ES2872553T3 - Inhibidores de lisil oxidasa tipo-2 y usos de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde, cada R1 es H; RA es H, D, F, Cl, Br, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2, -NR2S(=O)2R4, -CO2R5, -N(R5)2, - NR2C(=O)R4, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido; L1 está ausente, es -O- u -O-CH2-, -C(=O)-, -C(=O)NHCH2-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)CH2-; cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2, - NR2S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2, -OC(=O)N(R5)2, -NR2C(=O)R4, -NR2C(=O)OR4, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; m es 0, 1 o 2; cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; cada R5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), arilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(arilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido, y -alquileno Ci-C4-(heteroarilo sustituido o no sustituido); o dos R5 en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos a un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido; El anillo A es fenilo, carbociclo bicíclico C9-C10 o heterociclo bicíclico C5-C10; R6 es H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6; Q es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), arilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(arilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido, o -alquileno C1-C4-(heteroarilo sustituido o no sustituido); en donde si Q está sustituido, entonces Q se sustituye con uno o más R8; o Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar el anillo B, en donde el anillo B es un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8; cada R8 es independientemente D, halógeno, CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2, NR5S(=O)2R4, C(=O)R4, OC(=O)R4, CO2R5, OCO2R4, N(R4)2, OC(=O)N(R5)2, -NHC(=O)R4, -NHC(=O)OR4, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o dos grupos R8 unidos al mismo átomo de carbono se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido; en donde el término "sustituido" significa que el grupo de referencia está sustituido con uno o dos grupos adicionales seleccionados individual e independientemente de halógeno, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, - CO2H, -CO2(alquilo C1-C4), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo C1-C4), -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquilo C1-C4), -S(=O)2N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de lisil oxidasa tipo-2 y usos de los mismos
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos Número 62/129,531 presentada el 6 de marzo de 2015.
Campo de la invención
En la presente descripción se describen compuestos que son inhibidores de lisil oxidasa tipo-2 (LOXL2), métodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden dichos compuestos, y métodos para usar dichos compuestos en el tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos asociados con la actividad de LOXL2.
Antecedentes de la invención
La lisil oxidasa tipo-2 (LOXL2) es una enzima amino oxidasa que cataliza la reticulación de las proteínas de la matriz extracelular. LOXL2 también participa en procesos intracelulares como la mediación de la transición epitelial a mesenquimatosa de las células. La señalización de LOXL2 está implicada, por ejemplo, en enfermedades fibróticas y cáncer.
Resumen de la invención
La invención está definida únicamente en las reivindicaciones adjuntas. En lo que sigue, hay modalidades que deben considerarse únicamente como modalidades ilustrativas.
En un aspecto, se describen en la presente descripción inhibidores de LOXL2 y los usos de los mismos. En algunas modalidades, los inhibidores de LOXL2 descritos en la presente descripción tienen la estructura de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un aspecto, se describe en la presente descripción un método para tratar una enfermedad o afección en un mamífero que se beneficiaría de la inhibición o reducción de la actividad de lisil oxidasa tipo-2 (LOXL2) que comprende administrar un compuesto de piridinilmetilamina sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, al mamífero que lo necesite. En algunas modalidades, la enfermedad o afección es fibrosis o cáncer. En algunas modalidades, el compuesto de piridinilmetilamina sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, es un inhibidor de lisil oxidasa tipo-2 (LOXL2). En algunas modalidades, el compuesto de piridinilmetilamina sustituido es un compuesto de piridin-4-ilmetilamina sustituido.
En otro aspecto, se describe en la presente descripción un método para tratar la fibrosis en un mamífero que comprende administrar un compuesto de piridinilmetilamina sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, al mamífero que lo necesite. En algunas modalidades, la fibrosis comprende fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis cardíaca, fibrosis peritoneal, fibrosis ocular o fibrosis cutánea. En algunas modalidades, la fibrosis es mielofibrosis. En algunas modalidades, el compuesto de piridinilmetilamina sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, es un inhibidor de lisil oxidasa tipo-2 (LOXL2). En algunas modalidades, el compuesto de piridinilmetilamina sustituido es un compuesto de piridin-4-ilmetilamina sustituido.
En algunas modalidades, el compuesto de piridinilmetilamina sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, tiene la estructura de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:
Figure imgf000002_0001
Fórmula (I)
en donde,
cada R1 es independientemente H, D o F;
RA es H, D, halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5 , -OCO2R5 , -N(R5)2 , -OC(=O)N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, -NR2C(=O)O5, -CH3 , -CH2F, -CHF2 , alquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
RB es H, D, halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2 N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -C (=O)R4, -OC (=O)R4, -CO2R5 , -OCO2R5 , -N(R5)2 , -OC(=O)N(R5)2 , -NR2C (=O)R4, -NR2C (=O)O5, alquilo C1-C6 , -CH2F, -CHF2 , fluoroalquilo C2-C6, deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
o RB es
Figure imgf000003_0001
L1 está ausente, es X1, X1-alquileno C1-C6 o alquileno C1-C6;
X1 es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)- o -NR2-;
R2 es H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6 ;
cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, - N(R5)2 , -OC(=O)N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, -NR2C(=O)O4, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; m es 0, 1 o 2;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), -alquileno C1-C4-(arilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido y -alquileno C1-C4-(heteroarilo sustituido o no sustituido); o dos R5 en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos a un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido;
El anillo A es carbociclo monocíclico, carbociclo bicíclico, heterociclo monocíclico o heterociclo bicíclico;
L2 está ausente, -X2-, o -alquileno C1-C6-X2-;
X2 es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR6-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR6-, -NR6C(=O)-, -NR6S(=O)2- o -NR6-;
R6 es H, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6 ;
Q es H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), arilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(arilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido o -alquileno C1-C4-(heteroarilo sustituido o no sustituido); en donde si Q está sustituido, entonces Q se sustituye con uno o más R8;
o Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar el anillo B, en donde el anillo B es un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8;
cada R8 es independientemente D, halógeno, CN, -O5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , NR5S(=O)2R4, C(=O)R4, OC(=O)R4, CO2R5 , OCO2R4 , N(R4)2 , OC(=O)N(R5)2 , -NHC(=O)R4, -NHC(=O)OR4, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
o dos R8 los grupos unidos al mismo átomo de carbono se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido.
Para todas y cada una de las modalidades, los sustituyentes se seleccionan entre un subconjunto de las alternativas enumeradas. Por ejemplo, en algunas modalidades, cada R1 es independientemente H, D o F. En algunas otras modalidades, cada R1 es independientemente H, o F. En otras modalidades, cada R1 es H. En algunas modalidades, cada R1 es D. En algunas modalidades, cada R1 es F.
En algunas modalidades, RA es H, D, F, Cl, Br, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -CO2R5 , -N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, RA es H, D, F, Cl, Br, -CN, -OR5, -CO2R5 , -N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, -CH3 , -CH2CH3 , -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, heterocicloalquilo monocíclico C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, RA es H.
En algunas modalidades, R1 es H.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la siguiente estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
En algunas modalidades, RB es H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5 , -N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo monocíclico C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, RB es H, D, F, Cl, -CN, -OR5, -SR5, -NR2S(=O)2R4, -CO2R5 , - N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo monocíclico C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades o RB es
Figure imgf000004_0002
En algunas modalidades, el compuesto tiene la siguiente estructura de Fórmula 1
Figure imgf000004_0003
En algunas modalidades, cada R1 es H; L1 está ausente, es X1 o X1-alquileno C1-C6.
En algunas modalidades, X1 es -O-.
En algunas modalidades, L1 está ausente, -O- u -O-CH2-, -C(=O)-, -C(=O)NHCH2-, - NHC(=O)-, -NHC(=O) CH2-.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0001
En algunas modalidades, L1 es -O- u -O-CH2-.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0002
En algunas modalidades, el anillo A es carbociclo monocíclico C3-C6 , carbociclo bicíclico C5-C12, heterociclo monocíclico C1-C5 , heterociclo bicíclico C5-C10.
En algunas modalidades, el anillo A es carbociclo monocíclico C3-C6 , carbociclo bicíclico C9-C10, heterociclo monocíclico C1-C5 , heterociclo bicíclico C6-C9 En algunas modalidades, el anillo A es carbociclo monocíclico C3-C6. En algunas modalidades, el anillo A es fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo A es fenilo.
En algunas modalidades, el anillo A es
Figure imgf000005_0003
En algunas modalidades, el anillo A es
o
En algunas modalidades, el anillo A es un carbociclo bicíclico C5-C12. En algunas modalidades, el anillo A es un carbociclo bicíclico C5-C12 que es un carbociclo fusionado C5-C12, carbociclo puenteado C5-C12 o carbociclo espirocíclico C5-C12.
En algunas modalidades, el anillo A es carbociclo bicíclico C9-C10. En algunas modalidades, el anillo A es naftilo, indanilo, indenilo o tetrahidronaftilo.
En algunas modalidades, el anillo A es un heterociclo monocíclico que contiene 1-4 átomos de N y 0 o 1 átomo de O o S, heterociclo monocíclico que contiene 0-4 átomos de N y 1 átomo de O o S, heterociclo bicíclico que contiene 1-4 átomos de N y 0 o 1 átomos de O o S, o heterociclo bicíclico que contiene 0-4 átomos de N y 1 átomo de O o S.
En algunas modalidades, el anillo A es pirrolidinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranonilo, dihidrofuranonilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinonilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, indolinilo, indolinonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinonilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, purinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pteridinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo o azaindolilo.
En algunas modalidades, el anillo A es pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, indolinonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo o bencimidazolilo.
En algunas modalidades, el anillo A es
Figure imgf000006_0001
En algunas modalidades, el anillo A es un heterociclo bicíclico C5-C10 que contiene 1-4 átomos de N y 0 o 1 átomos de O o S, o heterociclo bicíclico que contiene 0-4 átomos de N y 1 átomo de O o S que es un heterociclo bicíclico fusionado C5-C10, heterociclo bicíclico puenteado C5-C10 o heterociclo espiro bicíclico C5-C10.
En algunas modalidades, el anillo A es
Figure imgf000007_0001
En algunas modalidades, L2 está ausente, -O-, -CH2-O-, -C(=O)-, -C(=O)NR6-, -NR6C(=O)-, -NR6-, o -CH2-C(=O)NR6-.
En algunas modalidades, Q es H, alquilo sustituido o no sustituido C1-C6 , fluoroalquilo sustituido o no sustituido C1-C6 , heteroalquilo sustituido o no sustituido C1-C6 , cicloalquilo sustituido o no sustituido C3-C6 , -alquileno C1-C2-(cicloalquilo sustituido o no sustituido C3-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido C2-C8, -alquileno C1-C2-(heterocicloalquilo sustituido o no sustituido C2-C8), fenilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(fenilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido, o -alquileno C1-C2-(heteroarilo sustituido o no sustituido); en donde si Q está sustituido, entonces Q se sustituye con uno o más R8; o Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar el anillo B, donde el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico sustituido o no sustituido, o un heterociclo que contiene N bicíclico sustituido o no sustituido, donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8
En algunas modalidades, Q es cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), fenilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(fenilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido, o -alquileno C1-C2-(heteroarilo sustituido o no sustituido); en donde si Q está sustituido, entonces Q se sustituye con uno o más R8; o Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar el anillo B, donde el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico sustituido o no sustituido, o un heterociclo que contiene N bicíclico sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8.
En algunas modalidades, L2 es -C(=O)NR6- o -CH2-C(=O)NR6-; Q es H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), fenilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(fenilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido, o -alquileno C1-C2-(heteroarilo sustituido o no sustituido); en donde si Q está sustituido, entonces Q se sustituye con uno o más R8; o Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar el anillo B, en donde el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico sustituido o no sustituido, o un heterociclo que contiene N bicíclico sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8
En algunas modalidades, el compuesto descrito en la presente descripción tiene la estructura de Fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000007_0002
En algunas modalidades, -L2-Q es -C(=O)NR6-Q; Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo B, en donde el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico sustituido o no sustituido, o un heterociclo que contiene N bicíclico sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8.
En algunas modalidades, Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo B, en donde el anillo B es un aziridinilo sustituido o no sustituido, azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinonilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, o piperidinonilo no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido, piperazinonilo sustituido o no sustituido, indolinilo sustituido o no sustituido, indolinonilo sustituido o no sustituido, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo sustituido o no sustituido, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo sustituido o no sustituido, 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinonilo sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8 En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000008_0001
en donde,
el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico o un heterociclo que contiene N bicíclico;
n es 0, 1, 2 o 3.
En algunas modalidades,
Figure imgf000008_0002
n es 0, 1 o 2.
En algunas modalidades,
Figure imgf000008_0003
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000009_0001
en donde,
L1 está ausente, -O- o -O-CH2-;
L2 está ausente, -O-, -CH2-O-, -C(=O)-, -C(=O)NR6-, -NR6-, o -CH2-C(=O)NR6-.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (IX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000009_0002
En algunas modalidades, L2 está ausente, -O-, -C(=O)NR6- o -CH2-C(=O)NR6-.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (X), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000009_0003
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (XI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000009_0004
En algunas modalidades, L2 está ausente, -O-, -C(=O)NR6- o -CH2-C(=O)NR6-.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (XII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000010_0001
En un aspecto, se describe en la presente descripción un compuesto de Fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000010_0002
en donde,
cada R1 es independientemente H, D o F;
RA es H, D, halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5 , -OCO2R5 , -N(R5)2 , -OC(=O)N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, -NR2C(=O)O5, CH3 , CH2F, CHF2 , alquilo sustituido o no sustituido C2-C6, deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
L1 está ausente, es X1, X1-alquileno C1-C6 o alquileno C1-C6;
X1 es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)- o -NR2-;
R2 es H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6 ;
cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5, -OCO2R4, -N(R5)2 , -OC(=O)N(R5)2, -NR2C(=O)R4, -NR2C(=O)OR4, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; m es 0, 1 o 2;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), -alquileno C1-C4-(arilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido y -alquileno C1-C4-(heteroarilo sustituido o no sustituido); o dos R5 en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos a un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido;
El anillo A es carbociclo monocíclico, carbociclo bicíclico, heterociclo monocíclico o heterociclo bicíclico;
R6 es H, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6 ;
Q es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), arilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(arilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido, o -alquileno C1-C4-(heteroarilo sustituido o no sustituido); en donde si Q está sustituido, entonces Q se sustituye con uno o más R8;
o Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar el anillo B, en donde el anillo B es un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8;
cada R8 es independientemente D, halógeno, CN, -O5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , NR5S(=O)2R4, C(=O)R4, OC(=O)R4, CO2R5 , OCO2R4 , N(R4)2 , OC(=O)N(R5)2 , -NHC(=O)R4, -NHC(=O)OR4, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
o dos R8 los grupos unidos al mismo átomo de carbono se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, RA es H, D, F, Cl, Br, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -CO2R5 , -N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, RA es H, D, F, Cl, Br, -CN, -OR5, -CO2R5 , -N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, -CH3 , -CH2CH3 , -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, heterocicloalquilo monocíclico C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, RA es H.
En algunas modalidades, R1 es H.
En algunas modalidades, cada R1 es H; L1 está ausente, es X1 o X1-alquileno C1-C6.
En algunas modalidades, X1 es -O-.
En algunas modalidades, L1 está ausente, -O- u -O-CH2-, -C(=O)-, -C(=O)NHCH2-, - NHC(=O)-, -NHC(=O) CH2-.
En algunas modalidades, L1 es -O- u -O-CH2-.
En algunas modalidades, el anillo A es carbociclo monocíclico C3-C6 , carbociclo bicíclico C9-C10, heterociclo monocíclico C1-C5 , heterociclo bicíclico C6-C9.
En algunas modalidades, el anillo A es carbociclo monocíclico C3-C6. En algunas modalidades, el anillo A es fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo A es fenilo. En algunas modalidades, el anillo A es
Figure imgf000011_0001
En algunas modalidades, el anillo A es
Figure imgf000012_0001
En algunas modalidades, el anillo A es carbociclo bicíclico C9-C10. En algunas modalidades, el anillo A es naftilo, indanilo, indenilo o tetrahidronaftilo.
En algunas modalidades, el anillo A es un heterociclo monocíclico que contiene 1-4 átomos de N y 0 o 1 átomo de O o S, heterociclo monocíclico que contiene 0-4 átomos de N y 1 átomo de O o S, heterociclo bicíclico que contiene 1-4 átomos de N y 0 o 1 átomos de O o S, o heterociclo bicíclico que contiene 0-4 átomos de N y 1 átomo de O o S.
En algunas modalidades, el anillo A es pirrolidinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranonilo, dihidrofuranonilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinonilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, indolinilo, indolinonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinonilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, purinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pteridinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo o azaindolilo.
En algunas modalidades, el anillo A es pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, indolinonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo o bencimidazolilo.
En algunas modalidades, el anillo A es
Figure imgf000013_0001
En algunas modalidades, Q es cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, -alquileno Ci-C2-(cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno Ci-C2-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), fenilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(fenilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido, o -alquileno C1-C2-(heteroarilo sustituido o no sustituido); en donde si Q está sustituido, entonces Q se sustituye con uno o más R8; o Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar el anillo B, donde el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico sustituido o no sustituido, o un heterociclo que contiene N bicíclico sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8.
En algunas modalidades, Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo B, en donde el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico sustituido o no sustituido, o un heterociclo que contiene N bicíclico sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8.
En algunas modalidades, Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo B, en donde el anillo B es un aziridinilo sustituido o no sustituido, azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinonilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, o piperidinonilo no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido, piperazinonilo sustituido o no sustituido, indolinilo sustituido o no sustituido, indolinonilo sustituido o no sustituido, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo sustituido o no sustituido, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo sustituido o no sustituido, 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinonilo sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000013_0002
en donde,
el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico o un heterociclo que contiene N bicíclico;
n es 0, 1, 2 o 3.
En algunas modalidades,
Figure imgf000014_0001
n es 0, 1 o 2.
En algunas modalidades,
Figure imgf000014_0002
o
unas modalidades, el compuesto tiene la estructurauR
de»3
En alg Fórmula (X), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000014_0003
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (XII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000014_0004
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000015_0001
en donde,
Li está ausente, es -O- u -O-CH2-.
En la presente descripción se contempla cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos son elegidos por un experto en la materia para proporcionar restos y compuestos estables.
En un aspecto, se describe en la presente descripción una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se formula para su administración a un mamífero mediante administración intravenosa, administración subcutánea, administración oral, inhalación, administración nasal, administración dérmica o administración oftálmica. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se formula para su administración a un mamífero mediante administración intravenosa, administración subcutánea o administración oral. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se formula para su administración a un mamífero mediante administración oral. En algunas modalidades, la composición farmacéutica tiene forma de una tableta, una píldora, una cápsula, un líquido, una suspensión, un gel, una dispersión, una solución, una emulsión, una pomada o una loción. En algunas modalidades, la composición farmacéutica tiene forma de una tableta, una píldora o una cápsula.
En un aspecto, se describe en la presente descripción un método para tratar o prevenir cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en la presente descripción que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, a un mamífero que lo necesite.
En un aspecto, se describe en la presente descripción un método para el tratamiento o prevención de la fibrosis en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, a un mamífero que lo necesite. En otras modalidades, la fibrosis es susceptible de tratamiento con un inhibidor de LOXL2. En algunas modalidades, la fibrosis es fibrosis pulmonar. En algunas modalidades, el método comprende además administrar un segundo agente terapéutico al mamífero adicional al compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En cualquiera de los aspectos antes mencionados, existen otras modalidades en las que la cantidad efectiva del compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es: (a) administrado sistémicamente al mamífero; y/o (b) administrado oralmente al mamífero; y/o (c) administrado intravenosamente al mamífero; y/o (d) administrado por inhalación; y/o (e) administrado mediante administración nasal; o y/o (f) administrado mediante inyección al mamífero; y/o (g) administrado tópicamente al mamífero; y/o (h) administrado mediante administración oftálmica; y/o (i) administrado rectalmente al mamífero; y/o (j) administrado de forma no sistémica o local al mamífero.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente, hay otras modalidades que comprenden administraciones únicas de la cantidad efectiva del compuesto, que incluyen otras modalidades en las que el compuesto se administra una vez al día al mamífero o el compuesto se administra al mamífero varias veces durante el lapso de un día. En algunas modalidades, el compuesto se administra en un programa de dosificación continuo. En algunas modalidades, el compuesto se administra en un programa de dosificación continuo diario.
En cualquiera de los aspectos antes mencionados que implican el tratamiento de una enfermedad o afección, hay modalidades adicionales que comprenden la administración de al menos un agente adicional además de la administración de un compuesto de Fórmula (I) descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En varias modalidades, cada agente se administra en cualquier orden, incluso simultáneamente.
En cualquiera de las modalidades descritas en la presente descripción, el mamífero es un ser humano.
En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente descripción se administran a un ser humano.
En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente descripción se administran oralmente.
Se proporcionan los artículos de fabricación, que incluyen material de empaque, un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del material de empaque, y una etiqueta que indique que el compuesto o composición, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para inhibir la actividad de LOXL2, o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o afección que se beneficiarían de la inhibición o reducción de la actividad de LOXL2.
Otros objetos, características y ventajas de los compuestos, métodos y composiciones descritos en la presente descripción resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, si bien indican modalidades específicas, se proporcionan solamente a modo de ilustración, dado que varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente descripción serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada.
Descripción detallada de la descripción
La lisil oxidasa tipo-2 (LOXL2) es un miembro de la familia de las lisil oxidasa (LOX), que comprende aminas oxidasas dependientes de Cu2+ y de lisina tirosilquinona (LTQ). La familia comprende cinco genes: lox (LOX), lox ll (lisil oxidasa tipo-1, LOXL1), loxl2 (LOXL2), loxl3 (lisil oxidasa tipo-3, LOXL3) y loxl4 (lisil oxidasa tipo-4, lOx L4). La familia LOX es conocida por catalizar la desaminación oxidativa del grupo £-amino de lisinas e hidroxilisinas en colágeno y elastina para promover la reticulación de estas moléculas. La reticulación del colágeno y la elastina es esencial para mantener la resistencia a la tracción de la matriz extracelular.
Se ha demostrado que LOXL2 tiene funciones intracelulares además de su papel en la remodelación de la matriz extracelular. LOXL2 regula positivamente el transductor de transición epitelial a mesenquimal (EMT), Snail 1, al promover la estabilidad y la actividad funcional de Snail 1. LOXL2 contribuye positivamente a la activación de la ruta de señalización de la quinasa de adhesión focal (FAK) y participa en la organización de los complejos de adhesión focal. Los genes de silenciamiento de LOXL2 conduce a la readquisición de la polaridad de las células epiteliales y disminuye la capacidad migratoria e invasiva de las líneas celulares mamarias. Se ha informado que la modulación de la adhesión celular y la polaridad celular está mediada por LOXL2 intracelular. LOXL2 reprime transcripcionalmente la cadherina E, así como también los genes de unión estrecha y de la polaridad celular mediante mecanismos dependientes de Snail 1 e independientes de Snail 1. Se ha descrito más recientemente que LOXL2 está asociada con la cromatina y se ha informado que está implicada en la desaminación de la histona H2, una función que depende del dominio catalítico de LOXL2.
En algunas modalidades, los métodos descritos en la presente descripción son métodos para inhibir la LOXL2 intracelular. En algunas modalidades, los métodos descritos en la presente descripción son métodos para inhibir la LOXL2 extracelular (secretada). En algunas modalidades, los métodos descritos en la presente descripción son métodos para inhibir la LOXL2 extracelular e intracelular.
Fibrosis
Se ha demostrado que la LOXL2 participa en procesos fibróticos. Los procesos fibróticos incluyen una deposición excesiva de componentes de la matriz extracelular, como el colágeno, que altera las propiedades físicas, bioquímicas y biomecánicas de la matriz, lo que conduce a una función orgánica defectuosa y falla orgánica. La fibrosis tisular también se asocia con la progresión del cáncer mediante la promoción directa de la transformación celular y la metástasis. Los tumores son típicamente más rígidos que el tejido normal y la rigidez del tumor influye en la metástasis del tumor.
La actividad excesiva de la enzima LOXL2 se ha relacionado con el aumento de la rigidez de los tumores. La LOXL2 elevada también se asocia con lesiones fibróticas de hígados de pacientes que padecen la enfermedad de Wilson y cirrosis biliar primaria. Además, la administración de un anticuerpo monoclonal específico para LOXL2 AB0023 fue eficaz para reducir la enfermedad en un modelo de fibrosis. Se demostró que AB0023 inhibe la producción de factores de crecimiento, de la matriz de colágeno reticulado y la señalización de TGF-beta.
En algunas modalidades, se describen en la presente descripción, métodos para tratar la fibrosis con un compuesto descrito en la presente descripción.
"Fibrosis", como se usa en la presente descripción, se refiere a la acumulación de constituyentes de la matriz extracelular que se produce después de un trauma, inflamación, reparación de tejidos, reacciones inmunológicas, hiperplasia celular y neoplasia.
En algunas modalidades, se describe en la presente descripción un método para reducir la fibrosis en un tejido que comprende poner en contacto una célula o tejido fibrótico con un compuesto descrito en la presente descripción, en una cantidad suficiente para disminuir o inhibir la fibrosis. En algunas modalidades, la fibrosis incluye una condición fibrótica.
En algunas modalidades, la fibrosis comprende fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis cardíaca, fibrosis peritoneal, fibrosis ocular o fibrosis cutánea. En algunas modalidades, la fibrosis comprende fibrosis pulmonar. En algunas modalidades, la fibrosis comprende fibrosis hepática. En algunas modalidades, la fibrosis comprende fibrosis renal. En algunas modalidades, la fibrosis comprende fibrosis cardíaca. En algunas modalidades, la fibrosis comprende fibrosis peritoneal. En algunas modalidades, la fibrosis comprende fibrosis ocular. En algunas modalidades, la fibrosis comprende fibrosis cutánea.
