KR20210045984A - 라이실 옥시다제의 할로알릴아민 설폰 유도체 저해제 및 이의 용도 - Google Patents

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알베르토 버스온
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Abstract

본 발명은 특정 아민 옥시다제 효소를 저해할 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 인간 대상체뿐만 아니라 애완동물 및 가축에서 다양한 적응증, 예를 들어, 섬유증, 암 및/또는 혈관신생의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물뿐만 아니라 이들의 다양한 용도에 관한 것이다.

Description

라이실 옥시다제의 할로알릴아민 설폰 유도체 저해제 및 이의 용도
본 발명은 특정 아민 옥시다제 효소를 저해할 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 인간 대상체뿐만 아니라 애완동물 및 가축에서 다양한 적응증, 예를 들어, 섬유증, 암 및/또는 혈관신생의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물뿐만 아니라 이들의 다양한 용도에 관한 것이다.
이러한 효소는 기재될 제1 패밀리 구성원인 라이실 옥시다제(lysyl oxidase: LOX), 및 LOX-유사1(LOXL1), LOXL2, LOXL3 및 LOXL4이다(문헌[J Cell Biochem 2003; 88: 660 - 672]). 라이실 옥시다제 동종효소는 콜라겐 및 엘라스틴의 공유 가교 결합을 개시하는 구리-의존적 아민 옥시다제이다. 라이실 옥시다제 동종효소의 주요 기능은 리신 및 히드록시리신 아미노산 측쇄를 이웃하는 잔기와 자발적으로 반응하는 알데히드로 산화성 탈아민화시킴으로써 콜라겐 및 엘라스틴의 가교 결합을 촉진시키는 것이다. 생성된 가교 결합된 가닥은 세포외 매트릭스(extracellular matrix: ECM) 안정성에 기여하고, 효소, 예컨대, 매트릭스 메탈로프로테아제(matrix metalloprotease: MMP)에 의한 단백질분해 절단에 덜 민감하게 한다. 라이실 옥시다제 효소의 활성은 신체의 다수의 기관 시스템의 결합 조직의 정사적인 인장 및 탄성 특징의 유지에 중요하다.
라이실 옥시다제 동종효소 촉매적 보조인자의 성질에 의해 기재되는 플라빈-의존적 및 구리-의존적 옥시다제를 포함하는 아민 옥시다제의 더 큰 군에 속한다. 플라빈-의존적 효소는 모노아민 옥시다제-A(monoamine oxidase-A: MAO-A), 모노아민 옥시다제-B*(MAOB), 폴리아민 옥시다제 및 라이신 데메틸라제(lysine demethylase: LSD1)을 포함하고, 구리-의존적 효소는 세미카르바지드 감응성 아민 옥시다제(혈관 접착 단백질-1, SSAO/VAP-1), 망막 아민 옥시다제, 디아민 옥시다제 및 라이실 옥시다제 동종효소를 포함한다. 구리-의존적 아민 옥시다제는 효소 별로 약간 다양한 제2 보조인자를 갖는다. SSAO/VAP-1에서 산화된 티로신 잔기(TPQ, 퀴논으로 산화됨)이고, 반면에 라이실 옥시다제 동종효소에서 TPQ는 (LTQ를 형성하기 위해) 인접하는 라이신 잔기의 첨가에 의해 추가로 가공되었다(문헌[J Cell Biochem 2003; 88: 660 - 672] 참고).
라이실 옥시다제 동종효소는 상이한 생체내 발현 패턴을 나타내는데, 이것은 특정 동종효소가 특정 생물학적 역할을 가질 것이라는 것을 시사한다. LOX의 촉매적 활성 형태는 세포 항상성에서 세포질 및 핵 구획에서 식별되었으며, 이들 구획에서 이의 역할을 정의하는 연구가 진행 중이다. LOX 자체는, 예를 들어, 상피-간엽 전이(epithelial-to-mesenchymal transition: EMT), 세포 이동, 접착, 형질전환 및 유전자 조절에서 주요 역할을 한다. LOX 발현/활성의 상이한 패턴은 섬유성 질환, 알츠하이머병 및 다른 신경퇴행성 과정을 포함하는 구별되는 병리적 과정, 뿐만 아니라 종양 진행 및 전이와 관련되어 왔다(문헌[Am J Surg 2005; 189: 297 - 301] 참고).
손상 후 사망한 또는 손상된 세포의 결합 조직으로의 유도된 대체는 진화 전체에서 보존되고 그리고 외상성 손상, 감염 또는 질환 이후 가치있는 역할을 제공하는, 인간에서 가장 확연한 것으로 보이는 생존 기전을 나타낸다. 진행성 흉터는 일부 또는 모든 감염된 장기에 손상된 기능을 야기시키는 더욱 만성적이고/이거나 반복된 손상 이후 발생할 수 있다. 다양한 원인, 예컨대, 만성 감염, 알코올 및 다른 독소에 대한 만성 노출, 자가면역 및 알러지성 반응 또는 방사선- 및 화학요법은 모두 섬유증으로 이어질 수 있다. 따라서, 이러한 병리적 과정은 신체의 거의 임의의 장기 또는 조직에서 발생할 수 있고, 전형적으로, 염증, 조직 파괴 및 치유가 동시에 발생하는 몇 주 또는 몇 개월 동안 지속하는 상황에서 비롯할 수 있다. 이러한 상황에서, 섬유증은 폐, 간, 피부, 신장 및 심혈관계에 가장 빈번하게 영향을 준다.
간 섬유증은 예를 들어, 혈색소증, 윌슨병, 알코올중독, 주혈협충병, 바이러스성 간염, 담관 폐색, 독소에 대한 노출 및 대사성 장애의 합병증으로서 발생한다. 간 섬유증은 정상 간에서의 것과 정성적으로 구별될 수 있는 세포외 기질의 축적을 특징으로 한다. 이러한 섬유증은 간경변, 간부전, 암 및 결국 사망으로 진행할 수 있다(문헌[Pathology - Research and Practice 1994; 190: 910 - 919]).
섬유성 조직은 세포외 기질의 축적 또는 섬유성 침착이 맥관구조의 보강 및 심장 조직 자체의 보강을 초래하는 고혈압, 고혈압 심장병, 죽상경화증 및 심근경색증의 결과로서 심장 및 혈관에서 축적될 수 있다(문헌[Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010; 299: H1 - H9]).
폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension: PAH)은 폐동맥압 상승을 특징으로 하고 폐 혈관 저항성 증가에 의해 유발되는 희귀하고, 신속한 치명적인 병태이다. 다양한 원인을 가진 이질적인 병태이지만, PAH가 결합 조직 질환 및 피부경화증과 같은 다른 질환과 관련되어 있다는 인식이 증가하고 있다. PAH의 병리학적 특징은 과도한 세포외 기질(ECM) 침착 및 가교 결합을 통한 혈관벽 리모델링을 포함한다. 라이실 옥시다제는 특발성 폐동맥 고혈압(IPAH) 환자의 폐 혈관계에서 비정상적으로 조절되며, ECM 성분의 지속성 및 가교 결합을 통한 부적절한 콜라겐 및 엘라스틴 재형성에 기여한다(문헌[Arterioscler. Thromb Vasc. Biol. 2014; 34: 1446 - 1458]). PAH 환자의 예후는 좋지 않다. 약리학적으로 라이실 옥시다제를 표적으로 하는 것은 현재 거의 존재하지 않거나 전혀 존재하지 않는 치료적 개입을 제공할 수 있다.
섬유증과 증가된 라이실 옥시다제 활성 사이의 강한 관련이 입증되어 있다. 예를 들어, 래트에서 실험적 간 섬유증(문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1978; 75: 2945 - 2949])에서, 폐 섬유증 모델(문헌[J Pharmacol Exp Ther 1981; 219: 675 - 678])에서, 동맥 섬유증(문헌[Arteriosclerosis 1981; 1: 287 - 291])에서, 피부 섬유증(문헌[Br J Dermatol 1995; 133: 710 - 715])에서 그리고 래트에서 아드리아마이신-유도 신장 섬유증(문헌[Nephron 1997; 76: 192-200])에서. 인간 질환의 이들 실험적 모델 중에, 효소 활성에서 가장 놀라운 증가는 CCl4-유도된 간 섬유증의 래트 모델에서 인지되었다. 이들 연구에서, 건강한 간에서 낮은 수준의 효소 활성은 섬유성 간에서 15- 내지 30-배 증가하였다.
인간에서, 혈장 및 간 섬유증 진행에서 측정된 라이실 옥시다제 활성 간에 상당한 관련이 또한 존재한다. 라이실 옥시다제 활성 수준은 건강한 대상체의 혈청에서 일반적으로 낮지만, 만성 활성 간염에서는 상당히 증가되고, 간경변에서는 상당히 더 증가된다. 따라서 라이실 옥시다제는 내부 섬유증의 마커로서 작용할 수 있다.
라이실 옥시다제 동종효소는, 섬유증을 야기하는 2개의 가장 두드러진 성장 인자인, 저산소증-유도성 인자 1α(HIF-1α) 및 TGF-β에 의해 상당히 조절된다(문헌[Cell Biol 2009; 29: 4467 - 4483]). 콜라겐 가교 결합은 섬유증의 모든 유형에서 발생하고, 따라서 라이실 옥시다제 동종효소 저해제는 특발성 폐 섬유증, 경피증, 신장 또는 간 섬유증에서 사용될 수 있다.
정상적인 상처 치유에서, 육아 조직 형성은 재상피화 및 복구를 위한 스캐폴드를 제공하는 단기 과정이다. 그 후, 조직이 재모델링되고, 정상영양 흉터가 형성된다. 그러나, 손상 후, 인간은 정상 피부를 재생시킬 수 없다. 대신, 복구(또는 치유) 과정은 흉터 형성(반흔)으로 이어진다. 흉터는 심미적으로 그리고 기능적으로 피부보다 열등하다. 흉터는 만성적인 문제이며, 과도한 또는 비대성 흉터 및 이에 수반되는 미적, 기능적, 심리적 후유증은 심부 피부 손상 및 화상 치료를 위한 주요 과제로 남아 있다. 흉터, 특히 비대성 흉터의 불량한 외관 및 유연성의 핵심 요소는 진피층의 콜라겐에 대한 변화이다. 흉터 조직에서, 콜라겐(주로 콜라겐 I)은 더 조밀하게 패킹되고, 평행한 번들로 밀접하게 정렬된다. 정상 피부에서 콜라겐은 조밀하게 패킹되지 않고, '바구니-짜기' 구조에 가깝다. 콜라겐의 구조 및 양 모두에서의 이러한 변화는 흉터의 불량한 외관의 기반이 되며, 유연성, 불편함 및 기능적 문제로 이어진다.
피부 섬유증 또는 피부의 과도한 흉터는 과장된 치유 반응의 결과이며, 불균형적인 섬유아세포 증식 및 진피에서의 세포외 기질(ECM) 생성을 특징으로 한다. 임상적으로, 피부 섬유증은 피부의 두꺼워지고, 팽팽해지고, 딱딱해진 부위로 나타난다. 섬유성 피부 장애의 범위는 광범위하며, 비대성 흉터, 켈로이드, 피부경화증(미만 및 제한된 아형), 경화 부종(부슈케병(Buschke disease)), 전신 아밀로이드증, 지방피부 경화증, 프로제로이드 장애(progeroid disorder), 뻣뻣한 피부 증후군, 듀프이트렌 구축(Dupuytren's contracture), 신성 섬유화 피부병증(ephrogenic fibrosing dermopathy: NFD), 혼합 결합 조직 질환, 공막부종, 이식편대숙주병(graft-versus-host disease: GVHD) 및 호산구성 근막염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이러한 장애 각각은 고유한 원인 및 임상적 특징을 갖지만, 모두 과도한 콜라겐 생성 및 변경된 콜라겐 리모델링을 수반한다. 변경된 ECM 리모델링의 한 가지 가능한 기전은 공유 가교 결합을 통한 것이다. 이것은 피부 섬유증의 발병 기전에 LOX 효소 패밀리와 직접적으로 관련이 있다(문헌[Laboratory investigation 2019; 99: 514 - 527]). LOX 및 LOXL1-4 발현은 정상 피부 섬유아세포에 비해 흉터 섬유아세포에서 증가되며, LOX 및 LOXL1은 피부 조직에서 발견되는 우세한 동형이다.
2개의 상보적인 시험관 내 피부 유사 모델 - 인간 피부 등가물(인간 skin equivalent: hSE) 및 자가 조립된 기질 조직을 포함하는 연구는 LOXL4가 TGF- 베타 유도 섬유증 표현형을 매개하는 주요 이소폼이라는 것을 확인해 주었다(문헌[Lab. Invest. 2019; 99: 514 - 527]).
흉터 형성 과정은 눈과 주변 구조에서 상당한 문제이고, 도전이다. 안구 흉터는 일차 질환(예를 들어, 각막 및 결막 흉터) 또는 치료 실패(예를 들어, 수술 후 섬유주 절제술)에서 중요한 역할을 한다(문헌[Ocular Surgery News U. S. Edition, October 1, 2002]).
녹내장은 시신경이 손상되어, 점진적이고 비가역적인 시력 상실로 이어지는 질환이다. 안압 상승(elevated intraocular pressure: IOP)은 녹내장의 발병 및 진행에 대한 주요 위험 요소 중 하나이다. 녹내장에 대한 대부분의 치료법은 눈에서 수액 형성을 감소시키거나 녹내장 여과 수술의 경우처럼 눈에서 액체의 유출을 증가시켜 안압을 낮추는 것을 목표로 한다. IOP 관리를 위한 현재의 표준(current gold standard)인 섬유주 절제술은 눈의 수성 흐름을 허용하기 위해 부분적인 두께의 공막 플랩 아래에서 전방 챔버로 소공(ostium)을 생성하는 여과 수술이다. 수술 후 흉터가 치료 실패의 주요 원인이다. 항대사산물인 미토마이신-C(MMC) 및 5-플루오로우라실(5-FU)은 수술 후 안구 흉터 조직 형성을 제한하는 데 도움을 주기 위해 현재 임상 진료에서 사용된다. 이러한 작용제는 여과 수술의 IOP 결과를 개선하는 것으로 나타났지만, 비선택적 방식으로 작용하며, 심각한 부작용과 관련이 있다(문헌[Arch. Ophthalmol. 2002; 120: 297 - 300]). 더 안전하고 더 표적화된 항섬유화제가 필요하다.
치은 섬유종증은 각질화된 치은의 느린 진행성, 국소적 또는 확산성, 섬유성 비대(치은 과성장 또는 비대)로 발전하는 희귀하고 이질적인 장애 군이다. 심한 경우, 과도한 조직이 치아의 치관을 덮을 수 있기 때문에, 저작, 심미, 음성, 기능 및 치주 문제를 일으킬 수 있다. 치은의 과성장은 유전성일 수 있거나, 특발성 기원일 수 있거나, 구강의 염증성 질환과 연관될 수 있거나 또는 기타 전신 질환과 연관될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우는 전신 의약, 예컨대, 항경련제 페니토인, 면역저해제 시클로스포린 A 및 특정 고혈압치료제 디히드로피리딘 항-칼슘 채널 차단제, 특히 니페디핀의 부작용으로 인한 것이다(문헌[crit rev oral biol 2004; 15: 165 - 175]). 치은 과성장의 병리학적 징후는 세포외 기질 단백질의 과도한 축적을 포함하며, 이들 중에서 콜라겐 I이 가장 우세하다. 약물 유도 치은 과성장 기전의 한 가지 인식된 개념은 EMT인데, 이것은 상피 세포가 섬유조직발생성(fibrogenic) 섬유아세포 유사 세포로 전환분화됨에 따라 치은 세포와 세포외 기질 간의 상호작용이 약화되는 과정이다(문헌[AJP 2010; 177: 208 - 218]). 손상된 상피, 기저막 및 기저 기질은 TGF-α 라이실 옥시다제 효소 활성을 자극하고 결합 조직 섬유증에 기여한다(문헌[Lab Invest 1999; 79: 1655 - 1667]).
라이실 옥시다제 동종효소 차단제에 의한 섬유화의 일관되고 강력한 저해에 대한 근거는 가교 결합 활성의 결여로 인해 콜라겐이 MMP와 같은 단백질분해 효소에 의해 분해되기 쉽다는 것이다. 따라서, 임의의 유형의 섬유증은 라이실 옥시다제 동종효소 저해제로 치료함으로써 역전될 수 있다. 섬유증에서 모든 라이실 옥시다제 동종효소의 다양한 관여를 고려할 때, 모든 라이실 옥시다제 동종효소의 지속적이고 강력한 저해를 보여주는 저해제, 즉 pan LOX 저해제가 가장 효능적일 수 있다.
류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis: RA)은 관절 라이닝의 만성 통증성 염증을 특징으로 하는 전신 자가 면역 장애이다. 그러나 일부 사람에서, 주변 조직 및 피부, 눈, 폐, 심장 및 혈관을 포함한 기타 신체 시스템의 고통스러운 부기 및 염증과 관련하여 병태가 진행될 수 있다. 따라서 류마티스 관절염은 고통스럽고 쇠약해지는 질환으로 손, 손목 및 발의 기능과 이동성을 상당히 상실할 수 있다. 활동성 류마티스 관절염은 몇몇 관절에서 발생하지만, 이후 여러 관절에 영향을 미칠 수 있다. 침윤된 면역 세포와 상주 활막 섬유아세포(synovial fibroblast: SF)를 포함하는 활막 증식은 RA의 전형적인 특징이다. 류마티스 관절염 활막 섬유아세포(rheumatoid arthritis synovial fibroblast: RASF)는 침범 부위에서 가장 흔한 세포 유형이며 관절 파괴의 주요 원인이다. 활성화된 RASF는 전이할 수 있고, 따라서 관절 사이의 관절염 확산과 관련이 있다. 침윤된 면역 세포로부터의 사이토카인은 활액 섬유아세포의 활성화 및 증식을 유도한다. 이러한 활성화된 SF는 결국 만성 염증을 지속시키는 병원성 간질을 생성하여, 궁극적으로 연골 및 뼈 파괴로 이어진다. 인간 연골과 함께 RASF를 중증 결합 면역 결핍 마우스에 이식함으로써 활성화된 RASF가 생체내에서 이동하여 이식된 인간 연골 부위로 질환을 퍼뜨린다는 것이 입증되어 있다. 더욱이, RASF가 연골을 활발하게 저하시키는 반면, 골관절염(osteoarthritis: OA) 환자로부터의 활액 섬유아세포 및 건강한 기증자의 피부 섬유아세포를 이식한 대조군은 그렇지 않았다(문헌[Nat. Med. 2009; 15: 1414 - 1420] 참고). RASF는 형태학 및 유전자 발현이 활성화되지 않은 건강한 섬유아세포와 상이하다. RASF는 항아폽토시스, 원-종양유전자(proto-oncogene)의 발현 및 종양 억제 유전자의 발현 결여를 특징으로 한다. RASF에 의한 전-염증성 사이토카인 및 케모카인의 생산은 면역 세포를 활막으로 끌어당기는 것을 추가로 가능하게 한다. 더욱이, 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP) 효소의 생산은 연골의 침입과 파괴를 촉진한다.
타입 II 콜라겐-유도성 관절염(collagen-induced arthritis: CIA) 모델은 인간의 RA에서 관찰되는 특징적인 면역학적, 병리학적 및 관절염 표현을 잘 요약하기 때문에 RA에 일반적으로 사용되는 동물 모델이다. CIA 래트에서 활막, 활액 및 혈청에서 LOX의 높은 발현 수준이 입증되어 있다. 베타-아미노 프로피오니트릴(BAPN; pan LOX 저해제)에 의한 LOX의 저해는 염증, 활액 증식, 혈관신생 및 MMP-2 및 MMP-9의 발현을 약화시키는 것으로 밝혀져 있고, 이는 LOX가 CIA 래트에서 활막 증식 및 혈관신행을 촉진시킨다는 것을 나타낸다. 또한, LOXL2의 넉다운 및 LOXL2에 대한 항체는 콜라겐 침착, RASF 증식 및 침입을 약화시켰다(문헌[Mol. Med. Rep. 2017: 6736 - 6742]).
RA에 대한 치유는 존재하지 않지만, 증상을 완화하고 질환 진행을 변형시키는 다수의 치료법이 존재한다. 그러나 이러한 치료는 부분적으로 면역계의 억제와 관련된 심각한 부작용이 존재한다. RASF를 표적으로 하는 선택적인 약물은 RA에 더 유용한 치료법을 나타낸다.
골관절염(OA)은 관절 연골 및 기저 뼈의 퇴화를 특징으로 하는 질환이다. 주로 "마모 및 찢어짐"로 인해 발생하는 OA는 관절의 통증 및 경직을 유발한다. 가장 일반적으로 영향을 받는 관절은 손가락, 무릎, 등 및 엉덩이의 관절이다. 다른 형태의 관절염(예컨대, RA)과 달리 골관절염은 관절에만 영향을 준다. 종종, 신체 한쪽의 관절이 다른 쪽 관절보다 더 많이 영향을 받는다. OA는 일 및 일상 활동에 상당한 영향을 미칠 수 있는 진행성 및 쇠약성 질환이다.
활막 섬유증은 OA의 주요 기여인자이며, 섬유아세포 증식의 징후이고, 콜라겐 합성 및 콜라겐 분해의 불균형이다. 이러한 불균형은 콜라겐이 세포외 기질(ECM)에 과도하게 침착되어 활막이 두꺼워지고 뻣뻣해지게 한다.
LOX, LOXL2, LOXL3 및 LOXL4를 포함하는 다수의 라이실 옥시다제 패밀리 효소를 암호화하는 유전자는 실험적 OA를 갖는 마우스 및 말기 OA를 갖는 인간에서 고도로 발현되는 것으로 나타났다(문헌[Arthritis and Rheumatology 2014; 66: 647 - 656]).
류마티스 관절염 및 골관절염 둘 다의 발생에 대한 라이실 옥시다제 패밀리 효소의 다수의 구성원의 다양한 기여를 고려할 때, pan LOX 저해제는 잠재적으로 더 효과적인 치료법을 제공할 수 있다.
BAPN은 널리 사용되는 비선택적 기전 기반의 비가역적 라이실 옥시다제 저해제이다. 1960년대부터 BAPN은 동물 연구(주로 래트, 마우스 및 햄스터)에 사용되었으며 다양한 모델(예를 들어, CCl4, 블레오마이신, 석영, 암) 및 조직(예를 들어, 간, 폐 및 진피)에서 콜라겐 함량을 줄이는 데 효과적이었다(문헌[J Cell Biochem 2003; 88: 660 - 672]). 그러나, 경피증을 갖는 인간 환자에서의 연구는 BAPN이 내약성이 낮다는 것을 발견하였고, 더 안전한 대안의 필요성을 강조한다(문헌[Clin. Pharmacol. Ther. 1967: 593 - 602]).
라이실 옥시다제 촉매된 콜라겐 가교 결합은 두 가지 경로, 즉 알리신 및 히드록시알리신 경로를 통해 진행될 수 있다. 히드록시 알리신 경로에서, 먼저 데히드로-디히드록실라이시노노르류신(deH-HLNL)을 포함하는 미성숙 2가 가교 결합이 형성되고, 이어서 3개의 콜라겐 분자 사이에서 성숙한 3가 가교(라이실 옥시다제 독립 반응을 통해)가 진행되어 데옥시피리디놀론(DPD) 및 피리디놀린(PYD)을 형성한다. 이러한 성숙 및 미성숙 가교 결합은 LC-MS/MS로 측정할 수 있다(문헌[PLoS One 2014; 9 (11), e112391]).
라이실 옥시다제 동종효소는 상처 치유 및 섬유증 동안 엘라스틴과 콜라겐의 가교 결합에 관여할 뿐만 아니라 세포 이동 및 신호 전달을 조절한다. 세포내 및 핵내 기능은 유전자 조절과 관련이 있으며, 종양형성 및 종양 진행으로 이어질 수 있다(문헌[Inflammapharmacol 2011; 19: 117-129] 참고). 종양 조직과 암 세포주에서 라이실 옥시다제 동종효소의 하향 및 상향 조절이 모두 설명되었으며, 이는 라이실 옥시다제 동종효소와 LOX 프로-펩티드가 종양 억제 유전자뿐만 아니라 전이 촉진 유전자로서의 이중 역할을 한다는 것을 시사한다.
조직 리모델링에서의 역할에 더하여, LOX 동종효소는 또한 원발성 암 및 전이에서 중요한 역할을 한다. 종양 성장은 주로 섬유아세포로 구성된 반응성 간질과 관련이 있고, 암 관련 섬유아세포(CAF)라고 지칭된다. 종양과 CAF 세포의 동일한 혼합물로 피하 접종된 마우스는 더 빠른 성장 속도와 더 높은 전이 발생률을 갖는 것으로 공지되어 있다(문헌[Trends Mol Med. 2013;19(8): 447 - 453]). CAF 넉아웃 모델은 종양을 유발하는 것으로 나타났지만 이는 환자의 종양 미세 환경과 비교할 때 상당히 추상적인 시나리오이다. CAF는 정상 섬유아세포에 비해 LOX의 발현이 증가하는 것으로 밝혀져 있다(문헌[Dis Model Mech. 2018; 11 (4)]). 암 환경에서 LOX 저해제를 사용하면 잠재적으로 종양 및 간질 구획 모두에 영향을 미쳐 종양 성장 및 전이 감소를 돕는다.
새로운 증거는 특발성 폐 섬유증과 폐암 사이의 연관성을 시사하지만, 더 많은 연구가 필요하다. 폐 및 간 마우스 모델 모두에서 화학적 또는 방사선에 의해 유도된 섬유증은 알파 평활근 액틴(섬유아세포의 마커), LOX 발현 및 전이성 종양 성장을 증가시키는데, 이는 LOX 항체에 의해 역전된다(문헌[Cancer Res. 2013; 73 (6): 1721 - 1732]).
현재까지, 라이실 옥시다제 동종효소 mRNA 및/또는 단백질의 증가가 TCGA(The Cancer Genome Atlas)로부터의 유방암, CNS 암 세포주, 두경부 편평 세포, 식도, 신장, 폐, 전립선, 투명 세포 신장 세포 및 폐암종, 난소, 자궁, 흑색종 및 골육종 환자 샘플에서 발견되었다. 표 1은 LOX 패밀리에 대한 TCGA 환자 유전자 발현 데이터이다. 더하기 기호는 이 데이터 세트 내의 평균 유전자 발현보다 높음을 나타낸다.
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유방, 두경부 편평 세포, 골수섬유증, 전립선, 췌장, 난소 및 투명 세포 신장 세포 암종에서 라이실 옥시다제 동종효소 발현과 종양 진행 사이에 통계적으로 유의한 임상적 상관 관계가 관찰되었다. 종양 진행에서 라이실 옥시다제 동종효소의 역할은 이동/침습의 시험관내 모델 및 생체내 종양 발생 및 전이 마우스 모델을 사용하여 유방암에서 가장 광범위하게 연구되어 있다(문헌[Nature. 2006; 440 (7088): 1222 - 1226]). 증가된 라이실 옥시다제 동종효소 발현은 저산소증 환자에서 발견되었으며, 음성 에스트로겐 수용체 상태(ER-), 보조 전신 치료를 받지 않은 ER-환자 및 결절 음성 환자에서 전체 생존율이 감소, 뿐만 아니라 ER-환자 및 결절 음성 환자에서 더 짧은 무-골전이 생존과 연관되었고; 생체내 모델은 LOX 저해제가 RANKL과 무관하게 뼈 항상성을 조절함으로써 뼈 전이가 있는 유방암 환자에서 잠재력을 가지고 있음을 입증하였다(문헌[Nature. 2015; 522 (7554): 106 - 110]). 라이실 옥시다제 동종효소 mRNA는 침습성 및 전이성 세포주(MDA-MB-231 및 Hs578T)뿐만 아니라 원발성 암 조직에 비해 더 공격적인 유방암 세포주 및 원위 전이성 조직에서 상향조절된다는 것이 입증되어 있다(문헌[Cancer Res. 2002; 62 (15): 4478 - 4483]).
