DE102004056226A1

DE102004056226A1 - Neuartige Inhibitoren der Lysyloxidase

Info

Publication number: DE102004056226A1
Application number: DE102004056226A
Authority: DE
Original assignee: Burchardt Elmar Reinhold Drdr
Current assignee: Burchardt Elmar Reinhold Drdr
Priority date: 2004-11-22
Filing date: 2004-11-22
Publication date: 2006-05-24
Also published as: WO2006053555A2; EP2089366A2; WO2006053555A3; DE112005003431A5

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridanzin-3-on- und Pyrazol-3-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ein pharmazeutisches Mittel, enthaltend die Pyridanzin-3-on- und/oder Pyrazol-3-on-Derivate, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Prophylaxe und/oder zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen und/oder pathologischem Remodelling und die Verwendung der Verbindungen zur Expansion von Stammzellen. DOLLAR F1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridanzin-3-on- und Pyrazol-3-on-Derivate, Verfahren zu Ihrer Herstellung, ein pharmazeutisches Mittel, enthaltend die Pyridanzin-3-on-und/oder Pyrazol-3-on-Derivate sowie die Verwendung der Verbindungen zur Prophylaxe und/oder zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen und/oder pathologischem Remodelling und die Verwendung der Verbindungen zur Expansion von Stammzellen.

In der Beschreibung ist eine Reihe von Dokumenten genannt. Der Offenbarungsgehalt dieser Dokumente, einschließlich Gebrauchsanweisungen vom Hersteller, ist hiermit per Referenz inkorporiert.

Die Lysyloxidase ist ein Schlüsselenzym der Fibrogenese, durch das Peptidyllysinreste in Collagen- und Elastinmolekülen oxidativ desaminiert werden. Durch die Aktivität der Lysyloxidase kommt es zur Ausbildung von stabilen kovalenten Verbindungen von Tropocollagen oder Tropoelastin, was letztendlich die Zusammenlagerung von Tropocollagen zu stabilen Collagenfasern ermöglicht. Die Lysyloxidase kommt auch intrazellulär vor und spielt bei der Genregulation eine Rolle. So können bei fibrotischen Krankheiten profibrotische Gene unter Einfluss der Lysyloxidase heraufreguliert sein. Sei Alterungsprozessen wurde ebenfalls eine erhöhte Aktivität der Lysyloxidase gemessen, so dass ihr eine wichtige Rolle bei der zellulären Alterung zugeschrieben wird.

Durch ihre Rolle bei der Quervernetzung der Kollagenfasern kommt der Lysyloxidase bei der Ausbildung von pathologischen Collagenablagerungen eine Schlüsselrolle durch Verminderung der Abbaubarkeit von Collagenfasern zu. Durch Inhibitoren der Lysyloxidase kann die Quervernetzung von Collagen und damit der typische fibrotische Gewebeumbau vermindert werden. Das so entstandene "lockere" Collagen kann durch Collagen-abbauende Enzyme abgedaut werden, und das abgelagerte Collagen kann aufgelöst werden. Auf diese Weise wirken die beanspruchten Verbindungen antifibrotisch.

Andererseits kann die transkriptionsregulierende Wirkung der Lysyloxidase durch Inhibition vermindert werden, was zu einer Verzögerung oder Verhinderung von zellulären Differenzierungs- bzw. Alterungsprozessen führen kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich demnach zur Beeinflussung der zellulären Alterung (Anti-Aging) und als Differenzierungshemmer multipotenter Stammzellen, etwa zur Reparatur von Organschädigungen in vivo oder zur Expansion von Stammzellen in vitro.

Stand der Technik: Lysyl Oxidase

Lysyloxidase ist eine Kupfer-abhängige Aminoxidase (EC 1.4.3.13), durch die Peptidyllysinreste in Collagen- und Elastinmolekülen oxidativ desaminiert werden. Bei dieser Reaktion entsteht zunächst a-Aminopeptidyl-d-Semialdehyd. Bei den interstitiellen Collagenen werden im allgemeinen nur zwei spezifische Peptidyllysinreste in den N- bzw. C-terminalen Tetopeptidsequenzen oxidativ desaminiert, wohingegen im Tropoelastin 30 bis 48 Peptidyllysinreste pro 1000 Peptidylresten modifiziert werden. Die entstehenden Aldehydcarbonylgruppen sind elektrophil und können mit benachbarten vicinalen Aminogruppen von anderen unmodifizierten Peptidyllysinresten spontan kondensieren. Alternativ kann es mit anderen aldehydischen Carbonylgruppen zu Aldolkondensationsreaktionen kommen.

Durch die Reaktion der Lyslyloxidase kommt es also indirekt zur Ausbildung von stabilen kovalenten Verknüpfungen von Tropocollagen oder Tropoelastin, die letztendlich die Zusammenlagerung von Tropocollagen zu stabilen Collagenfasern ermöglicht. Die Ausbildung der kovalenten Collagenquervernetzungen in Collagen (I) ist für die in etektronenmikroskopischen Aufnahmen erkennbare 67 nm-Periodizität der Collagenfibrillen verantwortlich und ist somit entscheidend an der Ausbildung der stabilen supramolekularen Struktur beteiligt. Insgesamt wurden bislang vier Isoenzyme der Lysyloxidase identifiziert.

Durch neuere Arbeiten wurde außerdem gezeigt, daß die Lysyloxidase auch intrazellulär vorkommt und bei der Heraufregulation der Expression von profibrotischen Genen eine Rolle spielen kann. So zeigen Lysyloxidase und Collagen III oft ähnliche Expressionsmuster in fibrotischen Geweben. In Zellkulturen wurde gezeigt, dass die Lysyloxidase die Transkriptionsaktivität des humanen Collagen III-Promotors aktiviert. Der Lysyloxidase werden weitere biologische Funktionen, wie die Regulation der Entwicklung, Tumorsuppression, Zellbeweglichkeit und zelluläre Seneszenz, zugeschrieben.

Die Lysyloxidase spielt bei Erkrankungen, bei denen es zu einer verstärkten Collagenablagerung im interstitiellen Raum kommt, eine Schlüsselrolle. So wurde bei der Leberfibrose gezeigt, dass die Aktivität der Lysyloxidase bei Patienten mit verstärkter interstitieller Collagenablagerung gegenüber einem gesunden Normalkollektiv mehrfach erhöht ist. Anstiege der Lysyloxidasekonzentration im Serum von solchen Patienten lassen sich ebenfalls messen. Des weiteren konnte in Tiermodellen und in Patienten gezeigt werden, dass sich Reaktionsprodukte der Lysyloxidase, die Dipyridiniumcrosslinks, in fibrotischen Geweben in stark erhöhten Konzentrationen nachweisen lassen. Außerdem wurde gezeigt, daß die Abbaubarkeit von abgelagertem Collagen vom Grad der Collagenquervernetzung abhängt. Weniger stark quervernetztes Collagen wird schneller wieder von Collagenase abgebaut als hochgradig quervernetztes Collagen.

Eine Steigerung der Aktivität der Lysyloxidase tritt außer bei Leberfibrose auch bei anderen fibrotischen Erkrankungen auf. So ist bei der Sklerodermie die intra- und extrazelluläre Expression von Lysyloxidase in sklerodermatöser gegenüber normaler Haut erhöht. Bei konstriktiver Bronchiolitis obliterans könnte die Persistenz von Lysyloxidaseexpression ein Marker für einen irreversiblen Krankheitsverlauf sein. Während Wundheilungsprozessen wurde in der Rattenhaut eine erhöhte Genexpression von Lysyloxidase gemessen.

