DE60319865T2 - Substituierte amin-derivate und deren verwendung zur behandlung von angionese-bedingten erkrankungen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung liegt im Gebiet pharmazeutischer Mittel und betrifft insbesondere Verbindungen, Zusammensetzungen, Verwendungen und Verfahren für die Behandlung von Krebs und Angiogenese-bezogenen Störungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Proteinkinasen stellen eine große Familie von Proteinen dar, die bei der Regulierung einer großen Vielfalt zellulärer Vorgänge eine zentrale Rolle spielen und dabei die Steuerung der zellulären Funktion aufrechterhalten. Eine nicht vollständige List solcher Kinasen schließt ab1, Akt, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, fit-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes und Zap70 ein. Die Hemmung solcher Kinasen ist ein wichtiges therapeutisches Ziel geworden.
  • Bestimmte Erkrankungen, die mit einer deregulierten Angiogenese zusammenhängen, sind bekannt, zum Beispiel okulare Neovaskularisation, wie zum Beispiel Retinopathien (einschließlich diabetische Retinopathie), alterbeszogene Makuladegeneration, Psoriasis, Hämangioblastom, Hämangiom, Arteriosklerose, entzündliche Erkrankungen, wie zum Beispiel rheumatoide oder rheumatische entzündliche Erkrankungen insbesondere Arthritis (einschließlich rheumatoide Arthritis), oder andere chronische entzündliche Störungen, wie zum Beispiel chronisches Asthma, arterielle oder posttransplantationale Atherosklerose, Endometriose und neoplastische Erkrankungen, zum Beispiel sogenannte solide Tumoren und flüssige Tumoren (wie zum Beispiel Leukämien).
  • Im Zentrum des Netzwerks, das das Wachstum und die Differenzierung des vaskulären Systems und seiner Bestandteile sowohl während der Embryonalentwicklung als auch des normalen Wachstums und bei einer großen Zahl pathologischer Anomalien und Erkrankungen reguliert, steht der angiogene Faktor, bekannt als vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF; ursprünglich bezeichnet als "vaskulärerer Permeabilitätsfaktor", Vascular Permeability Factor, VPF), zusammen mit seinen zellulären Rezeptoren (siehe G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6, 454–6 (1996)).
  • VEGF ist ein dimeres, Disulfid-verknüpftes 46-kDa Glycoprotein, das mit dem "Platelet-Derived Growth Factor" (PDGF) verwandt ist; er wird von normalen Zelllinien und Tumorzelllinien produziert; er ist ein Endothelzellspezifisches Mitogen; er zeigt angiogene Aktivität in In-vivo-Testsystemen (z. B. Kaninchen-Hornhaut); er ist chemotaktisch für endotheliale Zellen und Monozyten; und induziert Plasminogen-Aktivatoren in Endothelzellen, die beim proteolytischen Abbau der Extrazellulärmatrix während der Bildung von Kapillaren beteiligt sind. Eine Zahl von VEGF-Isoformen, die eine vergleichbare biologische Aktivität zeigen, aber welche sich in den Zelltypen, die sie sezernieren, und in ihrer Heparin-Bindungskapazität unterscheiden, sind bekannt. Zusätzlich gibt es weitere Mitglieder der VEGF-Familie, wie zum Beispiel den "Placenta Growth Factor" (PlGF) und VEGF-C.
  • VEGF-Rezeptoren (VEGFR) sind transmembranöse Rezeptor-Tyrosinkinasen. Sie sind durch eine extrazelluläre Domäne mit sieben Immunoglobulin-artigen Domänen und eine intrazelluläre Tyrosinkinase-Domäne gekennzeichnet. Verschiedene VEGF-Rezeptortypen sind bekannt, z. B. VEGFR-1 (auch bekannt als fit-1), VEGFR-2 (auch bekannt als KDR) und VEGFR-3.
  • Eine große Zahl von menschlichen Tumoren, insbesondere Gliome und Karzinome exprimieren hohe VEGF-Spiegel und dessen Rezeptoren. Dies hat zu der Hypothese geführt, daß von Tumorzellen freigesetztes VEGF das Wachstum von Blutkapillaren und die Proliferation von Tumorendothel in einer parakrinen Art und Weise und durch eine verbesserte Blutversorgung stimuliert und das Tumorwachstum beschleunigt. Eine erhöhte VEGF-Exprimierung könnte das Auftreten von zerebralen Ödemen bei Patienten mit Gliom erklären. Der direkte Beweis der Rolle von VEGF als Tumorangiogenesefaktor in vivo wird in Studien, in denen die VEGF-Exprimierung oder die VEGF-Aktivität gehemmt wurde, gezeigt. Dies wurde mit Anti-VEGF-Antikörpern mit dominant-negativen VEGFR-2-Mutanten, die die Signaltransduktion hemmten, und mit Antisense-VEGF-RNA-Techniken erreicht. Alle Ansätze führten zu einer Reduktion des Wachstums der Gliom-Zelllinien oder anderer Tumorzelllinien in vivo als ein Ergebnis der gehemmten Tumorangiogenese.
  • Die Angiogenese wird als absolute Voraussetzung für Tumoren, die über einen Durchmesser von ungefähr 1 bis 2 mm hinaus wachsen, angesehen; bis zu dieser Grenze können Sauerstoff und Nährstoffe den Tumorzellen mittels Diffusion zugeführt werden. Jeder Tumor, unabhängig von dessen Ursprung und dessen Ursache ist daher, nachdem er eine bestimmte Größe erreicht hat, für sein Wachstum von der Angiogenese abhängig.
  • Drei prinzipielle Mechanismen spielen bei der Aktivität von Angiogenese-Inhibitoren gegen Tumoren eine wichtige Rolle: 1) Hemmung des Wachstums der Gefäße, insbesondere der Kapillaren, in avaskulär ruhende Tumoren, mit dem Ergebnis, daß es aufgrund des Gleichgewichts, das zwischen Zelltod und Zellproliferation erreicht ist, kein Netto-Tumorwachstum gibt; 2) Verhinderung der Migration von Tumorzellen aufgrund der Abwesenheit eines Blutflusses zu und von den Tumoren; und 3) Hemmung der Endothelzellproliferation und dadurch Vermeidung des parakrinen Wachstum-stimulierenden Effekts, der auf das umgebende Gewebe durch die Endothelzellen, die normalerweise die Blutgefäße auskleiden, ausgeübt wird. Siehe R. Connell und J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114 (2001).
  • VEGF's sind einzigartig indem sie die einzigen angiogenen Wachstumsfaktoren sind, für die bekannt ist, daß sie zur vaskulären Hyperpermeabilität und zur Bildung von Ödemen beitragen. In der Tat scheinen die vaskuläre Hyperpermeabilität und Ödeme, die mit der Expression oder Verabreichung vieler weiterer Wachstumsfaktoren zusammenhängen, über die VEGF-Produktion vermittelt zu sein.
  • Entzündliche Cytokine stimulieren die VEGF-Produktion. Hypoxie resultiert in einer deutlichen Hochregulierung von VEGF in zahlreichen Geweben, daher rufen Situationen, die Infarkt, Okklusion, Ischämie, Anämie oder eine Kreislaufbeeinträchtigung einschließen, typischerweise VEGF/VPF-vermittelte Antworten hervor. Vaskuläre Hyperpermeabilität, assoziierte Ödeme, ein veränderter transendothelialer Austausch und makromolekulare Extravasation, die oft von einer Diapedese begleitet wird, können in einer exzessiven Matrixabscheidung, anormaler Stromaproliferation, Fibrose, etc. resultieren. Daher kann eine VEGF-vermittelte Hyperpermeabilität signifikant zu Störungen mit diesen etiologischen Merkmalen beitragen. Als solche sind Regulatoren der Angiogenese wichtige therapeutische Ziele geworden.
  • Schipper US-Patent 3,226,394 , erteilt am 28. Dezember 1965, beschreibt Anthranilamide als ZNS-Depressiva. Das japanische Patent JP2000256358 beschreibt Pyrazol-Derivate, die den Calciumfreisetzungs-aktivierten Calciumkanal blockieren. Die EP-Anmeldung 9475000 , veröffentlicht am 6. Oktober 1999, beschreibt Verbindungen als PGE2-Antagonisten. Die PCT-Offenlegung WO 96/41795 , veröffentlicht am 27. Dezember 1996, beschreibt Benzamide als Vasopressin-Antagonisten. WO 01/29009 beschreibt Aminopyridine als KDR-Inhibitoren. WO 01/30745 beschreibt Anthranilsäuren als cGMP-Phosphodiesterase-Inhibitoren. WO 00/02851 , veröffentlicht am 20. Januar 2000, beschreibt Arylsulfonylaminoarylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren. WO 98/45268 beschreibt Nicotinamid-Derivate als PDE4-Inhibitoren. WO 98/24771 beschreibt Benzamide als Vasopressin-Antagonisten.
  • Das US-Patent Nr. 5,532,358 , erteilt am 2. Juli 1996, beschreibt die Herstellung von 2-(Cyclopropylamino)-N-(2-methoxy-4-methyl-3-pyridinyl)-3-pyridincarboxamid als Intermediat für HIV-Inhibitoren. Triazin-substituierte Amine werden für ihre Aggregationsfähigkeit beschrieben (J. Amer. Chem. Soc., 115, 905–16 (1993). Substituierte Imidazoline wurden in Ind. J. Het. Chem., 2, 129–32 (1992) auf ihre antidepressive Wirksamkeit getestet.
  • N-(4-Pyridyl)anthranilamide wurden in Chem. Abstr. 97:109837 (1981) beschrieben. Die PCT-Offenlegung WO 99/32477 , veröffentlicht am 1. Juli 1999, beschreibt Anthranilamide als Antikoagulantien. Das US-Patent 6,140,351 beschreibt Anthranilamide als Antikoagulantien. Die PCT-Offenlegung WO 99/62885 , veröffentlicht am 9. Dezember 1999, beschreibt 1-(4-Aminophenyl)pyrazole als Antiinflammatoria. Die PCT-Offenlegung WO 00/39111 , veröffentlicht am 6. Juli 2000, beschreibt Amide als Faktor-Xa-Inhibitoren. Die PCT- Offenlegung WO 00/39117 , veröffentlicht am 6. Juli 2000, beschreibt heteroaromatische Amide als Faktor-Xa-Inhibitoren. Die PCT-Offenlegung WO 00/27819 , veröffentlicht am 18. Mai 2000, beschreibt Anthranilsäureamide als VEGF-Inhibitoren. Die PCT-Offenlegung WO 00/27820 , veröffentlicht am 18. Mai 2000, beschreibt N-Arylanthranilsäureamide als VEGF-Inhibitoren. 7-Chlorchinolinylamine sind in FR 2168227 als Antiinflammatoria beschrieben. WO 01/55114 , veröffentlicht am 2. August 2001, beschreibt Nicotinamide für die Behandlung von Krebs. WO 01/55115 , veröffentlicht am 2. August 2001, beschreibt Nicotinamide für die Behandlung von Apoptose. WO 01/85715 , veröffentlicht am 15. November 20001, beschreibt substituierte Pyridine und Pyrimidine als Antiangiogenesemittel. Die PCT-Offenlegung WO 01/85691 , veröffentlicht am 15. November 2001, beschreibt Anthranilamide als VEGF-Inhibitoren. Die PCT-Offenlegung WO 01/85671 , veröffentlicht am 15. November 2001, beschreibt Anthranylamide als VEGF-Inhibitoren. Die PCT-Offenlegung WO 01/81311 , veröffentlicht am 1. November 2001, beschreibt Anthranilamide als VEGF-Inhibitoren. Allerdings sind die Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung noch nicht als Angiogenese-Inhibitoren, wie zum Beispiel für die Behandlung von Krebs, beschrieben worden.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Eine Klasse von Verbindungen, die für die Behandlung von Krebs und Angiogenese nützlich ist, wird durch die Formel (XI) definiert
    Figure 00060001
    worin R ausgewählt ist aus unsubstituiertem oder substituiertem 9- oder 10-gliedrigen, kondensierten, stickstoffhaltigen Heteroaryl, ausgewählt aus 1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-yl und 4-Oxo-3,4-dihydro-chinazolin-6-yl;
    worin R1 ausgewählt ist aus unsubstituiertem oder substituiertem
    Aryl,
    Cycloalkyl,
    5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl und
    9- bis 10-gliedrigem bicyclischen und 11- bis 14-gliedrigem tricyclischen Heterocyclyl,
    bevorzugt Phenyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 1,2-Dihydrochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl, 1',2'-Dihydro-spiro[cyclopropan-1,3'-[3H]indol]-6'-yl, Isochinolyl, Chinolyl, Indolyl, Isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Naphthyridinyl, 3,4-Dihydro-[1,8]naphthyridinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-[1,8]naphthyridinyl, Chinazolinyl, Benzo[d]isothiazolyl, 3,4-Dihydro-chinazolinyl, 2,3,4,4a,9,9a-Hexahydro-1H-3-aza-fluorenyl, 5,6,7-Trihydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isochinolyl, Tetrahydrochinolinyl, Indazolyl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzodioxanyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Benzimidazolyl, Dihydrobenzimidazolyl, Benzoxazolyl und Benzthiazolyl,
    stärker bevorzugt Phenyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-[1,8]naphthyridinyl, 1',2'-Dihydro-spiro[cyclopropan-1,3'-[3H]indol]-6'-yl und Tetrahydrochinolinyl,
    noch stärker bevorzugt
    Phenyl, substituiert mit einem oder mehr Substituenten ausgewählt aus Chlor, 2-Methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl, Methylsulfonylamino, Dimethylaminomethylcarbonylamino, 1-Pyrrolidinyl-CH2-C(=O)-NH-, 4-Morpholinyl-CH2-C(=O)-NH-, 3-Tetrahydrofuryl-O-C(=O)-NH-, tert-Butyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 1,1-Di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-Di(trifluormethyl)-1-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)methyl, 3-Tetrahydrofuryloxy, 1-Methylcarbonyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy, 1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy und Methylsulfonylaminoethoxy;
    4,4-Dimethyl-3,4-dihydro-2-oxo-1H-chinolinyl; 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolinyl; 4,4-Dimethyl-3,4-dihydro-2-oxo-1H-[1,8]naphthyridinyl; 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indolyl wahlweise substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Methylcarbonyl und Methylsulfonyl; und 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1H-isochinolinyl;
    worin substituiertes R1 mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, wahlweise substituiertem C3-6-Cycloalkyl, wahlweise substituiertem Phenyl, wahlweise substituiertem Phenyl-C1-4-alkylenyl, C1-2-Haloalkoxy, wahlweise substituiertem Phenyloxy, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C1-6-alkyl, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C2-4-alkenyl, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyloxy, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C1-4-alkoxy, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclylsulfonyl, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclylamino, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C1-4-alkylcarbonyl, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl-C1-4-alkyl, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C1-4-alkylcarbonylamino, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyloxycarbonylamino, C1-2-Halogenalkyl, C1-4-Aminoalkyl, Nitro, Amino, C1-3-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Cyano, Aminosulfonyl, C1-2-Alkylsulfonyl, Halogensulfonyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Amino-C1-4-alkylcarbonyl, C1-3-Alkylamino-C1-4-alkylcarbonyl, C1-3-Alkylamino-C1-4-alkylcarbonylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy-C1-3-alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonylamino-C1-4-alkyl, C1-3-Alkylsulfonylamino-C1-3-alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl,
    Figure 00090001

    und C1-4-Alkoxy;
    bevorzugt Brom, Chlor, Fluor, Iod, Nitro, Amino, Cyano, Boc-Aminoethyl, Hydroxy, Oxo, Fluorsulfonyl, Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, 4-Methylpiperazinylsulfonyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 4-Morpholinylmethyl, 1-Methylpiperazin-4-ylmethyl, 1-Methylpiperazin-4-ylpropyl, Morpholinylpropyl, Piperidin-1-ylmethyl, 1-Methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-Methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl, 2-Methyl-2-(4-pyrimidinyl)ethyl, 2-Methyl-2-(5-methyloxadiazol-2-yl)ethyl, 2-Methyl-2-(pyrazol-5-yl)ethyl, 2-Methyl-2-(1-ethoxycarbonyl-1,2,3-6-tetrahydropyridin-4-yl)ethyl, Morpholinylethyl, 1-(4-Morpholinyl)-2,2-dimethylpropyl, 1-(4-Morpholinyl)-2,2-dimethylethyl, Piperidin-4-ylethyl, 1-Boc-piperidin-4-ylethyl, Piperidin-1-ylethyl, 1-Boc-piperidin-4-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 1-Boc-piperidin-4-ylmethyl, Piperidin-4-ylpropyl, 1-Boc-piperidin-4-ylpropyl, Piperidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-(Pyrrolidin-1-yl)-2-methylpropyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, Pyrrolidinylpropenyl, Pyrrolidinylbutenyl, Methylcarbonyl, Boc, Piperidin-1-ylmethylcarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 4-Pyridylcarbonyl, 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonylethyl, CH3O-C(=O)-CH2-, Methoxycarbonyl, Aminomethylcarbonyl, Dimethylaminomethylcarbonyl, Methylsulfonylamino, Dimethylaminomethylcarbonylamino, 1-Pyrrolidinyl-CH2-C(=O)-NH-, 4-Morpholinyl-CH2-C(=O)-NH-, 3-Tetrahydrofuryl-O-C(=O)-NH-, Cyclohexyl-N(CH3)-, (4-Pyrimidinyl)amino, (2-Methylthio-4-pyrimidinyl)amino, 3-Ethoxycarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methyl-1-piperidyl, 1-Boc-4-piperidyl, Piperidin-4-yl, 1-Methylpiperidin-4-yl, 1-Methyl-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl), Imidazolyl, Morpholinyl, 4-Trifluormethyl-1-piperidinyl, Hydroxybutyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, sek-Butyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Nonafluorbutyl, Dimethylaminopropyl, 1,1-Di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-Di(trifluormethyl)-1- (piperidinylethoxy)methyl, 1,1-Di(trifluormethyl)-1-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)methyl, 1,1-Di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethoxy, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, 1-(N-Isopropylamino)ethyl, 2-(N-Isopropylamino)ethyl, 3-Tetrahydrofuryloxy, Dimethylaminoethoxy, 4-Chlorphenoxy, Phenyloxy, Azetidin-3-ylmethoxy, 1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy, 3-Tetrahydrofurylmethoxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 1-Methylcarbonyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy, Pyrrolidin-1-ylmethoxy, 1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy, 1-Isopropyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy, 1-Boc-piperidin-4-ylmethoxy, (1-Pyrrolidinyl)ethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, Methylsulfonylaminoethoxy, Isopropoxy, Methoxy und Ethoxy; noch stärker bevorzugt Chlor, Oxo, Methylsulfonyl, 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Methylsulfonylamino, Dimethylaminomethylcarbonylamino, 1-Pyrrolidinyl-CH2-C(=O)-NH-, 4-Morpholinyl-CH2-C(=O)-NH-, 3-Tetrahydrofuryl-O-C(=O)-NH-, Methyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 1,1-Di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-Di(trifluormethyl)-1-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)methyl, 3-Tetrahydrofuryloxy, 1-Methylcarbonyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy, 1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy und Methylsulfonylaminoethoxy;
    insbesondere 2-Methyl-2-(1-ethoxycyrbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)ethyl, 1-(4-Morpholinyl)-2,2-dimethylethyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, CH3O-C(=O)-CH2-, Methylsulfonylamino, Dimethylaminoethylcarbonylamino, 1-Pyrrolidinyl-CH2-C(=O)-NH-, 4-Morpholinyl-CH2-C(=O)-NH-, 3-Tetrahydrofuryl-O-C(=O)-NH-, 1,1-Di(trifluormethyl)-1-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)methyl, 3-Tetrahydrofuryloxy, 1-Methylcarbonyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy und Methylsulfonylaminoethoxy;
    worin Re und Rf unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-2-Haloalkyl; bevorzugt -CF3; und
    worin R7 ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl, wahlweise substituiertem Phenyl, wahlweise substituiertem Phenyl-C1-3-alkyl, 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxy-C1-2-alkyl und C1-3-Alkoxy-C1-3-alkoxy-C1-3-alkyl;
    und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
  • Eine Familie von spezifischen Verbindungen innerhalb der Formel (XI) von besonderem Interesse besteht aus den folgenden Verbindungen und pharmazeutisch akzeptablen Derivaten davon:
    N-(4-Chlorphenyl)[2-(6-Chinolylamino)(3-pyridyl)]carboxamid;
    N-(4-Chlorphenyl)[2-(5-isochinolylamino)(3-pyridyl)]carboxymid;
    N-(4-Chlorphenyl)[2-(1H-indazol-5-ylamino)(3-pyridyl)]carboxamid;
    [2-(Benzotriazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[4-(tert-butyl)phenyl]carboxamid;
    N-[4-(Methylethyl)phenyl]{2-[(4-methyl-2-oxo(7-hydrochinolyl))amino](3-pyridyl)}carboxamid;
    [2-(1H-Indazol-5-ylamino)(3-pyridyl)]-N-(4-phenoxyphenyl)carboxamid; und
    {2-[(1-(2-Pyridyl)pyrrolidin-3-yl)amino](3-pyridyl)}-N-[3-(trifluormethyl)phenyl]carboxamid.
  • Eine weitere Familie von spezifischen Verbindungen innerhalb der Formel (I) von besonderem Interesse besteht aus den folgenden Verbindungen und pharmazeutisch akzeptablen Derivaten davon:
    N-(2-Oxo-3,3-bis(trifluormethyl)-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-((1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)amino)-3-pyridincarboxamid;
    N-(3-((((2R)-1-Methyl-2-pyrrolidinyl)methyl)oxy)-4-(trifluormethyl)phenyl)-2-((1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)amino)-3-pyridincarboxamid;
    4-((3-((3-(2-(1-Acetyl-2-pyrrolidinyl)ethyl)-5-(trifluormethyl)phenyl)acetyl)-2-pyridinyl)amino)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on;
    N-{4-[1-Methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-phenyl}-2-(4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-6-ylamino)-nicotinamid;
    N-{4-[1-Methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-phenyl}-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamino)-nicotinamid;
    N-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-nicotinamid;
    N-(1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-nicotinamid;
    N-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-nicotinamid;
    N-{4-[1-Methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-phenyl}-2-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-nicotinamid;
    2-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-N-(3- trifluormethyl-phenyl)-nicotinamid;
    N-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-phenyl]-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-nicotinamid;
    N-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid;
    2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-(4-trifluormethyl-phenyl)-nicotinamid;
    2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-(4- pentafluorethyl-phenyl)-nicotinamid;
    N-{4-[1-Methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-phenyl}-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid;
    2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-(3- trifluormethyl-phenyl)-nicotinamid;
    2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-[4-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-nicotinamid;
    2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-[3-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-nicotinamid;
    N-(1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid;
    N-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid;
    2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-[3-(tetrahydro furan-3-yloxy)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid;
    N-(2-Oxo-3,3-bis(trifluormethyl)-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-((1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)amino)-3-pyridincarboxamid;
    N-(3-((((2R)-1-Methyl-2-pyrrolidinyl)methyl)oxy)-4-(trifluormethyl)phenyl)-2-((1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)amino)-3-pyridincarboxamid;
    N-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pentafluorethyl-phenyl]-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid;
    N-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid;
    N-[3-(2-Dimethylamino-ethoxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid;
    N-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pentafluorethyl-phenyl]-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid;
    N-(3,3-Bis-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid;
    N-[1-(2-Dimethylamino-acetyl)-3,3-bis-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl]-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid;
    N-(4,4-Bis-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid;
    N-(2-Methyl-4,4-bis-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid;
    N-[4-tert-Butyl-3-(2-dimethylamino-acetylamino)-phenyl]-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid;
    N-[4-tert-Butyl-3-(2-methylamino-acetylamino)-phenyl]-2-(3H-indazol-5-ylamino)-nicotinamid;
    N-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid; und
    N-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid.
  • Indikationen
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wären nützlich für die Verhinderung oder Behandlung von Angiogenesebezogenen Erkrankungen aber sind nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine Kinase-inhibitorische Wirksamkeit, wie zum Beispiel eine VEGFR/KDR-inhibitorische Wirksamkeit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Therapie nützlich als antineoplastische Mittel oder zur Minimierung schädlicher Effekte von VEGF.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wärem nützlich für die Behandlung einer Neoplasie, einschließlich Krebs und Metastasen, einschließlich aber nicht darauf beschränkt: Carcinome, wie zum Beispiel Blasen-, Brust-, Kolon-, Nieren-, Leber-, Lungen- (einschließlich kleinzelliger Lungenkrebs), Speiseröhren-, Gallenblasen-, Eierstock-, Pankreas-, Magen-, Gebärmutterhals-, Schilddrüsen-, Prostata- und Hautkrebs (einschließlich Plattenepithelkarzinom); hämatopoetische Tumoren der Lymphbahnen (einschließlich Leukämie, akute lymphozytische Leukämie, akute lymphoblastische Leukämie, B-Zell-Lymphom, T-Zell-Lymphom, Hodgkin's-Lymphom, Non-Hodgkin's-Lymphom, Haarzell-Lymphom und Burkett's-Lymphom); hämatopoetische Tumoren der Myeloidbahnen (einschließlich akute und chronische myelogische Leukämien, myelodysplastisches Syndrom und promyelozytische Leukämie); Tumoren mensenchymalen Ursprungs (einschließlich Fibrosarkom und Rhabdomyosarkom und weitere Sarkome, zum Beispiel Weichgewebe und Knochen); Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems (einschließlich Astrocytom, Neuroblastom, Gliom und Schwannom) und weitere Tumoren (einschließlich Melanom, Seminom, Teratocarcinom, Osteosarkom, Xenoderoma pigmentosum, Keratoctanthom, Schilddrüsenfollikelkrebs und Kaposi-Sarkom).
  • Vorzugsweise sind die Verbindungen für die Behandlung einer Neoplasie, ausgewählt aus Lungenkrebs, Kolonkrebs und Brustkrebs, nützlich.
  • Die Verbindungen wären ebenfalls nützlich, für die Behandlung von ophthalmologischen Zuständen, wie zum Beispiel Hornhaut-Transplantatabstoßung, Okulare Neovaskularisation, retinale Neovaskularisation, einschließlich Neovaskularisation im Anschluß an eine Verletzung oder Infektion, diabetische Retinopathie, retrolentale Fibroplasie und neovaskuläres Glaukom; retinale Ischämie; Glaskörperblutung; ulzerative Erkrankungen, wie zum Beispiel ein Magengeschwür; pathologische, aber nicht bösartige Zustände, wie zum Beispiel Hämangiome, einschließlich infantile Hämangiome, Angiofibrom des Nasopharynx und eine avaskuläre Nekrose eines Knochens; und Störungen des weiblichen Fortpflanzungssystems, wie zum Beispiel Endometriose. Die Verbindungen sind ebenfalls nützlich für die Behandlung eines Ödems und Zuständen der vaskulären Hyperpermeabilität.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der Behandlung proliferativer Erkrankungen nützlich. Diese Verbindungen können eingesetzt werden zur Behandlung einer entzündlichen rheumatoiden oder rheumatischen Erkrankung, insbesondere von Manifestationen am Bewegungsapparat, wie zum Beispiel verschiedene entzündliche rheumatoide Erkrankungen, insbesondere chronische Polyarthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, juveniler Arthritis oder Psoriasis-Arthropathie; paraneoplastisches Syndrom oder Tumorinduzierte entzündliche Krankheiten, trübe Ausflüsse, Kollagenose, wie zum Beispiel systemischer Lupus erythematosus, Polymyositis, Dermatomyositis, systemische Sklerodermie oder gemischte Kollagenose; postinfektiöse Arthritis (worin kein lebender pathogener Organismus am oder im betroffenen Körperteil gefunden werden kann), seronegative Spondylarthritis, wie Spondylitis ankylosans; Vaskulitis, Sarkoidose oder Arthrose; oder ferner jede Kombination davon. Ein Beispiel für eine mit einer Entzündung in Verbindung stehende Störung ist (a) eine synoviale Entzündung, zum Beispiel eine Synovitis, einschließlich jeder der speziellen Formen der Synovitis, insbesondere Schleimbeutel-Synovitis und eitrige Synovitis, insoweit diese nicht Kristallinduziert ist. Eine solche synoviale Entzündung kann zum Beispiel einer Krankheit folgen oder damit assoziiert sein, wie zum Beispiel Arthritis, z. B. Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis oder Arthritis deformans. Die vorliegende Erfindung ist weiterhin anwendbar auf die systemische Behandlung von Entzündungen, z. B. entzündlichen Erkrankungen oder Zuständen, der Gelenke oder des Bewegungsapparates im Bereich der Sehnenansätze und Sehnenscheiden. Solch eine Entzündung kann zum Beispiel einer Krankheit folgen oder damit oder ferner (in einem breiteren Sinn der Erfindung) mit einem chirurgischen Eingriff, einschließlich bei besonderen Zuständen, wie zum Beispiel Insertionsendopathie, Myofaszialsyndrom und Tendomyose assoziiert sein. Die vorliegende Erfindung ist weiterhin insbesondere einsetzbar für die Behandlung einer Entzündung, z. B. einer entzündlichen Krankheit oder eines entzündlichen Zustands von Bindegeweben, einschließlich Dermatomyositis und Myositis.
  • Die Verbindungen können als Wirkstoffe gegen Krankheitszustände wie Arthritis, Atherosklerose, Psoriasis, Hämangiome, myokardiale Angiogenese, koronare und zerebrale Kollateralen, Angiogenese in ischämischen Gliedern, Wundheilung, mit Helicobacter in Beziehung stehende Magengeschwüre, Brüche, Katzenkrankheit, Rubeosis, Neovaskularisations-Glaukom und Retinopathien, wie jene, die mit diabetischer Retinopathie und Makular-Degeneration assoziiert sind, eingesetzt werden. Zusätzlich können einige dieser Verbindungen als Wirkstoffe gegen solide Tumoren, malignen Aszitis, hämatopoetische Krebsformen und hyperproliferative Störungen, wie zum Beispiel Schilddrüsenhyperplasie (insbesondere Morbus Basedow) und Cysten (wie zum Beispiel Hypervaskularität des Eierstockstromas, was für das polycystische Eierstocksyndrom charakteristisch ist (Stein-Leventhal-Syndrom)) eingesetzt werden, da solche Krankheiten eine Proliferation von Blutgefäßzellen für Wachstum und/oder Metastase erfordern.
  • Weiterhin können einige dieser Verbindungen als Wirkstoffe gegen Verbrennungen, chronische Lungenkrankheit, Schlaganfall, Polypen, Anaphylaxe, chronische und allergische Entzündung, Eierstock-Hyperstimulationssyndrom, Hirntumorassoziiertes Hirnödem, Höhen-, Trauma- oder Hypoxieinduziertes Hirn- oder Lungenödem, Augen- oder Makularödem, Aszitis und andere Krankheiten, bei denen vaskuläre Hyperpermeabilität, Ausflüsse, Aussonderungen, Protein-Extravasation oder ein ödem Manifestationen der Krankheit sind, eingesetzt werden. Die Verbindungen werden auch bei der Behandlung von Störungen, bei denen Protein-Extravasation zur Ablagerung von Fibrin und extrazellulärer Matrix führt, was eine Stromaproliferation (z. B. Fibrose, Zirrhose und Carpal-Tunnelsyndrom) begünstigt, nützlich sein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich für die Behandlung von Geschwüren, einschließlich bakterieller, pilzbedingter und Moorengeschwüren sowie ulcerativer Colitis.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich für die Behandlung von Zuständen, bei denen ungewollte Angiogenese, ödem oder Stromaablagerung bei viralen Infektionen, wie zum Beispiel Herpes simplex, Herpes Zoster, AIDS, Kaposi-Sarkom, Protozoen-Infektionen und Toxoplasmose infolge von Trauma, Bestrahlung, Schlaganfall, Endometriose, Eierstockhyperstimulationssyndrom, systemischem Lupus, Sarkoidose, Synovitis, Morbus Crohn, Sichelzellanämie, Borreliose, Pemphigoid, Morbus Paget, Hyperviskositätssyndrom, Osler-Weber-Rendu-Krankheit, chronischer Entzündung, chronisch-okklusiver Lungenkrankheit, Asthma und entzündlicher rheumatoider oder rheumatischer Krankheit, auftritt. Die Verbindungen sind auch nützlich für die Reduktion von subkutanem Fett und für die Behandlung von Fettleibigkeit.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich für die Behandlung von Augenleiden, wie zum Beispiel Ocular- und Makularödem, oculare Neovaskularisations-Krankheit, Skleritis, radiale Keratotomie, Regenbogenhautentzündung, Glaskörperentzündung, Kurzsichtigkeit, Sehnervgrübchen (optic pits), chronische Retinaablösung, Komplikationen infolge von Laserbehandlung, Glaukom, Bindehautentzündung, Morbus Stargardt und Eales-Krankheit, zusätzlich zur Retinopathie, und Makulardegeneration.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich für die Behandlung von kardiovaskulären Zuständen, wie zum Beispiel Atherosklerose, Restenose, Arteriosklerose, Gefäßokklusion und Karotis-Verschlußkrankheit.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich für die Behandlung von mit Krebs in Verbindungen stehenden Indikationen, wie zum Beispiel solide Tumoren, Sarkome (insbesondere Ewing-Sarkom und Osteosarkom), Retinoblastom, Rhbadomyosarkome, Neuroblastom, hämatopoetische bösartige Entartungen, einschließlich Leukämie und Lymphom, Tumor-induzierte pleurale oder perikardiale Ausflüsse und maligner Aszitis.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich für die Behandlung von diabetischen Zuständen, wie zum Beispiel diabetische Retinopathie und Mikroangiopathie.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch als Inhibitoren anderer Proteinkinasen, zum Beispiel p38, EGFR, CDK-2, CDK-5, IKK, JNK3, bFGFR, PDGFR und RAF, wirken und daher bei der Behandlung von Krankheiten, die mit anderen Proteinkinasen assoziiert sind, wirksam sein.
  • Neben ihrer Nützlichkeit für die Behandlung von Menschen sind diese Verbindungen auch nützlich für die tierärztliche Behandlung von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren, einschließlich Säugetieren, Nagern und dgl. Stärke bevorzugte Tiere schließen Pferde, Hunde und Katzen ein.
  • Wie hier verwendet, schließen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung pharmazeutisch akzeptable Derivate davon ein.
  • Definitionen
  • Der Ausdruck "Behandlung" schließt eine therapeutische Behandlung ebenso wie eine prophylaktische Behandlung (die entweder den Beginn der Störung insgesamt verhindert oder den Beginn einer präklinischen sichtbaren Zustandsstufe der Störung in Individuen verzögert) ein.
  • Eine "pharmazeutisch akzeptables Derivat" bezeichnet jedes Salz oder jeden Ester einer Verbindung dieser Erfindung oder jede andere Verbindung, die nach Verabreichung an einen Patienten dazu fähig ist, eine Verbindung dieser Erfindung (direkt oder indirekt) zur Verfügung zu stellen, oder einen Metabolit oder Rückstand davon, die dadurch charakterisiert sind, daß sie die Fähigkeit haben, Angiogenese zu hemmen.
  • Der Ausdruck "therapeutisch wirksam" soll die Menge jedes Mittels qualifizieren, die das Ziel der Verbesserung der Schwere einer Störung und die Frequenz der Inzidenz über die Behandlung durch jedes Mittel selbst erreicht, während ungünstige Nebenwirkungen, die typischerweise mit alternativen Therapien assoziiert sind, vermieden werden. Zum Beispiel verlängern wirksame neoplastische therapeutische Mittel die Überlebensfähigkeit des Patienten, inhibieren das schnell-proliferierende Zellwachstum, das mit der Geschwulst assoziiert ist oder bewirken eine Zurückbildung der Geschwulst.
  • Der Ausdruck "H" bezeichnet ein einzelnes Wasserstoffatom. Dieses Radikal kann zum Beispiel an ein Sauerstoffatom gebunden sein, um ein Hydroxyl-Radikal zu bilden.
  • Wo der Ausdruck "Alkyl" entweder alleine oder zusammen mit weiteren Ausdrücken, wie zum Beispiel "Haloalkyl" und "Alkylamino" verwendet wird, umfaßt er lineare oder verzweigte Radikale mit einem bis ungefähr 12 Kohlenstoffatomen. Stärker bevorzugte Alkyl-Radikale sind "Niederalkyl"-Radikale mit einem bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Radikale schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl und dgl. ein. Noch stärker bevorzugt sind Niederalkyl-Radikale mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Alkylenyl" umfaßt überbrückende divalente Alkyl-Radikale, wie zum Beispiel Methylenyl und Ethylenyl. Der Ausdruck "Niederalkyl substituiert mit R2" schließt einen Acetal-Rest nicht ein.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" umfaßt lineare oder verzweigte Radikale mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung von 2 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatomen. Stärker bevorzugte Alkenyl-Radikale sind "Niederalkenyl"-Radikale mit 2 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen. Am stärksten bevorzugte Niederalkenyl-Radikale sind Radikale mit 2 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele der Alkenyl-Radikale schließen Ethenyl, Propenyl, Allyl, Propenyl, Butenyl und 4-Methylbutenyl ein. Die Ausdrücke "Alkenyl" und "Niederalkenyl" umfassen Radikale mit "cis"- und "trans"-Orientierungen oder alternativ "E"- und "Z"-Orientierungen.
  • Der Ausdruck "Alkinyl" bezeichnet lineare oder verzweigte Radikale mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung und mit 2 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatomen. Stärker bevorzugte Alkinyl-Radikale sind "Niederalkinyl"-Radikale mit 2 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen. Am stärksten bevorzugt sind Niederalkinyl-Radikale mit 2 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Radikale schließen Propargyl, Butinyl, und dgl. ein.
  • Der Ausdruck "Halo" bedeutet Halogene, wie zum Beispiel Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome.
  • Der Ausdruck "Haloalkyl" umfaßt Radikale, worin jedes einzelne oder mehr der Alkylkohlenstoffatome mit Halo wie oben definiert substituiert ist. Insbesondere sind Monohaloalkyl, Dihaloalkyl und Polyhaloalkyl Radikale, einschließlich Perhaloalkyl, umfaßt. Ein Monohaloalkyl-Radikal kann zum Beispiel entweder ein Iod-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom innerhalb des Radikals besitzen. Dihalo- und Polyhaloalkyl-Radikale können 2 oder mehr desselben Halogenatoms oder eine Kombination von verschiedenen Halogen-Radikalen besitzen. "Niederhaloalkyl" umfaßt Radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch stärker bevorzugt sind Niederhaloalkyl-Radikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Haloalkyl-Radikalen schließen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl und Dichlorpropyl ein. "Perfluoralkyl" bedeutet Alkyl-Radikale, bei denen alle Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiele schließen Trifluormethyl und Pentafluorethyl ein.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkyl" umfaßt lineare oder verzweigte Alkyl-Radikale mit 1 bis ungefähr 10 Kohlenstoffatomen, von denen jedes mit einem oder mehr Hydroxy-Radikalen substituiert sein kann. Stärker bevorzugte Hydroxylalkyl-Radikale sind "Niederhydroxyalkyl"-Radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehr Hydroxyl-Radikalen. Beispiele solcher Radikale schließen Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und Hydroxyhexyl ein. Noch stärker bevorzugt sind Niederhydroxyalkyl-Radikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" umfaßt lineare oder verzweigte sauerstoffhaltige Radikale, die jeweils Alkyl-Anteile von einem bis ungefähr 10 Kohlenstoffatomen haben. Stärker bevorzugte Alkoxy-Radikale sind "Niederalkoxy"-Radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Radikale schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und tert-Butoxy ein. Noch stärker bevorzugt sind Niederalkoxy-Radikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Alkoxy-Radikale können ferner mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie zum Beispiel Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein um "Haloalkoxy"-Radikale zur Verfügung zu stellen. Noch stärker bevorzugt sind Niederhaloalkoxy-Radikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Radikale schließen Fluormethoxy, Chlormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Fluorethoxy und Fluorpropoxy ein.
  • Der Ausdruck "Aryl", alleine oder in Kombination, bedeutet ein carbocyclisches aromatisches System, das einen oder zwei Ringe enthält, worin diese Ringe auf eine kondensierte Art und Weise miteinander verbunden sein können. Der Ausdruck "Aryl" umfaßt aromatische Radikale, wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl und Indanyl. Ein stärker bevorzugtes Aryl ist Phenyl. Die "Aryl"-Gruppe kann 1 bis 3 Substituenten, wie zum Beispiel Niederalkyl, Hydroxyl, Halo, Haloalkyl, Nitro, Cyano, Alkoxy und Niederalkylamino haben. Phenyl, das mit -O-CH2-O- substituiert ist, bildet den Arylbenzodioxolyl-Substituenten.
  • Der Ausdruck "Heterocyclyl" umfaßt gesättigte, teilweise gesättigte und ungesättigte Heteroatom-enthaltende Ringradikale, worin die Heteroatome ausgewählt sein können aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff. Er schließt Ringe, die -O-O-, -O-S- oder -S-S-Anteile enthalten, nicht ein. Die "Heterocyclyl"-Gruppe kann 1 bis 3 Substituenten haben, wie zum Beispiel Hydroxyl, Boc, Halo, Haloalkyl, Cyano, Niederalkyl, Niederaralkyl, Oxo, Niederalkoxy, Amino und Niederalkylamino.
  • Beispiele gesättigter heterocyclischer Radikale schließen gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten [z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Pyrrolinyl, Piperazinyl]; gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten [z. B. Morpholinyl]; gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten [z. B. Thiazolidinyl], ein. Beispiele von teilweise gesättigten Heterocyclyl-Radikalen schließen Dihydrothienyl, Dihydropyranyl, Dihydrofuryl und Dihydrothiazolyl ein.
  • Beispiele ungesättigter heterocyclischer Radikale, die auch als "Heteroaryl"-Radikale bezeichnet werden, schließen ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, zum Beispiel Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl [z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl]; ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten, zum Beispiel Pyranyl, 2-Furyl, 3-Furyl, etc.; ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom enthalten, zum Beispiel 2-Thienyl, 3-Thienyl, etc.; ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, zum Beispiel Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl [z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl]; ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, zum Beispiel Thiazolyl, Thiadiazolyl [z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl], ein.
  • Der Ausdruck umfaßt auch Radikale worin heterocyclische Radikale mit Aryl-Radikalen verschmolzen/kondensiert sind: ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthalten, zum Beispiel Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl [z. B. Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl]; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten [z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl]; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten [z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl]; und gesättigte, teilweise ungesättigte und ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoff- und Schwefelatome enthalten [z. B. Benzofuryl, Benzothienyl, 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxinyl und Dihydrobenzofuryl]. Bevorzugte heterocyclische Radikale schließen 5- bis 10-gliedrige kondensierte oder nicht-kondensierte Radikale ein. Stärker bevorzugte Beispiele von Heteroaryl-Radikalen schließen Chinolyl, Isochinolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furyl und Pyrazinyl ein. Andere bevorzugte Heteroaryl-Radikale sind 5- oder 6-gliedrige Heteroaryle, die 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, enthalten, ausgewählt aus Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Indazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Piperidinyl und Pyrazinyl.
  • Besondere Beispiele von nicht-stickstoffhaltigen Heteroarylen schließen Pyranyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Benzofuryl, Benzothienyl und dgl. ein.
  • Besondere Beispiele von teilweise gesättigten und gesättigten Heterocyclylen schließen Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Pyrrolinyl, Pyrazolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Dihydrothienyl, 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxanyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Dihydrobenzothienyl, Dihydrobenzofuryl, Isochromanyl, Chromanyl, 1,2-Dihydrochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl, 2,3,4,4a,9,9a-Hexahydro-1H-3-aza-fluorenyl, 5,6,7-Trihydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isochinolyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, Benzo[1,4]dioxanyl, 2,3-Dihydro-1H-1λ'-benzo[d]isothiazol-6-yl, Dihydropyranyl, Dihydrofuryl und Dihydrothiazolyl und dgl. ein.
  • Der Ausdruck "Sulfonyl" wenn alleine verwendet oder verbunden mit anderen Ausdrücken wie zum Beispiel Alkylsulfonyl, bezeichnet jeweils divalente -SO2-Radikale.
  • Die Ausdrücke "Sulfamyl", "Aminosulfonyl" und "Sulfonamidyl" bezeichnen ein Sulfonyl-Radikal, das mit einem Amin-Radikal unter Bildung eines Sulfonamids (-SO2NH2) substituiert ist.
  • Der Ausdruck "Alkylaminosulfonyl" schließt "N-Alkylaminosulfonyl" ein, worin Sulfamyl-Radikale unabhängig mit einem oder zwei Alkyl-Radikalen substituiert sind. Stärker bevorzugte Alkylaminosulfonyl-Radikale sind "Niederalkylaminosulfonyl"-Radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch stärker bevorzugt sind Niederalkylaminosulfonyl-Radikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Niederalkylaminosulfonyl-Radikale schließen N-Methylaminosulfonyl und N-Ethylaminosulfonyl ein.
  • Die Ausdrücke "Carboxy" oder "Carboxyl", wenn sie alleine oder mit anderen Ausdrücken verwendet werden, wie zum Beispiel "Carboxyalkyl", bezeichnen -CO2H.
  • Der Ausdruck "Carbonyl", wenn er alleine oder mit anderen Ausdrücken verwendet wird, wie zum Beispiel "Aminocarbonyl", bezeichnet -(C=O)-.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonyl" bezeichnet eine Amid-Gruppe der Formel -C(=O)NH2.
  • Die Ausdrücke "N-Alkylaminocarbonyl" und "N,N-Dialkylaminocarbonyl" bezeichnen Aminocarbonyl-Radikale, die unabhängig mit einem bzw. zwei Alkyl-Radikalen substituiert sind. Stärker bevorzugt sind "Niederalkylaminocarbonyle" mit Niederalkyl-Radikalen wie oben beschrieben, die mit einem Aminocarbonyl-Radikal verbunden sind.
  • Die Ausdrücke "N-Arylaminocarbonyl" und "N-Alkyl-N-Arylaminocarbonyl" bezeichnen-Aminocarbonyl-Radikale, die jeweils mit einem Aryl-Radikal oder einem Alkyl- und einem Aryl-Radikal substituiert sind.
  • Der Ausdruck "Heterocyclylalkylenyl" umfaßt heterocyclisch substituierte Alkyl-Radikale. Stärker bevorzugte Heterocyclylalkylenyl-Radikale sind "5- oder 6-gliedrige Heteroarylalkylenyl"-Radikale mit Alkyl-Anteilen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl-Radikal. Noch stärker bevorzugt sind Niederheteroarylalkylenyl-Radikale mit Alkyl-Anteilen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele schließen solche Radikale wie Pyridylmethyl und Thienylmethyl ein.
  • Der Ausdruck "Aralkyl" umfaßt Aryl-substituierte Alkyl-Radikale. Bevorzugte Aralkyl-Radikale sind "Niederaralkyl"-Radikale mit Aryl-Radikalen, die mit Alkyl-Radikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verbunden sind. Noch stärker bevorzugt sind "Phenylalkylenyle", die mit Alkyl-Anteilen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verbunden sind. Beispiele solcher Radikale schließen Benzyl, Diphenylmethyl und Phenylethyl ein. Das Aryl in dem Aralkyl kann zusätzlich mit einer Halo-, Alkyl-, Alkoxy-, Haloalkyl- und Haloalkoxy-Gruppe substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Alkylthio" umfaßt Radikale, die ein lineares oder verzweigtes Alkyl-Radikal von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, das mit einem divalenten Schwefelatom verbunden ist, enthalten. Noch stärker bevorzugt sind Niederalkylthio-Radikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Ein Beispiel von "Alkylthio" ist Methylthio (CH3S-).
  • Der Ausdruck "Haloalkylthio" umfaßt Radikale, die ein Haloalkyl-Radikal von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, das an ein divalentes Schwefelatom gebunden ist, enthalten. Noch stärker bevorzugt sind Niederhaloalkylthio-Radikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Ein Beispiel von "Haloalkylthio" ist Trifluormethylthio.
  • Der Ausdruck "Alkylamino" umfaßt "N-Alkylamino" und "N,N-Dialkylamino", worin die Amino-Gruppen unabhängig mit einem Alkyl-Radikal bzw. mit zwei Alkyl-Radikalen substituiert sind. Stärker bevorzugte Alkylamino-Radikale sind "Niederalkylamino"-Radikale mit einem oder zwei Alkyl-Radikalen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem Stickstoffatom verbunden sind. Noch stärker bevorzugt sind Niederalkylamino-Radikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Geeignete Alkylamino-Radikale können Mono- oder Dialkylamino sein, wie zum Beispiel N-Methylamino, N-Ethylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino und dgl.
  • Der Ausdruck "Arylamino" bezeichnet Amino-Gruppen, die mit einem oder zwei Aryl-Radikalen substituiert worden sind, wie zum Beispiel N-Phenylamino. Das Arylamino-Radikal kann ferner am Aryl-Ringanteil des Radikals substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Heteroarylamino" bezeichnet Amino-Gruppen, die mit einem oder zwei Heteroaryl-Radikalen substituiert worden sind, wie zum Beispiel N-Thienylamino. Die "Heteroarylamino"-Radikale können ferner am Heteroaryl-Ringanteil des Radikals substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Aralkylamino" bezeichnet Amino-Gruppen, die mit einem oder zwei Aralkyl-Radikalen substituiert worden sind. Stärker bevorzugt sind Phenyl-C1-3-alkylamino-Radikale, wie zum Beispiel N-Benzylamino. Die Aralkylamino-Radikale können ferner am Aryl-Ringanteil substituiert sein.
