DE2951671A1 - Arzneimittelzubereitung - Google Patents
ArzneimittelzubereitungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine Arzneimittelzubereitung, die Antithrombosewirkung und eine hemmende Wirkung auf
die Agglomeration der Blutplä'ttchen aufweist und als
Wirkstoff eine Kombination eines Pyridinderivate mit
lf2-Diphenyl-.(2l-phenylsulj'inyl-äthyl)pyrazolidin-3,;idion enthält.
R'
N-(CHR ) -R (D
gewählt, in der X Sauerstoff oder Schwefel ist,
Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylresten, geradkettigen oder verzweigten niederen
Alkoxyresten, Nitrogruppen, Aminogruppen, SuIfonylaminogruppen, Carboxylgruppen, niederen Alkoxycarbonyl-
gruppen, Cyangruppen, Phenylresten, Hydroxy-niederalkylresten, Methylendioxygruppen und Äthylendioxygruppen einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
einen a-Naphthylrest oder einen Thienylrest steht,
R1 ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine
Hydroxylgruppe, ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest, ein geradkettiger oder verzweigter
niederer Alkoxyrest oder ein Phenylrest ist, :
η eine canze Zahl von 1 bis 15 ist, wobei R.. in jeder
Gruppe der Formel CHR^ jeweils eine andere Bedeutung
haben kann, wenn η einen Über 1 liegenden Wert hat* ;
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tisch unbedenklichen Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate dieser Pyridinderivate·
Unter "niederen Alkylresten" und "niederen Alkoxyresten" sind Reste mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere
mit 1 bis 4 C-Atomen zu verstehen.
Die vorstehend genannten Derivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung und ihre Anwendungen in der Therapie werden insbesondere in den FR-PSen und veröffentlichten französischen Patentanmeldungen 2 215 948, 2 345 150 und
2 336 932 beschrieben.
Beispiele der in den Arzneimittelzubereitungen gemXß
der Erfindung geeigneten Derivate der Formel (X) sind 5- ( 2-Chlorbenzyl) -4,5 ,6, 7-tetrahyd,rothieno/3,2-ς7pyridin (Ticlopidin), 5-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/3,2-c_7pyridin, 5-(4-Methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thleno/3,2-c7 pyridin,
5-p-Chlorbenzy1-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/3,2-c7 pyridin„
5-p-Chlorbenzy1-4,5,6,7-tetrahydrofuro/3,2-c7pyridin,
5-(3,5-Dimethoxy-benzy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-fi7;
pyridin, 5-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-4,5,6,7-tetra- j
hydrofuro/3,2-c/pyridin, 5-(3-Methoxybenzyl)-4,5,6,7- ι
tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(3-MethylbenzyD- ;
4,5,6,7-tetrahydrofuro/3,2-c_7pyridln, 5-(4-MethylbenzyD-4,5,6,7-tetrahydrofuro/3,2-o7pyridin, 5-(2~Fluorbenzyl)-;
4,5,6,7-tetrc\hydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-( 3,4-Dichlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin,
5-(2-Phenylathyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin , 5-(2-Pheny1äthyl)-4,5,6,7-tetrahydrofuro/3,2-c7-pyridin, 5-(l-Methyl-2-hydroxy-2-phenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(2-Methylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-ς7pyridin, 5-(3-Methylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin,
5~(4~Methylbenzy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2~c7~
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pyridin, 5-(4-Fluorbenzyl)*»4,5,6,7-tetrahydrothieno-/1,2-ς7pyridin, 5-(2,6-Dichlorbenzyl)-4,5,6,7-tetra-
; hydrothieno/3,2-o7pyridin, 5-(2-Nitrobenzyl)-4,5,6t7-tetrahydrothieno/3,2-o7pyrldin, 5-(4-Hydroxybenzyl)-
! 5 4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(2-p-Hydroxy-
j phenyl-2-hydroxyäthy1)-4,5,6,7-tetrahydrothienq/3,2-q7-pyridin, 5-(2-p-Methoxyphenyl-2-hydroxyäthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-o7pyridin, 5-(2-p-Chlorphenyl-2-hydroxyäthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno^3,2~c7pyridin,
'· 10 5-(2-Hydroxy-2-o-methoxyphenyläthyl)-4,5,6,7-tetra-
hydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(2-Hydroxy-2-m-methoxyphenylSthy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-ς7pyridin,
ι 5-(3-p-Chlorphenyl-3-hydroxypropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/f3,2-o7pyridin, 5-(l-PhenylSthyl )-4,5,6, 7-tetra-
hydrothienoZ3,2-c7pyridin, 5-(3-Hydroxy-3-p-nitrophenylpropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-s7pyridin,
; 5-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/3,2-c7pyridin, 5-(2-BenzoylSthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-
thieno/3,2-t7pyridin, 5-o-Brombenzy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-p-Nitrobenzyl-4,5,6,7-
tetrahydrothieno/"3,2-o/pyridin, 5-(3-Chlorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-cJpyridin, 5-(3-Hydroxybenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothienp/"3,2-o7pyr Idin,
5-(2-p-Fluorphenyl-2-hydroxyäthyl-4,5,6,7-tetrahydro- j
thieno/3,2-c7pyridin, 5-(2,5-Diinethoxy-2-phenyl-2- j
hydroxyMthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothienoZl,2-c/pyridin,
5-(2,3,4-Trimethoxybenzy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/3,2-ς/pyridin, 5-Benzyl-4,5,6,7~tetrahydrothieno/3,
pyridin, 5-(2-Methoxybenzy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/3,2-cJpyridin, 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetra-
hydrothieno/"3,2-c7pyridinhydrochlorid, 5-/^- (4-Fluorbenzoy1)-propy17-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridinhydrochlorid, 5-o-Methoxycarbonylbenzy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno/"3, 2-q7pyridin, 5-o-Carboxybenzy 1-4,5,
· 6,7-tetrahydrothieno£3,2-c7pyridin, 5-o-Methoxycarbo-
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nyIbenzy1-6-methy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-ς7-pyrldin,
5-(a-Naphthylmethy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/3,2-c7pyridln,
5-/( 5-Chlor-2-thlenyl)methyi74,5,6,7-tetrahydrothieno/l,2-c/pyridin,
5-/2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-athyl7-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin,
5-o-Cyanbenzy1-4,5,6, 7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin,
5-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/3,2-c7pyridin,
5-/2-(4-Bisphenyl )-2-hydroxySthyl.7-4,5,6,7-tetrahydrothieno/f3,2-c7pyridin,
5-o-HydroxymethyIbenzy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2»c7pyridin,
5-Benzhydryl-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-q7pyridinf
5_(1-o-Chlorphenylbuty1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-pyridin,
5-(l-o-Chlorphenylpentyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-o7pyridin,
5-(l-o-Chlorphenylpropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-o7pyridin,
5-(l-o-Chlorbenzyl-Sthyl)-4,5,6,1-tetrahydrothieno/3,2-o/pyridin
und 5-(1-Phenyläthy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-t7pyridin.
Der zweite Bestandteil des Arzneimittels gemäß der Erfindung, das 1,2-Diphenyl-(2'-phenylsulfinyl-äthyl)-pyrazolidin-3,5-dion
oder SuIfinpyrazon, hat die folgende Formel:
- S = O
Diese Verbindung wird im Merck-Index, 9. Auflage 1976,
Seite 1159, beschrieben. Sie ist für ihre Wirkung gegen Gicht allgemein bekannt. Außerdem wurde vor kurzem
gefunden, daß sie eine hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen hat.
Es wurde nun gefunden, daß durch Kombination einer Verbindung der vorstehenden Formel (I) mit SuIfinpyrazon
überraschende Wirkungen erzielt werden.
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29b 167 I
Versuche haben ergeben, daß die hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen und die An(ithrombosewirkung
der Verbindungen der Formel (I) du;cn die Anwesenheit
des Sulfinpyrazons deutlich verstärkt werden und daß in dieser Weise die Kombination in der hemmenden
Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen und der Antithrombosewirkung qualitativ und quantitativ der
einfachen Addition ihrer einzelnen Effekte deutlich überlegen ist.
