BE899255R - Betta-oxo-alpha-carbanoyl-pyrrolpropionitriles, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques contenant ces composes, ainsi que leur application therapeutique. - Google Patents

Abstract

L'invention concerne des composés analgésiques de formule I :Py - CO - CNCH -RCON - Ph (I) ou leurs formes tautomères; Py = 2- ou 3-pyrrolyle non substitué en position 1 et éventuellement substitué dans une ou plusieures des trois positions restantes par alkyle inférieur et/ou carboxy ou carbalcoxy et/ou halogène; R = H ou alkyle inférieur et Ph = phényle non substitué ou substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis parmi alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkyl inférieur-thio, alkyl inférieur-sulinyle, alkyl inférieur-sulfonyle, OH, halogène, trifluorométhyle, nitro, amino ou alcanoyl inférieur-amino.

Description

  " (3-oxo-a-carbamoyl-pyrrolpropionitriles , procédé pour leur préparation, préparations pharmaceutiques contenant ces composés., ainsi que leur application thérapeutique". 

  
0 -oxo-a- c arbamoyl-pyrro lpropionit ri les, procédé pour leur préparation, préparations pharmaceutiques contenant ces composés, ainsi que leur application thérapeutique.

  
 <EMI ID=1.1> 

  
nylcarbamoyl éventuellement substitué )-pyrrole-propionitriles analgésiques qui sont non substitués en position 1 du noyau pyrrole et qui répondent à la formule I :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
ou leurs rormes tautomères, formule dans laquelle Py représente un groupe 2- ou 3-pyrrolyle qui est non substitué en position 1 et qui est éventuellement substitué dans une ou plusieurs des trois autres positions restantes par un groupe alkyle inférieur et/ou par un groupe carboxy ou par un groupe carbalcoxy et/ou par un atome d'halogène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et Ph représente un groupe phényle qui est non substitué ou qui est substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis parmi le groupe comprenant un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkyl inférieur-thio, un groupe alkyl inférieur-sulfinyle, un groupe alkyl inférieursulfonyle, un groupe hydroxy, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro,

   un groupe amino ou un groupe alcanoyl inférieur-amino ; leurs sels, en particulier, leurs sels thérapeutiquement utilisables ; leurs alkyl inf érieur-énoléthers ou leurs alcanoyl inférieur-énolesters, des préparations pharmaceutiques contenant ces composés, ainsi que leur utilisation thérapeutique.

  
En particulier, l'invention concerne des composés de formule I ou leurs formes tautomères, où Py représente un groupe 2- ou 3-pyrrolyle non substitué en position 1 et qui peut comporter, dans les trois positions restantes, un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant un groupe alkyle inférieur et un atome d'halogène, un groupe carboxy ou un groupe carbalcoxy ou encore un ou deux groupes alkyle inférieurs ou atomes d'halogènes en plus d'un groupe carboxy ou d'un groupe carbalcoxy ;

   Ph représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi le groupe comprenant un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkyl inférieur-thio, un groupe hydroxy, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino et un groupe alcanoyl inférieur-amino ; leurs sels, en particulier, leurs sels thérapeutiquement utilisables; leurs alkyl inférieur-énoléthers ou leurs alcanoyl inférieur-énolesters.

  
Sont préférés, les composés de formule I ou leurs formes tautomères où Py représente un groupe 2-pyrrolyle éventuellement substitué dans une ou plusieurs des positions 3, 4 et 5 par un à trois groupes alkyle inférieurs ou par un ou deux groupes alkyle inférieurs en plus d'un groupe carboxy ou d'un groupe carbalcoxy en position 3 ou 4 ; Ph représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi 

  
le groupe comprenant un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyl inférieur-thio, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur ; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; leurs sels, en particulier, leurs sels thérapeutiquement utilisables ; leurs alkyl inférieur-énoléthers ou leurs alcanoyl inférieur-énolesters. 

  
Sont particulièrement préférés, les composés de formule II :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe

  
 <EMI ID=5.1> 

  
représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle ; ou leurs sels, en particulier, leurs sels thérapeutiquement utilisables.

  
D'autres composés préférés sont ceux répon-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
drogène, un groupe alkyle contenant, au maximum, 4 atomes de carbone, un atome de fluor, un atome de chlore ou un groupe trifluorométhyle ; ou leurs sels, en particulier, leurs sels thérapeutiquement utilisables.

  
Sont très préférés, les composés de formule

  
 <EMI ID=7.1> 

  
un groupe méthyle, un groupe méthoxy, un atome de fluor, un atome de chlore ou un groupe trifluorométhyle; ou leurs sels, en particulier, leurs sels thérapeutiquement utilisables, de préférence, leurs sels de sodium, de potassium, de calcium, de triéthylammonium ou de tris-(hydroxyéthyl)ammonium. 

  
Sont particulièrement préférés, les composés de formule II dans laquelle au moins un des symboles

  
 <EMI ID=8.1> 

  
position para du noyau phényle ; de même que leurs sels, en particulier, leurs sels thérapeutiquement utilisables, de préférence, leurs sels de sodium, de potassium, de calcium, de triéthylammonium ou de tris-(hydroxyéthyl)ammonium.

  
Dans le cadre de la présente invention, les définitions générales utilisées ici ont les significations indiquées ci-après.

