JP7414803B2 - リシルオキシダーゼのハロアリルアミンスルホン誘導体阻害剤およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
ルギー反応または手術、放射線および化学療法などの様々な原因はすべて、線維症につながり得る。したがって、この病理学的プロセスは、体のほぼ任意の臓器または組織で発生し得、通常、炎症、組織破壊および修復が、同時に発生する数週間または数カ月続く状況から生じる。この設定では、線維症は、肺、肝臓、皮膚、腎臓、および心臓血管系に最も頻繁に影響を及ぼす。
Ther 1981;219:675-678)、動脈線維症(Arteriosclerosis 1981;1:287-291.)、皮膚線維症(Br J Dermatol 1995;133:710-715)、およびラットのアドリアマイシン誘発性腎線維症(Nephron 1997;76:192-200)。ヒト疾患のこれらの実験モデルの、酵素活性の最も顕著な増加は、CCl4誘発性肝線維症のラットモデルにおいて見出された。これらの研究では、健常な肝臓の低レベルの酵素活性は、線維性肝臓で15~30倍増加した。
を伴う(Arch.Ophthalmol.2002;120:297-300)。より安全で、より標的を絞った、抗線維化剤が、必要である。
Invest 1999;79:1655-1667)。
YD)を形成する。これらの成熟および未成熟の架橋は、LC-MS/MSによって測定することができる(PLoS One 2014;9(11),e112391)。
ことが示された。腹部手術マウス(LOXを含む)から収集した血漿を担癌マウスに注射すると、肺転移が増加した。手術によって誘発された全身性LOXは、BAPNによってブロックされ、転移が減少し、生存率が増加した(Cell Rep.2017;19(4):774-784)。
May 31;7(22)32100-32112)。
チド多型を有する。2つの独立した研究では、G473A多型が発現している人は、卵巣癌を発症する可能性が高いことが示されている(J Int Med Res.2012;40(3):917-923、Genet Test Mol Biomarkers.2012;16(8):915-919)。
293936は、別のクラスのリシルオキシダーゼ阻害剤を開示している。
または、その薬学的に許容される塩、多形形態、溶媒和物、水和物、もしくは互変異性体を提供し、式中、
Aが、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R1が、X-R2、ハロゲン、重水素、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CN、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-S(O)2R6、-NR8C(O)R9、および-NR8S(O)2R9からなる群から独立して選択され、式中、各C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-SO2CH3、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
Xが、O、CH2、OCH2、CH2O、CH2S(O)2、CONH、およびNHCOからなる群から選択され、
R2が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各R2が、1つ以上のR7によって任意に置換されており、
R3が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-SO2CH3、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
R4およびR5が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、式中、各C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-SO2CH3、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
R4およびR5が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する4~7員環を形成し、
R6が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
R7が、ハロゲン、OH、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R6、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)2R6、および-S(O)2R6からなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルが、ハロゲンおよび-OHからなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
R8が、水素またはC1-6アルキルであり、
R9が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
R8およびR9が、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する5~7員環を形成し、
かつ
nが、0、1、2、3、4、5、または6である。
以下は、本発明の説明を理解するのに役立ち得るいくつかの定義である。これらは一般的な定義として意図されており、決して本発明の範囲をそれらの用語のみに限定するものではなく、下記の説明をより良く理解するために提示される。
たは分岐鎖アルキルオキシ(すなわち、O-アルキル)基を指し、アルキルは上記で定義された通りである。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、およびイソプロポキシが含まれる。
などの変形は、その意味の中に、3~10個の環原子を有する一価(「ヘテロシクリル」)および二価(「ヘテロシクリレン」)の、飽和または部分飽和(非芳香族)、単環式、二環式、多環式、または縮合炭化水素ラジカルを含み、1~4個または1~2個の環原子が、O、N、NH、またはS、SO、またはSO2から独立して選択されるヘテロ原子であり、結合点は、炭素または窒素であり得る。ヘテロシクリルの縮合類似体は、結合点が非芳香族部分にある、アリール基またはヘテロアリール基に縮合した単環式複素環を意味する。ヘテロシクリル基は、C3-8ヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクロアルキル基は、C3-6ヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、C3-5ヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基およびその縮合類似体の例には、ピロリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、2,3-ジヒドロフロ(2,3-b)ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、キヌクリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニルなどが含まれる。この用語には、芳香族ではない部分的に不飽和の単環式環、例えば、窒素を介して結合している2-もしくは4-ピリドンまたはN-置換ウラシルも含まれる。
または、その薬学的に許容される塩、多形形態、溶媒和物、水和物、もしくは互変異性体を提供し、式中、
Aが、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R1が、X-R2、ハロゲン、重水素、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CN、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-S(O)2R6、-NR8C(O)R9、および-NR8S(O)2R9からなる群から独立して選択され、式中、各C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-SO2CH3、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
Xが、O、CH2、OCH2、CH2O、CH2S(O)2、CONH、およびNHCOからなる群から選択され、
R2が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各R2が、1つ以上のR7によって任意に置換されており、
R3が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-SO2CH3、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
R4およびR5が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、式中、各C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-SO2CH3、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
R4およびR5が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する4~7員環を形成し、
R6が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
R7が、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R6、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)2R6、および-S(O)2R6からなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルが、ハロゲンおよび-OHからなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
R8が、水素またはC1-6アルキルであり、
R9が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
R8およびR9が、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する5~7員環を形成し、
かつ
nが、0、1、2、3、4、5、または6である。
からなる群から選択される。本発明の化合物のさらに別の実施形態において、Aは、
からなる群から選択される。さらなる実施形態において、Aは、
からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、Aは、
である。別の実施形態において、Aは、フェニルである。さらなる実施形態において、Aは、ヘテロアリールである。
おいて、R1のうちの少なくとも1つは、X-R2である。本発明の化合物の別の実施形態において、R1のうちの1つは、X-R2である。
、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されている。本発明の化合物の別の実施形態において、R4およびR5は、水素およびC1-6アルキルからなる群から独立して選択される。本発明の化合物の別の実施形態において、R4およびR5は、水素である。本発明の化合物のさらなる実施形態において、R4およびR5は、C1-6アルキルである。本発明の化合物の別の実施形態において、R4およびR5は両方とも、メチルである。本発明の化合物のさらなる実施形態において、R4およびR5は両方とも、イソプロピルである。本発明の化合物の一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、イソプロピルである。本発明の化合物のさらなる実施形態において、R4およびR5は、水素およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択される。本発明の化合物の別の実施形態において、R4は、水素であり、R5は、C1-6アルキルである。本発明の化合物の一実施形態において、R4は、水素であり、R5は、メチルである。本発明の化合物のさらなる実施形態において、R4は、水素であり、R5は、C3-7シクロアルキルである。
ルキルは、ハロゲン、-OH、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されている。別の実施形態において、R9は、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、R9は、C1-6アルキルである。さらなる実施形態において、R9は、C3-7シクロアルキルである。
または、その薬学的に許容される塩、多形形態、溶媒和物、水和物、もしくは互変異性体に関し、式中、
各R1が、X-R2、ハロゲン、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CN、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-S(O)2R6、-NR8C(O)R9、および-NR8S(O)2R9からなる群から独立して選択され、式中、各C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-SO2CH3、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
Xが、O、CH2、OCH2、CH2O、CH2S(O)2、CONH、およびNHCOからなる群から選択され、
R2が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各R2が、1つ以上のR7によって任意に置換されており、
R3が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R4およびR5が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または
R4およびR5が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する4~7員環を形成し、
R6が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R7が、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R6、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)2R6、および-S(O)2R6からなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルが、ハロゲンおよび-OHからなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
R8が、水素またはC1-6アルキルであり、
R9が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
R8およびR9が、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する5~7員環を形成し、
かつ
nが、0、1、2、または3である。
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
各R1が、ハロゲン、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CN、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-S(O)2R6、-NR8C(O)R9、および-NR8S(O)2R9からなる群から独立して選択され、式中、各C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-SO2CH3、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
Xが、O、CH2、OCH2、CH2O、CH2S(O)2、CONH、およびNHCOからなる群から選択され、
R2が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各R2が、1つ以上のR7によって任意に置換されており、
R3が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R4およびR5が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または
R4およびR5が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する4~7員環を形成し、
R6が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R7が、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R6、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)2R6、および-S(O)2R6からなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルが、ハロゲンおよび-OHからなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
R8が、水素またはC1-6アルキルであり、
R9が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
R8およびR9が、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する5~7員環を形成し、
かつ
nが、0、1、または2である。
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
各R1が、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CN、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-S(O)2R6、-NR8C(O)R9、および-NR8S(O)2R9からなる群から独立して選択され、式中、各C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-SO2CH3、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
Xが、O、CH2、OCH2、CH2O、CH2S(O)2、CONH、およびNHCOからなる群から選択され、
R2が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各R2が、1つ以上のR7によって任意に置換されており、
R3が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R4およびR5が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または
R4およびR5が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する4~7員環を形成し、
R6が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R7が、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R6、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)2R6、および-S(O)2R6からなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルが、ハロゲンおよび-OHからなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
R8が、水素またはC1-6アルキルであり、
R9が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
R8およびR9が、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する5~7員環を形成し、
かつ
nが、0、1、または2である。
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
各R1が、ハロゲン、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CN、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-S(O)2R6、-NR8C(O)R9、および-NR8S(O)2R9からなる群から独立して選択され、式中、各C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-SO2CH3、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
Xは、O、CH2、OCH2、CONH、およびNHCOからなる群から選択され、
R2が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各R2が、1つ以上のR7によって任意に置換されており、
R3が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R4およびR5が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または
R4およびR5が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する4~7員環を形成し、
R6が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R7が、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R6、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)2R6、および-S(O)2R6からなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルが、ハロゲンおよび-OHからなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