  • Die Ausdrücke "N-Alkyl-N-arylamino" und "N-Aralkyl-N-alkylamino" bezeichnen Amino-Gruppen, die an der Amino-Gruppe unabhängig mit einem Aralkyl- und einem Alkyl-Radikal bzw. einem Aryl- und einem Alkyl-Radikal substituiert worden sind.
  • Der Ausdruck "Aminoalkyl" umfaßt lineare oder verzweigte Alkyl-Radikale mit 1 bis ungefähr 10 Kohlenstoffatomen und jedes von diesen kann mit einem oder mehreren Amino-Radikalen substituiert sein. Stärker bevorzugte Aminoalkyl-Radikale sind "Niederaminoalkyl"-Radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehr Amino-Radikalen. Beispiele solcher Radikale schließ Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, Aminobutyl und Aminohexyl ein. Noch stärker bevorzugt sind Niederaminoalkyl-Radikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Alkylaminoalkyl" umfaßt Alkyl-Radikale, die mit Alkylamino-Radikalen substituiert sind. Stärker bevorzugte Alkylaminoalkyl-Radikale sind "Niederalkylaminoalkyl"-Radikale mit Alkyl-Radikalen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch stärker bevorzugt sind Niederalkylaminoalkyl-Radikale mit Alkyl-Radikalen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Geeignete Alkylaminoalkyl-Radikale können Mono- oder Dialkylsubstituiert sein, wie zum Beispiel N-Methylaminomethyl, N,N-Dimethyl-aminoethyl, N,N-Diethylaminomethyl und dgl.
  • Der Ausdruck "Alkylaminoalkoxy" umfaßt Alkoxy-Radikale, die mit Alkylamino-Radikalen substituiert sind. Stärker bevorzugte Alkylaminoalkoxy-Radikale sind "Niederalkylaminoalkoxy"-Radikal mit Alkoxy-Radikalen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch stärker bevorzugt sind Niederalkylaminoalkoxy-Radikale mit Alkyl-Radikalen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Geeignete Alkylaminoalkoxy-Radikale können Mono- oder Dialkyl-substituiert sein, wie zum Beispiel N-Methylaminoethoxy, N,N-Dimethylaminoethoxy, N,N-Diethylaminoethoxy und dgl.
  • Der Ausdruck "Alkylaminoalkoxyalkoxy" umfaßt Alkoxy-Radikale, die mit Alkylaminoalkoxy-Radikalen substituiert sind. Stärker bevorzugte Alkylaminoalkoxyalkoxy-Radikale sind "Niederalkylaminoalkoxyalkoxy"-Radikale mit Alkoxy-Radikalen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch stärker bevorzugt sind Niederalkylaminoalkoxyalkoxy-Radikale mit Alkyl-Radikalen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Geeignete Alkylaminoalkoxyalkoxy-Radikale können Mono- oder Dialkyl-substituiert sein, wie zum Beispiel N-Methylaminomethoxyethoxy, N-Methylaminoethoxyethoxy, N,N-Dimethylaminoethoxyethoxy, N,N-Diethylaminomethoxymethoxy und dgl.
  • Der Ausdruck "Carboxyalkyl" umfaßt lineare oder verzweigte Alkyl-Radikale mit 1 bis ungefähr 10 Kohlenstoffatomen von denen jedes mit einem oder mehr Carboxy-Radikalen substituiert sein kann. Stärker bevorzugte Carboxyalkyl-Radikale sind "Niedercarboxyalkyl"-Radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Carboxy-Radikal. Beispiele solcher Radikale schließen Carboxymethyl, Carboxypropyl und dgl. ein. Noch stärker bevorzugt sind Niedercarboxyalkyl-Radikale mit 1 bis 3 CH2-Gruppen.
  • Der Ausdruck "Halosulfonyl" umfaßt Sulfonyl-Radikale, die mit einem Halogen-Radikal substituiert sind. Beispiele solcher Halosulfonyl-Radikale schließen Chlorsulfonyl und Fluorsulfonyl ein.
  • Der Ausdruck "Arylthio" umfaßt Aryl-Radikale von 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die an ein divalentes Schwefelatom gebunden sind. Ein Beispiel von "Arylthio" ist Phenylthio.
  • Der Ausdruck "Aralkylthio" umfaßt Aralkyl-Radikale, wie oben beschrieben, die an ein divalentes Schwefelatom gebunden sind. Stärker bevorzugt sind Phenyl-C1-3-alkylthio-Radikale. Ein Beispiel von "Aralkylthio" ist Benzylthio.
  • Der Ausdruck "Aryloxy" umfaßt wahlweise substituierte Aryl-Radikale wie oben definiert, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele solcher Radikale schließen Phenoxy ein.
  • Der Ausdruck "Aralkoxy" umfaßt Sauerstoff-enthaltende Aralkyl-Radikale, die durch ein Sauerstoffatom mit anderen Radikalen verbunden sind. Stärker bevorzugte Aralkoxy-Radikale sind "Niederaralkoxy"-Radikale mit wahlweise substituierten Phenyl-Radikalen, die mit einem Niederalkoxy-Radikal wie oben beschrieben verbunden sind.
  • Der Ausdruck "Heteroaryloxy" umfaßt wahlweise substituierte Heteroaryl-Radikale wie oben beschrieben, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind.
  • Der Ausdruck "Heteroarylalkoxy" umfaßt Sauerstoff-enthaltende Heteroarylalkyl-Radikale, die durch ein Sauerstoffatom mit anderen Radikalen verbunden sind. Stärker bevorzugte Heteroarylalkoxy-Radikale sind "Niederheteroarylalkoxy"-Radikale mit wahlweise substituierten Heteroaryl-Radikalen, die mit Niederalkoxy-Radikalen wie oben beschrieben verbunden sind.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" schließt gesättigte carbocyclische Gruppen ein. Bevorzugte Cycloalkyl-Gruppen schließen C3-6-Ringe ein. Stärker bevorzugte Verbindungen schließen Cyclopentyl, Cyclopropyl und Cyclohexyl ein.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenyl" schließt carbocyclische Gruppen mit einer oder mehr Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen einschließlich "Cycloalkyldienyl"-Verbindungen ein. Bevorzugte Cycloalkenyl-Gruppen schließen C3-6-Ringe ein. Stärker bevorzugte Verbindungen schließen zum Beispiel Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl und Cycloheptadienyl ein.
  • Der Ausdruck "umfassend" wird offen definiert, so daß er die bezeichnete Komponente einschließt, aber andere Elemente nicht ausschließt.
  • Der Ausdruck "Formel (XI)" schließt alle Unterformeln ein.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind mit einer Kinase-inhibitorischen Wirksamkeit ausgestattet, wie zum Beispiel einer KDR-inhibitorischen Wirksamkeit.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung entweder eines akuten oder chronischen Angiogenese vermittelten Krankheitszustands, einschließlich der zuvor beschriebenen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich für die Herstellung eines Antikrebsmedikaments. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls nützlich für die Herstellung eines Medikaments zur Abschwächung oder Vermeidung von Störungen durch Hemmung der KDR.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (XI) in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Behandlung Angiogenese-bezogener Störungen in einem Subjekt mit oder empfänglich für solch eine Störung, wobei das Verfahren die Behandlung des Subjekts mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (XI) umfaßt:
    Figure 00350001
    worin R ausgewählt ist aus unsubstituiertem oder substituiertem 9- oder 10-gliedrigem, kondensierten, stickstoffhaltigen Heteroaryl, ausgewählt aus 1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-yl und 4-Oxo-3,4-dihydro-chinazolin-6-yl;
    worin R1 ausgewählt ist aus unsubstituiertem oder substituiertem
    Aryl,
    Cycloalkyl,
    5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl und
    9- bis 10-gliedrigem bicyclischen und 11- bis 14-gliedrigem tricyclischen Heterocyclyl,
    worin substituiertes R1 mit einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, wahlweise substituiertem C3-6-Cycloalkyl, wahlweise substituiertem Phenyl, wahlweise substituiertem Phenyl-C1-4-alkylenyl, C1-2-Haloalkoxy, wahlweise substituiertem Phenyloxy, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C1-6-alkyl, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C2-4-alkenyl, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyloxy, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C1-4-alkoxy, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclylsulfonyl, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclylamino, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C1-4-alkylcarbonyl, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl-C1-4-alkyl, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C1-4-alkylcarbonylamino, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyloxycarbonylamino, C1-2-Haloalkyl, C1-4-Aminoalkyl, Nitro, Amino, C1-3-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Cyano, Aminosulfonyl, C1-2-Alkylsulfonyl, Halosulfonyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Amino-C1-4-alkylcarbonyl, C1-3-Alkylamino-C1-4-alkylcarbonyl, C1-3-Alkylamino-C1-4-alkylcarbonylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy-C1-3-alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonylamino-C1-4-alkyl, C1-3-Alkylsulfonylamino-C1-3-alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl,
    Figure 00360001
    und C1-4-Alkoxy substituiert ist;
    worin Re und Rf unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-2-Haloalkyl; bevorzugt -CF3; und
    worin R7 ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl, wahlweise substituiertem Phenyl, wahlweise substituiertem Phenyl-C1-3-alkyl, 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl, wahlweise substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxy-C1-2-alkyl und C1-3-Alkoxy-C1-3-alkoxy-C1-3-alkyl.
  • Kombinationen
  • Während die Verbindungen der Erfindung als alleiniger aktiver pharmazeutischer Wirkstoff verabreicht werden können, können sie auch in Kombination mit einer oder mehr Verbindungen der Erfindung oder anderen Wirkstoffen verwendet werden. Wenn sie als Kombination verabreicht werden, können die therapeutischen Mittel als separate Zusammensetzungen, die gleichzeitig oder der Reihe nach zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden, formuliert werden, oder die therapeutischen Mittel können als einzelne Zusammensetzung gegeben werden.
  • Der Ausdruck "Co-Therapie" (oder "Kombinations-Therapie") ist, indem er den Gebrauch einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines weiteren pharmazeutischen Mittels definiert, so gemeint, daß er die Verabreichung jedes Mittels in aufeinanderfolgender Weise in einem Verabreichungsschema, das für günstige Effekte der Wirkstoffkombination sorgt, einschließt, und ist auch so gemeint, daß er die Co-Verabreichung dieser Mittel auf vorwiegend gleichzeitige Art, wie zum Beispiel in einer einzigen Kapsel, die ein festes Verhältnis dieser Wirkstoffe enthält, oder in mehreren separaten Kapseln für jeden Wirkstoff, einschließt.
  • Insbesondere kann die Verabreichung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch in Verbindungen mit zusätzlichen Therapien geschehen, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Verhinderung und Behandlung einer Neoplasie bekannt sind, wie zum Beispiel mit Strahlentherapie oder mit zytostatischen oder cytotoxischen Mitteln.
  • Wenn sie als feste Dosen formuliert werden, verwenden solche Kombinationsprodukte die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb der üblichen Dosierungsbereiche. Verbindungen der Formel (XI) können auch der Reihe nach mit bekannten Antikrebs- oder cytotoxischen Mitteln verabreicht werden, wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist. Die Erfindung ist in der Reihenfolge der Verabreichung nicht eingeschränkt; Verbindungen der Erfindung können entweder vor, gleichzeitig mit oder nach Verabreichung des bekannten Antikrebs- oder cytotoxischen Mittels verabreicht werden.
  • Gegenwärtig besteht die Standardbehandlung primärer Tumoren aus chirurgischer Exzision, gefolgt von entweder Bestrahlung oder intravenöser Verabreichung einer Chemotherapie. Das typische Chemotherapie-Regime besteht entweder aus DNA-Alkylantien, DNA-Interkalatoren, CDK-Inhibitoren oder Spindelgiften. Die Chemotherapiedosen, die verwendet werden, liegen gerade unterhalb der maximal tolerierten Dosis, und deshalb schließen Dosis-limitierende Toxizitäten typischerweise Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Haarausfall, Neutropenie und ähnliche ein.
  • Eine große Anzahl an antineoplastischen Mitteln ist für die kommerzielle Verwendung, in der klinischen Evaluation und in der präklinischer Entwicklung verfügbar, die für die Behandlung einer Neoplasie mittels Kombinationsarzneistoffchemotherapie ausgewählt würden. Solche antineoplastischen Mittel fallen in mehrere Hauptkategorien, nämlich Mittel vom Antibiotikatyp, Alkylantien, Antimetabolite, hormonelle Mittel, immunologische Mittel, Mittel vom Interferontyp und eine Kategorie von gemischten Mitteln.
  • Die erste Familie an antineoplastischen Mitteln, die in Kombination mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, besteht aus antineoplastischen Mitteln vom Antimetabolit/Thymidilat-Synthaseinhibitor-Typ. Geeignete Antimetabolit-antineoplastische Mittel können ausgewählt werden aus der Gruppe, sind aber nicht darauf beschränkt, die aus 5-FU-Fibrinogen, Acanthifolsäure, Aminothiadiazol, Natrium-Brequinar, Carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, Cyclopentylcytosin, Cytarabinphosphatstearat, Cytarabin-Konjugaten, Lippy DATHF, Merrel Dow DDFC, Dezaguanin, Didesoxycytidin, Didesoxyguanosin, Didox, Yoshitomi DMDC, Doxifluridin, Wellcome EHNA, Merck & Co. Ex-015, Fazarabin, Floxuridin, Fludarabinphosphat, 5-Fluorouracil, N-(2'-Furanidyl)-5-fluorouracil, Daiichi Seiyaku FO-152, Isopropylpyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, Methobenzaprim, Methotrexat, Wellcome MZPES, Norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, Pentostatin, Piritrexim, Plicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, Thioguanin, Tiazofuran, Erbamont TIF, Trimetrexat, Tyrosinkinaseinhibitoren, Taiho UFT und Uricytin besteht.
  • Eine zweite Familie antineoplastischer Mittel, die in Kombination mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, besteht aus antineoplastischen Mitteln vom Alkylierungstyp. Geeignete antineoplastische Mittel vom Alkylierungstyp können ausgewählt werden aus der Gruppe, sind aber nicht darauf beschränkt, die aus Shionogi 254-S, Aldo-Phosphamid-Analoga, Altretamin, Anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, Bestrabucil, Budotitan, Wakunaga CA-102, Carboplatin, Carmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, Chlorambucil, Cisplatin, Cyclophosphamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, Cyplatat, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, Diphenylspiromustin, zytostatischem Diplatin, Erba-Distamycinderviaten, Chugai DWA-2114R, ITI E09, Elmustin, Erbamont FCE-24517, Estramustinphosphat-Natrium, Fotemustin, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, Hepsul-fam, Ifosfamid, Iproplatin, Lomustin, Mafosfamid, Mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, Oxaliplatin, Upjohn PCNU, Prednimustin, Proter PTT-119, Ranimustin, Semustin, Smithkline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, Spiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, Tauromustin, Temozolomid, Teroxiron, Tetraplatin und Trimelamol besteht.
  • Eine dritte Familie antioneoplastischer Mittel, die in Kombination mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, besteht aus antineoplastischen Mitteln vom Antibiotika-Typ. Geeignete antineoplastische Mittel vom Antibiotika-Typ können ausgewählt werden aus der Gruppe, sind aber nicht darauf beschränkt, die aus Taiho 4181-A, Aclarubicin, Actinomycin D, Actinoplanon, Erbamont ADR-456, Aeroplysininderivaten, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda-Anisomycinen, Anthracyclin, Azino-Mycin-A, Bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, Bleomycinsulfat, Bryostatin-1, Taiho C-1027, Calichemycin, Chromoximycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, Ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, Doxorubicin, Doxorubicin-Fibrinogen, Elsamicin-A, Epirubicin, Erbstatin, Esorubicin, Esperamicin-A1, Esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, Fostriecin, Fujisawa FR-900482, Glidobactin, Gregatin-A, Grincamycin, Herbimycin, Idarubicin, Illudinen, Kazusamycin, Kesarirhodinen, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, Menogaril, Mitomycin, Mitoxantron, Smithkline M-TAG, Neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, Oxalysin, Oxaunomycin, Peplomycin, Pilatin, Pirarubicin, Porothramycin, Pyrindanycin A, Tobishi RA-I, Rapamycin, Rhizoxin, Rodorubicin, Sibanomicin, Siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, Sorangicin-A, Sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, Steffimycin B, Taiho 4181-2, Talisomycin, Takeda TAN-868A, Terpentecin, Thrazin, Tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 und Zorubicin besteht.
  • Eine vierte Familie antineoplastischer Mittel, die in Kombination mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, besteht aus einer gemischten Familie antineoplastischer Mittel, die Tubulin-interagierende Mittel, Topoisomerase II-Inhibitoren, Topoisomerase-I-Inhibitoren und hormonelle Mittel enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe, aber nicht darauf beschränkt sind, die aus α-Carotin, α-Difluormethylarginin, Acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, Alstonin, Amonafide, Amphethinil, Amsacrin, Angiostat, Ankinomycin, Anti-Neoplaston A10, Antineoplaston A2, Antineoplaston A3, Antineoplaston A5, Antineoplaston AS2-1, Henkel APD, Aphidicolinglycinat, Asparaginase, Avarol, Baccarin, Batracylin, Benfluron, Benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, Bisantren, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar Boron-10, Bromfosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, Caracemid, Carmethizol-Hydrochlorid, Ajinomoto CDAF, Chlorsulfachinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, Clanfenur, Claviridenon, ICN Compound 1259, ICN Compound 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, Crisnatol, Curaderm, Cytochalasin B, Cytarabin, Cytocytin, Merz D-609, DABIS-Maleat, Dacarbazin, Datelliptinium, Didemnin-B, Dihämatoporphyrinether, Dihydrolenperon, Dinalin, Distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, Docetaxelelliprabin, Elliptiniumacetat, Tsumura EPMTC, Epothilonen, Ergotamin, Etoposid, Etretinat, Fenretinid, Fujisawa FR-57704, Galliumnitrat, Genkwadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, Grifolan NMF-5N, Hexadecylphoshocholin, Green Cross HO-221, Homoharringtonin, Hydroxyharnstoff, BTG ICRF-187, Ilmofosin, Isoglutamin, Isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76000Na, Kureha Chemical K-AN, MECT Corp. KI-8110, American Cyanamid L-623, Leukoregulin, Lonidamin, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, Marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, Merbaron, Merocyaninderivaten, Methylanilinacridin, Molecular Genetics MGI-136, Minactivin, Mitonafid, Mitoquidonmopidamol, Motretinid Zenyaku Kogyo MST-16, N-(Retinoyl)aminosäuren, Nisshin Fluor Milling N-021, N-acetylierten Dehydroalaninen, Nafazatrom, Taisho NCU-190, Nocodazolderivaten, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC- 95580, Ocreotid, Ono ONO-112, Oquizanocin, Akzo Org-10172, Paclitaxel, Pancratistatin, Pazelliptin, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT Peptid D, Piroxantron, Polyhämatoporphyrin, Polypreinsäure, Efamolprophyrin, Probiman, Procarbazin, Proglumid, Invitron Protease Nexin I, Tobishi RA-700, Razoxan, Sapporo Breweries RBS, Restrictin-P, Retelliptin, Retinsäure, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm 5P-10094, Spatol, Spirocyclopropanderivaten, Spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, Strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, Superoxiddismutase, Toyama T-506, Toyama T-680, Taxol, Teijin TEI-0303, Teniposid, Thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, Tocotrienol, Topotecan, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, Ukrain, Eastman Kodak USB-006, Vinblastinsulfat, Vincristin, Vindesin, Vinestramid, Vinorelbin, Vintriptol, Vinzolidin, Withanoliden und Yamanouchi YM-534 besteht.
  • Alternativ können die vorliegenden Verbindungen auch in Co-Therapien mit anderen anti-neoplastischen Mitteln, wie zum Beispiel Acemannan, Aclarubicin, Aldesleukin, Alemtuzumab, Alitretinoin, Altretamin, Amifostin, Aminolävulinsäure, Amrubicin, Amsacrin, Anagrelid, Anastrozol, ANCER, Ancestim, ARGLABIN, Arsentrioxid, BAM 002 (Novelos), Bexaroten, Bicalutamid, Broxuridin, Capecitabin, Celmoleukin, Cetrorelix, Cladribin, Clotrimazol, Cytarabin ocfosfat, DA 3030 (Dong-A), Daclizumab, Denileukindiftitox, Deslorelin, Dexrazoxan, Dilazep, Docetaxel, Docosanol, Doxercalciferol, Doxifluridin, Doxorubicin, Bromocriptin, Carmustin, Cytarabin, Fluorouracil, HIT Diclofenac, Interferon-alfa, Daunorubicin, Doxorubicin, Tretinoin, Edelfosin, Edrecolomab, Eflornithin, Emitefur, Epirubicin, Epoetin-beta, Etoposidphosphat, Exemestan, Exisulind, Fadrozol, Filgrastim, Finasterid, Fludarabinphosphat, Formestan, Fotemustin, Galliumnitrat, Gemcitabin, Gemtuzumab Zogamicin, eine Gimeracil/Oteracil/Tegafur-Kombination, Glycopin, Goserelin, Heptaplatin, humanes Choriongonadotropin, humanes fötales alpha-Fetoprotein, Ibandronsäure, Idarubicin, (Imiquimod, Interferon-alfa, Interferon-alfa, natürlich, Interferon alfa-2, Interferon-alfa-2a, Interferon-alfa-2b, Interferon-alfa-N1, Interferon-alfa-n3, Interferon-alfacon-1, Interferon-alpha, natürlich, Interferon-beta, Interferon-beta-1a, Interferon-beta-1b, Interferon-gamma, natürliches Interferon-gamma-1a, Interferon-gamma-1b, Interleukin-1-beta, Iobenguan, Irinotecan, Irsogladin, Lanreotid, LC 9018 (Yakult), Leflunomid, Lenograstim, Lentinansulfat, Letrozol, Leukozyten-alpha-Interfon, Leuprorelin, Levamisol + Fluorouracil, Liarozol, Lobaplatin, Lonidamin, Lovastatin, Masoprocol, Melarsoprol, Metoclopramid, Mifepriston, Miltefosin, Mirimostim, falsch-gepaarte doppelsträngige RNA, Mitoguazon, Mitolactol, Mitoxantron, Molgramostim, Nafarelin, Naloxon + Pentazocin, Nartograstim, Nedaplatin, Nilutamid, Noscapin, neuartiges Erythropoese-stimulierendes Protein, NSC 631570-Octreotid, Oprelvekin, Osateron, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronsäure, Pegaspargase, Peginterferon alfa-2b, Pentosanpolysulfat-Natrium, Pentostatin, Picibanil, Pirarubicin, polyklonaler Kaninchenantithymozyten-Antikörper, Polyethylenglykol-Interferon-alfa-2a, Porfimer-Natrium, Raloxifen, Raltitrexed, Rasburicase, Rhenium-Re 186-Etidronat, RII-Retinamid, Rituximab, Romurtid, Samarium (153 Sm)-Lexidronam, Sargramostim, Sizofiran, Sobuzoxan, Sonermin, Strontium-89-chlorid, Suramin, Tasonermin, Tazaroten, Tegafur, Temoporfin, Temozolomid, Teniposid, Tetrachlordecaoxid, Thalidomid, Thymalfasin, Thyrotropin-alfa, Topotecan, Toremifen, Tositumomab-iod 131, Trastuzumab, Treosulfan, Tretinoin, Trilostan, Trimetrexat, Triptorelin, Tumornekrose-Faktor alpha, natürlich, Ubenimex, Blasenkrebsvakzin, Maruyama-Vakzin, Melanomlysatvakzin, Valrubicin, Verteporfin, Vinorelbin, VIRULIZIN, Zinostatinstimalamer oder Zoledronsäure; Abarelix; AE 941 (Aeterna), Ambamustin, ein Antisense-Oligonucleotid, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), Cetuximab, Decitabin, Dexaminoglutethimid, Diaziquon, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), Eniluracil, Etanidazol, Fenretinid, Filgrastim SD01 (Amgen), Fulvestrant, Galocitabin, Gastrin 17 Immunogen, HLA-B7-Gentherapie (Vical), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, Histamindihydrochlorid, Ibritumomabtiuxetan, Ilomastat, IM 862 (Cytran), Interleukin-2, Iproxifen, LI 200 (Milkhaus), Leridistim, Lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), Cancer MAb (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 und Fc MAb (Medarex), idiotypischer 105AD7 MAb (CRC Technology), idiotypischer CEA MAb (Trilex), LYM-1-Iod 131-MAb (Techniclone), polymorpher epithelialer Mucin Yttrium 90 MAb (Antisoma), Marimastat, Menogaril, Mitumomab, Motexafingadolinium, MX 6 (Galderma), Nelarabin, Nolatrexed, P 30 Protein, Pegvisomant, Pemetrexed, Porfiromycin, Prinomastat, RL 0903 (Shire), Rubitecan, Satraplatin, Natriumphenylacetat, Sparfosinsäure, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), Tetrathiomolybdat, Thaliblastin, Thrombopoietin, Zinnethyletiopurpurin, Tirapazamin, Krebsvakzin (Biomira), Melanomvakzin (New York Universität), Melanomvakzin (Sloan Kettering Institute), Melanomoncolysatvakzin (New York Medical Collage), virales Melanomzelllysate-Vakzin (Royal Newcastle Hospital) oder Valspodar verwendet werden.
  • Alternativ können die vorliegenden Verbindungen auch in Co-Therapien mit anderen neoplastischen Mitteln, wie zum Beispiel anderen Kinasehemmern einschließlich p38-Inhibitoren und CDK-Inhibitoren, TNF-Inhibitoren, Matrixmetalloproteaseinhibitoren (MMP), COX-2-Inhibitoren, einschließlich Celecoxib, Rofecoxib, Parecoxib, Valdecoxib und Etoricoxib, NSAIDs, SOD-Mimetika oder αvβ3-Inhibitoren verwendet werden.
  • Die folgene Erfindung umfaßt Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (XI).
  • Ebenfalls eingeschlossen in die Familie der Verbindungen der Formel (XI) sind die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" umfaßt Salze, die üblicherweise verwendet werden, um Alkalimetallsalze zu bilden und um Additionssalze von freien Säuren oder freien Basen zu bilden. Die Art des Salzes ist nicht entscheidend, vorausgesetzt, daß es pharmazeutisch akzeptabel ist. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (XI) können aus einer anorganischen Säure oder aus einer organischen Säure hergestellt werden. Beispiele solcher anorganischen Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können ausgewählt werden aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, arylaliphatischen, heterocyclischen, carbocylischen und sulfonischen Klassen von organischen Säuren, von denen Ameisensäure, Essigsäure, Adipinsäure, Buttersäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Methansulfonsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure (Pamoasäure), Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Pantothensäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Kampfersäure, Kampfersulfonsäure, Digluconsäure, Cyclopentanpropionsäure, Dodecylsulfonsäure, Glucoheptansäure, Glycerophosphonsäure, Heptansäure, Hexansäure, 2-Hydroxy-ethansulfonsäure, Nicotinsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Oxalsäure, Palmsäure, Pectinsäure, Perschwefelsäure, 2-Phenylpropionsäure, Picrinsäure, Pivalinpropionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Thiocyansäure, Methansulfonsäure, Undecansäure, Stearinsäure, Alginsäure, β-Hydroxybuttersäure, Salicylsäure, Galactarsäure und Galacturonsäure Beispiele sind. Geeignete pharmazeutische akzeptable Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel (XI) schließen Metallsalze, wie zum Beispiel Salze, die aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink hergestellt werden, oder Salze, die aus organischen Basen hergestellt werden, die primäre, sekundäre und tertiäre Amine sowie substituierte Amine, einschließlich cyclischer Amine, wie zum Beispiel Koffein, Arginin, Diethylamin, N-Ethylpiperidin, Histidin, Glucamin, Isopropylamin, Lysin, Morpholin, N-Ethylmorpholin, Piperazin, Piperidin, Triethylamin und Trimethylamin, einschließen, ein. All diese Salze können mit Hilfe herkömmlicher Verfahren aus der entsprechenden Verbindung der Erfindung hergestellt werden, indem man zum Beispiel die geeignete Säure oder Base mit der Verbindung der Formel (XI) umsetzt.
  • Auch die Gruppen, die basischen Stickstoff enthalten, können mit solchen Mitteln wie Niederalkylhalogeniden, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden; Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden, wie zum Beispiel Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, Aralkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromiden und anderen quarternisiert werden. Dadurch erhält man Wasser- oder Öl-lösliche oder dispergierbare Produkte.
  • Beispiele von Säuren, die verwendet werden können, um pharmazeutische akzeptable Säureadditionssalze zu bilden, schließen solche anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und solche organischen Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure ein. Weitere Beispiele schließen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie zum Beispiel Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, oder mit organischen Basen ein. Bevorzugte Salze schließen Hydrochlorid, Phosphat und Edisylat ein.
  • Zusätzliche Beispiele von solchen Salzen können in Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977) gefunden werden.
  • Allgemeine Syntheseverfahren
  • Die Verbindungen der Erfindung können gemäß den folgenden Verfahren der Schemata 1 bis 31 hergestellt werden, worin die Substituenten wie oben für die Formel (XI) definiert sind, außer wo sie ferner bezeichnet werden. Schema 1
    Figure 00470001
  • Substituierte Carboxyamide 3 können aus den entsprechenden Halogenanaloga 1 mittels des Verfahrens, das in Schema 1 dargestellt wird, hergestellt werden. Substituierte Aminosäuren 2 werden aus den entsprechenden Chlor-Verbindungen 1 wie zum Beispiel mittels Umsetzung mit einem Amin bei einer geeigneten Temperatur, wie zum Beispiel 80°C, hergestellt. Die Säure 2 wird mit einem Amin bevorzugt in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie zum Beispiel EDC gekuppelt, um das entsprechende Amid 3 zu bilden.
  • Das Aminierungsverfahren kann als Reaktion vom Ullmann-Typ unter Verwendung eines Kupfer-Katalysators, wie zum Beispiel Kupfer[0] oder eine Kupfer[I]-Verbindung, wie zum Kupfer[I]-oxid, Kupfer[I]-bromid oder Kupfer[I]-iodid, in Gegenwart einer geeigneten Base (wie zum Beispiel einem Metallcarbonat, zum Beispiel K2CO3), zur Neutralisierung der während der Reaktion erzeugten Säure, durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion wird in Houben-Weyl "Methoden der anorganischen Chemie", Band 11/1, Seiten 32–33, 1958, in Organic Reactions, 14, Seiten 19–24, 1965 und von J. Lindley (1984) in Tetrahedron, 40, Seiten 1433–1456, besprochen. Die Menge des Katalysators liegt typischerweise im Bereich von 1 bis 20 mol%. Die Reaktion wird in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether (zum Beispiel Dimethoxyethan oder Dioxan) oder einem Amid (zum Beispiel Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon) unter einer Inertatmosphäre in einem Temperaturbereich von 60–180°C durchgeführt.
  • Ein alternatives Aminierungsverfahren umfaßt die Verwendung eines Gruppe VIII-Elements, worin der Metallkern des Katalysators ein Null-valentes Übergangsmetall sein sollte, wie zum Beispiel Palladium oder Nickel, welches die Fähigkeit hat eine oxidative Additionsreaktion an die Aryl-Halogen-Bindung einzugehen. Der Null-valente Zustand des Metalls kann in situ aus dem M[II]-Zustand erzeugt werden. Die Katalysatorkomplexe können Chelat-bildende Liganden, wie zum Beispiel Alkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Derivate von Phosphinen oder Biphosphinen, Iminen oder Arsinen, beinhalten. Bevorzugte Katalysatoren enthalten Palladium oder Nickel.
  • Beispiele solcher Katalysatoren schließen Palladium[II]-chlorid, Palladium[II]-acetat, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium[0] und Nickel[II]-acetylacetonat ein. Der Metallkatalysator liegt typischerweise in einem Bereich von 0,1 bis 10 mol% vor. Die Chelat-bildenden Liganden können entweder Monodendate, wie beispielsweise im Fall von Trialkylphosphinen, wie zum Beispiel Tributylphosphin, Triarylphosphinen, wie zum Beispiel tri-(ortho-Tolyl)phosphin, und Triheteroarylphosphinen, wie zum Beispiel Tri-2-furylphosphin, sein; oder sie können Bidentate wie zum Beispiel im Fall von 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan, 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen und 1-(N,N-Dimethyl)amino)-1'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl sein. Der unterstützende Ligand kann mit dem Metallzentrum in Form eines Metallkomplexes komplexiert sein bevor er zu der Reaktionsmischung hinzugefügt wird oder er kann zu der Reaktionsmischung als eine separate Verbindung hinzugefügt werden. Der unterstützende Ligand liegt typischerweise in einem Bereich von 0,01 bis 20 mol% vor. Es ist häufig notwendig, eine geeignete Base zu der Reaktionsmischung hinzuzufügen, wie zum Beispiel ein Trialkylamin (zum Beispiel DIEA oder 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-5-en), ein Gruppe I-Alkalimetallalkoxid (zum Beispiel Kalium-tert-butoxid) oder ein Carbonat (zum Beispiel Cäsiumcarbonat) oder Kaliumphosphat. Die Reaktion wird typischerweise in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether (zum Beispiel Dimethoxyethan oder Dioxan) oder einem Amid (zum Beispiel DMF oder N-Methylpyrrolidon), unter einer Inertatmosphäre in einem Temperaturbereich von 60 bis 180°C durchgeführt.
  • Die Aminierung wird vorzugsweise in einem inerten, aprotischen, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, zum Beispiel in einem Carbonsäureamid, zum Beispiel DMF oder Dimethylacetamid, einem cyclischen Ether, zum Beispiel THF oder Dioxan, oder einem Nitril, zum Beispiel CH3CN, oder in einer Mischung davon, bei einer geeigneten Temperatur, zum Beispiel in einem Temperaturbereich von ungefähr 40°C bis ungefähr 180°C, und wenn nötig unter einer Inertgasatmosphäre, zum Beispiel unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre, durchgeführt. Schema 2
    Figure 00500001
  • Substiuierte Carboxyamide 3 können aus den entsprechenden Halogenanaloga 1A mittels eines Verfahrens, das in Schema 2 dargestellt wird, hergestellt werden. Die Chlorsäure 1 (LG ist OH), wird mit einem Amin gekuppelt, vorzugsweise in Gegenwart eines Kupplungsmittels wie zum Beispiel EDC, um das entsprechende Chloramid 4 zu bilden. Substituierte Amino amide 3 werden aus den entsprechenden Chlor-Verbindungen 4, wie zum Beispiel mittels Umsetzung mit einem Amin bei einer geeigneten Temperatur, wie zum Beispiel ungefähr 80°C, hergestellt. Man kann die Aminierungsreaktion in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel eines Palladium-Katalysators, in der Gegenwart einer aprotischen Base, wie zum Beispiel Natrium-t-butoxid, oder Cäsiumcarbonat oder eines Nickel-Katalysators oder eines Kupfer-Katalysators ablaufen lassen.
  • Alternativ können die Carboxamide 3 aus einem 2-Chlorheterocyclyl-Säurechlorid 1A (LG ist Cl) zunächst mittels Kupplung mit R1-NH2, wie zum Beispiel in Gegenwart einer Base, zum Beispiel NaHCO3, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel CH2Cl2, um das Amid 1B zu bilden, und dann mittels Kupplung mit einem primären oder sekundären Amin, um das substituierte Carboxamid 3 zu erhalten, hergestellt werden.
  • Zusätzlich kann, wo A ein pi-elektronenreicher Heterocyclus ist, die Zugabe von KF, wie zum Beispiel 40% KF auf Aluminium in IpOH, bei einer Temperatur über ungefähr 100°C, vorzugsweise ungefähr 160°C, bei der Bildung von 3 aus 1B verwendet werden. Schema 3
    Figure 00520001
  • Substituierte Carboxamide 3 können aus den entsprechenden Brom/Chlor-Analoga 5 mittels des Verfahrens, das in Schema 3 dargestellt wird, hergestellt werden. Die Brom/Chlorsäure 5 wird mit einem Amin gekuppelt, vorzugsweise in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie zum Beispiel EDC, um das entsprechende Brom-substituierte Amid 6 zu bilden. Die Suzuki-Kupplung mit dem Bromamid 6 und geeigneten Boronsäuren stellt das substituierte Amid 4 zur Verfügung. Substituierte Amnino-amide 3 werden aus den entsprechenden Chlor-Verbindungen 4, wie im Schema 2 beschrieben, hergestellt. Schema 4
    Figure 00530001
  • Substituierte Pyridine können mittels des Verfahrens, das im Schema 4 dargestellt ist, hergestellt werden. Eine Lösung von Natriumhypobromit wird frisch hergestellt und zu einer 2-Hydroxynicotinsäure 7 hinzugefügt und erwärmt, bevorzugt auf eine Temperatur von ungefähr 50°C. Zusätzlich kann Natriumhypobromid zur Bildung der Brom-Verbindung 8 benötigt werden. Die 5-Brom-2-hydroxynicotinsäure 8 wird mit Thionylchlorid umgesetzt, vorzugsweise bei einer Temperatur größer der Raumtemperatur, stärker bevorzugt bei ungefähr 80°C, um das 2-Chlor-nicotinsäure-Analogon 9 zu bilden. Die Säure wird mit einem Amin gekuppelt, vorzugsweise in Gegenwart von EDC, HOBT und DIEA, um das entsprechende substituierte Amid 10 zu bilden. Eine Suzuki-Kupplung mit dem Bromamid und geeigneten Boronsäuren stellt das substituierte Nicotinamid 11 zur Verfügung. 2-Amino-nicotinamide 12 werden aus den entsprechenden Chlor-Verbindungen 11, wie zum Beispiel mittels Umsetzung mit substituierten Aminen bei einer geeigneten Temperatur, wie zum Beispiel ungefähr 80°C, hergestellt. Schema 5*
    Figure 00540001
    • * nicht gemäß der vorliegenden Erfindung
  • Alkylierte Indazole können mittels des Verfahren, das in Schema 5 dargestellt wird, hergestellt werden. Zu einer Lösung von 6-Nitroindazol 13 in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, wird eine starke Base, wie zum Beispiel NaH, bei einer Temperatur unterhalb der Raumtemperatur, bevorzugt bei ungefähr 0°C hinzugefügt. Alkylhalogenide, worin R'' zum Beispiel Methyl ist, werden hinzugefügt und bei einer Temperatur von ungefähr der Raumtemperatur umgesetzt, um 1-Alkyl-6-nitro-1H-indazol 14 zu ergeben. Das Nitroindazol 14 wird hydriert, wie zum Beispiel mit einer H2-Atmosphäre in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel Pd/C, um das 1-substituierte-6-Amino-1H-indazol 15 zu ergeben. Schema 6*
    Figure 00550001
    • * nicht gemäß der vorliegenden Erfindung
  • Bromierte Indazole können mittels des Verfahrens, das in Schema 6 dargestellt wird, hergestellt werden. NBS wird langsam zu einer sauren Lösung, wie zum Beispiel einer Mischung aus TFA:H2SO4 (5:1), und tert-Butyl-4-nitrobenzol 16 bei einer Temperatur von ungefähr der Raumtemperatur hinzugefügt, um die bromierte Verbindung 17 zu ergeben. Schema 7
    Figure 00550002
  • Substituierte Aniline können mittels des Verfahrens, das in Schema 7 dargestellt wird, hergestellt werden. Eine Mischung von 1-(substituiertem)-2-Brom-4-nitrobenzol 18 (worin Rx ein Substituent ausgewählt aus denen, die für substituiertes R2 verfügbar sind, ist) und N-Methylpiperazin wird, wie zum Beispiel mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise ohne Lösungsmittel, auf eine Temperatur oberhalb der Raumtemperatur, vorzugsweise auf eine Temperatur oberhalb von ungefähr 100°C und stärker bevorzugt auf eine Temperatur von ungefähr 130°C erwärmt, um das 1-[5-(substituierte)-2- nitrophenyl]-4-methylpiperazin 19 zu ergeben. Die Nitro-Verbindung 19 wird hydriert, wie zum Beispiel mit einer H2-Atmosphäre in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel Pd/C, um 4-(substituiertes)-2-(4-Methylpiperazinyl)phenylamin 20 zur Verfügung zu stellen. Schema 8
    Figure 00560001
  • Tricyclische Heterocyclen können mittels des Verfahrens, das in Schema 8 dargestellt wird, hergestellt werden. 7-Nitro-2,3,4-trihydroisochinolin-1-on 21 wird in POCl3 bei einer Temperatur oberhalb der Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur, die für Rückfluß ausreichend ist, erwärmt, um das 1-Chlor-7-nitro-3,4-dihydroisochinlin 22 zu bilden. Das 1-Chlor-7-nitro-3,4-dihydroisochinolin 22 wird in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, aufgelöst und H2NNH2 wird hinzugefügt. Die Reaktion wird mit HC(OEt)3 auf eine Temperatur oberhalb der Raumtemperatur, vorzugsweise auf eine Temperatur oberhalb von ungefähr 75°C und stärker bevorzugt auf eine Temperatur von ungefähr 115°C erwärmt, um den Nitro substituierten Tricyclus zu ergeben. Die Hydrierung, zum Beispiel mit einer H2-Atmosphäre in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel Pd/C, ergibt 2-Amino-5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isochinolin 23. Schema 9*
    Figure 00570001
    • * nicht gemäß der vorliegenden Erfindung
  • Indazolylether können mittels des Verfahrens, das in Schema 9 dargestellt wird, hergestellt werden. 6-Nitro-1H-2-hydroindazol-3-on 24 wird geschützt, wie zum Beispiel mit Boc2O, und DMAP in CH2Cl2 bei einer Temperatur von ungefähr der Raumtemperatur, um geschütztes 6-Nitro-2-hydroindazol-3-on zu ergeben. Das geschützte 6-Nitro-2-hydroindazol-3-on wird mit einem Alkohol (worin Rx ein geeigneter Substituent ist, ausgewählt aus den möglichen Substituenten an R1) und Ph3P in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF und DEAD, bei einer Temperatur von ungefähr der Raumtemperatur umgesetzt, um den geschützten 6-Nitro(indazol-3-yl)ether zu ergeben. Das Nitro-Intermediat wird hydriert, wie zum Beispiel mit einer H2-Atmosphäre in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel Pd/C, um den geschützten 6-Amino(indazol-3-yl)ether 25 zu ergeben. Das Amin 25 wird mit 2-Chlornicotinsäure in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkohol, vorzugsweise Pentanol, bei einer Temperatur oberhalb der Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb von ungefähr 75°C und stärker bevorzugt bei einer Temperatur von ungefähr 130°C, gekuppelt, um die gekuppelte und entschützte Verbindung 26 zu ergeben. Schema 10
    Figure 00590001
  • Indolinyl-substituierte Carboxamide können aus dem entsprechenden Nitroindolin 27 mittels des Verfahrens, das in Schema 10 dargestellt wird, hergestellt werden. Zum Beispiel wird 3,3-Dimethyl-6-nitroindolin 27 alkyliert, wie zum Beispiel mit N-geschützten 4-Formylpiperidin in Gegenwart von NaHB(OAc)3 und einer Säure, wie zum Beispiel Eisessig und eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel Dichlormethan, bei einer Temperatur von ungefähr der Raumtemperatur, um das alkylierte Indan 28 zu ergeben. Die Hydrierung des alkylierten Indans 28, wie zum Beispiel mit einer H2-Atmosphäre in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel Pd/C, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel einem Alkohol, vorzugsweise MeOH, ergibt das Amino-Intermediat 29.
  • Alternativ können andere Hydrierungsverfahren verwendet werden, wie zum Beispiel Fe-Pulver mit NH4Cl. Die Kupplung des Amins 29, wie zum Beispiel mit 2-Chlornicotinsäure und DIEA, HOBt und EDC, in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel CH2Cl2, bei einer Temperatur von ungefähr der Raumtemperatur stellt das geschützte Carboxamid 30 zur Verfügung, welches nach Entschützung und Alkylierung die weiteren Verbindungen 31 bzw. 32 der Erfindung ergibt. Alternativ wird das Amin 29 mit 2-Fluornicotinylchlorid umgesetzt, um ein 2-Fluornicotinamid zu bilden, welches alkyliert werden kann, wie zum Beispiel in Schema 10. Schema 11
    Figure 00600001
  • Substituierte Aniline können mittels des Verfahrens, das in Schema 11 dargestellt wird (worin Rx ein Substituent ist, ausgewählt aus denen, die für substituiertes R1 verfügbar sind, bevorzugt Haloalkyl und Alkyl), hergestellt werden. 1-Methyl-4-piperidinon wird zu einer Lösung einer starken Base, wie zum Beispiel LiHMDS, in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, bei einer Temperatur unterhalb der Raumtemperatur, vorzugsweise geringer als ungefähr –50°C, stärker bevorzugt bei ungefähr –78°C, hinzugefügt. Tf2NPh wird mit dem Enolat bei einer Temperatur von ungefähr der Raumtemperatur umgesetzt, um 1-Methyl-4-(1,2,5,6-tetrahydro)pyridyl-(trifluormethyl)sulfonat zu ergeben. Eine Mischung von dem Triflat-Intermediat, Bis(pinacolato)diboron, Kaliumacetat, PdCl2(dppf) und dppf in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dioxan, und erwärmt auf eine Temperatur oberhalb der Raumtemperatur, bevorzugt auf eine Temperatur oberhalb von ungefähr 50°C und stärker bevorzugt auf eine Temperatur von ungefähr 80°C ergibt 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(1-methyl(4-1,2,5,6-tetrahydropyridyl))-1,3,2-dioxaborolan 34. Das substituierte Anilin 35 wird aus dem 1,3,2-Dioxaborolan 34 gebildet, wie zum Beispiel durch die Behandlung mit einem Amin in Gegenwart von PdCl2(dppf) und einer Base, wie zum Beispiel K2CO3, in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel DMF, bei einer Temperatur oberhalb der Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb von ungefähr 50°C und stärker bevorzugt bei einer Temperatur von ungefähr 80°C. Schema 12
    Figure 00620001
  • Substituierte Aniline können mittels des Verfahrens, das in Schema 12 dargestellt wird, hergestellt werden. 4-Cyano-4-phenylpiperidinhydrochlorid 36 wird mit einer Base, wie zum Beispiel KOH, bei einer Temperatur oberhalb der Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb von ungefähr 100°C und stärker bevorzugt bei einer Temperatur von ungefähr 160°C, behandelt, um das Phenylpiperidin 37 zur Verfügung zu stellen. Die Alkylierung des Phenylpiperidins 37, wie zum Beispiel mit Formaldehyd und NaCNBH3, in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel CH3CN, mit ausreichender Säure, um den Reaktions-pH nahe 7 aufrechtzuerhalten, stellt das alkylierte Piperidin 38 zur Verfügung. Die Nitrierung des Phenylpiperidins 38, wie zum Beispiel mit H2SO4 und rauchender HNO3 bei einer Temperatur unterhalb der Raumtemperatur und bevorzugt bei ungefähr 0°C, ergibt das Nitro-Intermediat 39. Die Hydrierung des Nitro-Intermediats 39, wie zum Beispiel mit einer H2-Atmosphäre in der Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel Pd/C, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel einem Alkohol, vorzugsweise MeOH, ergibt das Amino-Intermediat 40. Schema 13
    Figure 00630001
  • Substituierte Amide können mittels des Verfahrens, das in Schema 13 dargestellt wird, hergestellt werden.
  • 3-Nitrozimtsäure 41 wird mit 1-Methylpiperazin in Gegenwart von EDC und einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel CH2Cl2, bei einer Temperatur von ungefähr der Raumtemperatur, gekuppelt, und ergibt das Carboxamid 42. Schema 14
    Figure 00630002
  • 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridyl-substituierte Aniline können mittels des Verfahrens, das in Schema 14 beschrieben wird, hergestellt werden. Nitrobenzole 43 werden bromiert, wie zum Beispiel mit Brom in Gegenwart einer Säure, zum Beispiel H2SO4, oder mit NBS, um das 3-Brom-Derivat 44 zu ergeben.
  • Eine Suzuki-Kupplung des Brom-Derivats 44 und einer substituierten Pyridylboronsäure, wie zum Beispiel bei einer Temperatur oberhalb der Raumtemperatur, vorzugsweise oberhalb von ungefähr 50°C und stärker bevorzugt bei ungefähr 80°C, ergibt das Pyridyl-Derivat 45. Die Alkylierung des Nitrophenyl-pyridins 45, wie zum Beispiel mittels Behandlung mit Iodmethan, vorzugsweise oberhalb von ungefähr 50°C und stärker bevorzugt bei ungefähr 80°C, ergibt die Pyridinium-Verbindung 46, welche nach Reduktion, wie zum Beispiel mittels NaBH4, das Tetrahydropyridin 47 ergibt. Schema 15
    Figure 00640001
  • Eine Serie von substituierten Anilinen, wird wie zum Beispiel mittels des Verfahrens, das in Schema 15 beschrieben wird, hergestellt. Das Nitrobenzylbromid 48 wird mit Morpholin gekuppelt, wie zum Beispiel bei einer Temperatur von ungefähr der Raumtemperatur, um ein Heterocyclylmethylnitrobenzol-Derivat zu ergeben. Die Reduktion der Nitro-Verbindung, wie zum Beispiel mit Eisenpulver, vorzugsweise oberhalb von ungefähr 50°C und stärker bevorzugt bei ungefähr 80°C, ergibt das Heterocyclylmethyl-substituierte Anilin 49.