  
L'expression "inférieur" définit, dans les composés et les radicaux organiques mentionnés cidessus et ci-après, ceux comportant,au maximum, 7 atomes de carbone, de préférence, 4 atomes de carbone et, en particulier, 1 ou 2 atomes de carbone.

  
Un groupe alkyle inférieur contient, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone et représente, par exemple, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe butyle ou, de préférence, un groupe méthyle.

  
Un groupe alcoxy inférieur contient, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone et est, par exemple, un groupe éthoxy, un groupe propoxy, un groupe isopropoxy ou, de préférence, un groupe méthoxy. Un groupe alkyl inférieur-thio contient, de préférence,

  
1 à 4 atomes de carbone et est, de préférence, un groupe méthylthio ou un groupe éthylthio. Un groupe alkyl inférieur-sulfinyle contient, de préférence,

  
1 à 4 atomes de carbone et est, de préférence, un groupe méthylsulfinyle ou un groupe éthylsulfinyle.

  
Un groupe alkyl inférieur-sulfonyle contient, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone et est, de préférence, un groupe méthylsulfonyle ou un groupe éthylsulfonyle.

  
Un atome d'halogène est, de préférence, un atome de chlore ou un atome de fluor, mais il peut également être un atome de brome ou un atome d'iode.

  
Un groupe alcanoyl inférieur-amino est, de préférence, un groupe acétylamino ou un groupe propionylamino.

  
Un groupe carbalcoxy inférieur est., de préférence, un groupe carbéthoxy ou un groupe carbométhoxy.

  
Les formes tautomères des composés de formule I peuvent être représentées par la structure énol correspondante de formule Ia :

  

 <EMI ID=9.1> 


  
dans laquelle Py, R et Ph ont les significations indiquées pour les composés de formule I, et elles sont en équilibre avec ces composés.

  
Les composés de formule I qui sont en équilibre avec leurs formes tautomères, ont un caractère acide. Comme dérivés de la structure tautomère énolique de formule Ia, ils forment des alkyl inférieurénoléthers, des alcanoyl inférieur-énolesters et des sels. Les sels qui sont formés avec des bases thérapeutiquement utilisables dérivent, par exemple, d'un métal alcalin , d'un métal alcalino-terreux, de l'hydroxyde de cuivre ou de zinc, de l'ammoniac, de mono- , de di- ou de tri-(alkyl inférieur ou hydroxyalkyl inférieur)amines, d'amines monocycliques ou d'alkylène-diamines. Ces sels sont, par exemple, des sels de sodium, de potassium, de magnésium, d'ammonium, de mono-, de di- ou de tri-(méthyl, éthyl ou hydroxy-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
nium ou de morpholinium ou encore leurs différents hydrates.

  
Les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes et ils

  
 <EMI ID=11.1>  exercent, en premier lieu, des activités anti-inflammatoires, analgésiques (antinociceptives), antirhumatismales, immunopotentialisantes et anti-arthritiques. Ces activités peuvent être décelées dans des essais

  
in vitro ou in vivo. Dans ces derniers essais, comme sujets, on utilise, de préférence, des mammifères, par exemple, des rats, des cobayes ou des chiens. Les composés de l'invention peuvent leur être administrés par voie entérale, de préférence, par voie orale, par voie parentérale, par exemple, par voie sous-cutanée

  
ou par voie intraveineuse, par voie topique, par exemple, sous forme de solutions dans l'eau ou dans l'huile, ou encore sous forme de suspensions contenant de l'amidon. La dose utilisée peut se situer dans un intervalle compris entre environ 0,1 et 100 mg/kg/jour, de préférence, entre environ 1 et 50 mg/kg/jour. Les essais sélectionnés pour déterminer les activités mentionnées sont des méthodes d'essai classiques,

  
par exemple, les essais de l'oedème de la patte provoqué par la carraghénine ou l'essai d'arthrite par adjuvant chez le rat, l'essai de synovite chez le chien

  
ou l'essai dans lequel on évalue l'érythème provoqué par la lumière ultraviolette, ou encore des méthodes d'essai modernes. De telles méthodes sont l'inhibition de protéase neutre [décrit dans "Arthritis Rheum."

  
 <EMI ID=12.1> 

  
leucocytes [Ann. N.Y. Acad. Sci., 256, 177 (1975)]. D'autres méthodes sont la diminution de l'adhérence

  
 <EMI ID=13.1> 

  
bition de la synthétase de la prostaglandine (cet essai est décrit dans "Biochem." 10, 2372 (1971)) ou encore l'essai de contorsions provoquées par la phénylquinone.

  
Les activités immunopotentialisantes sont déterminées in vitro ou in vivo chez des animaux BCG1 immunisés.

  
L'accroissement de l'immunité assurée par les cellules est déterminé in vitro en mesurant la chimiotaxie accrue des monocytes de la manière suivante :

  
On immunise des rats mâles "Charles River" pesant 250-300 g par des injections intradermiques de 0,1 ml de vaccin du bacille de Calmette Guerin.