En algunas modalidades, la reducción de la fibrosis o el tratamiento de una afección fibrótica incluye reducir o inhibir una o más de: la formación o deposición de proteínas de la matriz extracelular; el número de tipos celulares profibróticos (por ejemplo, fibroblasto o número de células inmunitarias); el contenido de colágeno celular o hidroxiprolina dentro de una lesión fibrótica; la expresión o actividad de una proteína fibrogénica; o la reducción de la fibrosis asociada con una respuesta inflamatoria.
En algunas modalidades, la afección fibrótica es una afección fibrótica del pulmón.
En algunas modalidades, la afección fibrótica es una afección fibrótica del hígado.
En algunas modalidades, la afección fibrótica es una afección fibrótica del corazón.
En algunas modalidades, la afección fibrótica es una afección fibrótica del riñón.
En algunas modalidades, la afección fibrótica es una afección fibrótica de la piel.
En algunas modalidades, la afección fibrótica es una afección fibrótica del ojo.
En algunas modalidades, la afección fibrótica es una afección fibrótica del tracto gastrointestinal.
En algunas modalidades, la afección fibrótica es una afección fibrótica de la médula ósea.
En algunas modalidades, la condición fibrótica es idiopática. En algunas modalidades, la afección fibrótica está asociada con (por ejemplo, es secundaria a) una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad infecciosa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, una enfermedad maligna o cancerosa y/o una enfermedad conectiva); una toxina; una agresión (por ejemplo, un peligro ambiental (por ejemplo, asbestos, polvo de carbón, hidrocarburos aromáticos policíclicos), fumar cigarrillos, una herida); un tratamiento médico (por ejemplo, incisión quirúrgica, quimioterapia o radiación) o una combinación de los mismos.
En algunas modalidades, en la presente descripción se describe un método para el tratamiento o la prevención de la fibrosis en un mamífero que comprende administrar un inhibidor de LOXL2 descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesite.
En algunas modalidades, se describe en la presente descripción un método para mejorar la función pulmonar en un mamífero que comprende administrar un inhibidor de LOXL2 descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesite. En algunas modalidades, se ha diagnosticado que el mamífero tiene fibrosis pulmonar.
En algunas modalidades, se describe en la presente descripción un método para tratar la fibrosis pulmonar idiopática en un mamífero que comprende administrar un inhibidor de LOXL2 descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesite.
En algunas modalidades, se describe en la presente descripción un método para controlar una acumulación o activación anormal de células, fibronectina, colágeno o el aumento del reclutamiento de fibroblastos en un tejido de un mamífero que comprende administrar un inhibidor de LOXL2 descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesite. En algunas modalidades, la acumulación o activación anormal de células, fibronectina, colágeno o el aumento del reclutamiento de fibroblastos en el tejido da como resultado fibrosis.
En algunas modalidades, se describe en la presente descripción un método para el tratamiento o la prevención de la esclerodermia en un mamífero que comprende administrar un inhibidor de LOXL2 descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesite.
En algunas modalidades, se describe en la presente descripción un método para reducir el engrosamiento dérmico no deseado o anormal en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que lo necesite un inhibidor de LOXL2 descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el engrosamiento dérmico está asociado con la esclerodermia.
En algunas modalidades, se describe en la presente descripción un método para controlar una acumulación o activación anormal de células, fibronectina, colágeno o el aumento del reclutamiento de fibroblastos en tejidos de un mamífero que comprende administrar a un mamífero que lo necesite un inhibidor de LOXL2 descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, la acumulación o activación anormal de células, fibronectina, colágeno o el aumento del reclutamiento de fibroblastos en los tejidos dérmicos da como resultado fibrosis. En algunas modalidades, se describe en la presente descripción un método para reducir el contenido de hidroxiprolina en tejidos de un mamífero con fibrosis que comprende administrar a un mamífero que lo necesite un inhibidor de LOXL2 descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cáncer
Se ha demostrado que la LOXL2 participa en la señalización relacionada con el crecimiento, la adhesión, la motilidad y la invasión de las células cancerosas. Específicamente, la LOXL2 induce la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) de las células para promover la invasión tumoral. La LOXL2 también se regula a la alta en ambientes tumorales hipóxicos, lo que conduce a una invasión potenciada de las células tumorales. También se ha demostrado que la LOXL2 promueve la angiogénesis en ambientes tumorales hipóxicos.
El aumento de la expresión de LOXL2 se asocia con un mal pronóstico en pacientes con tumores de esófago, colon, carcinomas de células escamosas orales, carcinomas de células escamosas de laringe y carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello. Se ha propuesto que la LOXL2 participa en cánceres de mama, colon, gástrico, cabeza y cuello, pulmón y melanoma.
En algunas modalidades, se describen en la presente descripción métodos para tratar el cáncer con un compuesto descrito en la presente descripción.
El término "cáncer", como se usa en la presente descripción, se refiere a un crecimiento anormal de células que tienden a proliferar de manera incontrolada y, en algunos casos, a hacer metástasis (diseminarse). Los tipos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos (como los de vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñón, pulmón, hígado, útero, tejido linfático (linfoma), ovario, páncreas u otros tumores de órganos endocrinos (tiroides), próstata, piel (melanoma o cáncer de células basales) o hematológicos (como leucemias y linfomas) en cualquier etapa de la enfermedad con o sin metástasis.
Compuestos
Los compuestos descritos en la presente descripción, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos activos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores de la LOXL2. En un aspecto, se describen en la presente descripción inhibidores de LOXL2 y los usos de los mismos. En algunas modalidades, los inhibidores de LOXL2 descritos en la presente descripción tienen la estructura de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades, los inhibidores de la lisil oxidasa tipo-2 (LOXL2) descritos en la presente descripción se usan en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección en un mamífero que se beneficiaría de la inhibición o reducción de la actividad de la lisil oxidasa tipo-2 (LOXL2). En algunas modalidades, la enfermedad o afección es fibrosis o cáncer. En algunas modalidades, el inhibidor de la LOXL2 es un compuesto de piridinilmetilamina sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. En algunas modalidades, el compuesto de piridinilmetilamina sustituido es un compuesto de piridin-4-ilmetilamina sustituido. En algunas modalidades, el compuesto de piridin-4-ilmetilamina sustituido es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto de piridinilmetilamina sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, tiene la estructura de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:
Figure imgf000018_0001
Fórmula (I)
en donde,
cada R1 es independientemente H, D o F;
RA es H, D, halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5 , -OCO2R5 , -N(R5)2 , -OC(=O)N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, -NR2C(=O)O5, alquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
RB es H, D, halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5 , -OCO2R5 , -N(R5)2 , -OC(=O)N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, -NR2C(=O)O5, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
o RB es
Figure imgf000019_0001
L1 está ausente, es X1, X1-alquileno C1-C6 o alquileno C1-C6;
X1 es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)- o -NR2-;
R2 es H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6 ;
cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5 , -OCO2R4 , - N(R5)2 , -OC(=O)N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, -NR2C(=O)O4, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo sustituido o no sustituido C3-C10, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido C2-C10, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; m es 0, 1 o 2;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), -alquileno C1-C4-(arilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido y -alquileno C1-C4-(heteroarilo sustituido o no sustituido); o dos R5 en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos a un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido;
El anillo A es carbociclo monocíclico, carbociclo bicíclico, heterociclo monocíclico o heterociclo bicíclico;
L2 está ausente, -X2-, o -alquileno C1-C6-X2-;
X2 es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR6-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR6-, -NR6C(=O)-, -NR6S(=O)2- o -NR6-; R6 es H, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6 ;
Q es H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), arilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(arilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido o -alquileno C1-C4-(heteroarilo sustituido o no sustituido); en donde si Q está sustituido, entonces Q se sustituye con uno o más R8;
o Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar el anillo B, en donde el anillo B es un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8;
cada R8 es independientemente D, halógeno, CN, -O5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , NR5S(=O)2R4, C(=O)R4, OC(=O)R4, CO2R5 , OCO2R4 , N(R4)2 , OC(=O)N(R5)2 , -NHC(=O)R4, -NHC(=O)OR4, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
o dos R8 los grupos unidos al mismo átomo de carbono se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido.
Para todas y cada una de las modalidades, los sustituyentes se seleccionan entre un subconjunto de las alternativas enumeradas. Por ejemplo, en algunas modalidades, cada R1 es independientemente H, D o F. En algunas otras modalidades, cada R1 es independientemente H, o F. En otras modalidades, cada R1 es H. En algunas modalidades, cada R1 es D. En algunas modalidades, cada R1 es F.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula (I) tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000020_0001
En algunas modalidades, RA es H, D, F, Cl, Br, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -CO2R5 , -N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, RA es H, D, F, Cl, Br, -CN, -OR5, -CO2R5 , -N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, -CH3 , -CH2CH3 , -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, heterocicloalquilo monocíclico C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, RA es H, D, F, Cl, Br, -CN, -OR5, -CO2R5 , -CH3 , -CH2CH3 , -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, RA es H, D, F, Cl, Br, -CN, -OR5, -CO2R5 , -CH3 , -CH2CH3 , -CH(CH3)2 o -C(CH3)3. En algunas modalidades, RA es H.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula (I) tiene la siguiente estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000020_0002
En algunas modalidades, RB es H, D, F, Cl, Br, I, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5 , -N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo monocíclico C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, RB es H, D, F, Cl, -CN, -OR5, -SR5, -NR2S(=O)2R4, -CO2R5 , -N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo monocíclico C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, RB es H, D, F, Cl, -CN, -OR5, -SR5, -CO2R5 , -N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, alquilo C1-C4 , fluoroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo monocíclico C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades o RB es
Figure imgf000020_0003
En algunas modalidades, el compuesto tiene la siguiente estructura de Fórmula (III):
En algunas modalidades, L1 está ausente, es X1, X1-alqu¡leno C1-C4 o alquileno C1-C4. En algunas modalidades, L1 está ausente, es X1 o X1-alquileno C1-C4. En algunas modalidades, L1 está ausente o es X1. En algunas modalidades, L1 es X1. En algunas modalidades, L1 es X1-alquileno C1-C4.
En algunas modalidades, cada R1 es H; L1 está ausente, es X1 o X1-alquileno C1-C6.
En algunas modalidades, X1 es -O-.
En algunas modalidades, L1 está ausente, -O- u -O-CH2-, -C(=O)-, -C(=O)NHCH2-, - NHC(=O)-, -NHC(=O) CH2-.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000021_0001
En algunas modalidades, L1 es -O- u -O-CH2-.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000021_0002
En algunas modalidades, el anillo A es carbociclo monocíclico C3-C6 , carbociclo bicíclico C9-C10, heterociclo monocíclico C1-C5 , heterociclo bicíclico C6-C9. En algunas modalidades, el anillo A es carbociclo monocíclico C3-C6. En algunas modalidades, el anillo A es fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo A es fenilo.
Figure imgf000021_0003
En algunas modalidades, el anillo A es
o
Figure imgf000022_0001
En algunas modalidades, el anillo A es carbociclo bicíclico C9-C10. En algunas modalidades, el anillo A es naftilo, indanilo, indenilo o tetrahidronaftilo.
En algunas modalidades, el anillo A es un heterociclo monocíclico que contiene 1-4 átomos de N y 0 o 1 átomo de O o S, heterociclo monocíclico que contiene 0-4 átomos de N y 1 átomo de O o S, heterociclo bicíclico que contiene 1-4 átomos de N y 0 o 1 átomos de O o S, o heterociclo bicíclico que contiene 0-4 átomos de N y 1 átomo de O o S.
En algunas modalidades, el anillo A es pirrolidinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranonilo, dihidrofuranonilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinonilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, indolinilo, indolinonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinonilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, purinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pteridinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo o azaindolilo.
En algunas modalidades, el anillo A es pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, indolinonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo o bencimidazolilo.
En algunas modalidades, el anillo A es
Figure imgf000022_0002
En algunas modalidades, el anillo A es
Figure imgf000023_0001
En algunas mod
Figure imgf000023_0002
.
En algunas modalidades, Q es H, alquilo sustituido o no sustituido C1-C6 , fluoroalquilo sustituido o no sustituido C1-C6 , heteroalquilo sustituido o no sustituido C1-C6 , cicloalquilo sustituido o no sustituido C3-C6 , -alquileno C1-C2-(cicloalquilo sustituido o no sustituido C3-C6), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido C2-C8, -alquileno C1-C2-(heterocicloalquilo sustituido o no sustituido C2-C8), fenilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(fenilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido, o -alquileno C1-C2-(heteroarilo sustituido o no sustituido); en donde si Q está sustituido, entonces Q se sustituye con uno o más R8; o Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar el anillo B, donde el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico sustituido o no sustituido, o un heterociclo que contiene N bicíclico sustituido o no sustituido, donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8.
En algunas modalidades, Q es cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), fenilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(fenilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido, o -alquileno C1-C2-(heteroarilo sustituido o no sustituido); en donde si Q está sustituido, entonces Q se sustituye con uno o más R8; o Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar el anillo B, donde el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico sustituido o no sustituido, o un heterociclo que contiene N bicíclico sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8.
En algunas modalidades, L2 es -C(=O)NR6- o -CH2-C(=O)NR6-; Q es H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), fenilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(fenilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido, o -alquileno C1-C2-(heteroarilo sustituido o no sustituido); en donde si Q está sustituido, entonces Q se sustituye con uno o más R8; o Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar el anillo B, en donde el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico sustituido o no sustituido, o un heterociclo que contiene N bicíclico sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8.
En algunas modalidades, el compuesto descrito en la presente descripción tiene la estructura de Fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000023_0003
En algunas modalidades, -L2-Q es -C(=O)NR6-Q; Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo B, en donde el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico sustituido o no sustituido, o un heterociclo que contiene N bicíclico sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8
En algunas modalidades, Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo B, en donde el anillo B es un aziridinilo sustituido o no sustituido, azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinonilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, o piperidinonilo no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido, piperazinonilo sustituido o no sustituido, indolinilo sustituido o no sustituido, indolinonilo sustituido o no sustituido, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo sustituido o no sustituido, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo sustituido o no sustituido, 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinonilo sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000024_0001
en donde,
el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico o un heterociclo que contiene N bicíclico;
n es 0, 1, 2 o 3.
En algunas modalidades,
Figure imgf000024_0002
n es 0, 1 o 2.
En algunas modalidades,
Figure imgf000024_0003
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000025_0001
en donde,
L1 está ausente, -O- o -O-CH2-;
L2 está ausente, -O-, -CH2-O-, -C(=O)-, -C(=O)NR6-, -NR6-, o -CH2-C(=O)NR6-.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (IX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000025_0002
En algunas modalidades, L2 está ausente, -O-, -C(=O)NR6- o -CH2-C(=O)NR6-.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (X), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000025_0003
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (XI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000025_0004
En algunas modalidades, L2 está ausente, -O-, -C(=O)NR6- o -CH2-C(=O)NR6-.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (XII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000026_0001
En un aspecto, se describe en la presente descripción un compuesto de Fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000026_0002
en donde,
cada R1 es independientemente H, D o F;
RA es H, D, halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5 , -OCO2R5 , -N(R5)2 , -OC(=O)N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, -NR2C(=O)O5, alquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
L1 está ausente, es X1, X1-alquileno C1-C6 o alquileno C1-C6;
X1 es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)- o -NR2-;
R2 es H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6 ;
cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2R5 , -OCO2R4 , -N(R5)2 , -OC(=O)N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, -NR2C(=O)OR4, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; m es 0, 1 o 2;
cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido;
cada R5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), -alquileno C1-C4-(arilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido y -alquileno C1-C4-(heteroarilo sustituido o no sustituido); o dos R5 en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos a un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido;
El anillo A es carbociclo monocíclico, carbociclo bicíclico, heterociclo monocíclico o heterociclo bicíclico;
R6 es H, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6 ;
Q es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), arilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(arilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido, o -alquileno C1-C4-(heteroarilo sustituido o no sustituido); en donde si Q está sustituido, entonces Q se sustituye con uno o más R8;
o Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar el anillo B, en donde el anillo B es un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8;
cada R8 es independientemente D, halógeno, CN, -O5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , NR5S(=O)2R4, C(=O)R4, OC(=O)R4, CO2R5 , OCO2R4 , N(R4)2 , OC(=O)N(R5)2 , -NHC(=O)R4, -NHC(=O)OR4, alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
o dos R8 los grupos unidos al mismo átomo de carbono se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, RA es H, D, F, Cl, Br, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -CO2R5 , -N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, RA es H, D, F, Cl, Br, -CN, -OR5, -CO2R5 , -N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, -CH3 , -CH2CH3 , -CH(CH3)2, -C(CH)3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, heterocicloalquilo monocíclico C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, RA es H, D, F, Cl, Br, -CN, -OR5, -N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, -CH3 , -CH2CH3 , -CH(CH3)2, o -C(CH3)3. En algunas modalidades, RA es H.
En algunas modalidades, R1 es H.
En algunas modalidades, cada R1 es H; L1 está ausente, es X1 o X1-alquileno C1-C6.
En algunas modalidades, X1 es -O-.
En algunas modalidades, L1 está ausente, -O- u -O-CH2-, -C(=O)-, -C(=O)NHCH2-, - NHC(=O)-, -NHC(=O) CH2-.
En algunas modalidades, L1 es -O- u -O-CH2-.
En algunas modalidades, el anillo A es carbociclo monocíclico C3-C6 , carbociclo bicíclico C5-C12, heterociclo monocíclico C1-C5 , heterociclo bicíclico C5-C10.
En algunas modalidades, el anillo A es carbociclo monocíclico C3-C6 , carbociclo bicíclico C9-C10, heterociclo monocíclico C1-C5 , heterociclo bicíclico C6-C9.
En algunas modalidades, el anillo A es carbociclo monocíclico C3-C6. En algunas modalidades, el anillo A es fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo A es fenilo. En algunas modalidades, el anillo A es
Figure imgf000027_0001
En algunas modalidades, el anillo A es
Figure imgf000028_0001
En algunas modalidades, el anillo A es un carbociclo bicíclico C5-C12. En algunas modalidades, el anillo A es un carbociclo bicíclico C5-C12 que es un carbociclo fusionado C5-C12, carbociclo puenteado C5-C12 o carbociclo espirocíclico C5-C12.
En algunas modalidades, el anillo A es carbociclo bicíclico C9-C10. En algunas modalidades, el anillo A es naftilo, indanilo, indenilo o tetrahidronaftilo.
En algunas modalidades, el anillo A es un heterociclo monocíclico que contiene 1-4 átomos de N y 0 o 1 átomo de O o S, heterociclo monocíclico que contiene 0-4 átomos de N y 1 átomo de O o S, heterociclo bicíclico que contiene 1-4 átomos de N y 0 o 1 átomos de O o S, o heterociclo bicíclico que contiene 0-4 átomos de N y 1 átomo de O o S.
En algunas modalidades, el anillo A es pirrolidinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranonilo, dihidrofuranonilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinonilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, indolinilo, indolinonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinonilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, purinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pteridinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo o azaindolilo.
En algunas modalidades, el anillo A es pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, indolinonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo o bencimidazolilo.
En algunas modalidades, el anillo A es
Figure imgf000028_0002
En algunas modalidades, el anillo A es un heterociclo bicíclico C5-C10 que contiene 1-4 átomos de N y 0 o 1 átomos de O o S, o heterociclo bicíclico que contiene 0-4 átomos de N y 1 átomo de O o S que es un heterociclo bicíclico fusionado C5-C10, heterociclo bicíclico puenteado C5-C10 o heterociclo espiro bicíclico C5-C10.
En algunas modalidades, el anillo A es
Figure imgf000029_0001
En algunas modalidades, el anillo A es
Figure imgf000029_0002
En algunas modalidades, el anillo A es
Figure imgf000030_0001
En algunas modalidades, el anillo A es
Figure imgf000030_0002
En algunas modalidades, el anillo A es un heterociclo bicíclico que contiene 1-4 átomos de N y 0 o 1 átomo de O o S, o un heterociclo bicíclico que contiene 0-4 átomos de N y 1 átomo de O o S.
En algunas modalidades, el anillo A es un heterocicloalquilo bicíclico C5-C10 que contiene 1-4 átomos de N y 0 o 1 átomo de O o S, o heterociclo bicíclico que contiene 0-4 átomos de N y 1 átomo de O o S que es un heterocicloalquilo bicíclico fusionado C5-C10, heterocicloalquilo bicíclico puenteado C5-C10 o heterocicloalquilo espiro bicíclico C5-C10.
En algunas modalidades, el anillo A es un heterocicloalquilo bicíclico puenteado C5-C10 que es
Figure imgf000030_0003
En algunas modalidades, el anillo A es heterocicloalquilo espiro bicíclico C5-C10 que es
Figure imgf000030_0004
En algunas modalidades, Q es cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), fenilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(fenilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido, o -alquileno C1-C2-(heteroarilo sustituido o no sustituido); en donde si Q está sustituido, entonces Q se sustituye con uno o más R8; o Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar el anillo B, donde el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico sustituido o no sustituido, o un heterociclo que contiene N bicíclico sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8.
En algunas modalidades, Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo B, en donde el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico sustituido o no sustituido, o un heterociclo que contiene N bicíclico sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8
En algunas modalidades, Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo B, en donde el anillo B es un aziridinilo sustituido o no sustituido, azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinonilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, o piperidinonilo no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido, piperazinonilo sustituido o no sustituido, indolinilo sustituido o no sustituido, indolinonilo sustituido o no sustituido, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo sustituido o no sustituido, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo sustituido o no sustituido, 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinonilo sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8.
En algunas modalidades, -NR6Q es
Figure imgf000031_0001
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000031_0002
en donde,
el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico o un heterociclo que contiene N bicíclico;
n es 0, 1, 2 o 3.
En algunas modalidades,
Figure imgf000031_0003
n es 0, 1 o 2.
En algunas modalidades,
Figure imgf000032_0004
En algunas modalidades,
Figure imgf000032_0001
En algunas modalidades,
Figure imgf000032_0002
es
Figure imgf000032_0003
En algunas modalidades,
Figure imgf000033_0001
En algunas modalidades;
Figure imgf000033_0002
es
Figure imgf000033_0003
En algunas modalidades,
Figure imgf000033_0004
es
Figure imgf000033_0005
En algunas modalidades, cada R8 es independientemente D, F, Cl, CN, -OH, -OCH3 , -OCH2CH3 , -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2 , -S(=O)2N (CH3)2, -C(=O) CH3 , OC(=O) CH3 , -CO2H, -CO2CH3 , -CO2CH2CH3 , -CO2CH(CH3)2, -CO2C (CH3)3, N(CH3)2, -CH3 , -CH2CH3 , -CECH, -CF3 , -CH2CF3 , o -OCH2OH.
En algunas modalidades, dos grupos R8 unidos al mismo átomo de carbono se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico sustituido o no sustituido de 3 a 6 miembros o un heterociclo monocíclico sustituido o no sustituido de 3 a 6 miembros.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (X), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (XII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000034_0001
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000034_0002
en donde,
L1 está ausente, es -O- u -O-CH2-.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula (I) tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000034_0003
En algunas modalidades, -L1- es como se describió en la Tabla 1. En algunas modalidades,
Figure imgf000034_0004
es como se describió en la Tabla 1. En algunas modalidades,
Figure imgf000034_0005
es como se describió en la Tabla 1.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula (I) tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000035_0001
En algunas modalidades, -L1- es como se describió en la Tabla 2. En algunas modalidades,
Figure imgf000035_0002
es como se describió en la Tabla 2. En algunas modalidades, -L2-Q es como se describió en la Tabla 2.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula (I) tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000035_0003
En algunas modalidades, RA es como se describió en la Tabla 3. En algunas modalidades, -L1- es como se describió en la Tabla 3. En algunas modalidades,
Figure imgf000035_0004
es como se describió en la Tabla 3. En algunas modalidades, -L2-Q es como se describió en la Tabla 3.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula (I) tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000035_0005
En algunas modalidades, RA es como se describió en la presente descripción. En algunas modalidades, RA es como se describió en la Tabla 4.
