LU86137A1 - Nouveaux derives de la thienophyridine,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives - Google Patents
Nouveaux derives de la thienophyridine,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives Download PDFInfo
- Publication number
- LU86137A1 LU86137A1 LU86137A LU86137A LU86137A1 LU 86137 A1 LU86137 A1 LU 86137A1 LU 86137 A LU86137 A LU 86137A LU 86137 A LU86137 A LU 86137A LU 86137 A1 LU86137 A1 LU 86137A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- derivatives
- tetrahydro
- thieno
- relates
- pyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
·>
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thiénopyridine, un procédé pour la préparation de ces corps ainsi que des compositions thérapeutiques en contenant.
L·'invention concerne, plus particulièrement, les 5* dérivés de 1' ( ω -phénéthyle aminoalcoyle)-5 tétrahydro-
4,5,6,7 thiéno-(3, 2-c)-pyridine répondant à la formule générale I
Ri 3 1 dans laquelle n est un nombre entier prenant les valeurs de 2 à 5 inclus, représente un atome d'hydrogène ou un 10 groupement diméthoxy-3,4 phényle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupement cyano-4 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 méthyle-5 hexyle et représente deux ou trois groupements méthoxy ; 1'invention concerne les sels thérapeutiquement 15 acceptables de ces dérivés. ,
Ces composés sont particulièrement intéressants en tant qu'agents anti-thrombotiques avec une activité complémentaire d'antagonistes calciques.
L·'invention concerne, également, un procédé pour la 20 préparation des dérivés répondant à la formule générale I
ci-dessus, ce procédé consistant à condenser une ω -chloroalcoyle-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine t - 2 -
répondant à la formule generale II
„
dans laquelle n et R^ sont définis comme ci-dessus, avec un dérivé de la phénéthylamine répondant à la formule générale III
H» - CH2 - CH2 3 111 R2 5 dans laquelle R2 et R^ sont définis comme ci-dessus, à une température comprise entre 90 et 130°C et sous circulation d'azote.
Le composé de départ de formule générale II peut être .obtenu par condensation de la thiénopyridine correspondante 10 non-substituée en position 5 avec un bromure d' ω -chloroalcoyle. Le composé de départ de formule générale. III est obtenu, lorsque R2 ne représente pas un atome d'hydrogène/ par condensation de R2CI avec la phénéthylamine correspondante.
15 L'invention concerne, enfin, une composition thérapeutique contenant l'un des composés répondant à la formule générale I ci-dessus ou l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables, éventuellement mélangé à tout diluant ou excipient approprié.
20 L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.
- 3 -
Exemple 1 |^N- (diméthoxy-3,4 phénéthyle) amino-2 éthyle j -5 tétrahydro- -4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 2, = H, R^ = diméthoxy-3,4 5 Dans un réacteur de deux litres, placé dans un bain d'huile et équipé de moyens appropriés d'agitation, on verse, sous circulation d'azote, 201,5 g (1 mole) de (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine puis, lentement et sous agitation, 181 g (1 mole) de diméthoxy-3,4 10 phénéthylamine. Le mélange réactionnel est porté à 110°C sous agitation pendant deux heures. Le mélange huileux obtenu est alors refroidi à 70-80°C, puis versé dans de l'eau glacée ; apres séparation, lavage, extraction à l'éther éthylique et séchage, le résidu est repris par un mélange d'éther de 15 pétrole et d'éther isopropylique (50/50 en volume) puis passé sur une colonne échangeuse à gel de silice. Après élution à 1'acétone, la fraction contenant le composé désiré est séparée, évaporée à sec, reprise par l'éther éthylique et finalement par l'acétone. On obtient 163 g (rendement 47 %) 20 d'une poudre cristallisée blanche, soluble dans l'eau, fondant à 260°C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse et la RMN montrent une bonne correspondance avec la formule> C19H26N2°2S*
Exemple 2 25 N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-2 éthyle J -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 2, = H, R2 = R3 = diméthoxy-3,4
On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en employant la N-méthyle diméthoxy-3,4 phénéthylamine au lieu de la 30 diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 95°C. On obtient ainsi 233 g (rendement 54 %) d'une poudre cristallisée
a I
ι - 4 - blanche, soluble dans l'eau, hygroscopique, fondant à 200-206°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H28N2^2S/ ^HCl.