  
Après une semaine, afin de déclencher l'accumulation de macrophages, on administre par voie intrapéritonéale., aux animaux d'essai, une injection de 10 ml de

  
 <EMI ID=14.1> 

  
après l'immunisation, on tue les animaux et on rassemble les macrophages péritonéaux avec 20 ml de solution saline tamponnée de Gey contenant de l'héparine

  
(25 unités/ml). On centrifuge lés cellules pendant

  
10 minutes à 1.000 tours/minute, on les lave avec

  
une quantité supplémentaire de 50 ml de solution de Gey à la même vitesse et pendant la même durée, puis on les met en suspension dans une solution de Gey contenant 0,1% d'albumine de sérum humain pour atteindre une concentration de 2 x 106 cellules/ml.

  
Avec les substances d'essai, on prépare

  
des solutions à 1 x 10 &#65533;<2> mole dans le diméthylacétamide. On forme des dilutions suivantes avec la solution de Gey et enfin, on ajoute ces dilutions à la suspension précitée de cellules pour atteindre des

  
 <EMI ID=15.1> 

  
dans la partie supérieure de chambres modifiées de chimiotaxie de Boyden, les substances d'essai mentionnées restent ensemble avec les cellules. Comme agent chimiotactique, on utilise un sérum de rat qui est activé avec le lipopolysaccharide d'Escherichia coli

  
 <EMI ID=16.1> 

  
_ ce sérum dans les parties inférieures des chambres mentionnées. La partie de la chambre qui contient les cellules est séparée de la solution chimiotactique par une membrane filtrante de cellulose comportant des pores de 8 microns.

  
On installe les chambres en trois répliques

  
 <EMI ID=17.1> 

  
témoin de la migration des cellules, on utilise des suspensions de cellules ne contenant aucun composé d'essai. Après incubation, on retire les filtres, on les fixe et on les colore avec de lthématoxyline de fer suivant Weigert. On examine quatre champs de la surface inférieure du filtre au microscope à un agrandissement de 320 fois. Comme indice de l'activité chimiotactique, on utilise la moyenne du nombre des neutrophiles dénombrés dans chacun des quatre champs.

  
On mesure l'accroissement de l'immunité conférée par les cellules in vivo sur des rats arthritiques BCG-immunisés en mesurant le ralentissement de la réaction de sursensibilité essentiellement comme

  
 <EMI ID=18.1> 

  
34 (1981).

  
On sensibilise des rats mâles "Charles River" pesant 325-400 g en injectant, à chaque animal d'essai et dans la plante de la patte arrière

  
 <EMI ID=19.1> 

  
qui est mis en suspension dans un adjuvant de Freund
(aduvant incomplet de Freund). Le 18e jour après l'injection de l'adjuvant, on immunise les animaux par voie intradermique avec 0,1 ml de vaccin BCG.

  
On administre la substance active par voie orale dans une suspension d'amidon de maïs. On traite les animaux témoins uniquement avec l'amidon de maïs. Le
29e jour, on soumet tous les animaux à un essai cuta-

  
_  <EMI ID=20.1> 

  
PPD ( dérivé protéique purifié) afin de provoquer

  
des réactions cutanées. On mesure le diamètre de l'érythème et la réaction de durcissement 24 heures après le traitement avec l'antigène. Une diminution du diamètre de l'érythème est l'indice d'une immunité cellulaire accrue.

  
L'essai de l'oedème de la patte provoqué par la carraghénine en vue de déterminer l'activité anti-inflammatoire est effectué de la manière suivante chez le rat :

  
Une heure après l'administration orale de la substance active, on injecte 0,1 ml de carraghénine (à 1%) dans la plante d'une patte arrière. Ensuite, à des temps déterminés, on mesure la différence de gonflement entre la patte traitée et la patte opposée intacte par déplacement de mercure.

  
L'essai habituel d'arthrite provoquée par un adjuvant en vue de déterminer l'activité antiarthritique est effectué essentiellement comme décrit

  
 <EMI ID=21.1> 

  
L'essai de contorsions provoquées par la phényl-p-benzoquinone en vue de déterminer l'activité analgésique (antinociceptive) est effectué chez la souris comme décrit dans "J. Pharmacol. Exp. Therap."
125, 237 (1959).

  
Comme exemples de l'invention, on mention-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
qui, en une dose de 100 mg/kg par voie orale et trois heures après l'administration, assurent une protection à 46-63% contre l'oedème provoqué chez le rat par la carraghénine. D'une manière analogue, en une dose de

  
 <EMI ID=23.1>   <EMI ID=24.1> 

  
ple 3, assure une protection à 33%.

  
En outre, les composés de l'invention, par exemple, les composés mentionnés précédemment des exemples 1, 2 et 3 sont actifs en une dose de 25 mg/ kg par voie orale dans l'essai habituel de l'arthrite provoquée par un adjuvant chez le rat et ils assurent

  
 <EMI ID=25.1> 

  
L'activité immunopotentialisante des composés de l'invention est démontrée par le fait que, par exemple, les composés mentionnés ci-dessus des exemples 1 et 2 ont une action significative en une dose de 25 mg/kg par voie orale dans l'essai cutané pratiqué chez le rat atteint d'arthrite par un adjuvant et BCG-immunisé.

