DE3540529C2 - - Google Patents
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- DE3540529C2 DE3540529C2 DE3540529A DE3540529A DE3540529C2 DE 3540529 C2 DE3540529 C2 DE 3540529C2 DE 3540529 A DE3540529 A DE 3540529A DE 3540529 A DE3540529 A DE 3540529A DE 3540529 C2 DE3540529 C2 DE 3540529C2
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Description
Die Erfindung betrifft Thienopyridinderivate, ein Verfahren
zu deren Herstellung und diese enthaltende therapeutische
Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel.
Aus der DE-AS 24 04 308 sind Thieno[3,2-c]pyridinderivate
bekannt, die sich als Antiarrhythmika eignen sollen. Die
durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellten
Thienopyridinderivate unterscheiden sich von den bekannten
Verbindungen im wesentlichen durch das Vorhandensein eines
Kettenstickstoffatoms zwischen dem Thienopyridinrest und
dem endständigen aromatischen Rest der Seitenkette. Überraschenderweise
besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen
einen positiven Einfluß auf die cardiovasculäre Hämodynamik,
was aufgrund der Eignung der bekannten Verbindungen als
Antiarrhythmika nicht zu erwarten war. Normalerweise haben
als Antiarrhythmika bekannte Arzneimittel den Nachteil,
daß sie einen negativen Einfluß auf die cardiovasculäre
Hämodynamik haben.
Durch die Erfindung werden Derivate von 5-(ω-Phenethylamino-
alkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin
der allgemeinen Formel I
bereitgestellt, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist,
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine 3,4-Dimethoxyphenylgruppe
bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine 4-Cyano-4-
(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl-gruppe bedeutet und
R₃ 2 oder 3 Methoxygruppen darstellt; ferner werden
therapeutisch brauchbare Salze davon bereitgestellt.
Diese Verbindungen sind besonders interessant als antithrombotische
Mittel mit einer komplementären Calcium-
Antagonisten-Wirkung.
Durch die Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung
der Derivate der allgemeinen Formel I bereitgestellt, wobei das
Verfahren in an sich bekannter Weise die Kondensation eines
5-(ω-Chloralkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-
pyridins der allgemeinen Formel II
worin n und R₁ wie vorstehend definiert sind, mit einem
Phenethylaminderivat der allgemeinen Formel III
worin R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind, bei 90
bis 130°C unter Stickstoffzirkulation umfaßt.
Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II kann
erhalten werden durch Kondensation des entsprechenden
5-unsubstituierten Thienopyridins mit einem ω-Chloralkylbromid.
Die Ausgangsverbindung der allgemeinen
Formel III kann erhalten werden, wenn R₂ kein Wasserstoffatom
darstellt, durch Kondensation von R₂Cl mit
dem entsprechenden Phenethylamin.
Durch die Erfindung wird ferner eine therapeutische Zusammensetzung
bzw. ein Arzneimittel bereitgestellt, das
eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein therapeutisch
brauchbares Salz davon im Gemisch mit einem
therapeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel oder Träger
enthält.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
n=2, R₁=R₂=H, R₃=3,4-Dimethoxy
In einen 2-l-Reaktor, ausgerüstet mit einem Ölbad und
Rühreinrichtungen, wurden unter Stickstoffzirkulation
201,5 g (1 Mol) 5-(2-Chlorethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-
(3,2-c)-pyridin und langsam, unter Rühren, 181 g
(1 Mol) 3,4-Dimethoxyphenethylamin eingebracht. Das
Reaktionsgemisch wurde bei 110°C unter Rühren 2 h erwärmt.
Das ölige Gemisch, das erhalten wurde, wurde
auf etwa 70-80°C gekühlt und dann in Eiswasser gegossen.
Nach dem Abtrennen, Waschen, Extrahieren mit Diethylether
und Trocknen, wurde der Rückstand in einem Gemisch
von Petrolether und Isopropylether (50/50 Vol.) gelöst
und durch eine Siliciumdioxidgel-Säule geleitet. Es
wurde mit Aceton eluiert. Die Fraktion, die die gewünschte
Verbindung enthielt, wurde zur Trockne verdampft,
mit Diethylether und schließlich mit Aceton
behandelt. Die Ausbeute betrug 163 g (47%) eines
weißen kristallinen Pulvers, das in Wasser löslich war,
Fp. 260°C (Tottoli) unter Zersetzung, dessen Analyse
und NMR in guter Übereinstimmung mit der Formel
C₁₉H₂₆N₂O₂S standen.