Bei Patienten mit vorzeitiger Alterung (Drogerie) wurde eine starke Erhöhung der Lysyloxidaseexpression gemessen. Des weiteren wurde in Zellkulturen beobachtet, dass der Entzug von Cu²⁺, das im aktiven Zentrum der Lysyloxidase vorkommt, durch Chelatoren zu einer Hemmung der Differenzierungstendenz der Zellen führt, ohne dass ihre Proliferationsrate abnimmt.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass der Lysyloxidase bei der Ausbildung von pathologischen Collagenablagerungen eine Schlüsselrolle durch Verminderung der Abbaubarkeit von Collagenfasern zukommt. Darüber hinaus hat die Lysyloxidase möglicherweise eine Funktion bei der Heraufregulation der profibrotischen Genexpression bei fibrotischen Erkrankungen. Die Inhibition der Lysyloxidaseaktivität führt somit zu einem verstärkten Collagenabbau und möglicherweise auch zu einer Herunterregulation der Genexpression von profibrotischen Transkripten. Der typische fibrotische Gewebeumbau kann durch Inhibitoren der Lysyloxidase verhindert und möglicherweise revertiert werden.

Andererseits können durch Inhibition der Lysyloxidaseaktivität typische Alterungsprozesse verzögert oder verhindert werden. Außerdem können Stammzellen unter Inhibition der Lysysloxidase in vitro und in vivo expandiert werden, so dass sie z.B. für Reparaturprozesse von Geweben in ausreichender Anzahl zur Verfügung stehen.

Stand der Technik: Fibrotische Erkrankungen

Unter fibrotischen Erkrankungen versteht man eine diverse Gruppe von Krankheiten, die mit einer qualitativ veränderten Collagenproduktion oder mit einer verstärkten Ablagerung von Collagen im Extrazellulärraum einhergehen. Zu dieser Gruppe von Erkrankungen gehören u.a. die systemische oder lokale Sklerodermie, Leberfibrosen unterschiedlichen Ursprungs, wie z.B. alkoholische Leberzirrhose, biliäre Zirrhose, Hepatitiden viraler oder anderer Genese, die sogenannte veno-occlusive disease, idiopathische interstitielle Fibrosen, idiopathische Lungenfibrosen, akute pulmonale Fibrosen, das „acute respiratory distress syndrome" (ARDS), perimuskuläre Fibrosen, perizentrale Fibrosen, Dermatofibrome, Nierenfibrosen, die diabetische Nephropathie, Glomerulonephritiden, Keloide, die hypertrophe Narbenbildung, Gelenkadhäsionen, Arthrosen, Myelofibrosen, Vernarbungen der Comea, die cystische Fibrose, muskuläre Fibrosen, die Duchenne'sche Muskeldystrophie, Ösophagusstrikturen, Morbus Ormond, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, atherosklerotische Veränderungen, pulmonale Hypertonie, Angiopathien der Arterien und Venen, Aneurysmen der großen Gefäße.

Weitere fibrotische Erkrankungen können initiiert oder hervorgerufen werden durch chirurgische Narbenrevisionen, plastisch-chirurgische Eingriffe, Glaukome, Kataraktfibrosen, Vernarbungen der Comea, die sogenannte „graft versus host disease„, chirurgische Eingriffe an Sehnen, Nerveneinklemmungssyndrome, die Dupuytren'sche Kontraktur, Adhäsionen infolge gynäkologischer Eingriffe, pelvische Adhäsionen, Infertilität, peridurale Fibrosen, Erkrankungen der Schilddrüse oder der Nebenschilddrüsen, durch metastatischen Knochenbefall, durch das multiple Myelom oder durch Restenosen.

Stand der Technik: Leberfibrose

Die Leberfibrose ist charakterisiert durch eine erhöhte Produktion von extrazellulären Matrixkomponenten, die hepatische Narben bilden. Die extrazelluläre Matrix setzt sich vorwiegend aus Fibrillen-formenden Collagenen, inbesondere Collagen Typ I und III, Matrix-Glycokonjugaten wie Proteoglykanen, Fibronektinen und Hyaluronsäure zusammen. Die Hauptproduzenten der extrazellulären Matrix sind aktivierte Lebersternzellen. In der normalen, funktionellen Leber sind Lebersternzellen ruhende Zellen, die als Speicher von Retinoiden dienen und nur geringe Mengen extrazellulärer Matrixproteine produzieren. Durch Kontakt mit fibrogenen Stimuli wandeln sich die Lebersternzellen in einen aktivierten Phenotyp um, der durch einen Verlust der Retinoidspeicher, durch vermehrte Proliferation und morphologische Ähnlichkeit zu Myofibroblasten gekennzeichnet ist. Aktivierte Lebersternzellen weisen außerdem eine vermehrte Expression von neuen Genen wie a-smooth muscle actin (a-SMA), ICAM-1, Chemokine und Cytokine auf. Fibrilläre Collagene des Typs I und III sind die Hauptexpressionsprodukte von aktivierten Lebersternzellen.

Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die zelluläre Basis der Leberfibrose die Aktivierung der hepatischen Sternzellen durch fibrotische Stimuli ist. Die hepatische Sternzelle ändert ihren Phänotyp, proliferiert und beginnt mit der Synthese extrazellulärer Matrixproteine. Wenn die Synthese extrazellulärer Matrixproteine die Geschwindigkeit des Collagenabbaus überschreitet, bildet sich eine fibröse Narbe. Bei Entfernung des fibrotischen Stimulus und wenn der Collagenabbau schneller als die Collagenablagerung verläuft, wird die Narbe insgesamt abgebaut. Die Auflösung des fibrillären Collagens und damit der Narbenstruktur ist begleitet von einer Apoptose der aktivierten hepatischen Sternzellen und damit einem Verschwinden der zellulären Basis für die Fibrose.

Stand der Technik: Alterungsprozesse

Zelluläre Alterungsprozesse sind durch eine Heraufregulation der Lysyloxidaseexpression, z.B. in der Haut, charakterisiert. Dabei kommt es zu Veränderungen der Teilungsfähigkeit und Genexpression von Hautfibroblasten. Durch Inhibition der Lysyloxidaseaktivität werden diese Veränderungen verzögert oder revertiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich somit besonders als Anti-Aging-Mittel und zum Einsatz als Kosmetika.

Stand die Technik: Stammzellexpansion unter verminderter Differenzierungstendenz

Der Funktionsverlust von Organen ist etwa beim Herzen, der Leber, der Lunge, im Gehirn und im Rückenmark auf eine Rarefizierung von gewebsspezifischen Parenchymzellen und durch eine Proliferation von Narbengewebe charakterisiert. Die Wiederherstellung der ursprünglichen Organstruktur kann durch differenzierungs- und proliferationsfähige zirkulierende oder gewebsresidente Stammzellen begünstigt werden. Auf diese Weise kann etwa bei Herzinfarkten und Leberversagen der Krankheitsverlauf begünstigt werden. Das pathologische Remodelling, u.a. charakterisiert durch das vermehrte Vorkommen von Fibroblasten und durch vermehrte Ablagerung von Narbenmaterial, wird verhindert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen führen zu einer erhöhten Konzentration von differenzierungsfähigen Stammzellen in der Zirkulation und in den Geweben und eignen sich deshalb besonders zur Prophylaxe und zur Behandlung von pathologischem Remodelling. Sie eignen sich deshalb besonders zur Behandlung von Myokardinfarkten, chronischen Ischämien, Herzversagen, z.B. bei der dilatativen Cardiomyopathie, bei Leberversagen, bei der Lungenfibrose, bei cerebralen Insulten und bei Systemdegenerationen, wie Morbus Parkinson, Chorea Huntington, der Alzheimerschen Erkrankung sowie nach Rückenmarksverletzungen.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind organische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

sowie der allgemeinen Formel (II)

in welchen
R¹ ein Alkylrest, oder ein Arylrest oder ein Arylmethylrest sein kann, die jeweils einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Amino, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, aller (C₁-C₄)-Acylamino, oder Mono- oder Diarylamino, oder Mono- oder Diheteroarylamino substituiert sein können, oder R¹ ein substituierter Biphenylrest sein kann, der einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, Hydroxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, Amino, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino, oder Mono- oder Diarylamino, oder Mono- oder Diheteroarylamino substituiert sein können,
oder
R¹ ein 5- bis 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus sein kann, mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus N, O, S, SO oder SO₂, der ggf. 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Cyano, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, Aminocarbonyl,

