TW200405811A - Substituted amine derivatives and methods of use - Google Patents

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Lucian Dipietro
Julie Germain
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Qi Huang
Tae-Seong Kim
Aiwen Li
Nobuko Nishimura
Nomak Rana
Riahi Babak
Chenguang Yuan Chester
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Description

200405811 玖、發明說明： 本申請案為2002年1月10曰提出申請之美國專利申請案 10/046,622之一件部份連續案，請求2001年1月12曰提出申請 之美國臨時申請案60/261,882，與2001年9月19曰提出申請之 60/323,808之權益，其係據此併於本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係在藥劑之領域中，且明確言之，係關於治療癌症 及血管生成有關聯病症之化合物、組合物、用途與方法。 【先前技術】 蛋白質激酶代表一種大族群之蛋白質，其在調節極多種保 持控制細胞功能之細胞過程上係扮演中樞角色。此種激酶 之部份清單，包括 abl，Akt，bcr-abl，Blk，Brk，Btk，c-kit，c-met，c-src， CDK1，CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10， cRafl，CSF1R，CSK，EGFR，ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk，Fak，fes，FGFR1， FGFR2? FGFR3, FGFR4, FGFR5? Fgr? Fps5 Frk5 Fyn5 Hck? IGF-1R, INS-R，Jak，KDR，Lck，Lyn，MEK，p38, PDGFR，PIK，PKC，PYK2, ros，tie，tie25 TRK，Yes及Zap70。此種激酶之抑制已變成重要治療標的。 已知某些疾病係與不規則血管生成有關聯，例如眼睛新血 管生成作用，譬如視網膜病（包括糖尿病患者之視網膜病） ，與老化有關聯之斑點變性、牛皮癬、血管母細胞瘤、血 管瘤、動脈硬化，炎性疾病，譬如風濕性或風濕炎性疾病 ，尤其是關節炎（包括風濕性關節炎），或其他慢性炎性病 症，譬如慢性氣喘，動脈或移植後動脈粥瘤硬化，子宮内 膜組織異位形成，及贅瘤疾病，例如所謂固態腫瘤與液態 86762 200405811 腫瘤（譬如白血病）。 在胚胎發育與正常生長期間，以及在極多種病理學異常與 疾病中，被稱為”血管内皮生長因子，，（VEGF ;最初稱為”血 管通透因子”，VPF)之血管原因子，伴隨著其細胞受體，係位 太凋節血管系統及其成份之生長與分化之網狀組織中心處（ 參閱G· Breier等人，細胞生物學趨勢，6, 454-6 (1996))。 VEGF為一種與"血小板衍生之生長因子"(PDGF)有關聯之二 聚合二硫化物連結之46-kDa糖蛋白；其係由正常細胞系與腫 瘤細胞系所產生；為内皮細胞專一有絲分裂原；在活體内 試驗系統（例如兔子角膜）中顯示血管原活性；對内皮細胞 與單細胞具趨化性；及在内皮細胞中引致血纖維蛋白溶酶 原活化5=,彳，其係在微血管形成期間，涉及胞外間質之蛋白 分解性降解。VEGF之多種異構重組物係為已知，其顯示相 當之生物學活性，但差異在於分泌彼等之細胞類型上及在 其肝素結合能力上。此外，¥£沉族群有其他成員，譬如，，胎 盤生長因子n(PlGF)與VEGF-C。 VEGF K植（VEGFR)為跨膜受體酵胺酸激酶。其特徵為一個 胞外功能部位，具有七個免疫球蛋白狀功能部位，及一個 胞内酪胺酸激酶功能部位。各種類型之VEGF受體係為已知， 例如 VEGFR-1 (亦稱為 flt-丨）、VEGFR_2 (亦稱為 及 VEGFRj。 極大數目之人類腫瘤，尤其是神經膠質瘤與癌瘤，係表現 高含量之VEGF及其受體。這已導致一種假說，被腫瘤細胞 釋出之VEGF會以副分泌方式刺激血液微血管之生長與腫瘤 内皮之增生，並經過改良之血液供應，加速腫瘤生長。增
86762 -9- 200405811 加之VEGF表現可解釋大腦水腫在患有神經膠質瘤之病人中 之發生。VEGF在活體内作為腫瘤血管生成因子之角色之直 接証據，係在其中VEGF表現或VEGF活性被抑制之研究中經 証實。此抑制係以抗德抗體，以會抑制訊息轉導之優； 陰性VEGFR-2突變種，並以反有意義_VE(}frna技術達成。 全部研究途徑均在活體内導致神經膠f瘤細胞系或其他腫 瘤、’、胞系生長上之降低，其係為經抑制之腫瘤血管生成之 結果° 血管生成被認為是生長超過直徑為約μ2毫米之腫瘤之絕 對先決條件；高達此界限，氧與#養物可藉由擴散作用供 應至腫瘤細胞。因&，每—種腫瘤，無關於其起源及其原 因’在其已達到某一大小之後’係依賴供其生長之血管生 、、三種主要機制係在血管生成抑制劑抵抗腫瘤之活性上，^ 演y項重要角& : υ抑制血管尤其是微血f生長至無血管@ 置之腫瘤中，其結果是沒有淨腫瘤生長，原因是在細胞爽 r與增生之間達成平衡；2)阻止腫瘤細胞之潛移，原因是产 至及流出腫瘤之血液不存在；及3)抑制内皮細胞增生，因此 避免刺激副分泌物生長之作用，藉由内皮細胞施加於周圍 組織上’冑内皮細胞於正常情況下係使血管連線。來閲， R-C〇melI#J-Beeb^XP-°P-The, Patents, Π 0 ^ 備獨特之處在於其係為已知會助長血管滲透性過大血 ^腫形成之唯-血管原生長因子。事實上，與許多其他生 長因子之表現或投藥有關翁 仅头男關桑《血管滲透性過大與水腫，似 86762 200405811 乎係經由VEGF生產所媒介。 炎性細胞活素會刺激VEGF生產。缺氧會造成VEGF在許多 組織中之顯著向上調節，因此，涉及梗塞、閉塞、絕血' 貧血或循環損害之狀況，典型上會招致VEGF/VPF所媒介之 回應。血管滲透性過大，伴隨之水腫，改變經内皮之交換 及巨分子外滲，其經常伴隨著血球遊出，可能會造成過量 間質沉積、迷行基質增生、纖維變性等。因此，VEGF所媒 介之滲透性過大可顯著地助長具有此等病原學特徵之病症 。因此，血管生成之調節劑已變成重要治療標的。 1965年12月28日頒予Schipper之美國專利3,226,394，係描述 鄰胺基苯甲醯胺作為CNS抑制劑。日本專利JP2000256358係描 述吡唑衍生物，其會阻斷鈣釋出活化之鈣通道。1999年10月 6日公告之EP申請案9475000係描述作為PGE2拮抗劑之化合物 。1996年12月27日公告之PCT公報W096/41795係描述苯甲醯 胺作為血壓加壓素拮抗劑。W001/29009係描述胺基吡啶類， 作為KDR抑制劑。W001/30745係描述鄰胺基苯甲酸作為cGMP 磷酸二酯酶抑制劑。2000年1月20日公告之WO00/02851係描 述芳基磺醯基胺基芳基醯胺類，作為鳥嘌呤核甞酸環化酶 活化劑。W098/45268係描述菸鹼醯胺衍生物作為PDE4抑制劑 。W098/24771係描述苯甲醯胺作為血壓加壓素拮抗劑。 1996年7月2日頒予之美國專利5,532,358，係描述製備2-(環 丙胺基）-N-(2-甲氧基-4-甲基-3-p比淀基）-3-外b咬幾酿胺，作為HIV 抑制劑之中間物。三畊取代之胺類係被描述關於其聚集能 力（J. Amer· Chem. Soc·，115, 905-16 (1993))。經取代之二氫咪唑係 -11 - 86762 200405811 在 Ind. J. Het. Chem·，2, 129-32 (1992)中被測試其抗抑鬱活性。N-(4-吡啶基）鄰胺基苯甲酸醯胺類係被描述於Chem. Abstr. 97: 109837 (1981)中。1999年7月1日公告之PCT公報W099/32477係描述鄰 胺基苯甲醯胺作為抗凝血劑。美國專利6，140,351係描述鄰胺 基苯甲醯胺作為抗凝血劑。1999年12月9日公告之PCT公報 W099/62885係描述1-(4-胺基苯基）吡唑作為消炎劑。2000年7月 6日公告之PCT公報WOOO/39111係描述醯胺類作為Xa因子抑 制劑。2000年7月6日公告之PCT公報WOOO/39117係描述雜芳 族醯胺類，作為Xa因子抑制劑。2000年5月18日公告之PCT 公報WOOO/27819係描述鄰胺基苯甲酸醯胺類，作為VEGF抑制 劑。2000年5月18日公告之PCT公報WO00/27820係描述N-芳基 鄰胺基苯甲酸醯胺類，作為VEGF抑制劑。7-氯基喳啉基胺 類係在FR2168227中被描述為消炎劑。2001年8月2日公告之 WO01/55114係描述菸鹼醯胺用於治療癌症。2001年8月2日公 告之WO01/55115係描述菸鹼醯胺用於治療細胞凋零。2001年11 月15日公告之WO01/85715係描述經取代之吡啶類與嘧啶類， 作為抗血管生成劑。2001年11月15日公告之PCT公報WO01/85691 係描述鄰胺基苯甲酸醯胺類，作為VEGF抑制劑。2001年11 月15日公告之PCT公報WO01/85671係描述蒽基醯胺類，作為 VEGF抑制劑。2001年11月1日公告之PCT公報WO01/81311係描 述鄰胺基苯甲酸醯胺類作為VEGF抑制劑。但是，本發明化 合物尚未被描述為血管生成之抑制劑，譬如用於治療癌症。 【發明内容】 一種可用於治療癌症與血管生成之化合物，係被式I所定義 -12、 86762 200405811
其中各A1與A2係獨立為C、CH或N ;其中環A係選自 a) 5-或6-員邵份飽和雜環基， 較佳為二氫嗓喃、二氫碟吩基、二氫呋喃基、酮基 -二氫呋喃基 <、二氫吡咯基、二氫嘍唑基、二氫 嘮唑基、二氫異噻唑基、二氫異嘮唑基、二氫咪 唑基及二氫吡嗤基， b) 5-或6-員雜芳基， 較佳為 I) 5-員雜芳基，選自噻吩基、呋喃基、吡咯基 、口塞咬基、4也基、咪峻基、外1：。坐基、異巧 唑基、三唑基及異噻唑基， 又更佳為5-員雜芳基，選自
200405811
II)較佳為6_員雜芳基，選自吡啶基、吡畊基、 口密淀基、塔_基及三p井基， S6762 -14- 200405811 又更佳為6-員雜芳基，選自
更明確言之
CX., c) 9·、10-或11-員稠合之部份飽和雜環基， 較佳為四氫。奎淋基， d) 9-或10-員稠合雜芳基， 較佳為 i) 稠合之9-員稠合雜芳基，選自苯并噻吩基、 苯并嘧唑基、啕哚基、苯并咪唑基、苯并嘮 咬基、苯并吱喃基、啕咬基及異朵基，與 ii) 稠合10-員雜芳基，選自喹啉基、異喹啉基、 莕外1:咬基、4 p若琳基及峻峻淋基， e) 芳基，及 f) 4-、5-或6-貝壤細'基’ 較佳為5_員環烯基， 更佳為環戊二烯基或環戊烯基； -15- £6762 200405811
N ^5a 其中X為 X較佳係選 K 與 h ， 人/ X更佳為 i ; 其中Z為氧或硫； 其中R係選自 a)經取代或未經取代之4-6員雜環基， 較佳為經取代或未經取代之5-6員雜芳基，包含一或多 個氮原子， 更佳為P比T7坐基、三峻基、P比咬基、喊咬基及塔呼基， 又更佳為4-说症基、3-说攻基、2〇比咬基、三口坐 基、4-喊啶基及4-嗒畊基， 最佳為4- ρ比咬基’ b) 經取代之芳基， 較佳為經取代之苯基， 更佳為視情況經取代之（雜環基取代之苯基），及 c) 經取代或未經取代之9-14-員雙環狀或三環狀雜環基， 較佳為經取代或未經取代之9-10員雙環狀或13_14員三 環狀雜環基， S6762 -16- 200405811 更佳為經取代或未經取代之9-10員稠合雜環基， ‘ 又更佳為吲唑基、⑼哚基、異吲哚基、+啉基、 · 異喳啉基、苯并三唑基、2,3-二氫苯并呋喃基 、1，2-二氫峻琳基、嗜淀基及p奎唆淋基， 又更佳為5-吲”坐基、6-吲峻基、4- p奎琳基、5-口奎p林基、6- p奎琳基、4卜朵基、異#卜朵基、 冬并二π坐基、2,3- 一氣苯并咬喃基、1，2-二 氫喳啉基、喳唑啉基、4-異喹啉基、5-異 4琳基、喑啶基及6_異喹ρ林基， 籲 尤佳為6-吲也基； 其中經取代之R係被一或多個取代基取代，取代基獨 立選自鹵基、-OR3、-SR3、-S02R3、_c〇2R3、-CONR3R3 、-COR3、-NR3R3、-S〇2NR3R3、-NR3C(0)〇R3、-NR3C(0)R3 、-NR3 C(0)NR3 R3、環烷基、視情況經取代之4-6員雜 環基、視情況經取代之苯基、硝基、酮基、烷胺基 烷氧基烷氧基、氰基、烷胺基烷氧基、被R2取代之 低碳垸基、被R2取代之低碳稀基及被R2取代之低碳 I 炔基； 較佳為鹵基、-OR3、-SR3、-S02R3、-C02R3、-CONR3R3 、-COR3、-NR3R3、-S02NR3R3、-NR3C(0)0R3、-NR3C(0)R3、C3_6-環烷基、視情況經取代之4-6員 雜環基、視情況經取代之苯基、硝基、Cn燒胺 基Ά·4-烷氧基-Cy烷氧基、氰基、Cy烷胺基-CVr烷氧基、被R2取代之Ch-燒基、被R2取代之 86762 -17 - 200405811 C2-3-烯基及被R2取代之〇2_3-炔基， · 更佳為鹵基、羥基、Cw燒基、Cw烷氧基、視 、 情況經取代之4-6員雜環基_2-烷氧基、胺基 、C!」-垸胺基、胺基磺醯基、-NR3C(0)0R3、· NR3C(0)R3、C3-6-環燒基、視情況經取代之4-6 員雜環基、視情況經取代之苯基、硝基、Cle2-燒胺基-Ci _ 2 -燒氧基-Ci - 2 -嫁取1基、氨基、Cl- 2· 烷胺基-C卜2-烷氧基、Ci-2-烷胺基-C卜2-烷基、 匸卜2-烷胺基-C2.3-炔基、Ci-2-羥烷基、Cb2-胺 _ 基垸基、C! _ 2 -画垸基、視情況經取代之4-6員 雜環基-C2_3-烯基及視情況經取代之4-6員雜環 基七2 - 3 -块基’ 又更佳為氯基、氟基、溴基、羥基、甲氧基 、乙氧基、胺基、二甲胺基、二乙胺基、1-甲基六氫吡啶基甲氧基、胺基磺醯基、環 己基、二甲胺基丙炔基、二曱胺基乙氧基 、3-(4-嗎福啉基）丙炔小基、二甲胺基乙氧 ® 基乙氧基、視情況經取代之六氫吡啶基、 嗎福淋基、視情況經取代之六氫吡啼基、 視情況經取代之苯基、甲基、乙基、丙基 、氰基、羥甲基、胺基甲基、硝基及三氟 甲基； 其中R1係選自 )、二取代或未經取代之6-10員芳基， 86762 -18 - 200405811 較佳為尽基、荅基、氫節基、菲基及四氫茶基， 更佳為苯基、四氫莕基及萘基， b) 經取代或未經取代之4-6員雜環基， 較佳為5-6員雜芳基， 更佳為兴P亏tr坐基、P比峻基、p塞xj坐基、p塞二嗤基、口塞 吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、咪唑基、嘮唑 基、吱喃基及吡咯基， c) 經取代或未經取代之9-14員雙環狀或三環狀雜環基， 較佳為9-10員雙環狀或13-14員三環狀雜環基， 更佳為嘀η坐基、吲嗓基、異吲嗓基、2,3-二氫-1H-吲 哚基、嗉啶基、2，1，3-苯并嘧二唑基、異喳啉基 、喹啉基、1，2-二氫喳啉基、；[，2,3,4-四氫-異喳啉 基、2,3,4,4a，9,9a-六氫·1Η各氮-莽基、5,6,7-三氫-1，2,4-三唑并[3,4-a]異喳啉基、苯并间異p塞唑基、苯并 4吩基、四氫喳啉基、苯并呋喃基、二氫苯并咪 唑基、苯并咪唑基、苯并吟唑基、苯并嘧唑基、 苯并二氧陸圜基及喳唑啉基， Φ環烷基， 較佳為C3_6-環烷基， 更佳為環己基，及 e)環晞基， 其中經取代之R1係被一或多個取代基取代，取代基獨 立選自画基、酮基、-OR3、-SR3、_c〇2R3、-C〇NR3r3 、-cor3、-nr3r3、_NH(CVC4次烷基 R14)、_s〇2r3 … -19- 86762 200405811 S〇2NR3R3、-NR3C(0)0R3、-nr3c(o)r3、-nr3c(o)nr3r3 、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之4-6員雜 環基、視情況經取代之苯基、自磺醯基、氰基、烷 胺基烷氧基、烷胺基烷氧基烷氧基、硝基、被R2取 代之低碳垸基、被R2取代之低碳缔基及被R2取代之 低碳炔基， 較佳為鹵基、-OR3、酮基、4113、名02113、-€：〇2113、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-NHCCVQ 次烷基 R3)、 -(C1-C4次烷基）NR3R3、-S02NR3R3、-NR3C(0)0R3、-NR3 C(0)R3、q -C6 -烷胺基_C6 -烷氧基、C〗-C6 -烷 胺基-C6-燒氧基-Cl -C6 ·燒氧基、_績酸基、視 情況經取代之4-6員雜環基羰基燒基、C! · 4 -燒氧
羰基胺基-C! -6-烷基、 0 、視情況經取代 之C3_6-環烷基、視情況經取代之4-6員雜環基、 視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯基_Cl -6 _ 次烷基、視情況經取代之4·6員雜環基-crC6_次燒 基、4-6員雜環基-C2 -C6 -次稀基、Cl - 4 -坑基、亂基 、Cn裡烷基、硝基及鹵烷基’ 更佳為鹵基、Cl · 4 坑基、視情況經取代之C3 - 6 -私 烷基、視情沉經取代之苯基、視情況經取代 之苯基-q-Cr次烷基、C〗·2·画烷氧基、視情況 經取代之苯基氧基、視情況經取代之4-6員雜 環基-C! -C4-次烷基、視情況經取代之‘6員雜 334 86762 -20- 200405811 環基_C2-C4-次烯基、視情況經取代之4-6員雜 環基、視情況經取代之4-6員雜環基氧基、視 情況經取代之4-6員雜環基磺醯基、視情況經 取代之4-6員雜環基胺基、視情況經取代之4-6 員雜環基羰基、視情況經取代之4-6員雜環基-C卜4-烷羰基、Cu-鹵烷基、C卜4-胺基烷基、 硝基、胺基、經基、酮基、戴基、胺基續酸 基、C卜2-燒基確醯基、鹵續醯基、Cy烷羧 基、C卜3-燒胺基-Ch-烷基、Ch-烷胺基-Ch-燒乳基、Ci - 3 燒胺基-Ci _ 3 -燒取•基-Ci - 3 -燒氧基 、Ch-烷氧羰基、Ch-烷氧羰基胺基-C卜4-燒 基、C卜4-經烷基、 〇〆 烷氧基，且 又更佳為溴基、氯基、氟》基、破基、硝基、胺基 、氰基、胺基乙基、Boc·胺基乙基、經基、酮 基、胺基績醯基、4-甲基六氫p比喷基績酸基 、環己基、苯基、苯基甲基、嗎福啉基甲基 、1-甲基六氫吡畊-4-基甲基、1-甲基六氫吡啼-4-基丙基、嗎福啉基丙基、六氫吡啶小基-甲 基、1-甲基六氫吡啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲 基六氫吡啶-4-基）乙基、嗎福p林基乙基、1-(4-嗎 福p林基）-2,2-二甲基丙基、六氫p比嗓-4-基乙基、 l-Boc-六氫吡啶冬基乙基、六氫吡啶小基乙基 、：UBoc-六氫p比啶-4-基乙基、六氫π比淀_4_基甲 86762 -21- 200405811 基、l-Boc-六氫吡啶斗基甲基、六氫吡啶-4-基 丙基、卜Boc-六氫咐淀-4-基丙基、六氫咐淀-μ 基丙基、四氫p比17各-1-基丙基、四氫p比嘻-2-基 丙基、1-Boc-四氫外1： p各-2-基丙基、四氫叶b p各小 基甲基、四氫p比洛-2-基甲基、1-Boc-四氫咐《嘻_2-基甲基、四氫吡哈基丙烯基、四氫17比咯基丁 烯基、氟基磺醯基、甲磺醯基、甲基羰基、Boc 、六氫吡啶小基甲基羰基、4-甲基六氫吡嗜小 基羰基乙棊、甲氧羰基、胺基甲基羰基、二 甲胺基甲基羰基、3-乙氧羰基-2-甲基-吱喃-5-基 、4-甲基六氫p比叫1 -1-基、4·甲基小六氫峨咬基 、l-Boc-4-六氩ρ比咬基、六氫p比淀-4-基、1-甲基 六氫吡啶斗基、1-甲基-(1，2,3,6-四氫吡啶基）、 咪唑基、嗎福啉基、4-三氟甲基+六氫吡啶基 、羥丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、第三-丁基、第二-丁基、三II甲基、五 氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基、1，1-二（三 氟甲基>1-羥甲基、1，1-二（三氟甲基）-1-(六氫吡 啶基乙氧基）甲基、U-二（三氟甲基）小(甲氧基 乙氧基乙氧基）甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、 三氟曱氧基、1-胺基乙基、2-胺基乙基、l-(N-異丙基胺基）乙基、2-(Ν-異丙基胺基）乙基、二 甲胺基乙氧基、4-氯基苯氧基、苯基氧基、 一氮四圜；基甲氧基、Ι-Boc—氮四圜-3-基甲 86762 -22- 200405811 氧基、吡咯-2-基甲氧基、i_Boc•吡咯_2·基甲氧 基、外t咯-1-基甲氧基、μ甲基 <比咯基甲氧基 、1·異丙基4比咯-2-基甲氧基、ub〇c_六氫吡啶冬 基甲氧基、六氫吡啶-4-基甲氧基、卜甲基六氫 吡啶-4-基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自Η、鹵基、-〇R3、酮基 、-SR3、-C02R3、-COR3、-CONR3R3、-NR3R3、-S02NR3R3、 -NR3 C(0)0R3、_NR3 C(0)R3、環烷基、視情況經取代之苯基 烷基、視情況經取代之4-6員雜環基、視情況經取代之雜 芳烷基、視情況經取代之苯基、低碳烷基、氰基、低碳 羥烷基、低碳羧基烷基、硝基、低碳烯基、低碳炔基、q _4-^元氧基·C! - 4 -燒氧基及Ci · 4 -燒氣基-Ci - 4 -坑氧基-Ci - 4 燒氧 基、低碳胺基烷基、低碳烷胺基烷基及低碳自烷基， 較佳為 Η、_*、-0R3、-SR3、-C02R3、-C0NR3R3、-C0R3、-nr3r3、-so2nr3r3、_nr3c(o)or3、-nr3c(o)r3、c3.6-環烷 基、視情況經取代之4-6員雜環基、視情況經取代之苯基 、C! _ 6 -挺基、孰基、Cl _ 4 -喪燒基、Cl - 4 -魏基燒基、硝基 、Cl · 3 -炫*乳基-Cl · 2 -fe乳基、Cl - 3 -燒氧基-Cl - 3 -坑乳基卜3 · 坑氧基、C〗-3 "婦基、C〗-3 -块基及C! _ 4 "鹵嫁基’ 更佳為Η、鹵基、羥基、CV2-烷氧基、Cu-鹵烷氧基 、胺基、C卜2-烷胺基、視情況經取代之4-6員雜環基 -Cn燒胺基、胺基磺醯基、C3-6-環烷基、視情況經 取代之4-6員雜環基、視情況經取代之苯基、C1·4·烷 基、氰基、Cu-羥烷基、Ch-羧基烷基、硝基、 337 86762 •23- 200405811 烯基、C2_3-炔基及Cn函烷基，且 又更佳為Η、氯基、氟基、溴基、羥基、甲氧基、 乙氧基、三氟甲氧基、胺基、二甲胺基、胺基磺 醯基、羧甲基、環丙基、視情況經取代之苯基、 甲基、乙基、丙基、氰基、經甲基、硝基、丙晞 基、丙炔基及三氟甲基，以及未經取代或經取代 之雜芳基，選自 嘍吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑基； 其中R3係選自Η、低碳埤基、視情況經取代之苯基、視情況 經取代之3-6員雜環基、視情況經取代之c3-c6_環烷基、 視情況經取代之苯基烷基、視情況經取代之3-6員雜環基 烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基烷基及低碳商烷基， 較佳為Η、C卜烷基、視情況經取代之苯基、視情況經 取代之苯基_(：卜4 -烷基、視情況經取代之4-6員雜環基 、視情況經取代之4-6員雜環基烷基、視情況經 取代之C3 _C6環燒基及Cy自垸基， 更佳為Η、甲基、苯基、環丙基、環己基、芊基、嗎 福啉基甲基、4-甲基六氫吡畊基甲基、一氮四圜基 、一氮四園基甲基、4-甲基六氫吡啶基甲基、4-嗎 福琳基甲基、4-嗎福ρ林基乙基、1-(4-嗎福4基>2,2-二 甲基丙基、；U六氫吡啶基乙基、卜六氫吡啶基丙基 、1-四氫吡咯基丙基及三氟甲基； 其中R4係獨三選自直接鍵結、C2 4_次烷基、C〗I次烯基及 C：2·4-次決基’其中CHZ基團之一可被氧原子或-NH-置換， 86762 -24- 200405811 其中R4係視情況被經基取代， 較佳為直接鍵結或R4a ; 其中R4a係選自次烷基，其中CH〗基團之一可被氧原子或 -NH-置換，其中R4a係視情況被羥基取代；
較佳為乙基、丁基及 其中R5係選自Η、低碳烷基、視情況經取代之苯基及視情況 經取代之低碳芳烷基， 較佳為Η、甲基或乙棊， 更佳為H ; 其中R5 a係選自Η、低碳烷基、視情況經取代之苯基及低碳 芳烷基， 較佳為Η、甲基或乙基， 更佳為Η ; 其中R7係選自Η、Cy燒基、視情況經取代之苯基、視情況 經取代之苯基-C卜r烷基、視情況經取代之環烷基、視情 況經取代之環烷基-垸基、視情況經取代之4-6員雜環基、 視情況經取代之4-6員雜環基& -C6成基、_4 -垸氧基· 4-烷基及C卜4-燒氧基-4_烷氧基_Ci _4_烷基， 較佳為Η、C〗·3 -烷基、視情況經取代之苯基、視情況經 取代之苯基-烷基、視情況經取代之4-6員雜環基 、視情況經取代之4-6員雜環基_Cl -c3 -烷基、C】_3 -烷氧 基-燒基及q ·3-烷氧基-c! ·3_烷氧基-C卜3 -垸基； 其中Rc係選自Η、甲基及視情況經取代之苯基；及 86762 -25- 200405811 其中1^與1^係獨立選自Η與Cy函烷基，較佳為-Cf3 ; 其中R14係選自Η、視情況經取代之苯基、視情況經取代之4-6員雜環基及視情況經取代之C3-C6環烷基； 其條件是，當χ為_c(〇)NH- ’且當Rl為4_[3,5_雙（三氟甲基）_1Η· 叶匕峻+基]苯基，當R5為甲基，及當r為4_甲基六氫吡啶 基時，Α不為吡啶基； 進一步條件是，當X為_C(0)NH-，當以5為Η，當R&6_甲基， 及當R為吲吐基時，A不為此啶基； 進一步條件是，當X為-C(0)NH_，當Ri為苯基、4_溴苯基、> 甲基苯基、4-甲氧苯基，當R5為Η，及當R為4-吡啶基時 ’ Α不為苯基； 進一步條件是，當X為-C(0)NH-，當R1為苯基，當R5為η， 及當R為2-酮基苯并喊喃基冰基時，A不為苯基； 進一步條件是，當X為-C(0)NH-，當R1為苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、4-甲氧苯基，當R5為η，及當R為‘二氫咪唑 基時，Α不為苯基； 進一步條件是，當X為-C(0)NH-，當R5為Η，當R5為經取代 之苄基，及當R為經取代之三畊基時，Α不為苯基； 進一步條件是，當X為-C(0)NH-，當R1為苯基或2-氯苯基， 當R5為Η，及當R為4-峻吱琳基時，A不為苯基； 進一步條件是，當X為-C(〇)NH-，當R1為苯基，當R5為H， 及當R為兴峻琳-1-基時’ A不為苯基； 進一步條件是，當X為（(O)NH-，當R1為2-氯苯基或4-氣苯 基’當R為Η，及當R為3-氣基異1?奎琳-1-基時，A不為苯 si >'v 86762 -26- 200405811 基； ， 進一步條件是，當X為-C(〇)NH-，當以為丨-乙基六氫吡啶各基· 或1-乙基六氫吡啶-4-基，當R5為Η ,及當尺為8_三氟甲基 ρ奎琳-4-基時，a不為苯基； 進一步條件是，當X為-C(〇)NH-，當Ri為卜乙基六氫吡啶各基 ，為H，及當R為8-氯基喹啉·4-基時，a不為苯基； 進一步條件是，當X為_C(0)NH…當Ri為鹵基取代之苯基、μ 丁基穴氫吡啶冰基、丨·乙基六氫吡啶各基或丨_乙基六氫吡 咬冰基’當R5為Η，及當R為7_氯基喳啉斗基時，a不為鲁 苯基；及 進一步條件是，R不為未經取代2_嘧吩基、未經取代2_吡啶 基或未經取代3-吡啶基。 本發明亦關於式II化合物
其中R係選自未經取代或經取代之孓或1〇_員稠合含氮雜芳基， 較佳為⑼哚基、異吲哚基、啕唑基、喹啉基、異喹啉 基、峰淀基及ρ奎峻淋基， 更佳為6- ^丨峻基， 其中R係被一或多個取代基取代，取代基選自函基、胺 基、备基、ci-6-烷基、Cni烷基、ci-6-烷氧基、Cn 3Ή·」 86762 -27- 200405811 坑胺基<2·4-炔基、（ν6-烷胺基力_6-烷氧基、（：卜6-烷 胺基七卜6_烷氧基_Ci-6•烷氧基、視情況經取代之雜環 基炔基及視情況經取代之雜環基烷氧基， 較佳為氯基、氟基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基 、三氟甲基、二甲胺基丙決基、1-甲基六氫吡啶基 甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基， 幸父佳為丰基、四氮奈基、氮印基、葬基及茶基， 環烷基， 較佳為環己基， 4-6員雜環基， 較佳為異5哇基、P比峻基、p塞哇基、p塞二峻基、 嘧吩基、吡啶基、嘧啶基及嗒嗜基，及 9-10員雙環狀與13-14員三環狀雜環基， 較佳為1，2-二氫喳啉基、1，2,3,4-四氫-異喹啉基、 異喳淋基、喳淋基、吲哚基、異啕哚基、2,3-二氫-1H-4卜朵基、峰咬基、p奎咬p林基、苯并[d] 異噻唑基、2,3,4,4\9,9&-六氫-1私3-氮-苐基、5,6,7-三氫-1，2,4·三唑并[3,4-a]異喹啉基、四氫喹啉基 、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二氧陸 圜基、苯并嘍吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑 基、苯并哼峻基及苯并噻唑基； 其中經取代之R1係被一或多個取代基取代，取代基選自 鹵基、烷基、視情況經取代之c>6-環烷基、視情況 -28- 86762 200405811 經取代之苯基、視情況經取代之苯基-q-Cr次烷基、C!_2- · 鹵烷氧基、視情況經取代之苯基氧基、視情況經取代之4- · 6員雜環基-C! -C4-次烷基、視情況經取代之4-6員雜環基-C2-C4-次烯基、視情況經取代之4-6員雜環基、視情況經 取代之4-6員雜環基氧基、視情況經取代之4-6員雜環基-q-4-烷氧基、視情況經取代之4-6員雜環基磺醯基、視情 沉經取代之4-6員雜環基胺基、視情況經取代之4-6員雜環 基羧基、視情況經取代之4-6員雜環基心-4 -烷羰基、Q _2 -鹵坑基、_4 ·胺基燒基、硝基、胺基、輕基、氰基、胺 _ 基績龜基、C! · 2 -燒基績酸基、鹵項酿基、Ci_4 充談基、Ci · 3 · 烷胺基烷基、（^-3-烷胺基-C卜3-烷氧基、烷胺基 -Ch-燒氧基-Ch-垸氧基、Cw烷氧羰基、Ch-烷氧羰基
ReV"RfR7 胺基-Ch-燒基、Ch-經烷基、燒氧基， 較佳為溴基、氯基、氟基、碘基、硝基、胺基、氰基、 胺基乙基、Boc-胺基乙基、羥基、酮基、胺基磺醯基 、4-甲基六氫吡畊基磺醯基、環己基、苯基、苯基甲 _ 基、嗎福啉基甲基、1-甲基六氫吡畊冰基甲基、^甲基 六氫峨畊冰基丙基、嗎福啉基丙基、六氫吡啶小基甲 基、1-甲基六氫吡啶_4_基甲基、2-甲基-2-(1-甲基六氫吡 啶-4-基）乙基、嗎福啉基乙基、^…嗎福啉基）·2,2•二甲 基丙基、六氫吡啶_4_基乙基、六氫吡啶冰基乙基 、六氫吡啶-1-基乙基、六氫吡啶冰基乙基、六氫 吡啶斗基甲基、i-Boc-六氫吡啶冰基甲基、六氫吡啶-4- 86762 •29- 基丙基、l-Boc-六氫p比淀-4-基丙基、六氫p比淀小基丙基 、四氫吡咯-1-基丙基、四氫吡咯-2-基丙基、l-Boc-四氫 吡咯-2-基丙基、四氫吡咯-1-基甲基、四氫吡咯-2-基甲 基、Ι-Boo四氫外1： p各-2-基甲基、四氫p比咯基丙稀基、四 氫外1：哈基丁晞基、氣基績酿基、甲續醯基、甲基黢基 、Boc、六氫吡啶-1-基甲基羰基、4-甲基六氫吡畊-1-基 羰基乙基、甲氧羰基、胺基甲基羰基、二甲胺基甲基 羰基、3·乙氧羰基-2-甲基-吱喃-5-基、4-甲基六氫吡畊-1-基、4-甲基-1-六氫吡啶基、1-Boc斗六氫吡啶基、六氫 吡啶-4-基、；U甲基六氫吡啶-4-基、1-甲基-(i，2,3,6-四氫吡 啶基）、咪唑基、嗎福啉基、4-三氟甲基小六氫吡啶基 、羥丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三-丁基、第二-丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、 二甲胺基丙基、1，1-二（王氟甲基）-1遗甲基、二（三氟 甲基）小(六氫吡啶基乙氧基）甲基、1，μ二（三氟甲基）小( 甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、μ羥乙基、2-羥乙基、三 氟甲氧基、1-胺基乙基、2-胺基乙基、ι_(Ν·異丙基胺 基）乙基、2-(Ν-異丙基胺基）乙基、二甲胺基乙氧基、4-氯基苯氧基、苯基氧基、一氮四圜各基甲氧基、μΒ〇(> 一氮四圜-3-基甲氧基、ρ比洛-2-基甲氧基、i-Boc-wt哈-2-基甲氧基、吡咯小基甲氧基、1-甲基-吡咯1基甲氧基 、1·異丙基4咯-2-基甲氧基、i_Boc•六氫吡啶_4_基甲氧 基、六氫吡啶冰基甲氧基、μ甲基六氫吡啶冰基氧基 、異丙氧基、甲氧基及乙氧基； 86762 -30- 200405811 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 鹵基、 羥基、 胺基、 q .6-燒基、
Cl - 6 -鹵燒基、
Cj _6-燒氧基、
Cl - 2 -燒胺基、 胺基磺醯基、 C3 - 6 -琢燒*基、 氰基、
Ci_2-羥烷基、 硝基、 C2 - 3 -細基、 C2 - 3 ·決基、
Cyll燒氧基、 -羧基烷基、 5-6-貝雜緣基-Ci - 6-燒胺基、 未經取代或經取代之苯基，及 未經取代或經取代之4-6員雜環基； 較佳為Η、氯基、氟基、溴基、胺基、羥基、甲基、 乙基、丙基、酮基、二甲胺基、胺基磺醯基、環丙 基、氰基、羥甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲 86762 -31 - 200405811 氧基、乙氧基、三氟甲氧基、叛甲基、嗎福p林基乙 胺基、丙決基、未經取代或經取代之苯基，及未、砰 取代或經取代之雜芳基，選自p塞吩基、吱喃基、 口 匕 啶基、咪唑基及吡唑基；
Cl-4 -燒基及
其中R4係選自直接键結 較佳為直接鍵結、乙棊、丁基及 J ; 鲁 其中Re與圮係獨立選自Η與(^·2•画烷基， 較佳為-CF3 ;及 其中R7係選自Η、C!·3-烷基、視情況經取代之苯基、视情況 經取代之苯基-3 -统基、視情況經取代之4-6員雜環基、 視情況經取代之4-6員雜環基A -C3 -烷基、ci -3 -烷氧基-q. r燒基及(：卜3-燒氧基-Ch-垸氧基-Cn嫁基。 本發明亦關於式III化合物
R4 N/ \ Η H hi 其中R係選自 未經取代或經取代之9-或10-員稠合含氮雜芳基， 較佳為Μ卜朵基、異Η丨嗓基、…咬基、唆淋基、異嗜 S6762 -32- 200405811 琳基、峰咬基及p查峻p林基， 更佳為5- 4丨。坐基與6- 4丨峻基， 又更佳為6-吲唑基， 其中R係被一或多個取代基取代，取代基選自画基、 胺基、每基、C!·6-垸基、q·6•鹵垸基、q·6-燒氧基 、CuJ元胺基-C2-4-決基、Cu-燒胺基-C卜6-燒氧基 、Cu-烷胺基（卜6-烷氧基（卜6-烷氧基、視情況經 取代之雜壤基-C2 · 4 -決基及視情況經取代之雜環基燒 氧基， 較佳為氯基、氟基、胺基、禮基、甲基、乙基、丙 基、二氟曱基、二甲胺基丙块基、1-甲基六氯外匕 啶基甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及 乙氧基； 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基， 較佳為苯基、四氫茶基、氫辟基、辟基及莕 基， 環烷基， 較佳為環己基， 4-6員雜環基， 較佳為異4 tr坐基、P比tr坐基、P塞嗤基、p塞二唆 基、屢吩基、批咬基、^破基及塔17井基，及 9-10員雙環狀與13-14員三環狀雜環基， 較佳為1，2-二氫喹啉基、1，2,3,4-四氫-異喹啉基 、異P奎P林基、0奎琳基、吲嗓基、異吲嗓基 86762 -33- 200405811 2’3-一氫-ΙΗ-17?丨嗓基、峰咬基、p奎π坐p林基 、苯并[d]異噻唑基、2,3,4,4a，9,9a-六氫-1H-3-氮 •第基、5,6,7-三氫-1，2,4-三唑并[3,4-a]異喹啉基 、四氫喳啉基、啕唑基、2，1，3-苯并嘧二口坐 基、苯并二氧陸圜基、苯并4吩基、苯并 吱喃基、苯并咪咬基、苯并$峻基及笨并 噻唑基； 其中R1係被一或多個取代基取代，取代基選自_基、 Ck烷基、視情況經取代之c>6_環烷基、視情況經取 代之苯基、视情況經取代之苯基次烷基、Cn 鹵烷氧基、視情況經取代之苯基氧基、視情況經取代 之4-6貝雜環基-Ci -C4 -燒基、視情況經取代之4-6員雜環 基七2 -C4 -次烯基、視情況經取代之4-6員雜環基、视情 況經取代之4-6員雜環基氧基、視情況經取代之4-6員 雜環基_ 4 -燒氧基、視情況經取代之4-6員雜環基石黃 醯基、視情況經取代之4-6員雜環基胺基、視情況經取 代之‘6員雜環基羰基、視情況經取代之4-6員雜環基· c卜4_烷羰基、Cu-鹵烷基、匸卜4-胺基烷基、硝基、胺 基、輕基、氰基、胺基績酿基、2-燒基續酿基、卣 磺醯基、Ch-燒羰基、Ciy垸胺基-Cl_3-虎基、Cb3戈 胺基-C〗·3·垸氧基、C卜3_坑胺基七卜3-燒氧基-Cn燒氧 基、C卜4-垸氧羰基、CH-燒氧羰基胺基（丨-4-烷基、
Cl-4_羥烷基
及Cl y垸氧基， 86762 -34· 200405811 較佳為溴基、氯基、氟基、琪基、硝基、胺基、氰基 、胺基乙基、Boo胺基乙基、經基、胺基續酿基、4-甲基六氫吡畊基績醯基、環己基、苯基、苯基甲基 、嗎福啉基甲基、甲基六氫吡嗜基甲基、甲基六氫 吡畊基丙基、嗎福啉基丙基、甲基六氫吡啶基甲基 、嗎福啉基乙基、1-(4-嗎福琳基）-2,2-二甲基丙基、 六氫吡啶基乙基、六氫吡啶基甲基、六氫吡啶基丙 基、四氫吡咯基丙基、四氫吡咯基丙烯基、四氫吡 嘻基丁細基、氟基績醯基、甲績酿基、甲基魏基、 六氫吡啶基甲基羰基、甲基六氫吡p井基羰基乙基、 甲氧羰基、3-乙氧羰基-2-甲基·呋喃·5-基、甲基六氫 吡畊基、甲基六氫吡啶基、μ曱基-(1，2,3,6-四氫吡啶 基）、咪唑基、嗎福啉基、4-三氟甲基小六氫吡啶基 、羥丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第 三-丁基、第二-丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟 丁基、二甲胺基丙基、1，卜二（三氟甲基）-；μ羥甲基、 二（三氟甲基）-1-(六氫吡啶基乙氧基）甲基、1，μ二（三 氟甲基）小(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、μ經乙基、2-羥乙基、三氟甲氧基、1-胺基乙基、2-胺基乙基、ΐ-(Ν-異丙基胺基）乙基、2-(Ν-異丙基胺基）乙基、二甲胺 基乙氧基、4-氯基苯氧基、苯基氧基、丨-甲基六氫 吡啶-4-基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 -35- 86762 200405811 鹵基、 經基、 胺基、
Ci .6-垸基、
Cl - 6 -鹵燒基、
Cn燒氧基、 C卜2-统胺基、 胺基磺醯基、 C3 - 6 -餐燒基、 氰基、
Cy-羥烷基、 硝基、 C2 - 3 -稀基、 C2 - 3 -块基、
Ci · 6 - 1¾坑氧基、 c^6-羧基烷基、 5-6-男雜壤基-C! _ 6 -燒胺基、 未經取代或經取代之苯基，及 未經取代或經取代之4-6員雜環基； 較佳為Η、氣基、氟基、溴基、胺基、羥基、甲基 、乙基、丙基、酮基、二甲胺基、胺基磺醯基、 環丙基、氰基、羥甲基、硝基、丙烯基、三氟甲 基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、嗎 福啉基乙胺基、丙炔基、未經取代或經取代之苯 86762 -36 - 200405811 基’及未經取代或經取代之雜芳基，選自嘍吩基 、呋喃基、吡啶基、咪峻基及吡唑基；
其中R4係選自直接鍵結、Ci -4 -燒基及
較佳為直接键結、乙基、丁基及 其中1^與圮係獨立選自^與匚^-鹵烷基， 較佳為-CF3 ;及 其中R7係選自Η、Cy-烷基、視情況經取代之苯基垸 基、4-6員雜環基、視情況經取代之料員雜環基_c「Cy燒 基、氧基燒基及Ch-垸氧基七卜3-垸氧基—Ch· 烷基。 本發明亦關於式IV化合物
XV 其中A3係選自CR2與N ; 其中A4係選自CR2與N ;其條件是，a3與a4之—不為CR2 ; 其中R係選自 未經取代或經取代之9_或10_員稠合含氮雜芳基， 較佳為+朵基、異+朵基、十坐基、如林基、異峻咐 86762 -37- 200405811 基’〜咬基及^奎唾^林棊， 更佳為5-吲峻基與吲峻基， 又更佳為6- p5丨π坐基， 其中R係被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、胺 基、羥基、Cw燒基、c1-6-鹵烷基'Ch-垸氧基、Ch-统胺基-C2_r炔基、〇卜6•烷胺基_Ci_6-烷氧基、C^6-烷 胺基-c^-垸氧基烷氧基、視情況經取代之雜環 基（2_4_決基及視情況經取代之雜環基烷氧基， 幸父佳為氣基、氟基、胺基、經基、甲基、乙基、丙基 、三氟甲基、二甲胺基丙炔基、μ甲基六氫吡啶基 甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基， 較佳為苯基、四氫蓁基、氫茚基、茚基及茬基， 環烷基， 較佳為環己基， 44員雜環基， 較佳為異崎吐基、咐咬基、ρ塞rr坐基、ρ塞二嗤基、 。塞吩基、Ρ比咬基、喊咬基及塔Ρ井基，及 9-1〇員雙環狀與13-14員三環狀雜環基， 較佳為1，2-二氫喳啉基、1，2,3,4-四氫-異喳啉基、 異喳琳基、喳琳基、啕哚基、異啕哚基、2> 二氫-1Η-啕哚基、喑啶基、喹唑啉基、2,3,4,4a，9,9a-六氫-1H-3-氮-苐基、5,6,7-三氫-1，2,4-三唑并[3,4-a] 異卩奎琳基、四氫p奎p林基、啕唑基、苯并[d]異 -38- 86762 200405811 碟峻基、2，1，3-苯并嘍二唑基、苯并二氧陸圜 基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基 、苯并啰唑基及苯并嘍唑基； 其中R1係被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、 烷基、視情況經取代之c3_6_環烷基、視情況經取 代之苯基、視情況經取代之苯基_Ci(4_次烷基、Cij_ 鹵烷氧基、視情況經取代之苯基氧基、視情況經取代 之4-6員雜環基-C! 次烷基、視情況經取代之4-6員雜 環基（2 -C4 -次晞基、視情況經取代之4-6員雜環基、视 情況經取代之4-6員雜環基氧基、視情況經取代之4_6 員雜環基（丨_4-烷氧基、視情況經取代之4-6員雜環基 磺醯基、視情況經取代之4-6員雜環基胺基、視情況經 取代之4-6員雜環基羰基、視情況經取代之4-6員雜環 基燒羰基、Cull烷基、胺基烷基、硝基、 胺基、羥基、氰基、胺基磺醯基、Ci-2-烷基磺醯基、 自磺醯基、Ch-垸羰基、Ch-燒胺基-Ch-烷基、Cn 少元胺基-Ci · 3 -燒氧基、Ci - 3 胺基- 3 -燒氧基-C卜3 -燒 氧基、Ci - 4 元氧談基、C! · 4 -燒氧藏基胺基-Ci _ 4 -燒基、
ReX"RfR7 cw羥烷基、^S)〆及Cy烷氧基， 較佳為溴基、氯基、氟基、碘基、硝基、胺基、氰基 、胺基乙基、Boc-胺基乙基、羥基、胺基磺醯基、4-甲基六氫吡呼基磺醯基、環己基、苯基、苯基甲基 、嗎福啉基甲基、甲基六氫吡畊基甲基、甲基六氫 86762 -39- 200405811 吡畊基丙基、嗎福啉基丙基、甲基六氫吡啶基甲基 、嗎福啉基乙基、1-(4-嗎福啉基）-2,2-二甲基丙基、 六氫吡啶基乙基、六氫吡啶基甲基、六氫吡啶基丙 基、四鼠P比洛基丙基、四氫TT比洛基丙缔基、四氫口比 咯基丁烯基、氟基磺醯基、甲磺醯基、甲基羰基、 六氫吡啶基甲基羰基、甲基六氫吡畊基羰基乙基、 甲氧窥基、3-乙氧幾基-2-甲基-咬喃-5-基、甲基六氮 外t畊基、甲基六氫吡啶基、μ甲基气m孓四氫吡啶 基）、咪唑基、嗎福啉基、4-三氟甲基-1-六氫吡啶基 、羥丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第 三-丁基、第二-丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟 丁基、二甲胺基丙基、u_:(三氟甲基甲基、u· 二（三氟甲基Η-(六氫吡啶基乙氧基）甲基、1，1-二（三 氣甲基）-1-(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1_經乙基、2-經乙基、三氟甲氧基、1-胺基乙基、2-胺基乙基、i-(N-異丙基胺基）乙基、2-(N_異丙基胺基）乙基、二甲胺 基乙氧基、4-氯基苯氧基、苯基氧基、丨-甲基六氫 口比咬-4-基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 1¾基、 、身，Ί|Γ|- 沒基、 胺基、
Cl - 6 -燒基、 86762 -40- 200405811 C〗_6-鹵燒基、 c!-6-燒氧基、
Cl_2·垸胺基、 胺基續酿基、 C3 - 6 -環燒基、 氰基、
Ci-2_^ 燒基、 硝基、 C2-3·埽基、< 匸2 - 3 -玦基、 C1-6·自烷氧基、
Cl_6_羧基烷基、 5-6-員雜環基-(：1_64完胺基、 未經取代或經取代之苯基，及 未經取代或經取代之4-6員雜環基； 幸父佳為Η、氣基、氟基、溴基、胺基、幾基、甲基、 乙基、丙基、酮基、二甲胺基、胺基磺醯基、環丙 基、棄基、說甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、曱 氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、嗎福啉基乙 胺基、丙炔基、未經取代或經取代之苯基，及未經 取代或經取代之雜芳基，選自 喧吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑基；
86762 -41 > 200405811
較佳為直接鍵結、乙基、丁基及 其中俨與圮係獨立選自11與（：1-2-鹵烷基， 較佳為_CF3 ;及 其中R7係選自Η、q-3-烷基、視情況經取代之苯基-C卜3-烷 基、4-6員雜環基、視情況經取代之4-6員雜環基 燒基、c卜3 -嫁氧基Ά _2 -燒基及c卜3 -坑氣基-C! _3 -燒氧 基- 3 -坑基。 本發明亦關於式V化合物
、fsT Η R
V 其中Α5係選自S、Ο及NR6 ; 其中R係選自 未經取代或經取代之9-或10-員稠合含氮雜芳基， 較佳為W p朵基、異丨嗓基、4丨σ坐基、峻淋基、異P奎琳 基、嗓淀基及Ρ查峻淋基， 更佳為5〃?丨峻基與6-吲峻基， 又更佳為6-吲峻基， 其中R係被一或多個取代基取代，取代基選自_基、胺 基、羥基、Cy烷基、Cu-自烷基、cy烷氧基、 γ烷胺基-C2_4-炔基、Cu-烷胺基心-6_烷氧基、C卜p燒 ?.的 86762 -42- 200405811 胺基烷氧基-C卜ό-烷氧基、視情況經取代之雜環 基<2·4-炔基及視情況經取代之雜環基烷氧基， 較佳為氯基、氟基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基 、三氟甲基、二甲胺基丙炔基、1-甲基六氫吡啶基 甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基， 較佳為苯基、四氫蒸基、氫雖基、莽基及蕃基， 環烷基， 較佳為環己基， 4-6員雜環基， 較佳為異4峻基、吡峻基、p塞π坐基、p塞二嗅基、 噻吩基、吡啶基、嘧啶基及嗒啩基，及 9-10員雙環狀與13-14員三環狀雜環基， 幸父佳為1，2- 一鼠p奎琳基、1，2,3,4·四氯-異p奎琳基、 異喹啉基、喹啉基、吲哚基、異啕哚基、2,3_ 二氫-1H-吲哚基、喑啶基、喳唑啉基、2,3,4,4a，9,9a-六氫-ΙΗ-3-氮_蔡基、5,6,7-三氫-1，2,4-三唑并[3,4-a] 異喹啉基、苯并[d]異噻唑基、四氫喳啉基、 引咬基、2，1，3-苯并p塞二嗤基、苯并二氧陸圜 基、苯并4吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基 、苯并嘮唑基及苯并嘍唑基； 其中R1係被一或多個取代基取代，取代基選自卣基、 Cn燒基、視情況經取代之c>6_環烷基、視情況經取 代之苯基、視情況經取代之苯基_Ci 次烷基、Ci _2_ 86762 -43- 200405811 画垸氧基、視情況經取代之苯基氧基、視情況經取代 之4-6員雜環基-C4-次烷基、視情況經取代之4-6員雜 環基-C2C4-次烯基、視情沉經取代之4-6員雜環基、視 情況經取代之4-6員雜環基氧基、視情況經取代之4-6 員雜環基_4-烷氧基、視情況經取代之4-6員雜環基 磺醯基、視情況經取代之4-6員雜環基胺基、視情況經 取代之4-6員雜環基羰基、視情況經取代之4-6員雜環 基<1-4-垸羧基、CuD充基、C卜4-胺基燒基、硝基、 胺基、羥基、氰基，、胺基磺醯基、烷基磺醯基、 鹵磺醯基、C卜4-垸羰基、Ch-烷胺基-Cy烷基、C卜3-少元胺基-Cl -3 -虎氧基、Cl-3 -燒胺基-C〗.3 -燒氧基-Cl -3 -板 氧基、C!-4-燒氧幾基、C!· 4氧羰基胺基（卜4 -燒基、 R\ ^Rf
Cy羥烷基、/^0〆及(^-4-烷氧基， 較佳為溴基、氯基、氟基、碘基、硝基、胺基、氰基 、胺基乙基、Boc-胺基乙基、經基、胺基確醯基、4-甲基六氫吡畊基磺醯基、環己基、苯基、苯基甲基 、嗎福啉基甲基、甲基六氫吡畊基甲基、甲基六氫 口比呼基丙基、嗎福淋基丙基、甲基六氫p比咬基甲基 、嗎福琳基乙基、1·(4-嗎福琳基）-2,2-二甲基丙基、 穴風卩比淀基乙基、穴風卩比咬基甲基、六氫卩比咬基丙 基、四氫吡咯基丙基、四氫吡咯基丙晞基、四氫吡 ρ各基丁烯基、氟基績醯基、甲續醯基、甲基羰基、 六氫。比啶基甲基羧基、甲基六氫吡畊基碳基乙基、 86762 200405811 甲氧羰基、3-乙氧羰基-2-甲基-呋喃-5-基、甲基六氫 口比p井基、甲基六氫外(：咬基、1-甲基-(1，2,3,6-四氫p比淀 基）、咪唑基、嗎福啉基、4-三氟曱基_1_六氫吡啶基 、羥丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第 二β 丁基、第二-丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟 丁基、二甲胺基丙基、1，1-二（三氟甲基甲基、 二（三氟甲基(六氫吡啶基乙氧基）甲基、l，l-二（三 氟甲基）-1-(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、三氟甲氧基、：μ胺基乙基、2-胺基乙基、1-(N-異丙基胺基）乙基、2-(N-異丙基胺基）乙基、二甲胺 基乙氧基、4-氯基苯氧基、苯基氧基、μ甲基六氫 吡啶-4-基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 鹵基、 經基、 胺基、
Ch-烷基、
Ci - 6 - _ 燒基、 Ci - 6 -燒氧基、 Cl - 2 -燒胺基、 胺基磺醯基、 C3_6-環烷基、 氰基、 86762 -45- 200405811
Ci -2 -幾垸基、 硝基、 C2 - 3 -埽基、 C2 - 3 -块基、
Cl-6__烷氧基、
Cl-6 -叛基燒基、 5各員雜環基 <卜6-垸胺基、 未經取代或經取代之苯基及 未經取代或經取代之4-6員雜環基； 較佳為Η、氯基、氟基、溴基、胺基、經基、甲基、 乙基、丙基、酮基、二甲胺基、胺基磺醯基、環丙 基、氰基、羥甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲 氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、嗎福啉基乙 胺基、丙炔基、未經取代或經取代之苯基，及未經 取代或經取代之雜芳基，選自 Ρ塞吩基、吱喃基、咐咬基、咪峻基及ΤΤ比Π坐基；
較佳為直接键結、乙基、丁基及 Η。 其中Re與Rf係獨立選自Η與CP2-1I烷基， 較佳為-CF3 ; 其中R6為Η或CV2-垸基，較佳為Η或甲基；及 §6762 • 46- 200405811 其中R7係選自Η、c卜3-烷基、視情況經取代之苯基烷 基、木6員雜環基、視情況經取代之4-6員雜環基-C〗-C3 -、元基 C! y燒氧基-Ci -2 _燒基及C卜3 -炫*氣基-3 -坑乳 基_Cl'3戈基。 本發明亦關於式VI化合物 〇
其中A5係選自S、〇及NR6 ; 其中R係選自 未經取代或經取代之9-或ίο-員稠合含氮雜芳基， 較佳為吲哚基、異啕哚基、u?丨唑基、喳啉基、異喹琳 基、峰嗓基及p奎也琳基， 更佳為5- 4丨峻基與6- Η丨峻基’ 又更佳為6-巧丨17坐基， 其中R係被一或多個取代基取代，取代基選自画基、 胺基、經基、Cy烷基、Cu-鹵恍基、Cl-6-烷氧基 、烷胺基-C2-4-炔基、烷胺基（卜6·烷氧基 、Ci-6-烷胺基-Cb6-烷氧基（卜厂烷氧基、視情況經 取代之雜環基-C2_4-炔基及視情況經取代之雜環基烷 氧基， 較佳為氯基、氟基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙 86762 -47- 200405811 基、二氣甲基、二甲胺基丙块基、1-甲基六氫外匕 啶基甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及 乙氧基； 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基， 較佳為苯基、四氫莕基、氫茚基、茚基及茬 基， J哀坑基， 較佳為環己基， 4-6員雜環基， 較佳為異4 TT坐基、p比峻基、p塞峻基、P塞二唆 基、嘍吩基、吡啶基、嘧啶基及嗒呼基，及 9-10員雙環狀與13-14員三環狀雜環基， 較佳為1，2- 一氲峻淋基、1，2,3,4-四氫-異ττ奎琳基 、異4琳基、p奎p林基、吲哚基、異吲哚基 、2,3-二氫-1H-吲哚基、p奈啶基、峻唑琳基 、2,3,4,4a，9,9a-六氫]H-3-氮-第基、5,6,7-三氫. 1，2,4-二唑并[3,4-a]異喹啉基、苯并[幻異p塞唑 基、四氫喳啉基、吲唑基、2，丨，3-苯并嘧二 唑基、苯并二氧陸圜基、苯并嘧吩基、苯 并呋喃基、苯并咪唑基、苯并嘮唑基及苯 并嘧峻基； 其中Rl係被—或多個取代基取代，取代基選自画基 、Cl-4-烷基、視情況經取代之C36_環烷基、視情況 經取代之苯基、視情況經取代之苯基4^4_次烷基 86762 -48- 200405811 、Cbri烷氧基、視情況經取代之苯基氧基、視情 況經取代之4-6員雜環基-c4 -次烷基、視情況經取 代之4-6員雜環基C2-C4-次烯基、視情況經取代之4_6 員雜環基、視情況經取代之4-6員雜環基氧基、視情 況經取代之4-6員雜環基_4-烷氧基、視情況經取 代之4-6員雜環基續醯基、視情況經取代之4-6員雜 環基胺基、視情況經取代之4-6員雜環基羰基、視情 況經取代之4-6員雜環基_4-烷羰基、q_2-鹵烷基 、Cy胺基烷綦、硝基、胺基、羥基、氰基、胺基 績酿基、Cu-垸基磺酸基、自績醯基、Cn燒羰基 、Cy烷胺基-C卜r烷基、〇ν3-烷胺基（卜3-烷氧基 、C!.3·燒胺基-Cy燒氧基-C卜3-坑氧基、C卜垸氧 致基、Ci - 4 元氧藏基胺基-Ci · 4 基、Ci · 4 -輕燒基、
Re><^RfR7 及Cy烷氧基， 較佳為溴基、氯基、氟基、碘基、硝基、胺基、氰 基、胺基乙基、Boc-胺基乙基、輕基、胺基績疏 基、4-甲基六氫吡畊基磺醯基、環己基、苯基、 苯基甲基、嗎福淋基甲基、甲基六氫p比”井基甲基 、甲基六氫吡畊基丙基、嗎福啉基丙基、甲基六 氫吡啶基甲基、嗎福啉基乙基、1-(4-嗎福啉基）-2,2-二甲基丙基、六氫吡啶基乙基、六氫吡啶基甲基 、六氫p比咬基丙基、四氫咐p各丙基、四氫p比洛基 丙烯基、四氫吡咯基丁烯基、氟基磺醯基、甲磺 86762 -49- 200405811 酿基、甲基黢基、六氫p比咬基甲基黢基、甲基六 氫吡啼基羰基乙基、甲氧羰基、3-乙氧羰基-2-甲 基-吱喃-5-基、甲基六氫p比p井基、甲基六氫p比咬 基、1-甲基-(1，2,3,6-四氫外1：咬基）、咪π坐基、嗎福 啉基、4-三氰甲基-1-六氫吡啶基、羥丁基、甲基 、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三-丁基、第 二-丁基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二 甲胺基丙基、1，1-二（三氟甲基）-1-羥甲基、1,1-二（ 三氟甲基）小(六氫吡啶基乙氧基）甲基、1，1-二（三 氟甲基）-1-(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、μ羥乙基 、2-羥乙基、三氟甲氧基、丨·胺基乙基、胺基 乙基、1-(Ν-異丙基胺基）乙基、2-(N-異丙基胺基） 乙基、二甲胺基乙氧基、4-氯基苯氧基、苯基氧 基、1-甲基六氫吡啶-4-基氧基、異丙氧基、甲氧 基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 _基、 羥基、 胺基、
Cl-6_烷基、 垸基、
Cl-6_垸氧基、
Cl -2 -燒胺基、 86762 -50- 200405811 胺基磺醯基、 C3-6-環烷基、 氰基、 幾烷基、 硝基、 C2 - 3 ·缔基、 C2-3·块基、 C1W自烷氧基、
Cl-P羧基烷基、 5各員雜環基-C!-6-垸胺基、 未經取代或經取代之苯基，及 未經取代或經取代之4-6員雜環基； 丨圭為Η、氯基、氟基、溴基、胺基、羥基、甲基 、乙基、丙基、酮基、二甲胺基、胺基磺醯基、 J哀丙基、氰基、羥甲基、硝基、丙烯基'三氟甲 基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、嗎 福琳基乙胺基、丙炔基、未經取代或經取代之笨 基’及未經取代或經取代之雜芳基，選自 p塞吩基、吱喃基、说啶基、咪峻基及说峻基；
其中R4係選自直接鍵結、C14_烷基及
較佳為直接鍵結、乙基、丁基及 86762 200405811 其中Re與Rf係獨立選自Η與Cu-鹵烷基， 較佳為-CF3 ; 其中R6為Η或(3卜2-烷基，較佳為Η或甲基；及 其中R7係選自Η、C卜3-烷基、視情況經取代之苯基<卜3-烷 基、4-6員雜環基、視情況經取代之4-6員雜環基-C3-烷基、C^-烷氧基-C卜2-烷基及Cy烷氧基-Cy烷氧 基-Ci _ 3 -燒基。 本發明亦關於式Vila與Vllb化合物
其中A5係選自S、〇及nr6 ; 其中R係選自 未經取代或經取代之9-或ίο-員稠合含氮雜芳基， 較佳為吲嗓基、異啕嗓基、吲π圭基、p奎淋基、異p奎琳 基、峰淀基及p奎唾琳基， 更佳為5- 4丨嗤基與6- 4丨峻基， 又更佳為6-4丨唑基， 其中R係被一或多個取代基取代，取代基選自函基、胺 基、每基、Ci - 6 ""燒基、Ci · 6 -鹵燒基、Ci - 6 ·烧乳基、Cl · 6-燒胺基-C2-4-炔基、Cp6-烷胺基（卜6-烷氧基、Ci-6·烷 胺基 卜6-烷氧基-Cb6-烷氧基、視情況經取代之雜環 基-c2 _4 -块基及視情況經取代之雜環基燒氧基， 86762 -52- 200405811 車又佳為氯基、氟基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基 · 、二氟甲基、二甲胺基丙炔基、μ甲基六氫吡啶基 · 甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基， 較佳為苯基、四氫葚基、氫茚基、茚基及莕基， 環烷基， 較佳為環己基， 4-6員雜環基， 較佳為異0号Π坐基、Ρ比坐基、0塞η坐基、ρ塞二嗤基、鲁 嘧吩基、哄啶基、嘧啶基及嗒嗜基，及 9-10員雙環狀與13-14員三環狀雜環基， 較佳為1，2- 一鼠峻淋基、-1，2,3,4-四氮-異ρ奎琳基、 異ρ奎淋基、峻琳基、啕嗓基、異吲嗓基、2,3-二氫-1Η-吲嗓基、喑咬基、ρ奎嗤卩林基、2,3,4,4a，9,9a-六氫-1H-3-氮-苐基、5,6,7-三氫-1，2,4-三唑并[3,4-a] 異喹啉基、四氫喳啉基、吲唑基、2，1，3-苯并 嘍二唑基、苯并[d]異嘧唑基、苯并二氧陸圜 _ 基、苯并u塞吩基、苯并吱喃基、苯并咪唑基 、苯并呤唑基及苯并嘧唑基； 其中R1係被一或多個取代基取代，取代基選自函基、C1M-烷基、視情況經取代之C3_6-環烷基、視情況經取代之苯 基、視情況經取代之苯基-q-Cr次烷基、C! 鹵烷氧基 、視情況經取代之苯基氧基、視情況經取代之4-6員雜環 基-C! -C4-烷基、視情況經取代之4-6員雜環基-C2-C4-晞基 86762 -53- 200405811 、視情況經取代之4-6周雜壤基、視情況經取代之4-6員雜 環基氧基、視情況經取代之4_6員雜環基_4 -烷氧基、視 · 情況經取代之4-6員雜環基續醯基、視情況經取代之4-6員 雜環基胺基、視情況經取代之4-6員雜環基羰基、視情況 經取代之4-6員雜環基-Ch-烷羰基、〇卜2-_烷基、Cw-胺 基燒基、硝基、胺基、經基、氰基、胺基績基、C! _ 2-燒基績酸基、鹵績醯基、Cy燒羰基、q-3 -燒胺基-Cn 烷基、Cy烷胺基-C卜3-燒氧基、C卜广烷胺基-Cy烷氧基 -(^•3-燒氧基、（1；1-4-坑氧黢基、（1：1-4-垸氧羰基胺基-(2：1_4-燒 _ R3<57 基、Ch-經燒基、 0 及Ch_垸氧基， 較佳為溴基、氯基、氟基、琪基、硝基、胺基、氰基、 胺基乙基、Boo胺基乙基、經基、胺基續酸基、4-甲 基六氫吡畊基磺醯基、環己基、苯基、苯基甲基、嗎 福啉基甲基、甲基六氫吡畊基甲基、甲基六氫吡畊基 丙基、嗎福4基丙基、甲基六氫峨淀基甲基、嗎福琳 基乙基、1-(4-嗎福啉基）-2,2-二甲基丙基、六氫吡啶基乙籲 基、六氫外b咬基甲基、六氫峨咬基丙基、四氫外b哈基 丙基、四氫吡咯基丙烯基、四氫吡咯基丁烯基、氟基 磺醯基、甲磺醯基、甲基羰基、六氫吡啶基甲基羰基 、甲基六氫吡畊基羰基乙基、甲氧羰基、3-乙氧羰基-2-甲基-呋喃-5_基、甲基六氫吡畊基、甲基六氫吡啶基、 L甲基-(1，2,3,6-四氫吡啶基）、咪唑基、嗎福p林基、4-三 氟甲基-1-六氫吡啶基、經丁基、甲基、乙基、丙基、 86762 -54- 200405811 異丙基、丁基、第三-丁基、第二-丁基、三氟甲基、 · 五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基、1，1_二（三氟甲 . 基）-1-羥甲基、1，1-二（三氟甲基）·1_(六氫吡啶基乙氧基）甲 基、1，1-二（三氟甲基）-μ(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、；μ 羥乙基、2-羥乙基、三氟甲氧基、：μ胺基乙基、2·胺 基乙基、1-(Ν-異丙基胺基）乙基、2-(Ν-異丙基胺基）乙基 、二甲胺基乙氧基、4-氯基苯氧基、苯基氧基、；1_甲 基六氫吡啶-4-基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 鲁 Η、 鹵基、 羥基、 胺基、
Cn坑基、
Ci - 6 -鹵坑基、 Cl -6-坑氧基、 Cl -2 -燒胺基、 胺基磺醯基、 C3 - 6 -環燒基、 夜基、 C卜2-羥烷基、 硝基、 C2-3 -蹄基、 C2 - 3 -块基、 86762 -55- 200405811 鹵烷氧基、
Cl-幾基垸基、 5冬員雜環基-Cw燒胺基、 未經取代或經取代之苯基，及 未經取代或經取代之4-6貝雜環基； 較佳為Η、氯基、氟基、溴基、胺基、羥基、甲基、乙 基、丙基、酮基、二甲胺基、胺基碍酿基、環丙基、 氰基、經甲基、硝基、丙晞基、三氟甲基、曱氧基、 乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、嗎福啉基乙胺基、丙 块基、未經取代或經取代之表基’及未經取代或經取 代之雜芳基，選自 噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑基；
其中R4係選自直接鍵結、Q -4 -坑基及
較佳為直接鍵結、乙基、丁基及 ’ 其中Re與Rf係獨立選自11與（：1-2-自烷基， 較佳為-CF3 ; 其中R6為Η或 <：卜2-烷基，較佳為Η或甲基；及 其中R7係選自Η、C】.3-烷基、視情況經取代之苯基燒 基、4-6員雜環基、視情況經取代之4-6員雜環基-c3. 烷基、Cu-烷氧基-c〗·2·烷基及Cn燒氧基-c〗·3·烷氧 基烷基。 86762 -56- 200405811 本發明亦關於式Villa與Vlllb化合物
其中A5係選自S、Ο及NR6 ; 其中R係選自 未經取代或經取代之9-或10-員稠合含氮雜芳基， 較佳為啕哚基、異W哚基、吲唑基、喹啉基、異4淋 基、峰咬基及4咬淋基， 更佳為5- 丨也基與6- 4丨η坐基， 又更佳為6-啕唑基， 其中R係被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、胺 基、羥基、CV6·烷基、Ch-鹵烷基、Ch-燒氧基、CH· 少元胺基-C] - 4 -決基、Ci - 6 -燒胺基_C! - 6 -燒氧•基、C〗-6少元 胺基-Cb6-烷氧基-C卜6-烷氧基、視情況經取代之雜環 基-C2_4-炔基及視情況經取代之雜環基垸氧基， 幸父佳為氯基、氣基、胺基、每基、甲基、乙基、丙基 、三氟甲基、二甲胺基丙炔基、1-甲基六氫吡啶基 甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、曱氧基及乙氧基； 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基， 較佳為苯基、四氫茬基、氫茚基、茚基及苯基， 環烷基， 較佳為環己基， 86762 -57- 200405811 4-6員雜環基， · 較佳為異i唑基、吡唑基、嘍唑基、嘧二唑基、 · 嘧吩基、吡啶基、嘧啶基及嗒畊基，及 9-10員雙環狀與13-14員三環狀雜環基， 幸父佳為1，2-—鼠卩奎卩林基、1，2,3,4_四氯-異p奎p林基、 異喹啉基、喳啉基、啕哚基、異哚基、2,3_ 二氫卜朵基、嗜咬基、π奎峻琳基、2,3,4,4a，9,9a_ 穴氫·1Η-3-氮-葬基、5,6,7-三氫-1，2,4-三口坐并[3,4-a] 異喹啉基、四氫喹啉基、吲唑基、苯并[d]異 籲 噻唑基、2，1，3-苯并嘧二唑基、苯并二氧陸圜 基、苯并嘧吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基 、苯并崎峻基及苯并p塞TT坐基； 其中R1係被一或多個取代基取代，取代基選自函基、C1M-烷基、視情況經取代之C3_6-環烷基、視情況經取代之苯 基、視情況經取代之苯基-Ci-Cc次烷基、Ci-2-鹵烷氧基 、視情況經取代之苯基氧基、視情況經取代之4-6員雜環 基-C4-烷基、視情況經取代之4-6員雜環基_C2-C4·次烯 ® 基、視情況經取代之4-6員雜環基、視情況經取代之4-6員 雜環基氧基、視情況經取代之4-6員雜環基-4-烷氧基、 視情況經取代之本6員雜環基磺醯基、視情況經取代之4-6 員雜環基胺基、視情況經取代之4-6員雜環基羰基、視情 況經取代之4-6員雜環基-Cy烷羰基、Cyll烷基、cn 胺基燒基、硝基、胺基、輕基、氰基、胺基績龜基、Ci -2 -燒基績酿基、鹵績醯基、Ci - 4 -燒羰基、C〗· 3 _嫁胺基-C〗· 3 - 货 86762 - 58- 200405811 少元基、Cl _ 3 -燒胺基-C! _ 3 氧基、Cl - 3 -坑胺基-Cl - 3 -燒氧基 4-3-烷氧基、Ch-烷氧羰基、Cy烷氧羰基胺基·Α_4-烷