En algunas modalidades, los compuestos de Fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000036_0001
(Continuación)
Figure imgf000037_0001
Continuación
Figure imgf000038_0001
Continuación
Figure imgf000039_0001
Continuación
Figure imgf000040_0001
Continuación
Figure imgf000041_0001
En algunas modalidades, en la presente descripción se describe un compuesto que es:
4-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-(2-metoxietil)benzamida (Compuesto 1-1);
(4-(4-(aminometil)piridin-2-il)fenil)(3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metanona racémica (Compuesto 1-2); 4-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-fenilbenzamida (Compuesto 1-3);
4-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-bencilbenzamida (Compuesto 1-4);
3-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-(2-metoxietil)benzamida (Compuesto 1-5);
(3-(4-(aminometil)piridin-2-il)fenil)(3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metanona racémica (Compuesto 1-6); 3-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-fenilbenzamida (Compuesto 1-7);
3-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-bencilbenzamida(Compuesto 1-8);
3-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-(5-cloro-2-metilfenil)benzamida (Compuesto 1-9);
3- (4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-(6-cloro-1H-indol-4-il)benzamida (Compuesto 1-10);
4- ((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(2-metoxietil)benzamida (Compuesto 1-11);
4-((4-(aminometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metanona racémica (Compuesto 1-12); 4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-fenilbenzamida (Compuesto 1-13);
4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-bencilbenzamida (Compuesto 1-14);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(2-metoxietil)benzamida (Compuesto 1-15);
(3-((4-(aminometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metanona racémica (Compuesto 1-16); 3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-fenilbenzamida (Compuesto 1-17);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-bencilbenzamida (Compuesto 1-18);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(3-metoxifenil)benzamida (Compuesto 1-19);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(4-metoxifenil)benzamida (Compuesto 1-20);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (Compuesto 1-21);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(4-(trifluorometil)fenil)benzamida (Compuesto 1-22);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(4-fluorofenil)benzamida (Compuesto 1-23);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(2,4-difluorofenil)benzamida (Compuesto 1-24);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(4-bromofenil)benzamida (Compuesto 1-25);
4-(3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)benzoato de metilo (Compuesto 1-26);
3-(3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)benzoato de etilo (Compuesto 1-27);
Ácido 3-(3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)benzoico (Compuesto 1-28);
Ácido 4-(3-((4-(aminometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)benzoico (Compuesto 1-29);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(2,4-difluorobencil)benzamida (Compuesto 1-30);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(4-(trifluorometil)bencil)benzamida (Compuesto 1-31);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(4-bromobencil)benzamida (Compuesto 1-32);
4 metil-((3-((4-(aminometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)metil)benzoato de metilo (Compuesto 1-33);
Ácido 4-((3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)metil)benzoico (Compuesto 1-34);
Ácido 3-((3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)metil)benzoico (Compuesto 1-35);
(R)-3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(2-hidroxi-1-feniletil)benzamida (Compuesto 1-36);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(3-flúor-4-(1H-imidazol-1-il)bencil)benzamida (Compuesto 1-37);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(4-(4-etilpiperazin-1-il)bencil)benzamida (Compuesto 1-38);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(3-carbamimidoilbencil)benzamida (Compuesto 1-39);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-fenetilbenzamida (Compuesto 1-40);
(3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metanona (Compuesto 1-41);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzamida (Compuesto 1-42);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(pirazin-2-ilmetil)benzamida (Compuesto 1-43);
3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-tridecilbenzamida (Compuesto 1-44);
3-(((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)metil)-W-fenilbenzamida (Compuesto 1-45); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
T l 2
Figure imgf000042_0001
continuación
Figure imgf000043_0001
continuación
Figure imgf000044_0001
Continuación
Figure imgf000045_0001
Continuación
Figure imgf000046_0001
continuación
Figure imgf000047_0001
En algunas modalidades, en la presente descripción se describe un compuesto que es: frans-(1-(4-(aminometil)piridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-3-ol racémico (Compuesto 2-1);
1 -(4-(aminometil)piridin-2-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol racémico (Compuesto 2-2);
[2,3'-Bipiridin]-4-ilmetanamina (Compuesto 2-3);
(2-(4-Fluorofenil)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-4);
Ácido 3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)benzoico (Compuesto 2-5);
Ácido 4-(4-(aminometil)piridin-2-il)benzoico (Compuesto 2-6);
(2-Fenoxipiridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-7);
(2-(3-Fenoxifenoxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-8);
Ácido 4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)benzoico (Compuesto 2-9);
(2-((1-Bencilo-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-10);
(2-((1-(2,4-Difluorobencil)-2-metil -1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-11);
(2-((1-(2,4-Difluorobencil)-3-metil-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-12);
(2-((1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-13);
(2-((1-((6-Metoxipiridin-3-il)metil)-3metil- 1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-14);
(2-((1-((5-Fluoropiridin-2-il)metil)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-15)
(2-((1-(Quinolina-2-ilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-16)
(2-((1-((2-(Trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-17)
(2-((1-(4-Fluorofenil)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-18);
(2-((1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-19);
(2-((1-(6-Metoxipiridina-3-il)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-20);
(2-((1-(6-Fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-21);
(2-((1-(4-Fluorofenetil)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-22);
(2-((3-Bromo-1-(4-fluorofenetil)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-23);
(4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il)(fenil)metanona (Compuesto 2-24);
4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-fenil-1H-indol-1-carboxamida (compuesto 2-25);
2-(4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il)-N, W-dimetilacetamida (compuesto 2-26);
2-(4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il)-1-(piperidin-1-il)etanona (Compuesto 2-27);
(R) o (S)-2-(4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il)-1-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)piperidin-1-il)etan-1-ona (Enantiómero 1) (Compuesto 2-28);
(R) o (S)-2-(4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il)-1-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)piperidin-1-il)etan-1-ona (Enantiómero 2) (Compuesto 2-29);
2-(4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il)-W-metil-W-fenilacetamida (Compuesto 2-30);
2-(4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il)-1-(3,4-dihidroquinolina-1(2H)-il)etanona (Compuesto 2-31);
(2-((1H-Indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-32);
(2-((1-(6-Fluorobenzo[D]tiazol-2-il)indolin-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-33);
(2-((1-((6-Metoxipiridin-3-il)metil)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-34);
(2-((1-(2,4-Difluorobencil)-3-metil -1H-indazol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-35);
5-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-1-(2,4-difluorobencil)-3,4-dihidroquinolina-2(1H)-Uno (Compuesto 2-36);
5-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,4-dihidroquinolina-2(1H)-Uno (Compuesto 2-37); (S)-(3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)(fenil)metanona (Compuesto 2-38);
(S)-3-((fenilfenilpiperidina-1-carboxamida (Compuesto 2-39);
(4-(aminometil)piridin-2-il)(3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metanona racémica (Compuesto 2-40);
4-(Aminometil)-W-bencilpicolinamida (Compuesto 2-41);
W-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-2-fluoro-4-metilbenzamida (Compuesto 2-42);
W-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida (Compuesto 2-43);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tabla 3
Figure imgf000049_0001
En algunas modalidades, en la presente descripción se describe un compuesto que es:
4-(Aminometil)-W, W-Dimetil-6-(3-fenoxifenoxi)piridin-2-amina (Compuesto 3-1);
4-(Aminometil)-W-(2-metoxietil)-6-(3-fenoxifenoxi)piridin-2-amina (Compuesto 3-2);
(2-(4-fluorofenil)-6-(3-fenoxifenoxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 3-3); o una sal farmacéuticamente aceptable de esta
T l 4
Figure imgf000050_0001
En algunas modalidades, en la presente descripción se describe un compuesto que es: 2- Fluoro-3-(aminometil)piridina (Compuesto 4-1);
3- Fluoro-4-(aminometil)piridina (Compuesto 4-2);
2-Fluoro-4-(aminometil)piridina (Compuesto 4-3);
2-Trifluorometil-4-(aminometil)piridina (Compuesto 4-4);
2-Cloro-4-(aminometil)piridina (Compuesto 4-5);
2-Benciloxi-4-(aminometil)piridina (Compuesto 4-6);
2-Ciclohexiloxi-4-(aminometil)piridina (Compuesto 4-7);
2-(4-Fluorofenoxi)-4-(aminometil)piridina (Compuesto 4-8);
2-(2-T rifluorometilfenoxi)-4-(aminometil)piridina (Compuesto 4-9);
2-(1-Pirrolidino)-4-(aminometil)piridina (Compuesto 4-10);
2-(Imidazol-1-il)-4-(aminometil)piridina (Compuesto 4-11);
2-(4-Etilpiperazina-1-il)-4-(aminometil)piridina (Compuesto 4-12);
4- (Aminometil)-W-(2-metoxietil)picolinamida (Compuesto 4-13);
4-(Aminometil)-W-(2,2,2-trifluoroetil)picolinamida (Compuesto 4-14);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente descripción se contempla cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos son elegidos por un experto en la materia para proporcionar restos y compuestos estables.
En un aspecto, los compuestos descritos en la presente descripción están en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Además, los metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad se incluyen en el alcance de la presente descripción. Además, los compuestos descritos en la presente descripción pueden existir en formas no solvatadas así como también solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos expuestos en la presente descripción se consideran también descritos en la presente descripción.
"Farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente descripción, se refiere a un material, como un vehículo o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico, es decir, el material se administra a un individuo sin causar efectos biológicos indeseados o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una forma de un agente terapéuticamente activo que consiste en una forma catiónica del agente terapéuticamente activo en combinación con un anión adecuado, o en modalidades alternativas, una forma aniónica del agente terapéuticamente activo en combinación con un catión adecuado. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Las sales farmacéuticas son típicamente más solubles y más rápidamente solubles en los jugos del estómago e intestinales que las especies no iónicas y, por tanto, son útiles en formas de dosificación sólidas. Además, debido a que su solubilidad a menudo es una función del pH, la disolución selectiva en una u otra parte del tracto digestivo es posible y esta capacidad puede manipularse como un aspecto de los comportamientos de liberación retardada y sostenida. Además, debido a que la molécula formadora de sal puede estar en equilibrio con una forma neutra, se puede ajustar el paso a través de las membranas biológicas.
En algunas modalidades, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen mediante la reacción de un compuesto descrito en la presente descripción con un ácido. En algunas modalidades, el compuesto descrito en la presente descripción (es decir, la forma de base libre) es básico y se hace reaccionar con un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Los ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácido metafosfórico. Los ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido 1-hidroxi-2-naftoico; ácido 2,2-dicloroacético; ácido 2-hidroxietanosulfónico; ácido 2-oxoglutárico; ácido 4-acetamidobenzoico; ácido 4-aminosalicílico; ácido acético; ácido adípico; ácido ascórbico (L); ácido aspártico (L); ácido bencenosulfónico; ácido benzoico; ácido alcanfórico (+); ácido alcanfor-10-sulfónico (+); ácido cáprico (ácido decanoico); ácido caproico (ácido hexanoico); ácido caprílico (ácido octanoico); ácido carbónico; ácido cinámico; ácido cítrico; ácido ciclámico; ácido dodecilsulfúrico; ácido etano-1,2-disulfónico; ácido etanosulfónico; ácido fórmico; ácido fumárico; ácido galactárico; ácido gentísico; ácido glucoheptónico (D); ácido glucónico (D); ácido glucurónico (D); ácido glutámico; ácido glutárico; ácido glicerofosfórico; ácido glicólico; ácido hipúrico; ácido isobutírico; ácido láctico (DL); ácido lactobiónico; ácido láurico; ácido maleico; ácido málico (- L); ácido malónico; ácido mandélico (DL); ácido metanosulfónico; fumarato de monometilo, ácido naftaleno- 1,5-disulfónico; ácido naftaleno-2-sulfónico; ácido nicotínico; ácido oleico; ácido oxálico; ácido palmítico; ácido pamoico; ácido fosfórico; ácido propiónico; ácido piroglutámico (-L); ácido salicílico; ácido sebácico; ácido esteárico; ácido succínico; ácido sulfúrico; ácido tartárico (+ L); ácido tiociánico; ácido toluenosulfónico (p); y ácido undecilénico.
En algunas modalidades, un compuesto descrito en la presente descripción se prepara como una sal de cloruro, sal de sulfato, sal de bromuro, sal de mesilato, sal de maleato, sal de citrato o sal de fosfato. En algunas modalidades, un compuesto descrito en la presente descripción se prepara como una sal de clorhidrato.
En algunas modalidades, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen mediante la reacción de un compuesto descrito en la presente descripción con una base. En algunas modalidades, el compuesto descrito en la presente descripción es ácido y se hace reaccionar con una base. En tales situaciones, un protón ácido del compuesto descrito en la presente descripción se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, calcio o un ion aluminio. En algunos casos, los compuestos descritos en la presente descripción se coordinan con una base orgánica, tal como, pero no se limita a, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, meglumina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. En otros casos, los compuestos descritos en la presente descripción forman sales con aminoácidos tales como, pero no se limitan a, arginina, lisina y similares. Las bases inorgánicas aceptables usadas para formar sales con compuestos que incluyen un protón ácido incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio y similares. En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente descripción se preparan como una sal de sodio, sal de calcio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de meglumina, sal de N-metilglucamina o sal de amonio. En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente descripción se preparan como una sal de sodio.
Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición del solvente. En algunas modalidades, los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente y se forman durante el proceso de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el solvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el solvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en la presente descripción se preparan o forman convenientemente durante los procesos descritos en la presente descripción. Además, los compuestos proporcionados en la presente descripción existen opcionalmente en formas solvatadas y no solvatadas.
Los métodos y formulaciones descritos en la presente descripción incluyen el uso de W-óxidos (si es apropiado), formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente descripción, así como también metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad.
En algunas modalidades, los sitios de los radicales orgánicos (por ejemplo, grupos alquilo, anillos aromáticos) de los compuestos descritos en la presente descripción son susceptibles a diversas reacciones metabólicas. La incorporación de sustituyentes apropiados en los radicales orgánicos reducirá, minimizará o eliminará esta ruta metabólica. En modalidades específicas, el sustituyente apropiado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a reacciones metabólicas es, solo a manera de ejemplo, un halógeno, deuterio, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo deuteroalquilo.
En otra modalidad, los compuestos descritos en la presente descripción se marcan isotópicamente (por ejemplo, con un radioisótopo) o por otros medios, que incluyen, pero no se limitan a, el uso de cromóforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes.
Los compuestos descritos en la presente descripción incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en la presente descripción, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que generalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los presentes compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl. En un aspecto, los compuestos marcados isotópicamente descritos en la presente descripción, por ejemplo, aquellos en los que los isótopos radiactivos tales como 3H y 14C se incorporan, son útiles en ensayos de distribución de tejido de sustrato y/o fármacos. En un aspecto, la sustitución con isótopos como el deuterio proporciona ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, tales como, por ejemplo, mayor tiempo de vida media in vivo o requisitos de dosis reducidos.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción poseen uno o más estereocentros y cada estereocentro existe independientemente en la configuración R o S. Los compuestos presentados en la presente descripción incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas, atropisómeras y epiméricas, así como también las mezclas apropiadas de las mismas. Los compuestos y métodos proporcionados en la presente descripción incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como también las mezclas adecuadas de los mismos.
Los estereoisómeros individuales se obtienen, si se desea, mediante métodos tales como síntesis estereoselectiva y/o la separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales. En determinadas modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción se preparan como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos/sales diastereoisómeros, mediante la separación de los diastereoisómeros y la recuperación de los enantiómeros ópticamente puros. En algunas modalidades, la resolución de enantiómeros se lleva a cabo mediante el uso de derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos descritos en la presente descripción. En otra modalidad, los diastereómeros se separan mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias de solubilidad. En otras modalidades, la separación de los esteroisómeros se realiza mediante cromatografía o mediante la formación de sales diastereoisómeras y la separación mediante recristalización, o cromatografía, o cualquier combinación de los mismos. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. En algunas modalidades, los estereoisómeros se obtienen mediante síntesis estereoselectiva.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción se preparan como profármacos. Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco original in vivo. Los profármacos son a menudo útiles porque, en algunas situaciones, pueden administrarse más fácil que el fármaco original. Éstos son, por ejemplo, biodisponibles mediante administración oral mientras que el fármaco original no. El profármaco puede ser un sustrato para un transportador. Además o alternativamente, el profármaco también puede tener mejor solubilidad en composiciones farmacéuticas respecto al fármaco original. En algunas modalidades, el diseño de un profármaco aumenta la solubilidad en agua efectiva. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco es un compuesto descrito en la presente descripción, que se administra como un éster (el "profármaco") pero luego se hidroliza metabólicamente para proporcionar la entidad activa. Otro ejemplo de un profármaco es un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido en el que el péptido se metaboliza para revelar la fracción activo. En ciertas modalidades, tras la administración in vivo, un profármaco se convierte químicamente en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. En ciertas modalidades, un profármaco se metaboliza enzimáticamente por una o más etapas o procesos a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto.
Los profármacos de los compuestos descritos en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, ésteres, éteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acilo, derivados de N-aciloxialquilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato y ésteres de sulfonato. Ver por ejemplo Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 y Method in Enzymology, Widder, K. y otros, Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Capítulo 5, p. 113-191; y Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38, un grupo hidroxilo en los compuestos descritos en la presente descripción se usa para formar un profármaco, en donde el grupo hidroxilo se incorpora en un éster aciloxialquílico, éster alcoxicarboniloxialquílico, éster alquílico, éster arílico, éster fosfato, éster de azúcar, éter y similares. En algunas modalidades, un grupo hidroxilo en los compuestos descritos en la presente descripción es un profármaco en donde el hidroxilo se metaboliza luego in vivo para proporcionar un grupo ácido carboxílico. En algunas modalidades, se usa un grupo carboxilo para proporcionar un éster o amida (es decir, el profármaco), que luego se metaboliza in vivo para proporcionar un grupo ácido carboxílico. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción se preparan como profármacos de ésteres de alquilo.
Las formas de profármaco de los compuestos descritos en la presente descripción, en donde el profármaco se metaboliza in vivo para producir un compuesto descrito en la presente descripción como se establece en la presente descripción se incluye dentro del alcance de las reivindicaciones. En algunos casos, alguno de los compuestos descritos en la presente descripción es un profármaco para otro derivado o compuesto activo.
En adición o en modalidades adicionales, los compuestos descritos en la presente descripción se metabolizan tras la administración a un organismo que necesita producir un metabolito que luego se usa para producir un efecto deseado, que incluye un efecto terapéutico deseado.
Un "metabolito" de un compuesto descrito en la presente descripción es un derivado de ese compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolizado", como se usa en la presente descripción, se refiere a la suma de los procesos (que incluyen, pero no se limitan a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) mediante los cuales un organismo cambia una sustancia particular. Así, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas a un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductoras, mientras que las uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activada a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Los metabolitos de los compuestos descritos en la presente descripción se identifican opcionalmente mediante la administración de compuestos a un huésped y el análisis de muestras de tejido del huésped, o mediante la incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y el análisis de los compuestos resultantes.
Síntesis de compuestos
Los compuestos de Fórmula (I) descritos en la presente descripción se sintetizan mediante el uso de técnicas sintéticas estándar o mediante el uso de métodos conocidos en la técnica en combinación con los métodos descritos en la presente descripción.
A menos que se indique de otra forma, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología.
Los compuestos se preparan mediante el uso de técnicas estándar de química orgánica tales como las descritas en, por ejemplo, March's Advanced Organic Chemistry, 6ta Edición, John Wiley and Sons, Inc.. Pueden emplearse condiciones de reacción alternativas para las transformaciones sintéticas descritas en la presente descripción, tales como variación de solvente, temperatura de reacción, tiempo de reacción, así como también diferentes reactivos químicos y otras condiciones de reacción. Los materiales de partida están disponibles de fuentes comerciales o se preparan fácilmente.
Las piridinas se preparan mediante el uso de rutas sintéticas bien conocidas (ver Allais y otros, Chem. Rev., 2014, 114, p10829-10868 y referencias citadas) y estos se funcionalizan aún más para proporcionar piridinas sustituidas en 2 mediante el uso de una variedad de métodos. En algunas modalidades, las 2-cloropiridinas se obtienen a partir de la cloración directa de una piridina mediante el uso de un reactivo de cloración adecuado. En algunas modalidades, el reactivo de cloración es Cl2. En algunas modalidades, las 2-cloropiridinas se preparan a partir del tratamiento de 2-hidroxipiridinas con POCl3. En otras modalidades, las 2-cloropiridinas se preparan mediante la cloración de un N-óxido de piridina con un reactivo de cloración adecuado. En algunas modalidades, el reactivo de cloración es POCb, fosgeno o trifosgeno. Las 2-aminopiridinas se preparan mediante una variedad de métodos. En algunas modalidades, las 2-aminopiridinas se convierten en 2-halopiridinas mediante el uso de la reacción de Sandmeyer. En otras modalidades, las 2-aminopiridinas se preparan a partir de la reacción del correspondiente N-óxido mediante tratamiento con t-butilamina/ s2O seguido de desprotección in situ (ver Yin y otros, J. Org. Chem., 2007, 72, p4554-4557 y referencias citadas).
En algunas modalidades, los compuestos O-enlazados de Fórmula (I) que tienen la estructura general 1-2 se preparan como se muestra en el Esquema 1.
Figure imgf000054_0001
En algunas modalidades, 4-sustituido-2-halo piridina 1-1 se trata con un alcohol apropiadamente sustituido R2OH en presencia de una base fuerte mediante el uso de un solvente polar adecuado para proporcionar 1-2. En algunas modalidades, la base fuerte es KOtBu. En algunas modalidades, el solvente polar es DMF. En algunas modalidades, si R2 es arilo o heteroarilo, se puede emplear una base más suave adecuada. En algunas modalidades, la base más suave es Cs2CO3. En otras modalidades, 1-2 se prepara a partir de 2-hidroxipiridina (2-piridona) 1-3. En algunas modalidades, la O-alquilación se realiza con una base adecuada y un agente alquilante en un solvente orgánico apropiado para proporcionar 1-2. En algunas modalidades, la base adecuada es Ag2CO3. En otras modalidades, el agente alquilante adecuado es R2-Br o R2-I. En otras modalidades, se usan condiciones de Mitsunobu para lograr la misma transformación. En ambos casos también se puede obtener el producto N-alquilado.
En algunas modalidades, se preparan 2-tioalquilpiridinas/2-tioarilpiridinas como se muestra en el Esquema 2.
Figure imgf000054_0002
En algunas modalidades, 2-tioalquilpiridinas/2-tioarilpiridinas 2-2 (compuestos de Fórmula (I) que contienen un enlace a azufre), se preparan mediante el tratamiento de la correspondiente 2-halopiridina 2-1 con el tiol R 2SH apropiado y una base adecuada en un solvente adecuado. En algunas apropiado, la base adecuada es Cs2CO3. En algunas modalidades, el solvente adecuado es DMF.
En algunas modalidades, los compuestos de Fórmula (I) en los que hay un grupo de enlace de amina (Y = NR2R2') se sintetizan de acuerdo con el Esquema 3.
Figure imgf000054_0003
En algunas modalidades, el desplazamiento nucleofílico de una 2-halopiridina 3-1 mediante el uso de una amina NHR2R2' y una base adecuada en un solvente orgánico adecuado proporciona 3-2. En algunas modalidades, el calor y la presión facilitan la reacción. En algunas modalidades, la base adecuada es KOtBu. En algunas modalidades, el solvente orgánico adecuado es DMF. En algunas modalidades, también se usa un catalizador de paladio o de cobre. En algunas modalidades, piridinas de estructura general 3-3 se oxidan al N-óxido (3-4) mediante el uso de un oxidante adecuado. En algunas modalidades, el oxidante adecuado es mCPBA. En algunas modalidades, el tratamiento del N-óxido con una amina NHR2R2' en la presencia de hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP) y una base orgánica adecuada en un solvente produce 3-2 (ver Londregan Org. Lett., 2010, 12, p5254-5257). En algunas modalidades, la base orgánica adecuada es iPrEt2N. En algunas modalidades, el solvente adecuado es CH2CL
En algunas modalidades, los compuestos de Fórmula (I) que contienen un enlace amida (4-4) se preparan como se muestra en el Esquema 4.
Figure imgf000055_0001
En algunas modalidades, 2-halopiridina 4-1 se trata con CO en presencia de un catalizador de paladio adecuado y una base adecuada en un solvente orgánico adecuado para producir éster 4-2. En algunas modalidades, el catalizador de paladio es PdCl2(PPh3)4. En algunas modalidades, la base es NaOAc. En algunas modalidades, el solvente orgánico es MeOH. En algunas modalidades, el éster se hidroliza mediante el uso de LiOH acuoso con un solvente orgánico adecuado para producir ácido 4-3. En algunas modalidades, el solvente orgánico es MeOH o THF. En algunas modalidades, se usan condiciones de reacción de acoplamiento de péptidos estándar con una amina apropiadamente sustituida HNR'R" para producir amida 4-4.
En algunas modalidades, los compuestos de Fórmula (I) que contienen un enlace metilenoxi o metileno se preparan como se muestra en el Esquema 5.
Figure imgf000055_0002
solvente apropiado. En algunas modalidades, el agente reductor adecuado es NaBH4. En algunas modalidades, el solvente apropiado es MeOH. En algunas modalidades, el alcohol 5-2 se convierte en éter 5-3 mediante el uso del protocolo de reacción de Mitsunobu. En otras modalidades, el alcohol 5-2 se convierte en halogenado 5-4 mediante el uso de un reactivo halogenante apropiado. En algunas modalidades, Y = Br en 5-4. En algunas modalidades, el reactivo halogenante es TPP o CBr4. En algunas modalidades, el desplazamiento del grupo saliente en 5-4 con un alcohol o fenol es como se describió anteriormente rinde 5-3. En otras modalidades, el compuesto 5-4 se hace reaccionar con otros nucleófilos en la presencia de una base adecuada y un solvente adecuado para proporcionar el compuesto unido a metileno 5-5. En algunas modalidades, la base es NaH. En algunas modalidades, el solvente adecuado es THF.
En algunas modalidades, los compuestos de Fórmula (I) que contienen un enlace a un sustituyente arilo (o heteroarilo) se preparan como se describió en el Esquema 6.
Figure imgf000056_0001
En algunas modalidades, el compuesto 2-halopiridina de estructura general 6-1 se convierte en el derivado de éster 2-ácido borónico o 2-boronato correspondiente 6-2 mediante el uso de metodologías estándar, como las descritas en Liu y otros, ARKIVOC, 2013, (i) p135-153. En algunas modalidades, una reacción de Suzuki que emplea 6-2 y un yoduro o bromuro de arilo (o heteroarilo) apropiadamente sustituido mediante el uso de un catalizador de paladio en la presencia de una base adecuada en un solvente adecuado produce el compuesto 6-3. En algunas modalidades, el catalizador de paladio es Pd(OAc)2 o Pd(PPh3)4). En otras modalidades, la base adecuada es K2CO3. En otras modalidades, el solvente es DMF. En otras modalidades, el compuesto 6-1 se acopla con un éster/ácido aril (o heteroaril) borónico mediante el uso de condiciones estándar para que la reacción de Suzuki produzca 6-3 directamente.
Las 4-aminometilpiridinas se preparan de diversas formas. En algunas modalidades, las 4-aminometilpiridinas se preparan como se describió en el Esquema 7.
Figure imgf000056_0002
En algunas modalidades, el derivado de éster 4-bromo-2-picolínico 7-1 se convierte en el análogo 4-ciano 7-2 con Zn (CN)2 en la presencia de un catalizador de paladio adecuado. En algunas modalidades, el catalizador de paladio adecuado es Pd (PPh3)4. En algunas modalidades, la reducción del nitrilo con un agente reductor adecuado proporciona la metilamina 7-3. En algunas modalidades, el agente reductor es CoCl.2 y NaBhk En algunas modalidades, el uso de NaBD4 en lugar de NaBH4 permite la preparación de la deuterometilamina correspondiente.