n=2, R₁=H, R₂=CH₃, R₃=3,4-Dimethoxy
Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von
N-Methyl-3,4-dimethoxyphenethylamin statt 3,4-Dimethoxyphenethylamin
und Arbeiten bei 95°C. Die Ausbeute betrug
233 g (54%) eines weißen kristallinen Pulvers, das
in Wasser löslich, hygroskopisch war, vom Fp. 200-206°C
(Tottoli), dessen Analyse in guter Übereinstimmung mit
der Formel C₂₀H₂₈N₂O₂S · 2 HCl stand.
n=2, R₁=H, R₂=CH₃, R₃=2,4,6-Trimethoxy
Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung
von N-Methyl-2,4,6-trimethoxyphenethylamin statt 3,4-
Dimethoxyphenethylamin und Arbeiten bei 100°C. Die
Ausbeute betrug 235 g (51%) eines weißen hygroskopischen
kristallinen Produkts, das in Wasser löslich
war, vom Fp. 192-194°C (Tottoli), dessen Analyse eine
gute Übereinstimmung mit der Formel C₂₁H₃₀N₂O₃S · 2 HCl
zeigte.
n=2, R₁=H, R₃=2,4,6-Trimethoxy,
R₂=4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl
R₂=4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl
Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung
von N-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl]-
2,4,6-trimethoxyphenethylamin statt 3,4-Dimethoxyphenethylamin
und Arbeiten bei 90°C. Die Ausbeute betrug
268 g (38%) eines weißen in Wasser löslichen Pulvers
vom Fp. 166-170°C (Tottoli), dessen Analyse eine sehr
gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₆H₄₉N₃O₅ · 2 HCl
zeigte.
n=2, R₁=3,4-Dimethoxyphenyl, R₂=CH₃, R₃=3,4-Dimethoxy
Beispiel 2 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung
von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(2-chlorethyl)-4,5,6,7-
tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin statt 5-(2-Chlorethyl)-
4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin und
Arbeiten bei 105°C. Die Ausbeute betrug 203 g (41%)
eines cremweißen Pulvers, das in Wasser unlöslich war,
vom Fp. 71°C (Tottoli), dessen Analyse in guter Übereinstimmung
mit der Formel C₂₈H₃₆N₂O₄S stand.
n=2, R₁=3,4-Dimethoxyphenyl, R₂=H, R₃=2,4,6-Trimethoxy
Beispiel 5 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung
von 2,4,6-Trimethoxyphenethylamin statt N-Methyl-3,4-
dimethoxyphenethylamin und Arbeiten bei 110°C. Die Ausbeute
betrug 240 g (47%) eines blaßgelben Pulvers, das
in Wasser löslich war, vom Fp. 150°C (Tottoli), dessen
Analyse eine perfekte Übereinstimmung mit der Formel
C₂₈H₃₆N₂O₅S · 2 HCl · H₂O zeigte.
n=3, R₁=H, R₂=CH₃, R₃=3,4-Dimethoxy
Beispiel 2 wurde wiederholt, jedoch ausgehend von
5-(3-Chlorpropyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-
pyridin statt 5-(2-Chlorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-
thieno-(3,2-c)-pyridin und Arbeiten bei 110°C. Die Ausbeute
betrug 284 g (64%) eines in Wasser löslichen
weißen kristallinen Pulvers vom Fp. 235°C (Tottoli),
unter Zersetzung, dessen Analyse eine gute Übereinstimmung
mit der Formel C₂₁H₃₀N₂O₂S · 2 HCl zeigte.
n=3, R₁=3,4-Dimethoxyphenyl, R₂=H, R₃=3,4-Dimethoxy
Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung
von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(3-chlorpropyl)-4,5,6,7-
tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin statt 5-(2-Chlorethyl)-
4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin und
Arbeiten bei 100°C. Die Ausbeute betrug 338 g (56%)
eines weißen, in Wasser löslichen Pulvers vom
Fp. 192°C (Tottoli), dessen Analyse eine gute Übereinstimmung
mit der Formel C₂₈H₃₆N₂O₄S · 2 HCl · 2 H₂O zeigte.
n=3, R₁=3,4-Dimethoxyphenyl, R₂=CH₃, R₃=3,4-Dimethoxy
Beispiel 8 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung
von N-Methyl-3,4-dimethoxyphenethylamin statt 3,4-Dimethoxyphenethylamin.