ReN^RfR7 基、C卜4-經烷基、/^0〆及C卜4-烷氧基， 較佳為溴基、氯基、氟基、碘基、硝基、胺基、氰基、 胺基乙基、Boc-胺基乙基、羥基、胺基磺醯基、4-甲 基六氫吡畊基磺醯基、環己基、苯基、苯基甲基、嗎 福啉基甲基、甲基六氫吡啡基甲基、甲基六氫吡畊基 丙基、嗎福4基丙基、甲基六氫说咬基甲基、嗎福琳 基乙基、：K4-嗎福啉基）-2,2-二甲基丙基、六氫吡啶基乙 基、六氫外1:咬基甲基、六氫外b咬基丙基、四氫p比哈基 丙基、四氫吡咯基丙晞基、四氫吡咯基丁烯基、氟基 橫酿基、甲磺醯基、甲基羰基、六氫p比淀基甲基羰基 、甲基六氫吡畊基羰基乙基、甲氧羰基、3-乙氧羰基冬 甲基-吱喃-5-基、甲基六氫p比啼基、甲基六氫晚淀基、 1-甲基-(1，2,3,6-四氫吡啶基）、咪唑基、嗎福啉基、4-三 氟甲基小六氫吡啶基、羥丁基、甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、第三-丁基、第二-丁基、三氟甲基、 五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基、1，μ二（三氟甲 基）小羥甲基、U-二（三氟甲基Η-(六氫吡啶基乙氧基）甲 基、l，l-二（三氟甲基）-1-(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、^ 羥乙基、2-羥乙基、三氟甲氧基、丨_胺基乙基、2_胺 基乙基、1-(N-異丙基胺基）乙基、2_价異丙基胺基）乙基 、二甲胺基乙氧基、4-氯基苯氧基、苯基氧基、^甲 •59- 86762 200405811 基六氫p比咬-4-基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 鹵基、 羥基、 胺基、
Cy烷基、 C! ·6-鹵燒基、
Cl - 6 -燒氧基、
Cl - 2 -坑胺基、 胺基磺酿基、 C3_6-環烷基、 氰基、
Cl _ 2 -技坑基、 硝基、 C2 - 3 -稀基、 C2 - 3 -块基、 C! ·6-鹵燒氧基、
Cl - 6 -幾基燒基、 5-6-貝雜每基-Ci - 6 -燒胺基、 未經取代或經取代之苯基，及 未經取代或經取代之4-6員雜環基； 較佳為Η、氯基、氟基、溴基、胺基、羥基、甲基、乙 基、丙基、酮基、二甲胺基、胺基磺醯基、環丙基、 86762 -60- 200405811 氯基、备甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、 乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、嗎福啉基乙胺基、丙 块基、未經取代或經取代之苯基，及未經取代或經取 代之雜芳基，選自 P塞吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基及吡唑基；
較佳為直接键結、乙基、丁基及 H。 . 其中:^與圮係獨立選自烷基， 較佳為-CF3 ; 其中R6為HSCw垸基，較佳為η或甲基；及 其中R係選自H、ci -3 -烷基、視情況經取代之苯基-Ci -3 -烷 基、4-6員雜環基、視情況經取代之4-6員雜環基-C!尤3 — k基、C卜3_烷氧基 <：卜2_烷基及（：卜3-烷氧基-Cu-垸氧 基燒基。 本發明亦關於式IX化合物
N Η 其中Α5係選自S、〇及NR6 ; 86762 ^u4U58ll 其中R係選自 未經取代或經取代之9-或i〇-員稠合含氮雜芳基， 車父佳為吲嗓基、異吲嗓基、啕峻基、峻4基、異唤p株 基、嗉啶基及喳唑啉基， 更佳為5-4丨唑基與6-吲唑基， 又更佳為6-吲唑基， 其中R係被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、胺 基、羥基、Ch·烷基、Ch-鹵烷基、Ch-燒氧基、 胺基-C2_4-炔基、（：卜6•烷胺基-Cu-烷氧基、挽 胺基烷氧基烷氧基、視情況經取代之雜環 基炔基及視情況經取代之雜環基烷氧基， 較佳為氯基、氟基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基 、三氟甲基、二甲胺基丙炔基、1-甲基六氫吡啶基 甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基， 較佳為苯基、四氫莕基、氫茚基、茚基及莕基， 壤燒基， 較佳為環己基， 4-6員雜環基， 車父佳為異$唆基、说ϋ坐基、p墓峻基、p塞二η坐基、 遠吩基、说症基、喊咬基及塔喷基，及 9-10員雙環狀與13-14員三環狀雜環基， 幸乂佳為1，2-二氫卩奎p林基、1，2,3,4-四氫-異峻卩林基、 異喳啉基、喹啉基、吲哚基、異⑼嗓基、2,3- 86762 -62- 200405811 二氫嗓基、。奈咬基、p奎口坐p林基、2,3,454a，9,9a-六氫-1H-3_氮·第基5,6,7-三氫-1，2,4-三唑并[3,4-a]異 喹啉基、四氫喹啉基、，?丨唑基、2，1，3-苯并p塞 二唑基、苯并[d]異嘍唑基、苯并二氧陸圜基 、苯并嘍吩基、苯并吱喃基、苯并咪唑基、 苯并崎唑基及苯并嘧唑基； 其中R1係被一或多個取代基取代，取代基選自自基、C卜4-烷基、視情況經取代之C3-6-環烷基、視情況經取代之苯 基、視情況經取代之苯基-C〗-C4 -次燒基、C卜2 ·鹵燒氧基 、視情況經取代之苯基氧基、視情況經取代之4-6員雜環 基％ -C4-燒基、視情況經取代之4-6員雜環基-CVCV次晞 基、視情況經取代之4-6員雜環基、視情況經取代之4-6員 雜環基氧基、視情況經取代之4_6員雜環基_4-烷氧基、 視情況經取代之4-6員雜環基磺醯基、視情況經取代之4-6 員雜環基胺基、視情況經取代之16員雜環基羰基、視情 況經取代之4-6員雜環基-C!-4-烷羰基、Cnii烷基、C卜4-胺基烷基、硝基、胺基、羥基、氰基、胺基磺醯基、Cb 2-烷基磺醯基、鹵磺醯基、〇_4-烷羰基、〇1.3-烷胺基七1_3-烷基、Cy烷胺基-Cy烷氧基、C卜烷胺基（卜3_烷氧基 Α·3-烷氧基、Ck烷氧羰基、Q-4-烷氧羰基胺基_Ci_4j完 R\<^RfR7 基、Ch-經烷基、及氧基， 較佳為溴基、氯基、氟基、碘基、硝基、胺基、氰基、 胺基乙基、Boc-胺基乙基、每基、胺基績酿基、4·甲 86762 -63- 200405811 基六氫吡畊基磺醯基、環己基、苯基、苯基甲基、嗎 · 福琳基甲基、甲基六氫吡畊基甲基、甲基六氫吡p井基 · 丙基、嗎福啉基丙基、甲基六氫吡啶基甲基、嗎福啉 基乙基、1-(4-嗎福啉基）-2,2-二甲基丙基、六氫吡啶基乙 基、六氫外1：咬基甲基、六氫P比咬基丙基、四氫P比哈基 丙基、四氫吡咯基丙烯基、四氫吡咯基丁烯基、氟基 績醯基、甲磺醯基、甲基羰基、六氫吡啶基甲基羰基 、甲基六氫吡畊基羰基乙基、甲氧羰基、3·乙氧羰基_2_ 甲基-吱喃-5-基、甲基六氫吡畊基、甲基六氫吡啶基、_ ^甲基-(1，2,3,6_四氫吡啶基）、咪唑基、嗎福啉基、4_三 氟甲基-1-六氫吡啶基、羥丁基、甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、第三_ 丁基、第二·丁基、三氟甲基、 五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基、二（三氟甲 基羥甲基、1，1-二（三氟甲基六氫吡啶基乙氧基）甲 基、1，1-二（二氟甲基）-1-(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、 羥乙基、2-羥乙基、三氟甲氧基、μ胺基乙基、2_胺 基乙基、1-(Ν-異丙基胺基）乙基、孓队異丙基胺基）乙基_ 、二甲胺基乙氧基、4-氯基苯氧基、苯基氧基、^甲 基六氫吡啶-4-基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 Η、 鹵基、 經基、 胺基、 86762 -64 - C! -6-烷基、 C! ^ -鹵燒基、 C! -P烷氧基、 Cl 烷胺基、 胺基磺醯基、 • 6 ·環烷基、 氰基、
Cl'2-羥烷基、 峭基、 G y埽基、 · 3 -炔基、 烷氧基、 A 1邊基燒基、 5心員雜環基_cw燒胺基、 未經取代或經取代之苯基，及 未經取代或經取代之‘6員雜環基； 較佳為Η、氯基、氟基、溴基、胺基、羥基、甲基、乙 基、丙基、酮基、一甲胺基、胺基續醯基、環丙基、 氰基、羥甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、 乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、嗎福啉基乙胺基、丙 炔基、未經取代或經取代之苯基，及未經取代或經取 代之雜芳基’選自 口塞吩基、咬喃基、地症基、咪吃基及咕峻基； 86762 -65· 200405811
其中R4係選自直接鍵結、C卜4-烷基及
較佳為直接键結、乙基、丁基及 H! ; 其中Re與圮係獨立選自η與Cl_2-鹵烷基， 較佳為-CF3 ; 其中R6為Η或烷基，較佳為Η或甲基；及 其中R7係選自Η、C卜3-烷基、視情況經取代之苯基-C卜3-烷 基、4_6員雜環基、視情況經取代之‘6員雜環基 燒基、C卜3_烷氧基力·2-烷基及Cy烷氧基（卜3_烷氧 基烷基。 本發明亦關於式X化合物
其中A係選自S、〇及nr6 ; · 其中A係選自n與CR2 ; 其中R係選自 未、經取代或經取代之9-或10-員稠合含氮雜芳基 較佳為吲哚基、異啕哚基、4唑基、喳啉基、異喳啉 86762 -66 - 200405811 基、嗜啶基及喳唑啉基， ， 更佳為5-吲唑基與丨嗤基， _ 又更佳為6- ^丨唉基， 其中R係被一或多個取代基取代，取代基選自画基、胺 基、羥基、Cl_6，燒基、Ci-6__烷基、&•燒氧基、Q· 6_燒胺基炔基、Cif烷胺基_Ci6•烷氧基、Ch_烷 胺基（卜6·烷氧基烷氧基、視情況經取代之雜環 基（2_4_块基及視情況經取代之雜環基烷氧基， 較佳為氯基、氟基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基參 、三氟甲基、二甲胺基丙炔基、^甲基六氫吡啶基 甲氧基、二甲胺基乙氧基乙氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基， 幸父佳為苯基、四氫莕基、氫茚基、茚基及莕基， 環烷基， 較佳為環己基， 4_6員雜環基， 較佳為異嘮唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、 嘍吩基、吡啶基、嘧啶基及嗒畊基，及 9-10員雙環狀與13-14員三環狀雜環基， 較佳為1，2-二氫口奎淋基、1，2,3,4-四氫-異p奎淋基、 異4:琳基、喹4基、β丨哚基、異㈤哚基、2,3-二氫-1Η-Η丨嗓基、峰咬基、峻唾淋基、2,3,4,4a，9,9a-六氫-1H-3-氮-苐基、5,6,7-三氫-l，2,4-三峻并[3,4-a] 異4：琳基、四氫p奎淋基、吲峻基、2，1,3-苯并 86762 -67- 200405811 嶁二唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并二氧陸園 基、苯并嘧吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基 、苯并哼唑基及苯并噻唑基； 其中R1係被一或多個取代基取代，取代基選自函基、C! _ 4 -烷基、視情況經取代之C3-6-環烷基、視情況經取代之苯 基、視情況經取代之苯基-q-Cr次烷基、C卜2-鹵烷氧基 、視情況經取代之苯基氧基、視情況經取代之4-6員雜環 基A _C4-次烷基、視情況經取代之4-6員雜環基-C2-C4-次 烯基、視情況經取代之4-6員雜環基、視情況經取代之4-6 _ 員雜環基氧基、視情況經取代之4-6員雜環基烷氧基 、視情況經取代之4-6員雜環基磺醯基、視情況經取代之 4-6員雜環基胺基、視情況經取代之4-6員雜環基羰基、視 情況經取代之4-6員雜環基-0^4-烷羰基烷基、C卜4-胺基烷基、硝基、胺基、羥基、氰基、胺基磺醯基、C卜 2-烷基磺醯基、鹵磺醯基、Cy烷羰基、Cm-烷胺基-Cn 烷基、Cn燒胺基充氧基、Cu-垸胺基-Ch-燒氧基 -q·3-烷氧基、CV4-烷氧羰基(^4-烷氧羰基胺基-Ch-垸基 _
較佳為溴基、氯基、氟基、碘基、硝基、胺基、氰基、 胺基乙基、Boc-胺基乙基、羥基、胺基磺醯基、4_甲 基六氫吡畊基磺醯基、環己基、苯基、苯基甲基、嗎 福啉基甲基、甲基六氫吡畊基甲基、甲基六氫吡畊基 丙基、嗎福琳基丙基、甲基六氫吡啶基甲基、嗎福啉 86762 -68- 200405811 基乙基、卜(4-嗎福啉基）-2,2-二甲基丙基、六氫吡啶基乙 基、六氫吡啶基甲基、六氫吡啶基丙基、四氫吡咯基 -丙基、四氫吡咯基丙晞基、四氫吡咯基丁晞基、氟基 磺醯基、甲磺醯基、甲基羰基、六氫吡啶基甲基羰基 、甲基六氫吡畊基羰基乙基、甲氧羰基、3-乙氧羰基-2-甲基-吱喃-5-基、甲基六氫吡畊基、甲基六氫吡啶基、 1-甲基-(1，2,3,6-四氫吡啶基）、咪唑基、嗎福啉基、4·三 氟甲基-1-六氫吡啶基、羥丁基、甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、第三-丁基、第二-丁基、三氟甲基、_ 五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙基、1，1_二（三敦甲 基>1-羥甲基、U-二（三氟甲基）小(六氫吡啶基乙氧基）甲 基、i，i-一（二氣甲基）-ΐ-(甲氧基乙氧基乙氧基）甲基、 羥乙基、2-羥乙基、三氟甲氧基、μ胺基乙基、2_胺 基乙基、1-(Ν-異丙基胺基）乙基、2_奸異丙基胺基）乙基 、二甲胺基乙氧基、4-氯基苯氧基、苯基氧基、^甲 基六氫吡啶-4-基氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自 _ Η、 鹵基、 經基、 胺基、
Ci - 6 -燒基、 鹵烷基、
Ci - 6 -坑氧基、 86762 -69- 200405811 cv2^胺基、 胺基橫si基、 c3_6-環烷基、 氰基、
Cn經燒基、 硝基、 C2_3-烯基、 C2 - 3 *決基 .6-鹵燒氧基、 -幾基烷基、 5-6-員雜環基-Ci燒胺基、 未經取代或經取代之苯基’及 未經取代或經取代之‘6員雜環基； 較佳為Η、氯基、氟基、溴基、胺基、羥基、甲基、乙 基、丙基、酮基、二甲胺基、胺基碍酿基、環丙基、 氰基、羥甲基、硝基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、 乙氧基、三氟甲氧基、羧甲基、嗎福啉基乙胺基、丙 決基未經取代或經取代之苯基，及未經取代或經取代 之雜芳基，選自 遠吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基及毗唑基； 其中r4係選自直接鍵結、Ci+烷基及^y^° ,· 較佳為直接鍵結、乙基、丁基及； 3Α4· δ6762 -70- 200405811 其中Re與Rf係獨立選自Η與鹵烷基， 較佳為-CF3 ; 其中R6為HSCu-烷基，較佳為Η或甲基； 其中R7係選自Η、Cb 3-烷基、視情況經取代之苯基-C卜3-垸 基、4-6員雜環基、視情況經取代之4_6員雜環基-Cl-C3_ 烷基、Cy烷氧基-Cy烷基及Cy抗氧基-Cl_3_燒氧 基-C! - 3 -坑基，及 其中 a) R1G 為
\Rl，Rii4_NHR，R12為 Η，及R13為 Η
及R13為Η ; b) R1G 為-NHR，Rii 為 或 c) R10 為 Η，R11 為-NHR， 或 R12為
及R13為Η ; d) R1G 為 Η，Rn 為 或
，2 為-NHR，及 Ri 3 為 η ; e) R10 為 Η，R11 為 η，R12 為 或
及 R1 3 為-NHR ; 86762 -71 . 200405811 f) R13〇 為 Η，Rn 為 Η，R12 為-丽& 本發明亦關於式χΙ化合物 及R13為 人 ‘R1
XI 其中R係選自未經取代或經取代之9-或10-員稠合含氮雜芳基 ’選自6叫丨咬基、1-酮基-2,3·二氫-1Η_異4卜朵冰基、2-酮 基二氫-1Η-苯并味17坐-5-基及4-嗣基-3,4-二氫-η奎峻ρ林-6-基； 其中R1係選自未經取代或經取代之芳基、 環烷基、 54員雜芳基及 9-10員雙環狀與11-14員三環狀雜環基， 較佳為丰基、四虱各基、氫辟基、莽基、莕基、環己基 、異嘮唑基、吡唑基、4唑基、嘍二唑基、ρ塞吩基、 口比啶基、嘧啶基、嗒畊基、i，2-二氫喹啉基、1，2,3,4-四 氫-異喹啉基、Γ，2’-二氫-螺[環丙烷4,343η]啕哚;]_6，_基、 異喳啉基、喳啉基、吲哚基、異4丨哚基、2,3-二氫-1H-口弓I嗓基、4咬基、3,4-二氫-[u]喑啶基、丨二^四氫-[⑶ 喑啶基、喳唑啉基、苯并[d]異噻唑基 、3,4-二氫-喳唑啉 lil>b 86762 -72- 200405811 基、2,3,4,4a，9,9a-六氫-1H各氮-苒基、5,6,7_三氫_u义三唑 · 并[3,4-a]異喳啉基、四氫喹啉基、啕唑基、2山3·苯并嘍 二唑基、苯并二氧陸圜基、苯并噻吩基、苯并呋喃基 、表并味峻基、二氫_苯并咪T7坐基、苯并。号^坐基及笨并 嘍唑基， 更佳為苯基、1，2,3,4-四氫異喹啉基、2,3-二氫-1Η_吲哚基 、1，2,3,4-四氫-[1，8]喑啶基、I，，2，·二氫-螺[環丙烷 '，[犯] 丨11朵]-6’-基及四氯嗜淋基， 又更佳為 _ 被一或多個取代基取代之苯基，取代基選自氯基 、2-甲基-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基）乙基、甲磺醯 基胺基、二甲胺基甲基羰基胺基、1-四氫吡洛 基-CH2 -C(=〇)-NH-、4-嗎福 p林基 _CH2 _C(=0)-NH-、 3-四氮咬喃基-0-C(==0)-NH-、第三丁基、三氟^ 甲基、五氟乙基、1，1-二（三氟甲基）-L·羥甲基、 1，1-二（三氟甲基）-1-(四氫吡咯-2-基甲氧基）甲基 、3-四氫咬喃基氧基、1-甲基談基-四氫p比咯-2-基甲氧基、1-甲基-四氫吡咯-2-基甲氧基及曱 石黃縫基胺基乙乳基， 4.4- 二甲基二鼠-2-酉同基-ΙΗ-峻p林基， 4.4- 二甲基-1，2,3,4-四氫-1H-喳琳基； 4.4- 二甲基-3,4-二氳酮基-1H4L8]17奈咬基， 3,3-二甲基_2,3-二氫-1H-W哚基，視情況被取代基 取代，取代基選自四氫吡咯-1-基·羰基、甲基 86762 -73· 200405811 羰基及甲磺醯基；及 4,4·二甲基-1，2,3,4-四氫-1H-異喹啉基； · 其中經取代之R1係被一或多個取代基取代’取代基選自 鹵基、C1 · 6 -垸基、視情況經取代之C3 · 6 -環烷基、視情 況經取代之苯基、視情況經取代之苯基4 -C4-次烷基 、0卜2-_烷氧基、視情況經取代之苯基氧基、視情況 經取代之4-6員雜環基-C! -C6 -燒基、視情況經取代之4-6 員雜環基-C2-C4-烯基、視情況經取代之4-6員雜環基、 視情況經取代之4-6員雜環基氧基、視情況經取代之4- ® 6員雜環基-4-烷氡基、視情沉經取代之4-6員雜環基 磺醯基、視情況經取代之4-6員雜環基胺基、視情況經 取代之4-6員雜環基談基、視情，況經取代之4-6員雜環 基-C卜4-烷羰基、視情況經取代之4-6員雜環基羰基-C! _ 4-烷基、視情況經取代之4-6員雜環基<^-4-烷羰基胺基 、視情況經取代之4-6員雜環基-氧基羰基胺基、Cy 鹵烷基、（ν4-胺基烷基、硝基、胺基、Ch-烷基磺醯 基胺基、羥基、氰基、胺基磺醯基、（^_2-烷基磺醯基 · 、鹵磺醯基、Ch-烷羰基、胺基-Cpr烷羰基、C卜3-烷 胺基-C卜4-烷羰基、Cy烷胺基-Cy烷羰基胺基、C卜4-烷氧羰基-C卜4-烷基、C"-烷胺基-C卜3-烷基、CV3-烷 胺基-C卜3-垸氧基、C卜3_垸胺基-Cn燒氧基-Cn燒氧 基、Cy烷氧羰基、Ci-4-烷氧羰基胺基-Ck烷基、Cn
Rev^-RfR7 烷基磺醯基胺基-Ci-3-烷氧基、Ci-4-樂烷基、 86762 -74- 200405811 及C〗_ * -燒乳基； 車乂佳為 >臭基、氯基、氟j基、破基、硝基、胺基、氰基 、Boc-胺基乙基、經基、酮基、氟基績醯基、甲績 酿基、胺基碍酿基、4-甲基六氫p比喷基績酿基、環 己基、苯基、苯基甲基、4-吡啶基甲基、4-嗎福啉 基曱基、1-甲基六氫吡畊_4·基甲基、：l·甲基六氫吡喷 -4-基丙基、嗎福琳基丙基、六氫吡啶小基甲基、；μ 甲基六氫吡啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲基六氫吡啶冰 基）乙基、2-甲基-2-(4-嘧啶基）乙基、2-甲基-2-(5-甲基 嘮二唑-2-基）乙基、2-甲基-2七比唑-5-基）乙基、2-甲基-2-〇乙氧羰基-i，2,3,6-四氫吡啶-4-基）乙基、嗎福啉基 乙基、1-(4-嗎福啉基）-2,二甲基丙基、1-(4-嗎福啉基 )-2,2-二甲基乙基、六氫吡啶斗基乙基、1-Boc-六氫吡 淀-4-基乙基、7T氮p比徒-1-基乙基、1-Boc-六氯P比咬-4· 基乙基、六氫吡啶-4-基甲基、1-Boc-六氫吡咬冰基甲 基、六氫p比咬-4-基丙基、l_Boc-六氫p比咬-4-基丙基、 六氫吡啶-1-基丙基、四氫吡咯小基丙基、四氫吡咯_ 2-基丙基、1-Boc-四氮ρ比哈-2-基丙基、1-(四氯p比洛_ι_ 基）-2-甲基丙基、四氫p比洛小基甲基、四氫外匕哈_2_基 甲基、1-Boc-四氫吡咯-2-基甲基、四氫吡咯基丙烯基 、四氫吡咯基丁烯基、甲基羰基、Boc、六氫吡啶小 基甲基談基、四氣p比洛小基-談基、4- p比读幾基、4·» 甲基六鼠咐喷-1-基援基乙基、CH3〇-C(=0)-CH2-、甲 氧羰基、胺基甲基羰基、二甲胺基甲基羰基、甲績 86762 -75- 200405811 醯基胺基、二甲胺基甲基羰基胺基、1-四氫吡咯基一 CH2-C(=0)-NH-、4-嗎福啉基-CH2-C(=0)-NH-、3-四氫呋 喃基-〇-C(=0)-NH-、環己基-N(CH3)·、（4-嘧啶基）胺基 、（2-甲硫基-4-P密咬基）胺基、3-乙氣窥基-2-甲基-咬喃-5·基、4-甲基六氫T?比p井小基、4-甲基-1-六氫叶1;咬基、 l-Boc-4-六氫p比咬基、六氫p比咬-4-基、1-甲基六氫p比 啶-4-基、1-甲基-(1，2,3,6-四氫吡啶基）、咪唑基、嗎福 淋基、4-三氟甲基-1-六氫T7比淀基、經丁基、甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、第三-丁基、第二-丁 基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、二甲胺基丙 基、1，1-二（三氟甲基）-1-經甲基、1，1-二（三氟甲基）]_( 六氫吡啶基乙氧基）甲基、1，1-二（三氟甲基）-1-(四氫吡 咯-2-基甲氧基）甲基、1，1-二（三氟甲基）-1·(甲氧基乙氧 基乙氧基）甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、三氟甲氧基 、1-胺基乙基、2-胺基乙基、1-(N-異丙基胺基）乙基 、2-(Ν·異丙基胺基）乙基、3-四氫呋喃基氧基、二甲 胺基乙氧基、4-氣基苯氧基、苯基氧基、一氮四圜_ 3-基甲氧基、1-Boc-—氮四圜-3-基甲氧基、3-四氫吱 喃基甲氧基、四氫吡咯-2-基甲氧基、1·甲基羰基-四 氫外1：哈-2·基甲氧基、1-Boc-四氫外I:洛-2-基甲氧基、四 氫吡咯-1-基甲氧基、；l·甲基-四氫吡咯-2-基甲氧基、1-異丙基-四氫ρ比哈-2-基甲氧基、Ι-Boo六氫ρ比咬冰基 甲氧基、（1-四氫外1：哈基）乙氧基、六氫p比淀-4-基甲氧 基、六氫吡啶-3·基甲氧基、1·甲基六氫吡啶冬基氧 86762 -76- 200405811 基、甲磺醯基胺基乙氧基、異丙氧基、甲氧基及乙 氧基； 又更佳為氯基、酮基、甲磺醯基、2-甲基-2-(1-甲基 六氫吡啶-4-基）乙基、四氫吡咯-μ基-羰基、甲磺 醯基胺基、二甲胺基甲基羰基胺基、1-四氫吡咯 基-CH2-C(0)-NH-、4-嗎福啉基-CH2-C(=0)-NH-、3-四氫呋喃基-0-C(=0)-NH-、甲基、第三-丁基、三 氟甲基、五氟乙基、1，1-二（三氟甲基）小樂甲基、 1，1-二（三氟甲基）小(四氫吡咯_2_基甲氧基）甲基、3_ 四氫呋喃基氧基、1-甲基羰基-四氫吡咯-2-基甲氧 基、1-甲基-四氫吡咯丨基甲氧基及甲磺醯基胺基 乙氧基； 特別是2-甲基-2-(1-乙氧羰基-1，2,3,6-四氫吡啶冰基） 乙基、1-(4-嗎福啉基）-2,2-二甲基乙基、四氫吡 咯小基-羰基、ch3ckx=〇k：h2-、甲磺醯基胺 基、二甲胺基甲基羰基胺基、1-四氫吡咯基_ CH2-C(=〇)-NH-、4-嗎福啉基-CH2-C(=0)-NH-、3- 四氫呋喃基-0-C(=0>NH-、1，1-二（三氟甲基）+( 四氲峨哈-2-基甲氧基）甲基、3-四氫吱喃基氧 基、1-甲基羰基-四氫吡咯冬基甲氧基及甲磺 醯基胺基乙氧基； 其中Re與Rf係獨立選自Η與烷基；較佳為_Cf3 ;及 其中R7係選自Η、C! q -烷基、視情況經取代之苯基、視情況 經取代之私基-C! ·3 -垸基、4-6員雜環基、視情況經取代之 S6762 -77- 200405811 4-6員雜環基_Ci_C3_烷基、Ci_3_烷氧基_Ci_2_烷基及 氧基-Ch-烷氧基_Cl 3_垸基； 及其藥學上可接受之衍生物。 在式I内特別令人感興趣之特定化合物族群，包括如下述 之化合物及其藥學上可接受之衍生物： N-(4-氯苯基）[2-(6_喹啉基胺基吡啶基力羧醯胺； N-(4-氯苯基）[2-(5-異喳啉基胺基）(3_吡啶基羧醯胺； N-(4-氯苯基）[2-(ih-啕唑-5-基胺基）(34啶基）]羧醯胺； N-(4-氯苯基）[2-(iH4丨唑各基胺基）(3-吡啶基）]羧醯胺； 2-(1Η4峻-6-基胺基）4(4-異丙基·苯基）於鹼醯胺； [2-(lHW卜坐·6-基胺基）(3_说啶基）]-Ν·[3_(甲基乙基）苯基]叛醯胺； [2-(1Η-吲吐各基胺基）(3·,比啶基）]|[4-(甲基丙基）苯基]叛醯胺； Ν-[4-(第三-丁基）苯基][2-(1Η·吲唑各基胺基）(3_吡啶基）]羧醯胺； [2-(lH-W吐各基胺基）(3-吡啶基）]-Ν-[3-(三氟甲基）苯基]羧醯胺； Ν-[3-(第三·丁基）苯基;ρ-(1Η-4丨唑-6-基胺基）(3-吡啶基）]羧醯胺； 2-(1Η4丨峻-6-基胺基）-N_(4-{2,2,2-三氟-l-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙 氧基]-1-三氟甲基-乙基卜苯基）_菸鹼醯胺三氟醋酸鹽； [2·(苯并三唑各基胺基）(34啶基）]-Ν-[4·(第三-丁基）苯基]幾醯 胺； [2-(lHW丨峻-6-基胺基）(3-ρ比啶基）]-Ν-(3-苯基吡唑-5-基）幾醯胺； Ν-(4-氯基各胺磺醯基苯基）[2-(1Η-啕唑各基胺基）(34啶基）]羧 醯胺； [2-(1Η-吲唑-6-基胺基）(3·吡啶基）]善(4-甲基·2-酮基-l，2-二氫喳啉· 7-基燒酿胺； • 78- 86762 200405811 N-[4-(甲基乙基）苯基]{2-[(4-甲基-2-酮基（7-氫峻啦基）)胺基](3-p比 啶基）}羧醯胺； N-[5-(第三-丁基）異崎唑各基ρ-(1Ηβ丨唑各基胺基）(3-吡啶基）]羧 醯胺； N-[5-(第三-丁基）-1-甲基吡唑各基][2-(lKl·啕唑-6-基胺基）(3-p比啶 基）]羧醯胺； N-[4-(第三-丁基）(1，3-噻唑-2-基）][2-(lH-W唑-6-基胺基）(3-说啶基）] 羧醯胺； N-(4-氯苯基）[2-(lHW丨唑-6-基胺基）(3-吡啶基）]羧醯胺鹽酸鹽； N-[5-(第三-丁基）(ι，3,4-嘍二唑-2-基）][2-(1Η-吲唑各基胺基）(3-吡啶 基）]羧醯胺； [2-(im峻各基胺基）(3_吡啶基 苯基]幾醯胺； {2-[(1·甲基（1H-吲唑各基）)胺基](3^比啶基）}-Ν-[4·(甲基乙基）苯基] 叛醯胺； Ν-[4-(第二-丁基）苯基]{2_[(7_溴基（1Η•令坐+基）)胺基](3^比啶基）} 羧醯胺； 2 (1Η-吲唑-6-基胺基）孙[4_第三-丁基各(1，2,3,6-四氫吡啶冰基）苯 基]菸鹼醯胺； [2-(1Η’唑各基胺基）(3_吡啶基）]-Ν_{4-[2,2,2_三氟小羥基小(三氟 甲基）乙基]苯基}幾酷胺； 沭[5-(第三-丁基）_2•甲氧苯基][2_(1Η，唑各基胺基）(3_吡啶基）]羧 醯胺； Ν-[4-(第三-丁基）苯基][2·(1Η_吲唑各基胺基）(3_吡啶基^羧醯胺 86762 -79- 鹽酸鹽； [2·(1Η41峻各基胺基）(3_吡啶基）]抓{644_(三氟甲基）六氫吡啶基 ](3^比啶基）}叛醯胺； [2-(1Ηβ卜坐各基胺基）(3-吡啶基）]-Ν-(1-酮基（7-2,3,4-三氫異喹啉 基）)羧醯胺； [2<m-吲唑各基胺基）(3·吡啶基）]_Ν_[冬(甲基乙氧基）苯基]羧醯 胺； [2-(1沁吲唑-6-基胺基）(3_吡啶基三氟小羥基三氟 甲基）乙基]苯基}叛醯胺； N-(4-{(lS)-l-[(甲基乙基）胺基]乙基}苯基）[2_(ih-tt?丨π坐冬基胺基）(3_ 外匕咬基）]叛酿胺； N-[4-(第三-丁基>3♦甲基六氫吡畊基）苯基][2γ1Η_啕唑_6-基胺 基）(3-吡啶基）]羧醯胺； [2-(1Η-吲唑-6-基胺基）(3-吡啶基χΐ-Ν-^ζμ甲基六氫吡畊基）苯基] 叛酿胺； Ν-[4-(第三-丁基）-2普甲基六氫吡畊基）苯基][2·(1Η_吲唑各基胺 基）(3-峨啶基）]羧醯胺； N-{2-[2-(二甲胺基）乙氧基]·5·(第三_丁基）苯基职(1H_吲唑各基 胺基）(34啶基）]羧醯胺； Ν-{3-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基}[2_(ΐΗ-吲唑各基胺基）(3-咐啶基）] 羧醯胺； 2-(1Η-啕唑各基胺基）-Ν-[3-(2·四氫吡咯-1_基_乙氧基）冰三氟甲基 -苯基]-於驗驢胺鹽酸鹽； Ν-(3·羥基-4-甲氧苯基）[2-(1Η-啕唑-6-基胺基）(3_吡啶基）]羧醯胺； 86762 -80- 200405811 N-{3-[2-(二甲胺基）乙氧基]—4-甲氧苯基}[2-(1Η·啕唑-6-基胺基）(3_ ： 吡啶基）]羧醯胺； ， [2-(1ίϋ唑-6-基胺基）(3·ρ比啶基）]·Ν-[4-甲氧基·3-(1-甲基（4-六氫 吡啶基）氧基）苯基]羧醯胺； [2-(·1Η-啕唑-6-基胺基）(3-吡啶基）]善(5,6,7·三氫三唑并[3,4-a] 異p奎p林-2-基）叛酸胺； [2-({3-[2-(二甲胺基）乙氧基](1H_啕唑各基）}胺基）(3^比啶基）]_ν_[4· (第三-丁基）苯基]羧醯胺； Ν-[3,3·二曱基-Κ4-六氫吡啶基甲基）二氫啕哚各基][2-(1Η-蚓唑-# 6-基胺基）(3-吡啶基）]幾醯胺； 2-(1Η-4峻冬基胺基）抓(3_嗎福啉冰基甲基冰五氟乙基-苯基）_ 菸鹼醯胺鹽酸鹽； N-[3>二甲基-ΐ_(ι·甲基_六氫吡啶_4_基甲基）_2,3_二氫_1H•喇哚_6_ 基]冬(1仏吲唑-6-基胺基）-菸鹼醯胺； 2-(1Η-+坐_6_基胺基>Ν_(4·苯氧基苯基）省鹼醯胺； [2-(1Ηβ丨嗤-5-基胺基）(3_吡啶基）]_Ν_⑷苯氧基苯基）羧醯胺； [2-(lHW丨嗤各基胺基）(3_吡啶基）]_Ν_(4_苯基苯基）叛醯胺； _ [2-(1Η-⑼嗤各基胺基）(3-吡啶基）]-Ν-[4·(甲磺醯基）苯基]羧醯胺； 卜坐各基胺基）(3-吡啶基）]-Ν-[1-(1-甲基（4-六氫吡啶基）)二 虱吲嗓-6-基]幾酸胺； Ν-[3,3-二甲基+(1_甲基沣六氫吡啶基》二氫…哚各基][2_(1Η_吲 峻各基胺基）(3_吡啶基）]羧醯胺； [2-(1H^H6-基胺基）(3_吡啶基）]-Ν-[3-(1-甲基（4-六氫吡啶基）>5丨 嗓-5-基]羧醯胺； 86762 -81 - 200405811 P-(1H-吲唑-6-基胺基）(3·吡啶基πΝ-μχ三氟甲基）苯基]羧醯胺； Ν-{3-〇(二甲胺基）丙基]_5-(三氟甲基）苯基}[2-(出，唑-6-基胺基）， (3^比咬基）]叛醯胺； 2·(1Η-吲唑-6-基胺基）-N-(2-酮基冰三氟甲基·2Η-咣烯-7-基）·菸鹼 醯胺鹽酸鹽； [2-(1Η·吲峻-6-基胺基）(3-吡啶基）]善[5-(1-甲基（4-1，2,5,6-四氫吡啶 基）)-3-(三氟甲基）苯基]叛醯胺； [2-(1Η·啕唑-6-基胺基）(3-吡啶基）]-Ν-[4-(1-甲基（4-六氫吡啶基）)苯 基徽醯胺； φ N-[4-(第三-丁基）各(3-六氫吡啶基丙基）苯基][2-(ih-啕唑-6-基胺 基）(3^比淀基）]幾醯胺； N-〇((lE)-4-四氫吡咯基丁 -μ烯基）_4_(第三-丁基）苯基][2_(ιη·吲 也-6-基胺基）(3-吡啶基）]羧醯胺； N-[4-(第三-丁基）各(3•四氫吡咯基丙基）苯基][2_(1H_啕唑各基胺 基）(3-吡啶基）]羧醯胺； N-[4-(第三-丁基）各(3-嗎福啉_4_基丙基）苯基][2-(1Η-吲唑-6-基胺 基)(34啶基）]羧醯胺； 鲁 [2-(1Η-吲唑各基胺基）(3_吡啶基）]-N-{3-〇(4-甲基六氫吡畊基）各 酮基丙基]苯基}羧醯胺； [2-(1Η-吲唑+基胺基）(3-吡啶基）]-N-{4-[3-(4-甲基六氫吡畊基）各 酮基丙基]苯基}羧醯胺； [2·(1Η-吲唑各基胺基）(3-吡啶基）]-Ν-{3-[3-(4·甲基六氫吡喑基）丙 基]冬基}叛醯胺； [2_(1H-吲唑各基胺基）(3-吡啶基）]-Ν-{4-[3-(4-甲基六氫吡畊基）丙 86762 -82- 基]苯基}羧醯胺； 焦<~ 4, [2-(1Η-…嗤_6_基胺基）化比啶基）]善[μ(2_嗎福啉_4_基乙基）…哚· 6_基]羧醯胺； Ν-[4-(1，1·二甲基各嗎福啉冰基丙基）苯基][2-(1η_η丨唑各基胺基） (3<咬基）]羧醯胺； 2_(1Η-咖圭各基胺基）_ν_(4_{2,2,2-三氟小[2_(2_甲氧基·乙氧基乙 氧基Η-三氟甲基-乙基卜苯基>菸鹼醯胺； [2<1Η^卜坐冬基胺基）(3-吡啶基）]-Ν-{4-[2,2,2-三氟小(2·六氫吡啶 基乙氧基）小(三氟甲基）乙基]苯基}羧醯胺； _ Ν-[4-(第三-丁基）苯基][6-氟基-2-(1Η-β唑各基胺基）(34啶基）]羧 醯胺； [6·|ΐ基唑各基胺基啶基(甲基乙基）苯基微 醯胺； [6-敦基-2<1Η_吲唑-6-基胺基）(3-ρ比啶基)]·Ν-[3-(三氟甲基）苯基;1幾 醯胺；及 {2-[(1-(2^比啶基）四氫吡咯各基）胺基](3_吡啶基）}-Ν_[3_(三氟甲基） 苯基]羧醯胺。 φ 在式I内特別令人感興趣之特定化合物之另一族群，包括 如下述之化合物及其藥學上可接受之衍生物： 2-(lH“?卜坐各基胺基）-N-(3-((((2R)小甲基-2-四氫吡咯基）甲基）氧 基）-5-(三氟甲基）苯基）_3_吡啶羧醯胺； 卜坐各基胺基）_N_(3-(((2S)_四氫·2_呋喃基甲基）氧基）_5_(三 氟甲基）苯基）_3_吡啶羧醯胺； 2-(1&?丨峻冬基胺基）-N-(3-(((2R)-四氫-2-呋喃基甲基）氧基）-5-(三 86762 -83 - 200405811 氟甲基）苯基）-3-吡啶叛醯胺； 2 (1H-M卜坐-6-基胺基）-N-(3-((3R)-四氫-3·吱喃基氧基）冬(三氟甲基） 苯基>3-吡啶幾醯胺； n_(3_((((2RH·乙醯基-2-四氫吡咯基）甲基）氧基>5-(三氟甲基）苯 基）-2-(1Η-吲唑各基胺基）-3-晚啶羧醯胺； 3- (((2_(1Η-4唑各基胺基）各咐啶基）羧基）胺基）各(三敦甲基）苯 基胺基甲酸（3S)-四氫-3-呋喃酯； 唑各基胺基）-Ν·(3-((2-((甲磺醯基）胺基）乙基懷基三 氟甲基）苯基）-3_吡啶叛醯胺； 2-(1Ηβ卜坐_6_基胺基）善(3-((((2S)小(1_甲基乙基片四氫吡咯基） 甲基）氧基）_5-(三氟^甲基）苯基）-3-p比咬瘦酿胺； N-(2-酮基-3,3-雙（三氟甲基）-2,3-二氫-1H4丨哚-6-基）-2-((1-酮基-2,3-二氫-1H-異4丨哚_4_基）胺基）-3-p比啶羧醯胺； N-(3-((((2R)]-甲基-2-四氫吡咯基）甲基）氧基）_4-(三氟甲基）苯基）- 2- ((1-酮基-2,3-二氫]異啕哚冰基）胺基）·3-吡啶羧醯胺； 2-(1Η-啕唑_6_基胺基）-Ν-(3·((甲磺醯基）胺基）-5-(三氟甲基）苯基）_ 3- 吡啶羧醯胺； N-(4-(l，l-二甲基乙基）-3-((1-四氫吡咯基乙醯基）胺基）苯基>2-(1H-4丨峻-6-基胺基）-3-峨咬幾酿胺； N-(4-(l，l-二甲基乙基）-3-((4-嗎福4基乙醯基）胺基）苯基）-2-(1Η- 丨口坐-6-基胺基）-3-p比咬幾縫胺； 4- ((3-((3-(2-(卜乙醯基-2-四氫吡咯基）乙基）-5-(三氟甲基）苯基）乙 醯基）-2·ρ比沒基）胺基）-2,3-二氫-1H-異4卜朵小酮； Ν-[3-氯基-5-(2-二甲胺基-乙疏胺基）-苯基]-2-(111-41峻-6-基胺基）_ 86762 -84- 200405811 菸鹼醯胺； Ν-{4-[1-甲基-甲基-六氫吡啶冰基 > 乙基]_苯基卜2_(冬酮基-3，φ 二氫…奎峻琳-6-基胺基）-於驗酿胺； Ν-{4-[1-甲基甲基-六氫吡啶_4_基）·乙基]-苯基卜2_(2_酮基j，3一 二氫]H-吲哚-6-基胺基）-菸鹼醯胺； N-(5,5-一甲基-7-酮基-5,6,7,8-四氫-[1，8]嗜咬-2-基）-2-(1Η-θ卜坐-6-基 胺基）-於驗酸胺； Ν-(4,4-一甲基-ΐ，2,3,4-四氫-異口奎卩林-7-基）-2-(2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-5-基胺基）-菸鹼醯胺； Ν-〇 乙酿基-3,3-二甲基-2,3-二氫-ΙΗ-啕嗓-6-基）-2-(2-酮基-2,3-二 氫-1Η-苯并咪嗤-5-基胺基）-菸鹼醯胺； Ν·(3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η^?卜朵-6-基）-2-(2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并 咪峻-5·基胺基）-於驗醯胺； Ν-{4-[1-甲基小(1-甲基-六氫吡啶_4·基）-乙基]•苯基}-2_(2_酮基_2,3_ 二氫-1Η-苯并咪唑-5-基胺基）-菸鹼醯胺； 2-(2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-5-基胺基）-Ν-(3-三氟甲基-苯基）_ 菸鹼醯胺； N-[3-(l-甲基-四氫吡咯-2-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基]-2-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基胺基）-菸鹼醯胺； N-(4-第三-丁基-苯基）-2-(1-酮基-2,3-二氫-1H-異吲哚冰基胺基）_ 於驗酷胺； 2-(1-酮基-2,3-二氫-1H-異4哚-4-基胺基）·Ν·(4-三氟甲基_苯基）_菸 鹼醯胺； 2-(1-酮基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-基胺基）-Ν-(4-五氟乙基-苯基）·菸 86762 -85· 200405811 鹼醯胺； { Π甲基1-(1-甲基-穴虱p比咬_4_基）-乙基]·笨基卜2-(1_酉同基 二氫-1H-異吲哚冰基胺基）-菸鹼醯胺； 2-(1-酮基-2,3-二氫-1H-異丨哚斗基胺基）_N_(3_三氟甲基_苯基）·菸 鹼醯胺； 2 (1H-吲π坐各基胺基）-Ν·{3-[2,2,2-三氟-1-(四氫p比哈_2_基甲氧基）_ 1·二敦甲基-乙基]-苯基}-於驗醯胺； 2-[2,2,2-二氟-μ(4-{[2-(ΐΗ-吲唑-6-基胺基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜苯 基Μ·二氟甲基·乙氧基甲基]-四氫Τ7比Ρ各_1_羧酸第三·丁酯； 2 (1Η-4卜圭-6-基胺基）善{4-[2,2,2-三氟-1-(四氫ρ比洛基甲氧基）_ 1-三氟甲基-乙基]-苯基}•菸鹼醯胺； 2-(1-酮基-2,3-二氫-1Η-異吲哚斗基胺基>Ν-[4-(2,2,2-三氟小羥基小 二氟甲基-乙基）-苯基]_於驗酸胺； 2-(1-酮基_2,3_二氫-1Η-異啕哚_4_基胺基>Ν-[3-(2,2,2-三氟-1-羥基小 二氟甲基-乙基）·苯基]驗醯胺； N-(l-乙醯基 _3,3-二甲基 _2,3_二氫-1H-吲哚-6-基）-2·(1·酮基-2,3-二氫 -1Η-異吲哚_4_基胺基）-菸鹼醯胺； Ν-(3,3-一甲基-2,3-二氫-1Η-4丨嗓-6-基）-2-(1-酮基-2,3-二氫·1Η-異吲 哚冰基胺基）-菸鹼醯胺； 2-(1-酮基-2,3-二氫-1Η-異吲哚—4-基胺基）-Ν-[3·(四氫-吱喃_3-基氧 基二鼠甲基-苯基]-於驗醯胺； N-(4-(l，l-二甲基乙基甲基甘胺醯基）胺基）苯基）_2_(1H_ 吲唑-6-基胺基）各吡啶羧醯胺； N-(2-酮基-3,3-雙（三氟甲基）·2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-((1-酮基-2,3- 86762 -86- 200405811 二氫·1Η·異⑼哚斗基）胺基>3-p比啶羧醯胺； N-(3-((((2R)-l-甲基丨四氫吡咯基）甲基）氧基）冰(三氟甲基）苯基> 2-((1.基-2,3-二氫-lH-異⑼哚冰基）胺基）-3^比啶羧醯胺； 2- (1Ηβ卜坐-6·基胺基）抓(3_((((2S)小甲基1四氫吡咯基）甲基）氧 基）-4-(三氟甲基）苯基）·3-吡啶羧醯胺； N-[3-(l-甲基-四氫吡咯_2_基甲氧基）-4·五氟乙基_苯基]-2_(1•酮基-2,3·二 氫 -1Η-異 吲哚斗基胺基 於鹼醯 胺 ； N-[3-(l-甲基-四氫吡咯_2_基甲氧基）-4-三氟甲基-苯基]-2_(1項同基_ 2.3- 二氫·1Η-異⑼哚-4-基胺基）-於鹼醯胺； Ν-[3-(2-二甲胺基·乙氧基）·4_三氟甲基_苯基]_2_(μ酮基-2,3-二氫一 1Η-異吲哚冰基胺基）-菸鹼醯胺； Ν-[3-(1-甲基-四氫吡咯·2_基甲氧基）_4_五氟乙基_苯基]·2-(μ酮基_ 2.3- 二氫-1Η-異吲哚冬基胺基）_於鹼醯胺； Ν-(3,3-雙-三氟甲基 _2,3_二氫-1Η4丨哚-6-基）-2-(1-酮基-2,3-二氫-1Η-異啕哚-4-基胺基）-菸鹼醯胺； N-[l-(2-二甲胺基-乙醯基）-3,3_雙_三氟甲基_2,3_二氫丨哚各 基]-2-(1-酮基-2,3-一氫-1Η·異Θ丨嗓_4_基胺基）-於驗酸胺； Ν-(4,4-雙-三氟甲基-ΐ，2,3,4-四氫-異喹啉；基）-2-(1-酮基-2,3-二氫- 1Η-異吲哚斗基胺基 >菸鹼醯胺； Ν-(2-甲基-4,4-雙-三氟甲基-ΐ，2,3,4-四氫-異喳啉-7·基）-2_(1_酮基_ 2.3- 二氫-1Η-異啕哚-4-基胺基）-菸鹼醯胺； Ν-(3,3·二甲基-1-(甲績醯基）二氫-1Η-吲嗓-6·基）-2-(1Η-β丨峻-6-基胺基）-3-吡啶羧醯胺； 3- (((2-(1，1-二甲基乙基）·5·(((2-(ΐΗΚ-6-基胺基；》比淀基）羧基） 86762 -87- 200405811 胺基）苯基）氧基）甲基）-1-一氮四圜幾酸1，1-二甲基乙酯； N-[4-第三-丁基-3-(2-二甲胺基-乙醯胺基y苯基]_2-(1-酮基-2,3-二 氫-1H-異W嗓-4-基胺基）-於驗驢胺； N-[4-第三-丁基-3-(2-甲胺基-乙醯胺基 >苯基]_2-(3H-啕唑-5-基胺 基）-於驗酸胺； N-(4,4-一甲基-1，2,3,4-四氫-異 口奎琳-7-基）-2-(1-酮基-2,3-二氫-1H-異 p弓卜朵-4-基胺基）-於驗酿胺； 1^(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-2-(1-酮基-2,3-二氫-1H-異 啕哚-4-基胺基）-菸鹼醯胺；及 N-[3,3-二甲基-1-(四氫吡咯冬羰基）-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]-2-(1Η- 啕唑-6-基胺基）-菸鹼醯胺。 適應徵 本發明之化合物可用於但不限於預防或治療血管生成相關 之疾病。本發明化合物具有激酶抑制活性，譬如VEGfr/kDR 抑制活性。本發明化合物可作為抗細胞增生劑用於治療， 或用以使VEGF之有害作用降至最低。 本發明化合物可用於治療細胞增生，包括癌症與轉移，包 括但不限於·癌瘤，譬如膀胱、乳房、結腸、腎臟、肝臟 、肺臟（包括小細胞肺癌）、食道、膽囊、卵巢、胰臟、胃 、子宮頸、甲狀腺、前列腺及皮膚（包括鱗狀細胞癌）之癌 ;淋巴樣血統之造血腫瘤（包括白血病、急性淋巴球白血病 心丨生淋巴胚細胞白血病、B_細胞淋巴瘤、丁_細胞淋巴瘤 、隹奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金（H〇dgkin)氏淋巴瘤、 有毛細胞淋巴瘤及Burkett氏淋巴瘤）；髓樣血統之造血腫瘤（ 86762 -88 - 200405811 。括心j·生則又性月鈿性白血病、脊髓發育不良徵候簇及前 骨髓細胞白血病）；間葉來源之腫瘤（包括纖維肉瘤與橫紋肌 肉瘤：及其他肉瘤，例如柔軟組織與骨頭)；中樞與末梢神 經系統《腫瘤（包括星細胞瘤、神經胚細胞瘤、神經膠質瘤 及相鞘瘤）、；及其他腫瘤（包括黑色素瘤、生殖細胞瘤、': 月口癌月肉瘤、xen〇deroma pigment〇sum、keratoctanthoma、甲狀 腺滤胞癌及卡波西氏肉瘤）。 結腸癌及乳癌之細胞 此化合物較佳可用於治療選自肺癌 增生。
此化合^亦可料治療眼科學症狀，譬如角膜移植排斥 眼睛新血管生成，郊纟 罔膜新血管生成作用，包括在傷害
感染後又新血管生成，拢ρ I 成糖尿病患者之視網膜病、後晶狀 纖維組織形成及薪^其主 、成及新血管青光眼；視網膜絕血；破璃狀體 血：：㈣’譬如胃潰瘍；病理學但非惡性之症狀， 如血f瘤’包括幼兒血管 無血管壞死；及女性生^广因（血錢維瘤及骨頭· m ^統病症，譬如子宮内膜組織. 位形成。此化合妝十
之症狀。 ’、 ；&療水腫，及血管滲透性過: 療炎性風濕性或風濕疾病'，二；此等化合物可用於治 象，譬如各種炎性風=，' 運動神經裝置處之現 括風濕性關節炎、幼年^ ’尤其是慢性多關節炎，包 候簇或腫瘤所W致夕* ”·關即病；副贅瘤徵 <火性疾病，混濁滲出、冷 ,^ ^ , 譬如全身性紅斑狼瘡、 /玄…’ 反、肌犬、系統硬皮病或 86762 > 89- 200405811 混合成膠質病；感染後關節 可被發現於受感染之身體部位處或；^生命^病生物體 炎’譬如脊椎忠關μ · 血’月陰性椎關節 進-步為其任何组人 」“ Α、結節病或關節病；或 ，例如滑膜炎：:任病症之實例為⑻滑膜發炎 囊滑膜炎與膿性滑膜炎，就其並非晶特別疋黏液 膜發炎可例如因疾病而發生或與而言。此種滑 、隹一二犬、風濕性關節炎或變形性關節炎。本發明可 :中之發炎之系統治療’例如在腱止端與腱外鞘區 關即或運動裝置之炎性疾病或症狀。此種發炎可為 二：病而發生或與其有關聯，或進一步(於本發明之較 見廣思我中)與手術介入有關聯，包括，特別是譬如止端内 因病肌肋膜徵候誤及腱孔縮小症狀。本發明進—步尤其 可應用於治療發炎’例如結缔組織之炎性疾病或症狀，包 括皮肌炎與肌炎。 此等化合物可作為活性劑用於抵抗疾病狀態，譬如關節炎 、動脈粥瘤硬化、牛皮癖、血管瘤、心肌血管生成、冠狀 與大腦側枝、絕血性肢體血管生成、傷口癒合、消化性潰 瘍螺旋彳干菌相關疾病、骨折、雜抓熱、發紅、新血管青光 眼及視網膜病，譬如與糖尿病患者之視網膜病或斑點變性 有關聯者。此外，一些此等化合物可作為活性劑用於抵抗 固怨腫瘤、惡性水腹、造血癌症及過高增生性病症，譬如 甲狀腺増生（尤其是格雷武司氏症），及囊腫（譬如卵巢基質 之血管過多狀態，多囊卵巢徵候簇（Stein-Leventhal徵候簇）之 86762 -90- 200405811 特徵），因為舲絲、、&立 局此種疾病需要血管細胞之增生以供生長及/或 轉移。 ’一些此等化合物可作為活性劑用於抵抗灼傷、慢性 肺病、中JJJ、& 、 心肉、過敏性反應、慢性與過敏性發炎、卵 巢高7激徵候簇、與腦部腫瘤有關聯之大腦水腫、高空病 創傷或缺氧所引致之大腦或肺水腫、眼晴與斑點水腫、 水腹’及其他疾病，其中血管滲透性過大、滲液、滲出物 貝卜G或水腫為此疾病之現象。此化合物亦可用於 冶療其中蛋白質外滲會導致纖維蛋白與胞外間質沉積，促 進基貝増生又病症（例如纖維變性、肝硬化及腕隧道徵候簇）。 、本發明化合物亦可用於治療溃瘍，包括細菌、真菌、Mo_ 潰瘍及潰瘍性結腸炎。 本發明化合物亦可用於治療其中不期望之血管生成、水腫 ^基質沉積係發生在病毒感染中之症狀，譬如單純癌療、 f狀癌療、AIDS、卡波西氏肉瘤、原生動物感染及毒衆體 病在創知之後，輻射、中風、子宮内膜組織異位形成、 卵巢高刺激徵候簇、系統性狼瘡、結節病、滑膜炎、克隆 氏病、鐮狀細胞貧血、Lyme疾病、類天癌瘡、柏哲德氏病 、黏性過大徵候簇、〇sler_Weber_Rendu疾病、慢性發炎、慢性 堵塞肺病、氣喘及炎性風濕性或風濕疾病。此化合物^ 用於降低皮下脂肪，及用於治療肥胖。 除了視網膜病與斑點變性以外，本發明化合物亦可用於治 療眼睛症狀，譬如眼睛與斑點水腫、眼晴新血管疾病、鞏 膜炎、放射狀角膜切開術、葡萄膜炎、玻璃體炎、近视、 86762 -91 - 200405811 眼凹陷、慢性視網膜脫落、雷射後併發症、青光眼、結合 膜炎' Stargardt氏疾病及Eales疾病。 本發明化合物亦可用於治療心與血管症狀，譬如動脈粥瘤 硬化、再狹有、動脈硬化、血管堵塞及頸動脈阻塞疾病。 本發明化合物亦可用於治療癌症相關適應徵，譬如固態腫 瘤、肉瘤（尤其是£_氏肉瘤與骨肉瘤）、視網膜胚細胞瘤 、橫紋肌肉瘤、神經胚細胞_，造血惡性病症，包括白血 病與淋巴瘤’腫瘤所引致之胸膜或心包滲液及惡性水腹。 、本發明化合物亦可用於治療糖尿病症狀，譬如糖尿病患者 之视網膜病與小血管病。 本發明化合物亦可充作其他蛋白質激酶之抑制劑，例如 P38’ EGFR，CDK-2, CDK-5, IKK，JNK3, bFGFR PDGFR 及 RAF，且因 此在與其他蛋白質激酶有關聯疾病之治療上係為有效的。 除了可用於人類治療之外，此等化合物亦可用於伴侣動物 叙外來動物及農場動物之獸醫治療’包括哺乳動物、齧齒 動物等。更佳動物包括馬、狗及貓。 當使用於本文中時，本發明化合物係包括其 之衍生物。 又 定義 、‘、、、$匕括/〇療處理以及預防治療（無論是在個體中 ,,症王目& <展開，或延遲病症臨証前顯著階段之展開）。 合物樂之學任上^接受之衍生物，，表示本發明化合物或任何其他化 接㈣μΓ、酉旨’其在投予病患時，能夠提供（直接或間 争欲為抑制血管生成能力之本發明化合物或其新陳代謝 86762 -92- 200405811 產物或殘基。 治療上有效”之措辭，係意欲限定各藥劑之量， 藥劑單獨治療_’達成改良病症嚴重性與發生頻率 々同時避免典型上伴隨著替代療法之不利副作用。例如 ’有效贅瘤治療劑會延長病患之生存能力，抑制 。 關聯"之，速增生广胞生長，或達成贅瘤之退化。、爾有 H 一巧表不單—氫原子。此基團可例如連接至氧原子， 以形成經基。 在使用烷基一祠，無論是單獨或在其他術語譬如”鹵烷 基M k胺基内之情況下，係包含線性或分枝狀基團，具 有一至約十二個碳原子。更佳烷基為，，低碳烷基”，具有一 至約六個碳原子。此種基團之實例，包括甲基、乙基、正_ 丙基、異丙基、正·丁基、1丁基、第二·丁基、第三-丁基 、戊基、異戊基、己基等。又更佳為具有一或兩個碳原子 之低碳燒基。次烷基’’ 一詞包含橋接之二價烷基，譬如亞 甲基與次乙基。”被R2取代之低碳烷基”一詞不包括縮醛部 份基團。 ”烯基”一詞包含二至約十二個碳原子之線性或分枝狀基團 ，具有至少一個碳-碳雙鍵。更佳烯基為”低碳烯基”，具有 二至約7T個碳原子。最佳低碳晞基為具有二至約四個碳原 子之基團。烯基之實例包括乙烯基、丙晞基、烯丙基、丙 烯基、丁烯基及4-甲基丁烯基。”烯基”與，，低碳烯基”術語 包含具有”順式，，與，，反式”取向，或者”E，，與”z”取向之基團。 ’’決基’’ 一詞表示線性或分枝狀基團，具有至少一個碳-破 86762 -93- 200405811 參鍵，並具有二至約十二個碳原子。更佳块基為,,低碳块基 ”、’具有：至約六個碳原子。最佳為具有二至約四個碳原子 又低碳炔基。此種基團之實例包括炔丙基、丁炔基等。 ”_基”-詞係意謂_素，譬如氟、氯、溴或碘原子。 、齒烷基”-詞包含其中任一個或多個烷基碳原子係被如上 文定義之函基取代之基團。明確言之，所包含者為單函烷 基、二11烷基及多_烷基，包括全_烷基。單_烷基，對 -項實例而言，可具有無論是琪基、溴基、氯基或氣基原 子在該基團内。二自基與多自燒基可具有兩個或多個相同 i基原子，或不同卣基之組合。”低碳南燒基，，包含具有Μ 個碳原子之基團。又更佳為具有一至三個碳原子之低碳齒 烷基。自烷基之實例，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基 、氯甲基、二氯甲I、三氯甲基、五氟乙基、七說丙基、 一氟氯基甲基、二氯氟基甲基、二氟乙基、二氟丙基、二 氯乙基及二氯丙基。”全氟烷基，，係意謂具有全部氫原子均 被氟基原子置換之烷基。實例包括三氟甲基與五氟乙基。 π從烷基” 一詞包含具有一至約十個碳原子之線性或分枝狀 k基，其中任一個碳原子可被一或多個經基取代。更佳邊 烷基為”低碳羥烷基"，具有一至六個碳原子及一或多個羥 基。此種基團之實例，包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、經 丁基及喪己基。又更佳為具有一至三個碳原子之低碳經垸 基。 ’’燒氧基π —詞包含線性或分枝狀含氧基團，各具有一至約 十個碳原子之垸基部份。更佳烷氧基為”低碳烷氧基”，具 86762 -94- 200405811 有一至六個碳原子。此種基團之實例包括甲氧基、乙氧基 、丙氧基、丁氧基及第三-丁氧基。又更佳為具有一至三個 故原子之低碳垸氧基。垸氧基玎進一步被一或多個_基原 子取代，譬如氟基、氯基或溴基，以提供"_烷氧基”。又 更佳為具有一至三個碳原子之低碳函烷氧基。此種基團之 貫例’包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧 基、氟乙氧基及氟丙氧基。 11芳基”一詞，單獨或併用，係意謂碳環狀芳族系統，含有 一或兩個環’其中此種環可以稠合方式連接在一起。”芳基 π—詞包含芳族基團，譬如苯基、莕基、茚基、四氫莕基及 氫節基。更佳芳基為苯基。該"芳基，，可具有1至3個取代基 ’譬如低碳烷基、羥基、鹵基、函烷基、硝基、氰基、烷 氧基及低碳烷胺基。被_〇_CH2 取代之苯基，會形成芳基 苯并二氧伍圜烯基取代基。 "雜環基"一詞包含飽和、部份飽和及不飽和之含雜原子環 基團，其中雜原子可選自氮、硫及氧。其不包括含有_0_0_ 、-ο-s-或-S-S-部份之環。該，，雜環基"可具有1至3個取代基 ’譬如f空基、Boc、鹵基、鹵烷基、氰基、低碳烷基、低碳 芳烷基、酮基、低碳烷氧基、胺基及低碳烷胺基。 飽和雜環族基團之實例，包括含有丨至4氮原子之飽和3至 6:員雜單環狀基團[例如四氫^各基、四氫咪唾基、六氫峨 啶基、二氫吡咯基、六氫吡畊基];含有⑴個氧原子與】 至3個氮原子之飽和3至6-員雜垔戸^丄甘滴r y丨L re 貝推早％狀基團[例如嗎福啉基]; 含有1至2個硫原子與1至3個氮屑^、 机席予艾飽和3至6-員雜單環狀 86762 -95- 200405811 基團[例如。塞峻咬基]。部份飽和雜環基之實例，包括二氮 嘍吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氳喧唑基。 亦稱為，，雜芳基”之不飽和雜環族基團之實例，包括含有！ 至4個氮原子之不飽和5至6員雜單環基，例如吡咯基、咪唑 基、吡唑基、2-咐啶基、3-咐啶基、木吡啶基、嘧啶基、吡 畊基、嗒畊基、三唑基[例如4ίΜ,2,4^唑基、三唑基 2H 1，2,3-二唑基]，含有氧原子之不飽和孓至卜員雜單環狀 基團，例如哌喃基、2-呋喃基、呋喃基等；含有硫原子之 不飽和5至6-員雜單環狀基團，例如2_噻吩基、3•噻吩基等 ;含有1至2個氧原子與丨至3個氮原子之不飽和孓至孓員雜 單環狀基團，例如呤唑基、異呤唑基、呤二唑基[例如^ 可一唑基、1，3,4-嘮二唑基、ι，2,5-嘮二唑基];含有i至2個硫 原子與1至3個氮原子之不飽和5至6_員雜單環狀基團，例如 p塞坐基、口塞一峻基[例如12,4- p塞二嗅基、違二峻基、 噻二唑基]。 此術語亦包含其中雜環族基團係與芳基稠合/縮合之基團 •含有1至5個氮原子之不飽和縮合雜環族基團，例如β哚 基、異4嗓基、吲畊基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基 吲唑基、苯并三峻基、四唆并塔嗜基[例如四吐并[1，5七]塔 喷基];含有1至2個氧原子與1至3個氮原子之不飽和縮合雜 環族基團[例如苯并嘮唑基、苯并崎二唑];含有1至2個硫 原子與1至3個氮原子之不飽和縮合雜環族基團[例如苯并噻 咬基、苯并喳二唑基]；及含有1至2個氧或硫原子之飽和、 部份不飽和及不飽和縮合雜環族基團[例如苯并呋喃基、苯 86762 -96· 200405811 并嘍吩基、二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯基及二氫苯并呋喃 基]。較佳雜環族基團，包括五至十員稠合或未稠合基團。 更佳雜芳基之貫例，包括p查淋基、異峻琳基、咪唑基、吡 疋基噻吩基、噻唑基、咩唑基、呋喃基及吡畊基。其他 較佳雜芳基為5-或6_員雜芳基，含有選自硫、氮及氧之一或 兩個雜原子，該基團係選自4吩基、呋喃基、吡咯基、吲 1基吡唑基、p号唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、異嘮 唑基、異嘍唑基、吡啶基、六氫吡啶基及吡畊基。 含非氮原子之雜芳基之特定實例，包括哌喃基、2_呋喃基 、3·呋喃基、2〃塞吩基、3_噻吩基、苯并呋喃基、苯并嘍吩 基等。 部份飽和與飽和雜環基之特定實例，包括四氫吡咯基、四 氫米坐基、，、氫吡啶基、二氫吡咯基、四氫吡也基、六氫 吡畊基、嗎福啉基、四氫哌喃基、嘍唑啶基、二氫嘍吩基 2’3 一氫苯并[ι，4]一氧陸圜基、二氫吲嗓基、異啕嗓琳基 虱表并違％基、一氫苯并吱喃基、異p克基、咬基、1，2_ 一氮峻淋基、1，2,3,4-四氫_異喹啉基、四氫^奎啉基、 2,3,4，如，9，知六氫.3-氮_蔡基、5,6,7-三氫-1，2,4-三唑并[3知]異 4啉基、3,4-二氫-2H-苯并tl，4]嘮畊基、苯并[μ]二氧陸圜基、 2,3·二氫]H-Ιλ’-苯并[d]異嘧唑_6•基、二氫哝喃基、二氫呋喃 基及二氫嘧唑基等。 ’’績酿基π —詞，無論是單獨使用或與其他術語連結，譬如 烷基磺醯基，係個別表示二價基團4〇2_。 ’’胺磺醯基胺基磺醯基"及”磺醯胺基”之術語，表示 86762 -97- 200405811 被胺基取代之磺醯基，形成磺醯胺（-S〇2NH2)。 ”烷胺基磺醯基”一詞包括”队烷胺基磺醯基”，其中胺磺醯 基係獨立被一或兩個烷基取代。更佳烷胺基磺醯基為”低碳 烷胺基磺醯基’’，具有一至六個碳原子。又更佳為具有一至 三個礙原子之低碳垸胺基磺醯基。此種低碳烷胺基磺醯基 4實例，包括N-甲胺基磺醯基與N_乙胺基磺醯基。 羧”或”羧基’’之術語，無論是單獨或與其他術語一起使 用，譬如”羧烷基”，係表示_c〇2H。 談基一 ’無論是單獨或與其他術語一起使用，譬如，， 胺基羰基”，係表示。 ”胺基羰基，’一詞表示式_C(==〇)NH2之醯胺基。 N-烷胺基羰基”與”N，N_二烷胺基羰基，，之術語，表示獨立 被一或兩個烷基個別取代之胺基羰基。更佳為”低碳烷胺基 羰基’’，具有如上述之低碳烷基，經連接至胺基羰基。 n队芳胺基羰基，，與"队烷基以·芳胺基羰基"之術語，表示被 一個方基或一個烷基與一個芳基個別取代之胺基羰基。 雜每基次燒基” 一詞包含雜環族取代之烷基。更佳雜環基 久烷基為5-或6-員雜芳次烷基”，具有一至六個碳原子之烷 基部份與5_或6-員雜芳基。又更佳為具有一至三個碳原子之 、土部 <刀之低奴雜芳次烷基。實例包括譬如吡啶基甲基與 嚷吩基甲基之基團。 ’、 卜芳浼基 词包含芳基取代之烷基。較佳芳烷基為”低碳 万浼基，具有芳基，連接至具有一至六個碳原子之烷基。 又更佳為”苯基次烷基”，連接至具有一至三個碳原子之烷 鉍762 -98- 200405811 基部份。此種基團之實例向技十A _
栝下基、二苯甲基及苯基乙A 。在該芳垸基中之芳基可另外# ώ I 土 J为外破_基、烷基、烷氧基、 烷基及画烷氧基取代。 ’’垸硫基，，-詞包括含有一至十個碳原子之線性或分枝狀产 基，而連接至二價硫原子之基團。又更佳為具有一至三個 竣原子之低碳垸硫基。”垸硫基，，之實例為甲硫基、（ch別。 m基”-詞包括含有一至十個碳原子之画烷基，而連 接至二價硫原子之基團。又更佳為具有一至三個碳原子之 低碳卣烷硫基。”函烷硫基，，之實例為三氟甲基硫基。 ”烷胺基”一詞包含"N-烷胺基”與”N，N-二烷胺基，，，其中胺 基係獨JL被一個烷基及被兩個烷基個別取代。更佳烷胺基 為Π低碳烷胺基”，具有一至六個碳原子之一或兩個烷基， 經連接至氮原子。又更佳為具有一至三個碳原子之低碳烷 胺基。適當烷胺基可為單或二烷胺基，譬如队甲胺基、协 乙胺基、Ν，Ν-二甲胺基、Ν，Ν-二乙胺基等。 η芳胺基π —詞表示已被一或兩個芳基取代之胺基，譬如Ν_ 苯基胺基。該芳胺基可進一步於基團之芳基環部份上經取 代。 ’’雜芳基胺基π —詞表示已被一或兩個雜芳基取代之胺基， 譬如Ν_ τι塞吩基胺基。該”雜芳基胺基”可進一步於基團之雜 芳基環部份上經取代。 芳烷胺基π —詞表示已被一或兩個芳烷基取代之胺基。更 佳為苯基-C卜C3-烷胺基，譬如Ν-苄胺基。該芳烷胺基可進一 步於芳基環部份上經取代。 86762 -99- 200405811 ΠΝ-烷基善芳胺基”與”N-芳烷基烷胺基”之術語，表示胺 基已獨立被一個芳垸基與一個垸基，或一個芳基與一個燒 基個別取代至胺基。 n胺基烷基n —詞包含具有一至約十個碳原子之線性或分枝 狀烷基，其中任一個碳原子可被一或多個胺基取代。更佳 月ir基纟元基為低緩胺基坑基π，具有一至六個碳原子與一或 多個胺基。此種基團之實例，包括胺基甲基、胺基乙基、 胺基丙基、胺基丁基及胺基己基。又更佳為具有一至三個 碳原子之低碳胺基烷基。 π烷胺基烷基π —詞包含被烷胺基取代之烷基。更佳烷胺基 烷基為η低碳烷胺基烷基”，具有一至六個碳原子之烷基。 又更佳為具有一至三個碳原子之烷基之低碳烷胺基烷基。 適當坑胺基燒基可為單或二燒基取代，譬如Ν-甲胺基甲基 、Ν，Ν-二甲基-胺基乙基、ν，Ν-二乙胺基甲基等。 ’’燒胺基燒氧基π —詞包含被燒胺基取代之燒氧基。更佳燒 胺基烷氧基為π低碳烷胺基烷氧基"，具有一至六個碳原子 之垸氧基。又更佳為具有一至三個碳原子之烷基之低碳烷 胺基烷氧基。適當烷胺基烷氧基可為單或二烷基取代，譬 如Ν-甲胺基乙氧基、ν，Ν-二甲胺基乙氧基、Ν，Ν-二乙胺基乙 氧基等。 η烷胺基垸氧基烷氧基” 一詞包含被烷胺基烷氧基取代之烷 氧基。更佳烷胺基烷氧基烷氧基為”低碳烷胺基烷氧基烷氧 基η ’具有一至六個碳原子之垸氧基。又更佳為具有一至三 個碳原子之烷基之低碳烷胺基烷氧基烷氧基。適當烷胺基 86762 •100- 200405811 燒氧基垸氧基可為單或二垸基取代，譬如甲胺基甲氧基 乙氧基、N-甲胺基乙氧基乙氧基、⑽·二甲胺基乙氧基乙氧 基、N，N-二乙胺基甲氧基甲氧基等。 羧烷基” 一詞包含具有一至約十個碳原子之線性或分枝狀 烷基，其中任一個碳原子可被一或多個羧基取代。更佳羧 烷基為低碳羧烷基”，具有一至六個碳原子與一個羧基。 此種基團之實例包括羧甲基、羧丙基等。又更佳為具有一 至三個CH2基團之低碳羧烷基。 磺醯基” 一詞包含袜卣素基團取代之磺醯基。此種崮磺 酸基之實例包括氯項醯基與氟績醯基。 ”芳硫基” 一詞包含六至十個碳原子之芳基，經連接至二價 硫原子。π芳硫基”之實例為苯硫基。 π芳烷硫基”一詞包含連接至二價硫原子之如上文所述芳烷 基。更佳為苯基-Ci-C3-烷硫基。”芳烷硫基”之實例為芊硫基。 万氧基一闲包含連接至氧原子之如上文定義之視情況經 取代芳基。此種基團之實例包括苯氧基。 π芳烷氧基”一詞包括含有氧基之芳烷基，經過氧原子連接 至其他基團。更佳芳烷氧基為”低碳芳烷氧基，，，具有如上 述視情況經取代之苯基，經連接至低碳烷氧基。 π雜芳基氧基”一詞包含連接至氧原子之如上文定義視情況 經取代之雜芳基。 π雜芳基烷氧基”一詞包括含有氧基之雜芳烷基，經過氧原 子連接至其他基團。更佳雜芳基烷氧基為”低碳雜芳基烷氧 基π，具有如上述視情況經取代之雜芳基，經連接至低碳烷 86762 -101 - 氧基。 ”環燒基·’-詞包捂飽和 環。更佳化合物包捂—、灭衣族基團。較佳環烷基包括CyC：6 ”環缔基”-詞基、環丙基及環己基。 ，包括"環烷基二烯衣秩基團，具有一或多個碳-碳雙键 更佳化合物包括彳 σ物。較佳5哀婦基包括C3 <：6環。 環庚二缔基。 、土、绾戊二稀基、環己烯基及
包含一詞係意謂 A 除其他元素。 仏’包括所指示之成份，但並未排 ”式Ι-ΧΓ—詞包括任何亞化學式。 2明化合物係擁有激酶抑制活性，譬如随抑制活性。 製二月：包括本發明化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑 用途，該藥劑係無論是以急性或慢性方式治療血 管生成所媒介之疾病狀態，包括前文所述者。本發明化合 物可用於製造抗癌藥劑。本發明化合物亦可用於製造經過 KDR之抑制以減弱或預防病症之藥劑。 本發月^括種醫藥組合物，其包含治療上有效量之式ι_ XI化合物’伴隨著至少—種藥學上可接受之載劑、佐劑或 稀釋劑。 本發明亦包括一種在具有或容易感染以下病症之病患中， 治療血管生成相關病症之方法，此方法包括以治療上有效 量之式I化合物及其藥學上可接受之衍生物治療該病患 86762 -102- 200405811 其
中各Al#A2係獨立為C、CH或N;
X 其中環A係選自 a) 5-或6-員部份飽和雜環基， b) 5-或6-員雜芳基， ) 或11-員稠合之部份飽和雜環基， d) 9-或10-員稠合雜芳基， e) 芳基，及 〇 4一 5-或6-員環烯基； ζ