원발성 골수 섬유증에서의 병원성 과정은 골수 섬유증, 골경화증, 혈관신생 및 골수외 조혈을 포함하는 일차 거핵구-가중 클론 골수증식 및 부신생물 기질 반응을 포함한다. 골수 반응은 섬유소 콜라겐과 같은 세포외 기질 단백질의 과도한 침착, 세포 저하, 골수 섬유아세포의 활성화 및 동원, 과도한 사이토카인 및 성장 인자 생성, 그리고 조혈 능력의 감소를 초래하는 다른 변화를 포함한다. 이차 골수 섬유증은 적혈구 증가증(polycythaemia rubra vera) 또는 필수 혈소판증으로 인해 발생할 수 있다. 골수섬유증에서 질환 진행은 LOX를 과발현하는 거핵구의 수 증가와 관련이 있다. 골수섬유증의 GATA 1low 마우스 모델에서, 질환 진행(거대핵구 수, 섬유증 및 비장 크기의 증가 포함)은 pan LOX 저해제에 의해 상당히 약화되었다(문헌[J Biol Chem. 2011; 286(31): 27630 - 27638]).
대부분의 종양 유형에서, 첫 번째 치료 라인은 외과적 절제이다. 상처 치유 반응은 수술에 의해 시작되며 전이성 확산의 증가와 관련될 수 있다. 유방암 모델은 복부 수술이 폐 전이를 증가시키는 것으로 나타났다. 또한, 그것은 전신 LOX로 인해 발생하는 것으로 밝혀졌다. 복부 수술 마우스에서 수집된 혈장(LOX 함유)을 종양이 있는 마우스에 주입하면 폐 전이가 증가하였다. 수술로 유도된 전신 LOX는 BAPN에 의해 차단되어, 전이가 감소하고 생존이 증가하였다(문헌[Cell Rep. 2017; 19 (4): 774 - 784)].
결장, 유방암 및 흑색종 모델에서 종양 관련 내피 세포는 혈관신생 및 종양 성장을 자극하는 LOX 발현이 증가하는 것으로 밝혀져 있다(문헌[Cancer Res. 2015; 73(2): 583 - 594]).
췌장암, 유방암, 폐암, 난소암 및 결장암 환자에서, 높은 콜라겐 함량은 높은 LOX 유전자 발현, 화학 요법 내성 및 현저하게 감소된 생존율과 상관 관계가 있다(문헌[Oncogene. 2018; 37(36) 4921 - 4940, EMBO Mol Med. 2015; 7(8) 1063 - 1076, Oncotarget. 2016; 7(22) 32100 - 32112]). LOX 저해제(BAPN 및 LOX 항체 둘 다) 및 표준 치료 화학요법을 종양성 종양 마우스 모델에서 조합하여 혈관 확장을 유발하는 종양 간질 압력을 낮추었다(문헌[Oncotarget. 2016; 7(22) 32100 - 32112]). 증가된 혈관 흐름은 원발성 종양 부위에서 화학치료제의 농도를 증가시켜 전이 부하를 낮추고 생존율을 증가시킨다(문헌[Oncotarget. 2016 May 31; 7(22) 32100-32112]).
두경부 편평 세포 암종에서, 증가된 라이실 옥시다제 동종효소 발현은 저산소증의 표지자인 CA-IX와 관련하여 발견되었으며, 암 특이적 생존 감소, 전체 생존 감소 및 무-전이 생존 감소와 관련이 있었다(문헌[Oncotarget. 2016; 7(31): 50781 - 50804]). 구강 편평 세포 암종에서 라이실 옥시다제 동종효소 mRNA 발현은 정상 점막에 비해 상향 조절되었다.
교종의 유전자 발현 프로파일링은 침습을 나타내는 분자 시그니처의 일부로서 과발현된 라이실 옥시다제 동종효소를 식별하였고, 불량한 환자 생존과 강한 상관 관계가 있는 고 등급 종양과 관련이 있음을 식별하였다(문헌[PloS ONE. 2015 Mar 19; 10(3) e0119781]). 라이실 옥시다제 동종효소 단백질 발현은 교모세포종 및 성상 세포종 조직, 침습성 U343 및 U251 배양 성상 세포종 세포에서 증가하였다.
조직에서, 라이실 옥시다제 동종효소 mRNA는 양성 전립선 비대에 비해 전립선 암에서 상향 조절되었고, Gleason 점수와 상관 관계가 있고, 높은 등급 및 재발까지의 짧은 시간 모두와 관련이 있었다(문헌[Oncol Rep 2008; 20: 1561-1567]).
투명 세포 RCC에서, 흡연은 LOX 유전자가 국지화된 5q23.1 염색체에서 대립 유전자 불균형과 관련이 있으며, 유전자 복제를 수반할 수 있다(문헌[Cancer Genet Cytogenet. 2005; 163(1)7: 7 - 11]).
SiHa 자궁 경부암 세포는 저산소/무산소 조건 하에서 시험관내에서 증가된 침입을 나타내었는데; 이는 BAPN뿐만 아니라 LOX 안티센스 올리고, LOX 항체, LOX shRNA 또는 세포외 구리 킬레이터로의 처리에 의해서 세포외 촉매 활성 라이실 옥시다제 활성을 저해함으로써 억제되었다(문헌[Oncol Rep. 2013; 29 (2), 541 - 548]).
난소암 유전자 조작된 마우스 모델(ApoE 넉아웃)에서, 증가된 LOX 유전자 발현을 갖는 탈형성 종양이 형성된다. BAPN으로의 처리는 생존을 상당히 증가시키고, 폐 전이를 감소시켰다(문헌[J Exp Clin Cancer Res. 2018; 37: 32]). 난소암 환자의 특정 종양은 LOX 유전자 G473A의 단일 뉴클레오티드 다형성을 갖는다. 2개의 독립적인 연구는, G473A 다형성이 발현된 사람은 난소암에 걸릴 확률이 높아진다는 것을 밝혀내었다(문헌[J Int Med Res. 2012; 40(3): 917 - 923; Genet Test Mol Biomarkers. 2012; 16 (8): 915 - 919]).
원발성 인간 구강 편평 세포 암종(OSCC)에서, 라이실 옥시다제 효소(특히 LOX 및 LOXL2) 및 라이실 히드록시라제 발현 수준이 현저하게 증가하고, 후기 단계의 국소 림프절 전이(RLNM)-양성 종양에서 현저하게 상승한다. 환원성 또는 미성숙 가교 결합(deH-DHLNL 및 deH-HLNL) 및 비-환원성 또는 성숙 가교 결합(DPD 및 PYD)이 정상 조직에 비해 OSCC에서 유의하게 상승된다(문헌[J Dent Res 2019; 98(5): 517 ― 525]).
본 명세서에 기재된 발견은 환자에서 LOX 동종효소 저해제 및 항-종양 요법을 포함하는 조합 요법에 대한 강력한 근거를 제공한다.
보다 최근에, 가역적 pan LOX 저해제인 CCT365623은 유방암 모델(MMTV-PyMT)에서 전이를 감소시키고 생존을 증가시키기 위해 사용되었다(문헌[Nat Commun. 2017; 18 (8): 14909]).
과학 및 특허 문헌은 섬유증 및 암 전이의 동물 모델에서 치료 효과를 갖는 라이실 옥시다제 동종효소 및 LOX 및 LOXL2의 항체의 소분자 저해제를 기재한다. 일부 공지된 MAO 저해제는 또한 라이실 옥시다제 동종효소(예를 들어, 하기에 예시된 MAO-B 저해제 모페길린)를 저해하는 것으로 보고되어 있다. 이러한 저해제는 MAO 저해제의 할로알릴아민 패밀리의 구성원이고; 모페길린의 할로겐은 불소이다. 플루오로알릴아민 저해제는 미국 특허 제4,454,158호에 기재되어 있다. 플루오로알릴아민 및 클로로알릴아민, 예를 들어, MDL72274(하기에 도시됨)를 라이실 옥시다제의 저해제로 주장하는 특허가 등록되었다(미국 특허 제4,943,593호; 제4,965,288호; 제5,021,456호; 제5,059,714호; 제5,182,297호; 제5,252,608호). 이러한 특허에서 주장된 많은 화합물은 또한 강력한 MAO-B 및 SSAO/VAP-1 저해제로 보고되어 있다.
Figure pct00002
추가 플루오로알릴아민 저해제는 미국 특허 제4,699,928호에 기재되어 있다. 모페길린과 구조적으로 관련된 다른 예는 특허 제WO 2007/120528호에서 찾아볼 수 있다.
특허 제WO 2009/066152호는 염증성 질환을 포함하는 다양한 적응증에 대한 치료제로서 유용한 SSAO/VAP-1의 저해제인 3-치환된 3-할로알릴아민 패밀리를 개시한다. 이들 문헌 중 어느 것도 본 발명에 따른 화학식 I의 플루오로알릴아민 화합물을 구체적으로 개시하지 않는다.
LOX 및 LOXL2에 대한 항체는 진단 및 치료 적용 방법과 함께 미국 특허 제US 2009/0053224호에 개시되어 있다. 항-LOX 및 항-LOXL2 항체는 섬유증 병태, 혈관신생과 같은 병태를 확인 및 치료하거나, 상피 세포 상태에서 간충직 세포 상태로의 전환을 방지하는 데 사용할 수 있다: 미국 특허 제US 2011/0044907호.
특허 제WO 2017/136871호 및 제WO 2017/136870호는 라이실 옥시다제의 할로알릴아민 인돌 및 아자인돌 유도체 저해제 및 이의 용도를 개시한다.
특허 제WO 2018/157190호는 라이실 옥시다제의 할로알릴아민 피라졸 유도체 저해제 및 이의 용도를 개시한다.
특허 제WO 2017/141049호 및 제WO 2019/073251호는 각각 라이실 옥시다제 저해제로서의 메틸아민 및 가교된 호모피페라진 유도체의 패밀리 및 섬유증과 관련된 암 및 질환의 치료에서의 이들의 용도를 개시한다.
특허 제WO 2003/097612호, 제WO 2006/053555호 및 제US 2008/0293936호는 또 다른 부류의 라이실 옥시다제 저해제를 개시한다.
특허 제WO 2018/048930호, 제WO 2017/015221호, 제WO 2017/003862호, 제WO 2016/144702호 및 제WO 2016/144703호는 추가 LOXL2 저해제를 개시한다.
본 발명은 라이실 옥시다제(LOX), 라이실 옥시다제-유사2(LOXL2) 및 다른 라이실 옥시다제 동종효소를 저해하는 치환된 플루오로알릴아민 화합물을 제공한다. 놀랍게도, 이미 기재된 3-치환된-3-플루오로알릴아민 구조의 변형은 인간 LOX 및 LOXL 동종효소의 강력한 저해제인 신규 화합물의 발견으로 이어졌다. 추가로, 이러한 특정 신규 화합물은 또한 아민 옥시다제 패밀리의 다른 효소와 관련하여 특정 LOX 및 LOXL 동종효소를 선택적으로 저해한다.
본 발명의 제1 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염화나트륨, 다형 형태, 용매화물, 수화물 또는 호변이성질 형태를 제공한다:
Figure pct00003
화학식 I
; 식 중,
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 X-R2, 할로겐, 중수소, C1-6알킬, O-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CN, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R6, -NR8C(O)R9 및 -NR8S(O)2R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
X는 O, CH2, OCH2, CH2O, CH2S(O)2, CONH 및 NHCO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R2는 하나 이상의 R7에 의해서 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5는 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되거나; 또는
R4와 R5는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
R6은 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
R7은 할로겐, -OH, C1-6알킬, O-C1-6알킬 C3-7시클로알킬, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R6, -S(O)2NR4R5, -NR4S(O)2R6 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬은 할로겐 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R9는 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되거나; 또는
R8과 R9는 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
및
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임.
본 발명의 제2 양태는 본 발명의 제1 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제3 양태는 대상체에게 유효량의 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본 발명의 제2 양태에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 중 어느 하나의 아민 옥시다제 활성의 저해를 필요로 하는 대상체에서 LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 중 어느 하나의 아민 옥시다제 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제4 양태는 LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 단백질 중 어느 하나와 연관된 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본 발명의 제2 양태에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 단백질 중 어느 하나와 연관된 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제5 양태는 LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 단백질 중 어느 하나와 연관된 병태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제6 양태는 LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 단백질 중 어느 하나와 연관된 병태의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 방법 및 용도의 일 실시형태에서, 병태는 섬유증, 암 및 혈관신생으로부터 선택된다.
상기 방법이 암, 섬유증, 혈관신생, 염증, 고혈압, 면역억제 및 대사성 병태의 치료에 사용되는 추가의 치료제를 공동 투여하는 것을 포함하는 병용 요법이 본 명세서에서 고려된다.
정의
하기는 본 발명의 설명을 이해하는 데 도움이 될 수 있는 일부 정의이다. 이들은 일반적인 정의로서 의도되고, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 이러한 용어 단독으로 결코 제한하지 않아야 하지만, 하기 설명이 더 나은 이해를 위하여 제시된다.
문맥이 달리 또는 구체적으로 반대로 요구하지 않는 한, 단수 정수, 단계 또는 요소로서 본 명세서에 인용된 본 발명의 정수, 단계, 또는 요소는 인용된 정수, 단계 또는 요소의 단수 및 복수 형태 둘 다를 명확히 포함한다.
본 명세서 전체에서, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함한다", 또는 변형, 예컨대, "포함하다" 또는 "포함하는"은 언급된 단계 또는 요소 또는 정수 혹은 단계 또는 요소 또는 정수의 군의 포함을 암시할 것이지만, 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 정수 또는 요소 또는 정수의 군을 제외하지 않는다. 따라서, 본 명세서의 문맥에서, 용어 "포함하는"은 "주요하게, 반드시 그렇지는 않지만 단독으로 포함하는"을 의미한다.
당업자는 본 명세서에 기재된 본 발명이 구체적으로 기재된 것 이외의 변화 및 변형에 민감하다는 것을 인정할 것이다. 본 발명이 모든 이러한 모든 변화 및 변형을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 또한 개별적으로 또는 집합적으로, 본 명세서에서 지칭된 또는 지시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물 그리고 상기 단계 또는 특징 중 임의의 2개 이상 또는 임의의 및 모든 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 이의 의미 내에서, 1 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 1가("알킬") 및 2가 ("알킬렌") 직쇄형 또는 분지쇄형의 포화된 탄화수소 라디칼을 포함한다. 직쇄형 또는 분지형 알킬 기는 임의의 이용 가능한 지점에서 부착되어 안정적인 화합물을 생성한다. 예를 들어, 용어 알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 아밀, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 4-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 직쇄형 또는 분지형 알킬옥시(즉, O-알킬) 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 및 이소프로폭시를 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 이의 의미 내에, 1가("시클로알킬") 및 2가("시클로알킬렌") 포화된, 단환식, 이환식, 다환식 또는 융합된 유사체를 포함한다. 본 개시내용의 문맥에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 시클로알킬의 융합된 유사체는, 부착점이 비-방향족 부분 상에 있는 아릴 또는 헤테로아릴 기에 융합된 탄소환식 고리를 의미한다. 시클로알킬 및 이의 융합된 유사체의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 인다닐, 아다만틸 등을 포함한다.
용어 "아릴" 또는 변이체, 예컨대, "아릴렌"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소의 1가("아릴") 및 2가("아릴렌") 단일, 다핵, 접합된 및 융합된 유사체를 지칭한다. 아릴의 융합된 유사체는, 부착점이 방향족 부분 상에 있는 단환식 시클로알킬 또는 단환식 헤테로사이클릴 기에 융합된 아릴 기를 의미한다. 아릴 및 이의 융합된 유사체의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로벤조피라닐, 1,4-벤조디옥사닐 등을 포함한다. "치환된 아릴"은 임의의 이용 가능한 원자에 부착되어 안정적인 화합물을 생성하는 1개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환된 아릴이다.
용어 "알킬아릴"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 이의 의미 내에, 2가의 포화된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 라디칼에 부착된 1가("아릴") 및 2가("아릴렌"), 단일, 다핵, 접합된 및 융합된 방향족 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬아릴 기의 예는 벤질을 포함한다.
용어 "헤테로아릴" 및 변이체, 예컨대, "헤테로방향족기" 또는 "헤테로아릴렌"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 이의 의미 내에, 5 내지 10개의 원자를 갖는 1가("헤테로아릴") 및 2가("헤테로아릴렌"), 단일, 다핵, 접합된 및 융합된 헤테로방향족 라디칼을 포함하고, 여기서 1 내지 4개의 고리 원자, 또는 1 내지 2개의 고리 원자는 O, N, NH 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 헤테로아릴은 또한 산화된 S 또는 N, 예컨대, 3차 고리 질소의 설피닐, 설포닐 및 N-산화물을 포함하는 것으로 의도된다. 탄소 또는 질소 원자는 헤테로아릴 고리 구조의 부착점이고, 이에 의해서 안정적인 화합물이 생성된다. 헤테로방향족 기는 C1-9 헤테로방향족일 수 있다. 헤테로아릴의 융합된 유사체는, 부착점이 방향족 부분 상에 있는 단환식 시클로알킬 또는 단환식 헤테로사이클릴 기에 융합된 헤테로아릴 기를 의미한다. 헤테로아릴 기 및 이의 융합된 유사체의 예는 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸로(2,3-b)피리딜, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 이미다조피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리도닐, 펜난트롤리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 이미다졸리닐, 티아졸리닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴 등을 포함한다. "질소 함유 헤테로아릴"은 헤테로아릴을 지칭하며, 여기서 임의의 헤테로원자는 N이다. "치환된 헤테로아릴"은, 임의의 이용 가능한 원자에서 부착되어 안정적인 화합물을 생성하는 1개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환된 헤테로아릴이다.
용어 "헤테로사이클릴" 및 변형, 예컨대, "헤테로시클로알킬"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 이의 의미 내에, 부착점이 탄소 또는 질소 상에 있을 수 있는 3 내지 10개의 고리 원자(여기서 1 내지 4, 또는 1 내지 2개의 고리 원자는 O, N, NH, 또는 S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자임)를 갖는 1가("헤테로사이클릴") 및 2가("헤테로사이클릴렌")의 포화된, 단환식, 이환식, 다환식 또는 융합된 탄화수소 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클릴의 융합된 유사체는, 부착점이 비-방향족 부분 상에 있는 아릴 또는 헤테로아릴 기에 융합된 단환식 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클릴 기는 C3-8 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 C3-6 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 C3-5 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기 및 이의 융합된 유사체의 예는 아지리디닐, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 2,3-디히드로푸로(2,3-b)피리딜, 벤즈옥사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로인돌릴, 퀴누클리디닐, 아제티딜, 모폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 등을 포함한다. 이러한 용어는 또한 방향족이 아닌 부분적으로 불포화된 단환식 고리를 포함하고, 그 예는 질소 또는 N-치환된 우라실을 통해 부착된 2- 또는 4-피리돈이다.
용어 "할로겐" 또는 변형, 예컨대, "할라이드" 또는 "할로"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 플로우린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
용어 "헤테로원자" 또는 변형, 예컨대, "헤테로-" 또는 "헤테로기"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, O, N, NH 및 S를 지칭한다.
일반적으로, "치환된"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 (예를 들어, 알킬 기) 유기 기를 지칭하고, 본 명세서에 함유된 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합은 비-수소 또는 비-탄소 원자에 대한 결합에 의해 대체된다. 치환된 기는 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에 대한 하나 이상의 결합이 헤테로원자에 대해 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 하나 이상의 결합에 의해 대체된 기를 포함한다. 따라서, 치환된 기는, 달리 명시되지 않는 한, 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치환된 기는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환체로 치환된다.
용어 "선택적으로 치환된"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 이러한 용어가 언급된 기가 비치환될 수 있거나 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있음을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 할로, 할로알킬, 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, 티오알콕시, 알케닐옥시, 할로알콕시, NO2, NH(알킬), N(알킬)2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, 알케노일, 알키노일, 아실아미노, 디아실아미노, 아실옥시, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 설폰아미도, 헤테로사이클옥시, 헤테로시클로아미노, 할로헤테로시클로알킬, 알킬설페닐, 알킬카르보닐옥시, 인-함유 기, 예컨대, 포스포노 및 포스피닐, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아르알킬, 알킬헤테로아릴, 시아노, CO2H, CO2알킬, C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), 및 -C(O)N(알킬)2. 바람직한 치환체는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 히드록시(C1-6)알킬, C3-C6시클로알킬, C(O)OH, NHC(O)C1-C4알킬, C(O)C1-C4알킬, NH2, NHC1-C4알킬, N(C1-C4알킬)2, SO2(C1-C4알킬), OH 및 CN을 포함한다. 특히 바람직한 치환체는 C1-4알킬, C1-4알콕시, SO2(C1-C4알킬), 할로겐, OH, 히드록시(C1-3)알킬(예를 들어, C(CH3)2OH) 및 C1-3할로알킬(예를 들어, CF3, CH2CF3)를 포함한다.
본 발명은 모든 부분입체이성질성 이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 범위 내에 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 및 이성질체 형태를 포함한다. 화학식 I에 의해 기재된 화합물이, 시스 및 트랜스 이성질체로도 공지된, E 및 Z 이성질체로서 존재할 수 있다는 것은 또한 이해된다. 따라서, 본 개시내용은, 각 경우에 적절하게, 예를 들어, 화합물의 E, Z, 시스, 트랜스, (R), (S), (L), (D), (+), 및/또는 (-)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 구조가 지시된 특정 입체이성질현상을 갖지 않는 경우, 임의의 및 모든 가능한 이성질체가 포괄되는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 화합물은 모든 입체배좌 이성질체를 포괄한다. 본 발명의 화합물은 또한 단일 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물 둘 다를 포함하는, 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 다형체 및 결정 형태는 본 발명의 범주에서 또한 포함된다.
본 발명은 이의 범주 내에서 상이한 원자의 동위원소를 포함한다. 특정 동위원소로서 구체적으로 특정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정적인 동위원소를 나타낸다. 따라서, 본 개시내용은 수소의 중수소 및 삼중수소 동위원소를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 인용된 모든 참조문헌은 그 전체가 상호-참조에 의해 구체적으로 포함된다. 임의의 이러한 문서에 대한 언급은 그 문서가 흔한 일반적인 지식의 일부를 형성하거나 선행기술이라는 인정으로서 해석되지 않아야 한다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "투여하는" 그리고 "투여한다" 및 "투여"를 포함하는 그 용어의 변화는 임의의 적절한 수단에 의해 유기체, 또는 표면에 본 발명의 화합물 또는 조성물의 접촉, 적용, 전달 또는 제공을 포함한다. 본 명세서의 문맥에서, 용어 "치료"는 질환 상태 또는 증상을 구제하는, 질환의 확립을 예방하는, 또는 달리 어떤 화학식으로든 무엇이든 질환 또는 다른 바람직하지 않은 증상의 진행을 예방, 방해, 지체 또는 역전하는 임의의 및 모든 용도를 지칭한다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 "국소 투여"또는 "국소 적용"을 포함하는 그 용어에 대한 변형은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 피부 또는 신체의 국소 영역에 적용, 접촉, 전달 또는 제공하는 의미를 포함한다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 "국지 투여"또는 "국지 적용"을 포함하는 그 용어에 대한 변형은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 피부 또는 신체의 국소 영역에 적용, 접촉, 전달 또는 제공하는 의미를 포함한다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "유효량"은 이의 의미 내에, 원하는 효과를 제공하기 위해 본 발명의 화합물 또는 조성물의 충분한 그러나 무독성 양을 포함한다. 따라서, 용어 "치료적 유효량"은 이의 의미 내에, 원하는 치료 효과를 제공하기 위해 본 발명의 화합물 또는 조성물의 충분한 그러나 무독성 양을 포함한다. 요구된 정확한 양은 인자, 예컨대, 치료될 종, 대상체의 성별, 연령 및 일반적인 병태, 치료될 병태의 중증도, 투여될 특정한 제제, 투여 방식 등에 따라 대상체 별로 다양할 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 특정하는 것은 불가능하다. 그러나, 임의의 주어진 경우에 대하여, 적절한 "유효량"은 일상적인 실험 과정만을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
도 1(a) 및 1(b)는 TCGA 데이터 세트를 기반으로 췌장 선암종 환자에서 높은 유전자 발현과 낮은 유전자 발현을 비교하는 생존 곡선을 도시한다. A. LOX 유전자 발현. B. LOXL2 유전자 발현.
도 2(a-c)는 화합물 1 및 33에 의한 라이실 옥시다제 효소 활성의 용량-의존적인 차단을 도시한다. 래트 조직에서 처리되지 않은 대조군과 비교한 라이실 옥시다제 활성의 측정 (a) 귀(10 및 30 mg/kg, 화합물 1의 단일 경구 투여 24시간 후); (b) 귀(30 mg/kg, 화합물 33의 단일 경구 투여 4, 24, 48 및 120시간 후) 및; (c) 대동맥(5, 10 또는 30 mg/kg, 화합물 33의 단일 경구 투여)
도 3(a)은 국소 화합물 1로 처리된 경우 손상 후 마우스 흉터 조직에서의 콜라겐의 감소를 도시한다.
도 3(b) 조직학은 대조군 흉터 조직에서 두꺼운 평행 콜라겐 번들을 도시한다.
도 3(c) 화합물 1로 처리된 조직이 번들 밀도의 감소 및 콜라겐의 보다 '일반적인' 구조를 나타낸다.
도 4(a-b)는 3% 화합물 1 용액 대 대조군으로 4주 동안 매일 국소 처리 후 LOX 활성 및 총 콜라겐의 감소를 도시한다.
도 4(c-f) 총 몰폴로지는 손상 시기에 유사한 상처를 나타내고(c, 대조군; d, 처리군), 안락사 시에 치료된 상처가 보다 치유됨을 나타낸다(e, 대조군, f 처리군).
도 4(g-h) 조직학은 미치료 흉터 조직에서 두꺼운 콜라겐 밴드를 나타낸다(화살표로 강조됨, g). 이것은 치료된 조직에서 감소됨을 나타낸다(h).
도 5(a-e) 정위 인간 췌장 암 이식 모델로부터의 종양 성장 데이터: 효능 데이터. A. 성장 및 치료 전략 다이어그램. B. 생물발광 영상화에 의한 종양 성장의 생체내 모니터링. C. 총 종양 부하의 생체외 생물발광 신호 D. 원발성 종양의 생체외 생물발광 신호. E. 전이 부하의 생체외 생물발광 신호.
도 6(a-c) 화합물 1로의 국소 처리된 경화증 마우스 피부의 조직학적 분석. A. 복합 피부 점수. B. 평균 콜라겐 점수. C. 평균 LOX 점수.
도 7(a-e) 화합물 19로 처리된 원발성 골수섬유증 모델(GATA-1low)로부터의 비장의 분석. A. 비장의 고모리 은 염색(Gomori silver stain). B. 비장 중량. C. 정량 비장 레티쿨린 섬유증. D. 비장의 H&E 염색 사진. E. 비장의 거핵구의 정량.
도 8(a-d) 화합물 19로 처리된 원발성 골수섬유증 모델(GATA-1low)로부터의 골수의 분석. A. 골수의 고모리 은 염색. B. 정량 골수 레티쿨린 섬유증. C. 골수의 H&E 염색 사진. D. 골수의 거핵구의 정량.
도 9는 마우스 UUO 모델에서 섬유증의 영역의 변화를 도시한다.
도 10은 블레오마이신-유도된 폐 섬유증을 감소시키는 화합물 33의 능력(Ashcroft 점수) 및 중량 증가를 도시한다.
도 11(a-d)은 정위 주사된 유방암 세포주(4t)를 갖는 CCl4 유도된 마우스 간 섬유증 모델에서 섬유증 연관 전이를 감소시키는 화합물 33의 능력을 도시한다. (a) 연구 설계의 개략도; (b) 간 섬유증의 임상적 측정치; (c) 간에서 가교 결합의 농도; (d) 간 전이의 측정치.