und (C₁-C₆)-Alkylaminocarbonyl, und Mono- oder Diarylamino, und Mono- oder Diheteroarylamino, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkanoyl ihrerseits jeweils durch Halogen, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-Alkylamino, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino, Mono- oder Diarylamino, Mono- oder Diheteroarylamino oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclys mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können,
und
R² ein Wasserstoff, ein Halogenrest, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Hydroxygruppe, ein (C₁-C₆)-Alkylrest, oder eine Mono- oder Diarylamino-Gruppe, oder eine Mono- oder Diheteroarylamino-Gruppe sein kann, welche einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, Amino, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, und Mono- oder Diarylamino, und Mono- oder Diheteroarylamino, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino substituiert sein können,
und
Ar¹ und Ar² jeweils voneinander verschiedene (C₅-C₁₀)-Arylreste oder 5- bis 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, vorzugsweise aromatische Heterocyclen sein können, mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus N, O, S, SO oder SO₂. Ferner gilt für die als Ar¹ oder Ar² einzusetzenden Arylreste oder Heterocyclen, dass sie auch ihrerseits wieder durch einen oder zwei Arylreste oder Heterocyclen substituiert sein können, für die unabhängig voneinander die gleichen Spezifikationen bezüglich weiterer Substituenten gelten, wie für die direkt an X gebundenen Arylreste oder Heterocyclen, mit der Ausnahme, dass sie nicht substituiert sein müssen. Für die Arylreste und gegebenenfalls für die Biarylreste und Heterocyclen gilt ferner, dass sie mindestens einen oder mehrere Substituenten aufweisen müssen, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Amino, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkylaminocarbonyl, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, und Mono- oder Diarylamino, und Mono- oder Diheteroarylamino, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino-substituiert sein können, oder substituiert sein können durch einen 5- bis 7-gliedrigen Heteroarylrest mit bis zu 2 Heteroatomen im Ring, welcher durch Amino, Nitro, Cyano, Hydroxy, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkoxy substituiert sein kann, oder durch einen substituierten Biphenylrest, der einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, Amino, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, wobei (C₁-C₆)- Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino substituiert sein können,
und
X ein O oder S-Atom, eine NH-Gruppe, eine (C₁-C₆)-Alkandiyl-Gruppe, eine (C₁-C₆)-Oxaalkandiyl-Gruppe, eine (C₁-C₆)-Acylamino-Gruppe, eine (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl]amino-Gruppe sein kann, wobei die (C₁-C₆)-Alkandiyl-Gruppe, die (C₁-C₆)-Oxaalkandiyl-Gruppe, die (C₁-C₆)-Acylamino-Gruppe, beziehungsweise die (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl]amino-Gruppe ihrerseits jeweils ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino substituiert sein können,
oder
X eine NR³-Gruppe, oder eine NR³R⁴-Gruppe, oder eine OR⁴-Gruppe, oder eine SR⁴-Gruppe, sein kann, wobei R³ ausgewählt ist aus der Gruppe (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, Amino, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino substituiert sein können, und R⁴ ausgewählt ist aus (C₁-C₆)-Alkandiyl-Gruppe, (C₁-C₆)-Oxaalkandiyl-Gruppe, (C₁-C₆)-Acylamino-Gruppe, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl]amino-Gruppe sein kann, wobei die (C₁-C₆)-Alkandiyl-Gruppe, die (C₁-C₆)-Oxaalkandiyl-Gruppe, die (C₁-C₆)-Acylamino-Gruppe, beziehungsweise die (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl]amino-Gruppe ihrerseits jeweils ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino substituiert sein können,
darstellen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können die Reste
Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Jod,
(C₁-C₆)-Alkyl für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, tert.-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl oder tert.-Hexyl,
(C₂-C₆)-Alkenyl für Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder Hexenyl,
(C₃-C₈)-Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl,
(C₁-C₆)-Alkanoyl für Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Pentanoyl, oder Hexanoyl,
(C₁-C₆)-Alkoxy für Methoxy, Ethoxy, n-Propxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, tert.-Butoxy, i-Pentoxy, tert.-Pentoxy, n-Hexoxy, i-Hexoxy oder tert.-Hexoxy,
stehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomerem Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren und Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereosiomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.

Als Salze und Solvate sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.

Die Salze und Solvate der Salze sind vorzugsweise ausgewählt aus den Säureadditionssalzen der Halogenwasserstoffe, der Carbonsäuren und Sulfonsäuren, insbesondere den Hydrochloriden, der Bromwasserstoffsäure, der Schwefelsäure, der Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphtalindisulfonsäure, der Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.

Der in der Definition für R¹ genannte 5- bis 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen ist vorzugsweise ausgewählt aus Furan, Imidazol, Isothiazol, Isoxazol, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Thiophen, Imidazolidin, Morpholin, Piperidin, Pyrazolidin und/oder Pyrrolidin. Besonders bevorzugt ist ein 5- bis 7 gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit einem N-Atom im Ring und ggf. einem weiteren Heteroatom oder Heterokettenglied aus der Reihe N, O, SO oder SO₂, oder ein 5-gliedriges, über ein Ring-Stickstoffatom verknüpftes Heteroaryl mit bis zu zwei weiteren Ring-Stickstoffatomen steht, das ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert ist, substituiert sein kann.

Sofern die kürzerkettigen Reste bevorzugt sind, wird ebenfalls auf die entsprechenden voranstehend genannte Aufzählung verwiesen, aus der der Fachmann die entsprechenden kürzerkettigen Reste entnehmen kann.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeuten in den Formeln I und II bezüglich R¹ einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder partiell ungesättigten, über ein Ring-Stickstoffatom verknüpften Heterocyclus mit gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom oder Heterokettenglied aus der Reihe N, O, S, SO oder SO₂, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, Aminocarbonyl und (C₁-C₆). Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkanoyl ihrerseits jeweils durch Halogen, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-Alkylamino, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino Mono- oder Diarylamino, Mono- oder Diheteroarylamino, oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R¹ für einen 5-gliedrigen, über ein Ring-Stickstoffatom verknüpften Heteroaryl-Rest mit bis zu zwei weiteren Ring- Stickstoffatomen, der ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert ist, substituiert sein kann.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R¹ für einen 5-gliedrigen, über ein N-Atom im Ring verknüpften Heteroaryl-Rest mit bis zu zwei weiteren N-Atomen, der ggf. substituiert sein kann durch ein oder zwei Substituenten wie Fluor, Chlor, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl oder (C₁-C₆)-Alkyl, oder (C₁-C₆)-Alkylamino, welches wiederum Substituenten aufweisen kann, wie Hydroxy.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R¹ für einen über ein N-Atom gebundenes Imidazolyl-Rest oder Piperazinyl-Rest, die am zweiten N-Atom duch Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, Acetyl, tert.Butoxycarbonyl oder Methylsulfonyl substituiert sein können.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R¹ für die Gruppe

in der X und Y gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils für CR⁵R⁶, O, S, NR⁷ oder CH₂NR⁷ stehen, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für ein Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, das durch Hydroxy substituiert sein kann, Hydroxy, Fluor, Carboxyl, oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
und
R⁶ für Wasserstoff, (C₂-C₄)-Alkenyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₁-C₄)-Alkylsulfonyl, Aminocarbinyl, (C₁-C₄). Alkylaminocarbonyl, oder für (C₁-C₄). Alkyl steht, welches seinerseits durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidono, Piperidino oder Morpholino substituiert sein kann,
wobei X und Y vorzugsweise nicht gleichzeitig für O, S oder NR⁷ stehen.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist Y eine CH₂-Gruppe und X steht für NR⁷ oder CH₂NR⁷.