  • Geschützte Alkylamin-substituierte Aniline können aus den Nitro-freien Aminen 50 hergestellt werden, wie zum Beispiel mit Standard-Schutzgruppen-Chemie, die aus dem Stand der Technik bekannt ist, wie zum Beispiel der BOC-Chemie. Die Reduktion der geschützten Nitro-Verbindung, wie zum Beispiel mit Eisenpulver, vorzugsweise oberhalb von ungefähr 50°C und stärker bevorzugt bei ungefähr 80°C ergibt das Anilin 51.
  • Sulfonamid-substituierte Aniline können aus den Nitrobenzolsulfonylchloriden 52 hergestellt werden. Die Kupplung der Nitrobenzolsulfonylchloride 52 mit reaktiven heterocyclischen Verbindungen, wie zum Beispiel substituierten Piperazinen, Piperidinen und dgl., in einem protischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel EtOH, wie zum Beispiel bei einer Temperatur von ungefähr der Raumtemperatur, ergibt die Nitrobenzolsulfonamide 52. Die Reduktion des Nitrobenzolsulfonamids, wie zum Beispiel mit Eisenpulver, vorzugsweise oberhalb von ungefähr 50°C und stärker bevorzugt bei ungefähr 80°C ergibt das Anilin 53. Schema 16
    Figure 00650001
  • Eine Serie von Perhaloalkyl-substituierten Anilinen 56, worin Ry Perhaloalkyl-Radikale darstellt, werden wie zum Beispiel mittels des Verfahrens, das in Schema 16 beschrieben wird, hergestellt. 1-Nitro-4-(perfluorethyl)benzol kann mittels des Verfahrens, das von John N. Freskos [Synthetic Communications, 18(9), 965–972 (1988)] beschrieben wird, synthetisiert werden. Alternativ kann 1-Nitro-4-(perfluoralkyl)benzol aus der Nitro-Verbindung, worin Xa eine Abgangsgruppe, wie zum Beispiel Brom oder Iod, ist, mittels des Verfahrens, das von W. A. Gregory et al. [J. Med. Chem., 1990, 33, 2569–2578] beschrieben wurde, synthetisiert werden.
  • Die Reduktion des Nitrobenzols 55, wie zum Beispiel mit Eisenpulver, bei einer Temperatur oberhalb von ungefähr 50°C und vorzugsweise bei ungefähr 80°C, ergibt das Anilin 56. Eine Hydrierung, wie zum Beispiel mit einer H2-Atmosphäre in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel 10% Pd/C, ist ebenfalls möglich. Schema 17
    Figure 00660001
  • Zusätzliche Serien von substituierten Anilinen werden wie zum Beispiel mittels des Verfahrens, das in Schema 17 beschrieben wird (worin Rx ein Substituent ist, ausgewählt aus denen, die für substituiertes R1 verfügbar sind, bevorzugt Haloalkyl und Alkyl), hergestellt. 2-Alkoxy-substituierte Aniline 59 werden aus den entsprechenden Phenol-Verbindungen 57, wie zum Beispiel mittels der Mitsunobu-Reaktion, einschließlich der Behandlung mit einem N,N-Dialkylethanolamin und PPh3 und DEAD, hergestellt, um die entsprechende Nitro-Verbindung 58 zu ergeben, gefolgt von einer Hydrierung, wie zum Beispiel mit H2, um das Anilin 59 zu ergeben.
  • Alternativ können Piperazinyl-substituierte Aniline 62 mittels der Behandlung eines Anilins 60 mit einem N-substituierten Bis(2-chlorethyl)amin, einer Base, wie zum Beispiel K2CO3 und NaI, bei einer Temperatur oberhalb von ungefähr 50°C, vorzugsweise oberhalb von ungefähr 100°C und stärker bevorzugt bei ungefähr 170°C, hergestellt werden, um die Piperazinylbenzol-Verbindung 61 zu ergeben. Die Nitrierung, wie zum Beispiel mit H2SO4 und HNO3 bei einer Temperatur oberhalb von 0°C und vorzugsweise bei ungefähr Raumtemperatur, gefolgt von einer Hydrierung, wie zum Beispiel mit einer H2-Atmosphäre, ergibt das substituierte Anilin 62.
  • Alternativ können Piperazinyl-substituierte Aniline 65 mittels der Behandlung mit Fluor-Nitro-substituierten Aryl-Verbindungen 63 hergestellt werden. Die Fluor-Nitrosubstituierten Aryl-Verbindungen 63 und die 1-substituierten Piperazine werden vorzugsweise unverdünnt auf eine Temperatur oberhalb von ungefähr 50°C und vorzugsweise auf ungefähr 90°C erwärmt, um die Piperazinyl-nitroaryl-Verbindungen 64 zu ergeben. Die Hydrierung, wie zum Beispiel mit einer H2-Atmosphäre in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel 10% Pd/C, ergibt das substituierte Anilin 65. Schema 18
    Figure 00680001
  • Substituierte Indoline werden wie zum Beispiel mittels der Verfahren, die in Schema 18 beschrieben werden, hergestellt. Substituierte Aminoindoline 68 werden aus dem Nitroindolin 66 und einem Keton in Gegenwart von NaHB(OAc)3 hergestellt, um das 1-substituierte Indolin 67 zu ergeben. Das Nitroindolin 67 wird hydriert, wie zum Beispiel mit H2 in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel Pd/C, um das Amino-indolin 68 zu ergeben.
  • Alternativ werden die substituierten Amino-indoline 71 aus dem Nitroindolin 66 hergestellt. Das Nitroindolin 66 wird mit einem Säurechlorid umgesetzt, um ein Amid zu bilden. Die weitere Behandlung mit einem primären oder sekundären Amin, vorzugsweise einem sekundären Amin, wie zum Beispiel in Gegenwart von NaI, bei einer Temperatur oberhalb von ungefähr 50°C und vorzugsweise bei ungefähr 70°C, ergibt das Nitroindolin 69. Die Nitro-Verbindung 69 wird hydriert, wie zum Beispiel mit H2 in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel Pd/C, um das Amino-indolin 70 zu ergeben. Die Carbonyl-Gruppe wird reduziert, wie zum Beispiel mit BH3-THF und ergibt die 1-Aminoalkyl-indoline 71. Schema 19
    Figure 00690001
  • Substituierte Indoline werden wie zum Beispiel mittels der Verfahren, die in Schema 19 beschrieben werden, hergestellt. Substituierte Acetamide 73 werden durch die Kupplung von Halo-5-nitroanilinen 72 (worin LG Brom oder Chlor, vorzugsweise Chlor, ist) und einem Acylierungsmittel, wie zum Beispiel Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, mittels Standard-Kupplungs-Chemie, wie zum Beispiel mit DIEA und DAMP, bei einer Temperatur von ungefähr der Raumtemperatur, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel CH2Cl2, DMF und/oder DMAC, hergestellt. Das N-(2-Methylprop-2-enyl)acetamid 74 wird aus dem Acetamid 73 hergestellt, wie zum Beispiel mittels der Behandlung mit einer Base, wie zum Beispiel NaH, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel NMP oder wasserfreiem DMF, und einem 3-Halo-2-methylpropen, wie zum Beispiel 3-Brom-2-methylpropen oder 3-Chlor-2-methylpropen, bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und Raumtemperatur und vorzugsweise bei ungefähr Raumtemperatur; oder mit CsCO3 bei einer Temperatur oberhalb der Raumtemperatur, vorzugsweise oberhalb von ungefähr 50°C und stärker bevorzugt oberhalb von ungefähr 60°C. Die Cyclisierung des N-(2-Methylprop-2-enyl)acetamids 74, wie zum Beispiel mittels einer Reaktion vom Heck-Typ (Behandlung mit Pd(OAc)2 in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Tetraethylammoniumchlorid, Natriumformiat und NaOAc) bei einer Temperatur oberhalb von ungefähr 50°C und vorzugsweise bei ungefähr 80°C, ergibt das geschützte (3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)ethanon 75. Die Entschützung, wie zum Beispiel mit einer starken Säure, wie zum Beispiel HCl oder AcOH, bei einer Temperatur oberhalb von ungefähr 50°C und vorzugsweise bei ungefähr 70 bis 80°C, ergibt das 3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl 76. Alternativ kann das geschützte Dihydro-6-nitroindolin 75 reduziert werden, wie zum Beispiel mit Fe oder mit 10% Pd/C in Gegenwart eines Überschusses von NH4CO2H oder mit H2 in Gegenwart eines Katalysators, um das geschützte Dihydro-6-aminoindolin 75a zu bilden. Schema 20
    Figure 00710001
  • Substituierte Aniline werden wie zum Beispiel mittels der Verfahren, die in Schema 20 beschrieben werden, hergestellt. Nitrophenylester 78 werden aus der Säure 77 gebildet, wie zum Beispiel mittels der Behandlung mit NeOH und einer Säure. Die Alkylierung des Esters 78, wie zum Beispiel mittels der Behandlung mit einer Base, gefolgt von Alkylhalogenid, ergibt die verzweigten Alkyl-Verbindungen 79. Die Reduktion des Esters 79, wie zum Beispiel mit BH3, ergibt den Alkohol 80. Der Aldehyd 81 wird aus dem Alkohol 80 hergestellt, wie zum Beispiel mittels Behandlung mit TPAP in Gegenwart von N-Methylmorpholin-N-oxid. Die nachfolgende Behandlung mit Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid und KHMDS ergibt 81. Die Kupplung von dem Aldehyd 81 und Morpholin, wie zum Beispiel mit NaBH(OAc)3, ergibt das tertiäre Amin 82. Die Reduktion der Nitro-Verbindung, wie zum Beispiel mit einer Säure, zum Beispiel AcOH, und Zink, ergibt das Anilin 83. Schema 21
    Figure 00720001
  • Substituierte Anilin-Verbindungen werden wie zum Beispiel mittels des Verfahrens, das in Schema 21 beschrieben wird (worin Rx ein Substituent ist, ausgewählt aus denen, die für substituiertes R1 verfügbar sind, vorzugsweise Haloalkyl und Alkyl), hergestellt. Das Alkinyl-anilin 90, das ähnlich dem, das in Schema 22 beschrieben wird, hergestellt wird, wird hydriert, wie zum Beispiel mit H2 in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel Pd(OH)2, um das substituierte Alkyl 91 zu ergeben. Schema 22
    Figure 00720002
  • Substituierte Bromphenyl-Verbindungen werden wie zum Beispiel mittels des Verfahrens, das in Schema 22 beschrieben wird, hergestellt. Brom wird zu einem wahlweise substituierten Nitrobenzol 92, Silber(II)-sulfat und einer Säure, wie zum Beispiel H2SO4, hinzugegeben, um das Brom-Derivat 93 zur Verfügung zu stellen. Schema 23
    Figure 00730001
  • Substituierte Aniline werden wie zum Beispiel mittels des Verfahrens, das in Schema 23 beschrieben wird (worin Rt und Rv Alkyl sind, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden), hergestellt. Das Acryloylchlorid 94 wird mit einem Amin, vorzugsweise einem sekundären Amin, umgesetzt, wie zum Beispiel bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr Raumtemperatur, um das Amid 95 zu bilden. Ein Brom-nitrobenzol 93 wird mit dem Amid 95 umgesetzt, wie zum Beispiel in Gegenwart einer Base, zum Beispiel TEA, zusammen mit Pd(OAc)2 und Pd(PPh3)4 bei einer Temperatur oberhalb von ungefähr 50°C und vorzugsweise bei ungefähr 120°C, wie zum Beispiel in einem verschlossenen Behälter, um das substituierte Alken 96 zu bilden. Die Hydrierung des Alkens 96, wie zum Beispiel mit H2 in Gegenwart eines Katalysators, zum Beispiel eines Pd/C-Katalysators, ergibt das substituierte Anilin 97. Die Reduktion des Amids 97, wie zum Beispiel mit LiALH4, bei einer Temperatur oberhalb von ungefähr 50°C und vorzugsweise bei ungefähr 80°C, ergibt das Anilin 98. Schema 24
    Figure 00740001
  • Substituierte Indole werden wie zum Beispiel mittels des Verfahrens, das in Schema 24 beschrieben wird, hergestellt. Ein Nitroindol 99 wird in Gegenwart einer Base, zum Beispiel K2CO3, mit einer Halo-Verbindung gekuppelt. Das Erwärmen auf eine Temperatur oberhalb von ungefähr 50°C und vorzugsweise bis ungefähr zum Rückfluß ergibt das substituierte Nitro-1H-indol 100. Die Hydrierung ähnlich den oben beschriebenen Bedingungen ergibt das Amino-Derivat 101. Schema 25
    Figure 00740002
  • Substituierte Aminomethyl-Verbindungen werden wie zum Beispiel mittels des Verfahrens, das in Schema 25 beschrieben wird, hergestellt. NaH wird zu einem Alkohol hinzugegeben und auf eine Temperatur oberhalb von ungefähr Raumtemperatur und vorzugsweise auf ungefähr 50°C erwärmt, um das Natriumalkoxid zu bilden, welches zu der Halo-Verbindung 102, wie zum Beispiel 2-Chlor-4-cyanopyridin, hinzugegeben wird und auf eine Temperatur oberhalb von ungefähr 50°C und vorzugsweise auf ungefähr 70°C erwärmt wird, um den Ether 103 zu bilden. Die Hydrierung ergibt das Aminomethyl-Derivat 104. Schema 26
    Figure 00750001
  • Substituierte Aniline werden wie zum Beispiel mittels des Verfahrens, das in Schema 26 beschrieben wird, hergestellt. Die Behandlung des Haloalkylalkohols 105 mit einem Alkohol, wie zum Beispiel in Gegenwart von DEAD und PPh3, ergibt die Ether 107 und 106. Schema 27
    Figure 00750002
  • Funktionalisierte Pyridine werden wie zum Beispiel mittels des Verfahrens, das in Schema 27 beschrieben wird, hergestellt. 2-Fluorpyridin 108 wird mit einer Base, wie zum Beispiel LDA, bei einer Temperatur unterhalb von ungefähr 0°C und vorzugsweise bei ungefähr –78°C behandelt und mit einem Strom von trockenem CO2 gequencht, um die Nicotinsäure 109 zu bilden.
  • Alternativ kann festes CO2 (Trockeneis), das vorzugsweise vor der Verwendung mit N2 getrocknet wurde, verwendet werden. Die Säure 109 wird in das Säurehalogenid 110 umgewandelt, wie zum Beispiel mittels der Behandlung mit Thionylchlorid und der Erwärmung auf eine Temperatur oberhalb von ungefähr 50°C und vorzugsweise bis ungefähr zum Rückfluß. Schema 28
    Figure 00760001
  • Chlor-substituierte Pyridine 113 werden, wie zum Beispiel mittels des Verfahrens, das in Schema 28 beschrieben wird, hergestellt. 2-Chlornicotinsäure 112 wird mit Ethylchlorformiat in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel TEA, bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur aktiviert. Die Umsetzung mit einem Amin ergibt das Amid 113. Alternativ kann das Amin mit dem Säurechlorid 111 gekuppelt werden, wie zum Beispiel mit Polymer-geträgertem DIEA. Überschüssiges Säurechlorid wird mittels Behandlung der Reaktionsmischung mit Polymer-geträgertem Trisaminharz entfernt, um das Amid 113 zu bilden. Schema 29
    Figure 00770001
  • Amino-substituierte Indole 116 werden wie zum Beispiel mittels des Verfahrens, das in Schema 29 beschrieben wird, hergestellt. Nitroindolin 114 wird mit N-Methyl-4-piperidon in Gegenwart von NaOMe bei einer Temperatur oberhalb von ungefähr 50°C und vorzugsweise bei ungefähr Rückfluß umgesetzt, um das 3-substituierte Indol 115 zu bilden. Eine wie zuvor diskutierte Hydrierung ergibt das Aminoindol 116. Schema 30
    Figure 00770002
  • Substituierte Carboxamide 118 können aus den entsprechenden Phenolen 117 der Erfindung mittels des Verfahrens, das in Schema 30 dargestellt wird, hergestellt werden. Ein Carboxamid 117 wird mit einem Alkohol, wie zum Beispiel 4-Hydroxy-N-methylpiperidin, in Gegenwart von DEAD und Triphenylphosphin in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur gekuppelt, was den Ether 118 zur Verfügung stellt. Schema 31
    Figure 00780001
  • 2,3,4,4a,9,9a-Hexahydro-1H-3-aza-fluoren-6-ylamin kann mittels des Verfahrens, das sich in Schema 31 findet, hergestellt werden. Nitrobenzylpyridine 119 werden alkyliert, wie zum Beispiel mit MeI in Gegenwart von TBAI und einer Base, um die Pyridinium-Verbindung 120 zu bilden. Die Pyrimidinium-Verbindungen 120 werden halogeniert, wie zum Beispiel mit NBS bromiert, um die bromierten Pyridinium-Verbindungen 121 zu bilden, die wie zum Beispiel mit NaBH4 reduziert werden, sowie dehalogeniert und reduziert werden, um die Hexahydro-fluorene 124 zu bilden.
  • Die Ausgangsverbindungen, die in den Schemata 1 bis 31 definiert sind, können wenn nötig mit funktionellen Gruppen in geschützter Form vorliegen und/oder in Form von Salzen, vorausgesetzt, daß eine salzbildende Gruppe vorhanden ist und die Reaktion in Salzform möglich ist. Wenn gewünscht, kann eine Verbindung der Formel (XI) in eine andere Verbindung der Formel (XI) oder ein N-Oxid davon umgewandelt werden; eine Verbindung der Formel (XI) in ein Salz umgewandelt werden; ein Salz einer Verbindung der Formel (XI) in die freie Verbindung oder ein anderes Salz umgewandelt werden; und/oder eine Mischung von isomeren Verbindungen der Formel (XI) kann in die einzelnen Isomere aufgetrennt werden.
  • N-Oxide können auf eine bekannte Weise mittels der Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI) mit Wasserstoffperoxid oder einem Perazid, z. B. 3-Chlorperoxy-benzoesäure, in einem inerten Lösung, z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen ungefähr –10 bis 35°C, wie zum Beispiel ungefähr 0°C bis Raumtemperatur, erhalten werden.
  • Wenn eine oder mehr funktionelle Gruppen, zum Beispiel Carboxy, Hydroxy, Amino oder Mercapto, in einer Verbindung der Formel (XI) oder bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (XI) geschützt sind oder geschützt werden müssen, weil sie an der Reaktion nicht teilnehmen sollen, sind dies solche Gruppen, wie sie üblicherweise bei der Synthese von Peptid-Verbindungen und auch von Cephalosporinen und Penicillinen sowie Nukleinsäure-Derivaten und Zuckern verwendet werden.
  • Die Schutzgruppen können bereits in Vorläufern vorhanden sein und sollten die betroffenen funktionellen Gruppen gegen ungewollte Sekundärreaktionen, wie zum Beispiel Acylierungen, Veretherungen, Veresterungen, Oxidationen, Solvolyse und ähnliche Reaktionen schützen. Es ist ein Merkmal von Schutzgruppen, daß sie sich leicht, d. h. ohne unerwünschte Sekundärreaktionen, für die Entfernung typischerweise mittels Solvolyse, Reduktion, Photolyse oder auch enzymatische Aktivität, zum Beispiel unter Bedingungen, die physiologischen Bedingungen analog sind, eignen und, daß sie nicht in den Endprodukten vorliegen. Der Fachmann weiß oder kann leicht herausfinden, welche Schutzgruppen für die oben und im folgenden genannten Reaktionen geeignet sind.
  • Der Schutz solcher funktionellen Gruppen mittels solcher Schutzgruppen, die Schutzgruppen selbst und deren Entfernungsreaktionen werden zum Beispiel in Standardreferenzarbeiten, wie zum Beispiel J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York 1973, in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in "The Peptides"; Band 3 (Herausgeber: E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4. Auflage, Band 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H. -D. Jakubke und H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Aminoacids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, und Basel 1982, und in Jochen Lehman, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbonhydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stutgart 1974, beschrieben.
  • In den zusätzlichen Verfahrensschritten, die wie gewünscht durchgeführt werden, können funktionelle Gruppen der Ausgangsverbindungen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, in ungeschützter Form vorliegen oder können zum Beispiel mittels einer oder mehrerer Schutzgruppen, die oben unter "Schutzgruppen" erwähnt wurden, geschützt werden. Die Schutzgruppen werden dann ganz oder teilweise gemäß einem der dort beschriebenen Verfahren entfernt.
  • Salze einer Verbindung der Formel (XI) mit einer salzbildenden Gruppe können auf eine per se bekannte Art und Weise hergestellt werden. Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (XI) können daher mittels der Behandlung mit einer Säure oder mit einem geeigneten Anionenaustauschreagens erhalten werden. Ein Salz mit zwei Säuremolekülen (zum Beispiel ein Dihalogenid einer Verbindung der Formel (XI)) kann ebenfalls in ein Salz mit einem Säuremolekül pro Verbindung (zum Beispiel ein Monohalogenid) umgewandelt werden; dies kann durchgeführt werden durch Erwärmen bis zur Schmelze oder zum Beispiel durch Erwärmen als Feststoff unter Hochvakuum bei erhöhten Temperaturen, zum Beispiel von 130 bis 170°C, wobei ein Molekül der Säure pro Molekül einer Verbindung der Formel (XI) ausgetrieben wird.
  • Salze können üblicherweise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. mittels Behandlung mit geeigneten basischen Mitteln, zum Beispiel mit Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallhydrogencarbonaten oder Alkalimetallhydroxiden, typischerweise Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid.
  • Eine Verbindung der Formel XI, worin Z Sauerstoff ist, kann in die entsprechende Verbindung, worin Z Schwefel ist, zum Beispiel mittels Verwendung einer geeigneten Schwefel-Verbindung, zum Beispiel unter Verwendung der Reaktion mit Lawessons-Reagens (2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)2,4-dithioxo-1,2,3,4-dithiophosphetan) in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie zum Beispiel CH2Cl2, oder einem aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von ungefähr 30°C zum Rückfluß umgewandelt werden.
  • Alle Verfahrensschritte, die hier beschrieben werden, können unter bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, vorzugsweise unter jenen, die spezifisch erwähnt werden, in Abwesenheit von oder üblicherweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln, die vorzugsweise gegenüber den verwendeten Reagentien inert sind und die in der Lage sind, diese aufzulösen, in Abwesenheit oder Gegenwart von Katalysatoren, Kondensationsmitteln oder Neutralisierungsmitteln, zum Beispiel Ionenaustauscher, typischerweise Kationenaustauscher, zum Beispiel in H+-Form in Abhängigkeit vom Typ der Reaktion und/oder den Reaktanden bei reduzierter, normaler oder erhöhter Temperatur, zum Beispiel im Bereich von ungefähr –100°C bis ungefähr 190°C, vorzugsweise von –80°C bis ungefähr 150°C, zum Beispiel bei ungefähr –80 bis ungefähr 60°C, bei Raumtemperatur, bei ungefähr –20 bis ungefähr 40°C oder am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäß, wo angemessen, unter Druck und/oder in einer Inertatmosphäre, zum Beispiel unter Argon oder Stickstoff.
  • Salze können in allen Ausgangsverbindungen und Übergangszuständen vorhanden sein, wenn diese salzbildende Gruppen enthalten. Salze können ebenfalls während der Reaktion solcher Verbindungen vorhanden sein, vorausgesetzt, daß die Reaktion dadurch nicht beeinträchtigt wird.
  • In bestimmten Fällen typischerweise in Hydrierungsverfahren, ist es möglich stereoselektive Reaktionen zu erzielen, die zum Beispiel eine leichtere Rückgewinnung von einzelnen Isomeren erlauben.
  • Die Lösungsmittel, aus denen solche, die für die fragliche Reaktion geeignet sind, ausgewählt werden können, schließen zum Beispiel Wasser, Ester, typischerweise Niederalkyl-Niederalkanoate, z. B. Ethylacetat, Etter, typischerweise aliphatische Ether, z. B. Diethylether oder cyclische Ether, z. B. THF, flüssige aromatische Kohlenwasserstoffe, typischerweise Benzol oder Toluol, Alkohole, typischerweise MeOH, EtOH oder 1-Propanol, IPOH, Nitrile, typischerweise CH3CN, halogenierte Kohlenwasserstoffe, typischerweise CH2Cl2, Säureamide, typischerweise DMF, Basen, typischerweise heterocyclische Stickstoffbasen, z. B. Pyridin, Carbonsäuren, typischerweise Niederalkancarbonsäuren, z. B. AcOH, Carbonsäureanhydride, typischerweise Niederalkansäureanhydride, z. B. Essigsäureanhydrid, cyclische, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffe, typischerweise Cyclohexan, Hexan oder Isopentan, oder Mischungen von diesen Lösungsmitteln, zum Beispiel wäßrige Lösungen, sofern nicht anders in der Beschreibung des Verfahrens festgelegt, ein. Solche Lösungsmittelmischungen können auch beim Aufarbeiten eingesetzt werden, zum Beispiel bei der Chromatographie.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf jene Formen des Verfahrens, in denen man von einer Verbindung ausgeht, die auf einer beliebigen Stufe als Übergangsprodukt erhältlich ist, und die fehlenden Schritte ausführt oder in denen man das Verfahren auf einer beliebigen Stufe abbricht, oder in denen man Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder in denen man das Ausgangsmaterial in Form eines reaktiven Derivats oder Salzes verwendet, oder in denen man eine Verbindung, die mit Mitteln des Verfahrens gemäß der Erfindung erhalten werden kann, herstellt und die Verbindung in situ weiterverarbeitet. In einer bevorzugten Ausführungsform geht man von solchen Ausgangsmaterialien aus, die zu den Verbindungen führen, die oben als bevorzugt beschrieben wurden.
  • Die Verbindungen der Formel (XI) einschließlich ihrer Salze sind auch in Form von Hydraten erhältlich oder ihre Kristalle können zum Beispiel das für die Kristallisation verwendete Lösungsmittel (als Solvate vorhanden) einschließen.
  • Neue Ausgangsmaterialien und/oder Intermediate sowie Verfahren für die Herstellung davon sind ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung. In einer bevorzugten Ausführungsform werden solche Ausgangsmaterialien verwendet und werden die Reaktionsbedingungen so gewählt, daß es möglich ist, die bevorzugten Verbindungen zu erhalten.
  • Ausgangsmaterialien der Erfindung sind bekannt, kommerziell erhältlich oder können in Analogie zu oder gemäß den Verfahren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, synthetisiert werden.
  • Zum Beispiel kann das Amin 1 mittels Reduktion der entsprechenden Nitro-Verbindung hergestellt werden. Die Reduktion findet vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels statt, wie zum Beispiel Zinn(II)-chlorid oder Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Raney-Nickel (dann wird der Wasserstoff vorzugsweise unter Druck verwendet, zum Beispiel zwischen 2 und 20 bar) oder PtO2, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem Alkohol, wie zum Beispiel MeOH. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 80°C, insbesondere zwischen ungefähr 15°C und ungefähr 30°C.
  • Es würde ebenfalls möglich sein, die Nitro-Verbindung nach Bildung der Amid-Verbindung unter Reaktionsbedingungen analog zu denen für die Reduktion der oben beschriebenen Nitro-Verbindungen zu reduzieren. Dies würde die Notwendigkeit die freie Amino-Gruppe zu schützen, wie in Schema 1 beschrieben, ausschließen.
  • Bei der Herstellung der Ausgangsmaterialien sollten bestehende funktionelle Gruppen, die an der Reaktion nicht teilnehmen, wenn nötig, geschützt werden. Bevorzugte Schutzgruppen, deren Einführung und deren Entfernung werden oben oder in den Beispielen beschrieben.
  • Alle verbleibenden Ausgangsmaterialien sind bekannt, können gemäß bekannter Verfahren hergestellt werden oder sind kommerziell erhältlich; insbesondere können sie unter Verwendung der Verfahren wie sie in den Beispielen beschrieben werden, hergestellt werden.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können im allgemeinen ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen und sind daher in der Lage in Form von optischen Isomeren sowie in Form von racemischen oder nicht-racemischen Mischungen davon zu bestehen. Die optischen Isomeren können mittels Auftrennung der racemischen Mischungen gemäß konventioneller Verfahren, zum Beispiel mittels Bildung von diastereomeren Salzen, mittels Behandlung mit einer optisch aktiven Säure oder Base, erhalten werden. Beispiele geeigneter Säuren sind Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluoylweinsäure und Kampfersulfonsäure und anschließend Auftrennung der Mischung der Diastereoisomeren mittels Kristallisation, gefolgt von der Freisetzung der optisch aktiven Basen aus diesen Salzen. Ein anderes Verfahren für die Abtrennung von optischen Isomeren umfaßt die Verwendung einer chiralen Chromatographiesäule, optimalerweise ausgewählt, um die Trennung der Enantiomeren zu maximieren. Ein weiteres verfügbares Verfahren umfaßt die Synthese von kovalenten diastereoisomeren Molekülen mittels Umsetzung der Verbindungen der Erfindung mit einer optisch reinen Säure in einer aktivierten Form oder einem optisch reinen Isocyanat. Die hergestellten Diastereoisomere können mittels konventioneller Verfahren, wie zum Beispiel Chromatographie, Destillation, Kristallisation oder Sublimation getrennt werden und anschließend hydrolysiert werden, um die enantiomerenreine Verbindung zu ergeben. Die optisch aktiven Verbindungen der Erfindung können ebenso mittels Verwendung optischer aktiver Ausgangsmaterialien erhalten werden. Diese Isomere können in Form einer freien Säure, einer freien Base, eines Esters oder eines Salzes vorliegen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und daher als Racemate und racemische Mischungen, skalemische Mischungen, einzelne Enantiomere, einzelne Diastereomere und diastereomere Mischungen auftreten. Alle diese isomeren Formen und diese Verbindungen sind ausdrücklich in der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in mehreren tautomeren Formen dargestellt werden, zum Beispiel wie unten dargestellt:
    Figure 00860001
  • Die Erfindung schließt ausdrücklich alle tautomeren Formen der hierin beschriebenen Verbindungen ein.
  • Die Verbindungen können auch in cis- oder trans- oder E- oder Z-Doppelbindungs-isomeren Formen auftreten. Alle diese isomeren Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich in der vorliegenden Erfindung enthalten. Alle Kristallformen der hierin beschriebenen Verbindungen sind ausdrücklich in der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Substituenten an Ringresten (z. B. Phenyl, Thienyl, etc.) können an bestimmte Atome gebunden sein, wobei gemeint ist, daß sie an diesem Atom fixiert sind, oder können nicht verbunden mit einem bestimmten Atom gezeichnet werden, wobei gemeint ist, daß sie an jedes verfügbare Atom gebunden sind, das nicht bereits mit einem anderen Atom als einem H (Wasserstoff) substituiert ist.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können heterocyclische Ringsysteme, die mit einem anderen Ringsystem verbunden sind, enthalten. Solche heterocyclischen Ringsysteme können über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom in dem Ringsystem verbunden sein.
  • Alternativ kann eine Verbindung jeder beliebigen Formel, die hierin dargestellt ist, gemäß jedem der hierin dargestellten Verfahren synthetisiert werden. In den hierin dargestellten Verfahren können die Schritte in einer alternativen Reihenfolge durchgeführt werden und ihnen können, wenn nötig, zusätzliche Schutz/Entschützungsschritte vorhergehen oder nachfolgen. Die Verfahren können ferner die Verwendung geeigneter Reaktionsbedingungen, einschließlich inerter Lösungsmittel, zusätzlicher Reagentien, wie zum Beispiel Basen (z. B. LDA, DIEA, Pyridin, K2CO3, und dgl.), Katalysatoren und Salzformen der obigen, umfassen. Die Intermediate können mit oder ohne Aufreinigung isoliert oder in situ weitergeführt werden. Aufreinigungsverfahren sind aus dem Stand der Technik bekannt und schließen zum Beispiel Kristallisation, Chromatographie (flüssig und Gasphase, simuliertes Bewegbett (simulated moving bed ("SMB")), Extraktion, Destillation, Verreibung, reverse Phase HPLC und dgl. ein. Die Reaktionsbedingungen, wie zum Beispiel Temperatur, Dauer, Druck und Atmosphäre (Inertgas oder Umgebungsbedingungen) sind aus dem Stand der Technik bekannt und können in geeigneter Weise für die Reaktion angepaßt werden.
  • Wie vom Fachmann anerkannt, sind die obigen Syntheseschemata nicht so gemeint, daß sie eine umfassende Liste aller Möglichkeiten, nach denen die Verbindungen, die in dieser Anmeldung beschrieben und beansprucht sind, synthetisiert werden können, umfassen. Weitere Verfahren werden dem durchschnittlichen Fachmann offensichtlich sein. Zusätzlich können die verschiedenen oben beschriebenen Syntheseschritte in einer unterschiedlichen Reihenfolge oder Abfolge durchgeführt werden, um die gewünschten Verbindungen zu ergeben. Synthesechemische Transformationen und Schutzgruppenverfahren (Schutz und Entschützung), die bei der Synthese der Inhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden, nützlich sind, sind aus dem Stand der Technik bekannt und schließen zum Beispiel solche ein, wie sie zum Beispiel in R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auf 1., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser und M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky und A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2. Auf 1. (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2. Aufl., Wiley-VCH, 1997; und L. Paquette, Hrsg., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), beschrieben werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können mittels dem Anfügen geeigneter Funktionalitäten modifiziert werden, um die selektiven biologischen Eigenschaften zu verstärken. Solche Modifikationen sind aus dem Stand der Technik bekannt und schließen solche ein, die die biologische Penetration in ein gegebenes biologisches Kompartiment (z. B. Blut, Lymphsystem, zentrales Nervensystem) erhöhen, die orale Verfügbarkeit erhöhen, die Löslichkeit erhöhen, um die Verabreichung mittels Injektion zu ermöglichen, den Metabolismus verändern und die Ausscheidungsrate verändern.
  • Die folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (XI). Diese detaillierten Beschreibungen fallen in den Schutzbereich und dienen dazu, die oben beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren, die einen Teil der Erfindung bilden, beispielhaft auszuführen. Diese detaillierten Beschreibungen werden nur zu erläuternden Zwecken präsentiert und sind nicht als Beschränkung des Schutzbereichs der Erfindung zu verstehen.
  • Sofern nicht anders dargestellt, wurden alle Materialien von kommerziellen Lieferanten erhalten und ohne weitere Aufreinigung verwendet. Wasserfreie Lösungsmittel, wie zum Beispiel DMF, THF, CH2Cl2 und Toluol von der Aldrich Chemical Company erhalten. Alle Reaktionen, die luft- oder feuchtigkeitsempfindliche Verbindungen einbezogen, wurden unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Flash-Chromatographie wurde unter Verwendung eines Aldrich-Chemical-Company-Silicagels (200–400 mesh, 60A) oder einer Biotage-vorgepackten Säule durchgeführt.
  • Dünnschichtchromatographie (DC) wurde mit Analtech Gel DC-Platten (250 μ) durchgeführt. Präparative DC wurde mit Analtech-Silicagel-Platten (1000–2000 μ) durchgeführt. Präparative HPLC wurde mit einem Beckman oder Waters HPLC-System mit 0,1% TFA/H2O und 0,1% TFA/CH3CN als mobiler Phase durchgeführt. Die Flußrate betrug 20 ml/min und es wurde ein Gradientenverfahren verwendet. 1H-NMR-Spektren wurden mit superleitenden FT-NMR-Spektrometern, die bei 400 MHz arbeiteten oder einem Varian 300 MHz-Instrument bestimmt. Chemische Verschiebungen sind in ppm feldabwärts gegenüber dem internen Standard Tetramethylsilan ausgedrückt. Alle Verbindungen zeigten NMR-Spektren, die mit den ihnen zugewiesenen Strukturen vereinbar waren. Massenspektren (MS) wurden auf einem Perkin Elmer-SCIEX API 165-Elektronenspray-Massenspektrometer (positiv und/oder negativ) oder auf einem HP 1100 MSD LC-MS mit Elektronenspray-Ionisation und Quadropol-Detektion bestimmt. Alle Anteile sind auf das Gewicht bezogen und die Temperaturen sind, wenn nicht anders, in Grad Celsius angegeben.
  • Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
    • AcOH
    – Essigsäure
    Ac2O
    – Essigsäureanhydrid
    AIBN
    – 2,2'-Azobisisobutyronitril
    Ar
    – Argon
    AgSO4
    – Silbersulfat
    AlCl3
    – Aluminiumtrichlorid
    ATP
    – Adenosintriphosphat
    BH3
    – Boran
    Boc
    – tert-Butyloxycarbonyl
    Boc2O
    – Boc-Anhydrid
    BOP-Cl
    – Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid
    Br2
    – Brom
    BSA
    – bovines Serumalbumin
    t-BuOH
    – tert-Butanol
    CAN
    – Ammoniumcer(IV)-nitrat
    CH3CN, AcCN
    – Acetonitril
    CH2Cl2
    – Dichlormethan
    CH3I, MeI
    – Iodmethan, Methyliodid
    CCl4
    – Tetrachlorkohlenstoff
    CCl3
    – Chloroform
    CO2
    – Kohlendioxid
    Cs2CO3
    – Cäsiumcarbonat
    DIEA
    – Diisopropylethylenamin
    CuI
    – Kupferiodid
    CuCN
    – Kupfercyanid
    DCE
    – 1,2-Dichlorethan
    DEAD
    – Diethylazodicarboxylat
    DIEA
    – Diisopropylethylamin
    dppf
    – 1,1-Diphenylphosphinferrocen
    DMAP
    – 4-(Dimethylamino)pyridin
    DMAC
    – N,N-Dimethylacetamid
    DMF
    – Dimethylformamid
    DMSO
    – Dimethylsulfoxid
    DTT
    – Dithiothreitol
    EDC, EDAC
    – 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
    EGTA
    – Ethylenglykol-bis(β-aminoethylether)- N,N,N',N'-tetraessigsäure
    EtOAc
    – Ethylacetat
    EtOH
    – Ethanol
    Et2O
    – Diethylether
    Fe
    – Eisen
    g
    – Gramm
    h
    – Stunde
    HATU
    – O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    H2
    – Wasserstoff
    H2O
    – Wasser
    HCl
    – Salzsäure
    H2SO4
    – Schwefelsäure
    H2NNH2
    – Hydrazin
    HC(OEt)3
    – Triethylorthoformiat
    HCHO, H2CO
    – Formaldehyd
    HCO2Na
    – Natriumformiat
    HOAc, AcOH
    – Essigsäure
    HOAt
    – 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    HOBt
    – Hydroxybenzotriazol
    IpOH
    – Isopropanol
    KF
    – Kaliumfluorid
    K2CO3
    – Kaliumcarbonat
    KHMDS
    – Kaliumhexamethylsilazan
    KNO3
    – Kaliumnitrat
    KOAc
    – Kaliumacetat
    KOH
    – Kaliumhydroxid
    LAH, LiAlH4
    – Lithiumaluminiumhydrid
    LDA
    – Lithiumdiisopropylamid
    LiCl
    – Lithiumchlorid
    LiHMDS
    – Lithiumhexamethyldisilazid
    MeOH
    – Methanol
    MgCl2
    – Magnesiumchlorid
    MgSO4
    – Magnesiumsulfat
    mg
    – Milligramm
    ml
    – Milliliter
    MnCl2
    – Manganchlorid
    NBS
    – N-Bromsuccinimid
    NMO
    – 4-Methylmorpholin, N-Oxid
    NMP
    – N-Methylpyrrolidon
    Na2SO4
    – Natriumsulfat
    Na2S2O5
    – Natriummetabisulfit
    NaHSO3
    – Natriumbisulfit
    NaHCO3
    – Natriumbicarbonat
    Na2CO3
    – Natriumcarbonat
    NaCl
    – Natriumchlorid
    NaH
    – Natriumhydrid
    NaI
    – Natriumiodid
    NaOH
    – Natriumhydroxid
    NaOMe
    – Natriummethoxid
    NaOEt
    – Natriumethoxid
    NaCNBH3
    – Natriumcyanborhydrid
    NaBH4
    – Natriumborhydrid
    NaNu2
    – Natriumnitrat
    NaBH(OAc)3
    – Natriumtriacetoxyborhydrid
    NH4Cl
    – Ammoniumchlorid
    N2
    – Stickstoff
    Pd/C
    – Palladium auf Kohlenstoff
    PdCl2(PPh3)2
    – Palladiumchloridbis(triphenylphosphin)
    PdCl2(dppf)
    – 1,1-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladiumchlorid
    Pd(PPh3)4
    – Palladiumtetrakistriphenylphosphin
    Pd(OH)2
    – Palladiumhydroxid
    Pd(OAc)2
    – Palladiumacetat
    PMB
    – Paramethoxybenzyl
    POCl3
    – Phosphoroxychlorid
    PPh3
    – Triphenylphosphin
    PtO2
    – Platinoxid
    RT
    – Raumtemperatur
    SiO2
    – Siliciumdioxid
    SOCl2
    – Thionylchlorid
    TBAI
    – Tetrabutylammoniumiodid
    TBTU
    – O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat
    TEA
    – Triethylamin
    Tf2NPH
    – N-Phenyltrifluormethansulfonimid
    TFA
    – Trifluoressigsäure
    THF
    – Tetrahydrofuran
    TPAP
    – Tetrapropylammoniumperruthenat
    Tris-HCl
    – Tris(hydroxymethyl)aminomethanhydrochloridsalz
    Zn
    – Zink
  • Herstellung I – 3-Nitro-5-trifluormethyl-phenol:
  • 1-Methoxy-3-nitro-5-trifluormethyl-benzol (10 g, Aldrich) und Pyridin-HCl (41,8 g, Aldrich) wurden zusammen gemischt und unverdünnt in einem offenen Kolben auf 210°C erhitzt. Nach 2,5 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen 1N HCl und EtOAc aufgeteilt. Die EtOAc-Fraktion wurde mit 1N HCl (4×) und Sole (1×) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 3-Nitro-5-trifluormethyl-phenol als einen cremefarbenen Feststoff zu bilden.
  • Herstellung II – 1-Boc-4-(3-nitro-5-trifluormethyl-phenoxy)piperidin:
  • 3-Nitro-5-trifluormethyl-phenol (8,81 g) wurde in THF (76 ml) aufgelöst. 1-Boc-4-hydroxy-piperidin (8,81 g, Aldrich) und Ph3P (11,15 g) wurden hinzugefügt und die Lösung wurde auf –20°C gekühlt. Eine Lösung von DEAD (6,8 ml, Aldrich) in THF (36 ml) wurde zugetropft, während die Temperatur zwischen –20 und –10°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und mit Hexan verrieben. Der gelbe Feststoff wurde mittels Filtration entfernt und wurde mit Et2O (25 ml) und Hexan gewaschen. Das weiße Filtrat wurde mit 1N NaOH (2×) und Sole (1×) gewaschen und die Hexan-Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mit Flash-Chromatographie (SiO2, 5–10% EtOAc/Hexan) aufgereinigt, um 1-Boc-4-(3-nitro-5-trifluormethyl-phenoxy)-piperidin zu erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) (S)-1-Boc-[2-(5-nitro-2-trifluormethylphenoxymethyl]-pyrrolidin.
    • b) (R)-1-Boc-[2-(5-nitro-2-trifluormethylphenoxymethyl]-pyrrolidin.
    • c) (R)-1-Boc-2-(3-nitro-5-trifluormethyl-phenoxymethyl)-pyrrolidin.
    • d) 4-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenoxymethyl)-1-methylpiperidin.
    • e) (S)-1-Boc-2-(3-nitro-5-trifluormethyl-phenoxymethyl)-pyrrolidin.
    • f) 1-Boc-3-(5-nitro-2-pentafluorethyl-phenoxymethyl)-azetidin.
    • g) N-Boc-[2-(5-nitro-2-pentafluorethyl-phenoxy)ethyl]amin.
    • h) (R)-3-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenoxymethyl)-1-boc-pyrrolidin.
    • i) 3-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenoxymethyl)-1-boc-azetidin.
    • j) (S)-1-Boc-[2-(5-nitro-2-tert-butylphenoxymethyl]-pyrrolidin.
    • k) (S)-3-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenoxymethyl)-1-boc-pyrrolidin.
    • l) (R)-1-Boc-[2-(5-nitro-2-tert-butylphenoxymethyl]-pyrrolidin.
  • Herstellung III – 1-Boc-4-(3-amino-5-trifluormethyl-phenoxy)-piperidin:
  • 1-Boc-4-(3-nitro-5-trifluormethyl-phenoxy)-piperidin (470 mg) wurde in MeOH (12 ml) aufgelöst und Pd/C (10 mg) wurde hinzugefügt. Nach kurzem Durchblasen mit H2 wurde die Mischung unter H2 6 h gerührt. Der Katalysator wurde mittels Filtration entfernt und die MeOH-Lösung wurde im Vakuum konzentriert, um 1-Boc-4-(3-amino-5-trifluormethyl-phenoxy)piperidin als einen cremefarbenen Schaum zu ergeben.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 1-Boc-2-(3-amino-5-trifluormethyl-phenoxymethyl)-pyrrolidin.
    • b) 2-(3-Amino-5-trifluormethyl-phenoxymethyl)-1-methyl-pyrrolidin.
    • c) [2-(1-Methylpiperidin-4-yloxy)-pyridin-4-yl]methylamin. ESI (M+H) = 222.
    • d) [2-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyridin-4-yl]methylamin.
    • e) [2-(2-Morpholin-4-yl-propoxy)-pyridin-4-yl]methylamin.
    • f) [2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yimethoxy)-pyridin-4- yl]methylamin. ESI MS: (M + H) = 222.
    • g) (4-Aminomethyl-pyridin-2-yl)-(3-morpholin-4-yl-propyl)-amin. ESI MS: (M+H) = 251.
    • h) 4-tert-Butyl-3-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-phenylamin.
    • i) 4-tert-Butyl-3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenylamin.
    • j) 3-(1-Methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-4-pentafluorethyl-phenylamin.
    • k) 3-(1-Isopropyl-piperidin-4-ylmethoxy)-4-pentafluorethyl-phenylamin.
    • l) (S)-Oxiranylmethoxy-4-pentafluorethyl-phenylamin.
    • m) 3-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-4-trifluormethyl-phenylamin.
    • n) 3-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-4-trifluormethyl-phenylamin.
    • o) (S)-3-(1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pentafluorethyl-phenylamin.
    • p) (R)-3-(1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pentafluorethyl-phenylamin.
    • q) (R)-3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-phenylamin.
    • r) (S)-3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-phenylamin.
    • s) (R)-Oxiranylmethoxy-4-pentafluorethyl-phenylamin.
    • t) (R)-2-(5-Amino-2-pentafluorethyl-phenoxy)-1-pyrrolidin-1-yl-ethanol.
    • u) 3-(1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy)-4-pentafluorethyl-phenylamin.
    • v) 3-(2-(Boc-amino)ethoxy)-4-pentafluorethyl-phenylamin.
    • w) 6-Amino-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on. M+H 193,2. Berechnet 192,1.
    • x) 2,2,4-Trimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylamin.
    • y) 1-(6-Amino-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4- yl)ethanon. M+H 221,4. Berechnet 220,3.
    • z) [2-(1-Benzhydryl-azetidin-3-yloxy)-pyridin-4-yl]-methylamin.
    • aa) [2-(1-Methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyridin-4-yl]-methylamin. M+H 236,3. Berechnet 235,2.
    • ab) 3-(4-Boc-piperazin-1-ylmethyl)-5-trifluormethyl-phenylamin. M+H 360,3.
    • ac) 2-Boc-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-ylamin.
    • ad) 3-Morpholin-4-ylmethyl-4-pentafluorethyl-phenylamin.
    • ae) 3-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-pentafluorethyl-phenylamin. M+H 410,3. Berechnet 409,4.
    • af) 7-Amino-2-(4-methoxy-benzyl)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on. M+H 311,1.
    • ag) 7-Amino-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on.
    • ah) (3-Amino-5-trifluormethyl-phenyl)-(4-boc-piperazin-1- yl)-methanon. M+H 374,3; Berechnet 373.
    • ai) 4-(4-Boc-piperazin-1-ylmethyl)-5-trifluormethyl-phenylamin.
    • aj) 1-(7-Amino-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethanon. M+H 219,2.
    • ak) {2-[2-(1-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy]-pyridin-4-yl}-methylamin.
    • al) {2-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-pyridin-4-yl}-methylamin.
    • am) {2-[2-(1-Methylpyrrolin-2-yl)ethoxy]-pyridin-4-yl}-methylamin.
    • an) (2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methylamin.
    • ao) 3-(1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-phenylamin.
    • ap) 4-tert-Butyl-3-(1-boc-pyrrolidin-3-ylmethoxy)-phenylamin. M+H 385.
    • aq) 4-tert-Butyl-3-(1-boc-azetidin-3-ylmethoxy)-phenylamin. M+Na 357.
    • ar) (S)-4-tert-Butyl-3-(1-boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-phenylamin. M+Na 371.
    • as) 3-tert-Butyl-4-(4-boc-piperazin-1-yl)-phenylamin.
    • at) 3-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-5-trifluormethyl-phenylamin.
    • au) 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-ylamin.
    • av) 3,9,9-Trimethyl-2,3,4,4a,9,9a-Hexahydro-1H-3-aza-fluoren-6-ylamin.
    • aw) 4-[1-Methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-phenylamin wurde unter Verwendung von EtOH als Lösungsmittel hergestellt.
    • ax) 4-tert-Butyl-3-(4-pyrrolidin-1-yl-but-1-enyl)-phenylamin.
    • ay) (R)-3-(1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-phenylamin.
    • az) (S)-3-(1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl- phenylamin.