R8が、水素またはC1-6アルキルであり、
R9が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、式
中、各C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
R8およびR9が、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する5~7員環を形成し、
かつ
nが、0、1、または2である。
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
各R1が、ハロゲン、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CN、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-S(O)2R6、-NR8C(O)R9、および-NR8S(O)2R9からなる群から独立して選択され、式中、各C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-SO2CH3、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
R3が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R4およびR5が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または
R4およびR5が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する4~7員環を形成し、
R6が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8が、水素またはC1-6アルキルであり、
R9が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
R8およびR9が、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する5~7員環を形成し、
かつ
nが、0、1、または2である。
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
各R1が、ハロゲン、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CN、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-S(O)2R6、-NR8C(O)R9、および-NR8S(O)2R9からなる群から独立して選択され、式中、各C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-SO2CH3、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
R3が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R4およびR5が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または
R4およびR5が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する4~7員環を形成し、
R6が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8が、水素またはC1-6アルキルであり、
R9が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
R8およびR9が、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する5~7員環を形成し、
かつ
nが、0、1、または2である。
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
各R1が、ハロゲン、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CN、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-S(O)2R6、-NR8C(O)R9、および-NR8S(O)2R9からなる群から独立して選択され、式中、各C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-SO2CH3、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されており、
R3が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から選択
され、
R4およびR5が、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または
R4およびR5が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する4~7員環を形成し、
R6が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、
R8が、水素またはC1-6アルキルであり、
R9が、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが、ハロゲン、-OH、-C1-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-CF3、-CH2CF3、および-O-CF3からなる群から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
R8およびR9が、組み合わされて、環員として0~1個の追加のヘテロ原子を有する5~7員環を形成し、
かつ
nが、0、1、または2である。
からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態において、本発明の化合物は、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態において、本発明の化合物は、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
式Iの化合物は、当該技術分野で知られている方法および材料を使用し、Jerry March(third edition,1985,John Wiley and Sons)による“Advanced Organic Chemistry”、またはRichard C.Larock(1989,VCH Publishers)による“Comprehensive Organic Transformations”などの標準的な教科書を参照して、当業者が容易に調製することができる。
Xが-OCH2-である式Ibによって記載される化合物の調製は、以下のスキーム1に記載される。当業者は、式Ic、Id、Ie、If、およびIgによって記載される化合物が、好適な出発物質を用いる類似の合成方法論を用いることによって調製され得ることを認識するであろう。
Xが-CONH-である式Ibによって記載される化合物の調製は、以下のスキーム2に記載されている。当業者は、式Ic、Id、Ie、If、およびIgによって記載される化合物が、好適な出発物質を用いる類似の合成方法論を用いることによって調製され得
ることを認識するであろう。
Xが-O-である式Ibによって記載される化合物の調製は、以下のスキーム3に記載される。当業者は、式Ic、Id、Ie、If、およびIgによって記載される化合物が、好適な出発物質を用いる類似の合成方法論を用いることによって調製され得ることを認識するであろう。
式Iaによって記載される化合物の調製は、以下のスキーム4に記載される。
式Iaによって記載される化合物の調製は、以下のスキーム5に記載される。
本発明の別の態様は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、もしくはアジュバントとともに含む医薬組成物に関する。
および胆管癌;食道癌;中皮腫;非ホジキンリンパ腫;膀胱癌;子宮の癌腫;神経膠腫、膠芽細胞腫、髄芽腫(medullablastoma)、および他の脳腫瘍;骨髄線維症、腎臓癌;頭頸部癌;胃癌;多発性骨髄腫;精巣癌;胚細胞腫瘍;神経内分泌腫瘍;子宮頸癌;口腔癌、消化管、乳房、および他の臓器のカルチノイド;印環細胞癌;肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管周囲細胞腫(haemangiopericytoma)、偽血管腫性間質性過形成、筋線維芽細胞腫、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫瘍、神経線維腫、神経鞘腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫、または平滑筋肉腫からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態において、式Iを有する化合物と、その少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と、を含む組成物が提供される。式Iの化合物(複数可)はまた、薬学的に許容される塩を含む好適な塩として存在し得る。
(i)式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによって、
(ii)式Iの化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによって、または好適な環状前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を使用して開環することによって、あるいは
(iii)適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムによって、式Iの化合物のある塩を別の塩に変換することによることを含む、当業者に知られている方法によって調製することができる。
知の技術および手順を使用して医薬組成物に製剤化される(例えば、Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,Fourth Edition 1985,126を参照のこと)。
10μg/cm2~約100μg/cm2、約10μg/cm2~約50μg/cm2、約20μg/cm2~約1mg/cm2、約50μg/cm2~約1mg/cm2、約100μg/cm2~約1mg/cm2、約200μg/cm2~約1mg/cm2、約500μg/cm2~約1mg/cm2、約50μg/cm2~約500μg/cm2、約50μg/cm2~約200μg/cm2、約100μg/cm2~約500μg/cm2、または約200μg/cm2~約500μg/cm2の範囲内であり得る。
便利な投与モードには、注射(皮下、静脈内など)、経口投与、吸入、経皮塗布、局所的クリームまたはゲル剤または散剤、膣または直腸投与が含まれる。投与経路に応じて、製剤および/または化合物は、その化合物の治療活性を不活性化し得る酵素、酸、および他の自然条件の作用からその化合物を保護する物質によってコーティングされ得る。その化合物はまた、非経口または腹腔内に投与され得る。
経口薬学的剤形は、固体、ゲル、または液体である。固形剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、および原末である。経口錠剤のタイプには、圧縮された咀嚼可能なロゼンジおよび錠剤が含まれ、これらは、腸溶性コーティング、糖衣またはフィルムコーティングされてもよい。カプセル剤は、硬質または軟質のゼラチンカプセル剤であってよく、顆粒剤および散剤は、当業者に知られている他の成分の組み合わせで、非発泡性または発泡性形態で提供され得る。
特定の実施形態において、製剤は、固体剤形であり、一実施形態において、カプセル剤または錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、結合剤、滑沢剤、希釈剤、流動化剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、湿潤剤、催吐コーティング剤、およびフィルムコーティング剤の成分または類似の性質の化合物のうちの1つ以上を含有し得る。結合剤の例には、微結晶性セルロース、トラガカントガム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリドン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース、およびデンプンペーストが挙げられる。潤滑剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、リコポジウムおよびステアリン酸が挙げられる。希釈剤には、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、およびリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤には、例えば、認定許可された水溶性FDおよびC色素、その混合物、ならびにアルミナ水和物に懸濁させた非水溶性FDおよびC色素のいずれかが挙げられる。甘味料には、スクロース、ラクトース、マンニトール、および人工甘味剤、例えば、サッカリン、ならびに多くの噴霧乾燥着香剤が含まれる。着香剤には、ペパーミントおよびサリチル酸メチルなどがあるが、これらに限定されない、果実などの植物から抽出された天然着香剤、および好ましい感覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウラル(laural)エーテルが挙げられる。催吐性コーティングには、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア処理したシェラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
の材料、例えば、糖衣および他の腸用薬剤を含むことができる。化合物はまた、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース、スプリンクル、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料としてのスクロース、ならびに特定の防腐剤、染料、着色剤、および着香剤を含み得る。
液体経口剤形には、非発泡性顆粒剤から再構成された水溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液、および/もしくは懸濁液、ならびに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物が含まれる。水溶液には、例えば、エリキシル剤およびシロップが含まれる。エマルジョンは、水中油型または油中水型のいずれかである。
リコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸には、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源には、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤には、任意の認定許可された水溶性FDおよびC色素、ならびにそれらの混合物が挙げられる。着香剤には、果実などの植物から抽出された天然着香剤、および好ましい感覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。
皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかの注射を特徴とする一実施形態において、非経口投与もまた、本明細書で企図される。注射剤は、液体溶液または懸濁液として従来の形態で、注射前の液体中の溶液または懸濁液に好適な固体形態、または乳濁液のいずれかとして、調製することができる。注射剤、溶液、およびエマルジョンには、1つ以上の賦形剤も含まれる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールである。さらに、所望であれば、投与される医薬組成物はまた、微量の無毒の補助的な物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤、安定剤、溶解増強剤、ならびに他のこのような薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、およびシクロデキストリンを含有してもよい。
ス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および部分的に加水分解した架橋ポリ酢酸ビニル中に分散され、外部ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフスアレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれており、これは、体液に不溶性である。化合物は、放出速度制御ステップで外部ポリマー膜を通って拡散する。そのような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その特異性、ならびに化合物の活性および対象のニーズに高度に依存する。
者または動物の年齢、体重、および病態に依存する。
本明細書において関心となるのはまた、凍結乾燥粉末であり、これは、溶液、乳濁液、および他の混合物として投与するために再構成することができる。それらはまた、再構成され、固体またはゲルとして製剤化され得る。
局所混合物は、局所および全身投与について記載されるように調製される。得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ローション剤、懸濁液、チンキ剤、ペースト剤、発泡体、エアロゾル剤、灌注剤、スプレー剤、坐剤、包帯、皮膚パッチ、または局部投与に好適な任意の他の製剤として製剤化される。
他の投与経路、例えば、イオン泳動装置および電気泳動装置を含む経皮パッチ、ならびに膣および直腸投与も本明細書において企図される。
本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体はまた、治療される対象の身体の特定の組織、受容体、または他の領域を標的とするように製剤化され得る。多くのそのような標的化方法は、当業者に周知である。そのようなすべての標的化方法は、本明細書において、本組成物での使用が企図される。
とができる。二価カチオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の本明細書で提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振とうする。得られたベシクルを洗浄して、カプセル化されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、次いでPBSに再懸濁する。
本発明の別の態様によれば、本明細書に記載の式Iの化合物が、関心のある病態のための当業者によって現在の標準治療であると考えられる薬物と組み合わせて、投与を必要とする対象に投与することができると企図される。そのような組み合わせは、例えば、同様の利益を達成するために減量された投薬量を必要とし、より短い時間で所望の緩和効果を得るような、対象に1つ以上の利点を提供する。
(i)シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロランブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾロミド、ニトロソウレア、イフォサミド、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストロプトゾシンおよびダカルバジン、ゲムシタビン、フォスゲムシタビンパラベンアミド、5-フルオロウラシル、テガフル、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、ロイコボリン、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン(pentostatine)、ヒドロキシウレア、トリフルリジン、トリフルラシル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、タキソール、タキソテール、エリブリン、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、カンプトテシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、アルドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara-C、パクリタキセル(Taxol(商標))、ナブパクリタキセル、ドセタキセル、デオキシコホルマイシン、L-アスパラギナーゼ、IFN-アルファ、アザシチジン、デシタビン、ボリノスタット、MS-275、パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロン酸、モセチノスタット、プラシノスタット、ベリノスタット、イラベクチン、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ゴセレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、プロゲストゲン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン、フィナステリド、ナベルベン、カペシタビン、およびドロロキサフィン(droloxafine);ならびにアビラテロン、エンザルタミド、ランレオチド、ダサチニブ、ボスチニブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブ、ロシレチニブ、ラパチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、チピファルニブおよびロナファルニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、ポナチニブ、パルボシクリブ、エベロリムス、ルキソリチニブ、パクリチニブ、ジャクチニ
