LU85635A1 - Nouveaux derives de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine,leur preparation et compositions pharmaceutiques a base de ces composes - Google Patents
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Description
* --- .- - ·' Ic.-Wt, Γι'(if CSÛt«^·1 »· ·· eu iS:v ..v: et te '...... t - 2 - " -7 DEC. 153^ ; Les composés selon la présente invention présentent un intérêt pour leur activité thérapeutique/ principalement, dans le domaine de la diurèse sélective : leur administration conduit à une élimination faible des ions K+, associée à une + » 5 élimination forte de Na: , ainsi qu'à une action uricosurique.
L' invention concerne,également, un procédé de préparation de ces dérivés consistant à faire réagir, dans un solvant polaire, en proportions équimoléculaires, le dérivé chlorométhyl-6 benzoxy-7 de formule II
_0 « 1
Cl dans laquelle A^ et A2 ont la même signification que ci-dessus sur la triphénylphosphine, en présence d'une quantité molaire double de diméthylformamide, à l'ébullition, puis à soumettre le composé obtenu à un traitement par un acide pour libérer 15 le groupement OH en position 7.
L' invention concerne, enfin, des compositions thérapeutiques comprenant, à titre d'ingrédient actif, des dérivés de la dihydro-1,3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I ci-dessus ou des 20 se.ls pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, associés avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.
Pour l'obtention des produits de départ II portant la substitution chlorométhyle en position 6, on part des composés dihydro-1,3 A^-3 A2~3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- 25 pyridine, obtenus par les méthodes décrites dans le brevet No. 891 797 et la demande de brevet No. 212 610, soumis à ;la séquence de réactions suivante : - 3 -
* K
_Ο
_ /=\ Na H
”TjV 'ϋ-1 _0 C\ _acide in-chloro \ cn^_1 par oxy benzoïque h3c^k/ !_0 / \ vOvV1-A1 (CF CO) 0 v^CH“ "TjjX ———> 0
_O
C\ JL J—^A1 soci2 /~CH“onrY!2 —>
HO - W
- 4 - L'invention sera, d'ailleurs, mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent : A - Préparation des produits de départ
On décrira, ci-après, la préparation d'un de ces 5 produits de départ, le dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine ; pour l'obtention des dérivés similaires, avec des substitutions différentes en position 3, ils sont obtenus de la même façon et leur préparation ne sera, donc, pas décrite.
10 a) Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens de chauffage et de refroidissement, on verse 400 ml de diméthylformamide, 12,5 g d'hydrure de sodium à 50 %, puis, lentement, sous agitation, 38 g de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. 15 Après avoir agité 90 minutes à la température ambiante, on ajoute alors 16 ml de bromure de benzène et la suspension résultante est maintenue sous agitation pendant toute la nuit. Après évaporation à sec, le produit obtenu est agité avec un litre de dichlorure de méthylène, lavé à l'eau jusqu'à 20 'élimination complète du chlore et du brome, puis séché sur sulfate de sodium anhydre. Le dichlorure de méthylène est alors évacué complètement par évaporation et le résidu dissous dans 1'isopropanol à ébullition, traité au noir de carbone, filtré à chaud, puis recristallisé ; on le lave alors à l'éther de Î5 pétrole et on le sèche, ce qui donne 33 g (74 %) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine.
b) "Dans le même appareillage que ci-dessus, on place 30 g du produit obtenu à l'étape précédente, qui est traité à 0°C en 30 présence de 300 ml de dichlorure de méthylène par 18,2 g d'acide m-peroxybenzoique, ajouté lentement. Après avoir laissé sous agitation une nuit à température ambiante, on ajoute alors * If - 5 - 150 ml de sulfite de sodium à 10 % ; après agitation et décantation, le produit est lavé par une quantité égale de sulfite de sodium, puis deux fois par 150 ml de NaHCO^ à 5 %, trois fois par 100 ml d'eau et, enfin, séché en présence de 5 sulfate de sodium anhydre ; par évaporation à sec on obtient un produit beige qui est lavé à 1' éther de pétrole, filtré puis séché. On obtient ainsi 28 g (90 %) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine N-oxyde.