En algunas modalidades, los compuestos de piridina que contienen un sustituyente 4-aminometilo se preparan como se muestra en el Esquema 8.
Figure imgf000056_0003
En algunas modalidades, la 4-aminometilpiridina apropiadamente funcionalizada 8-1 es tratada con Boc2O para producir 8-2. En algunas modalidades, 8-2 se transforma en 8-3 mediante el uso de los procedimientos descritos en la presente descripción para instalar el sustituyente apropiado -ZR2. En algunas modalidades, la desprotección de la amina con TFA o HCl proporciona 8-4 como la sal correspondiente.
En algunas modalidades, los compuestos de Fórmula (I) que contienen un enlace amida (9-3) se preparan como se muestra en el Esquema 9.
Figure imgf000057_0001
En algunas modalidades, la 2-halopiridina 9-1 se trata con una amina NH2R2 en la presencia de una base adecuada y en un solvente orgánico para proporcionar 9-2. En algunas modalidades, la base adecuada es KOtBu. En algunas modalidades, el solvente orgánico adecuado es DMF. En algunas modalidades, las condiciones de reacción de acoplamiento de péptidos estándar con un ácido carboxílico apropiadamente sustituido R 3CO2H proporciona la amida 9­ 3.
Las piridinas 2,6-disustituidas se preparan de diversas formas. En algunas modalidades, las piridinas 2,6-disustituidas se preparan como se muestra en el Esquema 10.
Figure imgf000057_0002
En algunas modalidades, la 2,6-dicloropiridina 10-1 se convierte en cloropiridina apropiadamente funcionalizada 10-2 mediante el uso de los procedimientos descritos en la presente descripción y mediante el control cuidadoso de las cantidades de reactivos empleadas. En algunas modalidades, la reacción de 10-2 con un éster/ácido aril (o heteroaril) borónico mediante el uso de condiciones estándar para la reacción de Suzuki proporciona 10-3. En algunas modalidades, 10-2 se convierte en piridinas apropiadamente funcionalizadas 10-4 mediante el uso de los procedimientos descritos en la presente descripción.
En algunas modalidades, RA, como se muestra en cualquiera de los Esquemas 1-10, es hidrógeno.
En algunas modalidades, los compuestos se preparan como se describió en los Ejemplos.
Cierta terminología
A menos que se indique de cualquier otra manera, los siguientes términos usados en esta solicitud tienen las definiciones que se dan a continuación. El uso del término “que incluyen”, así como también otras formas tales como “incluyen”, “incluye” e “ incluido”, no es limitante. Los encabezamientos de sección usados en la presente descripción son sólo para propósitos de organización y no se deben interpretar como limitativos de la materia descrita.
Como se usa en la presente descripción, Ci -Cx incluye C1-C2 , C1-C3 ... Ci-Cx. A manera de ejemplo solamente, un grupo designado como "C1-C4"indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la fracción, es decir, grupos que contienen 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono o 4 átomos de carbono. Por lo tanto, solo a manera de ejemplo, "alquilo C1-C4 "indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en el grupo alquilo, es decir, el grupo alquilo se selecciona entre metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo.
Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático. El grupo alquilo es de cadena lineal o ramificada. En algunas modalidades, el grupo "alquilo" tiene de 1 a 10 átomos de carbono, es decir, un alquilo C1-C10. Siempre que aparezca en la presente descripción, un intervalo numérico como "1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo consta de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta y que incluye 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" donde no se designa un rango numérico. En algunas modalidades, un alquilo es un alquilo C1-C6. En un aspecto, el alquilo es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, neopentilo o hexilo.
Un grupo "alquileno" se refiere a un radical alquilo divalente. Cualquiera de los grupos alquilo monovalentes mencionados anteriormente puede ser un alquileno por abstracción de un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. En algunas modalidades, un alqueleno es un alquileno C1-C6. En otras modalidades, un alquileno es un alquileno C1-C4. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2c H(CH3)-, -CH2C (CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y similares.
"Deuteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que 1 o más átomos de hidrógeno de un alquilo están reemplazados con deuterio.
El término "alquenilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que está presente al menos un doble enlace carbonocarbono. En una modalidad, un grupo alquenilo tiene la fórmula-C(R)=CR2 , en donde R se refiere a las porciones restantes del grupo alquenilo, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas modalidades, R es H o un alquilo. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquenilo incluyen -CH = CH2 , -C(CH3) = CH2 , -CH = CHCH3 , -C(CH3) = CHCH3y -CH2CH = CH2.
El término "alquinilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que está presente al menos un triple enlace carbonocarbono. En una modalidad, un grupo alquenilo tiene la fórmula -C= C-R, en donde R se refiere a las porciones restantes del grupo alquinilo. En algunas modalidades, R es H o un alquilo. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquinilo incluyen -C=CH, -CECCH3 -CECCH2CH3 , -CH2CECH.
Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo (alquil)O-, donde alquilo es como se define en la presente descripción.
El término "alquilamina" se refiere al grupo -N(alquilo)xHy, donde x es 0 e y es 2, o donde x es 1 e y es 1, o donde x es 2 e y es 0.
El término "aromático" se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones n deslocalizado que contiene 4n 2 electrones n, donde n es un número entero. El término "aromático" incluye tanto arilo carbocíclico ("arilo", por ejemplo, fenilo) y grupos arilo heterocíclicos (o "heteroarilo" o "heteroaromático") (por ejemplo, piridina). El término incluye grupos de monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono).
El término "carbocíclico" o "carbociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillos en el que los átomos que forman la cadena principal del anillo son todos átomos de carbono. Por tanto, el término distingue anillos carbocíclicos de "heterocíclicos" o "heterociclos" en los que la cadena principal del anillo contiene al menos un átomo que es diferente del carbono. En algunas modalidades, al menos uno de los dos anillos de un carbociclo bicíclico es aromático. En algunas modalidades, ambos anillos de un carbociclo bicíclico son aromáticos. En algunas modalidades, los carbociclos bicíclicos están fusionados, formados por puentes o espirocíclicos.
Como se usa en la presente descripción, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. En un aspecto, arilo es fenilo o naftilo. En algunas modalidades, un arilo es un fenilo. En algunas modalidades, un arilo es un arilo C6-C10. En dependencia de la estructura, un grupo arilo es monorradical o dirradical (es decir, un grupo arileno).
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical no aromático, alifático monocíclico o policíclico, en donde cada uno de los átomos que forman el anillo (es decir, átomos del esqueleto) es un átomo de carbono. En algunas modalidades, los cicloalquilos son compuestos espirocíclicos o con puentes. En algunas modalidades, los cicloalquilos se fusionan opcionalmente con un anillo aromático y el punto de unión es un carbono que no es un átomo de carbono del anillo aromático. Los grupos cicloalquilos incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. En algunas modalidades, los grupos cicloalquilos se seleccionan entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, espiro [2.2] pentilo, norbornilo y biciclo[1.1.1] pentilo. En algunas modalidades, un cicloalquilo es un cicloalquilo C3-C6.
El término "halo" o, alternativamente, "halógeno" o "haluro" significa flúor, cloro, bromo o yodo. En algunas modalidades, halo es flúor, cloro o bromo.
El término "fluoroalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un átomo de flúor. En un aspecto, un fluoralquilo es un fluoroalquilo C1-C6.
El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos del esqueleto del alquilo se seleccionan de un átomo distinto al carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno (por ejemplo, -NH-, -N(alquilo)-, azufre o combinaciones de los mismos. Un heteroalquilo está unido al resto de la molécula en un átomo de carbono del heteroalquilo. En un aspecto, un heteroalquilo es un heteroalquilo C1-C6.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a anillos heteroaromáticos (también conocidos como heteroarilos) y anillos heterocicloalquilo (también conocidos como grupos heteroalicíclicos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos en el (los) anillo (s), donde cada heteroátomo en el (los) anillo (s) se selecciona de O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico tiene de 3 a 10 átomos en su sistema de anillo, y con la condición de que ningún anillo contenga dos átomos de O o S adyacentes. Los grupos heterocíclicos no aromáticos (también conocidos como heterocicloalquilos) incluyen anillos que tienen de 3 a 10 átomos en su sistema de anillos y grupos heterocíclicos aromáticos que incluyen anillos que tienen de 5 a 10 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzofusionados. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinonilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, pirrolin-2-ilo, pirrolin-3-ilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0] eptanilo, 3H-indolilo, indolin-2-onilo, isoindolin-1-onilo, isoindolin 1,3-dionilo, 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-onilo, 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-onilo, isoindolina-1,3-ditionilo, benzo[d]oxazol-2(3H)-onilo, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-onilo y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolino, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furazanilo. Los grupos anteriores están unidos a C (o enlazados a C) o unidos a N donde sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol incluye tanto pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Además, un grupo derivado del imidazol incluye imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos a N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos a C). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzofusionados. Los heterociclos no aromáticos están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos oxo (=O), tales como pirrolidin-2-ona. En algunas modalidades, al menos uno de los dos anillos de un heterociclo bicíclico es aromático. En algunas modalidades, ambos anillos de un heterociclo bicíclico son aromáticos. En algunas modalidades, los heterociclos bicíclicos están fusionados, en puente o espirocíclicos.
Los términos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático" se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen heteroarilos monocíclicos y heteroarilos bicíclicos. Los heteroarilos monocíclicos incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piridazinilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y furazanilo. Los heteroarilos monocíclicos incluyen indolizina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol, purina, quinolizina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina y pteridina. En algunas modalidades, un heteroarilo contiene 0-4 átomos de N en el anillo. En algunas modalidades, un heteroarilo contiene 1-4 átomos de N en el anillo. En algunas modalidades, un heteroarilo contiene 0-4 átomos de N, 0-1 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anillo. En algunas modalidades, un heteroarilo contiene 1-4 átomos de N, 0-1 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anillo. En algunas modalidades, el heteroarilo es un heteroarilo C1-C9. En algunas modalidades, el heteroarilo monocíclico es un heteroarilo C1-C5. En algunas modalidades, el heteroarilo monocíclico es un heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas modalidades, el heteroarilo bicíclico es un heteroarilo C6-C9.
Un grupo "heterocicloalquilo" o "heteroalicíclico" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, un heterocicloalquilo se fusiona con un arilo o heteroarilo. En algunas modalidades, el heterocicloalquilo es oxazolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidin-2-onilo, pirrolidino-2,5-ditionilo, pirrolidino-2,5-dionilo, pirrolidinonilo, imidazolidinilo, imidazolidin-2-onilo o tiazolidin-2-onilo. El término heteroalicíclico también incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos, incluidos, entre otros, los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. En un aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C2-C10. En otro aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C4-C10. En algunas modalidades, un heterocicloalquilo contiene 0-2 átomos de N en el anillo. En algunas modalidades, un heterocicloalquilo contiene 0-2 átomos de N, 0-2 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anillo.
El término "enlace" o "enlace simple" se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos fracciones cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de la subestructura mayor. En un aspecto, cuando un grupo descrito en la presente descripción es un enlace, el grupo al que se hace referencia está ausente, de esta manera permite que se forme un enlace entre los grupos identificados restantes.
El término "fracción" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Las fracciones químicas son a menudo entidades químicas reconocidas incrustadas o añadidas a una molécula.
El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo de referencia está opcionalmente sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente de halógeno, -CN, -NH2 , -NH(alquilo), -N(alquilo)2 , -OH, -CO2H, alquilo-CO2 , -C(=O)NH2 , -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)NH(alquilo)2 , -S(=O)2NH2 , -S(=O)2NH(alquilo), -S(=O)2N(alquilo)2 , alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona y arilsulfona. En algunas otras modalidades, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -NH2 , -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, alquilo-CO2(C1-C4), -C(=O)NH2 , alquilo-C(=O)NH(C1-C4),alquilo-C(=O)N (C1-C4)2, -S(=O)2NH2 , -S(=O)2NH(alquilo C1-C4), -S(=O)2N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4 , cicloalquilo C3-C6 , fluoroalquilo C1-C4 , heteroalquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , fluoroalcoxi C1-C4 , -S-alquilo C1-C4 , -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2C1-C4alquilo. En algunas modalidades, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -NH2 , -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3 , -CH2CH3 , -CF3 , -OCH3y -OCF3. En algunas modalidades, los grupos sustituidos están sustituidos con uno o dos de los grupos precedentes. En algunas modalidades, un sustituyente opcional en un átomo de carbono alifático (acíclico o cíclico) que incluye oxo (=O).
El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se usa en la presente descripción, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está siendo tratado.
El término "modular", como se usa en la presente descripción, significa interactuar con una diana directa o indirectamente para alterar la actividad de la diana, que incluye, solo a manera de ejemplo, mejorar la actividad de la diana, inhibir la actividad de la diana, limitar la actividad de la diana, o extender la actividad de la diana.
El término "modulador", como se usa en la presente descripción, se refiere a una molécula que interactúa con una diana directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, las interacciones de un agonista, agonista parcial, un agonista inverso, antagonista, degradador o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, un modulador es un antagonista. En algunas modalidades, un modulador es un degradador.
Los términos "administra," "administrar", "administración," y similares, como se usa en la presente descripción, se refiere a los métodos que pueden usarse para permitir la administración de compuestos o composiciones al sitio deseado de acción biológica. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, rutas orales, rutas intraduodenales, inyección parenteral (que incluye intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular o en infusión), administración tópica y rectal. Los expertos en la técnica están familiarizados con las técnicas de administración que pueden emplearse con los compuestos y métodos descritos en la presente descripción. En algunas modalidades, los compuestos y composiciones descritos en la presente descripción se administran por ruta oral.
Los términos "coadministración" o similares, como se usan en la presente descripción, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran por la misma o diferente ruta de administración o en el mismo o diferente momento.
Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usan en la presente descripción, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra, que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describió en la presente descripción que se requiere para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual se determina opcionalmente mediante el uso de técnicas, tales como un estudio de escalada de dosis.
Los términos "potencia" o "al potenciar', como se usan en la presente descripción, significan aumentar o prolongar la potencia o la duración de un efecto deseado. Por tanto, con respecto a potenciar el efecto de los agentes terapéuticos, el término "al potenciar" se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad efectiva potenciadora", como se usa en la presente descripción, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
El término "combinación farmacéutica" como se usa en la presente descripción, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un coagente, se administran simultáneamente a un paciente en la forma de una única entidad o dosis. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un coagente, se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea de forma simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente sin límites de tiempo de intervención específicos, en donde dicha administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia con cócteles, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
Los términos "kit" y "artículo de fabricación" se usan como sinónimos.
El término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de mamíferos: humanos, primates no humanos como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja como ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayos, y similares. En un aspecto, el mamífero es un ser humano.
Los términos "trata", "al tratar" o "tratamiento", como se usan en la presente descripción, incluyen aliviar, disminuir o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección de forma profiláctica y/o terapéutica.
Composiciones farmacéuticas
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción se formulan en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas se formulan de manera convencional mediante el uso de uno o más ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se usan farmacéuticamente. La formulación propia depende de la ruta de administración escogida. Un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción se encuentra, por ejemplo, en Remington: The Science y Practice of Pharmacy, Decimonovena Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Séptima Ed. (Lippincott Williams y Wilkins 1999).
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción se administran solos o en combinación con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica. La administración de los compuestos y las composiciones descritas en la presente descripción puede efectuarse mediante cualquier método que permita la administración de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen, aunque no se limitan a, administración a través de rutas enterales (que incluyen sonda de alimentación oral, gástrica o duodenal, supositorio rectal y enema rectal), rutas parenterales (inyección o infusión, que incluye intraarterial, intracardíaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravítrea, epidural y subcutánea), inhalatoria, transdérmica, transmucosa, sublingual, bucal y tópica (que incluye epicutánea, dérmica, enema, gotas oculares, gotas orales, intranasal, vaginal), aunque la ruta más adecuada puede depender, por ejemplo, de la afección y el trastorno del receptor. Solo a manera de ejemplo, los compuestos descritos en la presente descripción se pueden administrar localmente en el área que necesita tratamiento, por ejemplo, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación tópica tal como cremas o ungüentos, inyección, catéter o implante. La administración también puede ser por inyección directa en el sitio de un tejido u órgano enfermo.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral se presentan como unidades discretas, tales como cápsulas, sellos o tabletas que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite. En algunas modalidades, el ingrediente activo se presenta como un bolo, electuario o pasta.
Las composiciones farmacéuticas que pueden usarse por ruta oral incluyen tabletas, cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como también cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, como glicerol o sorbitol. Las tabletas pueden fabricarse por compresión o modelación, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas se pueden preparar mediante la compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en forma de flujo libre tales como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con aglutinantes, diluyentes inertes, o lubricantes, agentes de superficie activos o de dispersión. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. En algunas modalidades, las tabletas están recubiertas o ranuradas y se formulan para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en el mismo. Todas las formulaciones para la administración oral deben ser en dosis adecuadas para dicha administración. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos en una mezcla con relleno tal como lactosa, aglutinante tal como almidones, y/o lubricantes tal como estearato de talco o magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o glicoles de polietileno líquidos. En algunas modalidades, se adicionan estabilizadores. Se proporcionan núcleos de grageas con revestimientos adecuados. Para este propósito, pueden usarse soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Los tintes o pigmentos pueden añadirse a las tabletas o a los recubrimientos de los confites para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis del compuesto activo.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan para la administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en ampollas o en envases de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes para suspensión, estabilización y/o dispersión. Las composiciones se pueden presentar en envases de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y frascos sellados, y pueden ser almacenadas en forma de polvo o en forma seca-congelada (liofilizada) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua estéril libre de pirógenos, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo que se describió previamente.
Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas (aceitosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del destinatario, suspensiones estériles acuosas y no acuosas las cuales pueden incluir agentes de suspensión y espesantes. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como el aceite de sésamo, o ésteres sintéticos de ácidos grasos, tales como el oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir preparaciones con soluciones de alta concentración.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden formular como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo por ruta subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.
Para la administración oral o sublingual, las composiciones pueden adoptar la forma de tabletas, pastillas para chupar, pastillas o geles formulados de manera convencional. Dichas composiciones pueden incluir el ingrediente activo en una base con sabor tales como sacarosa y acacia o tragacanto.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden formular en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contengan las bases convencionales de supositorios, tales como la manteca de cacao, el polietilenglicol u otros glicéridos.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por ruta tópica, es decir, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de la presente invención externamente a la epidermis o en la cavidad bucal y la instilación de tal compuesto dentro del oído, el ojo y nariz, de manera que el compuesto no entra de forma significativa al torrente sanguíneo. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel hasta el sitio de la inflamación, tales como geles, linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y las gotas adecuadas para la administración al ojo, el oído o la nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, de 0,001% a 10% p/p, por ejemplo de 1 % a 2 % en peso de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas para la administración por inhalación, son convenientemente liberadas de un insuflador, envases nebulizadores presurizados u otro medio conveniente para la liberación de un aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propulsor adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. Alternativamente, para la administración por inhalación o insuflación, las preparaciones farmacéuticas pueden tomar la forma de una composición en polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en cápsulas, cartuchos, paquetes de gelatina o ampollas de las que el polvo se puede administrar con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Se debe entender que, además de los ingredientes que se mencionaron anteriormente en particular, los compuestos y composiciones descritas en la presente descripción puede incluir otros agentes convencionales en la técnica si se tiene en cuenta el tipo de formulación que se trate, por ejemplo aquellas adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
Métodos de dosificación y regímenes de tratamiento
En una modalidad, los compuestos descritos en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se usan en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o afecciones en un mamífero que se beneficiarían de la inhibición o reducción de la actividad de LOXL2. Los métodos para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en la presente descripción en un mamífero que necesite dicho tratamiento, implican la administración de composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en la presente descripción o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito activo, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente efectivas para dicho mamífero.
En determinadas modalidades, las composiciones que contienen el compuesto o compuestos descritos en la presente descripción se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En ciertas aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente al menos uno de los síntomas de la enfermedad o afección. Las cantidades efectivas para este uso dependen de la gravedad y el curso de la enfermedad o afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso y la respuesta a los fármacos, y el juicio del médico tratante. Las cantidades terapéuticamente efectivas se determinan opcionalmente mediante métodos que incluyen, pero no se limitan a, un ensayo clínico de escalada de dosis y/o intervalo de dosis.
En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente descripción se administran a un paciente susceptible o de cualquier otra manera en riesgo de padecer una enfermedad, trastorno o afección particular. Tal cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente efectiva." En este uso, las cantidades precisas dependerán además del peso y estado de salud del paciente, y similares. Cuando se usen en pacientes, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la gravedad y curso de la enfermedad, trastorno o afección, terapias previas, el estado de salud y respuesta a los fármacos, y el criterio del médico tratante. En un aspecto, los tratamientos profilácticos incluyen administrar a un mamífero, que previamente experimentó al menos un síntoma de la enfermedad que está en tratamiento y que actualmente está en remisión, una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para prevenir una reaparición de los síntomas de la enfermedad o afección.
En ciertas modalidades en donde la condición del paciente no mejora, a discreción del médico, la administración de los compuestos se administra de forma crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, que incluye toda la duración de la vida del paciente con el fin de mejorar o de cualquier otra manera controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o condición del paciente.
En determinadas modalidades en donde el estado del paciente mejora, la dosis de fármaco que se administra se reduce temporalmente o se suspende temporalmente durante un cierto período de tiempo (es decir, una "suspensión del fármaco"). En modalidades específicas, la duración de la suspensión del fármaco es entre 2 días y 1 año, que incluye solo a manera de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días o más de 28 días. La reducción de la dosis durante la suspensión del fármaco es, solo a manera de ejemplo, del 10 % al 100 %, que incluye solo a manera de ejemplo 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % y 100 %.
Una vez que se ha producido la mejora de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, en modalidades específicas, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, se reduce, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantiene la mejora de la enfermedad, trastorno o afección. En determinadas modalidades, sin embargo, el paciente requiere un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier reaparición de los síntomas.
La cantidad de un agente dado que corresponde a dicha cantidad varía dependiente de factores tales como el compuesto particular, el estado de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso, sexo) del sujeto o huésped que necesita tratamiento, pero no obstante es determinado de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, que incluyen, por ejemplo, el agente específico que se administra, la ruta de administración, la afección que se trata y el sujeto o huésped que se trata.
Sin embargo, en general, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos están típicamente en el intervalo de 0,01 mg a 5000 mg por día. En un aspecto, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos son de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por día. En una modalidad, la dosis deseada se presenta convenientemente en una sola dosis o en dosis divididas administradas simultáneamente o en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día.
En una modalidad, las dosis diarias apropiadas para el compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg por peso corporal. En algunas modalidades, la dosis diaria o la cantidad de activo en la forma de dosificación son más bajas o más altas que los intervalos indicados en la presente descripción, basado en un número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual. En varias modalidades, las dosis diarias y unitarias se alteran dependiente de un número de variables que incluyen, pero no se limitan a, la actividad del compuesto usado, la enfermedad o afección a tratar, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o afección que se trata y el criterio del médico.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos regímenes terapéuticos se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, que incluyen, pero no se limitan a, la determinación de la DL50 y el DE50. La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se expresa como la relación entre DL50 y DE50. En determinadas modalidades, los datos obtenidos a partir de ensayos de cultivo celular y estudios en animales se usan para formular el intervalo de dosificación diaria terapéuticamente efectiva y/o la cantidad de dosificación unitaria terapéuticamente efectiva para su uso en mamíferos, incluidos los seres humanos. En algunas modalidades, la cantidad de dosificación diaria de los compuestos descritos en la presente descripción se encuentra dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con mínima toxicidad. En determinadas modalidades, el intervalo de dosificación diaria y/o la cantidad de dosificación unitaria varía dentro de este intervalo dependiente de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada.
En cualquiera de los aspectos antes mencionados, existen otras modalidades en las que la cantidad efectiva del compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es: (a) administrado sistémicamente al mamífero; y/o (b) administrado por ruta oral al mamífero; y/o (c) administrado por ruta intravenosa al mamífero; y/o (d) administrado mediante inyección al mamífero; y/o (e) administrado por ruta tópica al mamífero; y/o (f) administrado de forma no sistémica o local al mamífero.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente, hay modalidades adicionales que comprenden administraciones únicas de la cantidad efectiva del compuesto, que incluyen modalidades adicionales en las que (i) el compuesto se administra una vez al día; o (ii) el compuesto se administra al mamífero varias veces durante el lapso de un día.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente, hay modalidades adicionales que comprenden múltiples administraciones de la cantidad efectiva del compuesto, incluidas modalidades adicionales en las que (i) el compuesto se administra de forma continua o intermitente: como en una dosis única; (ii) el tiempo entre administraciones múltiples es cada 6 horas; (iii) el compuesto se administra al mamífero cada 8 horas; (iv) el compuesto se administra al mamífero cada 12 horas; (v) el compuesto se administra al mamífero cada 24 horas. En modalidades adicionales o alternativas, el método comprende una suspensión del fármaco, en donde la administración del compuesto se suspende temporalmente o la dosis del compuesto que se administra se reduce temporalmente; al final de la suspensión del fármaco, se reanuda la dosificación del compuesto. En una modalidad, la duración de la suspensión del fármaco varía de 2 días a 1 año.
En algunos casos, puede ser apropiado administrar al menos uno de los compuestos descritos en la presente descripción (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más de los otros agentes terapéuticos. En determinadas modalidades, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes anticancerígenos.
En una modalidad, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente descripción se puede mejor mediante la administración de un adyuvante (es decir, por sí mismo el adyuvante puede tener un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico general para el paciente aumenta). O, en algunas modalidades, el beneficio que experimenta un paciente se puede aumentar mediante la administración de uno de los compuestos descritos en la presente descripción con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene un beneficio terapéutico.
En una modalidad específica, un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con un segundo agente terapéutico, en donde el compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente terapéutico modulan diferentes aspectos de la enfermedad, trastorno o afección que se trata, de esta manera proporciona un mayor beneficio general que la administración de cualquiera de los agentes terapéuticos solo.