  
Les composés de l'invention sont également actifs dans le système de co-culture de tissus synoviaux cartilagineux, qui est un modèle pour l'étude de la décomposition de la matrice des cartilages. On peut à nouveau en déduire leur activité dans ltostéoarthrose. Le modèle est constitué de la manière suivante :

  
On marque la matrice de protéoglycane du cartilage du septum nasal du boeuf in vitro par introduction de <3>5S dans le glycosaminoglycane. A cet effet, on incube les petits disques cartilagineux dans un milieu exempt de sulfate avec du sulfate de

  
 <EMI ID=26.1> 

  
tissu synovial normal pendant 4 jours dans des plaques de culture de tissus "Multi-Well". Au terme de cette période d'incubation, on mesure la radio-activité

  
dans une partie aliquote de 100 ni du milieu. Ensuite, on hydrolyse les petits disques cartilagineux et on y détermine la radio-activité. De cette détermination, on peut calculer la fraction du glycosaminoglycane

  
 <EMI ID=27.1> 

  
de la co-culture; par comparaison des cultures traitées et des cultures non traitées (= témoins), on peut calculer le pourcentage d'inhibition de destruction de la matrice.

  
Comme exemples de l'invention, on mentionnera.--

  
 <EMI ID=28.1> 

  
pyrrolyl)-propionitrile de l'exemple 3 qui inhibent

  
la décomposition de la matrice des cartilages in vitro dans un intervalle de concentrations allant d'environ

  
 <EMI ID=29.1> 

  
Par suite de leurs propriétés avantageuses précitées, les composés de l'invention sont utiles comme agents analgésiques, anti-inflammatoires, antiarthritiques et immunopotentialisants et ils peuvent être utilisés, en particulier, par exemple, pour le traitement d'états douloureux de différentes génèses, ainsi que de maladies inflammatoires, par exemple, l'arthrose rhumatismale et ltostéo-arthrose chez les mammifères, y compris l'être humain.

  
On prépare les composés de l'invention suivant des méthodes connues en soi ; par exemple, on procède de la manière suivante :
a) on condense des composés répondant aux formules III et IV :

  
 <EMI ID=30.1> 

  
et, au besoin, on soumet un composé obtenu à une Nsubstitution par réaction avec un ester réactif de formule R-OH, Py, Ph et R ayant les significations indiquées ci-dessus., ou b) on dissocie le groupe Z d'un composé de formule V :

  

 <EMI ID=31.1> 


  
où Py, R et Ph ont les significations indiquées cidessus et Z représente un groupe protecteur sur l'atome d'azote du groupe pyrrole, ou c) on condense un composé de formule VI :

  

 <EMI ID=32.1> 


  
ou un dérivé fonctionnel réactif de ce composé avec une amine de formule R-NH-Ph (VII), Py, R et Ph ayant les significations indiquées ci-dessus, ou d) dans un composé de formule VIII .

  

 <EMI ID=33.1> 


  
où Py, R et Ph ont les significations indiquées cidessus, on ouvre le noyau, ou e) on condense un composé de formule IX :

  

 <EMI ID=34.1> 


  
ou un dérivé fonctionnel réactif de ce composé, avec un composé de formule X :

  

 <EMI ID=35.1> 


  
 <EMI ID=36.1> 

  
dessus, ou f) on fait réagir l'ammoniac ou un de ses sels avec un composé de formule XI :

  

 <EMI ID=37.1> 


  
dans laquelle R et Ph ont les significations indiquées ci-dessus et Y représente un groupe 2&#65533;5-di-(alcoxy inférieur ou halogéno)-2-tétrahydrofurannyle non substitué ou substitué et, si on le désire, on transforme un composé obtenu de formule I en un autre composé de l'invention et/ou, si on le désire, on transforme un énol obtenu en un éther énol-alkylique inférieur ou en un ester énol-alcanoylique inférieur et/ou, si on le désire, on transforme un énol obtenu en un sel avec une base ou un sel d'énol obtenu en énol libre ou encore en un autre sel avec une base et/ou, si on le désire, on sépare un mélange obtenu d'isomères en isomères individuels.

  
La condensation suivant le procédé (a) au cours de laquelle on fait réagir l'isocyanate de formule IV avec le pyrroloylacétonitrile de formule III, peut être effectuée conformément au brevet des Etats-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
vaille en absence ou en présence d'une base inorganique ou organique, par exemple, l'hydrure de sodium

  
ou la triéthylamine, ou en présence ou en absence

  
d'un solvant polaire tel qu'un éther, par exemple, l'éther diéthylique, l'éther diméthylique d'éthylèneglycol (glyme) ou le tétrahydrofuranne, et/ou d'un amide ou d'un sulfoxyde, par exemple, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, de préférence, à une température se situant dans l'intervalle allant de

  
25 à 100[deg.]C, en particulier, à des températures élevées, par exemple, à environ 150[deg.] lorsqu'on n'utilise aucune base.

  
Suivant l'invention, on effectue le procédé
(a) précité de la manière suivante :

  
On traite le nitrile mentionné avec un faible excès molaire d'une tri-alkyl inférieur-amine anhydre, de préférence, la triéthylamine, puis on ajoute un équivalent molaire du phénylisocyanate approprié (Ph-N=C=O) ou d'une solution de ce dernier dans un solvant polaire précité, par exemple, le diméthylsulfoxyde ou le glyme. On agite le mélange réactionnel pendant environ 2-12 heures à la température ambiante et son volume diminue lorsqu'on chauffe à des températures qui ne sont pas trop élevées. On traite le résidu avec un excès d'acide dilué, par exemple, l'acide chlorhydrique 0,1-0,3N. On extrait ou sépare le produit brut obtenu, on le lave avec de l'eau, on le sèche, on le triture et/ou on le recristallise dans des solvants appropriés.