Ar¹ steht in einer bevorzugten Ausführungsform für Phenyl, das ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cynano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, Formyl, Acetyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, Hydroxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, (C₁-C₆)-Carboxylamino, wie Formylamino, Acetylamino und/oder Methylsulfonylamino aufweisen kann, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils substituiert sein können durch Fluor, Chlor, (C₁-C₄)-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, Hydroxy, Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino oder Acetylamino.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist Ar¹ ausgewählt aus Pyrrolyl, Pyridyl und/oder Pyrimidinyl, die jeweils substituiert sein können durch Fluor, Chlor, (C₁-C₄)-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, Hydroxy, Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino oder Acetylamino.

Besonders bevorzugt steht Ar¹ für Phenyl, das sich in para-Position zur Verknüpfungstelle des Phenylrings befindet und einen Substituenten in para-Position ausgewählt aus OH, Fluor, Chlor, (C₁-C₄)-Alkyl, Hydroxy-(C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₄)-Alkyl aufweist und ggf. einen zweiten Substituenten in ortho-Position ausgewählt aus Hydroxy, Fluor oder Chlor.

Ar² steht in einer bevorzugten Ausführungsform für Arylthiophenyl-Substituenten und für substituierte und unsubstituierte Biphenylreste.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht Ar² für Phenyl, das zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cynano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, Formyl, Acetyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, Hydroxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, (C₁-C₆)-Carboxylamino, wie Formylamino, Acetylamino und/oder Methylsulfonylamino aufweisen kann, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils substituiert sein können durch Fluor, Chlor, (C₁-C₄)-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, Hydroxy, Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino oder Acetylamino.

Verbindungen, die eine besonders gute medizinische Wirksamkeit zeigen, sind nachfolgend dargestellt:

und/oder (verbindungsabhängig) deren Tautomere, Stereoisomere und Salze.

Die Erfindung betrifft dagegen ausdrücklich nicht organische Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI)

in welcher
r¹ für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder partiell ungesättigten, über ein Ring-Stickstoffatom verknüpften Heterocyclus mit gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom oder Heterokettenglied aus der Reihe N, O, S, SO oder SO₂ steht, der ein- oder zweifach, gleich oder verschieden durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, Aminocarbonyl,

und (C₁-C₆)-Alkylaminocarbonyl, substituiert sein kann, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkanoyl ihrerseits jeweils durch Halogen, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-Alkylamino, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,
oder
r¹ für ein 5-gliedriges, über ein Ring-Stickstoffatom verknüpftes Heteroaryl mit bis zu zwei weiteren Ring-Stickstoffatomen steht, das ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl oder (C₁-C₆)-Alkyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert ist, substituiert sein kann.
und
r² für (C₆-C₁₀)-Aryl steht, das ein- oder oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, Amino, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino substituiert sein kann, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Amino, (C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)-Acylamino substituiert sein können,
oder
r² für 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Ring-Stickstoffatomen steht, das durch Amino, Hydroxy, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkoxy substituiert sein kann
und
r³ für Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluoromethyl, Nitro, Cyano, Carboxyl oder (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl steht,
und
ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Überraschenderweise zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sehr hohe Wirkpotenz bei der Inhibition der Lysyloxidase aus.

Überraschenderweise binden die erfindungsgemäßen Verbindungen reversibel an Lysyloxidase. Die Komplexe aus Lysyloxidase und erfindungsgemäßen Verbindungen können teilweise mit sehr langen Halbwertszeiten zerfallen (z.B. mehrere Stunden oder Tage). Durch diese überraschende Eigenschaft kann die effektive Inhibitionshalbwertszeit der erfindungsgemäßen Substanzen in vivo erheblich über der metabolischen Halbwertszeit liegen. Die systemische Expositionszeit, die in vielen Fällen durch die metabolische Halbwertszeit bestimmt wird, kann gegebenenfalls verringert werden. Dabei kommt es typischerweise nicht zu einer Verringerung der pharmakologischen Wirksamkeit, weil das Zielenzym Lysyloxidase stabile Komplexe mit den erfindungsgemäßen Inhibitoren gebildet hat, die auch dann bestehen bleiben, wenn die Inhibitorkonzentration nicht mehr zur Ausbildung neuer Komplexe ausreicht.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I)

worin Ar¹, Ar², R¹, R² und X wie oben definiert sind,
in welchem in einem ersten Verfahrensschritt eine Verbindung mit der Formel (XVII)

in der E¹ und E² ausgewählt sind aus Hydrogen, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxyl, CN, -SO₂, -SO₃, -NO₂ oder PO₃, wobei Chlor, Brom, Jod, CN oder NO₂ bevorzugt sind, mit einer Verbindung R₁-H unter Bildung einer Verbindung mit der Formel (XVIII) umgesetzt wird,

und die Verbindung (XVIII) in einem zweiten Verfahrensschritt mit einer Verbindung mit der Formel (XIX) umgesetzt wird, E³-X-Ar² (XIX)worin E³ ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I oder Li, Na, K, Mg_½, Zn_½ oder ein anderes metallisches Zentrum ist und Übergangsmetallverbindungen, vorzugsweise die des Palladiums und Platins, können dabei als Katalysatoren zugesetzt werden.

Besonders hohe Ausbeuten werden erreicht, wenn der erste Verfahrensschritt in Gegenwart einer Lewis-Base, wie Nal durchgeführt wird. Der zweite Verfahrensschritt wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, wie einer Stickstoffverbindung, beispielsweise einer cyclischen Aminoverbindung wie Piperidin, Piperazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrolidin, Pyrazolidin, Pyrrol etc. durchgeführt.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II)

worin Ar¹, Ar², R¹, R² und X wie oben definiert sind.

In einem ersten Verfahrensschritt eine Verbindung mit der Formel (XX)

unter sauren, basischen oder neutralen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (XXI) oder einem Derivat von (XXII) oder (XXI) oder einem Stereoisomer von (XXII) umgesetzt wird,

worin Ar¹, Ar², R¹, R² und X wie oben definiert sind und E³ und E⁴ sind ausgewählt aus H, F, Cl, Br, I oder Li, Na, K, Mg_½, Zn_½ oder ein anderes metallisches Zentrum sind, und E⁵ aus aus F, Cl, Br, I oder Alkoxy oder Aryloxy oder Hetaryloxy ausgewählt ist, und Y aus Hydroxyl, Acyloxy, Alkoxy, Aryloxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod und Cyano ausgewählt ist, und Palladium, Platin oder Goldverbindungen oder Lewissäuren als zusätzliche Katalysatoren eingesetzt werden können, und dabei die Hydrazinderivate (XXIII) und (XXIV) und/oder deren Tautomere oder Stereoisomere entweder einzeln oder im Gemisch als Zwischenprodukte, enststehen,

wobei die Verbindungen (XXIII) und/oder (XXIV) in einem zweiten Verfahrensschritt, der auch mit dem ersten Verfahrensschritt als Eintopfreaktion durchgeführt werden kann, mit oder ohne Lösungsmittel unter basischen, sauren oder neutralen Bedingungen inkubiert und dabei vorzugsweise erwärmt werden, bis Cyclisierung unter einer Kondensationsreaktion eintritt und die Verbindungen der Formel (II) erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Leberfibrosen jeder Genese und von Fibrosen mit anderer Organmanifestation geeignet.

Dazu gehören diverse Gruppen von Krankheiten, die mit einer qualitativ veränderten Collagenproduktion oder mit einer verstärkten Ablagerung von Collagen im Extrazellulärraum einhergehen, wie Leberfibrosen unterschiedlichen Ursprungs, wie z.B. alkoholische Leberzirrhose, biliäre Zirrhose, Hepatitiden viraler oder anderer Genese, idiopathische interstitielle Fibrosen, idiopathische Lungenfibrosen, akute pulmonale Fibrosen, das "acute respiratory distress syndrome" (ARDS), perimuskuläre Fibrosen, perizentrale Fibrosen, Dermatofibrome, Nierenfibrosen, die diabetische Nephropathie, Glomerulonephritiden, die systemische oder lokale Sklerodermie, Keloide, die hypertrophe Narbenbildung, Gelenkadhäsionen, Arthrosen, Myelofibrosen, Vernarbungen der Comea, die cystische Fibrose, muskuläre Fibrosen, die Duchenne'sche Muskeldystrophie, Ösophagusstrikturen, Morbus Ormond, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Aneurysmen der großen Gefäße.