  • Herstellung IV – 1-Boc-4-{3-[(2-fluor-pyridin-3-carbonyl)amino]-5-trifluormethyl-phenoxy}-piperidin:
  • 1-Boc-4-(3-amino-5-trifluormethyl-phenoxy)-piperidin (4,37 g) wurde in CH2Cl2 (100 ml) aufgelöst und NaHCO3 (2,4 g, Baker) wurde hinzugefügt. 2-Fluorpyridin-3-carbonylchlorid (2,12 g) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen gelben Schaum zu ergeben. (30%) EtOAc/Hexan wurde hinzugefügt und 1-Boc-4-{3-[(2-fluor-pyridin-3-carbonyl)-amino]-5-trifluormethyl-phenoxy}piperidin präzipitierte als cremefarbener Feststoff.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 2-Fluor-N-[3-(3-piperidin-1-yl-propyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • b) N-[4-tert-Butyl-3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-fluor-nicotinamid.
    • c) N-[3,3-Dimethyl-1-(1-methyl-piperidin-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl]-2-fluor-nicotinamid.
    • d) N-[1-(2-Dimethylamino-acetyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl]-2-fluor-nicotinamid.
    • e) N-[3,3-Dimethyl-1-(2-(boc-amino)acetyl)-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl]-2-fluor-nicotinamid.
    • f) N-(4-Acetyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-2-fluor-nicotinamid. M+H 344,5. Berechnet 343,4.
    • g) 2-Fluor-N-(2,2,4-trimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-nicotinamid. M+H 316,2. Berechnet 315,1.
    • h) N-(2,2-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-2-fluor-nicotinamid. M+H 316,1. Berechnet 315,10.
    • i) 2-Fluor-N-[3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid. M+H 481. Berechnet 480.
    • j) 2-Fluor-N-(2-boc-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-nicotinamid. M+H 400.
    • k) 2-Fluor-N-[3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-pentafluorethyl-phenyl]-nicotinamid. M+H 447,0. Berechnet 446.
    • l) 2-Fluor-N-(3-morpholin-4-ylmethyl-4-pentafluorethyl-phenyl)-nicotinamid.
    • m) 2-Fluor-N-[4-iodphenyl]-nicotinamid.
    • n) 2-Fluor-N-(4,4-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-nicotinamid. M+H 314,0. Berechnet 311.
    • o) 2-Fluor-N-[3-(4-boc-piperazin-1-carbonyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid. M+H 495.
    • p) 2-Fluor-N-[3-(4-boc-piperazin-1-ylmethyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid. M+H 483,3. Berechnet 482.
    • q) N-(2-Acetyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-2-fluor-nicotinamid. M+H 430,0.
    • r) N-[3,3-Dimethyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl]-2-fluor-nicotinamid. M+H 383,2. Berechnet 382,5.
    • s) N-(4-tert-Butylphenyl)-2-fluornicotinamid.
    • t) N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-fluornicotinamid.
    • u) 2-Fluor-N-[3-(1-boc-azetidin-3-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid. M+H 468,2. Berechnet 469,16.
    • v) 2-Fluor-N-[3-(1-boc-azetidin-3-ylmethoxy)-4-tert-butylphenyl]-nicotinamid.
    • w) (S)-N-[4-tert-Butyl-3-(1-boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)phenyl]-2-fluor-nicotinamid. M+Na 494.
    • x) N-[3-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-5-trifluormethyl-phenyl]-2-fluor-nicotinamid wurde anstelle von NaHCO3 mit K2CO3 hergestellt.
    • y) N-(3-Brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-fluor-nicotinamid.
    • z) 2-Fluor-N-[3,9,9-trimethyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-3-aza-fluoren-6-yl)-nicotinamid.
    • aa) 2-Fluor-N-{4-[1-methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-phenyl}-nicotinamid.
    • ab) N-[3,3-Dimethyl-1-(1-boc-piperidin-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl]-2-fluor-nicotinamid.
  • Herstellung V – 1-Boc-4-{3-[(2-chlor-pyridin-3-carbonyl)amino]-5-trifluormethyl-phenoxy}-piperidin:
  • 1-Boc-4-{3-[(2-chlor-pyridin-3-carbonyl)-amino]-5-trifluormethyl-phenoxy}-piperidin wurde aus 1-Boc-4-(3-amino-5-trifluormethyl-phenoxy)-piperidin und 2-Chlorpyridin-3-carbonylchlorid mittels eines Verfahrens ähnlich dem, das für die Herstellung von 1-Boc-4-{3-[(2-fluor-pyridin-3-carbonyl)amino]-5-trifluormethyl-phenoxy}-piperidin beschrieben wurde, hergestellt.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) N-(4-tert-Butyl-3-nitro-phenyl)-2-chlor-nicotinamid.
    • b) 2-Chlor-N-[3-(3-piperidin-1-yl-propyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • c) 2-Chlor-N-[3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • d) 2-Chlor-N-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • e) 2-Chlor-N-[3-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-4-pentafluorethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • f) 2-Chlor-N-[3-(1-isopropyl-pieridin-4-ylmethoxy)-4-pentafluorethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • g) (S)-2-Chlor-N-[4-(oxiranylmethoxy)-3-pentafluorethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • h) 2-Chlor-N-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • i) 2-Chlor-N-[3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-4-pentafluorethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • j) (R)-2-Chlor-N-[3-(1-boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pentafluorethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • k) (S)-2-Chlor-N-[3-(1-boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pentafluorethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • l) (R)-2-Chlor-N-[3-(1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • m) (S)-2-Chlor-N-[3-(1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • n) (R)-2-Chlor-N-[4-(oxiranylmethoxy)-3-pentafluorethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • o) (R)-Essigsäure-2-{5-[(2-chlor-pyridin-3-carbonyl)amino]-2-pentafluorethyl-phenoxy}-1-pyrrolidin-1-yl-ethylester.
    • p) 2-Chlor-N-[3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • q) 2-Chlor-N-[2-(4-methoxy-benzyl)-4,4-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl]-nicotinamid. M+H 450,2. Berechnet 449.
    • r) 2-Chlor-N-(4,4-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-7-yl)-nicotinamid. M+H 330,1. Berechnet 329.
    • s) 2-Chlor-N-[3-(4-boc-piperazin-1-ylmethyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • t) 2-{3-[(2-Chlor-pyridin-3-carbonyl)-amino]-phenyl}-2-methyl-propionsäuremethylester. M+H 405.
    • u) N-{4-tert-Butyl-3-[2-(1-boc-piperidin-4-yl)-ethyl]phenyl}-2-chlor-nicotinamid. N+Na 524. Berechnet 501,1.
    • v) N-[3,3-Dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]isothiazol-6-yl]-2-chlor-nicotinamid.
    • w) N-[1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-6-yl]-2-chlor-nicotinamid.
    • x) 2-Chlor-N-[3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-yl]-2-chlor-nicotinamid.
    • y) 2-Chlor-N-[3-(1-boc-piperidin-4-yloxy)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • z) 2-Chlor-N-[3-(1-methyl-piperidin-4-ylmethyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • aa) 2-Chlor-N-[3-(3-piperidin-1-yl-propyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • ab) N-[4-tert-Butyl-3-(4-pyrrolidin-1-yl-but-1-enyl)phenyl]-2-chlor-nicotinamid.
    • ac) (R)-2-Chlor-N-[3-(1-boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5- trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid.
    • ad) (S)-2-Chlor-N-[3-(1-boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid.
  • Herstellung VI – 1-Boc-2-{3-[(2-fluor-pyridin-3-carbonyl)-amino]-5-trifluormethyl-phenoxymethyl}-pyrrolidin:
  • 1-Boc-2-{3-[(2-fluor-pyridin-3-carbonyl)-amino]-5-trifluormethyl-phenoxymethyl}-pyrrolidin wurde aus 1-Boc-2-(3-amino-5-trifluormethyl-phenoxymethyl)-pyrrolidin mittels eines Verfahren ähnlich dem, das für die Herstellung von 1-boc-4-{3-[(2-fluor-pyridin-3-carbonyl)-amino]-5-trifluormethyl-phenoxy}-piperidin beschrieben wurde, hergestellt.
  • Herstellung VII – 2-(3-Nitro-5-trifluormethyl-phenoxymethyl)-pyrrolidin:
  • 1-Boc-2-(3-nitro-5-trifluormethyl-phenoxymethyl)-pyrrolidin (2,35 g) wurde in CH2Cl2 (60 ml) aufgelöst und TFA (20 ml) wurde hinzugefügt. Nach dem Rühren für 1 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum konzentriert, um 2-(3-Nitro-5-trifluormethyl-phenoxymethyl)-pyrrolidin als ein Öl zu ergeben, das beim Stehenlassen erstarrte. Das Material wurde wie es war ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) (4-Aminomethyl-pyrimidin-2-yl)-(3-morpholin-4-yl-propyl)-amin
    • b) (4-Aminomethyl-pyrimidin-2-yl)-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-amin.
  • Herstellung VIII – 1-Methyl-2-(3-nitro-5-trifluormethyl-phenoxymethyl)-pyrrolidin:
  • 2-(3-Nitro-5-trifluormethyl-phenoxymethyl)-pyrrolidin (6 mmol) wurde in CH3CN (20 ml) aufgelöst und Formaldehyd (2,4 ml, 37% wäßrig) wurde hinzugefügt. NaBH3CN (607 mg) wurde hinzugefügt und eine exotherme Reaktion wurde beobachtet. Der pH wurde alle 15 min aufgezeichnet und mit AcOH auf ungefähr 7 eingestellt. Nach 45 min wurde die Mischung im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst und mit 6N NaOH, 1N NaOH und 2N HCl (3×) gewaschen. Die Säurewaschungen wurden vereint, der pH mit festem Na2CO3 auf ungefähr 10 eingestellt und es wurde mit EtOAc (2×) extrahiert. Die EtOAc-Fraktionen wurden vereint, mit Na2SO4 getrocknet und mit Flash-Chromatographie (SiO2, 95:5:0,5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) aufgereinigt, um 1-Methyl-2-(3-nitro-5-trifluormethyl-phenoxymethyl)-pyrrolidin zu ergeben.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 2-(1-Methylpiperidin-4-yl)-ethanol.
    • b) 2-{3-[(2-Fluor-pyridin-3-carbonyl)-amino]-5-trifluormethyl-phenoxymethyl}-1-methylpyrrolidin.
  • Herstellung IX – 4-tert-Butyl-3-nitro-phenylamin:
  • Eine Mischung von 1,3-Dinitro-4-tert-butylbenzol (10,0 g) in H2O (56 ml) wurde zum Rückfluß erhitzt. Eine Mischung von Na2S (21,42 g) und Schwefel (2,85 g) in H2O (34 ml) wurde über 1 h über einen Zugabetrichter zugegeben. Die Reaktion wurde 1,5 h unter Rückfluß gehalten, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint und mit H2O und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 4-tert-Butyl-3-nitro-phenylamin zu ergeben, das wie es war ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Herstellung X – N-(3-Brom-5-trifluormethyl-phenyl)-acetamid:
  • 3-Brom-5-(trifluormethyl)phenylamin (5 g, Alfa-Aesar) wurde in AcOH (140 ml) aufgelöst und Ac2O (5,9 ml, Aldrich) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde langsam unter Bildung eines weißen Präzipitats zu H2O (ungefähr 700 ml) hinzugegeben. Der Feststoff wurde mittels Filtration isoliert, mit H2O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um N-(3-Brom-5-trifluormethyl-phenyl)-acetamid zu ergeben.
  • Herstellung XI – N-[3-(3-Piperidin-1-yl-propyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-acetamid:
  • Allylpiperidin (1,96 g, Lancaster) wurde unter Vakuum entgast, in 0,5 M 9-BBN in THF (31,2 ml, Aldrich) aufgelöst und 1 h zum Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. PD(dppf)Cl2/CH2Cl2 wurde zu der entgasten Mischung von N-(3-Brom-5-trifluormethyl-phenyl)-acetamid, K2CO3 (9,8 g), DMF (32,1 ml) und H2O (3 ml) hinzugefügt. Die Allylpiperidin-Lösung wurde hinzugefügt und 3 h auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und dem Wiedererwärmen auf 60°C für 6 h wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und in H2O gegossen. Die Mischung wurde mit EtOAc (2×) extrahiert und der EtOAc-Anteil wurde mit 2N HCl (2×) und Sole gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden vereint und der pH wurde mit NaOH (15%) unter Bildung einer trüben Suspension auf ungefähr 11 eingestellt. Die trübe Suspension wurde mit EtOAc (2×) extrahiert und der EtOAc-Anteil wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Chromatographie (SiO2, 95:5:0,5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) aufgereinigt, um N-[3-(3-Piperidin-1-yl-propyl)-5- trifluormethyl-phenyl]-acetamid als ein braunes Öl, das unter Vakuum erstarrte, zu erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) N-(3-Morpholin-4-ylpropyl-5-trifluormethyl-phenyl)-acetamid aus 4-Allyl-morpholin.
    • b) N-(3-(1-Methylpiperidin-4-ylmethyl-5-trifluormethyl-phenyl)-acetamid aus 1-Methyl-4-methylen-piperidin.
  • Herstellung XII – 3-(3-Piperidin-1-yl-propyl)-5-trifluormethyl-phenylamin:
  • N-[3-(3-Piperidin-1-yl-propyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-acetamid (1,33 g) wurde in EtOH (40 ml) aufgelöst und 12N HCl (40 ml) wurde hinzugefügt. Nach dem Rühren über Nacht bei 70°C und Raumtemperatur wurde die Mischung unter Gewinnung von 3-(3-Piperidin-1-yl-propyl)-5-trifluormethyl-phenylamin als einem braunen Öl im Vakuum konzentriert.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-1H-Indol. M+H 193,1. Berechnet 192,2.
    • b) 3-(1-Methyl-piperidin-4-ylmethyl)-5-trifluormethyl-phenylamin.
    • c) 3-Morpholin-4-ylmethyl-5-trifluormethyl-phenylamin.
  • Herstellung XIII – 3,3-Dimethyl-6-nitro-1-piperidin-4-ylmethyl-2,3-dihydro-1H-indol:
  • 3,3-Dimethyl-1-(1-boc-piperidin-4-ylmethyl)-6-nitro-2,3-dihydro-1H-indol wurde in HCl/EtOAc aufgelöst und 2 h gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und zwischen 1,2-Dichlorethan und 1N NaOH aufgeteilt. Die organische Schicht wurde entfernt, mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und filtriert. Das Material wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • Herstellung XIV – N-[3-(3-Morpholin-4-yl-propyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-acetamid:
  • N-[3-(3-Morpholin-4-yl-propyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-acetamid wurde aus Allylmorpholin und N-(3-Brom-5-trifluormethyl-phenyl)-acetamid in ähnlicher Weise, wie es für die Herstellung von N-[3-(3-Piperidin-1-yl-propyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-acetamid beschrieben wurde, hergestellt.
  • Herstellung XV – 3-(3-Morpholin-4-yl-propyl)-5-trifluormethyl-phenylamin:
  • (3-Morpholin-4-yl-propyl)-5-trifluormethyl-phenylamin wurde aus N-[3-(3-Morpholin-4-yl-propyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-acetamid in ähnlicher Weise, wie es für die Herstellung von 3-(3-Piperidin-1-yl-propyl)-5-trifluormethyl-pehylamin beschrieben wurde, hergestellt.
  • Herstellung XVI – 1-Methyl-4-methylen-piperidin:
  • Ph3PCH3I (50 g Aldrich) wurde in Et2O (20 ml) suspendiert und Butyllithium (77,3 ml, 1,6 M in Hexan, Aldrich) wurde zugetropft. Die Reaktion wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde langsam 1-Methylpiperidon (12,3 ml, Aldrich) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde mittels Filtration entfernt, das Volumen wurde auf ungefähr 400 ml eingeengt und zusätzlicher Feststoff wurde mittels Filtration entfernt. Das Et2O wurde mit H2O (2×) und 2N HCl (4×) gewaschen. Der pH der sauren Waschungen wurde mit 6N NaOH auf ungefähr 11 eingestellt und dann wurden diese mit CH2Cl2 (4×) extrahiert. Die CH2Cl2-Waschungen wurden über Na2SO4 getrocknet und kalt im Vakuum konzentriert, um 1-Methyl-4-methylen-piperidin zur Verfügung zu stellen, das wie es war verwendet wurde.
  • Herstellung XVII – N-[3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-5-trifluormethyl-phenyl]-acetamid:
  • N-[3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-5-trifluormethyl-phenyl]-acetamid wurde aus 1-Methyl-4-methylen-piperidin und N-(3-Brom-S-trifluormethyl-phenyl)-acetamid in ähnlicher Weise, wie es für die Herstellung von N-[3-(3-Piperidin-1-yl-propyl)-5-trifluormethyl-phenyl]-acetamid beschrieben wurde, hergestellt.
  • Herstellung XVIII – 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-5-trifluormethyl-phenylamin:
  • 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-5-trifluormethyl-phenylamin wurde aus N-[3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-5-trifluormethyl-phenyl]-acetamid ähnlich dem Verfahren, das für die Herstellung von 3-(3-Piperidin-1-yl-propyl)-5-trifluormethyl-phenylamin beschrieben wurde, hergestellt.
  • Herstellung XIX – 2-(1-Methylpiperidin-4-yloxy)-4-pyridylcarbonitril:
  • 4-Hydroxy-1-methylpiperidin (25,4 g) wurde in THF (50 ml) in einem 100 ml-Rundkolben aufgelöst. Eine NaH/Mineralöl-Mischung (9,58 g) wurde langsam in den Kolben gegeben und 20 min gerührt. 2-Chlor-4-cyanopyridin wurde zu der Mischung hinzugefügt und bis zum Abschluß bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt und H2O wurde hinzugefügt, um die Mischung zu quenchen, dann wurden die Inhalte in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Phase wurde aufgefangen, während die wäßrige Phase zweimal mit EtOAc gewaschen wurde. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Zu der in CH2Cl2 wieder aufgelösten Mischung wurde 10% HCl (300 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Phase wurde extrahiert, während EtOAc zusammen mit 300 ml 5N NaOH zu dem Scheidetrichter hinzugefügt wurde. Die organischen Phasen wurden aufgefangen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Gewinnung von 2-(1-Methylpiperidin-4-yloxy)-4-pyridylcarbonitril als einem braunen Feststoff konzentriert. ESI (M+H) = 218.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 2-(1-Methylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-pyridylcarbonitril. M+H 232,1. Berechnet 231,1.
    • b) 2-(1-Benzydryl-azetidin-3-yloxy)-4-pyridylcarbonitril. M+H 342,2. Berechnet 341,2.
    • c) 2-(1-Methylpiperidin-4-ylethoxy)-4-pyridylcarbonitril.
    • d) 2-(1-Pyrrolidinylethoxy)-4-pyridylcarbonitril.
    • e) 2-(1-Methylpyrrolin-2-ylethoxy)-4-pyridylcarbonitril.
    • f) 2-[2-(1-Boc-azetidin-3-yl)-ethoxy]-4-pyridylcarbonitril.
  • Herstellung XX – [2-(1-Methylpiperidin-4-yloxy)-pyridin-4-yl]methylamin-bis-hydrochlorid
  • [2-(1-Methylpiperidin-4-yloxy)-pyridin-4-yl]methylamin wurde mit Et2O (50 ml) verdünnt und 1M HCl/Et2O (47 ml) wurde hinzugefügt. Das Gefäß wurde geschüttelt bis sich ein Präzipitat gebildet hatte.
  • Herstellung XXI – 2-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-4-pyridylcarbonitril:
  • 2-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-4-pyridylcarbonitril wurde aus 2-Chlor-4-cyanopyridin und 2-Morpholin-4-yl-ethanol mittels eines Verfahrens ähnlich dem, das für die Herstellung von 2-(1-Methylpiperidin-4-yloxy)-4-pyridylcarbonitril beschrieben wurde, hergestellt. Das HCl-Salz wurde ähnlich dem, was für [2-(1-Methylpiperidin-4-yloxy)-pyridin-4-yl]methylamin-bis-hydrochlorid beschrieben wurde, hergestellt.
  • Herstellung XXII – 2-Morpholin-4-yl-propanol:
  • LAH-Pulver (1,6 g) wurde unter N2-Atmosphäre unmittelbar gefolgt von THF (50 ml) in einen Kolben gegeben. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt, Methyl-2-morpholin-4-yl-propionat (5 g) wurde zu der Reaktionsmischung zugetropft und bei 0°C gerührt. Nach 1 h wurde die Mischung mittels Zugabe von H2O (44 ml), 2N NaOH (44 ml) und anschließend H2O (44 ml, 3×) aufgearbeitet. Nach 30-minütigem Rühren wurde die Mischung durch Celite® filtriert und der organische Anteil wurde im Vakuum konzentriert, um 2-Morpholin-4-yl-propanol als ein farbloses Öl zur Verfügung zu stellen.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) (1-Methyl-piperidin-4-yl)-methanol. M+H 130,2. Berechnet 129,1.
  • Herstellung XXIII – 2-(2-Morpholin-4-yl-propoxy)-4-pyridylcarbonitril:
  • 2-(2-Morpholin-4-yl-propoxy)-4-pyridylcarbonitril wurde aus 2-Chlor-4-cyanopyridin und 2-Morpholin-4-yl-propanol mittels eines Verfahrens ähnlich dem, das für die Herstellung von 2-(1-Methylpiperidin-4-yloxy)-4-pyridylcarbonitril beschrieben wurde, hergestellt.
  • Herstellung XXIV – 2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pyrdidylcarbonitril:
  • 2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pyrdidylcarbonitril wurde aus 2-Chlor-4-cyanopyridin und 1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethanol mittels eines Verfahrens ähnlich dem, das für die Herstellung von 2-(1-Methylpiperidin-4-yloxy)-4-pyridylcarbonitril beschrieben wurde, hergestellt.
    ESI MS: (M+H) = 218.
  • Herstellung XXV – 2-(3-Morpholin-4-yl-propylamino)-4-pyridylcarbonitril:
  • In einen Kolben, der mit 2-Chlor-4-cyanopyridin (2,0 g) gefüllt war, wurde Aminopropylmorpholin (2,11 ml) gegeben. Die Mischung wurde 5 h auf 79°C erhitzt und gerührt. Nach 5 h war die Reaktion nicht abgeschlossen. Die Mischung wurde dann über Nacht auf 60°C erhitzt. Die Rohverbindung wurde auf Silicagel (1 bis 5% MeOH/CH2Cl2-Gradient) gereinigt.
    ESI MS: (M+H) = 247, (M-H) = 245.
  • Herstellung XXVI – 5-Nitro-2-pentafluorethylphenol:
  • 2-Methoxy-4-nitro-1-pentafluorethylbenzol (9,35 g) und Pyridin HCl wurden in einem Rundkolben kombiniert und 1 h auf 210°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde mit EtOAc und 2N HCl (> 500 ml) verdünnt, bis der gesamte Rückstand aufgelöst war. Die organische Schicht wurde entfernt, mit 2N HCl (2×) gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Hexanen und Et2O aufgelöst und mit 2N HCl und dann Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und unter Hochvakuum getrocknet, um 5-Nitro-2-pentafluormethylphenol zur Verfügung zu stellen.
  • Herstellung XXVII – 2-tert-Butyl-5-nitrqo-anilin:
  • Zu H2SO4 (98%, 389 ml) in einem 500 ml-Dreihalskolben wurde 2-tert-Butylanilin (40,6 ml) hinzugegeben. Die Reaktion wurde auf –10°C gekühlt und 3,89 g Aliquots von KNO3 wurden alle 6 min bis zu einer Gesamtzahl 10 Aliquots hinzugegeben. Es wurde versucht die Temperatur bei –5 bis –10°C zu halten. Nach der letzten Zugabe von KNO3 wurde die Reaktion 5 min gerührt und dann auf Eis (50 g) gegossen. Die schwarze Mischung wurde mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit festem NaOH langsam alkalisiert und dann mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 6N NaOH und dann mit einer Mischung aus 6N NaOH und Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um rohes 2-tert-Butyl-5-nitro-anilin als ein dunkelrot-schwarzes 31, das beim Stehenlassen bei Raumtemperatur erstarrte, zu erhalten. Das Rohmaterial wurde mit ungefähr 130 ml Hexanen verrieben. Nach dem Dekantieren der Hexane wurde das Material getrocknet, um einen dunkelrot-schwarzen Feststoff zu erhalten.
  • Herstellung XXVIII – 2-tert-Butyl-5-nitrophenol:
  • In einem 250 ml-Rundkolben wurden 20 ml konzentrierte H2SO4 mittels der Zugabe von 5 ml Aliquots der Säure und Beschallung mit gelegentlichem Erwärmen bis das gesamte Ausgangsanilin in Lösung gegangen war zu 2-tert-Butyl-5-nitro-anilin (7,15 g) hinzugegeben. H2O (84 ml) wurde unter Rühren hinzugefügt und dann wurde die Reaktion unter Bildung einer gelb-orangen Suspension auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von NaNO2 (2,792 g) in H2O (11,2 ml) wurde zu der Suspension getropft und es wurde für 5 min gerührt. Überschüssiges NaNO2 wurde mit Harnstoff neutralisiert, dann wurde die trübe Lösung in einem 500 ml-Dreihalsrundkolben überführt, dann wurden 17 ml einer 1:2 H2SO4:H2O-Lösung hinzugefügt und es wurde unter Rückfluß erhitzt. Zwei zusätzliche 5 ml-Aliquots der 1:2 H2SO4:H2O-Lösung, ein 7 ml-Aliquot der 1:2 H2SO4:H2O-Lösung und weitere 10 ml des 1:2 H2SO4:H2Os wurden während des Erhitzens zum Rückfluß hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Bildung einer schwarzen Schicht, die auf der wäßrigen Schicht schwamm, auf Raumtemperatur gekühlt. Die schwarze Schicht wurde mit EtOAc (300 ml) verdünnt und abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit H2O und dann Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Roh-Öl wurde auf einer Silicagel-Säule mit 8% EtOAc/Hexanen gereinigt. Nach dem Trocknen unter Vakuum wurde das 2-tert-Butyl-5-nitrophenol als brauner Feststoff isoliert.
  • Herstellung XXIX – 1-Methylpiperidin-4-carbonsäureethylester:
  • Piperidin-4-carbonsäureethylester (78 g) wurde in MeOH (1,2 l) bei Raumtemperatur aufgelöst, dann wurden Formaldehyd (37%, 90 ml) und Essigsäure (42 ml) hinzugegeben und es wurde für 2 h gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt, NaCNBH3 (70 g) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde 20 min bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wurde auf 0°C gekühlt und dann mit 6N NaOH gequencht. Die Mischung wurde im Vakuum zu einer wäßrigen Schicht konzentriert, die mit EtOAc (4×) extrahiert wurde, mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert wurde, um 1-Methylpiperidin-4-carbonsäureethylester zur Verfügung zu stellen.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich den oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) (1-Methyl-piperidin-4-yl)-methanol. M+H 130,2. Berechnet 129,1.
  • Herstellung XXX – N-[4-tert-Butyl-3-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-phenyl]-2-chlor-nicotinamid:
  • N-[4-tert-Butyl-3-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-phenyl]-2-chlor-nicotinamid wurde aus 4-tert-Butyl-3-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-phenylamin mittels eines Verfahren ähnlich dem, das für die Herstellung von 1-Boc-4-{3-[(2-chlor-pyridin-3-carbonyl)-amino]-5-trifluormethyl-phenoxy}-piperidin beschrieben wurde, hergestellt.
  • Herstellung XXXI – 1-[2-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenoxy)-ethyl]-piperidin:
  • Zu 2-tert-Butyl-5-nitrophenol (1,01 g) in K2CO3 (1,72 g) wurden Aceton (35 ml) und H2O (10,5 ml) und anschließend 1-(2-chlorethyl)piperidin HCl (1,909 g) und TBAI (153 mg) hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß über Nacht gerührt. Zusätzliches K2CO3 (850 mg) und 1-(2-Chlorethyl)-piperidin HCl (950 mg) wurden hinzugefügt und die Mischung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum zu einer wäßrigen Schicht konzentriert, die mit 2N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit 6N NaOH alkalisiert und mit CH2Cl2 (3×) gewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Sole/1N NaOH gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die EtOAc-Schicht wurde mit 2N NaOH/Sole gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Rohmaterial wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie mit 15% EtOAc/Hexanen gereinigt um 1-[2-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenoxy)-ethyl]-piperidin als leicht-braunen Feststoff zu ergeben. (M+1) = 307,3.
  • Herstellung XXXII – 1-Boc-piperidin-4-carbonsäureethylester:
  • Zu einer gerührten Lösung von Piperidin-4-carbonsäureethylester (23,5 g) in EtOAc (118 ml) bei 0°C wurde Boc2O in EtOAc (60 ml) zugetropft. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit H2O, 0,1N HCl, H2O, NaHCO3 und Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Flüssigkeit wurde unter Vakuum getrocknet, um 1-Boc-piperidin-4-carbonsäureethylester zur Verfügung zu stellen.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) N-Boc-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-methylamin.
    • b) 1-(2-tert-Butyl-4-nitrophenyl)-4-boc-piperazin.
    • c) 1-Boc-azetidin-3-carbonsäure.
    • d) 1-Boc-4-hydroxymethyl-piperidin unter Verwendung von TEA.
  • Herstellung XXXIII – 1-Boc-4-hycroxymethyl-piperidin:
  • 1-Boc-4-hydroxymethyl-piperidin wurde aus 1-Boc-piperidin-4-carbonsäureethylester mittels eines Verfahrens ähnlich dem, das für die Herstellung von 2-Morpholin-4-yl-propanol beschrieben wurde, hergestellt.
  • Herstellung XXXIV – 1-Boc-4-methylsulfonyloxymethyl-piperidin:
  • 1-Boc-4-hydroxymethyl-piperidin wurde in wasserfreiem CH2Cl2 (50 ml) und TEA (4,5 ml) aufgelöst und auf 0°C gekühlt. Mesylchlorid (840 μl) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde 15 min und dann 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Sole/1N HCl und dann mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert und unter Hochvakuum getrocknet, um 1-Boc-4-methylsulfonyloxymethylpiperidin als ein gelb-oranges dickes Öl zur Verfügung zu stellen.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 1-Boc-3-methylsulfonyloxymethyl-azetidin.
  • Herstellung XXXV – 1-Boc-4-(3-nitro-6-pentafluorethyl-phenoxymethyl)-piperidin:
  • Zu einer Aufschlämmung einer 60% NaH-Suspension in DMF (30 ml) wurde eine Lösung von 5-Nitro-2-pentafluorethyl-phenol (3,6 g) in 5 ml DMF bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die dunkelrote Mischung wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde eine Lösung von 1-Boc-4-methylsulfonyloxymethyl-piperidin (3,1 g) in 5 ml DMF hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 60°C und 95°C gerührt. Nach 1 h wurde 2,94 g K2CO3 hinzugefügt und es wurde bei 105°C über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Hexanen und 1N NaOH verdünnt. Die Schichten wurden getrenn und die organische Schicht wurde mit 1N NaOH und mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Aufreinigung mit Silicagel-Säulenchromatographie mit 8% EtOAc/Hexanen ergab 1-Boc-4-(3-nitro-6-pentafluorethyl-phenoxymethyl)-piperidin als ein leicht-gelbes dickes Öl.
  • Herstellung XXXVI – 4-(3-Nitro-6-pentafluorethyl-phenoxymethyl)-piperidin:
  • 4-(3-Nitro-6-pentafluorethyl-phenoxymethyl)-piperidin wurde aus 1-Boc-4-(3-nitro-6-pentafluorethyl-phenoxymethyl)-piperidin mittels eines Verfahrens ähnlich dem, das für die Herstellung von (2-(3-Nitro-5-trifluormethyl-phenoxy)-pyrrolidin beschrieben wurde, hergestellt.
  • Herstellung XXXVII – 1-Methyl-4-(3-nitro-6-pentafluorethyl-phenoxymethyl)-piperidin:
  • 4-(3-Nitro-6-pentafluorethyl-phenoxymethyl)-piperidin (316,5 mg) wurde in 2,7 ml CH3CN aufgelöst und dann wurde 37% Formaldehyd/H2O (360 μl) hinzugefügt und dann NaBH3CN (90 mg). Nach der Zugabe von NaCNBH3 wurde die Reaktion leicht exotherm. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur gerührt und der pH wurde mittels der Zugabe von Eisessigtropfen bei ungefähr 7 gehalten. Nach ungefähr 1 h wurde die Mischung im Vakuum konzentriert, mit 8 ml 2N KOH behandelt und zweimal mit 10 ml Et2O extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit 0,5N KOH gewaschen und dann wurden die vereinten organischen Schichten zweimal mit 1N HCl extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit festem KOH alkalisiert und zweimal mit Et2O extrahiert. Diese organische Schicht wurde dann mit Sole/1N NaOH gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und unter Hochvakuum getrocknet, um die reine Verbindung zu ergeben.
  • Herstellung XXXVIII – 1-Isopropyl-4-(5-nitro-2-pentafluorethyl-phenoxymethyl)-piperidin:
  • 4-(5-Nitro-2-pentafluorethyl-phenoxymethyl)-piperidin (646 mg) wurde in 1,2-Dichlorethan (6,4 ml) aufgelöst, und dann wurden Aceton (136 μl), NaBH(OAc)3 (541 mg) und schließlich AcOH (105 μl) hinzugefügt. Die trübe gelbe Lösung wurde unter N2 bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Weitere 130 μl Aceton wurden hinzugefügt und es wurde bei Raumtemperatur übers Wochenende gerührt. Die Reaktion wurde mit 30 ml N NaOH/H2O gequencht und 10 min gerührt. Es wurde mit Et2O extrahiert und die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Es wurde unter Hochvakuum für mehrere Stunden getrocknet, um 1-Isopropyl-4-(5-nitro-2-pentafluorethyl-phenoxymethyl)-piperidin als gelb-orangen Feststoff zu erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 3,3-Dimethyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-6-nitro-2,3-dihydro-1H-indol wurde unter Verwendung von 1-Methyl-piperidin-4-on hergestellt. M+H 290. Berechnet 289,4.
    • b) 3,3-Dimethyl-1-(1-boc-piperidin-4-ylmethyl)-6-nitro-2,3-dihydro-1H-indol wurde unter Verwendung von 1-Boc-4-formyl-piperidin hergestellt.
  • Herstellung XXXIX – 3,3-Dimethyl-1-(1-methyl-piperidin-4-ylmethyl)-6-nitro-2,3-dihydro-1H-indol:
  • 3,3-Dimethyl-1-piperidin-4-ylmethyl-6-nitro-2,3-dihydro-1H-indol wurde mit einem Überschuß an Formaldehyd und NaBH(OAc)3 behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit MeOH gequencht und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und 1N NaOH aufgeteilt. Die organische Schicht wurde entfernt, mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, um die Verbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Herstellung XL – (S)-2-(5-Nitro-2-pentafluorethyl-phenoxymethyl)-oxiran:
  • 5-Nitro-2-pentafluormethylphenol (2,69 g), DMF (25 ml), K2CO3 (3,03 g) und (S)-Toluol-4-sulfonsäureoxiranylmethylester (2,27 g) wurden kombiniert und die Mischung wurde bei 90°C gerührt. Nach ungefähr 4 Stunden wurde die Mischung gekühlt, mit EtOAc verdünnt und mit H2O, 1N NaOH (2-mal), 1N HCl und dann mit Sole gewaschen. Es wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial auf einer Silicagel-Säule mit 5% EtOAc/Hexan gereinigt und unter Hochvakuum getrocknet, um das (S)-2-(5-Nitro-2-pentafluorethyl-phenoxymethyl)-oxiran zu Verfügung zu sellen.
  • Die folgenden Verbindungen wurde ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) (R)-2-(5-Nitro-2-pentafluorethyl-phenoxymethyl)-oxiran.
  • Herstellung XLI – (S)-2-Chlor-N-[3-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)-4-pentafluorethyl-phenyl]-nicotinamid:
  • (S)-2-Chlor-N-[4-(2-oxiranylmethoxy)-3-pentafluorethyl-phenyl]-nicotinamid (1,11 g) in einer verschlossenen Röhre und Pyrrolidin (285 ml) wurde hinzugefügt. Nach dem Verschließen der Röhre wurde bei 60°C gerührt. Nach 12 h wurde die Mischung im Vakuum konzentriert und auf einer Silicagel-Säule (5:95:0,5 MeOH:CH2Cl2:NH4OH – 8:92:1, MeOH:CH2Cl2:NH4OH) gereinigt. Es wurde im Vakuum konzentriert und unter Hochvakuum getrocknet, um die reine Verbindung zu erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) (R)-1-(5-Nitro-2-pentafluorethyl-phenoxy)-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol.
  • Herstellung XLII – 5-Nitro-2-trifluormethylanisol:
  • 140 ml Pyridin wurden in einem großen verschließbaren Gefäß auf –40°C gekühlt. Trifluormethyliodid aus einem Gaszylinder, der über Nacht in einem Gefrierschrank aufbewahrt worden war, wurde eingeblasen. Nach Zugabe von ICF3 über 20 min wurden 2-Iod-5-nitroanisol (24,63 g) und Kupferpulver (67,25 g) hinzugefügt. Das Gefäß wurde verschlossen und es wurde 22 h bei 140°C kräftig gerührt. Nach dem Kühlen auf –50°C wurde das Reaktionsgefäß vorsichtig geöffnet und es wurde auf Eis und Et2O gegossen. Es wurde wiederholt mit Et2O und H2O gewaschen. Man ließ die Eis-Et2O-Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde mit 1N HCl (3×) und dann Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Material wurde durch einen Silicagel-Plug (4,5:1 Hex:CH2Cl2) eluiert, um 5-Nitro-2-trifluormethylanisol zur Verfügung zu stellen.
  • Herstellung XLIII – 1-[2-(5-Nitro-2-trifluormethylphenoxy)ethyl]pyrrolidin:
  • 1-[2-(5-Nitro-2-trifluormethylphenoxy)ethyl]pyrrolidin wurde aus 5-Nitro-2-trifluormethyl-phenol und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin mittels eines Verfahrens ähnlich dem das für 1-[2-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenoxy)-ethyl]-piperidin beschrieben wurde, hergestellt.
  • Herstellung XLIV – 1-[2-(5-Nitro-2-pentafluorethyl-phenoxy)-ethyl]-piperidin:
  • 1-[2-(5-Nitro-2-pentafluorethyl-phenoxy)-ethyl]-piperidin wurde aus 5-Nitro-2-pentafluorethylphenol und 1-(2-Chlorethyl)piperidin mittels eines Verfahrens ähnlich dem, das für die Herstellung von 1-[2-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenoxy)-ethyl]-piperidin beschrieben wurde, hergestellt.
  • Herstellung XLV – 3-(1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pentafluorethyl-phenylamin:
  • 3-(2-Pyrrolidin-1-yl-methoxy)-4-trifluormethyl-phenylamin wurde aus 1-[2-(5-Nitro-2-trifluormethylphenoxy)methyl]-pyrrolidin mittels eines Verfahrens ähnlich dem, das für die Herstellung von 1-Boc-4-(3-amino-5-trifluormethyl-phenoxy)-piperidin beschrieben wurde, hergestellt.
  • Herstellung XLVI – 2-Chlor-N-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid:
  • 2-Chlor-N-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid wurde aus 3-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-4-trifluormethyl-phenylamin und 2-Chlorpyridin-3-carbonylchlorid mittels eines Verfahrens ähnlich dem, das für die Herstellung von 1-Boc-4-{3-[(2-chlor-pyridin-3-carbonyl)amino]-5-trifluormethyl-phenoxy}-piperidin beschrieben wurde, hergestellt.
  • Herstellung XLVII – (R)-Essigsäure-2-[5-nitro-2-pentafluorethyl-phenoxy)-1-pyrrolidin-1-ylmethyl-ethylester:
  • 1-(5-Nitro-2-pentafluorethyl-phenoxy)-3-pyrrolidin-1-yl-propan-2-ol (3,5 g) wurde in CH2Cl2 (15 ml) aufgelöst, TEA (2,55 ml) wurde hinzugefügt und es wurde auf 0°C gekühlt.
  • Acetylchlorid (781,3 μl) wurde unter Bildung einer Suspension zugetropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1,5 h gerührt. Zusätzliches Acetylchlorid (200 μl) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und gesättigtem NaHCO3 gewaschen. die organische Schicht wurde entfernt, mit Sole gewaschen und mit CH2Cl2 zurückextrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Säule (5:94,5:0,5 MeOH:CH2Cl2:NH4OH) gereinigt, um den Essigsäure-2-(5-nitro-2-pentafluorethyl-phenoxy)-1-pyrrolidin-1-ylmethyl-ethylester als gelb-braunes Öl zu Verfügung zu stellen.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) (R)-Essigsäure-2-(5-amino-2-pentafluorethyl-phenoxy)-1-pyrrolidin-1-yl-methyl-ethylester.
    • b) 1-(2,2-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)ethanon. M-NO2 206,4. Berechnet 250,1.
  • Herstellung XLVIII – (R)-2-Chlor-N-[3-(2-hydroxy-2-pyrrolidin-1-yl-propoxy)-4-pentafluorethyl-phenyl]-nicotinamid:
  • (R)-Essigsäure-2-{5-[(2-chlor-pyridin-3-carbonyl)-amino]-2-pentafluorethyl-phenoxy}-1-pyrrolidin-1-yl-ethylester (408 mg) wurde in MeOH (15 ml) gelöst und NH4OH (6 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und unter Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Säule (8:92:0,6 MeOH:CH2Cl2:NH4OH) gereinigt. Die gereinigten Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert und wieder getrocknet um (R)-2-Chlor-N-[3-(2-hydroxy-2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-4-pentafluorethyl-phenyl]-nicotinamid als weißen Schaum zur Verfügung zu stellen.
  • Herstellung XLIX – 2-Dimethylamino-1-(3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanon
  • 3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-1H-indol (5 g) wurde in DMF (100 ml) gelöst und HOAt (3,89 g), Dimethylaminoessigsäure (5,83 g) und EDC (3,89 g) wurden hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (1 l) verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 (3 × 200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (SiO2, EtOAc bis 5% MeOH/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 1-(3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(N-boc-amino)-ethanon.
  • Herstellung L – 1-(6-Amino-3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(N-boc-amino)ethanon:
  • 1-(3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(N-boc-amino)ethanol (3,9 g) wurde in EtOH (30 ml) gelöst und Fe-Pulver (3,1 g), NH4Cl (299 mg) und H2O (5 ml) wurden hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 80°C über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Celite® filtriert und der MeOH wurde evaporiert. Der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 und gesättigtem NaHCO3 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde entfernt, mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (SiO2, 25% EtOAc/Hexan) gereinigt. Die gereinigten Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um die Verbindung als weißes Pulver zu ergeben.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 1-(6-Amino-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-dimethylmaino-ethanon.
    • b) 3,3-Dimethyl-1-(1-methyl-piperidin-4-ylmethyl)-2‚3-dihydro-1H-indol-6-ylamin.
    • c) 3-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-pentafluorethyl-phenylamin. M+H 324,2. Berechnet 323.
    • d) 3,3-Dimethyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamin. M+H 259,6. Berechnet 259,3.
    • e) 3,3-Dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-116-benzo[d]isothiazol-6-ylamin.
    • f) 1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-6-ylamin.
    • g) 3,3-Dimethyl-1-(1-boc-piperidin-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamin.
  • Herstellung LI – 2-Boc-4,4-dimethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin:
  • 4,4-Dimethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (150 mg) wurde mit CH2Cl2 (3 ml), DIEA (100 μl), DMAP (208 mg) und Boc2O (204 mg) aufgelöst und die Mischung wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen und über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Verbindung, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde, zur Verfügung zu stellen.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren unter Substituierung von Ac2O hergestellt:
    • a) 1-(4,4-Dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethanon. M+H 249,3.
  • Herstellung LII – 2-Brom-N-(4-methoxy-benzyl)-5-nitro-benzamid:
  • PMB-Amin (5,35 ml) in CH2Cl2 (130 ml) wurde langsam zu 2-Brom-5-nitro-benzoylchlorid (10,55 g) und NaHCO3 (9,6 g) hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (1 l) verdünnt, filtriert, mit verdünnter HCl gewaschen, getrocknet, wieder filtriert, konzentriert und unter Vakuum getrocknet, um die Verbindung als weißen Feststoff zur Verfügung zu stellen. M+H 367. Berechnet 366.
  • Herstellung LIII – 2-Brom-N-(4-methoxy-benzyl)-N-(2-methyl-allyl)-5-nitro-benzamid:
  • Zu einer Suspension von NaH (1,22 g) in DMF (130 ml) wurde 2-Brom-N-(4-methoxy-benzyl)-5-nitro-benzamid (6,2 g) in DMF (60 ml) bei –78°C hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 0°C erwärmt, 3-Brom-2-methyl-propen (4,57 g) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde 2 h bei 0°C gerührt. Die Reaktion wurde in Eiswasser gegossen, mit EtOAc (2 × 400 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einer DMF-Lösung konzentriert, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Herstellung LIV – 2-(4-Methoxy-benzyl)-4,4-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on:
  • 2-Brom-N-(4-methoxy-benzyl)-N-(2-methyl-allyl)-5-nitro-benzamid (23,4 mmol) wurde in DMF (150 ml) gelöst und Et4NCl (4,25 g), HCO2Na (1,75 g) und NaOAc (4,99 g) wurden hinzugefügt. N2 wurde 10 min durch die Lösung geblasen, dann wurde Pd(OAc)2 (490 mg) hinzugefügt und die Mischung wurde über Nacht bei 70°C gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, mit gesättigtem NH4Cl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert bis die Verbindung als weißer Feststoff präzipitierte.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-benzofuran wurde aus 1-Brom-2-(2-methyl-allyloxy-4-nitro-benzol hergestellt.
    • b) 3,9,9-Trimethyl-6-nitro-4,9-dihydro-3H-aza-fluoren wurde aus 4-[1-(2-Brom-4-nitro-phenyl)-1-methyl-ethyl]-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin hergestellt.
  • Herstellung LV – 4,4-Dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on:
  • 2-(4-Methoxy-benzyl)-4,4-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on (2,0 g) wurde in CH3CN (100 ml) und H2O (50 ml) gelöst und es wurde auf 0°C gekühlt. CAN (9,64 g) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde bei 0°C 30 min gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 6 h gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (2 × 300 ml) extrahiert, mit gesättigtem NH4Cl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde in CH2Cl2/EtOAc (1:1) rekristallisiert, um 4,4-Dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Herstellung LVI – 4,4-Dimethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin:
  • 4,4-Dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on (230 mg) wurde in THF (10 ml) gelöst und BH3Me2S (400 μl) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit MeOH (10 ml) und NaOH (200 mg) gequencht und 20 min unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, mit gesättigtem NH4Cl gewaschen und mit 10% HCl (20 ml) extrahiert. Die saure Lösung wurde mit 5N NaOH (15 ml) behandelt, mit EtOAc (30 ml) extrahiert, getrocknet, filtriert und evaporiert, um die Verbindung als gelben Feststoff zu ergeben. M+H 207,2, berechnet 206.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 4-Boc-2,2-dimethyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin.
  • Herstellung LVII – 2-Brommethyl-4-nitro-1-pentafluorethyl-benzol:
  • 2-Methyl-4-nitro-1-pentafluorethyl-benzol (2,55 g) wurde in CCl4 (30 ml) aufgelöst und AIBN (164 mg) und NBS (1,96 g) wurden hinzugefügt. Die Reaktion wurde zum Rückfluß erhitzt und 24 h gerührt. Die Mischung wurde CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um die Verbindung als ein Öl, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde, zu ergeben.
  • Herstellung LVIII – 1-Methyl-4-(5-nitro-2-pentafluorethyl-benzyl)-piperazin:
  • 2-Brommethyl-4-nitro-1-pentafluorethyl-benzol (2,6 g) wurde zu N-Methylpiperazin (5 ml) hinzugefügt und bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit 1-Chlorbutan behandelt und mit 2N HCl (100 ml) extrahiert. Die saure Lösung wurde mit 5N NaOH (6 ml) behandelt und dann mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde entfernt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um die Verbindung als Öl zu ergeben.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 4-(5-Nitro-2-pentafluorethyl-benzyl)-morpholin.
  • Herstellung LIX – 1-Boc-4-(5-nitro-2-pentafluorethyl-benzyl)-piperazin.
  • 2-Brommethyl-4-nitro-1-pentafluorethyl-benzol (2,5 g) wurde in CH2Cl2 gelöst und zu N-Boc-piperazin (2,5 g) und NaHCO3 (1 g) hinzugefügt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt, mit gesättigtem NH4Cl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Chromatographie (Hexan, CH2Cl2:Hexan 2:8) gereinigt, um die Verbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
  • Herstellung LX – (4-Boc-piperazin-1-yl)-(3-nitro-5-trifluormethyl-phenyl)-methanon:
  • Eine Mischung aus 2-Nitro-5-trifluormethyl-benzoesäure (4,13 g), 4-Boc-piperazin (2,97 g), EDC (3,88 g), HOBt (2,74 g) und DIEA (3,33 ml) in CH2Cl2 (120 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt, mit gesättigtem NH4Cl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Chromatographie (Hexan, CH2Cl2:Hexan 1:2) gereinigt, um die Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Herstellung LXI – 1-Boc-4-(3-nitro-5-trifluormethyl-benzyl)-piperazin:
  • (4-Boc-piperazin-1-yl)-(3-nitro-5-trifluormethyl-phenyl)-methanon (403 mg) wurde in THF (6 ml) gelöst und BH3Me2S (300 μl) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde 3 h bei 60°C und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit MeOH (5 ml) und NaOH (100 mg) gequencht und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und in CH2Cl2 gelöst, mit gesättigtem NH4Cl/NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und evaporiert, um die Verbindung als Öl zu ergeben. M+H 390,3.
