JPS6036418B2 - アミノカルボン酸誘導体、その製造法及びそれを活性成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアミノカルボン酸誘導体、その製造法及びそれ
を活性成分とする抗濃場剤に関する。 更に詳しくは本発明は、優れた抗潰場作用を有し、かつ
特異的な薬理作用を有するアミノカルボン酸誘導体、そ
の製造法及びそれを活性成分とする抗濃傷剤に関する。
しかして本発明によれば下記式〔１〕 〔式中、Ｒ，が水素原子、Ｒ２とＲ３が一緒になってオ
キソ基を表わすか、Ｒ，とＲ２が一緒になって炭素−炭
素結合、Ｒ３が水素原子を表わすか、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３
が共に水素原子を表わすか、又はＲ・が水素原子、Ｒ２
が水酸基、Ｒ３が水素原子を表わす。 〕で示されるアミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩
又はその塩が提供される。 特開昭５１一１０１１３４号公報には、優れた消化性濃
湯治療効果を有するアミノ酸ェステル類、例えば塩酸セ
トラキセートとして知られている化合物などが記載され
ている。 かかる塩酸セトラキセートは、線溶活性ともに血液の凝
固をも強く抑制するため、消化性凝固障害のある患者に
は投与が困難とする薬物である。これに対し、本発明提
供される上記式〔１〕で表わされるアミノカルボン酸誘
導体又はその酸付加塩はその塩は、上記塩酸セトラキセ
ートよりも強い抗潰場作用を有し、かつ線溶活性は抑制
しても、血液の凝固は抑制しないと※し、う特異的な薬
理作用を有するものである。更にまたトリプシンなどの
消イ坊酵素に対しても影響を与えないものであり、従っ
て本発明のアミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩又
はその塩は副作用の少ない、優れた抗潰場作用を有する
薬物として十分に期待されるものである。本発明の上記
式〔１〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体又はその
酸付加塩又はその塩ににおいて、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３は次
の如く定義される。 すなわち、Ｒ，が水素原子、Ｒ２とＲ３が一緒になって
オキソ基を表わすか、Ｒ，とＲ２が一緒になって炭素−
炭素結合、Ｒ３が水素原子を表わすか、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ
３が共に水素原子を表わすか、又は、Ｒ，が水素原子、
Ｒ２が水酸基、Ｒ３が水素原子を表わす。従って、本発
明のアミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩又はその
塩としては次の化合物が挙げられる。 すなわち、下記式〔１一ａ〕 で表わされるｐ−（４ーアミノメチルシクロヘキシルカ
ルボニル）−フェニルピロピオン酸又はそ＊の酸付加塩
又はその塩、下記式〔１−ｂ〕 で表わされるＱ−（４−アミノメチルシクロヘキシル）
−ｐ一（２−力ルボキシエチル）−ペンジ※※ルアルコ
ール又はその酸付加塩又はその塩下記式〔１−ｃ〕で表
わされる４−アミノメチルシクロヘキシルー〔ｐ一（２
−力ルポキシエチル）−フエニル〕一★メタン又はその
酸付加塩又はその塩、下記式〔１−ｄ〕 で表わされる４−アミノメチルシクロヘキシリデン〔ｐ
一（２−力ルポキシエチル）−フエニル〕ーメタン又は
その酸付加塩又はその塩である。 これらのなかでも特に、ｐ−（トランス−４ーアミノメ
チルシクロヘキシルカルボニル）ーフヱニルプロピオン
酸、Ｑ−（トランス−４ーアミノメチルシクロヘキシル
）一ｐ一（２−力ルポキシエチル）−ペンジルアルコー
ル、４−アミノメチルシクロヘキシリデンー〔ｐ−（２
−カルボキシエチル）ーフエニル〕ーメタン、トランス
一４ーアミノメチルシクロヘキシル−〔ｐ−（２ーカル
ポキシェチル）ーフェニル〕−メタン又はこれらの酸付
加塩又はその塩等を挙げることができ、特に、ｐ一（ト
ランス−４ーアミノメチルシクロヘキシルカルボニル）
−フェニルプロピオン酸、Ｑ−（トランス−４−アミノ
メチルシクロヘキシル）一ｐ−（２−力ルボキシエチル
）−ペンジルアルコール又はそれらの酸付加塩又はその
塩が好ましい。本発明では、上記の如きアミノカルボン
酸誘導体の酸付加塩も同様に包含し、かかる酸付加塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩等の鉱酸塩、又は蟻酸塩、酢酸塩、トリクロル酢酸塩
、トリフルオロ酢酸塩、又はパラトルェンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等をあげ
ることができる。 なかでも取り扱いの容易さ薬学的安定性の面などから塩
酸塩が好ましく用いられる。本発明では同様にアミノカ
ルボン酸誘導体の塩も包含する。かかる塩としては、例
えばナトリウム、カリウム、リチウム、などのアルカリ
金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ士類
金属塩、アルミニウム塩などが挙げられる。しかして、
本発明のァミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩又は
その塩は、下記式

〔０〕で表わされる４ーアミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸クロリド塩酸塩と下記式〔ｍ