본 발명은 라이실 옥시다제(LOX), 라이실 옥시다제-유사2(LOXL2) 및 다른 라이실 옥시다제 동종효소를 저해할 수 있는 치환된 플루오로알릴아민 유도체를 관한 것이다. 특히 본 발명은 설폰 링커를 갖는 치환된 플루오로알릴아민 유도체에 관한 것이다.
특히 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염화나트륨, 다형 형태, 용매화물, 수화물 또는 호변이성질 형태에 관한 것이다:
Figure pct00004
화학식 I
; 식 중,
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 X-R2, 할로겐, 중수소, C1-6알킬, O-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CN, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R6, -NR8C(O)R9 및 -NR8S(O)2R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
X는 O, CH2, OCH2, CH2O, CH2S(O)2, CONH 및 NHCO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R2는 하나 이상의 R7에 의해서 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5는 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되거나; 또는
R4와 R5는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
R6은 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
R7은 할로겐, -OH, C1-6알킬, O-C1-6알킬 C3-7시클로알킬, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R6, -S(O)2NR4R5, -NR4S(O)2R6 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬은 할로겐 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R9는 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되거나; 또는
R8과 R9는 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
및
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임.
본 발명의 화합물의 일 실시형태에서, A는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, A는 페닐, 나프틸, 피리딘일, 퀴놀린일, 벤조티아졸릴 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, A는
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물의 더 추가의 실시형태에서, A는
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시형태에서, A는
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 추가의 실시형태에서, A는
Figure pct00008
이다. 또 다른 실시형태에서, A는 페닐이다. 추가 실시형태에서, A는 헤테로아릴이다.
본 발명의 화합물의 일 실시형태에서, 각각의 R1은 X-R2, 할로겐, 중수소, C1-6알킬, O-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CN, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R6, -NR8C(O)R9 및 -NR8S(O)2R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고; 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, 각각의 R1은 -X-R2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, 각각의 R1 is 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 화합물의 일 실시형태에서, R1 중 적어도 하나는 X-R2이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R1 중 하나는 X-R2이다.
본 발명의 화합물의 일 실시형태에서, X는 O, CH2, OCH2, CH2O, CH2S(O)2, CONH 및 NHCO로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, X는 O, CH2, OCH2, CONH 및 NHCO로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, X는 O, OCH2 및 CONH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, X는 O, CH2 및 OCH2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, X는 CONH 및 NHCO로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, X는 O이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, X는 OCH2이다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, X는 CONH이다.
본 발명의 화합물의 일 실시형태에서, R2는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R2는 하나 이상의 R7에 의해서 선택적으로 치환된다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R2는 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R2는 하나 이상의 R7에 의해서 선택적으로 치환된다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, R2는 시클로알킬이고, 여기서 각각의 R2는 하나 이상의 R7에 의해서 선택적으로 치환된다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R2는 하나 이상의 R7에 의해서 선택적으로 치환된 아릴이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R2는 하나의 R7에 의해서 치환된 페닐이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R2는 아다만틸 또는 페닐이고, 여기서 각각의 R2는 하나 이상의 R7에 의해서 선택적으로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, R2는 -S(O)2NR4R5에 의해서 선택적으로 치환된 아다만틸 또는 페닐이다. 추가 실시형태에서 R2는 아다만틸이다. 또 다른 실시형태에서, R2는 -S(O)2NR4R5에 의해서 선택적으로 치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물의 일 실시형태에서, R2는 하나의 R7에 의해서 치환된다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R2는 2개의 R7에 의해서 치환된다. 본 발명의 화합물의 추가의 실시형태에서, R2는 3개의 R7에 의해서 치환된다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R2는 4개 또는 5개의 R7에 의해서 치환된다.
본 발명의 화합물의 일 실시형태에서, R3은 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환된다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R3은 수소이다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, R3은 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬이다. 본 발명의 화합물의 더 추가의 실시형태에서, R3은 수소 또는 C1-6알킬이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R3은 C1-6알킬이다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, R3은 메틸 또는 에틸이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R3은 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 일 실시형태에서, R4 및 R5는 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환된다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R4 및 R5는 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R4 및 R5는 수소이다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, R4 및 R5는 C1-6알킬이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R4 및 R5는 둘 다 메틸이다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, R4 및 R5는 이소프로필이다. 본 발명의 화합물의 일 실시형태에서, R4는 수소이고, R5는 이소프로필이다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, R4 및 R5는 수소 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R4는 수소이고, R5는 C1-6알킬이다. 본 발명의 화합물의 일 실시형태에서, R4는 수소이고, R5는 메틸이다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, R4는 수소이고, R5는 C3-7시클로알킬이다.
본 발명의 화합물의 일 실시형태에서, R4와 R5는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 고리를 형성한다. 추가 실시형태에서, R4 및 R5는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 합쳐져서 고리원으로서 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 고리를 형성한다. 또 다른 실시형태에서, R4 및 R5는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 합쳐져서 고리원으로서 0개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물의 일 실시형태에서, R6은 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, R6은 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, R6은 C1-6알킬이다. 추가 실시형태에서, R6은 C3-7시클로알킬이다.
본 발명의 화합물의 일 실시형태에서, R7은 할로겐, -OH, C1-6알킬, O-C1-6알킬 C3-7시클로알킬, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R6, -S(O)2NR4R5, -NR4S(O)2R6 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬은 할로겐 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환된다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R7은 할로겐, C1-6알킬, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, R7은 -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R7은 -S(O)2NR4R5이다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, R7은 -S(O)2N(CH3)2이다.
본 발명의 화합물의 일 실시형태에서, R8은 수소 또는 C1-6알킬이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R8은 수소이다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, R8은 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R8은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 화합물의 일 실시형태에서, R9는 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, R9는 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, R9는 C1-6알킬이다. 추가 실시형태에서, R9는 C3-7시클로알킬이다.
본 발명의 화합물의 일 실시형태에서, R8과 R9는 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원의 고리를 형성한다. 추가 실시형태에서, R8과 R9는 합쳐져서 고리원으로서 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원의 고리를 형성한다. 또 다른 실시형태에서, R8과 R9는 합쳐져서 고리원으로서 0개의 추가 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원의 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물의 실시형태 중 하나에서, n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, n은 0이다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, n은 0, 1 또는 2이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, n은 1, 2 또는 3이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서 n은 1 또는 2이다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, n은 1이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, n은 2이다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, n은 3이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, n은 4이다. 본 발명의 화합물의 추가 실시형태에서, n은 5이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, n은 6이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염화나트륨, 다형 형태, 용매화물, 수화물 또는 호변이성질 형태에 관한 것이다:
Figure pct00009
화학식 Ia
; 식 중,
각각의 R1은 X-R2, 할로겐, C1-6알킬, O-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CN, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R6, -NR8C(O)R9 및 -NR8S(O)2R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
X는 O, CH2, OCH2, CH2O, CH2S(O)2, CONH 및 NHCO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R2는 하나 이상의 R7에 의해서 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R4와 R5는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
R6은 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 할로겐, -OH, C1-6알킬, O-C1-6알킬 C3-7시클로알킬, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R6, -S(O)2NR4R5, -NR4S(O)2R6 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬은 할로겐 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R9는 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되거나; 또는
R8과 R9는 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
및
n은 0, 1, 2 또는 3임.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00010
화학식 Ib
; 식 중,
각각의 R1은 할로겐, C1-6알킬, O-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CN, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R6, -NR8C(O)R9 및 -NR8S(O)2R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
X는 O, CH2, OCH2, CH2O, CH2S(O)2, CONH 및 NHCO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R2는 하나 이상의 R7에 의해서 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R4와 R5는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
R6은 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 할로겐, -OH, C1-6알킬, O-C1-6알킬 C3-7시클로알킬, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R6, -S(O)2NR4R5, -NR4S(O)2R6 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬은 할로겐 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R9는 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되거나; 또는
R8과 R9는 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
및
n은 0, 1 또는 2임.
본 발명의 화학식 Ib의 화합물의 일 실시형태에서, X는 O, OCH2 및 CONH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 아다만틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 화학식 중, 각각의 R2는 하나 이상의 R7에 의해서 선택적으로 치환되고; R4 및 R5는 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R7은 -S(O)2NR4R5이고; n은 0이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00011
화학식 Ic
; 식 중,
각각의 R1은 할로겐, C1-6알킬, O-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CN, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R6, -NR8C(O)R9 및 -NR8S(O)2R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
X는 O, CH2, OCH2, CH2O, CH2S(O)2, CONH 및 NHCO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R2는 하나 이상의 R7에 의해서 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R4와 R5는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
R6은 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 할로겐, -OH, C1-6알킬, O-C1-6알킬 C3-7시클로알킬, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R6, -S(O)2NR4R5, -NR4S(O)2R6 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬은 할로겐 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R9는 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되거나; 또는
R8과 R9는 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
및
n은 0, 1 또는 2임.
본 발명의 화학식 Ic의 화합물의 일 실시형태에서, X는 OCH2 및 CONH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 아다만틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 화학식 중, 각각의 R2는 하나 이상의 R7에 의해서 선택적으로 치환되고; R4 및 R5는 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R7은 -S(O)2NR4R5이고; n은 0이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00012
화학식 Id
; 식 중,
각각의 R1은 할로겐, C1-6알킬, O-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CN, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R6, -NR8C(O)R9 및 -NR8S(O)2R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
X는 O, CH2, OCH2, CONH 및 NHCO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R2는 하나 이상의 R7에 의해서 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R4와 R5는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
R6은 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 할로겐, -OH, C1-6알킬, O-C1-6알킬 C3-7시클로알킬, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R6, -S(O)2NR4R5, -NR4S(O)2R6 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬은 할로겐 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R9는 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되거나; 또는
R8과 R9는 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
및
n은 0, 1 또는 2임.
본 발명의 화학식 Id의 화합물의 일 실시형태에서, X는 OCH2 및 CONH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 아다만틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 화학식 중, 각각의 R2는 하나 이상의 R7에 의해서 선택적으로 치환되고; R4 및 R5는 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R7은 -S(O)2NR4R5이고; n은 0이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00013
화학식 Ie
; 식 중,
각각의 R1은 할로겐, C1-6알킬, O-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CN, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R6, -NR8C(O)R9 및 -NR8S(O)2R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R4와 R5는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
R6은 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R9는 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되거나; 또는
R8과 R9는 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
및
n은 0, 1 또는 2임.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 If의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00014
화학식 If
; 식 중,
각각의 R1은 할로겐, C1-6알킬, O-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CN, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R6, -NR8C(O)R9 및 -NR8S(O)2R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R4와 R5는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
R6은 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R9는 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되거나; 또는
R8과 R9는 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
및
n은 0, 1 또는 2임.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ig의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00015
화학식 Ig
; 식 중,
각각의 R1은 할로겐, C1-6알킬, O-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CN, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R6, -NR8C(O)R9 및 -NR8S(O)2R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R4와 R5는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
R6은 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R9는 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되거나; 또는
R8과 R9는 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
및
n은 0, 1 또는 2임.
본 발명의 화학식 Ie, If 및 Ig의 화합물의 또 다른 실시형태에서, 각각의 R1은 C1-6알킬이고, n은 0 또는 1이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 또 다른 실시형태에서, 각각의 R1은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6할로알콕시, -CN, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R6, -S(O)2NR4R5, -NR4S(O)2R6 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6알킬 및 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4 및 R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6알킬 및 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R4와 R5는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 고리를 형성하고; R6은 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C3-7시클로알킬 및 선택적으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서 화학식 I의 화합물, 각각의 R1은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R6은 C1-6알킬이고; n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 또 다른 실시형태에서, 각각의 R1은 염소, 플루오린, 메틸, 이소프로필, OCH3, 페닐 및 SO2CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; n은 1 또는 2이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 추가 실시형태에서, A는
Figure pct00016
이고, n은 0이다.
본 개시내용의 맥락에서, 임의의 하나 이상의 양태(들) 또는 실시형태(들)는 임의의 다른 양태(들) 또는 실시형태(들)와 조합될 수 있다.
본 발명에 따른 예시적인 화합물은 하기 표 2에 제시된 화합물을 포함한다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은
Figure pct00025
및
Figure pct00026
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은
Figure pct00027
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물은
Figure pct00028
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은
Figure pct00029
및
Figure pct00030
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은
Figure pct00031
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물은
Figure pct00032
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법 및 물질을 사용하여 그리고 표준 교과서, 예컨대, 문헌["Advanced Organic Chemistry" by Jerry March (third edition, 1985, John Wiley and Sons) 또는 "Comprehensive Organic Transformations" by Richard C. Larock (1989, VCH Publishers)]을 참조하여 당업자에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 아래에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 하기 반응식은 본 발명의 대표적인 비제한적인 실시형태의 개요를 제공한다. 당업자는, 상이한 이성질체 형태를 포함하는 화학식 I의 유사체가 또한 유사한 출발 물질로부터 제조될 수 있음을 인식할 것이다.
반응식 1:
X가 -OCH2-인 화학식 Ib에 기재된 화합물의 제조를 하기 반응식 1에 기재한다. 당업자는 화학식 Ic, Id, Ie, If 및 Ig에 의해서 기재된 화합물이 적합한 출발 물질을 사용하여 유사한 합성 방법을 사용함으로써 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
Figure pct00033
반응식 1
P1은 질소 작용기를 보호하는 데 사용되는 작용기이다. P1의 예는 카르바메이트 형성 기, 예컨대, tert-부틸옥시카르보닐(BOC), 9-플루오레닐메틸옥시-카르보닐(FMOC) 및 벤질옥시카르보닐 (CBZ) 기이다.
일반 반응식 1에서, 화학식 II에 의해서 기재된 R1-치환된 히드록시티오페놀 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수될 수 있거나 당업계에 널리 공지된 다수의 방법에 의해서 제조될 수 있다. 방법 A에 기재된 반응을 달성하는 많은 방법이 있지만, 편리한 프로토콜 중 하나는 용매, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드에서 화학식 II 및 III에 기재된 화합물과 염기, 예컨대, 탄산칼륨을 주변 온도에서 몇 시간 동안 반응시키는 것을 포함한다. 표준 추출 및 정제 방법 후에, 화학식 IV에 기재된 생성물을 양호한 수율 및 순도로 얻을 수 있다.
방법 B에 기재된 반응을 달성하는 많은 방법이 있지만, 편리한 프로토콜 중 하나는 용매, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드에서 화학식 IV 및 V (식 중, Y는 적절한 이탈 기, 예컨대, Br, I, OTs 및 OMs임)에 기재된 화합물과 염기, 예컨대, 탄산칼륨을 주변 온도에서 몇 시간 동안 반응시키는 것을 포함한다. 화학식 VI에 기재된 생성물은 표준 후속 절차에 의해서 회수될 수 있다.
화학식 VI에 기재된 화합물을 화학식 VII에 기재된 화합물로 전환시키기 위한 하나의 편리한 절차는, 용매, 예컨대, 디클로로메탄 중의 화학식 VI에 기재된 화합물 및 염기, 예컨대, 중탄산나트륨의 용액을 0℃ 내지 주변 온도에서 수 시간 동안 산화제, 예컨대, mCPBA(3-클로로퍼옥시벤조산)로 처리하는 것을 포함하는 방법 C이다. 화학식 VII에 기재된 생성물은 표준 후속 절차에 의해서 회수될 수 있다.
화학식 VII에 기재된 화합물을 화학식 Ib에 기재된 화합물로 탈보호시키는 널리 확립된 화학 절차가 다수 존재한다(방법 D). 예를 들어, P1이 BOC 보호기이면, 화학식 VII에 기재된 화합물을 용매, 예컨대, 디에틸 에테르 중의 산성 물질, 예컨대, 무수 염산으로 처리하여 화학식 Ib에 기재된 화합물을 염산염으로서 얻을 수 있다. 일반적으로, 유리 아미노 화합물은 취급의 용이성 및 개선된 화학 안정성을 위해 산 부가 염으로 전환된다. 산 부가 염의 예는 비제한적으로 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 메탄설포네이트 염을 포함한다.
반응식 2:
X가 -CONH-인 화학식 Ib에 기재된 화합물의 제조를 하기 반응식 2에 기재한다. 당업자는 화학식 Ic, Id, Ie, If 및 Ig에 의해서 기재된 화합물이 적합한 출발 물질을 사용하여 유사한 합성 방법을 사용함으로써 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
Figure pct00034
반응식 2
일반 반응식 2에서, R1-치환된 메르캅토벤조산 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수될 수 있거나 당업계에 널리 공지된 다수의 방법에 의해서 제조될 수 있다.
화학식 XI에 기재된 화합물은, 적절하게 치환된 벤조산 단편(화학식 IX에 기재됨)을 적합한 커플링 시약(예컨대, HATU) 및 염기(예컨대, 트리에틸아민)의 존재 하에서 용매, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드 중에서 주변 온도에서 수 시간 동안 아민 단편(화학식 X)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 XI에 기재된 생성물은 표준 후속 절차에 의해서 회수될 수 있다.
반응식 3:
X가 -O-인 화학식 Ib에 기재된 화합물의 제조를 하기 반응식 3에 기재한다. 당업자는 화학식 Ic, Id, Ie, If 및 Ig에 의해서 기재된 화합물이 적합한 출발 물질을 사용하여 유사한 합성 방법을 사용함으로써 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
Figure pct00035
반응식 3
일반 반응식 3에서, R1-치환된 히드록시티오페놀 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수될 수 있거나 당업계에 널리 공지된 다수의 방법에 의해서 제조될 수 있다.
구리-촉매 울만(Ullmann) 반응을 사용하여 화학식 IV 및 XIII에 기재된 화합물을 커플링시킬 수 있다(방법 F). 문헌에 기재된 이러한 유형의 반응에는 다수의 변형이 존재하지만, 하나의 예는 찬-에반스-람 변형(Chan-Evans-Lam modification)이다. 피리딘의 존재 하에서 화학식 IV 및 XIII에 기재된 화합물을 용매, 예컨대, 디클로로메탄에 용해시키고, 이어서 주변 온도에서 수 시간 동안 구리(II) 아세테이트로 처리하였다. 표준 추출 및 정제 방법 후에, 화학식 XIV에 기재된 커플링된 생성물을 양호한 수율 및 순도로 얻을 수 있다.
반응식 4:
화학식 Ia에 기재된 화합물의 제조를 하기 반응식 4에 기재한다.
Figure pct00036
반응식 4
일반 반응식 4에서, R1-치환된 티올 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수될 수 있거나 당업자에 널리 공지된 다수의 방법에 의해서 제조될 수 있다.
반응식 5:
화학식 Ia에 기재된 화합물의 제조를 하기 반응식 5에 기재한다.
Figure pct00037
반응식 5
일반 반응식 5에서, 화학식 XVIII에 기재된 R1-치환된 아릴 설피네이트 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수될 수 있거나 당업자에 널리 공지된 다수의 방법에 의해서 제조될 수 있다. 방법 E에 기재된 전환을 달성하기 위한 하나의 편리한 프로토콜은 용매, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드에서 화학식 XVIII 및 III에 기재된 화합물과 염기, 예컨대, 탄산칼륨을 주변 온도에서 몇 시간 동안 반응시키는 것을 포함한다. 표준 추출 및 정제 방법 후에, 화학식 XVII에 기재된 생성물을 양호한 수율 및 순도로 얻을 수 있다.
당업자는 상기에 기재된 것과 유사한 절차에 의해서 A가 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
시스/트랜스 (E/Z) 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 종래의 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
치료 용도 및 제형
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를, 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 아주반트와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특히, 라이실 옥시다제 패밀리 구성원, LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 및 LOXL4의 구성원을 저해하기 위해 요법에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 일 실시형태에서 본 발명은 특정 라이실 옥시다제 동종효소의 선택적 저해를 제공한다. 또 다른 실시형태에서 본 발명은 2, 3 또는 4개의 LOX 동종효소의 동시 저해를 제공한다. 본 화합물의 상대적인 저해 효력은 다양한 방식으로, 예를 들어, 재조합 또는 정제된 인간 단백질 또는 재조합 또는 정제된 비-인간 효소를 이용한 시험관내 검정에서, 정상 설치류 효소를 발현시키는 세포 검정에서, 인간 단백질로 형질감염된 세포 검정에서, 설치류 및 다른 포유동물 종에서 생체내 시험에서, 및 기타 동종의 것에서 LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 및 LOXL4의 아민 옥시다제 활성을 저해하는데 필요한 양에 의해 결정될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 라이실 옥시다제 패밀리 구성원 LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 및 LOXL4의 장기간 지속 저해제이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은, 저해가 화합물 농도가 IC50보다 낮게 감소된 후 LOX 또는 LOXL1-4 효소의 활성의 50%를 초과이도록 지속되는 경우 LOX 또는 LOXL1-4 효소의 장기간 지속 저해제이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 LOX 또는 LOXL1-4 효소의 지속된 저해는 24시간의 기간에 걸쳐서 나타난다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 라이실 옥시다제 패밀리 구성원 LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 및 LOXL4의 비가역적 저해제이다.
따라서, 본 발명의 추가 양태는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 중 어느 하나의 아민 옥시다제 활성의 저해를 필요로 하는 대상체에서 LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 중 어느 하나의 아민 옥시다제 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 LOXL2의 아민 옥시다제 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 LOX 및 LOXL2의 아민 옥시다제 활성을 저해하는 것에 관한 것이다. 추가 실시형태에서, 본 발명은 LOX의 아민 옥시다제 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다.
상기에 논의된 바와 같이, LOX 및 LOXL1-4 효소는 SSAO/VAP-1, 모노아민 옥시다제-B(MAO-B) 및 디아민 옥시다제(DAO)를 포함하는 플라빈-의존적 및 구리-의존적 아민 옥시다제의 거대 패밀리의 구성원이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 SSAO/VAP-1, MAO-B, DAO 및 아민 옥시다제 패밀리의 다른 구성원과 관련하여 라이실 옥시다제 동종효소 패밀리의 구성원을 선택적으로 저해한다.
본 발명은 또한 섬유증 질환을 앓고 있는 환자에서 하나 이상의 라이실 옥시다제 동종효소(LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 및 LOXL4)를 저해하기 위한 화학식 I에 기재된 화합물의 사용 방법 및 섬유증 질환의 치료 방법을 개시한다. 추가로, 본 발명은 전이성 암을 비롯한 암을 앓고 있는 환자에서 하나 이상의 라이실 옥시다제 동종효소(LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 및 LOXL4)를 저해하기 위한 화학식 I에 기재된 화합물의 사용 방법 및 암 및 전이성 암의 치료 방법을 개시한다.
본 발명의 추가 양상에서, LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 단백질 중 어느 하나와 연관된 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 단백질 중 어느 하나와 연관된 병태를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 중 어느 하나에 의해서 조절되는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 중 어느 하나에 의해서 조절되는 병태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 방법의 일 실시형태에서, 병태는 섬유증, 암 및 혈관신생으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 대상체, 애완동물 및 가축을 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 라이실 옥시다제 동종효소 패밀리의 플루오로알릴아민 저해제로 치료함으로써 세포외 기질 형성을 감소시키는 방법을 제공한다.
병태가 섬유증인 상기에 기재된 방법이 적용 가능하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "섬유증"은 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 피부경화증, 방사선-유도 섬유증, 페이로니병, 흉터 및 과도한 섬유증이 질환 병리학에 기여하는 기타 질환과 같은 질환을 포함한다.
일 실시형태에서, 섬유증은 종격 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 크론병(Crohn's Disease), 켈로이드, 전신 경화증, 관절섬유증, 듀프이트렌 구축(Dupuytren's contracture), 유착성관절낭염, 췌장의 섬유증, 장의 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 섬유협착증(fibrostenosis), 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 방사선-유도 섬유증, 페이로니병(Peyronie's disease) 및 피부경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 호흡기 질환, 비정상적인 상처 치유 및 회복, 흉터, 비대성 흉터/켈로이드, 수술 후 흉터, 심정지 및 섬유성 물질의 과량 또는 일탈적인 침착이 질환, 부상, 이식 또는 수술과 연관되는 모든 병태와 연관된다. 또 다른 실시형태에서, 섬유증은 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 흉터 및 피부경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시형태에서 섬유증은 골수섬유증, 전신 경화증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증 및 방사선 유도된 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 신장 섬유증은, 비제한적으로, 당뇨병성 신병증, 방광요관 역류, 세뇨관간질 신장 섬유증, 국소 분절사구체경화증 및 막성 사구체신염을 포함하는 사구체신염 또는 사구체 신염 및 IgA 신장병증 및 사이질모세관 사구체 신염을 포함한다. 일 실시형태에서, 간 섬유증은 간경변을 초래하고, 관련된 병태, 예컨대, 만성 바이러스성 간염, 비- 알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 알코올성 지방간염(ASH), 비-알코올성 지방간염(NASH), 원발성 담도 간경변증(PBC), 담도 간경변, 및 자가면역 간염을 포함한다.
일 실시형태에서, 섬유증은 켈로이드, 흉터, 안구 흉터, 비대성 흉터, 피부경화증, 듀프이트렌 구축 및 페이로니병으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 비대성 흉터는 화성으로부터 야기된다. 일 실시형태에서, 비대성 흉터는 외부 손상으로부터 유발된다. 또 다른 실시형태에서, 비대성 흉터는 수술 절차로부터 유발된다. 일 실시형태에서, 켈로이드는 외부 손상으로부터 유발된다. 또 다른 실시형태에서, 켈로이드는 수술 절차로부터 유발된다. 추가 실시형태에서, 켈로이드는 여드름, 화상, 수두, 귀 피어싱, 스크래치, 외과적 절단 또는 예방접종 부위로 인한 피부 손상에 의해서 유발되는 피부 손상의 결과이다.
병태가 증식성 질환, 예를 들어, 암인 상기에 기재된 방법이 또한 적용 가능하다. 일 실시형태에서, 암은 폐암; 유방암; 결장직장암; 항문암; 췌장 암; 전립선암; 난소 암종; 간 및 담관 암종; 식도 암종; 중피종; 비호지킨 림프종; 방광 암종; 자궁의 암종; 신경교종, 교모세포종, 수모세포종 및 다른 뇌의 종양; 골수섬유증, 신장 암; 두경부의 암; 위의 암; 다발성 골수종; 고환 암; 생식 세포 종양; 신경내분비 종양; 자궁경부 암; 구강암, 위장관, 유방 및 다른 기관의 카르시노이드; 인환 세포(signet ring cell) 암종; 간충직 종양, 예컨대, 육종, 섬유육종, 혈관종, 혈관종증, 혈관주위세포종, 의사 혈관종 기질 과형성(의사 혈관종 기질 과형성), 근섬유모세포종, 섬유종증, 염증성 금섬유모세포종 종양, 지방종, 혈관지방종, 과립 세포 종양, 신경섬유종, 신경초종, 혈관육종, 지방육종, 횡문근육종, 골육종, 평활근종 또는 평활근육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 암은 유방 암, 두경부 편평 세포 암종, 뇌암, 전립선 암, 신장 세포 암종, 간 암, 폐암, 구강암, 자궁경부 암 및 종양 전이로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 폐암은 폐 선암종, 편평 세포 암종, 거대 세포 암종, 기관지폐포 암종, 비소세포 암종, 소세포 암종 및 중피종을 포함한다. 일 실시형태에서, 유방암은 유관 암종, 소엽 암종, 염증성 유방암, 투명 세포 암종, 및 점액성 암종을 포함한다. 일 실시형태에서, 결장직장 암은 결장암 및 직장암을 포함한다. 일 실시형태에서, 췌장암은 췌장 선암종, 소도세포 암종 및 신경내분비 종양을 포함한다.