Diese Wirkungen werden nachstehend als Beispiel für eine
Kombination von Ticlopidin und SuIfinpyrazon bei der nachstehend beschriebenen pharmakologischen Untersuchung
sowie bei der toxikologischen Untersuchung veranschaulicht.
15 I) Toxikologische Untersuchung Die Versuche erstreckten sich auf
a) die akute Toxizität von Ticlopidinhydrochlorid,
SuIfinpyrazon und der Kombination gemäß der Erfindung,
b) ihre chronische Toxizität,
20 c) ihre verzögerte Toxizität und
d) ihre lokale und allgemeine Verträglichkeit
und ermöglichten die Feststellung, daß die Kombination gemäß der Erfindung unter den Versuchsbedingungen sowohl
bei oraler als auch parenteraler oder rektaler Anwendung vollkommen vertragen wird, ohne irgendwelche
lokalen oder allgemeinen Reaktionen hervorzurufen.
Beispielsweise beträgt die nach der Methode von Miller
und Tainter bestimmte DL50/24 Std./kg Körpergewicht
bei Ticlopidinhydrochlorid 1938 mg (oral) und 291 mg (intraperitoneal) bei der Ratte, 777 mg (oral) und
532 mg (intraperitoneal) bei der Maus und für Sulfinpyrazon 375 mg (oral) und 154 mg (intravenös) bei der
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Ratte, 298 mg (oral) und 240 mg (intravenös) bei der Maus und 195 mg (intravenös) beim Kaninchen.
Die Versuche haben ergeben, daß die Toxizität der Kombination gemäß der Erfindung die gleiche ist wie die
ihrer Bestandteile und daß sie in dieser Hinsicht keine Verstärkungserscheinung hervorruft.
II) Pharmakologische Untersuchungen
Diese Untersuchung erstreckte sich auf die hemmenden Wirkungen der Kombination gemäß der Erfindung auf
die Agglomeration der Blutplättchen und ihre Antithrombosewirkung.
1) Hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen
Ratten vom Wistar-Stamm wird Blut aus der Jugularisvene
entnommen. Aus diesem mit Citrat versetzten Blut wird nach Zentrifugierung ein Plasma gebildet, das
600.000 _+ 20.000 Blutplättchen pro mm enthält und bei
allen Messungen der Agglomeration verwendet wird.
a) Messung der Agglomeration der Blutplättchen mit ADP 0,4 ml Plasma werden in ein Reagenzglas gegeben, das
mit Silicon behandelt worden und mit einem ebenfalls mit Silicon behandelten Stabmagneten versehen ist. Das
Reagenzglas wird in einen Agglutinationsmesser eingeführt, der mit einer Apparatur versehen ist, die es
ermöglicht, die Änderungen der optischen Dichte zu registrieren. Wenn die Lichtdurchlässigkeit einen beständigen
Wert erreicht hat, werden in das Reagenzglas 0,5 ml einer Lösung gegeben, die 10 uMol A.D.P. (Adenosindiphosphat)
enthält. Die Agglomeration der Blutplättchen bewirkt eine Erhöhung der Lichtdurchlässigkeit mit
anschließender Abnahme nach der Deagglutinationsphase.
Die hierbei bestimmte maximale Änderung der optischen Dichte charakterisiert die Intensität der Agglutination.
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295167t
b) Messung der Agglutination der Blutplättchen mit
Kollagen
—
Die Adenosindiphosphatlösung wird durch eine Kollagenlösung
(Extrakt von Rindersehnen) ersetzt.