〕〔式中、Ｒは低級ァルキル基を表わす。 〕で表わされるフェニルプロピオン酸ェステルとを、縮
合剤の存在下に、反応させ、次いで加水分解し、更に必
要に応じ還元あるいは還元及び脱水反応を行うことによ
って製造される。 原料化合物である上記式

〔０〕で表わされる４ーアミノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸クロリド塩酸塩は、公
知の方法により容易に入手し得るものである（特公昭４
５−２９６５７号公報、特公昭４３−６４５５号公報参
照）。 本発明の方法に於いて用いられるフェニルプロピオン酸
ェステルは上記式〔ｍ〕で表わされるものであり、式中
、ＲはＣ，〜Ｃ，ｏの低級アルキル基を示す。 すなわち具体例としては例えば、メチル、エチル、ｎ−
フ。ロピル、イソフ。ロピル、プチル、ベンチル、イソ
ベンチル等を挙げる、ことが出来る。これらのうち、メ
チル、エチル等が工業的に、好ましく用いられる。縮合
剤としては、通常の酸ハラィドと芳香族化合物とを反応
において用いられるルイス酸系触媒が好ましい。 かかる縮合剤の具体例としては例えば塩化アルミニウム
、臭化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化第二
スズ、塩化チタン等であり、好ましくは、塩化アルミニ
ウム、臭化アルミニウムを挙げることができる。縮合剤
は４−アミノシクロヘキサンカルボン酸クロリド塩酸塩
に対して等モル以上使用するのが好ましく通常、等モル
〜１び音モルが使用される。反応に用いられる溶媒とし
て、クロロフオルム、四塩化炭素、ジクロルメタン、ジ
クロルェタン、テトラクロルェタン等のハロゲン化炭化
水素また、ニトロベンゼン、二硫化炭素等の不活性溶媒
が好んで用いられる。 反応は一般には、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸
クロリド塩酸塩と上記縮合剤との混合液に上記式〔ｍの
フェニルプ。 ピオン酸ェステル誘導体を加える方法が好適にとられる
が、また、４ーアミノシクロヘキサンカルボン酸クロリ
ド塩酸塩とフェニルプロピオン酸ェステル譲導体との溶
媒に縮合剤を少量づつ加えてもよく、あるいはフェニル
プロピオン酸ェステル譲導体と縮合剤との混合溶液にト
ランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸クロリド
塩酸塩を加えてもよい。反応温度は、通常０℃から用い
た溶媒の沸点の範囲の温度でおこなうことができるが。
好ましくは室温〜７０００の範囲である。反応終了後、
通常デカンテーション、蒸留等の手段により溶媒を除き
、残糟に水を加え過剰の縮合剤を分解せしめ、溶液をア
ルカリ性にしたのち抽出操作により生成物を得ることが
できる。次いで得られた生成物を酸又はアルカリを触媒
として用いて、加水分解を行ない目的物上記式〔１−ａ
〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体を得る。加水分
解の触媒として酸を用いた時には、酸付加塩として目的
物は得られる。ここで用いられる酸触媒としては、塩酸
、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の鉱酸類、蟻酸、酢酸、
モノクロル酢酸、トリクロル酢酸、トリフルオロ酢酸、
修酸、クエン酸等の有機酸類又はパラトルェンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸などを挙げ
ることができる。また用いた酸触媒の酸付加塩以外の酸
付加塩に変換するには、化合物をアルカリにより中和し
たのち目的とする酸で処理することにより容易に変換す
ることができる。また上記加水分解をアルカリを用いて
行う場合には、通常アルカリ触媒としては水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の水溶液が用いられる。この場合
生成物は上記式〔１−ａ〕で表わされるカルボン酸のア
ルカリ金属塩として目的物が得られる。かかる塩を例え
ば、通常の方法により塩化アルミニウム等で処理するこ
とによってアルミニウム塩等の他の塩に変換することも
できる。これを塩酸、臭化水素酸、硫酸等の上記酸類で
中和することにより容易に目的とするｐ−（４ーアミノ
メチルシクロヘキシルカルボニル）−フエニルプロピオ
ン酸を得ることが出釆る。上述のようにして得られた、
アミノカルポン酸誘導体は、再結晶、イオン交換、クロ
マトグラフィー等により精製することができる。 かくして、上記式〔１−ａ〕で表わされるアミノカルボ
ン酸誘導体又はその酸付加塩又はその塩が得られる。 この化合物を更に還元することによって、上記式〔１−
ｂ〕又は〔１−ｃ〕で表わされるァミノカルボン酸誘導
体又はその酸付加塩又はその塩を得ることができる。 上記式〔１一ｂ〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体
を得るには、水素化ホウ素ナトリウムはその誘導体で還
元するか、又はパラジウム−炭素等のパラジウム触媒で
接触還元するのが好適である。 ここで用いられる水素化ホウ素ナトリウムの譲導体とし
ては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化トリェチル
ホウ素リチウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム
、水素化トリィソプロポキシホウ素カリウムなどがあげ