일 실시형태에서, 난소 암종은 장액 종양, 자궁내막모양 종양 및 점액성 낭샘암종, 및 성기삭-간질 종양을 포함하는 난소 상피성 암종 또는 표면 상피성-기질 종양을 포함한다. 일 실시형태에서 간 및 담관 암종은 간세포 암종, 담관암종 및 혈관종을 포함한다. 일 실시형태에서 식도 암종은 식도 선암종 및 편평상피 세포 암종을 포함한다. 일 실시형태에서 자궁의 암종은 자궁내막 선암종, 자궁 유두상 장액 암종, 자궁 투명-세포 암종, 자궁 육종 및 평활근육종 및 혼합 뮬레리안 종양을 포함한다. 일 실시형태에서 신장암은 신장 세포 암종, 투명 세포 암종 및 윌름스 종양을 포함한다. 일 실시형태에서 두경부의 암은 편평상피 세포 암종을 포함한다. 일 실시형태에서 위의 암은 위 선암종 및 위장 기질 종양을 포함한다.
일 실시형태에서, 암은 결장암, 난소암, 폐암, 식도 암종, 유방암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 암은 췌장암, 간암, 유방암, 골수섬유증 및 중피종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 비-전이성 암의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 전이성 암의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 종양 전이의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
병태가 혈관신생인 상기에 기재된 방법이 적용 가능하다.
발명의 방법의 일 실시형태에서 상기 대상체는 인간, 애완동물 및 가축으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 방법의 또 다른 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명의 추가 양태는 LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 단백질 중 어느 하나와 연관된 병태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 중 어느 하나에 의해서 조절되는 병태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
약제학적 및/또는 치료 체형
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 화학식 I을 갖는 화합물 및 이의 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물이 제공된다. 화학식 I의 화합물(들)은 또한 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하여 적합한 염으로 존재할 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용 가능한 담체"은 특정한 투여 방식에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 담체를 지칭한다. 또한, 화합물은 조성물 중 유일한 약제학적 활성 성분으로서 제형화될 수 있거나 다른 활성 성분과 조합될 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적 적용에서 사용되는 적합한 임의의 염 제제를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염이란, 건전한 의료 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉해서 사용하기에 적합하고 합리적인 유익/유해 비율에 비례하는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 널리 공지되어 있고, 산 부가 및 염기성 염을 포함한다. 산 및 염기의 헤미염이 또한 형성될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산의 아민 염(예를 들어, 염산염, 브로민화수소산염, 황산염 등); 및 유기산의 아민 염(예를 들어, 포르메이트, 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 부티레이트, 발레레이트, 푸마레이트 등)을 포함한다.
염기성 부위를 갖는 화학식 (I)의 화합물에 대해, 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 산 부가 염일 수 있다. 예를 들어, 이러한 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 산, 예컨대, 염산, 황산, 메탄설폰산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 인산, 아세트산, 옥살산, 탄산, 타르타르산 또는 시트르산을 본 발명의 화합물과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19]에 상술된 약제학적으로 허용 가능한 염을 기재한다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일계에서, 또는 별도로 유리 염기 작용기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄 설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 트리에탄올아민 등을 비제한적으로 포함하는 무독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 이 방법은 예를 들어 하기를 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물을 원하는 산 또는 염기와 반응시키는 단계;
(ii) 산- 또는 염기-불안정성 보호 기를 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 제거하거나 원하는 산 또는 염기를 사용하여 개환 적합한 환식 전구체, 예를 들어, 락톤 또는 락탐을 개환시키는 단계; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 컬럼으로 화학식 I의 화합물의 하나의 염을 또 다른 염으로 전환시키는 단계.
상기 반응 (i) 내지 (iii)는 전형적으로 용액에서 수행된다. 생성된 염은 침전되고 여과로 수집되거나 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염 중의 이온화도는 완전히 이온화된 것으로부터 거의 비-이온화된 것으로 달라질 수 있다.
따라서, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 산, 예컨대, 염산, 황산, 메탄설폰산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 인산, 아세트산, 옥살산, 탄산, 타르타르산, 또는 시트르산을 본 발명의 화합물과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 따라서 산 부가 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 및 용매화된 형태 둘 모두로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 화학양론적 양의 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 용어 '수화물'은, 용매가 물일 때 이용된다.
일 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 "전구약물"의 형태로 투여될 수 있다. 어구 "전구약물"은, 생체내 투여시, 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 대사작용되거나 달리 화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료적 활성 형태로 전환되는 화합물을 지칭한다. 전구약물은, 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체내에서, 본 명세서에서 기재된 화합물로 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 본 발명의 화합물을 포함하는데, 여기서 히드록시, 아미노, 또는 설프히드릴 기는, 포유동물 대상체에게 투여될 때, 절단되어 유리 히드록실, 유리 아미노, 또는 유리 설프히드릴 기 각각을 형성할 수 있는 임의의 기에 결합된다. 대표적인 전구약물은, 본 발명의 화합물에서 예를 들어, 아미드, 에스테르, 엔올 에테르, 엔올 에스테르, 아세테이트, 포르메이트, 벤조에이트 유도체, 및 알코올 및 아민 작용기를 포함한다. 전구약물 형태는 -C(O)알킬, -C(O)시클로알킬, -C(O)아릴, -C(O)-아릴알킬, C(O)헤테로아릴, -C(O)-헤테로아릴알킬 등과 같은 작용기로부터 선택될 수 있다. 생체내 약동학적 과정 및 약물 대사의 지식 덕분에, 당업자는, 약제학적으로 활성 화합물이 공지되면, 화합물의 전구약물을 설계할 수 있다 (예를 들어, 문헌[Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392] 참고).
본 명세서의 조성물은 본 명세서에서 제공된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 본 화합물은, 일 실시형태에서, 경구 투여용 적합한 약제학적 제제, 예컨대, 용액, 현탁액, 정제, 크림, 겔, 분산성 정제, 알약, 캡슐, 분말, 지속 방출 제형 또는 엘릭시르로 또는 비경구 투여, 뿐만 아니라 경피 패치 제제 및 건조 분말 흡입기용 멸균된 용액 또는 현탁액으로 제형화된다. 일 실시형태에서, 상기에 기재된 화합물은 당업계에서 널리 공지된 기술 및 절차를 사용하여 약제학적 조성물로 제형화된다(예를 들어, 문헌[Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126] 참고).
조성물에서, 효과적인 농도의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체는 적합한 약제학적 담체와 혼합된다. 화합물은 상기에 기재된 바와 같이 제형 전에 상응하는 염, 에스테르, 엔올 에테르 또는 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구약물로 유도체화될 수 있다. 조성물 중 화합물의 농도는 치료될 질환 또는 장애의 증상 중 하나 이상을 치료, 예방 또는 완화시키는 투여 시의 양의 전달에 효과적이다.
일 실시형태에서, 조성물은 단일 투여를 위해 제형화된다. 조성물을 제형화하기 위해, 화합물의 중량 분율은, 치료된 병태가 경감, 예방되거나 하나 이상의 증상이 완화되도록 효과적인 농도로 선택된 담체 내에 용해, 현탁, 분산 또는 달리 혼합된다.
활성 화합물은 치료된 환자에 대한 바람직하지 않은 부작용의 부재에서 치료적으로 유용한 효과를 발휘하는데 충분한 양으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 내에 포함된다. 치료적으로 효과적인 농도는 본 명세서에 기재된 시험관내 및 생체내 시스템에서 화합물을 시험함으로써 실험적으로 결정되고, 그 다음 인간에 대한 투여량에 대해 그것으로부터 외삽될 수 있다.
약제학적 조성물 중 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 분포, 불활성화 및 배출 비율, 화합물의 물리화 학 특징, 투여량 스케줄, 및 투여된 양뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 인자에 좌우될 것이다.
일 실시형태에서, 치료적으로 효과적인 투여량은 약 0.1 ng/mL 내지 약 50 내지 100 μg/mL의 활성 성분의 활성 농도를 생성해야 한다. 약제학적 조성물은, 또 다른 실시형태에서, 약 0.001 mg 내지 약 2000 mg의 화합물 /체중 킬로 그램/1일의 투여량을 제공해야 한다. 약제학적 투여량 단위 형태는 제조되어 투여량 단위 형태 당 약 0.01 mg, 0.1 mg 또는 1 mg 내지 약 500 mg, 1000 mg 또는 2000 mg, 및 일 실시형태에서 약 10 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분 또는 필수적인 성분의 조합을 제공한다.
투여는 분, 시간, 일, 주, 개월 또는 년의 간격으로 또는 계속해서 이들 기간 중 임의의 하나에 걸쳐 일어날 수 있다. 적합한 투여량은 약 0.1 ng/체중 kg 내지 0.1 g/체중 kg/투여량의 범위이다. 투여량은 바람직하게는 10 μg 내지 0.1 g/체중 kg/투여량, 예컨대, 0.1 mg 내지 0.01 g/체중 kg/투여량의 범위이다. 적합하게, 투여량은 10 μg 내지 50 mg/체중 kg/투여량, 예컨대, 10 μg 내지 20 mg/체중 kg/투여량 또는 10 μg 내지 10 mg/체중 kg/투여량의 범위이다. 다른 적합한 투여량은 0.1 mg 내지 10, 20, 50 또는 100 mg/체중 kg/투여량을 포함하여 0.1 mg 내지 25 mg/체중 kg의 범위일 수 있다.
대안적으로, 효과적인 투여량은 최대 약 10 mg/cm2일 수 잇거나, 최대 약 1 mg/cm2, 약 0.5 mg/cm2, 약 0.2 mg/cm2, 약 0.1 mg/cm2, 약 0.05 mg/cm2, 약 0.02 mg/cm2 또는 약 0.01 mg/cm2일 수 있다. 그것은 예를 들어, 약 10 μg/cm2 내지 약 1 mg/cm2, 약 10 μg/cm2 내지 약 0.1 mg/cm2, 약 10 μg/cm2 내지 약 0.01 mg/cm2, 약 10 μg/cm2 내지 약 500 μg/cm2, 약 10 μg/cm2 내지 약 200 μg/cm2, 약 10 μg/cm2 내지 약 100 μg/cm2, 약 10 μg/cm2 내지 약 50 μg/cm2, 약 20 μg/cm2 내지 약 1 mg/cm2, 약 50 μg/cm2 내지 약 1 mg/cm2, 약 100 μg/cm2 내지 약 1 mg/cm2, 약 200 μg/cm2 내지 약 1 mg/cm2, 약 500 μg/cm2 내지 약 1 mg/cm2, 약 50 μg/cm2 내지 약 500 μg/cm2, 약 50 μg/cm2 내지 약 200 μg/cm2, 약 100 μg/cm2 내지 약 500 μg/cm2, 또는 약 200 μg/cm2 내지 약 500 μg/cm2의 범위일 수 있다.
적합한 투여량 및 투여 요법은 주치의에 의해 결정될 수 있고 치료될 특정 병태, 병태의 중증도, 뿐만 아니라 대상체의 일반적인 건강, 연령 및 체중에 좌우될 수 있다.
화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우에, 화합물을 가용화시키는 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 비제한적으로, 보조용매, 예컨대, 디메틸설폭시드(DMSO)의 사용, 계면활성제, 예컨대, TWEEN®의 사용, 수성 중탄산나트륨에서의 용해, 나노입자로서 관심 화합물의 제형화 등을 포함한다. 화합물의 유도체, 예컨대, 화합물의 전구약물은 또한, 효과적인 약제학적 조성물을 제형화하는데 사용될 수 있다.
화합물(들)의 혼합 또는 첨가 시, 수득한 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 선택된 담체 또는 비히클 중 화합물의 의도된 투여 방식 및 용해도를 포함하는 수많은 인자에 좌우된다. 효과적인 농도는 치료된 질환, 장애 또는 병태의 증상을 완화하는데 충분하고, 실험적으로 결정될 수 있다.
약제학적 조성물은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체의 적합한 양을 함유하는 단위 투여 형태, 예컨대, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 멸균된 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 오일-물 에멀젼으로 인간 및 동물에게 투여하기 위해 제공된다. 약제학적 치료적 활성 화합물 및 이의 유도체는, 일 실시형태에서, 단위-투여 형태 또는 다중-투여 형태로 제형화 및 투여된다. 활성 성분은 한 번에 투여될 수 있거나, 시간 간격으로 투여되도록 수많은 더 작은 용량으로 분할될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 단위-용량 형태는 인간 및 동물 대상체에게 적합한 물리적 별개의 단위를 지칭하고 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된다. 각각의 단위-용량은 요구된 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제와 회합하여 원하는 치료 효과를 생성하는데 충분한 치료적 활성 화합물의 예정된 양을 함유한다. 단위-용량 형태의 예는 앰플 및 주사기 및 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 단위-용량 형태는 그의 분수 또는 배수로 투여될 수 있다. 다중-용량 형태는 격리된 단위-용량 형태로 투여되도록 단일 용기 내에 포장된 복수의 동일한 단위-투여 형태이다. 다중-용량 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다. 그러므로, 다중 용량 형태는 포장으로 격리되지 않은 단위-용량의 배수이다.
이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 공지되거나, 당업자에게 자명할 것이다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975] 참고).
활성 성분을 0.005% 내지 100%(wt%)의 범위로 함유하고, 나머지는 무독성 담체로부터 구성되는 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 이들 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 고려된 조성물은 0.001% 내지 100%(wt%), 일 실시형태에서 0.1 내지 95%(wt%), 또 다른 실시형태에서 75 내지 85%(wt%)의 활성 성분을 함유할 수 있다.
투여 모드
편리한 투여 방식은 주사(피하, 정맥내, 등), 경구 투여, 흡입, 경피 도포, 국소 크림 또는 겔 또는 분말, 질 또는 직장 투여를 포함한다. 투여 경로에 따라, 제형 및/또는 화합물은 화합물의 치료 활성을 불활성화할 수 있는 효소, 산 및 다른 천연 상태의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해 물질로 코팅될 수 있다. 화합물은 또한 비경구로 또는 복강내로 투여될 수 있다.
경구 투여용 조성물
경구 약제학적 투여 형태는 고체, 겔 또는 액체이다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐, 과립, 및 벌크 분말이다. 경구 정제의 유형은 압축된, 씹을 수 있는 로젠지 및 정제를 포함하는데, 이는 장용 코팅, 당-코팅 또는 필름-코팅될 수 있다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있고, 한편 과립 및 분말은 당업자에게 공지된 다른 성분의 조합과 함께 비-발포제 또는 발포제 형태로 제공될 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물
특정 실시형태에서, 제형은 고체 투여 형태, 일 실시형태에서, 캡슐 또는 정제이다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분 또는 유사한 본성의 화합물 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 결합제; 윤활제; 희석제; 활택제; 붕해제; 착색제; 감미제; 풍미제; 습윤제; 구토제 코팅물; 및 필름 코팅. 결합제의 예는 미세결정성 셀룰로스, 트라가칸트검, 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 당밀, 폴리비닐피롤리딘, 포비돈, 크로스포비돈, 수크로스 및 전분 페이스트를 포함한다. 윤활제는 탈크, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 석송속 및 스테아르산을 포함한다. 희석제는, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 인산 이칼슘을 포함한다. 활택제는, 비제한적으로, 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천 및 카르복시메틸셀룰로스를 포함한다. 착색제는, 예를 들어, 승인된 보증된 수용성 FD 및 C 염료, 이들의 혼합물 중 임의의 것; 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료를 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 인공 감미제, 예컨대, 사카린 및 임의의 수의 분무 건조된 풍미제를 포함한다. 풍미제는 식물, 예컨대, 과일로부터 추출된 천연 풍미제 및 쾌적한 감각을 생성하는 화합물의 합성 블렌드, 예컨대, 비제한적으로 박하 및 메틸 살리실레이트를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르를 포함한다. 구토제-코팅물은 지방산, 지방, 왁스, 셸락, 암모니아화 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅은 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체는, 위의 산성 환경으로부터 보호하는 조성물로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 조성물은 위에서의 이의 완전성을 유지하고 위에서 활성 화합물을 방출하는 장용 코팅물로 제형화될 수 있다. 조성물은 또한, 제산제 또는 다른 이러한 성분과 함께 제형화될 수 있다.
투여량 단위 형태가 캡슐일 때, 상기 유형의 물질 외에, 액체 담체 예컨대, 지방 오일을 함유할 수 있다. 또한, 투여량 단위 형태는 물리적 형태의 투여량 단위를 변형시키는 다양한 다른 물질, 예를 들어, 당 및 다른 장용성 작용제의 코팅을 함유할 수 있다. 화합물은 또한 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클, 씹는 검 등의 성 분으로서 투여될 수 있다. 시럽은, 활성 화합물 외에, 감미제로서 수크로스 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다.
활성 물질은 또한 원하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질, 또는 원하는 작용을 보충하는 물질, 예컨대, 제산제, H2차단제, 및 이뇨제와 혼합될 수 있다. 활성 성분은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체이다. 더 높은 농도, 최대 약 98중량 %의 활성 성분이 포함될 수 있다.
모든 실시형태에서, 정제 및 캡슐 제형은 활성 성분의 용해를 변형시키거나 유지하기 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 종래의 장용으로 소화가능한 코팅물, 예컨대, 페닐 살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물
액체 경구 투여 형태는 비-발포성 과립으로부터 재구성된 수용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및/또는 현탁액 및 발 포성 과립으로부터 재구성된 발포 제제를 포함한다. 수용액은, 예를 들어, 엘릭시르 및 시럽을 포함한다. 에멀젼은 수중유 또는 유중수이다.
약제학적으로 투여 가능한 액체 조성물은 예를 들어, 상기에서 정의된 바와 같은 활성 화합물 및 선택적인 약제학적 아주반트를 담체, 예컨대, 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등에서 용해, 분산 또는 달리 혼합하여 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 바람직한 경우, 투여될 약제학적 조성물은 또한, 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대, 습윤제, 유화제, 가용화제, pH 완충제 등, 예를 들어, 아세테이트, 시트르산나트륨, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산나트륨, 트리에탄올아민 올레이트 및 다른 이러한 작용제를 함유할 수 있다.
엘릭시르는 맑은, 가당, 히드로알코올성 제제이다. 엘릭시르에서 사용된 약제학적으로 허용 가능한 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 당, 예를 들어, 수크로스의 농축 수용액이고, 보존제를 함유할 수 있다. 에멀젼은, 하나의 액체가 또 다른 액체 전체에 작은 구상체의 형태로 분산된 2-상 시스템이다. 에멀젼에서 사용된 약제학적으로 허용 가능한 담체는 비-수성 액체, 유화제 및 보존제이다. 현탁액은 약제학적으로 허용 가능한 현탁화제 및 보존제를 사용한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성될, 비-발포성 과립에서 사용된 약제학적으로 허용 가능한 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성될, 발포성 과립에서 사용된 약제학적으로 허용 가능한 물질은, 유기 산 및 이산화탄소의 공급원을 포함한다. 착색제 및 풍미제는 모든 상기의 투여 형태로 사용된다.
용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 보존제의 예는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 에탄올을 포함한다. 에멀젼에서 이용된 비-수성 액체의 예는 광유 및 목화씨 오일을 포함한다. 유화제의 예는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 계면활성제 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 현탁화제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검 및 아카시아를 포함한다. 감미제는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예컨대, 사카린을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 유기 산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다. 착색제는 승인된 보증된 수용성 FD 및 C 염료, 및 이들의 혼합물 중 임의의 것을 포함한다. 풍미제는 식물, 예컨대, 과일로부터 추출된 천연 풍미제, 및 쾌적한 미각 감각을 생성하는 화합물의 합성 블렌드를 포함한다.
고체 투여 형태의 경우, 예를 들어 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드 중 용액 또는 현탁액은 일 실시형태에서 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다. 액체 투여 형태의 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은, 투여를 위해 쉽게 측정될 수 있도록 충분한 양의 약제학적으로 허용 가능한 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석될 수 있다.
대안적으로, 액체 또는 반-고체 경구 제형은 활성 화합물 또는 염을 식물성 오일, 글리콜, 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스테르(예를 들어, 프로필렌 카르보네이트) 및 다른 이러한 담체에서 용해 또는 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 외피 내에 캡슐화함으로써 제조될 수 있다. 다른 유용한 제형은 미국 특허 제RE28,819호 및 제4,358,603호에 제시된 것을 포함한다. 간단히, 이러한 제형은, 비제한적으로, 본 명세서에서 제공된 화합물을 함유하는 것, 1,2-디메톡시메탄, 디글라임, 트리글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르(여기서 350, 550 및 750는 폴리에틸렌 글리콜의 근사 평균 분자량을 지칭함)를 비제한적으로 포함하는 디알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 및 하나 이상의 산화방지제, 예컨대, 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 히드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시 쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 이의 에스테르 및 디티오카바메이트를 포함한다.
다른 제형은, 비제한적으로, 약제학적으로 허용 가능한 아세탈을 포함하는 수성 알코올성 용액을 포함한다. 이들 제형에 사용된 알코올은, 비제한적으로, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하는 하나 이상의 히드록실 기를 갖는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 수-혼화성 용매이다. 아세탈은, 비제한적으로, 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈, 예컨대, 아세트알데히드 디에틸 아세탈을 포함한다.
주사제, 용액 및 에멀젼
주사에 의해, 피하로, 근육내로 또는 정맥내로를 특징으로 일 실시형태에서, 비경구 투여가 또한 고려된다. 주사제는 종래의 형태로, 액체 용액 또는 현탁액으로서, 주사 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로서, 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 주사제, 용액 및 에멀젼은 또한 하나 이상의 부형제를 함유한다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 바람직한 경우, 투여될 약제학적 조성물은 또한, 소량의 무독성 보조 물질, 예컨대, 습윤 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 인핸서, 및 다른 이러한 작용제, 예컨대, 예를 들어, 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트 및 시클로덱스트린을 함유할 수 있다.
투여량의 일정한 수준이 유지되도록 하는 서방(slow-release) 또는 지속-방출(sustained-release) 시스템의 이식이 본 명세서에서 또한 고려된다. 간단히, 본 명세서에서 제공된 화합물은 고체 내부 매트릭스, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 또는 가소화되지 않은 폴리비닐염화물, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대, 아크릴 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 외부 중합체 막에 의해 둘러싸인 가교 결합된 폴리비닐알코올 및 가교 결합된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐염화물, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 염화물, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐염화물 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원중합체 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체(이는 체액에서 불용성임) 중에 분산된다. 화합물은 방출 속도조절 단계에서 외부 중합체 막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물 내에 함유된 활성 화합물의 백분율은 이의 특정 본성, 뿐만 아니라 화합물의 활성 및 대상체의 필요에 크게 좌우된다.
조성물의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여용 제제는 주사용으로 준비된 멸균된 용액, 멸균된 건조 가용성 생성물, 예컨대, 피하 정제를 포함하는, 사용 직전에 용매와의 조합될 준비가 된 동결건조된 분말, 주사용으로 준비된 멸균된 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합될 준비가 된 멸균된 건조 불용성 생성물 및 멸균된 에멀젼을 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
정맥내로 투여되면, 적합한 담체는 생리적 염수 또는 인산염 완충 식염수(PBS), 및 증점 및 가용화제, 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜을 함유하는 용액 및 이들의 혼합물을 포함한다.
비경구 제제에 사용된 약제학적으로 허용 가능한 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장제, 완충액, 산화방지제, 국부 마취제, 현탁화제 및 분산제, 유화제, 격리 또는 킬레이트제 및 다른 약제학적으로 허용 가능한 물질을 포함한다.
수성 비히클의 예는 염화나트륨 주사, 링거 주사, 등장의 덱스트로스 주사, 멸균수 주사, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사를 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 식물성 기원의 고정유, 올리브 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 참께 오일 및 땅콩 오일을 포함한다. 정균 또는 정진균 농도의 항미생물제는 페놀 또는 크레졸, 수은 화합물, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함하는, 다중-용량 용기 내에 포장된 비경구 제제에 첨가되어야 한다. 등장제는 염화나트륨 및 덱스트로스를 포함한다. 완충액은 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 산화방지제는 중황산나트륨을 포함한다. 국부 마취제는 프로카인 히드로클로라이드를 포함한다. 현탁화제 및 분산제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트 80(TWEEN® 80)을 포함한다. 금속 이온의 격리 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함한다. 약제학적 담체는 또한 수혼화성 비히클용 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜; 및 pH 조정용 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
약제학적으로 활성 화합물의 농도는, 주사가 원하는 약리학적 효과를 생성하기 위해서 유효량을 제공하도록 조정된다. 정확한 용량은 당업계에 공지되어 있는 바와 같이 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 좌우된다.
단위-용량 비경구 제제는 앰플, 바이알 또는 바늘 있는 주사기 내에 포함된다. 비경구 투여용 모든 제제는 당업계에 공지되고 실시된 바와 같이 멸균되어야 한다.
실례로, 활성 화합물을 함유하는 멸균된 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입이 효과적인 투여 방식이다. 또 다른 실시형태는 원하는 약리학적 효과를 생성하기 위해 필요에 따라 주입된 활성 물질을 함유하는 멸균된 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액이다.
주사제는 국부 및 전신 투여용으로 설계된다. 일 실시형태에서, 치료적 유효 투여량은 치료된 조직(들)에 대해 적어도 약 0.1% w/w 내지 약 90% w/w 이상, 특정 실시형태에서 1% w/w 초과의 활성 화합물의 농도를 함유하도록 제형화된다.
화합물은 미분화된 또는 다른 적합한 형태로 현탁될 수 있거나, 더 많은 가용성 활성 생성물을 생성하거나 전구 약물을 형성하기 위해 유도체화될 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 선택된 담체 또는 비히클 중 화합물의 의도된 투여 방식 및 용해도를 포함하는 수많은 인자에 좌우된다. 효과적인 농도는 병태의 증상을 완화하는데 충분하고 실험적으로 결정될 수 있다.
동결건조된 분말
용액, 에멀젼 및 다른 혼합물로서 투여하기 위해 재구성될 수 있는 동결건조된 분말이 또한 본 명세서에서 관심 대상이다. 또한, 고체 또는 겔로서 재구성 및 제형화될 수 있다.
멸균된, 동결건조된 분말은 본 명세서에서 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체를 적합한 용매에 용해시킴으로써 제조된다. 용매는 분말 또는 이 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 안정성 또는 다른 약리학적 성분을 개선하는 부형제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는, 비제한적으로, 덱스트로스, 소르비탈, 푸룩토스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 제제를 포함한다. 용매는 또한, 일 실시형태에서, 대략 중성 pH인 완충액, 예컨대, 시트레이트, 나트륨 또는 인산칼륨 또는 당업자에게 공지된 다른 이러한 완충액을 함유할 수 있다. 당업자에게 공지된 표준 조건 하에서 용액의 후속적인 멸균된 여과, 이어서 동결건조는 원하는 제형을 제공한다. 일 실시형태에서, 수득한 용액은 동결 건조를 위해 바이알로 분배될 것이다. 각각의 바이알은 화합물의 단일 투여량 또는 다중 투여량을 함유할 것이다. 동결건조된 분말은 적절한 조건 하에서, 예컨대, 약 4℃ 내지 실온에서 보관될 수 있다.
주사용 물에 의한 동결건조된 분말의 재구성은 비경구 투여에서 사용하기 위한 제형을 제공한다. 재구성을 위해, 동결건조된 분말은 멸균수 또는 다른 적합한 담체이다. 정확한 양은 선택된 화합물에 좌우된다. 이러한 양은 실험적으로 결정될 수 있다.
국소 투여
국소 혼합물은 국부 및 전신 투여에 대해 기재된 바와 같이 제조된다. 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있고, 크림, 겔, 연고, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크, 페이스트, 포옴, 에어로졸, 관개, 스프레이, 좌약, 붕대, 진피 패치 또는 국소 투여에 적당한 임의의 다른 제형으로서 제형화된다.
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체는 국소 적용, 예컨대, 흡입에 의해 에어로졸로서 제형화될 수 있다. 기도에 투여하기 위한 이들 제형은 단독으로 또는 불활성 담체, 예컨대, 락토스와 함께 분무기용 에어로졸 또는 용액의 형태, 또는 취입용 초미세 분말일 수 있다. 이러한 경우에, 제형의 입자는, 일 실시형태에서, 50 마이크론 미만, 일 실시형태에서 10 마이크론 미만의 직경을 가질 것이다.