Exemple 3 5 N-(triméthoxy-2,4,6 phénéthvle) N-méthyle amino-2 éthylej -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 2, R^ = H, R2 = CH^, R^ ~ triméthoxy-2,4,6
On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en employant la N-méthyle triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la 10 diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 100°C. On obtient ainsi 235 g (rendement 51 %) d'un produit cristallisé blanc, hygroscopique, soluble dans l'eau, fondant à 192-194°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ^-21^30^2^^7 2CH1.
15 Exemple 4 {N-(triméthoxy-2,4,6 phénéthvle) N- j^(diméthoxy-3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 hexyle amino-2 éthyle }-5 tétrahydro-4,5, 6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 2, R^ = H, R2 = triméthoxy-2,4,6 20 R2 = (diméthoxy-3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 hexyle
On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en employant de la N- jJ(diméthoxy-3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 hexylej triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 90°C. On obtient ainsi 25 268 g (rendement 38 %) d'une poudre blanche, soluble dans l'eau, fondant à 166-170°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C36H49H305> 2HC1· - 5 -
Exemple 5 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-2 éthyle -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-ç) -pyridine 5 n = 2, = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = CH^, R3 = diméthoxy-3,4
On reprend la méthode de l'exemple 2, mais en employant de la (diméthoxy-3,4 phényle)-4 (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine au lieu de la 10 (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine et en travaillant à 105°C. On obtient ainsi 203 g (rendement 41 %) d'une poudre blanc crème, insoluble dans l'eau, fondant à 71°C (Tottoli) , dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ^28H36N2°4S* 15 Exemple 6 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 N-(triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) amino-2 éthylej -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 2, R^ = diméthoxy-3,4 phényle, R2 - H, R^ = triméthoxy-2,4,6 20 On reprend la méthode de l'exemple 5, mais en employant de la triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la N-méthyle diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 110°C. On obtient ainsi 240 g (rendement 47 %) d'une poudre jaune pâle, soluble dans l'eau, fondant à 150°C (Tottoli), dont l'analyse 25 a montré une parfaite correspondance avec la formule C28H36N2°5S' 2HC1' V·
Exemple 7 ^N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-3 propylej -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine \ - 6 - η = 3, R^ = H, R2 = CH3, R3 = diméthoxy-3,4
On reprend la méthode de l'exemple 2, mais en commençant par de la (chloro-3 propyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine au lieu de la (chloro-2 éthyle)-5 5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine et en travaillant à 110°C. On obtient ainsi 284 g (rendement 64 %) d'une poudre cristallisée blanche, soluble dans l'eau, fondant à 235°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule c2iH3oN2°2S' 2HC1.
10 Exemple 8 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) amino-3 propyle j -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 3, = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = H, R3 = diméthoxy-3,4
On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en employant 15 de la (diméthoxy-3,4 phényle)-4 (chloro-3 propyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine au lieu de la (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine et en travaillant à 100°C. On obtient ainsi 338 g (rendement 56 %) d'une poudre blanche, soluble dans l'eau, fondant à 20 192°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne, correspondance avec la formule C28H36N204S/ 2H20,
Exemple 9 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 N- (diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-3 propylej -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-25 (3,2-c)-pyridine n - 3, R^ = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = CH3, R3 = diméthoxy-3,4
On reprend la méthode de l'exemple 8, mais en employant
J
- 7 - de la N-méthyle diméthoxy-3,4 phénéthylamine au lieu de la diméthoxy-3,4 phénéthylamine. On obtient ainsi 266 g (rendement 46 %) d'un produit hygroscopigue blanc, soluble dans l'eau, fondant à 135-140°C (Tottoli), dont l'analyse a 5 montré une bonne correspondance avec la formule C29H38N2°4S' 2HC1·
Exemple 10 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 N- ( triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) N-méthyle amino-3 propyle -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-10 (3,2-c)-pyridine n = 3, = diméthoxy-3,4 phényle, R£ = CH^, = triméthoxy-2,4,6
On reprend la méthode de l'exemple 8, mais en employant de la N-méthyle triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la 15 diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 90°C. On obtient ainsi 408 g (rendement 67 %) d'une poudre hygroscopique blanche, soluble dans l'eau, fondant à 180-185°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une très bonne correspondance avec la formule C3oH4oN2°5S' 2HC1.
