminaron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se repartió el residuo entre EtOAc y NaHCO_{3} acuoso. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró, y se condensó. Se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía instantánea en columna (10 a 20% de EtOAc en hexanos), y se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
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Preparación CLXXXIII
1-(7-nitro-espiro-1'-ciclopropano-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona
Una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-[1-(4-nitro-fenil)-ciclopropilmetil]-acetamida (3,10 g, 10,7 mmol) y paraformaldehído (0,54 g, 17,2 mmol) se añadió a una mezcla de 12 ml de AcOH glacial y 20 ml de H_{2}SO_{4}, a TA. La mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 12 h, se vertió sobre agua-hielo, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO_{3} acuoso, H_{2}O, salmuera a continuación se secó con MgSO_{4}, y se condensó. Se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía instantánea en columna (10 a 20% de EtOAc en hexanos), y se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino
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Preparación CLXXXIV
7-nitro-4-espiro-1'-ciclopropano-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se agitó a TA durante la noche una mezcla de 1-(7.nitro-4-espiro-1'-ciclopropano-3,4 dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (0,32 g. 1,07 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,50 g, 14,2 mmol) en 7 ml de MeOH y 2 ml de H_{2}O. Se filtró la mezcla, y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en EtOAc, se lavó con NH_{4}Cl (acuoso), salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró, y se condensó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento claro. MS (ES^{+}): 204,9 (M+H)^{+}. Calculado para C_{11}H_{12}N_{2}O_{2} - 204,23.
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Preparación CLXXXV
N-[7-nitro-4-espiro-1'-ciclopropano-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbamato de terc-butilo
Se agitó a TA durante 2 h la mezcla de 7-nitro-4-espiro-1'-ciclopropano-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,20 g, 0,98 mmol), BOC_{2}O (0,24 g, 1,08 mmol), DMAP (0,025 g, 0,20 mmol), DIEA (0,51 ml, 2,94 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se eliminó el solvente, se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea en columna (5 a 10% de EtOAc en hexanos), y se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
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Preparación CLXXXVI
N-[7-amino-4-espiro-1'-ciclopropano-3,4-dihidro-1H-isoquinolina]carbamato de terc-butilo
Se colocó una mezcla de N-[7-nitro-4-espiro-1'-ciclopropano-3,4-dihidro-2H-isoquinolina-2-carbamato de terc-butilo (0,27 g, 0,89 mmol) y Pd/C (0,05 g, 10% en peso) en 15 ml de MeOH bajo H_{2}. Se filtró la mezcla a través de Celite®, y se condensó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (ES^{+}) 274,8 (M+H)^{+}.
Calculado para C_{16}H_{22}N_{2}O_{2} -274,36.
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Preparación CLXXXVII
4-metil-6[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-pirimidin-2-ilamina
Se añadió NaH (167 mg, 4,16 mmol) a una solución de (S)-(-)-1-metil-2-pirrolidina (320 mg, 2,78 mmol) en THF seco (10 ml) a 0ºC. Tras agitar a TA durante 1 h, se añadió gota a gota 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina (600 mg, 4,16 mmol) en THF seco (10 ml) mediante el embudo de adición. Se calentó a reflujo la mezcla resultante bajo Ar gas durante 20 h. Se enfrió la reacción a TA y se detuvo rápidamente con NH_{4}Cl saturado. Se eliminó el solvente. Se repartió el residuo entre H_{2}O y CHCl_{3}. Se lavó la capa orgánica con H_{2}O, salmuera, se secó con MgSO_{4}, y se evaporó hasta sequedad. Este compuesto bruto se purificó en columna, se eluyó con CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 95%:5% para dar como resultado el compuesto del título. MS m/z: 223,2 (M+H). Calculado para C_{12}H_{20}N_{4} - 222,2.
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Preparación CLXXXVIII
(6-bromo-piridin-2-il)3-metil-but-2-enoico-amida
A una solución de 2-amino-6-bromopiridina (4, 3,015 g, 0,017 mol) y Et_{3}N 82,40 ml, 0,017 mol) en CH_{2}Cl_{2} 820,0 ml), se le añadió cloruro de 3,3-dimetilacriloílo (1,96 ml, 0,017 mol) bajo N_{2} a 0ºC. Se calentó lentamente la mezcla de reacción a TA y se agitó durante 12 h. Se detuvo rápidamente la reacción mediante la adición de H_{2}O (20,0 ml). Se separó la capa orgánica, se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad para dar como resultado el compuesto bruto que se usó sin purificación.
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Preparación CLXXXIX
(6-amino-piridin-2-il)3-metil-but-2-enoico-amida
A una solución de 2-amino-bromopiridina (4,30 g, 0,017 mol) y cobre (0,214 g, 3,372 mmol) en IPOH (20,0 ml), se le añadió NH_{4}OH (20,0 ml) en un vaso de precipitados hermético bajo N_{2}. Se mantuvo hermética la reacción y se calentó a 90ºC durante 12 h. Se enfrió la mezcla a TA y se añadió EtOAc (50,0 ml). Se separó la capa orgánica, y se lavó la capa acuosa con EtOAc (50,0 ml). Se evaporaron las capas orgánicas combinadas hasta sequedad, se disolvió el residuo resultante en CH_{2}Cl_{2} (50,0 ml) y se lavó con H_{2}O (4 x 30 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto bruto que se usó sin purificación.
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Preparación CXC
7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona
A una mezcla de aminopiridina 6 (1,12 g, 5,833 mmol) y AlCl_{3} (3,11 g, 0,023 mol) se le añadió clorobenceno (10,0 ml) en un vaso de precipitados hermético bajo Ar. Se mantuvo hermética la reacción y se calentó a 120ºC durante 12 h. Se enfrió la mezcla de reacción a TA y se vertió la mezcla sobre una mezcla de hielo/HCl y se extrajo con EtOAc (3 x 50,0 ml). Se neutralizó la capa acuosa con NaHCO_{3} sólido y se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta sequedad para dar como resultado el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 99:1) dando como resultado el compuesto del título.
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Preparación CXCI
terc-butil éster del ácido 2-[1-(3-amino-fenil)-2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoximetil]-pirrolidina-1-carboxílico
A una mezcla de 2-(3-amino-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol (1,30 g), terc-butil éster del ácido 2-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico 81,04 g), PPh_{3} 82,64 g) y tamices moleculares de 4 \ring{A} en THF (100 ml) se le añadió DEAD (1,55 ml) lentamente. Se agitó la reacción a TA durante 4 h y a reflujo durante la noche. Tras la filtración para eliminar los sólidos, se concentró el filtrado y se capturó el residuo en Et_{2}O. Se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3} saturado y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar un aceite marrón muy viscoso, que se purificó mediante cromatografía a través de gel de sílice (500 g, 30% a 50% de EtOAc en hexanos) para dar como resultado el terc-butil éster del ácido 2-[1-(3-amino-fenil)-2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoximetil]-pirrolidina-1-carboxílico como un aceite de color marrón claro.
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Preparación CXCII
N-(3-amino-5-cloro-fenil)-2-dimetilamino-acetamida
A una solución de 5-cloro-benceno-1,3-diamina (3 g, 21 mmol) y dimetilamino-AcOH (2,2 g, 21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) se le añadió EDC (5 g, 25 mmol), HOBt (2,9 g, 21 mmol), y DIEA (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se eliminó el solvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía instantáneo sobre gel de sílice (0-8% de MeOH en EtOAc) para dar el compuesto deseado.
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Procedimiento general para la preparación de 2,6-diaminopiridinas
A una solución de 2-amino-6-bromopiridina (1,070 g, 6,061 mmol) en 2,4-dimetilfenol (2,0 ml) se le añadió amina (6,667 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 150ºC durante 12 h. Se enfrió la mezcla a TA y se añadió HCl acuoso (2,0 M, 30 ml). Se añadió EtOAc (50 ml) y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa acuosa con EtOAc (2 x 40 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con H_{2}O (50 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4}, se concentraron bajo vacío para dar como resultado el compuesto bruto que se usó sin purificación.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-6'-ilamina:
b)
6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamina:
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Preparación CXCIII
Ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)propiónico
A una solución de ácido 2-(4-nitrofenil)propiónico (50 g, 0,26 mol) en 250 ml de MeOH se le añadieron 6 ml de HCl concentrado. Se calentó a reflujo la solución resultante durante 16 h. Se diluyó la reacción con 200 ml de NaHCO_{3} acuoso y 500 ml de EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró. Se diluyó el residuo con 100 ml de THF y se añadió a una suspensión de NaH (11,2 g, 0,28 mol, 60% en aceite mineral) en 600 ml de THF. A la mezcla resultante se le añadió CH_{3}I (18,3 ml, 0,29 mol) en una porción. Se agitó la mezcla resultante durante 48 h a 40ºC y se diluyó con solución acuosa de NH_{4}Cl y EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró. Se usó el residuo sin purificación adicional.
A una solución del residuo (54 g, 0,24 mol) en 500 ml de MeOH, se le añadió solución acuosa de NaOH 5 N (144 ml, 0,72 mol). Se agitó la mezcla durante 16 h a 40ºC, a continuación, se concentró, y se diluyó el residuo con H_{2}O (500 ml). Se acidificó la solución acuosa con HCl 2 N para dar un precipitado que se filtró y secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillento. MS: (ES+) 210 (M+H). Calculado para C_{10}H_{12}NO_{4} - 210,20.
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Preparación CXCIV
2-metil-5-[1-metil-1-(4-nitro-fenil)-etil]-[1,3,4]oxadiazol
Se agitó a reflujo durante 16 h una mezcla de ácido 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (5 g, 24 mmol) y unas pocas gotas de DMF en SOCl_{2}. Se concentró la solución resultante para dar el cloruro de ácido correspondiente en forma de un sólido de color marrón.
A una mezcla del cloruro de ácido (2,33 g, 10,2 mmol), hidrazida del ácido acético (0,91 g, 12,2 mmol), Et_{3}N (2,86 ml, 20,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le añadieron 2 cristales de DMAP a TA. Se agitó la mezcla resultante durante 16 h y se concentró. Se calentó a 95ºC durante 16 h una solución del residuo en 50 ml de POCl_{3}. Se concentró la mezcla resultante y se diluyó con hielo-H_{2}O y EtOAc. Se lavó la capa orgánica con solución saturada acuosa de NaHCO_{3} dos veces, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía con SiO_{2} (hexano:EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino amarillo pálido. MS: (ES+) 248 (M+H). Calculado para C_{12}H_{14}N_{3}O_{3} - 248,10.
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Preparación CXCV
2-metil-5-[1-metil-1-4-(4-amino-fenil)-etil]-[1,3,4]oxadiazol
Se agitó bajo 1 atm (1 x 10^{5} N/m^{2}) de H_{2} durante 16 h una mezcla de 2-metil-5-[1-metil-1-(4-nitro-fenil)-etil]-[1,3,4]oxadiazol (1,36 g, 5,5 mmol) y Pd/C (68 mg) en EtOAc (50 ml). Se filtró la suspensión resultante sobre Celite®, y se concentró el filtrado para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo pálido. MS: (ES+) 218 (M+H). Calculado para C_{12}H_{16}N_{3}O - 218,12.
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Preparación CXCVI
4-[1-metil-1-(4-nitro-fenil)-etil]-pirimidina
A una mezcla de 1-(4-nitro-fenil)-propan-2-ona (5,32 g, 29,7 mmol), cloruro de trietilbencilamonio (0,34 g, 1,5 mmol), y 13 ml de solución acuosa de KOH 5 N (65,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió CH_{3}I (4,06 ml, 65,3 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 40ºC, a continuación se diluyó con EtOAc y H_{2}O. Se secó la capa orgánica y se concentró.