화합물은 국부 또는 국소 도포를 위해, 예컨대, 피부 및 점막에 대한 국소 도포를 위해, 예컨대, 눈에서, 겔, 크림 및 로션의 형태로 및 눈에 대한 적용을 위해 또는 낭내 또는 척수내 적용을 위해 제형화될 수 있다. 국소 투여는 경피 전달 및 또한 눈 또는 점막에 대한 투여 또는 흡입 요법을 위해 고려된다. 활성 화합물의 점비액은, 단독으로 또는 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 또한 투여될 수 있다.
이들 용액, 특히 안과 사용에 의도된 것은, 적절한 염과 함께 0.01% 내지 10% (vol%) 등장 용액(pH 약 5 내지 7)으로 제형화될 수 있다.
다른 투여 경로용 조성물
다른 투여 경로, 예컨대, 이온침투 및 전기영동 디바이스를 포함하는 경피 패치, 질 및 직장 투여가 본 명세서에서 또한 고려된다.
이온침투 및 전기영동 디바이스를 포함하는 경피 패치는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 직장 투여용 약제학적 투여 형태는 전신 효과를 위한 직장 좌약, 캡슐 및 정제이다. 본 명세서에서 사용된 직장 좌약은 체온에서 용융 또는 연화되어 하나 이상의 약리학적으로 또는 치료적으로 활성 성분을 방출하는 직장으로의 삽입을 위한 고용체(solid body)를 의미한다. 직장 좌약에서 이용된 약제학적으로 허용 가능한 물질은 용융점을 상승시키기 위한 염기 또는 비히클 및 제제이다. 염기의 예는 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 적절한 혼합물을 포함한다. 다양한 염기의 조합이 사용될 수 있다. 좌약의 용융점을 상승시키는 제제는 경랍 및 왁스를 포함한다. 직장 좌 은 압축 방법에 의해 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장 좌약의 중량은, 일 실시형태에서, 약 2 내지 3 gm이다.
직장 투여용 정제 및 캡슐은 동일한 약제학적으로 허용 가능한 물질을 사용하여 그리고 경구 투여용 제형에 대한 것과 동일한 방법에 의해 제조된다.
표적화된 제형
본 명세서에서 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체는, 또한, 치료될 대상체의 신체의 특정 조직, 수용체 또는 다른 부분에 표적화되도록 제형화될 수 있다. 많은 이러한 표적화 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 모든 이러한 표적화 방법이 본 조성물에서 사용하기 위해 본 명세서에서 고려된다.
일 실시형태에서, 조직-표적화된 리포좀, 예컨대, 종양-표적화된 리포좀을 포함하는 리포좀 현탁액은, 또한, 약제 학적으로 허용 가능한 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제형은 미국 특허 제4,522,811호에서기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 간략하면, 리포좀, 예컨대, 다중층 소포(MLV)는 에그(egg) 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린(7:3 몰비)을 플라스크의 내부 상에서 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 2가 양이온이 없는 인산염 완충 식염수(PBS) 중의 본 명세서에서 제공된 화합물의 용액이 첨가되고, 플라스크는, 지질막이 분산될 때까지 진탕된다. 수득한 소포는 세정되어 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리에 의해 펠렛화되고, 그리고 그 다음 PBS에 재현탁된다.
다른 약물과의 공동 투여
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 당업자에 의해 관심 병태에 대한 현재의 치료 표준인 것으로 고려되는 약물과 함께 치료가 필요한 대상체에게 투여될 수 있음이 고려된다. 이러한 조합은 하나 이상의 이점을 대상체에게 제공하고, 예를 들어, 유사한 이점을 달성하기 위해 감소된 투여량을 필요로 하고, 더 짧은 시간 내에 원하는 일시적 처방 효과를 얻는 등이다.
본 발명에 따른 화합물은 다른 약물을 갖는 치료 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위해 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 적어도 하나가 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 2종 이상의 약제학적 조성물이 상기 조성물의 공동 투여에 적합한 키트의 형태로 조합될 수 있음은, 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 방법의 일 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 제2 치료제와 함께 투여될 수 있다. 일 실시형태에서 제2 치료제는 하기 카테고리 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다:
(i) 항암제, 예컨대, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 우라실 머스타드, 벤다무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 클로르메틴, 부설판, 테모졸로미드, 니트로소우레아, 이포사미드, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 카무스틴, 로무스틴, 스트롭토조신 및 다카바진, 젬시타빈, 포스젬시타빈, 팔라베나미드, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 류코보린, 시토신 아라비노시드, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 히드록시우레아, 트리플루리딘, 트리플루라실, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈, 탁솔, 탁소테레, 에리불린, 카필조밉, 보르테조밉, 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸, 미톡산트론, 캄프토테신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 알독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 아라-C, 파클리탁셀(Taxol™), 납파클리탁셀, 도세탁셀, 데옥시코포르마이신, L-아스파라기나제, IFN-알파, 아자시티딘, 데시타빈, 보리노스타트, MS-275, 파노비노스타트, 로미뎁신, 발프로산, 모세티노스타트, 프라시노스타트; 벨리노스타트, 이라벡테딘, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 시프로테론 아세테이트, 고세렐린, 레우프로렐린, 부세렐린, 프로게스토겐, 메게스트롤 아세테이트, 아나스토로졸, 레트로졸, 보라졸, 엑세메스테인, 피나스테리드, 나벨벤, 카페시타빈 및 드롤록사핀; 및 아비라테론, 엔잘루타미드, 란레오티드, 다사티닙, 보수티닙, 트라투주맙, 퍼투주맙, 파니투무맙, 세툭시맙, 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, 반데타닙, 오시머티닙, 로실레티닙, 라파티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 티피파닙 및 로나파닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 포나티닙, 팔보시클립, 에버롤리무스, 룩솔리티닙, 파크리티닙, 자크티닙, 이메텔스타트, 플리티뎁신, 페보네디스타트, 이브루티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 엑티닙, 카보잔티십, 비스모데깁, 소니데깁, 레고라페닙, 반데타닙, 반탈라닙, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 렌바티닙, 탈리모겐 라허파렙벡(talimogene laherparepvec), 데노수맙, 오비눌루주맙, 블리나토무맙, 디누툭시맙, 이다루시주맙, 다라투무맙, 네시투무맙, 엘로투주맙, 올라라투맙, 알렘투주맙, 리툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오파투무맙, 페그인터페론 알파-2b, 알데스레우킨, Gardasil, Cervarix, Oncophage, Sipuleucel-T, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 인독시모드, 니볼루맙, 이필루무맙, 브렌툭시맙 베도틴, 이라스투주맙 엠탄신, 플루다리빈, 클라드리빈, 펜토스타틴, 이델랄리십, 페리포신, 비리나판트, 보테조밉, 익사조밉, 카필조밉, 마리조밉, 올라파립, 루카파립, 베네토클락스, 나비토클락스, 오바토클락스, 글라스데깁, 파크리노스타트, 부팔리십, 모멜로티닙, 이타시티닙, 엄브랄리십, 구사시티닙, 타그락소푸습, 리보시클립, 아베마시클립, 니라파립, 트라벡테딘, 포피머, 빈플루닌, 나파부카신, 루비넥테딘, 타제메토스타트, 아칼라브루티닙, 레바티닙, 네라티닙, 파미파립, 에파카도스타트, 엔자스타우린, 셀리넥소르, 마시티닙, 에보포스파미드, 글루포스파미드, 록사두스타트, 스트렙토조신, 데비미스타트, 갈루니서팁, 비니메티닙, 벨리파립, 엔티노스타트, 펙시다티닙, 탈라조파립, 엔트렉티닙.
(ii) 소염제, 예컨대, 멜록시캄, 페노프로펜, 옥사프로진, 살살레이트, 에토리콕시브, 테녹시캄, 아스피린, 나부메톤, 플루비프로펜, 메페남산, 페닐부타존, 로녹시캄, 인도메타신, 에토돌락, 디플루니살, 케토프로펜, 발데콕시브, 톨페남산, 피록시캄, 설린닥, 톨메틴, 케토롤락, 록소프로펜, 아세트아미노펜, 브롬페낙, 디클로페낙, 이부프로펜, 메클로페나메이트, 나부메톤, 나프록센, 네파페낙, 셀레콕시브, 트리암시놀론 아세토나이드, 히드로코티손, 히드로코티손 아세테이트, 메틸프레드니솔론, 아클로메타손 디프로피오네이트, 엠리카산, BI 1467335, 나모데노손, GLPG-1690, 테르구라이드.
(iii) 고혈압 치료제, 예컨대, 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 스피로놀락톤, 트리암테렌, 아밀로리드, 베나제프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 트란돌라프릴, 로사탄, 칸데사탄, 발사탄, 텔미사탄, 클로니딘, 메틸도파, 프로프라놀롤, 나돌롤, 티몰롤, 핀돌롤, 라베톨롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 에스몰롤, 베탁솔롤, 카베딜롤, 프라조신, 테라조신, 독사조신, 페녹시벤즈아민, 펜톨라민, 베라파밀, 딜티아젬, 니페디핀, 펠로디핀, 암로디핀, 니모디핀, 디아족시드, 미녹시딜, 피나시딜, 니코란딜, 히드랄라진, 소듐 니트로프루시드, 보센탄, 에포프로스텐올, 일로프로스트, 베라프로스트, 에수베라프로스트, 랄리네파그, 마시텐탄, 시탁센탄, 암브리센탄, 리오시구아트, 트레프로스티닐, 우베니멕스, 셀렉시파그, 레보시멘단, 우데나필, 타달라필 및 실데나필.
(iv) 항섬유화제, 예컨대, 피페니돈, 닌테다닙, 세니크리비록, 셀론서팁, 라니피브라노르, 니마시맙, 니트라족사나이드, NGM282, 아파라레논, 티펠루카스트, 악티뮨(Actimmune), 포나티닙, 렌바티닙, 도비티닙, 루시타닙, 다누서티닙, 브리바티닙, 에르다피티닙, 벨라펙틴, PD173074, PD166866, AZD4547, BGJ398, LY2874455, TAS-120, ARQ087, BLU9931, FGF401, BAY-1163877, ENMD-2076, IMCA1, FGF401, DEBIO1347, FIIN-2, GP-369, PRO-001, H3B-6527, BAY1187982, MFGR1877S, FP-1039, BLU554, PRN1371, S49076, SU6668, SU5416, PBI-4050, KD-025.
(v) 항-혈관신생제, 예컨대, 악시티닙, 베바시주맙, 카보잔티닙, 레날리도미드, 렌바티닙, 파조파닙, 라무시루맙, 반데타닙, 바탈라닙, 수니티닙, 지브-아플리버셉트, 탈리도미드, 포말리도미드, 레날리도미드.
(vi) 면역저해제, 예컨대, 프레드니손, 부데소나이드, 프레드니솔론, 토파시티닙, 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 에버롤리무스, 아자티오프린, 레플루모미드, 마이코페놀레이트, 아바타셉트, 아달리무맙, 아나킨라, 세톨리주맙, 에타너셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 익세키주맙, 나탈리주맙, 리툭시맙, 세쿠키누맙, 토실리주맙, 우스테키누맙, 베돌리주맙, 바실릭시맙, 다클리주맙, 디메틸 푸마레이트, 마이코페놀레이트 모페틸.
(vii) 대사조절제, 예컨대, 오베티콜산, 엘라피브라노르, 아람콜, 셀라델파르, MGL-3196, 트로피펙소르, MSDC-0602K, BMS-986036, 세마글루티드, EDP-305, 젬카벤, PF-05221304, PF-06865571, PF-06835919, LIK066, LMB763, 비타민 E, 아카보스, 미글리톨, 프람린티드, 알로글립탄, 리나글립탄, 삭사글립틴, 시타글립틴, 알비글루티드, 둘라글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 인슐린, 나테글리니드, 레파글리티드. 메트포민, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 에파글리플로진, 클로르프로파미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 톨라자미드, 톨부타미드, 로지클리타존, 피오글리타존, 아토바스타틴, 암로디핀, 심바스타틴, 에제티마이브, 로바스타틴, 시타글립틴, 콜레스티라민, 콜레세벨람, 콜레스티폴, 페노피브레이트, 젬피브로질, 페노피브리산, 니아신, 이코사펜트, 미포머센, 로미타파이드, 에볼로쿠맙, 알리로쿠맙, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 세리바스타틴, 알로푸리놀, 레시누라드, 페글로티카제(pegloticase), 페북소스타트, 라스부리카제, 이바카프토르, 벨라글루케라제 알파, 이미글루케라제, 알글루코시다제 알파, 라로니다제, 세를리포나제 알파(cerliponase alfa), 알글루세라제, 이두르설파제, 탈리글루케라제 알파, 아갈시다제 베타, 세벨리파제 알파, 베스트로니다제 알파, 갈설파제, 엘로설파제 알파, 엘리글루스타트, 부로수맙, 미갈라스타트, 사프롭테린, 메트렐렙틴, 니티시논, 페그발리아제, 아스포타제 알파, 이노터센, 미글루스타트, 오를리스타트, 소듐 페닐부티레이트, 글리세롤 페닐부티레이트.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 다른 화학 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 방사선요법 또는 화학요법과 조합하여 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 추가 항-종양제 및/또는 암의 치료를 위한 방사선요법과 조합하여 투여될 수 있다.
2종 이상의 활성 성분이 공동 투여되는 경우, 활성 성분은 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 제2 치료제와 동시에 공동 투여될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제는 순차적으로 투여된다. 추가 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제는 별개로 투여된다.
본 발명은 이제 다음의 비제한적인 실시 예를 참조하여 단지 예시로서 더욱 상세하게 설명될 것이다. 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 명세서 전반에 걸친 설명의 개시 내용의 일반성을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실험: 일반 방법
상업적으로 입수 가능한 용매 및 시약을 제공받은 그대로 사용하였다. 적절한 경우, 반응은 아르곤 분위기에서 수행되었다. 반응을 분석용 박막 크로마토그래피(TLC) 또는 Shimadzu LCMS 2020 기기 또는 역상 조건을 사용하는 Agilent LC/MSD 1200 기기에 기록된 분석용 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LCMS)에 의해 모니터링하였다. 중간체 및 최종 화합물의 정제를 필요한 경우 컬럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC를 사용하여 수행하였다. 정상 컬럼 크로마토그래피는 플래쉬 크로마토그래피 시스템(CombiFlash Rf200, Teledyne Isco systems, 미국 소재)을 사용하여 실리카겔 또는 사전 패킹된 실리카겔 카트리지에서 중압 하에서 수행되었다. 역상 컬럼 크로마토그래피는 플래시 크로마토그래피 시스템(Reveleris® X2)을 사용하여 사전 패킹된 C18 카트리지에서 저압 하에서 수행되었다. 용리액을 UV 광(λ = 254/280 nm)으로 모니터링하였다. 1H-NMR 및 19F-NMR 스펙트럼은 Bruker 300MHz NMR 분광기, Bruker Avance III + 400MHz NMR 분광기 또는 Varian III + 300MHz 분광기를 사용하여 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 테트라메틸실란(TMS, 내부 표준)에 대한 백만분율(ppm)로 기록하였다. 하기 약어가 다중성에 대해서 사용된다: s = 일중항; br s = 넓은 일중항; d = 이중항; t = 삼중항; q = 사중항; m = 다중항; 및 br m = 넓은 다중항. 저 분해능 질량 스펙트럼(MS)은 전기 분무 - 대기압 이온화(ES-API) 질량 스펙트럼으로 얻었고, 역상 조건을 사용하여 Shimadzu LCMS 2020 기기 또는 Agilent LC/MSD 1200 기기에서 기록하였다. 수행된 모든 동물 실험은 기관 지침 및 지역 윤리위원회의 승인에 따라 수행되었다.
실시예 1
(Z)-tert-부틸 (4-브로모-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00038
절차 A: tert -부틸 2-옥소에틸카르바메이트의 제조
Figure pct00039
0 내지 5℃에서 물(200 mL) 중의 3-아미노-1,2-프로판디올(20.0 g, 0.22 mol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(55.5 mL, 0.24 mol)를 첨가하였다. 수성 NaOH(6 N)를 첨가하여 용액의 알칼리성을 pH 약 9로 조정한 후, 혼합물을 실온(rt)에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각하고 이어서 pH 약 6으로 산성화하고, 그 다음 소듐 메타퍼아이오데이트(56.3 g, 0.26 mol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 모든 고체를 제거하고, 여과액을 분별 깔때기에 전달하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 포화된 용액이 얻어질 때까지 염화나트륨을 수성층에 첨가하였다. 이어서 수성층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 진공 하에서 농축하여 조 tert-부틸 2-옥소에틸카르바메이트(45.7 g)를 황색 검으로서 제공하였다. 조물질을 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
절차 B: ( E )-에틸 4-( tert -부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로부트-2-에노에이트 및 ( Z )-에틸 4-( tert -부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로부트-2-에노에이트의 제조
Figure pct00040
0℃에서 N2 하에서 아세토니트릴(200 mL) 중의 조 tert-부틸 2-옥소에틸카르바메이트(43.7 g, 0.22 mol) 및 황산마그네슘(32.0 g)의 교반되는 현탁액에 에틸 2-플루오로포스포노아세테이트(55.7 mL, 0.27 mol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(32.8 mL, 0.22 mol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 3시간 동안 교반을 계속하였다. 감압 하에서 용매를 제거한 후 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL)에 취하고, 이어서 분별 깔때기로 옮겼다. 유기물을 수성 HCl(2 M; 100 mL x 2), 수성 NaOH(2 M; 100 mL x 2) 및 염수(100 mL)로 연속적으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조한 후, 유기물을 진공 하에서 농축하여 목적하는 조 생성물을 E/Z 이성질체의 혼합물(2:3; 57.0 g)로서 제공하였다. 이러한 조 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
절차 C: ( E )- tert -부틸 3-플루오로-4-히드록시부트-2-엔일카르바메이트 및 ( Z )- tert -부틸 3-플루오로-4-히드록시부트-2-엔일카르바메이트의 제조
Figure pct00041
0℃에서 N2 하에서 THF(150 mL) 중의 조 E/Z-에틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로부트-2-에노에이트(18.0 g, 72.8 mmol)의 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 히드리드(톨루엔 중의 1 M, 182 mL, 182 mmol)를 45분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 완결 후, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기에 전달하고, 얼음(100 g)과 수성 NaOH(2 M; 200 mL)의 교반 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 켄칭된 반응 혼합물을 디에틸 에테르(100 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기물을 염수(100 mL)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조한 후, 유기물을 진공 하에서 농축하여 조 알코올을 E/Z 이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 이 혼합물을 n-헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔(135 g) 상에서 정제하여, (Z)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시부트-2-엔일카르바메이트(6.20 g, 3단계에 걸쳐서 30%) 및 (E)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시부트-2-엔일카르바메이트(1.85 g, 3단계에 걸쳐서 8.9%)를 제공하였다. (E)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시부트-2-엔일카르바메이트: 1H-NMR (200 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.43 (9H, s), 3.72 (2H, dd, J 7.5, 5.4 Hz), 4.25 (2H, d, J 21.5 Hz), 4.85 (1H, br. s), 5.18 (1H, dt, J 19.2, 8.5 Hz). (Z)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시부트-2-엔일카르바메이트: 1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.46 (9H, s), 3.84 (2H, dd, J 6.2, 6.2 Hz), 4.13 (2H, d, J 13.9 Hz), 4.68 (1H, br. s), 5.03 (1H, dt, J 36.0, 7.1 Hz).
절차 D: ( Z )- tert -부틸 4-브로모-3-플루오로부트-2-엔일카르바메이트의 제조
Figure pct00042
0℃에서 아세톤(100 mL) 중의 (Z)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시부트-2-엔일카르바메이트(6.20 g, 30.2 mmol) 및 트리에틸아민(6.32 mL, 45.3 mmol)의 교반 용액에 메탄설포닐 클로라이드(2.81 mL, 36.3 mmol)를 적가하였다. 첨가 완결 후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 리튬 브로마이드(13.1 g, 0.15 mol)를 나누어 첨가하고, 생성된 현탁액을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 모든 고체를 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(50 mL)과 CH2Cl2(50 mL) 사이에 분배하고, 수성층을 추가의 CH2Cl2(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 상에서 건조하고 Na2SO4, 진공 하에서 농축하였다. 조 잔류물을 n-헥산 그 다음 n-헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔(100 g) 상에서 정제하여 (Z)-tert-부틸 4-브로모-3-플루오로부트-2-엔일카르바메이트(7.00 g, 86%)를 무색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.46 (9H, s), 3.85 (2H, dd, J 6.2, 6.2 Hz), 3.93 (2H, d, J 19.5 Hz), 4.66 (1H, br. s), 5.16 (1H, dt, J 34.0, 6.5 Hz).
실시예 2
하기 화합물을 절차 E, F, G, H 및 I에 따라서 제조하였다.
(Z)-4-((2-((4-아미노-2-플루오로부트-2-엔-1-일)설포닐)페녹시)메틸)-N,N-디이소프로필벤젠설폰아미드 염산염(화합물 11)의 제조
Figure pct00043
절차 E: 4-(브로모메틸)- N , N -디이소프로필벤젠설폰아미드의 제조
Figure pct00044
0℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중의 4-(브로모메틸)벤젠설포닐 클로라이드(500 mg, 1.86 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필아민(0.65 mL, 4.63 mmol)을 적가하였다. 첨가 후 생성된 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, rt까지 가온하고, 추가로 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(1 M, 20 mL)과 CH2Cl2(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 수성 HCl(1 M; 20 mL) 및 물(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(황색 오일, 190 mg)을 4-(클로로메틸)-N,N-디이소프로필벤젠설폰아미드를 갖는 혼합물로서 제공하였고, 이것을 정제하지 않고 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
절차 F: ( Z )- tert -부틸 (3-플루오로-4-((2-히드록시페닐)티오)부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00045
rt에서 아세톤(3 mL) 중의 2-메르캅토페놀(235 mg, 1.86 mmol) 및 (Z)-tert-부틸 (4-브로모-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트(500 mg, 1.86 mmol)의 용액에 탄산칼륨(387 mg, 2.70 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하고, 이어서 유기상을 합하고, 세척하고(염수; 20 mL), 건조하고(Na2SO4) 진공 하에서 농축시켜 (Z)-tert-부틸 (3-플루오로-4-((2-히드록시페닐)티오)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(580 mg, 99%)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.45 (9H, s), 3.31 (2H, d, J = 19.7 Hz), 3.69 (2H, app. t, J = 6.7 Hz), 4.47 (1H, dt, J = 34.6, 7.2 Hz), 4.49 (1H, br. s), 6.67 (1H, s), 6.90 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6 1.3 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 8.2, 7.3, 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz).
절차 G: ( Z )- tert -부틸 (4-((2-((4-( N , N -디이소프로필설파모일)벤질)옥시) 페닐)티오)-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00046
rt에서 DMF(1 mL) 중의 (Z)-tert-부틸 (3-플루오로-4-((2-히드록시페닐)티오)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(100 mg, 0.32 mmol) 및 4-(브로모메틸)-N,N-디이소프로필벤젠설폰아미드(107 mg, 0.32 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(66 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하고, 이어서 유기상을 합하고, 세척하고(포화 수성 NH4Cl, 이어서 염수), 건조하고(Na2SO4) 진공 하에서 농축시켜 (Z)-tert-부틸 (4-((2-((4-(N,N-디이소프로필설파모일)벤질)옥시) 페닐)티오)-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트(180 mg, 99%)를 황색 검으로서 제공하였고, 이것을 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
절차 H: ( Z )- tert -부틸 (4-((2-((4-( N , N -디이소프로필설파모일)벤질)옥시) 페닐)설포닐)-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00047
0℃에서 중탄산나트륨CH2Cl2(2 mL) 및 물(2 mL) 중의 (4-((2-((4-(N,N-디이소프로필설파모일)벤질)옥시) 페닐)티오)-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트(180 mg, 0.32 mmol) 및 중탄산나트륨(133 mg, 1.59 mmol)의 교반되는 현탁액에 3-클로로퍼옥시벤조산(178 mg, 0.79 mmol)을 3개의 분획으로 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 후 포화 수성 NaHCO3(15 ml)로 희석하고, CH2Cl2(10 mL)로 추출하였다. 수성상을 CH2Cl2(10 mL x 2)로 추가로 추출하고, 유기상을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 조물질을 40% EtOAc/헥산, 이어서 50% EtOAc/헥산 중의 2% MeOH으로 용리하는 플래시 컬럼으로 정제하여 (Z)-tert-부틸 (4-((2-((4-(N,N-디이소프로필설파모일)벤질)옥시) 페닐)설포닐)-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트(160 mg, 84%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.29 (12 H, d, J = 6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 3.67-3.80 (3H, m), 4.15 (2H, d, J = 18.9 Hz), 4.52 (1H, br. s), 4.93 (1H, dt, J = 34.4, 6.9 Hz), 5.33 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 8.3, 7.8, 0.8 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 8.4, 7.6, 1.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4), 7.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz). 추가 화합물의 제조를 위한 이러한 절차의 변형으로서, rt에서 OXONE®의 수성 용액(OXONE® 1 mmol당 1.2 mL H2O 중의 4당량)을 MeOH:THF(1:1, 각각 설파닐 에테르 1 mmol당 약 3 mL) 중의 설파닐 에테르 출발 물질의 용액에 서서히 첨가함으로써 산화를 달성하고, LC-MS 대조군이 목적하는 설폰 생성물로의 높은 전환 정도를 나타낼 때까지 반응시켰다. 이어서 혼합물을 과량의 포화 수성 소듐 메타바이설파이트 용액 및 EtOAc 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
절차 I: ( Z )-4-((2-((4-아미노-2-플루오로부트-2-엔-1-일)설포닐)페녹시)메틸)- N , N -디이소프로필벤젠설폰아미드 염산염(화합물 11 )의 제조
Figure pct00048
rt에서 MeOH(1 mL) 중의 (Z)-tert-부틸 (4-((2-((4-(N,N-디이소프로필설파모일)벤질)옥시) 페닐)설포닐)-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트(160 mg, 0.27 mmol)의 교반 용액에 에테르 HCl(2 M; 4.00 mL, 8.00 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 백색 고체가 침전되었고, 이것을 여과로 수집하고, 고 진공 하에서 건조하여 (Z)-4-((2-((4-아미노-2-플루오로부트-2-엔-1-일)설포닐)페녹시)메틸)-N,N-디이소프로필벤젠-설폰아미드 염산염(79 mg, 55%)을 제공하였다. 백색 고체; m.p. 222-224℃; 1H-NMR (300 MHz; CD3OD) δ ppm: 1.27 (12H, d, J = 6.8 Hz), 3.59 (2H, dd, J = 7.4, 1.8 Hz), 3.79 (2H, hept, J = 6.8 Hz), 4.45 (2H, d, J = 19.2 Hz), 5.16 (1H, dt, J = 32.8, 7.4 Hz), 5.46 (2H, s), 7.23 (1H, ddd, J = 7.4, 7.4, 0.9 Hz), 7.38 (1H, d J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8.5, 7.5, 1.7 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91-7.95 (3H, m).
실시예 3
하기 화합물을 적절하게 작용화된 티올 출발 물질을 사용하여 절차 E 내지 I에 따라서 제조하였다.
(Z)-4-((2-((4-아미노-2-플루오로부트-2-엔-1-일)설포닐)페녹시)메틸)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 염산염(화합물 5)
Figure pct00049
백색 고체; m.p. 235-236℃; 1H-NMR (300 MHz; CD3OD) δ ppm: 2.72 (6H, s), 3.60 (2H, dd, J = 7.4, 1.7 Hz), 4.47 (2H, d, J = 19.2 Hz), 5.18 (1H, dt, J = 32.9, 7.4 Hz), 5.49 (2H, s), 7.24 (1H, ddd, J = 7.9, 7.9, 0.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.5, 0.7 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 8.4, 7.4, 1.7 Hz), 7.86 (4H, br. s), 7.95 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz).