» 20 Exemple 11 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 N-(triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) amino-2 propylej -5 tétrahydro-4f5,6,1 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 3, = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = H, R-j = triméthoxy-2,4,6 25 On reprend la méthode de l'exemple 10, mais en employant de la triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la N-méthyle diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 110°C. On obtient ainsi 273 g (rendement 52 %) d'une poudre
V
X
- 8 - blanche, soluble dans l'eau, fondant à 180°C (Tottoli) , dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C29H38N2°5S' 2HC1' H20.
Exemple 12 5 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 I N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N- (diméthoxy-3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 hexvle^ amino-3 propyle >-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 3, R1 = diméthoxy-3,4 phényle, R3 = diméthoxy-3,4 &2 = (diméthoxy-3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 phényle 10 On reprend la méthode de l'exemple 8, mais en employant de la N-£ (diméthoxy-3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 hexyle] diméthoxy-3,4 phénéthylamine au lieu de la diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 92°C. On obtient ainsi 545 g (rendement 66 %) d'une poudre hygroscopique blanche, 15 insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide, fondant à 14.8-149°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une très bonne correspondance avec la formule 2HC1.
Exemple 13 N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-4 butyle -5 20 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 4, R^ = H, R2 = CH^, R3 = diméthoxy-3,4
On reprend la méthode de l'exemple 2, mais en employant de la (chloro-4 butyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine au lieu de la (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 25 thiéno-(3,2-c)-pyridine et en travaillant à 100°C. On obtient ainsi 192 g (rendement 42 %) d'une poudre cristallisée blanche, soluble dans l'eau, fondant à 187°C (Tottoli), dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule •3 C22H32N2°2S' 2HC1· - 9 - I ’
Exemple 14 (diméthoxy-3,4 phénvle)-4 N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) • ' N-méthvle amino-4 butyle -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c) -pyridine 5 n = 4, = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = CH^, R3 = diméthoxy-3,4
On reprend la méthode de l'exemple 2, mais en employant de la (diméthoxy-3,4 phényle)-4 (chloro-4 butyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-cj-pyridine au lieu de la (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6/7 thiéno-(3,2-c)-pyridine 10 et en travaillant à 125°C. On obtient ainsi 304 g (rendement 58 %) d'une poudre cristallisée blanche, soluble dans l'eau, fondant à 173°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une très bonne correspondance avec la formule C3qH4oN204S/ 2hc^·
Exemple 15 15 { N-(triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) N- (diméthoxy-3,4 phényle) -4 cyano-4 méthyle-5 hexyle \ -5 tétrahydro-4,5,6r7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 5, R^ = H, = triméthoxy-2,4,6 R^ = (diméthoxy-3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 hexyle 20 .On reprend la méthode de l'exemple 4, mais en employant de la (chloro-5 pentyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine au lieu de la (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine et en travaillant à 130°C. On obtient ainsi 386 g (rendement 54 %) d'une poudre cristallisée 25 blanche, peu soluble dans l'eau, fondant à 2Û4-207°C (Tottoli), dont 1'analyse a montré une très bonne correspondance avec la formule C39H55N3°5/ 2HC1·
Exemple 16 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 N- (diméthoxy-3,4 phénéthyle) - 10 - f ·» N-méthyle amino-5 pentylej -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyr idine n = 5, = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = CH^, R3 = diméthoxy-3,4 5 On reprend la méthode de l'exemple 14, mais en employant de la (diméthoxy-3,4 phényle)-4 (chloro-5 pentyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine au lieu de la (diméthoxy-3,4 phényle)-4 (chloro-4 butyle)-5 tétrahydro-4,5, 6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine et en travaillant à 120°C. On 10 obtient ainsi 264 g (rendement 49 %) d'une poudre blanche, soluble dans 1'eau, fondant à 159-163°C (Tottoli), dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C31H42N2°4S*
Exemple 17 15 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 ^ N-(triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) N-méthyle amino-5 pentylej -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 5, R^ = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = CH^, R^ = triméthoxy-2,4,6 20 On reprend la méthode de l'exemple 16, mais en employant de la N-méthyle triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la N-méthyle diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 120°C. On obtient ainsi 318 g (rendement 56 %) d'une poudre cristallisée blanche, hygroscopique, soluble dans 25 l'eau, fondant à 193-197°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une très bonne correspondance avec la formule C32H44N2°5S' 2HC1· i » » - 11 -
TOXICITE
La toxicité des composés selon 1' invention a été déterminée par voies orale et intrapéritonéale- Aucun de ces composes n'a présenté une DLj.q inférieure à 750 mg/kg per os 5 ou 160 mg/kg I.P.