En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se trate, el beneficio global experimentado por el paciente puede ser aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
En determinadas modalidades, se utilizarán diferentes dosis terapéuticamente efectivas de los compuestos descritos en la presente descripción para formular una composición farmacéutica y/o en regímenes de tratamiento cuando los compuestos descritos en la presente descripción se administren en combinación con uno o más agentes adicionales, tales como un fármaco terapéuticamente efectivo adicional, un adyuvante o un similar. Las dosis terapéuticamente efectivas de fármacos y otros agentes para su uso en combinación con regímenes de tratamiento se determinan opcionalmente por medios similares a los expuestos en la presente descripción anteriormente para los propios activos. Además, los métodos de prevención/tratamiento descritos en la presente descripción abarcan el uso de dosificación metronómica, es decir, proporcionar dosis más bajas y más frecuentes para minimizar los efectos secundarios tóxicos. En algunas modalidades, una combinación de régimen de tratamiento abarca regímenes de tratamiento en los que la administración de un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se inicia antes, durante o después del tratamiento con un segundo agente descrito en la presente descripción, y continúa hasta cualquier momento durante el tratamiento con el segundo agente o después de la finalización del tratamiento con el segundo agente. También incluye tratamientos en los que un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente que se usa en combinación se administran simultáneamente o en diferentes momentos y/o en intervalos decrecientes o crecientes durante el período de tratamiento. El tratamiento combinado incluye, además, tratamientos periódicos que comienzan y terminan en diversos momentos para ayudar con el manejo clínico del paciente.
Se entiende que el régimen de dosificación a tratar, prevenir o mejorar la (s) condición (es) para las que se busca alivio, se modifica de acuerdo con una variedad de factores (por ejemplo, la enfermedad, trastorno o condición que padece el sujeto; la edad, peso, sexo, dieta y condición médica del sujeto). Por tanto, en algunos casos, el régimen de dosificación realmente empleado varía y, en algunas modalidades, se desvía de los regímenes de dosificación establecidos en la presente descripción.
Para las terapias de combinación descritas en la presente descripción, las dosis de los compuestos coadministrados varían dependiente del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o afección que se trata, etc. En modalidades adicionales, cuando se coadministra con uno o más de otros agentes terapéuticos, el compuesto proporcionado en la presente descripción se administra simultáneamente con uno o más de otros agentes terapéuticos, o de forma secuencial.
En las terapias de combinación, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en la presente descripción) se administran en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si la administración es simultánea, los múltiples agentes terapéuticos se proporcionan, solo a manera de ejemplo, en una forma única, unificada, o en múltiples formas (por ejemplo, como una sola píldora o como dos píldoras separadas).
Los compuestos descritos en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como también las terapias de combinación, se administran antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección, y el momento de administración de la composición que contiene un compuesto varía. Por tanto, en una modalidad, los compuestos descritos en la presente descripción se usan como profilácticos y se administran continuamente a sujetos con propensión a desarrollar afecciones o enfermedades para prevenir la aparición de la enfermedad o afección. En otra modalidad, los compuestos y composiciones se administran a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas. En modalidad específicas, un compuesto descrito en la presente descripción se administra tan pronto como sea posible después de que se detecte o sospeche la aparición de una enfermedad o afección, y durante un período de tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad. En algunas modalidades, la duración requerida para el tratamiento varía y la duración del tratamiento se ajusta para adaptarse a las necesidades específicas de cada sujeto. Por ejemplo, en modalidades específicas, un compuesto descrito en la presente descripción o una formulación que contiene el compuesto se administra durante al menos 2 semanas, desde aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años.
En algunas modalidades, un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con quimioterapia, terapia de bloqueo hormonal, radioterapia, anticuerpos monoclonales o combinaciones de los mismos.
La quimioterapia incluye el uso de agentes anticancerígenos.
En un aspecto, el compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra o se formula en combinación con uno o más agentes anticancerígenos.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no para limitar el alcance de las reivindicaciones proporcionadas en la presente descripción. Los ejemplos fuera del alcance de las reivindicaciones deben considerarse únicamente como ejemplos de referencia.
Síntesis de Int-A
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Una solución agitada de 2-cloro-4-piridinacarbonitrilo A-1 (1,0 g, 7,22 mmol), ácido 4-etoxicarbonilfenilborónico (1,68 g, 8,66 mmol), ac. 2M Na2CO3 (4 ml, 8,0 mmol) y MeCN (12 ml), se purgó con una corriente de nitrógeno durante 10 min a RT. A la mezcla se le añadió Pd (dppf) Cb.DCM (264 mg, 0,36 mmol). La mezcla se selló y se calentó a 100 °C durante 45 min. Después de enfriar a RT, la mezcla se diluyó con MeCN (50 ml) y el sólido obtenido se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto. A-2 como un sólido blanco (1,43 g, 79 %) que no requirió purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ó6): ó 8,94 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,28 - 8,31 (m, 2H), 8,06 - 8,10 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 4,30 - 4,40 (m, 2H), 1,25 - 1,40 (m, 3H); Masa por LCMS: 253,0 (M++1).
Etapa 2: 4-(4-(aminometil)piridin-2-il)benzoato de etilo (A-3)
Una mezcla de nitrilo A-2 (1,43 g, 5,67 mmol), 10 % en peso de Pd/C (0,28 mmol, 5 % en moles) y EtOAc: MeOH (1: 1, 100 ml), se agitó en gas H2 (presión de 1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con MeOH adicional (100 ml). Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para producir el compuesto A-3 en forma de aceite (1,14 g, 79 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): ó 8,58 (m, 1H), 8,21 - 8,24 (m, 2H), 8,02 - 8,06 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 4,25 - 4,35 (m, 2H), 4,11 (br s, 2H), 3,15 (s, 2H), 1,25 - 1,40 (m, 3H); Masa por LCMS: 257,0 (M'+1).
Etapa 3: 4-(4-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-2-il)benzoato de etilo (A-4)
A una solución agitada de amina A-3 (1,14 g, 4,45 mmol) en una mezcla de THF: Se añadió DCM (2:1, 30 ml) a RT, diterc-dicarbonato de butilo (1,46 g, 6,67 mmol) y DIEA (1,44 g, 11,13 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 15 min. La mezcla se dividió entre DCM (100 ml) y HCl ac 0,5 M (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó (gel de sílice; EtOAc al 0-70 % en hexanos) para producir el compuesto A-4 como un sólido (1,42 g, 78 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ó6): ó 8,62 (m, 1H), 8,17 - 8,20 (m, 2H), 8,05 -8,08 (m, 2H), 7,89 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 4,20 - 4,40 (m, 2H), 4,15 - 4,30 (m, 2H), 1,26 - 1,40 (m, 12H); Masa por LCMS: 357,0 (M++1).
Etapa 4: Ácido 4-(4-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-2-il)benzoico (Int-A)
A una solución agitada de éster A-4 (805 mg, 2,26 mmol) en THF (17 ml) a RT, se añadió LiOH ac. 2 M (12 ml, 24 mmol) y la mezcla se agitó a RT durante 72 h. La mezcla se enfrió a 0 °C, se neutralizó con una solución de HCl ac. 2M, luego se acidificó a pH 3-4 mediante el uso de una solución acuosa saturada de ácido cítrico. La mezcla se dividió entre EtOAc (60 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir Int-A como un sólido blanco (741 mg, 100 %) que no requirió purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): ó 8,61 (m, 1H), 8,10 - 8,16 (m, 2H), 8,00 - 8,06 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,20 - 4,25 (m, 2H), 1,41 (s, 9H); Masa por LCMS: 329,0 (M++1).
Síntesis de Int-B
Figure imgf000067_0001
Ácido 3-(4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-2-il)benzoico (Int-B)
El compuesto del título (Int-B) fue preparado mediante el uso del procedimiento descrito para Int-A, mediante el uso de éster de pinacol del ácido 3-metoxicarbonilfenilborónico en la Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 12,99 (s, 1H), 8,59 - 8,62 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 4,22-4,24 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); Masa por LCMS: 329,0 (M++1).
Síntesis de Int-C
Figure imgf000067_0002
Etapa 1: 4-((4-cianopiridin-2-il)oxi)benzoato de metilo (C-2)
A una solución de 2-cloro-4-piridincarbonitrilo C-1 (1,0 g, 7,22 mmol) y 4-hidroxibenzoato de metilo (1,10 g, 7,22 mmol) en DMA (10 ml), se añadió Cs2CO3 (3,53 g, 10,83 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora. Después de enfriar a RT, la mezcla se dividió entre agua (200 ml) y EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (1 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó (gel de sílice; elución con EtOAc al 0-60 % en hexanos), para proporcionar el compuesto C-2 como un sólido (1,07 g, 58 %). 1H Nm R (300 MHz, DMSO-cfe): 58,39 (m, 1H), 7,99 - 8,03 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,28 - 7,32 (m, 2H), 3,84 (s, 3H); Masa por LCMS: 255,0 (M++1). Etapa 2: 4-((4-(aminometil)piridin-2-il)oxi)benzoato de metilo (C-3)
El compuesto del título (C-3) (1,09 g, 100%) se preparó a partir de 4-((4-cianopiridin-2-il)oxi)benzoato de metilo (C-2), mediante el uso del procedimiento descrito para el compuesto A-3 (ver Int-A Etapa 2). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 5 8,08 (m, 1H), 7,96 - 8,00 (m, 2H), 7,15 - 7,22 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 2H); Masa por LCMS: 259,0 (M++1).
Etapa 3: 4-((4-(((ferf-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-2-il)oxi)benzoato de metilo (C-4)
El compuesto del título (C-4) (1,01 g, 67 %) se preparó a partir de 4-((4-(aminometil)piridin-2-il)oxi)benzoato de metilo (C-3), mediante el uso del procedimiento descrito para el compuesto A-4 (ver la Etapa 3 de la síntesis de Int-A). 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe): 68,10 (m, 1H), 7,96 - 8,00 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,19 - 7,22 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 4,15 - 4,18 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,37 (s, 9H); Masa por LCMS: 359,0 (M++1).
Etapa 4: Ácido 4-((4-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-2-il)oxi)benzoico (Int-C)
El compuesto del título (Int-C) (800 mg, 83 %) se preparó a partir de 4-((4-(((ferf-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-2-il)oxi)benzoato de metilo (C-4), mediante el uso del procedimiento descrito para el compuesto Int-A (ver Int-A Etapa 4). Masa por LCMS: 345,0 (M-+1).
Síntesis de Int-D
Figure imgf000068_0001
Ácido 3-((4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-2-il)oxi)benzoico (Int-D)
El compuesto del título (Int-D) se preparó mediante el uso del procedimiento descrito para Int-C, mediante el uso de 3-hidroxibenzoato de metilo en la Etapa 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 612,99 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 4,15 - 4,17 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); Masa por LCMS: 345,0 (M++1). Síntesis de Int-E
Figure imgf000068_0002
Ácido3-(((4-(((ferf-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-2-il)oxi)metil)benzoico (Int-E)
El compuesto del título (Int-E) se preparó mediante el uso del procedimiento descrito para Int-C, mediante el uso del ácido 3-(hidroximetil)-benzoico metil éster en la Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 6 13,00 (br s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,43 - 7,54 (m, 2H), 6,85 ( m, 1H), 6,70 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,08 - 4,15 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); Masa por LCMS: 359,0 (M++1).
Ejemplo 1: Clorhidrato de 4-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-(2-metoxietil)benzamida (Compuesto 1-1)
Etapa 1: ferc-((2-(4-((2-metoxietil)carbamoil)fenil)piridin-4-il)metil) carbamato de butilo (1)
A una solución agitada de Int-A (80 mg, 0,244 mmol) en DCM (2 ml), se añadió HATU (139 mg, 0,364 mmol) y la mezcla se agitó a RT durante 10 min. Se añadieron 2-metoxietilamina (27 mg, 0,365 mmol) y DIEA (110 mg, 0,854 mmol) y la mezcla se agitó a RT durante 20 h. El DCM se evaporó a presión reducida y la mezcla de reacción restante se dividió entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó (gel de sílice; mediante elución con EtOAc al 0-100 % en hexanos), para proporcionar el compuesto 1 como un sólido blanco (94 mg, 100 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 58,58 - 8,63 (m, 2H), 8,10 - 8,15 (m, 2H), 7,94-7,98 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,19 - 4,24 (m, 2H), 3,40 - 3,50 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); Masa por LCMS: 386,0 (M++1).
Etapa2: Clorhidrato de 4-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-(2-metoxietil)benzamida (Compuesto 1-1)
A una mezcla agitada de amida 1 (94 mg, 0,244 mmol) en DCM (2 ml) a RT, se añadió HCl 2 M en Et2O (2,0 ml, 4,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título 1-1 (73 mg, 94 %) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 58,63 - 8,75 (br m, 5H), 8,27 (m, 1H), 8,15 - 8,21 (m, 2H), 7,97 - 8,02 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 4,10 - 4,20 (m, 2H), 3,40 - 3,50 (m, 4H), 3,26 (s, 3H); Masa por LCMS: 286,0 (M++1).
Ejemplo 2: Clorhidrato de (4-(4-(aminometil)piridin-2-il)fenil)(3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metanona racémico (Compuesto 1-2)
Figure imgf000069_0001
El compuesto del título (1-2) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 1, mediante el uso de clorhidrato de-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol racémico en la Etapa 1. Masa por LCMS: 366,0 (M++1).
Ejemplo 3: Clorhidrato de 4-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-fenilbenzamida (Compuesto 1-3)
Figure imgf000069_0002
El com puesto del títu lo (1-3) se preparó m ediante el uso del procedim iento del Ejemplo 1, m ediante el uso de anilina en la Etapa 1. Masa por LCMS: 304,0 (M++1).
Ejem plo 4: C lorhidrato de 4-(4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-W-benc¡lbenzamida (Com puesto 1-4)
Figure imgf000070_0001
El compuesto del título (1-4) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de benc¡lam¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 318,0 (M++1).
Ejemplo 5: Clorh¡drato de 3-(4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-W-(2-metox¡et¡l)benzam¡da (Compuesto 1-5)
Figure imgf000070_0002
El compuesto del título (1-5) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-B en la Etapa 1. Masa por LCMS: 286,0 (M++1).
Ejemplo 6: Clorh¡drato de (3-(4-(am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)(3- h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona racém¡co (Compuesto 1-6)
Figure imgf000070_0003
El com puesto del títu lo (1-6) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-B y clorh¡drato de -3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol racém¡co en la Etapa 1. Masa por LCMS: 366,0 (M++1).
Ejem plo 7: C lorhidrato de 3-(4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-W-fenilbenzam¡da (Com puesto 1-7)
Figure imgf000071_0001
El compuesto del título (1-7) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-B y an¡l¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 304,0 (M++1).
Ejemplo 8: Clorh¡drato de 3-(4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-W-benc¡lbenzam¡da (Compuesto 1-8)
Figure imgf000071_0002
El compuesto del título (1-8) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-B y benc¡lam¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 318,0 (M++1).
Ejemplo 9: Clorh¡drato de 3-(4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-W-(5-cloro-2-met¡lfen¡l)benzam¡da (Compuesto 1-9)
Figure imgf000071_0003
El com puesto del títu lo (1-9) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-B y 5-cloro-2-met¡lan¡l¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 352,0 (M++1).
Ejem plo 10: C lorhidrato de 3-(4-(Am¡nomet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-n-(6-cloro-1H-¡ndol -4-¡l)benzam ida (Com puesto 1-10)
Figure imgf000072_0001
El compuesto del título (1-10) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int -B y 6-cloro-1H-¡ndol-4-am¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 377,0 (M++1).
Ejemplo 11: Clorh¡drato de 4-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-(2-metox¡et¡l)benzam¡da (Compuesto 1-11)
Figure imgf000072_0002
El compuesto del título (1-11) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-C en la Etapa 1. Masa por LCMS: 302,0 (M++1).
Ejemplo 12: Clorh¡drato de -4-((4-(am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)fen¡l)(3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona racém¡co (Compuesto 1-12)
Figure imgf000072_0003
El com puesto del títu lo (1-12) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del E jemplo 1, med¡ante el uso de Int-C y clorh¡drato de-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol racém¡co en la Etapa 1. Masa por LCMS: 382,0 (M++1).
Ejem plo 13: C lorhidrato de 4-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-fenilbenzam¡da (Com puesto 1-13)
Figure imgf000073_0001
El compuesto del título (1-13) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-C y an¡l¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 320,0 (M++1).
Ejemplo 14: Clorh¡drato de 4-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-benc¡lbenzam¡da (Compuesto 1-14)
Figure imgf000073_0002
El compuesto del título (1-14) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-C y benc¡lam¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 334,0 (M++1).
Ejemplo 15: Clorh¡drato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-(2-metox¡et¡l)benzam¡da (Compuesto 1-15)
Figure imgf000073_0003
El com puesto del títu lo (1-15) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del E jemplo 1, med¡ante el uso de Int-D en la Etapa 1. Masa por LCMS: 302,0 (M++1).
Ejemplo 16: Clorhidrato de (3-((4-(aminometM)piridin-2-M)oxi)fenM)(3-hidroxi-3-(trifluorometM)pirroMdin-1 -il)metanona racémico (Compuesto 1-16)
Figure imgf000074_0001
El compuesto del título (1-16) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 1, mediante el uso de Int-D y clorhidrato de -3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol racémico en la Etapa 1. Masa por LCMS: 382,0 (M++1).
Ejemplo 17: Clorhidrato de 3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-fenilbenzamida (Compuesto 1-17)
Figure imgf000074_0002
El compuesto del título (1-17) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 1, mediante el uso de Int-D y anilina en la Etapa 1. Masa por LCm S: 320,0 (M++1).
Ejemplo 18: Clorhidrato de 3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-bencilbenzamida (Compuesto 1-18)
Figure imgf000074_0003
El com puesto del títu lo (1-18) se preparó m ediante el uso del procedim iento del E jemplo 1, mediante el uso de Int-D y bencilam ina en la Etapa 1. Masa por LCMS: 334,0 (M++1).
Ejemplo 19: Clorhidrato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-(3-metox¡fenil)benzam¡da (Compuesto 1-19)
Figure imgf000075_0001
El compuesto del titulo (1-19) se preparo med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y 3-metox¡an¡l¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 350,0 (M++1).
Ejemplo 20: Clorh¡drato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-(4-metox¡fen¡l)benzam¡da (Compuesto 1-20)
Figure imgf000075_0002
El compuesto del título (1-20) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y 4-metox¡an¡l¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 350,0 (M++1).
Ejemplo 21: Clorh¡drato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzam¡da (Compuesto 1-21)
Figure imgf000075_0003
El compuesto del título (1-21) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y 3-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 388,0 (M++1).
Ejemplo 22: Clorhidrato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡-W-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzam¡da (Compuesto 1-22)
Figure imgf000076_0001
El compuesto del título (1-22) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y 4-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 388,0 (M++1).
Ejemplo 23: Clorh¡drato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-(4-fluorofen¡l)benzam¡da (Compuesto 1-23)
Figure imgf000076_0002
El compuesto del título (1-23) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y 4-fluoroan¡l¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 338,0 (M++1).
Ejemplo 24: Clorh¡drato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-(2,4-d¡fluorofen¡l)benzam¡da (Compuesto 1-24)
Figure imgf000076_0003
El compuesto del título (1-24) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y 2,4-d¡fluoroan¡l¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 356,0 (M++1).
Ejem plo 25: C lorhidrato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-(4-bromofenil)benzam¡da (Com puesto 1-25)
Figure imgf000077_0001
El compuesto del título (1-25) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y 4-bromoan¡l¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 398,0 y 400,0 (M++1) (patrón ¡sotóp¡co Br).
Ejemplo 26: Clorh¡drato de 4-(3-((4-(am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)benzam¡do)benzoato de met¡lo (Compuesto 1-26)
Figure imgf000077_0002
El compuesto del título (1-26) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y 4-am¡nobenzoato de met¡lo en la Etapa 1. Masa por LCMS: 378,0 (M++1)..
Ejemplo 27: Clorh¡drato de 3-(3-((4-(am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)benzam¡do)benzoato de etilo (Compuesto 1-27)
Figure imgf000077_0003
El com puesto del títu lo (1-27) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y 3-am ¡nobenzoato de et¡lo en la Etapa 1. Masa por LCMS: 392,0 (M++1).
Ejemplo 28: Clorhidrato de ácido 3-(3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)benzam¡do)benzo¡co (Compuesto 1-28)
Figure imgf000078_0001
A una soluc¡ón ag¡tada de Int-D (200 mg, 0,58 mmol) en DMF (4 ml), se añad¡ó HATU (442 mg, 1,16 mmol) y la mezcla se agitó a RT durante 20 m¡n. Se añad¡eron 3-am¡nobenzoato de et¡lo (144 mg, 0,87 mmol) y DIEA (224 mg, 1,74 mmol) y la mezcla se ag¡tó a RT durante 20 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (15 ml) y salmuera (1 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSCL), se f¡ltraron y luego se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo crudo se pur¡f¡có (gel de síl¡ce; eluc¡ón con EtOAc al 0-80 % en hexanos), para proporc¡onar el compuesto 1 como un ace¡te amar¡llo (155 mg, 54 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 6 10,46 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,03 - 8,10 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,67 - 7,76 (m, 2H), 7,46 - 7,62 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 4,28 - 4,35 (m, 2H), 4,14-4,20 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,30 - 1,37 (m, 3H); Masa por LCMS: 514,0 (M++ Na).
Etapa 2: Ác¡do 3-(3-((4-(((ferf-Butox¡carbon¡l)am¡no)met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)benzam¡do)benzo¡co (2)
A una soluc¡ón ag¡tada del éster 1 (111 mg, 0,226 mmol) en THF (1,5 ml) a RT, se añad¡ó L¡OH ac. 2 M (1,5 ml, 3,0 mmol) y la mezcla se ag¡tó a RT durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (4 ml), luego se ac¡d¡f¡có a pH 3-4 med¡ante el uso de ác¡do cítrico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo crudo se pur¡f¡có (gel de síl¡ce; eluc¡ón con EtOAc al 0-100 % en hexanos), para proporc¡onar el compuesto 2 como un sól¡do blanco (69 mg, 68 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 6 12,99 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,00 - 8,10 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,42-7,62 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 4,15 - 4,25 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); Masa por LCMS: 486,0 (M++ Na).
Etapa 3: Clorh¡drato de ác¡do 3-(3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)benzam¡do)benzo¡co (Compuesto 1-28)
El compuesto del título (1-28) se obtuvo del ác¡do 3-(3-((4-((((terf-butox¡carbon¡l)am¡no)met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)benzam¡do)benzo¡co (2) (48 mg, 89 %) med¡ante el uso del proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 1, Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 610,49 (s, 1H), 8,56 (ancho s, 3H), 8,40 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,56 -7,73 ( m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 4,09 - 4,16 (m, 2H); Masa por LCMS: 364,0 (M++1).
Ejemplo 29: Clorhidrato del ácido 4-(3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)benzam¡do)benzo¡co (Compuesto 1-29)
Figure imgf000079_0001
El compuesto del título (1-29) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 28, med¡ante el uso de 4-am¡nobenzoato de met¡lo en la Etapa 1. Masa por LCMS: 364,0 (M++1).
Ejemplo 30: Clorh¡drato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-(2,4-d¡fluorobenc¡l)benzam¡da (Compuesto 1-30)
Figure imgf000079_0002
El compuesto del título (1-30) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y 2,4-d¡fluorobenc¡lam¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 370,0 (M++1).
Ejemplo 31: Clorh¡drato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-(4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)benzam¡da (Compuesto 1-31)
Figure imgf000079_0003
El compuesto del título (1-31) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y 4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡lam¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 402,0 (M++1).
Ejemplo 32: Clorh¡drato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-(4-bromobenc¡l)benzam¡da (Compuesto 1-32)
El compuesto del título (1-32) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 1, mediante el uso de Int-D y 4-bromobencilamina en la Etapa 1. Masa por LCMS: 412,0 y 414,0 (M++1) (patrón isotópico Br).
Ejemplo 33: Clorhidrato de 4-((3-((4-(aminometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)metil)benzoato de metilo (Compuesto 1-33)
Figure imgf000080_0001
El compuesto del título (1-33) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 1, mediante el uso de Int-D y clorhidrato de metil-4-(aminometil)benzoato en la Etapa 1. Masa por LCMS: 392,0 (M++1).
Ejemplo 34: Clorhidrato de ácido 4-((3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)metil)benzoico (Compuesto 1-34)
Figure imgf000080_0002
El compuesto del título (1-34) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 28, mediante el uso de 4-(aminometil)benzoato de metilo en la Etapa 1. Masa por LCMS: 378,0 (M++1).
Ejemplo 35: Clorhidrato de ácido 3-((3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)metil)benzoico (Compuesto 1-35)
Figure imgf000080_0003
El compuesto del título (1-35) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 28, mediante el uso de 3-(aminometil)benzoato de metilo en la Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó 9,23 (m, 1H), 8,59 (br s, 3H), 8,17 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,75 - 7,83 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,50 - 7,58 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 4,47 - 4,52 (m, 2H), 4,05 - 4,15 (m, 2H); Masa por LCMS: 378,0 (M++1).
Ejemplo 36: Clorhidrato de(R)-3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-(2-h¡drox¡-1-fen¡let¡l)benzam¡da (Compuesto 1-36)
Figure imgf000081_0001
El compuesto del título (1-36) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y (^)-(-)-2-fen¡lgl¡c¡nol en la Etapa 1. Masa por LCMS: 364,0 (M++1).
Ejemplo 37: D¡clorh¡drato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-(3-flúor-4-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)benc¡l)benzam¡da (Compuesto 1-37)
Figure imgf000081_0002
El compuesto del título (1-37) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y [3-flúor-4-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡l] met¡lam¡na en la Etapa 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ó6): ó 9,58 (s, 1H), 9,41 (m, 1H), 8,69 (br s, 3H), 8,12-8,17 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,26 - 7,81 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,25 - 7,33 (m, 3H), 4,52-4,54 (m, 2H), 4,07 - 4,13 (m, 2H); Masa por LCMS: 418,0 (M++1).