ブ、イメテルスタット、プリチデプシン、ペボネジスタット、イブルチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、エクチニブ、カボザンチニブ、ビスモデギブ、ソニデギブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、タリモジンラヘルパレプベク、デノスマブ、オビヌルズマブ、ブリナトムマブ、ジヌツキシマブ、イダルシズマブ、ダラツムマブ、ネシツムマブ、エロツズマブ、オララツマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、オファツムマブ、ペグインターフェロンアルファ-2b、アルデスロイキン、Gardasil、Cervarix、Oncophage、Sipuleucel-T、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、インドキシモド、ニボルマブ、イピルムマブ、ブレンツキシマブベドチン、イラスツズマブエムタンシン(irastuzumab emtansine)、フルダリビン、クラドリビン、ペントスタチン、イデラリシブ、ペリフォシン、ビリナパント、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、オラパリブ、ルカパリブ、ベネトクラクス、ナビトクラックス、オバトクラクス、グラスデギブ、パクリノスタット、ブパルリシブ、モメロチニブ、イタシチニブ、ウムブラリシブ、グサシチニブ(gusacitinib)、タグラクソフスプ(tagraxofusp)、リボシクリブ、アベマシクリブ、ニラパリブ、トラベクテジン、ポフィマー、ビンフルニン、ナパブカシン、ルルビネクテジン、タゼメトスタット、アカラブルチニブ、レバチニブ、ネラチニブ、パミパリブ、エパカドスタット、エンザスタウリン、セリネクサー、マシチニブ、エボホスファミド、グルホスファミド、ロキサダスタット、ストレプトゾシン、デビミスタット、ガルニサーチブ(galunisertib)、ビニメチニブ、ベリパリブ、エンチノスタット、ペキシダルチニブ、タラゾパリブ、エヌトレクチニブなどの抗癌剤、
(ii)メロキシカム、フェオプロフェン、オキサプロジン、サルサレート、エトリコキシブ、テノキシカム、アスピリン、ナブメトン、フルビプロフェン、メフェナミン酸、フェニルブタゾン、ロロノキシカム、インドメタシン、エトドラク、ジフルニサル、ケトプロフェン、バルデコキシブ、トルフェナム酸、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ケトロラク、ロキソプロフェン、アセトアミノフェン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、メクロフェナメート、ナブメトン、ナプロキセン、ネパフェナク、セレコキシブ、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、アクロメタソンジプロピオネート、エムリカサン、BI 1467335、ナモデノソン、GLPG-1690、テルグリドなどの抗炎症剤。
(iii)ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、フロセミド、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミロリド、ベナゼプリル、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、トランドラプリル、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、クロニジン、メチルドパ、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベトロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール、ベタキソロール、カルベジロール、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、フェノキシベンズアミン、フェントルアミン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、フェロジピン、アムロジピン、ニモジピン、ジアゾキシド、ミノキシジル、ピナシジル、ニコランジル、ヒドララジン、ニトロプルシドナトリウム、ボセンタン、エポプロステノール、イロプロスト、ベラプロスト、エスベラプロスト、ラリネパグ、マシテンタン、シタキセンタン、アンブリセンタン、リオシグアト、トレプロスチニル、ウベニメックス、セレクシパグ、レボシメンダン、ウデナフィル、タダラフィル、およびシルデナフィルなどの降圧剤。
(iv)ピルフェニドン、ニンテダニブ、セニクリビロク、セロンセルチブ、ラニフィブラノール、ニマシマブ、ニトラゾキサニド、NGM282、アパラレノン、チペルカスト、アクチミューン、ポナチニブ、レンバチニブ、ドビチニブ、ルシタニブ、ダヌセルチニブ、ブリバチニブ、エルダフィチニブ、ベラペクチン、PD173074、PD166866、AZD4547、BGJ398、LY2874455、TAS-120、ARQ087、BLU9931、FGF401、BAY-1163877、ENMD-2076
、IMCA1、FGF401、DEBIO1347、FIIN-2、GP-369、PRO-001、H3B-6527、BAY1187982、MFGR1877S、FP-1039、BLU554、PRN1371、S49076、SU6668、SU5416、PBI-4050、KD-025などの抗フィラリア剤。
(v)アキシチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、レナリドマイド、レンバチニブ、パゾパニブ、ラムシルマブ、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、ジブ-アフリベルセプト、サリドマイド、ポマリドマイド、レナリドマイドなどの抗血管新生剤。
(vi)プレドニゾン、ブデソニド、プレドニゾロン、トファシチニブ、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、レフルノミド、ミコフェノール酸、アバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、フマル酸ジメチル、ミコフェノール酸モフェチルなどの免疫抑制剤。
(vii)オベチコール酸、エラフィブラノール、アラムコール、セラデルパー、MGL-3196、トロピフェクサー、MSDC-0602K、BMS-986036、セマグルチド、EDP-305、ジェムカベン、PF-05221304、PF-06865571、PF-06835919、LIK066、LMB763、ビタミンE、アカルボース、ミグリトール、プラムリンチド、アログリプタン、リナグリプタン、サクサグリプチン、シタグリプチン、アルビグルチド、デュラグルチド、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、インスリン、ナテグリニド、レパグリニドなどの代謝剤。メトホルミン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、アトルバスタチン、アムロジピン、シンバスタチン、エゼチミベ、ロバスタチン、シタグリプチン、コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブリン酸、ナイアシン、イコサペント、ミポメルセン、ロミタピド、エボロクマブ、アリロクマブ、フルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、アロプリノール、レシヌラド、ペグロチカーゼ、フェブキソスタット、ラスブリカーゼ、イバカフトール、ベラグルセラーゼアルファ、イミグルセラーゼ、アルグルコシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、セルリポナーゼアルファ、アルグルセラーゼ、イデュルスルファーゼ、タリグルセラーゼアルファ、アガルシダーゼベータ、セベリパーゼアルファ、ベストロニダーゼアルファ、ガルスルファーゼ、エロスルファーゼアルファ、エリグルスタット、ブロスマブ、ミガラスタット、サプロプテリン、メトレレプチン、ニチシノン、ペグバリアーゼ、アスフォターゼアルファ、イノテルセン、ミグルスタット、オルリスタット、フェニル酪酸ナトリウム、グリセロールフェニル酪酸。
市販の溶媒および試薬は、受け取ったままの状態で使用した。必要に応じて、反応はアルゴン雰囲気下で実施された。反応は、逆相条件を使用して、分析薄層クロマトグラフィー(TLC)によって、またはShimadzu LCMS 2020機器もしくはAgilent LC/MSD 1200機器のいずれかで記録された分析液体クロマトグラフィー-質量分析(LCMS)によってモニタリングされた。中間体および最終化合物の精製は、必要に応じて、カラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCを使用して実施された。順相カラムクロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィーシステム(CombiFlash Rf200、Teledyne Isco Systems、USA)を使用して、シリカゲルまたはプレパックシリカゲルカートリッジのいずれかで中圧下で実施された。逆相カラムクロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィーシステム(Reveleris(登録商標)X2)を使用して、プレパックC18カートリッジで低圧下で実施された。溶離液は、UV光(λ=254/280nm)でモニタリングされた。1H-NMRおよび19F-NMRスペクトルは、Bruker 300MHz NMR分光計、Bruker Avance III plus 400MHz NMR分光計、またはVarian III plus 300MHzの分光計のいずれかを使用して記録した。化学シフト(δ)は、テトラメチルシラン(TMS;内部標準)に対する100万分の1(ppm)として報告される。多重度には、以下の略語が使用される:s=一重項、br s=広帯一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、およびbr m=広帯多重項。低分解能質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレー-大気圧イオン化(ES-API)質量スペクトルとして得られ、逆相条件を使用して、Shimadzu LCMS 2020機器またはAgilent LC/MSD 1200機器のいずれかで記録された。実施されたすべての動物実験は、施設のガイドラインおよび地域の倫理委員会からの承認に従って実施された。
(Z)-tert-ブチル(4-ブロモ-3-フルオロブタ-2-エン-1-イル)カルバメートの調製
手順A:tert-ブチル2-オキソエチルカルバメートの調製
水(200mL)中の3-アミノ-1,2-プロパンジオール(20.0g、0.22mol)の撹拌溶液に、0~5℃で、二炭酸ジ-tert-ブチル(55.5mL、0.24mol)を添加した。NaOH(6N)水溶液を添加することによって溶液のアルカリ度をpH約9に調整した後、混合物を室温(rt)で18時間撹拌して放置した。反応混合物を0~5℃まで冷却し、次いでメタ過ヨウ素酸ナトリウム(56.3g、0.26mol)を添加する前にpH約6に酸性化した。得られた懸濁液を、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、すべての固体を除去し、濾液を分液漏斗に移し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。飽和溶液が得られるまで、塩化ナトリウムを水層に添加した。次いで、水層を、酢酸エチル(100mL)でさらに抽出した。合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、粗tert-ブチル2-オキソエチルカルバ
メート(45.7g)を黄色の粘性物質として得た。粗物質を、精製せずに次のステップで使用した。
N2下、0℃で、アセトニトリル(200mL)中の粗tert-ブチル2-オキソエチルカルバメート(43.7g、0.22mol)および硫酸マグネシウム(32.0g)の撹拌懸濁液に、エチル2-フルオロホスホノアセテート(55.7mL、0.27mol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(32.8mL、0.22mol)を連続して添加した。反応混合物を室温まで温め、撹拌を3時間続けた。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル(200mL)に取り込み、次いで分液漏斗に移した。有機物を、HCl水溶液(2M;100mL×2)、NaOH水溶液(2M;100mL×2)、およびブライン(100mL)で連続的に洗浄した。MgSO4で乾燥させた後、有機物を、真空下で濃縮して、E/Z異性体の混合物(2:3;57.0g)として粗製の所望の生成物を得た。この粗物質を、精製せずに次のステップに進めた。
N2下、0℃で、THF(150mL)中の粗E/Z-エチル4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロブタ-2-エノエート(18.0g、72.8mmol)の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1M、182mL、182mmol)を45分間かけて滴下した。完全に添加した後、混合物を、0℃で3時間撹拌して放置した。反応混合物を、分液漏斗に移し、氷(100g)およびNaOH水溶液(2M;200mL)の撹拌混合物に滴下した。添加した後、混合物を、2時間撹拌した。クエンチした反応混合物をジエチルエーテル(100mL×2)で抽出し、合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄した。MgSO4で乾燥させた後、有機物を、真空下で濃縮して、E/Z異性体の混合物として粗アルコールを得た。この混合物を、シリカゲル(135g)で精製し、n-ヘキサン中の25%酢酸エチルで溶出して、(Z)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシブタ-2-エニルカルバメート(6.20g、3つのステップにわたって30%)および(E)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシブタ-2-エニルカルバメート(1.85g、3つのステップにわたって8.9%)を得た。(E)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシブタ-2-エニルカルバメート:1H-NMR(200MHz;CDCl3)δppm:1.4
3(9H,s),3.72(2H,dd,J 7.5,5.4Hz),4.25(2H,d,J 21.5Hz),4.85(1H,br.s),5.18(1H,dt,J 19.2,8.5Hz)。(Z)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシブタ-2-エニルカルバメート:1H-NMR(300MHz;CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.84(2H,dd,J 6.2,6.2Hz),4.13(2H,d,J 13.9Hz),4.68(1H,br.s),5.03(1H,dt,J 36.0,7.1Hz)。
0℃で、アセトン(100mL)中の(Z)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシブタ-2-エニルカルバメート(6.20g、30.2mmol)およびトリエチルアミン(6.32mL、45.3mmol)の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル(2.81mL、36.3mmol)を滴下した。完全に添加した後、混合物を、0℃で30分間撹拌して放置した。この後、臭化リチウム(13.1g、0.15mol)を少しずつ添加し、得られた懸濁液をさらに2時間撹拌した。反応混合物を濾過して、すべての固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水(50mL)とCH2Cl2(50mL)との間で分配し、水層をさらにCH2Cl2(50mL×2)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル(100g)で精製して、n-ヘキサン、続いてn-ヘキサン中の25%酢酸エチルで溶出して、(Z)-tert-ブチル4-ブロモ-3-フルオロブタ-2-エニルカルバメート(7.00g、86%)を無色固体として得た。1H-NMR(300MHz;CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.85(2H,dd,J 6.2,6.2Hz),3.93(2H,d,J 19.5Hz),4.66(1H,br.s),5.16(1H,dt,J 34.0,6.5Hz)。
以下の化合物を、手順E、F、G、H、およびIに従って調製した。
手順E:4-(ブロモメチル)-N,N-ジイソプロピルベンゼンスルホンアミドの調製
0℃で、CH2Cl2(10mL)中の4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(500mg、1.86mmol)の撹拌溶液に、ジイソプロピルアミン(0.65mL、4.63mmol)を滴下した。添加後、得られた混合物を、この温度で30分間撹拌して放置した後、室温まで温め、さらに48時間撹拌した。反応混合物を、HCl水溶液(1M、20mL)とCH2Cl2(20mL)とに分配した。有機層を、HCl水溶液(1M;20mL)および水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、4-(クロロメチル)-N,N-ジイソプロピルベンゼンスルホンアミドとの混合物として表題化合物(黄色油、190mg)を得、これを次のステップでそのまま使用した。
室温で、アセトン(3mL)中の2-メルカプトフェノール(235mg、1.86mmol)および(Z)-tert-ブチル(4-ブロモ-3-フルオロブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(500mg、1.86mmol)の溶液に、炭酸カリウム(387mg、2.70mmol)を添加し、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、EtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、相を分離した。水相を、EtOAc(20mL×2)で抽出し、次いで、有機相を合わせて、洗浄し(ブライン;20mL)、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、(Z)-tert-ブチル(3-フルオロ-4-((2-ヒドロキシフェニル)チオ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(580mg、99%)を淡黄色の固体として得た。1H-NMR(300MHz;CDCl3)δppm:1.45(9H,s),3.31(2H,d,J=19.7Hz),3.69(2H,app.t,J=6.7Hz),4.47(1H,dt,J=34.6,7.2Hz),4.49(1H,br.s),6.67(1H,s),6.90(1H,ddd,J=7.6,7.6 1.3Hz),7.02(1H,dd,J=8.2,1.2Hz),7.31(1H,ddd,J=8.2,7.3,1.6Hz),7.45(1H,dd,J=7.7,1.7Hz)。
室温で、DMF(1mL)中の(Z)-tert-ブチル(3-フルオロ-4-((2-ヒドロキシフェニル)チオ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(100mg、0.32mmol)および4-(ブロモメチル)-N,N-ジイソプロピルベンゼンスルホンアミド(107mg、0.32mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(66mg、0.48mmol)を添加した。得られた懸濁液を、この温度で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、EtOAc(10mL)と水(10mL)とに分配し、相を分離した。水相をEtOAc(10mL×2)で抽出し、次いで、有機相を合わせて、洗浄し(飽和NH4Cl水溶液、次いでブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、(Z)-tert-ブチル(4-((2-((4-(N,N-ジイソプロピルスルファモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)チオ)-3-フルオロブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(180mg、99%)を黄色の粘性物質として得、これを精製せずに次のステップで使用した。
0℃で、CH2Cl2(2mL)および水(2mL)中の(4-((2-((4-(N,N-ジイソプロピルスルファモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)チオ)-3-フルオロブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(180mg、0.32mmol)および炭酸水素ナトリウム(133mg、1.59mmol)の撹拌懸濁液に、3-クロロペロキシ安息香酸(178mg、0.79mmol)を5分間にわたって3回に分けて添加した。得られた懸濁液を、0℃で2時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液(15ml)で希釈し、CH2Cl2(10ml)で抽出した。水相を、CH2Cl2(2×10mL)をさらに抽出し、有機相を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムによって精製し、40%EtOAc/ヘキサン、次いで50%EtOAc/ヘキサン中の2%MeOHで溶出して、(Z)-tert-ブチル(4-((2-((4-(N,N-ジイソプロピルスルファモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)スルホニル)-3-フルオロブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(160mg、84%)を白色固体として得た。1H-NMR(300MHz;CDCl3)δppm:1.29(12H,d,J=6.8Hz),1.43(9H,s),3.67-3.80(3H,m),4.15(2H,d,J=18.9Hz),4.52(1H,br.s),4.93(1H,dt,J=34.4,6.9Hz),5.33(2H,s),7.09(1H,d,J=8.0Hz),7.18(1H,ddd,J=8.3,7.8,0.8Hz),7.63(1H,ddd,J=8.4,7.6,1.7Hz),7.66(2H,d,J=8.4),7.93(2H,d,J=8.5Hz),7.99(1H,dd,J=7.9,1.7Hz)。さらなる化合物の調製のためのこの手順の変形例として、室温で、OXONE(登録商標)の水溶液(4当量、1mmolのOXONE(登録商標)あたり1.2mLのH2O中)を、MeOH:THF(1:1、1mmolのスルファニルエーテルあたり各約3mL)中のスルファニルエーテル出発物質の溶液にゆっくりと添加することによって酸化を達成し、LC-MS対照が、所望のスルホン生成物への高度の変換を示すまで反応させた。次いで、混合物を、過剰の飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液とEtOAcとに分配し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