  • Herstellung LXII – 2-Ethyl-4-aminomethylpyridin:
  • Zu einer Lösung von 2-Ethyl-4-thiopyridylamid (10 g) in MeOH (250 ml) wurde Raney 2800-Nickel (5 g, Aldrich) in einem Teil zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Tage, dann bei 60°C 16 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert und konzentriert, um die gewünschte Verbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Herstellung LXIII – N-Boc-[2-(4-morpholin-4-yl-butyl)-pyrimidin-4-ylmethyl]-amin:
  • N-Boc-(2-chlorpyrimidin)-methylamin (663 mg) und 4-(Aminopropyl)morpholin (786 mg) wurden in MeOH gelöst und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde 15 min auf 100°C erhitzt, wobei sich ein Feststoff bildete, der in CH2Cl2/MeOH aufgelöst wurde, dann wieder konzentriert wurde und für weitere 15 min erhitzt wurde. Es wurde im Vakuum konzentriert und unter Hochvakuum getrocknet. Es wurde mit einer kleinen Menge IpOH verrieben und über ein Wochenende stehengelassen. Es wurde filtriert, und mit einer kleinen IpOH gespült, um die Verbindung als weißen Feststoff zur Verfügung zu stellen.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) (4-Boc-aminomethyl-pyrimidin-2-yl)-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-amin. M+H 336,5. Berechnet 335,45.
  • Herstellung LXIV – 2-Fluornicotinsäure:
  • THF (250 ml) wurde mittels einer Kanüle unter N2 in einen flammengetrockneten Dreihalsrundkolben, der mit einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet war, gegeben. LDA (2M in Cyclohexan, 54 ml) wurde mittels einer Kanüle hinzugefügt, während der Kolben auf –78°C gekühlt wurde. Bei –78°C wurde 2-Fluorpyridin (8,87 ml) über 10 min zugetropft. Die Reaktion wurde 3 h gerührt. Von wenigen Würfeln festem CO2 wurde das Kondensat (mit N2) abgeblasen und sie wurden zu der Mischung hinzugefügt. Die Mischung wurde, nachdem die Lösung gelb geworden war, auf Raumtemperatur erwärmt und es wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde auf 0°C gekühlt und der pH wurde mit 5N HCl auf ungefähr 2,5 eingestellt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde in EtOAc (100 ml) aufgeschlämmt, filtriert, mit kaltem EtOAc gewaschen und bei 50°C 1 h getrocknet, um 2-Fluornicotinsäure zu ergeben. M+H 142,1; berechnet 141,0.
  • Herstellung LXV – 4-Cyano-2-methoxypyridin:
  • Unter einem N2-Strom und unter Kühlung wurde Na-Metall (2,7 g) zu MeOH (36 ml) unter einer beachtlichen exothermen Reaktion hinzugefügt. Nachdem das Na aufgelöst war, wurde eine Lösung von 2-Chlor-4-cyanopyridin (15 g) in Dioxan:MeOH (1:1, 110 ml) mittels eines Tropftrichters über einen Zeitraum von 10 min hinzugefügt. Die Reaktion wurde 3,5 h zum Rückfluß erhitzt und dann über Nacht auf ungefähr 10°C abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und der Feststoff wurde mit MeOH gewaschen. Das Filtrat wurde auf ungefähr 60 ml konzentriert und H2O (60 ml) wurde hinzugefügt, um das Präzipitat wieder aufzulösen. Nach weiterer Konzentration bildete sich ein Präzipitat, das mit H2O gewaschen wurde. Die weitere Konzentration führte zu zusätzlichen Feststoffen. Die Feststoffe wurden vereint und im Vakuum über Nacht bei 35°C. getrocknet, um 4-Cyano-2-methoxypyridin, das verwendet wurde wie es war, zur Verfügung zu stellen.
  • Herstellung LXVI – (2-Methoxypyridin-4-yl)methylamin:
  • 4-Cyano-2-methoxypyridin (1,7 g) wurde in MeOH (50 ml) gelöst und konzentrierte HCl (4,96 ml) wurde hinzugefügt. Pd/C (10%) wurde hinzugefügt und H2 wurde hinzugefügt und es wurde über Nacht stehengelassen. Die Feststoffe wurden durch Celite® filtriert und der Kuchen wurde mit MeOH (ungefähr 250 ml) gewaschen. Die Konzentration im Vakuum führte zu einem Öl, das in MeOH (ungefähr 20 ml) gelöst wurde. Et2O (200 ml) wurde hinzugefügt und es wurde 1 h gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde filtriert und mit Et2O gewaschen, um (2-Methoxypyridin-4-yl)methylamin (HCl-Salz) als cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
  • Herstellung LXVII – 2-(4-Amino-phenyl)-2-methyl-propionsäuremethylester:
  • 2-Methyl-2-(4-nitro-phenyl)-propionsäuremethylester (2,1 g) wurde in THF (70 ml) gelöst und AcOH (5 ml) und Zn (10 g) wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde 1 h gerührt und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde mit EtOAc gespült und die organischen Anteile wurden bis zu einem Rückstand evaporiert, der mittels einer Silicagel-Chromatographie (40% EtOAc/Hexane) gereinigt wurde, um das gewünschte Produkt als gelbes Öl zur Verfügung zu stellen. M+H 194.
  • Herstellung LXVIII – 1-(2-tert-Butyl-phenyl)-4-methyl-piperazin:
  • 2-tert-Butyl-phenylamin und Bis-(2-chlor-ethyl)-methylamin wurden mit K2CO3 (25 g), NaI (10 g) und Diglyme (250 ml) zusammen gemischt und 8 h auf 170°C erhitzt. Es wurde gekühlt und der Feststoff wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde evaporiert. Es wurde mit EtOAc verdünnt, mit einer NaHCO3-Lösung gewaschen, zweimal mehr mit EtOAc extrahiert, mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und evaporiert, um die Verbindung als dunklen Feststoff zu ergeben.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 1-Brom-2-(2-methyl-allyloxy)-4-nitro-benzol wurde aus Methallylbromid hergestellt:
  • Herstellung LXIX – 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-5-trifluormethyl-phenylamin:
  • 3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-5-trifluormethyl-phenylamin (8,8 g, 0,032 mol) wurde zu Trifluormethansulfonsäure-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin-4-ylester (7,91 g, 0,032 mol) und einer 2N wäßrigen Na2CO3-Lösung (25 ml) hinzugefügt und mit N2 5 min durchgeblasen. Pd(PPh3)4 (3,7 g, 3,2 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde 16 h auf 80°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Et2O (100 ml) verdünnt. Die Mischung wurde Celite® filtriert und das Filtrat wurde mit einer wäßrigen NaHCO3-Lösung (25 ml) gefolgt von Sole (25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die gewünschte Verbindung wurde mittels des Durchlaufens einer Silicagel-Säulenchromatographie (EtOAc, dann (2M NH3) in MeOH/EtOAc) isoliert, um ein gelbes Öl zur Verfügung zu stellen.
  • Herstellung LXX – 3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid:
  • 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid wurde zu KNO3 ind H2SO4 hinzugefügt, auf 0°C gekühlt und 15 min gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in Eis gegossen und mit EtOAc (3×) extrahiert, mit H2O und Sole gewaschen, getrocknet und evaporiert, um die Verbindung, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde, zu ergeben.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 1,1,4,4-Tetramethyl-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin
  • Herstellung LXXI – 3-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyridin-4-yl)-5-trifluormethyl-phenylamin:
  • 3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-5-trifluromethyl-phenylamin (1,2 g) wurde zu Trifluor-methansulfonsäure-1- methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-ylester (1,0 g), LiCl (500 mg, Aldrich, PPh3 (300 mg, Aldrich) und einer 2M wäßrigen Na2CO3-Lösung (6 ml) hinzugefügt und mit N2 5 min durchgeblasen. Pd(PPH3)4 (300 mg, Aldrich) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde 16 h auf 80°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Et2O (100 ml) verdünnt. Die Mischung wurd durch Celite® filtriert und das Filtrat wurde mit einer wäßrigen NaHCO3-Lösung (25 ml) gefolgt von Sole (25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die gewünschte Verbindung wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (EtOAc 10% (2M NH3) in MeOH/EtOAc) isoliert, umd ein gelbes Öl zur Verfügung zu stellen. M+H 257,2. Berechnet 256,1.
  • Herstellung LXXII – Trifluormethylsulfonsäure-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-ylester:
  • Wasserfreies THF (200 ml) und 2M LDA (82,8 ml) wurden in einem Dreihalsrundkolben der mit einem Thermometer und einem zusätzlichen Trichter ausgestattet war, vorgelegt. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt und eine Lösung von 1-Methyl-piperidin-4-on (20 ml) in wasserfreiem THF (70 ml) wurde zugetropft. Die Reaktion wurde über 30 Minuten auf –10°C erwärmt und wieder auf –78°C abgekühlt. Tf2NPh (54,32 g) in 200 ml wasserfreiem THF wurde durch den zusätzlichen Trichter über 30 min hinzugegeben und wasserfreies THF (30 ml) wurde zugegeben, um den Trichter zu spülen. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und die Reaktionslösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Et2O aufgelöst und mit einer neutralen Al2O3-Säulenchromatographie (Et2O als Laufmittel) gereinigt. Die Verbindung wurde als oranges Öl erhalten (20 g).
  • Herstellung LXXIII – 3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxoborinan-2-yl)-5-trifluormethyl-phenylamin:
  • N2 wurde 2 min durch eine Lösung von 3-Brom-5-trifluormethyl-phenylamin (2,38 g), 5,5,5',5'-Tetramethyl-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinayl] (2,24 g, Frontier Scientific) und KOAc (2,92 g) und dppf (165 mg, Aldrich) in wasserfreiem Dioxan (50 ml) geblasen. PdCl2 (dppf) (243 mg, Aldrich) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde 4 h auf 80°C erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit 50 ml Et2O verdünnt, durch Celite® filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Et2O (100 ml) gelöst und mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung (50 ml) gefolgt von Sole (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 3:2 Et2O/Hex (100 ml) gelöst, durch Celite® filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um eine dunkelbraune halbfeste Substanz zu ergeben.
  • Herstellung LXXIV – 1-Boc-3-hydroxymethyl-azetidin:
  • Eine Lösung von 1-Boc-azetidin-3-carbonsäure (1,6 g) und Et3N (2 ml) in wasserfreiem THF (60 ml) wurde auf 0°C gekühlt. Isopropylchlorformiat (1,3 g) wurde langsam mittels einer Spritze hinzugefügt; wobei sich annähernd sofort ein weißes Präzipitat bildete. Die Reaktion wurde 1 h bei 0°C gerührt und das Präzipitat wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde wieder auf 0°C gekühlt und eine wäßrige NaBH4-Lösung (900 mg, 5 ml) wurde mittels einer Pipette hinzugefügt und es wurde 1 h gerührt. Die Reaktion wurde mit einer NaHCO3-Lösung (50 ml) gequencht und die Verbindung wurde mit EtOAc (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und durch ein kurzes Silicagel-Pad gegeben. Die Konzentrierung des Filtrats im Vakuum stellte die Verbindung als leicht-gelbes Öl zur Verfügung.
  • Herstellung LXXV – 1-Boc-3-(3-nitro-5-trifluormethyl-phenoxymethyl)-azetidin:
  • Eine Mischung aus 1-Boc-3-methylsulfonyloxymethyl-azetidin (1,47 g), 3-Nitro-5-trifluormethyl-phenol (1,15 g) und K2CO3 (1,15 g) in DMF (20 ml) wurde bei 80°C über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 25 ml gesättigtem NaHCO3 und 50 ml EtOAc verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Sole (25 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Rohverbindung wurde mittels Säulenchromatographie (50% EtOAc/Hex) gereinigt.
  • Herstellung LXXVI – 2,2-Dimethyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin:
  • 2,2-Dimethyl-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on wurde unter Eiskühlung zu einem BH3-THF-Komplex (Aldrich) in THF hinzugefügt. Die Mischung wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt und dann vorsichtig mit 12 ml MeOH verdünnt und für eine weitere Stunde zum Rückfluß erhitzt. Konzentrierte HCl (12 ml) wurde hinzugefügt und es wurde 1 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert und der resultierende Feststoff wurde in einer verdünnten wäßrigen NaOH-Lösung (1M) suspendiert und mit EtOAc (100 ml × 4) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit H2O gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Evaporation des Lösungsmittels ergab einen gelben Feststoff.
  • Herstellung LXXVII – 2,2,4-Trimethyl-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on:
  • 2,2-Dimethyl-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1,1 g) wurde mit MeI (850 mg, Aldrich), K2CO3 (1,38 g, Aldrich) und DMF (30 ml, Aldrich) bei 40°C 48 h gemischt. Das DMF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit EtOAc (80 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit H2O (50 ml), wäßrigem Na2SO3 (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen. Die resultierende Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um die Verbindung, die wie sie war verwendet wurde, zur Verfügung zu stellen.
  • Herstellung LXXVIII – 2-Brom-N-(2-hydroxy-5-nitro-phenyl)-2-methyl-propionamid:
  • 2-Amino-4-nitro-Phenol (3,08 g, Aldrich) wurde mit THF (30 ml, Aldrich) in einem Eisbad gerührt. 2-Brom-2-methyl-propionylbromid (2,47 ml, Aldrich) und Et3N (2,0 g, Aldrich) wurden langsam mittels einer Spritze hinzugefügt. Die Mischung wurde 45 min gerührt und dann auf Eis gegossen. Die wäßrige Phase wurde mittels EtOAc (50 ml × 4) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert. Die gewünschte Verbindung wurde aus EtOAc kristallisiert (Chem. Pharm. Bull 1996, 44(1) 103–114).
  • Herstellung LXXIX – 2,2-Dimethyl-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on:
  • 2-Brom-N-(2-hydroxy-5-nitro-phenyl)-2-methyl-propionamid wurde mit K2CO3 in 20 ml DMF gemischt und über Nacht bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen. Das Präzipitat wurde mittels Filtration aufgefangen und mit H2O gewaschen. Die Rohverbindung wurde aus EtOH rekristallisiert.
  • Herstellung LXXX – 4-[1-(2-Brom-4-nitro-phenyl)-1-methyl-ethyl]-1-methyl-pyridiniumiodid:
  • 1-Methyl-4-[1-methyl-1-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-pyridinium (8 g) wurde in Eisessig HOAc (10 ml) gelöst und dann mit H2SO4 (50 ml) verdünnt und dann wurde NBS (3,8 g) hinzugefügt. Nach 1 h wurde zusätzliches NBS (1,2 g) hinzugefügt, 30 min später weitere 0,5 g NBS, dann 15 min später weitere 200 mg NBS. Nach 1 h wurde die Mischung mit NH4OH (konzentriert) unter Eisbadkühlung neutralisiert. Die neutralisierte Mischung wurde dann konzentriert und verwendet wie sie war.
  • Herstellung LXXXI – 4-[1-(2-Brom-4-nitro-phenyl)-1-methyl-ethyl]-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin:
  • 4-[1-(2-Brom-4-nitro-phenyl)-1-methyl-ethyl]-1-methyl-pyridiniumiodid wurde mit MeOH (400 ml) und CH2Cl2 (200 ml) gemischt und dann mit NaBH4 (2,5 g) portionsweise behandelt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH2Cl2 (300 ml × 3) extrahiert. Die CH2Cl2-Schicht wurde mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die gewünschte Verbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Herstellung LXXXII – 1-Methyl-4-[1-methyl-1-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-pyridiniumiodid:
  • 4-(4-Nitro-benzyl)-pyridin (4,3 g) wurde mit MeI (4 ml, 9,12 g)/NaOH (5N, 30 ml), Bu4NI (150 mg) und CH2Cl2 (50 ml)gemischt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zusätzliches MeI (2 ml) wurde zusammen mit 50 ml NaOH (5N) hinzugefügt. 6 h später wurde weiteres MeI (2 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über ein Wochenende gerührt. Die Mischung wurde auf einem Eisbad gekühlt und die Base wurde mittels konzentrierter HCl (wäßrig), die bis pH 7 zugetropft wurde, neutralisiert. Die Verbindung wurde verwendet wie sie war.
  • Herstellung LXXXIII – 1-Methyl-4-(4-nitro-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin:
  • 4-(4-Nitrobenzyl)pyridin (64 g) und TBAI (6 g) wurden in CH2Cl2 (500 ml) gelöst und die Lösung wurde mit NaOH (wäßrig, 5N, 450 ml) in einem 3 l-Dreihalsrundkolben suspendiert. Unter kräftigem Rühren wurde CH3I (213 g) hinzugefügt und es wurde bei Raumtemperatur 60 h (oder bis die blaue Farbe verschwand) kräftig gerührt. Die Reaktion wurde mit Dimethylamin (100 ml) und MeOH (300 ml) gequencht und 2 h gerührt. NaBH4 (19 g) wurde in kleinen Teilen zu der Mischung hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen CH2Cl2/H2O (500 ml/500 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde aufgefangen und die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (300 ml × 3) gewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Sole gewaschen und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Silica-Waschsäule (7% TEA in EtOAc) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum konzentriert, um die gewünschte Verbindung als dunkelgrauen Feststoff zu ergeben. (MS: M+1 = 261).
  • Herstellung LXXXIV – 1-Boc-4-formylpiperidin:
  • 4Å Molekularsiebe wurde auf 100°C erhitzt und es wurde ein Vakuum angelegt. Sie wurden auf Raumtemperatur gekühlt und mit N2 gespült. CH2Cl2 (420 ml) und CH3CN (40 ml), NMO (40 g) und 1-Boc-4-hydroxymethylpiperidin (50 g) wurden hinzugefügt und die Mischung wurde 5 min gerührt und dann auf 15°C gekühlt. TPAP (4,1 g) wird hinzugefügt und eine exotherme Reaktion wurde beobachtet. Die Reaktion wurde unter Kühlung von Außen bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, konzentriert, mit 50% EtOAc/Hexanen verdünnt und auf einem Silicagel-Plug (50% EtOAc/Hexane) gereinigt. Die Elutionsfraktionen wurden konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben.
  • Herstellung LXXXV – 2-Chlor-4-cyanopyridin:
  • 2-Chlor-4-cyanopyridin wurde ähnlich dem Verfahren, das von Daves et al., J. Het. Chem., 1, 130–32 (1964) beschrieben wurde, hergestellt.
  • Herstellung LXXXVI – 4-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenyl)-but-3-en-1-ol:
  • Eine Mischung aus 1-(tert-Butyl)-2-brom-4-nitrobenzol (3,652 g), TEA (5,92 ml), 3-Buten-1-ol (5,48 ml), Pd(OAc)2 (32 mg), Pd(PPh3)4 (327 mg) und Toluol (40 ml) wurde mit Stickstoff entgast und in einem verschlossenen Gefäß 16 Stunden auf 120°C erhitzt. Am nächsten Tag wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde auf einer Silicagel-Säule mit einem 15% bis 22% EtOAc/Hexane-Gradientensystem eluiert, um ein gelbbraunes Öl zu ergeben.
  • Herstellung LXXXVII – 4-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenyl)-but-3-enal:
  • 4-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenyl)-but-3-en-1-ol (1,024 g) wurde in 10 ml CH2Cl2 gelöst und über 5 min zu einer –78°C-Mischung von Oxalylchlorid (0,645 ml), DMSO (0,583 ml) und 10 ml CH2Cl2 zugetropft. Die Reaktion wurde bei –78°C 1 h gerührt, dann mit einer TEA-Lösung (1,52 ml) in 7 ml CH2Cl2 behandelt und weitere 25 min bei –78°C gerührt und dann 35 min auf –30°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit 50 ml gesättigtem wäßrigem NH4Cl behandelt, mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl, das wie es war für die Herstellung LXXXVIII verwendet wurde, zu ergeben.
  • Herstellung LXXXVIII – 1-[4-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenyl)-but-3-enyl]-pyrrolidin:
  • 4-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenyl)-but-3-enal (895 mg) wurde in 40 ml THF gelöst und es wurde Pyrrolidin (0,317 ml) zu der Lösung hinzugefügt. Zu der tief-orangenen Lösung wurden NaBH(OAC)3 (1,151 g) und Eisessig (0,207 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 behandelt und mit Et2O und ein wenig 1N NaOH verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit wäßriger 2N HCl extrahiert. Die saure wäßrige Schicht wurde mit 6N NaOH auf einen pH > 12 alkalisiert, mit Et2O extrahiert, mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 1-[4-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenyl)-but-3-enyl]-pyrrolidin als orangebraunes Öl zur Verfügung zu stellen.
  • Herstellung LXXXVIX – N-Boc-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-methylamin:
  • Zu 2-Chlorpyrimidin-4-carbonitril [2,5 g. hergestellt mittels des Verfahrens von Daves et al. [J. Het. Chem. 1964, 1, 130–132)] in EtOH (250 ml) wurde unter N2 Boc2O (7,3 g) hinzugefügt. Nachdem die Mischung kurz unter Hochvakuum plaziert und mit N2 gespült wurde, wurde 10% Pd/C (219 mg) hinzugefügt. H2 wurde durch die Mischung geblasen (unter Verwendung von Ballondruck mit einem Nadelauslaß), während sie bei Raumtemperatur 4,2 h gerührt wurde. Nach der Filtration durch Celite®, der Zugabe von 1,0 g zusätzlichem Boc2O und Konzentrierung wurde der Rückstand mittels Silicagel-Chromatographie (5:1 → 4:1 Hexane/EtOAc) gereinigt, um N-Boc-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-methylamin zu erhalten.
  • Herstellung XC – Methansulfonsäure-1-boc-azetidin-3-ylmethylester:
  • Zu einer Lösung von (1-Boc-azetidin-3-yl)-methanol (1,06 g, 5,7 mmol) und TEA (1,18 ml, 8,52 mmol) in CH2Cl2 bei 0°C wurde MeSO2Cl (0,53 ml, 6,82 mmol) mittels einer Spritze hinzugefügt. Die Reaktion wurde über 2 h auf Raumtemperatur erwärmt und das Rühren wurde 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Der gebildete weiße Feststoff wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit 25 ml H2O gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben.
  • Herstellung XCI – N-(2-Brom-5-nitrophenyl)acetamid:
  • 2-Brom-5-nitroanilin (10 g) wurde in 500 ml CH2Cl2 gelöst und DIEA (6,6 g) wurde zu der Mischung hinzugefügt, gefolgt von DMAP (100 mg). Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Acetylchlorid (4 g in 50 ml CH2Cl2) wurde zur der Reaktionsmischung zugetropft. Nachdem die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde einmal mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung extrahiert und einmal mit Sole, die resultierende organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel mit 1:1 EtOAc:Hexan bis 100% EtOAc gereinigt, um N-(2-Brom-5-nitrophenyl)acetamid als weißen Feststoff zu ergeben. MS: 258 (M-1). Berechnet für C8H7BrN2O3 – 259,06.
  • Herstellung XCII – N-(2-Brom-5-nitrophenyl)-N-(2-methylprop-2-enyl)acetamid:
  • Eine Suspension von 2 g NaH (95% Pulver) in wasserfreiem DMF (100 ml) wurde auf –78°C gekühlt, und N-(2-Brom-5-nitrophenyl)acetamid (7 g) in trockenem DMF (50 ml) wurde unter N2-Atmosphäre zu der Mischung hinzugefügt. Nachdem die Mischung auf 0°C erwärmt worden war, wurde 3-Brom-2-methylpropen (7,3 g in 20 trockenem DMF) zu der Mischung hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in einen Eisbehälter gegossen und zwischen einer gesättigten NaHCO3-Lösung und EtOAc extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel mit 7:2 Hexan:EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als gelbes Gummi zu ergeben. MS: 314 (M+1). Berechnet für C12H13BrN2O3 313,15.
  • Herstellung XCIII – 1-(3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)ethanon:
  • N-(2-Brom-5-nitrophenyl)-N-(2-methylprop-2-enyl)acetamid (4,5 g) wurde in wasserfreiem DMF (50 ml) gelöst und Tetraethylammoniumchlorid (2,5 g), Natriumformiat (1,2 g), NaOAc (3 g) wurden hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde mit N2-Gas 10 min durchgeblasen. Pd(OAc)2 (350 mg) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde unter N2-Atmosphäre über Nacht auf 80°C erhitzt. Nachdem die Mischung im Vakuum konzentriert worden war, wurde sie zwischen einer gesättigten NaHCO3-Lösung und EtOAc aufgeteilt, die resultierende organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel mit 2:1 Hexan:EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als gelbes Gummi zu ergeben. MS: 235 (M+1). Berechnet für C12H14N2O3 234,25.
  • Herstellung XCIV – 3,3-Dimethyl-6-nitroindolin
  • 1-(3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)ethanon (1,8 g) wurde in EtOH (50 ml) gelöst, 12N HCl (50 ml) wurde hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde über Nacht auf 70°C erhitzt. Nachdem die Mischung im Vakuum konzentriert worden war, wurde sie zwischen einer gesättigten NaHCO3-Lösung und EtOAc aufgeteilt, die resultierende organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben. MS: 193 (M+1). Berechnet für C10H12N2O2 192,21.
  • Herstellung XCV -1-Acetyl-6-amino-3,3-dimethylindolin
  • 1-(3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)ethanon (250 mg) wurde in MeOH (20 ml) gelöst, die Mischung wurde mit H2 10 min durchgeblasen. 10% Pd/C (50 mg) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde unter H2 über Nacht gerührt. Die Mischung wurde Celite® filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel mit 1:1 EtOAc:CH2Cl2 gereinigt, um die Titelverbindung als weißes kristallines Material zu ergeben. MS: 205 (M+1). Berechnet für C12H16N2O 204,27.
  • Herstellung XCVI – 4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluorbutyl)phenylamin:
  • 4-Nitro-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)benzol wurde mittels eines Verfahrens analog dem, das von W. A. Gregory et al. (J. Med. Chem. 1990, 33(9) 2569–2578) beschrieben wurde, synthetisiert. Die Mischung aus dem obigen Nitro-Intermediat (1,0 mmol), Eisenpulver (5,0 mmol) und NH4Cl (0,7 mmol) in EtOH (3 ml) und H2O (3 ml) wurde bei 80°C 4 h gerührt. Filtration und Konzentrierung ergaben die Rohtitelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Herstellung XCVII – 2-Brom-1-tert-butyl-4-nitrobenzol:
  • NBS (125,0 g, 697,5 mmol, 1,5 äq.) wurde bei Raumtemperatur langsam zu einer Lösung aus TFA:H2SO4 (5:1, 750 ml) und tert-Butyl-4-Nitrobenzol (100,0 g, 558,0 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde 24 h gerührt und über 5 kg Eis gegossen. Die resultierende Suspension wurde filtriert und mit einer 1:1 MeOH:H2O-Lösung (200 ml) gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. MS (ES+): 258,1, 260,1 (m+H)+. Berechnet für C10H12BrNO2: 257,0.
  • Herstellung XCVIII – 4-(2-tert-Butyl-5-nitrophenyl)pyridin:
  • Zu einer Lösung von 2-Brom-1-tert-butyl-4-nitrobenzol (8,6 g, 33,3 mmol) und Toluol (70 ml) in einem 150 ml-Rundkolben wurden 4-Pyridylboronsäure (4,5 g, 36,6 mmol, 1,1 äq.), Pd(PPh3)4 (3,8 g, 3,3 mmol, 0,1 äq.) und K2CO3 (13,8 g, 99,9 mmol, 3 äq.) hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 80°C 24 h gerührt bevor sie auf Raumtemperatur gekühlt wurde. Die Lösung wurde durch ein Celite®-Pad filtriert und mittels Silica-Flash-Chromatographie (30% EtOAc/Hexane) gereinigt. Dieses ergab die gewünscht Verbindung als gelben Feststoff. MS (ES+): 257,2 (M+H)+. (ES-): 255,2 (M-H)–. Berechnet für C15H16N2O2: 256,1.
  • Herstellung XCIX – 4-(2-tert-Butyl-5-nitrophenyl)-1-methylpyridinium:
  • 4-(2-tert-Butyl-5-nitrophenyl)pyridin (2,0 g, 7,8 mmol) wurde in einen Rundkolben gegeben und in EtOH (10 ml) gelöst. CH3I (30 ml) wurde in den Kolben gegeben, der in einem 80°C Sandbad plaziert wurde und zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach 6 h wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und das überschüssige CH3I und EtOH wurden unter reduziertem Druck unter Gewinnung der gewünschten Verbindung als leicht-braunem Feststoff abgezogen. MS (ES+): 271,2 (M+H)+; (ES-): 269,2 (M-H)–. Berechnet für C16H19N2O2 +: 271,1.
  • Herstellung C – 4-tert-Butyl-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)anilin:
  • 4-(2-tert-Butyl-5-nitrophenyl)-1-methylpyridinium (2,1 g, 7,8 mmol, Schritt C) wurde in einen 100 ml-Rundkolben gegeben und in einer 10% H2O/EtOH-Mischung gelöst. In den Kolben wurden Eisenstaub (1,31 g, 23,4 mmol, 3 äq.) und NH4Cl (460 mg, 8,6 mmol, 1,1 äq.) gegeben. Der Kolben wurde in einen 100°C Sandbad plaziert und zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 h wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und durch ein Celite®-Pad filtriert. Die resultierende Lösung wurde bis zu einem gelben Feststoff eingeengt und in MeOH (20 ml, wasserfrei) wieder aufgelöst. Die Lösung wurde mittels Plazierung in einem Eisbad auf 0°C gekühlt und NaBH4 (450 mg, 11,7 mmol, 1,5 äq.) wurde langsam hinzugefügt. Nach Zugabe des NaBH4 wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen und der Feststoff wurde in CH2Cl2 wieder aufgelöst und filtriert. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, um einen amorphen, klaren, gelben Feststoff zu ergeben. MS (ES+): 245,2 (M+H)+. Berechnet für C16H24N2: 244,2.
  • Herstellung CI – [1-(4-Amino-phenyl)-ethyl]carbaminsäure-tert-butylester:
  • Eine Mischung aus 1-(S)-1-(4-Nitrophenyl)ethylaminhydrochlorid (2 g), Boc2O (2,6 g) und NaHCO3 (3 g) in MeOH/H2O (1:1, 200 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOAc zweimal extrahiert und dann mit H2O gefolgt von Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck evaporiert, um geschütztes Nitrophenylethylamin zu ergeben. Boc-1-(S)-1-(4- nitropheyl)ethylamin (1 g) wurde mittels H2-Atmosphäre in Gegenwart von Pd/C (200 mg) hydriert, um Boc-geschütztes Anilin (0,8 g) zu ergeben. Das Intermediat wurde mit 4N HCl/Dioxan entschützt, um die Titelverbindung als HCl-Salz zu ergeben.
  • Herstellung CII – 1-[2-(tert-Butyl)-5-aminophenyl]-4-methylpiperazin:
  • Eine Mischung aus 2-t-Butylanilin (5,4 g) und Methylchlorethylaminhydrochlorid (7 g) und K2CO3 (5 g) in NaI (2 g) in Diglyme (150 m) wurde 8 h auf 170°C erhitzt. Die Reaktion wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Hochvakuum evaporiert. Der Rückstand wurde mit EtOAc (200 ml) und H2O (200 ml) gemischt und mit EtOAc zweimal extrahiert. Die vereinte organische Schicht wurde mit Sole gewaschen und über Na2SO4 getrocknet und evaporiert, um Roh-1-[2-(tert-Butylphenyl)-4-methylpiperazin zu ergeben. Das Roh-1-[2-(tert-Butylphenyl)-4-methylpiperazin (260 mg) wurde mit H2SO4 (3 ml) bei 0°C gerührt und HNO3 (1,2 ml, 70%) wurde langsam zu der Reaktion hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 30 min gerührt, auf Eis gegossen und mit K2CO3 langsam alkalisiert. Die Lösung wurde mit EtOAc dreimal extrahiert, mit H2O gefolgt von Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck evaporiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, um 1-[2-(tert-Butyl)-5-nitrophenyl]-4-methylpiperazin (260 mg) (260 mg) zu ergeben, das unter H2-Atmosphäre hydriert wurde, um 1-[2-(tert-Butyl)-5-aminophenyl]-4-methylpiperazin zu ergeben.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 1-(5-Aminophenyl)-4-methylpiperazin
  • Herstellung CIII – 4-(tert-Butyl)-2-(4-methylpiperazinyl)phenylamin:
  • Eine Mischung aus 1-(tert-Butyl)-2-brom-4-nitrobenzol (3 g) und N-Methylpiperazin (8 g) wurde unverdünnt 4 Stunden auf 130°C erhitzt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, um 1-[4-Brom-5-(tert-butyl)-2-nitrophenyl]-4-methylpiperazin zu ergeben, das hydriert wurde, um 4-(tert-Butyl)-2-(4-methylpiperazinyl)phenylamin bereit zu stellen.
  • Herstellung CIV – {2-[4-(tert-Butyl)-2-aminophenoxy]ethyl}-dimethylamin:
  • DEAD (2,6 ml) wurde zu einer Mischung aus 2-Nitro-4-tert-butylphenol (2 g) und N,N-Dimethylethanolamin (1,3 g) und Ph3P (4 g) in THF (50 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit 1N HCl zweimal gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit NaHCO3 alkalisiert, mit EtOAc zweimal extrahiert und mit H2O und Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und evaporiert, um {2-[4-(tert-Butyl)-2-nitrophenoxy]ethyl}dimethylamin zu ergeben. Es wurde unter H2 Atmosphäre hydriert um {2-[4-(tert-Butyl)-2-aminophenoxy]ethyl}-dimethylamin zu ergeben.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) [2-(2-Aminophenoxy)ethyl]-dimethylamin.
  • Herstellung CV – 2-Amino-5,6,7-trihydro-1,2,4-triazlolo[3,4-a]isochinolin:
  • 7-Nitro-2,3,4-trihydroisochinolin-1-on (500 mg) wurde in POCl3 (10 ml) 8 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde evaporiert, mit Toluol gemischt und erneut evaporiert. Der Rückstand wurde in THF aufgelöst, H2NNH2 (1 ml) wurde langsam zu der Reaktion hinzugefügt und es wurde 2 h gerührt. Die Reaktion wurde evaporiert, mit HC(OET)3 (15 ml) 2 h auf 115°C erhitzt, mit EtOAc extrahiert und hydriert, um 2-Amino-5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isochinolin zu ergeben.
  • Herstellung CVI – tert-Butyl-4-[(6-nitro-3,3-dimethylindolinyl)methyl]piperidincarboxylat:
  • 3,3-Dimethyl-6-nitroindolin (450 mg) wurde in 20 ml Dichlorethan gelöst, N-Boc-4-formylpiperidin (750 mg) wurde zu der Mischung hinzugefügt, gefolgt von 2 g NaHB(OAc)3 und 1 m] Eisessig. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eine gesättigte NaHCO3-Lösung (20 ml) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und 1 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde mittels eines Scheidetrichters getrennt, die organische Schicht wurde einmal mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und einmal mit Sole extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel mit 9:1 Hexan:EtOAc gereinigt, um ein oranges Öl zu ergeben. MS: 290 (M-99). Berechnet für C21H31N3O4 – 389,5.
  • Herstellung CVII – 3,3-Dimethyl-1-piperidin-4-ylmethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamin:
  • tert-Butyl-4-[(6-nitro-3,3-dimethylindolinyl)-methyl]piperidincarboxylat (900 mg) wurde in 10 ml MeOH gelöst, die Mischung wurde mit H2 10 min durchgeblasen. 10% Pd/C (30 mg) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde unter H2 über Nacht gerührt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel mit 1:1 Hexan:EtOAc gereinigt, um ein farbloses Öl zu ergeben. MS: 360 (M+1). Berechnet für C21H33N3O2 – 359,5.
  • Herstellung CVIII – (2-Chlor-(3-pyridyl))-N-(4-phenoxyphenyl)carboxamid:
  • 2-Chlornicotinoylchlorid (9,15 g, 0,052 mol) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 4-Phenoxyanilin (10 g, 0,054 mol) und DIEA (10 ml, 0,057 mol) in CH2Cl2 (100 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 48 Stunden gerührt bevor das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt wurde. Der resultierende Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst und mehrere Male mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung bzw. Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und evaporiert, um einen Feststoff zurückzulassen. Dieses Material wurde aus einer EtOAc/Hexan-Mischung rekristallisiert, gefolgt von einer Filtration und einer Spülung mit Et2O, um die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben. MS m/z: 325 (M+1); 323 (M-1).
  • Herstellung CIX – 1-(1-Methyl(4-piperidiyl))-6-nitroindolin:
  • 6-Nitroindolin (5 g) wurde in 200 ml Dichlorethan gelöst. N-Methyl-4-piperidon (5 g) wurde zu der Mischung hinzugefügt, gefolgt NaHB(OAc)3 (12 g) und 1 ml Eisessig. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte NaHCO3 (200 ml)-Lösung wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und 1 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde mittels eines Scheidetrichters getrennt. Die organische Schicht wurde einmal mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und einmal mit Sole extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel mit 2:1 EtOAc:MeOH gereinigt, um ein oranges Öl zu ergeben. MS: 262 (M+1). Berechnet für C14H19N3O2 261,3.
  • Herstellung CX – 1-(1-Methyl-4-piperidyl)indolin-6-ylamin:
  • 1-(1-Methyl-(4-piperidyl))-6-nitroindolin (3 g) wurde in 100 ml MeOH gelöst und die Mischung wurde mit H2 10 min durchgeblasen. 10% Pd/C (200 mg) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde unter H2 über Nacht gerührt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein leicht-gelbes Öl zu ergeben. MS: 232 (M+1). Berechnet für C14H21N3 231,3.
  • Herstellung CXI – N-(2-Brom-5-nitrophenyl)acetamid:
  • 2-Brom-5-nitroanilin (10 g) wurde in CH2Cl2 (500 ml) gelöst, DIEA (6,6 g) wurde zu der Mischung hinzugefügt, gefolgt von 100 mg DMAP. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Acetylchlorid (4 g in 50 ml CH2Cl2) wurde zu der Reaktionsmischung zugetropft. Nachdem die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie einmal mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und einmal mit Sole extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel mit 1:1 EtOAc:Hexan bis 100% EtOAc gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. MS: 258 (M-1). Berechnet für C8H7BrN2O3 259,1.
  • Herstellung CXII – N-(2-Brom-5-nitrophenyl)-N-(2-methylprop-2-enyl)acetamid:
  • Eine Suspension von NaH (2 g) (95% Pulver) in 100 ml wasserfreiem DMF wurde auf –78°C gekühlt und N-(2-Brom-5-nitrophenyl)acetamid (7 g) in 50 ml trockenem DMF wurde unter N2 zu der Mischung hinzugefügt. Nachdem die Mischung auf 0°C erwärmt worden war, wurde 3-Brom-2-methylpropen (7,3 g in 20 trockenem DMF) zu der Mischung hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in einen Eisbehälter gegossen und zwischen einer gesättigten NaHCO3-Lösung und EtOAc extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel mit 7:2 Hexan:EtOAc gereinigt, um ein gelbes Gummi zu ergeben. MS: 314 (M+1). Berechnet für C12H13BrN2O3 – 313,1.
  • Herstellung CXIII – 1-(3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)ethanon:
  • N-(2-Brom-5-nitrophenyl)-N-(2-methylprop-2-enyl)acetamid (4,5 g) wurde in 50 ml wasserfreiem DMF gelöst, 2,5 g Tetraethylammoniumchlorid, 1,2 g Natriumformiat und 3 g Natriumacetat wurden hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde mit N2-Gas 10 min durchgeblasen. Pd(OAc)2 (350 mg) wurde hinzugefügt und die Mischung unter N2 über Nacht auf 80°C erhitzt. Danach wurde die Mischung im Vakuum konzentriert, sie wurde zwischen einer gesättigten NaHCO3-Lösung und EtOAc extrahiert, die resultierende organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel mit 2:1 Hexan:EtOAc gereinigt, um ein gelbes Gummi zu ergeben. MS: 235 (M+1). Berechnet für C12H14N2O3 234,2.
  • Herstellung CXIV – 3,3-Dimethyl-6-nitroindolin:
  • 1-(3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)ethanon (1,8 g) wurde in 50 ml EtOH gelöst, 50 ml 12N HCl wurden hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde über Nacht auf 70°C erhitzt. Danach wurde die Mischung im Vakuum konzentriert und sie wurde zwischen einer gesättigten NaHCO3-Lösung und EtOAc extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben. MS: 193 (M+1). Berechnet für C10H12N2O2 – 192,2.
  • Herstellung CXV – 3,3-Dimethyl-1-(4-methyl-piperazin-1-yl)-6-nitro-2,3-dihydro-1H-indol:
  • 3,3-Dimethyl-6-nitroindolin (0,8 g) wurde in 50 ml Dichlorethan gelöst, N-Methyl-4-piperidon (1 g) wurde zu der Mischung hinzugefügt, gefolgt von 2,5 g NaHB(OAc)3 und 1 ml Eisessig. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte NaHCO3-Lösung (50 ml) wurde zu der Mischung hinzugefügt und 1 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde mittels eines Scheidetrichters getrennt, die organische Phase wurde einmal mit einer NaHCO3-Lösung und einmal mit Sole extrahiert und die resultierende organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel mit 9:1 EtOAc:MeOH gereinigt, um ein oranges Öl zu ergeben. MS: 290 (M+1). Berechnet für C16H23N3O2 – 289,4.
  • Herstellung CXVI – 3,3-Dimethyl-1-(1-methyl(4-piperidyl))indolin-6-ylamin:
  • 3,3-Dimethyl-1-(4-methyl-piperazin-1-yl)-6-nitro-2,3-dihydro-1H-indol (600 mg) wurde in 20 ml MeOH gelöst und die Mischung wurde 10 min mit H2 durchgeblasen. 10% Pd/C (100 mg) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde unter H2 gerührt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu ergeben. MS: 260 (M+1). Berechnet für C16H25H3 259,4.
  • Herstellung CXVII – 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-5-intro-1H-indol:
  • 5-Nitroindol (2,6 g) wurde in 100 ml wasserfreiem MeOH gelöst, gefolgt 5 g N-Methyl-4-piperidon und NaOMe (5 g)-Pulver. Die Mischung wurde unter N2 über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und zwischen einer gesättigten NaHCO3-Lösung und EtOAc extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde mit 5 ml EtOAc und 2 ml MeOH gewaschen, um einen hellgelben Feststoff zu ergeben. MS: 258 (M+1). Berechnet für C14H15N3O2 – 257,29.
  • Herstellung CXVIII – 3-(1-Methyl-4-piperidyl)indol-5-ylamin:
  • 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-5-nitro-1H-indol (2,7 g) wurde in 50 ml MeOH gelöst, die Mischung wurde mit H2 10 min durchgeblasen. 10% Pd/C (150 mg) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde unter H2 über Nacht gerührt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. MS: 230 (M+1). Berechnet für C14H19N3 – 229,3.
  • Herstellung CXIX – {3-[3-Amino-5-(trifluormethyl)phenyl]propinyl}dimethylamin:
  • Eine Mischung aus 3-Brom-5-trifluormethylanilin (1,4 g, 5,9 mmol), 1-Dimethylamino-2-propin (1,3 ml, 0,76 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,26 g, 0,29 mmol) und CuI (114 mg, 0,60 mmol) in 10 ml TEA wurde 3 h in einem verschlossenen Gefäß auf 100°C erhitzt. Die resultierende Mischung wurde über Celite® filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (reverse Phase) gereinigt, um das Anilin zu ergeben. MS (ES+): 243 (M+H)+; (ES-): 241 (M-H)–. Berechnet für C12H13F3N2 – 242,24.
  • Herstellung CXX – {3-[3-Amino-5-(trifluormethyl)phenyl]propyl}dimethylamin:
  • Eine Mischung aus {3-[3-Amino-5-(trifluormethyl)phenyl]propyl}dimethylamin (7 g, 29 mmol) und Pd(OH)2 (0,5 g) in 250 ml MeOH wurde unter 50 psi H2 gerührt. Nach 2 h wurde die resultierende Mischung über Celite® filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit wäßriger 1N HCl verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit Et2O gewaschen, mit wäßriger 5N NaOH alkalisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (ES+): 386 (M+H)+; (ES-): 384 (M-H)–. Berechnet für C18H19ClF3N3O – 385,8.
  • Herstellung CXXI – 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(1-methyl(4-1,2,5,6-tetrahydropyridiyl))-1,3,2-dioxaborolan:
  • Zu einer Lösung von LiHMDS (25 ml, 25 mmol, 1,0 M in THF) in 35 ml THF wurde 1-Methyl-4-piperidinon (3,0 ml, 25 mmol) bei –78°C hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde 2 h gerührt, dann wurde Tf2NPh (8,9 g, 25 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde mittels Aluminiumoxid (neutral)-Chromatographie gereinigt, um 1-Methyl-4-(1,2,5,6-tetrahydro)pyridyl(trifluormethyl)sulfonat zu ergeben. Eine Mischung von dem obigen Triflat (5,0 g, 20 mmol), Bis(pinacolato)dibor (5,6 g, 22 mmol), Kaliumacetat (6,5 g, 66 mmol), PdCl2dppf (0,44 g, 0,6 mmol) und (dppf)2 (0,33 g, 0,6 mmol) in 60 ml Dioxan wurde 4 h auf 80°C erhitzt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Et2O (150 ml) verdünnt. Die etherische Lösung wurde H2O gefolgt von Sole gewaschen.
  • Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und in Hexan-Et2O rekristallisiert, um das Titelintermediat zu ergeben.
  • Herstellung CXXII – 5-(1-Methyl-(4-1,2,5,6-tetrahydropyridyl))-3-(trifluor-methyl)phenylamin:
  • Zu einer Mischung von 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(1-methyl(4-1,2,5,6-tetrahydropyridyl))-1,3,2-dioxaborolan (1,0 g, 4,4 mmol), PdCl2pddf (0,16 g, 0,2 mmol) und K2CO3 (1,8 g, 13,2 mmol) und 3-Amino-5-brombenzotrifluorid (0,8 g, 3,3 mmol) in DMF (25 ml) wurde 16 h auf 80°C erhitzt. Die resultierende Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels SiO2-Chromatographie gereinigt, um das Titelintermediat zu ergeben. MS (ES+): 257 (M+H)+. Berechnet für C13H15F3N2 256,3.
  • Herstellung CXXIII – 4-Phenylpiperidin:
  • 4-Cyano-4-phenylpiperidin HCl (10,0 g, 45,0 mmol) wurde mit KOH-Pellets kombiniert und unter Ar 4 Stunden bei 160°C kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in Toluol (100 ml) und H2O (100 ml) gelöst. Nach der Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht zweimal mit Toluol zurückextrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert und unter Gewinnung eines weißen Feststoffs unter Hochvakuum getrocknet.
  • Herstellung CXXIV – 1-Methyl-4-phenylpiperidin:
  • Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Mischung von 4-Phenylpiperidin (5,24 g, 32,48 mmol) in CH3CN (95 ml) wurde eine 37% HCHO-Lösung in H2O (13 ml) hinzugefügt. Zu dieser Mischung wurde NaCNBH3 (3,27 g, 51,97 mmol) hinzugefügt. AcOH wurde alle 10 min über die nächste Stunde zugetropft, um den Reaktions-pH nahe 7 zu halten. Das Reaktionsvolumen wurde dann im Vakuum reduziert. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit 2N NaOH und dann mit Sole gewaschen. Das Rohmaterial wurde im Vakuum konzentriert und mit 10% MeOH/CH2Cl2 über eine Silicagel-Säule eluiert. Das 1-Methyl-4-phenylpiperidin wurde unter Gewinnung eines klaren Öls im Vakuum konzentriert.
  • Herstellung CXXV – 4-(1-Methyl-4-piperidyl)phenylamin:
  • Zu 1-Methyl-4-phenylpiperidin (2,663 g, 15,19 mmol) wurde H2SO4 (15,2 ml) vorsichtig hinzugefügt. Die Reaktion wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von H2SO4 (1,66 ml) und rauchender HNO3 (0,67 ml, 15,95 mmol) wurde über 45 min hinzugetropft. Die Mischung wurde bei 0°C 3 h und dann bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt, bevor sie über ungefähr 90 g Eis gegossen und mit 24 g festem NaOH alkalisiert wurde. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mit einem MeOH/CH2Cl2-Gradienten auf einer Silicagel-Säule eluiert, um 1-Methyl-4-(4-nitrophenyl)piperidin zu gewinnen, das unter H2 hydriert wurde, um die Titelverbindung bereitzustellen.
  • Herstellung CXXVI – 1-Piperidylprop-2-en-1-on:
  • Zu einer Lösung von Acryloylchlorid (4,576 g, 50,558 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) bei 0°C wurde Piperidin (4,305 g, 50,558 mmol) sehr vorsichtig zugetropft. Der Reaktionskolben wurde während der exothermen Zugabe belüftet. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die weiße Aufschlämmung bei 0°C 40 min und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Die Reaktion wurde mit 70 ml CH2Cl2 verdünnt und zunächst mit ungefähr 60 ml 2N HCl und dann mit ungefähr 60 ml einer Mischung aus 2N NaOH und Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde mittels Erhitzen in einem Wasserbad auf 60°C ohne Vakuum evaporiert. Sobald das meiste Lösungsmittel evaporiert worden war, wurde das klare Öl unter Hochvakuum bei Raumtemperatur 30 min getrocknet.