PHARMACOLOGIE
L'intérêt des composés selon 1' invention a été mis en évidence par les expérimentations .pharmacologiques suivantes.
1. Activité anti-thrombotique sur l'artère de la carotide du rat 10 Des rats femelles de souche CD Sprague-Dawley, pesant de 190 à 235 g, ont été anesthésiés à l'uréthane (5 ml/kg I.P. en solution à 25 % dans un soluté salin à 0,9 %) . L'artère carotidë gauche a été dégagée sur une longueur d'environ 2 cm, puis placée par dessus deux électrodes protégées, en acier 15 inoxydable, situées à 0,5 cm l'une de l'autre. Un thermistor, prévu pour mesurer la température de la surface de 1'artère, a été mis en place autour de celle-ci, à 1 cm des électrodes ; le thermistor était relié à un enregistreur.
On a alors envoyé un courant de 1,5 mA dans les 20 électrodes artérielles pendant 2 minutes en utilisant un stimulateur connecté à une source de courant constant. Le temps mesuré depuis la stimulation électrique, à partir duquel on pouvait noter une chute rapide et marquée de la température à la surface de l'artère, a été retenu comme temps de 25 formation du thrombus. Si nécessaire, l'enregistrement pouvait être poursuivi jusqu'à 45 minutes après la stimulation électr ique.
Des lots, contenant chacun 10 animaux, ont reçu les composés à tester à la dose de 50 mg/kg per os ou des composés , 1> * - 12 - de référence comme l'acide acétyle salicylique et la ticlopidine, tous deux à des doses de 100 mg/kg, toutes ces doses étant contenues dans un volume de 10 ml/kg d'un véhicule approprié, 50 minutes avant le début de l'anesthésie ; un lot 5 servant de témoin n' a reçu que le véhicule sous la même dose volumétrique.
Dans ce test, les composés des exemples 2,5,8,9,10 et 17 ont été utilisés. Leur administration a amené une élévation significative du temps de formation du thrombus (augmentation 10 de 37 à 87 % selon le dérivé).
2. Action sur l'hémodynamique cardiovasculaire du chien anesthésié
Cette expérimentation a été effectuée sur les composés des exemples 1 à 17 inclus et a montré, après administration 15 I.V. à la dose de 2,5 mg/kg, les variations suivantes : - tension artérielle (systolique) : baisse de 10,5 à 28 % - tension artérielle (diastolique): baisse de 22 à 52 % - fréquence cardiaque : baisse de 0 à 14 % - débit coronaire : augmentation de 60 à 170 % 20 - débit vertébral : augmentation de 135 à 285 % * - débit fémoral : augmentation de 37 à 85 % 3. Aqqréqation des plaquettes humaines in vitro à l'acide arachidonique
Dans cette expérimentation, les composés selon 25 1'invention ont présenté une action marquée contre 1'aggrégation des plaquettes humaines in vitro.
4. Activité antagoniste du calcium
Cette activité a été démontrée par le test de l'aorte isolée de lapin (relaxation après une contraction induite par . » * -13-.
le KCl) . Les composés ont montré une action à des doses de 10~^M. Bien que cette activité soit moins favorable que celle du verapamil, cette action subsidiaire est complémentaire à l'action principale mise en évidence par les expérimentations 5 précédentes.