室温で、MeOH(1mL)中の(Z)-tert-ブチル(4-((2-((4-(N,N-ジイソプロピルスルファモイル)ベンジル)オキシ)フェニル)スルホニル)-3-フルオロブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(160mg、0.27mmol)の撹拌溶液に、エーテル性HCl(2M;4.00mL、8.00mmol)を添加し、得られた混合物を1時間撹拌して放置した。この後、白色固体が沈殿し、これを濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、(Z)-4-((2-((4-アミノ-2-フルオロブタ-2-エン-1-イル)スルホニル)フェノキシ)メチル)-N,N-ジイソプロピルベンゼン-スルホンアミド塩酸塩(79mg、55%)を得た。白色固体;融点222~224℃;1H-NMR(300MHz;CD3OD)δppm:1.27(12H,d,J=6.8Hz),3.59(2H,dd,J=7.4,1.8Hz),3.79(2H,hept,J=6.8Hz),4.45(2H,d,J=19.2Hz),5.16(1H,dt,J=32.8,7.4Hz),5.46(2H,s),7.23(1H,ddd,J=7.4,7.4,0.9Hz),7.38(1H,d J=7.9Hz),7.74(1H,ddd,J=8.5,7.5,1.7Hz),7.79(2H,d,J=8.6Hz),7.91-7.95(3H,m)。
以下の化合物を、適切に官能化されたチオール出発物質を使用して、手順E~Iに従って調製した。
白色固体;融点235~236℃;1H-NMR(300MHz;CD3OD)δppm:2.72(6H,s),3.60(2H,dd,J=7.4,1.7Hz),4.47(2H,d,J=19.2Hz),5.18(1H,dt,J=32.9,7.4Hz),5.49(2H,s),7.24(1H,ddd,J=7.9,7.9,0.9Hz),7.39(1H,dd,J=8.5,0.7Hz),7.76(1H,ddd,J=8.4,7.4,1.7Hz),7.86(4H,br.s),7.95(1H,dd,J=7.9,1.8Hz)。
オフホワイト色の固体;融点233~235℃;1H-NMR(300MHz;CD3OD)δppm:3.59(2H,dd,J=7.4,1.6Hz),4.44(2H,d,J=19.2Hz),5.14(1H,dt,J=32.8,7.4Hz),5.45(2H,s),7.23(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),7.38(1H,d,J=8.3Hz),7.74(1H,ddd,J=8.6,8.6,1.7Hz),7.78(2H,d,J=8.2Hz),7.94(1H,dd,J=8.1,1.6Hz),7.97(2H,d,J=8.5Hz)。
白色固体;融点211~213℃;1H-NMR(300MHz;d6-DMSO)δppm:2.63(6H,s),3.48(2H,br.s),4.65(2H,d,J=19.6Hz),5.17(1H,dt,J=34.6,7.2Hz),5.36(2H,s),7.45(1H,ddd,J=8.1,2.5,1.0Hz),7.52-7.57(2H,m),7.63(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),7.75(2H,d,J=8.5Hz),7.81(2H,d,J=8.6Hz),8.11(3H,br.s)。
白色固体;融点216~218℃;1H-NMR(300MHz;d6-DMSO)δppm:2.63(6H,s),3.48(2H,br.s),4.55(2H,d,J=19.7Hz),5.12(1H,dt,J=34.8,7.1Hz),5.38(2H,s),7.29(2H,dd,J=9.0,1.9Hz),7.74(2H,dd,
J=8.5,1.8Hz),7.81(2H,dd,J=8.5,1.9Hz),7.88(2H,dd,J=8.9,2.0Hz),8.03(3H,br.s)。
白色固体;融点248~250℃;1H-NMR(300MHz;CD3OD)δppm:1.05(6H,d,J=6.6Hz),3.40(1H,hept,J=6.6Hz),3.59(2H,app.d,J=7.3Hz),4.45(2H,d,J=19.1Hz),5.16(1H,dt,J=33.0,7.4Hz),5.46(2H,s),7.23(1H,ddd,J=8.0,8.0,1.0Hz),7.38(1H,d,J=8.1Hz),7.74(1H,ddd,J=8.4,7.4,1.8Hz),7.80(2H,d,J=8.7Hz),7.91-7.95(3H,m)。
以下の化合物を、適切なチオール出発物質を使用して、手順F~Iに従って調製した。
白色固体;融点205~207℃;1H-NMR(300MHz;CD3OD)δppm:3.57(2H,app.d,J=7.0Hz),4.44(2H,d,J=19.1Hz),5.14(1H,dt,J=32.8,7.3Hz),5.36(2H,s),7.20(1H,dd,J=7.4,0.9Hz),7.35-7.46(4H,m),7.55-7.60(2H,m),7.73(1H,ddd,J=8.5,7.4,1.7Hz),7.92(1H,dd,J=7.9,1.7Hz)。
以下の化合物を、適切に官能化されたチオール出発物質を使用して、手順F、H、およびIに従って調製した。
白色固体;融点217~220℃;1H-NMR(300MHz;d6-DMSO)δppm:3.48(2H.app.d,J=7.1Hz),4.96(2H,d,J=19.6Hz),5.19(1H,dt,J=34.8,7.2Hz),8.10(3H,br.s),8.55(2H,s),8.67(1H,s)。
白色固体;融点170℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:8.18(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.81(td,J=7.5,1.4Hz,1H),7.68(td,J=7.6,1.6Hz,1H),7.52-7.44(m,6H),5.03(dt,J=32.9,7.4Hz,1H),3.83(d,J=18.9Hz,2H),3.56(dd,J=7.4,1.3Hz,2H)。
白色固体;融点205~215℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:8.00-7.95(m,1H),7.77-7.67(m,2H),7.48-7.41(m,1H),5.25(dt,J=32.8,7.4Hz,1H),4.34(d,J=19.2Hz,2H),3.88(hept,J=6.9Hz,1H),3.63(dd,J=7.5,1.9Hz,2H),1.36(d,J=6.8Hz,6H)。
白色固体;融点228~221℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:7.89(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.75(ddd,J=8.4,7.4,1.8Hz,1H),7.32(dd,J=8.5,0.9Hz,1H),7.19(td,J=7.6,1.0Hz,1H),5.23(dt,J=32.8,7.4Hz,1H),5.17(t,J=7.4Hz,0H),4.48(d,J=19.3Hz,2H),4.05(s,3H),3.61(dd,J=7.4,1.9Hz,2H)。
白色固体;融点230~240℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:8.76(ddd,J=8.7,1.2,0.6Hz,1H),8.33(d,J=7.8Hz,2H),8.13(ddd,J=8.2,1.5,0.8Hz,1H),7.81(ddd,J=8.6,6.9,1.5Hz,1H),7.72(td,J=8.0,1.9Hz,2H),5.13(dt,J=32.7,7.4Hz,1H),4.49(d,J=19.2Hz,2H),3.57(dd,J=7.4,1.9Hz,2H)。
白色固体;融点215~220℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:8.60(d,J=1.9Hz,1H),8.18-8.11(m,2H),8.06(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.95(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.81-7.68(m,2H),5.19(dt,J=32.8,7.4Hz,1H),4.46(d,J=19.2Hz,2H),3.63(dt,J=7.4,1.3Hz,2H)。
白色固体;融点220℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:8.10(d,J=8.6Hz,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.66(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),5.28(dt,J=32.9,7.4Hz,1H),4.60(d,J=19.1Hz,2H),3.63(ddd,J=7.4,2.0,0.6Hz,2H)。
白色固体;融点240℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:7.96(dt,J=8.8,2.3Hz,2H),7.71(dt,J=8.3,1.9Hz,2H),5.20(dt,J=32.9,7.4Hz,1H),4.40(d,J=19.1Hz,2H),3.65(dd,J=7.4,1.9Hz,2H)。
白色固体;融点250℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:7.97(d,J=1.8Hz,2H),7.93(t,J=1.9Hz,1H),5.27(dt,J=33.0,7.4Hz,1H),4.50(d,J=19.0Hz,2H),3.67(dd,J=7.4,2.0Hz,2H)。
白色固体;融点162~164℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:9.07(dd,J=4.9,1.7Hz,2H),8.22(dd,J=4.6,1.6Hz,2H),5.31(dt,J=33.1,7.4Hz,1H),4.63(d,J=19.0Hz,2H),3.67(d,J=7.4Hz,2H)
白色固体;融点203~205℃;1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:8.82(d,J=8.6Hz,1H),8.29-8.20(m,2H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),8.12-7.93(m,3H),7.92-7.83(m,1H),5.26(dt,J=34.8,7.2Hz,1H),4.92(d,J=19.6Hz,2H),3.48(s,2H)。
白色固体;融点150~153℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:9.18(d,J=4.7Hz,1H),8.70(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),8.57(d,J=7.4Hz,1H),8.45(d,J=8.5Hz,1H),7.99-7.68(m,2H),5.22(dt,J=32.9,7.4Hz,1H),5.00(d,J=19.4Hz,2H),3.60(d,J=7.7Hz,2H);LCMS:C13H13FN2O2Sについては、計算値280.1、計測値281.1[M+1]+。
オフホワイト色の固体;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:8.01-7.90(m,1H),7.89-7.77(m,1H),7.53-7.39(m,2H),5.29(dt,J=32.8,7.4Hz,1H),4.49(d,J=19.1Hz,2H),3.63(dd,J=7.4,1.9Hz,2H)。
オフホワイト色の固体;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:7.83(ddd,J=7.8,1.7,1.1Hz,1H),7.81-7.66(m,2H),7.56(tdd,J=8.4,2.6,1.1Hz,1H),5.23(dt,J=32.9,7.4Hz,1H),4.44(d,J=19.1Hz,2H),3.65(dd,J=7.4,1.9Hz,2H)。
オフホワイト色の固体;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:8.13-7.99(m,2H),7.51-7.34(m,2H),5.19(dt,J=32.8,7.5Hz,1H),4.39(d,J=19.1Hz,2H),3.62(ddt,J=7.4,1.9,0.6Hz,2H)。
オフホワイト色の固体;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:7.99(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),7.71-7.59(m,1H),7.53-7.39(m,2H),5.22(dt,J=32.8,7.4Hz,1H),4.35(dd,J=19.3,0.5Hz,2H),3.63(ddt,J=7.4,2.0,0.6Hz,2H),2.73(s,3H)。
オフホワイト色の固体;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:7.84-7.72(m,2H),7.67-7.49(m,2H),5.44-5.08(m,1H),4.35(dq,J=19.1,0.5Hz,2H),3.64(ddt,J=7.4,2.0,0.6Hz,2H),2.56-2.38(m,3H)。
オフホワイト色の固体;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:7.88-7.82(m,2H),7.54-7.45(m,2H),5.17(dt,J=32.8,7.4Hz,1H),4.32(dd,J=19.2,0.5Hz,2H),3.64(ddt,J=7.4,2.0,0.6Hz,2H),2.49(s,3H)
1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:9.09(dd,J=2.9,0.6Hz,1H),8.49(ddd,J=7.4,1.4,0.4Hz,1H),8.38(ddd,J=8.3,1.4,0.4Hz,1H),8.31(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.87(ddd,J=8.3,7.3,0.8Hz,1H),5.20(dt,J=32.9,7.4Hz,1H),4.99(d,J=19.3Hz,2H),3.59(d,J=7.4Hz,2H)。
以下の化合物を、適切に官能化されたチオール出発物質を使用して、手順F、J、H、およびIに従って調製した。
0℃で、CH2Cl2(4mL)および水(2mL)中の(Z)-tert-ブチル(3-フルオロ-4-((4-(メチルチオ)フェニル)チオ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(120mg、0.35mmol)および炭酸水素ナトリウム(150mg、1.79mmol)の撹拌懸濁液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(378mg、2.19mmol)を5分間かけて3回に分けて添加した。得られた懸濁液を、0℃で1.5時間撹拌した後、NaOH水溶液(2M、1ml)、水(10mL)、およびCH2Cl2で希釈した。次いで、相を分離し、水相をCH2Cl2(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムによって精製し、30%EtOAc/ヘキサンで溶出して、(Z)-tert-ブチル(3-フルオロ-4-((4-(メチルスルホニル)フェニル)スルホニル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(17mg、12%)を白色固体として得た。1H-NMR(300MHz;d6-DMSO)δppm:1.37(9H,s),3.33(3H,s),3.54(2H,app.t,J=5.6Hz),4.62(2H,d,J=19.4Hz),4.93(1H,dt,J=36.4,6.8Hz),7.05(1H,t,J=5.8Hz),8.15(2H,dd,J=8.7,2.1Hz),8.21(2H,dd,J=8.7,2.1Hz)。
白色固体;融点155~157℃;1H-NMR(300MHz;d6-DMSO)δppm:3.35(3H,s),3.50(2H,app.d,J=6.7Hz),4.
80(2H,d,J=19.7Hz),5.12(1H,dt,J=34.7,7.3Hz),7.88(3H,br.s),8.19(2H,dd,J=8.8,2.5Hz),8.24(2H,dd,J=8.9,2.4Hz)。
以下の化合物を、手順K、L、およびMに従って調製し、次いでF、N、H、およびIに従って調製した。
手順K:4-ブロモ-N,N,-ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
5℃で、THF(20mL)中のジメチルアミン(12mL、40w/w%水溶液)の撹拌溶液に、THF(10mL)中の4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド(5.00g、19.6mmol)の溶液を5分間にわたって添加した。添加後、混合物を室温で1時間撹拌して放置した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を水(25mL)とCH2Cl2(20mL)とに分配し、水層をさらにCH2Cl2(20mL×2)で抽出した。合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、4-ブロモ-N,N,-ジメチルベンゼンスルホンアミド(4.83g、93%)を白色固体とした。1H-NMR(300MHz;CDCl3)δppm:2.74(6H,s),7.64-7.73(4H,m)。
1,4-ジオキサン(25mL)中の4-ブロモ-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド(1.00g、3.79mmol)4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.15g、4.54mmol)、および酢酸カリウム(1.11g、11.4mmol)の撹拌懸濁液を、15分間窒素で洗浄した後、1,1’-ビス(ジ
フェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体(155mg、0.19mmol)を添加した。得られた懸濁液を、窒素下、80℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc(40mL)と水(30mL)とに分配し、セライトを通して濾過した。有機層を分離し、水層をさらにEtOAc(20mL×2)で抽出した。次いで、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2)-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.60g、68%)を灰色固体としてを得た。1H-NMR(300MHz;CDCl3)δppm:1.38(12H,s),2.71(6H,s),7.77(2H,dd,J=8.4,1.0Hz),7.98(2H,dd,J=8.4,0.9Hz)。
0℃で、THF(20mL)および水(5mL)中のN,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.00g、2.25mmol)の撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(2.06g、9.64mmol)を添加した。混合物をこの温度で5分間撹拌し、次いで室温まで温め、さらに30分間撹拌した。HCl水溶液(1M;1.57mL、1.57mmol)を添加し、得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。次いで、有機層を合わせて、洗浄し(ブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムによって精製し、50%EtOAc/ヘキサン、続いて50%EtOAc/ヘキサン中の10%MeOHで溶出して、(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸(470mg、91%)を茶色固体として得た。1H-NMR(300MHz;CD3OD)δppm:2.69(6H,s),7.75(2H,d,J=8.2Hz),7.88-7.98(2H,m)。
室温で、CH2Cl2(6mL)中の(Z)-tert-ブチル(3-フルオロ-4-((2-ヒドロキシフェニル)チオ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(150mg、0.48mmol)、(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸(219mg、0.96mmol)、およびピリジン(0.19mL、2.39mmol)の撹拌溶液に、酢酸銅(II)(87mg、0.48mmol)を1つのロットに添加した。得られた混合物を、この温度で16時間撹拌した。この後、反応物を、CH2