  
Ces solvants sont des alcanols inférieurs, des alcanones inférieures, des éthers dialkyliques inférieurs et/ou des alcanoates inférieurs d'alkyle inférieur, par exemple, le méthanol, l'acétone, l'éther diéthylique et/ou l'ester éthylique d'acide acétique.

  
Les substances de départ répondant aux formules III et IV sont connues ou elles peuvent être préparées suivant des procédés connus en soi. C'est ainsi que, par exemple, on peut obtenir des composés de formule III suivant les méthodes décrites dans Ber. 113, 3675 (1980), Chem. Abstracts 29, 2164 et

  
 <EMI ID=39.1> 

  
Dans le procédé (b), un groupe protecteur fixé sur l'atome d'azote du noyau pyrrole est, par exemple, un groupe benzyle éventuellement substitué, un groupe alcoxy inférieur-carbonyle (par exemple, un groupe tert.-butyloxycarbonyle), un groupe alcoxyinférieur-méthyle (par exemple, un groupe méthoxyméthyle), un groupe tétrahydropyrannyle , un groupe di-alkyl inférieur-amino (par exemple, un groupe diméthylamino), un groupe trifluoracétyle, un groupe alcanoyle inférieur (par exemple, un groupe acétyle) ou un groupe carbobenzyloxy éventuellement substitué.

  
Le procédé (b), dans lequel le groupe Z est séparé, est effectué suivant des méthodes connues en soi. C'est ainsi que, par exemple, 1) on effectue

  
une hydrogénolyse lorsque Z représente un groupe carbobenzyloxy ou un groupe benzyle éventuellement substitué. A cet effet, on utilise, par exemple, l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. Si Z représente un groupe tétrahydropyrannyle, un groupe alcoxy inférieur-méthyle, un groupe alcoxy inférieur-carbonyle., un groupe trifluoracétyle, un groupe alcanoyle inférieur ou un groupe carbobenzyloxy éventuellement substitué, on effectue la séparation

  
2) par hydrolyse, de préférence, par exemple, en présence d'un.acide minéral ou par échange d'ions suivant "J. Am. Chem. Soc." 101, 6789 (1979). Lorsque

  
Z représente un groupe dialkylamino, on peut séparer ce groupe par oxydation avec de l'acétate de chrome(II)

  
 <EMI ID=40.1> 

  
On peut préparer les substances de départ de formule V, par exemple, par condensation d'un acide de formule XII :

  

 <EMI ID=41.1> 


  
ou d'un dérivé fonctionnel réactif de cet acide, formule dans laquelle Z et Py ont les significations indiquées ci-dessus., avec une amine de formule R-NH-Ph (VII).

  
On effectue la condensation conformément au

  
 <EMI ID=42.1> 

  
préférence, à une température se situant entre la température ambiante et 150[deg.]C, soit avec des quantités équivalentes de réactifs (lorsqu'on utilise un ester réactif), soit, en vue de la neutralisation de l'acide formé, avec un excès d'amine ou en présence d'une autre base., par exemple, une amine tertiaire telle qu'une tri-alkyl inférieur-amine ou la pyridine
(lorsqu'on utilise un halogénure ou un anhydride).

  
_ L'alcanol inférieur formé lors de la réaction avec les esters mentionnés est, de préférence, séparé par distillation avec un diluant. De tels agents sont, par exemple, des hydrocarbures aromatiques, par exemple, le benzène, le toluène ou le xylène. Si, lors de la condensation, on utilise un acide carboxylique libre, on effectue alors cette condensation,

  
de préférence, en présence d'un agent de condensation, par exemple, un carbodiimide disubstitué tel que le

  
 <EMI ID=43.1> 

  
ou le phosphorocyanidate de diéthyle (cyanure de diéthyl-phosphoryle).

  
Les substances de départ mentionnées de formule V peuvent également être préparées conformément aux méthodes décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.256.759.

  
La condensation du procédé (c) est effectuée de la même manière que les méthodes décrites pour la préparation des composés de formule V.

  
On prépare les substances de départ de formule VI, par exemple, en faisant réagir un composé de formule III avec un dérivé d'acide carbonique, par exemple, l'ester éthylique d'acide chloroformique.

  
On obtient un ester éthylique répondant à la formule VI que l'on peut transformer en un composé de formule VI ou en un autre dérivé réactif de ce dernier selon des méthodes connues en soi.

  
La réaction d'ouverture du noyau du procédé
(d) est effectuée suivant une méthode connue en soi <EMI ID=44.1> 

  
présence d'une base inorganique ou organique forte, par exemple, les hydroxydes de métaux alcalins ou les hydroxydes de tri-alkyl inférieur-aralkylammonium tels que l'hydroxyde de triméthyl-benzylammonium.

  
i On prépare également les substances de départ d'isoxazole de formule VIII suivant des méthodes connues en soi, par exemple, comme décrit dans "J. Am. Chem. Soc." 35, 959 (1913).