られる。このような水素化ホウ素ナトリウム又はその誘
導体の使用量は、原料化合物である上記式〔１−ａ〕で
表てされるアミノカルポン酸誘導体又はその酸付加塩又
はその塩１モルに対し、１．５〜４倍モルを用いるのが
好ましい。反応の際に用いる有機溶媒としては、例えば
メチルアルコール、エチルアルコール、インプロピルア
ルコールなどのアルコール類、ジェチルェーテル、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類が好ましく用いられる
。反応温度は発熱を抑制するため初期において冷却する
のが好ましく、反応温度は通常５００〜５０ｑｏが好ま
しい。また上記還元をパラジウム−炭素触媒で接触還元
するには、５％パラジウム−炭素などが特に好適に用い
られる。かかる触媒の使用量は、例えば原料１のこ対し
５０の９〜１００夕、好ましくは５０ｍｇ〜１夕で充分
である。また使用される溶媒は、水素化ホウ素ナトリウ
ム又はその誘導体で用いた溶媒と同様のものが用いられ
る。反応は、通常常温で進行するが所望によっては、加
熱してもよく、また加圧下に行なうこともできる。上記
式〔１一ｃ〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体を得
るには、上記式〔１−ａ〕で表わされるアミノカルボン
酸議導体又はその酸付加塩又はその塩を、過塩素酸、硫
酸、塩酸、酢酸の如き酸の存在下に、パラジウム−炭素
、パラジウム−硫酸バリウムの如きパラジウム触媒を用
いて接触還元するのが好適である。かかる接触還元にお
いて、用いられる溶媒は、水、酢酸、あるいはメタノー
ル、エタノールの如きアルコール類が好ましい。反応温
度は通常、常温〜反応系の沸点の範囲である。上記の如
き還元反応で得られる目的物の単離精製は、濃縮、抽出
、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の手段が
採用される。 以上で述べた還元反応によって、上記式〔１−ｂ〕及び
〔１−ｃ〕で表わされるアミノカルポン酸誘導体又はそ
の酸付加塩又はその塩が得られる。 上記式〔１一ｄ〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体
又はその酸付加塩又はその塩を得るには、上記式〔１一
ｂ〕で表わされるアミノカルボン酸議導体又はその酸付
加塩又はその塩を、それ自体公知の脱水反応に付するこ
とによって得られる。 かかる脱水反応は、通常、塩酸、硫酸等の脱水触媒の存
在下に、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジ
ェチルェーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類の如き溶媒中で還流することによって行なわ
れる。また上記塩酸、硫酸等を溶媒として用いて、脱水
反応を行なうこともできる。しかして、本発明で提供さ
れる上記式〔１〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体
又はその酸付加塩又はその塩は、優れた抗潰場作用を有
するため、本発明によれば、上記式〔１〕で表わされる
アミ／カルボン酸誘導体又はその酸付加塩又はその塩を
活性成分とする抗潰場剤が提供される。 本発明のアミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩又は
その塩は、通常、経口的に、あるいは直腸内、皮下、筋
肉内等の非経口的に投与されうるが、好適には経口等与
によるのがよく、経口投与が患者にとっても利便である
。経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製剤とさ
れ、かかる固形製剤としては、例えば錠剤、丸剤、散剤
、額粒剤がある。 このような固形製剤においては、１種または２種以上の
活性物質、アミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩又
はその塩と、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、
バレィショデンプン、アルギン酸、乳糖などが混合され
る。製剤化は常法に従って行なわれるが、希釈剤以外の
添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムの如き潤滑
剤を含有せしめてもよい。経口投与のための液体製剤と
しては、例えば乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤あ
るいはェリキシリル剤などがあり、これらは一般的に用
いられる不活性な希釈剤、例えば水あるいは流動パルフ
インなどを含んでいてもよい。 また液体製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば
、湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤あるいは防腐剤
などを含んでいてもよい。 またこの液体製剤は、ゼラチンのような吸収されやすい
物質のカプセルとしてもよい。直腸内投与のための固形
製剤としては、１種または２種以上の活性物質を含む、
通常の方法により製造される坐剤が挙げられる。 皮下、筋肉内等の非経口投与の製剤としては、例えば、
無菌の水性もしくは非水性溶液剤、懸濁剤、乳濁剤など
が挙げられる。 非水性溶液剤または懸濁剤としては、例えばプロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の如