其中X為 R5a ； 其中Z為氧或硫； 其中R係選自 a) 經取代或未經取代之4-6員雜環基， b) 經取代之芳基，及 c) 經取代或未經取代之稠合9_1本員雙環狀戈 基； 其中經取代之R係被一或多個取代基取代 立選自卣基、-OR3、-SR3、-S〇2 R3、cq p 狀雜環 ，取代基獨 、-CONR3R3 86762 -103- 200405811 、-COR3、，nr3r3、-so2nr3r3、_nr3c(o)or3、-NR3C(0)R3 、環烷基、視情況經取代之4-6員雜環基、視情況經 取代之苯基、硝基、烷胺基烷氧基烷氧基、氰基、 烷胺基烷氧基、被R2取代之低碳烷基、被R2取代之 低碳晞基及被R2取代之低碳块基； 其中R1係選自 a) 經取代或未經取代之6-10員芳基， b) 經取代或未經取代之4-6員雜環基， c) 經取代或未經取代冬9-14員雙環狀或三環狀雜環基， d) 環烷基，及 e) 環烯基， 其中經取代之R1係被一或多個取代基取代，取代基獨 立選自鹵基、-OR3、-SR3、-C02R3、-CONR3R3、-COR3 、-NR3R3、-NH(CVC4 次烷基 R14)、-s〇2r3、-so2nr3r3 、-NR3 C(0)0R3、-NR3 C(0)R3、視情況經取代之環烷 基、視情況經取代之4-6員雜環基、視情況經取代之 苯基、函磺醯基、氰基、烷胺基烷氧基、烷胺基烷 氧基烷氧基、硝基、被R2取代之低碳烷基、被R2取 代之低碳晞基及被R2取代之低碳決基； 其中R2為一或多個取代基，獨立選自Η、_基、-OR3、酮基 、_SR3、_C02R3、-COR3、-CONR3R3、-NR3R3、_s〇2NR3R3、 -NR3 C(0)0R3、-NR3 C(0)R3、環烷基、視情況經取代之苯基 次烷基、視情況經取代之4-6員雜環基、視情況經取代之 雜芳次烷基、視情況經取代之苯基、低碳烷基、氰基、 86762 -104- 200405811 低碳羥烷基、低碳羧基烷基、硝基、低碳烯基、低碳決 基、低碳胺基烷基、低碳烷胺基烷基及低碳i烷基； 其中R3係選自Η、低碳烷基、視情況經取代之苯基、視情況 經取代之4-6員雜環基、視情況經取代之C3-C6-環烷基、 視情況經取代之苯基烷基、視情況經取代之4-6員雜環基 烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基烷基及低碳商烷基； 其中R4係選自直接鍵結、C2 - 4 -次燒基、c2 - 4 -次晞基及C2 _ 4 _ 次炔基，其中CH2基團之一可被氧原子或-NH-取代，其中 R4係視情況被巍基取代； 其中R5係選自Η、低碳烷基、視情況經取代之苯基及低碳芳 燒基； 其中R14係選自Η、苯基、4-6員雜環基及烷基； 其條件是’ R不為未經取代之2”塞吩I、2一峨淀基或3"比啶 基。 组合
雖然本發明化合物可以單獨活性藥劑投藥，但其亦可與 或多種本發明化合物或其他藥劑合併使用。當以組合投 時二可將'冶療劑調配成在相同時間τ或相繼在不同時" 投藥之個別組合物，或治療劑可以單_組合物給予。 在定義本發明化合㈣另—種藥劑之用途時，"共 或’’組合療法”）之措辭，係意 … 匕〇各樂劑以相繼方. 用法中之投藥，其將提供藥物組 ^ Α I利作用，且涂土 包，此等藥劑以實質上同時方式之共同投藥 ： 此等活性劑之固定比例之單一 。在具: 胗囊中，或在對各藥劑之: 86762 •105- 200405811 重個別膠囊中。 可搭配熟諳此藝者已知 譬如伴隨著放射療法， 明確言之，本發明化合物之投藥 預防或治療細胞增生之其他療法 或伴隨著細胞抑制或細胞毒劑。 若被調配成固定劑晋，目丨I α 2人士 Jχ則此種組合產物係在所接受之劑量 範圍内’㈣本發明之化合物。當組合配方為不適當時， 式1化合物亦可相繼地與已知抗癌或細胞毒劑一起投藥。本 發明並不限於投藥$ β „ 柒《儿、序，本發明化合物可無論是在投予 已知抗癌或細胞毒劑之I，同時或之後投藥。 目前’原發性腫瘤之標準治療包括手術切除，接著無論是 放射或職予之化學療法。典型化學治療服用法包括無論 是DNA统基化劑、DNA插人劑、CDK抑制劑或微管毒物。所 使用之化學治療劑量，係正好低於最大容許劑i，因此劑 量限制毒性典型上包括惡心”區吐、腹湾、毛髮掉落、啥 中性白血球減少症等。 9 有大數目之抗腫瘤劑可在商業用途上、在臨床評估上及在 臨註前發展上取得，其係經選擇，藉由組合藥物化學療法 ，供細胞增生之治療。此種抗腫瘤劑係落在數種主要種類 中，意即，抗生素型藥劑、烷基化劑、抗代謝劑、激素劑 、免疫學劑、干擾素型藥劑及雜項藥劑種類。 可與本發明化合物合併使用之第一種抗腫瘤劑族群，包括 抗代謝物型/胸苷化物合成酶抑制劑抗腫瘤劑。適當抗代謝 物抗腫瘤劑可選自包括，但不限於，5_FU_&纖維蛋白原、 棘葉歐、胺基嘧二唑、布瑞奎那（brequinar)鈉、卡莫呋(〇_〇細) 86762 -106- 200405811 、Ciba-Geigy CGP-30694、環戊基胞嘧啶、阿糖胞甞磷酸鹽硬 脂酸鹽、阿糖胞苷共輛物、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、 迪札鳥嘌呤（dezaguanine)、二脫氧胞喊咬核嘗、二脫氧鳥嘌呤 核糖苷、迪多克斯（didox)、Yoshitomi DMDC、多西弗利叮 (doxifhiridine)、Wellcome EHNA、Merck 公司 EX-015、發雜拉賓 (fazarabine)、5-敦脫氧尿替、弗達拉賓（fludarabine)磷酸鹽、5-氟尿嘧啶、N-(2’-呋喃基）-5-氟脲嘧啶、Daiichi SeiyakuFO-152、 異丙基吡咯利畊、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、甲苯雜普 靈（methobenzaprim)、胺甲,喋呤、Wellcome MZPES、正精胺質、 NCINSC-127716、NCINSC-264880、NCINSC-39661、NCINSC-612567 、Warner-Lambert PALA、戊托制菌素（pentostatin)、皮利催新 (piritrexim)、普利卡霉素、Asahi 化學 PL-AC、TakedaTAC-788、 硫基鳥嗓呤、提偶氮吱林（tiazofUrin)、Erbamont TIF、胺三甲噪 呤（trimetrexate)、瞎胺酸激酶抑制劑、Taiho UFT及由利西叮 (uricytin) ° 可與本發明化合物合併使用之第二種抗腫瘤劑族群，包括 烷基化型抗腫瘤劑。適當烷基化型抗腫瘤劑可選自包括， 但不限於Shionogi 254-S、酸-磷醯胺類似物、阿催塔胺（altretamine) 、安克西隆（anaxirone)、Boehringer Mannheim BBR-2207、貝斯他 布西（bestrabucil)、布多提坦（budotitane)、WakunagaCA-102、碳氯 胺鉑、亞硝基脲氮芥、Chinoii>139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、順氯胺鉑、環磷醯胺、美國氰胺CL-286558、 SanofiCY-233、西伯列特（cyplatate)、DegussaD-19-384、Sumimoto DACHP (Myr) 2、二苯基螺氮芥、二鉑細胞抑制劑、Erba偏端 86762 -107- 200405811 霉素衍生物、Chugai DWA-2114R、ΙΤΙ E09、衣兒氮芥（elmustine) 、ErbamontFCE-24517、雌氮芥（estramustine)磷酸鈉、弗提氮芥 (fbtemustine)、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、庚蘇汎（hepsul-fam) 、依發斯醯胺（ifosfamide)、衣普氯胺鉑（iproplatin)、環己亞硝 脲、馬弗斯醯胺（mafosfamide)、絲裂乳酸莕盼（mitolactol)、
Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、草酸 銘、UpjohnPCNU、潑尼氮芥（prednimustine)、ProterPTT-119、蘭 尼氮芥(ranimustine)、赛氮芥、SmithKline SK&F-101772、Yakult Honsha SN-22、螺氮-芥（spiromus-t丨ne)、Tanabe Seiyaku TA-077、道羅氮芬 (tauromustine)、天莫洛醯胺（temozolomide)、提洛西隆（teroxirone) 、四氯胺始（tetraplatin)及三美蘭莫（trimelamol)。
可與本發明化合物合併使用之第三種抗腫瘤劑族群，包括 抗生素型抗腫瘤劑。適當抗生素型抗腫瘤劑可選自包括， 但不限於Taiho 4181-A、阿可拉紅菌素（aclarubicin)、放線菌素D 、放線伯蘭酮（actinoplanone)、Erbamont ADR-456、氣多驗 (aeroplysinin)衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon 蘇打茴香霉素、蒽環素、次偶氮基-霉素-A、二蘇卡伯林 (bisucaberin) 、Bristol-Myers BL-6859 、Bristol-Myers BMY-25067 、 Bristol-Myers BMY-25551 、Bristol-Myers BMY-26605 、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol-Myers ΒΜΥ·28438、博來霉素硫酸鹽、布里 歐制菌素-1、Taiho 01027、药血霉素（calichemycin)、色氧霉素 (chromoximycin)、達克汀霉素、道諾紅菌素、Kyowa Hakko DC-102 、KyowaHakko DC-79、KyowaHakkoDC-88A、KyowaHakkoDC89-Al 、Kyowa Hakko DC92-B、二參紅菌素（ditrisambicin) B、Shionogi 86762 -108- 200405811
DOB-41、多克索紅菌素、多克索紅菌素-血纖維蛋白原、愛 沙霉素（elsamicin)-A、表紅菌素、歐伯制菌素（erbstatin)、約索 紅菌素（esorubicin)、伊斯伯拉霉素（esperamicin)-Al、伊斯伯拉霉 素（esperamicin)_Alb、ErbamontFCE-21954、Fujisawa FK-973、弗三 約辛（fostriecin)、Fujisawa FR-900482、葛來多菌素（glidobactin)、 葛瑞加素（gregatin)-A、葛林卡霉素（grincamycin)、赫比霉素 (herbimycin)、依達紅菌素、伊魯丁（illudins)、卡主沙霉素 (kazusamycin)、飢薩利定（kesarirhodins)、Kyowa Hakko KM-5539、 Kirin Brewery KRN-8602 ^ Kyowa Hakko KT-5432 ^ Kyowa Hakko KT-5594 、KyowaHakkoKT-6149、美國氰胺LL-D49194、MeijiSeikaME2303 、門諾加利（menogaril)、絲裂霉素、絲裂黃酮（mitoxantrone)、 SmithKline M-TAG、新安放射素（neoenactin)、Nippon Kayaku NK-313 、Nippon KayakuNKT-01、SRI 國際 NSC-357704、氧雜離胺酸 (oxalysine)、氧幽諾霉素（oxaunomycin)、佩普羅霉素（peplomycin) 、皮拉汀（pilatin)、皮拉紅菌素（pirambicin)、波洛斯霉素 (porothramycin)、外匕琳單尼素（pyrindanycin) A、Tobishi RA-I、雷巾白 霉素、利坐素（rhizoxin)、洛多紅菌素(rodombicin)、喜巴諾霉素 (sibanomicin)、喜溫霉素（siwenmycin) 、Sumitomo SM-5887 、 Snow Breand SN-706、Snow Breand SN-07、索蘭吉素（sorangicin)-A 、稀疏霉素、SS醫藥SS-21020、SS醫藥SS-7313B、SS醫藥SS-9816B、史提菲霉素（steffimycin)B、Taiho4181_2、塔利索霉素 (talisomycin)、Takeda Tan-868A、特片提素（terpentecin)、斯拉口井 (thrazine)、三洛雜林（tricrozarin)A、Upjohn U_73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、YoshitomiY-25024 及唑紅菌素 86762 -109- 200405811 (zorubicin) 〇 可與本發明化合物合併使用之第四種抗腫瘤劑族群，包括 抗腫瘤劑之雜項族群，包括微管蛋白交互作用劑、拓樸異 構酶II抑制劑、拓樸異構酶I抑制劑及激素劑，選自包括但 不限於α-胡蘿蔔素、α-二甲基-精胺酸、亞西催汀（acitretin) 、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、雞骨常山驗、阿蒙那懷（amonafide) 、安非新尼（amphethinile)、阿姆薩素（amsacrine)、制血管素、安 起諾霉素（ankinomycin)、抗新伯拉斯東（anti-neoplaston) A10、抗 新伯拉斯東（antineoplaston) A2、抗新伯拉斯東（antineoplaston) A3 、抗新伯拉斯東（antineoplaston) A5、抗新伯拉斯東（antineoplaston) AS2-1、Henkel APD、阿菲地可林（aphidicolin)甘胺酸醋、天冬 酿胺酶、亞伐羅（Avarol)、巴卡林(baccharin)、巴拉西林(batracylin) 、苯弗隆（benfluron)、苯并三普特（benzotript)、Ipsen_Beaufour BIM-23015、雙安催（bisantrene)、Bristol-Myers BMY-40481、Vestar 砸I-10 、溴基弗斯發醯胺（bromofosfamide)、Wellcome BW-502、Wellcome BW-773、卡拉謝醯胺（caracemide)、卡美西咬（carmethizole)鹽酸 鹽、Ajinomoto CDAF、氯硫。奎 17号酮（cWorsulfaquinoxalone)、Chemes CHX-2053、ChemexCHX-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937、Warner-Lambert CI-941、Warner-Lambert CI-958、可蘭菲奴 (clanfenur)、可拉維叮酮（claviridenone) 、ICN 化合物 1259 、ICN 化 合物 4711、刊拉肯（Contracan)、YakultHonshaCPT-11、克利斯那 托（crisnatol)、苦拉達蘭（curaderm)、細胞鬆弛素B、阿糖胞甞 、細胞西汀（cytocytin)、Merz D-609、DABIS 順丁 晞二酸 g旨、氮 稀咪胺、達貼利汀（datelliptinium)、迪蘭寧（didemnin)-B、二血外匕 86762 -110- 200405811 哈紫質醚、二氫蘭普酮（dihydrolenperone)、迪那林（dinaline)、偏 端霉素、T〇y〇PharmarDM-341、ToyoPharmarDM-75、DaiichiSeiyaku DN-9693、多謝他索耶律拉賓（docetaxel elliprabin)、耶律普寧 (elliptinium)醋酸鹽、Tsumura EPMTC、艾波希酮（Epothilone)、麥 角胺、衣托糖嘗（etoposide)、也催亭那特（etretinate)、吩瑞亭奈 德（fenretinide)、Fujisawa FR-57704、硝酸鎵、真瓦達弗寧 (genkwadaphnin)、Chugai GLA-43、GlaxoGR-63178、葛利弗蘭 (grifolan)NMF-5N、十六基鱗酿膽驗、Green Cross HO-221、高三
尖杉酯鹼、羥基脲、BTCHCRF-187、依莫弗素（ilmofosine)、異 殼胺醯胺、異崔替諾因(isotretinoin)、Otsuka JI-36、Ramot K-477 、OtsuakK-76COONa、Kureha 化學 K-AM、MECT 公司 KI-8110、 美國氰胺L-623、白邊條曲霉素、洛尼達胺(lonidamine)、Lundbeck LU-23-112、Lilly LY，186641、NCI (US) MAP、瑪利素（marycin)、 Merrel Dow MDL-27048、Medco MEDR-340、莫巴酮（merbarone)、 美洛西恩素（merocyanlne)衍生物、甲基苯胺基吖啶、分子遣傳 學 MGI-136、明那提溫（minactivin)、絲裂那伐（mitonafide)、絲裂 口奎酮莫皮達莫（mitoquidone mopidamol)、莫崔替奈（Motretinide)、 Zenyaku Kogyo MST-16、N_(視黃酿基)胺基酸、Nisshin Flour Milling N-021、N-Si基化-脫氫丙胺酸、那發雜從（nafazatrom)、Taisho NCU-190、諾可達峻（nocodazole)衍生物、諾莫山（Normosang)、 NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580 、歐列太得（ocreotide)、Ono ONO-112、歐 4 諾辛（oquizanocine)、 AkzoOrg-10172、培克里他索（paclitaxel)、汎拉提制菌素 (pancratistatin)、帕拮利普汀（pazelliptine)、Warner-Lambert PD-111707 86762 -Ill - 200405811 、Warner-Lambert PD-l 15934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT肽D、皮若山酮（piroxantrone)、多血外1:洛紫質、 多普列克酸（polypreic acid)、Efamol 叶琳、普洛賓曼（probimane) 、甲基芊肼、前穀醯胺、Invitron蛋白酶臬克辛(nexin) I、Tobishi RA-700、丙亞胺、Sapporo Breweries RBS、限制素-P、瑞提利才 (retelliptine)、視黃酸、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976 、SmithKlineSK&F-104864、Sumitomo SM-108、KuraraySMANCS、 SeaPharmSP-10094、史巴妥（spatol)、螺環丙垸衍生物、螺鍺、 Unimed、SS 醫藥 SS-554、‘ 史利波定酮（strypoldinone)、史替波二 酮（Stypoldione)、Suntory SUN 0237、Suntory SUN 2071、超氧化歧 化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、紫杉醇、Teijin TEI-0303、 天尼芬、唐松草胞生素、Eastman Kodak ΉΒ·29、母育三晞盼、 拓波提肯（topotecan)、Topostin、TeijinΤΤ-82、KyowahakkoUCN-01 、KyowahakkoUCN-1028、由克拉因（ukrain)、Eastman Kodak USB-006 、長春花鹼硫酸鹽、長春新鹼、長春花素、長春醯胺、威 語賓（vinorelbine)、長春三普托（vintriptol)、長春也利咬(vinzolidine) 、威山語得（withanolides)及 Yamanouchi YM-534。 或者，本發明化合物亦可與其他抗贅瘤劑一起用於共療法 中，譬如阿西曼南（acemannan)、阿可拉紅菌素（aclambicin)、阿 迪斯白血球素（aldesleukin)、阿連圖馬伯（alemtuzumab)、阿利崔 替諾因（alitretinoin)、阿催塔胺（altretamine)、亞米弗斯亭（amifostine) 、胺基乙酸丙酸、阿姆紅菌素（amrubicin)、阿姆薩素（amsacrine) 、安那瑞利得（anagrelide)、安那史咬（anastrozole)、ANCER、安 些斯亭（ancestim)、ARGLABIN、三氧化二坤、BAM 002 (Novelos) 86762 -112- 200405811 、貝克沙羅汀（bexarotene)、二卡如醯胺（bicalutamide)、溴芬、 卡配西塔賓（capecitabine)、謝莫白血球素（celmoleukin)、西左釋 放素（cetrorelix)、克拉利賓（cladribine)、克羅三馬口坐（clotrimazole) 、阿糖胞菩歐可弗斯特（ocfosfate)、DA 3030 (Dong-A)、達可利 諸伯（daclizumab)、丹尼白血球素待弗提托斯（denileukin diflitox) 、迪斯若瑞林（deslorelin)、得拉π坐山（dexrazoxane)、克冠二氮革 (dilazep)、多謝他索（docetaxel)、廿二烷醇、多捨鈣非羅（doxercalciferol) 、多西弗叮（doxifluridine)、多克索紅菌素、溴麥角環肽、亞硝 基脲氮芥、阿糖胞苷、氟脲嘧啶、HIT二可吩拿克（diclofenac) 、干擾素α、道諾紅菌素、多克索紅菌素、崔替諾因（tretinoin) 、艾迪弗辛（edelfosine)、艾卓可羅伯（edrecolomab)、艾弗洛尼辛 (eflomithine)、艾米提弗（emitefUr)、表紅菌素、艾波亭（epoetin)冷 、衣托糖# (etoposide)磷酸鹽、約克美斯统（exemestane)、艾克 西蘇林（exisulind)、發德羅唑（fadrozole)、非葛拉亭（filgrastim)、 菲那史替來（finasteride)、弗達拉賓（fludarabine)磷酸鹽、弗美斯 烷（formestane)、發提氮芥（fotemustine)、硝酸鎵、真西塔賓 (gemcitabine)、堅圖住馬伯（gemtuzumab)坐加霉素(zogamicin)、吉 美拉西（gimeracil) /歐提拉西（oteradl) /提佳弗（tegafhr)組合、甘 胺平（glyc〇pine)、郭捨瑞林（goserelin)、庚舶胺（heptaplatin)、人類 絨毛膜促性腺激素、人類胎兒α胎蛋白、愛邦宗（ibandronic) 酸、依達紅菌素、依米奎莫得（imiquimod)、干擾素α、天然 干擾素α、干擾素α-2、干擾素a_2a、干擾素a-2b、干擾素 α-Nl、干擾素α-η3、干擾素aifacon-i、干擾素冷、天然干擾 素冷、干擾素/5-la、干擾素糸lb、干擾素y、天然干擾素7- 86762 -113- 200405811 la、干擾素7"-lb、間白血球活素-1 /3、愛歐苯狐（i〇benguane) 、伊利諾提肯（irinotecan)、俄索葛拉定（irs〇giadine)、蘭瑞歐太 得（lanreotide)、LC 9018 (Yakult)、列弗諾麥得（leflunomide)、列諾 拉斯亭（lenograstim)、香菇糖硫酸鹽、列特羅唑（ietr〇z〇ie)、白 血球α-干擾素、留普瑞林（leuprorelin)、左旋四咪唑+氟脲嘧啶 、利洛唑（liarozole)、羅巴鉑胺（lobaplatin)、洛尼達胺（lonidamine) 、洛伐制菌素（lovastatin)、馬索普洛可（masoprocol)、美拉索普 (melarsoprol)、胃復安（metoclopramide)、米非普利史東（mifepristone) 、米提弗辛（miltefosine)、·米利莫斯亭（mirimostim)、不匹配雙股 RNA、絲裂胍腙（mitoguazone)、絲裂乳酸莕酚(mitolactol)、絲裂 黃酮(mitoxantrone)、莫葛拉莫亭（molgramostim)、那發瑞林(nafarelin) 、那諾松(naloxone) + 戊唆星（pentazocine)、那托拉斯亭（nartograstim) 、臬達始胺（nedaplatin)、尼如醯胺（nilutamide)、諾斯卡品、新 穎紅血球生成刺激蛋白質、NSC 631570八瑞歐肽（octreotide)、 歐普瑞維金（oprelvekin)、歐沙特酮（osaterone)、草酸舶、培克里 他索（paclitaxel)、帕米宗（pamidronic)酸、佩加斯巴酶（pegaspargase) 、佩金特非隆（peginterferon) a-2b、五St多硫酸鈉、戊托制菌 素（pentostatin)、皮西班尼（picibanil)、皮拉紅菌素（pirarubicin)、 兔子抗胸腺細胞多株抗體、聚乙二醇干擾素a-2a、波非莫 (porfimer)納、瑞洛西吩（raloxifene)、瑞提崔斯得（raltitrexed)、來 斯布利酶（rasburicase)、銖 Re 186 乙底隆酸鹽（etidronate)、RII 瑞 亭酿胺(retinamide)、利圖西馬伯（rituximab)、羅莫太得（romurtide) 、釤（153 Sm)列西坐南（lexidronam)、沙葛拉莫斯亭（sargramostim) 、西坐非蘭（sizofiran)、索布峻山（sobuzoxane)、索能明（sonermin) 86762 -114- 200405811 、鳃-89氯化物、蘇拉明、塔索能明（tasonermin)、塔雜若汀 (tazarotene)、提佳弗（tegafo)、提莫波吩（temoporfin)、天莫洛醯 胺（temozolomide)、天尼甞、四氯癸氧、酞胺哌啶酮、席嗎發 辛（thymalfasin)、促甲狀腺激素α、拓波提肯（topotecan)、托里 米吩（toremifene)、托西圖莫伯（tositumomab)-碘131、搓史圖諸馬 伯（trastuzumab)、瑞歐蘇凡（treosulfan)、崔替諾因（tretinoin)、三 洛斯坦（trilostane)、胺三甲噪呤（trimetrexate)、三普托瑞林（triptorelin) 、天然腫瘤壞死因子α、由爷尼梅斯（ubenimex)、膀胱癌疫苗 、Maruyama疫苗、黑色素瘤溶胞產物菌苗、瓦爾紅菌素、維 替波吩(verteporfin)、威諾賓（vinorelbine)、VIRULIZIN、吉諾制菌 素史替馬拉莫（stimalamer)或卓列宗（zoledronic)酸；阿巴瑞利斯 (abarelix) ; AE941 (Aetema)、恩巴氮芥（ambamustine)、反有意義 寡核苷酸、bcl-2(Genta)、APC8015(Dendreon)、些圖西馬伯 (Cetuximab)、得西塔賓（Decitabine)、脫胺基導眠能、迪阿濟醌
(diaziquone)、EL 532 (Elan)、EM 800 (Endorecherche)、恩尼魯拉西 (eniluracil)、安他尼達嗤（etanidazole)、吩瑞提奈得（fenretinide)、 非葛拉亭（filgrastim) SD01 (Amgen)、弗爾威斯傳（fUlvestrant)、加 洛西塔賓（galocitabine)、胃泌素17免疫原、HLA-B7基因療法（Vical) 、粒性細胞巨噬細胞菌落刺激因子、組織胺二鹽酸鹽、衣 利圖莫伯（ibritumomab)提克西坦(tiuxetan)、衣洛馬制菌素（ilomastat) 、IM 862 (Cytran)、間白血球活素-2、衣普西吩（iproxifene)、 LDI 200 (Milkhaus)、列利迪斯亭（leridistim)、林圖主馬伯（lintuzumab) 、CA 125 MAb (Biomira)、癌症 MAb (日本醫藥發展）、HER-2 與 FcMAb(Medarex)、遺傳型 105AD7MAb(CRC 技術）、遣傳型 ^6762 -115- 200405811 CEAMAb (Trilex)、LYM-l-破 131 MAb (Techniclone)、多晶型上皮黏 液素-紅90 MAb (Antisoma)、馬利制酶素（Marimastat)、門諾加利 (menogaril)、米圖莫馬伯（mitumomab)、莫提沙吩（motexafin)釓、 MX 6 (Galderma)、臬拉瑞賓（nelarabine)、諾拉催西得（nolatrexed) 、P30蛋白質、佩威索曼特（pegvisomant)、佩美催西得（pemetrexed) 、甲基絲裂霉素、普利諾制菌素（Prinomastat)、RL 0903 (Shire) 、魯比提肯（rubitecan)、沙催舶胺（satraplatin)、苯基醋酸鈉、史 巴發席克酸（sparfosicacid)、SRL 172 (SR Pharma)、SU 5416 (SUGEN) 、ΤΑ 077 (Tanabe)、四硫棊鉬酸鹽、唐松草胞生素、血检造血 素、錫乙基本經基茜草素、提拉巴胺（tirapazamine)、癌症疫苗 (Biomira)、黑色素瘤疫苗（紐約大學）、黑色素瘤疫苗 (Sloan Kettering學會）、黑色素瘤腫瘤溶胞產物疫苗（紐約醫學 院）、病毒黑色素瘤細胞溶胞產物疫苗（Royal Newcastle醫院）或 伐史波達(valspodar)。 或者，本發明化合物亦可與其他抗贅瘤劑一起使用於共同 療法中，譬如其他激酶抑制劑，包括p38抑制劑與CDK抑制 劑、TNF抑制劑、金屬間質蛋白酶抑制劑（MMP)、COX-2抑制 劑，包括塞拉庫西比（celecoxib)、羅費庫西比（rofecoxib)、培瑞 庫西比（parecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)及依托庫西比 (etoricoxib)、NSAID、SOD擬似物或 αν 抑制劑。 本發明包括製備式Ι-ΧΙ化合物之方法。 亦包含在式Ι-Χ化合物族群中者，係為其藥學上可接受之 鹽。”藥學上可接受之鹽”一詞，包含常用以形成鹼金屬鹽 ，及形成自由態酸或自由態鹼加成鹽之鹽。鹽之性質並不 86762 -116- 200405811 重要，其條件是其係為藥學上可接受的。式I-Χ化合物之適 當藥學上可接受之酸加成鹽，可製自無機酸或有機酸。此 種無機酸之實例為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、 石瓦酸及磷酸。適當有機酸可選自有機酸類之脂族、環脂族 、芳族、芳基脂族、雜環族、羧酸及磺酸種類，其實例為 甲酸、醋酸、已二酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡 萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、抗壞血酸、葡 萄糖酸酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天門冬胺 酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、4-羥基苯甲 酸、苯基醋酸、苯乙醇酸、雙羥莕酸（二羥莕酸）、甲烷磺 酸、乙垸磺酸、乙烷二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙烷磺 酸、甲苯磺酸、磺胺酸、環己胺基磺酸、樟腦酸、樟腦磺 酸、二葡萄糖酸、環戊烷丙酸、十二基磺酸、葡庚酸、甘 油基膦酸、庚酸、己酸、2-羥基-乙烷磺酸、菸鹼酸、2-萘磺 酸、草酸、棕櫚酸、果膠酯酸、過硫酸、2-苯基丙酸、苦味 酸、三甲基醋酸丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸 、十一酸、硬脂酸、海藻酸、少羥丁酸、柳酸、半乳糖二 酸及半乳糖醛酸。式I-X化合物之適當藥學上可接受之鹼加 成鹽’包括金屬鹽，譬如製自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及 鋅之鹽，或製自有機鹼之鹽，包括一級、二級及三級胺類 ，經取代之胺類，包括環狀胺類，譬如咖啡鹼、精胺酸、 一乙胺、N-乙基六氫吡啶、組胺酸、葡萄糖胺、異丙胺、 離胺酸、嗎福啉、N-乙基嗎福啉、六氮吡啡、六氫吡啶、 三乙胺、三甲胺。所有此等鹽均可藉習用方式，經由例如 86762 -117- 200405811 使適當酸或鹼與式i-x化合物反應 合物。 I自其相應之本發明化 鹼性含氮基團亦可以作用劑四級化，譬 譬如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物 ，二烷基硯酸鹽，例如二甲基、二乙基、 硯酸鹽，長鏈闺化物，譬如癸基、月桂基 如低碳燒基_化物 、>臭化物及琪化物 二丁基及二戊基 、肉且蔻基及硬 脂基氯化物、溴化物及碘化物，芳烷基卣化物，例如芊基 與苯乙基溴化物及其他。於是獲得水或油可溶性或可分散 性產物。 可被採用以形成藥學上可接受之酸加成鹽類之酸實例，包 括無機酸，譬如鹽酸、硫酸及磷酸，與有機酸，譬如草酸 、順丁烯二酸、琥嶺酸及擰檬酸。其他實例包括與鹼金屬 或鹼土金屬，譬如鈉、鉀、鈣或鎂，或與有機鹼之鹽。較 佳鹽包括鹽酸鹽、磷酸鹽及乙燒二續酸鹽。 此種鹽之其他實例可參閱Berge等人，j. pharm· Sci.，的，丨（ι977)。 一般合成程序 本發明化合物可根據下文圖式1-31之程序合成，其中取代 基均如上文關於式I-XI之定義，除非其中有進_步指出。 86762 118- 200405811 囷式1
經取代之羧醯胺3可藉圖式1中所概述之方法，製自其相 應之_基類似物1。經取代之胺基酸2係製自其相應之氯基 化合物1，譬如經由與胺，在適當溫度譬如約8〇〇c下反應。 使酸2與胺偶合，較佳係於偶合劑存在下，譬如EDC，以形 成其相應之醯胺3。 此胺化方法可按Ullmami類型反應，使用銅觸媒，譬如鋼 或銅[I]化合物，譬如氧化銅[η、溴化銅田或碘化銅⑴，於 適當鹼（譬如金屬碳酸酯，例如ACC)3)存在下進行，以使在 反應中產生之酸中和。 此反應係回顧於 Houben-Weyl，，Methoden der Organischen Chemie，，， 文集11/1，第32-33頁，1958,於有機反應中，14,第19-24頁，1965， 及由 J. Lindley (1984)回顧於 Tetrahedron, 40,第 1433-1456 頁中。觸媒 量典型上係在1至20莫耳百分比之範圍内。反應係於惰性非 質子性溶劑，譬如醚（例如二甲氧基乙烷或二氧陸圜）或醯 胺（例如二甲基甲醯胺或从甲基四氫吡咯酮）中，在惰性大 86762 ' 119- 200405811 氣下’於60-18〇t：之溫度範圍内進行。 替代胺化方法係涉及使用第VIII族元素，丨中觸媒之金^ 核芯應為零價過渡金屬，譬如鈀或鎳，其具有進行氧化加 成，芳基-自素鍵結之能力。金屬之零價狀態可當場自m间 狀態產生。觸媒錯合物可包括螯合配位體，譬如膦或雙膦 、亞胺或胂類之烷基、芳基或雜芳基衍生物。較佳觸媒包 含鈀或鎳。 此種觸媒之實例，包括氯化鈀[Π]、醋酸鈀[II]、肆（三苯膦） 鈀[〇]及乙醯基丙酮酸鎳[Π]。此金屬觸媒典型上係在〇1至1〇 莫耳百分比之範圍内。，螯合配位體可為無論是單齒合配位 體，例如在三烷基膦，譬如三丁基膦，三芳基膦，譬如三气 鄰-甲苯基）膦，及三雜芳基膦，譬如三·2_呋喃基膦之情況中 ;或其可為二齒合配位體，譬如在2,2，·雙（二苯基膦基聯 莕、雙（二苯基膦基）乙烷、u，-雙（二苯基膦基）二環戊二烯 鐵及HN，N-二甲基-胺基）]，_(二環己基膦基）聯苯之情況中。承 載之配位體可在被添加至反應混合物中之前，錯合至金屬 中〜，主金屬錯合物形式，或可以個別化合物添加至反應 混合物中。承載之配位體典型上係以0 01至20莫耳百分比之 範圍存在。經常必須將適當鹼加入反應混合物中，譬如三 烷基胺（例如DIEA或1，5-二氮雙環并[5A〇]十一·5•烯）、第工族鹼 金屬烷氧化物（例如第三_ 丁醇鉀）或碳酸鹽（例如碳酸铯）或 磷酸鉀。此反應典型上係於惰性非質子性溶劑，譬如醚（例 如一甲氧基乙燒或二氧陸圜）或醯胺（例如DMF或甲基四氫 吡咯酮）中，在惰性大氣下，於60-180°C之溫度範圍内進行。 86762 -120- 200405811 此胺化作用較佳係於惰性非質子性，較佳為無水之溶劑或 落劑混合物中進行，例如在羧酸醯胺，例如DMF或二甲基 乙醯胺，環狀醚，例如THF或二氧陸圜，或腈，例如ci^cn ，或在其混合物中，於適當溫度，例如在溫度範圍為約4(rc 至約180°C下，且若必要則在惰性氣體大氣下，例如氮或氬 大氣。 囷式2
經取代之羧醯胺3可藉圖式2中所概述之方法，製自其相 應之鹵基類似物1A。使氯基酸1 (LG為OH)與胺偶合，較佳 係於偶合劑存在下，譬如EDC，以形成其相應之氯基醯胺4 。經取代之胺基-醯胺3係製自其相應之氯基化合物4，譬如 經由與胺在適當溫度譬如約8〇°C下反應。此胺化反應可於適 當觸媒譬如鈀觸媒存在下，於非質子性鹼譬如第三-丁醇納 或碳酸铯，或鎳觸媒或銅觸媒存在下操作。 或者，羧醯胺3可製自2-氣-雜環基氣化醯1A (LG為ci)，其 86762 -121 - 200405811 方式疋首先與R1 -NH2偶合，譬如於鹼存在下，例如NaHC〇3， 在適當溶劑中，譬如CH2Cl2 ’以形成酿胺1B，然後與一級或 二級胺偶合，而產生經取代之羧醯胺3。 此外，在A為畜含；Γ-電子雜環之情況下，可使用π之添 加，譬如40% KF /氧化鋁在ip〇H中，在超過約1〇〇〇c之溫度下 ，較佳為約160°C，以自1B形成3。 囷式3
R2B(OH)2 R2
- rr5nh
經取代之羧醯胺3可藉圖式3中所概述之方法，製自其相 應之溴基/氯基類似物5。使溴基/氯基酸5與胺偶合，較 佳係於偶合劑存在下，譬如EDC，以形成其相應之溴基取代 之醯胺6。與溴基醯胺6及適當二羥基硼烷之Suzuki偶合，係 才疋供經取代之龜胺4。經取代之胺基-酿胺3係按圖式2中所 述，製自其相應之氯基化合物4。 86762 -122 - 200405811 圖式4
10 ~β(οη)2 Pd(〇Ac)2 K2C〇3
DMF
12 、經取代之❹可11目式4中所概述之方法製成。 之落液係為剛製成，並添加至2-羥基菸鹼酸7中， 較佳係在約50。。之溫度下。可能需要另外之次溴化 次溴酸鈉 及力口熱， 鈉，以形 成/臭基化口物8。使5->臭基‘2邊基|f驗酸8與二氯化亞硫酿反 應，較佳於> 室溫之溫度下，更佳為約8〇它，以形成2_氯j 驗酸類似物9。使此酸與胺偶合，較佳係於EDC、H〇BT及mEA 存在下’以形成其相應之經取代醯胺10。與溴基醯胺及適 當二羥基硼烷之Suzuki偶合，係提供經取代之菸驗醯胺11。2-胺基-於鹼醯胺12係譬如經由與經取代之胺，在適當溫度譬 86762 > 123 - 405811 如約80°C下反應 製自其相應之氯基化合物1]t。 囷式5
Η
13 垅基化吲唑可藉圖式5中所概述之方法製成。於“肖基 唾13在溶劑譬如THF中之落液内，在溫度低衫溫下，^佳 係在約G°C下’添加強驗，譬如麵。添加垸基函化物，譬 如其中R"為甲基者，並於溫度約室溫下反應，而得1·烷基_6· 硝基-1H-心14。使硝基♦坐14氫化，譬如使用％氣層，於 觸媒譬如Pd/C存在下，獲得丨·取代_6_胺基_1H•吲 唑15 〇 圖式6 R5 Η
16
經溴化吲唑可藉圖式6中所概述之方法製成。在約室溫之 溫度下，將NBS慢慢添加至酸性溶液中，譬如TFA : % SQj5 • 1)與弟二-丁基-4-硝基苯16之混合物，而產生經溴化之化 合物17。 囷式7
S6762
氫化作用
-124- 20 200405811 經取代之苯胺可藉圖式7中所概述之方法製成。將μ(取代）_ 2-澳基+硝基苯18(其中RX為選自關於經取代r2之可取得取 代基）與N-甲基六氫吡畊之混合物加熱，譬如使用或未使用 ♦ Μ ’較佳為未使用溶劑，在高於室溫之溫度下，較佳為 问於、100 c之溫度下，且更佳為約13〇。〇之溫度下，而得卜[5_ (取代>2-硝基苯基]冬甲基六氫吡嗜19。使硝基化合物氫化 ，譬如使用私氣層，於觸媒譬如Pd/C存在下，獲得4-(取代）-2-(4-甲基六氫吡畊基）苯胺20。 圓式8
二環狀雜環可藉圖式8中所概述之方法製成。將7_硝基_2,3,4_ 三氫異喳啉小酮21在ρ〇α3中，在高於室溫之溫度下，較佳 係在足供回流之溫度下加熱，以形成μ氯基孚硝基_3，‘二氮 異。奎"林22。使氯基-7-硝基-3,4-二氫異喳啉22溶於溶劑中， 譬如THF，並添加。將反應物與HC(〇Et)3，在高於室 溫之溫度下加熱，較佳為高於約75°C之溫度下，且更佳為約 115 C之溫度下，獲得硝基取代之三環狀。氫化作用，譬如 86762 -125- 200405811 使用玛氣層，於觸媒譬如Pd/C存在下 U4-三峻并[3叫異喹啉幻。 ，獲得2-胺基-5,6,7_三氳- 囷式9
戊醇
,坐基鍵可藉圖式”所概述之方法製26成。將“肖基根 虱Ή·3-酮24 ’以譬如Β%〇與DMAp，在ch々2中，於約室 溫足溫度下進行保護，而得經保護之6_硝基丨氫吲唑净酮。 使已經保護之6_硝基·2氫十⑽同與醇（其中rx為適當取代 基’選自Ri上之可能取代基）及ph3p，在譬如卿與DEM之 溶劑中’於約室溫之溫度下反應、，獲得經倾之卜硝基Η 圭基）¾使硝基中間物以譬如H2氣層，於觸媒譬如p^/c 子在下虱化而仵經保濩之6-胺基（p?丨峻-3-基）靆25。使胺25 與2-氯基㈣酸’在溶劑中，譬如醇，較佳為戊醇，在高於室 胍之/皿度下，較佳為在高於約75π之溫度下，且更佳係在約 130 C之溫度下偶合，獲得經偶合與經去除保護之化合物％。 Α Λ··· 86762 -126- 200405811 囷式ίο
去除保護
HCHO ---- NaBH(QAc)
二氫W哚基取代之羧醯胺可藉圖式1〇中所概述之方法，製 自其相應4硝基啕哚啉27。例如，使3,3_二甲基硝基啕哚 啉27烷基化，譬如使用队保護斗甲醯基六氫吡啶，於
NaHB(0Ac)3與酸譬如冰Ac〇H存在下，及溶劑，譬如二氯甲烷 在约至溫 < 溫度下進行，獲得經烷基化之氫茚跗。經烷 基化《氫印28《氫化作用，譬如使用％氣層，於觸媒譬如腻 存在下，於溶劑譬如醇較佳為MeOH存在下，獲得胺基中間 物29。或|， T使用其他氫化方法，譬如Fe粉末與Nh4C1。 ΌΗ'Δ' 86762 •127- 200405811 胺之偶否，譬如使用氣基If驗酸與DIEA、HOBt及EDC， 在/谷劑譬如CH2%中，於約室溫之溫度下，提供經保護之羧 醯胺30，其在去除保護與烷基化時，個別產生本發明之其 他化合物31與32。或者，使胺29與氯化2-氟基菸鹼醯反應， 以形成2-氟基菸鹼醯胺，其可被烷基化，譬如在圖式ι〇所示 者0 囷式11
經取代之苯胺可藉圖式η中所概述之方法製成（其中Rx、 取代基，選自可用於經取代Rl者，較佳為函烷基與垸基）。 將1-甲基冰六氫吡啶酮添加至強鹼譬如LihMDS在溶劑嬖如 THF中之溶液内，在溫度低於室溫下，較佳為低於約_5〇t， 更佳為約-78°C下。使Tl^NPh與烯醇化物，在約室溫之溫度下 反應，而得磺酸1-甲基-4-(l，2,5,6-四氫Η啶基_(三氟甲基）g旨。 86762 -128- 200405811 將此三氟甲烷磺酸酯中間物、雙（品吶可基）二硼、醋酸鉀、 PdClddppf)及dppf，在溶劑譬如二氧陸圜中之混合物，在溫度 高於室溫下加熱，較佳為在溫度高於約5(rc下，且更佳為在 溫度約80°C下，獲得4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基（4-1，2,5,6-四氫吡啶 基）)-1，3,2-二氧硼伍園34。經取代之苯胺35係製自丨，3,2·二氧硼 伍圜34，譬如以胺處理，於鹼譬如存在下 ，在溶劑譬如DMF中，在溫度高於室溫下，較佳為在溫度 高於約50°C下，且更佳為在溫度約8〇〇c下進行。 ,圖式12
N 八 經取代之苯胺可藉圖式12中所概述之方法製成。將4_氨基_ :苯基六氫峨咬鹽酸鹽36，以驗譬如咖處理，在溫度高於 立下車义佳為S /皿度向於約1〇〇。〇下，且更佳為在溫度約湖 。。下進行’以提供苯基六氫㈣7。苯基六氫_之燒基 化作用’譬如以甲酸與NaC職3，在譬如ch3CN之溶劑中， 使用足夠酸，以保持反應PH值接近7，以提供經燒基化之士 氫咐咬38。苯基六氫咐❹之硝化作用，譬如使用與 發煙而03 ’在溫度低於室溫下，且較佳為在約旳下，獲得 86762 200405811
譬如使用H2氣 ’較佳為MeOH 硝基中間物39。硝基中間物39之氫化作用， 層’於觸媒譬如Pd/C存在下，於溶劑譬如醇 存在下’獲得胺基中間物4〇。 囷式13
1-曱基六氫吡畊 02N 0 EDC, CH2C12 41 42 經取代之醯胺可藉圖式13中所概述之方法製成。使3硝美 桂皮酸41與1-甲基六氫吡畊，於EDC與溶劑譬如cH2Ci存在 下’在約室溫之溫度下偶合，獲得羧醯胺42。 囷式14
1，2,3,6-四氳4啶基取代之苯胺，係藉由譬如圖式14中所述 之程序製成。使硝基苯43溴化，譬如使用溴，於酸例如％ s〇4 存在下，或使用NBS，產生3-溴基衍生物44。溴基衍生物44 與經取代之P比咬基二經基测垸之Igumki偶合，譬如在溫度高 於室溫下，較佳係高於約50°C，且更佳為約80°C下，係產生 86762 -130- 200405811 外匕咬基衍生物45。硝基苯基-π比咬45之垸基化作用，譬如經 · 由以碘甲烷處理，較佳係高於約5(TC，且更佳為約80°C，係 產生吡鉸化合物46，其在譬如藉由NaBH4還原時，產生四氫 外匕咬47。 囷式15
Η2ΝΧΓ〇 49
02Ν
50 1, (boc)2〇 2, Fe, NH4C1 EtOH, H20
H 51
〇2N XXso2ci 2, Fe, NH4C1 Et〇H, H2〇
52
一系列經取代之苯胺係藉由譬如圖式15中所述之程序製成 。使溴化硝基卞48與嗎福啉，在譬如約室溫之溫度下偶合 ，產生雜環基甲基硝基苯衍生物。硝基化合物之還原作用 ，譬如使用鐵粉，較佳係高於約50t，且更佳為在約8〇它下 ’產生雜環基甲基取代之苯胺49。 經保護之烷基胺取代之苯胺，可使用譬如標準保護劑與此 项技藝中已知之化學’譬如B0C化學’製自硝基自由態胺5〇 86762 -131 - 200405811 。經保護硝基化合物之還原作用，譬如使用鐵粉，較佳係 高於約50°C，且更佳為在約8yc下，產生苯胺51。 續酿胺取代之苯胺可製自氯化硝基苯磺醯52。氯化硝基苯 石κ酿52與反應性雜環族化合物，譬如經取代之六氫吡畊類 、六氫吡啶類等，在質子性溶劑譬如Et〇H中，譬如在約室 溫 < 溫度下偶合，產生硝基苯磺醯胺52。硝基苯磺醯胺之 還原作用，譬如使用鐵粉，較佳係高於約5〇t，且更佳為在 約80°C下，產生苯胺53。 圖式16 〇2
N
54
Ry>I f^V^Ry 還原作用 56 55 一系列全画烷基取代之苯胺56，其中Ry表示全卣烷基，係 藉由譬如圖式16中所述之程序製成。丨_硝基_4_(全氟乙基）苯 可藉由參考資料[JohnN.Freskos，合成通信期刊（Synthetic Communications)，18 (9)，965_972 (1988)]中所述之方法合成。或者 ，1-硝基斗(全氟烷基）苯可藉由w. A. Greg〇ry等人所述之方法 [J. Med. Chem.，测，33,2569_2578]，合成自硝基化合物，其中$ 為脫離基，譬如溴基或碘基。 硝基苯55之還原作用，譬如使用鐵粉，在溫度高於約浓 下，且較佳為在約航下，產生苯胺56。氫化作用，譬如使 用％氣層，於觸媒譬如1〇% pd/c存在下，亦可行。 。 86762 -132- 200405811 囷式17
HNRyRy Ry
〇,J〇rP 窗
63
〇2N j〇tn、
I
h,JDTN H 65 、 系歹】、、’二取代苯胺係藉由譬如圖式17中所述之程序製 成(其中RX為選自可用於經取代Rl之取代基’較佳為南烷基 與燒基）。2·燒氧基取代之苯胺59係藉由譬如反應 ’製自其相應切化合物57，包括以N，N•二燒基乙醇胺與 Ph3及DEAD處理’而得其相應之硝基化合物％，接著為氫 化作用，譬如使用H2，獲得苯胺59。 或者，，、氫吡畊基取代之苯胺62可以下述方式製成，以N· 取代《雙（2'氯乙基）胺’驗，譬如K2c〇3，及砸，在溫度高於 、、勺50 C下，較佳係咼於約1〇〇〇c下，且更佳為在約下，處 理苯胺6G，獲得六氫㈣基苯化合物61。硝化作用，譬如 使用叫〇4與hn〇3，在溫度高於叱下，且較佳為在约室溫 下，接著為氫化作用，譬如使用氏氣層，獲得經取代之苯 胺62 〇 或者/、氫吡P井基取代之苯胺65可經由氟硝基取代之芳基 議 86762 -133- 200405811 化合物63之處理而製成。將氟硝基取代之芳基化合物w與l 取代之7T氫吡畊一起加熱，較佳為不含溶劑，在溫度高於 約50°C下’且較佳為在約90°C下，而產生六氫吡啼基-硝基芳 基化合物64。氫化作用，譬如使用％氣層，於觸媒譬如1〇% Pd/C存在下，獲得經取代之苯胺65。 圖式18
經取代之吲哚琳係藉由譬如圖式中所述之程序製成。經 取代之胺基丨嗓p林68係於NaHB(OAc)3存在下，製自硝基吲嗓 啉66與酮，以形成1-取代之吲哚啉67。使硝基吲哚啉67氫化 ，譬如使用％，於觸媒譬如Pd/C存在下，產生胺基_?丨哚啉幼。 或者’經取代之胺基-吲哚啉71係製自硝基吲哚啉66。使 硝基4哚啉66與氯化醯反應，以形成醯胺。進一步以一級 或二級胺，較佳為二級胺處理，譬如於NaI存在下，在溫度 高於約50°C下’且較佳為在約7〇°c下，產生硝基巧丨哚啉69。 86762 -134- 200405811 使硝基化合物69氫化，譬如使用H2，於觸媒譬如pd/C存在下 ’產生胺基-吲嗓琳70。將羧基以譬如BH3 -THF還原，產生1· 胺基垸基4嗓p林71。 圖式19 〇2n
Ί2
73 LG-T -^
7 4
Pd(〇Ac)2 ,o2n
HC1
V
7 6 Ί5 還原作用 753 "N〇：>〇 經取代之吲哚啉係藉由譬如圖式19中所述之程序製成。經 取代I乙醯胺73係製自鹵基_5_硝基苯胺72 (其中LG為溴基或 氯基，較佳為氯基）與醯化劑譬如氯化乙醯或醋酸酐之偶合 ，於標準偶合化學下，譬如使用DIEA與DMAP，在約室溫之 溫度下，在適當溶劑中，譬如CH2 Cl2、DMF及/或DMAC。N_(2_ 甲基丙1烯基）乙醯胺74係製自乙醯胺73，譬如經由以鹼譬 如NaH處理，在適當溶劑譬如^^]^或無水dmf中，與孓鹵基冬 甲基丙~ ’譬如溴基_2·甲基丙缔或3_氯基1甲基丙締，於 約〇c與至溫間《溫度下，且較佳為在約室溫下；或使用 ’在南於室溫之溫度下，較佳係高於約赃，且更佳為高於 約60 C下。N-(2-甲基丙晞基）乙酿胺％之環化作$，譬如藉 86762 -135 > 200405811 由Heck型反應（以Pd(OAc)2處理，於鹼存在下，例如氯化四乙 基銨、甲酸鈉及NaOAc)，在溫度高於約50°C下，且較佳為在 約80°C下，產生經保護之（3,3-二甲基-6-硝基-2,3-二氫·吲哚-1·基） 乙酮75。去除保護，譬如使用強酸，譬如HC1或AcOH，在溫 度高於約50t下，且較佳為在約70-8(TC下，產生3,3-二甲基-6-硝基-2,3-二風-4丨嗓-1-基76。或者’可使經保護之二氮-6-硝基 啕哚啉75還原，譬如使用Fe，或使用10% Pd/C，於過量NH4C02H 存在下，或使用H2，於觸媒存在下，以形成經保護之二氫-6-胺基啕哚啉75a。 . 圖式20
經取代之苯胺係藉由譬如圖式20中所述之程序製成。硝基 苯基酯78係經由譬如以MeOH與酸處理，製自酸77。酯78之 烷基化作用，譬如經由以鹼，接著以烷基画化物處理，產 生分枝狀烷基化合物79。酯79之還原作用，譬如使用BH3， 產生醇80。醛81係製自醇80，譬如經由以TPAP於N-甲基嗎 86762 -136- 200405811 三苯基 譬如使 用，馨 揭啉-N-氧化物存在下處理。接著以氯化甲氧基甲基 鱗與KH刪處理，產生81。㈣1與嗎料之偶合， 用ν”3 ’產生三級胺82。硝基化合物之還原作 如使用酸，例如Ac0H，與鋅’產生苯胺耵。 囷式21
V
PdCl2(PPh 山 Cul TEA, 1〇〇。。 89 80%
MeOH
Pd (OH) 2, H2
、’二取代之表胺化合物係藉由譬如圖式Μ中所述之程序製成 (其中Rx為選自可用於經取代以之取代基，較佳為闺燒基與 烷基）。使類似圖式22中所述製成之炔基·苯胺9〇氫化，譬如 使用H2於觸媒譬如p^QH)2存在下，產生經取代之垸基9工。 圖式22 〇2n
AgS04, Br2 ---
92 93 經取代之溴苯基化合物係藉由譬如圖式22中所述之程序製 成。將’/臭添加至視情況經取代之硝基苯92、硫酸銀（π)及酸 譬如H2S〇4中，以提供溴基衍生物93。 86762 -137· 200405811 囷式23
94 胺 ch2ci2 R1" ^γ%ν
93 二氧陸圜， ΙΡ〇Η H2 (65psi), P^/C
98 THF, LAH, 回流
經取代之苯胺係藉由譬如圖式23中所述之程序製成（其中 圮與Rv為烷基，或和氮原子一起形成4_6員雜環）。使氯化丙 烯醯94與胺，較佳為二級胺，在譬如約〇它與約室溫間之溫 度下反應，以形成醯胺95。使溴-硝基苯93與醯胺95反應， 譬如於鹼例如TEA存在下，伴隨著Pd(0Ac)2及Pd(PPh3 )4，在溫 度高於約50°C下，且較佳為在約120°C下，譬如在密封容器中 ，以形成經取代之烯烴96。烯烴96之氫化作用，譬如使用H2 ’於觸媒例如Pd/C觸媒存在下，產生經取代之苯胺97。醯胺 97之還原作用，譬如使用LiAlH4，在溫度高於約5〇°C下，且 較佳為在約80°C下，產生苯胺98。 86762 -138- 200405811 囷式24
4·(2-氣乙基)嗎福啉· HCl Κ2ρο3，ch3cn,回流
Pd/C
經取代之吲 > 係藉由譬如圖式％中所述之程序製成。使硝 基♦朵99與自基化合物，於驗例如να存在下偶合。在溫 度高於約5(TC下加熱’且較佳為在約回流下，產生經取代之 硝基，削丨嗓100 °類似上述條件之氫化作用，產生胺基衍生 物 101。 圖式25
經取代足胺基甲基化合物係藉由譬如圖式25中所述之程序 製成。將NaH添加至醇中，並在溫度高於約室溫下加熱，且 較佳為在約50 C下，以形成烷醇鈉，將其添加至画基化合物 102中，譬如2-氯基-4-氰基吡啶，並在溫度高於約5〇。〇下加熱 ’且較佳為在約70 C下，以形成醚1〇3。氫化作用產生胺基 甲基衍生物104。 86762 -139- 200405811 圖式26
經取代之苯胺係藉由譬如圖式26中所述之程序製成。將鹵 烷基醇105以醇處理，譬如於DEAD與PPh3存在下，產生醚107 或 106。 圖式27
108 109 110 經官能基化之吡啶係藉由譬如圖式27中所述之程序製成。 將2-氟基吡啶108以鹼譬如LDA，在溫度低於約0°C下處理， 且較佳為在約-78°C下，並以乾燥C02氣流使反應淬滅，以形 成菸鹼酸109。或者，可使用固體C02(乾冰），較佳係在使用 之前，以N2乾燥。使酸109轉化成鹵化醯110，譬如經由以二 氯化亞硫醯處理，並在溫度高於約50°C下加熱，且較佳係在 約回流下。 鉍762 -140- 200405811 圖式28
COCI
Cl 丄σ R1、
111
Cl NH2
氯取代之外l：咬113係藉由譬如圖式28中所述之程序製成。 使2-氯基菸鹼酸112，以氯甲酸乙酯，於鹼譬如TEA存在下 ，在約室溫之溫度下活化。與胺之反應，產生醯胺113。或 者，可使胺與氯化醯111偶合，譬如與聚合體承載之DIEA。 矣k由以聚合體承載之緩血酸胺樹脂，處理反應混合物，移 除過量氯化醯，以形成醯胺113。 囷式29 Η 114
胺基取代之4哚116係藉由譬如圖式29中所述之程序製成 。使硝基4哚啉114與队甲基斗六氫吡啶酮，於NaOMe存在下 ，在溫度高於約5〇C下反應，且較佳為在約回流下，以形成 3_經取代之⑷哚115。如前文討論之氫化作用，產生胺基巧丨 哚 116。 86762 -141、 200405811 圖式30 dead
-.Λ： 117 118 經取代之㈣胺118可藉由圖式3G中所概述之方法，製自 本發明之相應IM17。使_胺117與醇’譬如心㈣善甲基 六氫吡啶’於DEAD與三苯膦存在下，纟溶劑譬如·中， 於約室溫之溫度下偶合，提供鍵118。 _ 圖式31
2,3,4如，9如-六氫-1沁3-氮-苐-6-基胺，可藉由圖式31中所發現 之方法製成。使硝基苄基吡啶119烷基化，譬如使用Mel，於 TBAI與鹼存在下，以形成吡錠化合物12〇。使吡錠化合物 画化’譬如以NBS溴化，以形成經溴化之吡錠化合物12ι， 86762 -142- 200405811 使其還原，譬如以NaBH4，脫鹵化，及還原，以形成六氫苇124。 於圖式1-31中所定義之起始化合物，若必要亦可具有呈保 遵形式 < 耳能基存在，及/或呈鹽形式，其條件是有可形成 、土團存在，且呈鹽开^式之反應係為可行。若想要如此 /、J可使種式ΙβΧΙ化合物轉化成另一種式ΐ-χζ化合物或其 队氧化物；可使式Ι〇α化合物轉化成鹽；可使式ρχι化合物 之鹽轉化成自由態化合物或另一種鹽；及/或可將式现異 構化合物之混合物分離成個別異構物。 Ν-氧化物可以已知方式獲得，其係使式ι〇α化合物與過氧 化氫或過酸，例如3_氯基過氧_苯甲酸，於惰性溶劑例如二氯 甲$中，在約間之溫度下，譬如約叱·室溫下反應。 / -或#種其他官能基’例如㈣、録、胺基或疏基欲 予或需要在式化合財或在式Ι〇α化合物之製備中被保 護·，因其不應參與反應，則其係為譬如通常用於肽化合物 m包菌素及青霉素以及核酸衍生物與糖類合成中之基團。 保護基可能已經存在於先質中，且應保護所關切之官能基 以防止不期望《副反應，譬如驢化作用、醜化作用、酯 :作用、氧化作用、溶劑分解及類似反應。保護基之特徵 疋其有助於容易地移除，意即無不期望之副反應，典型上 係藉由溶劑分解、還原作用、光解作用，或亦藉由酵素活 性，例如在類似生理學條件之條件下，且其不存在於最終 產物中4豕明瞭或可容易地確立何種保護基適合上文與 後文所提及之反應。 、 此種έ此基藉此種保轉其士仅二兹 休邊基<保護、保護基本身及其移除反 86762 200405811 應，係描述於例如標準參考著作中，譬如J· F· W· McOmie，”有 機化學上之保護基’’，Plenum出版社，London與New York，1973， T. W. Greene，π 有機合成上之保護基 ”，Wiley，New York 1981，” 肽"， 第3卷（編輯者·· Ε· Gross與J· Meienhofer)，大學出版社，London與 New York 1981，’’Methoden der Organischen Chemie’’（有機化學方法）， Houben Weyl，第 4 版，第 15/1 卷，Georg thieme Verlag，Stuttgart 1974，Η.-D· Jakubke 與 Η· Jescheit，’’Aminosauren，Peptide，Proteine’’（胺基酸、肽 、蛋白質），Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach 及 Basel 1982，及 Jochen Lehmann，’’Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (碳水化合物化學：單_與衍生物），Georg thieme Verlag，Stuttgart 1974 中。 在按需要進行之其他處理步驟中，起始化合物中不應參與 反應之官能基，可以未經保護形式存在，或可被例如一或 多種在上文”保護基”中所提及之保護基保護。然後，，根 據其中所述方法之一，將保護基全部或部份移除。 具有可形成鹽基團之式I-XI化合物之鹽，可以本質上已知 之方式製成。因此，式I-XI化合物之酸加成鹽，可經由以酸 或以適當陰離子交換試劑處理而獲得。亦可使具有兩個酸 分子之鹽（例如式I化合物之二鹵化物）轉化成每化合物具有 一個酸分子之鹽（例如單化物）；這可經由對熔融體加熱， 或例如經由以固體在高真空及高溫下加熱，例如130至170°c ，每分子之式I-XI化合物逐出一個分子酸而達成。 通常可使鹽轉化成自由態化合物，例如經由以適當驗性劑 處理，例如以鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫碳酸鹽或鹼金屬氫 86762 -144- 200405811 氧化物，典型上為碳酸卸或氫氧化到。 式I-XI化合物，其中z為氧，可被轉 中Z為硫’例如利用適當硫化 別化合物’其 試劑（2,4-雙-(4·甲氧苯基）2,4•二硫 墙呢_氏 應，在画化煙譬如〇^12或非質子1 ^四園）之反 2飞非为子性溶劑譬如甲苯咬二甲苯 中’於溫度约30°C至回流下進行。 此處所述之全部處理步驟，可在已知反應條件下進行，較 佳係在明確提及之條件下，於溶劑或稀釋劑不存在下，或 經常於其存在下，較佳為譬如對所使用之試劑呈惰性，且 能夠使其溶解者，於觸.媒、縮合劑或中和劑不存在或存在 下，例如離子交換劑，典型上為陽離子交換劑，例如呈H+ 形式’依反應及/或反應物類型而定，在降低、正常或提高 溫度下，例如在約-KKTC至約跳之範圍内，較佳為約術 至約150°C，例如在約-80至約6〇t^，在室溫丁，在約_2〇至 約40C，或在所使用溶劑之沸點下，於大氣壓下或在密封容 器中，若適當則於壓力下’及/或在惰性大氣中，例如於氬 或氮氣下。 鹽可存在於所有起始化合物與短暫物質中，若其含有可形 成鹽之基團時。鹽亦可於此種化合物之反應期間存在，其 條件是反應不會因而被擾亂。 在某些情況中，典型上係在氫化方法中，可達成立體選擇 性反應，允許例如個別異構物之較易於回收。 可自其選擇適用於討論中之反應之溶劑，係包括例如水， 酉旨類’典型上為低碳烷基_低碳烷酸酯類，例如醋酸乙酯， 86762 -145- 200405811 醚頒，典型上為脂族醚類，例如乙醚，或環狀醚類，例如thf 液把万族烴類，典型上為苯或甲苯，醇類，典型上為 =〇H或1-丙醇、IP〇H，腈類，典型上為偶⑶，南化煙類 了 J上為α^α2，酸醯胺類，典型上為DMF，鹼類，典型 上為雜環族氮驗，例如心，幾酸類，典型上為低碳燒叛 酸類，例如Ac0H，賴奸類，典型上為低概奸類，例 如醋酸酐，環狀、線性或分枝狀烴類，典型上為環己烷、 己烷或異戊烷，或此等溶劑之混合物，例如水溶液，除非 在万法 < 說明中另有述豕。此種溶劑混合物亦可使用於處 理中，例如層析。 本發明亦關於此方法之—些形式，其中吾人㈣_種可在 Γ段下獲得之化合物開始作為短暫物質，且進行遣漏 =驟，或於任何階段下停止此方法，或在反應條件下形 式已t物質’或使用該起始物質，呈反應性衍生物或鹽形 二生：種可利用根據本發明之方法獲得之化合物， 田眾處理该化合物。於較奢 /、貫施例中，吾人係從會 又被描述為較佳之化合物之起始物質開始。 :二化入合物’包括其鹽’亦可以水合物形式獲得，或其 、、、〇日日可包含例如用於牡曰 ^ , 、、、口曰曰乍用 < 溶劑（以溶劑合物存在）。 新碩起始物質及/或中間物，^ 為本發明之主題。於較 :、万/係同樣地 物質，而經如此選擇之反應使用此種起始 化合物。 心、 係為使得此夠獲得較佳 發月〈起始物質係為已知，係為市購可得，或可以類似 86762 -146- 200405811 或根據此項技藝中已知之方法合成。 例如，胺1可藉由其相應硝基之還原而製成。此還原作用 較佳係於適當還原劑，譬如氯化錫（11)，或氫存在下，於適 當觸媒譬如阮尼鎳（然後，較佳係於壓力下使用t，例如介 於2與20巴之間）或Pt〇2存在下，在適當溶劑中進行，例如醇 ，譬如MeOH。反應溫度較佳係在約吖與約8〇力之 是約15°C至約3〇t。 ’
亦可在醯胺化合物形成後’於類似上Μ意化它、物還原 反應條件下’使硝基化合物還原。這將排除如圖 保護自由態胺基之需要。 · 於起始物質之製備中， 應被保護。較佳保護基 文或實例中。 若必要則不參與反應之現存官能基 其引進及其移除，係被描述於上 一起始物質均為已知’能夠 為Ψ蹲可得；特別是，其 万錢備 ，言，本發明化合物可具:::::述之蝴
且因此能夠以光學異構物 ：：固不對私碳原- >昆合物之解析而獲得’例如藉由非對映!'構物藉由心 經由以光學活性酸或驗處理。適映:構物鹽之形# 乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石： <貫例為酒石酸、 及樟腦續酸，然後藉由結 用、’w基酒石 混合物，接著自此等鹽釋出…用，分離非對映異構物 構物之-種不同方法，係涉及：用：:用於分離光學 便用經取適宜地選擇以使〗 86762 -147- 200405811 掌異構物之分離達到最大程度之對掌性層析管柱。又另一 ，可=之方法’係涉及經由使本發明化合物與呈活化形 對映異構物分子, = = '反應’以合成共價非 八 將、二&成1非對映異構物藉習用方式 I Jc M S如層析、蒸餾 '結晶化作用或昇華作用，然後使 其水以釋放對掌異構上純化合物。本發明之光學活性 化合物可同樣地利用光學活性起始物質獲得 可呈自由態酸、自由態驗'酿或鹽形式。 構物 1 °物可3有—或多個不對稱中心、，且因此係以外 ^物與外消旋混合物、呈比例混合物、單-對掌異構物 物個=對映異構物及非對映異構混合物存在。此等 物（所有此種異構形式，均明確地包含在本發明中。 本發明化合物亦可以多重互變異構形式表示 文所示者： 卜
T> 本發明係明確地向#太+ + 式。 Η^本又中所述化合物之所有互變異構形 此等化合物亦可以順斗、+ 』 j以项式-或反式-或E-或Z-雙鍵異構形式 明=化合物之所有此種錢形式，均明確地包