Al residuo (1,0 g, 4,8 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadió dimetilformamida dimetilacetal (1,27 ml, 9,6 mmol). Se calentó a reflujo la mezcla resultante para dar la 1-dimetilamino-4-metil-4-(4-nitro-fenil)-pent-1-en-3-ona en forma de un sólido de color amarillo. MS: (ES+) 263 (M+H). Calculado para C_{14}H_{19}N_{2}O_{3} - 263,13.
Se calentó una mezcla de 1-dimetilamino-4-metil-4-(4-nitro-fenil)-pent-1-en-3-ona (0,5 g, 1,9 mmol), clorhidrato de formamidina (0,305 g, 3,8 mmol), y NaOEt (1,29 g, 4,0 mmol) en un sintetizador Smith con microondas durante 10 min a 150ºC. Se diluyó el producto resultante con H_{2}O y EtOAc. Se secó la capa orgánica, y se usó el residuo sin purificación adicional. MS: (ES+) 244 (M+H). Calculado para C_{13}H_{14}N_{3}O_{2} - 244,10.
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Preparación CXCVII
5-[1-metil-1-(4-nitro-fenil)-etil]-1H-pirazol
Se calentó a 50ºC durante 3 h una mezcla de 1-dimetilamino-4-metil-4-(4-nitro-fenil)-pent-1-en-3-ona (0,36 g, 1,4 mmol) e hidrato de hidrazina (1,0 g, 6,25 mmol) en EtOH. Se concentró la mezcla y se diluyó el residuo con H_{2}O y EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS: (ES+) 232 (M+H) Calculado para C_{12}H_{14}N_{3}O_{2} - 232,10.
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Preparación CXCVIII
2-metil-2-(4-nitro-fenil)-1-pirrolidin-il-propan-1-ona
A un matraz de fondo redondo cargado con ácido 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico, se le añadieron 6,5 ml de SOCl_{2}. Se calentó la mezcla a 80ºC, con agitación bajo atmósfera inerte durante 3,5 h. Se enfrió la mezcla a TA, y se secó a vacío. Se colocó el residuo bajo vacío elevado. Después de secar completamente, se usó el residuo sin purificación adicional.
Se añadieron al residuo 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, junto con Et_{3}N y se enfrió la mezcla a 0ºC en un baño de hielo/H_{2}O. Se añadieron 0,46 ml (1,25 eq) de pirrolidina en la mezcla y a continuación se agitó a TA bajo atmósfera inerte. Tras 3 h de agitación, se detuvo rápidamente la mezcla con H_{2}O, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se transfirió a un embudo de separación. Se recogieron los extractos orgánicos, se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se filtraron: Se concentró el material bruto a vacío. Tras el secado, se produjo el compuesto del título en forma de un sólido amorfo. MS: 263 (M+1); calculado para C_{14}H_{18}N_{2}O_{3} - 262.
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Preparación CXCIX
4-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil-fenilamina
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas, cargado con 2-metil-2-(4-nitro-fenil-1-pirrolidin-il-propan-1-ona, se le añadieron 66 ml de solución de BH_{3} 1 M/THF, mientras que la mezcla se mantuvo a 0ºC en un baño de hielo/H_{2}O. Se agitó la mezcla bajo atmósfera inerte durante la noche. Se añadieron lentamente un par de gotas de NaOH 5 N a la mezcla de reacción para detenerla rápidamente. Tras agitar 5 min más, se añadieron 22 ml de NaOH 5 N en la mezcla de reacción, a continuación se agitó vigorosamente durante 3 h. Se diluyó la mezcla con 50 ml de NaOH 1 N y 100 ml de EtOAc, a continuación se transfirió en un embudo de separación. Se recogieron los extractos orgánicos y se concentraron a vacío. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, a continuación se añadió solución de NaHCO_{3} en la mezcla, se secaron los extractos orgánicos sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y a continuación se concentraron a vacío.
A un matraz de fondo redondo cargado con Pd/C en MeOH bajo atmósfera inerte, se le añadió 1-[2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propil]-pirrolidina en MeOH y se añadió H_{2} mientras se agitaba vigorosamente durante la noche. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se concentró a vacío para dar como resultado un aceite de color amarillo claro. MS: 219 (M+1); Calculado para C_{14}H_{22}N_{2}.
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Preparación CC
1-metil-1-(4-nitro-fenil)-etilamina
Se añadió SOCl_{2} (32 ml) a un matraz de fondo redondo cargado con ácido 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (10 g; 0,0440 moles). Se calentó a reflujo la mezcla, hasta la finalización de la reacción. Tras calentar, se eliminó a vacío el SOCl_{2} residual, a continuación se colocó el residuo a vacío elevado. Se usó el producto crudo sin purificación adicional. Se añadieron 20 ml de tolueno al residuo y se agitó. A continuación se añadió lentamente NaN_{3} (7,14 g; 0,1099 moles) en la mezcla, y se agitó vigorosamente bajo atmósfera inerte durante 1,5 h. Se vertió la mezcla en 50 ml de H_{2}O y se transfirió en un embudo de separación, con 50 ml de EtOAc, Se recogieron los extractos orgánicos, se secaron, se filtraron, y se concentraron a vacío. Se disolvió el residuo en tolueno y se calentó a 100ºC agitando a la vez vigorosamente bajo atmósfera inerte durante 1 h. Se eliminó el solvente a vacío, se añadió HCl acuoso al 20% y se agitó la mezcla vigorosamente bajo condiciones de reflujo a 100ºC durante 9 h. Se evaporó la mezcla a vacío y se añadieron al residuo 50 ml de NaOH 5 N y 80 ml de EtOAc; a continuación se transfirió la mezcla a un embudo de separación. Se recogió la capa orgánica, se secó, se filtró, y se concentró a vacío. Se purificó el residuo sobre columna de gel de sílice en un gradiente de solventes de 80% de EtOAc/Hexanos a 10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} dando como resultado un sólido de color marrón. MS: 181 (M+1); calculado para C_{9}H_{12}N_{2}O_{2} - 180.
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Preparación CCI
[1-(4-amino-fenil)-1-metil-etil]-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-amina
A un tubo de reacción química individual, se le añadió 1-metil-1-(4-nitro-fenil)-etilamina, junto con 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina, DIEA (2,0 eq) y t-BuOH (0,6 ml). Se calentó el tubo mediante microondas a 150ºC durante 10 min. Tras el calentamiento, se diluyó el material bruto con CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O, a continuación se transfirió en un embudo de separación. Se recogieron los extractos orgánicos, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. Se uso el producto bruto sin purificación adicional.
A un matraz de fondo redondo cargado con PtO_{2} (12% en peso) en MeOH (5 ml) se le añadió nitrointermedio bruto (0,170 g; 0,0006 moles). Se agitó la mezcla vigorosamente bajo H_{2} durante 2,5 h. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se concentró a vacío. Se purificó el material deseado mediante cromatografía en gel de sílice en un gradiente de solventes de 80% de EtOAc/Hexanos a 5% de MeOH/CH_{2}/Cl_{2}. Tras el secado en vacío elevado, dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo claro.
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Preparación CCII
2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-isonicotinonitrilo
A la suspensión de NaH (2,78 g, 0,11 moles) en THF (100 ml), se le añadió lentamente 2,2,2-trifluoroetanol (10 g, 0,1 mol). Se agitó la mezcla a TA hasta que se volvió transparente. Se añadió lentamente una solución de 2-cloro-isonicotinonitrilo (13,8 g, 0,1 mol) en THF (100 ml) y se agitó a reflujo durante 3 h. Tras la filtración y concentración, se purificó el compuesto de aceite bruto mediante cromatografía en columna proporcionando el compuesto puro como un aceite.
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Preparación CCIII
Hidrógeno cloruro de C-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-4-il]-metilamina
Se agitó bajo un balón de H_{2} durante 7 h una mezcla de 2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-isonicotinonitrilo (3,90 g, 19,40 mmol), HCl 12 N (8.0 ml) y Pd/C al 10% (800 mg) en MeOH (100 ml). Tras la filtración, se concentró el filtrado para dar el compuesto en forma de un sólido de color blanco. MS (ES+): 206,9 (M+H)^{+}. Calculado para C_{8}H_{9}F_{3}N_{2}O - 206,07.
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Preparación CCIV
Metil éster del ácido 2-bromometil-3-nitro-benzoico
Se calentó la mezcla de 2-metil-3-nitro benzoato de metilo (5,06 g, 25,9 mmol), NBS (5,54 g, 31,1 mmol), y AIBN (0,43 g, 2,59 mmol) en 100 ml de CCl_{4} anhidro, a reflujo bajo N_{2} durante 22 h, se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc, y se lavó con Na_{2}CO_{3} (acuoso). Se separó la porción orgánica, se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se condensó. Se purificó el material bruto mediante cromatografía instantánea en columna para dar como resultado el producto puro, que se usó sin purificación adicional.
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Preparación CCV
4-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Se añadió lentamente NH_{3} (2,9 M en MeOH, 50 ml) a la solución de metil éster del ácido 2-bromometil-3-nitro-benzoico (4,46 g, contaminado con una pequeña cantidad asumida de material de partida, 16,3 mmol) en 30 ml de MeOH a TA. Se agitó la mezcla resultante a TA durante la noche, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (ES^{+}): 179,2 (M+H)^{+}. Calculado para C_{8}H_{6}N_{2}O_{3} - 178,14.
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Preparación CCVI
4-amino-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
A la suspensión de 4-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (2,40 g, 13,5 mmol) en 100 ml de MeOH, se le añadió Pd/C (10% en peso, 0,36 g). Se colocó la mezcla bajo H_{2} a partir de un balón, se agitó a TA durante 24 h, se filtró a través de Celite®, y se condensó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color verdoso claro. MS (ES^{+}): 149,1 (M+H)^{+}. Calculado para C_{8}H_{8}N_{2}O - 146,16.
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Preparación CCVII
terc-butil éster del ácido piridin-4-ilmetil-carbámico
Se añadió cuidadosamente anhídrido de Boc (23 g, 105 mmol) a una solución de piridin-4-il-metilamina (11 g, 102 mmol) y DMAP (0,5 g, 4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Se extendió la reacción durante 1 h tras la adición. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se recristalizó el residuo en EtOAc para dar como resultado un cristal blanquecino como el compuesto deseado.
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Preparación CCVIII
terc-butil éster del ácido (1-oxi-piridin-4-ilmetil)-carbámico
Se disolvió el terc-butil éster del ácido piridin-4-ilmetil-carbámico (2,1 g, 10 mmol) en una mezcla uno a uno de MeOH acuoso (200 ml) con NaHCO_{3} (5 g, 60 mmol) y Oxone® (12,3 g, 20 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche, y a continuación se concentró a vacío para eliminar el MeOH. Se diluyó la mezcla acuosa que resultó con H_{2}O (150 ml) y se filtró. Se lavó la torta del filtro con H_{2}O y se secó para dar como resultado un sólido de color blanco como el compuesto deseado.
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Preparación CCIX
C-(1-oxi-piridin-4-il)-metilamina
Se disolvió el terc-butil éster del ácido (oxi-piridin-4-ilmetil)-carbámico (2,1 g, 9,4 mmol) en una solución de HCl 4 N en dioxano (50 ml) y se calentó a 50ºC durante 2 h. Tras eliminar el solvente a vacío, se recibió un sólido de color blanco como una sal de HCl del compuesto deseado.