10 c) Dans le même appareillage que ci-dessus, 28 g du composé obtenu à 1'étape précédente sont traités entre 0 et 5°C en présence de 175 ml de dichlorure de méthylène par 4,3 ml d'anhydride trifluoro-acétique, ajouté goutte à goutte sous agitation. Le mélange réactionnel est agité une nuit à 15 température ambiante, puis refroidi entre 0 et 5°C et additionné, goutte à goutte, de 95 ml de méthanol. Après évaporation à sec, on reprend le résidu par 300 ml de CHCl^, on le lave deux fois par 75 ml d'une solution aqueuse à 10 % de NaHCO^ , puis trois fois par 100 ml d'eau et, enfin,- on le 20 sèche sur sulfate de soude anhydre. Après évaporation du CHC13, le résidu est lavé à l'éther éthylique puis séché sous "pression réduite, ce qui donne 25 g (95 %) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 hydroxyméthyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.
25 d) Dans le même appareillage que ci-dessus mais soumis au préalable à une circulation d'azote, on place 25 g du composé obtenu à l'étape précédente et 400 ml de benzène sec ; sous agitation, on ajoute ainsi lentement 6,3 .ml de SOC^, à température ambiante. On porte le mélange réactionnel à 70°C 30 pendant une heure, cé qui amène la formation d'un précipité jaune que l'on sépare. On lave ce précipité au benzène, à l'éther éthylique et on le redissout dans 400 ml de dichlorure de méthylène. Cette solution est alors lavée par une solution à 10 % de NaHCO^ jusqu'à pH 8, puis à l'eau ; on la traite au " r - 6 - * noir de carbone, on la filtre et on la concentre jusqu'à cristallisation. Le produit est alors séparé, lavé à l'éther éthylique puis séché, ce qui donne 25 g (92 %) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-5 pyrïdine.
B - Préparation des composés selon 1'invention Exemple 1
Dihydro-1,3 méthyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En utilisant le mime appareillage que dans les étapes 10 précédentes, on dissout 14,5 g (0,05 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine dans 300 ml d'éthanol absolu et on ajoute 13,1 g (0,05 mole) de triphényle phosphine avant de porter l'ensemble au reflux pendant deux heures. On ajoute alors, goutte à goutte, 3 g 15 (0,01 mole) de trioxyméthylène ainsi qu'une solution de 2,3 g de sodium dans 100 ml de méthanol. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est, de nouveau, porté au reflux pendant deux heures puis traité par 3 ml d'acide acétique et évaporé à sec. Le résidu est repris au benzène puis passé à travers une 20 colonne de gel de silice (éluant : benzène). Les fractions contenant la dihydro-1,3 méthyle-3 vinyl-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine sont, alors, rassemblées puis évaporées à sec et retraitées par 1'isopentane ; on obtient, alors, 7,35 g (55 %) d'un produit que l'on traite par 70 ml d'acide 25 chlorhydrique (d = 1,18) et 50 ml d'éthanol, sous agitation, à 70°C pendant trois heures.
Après refroidissement et séparation du produit formé, on le lave (à l'éthanol puis à l'eau) et on le sèche, ce qui donne 5,1 g (87 %) de dihydro-1,3 méthyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 30 furo-(3,4-c)-pyridine, fondant à 237-238°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule '* r - 7 - ^10^11^2f HCl. Le rendement global de la séquence réactionnelle s'élève à 48 %.