PRESENTATION - POSOLOGIE
En thérapeutique humaine, on utilise des doses unitaires de 0,1 à 0,25 g d'ingrédient actif associé à un diluant ou excipient approprié. Pour l'administration par voie 10 intraveineuse, les ampoules contiennent 0,1 g du dérivé choisi et la posologie est de 1 à 3 ampoules par jour. Pour l'administration par voie orale, on utilise des comprimés ou des gélules, par exemple, qui contiennent 0,25 g de principe actif, avec la posologie quotidienne de 1 à 4 unités de 15 dosage. 1
Claims (1)
- » · 1t - 14 - 1°) Dérivés de 1'(ω-phénéthyle aminoalcoyle)-5 tétrahydro- 4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine répondant à la formule R1 ^AN_(CH2)n_?_CE2.CH2HQ 3 dans laquelle n est un nombre entier prenant les valeurs de 2 à 5 inclus, représente un atome d’hydrogène ou un 5 groupement diméthoxy-3,4 phényle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupement cyano-4 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 méthyle-5 hexyle et R^ représente deux ou trois groupements . méthoxy ; ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables. 10 2°) Un procédé pour la préparation des dérivés selon la’ revendication 1 consistant à condenser une ω -chloroalcoyle-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine répondant à la formule |j— dans laquelle n et R^ sont définis comme ci-dessus, avec un 15 dérivé de la phénéthylamine répondant à la formule * - 15 - * < H»-CH2-CH2H0r 3 *2 dans laquelle R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, à une température comprise entre 90 et 130°C et sous circulation d* azote. 3°) Une composition thérapeutique contenant, à titre 5 d'ingrédient actif, un composé selon la revendication 1, associé à tout diluant ou excipient thérapeutiquement acceptable. /, 4 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thiénopyridine, un procédé pour la préparation de ces corps ainsi que des compositions thérapeutiques en contenant. i j ! L'invention concerne, plus particulièrement, les 5 dérivés de 1' ( ω -phénéthyle aminoalcoyle)-5 tétrahydro- 4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine répondant à la formule générale I R1 j—|^JJ-(CH2>n-pCH2-CH2-0^ 3 1 dans laquelle n est un nombre entier prenant les valeurs de 2 à 5 inclus, R-^ représente un atome d'hydrogène ou un 10 groupement diméthoxy-3,4 phényle, représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupement cyano-4 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 méthyle-5 hexyle et Rg représente deux ou trois groupements méthoxy ; 1'invention concerne les sels thérapeutiquement 15 acceptables de ces dérivés. Ces composés sont particulièrement intéressants en tant qu'agents thrombotiques avec une activité complémentaire d'antagonistes calciques. L'invention concerne, également, un procédé pour la 20 préparation des dérivés répondant à la formule générale I ci-dessus, ce procédé consistant à condenser une ω -chloroalcoyle-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine ë La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thiénopyridine, un procédé pour la préparation de ces corps ainsi que des compositions thérapeutiques en contenant. L'invention concerne, plus particulièrement, les 5 dérivés de -1' ( ω -phénéthyle aminoalcoyle)-5 tétrahydro- 4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine répondant à la formule générale I R1 JL , jjp^N-<CH2>n-pCH2-CH2-^^ 1 dans laquelle n est un nombre entier prenant les valeurs de 2 à 5 inclus, R^ représente un atome d'hydrogène ou un 10 groupement diméthoxy-3,4 phényle, représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupement cyano-4 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 méthyle-5 hexyle et Rg représente deux ou trois groupements méthoxy ; 1' invention concerne les sels thérapeutiquement 15 acceptables de ces dérivés. Ces composés sont particulièrement intéressants en tant qu'agents thrombotiques avec une activité complémentaire d'antagonistes calciques. L'invention concerne, également, un procédé pour la 20 préparation des dérivés répondant à la formule générale I ci-dessus, ce procédé consistant à condenser une ω -chloroalcoyle-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine % » » La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thiénopyridine, un procédé pour la préparation de ces corps ainsi que des compositions thérapeutiques en contenant. L' invention concerne, plus particulièrement,. les 5 dérivés de 1* ( ω -phénéthyle aminoalcoyle)-5 tétrahydro- 4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine répondant à la formule générale I Rl R I-✓‘‘"'N- (CH.) - H — CH. — CH. -(f 1 jj—2" ^ 2 2 \=/ dans laquelle n est un nombre entier prenant les valeurs de 2 à 5 inclus, représente un atome d'hydrogène ou un 10 groupement diméthoxy-3,4 phényle, représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupement cyano-4 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 méthyle-5 hexyle et Rg représente deux ou trois groupements méthoxy ; 1'invention concerne les sels thérapeutiquement 15 acceptables de ces dérivés. Ces composés sont particulièrement intéressants en tant qu'agents thrombotiques avec une activité complémentaire d'antagonistes calciques. L' invention concerne, également, un procédé pour la 20 préparation des dérivés répondant à la formule générale I ci-dessus, ce procédé consistant à condenser une ω -chloroalcoyle-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8429087 | 1984-11-16 | ||
| GB848429087A GB8429087D0 (en) | 1984-11-16 | 1984-11-16 | Thienopyridine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU86137A1 true LU86137A1 (fr) | 1986-03-24 |
Family
ID=10569875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU86137A LU86137A1 (fr) | 1984-11-16 | 1985-10-24 | Nouveaux derives de la thienophyridine,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4681888A (fr) |
| JP (1) | JPH06785B2 (fr) |
| AR (1) | AR241021A1 (fr) |
| AT (1) | AT394559B (fr) |
| BE (1) | BE903499A (fr) |
| CA (1) | CA1292233C (fr) |
| CH (1) | CH665211A5 (fr) |
| DE (1) | DE3540529A1 (fr) |
| DK (1) | DK158738C (fr) |
| DZ (1) | DZ860A1 (fr) |
| ES (1) | ES8701762A1 (fr) |
| FI (1) | FI81352C (fr) |
| FR (2) | FR2573429B1 (fr) |
| GB (1) | GB8429087D0 (fr) |
| HK (1) | HK10389A (fr) |
| IE (1) | IE58591B1 (fr) |
| IT (1) | IT1201497B (fr) |
| LU (1) | LU86137A1 (fr) |
| MA (1) | MA20567A1 (fr) |
| NL (1) | NL8502946A (fr) |
| NO (1) | NO162072C (fr) |
| OA (1) | OA08172A (fr) |
| PT (1) | PT81487B (fr) |
| SE (1) | SE453505B (fr) |
| ZA (1) | ZA858267B (fr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5294621A (en) * | 1992-10-07 | 1994-03-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thieno tetrahydropyridines useful as class III antiarrhythmic agents |
| US6177443B1 (en) | 1997-03-07 | 2001-01-23 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use |
| WO1998040385A1 (fr) * | 1997-03-07 | 1998-09-17 | Novo Nordisk A/S | DERIVES DE 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO[3,2-c]PYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION |
| CN102241690B (zh) | 2010-05-13 | 2015-08-12 | 天津药物研究院 | 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN101863898B (zh) * | 2010-05-26 | 2011-09-07 | 天津药物研究院 | 含哌嗪的噻吩并吡啶酮类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN101805355B (zh) * | 2010-05-27 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | 一类噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途 |
| CA3180317A1 (fr) * | 2020-04-17 | 2021-10-21 | The Trustees Of Indiana University | Traitement par medicament antiviral a petites molecules pour des infections par papillomavirus humain |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2215948B1 (fr) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
| FR2358150A1 (fr) * | 1976-07-13 | 1978-02-10 | Parcor | Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application |
| DE2658500C2 (de) * | 1976-12-23 | 1986-10-09 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | Pharmazeutische Präparate mit kardioprotektiver Wirkung |
| GB1576511A (en) * | 1977-03-29 | 1980-10-08 | Parcor | Thieno(2,3 - c) and (3,2 - c) pyridines process for their preparation and therapeutic applications thereof |
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
-
1984
- 1984-11-16 GB GB848429087A patent/GB8429087D0/en active Pending
-
1985
- 1985-10-22 BE BE0/215764A patent/BE903499A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 ZA ZA858267A patent/ZA858267B/xx unknown