(Z)-4-((2-((4-아미노-2-플루오로부트-2-엔-1-일)설포닐)페녹시)메틸)벤젠설폰아미드 염산염(화합물 8)
Figure pct00050
회백색 고체; m.p. 233-235℃; 1H-NMR (300 MHz; CD3OD) δ ppm: 3.59 (2H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 4.44 (2H, d, J = 19.2 Hz), 5.14 (1H, dt, J = 32.8, 7.4 Hz), 5.45 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 1.7 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.5 Hz).
(Z)-4-((3-((4-아미노-2-플루오로부트-2-엔-1-일)설포닐)페녹시)메틸)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 염산염(화합물 9)
Figure pct00051
백색 고체; m.p. 211-213℃; 1H-NMR (300 MHz; d 6-DMSO) δ ppm: 2.63 (6H, s), 3.48 (2H, br. s), 4.65 (2H, d, J = 19.6 Hz), 5.17 (1H, dt, J = 34.6, 7.2 Hz), 5.36 (2H, s), 7.45 (1H, ddd, J = 8.1, 2.5, 1.0 Hz), 7.52-7.57 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 8.1, 8.1 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.11 (3H, br. s).
(Z)-4-((4-((4-아미노-2-플루오로부트-2-엔-1-일)설포닐)페녹시)메틸)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 염산염(화합물 10)
Figure pct00052
백색 고체; m.p. 216-218℃; 1H-NMR (300 MHz; d 6-DMSO) δ ppm: 2.63 (6H, s), 3.48 (2H, br. s), 4.55 (2H, d, J = 19.7 Hz), 5.12 (1H, dt, J = 34.8, 7.1 Hz), 5.38 (2H, s), 7.29 (2H, dd, J = 9.0, 1.9 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.81 (2H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.88 (2H, dd, J = 8.9, 2.0 Hz), 8.03 (3H, br. s).
(Z)-4-((2-((4-아미노-2-플루오로부트-2-엔-1-일)설포닐)페녹시)메틸)-N-이소프로필벤젠설폰아미드 염산염(화합물 14)
Figure pct00053
백색 고체; m.p. 248-250℃; 1H-NMR (300 MHz; CD3OD) δ ppm: 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.40 (1H, hept, J = 6.6 Hz), 3.59 (2H, app. d, J = 7.3 Hz), 4.45 (2H, d, J = 19.1 Hz), 5.16 (1H, dt, J = 33.0, 7.4 Hz), 5.46 (2H, s), 7.23 (1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 1.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8.4, 7.4, 1.8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.91-7.95 (3H, m).
실시예 4
하기 화합물을 적절한 티올 출발 물질을 사용하여 절차 F 내지 I에 따라서 제조하였다.
(Z)-4-((2-(벤질옥시)페닐)설포닐)-3-플루오로부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 7)
Figure pct00054
백색 고체; m.p. 205-207℃; 1H-NMR (300 MHz; CD3OD) δ ppm: 3.57 (2H, app. d, J = 7.0 Hz), 4.44 (2H, d, J = 19.1 Hz), 5.14 (1H, dt, J = 32.8, 7.3 Hz), 5.36 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 7.4, 0.9 Hz), 7.35-7.46 (4H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.73 (1H, ddd, J = 8.5, 7.4, 1.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz).
실시예 5
하기 화합물을 적절하게 작용화된 티올 출발 물질을 사용하여 절차 F, H 및 I에 따라서 제조하였다.
(Z)-4-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-3-플루오로부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 2)
Figure pct00055
백색 고체; m.p. 217-220℃; 1H-NMR (300 MHz; d 6-DMSO) δ ppm: 3.48 (2H. app. d, J = 7.1 Hz), 4.96 (2H, d, J = 19.6 Hz), 5.19 (1H, dt, J = 34.8, 7.2 Hz), 8.10 (3H, br. s), 8.55 (2H, s), 8.67 (1H, s).
(Z)-4-(바이페-2-일설포닐)-3-플루오로부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 20)
Figure pct00056
백색 고체; m.p. 170℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.18 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 6H), 5.03 (dt, J = 32.9, 7.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H).
(Z)-3-플루오로-4-(2-이소프로필페닐설포닐)부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 21)
Figure pct00057
백색 고체; m.p. 205-215℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 5.25 (dt, J = 32.8, 7.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 3.88 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(Z)-3-플루오로-4-(2-메톡시페닐설포닐)부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 22)
Figure pct00058
백색 고체; m.p. 228-221℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.89 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 5.23 (dt, J = 32.8, 7.4 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 7.4 Hz, 0H), 4.48 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H).
(Z)-3-플루오로-4-(나프탈렌-1-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 23)
Figure pct00059
백색 고체; m.p. 230-240℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.76 (ddd, J = 8.7, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.13 (ddd, J = 8.2, 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 8.0, 1.9 Hz, 2H), 5.13 (dt, J = 32.7, 7.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H).
(Z)-3-플루오로-4-(나프탈렌-2-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 24)
Figure pct00060
백색 고체; m.p. 215-220℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 5.19 (dt, J = 32.8, 7.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 3.63 (dt, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H).
(Z)-4-(2,4-디클로로페닐설포닐)-3-플루오로부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 25)
Figure pct00061
백색 고체; m.p. 220℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 5.28 (dt, J = 32.9, 7.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.63 (ddd, J = 7.4, 2.0, 0.6 Hz, 2H).
(Z)-4-(3-클로로페닐설포닐)-3-플루오로부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 26)
Figure pct00062
백색 고체; m.p. 225-235℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.00 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.22 (dt, J = 32.9, 7.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H)
(Z)-4-(4-클로로페닐설포닐)-3-플루오로부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 27)
Figure pct00063
백색 고체; m.p. 240℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.96 (dt, J = 8.8, 2.3 Hz, 2H), 7.71 (dt, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 5.20 (dt, J = 32.9, 7.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H).
(Z)-4-(3,5-디클로로페닐설포닐)-3-플루오로부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 28)
Figure pct00064
백색 고체; m.p. 250℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.93 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.27 (dt, J = 33.0, 7.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 2H).
(Z)-3-플루오로-4-(피리딘-4-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 29)
Figure pct00065
백색 고체; m.p. 162-164℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.07 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 2H), 8.22 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 5.31 (dt, J = 33.1, 7.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 7.4 Hz, 2H)
(Z)-3-플루오로-4-(퀴놀린-2-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 32)
Figure pct00066
백색 고체; m.p. 203-205℃; 1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ ppm: 8.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 - 7.93 (m, 3H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 5.26 (dt, J = 34.8, 7.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 19.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H).
(Z)-3-플루오로-4-(퀴놀린-8-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 33)
Figure pct00067
백색 고체; m.p. 150-153℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.18 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.68 (m, 2H), 5.22 (dt, J = 32.9, 7.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 19.4 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 7.7 Hz, 2H); LCMS: C13H13FN2O2S에 대한 계산치280.1, 실측치 281.1 [M+1]+.
(Z)-3-플루오로-4-(2-플루오로페닐설포닐)부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 37)
Figure pct00068
회백색 고체; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.01 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 5.29 (dt, J = 32.8, 7.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H).
(Z)-3-플루오로-4-(3-플루오로페닐설포닐)부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 38)
Figure pct00069
회백색 고체; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.83 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 2H), 7.56 (tdd, J = 8.4, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 5.23 (dt, J = 32.9, 7.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H).
(Z)-3-플루오로-4-(4-플루오로페닐설포닐)부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 39)
Figure pct00070
회백색 고체; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 2H), 5.19 (dt, J = 32.8, 7.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.62 (ddt, J = 7.4, 1.9, 0.6 Hz, 2H).
(Z)-3-플루오로-4-(o-톨릴설포닐)부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 40)
Figure pct00071
회백색 고체; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.99 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 5.22 (dt, J = 32.8, 7.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 19.3, 0.5 Hz, 2H), 3.63 (ddt, J = 7.4, 2.0, 0.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H).
(Z)-3-플루오로-4-(m-톨릴설포닐)부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 41)
Figure pct00072
회백색 고체; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.67 - 7.49 (m, 2H), 5.44 - 5.08 (m, 1H), 4.35 (dq, J = 19.1, 0.5 Hz, 2H), 3.64 (ddt, J = 7.4, 2.0, 0.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.38 (m, 3H).
(Z)-3-플루오로-4-(p-톨릴설포닐)부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 42)
Figure pct00073
회백색 고체; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 5.17 (dt, J = 32.8, 7.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 19.2, 0.5 Hz, 2H), 3.64 (ddt, J = 7.4, 2.0, 0.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H)
(Z)-3-플루오로-4-((3-플루오로퀴놀린-8-일)설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 51)
Figure pct00074
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.09 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.49 (ddd, J = 7.4, 1.4, 0.4 Hz, 1H), 8.38 (ddd, J = 8.3, 1.4, 0.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.3, 7.3, 0.8 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 32.9, 7.4 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
실시예 6
하기 화합물을 적절하게 작용화된 티올 출발 물질을 사용하여 절차 F, J, H 및 I에 따라서 제조하였다.
절차 J: ( Z )- tert -부틸 (3-플루오로-4-((4-(메틸설포닐)페닐)설포닐)부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00075
0℃에서 CH2Cl2(4 mL) 및 물(2 mL) 중의 (Z)-tert-부틸 (3-플루오로-4-((4-(메틸티오)페닐)티오)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(120 mg, 0.35 mmol) 및 중탄산나트륨(150 mg, 1.79 mmol)의 교반되는 현탁액에 3-클로로퍼옥시벤조산(378 mg, 2.19 mmol)을 3개의 분획으로 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 1.5시간 교반하고, 그 후 수성 NaOH(2 M; 1 ml), 물(10 mL) 및 CH2Cl2로 희석하였다. 이어서 분리하고, 수성상을 CH2Cl2(10 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 조물질을 30% EtOAc/헥산으로 용리하는 플래시 컬럼으로 정제하여 (Z)-tert-부틸 (3-플루오로-4-((4-(메틸설포닐)페닐)설포닐)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(17 mg, 12%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz; d 6-DMSO) δ ppm: 1.37 (9H, s), 3.33 (3H, s), 3.54 (2H, app. t, J = 5.6 Hz), 4.62 (2H, d, J = 19.4 Hz), 4.93 (1H, dt, J = 36.4, 6.8 Hz), 7.05 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.15 (2H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.21 (2H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz).
(Z)-4-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-3-플루오로부트-2-엔-1-아민 트리플루오로아세테이트(화합물 3)
Figure pct00076
백색 고체; m.p. 155-157℃; 1H-NMR (300 MHz; d 6-DMSO) δ ppm: 3.35 (3H, s), 3.50 (2H, app. d, J = 6.7 Hz), 4.80 (2H, d, J = 19.7 Hz), 5.12 (1H, dt, J = 34.7, 7.3 Hz), 7.88 (3H, br. s), 8.19 (2H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.24 (2H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz).
실시예 7
하기 화합물을 절차 K, L 및 M, 이어서 F, N, H 및 I에 따라서 제조하였다.
(Z)-4-(2-((4-아미노-2-플루오로부트-2-엔-1-일)설포닐)페녹시)-N,N-디메틸벤젠-설폰아미드 염산염(화합물 6)의 제조
Figure pct00077
절차 K: 4-브로모- N,N ,-디메틸벤젠설폰아미드의 제조
Figure pct00078
5℃에서 THF(20 mL) 중의 디메틸아민(12 mL, 40% w/w 수성 용액)의 교반 용액에 5분에 걸쳐서 THF(10 mL) 중의 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드(5.00 g, 19.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 생성된 잔류물을 물(25 mL)과 CH2Cl2(20 mL) 사이에 분배하고, 수성층을 추가의 CH2Cl2(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축시켜 4-브로모-N,N,-디메틸벤젠설폰아미드(4.83 g, 93%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 2.74 (6H, s), 7.64-7.73 (4H, m).
절차 L: N,N -디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드의 제조
Figure pct00079
1,4-디옥산(25 mL) 중의 4-브로모-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드(1.00 g, 3.79 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.15 g, 4.54 mmol) 및 아세트산칼륨(1.11 g, 11.4 mmol)의 교반 현탁액을 질소로 15분 동안 플러싱하고, 그 후 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(155 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 질소 하에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 rt까지 냉각하고, EtOAc(40 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배하고, 셀라이트로 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성층을 추가의 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 이어서 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축시켜 N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(1.60 g, 68%)를 회색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.38 (12H, s), 2.71 (6H, s), 7.77 (2H, dd, J = 8.4, 1.0 Hz), 7.98 (2H, dd, J = 8.4, 0.9 Hz).
절차 M: (4-( N , N -디메틸설파모일)페닐)보론산의 제조
Figure pct00080
0℃에서 THF(20 mL) 및 물(5 mL) 중의 N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(1.00 g, 2.25 mmol)의 교반 용액에 소듐 퍼아이오데이트(2.06 g, 9.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 이 온도에서 교반하고, 이어서 실온까지 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 수성 HCl(1 M; 1.57 mL, 1.57 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 rt에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 이어서 유기층을 합하고, 세척하고(염수), 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 조물질을 50% EtOAc/헥산, 그 다음 50% EtOAc/헥산 중의 10% MeOH로 용리하는 플래시 컬럼으로 정제하여 (4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)보론산(470 mg, 91%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz; CD3OD) δ ppm: 2.69 (6H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.88-7.98 (2H, m).
절차 N: ( Z )- tert -부틸 (4-((2-(4-( N , N -디메틸설파모일)페녹시)페닐)티오)-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00081
rt에서 CH2Cl2(6 mL) 중의 (Z)-tert-부틸 (3-플루오로-4-((2-히드록시페닐)티오)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(150 mg, 0.48 mmol), (4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)보론산(219 mg, 0.96 mmol) 및 피리딘(0.19 mL, 2.39 mmol)의 교반 용액에 구리(II) 아세테이트(87 mg, 0.48 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응을 CH2Cl2(30 mL)를 첨가하여 희석하고, 셀라이트로 여과하고, 수성 HCl(1 M; 20 mL), 그 다음 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 이어서 유기상을 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 조물질을 25% EtOAc/헥산으로 용리하는 플래시 컬럼으로 정제하여 (Z)-tert-부틸 (4-((2-(4-(N,N-디메틸설파모일)페녹시)페닐)티오)-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트(80 mg, 34%)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.45 (9H, s), 2.73 (6H, s), 3.55 (2H, d, J = 17.1 Hz), 3.73 (2H, app. t, J = 5.6 Hz), 4.46 (1H, br. s), 4.80 (1H, dt, J = 34.8, 6.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.2, 1.0 Hz), 7.24 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.1 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.6 Hz).
(Z)-4-(2-((4-아미노-2-플루오로부트-2-엔-1-일)설포닐)페녹시)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 염산염(화합물 6)
Figure pct00082
백색 고체; m.p. 153-156℃; 1H-NMR (300 MHz; CD3OD) δ ppm: 2.73 (6H, s), 3.64 (2H, app. d, J = 6.9 Hz), 4.57 (2H, d, J = 19.1 Hz), 5.30 (1H, dt, J = 32.8, 7.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.3, 0.7 Hz), 7.30 (2H, dd, J = 8.9, 2.0 Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 7.9, 7.9, 1.0 Hz), 7.81 (1H, ddd, J = 7.8, 8.3, 1.7 Hz), 7.86 (2H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz).
실시예 8
하기 화합물을 절차 K, L, M, N, H 및 I에 따라서 제조하였다.
(Z)-4-(3-(4-아미노-2-플루오로부트-2-엔일설포닐)페녹시)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 염산염(화합물 16)
Figure pct00083
백색 고체; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.89 - 7.82 (m, 3H), 7.76 (td, J = 8.0, 0.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 5.28 (dt, J = 33.2, 7.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 6H), 4.43 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H).
(Z)-3-(3-(4-아미노-2-플루오로부트-2-엔일설포닐)페녹시)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 염산염(화합물 17)
Figure pct00084
백색 고체; m.p. 220℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.81 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.50 (ddd, J = 8.0, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 5.24 (dt, J = 32.9, 7.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 6H), 4.41 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H).
(Z)-3-(2-(4-아미노-2-플루오로부트-2-엔일설포닐)페녹시)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 염산염(화합물 18)
Figure pct00085
백색 고체; m.p. 205℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.06 (ddd, J = 7.9, 1.7, 0.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 5.31 (dt, J = 33.0, 7.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 6H), 4.60 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H).
실시예 9
하기 화합물을 절차 O 및 P, 이어서 F, Q, H 및 I에 따라서 제조하였다.
(Z)-2-((4-아미노-2-플루오로부트-2-엔-1-일)설포닐)-N-(4-(N,N-디이소프로필설파모일)-페닐)벤즈아미드 염산염(화합물 15)의 제조
Figure pct00086
절차 O: N,N -디이소프로필-4-니트로벤젠설폰아미드의 제조
Figure pct00087
0 내지 5℃에서 THF(10 mL) 중의 디이소프로필아민(3.16 mL, 22.6 mmol)의 교반 용액에 THF(5 mL) 중의 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(2.00 g, 9.02 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 생성된 잔류물을 물(25 mL)과 CH2Cl2(20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 CH2Cl2(20 mL x 2)로 추출하였다. 이어서 합한 유기물을 상에서 건조하고 Na2SO4, 진공 하에서 농축하였다. 조물질을 20% EtOAc/헥산으로 용리하는 플래시 컬럼으로 정제하여 N,N-디이소프로필-4-니트로벤젠설폰아미드(285 mg, 11% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.30 (12H, d, J = 6.7 Hz), 3.79 (1H, hept, J = 6.9 Hz), 8.07 (2H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 8.35 (2H, dd, J = 8.9, 1.9 Hz).
절차 P: 4-아미노- N , N -디이소프로필벤젠설폰아미드의 제조
Figure pct00088
rt에서 질소 블랑켓 하에서 메탄올(10 mL) 중의 N,N-디이소프로필-4-니트로벤젠설폰아미드(260 mg, 0.91 mmol)의 교반 용액에 물(50 μL) 중의 탄소 상의 팔라듐(10% w/w; 50 mg)의 슬러리를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 4-아미노-N,N-디이소프로필벤젠설폰아미드(200 mg, 86%)를 갈색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.27 (12H, d, J = 6.8 Hz), 3.66 (2H, hept, J = 6.8 Hz), 4.04 (2H, br. s), 6.67 (2H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 8.6, 1.9 Hz).
절차 Q: ( Z )- tert -부틸 (4-((2-((4-( N , N -디이소프로필설파모일)페닐)-카르바모일)페닐)티오)-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00089
rt에서 DMF(0.8 mL) 중의 (Z)-2-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-플루오로부트-2-엔-1-일)티오)벤조산(180 mg, 0.53 mmol), 4-아미노-N,N-디이소프로필벤젠설폰아미드(203 mg, 0.79 mmol) 및 트리에틸아민(0.26 mL, 1.85 mmol)의 교반 용액에 HATU(301 mg, 0.79 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(10 mL)과 EtOAc(10 mL) 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 다시 추출하고, 유기상을 합하고, HCl(1 M; 20 mL), 그 다음 물(20 mL x 3) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 조물질을 50-100% EtOAc/헥산으로 용리하는 플래시 컬럼으로 정제하여 (Z)-tert-부틸 (4-((2-((4-(N,N-디이소프로필설파모일)페닐)카르바모일)페닐)티오)-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트(93 mg, 30%)를 연한 라일락색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.31 (12H, d, J = 6.7 Hz), 1.44 (9H, s), 3.57 (2H, d, J = 18.5 Hz), 3.63 (2H, app. t, J = 5.6 Hz), 3.74 (2H, hept, J = 6.7 Hz), 4.40 (1H, dt, J = 34.8, 6.9 Hz), 4.75 (1H, br. s), 7.41 (1H, dd, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.47 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.3 Hz), 7.88 (4H, br. s).
(Z)-2-((4-아미노-2-플루오로부트-2-엔-1-일)설포닐)-N-(4-(N,N-디이소프로필설파모일)페닐)벤즈아미드 염산염(화합물 15)
Figure pct00090
백색 고체; m.p. 248-250℃; 1H-NMR (300 MHz; CD3OD) δ ppm: 1.29 (12H, d, J = 6.9 Hz), 3.64 (2H, dd, J = 7.4, 1.5 Hz), 3.78 (2H, hept, J = 6.7 Hz), 4.69 (2H, d, J = 19.2 Hz), 5.23 (1H, dt, J = 32.4, 7.4 Hz), 7.76-7.82 (2H, m), 7.85-7.93 (5H, m), 8.10-8.13 (1H, m).
실시예 10
하기 화합물을 적절한 티올 및 아민 출발 물질을 사용하여 절차 Q, H 및 I에 따라서 제조하였다.
N-(아다만탄-1-일)-4-(((Z)-4-아미노-2-플루오로부트-2-엔-1-일)설포닐)벤즈아미드 염산염(화합물 4)
Figure pct00091
회백색 고체; m.p. 231-233℃; 1H-NMR (300 MHz; d 6-DMSO) δ ppm: 1.67 (6H, br. s), 2.08 (9H, br. s), 3.46 (2H, br. s), 4.67 (2H, d, J = 19.7 Hz), 5.10 (1H, dt, J = 34.6, 7.1 Hz), 7.97 (2H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 8.8, 1.4 Hz), 8.06 (3H, br. s).
N-(아다만탄-1-일)-2-(((Z)-4-아미노-2-플루오로부트-2-엔-1-일)설포닐)벤즈아미드 염산염(화합물 12)
Figure pct00092
백색 고체; 1H-NMR (300 MHz; CD3OD) δ ppm: 1.77-1.80 (6H, m), 2.09-2.15 (3H, m), 2.16-2.21 (6H, m), 3.61 (2H, app. d, J = 7.2 Hz), 4.62 (2H, d, J = 19.5 Hz), 5.16 (1H, dt, J = 32.6, 7.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.2 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.1 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz).
N-(아다만탄-1-일)-3-(((Z)-4-아미노-2-플루오로부트-2-엔-1-일)설포닐)벤즈아미드 염산염(화합물 13)
Figure pct00093
백색 고체; m.p. 230-232℃; 1H-NMR (300 MHz; d 6-DMSO) δ ppm: 1.68 (6H, br. s), 2.05-2.12 (9H, m), 3.49 (2H, br. s), 4.68 (2H, d, J 19.8 Hz), 5.12 (1H, dt, J 34.7, 7.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J 7.7, 7.7 Hz), 7.98 (3H, br. s), 8.03 (1H, ddd, J 7.8, 1.7, 0.9 Hz), 8.16 (1H, ddd, J 7.8, 1.4, 1.0 Hz), 8.28 (1H, dd, J 1.6, 1.1 Hz).
실시예 11
하기 화합물을 절차 R 및 I에 따라서 제조하였다.
(Z)-3-플루오로-4-(페닐설포닐)부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 1)
Figure pct00094
절차 R: tert -부틸 ( Z )-(3-플루오로-4-(페닐설포닐)부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00095
DMF(300 mL) 중의 tert-부틸 (Z)-(4-브로모-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트(60.0 g, 224 mmol)의 교반 용액에 소듐 벤젠설피네이트(44.1 g, 269 mmol)를 rt에서 15분에 걸쳐서 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2.7 L)로 희석하고, rt에서 추가 15분 동안 교반을 계속하였다. 생성된, 침전된 고체를 여과하고, 물(50 mL x 2)로 세척하고, 이어서 오븐에서 60℃에서 건조하여 tert-부틸 (Z)-(3-플루오로-4-(페닐설포닐)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(74.0 g, 100%)를 백색 고체로서 제공하였고, 이것을 정제하지 않고 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (ddt, J = 8.3, 6.6, 1.3 Hz, 2H), 4.94 (dt, J = 34.3, 7.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.94 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
(Z)-3-플루오로-4-(페닐설포닐)부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 1)
Figure pct00096
회백색 고체; m.p. 209-211℃; 1H-NMR (300 MHz; CD3OD) δ ppm: 3.64 (2H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 4.36 (2H, d, J = 19.1 Hz), 5.18 (1H, dt, J = 32.7, 7.4 Hz), 7.65-7.71 (2H, m), 7.79 (1H, tt, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.96-8.00 (2H, m); LCMS: C10H12FNO2S에 대한 계산치 229.1, 실측치 230.1 [M+1]+.
실시예 12
하기 화합물을 절차 R 및 I에 따라서 제조하였다.
(Z)-4-(2-클로로페닐설포닐)-3-플루오로부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 19)
Figure pct00097
백색 고체; m.p. 205-207℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.13 (ddd, J = 7.9, 1.5, 0.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.62 (ddd, J = 7.9, 6.4, 2.2 Hz, 1H), 5.27 (dt, J = 32.8, 7.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H); LCMS: C10H11ClFNO2S에 대한 계산치 263.0, 실측치 264.0 [M+1]+.
(Z)-3-플루오로-4-(피리딘-2-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 30)
Figure pct00098
백색 고체; m.p. 153-155℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.88 - 8.73 (m, 1H), 8.25 - 8.10 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 6.8, 4.7, 1.9 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 32.9, 7.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 2H).
(Z)-3-플루오로-4-(피리딘-3-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 31)
Figure pct00099
백색 고체; m.p. 168-170℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.23 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 9.04 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (dt, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.2, 5.2, 0.8 Hz, 1H), 5.30 (dt, J = 33.1, 7.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
실시예 13
하기 화합물을 절차 S, F, H 및 I에 따라서 제조하였다.
(Z)-3-플루오로-4-(3-메틸피리딘-2-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 43)
Figure pct00100
절차 S: 3-메틸피리딘-2-티올의 제조
Figure pct00101
2-클로로-3-메틸피리딘(500 mg, 3.93 mmol) 및 소듐 히드로설파이드 수화물(2.21 g, 39.36 mmol)을 DMF(2.0 mL)에 취했다. 생성된 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완결 시(TLC), 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고, 아세트산칼륨을 첨가하여 산성화시키고(pH = 5), EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 3-메틸피리딘-2-티올(1.50 g, 50.5%)을 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, d 6-DMSO) δ ppm: 13.5-13.3 (m, 1H), 7.6-7.58 (m, 1H), 7.51 (d, J = 6 Hz, 1H). 2.21 (s, 3H)
(Z)-3-플루오로-4-(3-메틸피리딘-2-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 43)
Figure pct00102
회백색 고체; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.53 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 5.37 (dt, J = 32.9, 7.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H).
실시예 14
하기 화합물을 절차 S, F, H 및 I에 따라서 제조하였다.
(Z)-3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 44)
Figure pct00103
연한 황색 고체; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.36 (dt, J = 33.0, 7.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H).
(Z)-3-플루오로-4-(5-이소프로필피리딘-2-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 34)
Figure pct00104
백색 유리질 고체; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.70 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 - 7.94 (m, 2H), 5.28 (dt, J = 32.9, 7.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 3.15 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
(Z)-3-플루오로-4-(5-메틸피리딘-2-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 35)
Figure pct00105
백색 고체; m.p. 155-157℃; 1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 8.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 3H), 7.98 (t, J = 1.4 Hz, 2H), 5.20 (dt, J = 34.8, 7.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 19.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
(Z)-3-플루오로-4-(6-메틸피리딘-2-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 36)
Figure pct00106
연한 황색 고체; m.p. 174-176℃; 1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 8.18 (s, 3H), 8.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.23 (dt, J = 34.8, 7.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 19.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H).
실시예 15
하기 화합물을 절차 T, U 및 V, 이어서 F, H 및 I에 따라서 제조하였다.