:: 月中。本文中所述化合物之所有結晶形式，肖明確地： έ在本發明中。 G 於㈣份基圏（例如苯基”塞吩基等）上之取代基，可連接 86762 -148- 200405811 至特定原子’而其中其係意欲固定至該 出未連接至特定原子，而其中其係意欲連接在尚二 以外之原子取代之任何可取用之原子處。 本發明化合物可含有連接至另一個環系統之雜環系統。此 種雜環系統可經過此環系統中之碳原子或雜原子連接。 或者，本文中所描緣任何化學式之化合物，可根據本文中 所描述之任何方法合成。在本文所描述之方法中，步驟可 替代順序進仃，並可在其之前或之後進行另外之保護/去 :保護步帮，_而定。此方法可進一步包括適當反應 仏件（使用’包括惰性溶劑，其他試劑，譬如驗（例如碰 、DIEA、咐淀、等）、觸媒及上述之鹽形式。中間物 可經分離’或就地繼續進行，使用或未使用純化。純化方 法係為此項技藝中已知的，且包括例如結晶化作用、層析（ ，相與氣相、模擬移動床(.·_，)）、萃取、蒸餾、研製、逆 相HPLC等。反應條件，嬖如 ^ 。如，皿度、延績時間、壓力及大氣（ 惰性氣體，周圍環境），往、A d = 固“）係、為此項技藝中已知的，且可經調 整以適合反應。 二熟練技師可明瞭的’上文合成圖式並非意欲包括本申 人、、主时, 化口物可猎以合成之所有方式之综 °二、、他万法係為-般熟諳此項技藝者所顯而易見的 。此外，上述各種合成步 辑m 风步驟可以替代順序或次序進行，以 獲仔所要之化合物。可 、 於合成本文中所述抑制劑化人物 <合成化學轉變與保護基 物 . ‘作法（保護與去除保護），係為 此項技藝中已知的，且肖 ^ 例如在R. Larock，4#合才機#變， 86762 -149 > 200405811 VCH 出版社（1989); T.W· Greene 與 P.G.M. Wuts，才襪合 4 之获護 J， 第 3 版，John Wiley & Sons (1999) ; L· Fieser 與 M. Fieser，才满合扁之 Fieser ^ Fieser M ? John Wiley & Sons (1994) ； A. Katritzky 與 A. Pozharski，雜環化學手冊第 2 版（2001) ; M· Bodanszky，A. Bodanszky : Μ ^ Λ -t ^ ^ Springer-Verlag5 Berlin Heidelberg 1984 ； J. Seyden-Peraie '•有機合成中藉由鋁-與硼氫化物之還原作用，％ 1版 VCH，1997 ;及L· Paquette編著，才满合4試痳之，存全#， John Wiley & Sons (1995)中所述者。 本發明化合物可藉由附加適當官能基而被改質，以加強選 擇性生物學性質。此種.改質作用係為此項技藝中已知的， 且包括增加生物學浸透至特定生物學隔室（例如血液、淋巴 系統、中樞神經系統）中、增加口服可利用性、增加溶解度 以允許藉由注射投藥、改變新陳代謝作用及改變排泄速率 者。 下述實例含有式I-XI化合物製備方法之詳細說明。此等詳 細說明係落在其範圍内，且用以舉例說明上述一般合成程 序，其係構成本發明之一部份。此等詳細說明係僅為說明 目的而提出，並不意欲作為本發明範圍之限制。 除非另有指明，否則所有物質均得自市售供應商，並使用 之而無需進一步純化。無水溶劑，譬如DMF、THF、CH2C12 及甲苯，係得自Aldrich化學公司。涉及空氣-或水份-敏感性 之化合物之所有反應，均在氮大氣下進行。急驟式層析係 使用Aldrich化學公司矽膠（200-400網目60A)或Biotage預填充管 柱進行。薄層層析法（TLC)係以Analtech凝膠TLC板（250微米） 86762 -150- 200405811 進行。預備之TLC係以Analtech矽膠板（1000-2000微米）進行。 預備之HPLC係於Beckman或Waters HPLC系統上進行，以0.1 % TFA/H20與0.1% TFA/CH3CN作為流動相。流率係於20毫升/分 鐘下，且使用梯度方法。iHNMR光譜係以在400MHz下操作 之超導FTNMR光譜儀，或Varian 300 MHz儀器進行測定。化學 位移係以距内標準四甲基矽燒低磁場之ppm表示。全部化合 物均顯示與其指定結構一致之NMR光譜。質譜(MS)係於Perkin Elmer- SCIEX API 165電噴霧質譜儀（正及/或負）或HP 1100 MSD LC-MS上，以電噴霽離子化作用與四極偵測法測得。所 有份數均為重量比，而溫度係以攝氏度數表示，除非另有 指出。 使用下列縮寫 • AcOH- 醋酸 Ac20 - 醋酸酐 AIBN- 2,八偶氮雙異丁腈 Ar- 氬 AgS〇4 - 硫酸銀 A1C13 - 三氯化鋁 ATP- 腺苷三磷酸 bh3- 硼烷 Boc - 第三-丁氧羰基 Boc2 0 - Boc BOP-C1 - 氯化雙（2-酮基各四氫哼唑基）次膦醯 Br〕- 溴 86762 -151 - 200405811 BSA- 牛血清白蛋白 t-BuOH - 第三-丁醇 CAN- 硝酸銨鈽（IV) CH3CN，AcCN-乙腈 CH2C12- 二氯甲烷 CH3I，MeI- 蛾甲烷，破化甲烷 CC14- 四氯化碳 CCI3- 氯仿 C02- 二氧化碳 Cs2C〇3- 碳酸铯. DIEA- 二異丙基乙胺 Cul- 破化銅 CuCN- 氰化銅 DCE- 1,2-二氯乙坑 DEAD- 偶氮二羧酸二乙酯 DIEA- 二異丙基乙胺 dppf - 1，1-二苯基膦基二環戊二烯鐵 DMAP- 4-(二甲胺基）吡啶 DMAC- N，N-二甲基乙醯胺 DMF- 二甲基甲醯胺 DMSO- 二甲亞颯 DTT- 二硫基蘇糖醇 EDC，EDAC · 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 EGTA- 乙二醇-雙（点-胺基乙醚）-N，N，N’，N’-四醋酸 86762 -152- 200405811
EtOAc - 醋酸乙酯 Et〇H- 乙醇 Et20 - 乙酸 Fe- 鐵 g- 克 h - 小時 HATU- 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-N，N，N’，W 四甲基蘇 h2- 氫 · h2o- 水 HC1- 鹽酸 h2 S04 - 硫酸 h2nnh2- 肼 HC(OEt)3 - 原甲酸三乙酯 HCHO，H2CO- 甲醛 HC〇2Na- 甲酸鈉 HOAc? AcOH - 醋酸 H〇At- 1-羥基-7-氮苯并三唑 HOBt- 羥基苯并三唑 IpOH- 異丙醇 KF- 氟化鉀 K2C03. 碳酸鉀 KHMDS- 鉀六甲基矽氮烷 kno3- 硝酸鉀 86762 -153- 200405811 KOAc- 醋酸鉀 K〇H- 氫氧化鉀 LAH，LiAlH4_ 氫化鋰鋁 LDA- 鋰二異丙基胺 LiCl- 氯化鋰 LiHMDS - 六甲基二矽氮化鋰 MeOH- 甲醇 MgCl2- 氯化鍰 MgS04 - 硫酸鎂< mg_ 毫克 ml - 毫升 MnCl2- 二氯化錳 NBS- N-溴基琥珀醯亞胺 NMO- 4-甲基嗎福4 N-氧化物 NMP- N-甲基四氫吡哈酮 N3-2 SO4 - 硫酸鈉 N3,2 S2 O5 " 偏亞硫酸氫納 NaHS03 - 亞硫酸氫鋼 NaHC03 - 碳酸氫鈉 Na2C03- 碳酸鈉 NaCl- 氯化鈉 NaH- 氫化納 Nal- 破化鈉 NaOH- 氫氧化鈉
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NaOMe - 甲醇鈉 NaOEt _ 乙醇鈉 NaCNBH3 - 亂基测氮化姜内 NaBH4_ 硼氫化鈉 NaN02- 硝酸納 NaBH(OAc)3 - 三乙醯氧基硼氫化鈉 NH4C1- 氯化銨 n2- 氮 Pd/C- 姜巴/碳 PdCl2(PPh3)2- 氯化鈀雙（三苯膦） PdCl2 (dppf)- 1，1-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵氯化鈀 Pd(PPh3)4- 肆三苯膦鈀 Pd(OH)2- 氫氧化鈀 Pd(OAc)2- 醋酸鈀 PMB- 對甲氧基芊基 POCI3- 氯化磷醯 PPh3- 三苯膦 Pt〇2 - 氧化始 RT- 室溫 Si〇2 · 矽膠 SOCl2- 二氯化亞硫醯 TBAI- 蛾化四丁基按 TBTU- 四氟硼酸〇-(1Η-苯并三唑小基）-N，N,N’，N’-四甲基錁
86762 -155 > 200405811 TEA - 三乙胺 Tf2NPh- N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺 TFA- 三氟醋酸 THF- 四氫咬喃 TPAP- 過釕酸四丙基銨 Tris-HCl - 參（經甲基）胺基甲烷鹽酸鹽 Zn - 鋅 【實施方式】 製備1-3·確基-5-三氟甲基-酚： 將1-甲氧基-3-硝基-5·三貌甲基-苯（1〇克，Aldrich)與p比淀-HC1 (41.8克，Aldrich)混合在一起，並於21〇°C下，在開口燒瓶中， 於不含溶劑下加熱。2.5小時後，使混合物冷卻至室溫，並 於1NHC1與EtOAc之間作分液處理。將EtOAc離份以1NHC1 (4x) 、鹽水（lx)洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮，形成3-硝基-5-三氟甲基费，為灰白色固體。 製備ΙΙ-1-Β〇〇4_(3-硝基_5·三氟甲基-苯氧基)-六氫吡啶： 使3-硝基-5-三氟甲基省（8.81克）溶於THF (76毫升）中。添加 1-Boc斗羥基-六氫吡啶（8.81克，Aldrich)與Ph3P(11.15克），並使 溶液冷卻至-20°C。逐滴添加DEAD (6.8毫升，Aldrich)在THF (36 ¢:升）中之/谷液’溫度保持在-20與-l〇°C之間。使反應物溫熱 至主溫’並揽拌過夜。於真芝中濃縮反應物，並以己燒研 製。藉過濾移除黃色固體，並以Et20 (25毫升）與己烷洗滌。 將白色滤液以INNaOH (2x)、鹽水（1χ)洗條，並使己垸層以 Nas S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質以急 -156- 86762 200405811 驟式層析純化（Si〇2，5·10% Et0Ac /己烷），獲得^〇(>4_(3_硝基 -5-二氟甲基-苯氧基）_六氫p比咬。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成·· a) (SM-B〇C-[2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧基甲基]_四氫吡咯。 b) (R)-l-B〇o[2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧基甲基四氫吡咯。 c) (R) 1-Βοο2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基》四氫吡咯。 Φ冬(2-第三-丁基硝基·苯氧基甲基）]_甲基_六氫吡啶。 e) (S) 1-Βοο2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基）_四氫吡咯。 f) l-Boc-3-(5-硝基-2-五氟·乙基_苯氧基甲基）一氮四圜。 g) N-Boc-[2-(5-硝基-2-五氟乙基·苯氧基 > 乙基]胺。 h) ⑻3-(2-第三-丁基_5_硝基_苯氧基甲基）四氫吡咯。 1) 3-(2-第三-丁基_5_硝基-苯氧基甲基y-Boc一氮四圜。 j) (S)-l-B〇C-[2_(5-硝基-2-第三-丁基苯氧基甲基四氫吡咯。 k) (S) 3-(2-第三-丁基j硝基-苯氧基甲基四氫吡咯。 l) ⑻-l-B〇C-[2_(5-硝基-2-第三-丁基苯氧基甲基]_四氫吡咯。 製備III - 1-Β〇〇4_(3-胺基_5_三氟甲基_苯氧基)_六氫吡啶： 使l-Boc-4-(3·硝基-5-二氟甲基-苯氧基）_六氫吡啶（47〇毫克）溶 於MeOH(12毫升）中，並添加pd/c(1〇毫克）。以兩短暫噴射後 ，將混合物於H2下攪拌6小時。藉過濾移除觸媒，並使Me〇H 溶液在真艾中濃縮，而產生LBoc冰(3_胺基_5_三氟甲基-苯氧 基）-六氫吡咬，為灰白色泡沫物。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) l-Boc-2-(3-胺基j三氟甲基_苯氧基甲基）·四氫吡咯。 b) 2-(3-胺基-5-三氟甲基-苯氧基甲基）小甲基_四氫吡咯。
imz -157 - 200405811 c) [2-(1-甲基ττ氫峨啶-4-基氧基比啶-4-基]甲胺。ESI (M+H)= 222. d) [2-(2-嗎福淋-4·基-乙氧基）^比啶-4-基]甲胺。 e) [2-(2-嗎福琳-4-基-丙氧基）比淀4-基]甲胺。 f) [2_(1_甲基-四氫吡咯-2-基甲氧基）_ρ比啶·4_基]甲胺。ESIMS : (M+H) = 222. g) (4-胺基甲基-P比啶-2-基）-(3-嗎福啉_4_基-丙基）_胺。ESIMS : (M+H) = 251. h) 4-第三-丁基-3-(1-甲基：六氫吡啶冰基甲氧基）·苯胺。 1) 4-第三-丁基各(2-六氫,ρ比啶]-基_乙氧基）_苯胺。 j) 3-(1-甲基-六氫吡啶|基甲氧基）冰五氟乙基·苯胺。 k) 3-(1-異丙基-六氫吡啶+基甲氧基）冬五氟乙基_苯胺。 l) (S) 3-環氧乙烷基甲氧基冰五氟乙基-苯胺。 m) 3-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基）_4三氟甲基·苯胺。 η) 3-(2·六氫吡啶-1-基-乙氧基）_4_三氟甲基_苯胺。 〇) (S) 3-(l-Boc-四氫说咯-2-基甲氧基）_4_五氟乙基-苯胺。 p) (R) 3-(l-Boc-四氫外1：咯-2-基甲氧基）冰五氟乙基·苯胺。 q) (R) 3-(1-甲基-四氫吡咯-2-基曱氧基）_5_三氟甲基_苯胺。 r) (S) 3-(1-甲基-四氫吡咯-2-基甲氧基三氟甲基·苯胺 s) (R) 3-環乳乙坑基甲氧基-4-五敦乙基-苯胺。 t) (R) 2-(5-胺基-2-五氟乙基-苯氧基）四氫吡咯_丨·基_乙醇。 U) 3-(l_Boc—氮四圜-3-基甲氧基）_4_五氟乙基·苯胺。 v) 3-(2-(Boc-胺基）乙氧基）-4-五氟乙基_苯胺。 w) 6-胺基-2,2-二甲基·4Η-苯并[1，外号畊各酮。M+H 193.2.計算值 86762 -158 - 200405811 192.1. x) 2,2,4-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，外号畊各基胺。 y) K6-胺基-2,2-二甲基_2,3-二氫-苯并[μ]啰畊冰基）_乙酮。 M+H221.4·計算值 220.3. z) [2-(1-二苯甲基一氮四圜！基氧基）·吡啶冰基]-甲胺。 aa) [2-(1-甲基-六氫吡啶斗基甲氧基 >吡啶冰基]_甲胺。Μ+Η 236·3· 計算值235.2. ab) 3普Boo六氫吡畊小基甲基>5-三氟甲基洚胺。μ+η 36〇·3· ac) 2七〇〇4,4-二甲基]，2,3,七四氫_異喳啉冬基胺。 ad) 3-嗎福琳-4-基甲基-4-五氟乙基-苯胺。 ae) 3-(4-甲基-六氫吡啡+基甲基）冰五氟乙基_苯胺。μ+η 4ι〇·3· 計算值409.4. af) 7-胺基冬(4·甲氧基；基）_4Α二甲基_3,4•二氫_2Η-異喹啉小 酮。Μ+Η 311.1. ag) 7-胺基-4,4-二甲基-3,4_二氫_2Η•異喹啉小酮。 ah) (3胺基5-一氟甲基苯基）_(4七〇c_六氫外卜井基）_甲酮。 M+H 374·3 ;計算值 373. ai) 3·(4-Βοο六氫吡畊小基甲基）-5_三氟甲基嗥胺。 aj) 1-(7-胺基-4,4-二甲基_3/μ二氫_1Η_異喹啉丨基）_乙酮。 Μ+Η 219.2. ak) {2-[2-(1呷基六氫吡啶冰基）乙氧基]-吡啶冰基卜甲基胺。 al) {2-[2-(1-四氫吡咯基）乙氧基]•吡啶+基卜甲基胺。 am) {2-[2-(1-甲基吡咯1基）乙氧基]吡啶冰基}•甲基胺。 an) (2-氯-嘧啶4·基）_甲胺。 S6762 -159- 200405811 ao) 3-(l-B〇C—氮四圜各基甲氧基）士三氟甲基-苯胺。 ap) 4-第三-丁基各(1-Β〇〇四氫吡咯；基甲氧基）_苯胺。μ+η 385· aq) 4-第三-丁基·3-(μΒ〇ε—氮四園；基甲氧基）_苯胺。M+Na 357· ar) (S) 4-第三-丁基各(l-Boc-四氫吡咯1基甲氧基苯胺。 M+Na371. as) 3-第三-丁基-4-(4-Boo六氫吡畊_ι_基）_苯胺 at) 3-(1-甲基-六氫吡啶冰基>5-三氟甲基_苯胺。 au) 3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃各基胺。 av) 3,9,9-二甲基-2,3,4,4a，9,9a-TT 氫-1H各氮-蔡各基胺。
aw) 4-[1-甲基-1-(1-甲基-π氫吡啶|基）_乙基]•苯胺係使用Et〇H 作為溶劑而製成。 ax) 4-第三-丁基各(4-四氫吡咯+基_丁 _丨_稀基）·苯胺。 ay) (R) 3-(l-Boc-四氫吡咯-2-基甲氧基>5_三氟甲基_苯胺。 az) (S) 3-(l-B〇C_四氫吡咯1基甲氧基）_5_三氟甲基嗥胺。 製備IV - l-B〇C-4-{3-【(2-氟-吡啶各羰基)-胺基卜5_三氟甲基_苯氧基 }_六氫吡啶： 使1-Β〇〇4·(3邊基_5_三氟甲基-苯氧基）_六氫吡啶（4·37克）溶於 CH2C12(100^ 升）中，並添加NaHC〇3(24 克，Baker)。添加 2·氟 基外b啶-3-魏基氯（2.12克），將反應物在室溫下攪拌2.5小時。 過濾反應物’並於真空中濃縮，而產生黃色泡沫物。添加（3〇 % ) EtOAc /己烷，且丨七沉斗卜眇氟_,比啶各羰基）_胺基]-5_三氟 甲基·苯氧基卜六氫吡啶係以灰白色固體沉澱。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 2-氟-N-[3-(3-六氫吡啶-μ基-丙基>5_三氟甲基_苯基]_菸鹼醯 86762 •160- 200405811 胺。 b) N-[4-第三-丁基-3-(2-六氫吡啶小基-乙氧基）_苯基]·2•氟_於驗 醯胺。 c) Ν-[3,3-二甲基小(1_甲基-六氫吡啶斗基甲基）_2齐二氫引 17朵-6-基]-2-氟-於驗醯胺。 d) N-[l-(2·二甲胺基-乙醯基）·3,3_二甲基_2,3_二氫]凡吲哚各基]- 2-氟-於鹼醯胺。 e) 乂[3,3-二甲基-l-(2-(Boc-胺基）乙醯基）-2,3-二氫-1Η-吲哚冬基]· 2-氟鲁驗醯胺。 f) N-(4-乙醯基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊冬基氟_ 於驗酿胺。M+H 344.5·計算值343.4. g) 2-氟善(2,2,4-三甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊-6-基）-菸鹼醯 胺。M+H 316.2.計算值 315.1. h) N-(2,2-二甲基各酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]口号畊-6-基 鹼醯胺。M+H 316.1.計算值315.10. 1) 2-氟-N-[3-(4-甲基-六氳吡畊小基甲基）·5_三氟甲基_苯基]-菸 鹼醯胺。Μ+Η 481.計算值480. j) 2-氟善(2七〇〇4,4-二甲基-1，2,3,4_四氫-異喳啉_7-基）_於鹼醯胺 〇 M+H400· k) 2-氟-N-[3-(4-甲基-六氳吡畊-1-基甲基）4_五氟乙基_苯基]_菸 鹼醯胺。M+H 447_0·計算值446. l) 2-氟-Ν-(3·嗎福琳-4-基甲基-4-五氟乙基·苯基）_菸鹼醯胺。 m) 2-敦-Ν-[4-蛾苯基]-於驗酿胺。 η) 2-氟-Ν-(4,4-二甲基-1-酮基·1，2,3,4-四氫-異喹啉基 >菸鹼醯 86762 -161 - 200405811 胺。M+H314.0,計算值 311. °) 2-氟-Ν-[3_(4_Β〇〇 六氫 p比口井緣其^ ^ n π娱基>*5-二氟甲基-苯基]-菸鹼醯 胺。Μ+Η495. Ρ) 2-氟_N_[3-(4-B〇C-六氫t井+基甲基）·5•三氟甲基-苯基]•於鹼 醯胺。Μ+Η 483.3 ;計算值482. q) Ν_(2·乙酿基-4,4-二甲基-ΐ，2,3,4_四氫_異喳啉冬基氣_於鹼 醯胺。Μ+Η430.0. r) Ν-[3,3-二甲基小(1-甲基-六氫吡啶_4•基）·2,3•二氫哚_6_ 基]-2-氟-於驗酿胺。]y[+H 383·2 ;計算值382 5 鲁 s) Ν-(4-第三-丁基苯基)-2-氟基菸鹼醯胺。 t) N-(4-三氟甲基苯基）-2-氟基菸鹼醯胺。 u) 2-氟-N-[3_(l-Boc—氮四圜各基甲氧基）_5_三氟曱基·苯基]_菸 鹼醯胺。M-H 468.2 ;計算值469.16. v) 2-氟-N-[3-(l-Boc —氮四圜-3-基甲氧基）冰第三-丁基·苯基]_ 菸鹼醯胺。 w) (S) N-[4-第三-丁基各(l-Boc-四氫吡咯_2_基甲氧基）_苯基於氟 -If 驗酸胺。M+Na 494. _ X) Ν-[3·(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-5-三氟甲基-苯基;^_氟_於鹼醯 胺係以K2C03代替NaHC03製成。 y) N-(3-溴基-5-三氟甲基-苯基）-2-氟-於驗醯胺。 z) 2-敦善(3,9,9-三甲基-2,3,4無9,9&-六氫-1凡3_氮-第_6-基）_於鹼
Si胺。 aa) 2-氟-Ν-{4·[1-甲基-1-(1-甲基-六氫吡啶冰基 > 乙基]_苯基丨·於 鹼醯胺 &S762 -162- 200405811 ab) N-[3,3c甲基小(i-Boc-六氫吡啶-4-基甲基）-2,3-二氫-1H-旁朵. 6-基]-2-氟-於驗醯胺。 製備V - 1-Βοο4·{3-[(2-氣-峨< _3_羰基）-胺基卜5-三氟甲基_苯氧基 }-六氫〃比淀： l-B〇C-4]3-[(2-氯4啶-3-羰基 >胺基]·5_三氟甲基_苯氧基}•六氫 吡哫係藉由類似在製備l-Boc-4-{3-[(2-氟-吡啶各羰基）_胺基]_5-二氟甲基-苯氧基卜六氫吡啶中所述之程序，製自丨七沉冰^胺 基-5-三氟甲基-苯氧基）_六氫吡啶與2_氯吡啶各羰基氯。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) N-(4-第三-丁基_3_硝基·苯基>2_氯·菸鹼醯胺。 b) 2-氣-N-[3-(3-六氫吡啶+基·丙基）_5_三氟甲基·苯基]_菸鹼醯 胺。 c) 2-氯仰-(3-嗎福琳-4备丙基>5_三氟甲基.苯基 >於鹼醯胺。 d) 2-氯-Ν-[3·(1-甲基六氫吨心·基）_^三氣甲基·苯基]㈣ 胺。 e) 2-氯-N-[3♦甲基-六氫峨啶冰基甲氧基）冰五氟乙基-苯基> 菸鹼醯胺。 f) 2-鼠善[3-(1-異丙基-六氫响啶_4_基甲氧基）冰五氟乙基·苯基 ]-於驗酸胺。 g) ⑸2_氯_Ν·[4_(環氧乙燒基甲氧基奸五氣乙基_苯基]_於驗酿 胺。 h) 2_氣-Ν-[Η2-四氫料]_基_乙氧基）冬三敦曱基-苯基]-於鹼 醯胺。 0 2-氯-Ν仰-六氫峨症小基_乙氧基）冰五敦乙基-苯基]-於鹼 衫762 -163- 200405811 醯胺。 j) (R) 2-氯-N-[3-(l-Boc-四氫吡咯-2-基甲氧基）冰五氟乙基-苯基 ]-於驗醯胺。 k) (S) 2-氯-N-[3-(l-B〇C-四氫吡咯-2·基甲氧基）-4-五氟乙基-苯基]· 於驗酿胺。 l) ⑻2-氯-N-[3-〇甲基-四氫吡咯-2-基甲氧基>5-三氟甲基-笨 基]-於驗酸胺。 m) ⑸2-氯-N_[3-(l-甲基_四氫吡咯-2-基甲氧基）-5-三敦甲基-苯 基]-If驗醯胺。 鲁 η)⑻2-氯-N-[4-(環氧乙坑基甲氧基）各五氟乙基·苯基]_菸鹼醯 胺。 〇)⑻醋酸2-{5-[(2-氯π比咬各黢基）_胺基]-2-五氟乙基-苯氧基卜 1-四氫T7比洛小基-乙酯。 P) 2-氯-N-[3-(4-甲基-六氫吡畊小基甲基）_5_三氟甲基-苯基]_菸 驗酸胺。 q) 2-氯-N-[2-(4-甲氧基-爷基）_4,4_二甲基-1-酮基_i，2,3,4-四氫-異 p奎p林-7-基]-於驗酿胺。M+H 450.2.計算值449. r) 2-氯-N-(4,4-二甲基小酉同基-1，2,3,4-四氫_異4 u-基）驗醯 胺。M+H 330.1，計算值 329. s) 2-氯-N-[3-(4-Boc-六氫p比喷-1-基甲基>5-三氟甲基-苯基]驗 醯胺。 t) 2-{3-[(2-氯比咬-3-談基）-胺基]-苯基卜2-甲基-丙酸甲酉旨。 M+H 405 u) N-{4-第三-丁基各[2-(l-Boc-六氫吡啶冰基）·乙基]-苯基}-2-氯- 86762 • 164- 200405811 菸鹼醯胺。M+Na 524.計算值501.1. v) 邱，3-二甲基-1，1-二酮基-2,3_二氫-1H_苯并[d]異口塞σ坐各基p 氯-於驗酿胺。 w) 仏[1，1，4,4-四甲基-1，2,3,4-四氫-莕冬基]-2-氯-於鹼醯胺。 X) 2-氯-Ν-[3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃_6_基]-2-氯_於鹼醯胺。 y) 2-氯-N-[3-(l_Boc-六氫吡啶-4-基氧基）-5-三氟甲基-苯基]姜鹼 醯胺。 z) 2-氯-N-[3-(l-甲基-六氫外I:淀冰基甲基）-5-三氣甲基_苯基]_於 驗酿胺。 aa) 2-氯-N-[3-(3-六氫ρ比淀-1-基-丙基）-5-三銳甲基-苯基]_於驗縫 胺。 ab) N-[4-第三-丁基-3-(4-四氮卩比洛-1-基-丁 -1-稀基）»苯基]_2_氯-於 驗酸胺。 ac) (R) 2-氯-Ν-[3-(1-Βοο四氫吡咯-2-基甲氧基）-5-三氟甲基-苯基 ]-菸鹼醯胺。 ad) (S) 2-氯-N-[3-(l_Boc-四氫吡咯-2-基甲氧基）-5-三氟曱基-苯基;μ 菸鹼醯胺。 製備VI _ l-Boc-2_{3-[(2-氟-吡啶-3_羰基）-胺基】_5_三氟甲基-苯氧基 甲基}_四氫说洛： 1-Boc-2-{3-[(2-|l ^比啶-3-羰基）-胺基l·5·三氟甲基苯氧基甲基}_ 四氫吡咯係藉由類似在製備l-Boc-4-{3-[(2-氟^比咬-3-羰基）-胺基 ]各三氟甲基-苯氧基卜六氫吡啶中所述之程序’製自1-Boc_2_(3-胺基-5-三氟甲基-苯氧基甲基）-四氫说洛。 製備VII - 2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基四氫吡咯： 86762 -165- 200405811 使 l-Boc-2-(3_硝基 / : m 甘 a 、、 —鼠甲基-笨氧基甲基）_四氫毗咯（2.35克） /谷於CH2C12(60晕升）中，並添加tfa⑼毫升）。於室溫下揽摔 1小時後’使混合物在真空中濃縮，而產生吵硝以·三氟 甲基-苯氧基甲基)·四氫㈣，為油狀物，其係在靜置時固化 。將此物質以本身使用，無需進一步純化。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) (4_胺基甲基鴒啶丨基>(3_嗎福啉斗基-丙基^胺。 b) (4-胺基甲基，^2舟[2♦甲基，心❹舒乙基]•胺。 版備VIII-1·甲基-2-(3-硝基々三&甲基苯氧基〒基)_四氨峨洛： 使2 (3硝基5-一氟甲基_苯氧基甲基）_四氫吡咯$毫莫耳）溶 於CH3 CN (2〇笔升）中，並添加甲醛（2.4毫升，水溶液）。 添加NaBH3CN(607毫克），發現放熱現象。每15分鐘監測阳 值，並以AcOH調整至〜7。45分鐘後，在真空中濃縮混合物 ，並使殘留物溶於EtOAc中，以6NNaOH、INNaOH及2NHCl(3x) 洗滌。將酸洗液合併，以固體Na〗c〇3調整至〜pH丨〇，並以&〇仏 萃取（2x)。將EtOAc離份合併，以Na：2S〇4脫水乾燥，並以急驟 式層析純化（Si02，95 : 5 : 0.5 CH2C12 : MeOH ·· NH4〇H)，而得 μ 甲基-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基 >四氫吡咯。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 2-(1-甲基六氫外1：咬-4-基）-乙醇。 b) 2-{3-[(2-氟4啶各羰基）-胺基;ϋ三氟甲基_苯氧基甲基卜μ 甲基四氫吡咯。 製備IX - 4_第二_丁基-3-硝基·苯胺： 將1，3-二硝基-4-第三-丁基苯（ΐ〇·〇克）在％〇 (56毫升）中之混 86762 -166- 200405811 合物加熱至回流。於1小時内，經由添液漏斗，添加N~s (2142 克）與硫（2.85克）在％ Ο (34耄升）中之混合物。將反應物在回 流下保持L5小時，然後冷卻至室溫，並以EtOAc萃取。合併 有機萃液，並以Η: Ο、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在 真空中濃縮，而得4-第三-丁基各硝基-苯胺，將其以本身使 用，無需進一步純化。 製備X-N-(3-溴基-5-三氟甲基_苯基）_乙醯胺： 使3-溴基-5-(三氟甲基）苯胺（5克，Alfa-Aesar)溶於AcOH (140毫 升）中，並添加Ac? Ο (5·9毫升，Aldrich)。將反應物於室溫下 攪拌過夜。將混合物慢慢添加至H20 (〜700毫升）中，形成白 色沉殿物。藉過滤分離固體，以H2 0洗務，及在真空下乾燥 ，而產生N-(3-溴基-5-三氟甲基-苯基）·乙醯胺。 製備XI _ N-[3-(3-穴氨峨症-1_基-丙基）_5_三氣甲基·苯基】-乙酿胺： 使烯丙基六氫吡啶（1.96克，Lancaster)於真空下脫氣，溶於 THF中之0·5 Μ 9-BBN (3L2毫升，Aldrich)内，並加熱至回流， 歷經1小時，然後冷卻至室溫。將PD(dppf)Cl2/CH2Cl2添加至N-(3-溴基·5-三氟甲基-苯基）-乙醯胺、K2C03(9.8克）、DMF(32.1毫 升）及H20 (3毫升）之經脫氣混合物中。添加烯丙基六氫吡啶 溶液，加熱至6〇°C ’歷經3小時。在冷卻至室溫，並於60°C 下再加熱6小時後，使混合物冷卻至室溫，及倒入H20中。 以EtOAc萃取（2x)混合物，並將EtOAc液份以2NHC1 (2x)及鹽水 洗滌。合併水相，並將pH值以NaOH (15% )調整至〜11，形成 混濁懸浮液。以EtOAc萃取（2x)混濁懸浮液，並以Na2 S04使 EtOAc液份脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質 86762 -167- 200405811 藉心騍式層析純化（Si〇2，95 : 5 : 〇 5 cH2Cl2 : Me〇H : NH4〇H) ，而传N-[3<3-六氫吡啶小基-丙基）·5-三氟甲基_苯基]•乙醯胺， 為褐色油，其係在真空下固化。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) Ν-(3-嗎福啉冰基丙基净三氟甲基-苯基）_乙醯胺，得自4_烯 丙基馬才备11林。 b) N_(3-(L·甲基六氫吡啶4-基甲基三氟曱基·苯基）_乙醯胺 ，得自1-甲基斗亞甲基-六氫吡啶。 製備XII - 3K3-六氫吡啶-1-基-丙基三氟甲基_苯胺： 使N-[3-(3-六氫吡啶小基-丙基M•三氟甲基_苯基]•乙醯胺〇·33 克）溶於EtOH(4〇毫升）中，並添加⑽肥㈣毫升）。於赋 及1：溫下攪拌過夜後，使混合物在真空中濃縮，獲得六 氫吡啶小基-丙基）-5-三氟甲基-苯胺，為褐色油。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 3,3-二甲基各硝基-2,3·二氫-ΐΗ，哚。M+H 1931;計算值192 2 b) 3_〇甲基-六氫峨呢-4-基甲基）_5_三氟甲基苯胺。 c) 3-嗎福琳-4-基曱基-5-三貌甲基_苯胺。 製備XIII _ 3,3-二甲基冬硝基六氫吡淀冰基_甲基_2,3_二氫 啕嗓： 使3,3-二甲基小(1七〇〇六氫吡啶冰基甲基）各硝基_2,3_二氫·讯 吲哚溶於HCl/EtOAc中，並攪拌2小時。使混合物在真^中濃 縮，並於1，2-二氯乙烷與lNNaOH之間作分液處理。移除有 機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥，及過濾。使用此物 質，無需進一步純化。 86762 -168- 200405811 製備XIV - Ν·[3-(3-嗎福啉_4_基_丙基>5_三氟甲基-苯基】_乙醯胺·· Ν-[3_(3-嗎福啉冰基-丙基>5_三氟甲基·苯基]•乙醯胺係類似在 製備N-[3-(3-六氫吡啶-1·基·丙基）·5_三氟甲基_苯基 >乙醯胺中所 述者，製自晞丙基嗎福啉與Ν_(3_溴基净三氟甲基_苯基）_乙醯 胺。 製備XV - 3-(3-嗎福啉冰基-丙基)-5_三氟甲基_苯胺： 3-(3-嗎福啉斗基·丙基>5_三氟甲基_苯胺係類似在製備六 氫吡啶小基-丙基）-5-三氟甲基-苯胺中所述者，製自Ν43_(3·嗎 福琳-4-基-丙基）-5-三氟甲基-苯基 >乙醯胺。 製備XVI-l-甲基斗亞甲基-六氫吡啶： 使Ph3PCH3I(50克，Aldrich)懸浮於Et2〇(20毫升）中，並逐滴 添加丁基經（77·3毫升，i.6M，在己烷中，Akirich)。將反應物 於1：溫下攪拌2小時，然後慢慢添加^甲基六氫吡啶酮（12·3 毫升，Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉過濾移除固 體，使體積降至〜400毫升，並藉過濾移除其他固體。將恥〇 以私0 (2x)與2NHC1 (4x)洗滌。以6NNaOH將酸洗液之pH值調 正土 11，接著將其以CH2 CL萃取（4x)。以Na2 S04使CH2 Cl2洗 液脫水乾燥，及在真空中冷濃縮，提供丨_甲基斗亞甲基·六氫 口比咬’將其以本身使用。 製備ΧνΐΙ_Ν-[3·(1-甲基六氫吡啶_4_基三氟甲基-苯基卜乙醯 胺： N-[3-(l-甲基六氫吡啶_4_基）-5·三氟甲基-苯基]-乙醯胺係類似 在製備N-[3-(3-六氫吡啶-μ基-丙基）_5_三氟甲基·苯基]_乙醯胺中 所述者，製自1-甲基-4-亞甲基-六氫吡啶與N_(3_溴基净三氟甲 _4 86762 -169- 200405811 基-苯基）-乙醯胺。 製備XVIII - 3·(1-甲基六氫吡啶-4-基)_5_三氟甲基-苯胺： 3-(1-甲基六氫吡啶冰基）-5-三氟甲基-苯胺係類似在製備3_(3_ π氫吡啶-1-基-丙基）-5-三氟甲基-苯胺中所述之程序，製自Ν· [3-(1-甲基六氫吡啶-4·基）-5-三氟甲基-苯基]-乙醯胺。 製備XIX - 2-(1-甲基六氫吡啶-4-基氧基>4-吡啶基甲腈： 使4-羥基小甲基六氫吡啶（25 4克）溶於1〇〇毫升rb•燒瓶中之 THF (50愛升）内。將NaH /礦油混合物（9.58克）慢慢添加至燒 瓶中，並攪拌20分鐘。將2-氯基冰氰基吡啶添加至混合物中 ，並於室溫下攪拌直到完成為止。以Et〇Ac稀釋混合物，並 添加％0使混合物淬減，然後轉移内容物至分液漏斗。收集 有機相，同時將水相以Et0Ac洗滌兩次。使合併之有機物質 以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，接著在真空中濃縮。然後，使混 合物再溶於CH2%中，添加10%Ηα(3〇〇毫升），並將混合物 轉移至分液漏斗。萃取有機層，同時將Et〇Ac伴隨著毫升 5NNaOH添加至分液漏斗中。收集有機相，以n^s〇4脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮，提供2_(1•甲基六氫吡啶斗基氧 基）冬说啶基甲腈，為褐色固體。esi(m+h) = 2i8. 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 2-(1-甲基六氫吡啶斗基甲氧基）冬咐啶基甲腈。m+h 232丄 計算值231.1. b) 2_(1_二苯甲基一氮四園基氧基H-吡啶基甲腈。M+H 342.2. 計算值341.2. c) 2-(1-甲基六氫吡啶·4•基乙氧基比啶基甲腈。 86762 -170- 200405811 d) 2-(1-四氫吡咯基乙氧基）44啶基曱腈。 e) 2-(1-甲基吡咯_2_基乙氧基）-4-吡啶基甲腈。 f) 2-[2_(1-Boc—氮四圜-3-基）-乙氧基]-4-p比啶基甲腈。 製備XX _ [2-(1_甲基六氫吡啶冰基氧基）_吡啶-4-基1甲胺雙鹽酸 鹽： 將[2-(1·甲基六氫吡啶斗基氧基）-吡啶_4_基]甲胺以Et2〇 (50毫 升）稀釋，並添加1M HCl/Et20 (47毫升）。使容器旋渦打轉， 直到 >儿殿物形成為止。 製備XXI _ 2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-4_吡啶基甲腈： 2-(2-嗎福啉I基-乙氧基）-4-外1：啶基甲腈係藉由類似在製備2· (1-甲基六氫吡啶-4-基氧基）冰峨啶基甲腈中所述之程序，製 自2-氯基-4-氰基吡啶與2-嗎福啉冰基乙醇。其HC1鹽係類似關 於[2-(1·甲基虱p比淀-4-基氧基）-ϊ7比咬冰基]甲胺雙鹽酸鹽所描 述者製成。 製備XXII _ 2-嗎福啉冰基-丙酵： 將LAH粉末（1·6克）添加至燒瓶中，同時在％大氣下，接著 立即添加THF(50毫升）。使混合物急冷至，將2•嗎福啉斗 基丙酸甲酯（5克）逐滴添加至反應混合物中，並於〇t：下攪拌 。1小時後，藉由添加玛0(44毫升），2NNa〇H(44毫升），然 後是％0(44毫升，3x)，以處理混合物。攪拌3〇分鐘後，將 混合物經過Celite®過濾，並使有機部份在真空中濃縮，提供孓 嗎福啉-4-基-丙醇，為無色油。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) (1-甲基-六氫说症·4·基）-甲醇。Μ+Η 13〇·2•計算值129丄 86762 -171 - 200405811 製備XXIII - 2-(2-嗎福琳_4_基_丙氧基)_4_p比淀基甲腈·· 2-(2-嗎福琳冰基-丙氧基啶基甲腈係藉由類似在製備2· …甲基六氫咐咬-4-基氧基）_4·说啶基甲腈中所述之程序，製 自2·氯基-4-氰基吡啶與2-嗎福啉4·基丙醇。 製備XXIV - 2-(1-曱基-四氫吡咯-2_基甲氧基吡啶基甲腈： 2-(1-甲基-四氫批咯-2-基曱氧基）-4-吡啶基甲腈係藉由類似在 製備2-(1-甲基六氫吡啶-4-基氧基）-4·吡啶基甲腈中所述之程序 ’製自2-氯基-4-氰基吡啶與丨·甲基-四氫吡咯_2_基甲醇。esi MS :(Μ+Η) = 218· 製備XXV - 2_(3_嗎福淋-4-基_丙胺基)-4_ρ比淀基甲腈： 於裝有2-氯基冰氰基吡啶（2.0克）之燒瓶中，添加胺基丙基 嗎福啉（2.11毫升）。將混合物加熱至79°C，歷經5小時，並攪 摔。5小時後，反應不完全。然後，將混合物於6〇〇c下加熱 過夜。使粗製化合物於矽膠上純化（丨—5% MeOH/CH2Cl2梯度液） 。ESI MS : (M+H) = 247, (M-H) = 245. 製備XXVI-5-硝基-2·五氟乙基酚： 將2-甲氧基-4-硝基-1-五氟乙基苯（9.35克）與吡啶HC1在圓底 燒瓶中合併’並於210°C下加熱1小時，然後冷卻至室溫。以 EtOAc與2N HC1 (>500毫升）稀釋混合物，直到所有殘留物均溶 解為止。移除有機層，以2N HC1 (2x)洗滌，及在真空中濃縮 。使殘留物溶於己烷與Et2〇中，以2NHQ，然後以鹽水洗滌 。使有機層以Na2 S〇4脫水乾燥，過滤，於真空中濃縮，並在 高真空下乾燥，提供5-硝基冬五氟基甲基酚。 製備XXVII_2-第三-丁基-5-硝基-苯胺： 86762 200405811
於500毫升3-頸燒瓶中之h2S04(98%，389毫升）内，添加2-第三-丁基苯胺（40.6毫升）。使反應物冷卻至-HTC，並於每6 分鐘，以3.89克液份添加κΝ03，總計10液份。試著將溫度保 持在-5°C至-10°C下。在最後添加KN〇3之後，將反應物攪拌五 分鐘’然後將其傾倒在冰（50克）上。將黑色混合物以h2〇稀 釋，並以EtOAc萃取。以固體NaOH慢慢使水層鹼化，接著以 EtOAc萃取（2x)。將合併之有機層以6N NaOH，然後以6N NaOH 與鹽水之混合物洗滌，以N^SO4脫水乾燥，過濾，及在真空 中；辰縮’獲得粗製2-第三-丁基-5-硝基-苯胺，為深紅黑色油 ，其係在室溫下靜置時固化。將粗製物質以約13〇毫升己烷 研製。在傾倒己烷後，使物質乾燥，獲得深紅黑色固體。 製備XXVHI-2·第三-丁基_5_硝基酚： 於250毫升圓底燒瓶中，將2〇毫升濃h2S〇4添加至孓第三-丁 基净硝基-苯胺（7.15克）中，其方式是添加5毫升該酸之液份 ，並音振且偶爾加熱，直到全部起始苯胺均溶解為止。添 加H2〇 (84¾升）並攪拌，然後使反應物冷卻至〇它，形成普橘 色懸浮液。將NaN〇2(2.792克）在％〇(11.2毫升）中之溶液，逐 滴添加至此懸浮液中，並攪拌5分鐘。以尿素中和過量ν&ν〇2 ，然後將混濁溶液轉移至500毫升3-頸圓底燒瓶，接著添加17 毫升1: 2H2S04 ·· H20溶液，並於回流下加熱。添加另外兩 份5¾升 1 : 2H2S04 ·· H20 溶液、一份7毫升 i ·· 2H2S〇4 : 溶液及另外K)毫升2¥〇4: AO，同時在回流下加熱。 使混合物冷卻至室溫，形成黑色層，漂浮在水層上方。將 此黑色層以Et〇Ac(300毫升）稀釋，並分離。將有機層 86762 -173 - 200405811 ，然後以鹽水洗滌，以Na〗S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。 使粗製油於矽膠管柱上，以8% Et0Ac/己垸純化。於真空下 乾燥時，2-第三-丁基-5_硝基酚係以褐色固體分離。 製備XXIX -1·甲基六氫吡啶-4-羧酸乙酯： 使穴氫峨啶冰羧酸乙酯（78克），在室溫下，溶於Me〇H (1;2 升）中，然後添加甲醛（37%，90毫升）與醋酸(42毫升），並攪 拌2小時。使混合物冷卻至〇°C，添加NaCNBH3(7〇克），並將 混合物於0°C下攪拌20分鐘，接著在室溫下過夜。使混合物 冷卻至〇°C，然後以6NNaOH使反應淬滅。於真空中使混合物 濃縮成水層’將其以EtOAc (4x)萃取，經鹽水洗滌，以Na2 S04 脫水乾燥，及在真空中濃縮，提供丨_甲基六氫吡啶冰羧酸乙 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) (1-甲基_六氫吡啶冰基）-甲醇。Μ+Η 130·2.計算值129丄 製備XXX - Ν_[4-第三-丁基-3-(1-甲基-六氫ρ比< _4_基甲氧基)-苯 基卜2-氣_於驗醯胺： N-[4-第三-丁基各(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲氧基）-苯基]-2-氯-菸鹼醯胺係藉由類似在製備l-B〇c-4-{3-[(2·氯4啶-3-羰基）-胺基 ]-5-三氟甲基-苯氧基卜六氫吡啶中所述之程序，製自4_第三_ 丁基-3-(1-甲基-六氫p比咬冰基甲氧基）-苯胺。 製備XXXI - 1-[2·(2-第三·丁基-5-確基-苯氧基)-乙基]-六氫峨淀： 於2-第三·丁基-5-硝基酚（1·〇ΐ克）與k2c〇3(1.72克）中，添加丙 酮（35毫升）與H20 (10.5毫升），然後是卜(2_氯乙基）六氫吡啶HC1 (1.909克）與TBAI (153毫克）。將混合物於回流下攪拌過夜。 86762 -174- 200405811 添加另外之K2CO3 (850 ί:克）與1-(2-氣乙基）-六氮p比咬HQ (950 毫克），並將混合物於回流下加熱6小時。使混合物在真空 中濃縮成水層，以2NHC1使其酸化，並以Et0Ac萃取。以 6NNaOH使水層鹼化，並以CI^Cl2洗滌（3x)。將合併之有機層 以鹽水/ INNaOH洗滌，並以Na2S〇4脫水乾燥。以2NNa〇H / 鹽水洗條EtOAc層’並以Na〗SO4脫水乾燥。使粗製物質藉碎 膠管柱層析，以15% EtOAc /己燒純化，產生μ[2-(2-第三_丁兵 -5-硝基-苯氧基）-乙基]-六氩吡啶，為淡黃褐色固體。（M+1)= 307.3. 製備XXXII - l-Boc-ττ氮峨淀·4-叛酸乙酿： 於六氫吡啶-4-羧酸乙酯（23.5克）在EtOAc (118毫升）中之經攪 拌溶液内，在0°C下，逐滴添加EtOAc中之Boc2 Ο (60毫升）。 使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。以H2〇、〇·ιν HC1、h2〇 、NaHC〇3及鹽水洗滌反應物。使有機層以Na2 s〇4脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮。於真空下使液體乾燥，提供1七〇& 六鼠。比咬叛酸乙酉旨。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) N_Boc-(2-氯基嘧啶4-基）_甲胺。 b) 1-(2-第三-丁基-4-硝基苯基）-4-Boc·六氫吡畊。 c) l-Boc-—氮四圜-3-幾酸 d) 甲基-六氫p比咬，使用tea。 製備XXXIII - l-Boc-4-經甲基-六氫吡淀·· 1-Boc-4-羥甲基-六氫吡啶係藉由類似在製備2_嗎福啉_4_基-丙 醇中所述之程序，製自六氫吡啶斗羧酸乙酯。 86762 -175- 200405811 製備XXXIV_l-B〇C-4-甲磺醯基氧基甲基-六氫吡啶： 使1-Boc冰羥甲基-六氫吡啶溶於無水CH2Cl2(5〇毫升）與τεα (4.5毫升）中，並冷卻至〇t：。添加氯化甲烷磺醯（84〇微升）， 並將混合物攪拌15分鐘，然後在室溫下45分鐘。將混合物 以鹽水/ IN HC1，接著以鹽水洗滌，以s〇4脫水乾燥，並 於真芝中濃縮，及在高真空下乾燥，提供丨七沉冰曱磺醯基氧 基甲基-六氫吡啶’為黃橘色濃稠油。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) l-Boc-3-甲磺醯基氧基甲基一氮四圜。 製備XXXV - l-B〇C_4_(3-硝基_6_五氟乙基-苯氧基甲基六氫吡啶： 於60%NaH懸浮液在DMF(30毫升）中之漿液内，在室溫下 ，添加5-硝基-2-五氟乙基-酚（3.6克）在5毫升DMF中之溶液。 將深紅色混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後添加丨七沉冰甲磺 酿基氧基甲基··六氫吡啶（3·1克）在5毫升DMF中之溶液。將反 應物於60°C與95。(：下攪拌。1小時後，添加2·94克k2C〇3，並 在C下攪拌過夜。於冷卻至室溫後，以己烷與1N Na〇H稀 釋反應物。分離液層，並將有機層以1N Na〇H，並以鹽水洗 滌，以Na〗SO#脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。以矽膠管 柱層析純化，使用8% EtOAc /己烷，產生i-Boc冰(3-硝基-6-五 敗乙基-苯氧基甲基）_六氫吡啶，為淡黃色濃稠油。 I備XXXVI - 4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基)-六氫P比淀： 4-(3-硝基-6·五氟乙基-苯氧基甲基）-六氫p比咬係藉由類似在 製備2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基）_四氫咐p各中所述之程 序’製自l-Boc-4-(3-硝基-6-五乳乙基-苯氧基甲基）_六氫p比咬。 86762 -176- 200405811 製備XXXVII-1_甲基_4·(3-靖基_6_五氟乙基-苯氧基甲基)_六氫吡 啶： 使4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基曱基）_六氫吡啶（316 5毫克）溶 於2.7毫升CH3 CN中，然後添加37%甲醛/ h2 〇 (360微升），接 著是NaBH3 CN (90毫克）。在添加>jaCNBH3時，反應會稍微放 熱。將反應物於室溫下揽拌，並藉由添加數滴冰Ac〇H，將阳 值保持在〜7。約1小時後，使混合物在真空中濃縮，以8毫 升2NKOH處理’並以1〇毫升萃取兩次。以〇·5ΝΚ〇η洗滌 有機層’然後將合併之有機層以IN HC1萃取兩次。以固體ΚΟΗ 使水層鹼化’並以Et2〇萃取兩次。接著，將此有機層以鹽 水/ IN NaOH洗丨條，以施2 SO#脫水乾燥，過滤，於真空中濃 縮，及在高真空下乾燥，而得純化合物。 製備XXXVIII - 1-異丙基-4-(5-硝基-2_五氟乙基-苯氧基甲基六 氫吡啶： 使4 (5硝基-2-五氟乙基_苯氧基甲基）_六氫p比淀（646毫克）溶 於1，2-二氯乙烷（6.4毫升）中，然後添加丙酮〇36微升）、 NaBH(OAc)3 (541毫克），及最後是Ac〇H (1〇5微升）。將混濁黃 色/谷液於N2及室溫下攪拌過夜。添加另外13〇微升丙酮，並 於室溫下攪拌度過週末。以3〇毫升1NNa〇H/H2〇使反應淬滅 ’並擺拌10分鐘。以Et2〇萃取，並將有機層以鹽水洗滌， 以NaJO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。於高真空下乾 燥數小時，獲得^異丙基斗(5•硝基冬五氟乙基·苯氧基甲基）_ /、鼠p比淀’為黃橘色固體。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： 86762 -177- 200405811
a) 3,3-一·甲基-1-(1·甲基-六氮p比咬-4-基）-6-硝基-2,3·二氮-1H-17?丨 哚係使用1-甲基-六氫吡啶-4-酮製成。M+H 290;計算值289A b) 3,3-二甲基-l-(l-Boc-六氫吡啶斗基甲基）-6-硝基-2,3-二氫-1H-W哚，使用l-Boc-4-甲醯基六氫吡啶。 製備XXXIX - 3,3-二甲基小(1-甲基-六氫吡啶-4·基曱基）-6_硝基-2,3-二氫-1H·吲哚： 將3,3-< —甲基鼠p比淀-4-基甲基-6-硝基-2,3-二氮-lH-p?丨1:1朵 以過量甲醛與NaBH(OAc)3處理，並於室溫下攪拌過夜。以 MeOH使反應淬滅，並在真空中濃縮。使殘留物於Et〇Ac與 INNaOH之間作分液處理。移除有機層，以鹽水洗滌，脫水 乾燥（Na2 S04)，過濾，及濃縮，提供化合物。 製備XL-(S)2-(5_硝基_2_五氟乙基·苯氧基甲基環氧乙烷： 將5-硝基-2-五氟基甲基酚（2.69克）、DMF (25毫升）、K2C03 (3.03 克）及（S)甲苯冰磺酸環氧乙烷基甲酯（2·27克）合併，並將混合 物於90 C下揽拌。約4小時後，使混合物冷卻，以Et〇Ac稀釋 ，以 H20、lNNaOH(2x)、1NHC1，然後以鹽水洗滌。以Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物於矽膠管柱 上，以5% EtOAc /己烷純化，並在高真空下乾燥，提供（s)_2_(5_ 硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基 >環氧乙烷。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) (R)-2_(5·硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基環氧乙烷。 製備XU - (S) 2-氣-Ν-[3-(2·羥基各四氫吡咯-i-基_丙氧基）_4_五氟 乙基·苯基卜菸鹼醯胺： (S) 2-氣-Ν-[4-(2-環氧乙烷基甲氧基>3-五氟乙基_苯基菸鹼醯 86762 -178- 200405811 胺（1·11克）在被封管中，並添加四氫咐咯（285微升）。將管件 密封後，於6CTC下攪拌。12小時後，使混合物在真空中濃縮 並於碎膠f柱上純化（5 : 95 · G 5 :⑶2% :丽4〇11 _ 8 ’ MeOH · CH2C12 · ΝΗ4〇Η)。於真空中濃、縮，並在高真 空下乾燥，獲得純化合物。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) (R) 1-(5-硝基冬五氟乙基-苯氧基）_3_四氫吡咯·丨_基·丙么醇。 製備XLII - 5_硝基-2-三氟甲基甲苯随： 使140耄升吡啶，在大的可密封容器中，冷卻至,。c。從 已在冷凍庫中保持過夜之蓄氣筒，使碘化三氟甲烷起泡進 入其中。添加ICF3，歷經20分鐘後，添加2_碘基硝基苯甲 醚（24·63克）與銅粉（67.25克）。將容器密封，並於14〇〇c下激烈 攪拌22小時。於冷卻至_5〇°C後，小心開啟密封之反應容器 ’並傾倒在冰與Eh Ο上，以Et〗Ο與％ Ο重複洗滌。使此冰_ 恥〇混合物溫熱至室溫。分離液層，將有機層以1ΝΗα(3χ) ，然後以鹽水洗務，以Na〗SO#脫水乾燥，過濾、，及在真空中 濃縮。使物質經過矽膠填充柱（4.5 : 1己烷：CH2C12)溶離， 提供5-硝基-2-三氟甲基甲苯醚。 製備XLIII - 1_[2_(5·硝基-2-三氟甲基苯氧基）乙基】四氫峨洛·· 1-[2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧基）乙基]-四氫吡咯係藉由類似 關於1-[2-(2-第三-丁基-5-硝基-苯氧基）-乙基]•六氫p比症所描述 之程序，製自5-硝基-2·三氟甲基-酚與1-(2-氯乙基）四氫吡哈。 製備XLIV -1·[2-(5-確基-2-五氟乙基-苯氧基)-乙基】-六氫p比淀： 1-[2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基）-乙基]-六氫吡啶係藉由類似
86762 -179· 200405811 在製備H2-(2.第三-丁基·5-硝基苯氧基)_乙基六氫⑽中所述 之程序’製自5-硝基-2-五敗乙基紛與叩·氯乙基）六氳峨咬。 製備XLV - 3-(1-Βοο四氫吡咯：基甲氧基五氟乙基_苯胺： 3普四氫㈣小基-甲氧基）.4_三氟甲基_苯胺係藉由類似在 製備1-Boc斗(3·胺基-5-三氟甲基·苯氧基）_六氫吡啶中所述之程 序，製自1-[2-(5-硝基4三氟甲基苯氧基）甲基卜四氫吡咯。 製備XLVI _ 2-氣-N_[3-(2-四氫吡咯士基_乙氧基)_4•三氟甲基-苯基 】_菸鹼醯胺： 2-氯_Ν_[3·(2-四氫料.1:基_乙氧基)·4_三氟甲基苯基w驗酿 胺係藉由類似在製備l-B〇C-4-{3-[(2-氯-吡啶-3_羰基）_胺基,]_5_三 氣甲基-苯氧基}-六氫峨啶中所述之程序，製自3_(2_四氫吡哈_ 1-基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯胺與2_氯吡啶_3_羰基氯。 製備XLVH - (R)醋酸2-(S_硝基_2•五氟乙基·苯氧基)+四氫吡咯· 1-基甲基-乙酿： 使1-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基）各四氫吡咯_丨·基·丙•醇（U 克）溶於Caddis毫升）中，添加ΤΕΑ(2·55毫升），並冷卻至〇 °C。逐滴添加氯化乙醯（781·3微升），形成懸浮液。使混合物 /皿熱至室溫，並攪拌1·5小時。添加另外之氯化乙醯（2〇〇微升） ，並將混合物再攪拌一小時。將混合物以CH2Cl2稀釋，並以 飽和NaHC〇3洗滌。移除有機層，以鹽水洗滌，並以CH2Cl2逆 萃取。使合併之有機層以Ν々3〇4脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮。使殘留物於矽膠管柱上純化（5 : 94.5 : 0.5 MeOH: CH2a2 :ΝΑ OH)，提供醋酸2-(5_硝基1五氟乙基-苯氧基η•四氫咐 各-1-基甲基-乙酉旨’為黃褐色油。 86762 -180- 200405811 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) (R)醋酸2-(5-胺基-2-五氟乙基-苯氧基）小四氫咕啥+基_甲 基-乙酯。 b) 1-(2,2-二甲基-6-硝基-2,3-二氫·苯并[1，4]口号畊冰基）-乙酮。 M-N02 206.4 ;計算值 250.1. 製備XLVIII - (R) 2-氣-N-[3_(2_羧基_2_四氫F比咯_1_基-丙氧基)冰五 氣乙基-苯基卜於驗酿胺： 使(R)醋酸2-{5-[(2ϋ啶-3-羰基）-胺基]-2·五氟乙基_苯氧基卜 1-四氫吡咯小基-乙酯（408毫克）溶於MeOH (15毫升）中，並添 加NH4〇H (6毫升），且將混合物在室溫下攪拌6小時。使反應 物於真空中濃縮，並在高真空下乾燥。使殘留物於矽膠管 柱上純化（8 : 92 : 0.6 MeOH : CH2% : ΝΗβΗ)。在真空中濃縮 已純化之溶離份，並再一次乾燥，提供（R)冬氯·n_[3_(2_羥基·2_ 四氫吡咯-1-基-乙氧基）-4-五氟乙基-苯基]•菸鹼醯胺，為白色 泡沫物。 製備XLIX - 2·二甲胺基-1-(3,3-二甲基硝基-2}二氫4丨哚-；1_基 )_乙酮 使3,3-一甲基各硝基-2,3-二氫]H-吲哚（5克）溶於DMF (1〇〇毫 升）中，並添加HOAt(3.89克）、二甲胺基-醋酸（5·83克）&EDC (3.89克）。將反應物攪拌過夜。將混合物以升）稀釋 ，並以飽和NaHC〇3(3x200毫升）洗滌。將有機層以鹽水洗滌 ，以Na〗SO#脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉 急驟式層析純化（Si〇2，EtOAc至5% MeOH/EtOAc)，而得標題化 合物。 86762 -181 - 200405811 下列化合物係以類似上文 a) 二甲基-6-石肖基-2,3-二 所概述之程序製成： 氫W哚+基）-2-(N-Boc-胺基）-乙酮。 製備L-l-(6-胺基-3,3-乙酮： 甲基_2,3·二氳4丨哚小基）-2-(N_Boc-胺基）- 使Κ3,3-二f基冬確基·2,3_二里+朵小基）婦^_胺基）乙 酮㈣）溶於臟(3G毫升）中，並添加㈣末（3.1克）、NH4C1 (299 ®克）及拓0(5愛升）。將反應物於8〇t；下攪拌過夜。將 反應物經過C—⑧過濾，並蒸發出_。使殘留物於cha 與飽和顺〇)3之間作分液處理。移除有機層，以鹽水洗務 ’以Na2S〇4脫水乾燥，過滤’及在真空中濃縮。使殘留物藉 急驟式層析純化（Sl〇2 ’ 2獅〇Ac /己燒）。於真空中濃縮已 純化之溶離份，而得化合物，為白色粉末。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) K6-胺基-3,3-二甲基♦二氫，嗦」·基）_2_二甲胺基-乙嗣。 b) 3,3-二甲基·Μ1•甲基·六氫吡啶斗基甲基）_2,3_二氫—Μ-巧丨哚_ 6-基胺。 0 3-(4-甲基·六氫峨，井·μ基甲基>4•五氟乙基-苯胺。腕斑2. 計算值323. d) 3,3-二甲基小屮甲基-六氫吡啶斗基）_2,3_二氫·吲哚各基 胺。M+H 259.6 ;計算值 259.3· 6)3,3-一甲基_1，1_二酮基-2,3_二氫_11^116_苯并间異嘍唑各基胺 f) 丨，丨A4-四甲基四氫_萘各基胺。 g) 3,3-二甲基]_(1_B〇c•六氫吡啶斗基甲基）·2,3_二氫]沁吲哚< 基胺。 86762 -182- 200405811 製備LI - 2-B〇C_4,4-二甲基·7-硝基山2,3,‘四氫_異喳啉： 使4,4-二甲基硝基-1，2,3,4-四氫-異喳啉（150毫克）與CH2 Cl2 (3 愛升）、DIEA (100 微升）、DMAp (2〇8 毫克）及 b〇C2〇 (204 毫克） 一起落解’並將混合物在室溫下攪拌6小時。將反應物以 (¾¾稀釋，以飽和NaHC〇3洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥，過 滤’及濃縮，提供化合物，使用之而無需進一步純化。 下列化合物係類似上文所概述之程序，取代Ac2〇而製成·· a) 1 (4,4-一甲基-7-硝基-3,4-二氫-1H-異口奎淋-2-基）-乙酮。m+H 249.3. 製備LII - 2-溴-N-(4_甲氧基-苄基>5_硝基_苯甲醯胺： 將CH2C12(130毫升）中之PMB_胺（5 35毫升），慢慢添加至氯 化2-溴基-5-硝基-苯甲醯（10·55克）與NaHC〇3 (9·6克）中，並將混 合物於室溫下攪拌^、時。將混合物以〇112%(1升）稀釋，過 滤，以稀HC1洗滌，脫水乾燥，再—次過滤，濃縮，及在真 空下乾燥，提供化合物，為白色固體。Μ+Η367•計算值366· 製備LIH-2IN何氧基$基）仰^埽丙基)々硝基-苯 甲醯胺： 於NaH(1.22幻在DMF(130毫升）中之懸浮液内，在-耽下， 添加DMF (60毫升）中之2_溴仰·甲氧基·爷基㈣基-苯甲酿 胺(6.2克）。使混合物溫熱至叱，添加3_漠基·2_甲基-丙婦叩 克）’並將混合物於CTC下攪拌2小時。將反應物倒入冰味〇 中，以Et〇Ac(2x400毫升）萃取，以_4脫水乾燥，過滤， 及漢縮成DMF溶液，使用之而無需進—步純化。 t ^ LIV - 2,4.Ψ ^ ^ ^ ,4,4^ f ^ ^ ^ ^ ^ _2h_^ ^ 86762 •183- 200405811 琳小酮： 使2-溴部_甲氧基.字基）歸甲基，丙基）^硝基-苯甲酿胺 _毫莫耳）溶於腳（15〇毫升）中，並添加私船⑽克）、 HC02Na(1.75克）及NaOAc(4.99克卜使^起泡經過此溶液，歷 經1〇分鐘^然後添加Pd(〇Ac)2(490毫克），並將混合物於贼 下攪拌過夜。將混合物以Et〇Ac萃取，以飽和洗滌， 乂 MgS04脫水乾燥’過濾’及濃縮，直到化合物以白色固體 沉澱。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 3,3·一甲基各硝基-2,3-二氫_苯并呋喃係製自卜溴基_2_(2_甲 基-埽丙氧基）·4-硝基-苯。 b) 3,9,9-二甲基_6_硝基_4,9_二氫-3Η-3-氮-苐係製自4-[1必溴基冰 硝基-苯基Η_甲基-乙基]-1_甲基_1，2,3,6-四氫4啶。 製備LV - 4,4_二甲基硝基-3,4-二氫異喳啉小酮： 使2-(4-甲氧基_爷基）_4,4_二甲基-7-硝基_3,4-二氫-2H-異p奎淋-1_ 嗣（2.0克）溶於Ch3CN(100毫升）與h2〇 (5〇毫升）中，並冷卻至〇 C。添加CAN (9·64克），並將反應物於〇°c下擾拌30分鐘，然 後溫熱至室溫，及攪拌6小時。將混合物以CH2cl2 (2x300毫升） 萃取’以飽和NH4 C1洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使粗製物質在CH2Cl2/EtOAc(l : 1)中再結晶，而得4,4·二 甲基-7-硝基-3,4_二氫-2Η-異喳啉小酮，為白色固體。 製備LVI - 4,4-二甲基_7_硝基-1，2,3,4-四氫-異喹啉： 使4,4 一甲基-7-硝基-3,4-二氮-2Η-異嗜ρ林-1-嗣（230毫克）溶於 THF (10毫升）中，並添加BH3Me2S (400微升），且將反應物在 86762 -184- 200405811 室溫下攪拌過夜。以MeOH (10毫升）與NaOH (200毫克）使反應 淬滅，並於回流下加熱2〇分鐘。將混合物以EtOAc萃取，以 飽和NHaCI洗滌，以10% HC1 (20毫升）萃取。將酸性溶液以 5NNaOH (15毫升）處理，以Et0Ac (3〇毫升）萃取，脫水乾燥， 過濾’及蒸發，獲得化合物，為黃色固體。M+H 207.2,計算 值 206. 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 4-Boc-2,2-二甲基各硝基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊。 製備LVII-2_溴基甲基-4·確基小五氟乙基-苯： 使2-甲基冰硝基+五氟乙基·苯（2·55克）溶於cC14(3〇毫升）中 ’並添加AIBN (164毫克）與nbs (1·96克）。將反應物加熱至回 流，並攪拌24小時。將混合物以ch2C12稀釋，以飽和NaHC03 洗務，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得化合物，為油狀物 ’使用之而無需進一步純化。 製備LVIII_1-甲基_4_(5_確基-2-五氟乙基-宇基)-六氫吡畊·· 將2-溴基甲基-4-硝基-1-五氟乙基-苯（2.6克）添加至N-甲基六 氫咐呼（5毫升）中，並於室溫下攪拌3小時。過濾混合物， 並將濾液以氯基丁烷處理，以2N HC1 (100毫升）萃取。將酸 性溶液以5NNaOH (6毫升）處理，然後以EtOAc萃取。移除有 機層，以MgSCU脫水乾燥，及濃縮，獲得化合物，為油狀物。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 4-(5-硝基-2-五氟乙基-字基）-嗎福啉。 製備LIX - 1-Βοο4-(5-硝基：五氟乙基-芊基）-六氫吡畊。 使2-溴基甲基冰硝基小五氟乙基·苯（2·5克）溶於CH2C12中， 86762 -185 - 200405811 並添加至N-Boc-六氫吡畊（2·5克）與NaHC〇3(l克）中，及在室溫 下攪拌過夜。將混合物以o^cidioo毫升）稀釋，以飽和_4〇1 洗滌，以MgSCU脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠 層析純化（己烷，CI^Cl2 :己烷2 : 8)，而得化合物，為黃色 固體。 製備LX - (4-Boo六氫吡畊+基M3-硝基：三氟甲基-苯基甲酮： 將3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸（4·ΐ3克）、4-Boc-六氫吡畊（2.97 克）、EDC (3.88 克）、HOBt (2.74 克）、DIEA (3.33 毫升）在 CH2 Cl2 (120 毫升）中之混合物，於室溫下攪拌3小時。將混合物以CH2% (100毫升）稀釋，以飽*ΝΗ4α洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化（己烷，CH2C12 :己 燒1 · 2) ’獲得化合物，為白色固體。 製備LXI - l-Boc-4_(3-硝基j三氟甲基-苄基)_六氫吡畊： 使（4-Boc-六氫吡畊-1-基）_(3_硝基_5•三氟甲基_苯基 > 甲酮（4〇3 毫克）溶於THF(6毫升）中，並添加Bi^MedpOO微升），且將 反應物在60 °C下攪摔3小時，並在室溫下2小時。以MeOH (5 4：升）與NaOH (100耄克）使反應淬滅，並於室溫下攪掉1小時 。使混合物濃縮，並溶於CH2 Cl2中，以飽和NH4 Cl/NaHC03洗 滌，脫水乾燥（MgSOJ，過濾，及蒸發，而得化合物，為油 狀物。M+H 390.3. 製備LXII - 2-乙基-4-胺基甲基峨淀： 於2-乙基冰硫吡啶基醯胺（1〇克）在Me〇H (25〇毫升）中之溶液 内，以一份添加阮尼2800鎳（5克，Aldrich)。將混合物於室溫 下搅拌2天，然後在60°C下16小時。將混合物過濾，濃縮， 86762 -186· 200405811 提供所要之化合物。 製備LXIII - N-Boc-[2_(4-嗎福淋-4-基_丁基）_嘧啶基甲基卜胺： 使N-B〇C-(2-氯基嘧啶）·甲胺（663毫克）與4_(胺基丙基）嗎福啉 (786毫克）溶於MeOH中，並在真空中濃縮。將殘留物於1〇〇t： 下加熱15分鐘，形成固體，使其溶sCH2Cl2/Me〇H中，然後 再一次濃縮，並再加熱15分鐘。在真空中濃縮，並在高真 空下乾燥。以少量ΙρΟΗ研製，並使其沉降度過週末。過濾 ，以少量ΙρΟΗ沖洗，提供化合物，為白色固體。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) (4-Boc胺基甲基喊啶-2_基）_[2_(1•甲基_四氫吡咯-2_基 > 乙基]· 胺。M+H 336.5 ;計算值 335.45. 製備LXIV-2-氟基菸鹼酸·· 於裝有滴液漏斗與溫度計之經火焰乾燥之3_頸圓底燒瓶中 ，在A下，經由套管添加THF(250毫升）。當燒瓶冷卻至_78t： 時，經由套管添加LDA(2M，在環己烷中，54毫升）。