Exemple 2
Dihydro-1,3 propyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine 5 La méthode de 1* exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 propyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 11 g (46 %) d'un produit fondant à 230-232°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une 10 bonne correspondance avec la formule C12H15N02' HC1·
Exemple 3
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
La méthode de 1'exemple 1 est également utilisée pour 15 l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 cyclohexyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3, 4-c)-pyridine. Le rendement global est de 14,5 g (52 %) d'un produit fondant à 207°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C15H19N02' HC1· 20 Exemple 4
Dihydro-1,3 phényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 phényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-25 pyridine. Le rendement global est de 12,25 g (45 %) d'un produit fondant à 241-243°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C15H13N02' HC1- • Exemple 5
Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine - 8 - ' *
La méthode de 1'exemple 1 est également utilisée pour 5 l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 16,6 g (54 %) d'un produit fondant à 218-221°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule 10 C15H12N02C1' HC1*
Exemple 6
Dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
La méthode de 1'exemple 1 est également utilisée pour 15 l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine. Le rendement global est de 17,2 g (58 %) d'un produit fondant à 187°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule 20 C15H12N02F' HC1·
Exemple 7
Dihydro-1,3 α-furyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de 25 dihydro-1,3 a-furyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine. Le rendement global est de 12,15 g (47 %) d'un produit fondant à 210°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C13H11N03' HC1*
Exemple 8
Dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine • f - 9 -
La méthode de 1'exemple 1 est également utilisée pour 5 l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 13 g (43 %) d'un produit fondant à 189-191°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ci6Hi5N03' HCl.
10 Exemple 9
Dihydro-1,3 diméthyle-3,3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
La méthode de 1'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de 15 dihydro-1,3 diméthyle-3,3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 11,8 g (52 %) d'un produit fondant à 246-248°C (Tottoli), dont l'analyse a montré 'une parfaite correspondance avec la formule C11H13N02' HC1·
Exemple 10 20 Dihydro-1,3 méthyle-3 n-pentyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine
La méthode de 1'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 méthyle-3 n-pentyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 25 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 14,40 g (51 %) d'un produit fondant à 245°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C15H21NtV HC1· - i
Exemple 11
Dihydro-1,3 méthyle-3 p-chlorophényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo- (3 ,4-c)-pyridine - 10 -
La méthode de 1'exemple 1 est également utilisée pour 5 l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 méthyle-3 p-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 15.1 g (47 %) d'un produit fondant à 212°C (Tottoli) , dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule i-ο ci7Hi4N02c1' HCl.
Exemple 12
Dihydro-1,3 méthyle-3 p-fluorophényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine
La méthode de 1'exemple 1 est également utilisée pour 15 l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 méthyle-3 p-fluorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 16.2 g (53 %) d'un produit fondant à 222°C (Tottoli), dont l’analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule 20 C17H14N02F, HCl.
Exemple 13
Dihydro-1,3 éthyle-3 p-chlorophényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
La méthode de 1'exemple 1 est également utilisée pour 25 l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 éthyle-3 p-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 14,8 g (44 %) d'un produit fondant à 199-201°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule 30 C.0Ηί _NOnCl, HCl.
JLo 10 L· * *
Exemple 14
Dihydro-1,3 diphényle-3,3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine - 11 - «
La méthode de 1*exemple 1 est également utilisée pour 5 l'obtention de ce produit mais en partant de 0fl mole de dihydro-1,3 diphényle-3,3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 17,15 g (49 %) d'un produit fondant à 206-208°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule 10 C21H17N<V HC1·
Exemple 15
Dihydro-1,3 di-g -furyle-3,3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour 15 l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 di-8i -furyle-3,3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 13,7 g (42 %) d'un produit fondant à 184-186°C (Tottoli), dont l'analyse a montré .une bonne correspondance avec la formule ^ΐ7Η2ΐΝ<^4' HCl.
20 Exemple 16
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 (dichlorophényle-2,3)-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
La méthode de 1'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de 25 dihydro-1,3 cyclohexyle-3 (dichlorophényle-2,3)-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine. Le rendement global est de 16,15 g (38 %) d'un produit fondant à 179-182°C (Tottoli) , dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C21H21N^2C^2' ^Cl.