き植物油、、オレィン酸エチルのような注射しうる有機
ェステルなどからなるものが挙げられる。このような非
経口投与用の製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤
のような補助剤などを含むことができる。これらの製剤
は、バクテリア保留フィルターをとおす炉週、殺菌剤の
配合あるいは照射によって無菌化される。 また無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または
無菌の注射用溶媒に溶解することによって得ることもで
きる。本発明の活性化合物であるアミノカルボン酸誘導
体又はその酸付加塩又はその塩を、抗漬傷剤として投与
する際の投与量は、通常、１日あたり５０〜１，０００
の９が好ましい。 これらの投与量は、患者の病状、体重、年令あるいは投
与経路により左右される。以上に詳述したように、本発
明のアミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩又はその
塩は、優れた抗潰傷作用を有し、かつ血液凝固系には作
用しないという特異的な薬理作用を有し、副作用の少な
い薬物として十分に期待されるものである。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。実施
例 １ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
クロリド塩酸塩３夕を二硫化炭素７０の９に懸濁させ、
はげしく燈拝しながら氷冷下に塩化アルミニウム４．５
夕を加えたのちにフエニルプロピオン酸ェステル２．５
夕と二硫化炭素３０の‘の溶液を添加し還流下に２．斑
寺間損拝する。 反応終了後溶媒を留去し、残澄に少量の氷水を注意深く
加え過剰の塩化アルミニウムを分解する。さらに得られ
た水溶液に水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり加え−を
１１〜１２にし、クロロホルムで３回抽出する。クロロ
ホルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち
クロロホルムを減圧下に留去すると淡黄色の油状物質が
得られる。この生成物に州塩酸水溶液３０肌を加え７０
二０で２時間加水分解反応を行ない、反応終了後塩酸水
溶液を減圧下に留去すると淡黄色結晶が得られる。この
結晶をアセトン−水系により再結晶すると白色の結晶３
．３夕（収率：トランス−４ーアミノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸クロリド塩酸塩より７２％が得られる。
このものは下記の物性を有し、ｐ−（トランス一４ーア
ミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−フェニルブロ
ピオン酸塩酸塩の構造を支持する。ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−
ｑ＋ＤＭＳＯ−ｄ６）， ６（ｐｐｍ）：７．３（が，
ｄ，Ｊ＝８．５ＨＺ，ベンゼン環Ｈｓ）７．８５（２日
，ｄ，Ｊ＝８．５ＨＺ，ベンゼン環Ｈｓ）０．８〜３．
２（１班，ｍ，シクロヘキサン環Ｈｓと一ＣＨ２一）元
素分析： Ｃ，７日２３Ｎ０３・ＨＣ１（分子量３２５８３）計算
値（％）Ｃ：６２．７，Ｈ：７．４，Ｎ：４．３，ＣＩ
：１０．９分析値（％）Ｃ：６２．３，Ｈ：７．５，Ｎ
：４．０，ＣＩ：１０．９融点：２２１−２２７０（分
解） 更に構造を確認するために、上記化合物をメタノール−
塩酸にてｐ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキ
シルカルボニル）−フエニルプロピオン酸メチルェステ
ルに導いた。 このもののＮＭＲスペクトルは次の通りである。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３），６（ｐｐｍ）： ７．２５（幻，ｄ，Ｊ＝８．５日２，ベンゼン環Ｈｓ）
７．８５（が，ｄ，Ｊ＝８．５ＨＺ，ベンゼン環批）３
．６５（９日，ｓ， 一ＣＯＯＣＨ３）１．０〜２
．１，２．４５〜３．０（１組，ｍ，シクロヘキサン環
Ｈｓと−ＣＨ２ −）実施例 ２ トランス一４ーアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
クロリド塩酸塩２夕を１．２−ジクロルェタン５０泌に
懸濁させ、氷冷下にはげしく縄拝しながら塩化アルミニ
ウム２．５夕を加えたのち、フェニルプロピオン酸メチ
ルェステル１．６夕を滴下し更に５０００で４時間燈梓
する。 以下実施例１と同様に処理し２．０夕（６６％）のｐ一
（トランス一４ーアミノメチルシクロヘキシルカルボニ
ル）フエニルプロピオン酸塩酸塩を得る。実施例 ３ トランス−４ーアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
クロリド塩酸塩２．５夕とフェニルプロピオン酸エチル
ヱステル２．１夕を二硫化炭素１００地に懸濁させ、は
げしく鷹拝しながら氷冷下に塩化アルミニウム２．３夕
を１５分間かけて添加する。 更に還流下に３時間渡洋する。反応終了後、二硫化炭素
層をデカンテーションと分離したのち、実施例１と同様
に処理し、ｐ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘ
キシルカルポニル）ーフエニルプロピオン酸塩酸塩２．