  
Lorsque la substance de départ est un dérivé fonctionnel réactif d'un composé de formule IX, la condensation suivant le procédé (e) est effectuée, de préférence, en présence d'un agent de métallation, par exemple, un métal alcalin, un alcoxyde ou un hydrure de métal alcalin, par exemple, l'hydrure de sodium, le tert.-butoxyde de potassium ou l'éthoxyde de thallium(I)., ou encore dans des conditions de transfert de phases, dans des solvants polaires, par

  
 <EMI ID=45.1> 

  
ou le diméthylsulfoxyde, à des températures se situant entre environ 0 et 100[deg.], de préférence, entre

  
25 et 50[deg.]C.

  
Des dérivés fonctionnels réactifs d'acides carboxyliques répondant aux formules VI, IX et XII sont, par exemple, des anhydrides, en particulier des anhydrides mixtes, des halogénures d'acides, des azides d'acides, des esters alkyliques inférieurs ou des esters activés. Des anhydrides mixtes sont, de préférence, ceux de l'acide pivalique ou d'un hémi-

  
ester alkylique inférieur (éthylique, isobutylique)

  
de l'acide carbonique. Des halogénures d'acides sont, par exemple, les chlorures ou les bromures. Des esters activés sont, par exemple, le succinimido-ester, le phtalimido-ester ou le 4-nitrophényl-ester. Des esters alkyliques inférieurs sont, par exemple,

  
l'ester méthylique ou l'ester éthylique.

  
La condensation d'un acide carboxylique libre répondant aux formules VI, IX et XII avec un composé répondant à la formule VII ou X suivant les procédés ci-dessus peut être effectuée en présence d'un agent de condensation, par exemple, le phosphorocyanidate de diéthyle, en présence d'une base, par exemple, la triéthylamine.., dans un solvant polaire, par exemple, le diméthylformamide ou le chlorure de méthylène.

  
La réaction suivant le procédé (f) concerne, de préférence, la réaction de l'acétate d'ammonium avec un composé de formule XIa :

  

 <EMI ID=46.1> 


  
dans laquelle R et Ph ont les significations indiquées ci-dessus et X représente un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, par exemple, un groupe méthoxy, un groupe éthoxy ou un atome de chlore. On effectue le procédé, de préférence, dans l'acide acétique glacial à température élevée suivant une méthode connue en soi, par exemple, comme décrit dans "Acta

  
 <EMI ID=47.1> 

  
Les composés obtenus de formule I peuvent être transformés de l'un en l'autre de façon connue en soi. C'est ainsi que, par exemple, on peut éthérifier des énols obtenus, de préférence, avec des diazo-alcanes ou on peut les estérifier, par exemple, avec des anhydrides d'acides alcanoiques inférieurs. On peut préparer des sels thérapeutiquement utilisables des énols mentionnés, par exemple, avec des hydroxydes de métaux alcalins aqueux, de préférence, en présence d'un éther ou d'un alcool comme solvant, par exemple, un alcanol inférieur. Des solutions alcooliques, par précipitation, on peut séparer les sels avec les éthers mentionnés, par exemple, l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. On travaille

  
à des températures modérées, par exemple, en dessous de 100[deg.]. Ainsi qu'on l'a mentionné ci-dessus, les sels obtenus peuvent être transformés en composés libres par traitement avec des acides ou des bases. Ces sels ou d'autres encore peuvent également être utilisés pour purifier les composés obtenus. En raison de la relation étroite existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous forme de leurs sels, dans la description ci-dessus et ci-après, par l'expression "composés libres et leurs sels", on entend judicieusement et correctement éventuellement également les sels ou les composés libres correspondants.

  
Les substances de départ sont connues ou, si elles sont nouvelles, elles peuvent être préparées suivant des procédés connus en soi, par exemple, comme décrit dans la littérature citée ou comme illustré dans les exemples.

  
Les réactions mentionnées ci-dessus sont effectuées suivant des méthodes connues en soi, en présence ou en absence de diluants, de préférence, dans ceux qui sont inertes vis-à-vis des réactifs et qui dissolvent ces derniers, de catalyseurs, d'agents de condensation ou d'agents de neutralisation et/ou sous une atmosphère inerte, avec refroidissement, à la température ambiante ou à des températures élevées, sous pression normale ou sous pression élevée.

  
L'invention concerne également des modifications du procédé qui en font l'objet, modifications selon lesquelles, comme matière de départ, on utilise un produit intermédiaire obtenu lors de l'une ou l'autre étape du procédé, tandis que l'on effectue les autres étapes de ce dernier ou on interrompt le procédé à l'une ou l'autre étape, ou on forme une matière de départ dans les conditions réactionnelles ou encore on utilise une substance de départ sous forme d'un sel ou d'un dérivé réactif, de préférence, un sel d'un métal alcalin ou de trialkylammonium des énols mentionnés. Dans le procédé suivant la présente invention, de préférence, on utilise les substances de départ qui conduisent aux composés qui ont été décrits dans l'introduction ci-dessus comme

  
ayant une valeur particulière.

  
L'invention concerne également de nouveaux produits intermédiaires et leurs procédés de préparation.

  
Suivant le choix des substances de départ

  
et des méthodes adoptées, on obtient les nouveaux composés sous forme d'isomères, de tautomères ou de leurs mélanges dans les conditions permettant de les obtenir.