Cl2(30mL)の添加によって希釈し、セライトを通して濾過し、HCl水溶液(1M;20mL)で洗浄し、続いて飽和NaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。次いで、有機相を、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムによって精製し、25%EtOAc/ヘキサンで溶出して、(Z)-tert-ブチル(4-((2-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェノキシ)フェニル)チオ)-3-フルオロブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(80mg、34%)を黄色油として得た。1H-NMR(300MHz;CDCl3)δppm:1.45(9H,s),2.73(6H,s),3.55(2H,d,J=17.1Hz),3.73(2H,app.t,J=5.6Hz),4.46(1H,br.s),4.80(1H,dt,J=34.8,6.8Hz),7.02(2H,d,J=8.7Hz),7.06(1H,dd,J=8.2,1.0Hz),7.24(1H,ddd,J=7.5,7.5,1.1Hz),7.35(1H,ddd,J=7.6,7.6,1.6Hz),7.52(1H,dd,J=7.7,1.5Hz),7.75(2H,d,J=8.6Hz)。
白色固体;融点153~156℃;1H-NMR(300MHz;CD3OD)δppm:2.73(6H,s),3.64(2H,app.d,J=6.9Hz),4.57(2H,d,J=19.1Hz),5.30(1H,dt,J=32.8,7.3Hz),7.25(1H,dd,J=8.3,0.7Hz),7.30(2H,dd,J=8.9,2.0Hz),7.49(1H,ddd,J=7.9,7.9,1.0Hz),7.81(1H,ddd,J=7.8,8.3,1.7Hz),7.86(2H,dd,J=8.6,2.0Hz),8.07(1H,dd,J=7.9,1.6Hz)。
以下の化合物を、手順K、L、M、N、HおよびIに従って調製した。
白色固体;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:7.89-7.82(m,3H),7.76(td,J=8.0,0.5Hz,1H),7.68(t,J=2.4,1.7Hz,1H),7.53(ddd,J=8.1,2.5,1.1Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),5.28(dt,J=33.2,7.4Hz,1H),4.90(s,6H),4.43(d,J=19.1Hz,2H),3.65(
dd,J=7.4,1.9Hz,2H)。
白色固体;融点220℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:7.81(ddd,J=7.8,1.7,1.2Hz,1H),7.77-7.69(m,2H),7.66-7.59(m,2H),7.50(ddd,J=8.0,2.5,1.2Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),5.24(dt,J=32.9,7.4Hz,1H),4.90(s,6H),4.41(d,J=19.1Hz,2H),3.65(dd,J=7.4,1.9Hz,2H)。
白色固体;融点205℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:8.06(ddd,J=7.9,1.7,0.3Hz,1H),7.83-7.73(m,1H),7.70(dd,J=7.7,0.7Hz,1H),7.65(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.51-7.42(m,3H),7.20(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),5.31(dt,J=33.0,7.4Hz,1H),4.90(s,6H),4.60(d,J=19.2Hz,2H),3.64(dd,J=7.4,1.9Hz,2H)。
以下の化合物を、手順OおよびP、次いでF、Q、H、およびIに従って調製した。
手順O:N,N-ジイソプロピル-4-ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
0~5℃で、THF(10mL)中のジイソプロピルアミン(3.16mL、22.6mmol)の撹拌溶液に、THF(5mL)中の4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(2.00g、9.02mmol)の溶液を5分間にわたって添加した。添加後、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を水(25mL)とCH2Cl2(20mL)とに分配した。相を分離し、水層をさらにCH2Cl2(20mL×2)で抽出した。次いで、合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムによって精製し、20%EtOAc/ヘキサンで溶出して、N,N-ジイソプロピル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(285mg、収率11%)を黄色固体として得た。1H-NMR(300MHz;CDCl3)δppm:1.30(12H,d,J=6.7Hz),3.79(1H,hept,J=6.9Hz),8.07(2H,dd,J=9.2,2.2Hz),8.35(2H,dd,J=8.9,1.9Hz)。
室温で、メタノール(10mL)中のN,N-ジイソプロピル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(260mg、0.91mmol)の撹拌溶液に、窒素ブランケット下で、水(50μL)中のパラジウム炭素(10w/w%;50mg)のスラリーを添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下で3時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、4-アミノ-N,N-ジイソプロピルベンゼンスルホンアミド(200mg、86%)を茶色固体として得た。1H-NMR(300MHz;CDCl3)δppm:1.27(12H,d,J=6.8Hz),3.66(2H,hept,J=6.8Hz),4.04(2H,br.s),6.67(2H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.65(2H,dd,J=8.6,1.9Hz)。
室温で、DMF(0.8mL)中の(Z)-2-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フルオロブタ-2-エン-1-イル)チオ)安息香酸(180mg、0.53mmol)、4-アミノ-N,N-ジイソプロピルベンゼンスルホンアミド
(203mg、0.79mmol)、およびトリエチルアミン(0.26mL、1.85mmol)の撹拌溶液に、HATU(301mg、0.79mmol)を添加し、得られた溶液をこの温度で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水(10mL)とEtOAc(10mL)とに分配し、相を分離した。水相を、EtOAcで再度抽出し、有機相を合わせ、HCl(1M;20mL)で洗浄し、続いて水(20mL×3)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機相を、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムによって精製し、50~100%のEtOAc/ヘキサンで溶出して、(Z)-tert-ブチル(4-((2-((4-(N,N-ジイソプロピルスルファモイル)フェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)-3-フルオロブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(93mg、30%)を淡いライラック色の油として得た。1H-NMR(300MHz;CDCl3)δppm:1.31(12H,d,J=6.7Hz),1.44(9H,s),3.57(2H,d,J=18.5Hz),3.63(2H,app.t,J=5.6Hz),3.74(2H,hept,J=6.7Hz),4.40(1H,dt,J=34.8,6.9Hz),4.75(1H,br.s),7.41(1H,dd,J=7.1,7.1Hz),7.47(1H,ddd,J=7.8,7.8,1.8Hz),7.62(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),7.75(1H,dd,J=7.3Hz),7.88(4H,br.s)。
白色固体;融点248~250℃;1H-NMR(300MHz;CD3OD)δppm:1.29(12H,d,J=6.9Hz),3.64(2H,dd,J=7.4,1.5Hz),3.78(2H,hept,J=6.7Hz),4.69(2H,d,J=19.2Hz),5.23(1H,dt,J=32.4,7.4Hz),7.76-7.82(2H,m),7.85-7.93(5H,m),8.10-8.13(1H,m)。
以下の化合物を、適切なチオールおよびアミン出発物質を使用して、手順Q、H、およびIに従って調製した。
オフホワイト色の固体;融点231~233℃;1H-NMR(300MHz;d6-DMSO)δppm:1.67(6H,br.s),2.08(9H,br.s),3.46(2H,br.s),4.67(2H,d,J=19.7Hz),5.10(1H,
dt,J=34.6,7.1Hz),7.97(2H,dd,J=8.6,1.5Hz),8.00(2H,dd,J=8.8,1.4Hz),8.06(3H,br.s)。
白色固体;1H-NMR(300MHz;CD3OD)δppm:1.77-1.80(6H,m),2.09-2.15(3H,m),2.16-2.21(6H,m),3.61(2H,app.d,J=7.2Hz),4.62(2H,d,J=19.5Hz),5.16(1H,dt,J=32.6,7.4Hz),7.56(1H,dd,J=7.5,1.0Hz),7.67(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.2Hz),7.78(1H,ddd,J=7.5,7.5,1.1Hz),8.01(1H,dd,J=7.8,1.0Hz)。
白色固体;融点230~232℃;1H-NMR(300MHz;d6-DMSO)δppm:1.68(6H,br.s),2.05-2.12(9H,m),3.49(2H,br.s),4.68(2H,d,J 19.8Hz),5.12(1H,dt,J
34.7,7.0Hz),7.73(1H,dd,J 7.7,7.7Hz),7.98(3H,br.s),8.03(1H,ddd,J 7.8,1.7,0.9Hz),8.16(1H,ddd,J 7.8,1.4,1.0Hz),8.28(1H,dd,J 1.6,1.1Hz)。
以下の化合物を、手順RおよびIに従って調製した。
手順R:tert-ブチル(Z)-(3-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメートの調製
DMF(300mL)中のtert-ブチル(Z)-(4-ブロモ-3-フルオロブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(60.0g、224mmol)の撹拌溶液に、室温で15分間にわたってベンゼンスルフィン酸ナトリウム(44.1g、269mmol)を少しずつ添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(2.7L)で希釈し、撹拌を室温でさらに15分間続けた。得られた沈殿した固体を濾過し、水(50mL×2)で洗浄し、次いで60℃のオーブンで乾燥させて、tert-ブチル(Z)-(3-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(74.0g、100%)を白色固体として得、これを次のステップでそのまま使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm:7.98-7.91(m,2H),7.76-7.67(m,1H),7.61(ddt,J=8.3,6.6,1.3Hz,2H),4.94(dt,J=34.3,7.0Hz,1H),4.59(s,1H),3.94(d,J=18.4Hz,2H),3.79(t,J=6.5Hz,2H),1.46(s,9H)。
オフホワイト色の固体;融点209~211℃;1H-NMR(300MHz;CD3OD)δppm:3.64(2H,dd,J=7.3,1.2Hz),4.36(2H,d,J=19.1Hz),5.18(1H,dt,J=32.7,7.4Hz),7.65-7.71(2H,m),7.79(1H,tt,J=7.4,1.2Hz),7.96-8.00(2H,m);LCMS:C10H12FNO2Sについては、計算値229.1、実測値230.1[M+1]+。
以下の化合物を、手順RおよびIに従って調製した。
白色固体;融点205~207℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:8.13(ddd,J=7.9,1.5,0.6Hz,1H),7.81-7.69(m,2H),7.62(ddd,J=7.9,6.4,2.2Hz,1H),5.27(dt,J=32.8,7.4Hz,1H),4.59(d,J=19.1Hz,2H),3.62(dd,J=7.4,1.9Hz,2H);LCMS:C10H11ClFNO2Sについては、計算値263.0、実測値264.0[M+1]+。
白色固体;融点153~155℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:8.88-8.73(m,1H),8.25-8.10(m,2H),7.77(ddd,J=6.8,4.7,1.9Hz,1H),5.26(dt,J=32.9,7.4Hz,1H),4.59(d,J=19.1Hz,2H),3.63(dd,J=7.3,1.8Hz,2H)。
白色固体;融点168~170℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:9.23(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),9.04(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),8.64(dt,J=8.2,1.9Hz,1H),7.94(ddd,J=8.2,5.2,0.8Hz,1H),5.30(dt,J=33.1,7.4Hz,1H),4.59(d,J=19.1Hz,2H),3.68(d,J=7.4Hz,2H)。
以下の化合物を、手順S、F、H、およびIに従って調製した。
手順S:3-メチルピリジン-2-チオールの調製
2-クロロ-3-メチルピリジン(500mg、3.93mmol)および硫化水素ナトリウム水和物(2.21g、39.36mmol)を、DMF(2.0mL)に入れた。得られた混合物を、120℃で12時間加熱した。反応(TLC)が完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸を添加して酸性化し(pH=5)、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、3-メチルピリジン-2-チオール(1.50g、50.5%)を得た。1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δppm:13.5-13.3(m,1H),7.6-7.58(m,1H),7.51(d,J=6Hz,1H)
.2.21(s,3H)
オフホワイト色の固体;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:8.53(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),7.60(dd,J=7.8,4.5Hz,1H),5.37(dt,J=32.9,7.2Hz,1H),4.75(d,J=19.0Hz,2H),3.67(d,J=7.1Hz,2H),2.68(s,3H)。
以下の化合物を、手順S、F、H、およびIに従って調製した。
淡黄色の固体;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.00(d,J=5.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.23(d,J=5.4Hz,1H),5.36(dt,J=33.0,7.1Hz,1H),4.68(d,J=18.9Hz,2H),3.69(d,J=6.7Hz,2H),2.90(s,3H)。
白色のガラス状固体;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.70(t,J=1.3Hz,1H),8.12-7.94(m,2H),5.28(dt,J=32.9,7.4Hz,1H),4.55(d,J=19.1Hz,2H),3.64(dd,J=7.6,1.7Hz,2H),3.15(hept,J=6.9Hz,1H),1.36(d,J=6.9Hz,6H)。
白色固体;融点155~157℃;1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.67(d,J=0.9Hz,1H),8.09(s,3H),7.98(t,J=1.4Hz,2H),5.20(dt,J=34.8,7.2Hz,1H),4.70(d,J=19.6Hz,2H),3.46(t,J=5.9Hz,2H),2.45(s,3H)。
淡黄色の固体;融点174~176℃;1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.18(s,3H),8.06(t,J=7.8Hz,1H),7.88(d,J=7.7Hz,1H),7.66(d,J=7.5Hz,1H),5.23(dt,J=34.8,7.1Hz,1H),4.70(d,J=19.6Hz,2H),3.46(t,J=5.9Hz,2H),2.61(s,3H)。
以下の化合物を、手順T、U、およびVに従って調製し、次いで手順F、H、およびIに従って調製した。
手順T:メチル3-((6-クロロピリジン-3-イル)チオ)プロパノエートの調製
50mLの再密閉可能な反応チューブ内で、2-クロロ-5-ヨードピリジン(2.50g、10.5mmol)を、窒素雰囲気下、室温で脱気した1,4-ジオキサン(25mL)に溶解した。Pd2(dba)3(100mg、0.11mmol)、キサントホス(125mg、0.22mmol)、メチル3-メルカプトプロパノエート(1.25g、10.5mmol)、およびDIPEA(2.50mL、14.4mmol)を、窒素雰囲気下で連続して添加した。窒素ガスを15分間パージすることによって溶液を脱気し、次いで70℃まで徐々に加熱した。得られた反応混合物を、この温度で6時間撹拌した。反応(TLC)が完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物を、ブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル(100~200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製し、10%EtOAc-ヘキサンで溶出して、メチル3-((6-クロロピリジン-3-イル)チオ)プロパノエート(2.40g、99%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.36(d,J=2.4Hz,1H),7.67(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.28(d,J=9.2Hz,1H),3.69(s,3H),3.17(t,J=7.2
Hz,2H),2.64(t,J=7.2Hz,2H)。
1000mLの丸底フラスコ内で、窒素雰囲気下で、メチル3-((6-クロロピリジン-3-イル)チオ)プロパノエート(5.00g、21.6mmol)を、無水THF(200mL)および1-メチル-2-ピロリドン(25mL)に溶解した。溶液を-55℃まで冷却し、窒素雰囲気を維持しながら、THF(50mL)中の鉄(III)アセチルアセトネート(1.70g、4.80mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を-55℃で15分間撹拌し、その時点で、THF(2M、50mL)中のイソプロピルマグネシウムクロリドの溶液を、窒素雰囲気下、-55℃で滴下した。得られた反応混合物を、-40℃でさらに1時間撹拌した。反応(TLC)が完了したら、反応混合物を0℃まで冷却し、飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、10%EtOAc-ヘキサンで溶出するシリカゲル(100~200メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル3-((6-イソプロピルピリジン-3-イル)チオ)プロパノエート(2.60g、50%)を淡黄色の液体として得た。
100mLの丸底フラスコ内で、メチル3-((6-イソプロピルピリジン-3-イル)チオ)プロパノエート(860mg、3.59mmol)を、無水THF(20mL)に溶解し、溶液を、窒素雰囲気下、-78℃まで冷却した。THF(1.0M、3.5mL、3.59mmol)中のカリウムtert-ブトキシドの溶液を、窒素雰囲気下で、上記の混合物に添加した。得られた混合物を、-78℃で1時間撹拌した。反応(TLC)が完了したら、反応混合物を室温まで温め、減圧下で濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサンで洗浄して、6-イソプロピルピリジン-3-チオール(655mg)を薄茶色の固体として得た。この化合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:9.29(dd,J=2.1,0.7Hz,1H),9.02(ddd,J=8.6,3.5,2.1Hz,1H),8.32(dd,J=8.6,3.2Hz,1H),5.48(t,J=7.3Hz,1H),4.74(d,J=19.0Hz,2H),3.81-3.65(m,2H),3.