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Preparación CCX
2-(4-metoxi-bencilamino)-isonicotinonitrilo
Se añadió a piridina (500 ml) 2-cloroisonicotinonitrilo (22,0 g, 159 mmoles), para-metoxibencilamina (25 g, 114% Meq), y NaHCO_{3} (30 g). Se calentó la mezcla bajo reflujo durante la noche. Tras enfriar a TA, se filtró la mezcla y se enjuagó la torta del filtro con CH_{2}Cl_{2}. se concentró el filtrado combinado hasta sequedad a vacío para formar un sólido de color amarillo. A continuación se recristalizó este sólido en EtOAc para dar un compuesto cristalino de color amarillo claro y se concentró el licor madre y se sometió de nuevo a EtOAc (repitiendo tres veces) para dar como resultado el compuesto deseado.
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Preparación CCXI
(4-aminometil-piridin-2-il)-(4-metoxi-bencil)-amina
Se disolvió 2-(4-metoxi-bencilamino)-isonicotinonitrilo (12 g, 50 mmoles) en un solvente mezclado de EtOH (800 ml), Et_{3}N (200 ml) y se suspendió con 2 g de Pd/C (10%). Tras eliminar el aire con vacío, se cargó el matraz con H_{2} mediante un balón. El balón de H_{2} se rellenó cada mañana y tarde. Se recargo dos veces (1,3 g cada una) con Pd/C en los días 2 y 3. Se completó la reacción en el 4º día y se filtró la mezcla de reacción a través de un tampón de Celite®. Se enjuagó la torta del filtro con MeOH y se concentró a vacío el filtrado combinado para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color marrón claro.
Preparación CCXII
4-aminometil-piridin-2-ilamina
Se disolvió la (4-aminoetil-piridin-2-il)-(4-metoxi-bencil)-amina (12 g, 50 mmoles) en TFA (150 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h. Tras enfriar, se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió el residuo entre HCl (1 N, acuoso) y EtOAc. Se lavó la capa acuosa con EtOAc y a continuación hexanos y se concentró hasta sequedad a vacío para dar un sólido de color blanquecino como una sal de diclorhidrato.
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Preparación CCXIII
2-metilamino-isonicotinonitrilo
A una solución de 2-cloroisonicotinonitrilo (22,0 g, 159 mmoles) en piridina (500 ml) se le añadió metilamina en THF (2 N, 160 ml), y NaHCO_{3} (54 g). Se calentó la mezcla a 120ºC en un vaso de precipitados hermético durante 40 h. tras enfriar a TA, se filtró la mezcla y se lavó la torta del filtro con CH_{2}Cl_{2}. se concentró a vacío el filtrado combinado para dar un sólido de color amarillo (21 g) como el compuesto deseado.
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Preparación CCXIV
(4-aminometil-piridin-2-il)-metil-amina
Se colocó una suspensión de 2-metilamino-isonicotinonitrilo (5,6 g) y Pd/C (10%, 4 g) en EtOH 8150 ml) y TEA (40 ml) en una botella Parr de hidrogenación de 500 ml y se hidrogenó bajo 60 psi (4,13 x 10^{5} N/m^{2}) de H_{2} durante la noche. Tras filtrar a través de un tampón de Celite®, se concentró a vacío la mezcla de reacción para dar un aceite de color amarillo como el compuesto deseado.
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Preparación CCXV
1-óxido de 3-fluoro-piridina
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (70%, 35,0 g, 142 mmol) a la solución de 3-fluoropiridina (6,90 g, 71,1 mmol) en 200 ml de CH_{2}Cl_{2}, se agitó la mezcla a TA durante la noche, se lavó con una pequeña cantidad de solución saturada de NaHCO_{3}, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, se condensó, y se purificó el producto bruto mediante cromatografía instantánea en columna (1 a 2% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento claro. MS (ES^{+}): 114,1 (M+H)^{+}. Calculado para C_{5}H_{4}FNO - 113,09.
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Preparación CCXVI
3-fluoro-piridina-2-carbonitrilo
Se calentó a reflujo durante la noche la mezcla de 1-oxido de 3-fluoro-piridina (0,99 g, 8,75 mmol), cianuro de trimetilsililo (4,80 ml, 35,0 mmol), y trietil amina (1,84 ml, 13,2 mmol) en 100 ml de CH_{3}CN. Se eliminaron los solventes, bajo presión reducida y se repartió l residuo entre EtOAc y NaHCO_{3} saturado. Se separó la porción orgánica, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, se condensó, y se purificó el producto bruto mediante cromatografía instantánea en columna (10 a 20% de EtOAc en hexanos). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento claro. MS (ES^{+}): 123,1 (M+H)^{+}. Calculado para C_{6}H_{3}FN_{2} - 122,10.
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Preparación CCXVII
C-(3-fluoro-piridin-2-il)-metilamina
Se colocó la mezcla de 3-fluoro-piridina-2-carbonitrilo (0,81 g, 6,63 mmol) y Pd/C (0,20 g, 10% en peso) en 10 ml de MeOH y 2,7 ml de HCl concentrado bajo H_{2} que se proporcionó mediante un balón y se agitó a TA durante 4 h, se filtró a través de Celite®, se condensó, y se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea en columna, se obtuvieron 0,13 g del compuesto del título como un aceite de color amarillento claro. MS (ES^{+}): 127,1 (M+H)^{+}. Calculado para C_{6}H_{7}FN_{2} - 126,13.
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Preparación CCXVIII
5-bromo-piridina-carbonitrilo
Se calentó a reflujo durante 5 h la mezcla de 2,5-dibromopiridina (4,74 g, 20,0 mmol), cianuro de zinc (1,40 g, 12,0 mmol), polvo de zinc (0,059 g, 0,90 mmol), y Pd (dppf)Cl_{2}.CH_{2}Cl_{2} (0,36 g, 0,44 mmol) en 25 ml de DMF, se enfrió a TA, se diluyó con H_{2}O, se extrajo con EtOAc, se lavó la porción orgánica con salmuera, se eliminaron los solventes, y se purificó el compuesto bruto mediante cromatografía instantánea en columna (5 a 15% de EtOAc en hexanos), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
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Preparación CCXIX
5-fluoro-piridina-2-carbonitrilo
Se agitó a 175ºC durante 18 h la mezcla de 5-bromo-piridina-2-carbonitrilo (0,50 g, 2,73 mmol), y KF (0,48 g, 8,20 mmol) en 10 ml de 1-metil-2-pirrolidona, se enfrió a TA, se diluyó con H_{2}O, se extrajo con EtOAc, se lavaron las porciones orgánicas combinadas con H_{2}O, salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se condensaron, y se purificó el compuesto bruto mediante cromatografía instantánea en columna (5 a 20% de EtOAc en hexanos). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
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Preparación CCXX
C-(5-fluoro-piridin-2-il)-metilamina
Se colocó la mezcla de 5-fluoro-piridina-2-carbonitrilo (0,16 g, 1,27 mmol) y Pd/C (0,030 g, 10% en peso) en 15 ml de MeOH y 0,50 ml de HCl concentrado bajo H_{2} que se proporcionó mediante un balón y se agitó a TA durante 4 h, se filtró a través de Celite®,se condensó, y se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea en columna. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillento claro. MS (ES^{+}): 127,2 (base libre) (M+H)^{+}. Calculado para C_{6}H_{7}FN_{2} (base libre) - 126,13.
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Preparación CCXXI
7-óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una suspensión de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (10,0 g) y NaHCO_{3} (45,2 g) en 1:1 de MeOH/H_{2}O (1000 ml) se le añadió Oxone® (106 g) en porciones durante un período de 40 min. Se agitó la mezcla a TA durante 5 h. Se eliminó el residuo por filtración y se concentró el filtrado hasta 200 ml en volumen. Se extrajo esta fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (200 ml x 7) para dar como resultado 7-óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
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Preparación CCXXII
4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A POCl_{3} enfriado (50 ml) en un matraz seco de fondo redondo, se le añadió 7-óxido de 1H-pirrolo [2,3-b] piridina (5,73 g, etapa A) en porciones. Se calentó la mezcla a reflujo durante 5 h. Tras enfriar a TA, se evaporó el POCl_{3} bajo vacío elevado y bajo calentamiento suave (40-50ºC) para obtener un residuo de color negro. Se añadieron lentamente 50 ml de H_{2}O y se ajustó el pH a 8-9 con Na_{2}CO_{3} (primero con sólido, a continuación con solución saturada acuosa). Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con H_{2}O fría y se secó en un horno de vacío (50ºC) para dar la 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en forma de un polvo de color castaño.
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Preparación CCXXIII
1-(4-yodo-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-etanona
Se añadió lentamente cloruro de acetilo (5,0 ml) a una suspensión de 4-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina 83,80 g, etapa B) y NaI (19,15 g) en CH_{3}CN (40 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante la noche. Tras enfriar a TA, se añadieron 40 ml de Na_{2}CO_{3} al 10% y 40 ml de NaHSO_{3} al 10%. Tras agitar durante 15 min, se extrajo la mezcla con EtOAc 4 veces. Se lavaron con salmuera las fases orgánicas combinadas, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron para dar un residuo de color marrón como el compuesto bruto, que se purifico mediante cromatografía en gel de sílice (220 g, 5 a 15% de EtOAc/hexanos para dar como resultado la 1-(4-yodo-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etanona en forma de un sólido de color blanco.
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Preparación CCXXIV
1-acetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrilo
Se calentó a reflujo durante 2 h una mezcla de 1-(4-yodo-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-etanona (4,30 g, etapa C), CuCN (6,841 g), Pd_{2}dba_{3} (0,729 g), y dppf 81,636 g) en 85 ml de dioxano. Se eliminó el sólido por filtración mediante un tampón de Celite®. Se concentró el filtrado para dar un sólido de color amarillo como el compuesto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (250 g, 5-30% de EtOAc/hexanos, gradiente en pendiente gradual) para dar como resultado el 1-acetil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina-4-carbonitrilo en forma de un sólido plumoso de color blanco.
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Preparación CCXXV
1-(4-aminoetil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-etanona
Se agitó una mezcla de 1-acetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrilo (0,872 g, etapa D), Pd/C al 10% (0,882 g), 20 ml de Et_{3}N, y 80 ml de EtOH a TA bajo balón de presión de H_{2} durante la noche. Se eliminó el sólido por filtración a través de un tampón de Celite® y se concentró el filtrado para dar como resultado un residuo de color crema, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (70 g, 2 a 5% de MeOH/CHCl_{3} con 1% de NH_{4}OH) para dar como resultado la 1-(4-aminoetil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-etanona en forma de un sólido de color blanco.
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Preparación CCXXVI
N-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-acetamida
Se añadió anhídrido acético (1,0 ml) a una mezcla de 1-acetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrilo (0,691 g, ejemplo 15, etapa D) Pd/C al % (0,702 g), 5 ml de Et_{3}N y 20 ml de EtOAc. Se agitó la mezcla a TA bajo balón de presión de H_{2} durante la noche. Se eliminó el sólido mediante filtración mediante un tampón de Celite® y se concentró el filtrado para dar como resultado un residuo de color blanco que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (150 g 1 a 5% de MeOH/CHCl_{3} con NH_{4}OH al 1%, gradiente en etapas) para dar como resultado la N-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-acetamida (0,50 g) en forma de un sólido de color blanco.
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Preparación CCXXVII
Sal de clorhidrato de C-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina
Se calentó a 70ºC durante la noche una mezcla de N-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-ilmetil)-acetamida (0,50 g, etapa A), HCl (concentrado, 3 ml) y EtOH (12 ml). Se añadieron 3 ml más de HCl concentrado a la reacción y se continuó el calentamiento durante 3 días más. Se evaporó el solvente para dar un residuo de color blanco como sal de HCl de C-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina, que se usó sin purificación adicional.