Die Ausbeute betrug 266 g (46%)
eines weißen hygroskopischen, in Wasser löslichen Produkts
vom Fp. 135-140°C (Tottoli), dessen Analyse eine
gute Übereinstimmung mit der Formel C₂₉H₃₈N₂O₄S · 2 HCl
zeigte.
n=3, R₁=3,4-Dimethoxyphenyl, R₂=CH₃,
R₃=2,4,6-Trimethoxy
Beispiel 8 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung
von N-Methyl-2,4,6-trimethoxyphenethylamin statt
3,4-Dimethoxyphenethylamin und Arbeiten bei 90°C. Die
Ausbeute betrug 408 g (67%) eines weißen hydroskopischen,
in Wasser löslichen Pulvers vom Fp. 180-185°C
(Tottoli), dessen Analyse eine sehr gute Übereinstimmung
mit der Formel C₃₀H₄₀N₂O₅S · 2 HCl zeigte.
n=3, R₁=3,4-Dimethoxyphenyl, R₂=H, R₃=2,4,6-
Trimethoxy
Beispiel 10 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung
von 2,4,6-Trimethoxyphenethylamin statt N-Methyl-3,4-
dimethoxyphenethylamin und Arbeiten bei 110°C. Die
Ausbeute betrug 273 g (52%) eines weißen, in Wasser
löslichen Pulvers vom Fp. 180°C (Tottoli), dessen Analyse
eine perfekte Übereinstimmung mit der Formel
C₂₉H₃₈N₂O₅S · 2 HCl · H₂O zeigte.
n=3, R₁=3,4-Dimethoxyphenyl, R₃=3,4-Dimethoxy,
R₂=4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl
Beispiel 8 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung
von N-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl]-
3,4-dimethoxyphenethylamin statt 3,4-Dimethoxyphenethylamin
und Arbeiten bei 92°C. Die Ausbeute betrug 545 g
(66%) eines weißen hygroskopischen, in Wasser unlöslichen,
in Dimethylsulphoxid löslichen Pulvers vom
Fp. 148-149°C (Tottoli), dessen Analyse eine sehr gute
Übereinstimmung mit der Formel C₄₄H₅₇N₃O₆S · 2 HCl zeigte.
n=4, R₁=H, R₂=CH₃, R₃=3,4-Dimethoxy
Beispiel 2 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung
von 5-(4-Chlorbutyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-
pyridin statt 5-(2-Chlorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-
thieno-(3,2-c)-pyridin und Arbeiten bei 100°C. Die
Ausbeute betrug 192 g (42%) eines weißen kristallinen,
in Wasser löslichen Pulvers vom Fp. 187°C (Tottoli),
dessen Analyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel
C₂₂H₃₂N₂O₂S · 2 HCl zeigte.
n=4, R₁=3,4-Dimethoxyphenyl, R₂=CH₃, R₃=3,4-Dimethoxy
Beispiel 2 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung
von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(4-chlorbutyl)-4,5,6,7-
tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin statt 5-(2-Chlorethyl)-
4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin und
Arbeiten bei 125°C. Die Ausbeute betrug 304 g (58%)
eines weißen kristallinen, in Wasser löslichen Pulvers
vom Fp. 173°C (Tottoli), dessen Analyse eine sehr gute
Übereinstimmung mit der Formel C₃₀H₄₀N₂O₄S · 2 HCl zeigte.
n=5, R₁=H, R₃=2,4,6-Trimethoxy,
R₂=4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-cyano-5-methylhexyl
Beispiel 4 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung
von 5-(5-Chlorpentyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-
pyridin statt 5-(2-Chlorethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-
thieno-(3,2-c)-pyridin und Arbeiten bei 130°C. Die
Ausbeute betrug 386 g (54%) eines weißen kristallinen
Pulvers, das in Wasser leicht löslich war, vom
Fp. 204-207°C (Tottoli), dessen Analyse eine sehr gute
Übereinstimmung mit der Formel C₃₉H₅₅N₃O₅ · 2 HCl zeigte.
n=5, R₁=3,4-Dimethoxyphenyl, R₂=CH₃, R₃=3,4-Dimethoxy
Beispiel 14 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung
von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(5-chlorpentyl)-4,5,6,7-
tetrahydro-thieno-(3,2-c)-pyridin statt 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-
5-(4-chlorbutyl)-4,5,6,7-tetrahydro-
thieno-(3,2-c)-pyridin und bei 120°C. Die Ausbeute betrug
264 g (49%) eines weißen, in Wasser löslichen
Pulvers vom Fp. 159-163°C (Tottoli), Analyse
eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₁H₄₂N₂O₄S
zeigte.
n=5, R₁=3,4-Dimethoxyphenyl, R₂=CH₃,
R₃=2,4,6-Trimethoxy
Beispiel 16 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung
von N-Methyl-2,4,6-trimethoxyphenethylamin statt
N-Methyl-3,4-dimethoxyphenethylamin und Arbeiten bei
120°C. Die Ausbeute betrug 318 g (56%) eines weißen,
hygroskopischen kristallinen, in Wasser löslichen Pulvers
vom Fp. 193-197°C (Tottoli), dessen Analyse eine
sehr gute Übereinstimmung mit der Formel
C₃₂H₄₄N₂O₅S · 2 HCl zeigte.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde
per os und i. p. bestimmt. Keine von ihnen zeigte eine
DL₅₀ unter 750 mg/kg per os oder 160 mg/kg i. p.