Außerdem umfasst die Erfindung fibrotische Erkrankungen, die initiiert oder hervorgerufen werden durch chirurgische Narbenrevisionen, plastische Chirurgie, Glaukome, Kataraktfibrosen, Vernarbungen der Comea, die sogenannte "graft versus hast disease", chirurgische Eingriffe an Sehnen, Nerveneinklemmungssyndrome, die Dupuytren'sche Kontraktur, Adhäsionen infolge gynäkologischer Eingriffe, pelvische Adhäsionen, peridurale Fibrosen, Erkrankungen der Schilddrüse oder der Nebenschilddrüsen, durch metastatischen Knochenbefall, durch das multiple Myelom oder durch Restenosen.

Die Fähigkeit der in der Erfindung beschriebenen Substanzen, als Arzneimittel zur Therapie fibrotischer Erkrankungen, wie beispielsweise Leberfibrose, Lungenfibrose, Sklerodermie oder Keloidbildung eingesetzt zu werden, kann dadurch demonstriert werden, dass diese Substanzen die Lysyloxidase inhibieren können.

Die biologische Wirksamkeit der Substanzen kann in vivo demonstriert werden.

Zum Nachweis des antifibrotischen Effekts der Substanzen in der Leber können z. B. das Tiermodell der akuten oder chronischen Tetrachlorkohlenstoff-induzierten Leberschädigung, das Modell der Leberfibrose durch Gallengangsligatur oder die durch heterologes Serum induzierte Leberfibrose verwendet werden. Auch andere Tiermodelle, bei denen eine Leberfibrose auftritt, können zum Nachweis des antifibrotischen Effekts verwendet werden.

Je nach Organmanifestation oder Art der fibrotischen Schädigung können auch Tiermodelle für andere Fibrosemanifestationen, z.B. im Herzen, in den Nieren, in den Lungen, in der Haut oder anderen Organen verwendet werden.

Als Maß für die Entwicklung der Fibrose können Verfahren verwendet werden, die auf einer Gesamtcollagenfärbung von histologischen Schnitten mit Sirius Red/Fast Green und anschließender quantitativer Auswertung der fibrotischen Fläche beruhen. Die Reduktion der Collagenablagerung kann auch durch die Bestimmung des Hydroxyprolingehalts der fibrotischen Organe erfolgen.

Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen mit den Formeln (I) und/oder (II).

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen mit den Formel (I) und/oder (II) zur Behandlung von Erkrankungen, wie die systemische oder lokale Sklerodermie, Leberfibrosen unterschiedlichen Ursprungs, wie z.B. alkoholische Leberzirrhose, biliäre Zirrhose, Hepatitiden viraler oder anderer Genese, die sogenannte veno-occlusive disease, idiopathische interstitielle Fibrosen, idiopathische Lungenfibrosen, akute pulmonale Fibrosen, das „acute respiratory distress syndrome„ (ARDS), perimuskuläre Fibrosen, perizentrale Fibrosen, Dermatofibrome, Nierenfibrosen, die diabetische Nephropathie, Glomerulonephritiden, Keloide, die hypertrophe Narbenbildung, Gelenkadhäsionen, Arthrosen, Myelofibrosen, Vernarbungen der Comea, die cystische Fibrose, muskuläre Fibrosen, die Duchenne'sche Muskeldystrophie, Ösophagusstrikturen, Morbus Ormond, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, atherosklerotische Veränderungen, pulmonale Hypertonie, Angiopathien der Arterien und Venen, Aneurysmen der großen Gefäße, und zur Behandlung von Erkrankungen, die hervorgerufen werden durch chirurgische Narbenrevisionen, plastisch-chirurgische Eingriffe, Glaukome, Kataraktfibrosen, Vernarbungen der Comea, die sogenannte „graft versus host disease„, chirurgische Eingriffe an Sehnen, Nerveneinklemmungssyndrome, die Dupuytren'sche Kontraktur, Adhäsionen infolge gynäkologischer Eingriffe, pelvische Adhäsionen, Infertilität, peridurale Fibrosen, Erkrankungen der Schilddrüse oder der Nebenschilddrüsen, durch metastatischen Knochenbefall, durch das multiple Myelom oder durch Restenosen.

Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen mit den Formeln (I) und/oder (II) zur Behandlung von Leberfibrosen.

Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen mit den Formel (I) und/oder (II), insbesondere ohne die Einschränkung, dass es sich dabei nicht um Verbindungen der allgemeinen Formel (XV)I handelt, in Kombination mit einem geeignete Träger, wie Wasser, Ethanol und/oder einem Fett oder Öl. Besonders bevorzugt werden die Verbindungen mit den Formel (I) und/oder (II) als Anti-Aging-Mittel eingesetzt. Die Erfindung betrifft deshalb ebenso Kosmetika, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formeln (I) und/oder (II), wie in Ansprüchen 1. bis 2. definiert, jedoch ahne die Maßgabe, dass es sich dabei nicht um Verbindungen der Formel (XVI) handeln soll.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und/oder (II) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formeln (I) und/oder (II) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. Die Wirkstoffe können auf bekannte Weise in Formulierungen wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulaten, Aerosolen, Cremes, Salben und Emulsionen sowie Lösungen überführt werden.

Die Wirkstoffe der Formeln (I) und/oder (II) sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0.05 bis 99.5 Gew.-%, bevorzugt von 0.5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.

Neben den Wirkstoffen der Formeln (I–XV) können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formeln (I–XV) in Gesamtmengen von etwa 0.01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.

Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Individuums, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.

Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und/oder (II), wie in Ansprüchen 1. bis 2. definiert, jedoch ohne die Maßgabe, dass es sich dabei nicht um Verbindungen der Formel (XVI) handeln soll, zur Expansion von Stammzellen ohne/oder unter verminderter Differenzierung in vitro und/oder in vivo.