３夕（６１％）を得る。実施例 ４トランス一４ーアミ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸クロリド塩酸塩１夕
を二硫化炭素３０の‘に懸濁させ、はげしく燈拝しなが
ら氷冷下に臭化アルミニウム２．８夕を注意深く加える
。 その後フェニルプロピオン酸メチルェステル０．８夕と
二硫化炭素１０の‘の溶液を添加し、環流下に３時間鷹
拝する。以下実施例１と同様に処理し、ｐ−（トランス
−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）ーフェ
ニルプロピオン酸塩酸塩０．７８夕（５１％）を得る。 実施例 ５ 実施例１に従って得られるｐ−（トランス一４ーアミノ
メチルシクロヘキシルカルボニル）ーフェニルプロピオ
ン酸塩酸塩１夕をメタノール５０奴に溶解し、５℃で水
素化ホウ素ナトリウム２００の９をゆっくり加える。 更に３０分間蝿拝したのち少量のアセトンを加え過剰の
水素化ホウ素ナトリウムを分解し、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残澄にメタノール５０の‘を加え、濃酸
塩でＰＨ３にしたのち６０ｑ○で１時間蝿拝する。反応
終了後減圧下に溶媒を留去し得られた残澄に炭酸カリウ
ム水溶液を加えｐＨ９にしたのちクロロホルムで抽出す
る。さらにクロロフオルム抽出液を水洗、乾燥したのち
留去すると０．粥夕の油状物質が得られる。このものは
Ｑ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシル）−
ｐ一（２−力ルボキシエチル）−ペンジルアルコールの
メチルエステルである。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３），６（ｐ
ｐｍ）： ７．２５（山，ｓ，ベンゼン環Ｈｓ） ４．３（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝６．５ＨＺ， ３．６５（班，ｓ， −ＣＯＯＣＨ３），２．５〜
３．２（服，ｍ， ‐ＣＨ２‐），０．９〜２．１（１
０日，ｍ， シクロヘキサン環）更にこのものに州塩
酸７０地を加え６０℃で３時間燈拝したのち塩酸を蟹去
すると目的とするＱ−（トランス−４ーアミノメチルシ
クロヘキシル）一ｐ一（２ーカルボキシエチル）ーベン
ジルアルコール塩酸塩０．８８夕（８８％）が得られる
。 ＮＭＲ（Ｍ．ＯＨ−ｄ４），６（ｐｐｍ）：７．２５（
岬，ｓ，ベンゼン環Ｈｓ），４．６５（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝
７ＨＺ， 盲 ＨＯ−Ｃ−Ｈ）， ｌ− ２．５〜３．２（紺，ｍ， ‐ＣＨ２ ），０．９〜２
．１（１皿，ｍ， シクｏヘキサン環ＨＳ）元素分析
Ｃ，７日２ぶＱ．ＨＣ１ （分子量、３２７．８５）： 計算値（％）：Ｃ：６２．３Ｈ：８．０、 Ｎ：４．３
実験値（％）：Ｃ：６２．０Ｈ：７．８Ｎ：４．３融点
： １８８〜１９２０実施例 ６ 実施例５に従って得られるＱ−（トランス−４ーアミノ
メチルシクロヘキシル）−ｐ一（２−力ルボキシェチル
）ーベンジルアルコール塩酸塩１．５夕を磯塩酸７０羽
【に溶解し９０℃で７時間反応させる。 反応終了後塩酸を蟹去し残澄を水ーアセトン系より再結
すると目的とする４ーアミノメチルシクロヘキシリデン
−〔ｐ一（２ーカルボキシエチル）−フェニル〕ーメタ
ン塩酸塩０．５８夕（４１％）が得られる。ＮＭＲ（Ｍ
．ＯＨ一ｄ４），６（ｐｐｍ）：７．１（山日，ｓ，ベ
ンゼン環Ｈｓ），５．４（ＩＨ，ｂｒｏａｄ−ｓ， 元素分析 Ｃ，７日２３ＮＱ・ＨＣ１ （分子量３０９・８４）： 計算値（％）：Ｃ：６５．９Ｈ：７．＆ Ｎ：４．５
実験値（％）：Ｃ：６５．８Ｈ：７．６Ｎ：４．２実施
例 ７実施例１に従って得られるｐ−（トランス−４ー
アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−フェニルプ
ロピオン酸塩酸塩８００岬を酢酸４５のＺに溶解させた
溶液に１０％パラジウム−炭素２００雌を加え、更に該
溶液に７０％週塩素酸を少量添加し８０〜９０ｏｏで水
素ガスを１時間通じる。 反応終了後酢酸を減圧下に蟹去し、水−アセトン又は水
ーェタノール系より再結すると目的とするトランス一４
−アミノメチルシクロヘキシル−〔ｐ一（２ーカルボキ
シエチル）ーフエニル〕ーメタン塩酸塩６５９の９（８
６％）が得られる。 ＮＭＲ（Ｍ．ＯＨ−ｄ４），６（ｐｐｍ）：７．０（４
日，ｓ， ベンゼン環Ｈｓ）２．５〜３．０（知日，ｍ
， 一Ｃ均一）１．０〜２．０（１０日，ｍ，シクロ
ヘキサン環ＨＳ〉，＊ 元素分析 Ｃ，７日２３ＮＱ・
ＨＣ１（分子量 ３１１・８５）計算値（％）：Ｃ：６
５．５Ｈ：８．４ Ｎ：４．５実験値（％）：Ｃ：６
５．７Ｈ：８．４Ｎ：４．８実施例 ８〔セロトニン漬
傷試験‘１１〕 ７週令のＳＤ系ラツト（体重２００夕〜２２０夕）を２
独時間絶食させたのちｐ−（トランス−４ーアミノメチ
ルシクロヘキシルカルボニル）ーフエニルプロピオン酸
塩酸塩及び塩酸セトラキセートを０．５％ＣＭＣに懸濁
させ皮下投与し、その３０分後にセロトニン１０の３／
ｋ９を皮下投与した。 ４時間後に開腹し、胃を摘出し、胃体部を実体顕微鏡を
用いて観察し、渡糠部位の面積を測定し、その総和を濃
蕩指数とした。 結果を第１表に示す。尚、コントロール群は０．５％Ｃ
ＭＣ及びセロトニンを投与したものである。第１表 〔セロトニン濃湯試験■〕 ７週令のＳＤ系ラット（体重２００夕〜２２０夕）を２
４時間絶食させたのち、ｐ−（トランス−４−アミノメ
チルシクロヘキシルカルボニル）−フエニルプロピオン