Das Interesse an den erfindungsgemäßen Verbindungen
wurde durch folgende pharmakologische Tests aufgezeigt.
Weibliche Ratten CD vom Stamm Sprague-Dawley (190-235 g)
wurden mit Urethan anästhesiert (5 ml/kg i. p. einer
25%-Lösung in 0,9% Salzlösung). Die linke Carotisarterie
wurde auf eine Länge von etwa 2 cm freigelegt und
über abgeschirmte rostfreie Stahlelektroden im Abstand
von 0,5 cm gelegt. Ein Thermistor zur Aufzeichnung der
Oberflächentemperatur der Arterie wurde um die Arterie
1 cm Distal zu den Elektroden angebracht. Der Thermistor
wurde mit einem Aufzeichnungsgerät verbunden.
Ein Strom von 1,5 mA wurde durch die Arterienelektroden
während 2 min, unter Verwendung eines Stimulators, der
mit einer Gleichstromeinhiet verbunden war, geleitet.
Die Zeit vom Beginn der elektrischen Stimulierung bis
zu einem raschen und beträchtlichen Abfall der Oberflächentemperatur
der Arterie wurde als Zeitpunkt der
Thrombusbildung angenommen. Falls geeignet, konnte die
Aufzeichnung bis zu 45 min nach der elektrischen Stimulierung
fortgesetzt werden.
Gruppen von jeweils 10 Tieren erhielten die Testverbindungen
(50 mg/kg per os), die Vergleichsverbindungen:
Acetylsalicylsäure oder Ticlopidin zu 100 mg/kg oder
Vehikel oral in einem Dosisvolumen von 10 ml/kg,
50 min vor der Einleitung der Anästhesie.
Bei diesem Test wurden die Verbindungen der Beispiele 2,
5, 8, 9, 10 und 17 verwendet. Sie führten zu einer beträchtlichen
Steigerung der Zeit bis zur Thrombusbildung
(von 37 bis 87%).
Dieser Versuch wurde mit den Verbindungen der Beispiele
1 bis 17 durchgeführt; sie wurden i. v. in Dosierungen
von 2,5 mg/kg bei folgenden Änderungen verabreicht.
- Blutdruck (systolisch): | |
Verringerung von 10,5 auf 28% | |
- Blutdruck (diastolisch): | Verringerung von 22 auf 52% |
- Herzrhythmus: | Verringerung von 0 auf 14% |
- Koronarströmung: | Zunahme von 60 auf 170% |
- vertebrale Strömung: | Zunahme von 135 auf 285% |
- Femoralisströmung: | Zunahme von 37 auf 85% |
Bei diesem Versuch zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine ausgeprägte Wirkung gegen die Aggregation
der Blutplättchen des Menschen.
Diese Aktivität wurde durch eine Untersuchung an der
isolierten Aorta des Kaninchens durchgeführt (Relaxation
nach der Kontraktion induziert durch KCl). Die
Verbindungen zeigten eine Wirkung in Dosierungen von
etwa 10-6 m. Obwohl diese Aktivität weniger günstig
ist als die von Verapamil, ist diese Nebenwirkung komplementär
zur Wirkung, die sich durch die vorstehenden
Tests ergibt.
Bei der Therapie des Menschen enthalten Einheitsdosierungen
0,1 bis 0,25 g des aktiven Bestandteils, zusammen
mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger.
Zur Verabreichung i. v. werden Fläschchen, die 0,1 g des
gewünschten Derivats enthalten, verwendet; tägliche
Dosierung 1 bis 3 Fläschchen. Zur oralen Verabreichung
enthalten beispielsweise Gelatinekapseln 0,25 g; tägliche
Dosis 1 bis 4 Dosiseinheiten.
Claims (3)
1. 5-(ω-Phenethylamino-alkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-
(3,2-c)-pyridin-derivate der Formel
worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R₁ ein Wasserstoffatom
oder eine 3,4-Dimethoxyphenylgruppe bedeutet,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen oder eine 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-
5-methylhexyl-gruppe bedeutet und R₃ 2 oder 3
Methoxygruppen darstellt; sowie therapeutisch brauchbare
Salze davon.
2. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
ein 5-(ω-Chloralkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(3,2-c)-
pyridin der Formel
worin n und R₁ wie vorstehend definiert sind, mit einem
Phenethylaminderivat der Formel
worin R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind, bei 90
bis 130°C unter Stickstoffzirkulation kondensiert.
3. Therapeutische Zusammensetzung, enthaltend als einen
aktiven Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 im
Gemisch mit einem therapeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel
oder Träger.
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