於-ic 下，在10分鐘内，逐滴添加2-氟基吡啶（g w毫升）。將反應 物攪拌3小時。吹出（使用NO數塊C〇2之凝結物，並將其添 加至混合物中。一旦溶液轉變成黃色，使混合物溫熱至室 溫’並攪拌過夜。使反應物冷卻至〇它，並以5N HC1將pH值 調整至〜2.5。使混合物在真空中濃縮，並以Et〇Ac萃取。將 EtOAc層以鹽水洗;條’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮至 乾涸。將所形成之固體在EtOAc (100毫升）中配成漿液，過濾 ，以冷EtOAc洗滌，並於50°C下乾燥1小時，而得2·氟基菸鹼 酸。M+H 142.1 ;計算值 141.0. 86762 •187- 200405811 製備LXV-4-氰基_2_甲氧基吡啶： 於A氣流下’且伴隨著冷卻，將Na金屬（2·7克）添加至Me〇H (36耄升）中，伴隨著相當可觀之放熱。使恤溶解後，經由滴 液漏斗，於10分鐘期間内，添加2•氣基斗氰基吡啶（15克）在 一氧陸圜· MeOH (1 : 1，no毫升）中之溶液。將反應物加熱 土回泥，歷經3.5小時，然後於〜i〇°c下冷卻過夜。濾出固體 ，並以MeOH洗滌固體。使濾液濃縮成〜6〇毫升，並添加私〇 (6〇 毛升），以使沉殿物再溶解。在進一步濃縮時，形成沉殿物 ，將其以H2〇洗滌。進一步濃縮，產生另外之固體。將固體 合併，並於真空中，在35t：下乾燥過夜，提供4_氰基冬甲氧 基峨咬’將其以本身使用。 製備LXVI-(2_甲氧基吡啶_4_基）甲胺： 使木氰基-2-甲氧基吡啶（1.7克）溶於MeOH(50毫升）中，並添 加濃HC1 (4.96毫升）。添加Pd/c (10% )，並添加h2，且使其靜 置過夜。經過Celite®過濾固體，並以MeOH (〜250毫升）洗滌濾 餅。在真空中濃縮，產生油，使其溶於MeOH (〜20毫升）中。 添加Eh Ο (200毫升），並揽拌1小時。將所形成之沉澱物過滤 ’並以Ets Ο洗滌，而得（2-甲氧基吡啶-4-基）甲胺（HC1鹽），為 灰白色固體。 製備LXVII - 2-(4-胺基-苯基)-2-甲基-丙酸甲醋： 使2-甲基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸甲酉旨（2.1克）溶於TfjF (70毫升） 中，並添加AcOH (5毫升）與Zn (10克）。將混合物攪拌1小時 ，並經過Celite®過濾。以EtOAc沖洗濾液，並將有機物質蒸發 成殘留物，使其在矽膠上層析純化（40% EtOAc /己烷），提供 86762 -188 - 200405811 所要之化合物，為黃色油。M+H 194. 製備LXVIII - 1_(2-第三_丁基·苯基)冰甲基六氫吡呼： 將2_第三·丁基-苯胺與雙-(2-氯-乙基）-甲胺，和K2C03(25克） 、Nal (10克）及二乙二醇二甲醚（25〇毫升）一起混合，並於17〇 °C下加熱8小時。使固體冷卻及過濾，並蒸發溶劑。以Et〇Ac 稀釋’以NaHC〇3溶液洗滌，以Et〇Ac再萃取兩次，以鹽水洗 條’以NadO4脫水乾燥，及蒸發，而得化合物，為暗色固體。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 1-溪基-2-(2-甲基-烯丙氧基）冰硝基-苯係製自甲基晞丙基溴。 製備LXIX - 3-(1_甲基_1，2,3,卜四氳^比啶冰基）士三氟甲基_苯胺： 將3_(5,5_二甲基_[i，3,2]二氧硼陸圜基）-5-三氟甲基-苯胺（8.8 克’ 0.032莫耳）添加至三氟·甲烷磺酸μ甲基•四氫咬_ 4-基酯（7.91克，〇_〇32莫耳）中，並使ν2起泡經過2N Na〗c〇3水 溶液（25毫升），歷經5分鐘。添加pd(pph3)4(37克，3·2毫莫耳） ，並將反應物加熱至80。(3，歷經16小時。使反應物冷卻至室 概，並以Eh Ο (100耄升）稀釋。使混合物經過cdite®過濾，並 將濾〉夜以NaHC〇3水溶液（25毫升），接著以鹽水（25毫升）洗滌 。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。將所要之 化合物藉由通過矽膠管柱層析而分離（Et〇Ac，然後是Me〇H/ Et〇Ae中之（2MNH3))，提供黃色油。 製備LXX · 3,3·二甲基-6-硝基.2,3-n并[d】異4二氧化 物： 將3,3-二曱基_2,3-二氫-苯并[d]異❹m化物⑼i H2S〇4中之KN〇3内，冷卻至代，並檀朴分鐘。使反應物 -189 > 104 86762 200405811 溫熱至室溫，並攪拌過夜。將混合物倒入冰中，並以Et〇Ac(3x) 萃取，以40及鹽水洗滌，脫水乾燥，及蒸發，獲得化合物 ，使用之而無需進一步純化。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) U，4,4-四甲基_6·硝基·四氫-茶 製備LXXI - 3-(1-甲基-!，2,3,4-四氫-峨淀《4-基)-5-三氟甲基_苯胺： 將3-(5,5-二甲基^2]二氧硼陸圜么基）_5_三氟甲基_苯胺（ι·2 克）添加至二氟-甲烷磺酸μ甲基_1，2,3,6-四氫_吡啶冬基酯（1〇克） 、LiCl (500 毫克，Aldrich)、PPh3 (300 毫克，Aldrich)及 2MNa2C〇3 水溶液（6毫升）中，並以叫起泡5分鐘。添加pd(pph3)4(3〇〇毫 克，Aldrich)，並將反應物加熱至8(rc，歷經'16小時。使反應 物冷卻至室溫，並以恥0(100毫升）稀釋。使混合物經過Celite⑧ 過濾，並將濾液以NaHC〇3水溶液（25毫升），接著以鹽水（25 毫升）洗滌。使有機相以Ν々δ〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮 。將所要之化合物藉矽膠管柱層析分離（Et〇Ac 1〇%，在 EtOAc中之（2M丽3))’提供黃色油。m+H 257·2 ;計算值256.1· 製備LXXII-三氟甲基磺酸r甲基山2,3，卜四氫嘁啶斗基酯： 於裝有溫度計與另一個漏斗之三頸圓底燒瓶中，放置無水 THF (200毫升）與2M LDA (82.8毫升）。使溶液冷卻至_78°C，並 逐滴添加1-甲基-六氫吡啶斗酮（2〇毫升）在無水_ (7〇毫升） 中（溶液。使反應物溫熱至_1(rc，歷經3〇分鐘，並再一次 冷卻至-78 C。經過添液漏斗，於3〇分鐘内，添加2〇〇毫升無 水丁HF中之Tf^Ph (54.32克），並添加無水THF⑼毫升），以沖 洗漏斗。使反應物溫熱至室溫，並於真空中濃縮反應溶液 86762 -190 - 200405811 。使殘留物溶於Et2〇中，在中性Al2〇3管柱層析上純化（Et2〇 V 作為溶離劑）。獲得化合物，為橘色油（20克）。 1 製備LXXIII - 3-(5,5-二甲基-[1，3,2】二氧彌陸園-2-基）-5-三氟甲基_ 苯胺： 使N2起泡經過3-溴基-5-三氟甲基-苯胺（2.38克）、5,5,5，，5，-四甲 基-[2,2f]雙[[1，3,2]二氧;5朋陸圜基](2.24 克，Frontier Scientific)與 KOAc (2·92克）、dppf (165毫克，Aldrich)在無水二氧陸圜（5〇毫升）中 之落液，歷經2分鐘。添加PdC〗2 (dppf)(243毫克，Aldrich)，並 將反應物加熱至80°C，歷經4小時。於冷卻至室溫後，將混 _ 合物以50愛升Εΐ：2 Ο稀釋’經過Celite®過滤，並於真空中濃縮 濾液。使殘留物溶於Ε^Ο (100毫升）中，以飽和NaHC03水溶 液（50 cc升）’接著以鹽水（5〇毫升）洗滌。使有機相以s〇4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物溶於3: 2Et2〇/己烷（1〇〇 毫升）中，經過Celite®過濾，並在真空中濃縮濾液，而得深 褐色半固體。 製備LXXIV - l-Boc_3_幾甲基一氮四園： 使l-Boc—氮四圜各羧酸（1.6克）與Et3N (2毫升）在無水THF _ (60笔升）中之溶液，冷卻至〇。〇。經由注射器，慢慢添加氯 甲酸異丙酯（1.3克）；幾乎立即形成白色沉澱物。將反應物於 〇 C下授拌1小時，並濾出沉殿物。使濾液再一次冷卻至〇。〇 ，並經由吸量管，添加NaBH4溶液（9〇〇毫克，5毫升），及攪 拌1小時。以NaHC〇3落液（50毫升）使反應淬滅，並以Et〇Ac⑼〇 完升）萃取化合物。將有機相以鹽水（5〇毫升）洗滌，以 脫水乾燥’及在真空中濃縮。使殘留物溶於Et〇Ac中，並通 86762 -191 - 200405811 過短矽膠墊。在真空中濃縮濾液，提供化合物，為淡黃色 油。 製備LXXV - l-BOC-3-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)_ 一氮四園： 將l-Boc-3-甲磺醯基氧基甲基一氮四圜（1·47克）、3·硝基士三 氟甲基-酚（U5克）及K2C〇3(L15克）在DMF (2〇毫升）中之混合 物’於80°C下攪拌過夜。使反應物冷卻至室溫，並以25毫升 飽和NaHC〇3與50毫升Et0Ac稀釋。分離有機相，並以鹽水(25 毫升）洗：?條’以Na〗SO#脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製 化合物藉管柱層析純化（50% EtOAc /己烷）。 製備LXXVI - 2,2_二甲基_6_硝基_3,4-二氫-2H_苯并[1，4卜号命： 將2,2-一甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]4 p井-3-酮添加至THF中之 BH3 -THF複合物（Aldrich)内’並以冰冷卻。將混合物加熱至回 流，歷經2小時，然後小心地以12毫升Me〇H稀釋，並再加 熱至回流，歷經1小時。添加濃HC1 (12毫升），並加熱至回流 ，歷經1小時。濃縮混合物，並使所形成之固體懸浮於稀Na0H 水溶液（1 Μ)中’且以EtOAc (100毫升X 4)萃取。將有機層以h2〇 洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得黃色固體。 製備LXXVII - 2,2,4-二甲基-6-確基-4H·苯并[1，4卜号_ -3_酮： 於40 C下，將2,2-一甲基_6·硝基-4H-苯并[1，4]0号呼各_ (1.1克） 與 Mel (850 毫克，Aldrich)、K2C03 (1.38 克，Aldrich)及 DMF (30 毫 升，Aldnch)混合48小時。於真空中移除DMF，並以EtOAc (80 毫升）稀釋殘留物。將有機相以H20 (50毫升）、Na2S03水溶液 (50宅升）及鹽水（5〇毫升）洗滌。使所形成之溶液脫水乾燥 (MgS〇4)，並濃縮，提供化合物，將其以本身使用。 86762 -192- 200405811 製備LXXVIII - 2_溴-N_(2-趣基-5-硝基苯基)-2甲基丙醯胺： 於冰浴中，將2-胺基冰硝基省（3.08克，Aldrich)與THF (30毫 升’ Aldrich) 一起攪拌。經由注射器，慢慢添加溴化2-溴基-2-甲基丙醯（2.47毫升，Aldrich)與Et3N(2 〇克，Aldrich)。將混合 物攪拌45分鐘，然後倒入冰中。藉Et〇Ac (5〇毫升X句萃取水 相。使有機層脫水乾燥，及濃縮。使所要之化合物自Et〇Ac 結晶（C/zem. P/wrm. 1996, 44⑴ 103-114) 〇 製備LXXIX - 2,2-二甲基-6_硝基-4H-苯并[1，4】，号畊各酮： 將2-溴-N-(2-羥基-5-硝基：苯基）-2-甲基-丙醯胺與K2 C03在20毫 升DMF中混合’並於5〇°c下攪拌過夜。將反應混合物倒入冰 AO中。藉過濾收集沉澱物，並以h2〇洗滌。使粗製化合物 自EtOH再結晶。 製備LXXX ·蛾化4_【1-(2-溴基-4_硝基_苯基)小甲基-乙基]小甲基_ p比 · 使1-甲基斗[1-甲基小(4-硝基-苯基 > 乙基 >吡錠（8克）溶於冰 hoac(io毫升）中，然後以H2S〇4(50毫升）稀釋，添加接著 (3.8克）。1小時後，添加另外之(ι·2克），30分鐘後，為 另外0.5克NBS，然後於15分鐘後，再添加2〇〇毫克NBS。1小 時後’以NH4 OH (濃）中和混合物，並以冰浴冷卻。接著使已 中和之混合物濃縮，並將其以本身使用。 製備LXXXI - 4_[1-(2溴基-4-確基-苯基)小甲基·乙基I小曱基山以卜 四氮比淀： 將碘化4-[1-(2-溴基-4-硝基-苯基）_ι_甲基_乙基]_丨_曱基_吡錠與 MeOH (400毫升）及(¾ (¾ (200毫升）混合，然後以NaBH4 (2 5克） 86762 -193- 200405811 分次處理。在室溫下攪拌2小時後，以CH2C12(3〇〇毫升x 3)萃 取混合物。將CH2%層以鹽水洗滌，以Ν々8〇4脫水乾燥，及 在真空中▲、纟ig ’提供所要之化合物。 製備LXXXII -碘化1-甲基氺卜甲基β1_(4-硝基-苯基）_乙基卜吡錠： 將4-(4-硝基-爷基）·吡啶（4·3克）與MeI (4毫升，912克）/他〇11 ⑼’ 30毫升）、Bii4NI(l5〇毫克）及呢❿⑼毫升）混合，並於 室溫下攪拌過夜。添加另外之Mel (2毫升），伴隨著5〇毫升 NaOH(5N)。6小時後，添加更多MeI(2毫升）。將混合物於室 溫下攪拌度過週末。使混合物在冰浴上冷卻，並藉由逐滴 添加濃HC1 (水溶液），使此鹼中和至pH 7。將化合物以本身 使用。 製備LXXXIII - 1-曱基-4_(4_硝基_爷基)_1；Σ，3,6·四氫比淀： 使4-(4-硝基芊基）p比啶（64克）與TBAI (6克）溶於CH2C12(500毫 升）中，並使溶液與NaOH (水溶液，5N，450毫升）懸浮於3升 3-頸圓底燒瓶中。伴隨著激烈攪拌，添加CH3i (213克），並 於室溫下激烈攪拌60小時（或直到藍色消失為止）。以二甲 胺（1〇〇毫升）與MeOH (300毫升）使反應淬滅，並攪拌2小時。 將NaBH4 (19克）以少量分次添加至混合物中。將反應混合物 在室溫下攪摔30分鐘，然後於CH2C12/H20 (500毫升/ 500毫升） 之間作分液處理。收集有機層，並以CH2C12 (300毫升X 3)洗滌 水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，接著在真空中濃縮。 使殘留物於矽膠洗滌管拄上純化（在EtOAc中之7% TEA)。合 併所要之溶離份，並於真空下濃縮，而得所要之化合物， 為暗灰色固體。（MS : M+1 =261). 86762 -194- 200405811 製備LXXXIV - l-Boc-4-甲醯基六氫吡啶： 將4A分子篩加熱至l〇〇°C，並施加真空。使其冷卻至室溫 ，並以N2滌氣。添加CH2C12(420毫升）與CH3 CN (40毫升）、NMO (40克）及l-Boc-4-羥甲基六氫吡啶（50克），並將混合物攪拌5 分鐘，然後冷卻至15°C。添加ΤΡΑΡ (4·1克），並發現放熱現象 。將反應物保持在室溫下，並以外部冷卻。將反應物於室 溫下攪拌3小時，過濾，濃縮，以50% EtOAc /己烷稀釋，並 於矽膠填充柱上純化（50% EtOAc /己烷）。使溶離份濃縮，而 得黃色油。 製備LXXXV2-氣基斗氰基吡啶： 2-氯基-4-氰基外1：啶係類似由Daves等人，J. Het. Chem.，1，130-32 (1964)所述之方法製成。 製備LXXXVI 4-(2-第三丁基-5-硝基-苯基）-丁各缔小醇： 使Η第三-丁基）-2-溴基-4-硝基苯（3.652克）、TEA (5.92毫升） 、3_丁烯醇（5.48 毫升）、Pd(OAc)2(32 毫克）、Pd(PPh3)4(327 毫 克）及甲苯（40毫升）之混合物，以氮脫氣，並於密封容器中 ，在120°C下，加熱16小時。隔天，使反應混合物冷卻至室 溫’過濾，及在真空中濃縮。使粗製物於矽膠管柱上，以15 %至22% Et〇Ac /己燒梯度液系統溶離，產生黃褐色油。 製備LXXXVII 4_(2·第三-丁基硝基-苯基）_丁各烯醛·· 使4-(2-第三-丁基-5-硝基-苯基）_丁 _3_烯+醇（1〇24克）溶於1〇 笔升CH2 C〗2中，並在5分鐘内，逐滴添加至氯化草醯（〇·645毫 升）、DMSO(0.583晕升）及1〇毫升之-78。〇混合物中。將 反應物於-78 C下攪拌1小時，然後以ΤΕΑ (152毫升）在7毫升 86762 -195- 200405811 CH2C12中之溶液處理，並於_78°c下再攪拌25分鐘，接著溫熱 至-30°c ’歷經35分鐘。將反應物以50毫升飽和水溶液 處理’以Η2 Ο稀釋，並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌 ，以Na2 SO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而產生黃色 油，將其以本身使用於製備LXXXVIII中。 製備LXXXVHI 1-(4_(2·第三-丁基_5_硝基-苯基）_丁各缔基】-四氫 v比洛· 使4-(2-第三-丁基-5-硝基-苯基）-丁 ·3-烯醛（895毫克）溶於40毫 升THF中，並於此溶液十，添加四氫吡咯（〇·3ΐ7毫升）。於課 橘色溶液中，添加NaBH(OAc)3 (U51克）與冰AcOH (0.207毫升） 。將反應物在室溫下攪拌過夜，然後以飽和NaHC03水溶液 處理，並以Et2 Ο與一些IN NaOH稀釋。分離液層，並以2N HC1 水溶液萃取有機層。以6N NaOH使酸性水層驗化至pH>12，以 EhO萃取，經鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮’提供1-[4_(2-第三-丁基-5-硝基-苯基）-丁 -3-烯基]-四 氫峨哈，為橘褐色油。 製備LXXXVIX _ Ν-Β〇〇(2-氣基嘧啶-4·基）甲胺： 於EtOH(250毫升）中之2-氯基嘧啶冰甲腈[2.5克，藉Daves等 人，(/7^.(：/1隱1964，/，130-132)之程序製成]内，在^下，添加 Boc2 Ο (7.3克）。將混合物短暫地置於高真空下，並以n2沖洗 後，添加10% Pd/C (219毫克）。當其在室溫下攪拌4.2小時之 時候，使H2起泡經過混合物（使用具有針頭出口之氣瓶壓力） 。在經過Celite®過濾，添加1 ·0克另外之Boc2 Ο，及濃縮之後 ，使殘留物藉矽膠層析純化（5 : 1—4 : 1己烷/ EtOAc)，獲得 86762 -196- 200405811 Ν-Β〇〇(2-氯基p密咬-4-基）甲胺。 良備XC -甲燒確酸i_boc一氮四園-3-基-甲酯： 於（l-B〇C-氮四園·3_基）_甲醇_克，5J毫莫耳）tea⑽ 毫升，8.52毫莫耳）在CH2%中之溶液内，在〇t下經由注 射器，添加廳〇2〇1(0.53毫升，6·82毫莫耳）。於2小時内， 使反應物溫熱至室溫，並在室溫下持續攪拌2小時。藉過濾 移除所形成之白色固體，並以25毫升η2〇洗㈣液。使有機 相以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得黃色油。 製備XCI - N-(2-溴基·5-硝基苯基）乙醯胺： 使2-溴基-5-硝基苯胺（10克）溶於5〇〇毫升CH2Cl2中，將DffiA (6.6克）添加至混合物中，接著添加DMAp (1〇〇毫克）。使混合 物於冰浴中冷卻至。將氯化乙醯(4克，在5〇毫升CH2C12中） 逐滴添加至反應混合物中。將混合物於室溫下攪拌3小時， 以飽和NaHC〇3溶液萃取一次，並以鹽水萃取一次後，使所 形成之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使粗製物質於矽膠上藉急驟式層析純化，使用1 : 1 Et〇Ac : 己 元至100% EtOAc，獲得N-(2-溴基-5-硝基苯基）乙酿胺，為白 色固體。MS ·· 258 (M-1).對 C8H7BrN203 之計算值-259.06. 製備XCII - N-(2•溴基-5-硝基苯基)-N-(2-甲基丙-2-埽基）乙酿胺： 使2克NaH (95%粉末）在無水DMF (100毫升）中之懸浮液冷卻 至-78°C，於N2大氣下，將無水DMF (50毫升）中之N-(2-溴基-5-硝基苯基）乙醯胺（7克）添加至混合物中。使混合物溫熱至〇。〇 後，將3-溴基-2-甲基丙烯（7·3克，在20毫升無水DMF中）添加 至混合物中。將混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物倒入 86762 -197- 200405811 冰之容器中，並於飽和NaHC〇3溶液與EtOAc之間萃取。使所 开> 成之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過滤，及在真空中濃縮。 使粗製物質於矽膠上藉急驟式層析，以7: 2己烷：Et〇A(^% 化，而得標題化合物，為黃色膠質。MS: 314(M+1).對C12H13BrN2〇3 之計算值-313.15. 製備XCIII - 1-(3,3-一甲基-6-確基_2,3_二氫Θ丨嗓-1-基）乙酮： 使N-(2-溴基-5-硝基苯基甲基丙-2-烯基）乙醯胺（4.5克） 溶於無水DMF (50毫升）中，添加氯化四乙銨（2·5克）、甲酸鈉 (1.2克）、NaOAc (3克），並使所形成之混合物以ν2氣體起泡1〇 分鐘。添加Pd(OAc)2(350毫克），並將混合物於8〇。〇及沁大氣 下加熱過夜。於真空中濃縮混合物後，使其在飽和NaHC〇3 落液與EtOAc之間作分液處理，使所形成之有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠上 藉急驟式層析，以2 : 1己烷：EtOAc純化，而得標題化合物 ’為黃色膠質。MS: 235 (M+l)j+C12H14N2〇3 之計算值-234·25. 製備XCIV - 3,3·二甲基-6-硝基巧丨哚啉： 使1-(3,3-二甲基_6·硝基_2,3_二氫，哚小基）乙酮（ι·8克）溶於 EtOH (50 &升）中’添加12Ν Ηα (5〇毫升），並將所形成之混合 物於70 C下加熱過夜。於真空中濃縮混合物後，將其在飽和 NaHC〇3,合液與Et〇Ac之間作分液處理，使所形成之有機層以 MgS〇4脫水軋燥，過濾，及在真空中濃縮，而得黃色固體。 MS · 193 (]\4+1).對(31〇 % 2n2〇2 計算值-192.21. 製備XCV _ l·乙酿基冬胺基分二甲基射啉 使1 (3,3 ~甲基各硝基一2,3·二氫-十果丄基）乙酉同（250毫克）溶 86762 200405811 於MeOH(20毫升）中，以Η2使混合物起泡1〇分鐘。添加l〇%pd/c (50耄克）’並將混合物於吒下攪拌過夜。使混合物經過Celite(g) 過濾，及在真2中濃縮。使粗製物質於矽膠上藉急驟式層 析純化，使用1 : 1 Et0Ac : ，而得標題化合物，為白 色結晶性物質。MS: 205 (M+1)·對Cl2H16N20之計算值-204.27· 製備 XCVI - 4_(1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基）苯胺： 4-硝基-(1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基）苯係藉類似由〇}零17，1人 等人（J· Med. Chem. 1990, 33⑼2569-2578)所述之方法合成。將上 述硝基中間物（1.0毫莫耳）、鐵粉（5.0毫莫耳）及α (〇·7毫莫 耳）在EtOH (3宅升）與Η2 Ο (3毫升）中之混合物，於8〇〇c下揽掉 4小時。過濾與濃縮，獲得粗製標題化合物，使用之而無需 進一步純化。 製備XCVII-2-溴基小第三_ 丁基冰硝基苯： 於室溫下，將NBS (125.0克，697.5毫莫耳，1.5當量）慢慢添 加至TFA : H2S〇4(5 : ；1，750毫升）與第三·丁基斗硝基苯（1〇〇〇 克，558.0耄莫耳）之溶液中。將溶液揽拌24小時，並傾倒於 5公斤冰上。過濾所形成之懸浮液，並以1 : 1 Me〇H : Η2 Ο溶 液（200毫升）洗滌，及在真空及烘箱中乾燥。 (ES+) : 258 1， 260.1 (M+H)+ ·對 C〗〇 H〗2 BrN02 之計算值·· 257.0. 製備XCVIII - 4-(2-第三_丁基！硝基苯基H啶： 於2-溴基小第三-丁基-4-硝基苯（8·6克，33·3毫莫耳）與甲苯（7〇 毫升）在150毫升圓底燒瓶中之溶液内，添加4_吡啶基二羥基 硼烷（4·5克，36.6毫莫耳，U當量）、pd(pph3)4(3 8克，3 3毫 莫耳，0.1當量）及K2C03(13.8克，99.9毫莫耳，3當量）。在冷 86762 -199- 200405811 卻至室溫之前，將溶液於8(rc下攪拌24小時。使溶液經過 Celite墊過濾，並藉矽膠急驟式層析純化（3〇% Εί〇Α〇 /己烷） 。這獲得所要之化合物，為黃色固體。MS (ES+) : 257 2 (M+H)+ ;(ES+ 255·2(Μ·Η)·_ 對（：151116叫〇2之計算值 ：256.1. 製備XCIX - 4_(2_第三-丁基！硝基苯基甲基吡錠： 將4-(2-第三-丁基彳硝基苯基）吡啶（2〇克，7·8毫莫耳）添加 至圓底燒瓶中，並溶於Et〇H(1〇毫升）中。將CH3I(3〇毫升）添 加至放置在8(TC砂浴中之燒瓶内，並加熱至回流。6小時後 ，使落液冷卻至室溫，並於減壓下汽提過量cH3l與Et〇H， 造成所要之化合物，為淡褐色固體。MS (ES+) : 27L2 (M+H)+ ’（ES-)· 269·2(Μ-Η)··對 c16H19N2〇2 +之計算值：271.1. 製備C - 4-第三-丁基-34•甲基四氫吡啶斗基）苯胺： 將4-(2-第三-丁基_5_硝基苯基）4_甲基吡錠（21克，7 8毫莫耳 ，步驟C)添加至100毫升圓底燒瓶中，並溶於10%H2〇/Et〇H 混合物中。於燒瓶中，添加鐵粉（1·31克，23·4毫莫耳，3當 量）與NH^Cl (460毫克，8·6毫莫耳，丨]當量）。將燒瓶置於觸 °C砂浴中，並加熱至回流。2小時後，使溶液冷卻至室溫， 並經過Celite®墊過濾。使所形成之溶液汽提成黃色固體，並 再落於MeOH (20耄升，無水）中。經由將溶液安置在冰洛中 ，冷卻至（TC，並慢慢添加NaBH4(45〇毫克，117毫莫耳， 當量）。於添加NaBH4後，使溶液冷卻至室溫，並攪拌3〇分 鐘。在真空下汽提溶劑，並使固體再溶於CH2Cl2f，及過滤 。使溶液於真空中濃縮，而得非晶質透明黃色固體\ms(es+) • 245·2 (M+H) ·對 C16H24N2< 計算值：244.2. 86762 -200. 200405811 製備CI - [1-(4-胺基-苯基)-乙基】胺甲基酸第三-丁酿： 將1-(S)小(4-硝基苯基）乙胺鹽酸鹽（2克）、Boc20 (2.6克）及 NaHC03 (3克）在Me0H/H20 (1 : 1，200毫升）中之混合物，於室 溫下攪拌過夜。將反應物以EtOAc萃取兩次，然後以h20， 接著以鹽水洗滌。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，並於減壓下 蒸發，獲得經保護之硝基苯基乙胺。於Pd/C (200毫克）存在 下，藉由H2大氣，使Boc小(S)-l-(4-硝基苯基）乙胺（1克）氫化， 而得Boc保護之苯胺（0.8克）。以4NHC1/二氧陸圜使中間物去 除保護，獲得標題化合物，為HC1鹽。 製備CII - 1-[2-(第三-丁基)-5-胺基苯基】-4_甲基六氫P比喷： 將2-第三-丁基苯胺(5.4克）與甲基氯乙基胺鹽酸鹽（7克）及 K2C〇3(5克）在二乙二醇二甲醚（150毫升）中之NaI (2克）内之混 合物，於170°C下加熱8小時。過濾反應物，並於高真空下蒸 發濾液。將殘留物與EtOAc (200毫升）及H20 (200毫升）混合， 並以EtOAc萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以 NasSO4脫水乾燥，及蒸發，而得粗製第三·丁基苯基]_4_ 甲基六氫吡畊。將粗製1-[2_(第三_ 丁基苯基]冰甲基六氫吡畊 (260笔克）與％ SO# (3耄升），於〇°c下一起攪拌，並將丽〇3 Q 2 笔升，700)慢慢添加至反應物中。使反應物溫熱至室溫，攪 拌30为4里，傾倒在冰上，並慢慢地以& c〇3鹼化。將溶液以 EtOAc萃取三次，以吒〇，接著以鹽水洗滌，以叫抑脫水 乾燥及在減壓下蒸發。藉管柱層析純化殘留物，獲得卜[2_( 第二-丁基）-5-硝基苯基]冰甲基六氫吡畊（26〇毫克），使其在％ 大氣下氫化，而得H2_(第三·丁基>5_胺基苯基]冰甲基六氫吡 86762 -201 - 200405811 畊。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) K5-胺基苯基）冰甲基六氫吡啡 製備CI11 · 4-(第三·丁基)-2-(4-甲基六氫咐味基）苯胺： 將1 (第一-丁基）_2_溴基_4·硝基苯（3克）與N_甲基六氫吡畊（8 克）之混合物’在不含溶劑下，於丨如它下，加熱4小時。藉 管柱層析純化殘留物’而得H4•溴基·5•(第三·丁基）·2_硝基苯 基]_4_甲基六氫吡畊，使其氫化，獲得4-(第三-丁基）_2_(4•甲基 Κ虱峨Ρ井基）-苯胺。 製備CIV - {2_[4-(第二-丁基)_2_胺基苯氧基】乙基}二甲胺： 將DEAD (2·6毫升）添加至2_硝基冰第三_ 丁基酚（2克）與ν，ν_ 二甲基乙醇胺（1·3克）及PhsP (4克）在THF (50毫升）中之混合物 内。將反應物於室溫下攪拌1小時，以Et〇Ac (5〇毫升）稀釋， 並以IN HC1洗條兩次。以NaHC〇3使水層鹼化，以Et〇Ac萃取 兩次，並以A Ο及鹽水洗滌。使有機層以Na〗s〇4脫水乾燥， 並蒸發，而得{2-[4-(第三-丁基）-2-硝基苯氧基]乙基卜二甲胺。 使其在H2大氣下氫化，獲得{2_[4_(第三-丁基 胺基苯氧基] 乙基卜二甲胺。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) [2-(2-胺基苯氧基）乙基]•二甲胺。 製備CV - 2-胺基-5,6,7-三氫-1，2,4_三唑并[3,4-a]異喳啉： 將7-硝基-2,3,4-三氫異喳啉小酮（500毫克）在P〇ci3 (1〇毫升）中 ’加熱至回流，歷經8小時。使混合物蒸發，與甲苯混合， 並再一次蒸發。使殘留物溶於THF中，將H2NNH2 (1毫升）慢 86762 -202- 200405811 慢添加至反應物中，並攪拌2小時。蒸發反應物，於政下 ’與HC(OEt)3 (15愛升）一起加熱2小時，以肋^萃取，及氫 化，而得2-胺基'6,7-三氫-i，2,4·三唑并[3,4啕異喹啉。 製備CVI-4-[(6-硝基-3,3-二甲基二氫啕哚基）甲基】六氫吡啶羧 酸第三-丁酯： 使3,3-二甲基各硝基吲哚啉（45〇毫克）溶於2〇毫升二氯乙烷 中，將N-boc冰甲醯基六氫吡啶（75〇毫克）添加至混合物中， 接著是2克毫升冰Ac〇H。將混合物於室溫下 攪拌過夜。將飽和NaHC〇3溶液（20毫升）添加至反應混合物中 ，並攪拌1小時。藉分離漏斗分離所形成之混合物，將有機 層以飽和NaHC〇3溶液萃取一次，並以鹽水萃取一次。使所 形成之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使粗I物免於珍膠上藉急驟式層析，以9 : 1己燒：EtQAc純 化’而得橘色油。MS : 290 (M-99)·對C2! H3〗N3 04之計算值-389.5· 製備CVII _ 3,3-二曱基小六氫吡啶斗基甲基二氫吲哚_6_ 基胺： 使4(6-硝基-3,3-二甲基二氫吲哚基）_甲基]六氫吡啶羧酸第 二-丁酯（900毫克）溶於1〇毫升Me0H中，以％使混合物起泡1〇 刀叙。添加10% Pd/C (30毫克），並將混合物於η2下攪拌過夜 。將混合物經過Celite®過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質 於石夕膠上藉急騾式層析，以1 ·· 1己烷：Et〇Ac純化，而得無 色油。MS: 360 (M+1).對 C2 之計算值-359.5. 製備CVIII _ (2-氣-(3喊啶基))-N_(4-苯氧基苯基)叛醯胺·· 於室溫下，將氯化2-氣基菸鹼醯（9.15克，0.052莫耳）添加 86762 -203 - 200405811 至‘苯氧基苯胺（10克，0.054莫耳）與DIEA (10毫升，0 057莫 耳）在CH2Cl2(l〇〇毫升）中之經攪拌溶液内。在減壓下移除溶 劑之前，將混合物攪拌48小時。使所形成之殘留物溶於Et〇Ac 中’並個別以飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌數次。使有機 層以Nas S〇4脫水乾燥，並蒸發，以留下固體。使此物質自Et〇Ac /己燒混合物再結晶，接著過濾，並以Et2 〇沖洗，而得所要 之化合物，為白色固體。MS m/z : 325 (M+1) ; 323 (M-1)· 製備CIX · 1-(1-甲基(4_六氫吡啶基》_6_硝基啕哚啉： 使6-硝基吲哚啉（5克）溶於200毫升二氯乙烷中。將N_甲基_ 4-六氫吡啶酮（5克）添加至混合物中，接著是NaHB(〇Ac)3(12克） 及1毫升冰AcOH。將混合物於室溫下攪拌過夜。將飽和 NaHC〇3 (200毫升）溶液添加至反應混合物中，並攪拌1小時。 藉分離漏斗分離所形成之混合物。將有機層以飽和NaHC〇3 溶液萃取一次，並以鹽水萃取一次。使所形成之有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質於矽 膠上藉急驟式層析，以2 : 1 EtOAc : MeOH純化，而得橘色油 ° MS: 262(M+1).對 C14H19N3〇2i計算值-261.3. 製備CX _ 1-(1-甲基-4-六氳吡啶基）吲哚淋-6-基胺： 使1-(1-甲基（4-六氫叶1：咬基）)-6-硝基啕嗓琳（3克）溶於1〇〇毫升 MeOH中，並以H2使混合物起泡1〇分鐘。添加1〇% pd/c (2〇〇毫 克）’並將混合物於Η?下攪拌過夜。使混合物經過Celite®過 濾’及在真空中濃縮，而得淡黃色油。MS: 232 (M+1)·對C! 4H2丨N3 之計算值-231.3. 製備CXI-N-(2-溴基-5-硝基苯基）乙醯胺： 86762 -204- 200405811 使2-溴基-5-硝基苯胺（1 〇克）溶於CH2 Cl2 (500毫升）中，將mEA (6.6克）添加至混合物中，接著是毫克。使混合物於 冰浴中冷卻至〇°C。將氯化乙醯（4克，在5〇毫升ch2 Cl2中）逐 滴添加至反應混合物中。在將混合物於室溫下攪拌3小時後 ，以飽和NaHC〇3溶液萃取一次，並以鹽水萃取一次。使所 形成之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使粗製物質於矽膠上藉急驟式層析，以1: lEt〇Ac ••己燒至1〇〇 % EtOAc 純化’而得白色固體。MS : 258 (M-1)·對 C8H7BrN203 之計算值-259.1. 製備CXII -义(2_溴基-5-硝基苯基)-N-(2-甲基丙-2-烯基）乙醯胺： 使NaH (2克）(95%粉末）在1〇〇宅升無水DMF中之懸浮液，冷 卻至-78°C，並於N2下，將50毫升無水DMF中之N-(2-溴基-5-硝 基苯基）乙醯胺（7克）添加至混合物中。使混合物溫熱至〇〇c後 ，將3_溴基-2-甲基丙烯（7.3克，在20毫升無水DMF中）添加至 混合物中。將混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物倒入冰 之容器中，並於飽和NaHC〇3溶液與EtOAc之間萃取。使所形 成之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使 粗製物質於矽膠上藉急驟式層析，以7 : 2己烷：Et〇Ac純化 ，而得黃色膠質。MS: 314(M+1).對c12H13BrN203之計算值 -313.1. 製備CXIII -1-(3,3-二甲基-6-硝基-2,3_二氫g卜朵-1-基）乙酮： 使N-(2-溴基-5-硝基苯基）-N-(2-甲基丙烯基）乙醯胺（4.5克） 溶於50毫升無水DMF中，添加2.5克氯化四乙基銨、1.2克甲 酸鈉、3克醋酸鈉，以&氣體使所形成之混合物起泡1〇分鐘 86762 -205 - 200405811 。添加Pd(〇Ac)2(350毫克），並將混合物於8〇°C及％下加熱過 夜。於真空中濃縮混合物後，將其在飽和NaHC〇3溶液與Et〇Ac 之間萃取，使所形成之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過滤，及 在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠上藉急驟式層析，以2: 1 己烷：EtOAc純化，而得黃色膠質。MS: 235 (M+1)·對Ci2Hi4N2〇3 之計算值-234.2. 製備CXIV-3,3-二甲基_6_硝基吲哚啉： 使1-(3,3-二甲基-6-硝基-2,3-二氫，嗓小基）乙酮⑽克）溶於5〇 毫升EtOH中，添加50毫升12NHC1，並將所形成之混合物在7〇 C下加熱過夜。使混合物在真空中濃縮後，將其在飽和 NaHC〇3落液與EtOAc之間萃取。使所形成之有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得黃色固體。Ms: 193 (1^+1).對匸1〇味2：^202之計算值_192.2. 製備CXV _ 3,3-二甲基_1-(4_甲基-六氫吡畊小基)_卜硝基_2,3_二氫· 1H_吲哚： 使3,3-二甲基各硝基吲哚啉（〇·8克）溶於5〇毫升二氯乙烷中 ’將Ν-甲基-4·六氫吡啶酮（1克）添加至混合物中，接著是2 5 克NaHB(OAc)3及1毫升冰Ac〇H。將混合物於室溫下攪拌過夜 。將飽和NaHC〇3落液（5〇毫升）添加至混合物中，並攪掉i小 時。藉分離漏斗分離所形成之混合物，將有機層以飽和 NaHC〇3溶液萃取一次，並以鹽水萃取一次，使所形成之有 機層以MgS04脫水乾燥，過滤，及在真空中；農縮。使粗製物 貝方、矽膠上藉急騾式層析，以9 ··丨Et〇Ac ·· 純化，而得 才高色>、由。MS: 290_).對Ci6H23N3〇2之計算值撒4· 86762 -206- 200405811 製備CXVI - 3,3-二甲基-1_(1-甲基(4-六氫吡啶基))吲哚琳冬基胺·· 使3,3-一甲基-1-(4-甲基-77虱外1：喷-1-基）-6·硝基-2,3-二氫-lH-p弓| 嗓（600毫克）溶於20毫升MeOH中，以Η?使混合物起泡1〇分鐘 。添加10% Pd/C (100毫克），並將混合物於％下攪拌。使混合 物經過Celite®過濾，及在真空中濃縮，而得油。Ms : 26〇 (M+1). 對C16H25N3之計算值-259.4. 製備CXVII - 3-(1-甲基-1，2,3,6-四氫-峨淀-4-基）-5-确基-11]>5卜朵： 使5-硝基啕哚（2.6克）溶於1〇〇毫升無水MeOH中，接著是5 克N-甲基冰六氫吡啶酮及NaOMe (5克）粉末。將混合物於&下 加熱至回流過夜。使混合物在真空中濃縮，並於飽和NaHC〇3 溶液與EtOAc之間萃取。使所形成之有機層以MgS〇4脫水乾 燥’過濾，及在真空中濃縮，而得黃色固體。將此固體以5 宅升EtOAc與2毫升MeOH洗丨條’而得鮮明黃色固體。ms : 258 (M+1)·對 C! 4 H! 5 N3 〇2 之計算值-257.29. 製備CXVIII - 3-(1-甲基_4_六氫吡啶基㈣哚-5_基胺： 使3-(1_甲基-1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）-5•硝基-1H-啕哚（2.7克）溶 於50毫升MeOH中，以H2使混合物起泡1〇分鐘。添加1〇% pd/c (150毫克），並將混合物於H2下攪拌過夜。使混合物經過以脱⑧ 過濾，及在真空中濃縮，而得黃色油。MS: 230(M+1).對C14H19N3 之計算值-229.3. 製備CXIX · {3-[3·胺基-5_(三氟甲基)苯基】丙块基丨二甲胺： 將3-溴基-5-三氟甲基苯胺（ι·4克，5.9毫莫耳）、1-二甲胺基·2· 丙炔（1.3 毫升，〇·76 毫莫耳）、PdCl2(PPh3)2(0.26 克，0·29 毫莫耳） 及Cul (114毫克’ 0.60毫莫耳）在1〇愛升TEA中之混合物，於1〇〇 86762 -207 - 200405811 °C下，在密封管中，加熱3小時。於Celite®上過濾所形成之 混合物。濃縮濾液，並使殘留物藉預備之HPLC (逆相）純化 ，獲得苯胺。MS (ES+) : 243 (M+H)+ ; (ES-) ·· 241 (Μ·Η)-·對 C12H13F3N2之計算值-242.24 製備CXX- {3-[3-胺基-5_(三氟甲基）苯基】丙基}二甲胺： 將{3-[3-胺基-5-(三氟甲基）苯基]丙基}二甲胺（7克，29毫莫耳） 與Pd(OH)2(0.5克）在250毫升MeOH中之混合物，於50psiH2下攪 拌。2小時後，於Celite®上過濾所形成之混合物。使濾液濃 縮’並以IN HC1水溶液，釋殘留物。將水層以Et2 Ο洗滌，以 5NNaOH水溶液使呈鹼性，並以CH2C12萃取。使有機溶液以 Na] SO#脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物。ms (ES+): 386 (M+H)+; (ES-): 384(M-H)-·對(：181119〇正31^0之計算值-385.8. 製備 CXXI - 4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基（4-1，2,5,6-四氫峨淀基）)-1，3,2_ 二氧硼伍園： 於LiHMDS(25毫升，25毫莫耳，1.0M，在THF中）在35毫升 THF中之溶液内，在_78t下，添加丨_甲基斗六氫吡啶酮（3 〇毫 升’ 2 5毫莫耳）。將所形成之溶液攪拌2小時，然後添加Tf2 Nph (8.9克’ 25毫莫耳）。使所形成之溶液溫熱至室溫，並攪拌2 小時。濃縮混合物，並使殘留物藉氧化鋁（中性）層析純化 ’而得1-曱基冬(1，2,5,6-四氫Η啶基_(三氟甲基）確酸酯。將上 述三氟甲烷磺酸酯（5·〇克，20毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（5.6 克，22毫莫耳）、醋酸鉀（6.5克，66毫莫耳）、pda2dppf(〇44 克，0.6毫莫耳）及(dppf)2(0.33克，〇·6毫莫耳）在6〇毫升二氧陸 圜中之混合物，於80。〇下加熱4小時。使所形成之混合物冷 86762 - 208 - 200405811 卻至室溫’以Et2〇(150毫升）稀釋。將含醚溶液以％〇，接著 以鹽水洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥，濃縮，並於己烷 -Et] Ο中再結晶’獲仔標題中間物。 製備CXXII - 5-(1-甲基(4-1，2,5,6-四氫吡啶基))_3_(三氟-甲基）苯胺： 將4,4,5,5-四甲基1(1-甲基（4-1，2,5,6-四氫吡啶基）)-1，3,2-二氧硼 伍圜（1.0 克，4.4 毫莫耳）、PdCl2pddf (0.16 克，0.2 毫莫耳）與 K2C03 (1.8克，13.2毫莫耳）及3-胺基-5-溴基苯并三氟化物（〇·8克，33 毫莫耳）在DMF (25毫升）中之混合物，於8〇°c下加熱16小時。 將所形成之混合物以EtOAc稀釋，以H20洗滌，以Na2S04脫 水乾燥’及濃縮。藉Si〇2層析純化殘留物，而得標題中間物 。MS (ES+) : 257 (M+H)+ ·對 Cl 3 % 5 F3N2 之計算值 _ 256.3. 製備CXXIII-4-苯基六氫吡啶： 將4-氰基-4-苯基六氬峨淀HC1 (10.0克，45.0毫莫耳）與K0H顆 粒合併，並於Ar及160°C下，激烈攪拌4小時。使反應混合物 冷卻至室溫，並溶於曱苯（100毫升）與H2〇 (1〇〇毫升）中。於 为離液層後’將水層以甲麥逆卒取兩次。使合併之有機芦 以Na〗S〇4脫水乾燥，於真空中濃縮，並在高真空下乾燥，產 生白色固體。 製備CXXIV-1-甲基-4-苯基六氫吡啶： 於4-苯基六氫吡啶（5.24克，32.48毫莫耳）在CH3 CN (95毫升） 中，在室溫下攪拌之混合物内，添加HCHO在H2〇 (13毫升） 中之37%溶液。於此混合物中，添加NaCNBH3 (3·27克，51 97 毫莫耳）。於下一小時内，每10分鐘逐滴添加AcOH，以保持 反應物pH值接近7。然後’在真芝中減少反應物體積。將反 -209- 200405811 應混合物以CH2C12稀釋，並以2NNaOH，然後以鹽水洗滌。 使粗製物於真空中濃縮，並經過矽膠管柱，以10% MeOH/ CH2C12溶離。在真空中濃縮丨-甲基-4-苯基六氫吡啶，產生透 明油。 製備CXXV _ 4_(1_甲基斗六氫吡啶基）苯胺： 於1-甲基冰苯基六氫吡啶（2.663克，15.19毫莫耳）中，小心 添加H2S04(15.2毫升）。使反應物於冰浴中冷卻，並在45分鐘 内，逐滴添加H2S04(1.66毫升）與發煙ΗΝΟ3(0·67毫升，15.95毫 莫耳）之溶液。將混合物於〇°C下攪拌3小時，然後在室溫下1.5 小時，接著傾倒於約90克冰上，並以24克固體NaOH鹼化。 以CH2C12萃取混合物。將有機層以h20洗滌，以Na2S04脫水 乾燥，及在真空中濃縮。使粗製物於矽膠管柱上，以MeOH/ CH2C12梯度液溶離，而產生μ甲基斗(4-硝基苯基）六氫吡啶， 使其在H2下氫化，獲得標題化合物。 製備CXXVI - 1_六氫吡啶基丙-2-烯小酮： 於氯化丙烯醯（4.576克，50.558毫莫耳）在CH2C12 (50毫升）中 之〇 C溶液内’逐滴且極小心添加六氫p比咬（4.305克，50.558 愛莫耳）。在放熱添加期間，將反應燒瓶排氣。於添加完成 後，將白色漿液在0°C下攪拌40分鐘，並於室溫下1小時。將 反應物以70毫升CH2 Cl2稀釋，並首先以約60毫升2N HC1，然 後以約60毫升2NNaOH及鹽水之混合物洗滌。使有機層以 N&2 SO#脫水乾;^。經由在Η〗0浴中，於60 C下加熱，使溶液 蒸發，未使用真空。一旦大部份溶劑已經蒸離，使透明油 在高真空及室溫下乾燥30分鐘。 86762 -210 - 200405811 製備CXXVII _ 1-(第三-丁基)：溴基冰確基苯·· 於40分鐘内’將溴（17 4毫升）在室溫下逐滴添加至4_第三_ 丁基硝基苯（59.5克，332毫莫耳）、硫酸銀（ιι)(56·5克，181毫 莫耳）、H2S〇4(300毫升）及味〇(33毫升）之經攪拌混合物中。 將混合物再攪拌3小時，然後倒入〇1MNa2S2〇5/H2〇(1#)中 。將固體過濾，以吒〇、Et20及CH2C12洗滌。分離濾液層。 以Ε^Ο萃取含水離份。將有機層合併，以ν々3〇4脫水乾燥， 及在真空中濃縮。以己烷研製黃色固體，而得淡黃色結晶 性固體。 製備CXXVIII - (2E)-3-[2-(第三·丁基）-5-硝基苯基卜;μ六氫吡啶基 丙-2_婦_1_嗣： 使Κ第三-丁基）_2_溴基-4-硝基苯（6.885克，26.674毫莫耳）、1-六氫吡啶基丙-2-烯小酮（4.827克，34.677毫莫耳）及TEA (7.44毫 升’ 53.35毫莫耳）溶於甲苯（7〇毫升）中。於此溶液中，添加 Pd(OAc)2(60 毫克，〇.267 毫莫耳 mpd(pph3)4(617 毫克，〇 5335 毫 莫耳）以A使混合物脫氣，並於密封容器中，在i2〇°c下加 熱15小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾，及在真空中 ;辰縮。使暗色粗製油經過石夕膠管柱，以15%至22% Et〇Ac /己 烷梯度液系統溶離，而產生濃稠琥珀色油，為標題化合物。 製備CXXIX - 3-(5-胺基-2-第三-丁基苯基H•六氫吡啶小基-丙烯 酮： 使（2E)各[2-(第三-丁基>5_硝基苯基·六氫吡啶基丙·2•烯小酮 (3.22克’ 10.177毫莫耳）溶於二氧陸圜（2〇毫升）與Ιρ〇Η (4〇毫升） 中。於經A脫氣之溶液中，添加pd/C 1〇重量％觸媒（2克）。 86762 -211 - 200405811 將混合物置於帕爾氫化器中，並在6〇psiH2下攪拌18小時。 隔天反應並未完成，因此以新觸媒使反應再持續2〇小時。 使混合物經過Celite®過濾，及在真空中濃縮，而得泡沫狀油。 製備CXXX - 4-(第三-丁基)-3_(3-六氫吡啶基丙基）苯胺： 使3-(5-胺基-2-第三-丁基苯基）+六氫吡啶_丨_基_丙烯酮（2·312 克，7.619¾莫耳），在室溫下，溶於THF(1〇〇毫升）中。於此 溶液中，添加LiA1H4(434毫克，1L43毫莫耳）。於反應停止放 熱後，將其在約8(TC回流下，加熱4小時。使反應混合物冷 卻至〇°c，並經由個別逐滴添加〇·458毫升η2〇、〇·73〇毫升1〇% NaOH水溶液及ι·19毫升Η2〇，進行處理。將混合物於室溫下 攪拌1小時。40分鐘後，添加約3克>^28〇4。使混合物經過 Celite過濾，及在真空中濃縮。使粗製物經過硬膠管柱溶離 ，使用95: 5至90: ioo^c^/^oH之梯度液系統，而產生琥 珀色濃稠油，為標題化合物。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成·· a) 3-((1Ε)-4-四氫吡咯基丁 +烯基）_4•(第三_丁基）苯胺。 b) 4-(第三-丁基）-3-(3-四氫吡咯基丙基）苯胺。 c) 4-(第三-丁基）各(3-嗎福啉斗基丙基）苯胺。 d) 3·[3-(4-甲基六氫吡畊基）丙基]苯胺。 e) 4-[3-(4-甲基六氫吡畊基）丙基]苯胺。 製備CXXXI - 3-(3_硝基苯基外⑷甲基六氨p㈣基）丙小嗣： 將包含CH2C12(15毫升）、3_硝基桂皮酸（3154克，16329毫莫 耳）、1-甲基六氫t井⑽7克，14.845毫莫耳）及EDC(3 557克 ，18.556毫莫耳)之漿液，於室溫下攪拌仞小時。將反應物以 86762 -212- 200405811 Η: 0與EtOAc稀釋。以EtOAc逆萃取水層。將合併之有機層以 2NNaOH，然後以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空 中濃縮。使粗製物經過矽膠管柱，以5% MeOH/CH2 Cl2溶離， 而產生灰白色固體，為主要反式_缔烴化合物。 製備CXXXII - 3-(3_胺基苯基)-1_(4-甲基六氫吡畊基）丙+酮： 於3-(3-硝基苯基）-1-(4-甲基六氫吡畊基）丙小酮（3·67克，13 33〇 «莫耳，步驟Α)在MeOH (50毫升）中之經氮脫氣溶液内，添 加ίο重量％Pd/C(5〇〇毫克）。將混合物於h2大氣下攪拌18 = 時，然後經過Celite®過濾，及在真空中濃縮，產生濃稠琥珀 色油’其取後固化成暗粉紅色固體。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成·· a) 4-[3-(4-曱基六氫吡畊基）各酮基丙基]苯胺。 製備CXXXIII - 1-(2-嗎福淋-4-基乙基丨嗓基胺： 將K2C〇3(5.08克，36.726毫莫耳）添加至6•硝基吲哚（1 985克 ，12·242耄莫耳）、‘仏氯乙基）嗎福啉HC1 (2·278克，12.242毫 莫耳）及CHsCN (100毫升）之漿液中。將混合物加熱至回流， 歷經則、時，錢冷卻至室1，料，及在真空中濃縮。 使粗製物經過矽膠管柱溶離，使用3: 97至5: %，且最後為 8 · 92MeOH/CH2Cl2之梯度液，於乾燥時，產生所要之中間物 ’使其在前文所述之條件下氫化。 製備CXXXIV - 2-甲基-2-(4-硝基苯基）丙酸甲酯： ▲於2♦硝基苯基）丙酸(9克，46毫莫耳，i當量）在聽叩⑻ 毫升）中之經攪拌溶液内，添加HC1(4M，在二氧陸圜中，π·5 毛升，46笔莫耳，1當量）。將混合物於室溫下攪拌過夜， 86762 -213- 200405811 並以NaHC〇3水溶液使反應淬滅。以Et〇Ac萃取混合物。使有 機層以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下蒸發，並在〇它下，於thf (100宅升）中之部份殘留物（4.34克，20.7毫莫耳，1當量）内， ♦加NaH (1.66克’ 41.5毫莫耳，2當量）。將混合物在室溫下 攪拌1小時，並添加CH31 (2·58克，41.5毫莫耳，2當量）。將 反應物於罜溫下攪拌過夜，並以Η20使反應淬滅。以Et0Ac 萃取混合物。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，並在減壓下蒸發 ，且用於下一步驟，無需進一步純化，而得標題化合物。 製備CXXXV _ 3-甲基各(4-硝基苯基）丁 +酮·· 於2·甲基冬(4_硝基苯基）丙酸甲酯（5.32克，23.8毫莫耳）在THF (200笔升）中之經攪拌溶液内，在〇。〇下，添加在THF (25 8 耄升，45·8毫莫耳）中之溶液。將反應物於室溫下攪拌過夜 ，並以MeOH使反應淬滅。於減壓下蒸發THF，並將殘留物 在EtOAc中稀釋，及添加^水溶液（1M)。&Et〇Ac萃取混合 物，使有機層以_〇4脫水乾燥，及在減壓下蒸發。藉急驟 式層析，使用40% Et0Ac_己烷純化，獲得黃色固體。於cH2 a 中之黃色固體（2.08克’ 10·8毫莫耳）内，在〇。〇下，添加顧〇(19 克，16.1耄莫耳），分子篩从及τρΑρ(76毫克，〇·2毫莫耳）。 將反應物攪拌1小時，並於秒膠墊上過濾、。在減壓下装發溶 劑，形成粗製㉟，將其以本身使用。於甲氧基甲基三苯基 氯化鳞（6.4克，18·6毫莫耳）在THF(15〇毫升）中之懸浮液内， 添加_S〇.5M在甲苯(37毫升，酬莫耳)中之溶液。將 混合物攪拌30分鐘，並添加粗製醛。將反應物在室溫下攪 拌1小時’並以H2〇使反應淬滅。將混合物以恥Ac萃取，脫 86762 -214- 200405811 水乾潭’並於減壓下蒸發。添力，〇，且形成沉澱物，將 其在矽膠墊上過濾，並以40%Et〇Ac•己烷沖洗。移除溶劑， 並使粗製物質溶於CH2%中。添加TFA_H2〇溶液〇: i，二毫 升），並將反應物在室溫下攪拌2小時。添加NaHC〇3水溶液 直到pH值7為止，並以CH2 CL萃取混合物。使有機層脫水 乾燥，過滤，及蒸發。使粗製化合物藉急驟式層析純化（4〇 % EtOAo己烷），而得標題化合物，為黃色油。 製備CXXXVI _ 4-(1，1_二甲基各嗎福琳_4_基丙基）苯胺： 於3-甲基各(4-硝基苯基）丁小酮（5〇9毫克，2·4毫莫耳）與嗎福 啉（0.21毫升，2.4毫莫耳）在THF (30毫升）中之經攪拌溶液内 ，添加NaBH(OAc)3 (0.73克，3.4毫莫耳）。將混合物在室溫下 攪拌過夜，並以HC1 (1M)洗務。添加CH2 Cl2，並分離液層。 使用NaOH 1M使水層鹼化至pH 9，並以CH2 Cl2萃取。使有機 層脫水乾燥’並蒸發硝基化合物。於硝基化合物（〇.5〇克，1.8 笔莫耳）在THF (40毫升）中之溶液内，添加Ac〇H (197毫莫耳 ’ 34·5耄莫耳），接著是鋅（9·1克，137毫莫耳）。將混合物攪 拌1小時，於Celite®上過濾，以Η20與NaHC03水溶液稀釋， 並使THF層蒸發。將殘留物以EtOAc萃取，脫水乾燥，並蒸 發’而得標題化合物。 製備cxxxvn _ M2,2,2_三氟小[2_(2_甲氧基）乙氧基B(三氟甲基） 乙基}苯胺： 將偶氮二羧酸二乙酯（366毫克，毫莫耳）逐滴添加至2_(4_ 胺基苯基）-l，U，3,3,3-六氟丙-2-醇（520毫克，2毫莫耳）、2-(2-甲 氧基乙氧基)乙-丨-醇（240毫克，2毫莫耳）及pph3 (550毫克，2.1 86762 • 215- 200405811 毫莫耳）在THF(10毫升）中之溶液内。將混合物攪拌2小時， 然後於EtOAc與NaHC〇3水溶液之間作分液處理。以鹽水洗滌 有機相。於真空中濃縮後’使有機殘留物於矽膠上藉急驟 式層析純化，獲得化合物。Ms : 362(M+1)•對Ci4Hi7F6N〇3之 計算值-361.29. 製備CXXXVIII - 2-氟基吡啶各羰基氣： 於2-氟基吡啶（10克，1〇〇毫莫耳）在THF (15〇毫升）中之溶液 内，在-78°C下，逐滴添加LDA溶液（2M，在庚烷/ THF /乙苯 中，60毫升）。將混合物於-78°C下攪拌3小時，接著以乾燥 氣/瓦使反應 >卒滅。溫熱至室溫後，使混合物於EtQAC (1⑻毫 升）與吆0 (200毫升）之間作分液處理。使水層酸化至pH值在 3-4之間，並以EtOAc萃取。收集有機溶液，並以鹽水洗滌， 及以Na2S〇4脫水乾燥。於真空中移除溶劑後，獲得2_氟基吡 啶-3-羧酸，為褐色油。MS : 140(M-H).對C6H4FN02之計算值_ 141.10。使2-氟基p比淀-3-幾酸（7克）懸浮於S0C12 (100毫升）中。 於回流下加熱2小時後，混合物變得均勻。在真空中移除過 量S0C12，而得褐色固體，為所要之化合物。 製備CXXXIX _ N-(3-胺基-5-氣苯基)-2-二甲胺基-乙醯胺： 於5-氯-苯-1，3-二胺（3克，21毫莫耳）與二甲胺基-醋酸（2.2克 ，21毫莫耳）在CH2C12(300毫升）中之溶液内，添加EDC (5克 ，25毫莫耳）、HOBt (2.9克，21毫莫耳）及DIEA (5毫升）。將 反應混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，並使 殘留物於矽膠上，經過急騾式層析純化（在EtOAc中之0-8% MeOH)，而得所要之化合物。 86762 -216- 200405811 製備CXL - 2·胺基_4_硝基苯甲醯胺： 於2-胺基斗硝基_苯甲酸（9]克，5〇毫莫耳）在CH2Ciy5〇〇毫 升）中之溶液内，添加EDC(12克，60毫莫耳）、HOBt(68克， 50 * 莫耳）、DIEA (12 毫升）及 MeOH 中之 NH3 (2M，40 毫升）。 將反應物在室溫下攪捽過夜，並形成沉澱物。經由真空過 濾，將固體分離。 製備CXLI - 6-硝基-3H_4：唑淋-4_酮： 使2-胺基斗硝基-苯甲醯胺懸浮於原甲酸三乙酯⑼毫升）中 ，並將混合物加熱至14〇°C，歷經5小時。於真空中移除過量 試劑。將殘留物在己烷中洗滌，獲得化合物，為黃色固體。 製備CXLII - 6_胺基-3H-喹唑啉_4_酮： 於H2氣瓶下，藉由Pd/c(1〇%，2〇〇毫克），催化卜硝基_犯_喹 嗤琳冰酮（2克）在EtOH(200毫升）中之氫化作用，歷經1小時 。將MeOH (200愛升）添加至混合物中。將此懸浮液經過ceute® 層過滤’並於真空中濃縮濾液，而得所要之化合物。 製備CXLIII - (2,4_二硝基_苯基)_醋酸甲酯： 於（2,4·二硝基-苯基）·醋酸（5克）在MeOH (100毫升）中之溶液 内’添加濃Η: SO4 (1毫升），並將所形成之溶液於回流下加熱 過夜。在真空中移除溶劑後，使殘留物於Et〇Ac與NaHC03水 溶液（飽和）之間作分液處理。使有機溶液於真空中濃縮， 而得所要之化合物，使用之而無需進一步純化。 製備CXLIV · 6-胺基_1，3-二氫丨哚-2-酮： 於室溫下，將（2,4-二硝基-苯基醋酸甲酯之EtOH溶液，以h2 氣瓶處理，並以Pd/C (10%，500毫克）催化。將所形成之混合 86762 -217- 200405811 物經過Celite®層過濾，並於真空中濃縮，而得所要之化合物。 製備CXLVI _ 3-甲基·丁 -2·烯酸(6-溴-说啶-2-基）_醯胺： 於2-胺基各溴基吡啶（3.015克，0.017莫耳）與Et3N (2·4〇毫升 ’ 0.017莫耳）在CH2 (¾ (20.0毫升）中之溶液内，在Κ及此下， 添加3,3-二甲基氯化丙烯醯（ι·96毫升，〇·〇17莫耳）。使混合物 熱至Α溫，並攪拌12小時。藉由添加Η2 〇 (20 0毫升） 使反應淬滅，分離有機層，以N^SO4脫水乾燥，並蒸發至乾 涸’而產生粗製化合物，使用之而無需純化。 製備CXLVI _ 3-甲基-丁 -2烯酸(6·胺基-峨啶-2-基)_醯胺： 於3-甲基-丁 -2-烯酸（6-溴4啶冬基）-醯胺（4·3〇克，0·017莫耳） 與銅（0.214克，3.372毫莫耳）在IpOH(2〇 〇毫升）中之溶液内， 在密封容器中，於A下，添加]^4〇]9[(2〇〇毫升）。將反應物 密封，並加熱至90°C，歷經12小時。使反應混合物冷卻至室 溫，並添加EtOAc(50.0毫升）。分離有機層，然後以段〇心（5〇.〇 毫升）洗滌水層。使合併之有機層蒸發至乾涸，使所形成之 殘留物溶於毫升）中，並以氐〇洗滌（4χ3〇毫升）。 使有機層以N^SO4脫水乾燥，並蒸發至乾涸，而產生粗製胺 基吡啶，使用之而無需純化。 製備CXLVII - 7-胺基♦二甲基从二氫也口別啥淀士嗣·· 在密封容器中，於胺基吡啶（112克，5·833毫莫耳）與ΜΑ (3·11克’ 0.023莫耳）之混合物中，在心下，添加氯苯⑽〇毫 升）。將反應物密封，並加熱至12〇t，歷經12小時。使反應 混合物冷卻至室溫，並將混合物傾倒於冰/Ηα混合物上「 且以EtOAc (3 X 50.0毫升）萃取。 經由添加固體NaHC03，使水 86762 -218- 200405811 層中和’並以EtOAc (5 x 50毫升）萃取。使合併之有機層以Na2 S04 脫水乾燥’並蒸發至乾涸，而產生粗製化合物。層析（矽膠 ，CH2C12 : MeOH，99 ·· 1)產生純喑啶。 製備CXLVIII - 2-[le(3_胺基_苯基）-2,2,2-三氟小三氟甲基_乙氧基 甲基]四氫吡咯+叛酸第三-丁酯： 於2-(3-胺基·苯基）_1，1，1，3,3,3_六氟丙_2_醇（13〇克）、2_羥甲基-四氫外-1-羧酸第三·丁酯（1〇4克）、ρρ1ΐ3(2·64克）及分子篩4A 在THF (100毫升）中之混合物内，慢慢添加重氮羧酸二乙酯 (1.55笔升）。將反應物於室溫下授拌4小時，並在回流下過 夜。於過濾移除固體後，濃縮濾液，並使殘留物溶入恥〇 中。將有機相以飽和NaHC03及鹽水洗滌。使有機層以MgS04 脫水乾燥’並蒸發，而得粗製化合物，為極黏稠褐色油， 使其藉層析，經過矽膠純化（500克，在己烷中之3〇%至5〇% EtOAc)，而得2-[1-(3·胺基-苯基）-2,2,2_三氟_丨·三氟甲基·乙氧基 甲基]-四氫峨咯-1-羧酸第三-丁酯，為淡褐色油。 製備CXLIX-嘧啶_4·羧甲醛肟： 將9.14克（97.11耄莫耳）4-甲基p密咬，慢慢添加至克HC1 在40耄升EtOH中之〇 C溶液内。於此白色懸浮液中，在5分 鐘内，添加亞硝酸乙酯在Et0H中之61毫升1〇_2〇重量％溶液 。將反應物於0 C下擾拌10分鐘，然後在室溫下2·5小時。將 白色鹽過/慮’及在真芝下乾燥。使此鹽溶於2〇毫升％ 〇中， 並極慢地以約200毫升飽和KHCO3水溶液處理。白色固體自 糸色/谷液/儿;I又析出。將固體過滤，及在真空下乾燥，而產 生標題化合物。