酸塩酸塩及び塩酸セトラキセートを０．５％ＣＭＣに懸
濁させ、投与量を変えて経口投与し、その３０分後にセ
ロトニン１０の９／ｋ９を皮下投与した。 ４時間後に開腹し、胃を摘出し、【１｝と同様にして薄
濠指数を判定した。 その結果を第２表に示す。 第２表 以上の結果より、本発明で提供されるｐ−（トランス−
４−アミノメチルミクロヘキシルカルボニル）ーフェニ
ルプロピオン酸塩酸塩は、塩酸セトラキセートに比いま
るかに強い抗濃湯活性を有することが確認された。 実施例 ９ 〔カルシウム再加時間の測定〕 塩酸セトラキセート、及びｐ一（トランス−４−アミノ
メチルシクロヘキシルカルボニル）ーフェニルプロピオ
ン酸塩酸塩は５０％エタノール溶液に１０‐２Ｍとなる
ように溶解し、リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ＝７．４
）で稀釈して用いる。 別に、白色在来種雄性家兎（体重３〜３．５ｋｇ）より
１′１０客の３．８％クエン酸ナトリウムを抗凝固剤と
して用いて、血液９／１０客を採血し、２，８０仇ｐｍ
ｌび分間遠心して上層のプラズマを得る。得られたプラ
ズマを０．１Ｍづつ小試験管に分注し、種々の濃度の塩
酸セトラキセート溶液又はｐ−（トランス−４−アミノ
メチルシクロヘキシルカルポニル）−フェニルプロピオ
ン酸塩酸塩溶液又は生理食塩水（＝コントロール）０．
１の‘と、３７℃５分間プレインキュベーションした後
、０．２の【の０．０２の塩化カルシウムを加え、イン
キュベータ−中で、時々振りまぜながら凝固するまでの
時間をストップウオッチで測定する。結果は第３表に示
したとおりである。かかる測定法は、文献、Ｔｏｈｏｋ
ｕＪ．ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９７２，１０６，２３３−
２４８が参考とされる。第３表 第３表より、本発明のｐ−トランス−４−アミノメチル
シクロヘキシルカルボニル）−フエニルプロピオン酸塩
酸は、血液凝固系に対して作用しない化合物であり、他
方、塩酸セトラキセートは、本発明の化合物と比較する
と、血液凝固系に対し、強く作用して血液凝固を抑制す
ることが認められる。 実施例 １０ 〔線落胆害活‘性の測定〕 ヒトフイブリノーゲンは０．２となるようにリン酸緩衝
化生理食塩水に溶解し、１似づっ小試験管に分注して３
７ｑ０でインキュベーションする。 トロンビンウロキナーゼ潟液は、５仇ｍｉｔ／泌トロン
ビンｉｎ５００■単位／ウロキナーゼとなるように、リ
ン酸緩衝化生理食塩水に、トロンピン及びウロキナーゼ
を溶解して調製する。塩酸セトラキセート溶液及びｐ−
（トランス−４ーアミノメチルシクロヘキシルカルボニ
ル）−フェニルブロピオン酸塩酸塩溶液は、実施例９と
同様の方法にて調製する。 分注したフィブリノーゲン液１の‘と種々の濃度の塩酸
セトラキセート、ｐ−（トランス−４ーアミノメチルシ
クロヘキシルカルボニル）ーフエニルブロピオン酸塩酸
塩又は生理食塩水０．１のとを３７℃、５分間プレイン
キュベーションした後、トロンビンウロキナーゼ濠液０
．１の‘を加え、凝固させた後、凝固塊上部にガラス玉
をのせて、直ちにストップウオッチをスタートさせる。 凝固塊が再び溶解して上部にあったガラス玉が管底に落
下し終るまでの時間を測定する。結果は第５表示したと
おりである。 なお、かかる測定法は、文献、Ｔｏｈｏｋｕ Ｊ．ｅｘ
ｐ．Ｍｅｄ．，１９７２，１０６ ２３３−２４８が参
考となる。第４表第４表により、本発明のｐ−（トラン
ス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルポニル）−フ
エニルプロピオン酸塩酸塩は、塩酸セトラキセートに比
べて弱いが、線熔阻害活性を有することが認められる。 実施例 １１ 〔抗トリブシン作用の測定〕 ３５ミリネガカラーフイルム（フジカラーＮＩＯ■ｒア
グフアカラ−）を適当な長さに切し、乳剤面を表にして
固定板に張りつける。 トリプシン（１０５０船ＡＥＥｕｎｉｔ／側 シグマ社
）はリン酸緩衝化生理食塩水に溶解して２０雌ＡＥＥｕ
ｎｉｔ／の‘溶液にする。塩酸セトラキセート及びｐ−
（トランス−４ーアミノメチルシクロヘキシルカルボニ
ル）ーフエニルブロピオソ酸塩酸塩は、実施例９と同様
に、５０％エタノール溶液に１０‐２Ｍとなるように溶
解し、リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ＝７．４）で稀釈
‐して用いる。 次に上記のようにして調製したトリプシン溶液をフィル
ム面に５ｒｌづつ、一定間隔でスポットし、その上に、
塩酸セトラキセート又はｐ−（トランス一４−アミノメ
チルシクロヘキシルカルボニル）ーフェニルプロピオン
酸塩酸塩又は生理食塩水（＝コントロール）５山１を加
えた後、３７ｑ０の恒温器の中に３０分間放置する。 ３０分後に恒温器より取り出し、スポットした部分の変
色の度合をスコアづけする。 コントロール（生理食塩水とトリプシンをインキュベー
ションしたもの）が変色の最もはげしいものであり、こ
れを「十十（阻害なし）」とし、十〜十：やや変色（や
や阻害）、一：全く変色なし（強く阻害）、として薬物
のトリプシン活性阻害度を検定した。 結果を第４表に示した。第５表 ＮＤ：データなし 十十：阻害なし 十〜一：やや阻害
−：強く阻害第５表より、本発明のｐ−（トランス−
４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−フエニ
ルプロピオン酸塩酸塩は、トリプシンを活性を阻害しな
いものであるのに対し、塩酸セトラキセートはトリプシ