Ejemplo 38: D¡clorh¡drato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-(4-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)benc¡l)benzam¡da (Compuesto 1­ 38)
Figure imgf000081_0003
El compuesto del título (1-38) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y 4-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡lmet¡l)benc¡lam¡na en la Etapa 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ó6): ó 9,23 (m, 1H), 8,58 (br s, 3H), 8,16 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,50 - 7,63 (m, 4H), 7,22-7,39 (m, 5H), 4,46 - 4,48 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,00 - 4,11 (m, 2H), 3,05 -3,70 (m, 10H), 1,19 - 1,24 (m, 3H); Masa por LCMS: 460,0 (M++1).
Ejem plo 39: D iclorhidrato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-(3-carbam¡m¡do¡lbencil)benzam¡da (Com puesto 1-39)
Figure imgf000082_0001
El compuesto del título (1-39) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y 3-d¡clorh¡drato de am¡nomet¡lbenzam¡d¡na en la Etapa 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó 9,35 (m, 1H), 8,78 (br s, 3H), 8,49 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,70 - 7,82 (m, 3H), 7,64 (m, 1H), 7,46 - 7,58 (m, 3H), 7,26 - 7,32 (m, 3H), 4,49 - 4,51 (m, 2H), 4,05 - 4,15 (m, 2H); Masa por LCMS: 376,0 (M++1).
Ejemplo 40: Clorh¡drato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-fenet¡lbenzam¡da (Compuesto 1-40)
Figure imgf000082_0002
El compuesto del titulo (1-40) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y 2-fenet¡lam¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 348,0 (M++1).
Ejemplo 41: (3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)fen¡l)(3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)tr¡fluoroacetato de metanona (Compuesto 1-41)
Figure imgf000082_0003
El com puesto del títu lo (1-41) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del E jemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y 1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 3 6 0 , 0 (M++1).
Ejemplo 42: Clorhidrato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-(benzo[b]t¡ofen-2-¡lmetil)benzam¡da (Compuesto 1-42)
Figure imgf000083_0001
El compuesto del título (1-42) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y 1-benzot¡ofen-2-¡lmet¡lam¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 390,0 (M++1).
Ejemplo 43: Clorh¡drato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-(p¡raz¡n-2-¡lmet¡l)benzam¡da (Compuesto 1-43)
Figure imgf000083_0002
El compuesto del título (1-43) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y 2-(am¡nomet¡l)p¡raz¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 336,0 (M++1).
Ejemplo 44: Clorh¡drato de 3-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-W-tr¡dec¡lbenzam¡da (Compuesto 1-44)
Figure imgf000083_0003
El compuesto del título (1-44) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-D y tr¡dec¡lam¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 426,0 (M++1).
Ejemplo 45: Clorhidrato de 3-(((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)-W-fen¡lbenzamida (Compuesto 1-45)
Figure imgf000084_0001
El compuesto del título (1-45) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 1, med¡ante el uso de Int-E y an¡l¡na en la Etapa 1. Masa por LCMS: 334,0 (M++1).
Ejemplo 46: Clorh¡drato de (2-((1-Benc¡l-1H-¡ndol-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-4-¡l)metanam¡na (Compuesto 2-10)
Figure imgf000084_0002
Etapa 1: 4-(benc¡lox¡)-1H-¡ndol (2)
A una soluc¡ón ag¡tada de 1H-¡ndol-4- ol 1 (3,2 g, 12,9 mmol) en DMF (17 ml) a RT, se le añad¡ó bromuro de benc¡lo (2,43 g, 14,2 mmol) y K2CO3 (5,35 g, 38,7 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 1,5 h. Se añad¡ó más bromuro de benc¡lo (0,40 g, 2,33 mmol) y la mezcla se ag¡tó a RT durante 30 m¡n. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El crudo se pur¡f¡có (gel de síl¡ce; eluc¡ón con EtOAc/hexanos al 0-60 %) para proporc¡onar el compuesto 2 como un ace¡te de color ámbar (2,88 g, 100 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): ó 11,08 (s, 1H), 7,20 - 7,55 (m, 5H), 6,93 - 7,10 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,19 (s, 2H).
Etapa 2: 1-Benc¡lo-4-(benc¡lox¡)-1H-¡ndol(3)
A una soluc¡ón ag¡tada del compuesto 2 (250 mg, 1,12 mmol) en DMF (2 ml) a RT se añad¡ó NaH (56 mg de una d¡spers¡ón al 60 % en ace¡te m¡neral, 1,40 mmol). La mezcla se ag¡tó a RT durante 15 m¡n, antes de enfr¡ar a 0 °C. Se añad¡ó una soluc¡ón de bromuro de benc¡lo (210 mg, 1,23 mmol) en DMF (0,7 ml) y la mezcla se calentó a RT y se ag¡tó por 2 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da, luego se d¡v¡d¡ó entre agua (50 ml) y EtOAc (25 ml). La capa orgán¡ca se separó, se secó con (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El crudo se pur¡f¡có (gel de síl¡ce; eluc¡ón con EtOAc/hexanos al 0-60 %) para proporc¡onar el compuesto 3 como un sól¡do blanco (302 mg, 86 %). Masa por LCMS: 314,0 (M++1).
Etapa 3: 1-Bencilo-1H-indol-4-ol (4)
A una solución agitada del compuesto 3 (302 mg, 0,96 mmol) en EtOAc (10 ml) y MeOH (7 ml) se añadió Pd/C al 10 % (10 % en peso, 5 % en moles) en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se evacuó y se agitó bajo atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc (10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó (gel de sílice; elución con EtOAc/hexanos al 0-100 %).
para proporcionar el compuesto 4 como un sólido blanco (214 mg, 100 %). Masa por LCMS: 224,0 (M++1).
Etapa 4: 2-((1-Bencilo-1H-indol-4-il)oxi)isonicotinonitrilo (5)
A una solución agitada de 2-cloropiridina-4-carbonitrilo (29 mg, 0,210 mmol) y el compuesto 4 (50 mg, 0,210 mmol) en THF: DMF (1:1, 3 ml) a RT, se añadió Cs2CO3 (205 mg, 0,63 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C por 4 horas. Se añadió más 2-cloropiridina-4-carbonitrilo (10 mg, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó a 40 °C por 60 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó (gel de sílice; elución con EtOAc/hexanos al 0-100 %) para proporcionar el compuesto 5 como un aceite anaranjado (52 mg, 73 %). Masa por LCMS: 326,0 (M++1).
Etapa 5: Clorhidrato de (2-((1-Bencil-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-10)
A una solución agitada del compuesto 5 (52 mg, 0,160 mmol) en una mezcla de EtOAc (1,5 ml) y HOAc (1 ml) se añadió Pd/C al 10 % (10 % en peso, 5 % en moles). La mezcla de reacción se evacuó y se agitó bajo atmósfera de H2 (globo) a RT por 3,5 h. Se añadió más Pd/C al 10 % (10 % en peso, 5 % en moles) y la mezcla se agitó en atmósfera de H2 (globo) por 1,5 h más. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc (10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC (columna Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 pM 50 x100 mm; elución con ACN/H2O al 10-90 % que contiene 0,1 % de TFA, durante 20 min) para proporcionar (2-((1-bencil-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina como sal de trifluoroacetato. Esta sal se disolvió en una mezcla de agua y EtOAc y se basificó con NaHCO3 ac. saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó con Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (1 ml) y se le añadió HCl 2 M en éter (1 ml). La mezcla se agitó a RT por 30 min. La concentración a presión reducida proporcionó el compuesto 2-10 como un sólido de color amarillo claro (29 mg, 50 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 68,32 (br s, 3H), 8,10 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,15 - 7,38 (m, 8H), 7,09 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,10 ( m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,06 (s, 2H); Masa por LCMS: 330,0 (M++1).
Ejemplo 47: Clorhidrato de (2-((1-((5-Fluoropindin-2-il)metil)-1H-indol- 4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-15)
Figure imgf000085_0001
A una solución agitada de 1H-indol-4-ol 1 (1 g, 7,52 mmol) en DMF (10 ml) se añadieron 2-cloroisonicotinonitrilo (0,52 g, 3,76 mmol) y K2CO3 (1,5 g, 11,28 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un sintetizador de microondas a 150 °C por 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a RT, se diluyó con agua (40 ml) y luego se extrajo con Et2O (2 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó (gel de sílice; elución con EtOAc/hexanos al 20 %) para proporcionar el compuesto 2 como un sólido de color marrón pálido (250 mg, 14 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 11,30 (br s, 1H), 8,32 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H), 7,58-7,56 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,08-6,05 (m, 1H); Masa por LCMS: 235,9 (M++1).
Etapa 2: 2-(Clorometil)-5-fluoropiridina (3)
A una solución agitada de (5-fluoropiridin-2-il) metanol 5 (500 mg, 3,94 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) a RT bajo atmósfera inerte, se añadió SOCh (0,43 ml, 5,9 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3saturado (40 ml) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron con (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto 3 (620 mg) como un líquido viscoso de color marrón pálido. Este material se usó sin purificación.
Etapa 3: 2-((1-((5-Fluoropiridin-2-il)metil)-1H-indol-4-il)oxi)isonicotinonitrilo (4)
A una solución agitada del compuesto 2 (100 mg, 0,42 mmol) en DMF (5 ml) a RT bajo atmósfera inerte, se le añadió 2-(clorometil)-5-fluoropiridina 3 (92 mg, 0,64 mmol), Cs2CO3 (276 mg, 0,85 mmol) y nBu4NBr (cat.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó (gel de sílice; elución con EtOAc/hexanos al 10 %) para proporcionar el compuesto 4 como un sólido blanquecino (110 mg, 75 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 58,53 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,69 (td, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H); Masa por LCMS: 345,0 (M++1).
Etapa 4: Clorhidrato de (2-((1-((5-Fluoropiridin-2-il)metil)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-15)
A una solución agitada del compuesto 4 (110 mg, 0,32 mmol) en THF/MeOH (1:1, 10 ml) a 0 °C se le añadió CoCh (82 mg, 0,64 mmol) y NaBH4 (121 mg, 3,2 mmol) en porciones. La mezcla se calentó a RT y se agitó por 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el residuo se lavó con EtOAc (10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa orgánica se separó, se secó con (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar la amina deseada.
A esta amina se le añadió HCl 2M en Et2O (10 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó por 30 min, se concentró a presión reducida seguido de trituración con Et2O (2 x 5 ml) y proporcionó el compuesto 2-15 como un sólido blanquecino (33 mg, 27 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 58,54-8,42 (m, 4H), 8,10 (br d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,72-7,63 (m, 1H), 7,42 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,32 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (br dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,09 (br t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,09-4,06 (m, 2H); Masa por LCMS: 349,0 (M++1).
Ejemplo 48: Clorhidrato de (2-((1-(Quinolina-2-ilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-16)
Figure imgf000086_0001
El compuesto del título (2-16) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 47, mediante el uso de 2-(bromometil)quinolina en la Etapa 3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 58,58 (br s, 2H), 8,46 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13 (br d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,02 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (br t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67 (br t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,40 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,11-4,08 (m, 2H); Masa por LCMS: 381,0 (M++1).
Ejemplo 49: Clorhidrato de (2-((1-((2-(Trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-17)
Figure imgf000087_0001
El compuesto del título (2-17) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 47, med¡ante el uso de 5-(bromomet¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)t¡azol (para la preparac¡ón, ver el documento US5324837 A1, 1994) en la Etapa 3. Masa por LCMS: 405,0 (M++1).
Ejemplo 50: Clorh¡drato de (2-((1-(6-Metoxipiridina-3-il)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-20)
Figure imgf000087_0002
Etapa 1: 2-((1-(6-metoxipiridina-3-il)-1H-indol-4-il)oxi)isonicotinonitrilo (2)
Una soluc¡ón de 2-((1H-indol-4-il)oxi)isonicotinonitrilo 1 (del Ejemplo 47, Etapa 1) (100 mg, 0,42 mmol) en tolueno (5 ml) se desgas¡f¡có bajo argón a RT por 30 m¡n. A la mezcla se le añad¡ó 5-bromo-2-metox¡p¡r¡d¡na (88 mg, 0,47 mmol), N, N'-d¡met¡let¡lend¡am¡na (15 mg, 0,17 mmol), fosfato de potas¡o (225 mg, 1,1 mmol) y Cul (8 mg, 0,04 mmol). La mezcla se selló y se calentó a 140 °C por 12 h. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con EtOAc (30 ml), se f¡ltró a través de un lecho de cel¡te y el res¡duo se lavó con EtOAc (10 ml). El f¡ltrado se concentró parc¡almente a pres¡ón reduc¡da y se lavó con agua (10 ml), se secó con (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó (gel de síl¡ce; eluc¡ón con EtOAc/hexanos al 10 %) para proporc¡onar el compuesto 2 como un sólido de color verde pálido (130 mg, 89 %). 1H NMR (500 MHz, CDCla): ó 8,37-8,32 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 3H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,43 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H); Masa por LCMS: 343,0 (M++1).
Etapa 2: Clorhidrato de (2-((1-(6-Metoxipiridina-3-il)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-20)
A una solución agitada del compuesto 2 (130 mg, 0,38 mmol) en THF/MeOH (1:1, 8 ml) a 0 °C se le añadió CoCfc (98 mg, 0,76 mmol) y NaBH4 (144 mg, 3,8 mmol) en porciones. La mezcla se calentó a RT y se agitó por 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el residuo se lavó con MeOH al 10 % en CH2Cl2 (20 ml). El filtrado se lavó con salmuera (10 ml), se secó con (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante trituración con CH2Cb/ N-pentano (2 x 5 ml) para proporcionar la amina deseada.
A esta amina en CH2Cl2 (2 ml) se añadió HCl 2M en Et2O (3 ml) a 0 °C y se agitó durante 30 min. La mezcla se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se trituró con Et2O/N-pentano (2 x 5 ml) para proporcionar el compuesto 2-20 como un sólido de color verde pálido (80 mg, 49 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): ó 8,68 (br s, 2H), 8,42 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 8,14 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 3H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 7,6, 0,7 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 3,3, 0,7 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H); Masa por LCMS: 347,1 (M++1).
Ejemplo 51: Clorhidrato de (2-((1-(4-Fluorofen¡l)-1H-¡ndol-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-4-¡l)metanam¡na (Compuesto 2-18)
Figure imgf000088_0001
El compuesto del título (2-18) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 50, med¡ante el uso de 1-bromo-4-fluorobenceno en la Etapa 1. Masa por LCMS: 334,4 (M++1).
Ejemplo 52: Clorh¡drato de (2-((1-(1-Met¡l-1H-p¡razol- 4-¡l)-1H-¡ndol-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-4-¡l)metanam¡na (Compuesto 2-19)
Figure imgf000088_0002
El compuesto del título (2-19) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 50, med¡ante el uso de 4-bromo-1-met¡l-1H-p¡razol en la Etapa 1. Masa por LCMS: 320,3 (M++1).
Ejemplo 53: Clorh¡drato de (2-((1-(6-Fluorobenzo[d]t¡azol-2-¡l)-1H-¡ndol-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-4-¡l)metanam¡na (Compuesto 2-21) Etapa 1: 2-((1-(6-Fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-1H-indol-4-il)oxi)isonicotinonitrilo (2)
Una mezcla de 2-((1H-indol- 4-il)oxi)isonicotinonitrilo 1 (del Ejemplo 47, Etapa 1) (100 mg, 0,42 mmol), 2-cloro-6-fluorobenzo[d]tiazol (117 mg, 0,63 mmol), nBu4NBr (5 % en moles), Cs2CO3 (293 mg, 0,9 mmol) y DMF (5 ml) se agitó a RT por 16 h. La mezcla se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó con (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó (gel de sílice; elución con EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto 2 (125 mg, 77 %). 1RMN H (400 MHz, CDCls): 68,49 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,56 (m, 1H); Masa por LCMS: 387,0 (M++1).
Etapa 2: Clorhidrato de (2-((1-(6-Fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-21)
El compuesto del título (2-21) (13 mg, 9 %) se preparó a partir de 2-((1-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-1H-indol-4-il)oxi)isonicotinonitrilo 2 mediante el uso del procedimiento descrito en el Ejemplo 50, Etapa 2. Masa por LCMS: 391,0 (M++1).
Ejemplo 54: Clorhidrato de (2-((1-(4-Fluorofenetil)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-22)
Figure imgf000089_0001
Etapa 1: 2-((1-(4-Fluorofenetil)-1H-indol-4-il)oxi)isonicotinonitrilo (3) y 2-((3-bromo-1-(4-fluorofenetil)-1H-indol-4 -il)oxi)isonicotinonitrilo (4)
A una solución agitada de 2-((1H-indol- 4-il)oxi)isonicotinonitrilo 1 (150 mg, 0,64 mmol) (del Ejemplo 47, Etapa 1) en DMF (5 ml) a 0 °C, se añadieron 1-(2-bromoetil)-4-fluorobenceno 2 (194 mg, 0,96 mmol), Cs2CO3 (416 mg, 1,28 mmol) y nBu4NBr (10 mg, 0,03 mmol). La mezcla se calentó a RT y se agitó por 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 3 (70 mg, 30 %) y el compuesto 4 (70 mg, 25 %) ambos como un aceite amarillo pálido.
Datos analíticos para el Compuesto 3: 1H NMR (400MHz, CDCls): 68,34 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H), 7,24-7,22 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 7,03-6,88 (m, 5H), 6,84 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,2 Hz, 2H); Masa por LCMS: 358,0 (M'+1).
Datos analíticos del Compuesto 4: 1H NMR (500 MHz, CDCla): 68,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,19-7,16 (m, 2H), 7,06-6,90 (m, 6H), 4,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,2 Hz, 2H); Masa por LCMS: 438,0 (M++2).
Etapa 2: Clorhidrato de (2-((1-(4-Fluorofenetil)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-22) El compuesto del título (2-22) (100 mg) se preparó a partir de 2-((1-(4-fluorofenetil)-1H-indol-4-il)oxi)isonicotinonitrilo 3 mediante el uso del procedimiento descrito en el Ejemplo 50, Etapa 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 58,45 (br s, 2H), 8,14 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28-7,18 (m, 4H), 7,17-7,05 (m, 4H), 6,75 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 3,1, 0,7 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,4 Hz, 2H); Masa por LCMS: 362,6 (M++1).
Ejemplo 55: Clorhidrato de (2-((3-Bromo-1-(4-fluorofenetil)-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-23)
Figure imgf000090_0001
El compuesto del título (2-23) se preparó a partir de 2-((3-bromo-1-(4-fluorofenetil)-1H-indol-4-il)oxi)isonicotinonitrilo (compuesto 4 del Ejemplo 54, Etapa 1) mediante el uso del procedimiento descrito en el Ejemplo 50, Etapa 2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 58,17 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,13-7,08 (m, 3H), 7,04-7,02 (m, 1H), 6,96 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,11 (t, J= 7,1 Hz, 2H); Masa por LCMS: 441,4 (M++1).
Ejemplo 56: Clorhidrato de 2-(4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il)-W, W-dimetilacetamida (Compuesto 2-26)
Figure imgf000090_0002
El compuesto del título (2-26) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 47, mediante el uso de 2-bromo-W,W-dimetilacetamida en la Etapa 3. Masa por LCMS: 325,1 (M++1).
Ejemplo 57: Clorhidrato de 2-(4-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-1H-¡ndol-1-¡l)-1-(p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona (Compuesto 2-27)
Figure imgf000091_0001
El compuesto del título (2-27) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 47, med¡ante el uso de 1-(bromoacet¡l)p¡per¡d¡na en la Etapa 3. Masa por LCMS: 365,0 (M++1).
Ejemplos 58 y 59: Clorh¡drato de (R) o (S)-2-(4-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-1H-¡ndol-1-¡l)-1-(3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)v¡ver¡d¡n-1-¡l)etan-1-ona (Enant¡ómero 1) (Compuesto 2-28), y (R) o clorh¡drato (S)-2-(4-((4-(am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-1H-¡ndol-1-¡l)-1-(3- h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etan-1-ona (Enant¡ómero 2) (Compuesto 2-29)
Figure imgf000091_0002
Etapa 1: terc-But¡lo 2-(4-((4-cianopiridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il) acetato (2)
A una soluc¡ón ag¡tada de 2-((1H-¡ndol- 4-il)oxi)isonicotinonitrilo 1 (100 mg, 0,42 mmol) (del Ejemplo 47, Etapa 1) en DMF (2,5 ml) a 0 °C, se añad¡eron terc-but¡l 2-bromoacetato (0,09 ml, 0,64 mmol), Cs2CÜ3 (276 mg, 0,85 mmol) y nBu4NBr (7 mg, 0,02 mmol). La mezcla se calentó a RT y se ag¡tó por 12 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron con Na2SÜ4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có (gel de síl¡ce; eluc¡ón con EtOAc/hexanos al 15 %) para proporc¡onar el compuesto 2 como un sól¡do pegajoso ¡ncoloro (140 mg, 95 %). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): ó 8,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,11-7,04 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); Masa por LCMS: 350,0 (M++1).
Etapa 2: 2-(4-((4-Cianopiridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il) acético (3)
A una solución agitada del compuesto 2 (140 mg, 0,4 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) a 0 °C, se añadió TFA (0,8 ml). La mezcla se calentó a RT y se agitó por 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante trituración con Et2O/n: pentano (2 x 5 ml) para proporcionar el compuesto 3 como un sólido blanquecino (120 mg, 99 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 612,98 (br s, 1H), 8,31 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J= 0,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1H), 7,31­ 7,26 (m, 2H), 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 3,2, 0,7 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H); Masa por LCMS: 293,9 (M++1).
Etapa 3: 2-((1-(2-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indol-4-il)oxi)isonicotinonitrilo racémico (4)
A una solución agitada del compuesto 3 (120 mg, 0,41 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C, se añadieron HATU (310 mg, 0,82 mmol) y DIEA (0,14 ml, 0,82 mmol). La mezcla se calentó a RT y se agitó por 20 min. Se añadió una solución de 3-(trifluorometil)piperidin-3-ol racémico (83 mg, 0,49 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó a RT por 16 h. Se añadió DIEA adicional (0,28 ml, 1,63 mmol) y se continuó agitando por 24 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó (gel de sílice; elución con EtOAc/hexanos al 15-30 %) para proporcionar el compuesto 4 como un sólido marrón (80 mg, 44 %). Masa por LCMS: 445,0 (M++1).
Etapa 4: 2-(4-((4-(aminometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il)-1-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)piperidin-1-il)etan-1-ona racémica (5)
A una solución agitada del compuesto 4 (80 mg, 0,18 mmol) en THF/MeOH (1:1, 6 ml) a 0 °C se le añadió CoCb (46 mg, 0,36 mmol) y NaBH4 (68 mg, 1,8 mmol) en porciones. La mezcla se calentó a RT y se agitó por 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el residuo se lavó con MeOH/CH2Cl2 al 10 % (30 ml). El filtrado se lavó con salmuera (10 ml), se secó con (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante trituración con W-pentano para proporcionar el compuesto 5 (35 mg). Masa por LCMS: 449,0 (M++1).
Etapa 5: Clorhidrato de (R) o (S)-2-(4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il)-1-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)piperidin-1-il)etan-1- una (Enantiómero 1) (Compuesto 2-28), y clorhidrato de (R) o (S)-2-(4-((4-(aminometil)piridin-2-il)oxi)-1H-Indol-1- il)-1-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)piperidin-1-il)etan-1- una (Enantiómero 2) (Compuesto 2-29)
2- (4-((4-(aminometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il)-1-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)piperidin-1-il)etan-1-ona (5) racémica fue separado mediante HPLC quiral (Chiralpak-IB, 250 x 20 mm, 5 pm); fase móvil (A) 0,1 % DEA en W-hexano (B) EtOH (A:B, 65:35); régimen de flujo: 18,0 ml/min) para proporcionar los enantiómeros de amina libres individuales.
El primer enantiómero eluyente (8 mg) se disolvió en THF (2 ml) y a esto se le añadió HCl 2M en Et2O (3 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó por 20 min. Se recogió el sólido obtenido mediante filtración y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 2-28 (enantiómero-1) como un sólido blanco (7,5 mg, 87 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 68,35 (br s, 3H), 8,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,22-7,15 (m, 3H), 7,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,45 (br s, 1H), 6,08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,29-4,24 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 2H), 3,94-3,88 (m, 1H), 3,44-3,38 (m, 1H), 3,25-3,23 (m, 1H), 3,05 (br d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,88-1,83 (m, 2H), 1,70-1,65 (m, 1H), 1,58-1,55 (m, 1H); Masa por LCMS: 449,5 (M++1); HPLC quiral: Rt= 13,56 min (98,69 %); (Chiralpak-IB, 250 x 4,6 mm, 5 pm); fase móvil (A) 0,1 % DEA en W-Hexano (B) CH2Cl2 : CH3OH (50:50) (A:B, 70:30); régimen de flujo: 1,0 ml/min).
El segundo enantiómero eluyente (10 mg) se trató como se describió anteriormente, para proporcionar el compuesto 2­ 29 (enantiómero-2) como un sólido blanco (8,9 mg, 82 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 68,47 (br s, 3H), 8,14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7,23-7,15 (m, 3H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,46 (br s, 1H), 6,08 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,30-4,24 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,41 (br d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H), 3,05 (br d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,70-1,65 (m, 1H), 1,58-1,53 (m, 1H); Masa por LCMS: 449,5 (M++1); HPLC quiral: Rt= 14,74 min (99,58 %); (Chiralpak-IB, 250 x 4,6 mm, 5 pm); fase móvil (A) 0,1 % DEA en W-Hexano (B) CH2Cl2 : CH3OH (50:50) (A:B, 70:30); régimen de flujo: 1,0 ml/min).