  
Les composés et leurs sels peuvent également être obtenus sous forme de leurs hydrates ou ils peuvent englober d'autres solvants utilisés pour la cristallisation.

  
Les composés pharmacologiquement utilisables de la présente invention peuvent être utilisés en vue d'obtenir des préparations pharmaceutiques contenant une quantité active de la substance active conjointement ou en mélange avec des substances supports qui sont appropriées pour une administration par voie entérale, par voie parentérale ou par voie topique.

  
De préférence, on utilise des comprimés ou des capsules de gélatine contenant la substance active avec des diluants, par exemple, le lactose, le dextrose,

  
le sucre de canne, le mannitol, le sorbitol, la cellulose et/ou la glycine, de même que des lubrifiants, par exemple, la silice, le talc, l'acide stéarique ou ses sels tels que le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou le polyéthylène-glycol ; des comprimés contiennent également un agent liant, par exemple, le

  
1 silicate de magnésium-aluminium, la pâte d'amidon,

  
la gélatine, la gomme adragante, la méthyl-cellulose, la carboxyméthyl-cellulose de sodium et/ou la polyvinylpyrrolidone et, si on le désire, des agents détachants, par exemple, des amidons, l'agar-agar, l'acide alginique ou son sel de sodium et/ou des mélanges effervescents ou des agents d'adsorption, des colorants, des agents donnant du goût et des édulcorants. Des préparations injectables sont, de préférence, des suspensions ou des solutions aqueuses isotoniques, de même que des suppositoires ou des lotions topiques, en premier lieu, des émulsions ou des suspensions de graisse.

   Les préparations pharmacologiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des substances auxiliaires, par exemple, des agents de conservation, des agents stabilisants, des agents mouillants et/ou des agents émulsionnants, des unisseurs, des sels en vue de régler la pression osmotique et/ou des tampons. Les préparations pharmaceutiques de la présente invention qui, si on le désire, peuvent contenir d'autres substances pharmacologiquement intéressantes, sont obtenues de façon connue en soi, par exemple, moyennant des procédés classiques de mélange, de granulation ou de formation de dragées et elles contiennent environ 1 à environ 75%, en particulier, environ 1 à environ 50% de la substance active. Des doses individuelles pour des mammifères pesant environ 50-70 kg peuvent contenir entre environ 10

  
et 200 mg du constituant actif.

  
Les exemples ci-après sont donnés pour illustrer l'invention et il est entendu qu'ils ne la limitent nullement. Les températures sont indiquées en degrés Celsius et les indications relatives aux parties sont des parties en poids. Sauf indication contraire, l'évaporation des solvants a lieu sous

  
s pression réduite, de préférence, entre environ 15 et 100 mm de Hg.

Exemple 1

  
 <EMI ID=48.1> 

  
roloylacétonitrile dans 25 ml de glyme (éther diméthylique d'éthylène-glycol) et 2,7 g de triéthylamine anhydre avec 3 g de phénylisocyanate. Après une réaction modérément exothermique, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit. On sépare la majeure partie du solvant par évaporation et on traite le résidu avec de l'eau et 12 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10%. On lave la solution alcaline aqueuse avec l'ester éthylique d'acide acétique et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. On sépare le produit, on le lave avec de l'eau, on le sèche et on le recristallise dans l'étha-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
pyrrolyl)-propionitrile ayant un point de fusion de
207-209[deg.]. Il s'agit là d'un composé de formule II

  
 <EMI ID=50.1> 

  
chacun un atome d'hydrogène.

  
On prépare la substance de départ de la manière suivante : pendant 20 minutes, on introduit du chlorure d'hydrogène sec dans une solution refroidie à la glace et constituée de 30 g de pyrrole et

  
de 30 g de nitrile d'acide malonique dans 800 ml d'éther sec. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant quelques heures et on filtre la solution. On obtient 65 g d'une matière solide hydrosoluble

  
de couleur brun-orange. On recouvre la solution de
50 g de ce produit intermédiaire (chlorhydrate d'énamine-nitrile) dans 600 ml d'eau avec 400 ml d'ester éthylique d'acide acétique et on agite pendant 2,5 heures à la température ambiante. On sépare la couche organique, on la sèche sur du sulfate de magnésium

  
 <EMI ID=51.1>  et on l'évapore. On obtient des cristaux ayant un

  
 <EMI ID=52.1> 

  
tité supplémentaire de ce produit par chauffage de

  
la couche aqueuse au bain de vapeur pendant 30 minutes et par extraction avec l'ester éthylique d'acide acétique. Par recristallisation dans l'eau, on obtient le 2-pyrroloylpropionitrile. Point de fusion : 79-81[deg.].

Exemple 2

  
A une solution de 6,7 g de 2-pyrroloylacétonitrile dans 25 ml de glyme et 5,5 g de triéthylamine, on ajoute une solution de 8,6 g de 4chlorophényl-isocyanate dans 25 ml de glyme. Après

  
la réaction exothermique, on laisse reposer le mélange pendant une nuit. On sépare une partie du solvant par évaporation et on verse le résidu refroidi dans une solution de 10 ml d'acide chlorhydrique 6N dans 250 ml d'eau. On ajoute un peu de méthanol au mélange et on sépare la matière brute. On la dissout dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on traite la solution avec du charbon actif, on la filtre et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N.