ンの活性を強く阻害することが認められる。 実施例８〜１１の結果より、以下のことが考察される。 すなわち、本発明で提供される、ｐ−（トランス−４ー
アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−フェニルプ
ロピオン酸塩酸塩は、抗漬場剤として知られている塩酸
セトラキセ−トに比べて、強い抗潰場作用を有する。ま
た塩酸セトラキセ−トは、血液凝固及び線溶活性を共に
抑制するのに対し、本発明の化合物は線溶活性を抑制し
ても、血液凝固は抑制しないものであり、特異的な薬理
作用を有する化合物である。更に、塩酸セトラキセート
は、消化酵素であるトリプシンの作用を阻害するのに対
し、本発明の化合物は、トリプシンの作用を阻害しない
ものであり、従っての少ない化合物であることがわかる
。実施例 １２ 〔カプセル剤の製造〕 経口投与に適した次の成分を含有するハードゼラチンカ
プセルを通常の方法で製造した。 ｐ−（トランス−４ーアミノメチルシクロヘキシルカル
ボニル）−フェニルプロピオン酸塩酸塩
５０ の９ラクトース
３９ の９トウモロコシ澱粉
１０ の９タ ル ク
０．５ の９ステアリン酸マグネシウム
０．５ の９１００の９実施例 １３〔錠剤の
製造〕 経口投与に適した次の成分を含有する錠剤を通常の方法
で製造した。 ｐ一（トランス一４−アミノメチルシクロヘキシルカル
ボニル）−フヱニルプロピオン酸塩酸塩
５０ 雌結晶セルロース
５０ の９ラクトース
４０ の夕トウモロコシ澱粉
１０ の９ステアリン酸マグネシウム １のｏ
タルク １の９ １５２ の９ 実施例 １４ 〔注射剤の製造〕 ｐ−（トランス一４−アミノメチルシクロヘキシルカル
ボニル）−フェニルプロピオン酸塩酸塩
２０ の９溶解補助剤
１００ の９酢酸緩衝液
５ の９実施例 １５〔坐剤の製造〕 ｐ−（トランス一４−アミノメチルシクロヘキシルカル
ボニル）ーフェニルプロピオン酸塩酸塩
５０ の９グリセリン脂肪酸ェステル
５０ の９カカオ脂
１．５ 夕１．５ 夕実施例 １６ 〔散剤の製造〕 ｐ−（トランス一４ーアミノメチルシクロヘキシルカル
ボニル）−フェニルプロピオン酸塩酸塩
５０双９ラクトース
１００ の９トウモロコシ澱粉
１００の９ヒドロキシプロピルセルロース
１０ の９２６０の９実施例 １７ トランス−４−（アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸クロリド塩酸塩３夕を１，２ージクロルェタン５０の
‘に懸濁させ、氷却下にはげしくかく拝しながら塩化ア
ルミニウム４．０夕を加えたのち、フェニルプロピオン
酸メチルェステル２．４夕を滴下し４５ｑｏで２時間加
熱する。 以下実施例１と同様に処理しクロロホルム層を濃縮して
得られた淡黄色の油状物質ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液
２０地を加え、６０ｏｏで２時間加水分解反応を行ない
、反応終了後、水酸化ナトリウム水客液を減圧下に約５
泌になるまで濃縮する。この濃縮物にアセトン１０地を
加えて白色結晶を析出させたのち、これを炉取し、アセ
トンー水系により再結晶すると、ｐ一（トランス−４−
アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−フェニルプ
ロピオン酸ナトリウムの白色結晶２．８夕（収率６３％
）が得られる。ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｑ〉，６（ｐｐｍ）
；７．８（が，ｄ，Ｊ＝８．５ＨＺ，ベンゼン環Ｈｓ）
１．０〜２．３（１雌，ｍ，シクｏヘキサン環Ｈｓ）融
点 ２３８一２４３００（分解）実施例 １８ 実施例１７にしたがって得られるｐ−（トランス一４ー
アミノメチルシクロヘキシカルポニル）ーフェニルプロ
ピオン酸ナトリウム２．５夕を水５０叫に溶かし、水冷
下、かく拝しながら塩化アルミニウム１．０７９を加え
ると反応液は直ちに白色のゲル状溶液となる。 これを炉遇して得られる白色結晶を水３０の【で洗った
のち乾燥すると１．７夕のｐ−（トランス−４−アミノ
メチルシクロヘキシルカルボニル）ーフェニルプロピオ
ン酸のアルミニウム塩が得られる。実施例 １９（急性
毒性） 本発明の代表化合物としてｐ−（トランス−４−アミノ
メチルシクロヘキサンカルボニル）ーフェニルプロピオ
ン酸塩酸塩を用いて、急性毒性を求めた。 【ｉー 実験には６週令のＩＣＲ系マウス（平均体重、
雄２５夕、雌２１夕）を１群１０匹使用した。 被験薬は蒸留水に懸濁し、０．３〜０．５叫／１０タ体
重の役与液量を経口投与した。各種濃度の被験薬液をマ
ウスに与えたのち、動物の一般症状、死亡の有無などを
１４日間観察した。 ＬＤ５ｑ側まＰｒｏｂｉｔ法で求めた。結果は第６表に
示す。第６表 表中、分母は使用動物数、分子は死亡動物数である。 ‘ｉｉ｝ 実験には６週令のＷｉｓｔｅｒ系ラット（平
均体重、雄１３０夕、雌１０４夕）を１群１０匹使用し
た。 被験薬は蒸留水に懸濁し２．５机【／１００タ体重の投
与液量を経口投与した。各種濃度の被験薬液をラットに
与えたのち、動物の一般症状、死亡の有無などを１４日
間観察した。ＬＤ５０値はＰｍｂｉｔ法で求めた。結果
は第７表に示す。第７表 表中、分母は使用動物数、．分子は死亡動物数である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔I〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１が水素原子、Ｒ＿２とＲ＿３が一緒に
   なつてオキソ基を表わすか、Ｒ＿１とＲ＿２が一緒にな