  • Herstellung CXXVII – 1-(tert-Butyl)-2-brom-4-nitrobenzol:
  • Brom (17,4 ml) wurde über 40 min zu einer gerührten Mischung aus 4-tert-Butylnitrobenzol (59,5 g, 332 mmol), Silber(II)-sulfat (56,5 g, 181 mmol), H2SO4 (300 ml) und H2O (33 ml) bei Raumtemperatur zugetropft. Die Mischung wurde für weitere 3 h gerührt und dann in 0,1 M Na2S2O5/H2O (1 l) gegossen. Der Feststoff wurde filtriert und mit H2O, Et2O und CH2Cl2 gewaschen. Die Filtratschichten wurden getrennt. Die wäßrige Fraktion wurde mit Et2O extrahiert. Die vereinten organischen wurden vereint, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der gelbe Feststoff wurde mit Hexanen verrieben, um einen schwachgelben kristallinen Feststoff zu ergeben.
  • Herstellung CXXVIII – (2E)-3-[2-(tert-Butyl)-5-nitrophenyl]-1-piperidylprop-2-en-1-on:
  • 1(tert-Butyl)-2-brom-4-nitrobenzol (6,885 g, 26,674 mmol), 1-Piperidylprop-2-en-1-on (4,827 g, 34,677 mmol) und TEA (7,44 ml, 53,35 mmol) wurden in Toluol (70 ml) gelöst. zu dieser Lösung wurden Pd(OAc)2 (60 mg, 0,267 mmol) und Pd(PPh3)4 (617 mg, 0,5335 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde mit N2 entgast und in einem verschlossenen Gefäß 15 h auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das dunkle Rohöl wurde mit einem 15% bis 22% EtOAc/Hexan-Gradientensystem über eine Silicagel-Säule eluiert, um ein dickes bernsteinfarbenes Öl als die Titelverbindung zu ergeben.
  • Herstellung CXXIX – 3-(5-Amino-2-tert-butylphenyl)-1-piperidin-1-yl-propenon:
  • (2E)-3-[2-(tert-Butyl)-5-nitrophenyl]-1-piperidylprop-2-en-1-on (3,22 g, 10,177 mmol) wurde in Dioxan (20 ml) und IpOH (40 ml) gelöst. Zu der N2-entgasten Lösung wurde ein 10 Gew.%iger Pd/C-Katalysator (2 g) hinzugefügt. Die Mischung wurde in einer Parr-Hydrier-Apparatur plaziert und 18 h unter 60 psi H2 gerührt. Die Reaktion war am nächsten Tag nicht abgeschlossen, so daß die Reaktion für weitere 20 h mit frischem Katalysator fortgesetzt wurde. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein schaumiges Öl zu ergeben.
  • Herstellung CXXX – 4-(tert-Butyl)-3-(3-piperidylpropyl)phenylamin:
  • 3-(5-Amino-2-tert-butylphenyl)-1-piperidin-1-yl-propenon (2,312 g, 7,619 mmol) wurde bei Raumtemperatur in THF (100 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde LiAlH4 (434 mg, 11,43 mmol) hinzugefügt. Nachdem die Reaktion nicht mehr exotherm war, wurde 4 h zum Rückfluß auf ungefähr 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt und mittels des Zutropfens von 0,458 ml H2O, 0,730 ml 10% wäßriger NaOH bzw. 1,19 ml H2O behandelt. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach 40 min wurden etwa 3 g Na2SO4 hinzugefügt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mit einem Gradientensystem aus 95:5 bis 90:10 CH2Cl2/MeOH über eine Silicagelsäule eluiert, um ein bernsteinfarbenes dickes Öl als die Titelverbindung zu ergeben.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 3-((1E)-4-Pyrrolidinylbut-l-enyl)-4-(tert- butyl)phenylamin.
    • b) 4-(tert-Butyl)-3-(3-pyrrolidinylpropyl)phenylamin.
    • c) 4-(tert-tubyl)-3-(3-morpholin-4-ylpropyl)phenylamin.
    • d) 3-[3-(4-Methylpiperazinyl)propyl]phenylamin.
    • e) 4-[3-(4-Methylpiperazinyl)propyl]phenylamin.
  • Herstellung CXXXI – 3-(3-Nitrophenyl)-1-(4-methylpiperazinyl)propan-1-on:
  • Eine Aufschlämmung, die aus CH2Cl2 (15 ml), 3-Nitrozimtsäure (3,154 g, 16,329 mmol), 1-Methylpiperazin (1,487 g, 14,845 mmol) und EDC (3,557 g, 18,556 mmol) bestand, wurde 60 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit H2O und EtOAc verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc zurückextrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 2N NaOH und dann mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mit 5% MeOH/CH2Cl2 über eine Silicagel-Säule eluiert, um einen cremefarbenen Feststoff, hauptsächlich eine trans-Olefin-Verbindung, zu ergeben.
  • Herstellung CXXXII – 3-(3-Aminophenyl)-1-(4-methylpiperazinyl)propan-1-on:
  • Zu einer Stickstoff-entgasten Lösung von 3-(3-Nitrophenyl)-1-(4-methylpiperazinyl)propan-1-on (3,67 g, 13,330 mmol, Schritt A) in MeOH (50 ml) wurde 10 Gew.%iger Pd/C (500 mg) hinzugefügt. Die Mischung wurde unter H2-Atmosphäre 18 h gerührt, dann durch Celite® filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein dickes bernsteinfarbenes Öl zu ergeben, das schließlich als dunkelpinker Feststoff erstarrte.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 4-[3-(4-Methylpiperazinyl)-3-oxopropyl]phenylamin.
  • Herstellung CXXXIII – 1-(2-Morpholin-4-ylethyl)indol-6-ylamin:
  • K2CO3 (5,08 g, 36,726 mmol) wurde zu einer Aufschlämmung aus 6-Nitroindol (1,985 g, 12,242 mmol), 4-(2-Chlorethyl)morpholin HCl (2,278 g, 12,242 mmol) und CH3CN (100 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 18 h zum Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mit einem Gradienten aus 3:97 bis 5:95 und schließlich 8:92 MeOH/CH2Cl2 über eine Silicagel-Säule eluiert, um nach dem Trocknen das gewünschte Intermediat zu ergeben, das unter den zuvor beschriebenen Bedingungen hydriert wurde.
  • Herstellung CXXXIV – Methyl-2-methyl-2-(4-nitrophenyl)propanoat:
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(4-Nitrophenyl)propionsäure (9 g, 46 mmol, 1 äq.) in MeOH (300 ml) wurde HCl (4M in Dioxan, 11,5 ml, 46 mmol, 1 äq.) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und wurde mit wäßrigem NaHCO3 gequencht. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck evaporiert und zu dem Teilrückstand (4,34 g, 20,7 mmol, 1 äq.) bei 0°C in THF (100 ml) wurde NaH (1,66 g, 41,5 mmol, 2 äq.) hinzugefügt. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und CH3I (2,58 g, 41,5 mmol, 2 äq.) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit H2O gequencht. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck evaporiert und für den nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Herstellung CXXXV – 3-Methyl-3-(4-nitrophenyl)butan-1-on:
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-methyl-2-(4-nitrophenyl)propionat (5,32 g, 23,8 mmol) in THF (200 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von 1M BH3 in THF (25,8 ml, 45,8 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit MeOH gequencht. THF wurde unter reduziertem Druck evaporiert und der Rückstand wurde in EtOAc verdünnt und wäßrige HCl (1M) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck evaporiert. Die Aufreinigung mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von 40% EtOAc-Hexan ergab einen gelben Feststoff. Zu dem gelben Feststoff (2,08 g, 10,8 mmol) bei 0°C in CH2Cl2 wurden NMO (1,9 g, 16,1 mmol), Molekularsiebe 4 Å und TPAP (76 mg, 0,2 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde 1 h gerührt und auf einem Silica-Pad filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Gewinnung des Roh-Aldehyds, der wie er war verwendet wurde, unter reduziertem Druck evaporiert. Zu einer Suspension von Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (6,4 g, 18,6 mmol) in THF (150 ml) wurde eine Lösung von KHMDS 0,5M in Toluol (37 ml, 18,5 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 min gerührt und der Roh-Aldehyd wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und mit H2O gequencht. Die Mischung wurde EtOAc extrahiert, getrocknet und unter reduziertem Druck evaporiert. Et2O wurde hinzugefügt und es bildete sich ein Präzipitat, das auf einem Silica-Pad filtriert wurde und mit 40% EtOAc-Hexan gespült wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Rohmaterial wurde in CH2Cl2 gelöst. Eine Lösung von TFA-H2O (1:1, 10 ml) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Wäßriges NaHCO3 wurde bis pH 7 hinzugefügt und die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und evaporiert. Die Rohverbindung wurde mittels Flash-Chromatographie (40% EtOAc-Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben.
  • Herstellung CXXXVI – 4-(1,1-Dimethyl-3-morpholin-4-ylpropyl)phenylamin:
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Methyl-3-(4-nitrophenyl)butan-1-on (509 mg, 2,4 mmol) und Morpholin (0,21 ml, 2,4 mmol) in THF (30 ml) wurde NaBH(OAc)3 (0,73 g, 3,4 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit HCl (1M) gewaschen. CH2Cl2 wurde hinzugefügt und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde unter Verwendung von 1M NaOH bis pH 9 alkalisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und die Nitro-Verbindung wurde evaporiert. Zu einer Lösung der Nitro-Verbindung (0,50 g, 1,8 mmol) in THF (40 ml) wurde AcOH (1,97 mmol, 34,5 mmol), gefolgt von Zink (9,1 g, 137 mmol), hinzugefügt. Die Mischung wurde 1 h gerührt, auf Celite® filtriert und mit H2O und wäßrigem NaHCO3 verdünnt und die THF-Schicht wurde evaporiert. Der Rückstand wurde mit EtOAc extrahiert, getrocknet und evaporiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Herstellung CXXXVII – 4-{2,2,2-Trifluor-1-[2-(2-methoxy)ethoxy]-1-(trifluormethyl)ethyl}phenylamin:
  • Diethylazodicarboxylat (366 mg, 2,1 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-(4-Aminophenyl)-1,1,1,3,3,3-hexafluorpropan-2-ol (520 mg, 2 mmol), 2-(2-Methoxyethoxy)ethan-1-ol (240 mg, 2 mmol) und PPh3 (550 mg, 2,1 mmol) in THF (10 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 2 h gerührt und dann zwischen EtOAc und einer wäßrigen NaHCO3-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen. Nach der Konzentrierung im Vakuum wurde der organische Rückstand mittels Flash-Chromatographie auf Silica gereinigt, um die Verbindung zu ergeben. MS: 362 (M+1). Berechnet für C14H17F6NO3 – 361,29.
  • Herstellung CXXXVIII – 2-Fluorpyridin-3-carbonylchlorid:
  • Zu einer Lösung von 2-Fluorpyridin (10 g, 100 mmol) in THF (150 ml) bei –78°C wurde eine LDA-Lösung (2M in Heptan/THF/Ethylbenzol 60 ml) zugetropft. Die Mischung wurde bei –78°C 3 h gerührt, dann wurde mit einem Strom aus trockenem CO2 gequencht. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen EtOAc (100 ml) und H2O (200 ml) aufgeteilt. Die wäßrig Schicht wurde bis zu einem pH zwischen 3 bis 4 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Lösung wurde aufgefangen und mit Sole gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde 2-Fluorpyridin-3-carbonsäure als ein braunes Öl erhalten. MS 140 (M-H). Berechnet für C6H4FNO2 – 141,10. 2-Fluropyridin-3-carbonsäure (7 g) wurde in SOCl2 (100 ml) suspendiert. Nach dem Erhitzen unter Rückfluß für 2 h wurde die Mischung homogen. Überschüssiges SOCl2 wurde im Vakuum entfernt, um einen braunen Feststoff als gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Herstellung CXXXIX – N-(3-Amino-5-chlor-phenyl)-2-dimethylamino-acetamid:
  • Zu einer Lösung von 5-Chlor-benzol-1,3-diamin (3 g, 21 mmol) und Dimethylaminoessigsäure (2,2 g, 21 mmol) in CH2Cl2 (300 ml) wurden EDC (5 g, 25 mmol), HOBt (2,9 g, 21 mmol) und DIEA (5 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (0–8% MeOH in EtOAc) gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Herstellung CXL – 2-Amino-4-nitro-benzamid:
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-4-nitro-benzoesäure (9,1 g, 50 mmol) in CH2Cl2 (500 ml) wurden EDC (12 g, 60 mmol), HOBt (6,8 g, 50 mmol), DIEA (12 ml) und NH3 in MeOH (2M, 40 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und es bildete sich ein Präzipitat. Der Feststoff wurde mittels Vakuumfiltration isoliert.
  • Herstellung CXLI – 6-Nitro-3H-chinazolin-4-on:
  • 2-Amino-4-nitro-benzamid wurde in Triethylorthoformiat (50 ml) suspendiert und die Mischung wurde 5 h auf 140°C erhitzt. Überschüssiges Reagens wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Hexanen gewaschen, um die Verbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
  • Herstellung CXLII – 6-Amino-3H-chinazolin-4-on:
  • Die Hydrierung von 6-Nitro-3H-chinazolin-4-on (2 g) in EtOH (200 ml) wurde mittels Pd/C (10%, 200 mg) unter einem H2-Ballon für 1 h katalysiert. MeOH (200 ml) wurde zu der Mischung hinzugefügt. Die Suspension wurde durch eine Celite®-Schicht filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Herstellung CXLIII – (2,4-Dinitro-phenyl)-essigsäuremethylester:
  • Zu einer Lösung von (2,4-Dinitro-phenyl)-essigsäure (5 g) in MeOH (100 ml) wurde konzentrierte H2SO4 (1 ml) hinzugefügt und die resultierende Lösung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen EtOAc und wäßrigem NaHCO3 (gesättigt) aufgeteilt. Die organische Lösung wurde im Vakuum konzentriert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Herstellung CXLIV – 6-Amino-1,3-dihydro-indol-2-on:
  • Eine EtOH-Lösung von (2,4-Dinitro-phenyl)-essigsäuremethylester wurde mit einem H2-Ballon behandelt und mit Pd/C (10%, 500 mg) bei Raumtemperatur katalysiert. Die resultierende Mischung wurde durch eine Celite®-Schicht filtriert und im Vakuum konzentriert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Herstellung CXLV – 3-Methyl-but-2-ensäure(6-brom-pyridin-2-yl)-amid:
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-6-brompyridin (3,015 g, 0,017 mol) und Et3N (2,40 ml, 0,017 mol) in CH2Cl2 (20,0 ml) wurde 3,3-Dimethylacryloylchlorid (1,96 ml, 0,017 mol) unter N2 bei 0°C hinzugefügt. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 12 h gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von H2O (20,0 ml) gequencht, die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene evaporiert, um die Rohverbindung, die ohne Aufreinigung verwendet wurde, zu ergeben.
  • Herstellung CXLVI – 3-Methyl-but-2-ensäure(6-amino-pyridin-2-yl)-amid:
  • Zu einer Lösung von 3-Methyl-but-2-ensäure(6-brom-pyridin-2-yl)-amid (4,30 g, 0,017 mol) und Kupfer (0,214 g, 3,372 mmol) in IpOH (20,0 ml) in einem verschlossenen Gefäß wurde NH4OH (20,0 ml) unter N2 hinzugefügt. Die Reaktion wurde verschlossen und 12 h auf 90°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und EtOAc (50,0 ml) wurde hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und dann wurde die wäßrig Schicht mit EtOAc (50,0 ml) gewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden zur Trockene evaporiert, der resultierende Rückstand wurde in CH2Cl2 (50,0 ml) aufgelöst und mit H2O (4 × 30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene evaporiert, um das Roh-Aminopyridin, das ohne Aufreinigung verwendet wurde, zu ergeben.
  • Herstellung CXLVII – 7-Amino-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-2-on:
  • Zu einer Mischung aus Aminopyridin (1,12 g, 5,833 mmol) und AlCl3 (3,11 g, 0,023 mol) in einem verschlossenen Gefäß wurde Chlorbenzol (10,0 ml) unter Ar hinzugefügt. Die Reaktion wurde verschlossen und 12 h auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Mischung wurde über eine Eis/HCl-Mischung gegossen und mit EtOAc (3 × 50,0 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mittels der Zugabe von festem NaHCO3 neutralisiert und mit EtOAc (5 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene evaporiert, um die Rohverbindung zu ergeben. Eine Chromatographie (Silicagel, CH2Cl2:MeOH 99:1) ergab reines Naphthyridin.
  • Herstellung CXLVIII – 2-[1-(3-Amino-phenyl)-2,2,2-trifluor-1-trifluormethyl-ethoxymethyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester:
  • Zu einer Mischung aus 2-(3-Amino-phenyl)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol (1,30 g), 2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,04 g), PPh3 (2,64 g) und Molekularsieben 4 Å in THF (100 ml) wurde Diethyldiazocarboxylat (1,55 ml) langsam hinzugefügt. Die Reaktion wurde 4 h bei Raumtemperatur und über Nacht unter Rückfluß gerührt. Nach der Filtrat zur Entfernung der Feststoffe wurde das Filtrat konzentriert und der Rückstand wurde in Et2O aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO3 und Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und evaporiert, um die Rohverbindung als sehr viskoses braunes Öl zu ergeben, das mittels Chromatographie auf Silicagel (500 g, 30% bis 50% EtOAc in Hexanen) gereinigt wurde um 2-[1-(3-Amino-phenyl)-2,2,2-trifluor-1-trifluormethyl-ethoxymethyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester als leicht-braunes Öl zu ergeben.
  • Herstellung CXLIX – Pyrimidin-4-carbaldehydoxim:
  • 9,14 g (97,11 mmol) 4-Methylpyrimidin wurde langsam zu einer 0°C-Lösung von 8,75 g HCl in 40 ml EtOH hinzugefügt. Zu dieser weißen Suspension wurde über 5 min 61 ml einer 10 bis 20 Gew.%igen Lösung von Ethylnitrit in EtOH hinzugefügt. Die Reaktion wurde 10 Minuten bei 0°C und dann 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das weiße Salz wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet. Das Salz wurde in 20 ml H2O aufgelöst und sehr langsam mit ungefähr 200 ml gesättigtem wäßrigen KHCO3 behandelt. Ein weißer Feststoff präzipitierte aus der violetten Lösung. Der Feststoff wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Herstellung CL – C-Pyrimidin-4-yl-methylamindihydrogenchlorid
  • Zu einer Lösung von 3,549 g (28,82 mmol) Pyrimidin-4-carbaldehydoxim in 200 ml MeOH wurde nach Entgasung mit Ar 800 mg 10 Gew.%iges Pd/C hinzugefügt. Die Mischung wurde 4 Stunden unter H2 gerührt und dann durch ein Celite®-Plug filtriert. Die Lösung wurde unter Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 50 ml konzentriert und dann vorsichtig mit 30 ml 4N HCl in Dioxan behandelt. Die Mischung wurde konzentriert und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als pinken Feststoff zu ergeben.
  • Herstellung CLI – 2-(2,4-Dinitro-phenyl)-3,3,3-trifluor-2-trifluormethyl-propionsäuremethylester:
  • Zu einer Mischung aus 7,08 g (38,07 mmol) 2,4-Dinitrofluorbenzol, 2,43 g (41,88 mmol) KF und 0,58 g (2,21 mmol) 18-Krone-6-ether in 37 ml Sulfolan wurden 4,00 g (19,04 mmol) Methyl-2-(trifluormethyl)-3,3,3-trifluorpropionat über ungefähr 7 h mittels eine Spritzenpumpe zugetropft. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurden weitere 2,43 g KF und 0,58 g 18-Krone-6-ether hinzugefügt und anschließend wurden 4,00 g Methyl-2-(trifluormethyl)-3,3,3-trifluorpropionat über 12 h zugetropft. Am nächsten Tag wurden die Zugaben unter Verwendung derselben Mengen und unter Einstellung der Spritzenpumpenzugabe auf 14 h wiederholt. Am folgenden Tag wurden die Zugaben erneut wiederholt, diesmal unter Verwendung der halben Mengen wie bei den obigen Zugaben und der Einstellung der Spritzenpumpezugabe auf 12 Stunden. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und in Et2O und 0,5N wäßriger HCl verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mit einem EtOAc/Hexane-Gradienten auf einer Silicagel-Säule eluiert, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
    • [Siehe Vlasov et al.; J. Org. Chemistry USSR (Engl. Trans.); 15; 1979; 1953–1964).]
  • Herstellung CLII – 6-Amino-1-hydroxy-3,3-bis-trifluormethyl-1,3-dihydro-indol-2-on:
  • Zu einer Argon-entgasten Lösung von 5,13 g (13,64 mmol) 2-(2,4-Dinitro-phenyl)-3,3,3-trifluor-2-trifluormethyl-propionsäuremethylester in 300 ml EtOH wurde 0,5 g 10 Gew.%iges Pd/C hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter H2 über Nacht gerührt und durch Celite® filtriert, herunterkonzentriert und unter Vakuum unter Gewinnung der Titelverbindung getrocknet.
  • Herstellung CLIII – 6-Amino-3,3-bis-trifluormethyl-1,3-dihydro-indol-2-on:
  • Zu einer Lösung von 1,245 g (4,151 mmol) 6-Amino-1-hydroxy-3,3-bis-trifluormethyl-1,3-dihydro-indol-2-on in 80 ml THF wurden 3,565 ml (62,27 mmol) Eisessig und 19 g (290,6 mmol) Zinkstaub (100 mesh) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 40 Minuten und dann unter Rückfluß 5 h gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und konzentriert, dann in EtOAc aufgelöst und durch Celite® filtriert. Die EtOAc-Lösung wurde dann mit gesättigtem wäßrigen NaHCO3 und Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
  • Herstellung CLIV – N-[3-(2-Amino-ethoxy)-4-pentafluorethyl-phenyl]-2-chlornicotinamid:
  • Zu einer Lösung von 500 mg (0,98 mmol) Boc-N-[3-(2-amino-ethoxy)-4-pentafluorethyl-phenyl]-2-chlor-nicotinamid in 10 ml CH2Cl2 wurde 10 ml TFA hinzugefügt und 2 h gerührt. Die Reaktion wurde herunterkonzentriert, mit 6N wäßriger NaOH behandelt und dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinten organischen Extrakt wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, herunterkonzentriert und unter Vakuum unter Gewinnung der Titelverbindung getrocknet.
  • Herstellung CLV – 2-Chlor-N-[3-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-4-pentafluorethyl-phenyl]-nicotinamid:
  • Zu einer Lösung von 381 mg (0,93 mmol) N-[3-(2-Amino-ethoxy)-4-pentafluorethyl-phenyl]-2-chlornicotinamid in 10 ml CH2Cl2 bei 0°C wurden 0,389 ml Et3N und 0,072 ml (0,93 mmol) Methansulfonylchlorid hinzugefügt. Nach 5 min wurde die Reaktion 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und unter Vakuum unter Gewinnung der Titelverbindung als weißem schaumigen Feststoff getrocknet.
  • Herstellung CLVI – 2-Methyl-2-(4-nitro-phenyl)-propionsäure:
  • Zu einer Lösung von 2-(4-Nitro-phenyl)-propionsäure (50 g, 0,26 mol) in 250 ml MeOH wurde 6 ml konzentrierte HCl hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde 16 h zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die resultierende Mischung mit 200 ml wäßrigem NaHCO3 und 500 ml EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 100 ml THF verdünnt und zu einer NaH-Suspension (11,2 g, 0,28 mol, 60% in Mineralöl) in 600 ml THF hinzugefügt. Zu der resultierenden Mischung wurde CH3I (18,3 ml, 0,29 mol) auf einmal hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde 48 h bei 40°C gerührt, dann wurde mit einer wäßrigen NH4Cl-Lösung und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • Zu einer Lösung des Rückstands (54 g, 0,24 mol) in 500 ml MeOH wurde 5N wäßrige NaOH (144 ml, 0,72 mol) hinzugefügt. Die Mischung wurde 16 h bei 40°C gerührt. Die resultierende Mischung wurde konzentriert, der Rückstand wurde mit H2O (500 ml) verdünnt und mit 2N HCl angesäuert, um ein Präzipitat zu ergeben. Das Präzipitat wurde filtriert und getrocknet, um die Titelverbindung als gelblichen Feststoff zu ergeben. MS: 210 (M+1). Berechnet für C10H12NO4 – 210,20.
  • Herstellung CLVII – 2-Methyl-5-[1-methyl-1-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-[1,3,4]oxadiazol:
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-2-(4-nitro-phenyl)-propionsäure (5 g, 24 mmol) und wenigen Tropfen DMF in SOCl2 wurde 16 h unter Rückfluß gerührt. Die resultierende Lösung wurde konzentriert, um das entsprechende Säurechlorid als braunen Feststoff zu ergeben. Zu einer Mischung des Säurechlorids (2,33 g, 10,2 mmol), Essigsäurehydrazid (0,91 g, 12,2 mmol), Et3N (2,86 ml, 20,2 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurden bei Raumtemperatur zwei DMAP-Kristalle hinzugefügt. Die Mischung wurde 16 h gerührt und konzentriert. Eine Lösung des Rückstands in 50 ml Phosphoroxychlorid wurde 16 h auf 95°C erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert und mit Eiswasser und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde zweimal mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels SiO2-Chromatographie (Hexan:EtOAc = 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung als schwachgelben Kristall zu ergeben. MS: 248 (M+1). Berechnet für C12H14N3O3 – 248,10.
  • Herstellung CLVIII – 2-Methyl-5-[1-methyl-1-(4-amino-phenyl)-ethyl]-[1,3,4]oxadiazol:
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-5-[1-methyl-1-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-[1,3,4]oxadiazol (1,36 g, 5,5 mmol) und Pd/C (68 mg) in EtOAc (50 ml) wurde 16 h unter 1 atm H2 gerührt. Das Resultat wurde über Celite® filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, um die Titelverbindung als schwach-gelben Kristall zu ergeben. MS: 218 (M+1). Berechnet für C12H16N3O – 218,12.
  • Herstellung CLIX – 4-[1-Methyl-1-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-pyrimidin:
  • Zu einer Mischung aus 1-(4-Nitro-phenyl)-propan-2-on (5,32 g, 29,7 mmol), Triethylbenzylammoniumchlorid (0,34 g, 1,5 mmol) und 13 ml einer wäßrigen 5N KOH-Lösung (65,3 mmol) in CH2Cl2 wurde CH3I (4,06 ml, 65,3 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei 40°C gerührt und dann mit EtOAc und H2O verdünnt. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert. Zu dem Rückstand (1,0 g, 4,8 mmol) in Toluol (30 ml) wurde Dimethylformamiddimethylacetal (1,27 ml, 9,6 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde 6 h zum Rückfluß erhitzt und dann konzentriert, um 1-Dimethylamino-4-methyl-4-(4-nitro-phenyl)-pent-1-en-3-on als gelben Feststoff zu ergeben (MS 263 (M+1). Berechnet für C14H19N2O3 – 263,13.
  • Eine Mischung aus 1-Dimethylamino-4-methyl-4-(4-nitro-phenyl)-pent-1-en-3-on (0,5 g, 1,9 mmol), Formamidin HCl (0,305 g, 3,8 mmol) und NaOEt (1,29 g, 4,0 mmol) wurde in einem Smith-Generator unter Mikrowellen 10 min auf 150°C erhitzt. Die resultierende Mischung wurde mit H2O und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde getrocknet und der Rückstand wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet. MS: 244 (M+1). Berechnet für C13H14N3O2 – 244,10.
  • Herstellung CLX – 5-[1-Methyl-1-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-1H-pyrazol:
  • Eine Mischung aus 1-Dimethylamino-4-methyl-4-(4-nitro-phenyl)-pent-1-en-3-on (0,36 g, 1,4 mmol) und Hydrazinhydrat (1,0 g, 6,25 mmol) in EtOH wurde 3 h auf 50°C erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit H2O und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben. MS: 232 (M+1). Berechnet für C12H14N3O2 – 232,10.
  • Herstellung CLXI – 2-tert-Butyl-5-nitro-phenylamin:
  • Konzentrierte H2SO4 (1 l) wurde mit einem Trockeneis IpOH-Bad in einem 2 l-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Temperaturfühler ausgestattet war, auf –10°C gekühlt. 2-t-Butylanilin (109 g, 730 mmol) wurde unter Gewinnung eines klumpigen Feststoffs hinzugefügt. Sobald sich die Temperatur der Mischung bei –10°C stabilisiert hatte, wurde KNO3 (101 g, 1001 mmol) portionsweise hinzugefügt, wobei der Feststoff über 4 h eine Temperatur zwischen –20 und –5°C beibehielt. Sobald das gesamte KNO3 hinzugefügt war, wurde die Reaktion über Nacht unter schrittweiser Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mittels Verdünnung mit H2O gequencht und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden mehrere Male mit gesättigtem NaHCO3 (wäßrig), bis die Gasentstehung endete, und dann mit Sole gewaschen. Die EtOAc-Extrakte wurden vereint, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck unter Gewinnung eines schwarzen Öls konzentriert. Das Öl wurde mit einem 5%; 10%; 15%; 25% und 50% EtOAc:Hexane-Schrittgradienten (2 l pro Schritt) unter Gewinnung von 2-tert-Butyl-5-nitro-phenylamin als rotem Feststoff über eine 36 × 7 cm Silicagel-Säule eluiert.
  • Herstellung CLXII – 2-Brom-N-(2-tert-butyl-5-nitro-phenyl)-acetamid:
  • 2-tert-Butyl-5-nitro-phenylamin (70 g, 359 mmol) und eine katalytische DMAP-Menge wurden unter N2 in THF (1,5 l) gelöst. TEA (109 g, 1077 mmol) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Bromacetylbromid 207 g, 1023 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde unter Rühren über Nacht schrittweise auf Raumtemperatur erwärmt.
  • Die Reaktion wurde teilweise unter reduziertem Druck konzentriert, mit H2O behandelt und mit EtOAc (3×) extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden mit Sole gewaschen, vereint, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck unter Gewinnung eines schwarzen Öls konzentriert. Dieses Öl wurde mit einem 95:5:0,5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH(aq.) Laufmittel unter Gewinnung von 2-Brom-N-(2-tert-butyl-5-nitro-phenyl)-acetamid als braunem Feststoff über eine 38 × 7 cm Silicagel-Säule eluiert.
  • Herstellung CLXIII – N-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenyl)-2-dimethylamino-acetamid:
  • 2-Brom-N-(2-tert-butyl-5-nitro-phenyl)-acetamid (80 g, 253 mmol) und K2CO3 (70 g, 506 mmol) wurden in einem 3 l Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem N2-Einlaß und einem druckausgleichenden Zugabetrichter ausgestattet war, kombiniert. THF (1,75 l) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde unter N2 auf 0°C gekühlt. DMA (400 ml einer 2M Lösung in THF, 800 mmol) wurde durch den druckausgleichenden Zugabetrichter über 30 min zu der Mischung hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren über Nacht schrittweise auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde mittels ihrer Filtrierung unter Vakuum gequencht und dann wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Das zurückgewonnene Material wurde mit 50% EtOAc:Hexane unter Gewinnung von N-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenyl)-2-dimethylamino-acetamid als braunem Feststoff über eine 36 × 7 cm Silicagel-Säule eluiert.
  • Die Pyrrolidin- und Morpholin-Analoga wurden mittels der Substitution von Dimethylamin mit Pyrrolidin bzw. Morpholin und Verwendung derselben Chemie wie beschriebenen hergestellt.
    • a) N-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenyl)-2-pyrrolidin-1-yl- acetamid.
    • b) N-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenyl)-2-morpholin-4-yl-acetamid.
  • Herstellung CLXIV – N-(5-Amino-2-tert-butyl-phenyl)-2-dimethylamino-acetamid:
  • N-(2-tert-Butyl-5-nitro-phenyl)-2-dimethylamino-acetamid (25,8 g, 92 mmol) wurde in EtOH (1,4 l) und 1,4-Dioxan (200 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde unter Rühren unter Vakuum entgast. 10% Pd/C (2,5 g) wurde hinzugefügt (als Aufschlämmung in EtOH). Die Mischung wurde erneut entgast, dann wurde das Reaktionsgefäß mit H2-Gas (Ballon) beladen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit MeOH durch Celite® filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das zurückgewonnene Material wurde mit einem 97,5:2,5:0,25 und 95:5:0,5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH(aq) Schrittgradienten unter Gewinnung von N-(5-Amino-2-tert-butyl-phenyl)-2-dimethylamino-acetamid als braunem Feststoff über eine 36 × 7 cm Silicagel-Säule eluiert.
  • Herstellung CLXV – 5-Chlor-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure(4-tert-butyl-phenyl)-amid:
  • 5-Chlor-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonylchlorid (1,0 g, 5,6 mmol) wurde unter N2 in CH2Cl2 (100 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. 4-t-Butylanilin wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde über Nacht unter schrittweiser Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem NaHCO3 (aq) gequencht und 3-mal mit frischem CH2Cl2 extrahiert. Die CH2Cl2-Extrakte wurden mit Sole gewaschen, vereint, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck unter Gewinnung von 5-Chlor-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure(4-tert-butyl-phenyl)-amid als schaumigem pinkfarbenen Feststoff konzentriert.
  • Herstellung CLXVI – 1,2-Dihydro-3-spiro-1'-cyclopropyl-1H-indol:
  • Eine Lösung von 3-(2-Brom-ethyl)-1H-indol (5 g) in wasserfreiem CH3CN (100 ml) wurde mit im Trockenschrank getrocknetem K2CO3 (20 g) suspendiert und 10 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und der Filterkuchen wurde mit EtOH (50 ml) gewaschen. Das vereinte Filtrat wurde mit NaBH4 (300 mg) behandelt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen H2O (160 ml) und EtOAc (60 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit wäßrigem HCl (0,5N, 30 ml × 2) extrahiert. Die Säureschicht wurde mit NH4OH (aq. konz.) alkalisiert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen und über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um die gewünschte Verbindung als farbloses dünnes Öl zu ergeben.
  • Herstellung CLXVII – 6-Nitro-1,2-dihydro-3-spiro-1'-cyclopropyl-1H-indol:
  • 1',2'-Dihydrospiro(cyclopropan-1,3'-[3H]indol) (1,8 g, 12,4 mmol) wurde über einen Zeitraum von 20 min zu einer gekühlten (–5 bis –10°C) NaNO3 (1,3 g)-Lösung in H2SO4 (konz., 30 ml) zugetropft. Nach der Zugabe wurde die Reaktion für weitere 40 min gerührt, dann wurde die Mischung auf zerkleinertes Eis (200 g) gegossen und die resultierende Mischung wurde mit NH4OH (aq., konz.) unter Kühlung alkalisiert. Die alkalisierte Mischung wurde mit EtOAc zweimal extrahiert und die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Nach der Konzentrierung im Vakuum wurde die Verbindung als dunkelgrauer Feststoff isoliert.
  • Herstellung CLXVIII – Ethyl-6-nitro-1,2-dihydro-3-spiro-1'-cyclopropyl-1H-indol-1-carbamat:
  • Eine Lösung von 6-Nitro-1,2-dihydro-3-spiro-1'-cyclopropyl-1H-indol (2,7 g) in CH2Cl2 (100 ml) wurde mit NaHCO3 (5 g) suspendiert und Ethylchlorformiat wurde unter kräftigem Rühren zugetropft. Nach der Zugabe wurde die Reaktion über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit H2O (100 ml) gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH rekristallisiert, um die Titelverbindung als dunkelgrauen Kristall zu ergeben.
  • Herstellung CLXIX – Ethyl-6-amino-1,2-dihydro-3-spiro-1'-cyclopropyl-1H-indol-1-carbamat:
  • Ethyl-6-nitro-1,2-dihydro-3-spiro-1'-cyclopropyl-1H-indol-1-carbamat (2,1 g) wurde in EtOH (200 ml) gelöst, mit Pd/C (10%, 560 mg) suspendiert und mit einem Ballon, der mit H2 gefüllt war, ausgestattet. Die Hydrierung war nach 3 h beendet. Die Reaktionsmischung wurde durch eine Celite®-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Herstellung CLXX – 4-[1-Methyl-1-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäureethylester:
  • 1-Methyl-4-[1-methyl-1-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin (5,2 g) wurde in Toluol (100 ml) und Ethylchlorformiat (2,4 g) gelöst. Die Mischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Die Toluol-Lösung wurde mit NaHCO3 (aq. gesättigt, 100 ml) und dann mit Sole (100 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die organische Phase wurde im Vakuum konzentriert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, die ohne Aufreinigung verwendet wurde.
  • Herstellung CLXXI – 4-[1-Methyl-1-(4-amino-phenyl)-ethyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäureethylester:
  • 4-[1-Methyl-i-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäureethylester wurde in EtOH (150 ml) gelöst und mit Pd/C (10%, lg) suspendiert. Der Reaktionskolben wurde mit einem Ballon, der mit H2 gefüllt war, ausgestattet. Die Hydrierung wurde 3 Tage fortgesetzt. Die Mischung wurde durch eine Celite®-Schicht filtriert und im Vakuum konzentriert, um die gewünschte Verbindung als leicht-braunes Öl zur Verfügung zu stellen.
  • Herstellung CLXXII – 3,3-Dimethyl-6-nitroindolin-3-methyl-but-2-ensäure(3-acetylamino-phenyl)-amid:
  • 3,3-Dimethylacryloylchlorid (3,3 ml, 29,3 mmol) wurde zu einer Mischung aus 3'-Aminoacetanilid (4,40 g, 29,3 mmol) und Et3N (4,5 ml, 32,2 mmol) in 50 ml CH2Cl2 und 25 ml THF unter N2 bei 0°C hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml CH2Cl2 verdünnt, mit wäßrigem Na2CO3 und dann mit Sole gewaschen, kondensiert und mittels Flash-Säulenchromatographie (15 bis 30% EtOAc in CH2Cl2) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als cremefarbener Feststoff erhalten. MS (ES+): 233,1 (M+H)+. Berechnet für C13H16N2O2 – 232,28.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 3-Methyl-but-2-ensäurephenylamid. MS(ES+): 176,1 (M+H)+. Berechnet für C11H13NO – 175,23.
  • Herstellung CLXXIII – N-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-yl)-acetamid:
  • Die Mischung aus 3,3-Dimethyl-6-nitroindolin-3-methyl-but-2-ensäure(3-acetylamino-phenyl)-amid (1,05 g, 4,52 mmol) und AlCl3 (5,0 g, 37,5 mmol, Aldrich, 99,99%) in 50 ml wasserfreiem Chlorbenzol wurde unter N2 über Nacht bei 120°C (Ölbadtemperatur) gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, in 10 ml eiskalte HCl gegossen, 30 min gerührt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Anteile wurden vereint, mit Sole gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert, kondensiert und mittels Flash-Säulenchromatographie (1% MeOH in CH2Cl2) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als cremefarbener Feststoff erhalten. MS (ES+): 233,2 (M+H)+. Berechnet für C13H16N2O2 – 232,28.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 4,4-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on. MS(ES+): 175,6 (M+H)+. Berechnet für C11H13NO – 175,23.
  • Herstellung CLXXIV – 7-Amino-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on:
  • N-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-yl)-acetamid (1,50 g, 6,46 mmol) in 10 ml HCl (konzentriert, 37%) und 30 ml EtOH wurde 4 h bei 75°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc/H2O aufgelöst, mit NaHCO3 neutralisiert, mit Sole gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und kondensiert, um die Titelverbindung als cermefarbenen Feststoff zu ergeben. MS (ES+): 191,2 (M+H)+. Berechnet für C11H14N2O – 190,24.
  • Herstellung CLXXV – 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylamin:
  • Die Mischung aus 7-amino-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (1,07 g, 5,62 mmol) und einem Borandimethylsulfid-Komplex (1,60 ml, 16,9 mmol) in 40 ml wasserfreien THF wurde 15 h unter N2 zum Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde 2 h in 20 ml NeOH zum Rückfluß erhitzt, dann wurden 0,80 g NaHCO3 hinzugefügt und die Mischung wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, kondensiert und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (5 bis 10% EtOAc in CH2Cl2) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als viskoses Öl erhalten. MS(ES+): 176,9 (M+H)+. Berechnet für C11H16N – 176,26.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin MS(ES+): 162,5 (M+H)+. Berechnet für C11H15N – 161,24.
  • Herstellung CLXXVI – N-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-yl)-2-fluornicotinamid:
  • Die Mischung aus 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylamin (0,20 g, 1,13 mmol), 2-Flurnicotinsäure (0,16 g, 1,13 mmol), TBTU (0,36 g, 1,13 mmol) und DIEA (0,24 ml, 1,36 mmol) in 5 ml DMF wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen EtOAc und Na2CO3 (aq) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit H2O und Sole gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert, kondensiert und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (20 bis 30% EtOAc in CH2Cl2) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als cremefarbener Feststoff erhalten. MS(ES+): 300,1 (M+H)+. Berechnet für C17H18FN3O – 299,34.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) N-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7- yl)-2-fluornicotinamid, als cremefarbener Feststoff. MS(ES+): 314,2 (M+H)+. Berechnet für C17H16FN3O2 – 313,33.
    • b) N-(1-Ethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-yl)-2-fluornicotinamid. MS(ES+): 328,3 (M+H)+. Berechnet für C19H22FN3O – 327,40.
  • Herstellung CLXXVII – 4,4-Dimethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin:
  • Zu 13 ml H2SO4 (96%), das in einem Salzeisbad gekühlt wurde, wurde 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin (5,80 g, 36,0 mmol) zugetropft. Die resultierende Aufschlämmung wurde 30 min gerührt, worauf, wenn die begleitende Zugabe von HNO3 (90%, 1,70 ml, 36,0 mmol) und H2SO4 (96%, 7 ml) gestartet wurde und die Zugabe nach 20 min beendet war, die Mischung 2 h bei 0°C bis 15°C gerührt, auf Eis gegossen und mit EtOAc extrahiert wurde. Der organische Anteil wurde mit Sole gewaschen, kondensiert und mittels Flash-Säulenchromatographie (0 bis 10% EtOAc in Hexanen) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl erhalten. MS(ES+): 206,9 (M+H)+. Berechnet für C11H14N2O2 – 206,24.
  • Herstellung CLXXVIII – 1-Ethyl-4,4-dimethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin:
  • Die Mischung aus 4,4-Dimethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin (0,48 g, 2,33 mmol), Iodethan (0,21 ml, 2,56 mmol) und NaH (60%, 0,10 g, 2,5 mmol) wurde in 10 ml DMF über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Die vereinten organischen Anteile wurden mit Sole gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und kondensiert. Die Rohverbindung wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (5 bis 10% CH2Cl2 in Hexanen) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl erhalten. MS (ES+): 235,3 (M+H)+. Berechnet für C13H18N2O2 – 234,29.
  • Herstellung von CLXXIX – 1-Ethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylamin:
  • Die Mischung aus 1-Ethyl-4,4-dimethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin (0,28 g) und Pd/C (0,060 g, 10 Gew.%) in 10 ml EtOAc wurde unter H2, das mittels eines Ballons bereitgestellt wurde, plaziert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung durch Celite® filtriert, kondensiert und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (2% EtOAc in CH2Cl2) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als pink-farbenes Öl erhalten. MS(ES+): 204,8 (M+H)+. Berechnet für C11H16N – 204,31.
  • Herstellung CLXXX – 1-(4-Nitro-phenyl)-cyclopropancarbonitril:
  • NaOH (5,0 N, 80 ml) wurde zu einer Mischung aus 4-Nitrophenylacetonitril (10,0 g, 61,7 mmol), 1,2-Dibromethan (8,0 ml, 92,5 mmol) und Tetraethylammoniumchloridhydrat (10,2 g, 61,7 mmol) in 200 ml CH2Cl2 bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt und mit HCl (10%, aq) angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Sole gewaschen, kondensiert und das Rohmaterial wurde mittels Flash-Säulenchromatographie gereinigt. Die Titelverbindung wurde als leicht-gelblicher Feststoff erhalten.
  • Herstellung CLXXXI – C-[1-(4-Nitro-phenyl)-cyclopropyl]-methylamin:
  • Die Mischung aus 1-(4-Nitro-phenyl)-cyclopropancarbonitril (3,0 g, 15,9 mmol) und einem Boran-THF-Komplex (1,0M-Lösung in THF, 32 ml, 32 mmol) in 50 ml wasserfreiem THF wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 2,5 ml 50% wäßriger AcOH-Lösung gequencht und dann zwischen EtOAc und NaHCO3 (aq) aufgeteilt. Die vereinten organischen Anteile wurde mit Sole gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und kondensiert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (1 bis 2% MeOH in CH2Cl2) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als leichtbräunlicher Feststoff erhalten. MS(ES+): 192,9. Berechnet für C10H12N2O2 – 192,2.
  • Herstellung CLXXXII – 2,2,2-Trifluor-N-[1-(4-nitro-phenyl)-cyclopropylmethyl]-acetamid:
  • Trifluoressigsäureanhydrid (5,26 ml, 36,9 mmol) wurde zu einer Mischung aus C-[1-(4-Nitro-phenyl)-cyclopropyl]-methylamin (2,37 g, 12,3 mmol) und Triethylamin (8,6 ml, 61,5 mmol) in 50 ml CH2Cl2 bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde 2 h gerührt. Die flüchtigen Anteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und wäßrigem NaHCO3 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und kondensiert. Die Rohverbindung wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (10 bis 20% EtOAc in Hexanen) gereinigt und die Titelverbindung wurde als cremefarbener Feststoff erhalten.
  • Herstellung CLXXXIII – 1-(7-Nitro-4-spiro-1'-cyclopropan-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2,2,2-trifluorethanon:
  • Eine Mischung aus 2,2,2-Trifluor-N-1-(4-nitro-phenyl)-cyclopropyolmethyl]-acetamid (3,10 g, 10,7 mmol) und Paraformaldehyd (0,54 g, 17,2 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung aus 12 ml Eisessig und 20 ml H2SO4 hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde 12 h bei 40°C gerührt, in Eiswasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Anteile wurden mit NaHCO3 (aq), H2O und Sole gewaschen, dann mit MgSO4 getrocknet und kondensiert. Die Rohverbindung wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (10 bis 20% EtOAc in Hexanen) gereinigt und die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
  • Herstellung CLXXXIV – 7-Nitro-4-spiro-1'-cyclopropan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin:
  • Eine Mischung aus 1-(7-Nitro-4-spiro-1'-cyclopropan-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2,2,2-trifluorethanon (0,32 g, 1,07 mmol) und K2CO3 (1,50 g, 14,2 mmol) in 7 ml MeOH und 2 ml H2O wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst, mit NH4Cl (aq) und Sole gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und kondensiert, um die Titelverbindung als leichtgelblichen Feststoff zu ergeben. MS(ES+): 204,9 (M+H)+. Berechnet für C11H12N2O2 – 204,23.
  • Herstellung CLXXXV – tert-Butyl-N-[7-nitro-4-spiro-1'-cyclopropan-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbamat:
  • Die Mischung aus 7-Nitro-4-spiro-1'-cyclopropan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,20 g, 0,98 mmol), BOC2O (0,24 g, 1,08 mmol), DMAP (0,025 g, 0,20 mmol) und DIEA (0,51 ml, 2,91 mmol) in 10 ml CH2Cl2 wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (5 bis 10% EtOAc in Hexanen) gereinigt und die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
  • Herstellung CLXXXVI – tert-Butyl-N-[7-amino-4-spiro-1'-cyclopropan-3,4-dihydro-1H-isochinolin]carbamat:
  • Eine Mischung aus tert-Butyl-N-[7-nitro-4-spiro-1'-cyclopropan-3,4-dihydro-2H-isochinolin-2-carbamat (0,27 g, 0,89 mmol) und Pd/C (0,05 g, 10 Gew.%) in 15 ml MeOH wurde unter H2, das mittels eines Ballons bereitgestellt wurde, plaziert und 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert und kondensiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. MS(ES+): 274,8 (M+H)+. Berechnet für C16H22N2O2 – 274,36.
  • Herstellung CLXXXVII – 4-Methyl-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-pyrimidin-2-ylamin:
  • Zu einer Lösung von (S)-(–)-1-Methyl-2-pyrrolidin (320 mg, 2,78 mmol) in trockenem THF (10 ml) bei 0°C wurde NaH (167 mg, 4,16 mmol) hinzugefügt. Nach dem Rühren für 1 h bei Raumtemperatur wurde 2-Amino-4-chlor-6-methylpyrimidin (600 mg, 4,16 mmol) in trockenem THF (10 ml) über einen Zugabetrichter zugetropft. Die resultierende Mischung wurde unter Ar-Gas 20 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit gesättigtem NH4Cl gequencht. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde zwischen H2O und CHCl3 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit H2O und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene evaporiert. Diese Rohverbindung wurde auf einer Säule gereinigt, die mit CH2Cl2:MeOH = 95%:5% eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. MS m/z: 223,2 (M+H). Berechnet für C12H20N4 – 222,2.
  • Herstellung CLXXXVIII – (6-Brom-pyridin-2-yl)-3-methyl-but-2-ensäure-amid:
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-6-brompyridin (4, 3,015 g, 0,017 mol) und Et3N (2,40 ml, 0,017 mol) in CH2Cl2 (20,0 ml) wurde 3,3-Dimethylacryloylchlorid (1,96 ml, 0,017 mol) bei 0°C unter N2 hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 12 h gerührt. Die Reaktion wurde mittels der Zugabe von H2O (20,0 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne evaporiert, um die Rohverbindung, die ohne Aufreinigung verwendet wurde, zu ergeben.