Ergebnisse
Mehrere Gruppen von je 20 Ratten werden verwendet. Außer der Gruppe I, die als Kontrollgruppe dient und
nicht behandelt wird, erhalten die Tiere der anderen Gruppen oral die folgenden Verbindungen pro kg Körpergewicht:
Gruppe 2: 25 mg. Ticlopidinhydrochlorid
Gruppe 3: 50 mg Ticlopidinhydrochlorid
Gruppe 4: 10 mg SuIfinpyrazon
Gruppe 5: 20 mg SuIfinpyrazon
Gruppe 6: 25 mg Ticlopidinhydrochlorid
+ 10 mg SuIfinpyrazon
Gruppe 7: 50 mg Ticlopidinhydrochlorid
+ 20 mg SuIfinpyrazon
Die Ergebnisse dieser beiden Versuchsreihen, die mit A.D.P. und Kollagen durchgeführt wurden, sind in der
folgenden Tabelle I genannt, in der die erzielte prozentuale Hemmung der Agglomeration der Blutplä'ttchen im
Vergleich zu den Kontroll tieren 3 Stunden nach der Behandlung angegeben ist.
| Tabelle I | Hemmunq | |
| Tiergruppe | Prozentuale | Kollagen |
| A.D.P. | 48,6 | |
| 2 | 28,5 | 58,3 |
| 3 | 40,6 | 12,7 |
| 4 | 8,7 | 20,5 |
| 5 | 14,1 | 78,2 |
| 6 | 50,8 | 96,8 |
| 7 | 64,9 | |
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2) Antithrombosewirkunq
Diese Untersuchung erstreckte sich auf die Myokardnekrose, die bei Tieren unter Bedingungen starken
Stresses, die durch Infusion von Adrenalin reproduzierbar sind, hervorgerufen wurden
Bastardhunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von etwa 10 kg wurden in Gruppen von je 5 Tieren eingeteilt.
Eine weitere Gruppe von Hunden blieb unbehandelt (Kontrollen, Gruppe 1). Die anderen Gruppen
erhielten oral zweimal täglich für eine Dauer von 4 Tagen die folgenden Testverbindungen in den genannten
Mengen pro kg:
Gruppe 2: 50 mg Ticlopidinhydrochlorid
Gruppe 3: 100 mg Ticlopidinhydrochlorid
15 Gruppe 4: 20 mg SuIfinpyrazon
Gruppe 5: 40 mg SuIfinpyrazon
Gruppe 6: 50 mg Ticlopidinhydrochlorid
+ 20 mg SuIfinpyrazon
Gruppe 7: 100 mg Ticlopidinhydrochlorid
20 + 40 mg SuIfinpyrazon
18 Stunden nach der letzten Verabreichung werden die Hunde mit Pentobarbital (25 mg/kg i.v.) anästhesiert·
Ein Katheter wird in die Femoralarterie eingesetzt und der Blutdruck mit Hilfe eines Meßfühlers "STATHAM P
23 GD" registriert. Das EKG wird für D1 und D2 auf
einem RACIA-Mehrfachschreiber aufgenommen. Das Adrenalin
wird in den Kopf in einer Dosis von 4 ug/kg/Minute in einer Menge von 2 ml/Minute für eine Dauer von
4 Stunden perfundiert.
-30 Arterielles Blut wird vor und nach der Perfusion entnommen,
um die Blutplättchen zu zählen.
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296167
Die Tiere werden von den Kathetern befreit, worauf man sie wach werden läßt. Die Hunde, die 7 Tage später
überleben, werden getötet und autopsiert. Die Herzen werden herausgeschnitten und makroskopisch untersucht,
bevor Proben für die histologische Untersuchung entnommen werden«. Etwaige makroskopische Anomalien werden
nach der Skala in der folgenden Tabelle I bewertet, die willkürlich aufgestellt wurde und das Ausmaß der
Schäden berücksichtigt.
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Beobachtete Stärke der Wirkung Teile
Außen
ο σ> cn
Völlig hämorrhagisch
Große hämorrhagische Bereiche
Zahlreiche hSmorrhagische Stellen
Perikard
Linker Ventrikel Rechter Ventrikel Linker Vorhof Rechter Vorhof
5 5 5 5 5
4 4
4 4
3 3 3 3 3
Einige hämorrhagische oder nekrotische
Stellen
2 2 2 2
hämorrha-
gischft,
nekrotische
Stelle
1 1 1 1 1
Kavitäten
Linker Ventrikel Rechter Ventrikel Linker Vorhof Rechter Vorhof
5 5 5 5
4 4 4
3 3 3 3
2 2 2 2
1 1 1 1
Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten: Zählung der Blutplättchen
Die Zählung der Blutplättchen unmittelbar vor und nach der Perfusion von Adrenalin ergibt eine Verringerung
um 32,4% bei den Kontrolltieren (Gruppe 1). Im Gegensatz hierzu steigt ihre Zahl bei den mit Ticlopidinhydrochlorid
behandelten Tieren, jedoch nicht bei den Tieren, «lie nur SuIfinpyrazon erhielten.