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Procedimiento general para la preparación de 2-amino-4-metilaminopiridinas
Preparación CCXXVIII
2-aminoisonicotinonitrilo
Se añadió piridina (35,0 ml) a una suspensión de 2-cloro-4-cianopiridina (10,00 g, 0,079 mol) y bicarbonato de sodio (19,92 g, 0237 mol) en amina (0,174 mol), y se calentó la reacción a 90ºC durante 3 h. A continuación se enfrió la reacción a TA, se diluyó con la adición de CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se filtró. Se lavó el sólido con EtOAc. Los lavados combinados se concentraron a vacío. Se añadió una mezcla de MeOH/hexanos y se mantuvo en el refrigerador durante 12 h. Se filtraron los cristales que se formaron y se lavaron con hexanos.
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Preparación CCXXIX
2-amino-4-metilaminopiridina
A una mezcla de 2-aminoisonicotinonitrilo (0,043 mol) y Pd/C (10%, 6,00 g) se le añadieron Et_{3}N (40,0 ml) y EtOH (160,0 ml) en una botella parr y se hidrogenó a 50 psi (3,44 x 10^{5} N/m^{2}) durante 12 h. se filtró la mezcla bruta a través de Celite®, se concentró bajo vacío y se secó bajo vacío elevado para dar como resultado el compuesto.
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Preparación CCXXX
(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-il)-metilamina
Preparada de acuerdo con el procedimiento general con la pirrolidina como amina.
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Preparación CCXXXI
(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-metilamina
Preparada de acuerdo con el procedimiento general con morfolina como amina.
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Preparación CCXXXII
3,9,9-trimetil-6-nitro-4,9-dihidro-3H-3-aza-fluoreno
Se disolvieron en DMF (300 ml) la 4-[1-(2-bromo-4-nitro-fenil)-1-metil-etil]-1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (9 g), Pd (OAc)_{2} (900 mg), y DIEA (15 ml), y se calentaron a 80ºC durante la noche. Se eliminaron los solventes a vacío. Se repartió el residuo entre CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} (saturado, acuoso). Se lavó con salmuera la capa de CH_{2}Cl_{2}, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para dar el compuesto deseado (MS: M+H = 257).
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Preparación CCXXXIII
3,9,9-trimetil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluoren-6-ilamina (156)
Se disolvió el 3,9,9-trimetil-6-nitro-4,9-dihidro-3H-3-aza-fluoreno (700 mg) en EtOH (20 ml) con HCl acuoso (1 N, 5 ml) y se suspendió con Pd/C (10%, 100 mg). Se tapó el matraz con un balón relleno con H_{2}. Se completó la reacción en 6 h a TA. Se filtró la mezcla de reacción a través de una capa de Celite® con MeOH. Se concentró el filtrado combinado para dar el compuesto deseado. (MS: M+H = 231).
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Preparación CCXXXIV
2-cloro-5-nitro-fenol
Se calentó a 200ºC durante 3 h una mezcla de 2-cloro-4-nitroanisol (10 g, 53,3 mmol) y cloruro de piridinio (50 g, 426 mmol). Tras enfriar a TA, se disolvió la mezcla en 150 ml de HCl acuoso 2 N y 150 ml de EtOAc. Se separó la fase orgánica y se lavó con HCl acuoso 2 N (2 x 100 ml). Se secó la fase orgánica resultante sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. Se obtuvo el compuesto del título mediante cromatografía (gel de sílice, 10:1 hexano/EtOAc) en forma de un sólido de color amarillo.
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Preparación CCXXXV
terc-butil éster del ácido 3-(5-amino-2-cloro-fenoximetil-azetidina-1-carboxílico
A una solución de terc-butil éster del ácido 3-(2-cloro-5-nitro-fenoximetil)-azetidina-1-carboxílico (2,5 g, 7,29 mmol) en 60 ml de MeOH/H_{2}O (1:1) y 3 ml de ácido acético (J. T. baker) se le añadió polvo de Zn 82,3 g, 36,47 mmol, Aldrich) a 0ºC. se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 2 h y a continuación se agitó a 10ºC durante 2 h. Se filtró la mezcla resultante a través de un tampón de Celite® y se concentró a vacío el filtrado. Se trató el residuo con 60 ml de NaHCO_{3} saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera y se secaron con MgSO_{4}. Se concentró a vacío la solución resultante y se obtuvo el compuesto del título mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc) en forma de un sólido de color amarillo.
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Preparación CCXXXVI
(4-terc-butil-fenil)-amida del ácido 3-(benzotriazol-1-iloxi)-6-cloro-piridazina-4-carboxílico
Se agitó a TA bajo N_{2} durante la noche una mezcla de ácido 3,6-dicloropiridazina-4-carboxílico (1,00 g, 5,18 mmol), 4-terc-butilanilina (0,92 ml, 5,60 mmol), TBTU (1,75 g, 5,44 mmol), y DIEA (1,80 ml, 10,4 mmol) en 7,5 ml de DMF anhidro. Se diluyó la mezcla con H_{2}O, se extrajo con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se condensó. Se purificó el compuesto bruto mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/EtOAc/CH_{2}Cl_{2}, 9:=:1 a 7:2:2), para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillento claro. MS (ES^{+}): 423,0 (M+H)^{+}. Calculado para C_{21}H_{19}ClN_{6}O_{2} - 422,87.
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Preparación CCXXXVII
Bencil éster del ácido 3-hidroximetil-azetidina-1-carboxílico
A una mezcla de monobencil éster del ácido azetidina-1,3-dicarboxílico (6,4 g) en THF (200 ml) se le añadió BH_{3}\cdotTHF (6 eq, 163 ml, solución 1 M) gota a gota mediante un embudo de adición a -40ºC bajo atmósfera de N_{2}. Se calentó la solución a TA y se agitó durante la noche. Se añadió a la reacción NaOH 5 N (50 ml) y a continuación se concentró bajo vacío. Se extrajo la solución acuosa resultante con Et_{2}O (3 x 100 ml). Se seco la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
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Preparación CCXXXVIII
Bencil éster del ácido 3-metanosulfoniloximetil-azetidina-1-carboxílico
Se disolvió el monobencil éster del ácido 3-hidroximetil-azetidina-1,3-dicarboxílico (6,6 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se llevó a -15ºC. Mientras se agitaba, se añadió TEA (3 eq, 9,43 g) seguido por cloruro metanosulfónico (2,0 eq, 7,69 g) y se dejó alcanzar la TA y se agitó durante 1 h. se extrajo la solución orgánica resultante con agua 83 x 100 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar el producto deseado como un aceite transparente que se usó sin purificación adicional.
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Preparación CCXXXIX
3-nitro-5-trifluorometil-fenol
Se calentó a 210ºC y se agitó durante 12 h un matraz que contenía 1-metoxi-3-nitro-5-trifluorometil-benceno (10 g) y clorhidrato de piridina (10 eq, 52,0 g). Una vez completa, se enfrió la reacción y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó dos veces con agua (100 ml). Se concentró la capa orgánica bajo vacío y a continuación se puso en el refrigerador durante la noche. Se eliminó mediante filtración el producto cristalino resultante y se lavó con éter y se usó tal cual.
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Preparación CCXL
Bencil éster del ácido 3-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoximetil)-azetidina-1-carboxílico
Se calentó a 80ºC durante 1 h una mezcla de 3-nitro-5-trifluorometil-fenol (750 mg, Etapa C), K_{2}CO_{3} (3 eq, 1,5 g) y bencil éster del ácido 3-hidroximetil-azetidina-1-carboxílico (1,1 eq, 1,2 g) en DMF. Se enfrió la solución a TA, a continuación se filtró y se concentró bajo vacío. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó dos veces con agua, seguido por salmuera. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna usando MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido incoloro.
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Preparación CCXLI
Bencil éster del ácido 3-(3-amino-5-trifluorometil-fenoximetil)-azetidina-1-carboxílico
A una solución de 3-(3-nitro-5-trifluorometil-Mg) y NH_{4}Cl (1,1 eq, 80 mg) se le añadió polvo de hierro (3 eq, 220 mg) en una solución de agua/EtOH al 10%. Se calentó la solución a reflujo durante 6 h. Se enfrió la solución, y a continuación se filtró a través de un tampón de Celite®. Se concentró la solución resultante bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo oscuro y se usó tal cual.
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Preparación CCXLII
3 nitro-5-(trifluorometil)fenilamina
A una solución de 3,5-dinitrobenzotrifluoruro 810 g, 42 mmoles, 1 eq) en 150 ml de EtOH, se le añadieron 17,6 ml (258,3 mmoles, 6,15 eq) de sulfuro de amonio en agua (50% en peso, Aldrich). Se calentó la reacción a reflujo durante 16 h durante cuyo tiempo se volvió esta de color naranja y se formó un precipitado de color amarillo. Tras el enfriamiento, se redujo el volumen a aproximadamente 50 ml. Se eliminó el sólido mediante filtración y se evaporó el filtrado hasta sequedad a vacío. Se purificó el sólido de color naranja resultante mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente en etapas de 20-30% de EtOAc:hexano para proporcionar el compuesto en forma de un sólido de color amarillo/naranja.
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Preparación CCXLIII
N-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)metanosulfonamida
Se disolvió la 3-nitro-5-(trifluorometil) fenilamina 82 g, 9,7 mmoles, 1 eq) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. se enfrió la solución de color amarillo a 0ºC. Se añadió Et_{3}N (2 ml, 14,55 mmoles, 1,5 eq) seguido por cloruro de mesilo 80,75 ml, 9,7 mmoles, 1 eq). Se agitó la reacción durante 2 h a 0ºC y se calentó a TA. Se añadieron piridina (0,785 ml, 9,7 mmoles, 1 eq) y una cantidad catalítica de dimetilamina piridina. Se agitó la reacción a TA durante 16 h. Se añadió un equivalente adicional de cloruro de mesilo y se calentó la reacción a reflujo durante 24 h. Tras el enfriamiento, se eliminó el solvente a vacío, y se redisolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la solución dos veces con HCl 2 N y una vez con salmuera. Tras secar sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró la solución y se eliminó el solvente. Se trituró el sólido resultante de manera breve con EtOAc:hexano al 10% para proporcionar un sólido de color blanco que fue una mezcla de sulfonimida y sulfonamida.
Se disolvió la mezcla anterior en 20 ml d meOH que se había saturado con K_{2}CO_{3}. Tras 30 min se arrastró con aire la reacción y se repartió el sólido resultante entre HCl 2 N y CH_{2}Cl_{2}. Se secó el CH_{2}Cl_{2} sobre Na_{2}SO_{4} y se arrastró con aire para proporcionar un sólido de color blanquecino.