  • Herstellung CLXXXIX – (6-Amino-pyridin-2-yl)-3-methyl-but-2-ensäure-amid:
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-6-brompyridin (4,30 g, 0,017 mol) und Kupfer (0,214 g, 3,372 mmol) in IPOH (20,0 ml) wurde NH4OH (20,0 ml) unter N2 in einem verschlossenen Gefäß hinzugefügt. Die Reaktion wurde verschlossen und 12 h auf 90°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und EtOAc (50,0 ml) wurde hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (50,0 ml) gewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden zur Trockene evaporiert, der resultierende Rückstand wurde in CH2Cl2 (50,0 ml) aufgelöst und mit H2O (4 × 30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene evaporiert, um die Rohverbindung, die ohne Aufreinigung verwendet wurde, zu ergeben.
  • Herstellung CXC – 7-Amino-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-2-on:
  • Zu einer Mischung aus Aminopyridin 6 (1,12 g, 5,833 mmol) und AlCl3 (3,11 g, 0,023 mol) wurde Chlorbenzol (10,0 ml) unter Ar in einem verschlossenen Gefäß hinzugefügt. Die Reaktion wurde verschlossen und 12 h auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Mischung wurde über eine Eis/HCl-Mischung gegossen und mit EtOAc (3 × 50,0 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit festem NaHCO3 neutralisiert und mit EtOAc (5 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene evaporiert, um die Rohverbindung, die mittels Chromatographie (Silicagel, CH2Cl2:MeOH, 99:1) unter Gewinnung der Titelverbindung aufgereinigt wurde, zu ergeben.
  • Herstellung CXCI – 2-[1-(3-Amino-phenyl)-2,2,2-trifluor-1-trifluormethyl-ethoxymethyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester:
  • Zu einer Mischung aus 2-(3-Amino-phenyl)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol (1,30 g), 2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,04 g), PPh3(2,64 g) und Molekularsieben 4 Å in THF (100 ml) wurde DEAD (1,55 ml) langsam hinzugefügt. Die Reaktion wurde 4 h bei Raumtemperatur und über Nacht unter Rückfluß gerührt. Nach Filtration zur Entfernung der Feststoffe wurde das Filtrat konzentriert und der Rückstand wurde in Et2O aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO3 und Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und evaporiert, um ein sehr viskoses braunes Öl zu ergeben, das mittels Chromatographie über Silicagel (500 g, 30% bis 50% EtOAc in Hexanen) gereinigt wurde, um 2-[1-(3-Aminophenyl)-2,2,2-trifluor-1-trifluormethyl-ethoxymethyl]- pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester als leichtbraunes Öl zu ergeben.
  • Herstellung CXCII – N-(3-Amino-5-chlor-phenyl)-2-dimethylamino-acetamid:
  • Zu einer Lösung aus 5-Chlor-Benzol-1,3-diamin (3 g, 21 mmol) und Dimethylamino-AcOH (2,2 g, 21 mmol) in CH2Cl2 (300 ml) wurden EDC (5 g, 25 mmol), HOBt (2,9 g, 21 mmol) und DIEA (5 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (0–8% MeOH in EtOAc) gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Allgemeines Verfahren für die Herstellung von 2,6-Diaminopyridinen:
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-6-brompyridin (1,070 g, 6,061 mmol) in 2,4-Dimethylphenol (2,0 ml) wurde ein Amin (6,667 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 12 h auf 150°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und wäßrige HCl (2,0 M, 30 ml) wurde hinzugefügt. EtOAc (50 ml) wurde hinzugefügt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 40 ml) gewaschen und die vereinten organischen Schichten wurden mit H2O (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um die Rohverbindung, die ohne Aufreinigung verwendet wurde, zu ergeben.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-6'-ylamin.
    • b) 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamin.
  • Herstellung CXCIII – 2-Methyl-2-(4-nitrophenyl)propionsäure:
  • Zu einer Lösung von 2-(4-Nitrophenyl)propionsäure (50 g, 0,26 mol) in 250 ml MeOH wurde 6 ml konzentrierte HCl hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde mit 200 ml wäßrigem NaHCO3 und 500 ml EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 100 ml THF verdünnt und zu einer NaH-Suspension (11,2 g, 0,28 mol, 60% in Mineralöl) in 600 ml THF hinzugefügt. Zu der resultierenden Mischung wurde CH3I (18,3 ml, 0,29 mol) auf einmal hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei 40°C 48 Stunden gerührt und mit einer wäßrigen NH4Cl-Lösung und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • Zu einer Lösung des Rückstands (54 g, 0,24 mol) in 500 ml MeOH wurde eine 5N wäßrige NaOH-Lösung (144 ml, 0,72 mol) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 40°C 16 h gerührt, dann konzentriert und der Rückstand wurde mit H2O (500 ml) verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde mit 2N HCl angesäuert, um ein Präzipitat zu ergeben, das filtriert und getrocknet wurde, um die Titelverbindung als gelblichen Feststoff zu ergeben. MS: (ES+) 210 (M+H). Berechnet für C10H12NO4 – 210,20.
  • Herstellung CXCIV – 2-Methyl-5-[1-methyl-1-(4-nitro-phenyl)ethyl]-[1,3,4]oxadiazol:
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-2-(4-nitro-phenyl)-propionsäure (5 g, 24 mmol) und wenigen Tropfen DMF in SOCl2 wurde 16 h unter Rückfluß gerührt. Die resultierende Lösung wurde konzentriert, um das entsprechende Säurechlorid als braunen Feststoff zu ergeben.
  • Zu einer Mischung aus dem Säurechlorid (2,33 g, 10,2 mmol), Essigsäurehydrazid (0,91 g, 12,2 mmol) und Et3N (2,86 ml, 20,2 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurden bei Raumtemperatur 2 DMAP-Kristalle zugefügt. Die resultierende Mischung wurde 16 h gerührt und konzentriert. Eine Lösung des Rückstands in 50 ml POCl3 wurde 16 h auf 95°C erhitzt. Die resultierende Mischung wurde konzentriert und mit Eis-H2O und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde zweimal mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels SiO2-Chromatographie (Hexan:EtOAc = 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung als schwachgelben kristallinen Feststoff zu ergeben. MS: (ES+) 248 (M+H). Berechnet für C12H14N3O3 – 248,10.
  • Herstellung CXCV – 2-Methyl-5-[1-methyl-1-(4-amino-phenyl)-ethyl]-[1,3,4]oxadiazol:
  • Eine Mischung aus 2-Methyl-5-[1-methyl-1-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-[1,3,4]oxadiazol (1,36 g, 5,5 mmol) und Pd/C (68 mg) in EtOAc (50 ml) wurde 16 h unter 1 atm H2 gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde über Celite® filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, um die Titelverbindung als schwachgelben kristallinen Feststoff zu ergeben. MS: (ES+) 218 (M+H). Berechnet für C12H16N3O – 218,12.
  • Herstellung CXCVI – 4-[1-Methyl-1-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-pyrimidin:
  • Zu einer Mischung aus 1-(4-Nitro-phenyl)-propan-2-on (5,32 g, 29,7 mmol), Triethylbenzylammoniumchlorid (0,34 g, 1,5 mmol) und 13 ml einer wäßrigen 5N KOH-Lösung (65,3 mmol) in CH2Cl2 wurde CH3I (4,06 ml, 65,3 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei 40° gerührt und dann mit EtOAc und H2O verdünnt. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert.
  • Zu dem Rückstand (1,0 g, 4,8 mmol) in Toluol (30 ml) wurde Dimethylformamiddimethylacetal (1,27 ml, 9,6 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde 6 h zum Rückfluß erhitzt und dann konzentriert, um 1-Dimethylamino-4-methyl-4-(4-nitro-phenyl)-pent-1-en-3-on als gelben Feststoff zu ergeben. MS: (ES+) 263 (M+H). Berechnet für C14H19N2O3 – 263,13.
  • Eine Mischung aus 1-Dimethylamino-4-methyl-4-(4-nitro-phenyl)-pent-1-en-3-on (0,5 g, 1,9 mmol), Formamidinhydrochlorid (0,305 g, 3,8 mmol) und NaOEt (1,29 g, 4,0 mmol) wurde 10 min unter Mikrowellen in einem Smith-Generator auf 150°C erhitzt. Das Resultat wurde mit H2O und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde getrocknet und der Rückstand wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet. MS: (ES+) 244 (M+H). Berechnet für C13H14N3O2 – 244,10.
  • Herstellung CXCVII – 5-[1-Methyl-1-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-1H-pyrazol:
  • Eine Mischung aus 1-Dimethylamino-4-methyl-4-(4-nitro-phenyl)-pent-1-en-3-on (0,36 g, 1,4 mmol) und Hydrazinhydrat (1,0 g, 6,25 mmol) in EtOH wurde 3 h auf 50°C erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit H2O und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben. MS: (ES+) 232 (M+H). Berechnet für C12H14N3O2 – 232,10.
  • Herstellung CXCVIII – 2-Methyl-2-(4-nitro-phenyl)-1-pyrrolidin-yl-propan-1-on:
  • In einen Rundkolben, der mit 2-Methyl-2-(4-nitro-phenyl)-propionsäure gefüllt war, wurde 6,5 ml SOCl2 gegeben. Die Mischung wurde 3,5 h unter Rühren unter Inertatmosphäre auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum plaziert. Nach vollständiger Trocknung wurde der Rückstand ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • Zu dem Rückstand wurde 10 ml CH2Cl2 zusammen mit Et3N hinzugefügt und die Mischung wurde auf einem Eis/H2O-Bad auf 0°C gekühlt. 46 ml Pyrrolidin (1,25 Äquivalente) wurden zu der Mischung hinzugefügt und dann wurde unter Inertatmosphäre bis zur Raumtemperatur gerührt. Nach 3-stündigem Rühren wurde die Mischung mit H2O gequencht, mit CH2Cl2 verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die organischen Schichten wurden aufgefangen, vereint, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Rohmaterial wurde im Vakuum konzentriert. Nach dem Trocknen wurde die Titelverbindung als ein amorpher Feststoff hergestellt. MS: 263 (M+1). Berechnet für C14H18N2O3 – 262.
  • Herstellung CXCIX – 4-(1,1-Dimethyl-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl-phenylamin:
  • In einen Dreihals-Rundkolben, der mit 2-Methyl-2-(4-nitro-phenyl)-1-pyrrolidin-yl-propan-1-on gefüllt war, wurden 66 ml einer 1M BH3/THF-Lösung gegeben, während die Mischung auf einem Eis/H2O-Bad bei 0°C gehalten wurde. Die Mischung wurde über Nacht unter Inertatmosphäre gerührt. Ein paar Tropfen 5N NaOH wurden zum Quenchen langsam zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Nach Rühren für weitere 5 min wurden 22 ml 5N NaOH zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und dann wurde 3 h kräftig gerührt. Die Mischung wurde mit 50 ml 1N NaOH und 100 ml EtOAc verdünnt und dann in einen Scheidetrichter überführt. Die organischen Schichten wurden aufgefangen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, dann wurde eine NaHCO3-Lösung zu der Mischung hinzugefügt, die organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und dann im Vakuum konzentriert.
  • In einen Rundkolben, der mit Pd/C in MeOH unter Inertatmosphäre gefüllt war, wurde 1-[2-Methyl-2-(4-nitro-phenyl)-propyl]-pyrrolidin in MeOH gegeben und H2 wurde während kräftigem Rühren über Nacht hinzugefügt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein leichtgelbes Öl zu ergeben. MS: 219 (M+1). Berechnet für C14H22N2.
  • Herstellung CC – 1-Methyl-1-(4-nitro-phenyl)-ethylamin:
  • In einen Rundkolben, der mit 2-Methyl-2-(4-nitro-phenyl)-propionsäure (10 g, 0,0440 mol) gefüllt war, wurde SOCl2 (32 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde zum Rückfluß bis zum Abschluß der Reaktion erhitzt. Nach dem Erhitzen wurde das restliche SOCl2 im Vakuum entfernt und dann wurde der Rückstand im Hochvakuum plaziert. Das Rohmaterial wurde ohne. weitere Aufreinigung verwendet.
  • Zu dem Rückstand wurden 20 ml Toluol hinzugefügt und es wurde gerührt. Dann wurde NaN3 (7,14 g; 0,1099 mol) langsam zu der Mischung hinzugefügt und 1,5 h kräftig unter Inertatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde in 50 ml H2O gegossen und in einen Scheidetrichter mit 50 ml EtOAc überführt. Die organischen Schichten wurden aufgefangen, getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluol aufgelöst und auf 100°C erhitzt, während 1 h kräftig unter Inertatmosphäre gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, 20% wäßrige HCl wurde hinzugefügt und die Mischung wurde 9 h bei 100°C unter Rückflußbedingungen kräftig gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum evaporiert und zu dem Rückstand wurden 50 ml 5N NaOH und 80 ml EtOAc hinzugefügt und die Mischung wurde dann in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Schicht wurde aufgefangen, getrocknet, gefiltert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Säule mit einem Lösungsmittelgradienten von 80% EtOAc/Hexane bis 10% MeOH/CH2Cl2 unter Gewinnung eines braunen Feststoffs gereinigt. MS: 181 (M+1). Berechnet für C9H12N2O2 – 180.
  • Herstellung CCI – [1-(4-Amino-phenyl)-1-methyl-ethyl]-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-amin:
  • In ein Reaktionsgefäß "Personal Chemistry" wurde 1-Methyl-1-(4-nitro-phenyl)-ethylamin zusammen mit 4-Chlor-2-methylsulfanyl-pyrimidin, DIEA (2,0 Äquivalente) und t-BuOH (0,6 ml) gegeben. Das Gefäß wurde mittels Mikrowelle 10 min auf 150°C erhitzt. Nach dem Erhitzen wurde das Rohmaterial mit CH2Cl2 und H2O verdünnt und dann in einen Scheidetrichter überführt. Die organischen Schichten wurden aufgefangen, über Na2SO4 getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • In einen Rundkolben, der mit PtO2 (12 Gew.%) in MeOH (5 ml) gefüllt war, wurde das Roh-Nitrointermediat (0,170 g; 0,0006 mol) gegeben. Die Mischung wurde 2,5 h unter H2 kräftig gerührt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert und im Vakuum konzentriert. Das gewünschte Material wurde mittels Silicagel-Chromatographie mit einem Lösungsmittelgradienten von 80% EtOAc/Hexane bis 5% MeOH/CH2Cl2 gereinigt. Trocknen im Hochvakuum ergab die Titelverbindung als leichtgelben amorphen Feststoff.
  • Herstellung CCII – 2-(2,2,2-Trifluor-ethoxy)-isonicotinnitril:
  • Zu einer NaH-Suspension (2,78 g, 0,11 mol) in THF (100 ml) wurde 2,2,2-Trifluorethanol (10 g, 0,1 mol) langsam hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt bis sie klar geworden war. Eine Lösung von 2-Chlorisonicotinnitril (13,8 g, 0,1 mol) in THF (100 ml) wurde langsam hinzugefügt und 3 h unter Rückfluß gerührt. Nach Filtration und Konzentrierung wurde die ölige Rohverbindung durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei die reine Verbindung als Öl zur Verfügung gestellt wurde.
  • Herstellung CCIII – C-[2-(2,2,2-Trifluor-ethoxy)-pyridin-4-yl]-methylaminhydrogenchlorid:
  • Eine Mischung aus 2-(2,2,2-Trifluor-ethoxy)-isonicotinnitril (3,90 g, 19,40 mmol), 12N HCl (8,0 ml) und 10% Pd/C (800 mg) in MeOH (100 ml) wurde 7 h unter einem H2-Ballon gerührt. Nach der Filtration wurde das Filtrat konzentriert, um die Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben. MS (ES+): 206,9 (M+H)+. Berechnet für C8H9F3N2O – 206,07.
  • Herstellung CCIV – 2-Brommethyl-3-nitro-benzoesäuremethylester:
  • Die Mischung aus Methyl-2-methyl-3-nitrobenzoat (5,06 g, 25,9 mmol), NBS (5,54 g, 31,1 mmol) und AIBN (0,43 g, 2,59 mmol) in 100 ml wasserfreiem CCl4 wurde 22 h unter N2 zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit EtOAc verdünnt und mit Na2CO3 (aq) gewaschen. Der organische Anteil wurde abgetrennt, mit Sole gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und kondensiert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um das reine Produkt zu ergeben, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Herstellung CCV – 4-Nitro-2,3-dihydro-isoindol-1-on:
  • NH3 (2,0 M in MeOH, 50 ml) wurde langsam zu einer Lösung von 2-Brommethyl-3-nitro-benzoesäuremethylester (4,46 g, verunreinigt mit einer kleinen Menge des vermutlichen Ausgangsmaterials, 16,3 mmol) in 30 ml MeOH bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zur Verfügung zu stellen. MS (ES+): 179,2 (M+H)+. Berechnet für C8H6N2O3 – 178,14.
  • Herstellung CCVI – 4-Amino-2,3-dihydro-isoindol-1-on:
  • Zu der Suspension von 4-Nitro-2,3-dihydro-isoindol-1-on (2,40 g, 13,5 mmol) in 100 ml MeOH wurde Pd/C (10 Gew.%, 0,36 g) hinzugefügt. Die Mischung wurde dann unter H2 aus einem Ballon plaziert, 24 h bei Raumtemperatur gerührt, durch Celite® filtriert und kondensiert, um die Titelverbindung als leichtgrünlichen Feststoff zu ergeben. MS (ES+): 149,1 (M+H)+. Berechnet für C8H8N2O – 148,16.
  • Herstellung CCVII – Pyridin-4-ylmethyl-carbaminsäure-tert-butylester:
  • Boc-Anhydrid (23 g, 105 mmol) wurde vorsichtig zu einer Lösung von Pyridin-4-yl-methylamin (11 g, 102 mmol) und DMAP (0,5 g, 4 mmol) in CH2Cl2 (150 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde nach der Zugabe um 1 h verlängert. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in EtOAc rekristallisiert, um einen cremefarbenen Kristall als gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Herstellung CCVIII – (1-Oxy-Pyridin-4-ylmethyl)-carbaminsäure-tert-butylester:
  • Pyridin-4-ylmethyl-carbaminsäure-tert-butylester (2,1 g, 10 mmol) wurde in einer 1:1-Mischung von wäßrigem MeOH (200 ml) mit NaHCO3 (5 g, 60 mmol) und Oxone® (12,3 g, 20 mmol) gelöst. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann im Vakuum konzentriert, um MeOH zu entfernen. Die resultierende wäßrige Mischung wurde mit H2O (150 ml) verdünnt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit H2O gewaschen und getrocknet, um einen weißen Feststoff als gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Herstellung CCIX – C-(1-Oxy-pyridin-4-yl)-methylamin:
  • (Oxy-pyridin-4-ylmethyl)-carbaminsäure-tert-butylester (2,1 g, 9,4 mmol) wurde in einer 4N HCl-Lösung in Dioxan (50 ml) gelöst und 2 h auf 50°C erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein weißer Feststoff als HCl-Salz der gewünschten Verbindung erhalten.
  • Herstellung CCX – 2-(4-Methoxy-benzylamino)-isonicotinnitril:
  • Zu Pyridin (500 ml) wurden 2-Chlorisonicotinnitril (22,0 g, 159 mmol), para-Methoxybenzylamin (25 g, 114% Meq.) und NaHCO3 (30 g) hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und der Filterkuchen wurde mit CH2Cl2 gespült. Das vereinte Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene konzentriert, um einen gelben Feststoff zu bilden. Dieser Feststoff wird dann in EtOAc rekristallisiert, um eine leichtgelbe kristalline Verbindung zu ergeben und die Mutterlauge wurde konzentriert und erneut EtOAc ausgesetzt (dreimalige Wiederholung), um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Herstellung CCXI – (4-Aminomethyl-pyridin-2-yl)-(4-methoxybenzyl)-amin:
  • 2-(4-Methoxy-benzylamino)-isonicotinnitril (12 g, 50 mmol) wurde in einem Mischlösungsmittel aus EtOH (800 ml) und Et3N (200 ml) gelöst und mit 2 g Pd/C (10%) suspendiert. Nach der Entfernung von Luft mittels Vakuum wurde der Kolben mit einem Ballon mit H2 befüllt. Der H2-Ballon wurde jeden Morgen und jeden Abend wieder aufgefüllt. Pd/C wurde zweimal (jeweils 1,3 g) an den Tagen 2 und 3 nachgeladen. Die Reaktion war am 4. Tag abgeschlossen und die Reaktionsmischung wurde durch ein Celite®-Pad filtriert. Der Filterkuchen wurde mit MeOH gespült und das vereinte Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um die gewünschte Verbindung als leicht-braunen Feststoff zu ergeben.
  • Herstellung CCXII – 4-Aminomethyl-pyridin-2-ylamin:
  • (4-aminomethyl-pyridin-2-yl)-(4-methoxy-benzyl)-amin (12 g, 50 mmol) wurde in TFA (150 ml) gelöst und 1 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde zwischen HCl (1N, aq.) und EtOAc aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc und dann mit Hexanen gewaschen und im Vakuum zur Trockene konzentriert, um einen cremefarbenen Feststoff als Dihydrochloridsalz zu ergeben.
  • Herstellung CCXIII – 2-Methylamino-isonicotinnitril:
  • Zu einer Lösung von 2-Chlorisonicotinnitril (22,0 g, 159 mmol) in Pyridin (500 ml) wurden Methylamin in THF (2N, 160 ml) und NaHCO3 (54 g) hinzugefügt. Die Mischung wurde 40 h in einem verschlossenen Gefäß auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und der Filterkuchen wurde mit CH2Cl2 gewaschen. Das vereinte Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um einen gelben Feststoff (21 g) als die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Herstellung CCXIV – (4-Aminomethyl-pyridin-2-yl)-methyl-amin:
  • Eine Suspension von 2-Methylamino-isonicotinnitril (5,6 g) und Pd/C (10%, 4 g) in EtOH (150 ml) und TEA (40 ml) wurde in einer 500 ml-Parr-Hydrierungsflasche vorgelegt und unter 60 psi H2 über Nacht hydriert. Nach dem Filtrieren durch ein Celite®-Pad wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl als die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Herstellung CCXV – 3-Fluor-pyridin-1-oxid:
  • 3-Chlorperoxybenzoesäure (70%, 35,0 g, 142 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Fluorpyridin (6,90 g, 71,1 mmol) in 200 ml CH2Cl2 hinzugefügt, die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit einer kleinen Menge einer gesättigten NaHCO3-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert, kondensiert und die Rohverbindung wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (1 bis 2% MeOH in CH2Cl2) gereinigt und die Titelverbindung wurde als leicht-gelblicher Feststoff erhalten. MS (ES+): 114,1 (M+H)+. Berechnet für C5H4FNO – 113,09.
  • Herstellung CCXVI – 3-Fluor-pyridin-2-carbonitril:
  • Die Mischung aus 3-Fluor-pyridin-1-oxid (0,99 g, 8,75 mmol), Trimethylsilylcyanid (4,80 ml, 35,0 mmol) und Triethylamin (1,84 ml, 13,2 mmol) in 100 ml CH3CN wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und gesättigtem NaHCO3 aufgeteilt. Der organische Anteil wurde abgetrennt, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert, kondensiert und die Rohverbindung wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (10 bis 20% EtOAc in Hexanen) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als leicht-gelblicher Feststoff erhalten. MS (ES+): 123,1 (M+H)+. Berechnet für C6H3FN2 – 122,10.
  • Herstellung CCXVII – C-(3-Fluor-pyridin-2-yl)-methylamin:
  • Die Mischung aus 3-Fluor-pyridin-2-carbonitril (0,81 g, 6,63 mmol) und Pd/C (0,20 g, 10 Gew.%) in 10 ml MeOH und 2,7 ml konzentrierter HCl wurde unter H2, das mittels eines Ballons zur Verfügung gestellt wurde, plaziert und 4 h bei Raumtemperatur gerührt, durch Celite® filtriert, kondensiert und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie gereinigt, 0,13 g der Titelverbindung wurden als leicht-gelbliches Öl erhalten. MS (ES+): 127,1 (M+H)+. Berechnet für C6H7FN2 – 126,13.
  • Herstellung CCXVIII – 5-Brom-pyridin-2-carbonitril:
  • Die Mischung aus 2,5-Dibrompyridin (4,74 g, 20,0 mmol), Zinkcyanid (1,40 g, 12,0 mmol), Zinkstaub (0,059 g, 0,90 mmol) und Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0,36 g, 0,44 mmol) in 25 ml DMF wurde 5 h zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit H2O verdünnt, mit EtOAc extrahiert, der organische Anteil wurde mit Sole gewaschen, die Lösungsmittel wurden entfernt, die Rohverbindung wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (5 bis 15% EtOAc in Hexanen) gereinigt und die Titelverbindung wurde als cremefarbener Feststoff erhalten.
  • Herstellung CCXIX – 5-Fluor-pyridin-2-carbonitril:
  • Die Mischung aus 5-Brom-pyridin-2-carbonitril (0,50 g, 2,73 mmol) und KF (0,48 g, 8,20 mmol) in 10 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurde 18 h bei 175°C gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit H2O verdünnt, mit EtOAc extrahiert, die vereinten organischen Anteile wurde mit H2O und Sole gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert, kondensiert und die Rohverbindung wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (5 bis 20% EtOAc in Hexanen) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als cremefarbener Feststoff erhalten.
  • Herstellung CCXX – C-(5-Fluor-pyridin-2-yl)-methylamin:
  • Die Mischung aus 5-Fluor-pyridin-2-carbonitril (0,16 g, 1,27 mmol) und Pd/C (0,030 g, 10 Gew.%) in 15 ml MeOH und 0,50 ml konzentrierter HCl wurde unter H2, das mittels eines Ballons zur Verfügung gestellt wurde, plaziert und 4 h bei Raumtemperatur gerührt, durch Celite® filtriert, kondensiert und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie gereinigt. Die Titelverbindung wurde als leichtgelblicher Feststoff erhalten. MS(ES+): 127,2 (freie Base) (M+H)+. Berechnet für C6H7FN2 (freie Base) – 126,13.
  • Herstellung CCXXI – 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-oxid:
  • Zu einer Suspension von 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin (10,0 g) und NaHCO3 (45,2 g) in 1:1 MeOH/H2O (1000 ml) wurde Oxone® (106 g) portionsweise über einen Zeitraum von 40 min hinzugefügt. Die Mischung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde auf ein Volumen von 200 ml konzentriert. Diese wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 (200 ml × 7) extrahiert, um 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-oxid zu ergeben.
  • Herstellung CCXXII – 4-Chlor-1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin:
  • Zu gekühltem POCl3 (50 ml) in einem trockenen Rundkolben wurde 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-oxid (5,73 g, Schritt A) portionsweise hinzugefügt. Die Mischung wurde 5 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde POCl3 im Hochvakuum unter leichtem Erwärmen (40–50°C) evaporiert, um einen schwarzen Rückstand zu erhalten. 50 ml H2O wurden langsam hinzugefügt und der pH wurde mit Na2CO3 (zunächst mit dem Feststoff, dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung) auf 8 bis 9 eingestellt. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration aufgefangen, mit kaltem H2O gewaschen und in einem Vakuum-Trockenschrank (50°C) getrocknet, um 4-Chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin als braunes Pulver zu ergeben.
  • Herstellung CCXXIII – 1-(4-Iod-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-ethanon:
  • Zu einer Suspension von 4-Chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (3,80 g, Schritt B) und NaI (19,15 g) in CH3CN (40 ml) wurde Acetylchlorid (5,0 ml) langsam hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurden 40 ml 10% Na2CO3 und 40 ml 10% NaHSO3 hinzugefügt. Nach dem Rühren für 15 min wurde die Mischung 4-mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um einen braunen Rückstand als Rohverbindung zu ergeben, der mittels Chromatographie über Silicagel (220 g, 5 bis 15% EtOAc/Hexane) gereinigt wurde, um 1-(4-Iodpyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-ethanon als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Herstellung CCXXIV – 1-Acetyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carbonitril
  • Eine Mischung aus 1-(4-Iod-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]-ethanon (4,30 g, Schritt C), CuCN (6,841 g), Pd2dba3 (0,729 g) und dppf (1,636 g) in 85 ml Dioxan wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Der Feststoff wurde mittels Filtration durch ein Celite®-Pad entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert, um einen gelben Feststoff als Rohverbindung zu ergeben, der mittels Chromatographie über Silicagel (250 g, 5–30% EtOAc/Hexane, schrittweiser Gradient) gereinigt wurde, um 1-Acetyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carbonitril als weißen flockigen Feststoff zu ergeben.
  • Herstellung CCXXV – 1-(4-Aminomethyl-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-ethanon:
  • Eine Mischung aus 1-Acetyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carbonitril (0,872 g, Schritt D), 10% Pd/C (0,882 g), 20 ml Et3N und 80 ml EtOH wurde über Nacht unter H2 Ballondruck bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde mittels Filtration durch ein Celite®-Pad entfernt und das Filtrat wurde konzentriert, um einen cremefarbenen Rückstand zu ergeben, der mittels Chromatographie über Silicagel (70 g, 2 bis 5% MeOH/CHCl3 mit 1% NH4OH) gereinigt wurde, um 1-(4-Aminomethyl-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-ethanon als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Herstellung CCXXVI – N-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylmethyl)-acetamid:
  • Zu einer Mischung aus 1-Acetyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carbonitril (0,691 g, Beispiel 15, Schritt D), 10% Pd/C (0,702 g), 5 ml Et3N und 20 ml EtOAc wurde Essigsäureanhydrid (1,0 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht unter H2-Ballondruck bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde mittels Filtration durch ein Celite®-Pad entfernt und das Filtrat wurde konzentriert, um einen weißen Rückstand zu ergeben, der mittels Chromatographie über Silicagel (150 g, 1 bis 5% MeOH/CHCl3 mit 1% NH4OH, schrittweiser Gradient) gereinigt wurde, um N-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylmethyl)-acetamid (0,50 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Herstellung CCXXVII – C-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-methylaminhydrogenchloridsalz:
  • Eine Mischung aus N-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2‚3-b]pyridin-4-ylmethyl)-acetamid (0,50 g, Schritt A), HCl (konz., 3 ml) und EtOH (12 ml) wurde über Nacht auf 70°C erhitzt. Zusätzliche 3 ml konzentrierter HCl wurden zu der Reaktion hinzugefügt und das Erhitzen wurde für weitere 3 Tage fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde evaporiert, um einen weißen Rückstand als Roh-C-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-methylamin-HCl-Salz zu ergeben, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Allgemeines Verfahren für die Herstellung von 2-Amino-4-methylaminopyridinen
  • Herstellung CCXXVIII – 2-Aminoisonicotinnitril:
  • Zu einer Aufschlämmung von 2-Chlor-4-Cyanopyridin (10,00 g, 0,079 mol) und Natriumbicarbonat (19,92 g, 0,237 mol) in einem Amin (0,174 mol) wurde Pyridin (35,0 ml) hinzugefügt und die Reaktion wurde 3 h auf 90°C erhitzt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, durch die Zugabe von CH2Cl2 (100 ml) verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde mit EtOAc gewaschen. Die vereinten Waschlösungen wurden im Vakuum konzentriert. Eine Mischung aus MeOH/Hexanen wurde hinzugefügt und 12 h im Kühlschrank aufbewahrt. Die Kristalle, die sich gebildet hatten, wurden filtriert und mit Hexanen gewaschen.
  • Herstellung CCXXIX – 2-Amino-4-methylaminopyridin:
  • Zu einer Mischung aus 2-Aminoisonicotinnitril (0,043 mol) und Pd/C (10%, 6,00 g) wurden Et3N (40,0 ml) und EtOH (160,0 ml) in einer Parr-Flasche hinzugefügt und 12 h bei 50 psi hydriert. Die Rohmischung wurde durch Celite® filtriert, unter Vakuum konzentriert und unter Hochvakuum getrocknet, um die Verbindungen zu ergeben.
  • Herstellung CCXXX – (2-Pyrrolidin-1-yl-pyridin-4-yl)-methylamin:
  • Herstellung gemäß dem allgemeinen Verfahren mit Pyrrolidin als dem Amin.
  • Herstellung CCXXXI – (2-Morpholin-4-yl-pyridin-4-yl)-methylamin:
  • Herstellung gemäß dem allgemeinen Verfahren mit Morpholin als dem Amin.
  • Herstellung CCXXXII – 3,9,9-Trimethyl-6-nitro-4,5-dihydro-3H-3-aza-fluoren:
  • 4-[1-(2-Brom-4-nitro-phenyl)-1-methyl-ethyl]-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin (9 g), Pd(OAc)2 (900 mg) und DIEA (15 ml) wurden in DMF (300 ml) gelöst und über Nacht auf 80°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2/NaHCO3 (gesättigt, aq.) aufgeteilt. Die CH2Cl2-Schicht wurde mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silica gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben. (MS: M+H = 257).
  • Herstellung CCXXXIII – 3,9,9-Trimethyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-3-aza-fluoren-6-ylamin (156):
  • 3,9,9-Trimethyl-6-nitro-4,9-dihydro-3H-3-aza-fluoren (700 mg) wurde in EtOH (20 ml) mit wäßriger HCl (1N, 5 ml) gelöst und mit Pd/C (10%, 100 mg) suspendiert. Der Kolben wurde mit einem mit H2 gefüllten Ballon verschlossen. Die Reaktion war bei Raumtemperatur in 6 h abgeschlossen. Die Reaktionsmischung wurde mit MeOH durch eine Celite®-Schicht filtriert. Das vereinte Filtrat wurde konzentriert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben. (MS: M+H = 231).
  • Herstellung CCXXXIV – 2-Chlor-5-nitro-phenol:
  • Eine Mischung aus 2-Chlor-4-nitroanisol (10 g, 53,3 mmol) und Pyridiniumchlorid (50 g, 426 mmol) wurde 3 h auf 200°C erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in 150 ml wäßriger 2N HCl und 150 ml EtOAc gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit wäßriger 2N HCl (2 × 100 ml) gewaschen. Die resultierende organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Titelverbindung wurde mittels Chromatographie (Silicagel, 10:1, Hexan/EtOAc) als gelber Feststoff erhalten.
  • Herstellung CCXXXV – 3-(5-Amino-2-chlor-phenoxymethyl)-azetidin-1-carbonsäure-tert-butylester:
  • Zu einer Lösung von 3-(2-Chlor-5-nitro-phenoxymethyl)-azetidin-1-carbonsäure-tert-butylester (2,5 g, 7,29 mmol) in 60 ml MeOH/H2O (1:1) und 3 ml Essigsäure (J. T. Baker) wurde Zinkpulver (2,3 g, 36,47 mmol, Aldrich) bei 0°C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 0°C und dann 2 h bei 10°C gerührt. Die resultierende Mischung wurde durch ein Celite®-Pad filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 60 ml gesättigtem wäßrigem NaHCO3 behandelt und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Sole gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert und die Titelverbindung wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel, EtOAc) als gelber Feststoff erhalten.
  • Herstellung CCXXXVI – 3-(Benzotriazol-1-yloxy)-6-chlor-pyridazin-4-carbonsäure-(4-tert-butyl-phenyl)-amid:
  • Eine Mischung aus 3,6-Dichlorpyridazin-4-carbonsäure (1,00 g, 5,18 mmol), 4-tert-Butylanilin (0,92 ml, 5,60 mmol), TBTU (1,75 g, 5,44 mmol) und DIEA (1,80 ml, 10,4 mmol) in 7,5 ml wasserfreiem DMF wurde über Nacht unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit H2O verdünnt, mit EtOAc extrahiert und die vereinten organischen Anteile wurde mit Sole gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und kondensiert. Die Rohverbindung wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Hexane/EtOAc/CH2Cl2, 9:0:1 bis 7:2:1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung als leichtgelblichen Feststoff zur Verfügung zu stellen. MS(ES+): 423,0 (M+H)+. Berechnet für C21H19ClN6O2 – 422,87.
  • Herstellung CCXXXVII – 3-Hydroxymethyl-azetidin-1-carbonsäurebenzylester:
  • Zu einer Mischung von Azetidin-1,3-dicarbonsäuremonobenzylester (6,4 g) in THF (200 ml) wurde BH3·THF (6 Äquivalente, 163 ml, 1M-Lösung) mittels eines Zugabetrichters bei –40°C unter einer N2-Atmosphäre zugetropft. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Zu der Reaktion wurde 5N NaOH (50 ml) hinzugefügt und dann unter Vakuum konzentriert. Die resultierende wäßrige Lösung wurde mit Et2O (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und evaporiert, um die Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde, zu ergeben.
  • Herstellung CCXXXVIII – 3-Methansulfonyloxymethyl-azetidin-1-carbonsäurebenzylester:
  • 3-Hydroxymethyl-azetidin-1,3-dicarbonsäuremonobenzylester (6,6 g) wurde in CH2Cl2 (100 ml) gelöst und auf –15°C gebracht. Unter Rühren wurde TEA hinzugefügt (3 Äquivalente, 9,43 g), gefolgt von Methansulfonsäurechlorid (2,0 Äquivalente, 7,69 g), und man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde eine Stunde gerührt. Die resultierende organische Lösung wurde mit Wasser (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und evaporiert, um das gewünschte Produkt als klares Öl zu ergeben, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Herstellung CCXXXIX – 3-Nitro-5-trifluormethyl-phenol:
  • Ein Kolben, der 1-Methoxy-3-nitro-5-trifluormethyl-benzol (10 g) und Pyridinhydrochlorid (10 Äquivalente, 52,0 g) enthielt, wurde auf 210°C erhitzt und 12 h gerührt. Sobald abgeschlossen, wurde die Reaktion gekühlt und der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und zweimal mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde unter Vakuum konzentriert und dann über Nacht in einem Gefrierschrank plaziert. Das resultierende kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen und verwendet wie es war.
  • Herstellung CCXL – 3-(3-Nitro-5-trifluormethyl-phenoxymethyl)-azetidin-1-carbonsäurebenzylester:
  • Eine Mischung aus 3-Nitro-5-trifluormethyl-phenol (750 mg, Schritt C), K2CO3 (3 Äquivalente, 1,5 g) und 3-Hydroxymethyl-azetidin-1-carbonsäurebenzylester (1,1 Äquivalente, 1,2 g) in DMF wurde 1 h auf 80°C erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und zweimal mit H2O gefolgt von Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck evaporiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 5% MeOH/CH2Cl2 gereinigt, um die gewünschte Verbindung als farblosen Feststoff zur Verfügung zu stellen.
  • Herstellung CCXLI – 3-(3-Amino-5-trifluormethyl-phenoxymethyl)-azetidin-1-carbonsäurebenzylester:
  • Zu einer Lösung von 3-(3-Nitro-5-trifluormethyl-mg) und NH4Cl (1,1 Äquivalente, 80 mg) wurde Eisenstaub (3 Äquivalente, 220 mg) in einer 10% Wasser/EtOH-Lösung hinzugefügt. Die Lösung wurde 6 h zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und dann durch ein Celite®-Pad filtriert. Die resultierende Lösung wurde unter Vakuum konzentriert, um die gewünschte Verbindung als dunkelgelben Feststoff zur Verfügung zu stellen, der verwendet wurde wie er war.
  • Herstellung CCXLII – 3-Nitro-5-(trifluormethyl)phenylamin:
  • Zu einer Lösung von 3,5-Dinitrobenzotrifluorid (10 g, 42 mmol, 1 Äquivalent) in 150 ml EtOH wurden 17,6 ml (258,3 mmol, 6,15 Äquivalente) Ammoniumsulfid in Wasser (50 Gew.%, Aldrich) hinzugefügt. Die Reaktion wurde 16 h zum Rückfluß erhitzt, während dieser Zeit wurde sie orange und es bildete sich ein gelbes Präzipitat. Nach dem Kühlen wurde das Volumen auf ungefähr 50 ml eingeengt. Der Feststoff wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene evaporiert. Der resultierende orange Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten von 20 bis 30% EtOAc:Hexane gereinigt, um die Verbindung als gelben/orangen Feststoff zur Verfügung zu stellen.
  • Herstellung CCXLIII – N-(3-Nitro-5-(trifluormethyl)phenyl)methansulfonamid
  • 3-Nitro-5-(trifluormethyl)phenylamin (2 g, 9,7 mmol, 1 Äuivalent) wurde in 100 ml CH2Cl2 gelöst. Die gelbe Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Et3N (2 ml, 14,55 mmol, 1,5 Äquivalente) gefolgt von Mesylchlorid (0,75 ml, 9,7 mmol, 1 Äquivalent) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 0°C 2 h gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Pyridin (0,785 ml, 9,7 mmol, 1 Äquivalent) und eine katalytische Menge Dimethylaminpyridin wurden hinzugefügt. Die Reaktion wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Ein zusätzliches Äquivalent Mesylchlorid wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde 24 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CH2Cl2 wieder aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal mit 2N HCl und einmal mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wurde die Lösung filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der resultierende Feststoff wurde kurz mit 10% EtOAc:Hexane verrieben, um einen weißen Feststoff zur Verfügung zu stellen, der eine Mischung aus Sulfonimid und Sulfonimid war.
  • Die obige Mischung wurde in 20 ml MeOH, das mit K2CO3 gesättigt worden war, gelöst. Nach 30 min wurde die Reaktion abgebrochen und der resultierende Feststoff zwischen 2N HCl und CH2Cl2 aufgeteilt. Das CH2Cl2 wurde über Na2SO4 getrocknet und abgezogenen um einen cremefarbenen Feststoff zur Verfügung zu stellen.
  • Herstellung CCXLIV – (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-3-nitro-5-(trifluormethyl)phenylcarbamat
  • 3-(S)-Hydroxytetrahydrofuran (4,8 ml, 60,7 mmol, 5 Äquivalente) wurde in 60 ml Toluol gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und Et3N (5,1 ml, 36,4 mmol, 3 Äquivalente) wurde hinzugefügt. Trichlormethylchlorformiat (3,65 ml, 30,33 mmol, 2,5 Äquivalente) wurde langsam hinzugefügt. Die Lösung wurde 45 min bei 0°C gerührt. 3-Amino-5-nitrobenzotrifluorid (2,5 g, 12,13 mmol, 1 Äquivalent) in 20 ml Toluol wurde zugetropft. Die Reaktion wurden 1 h bei 0°C gerührt. Zusätzliche 5 Äquivalente 3-(S)-Hydroxytetrahydrofuran wurden wie oben beschrieben in das Chlorformiat umgewandelt und zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Nach einer weiteren Stunde bei 0°C wurde die Reaktion 1 h auf 60°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und zweimal mit gesättigtem NH4Cl und einmal mit Sole gewaschen. Nachdem über Na2SO4 getrocknet worden war, wurde die Lösung filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung eines Biotage-Chromatographiesystems unter Eluierung mit einem Gradienten von 5% bis 35% EtOAc:Hexane gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Herstellung CCXLV – N-(2-((3-Nitro-5-(trifluormethyl)phenyl)oxy)ethyl)-methansulfonamid
  • 2-((3-Nitro-5-(trifluormethyl)phenyl)oxy)ethylamin (4,05 g, 16,2 mmol, 1 Äquivalent) wurde in 100 ml CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Pyridin (2,6 ml, 32,4 mmol, 2 Äquivalente), gefolgt von Mesylchlorid (1,25 ml, 16,2 mmol, 1 Äquivalent), wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde 18 h gerührt, während dieser Zeit wurde sie langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst. Die resultierende Lösung wurde zweimal mit 2N HCl, einmal mit Wasser und dreimal mit Sole gewaschen. Nachdem über Na2SO4 getrocknet worden war, wurde die Lösung filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Silicagel-Chromatographie unter Eluierung mit 50% bis 60% EtOAc:Hexan gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Herstellung CCXLVI – N-(2-((3-Amino-5-(trifluormethyl)phenyl)oxy)ethyl)methansulfonamid
  • N-(2-((3-Nitro-5-(trifluormethyl)phenyl)oxy)ethyl)methansulfonamid (1,7 g, 5,2 mmol, 1 Äquivalent) wurde in 50 l MeOH gelöst. 10% Pd/C (170 mg, 10 Gew.%) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde mit H2 durchgeblasen. Die Suspension wurde 5 h gerührt und dann durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde abgezogen, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem oben dargestellten Verfahren hergestellt:
    • a) 3-((((2R)-1-Acetyl-2-pyrrolidinyl)methyl)oxy)-5-(trifluormethyl)phenylamin.
    • b) (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-3-amino-5-(trifluormethyl)phenylcarbamat.
    • c) N-(3-Amino-5-(trifluormethyl)phenyl)-methansulfonamid.
  • Herstellung CCXLVII – (2R)-1-Acetyl-2-(((3-nitro-5-(trifluormethyl)phenyl)oxy)methyl)pyrrolidin
  • (2R)-2-(((3-Nitro-5-(trifluormethyl)phenyl)oxy)methyl)pyrrolidin (3,46 g, 11,9 mmol, 1 Äquivalent) wurde in 100 ml CH2Cl2 gelöst. Et3N (5 ml, 35,7 mmol, 3 Äquivalente), gefolgt von Ac2O (1,2 ml, 13,1 mmol, 1,1 Äquivalente), wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst. Die Lösung wurde jeweils einmal mit gesättigtem NH4Cl, 1N HCl und zweimal mit Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde auf einem Biotage-Chromatographiesystem unter Eluierung mit einem Gradienten von 10% bis 75% EtOAc:Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Herstellung CCXLVIII – 3-(2-Chlor-5-nitro-phenoxymethyl)-azetidin-1-carbonsäure-tert-butylester:
  • Zu der Mischung aus 2-Chlor-5-nitro-phenol (1,31 g, 7,54 mmol) und K2CO3 (1,57 g, 11,31 mmol) in 20 ml DMF wurde 3-Methansulfonyloxymethyl-azetidin-1-carbonsäure-tert-butylester (2,0 g, 7,54 mol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 50°C gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 100 ml EtOAc verdünnt und mit 50 ml Wasser gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Titelverbindung wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel, 1:1 Hexan/EtOAc) als gelbes Öl mit einer Ausbeute von 93% erhalten. Beispiel 1
    Figure 02170001
    N-(4-Chlorphenyl)(2-(6-chinolylamino)(3-pyridyl)]carboxamid
  • Schritt A – Herstellung von 2-(6-Chinolylamino)pyridin-3-carbonsäure
  • Eine Mischung von 2-Chlornicotinsäure (1,5 g) und 6-Aminochinolin (1,4 g) wurde unverdünnt 2 h auf 140°C erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt, um einen braunen Feststoff zu ergeben, der im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    MS(ES+): 266 (M+H)+; (ES-): 264 (M-H)
  • Schritt B – Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)[2-(6-chinolylamino)(3-pyridyl)]carboxamid
  • Zu einer Mischung von 2-(6-Chinolylamino)pyridin-3-carbonsäure (250 mg, aus Schritt A) und 4-Chloranilin (120 mg) und DIEA (220 μl) in DMF (15 ml) wurden EDC (220 mg) und HOBt (130 mg) hinzugefügt. Die Reaktion wurde 3 h bei 50°C gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck evaporiert und mit CH2Cl2 (50 ml) gemischt. Die resultierende Lösung wurde mit 1N HCl, gesättigtem NaHCO3, H2O und Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, unter reduziertem Druck evaporiert und mit CH2Cl2 verrieben. Das Präzipitat wurde filtriert und mit EtOH gewaschen, um die Titelverbindung zu ergeben.
    MS(ES+): 375 (M+H)+; (ES-): 373 (M-H)–. Berechnet für C21H15ClN4O – 374,8. Beispiel 2
    Figure 02180001
    N-(4-Chlorphenyl)[2-(5-isochinolylamino)(3-pyridyl)]carboxymid
  • Die Titelverbindung wurde analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren synthetisiert.
    MS (ES+): 375 (M+H)+. Berechnet für C21H15ClN4O – 374,8. Beispiel 3
    Figure 02190001
    N-(4-Chlorphenyl)[2-(1H-indazol-5-ylamino)(3-pyridyl)]carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde analog zu dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren synthetisiert.
    MS (ES+): 364 (M+H)+; (ES-): 362 (M-H)–. Berechnet für C19H14ClN5O – 363,8. Beispiel 4
    Figure 02200001
    [2-(Benzotriazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[4-(tertbutyl)phenyl]carboxamid
    MS(ES+): 387 (M+H)+; (ES-): 385 (M-H). Berechnet für C22H22N6O – 386,2. Beispiel 5
    Figure 02200002
    N-[4-Methylethyl)phenyl]{2-[(4-methyl-2-oxo(7-hydroxychinolyl))amino](3-pyridyl)}carboxamid
    MS(ES+): 413 (M+H); (ES-): 411 (M-H). Berechnet für C25H24N4O2 – 412,2. Beispiel 6
    Figure 02210001
    [2-(1H-Indazol-5-ylamino)(3-pyridyl)]-N-(4-phenoxyphenyl)carboxamid
    MS(ES+): 422 (M+1)+; (ES-): 420 (M-1)–. Berechnet für C25H19N5O2 – 421,1. Beispiel 7
    Figure 02210002
    {2-[(1-(2-Pyridyl)pyrrolidin-3-yl)amino](3-pyridyl)}-N-(3-(trifluormethyl)phenyl]carboxamid
  • Schritt A: Herstellung von 1-(2-Pyridyl)pyrrolidin-3-ylamin
  • 2-Fluorpyridin (2 g, 0,02 mol) und Boc-aminopyrrolidin (3,6 g, 0,02 mol) wurden unverdünnt 2 h auf 120°C erhitzt.