Beispiel 1: Synthese der Verbindungen
Die heterocyclischen Verbindungentypen I und II mit gemeinsamen strukturellen Merkmalen werden ausgehend von Arylhydrazinen bzw. ihrer lagerfähigen Salze hergestellt. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Strukturformel I werden Arylhydrazine 1 gemäß gängiger Verfahren unter neutralen, basischen oder sauren Reaktionsbedingungen mit Dicarbonylverbindungen von Typ 2 umgesetzt (im Falle von R und R² = H handelt es um die Mucochlorsäure), wobei zunächst das Hydrazon 4 entsteht, das unter Erhitzen in vorzugsweise saurem Medium zum Heterocyclengerüst cyclokondensiert 5. Verbindungen 5 mit zwei unterschiedlich reaktiven Chlor-substituierten Positionen lassen sich mit unterschiedlichen Nukleophilen vorzugsweise unter basischen Reaktionsbedingungen sukzessive umsetzen. Auf diese Weise wird zuerst der Substituent R¹, dann der Substituent X-Ar² eingeführt, wobei für beide Schritte der Substitution entweder acide Pronukleophile oder direkt metallorganische Verbindungen zum Einsatz kommen.
Syntheseweg zu organischen Verbindungen der allgemeinen Strukturformel I:
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Strukturformel II werden mono- (R² = H) oder disubstituierte Hydrazine 6 gemäß gängiger Verfahren unter neutralen, basischen oder sauren Reaktionsbedingungen mit Dicarbonylverbindungen von Typ 7 oder vom Typ 9 umgesetzt. Die nach gängigen Verfahren herstellbaren Verbindungen 7 werden dabei in der Regel als Reaktionskomponenten bevorzugt, da der zweifache Kondensationsprozess in diesem Fall über die Zwischenstufe 8 direkt zu den Zielverbindungen II führt. Mit den Reaktionskomponenten 9 erhält man zunächst das heterocyclische Gerüst 10 ohne Ar²-X-Substituenten; dieser muss dann über geeignete Elektrophile als Komponenten eingeführt werden.
Syntheseweg zu organischen Verbindungen der allgemeinen Strukturformel II:
Beispiel 2: Inhibitionsstudien mit Lysyloxidase
Die Isolierung aktiver Lysyloxidase erfolgte aus der Rinderaorta, modifiziert nach Williams und Kagan (1985) Assessment of lysyl oxidase variants by urea gel electrophoresis: evidence against disulfide isomers as bases of the enzyme heterogeneity. Anal. Biochem. 149: 430–7, und Kagan und Sullivan (1982) Lysyl oxidase: preparation and role in elastin biosynthesis. Methods Enzymol. 82(Pt A): 637–50. Die Enzympräparation wurde bei 4°C mit frischem Aortamaterial vom Rind durchgeführt. Die Aorta wurde für 90 Sekunden in 2.5 ml Puffer pro Gramm Gewebe, bestehend aus 16 mM Kaliumphosphat, 150 mM Natriumchlorid und 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, homogenisiert. Die homogenisierte Mischung wurde für 20 Minuten bei 11,000 g zentrifugiert. Die Homogenisierung gefolgt von einem Zentrifugationsschritt wurde mit 150 mM Natriumchloridpuffer und 1 M Harnstoffpuffer wiederholt. Nach der Homogenisierung in 1 M-Harnstofflösung wurde die Mischung vor der Zentrifugation eine Stunde gerührt. Das nach der Zentrifugation erhaltene Pellet wurde in Puffer plus 4 M Harnstoff homogenisiert, über Nacht 18 Stunden gerührt und anschließend zentrifugiert. Der Überstand mit Lysyloxidaseaktivität wurde aufbewahrt. Das Gewebe wurde in Puffer plus 4 M Harnstoff homogenisiert, über Nacht gerührt und zweimal zentrifugiert. Die Überstände mit der Lysyloxidaseaktivität wurden jeweils aufbewahrt.
Zur Bestimmung der spezifischen Enzymaktivität der Lysyloxidase wurde ein gekoppelter Aktivitätstest mit Fluoreszenzmessung angewandt (modifiziert nach Trackman PC, Zoski CG, Kagan, HM (1981) Development of a peroxidase-coupled fluorometric assay for lysyl oxidase. Anal. Biochem. 113: 336–342).

In eine 2 ml Plastikküvette wurde folgende Reaktionslösung pipettiert:

1860 μl	0.5 M Borax-Puffer pH=8,2
100 μl	0.2 M 1,5-Diaminopentan
10 μl	75 mg/ml Na-Homovalinat
10 μl	Meerrettichperoxidase (14.5 U/μl)
ggf. 10 μl	Inhibitorlösung geeigneter Konzentration
gestartet mit: 30 μl-100 μl	Lysyloxidaselösung

Die Fluoreszenz der Reaktionslösung wurde durch Exzitation bei 350 nm und Emissionsmessung 425 nm bei 37°C bestimmt. Vor Zugabe der Probelösung wurde der Substratumsatz während der Fluoreszenzmessung durch Kalibrieren mit 1 nmol Wasserstoffperoxid bestimmt. Dieser Fluorenszenzanstieg entsprach 1 nmol 1,5-Diaminopentanumsatz. Als Positivkontrolle wurde die Fluoreszenzentwicklung bei Einsatz eines entsprechenden Volumens an Lysyloxidase ohne Inhibitor gemessen. Als Negativkontrolle wurde die Fluoreszenzentwicklung des Assays ohne Zugabe von Lysyloxidase bei Zugabe des Inhibitors gemessen. Im Reaktionsansatz wurden steigende Konzentrationen des jeweils verwendeten Inhibitors eingesetzt.
Mit dieser Methode wurde die Konzentration der jeweils verwendeten Substanzen, bei denen die Aktivität der Lysyloxidase um 50% reduziert war, bestimmt (IC₅₀). Die Ergebnisse für einige Beispielsubstanzen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 3: Kinetische Untersuchungen mit den Lysyloxidaseinhibitoren
Lysloxidase und Lysyloxidaseinhibitoren mit den Strukturformeln (XX)–(XXIII) (Tabelle 1) wurden in Konzentrationen, die 10-fach über der jeweiligen IC₅₀ des Inhibitors lagen, koinkubiert und dann bei Raumtemperatur gegen 0.5 M Boraxpuffer mit pH 8.2 ohne Inhibitorzusatz dialysiert. Der Dialysepuffer wurde während der ersten Stunde zweimal, und später noch dreimal in stündlichem Abstand gewechselt. Das Volumen, gegen das dialysiert wurde, war mindestens 100-fach größer als das Volumen der Lysyloxidaspräparation im Dialyseschlauch. Nach 0, 2, 4, 5 und 19 h wurde jeweils die Lysyloxidaseaktivität, wie unter Beispiel 2 beschrieben, bestimmt. In einem Parallelansatz wurde eine Dialyse mit einer uninhibierten Lysyloxidasepräparation durchgeführt, um den Effekt des spontanen Aktivitätsverlusts während der Dialyse bestimmen zu können und einen Referenzwert zu erhalten (100% Aktivität, Positivkontrolle). Aus den erhaltenen Aktivitätsänderung in Abhängigkeit der Zeit konnten über eine lineare Regression die Dissoziationsgeschwindigkeitskonstanten der Inhibitorsubstanzen, die Halbwertszeiten der Enzym-Inhibitorkomplexe und die Assoziationsgeschwindigkeitskonstanten berechnet werden. Im folgenden wird hergeleitet, wie diese kinetischen Parameter aus der Messung der Reaktionsgeschwindigkeit mit der inhibierten Fraktion zum Zeitpunkt t (v_t) und der Reaktionsgeschwindigkeit mit der Positivkontrolle (v_max) bestimmt werden können.
Tabelle 1: Lysyloxidase-Inhibition durch Testsubstanzen
Herleitungen: Bei der Dialyse gegen Puffer ohne Inhibitor zerfällt der Komplex (EI) aus Enzym (E) und Inhibitor (I) mit einer Zerfallskonstante erster Ordnung k_–1:
Die Geschwindigkeit des Zerfalls ist proportional zur Konzentration des Enzym-Inhibitor-Komplexes:
Umstellen dieser Gleichung und bestimmte Integration von der initialen Enzym-Inhibitor-Komplexkonzentration ([EI]₀) bis zur Konzentration des Komplexes zum Messzeitpunkt t ([EI]_t) auf der linken Seite und von t=0 bis t auf der rechten Seite liefert:
Das Verhältnis der Reaktionsgeschwindigkeit unter Einsatz der inhibierten Enzympräparation zu einem Messzeitpunkt t (v_t) zur Reaktionsgeschwindigkeit unter Einsatz der Positivkontrolle (v_max) ist abhängig davon, welcher Anteil der bei der kinetischen Messung eingesetzten Gesamtenzymkonzentration ([E]₀) als Enzym-Inhibitor-Komplexkonzentration zum Zeitpunkt t ([EI]_t) vorliegt. Außerdem liegt das gesamte Enzym zu Beginn der Dialyse in Form von Enzym-Inhibitorkomplexen vor, so dass [E]₀ = [EI]₀. Die folgende Gleichung beschreibt diesen Zusammenhang:
Der besseren Übersichtlichkeit halber kann man eine Variable R definieren:
Durch Lösen der obigen Differentialgleichung und durch Substitution von R_t in die Lösung ergibt sich: ln Rt = –k–1t
Durch lineare Regression mit ln R_t und t kann k_–1 als Steigungskoeffizient bestimmt werden.
Mit Hilfe von k-1 errechnet man die Halbwertszeit des Enzym-Inhibitor-Komplexes (t_½) mit:
Zur Bestimmung der kinetischen Assoziationskonstante betrachtet man das Gleichgewicht:
bei dem Hin- (ν →) und Rückreaktionsgeschwindigkeit (ν ←) durch die folgenden Gleichungen
beschrieben werden: ν → = k–1[EI] ν ← = k1[ E ][ I ]
Im Gleichgweicht sind Hin-und Rückreaktionsgeschwindigkeit gleich ν → = ν ←,und es ergibt sich:
Bei derjenigen Inhibitorkonzentration (IC₅₀), bei der die Reaktionsgeschwindigkeit 50% der Reaktionsgeschwindigkeit der Positivkontrolle beträgt, ist freie Enzymkonzentration ([E]) ungefähr gleich der Konzentration des Enzym-Inhibitor-Komplexes ([EI]): [E] ≈ [EI]
Durch Substitution in die Gleichgewichtsgleichung und einfaches Umstellen erhält man einen Ausdruck für die Assoziationskonstante, der von der bereits oben bestimmten Dissoziationskonstante und der IC₅₀ abhängt:
Ergebnisse: Tabellen 2a bis 2d zeigen die Ergebnisse der Reaktionsgeschwindigkeitsmessungen zu den Zeitpunkten 0, 120, 270 und 1140 min nach Dialyse in einen inhibitorfreien Puffer. Es sind die relativen Reaktionsgeschwindigkeiten und abgeleitete Größen angegeben. Außerdem sind die Ergebnisse einer Regressionsanalyse gemäß Beispiel 3 dargestellt, mit deren Hilfe sich die kinetischen Konstanten aus Tabelle 3 berechnen ließen. Dargestellt sind die Ergebnisse für die Verbindungen (XX)–(XIII). Tabelle 2a: Statistische Auswertung von (XX) (IC₅₀ ^~ 270 nmol/l)