Ejemplo 60: Clorhidrato de 2-(4-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-1 H-indol-1 - yl)-W-metil-W-fen¡lacetam¡da (Compuesto 2-30)
Figure imgf000093_0001
El compuesto del título (2-30) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 47, med¡ante el uso de 2-bromo-W-met¡l-W-fen¡lacetam¡da en la Etapa 3. Masa por LCMS: 387,5 (M++1).
Ejemplo 61: Clorh¡drato de 2-(4-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-1H-¡ndol-1-¡l)-1-(3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1 (2H)-il)etanona (Compuesto 2-31)
Figure imgf000093_0002
El compuesto del título (2-31) se preparó med¡ante el uso del proced¡m¡ento del Ejemplo 47, med¡ante el uso de 1-(bromoacet¡l)-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡na (preparada como se descr¡b¡ó en WO2003/087057 A1) en la Etapa 3. Masa por LCMS: 413,2 (M++1).
Ejemplo 62: Clorh¡drato de (4-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-1H-¡ndol-1-¡l) (fen¡l)metanona (Compuesto 2-24) Etapa 1: 2-((1-Benzoil-1H-indol-4-il)oxi)isonicotinonitrilo (2)
A una solución agitada de 2-((1H-indol-4-il)oxi)isonicotinonitrilo 1 (100 mg, 0,42 mmol) (del Ejemplo 47, Etapa 1) en DMF (5 ml) a 0 °C, se añadió NaH (26 mg de aceite mineral al 60 %, 0,64 mmol). La mezcla se calentó a RT y se agitó por 3 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y luego se añadió cloruro de benzoilo (0,05 ml, 0,47 mmol). La mezcla se calentó a Rt y se agitó por 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó (gel de sílice; elución con EtOAc/hexanos al 10 %) para proporcionar el compuesto 2 como un sólido de color amarillo pálido (85 mg, 59 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 68,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78-7,72 (m, 3H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 3H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 3,5 Hz, 1H); Masa por LCMS: 340,0 (M++1).
Etapa 2: Clorhidrato de (4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indol-1-il) (fenil)metanona (Compuesto 2-24)
El compuesto del título (2-24)(32 mg, 28 %) se preparó a partir de 2-((1-benzoil-1H-indol-4-il)oxi)isonicotinonitrilo (2) mediante el uso del procedimiento descrito en el Ejemplo 50, Etapa 2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 68,26 (br d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,78-7,74 (m, 2H), 7,68 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,59 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 6,46 (br d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H); Masa por LCMS: 344,4 (M++1). Ejemplo 63: Clorhidrato de 4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-fenil-1H-indol-1-carboxamida (Compuesto 2-25)
Figure imgf000094_0001
El compuesto del título (2-25) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 62, mediante el uso de isocianato de fenilo en la Etapa 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 610,18 (s, 1H), 8,50 (s, 3H), 8,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,14 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,14-4,10 (m, 2H); Masa por LCMS: 359,3 (M++1).
Ejemplo 64: (2-((1-(2,4-Difluorobencil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il) trifluoroacetato de metanamina (Compuesto 2­ 11)
El compuesto del título (2-11) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 46, mediante el uso de 2-metil-1H-indol-4-ol en la Etapa 1, y bromuro de 2,4-difluorobencilo en la Etapa 2. La forma de base libre del compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 pM 50 x100 mm; mediante la elución con ACN/H2O al 10-90 % que contiene TFA al 0,1 %, durante 20 min) para producir la sal de TFA. Masa por LCMS: 380,0 (M++1).
Ejemplo 65: (2-((1-(2,4-Difluorobencil)-3-metil-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il) trifluoroacetato de metanamina (Compuesto 2­ 12)
Figure imgf000095_0001
El compuesto del título (2-12) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 46, mediante el uso de 3-metil-1H-indol-4-ol en la Etapa 1, y bromuro de 2,4-difluorobencilo en la Etapa 2. La forma de base libre del compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 pM 50 x100 mm; mediante la elución con ACN/H2O al 10-90 % que contiene TFA al 0,1 %, durante 20 min) para producir la sal de TFA. Masa por LCMS: 380,0 (M++1).
Ejemplo 66: Trifluoroacetato de (2-((1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-13)
Figure imgf000095_0002
El compuesto del título (2-13) se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 46, mediante el uso de 2-metil-1H-indol-4- ol en la Etapa 1, y 5-(clorometil)-2-metoxipiridina en la Etapa 2. La forma de base libre del compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 pM 50 x100 mm; mediante la elución con ACN/H2O al 10-90 % que contiene TFA al 0,1 %, durante 20 min) para producir la sal de TFA. Masa por LCMS: 375,0 (M++1).
Ejemplo 67: Trifluoroacetato de (2-((1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-indol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-14)
Figure imgf000096_0001
El compuesto del título (2-14) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 46, mediante el uso de 3-metil-1 H-indol-4- ol en la Etapa 1, y 5-(clorometil)-2-metoxipiridina en la Etapa 2. La forma de base libre del compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 pM 50 x100 mm; mediante la elución con ACN/H2O al 10-90 % que contiene TFA al 0,1 %, durante 20 min) para producir la sal de TFA. Masa por LCMS: 375,0 (M++1).
Ejemplo 68: Trifluoroacetato de (2-((1-(2,4-Difluorobencil)-3-metil-1H-indazol-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-35)
Figure imgf000096_0002
El compuesto del título (2-35) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 46, mediante el uso de 3-metil-1H-indazol-4-ol en la Etapa 1, y bromuro de 2,4-difluorobencilo en la Etapa 2. La forma de base libre del compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 pM 50 x100 mm; mediante la elución con ACN/H2O al 10-90 % que contiene TFA al 0,1 %, durante 20 min) para producir la sal de TFA. Masa por LCMS: 381,0 (M++1).
Ejemplo 69: Clorhidrato de 5-((4-(Aminometil)piridin-2-M)oxi)-1-(2,4-difluorobencil)-3,4-dihidroquinoMna - 2 (1H)-ona (Compuesto 2-36)
Figure imgf000097_0001
El compuesto del título (2-36) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 46, mediante el uso de 5-hidroxi-3,4-dihidroquinolina-2(1H)-ona en la Etapa 1, y bromuro de 2,4-difluorobencilo en la Etapa 2. Masa por LCMS: 396,0 (M++1).
Ejemplo 70: Acetato de 5-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (Compuesto 2-37)
Figure imgf000097_0002
El compuesto del título (2-37) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 46, mediante el uso de 5-hidroxi-3,4-dihidroquinolina-2(1H)-ona en la Etapa 1, y 5-(clorometil)-2-metoxipiridina en la Etapa 2. En la etapa 5, la purificación directa mediante trituración con EtOAc proporcionó la sal acetato. Masa por LCMS: 391,0 (M++1).
Ejemplo 71: Trifluoroacetato de (2-((1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-1H-indol-5-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2­ 34)
Figure imgf000097_0003
El compuesto del título (2-34) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 46, mediante el uso de 5-hidroxi-1H-indol en la Etapa 1, y 5-(clorometil)-2-metoxipiridina en la Etapa 2. La forma de base libre del compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 pM 50 x100 mm; mediante la elución con ACN/H2O al 10-90 % que contiene TFA al 0,1 %, durante 20 min) para producir la sal de TFA. Masa por LCMS: 361,0 (M++1).
Ejemplo 72: Clorhidrato de (2-((1-(6-fluorobenzo[D]tiazol-2-il)indolin-4-il)oxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-33)
Figure imgf000098_0001
El compuesto del título (2-33)(31 mg, 25 %) se preparó a partir de 2-((1-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-1H-indol-4-il)oxi)isonicotinonitrilo (del Ejemplo 53, Etapa 1) mediante el uso del procedimiento descrito en el Ejemplo 50, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 68,45 (br s, 3H), 8,20 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,18 -7,20 ( m, 3H), 6,78 (m, 1H), 4,10 - 4,21 (m, 4H), 3,01 - 3,10 (m, 2H); Masa por LCMS: 393,4 (M++1).
73: (2-((1H-Indol-4-il)oxi)piridin-4-il) trifluoroacetato de metanamina (Compuesto 2-32)
Figure imgf000098_0002
El compuesto del título (2-32) se preparó a partir de 2-((1H-indol-4-il)oxi)isonicotinonitrilo (del Ejemplo 47, Etapa 1) mediante el uso del procedimiento descrito para la síntesis de A - 3 (ver síntesis de Int - A, Paso 2). La forma de base libre del compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 pM 50 x100 mm; mediante la elución con ACN/H2O al 10-90 % que contiene TFA al 0,1 %, durante 20 min) para producir la sal de TFA. Masa por LCMS: 240,4 (M++1).
Ejemplo 74: (S)-(3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il) (fenil)metanona trifluoroacetato (Compuesto 2-38)
Figure imgf000099_0001
Etapa 1: (S)-terc-Butilo 3-((4-cianopiridin-2-il)oxi)piperidina-1-carboxilato (2)
A una solución agitada de (S)-1-boc-3-hidroxipiperidina (1 g, 4,97 mmol) en THF (25 ml) a 0 °C, se añadió NaH (203 mg de una dispersión al 60 % en aceite mineral, 5,07 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C por 10 min. 2-Cloro-4-piridincarbonitrilo (1) (688 mg, 4,97 mmol) y la mezcla se dejó calentar a RT y se agitó por 1,5 h. Después, la mezcla se calentó a 70 °C por 19 h. La mezcla se enfrió a RT y se diluyó con agua (25 ml), salmuera (25 ml) y solución acuosa saturada de NH4Cl (25 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con (MgSCL), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó (gel de sílice; elución con EtOAc/ hexanos al 0-40 %) para proporcionar el compuesto 2 como aceite incoloro (875 mg, 58 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 58,39 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,34 (s ancho, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,75 (m ancho, 1H), 3,20 (m ancho, 1H), 1,60 - 2,00 (m ancho, 2H), 1,20 - 1,50 (m ancho, 4H), 1,10 (m ancho, 9H); Masa por LCMS: 204,0 (M++2-Boc).
Etapa 2: Clorhidrato de (S)-2-(piperidin-3-iloxi)isonicotinonitrilo (3)
El compuesto del título (3) (688 mg, 100 %) se preparó a partir del compuesto 2 mediante el uso del procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Ó6): 59,50 (s ancho, 1 H), 9,06 (s ancho, 1 H), 8,39 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 3,35 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,95 - 3,10 (m, 2H), 1,65 - 2,00 (m, 4H); Masa por LCMS: 204,0 (M++1).
Etapa 3: (S)-2-((1-Benzoilpiperidin-3-il)oxi)isonicotinonitrilo (4)
A una solución agitada de ácido benzoico (51 mg, 0,417 mmol) en DMF (3 ml), se le añadió HATU (317 mg, 0,834 mmol) y la mezcla se agitó a RT por 20 min. A la mezcla se le añadió el compuesto 3 (100 mg, 0,417 mmol) y DIEA (161 mg, 1,25 mmol) y la mezcla se agitó a RT por 16 h. La mezcla se diluyó con agua (20 ml), salmuera (20 ml) y HCl 2M acuoso (5 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron con (MgSO4), se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó (gel de sílice; elución con EtOAc al 0-60 % en hexanos), proporcionando el compuesto 4 como un aceite (64 mg, 50 %). Masa por LCMS: 308,0 (M++1).
Etapa 4: (S)-(3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il) (fenil)metanona trifluoroacetato (Compuesto 2-38)
El compuesto del título (2-38) se preparó a partir del compuesto 4 mediante el uso del procedimiento descrito para la síntesis de A - 3 (ver síntesis de Int - A, Etapa 2). La forma de base libre del compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 pM 50 x100 mm; mediante la elución con ACN/H2O al 10-90 % que contiene TFA al 0,1 %, durante 20 min) para producir la sal de TFA. Masa por LCMS: 312,0 (M++1).
Ejemplo 75: Trifluoroacetato de (S)-3-((4-(aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-fenilpiperidina-1-carboxamida (Compuesto 2-39)
Figure imgf000100_0001
Etapa 1: (S)-3-((4-Cianopiridin-2-il)oxi)-W-fenilpiperidina-1-carboxamida (2)
Una mezcla de isocianato de fenilo (149 mg, 1,25 mmol), DIEA (324 mg, 2,5 mmol) y THF (5 ml) se agitó a RT por 10 min. (S)-2-(piperidin-3-iloxi)isonicotinonitrilo se añadió HCl (del Ejemplo 74, Etapa 2) (200 mg, 0,834 mmol) y la mezcla se agitó a RT por 15 min. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó (gel de sílice; eluyendo con EtOAc al 0-50 % en hexanos), para producir el compuesto 2 como un aceite incoloro (180 mg, 67 %). 1H Nm R (300 MHz, DMSO-cfe): 88,35 - 8,45 (m, 2H), 7,10 - 7,50 (m, 6H), 6,90 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,40 - 3,60 (m, 3H), 1,45 - 2,10 (m, 4H); Masa por LCMS: 323,0 (M++1).
Etapa 2: Trifluoroacetato de (S)-3-((4-(aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-fenilpiperidina-1-carboxamida (Compuesto 2-39)
El compuesto del título (2-39) se preparó a partir del compuesto 2 mediante el uso del procedimiento descrito para la síntesis de A - 3 (ver síntesis de Int - A, Etapa 2). La forma de base libre del compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 pM 50 x100 mm; mediante la elución con ACN/H2O al 10-90 % que contiene TFA al 0,1 %, durante 20 min) para producir la sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 88,47 (m, 1H), 8,22 (br s, 3H), 8,17 (m, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,82-6,92 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 3,95 - 4,05 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,35 - 3,55 (m, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,50 - 1,80 (m, 3H); Masa por LCMS: 327,0 (M++1).
Ejemplo 76: Clorhidrato de ácido 3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)benzoico (Compuesto 2-5)
Figure imgf000100_0002
El compuesto del título (2-5) fue preparado directamente de Int - B mediante el uso del procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2. Masa por Lc Ms : 229,0 (M++1).
Ejemplo 77: Trifluoroacetato de ácido 4-(4-(aminometil)piridin-2-il)benzoico (Compuesto 2-6)
Figure imgf000101_0001
El compuesto del título (2-6) fue preparado directamente de Int - A mediante el uso del procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2. La forma de sal de clorhidrato del compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 pM 50 x100 mm; mediante la elución con ACN/H2O al 10-90% que contiene 0,1% de TFA, durante 20 min) para producir la sal de TFA. Masa por LCMS: 229,0 (M++1).
Ejemplo 78: frans-(1-(4-(aminometil)piridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-3-ol racémico (Compuesto 2-1)
Figure imgf000101_0002
(racemico-trans) (racémico-trans)
Figure imgf000101_0003
Compuesto 2 -1
Etapa 1: frans-2-(3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)isonicotinonitrilo (2) racémico
Una mezcla agitada de 2-cloro-4-piridincarbonitrilo (1) (250 mg, 1,804 mmol), DIEA (466 mg, 3,61 mmol), clorhidrato de frans-4-fluoro-3-hidroxipirrolidina racémico (306 mg, 2,16 mmol) y DMA (4 ml) se calentó a 120 °C por 4 h. La mezcla se enfrió a RT y luego se dividió entre agua (50 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se separó, se secó con (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó (gel de sílice; elución con EtOAc al 0-100 % en hexanos), para proporcionar el compuesto 2-1 como un sólido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 58,25 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 5,58 (m, 1 H), 5,08 (m, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 3,73 (m, 1 H) ), 3,40 - 3,70 (m, 3H); Masa por LCMS: 208,0 (M++1).
Etapa 2: frans-(1-(4-(aminometil)piridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-3-ol racémico (Compuesto 2-1)
Se agitó una mezcla de nitrilo (2), 10 % en peso de Pd/C (5 % en moles) y MeOH (20 ml) en una atmósfera de gas H2 (globo) a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con MeOH adicional (20 ml). Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó (gel de sílice; elución primero con EtOAc al 0-100 % en hexanos, luego con MeOH al 0-20 % en DCM) para proporcionar el compuesto 2-1 como un sólido (61 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 57,94 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,38 - 3,70 (m, 7H); Masa por LCMS: 212,0 (M++1).
Ejemplo 79: 1-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol racémico (Compuesto 2-2)
Figure imgf000102_0001
El compuesto del título (2-2) se preparó mediante el uso del procedimiento descrito en el Ejemplo 78, mediante el uso de -3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol racémico en la Etapa 1. Masa por LCMS: 262,0 (M++1).
Ejemplo 80: [2,3'-Bipiridina]-4-ilmetanamina (Compuesto 2-3)
Figure imgf000102_0002
Etapa 1: [2,3'-bipiridina]-4-carbonitrilo (2)
Una solución agitada de 2-cloro-4-piridincarbonitrilo (1) (250 mg, 1,804 mmol), ácido piridina-3-borónico (332 mg, 2,71 mmol), 2M Na2CO3acuoso (1 ml, 2,0 mmol) y MeCN (3 ml), se purgó con una corriente de N2 por 10 min a RT. A la mezcla se le añadió Pd (dppf) Ch.DCM (66 mg, 0,09 mmol). La mezcla se selló y se calentó a 100 °C por 1 h. Después de enfriar a RT, la mezcla se dividió entre agua (25 ml) y EtOAc (25 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó (gel de sílice; elución con EtOAc al 0-100 % en hexanos) para proporcionar el compuesto 2 en forma de un sólido blanco (243 mg, 75 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6): 59,31 (m, 1H), 8,94 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,55 (m, 1H) ); Masa por LCMS: 182,0 (M++1).
Etapa 2: [2,3'-Bipiridina]-4-ilmetanamina (Compuesto 2-3)
El compuesto del título (2-3) se preparó a partir del compuesto 2 mediante el uso del procedimiento descrito en el Ejemplo 78, Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 59,25 (m, 1H), 8,56 - 8,70 (m, 2H), 8,41 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,05 (br s, 2H); Masa por LCMS: 186,0 (M++1).
Ejemplo 81: (2-(4-Fluorofenil)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-4)
Figure imgf000102_0003
El compuesto del título (2-4) se preparó mediante el uso del procedimiento descrito en el Ejemplo 80, mediante el uso de ácido 4-fluorofenilborónico en la Etapa 1. Masa por LCMS: 203,0 (M++1).
Ejemplo 82: Clorhidrato de ácido 4-((4-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)benzo¡co (Compuesto 2-9)
Figure imgf000103_0001
El compuesto del título (2-9) fue preparado d¡rectamente de Int - C med¡ante el uso del proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 1, Etapa 2. Masa por LCMS: 245,0 (M++1).
Ejemplo 83: Clorhidrato de (2-fenox¡p¡rid¡n-4-¡l)metanam¡na (compuesto 2-7)
Figure imgf000103_0002
Etapa 1: 2-fenox¡son¡cot¡non¡tr¡lo (2)
Una mezcla de fenol (679 mg, 7,22 mmol), Cs2CÜ3 (3,53 g, 10,83 mmol) y DMA (10 ml) se agitó a RT por 30 m¡n. Se añad¡ó 2-Cloro-4-p¡r¡d¡ncarbon¡tr¡lo (1) (1,0 g, 7,22 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C por 20 h. La mezcla se enfr¡ó a RT y se d¡luyó con agua (100 ml), salmuera (15 ml) y HCl acuoso 2M (15 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y luego se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto 2 como un sól¡do blanco (1,34 g, 95 %) que no requ¡r¡ó pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 68,35 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,14-7,17 (m, 2H); Masa por LCMS: 197,0 (M++1).
Etapa 2: (2-Fenox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)metanam¡na (3)
El compuesto del título (3) (231 mg, 91%) se preparó a part¡r del compuesto 2 (250 mg, 1,27 mmol) med¡ante el uso del proced¡m¡ento descr¡to para la síntes¡s de A - 3 (ver síntes¡s de Int - A, Etapa 2). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 68,02 (m, 1H), 7,34-7,44 (m, 2H), 6,99 - 7,21 (m, 5H), 3,71 - 3,73 (m, 2H).
Etapa 3: Clorhidrato de (2-fenoxipiridin-4-il)metanamina (compuesto 2-7)
A una solución agitada de (2-fenoxipiridin-4-il)metanamina (3) (213 mg, 1,15 mmol) en DCM (2 ml) a RT, se añadió HCl 2 M en Et2O (2 ml, 4,0 mmol) y la mezcla se agitó por 15 min. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 2-7 como un sólido blanco (272 mg, 100 %). Masa por LCMS: 201,0 (M++1).
Ejemplo 84: (2-(3-Fenoxifenoxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 2-8)
Figure imgf000104_0001
El compuesto del título (2-8) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 83, Etapas 1 y 2, mediante el uso de 3-fenoxifenol en la Etapa 1. Masa por LCMS: 293,0 (M++1).
Ejemplo 85: Clorhidrato de (4-(aminometil)piridin-2-il)(3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metanona racémico
Figure imgf000104_0002
Etapa 1: ferc-Butil ((2-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil)piridin-4-il)metil)carbamato racémico (2)
El compuesto del título (2)(30 mg, 26 %) se preparó a partir del ácido 4-[(ferc-butoxicarbonilamino)metil]piridina-2-carboxílico (1) y 3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol .HCl racémico, mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 1. Masa por LCMS: 390,0 (M++1).
Etapa 2: Clorhidrato de (4-(aminometil)piridin-2-il)(3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metanona racémico (Compuesto 2-40)
El compuesto del título (2-40) se preparó a partir del compuesto 2 mediante el uso del procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 68,65 (m, 1H), 8,58 (br s, 3H), 7,94 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 4,10 - 4,20 (m, 2H), 3,60 - 4,00 (m, 4H), 2,00 - 2,20 (m, 2H); Masa por LCMS: 290,0 (M++1).
Ejemplo 86: 4-(Aminometil)-W-bencilpicolinamida (Compuesto 2-41)
Figure imgf000104_0003
El compuesto del título (2-41) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 85, mediante el uso de bencilamina en la Etapa 1. Masa por lCm S: 242,0 (M++1).
Ejemplo 87: /V-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-2-fluoro-4- trifluoroacetato de metilbenzamida (Compuesto 2-42)
Figure imgf000105_0001
Etapa 1: W-(4-Cianopiridin-2-il)-2-fluoro-4-metilbenzamida (2)
A una solución agitada de ácido 2-fluoro-4-metilbenzoico (168 mg, 1,09 mmol) en DCM (2 ml), se le añadió HATU (479 mg, 1,26 mmol) y la mezcla se agitó a RT por 10 min. Se añadieron 2-Amino-isonicotinonitrilo (1) (100 mg, 0,839 mmol) y DIEA (325 mg, 2,51 mmol) y la mezcla se agitó a RT por 20 h. El DCM se evaporó a presión reducida y la mezcla de reacción restante se dividió entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó (gel de sílice; elución con EtOAc al 0-100 % en hexanos), para proporcionar el compuesto 2 como un sólido blanco (40 mg, 19 %). Masa por LCMS: 256,0 (M++1).
Etapa 2: W-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-2-fluoro-4- trifluoroacetato de metilbenzamida (Compuesto 2-42)
Una mezcla de compuesto 2 (40 mg, 0,157 mmol), 10 % en peso de Pd sobre C (0,0078 mmol, 5 % en moles) y EtOAc: MeOH (1:1, 15 ml), se agitó en gas H2 (globo) a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con MeOH adicional (15 ml). Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters XTerra® Prep MS C - 18 OBD 5 pM 50 x100mm; mediante la elución con ACN/H2O al 10-90 % que contiene TFA al 0,1 %, durante 20 min) para proporcionar el compuesto 2-42 como un sólido (10 mg, 25 %). 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 68,40 - 8,50 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,00 - 7,30 (m, 3H), 4,20 (s, 2H), 2,45 (s, 3H); Masa por LCMS: 260,0 (M++1).
Ejemplo 88: Trifluoroacetato de W-(4-(aminometil)piridin-2-il)-2-(3,4-diclorofenil)acetamida (Compuesto 2-43)
Figure imgf000105_0002
El compuesto del título (2-43) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 87, mediante el uso de ácido 3,4-diclorofenilacético en la Etapa 1. Masa por LCMS: 310,0 (M++1).
Ejemplo 89: Clorhidrato de 4-(Am¡nomet¡l)-W,W-D¡met¡l-6-(3-fenox¡fenox¡)p¡r¡d¡n-2-amina (Compuesto 3-1)
Figure imgf000106_0001
Etapa 1: 2-Cloro - 6-(3-fenox¡fenox¡)¡son¡cot¡non¡tr¡lo (2)
Una mezcla de 2,6-d¡cloro¡son¡cot¡non¡tr¡lo (1) (500 mg, 2,89 mmol), CS2CO3 (1,41 g, 4,34 mmol), 3-fenox¡fenol (538 mg, 2,89 mmol) y DMA (10 ml), se ag¡tó a RT por 16 h. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con agua (100 ml), salmuera (10 ml) y HCl acuoso 2M (3 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y luego se concentraron a pres¡ón reduc¡da, para proporc¡onar el compuesto 2 como un ace¡te ámbar (894 mg, 96 %) que no requ¡r¡ó más p u n A ca ^^ Masa por LCm S: 323,0 (M++1 ).
Etapa 2: 2-(d¡met¡lam¡no)-6-(3-fenox¡fenox¡)¡son¡cot¡non¡tr¡lo (3)
Una mezcla ag¡tada de compuesto 2 (108 mg, 0,335 mmol) y una soluc¡ón de d¡met¡lam¡na 2M en THF (4 ml, 8,0 mmol) se selló y se calentó a 80 °C por 3,5 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto 3 como un ace¡te amar¡llo (112 mg, 100 %) que no requ¡r¡ó pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 57,35 - 7,43 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,00 - 7,06 (m, 2H), 6,85 - 6,95 (m, 2H), 6,70 - 6,80 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 2,88 (s, 6 H); Masa por LCMS: 332,0 (M-+1).