55(dq,J=7.0,2.2Hz,1H),1.53(dd,J=7.0,0.8Hz,6H)。
以下の化合物を、手順T、U、およびVに従って調製し、次いで手順F、H、およびIに従って調製した。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:8.95(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),8.66(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.78(dd,J=8.0,5.0Hz,1H),5.39(dt,J=33.2,7.3Hz,1H),4.58(d,J=19.0Hz,2H),4.08(p,J=6.8Hz,1H),3.72-3.62(m,2H),1.45(d,J=6.7Hz,6H)。
以下の化合物を、手順TおよびVに従って調製し、次いで手順F、H、およびIに従って調製した。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:9.17(d,J=2.2Hz,1H),8.67(d,J=8.5Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),5.33(dt,J=33.0,7.3Hz,1H),4.62(d,J=19.1Hz,2H),3.75-3.63(m,2H),2.85(s,3H)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:9.00(dd,J=5.6,1.5Hz,1H),8.91(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.05(dd,J=8.1,5.6Hz,1H),5.42(dt,J=33.2,7.3Hz,1H),4.67(d,J=19.0Hz,2H),3.79-3.64(m,2H),3.12(s,3H)。
ン-1-アミン二塩酸塩(化合物48)
オフホワイト色の固体;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:9.25(s,1H),8.97(d,J=5.8Hz,1H),8.07(d,J=5.9Hz,1H),5.42(dt,J=33.2,7.3Hz,1H),4.68(d,J=19.1Hz,2H),3.70(dd,J=7.4,1.9Hz,2H),2.99(d,J=0.6Hz,3H)。
淡黄色の固体;融点243~245℃;1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:8.37(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),8.10(dd,J=7.7,1.2Hz,1H),7.63(t,J=7.9Hz,1H),5.20(dt,J=32.8,7.4Hz,1H),4.82(d,J=19.0Hz,2H),3.60(d,J=7.4Hz,2H),2.97(s,3H)。
以下の化合物を、手順W、X、Y、Zに従って調製し、次いで手順HおよびIに従って調製した。
手順W:(2-ヨードフェニル)ヒドラジンの調製
1Lの丸底フラスコ内で、濃HCl(250mL)中の2-ヨードアニリン(40.0g、0.182mmol)の溶液を、水(40mL)中のNaNO2(15.1g、0.22mmol)の溶液で0℃で処理した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、0℃でSnCl2(86.6g、0.46mmol)でゆっくりと処理した。反応温度を徐々に室温まで上げ、さらに6時間撹拌した。反応(TLC)が完了したら、反応混合物を濾過し、n-ペンタン(50mL)およびジエチルエーテル(50mL)で洗浄して、表題化合物
(42g、98.26%)を得た。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:10.2(br.s,2H),7.79-7.76(m,1H),7.7-7.45(br,1H),7.36(t,J=8.1Hz,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),6.75(t,J=7.8Hz,1H)。
250mLの丸底フラスコ内で、酢酸(80mL)中の(2-ヨードフェニル)ヒドラジン(10g、42.73mmol)の溶液を、60℃まで徐々に加熱し、1時間撹拌した。2-ブタノン(6.18g、85.36mmol)を、60℃でゆっくりと添加した。次いで、得られた反応混合物を、80℃で5時間加熱した。反応(TLC)が完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を冷水で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、10%EtOAc-ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(2.00g、18%)として得た。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm:10.54(s,1H),7.37-7.24(m,2H),6.73(t,J=8Hz,1H),2.32(s,3H),2.12(s,3H)。
50mLの再封可能な反応チューブ内で、1,4-ジオキサン(10mL)中の7-ヨード-2,3-ジメチル-1H-インドール(1.60g、10.5mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で脱気した。Pd2(dba)3(50.0mg、0.06mmol)、キサントホス(100mg、0.18mmol)、メチル3-メルカプトプロパノエート(0.70g、5.90mmol)、およびDIPEA(2.00mL、11.80mmol)を、窒素雰囲気下で連続して添加した。アルゴンガスを15分間パージすることによって溶液を脱気し、110℃まで徐々に加熱し、この温度で12時間撹拌した。反応(TLC)が完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、10%EtOAc-ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(1.50g、96%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.6(br,1H),7.44(d,J=8Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.03(t,J=7.6Hz,1H),3.7(s,3H),3.08(t,J=6.8Hz,2H),2.57(t,J=7.2Hz,2H),2.41(s,3H),2.22(s,3H)。
100mLの丸底フラスコ内で、炭酸セシウム(1.49g、4.56mmol)を、室温で、DMF(15mL)中のメチル3-((2,3-ジメチル-1H-インドール-7-イル)チオ)プロパノエート(0.40g 1.52mmol)およびtert-ブチル(Z)-(4-ブロモ-3-フルオロブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(0.41g、1.53mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を、室温で5時間撹拌した。反応(TLC)が完了したら、反応混合物を氷冷水(10mL)を添加することによってクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルで精製し、20%酢酸エチルインヘキサンで溶出して、表題化合物を淡黄色の液体(350mg、63%)として得た。1H NMR(300MHz,d6-DMSO-)δppm:10.65(s,1H),7.31(d,J=7.5Hz,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),6.93-6.83(m,2H),4.66(dt,J=36.3,7.2Hz,1H),3.67(d,J=19.5Hz,2H),3.47(t,J=6Hz,2H),2.32(s,3H),2.13(s,3H),1.34(s,9H)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:10.25(s,1H),7.80(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.55(dd,J=7.7,1.1Hz,1H),7.20(t,J=7.7Hz,1H),5.05(dt,J=32.7,7.4Hz,1H),4.34(d,J=19.2Hz,2H),3.55(dd,J=7.4,1.9Hz,2H),2.49-2.39(m,3H),2.26(d,J=0.8Hz,3H)。
(Z)-tert-ブチル(4-ブロモ-3-フルオロブタ-2-エン-1-イル)カルバメートの調製
手順AA:tert-ブチル2-オキソエチルカルバメートの調製
3-アミノ-1,2-プロパンジオール(50.0kg、549mol)および酢酸エチル(150L)を入れた容器を、0~5℃まで冷却した。これに、二炭酸ジ-tert
-ブチル(120kg、550mol)を少しずつ添加した。得られた混合物を、20~25℃で12時間撹拌した。反応混合物を0~5℃まで冷却した後、過ヨウ素酸ナトリウム(120kg、561mol)を少しずつ添加した。懸濁液を、この温度で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾過「ケーキ」を酢酸エチル(180L)で洗浄した。合わせた濾液を、NaCl水溶液(10w/w%、300L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、粗tert-ブチル2-オキソエチルカルバメート(70.0kg、80%)を得た。粗物質を、精製せずに次のステップで使用した。
エチル2-フルオロホスホノアセテート(46.0kg、190mol)、アセトニトリル(250L)、および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)(38.0kg、250mol)を入れた容器を、0~10℃まで冷却した。これに、tert-ブチル2-オキソエチルカルバメート(68.0kg、427mol)を滴下し、得られた混合物を0~10℃で4時間撹拌した。反応混合物を、tert-ブチルメチルエーテル(500L)および水(500L)で希釈し、撹拌を30分間続けた。さらに30分間静置した後、水層を除去した。有機層を、水(250L)で洗浄し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル(56L)および石油エーテル(240L)に溶解し、シリカゲル(40kg、メッシュサイズ:100~200)で精製し、石油エーテル(1:10)中の酢酸エチルで溶出して、粗(E)-エチル4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロブタ-2-エノエート(90kg)を得た。粗物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
0~10℃で、粗(E)-エチル4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロブタ-2-エノエート(90.0kg、364mol)、THF(314L)、およびメタノール(36L)に入れた反応容器に、水素化ホウ素ナトリウム(16.6kg、439mol)を4時間にわたって少しずつ添加した。完全に添加した後、得られた混合物を、0~10℃で3時間撹拌した。HCl水溶液(0.5N、900L)を添加することによって反応をクエンチした。次いで、生成物を、酢酸エチル(720L×2)で抽出した。合わせた有機物を、水(450L)で洗浄し、真空下で濃縮した。残留水を、THF(200L×3)との共蒸発によって除去して、粗(Z)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシブタ-2-エニルカルバメート(85kg)を得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップに進んだ。
(Z)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フルオロブタ-2-エン-1-イル3,5-ジニトロベンゾエート(84kg、210mol)、THF(187L)、およびNaOH水溶液(1.00M、420L)を入れた反応容器を、15~25℃で2~5時間撹拌した。反応の進行は、tlcによってモニターされた。反応混合物を、酢酸イソプロピル(966L)で希釈し、撹拌を10~30分間続けた。10~30分間静置し、続いて層を分離した後、水層を酢酸イソプロピル(483L)でさらに抽出した。合わせた有機物を、Na2CO3水溶液(10w/w%、420L×2)、NaCl水溶液(10w/w%、420L)で洗浄し、次いで約84Lまで濃縮した。残留水を、THF(468L)との共蒸発によって除去し、(Z)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシブタ-2-エニルカルバメート(29.0kg、67%)を得た。HPLC分析は、E異性体含有量が3.8%であることを示した。
(Z)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシブタ-2-エニルカルバメート(29.0kg、141mol) THF(290L)、およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(74.0L、425mol)を入れた反応容器を、0~10℃まで冷却した。これに、THF(145L)中のメタンスルホン酸無水物(50.0kg、287mol)の溶液を滴下した。添加が完了した後、温度を0~10℃に維持しながら、臭化リチウム(74.0kg、852mol)を少しずつ添加した。得られた混合物を
、0~10℃で4時間撹拌した。今後のTlcは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を、水(290L)で希釈し、生成物を、酢酸エチル(290L+145L)で抽出した。合わせた有機物を、水(150L)で洗浄し、次いで濃縮乾固した。粗残渣を、酢酸エチル(67L)およびn-ヘプタン(440L)に取り込み、精製をシリカゲル(40kg;メッシュサイズ100~200)で行い、酢酸エチル/n-ヘプタン(1:5)で溶出した。所望の生成物を含むすべての画分を、濃縮乾固した。酢酸エチル(56L)を添加し、透明な溶液が得られるまで40~50℃で撹拌を続けた。これに、n-ヘプタン(280L)を滴下した。混合物を、10~15℃まで冷却し、8時間撹拌した。得られた固体を、濾過によって収集した。HPLC分析は、E異性体含有量が0.9%であることを示した。E-異性体含有量をさらに減らすために、沈殿のプロセスを以下のように繰り返した。酢酸エチル(33L)を添加し、透明な溶液が得られるまで40~50℃で撹拌を続けた。これに、n-ヘプタン(164L)を滴下した。混合物を、10~15℃まで冷却し、8時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、乾燥させ、(Z)-tert-ブチル4-ブロモ-3-フルオロブタ-2-エニルカルバメート(29.5kg、68%)を得た。HPLC分析は、E異性体含有量が0.1%であることを示した。1H-NMR(300MHz;CDCl3)δppm:1.46(9H,s),3.85(2H,dd,J 6.2,6.2Hz),3.93(2H,d,J 19.5Hz),4.66(1H,br.s),5.16(1H,dt,J=34.0,6.5Hz)。
以下の化合物を、手順AGおよびAHに従って調製した。
手順AG:tert-ブチル(Z)-(3-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメートの調製
tert-ブチル(Z)-(4-ブロモ-3-フルオロブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(2.40kg、8.95mol)およびDMF(12.0L)を入れた容器を、15~20℃まで冷却した。これに、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム(2.20kg、13.4mol)を添加し、得られた混合物を15~20℃で4時間撹拌した。反応混合物を水(12.0L)で希釈し、撹拌を室温でさらに1時間続けた。このようにして形成された固体を、濾過によって単離し、濾過「ケーキ」を水(6.0L)でさらに洗浄した。次いで、固体を真空下、50~55℃で20時間乾燥させて、tert-ブチル(Z)-(3-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(2.70kg、92%)を得た。保持時間(室温)=13.75分;方法-Agilent LC/MSD 1200シリーズ;カラム:ZORBAX SB-C18、ODS 2000(50×4.6mm、5μm)、ES(+)または(-)イオン化モードで動作;流量1.5mL/分;温度(T)=30℃;検出波長:214nm;移動相:5%アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸(TFA)を含む)および95%水(0.05%TFAを含む)から90%アセトニトリルおよび10%水まで、24分間にわ