   つて炭素−炭素結合、Ｒ＿３が水素原子を表わすか、Ｒ
   ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３が共に水素原子を表わすか、又は
   Ｒ＿１が水素原子、Ｒ＿２が水素基、Ｒ＿３が水素原子
   を表わす。 〕で示されるアミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩
   又はその塩。 ２ 上記式〔I〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体
   又はその酸付加塩又はその塩が下記式〔I−ａ〕▲数式
   、化学式、表等があります▼ で表わされるｐ−（４−アミノメチルシクロヘキシルカ
   ルボニル）−フエニルプロピオン酸又は酸付加塩又はそ
   の塩である特許請求の範囲第１項記載のアミノカルボン
   酸誘導体又はその酸付加塩又はその塩。 ３ 上記式〔I〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体
   又はその酸付加塩又はその塩が下記式〔I−ｂ〕▲数式
   、化学式、表等があります▼ で表わされるα−（４−アミノメチルシクロヘキシル）
   −ｐ−（２−カルボキシエチル）−ベンジルアルコール
   又はその酸付加塩又はその塩である特許請求の範囲第１
   項記載のアミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩又は
   その塩。 ４ 上記式〔I〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体
   又はその酸付加塩又はその塩が下記式〔I−ｃ〕▲数式
   、化学式、表等があります▼ で表わされる４−アミノメチルシクロヘキシル−〔ｐ−
   （２−カルボキシエチル）−フエニル〕メタン又はその
   酸付加塩又はその塩である特許請求の範囲第１項記載の
   アミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩又はその塩。 ５ 上記式〔I〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体
   又はその酸付加塩又はその塩が下記式〔I−ｄ〕▲数式
   、化学式、表等があります▼ で表わされる４−アミノメチルシクロヘキシリデン−〔
   ｐ−（２−カルボキシエチル）−フエニル〕−メタン又
   はその酸付加塩又はその塩である特許請求の範囲第１項
   記載のアミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩又はそ
   の塩。 ６ 上記式〔I〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体
   又はその酸付加塩又はその塩が、ｐ−（トランス−４−
   アミノメチルシクロヘキシカルボニル）フエニルプロピ
   オン酸又はその塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載
   のアミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩又はその塩
   。 ７ 上記式〔I〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体
   又はその酸付加塩又はその塩が、α−（トランス−４−
   アミノメチルシクロヘキシル）−ｐ−（２−カルボキシ
   エチル）−ベンジルアルコール又はその塩酸塩である特
   許請求の範囲第１項記載のアミノカルボン酸誘導体又は
   その酸付加塩又はその塩。８ 下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる４−アミノメチルミクロヘキサンカルボン
   酸クロリド塩酸塩と下記式〔III〕▲数式、化学式、表
   等があります▼ 〔式中、Ｒは低級アルキル基を表わす。 〕で表わされるフエニルプロピオン酸エステルとを、縮
   合剤の存在下に、反応させ、次いで加水分解し、更に必
   要に応じ還元あるいは還元及び脱水反応を行うことを特
   徴とする下記式〔I〕▲数式、化学式、表等があります
   ▼ 〔式中、Ｒ＿１が水素原子、Ｒ＿２とＲ＿３が一緒にな
   つてオキソ基を表わすか、Ｒ＿１とＲ＿２が一緒になつ
   て尿素−炭素結合、Ｒ＿３が水素原子を表わすか、Ｒ＿
   １，Ｒ＿２，Ｒ＿３が共に水素原子を表わすか、又はＲ
   ＿１が水素原子、Ｒ＿２が水酸基、Ｒ＿３が水素原子を
   表わす。 〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体の製造法。 ９ 下記式〔I〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１が水素原子、Ｒ＿２とＲ＿３が一緒に
   なつてオキソ基を表わすか、Ｒ＿１とＲ＿２が一緒にな
   つて炭素−炭素結合、Ｒ＿３が水素原子を表わすか、Ｒ
   ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３が共に水素原子を表わすか、又は
   Ｒ＿１が水素原子、Ｒ＿２が水酸基、Ｒ＿３が水素原子
   を表わす。 〕で示されるアミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩
   又はその塩を活性成分とする抗潰瘍剤。