- 1985-10-24 LU LU86137A patent/LU86137A1/fr unknown
- 1985-10-28 CH CH4623/85A patent/CH665211A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-29 NL NL8502946A patent/NL8502946A/nl active Search and Examination
- 1985-10-29 AR AR302109A patent/AR241021A1/es active
- 1985-11-01 FI FI854298A patent/FI81352C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-08 MA MA20792A patent/MA20567A1/fr unknown
- 1985-11-12 CA CA000495037A patent/CA1292233C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-12 DZ DZ850247A patent/DZ860A1/fr active
- 1985-11-13 SE SE8505369A patent/SE453505B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 PT PT81487A patent/PT81487B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 IE IE286685A patent/IE58591B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 FR FR8516898A patent/FR2573429B1/fr not_active Expired
- 1985-11-15 ES ES548925A patent/ES8701762A1/es not_active Expired
- 1985-11-15 DK DK527685A patent/DK158738C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 FR FR8516899A patent/FR2573309B1/fr not_active Expired
- 1985-11-15 IT IT22868/85A patent/IT1201497B/it active
- 1985-11-15 OA OA58728A patent/OA08172A/fr unknown
- 1985-11-15 NO NO854577A patent/NO162072C/no unknown
- 1985-11-15 JP JP60255184A patent/JPH06785B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-15 DE DE19853540529 patent/DE3540529A1/de active Granted
- 1985-11-18 AT AT0335685A patent/AT394559B/de not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-08-08 US US06/894,780 patent/US4681888A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-02 HK HK103/89A patent/HK10389A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0850235B1 (fr) | Derives de quinolein-2(1h)-one comme antagonistes de la serotonine | |
| EP0281459A1 (fr) | Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
| FR2542740A1 (fr) | Derives de thiazolidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| LU85635A1 (fr) | Nouveaux derives de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine,leur preparation et compositions pharmaceutiques a base de ces composes | |
| JPH08511802A (ja) | ビス−イミド抗腫瘍剤のための多環式および複素環式発色団 | |
| LU86137A1 (fr) | Nouveaux derives de la thienophyridine,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives | |
| FR2645022A1 (fr) | Compositions therapeutiques a base de derives de la thieno-triazolo-diazepine | |
| JPS6126546B2 (fr) | ||
| KR900006724B1 (ko) | 벤조티아진 디옥사이드 유도체 | |
| FR2645023A1 (fr) | Compositions therapeutiques a base de derives sulfonyles de la thieno-triazolo-diazepine | |
| AU5964899A (en) | Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands | |
| KR970011395B1 (ko) | 6-클로로-4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-티에노(2,3-e)-1,2-티아진-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드의 에놀 에테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| EP0040955B1 (fr) | 3,4-Dihydroxyphényltétrahydrothiénopyridines | |
| EP0538477B1 (fr) | Nouveau derive d'acide aminophenylacetique, production de ce derive et modulateur de reponse immune contenant ce derive comme principe actif | |
| US4228170A (en) | 7- and/or 8-Sulfur substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds | |
| CH666689A5 (fr) | Derives de la phenethylaminoalcoyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine, leur preparation et compositions therapeutiques a base de ceux-ci. | |
| CH665842A5 (fr) | Derives de la pyridine, procede pour leur preparation et compositions therapeutiques les contenant. | |
| EP0119541A1 (fr) | 4,10-Dihydro-10-oxothiénobenzoxépines, procédé pour leur préparation et leur utilisation comme médicaments | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| EP0058009A1 (fr) | Dérivés de benzanilide et composés pharmaceutiques les contenant | |
| CH632763A5 (en) | Triazolothiadiazine derivatives and processes for preparing them | |
| KR100199241B1 (ko) | 이사틴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| FR2612929A1 (fr) | Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
| JPS63115859A (ja) | ２−ピロリドン誘導体を含有する抗炎症剤 | |
| HU208424B (en) | Process for producing new cyclicantranyl-acetic acid derivatives salts with acids and bases and pharmaceutical compositions containing them as active components |