Etapa 3: 4-(Am¡nomet¡l)-W,W-d¡met¡l-6-(3-fenox¡fenox¡)p¡r¡d¡na-2-am¡na (4)
Una mezcla del compuesto 3 (108 mg, 0,326 mmol), 10 % en peso de Pd sobre C (0,0163 mmol, 5 % en moles) y EtOAc: MeOH (1:1, 1,0 ml), se ag¡tó bajo gas H2 (globo) a temperatura amb¡ente por 3 h. La mezcla se f¡ltró a través de cel¡te y el cel¡te se lavó con MeOH ad¡c¡onal (5 ml). Los f¡ltrados comb¡nados se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có (gel de síl¡ce; eluc¡ón pr¡mero con EtOAc al 0-100 % en hexanos, luego MeOH al 0-10 % en DCM), para proporc¡onar el compuesto 4 en forma de un sólido blanco (23 mg, 21 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 57,36 - 7,41 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,02-7,05 (m, 2H), 6,80 - 6,89 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,44 (m, 1H) ), 6,20 (m, 1 H), 3,86 (s, 2H), 2,88 (s, 6 H); Masa por LCMS: 336,0 (M++1).
Etapa 4: Clorh¡drato de 4-(Am¡nomet¡l)-W,W-d¡met¡l-6-(3-fenox¡fenox¡)p¡r¡d¡n-2-am¡na (Compuesto 3-1)
A una soluc¡ón ag¡tada de 4-(am¡nomet¡l)-W,W-d¡met¡l-6-(3-fenox¡fenox¡)p¡r¡d¡na-2-am¡na (4) (18 mg, 0,0537 mmol) en una mezcla de THF (2 ml) y DCM (0,5 ml) a Rt , se añad¡ó HCl 4M en 1,4-d¡oxano (0,20 ml, 0,8 mmol). Después de ag¡tar por 10 m¡n, la mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto 3-1 como un sól¡do amar¡llo (4 mg, 20 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 58,50 (br s, 3H), 7,36 - 7,41 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,02-7,05 (m, 2H), 6,80 - 6,89 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 3,86 - 3,96 (m, 2H), 2,88 (s, 6 H); Masa por LCMS: 336,0 (M++1).
Ejemplo 90: 4-(Aminometil)-W-(2 -metoxietil)-6-(3- fenoxifenoxi)piridin-2-trifluoroacetato de amina (Compuesto 3-2)
Figure imgf000107_0001
El compuesto del título (3-2) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 89, Etapas 1 a 3, mediante el uso de 2-metoxietilamina (5 eq.) y Et3N (5 eq.) en la Etapa 2. La forma de base libre del compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 pM 50 x100 mm; mediante la elución con ACN/H2O al 10-90 % que contiene TFA al 0,1 %, durante 20 min) para producir la sal de TFA. Masa por LCMS: 366,0 (M++1).
Ejemplo 91: Trifluoroacetato de (2-(4-fluorofenil)-6-(3-fenoxifenoi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 3-3)
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Etapa 1: 2-(4-Fluorofenil)-6-(3-fenoxifenoxi)isonicotinonitrilo (2)
Una solución agitada de 2-cloro - 6-(3 - fenoxifenoxi)isonicotinonitrilo (1) (del Ejemplo 89, Etapa 1) (100 mg, 0,310 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (65 mg, 0,465 mmol), 2M Na2CO3 acuoso(0,5 ml, 1,0 mmol) y MeCN (1,5 ml), se purgó con una corriente de nitrógeno por 10 min a RT. A la mezcla se le añadió Pd (dppf) Cb.DCM (11 mg, 0,015 mmol). La mezcla se selló y se calentó a 80 °C por 45 min. Después de enfriar a RT, la mezcla se dividió entre agua (25 ml) y EtOAc (25 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó (gel de sílice; elución con EtOAc al 0-20 % en hexanos) para proporcionar el compuesto 2 como un aceite incoloro (47 mg, 39 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 68,21 (m, 1H), 7,95 - 8,00 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,28 - 7,38 (m, 4H), 7,00 -7,15 (m, 4H), 6,88 - 6,98 (m, 2H); Masa por LCMS: 383,0 (M++1).
Etapa 2: Trifluoroacetato de (2-(4-fluorofenil)-6-(3-fenoxifenoxi)piridin-4-il)metanamina (Compuesto 3-3)
El compuesto del título (3-3) (21 mg, 44 %) se preparó a partir del compuesto 2 mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 89, Etapa 3. La forma de base libre del compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters XTerra® Prep MS C-18 OBD 5 pM 50 x100 mm; mediante la elución con ACN/H2O al 10-90 % que contiene TFA al 0,1 %, durante 20 min) para producir la sal de TFA. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ó6): ó 8,32 (br s, 3H), 7,86 - 7,94 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,28 - 7,38 (m, 4H), 6,88 - 7,16 (m, 6H), 6,80 (m, 1H), 4,10 - 4,20 (m, 2H); Masa por LCMS: 387,0 (M++1).
Ejemplo 92: Clorhidrato de 4-(Aminometil)-W-(2 -metoxietil)picolinamida (Compuesto 4-13)
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El compuesto del título (4-13) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 85, mediante el uso de 2-metoxietanamina en la Etapa 1. Masa por LCMS: 210,0 (M++1).
Ejemplo 93: 4-(Aminometil)-W-(2,2,2-trifluoroetil)picolinamida trifluoroacetato (Compuesto 4-14)
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El compuesto del título (4-14) se preparó mediante el uso del procedimiento del Ejemplo 87, mediante el uso de ácido 3,3,3-trifluoropropanoico en la Etapa 1. Masa por LCMS: 234,0 (m++1).
Ejemplo A-1: Composición farmacéutica parenteral
Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para la administración por inyección (subcutánea, intravenosa), se disuelven 1-1000 mg de un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en agua estéril y luego se mezcla con 10 ml de solución salina estéril al 0,9 %. Se añade opcionalmente un tampón adecuado así como también un ácido o una base opcional para ajustar el pH. La mezcla se incorpora en una forma de unidad de dosificación adecuada para la administración por inyección
Ejemplo A-2: Solución Oral
Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, se añade al agua una cantidad suficiente de un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (con solubilizadores opcionales, tampones opcionales y excipientes enmascaradores del sabor) para proporcionar una solución de 20 mg/m. Ejemplo A-3: Tableta oral
Una tableta se prepara mezclando 20-50 % en peso de un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 20-50 % en peso de celulosa microcristalina, 1-10 % en peso de hidroxipropilcelulosa poco sustituida, y 1-10 % en peso de estearato de magnesio u otros excipientes apropiados. Las tabletas se preparan mediante compresión directa. El peso total de las tabletas comprimidas se mantiene entre 100 y 500 mg.
Ejemplo A-4: Cápsula oral
Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, se mezclan de 10 a 500 mg de un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con almidón u otra mezcla de polvo adecuada. La mezcla se incorpora a una unidad de dosificación oral, como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para la administración oral.
En otra modalidad, se colocan 10-500 mg de un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cápsula de tamaño 4 o una cápsula de tamaño 1 (hipromelosa o gelatina dura) y la cápsula se cierra.
Ejemplo A-5: Composición de gel tópico
Para preparar una composición farmacéutica de gel tópico, se mezcla un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, miristato de isopropilo y alcohol purificado USP. La mezcla del gel resultante se incorpora después en envases, tales como tubos, que sean adecuados para la administración tópica.
Ejemplo B-1: Ensayo de actividad de amina oxidasa LOXL2 humana
La actividad de la amino oxidasa LOXL2 se evalúa al medir la fluorescencia de Amplex Red mediante el uso del medio condicionado concentrado 10-20X de células CHO que expresan de manera estable LOXL2 humano. Para ensayar la actividad de la amina oxidasa, se incuban 10 pl del medio condicionado concentrado con 2 pl del compuesto de prueba en DMSO y 73 pl de tampón de ensayo (tampón borato 50 mM, pH 8) por 2 h a 37 °C. Después de 2 h de incubación, 5 ul de 10 mM 1,5-Diaminopentano (DAP) diluido en tampón de ensayo y 10 pl de la mezcla Amplex Red (8,5 pl tampón de ensayo 0,5 pl de 10 mM Amplex Red 1 pl de 500 U/ml de peroxidasa de rábano picante) y la placa se mezcla y se coloca inmediatamente en el FlexStaion para las mediciones de fluorescencia. La fluorescencia se lee en modo cinético cada 2 min por 1 hora a excitación = 544 y emisión = 590. La actividad de la amina oxidasa se calcula a partir de la pendiente de la parte lineal de la curva.
Tabla 5.
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continuación
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Continuación
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Ejemplo B-2: Ensayo de actividad de amina oxidasa LOXL2 en sangre humana
La actividad de la amina oxidasa LOXL2 humana en el contexto de sangre completa humana se mide mediante el uso de un ensayo Amplex Red. Se añade LOXL2 humana, recombinante humano (adquirida de Sino Biologicals, Beijing, China) a la sangre humana recogida en tubos vacutainer de heparina. En resumen, se añaden 0,5-2 pg de LOXL2 humana recombinante (reconstituida en agua) y 2 pl del compuesto de prueba en DMSO a 192 pl de sangre, se mezclan y se incuban a 37 °C por 2 h. Después de 2 h de incubación, la sangre se centrifuga a 2000 xg por 15 min a temperatura ambiente para aislar el plasma. Se extraen 50 pl de plasma y se mezclan con 25 pl de DAP 40 mM (diluido en agua) y 25 pl de la mezcla Amplex Red (23,5 pl de tampón borato 50 mM, pH 8 0,5 pl de Amplex Red 10 mM 1 pl 500U/ml de peroxidasa de rábano picante). Las muestras se mezclan y se colocan inmediatamente en el FlexStaion para realizar mediciones de fluorescencia. La fluorescencia se lee en modo cinético cada 2 min por 1 hora a excitación = 544 y emisión = 590. La actividad de la amina oxidasa se calcula a partir de la pendiente de la parte lineal de la curva.
Ejemplo B-3: Modelo de bleomicina orofaríngea de ratón de fibrosis pulmonar
La fibrosis pulmonar se induce en ratones macho C57B1/6 mediante la administración de bleomicina (0,1-4 U/kg) mediante instilación orofaríngea. Los ratones se pretratan con vehículo o compuesto de prueba (1 día a 1 hora) por ruta oral, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea antes de la instalación de la bleomicina (dosificación profiláctica) o 7-14 días después de la instilación de bleomicina (dosificación terapéutica). La ruta y frecuencia de dosificación se basan en propiedades farmacocinéticas previamente determinadas para el inhibidor de LOXL2 en ratón. Después de la instilación de bleomicina, los animales se controlan diariamente para determinar la pérdida de peso y los signos clínicos durante 14­ 28 días antes del sacrificio. Los animales se sacrifican al final del estudio y se pesan y la sangre (para el aislamiento del plasma) y el lavado broncoalveolar se recogen y congelan para análisis posteriores. Los pulmones se extraen, se pesan, luego se inflan y fijan mediante instilación de formalina al 10 % y se preparan para el examen histológico o se homogeneizan en 1 ml de PBS para la determinación de colágeno mediante el uso de un ensayo de hidroxiprolina. Para el examen histológico, los cortes de pulmón se tiñen con tricrómico de Masson o Picro-rojo Sirius para medir el colágeno entrecruzado como un indicador de fibrosis y se determina una puntuación de Ashcroft de daño inflamatorio y fibrótico pulmonar. Además, se puede registrar la inmunohistoquímica de proteínas fibróticas como la actina del músculo liso. Para el contenido de hidroxiprolina pulmonar, se extraen 0,5 ml del homogeneizado de pulmón y se añaden a 0,5 ml de HCl 12 N y las muestras se calientan a 120 °C durante la noche. Después de la hidrólisis ácida, se secan 25-100 pl del sobrenadante, se resuspende en 25 pl de agua y se determina el contenido de hidroxiprolina mediante la adición de 0,5 ml de solución de cloramina T (140 mg de cloramina T en 6,5 ml de ddH20 1 ml de n-propanol 2,5 ml de acetato de sodio 1 M) e incubación a temperatura ambiente por 20 min. Después de la incubación, 0,5 ml de solución de Erlich (1,48 g de 4-(dimetilamino (benzaldehído) en 7 ml de n-propanol 2,88 ml de ácido perclórico al 60 % y 0,12 ml de ddH2O) se agrega y se incuba a 65 °C por 15 min antes de leer la absorbancia a 550 nm. La concentración de hidroxiprolina en cada biopsia de piel se determina a partir de una curva estándar de hidroxiprolina (adquirida de Sigma).
Ejemplo B-4: Modelo de bleomicina subcutánea de ratón de fibrosis de piel y pulmón
La fibrosis de la piel y los pulmones se induce en ratones hembra C57B1/6 mediante la administración de bleomicina mediante inyección subcutánea en dos sitios (50 pg de bleo/sitio) en el lomo de los ratones. Los animales se anestesian con isoflurano y se inyecta bleomicina (100 pl, o control de PBS) en el mismo sitio diariamente durante 28 días para inducir fibrosis de la piel y los pulmones. Los ratones se pretratan con vehículo o compuesto de prueba (1 día a 1 hora) por ruta oral, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea antes de la inyección de bleomicina (dosificación profiláctica) o 7-14 días después de la inyección de bleomicina (dosificación terapéutica). Los animales se sacrifican al final del estudio y se pesan y la sangre (para el aislamiento del plasma) y el lavado broncoalveolar se recogen y congelan para análisis posteriores. Los pulmones se extraen, pesan y luego se homogeneizan en PBS para la determinación del contenido de colágeno mediante el uso de un ensayo de hidroxiprolina o se inflan y fijan mediante instilación de formalina al 10 % y se preparan para el examen histológico mediante tinción con tricrómico o tinción con rojo Picrosirius. Se toman biopsias de piel de cada sitio de inyección mediante una biopsia por punción dérmica de 6 mm (Acuderm). Una biopsia por sacabocados se intercala en un casete con una esponja, se coloca en formalina y se prepara para el examen histológico mediante tinción con H&E, tinción con tricrómico y/o tinción con rojo Picrosirius. La otra biopsia por punción se coloca en 0,5 ml de PBS y se pica con unas tijeras finas. Luego se añaden 500 pl de HCl 12 N y las muestras se calientan a 120 °C durante la noche. Después de la hidrólisis ácida, se secan 25-100 pl del sobrenadante, se resuspende en 25 pl de agua y se determina el contenido de hidroxiprolina mediante la adición de 0,5 ml de solución de cloramina T (140 mg de cloramina T en 6,5 ml de ddH20 1 ml de n-propanol 2,5 ml de acetato de sodio 1 M) e incubación a temperatura ambiente durante 20 min. Después de la incubación, 0,5 ml de solución de Erlich (1,48 g de 4-(dimetilamino (benzaldehído) en 7 ml de n-propanol 2,88 ml de ácido perclórico al 60% y 0,12 ml de ddH2Ü) se agrega y se incuba a 65 °C por 15 min antes de leer la absorbancia a 550 nm. La concentración de hidroxiprolina en cada biopsia de piel se determina a partir de una curva estándar de hidroxiprolina (adquirida de Sigma).
Ejemplo B-5: Modelo CCl4 de fibrosis hepática en rata/ratón
La fibrosis hepática se induce en ratones (Balb/c o C57B1/6) mediante la administración intraperitoneal de CCl4 (0,5 a 2 ml/kg de peso corporal) diluido en aceite de maíz dos veces por semana durante 4 a 8 semanas o por administración oral dos a tres veces por semana mediante el uso de un protocolo de dosis progresiva (Popov y otros 2011 Gastroenetrología; 140 (5): 1642-1652.). La fibrosis hepática se induce en ratas por administración intraperitoneal (1-2,5 ml/kg) o por administración oral en aceite (mineral, oliva o de maíz) dos veces por semana durante 6-12 semanas. Los inhibidores de LOXL2 se administran por ruta oral, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea de 1 día a 1 hora antes de la dosificación inicial de CCl4 (dosificación profiláctica) o 1-4 semanas después de la dosificación inicial de CCl4 (dosificación terapéutica). Al final del estudio, los ratones se sacrifican mediante la apertura de la cavidad torácica con isoflurano, se extrae sangre mediante punción cardíaca en tubos vacutainer con EDTA y se extrae el hígado. Parte del hígado se fija en formalina tamponada neutra al 10 % para el análisis histopatológico posterior de la inflamación y la fibrosis mediante tinción con H&E y tinción con rojo Picrosirius. El tejido restante se congela rápidamente a -80 °C para el análisis posterior de hidroxiprolina del contenido total de colágeno
Ejemplo B-6: Modelo de ratón con desactivación génica de Mdr2 de fibrosis biliar
La enfermedad hepática se desarrolla en el modelo de ratón BALB/cMdr2 -/- con fibrosis puente/cirrosis temprana entre las 8 y 12 semanas de edad (Ikenaga y otros 2015 Am J Pathology, 185: 325-334). Los inhibidores de LOXL2 se administran por ruta oral, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea en ratones BALB/ c.Mdr2 -/- una vez al día durante 6 semanas y se inicial en la semana 6 después del nacimiento. Al final del estudio, los ratones se anestesian con isoflurano (1,5 % v/v) mediante un vaporizador preciso. Después de la laparotomía, la presión portal se mide directamente al insertar un catéter de presión de alta fidelidad en la vena porta y midiendo las señales de presión durante 5 minutos. El suero se recoge para el análisis de bioquímica hepática (ALT, AST, ALP y bilirrubina) y renal (creatinina). Parte del hígado se fija en formalina tamponada neutra al 10 % para el análisis histopatológico de inflamación, necrosis y fibrosis mediante tinción con H&E y tinción con rojo Picrosirius. El contenido de colágeno se determina a partir de una parte del tejido hepático mediante análisis de hidroxiprolina.
Ejemplo B-7: Modelo de fibrosis renal de ratón de Alport
Los ratones con mutaciones en uno de los genes del colágeno de la membrana basal glomerular, el colágeno IV-a3/a4/a5, tienen defectos en la función glomerular con desarrollo de fibrosis renal. Estos ratones desarrollan disfunción renal y mueren prematuramente de insuficiencia renal con un tiempo específico que depende del fondo de la cepa sobre el que está presente la mutación. Los inhibidores de LOXL2 se administran por ruta oral a ratones deficientes en Col4A3 sobre un fondo de SV129 profilácticamente (aproximadamente 2-3 semanas de edad) o terapéuticamente (aproximadamente 4­ 6 semanas de edad). Los ratones se sacrifican en un momento predefinido (7-9 semanas de edad) o se dosifican continuamente hasta que pierden> 15 % de su peso corporal que precede a la muerte en 1-3 días. Si se termina específicamente, los ratones se perfunden transcardialmente con PBS, y un riñón se pinza en la arteria renal y el otro se perfunde con Dynabeads para el aislamiento magnético de los glomérulos. El otro riñón se divide por la mitad y se fija una pequeña muestra de corteza renal para análisis de microscopía electrónica de transmisión (TEM) y se usa una segunda muestra de corteza renal para el aislamiento de ARN. La otra mitad del riñón bisecado se incrusta en OCT para análisis inmunohistoquímico. El ARN de los glomérulos y la corteza renal se analiza mediante RT-PCR en tiempo real en busca de genes de interés, incluidos MMP-10, m Mp -12, IL6, MCP-1, TGF-b1, CTGF, MMP-2 y MMP-9. El análisis inmunohistoquímico incluirá tinción para colágeno 1, CD45, fibronectina, actina de músculo liso, WT-1 e integrina alfa 8/laminina a5. La tinción de colágeno 1 se analiza a ciegas para la puntuación de fibrosis y la tinción de fibronectina se analiza a ciegas para la puntuación de glomeruloesclerosis. Para todos los estudios, la albuminuria se evalúa semanalmente y el BUN en el momento de la recolección del tejido.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de Fórmula (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000114_0001
    en donde,
    cada R1 es H;
    RA es H, D, F, Cl, Br, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2 R4, -S(=O)2N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -CO2R5 , -N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
    L1 está ausente, es -O- u -O-CH2-, -C(=O)-, -C(=O)NHCH2-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)CH2-;
    cada R3 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OR5, -s R5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , -NR2S(=O)2R4, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -CO2 R5 , -OCO2 R4 , -N(R5)2 , -OC(=O)N(R5)2 , -NR2C(=O)R4, -NR2C(=O)OR4, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    m es 0, 1 o 2;
    cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido;
    cada R5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), arilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(arilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido, y -alquileno Ci-C4-(heteroarilo sustituido o no sustituido); o dos R5 en el mismo átomo de N se toman junto con el átomo de N al que están unidos a un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido;
    El anillo A es fenilo, carbociclo bicíclico C9-C10 o heterociclo bicíclico C5-C10;
    R6 es H, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6 ;
    Q es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), arilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C4-(arilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido, o -alquileno C1-C4-(heteroarilo sustituido o no sustituido); en donde si Q está sustituido, entonces Q se sustituye con uno o más R8;
    o Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar el anillo B, en donde el anillo B es un heterociclo que contiene N sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8;
    cada R8 es independientemente D, halógeno, CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -S(=O)2N(R5)2 , NR5S(=O)2R4 C(=O)R4, OC(=O)R4, CO2R5, OCO2R4, N(R4)2 , OC(=O)N(R5)2 , -NHC(=O)R4, -NHC(=O)OR4, alquilo C1-C6 , fluoroalquilo C1-C6 , deuteroalquilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    o dos grupos R8 unidos al mismo átomo de carbono se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo sustituido o no sustituido o un heterociclo sustituido o no sustituido;
    en donde el término "sustituido" significa que el grupo de referencia está sustituido con uno o dos grupos adicionales seleccionados individual e independientemente de halógeno, -CN, -NH2 , -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(alquilo C1-C4), -C(=O)NH2 , -C(=O)NH(alquilo C1-C4), -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquilo C1-C4), -S(=O)2N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4 , cicloalquilo C3-C6 , fluoroalquilo C1-C4 , heteroalquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , fluoroalcoxi C1-C4 , -S-alquilo C1-C4 , -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde:
    El anillo A es fenilo;
    o el anillo A es un heterociclo bicíclico C5-C10 que contiene 1-4 átomos de N y 0 o 1 átomos de O o S, o heterociclo bicíclico que contiene 0-4 átomos de N y 1 átomos de O o S.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    El anillo A es
    Figure imgf000115_0001
  4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    El anillo A es
    Figure imgf000115_0002
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    Q es cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido), heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -alquileno Ci-C2-(heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido), fenilo sustituido o no sustituido, -alquileno C1-C2-(fenilo sustituido o no sustituido), heteroarilo sustituido o no sustituido, o -alquileno C1-C2-(heteroarilo sustituido o no sustituido); en donde si Q está sustituido, entonces Q se sustituye con uno o más R8;
    o Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar el anillo B, en donde el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico sustituido o no sustituido, o un heterociclo que contiene N bicíclico sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8.
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo B, en donde el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico sustituido o no sustituido, o un heterociclo que contiene N bicíclico sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    Q y R6 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo B, en donde el anillo B es un aziridinilo sustituido o no sustituido, azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinonilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, o piperidinonilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido, piperazinonilo sustituido o no sustituido, indolinilo sustituido o no sustituido, indolinonilo sustituido o no sustituido, 1,2,3,4 tetrahidroquinolinilo sustituido o no sustituido, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo sustituido o no sustituido, 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinonilo sustituido o no sustituido, en donde si el anillo B está sustituido, entonces el anillo B se sustituye con 1-3 R8
  8. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000116_0001
    en donde,
    el anillo B es un heterociclo que contiene N monocíclico o un heterociclo que contiene N bicíclico;
    n es 0, 1,2 o 3.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    Figure imgf000116_0002
    n es 0, 1 o 2.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula (XIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000116_0003
    en donde,
    Li está ausente, es -O- u -O-CH2-.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1 que es:
    4-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-(2-metoxietil)benzamida;
    (4-(4-(Aminometil)piridin-2-il)fenil)(3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metanona racémica;
    4-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-fenilbenzamida;
    4-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-bencilbenzamida;
    3-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-(2-metoxietil)benzamida;
    (3-(4-(Aminometil)piridin-2-il)fenil)(3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metanona racémica;
    3-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-fenilbenzamida;
    3-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-bencilbenzamida;
    3-(4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-(5-cloro-2-metilfenil)benzamida;
    3- (4-(Aminometil)piridin-2-il)-W-(6 -cloro-1H-indol-4-il)benzamida;
    4- ((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-n-(2-metoxietil)benzamida;
    4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metanona racémica;
    4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-fenilbenzamida;
    4-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-bencilbenzamida;
    3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(2-metoxietil)benzamida;
    (3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metanona racémica;
    3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-fenilbenzamida;
    3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-bencilbenzamida;
    3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(3-metoxifenil)benzamida;
    3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(4-metoxifenil)benzamida;
    3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida;
    3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(4-(trifluorometil)fenil)benzamida;
    3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(4-fluorofenil)benzamida;
    3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)--(2,4-difluorofenil)benzamida;
    3- ((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(4-bromofenil)benzamida;
    4- (3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)benzoato de metilo;
    3-(3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)benzoato de etilo;
    Ácido 3-(3-((4-(aminometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)benzoico;
    Ácido 4-(3-((4-(aminometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)benzoico;
    3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(2,4-difluorobencil)benzamida;
    3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(4-(trifluorometil)bencil)benzamida;
    3- ((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(4-bromobencil)benzamida;
    4- ((3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)metil)benzoato de metilo;
    Ácido 4-((3-((4-(aminometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)metil)benzoico;
    Ácido 3-((3-((4-(aminometil)piridin-2-il)oxi)benzamido)metil)benzoico;
    (R)-3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(2-hidroxi-1-feniletil)benzamida;
    3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(3-fluoro-4-(1H-imidazol-1-il)bencil)benzamida;
    3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-fenetilbenzamida;
    (3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)fenil)(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metanona;
    3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(benzo[ó]tiofen-2-ilmetil)benzamida;
    3-((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-(pirazin-2-ilmetil)benzamida;
    3- (((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)metil)-W-fenilbenzamida;
    4- ((4-(Aminometil)piridin-2-il)oxi)-W-fenil-1H-indol-1-carboxamida;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como un medicamente o para usar en el tratamiento de la fibrosis en un mamífero.
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