Gruppe 2: +14%
10 Gruppe 3: +13,2%
Gruppe 4: -12%
Gruppe 5: -7%
Gruppe 6: +18,5%
Gruppe 7: +19,4%
15 Überlebendauer:
Die Zahl der den 7.Tag nach der Perfusion von Adrenalin
überlebenden Tiere ist nachstehend angegeben:
| Gruppe 1: | 2/5 |
| Gruppe 2: | 3/5 |
| Gruppe 3: | 4/5 |
| Gruppe 4: | 2/5 |
| Gruppe 5: | 2/5 |
| Gruppe 6: | 4/5 |
| Gruppe 7: | 5/5 |
| Makroskopische | Läsionen |
Es wird festgestellt, daß die behandelten Tiere gemäß der vorstehenden Tabelle berechnete Nekrose-Bewertungsziffern
erreichen, die deutlich niedriger sind als bei den Vergleichstieren. Die Bewertungsziffern für die
Nekrose bei den Tieren, die nur SuIfinpyrazon erhielten, sind im wesentlichen identisch mit denen der Kontrolltiere:
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295Ί67Ί
| Gruppe 1 (Kontrollgruppe): | 18,0 |
| Gruppe 2: | 6,8 |
| Gruppe 3: | 4", 8 |
| Gruppe 4: | 18,2 |
| Gruppe 5: | 17,4 |
| Gruppe 6: | 1,6 |
| Gruppe 7: | 1,1 |
Aus den vorstehend zusammengestellten Ergebnissen ist
zu folgern, daß die intravenöse Perfusion von Adrenalin bei den Kontrolltieren ernste Störungen zur Folge hat,
die sich im wesentlichen in einer Senkung der Zahl der Blutplättchen und einer Schädigung des Myokards durch
Nekrose bemerkbar machen. Im Gegensatz hierzu schützt die Vorbehandlung mit Ticlopidinhydrochlorid in signifikanter
Weise gegen die Myokardnekrose, verlängert die Lebensdauer und steigert die Zahl der Blutplättchen.
Diese Ergebnisse werden weiter verbessert, wenn das Ticlopidinhydrochlorid mit SuIfinpyrazon kombiniert wird,
da die beiden Produkte hierbei synergistisch wirken. Es ist zu bemerken, daß das allein verabreichte Sulfinpyrazon
keinerlei Wirkung auf die Blutplättchenzahl, die Überlebensdauer und die makroskopischen Läsionen
hat.
Die vorstehend beschriebenen toxikologischen und pharmakologischen
Untersuchungen veranschaulichen deutlich den Vorteil der Kombination gemäß der Erfindung. Durch
diese Kombination, die ausgezeichnete Verträglichkeit und geringe Toxizität aufweist, werden die hemmende
Wirkung der Derivate der Formel (I) auf die Aggiomeration der Blutplättchen und ihre Antithrombosewirkung
durch das SuIfinpyrazon deutlich gesteigert.
Auf Grund dieser bemerkenswerten verstärkenden Wirkung kann die Kombination gemäß der Erfindung in der Human-
und Veterinärmedizin vorteilhaft eingesetzt werden.
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Die Wirkstoffe werden im allgemeinen mit einem therapeutisch unbedenklichen Träger kombiniert. Die Zubereitungen
gemäß der Erfindung können vorteilhaft als Tabletten, Dragees und Kapseln für die oraLe Verabreichung
und als Suppositorien für die rektale Verabreichung formuliert werden.