(Z)-3-플루오로-4-(6-이소프로필피리딘-3-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 49)
Figure pct00107
절차 T: 메틸 3-((6-클로로피리딘-3-일)티오)프로판오에이트의 제조
Figure pct00108
50 mL 재밀봉 가능한 반응 튜브에서, rt에서, 질소 분위기 하에서 2-클로로-5-아이오도피리딘(2.50 g, 10.5 mmol)을 탈기된 1,4-디옥산(25 mL) 중에 용해시켰다. Pd2(dba)3(100 mg, 0.11 mmol), Xantphos(125 mg, 0.22 mmol), 메틸 3-메르캅토프로판오에이트(1.25 g, 10.5 mmol) 및 DIPEA(2.50 mL, 14.4 mmol)를 질소 분위기 하에서 순차적으로 첨가하였다. 질소 기체를 15분 동안 퍼징하여 용액을 탈기하고, 이어서 70℃까지 서서히 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 시(TLC), 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 차가운 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 용액으로 세척하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 10% EtOAc-헥산으로 용리하는 실리카겔(100-200 메시) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-((6-클로로피리딘-3-일)티오)프로판오에이트(2.40 g, 99%)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
절차 U: 메틸 3-((6-이소프로필피리딘-3-일)티오)프로판오에이트의 제조
Figure pct00109
1000 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 질소 분위기 하에서 메틸 3-((6-클로로피리딘-3-일)티오)프로판오에이트(5.00 g, 21.6 mmol)를 무수 THF(200 mL) 및 1-메틸-2-피롤리디논(25 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 -55℃까지 냉각하고, 질소 분위기를 유지하면서 THF(50 mL) 중의 철(III) 아세틸아세토네이트(1.70 g, 4.80 mmol)용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -55℃에서 15분 동안 교반하였고, 그 시간에 THF(2 M, 50 mL) 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액을 -55℃에서 질소 분위기 하에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -40℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 시(TLC), 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 포화 NH4Cl 용액(50 mL)으로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 10% EtOAc-헥산으로 용리하는 실리카겔(100-200 메시) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-((6-이소프로필피리딘-3-일)티오)프로판오에이트(2.60 g, 50 %)를 연한 황색 액체로서 제공하였다.
절차 V: 6-이소프로필피리딘-3-티올의 제조
Figure pct00110
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸 3-((6-이소프로필피리딘-3-일)티오)프로판오에이트(860 mg, 3.59 mmol)를 무수 THF(20 mL) 중에 용해시키고, 용액을 질소 분위기 하에서 -78℃까지 냉각하였다. THF 중의 포타슘 tert부톡사이드의 용액(1.0 M, 3.5 mL, 3.59 mmol)을 상기 혼합물에 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 시(TLC), 반응 혼합물을 rt까지 가온시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 n-헥산으로 세척하여 6-이소프로필피리딘-3-티올(655 mg)을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(Z)-3-플루오로-4-(6-이소프로필피리딘-3-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 49)
Figure pct00111
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.29 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 9.02 (ddd, J = 8.6, 3.5, 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.55 (dq, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 7.0, 0.8 Hz, 6H).
실시예 16
하기 화합물을 절차 T, U 및 V, 이어서 F, H 및 I에 따라서 제조하였다.
(Z)-3-플루오로-4-(2-이소프로필피리딘-3-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 45)
Figure pct00112
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.95 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.39 (dt, J = 33.2, 7.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 4.08 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 17
하기 화합물을 절차 T 및, V, 이어서 F, H 및 I에 따라서 제조하였다.
(Z)-3-플루오로-4-(6-메틸피리딘-3-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 46)
Figure pct00113
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 33.0, 7.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 2.85 (s, 3H).
(Z)-3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 47)
Figure pct00114
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.00 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 5.42 (dt, J = 33.2, 7.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.12 (s, 3H).
(Z)-3-플루오로-4-(4-메틸피리딘-3-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 48)
Figure pct00115
회백색 고체; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.25 (s, 1H), 8.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.42 (dt, J = 33.2, 7.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 0.6 Hz, 3H).
(Z)-3-플루오로-4-((2-메틸벤조[d]티아졸-4-일)설포닐)부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 50)
Figure pct00116
연한 황색 고체; m.p. 243 - 245℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.37 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 32.8, 7.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H).
실시예 18
하기 화합물을 절차 W, X, Y, Z, 이어서 H 및 I에 따라서 제조하였다.
(Z)-4-((2,3-디메틸-1H-인돌-7-일)설포닐)-3-플루오로부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 52)
Figure pct00117
절차 W: (2-아이오도페닐)히드라진의 제조
Figure pct00118
1L 둥근 바닥 플라스크에서, 0℃에서 진한 HCl(250 mL) 중의 2-아이오도아닐린(40.0 g, 0.182 mmol)의 용액을 물(40 mL) 중의 NaNO2(15.1 g, 0.22 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 0℃에서 SnCl2(86.6 g, 0.46 mmol)로 서서히 처리하였다. 반응 온도를 rt까지 서서히 상승시키고, 추가로 6시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 시(TLC), 반응 혼합물을 여과하고, n-펜탄(50 mL) 및 디에틸 에테르(50 mL)로 세척하여 표제 화합물(42 g, 98.26%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ ppm: 10.2 (br. s, 2H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.7-7.45 (br, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
절차 X: 7-아이오도-2,3-디메틸-1 H -인돌의 제조
Figure pct00119
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 아세트산칼륨(80 mL) 중의 (2-아이오도페닐)히드라진(10 g, 42.73 mmol)의 용액을 60℃까지 서서히 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 2-부탄온(6.18 g, 85.36 mmol)을 60℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응의 완결 시(TLC), 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 차가운 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 10% EtOAc-헥산으로 용리하는 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(2.00 g, 18%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ ppm: 10.54 (s, 1H), 7.37-7.24 (m, 2H), 6.73 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
절차 Y: 메틸 3-((2,3-디메틸-1 H -인돌-7-일)티오)프로판오에이트의 제조
Figure pct00120
50 mL 재밀봉 가능한 반응 튜브에서, 1,4-디옥산(10 mL) 중의 7-아이오도-2,3-디메틸-1H-인돌(1.60 g, 10.5 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 탈기하였다. Pd2(dba)3(50.0 mg, 0.06 mmol), xantphos(100 mg, 0.18 mmol), 메틸 3-메르캅토프로판오에이트(0.70 g, 5.90 mmol) 및 DIPEA(2.00 mL, 11.80 mmol)를 질소 분위기 하에서 순차적으로 첨가하였다. 아르곤을 15분 동안 퍼징하여 용액을 탈기하고, 110℃까지 서서히 가열하고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 시(TLC), 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 차가운 물로 희석하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 10% EtOAc-헥산으로 용리하는 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(1.50 g, 96%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.6 (br, 1H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
절차 Z: tert -부틸 ( Z )-(4-((2,3-디메틸-1 H -인돌-7-일)티오)-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00121
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, rt에서 탄산세슘(1.49 g, 4.56 mmol)을 메틸 3-((2,3-디메틸-1H-인돌-7-일)티오)프로판오에이트(0.40 g 1.52 mmol) 및 DMF(15 mL) 중의 tert-부틸 (Z)-(4-브로모-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트(0.41g, 1.53 mmol)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 시(TLC), 얼음 냉각된 물(10 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 액체(350 mg, 63%)로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO-) δ ppm: 10.65 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93-6.83 (m, 2H), 4.66 (dt, J = 36.3, 7.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
(Z)-4-((2,3-디메틸-1H-인돌-7-일)설포닐)-3-플루오로부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 52)
Figure pct00122
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 10.25 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 32.7, 7.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 3H), 2.26 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
실시예 19
(Z)-tert-부틸 (4-브로모-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00123
절차 AA: tert -부틸 2-옥소에틸카르바메이트의 제조
Figure pct00124
3-아미노-1,2-프로판디올(50.0 kg, 549 mol) 및 에틸 아세테이트(150 L)가 충전된 용기를 0 내지 5℃까지 냉각하였다. 이것에 디-tert-부틸 디카르보네이트(120 kg, 550 mol)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각한 후, 소듐 퍼아이오데이트(120 kg, 561 mol)를 나누어 첨가하였다. 현탁액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 "케이크"를 에틸 아세테이트(180 L)로 세척하였다. 합한 여과액을 수성 NaCl(10% w/w, 300 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 진공 하에서 농축시켜 조 tert-부틸 2-옥소에틸카르바메이트(70.0 kg, 80%)를 제공하였다. 조물질을 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
절차 AB: ( E )-에틸 4-( tert -부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로부트-2-에노에이트의 제조
Figure pct00125
에틸 2-플루오로포스포노아세테이트(46.0 kg, 190 mol), 아세토니트릴(250 L) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)(38.0 kg, 250 mol)이 충전된 용기를 0 내지 10℃까지 냉각하였다. 이것에 tert-부틸 2-옥소에틸카르바메이트(68.0 kg, 427 mol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0 내지 10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르(500 L) 및 물(500 L)로 희석하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 추가 30분 동안 정치한 후, 수성층을 제거하였다. 유기 층을 물(250 L)로 세척하고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(56 L) 및 석유 에터(240 L) 중에 용해시키고, 석유 에터 중의 에틸 아세테이트(1:10)로 용리하는 실리카겔(40 kg, 메시 크기: 100 내지 200) 상에서 정제하여 조 (E)-에틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로부트-2-에노에이트(90 kg)를 제공하였다. 조물질을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
절차 AC: ( Z )- tert -부틸 3-플루오로-4-히드록시부트-2-엔일카르바메이트의 제조
Figure pct00126
0 내지 10℃에서 조 (E)-에틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로부트-2-에노에이트(90.0 kg, 364 mol), THF(314 L) 및 메탄올(36 L)이 충전된 반응 용기에 소듐 보로히드리드(16.6 kg, 439 mol)를 4시간에 걸쳐서 나누어 첨가하였다. 첨가 완결 후, 생성된 혼합물을 0 내지 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수성 HCl(0.5 N, 900 L)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 이어서 생성물을 에틸 아세테이트(720 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(450 L)로 세척하고, 진공 하에서 농축하였다. THF(200 L x 3)와의 공증발로 잔류하는 물을 제거하여 조 (Z)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시부트-2-엔일카르바메이트(85 kg)를 제공하였다. 이러한 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
절차 AD: ( Z )-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-플루오로부트-2-엔-1-일 3,5-디니트로벤조에이트의 제조
Figure pct00127
0 내지 20℃에서 조 (Z)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시부트-2-엔일카르바메이트(170 kg, 828 mol), THF(765 L) 및 트리에틸아민(174 L, 1245 mol)이 충전된 반응 용기에 3,5-디니트로벤조일 클로라이드(190 kg, 824 mol)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(850 L) 및 에틸 아세테이트(1700 L)로 희석하였다. 수성층을 제거하고, 유기물을 수성 Na2CO3(10% w/w, 850 L x 2), 이어서 물(850 L)로 세척하였다. 진공 하에서 (대략 190 L까지) 농축한 후, 에틸 아세테이트(245 L)를 첨가하였다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 55℃에서 교반하였다. 혼합물을 10 내지 20℃까지 냉각하고, n-헵탄(730 L)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 이렇게 형성된 고체를 여과로 단리하고, n-헵탄/에틸 아세테이트(4:1, 170 L)로 세척하였다. HPLC 분석은 30%의 E-이성질체 함량을 나타내었다. 하기와 같은 침전 공정에 의해서 E-이성질체 함량을 4.3%까지 낮췄다. 고체를 에틸 아세테이트(570 L) 중에 용해시켰다. 이것에 n-헵탄을 첨가하고, 생성된 슬러리를 20 내지 30℃에서 4 내지 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 단리하고, 필터 "케이크"를 n-헵탄/에틸 아세테이트(4:1)로 세척하였다. 이 과정을 1회 더 반복하여 (Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-플루오로부트-2-엔-1-일 3,5-디니트로벤조에이트 (습윤 "케이크"로서 84 kg)를 제공하였다. 이러한 물질을 다음 단계에서 사용하였다.
절차 AE: ( Z )- tert -부틸 3-플루오로-4-히드록시부트-2-엔일카르바메이트의 제조
Figure pct00128
(Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-플루오로부트-2-엔-1-일 3,5-디니트로벤조에이트(84 kg, 210 mol), THF(187 L) 및 수성 NaOH(1.00 M, 420 L)가 충전된 반응 용기를 15 내지 25℃에서 2 내지 5시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 tlc로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트(966 L)로 희석하고, 10 내지 30분 동안 교반을 계속하였다. 10 내지 30분 정치하고, 그 다음 층을 분리한 후, 수성층을 추가의 이소프로필 아세테이트(483 L)로 추출하였다. 합한 유기물을 수성 Na2CO3(10% w/w, 420 L x 2), 수성 NaCl(10% w/w, 420 L)로 세척하고, 이어서 대략 84 L까지 농축시켰다. THF(468 L)와의 공증발로 잔류하는 물을 제거하여 조 (Z)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시부트-2-엔일카르바메이트(29.0 kg, 67%)를 제공하였다. HPLC 분석은 E-이성질체 함량이 3.8%임을 나타내었다.
절차 AF: ( Z )- tert -부틸 4-브로모-3-플루오로부트-2-엔일카르바메이트의 제조
Figure pct00129
(Z)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시부트-2-엔일카르바메이트(29.0 kg, 141 mol), THF(290 L) 및 디이소프로필에틸아민(DIPEA) (74.0 L, 425 mol)이 충전된 반응 용기를 0 내지 10℃까지 냉각하였다. 이것에 THF(145 L) 중의 메탄설폰산 무수물(50.0 kg, 287 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가 완결 후, 온도를 0 내지 10℃에서 유지시키면서, 리튬 브로마이드(74.0 kg, 852 mol)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 Tlc는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 물(290 L)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트(290 L + 145 L)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(150 L)로 세척하고, 이어서 건조물로 농축시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트(67 L) 및 n-헵탄(440 L) 중에 취하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:5)으로 용리하는 실리카겔(40 kg; 메시 크기 100 - 200) 상에서 정제를 수행하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 모든 분획을 건조물로 농축시켰다. 에틸 아세테이트(56 L)를 첨가하고, 투명한 용액을 얻을 때까지 40 내지 50℃에서의 교반을 계속하였다. 이것에 n-헵탄(280 L)을 적가하였다. 혼합물을 10 내지 15℃까지 냉각하고, 8시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하였다. HPLC 분석은 E-이성질체 함량이 0.9%임을 나타내었다. E-이성질체 함량을 추가로 감소시키기 위해서, 침전 공정을 하기와 같이 반복하였다. 에틸 아세테이트(33 L)를 첨가하고, 투명한 용액을 얻을 때까지 40 내지 50℃에서의 교반을 계속하였다. 이것에 n-헵탄(164 L)을 적가하였다. 혼합물을 10 내지 15℃까지 냉각하고, 8시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 건조하여 (Z)-tert-부틸 4-브로모-3-플루오로부트-2-엔일카르바메이트(29.5 kg, 68%)를 제공하였다. HPLC 분석은 E-이성질체 함량이 0.1%임을 나타내었다. 1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.46 (9H, s), 3.85 (2H, dd, J 6.2, 6.2 Hz), 3.93 (2H, d, J 19.5 Hz), 4.66 (1H, br. s), 5.16 (1H, dt, J = 34.0, 6.5 Hz).
실시예 20
하기 화합물을 절차 AG 및 AH에 따라서 제조하였다.
(Z)-3-플루오로-4-(페닐설포닐)부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 1)의 제조
Figure pct00130
절차 AG: tert -부틸 ( Z )-(3-플루오로-4-(페닐설포닐)부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00131
tert-부틸 (Z)-(4-브로모-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트(2.40 kg, 8.95 mol) 및 DMF(12.0 L)가 충전된 용기를 15 내지 20℃까지 냉각하였다. 이것에 소듐 벤젠설피네이트(2.20 kg, 13.4 mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 15 내지 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(12.0 L)로 희석하고, rt에서 추가 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이렇게 형성된 고체를 여과로 단리하고, 필터 "케이크"를 추가 물(6.0 L)로 세척하였다. 이어서 고체를 50 내지 55℃에서 20시간 동안 진공 하에서 건조하여 tert-부틸 (Z)-(3-플루오로-4-(페닐설포닐)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(2.70 kg, 92%)를 제공하였다. 체류 시간 (RT) = 13.75분; 방법 - Agilent LC/MSD 1200 Series; 컬럼: ZORBAX SB-C18, ODS 2000(50 × 4.6 mm, 5 μm), ES (+) 또는 (-) 이온화 모드로 작동; 유량 1.5 mL/분; 온도(T) = 30℃; 검출 파장: 214 nm; 이동상: 5% 아세토니트릴(0.05% 트리플루오로아세트산칼륨(TFA) 함유) 및 95% 물(0.05% TFA 함유)에서 90% 아세토니트릴 및 10% 물까지, 24분 동안.
절차 AH: ( Z )-3-플루오로-4-(페닐설포닐)부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 1)의 제조
Figure pct00132
HCl(4.00 M in 에틸 아세테이트; 13.5 L, 54.0 mol)가 충전되고, 10 내지 20℃까지 냉각된 용기에 에틸 아세테이트(27.0 L) 중의 tert-부틸 (Z)-(3-플루오로-4-(페닐설포닐)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(2.70 kg, 8.20 mol)의 여과 용액(hyflo)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 내지 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 단리하고, 필터 "케이크"를 에틸 아세테이트(8.0 L)로 세척하였다. 이어서 고체를 50 내지 55℃에서 40시간 동안 진공 하에서 건조하여 (Z)-3-플루오로-4-(페닐설포닐)부트-2-엔-1-아민 염산염(화합물 1)(2.10 kg; 96%)을 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz; CD3OD) δ ppm: 3.64 (2H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 4.36 (2H, d, J = 19.1 Hz), 5.18 (1H, dt, J = 32.7, 7.4 Hz), 7.65-7.71 (2H, m), 7.79 (1H, tt, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.96-8.00 (2H, m); LCMS: for C10H12FNO2S에 대한 계산치229.1, 실측치 230.1 [M+1]+.
실시예 21
하기 화합물을 절차 AI, AJ 및 AK에 따라서 제조하였다.
(Z)-3-플루오로-4-(퀴놀린-8-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염 일수화물(화합물 33)의 제조
Figure pct00133
절차 AI: 소듐 퀴놀린-8-설피네이트의 제조
Figure pct00134
Na2SO3(6.70 kg, 53.2 mol) 및 물(21.0 L)이 충전된 용기를 rt에서 20분 동안 교반하였다. 용기에 Na2CO3(5.50 kg, 51.9 mol)를 첨가하고, rt에서 20분 동안 교반을 계속하였다. 이어서 40℃의 온도를 유지시키면서 퀴놀린-8-설포닐 클로라이드(6.00 kg, 26.4 mol)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 "케이크"를 메탄올(7.0 L)로 세척하였다. 여과액을 건조물로 진공 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물에 메탄올(7.0 L)을 첨가하였다. rt에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 건조물로 농축시켰다. 제2 및 마지막 세척 사이클에서, 잔류물을 메탄올(10.0 L) 중에 취하고, rt에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 소듐 퀴놀린-8-설피네이트(4.10 kg, 72%)를 제공하였다.
절차 AJ: tert -부틸 ( Z )-(3-플루오로-4-(퀴놀린-8-일설포닐)부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00135
tert-부틸 (Z)-(4-브로모-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트(3.50 kg, 13.1 mol), 소듐 퀴놀린-8-설피네이트(4.20 kg, 19.5 mol) 및 DMF(17.5 L)가 충전된 용기를 15 내지 20℃까지 냉각하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(35.0 L) 및 물(35.0 L)로 희석하고, 추가로 10분 동안 교반을 계속하였다. 이어서 유기 층을 분리하고, 물(20.0 L x 2)로 세척하였다. 유기 층을 대략 20 L까지 농축한 후, n-헵탄(42.0 L)을 적가하였다. 생성된 현탁액을 20 내지 30℃에서 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 단리하고, n-헵탄으로 세척하고, 이어서 진공 하에서 50 내지 55℃에서 20시간 동안 건조하여 tert-부틸 (Z)-(3-플루오로-4-(퀴놀린-8-일설포닐)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(3.80 kg, 77%)를 제공하였다. RT = 12.97분; 방법 - Agilent LC/MSD 1200 Series; 컬럼: ZORBAX SB-C18, ODS 2000(50 × 4.6 mm, 5 μm), ES (+) 또는 (-) 이온화 모드로 작동; 유량 1.5 mL/분; 온도(T) = 30℃; 검출 파장: 214 nm; 이동상: 5% 아세토니트릴(0.05% 트리플루오로아세트산칼륨(TFA) 함유) 및 95% 물(0.05% TFA 함유)에서 90% 아세토니트릴 및 10% 물까지, 24분 동안.
절차 AK: ( Z )-3-플루오로-4-(퀴놀린-8-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염 일수화물( 화합물 33 )의 제조
Figure pct00136
10 내지 20℃에서 HCl(1.5 M in 에틸 아세테이트; 53 L)이 충전된 용기에 tert-부틸 (Z)-(3-플루오로-4-(퀴놀린-8-일설포닐)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(5.3 kg, 14 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 단리하고, 에틸 아세테이트(20 L)로 세척하였다. 고체를 함유하는 플라스크에 에틸 아세테이트(53 L)를 첨가하였다. 이어서 현탁액을 10 내지 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 단리하고, 에틸 아세테이트(20 L)로 세척하였다. 고체를 메탄올(53 L) 중에 희석하고, 용액을 여과하였다. 이어서 이것에 물(500 mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르(53 L)를 적가하고, 15℃에서 추가로 20시간 동안 교반을 계속하였다. 고체를 여과로 수집하고, 진공 하에서 55 내지 60℃에서 건조하여 (Z)-3-플루오로-4-(퀴놀린-8-일설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염 일수화물(화합물 33)(4.4 kg, 90%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.18 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.68 (m, 2H), 5.22 (dt, J = 32.9, 7.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 19.4 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 7.7 Hz, 2H); LCMS: C13H13FN2O2S에 대한 계산치280.1, 실측치 281.1 [M+1]+.
실시예 22
하기 화합물을 절차 AL 및 AM에 따라서 제조하였다.
(Z)-3-플루오로-4-((퀴놀린-8-일-d 6)설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염(화합물 53)의 제조
Figure pct00137
절차 AL: tert -부틸 ( Z )-(3-플루오로-4-((퀴놀린-8-일- d 6 )설포닐)부트-2-엔-1-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00138
DMF(4.0 mL) 중의 tert-부틸 (Z)-(4-브로모-3-플루오로부트-2-엔-1-일)카르바메이트(606 mg, 2.26 mmol)의 교반 용액에 소듐 2,3,4,5,6,7-헥사듀테리오퀴놀린-8-설피네이트(500 mg, 2.26 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl(20 mL x 3) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 20 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 정상 크로마토그래피(Reveleris)로 정제하여 tert-부틸 (Z)-(3-플루오로-4-((퀴놀린-8-일-d 6)설포닐)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(470 mg, 53%)를 회백색 고체 제공하였다.
절차 AM: ( Z )-3-플루오로-4-((퀴놀린-8-일- d 6 )설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염( 화합물 53 )의 제조
Figure pct00139
rt에서 메탄올(1.0 mL) 중의 tert-부틸 (Z)-(3-플루오로-4-((퀴놀린-8-일-d 6)설포닐)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(450 mg, 1.22 mmol)의 교반 용액에 HCl(디에틸 에테르 중의 2.0 M; 4.0 mL, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 그 시간 동안 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 바이알로 옮기고, 원심분리기에서 회전시켰다(4000 rpm, 4분). 상청액을 주의하면서 따라내고, 남아있는 고체 "케이크"를 고압 하에서 건조하여 (Z)-3-플루오로-4-((퀴놀린-8-일-d 6)설포닐)부트-2-엔-1-아민 이염산염 (355 mg, 81%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.20 (dt, J = 32.8, 7.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.96 (m, 2H), 3.59 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
실시예 23
상이한 공급원으로부터의 LOX 및 LOXL1-4를 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 결정하는 방법
라이실 옥시다제(LOX)는 펩티딜 알파-아미노아디프산-델타-세미알데히드를 생산하기 위해 엘라스틴 내 라이신 잔기 그리고 콜라겐 내 펩티딜 라이신 및 히드록실라이신 잔기를 산화시키는 세포외 구리 의존적 효소이다. 이러한 촉매 반응은 LOX의 활성 부위에 결합하는 β-아미노프로피오니트릴(BAPN)에 의해 비가역적으로 저해될 수 있다(문헌[Tang S.S., Trackman P.C. and Kagan H.M., Reaction of aortic lysyl oxidase with beta-aminoproprionitrile. J Biol Chem 1983; 258: 4331-4338]). 5개의 LOX 패밀리 구성원이 존재하며; 이들은 LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 및 LOXL4이다. LOX 및 LOXL 패밀리 구성원은 상업적 공급원으로부터 재조합 활성 단백질로서 획득될 수 있거나, 소 대동맥, 힘줄, 돼지 피부 같은 동물 조직으로부터 추출될 수 있거나; 세포 배양물로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 저해성 효과를 Amplex Red 산화 검정과 함께 과산화수소의 검출에 기초하는 방법을 사용하여 주어진 LOX-LOXL 제제에 대해 시험하였다(문헌[Zhou et al. A stable nonfluorescent derivative of resorufin for the fluorometric determination of trace hydrogen peroxide: applications in detecting the activity of phagocyte NADPH oxidase and other oxidases. Anal. Biochem. 1997; 253, 162-168]). 384 또는 96웰 포맷을 사용하여 검정을 개발하였다. 간략하면, 표준 흑색 투명 바닥 384웰 플레이트 검정에서, 1.2 M 우레아, 50 mM 소듐 보레이트 완충액(pH 8.2) 중의 임의의 동종효소 및 오쏘로그의 25 μL의 희석액을 1 μM 모페길린 및 0.5 mM 파르길린(SSAO 및 MAO-B 및 MAO-A, 각각을 저해하기 위해; 효소가 재조합 형태 또는 정제된 형태로부터 유래된 경우에는 필요하지 않음)의 존재 하에서 각각의 웰에 첨가하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해하고, 37℃에서 30분 동안 효소와 함께 인큐베이션시킨 후 전형적으로 마이크로몰 또는 나노몰 범위에서, 11 데이터 지점을 갖는 농도 반응 곡선(CRC)으로 시험하였다. 이어서, 1.2 M 우레아, 50 mM 소듐 보레이트 완충액(pH 8.2)에서 제조된 푸트레신(Sigma Aldrich, 예를 들어, LOX의 경우 20 mM, 또는 LOXL2 및 LOXL3의 경우10 mM), 120 μM Amplex Red(Sigma Aldrich) 및 1.5 U/mL 홀스래디쉬 퍼옥시다제(Sigma Aldrich)의 KM 농도의 2배를 함유하는 25 μL의 반응 혼합물을 상응하는 웰에 첨가하였다. 상기 부피는 96웰 플레이트의 경우에서 배가되었다. 형광(RFU)을 37℃로부터의 온도 범위, 여기 565 nm 및 방출 590(Optima; BMG labtech)에서 30분 동안 2.5분 마다 판독하였다. MARS 데이터 분석 소프트웨어(BMG labtech)를 사용하여 각각의 웰에 대한 동력학의 기울기를 계산하였고, 이 값을 사용하여 IC50 값(Dotmatics)을 추론하였다. 아민 옥시다제 활성 LOX 및 다른 패밀리 구성원을 저해하는 본 발명 화합물의 능력을 표 3에 나타낸다.
Figure pct00140
Figure pct00141
실시예 24
본 발명의 화합물은 LOXL1 및 LOXL2의 지속적인 저해를 나타낸다.
높은 기질 농도의 존재 하에서 의미 있는 약리학적 효과를 위해서, LOX 및 LOXL1-4의 지속적인 장기간 저해를 발휘하는 화합물은 약리학적 효과가 결합되지 않은 저해제의 존재보다 오래 지속되기 때문에 경쟁적 저해제보다 강력한 이점을 제공한다. 바람직한 실시형태에서 본 발명의 화합물은 LOX 및 LOXL1-4의 지속적인 저해를 나타낸다.