たって。
HCl(酢酸エチル中4.00M;13.5L、54.0mol)を入れ、10~20℃まで冷却した容器に、酢酸エチル(27.0L)中のtert-ブチル(Z)-(3-フルオロ-4)-(フェニルスルホニル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(2.70kg、8.20mol)の濾過溶液(hyflo)を添加した。反応混合物を、10~20℃で6時間撹拌した。得られた固体を濾過によって単離し、濾過「ケーキ」を酢酸エチル(8.0L)で洗浄した。次いで、固体を真空下、50~55℃で40時間乾燥させて、(Z)-3-フルオロ-4-(フェニルスルホニル)ブタ-2-エン-1-アミン塩酸塩(化合物1)(2.10kg;96%)を得た。1H-NMR(300MHz;CD3OD)δppm:3.64(2H,dd,J=7.3,1.2Hz),4.36(2H,d,J=19.1Hz),5.18(1H,dt,J=32.7,7.4Hz),7.65-7.71(2H,m),7.79(1H,tt,J=7.4,1.2Hz),7.96-8.00(2H,m);LCMS:C10H12FNO2Sについては、計算値229.1、実測値230.1[M+1]+。
以下の化合物を、手順AI、AJ、およびAKに従って調製した。
手順AI:キノリン-8-スルフィン酸ナトリウムの調製
Na2SO3(6.70kg、53.2mol)および水(21.0L)を入れた容器を、室温で20分間撹拌した。容器に、Na2CO3(5.50kg、51.9mol)を添加し、撹拌を室温で20分間続けた。次いで、温度を40℃未満に維持しながら、キノリン-8-スルホニルクロリド(6.00kg、26.4mol)を、少しずつ添加した。得られた混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過「ケーキ」をメタノール(7.0L)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固し、得られた残渣にメタノール(7.0L)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。第2および最後の洗浄サイクルでは、残渣をメタノール(10.0L)に取り込み、撹拌を室温で1時間続けた。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、キノリン-8-スルフィン酸ナトリウム(4.10kg、72%)を得た。
tert-ブチル(Z)-(4-ブロモ-3-フルオロブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(3.50kg、13.1mol)、キノリン-8-スルフィン酸ナトリウム(4.20kg、19.5mol)、およびDMF(17.5L)を入れた容器を、15~20℃まで冷却した。得られた混合物を、この温度で20時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル(35.0L)および水(35.0L)で希釈し、撹拌をさらに10分間続けた。次いで、有機層を分離し、水(20.0L×2)で洗浄した。有機層を約20Lまで濃縮した後、n-ヘプタン(42.0L)を滴下した。得られた懸濁液を、20~30℃で20時間撹拌した。固体を、濾過によって単離し、n-ヘプタンで洗浄し、次いで真空下、50~55℃で20時間乾燥させて、tert-ブチル(Z)-(3-フルオロ-4-(キノリン-8-イルスルホニル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(3.80kg、77%)を得た。室温=12.97分;方法-Agilent LC/MSD 1200シリーズ;カラム:ZORBAX SB-C18、ODS 2000(50×4.6mm、5μm)、ES(+)または(-)イオン化モードで動作;流量1.5mL/分;温度(T)=30℃;検出波長:214nm;移動相:5%アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸(TFA)を含む)および95%水(0.05%TFAを含む)から90%アセトニトリルおよび10%水まで、24分間にわたって。
HCl(酢酸エチル中1.5M;53L)を10~20℃で入れた容器に、tert-ブチル(Z)-(3-フルオロ-4-(キノリン-8-イルスルホニル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(5.3kg、14mol)を添加した。混合物を、15℃で4時間撹拌した。得られた固体を濾過によって単離し、酢酸エチル(20L)で洗浄した。固体を含むフラスコに、酢酸エチル(53L)を添加した。次いで、懸濁液を、10~20℃で2時間撹拌した。固体を濾過によって単離し、酢酸エチル(20L)で洗浄した。固体をメタノール(53L)に溶解し、溶液を濾過した。次いで、これに、水(500mL)およびtert-ブチルメチルエーテル(53L)を滴下し、撹拌を15℃でさらに20時間続けた。固体を濾過によって収集し、55~60℃で真空下で乾燥させて、(Z)-3-フルオロ-4-(キノリン-8-イルスルホニル)ブタ-2-エン-1-アミン二塩酸塩一水和物(化合物33)(4.4kg、90%)を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:9.18(d,J=4.7Hz,1H),8.70(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),8.57(d,J=7.4Hz,1H),8.45(d,J=8.5Hz,1H),7.99-7.68(m,2H),5.22(dt,J=32.9,7.4Hz,1H),5.00(d,J=19.4Hz,2H),3.60(d,J=7.7Hz,2H);LCMS:C13H13FN2O2Sについては、計算値280.1、実測値281.1[M+1]+。
以下の化合物を、手順ALおよびAMに従って調製した。
手順AL:tert-ブチル(Z)-(3-フルオロ-4-((キノリン-8-イル-d6)スルホニル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメートの調製
DMF(4.0mL)中のtert-ブチル(Z)-(4-ブロモ-3-フルオロブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(606mg、2.26mmol)の撹拌溶液に、2,3,4,5,6,7-ヘキサデューテリオキノリン-8-スルフィン酸ナトリウム(500mg、2.26mmol)を1つのロットに添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(40mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NH4Cl水溶液(20mL×3)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(Reveleris)によって精製し、ヘキサン中の20~50%酢酸エチルで溶出して、tert-ブチル(Z)-(3-フルオロ-4-((キノリン-8-イル-d6)スルホニル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(470mg、53%)をオフホワイト色の固体として得た。
室温で、メタノール(1.0mL)中のtert-ブチル(Z)-(3-フルオロ-4-((キノリン-8-イル-d6)スルホニル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(450mg、1.22mmol)の撹拌溶液に、HCl(ジエチルエーテル中2.0M;4.0mL、8.0mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、その間に固体が沈殿した。反応混合物をバイアルに移し、遠心分離機でスピンダウンした(4000rpm、4分)。上澄みを慎重にデカントし、残りの固体「ケーキ」を高真空下で乾燥させて、(Z)-3-フルオロ-4-((キノリン-8-イル-d6)スルホニル)ブタ-2-エン-1-アミン二塩酸塩(355mg、81%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm:5.20(dt,J=32.8,7.4Hz,1H),5.08-4.96(m,2H),3.59(d,J=7.4Hz
,2H)。
異なる供給源からのLOXおよびLOXL1-4を阻害する本発明の化合物の能力を決定する方法。
リシルオキシダーゼ(LOX)は、コラーゲンのペプチジルリジンおよびヒドロキシリジン残基ならびにエラスチンのリジン残基を酸化して、ペプチジルアルファ-アミノアジピン-デルタ-セミアルデヒドを生成する、細胞外銅依存性酵素である。この触媒反応は、LOXの活性部位に結合するβ-アミノプロピオニトリル(BAPN)によって不可逆的に阻害され得る(Tang S.S.,Trackman P.C.and Kagan H.M.,Reaction of aortic lysyl oxidase with beta-aminoproprionitrile.J Biol Chem 1983;258:4331-4338)。5つのLOXファミリーメンバーがあり、これらは、LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3、およびLOXL4である。LOXおよびLOXLファミリーメンバーは、商業的供給源から組換え活性タンパク質として獲得することができるか、またはウシ大動脈、腱、ブタの皮膚などの動物組織から抽出することができるか、または細胞培養から調製することができる。本発明の化合物の阻害効果は、Amplex Red酸化アッセイによる過酸化水素の検出に基づく方法を使用して、所与のLOX-LOXL調製物に対して試験された(Zhou et al.A
stable nonfluorescent derivative of resorufin for the fluorometric determination of trace hydrogen peroxide:applications in detecting the activity of phagocyte
NADPH oxidase and other oxidases.Anal.Biochem.1997;253,162-168)。アッセイは、384または96ウェルフォーマットのいずれかを使用して開発された。簡言すれば、標準的な黒色の透明な底の384ウェルプレートアッセイにおいて、1.2M尿素、50mMホウ酸ナトリウム緩衝液(pH8.2)中のアイソザイムおよびオルソログのいずれかの希釈液25μLを、1μMのモフェギリンおよび0.5mMのパルギリン(それぞれ、SSAOおよびMAO-BおよびMAO-Aを阻害するために、酵素が組換え型または精製型の場合は不要)の存在下で各ウェルに添加した。試験化合物をDMSOに溶解し、37℃で30分間酵素とともにインキュベートした後、典型的にはマイクロモルまたはナノモルの範囲の11のデータポイントで濃度応答曲線(CRC)において試験した。1.2M尿素、50mMホウ酸ナトリウム緩衝液(pH8.2)中で調製された、プトレシン(Sigma Aldrich、例えば、LOXの場合は20mM、LOXL2およびLOXL3の場合は10mM)、120μMのAmplex Red(Sigma Aldrich)、ならびに1.5U/mLの西洋ワサビペルオキシダーゼ(Sigma)の2倍のKM濃度を含む25μLの反応混合物を、対応するウェルに添加した。上記の容量は、96ウェルプレートの場合に倍増させた。蛍光(RFU)は、37℃からの温度範囲、励起565nm、および発光590で30分間、2.5分間ごとに読み取った(Optima;BMG labtech)。MARSデータ分析ソフトウェア(BMG labtech)を使用して各ウェルの動態の傾きを計算し、この値を使用して、IC50値(Dotmatics)を推定した。アミンオキシダーゼ活性LOXおよび他のファミリーメンバーを阻害する本発明の化合物の能力を表3に示す。
本発明の化合物は、LOXL1およびLOXL2の持続的阻害を示す。
高基質濃度の存在下で意味のある薬理学的効果については、LOXおよびLOXL1~4の持続的で長期的な阻害を発揮する化合物は、薬理学的効果が非結合阻害剤の存在よりも持続するため、競合阻害剤よりも強力な利点を示す。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、LOXおよびLOXL1~4の持続的阻害を示す。
ジャンプ希釈実験:アッセイは、96ウェルフォーマットを使用して開発され、開始酵素濃度は、阻害研究の場合よりも100倍高く設定された。酵素を、試験阻害剤の10倍または(酵素濃度を超える阻害剤濃度を確認するために必要な場合)30倍のIC50濃度の存在下で37℃で40分間インキュベートした。インキュベーション後、混合物をアッセイ緩衝液で50倍に希釈し、続いて蛍光測定の前にAmplex Red-西洋ワサビペルオキシダーゼ-プトレシン反応混合物(阻害研究と同じ)でさらに2倍に希釈した。結果を、阻害されていない対照と比較して、指定された時間後のシグナルの回収率(%)で表した。結果を表4に示す。
インビボ薬物動態
試験化合物(PBS中10mg/kgおよび30mg/kg、経口、n=3)を、7~9週齢の雄ウィスターラットに投与した。試験化合物の血液サンプルを、尾静脈から投与後、0.25時間~8.00時間(化合物1)、0.5時間~8.00時間(化合物33)の時点で収集した。
LC法(化合物1)
HPLC:Agilent 1100;質量分析計:API 4000
カラム:Phenomenex Gemini C18 5μm 50×4.6mm
移動相:水中0.1%ギ酸、アセトニトリル中0.1%ギ酸
LC法(化合物33)
HPLC:Shimadzu LC30AD;質量分析計:API 4000
カラム:Agilent SB C18 1.8μm 50×2.1mm
移動相:水中0.1%ギ酸、アセトニトリル中0.1%ギ酸
殿させた。混合物を1分間ボルテックスし、次いで10分間遠心分離し、50μLの上清を100μLの水を含む96ウェルプレートに移した。10分間振とうした後、分析のために10μLを、LC-MS/MSシステムに注入した。化合物1および33の測定された平均血漿濃度を、それぞれ、表5および表6に示す。
標的関与
機構に基づく阻害剤の単回投与は、長期間インビボで酵素活性を遮断するのに十分であり得る。
ラット(LOX阻害剤で処理または未処理)を殺処分した直後に収集した耳を、-80℃で保存するためにドライアイスで急速冷凍した。アッセイでは、5×5mmのサンプルを、切断し(まだ半解凍)、アガロースゲルに包埋し、200μMの厚さの断面に切断した(ビブラトーム)。薄片を、プロテアーゼ阻害剤を含む氷冷PBSに収集し、2~3時間浴に置いて、アッセイ前に可溶性汚染物質を拡散させた。96ウェルプレートフォーマットの場合:3つの薄片を収集し、キムワイプで穏やかに吸い取り乾燥させ、1μMのモフェギリンおよび500μMのパルギリンの存在下で37℃で30分間のプレインキュベーションに、100μlのアッセイ緩衝液(1.2M尿素、50mMホウ酸ナトリウム緩衝液、pH8.2)を含む各ウェルに移した。BAPN(500μM)を、すべての「低対照」ウェルに添加した。各条件に対して最低3つの複製を実行した。
シダーゼ(HRP)ミックス(120μMのAmplexRed、1.5U/mL HRP、20mMのプトレシン)を、すべてのウェルに添加し、プレートを2.5分ごとに37℃で13回読み取った(BMG Clariostarで、軌道、トップリーディングモードにおいて544nm励起および590nm発光)。低対照(BAPNの存在下)で得られた値を差し引いた動力曲線の傾きを、サンプル中の特定のリシルオキシダーゼ活性の尺度と見なした。
大動脈におけるリシルオキシダーゼ活性の測定