Korrelationskoeffizient: –0.9844

Geradenabschnitt: 1.907 × 10^–2

Steigung: –1.231 10^–3 [1/min]

k_–1: 7.385 10^–2 [1/h]

Tabelle 2b Statistische Auswertung von (XXI) (IC₅₀ ^~ 755 nmol/l)

Korrelationskoeffizient: –0.9125

Geradenabschnitt: –0.2545

Steigung: –1.202 × 10^–3 [1/min]

k_–1: 7.209 × 10^–2 [1/h]

Tabelle 2c Statistische Auswertung von (XXII) (IC₅₀ ^~ 1,100 nmol/l)

Korrelationskoeffizient: 0.9800

Geradenabschnitt: –0.1199

Steigung: –8.907 × 10^–4[1/min]

k_–1: 5.344 × 10^–2 [1/h]

Tabelle 2d Statistische Auswertung von Nr. (XXIII) (IC₅₀ ^~ 1,470 nmol/l)

Korrelationskoeffizient: 0.9764

Geradenabschnitt: –0.4147

Steigung: –1.616 × 10^–3[1/min]

k_–1: 9.694 × 10^–2[1/h]
Tabelle 3: Kinetische Konstanten von Lysysloxidaseinhibitoren (XX)–(XXIII)
Die Konstanten wurden ausgehend von den jeweiligen Steigungskoeffizienten ermittelt (Auswertung mit linearer Regression)