86762 -219- 200405811 製備CL-C-喊啶_4_基-甲基胺二氣化氫： 以Ar脫氣後，於3·549克（28·82毫莫耳）嘧啶斗羧甲醛肟在 笔升MeOH中之落液内，添加8〇〇毫克1〇重量％ pd/c。將混合 物於H2下攪拌4小時，然後經過Celite®填充柱過濾。使溶液 在真空下;辰縮成體積為約5〇毫升，接著以二氧陸圜中之％ 毫升4N HC1小心處理。濃縮混合物，並於真空下乾燥，而產 生標題化合物，為粉紅色固體。 製備CLI _ 2-(2,4-二硝基-苯基)-3,3,3_三氟_2-三氟甲基_丙酸甲酯： 於7.08克（38.07毫莫耳）2,4-二硝基氟苯、2.43克（41.88毫莫耳） KF及0·58克（2.21毫莫耳）18-冠-6-醚，在37毫升環丁砜中之混 合物内’於約7小時内，經由注射泵，逐滴添加4 〇〇克（19 〇4 愛莫耳）2-(三氟甲基>3,3,3-三氟丙酸甲酯。在添加完成後，於 12小時内，逐滴添加另外2·43克KF、0.58克18-冠-6-醚，然後 添加4.00克2-(三氟甲基）·3,3,3-三氟丙酸甲酯。隔天，重複添 加，使用相同量，並設定注射泵添加14小時。第二天，再 一次重複添加，此次使用如上述添加之一半量，並設定注 射泵添加為12小時。於添加完成後，使反應混合物冷卻至 室溫’並於Et2 Ο與0.5Ν HC1水溶液中稀釋。分離液層，並將 有機層以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及在真空下 濃縮。使粗製物於矽膠管柱上，以EtOAc /己烷梯度液溶離 ’而產生標題化合物，為黃色固體。 [參閱 Vlasov 等人；J· 〇rg· Chemistry USSR (英譯）；15 ; 1979 ; 1953-1964)] 製備CLII - 6-胺基-1-獲基-3,3-雙-三氟甲基-i，3-二氫4哚_2_酮： 86762 -220- 200405811 於5.13克（13.64毫莫耳）2-(2^二硝基-苯基）-3,3,3_三氟_2_三氣 甲基-丙酸甲g旨在300毫升EtOH中之經氬脫氣溶液内，添加〇 5 克10重量％ Pd/C。將反應物於h2下攪拌過夜，並經過ceiite® 過濾，濃縮，及在真空下乾燥，產生標題化合物。 製備CLIII - 6·胺基-3,3_雙-三氟甲基-13-二氫4丨嗓嗣： 於1.245克（4.151毫莫耳）6-胺基-1-經基·3,3-雙-三氟甲基]，3·二 氫蚓哚-2-酮在80毫升THF中之溶液内，添加3·565毫升（6227 毫莫耳）冰AcOH與19克（290.6毫莫耳）鋅粉（100網目）。將反應 物於室溫下攪拌40分鐘，然後在回流下5小時。使反應物冷 卻至室溫。傾倒溶劑，並濃縮，然後溶於Et〇Ac中，且經過 Celite®過濾。接著，將EtOAc溶液以飽和NaHC03水溶液及鹽 水洗滌，以Na〗SO#脫水乾燥，過濾，及濃縮且在真空下乾燥 ，而產生標題化合物，為黃色固體。 製備CLIV - N-【3-(2-胺基-乙氧基)冰五氟乙基-苯基】：氣_菸鹼醯 胺： 於500毫克（〇·98毫莫耳）BooN-[3-(2-胺基-乙氧基）-4-五氟乙基_ 苯基]-2-氯-菸鹼醯胺在10毫升CH2Cl2中之溶液内，添加1〇毫 升TFA，並攪拌2小時。使反應物濃縮，以6NNa〇H水溶液處 理，並以CP^Cl2萃取3次。使合併之有機萃液以ν々3〇4脫水 乾燥’過濾’濃縮’及在真空下乾燥，產生標題化合物。 製備CLV-2-氣-Ν-[3-(2·甲烷磺醯基胺基_乙氧基)冰五氟乙基-苯 基]-於驗酿胺·· 於381笔克（〇·93毫莫耳）Ν-[3-(2-胺基-乙氧基）_4_五氟乙基·苯 基氯-於鹼醯胺在10毫升CH2d2中之溶液内，在〇t：下，添 86762 -221 - 200405811 加0.389耄升Et3 N與0.072毫升（〇·93毫莫耳）氣化甲燒績驢。5分 鐘後，·將反應物於室溫下攪拌30分鐘。將反應物以〇：112012稀 釋，以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，及在真 芝下乾燥，產生標題化合物，為白色泡沫狀固體。 製備CLVI _ 2-甲基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸： 於2-(4-硝基·苯基）-丙酸（50克，0.26莫耳）在250毫升MeOH中 之溶液内，添加6毫升濃HC1。將所形成之溶液於回流下加 熱16小時。然後，將所形成之混合物以2〇〇毫升NaHC03水溶 液與500毫升EtOAc稀釋。分離有機層，以Na2 S〇4脫水乾燥， 及濃縮。將殘留物以100毫升THF稀釋，並添加至NaH (11.2克 ，〇·28莫耳，於礦油中之60% )在600毫升THF中之懸浮液内 。在所形成之混合物中，以一份添加CH31 (18.3毫升，0.29莫 耳）。將所形成之混合物於40°C下攪拌48小時，然後以NH4C1 溶液與EtOAc稀釋。分離有機層，以Na2S04脫水乾燥，及濃 縮。使用此殘留物，無需進一步純化。 於殘留物（54克，〇·24莫耳）在500毫升MeOH中之溶液内， 添加5N NaOH水溶液（144毫升，0.72莫耳）。將混合物於4〇°c下 攪拌16小時。使所形成之混合物濃縮，將殘留物以〇 (5〇〇 ¢:升）稀釋’並以2N HC1酸化，而得沉殿物。將沉殿物過滤 ，並乾燥，獲得標題化合物，為帶黃色固體。MS : 210 (M+1)， 對Q oH〗2N〇4之計算值-210.20· 製備CLVII - 2-甲基-5-[l-甲基小(4-硝基·苯基)-乙基卜丨13,4】,号二也： 將2-甲基-2-(4-硝基-苯基）_丙酸（5克，24毫莫耳）與數滴DMF 在SOC12中之混合物，於回流下攪拌16小時。使所形成之溶 86762 >222- 200405811 液濃縮，而得其相應之氣化醯，為褐色固體。於氯化醯（2 33 克，10·2毫莫耳）、醋酸醯胼（0·91克，12.2毫莫耳）、Et3N(2 86 毫升，20.2毫莫耳）在CH2C12(50毫升）中之混合物内，在室溫 下，添加2顆DMAP結晶。將混合物攪拌16小時，並濃縮。 將殘留物在50毫升氣化磷醯中之溶液，於95t下加熱16小時 。使混合物濃縮，並以冰水與EtOAc稀釋。將有機層以飽和 NaHC〇3溶液洗滌兩次，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。使殘留 物藉Si〇2層析純化（己烷：Et0Ac=1 :丨），獲得標題化合物， 為淡黃色結晶。MS: 248 (Μ+1)，對C12H14N303之計算值-248.1〇· 製備CLVIII _ 2-甲基_5-[1-甲基-1_(4-胺基-苯基)_乙基卜丨以4】，号二 唑： 將2甲基-5-[1·甲基-1-(4-硝基-苯基）-乙基]_[ι，3,4]口号二π坐（ι·36克 ’ 5.5毫莫耳）與Pd/C (68毫克）在Et〇Ac (5〇毫升）中之混合物， 於1大氣壓馬下，攪拌16小時。於Celite®上過濾所形成物， 並使滤液濃縮，而得標題化合物，為淡黃色結晶。MS: 218 (M+1) 對c〗2% 6n3 〇之計算值·21812· 製備CLIX - Η1-甲基小(4_硝基-苯基）-乙基卜嘧啶： 於1-(4-硝基-苯基）_丙-2_酮（5 32克，29·7毫莫耳）、氯化三乙 基苄基銨（0.34克，L5毫莫耳）及13毫升5ΝΚ〇Η溶液（65·3毫莫 耳）在CH2Cl2中之混合物内，添加CHy (4.06毫升，65.3毫莫耳） 。將所形成之混合物於40°C下攪拌，然後以EtOAc與H20稀釋 。使有機層脫水乾燥，及濃縮。於甲苯（30毫升）中之殘留物 (L〇克’ 4.8笔莫耳）内，添加二甲基甲醯胺二甲基縮醛（1.27 么升，9.6耄莫耳）。將所形成之混合物於回流下加熱6小時 86762 -223 - 200405811 沭後;辰縮，獲得1-二甲胺基-4_甲基冰(4-硝基-苯基）-戊小烯各 酮，為黃色固體（MS 263 (M+1)對Cl4Hl9N2〇3之計算值·263 13). 將i-一甲胺基冰甲基冰(4-硝基苯基）_戊*烯各酮（〇·5克，19 毛莫耳）、甲脒HC1 (0.305克，3.8毫莫耳）及Na〇Et (丨29克，4 〇 耄莫耳）之混合物，於Smith合成器中，在微波及丨別它下，加 熱1〇分鐘。以40與EtOAc稀釋所形成之混合物。使有機層 乾燥，並使用此殘留物，無需進一步純化。MS : (m+1)對
Ci3H14N302i 計算值-244.10. 製備CLX - 5-(1-甲基-l_(4-硝基-苯基）_乙基】-1H-p比唑： 將1-二甲胺基斗甲基斗(4_硝基_苯基）_戊小烯各酮（〇·36克，14 耄莫耳）與胼水合物（1_〇克，6·25毫莫耳）在Et〇H中之混合物 ，於50 C下加熱3小時。使混合物濃縮，並以％〇與Et〇Ac稀 釋殘留物。使有機層以NhSO4脫水乾燥，及濃縮，而得標題 化合物，為黃色固體。MS: 232(M+1)對Ci2Hi4N3〇2之計算值 •232.10. 製備CLXI_2-第三_丁基j確基洚胺： 於裝有機械攪拌器與溫度探針之2升3_頸圓底燒瓶中，以 乾冰Ip〇H浴使濃^⑽升）冷卻至·1(Γ(：。添加2_第三_ 丁基苯 胺（109克，730毫莫耳），獲得結塊固體。一旦混合物之溫度 在-10°C下被安定化，則於4小時内，以固體分次添加_3_ 克，1001毫莫耳），保持溫度在_2〇與一 5t之間。—旦添加全 部KNO3，將反應物攪拌過夜，並逐漸溫熱至室溫。經由以 稀釋’並以EtOAc萃取3x，使反應泮減。將Et〇Ac萃液以飽和 NaHCOd水溶液）洗滌多次，直到停止氣體釋出為止，然後 86762 -224- 200405811 以鹽水洗;條。將EtOAc萃液合併，以無水他2 s〇4脫水乾燥， 過濾’及在減壓下濃縮，獲得黑色油。使此油經過36 χ 7公 分矽膠管柱溶離，使用5% ; 1〇% ; 15% ; 25% ;及5〇%EtOAc :己烷階層梯度液（各階層2升），獲得2-第三-丁基-5-硝基-苯 胺，為紅色固體。 製備CLXII - 2-溴-N-(2-第三-丁基_5•硝基_苯基戶乙醯胺： 於N2下’使2-第三-丁基-5-硝基-苯胺（7〇克，359毫莫耳）與 催化量之DMAP溶於THF(1.5升）中。添加TEA(1〇9克，1〇77毫 莫耳）’並使落液冷卻至〇°C。添加溴化溴乙醯（2〇7克，1〇23 宅莫耳）’並使反應物逐漸溫熱至室溫，及攪拌過夜。使反 應物於減壓下部份濃縮，以H2 〇處理，並以Et〇Ac萃取（3χ)。 將EtOAc萃液以鹽水洗滌，合併，以無水脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮，獲得黑色油。使此油經過38χ7公 分石夕膠管柱落離’使用95 : 5 : 0.5 CH2C12 : MeOH : NH40H(水溶 液）溶離劑，獲得2-溴-Ν-(2·第三·丁基各硝基_苯基）_乙醯胺，為 褐色固體。 製備CLXIII - Ν_(2-第三-丁基冬硝基-苯基)-2_二甲胺基_乙醯胺：
將2H(2-第三-丁基-5-硝基-苯基）_乙醯胺（8〇克，2兄毫莫 耳）與K2C〇3(70克，506毫莫耳），在裝有機械攪拌器、^入 口 f及壓力均化添液漏斗之3升3_頸圓底燒瓶中合併。添加 THF (1.75升）’並於N2下，使混合物冷卻至〇〇c。將DMA (在THF 中之400毫升2M溶液，800毫莫耳），經過壓力均化添液漏斗 ，於30分鐘内，添加至混合物中。使混合物逐漸溫熱至室 ^並攪拌過夜。經由在真空下過濾，然後使漉液於減壓 86762 -225 - 200405811 下濃縮，而使反應淬滅。使經回收之物質經過36义7公分矽 膠管柱，以5,0% EtOAc ··己烷溶離，獲得Ν<2·第三·丁基硝 基-苯基>2-二甲胺基乙醯胺，為褐色固體。 四氫说咯與嗎福啉基類似物係經由以個別四氫吡咯或嗎福 啉取代二甲胺，並使用如上述之相同化學而製成。 a) Ν-(2-第二-丁基·5-硝基-苯基）_2_四氫峨哈基-乙酿胺。 b) Ν-(2-第三-丁基-5-硝基-苯基）-2-嗎福啉斗基-乙醯胺。 製備CLXIV - N-(5-胺基4第三-丁基_苯基）_2_二甲胺基_乙醯胺： 使N-(2-第二-丁基-5-硝基-苯基）·2_二甲胺基·乙醯胺（25·8克，92 耄莫耳）溶於EtOH (1.4升）與ι，4-二氧陸圜（2〇〇毫升）中。使溶 液在真空下脫氣，並攪拌。添加PWC (2·5克）（以在Et〇H 中之漿液）。使混合物再一次脫氣，然後於反應容器中，添 加％氣體（氣瓶）’並在室溫下攪拌過夜。將反應物經過Cel也(g) ，以MeOH過濾，並於減壓下濃縮濾液。使已回收之物質經 過36 X 7公分矽膠管柱溶離，使用97·5: 2·5: 〇·25與％: 5: 〇.5 cH2Cl2 • MeOH · NH4 OH(水溶液 )階層梯度液，獲得N-(5-胺基-2-第三-丁 基_苯基）-2-二甲胺基-乙醯胺，為褐色固體。 製備CLXV · 5-氯基小甲基_1Η-吡唑斗羧酸（本第三-丁基-苯基）_ 醯胺： 使5-氣基小甲基-1Η-吡唑斗羰基氯（1〇克，5·6毫莫耳）於ν2 下’溶於CH2C12(100毫升）中，並冷卻至〇。〇。添加本第三_丁 基苯胺’並將反應物攪拌，及逐漸溫熱至室溫過夜。以飽 和NaHC〇3(水溶液〗使反應淬滅，並以新CH2C12萃取3x。將CH2C12 萃液以鹽水洗滌，合併，以無水1^2§〇4脫水乾燥，過濾，及 86762 -226- 200405811 在減壓下濃縮，獲得5-氯基小甲基·1Η-吡唑_4_羧酸（4_第三-丁 基苯基）-酿胺，為泡沫狀粉紅色固體。 製備CLXVL 二氫各螺q，環丙基哚·· 使3-仏溴-乙基）-1Ηβ丨哚（5克）在無水CH3 CN (100毫升）中之溶 液，與經烘箱乾燥之κ：2(：:〇3(2〇克）一起懸浮，並加熱至回流 歷、’二10 d時。於冷卻至室溫後，將混合物過濾，並以段(5〇 笔升）洗滌濾餅。將合併之濾液以NaBH4(300毫克）處理，並 於罜溫下攪拌3小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物於 % 0 (160笔升）與EtOAc (60毫升）之間作分液處理。將有機層 以hci水溶液（0·5Ν，30毫升χ2)萃取。(濃水溶液） 使酸層鹼化，並以Et〇Ac萃取。將有機相以鹽水洗滌，並以 N^SO4乾燥，及濃縮，而得所要之化合物，為無色稀油。 製備CLXVII _ 6_硝基_ι，2-二氫各螺4，-環丙基_1H_啕哚： 將Γ，2’-二氫螺（環丙烷_U43H]吲哚）(1·8克，12·4毫莫耳），於 20分鐘期間内，逐滴添加至NaN〇3(L3克）在h2S〇4(濃，％毫 升）中4已冷卻（-5至-KTc )溶液内。於添加後，將反應物再 攪拌40分鐘，然後將混合物傾倒在碎冰（2〇〇克）上，並以 ΝΗ^ΟΗ(濃水溶液）使所形成之混合物鹼化，並冷卻。將已鹼 化之混合物以EtOAc萃取兩次，並將有機層以鹽水洗滌，然 後以Na〗SO#脫水乾燥。於真空中濃縮後，將化合物分離，為 暗灰色固體。 製備CLXVIII - 6-硝基4,2_二氫各螺環丙基吲哚小胺基甲 酸乙酯： 使6-硝基]，2-二氫螺_1L環丙基·1Η，哚（2 7克）在CH2Ci2(i〇〇 86762 -227 - 200405811 毫升）中之溶液，與NaHC〇3(5克）一起懸浮，並逐滴添加氯甲 -酸乙酯，且激烈揽拌。於添加後，將反應物檀拌過夜。將 ， 混合物以H2〇(100毫升）洗滌，然後以Na2S〇4脫水乾燥，及在 真2中濃縮。使殘留物於MeOH中再結晶，而得標題化合物 ’為暗灰色結晶。 製備CLXIX _ 6-胺基-1，2-二氮-3·螺-1’-環丙基丨嗓胺基甲 酸乙酯： 使6-硝基二氫士螺-Γ-環丙基-1H-啕哚胺基甲酸乙g旨（21 克）溶於EtOH (200毫升）中，與pd/c (10%，560毫克）一起懸浮籲 ’並裝上充填％之氣瓶。於3小時内完成氫化作用。經過 Celite®層過濾反應混合物。使濾液在真空中濃縮，而得所要 之產物，為白色固體。 製備CLXX - 4_[1_甲基小(4·硝基-苯基)_乙基】_3>二氫_2H_吡啶小 羧酸乙酯： 使1-甲基冰[1-甲基+(4_硝基-苯基）_乙基]四氫4啶（52 克）落於甲苯（100毫升）與氯甲酸乙酯（2·4克）中。將混合物於 回流下加熱過夜，並冷卻至室溫。將甲苯溶液以NaHC03(水_ 溶液，飽和，100毫升），然後以鹽水（100毫升）洗滌，並以Na2S04 脫水乾燥。在真空中濃縮有機相，而得所要之化合物，使 用之而無需純化。 製備CLXXI - 4-[1-甲基小(4_胺基_苯基乙基卜3士二氫_2H_吡啶小 叛酸乙酯： 使4-[1-甲基小(4_硝基_苯基）·乙基]_3,6_二氫_2H•吡啶小羧酸乙 酉旨溶於Et〇H(15〇毫升）中，並與pd/c(1〇%，丨克）一起懸浮。 86762 -228- 200405811 將反應燒瓶裝上充填之氣瓶。使氫化作用持續3天。將混 合物經過Celite®層過濾，並於真空中濃縮，提供所要之化合 物，為淡褐色油。 製備CLXXII · 3,3-一甲基-6_硝基〃5卜朵淋3_甲基-丁 -2-缔酸(3-乙酿 胺基_苯基)-酼胺： 於0°C及N2下，將3,3-二甲基氯化丙烯醯（3·3毫升，29·3毫莫 耳）添加至3-胺基乙酿苯胺（4.4〇克，29.3毫莫耳）與％ ν (4.5毫 升，32.2毫莫耳）在50毫升0¾¾與25毫升THF中之混合物内 。將混合物在室溫下攪拌過夜，以100毫升CH2Cl2稀釋，以馨 NaaCO3水溶液，然後以鹽水洗滌，濃縮，並藉急驟式管柱層 析純化（在0¾%中之15至30%EtOAc)。獲得標題化合物，為 灰白色固體。MS(ES+): 233·1(Μ+Η)+·對C13H16N202之計算值_ 232.28. 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a)孓甲基-丁 -2-烯酸苯基醯胺。MS (ES+) : 176.1 (Μ+Ιί)+· 對Cn Η! 3 NO之計算值]75 23. 製備CLXXIII _ N-(4,4-二甲基_2_酮基_1?2,3,4_四氫·喹啉_7基）_乙醯籲 胺： 將3,3-二甲基冬硝基吲哚啉3_甲基_丁彳烯酸（3_乙醯胺基-苯 基）-醒胺（1.05克，4.52毫莫耳）與AiCl3 (5 〇克，37·5毫莫耳，Aldrich ’ 99.99% )在50毫升無水氯苯中之混合物，於12(Γ(：(油浴溫度） 及K下攪拌過夜，冷卻至室溫，倒入1〇毫升冰冷^匸1中，攪 拌30分鐘’並以EtQAe萃取。將有機部份合併，以鹽水洗條 ’以Na2S04脫水乾燥’過濾，濃縮，並藉急驟式管柱層析純 86762 -229- 200405811 化（在CKCl2中之l%MeOH)。獲得標題化合物，為灰白色固 體。MS(ES+): 233·2(Μ+Η)+·對 C13H16N2〇2之計算值_23228· 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 一 甲基-3,4-二氫-lH-p奎琳-2-酮]VIS (ES+) : 175.6 (M+H)+. 對Cn H! 3 NO之計算值-175.23· 製備CLXXIV : 7-胺基_4,4_二甲基-3,4-二氫-1H_喹啉-2_酮： 將N-(4,4-二甲基·2-酮基-1，2,3,4-四氫4奎琳-7-基）_乙醯胺（ι·5〇克 ’ 6.46 *莫耳）在1〇毫升HC1 (濃，37% )與30毫升EtOH中，於75 C下攪掉4小時。於減壓下移除溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac/H2〇 中，以NaHC〇3中和，以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾 ’及濃縮，而得標題化合物，為灰白色固體。MS (ES+): 191.2 (M+H)+ ·對 ci 1 Η! 4 N2 0 之計算值-190.24. 製備CLXXV _ 4,4_二曱基·1，2,3,4-四氳喊啉_7_基胺·· 將7-胺基-4,4-二曱基-3,4-二氫-lH-p奎〃林-2-酮（1.07克，5·62毫莫 耳）與硼烷硫化二甲烷複合物（丨.60毫升，16·9毫莫耳）在4〇毫 升無水THF中之混合物，於回流及^下，加熱15小時。於減 壓下移除溶劑。將殘留物在20毫升MeOH中，於回流下，加 熱2小時’然後添加0.80克NaHC03，並將混合物在回流下加 熱2小時。將混合物，過濾，濃縮，並使殘留物藉急騾式管 柱層析純化（在0¾¾中之5至10% EtOAc)。獲得標題化合物 ’為黏稠油。MS(ES+): 176.9(Μ+Η)+·對 CnH16N 之計算值-176.26. 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) Μ-二曱基-1，2,3,4-四氫喹啉 MS(ES+) : 162.5(Μ+Η)+·對 CuH15N之計算值-161·24· 86762 -230 - 200405811 製備CLXXVI - N-(4,4-二甲基-1，2,3冷四氫-咬啉：基）-2-氟基菸驗 醯胺： 將4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫^奎啉-7-基胺（〇·2〇克，1·13毫莫耳） 、2-氟基於驗酸（〇·ΐ6克，1.13毫莫耳）、TBTU (0·36克，1.13毫 莫耳）及DIEA (0.24毫升，L36毫莫耳）在5毫升DMF中之混合 物，於室溫下攪拌3小時，然後在EtOAc與Na2C03(水溶液）之 間作分液處理。將有機層以H2〇、鹽水洗滌，以MgS04脫水 乾燥，過濾，濃縮，並使殘留物藉急驟式管柱層析純化（在 CH2%中之20至30% EtOAc)。獲得標題化合物，為灰白色固 體。MS (ES+) : 300.1 (M+H)+ ·對 Q 7 H〗8 FN3 0 之計算值-299.34. 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) N-(4,4-二甲基冬酮基-1，2,3,4-四氫·峻啉-7-基）-2-氟基菸鹼醯胺 ’為灰白色固體。MS(ES+): 314·2(Μ+Η)+·對 C17H16FN302 之計 算值-313.33. b) N-(l-乙基-4,4二甲基-1，2,3,4-四氫…奎啉-7-基）-2-氟基菸鹼醯胺 ，MS(ES+): 328.3 (Μ+Η)+·對 C19H22FN30 之計算值 _327·40· 製備CLXXVII _ 4,4_二甲基_7_硝基-I，2,3,4·四氳奎淋： 在鹽冰浴中冷卻之13毫升H2S〇4(96% )内，逐滴添加4，本二 甲基-1，2,3,4-四氫奎琳（5.80克，36.0毫莫耳）。當開始共同添 加HN〇3(90%，1.70毫升，36.0毫莫耳）與吒804(96%，7毫升） 時，將所形成之漿液攪拌30分鐘，在20分鐘内完成添加， 將混合物於0°C下攪拌至15°C，歷經2小時，倒入冰中，並以 EtOAc萃取。將有機部份以鹽水洗滌，濃縮，並藉急驟式管 柱層析純化（在己烷中之〇至10% Et〇Ac)。獲得標題化合物，
86762 -231 - 200405811 為黃色油。MS (ES+): 206·9 (M+H)+ ·對 Cl 丨 Hl 4N2 02 之計算值-206.24. 製備CLXXVIII - 1-乙基-4,4_二甲基_7_硝基w-四氫喹啉： 將4,4-二曱基-7-硝基·1，2,3,4-四氫喳啉（〇·48克，2.33毫莫耳）、 碘化乙烷（0.21毫升，2.56毫莫耳）及NaH (60%，0.10克，2.5毫 莫耳）在10毫升DMF中之混合物，於室溫下攪拌過夜，並在 EtOAc與Η2 Ο之間作分液處理。將合併之有機部份以鹽水洗 滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製化合物藉急 驟式管柱層析純化（在己烷中之5至1〇% CH2C12)。獲得標題 化合物，為黃色油。MS(ES+): 235·3(Μ+Η)+·對 C13H18N202 之 計算值-234.29. 製備CLXXIX : 1·乙基_4,4_二甲基4,2,3,4_四氫奎琳；基胺： 將1-乙基-4,4-二甲基-7·硝基-1，2,3,4-四氫-喳啉（0.28克）與Pd/c (0.060克’ 10%重量）在1〇毫升EtOAc中之混合物，放置於藉 由氣瓶所提供之％下，並在室溫下攪拌過夜。然後，使混 合物經過Cdite®過濾，濃縮，並使殘留物藉急驟式管柱層析 純化（在CP^Cl2中之2% EtOAc)。獲得標題化合物，為粉紅色 油。MS(ES+): 204·8(Μ+Η)+·對 CnH16N 之計算值 _204·31· 製備CLXXX-l-(4•硝基-苯基)-環丙烷甲腈： 於主;^下’將NaOH (5.0 N，80晕升）添加至‘硝基苯基乙腈 (10.0克’ 61.7 ¢:莫耳）、1，2-二溴乙燒（8·〇毫升，92.5毫莫耳） 及氯化四乙銨水合物（10.2克，61.7毫莫耳）在2〇〇毫升CH2cl2 中之混合物内。將所形成之混合物在室溫下授拌24小時， 以(¾¾稀釋，並以HC1 (10%，水溶液）酸化。分離有機層， 以鹽水洗滌，濃縮，並使粗製物藉急驟式管柱層析純化。 86762 -232- 200405811 獲得標題化合物，為帶淡黃色固體。 製備CLXXXI - C-[l-(4-硝基-苯基)·環丙基】_甲胺： 將1-(4-硝基·苯基）-環丙烷甲腈（3 〇克，15·9毫莫耳）與硼垸 THF複合物（在THF中之1.0 Μ溶液，32毫升，32毫莫耳）在5〇 *升無水THF中之混合物，於回流下加熱過夜。使混合物冷 卻至室溫，以2.5耄升50% AcOH水溶液使反應淬滅，然後於 EtOAc與NaHC〇3 (水溶液）之間作分液處理。將合併之有機部 份以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製 物藉急驟式管柱層析純化（在CH2 CL中之1至2% MeOH)。獲得 標題化合物，為淡褐色固體。MS(ES+): 192·9·對Ci〇H"鸿〇2 之計算值-192.2. 製備CLXXXII - 2,2,2·三氟·Ν-[1-(4-硝基-苯基）·環丙基曱基卜乙醯 胺： 於主/m下，將二氟醋酸酐（5·26毫升，36·9毫莫耳）添加至 [1-(4-硝基-苯基）-環丙基]_甲胺（2·37克，12 3毫莫耳）與三乙胺 (8.6毫升，61.5毫莫耳）在50毫升中之混合物内。將所 形成（混合物攪拌2小時。在減壓下移除揮發性物質，並使 殘留物於水溶液之間作分液處理。將有機層 以鹽水洗滌，以聊4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製化 合物藉急柱層析純化（在[燒中之K)至20%EtOAc)， 並獲得標題化合物，為灰白色固體。 製備cxxxxm邻·确基，⑨从二氣抓異料： 基）_2,2,2_三氟乙酮·· 將2,2,2 —氣N 1-(4-硝基-笨基）_環丙基甲基]_乙酿胺（31〇克， 86762 -233 - 200405811 10·7耄莫耳）與聚甲醛（0·54克，17·2毫莫耳）之混合物，於室 溫下，添加至12毫升冰Ac0H與2〇毫升h2S〇4之混合物中。將 所形成之混合物在40ΐ;下攪拌12小時，倒入冰水中，並以 EtOAc萃取。將合併之有機部份以NaHC〇3(水溶液）、％〇、 鹽水洗滌，然後以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗製化合物 藉急騾式管枉層析純化（在己烷中之1〇至2〇% Et〇Ac)，並獲 得標題化合物，為白色固體。 製備CLXXXIV - 7-硝基-4-螺-1，-環丙烷_1?2,3,4_四氫異喳啉： 將1-(7_硝基斗螺-1，-環丙烷_3,4·二氫]沁異喳啉·2_基）_2,2,2_三氟 乙酮（0.32克，1·〇7毫莫耳）與K2C〇3(15〇克，R2毫莫耳）在7 笔升MeOH與2¾升Η2〇中之混合物，於室溫下攪拌過夜。將 混合物過濾，並濃縮濾液。使殘留物溶於Et〇Ac1，以 水溶液）、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮， 而得標題化合物，為帶淡黃色固體。MS (ES+) : 2〇4 9 (M+H)+. 對Ci! Η〗2N2 02之計算值-204.23. 製備CLXXXV _ N-[7-硝基-4-螺_1匕環丙烷_3,4_二氫-1H-異喹啉-2_ 胺基甲酸第三-丁酯： 將7-硝基斗螺-1’-環丙烷_1，2,3,4-四氫異喹啉（〇·2〇克，〇·98毫莫 耳）、B0C20 (0.24 克，1.08 毫莫耳）、DMAP (0.025 克，0.20 毫莫 耳）、DIEA(0.51毫升，2.94毫莫耳）在1〇毫升CH2Cl21之混合 物，於罜溫下攪拌2小時。移除溶劑，使殘留物藉急驟式管 柱層析純化（在己烷中之5至10% Et0Ac)，並獲得標題化合物 ’為白色固體。 製備CLXXXVI : N_[7_胺基冰螺_r_環丙烷_3,4二氫]&異喳琳】 -234 - 1 6762 200405811 胺基甲酸第三-丁酿 將叩-硝基I螺I環丙垸如二氫-2H·異如林-2-胺基甲酸第 二-丁酯（0.27克，0.89毫莫耳）與pd/c(〇 〇5克，1〇%重量）在15 毛升MeOH中之混合物，放置於藉由氣瓶所提供之％下，並 在1溫下攪拌1.5小時。使混合物經過Celite®過濾，並濃縮， 而ί于標題化合物，為白色固體。MS (ES+) ·· 274·8 (Μ+Η)+·對
Ci 6 Η2 2 Ν2 02 之計算值-274.36. 製備CLXXXVII - 4-甲基-6-[2-(1·甲基-四氫吡咯：基)_乙基卜嘧啶_ 2-基胺： 於（SM+l-甲基-2-四氫吡咯（320毫克，2.78毫莫耳）在無水THF (ίο笔升）中之溶液内，在叱下，添加NaH (167毫克，416毫 莫耳）。於室溫下攪拌1小時後，經由添液漏斗，逐滴添加 無水THF (10毫升）中之2-胺基斗氯基6_甲基嘧啶（6〇〇毫克，416 耄莫耳）。於Ar氣體下，將所形成之混合物加熱至回流，歷 經20小時。使反應物冷卻至室溫，並以飽和使反應淬 滅。移除溶劑。使殘留物於H2〇與CHC13之間作分液處理。 將有機層以Η: 0、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，並蒸發至 乾涸。使此粗製化合物在以Cjj2C12 : Me〇H = 95% : 5%溶離 之官柱中純化，產生標題化合物。MS m/z : 223.2 (M+H)·對 ci2H2〇N4之計算值-222.2. 製備CLXXXVIH - (6-溴-,比啶：基)各甲基-丁 -2-埽酸-醯胺： 於2·胺基各溴基吡啶（4，3.015克，0.017莫耳）與Et3N (2.40毫 升’ 〇·〇Π莫耳）在〇^〇2(20.0毫升）中之溶液内，在^及吖下 ’添加氣化3,3-二甲基丙烯醯（1.96毫升，0.017莫耳）。使反應 86762 -235 - 200405811 混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌12小時。藉由添加h2〇 (2〇 〇 毫升）使反應淬滅。分離有機層，以Nas SO#脫水乾燥，並蒸 發至乾涸，產生粗製化合物，使用之而無需純化。 製備CLXXXIX _ (6-胺基比咬_2_基）3-甲基·丁 -2-缔酸-醯胺： 於密封容器中，在Ν2τ，於2-胺基-6-溴基吡啶(4.30克，0.017 莫耳）與銅（0.214克，3.372毫莫耳）在ΙρΟΗ (20.0毫升）中之溶液 内，添加NH4OH (20.0毫升）。密封反應物，並加熱至9〇。(：， 歷經12小時。使混合物冷卻至室溫，並添加Et〇Ac (5〇 〇毫升） 。分離有機層，並以Et〇Ac (50.0毫升）洗滌水層。使合併之有 機層蒸發至乾涸，使所形成之殘留物溶於CH2 Cl2 (50.0毫升） 中’並以Η! Ο (4 X 30毫升）洗滌。使有機層以Na2 S04脫水乾燥 ’並蒸發至乾涸，產生粗製化合物，使用之而無需純化。 製備 CXC - 7-胺基-4,4_二甲基 _3,4_二氫-1H-[1，8]哈咬-2-酮： 於密封容器中，在Ar下，於胺基吡啶6 (1.12克，5.833毫莫 耳）與A1C13(3.11克，0.023莫耳）之混合物中，添加氯苯（10.0毫 升）。將反應物密封，並加熱至120°C，歷經12小時。使反應 混合物冷卻至室溫，並將混合物傾倒於冰/ HC1混合物上， 且以EtOAc (3 X 50.0毫升）萃取。以固體NaHC03使水層中和， 並以EtOAc(5x50毫升）萃取。使合併之有機層以Na2s〇4脫水 乾燥，並蒸發至乾涸，而產生粗製化合物，使其藉層析純 化（矽膠’ CH2 Cl2 : MeOH，99 : 1)，產生標題化合物。 製備CXCI - 2-[1-(3-胺基·苯基）-2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基甲 基卜四氫吡咯·1·羧酸第三·丁酯： 於2-(3-胺基-冬基）-1，1，1，3,3,3-六乳丙-2-醇（1.30克）、2-經甲基-86762 -236- 200405811
四氫吡咯小羧酸第三-丁酯（1·04克）、PPh3(2 64克）及分子篩4A 在THF (100笔升）中之混合物内，慢慢添加dEAD (ι·55毫升）。 將反應物於室溫下攪拌4小時，並在回流下過夜。過濾移除 固體後，；辰縮滤液，並使殘留物溶於Et2 〇中。以飽和NaHC〇3 及鹽水洗務有機相。使有機層以MgS04脫水乾燥，並蒸發， 而得極黏稠褐色油，使其經過矽膠，藉層析純化（5〇〇克，在 己烷中之30%至50% Et0Ac)，而得2_卜(3_胺基-苯基）_2,2,2_三氟· 1-二氟甲基-乙氧基甲基;μ四氫吡咯+羧酸第三-丁酯，為淡褐 色油。 4 製備CXCII · Ν_(3_胺基_5·氣苯基)-2·二甲胺基-乙醯胺： 於5-氯-苯-1，3-二胺（3克，21毫莫耳）與二甲胺基_Ac〇H(22克 ，21毫莫耳）在CH2C12(300毫升）中之溶液内，添加拉^^克 ，25耄莫耳）、HOBt(2.9克，21毫莫耳）及DIEA(5毫升）。將 反應混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，並使 殘田物杰矽膠上，經過急驟式層析純化（在段〇八〇中之 MeOH) ’而得所要之化合物。 關於製備2,6-二胺基〃比淀類之一般程序： 於2-胺基-6·溴基吡啶（1·070克，6 〇61毫莫耳）在2,4•二甲酚^ 〇 毫升）中之溶液内，添加胺（6.667毫莫耳），並將反應混合物 加熱至15(TC，歷經12小時。使混合物冷卻至室溫，並添加Ηα 水溶液（2·0Μ，30毫升）。添加職c(5〇毫升），並分離有機 θ X EtOAc (2 X 40笔升）洗滌水層，並將合併之有機層以出〇 ⑼毫升）洗滌，以ΝΜ〇4脫水乾燥，於真空中濃縮，產生粗 製化合物，使用之而無需純化。 86762 -237 - 200405811 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶基-6，-基胺： b) 6-(4-甲基-六氫π比畊-1-基）^比咬1基胺： 製備CXCHI - 2-甲基_2·(4-硝基苯基）丙酸： 於2·(4-硝基苯基）丙酸(5〇克，〇·26莫耳）在250毫升MeOH中之 溶液内’添加6毫升濃HC1。將所形成之溶液於回流下加熱16 小時。以200毫升NaHC03水溶液與500毫升EtOAc稀釋反應物 。分離有機層，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。將殘留物以1〇〇 毫升THF稀釋，並添加至NaH (11.2克，0.28莫耳，在礦油中之 60% )在600毫升THF中之懸浮液内。於所形成之混合物中， 以一份添加CH3I (18.3毫升，〇·29莫耳）。將所形成之混合物 在40°C下攪拌48小時，並以NH4C1溶液與EtOAc稀釋。分離有 機層，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使用此殘留物，無需進 一步純化。 於殘留物（54克，0.24莫耳）在500毫升MeOH中之溶液内， 添加5 NNaOH水溶液（144毫升，0.72莫耳）。將混合物在40°C 下攪拌16小時’然後濃縮，並以H20 (500毫升）稀釋殘留物 。以2N HC1使水溶液酸化，獲得沉澱物，將其過濾，並乾燥 ，而得標題化合物，為帶黃色固體。MS : (ES+) 210 (M+H).對 C10H12NO4之計算值-210.20. 製備CXCIV - 2_甲基-5-[l-曱基小(4-硝基-苯基）·乙基】-[13,4】哼二 唑： 將2-甲基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸（5克，24毫莫耳）與數滴DMF 在S0C12中之混合物’於回流下揽掉16小時。使所形成之溶 86762 -238· 200405811 液濃縮’而得其相應之氯化醯，為褐色固體。於氯化疏（2 33 克，10.2毫莫耳）、醋酸醯肼（0·91克，12.2毫莫耳）、^Ν(2·86 毫升’ 20.2毫莫耳）在（：112〇：12(50毫升）中之混合物内，在室溫 下，添加2顆DMAP結晶。將所形成之混合物攪拌16小時， 並濃縮。將殘留物在50毫升POCI3中之溶液，於95°c下加熱16 小時。使所形成之混合物濃縮，並以冰H2 〇與Et〇Ac稀釋。 將有機層以飽和NaHC〇3溶液洗滌兩次，以Na2S〇4脫水乾燥， 及濃縮。使殘留物藉Si〇2層析純化（己烷：EtOAc = 1 : 1)，獲 仔&通化合物，為淡黃.色結晶性固體。MS : (ES+) 248 (M+EQ. 對C〗2 % 4 N3 〇3之計算值-248.10. 製備CXCV - 2-甲基_5_[1_甲基-H4-胺基-苯基)-乙基HU4】嘮二唑： 將2-甲基_5-〇甲基-1-(4-硝基-苯基）·乙基]-[1，3,4]$二唑（136克 ，5.5耄莫耳）與Pd/C (68毫克）在EtOAc (50毫升）中之混合物， 於1大氣壓H2下’攪;摔16小時。於Celite®上過滤所形成之漿 液’並使濾液濃縮，而得標題化合物，為淡黃色結晶性固 體。MS: (ES+)218(M+H)·對 Cl2H16N30 之計算值-218.12. 製備CXCVI _ 4-[1-甲基硝基-苯基乙基卜嘧啶·· 於1-(4-硝基-苯基）-丙-2-酮（5.32克，29.7毫莫耳）、氯化三乙 基芊基銨（0.34克，L5毫莫耳）及13毫升5NKOH溶液（65.3毫莫 耳）在CH^Cl2中之混合物内，添加CH31(4.06毫升，65.3毫莫耳) 。將所形成之混合物在40°C下攪拌，然後以EtOAc與H2〇稀釋 。使有機層乾燥，並濃縮。 於甲苯（30毫升）中之殘留物（1.〇克，4_8毫莫耳）内，添加二 甲基甲醯胺一甲基縮酸（1·27毫升，9.6毫莫耳）。將所形成之 86762 -239- 200405811 混合物於回流下加熱6小時，然後濃縮，獲得μ二甲胺基冰 甲基冰(4-硝基-苯基）-戊-1-烯-3-酮，為黃色固體。ms : (ES+) 263 (M+H).對 C! 4 9N2 〇3 之計算值· 263.13. 將卜二甲胺基冰甲基-4-(4-硝基苯基 >戊-丨·烯各酮⑼5克，19 毫莫耳）、甲脒鹽酸鹽（0·3〇5克，3.8毫莫耳）及NaOEt (1.29克， 4.0毫莫耳）之混合物’於Smith合成器中，在微波及下， 加熱10分鐘。以H：2〇與EtOAc稀釋所形成物。使有機層乾燥 ，並使用此殘留物，無需進一步純化。MS : (ES+) 244 (M+H). 對 C13H14N302之計算值-244.10· 製備CXCVII · 5-[1-甲基小(4-硝基-苯基）-乙基】-Π!#比唑： 將二甲胺基冰甲基-4-(4_硝基-苯基）_戊· 1_婦_3_酮（〇·36克，1.4 耄莫耳）與肼水合物（1·〇克，6.25毫莫耳）在EtOH中之混合物 ’於50°C下加熱3小時。使混合物濃縮，並以η2 Ο與EtOAc稀 釋殘留物。使有機層以Na〗S〇4脫水乾燥，及濃縮，而得標題 化合物，為黃色固體。MS : (ES+)232(M+H)對 C12H14N302 < 計算值-232.10. 製備CXCVIII - 2甲基·2_(4-确基-苯基)-1_四氫p比咯基-丙小嗣： 於裝有2-甲基-2-(4-硝基-苯基）-丙酸之圓底燒瓶中，添加6 5 毫升S0C12。將混合物加熱至80°c，並在惰性大氣下攪拌3.5 小時。使混合物冷卻至室溫，然後於真空中乾燥。將殘留 物置於高真空下。完全乾燥後，使用此殘留物，無需進一 步純化。 於殘留物中，添加10毫升CH2C12，伴隨著Et3N，並使混合 物於冰/ H20浴上冷卻至0°C。將四氫吡咯46毫升（1.25當量） 86762 -240- 200405811 添加至混合物中，然後在惰性大氣下，攪拌至室溫。授掉3 小時後’以^0使混合物淬滅，以a^c!2稀釋，並轉移至分 液漏斗。收集有機物質，將其合併，以Na〗s〇4脫水乾燥，及 過濾。在真空中濃縮粗製物。於乾燥後，產生標題化合物 ，為非晶質固體。Ms: 263 (M+1);對c14h18N2〇3之計算值·262 製備CXCIX - 4_(1，1_二甲基：四氫吡咯小基_乙基-苯胺： 於裝有2甲基-2-(4-硝基-苯基）小四氫p比哈基-丙小嗣之3·頭圓 底燒瓶中，添加66毫升lMBI^/THF溶液，同時將混合物於冰 / % 〇 /谷上，保持在0°C .下。將混合物在惰性大氣下揽拌過 夜。將2滴5NNaOH慢慢添加至反應混合物中，以使反應淬 滅。再攪拌5分鐘後，將22毫升5NNa0H添加至反應混合物 中’然後激烈攪拌3小時。以5〇毫升IN NaOH與1〇〇毫升EtOAc 稀釋混合物’接著轉移至分液漏斗。收集有機物質，並於 真空中濃縮。使殘留物溶於中，然後將NaHC〇3溶液添 加至混合物中，使有機萃液脫水乾燥，過濾，接著 在真空中濃縮。 於裝有MeOH中之Pd/C之圓底燒瓶内，在惰性大氣下，添 加MeOH中之1_[2_甲基·2_(4_硝基-苯基）·丙基]_四氫吡咯，並添 加Η2 ’同時激烈攪拌過夜。使混合物經過Celite®過滤，並於 真2中濃縮，而產生淡黃色油。MS ·· 219(M+1);對c14H22N2 之計算值. 製備CC -1甲基小(4-硝基-苯基)-乙胺·· 於裝有2-甲基冬(4-硝基苯基）-丙酸（1〇克；0.0440莫耳）之圓 底k瓶中’添加Sock (32愛升）。將混合物加熱至回流，直 86762 -241 - 200405811 到反應元成為止。於加熱後 ’然後將殘留物放置在高真 步純化。 ’藉由在真空中移除殘留S0Cl2 空下。使用粗製物，無需進一 於殘留物中，添加2G毫升甲苯，並攪拌。接著，將議3(7·14 =°:，)慢慢添加至混合物中，並於惰性大氣下激烈 攪拌⑴、時。將混合物倒人5G毫升η2。中，並與5。毫升識 一起轉移至分液漏斗。收集有機物質，脫水乾燥，過滤， 及在真Ζ中濃縮°使殘留物溶於甲苯中，並加熱至航， 同時在惰性大氣下授拌激幻小時。於真空中移除溶劑，添 加20% HCI水溶液，並將混合物在回流條件及峨下激烈 見拌彳f .於真工中絡發混合物，並於殘留物中添加％毫 升漏髓與80毫升職c，然後將混合物轉移至分液漏斗。 收集有機層’脫水乾燥’過滤’及在真空中濃墙。使殘留 物於碎膠管柱上’在80%Et〇Ac/己燒至1〇%細順A之溶 剑梯度液中純化’產生所造成之褐色固體。⑽：⑻(M+1); 對c9h12n2o2之計算值· 180. 製備CCI - (H4-胺基.苯基•甲基.乙基】_(2_甲硫基-㈣冬基)_ 胺： 於個人化學反應管件中，添加^甲基+沙硝基-苯基）·乙胺 ，伴隨著4-氯基-2-甲硫基峋啶、DIEA(2 〇當量）及t_Bu〇H(〇 6 耄升）。將管件藉微波加熱至15(rc，歷經1〇分鐘。於加熱後 以CH2 CL與％ Ο稀釋粗製物，然後轉移至分液漏斗。收集 有機物枭，以Nas SO4脫水乾燥，接著在真空中濃縮。使用粗 製物，無需進一步純化。 86762 -242 - 200405811 於裝有MeOH(5毫升）中之Ρί〇2(·重量）之圓底燒瓶内，添 加粗製硝基-中間物（170克；〇〇〇〇6莫耳）。將混合物在Η2下激 烈攪拌2.5小時》使混合物經過Celite<g)過濾，並於真空中濃縮 。使所要之物質藉矽膠層析，在8〇%Et〇Ac /己烷至5% MeOH/CI^Cl2之溶劑梯度液中純化。於高真空中乾燥後，造 成標述化合物’為淡黃色非晶質固體。 製備CCII - 2_(2,2,2-三氟-乙氧基 >異菸鹼腈： 於NaH(2.78克，〇·ΐι莫耳）在THF(1〇〇毫升）中之懸浮液内， 慢慢添加2,2,2-三氟乙醇<10克，〇1莫耳）。將混合物在室溫 下攪拌，直到轉變成透明為止。慢慢添加2_氯_異菸鹼腈⑴·8 克莫耳）在THF (100毫升）中之溶液，並於回流下授拌3 小時。在過濾與濃縮後，使粗製油狀化合物經過管柱層析 純化，提供純化合物，為油狀物。 製備CCIII · C-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶冬基卜甲胺氣化氫： 將2-(2,2,2-二氟-乙氧基）·異菸鹼腈（3·9〇克，19·4〇毫莫耳）、削 HC1 (8.0毫升）及i〇% Pd/C(800毫克）在Me〇H(1〇〇毫升）中之混合 物，於％氣瓶下，攪拌7小時。在過濾後，使濾液濃縮，而 知化合物，為白色固體。MS (ES+) : 206.9 (M+H)+.對 C8H9F3N20 之計算值-206.07. 製備CCIV - 2-漠基甲基_3_硝基_苯甲酸甲酿： 於回流及&下’將2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（5 〇6克，25·9毫 莫耳）、NBS (5.54克，31.1毫莫耳）及ΑΙΒΝ (〇·43克，2·59毫莫耳） 在1〇〇毫升無水CCU中之混合物，加熱22小時，冷卻至室溫 ，以EtOAc稀釋，並以NaaCO3 (水溶液）洗滌。將有機部份分 86762 -243 - 200405811 離，以鹽水洗滌，以N^SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗 製物質藉急驟式管柱層析純化，產生純產物，使用之而盖 需進一步純化。 製備CCV _ 4_确基_2,3-二氫-異丨嗓小嗣： 於室溫下，將ΝΗ3(2·0Μ，在MeOH中，50毫升）慢慢添加至 2-溴基甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯（4.46克，受少量所採取之起始 物質污染，16.3毫莫耳）在30毫升Me0H中之溶液内。將所形 成之混合物於室溫下授拌過夜，提供標題化合物，為白色 固體。1^(£3).179.2(]\4+11)+.對(38116>12〇3之計算值_178.14· 製備CCVI - 4_胺基-2,3-二氮-異巧丨嗓-1-嗣： 於4·硝基-2,3-二氫-異吲哚-μ酮（2·4〇克，13.5毫莫耳）在1〇〇毫 升MeOH中之懸浮液内，添加Pd/C(10重量％，〇36克）。然後 ，將混合物放置在得自氣瓶之Η:下，於室溫下攪拌24小時 ，經過Celite®過濾，及濃縮，而得標題化合物，為淡綠色固 體。MS(ES+): 149_1(Μ+Η)+·對 C8H8N20之計算值_14816. 製備CCVII-吡啶斗基甲基-胺甲基酸第三丁酯： 將Boc纤（23克’ 105晕莫耳）小心添加至p比淀冰基_甲基胺（11 克，102毫莫耳）與DMAP(0.5克，4毫莫耳）在ch2C12(150毫升） 中之〉谷液内。於添加後’將反應延長1小時。在真空中濃縮 反應混合物，並使殘留物於EtOAc中再結晶，獲得灰白色結 晶，為所要之化合物。 製備CCVIII - (1-氧基峋啶_4_基甲基）-胺甲基酸第三_丁醋： 使p比咬-4-基甲基-胺甲基酸第三-丁醋（2·ι克，iq毫莫耳）溶 於MeOH水溶液（200毫升）和NaHC03(5克，60毫莫耳）與〇xone® -244- 200405811 (12.3克’ 20耄莫耳）之一比一混合物中。將混合物攪拌過夜 ;二後在真空中濃縮，以移除MeOH。將所造成之含水混合 物以Η20。50毫升）稀釋，並過濾。將濾餅以％0洗滌，並乾 燥，而得白色固體，為所要之化合物。 製備CCIX _ 0(1-氧基_峨淀冬基)_甲胺： 使氧基巧比咬：*4-基甲基-胺甲基酸第三_ 丁酯（21克，9 4毫莫 耳）溶於二氧陸圜溶液中之4ΝΗα(50毫升）内，並加熱至5〇c>c ’歷經2小時。於真空中移除溶劑後，得到白色固體，為所 要化合物之HC1鹽。 製備CCX-2-(4-甲氧基-爷胺基 > 異菸鹼腈： 於峨呢（500毫升）中，添加氯基異菸鹼腈（22〇克，159毫 莫耳）、對-甲氧基芊基胺（25克，114%毫當量）&NaHC〇3(3〇 克）。將混合物於回流下加熱過夜。於冷卻至室溫後，過濾 混合物’並以CH2 CL沖洗濾餅。使合併之濾液在真空中濃縮 至乾涸，形成黃色固體。然後，使此固體於Et〇Ac中再結晶 ’獲得淡黃色結晶性化合物，並濃縮母液，且使其再一次 接受EtOAc處理（重複三次），而產生所要之化合物。 製備CCXI - (4_胺基甲基-峨啶_2_基)-(4_甲氧基基^胺： 使2-(4-甲氧基-爷胺基）-異菸鹼腈（丨2克，5〇毫莫耳）溶於Et〇H (800毫升）、Et3 N (200毫升）之混合溶劑中，並與2克pd/c (1〇% ) 一起懸浮。以真空移除空氣後，將燒瓶以氣瓶裝填H2。每 天早晨與夜晚再充填H2氣瓶。於第2與第3天，再裝填兩次 Pd/C (各L3克）。反應係在第4天完成，並使反應混合物經過 Celite®墊過濾。將濾餅以MeOH沖洗，並合併，使濾液於真空 86762 -245- 200405811 中濃縮’而得所要之化合物，為淡褐色固體。 製備CCXII - 4-胺基甲基-峨咬基胺： 使(4-胺基甲基4啶-2-基>(4_甲氧基·爷基）_胺（12克，5〇毫莫 耳）/谷於TFA (150毫升）中，並加熱至回流，歷經丨小時。於冷 卻後，使反應混合物在真空中濃縮，並使殘留物於]9[(：1(旧 ，水溶液）與EtOAc之間作分液處理。將水層以Et〇Ac，然後 以己烷洗滌，並於真空中濃縮至乾涸，而得灰白色固體， 為二鹽酸鹽。 製備CCXIII_2-甲胺基·異菸鹼腈： 於2-氯基異於驗％ (22,〇克，159毫莫耳）在p比咬（5〇〇毫升）中 之/谷液内，添加THF中之甲胺（2N，16〇毫升）與NaHC03 (54克） 。於密封容器中，將混合物加熱至12〇〇c，歷經4〇小時。冷 卻至1：溫後，過濾混合物，並以CH：2C12洗滌濾餅。使合併之 濾液在真空中濃縮，獲得黃色固體（21克），為所要之化合物。 製備CCXIV - (4-胺基甲基崎啶_2_基)·甲基番·· 將2-甲胺基-異菸鹼腈（5·6克）與pd/c(1〇%，4克）在£规（15〇 毫升）與TEA(40毫升）中之懸浮液，放置在5〇〇毫升帕爾氫化 作用瓿中’並於60psiH2下氫化過夜。經過Cdite®墊過濾後， 使反應混合物在真空中濃縮，而得黃色油，為所要之化合 物。 製備CCXV-3j_峨啶1-氧化物： 將3-氯基過氧苯甲酸（70%，35〇克，142毫莫耳）添加至3_ 氟基吡哫（6.90克，7U毫莫耳）在2〇〇毫升CH2 Cl2中之溶液内 ，將混合物於室溫下攪拌過夜，以少量飽和NaHC〇3溶液洗 86762 -246- 200405811 滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，濃縮。使粗製化合物藉急驟 式管柱層析純化（在Ci^C!2中之1至2%Me〇H)，獲得標題化合 物’為帶淡黃色固體、。MS (ES+) : 114.1 (Μ+Η)+·對C5H4FNO之 計算值_ 113.09. 製備CCXVI - 3-氟比啶-2-甲腈： 將3-氟…比啶μ氧化物（0·99克，8.75毫莫耳）、氰化三甲基矽 烷（4.80毫升，35.0毫莫耳）及三乙胺（L84毫升，13.2毫莫耳）在 100笔升CH3 CN中之混合物，於回流下加熱過夜。在減壓下 移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與飽和NaHC03之間作分液處 理。分離有機部份，以Na〗s〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，將粗 製化合物藉急驟式管柱層析純化（在己烷中之1〇至2〇% Et〇Ac) 。獲得標題化合物，為帶淡黃色固體。MS (ES+): 123.1 〇Ι+Η〇+ · 對C6H3FN2之計算值-122.10. 製備CCXVII - 0(3-氟_峨啶-2-基)-甲胺·· 將3-氟^比啶-2-甲腈（0.81克，6.63毫莫耳）與Pd/C (0.20克，10 %重量）在10毫升MeOH與2.7毫升濃HC1中之混合物，放置於 藉由氣瓶所提供之H2下，並在室溫下攪拌4小時，經過Celite® 過濾，濃縮，使殘留物藉急騾式管柱層析純化，獲得0·13克 標題化合物，為帶淡黃色油。MS (ES+): 127.1 (Μ+Η)+ ·對C6H7FN2 之計算值-126.13. 製備CCXVIII : 5-溴-吡啶·2-甲腈： 將2,5-二溴基吡啶（4.74克，20·0毫莫耳）、氰化鋅（ι·4〇克，12.0 毫莫耳）、鋅粉（0.059 克，0.90 毫莫耳）及 Pd(dppf)Cl2 · CH2 Cl2 (〇·36 克’ 0·44毫莫耳）在25毫升DMF中之混合物，於回流下加熱5 86762 -247- 200405811 、 令卻至皇/JHL，以％〇稀釋，以EtOAc萃取，以鹽水洗 滌有機部{刀除落劑’使粗製化合物藉急驟式管柱層析 純化（在己烷中之5至15%&〇&)，獲得標題化合物，為灰白 色固體。 製備CCXIX - 5•氟4比淀甲腈： 將孓溴-咐啶-2·甲腈（0.50克，2·73毫莫耳）與灯（〇48克，8.2〇 毛莫耳）在10¾升1·甲基-2-四氫吡咯酮中之混合物，於175。〇 下攪拌18小時，冷卻至室溫，以呒〇稀釋，以Et〇Ac萃取， 將合併之有機部份以吆〇、鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 過濾，濃縮，使粗製化合物藉急驟式管柱層析純化（在己烷 中之5至EtOAc)。獲得標題化合物，為灰白色固體。 製備CCXX - 〇(5-氟-峨淀-2-基)-曱胺： 將5-氟-P比啶-2-甲腈（0.16克，L27毫莫耳）與Pd/c(〇.〇3〇克，1〇 %重量）在15毫升MeOH與0.50毫升濃HC1中之混合物，放置 於藉由氣瓶所提供之％下，並在室溫下攪拌4小時，經過 Celite®過濾，濃縮，使殘留物藉急驟式管柱層析純化。獲得 標題化合物，為帶淡黃色固體。MS (ES+) : 127.2 (自由態驗） (Μ+Η)+·對C6H7FN2(自由態鹼）之計算值-126.13. 製備CCXXI - 1H-，比咯并[2,3七1吡啶7-氧化物： 於 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（10.0 克）與 NaHC03(45.2 克）在 1 : i MeOH/H^O (1000毫升）中之懸浮液内，在40分鐘期間，以數份 添加Oxone® (106克）。將混合物於室溫下攪拌5小時。藉過據 移除固體，並使濾液濃縮成體積200毫升。以CH2C12(200毫# X 7)萃取此水相，而得1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物。 86762 -248- 200405811 製備CCXXII - 4-氣基-1H-吡咯并[2,3-b】吡啶： 於乾燥圓底燒瓶中之已冷卻POCI3 (50毫升）内，以數份添加 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物（5.73克，步驟A)。將混合物加 熱至回流’歷經5小時。於冷卻至室溫後’在高真空及溫和 加熱（40-50°C )下，使POCI3蒸發，獲得黑色殘留物。慢慢添加 50毫升H2〇，並以NaaCO3(首先以固體，然後以飽和水溶液） 使pH值調整至8-9。藉過濾收集所形成之沉澱物，以冷％〇 洗滌，並於真空烘箱（50°C )中乾燥，獲得4-氯基-1H-吡咯并[2,3七] 吡啶，為黃褐色粉末。， 製備CCXXIII - 1-(4-琪-峨洛并[2,3-bp比淀-1-基）_乙酮： 於4-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（3.80克，步驟B)與他1(19.15克） 在CH3 CN (40毫升）中之懸浮液内，慢慢添加氣化乙醯毫 升）。將混合物加熱至回流過夜。於冷卻至室溫後，添加4〇 毫升10% Na；2 CO3與40毫升10% NaHS03。在擾拌15分鐘後，將 混合物以EtOAc萃取4次。將合併之有機相以鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得褐色殘留物，為粗製化合物 ，使其藉由層析經過矽膠純化（22〇克，5至15% Et〇Ac /己烷） ’獲得1-(4-琪-P比咯并[2,3七]峨啶小基》乙酮，為白色固體。 製備CCXXIV - 1-乙酿基吡洛并[2,3帅比啶-4-甲腈： 將1” ‘咯并[2,3钟比啶小基）_乙酮（4·30克，步驟〇、CuCN (6·841 克）、Pc^dbadO.TO 克）及 dppf(l·636 克）在 δ5 毫升二氧陸園 中之混合物，加熱至回流，歷經2小時。經過Celite®墊，藉 過濾、移除固體。使濾液濃縮，而得黃色固體，為粗製化合 物’使其經過矽膠，藉層析純化（250克，5-30% EtOAc /己烷 86762 -249- 200405811 ’階式梯度），而得1-乙醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈，為 白色蓬鬆固體。 製備CCXXV - 1-(4·胺基甲基比洛并[2,3-b]吡啶小基）-乙酮： 將1-乙醯基-1H-吡咯并[2,3七]吡啶-4-甲腈（0.872克，步驟D)、1〇 % Pd/C (0.882克）、20毫升Et3N及80毫升EtOH之混合物，於室 溫H2及氣瓶下，攪拌過夜。經過celite®墊，藉過濾移除固體 ’並使濾液濃縮，產生乳黃色殘留物，使其經過矽膠，藉 層析純化（70 克，2 至 5% MeOH/CHCl3 與 1% NH4OH)，獲得 1-(4-胺基甲基^比咯并[2,3七]<淀-1-基）-乙酮，為白色固體。 製備CCXXVI - N-(l_乙醯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-4-基 曱基）-乙醯胺： 於1·乙醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶冰甲腈（0.691克，實例15， 步驟D)、10% Pd/c (0·7〇2克）、5毫升Et3N及20毫升EtOAc之混 合物中，添加醋酸酐（1.0毫升）。將混合物在室溫及H2氣瓶 下’揽拌過夜。經過Celite®墊，藉過濾移除固體並使濾液濃 縮，產生白色殘留物，使其經過矽膠，藉層析純化（150克， 1至5% MeOH/CHCls與1% NH4〇H，階式梯度），而得N-(l-乙醯 基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3七]峨啶-4-基甲基）-乙醯胺（0.50克）， 為白色固體。 製備CCXXVII · 〇(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b】吡啶_4_基）_甲胺氣化 氫鹽： 將N-(l-乙醯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3七]吡啶冬基甲基）-乙醯 胺（0.50克’步驟A)、HC1 (濃，3毫升）及EtOH (12毫升）之混合 物，加熱至70°C過夜。將另外3毫升濃HC1添加至反應物中， 86762 -250- 200405811 並再持續加熱3天。蒸發溶劑，獲得白色殘留物，為粗製C-(2,3- 二氫-lHw比咯并[2,3七风啶斗基）-甲胺HC1鹽，使用之而無需進 一步純化。 關於製備2-胺基斗甲胺基吡啶類之一般程序 製備CCXXVin_2·胺基異菸鹼腈： 於2-氯基冬氰基吡啶（lo.oo克，〇 〇79莫耳）與碳酸氫鈉（19 92 克，0.237莫耳）在胺（〇·ΐ74莫耳）中之漿液内，添加吡啶（35 〇 毫升），並將反應物加熱至90°C，歷經3小時。然後，使反應 物冷卻至室溫’並藉由添加(：；112(：：12(1〇〇毫升）使其稀釋，及過 濾。以EtOAc洗滌固體。使合併之洗液在真空中濃縮。添加 MeOH /己烷之混合物，並保持在電冰箱中12小時。將所形 成之結晶過滤，並以己垸洗務。 製備CCXXIX - 2-胺基-4_甲胺基p比淀： 於帕爾瓶中，在2-胺基異於驗腈（0.043莫耳）與pwc (1〇%，6.00 克）之混合物内，添加EgN (40·0毫升）與Et〇H (16〇 〇毫升），並 於50psi下氫化12小時。使粗製混合物經過Cdite(g)過濾，於真 2中濃縮，並在高真空下乾燥，而產生化合物。 製備CCXXX - (2_四氫吡咯_1·基比啶冰基）_甲胺： 根據一般程序，以四氫吡咯作為胺而製成。 製備CCXXXl· (2-嗎福啉冰基-峨啶冰基）甲胺： 根據一般程序，以嗎福淋作為胺而製成。 製備CCXXXH - 3,9,9-三Ψ基+確基_4,9_二氣姻各氮_莽： 使4-[1-(2·溴基斗硝基-苯基甲基·乙基]小甲基_ιλ3,6,氫_ 口比咬（9克）、Pd(〇Ac)2 _毫克）及DIEA 〇5毫升）溶於歷（3〇〇 86762 -251 - 200405811 毫升)中，並加熱至，c過夜。在真空中移除溶劑。使殘留 物於CH2 α2舰0)3 (飽和水溶液）之間作分液處理。將CH说 層以鹽水洗滌，以Na2 S〇d脫士弘、碎 ^ ^ 2 %脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘 留物於矽膠上，經由急騾屉姑妯仆 ^田
曰析、、·屯化，而侍所要之化合物。（MS ：M+H=257) 製備 CCXXXIII-3,9,9-三甲基 _2344aQ〇Q、技 ^ ^ ^ 丞 z，3,4,4a，9,9a_K 氫氮-苐 _6_基胺 (156):
使3,9,9 —甲基各硝基妙二氫_3凡3-氮_第（7〇〇毫克）溶於EtOH (20毛升）與HC1水/谷液（in，5毫升）中，並與pd/c (娜，1〇〇 毫克）一㈣浮。將燒瓶以充填叫之氣瓶封端。反應係在6 小時内，於室溫下完成。將反應混合物經過(^1他(8層，以Me〇H 過濾。使合併之濾液濃縮，獲得所要之化合物。（MS: M+H=231). 製備CCXXXIV _ 2-氣基-5-硝基脅： 將2·氯基冰硝基苯甲醚（10克，53·3毫莫耳）與氯化吡錠（5〇 克，426耄莫耳）之混合物，於2〇〇°c下加熱3小時。於冷卻至 室溫後，使混合物溶於150毫升2NHC1水溶液與150毫升EtOAc 中。分離有機相，並以2NHC1水溶液（2X 1〇〇毫升）洗滌。使 所形成之有機相以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。經由 層析（矽膠，10 : 1己烷/ EtOAc)獲得標題化合物，為黃色固 體0 製備CCXXXV - 3_(5_胺基_2-氣_苯氧基甲基)一氮四園小羧酸第 三-丁酯： 於3-(2-氯基-5-硝基-苯氧基甲基）-一氮四圜小羧酸第三-丁酯 (2.5克，7·29毫莫耳）在60毫升Me0H/H20 (1 : 1)與3毫升醋酸 86762 -252- 200405811 (J. y Baker)中之/谷液内，在〇。〇下，添加&粉末阳克，似7 毛莫耳Aldrich)。將反應混合物於〇°C下攪拌2小時，然後在 l〇°C下攪拌2小時。經過Cdite®墊片過滤所形成之混合物，並 使濾液在真空中濃縮。將殘留物以6〇毫升飽和水溶 液處理，並以Et〇Ac(3x50毫升)萃取。將合併之有機層以鹽 水洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥。於真空中濃縮所形成之溶液 ，並藉管枉層析（矽膠，Et〇Ac)獲得標題化合物，為黃色固 體。 製備CCXXXVI : 3-(苯并三唑-r基氧基)_卜氣_嗒畊冰羧酸(4•第 二-丁基·苯基)-酿胺： 將3,6-二氯嗒畊-4-羧酸（1.00克，5·18毫莫耳）、4_第三·丁基苯 胺（0.92毫升，5.60毫莫耳）、ΤΒΤυ(1·75克，5·44毫莫耳）及以以 (1·80毫升，10.4毫莫耳）在7·5毫升無水DMF中之混合物，於 室溫及N2下，攪拌過夜。將混合物以吆〇稀釋，以Et〇Ac萃 取’並將合併之有機部份以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使粗製化合物藉急驟式管柱層析純化（己垸 / EtOAc / CH2C12，9 ·· 0 : 1 至 7 : 2 : 1)，提供所要之化合物， 為帶淡黃色固體。MS(ES+) : 423·0(Μ+Η)+·對 C21H19C1N602 之 計算值-422.87. 製備CCXXXVII-3-羥甲基-一氮四園小羧酸芊酯： 於一氮四圜4,3-二羧酸單苄酯（6.4克）在THF (200毫升）中之 混合物内，在-40 C及N〗大氣下’經由添液漏斗，逐滴添加 • THF (6當量，163毫升，1M溶液）。使溶液溫熱至室溫，並 攪拌過夜。於反應物中，添加5N NaOH (50毫升），然後在真 86762 -253 - 200405811 2下濃縮。以EbO (3 x 100毫升）萃取所形成之水溶液。使有 機層以Na] SO*脫水乾燥，並蒸發，獲得標題化合物，使用之 而無需進一步純化。 製備CCXXXVIII - 3-甲烷磺醯氧基甲基一氮四園-1-叛酸苄酯： 使3-羥甲基一氮四圜]，3-二羧酸單芊酯（6 6克）溶於cH2Cl2 (100 *升）中，並升溫至_15°c。於攪拌之同時，添加TEA (3當 量’ 9.43克），接著是氯化甲烷磺醯（2 〇當量，7·69克），並回 復至室溫，及攪拌1小時。將所形成之有機溶液以水（3 χ 1〇〇 笔升）萃取。使有機層以SO#脫水乾燥，並蒸發，獲得所 要之產物，為透明油，使用之而無需進一步純化。 製備CCXXXIX - 3-硝基-5-三氟甲基着： 將含有1-甲氧基各硝基_5_三氟甲基_苯（1〇克）與吡啶鹽酸鹽 (10 §里，52.0克）之燒瓶，加熱至21〇〇c，並攪拌12小時。一 旦疋成，使反應物冷卻，並使殘留物溶於CH〗％中，及以水 (100耄升）洗滌兩次。使有機層於真空下濃縮，然後在冷凍 庫中女置過夜。濾出所形成之結晶性產物，並以醚洗滌， 且以本身使用。 製備CCXL - 3分硝S -5-三（甲基-苯氧基甲基)· 一氣四園磁 酸芊酯： 將3肖基5-一氟甲基.（75〇毫克，步騾c)、心(3當量， 1,5克）及甲基一氮四圜小羧酸苄酯（U當量，1.2克）在 DMF中〈混合⑼，加熱至8〇°C，歷經1小時。使溶液冷卻至 至値接著過濾，並於真空下濃縮。使殘留物溶於Ch2C12中 、、、〇洗I兩次，接著以鹽水洗滌。以Na2 S04使有機層 86762 200405811 脫水乾燥，並在減壓下蒸發。使殘留物藉管柱層析純化， 使用5%McOH/CH2C12，提供所要之化合物，為無色固體。 製備CCXLI - 3_(3-胺基-S-三氟甲基苯氧基甲基)_ 一氮四園小羧 酸苄酯： 於3-(3-硝基-5-三氟甲基-毫克）與NH：4C1 (11當量，8〇毫克）之 >谷液中，添加10%水/ EtOH溶液中之鐵粉（3當量，220毫克） 。將落液加熱至回流，歷經6小時。使溶液冷卻，然後經過 Celite®墊過濾。於真空下濃縮所形成之溶液，提供所要之化 合物，為暗黃色固體，並以本身使用。 製備CCXLII - 3-硝基_5_(三氟甲基)苯胺 於3,5-二硝基苯并三氟化物（1〇克，42毫莫耳，}當量）在15〇 笔升EtOH中之溶液内，添加水⑼重量％，Aldrich)中之17·6毫 升（258·3耄莫耳，6.15當量）硫化銨。將反應物加熱至回流， 歷經16小時，於此段時間内，其變成橘色，且形成黃色沉 殿物。於冷卻後，體積係降至大約5〇毫升。藉過濾移除固 體’並使濾液在真空中蒸發至乾涸。使所形成之橘色固體 藉管柱層析純化，以20-30% EtOAc :己烷之階層梯度液溶離 ’提供化合物，為黃色/橘色固體。 製備CCXLIII - N-(3-硝基-5-(三氟甲基）苯基）甲烷磺醯胺 使3-硝基-5-(三氟甲基）苯胺（2克，9.7毫莫耳，}當量）溶於1〇〇 *升CH2Cl2中。使黃色溶液冷卻至0°C。添加Et3N (2毫升，14.55 毫莫耳’ 1·5當量），接著是氯化甲烷磺醯（〇·75毫升，9·7毫莫 耳’ 1當量）。將反應物於0°C下攪拌2小時，並溫熱至室溫 。添加吡啶（0.785毫升，9.7毫莫耳，1當量）與催化量之二甲 86762 •255 - 200405811 胺吡啶。將反應物在室溫下攪拌16小時。添加另一當量氯 化甲烷飧醯，並將反應物加熱至回流，歷經24小時。於冷 卻後，在真空中移除溶劑，並使殘留物再溶解於CH2 a中。 將〉谷液以2NHC1洗滌兩次，並以鹽水洗滌一次。在以Na2S% 脫水乾燥後，將溶液過滤，並移除溶劑。以份〇Ac :已 烷短暫研製所形成之固體，提供白色固體，為磺醯亞胺與 龜亞般之混合物。 使上又混合物溶於已經以j^CO〗飽和之2〇毫升Me〇H中。 刀鐘後’、/飞提反應物，並使所形成之固體於2ΝΗα與CH2Ch 艾間分配。使CH2C12以Na2S〇4脫水乾燥，並汽提，提供灰白 色固體。 製備CCXLIV _胺基甲酸(3S)_四氫各呋喃基3_硝基_5_(三氟甲基） 苯酯 使3-(S)-羥基四氫咦喃（4·8毫升，6〇7毫莫耳，5當量）溶於6〇 *升甲苯中。使溶液冷卻至〇〇c，並添加恥N(5i毫升，364 毛莫耳，3當量）。慢慢添加氯甲酸三氯甲酯（3 65毫升，π.% 毫莫耳，2.5當量）。將溶液在〇〇c下攪掉45分鐘。將3_胺基j 硝基苯并三氟化物（2·5克，12·13毫莫耳，！當量）逐滴添加至 2〇笔升甲苯中。將反應物於〇〇c下攪拌丨小時。使另外5當量 MSMi基四氫呋喃轉化成如上述之氯甲酸酯，並添加至反應 此合物中。於ot：下再一小時後，將反應物加熱至6(rc，歷 1小時。使反應物冷卻至室溫，並濃縮。使殘留物溶於Et〇 Ac 中’以飽和戰Cl洗條兩次，並以鹽水洗;條—次。以他说 脫水乾燥後’過濾溶液，並在真空中移除溶劑。將粗產物 86762 -256- 200405811 使用Biotage層析系統純化，以5%至35% EtOAc ··己烷之梯度 液溶離，而產生所要之化合物。 製備CCXLV - N-(2-((3-硝基_5-(三氟甲基）苯基）氧基）乙基卜甲烷 績酿胺 使2-((3-硝基-5-(三氟甲基）苯基）氧基）乙胺（4·05克，16.2毫莫 耳，1當量）溶於100毫升CH2C12中。使溶液冷卻至〇°C。添加 外匕淀（2.6毫升，32.4毫莫耳，2當量），接著是氯化甲燒磧醯（1.25 毫升，16·2毫莫耳，1當量）。將反應物擾拌18小時，於此段 時間内，使其慢慢溫熱至室溫。在真空中移除溶劑，並使 殘留物溶於EtOAc中。將所形成之溶液以2Ν HC1洗滌兩次， 以水洗滌一次，並以鹽水洗滌3x。以Na2 S04脫水乾燥後，將 溶液過濾，及濃縮。使粗製物藉矽膠層析純化，以50%至60 % EtOAc :己烷溶離，而產生所要之化合物。 製備CCXLVI_N_(2_((3-胺基_5-(三氟甲基）苯基）氧基）乙基）甲烷 續酿胺 使N-(2-((3-硝基-5-(三氟甲基）苯基）氧基）乙基）-甲烷磺醯胺（1.7 克，5.2毫莫耳，1當量）溶於50升MeOH中。添加10%Pd/C(170 毫克，10重量％ )，並將反應物以H2噴射。將此懸浮液攪拌 5小時，然後經過Celite®過滤。汽提濾液，產生標題化合物。 下列化合物係以類似上文所概述之程序製成： a) 3-((((2RH-乙醯基-2-四氫吡咯基）甲基）氧基）·5-(三氟甲基）苯 胺。 b) 胺基甲酸（3S)-四氫；呋喃基3-胺基-5-(三氟甲基）苯酯。 c) N-(3-胺基-5-(三氟甲基）苯基）_甲烷磺醯胺。 86762 -257 - 200405811 製備CCXLVI1 ·(汉)_1_乙醯基_2_(((3_硝基-5_(三氟甲基)苯基）氧基） 甲基）四氫峨洛 使(2R)-2-(((3-硝基-5-(三氟甲基）苯基）氧基）甲基）四氫吡咯(3.46 克，11·9毫莫耳，；！當量）溶於1〇〇毫升ch2C12中。添加Et3N(5 愛升’ 35.7毫莫耳，3當量），接著是Ac20 (1.2毫升，13.1毫莫 耳，1.1當量）。將反應物於室溫下攪掉15小時。在真空中移 除落劑’並使殘留物溶於EtOAc中。將溶液以飽和NH4 C1、 1NHC1各洗滌一次，並以鹽水洗滌兩次。使有機層以n々s〇4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質於Bi〇tage層 析系統上純化，以10%s75%EtOAc ••己烷之梯度液溶離，產 生標題化合物。 製備CCXLVIII - 3-(2-氣基：硝基-苯氧基甲基)一氮四園+羧酸 第三-丁酯： 於2-氯基-5-硝基脅（U1克，7.54毫莫耳）與K2C〇3(i 57克， 11.31毫莫耳）在20毫升DMF中之混合物内，添加孓甲烷磺醯 氧基甲基一氮四圜领酸第三-丁酯（2〇克，754莫耳）。將 反應混合物於5(TC下攪拌i小時。於冷卻至室溫後，將反應 混合物在⑽毫升恥Ae中稀釋，並以5G毫升水使反應泮滅。 分離有機層，並以EtOAc(2x5〇毫升)萃取水層。將合併之有 機相以鹽水洗滌，以_〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。經 由管柱層析(導1:丨己垸祕〇獲得標題化合物，為： 色油，具有93%產率。 86762 -258 - 200405811 實例1