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Preparación CCXLIV
3-nitro-5-(trifluorometil)fenilcarbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
Se disolvió 3-(S).hidroxitetrahidrofuran (4,8 ml, 60,7 mmoles, 5 eq) en 60 ml de tolueno. Se enfrió la solución a 0ºC y se añadió Et_{3}N (5,1 ml, 36,4 mmoles, 3 eq). Se añadió lentamente cloroformiato de triclorometilo (3,65 ml, 30,33 mmoles, 2,5 eq). Se agitó la solución a 0ºC durante 45 min. Se añadió gota a gota 3-amino-5-nitrobenzotrifluoruro (2,5 g, 12,13 mmoles, 1 eq) en 20 ml de tolueno. Se agitó la reacción a 0ºC durante 1 h. 5 eq más de 3-(S)-hidroxitetrahidrofuran se convirtieron en el cloroformiato, tal como se ha descrito anteriormente, y se añadieron a la mezcla de reacción. Tras una h más a 0ºC, se calentó la reacción a 60ºC durante 1 h. Se enfrió la reacción a TA y se concentró. Se disolvió el residuo en EtOAc, se lavó dos veces con NH_{4}Cl saturado y una vez con salmuera. Tras secarse sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró la solución y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el producto bruto usando un sistema de cromatografía biotage con un 
\hbox{gradiente de 5% a 35% de
EtOAc:hexano  para dar como resultado el compuesto
deseado.}
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Preparación CCXLV
N-(2-((3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)oxi)etil-metanosulfonamida
Se disolvió 2-((3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)oxi)etilamina (4,05 g, 16,2 mmoles, 1 eq) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se enfrió la solución a 0ºC. Se añadió piridina (2,6 ml, 32,4 mmoles, 2 eq) seguido por cloruro de mesilo (1,25 ml, 16,2 mmoles, 1 eq). Se agitó la reacción durante 18 h durante cuyo tiempo se calentó ésta lentamente a TA. Se eliminó el solvente a vacío, y se disolvió el residuo en EtOAc. Se lavó dos veces la solución resultante con HCl 2 N, una vez con agua, y 3x con salmuera. Tras secarse sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró la solución y se concentró. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 50% a 60% de EtOAc:hexano para dar como resultado el compuesto deseado.
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Preparación CCXLVI
N-(2-((3-amino-5-(trifluorometil)fenil)oxi)etil)metanosulfonamida
Se disolvió N-(2-((3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)oxi)etil)-metanosulfonamida (1,7 g, 5,2 mmoles, 1 eq) en 50 L de MeOH. Se añadió Pd/C al 10% (170 mg, 10% en peso) y se roció la reacción con H_{2}. Se agitó la suspensión durante 5 h, y a continuación se filtro a través de Celite® Se arrastró con aire el filtrado para dar como resultado el compuesto del título.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar al procedimiento reseñado anteriormente:
a)
3-((((``R)-1-acetil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)fenilamina.
b)
3-amino-5-(trifluorometil)fenilcarbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo.
c)
N-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)-metanosulfonamida.
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Preparación CCXLVII
(2R)-1-acetil-2-(((3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)oxi)metil)pirrolidina
Se disolvió la (2R)-2-(((3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)oxi)metil)pirrolidina (3,46 g, 11,9 mmoles, 1 eq) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió Et_{3}N (5 ml, 35,7 mmoles, 3 eq) seguido por Ac_{2}O (1,2 ml, 13,1 mmoles, 1,1 eq). Se agitó la reacción a TA durante 1,5 h. Se eliminó el solvente a vacío y se disolvió el residuo en EtOAc. Se lavó la solución una vez cada una con NH_{4}Cl saturado, HCl 1 N, y dos veces con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto en un sistema de cromatografía Biotage eluyendo con un gradiente de 10% a 75% de EtOAc:hexano para dar como resultado el compuesto del título.
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Preparación CCXLVIII
terc-butil éster del ácido 3-(2-cloro-5-nitro-fenoximetil)-azetidina-1-carboxílico
A la mezcla de 2-cloro-5-nitro-fenol (1,31 g, 7,54 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,57 g, 11,31 mmol) en 20 ml de DMF se le añadió terc-butil éster del ácido 3-metanosulfoniloximetil-azetidina-1-carboxílico (2,0 g, 7,54 mol). Se agitó la mezcla de reacción a 50ºC durante 1 h. Tras enfriar a TA, se diluyó la mezcla de reacción en 100 ml de EtOAc y se detuvo rápidamente con 50 ml de agua. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron a vacío. Se obtuvo el compuesto del título mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1: hexano/EtOAc) como un aceite de color amarillo con un rendimiento del 93%.
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Ejemplo 1
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37 
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N-(4-clorofenil)[2-(6-quinolilamino)(3-piridil)]carboxamida
Etapa A
Preparación del ácido 2-(6-quinolilamino)piridina-3-carboxílico
Se calentó una mezcla de ácido 2-cloronicotínico 81,5 g) y 6-aminoquinolina (1,4 g) a 140ºC durante cerca de 2 h. Se enfrió la reacción para dar un sólido de color marrón que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES+): 266 (M+H)^{+}; (ES-): 264 (M-H)^{-}.
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Etapa B
Preparación de N-(4-clorofenil)[2-(6-quinoliamino)(3-piridil)]carboxamida
Se añadió EDC (220 mg) y HOBt (130 mg) a una mezcla de ácido 2-(6-quinolilamino)piridina-3-carboxílico (250 mg, de la Etapa A) y 4-cloroanilina (120 mg) y DIEA (220 \mul) en DMF (15 ml). Se agitó la reacción a 50ºC durante 3 h. Se evaporó la solución bajo presión reducida y se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se lavó la solución resultante con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado, H_{2}O y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporó bajo presión reducida y se trituró con CH_{2}Cl_{2}, Se filtró el precipitado y se lavó con EtOH para dar el compuesto del título. MS (ES+): 375 (M`H)^{+}; (ES-): 373 (M-H)^{-}. Calculado para C_{21}H_{15}ClN_{4}O - 374,8.
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Ejemplo 2
38
N-(4-clorofenil)[2-(5-isoquinolilamino)(3-piridil)]carboxamida
Se sintetizó de manera análoga el compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. MS (ES+): 375 (M+H)^{+}. Calculado para C_{22}H_{15}ClN_{4}O - 374,8.
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Ejemplo 3
39
N-(4-clorofenil)[2-(1H-indazol-5-ilamino)(3-piridil)]carboxamida
Se sintetizó de manera análoga el compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. MS (ES+): 364 (M+H)^{+}; (ES-): 362 (M-H)^{-}. Calculado para C_{19}H_{14}ClN_{5}O - 363,8.
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Ejemplo 4
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40 
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[2-(benzotriazol-6-ilamino)(3-piridil)]-N-[4-(terc-butil)fenil]carboxamida
MS (ES+): 387 (M+H)^{+}; (ES-): 385 (M-H). Calculado para C_{22}H_{22}N_{6}O -386,2.
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Ejemplo 5
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N-[4-(metiletil)fenil]{2-[4(4-metil-2-oxo(7-hidroquinolil))amino](3-piridil)}carboxamida
MS (ES+). 413 (M+H); (ES-): 411 (M-H). Calculado para C_{25}H_{24}N_{4}O_{2} - 412,2.
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Ejemplo 6
42
[2-(1H-indazol-5-ilamino)(3-piridil)]-N(4-fenoxifenil)carboxamida
MS: (ES+) 422 (M+1)^{+}; (ES-). 420 (M-1)^{-}. Calculado para C_{25}H_{19}N_{5}O_{2} - 421,1.
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Ejemplo 7
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43 
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{2-[(-(2-piridil) pirrolidin-3-il)amino](3-piridil)}-N-[3-(trifluorometil)fenil] carboxamida
Etapa A
Preparación de 1-(2-piridil)pirrolidina-3-ilamina
Se calentaron 2-fluoropiridina (2 g, 0,02 mol) y Boc-aminopirrolidina (3,6 g, 0,02 mol) a cerca de 120ºC durante 2 h. Se enfrió la reacción, se añadió HCl/Dioxano 4 N (100 mg) y se agitó la reacción a TA durante 4 h. Se evaporó el solvente y se añadió NaOMe/MeOH 2 N para ajustar a pH básico. Se filtró el precipitado y se evaporó el filtrado. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se filtró la solución y se evaporó el filtrado para dar el material bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Etapa B
Preparación de {2-[(2-[2-piridil]pirrolidin-3-il)amino](3-piridil)}-N-[3-(trifluorometil)fenil]-carboxamida
Se calentó a 130ºC cerca de 3 h una mezcla de (2-cloro(3-piridil))-N-(3-trifluorometilfenil) carboxamida y 1-(2-piridil) pirrolidina 3.ilamina (Etapa A). Se enfrió la reacción y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó dos veces con H_{2}O seguido por salmuera. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con EtOAc y se mezclo de manera adicional con MeOH y HCl/Et_{2}O 1 N (2 ml). Se evaporó la solución para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+): 428 (M+H); (ES-): 426 (M-H). Calculado para C_{22}H_{20}F_{3}N_{5}O - 427,2.
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Ejemplo 8
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44 
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N-[3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-2-(4-oxazol-5-il-fenilamino)-nicotinamida
M+H 538,2. Calculado para C_{28}H_{26}F_{3}N_{5}O_{3}: 537,2
Se muestran en las Tablas 1-3 siguientes otros compuestos incluidos en esta invención.
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TABLA 1 
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45
TABLA 1 (continuación) 
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46
TABLA 1 (continuación)
47 
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TABLA 2 
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48
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TABLA 2 (continuación)
50
51 
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TABLA 2 (continuación) 
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TABLA 3 
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54
TABLA 3 (continuación)
55
TABLA 3 (continuación)
56
TABLA 3 (continuación)
57
TABLA 3 (continuación)
58
TABLA 3 (continuación)
59
TABLA 3 (continuación)
60
TABLA 3 (continuación)
61 
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TABLA 3 (continuación) 
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62 
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Ejemplo 222
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63 
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2-(3-oxazol-5-il-fenilamino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
MS: 447,4 [M+Na]^{+}, 424,9 [M+H]^{+}. Calculado para C_{22}H_{15}F_{3}N_{4}O_{2} 424,4.
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Ejemplo 223
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64 
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2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-N-(4-pentafluoroetil-fenil)-nicotinamida
MS: M+H 464. Calculado para C_{21}H_{14}F_{5}N_{5}O_{2}: 463,1
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Ejemplo 224
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N-(2-oxo-3,3-bis (trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-((1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il) amino)-3-piridinocarboxamida
MS: M+H 536; Calculado para C_{24}H_{15}F_{6}N_{5}O_{3} - 535,403.
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Ejemplo 225
66
N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil) oxi-4-(trifluorometil)fenil-2-((1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)amino)-3-piridinocarboxamida
MS: M+H 526,1; Calculado para C_{27}H_{26}F_{3}N_{5}O_{3} - 525,528.
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Ejemplo 226
67
4-((3-((3-(2-(1-acetil-2-pirrolidinil)etil)-5-(trifluorometil)fenil)acetil)-2-piridinil)amino)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona 
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Ejemplo 227
68
N-{4-[1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-fenil}-2-(4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-ilamino)-nicotinamida
MS: (ES+) 497 (M+H). Calculado para C_{29}H_{32}N_{6}O_{2} - 496,61.
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Ejemplo 228
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69 
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N-{4-[1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-fenil}-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-nicotinamida
MS: (ES+) 484 (M+H). Calculado par C_{29}H_{33}N_{5}O_{2} - 483,61
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Ejemplo 229
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70 
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N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-nicotinamida
MS (ES+): 429 (M+H)^{+}. Calculado para C_{24}H_{24}N_{6}O_{2} - 428,20
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Ejemplo 230
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71 
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N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-nicotinamida
MS (ES+): 457 (M+H)^{+}. Calculado para C_{25}H_{24}N_{6}O_{3} - 456,19.
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Ejemplo 231
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N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-nicotinamida
MS (ES+): 415 (M+H)^{+}. Calculado para C_{23}H_{22}N_{6}O_{2} - 414,18.
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Ejemplo 232
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N-{4-[1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-fenil}-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-nicotinami- da
MS: (ES+): 485 (M+H)^{+}. Calculado para C_{28}H_{32}N_{6}O_{2} - 484,26.