Claims

Organische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher R¹ R¹ ein Alkylrest, oder ein Arylrest oder ein Arylmethylrest sein kann, die jeweils einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Amino, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, wobei (C₁-C₆)- Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino, oder Mono- oder Diarylamino, oder Mono- oder Diheteroarylamino substituiert sein können, oder R¹ ein substituierter Biphenylrest sein kann, der einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, Amino, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino, oder Mono- oder Diarylamino, oder Mono- oder Diheteroarylamino substituiert sein können, oder R¹ ein 5- bis 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus sein kann, mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus N, O, S, SO oder SO₂, der ggf. 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Cyano, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₃-G₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, Aminocarbonyl,
und (C₁-C₆)-Alkylaminocarbonyl, und Mono- oder Diarylamino, und Mono- oder Diheteroarylamino, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkanoyl ihrerseits jeweils durch Halogen, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-Alkylamino, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino, Mono- oder Diarylamino, Mono- oder Diheteroarylamino oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclys mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können, und R² ein Wasserstoff, ein Halogenrest, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Hydroxygruppe, oder ein (C₁-C₆)-Alkylrest sein kann, der einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, Amino, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, wobei (C₁-C₆)- Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino substituiert sein können. und Ar¹ und Ar² jeweils voneinander verschiedene (C₅-C₁₀)-Arylreste oder 5- bis 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, vorzugsweise aromatische Heterocyclen sein können, mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus N, O, S, SO oder SO₂. Ferner gilt für die als Ar¹ oder Ar² einzusetzenden Arylreste oder Heterocyclen, dass sie auch ihrerseits wieder durch einen oder zwei Arylreste oder Heterocyclen substituiert sein können, für die unabhängig voneinander die gleichen Spezifikationen bezüglich weiterer Substituenten gelten, wie für die direkt an X gebundenen Arylreste oder Heterocyclen, mit der Ausnahme, dass sie nicht substituiert sein müssen. Für die Arylreste und gegebenenfalls für die Biarylreste und Heterocyclen gilt ferner, dass sie einen oder mehrere Substituenten aufweisen müssen, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Amino, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkylaminocarbonyl, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, wobei (C₁-C₆)- Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino-substituiert sein können, oder substituiert sein können durch einen 5- bis 7-gliedrigen Heteroarylrest mit bis zu 2 Heteroatomen im Ring, welcher durch Amino, Nitro, Cyano, Hydroxy, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkoxy substituiert sein kann, oder durch einen substituierten Biphenylrest, der einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, Amino, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino substituiert sein können, und X ein O oder S-Atom, eine NH-Gruppe, eine (C₁-C₆)-Alkandiyl-Gruppe, eine (C₁-C₆)-Oxaalkandiyl-Gruppe, eine (C₁-C₆)-Acylamino-Gruppe, eine (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl]amino-Gruppe sein kann, wobei die (C₁-C₆)-Alkandiyl-Gruppe, die (C₁-C₆)-Oxaalkandiyl-Gruppe, die (C₁-C₆)-Acylamino-Gruppe, beziehungsweise die (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl]amino-Gruppe ihrerseits jeweils ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino substituiert sein können, oder eine NR³-Gruppe, oder eine NR³R⁴-Gruppe, oder eine OR⁴-Gruppe, oder eine SR⁴-Gruppe, wobei R³ ausgewählt ist aus der Gruppe (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, Amino, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino substituiert sein können, und R⁴ ausgewählt ist aus (C₁-C₆)-Alkandiyl-Gruppe, (C₁-C₆)-Oxaalkandiyl-Gruppe, (C₁-C₆)-Acylamino-Gruppe, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl]amino-Gruppe sein kann, wobei die (C₁-C₆)-Alkandiyl-Gruppe, die (C₁-C₆)-Oxaalkandiyl-Gruppe, die (C₁-C₆)-Acylamino-Gruppe, beziehungsweise die (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl]amino-Gruppe ihrerseits jeweils ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino substituiert sein können, und/oder deren Tautomere, Stereoisomere, Salze, Solvate und Solvate der Salze; mit der Maßgabe, dass darunter nicht organische Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX)
in welcher r¹ für 5- bis 7-gliedrigen, gesättigtes oder partiell ungesättigtes, über ein Ring-Stickstoffatom verknüpftes Heterocyclyl mit gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom oder Heterokettenglied aus der Reihe N, O, S, SO oder SO₂ steht, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)- Alkanoyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, Aminocarbonyl,
und (C₁-C₆)-Alkylaminocarbonyl, substituiert sein kann, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkanoyl ihrerseits jeweils durch Halogen, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-Alkylamino, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können, oder r¹ für 5-gliedriges, über ein Ring.Stickstoffatom verknüpftes Heteroaryl mit bis zu zwei weiteren Ring-Stickstoffatomen steht, das ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl oder (C₁-C₆)-Alkyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert ist, substituiert sein kann. und r² für (C₆-C₁₀)-Aryl steht, das ein- oder oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituente ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, Amino, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino substituiert sein kann, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Amino, (C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)-Acylamino substituiert sein können, oder r² für 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Ring-Stickstoffatomen steht, das durch Amino, Hydroxy, Halogen, (C₁-C₆)- Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkoxy substituiert sein kann. und r³ für Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluoromethyl, Nitro, Cyano, Carboxyl oder (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl steht und ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze, fallen.
Organische Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher R¹ ein Alkylrest, oder ein Arylrest oder ein Arylmethylrest sein kann, die jeweils einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Amino, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino, oder Mono- oder Diarylamino, oder Mono- oder Diheteroarylamino substituiert sein können, oder R¹ ein substituierter Biphenylrest sein kann, der einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, Amino, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino, oder Mono- oder Diarylamino, oder Mono- oder Diheteroarylamino substituiert sein können, oder R¹ ein 5- bis 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus sein kann, mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus N, O, S, SO oder SO₂, der ggf. 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Cyano, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Carboxyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, Aminocarbonyl,
und (C₁-C₆)-Alkylaminocarbonyl, und Mono- oder Diarylamino, und Mono- oder Diheteroarylamino, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkanoyl ihrerseits jeweils durch Halogen, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-Alkylamino, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino, Mono- oder Diarylamino, Mono- oder Diheteroarylamino oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclys mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können, und R² ein Wasserstoff, ein Halogenrest, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Hydroxygruppe, oder ein (C₁-C₆)-Alkylrest sein kann, der einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, Amino, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, wobei (C₁-C₆)- Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino substituiert sein können, und Ar¹ und Ar² jeweils voneinander verschiedene (C₅-C₁₀)-Arylreste oder 5- bis 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, vorzugsweise aromatische Heterocyclen sein können, mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus N, O, S, SO oder SO₂. Ferner gilt für die als Ar¹ oder Ar² einzusetzenden Arylreste oder Heterocyclen, dass sie auch ihrerseits wieder durch einen oder zwei Arylreste oder Heterocyclen substituiert sein können, für die unabhängig voneinander die gleichen Spezifikationen bezüglich weiterer Substituenten gelten, wie für die direkt an X gebundenen Arylreste oder Heterocyclen, mit der Ausnahme, dass sie nicht substituiert sein müssen. Für die Arylreste und gegebenenfalls für die Biarylreste und Heterocyclen gilt ferner, dass sie einen oder mehrere Substituenten aufweisen müssen, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Amino, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkylaminocarbonyl, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, wobei (C₁-C₆)- Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino-substituiert sein können, oder substituiert sein können durch einen 5- bis 7-gliedrigen Heteroarylrest mit bis zu 2 Heteroatomen im Ring, welcher durch Amino, Nitro, Cyano, Hydroxy, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkoxy substituiert sein kann, oder durch einen substituierten Biphenylrest, der einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, Amino, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, wobei (C₁-C₆)- Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino substituiert sein können, und X ein O oder S-Atom, eine NH-Gruppe, eine (C₁-C₆)-Alkandiyl-Gruppe, eine (C₁-C₆)-Oxaalkandiyl-Gruppe, eine (C₁-C₆)-Acylamino-Gruppe, eine (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl]amino-Gruppe sein kann, wobei die (C₁-C₆)-Alkandiyl-Gruppe, die (C₁-C₆)-Oxaalkandiyl-Gruppe, die (C₁-C₆)-Acylamino-Gruppe, beziehungsweise die (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl]amino-Gruppe ihrerseits jeweils ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino substituiert sein können, oder eine NR³-Gruppe, oder eine NR³R⁴-Gruppe, oder eine OR⁴-Gruppe, oder eine SR⁴-Gruppe, wobei R³ ausgewählt ist aus der Gruppe (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, Amino, (C₁-C₆)-Acylamino, Mono- und Di-[(C₁-C₆)-alkylsulfonyl]amino, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino substituiert sein können, und R⁴ ausgewählt ist aus (C₁-C₆)-Alkandiyl-Gruppe, (C₁-C₆)-Oxaalkandiyl-Gruppe, (C₁-C₆)-Acylamino-Gruppe, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl]amino-Gruppe sein kann, wobei die (C₁-C₆)-Alkandiyl-Gruppe, die (C₁-C₆)-Oxaalkandiyl-Gruppe, die (C₁-C₆)-Acylamino-Gruppe, beziehungsweise die (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl]amino-Gruppe ihrerseits jeweils ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, oder (C₁-C₄)-Acylamino substituiert sein können, und/oder deren Tautomere, Stereoisomere, Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
worin Ar¹, Ar², R¹, R² und X wie in Anspruch 1 definiert sind, in welchem eine Verbindung mit der Formel (XVII)
worin Ar¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, und E₁ und E₂ ausgewählt sind aus Hydrogen, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxyl, CN, -SO₂, -SO₃, -NO₂ oder PO₃, wobei Chlor, Brom, Jod, CN oder NO₂ bevorzugt sind, mit einer Verbindung R¹H unter Bildung einer Verbindung mit der Formel (XVIII) umgesetzt wird
worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, und die Verbindung (XVIII) in einem zweiten Verfahrensschritt mit einer Verbindung mit der Formel (XIX) E₃-X-Ar² (XIX)worin E₃ ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I oder Li, Na, K, Mg_½, Zn_½ oder E³ ein anderes metallisches Zentrum ist, unter Bildung der Verbindung mit der Formel (I) umgesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gemäß Anspruch 2,
worin Ar¹, Ar², R¹, R² und X wie in Anspruch (II) definiert sind, in welchem eine Verbindung mit der Formel (XX)
unter sauren, basischen oder neutralen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (XXI) oder deren Stereoisomere und Tautomere davon,
oder mit einer Verbindung der Formel (XXII) und deren Tautomere und deren Stereoisomere
umgesetzt wird, worin Ar¹, Ar², R¹, R² und X wie oben definiert sind und E³ und E⁴ ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I oder Li, Na, K, Mg_½, Zn_½ oder E³ und E⁴ ein anderes metallisches Zentrum sind, und E⁵ aus aus F, Cl, Br, I oder Alkoxy oder Aryloxy oder Hetaryloxy ausgewählt ist, und Y aus Hydroxyl, Acyloxy, Alkoxy, Aryloxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod und Cyano ausgewählt ist, und Palladium, Platin oder Goldverbindungen oder Lewissäuren als zusätzliche Katalysatoren eingesetzt werden können: und dabei vorzugsweise erwärmt wird, bis Cyclisierung unter einer Kondensationsreaktion eintritt und die Verbindungen der Formel (II) erhalten werden.
Verwendung von Verbindungen gemäß Ansprüchen 1. bis 2. der allgemeinen Formeln (I) und/oder (II) zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
Verwendung als Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formeln (I) und/oder (II), wie in Ansprüchen 1. bis 2. definiert.
Kosmetische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formeln (I) und/oder (II), wie in Ansprüchen 1. bis 2. definiert, jedoch ohne die Maßgabe, dass es sich dabei nicht um Verbindungen der Formel (XVI) handeln soll.
Verwendung von Verbindungen der Formeln (I) und/oder (II), wie in Ansprüchen 1. bis 2. definiert, jedoch ohne die Maßgabe, dass es sich dabei nicht um Verbindungen der Formel (XVI) handeln soll, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von fibrotischen Erkrankungen und/oder pathologischem Remodelling.
Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und/oder (II), wie in Ansprüchen 1. bis 2. definiert, jedoch ohne die Maßgabe, dass es sich dabei nicht um Verbindungen der Formel (XVI) handeln soll, zur Expansion von Stammzellen ohne/oder unter verminderter Differenzierung in vitro und/oder in vivo.