  • Die Reaktion wurde gekühlt, 4N HCl/Dioxan (100 mg) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde evaporiert und 2N NaOMe/MeOH wurde hinzugefügt, um einen basischen pH einzustellen. Das Präzipitat wurde filtriert und das Präzipitat wurde evaporiert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde evaporiert, um das Rohmaterial zu ergeben, das im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Schritt B: Herstellung von {2-[(1-(2-Pyridyl)pyrrolidin-3-yl)amino](3-pyridyl)}-N-[3-(trifluormethyl)phenyl]carboxamid
  • Eine Mischung aus (2-Chlor(3-pyridyl))-N-(3-trifluormethylphenyl)carboxamid und 1-(2-pyridyl)pyrrolidin-3-ylamin (Schritt A) wurde unverdünnt 3 h auf 130°C erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt und mit CH2Cl2 verdünnt und zweimal mit H2O gefolgt von Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck evaporiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie mit EtOAc gereinigt und ferner mit MeOH und 1N HCl/Et2O (2 ml) gemischt. Die Lösung wurde evaporiert, um die Titelverbindung bereitzustellen.
    MS(ES+): 428 (M+H); (ES-): 426 (M-H). Berechnet für C22H20F3N5O – 427,2. Beispiel 8
    Figure 02230001
    N-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethylphenyl]-2-(4-oxazol-5-yl-phenylamino)-nicotinamid
    M+H 538,2. Berechnet für C28H26F3N5O3: 537,2.
  • Weitere Verbindungen, die in dieser Erfindung beinhaltet sind, werden in den folgenden Tabelle 1 bis 3 dargestellt. Tabelle 1
    Figure 02240001
    Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 02250001
    Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 02260001
    Tabelle 2
    Figure 02270001
    Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Figure 02280001
    Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Figure 02290001
    Tabelle 3
    Figure 02300001
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 02310001
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 02320001
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 02330001
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 02340001
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 02350001
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 02360001
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 02370001
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 02380001
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 02390001
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Figure 02400001
    Beispiel 222
    Figure 02410001
    2-(3-Oxazol-5-yl-phenylamino)-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-nicotinamid
    MS: 447,4 [M+Na]+, 424,9 [M+H]+. Berechnet für C22H15F3N4O2 424,4. Beispiel 223
    Figure 02410002
    2-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-N-(4- pentafluorethyl-phenyl)-nicotinamid
    MS: M+H 464. Berechnet für C21H14F5N5O2: 463,1. Beispiel 224
    Figure 02420001
    N-(2-Oxo-3,3-bis(trifluormethyl)-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-((1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)amino)-3-pyridincarboxamid
    MS: M+H 536. Berechnet für C24H15F6N5O3 – 535,403. Beispiel 225
    Figure 02420002
    N-(3-((((2R)-1-Methyl-2-pyrrolidinyl)methyl)oxy)-4-(trifluormethyl)phenyl)-2-((1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)amino)-3-pyridincarboxamid
    MS: M+H 526,1. Berechnet für C27H26F3N5O3 – 525,528. Beispiel 226
    Figure 02430001
    4-((3-((3-(2-(1-Acetyl-2-pyrrolidinyl)ethyl)-5-(trifluormethyl)phenyl)acetyl)-2-pyridinyl)amino)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on Beispiel 227
    Figure 02430002
    N-{4-[1-Methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-phenyl}-2-(4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-6-ylamino)-nicotinamid
    MS: (ES+) 497 (M+H). Berechnet für C29H32N6O2 – 496,61. Beispiel 228
    Figure 02440001
    N-{4-[1-Methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-phenyl}-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamino)-nicotinamid
    MS: (ES+) 484 (M+H). Berechnet für C29H33N5O2 – 483,61. Beispiel 229
    Figure 02440002
    N-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-nicotinamid
    MS (ES+): 429 (M+H)+. Berechnet für C24H24N6O2 – 428,20. Beispiel 230
    Figure 02450001
    N-(1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-nicotinamid
    MS (ES+): 457 (M+H)+. Berechnet für C25H24N6O3 – 456,19. Beispiel 231
    Figure 02450002
    N-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-nicotinamid
    MS (ES+): 415 (M+H)+. Berechnet für C23H22N6O2 – 414,18. Beispiel 232
    Figure 02460001
    N-{4-[1-Methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-phenyl}-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-nicotinamid
    MS (ES+): 485 (M+H)+. Berechnet für C28H32N6O2 – 484,26. Beispiel 234
    Figure 02460002
    2-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-nicotinamid
    MS (ES+): 414 (M+H)+. Berechnet für C20H14F3N5O2 – 413,11. Beispiel 235
    Figure 02470001
    N-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethylphenyl]-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-nicotinamid
    MS (ES+): 527 (M+H)+. Berechnet für C26H25F3N6O3 – 526,19. Beispiel 236
    Figure 02470002
    N-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid
    MS (ES+): 401 (M+H)+. Berechnet für C24H24N4O2 – 400,19. Beispiel 237
    Figure 02480001
    2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yamino)-N-(4-trifluormethyl-phenyl)-nicotinamid
    MS (ES+): 413 (M+H)+. Berechnet für C21H15F3N4O2 – 412,11. Beispiel 238
    Figure 02480002
    2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-(4- pentafluorethyl-phenyl)-nicotinamid
    MS (ES+): 463 (M+H)+. Berechnet für C22H15F5N4O2 – 462,37. Beispiel 239
    Figure 02490001
    N-{4-[1-Methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-phenyl}-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid
    MS (ES+): 484 (M+H)+. Berechnet für C29H33N5O2 – 483,26. Beispiel 240
    Figure 02490002
    2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yamino)-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-nicotinamid
    MS (ES+): 413 (M+H)+. Berechnet für C21H15F3N4O2 – 412,11. Beispiel 241
    Figure 02500001
    2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-[4-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-nicotinamid
    MS (ES+): 511 (M+H)+. Berechnet für C23H16F6N4O3 – 510,11. Beispiel 242
    Figure 02500002
    2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-[3-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-nicotinamid
    MS (ES+): 511 (M+H)+. Berechnet für C23H16F6N4O3 – 510,11. Beispiel 243
    Figure 02510001
    N-(1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid
  • Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 608 verwendet.
    MS (ES+): 456 (M+H)+. Berechnet für C26H25N5O3 – 455,20. Beispiel 244
    Figure 02510002
    N-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid
    MS (ES+): 414 (M+H)+. Berechnet für C24H23N5O2 – 413,19. Beispiel 245
    Figure 02520001
    2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-[3-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-5-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid
    MS (ES+): 499 (M+H)+. Berechnet für C25H21F3N4O4 – 498,15. Beispiel 246
    Figure 02520002
    N-(2-Oxo-3,3-bis(trifluormethyl)-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-((1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)amino)-3-pyridincarboxamid
    MS: C24H15F6N5O3 535,403; M+H 536. Beispiel 247
    Figure 02530001
    N-(3-((((2R)-1-Methyl-2-pyrrolidinyl)methyl)oxy)-4-(trifluormethyl)phenyl)-2-((1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)amino)-3-pyridincarboxamid
  • (R)-2-Fluor-N-[3-(1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-nicotinamid (402 mg, 1,0116 mmol) wurde in tert-Butanol (1 ml) gelöst. Zu dieser Mischung wurden TFA (115 mg, 1,0116 mmol) und 4-Amino-2,3-dihydroisoindol-1-on (450 mg, 3,035 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde 6 h auf 150°C erhitzt und man ließ das Lösungsmittel abdampfen. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in wäßriger 1N HCl gelöst, mit festem NaOH auf pH 10 alkalisiert, zweimal mit EtOAc extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Das Produkt präzipitierte zusammen mit einem geringen Nebenprodukt aus der Lösung. Das EtOAc wurde abfiltriert. Das Rohprodukt wurde in MeOH gelöst und filtriert. Die MeOH-Lösung wurde herunterkonzentriert und auf einer Silicagel-Säule eluiert, um die Titelverbindung als leicht-gelben Feststoff zu ergeben. MS: C27H26F3N5O3 – 525,528; M+H 526,1.
  • Beispiel 248
    Figure 02540001
    N-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pentafluorethyl-phenyl]-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid Beispiel 249
    Figure 02540002
    N-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid Beispiel 250
    Figure 02550001
    N-[3-(2-Dimethylamino-ethoxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid Beispiel 251
    Figure 02550002
    N-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pentafluorethyl-phenyl]-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid Beispiel 252
    Figure 02560001
    N-(3,3-Bis-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid Beispiel 253
    Figure 02560002
    N-[1-(2-Dimethylamino-acetyl)-3,3-bis-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl]-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid Beispiel 254
    Figure 02570001
    N-(4,4-Bis-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid Beispiel 255
    Figure 02570002
    N-(2-Methyl-4,4-bis-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid Beispiel 256
    Figure 02580001
    N-[4-tert-Butyl-3-(2-dimethylamino-acetylamino)-phenyl]-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid Beispiel 257
    Figure 02580002
    N-[4-tert-Butyl-3-(2-methylamino-acetylamino)-phenyl]-2-(3H-indazol-5-ylamino)-nicotinamid Beispiel 258
    Figure 02590001
    N-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid Beispiel 259
    Figure 02590002
    N-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nicotinamid
  • Biologische Evaluation
  • HUVEC-Proliferationsassay
  • Humane Umbilical-Venenendothelzellen werden von Clonetics, Inc. als kryokonservierte Zellen, die von einem Pool von Donoren gewonnen wurden, gekauft. Diese Zellen, werden bei Passage 1 aufgetaut und in EBM-2-komplettem Medium bis Passage 2 oder 3 expandiert. Die Zellen werden trypsinisiert, in DMEM + 10% FBS + Antibiotika gewaschen und bei 1000 U/min 10 min zentrifugiert. Vor der Zentrifugation der Zellen wird eine kleine Menge für eine Zellzählung abgenommen. Nach der Zentrifugation wird das Medium verworfen, und die Zellen werden in einem geeigneten Volumen an DMEM + 10% FBS + Antibiotika resuspendiert, um eine Konzentration von 3 × 105 Zellen/ml zu erreichen. Eine weitere Zellzählung wird durchgeführt, um die Zellkonzentration zu bestätigen. Die Zellen werden auf 3 × 104-Zellen/ml in DMEM + 10% FBS + Antibiotika verdünnt, und 100 μl Zellen werden einer 96 Well-Platte zugegeben. Die Zellen werden bei 37°C 22 h inkubiert.
  • Vor der Beendigung des Inkubationszeitraums werden Verdünnungen der Verbindung vorbereitet. Fünfpunkt-, fünffach-serielle Verdünnungen werden in DMSO hergestellt, bei Konzentrationen, die 400-fach größer sind als die gewünschten Endkonzentrationen. 2,5 μl jeder Verbindungsverdünnung werden weiter in insgesamt 1 ml DMEM + 10% FBS + Antibiotika (400 × Verdünnung) verdünnt. Medium, das 0,25% DMSO enthält, wird auch für die 0 μM Verbindungsprobe vorbereitet. Zum 22-Stunden-Zeitpunkt wird das Medium von den Zellen entfernt und 100 μl jeder Verbindungsverdünnung werden zugegeben. Die Zellen werden bei 37°C 2 bis 3 h inkubiert.
  • Während des Verbindungs-Vorinkubations-Zeitraums werden die Wachstumsfaktoren auf geeignete Konzentrationen verdünnt.
  • Lösungen von DMEM + 10% FBS + Antibiotika, die entweder VEGF oder bFGF mit folgenden Konzentrationen enthalten: 50, 10, 2, 0,4, 0,08 und 0 ng/ml werden vorbereitet. Für die Verbindungs-behandelten Zellen werden Lösungen von VEGF mit 550 ng/ml bzw. von bFGF mit 220 ng/ml für Endkonzentrationen von 50 ng/ml bzw. 20 ng/ml hergestellt, da 10 μl von jeder den Zellen zugegeben werden (110 μl Endvolumen). Zur geeigneten Zeit nach Zugabe der Verbindungen werden die Wachstumsfaktoren zugegeben. VEGF wird einem Satz an Platten zugegeben, während bFGF einem anderen Satz an Platten zugegeben wird. Für die Wachstumsfaktor-Kontrollkurven werden die Medien der Wells B4-G6 der Platten 1 und 2 durch Medien ersetzt, die VEGF oder bFGF in unterschiedlichen Konzentrationen (50 – 0 ng/ml) enthalten. Die Zellen werden bei 37°C zusätzliche 72 h inkubiert.
  • Nach Beendigung des 72 h-Inkubationszeitraums wird das Medium entfernt und die Zellen zweimal in PBS gewaschen. Nach dem zweiten Waschschritt mit PBS werden die Platten sanft ausgeklopft, um überschüssiges PBS zu entfernen, und die Zellen werden wenigstens 30 min bei –70°C plaziert. Die Zellen werden aufgetaut und unter Verwendung des CyQuant-Fluoreszenzfarbstoffs (Molecular Probes C-7026) den Empfehlungen des Herstellers folgend analysiert. Die Platten werden auf einer Victor-Wallac 1420-Workstation bei 485 nm/530 nm (Exzitation/Emission) eingelesen. Die Rohdaten werden gesammelt und mit Hilfe einer 4-Parameter-Angleichungsgleichung in XLFit analysiert. Dann werden die IC50-Werte bestimmt.
  • Die Verbindungen der Beispiele 3, 5–10, 13–14, 20, 22–25, 27–28, 31, 36–39, 40–43, 45–46, 48, 50–51, 54–57, 61–68, 70–83, 84–90, 92–108, 110–111, 115–116, 118, 120–121, 123–126, 406–409, 575, 577, 580–581, 583, 586–588, 593–594, 600, 602–603, 607–609, 613, 616, 625 und 629–631 hemmten die VEGF- stimulierte HUVEC-Proliferation auf einem Niveau unterhalb von 50 nm.
  • Angiogenesemodell
  • Um die Effekte der vorliegenden Verbindungen auf die Angiogenese in vivo zu testen, werden selektive Verbindungen im Ratten-Mikrotaschen-Modell der Cornea-Neovaskularisation oder dem Angiogenese-Assay von Passaniti, Lab. Invest., 67, 519–28 (1992) getestet.
  • Ratten-Mikrotaschenmodell der Cornea-Neovaskularisation
  • In Life-Aspekte: Weibliche Sprague Dawley-Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 250 g wurden in eine von fünf Behandlungsgruppen randomisiert. Die Vorbehandlung mit dem Vehikel oder der Verbindung wurde 24 h vor dem chirurgischen Eingriff oral verabreicht und dann einmal täglich 7 weitere Tage fortgesetzt. Am Tag des chirurgischen Eingriffs wurden die Ratten in einer Isofluorangaskammer (die 2,5 Liter/min Sauerstoff + 5% Isofluoran lieferte) temporär anästhetisiert. Ein Othoskop wurde dann auf der Innenseite des Mundes des Tieres positioniert, um die Stimmbänder sichtbar zu machen. Ein am Ende abgestumpfter Draht wurde bis zwischen die Stimmbänder vorgeschoben und als Führung für die Positionierung eines endotrachealen Teflonschlauches (Small Parts Inc. TFE-Standard Wall R-SWTT-18) benutzt. Ein Volumenkontrolliertes Beatmungsgerät (Harvard Apparatus, Inc. Modell 683) wurde an den endotrachealen Schlauch angeschlossen, um eine Mischung aus Sauerstoff und 3% Isofluoran abzugeben. Nachdem tiefe Anästhesie erreicht war, wurden die Schnurrhaare kurz geschnitten und die Bereiche um die Augen, wie auch die Augen, vorsichtig mit Betadin-Seife gewaschen und mit steriler Saline ausgespült. Die Hornhäute wurden mit ein bis zwei Tropfen Proparacain-HCl ophthalmologischer topisch-betäubender Lösung (0,5%) (Bausch und Lomb Pharmaceuticals, Tampa, FL) benetzt. Die Ratte wurde dann unter das Dissektionsmikroskop gelegt, und die Cornea-Oberfläche wurde in Fokus gebracht. Ein vertikaler Einschnitt wurde unter Verwendung eines Diamantklingenmessers an der Mittellinie der Cornea angebracht. Unter Benutzung von feinen Scheren, um die Bindegewebslagen des Stromas zu trennen, wurde eine Tasche angebracht, die tunnelförmig auf den Limbus corneae des Auges hin ausgerichtet war. Der Abstand zwischen dem Apex der Tasche und dem Limbus betrug ungefähr 1,5 mm. Nachdem die Tasche angebracht war, wurde eine eingeweichte Nitrocellulose-Filterscheibe (Gelman Sciences, Ann. Arbor MI.) unter die Lippe der Tasche eingeführt. Diese chirurgische Prozedur wurde an beiden Augen ausgeführt. rHu-bFGF-getränkte Scheiben wurden im rechten Auge plaziert und die rHu-VEGF-getränkten Scheiben wurden im linken Auge plaziert. Vehikel-getränkte Scheiben wurden in beiden Augen plaziert. Die Scheibe wurde in der gewünschten Distanz von den Blutgefäßen des Limbus in die richtige Position gebracht. Eine ophthalmologische Antibiotikasalbe wurde auf das Auge aufgebracht, um das Austrocknen und eine Infektion zu verhindern. Nach 7 Tagen wurden die Ratten durch CO2-Erstickung eingeschläfert, und die Augäpfel herausgeschnitten. Die retinale Hemisphäre des Auges wurde mit einem Fenster versehen, um die Fixierung zu erleichtern, und das Auge wurde über Nacht in Formalin eingelegt.
  • Post-Mortem-Aspekte: Nach 24 Stunden in der Fixierungslösung wurde die corneale Interessenregion unter Verwendung feiner Zangen und einer Rasierklinge aus dem Auge herausgeschnitten. Die retinale Hemisphäre wurde abgeschnitten, und die Linse herausgenommen und verworfen. Die Cornea-Kuppel wurde halbiert und die überflüssige Cornea weggeschnitten. Die Iris, die Bindehaut und die assoziierten Drüsen des Limbus wurden dann vorsichtig weggezupft. Abschließende Schnitte wurden gemacht, um ein Quadrat von 3 × 3 mm zu schaffen, das die Scheibe, den Limbus und die gesamte Neovaskularisationszone enthielt.
  • Grobe Bilddokumentation: Die Cornea-Präparate wurden digital unter Verwendung einer Sony CatsEye DKC5000-Kamera (A. G. Heinz, Irvine, CA), die an einem Nikon SMZ-U-Stereomikroskop angebracht war (A. G. Heinz) digital fotografiert. Die Corneas wurden in destilliertes Wasser eingetaucht und mit Hilfe von Transillumination bei einer Vergrößerung von annähernd 5,0 Durchmessern fotografiert.
  • Bildanalyse: Numerische Endpunkte wurden unter Verwendung digitaler Mikroskopbilder, die von den whole mount Corneas aufgenommen wurden, nachdem sie zugeschnitten waren, generiert und wurden zur Bildanalyse mit dem Metamorph-Bildanalysesystem (Universal Imaging Corporation, West Chester PA) verwendet. Drei Messungen wurden vorgenommen: die Distanz der Scheibenpositionierung vom Limbus, die Anzahl der Blutgefäße, die eine 2,0 mm-senkrechte Linie auf der Mitte der Scheibenpositionierungsdistanz kreuzten und die Prozent Blutgefäßfläche der Diffusion, die nach dem Schwellenverfahren bestimmt wurde.
  • Allgemeine Formulierungen:
  • 0,1% BSA in PBS-Vehikel: 0,025 g BSA wurden 25,0 ml steriler 1X-Phosphat-gepufferter Saline zugefügt, bis zur vollständigen Auflösung sanft geschüttelt und durch 0,2 μm gefiltert. Individuelle 1,0 ml-Proben wurden in 25 Einmal-Vials aliquotiert und bei –20°C bis zur Verwendung gelagert. Für die rHu-bFGF-Scheiben ließ man ein Vial dieser 0,1%igen BSA-Lösung bei Raumtemperatur auftauen. Nach dem Auftauen wurden 10 μl einer 100 mM-DTT-Stammlösung zu dem 1 ml BSA-Vial hinzugefügt, um eine Endkonzentration von 1 mM DTT in 0,1% BSA zu ergeben.
  • rHu-VEGF-Verdünnungen:
  • Vor der Scheibenimplantationschirurgie wurden 23,8 μl des obigen 0,1%igen BSA-Vehikels zu einem Vial mit 10 μg rHu-VEGF in lyophilisierter Form zugegeben, was eine Endkonzentration von 10 μM ergab.
  • RHu-bFGF: Stammkonzentration von 180 ng/μl:
  • R&D rHu-bFGF: 139 μl des obigen geeigneten Vehikels zu dem 25 μg Lyophilisat-enthaltenden Vial zugegeben. 13,3 μl des [180 ng/μl]-Stammlösungsvials und Zugabe von 26,6 μl des Vehikels, um eine Endkonzentration von 3,75 μM zu ergeben.
  • Nitrocellulose-Scheibenpräparation: Die Spitze einer 20-Gauge-Nadel wurde gerade abgeschnitten und mit Schmirgelpapier poliert, um ein Stanzwerkzeug zu schaffen. Diese Spitze wurde dann benutzt, um Scheiben von ca. 0,5 mm Durchmesser aus einem Nitrocellulosefilterpapierbogen (Gelman Sciences) herauszuschneiden. Die hergestellten Scheiben wurden dann in Eppendorf-Mikrozentrifugenvials eingelegt, die entweder Lösungen von 0,1% BSA in PBS-Vehikel, 10 μM rHu-VEGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) oder 3,75 μM rHu-bFGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) enthielten, und 45 bis 60 min lang einweichen gelassen, bevor sie benutzt wurden. Jede Nitrocellulose-Filterscheibe absorbiert ungefähr 0,1 μl Lösung.
  • Im Ratten-Mikrotaschen-Assay werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Angiogenese bei Dosen von weniger als 50 mg/kg/Tag hemmen.
  • Tumormodell:
  • A431-Zellen (ATCC) werden in Kultur expandiert, geerntet und subkutan in 5 bis 8 Wochen alte weibliche Nacktmäuse (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 5–15) eingespritzt. Die darauffolgende Verabreichung der Verbindung durch orale Zwangsfütterung (10 bis 200 mpk/Dosis) beginnt irgendwann zwischen Tag 0 und Tag 29 nach der Tumorinduktion und wird im allgemeinen einmal oder zweimal täglich für die Dauer des Experimentes fortgesetzt. Der Verlauf des Tumorwachstums wird über dreidimensionale Messungen mit einer Schieblehre verfolgt und als Funktion der Zeit aufgezeichnet. Die initiale statistische Analyse bedient sich der repeated measures analysis of variance (RMANOVA), gefolgt von Scheffepost hoc-Testung für Mehrfachvergleiche. Das Vehikel allein (Ora-Plus, pH 2,0) dient als Negativkontrolle. Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei Dosen von weniger als 150 mpk wirksam.
  • Rattenmodell der adjuvanten Arthritis:
  • Das Rattenmodell der adjuvanten Arthritis (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95–101 (1956)) wird benutzt, um die antiarthritische Aktivität von Verbindungen der Formel XI oder Salzen davon zu testen. Adjuvante Arthritis kann behandelt werden, indem man zwei unterschiedliche Dosierungsschemata verwendet: entweder (i) Startzeit der Immunisierung mit dem Adjuvans (prophylaktische Dosierung); oder von Tag 15 an, wenn die arthritische Reaktion schon etabliert ist (therapeutische Dosierung). Vorzugsweise wird ein therapeutisches Dosierungsschema benutzt.
  • Rattentest der Carrageenan-induzierten Analgesie:
  • Der Rattentest der Carrageenan-Analgesie wurde mit Materialien, Reagenzien und Prozeduren, im wesentlichen wie bei Hargreaves et al. (Pain, 32, 77 (1988)) beschrieben durchgeführt. Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden wie früher für den Carrageenan-Fußsohlenödemtest beschrieben, behandelt. Drei Stunden nach der Injektion des Carrageenans wurden die Ratten in einen speziellen Plexiglas-Container gesetzt, der einen transparenten Boden und eine Hochintensitätslampe als Wärmestrahlungsquelle, die unter dem Boden positioniert werden konnte, hatte. Nach einem anfänglichen 20 min-Zeitraum wurde die thermische Stimulation, entweder am injizierten Fuß oder am contralateralen, nicht-injizierten Fuß begonnen. Eine fotoelektrische Zelle schaltete die Lampe und die Stoppuhr ab, wenn der Lichtstrahl durch das Zurückziehen der Pfote unterbrochen wurde. Die Zeit, bis die Ratte ihren Fuß zurückzieht, wurde gemessen. Die Zeitverzögerung bis zum Zurückziehen in Sekunden wurde für die Kontroll- und die Wirkstoff-behandelten Gruppen ermittelt und die prozentuale Hemmung des Zurückziehens des hyperalgetischen Fußes wurde bestimmt.
  • Formulierungen
  • Auch von dieser Erfindung umfaßt, ist eine Klasse pharmazeutischer Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen der Formel (XI) zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvanzien (hier zusammenfassend als "Trägermaterialien" bezeichnet) und, falls gewünscht, anderen Wirkstoffen umfaßt. Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung können auf jeder geeigneten Route, vorzugsweise in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die an solch eine Route angepasst ist, und in einer Dosis, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist, verabreicht werden. Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können z. B. oral, mukosal, topisch, rektal, pulmonal, wie zum Beispiel durch ein Inhalationsspray, oder parenteral, einschließlich intravaskulär, intravenös, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär, intrasternal, und über Infusionstechniken in Dosiseinheitsformulierungen, die gewöhnlich verwendete pharmazeutisch akzeptable Träger, Adjuvanzien und Vehikel enthalten, verabreicht werden.
  • Die pharmazeutisch aktiven Verbindungen dieser Erfindung können in Übereinstimmung mit herkömmlichen Verfahren der Pharmazie verarbeitet werden, um medizinische Mittel für die Verabreichung an Patienten, einschließlich Menschen und andere Säugetiere, herzustellen.
  • Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form z. B. einer Tablette, einer Kapsel, einer Suspension oder einer Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit gemacht, die eine bestimmte Menge des Wirkstoffs enthält. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Zum Beispiel können diese eine Wirkstoffmenge von ungefähr 1 bis 2.000 mg enthalten, vorzugsweise von ungefähr 1 bis 500 mg oder 5 bis 1.000 mg. Eine geeignete tägliche Dosis für einen Menschen oder einen anderen Säuger kann abhängig vom Zustand des Patienten oder anderen Faktoren stark schwanken, aber wiederum durch Anwendung von Routineverfahren bestimmt werden.
  • Die Menge an Verbindungen, die verabreicht werden. und das Dosisregime für die Behandlung eines Krankheitszustands mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung, hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich des Alters, des Gewichts, des Geschlechts und des medizinischen Zustands des Subjekts, der Art der Krankheit, der Schwere der Krankheit, der Route und Häufigkeit der Verabreichung, und der speziellen Verbindung, die eingesetzt wird. Daher kann das Dosierungsregime stark variieren, aber routinemäßig mit Hilfe von Standardmethoden bestimmt werden. Eine tägliche Dosis von ungefähr 0,01 bis 500 mg/kg, vorzugsweise zwischen ungefähr 0,1 und ungefähr 50 mg/kg und stärker bevorzugt ungefähr 0,1 und ungefähr 20 mg/kg Körpergewicht kann geeignet sein. Die tägliche Dosis kann in 1 bis 4 Dosen pro Tag verabreicht werden.
  • Für therapeutische Zwecke werden die aktiven Verbindungen dieser Erfindung gewöhnlicherweise mit einem oder mehreren Adjuvanzien, die für die jeweilige Route der Verabreichung geeignet sind, kombiniert. Falls sie oral verabreicht werden, können die Verbindungen mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkanwasserstoffsäuren, Cellulosealkylestern, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Kalziumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Gummi arabikum, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol, vermengt werden, und dann für eine bequeme Verabreichung tablettiert oder verkapselt werden. Solche Kapseln oder Tabletten können eine kontrollierte Freisetzungsformulierung enthalten, wie sie durch eine Dispersion der aktiven Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose bereitgestellt werden kann.
  • Im Falle von Psoriasis und anderen Hautzuständen kann es bevorzugt sein, eine topische Zubereitung der Verbindungen dieser Erfindung auf die betroffene Fläche zwei- bis viermal am Tag aufzutragen.
  • Formulierungen, die für topische Verabreichung geeignet sind, schließen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen, die für eine Durchdringung der Haut geeignet sind (z. B. Einreibemittel, Lotionen, Salben, Cremes oder Pasten) und Tropfen, die für die Verabreichung in Auge, Ohr oder Nase geeignet sind, ein. Eine geeignete topische Dosis eines Wirkstoffs einer Verbindung der Erfindung ist 0,1 mg bis 150 mg ein- bis viermal, vorzugsweise ein- oder zweimal, täglich verabreicht. Für die topische Verabreichung kann der Wirkstoff von 0,001% bis 10% G/G, z. B. von 1% bis 2% bezogen auf das Gewicht der Formulierung, umfassen, obwohl er bis zu 10% G/G, aber vorzugsweise nicht mehr als 5% G/G, und stärker bevorzugt von 0,1% bis 1% der Formulierung umfassen kann.
  • Wenn sie in einer Salbe formuliert werden, können die Wirkstoffe entweder mit einer paraffinischen oder einer wassermischbaren Salbengrundlage verwendet werden. Alternativ können die Wirkstoffe in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage formuliert werden. Falls gewünscht, kann die wäßrige Phase der Cremegrundlage z. B. wenigstens 30% G/G eines Polyalkohols, wie zum Beispiel Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannitol, Sorbitol, Glycerin, Polyethylenglykol und Mischungen davon einschließen. Die topische Formulierung kann wünschenswerterweise eine Verbindung einschließen, die die Absorption oder Penetration des Wirkstoffs durch die Haut oder andere betroffene Gebiete verstärkt. Beispiele solcher Hautpenetrationsverstärker schließen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga ein.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch durch ein transdermales System verabreicht werden. Vorzugsweise wird eine transdermale Verabreichung dadurch erzielt werden, daß ein Pflaster, entweder vom Reservoir- und porösen Membran-Typ, oder von der Variante mit solider Matrix, verwendet wird. In beiden Fällen wird der Wirkstoff kontinuierlich aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in die für den Wirkstoff permeable Klebeschicht, die mit der Haut oder Schleimhaut des Empfängers in Kontakt steht, geliefert. Falls der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, wird dem Empfänger ein kontrollierter und prädeterminierter Fluß des Wirkstoffs verabreicht. Im Falle von Mikrokapseln, kann das Einkapselungsmittel auch als die Membran fungieren.
  • Die ölige Phase der Emulsionen dieser Erfindung kann aus bekannten Ingredienzien in bekannter Weise zusammengesetzt werden. Während die Phase nur einen Emulgator umfassen kann, kann sie auch eine Mischung aus wenigstens einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder sowohl mit einem Fett als auch einem Öl umfassen. Vorzugsweise wird ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator, der als Stabilisator wirkt, eingeschlossen. Ebenfalls vorzugsweise werden sowohl ein Öl als auch ein Fett eingeschlossen. Zusammen bilden die Emulgator(en) mit oder ohne Stabilisator(en) das sogenannte Emulgatorwachs, und das Wachs zusammen mit dem Öl und dem Fett bilden die sogenannte emulgierende Salbengrundlage, die die ölig-disperse Phase der Cremeformulierungen bildet. Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die für den Gebrauch in Formulierungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat, Natriumlaurylsulfat, Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs, oder andere Materialien, die aus dem Stand der Technik wohlbekannt sind, ein.
  • Die Auswahl geeigneter öle oder Fette für die Formulierung basiert darauf, die gewünschten kosmetischen Eigenschaften zu erzielen, da die Löslichkeit der aktiven Verbindung in den meisten ölen, die wahrscheinlich für pharmazeutische Emulsionsformulierungen gebraucht werden, sehr niedrig ist. Das heißt, daß die Creme vorzugsweise ein nicht-fettiges, nicht-abfärbendes und abwaschbares Produkt mit einer geeigneten Konsistenz, um das Herauslecken aus Tuben oder anderen Behältnissen zu verhindern, sein sollte. Gerad- oder verzweigtkettige mono- oder dibasische Alkylester, wie zum Beispiel Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat, oder eine Mischung von verzweigtkettigen Estern können verwendet werden. Diese können allein oder in Kombination, abhängig von den erforderlichen Eigenschaften, verwendet werden.
  • Alternativ können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie zum Beispiel weiße Vaseline und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle, verwendet werden.
  • Formulierungen, die für die topische Verabreichung am Auge geeignet sind, schließen Augentropfen ein, bei denen die Wirkstoffe in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel für die Wirkstoffe, gelöst oder suspendiert sind. Die Wirkstoffe sind vorzugsweise in solchen Formulierungen in einer Konzentration von 0,5 bis 20%, vorteilhafterweise 0,5 bis 10%, und insbesondere ungefähr 1,5% G/G vorhanden.
  • Formulierungen für parenterale Verabreichung können in der Form wässriger oder nicht-wässriger, isotonischer steriler Injektionslösungen oder Suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granulaten hergestellt werden, wobei man einen oder mehrere der Träger oder Verdünnungsmittel, die für die Verwendung in Formulierungen für orale Verabreichung erwähnt wurden, verwendet oder indem man andere geeignete Dispersions- oder Anfeuchtungsmittel und Suspensionsmittel verwendet. Die Verbindungen können in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid, Traganth und/oder unterschiedlichen Puffern gelöst werden. Andere Adjuvanzien und Verabreichungsarten sind auf dem Gebiet der Pharmazie wohl und weithin bekannt. Die Wirkstoffe können auch durch Injektion als eine Zusammensetzung mit geeigneten Trägern, einschließlich Saline, Dextrose oder Wasser, oder mit Cyclodextrin (d. h. Captisol), durch Co-Lösungsmittelsolubilisierung (d. h. Propylenglykol) oder durch mizellare Solubilisierung (d. h. Tween 80) verabreicht werden.
  • Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem untoxischen parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. als Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile unverdampfliche Öle herkömmlich als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium angewandt. Für diesen Zweck kann jedes milde unverdampfliche Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, verwendet werden. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie zum Beispiel Ölsäure, Anwendung bei der Herstellung von Injektionslösungen.
  • Für die pulmonale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Aerosols oder mit einem Inhalator, einschließlich Trockenpulver-Aerosolen, verabreicht werden.
  • Zäpfchen für die rektale Verabreichung des Wirkstoffs können durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten nicht-reizenden Hilfsstoff, wie zum Beispiel Kakaobutter und Polyethylenglykole, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest, aber bei rektalen Temperaturen flüssig sind, und daher im Rektum schmelzen und den Wirkstoff freisetzen werden, hergestellt werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann herkömmlichen pharmazeutischen Behandlungen, wie zum Beispiel Sterilisation, unterworfen werden und/oder kann herkömmliche Adjuvanzien, wie zum Beispiel Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Puffer usw. enthalten. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit Magensaft-resistenten Überzügen hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können ebenfalls Adjuvanzien, wie Feuchthaltemittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe, umfassen.
  • Das Vorhergehende ist für die Erfindung bloß erläuternd und nicht dazu gedacht, die Erfindung auf die offenbarten Verbindungen zu beschränken. Abweichungen und Änderungen, die für den Fachmann offensichtlich sind, sind beabsichtigt innerhalb des Bereichs und der Natur der Erfindung zu liegen, die in den angefügten Ansprüchen definiert sind.
  • Aus der vorhergehenden Beschreibung kann der Fachmann leicht die wesentlichen Merkmale dieser Erfindung ermitteln und kann ohne deren Geist und Bereich zu verlassen verschiedene Änderungen und Modifikationen der Erfindung vornehmen, um sie an die verschiedenen Verwendungen und Bedingungen anzupassen.
  • Alle erwähnten Referenzen, Patente, Anmeldungen und Veröffentlichungen sind, sofern sie hier aufgeschrieben sind, hiermit durch Verweis in ihrer Gesamtheit einbezogen.

Claims (31)

  1. Verbindung der Formel (XI):
    Figure 02750001
    worin R ausgewählt ist aus unsubstituiertem oder substituiertem 9- oder 10-gliedrigem, kondensiertem, stickstoffhaltigem Heteroaryl, ausgewählt aus 1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-yl und 4-Oxo-3,4-dihydro-chinazolin-6-yl; worin R1 ausgewählt ist aus unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, Cycloalkyl, 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl und 9- bis 10-gliedrigem bicyclischem und 11- bis 14-gliedrigem tricyclischem Heterocyclyl, worin das substituierte R1 substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl-C1-4-alkylenyl, C1-2-Haloalkoxy, gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy, gegebenenfalls substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C1-6-alkyl, gegebenenfalls. substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C2-4-alkenyl, gegebenenfalls substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyloxy, gegebenenfalls substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C1-4-alkoxy, gegebenenfalls substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclylamino, gegebenenfalls substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertem 4-bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C1-4-alkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C1-4-alkylcarbonylamino, gegebenenfalls substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyloxycarbonylamino, C1-2-Haloalkyl, C1-4-Aminoalkyl, Nitro, Amino, C1-3-Alkylsulfonylamino, Hydroxy, Cyano, Aminosulfonyl, C1-2-Alkylsulfonyl, Halosulfonyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Amino-C1-4-alkylcarbonyl, C1-3-Alkylamino-C1-4-alkylcarbonyl, C1-3-Alkylamino-C1-4-alkylcarbonylamino, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkoxy-C1-3-alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonylamino-C1-4-alkyl, C1-3-Alkylsulfonylamino-C1-3-alkoxy, C1-4-Hydroxyalkyl,
    Figure 02760001
    und C1-4-Alkoxy; und worin Re und Rf unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hund C1-2-Haloalkyl; und worin R7 ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl-C1-3-alkyl, 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertem 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkoxy-C1-2-alkyl und C1-3-Alkoxy-C1-3-alkoxy-C1-3-alkyl; und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
  2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R 1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl ist.
  3. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-yl ist.
  4. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R 4-Oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-yl ist.
  5. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 ausgewählt ist aus Phenyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 1,2-Dihydrochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, 1',2'-Dihydro-spiro[cyclopropan-1,3'-[3H]indol]-6'-yl, Isochinolyl, Chinolyl, Indolyl, Isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Naphthyridinyl, 3,4-Dihydro-[1,8]naphthyridinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-[1,8]naphthyridinyl, Chinazolinyl, Benzo[d]isothiazolyl, 3,4-Dihydro-chinazolinyl, 2,3,4,4a,9,9a-Hexahydro-1H-3-aza-fluorenyl, 5,6,7-Trihydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isochinolyl, Tetrahydrochinolinyl, Indazolyl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzodioxanyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Benzimidazolyl, Dihydrobenzimidazolyl, Benzoxazolyl und Benzthiazolyl, worin R1 unsubstituiert ist oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Brom, Chlor, Fluor, Iod, Nitro, Amino, Cyano, Boc-aminoethyl, Hydroxy, Oxo, Fluorsulfonyl, Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, 4-Methylpiperazinylsulfonyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 4-Morpholinylmethyl, 1-Methylpiperazin-4-ylmethyl, 1-Methylpiperazin-4-ylpropyl, Morpholinylpropyl, Piperidin-1-ylmethyl, 1-Methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-Methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl, 2-Methyl-2-(4-pyrimidinyl)ethyl, 2-Methyl-2-(5-methyloxadiazol-2-yl)ethyl, 2-Methyl-2-(pyrazol-5-yl)ethyl, 2-Methyl-2-(1-ethoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)ethyl, Morpholinylethyl, 1-(4-Morpholinyl)-2,2-dimethylpropyl, 1-(4-Morpholinyl)-2,2-dimethylethyl, Piperidin-4-ylethyl, 1-Boc-piperidin-4-ylethyl, Piperidin-1-ylethyl, 1-Boc-piperidin-4-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 1-Boc-piperidin-4-ylmethyl, Piperidin-4-ylpropyl, 1-Boc-piperidin-4-ylpropyl, Piperidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-(Pyrrolidin-1-yl)-2-methylpropyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, Pyrrolidinylpropenyl, Pyrrolidinylbutenyl, Methylcarbonyl, Boc-piperidin-1-ylmethylcarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 4-Pyridylcarbonyl, 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonylethyl, CH3O-C(=O)-CH2-, Methoxycarbonyl, Aminomethylcarbonyl, Dimethylaminomethylcarbonyl, Methylsulfonylamino, Dimethylaminomethylcarbonylamino, 1-Pyrrolidinyl-CH2-C(=O)-NH-, 4-Morpholinyl-CH2-C(=O)-NH-, 3-Tetrahydrofuryl-O-C(=O)-NH-, Cyclohexyl-N(CH3)-, (4-Pyrimidinyl)amino, (2-Methylthio-4-pyrimidinyl)amino, 3-Ethoxycarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methyl-1-piperidyl, 1-Boc-4-piperidyl, Piperidin-4-yl, 1-Methylpiperidin-4-yl, 1-Methyl-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl), Imidazolyl, Morpholinyl, 4-Trifluormethyl-1-piperidinyl, Hydroxybutyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, sek-Butyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Nonafluorbutyl, Dimethylaminopropyl, 1,1-Di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-Di(trifluormethyl)-1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-Di(trifluormethyl)-1-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)methyl, 1,1-Di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethoxy, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, 1-(N-Isopropylamino)ethyl, 2-(N-Isopropylamino)ethyl, 3-Tetrahydrofuryloxy, Dimethylaminoethoxy, 4-Chlorphenoxy, Phenyloxy, Azetidin-3-ylmethoxy, 1-Boc-azetidin-3-ylmethoxy, 3-Tetrahydrofurylmethoxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 1-Methylcarbonyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy, Pyrrolidin-1-ylmethoxy, 1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy, 1-Isopropyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy, 1-Boc-Piperidin-4-ylmethoxy, (1-Pyrrolidinyl)ethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, Methylsulfonylaminoethoxy, Isopropoxy, Methoxy und Ethoxy; und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
  6. Verbindung gemäss Anspruch 5, worin R1 ausgewählt ist aus Phenyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-[1,8]naphthyridinyl, 1',2'-Dihydro-spiro[cyclopropan-1,3'-[3H]indol]-6'-yl und Tetrahydrochinolinyl, worin R1 unsubstituiert ist oder substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Chlor, Oxo, Methylsulfonyl, 2-Methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Methylsulfonylamino, Dimethylaminomethylcarbonylamino, 1-Pyrrolidinyl-CH2-C(=O)-NH-, 4-Morpholinyl-CH2-C(=O)-NH-, 3-Tetrahydrofuryl-O-C(=O)-NH-, Methyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 1,1-Di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-Di(trifluormethyl)-1-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)methyl, 3-Tetrahydrofuryloxy, 1-Methylcarbonyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy, 1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy und Methylsulfonylaminoethoxy; und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
  7. Verbindung gemäss Anspruch 5, worin R1 substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus 2-Methyl-2-(1-ethoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)ethyl, 1-(4-Morpholinyl)-2,2-dimethylethyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, CH3O-C(=O)-CH2-, Methylsulfonylamino, Dimethylaminomethylcarbonylamino, 1-Pyrrolidinyl-CH2-C(=O)-NH-, 4-Morpholinyl-CH2-C(=O)-NH-, 3-Tetrahydrofuryl-O-C(=O)-NH-, 1,1-Di(trifluormethyl)-1-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)methyl, 3-Tetrahydrofuryloxy, 1-Methylcarbonyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy und Methylsulfonylaminoethoxy; und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
  8. Verbindung gemäss Anspruch 5, worin R1 Phenyl ist, das substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Chlor, 2-Methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl, Methylsulfonylamino, Dimethylaminomethylcarbonylamino, 1-Pyrrolidinyl-CH2-C(=O)-NH-, 4-Morpholinyl-CH2-C(=O)-NH-, 3-Tetrahydrofuryl-O-C(=O)-NH-, tert-Butyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 1,1-Di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-Di(trifluormethyl)-1-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)methyl, 3-Tetrahydrofuryloxy, 1-Methylcarbonyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy, 1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy und Methylsulfonylaminoethoxy; und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
  9. Verbindung gemäss Anspruch 5, worin R1 4,4-Dimethyl-3,4-dihydro-2-oxo-1H-chinolinyl ist; und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
  10. Verbindung gemäss Anspruch 5, worin R1 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1H-chinolinyl ist; und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
  11. Verbindung gemäss Anspruch 5, worin R1 4,4-Dimethyl-3,4-dihydro-2-oxo-1H-[1,8]naphthyridinyl ist; und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
  12. Verbindung gemäss Anspruch 5, worin R1 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indolyl ist, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Methylcarbonyl und Methylsulfonyl; und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
  13. Verbindung gemäss Anspruch 5, worin R1 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1H-isochinolinyl ist.
  14. Verbindung gemäss Anspruch 1 und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, ausgewählt aus: N-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-nikotinamid; N-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nikotinamid; 2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-(4-pentafluorethyl-phenyl)-nikotinamid; N-{4-[1-Methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethyl]phenyl}-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nikotinamid; 2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-[4-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]nikotinamid; 2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-[3-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]nikotinamid; und N-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nikotinamid.
  15. Verbindung und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, ausgewählt aus: N-(2-Oxo-3,3-bis(trifluormethyl)-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-((1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)amino)-3-pyridincarboxamid; N-(3-((((2R)-1-Methyl-2-pyrrolidinyl)methyl)oxy)-4-(trifluormethyl)phenyl)-2-((1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)amino)-3-pyridincarboxamid; 4-((3-((3-(2-(1-Acetyl-2-pyrrolidinyl)ethyl)-5-(trifluormethyl)phenyl)acetyl)-2-pyridinyl)amino)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on; N-{4-[1-Methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethyl]phenyl}-2-(4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-6-ylamino)-nikotinamid; N-{4-[1-Methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethyl]phenyl}-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamino)-nikotinamid; N-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-nikotinamid; N-(1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-nikotinamid; N-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-nikotinamid; N-{4-[1-Methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethyl]phenyl}-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-nikotinamid; 2-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-N-(3- trifluormethyl-phenyl)-nikotinamid; N-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethylphenyl]-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-nikotinamid; N-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nikotinamid; 2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-(4- trifluormethyl-phenyl)-nikotinamid; 2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-(4-pentafluorethyl-phenyl)-nikotinamid; N-{4-[1-Methyl-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethyl]phenyl}-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nikotinamid; 2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-(3- trifluormethyl-phenyl)-nikotinamid; 2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-[4-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-nikotinamid; 2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-[3-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-nikotinamid; N-(1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nikotinamid; N-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nikotinamid; 2-(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-N-[3-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-5-trifluormethyl-phenyl]-nikotinamid; N-(2-Oxo-3,3-bis(trifluormethyl)-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-((1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)amino)-3-pyridincarboxamid; N-(3-((((2R)-1-Methyl-2-pyrrolidinyl)methyl)oxy)-4-(trifluormethyl)phenyl)-2-((1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl)amino)-3-pyridincarboxamid; N-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nikotinamid; N-[3-(2-Dimethylamino-ethoxy)-4-trifluormethyl-phenyl]-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nikotinamid; N-[3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pentafluorethyl-phenyl]-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nikotinamid; N-(3,3-Bis-trifluormehyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nikotinamid; N-[1-(2-Dimethylamino-acetyl)-3,3-bis-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl]-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nikotinamid; N-(4,4-Bis-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nikotinamid; N-(2-Methyl-4,4-bis-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nikotinamid; N-[4-tert-Butyl-3-(2-dimethylamino-acetylamino)-phenyl]-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino)-nikotinamid; und N-[4-tert-Butyl-3-(2-methylamino-acetylamino)-phenyl]-2-(3H-indazol-5-ylamino)-nikotinamid.
  16. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 Phenyl ist, das substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Brom, Chlor, Fluor, Iod, Amino, Hydroxy, Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, Hydroxybutyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, sek-Butyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 1,1-Di(trifluormethyl)- 1-hydroxymethyl, Methoxy und Ethoxy; und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
  17. Verbindung gemäss Anspruch 16, worin R1 Phenyl ist, das an Position 4 substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus Chlor, Amino, Hydroxy, Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, Hydroxybutyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, sek-Butyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und 1,1-Di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl; und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
  18. Verbindung gemäss Anspruch 17, worin R1 4-(1,1-Di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl)phenyl, 4-Pentafluorethylphenyl oder 4-tert-Butylphenyl ist; und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18 oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 19, ferner umfassend eine Verbindung, ausgewählt aus Antibiotika, alkylierenden Wirkstoffen, Antimetaboliten, hormonellen Wirkstoffen, immunologischen Wirkstoffen und anderen antineoplastischen Wirkstoffen.
  21. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 19 oder 20 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
  22. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 19 oder 20 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Angiogenese-verwandten Erkrankungen.
  23. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 19 oder 20 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Neoplasie.
  24. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 19 oder 20 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von ophthalmologischen Krankheiten.
  25. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 19 oder 20 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von KDR-verwandten Störungen.
  26. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 19 oder 20 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zellproliferation.
  27. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 19 oder 20 zur Herstellung eines Medikaments zur Reduzierung des Blutflusses in einem Tumor.
  28. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 19 oder 20 zur Herstellung eines Medikaments zur Tumorgrössenreduktion.
  29. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 19 oder 20 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von diabetischer Retinopathie.
  30. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 definiert, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 19 oder 20 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungen oder entzündungsartigen Störungen.
  31. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 definiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon zur Verwendung in einem therapeutischen Behandlungsverfahren.
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