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Ejemplo 234
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2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
MS (ES+): 414 (M+H)^{+}. Calculado para C_{20}H_{14}F_{3}N_{5}O_{2} - 413,11
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Ejemplo 235
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75 
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N-[3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-nicotinamida
MS (ES+): 527 (M+H)^{+}. Calculado para C_{26}H_{25}F_{3}N_{6}O_{3} - 526,19
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Ejemplo 236
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76 
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N-(4-terc-butil-fenil)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida
MS (ES+): 401 (M+H)^{+}. Calculado para C_{24}H_{24}N_{4}O_{2} - 400, 19
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Ejemplo 237
77
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
MS (ES+): 413 (M+H)^{+}. Calculado para C_{21}H_{15}F_{3}N_{4}O_{2} - 412,11.
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Ejemplo 238
78
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-(4-pentafluoroetil-fenil)-nicotinamida
MS (ES+): 463 (M+H)^{+}. Calculado para C_{22}H_{15}F_{5}N_{4}O_{2} - 462,37.
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Ejemplo 239
79
N-{4-[1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-fenil}-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida
MS (ES+): 484 (M+H)^{+}. Calculado para C_{29}H_{33}N_{5}O_{2} - 483,26.
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Ejemplo 240
80
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
MS (ES+): 413 (M+H)^{+}. Calculado para C_{21}H_{15}F_{3}N_{4}O_{2} - 412,11.
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Ejemplo 241
81
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-nicotinamida
MS (ES+): 511 (M+H)^{+}. Calculado para C_{23}H_{16}F_{6}N_{4}O_{3} - 510,11.
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Ejemplo 242
810
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-nicotinamida
MS (ES+): 511 (M+H)^{+}. Calculado para C_{23}H_{16}F_{6}N_{4}O_{3} - 510,11.
\newpage
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Ejemplo 243
82
N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida
Se usó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 608. MS (ES+): 456 (M+H)^{+}. Calculado para C_{26}H_{25}N_{5}O_{3} - 455,20
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Ejemplo 244
83
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-81-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida
MS (ES+): 414 (+H)^{+}. Calculado para C_{24}H_{23}N_{5}O_{2} - 413,19.
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Ejemplo 245
84
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-[3-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida
MS (ES+): 499 (M+H)^{+}. Calculado para C_{25}H_{21}F_{3}N_{4}O_{4} - 498,15
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Ejemplo 246
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85 
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N-(2-oxo-3,3-bis (trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-((1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)amino)-3-piridinocarboxamida
MS: C_{24}H_{15}F_{6}N_{5}O_{3} 535,403; M+H 536
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Ejemplo 247
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86 
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N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-4-(trifluorometil)fenil-2-((1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)amino)-3-piridinocarboxamida
Se disolvió la (R) 2-fluoro-N-[3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-trifluorometil-fenil]-nicotinamida (402 mg, 1,0116 mmol) en terc-butanol (1 ml). Se añadió a esta mezcla TFA (115 mg, 1,0116 mmol) y 4-amino-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (450 mg, 3,035 mmol). Se calentó la mezcla durante 6 h a 150ºC, permitiendo al solvente entrar en ebullición. Se enfrió la reacción a TA, se disolvió en HCl acuoso 1 N, se basificó a pH 10 con NaOH sólido, se extrajo dos veces con EtOAc, y se secó con Na_{2}SO_{4}. El producto precipitó fuera de la solución junto con un subproducto menor. Se eliminó mediante filtración el EtOAc. Se disolvió el producto bruto en MeOH y se filtró. Se concentró la solución de MeOH y se eluyó en columna de gel de sílice para dar como resultado el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS: C_{27} H_{26} F_{3} N_{5} O_{3} - 525,528; M+H 526,1
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Ejemplo 248
87
N-[3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida 
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Ejemplo 249
88
N-[3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-trifluorometil-fenil]-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida 
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Ejemplo 250
89
N-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida 
\newpage
Ejemplo 251
90
N-[3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 252
91
N-(3,3-bis-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida 
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Ejemplo 253
92
N-[1-(2-dimetilamino-acetil)-3,3-bis-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-81-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida 
\newpage
Ejemplo 254
93
N-(4,4-bis-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 255
94
N-(2-metil-4,4-bis-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 256
95
N-[4-terc-butil-3-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenil]-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida 
\newpage
Ejemplo 257
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[4-terc-butil-3-[2-metilamino-acetilamino]-fenil]-2-(3H-indazol-5-ilamino)-nicotinamida 
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Ejemplo 258
\vskip1.000000\baselineskip
97 
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N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida 
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Ejemplo 259
98
N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida 
\newpage
Evaluación biológica Ensayo de proliferación de células HUVEC
Se adquirieron células endoteliales de vena umbilical humana de Clonetics, Inc., como células criopreservadas cosechadas de una reserva de donantes. Estas células, en el paso 1, se descongelaron y expandieron en medio completo EBM-2, hasta el paso 2 ó 3. Se tripsinizaron las células, se lavaron en DMEM + FBS al 10% + antibióticos, y se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 min. Antes de la centrifugación de las células, se recogió una pequeña cantidad para un recuento de células. Tras la centrifugación, se deshechó el medio y las células se volvieron a suspender en un volumen apropiado de DMEM + FBS al 10% + antibióticos hasta alcanzar una concentración de 3 x 10^{5} células/ml en DMEM + FBS al 10% + antibióticos, y se añadieron 100 \mul de células a una placa de 96 pocillos. Se incubaron las células a 37ºC durante 22 h.
Antes de la finalización del período de incubación se prepararon diluciones del compuesto. Se prepararon diluciones en serie de cinco puntos, cinco veces en DMSO, a concentraciones 400 veces mayores que las de las concentraciones finales deseadas. 2,5 \mul de cada dilución del compuesto se diluyeron adicionalmente en un total de 1 ml de DMEM + FBS al 10% + antibióticos (dilución 400x). Se preparó también medio que contenía DMSO al 0,25% para la muestra de compuesto 0 \muM. En el punto temporal correspondiente a las 22 h, se eliminó el medio de las células, y se añadieron 100 \mul de cada dilución del compuesto. Se incubaron las células a 37ºC durante 2-3 h.
Durante el período de preincubación del compuesto, se diluyeron los factores de crecimiento hasta las concentraciones apropiadas. Se prepararon soluciones de DMEM + FBS al 10% + antibióticos, que contenían cualquiera de VEGF o bFGF en las siguientes concentraciones: 50, 10, 2, 0,4, 0,08, y 0 ng/ml. Para las células tratadas con el compuesto, se prepararon soluciones de VEGF a 550 ng/ml o bFGF a 220 ng/ml para concentraciones finales de 50 ng/ml o 20 ng/ml, de manera respectiva, puesto que se añadieron 10 \mul de cada pocillo a las células (volumen final de 110 \mul). En el momento apropiado tras la adición de los compuestos, se añadieron los factores de crecimiento. Se añadió VEGF a un lote de placas, mientras que se añadió bFGF a otro lote de placas. Para las curvas control del factor de crecimiento, se sustituyó el medio en los pocillo B4-G6 de las placas 1 y 2 con medio que contenía VEGF o bFGF a las concentraciones variables (50 - 0 ng/ml). Se incubaron las células a 37ºC durante 72 h más.
A la finalización del período de incubación de 72 h, se eliminó el medio, y se lavaron las células dos veces con PBS. Tras el segundo lavado con PBS, las placas se perforaron con cuidado para eliminar el exceso de PBS, y se pusieron las células a -70ºC durante al menos 30 min. Se descongelaron las células y se analizaron usando el colorante fluorescente CyQuant (Molecular Probes C-7026), siguiendo las recomendaciones del fabricante. Se leyeron las placas en una estación de trabajo Victor/Wallac 1420 a 485 nm/530 nm (excitación/emisión). Se recogieron los datos sin procesar y se analizaron usando una ecuación de ajuste de 4 parámetros en XLFit. A continuación se determinaron los valores de la CI_{50}.
Los compuestos de los ejemplos 3, 5-10, 13-14, 20, 22-25, 27-28, 31, 36-39, 40-43, 45-46, 48, 50-51, 54-57, 61-68, 70-83, 84-90, 92-108, 110-111, 115-116, 118, 120-121, 123-126, 406-409, 575, 577, 580-581, 583, 586-588, 593-594, 600, 602-603, 607-609, 613, 616, 625 y 629-631 inhibieron la proliferación de células HUVEC a un nivel por debajo de 50 nm.
Modelo de angiogénesis
Para determinar los efectos de los presentes compuestos sobre la angiogénesis in vivo, se ensayaron los compuestos selectivos en el modelo microbolsa de neovascularización corneal en rata o el ensayo de angiogénesis de Passatini, Lab. Invest., 67, 519-28 (1992).
Modelo microbolsa de neovascularización corneal en rata
Aspectos en vida: Se aleatorizaron ratas hembras Sprague Dawley pesando aproximadamente 250 g en uno de cinco grupos de tratamiento. Se administro pretratamiento por vía oral con el vehículo o compuesto 24 h antes de la cirugía y se continuó una vez al día durante siete días más. En el día de la cirugía, se anestesiaron temporalmente las ratas en una cámara de gas isofluorano (que dosificaba 2,5 litros/min de oxígeno + isofluorano al 5%. A continuación se colocó un otoscopio en el interior de la boca del animal para visualizar las cuerdas vocales. Se hizo avanzar un alambre de punta enromada entre las cuerdas vocales y se usó como guía para la colocación de un tubo endotraqueal de Teflón (Small Parts Inc. TFE-standard Wall R-SWTT-18). Se conectó un ventilador controlado por volumen (Hardvard Apparatus, Inc. Model 686) al tubo endotraqueal para dosificar una mezcla de oxígeno e isofluorano al 3%. Tras realizar anestesia profunda, se recortaron en corto los bigotes y las zonas de los ojos y se lavaron los ojos suavemente con jabón con Betadine y se enjuagaron con solución salina estéril. Se irrigaron las córneas con una a dos gotas de solución anestésica tópica oftálmica de clorhidrato de proparacaína (0,5%) (Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL). A continuación se situó la rata bajo el microscopio de disección y se enfocó la superficie corneal. Se llevó a cabo una incisión vertical en la línea media de la córnea usando una cuchilla con el filo de diamante. Se creó una bolsa usando unas tijeras finas para separar las capas de tejido conectivo, perforando hacia el limbo del ojo. La distancia entre el ápice de la bolsa y el limbo fue de aproximadamente 1,5 mm. Después que se hubo realizado la bolsa, se humedeció el filtro de disco de nitrocelulosa (Gelman Sciences, Ann Arbor, MI) y se insertó bajo el labio de la bolsa. Se llevó a cabo este procedimiento quirúrgico en ambos ojos. Se colocaron los discos humedecidos con rHu-bFGF en el ojo derecho, y se colocaron los discos humedecidos con rHu-VEGF en el ojo izquierdo. Se colocaron los discos humedecidos con vehículo en ambos ojos. Se empujó el disco hasta la posición y a la distancia deseada de los vasos limbales. Se aplicó al ojo una pomada antibiótica oftálmica para evitar el secado y la infección. Después de siete días, se sometieron a eutanasia las ratas mediante asfixia con CO_{2}, y se enuclearon los ojos. Se extirpó el hemisferio retinoide del ojo para facilitar la fijación y se colocó el ojo en formalina durante la noche.
Aspectos post mortem : tras veinticuatro horas en fijación, se resecó la sección corneal de interés del ojo, usando forceps finos y una hoja de cuchilla. Se quitó el hemisferio retinal y se extrajeron las lentes y se desecharon. Se dividió en dos partes la cúpula corneal y se cortó la córnea supérflua. A continuación se prepararon cuidadosamente el iris, la conjuntiva y las glándulas limbales asociadas. Se realizaron los cortes finales para generar un cuadrado de 3 x 3 mm que contenía el disco, el limbo y la zona completa de neovascularización.