サンプル調製:すべての調製活性は、プロテアーゼ阻害剤(PMSF:Sigma P7626、0.25mM、アプロチニン:Sigma A6279、1mLあたり1μL)の存在下で緩衝液を使用して氷上で実施した(Methods in Cell Biology,2018;143:147-156)。凍結大動脈サンプルからの周囲の外膜および筋肉/脂肪を、解剖顕微鏡下で、細い鉗子を使用して、氷冷洗浄緩衝液(0.15M NaCl、50mMホウ酸ナトリウム、pH=8.0、プロテアーゼ阻害剤を含む)で除去した。大動脈を、キムワイプに吸い取り、1.5mLのエッペンドルフチューブで秤量し、氷上に置いた。大動脈を、液体窒素で急速凍結した後、乳鉢および乳棒(-80℃で保存)を使用して、組織を粉砕した。粉砕した組織を、金属ビーズ、10x v/w洗浄緩衝液+プロテアーゼ阻害剤を含む指定のチューブに移した。ビーズミルを使用して、組織を5秒間均質化した。均質物を、10,000xgで10分間4℃で遠心分離し、上清を廃棄した。均質化および洗浄ステップをさらに2回繰り返した。得られたペレットを、3x v/wの6M尿素緩衝液(50mMホウ酸ナトリウム、6M尿素、pH=8.2)+プロテアーゼ阻害剤に再懸濁し、ボルテックスした。次いで、サンプルをローラー上で4℃で3時間抽出した。抽出後、サンプルを、遠心分離し(10,000xg、4℃で20分間)、上清を保持した。すべてのサンプルから等量を、新しいチューブに移して希釈した(必要な最小量は33μLである)。サンプルを、ホウ酸ナトリウム緩衝液(50mMホウ酸ナトリウム、pH8.2)+プロテアーゼ阻害剤で2.4M尿素(この段階のサンプルは、約4.5M尿素である)に希釈し、その後のアッセイで使用した。
ヒト組換えSSAO/VAP-1を阻害する式Iの化合物の能力を決定する方法
ヒト組換えSSAO/VAP-1アミンオキシダーゼ活性は、モノアミンオキシダーゼ、銅含有アミンオキシダーゼ、および関連酵素について記載したカップリング比色法を使用して決定した(Holt A.and Palcic M.,A peroxidase-coupled continuous absorbance plate-reader assay for flavin monoamine oxidases,copper-containing amine oxidases and related enzymes.Nat Protoc 2006;1:2498-2505)。簡言すれば、ヒトSSAO/VAP-1の残基34~763に対応し、マウスIgカッパ(κ)シグナル配列、N末端フラグエピトープタグおよびタバコエッチウイルス(TEV)切断部位を組み込んだクローン化cDNA鋳型を、Geneart AGによる哺乳動物発現ベクター(pLO-CMV)内で構築した。ヒトSSAO/VAP-1残基を含むこのベクターを、CHO-K1グリコシル化変異細胞株Lec8にトランスフェクトした。ヒトSSAO/VAP-1を安定に発現するクローンを単離し、大規模に培養した。活性ヒトSSAO/VAP-1を精製し、免疫アフィニティークロマトグラフィーを使用して回収した。これを、SSAO/VAP-1活性の源として使用した。ハイスループット比色アッセイは、96または384ウェルフォーマットのいずれかを使用して開発された。簡言すれば、標準的な96ウェルプレートアッセイにおいて、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)中の50μLの精製ヒトSSAO/VAP-1(0.25μg/mL)を各ウェルに添加した。試験化合物をDMSOに溶解し、37℃で30分間ヒトSSAO/VAP-1とともにインキュベートした後、典型的にはマイクロモルまたはナノモルの範囲の4~11のデータポイントで濃度応答曲線(CRC)において試験した。30分間インキュベーション後、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)で調製した600μMのベンジルアミン(Sigma Aldrich)、120μMのAmplexRed(Sigma Aldrich)、および1.5U/mLの西洋ワサビペルオキシダーゼ(Sigma Aldrich)を含む50μLの反応混合物を、対応するウェルに添加した。蛍光単位(RFU)は、37℃、励起565nmおよび発光590(Optima;BMG labtech)で30分間、2.5分間ごとに読み取った。MARSデータ分析ソフトウェア(BMG labtech)を使用して各ウェルの動態の傾きを計算し、この値を使用して、IC50値(Dotmatics)を推定した。SSAO/VAP-1を阻害する式Iの化合物の能力を表7に示す。
ヒト組換えMAO-Bを阻害する式Iの化合物の能力を決定する方法
本発明の化合物の特異性は、インビトロでMAO-B活性を阻害するそれらの能力を決定することによって試験した。組換えヒトMAO-B(0.06mg/mL;Sigma
Aldrich)をMAO-B酵素活性の源として使用した。このアッセイは、基質ベンジルアミンを100μMで使用したことを除いて、ヒトSSAO/VAP-1(実施例28)の場合と同様の方法で実施した。MAO-Bを阻害する式Iの化合物の能力を表7に示す。
齧歯類損傷モデル
マウスは、皮膚組織の切除により損傷を受けた。治療群では、1%化合物1溶液を、損傷後24時間から損傷後1週間まで局所的に塗布した。次いで、傷は、さらに1週間治癒するために残された。損傷後14日目にマウスを殺処分し、組織をコラーゲンI含有量、および肉眼的形態および組織学の変化について分析した。
ブタのやけど損傷モデル
ブタは、各脇腹上の2、4×25cm2の真皮やけど損傷を受けた。再上皮化の時から、各ブタにおいて、2つの創傷を、3%化合物1クリームで4週間毎日治療し、2匹は対
照クリームを投与した。ブタを殺処分し、組織を分析のために処理した。
膵臓癌のマウスモデル
雌の無胸腺ヌードマウス(4~5週齢)は、MiaPaca-2luc(ヒト膵臓細胞株)を膵臓に直接接種した。測定した生物発光シグナル強度および体重を利用して、最初の接種後14日目に腫瘍を治療群に層別化した。治療群には、1匹が含まれた。ビヒクル、週3回腹腔内。2.アブラキサン(10mg/kg、週2回腹腔内)およびゲムシタビン(初期用量100mg/kg 腹腔内、2回目の用量では、急性毒性のためにこれを60mg/kgの腹腔内に減少し、週2回投与した)。3.アブラキサン(上記のように投与)およびゲムシタビン(上記のように投与)および化合物33(10mg/kgを週3回腹腔内)(図5aを参照)。腫瘍接種後43日目にマウスを殺処分した。週2回、マウスの状態および体重の変化をモニタリングした。腫瘍の成長は、研究全体を通して生物発光イメージングによってインビボでモニタリングし(図5b)、臓器は、組織採取時にエクスビボでモニタリングした(図5c~e)。
硬化症のマウスモデル
硬化症のモデルとして皮膚線維症を誘発するために、皮下ブレオマイシンを雌C57BL/6に2日おきに(合計20日間)投与した。病変を、ビヒクル、0.5%、1%、または3%の化合物1のいずれかで治療した。組織学は、21日後に完了した。組織学的分析を図6(a~c)に示す。
原発性骨髄線維症のマウスモデル
15~16週齢のGATA1低雄および雌マウスに、ビヒクル(オリーブオイル)または化合物19のいずれかを15mg/kgの用量で週4回10週間腹腔内注射した。次いで、マウスを殺処分し、組織学および分析のために脾臓および大腿骨を採取した(図7(a~e)および図8(a~d))。
片側尿管閉塞(UUO)モデル
マウスの急性腎線維症の14日間の片側尿管閉塞(UUO)モデルを実施して、閉塞性腎症の異なる段階を模倣し、加速した方法において尿細管間質性線維症をもたらした。UUO手術は、左尿管の結紮によって行われ、左腎臓の厚さの減少および萎縮(対側部位と比較した場合の腎臓重量と腎臓/体重の比率の有意な減少によって示される)、ならびに腎臓の線維症の有意な増加を誘発した。治療群は、研究期間中、化合物33(1日10m
g/kg)を経口投与した。化合物33は、ピクロシリウスレッドで測定した場合、腎臓の重量および厚みを増加させ、線維症の領域を減少させた(図9)。カプトプリル(飲料水中約32mg/kg/日)を、陽性対照として使用した。
ブレオマイシン誘発性肺線維症モデル
C57Bl/6マウスには、口腔咽頭投与により1.5U/kgのジェネリック臨床ブレオマイシン(ブレノキサン)を投与した。化合物33を21日間強制経口投与により毎日投与し、その後、組織を採取して分析した。図10に示すように、化合物33は、アシュクロフトスコアおよび肺重量を大幅に減少させた。リシルオキシダーゼ阻害剤で予想されたように、肺あたりの未成熟(DHLNL)および成熟(PYD)架橋の数も、それぞれ、37%および45%減少した。
化合物33は、線維症に関連する転移を減少させる
増大する証拠は、癌転移が起こるために、血管外遊出および転移性コロニー形成を助けるために転移前のニッチを確立する必要があることを示唆する。線維性微小環境は、腫瘍の浸潤および転移を増強すると考えられている。
本発明の化合物は、E-アルケン、異性体対応物と比較して、SSAOでの基質活性が低下している。
オフターゲット活性を最小限に抑えることは、治療への応用を目的とした化合物の設計および開発における重要な考慮事項である。E-1を含む化合物は、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ(SSAO)の阻害剤として例示されている[WO2009/066152]。このタイプの分子は、SSAOの基質として代謝回転され、潜在的に毒性のある代謝物を生成する可能性があることが報告されている(Foot et.al.,2012)。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、SSAOの阻害剤でも基質でもない。
簡言すれば、採用されたアッセイは、バックグラウンド(ジメチルスルホキシドのみ)と比較した化合物の基質傾向を決定する。rhSSAOによる化合物の酸化は、蛍光分析によって測定された(Holt and Palcic,2006)。簡言すれば、rhSSAOをHEPES緩衝液中で37℃で2時間インキュベートした後、同じ緩衝液中の等量のAmplex Red(20mM)、西洋ワサビペルオキシダーゼ(4U/ml)、および化合物(2.5mM)を添加した。レゾルフィンの形成の動力学は、Optimaリーダー(BMG Labtech GmbH,Ortenburg,Germany)を使用して37℃で直ちに測定した。代表的な結果を表8に示す。
Claims (14)
- 式IのZ異性体化合物、
または、その薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、式中、
Aが、以下からなる群から選択され、
各R1が、X-R2、ハロゲン、重水素、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、C 6-10 アリール、-C(O)NR4R5、および-S(O)2R 6 からなる群から独立して選択され、式中、各C1-6アルキルおよびC 6-10 アリールが、1つ以上のハロゲンによって任意に置換されており、
Xが、O、OCH2、およびCONHからなる群から選択され、
R2が、C 1-3 シクロアルキルおよびC 6-10 アリールからなる群から選択され、各R2が、1つ以上のR7によって任意に置換されており、
R4およびR5が、水素およびC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
R6が、C1-6アルキルであり、
R7が、-S(O)2NR4R5 であり、
かつ
nが、0、1、2、3、4、5、または6である、式IのZ異性体化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくは水和物。 - Aが、
からなる群から選択され、
R1が、メチルまたはイソプロピルであり、
nが、0または1である、請求項1に記載の化合物。 - 式IaのZ異性体化合物、
または、その薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、式中、
各R1が、X-R2、ハロゲン、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、C 6-10 アリール、-C(O)NR4R5、および-S(O)2R 6 からなる群から独立して選択され、式中、各C1-6アルキルおよびC 6-10 アリールが、1つ以上のハロゲンによって任意に置換されており、
Xが、O、OCH2、およびCONHからなる群から選択され、
R2が、C 3-10 シクロアルキルおよびC 6-10 アリールからなる群から選択され、各R2が、1つ以上のR7によって任意に置換されており、
R4およびR5が、水素およびC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
R6が、C1-6アルキルであり、
R7が、-S(O)2NR4R5 であり、
かつ
nが、0、1、2、または3である、請求項1に記載の化合物。 - nが、0である、請求項4に記載の化合物。
- 各R1が、ハロゲン、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、C 6-10 アリール、および-S(O)2R6からなる群から独立して選択され、式中、各C1-6アルキルが、1つ以上のハロゲンによって任意に置換され、
R6が、C1-6アルキルであり、
かつ
nが、1または2である、請求項4に記載の化合物。 - 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 -
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 -
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩も
しくは水和物。 - 請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
- LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3、またはLOXL4のうちのいずれか1つのアミンオキシダーゼ活性を阻害するための医薬組成物であるか、または、LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3、またはLOXL4タンパク質のうちのいずれか1つに関連する病態を治療するための医薬組成物であって、前記病態が、線維症、癌、および血管新生からなる群から選択される医薬組成物である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記病態が線維症である場合、前記線維症が、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、全身性硬化症、関節線維症、デュピュイトラン拘縮、癒着性関節包炎、膵臓線維症、腸線維症、肝線維症、肺線維症、腎臓線維症、心臓線維症、線維狭窄症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、放射線誘発性線維症、ペイロニー病、および強皮症からなる群から選択されるか、または呼吸器疾患、異常な創傷治癒および修復、瘢痕、肥大性瘢痕/ケロイド、術後の瘢痕、心臓停止、および線維性物質の過剰または異常な沈着が疾患、損傷、移植、または手術に関連するすべての病態と関連し、
前記病態が癌である場合、前記癌が、肺癌;乳癌;結腸直腸癌;肛門癌;膵臓癌;前立腺癌;卵巣癌;肝臓および胆管癌;食道癌;中皮腫;非ホジキンリンパ腫;膀胱癌;子宮の癌腫;神経膠腫、膠芽細胞腫、髄芽腫(medullablastoma)、および他の脳腫瘍;骨髄線維症、腎臓癌;頭頸部癌;胃癌;多発性骨髄腫;精巣癌;胚細胞腫瘍;神経内分泌腫瘍;子宮頸癌;口腔癌、消化管、乳房、および他の臓器のカルチノイド;印環細胞癌;肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管周囲細胞腫(haemangiopericytoma)、偽血管腫性間質性過形成、筋線維芽細胞腫、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫瘍、神経線維腫、神経鞘腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫、または平滑筋肉腫を含む間葉腫瘍からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。 - 前記病態が線維症である場合、前記線維症が、骨髄線維症、全身性硬化症、肝線維症、肺線維症、腎臓線維症、心臓線維症、および放射線誘発性線維症からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 第2の治療剤をさらに含み、前記第2の治療剤が、抗癌剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、抗線維症剤、抗血管新生剤、抗血管新生剤、免疫抑制剤、および代謝剤からなる群から選択される、請求項11~13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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