N-(4-氣苯基）[2-(6-峻啉基胺基）(3_吡啶基)】羧醯胺 步驟A - 2-(6_〃奎琳基胺基）卩比淀-3-幾酸之製備 將2-氟基於驗fei (1.5克‘）與6-胺基p奎琳（ι·4克）之混合物，於 140°C下，在不含溶劑下’加熱2小時。使反應物冷卻，獲得 褐色固體，使用於下一步驟，無需進一步純化。MS (ES+): 266 (M+H)+ ； (ES-) ： 264 (Μ-Η)\ 步驟Β _ Ν·(4-氯苯基）[2_(6_喹啉基胺基)(3_吡啶基)】羧醯胺之製備 於2-(6-喳啉基胺基）吡啶各羧酸（250毫克，得自步驟Α)與4-氯苯胺（120毫克）及DIEA (220微升）在DMF (15毫升）中之混合 物内，添加EDC (220毫克）與HOBt (130毫克）。將反應物於5CTC 下攪拌3小時。在減壓下蒸發溶液，並與CH2 Cl2 (50毫升）混 合。將所形成之溶液以IN HC1、飽和NaHC03、H2 0及鹽水洗 滌。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，於減壓下蒸發，並以ch2 0¾ 研製。過濾沉澱物，並以EtOH洗滌，而得標題化合物。MS (ES+) :375 (M+H)+ ; (ES-): 373 (Μ·Η)_·對C21H15C1N40之計算值- 374.8. 86762 -259- 200405811 實例2
N-(4-氣苯基）[2-(5-異喳啉基胺基)(3-吡啶基)】羧醯胺 標題化合物係藉實例1中所述之方法，以類似方式合成。 MS (ES+) : 375 (M+H)+ ·對 C2 丨 H! 5 C1N4 Ο 之計算值-374·8· 實例3
Ν-(4-氣苯基）丨2_(1Η-吲唑_6_基胺基）(3-吡啶基）】羧醯胺 步驟A - (2-氣基(3-吡啶基))-N_(4_氣苯基)叛醯胺之製備 於2-氣基菸鹼酸（4克）與4-氯基苯胺（3.2克）及DIEA (6毫升） 在CH2C12(200毫升）中之混合物内，添加EDC (6克）與HOBt (3.3 克）。將反應物於室溫下攪拌過夜，並以2NNaOH (100毫升） 、& 0 (150耄升）及鹽水（1〇〇毫升）洗滌。使有機層以Na2 S04脫 水乾燥，並蒸發，而得（2-氯基（3-吡啶基）)-N-(4-氣苯基）羧醯胺。 步驟B _ N-(4-氯苯基）[2-(1Η-吲唑-5·基胺基）(3^比啶基）】羧醯胺之 86762 •260- 200405811 製備 將（2-氯基（3-吡啶基）)-N-(4-氯苯基）羧醯胺（200毫克，得自步 驟A)與6-胺基吲唑（150毫克）之混合物，於150°C下，在不含 溶劑下，加熱2小時。使反應物冷卻，並以MeOH洗務。將 所形成之固體過濾，獲得標題產物。MS (ES+): 364 (M+H)+ ; (ES-) :362 (M-Η)·對 q 9 Η! 4 C1N5 Ο 之計算值-363.8. 實例4
Ν-(4-氣苯基）[2-(1Η-啕唑-5-基胺基)(3-吡啶基）]羧醯胺 標題化合物係藉實例3中所述之方法，以類似方式合成。 MS (ES+) : 364 (M+H)+ ; (ES_) : 362 (M-H)- ·對 C! 9 印 4 C1N5 Ο 之計算 值- 363.8. 實例5
86762 -261 - 200405811 2-(1Η-啕唑-6-基胺基)-N_(4-異丙基-苯基）菸鹼醯胺 步驟A : (2-氣基(3-吡啶基))-N-(4-異丙基苯基)羧醯胺之製備 於2-氯基菸鹼酸（6·3克）與4-異丙基苯胺（5.26毫升）及DIEA (10毫升）在CH2C12(200毫升）中之混合物内，添加EDC (10克） 與HOBt (5.4克）。將反應物在室溫下攪拌過夜，並以2NNaOH (100毫升）、H20 (250毫升）及鹽水（100毫升）洗滌。使有機層 以Na2 S〇4脫水乾燥，並蒸發，而得（2-氯基（3-吡啶基）)-N-(4-異 丙基苯基）竣醯胺。 步驟B : [2-(1Η-吲唑_6-基胺基）(3-峨啶基）】善[4_(甲基乙基）苯基】 羧醯胺鹽酸鹽之製備 將（2-氯基（3-吡啶基）)-N-(4-異丙基苯基）羧醯胺（ι·5克，步騾A) 與6_胺基tt?丨唑（880毫克）之混合物，於16〇t下，在ΝΜρ中， 加熱3小時。使反應物冷卻，並以CH2Cl2稀釋，且以水洗滌 兩次，接著以鹽水洗滌。使有機層以Na2 s〇4脫水乾燥，並於 減壓下詻發。使殘留物藉管柱層析，以35% Et〇Ac /己烷純 化，及進一步與MeOH及lNHCi/Et2〇(3毫升）混合。蒸發溶液 ，獲得標題化合物。MS (ES+广 372 (M+H)+ ; (ES-) : 371 (M-H). 對 C22H21N50 之計算值-371.2. 下列化合物（實例6-23)係藉實例5中所述之方法，以類似方 式合成。詳細之中間物製備係加以描述。 實例6
86762 -262- 200405811 [2_(1Η-，5丨唑-6-基胺基）(3-峨啶基）】_N-[3-(甲基乙基）苯基】羧醯胺 MS (ES+) : 372 (M+H)+ ·對 C2 2 Η2 ! Ν5 Ο 之計算值 _371.2. 實例7
[2-(1Η_吲唑_6_基胺基）(3-峨啶基）】-N-[4_(甲基丙基）苯基]羧醯胺 MS (ES+) ·· 386 (M+H)+ ; (ES-) : 384 (M-Η)·對 C2 3 H2 3 Ν5 Ο 之計算 值-385.2. 實例8
N-[4-(第三-丁基）苯基】[2-(1Η·〃5丨也-6-基胺基）(3-p比淀基）]羧酿胺 MS (ES+) : 386 (M+H)+ ; (ES-) : 384 (M-Η)·對 C2 3 Η2 3 Ν5 Ο 之計算 值- 385.2. 實例9
86762 -263 - 200405811 [2-(1Η_吲唑-6-基胺基)(3-被啶基)】·Ν-[3-(三氟甲基）苯基1叛醯胺 MS (ES+) : 398 (M+H)+ ; (ES-) : 396 (Μ·Η).對 C2〇H14F3N50 之計 算值- 397.1. 實例10
N-[3-(第三-丁基）苯基】[2_(1H-峋唑-6-基胺基)(3-被啶基）]羧醯胺 MS (ES+) : 386 (M+H)+ ; (ES-) ·· 384 (M-Η).對 C23H23N50 之計算 值- 385.2. 實例11
[2-(苯并三唑-6·基胺基)(34啶基)】_N-[4-(第三-丁基）苯基】羧醯胺 MS (ES+) : 387 (M+H)+ ; (ES-) : 385 (M-Η)·對 C22H22N60 之計算 值-386.2. 86762
實例12 I
cc4。 N NH
HN
200405811 [2-(1Η-吲唑-6-基胺基）(3_吡啶基)】-Ν·(3-苯基吡唑-5-基）羧醯胺 MS : 396 (Μ+1)·對 C22H17N70之計算值-395.4· 實例13
N各胺基磺醯基(4-氣苯基)[2-(1Η-吲唑-6-基胺基)(3-吡啶基)]羧醯胺 MS (ES+) : 443 (M+H) ; (ES-) : 441 (M-Η)·對 C〗9 玛 5 C1N6 03 S 之計 算值-442.1· 實例14
[2-(1Η-啕唑_6_基胺基)(3-被啶基)】-N_(4-甲基酮基 二氫喹啉-7-基)羧醯胺 MS (ES+) : 411 (M+H) ; (ES-) : 409 (M-Η)·對 c23Hi 8N6〇2 之計算 值-410.1. 實例15
η、ν Λ ηΛ 86762 -265 - 200405811 N-[4-(甲基乙基）苯基】{2-[(4-甲基_2_酮基（7-氫喳啉基))胺基】(3- 吡啶基）}羧醯胺 MS (ES+) : 413 (M+H) ; (ES_) : 411 (Μ·Η)·對 C25H24N4〇2 之計算 值-412.2. 實例16
N-[5-(第三-丁基）異吟唑各基】[2-(1Η-吲唑冬基胺基） (3-p比啶基)】羧醯胺 MS (ES+) ·· 377 (M+H) ; (ES-) : 375 (M_H)·對 C20H20N6〇2 之計算 值-412.2. 實例17
N_(5-(第三-丁基）小甲基吡唑_3_基】(2_(1H_吲唑_6_基胺基） (3-说啶基）]羧醯胺 MS(ES+) ·· 390 (M+H) ·’（ES-) : 388 (M-H)·對 C21h23N7〇 之計算 值-389.2. 86762 -266- 200405811 實例18
HN S Ο
N NH N-(4-(第二-丁基）(l，3-〃塞峻基）】[2-(lH-〃?丨咬-6-基胺基） (3-吡啶基）】羧醯胺 MS (ES+) : 393 (M+H) ; (ES_) : 391 (M-Η)·對 C20H2〇N6OS 之計算 值- 392.5. 實例19 ΗΝΧ>τ(
Ό Ν ΝΗ ΝΗ =Ν Ν-(5_(第三-丁基）(1，3,4^塞二唑-2-基）][2-(1Η-吲唑-6-基胺基） (3^比啶基）】羧醯胺 MS (ES+) : 394 (M+H) ; (ES·) : 392 (M-Η).對 C! 9% 9N7OS 之計算 值-393.5. 實例20
86762 - 267 - 200405811 [2-(lH-W 唑-6-基胺基）(3_峨啶基）】_]\-[4-(1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基） 苯基]羧醯胺 標題化合物係類似實例5中所述之方法，製自4- (1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基）苯胺。]^(丑8+):548 (1^+11);(£3-):546 (M-Η)·對 C2 2 Η! 5 F9 Ν4 Ο 之計算值-522.4. 實例21
{2-[(l-甲基（IBM丨峻-6_基))胺基】(3·峨啶基)}-N-[4-(甲基乙基）苯基】羧醯胺 步驟A : 1_甲基-6_胺基·1Η-吲唑之製備 於6-硝基吲唑（8克）在ΤΗΡ(2〇〇毫升）中之溶液内，在〇。〇下 ’添加NaH (2.5克）。將反應物攪拌3〇分鐘，並添加MeI (3.7毫 升），及在室溫下攪拌過夜。以水使反應淬滅，並以Et〇Ac萃 取兩次，然後藉管柱層析進一步純化，而得丨_甲基_6_硝基_lH_ 吲唑，於Pd/C (400毫克）存在下，使其以％大氣氫化，獲得^ 甲基-6-胺基丨唆。 步驟B · {2-[(1-甲基（ih_吲唑_6_基))胺基】(3_吡啶基)卜义[4-(甲基乙 基）苯基]-羧酿胺之製備 標題化合物係類似實例5中所述之方法，製自丨_甲基_6_胺 基-1H-吲唑（步驟 A)。MS(ES+): 386 (m+h)+ ; (es_): 384(m_h) 對C23H23N5〇之計算值_385 2. 86762 -268- 200405811 實例22
Ν·[4-(第三-丁基）苯基]{2_[(7_溴基（m_吲唑_6_基))胺基】 (3^比啶基）}羧醯胺 將N-[4-(第二-丁基）苯基][2-(ih>?丨唑各基胺基)(34啶基臉醯 胺（620毫克）（實例8)與nbs (330毫克）在苯（5〇毫升）中之混合物 ，於80 C下加熱3小時。在減壓下蒸發溶劑，並使殘留物藉 管柱層析純化’而得標題化合物。Ms (ES+> : 464 :462 (M-Η).對 C2 3 Η2 2 ΒγΝ5 Ο 之計算值-463.1. 實例23
2_(1H-吲唑_6_基胺基)-N-[4-第三·丁基各(1，2,3,6四氫吡啶冰基） 苯基】菸鹼醯胺 才承越化合物係類似貫例5中所述之方法，製自4-第三-丁基_ 甲基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯胺。ms : (ES+)480.3 (M+H).對 86762 -269- 200405811 Οζ9Η32Ν60之計算值-480.6· 實例24
[2-(1Η_啕唑-6_基胺基)(3-被啶基)】-Ν-{4-【2,2,2-三氟-1_羥基小 (三氟甲基）乙基]苯基}羧醯胺 步驟A : 2-(1Η_吲唑_6_基胺基）峨啶-3-羧酸之製備 將6·胺基吲唑（6.7克）與2-氯基菸鹼酸（8克）之混合物，於不 含落劑下，在150°C下，加熱2小時。使反應物冷卻，並以丙 酮洗條’而得2-(1Η-4丨峻-6-基胺基）ι:比咬-3-幾酸。 步驟B : [2_(1Η_Θ丨唑-6-基胺基)(3_峨啶基)】养{4-[2,2,2-三氟小樂基 -1-(三氟甲基）乙基】苯基}羧醯胺之製備 於1溫下’使2·(1Η-啕唑-6-基胺基）p比啶各羧酸（500毫克，步 驟A)與4-[2,2,2-三氟-μ羥基小(三氟甲基）乙基]苯胺（34〇毫克）及 EDC(500毫克）以及H〇Bt(27〇毫克），在DMF中反應過夜。將 反應物以CH2%稀釋，並以H2〇洗滌，接著以鹽水洗滌。使 有機層以Na〗SO#脫水乾燥，並於減壓下蒸發。使殘留物藉管 柱層析純化，而得標題化合物。MS (ES+) : 496 (m+h)+ ;(怒_) • 394 (M-H).對（：2办5?6]^502之計算值 -495.1. 下列化合物（實例25-42)係類似實例24中所述之方法合成。 詳細之中間物製備係加以描述。 86762 -270- 200405811 實例25
【S (第二-丁基）_2-甲氧苯基】【2-(ιη·ρ5丨咬-6_基胺基)(3-p比咬基）】 羧醯胺 MS(ES+): 416(M+H)+ ; (ES-): 414(M-H).對 0：241125：^5〇2之計算 值-415.2. 實例26
[2-(1Η-〃5丨也_6·基胺基)(3_ρ比症基)】_N-{6_[4-(三氟曱基）六氫tf比攻基1 (3-说啶基）}羧醯胺 MS (ES+) : 482 (M+H)+ ; (ES-) ·· 480 (M-Η).對 C24H22F3N70 之計 算值481.2. 實例27
200405811 2-(1Η_吲唑-6-基胺基)_N-(1-酮基-1，2,3,4-四氫-異喹啉_7-基）· 菸鹼醯胺 MS (ES+) : 399 (M+H)+ ; (ES-) : 397 (M-Η)·對 CwH〗 8N6〇2 之計算 值- 398.1. 實例28
[2_(1Η·，5丨唑冬基胺基)(3-峨啶基)】-N_[4_(甲基乙氧基）苯基】羧醯胺 MS (ES+) : 388 (M+H)+ ; (ES-) ·· 386 (M-Η).對 C2 2 H2 1N5 〇2 之計算 值-387.2· 實例29
[2-(1Η-吲唑_6_基胺基）(3-吡啶基）】_n-{4-[2,2,2-三氟-1_羥基小 (二氟甲基）乙基】苯基}叛酿胺 標題化合物係類似實例24中所述之方法，製自[1_(冬胺基-苯基）乙基]胺甲基酸第三-丁酯。MS (ES-) ·· 373 (M+H)+ ; (ES-): 371 (M-Η).對 C21H20N6O之計算值- 372.2. 86762 -272 - 200405811 實例30
I Γί'"K N_(4-{(1S)-1-[(甲基乙基)胺基】乙基}苯基）[2_(ιη·喇唑-6-基胺基） (3‘啶基）]羧醯胺 將[2-(1Η-吲唑-6-基胺基）(34啶基）]-Ν-{4-[2,2,2-三氟-1-羥基小( 二氟甲基）-乙基]苯基陳醯胺（1〇〇毫克，實例29)、NaBH(OAc)3 (2 當量）、丙酮（5毫升）及AcOH (0·2毫升）在CH2C12中之混合物， 於室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉預備之HPLC 純化，而得標題化合物，為TFA鹽。MS (ES+): 415 (M+H)+ ; (ES-) ·· 413 (M-Η).對 C24H26N60 之計算值-414.2. 實例31
N-[4_(第三叮基）各(4_甲基六氫吡畊基）苯基】(2-(1Η-啕唑冬 基胺基)(3-峨啶基)】羧醯胺 標題化合物係類似實例24中所述之方法，製自1-[2-(第三-丁基）-5-胺基苯基]冰甲基六氫吡畊。MS (ES+): 484 (M+H)+ ; (ES-) 86762 -273 - 200405811 :482 (M-Η)·對 C2 8 H3 3 n7 〇 之計算值-483.3. 實例32
[2-(1Η-吲唑_6_基胺基）(3-吡啶基）】七_丨3_(‘甲基六氫吡啼基）苯基】馨 羧醯胺 ，製自1-(5-胺基-苯 ;(ES-) : 426 (M-H)· 標題化合物係類似實例24中所述之方法 基Μ-甲基穴虱峨呼。ms (ES+) : 428 (Μ+Η)+ 對 C24H25N70之計算值·427.2. 實例33
队卜(第三-丁基甲基六氫吡畊基）苯基】吲唑一卜 基胺基)(3_吡啶基)】羧醯胺 才w、化s物係類似實例24中所述之方法，製自4-(第三-丁 基）2-(4-甲基六氫吡喷基）苯胺。MS (ES+) : 484 (M+H)+ ; (ES_) ·· 86762 -274- 200405811 482 (M-Η)·對 C2 8 H3 3N7 0 之計算值-483·3· 實例34
Ν-{2-[2-(—甲胺基）乙氧基】_5_(第三_丁基）苯基 唑-6- 基胺基)(3-吡啶基)】羧醯胺 標題化合物係類似實例24中所述之方法，製自{2_[4_(第三_ 丁基）-2-胺基苯氧基]乙基）二甲胺。MS (ES+广473 (M+H)+ ;(四_) :471 (M-H).對 C2 7 H3 2 N6 〇2 之計算值 _ 472.3 實例35
Ν-{3-[2-(二甲胺基）乙氧基】苯基}[2-(1Η-τι5丨唑冬基胺基）(>比啶基）] 羧醯胺 標題化合物係類似實例24中所述之方法，製自[2-(2_胺基苯 氧基）乙基]二甲胺。MS (ES+) : 417 (M+H)+ ; (ES-) : 415 (Μ-Η)· 對C23H24N602之計算值-416.2. 86762 -275 ‘ 200405811 實例36 CH, 〇
OH N_(3-幾基_4_甲氧苯基）[2_(1H-吲唑-6-基胺基)(3-吡啶基）]叛醯胺 MS (ES+) : 376 (M+H)+ ; (ES-) : 374 (M-Η)·對 C2 0 氏 7 N5 〇3 之計算 值- 375.1. 實例37 〇
N-{3-[2-(二甲胺基）乙氧基卜4-甲氧苯基}[2-(iH-吲峻·6-基胺基）(} 吡啶基)]羧醯胺 標題化合物係藉由類似實例34中所述之方法，製自經 基-4·甲氧苯基）[2-(1Η-啕唑各基胺基）(3^比啶基）]_羧醯胺（實例36) 。MS (ES+) : 447 (M+H)+ ; (ES-) ·· 445 (M-Η).對 <^2411261^603之計算 值-446.2. 86762 -276 - 200405811 實例38
[2-(1Η-4峻-6-基胺基）(3-吡啶基）】-Ν_[4·甲氧基-3-(1-甲基(4-六氫吡啶基）氧基）苯基]羧醯胺 標題化合物係藉由類似實例34中所述之方法，使用4_羥基_ N-甲基六氫吡咬，製自N_(3_羥基_4_甲氧苯基）[2<1H•啕唑各基 胺基）(>比啶基）l·羧醯胺（實例 36)。MS (ES+) : 473 (M+H)+ ; (ES-) ·· 471 (M-Η).對(：2611281^6〇3之計算值-472.2· 實例39
[2-(1Η_吲唑 _6_基胺基)(3-峨啶基)]-n_(5,6,7_三氫-1，2,4_三唑并[3,4-a] 異喹啉-2-基)羧醯胺 標題化合物係類似實例24中所述之方法，製自2-胺基-5,6,7-三氫-1，2,4-三唑并[3,4-a]異喳啉。MS (ES+): 473 (M+H)+ ; (ES-): 471 (M-Η)·對 C2 3 氏 8 Ν8 Ο 之計算值-422β2. 86762 -277- 200405811 實例40
[2-({3-[2-(二甲胺基）乙氧基](me丨唑冬基）}胺基）(3-〃比啶基）]-N-[4- (第三-丁基）苯基]羧醯胺 步驟A : 6·硝基-l_Boc_2-氮Η丨峻-3-嗣之製備 將孓硝基-1Η-2-氫啕唑各酮（1.8克）與Boc20 (3克）及DMAP (300 毫克）在CH2C12(30毫升）中之混合物，於室溫下攪拌過夜。 將反應物以水洗滌，接著以鹽水洗滌。使有機層以Na2S〇4脫 水乾燥’並於減壓下蒸發，而得經B〇c保護之^丨也。 步驟B : [2_({3_[2_(二甲胺基）乙氧基】(1IM丨峻各基腾基比啶 基)】_N-[4_(第三-丁基）苯基】羧醯胺之製備 於6-硝基-1-B0O2-氫吲唑各酮⑼)〇毫克，步驟A)與N,N_二甲 基乙醇胺（400毫克）及pph3(11克）在THF (2〇毫升）中之中之混 合物内，添加DEAD (0.75毫升）。將反應物在室溫下攪拌2小 時’以EtOAc (50耄升）稀釋，並以¥及鹽水洗滌。使有機 層以Na2S04f^水乾燥，蒸發，並使殘留物藉管柱層析純化， 獲得二甲基[2-(6-硝基（1_B〇c_吲唑各基氧基）)乙基]胺。在％大 氣下’於Pd/C(l00毫克）存在下氫化，而得二甲基㈣·胺基_ ㈣則卜坐-3-基氧基）)乙基]胺。將此化合物（4〇毫克）與2_氣基 86762 -278 - 200405811 菸鹼酸，於130°C下，在戊醇中，加熱過夜，並同時偶合與 去除保護。蒸發溶劑，並將殘留物用於偶合，獲得標題化 合物。MS(ES+): 473 (M+H)+ ; (ES-): 471(M-H)·對(：27Η32Ν6〇α 計算值-472.3. 實例41
N-[3,3-二甲基-1-(4·六氫p比淀基甲基）二氫吲嗓-6-基]丨2<1Η_Θ丨啥_ 6-基胺基）(3-ρ比啶基）】羧醯胺 標題化合物係類似實例24中所述之方法，製自3,3-二甲基-1. 六氫吡啶-4-基甲基-2,3-二氫-1Η4哚各基胺。MS : 4% (Μ+1). 對 C2 9H3 3 Ν7 Ο 之計算值 _ 495.6. 實例42
N-【3,3-二甲基_H1-甲基-六氫p比淀冰基甲基)_2,3_二氫卜朵-6-基]-2_(1H-吲唑-6-基胺基)-菸鹼醯胺 使N-[3,3-一甲基_ι_(4·六氫咐咬基甲基）二氫η丨噪基][2-(1Η_ W嗤各基胺基）(3-p比啶基）]叛醯胺（140毫克，實例41)溶於1〇毫 升Et0H中。添加甲醛（10毫升，37% )，接著是1〇〇毫克NaCNBH3 86762 -279 - 200405811 °將混合物於室溫下攪拌過夜，及在真空中濃縮。將粗製 物於飽和NaHCO"容液與Et〇Ac之間萃取，使所形纟之有機層 以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得黃色固體 。使此物質藉預備之HPLC進一步純化，而產生自色固體。 MS: 510(M+1)_ 對 c3〇h35N70之計算值 -509.6. 實例43
0L T NH 2_(1H-吲唑_6·基胺基)_N-(4-苯氧基-苯基)-菸鹼醯胺 標題化合物係藉實例5中所述之方法，以類似方式，自（2-氯-(3-p比啶基）)-N-(4-苯氧基苯基）複醯胺合成。MS : (ES+) 422 (M+l)+ ; (ES-) : 420(M-1)-·對 C25H19N5〇2 之計算值-421.1· 下列化合物（實例44_63)係藉實例43中所述之方法，以類似 方式合成。詳細之中間物製備係加以描述。 實例44
86762 -280· 200405811 [2-(1Η-吲唑-5-基胺基)(3-峨啶基)卜N-(4-苯氧基苯基)羧醯胺 MS : (ES+) 422 (M+l)+ ; (ES-) : 420 (M-Ι)· ·對 C2 5 H! 9N5 02 之計算 值-421.1. 實例45
[2-(1Η_吲唑-6·基胺基)(3-吡啶基）】-N_(4-苯基苯基)羧醯胺 MS: (ES+)406(M+1)+ ; (ES-): 404(Μ·1)'對 C25H19N50之計算 值-405.2. 實例46
[2-(1Η-啕唑-6-基胺基)(3-〃比啶基)】-Ν_[4_(甲磺醯基）苯基1羧醯胺 MS: (ES+)408 (M+1)+ ; (ES-): 406(Μ-1)··對 算值-407.1.
86762 281 200405811 實例47
[2-(1Η_啕峻-6_基胺基）(3_P比啶基）]-Ν-[1-(1·甲基（4-六氫吡啶基)) 二氫丨嗓-6-基】幾酿胺 MS : 468 (M+1)·對 C27H2?N70 之計算值-467.6. 實例48
N•丨3,3_二甲基-H1-甲基(4-六氫吡啶基))二氫啕哚_6_基Π2-(1Η-啕唑冬基胺基）(3-吡啶基）】羧醯胺 標題化合物係藉實例43中所述之方法，以類似方式，自3,3-二曱基-H1-甲基（4-六氫吡啶基》啕哚啉各基胺合成。MS : 496 (M+1)·對 C；2 9 H3 3 Ν7 Ο 之計算值 _ 495.6. 實例49 Η Ν
86762 -282 - 200405811 [2_(1Η-〃5丨也-6-基胺基）(3-ττ比症基)】-則W1-甲基（4-六氮〃比淀基)） 啕哚_5_基]羧酿胺 標題化合物係藉實例43中所述之方法’以類似方式’自 3-(1-甲基-4-六氫π比咬基户5丨嗓-5-基胺合成。MS ·· 466 (M+1).對 C27H27N7〇 之計算值- 465.6. 實例50
[2-(lH-W唑冬基胺基)(3_峨啶基)]-Ν-[Φ·(三氟甲基）苯基]羧醯胺 MS(ES+): 513(M+H)+; (ES-): 511jiC20H14F3N5O之計算值 -397.4. 實例51 fXf
N-{3-[3-(二甲胺基）丙基卜5-(三氟甲基）苯基}[2-(iu^5丨唑_6_基胺基） (3-p比淀基）]幾酿胺 86762 -283 - 200405811 以類似方式，自{3-〇MS (ES+)： 483 (M+H)+ 標題化合物係藉實例43中所述之方法， [3-胺基-5-(三氟甲基）苯基]丙基丨二甲胺合成 ’（ES)· 481(M-H)·對 c25H25F3N6〇之計算值.482.5. 實例52
[2-(lH-W吐-6-基胺基)(3_,比啶基)】_N_[S_(]U甲基（4-1，2,5，卜四氫吡啶 基))_3-(三氟曱基）苯基】羧醯胺 標題化合物係藉實例43中所述之方法，以類似方式，自5-(1-甲基(4-1，2,5,6-四氫吡啶基）)各(三氟甲基）苯胺合成。MS (ES+): 493 (M+H)+ ; (ES-): 491.對 C26H23F3N60 之計算值-492.5. 實例53
[2-(m-沔丨唑-6-基胺基）(3-吡啶基）卜Ν-[4-(1·甲基（4-六氫吡啶基）) 86762 -284- 200405811 苯基]羧醯胺 心題化合物係藉實例43中所述之方法，以類似方式，自4-(1-甲基+六氫峨咬基）苯胺合成。MS : 427 〇 (M+1).對c25H26N6〇 之計算值-426.5. 實例54
基胺基）(3-峨啶基）】羧醯胺 n-[4_(第三-丁基）各(3-六氫吡啶基丙基）苯基η2·(1ιμ丨唑+ 標題化合物係藉實例43中所述之方法，以類似方式，自4-( 第三-丁基）-3-(3-六氫吡啶基丙基）苯胺合成。MS : 511.4 (M+1). 對 C31H38N60之計算值-510.7. 實例55
Ν-[3-((1Ε)-4·四氫吡咯基丁小烯基）冰(第三-丁基）苯基】[的仏吲 唑_6_基胺基）(3-被啶基)】羧醯胺 MS : 509·4(Μ+1).對 C31H36N60 之計算值-508.7.
86762 -285 - 200405811 實例56
N-[4_(第三·丁基）-3_(3-四氫吡咯基丙基）苯基】[2-(1Η-吲唑_6_基胺 基）(3-吡啶基）]羧醯胺 MS : 497·2(Μ+1)·對 C3〇H36N60之計算值-496.7· 實例57
N-[4_(第三-丁基）各(3-嗎福啉_4_基丙基）苯基】[2-(1Η_吲唑_6_ 基胺基)(3-吡啶基)】羧醯胺 MS : 513·5 (M+1)·對 C3〇H36N602i 計算值-512.7. 實例58
[2-(lHW丨唑-6_基胺基）(3-峨啶基)】-Ν-{3·[3_(4-甲基六氫吡喷基)_3_ 86762 -286- 200405811 嗣基丙基]苯基}羧醯胺 標題化合物传葬省^τ 精貫例54中所述之方法，以類似方式，自3-(3· 胺基苯基H-(4-甲其丄_ L # & 丞/、虱吡畊基）丙小酮合成。1^:484.4(]\/1+1)· 對 C27 Η2 9 Ν7 〇2 之計算值-483.6. 實例59
[2-(1Η·吲唑_6·基胺基）(3-吡啶基）】_队{4_[3_(4_甲基六氫吡畊基)_3_ 酮基丙基】苯基}羧醯胺 標題化合物係藉實例58中所述之方、法，以m似方式合成。 MS : 484·4 (M+1)·對 c27h29N7〇2之計算值 -483.6. 實例60
[2-(1Η_吲唑_6_基胺基）(3·峨啶基)】_n_{3-[3分甲基六氫吡畊基）丙 基】苯基}羧醯胺 標題化合物係藉實例58中所述之方法，以類似方式合成。 MS : 470(M+1)_ 對 C27H31N70之計算值 _469.6. 86762 -287- 200405811 實例61
[2_(1Η·〃5丨峻-6-基胺基)(3-峨啶基肺廿[3廿甲基六氫吡畊基）丙 基]苯基}羧醯胺 標題化合物係藉實例58中所述之方法，以類似方式合成。 MS· 470(M+1)·對 C27H31N7〇之計算值 -469.6. 實例62
[2-(1Η-吲唑_6_基胺基）(3-吡啶基…义口々-嗎福啉冬基乙基哚_ 6-基]羧醯胺 標題化合物係藉實例54中所述之方法，以類似方式，自 1 (2馬私啉-4-基乙基丨哚_6_基胺合成。MS : 482 1 (M+l)對 C27H27N7〇2之計算值_481.6. 實例63
86762 200405811 Ν-[4-(1，1-二甲基各嗎福啉冰基丙基）苯基职m_吲唑各基胺基） (3-吡啶基）]羧醯胺 標題化合物係藉實例54中所述之方法，以類似方式，自本 (U-—甲基各嗎福琳-4-基丙基）苯胺合成。MS : 485.5 (M+1)·對 C28H32N6〇2之計算值-484.6. 實例64
2-(1Ηβ丨峻_6_基胺基)具(4_{2,2,2_三氟w2呷氧基_乙氧基）_乙 氧基卜1-三氟甲基·乙基卜苯基)_菸鹼醯胺 於2-氟基ρ比啶-3-羰基氯（180毫克，〇·5毫莫耳）與NaHC03 (300 笔克）在CH2 CL (5毫升）中之懸浮液内，逐滴添加4·{2,2,2-三氟_ 1 [2-(2-甲氧基）乙氧基]_；^(三氟甲基）乙基丨苯胺（95毫克）之溶液 並將此懸浮液於室溫下攪拌15小時。經由過濾移除固體 無機鹽。使濾液濃縮，而得（2-氟基（3_吡啶基）)-Ν_(4·{2,2,厶三氟 +[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基·(三氟甲基）乙基丨苯基）·羧醯胺 為褐色固體。使（2-氟基（3-吡啶基）)-Ν-(4-{2,2,2-三氟-1-[2-(2-甲 乳基乙氧基）乙氧基]-1-(三氟甲基）乙基卜苯基）羧醯胺（24〇毫克 〇·5笔莫耳）與6-胺基丨唑（133毫克，J毫莫耳）溶於DMS〇 (2 86762 毫升）中。將溶液加熱至nc，焊鲈 此、’工小時，然後，乂人ΓΊ 與NaHC03水溶液（飽和）之間 CH2Cl2 、丄、 刀，夜處理。將有機層以趟水 洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在 ^ 丹二甲/辰縮。使殘留物經由 預備之HPLC純化，而得黃色拾古 N 為末’為&題化合物之tfa蹄 。: 598 _).對 C27H25F6N5〇4 之計算值-朗 - 下列化合物（實例65-68)係藉實例64中所述之方法，以類似 方式合成。詳細之中間物製備係加以描述。 實例65
[2-(1Η-吲唑_6_基胺基）(3-被啶基)】-Ν·{4-[2,2,2_三氟小(2_六氫吡啶 基乙氧基)_1·(三氟曱基）乙基]苯基}叛醯胺 MS : 607 (Μ+1).對 C2 9 H2 8 F6 Ν6 02 之計算值· 606.6. 實例66
86762 -290- 200405811 N-[4·(第三"丁基）苯基][6·氟基_2_(1H_吲唑-6-基胺基)(3·峨啶基）] 羧醯胺 步驟A : (2,6-二氟（3-吡啶基）)#_[‘(第三-丁基）苯基】-羧醯胺之 製備 將2,6-二氟吡啶各羧酸（類似關於2-氟基吡啶-3-羧酸所述製 成，實例64)(3.2克，20毫莫耳）、第三-丁基苯胺11 (3·〇克，20 毫莫耳）、HOBt(2.6克，20毫莫耳）、EDAC(8克，40毫莫耳） 及DIEA (8 ^:升）在CH2 Cl2 (80毫升）中之溶液，於室溫下攪掉1 小時。將混合物以NaHCQ3水溶液及鹽水洗滌。使有機溶液 以Na〗SO#脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上， 經由急驟層析純化（己燒：EtOAc = 4 ·· 1)，獲得淡黃色薄片結 晶，為所要之產物。 步驟B : N-[4_(第三-丁基）苯基】丨卜氟基：(1Βμ啕唑冬基胺基）(> 吡啶基）]羧醯胺之製備 標題化合物係藉實例64中所述之方法，以類似方式，自（2,6_ 二氟（34咱:基）)-Ν·[4-(第三-丁基）苯基]_複醯胺（步驟合成。 MS ·· 404 (Μ+1).對 C2 3 H2 2 FN5 〇 之計算值 _ 403.5. 實例67
[6-氟基-2_(1Η-〃5丨唑_6_基胺基)(3-峨淀基)卜]v_[4_(甲基乙基）苯基】 86762 -291 - 200405811 羧醯胺 MS : 390(M+1)·對 C22H20FN5O之計算值-389.4. 實例68
[6-氟基-2_(1H-啕唑-6-基胺基)(3<比啶基)】_N_[3-(三氟甲基)苯基】 羧醯胺 MS : 416(M+1)·對 C20H13F4N5O 之計算值-415.3. 實例69
{2-[(1_(2_峨啶基）四氫吡咯-3_基)胺基](3-说啶基(三氟甲基） 苯基]羧醯胺 步驟A: 1-(2-吡啶基）四氫吡咯各基胺之製備 將2-氟基吡啶（2克，〇.〇2莫耳）與Boc-胺基四氫吡咯（3.6克， 〇·〇2莫耳），於不含溶劑下，在i2〇°C下，加熱2小時。使反應 物冷卻，添加4N HC1 /二氧陸圜（1〇〇毫克），並將反應物於室 86762 -292- 200405811 溫下揽拌4小時。蒸發溶劑，並添加2N NaOMe/MeOH，以調 整至鹼性pH值。過濾沉澱物，並蒸發濾液。使殘留物溶於 CH^Cl2中，過濾溶液，並使濾液蒸發，而得粗製物質，使用 於下一步驟，無需進一步純化。 步驟B : {2-【(1·(2-吡啶基）四氫吡咯各基）胺基】(3-,比啶基）}-N-[3-( 三氟甲基）苯基卜幾醯胺之製備 將（2-氯基（3-吡啶基）)-N-(3-三氟甲基苯基）羧醯胺與μ(2·吡啶 基）四虱17比17各-3-基胺（步驟Α)之混合物，於下，在不含溶 劑下，加熱3小時。使反應物冷卻，並以CH2Cl2稀釋，並以％〇 洗滌兩次，接著以鹽水洗滌。使有機層以Ν々3〇4脫水乾燥， 及在減壓下蒸發。使殘留物藉管柱層析，以Et〇Ac純化，及 進一步與MeOH與lNHCl/Et2〇(2毫升）混合。蒸發溶液，獲得 標題化合物。MS (ES+): 428 (M+H); (ES-): 426 (M-Η)·對 C22H2GF3N5〇 之計算值-427.2. 實例70
2-(1Η-吲嗅-6-基胺基)-Ν-[3_(3·嗎福琳_4-基_丙基)_5-三氟甲基 苯基]_菸鹼醯胺 86762 -293- 200405811 使2-氯-N-[3-(3-嗎福啉斗基_丙基>5_三氟甲基_苯基]-菸鹼醯胺 (2.95克）洛於小體積之Ip0H中。添加6-胺基啕唑（2 75克）與〇.53 耄升TFA。將反應混合物在開口燒瓶中，加熱至155t：，歷經 3.5小時。於冷卻至室溫後，使殘留物溶於2N hci中。將水溶 液以CH2 (¾萃取2次，藉由添加Na2 c〇3與1N Na〇H，鹼化至pH 12 。將落液以CH2 CL萃取6次，以分離產物。使合併之5份萃 取液以N^SO4脫水乾燥，過濾，及汽提。使粗產物藉矽膠層 析純化，以3-5% McOH : 0¾¾之階層梯度液溶離，而產生 標題化合物。MS: 525 (M+1)·對C27H27F3N602之計算值-524.5· 下列化合物（實例71-95)係藉實例70中所述之方法合成，除 非特別加以描述。 實例71
2-(1Η-吲唑_6_基胺基)_N_[3-(3-六氫毗啶小基-丙基）-5-三氟甲基- 苯基]-菸鹼醯胺 MS : 523.5 (M+1).對 C28H29F3N60 之計算值-522.6. 86762 >294- 200405811 實例72
2-(1Η-4唑冬基胺基）-Ν-[3-(1·甲基-六氫吡啶-4·基甲基）-5-三氟甲，基·苯基1-菸鹼醯胺 MS : 509(M+1).對 C27H27F3N60之計算值-508.5·
實例73 F
2-(1Η-吲唑_6_基胺基)-Ν-[3·(1-甲基-四氫吡咯-2-基甲氧基)_5_ 三氟甲基-苯基卜菸鹼醯胺 86762 - 295 · 200405811 實例74
2_(1Η-5丨唑_6_基胺基)·Ν-[3-(六氫吡啶-4-基氧基)-5-三氟甲基_ 苯基】-於驗醯胺 MS : 497 (M+1)·對 C2 5 H2 3 F3 Ν6 Ο 之計算值-496.5 實例75
2-(1Η钊唑-6-基胺基)-N-[3_(六氫吡啶_4_基曱氧基)_5-三氟甲基 苯基]-菸鹼醯胺 MS (ES+) : 511 (M+H)，對 C2 6 H2 5 F3 N6 02 之計算值· 5!ο.。 86762 -296 - 200405811 實例76
Ν-(3,3·二甲基-1，1-二酮基-2,3·二氫-1H416·苯并[d】異嘍唑-6-基)-2- (1H-吲唑-6-基胺基）-菸鹼醯胺 MS(ES+): 449(M+H)+ ; (ES-): 447(M-H).對(：22112()]^6033之計 算值-448. 實例77
2_(1H-啕唑-6-基胺基)_N_(5,5,8,8_四甲基-5,6,7,8-四氫-莕-2-基）- 菸鹼醯胺 MS (ES+) : 440 (M+H)+ ; (ES-) : 438 (M-Η)·對 C27H29N50 之計算 值-439. 86762 -297 - 200405811 實例78
2-(1Η-吲唑-6-基胺基)_Ν-[3-(1-甲基-六氫吡啶冬基甲氧基)冰 五氟乙基-苯基卜菸鹼醯胺 M+H575;對 C28H27F5N602 之計算值-574. 實例79
2K1H-，?丨唑-6-基胺基)-Ν-[3-(1-異丙基-六氫吡啶-4_基甲氧基)-4- 五氟乙基-苯基】"於驗酿胺 M+H603;對 C3〇H31F5N602之計算值-602. 86762 -298· 200405811 實例80
N-[3-(2-經基-3-四氫吡咯-1·基-丙氧基）-4-五氟乙基·苯基]-2-(1Η- 吲唑_6_基胺基）菸鹼醯胺 M+H591;對 C28H27F5N603之計算值-590. 實例81
F
2-(1Η-ν5丨也-6-基胺基）-N-[4-五氣乙基-3-(2_ττ氮〃比淀-1-基- 乙氧基)-苯基】-菸鹼醯胺 Μ+Η 575;對 C28H27F5N602之計算值-574· 86762 -299- 200405811 實例82
N-[3-(2-羧基各四氫吡咯_1·基-丙氧基）-4-五氟乙基-苯基】·2-(1Η- 吲唑+基胺基）菸鹼醯胺 Μ+Η591;對 C28H27F5N603之計算值- 590. 實例83
2-(1Ηβ丨唑-6-基胺基）·Ν-[4-五氟乙基-3-(2S-四氫吡咯-2-基甲氧基)-苯基】_菸鹼醯胺 M+H547;對 C26H23F5N602之計算值-546· 實例84
86762 -300- 200405811 2-(1Η-吲唑-6-基胺基）-N-【4-五氟乙基-3-(2R-四氫吡咯-2-基甲氧基)-苯基】_菸鹼醯胺 M+H547;對 C26H23F5N602之計算值-546. 實例85
F
2-(ΠΜ丨唑-6·基胺基)-Ν·[3-(四氫吡咯_2_基曱氧基)·4·三氟甲基- 苯基】_菸鹼醯胺 Μ+Η497·，對 C25H23F3N602之計算值_496. 實例86
F
唑冬基胺基）_N_[3_(2_四氫吡咯小基·乙氧基)_4_三氟甲基 -苯基卜於鹼醯胺 M+H511;對 CMHhFAO2之計算值·51〇. 86762 -301 - 實例87
200405811 N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫_1H蚓哚冬基）：(1M吐冬 基胺基)-於驗醯胺 M+H441.3’ 對 C25H24N602之計算值：440.2. 實例88
2-(lH-W嗅_6_基胺基)_Ν-{4-(1-甲基小(1-甲基-六氫吡啶斗基）_ 乙基]-苯基卜芬驗酿胺 MS (ES+) : 469 (M+1)' 對 C2 8 % 2 n6 〇 之計算值·偏.26 實例89
200405811 N-(4-乙醯基_2,2_二曱基_3,4_二氫-2H_苯并[1，4】啰畊-6-基）-2-(1Η- 丨嗅-6-基胺基)-於驗酿胺 MS (ES+) ·· 457.5 (M+H)+ ; (ES-)455.5 (M-Η)·對 C25H24N603 之計 算值-456.5 實例90
2_(1H-吲唑-6-基胺基)-Ν-[3-(1-甲基-六氫吡啶_4_基）_5_三氟甲基- 苯基】-菸鹼醯胺 MS(ES+) ·· 495·1(Μ+Η)+ ; (ES-)493.2(M-H)·對 C26H25F3N60 之計 算值：494.20. 實例91 CF,
N-(3-溴基-5-三氟甲基-苯基)-2_(1Η-吲唑_6_基胺基)_於驗酿胺 MS (ES+) : 475.9 (M+H)+ ; (ES-) 474·0 (M-Η)·對 & 〇% 3 & 〇 之 86762 -303 - 200405811 計算值：475.30. 實例92
2_(1H-吲唑-6_基胺基)-N-(2,2,4-三甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊- 6-基)-於驗酿胺 MS(ES+) : 429·2(Μ+Η)+ ; (ES-)427.4(M-H)·對 C24H24N602 iW 算值：428.2. 實例93
N-丨4-第三-丁基各(六氫吡啶冬基甲氧基)-苯基】-2_(1H-吲唑冬 基胺基)_菸鹼醯胺 M+H499:對 C29H34N602之計算值：498. 86762 -304- 200405811 實例94
Ν-(2·乙醯基-4,4-二甲基-1，2,3,4·四氫-異喹啉^基）：(m_p5丨唑_6 基胺基)_菸鹼醯胺 Μ+Η455·3·對 C26H26N602之計算值：4542. 實例95
l-Boc_2-(2-第三-丁基-5-{[2-(1Η-吲竣-6-基胺基）_吡啶_3_羰基]-胺基}-苯氧基甲基)·四氫吡咯 M+H 585;對 C33H4QN604之計算值·· 584. 實例96
200405811 N-丨4-第三-丁基：(四氫毗咯-2-基甲氧基)-苯基]-2-(1Η·，5丨也-6-基 胺基)-菸鹼醯胺 標題化合物係藉由類似實例69,步驟a中所述之方法去除保 護。M+H485;對 c28H32N602之計算值：484· 實例97
2-(1Η-吲唑·6-基胺基)_N_【3-(2S-四氫吡咯_2_基甲氧基)-5-三氟甲 基-苯基]-菸鹼醯胺 標題化合物係藉由類似實例69，步騾&中所述之方法去除保 護。MS: 497(M+1)·對C25H23F3N602之計算值-496.5· 實例98
N-(4-第三-丁基各六氫吡畊小基-苯基）_2_(ih-，5丨唑冬基胺基）-86762 -306 - 200405811 於驗酿胺 標題化合物係藉由類似實例69,步驟a中所述之方法去除保 1隻。MS(ES+): 470(M+H)+; (ES-): 468 (M-H)·對 c27h3iN7〇 之計 算值-469.
N-(3,3-—甲基-2,3-二氫-1H-吲嗓冬基)-2-(1Η-吲峻-6-基胺基)- 菸鹼醯胺 使N-(l-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-ΙΗ-β哚-6-基）丨唑各 基胺基）-於鹼醯胺（500毫克）於回流下，與12 n HC1 (3毫升）及 EtOH (3毫升）一起加熱1小時而去除保護。在真空下乾燥， 並經由HPLC純化。M+H399.3;對C23H22N60之計算值：398.2. 實例100
86762 -307- 200405811 基1 /、氫吡啶_4·基_2,3_二氳_1H_啕哚各基）_2_(ih_ 吲唑-6-基胺基）_菸鹼醯胺
99中所述之方法去除保護。 二計算值：481.2. 實例101
N-(2,2-二甲基-3,4>二氫-2H-苯并卩，4】呤畊冬基）_2_(m_吲唑_6_ 基胺基)-菸鹼醯胺 標題化合物係藉由類似實例99中所述之方法去除保護。 MS(ES+): 415·3(Μ+Η)+; (ES-HmMH)·對 C23H22N6〇2之計算 值-414.5. 實例102
86762 -308- 200405811 N-丨4-第三-丁基-3-(4·丙基-六氫吡畊小基 >苯基】：(1Ημ吲唑_6_ 基胺基)-菸鹼醯胺 Ν-[4-第二-丁基各(4-丙基-六氫吡畊·丨·基）_苯基]-2-(1Η•吲唑一6_ 基胺基）-於驗酸胺係藉由類似實例63,步驟c中所述之方法燒 基化。MS(ES+): 512(M+H)+; (ES-): 510(M-H)·對 C30H37N7〇之 計算值-511· 實例103
N-丨4-第三-丁基-3_(4·異丙基·六氫吡_ 士基）_苯基】-2·(1Η_吲唑冬 基胺基)-於驗酿胺
基胺基）-菸鹼醯胺係藉由類似實例63,步驟c中所述之方法烷 基化。MS(ES+): 512(Μ+Η)+; (ES-): 510(Μ_Η)對C3〇H37N7〇 之 計算值-511. 86762 -309- 200405811 實例104
2 (1H吲唑冬基胺基)_Ν_[3_(ι_甲基、四氫吡咯冬基甲氧基) 二氟甲基-苯基卜菸鹼醯胺 W化合物係藉由類似實例7()中所述之方法製成。匪 511A 對 C26H25F3N6〇2之計算值：51〇5. 實例105
N-(4,4^ f ^ ^ .1)23,4^ ^ _7_^ 唑 -6- 基胺基)_菸鹼醯胺 標題化合物係藉由類似實例7〇 (Μ+Η) 良例70中所述之方法製成。 427,對 C24H22N602之計算值：4262. -3ΐ〇· »762 200405811 實例106
癸驗酿胺 MS: 400 松嗵化合物係藉由類似實例70中所述之方法製 (M+1)·對 C23H2lN5〇2之計算值_3994· 實例107
丨哚‘基】_2_ 方决製成。M+H N-[l_(2_二甲胺基-乙醯基)_3,3_二甲基4,3.二氣 (1H4丨峻-6-基胺基）_菸鹼釀胺 標題化合物係藉由類似實例70中所迷之 484.3;對(：2711291^02之計算值：483.2. 86762 -311 · 200405811 實例108
2-(1Η-吲唑-6-基胺基)-N-[3-(4-甲基-六氫说畊丄基甲基)冬 五氟乙基-苯基l·菸鹼錄胺 標題化合物係藉由類似實例70中所述之方法製成。M+H 560.4.對(：2711235&〇之計算值：559.2· 實例109
丨吐-6_基胺基)_N-[3_(4_Boc·六氫端喷小基甲基）冰 五氟乙基-苯基】-菸鹼醯胺 標題化合物係藉由類似實例70中所述之方法製成。M+H 646.4.對 C31 H3 2 F5 N? 〇3 之計算值·· 645.2. 86762 -312- 200405811 實例110
_6_基胺基)_叫嗎福以基甲基斗五氣乙基-苯基)_ 菸驗醯膝 標題化合物係藉由類似實例7〇中 只1J /υ肀所述之方法製成。M+H547.1· 對 C26H23F5N602之計算值：5462. 實例111
F F 2-_* -6-基胺基鮮五氟乙基私氳峨呼基甲基-苯基> 菸鹼醯胺 標題化合物係藉由類似實例69,步驟a中所述之方 M+H546.4.對 C26H24F5N7Q 之計算值：545.2· 丨成 86762 •313- 200405811 實例112
Boc
N-[4-第三-丁基-3_(4-Boc-六氫吡畊小基）_苯基卜2-(1Η-吲唑-6- 基胺基)_菸鹼醯胺 標題化合物係藉由類似實例1，步驟B中所述之方法製成。 (ES+) 570 (M+1)+; (ES_):計算值·5697 實例113
(第 丁基&硝基-苯基)-2-(ιη_〃5丨峻-6-基胺基)-於驗酿胺 ^越化合物係藉由類似實例7〇，步驟ε中所述之方法，製自 Ν_(4-第二—丁基各硝基-苯基>2-氯-菸鹼醯胺。MS (ES+): 401 (Μ+Η)， 對 c23h24n6o 之計算值 _4〇〇·5, 86762 -314· 200405811 實例114
N-(3-胺基-4-第三·丁基-苯基)-2-(1Η·呻唑-6·基胺基)-菸鹼酿胺 標題化合物係製自N-(4-第三-丁基-3-硝基-苯基坐 基胺基）-菸鹼醯胺，其方式是溶於EtOH (20毫升）中，並添加 φ Sn(II)Cl2 (12.58克），及在室溫下攪拌5小時，並於(TC下過夜。 使混合物溫熱至室溫，並經由傾倒於冰上，使反應淬滅， 以NaHC〇3中和，及以6NNaOH鹼化。在添加EtOAc時形成乳 化液，使其經過矽藻土過濾，並以EtOAc萃取水層。將合併 之有機層以A 〇、鹽水洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥，然後藉 急驟式層析純化（3-5% MeOH)，而得產物，為橘黃色固體。 實例115
N-[4-第三-丁基各(2邊基-乙胺基)_苯基】_2_(m•吲唑基胺基> 菸鹼醯胺 標題化合物係藉由類似實例42中所述之方法，製自斗(3_胺 86762 -315- 200405811 基斗第三-丁基-苯基）-2-(1Η-钏唑+基胺基）-菸鹼醯胺。MS (ES+) ·· 445 (M+H)，對 C2 5 H2 8N6 02 之計算值-444.5. 實例116
N-[4·第二丁基-3-(2_嗎福琳-4-基-乙胺基)-苯基】-2-(1Η-ρ5丨峻-6-基 胺基)_菸鹼醯胺 步騾A · N-丨3-(2·溴-乙胺基)_4·第三-丁基_苯基卜2-(ih_，唑-6-基胺 基)-於驗醯胺 標題化合物係製自N_[4-第三-丁基各(2-經基-乙胺基）-苯基]_2· (1H-K卜坐各基胺基）-芬鹼醯胺，其方式是溶解於CH2cl2(5毫升） 中，並添加CBi*4(215毫克）與雙（二苯基膦基）_丙烷（27〇毫克）。 將反應物在室溫下攪拌3小時，然後在％ 〇與CH2 a之間以 分配作用進行處理。以CH2 (¾萃取水層（3X)，並將合併之有 機離份以、鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。使粗製物 質藉急驟式層析純化，而產生黃色泡沫固體。M+H 5〇8. 步驟B - N-【4-第三-丁基-3_(2_嗎福啉_4_基{胺基苯基】_2_(m_吲 咬-6-基胺基)-於驗酿胺 使N_[3-(2-溴-乙胺基砰第三_丁基.苯基阳削卜坐各基胺基）_ 於驗酿胺溶於DMF(2毫升）中，添加嗎福啦（〇〇9毫升），並在 86762 • 316 - 200405811 室溫下攪拌過夜。使混合物於飽和NaHC03與EtOAc之間作分 液處理。以EtOAc萃取水層，並將有機層以H20、鹽水洗滌 ，及脫水乾燥（MgS04)。使粗製物質藉急驟式層析純化（5% Me〇H/CH2Cl2)，而產生黃色泡沫固體。MS(ES+) : 514(M+H)， 對 C29H35N702之計算值-513.6.
86762 -317- 200405811 實例117
N [4-第二_丁基-3-(l-Boc-六氫峨淀-4-基胺基)""苯基]-2-(1Η_〃5丨也冬 基胺基)-菸鹼醯胺 標題化合物係藉由類似實例42中所述之方法，製自Ν-(3-胺 基+第三-丁基-苯基•吲唑各基胺基 >菸鹼醯胺與β〇(>六 氫 Ρ比咬冰酮。MS (ES+): 584 (Μ+Η)，對 C3 3 H4 i Ν7 03 之計算值-583.7· 實例118
4 2_(1H-吲唑-6-基胺基)-N_[2-(2-嗎福啉-4-基-乙基）·l92,3,4-四氫- 異喳啉-7-基卜菸鹼醯胺 498 (M+1) ; 497 (M-1)·對 C2 8 H3 丨 N7 02 之計算值-497.6. 86762 -318- 200405811 實例119
N-[4-第三-丁基-2-(4-甲基-六氫吡畊小基）-苯基】-2-(1Η-吲唑-6_ 基胺基)-菸鹼醯胺 MS (ES+) : 484 (M+H)+ ; (ES-) : 482 (M-Η).對 C28H33N7〇之計算 值-483.3. 實例120
2-(1Η4丨唑-6-基胺基)_N_(2-酮基-4_三氟甲基-2H-咣烯-7-基）- 菸鹼醯胺 M+H466.對 C23H14F3N503之計算值：465.1. 86762 -319- 200405811 實例121
2·(1Η·吨唑-6-基胺基）-Ν-[3-(1-甲基-1，2,3,6-四氫-吡啶斗基）_5, 三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺 M+H493; M-H491;對 C26H23F3N60 之計算值：492. 實例122
2-(1Η-，5丨唑_6_基胺基)_N-(1H-啕哚-7-基）-菸鹼醯胺 MS : 6N60之計算值-368.4. 實例123
2-(1Η-吲唑-6-基胺基)-Ν·(4-五氟乙基-苯基）·菸鹼醯胺 Μ+Η448·對 C21H14F5N50 之計算值：447_ 86762 -320- 200405811 實例124
N-[4_第三-丁基各(六氫吡啶斗基胺基）-苯基】_2-(lH_吲唑-6- 基胺基)_菸鹼醯胺 MS (ES+) : 484 (M+H)，對 C2 8 H3 3 Ν7 Ο 之計算值-483.6. 實例125
2-(1Ηβ丨唑_6_基胺基）-Ν·(3-六氫吡畊小基甲基三氟甲基_ 苯基)-於驗酿胺 Μ+Η496.3;對 C25H24F3N70之計算值：495.2. 實例126
N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-7_基）_2_(111-吲唑各基胺基）- 86762 •321 - 200405811 菸鹼醯胺 M+H413.4·對 C24H24N60之計算值：412.2. 實例127
N-(l-Boc_4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-2-(1Η-峋唑-6· 基胺基)-菸鹼醯胺 M+H513.對 C29H32N603 之計算值：512.2· 實例128
2-(1Η-峋唑_6_基胺基）-N-[3-(4-Boc-六氫吡_ -1-基甲基）_5_ 三氟甲基-苯基】·菸鹼醯胺 ]\/[+11596.4;對<：3〇1132?3巧03之計算值：595.2. 86762 -322 - 200405811 實例129
Ν-[3·(1-甲基-四氫吡咯-2_基甲氧基)·5-三氟甲基-苯基】-2-(4-嘮唑- 5-基-苯基胺基)-菸鹼醯胺
1^+11 538.2.對€：281126?31^03之計算值：537.2· 被包含在本發明中之其他化合物，係列示於下文表1-5中。
86762 - 323 - 200405811 表1·
# R1 R2 130. 2-氯苯基 Η 131. 4-苯并咪峻基 Η 132. 5-苯并咪唑基 Η 133. 7-苯并咪唑基 Η 134. 2-氯苯基 * 5-F 135. 3-異P奎P林基 5-F 136. 2- p查琳基 5-F 137· 2-苯并p塞峻基 5-F 138. 2-苯并咪唑基 5-F 139. 4-苯并咪唑基 5-F 140. 5-苯并咪唑基 5-F 141. 6-苯并咪唑基 5-F 142. 7-苯并咪唑基 5-F 143. 4-氯苯基 3- p比咬基 144. 4- 口比咬基 H 145. 4-吡啶基 6-CH3 146. 4-氯苯基- 5-C1 147. 3,4-二氯苯基- 5-F 148. 4-默苯基 6-CH3 149. 3-氯苯基 6-F 150. 3-貌苯基 6-F 151. 3-氟基-4-甲氧苯基 6-CH3 152. 3-氟基-4-甲基苯基 6-C1 86762 -324- 200405811 表U續）
# R1 R2 153. 4-苯氧基苯基 Η 154. 3-苯氧基苯基 Η 155. 4-聯苯基 Η 156. 4-環己基苯基 Η 157. 2-喹啉基 ‘ Η 158. 3-異喹啉基 Η 159. 3-喹啉基 Η 160. 1 -異p套琳基 Η 161. 5-喹啉基 Η 162. 5-異喳啉基 Η 163. 6-嗜琳基 Η 164. 6-異喹啉基 Η 165. 7-喳啉基 Η 166· 7-異喹啉基 Η 167. 4- 口奎淋基 Η 168. 4-異π奎淋基 Η 169· 4-吡啶基 Η 170. 4-嘧淀基 Η 171. 2- p密淀基 Η 172. 6-。密咬基 Η 173· 4-嗒畊基 Η 174. 5-嗒畊基 Η 175. 4-啕嗓基 Η 176. 5-異啕哚基 Η
86762 -325 - 200405811 表1.(續） 〇
# R1 R2 177. 5-喑啶基 Η 178. 6- p奎嗤琳基 Η 179. 6-異p奎淋基 Η 180. 4-峰淀基 Η 181. 5-喹唑啉基 * Η 182. 4-峰淀基 Η 183. 7-四氫p奎琳基 Η 184. 6- Θ丨峻基 Η 185. 6-異W哚基 Η 186. 5- 口?丨峻基 Η 187. 5-異吲哚基 Η 188. 6-苯并p塞吩基 Η 189. 6-苯并17夫喃基 Η 190. 5-苯并p塞吩基 Η 191. 5·苯并吱喃基 Η 192. 2-苯并咪唑基 Η 193. 2-苯并嘮唑基 Η 194. 2-苯并嘍唑基 Η 195. 6-苯并咪唑基 Η 196. 6_苯并崎唑基 Η 197. 6-苯并嘍唑基 Η 198. 2- p奎峻琳基 Η 199. 3-(苯氧基）-6-吡啶基 Η 200. 4-(苯基羰基）苯基 Η 86762 -326- 200405811 表1.(績） 〇
# R1 R2 201. 4-(苯基胺基）苯基 Η 202. 4-環己基氧基苯基 Η 203. 4-(3-嘧吩基）苯基 Η 204· 4-(外匕口坐-3-基）苯基 Η 205. 4-氯苯基 · 6-C1 206. 4-吡啶基 6-C1 207. 3-甲氧苯基 6-C1 208. 4-經苯基 6-C1 209. 3-經苯基 H 210. 2-羥苯基 H 211. 4-氯苯基 6-苯基 212. 4-苯氧基苯基 6-F 213. 4-聯苯基 6-苯基 214. 4-羥苯基 6-苯基 215. 4-環己基苯基 6-F 216. 3-異喳啉基 6-苯基 217. 4-六氫外1：咬基甲基苯基 Η 218. 4-嗎福琳基甲基笨基 Η
86762 - 327_ 200405811 表2a·
# R1 219. 4-氣苯基 220. 3,4-二氣苯基 221. 4-苯氧基苯基 222. 4-聯苯基 223. 4-球己基苯基 224. 3-異喹啉基 表2b.
# R1_ 225. 4-氯苯基 226. 3,4-二氯苯基 227. 4-苯氧基苯基 228. 4-聯苯基 229. 4- ί哀己基苯基 230. 3-異喳啉基 243 86762 -328· 200405811 表2c· 〇
# R1 A5 231. 4-氯苯基 NH 232. 3,4-二氯苯基 NH 233. 4-苯氧基苯基 NH 234. 4-聯苯基 NH 235. 4-環己基苯基 ‘ NH 236. 3-異峻琳基 NH 237. 4-氣苯基 〇 238. 3,4-二氯苯基 〇 239. 4-苯氧基苯基 0 240. 4-聯苯基 0 241. 4-環己基苯基 0 242. 3-異喳啉基 0 243. 3,4-二氯苯基 S 244. 4-苯氧基苯基 S 245. 4-聯苯基 S 246. 4-環己基苯基 S 247. 3-異喳啉基 S 86762 -329- 200405811 表2d· 〇
# R1 A5 248. 4-氯苯基 NH 249. 3,4-二氯苯基 NH 250. 4-苯氧基苯基 NH 251. 4-聯苯基 NH 252. 4-環己基苯基 ‘ NH 253. 3-異喳啉基 NH 254. 4-氯苯基 0 255. 3,4-二氯苯基 〇 256. 4-苯氧基苯基 0 257. 4-聯苯基 0 258. 4-環己基苯基 0 259. 3-異喳啉基 〇 260. 3,4-二氯苯基 S 261. 4-苯氧基苯基 S 262. 4-聯苯基 S 263. 4-環己基苯基 S 264. 3-異p奎琳基 S
86762 - 330- 200405811 表2e.
# R1 A5 265. 4-氯苯基 NH 266. 3,4-二氯苯基 NH 267. 4-苯氧基苯基 NH 268. 4-聯苯基 NH 269. 4-環己基苯基 4 NH 270. 3-異喹啉基 NH 271. 4-氯苯基 0 272. 3,4-二氯苯基 0 273. 4·苯氧基苯基 〇 274. 4-聯苯基 〇 275. 4-環己基苯基 〇 276. 3-異喹啉基 〇 277. 3,4-二氯苯基 S 278. 4-苯氧基苯基 S 279. 4-聯苯基 S 280. 4- 5哀己基苯基 S 281. 3-異喹啉基 S 86762 - 331 - 200405811 表2f·
# R1 A5 282. 4-氯苯基 NH 283. 3,4-二氯苯基 NH 284. 4-苯氧基苯基 NH 285. 4-聯苯基 NH 286. 4-環己基苯基 ^ NH 287. 3-異峻琳基 NH 288. 4-氣苯基 0 289. 3,4-二氯苯基 0 290. 4-苯氧基苯基 0 291. 4-聯苯基 0 292. 4-環己基苯基 0 293. 3-異p奎4基 〇 294. 3,4-二氯苯基 S 295. 4-苯氧基苯基 S 296. 4-聯苯基 S 297. 4-環己基苯基 S 298. 3-異喹啉基 S 86762 - 332 - 200405811 表2g. 〇
# R1 A5 299. 4-氯苯基 NH 300. 3,4-二氣苯基 NH 301. 4-苯氧基苯基 NH 302. 4-聯苯基 NH 303. 4-環己基苯基 ^ NH 304. 3-異喳啉基 NH 305. 4-氯苯基 0 306. 3,4-二氯苯基 0 307. 4-苯氧基苯基 〇 308. 4-聯苯基 〇 309. 4-環己基苯基 0 310. 3-異喹啉基 〇
2-4-S 86762 - 333 - 200405811 表2h·
# R1 A5 311. 4-氯苯基 NCH 312. 3,4_二氣苯基 NCH； 313. 4-苯氧基苯基 NH 314. 4-聯苯基 NH 315. 4-環己基苯基 * NH 316. 4-第二丁基苯基 NCH； 317. 4-氯苯基 〇 318. 3,4-二氯苯基 〇 319. 4-苯氧基苯基 0 320. 4-聯苯基 0 321. 4-環己基苯基 〇 322. 3-異喹啉基 〇 86762 - 334 - 200405811 表3· 〇
#_ 323. 324. 325. 326. 327. 328. 332. 333. 334. 335. 336. 337. 338. R1 R2 4-氯苯基 5-Br 3-氯苯基 Η 3-氯苯基 5-Br 3-異p奎琳基 Η 3-異喹啉基 5-Br 4-苯氧基苯基 5-Br 329. 330. 331.
Η 5-Br 4-氯苯基 6-C1 3,4-二氣苯基 Η 4-敦苯基 Η 3-氟苯基 Η 3-敦基-4-甲氧苯基 Η 3-敦基-4-甲基苯基 Η 86762 - 335 - 200405811
# R1 R2 339. 3-苯氧基笨基 Η 340. 4-球己基苯基 Η 341. 2-喹啉基 Η 342. 3-喹啉基 ^ Η 343. 1-異喹啉基 Η 344. 5-喳啉基 Η 345. 5-異喹啉基 Η 346. 6-峻淋基 Η 347. 6-異喳啉基 Η 348. 7-喹啉基 Η 349. 7-異喹啉基 Η 350. 4-嗜p林基 Η 351. 4-異喹啉基 Η 352. 4- p比咬基 Η 353. 4-嘧啶基 Η 354. 2-嘧啶基 Η 355. 6- p密淀基 Η 356. 4-嗒畊基 Η 357. 5-嗒畊基 Η 358. 4-4丨哚基 Η 359. 5-異啕哚基 Η 360. 5-峰淀基 Η 361. 6-P奎η坐p林基 Η 362. 6-異喹啉基 Η 363. 4-喑啶基 Η 86762 - 336 - 200405811 表3.(續）
# R1 R2 364. 5-口奎咬p林基 Η 365. 4-峰咬基 Η 366. 四氫p奎π林基 Η 367. 6〃?丨咬基 Η 368. 6-異4哚基 Η 369. 5-啕η坐基 Η 370· 5-異啕哚基 Η 371. 6-苯并p塞吩基 Η 372. 6-苯并峡喃基 Η 373. 5-苯并p塞吩基 Η 374. 5-苯并吱喃基 Η 375. 6-苯并嘍咬基 Η 376. 2- P奎嗅P林基 Η 377. 3_(苯氧基）-6-吡啶基 Η 378. 4-(苯基羰基）苯基 Η 379. 4-(苯基胺基)苯基 Η 380. 琢己基氧基苯基 Η 381. 4-(3_噻吩基）苯基 Η 382. 4-(口比ϋ基）苯基 6-CH； 383. 2-苯并咪唑基 Η 384. 2-苯并嘮唑基 Η 385. 2-苯并嘧唑基 Η 386. 6-苯并咪唑基 Η 387. 86762 6-苯并呤唑基 - 337 - Η 200405811 表3心續） #_ 388. 389. 390. 391. 392. 393. 394. 395.
86762 -338 200405811 表3.(績） 0
398.
Η
86762 - 339 · 200405811 表3.(績） 〇
404. 5-Br c«3
Η Η 407 .
Η a) 86762 -340- 200405811 表3·(續） ο
# 408. 409. 410. 411.
R2 Η Η Η Η 86762 -341 - 200405811 表3.(續） 〇
# R1 R2
413. 414 . 415.
Η Η Η 416. 417.