Registro de imagen gruesa. Se fotografiaron digitalmente los especímenes corneales usando una cámara Sony CatsEye DKC5000 (A. G. Heinz, Irvine CA) montada en un estereomicroscopio Nikon SMZ-U (A. G. Heinz). Se sumergieron las córneas en agua destilada y se fotografiaron mediante transiluminación a aproximadamente 5,0 diámetros de aumento.
Análisis de imagen: se generaron los criterios numéricos de valoración usando micrografías digitales recogidas de las córneas de la montura completa tras el corte y se usaron para el análisis de imagen en el sistema de análisis de imagen Metamorph (Universal Imaging Corporation, West Chester PA). Se tomaron tres medidas: la distancia de colocación del disco a partir del limbo, el número de vasos que interseccionan a 2,0 mm de la línea perpendicular al punto medio de la distancia de colocación del disco, y el porcentaje de área de difusión del vaso sanguíneo determinado por el umbral.
Formulaciones generales
BSA al 0,1% en vehículo de PBS: Se añadieron 0,025 g de BSA a 25,0 ml de solución salina tamponada con fosfato 1X estéril, Se agitó suavemente hasta la disolución completa, y se filtró a 0,2 \mum. Se dispusieron en alícuotas muestras individuales de 1,0 ml en 25 viales de uso único, y se almacenaron a -20ºC hasta el uso. Para los discos de rHu-bFGF, se dejó descongelar un vial de esta solución de BSA al 0,1% a temperatura ambiente. Una vez descongelado, se añadieron 10 \mul de la solución stock 100 nM de DTT al vial de 1 ml de BSA para dar como resultado una concentración final de DTT 1 mM en BSA al 0,1%.
Diluciones rHu-VEGF
Antes de la cirugía de implantación del disco, se añadieron 23,8 \mul del vehículo de BSA al 0,1% anterior al vial liofilizado de 10 \mug de rHu-VEGF, dando como resultado una concentración final de 10 \muM.
rHu-bFGF: Concentración stock de 180 ng/\mul
R&D rHu - bFGF: Se añadieron 139 \mul del vehículo apropiado anterior al vial liofilizado de 25 \mug. Se tomaron 13,3 \mul del vial stock [180 ng/\mul] y se añadieron 26,6 \mul del vehículo para dar como resultado una concentración final de 3,75 \muM de concentración.
Preparación del disco de nitrocelulosa: Se cortó en cuadrado la punta de una aguja de calibre 20 y se biseló con papel esméril para crear un borde cortante. A continuación se usó esta punta para recortar discos de \cong 0,5 mm de diámetro a partir de una hoja de papel de filtro de nitrocelulosa (Gelman Sciences). A continuación se colocaron los discos preparados en tubos de microfuga Eppendorf que contenían soluciones de cualquiera de vehículo de PBS en BSA al 0,1%, rHu-VEGF 10 \muM (R&D Systems, Mineápolis, MN) o rHu-bFGF 3,75 \muM (R&D Systems, Mineápolis, MN) y se dejaron humedecer durante 45-60 minutos antes del uso. Cada disco de filtro de nitrocelulosa absorbe aproximadamente 0,1 \mul de solución.
En el ensayo de microbolsa en rata, los compuestos de la presente invención inhibirán la angiogénesis a una dosis de menos de 50 mg/kg/día.
Modelo tumoral
Se expandieron en cultivo células A431 (ATCC), se cosecharon e inyectaron subcutáneamente en ratones hembra sin pelo de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 5-15). La administración posterior del compuesto mediante administración por sonda oral (10 - 200 mpk/dosis) comienza en algún momento del día 0 hasta el día 29 del estímulo celular post tumoral y continúa generalmente bien una vez o dos veces al día durante la duración del experimento. La progresión del crecimiento tumoral se sigue mediante medidas tridimensionales de calibre y se registra como una función del tiempo. Se llevaron a cabo los análisis estadísticos iniciales mediante medidas repetidas del análisis de la varianza (RMANOVA) seguidas por el ensayo post hoc de Scheffe para comparaciones múltiples. El vehículo sólo (Ora-Plus, pH 2,0), es el control negativo. Los compuestos de la presente invención son activos a dosis inferiores a 150 mpk.
Modelo de artritis inducida por adyuvante en rata
Se usó el modelo de artritis inducida por adyuvante en rata (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956) para ensayar la actividad antiartrítica de los compuestos de Fórmula XI, o las sales de los mismos. Se puede tratar la artritis inducida por adyuvante usando dos calendarios de dosificación diferentes: cualquiera de (i) tiempo de comienzo de la inmunización con adyuvante (dosificación profiláctica); o a partir del día 15 cuando la respuesta artrítica está ya establecida (dosificación terapéutica). Se usó de manera preferible un calendario de dosificación
terapéutica.
Ensayo de analgesia inducida por caragenatos
Se llevó a cabo el ensayo de analgesia inducida por carragenatos en rata con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente tal como se describen por Hargreaves, y col., (Pain, 32, 77 (1988)). Se trataron machos de ratas Sprague-Dawley tal como se ha descrito anteriormente para el ensayo del edema inducido por carragenatos con tampón como alimento. Tres horas después de la inyección del carragenato, se colocaron las ratas en un contenedor especial de plexiglás con un piso transparente que tiene una lámpara de intensidad alta como fuente radiante de calor, posicionable bajo el piso. Tras un período inicial de veinte minutos, se comenzó la estimulación térmica sobre cualquiera del alimento inyectado o sobre el alimento contralateral sin inyectar. Una célula fotoeléctrica apagó la lámpara y el reloj automático cuando se interrumpió la luz al retirarse la pata. A continuación se midió el tiempo hasta que la rata retiró su comida. Se determinó la latencia en segundos de la retirada para el control y los grupos tratados con fármaco, y se determino el porcentaje de inhibición de la retirada del alimento hiperalgésico.
Formulaciones
Comprendida también dentro de esta invención está una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de Fórmula XI en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en el presente documento como materiales "vehículo") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier ruta adecuada, de manera preferible en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha ruta, y en una dosis efectiva para el tratamiento pretendido. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, mucosal, tópica, rectal, pulmonar tal como por inhalación mediante pulverizador, o parental, que incluye la vía intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intraesternal y las técnicas de infusión, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, adyuvantes, y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse de acuerdo con los procedimientos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, que incluyen seres humanos y otros mamíferos.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, capsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se fabrica de manera preferible en forma de unidad de dosificación que contiene una cantidad concreta del ingrediente activo. Los ejemplos de dichas unidades de dosificación son los comprimidos o cápsulas. Por ejemplo, estos pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, de manera preferible entre aproximadamente 1 a 500 mg o 5 a 1000 mg. puede variar ampliamente una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero dependiendo de la dolencia del paciente y otros factores, se puede determinar una vez de nuevo usando procedimientos rutinarios.
La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para el tratamiento de una dolencia de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, que incluyen la edad, el peso el sexo y la dolencia médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de la administración, y el compuesto concreto empleado. De esta manera, puede variar ampliamente el régimen de dosificación, pero se puede determinar de manera rutinaria usando los procedimientos estándar. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg; de manera preferible de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg, y de manera más preferible de aproximadamente 0,1 y aproximadamente 20 mg/kg. Se puede administrar la dosis diaria en una a cuatro dosis por día.
Para objetivos terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan de manera ordinaria con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta indicada de administración. Si se administran por boca, se pueden premezclar los compuestos con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácido alcanoicos, alfil ésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y a continuación comprimirse o encapsularse para la administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de dosificación controlada de tal manera que pueden proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.
En el caso de psoriasis y otras dolencias de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención a la zona afectada dos a cuatro veces al día.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas, o pastas) y gotas adecuadas para la administración en el ojo, oreja, o nariz. Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrados una a cuatro, de manera preferible una a dos veces al día. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender entre un 0,001% y un 10% en p/p, por ejemplo, entre un 1% y un 2% en peso de la formulación, aunque esta puede comprender tanto como un 10% en p/p, pero de manera preferible no más de un 5% en p/p, y de manera más preferible entre un 0,1% y un 1% de la
formulación.
Cuando se formulan en una pomada, se pueden emplear los ingredientes activos con cualquier base de pomada parafínica o miscible en agua. De manera alternativa, se pueden formular los ingredientes activos en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos un 30% en p/p de un alcohol polihídrico tal como propilén glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilén glicol y las mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir de manera deseable un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Los ejemplos de dichos mejoradores de la penetración dérmica incluyen DMSO y los análogos relacionados.
Se pueden administrar también los compuestos de esta invención mediante un dispositivo transdérmico. De manera preferible, la administración transdérmica se llevará a cabo usando un parche cualquiera del tipo depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se dosificará continuamente a partir del depósito o microcápsulas a través de la membrana en el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del huésped. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al huésped. En el caso de microcápsulas, el agente encapsulante puede funcionar también como membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede constituirse de ingredientes conocidos de una manera conocida. Mientras que la fase puede comprender meramente un emulsificante, ésta puede comprender una mezcla de al menos un emulsificante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. De manera preferible, se incluye un emulsificante hidrófilo junto con un emulsificante lipófilo que actúa como estabilizante. Se prefiere también incluir un aceite y una grasa. Conjuntamente, el(los) emulsificante(s) con o sin estabilizante(s) formarán la cera emulsificante así denominada, y la cera, conjuntamente con el aceite y la grasa, formarán la base de pomada emulsificante así denominada, que forman la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema.
Los emulsificantes y estabilizantes de la emulsión adecuados para el uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol de miristilo, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, diestearato de glicerilo sólo o con una cera, y otros materiales bien conocidos en la técnica.
La elección de los aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayor parte de aceites que se van a usar en las formulaciones de la emulsión farmacéutica es muy baja. De esta manera, la crema debería ser de manera preferible un producto no grasiento, no teñible y lavable con consistencia adecuada para evitar la fuga desde tubos u otros contenedores. Se pueden usar alquil ésteres mono o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, o estearato de isocetilo, diéster de propilén glicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Se pueden usar éstos sólos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. De manera alternativa, se pueden usar lípidos de elevado punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites
minerales.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo incluyen también gotas en las que se disuelven o suspenden los ingredientes activos en un vehículo adecuado, especialmente un solvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos están preferiblemente presentes en dichas formulaciones en una concentración de 0,5 a 20%, de manera ventajosa 0,5 a 10% y concretamente aproximadamente 1,5% en p/p.
Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para el uso en las formulaciones para la administración oral o mediante el uso de otros agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores. Se pueden disolver los compuestos en agua, polietilén glicol, propilén glicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma tragacanto, y/o diversos tampones. Se conocen bien y ampliamente otros adyuvantes y modos de administración en la técnica farmacéutica. Puede administrarse también el ingrediente activo mediante inyección como una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, dextrosa, o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización mediante cosolvente (es decir, propilén glicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, tal como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer, y la solución de cloruro de sodio isotónico. De manera adicional, se emplean convencionalmente aceites estériles fijos como solvente o medio de suspensión. Para este objetivo, se puede emplear cualquier aceite anodino fijo incluyendo los mono o diglicéridos sintéticos. De manera adicional, encuentran uso en la preparación de los inyectables los ácidos grasos tal como el ácido oleico.
Para la administración pulmonar, se puede administrar la composición farmacéutica en forma de un aerosol o con un inhalador que incluya un aerosol de polvo seco.