본 발명의 화합물에 의한 LOX 및 LOXL1-4의 지속적인 저해를 결정하는 방법
점프 희석 실험: 96웰 포맷을 사용하여 검정을 개발하였고, 출발 효소 농도는 저해 연구보다 100배 더 높게 설정하였다. 효소를 시험 저해제의 10x 또는 (효소 농도를 초과하는 저해제 농도를 확인하기 위해 필요한 경우) 30x IC50 농도의 존재 하에서 37℃에서 40분 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 혼합물을 검정 완충액에서 50x 희석한 다음 형광 측정 전에 Amplex Red-호스 래디쉬 퍼옥시다제-푸트레신 반응 혼합물(저해 연구에 따라 동일)에서 추가로 2x 희석하였다. 비*저해 대조군과 비교하여 명시된 시간 후 신호 회수율(%)로서 결과를 표현하였다. 결과를 표 4에 제시한다.
Figure pct00142
실시예 25
생체내 약동학
시험 화합물(PBS 중의 10 mg/kg 및 30 mg/kg, p.o. n=3)을 7 내지 9주령의 수컷 Wistar 래트에게 투여하였다. 시험 화합물 혈액 샘플을 투여 후 0.25 h ― 8.00 h(화합물 1); 0.5 h ― 8.00 h(화합물 33)의 시점에서 꼬리 정맥에서 수집하였다.
샘플 준비: 20 μL의 보정 샘플(단일), QC 샘플(중복) 및 래트 혈장 샘플을 에펜도르프 튜브에서 내부 표준품(IS; 200 ng/mL의 톨부타미드 및 50 ng/mL의 프로파놀롤)을 함유하는 60 μL 아세토니트릴과 혼합하였다. 혼합물을 1분 동안 볼텍싱하고, 이어서 10분 동안 원심분리하고, 50 μL의 상청액을 100 μL의 물이 있는 96웰 플레이트로 옮겼다. 10분 동안 진탕한 후, 분석을 위해 액체 크로마토그래피 질량분석법(LC-MS/MS) 시스템에 10 μL를 주입하였다.
LC 방법(화합물 1)
HPLC: Agilent 1100; 질량분석기: API 4000
컬럼: Phenomenex Gemini C18 5 μm 50 x 4.6 mm
이동상: 물 중의 0.1% 포름산, 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산
LC 방법(화합물 33)
HPLC: Shimadzu LC30AD; 질량분석기: API 4000
컬럼: Agilent SB C18 1.8 μm 50 x 2.1 mm
이동상: 물 중의 0.1% 포름산, 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산
희석 샘플용: 10 μL 샘플을 90 μL 블랭크 래트 혈장에 첨가하였다. 혼합물을 에펜토르프 튜브에서 IS를 함유하는 300 μL 아세토니트릴 중에서 침전시켰다. 혼합물을 1분 동안 볼텍싱하고, 이어서 10분 동안 원심분리하고, 50 μL의 상청액을 100 μL의 물이 있는 96웰 플레이트로 옮겼다. 10분 동안 진탕한 후, 분석을 위해 LC-MS/MS 시스템에 10 μL를 주입하였다. 화합물 1 및 33에 대한 평균 혈장 농도를 각각 표 5 및 표 6에 제시한다.
Figure pct00143
Figure pct00144
실시예 26
표적 결속
기전-기반 저해제의 단일 용량은 장기간 동안 생체내에서 효소 활성을 차단하기에 충분할 수 있다.
라이실 옥시다제 활성의 측정 - 귀 슬라이스 검정
(LOX 저해제로 처리되거나 처리되지 않은) 래트를 희생시킨 직후 수집된 귀를 -80℃ 저장을 위해 드라이 아이스에서 급속 냉동하였다. 검정을 위해, 5x5 mm 샘플을 절단(여전히 반-해동)하고, 아가로스 겔에 포매시키고, 200 μM 두께의 단면(vibratome)으로 절단하였다. 얇은 절편을 프로테아제 저해제를 함유하는 얼음 냉각된 PBS에 수집하고, 용해성 오염물이 분석 전에 확산될 수 있도록 2 내지 3시간 동안 욕조에 넣었다. 96웰 플레이트 포맷의 경우: 3개의 얇은 슬라이스를 수집하고 Kimwipe에서 약간 건조하고, 1 μM 모페길린 및 500 μM 파르길린의 존재 하에서 37℃에서 30분 사전 인큐베이션 동안 100 μl의 검정 완충액(1.2 M 우레아, 50 mM 소듐 보레이트 완충액, pH 8.2)을 함유한 각각의 웰에 옮겼다. BAPN(500 μM)이 모든 "낮은 대조군" 웰에 첨가되어 있었다. 각각의 조건에 대해 최소 3개의 반복을 수행하였다.
사전 인큐베이션 후, 100 μl의 Amplex Red-호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP) 혼합물(120 μM Amplex Red, 1.5 U/mL HRP, 20 mM 푸트레신)을 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 2.5분마다 13회 동안 판독하였다(544 nm 여기 및 590 nm 방출, BMG Clariostar에서, 궤도, 상단 판독 모드). 낮은 대조군(BAPN 존재 시)에서 얻은 값을 차감한 운동 곡선의 기울기를 샘플에서 특정 라이실 옥시다제 활성의 척도로 간주하였다.
실시예 27
대동맥에서 라이실 옥시다제 활성의 측정
샘플 준비: 모든 준비 활동은 프로테아제 저해제(PMSF: Sigma P7626, 0.25 mM, Aprotinin: Sigma A6279, 1 μL/mL)의 존재 하에서 완충액을 사용하여 얼음에서 수행하였다(문헌[(Methods in Cell Biology, 2018; 143: 147 - 156)]). 냉동 대동맥 샘플로부터 주변 외막 및 근육/지방을 해부 현미경 하에서 미세 겸자를 사용하여 얼음 냉각된 차가운 세척 완충액(0.15 M NaCl, 50 mM 소듐 보레이트, pH = 8.0, 프로테아제 저해제 포함)에 제거하였다. 대동맥을 Kimwipe에서 블로팅하고, 1.5 mL 에펜도르프 튜브에서 칭량하고, 얼음 위에 놓았다. 액체 질소에서 대동맥을 스냅 동결한 후, 막자 사발(-80℃에 보관)을 사용하여 조직을 분쇄하였다. 분쇄된 조직을 금속 비드, 10 x v/w 세척 완충액 + 프로테아제 저해제를 함유하는 지정된 튜브로 옮겼다. 비드-밀을 사용하여 5초 동안 조직을 균질화 하였다. 균질물을 4℃에서 10분 동안 10,000xg에서 원심분리하고 상청액을 버렸다. 균질화 및 세척 단계를 2회 더 반복하였다. 생성된 펠렛을 3x v/w의 6 M 우레아 완충액(50 mM 소듐 보레이트, 6 M 우레아, pH = 8.2) + 프로테아제 저해제에 재현탁하고, 이어서 볼텍싱하였다. 이어서, 샘플을 3시간 추출 동안 롤러에 4℃에 놓았다. 추출 후 샘플을 원심분리(10,000xg, 4℃에서 20분 동안)하고 상청액을 유지하였다. 모든 샘플의 동일한 부피를 희석을 위해 새 튜브로 옮겼다(최소 요구량 33 μL). 샘플을 Na Borate 완충액(50 mM 소듐 보레이트, pH 8.2) + 프로테아제 저해제로 2.4 M 우레아(이 단계의 샘플은 약 4.5M 우레아)로 희석하고, 후속 검정에 사용하였다.
검정: 파르길린(최종 농도 0.5 mM) 및 모페길린(최종 농도 1 μM)을 샘플에 첨가하였다. 반복 웰을 웰당 25 μL의 흑색 384 플레이트에 설정하였다. 하나의 반복물에 0.5 μL의 30 mM BAPN(pan-lox 저해제)을 첨가하여; 배경 값(낮은 대조군)을 제공하였다. 이어서, 샘플을 37℃에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 반응 혼합물(25 μL)을 각각의 웰에 첨가하였다(농도는 검정에서 최종의 2x로 제시되었음: 120 μM Amplex red, 1.5 U/mL HRP, 20 mM 푸트레신). 이어서 플레이트 형광을 Fluostar™에서 2.5분마다(Ex: 544 nm/Em: 590 nm/이득: 1260; 37℃) 측정하였다.
어린 수컷 Wistar 래트에게 화합물 1 또는 33(각각 표 5 및 6)의 단일 경구 용량(10 또는 30 mg/kg)을 제공하고, 이 연령에서 기저 활성이 높은 조직, 귀(도 2a 및 도 2b; 각각 화합물 1 및 33) 및 대동맥(도 3c; 화합물 33 단독)에서 효소 활성을 측정하였다. 반응을 식염수(대조군)로 처리된 동물에서 측정된 활성에 대해 정규화하였다.
본 명세서에 기재된 화합물 1은 LOX의 장기간 지속 저해를 발휘한다. 화합물 1의 혈장 농도는 래트의 혈장에서 8시간 후 IC50보다 훨씬 낮지만(표 5), LOX 활성의 용량 의존적인 지속적인 감소는 단일 경구 투여 24시간 후; 화합물 1의 혈장 농도가 IC50 아래로 떨어진 후 20시간 초과에 측정될 수 있다(도 2a).
단일 고용량(30 mg/kg)의 화합물 33은 라이실 옥시다제 활성을 완전히 제거하는 것을 발견하였다. 화합물 33의 혈장 농도는 8시간 후 IC50보다 훨씬 낮지만(표 6), 회복 반감기는 2 내지 3일(귀) 및 24시간(대동맥)이다(도 2b 및 도 2c). 따라서, 화합물 33은 혈장에서 활성 화합물의 존재보다 장기간 지속되는 저해를 도출한다.
실시예 28
인간 재조합 SSAO/VAP-1을 저해하는 화학식 I의 화합물의 능력을 결정하는 방법
모노아민 옥시다제, 구리-함유 아민 옥시다제 및 관련된 효소에 대하여 기재된 바와 같이 커플링된 비색계 방법을 사용하여 인간 재조합 SSAO/VAP-1 아민 옥시다제 활성을 결정하였다(문헌[Holt A. and Palcic M., A peroxidase-coupled continuous absorbance plate-reader assay for flavin monoamine oxidases, copper-containing amine oxidases and related enzymes. Nat Protoc 2006; 1: 2498-2505]). 간략하면, 인간 SSAO/VAP-1의 잔기 34-763에 상응하는, 그리고 마우스 Ig 카파(κ) 신호 서열, N-말단 플래그 에피토프 태그 및 담배 식각 바이러스(TEV) 절단 부위를 편입시키는 클로닝된 cDNA 템플레이트를 Geneart AG에 의해 포유동물 발현 벡터(pLO-CMV)에서 조립하였다. 인간 SSAO/VAP-1 잔기를 함유하는 이러한 벡터를 CHO-K1 글리코실화 돌연변이체 세포주, Lec 8에 형질감염시켰다. 인간 SSAO/VAP-1을 안정적으로 발현시키는 클론을 대규모로 단리 및 배양하였다. 활성 인간 SSAO/VAP-1은 면역친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제 및 회수하였다. 이것을 SSAO/VAP-1 활성용 공급원으로서 사용하였다. 고-처리량 비색계 검정을 96 또는 384웰 포맷을 사용하여 개발하였다. 간략하면, 표준 96웰 플레이트 검정에서 0.1 M 인산나트륨 완충액(pH　7.4) 중의 50 μL의 정제된 인간 SSAO/VAP-1(0.25 μg/mL)을 각각의 웰에 첨가하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해하고, 37℃에서 30분 동안 인간 SSAO/VAP-1과 함께 인큐베이션시킨 후 전형적으로 마이크로몰 또는 나노몰 범위에서, 4 내지 11 데이터 지점을 갖는 농도 반응 곡선(CRC)으로 시험하였다. 30분 인큐베이션 후, 0.1 M 인산나트륨 완충액(pH 7.4)에서 제조된 600 μM 벤질아민(Sigma Aldrich), 120 μM Amplex Red(Sigma Aldrich) 및 1.5 U/mL 홀스래디쉬 퍼옥시다제(Sigma Aldrich)를 함유하는 50 μL의 반응 혼합물을 상응하는 웰에 첨가하였다. 형광 단위(RFU)을 37℃, 여기 565 nm 및 방출 590(Optima; BMG labtech)에서 30분 동안 2.5분 마다 판독하였다. MARS 데이터 분석 소프트웨어(BMG labtech)를 사용하여 각각의 웰에 대한 동력학의 기울기를 계산하였고, 이 값을 사용하여 IC50 값(Dotmatics)을 추론하였다. SSAO/VAP-1을 저해하는 화학식 I의 화합물의 능력을 표 7에 제시한다.
실시예 29
인간 재조합 MAO-B를 저해하는 화학식 I의 화합물의 능력을 결정하는 방법
시험관내 MAO-B 활성을 저해하는 능력을 결정함으로써 본 발명의 화합물의 특이성을 시험하였다. 재조합 인간 MAO-B(0.06 mg/mL; Sigma Aldrich)를 MAO-B 효소 활성의 공급원으로서 사용하였다. 검정은, 기질 벤질아민을 100 μM에서 사용한 것을 제외하고, 인간 SSAO/VAP-1(실시예 28)에서와 유사한 방식으로 수행하였다. MAO-B를 저해하는 화학식 I의 화합물의 능력을 표 7에 제시한다.
Figure pct00145
LOX 및 LOXL1-4 효소는 SSAO/VAP-1 및 모노아민 옥시다제-B(MAO-B)를 포함하는 플라빈-의존적 및 구리-의존적 아민 옥시다제의 거대 패밀리의 구성원이다. 본 발명의 화합물은 SSAO/VAP-1, MAO-B 및 다른 패밀리 구성원 아민 옥시다제에 관하여 효소의 LOX 계열의 구성원을 선택적으로 저해한다. 선택성의 규모의 예를 표 7에서 인지할 수 있다.
실시예 30
설치류 손상 모델
진피 조직의 절제에 의해 마우스에게 손상을 제공하였다. 처리군에서, 1% 화합물 1 용액을 손상 후 24시간부터 손상 후 1주까지 국소 적으로 적용하였다. 이어서 상처를 추가로 1주 동안 치유하였다. 마우스를 손상 후 14일에 안락사시키고, 조직을 콜라겐 I 함량 및 총 형태 및 조직학의 변화에 대해 분석하였다.
콜라겐 I 양(LCMS를 사용하여 측정하고, 단백질 함량에 대해 정규화됨)은 대조군과 비교하여 처리된 조직에서 감소되었다(도 3a). 조직학은 대조군 흉터 조직에서 두꺼운 평행 콜라겐 번들을 나타내었다. 화합물 1로 처리된 조직은 번들 밀도의 감소 및 콜라겐의 보다 '일반적인' 구조를 나타내었다(도 3b 및 도 3c).
실시예 31
돼지 화상 손상 모델
돼지에게 각각의 옆구리에 2개씩 4 x 25 cm2의 깊은 피부 화상을 입혔다. 재상피화 시점부터, 각각의 돼지에서 2개의 상처를 4주 동안 매일 3% 화합물 1 크림으로 치료하고, 2개는 대조군 크림을 제공하였다. 돼지를 안락사시키고 조직을 분석을 위해 처리하였다.
LOX 활성은 총 콜라겐 I 단백질(도 4b)과 마찬가지로 처리된 조직에서 현저하게 감소되었다(도 4a). 총 형태(도 4c 및 도 4f) 및 조직학(도 4g 내지 도 4h)은 치료된 상처에서 두꺼운 콜라겐 섬유의 밀도 감소를 뒷받침한다.
실시예 32
췌장암의 마우스 모델
암컷 무흉선 누드 마우스(4 내지 5주령)에게 MiaPaca-2luc(인간 췌장 세포주)를 췌장에 직접 접종하였다. 측정된 생물발광 신호 강도 및 체중을 사용하여 초기 접종 후 14일에 종양을 치료군으로 계층화하였다. 치료군을 하기를 포함하였다: 1. 비히클, i.p. 주 3회. 2. 아브락산(10 mg/kg, i.p. 주 2회) 및 젬시타빈(초기 용량 100 mg/kg i.p., 제2 용량의 경우 이것은 급성 독성으로 인해서 60 mg/kg i.p.로 감소, 주 2회 제공). 3. 아브락산(상기에 기재된 바와 같이 투여) 및 젬시타빈(상기에 기재된 바와 같이 투여) 및 화합물 33(10 mg/kg i.p. 주 3회)(도 5a 참고). 마우스를 종양 접종 후 43일에 안락사시켰다. 마우스의 상태 및 체중 변화를 주 2회 모니터링하였다. 종양 성장을 연구 전반에 걸쳐 생물발광 영상화에 의해 생체내에서 모니터링하였고(도 5b), 조직 수거 시 생체외에서 기관을 모니터링하였다(도 5c 내지도 5e).
실시예 33
경화증의 마우스 모델
경화증 모델로서 피부 섬유증을 유도하기 위해 암컷 C57BL/6에게 2일마다(총 20일 동안) 피하 블레오마이신을 투여하였다. 병변을 비히클, 0.5%, 1% 또는 3% 화합물 1로 치료하였다. 조직학은 21일 후에 완결하였다. 조직학적 분석을 도 6(a 내지 c)에 도시한다.
실시예 34
원발성 골수섬유증의 마우스 모델
15 내지 16주령 GATA1low 수컷 및 암컷 마우스에게 비히클(올리브 오일) 또는 화합물 19를 15 mg/kg의 용량으로 10주 동안 주 4회 복강내 주사하였다. 이어서 마우스를 희생시키고, 비장 및 대퇴골을 조직학 및 분석을 위해 수거하였다(도 7(a-e) 및 도 8(a-d)).
화합물 19로 처리된 마우스는 비히클군에 비해서 체중에 맞게 조정된 상당히 더 낮은 비장 중량을 가졌다(242.25 ± 18 mg 대 305.11 ± 22.4 mg, p <0.05). 처리 전 혈액학적 파라미터는 차이가 없었지만, 치료군의 마우스는 치료 후 비히클 마우스에 비해 혈소판 수치가 상당히 낮았다(77.5 ± 4.4 K/uL 대 106 ± 12, p <0.05). 골수(BM) 및 비장 섬유증은 비히클에 비해서 처리군의 마우스에서 유의하게 감소하였다. H & E 염색 상의 형태학적 BM 거핵구(MK)를 계수하였고, 이것은 비히클과 비교하여 처리군의 마우스에서 감소하였다(20 x 필드당 24.65 ± 0.6 대 32.91 ± 0.71, p <0.001).
실시예 35
단엽성 요관 폐색(unilateral ureteral obstruction: UUO) 모델
마우스에서 급성 신장 섬유증의 14일 단엽성 요관 폐색(UUO) 모델을 수행하여 가속화된 방식으로 세뇨관 간질 섬유증으로 이어지는 폐쇄성 신병증의 상이한 단계를 모방하였다. 좌측 요관의 결찰을 통해 UUO 수술을 수행하였고, 이것은 좌측 신장 두께 및 위축(반대측과 비교했을 때 신장 무게 및 신장/체중 비율의 현저한 감소로 나타남)의 감소뿐만 아니라 신장 섬유증의 상당한 증가를 유도하였다. 치료군은 연구 기간 동안 화합물 33(매일 10 mg/kg)를 경구로 제공받았다. 화합물 33은 Picrosirius Red에 의해 측정된 바와 같이 신장 중량 및 두께를 증가시키고 섬유증 영역을 감소시켰다(도 9). 캅토프릴(음용수 중의 약 32 mg/kg/일)을 양성 대조군으로 사용하였다.
실시예 36
블레오마이신-유도 폐 섬유증 모델
C57Bl/6 마우스에게 구인두(oropharyngeal) 투여를 통해 1.5 U/kg 양의 제너릭 임상 블레오마이신(Blenoxane)을 제공하였다. 화합물 33을 21일 동안 경구 위관 영양법(oral gavage)을 통해 매일 투여하고, 그 후 조직을 수거하고 분석하였다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 화합물 33은 Ashcroft 점수 및 폐 중량을 상당히 감소시켰다. 라이실 옥시다제 저해제에 대해 예상된 바와 같이, 폐당 미성숙(DHLNL) 및 성숙(PYD) 가교 결합의 수는 각각 37% 및 45% 감소하였다.
실시예 37
화합물 33은 섬유증 연관 전이를 감소시킨다.
증가하는 증거는, 암 전이가 발생하기 위해서는, 사전-전이성 틈새가 유출 및 전이성 집락화를 돕기 위해 확립될 필요가 있음을 시사한다. 섬유성 미세환경은 종양 침입 및 전이를 강화하는 것으로 생각된다.
8주 동안 1 mg/kg 사염화탄소(CCl4)로 주 2회 BALB/c 마우스를 처리하여 간 섬유증을 유도하였다. 병행하여, 화합물 33(20 mg/kg 매일 ip) 치료를 제공하였으며, 이는 간 섬유증을 상당히 감소시켰다(도 11a 및 도 11b). 제4주 마지막에, 마우스 유방암 세포주(4t1)를 정위 주사로 주사하였다(도 11a에 표시됨). 화합물 33을 사용한 처리는 간 섬유증(도 11b), 콜라겐 가교 결합 및 간에서의 전이 부하를 상당히 감소시켰다(도 11c 및 도 11d). 원발성 종양 성장 또는 콜라겐 가교 결합에서 차이가 관찰되지 않았다.
실시예 38
본 발명의 화합물은 E -알켄인, 이성질체 반대부분에 비해서 SSAO에서 기질 활성을 감소시켰다.
표적외 활성을 최소화하는 것은 치료 적용을 위한 화합물의 설계 및 개발에서 핵심 고려 사항이다. E-1을 포함하는 화합물은 세미카르바지드 민감성 아민 옥시다제(SSAO)의 제해제로 예시되어 있다[특허 제WO2009 / 066152호]. 이러한 유형의 분자는 SSAO의 기질로 전환되어 잠재적으로 독성이 있는 대사 산물을 생성할 수도 있다고 보고되어 있다(문헌[Foot et. al., 2012]). 바람직한 실시형태에서 본 발명의 화합물은 SSAO의 저해제도 아니고 기질도 아니다.
SSAO에 의한 기질 턴오버의 측정
간략하면, 사용된 검정은 배경(디메틸 설폭시드 단독)에 대한 화합물의 기질 성향을 결정한다. rhSSAO에 의한 화합물 산화를 형광 분석법으로 측정하였다(문헌[Holt and Palcic, 2006]). 간략하면, rhSSAO를 HEPES 완충액에서 37℃에서 2 시간 동안 인큐베이션시킨 후 동일한 완충액 중의 Amplex Red(20 mM), 호스래디쉬 퍼옥시다제(4 U/ml) 및 화합물(2.5 mM)을 첨가하였다. 레소루핀 형성의 동역학을 Optima 판독기(BMG Labtech GmbH, 독일 오르텐부르크 소재)를 사용하여 37℃에서 즉시 측정하였다. 대표적인 결과를 표 6에 제시한다.
Figure pct00146

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형 형태, 용매화물, 수화물 또는 호변이성질 형태:
    Figure pct00147

    화학식 I
    ; 식 중,
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R1은 X-R2, 할로겐, 중수소, C1-6알킬, O-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CN, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R6, -NR8C(O)R9 및 -NR8S(O)2R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
    X는 O, CH2, OCH2, CH2O, CH2S(O)2, CONH 및 NHCO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R2는 하나 이상의 R7에 의해서 선택적으로 치환되고;
    R3은 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
    R4 및 R5는 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되거나; 또는
    R4와 R5는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
    R6은 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
    R7은 할로겐, -OH, C1-6알킬, O-C1-6알킬 C3-7시클로알킬, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R6, -S(O)2NR4R5, -NR4S(O)2R6 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬은 할로겐 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
    R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R9는 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되거나; 또는
    R8과 R9는 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
    및
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임.
  2. 제1항에 있어서, A는 페닐, 나프틸, 피리딘일, 퀴놀린일, 벤조티아졸릴 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00148
    .
  4. 제1항에 있어서, A는 헤테로아릴인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    A는
    Figure pct00149
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 메틸 또는 이소프로필이고;
    n은 0 또는 1인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A는
    Figure pct00150
    이고, n은 0인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형 형태, 용매화물, 수화물 또는 호변이성질 형태:
    Figure pct00151

    화학식 Ia
    ; 식 중,
    각각의 R1은 X-R2, 할로겐, C1-6알킬, O-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CN, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -S(O)2R6, -NR8C(O)R9 및 -NR8S(O)2R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -SO2CH3, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
    X는 O, CH2, OCH2, CH2O, CH2S(O)2, CONH 및 NHCO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R2는 하나 이상의 R7에 의해서 선택적으로 치환되고;
    R3은 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 수소, C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R4와 R5는 동일한 질소 원자에 부착된 경우 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
    R6은 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 할로겐, -OH, C1-6알킬, O-C1-6알킬 C3-7시클로알킬, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R6, -S(O)2NR4R5, -NR4S(O)2R6 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬은 할로겐 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고;
    R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R9는 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬은 할로겐, -OH, -C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -CF3, -CH2CF3 및 -O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되거나; 또는
    R8과 R9는 합쳐져서 고리원으로서 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원의 고리를 형성하고;
    및
    n은 0, 1, 2 또는 3임.
  8. 제7항에 있어서, n은 0인, 화합물.
  9. 제7항에 있어서,
    각각의 R1은 할로겐, C1-6알킬, O-C1-6알킬, 아릴 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬은 하나 이상의 할로겐에 의해서 선택적으로 치환되고;
    R6은 C1-6알킬이고;
    및
    n은 1 또는 2인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00152

    Figure pct00153

    Figure pct00154

    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157

    Figure pct00158

    Figure pct00159

    또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure pct00160
    및
    Figure pct00161
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure pct00162
    및
    Figure pct00163
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 제13항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 중 어느 하나의 아민 옥시다제 활성의 저해를 필요로 하는 대상체에서 LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 중 어느 하나의 아민 옥시다제 활성을 저해하는 방법.
  15. LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 단백질 중 어느 하나와 연관된 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 제13항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 단백질 중 어느 하나와 연관된 병태를 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 병태는 섬유증, 암 및 혈관신생으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 병태가 섬유증인 경우, 섬유증은 종격 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 크론병(Crohn's Disease), 켈로이드, 전신 경화증, 관절섬유증, 듀프이트렌 구축(Dupuytren's contracture), 유착성관절낭염, 췌장의 섬유증, 장의 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 섬유협착증(fibrostenosis), 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 방사선-유도 섬유증, 페이로니병(Peyronie's disease) 및 피부경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 호흡기 질환, 비정상적인 상처 치유 및 회복, 흉터, 비대성 흉터/켈로이드, 수술 후 흉터, 심정지 및 섬유성 물질의 과량 또는 일탈적인 침착이 질환, 손상, 이식 또는 수술과 연관되는 모든 병태와 연관되고; 바람직하게는 섬유증은 골수섬유증, 전신 경화증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증 및 방사선 유도 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    병태가 암인 경우, 암은 폐암; 유방암; 결장직장암; 항문암; 췌장암; 전립선암; 난소 암종; 간 및 담관 암종; 식도 암종; 중피종; 비호지킨 림프종; 방광 암종; 자궁의 암종; 신경교종, 교모세포종, 수모세포종 및 다른 뇌의 종양; 골수섬유증, 신장암; 두경부의 암; 위의 암; 다발성 골수종; 고환암; 생식 세포 종양; 신경내분비 종양; 자궁경부 암; 구강암, 위장관, 유방 및 다른 기관의 카르시노이드; 인환 세포(signet ring cell) 암종; 간충직 종양, 예컨대, 육종, 섬유육종, 혈관종, 혈관종증, 혈관주위세포종, 의사 혈관종 기질 과형성(의사 혈관종 기질 과형성), 근섬유모세포종, 섬유종증, 염증성 금섬유모세포종 종양, 지방종, 혈관지방종, 과립 세포 종양, 신경섬유종, 신경초종, 혈관육종, 지방육종, 횡문근육종, 골육종, 평활근종 또는 평활근육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 제2 치료제는 항암제, 소염제, 고혈압 치료제(anti-hypertensive agent), 항섬유화제(anti-fibrotic agent), 항혈관신생제(anti-angiogenic agent), 면역저해제 및 대사조절제(metabolic agent)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 또는 LOXL4 단백질 중 어느 하나와 연관된 병태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도.
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