Jede Dosierungseinheit kann vorteilhaft 0,o5 bis 0,200 g
der Verbindung der Formel (I) und 0,010 bis 0,150 g SuIfinpyrazon enthalten. Die Tagesdosen können von
0,5 bis 1 g der Verbindungen der Formel (I) und von 0,010 bis 0,600 g SuIfinpyrazon variieren.
Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen
einiger Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung genannt.
15 1) Tabletten
Ticlopidinhydrochlorid 0,150 g
SuIfinpyrazon 0,075 g
Hilfsstoffe: Polyvinylpyrrolidon,
Maisstärke, Magnesiumstearat, Talkum
20 2) Dragees
Ticlopidinhydrochlorid 0,200 g
SuIfinpyrazon 0,100 g
Hilfsstoffe: Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Talkum, Gummiarabikum,
25 - Gummilack, Kolophonium, Glucose, Saccharose, weißes Wachs.
3) Kapseln
Ticlopidinhydrochlorid 0,100 g
SuIfinpyrazon 0,100 g
30 Hilfsstoffe: Lactose, Stearinsäure, Magnesiumstearat
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- ·16 - 235 1671
Durch ihre hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen und ihre Antithrombosewirkung ist die
Arzneimittelzubereitung gemäß der Erfindung indiziert für die Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die
eine pathologische Veränderung der Agglomeration der Blutplättchen hervorrufen, beispielsweise thromboembolischen Erkrankungen.
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Claims (3)
1. Arzneimittelzubereitung, die insbesondere eine Antithrombosewirkung
und eine hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen aufweist, enthaltend
als Wirkstoff eine Kombination eines Pyridinderivate
der Formel
R1
- (CHR., )n-R
worin > Sauerstoff oder Schwefel ist,
R für einen Phenylrest oder Benzoylrest, der mit Halogenetomen und linearen oder verzweigten niederen
AIk]1 lresten, linearen oder verzweigten niederen
Alkoxyresten, Nitrogruppen, Aminogruppen, SuIfonylaminogruppen,
Carboxylgruppen, niederen Alkoxycarbonylgruppen, Cyangruppen, Phenylresten, niederen
Hydroxyalkylresten, Methylendioxyresten und Athylendioxyresten einfach oder mehrfach substituiert ist,
einen a-Naphthylrest oder eine Thienylgruppe steht,
030029/0654
Telefon: (0221) 131041 - Telex: 8882307 dopa d - Telegramm: Dompotent Köln
ORIGINAL INSPECTED
295167Ί
R ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine
Hydroxylgruppe, ein linear ir oder verzweigter
niederer Alkylrest, ein ge: adkettiger oder verzweigter niederer Alkoxyrest oder ein Phenylrest ist,
R' ein niederer Alkylrest und
η eine ganze Zahl von 1 bis 15 ist, wobei R^ in jeder Gruppe der Formel CHR.. jeweils eine andere Bedeutung haben kann, wenn η einen über 1 liegenden Wert hat,
η eine ganze Zahl von 1 bis 15 ist, wobei R^ in jeder Gruppe der Formel CHR.. jeweils eine andere Bedeutung haben kann, wenn η einen über 1 liegenden Wert hat,
eines pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzes mit einer Säure oder eines pharmazeutisch unbedenklichen
quaternären Ammoniumderivats des Pyridinderivate, mit 1,2-Diphenyl-(2'-phenylsulfinyl-äthyl)pyrazolidin-3,5-dion.
2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Pyridinderivat 5-(2-Chlorbenzyl)
-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3~,2-c7pyridin oder
sein Hydrochlorid ist.
3. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dosierungseinheiten vorliegt, die jeweils 0,05 bis 0,200 g des
Pyridinderivate und 0,010 bis 0,150 g 1,2-Diphenyl-
(2'-phenylsulfinyl-äthyl)pyrazolidin-3,5-dion als
Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch - unbedenklichen Träger enthalten.
030029/0654
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| GB7850359A GB2038625B (en) | 1978-12-29 | 1978-12-29 | Therapeutic composition having an antithrombotic and antiblood-platelet-aggregating activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE2951671C2 DE2951671C2 (de) | 1986-02-20 |
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ID=10502010
Family Applications (1)
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