Se pueden preparar supositorios para la administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a las temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y fundirán por tanto en el recto y liberarán el fármaco.
Se pueden someter las composiciones farmacéuticas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como la esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, tampones, etc. Se pueden preparar adicionalmente comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos. Tales composiciones pueden comprender también adyuvantes, tales como agentes humectantes, endulzantes, aromatizantes, y perfumantes.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos descritos. Se pretende que las variaciones y cambios que son obvios para una persona experta en la técnica estén comprendidos dentro del alcance y naturaleza de la invención definida en las reivindicaciones adjuntas.
A partir de la descripción anterior, una persona experta en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptar ésta a los diversos usos y condiciones.
Todas las referencias, patentes, solicitudes y publicaciones mencionadas, se incorporan por tanto por referencia en su totalidad, tal como si aquí se hubieran escrito.

Claims (31)

1. Un compuesto de fórmula XI
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99 
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en la que R se selecciona entre heteroarilo fusionado de 9 ó 10 miembros que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido seleccionado entre 1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilo, y 4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-ilo;
en la que R^{1} se selecciona entre
arilo,
cicloalquilo,
heteroarilo de 5-6 miembros y
heterociclilo triciclíco de 11-14 miembros y bicíclico de 9-10 miembros
no sustituido o sustituido
en la que R^{1} sustituido se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} sustituido de manera opcional, fenilo sustituido de manera opcional, fenilalquilenilo C_{1-}C_{4} sustituido de manera opcional, haloalcoxilo C_{1-2}, feniloxi sustituido de manera opcional, heterociclilalquilo C_{1}-C_{6} de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilalquenilo C_{2}-C_{4}-de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilo de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterocicliloxilo de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilalcoxilo C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilamino de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilcarbonilo de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilalquilcarbonilo C_{1-4} de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilcarbonilalquilo C_{1-4}-de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclilalquil C_{1-4} carbonilamino de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, heterociclil-oxicarbonilamino de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, haloalquilo-C_{1-2}, aminoalquilo-C_{1-4}, nitro, amino, alquil-C_{1-3}sulfonilamino, hidroxi, ciano, aminosulfonilo, alquil-C_{1-2}sulfonilo, halosulfonilo, alquil-C_{1-4} carbonilo, aminoalquil C_{1-4}-carbonilo, alquil-C_{1-3-}aminoalquil-C_{1-4}carbonilo, alquil-C_{1-3}-aminoalquil-C_{1-4}carbonilamino, alcoxi C_{1-4} carbonil-alquilo-C_{1-4}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-3}-aminoalcoxilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-3}amino-alcoxi-C_{1-3}alcoxilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-4}carbonilo, alcoxi-C_{1-4}carbonilamino-alquilo-C_{1-4}, alquil C_{1-3}sulfonilamino-alcoxilo-C_{1-3}, hidroxialquilo-C_{1-4},
100 y alcoxilo-C_{1-4}; y
en la que R^{e} y R^{f} se seleccionan de manera independiente entre H y haloalquilo-C_{1-2}; y
en la que R^{7} se selecciona entre H, alquilo-C_{1-3}, fenilo sustituido de manera opcional, fenilalquilo-C_{1-3} sustituido de manera opcional, heterociclilo de 4-6 miembros, heterociclilalquilo-C_{1}-C_{3}-de 4-6 miembros sustituido de manera opcional, alcoxi-C_{1-3}-alquilo-C_{1-2} y alcoxi-C_{1-3}-alcoxi-C_{1-3}-alquilo-C_{1-3}; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que R es 1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilo.
3. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que R es 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilo.
4. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que R es 4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-ilo.
5. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{1} se selecciona entre fenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, naftilo, ciclohexilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-[3H]indol]-6'-ilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, naftiridinilo, 3,4-dihidro-[1,8]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, quinoxalinilo, benzo[d]isotiazolilo, 3,4-dihidro-quinazolinilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2.4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, indazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzodioxanilo, benzotienilo, benzofurilo, bencimidazolilo, dihidro-bencimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo, en el que R^{1} está sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, Boc-aminoetilo, hidroxi, oxo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, 4-piridilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1-ilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, 2-metil-2(4-pirimidinil)etilo, 2-metil-2-(5-metiloxadiazol-2-il) etilo, 2-metil-2-(pirazol-5-il)etilo, 2-metil-2-(1-etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)etilo, morfolinetilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetiletilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-1-iletilo, 1-Boc-piperidin 4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1-ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, 1-(pirrolidin-1-il)-2-metilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-1-ilmetilcarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 4-piridilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo, CH_{3}O-C(=O)-CH_{2}-, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminoetilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH_{2}-C(=O)-NH, 4-morfolinil-CH_{2}-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH-, ciclohexil-N(CH_{3})-, (4-pirimidinil) amino, (2-metiltio-4-pirimidinil)amino, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1-piperidilo, 1-Boc-4-piperidilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil-(1,2,3,6-tetrahidropiridilo), imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-1-piperidinilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)metil, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi) metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi) metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, 3-tetrahidrofuriloxi, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, azetidin-3-ilmetoxi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, 3-tetrahidrofurilmetoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi, pirrolidin-1-ilmetoxi, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-Boc-piperdin-4-ilmetoxi, (1-pirrolidinil) etoxi, piperdin-4-ilmetoxi, piperdin-3-ilmetoxi, 1-metilpiperdin-4-iloxi, metilsulfonilaminoetoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
6. El compuesto de la Reivindicación 5 en el que R^{1} se selecciona entre 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropano-1,3'-[3H]indol]-6'-ilo, y tetrahidroquinolinilo, en el que R^{1} está sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, oxo, metilsulfonilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH_{2}-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH_{2}-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH-, metilo, terc-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi) metilo, 3-tetrahidrofuriloxi, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi, y metilsulfonilaminoetoxi; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto de la Reivindicación 5 en el que R^{1} se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados entre 2-metil-2-(1-etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)etilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetiletilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, CH_{3}O-C(=O)-CH_{2}-, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH_{2}-C(=O)-NH, 4-morfolinil-CH_{2}-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH-, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi) metilo, 3-tetrahidroxifuriloxi, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi, y metilsulfonilaminoetoxi; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto de la Reivindicación 5 en el que R^{1} es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado entre cloro, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, metilsulfonilamino, dimetilaminoetilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH_{2}-C(=O)-NH, 4-morfolinil-CH_{2}-C(=O)-NH, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH, terc-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 3-tetrahidrofuriloxi, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi, y metilsulfonilaminoetoxi; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
9. El compuesto de la Reivindicación 5 en el que R^{1} es 4,4-dimetil-3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinolinilo; y los derivados del mismo farmacéuticamente aceptables.
10. El compuesto de la Reivindicación 5 en el que R^{1} es 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolinilo; y los derivados del mismo farmacéuticamente aceptables.
11. El compuesto de la Reivindicación 5 en el que R^{1} es 4,4-dimetil-3,4-dihidro-2-oxo-1H-[1,8] naftiridinilo; y los derivados del mismo farmacéuticamente aceptables.
12. El compuesto de la Reivindicación 5 en el que R^{1} es 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indolilo sustituido de manera opcional con un sustituyente seleccionado entre pirrolidin-1-il-carbonilo, metilcarbonilo, y metilsulfonilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
13. El compuesto de la Reivindicación 5 en el que R^{1} es 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1H-isoquinolinilo.
14. El compuesto de la Reivindicación 1 y las sales del mismo farmacéuticamente aceptables seleccionado entre
N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-nicotinamida;
N-(4-terc-butil-fenil)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-(4-pentafluoroetil-fenil)-nicotinamida;
N-{4-[1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-fenil}-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-nicotinamida;
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino-N-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-nicotinamida; y
N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida.
15. Un compuesto y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionado entre
N-(2-oxo-3,3-bis(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-((1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)amino)-3-piridinocarboxamida;
N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-4-(trifluorometil)fenil-2-((1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)amino-3-piridinocarboxamida;
4-((3-((3-(2-(1-acetil-2-pirrolidinil)etil)-5-(trifluorometil)fenil)acetil)-2-piridinil)amino)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
N-{4-[1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-fenil}-2-(4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-ilamino)-nicotinamida;
N-{4-[1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-fenil}-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-nicotinamida;
N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-nicotinamida;
N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-nicotinamida;
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-nicotinamida.
N-{4-[1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-fenil}-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-nicotinamida;
2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-nicotinamida;
N-[3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-nicotinamida;
N-(4-terc-butil-fenil)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida;
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-(4-pentafluoroetil-fenil)-nicotinamida;
N-{4-[1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-fenil}-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-nicotinamida;
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-nicotinamida;
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino-N-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-nicotinamida;
N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-N-[3-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida;
N-(2-oxo-3,3-bis(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-((1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)amino)-3-piridinocarboxamida;
N-(3-((((2R)-1-2-metil-pirrolidinil)metil)oxi)-4-(trifluorometil)fenil-2-((1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)amino-3-piridinocarboxamida;
N-[3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-trifluorometil-fenil]-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
N-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
N-[3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
N-(3,3-bis-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
N-[1-(2-dimetilamino-acetil)-3,3-bis-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
N-(4,4-bis-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
N-(2-metil-4,4-bis-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida;
N-[4-terc-butil-3-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenil]-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-nicotinamida; y
N-[4-terc-butil-3-(2-metilamino-acetilamino)-fenil]-2-(3H-indazol-5-ilamino)-nicotinamida;
16. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{1} es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre bromo, flúor, yodo, amino, hidroxi, metilsulfonilo, aminosulfonilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di (trifluorometil)-1-hidroximetilo, metoxi y etoxi; y los derivados del mismo farmacéuticamente aceptables.
17. El compuesto de la Reivindicación 16 en el que R^{1} es fenilo sustituido en la posición 4 con un sustituyente seleccionado entre cloro, amino, hidroxi, metilsulfonilo, aminosulfonilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 1,1-di (trifluorometil)-hidroximetilo; y los derivados del mismo farmacéuticamente aceptables.
18. El compuesto de la Reivindicación 17 en el que R^{1} es 4-(1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetil) fenilo, 4-pentafluoroetilfenilo o 4-terc-butilfenilo; y los derivados del mismo farmacéuticamente aceptables.
19. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto b como en cualquiera de las Reivindicaciones 1-18 o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable.
20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 19 que comprende adicionalmente un compuesto seleccionado entre agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos y otros agentes antineoplásicos.
\newpage
21. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-18 o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica de acuerdo con las Reivindicaciones 19 ó 20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-18 o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica de acuerdo con las Reivindicaciones 19 ó 20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
23. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-18 o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica de acuerdo con las Reivindicaciones 19 ó 20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la neoplasia.
24. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-18 o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica de acuerdo con las Reivindicaciones 19 ó 20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las dolencias oftalmológicas.
25. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-18 o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica de acuerdo con las Reivindicaciones 19 ó 20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos relacionados con KDR.
26. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-18 o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica de acuerdo con las Reivindicaciones 19 ó 20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la proliferación celular.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-18 o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica de acuerdo con las Reivindicaciones 19 ó 20 para la preparación de un medicamento para reducir el flujo sanguíneo en un tumor.
28. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-18 o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica de acuerdo con las Reivindicaciones 19 ó 20 para la preparación de un medicamento para reducir el tamaño del tumor.
29. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-18 o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica de acuerdo con las Reivindicaciones 19 ó 20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la retinopatía diabética.
30. El uso de un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1-18 o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica de acuerdo con las Reivindicaciones 19 ó 20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación o de los trastornos relacionados con la inflamación.
31. Un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1-18 o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable para el uso en un procedimiento de tratamiento terapéutico.
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