Η Η 86762 342 - 200405811 表4·
# R1 R2 418. 4-氯苯基 6-C1 419. 3,4-二氯苯基 5-C1 420. 4-敦苯基 Η 421. 3-氯苯基 Η 422. 3-氣苯基 Η 423. 3-氟基-4-甲氧苯基 Η 424. 3-氟基-4-甲基苯基 Η 425. 4-苯氧基苯基 Η 426. 3-苯氧基苯基 Η 427. 4-聯苯基 Η 428. 4- ί募己基苯基 Η 429. 2- ρ奎琳基 Η 430. 3-異喳啉基 Η 431. 3-峻ρ林基 Η 432. 1-異喹啉基 Η 433. 5- ρ奎琳基 Η 434. 5-異喹啉基 Η 435. 6· ρ奎ρ林基 Η 436. 6-異峻淋基 Η 437. 7-咬琳基 Η 438. 7-異ρ奎ρ林基 Η 439. 4- ρ奎琳基 Η 440. 4-異喹啉基 Η 441. 4-吡啶基 Η 442. 4- ρ密咬基 Η 86762 -343- 200405811 表4七續）
# R1 R2 443. 2-嘧啶基 Η 444. 6- 口密咬基 Η 445. 4-嗒畊基 Η 446. 5-嗒畊基 Η 447. 4-啕嗓基 Η 448. 5-異啕哚基 Η 449. 5-啥咬基 Η 450. 6-口奎也琳基 Η 451. 6-異p奎p林基 Η 452. 4-嗜咬基 Η 453. 5-P奎唆淋基 Η 454. 4-喑啶基 Η 455. 四氫p奎p林基 Η 456. 6〃?丨吐基 Η 457. 6-異啕哚基 Η 458. 5- 4丨峻基 Η 459. 5·異4哚基 Η 460. 6-苯并嘍吩基 Η 461. 6-苯并咬喃基 Η 462. 5-苯并嘧吩基 Η 463. 5-苯并呋喃基 Η 464. 2-苯并咪唑基 Η 465. 2-苯并哼唑基 Η 466. 86762 2-苯并嘧唑基 -344- Η 200405811 表4.(續） 〇
#_ 467. 468. 469. 470. 471. 472· 473. 474. 475. 476. 477· 478. R1 R2 3 4 86762 -345- 1 6-苯并咪唑基 Η 6-苯并吟唑基 Η 6-苯并嘍唑基6-苯并，唑基 Η 2 喹唑啉基6-苯并崎唑基 Η 3 (苯氧基）-6-峨咬基 Η 4 (苯基羰基）苯基 Η 4-(苯基胺基）苯基 Η 環己基氧基苯基 Η 4-(3-嘧吩基）苯基 Η 4-(兑比。坐-3-基）苯基 Η 4-氯苯基 Et02CCH=CH- 4-氯苯基 5-Br 200405811 表5· 〇
#_ 479. 480. 481. 482. 483. 484. 485. 486. 487. 488. 489. 490. 491. 492. _ 4-氯苯基 3-氯苯基 3-氯苯基 3-異p奎淋基 3- 異喹啉基 4- 苯氧基苯基
4-氯苯基 3,4-二氣苯基 4-氟苯基 3-氣苯基 3-氟基-4-甲氧苯基 3-氟基-4-甲基苯基 &6762 -346- 200405811 表5.續 〇
# R1 493. 3-苯氧基苯基 494. 4-每己基苯基 495. 2-喹啉基 496. 3-喳啉基 497. 1-異喹啉基 498. 5-喳啉基 499. 5-異p奎琳基 500. 6- p奎琳基 501. 6-異4 p林基 502. 7-喹啉基 503. 7-異p奎琳基 504. 4- p奎淋基 505. 4-異喳啉基 506. 4-外1：淀基 507. 4- 口密淀基 508. 2- p密淀基 509. 6- p密咬基 510. 4-嗒畊基 511. 5- 口合p井基 512. 4〃?丨哚基 513. 5_異吲哚基 514. 5-嗉啶基 515. 6-口奎哇p林基 516. 6-異p奎p林基 517. 4- 口奈症基 86762 -347- 200405811 表5.(續） 〇
# R1 518. 5-喹唑啉基 519. 4-嗜咬基 520. 四氮峻p林基 521. 6- Θ丨峻基 522. 6-異4哚基 523. 5- 4丨峻基 524. 5-異eh朵基 525. 6-苯并p塞吩基 526. 6-苯并呋喃基 527. 5-苯并嘧吩基 528. 5-苯并咬喃基 529. 6-苯并p塞峻基 530. 2- p奎峻琳基 531. 3-(苯氧基）-6-吡啶基 532. 4-(苯基羰基）苯基 533. 4-(苯基胺基）苯基 534. 環己基氧基苯基 535. 4-(3-p塞吩基）豕基 536. 4-(吡唑各基）苯基 537. 2-苯并咪唑基 538. 2-苯并吟唑基 539. 2-苯并嘧唑基 540. 6-苯并咪咬基 541. 6-苯并哼唑基 86762 -348 - 200405811 表5心續） 〇
#_ 542. 543. 544. 545. 546. 547. 548.
S6762 •349· 200405811 表5.(績） 〇
# R1 551. 552. 549. 550.
553. 554.
mm -350 555. 200405811 表5.(續） # 556. 557. 558.
〇
559. 560.
86762 -351 - 561. 200405811 表5.(績） 〇
# _R3：
ch3 562. 564. HN- 563.
565. 566. 567 ·
86762 -352- 200405811 表5.(續）
# R1 568. 569. 570·
572 · 86762 353 - 200405811 表5心續）
86762 • 354 - 200405811 實例574
2-(3-吟唑-5-基-苯基胺基）-N_(3_三氟甲基_苯基卜菸鹼醯胺 MS ·· 447.4 [M+Na]+，424.9 [M+H]+ ·對 C2 2 5 f3 N4 02 之計算值 424.4. 實例575
Ν-(4,4·二甲基-2酮基-1，2,3,4-四氫-喳琳基）-2-(1Η-吲唑 _6_ 基胺基)-於驗酿胺 ]\^:[]\4+11]+_427丄對(：241122汍02之計算值：426.2· 86762 -355 - 200405811 實例576
2-(2-嗣基-2,3-二氫-1H_苯并咪唑净基胺基)谷(4_五氟乙基-苯基）_ 菸鹼醯胺 MS: M+H464·對 c2iHi4F5N5〇2之計算值：463丄 實例577
2-(1ΕΜ丨唑-6-基胺基)-N-(3-((((2R)小甲基_2_四氫吡咯基）甲基） 氧基)-5-(二氣甲基）苯基)-3-p比淀叛酿胺 ]\48:對(：261125?3>^6〇2之計算值-510.517;]\/[+11511. &6762 -356- 200405811 實例578
2-(1Η_吲唑各基胺基)-N-(3-(((2S)-四氫-2-呋喃基甲基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基)-3-吡啶羧醯胺 2-(1Η蚓唑冬基胺基)-N-(3_(((2R)_四氫-2-呋喃基甲基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）_3_吡啶羧醯胺 MS: C25H2 2 F3N503-497.475 ; M+H 498, M+Na 520. 實例579
2_(1H-吲唑冬基胺基)-N-(3-((3R)-四氫-3-呋喃基氧基）-5-(三氟甲基）苯基)-3•吡啶羧醯胺 MS： C24H20F3N5O3-483.448 ； M+H484. &6762 -357 - 200405811 實例580
N-(3_((((2R)_1-乙醯基-2_四氫吡咯基）甲基）氧基）-5-(三氟甲基) 苯基)-2-(1Η-吲唑-6-基胺基）-3-吡啶羧醯胺 MS: C27H25 F3N603-538.528 ; M+H 539· 實例581
N N 〇 胺基甲酸(3S)-四氫-3_呋喃基3-(((2-(1Η-吲唑-6-基胺基)-3-〃比啶基） 羰基)胺基)-5_(三氟甲基）苯酯 MS： C2 5 H21F3N604-526.473 ； M+H 527. 86762 - 358 - 200405811 實例582
2-(1Η-吲唑-6-基胺基)-N-(3-((2-((甲磺醯基)胺基）乙基）氧基）_5-(三氟甲基）苯基)-3-吡啶羧醯胺 MS: C23H21F3N604S-534.517; M+H535，M+Na557· 實例583
2-(1Ηβ丨峻_6_基胺基）-N-(3_((((2S)-l-(l-甲基乙基)·2-四氫吡咯基） 甲基）氧基)-5-(三氟甲基）苯基)·3-吡啶羧醯胺 MS : C2 8H29F3N602.538.571 ； M+H 539. 2-74 86762 -359- 200405811
實例584 F F
N-(2-嗣基-3,3-雙（二氣甲基)-2,3-二氮丨嗓-6_基)-2-((1-嗣基-2,3-二氫-1H-異啕哚冰基）胺基)-3_吡啶羧醯胺 MS: M+H536;對 C24H15F6N503 之計算值-535.403. 實例585
N_(3_((((2R)小甲基-2·四氫吡咯基）甲基）氧基)_4-(三氟甲基)苯基)-2-((1-酮基-2,3·二氫_1Η·異〃5卜朵-4-基）胺基）-3_〃比淀獲醯胺 MS: Μ+Η526.1;對 C27H26F3N503 之計算值·525.528· 鉍762 -360- 200405811 實例586
2-(1Η_啕唑-6-基胺基)-N-(3-((甲磺醯基)胺基)_5-(三氟甲基)苯基)- 3-吡啶羧醯胺 MS ： C2! H! 7 F3 N6 〇3 S - 490.464 ； M+H 491. 實例587
N_(4-(l，i_二甲基乙基)_3_((i•四氫吡咯基乙醯基）胺基）苯基)_2_ (1H-吲唑_6_基胺基)各吡啶羧醯胺 、C29H33N7〇2之計算值·511.627; M+H512. 86762 -361 - 200405811 實例588
Ν_(4_(1，1-二甲基乙基)-3_((4-嗎福啉基乙醯基）胺基）苯基)：(1Η_ 啕唑-6-基胺基）_3_吡啶羧醯胺 ^^:對€291133%03之計算值-527.626;^1+：«528· 實例589
〇 4-((3·((3_(2-(1-乙醯基-2-四氫吡咯基）乙基)-5-(三氟甲基）苯基） 乙醯基）-2-吡啶基）胺基)_2,3_二氫-1H_異峋哚小酮 86762 -362- 200405811 實例590
N_[3_氣基_5-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-苯基】-2-(1Η-吲唑_6_基胺基)- 菸鹼醯胺 MS : (ES+) 464 (M+H)·對 C23 H2 2 C1N7 02 之計算值-463.93. 實例591
Ν-{4-[1-甲基_1-(1_甲基-六氫p比淀·4-基)_乙基】-苯基}-2_(4-酮基-3,4· 二氫奎也淋-6-基胺基)_於驗醯胺 MS : (ES+) 497 (Μ+Η)·對 C2 9 Η3 2 Ν6 02 之計算值-496.61 · 實例592
Ο 86762 -363 200405811 Ν-{4-【1-甲基-1-(1-甲基-六氫p比淀-4-基)-乙基】苯基}-2-(2-酮基-2,3· 二氫-1Η_吲哚-6_基胺基)-菸鹼醯胺 MS : (ES+) 484 (Μ+Η).對 C2 9 Η3 3 Ν5 02 之計算值-483.61. 實例593
Ν·(5,5-二甲基-7_酮基-5,6,7,8-四氫-丨1，8】喳啶-2-基）-2-(1Η-吲唑-6- 基胺基)-菸鹼醯胺 MS : (ES+) 428·2 (Μ+Η)·對 C2 3 H2 i Ν7 02 之計算值-427.47. 實例594
Ν_(4,4·二甲基-I，2,3,4·四氫-異峻淋 _7-基)-2-(2-嗣基 二氫 _1Η· 苯并味峻-5-基胺基)-於驗酿胺 MS (ES+) : 429 (Μ+Η)+.對 C2 4 Η2 4 Ν6 〇2 之計算值-428.20 86762 -364- 200405811 實例595
N-(l-乙酿基 _3,3-二甲基-2,3-二氮-ΙΗ-1*?丨嗓-6_基）-2-(2-嗣基·2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-5-基胺基)-菸鹼醯胺 MS (ES+) : 457 (Μ+Η)+ ·對 C2 5 Η2 4Ν6 03 之計算值-456·19· 實例596
Ν-(3,3·二曱基 _2,3_二氫-1Η_吲哚-6-基)-2-(2_酮基-23-二氫 _1Η-苯并 咪唑-5-基胺基)-菸鹼醯胺 MS (ES+) : 415 (Μ+Η)+·對 C23H22N602之計算值- 414.18. 86762 -365 - 200405811 實例597
Ν-{4-[1-甲基-1-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-乙基】-苯基}-2-(2-酮基_2,3» 二氫_1Η-苯并咪唑-5-基胺基)-菸鹼醯胺 MS (ES+) : 485 (Μ+Η)+ ·對 C2 8 Η3 2 Ν6 02 之計算值-484.26. 實例598
2-(2-酮基-2,3-二氫-1Η_苯并咪唑-5-基胺基三氟甲基-苯基)- 菸鹼醯胺 MS (ES+) ·· 414 (Μ+Η)+ ·對 C2 〇 % 4 F3 Ν5 02 之計算值- 413· 11 · 200405811 實例599
N_[3-(l-甲基-四氫吡咯-2-基曱氧基)-5-三氟甲基-苯基】-2-(2-酮基-2,3_二氫·1Η_苯并咪唑-5-基胺基)-菸鹼醯胺 MS (ES+) : 527 (Μ+Η)+·對 C2 6 Η2 5 F3 Ν6 03 之計算值-526· 19· 實例600
Ν_(4-第三·丁基苯基)-2呶_酮基-2,3-二氫·異吲哚斗基胺基)_ 菸鹼醯胺 MS (ES+) : 4〇1 (Μ+Η)+·對 C24H24N4〇2i 計算值-4〇〇 19 86762 '367 - 200405811 實例601
2-(1-嗣基-2,3-二氮-ΙΗ-異W丨嗓-4-基胺基)_N-(4-二氣曱基-苯基)- 於驗酿胺 MS (ES+) : 413 (M+H)+ ·對 C2 丨 5 F3 N4 02 之計算值-412· 11 · 實例602
2_(1_酮基_2,3_二氫-1H_異吲哚-4_基胺基)-N-(4-五氟乙基-苯基)- 菸鹼醯胺 MS (ES+) ·· 463 (M+H)+ ·對 C2 25 F5 N4 02 之計算值-462.37· 86762 -368 - 200405811 實例603
N-{4_(1-甲基-1-(1-甲基-六氫吡啶《4-基)_乙基]_苯基卜2_(1_酮基_2,3« φ ^一氮異W丨嗓-4-基胺基)_於驗酿胺 MS (ES+) : 484 (Μ+Η)+ ·對 C2 9Η3 3 Ν5 02 之計算值· 483.26. 實例604
2-(1-酮基-2,3-二氫·1Η_異Η卜果-4-基胺基)_ν_(3_三氟甲基·苯基)_ 菸鹼醯胺 MS (ES+) : 413 (Μ+Η)+ ·對 c2 i 叫 5 F3N4 02 之計算值 _ 41211· 86762 -369- 200405811 實例605
2-(1Η-啕唑_6_基胺基)-N_{3-[2,2,2-三氟-1·(四氫吡咯-2-基甲氧基)-1-三氟甲基·乙基】-苯基}-菸鹼醯胺 MS : (ES+) 579 (M+H).對 C2 7 H2 4 F6N6 02 之計算值-578.51 · 實例606
2-[2,2,2-三氟_1_(4_{[2_(1H_吲唑_6_基胺基)_峨啶各羰基】胺基卜苯 基)-1-三氟甲基-乙氧基甲基】_四氫吡咯小羧酸第三-丁酯 MS : (ES+) 679 (M+H)·對 c3 2 % 2 & Νό 〇4 之計算值 -678.62. 86762 -370- 200405811 實例607 f3< f3c
2-(lH“5丨峻-6-基胺基)_N_{4_[2,2,2_三氟_i_(四氫吡咯-2_基甲氧基)-1_三氟甲基_乙基]-苯基卜菸鹼醯胺 標題化合物係經由標準酸性去除保護條件，製自實例6〇6 Boc保護之胺類。MS: (ES+)579(M+H).對 C27H24F6N602之計算 值- 578.51 實例608
2-(1-酮基-2,3-二氫-1H_異吲哚冰基胺基)各[4-(2,2,2-三氟+趣基_ 1-三氟甲基_乙基苯基】·菸鹼醯胺
86762 •371- 200405811 實例609
2-(1-網基·2,3-二氮-ΙΗ-異卜朵-4-基胺基)_N_[3-(2,2,2_三氣-1-巍基-1-三氟甲基-乙基)-苯基】"於驗酿胺 MS (ES+) : 511 (M+H)+.對 C2 3 ① 6 F6 N4 03 之計算值-510.11 · 實例610
Ν-(1·乙醯基·3,3-一甲基仏二氮也十果各基)邻屈基·2,3- 一氮1Η_異啕哚_4_基胺基)_菸鹼醯胺 使用如實例608之相同浐— J % 序。MS (ES+): 456 (Μ+Η)+·對 C26H25N5 03 之計算值-455.20,
86762 '372 - 200405811 實例611
Ν-(3,3-二甲基-2,3_二氮-1Η·ρ?丨嗓-6_基）-2_(1-嗣基-23-二氮-1Η-異峭哚-4_基胺基)-菸鹼醯胺 MS (ES+) : 414 (Μ+Η)+ ·對 C24Η2 3 Ν5 02 之計算值-413.19· 實例612
2-(1-酮基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-基胺基)-Ν-[3_(四氫-呋喃-3-基氧基)-5-三氟甲基-苯基卜菸鹼醯胺 MS (ES+) : 499 (M+H)+ ·對 C2 5 H2 丨 F3N4 04 之計算值-498· 15. 86762 - 373 - 200405811 實例613
N-(4-(l，l-二甲基乙基)-3-((N，N_二甲基甘胺醯基)胺基）苯基)-2-(1H-吲唑-6-基胺基)-3吡啶羧醯胺 ]^3:對(：271131>^702之計算值-485.589;]^+11486· 實例614
N-(2-嗣基 _3,3_雙（三氣甲基)-2,3-二氮-1Η-ν5丨嗓-6_基）-2-((1-嗣基 _2,3_ 二氫-1H-異峭哚-4-基）胺基)-3-吡啶羧醯胺 MS : C24H15F6N5O3535.403 ; M+H536. 86762 -374- 200405811 實例615
N-(3-((((2R)小甲基_2_四氫吡咯基）甲基）氧基)-4-(三氟甲基)苯基)_ 2-((1•酮基-2,3_二氫-1H-異弓丨嗓-4-基）胺基）-3_〃比淀羧醯胺 使（R) 2-氟-N-[3-(l-甲基-四氫吡咯·2-基甲氧基）_4_三氟甲基-苯 基]-菸鹼醯胺（402毫克，L0116毫莫耳）溶於第三-丁醇（1毫升） 中。於此混合物中，添加TFA(115毫克，1.0116毫莫耳）與4-胺 基—氣-兴1^卜木小嗣（450晕克，3.035毫莫耳）。將混合物於 150°C下加熱6小時，使溶劑煮沸。使反應物冷卻至室溫，溶 於1NHC1水溶液中，以固體Na0H鹼化至阳1〇，以段〇心萃取 兩次，並以Naz SO*脫水乾燥。產物自溶液沉澱析出，伴隨著 較少副產物。濾出EtOAc。使粗產物溶於Me〇H中，並過漉。 使MeOH溶液濃縮，並於矽膠管柱上溶離，而產生標題化合 物，為淡黃色固體。MS : C27H26F3N5〇3- 525.528 ;醜遍 實例616
86762 -375 200405811 2-(1Η_吲唑-6_基胺基）-N_(3-((((2S)小甲基-2-四氫吡咯基）甲基） 氧基)-4-(三氟甲基）苯基)-3-ρ比淀叛酿胺 MS : C26H25F3N6O2510.517M+H511.4. 實例617
N-[3_(l-甲基-四氮p比洛-2-基甲氧基)-4-五氣乙基·苯基】-2-(1-嗣基-2,3-二氫-1H-異峋哚-4-基胺基)_菸鹼醯胺 實例618
N-[3-(l-甲基-四氮p比洛-2-基甲氧基)-4-二氣曱基-苯基】-2_(1-嗣基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基)-菸鹼醯胺 86762 - 376- 200405811 實例619
N-[3-(2•二甲胺基-乙氧基)-4-三氟甲基·苯基】-2-(1-酮基-2,3-二氫· 1H-異吲哚-4-基胺基)-菸鹼醯胺 實例620
N-[3-(l-甲基·四氮p比洛-2-基甲氧基)_4_五氣乙基-苯基】-2-(1-嗣基-2,3-二氫-1H_異吲哚-4_基胺基)-菸鹼醯胺 實例621
86762 - 377 - 200405811 N_(3,3-雙-三氟甲基-2,3_二氫 _1H-吲哚-6-基）-2-(1-酮基-2,3-二氫-1H- 異峭哚-4-基胺基）-菸鹼醯胺 實例622
N-(l-(2-二甲胺基-乙醯基)-3,3-雙-三氟甲基_2,3_二氫-1H4丨哚_6· 基】_2-(1_酮基-2,3-二氫-1H-異啕哚_4_基胺基)_菸鹼醯胺 實例623
N-(4,4-雙-三氣甲基-1，2,3,4_四氮-異〃奎淋_7_基)-2-(1•嗣基-2,3-二氮- 1H_異吲哚-4-基胺基)-菸鹼醯胺 86762 - 378 - 200405811 實例624
N-(2-甲基_4,4_雙-三氟甲基·1，2,3,4-四氫-異ρ奎淋-7-基）_2_(1-嗣基· 2,3_二氫-1H-異啕哚_4_基胺基)_菸鹼醯胺 實例625
N-(3,3-二甲基 _1-(甲磺醯基)_2,3_二氫-1H-吲哚-6-基）-2-(1Η_峋唑-6- 基胺基)-3_吡啶羧醯胺 乂8:對(：241124!^6033之計算值-476.559;%+11477.1· 實例626
86762 -379- 200405811 3-(((2_(1，1_二甲基乙基)-5-(((2-(1Η_吲唑-6_基胺基)-3_吡啶基）羰基） 胺基）苯基）氧基）甲基)-1-一氮四園羧酸1,1-二甲基乙酯 1^:對0：321138>^6〇4之計算值-570.69;]\4$〇€471.3· 實例627
N-[4-第三-丁基-3-(2-二曱胺基_乙醯胺基)-苯基】-2-(1-酮基-2,3-二氫_1H-異吲哚-4-基胺基)_菸鹼醯胺 實例628
則4-第三·丁基-3-(2-甲胺基-乙醯胺基)_苯基】-2-(3H-W唑_5_ 基胺基)-菸鹼醯胺 86762 -380- 200405811 實例629
N-(4,4-二甲基 _1，2,3,4_四氮異 β奎淋-7-基）-2-(1-嗣基-2^3-二氨 _1H- 異峋哚-4_基胺基)_菸鹼醯胺 實例630
N-(4,4_二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基)-2_(1-酮基_23-二氫-111_ 異吲哚_4_基胺基)-菸鹼醯胺 實例631
N_[3,3_二甲基小(四氫吡咯-2·羰基)_2,3_二氫-1H_啕哚-6-基】-2-(1Η_ 喇唑_6_基胺基）-菸鹼醯胺 86762 -381 - 200405811 雖”、、式I XI化合物之藥理學性質會隨著結構變化而改變， 仁瓜而。，式化合物所具有之活性可在活體内証實。 本發明化合物之藥理學性質可藉由多種藥理學活體外檢測 作確W。下又舉例之藥理學檢測，已使用根據本發明之化 口物及其鹽進仃。本發明之化合物，在劑量低於50靡下， 顯示KDR之抑制作用。 生物學評估 HUVEC増生檢測 人潁臍靜脈内皮細胞係購自Cl〇netics公司，其為採集自供 應者匯集庫 < 低溫保存細胞。使此等細胞於繼代丨解凍，並 在EBM-2冗全培養基中擴大，直到繼代2或3。使細胞胰蛋白 酶化，於DMEM+l〇%FBS +抗生素中洗滌，並在1〇〇〇ipm下旋 轉10分鐘。在將細胞離心分離之前，收集少量，以供細胞 计數。於離心分離後，拋棄培養基，並使細胞再懸浮於適 當體積之DMEM + 10% FBS +抗生素中，以達成3xl〇5個細胞/ 耄升之濃度。進行另一次細胞計數，以確認細胞濃度。將 細胞在DMEM + 10% FBS +抗生素中稀釋至3xl〇4個細胞/毫升 ，並將100微升細胞添加至96-井板中。使細胞於37°C下培養22 小時。 在培養期完成之前，製備化合物稀釋液。五點五倍連續稀 釋液，係在大於所要最後濃度400倍之濃度下，於DMSO中製 成。將2.5微升各化合物稀釋液，於合計1毫升DMEM + FBS +抗生素中進一步稀釋（400x稀釋）。亦製備含有〇·25 % DMSO之培養基，以提供〇 化合物試樣。於22-小時之時間 86762 - 382 - 200405811 點下，將培養基自細胞移除，並添加100微升各化合物稀釋 液。使細胞於37°c下培養2-3小時。 在化合物預培養期間内，將生長因子稀釋至適當濃度。製 備DMEM + 10% FBS +抗生素之溶液，其含有無論是VEGF或 bFGF，在下列濃度下：50、10、2、0.4、0.08及0毫微克/ 毫升。對於經化合物處理之細胞，係個別製備550毫微克/ 毫升下之VEGF溶液或220毫微克/毫升下之bFGF溶液，以提 供50毫微克/毫升或20毫微克/毫升最後濃度，因為將添加 各10微升至細胞中（最後體積110微升）。在添加此等化合物 後，於適當時間下，添加生長因子。將VEGF添加至一組板 中，同時將bFGF添加至另一組板中。為提供生長因子對照 曲線，係將板1與2之B4-G6井上之培養基，以含有不同濃度 (50_0毫微克/毫升）之VEGF或bFGF之培養基置換。使細胞於 37°C下再培養72小時。 於72小時培養期完成時，移除培養基，並將細胞以PBS洗 條兩次。在第二次以PBS洗條後’將板溫和地輕拍，以移除 過量PBS，並將細胞於-70°C下放置至少30分鐘。使細胞解凍 ，並使用CyQuant螢光染料（分子探測物C-7026)，按照製造者 之建議進行分析。板係於Victor/Wallac 1420工作站上，在485毫 微米/ 530毫微米（激發/發射）下讀取。收集原始數據，並 使用4-參數吻合方程式，在XLFit中分析。然後測定IC50值。 實例 3, 5-10, 13-14, 20, 22-25, 27-28, 31，36-39, 40-43, 45-46, 48, 50-51， 54-57, 61-68,70-83, 84-90, 92-108, 110-111，115-116, 118, 120-121，123-126; 406-409, 575, 577, 580-581，583, 586-588, 593-594, 600, 602-603, 607-609， 86762 - 383 - 200405811 613, 616, 625及629-631之化合物，係在低於50毫微米之含量下 ，抑制經VEGF刺激之HUVEC增生。 血管生成模式 為測定本發明化合物對於活體内血管生成之作用，故使選 擇性化合物在大白鼠角膜新血管生成作用微袋囊模式或Passaniti， Lab. Invest.，67, 519-28 (1992)之血管生成檢測中進行測試。 大白鼠角膜新血管生成作用微袋囊模式 活著方面：將重量約250克之雌性史泊格多利（Sprague Dawley) 大白鼠隨機分成五個治療組之一。以媒劑或化合物之預處 理，係在手術之前24小時，以口服方式投予，且持續一天 一次，歷經另外七天。在手術當天，使大白鼠在異氟燒(Isofluorane) 氣體室（釋出2·5升/分鐘氧+ 5%異氟烷）中暫時麻醉。然後 ，將耳鏡置於動物之口中，以看見聲帶。使鈍端金屬線前 進至聲帶中間，並作為導引，用於安置氣管内鐵弗龍管 (Small Parts公司，TFE-標準壁R-SWTT-18)。將體積控制之通風器 (Harvard裝置公司，683型）連接至内氣管，以傳輸氧與3%異氟 烷之混合物。在達成深沉麻醉時，將鬚鬚切短，並將眼睛 區域與眼睛溫和地以貝達汀（Betadine)皂洗滌，及以無菌鹽水 沖洗。將角膜以一至二滴丙阿拉卡因（proparacaine) HC1眼用局 部麻醉溶液（0.5% )(Bausch與Lomb醫藥（Tampa FL))沖洗。然後， 將大白鼠放置在解剖顯微鏡下，並使角膜表面聚焦。使用 鑽石刀片，於角膜中線上進行垂直切開術。利用精密剪刀 產生一個袋子，以分離基質之結缔組織層，朝向眼睛邊緣 形成隧道。在袋子頂端與邊緣間之距離，為大約1.5毫米。 86762 - 384- 200405811 在已經製成袋子後，將已經浸泡硝基纖維素之圓盤濾器 (Gelman Science，Ann Arbor MI.)插入袋子唇部下方。此手術程序 係在兩眼上施行。將經rHu-bFGF浸泡之圓盤置入右眼内，並 將經rHu-VEGF浸泡之圓盤置入左眼内。將經媒劑浸泡之圓盤 置入兩眼内。將圓盤推送至距邊緣血管達所要距離之位置 中。將眼用抗生素軟膏塗敷至眼睛，以預防乾燥與感染。 七天後，藉由C02窒息，使大白鼠安樂死，並剜出眼睛。使 眼睛之視網膜半球裝窗，以幫助固定，並將眼睛置於福馬 林中過夜。 死後方面：在固定二十四小時後，使用精密鑷子與剃刀片 ，將吾人感興趣之角膜區域與眼睛分割。修剪視網膜半球 ，並抽取晶狀體且拋棄。將角膜圓頂平分，並修剪多餘角 膜。然後，用針小心地挑開虹膜、結膜及結合之邊緣腺。 施行最後切割，以產生含有圓盤、邊緣及整個新血管生成 區帶之3x3毫米方形。 總體影像記錄：使用安裝在Nikon SMZ-U立體顯微鏡（A.G. Heinz)上之 Sony CatsEye DKC5000 照像機（A.G. Heinz，Irvine CA)，將 角膜試樣以數位方式照相。將角膜浸沒在蒸餾水中，並經 由透射照明，於大約5.0直徑放大倍率下照相。 影像分析：數字終點係使用收集自修剪後之整體裝載角膜 之數值顯微照片產生，並在Metamorph影像分析系統（Universal Imaging公司，West Chester PA)上，用於影像分析。採取三種度 量值：距邊緣之圓盤安置距離，橫斷圓盤安置距離中點之2.0 毫米垂直線之血管數目，及藉由閥值測得之擴散之血管面 86762 - 385 - 200405811 積百分比。 一般調配物： 在PBS媒劑中之0.1% BSA :將0.025克BSA添加至25·0毫升無菌 IX磷酸鹽緩衝之鹽水中，溫和振盪直到完全溶解為止，並 於0·2 /ζΜ下過濾。將個別1·0毫升試樣分成數液份加入25個 單獨使用小玻瓶中，並於-20°C下儲存直到使用。對rHu-bFGF 圓盤，係使此0.1% BSA溶液之小玻瓶在室溫下解凍。一旦解 凍，即將10微升DTT之100 mM儲備溶液添加至1毫升BSA小 玻瓶中，而產生最後濃度為ImMDTT在0.1%BSA中。 rHu-VEGF稀釋液： 在圓盤植入手術之前，將23.8微升上文之0.1% BSA媒劑添加 至10微克rHu-VEGF經凍乾小玻瓶中，產生最後濃度為1〇 。 rHu-bFGF :儲備液濃度為180毫微克/微升： R&D rHu-bFGF :將139微升上文之適當媒劑添加至25微克經凍 乾小玻瓶中。於13.3微升[180毫微克/微升]儲備液小玻瓶中 添加26.6微升媒劑，而產生最後濃度為3.75 /zM濃度。 硝基織維素圓盤製劑：將20號針頭之尖端切成方形，並以 砂紙斜切，以產生穿孔器。然後，使用此尖端以自硝基纖 維素濾紙薄片（Gelman Science)切除与0.5毫米直徑圓盤。接著 ，將已製成之圓盤置於Eppendorf微離心管中，其中含有無論 是 PBS 媒劑中之 0.1% BSA，10 /zM rHu-VEGF (R&D 系統，Minneapolis， MN)或 3.75 //M rHu-bFGF (R&D 系統，Minneapolis，MN)之溶液，並 在使用之前，使其浸泡45-60分鐘。各硝基纖維素濾器圓盤 會吸收大約0.1微升溶液。 86762 -386- 200405811 於大白鼠微袋囊檢測中，本發明化合物係在低於5〇毫克/ 公斤/天之劑量下，抑制血管生成。 腫瘤模式 使A431細胞(ATCC)在培養物中擴大，採集，並以皮下方式 注射至 5_8 週大雌性無毛老鼠（CD 1 nu/nu，Charles River Labs)(n=5-15) 中。化合物藉由口腔灌食法之後續投藥（10-200 mpk /劑量）， 係在腫瘤細胞激發後，從第〇天至第29天之任何時候開始， 且一般係持續進行一天一次或兩次，歷經實驗期間。藉三 次元測徑备度量法追縱腫瘤生長之進展，並以時間之函數 作記錄。最初統計分析係藉由方差之重複度量分析（rj^NOVA) ，接著為Scheffe後hoc測試，以進行多重比較而達成。單獨 之媒劑（Ora-Plus，pH2.0)係為負對照組。本發明之化合物在低 於150mpk之劑量下，係具為活性。 大白鼠佐劑關節炎模式： 使用大白鼠佐劑關節炎模式（pearson，proc· §〇c. EXp Biol. 91，95-101 (1956))測武式1化合物或其鹽之抗關節炎活性。佐劑關節 炎可使用兩種不同服藥時間表治療：無論是①使用佐劑（預 防服藥）之免疫作用起始時間；或當關節炎回應已被建立（ 治療服藥）時，自第15天起。較佳係使用治療服藥時間表。 大白鼠角又菜膠引致之止痛試驗 此大白w角叉菜膠止痛試驗’係以基本上如由Hargreaves等 人（Pain，32, 77 (1988))所述之物質、試劑及程序進行。將雄性史 泊格多利（Sprague-Dawley)大白鼠按前文關於角又菜膠腳趾水 腫試驗所述進行處理。在注射角叉菜膠三小時後，將大白 86762 -387- 200405811 鼠置於具有透明地板之特殊有機玻璃容器中，具有言強产 燈作為輻射熱來源，其可放置在地板下方。在最初-十八 鐘期間後’熱刺激係於無論是經注射之足部上 工 或於對側 未被注射之足部上開始。當光線被足掌縮回而中斷時，光 電池會關閉燈與計時器。然後，度量直到大白鼠縮回其足 部為止之時間。以秒表示之縮回潛伏狀態，係針對對照組 與藥物治療組進㈣定，並測定痛覺過敏足部縮 百分比。 mu 亦包含在本發明之内者，為一種醫藥組合物，其包本 及/或稀釋劑及/或佐劑（於本文中總稱為"載劑”物質| 若需要’ W包含其他活性成份。本發明之活性化合物可： =適當途徑投藥，較佳係以適合此種途徑之醫藥組合: η 及以對於所意欲治療有效之劑量 與組合物，可例如以口服方式、黏膜方式、局部m :万式、經肺方式(譬如藉由吸入噴霧)，或非經 ， G括血f内万式、靜脈内方式、腹膜腔内方式、皮:、 可：：方式、胸骨内方式及灌注技術，以含有習用藥：ί σ要又 < 載劑、佐劑及媒劑之劑量單位配方投藥。子 本發明之醫藥活性化合物可根據製藥學之 理：製造供投予病患包括人類及其他哺乳動物用處 口服投樂而言’此醫藥組合物可呈例如片劑、膠糞
子硬或液體形式。此醫藥組合物較佳係以含有特定量杳懸 I >舌性 86762 -388 - 200405811 成份之劑量單位形式製成。此種劑量單位之實例為片劑或 膠囊。例如，其可含有活性成份之量為約1至2000毫克，較 佳為約1至500毫克’或5至1000毫克。對於人類或其他哺乳 動物 < 適當日服劑量，可依病患之症狀及其他因素而廣泛 地改變，但再一次，可使用例行方法決定。 所投予化合物之量及以本發明化合物及/或組合物治療疾 病症狀之劑量服用法，係依多種因素而定，包括病患之年 齡、體重、性別及醫療症狀，疾病類型，疾病之嚴重性， 投藥途彳至與頻率，及所採用之特定化合物。因此，劑量服 用法可廣泛地改變，但可使用標準方法例行性地決定。日 服劑量為约〇·〇1至500毫克/公斤，較佳係在約01與約5〇毫 克/公斤之間’且更佳為約〇·1與約20毫克/公斤體重之間 係為適‘的。日服劑量可以每天一至四次劑量投藥。 對冶療目的而言，本發明之活性化合物通常係與適合所指 示投藥途fe之一或多種佐劑合併。若經口投藥，則可將化 泛物人乳糖、薦糖、殿粉粉末、垸酸之纖維素醋、纖維素 烷基酯類、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸與硫 酸之鈉與鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯基四 虱吡咯酮及/或聚乙締醇混合，然後壓片或包膠，以便於投 藥。此種膠囊或片劑可含有受控釋出配方，其可以活性化 合物在羥丙甲基纖維素中之分散體提供。 在牛皮癬及其他皮膚症狀之情況中，較佳可將本發明化合 物〈局部製劑，一天二至四次，塗敷至受感染區域。 適合局部投藥之配方，包括適合穿透皮膚之液體或半液體 86762 200405811 製劑（例如擦劑、洗劑、軟膏、乳膏或糊劑），及適合投予 眼晴、耳木或鼻子之滴劑。本發明化合物活性成份之適當 局部劑量，係為0.1毫克至150毫克，每日投予一至四次，較 佳為一或兩次。對局部投藥而言，活性成份可佔配方之0 001 %至10% w/w，例如1%至2 %重量比，惟其可佔多達配方之川 % w/w，但較佳為不大於5% w/w，且更佳為〇 1 %至1 %。 當經調配在軟骨中時，活性成份可與無論是石蠟或水可溶 混軟T基料一起採用。或者，活性成份可與油在水中型乳 膏基料，一起調配在乳膏中。若需要，乳膏基料之水相可 包含例如至少30% w/w之多羥醇，譬如丙二醇、丁烷_丨，3_二醇 、甘露醇、花楸醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部配 方一般可能期望包含一種加強活性成份之吸收或穿透皮膚 或其他文感染區域之化合物。此種皮膚穿透加強劑之實例 包括DMSO及相關類似物。 本發明化合物亦可藉由經皮裝置投藥。經皮投藥較佳係使 用貼藥達成，無論是儲器與多孔性薄膜類型或固體基質種 類。在任一情況中，活性劑係連續自儲器或微膠囊釋出， 經過薄膜進入與接受者之皮膚或黏膜接觸之活性劑可透過 黏著d中。若/舌性劑係經過皮膚被吸收，則經控制與預定 泥置足活性劑係被投予接受者。在微膠囊之情況中，包覆 劑亦可充作薄膜。 本發明乳化液之油相可以已知方式，由已知成份構成。雖 然此相可以僅包含乳化劑，但其可包含至少一種乳化劑與 脂肪或油，或與脂肪及油兩者之混合物。親水性乳化劑較 86762 -390- 200405811 佳係與充作主a 、 疋知1]之親脂性乳化劑一起被包含。其亦較佳 係包含'/甴斑月匕94»工+ _ ^ ^肪兩者。具有或未具有安定劑之乳化劑，係 2構成所謂乳化用蠟，而此蠟和油與脂肪，係一起構成 "化軟賞基料，其係形成乳膏配方之油性分散相。適 用於本發明 、、一 -万足乳化劑與乳化安定劑，包括Tween 60、
Pan 80知蠟硬脂基醇、十四烷醇、單硬脂酸甘油酯、月桂 基硫酸納、-締叱, 一更知鉍甘油酯，單獨或伴隨著域，或此項技 藝中所習知之其他物質。 #供配万用之適當油類或脂肪類之選擇，係以達成所要之美 觀（生質為基礎，因為活性化合物在可能被使用於醫藥乳化 液配方之大部份油類中之溶解度係極低。因此，乳膏較佳 應為不油腻、非污染性及可洗滌之產物，具有適當稠度， 乂避免自$件或其他容器滲漏。可使用直鏈或分枝鏈、單_ 或一里基性烷基酯類，譬如二_異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟 基酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸 癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2_乙基己酯或分 枝鏈酯類之摻合物。其可單獨使用或併用，依所需要之性 質而疋。或者’可使用高溶點脂質，譬如白色軟性石蠟及/ 或液態石蠟或其他礦油。 適合局部投予眼睛之配方，亦包括眼藥水，其中活性成份 係被落解或懸浮於供適當活性成份用之載劑中，尤其是水 性溶劑。活性成份較佳係以濃度〇·5至2〇%，可有利地為〇 5 至10%，且特別是約1.5% w/w，存在於此種配方中。 供非經腸投藥之配方，可呈水性或非水性等參無菌注射溶 86762 -391 - 200405811 敗或懸浮液形式。此等溶液與懸浮液可使用所提及用於口 服投藥配方中之-或多種載劑或稀義，或利用其他適當
分散或潤濕劑與懸浮劑，製自無菌粉末或顆粒。此等化入 物可被溶料水、聚乙二醇、丙U醇、玉米油、： 籽油、花生油、絲油H氣化鈉、西黃蓍樹膠及/或 各種緩衝劑中。其他佐劑與投藥模式，係為醫藥技藝上良 好地且廣泛地已知。活性成份亦可作成與適當載劑之組合 物，藉由注射投藥，該載劑包括鹽水、右旋糖或水，或伴 隨著環糊精（意即captisol)、共溶劑增溶（意即丙二醇）或微胞 增落（意即Tween 80)。
無菌可注射製劑亦可為在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑 或落劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如在丨，3•丁二醇中 作成/谷液。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、林 格氏/谷液及等滲氯化鈉溶液。此外，習用上係採用無菌不 揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此目的而言，任何溫和之 不揮發油均可採用，包括合成甘油單酯或二酯。另外，脂 肪酸類’譬如油酸，已發現可用於可注射劑之製備。 對肺投藥而言，醫藥組合物可以氣溶膠形式或以包含乾粉 氣落膠之吸入器投藥。 供藥物直腸投藥之栓劑，可經由將藥物與適當無刺激性賦 形劑譬如可可豆脂與聚乙二醇混合而製成，該賦形劑在一 般溫度下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸 中熔解，並釋出藥物。 可使醫藥組合物接受習用醫藥操作，譬如滅菌，及/或可 86762 - 392 - 200405811 含有習用佐劑，譬如防腐
Μ、安定劑、潤濕劑、乳化外】、 緩衝劑等。片劑與丸劑可另& 、、 礼化，lJ 合物亦可包含佐劑，嬖如 成此種、，且 、 /間馮、增甜、矯味及芳香劑。 觔文僅只是本發明之說明
飞月例而已，並非意欲將本發明限制 於所揭7F足化合物。孰每 W …π此蟄者所顯而易見之變型盥改德 ，係意欲在本發明之範圍盥Ά 之中請專·圍中。Ί貝内’其係疋以隨文所附 由前文說明，熟諳此藝者可容易地確定本發明之必要特徵 ’且可在未偏離其精神與範圍下，施行本發明之各種改變 與修正，以使其適合各種用途與症狀。 ^ 所有提及之參考資料、專利、申請案 , Α報，均據此以其 王文併於本文供參考，猶如此處所撰寫—般。 /、 86762 -393 -

Claims (1)

  1. ^0405811 拾、申請專利範圍： ι —種式XI化合物
    N Η R XI 其中R係選自未經取代或經取代之9_或1〇_員稠合含氮雜 芳基’選自6-吲唑基、μ酮基_2,3-二氫·1Η-異4哚冰基 、2-酮基-2,3_二氳-1Η_苯并咪唑_5-基及4-酮基-3,4·二氫^奎 唆琳-6-基； 其中R1係選自未經取代或經取代之 芳基， 環燒基， 5-6員雜芳基，及 9-10員雙環狀與1M4員三環狀雜環基， 其中經取代之R1係被一或多個取代基取代，取代基選自 鹵基、匚卜6-烷基、視情況經取代之C36_環烷基、視情 況經取代之苯基、視情況經取代之苯基-Ci -c4-次烷基 、Ci-2-函烷氧基、視情況經取代之苯基氧基、視情況 經取代之4-6員雜環基-c6-烷基、視情況經取代之4-6 員雜環基-C2 _C4 -晞基、视情況經取代之4-6員雜環基、 視情況經取代之4-6員雜環基氧基、視情況經取代之4. 6員雜環基_4_烷氧基、视情況經取代之4-6員雜環基 86762 200405811 磺醯基、視情況經取代之4-6員雜環基胺基、視情況經 取代之4-6貝雜環基藏基、視情況經取代之員雜環 基-Ci ·4-烷羰基、視情況經取代之孓6員雜環基羰基_ 4_燒基、視情況經取代之4-6員雜環基-C卜4-烷羰基胺基 、視情況經取代之4-6員雜環基-氧基羰基胺基、Cl 2-鹵:ki基、Ci y胺基嫁基、硝基、胺基、ci-3 -燒基橫醯 基胺基、羥基、氰基、胺基磺醯基、cl-2-烷基磺醯基 、鹵績醯基、（V4-烷羰基、胺基-C卜4_烷羰基、Cy烷 胺基-(:卜4·垸羰基、Cu-烷胺基-C卜4_烷羰基胺基、C卜4-烷氧羰基-Cy烷基、Cy烷胺基-c卜3-烷基、Cy烷 胺基•燒氧基、C卜烷胺基-Cy烷氧基-Cu-烷氧 基、Ch-燒氧羰基、Ch-燒氧羰基胺基-Ci-4-垸基、Cn Rev/Rf 7 烷基磺醯基胺基-(:卜厂烷氧基、Ck羥烷基、/^0’ 及Cl-4-烧*氧基；及 其中1^與11£係獨立選自Η與(^_2-齒烷基；及 其中R7係選自Η、烷基、視情況經取代之苯基、視 情況經取代之苯基-C1-3_烷基、4-6員雜環基、視情沉 經取代之4-6員雜環基七丨七厂烷基、Ci 3_烷氧基_Cp2_烷 基及Ch-燒氧基·^·3·烷氧基-Ci-3-烷基； 及其藥學上可接受之衍生物。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R為6-吲唑基。 3·根據申請專利範圍弟1項之化合物，其中尺為^酮基二 氧-1H-異4丨？朵-4-基。 86762 200405811 4.根據申請專利範圍第頁之化合物，其中R為2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唾_5_基。 5·根據申叫專利範圍第丨項之化合物，其中R為本酮基-3,4-二 氫-喹唑啉_6_基。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri係選自苯基、 四氫莕基、氫茚基、茚基、莕基、環己基、異噚唑基、 比/基喧吐基、魂二嗅基、隹吩基、p比咬基、喊咬基 、哈啩基、1，2-二氩喹啉基、四氫異喳啉基、r，2L 二氯-螺[環丙烷-1，343H]吲哚]-6，-基、異喹啉基、喹啉基、 弓丨木基井4卜木基、2,3-二氫-1H-4丨嗦基、峰淀基、3,4-二 氫-[1，8]嗜咬基、ι，2,3,4-四氫-[1，8]嗉啶基、喳唑啉基、苯并间 兴4嗤基、3,4_二氫^奎唑啉基、2,3,4,4a，9,9a_六氫_1Η-3-氮-苐 基、5,6,7-三氫-l，2,4-三唑并[3,4-a]異喹啉基、四氫喳啉基、 吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二氧陸圜基、苯并嘍 吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氫苯并咪唑基、苯 并嘮唑基及苯并噻唑基，其中Rl為未經取代，或被一或 多個取代基取代，取代基選自溴基、氯基、氟基、碘基 、硝基、胺基、氰基、Boc-胺基乙基、羥基、酮基、氟 基磺醯基、甲磺醯基、胺基磺醯基、4—甲基六氫吡啩基 磺醯基、環己基、苯基、苯基甲基、4_吡啶基甲基、4_ 嗎福淋基甲基、1-甲基六氫p比_ _4_基甲基、卜甲基六氫叶匕 p井-4_基丙基、嗎福11林基丙基、六氫p比唉小基甲基、μ甲基 六氫吡啶-4-基甲基、2-甲基_2-(1-甲基六氫吡啶冰基）乙基、 2-甲基-2-(4-p密淀基）乙基、2-甲基-2-(5-甲基崎二也-2-基）乙基 86762 200405811 、2-甲基-2七比唑-5-基）乙基、2-甲基-2-(1-乙氧羰基-1，2,3,6-四 氫吨淀-4-基）乙基、嗎福琳基乙基、丨_(4_嗎福琳基）_2,2-二甲 基丙基、1-(4-嗎福啉基）-2,2-二甲基乙基、六氫吡啶斗基乙 基、Ι-Boc-六氫吡啶-4-基乙基、六氫吡啶小基乙基、1-B〇(> 六氫吡啶-4-基乙基、六氫吡啶-4-基甲基、l-Boc-六氫吡啶· 4-基甲基、六氫吡啶-4-基丙基、l-Boo六氩吡啶-4-基丙基 、六氫吡啶-1-基丙基、四氫吡咯-1-基丙基、四氫吡咯-2-基丙基、1-Boc-四氫吡咯-2-基丙基、1_(四氫吡咯-1-基）-2-甲 n 基丙基、四氫吡咯-1-基甲基、四氫吡咯-2-基甲基、1-Boc-四氫吡咯-2-基甲基、四氫吡咯基丙烯基、四氫吡咯基丁 埽基、甲基黢基、Boc、六氫外1：咬小基甲基羰基、四氫p比 咯-1-基-幾基、4-吡啶羰基、4-甲基六氫吡畊小基羰基乙基 、CH3 0_C(=0)-CH2 -、甲氧黢基、胺基甲基羰基、二甲胺 基甲基羰基、甲磺醯基胺基、二甲胺基甲基羰基胺基、1-四氫吡咯基-CH2-C(=0)-NH-、4-嗎福琳基-CH2-C(=0)-NH-、3-四氫呋喃基-0-C(=0)-NH-、環己基-N(CH3)-、（4_嘧啶基）胺基 籲 、（2-甲硫基-4-嘧啶基）胺基、3-乙氧羰基-2-甲基呋喃-5-基、 4-甲基：τ:氩？比g井-1-基、4-甲基-1-六氫p比咬基、i-Boc-4-六氫 外匕淀基、六氫p比淀-4_基、1-甲基六氫ίτ比淀冰基、1-甲基-(1，2,3,6-四氫口比淀基）、咪唾基、嗎福淋基、4_三氟甲基-1-六氫外I：淀基、經丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、第三-丁基、第二-丁基、三氟甲基、五氟乙基、九 氟丁基、二甲胺基丙基、1，1-二（三氟甲基）-1-羥甲基、11-二（三氟甲基）-1-(六氫^:淀基乙氧基）甲基、1，1-二（三氟甲基 86762 200405811 )-1-(四氫吡咯-2-基甲氧基）甲基、1，1-二（三氟甲基氧基 乙氧基乙氧基）甲基、1-每乙基、2-藉乙基、三氣甲氧基 、1-胺基乙基、2-胺基乙基、1-(N-異丙基胺基）乙基、2_(N-異丙基胺基）乙基、3-四氫呋喃基氧基、二甲胺基乙氧基 、4-氯基苯氧基、苯基氧基、一氮四圜各基甲氧基、丨七沉一 一氮四圜-3-基甲氧基、3-四氫呋喃基甲氧基、四氫吡咯冬 基甲氧基、1-甲基羰基-四氫吡咯-2-基甲氧基、丨七沉―四氫 口比咯-2-基甲氧基、四氫吡咯-1-基甲氧基、丨_甲基·四氫吡 洛-2-基-甲氧基、1-異丙基_四氫吡咯冬基甲氧基、丨七沉·六 氫咕嗔：_4_基甲氧基、（1-四氫吡咯基）乙氧基、六氫吡啶冬 基-甲氧基' 7T氲叶b咬_3_基甲氧基、μ甲基六氫？比淀冰基 氧基、曱磺醯基胺基乙氧基、異丙氧基、甲氧基及乙氧 基；及其藥學上可接受之衍生物。 7·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中Ri係選自苯基、 1，2,3,4-四氫異卩奎淋基、2,3-二氫_1H_啕嗓基、1，2,3,4_四氫-[1，8] 峰淀基、1’，2’-二氫-螺[環丙烷-υ-ρΗ]吲哚]-6’_基及四氫喹啉 基，其中R1為未經取代，或被一或多個取代基取代，取 代基選自氯基、酮基、甲磺醯基、2-甲基-2-(1-甲基六氫吡 淀4-基）乙基、四氫吡咯小基·羧基、甲磺醯基胺基、二甲 胺基甲基羰基胺基、1-四氫吡咯基-CH2 _C(=0)-NH_、4_嗎福 淋基-CH2-C(=0)_NH- ' 3-四氫呋喃基-〇-CK))-NH-、甲基、 第三-丁基、三氟甲基、五氟乙基、U-二（三氟甲基）_丨_羥 甲基、1，1-二（三氟甲基）小(四氫吡哈-2-基甲氧基）甲基、3-四氫吱喃基氧基、1-甲基羰基-四氫吡咯基甲氧基、μ甲 86762 200405811 基-四氫p比洛_2-基甲氧基及甲績醯基胺基乙氧基；及其藥 學上可接受之衍生物。 8·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中Ri係被一或多個 取代基取代，取代基選自2-甲基-2-(1-乙氧羰基-1，2,3,6_四氣 峨呢-4-基）乙基、1-(4-嗎福啉基）_2,2_二甲基乙基、四氫响哈 -1-基_羧基、CH30-CH))-CH2-、甲磺醯基胺基、二甲胺基 甲基羰基胺基、1-四氫吡咯基-CH2 -C(=〇)_NH-、4-嗎福啉基· CH2-C(=〇)-NH-、3_四氫呋喃基-〇_c(=〇)_NH-、1，1-二（三氟甲 基）-1-(四氫吡咯-2-基曱氧基）甲基、3_四氫呋喃基氧基、I· 甲基羰基四氫吡咯-2-基甲氧基及甲磺醯基胺基乙氧基； 及其藥學上可接受之衍生物。 9·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中Rl為被一或多個 取代基取代之苯基，取代基選自氯基、2_甲基_2_(1_甲基六 氫吡哫-4-基）乙基、甲磺醯基胺基、二甲胺基甲基羰基胺 基、1-四氫吡咯基-(¾2 -0(=〇)_ΝΗ_ 4_嗎福啉基_CH2 ·%〇)__ 、3_四氫呋喃基_ac(=〇)_NH_、第三_ 丁基、三氟甲基、五 氟乙基、1，1_二（三氟甲基H•羥甲基、(三氟甲基 四氫吡咯-2-基甲氧基）甲基、3_四氫呋喃基氧基、丨-甲基 羰基-四氫吡咯冬基甲氧基、丨·甲基_四氫吡咯冬基甲氧基 及甲績醯基胺基乙氧基；及其藥學上可接受之衍生物。 10·根據申Μ專利|巳圍第6項之化合物，纟中Rl為二甲基 3,4-二氫-2·酮基]H+林基；及其藥學上可接受之衍生物。 11·根據申請專利範圍第6項之化合物，其巾以4,4_二甲基 1，2,3,4-四氫舰啥啉基；及其藥學上可接受之衍生物。
    86762 ^0405811 泛根據申請專利範圍第^頁之化合物’其中以為七冬二甲基- 3斗二氫_2_酮基-1H-[1，8]喑啶基；及其藥學上可接受之衍生 物。 13·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中Rl為3,3_二甲基_ 2,3_二氫-1H-H丨哚基，視情沉被選自四氫吡咯_丨_基-談基、 甲基羰基及甲磺醯基之取代基取代；及其藥學上可接受 之衍生物。 14.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中y為4+二甲基_ 1，2,3,4-四氯-1H-異p奎琳基。 15·根據申请專利範圍第1項之化合物及其藥學上可接受之鹽 ，其係選自 N-(4,4_二甲基·2-酮基-i，2,3,4-四氫淋-7-基）-2-(1Η-吲唑-6-基 胺基）-菸鹼醯胺； 2- (1Η-吲唑各基胺基）-N-(3-((((2R)小甲基_2_四氫吡咯基）甲基） 氧基）-5-(三氟甲基）苯基）_3_吡啶叛醯胺； N-(3-((((m)-l_乙醯基四氫吡咯基）甲基）氧基)-5-(三氟甲基） 苯基）-2-(1Η-啕唑-6-基胺基）-3-峨啶羧醯胺； 3- (((2-(1Η-吲唑_6_基胺基）-3^比啶基）羰基）胺基）_5_(三氟甲基） 苯基胺基甲酸（3S)_四氫-3-呋喃基酯； 2-(1Η4吐-6-基胺基）-N-(3-((((2S)-l-(l-甲基乙基）-2-四氫吡咯基） 甲基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）·3-吡啶叛醯胺； 2-(1Η-β吐-6-基胺基）-Ν-(3-((甲磺醯基）胺基）(三氟甲基）苯 基）-3-吡啶羧醯胺； N-(4-(l，l-二甲基乙基）各(屮四氫吡咯基乙醯基）胺基）苯基）_2_ 86762 200405811 (ΙΗ-β吐-6-基胺基）-3-0比淀叛醯胺； N-(4-(l，l-二甲基乙基）-3-((4-嗎福π林基乙醯基）胺基）苯基）-2-(1H-吲。圭-6-基胺基）-3-0比啶複醯胺； N-(5,5-二甲基-7-酮基-5,6,7,8-四氫-[1，8]喑啶-2-基）-2-(1Η-蜊唑-6-基胺基）-於驗醯胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）·2-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基胺基）-菸鹼醯胺； Ν-(4-第三-丁基·苯基）-2-(1-酮基-2,3-二氫-1Η-異⑷哚冰基胺基 _ )-於驗酿胺； 2-(1-酮基-2,3-二氫-1Η-異啕哚-4-基胺基）-Ν-(4-五氟乙基-苯基）- 菸鹼醯胺； N-14-[l-甲基-1-(1-甲基-六氫ρ比淀-4-基）乙基]-笨基}-2-(1-酮基-2,3-二氫-1H-異吲哚斗基胺基 >菸鹼醯胺； 2-(1Η-吲唑-6-基胺基）-N-{4-[2,2,2_三氟小(四氫吡咯-2-基甲氧 基）_1_三氟甲基-乙基]-苯基卜菸鹼醯胺； 2-(1-酮基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基）-N-[4-(2,2,2-三氟-l-羥 _ 基-1-三氟甲基-乙基）_苯基]-菸鹼醯胺； 2-(1-酮基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基）-N-[3-(2,2,2-三氟小羥 基-1-三氟甲基-乙基）-苯基]菸鹼醯胺； Ν-(4-(1，1·二甲基乙基）-3-((N，N-二甲基甘胺醯基）胺基）苯基）-2-(m“引唆-6-基胺基）-3巧比淀羧酿胺； 2-(1Η-吲唑-6-基胺基）-Ν-(3-((((25)-1-甲基-2-四氫吡咯基）甲基） 氧基）-4-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； N-(3,3-二甲基小(甲磺醯基）-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基）-2-(1Η-吲唑 86762 200405811 -6-基胺基）-3-吡啶幾醯胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-7_基）_2-(1-酮基-2,3_二氫_111_ 異吲嗓-4_基胺基）-於驗醯胺； N-(4,4-二甲基-l，2,3,4-四氫-異喳啉 _7_基）-2-(1-酮基 _2,3_二氫-1H- 異吲嗓-4-基胺基）_於驗酸胺；及 N-[3,3-二甲基小(四氫吡咯1羰基）_2,3_二氫丨哚各基峰 (1H-吲唑-6-基胺基）-菸鹼醯胺。 16. —種化合物及其藥學上可接受之鹽，其係選自 2-(1Ηβ丨吐-6-基胺基）-N-(3-((((2R)小甲基_2_四氫吡咯基）甲基） 氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； 2-(1Η·吲唑-6-基胺基）-N-(3-(((2S)-四氫_2_呋喃基甲基）氧基）-5-( 三氟甲基）苯基）-3-吡啶幾醯胺； 2-(1Η-吲峻-6-基胺基）-N-(3-(((2R)-四氫-2-呋喃基甲基）氧基）-5-( 三氟甲基）苯基）-3-吡啶幾醯胺； 2- (1Η-吲唑各基胺基）-N-(3-((3R)-四氩-3-呋喃基氧基）-5_(三氟 甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； N-(3-((((2R)-l-乙醯基-2-四氫咕哈基）甲基）氧基）-5-(三氟甲基） 苯基）-2-(1Η-吲唑·6_基胺基）-3^比啶羧醯胺； 3- (((2-(1Η-β唑-6-基胺基）_34啶基）羧基）胺基）-5-(三說甲基） 苯基胺基甲酸（3S)-四氫各呋喃基酯； 2-(1Ηβ|唑-6-基胺基）-N-(3-((2-((甲磺醯基）胺基）乙基）氧基）_5_( 三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； 2-(1ΚΜ|峻-6-基胺基）-N-(3-((((2S)-l_(l-甲基乙基）_2_四氫叶匕洛基） 甲基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； 86762 -9- 200405811 N-(2-酮基-3,3-雙（三氟T基）-2,3-二氫-1H-峋哚-6-基）-2-((1-酮基- 2.3- 二氫-1H-異4卜来-4-基）胺基）-3-p比淀幾醯胺； N-(3-((((2R)-l-甲基-2-四氫吡咯基）甲基）氧基）冰(三氟甲基）苯 基）-2-((1-酮基-2,3-二氫-1H-異⑼哚-4-基）胺基）_34啶羧醯 胺； 2-(lH-W唑-6-基胺基）-N_(3-((甲磺醯基）胺基）-5-(三氟甲基）苯 基）-3-吡啶叛醯胺； Ν-(4-(1，1-二甲基乙基）-3-((1-四氫吡咯基乙醯基）胺基）苯基）_2_ _ 口坐-6-基胺基）-3巧比淀致酉蠢胺； Ν-(4-(1，1-二甲基乙基）-3-((4-嗎福啉基乙醯基）胺基）苯基）-2-(1H-吲唑-6·基胺基>34啶羧醯胺； 4-((3-((3-(2-(1-乙醯基-2-四氫吡洛基）乙基）-5-(三氟甲基）苯基） 乙醯基）-2^比啶基）胺基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； N-[3-氣基-5-(2-一甲胺基-乙酿胺基）-苯基]-2-(1Η·Ί丨哇-6-基胺 基)-於驗酿胺； Ν-{4-[1_甲基-1-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-乙基]-苯基]_2-(4-g同基-_ 3.4- 二氫-喹唑啉-6-基胺基）-菸鹼醯胺； Ν-{4-[1-甲基-1-(1-甲基-六氫吡啶-4_基 >乙基]-苯基]_2_(2_酮基一 2,3-二氫-1H-吲哚-6-基胺基）-菸鹼醯胺； N-(5,5-二甲基-7-酮基-5,6,7,8-四氫-[1，8]峰咬-2-基）-2_(111-1[7?丨嗅-6- 基胺基）-於驗酿胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-2-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基胺基）-菸鹼醯胺； N-(l-乙酿基-3,3-二甲基-2,3-二氫嗓-6-基）-2-(2-酮基-2,3- 86762 -10 - 200405811 二氫-1H-苯并咪唑净基胺基）_菸鹼醯胺； N-(3,3_二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）_2-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪峻-5-基胺基）_菸鹼醯胺； Ν-{4-[1_甲基甲基·六氫吡啶_4_基）_乙基苯基]_2_(2巧同基· 2.3- 二氫·1Η_苯并咪唑-5-基胺基 >菸鹼醯胺； 2-(2-酮基-2,3-二氫_ιη-苯并咪唑-5-基胺基）-Ν-(3-三氟甲基-苯 基）-於驗酸胺； N-[3-(l-甲基-四氫吡咯—2_基甲氧基）_5_三氟甲基·苯基]_2_(2_酮 參 基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑_5_基胺基）·菸鹼醯胺； Ν-(4-第三-丁基-苯基）-2-(1-酮基-2,3-二氫-1Η-異啕哚冰基胺基 )_菸鹼醯胺； 2-(1-酮基-2,3-一氫_1Η_異Θ丨嗓-4-基胺基）·Ν-(4-三氟甲基-苯基）_ 菸鹼醯胺； 2-(1-酮基-2,3-二氫-1Η-異蚓哚-4-基胺基）-Ν-(4-五氟乙基-苯基）- 菸鹼醯胺； Ν-{4-[1-甲基-1-(1·甲基-六氫说淀_4·基）-乙基]-苯基]_2_(1_酮基-_ 2.3- 二虱-ΙΗ-異4卜朵-4-基胺基）_於驗酿胺； 2-(1-酮基-2,3-二氫-1Η-異4丨嗓-4-基胺基）-N-(3i氟甲基-苯基）_ 菸鹼醯胺； 2-(1Η-θ丨峻-6-基胺基）-N-{3-[2,2,2-三氟小(四氫π比哈·2_基甲氧 基）-1-三氟甲基-乙基]苯基}-於驗醯胺； 2-ρ，2,2·三氟师1-(4-{〇(lil·吲峻-6-基胺基）口比淀-3画羰基]-胺基}-苯基）小三氟甲基乙氧基甲基]-四氫叶k p各-1-幾酸第三-丁 86762 -11 - 200405811 2-(lH-蚓吐-6-基胺基）-N-{4-|；2,2,2-三氟_1(四氫口比洛-2-基甲氧基 )小三氟甲基-乙基]苯基卜菸鹼醯胺； 2-(1-1 同基-2,3-一 氮-1H-異 4丨嗓-4-基胺基）-N-[4-(2,2,2-三氟-1-經 基-1-二氣曱基-乙基）-苯基]-於驗酿胺； 2-(1-酮基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基）-N-〇(2,2,2-三氟小羥 基-1-二氣甲基-乙基）-苯基]-於驗酿胺； N-(l-乙酸基-3,3-—甲基-2,3-二氣丨口朵-6-基）-2-(1-酉同基-2,3-一氣-1H-兴4丨嗓_4_基胺基y私驗酸胺； N_(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-(1-酮基-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-基胺基）-菸鹼醯胺； 2-(1-酮基_2,3_二氫-1H-異啕嗓-4-基胺基）-N-[3-(四氫-吱喃-3-基 乳基）-5-二氣甲基-苯基]-於驗酸胺； Ν-(4-(1，1-二甲基乙基）-3-((N，N_二甲基甘胺醯基）胺基）苯基）-2-(1H-吲唑-6-基胺基）-3-吡啶羧醯胺； N-(2-酮基-3,3-雙（三氟甲基）-2,3-二氫-1H-钏哚-6_基）-2-((1-酮基· 2,3-二氫-1H-異啕哚斗基）胺基)-34啶羧醯胺； 修 N_(3-((((2R)小甲基-2-四氫吡咯基）甲基）氧基）_4_(三氟甲基）苯 基）·2—((1-酮基_2,3_二氫-1H_異⑼哚斗基）胺基）-3-说啶羧醯 胺； 2-(1Η-吲唑-6-基胺基）-N-(3-((((2S)小甲基-2-四氫吡咯基）甲基） 氧基）-4-(三乳甲基）苯基）-3-p比淀羧醯胺； N-[3-(l-甲基-四氫吡咯-2-基甲氧基）-4-五氟乙基苯基]-2_(1-酮 基·2,3-二氫-1H_異吲嗓冰基胺基）-於鹼醯胺； N-[3-(l-甲基-四氫吡咯-2-基甲氧基）-4-三氟甲基苯基]_2_(1_酮 86762 -12- 200405811 基-2,3-一氫異4丨嗓-4-基胺基）_於驗酿胺； N-[3-(2-二甲胺基-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-2-(1-酮基-2,3-二 氫-1H-異峋哚_4_基胺基）_菸鹼醯胺； N-[3-(l_甲基-四氫吡咯_2_基甲氧基>4_五氟乙基苯基>2-仏酮 基-2,3-二氫-1H-異吲嗓-4-基胺基）-於驗醯胺； N-(3,3-雙-三氟甲基·2,3-二氫-ΙΗ-β 哚-6_基）-2-(1-酮基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基）_菸鹼醯胺； N-[l-(2-二甲胺基-乙醯基）_3,3_雙-三氟甲基_2,3_二氫丨哚-· 6-基]-2-(l-g同基_2,3-二氫_1HK丨哚冰基胺基）_於鹼醯胺； N-(4,4-雙-二敦甲基_ι，2,3,4-四氫-異p奎琳-7-基）_2_(1_酮基-2,3-二 氫-1H-異吲哚斗基胺基）於鹼醯胺； N-(2_甲基-4,4-雙-三氟甲基-i，2,3,4-四氫異喹啉_7_基）_2-(1-酮基一 2,3-二氫-1H-異吲哚斗基胺基）-菸鹼醯胺； N-(3,3-一 甲基-1-(甲績酿基）-2,3-二氫-1H-4丨嗓 _6_基）-2-(111-4卜坐 -6-基胺基>3-吡啶羧醯胺； 3-(((2-(1，1-一甲基乙基）_5-(((2-(1Η-吲唑冬基胺基）_3-吡啶基）羰 _ 基）胺基）苯基）氧基）甲基）-1-一氮四圜幾酸1，1_二甲基乙 酯； N-[4-第三-丁基-3-(2-二甲胺基-乙醯胺基）_苯基]_2 (μ酮基-2,3_ 二氫-1H_異吲哚-4·基胺基）-菸鹼醯胺； N-[4-第三-丁基-3-(2-甲胺基-乙醯胺基）_苯基]_2_(3HM丨唑净基 胺基）-於驗酿胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫-異 口奎 口林；基）-2-(1-酮基 _2,3-二氫-1H- 異吲哚斗基胺基）·菸鹼醯胺； 86762 -13 - 200405811 N-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氮-異 口奎琳-7-基）-2-(1-酮基-2,3-二氫-1H-異吲哚_4_基胺基）-菸鹼醯胺；及 N-[3,3-二甲基小(四氫吡咯-2-羰基）-2,3-二氫-1H-啕哚_6_基]_2_ (1H-啕唑-6-基胺基)-菸鹼醯胺。 17_根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri為被丨_2個取 代基取代之苯基，取代基選自溴基、氯基、氟基、碘基 、胺基、羥基、甲磺醯基、胺基磺醯基、羥丁基、甲基 、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三-丁基、第二-丁基 、二氟甲基、五氟乙基、1，1-二（三敗甲基）_1_經甲基、甲 氧基及乙氧基；及其藥學上可接受之衍生物。 18.根據申請專利範圍第π項之化合物，其中Ri為在位置4上 被取代基取代之苯基，取代基選自氯基、羥基、甲續醯 基、胺基磺醯基、經丁基、丙基、異丙基、丁基、第三· 丁基、三氟甲基、五氟乙基及1，1-二（三氟甲基H•幾甲基 :及其藥學上可接受之衍生物。 19·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中Rl為4_(1，丨·二（二 氟甲基甲基）苯基、4-五氟乙基苯基或‘第三_ 丁基苯 基；及其藥學上可接受之衍生物。 20· —種醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑，及根據 申請專利範圍第M9項中任一項之化合物或其藥學上可接 受之衍生物。 21·根據申請專利範圍第2〇項之醫藥組合物， 丹進一步包含 選自抗生素型藥劑、烷基化劑、抗代謝劑、激素劑、免 疫學劑及其他抗腫瘤劑之化合物。 86762 -14- 200405811 22.根據申請專利範圍第M9項中任一項之化合物或其藥學上 可接爻之衍生物，其係用於治療處理之方法中。 23·:種治療糖尿病患者之視網膜病之醫藥組合物，其包含 藥子上可接爻 < 載劑與根據申請專利範圍第1_19項中任一 項之化合物。 24. -種治療癌症之醫藥組合物，丨包含藥學上可接受之载 劑與根據申請專利範圍第μ19項中任一項之化合物。 25. 根據中請專利範圍第24項之組合物，其包含與—種化合 物（、、且口 3化合物係選自抗生素型藥劑、烷基化劑、 抗代謝劑、激素劑、免疫學劑、干擾素型藥劑及雜項藥 劑。 26·種，口療血管生成心醫藥組合物，其包含藥學上可接受 之載劑與根據申請專利範圍第謂項中任一項之化合物。 27.-種治療KDR相關病症之醫藥組合物，其包含藥學上可 接受之載劑與根據申請專利範圍第M9項中任一項之化合 物0 28·-種治療增生相關病症之醫藥組合物’其包含藥學上可 接受之載劑與根據申請專利範圍第⑽項中任一項之化合 物0 其中病症為發炎或 29·根據申請專利範圍第28項之組合物 發炎相關病症。 30.-種降低腫瘤中血液流動之醫藥組合物，其包含藥學上 可接受之載劑與根據申請專利範圍第㈣项中任:項之化 合物。 、 衫762 -15- p〇0405811 31· —種降低腫瘤大小之醫藥組合物，其包含藥學上可接受 之載劑與根據申請專利範圍第Μ9項中任一項之化合物。 U762 16- 200405811 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: 〇
    86762
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