- V
- 12 -
TOXICITE
La toxicité aiguë a été déterminée par les méthodes usuelles, per os et IP, sur la souris. Aucune des DL,-q par ces deux voies n'était inférieure à 600 mg/kg.
5 PHARMACOLOGIE
L'action diurétique des composés selon l'invention a été appréciée par l'expérimentation conduite sur des rats mâles de souche WISTAR, pesant 180 à 200 g chacun, par la méthode ci-dessous : 10 Les rats utilisés ont été, d'abord, soumis à un jeûne complet pendant 16 heures puis placés dans des cages métaboliques dans lesquelles les urines pouvaient être recueillies. Les rats ont, alors, reçu 2,5 ml/kg de sérum physiologique, per os, pour les témoins, ou un volume égal de 15 sérum contenant, en solution ou en suspension, environ 10 "mg/kg de chacun des composés testés. Les urines ont été recueillies après 6 heures et les dosages de Na+, K+ et de l'acide urique ont été effectués. Six composés ont été soumis à 'cette expérimentation (ils sont identifiés par le numéro de 20 1'exemple correspondant). Sur le plan pratique, on a utilisé sept lots, chacun de huit rats : 1'un à titre de témoin et les six autres pour les six composés testés. Les résultats sont reportés dans le tableau suivant, dans lequel les chiffres représentent, dans chacun des cas, les valeurs moyennes pour 25 les animaux du lot correspondant. Chacun de ces chiffres est accompagné par le pourcentage d'augmentation par rapport au lot témoin.
- 13 - * k : Témoin EX 1 EX 5 EX 6 EX 7 EX 15 EX 16
Dose per os - 9,7 10,1 10,0 9,9 9,8 10,3 mg/kg V ml 0,56 1,33 1,60 1,92 1,58 1,18 1/02 (6 h) + 137 % + 185 % + 243 % + 172 % + 111 % + 82 %
Na+ 93 253,0 298,5 285,0 330,0 246,5 298,0 10 3mEq + 2.72 % + 221 % + 206 % + 255 % + 165 % + 220 % (6 h) κ+ 76 83,0 86,5 77,0 90,5 83,5 77,5 _3 10 mE<3 + 8,5 % + 14 % + 1,3 % +19% +11% + 2% (6 h)
Na+/K+ 1,24 3,05 3,45 3,70 3,65 2,95 3,85
Acide urique 1,77 3,12 3,33 2,81 2,66 3,15 2,90 10 3mM + 76 % + 88 % + 59 % + 50 % + 78 % + 64 % (6 h)
PRESENTATION - POSOLOGIE
Les formes préférées pour l'administration par voie orale, en thérapeutique humaine, sont des comprimés ou des gélules contenant, par unité de dosage, 50 mg de principe actif 5 mélangés à l'excipient approprié. Les doses quotidiennes, en thérapeutique humaine, sont de 50 à 200 mg.
Claims (3)
- * k - 14 - Λ 1°) Dérivés de la dihydro-1,3 vinyl-6-furo-(3,4-c) -pyridine répondant à la formule générale I _O CH2=HC N dans laquelle chacun des substituants et A2 représente, 5 indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 'atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical alcoylphényle ou alcènylphényle, chacun de ces substituants A^ 10 ou A2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants : atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, '1· alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, a- ou ß - - alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle 15 et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone ? ainsi que les sels d'addition thérapeutiquement acceptables, de ces dérivés.
- 2°) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 consistant à faire réagir dans un solvant non 20 polaire en proportions équimoléculaires le dérivé -15- chlorométhyl-6 benzoxy-7 de formule _O Cl dans laquelle et ont la même signification que ci-dessus sur la triphénylphosphine, en présence d'une quantité molaire double de diméthylformamide, à l'ébullition puis à soumettre le 5 composé obtenu à un traitement par un acide pour libérer le groupement OH en position 7.
- 3°) Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif une quantité suffisante d'un dérivé de la dihydro-1,3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine selon la 10 revendication 1/ associé à tout excipient approprié. 1 ï ·
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