  
On sépare le produit à nouveau précipité, on le lave avec de l'eau et on le triture avec du méthanol. Point de fusion : 219-221[deg.]. Après recristallisation

  
 <EMI ID=53.1> 

  
de fusion : 223-2250.

Exemple 3

  
 <EMI ID=54.1> 

  
en présence de 2 g de triéthylamine dans 25 ml de glyme et par isolation de la même manière que dans

  
les exemples ci-dessus, puis par trituration avec et recristallisation dans l'éthanol, on obtient le (3-oxo-

  
,ni  <EMI ID=55.1> 

  
pionitrile. Point de fusion : 169-171[deg.]. 

Exemple 4

  
Par réaction de 2 g de 2-pyrroloylacétoni-

  
 <EMI ID=56.1> 

  
en présence de 1,8 g de triéthylamine dans 25 ml de glyme, de la même manière que dans les exemples précédents et par recristallisation du produit brut

  
 <EMI ID=57.1> 

  
Point de fusion : 210-212[deg.].

Exemple 5

  
Par réaction de 2,4 g de 2-pyrroloylacéto-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
présence de 2,2 g de triéthylamine dans 25 ml de glyme, de la même manière que dans les exemples cidessus, après une nouvelle précipitation dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium avec de l'acide chlorhydrique et par recristallisation dans du métha-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
233-234[deg.].

Exemple 6

  
 <EMI ID=60.1> 

  
pionitrile avec 3,8 g de 3-chloro-4-fluorophénylisocyanate en présence de 2,4 g de triéthylamine dans
25 ml de glyme et par traitement de la même manière que dans les exemples précédents, après recristallisation dans l'ester éthylique d'acide acétique, on ob-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
décomposition.

Exemple 7

  
De la même manière que dans les exemples ci-dessus, on traite une solution de 2,1 g de 2-pyr-

J 

  
roloylacétonitrile dans 15 ml de glyme et 1,8 g de

  
 <EMI ID=62.1> 

  
chlorophénylisocyanate dans 15 ml de glyme. Après une réaction faiblement exothermique, on obtient une suspension épaisse de cristaux. On laisse reposer cette suspension pendant une nuit, on la dilue avec de l'éther sec et on la filtre. On obtient le sel de

  
 <EMI ID=63.1> 

  
moyl)-&#65533;-(2-pyrrolyl)-propionitrile d'un point de fusion de 180-182[deg.] (décomposition), sous forme de la structure énol. Ce composé répond à la formule Ia dans laquelle Py représente un groupe 2-pyrrolyle,

  
R représente un atome d'hydrogène et Ph représente

  
un groupe 2,4-dichlorophényle.

  
On ajoute une solution du sel de triéthylammonium ci-dessus dans du méthanol à une solution de 4 ml d'acide chlorhydrique 6N dans 250 ml d'eau. On sépare le produit énolique libre, on le lave avec de l'eau et on le triture avec du méthanol ; point de fusion : 219-221[deg.]. Par recristallisation dans l'ester

  
 <EMI ID=64.1> 

  
nitrile. Point de fusion : 222-223[deg.].

Exemple 8

  
 <EMI ID=65.1> 

  
line et de 60 ml de xylène. On laisse reposer le mélange pendant une nuit, on le laisse refroidir, on le filtre, on évapore la solution et on purifie le

  
 <EMI ID=66.1> 

  
moyl)-&#65533;-(2-pyrrolyl)-propionitrile de l'exemple 5.

  
On prépare la substance de départ de la manière suivante : a) On agite une solution de 2,22 g d'acide 2-pyrrole-carboxylique, de 8,4 ml de triéthylamine anhydre et de 2,1 ml d'ester éthylique d'acide cyanacétique dans une quantité suffisante de diméthylformamide, on traite à la température ambiante avec 2,9 g de phosphorocyanidate de diéthyle et on laisse reposer pendant 1,3 heure. On refroidit la solution dans un bain de glace, on la traite avec 50 ml d'eau, on la filtre et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. On sépare le précipité obtenu, on le lave avec de l'eau, on le sèche et on le recristallise dans de l'éther. On obtient le p-oxo-a-éthoxycarbonyl-(3-(2-pyrrolyl)-propionitrile.

   Point de fusion :
138-139[deg.]. b) Pendant une nuit, on traite le 2-pyrroloylacétonitrile en présence de triéthylamine dans l'éther diméthylique d'éthylène-glycol avec l'ester éthylique d'acide chloroformique à 50[deg.] et on purifie <EMI ID=67.1> 

  
(2-pyrrolyl)-propionitrile.

Exemple 9

  
Conformément aux procédés décrits dans les exemples précédents, on peut préparer les composés suivants de formule I :

  

 <EMI ID=68.1> 
 

  
Les substances de départ de pyrrole pour les exemples 9/4, 9/5 et 9/6 sont décrites dans

  
Ber. 113 (1980), Chem. Abstract 29, 2164 ou Ber. 55,
2390 (1922).

Exemple 10

  
Par traitement du (3-oxo-a-(2-phénylcarbamoyl)-(3-(2-pyrrolyl)-propionitrile avec une quantité équivalente d'une solution alcoolique ou aqueuse concentrée d'hydroxyde ou d'éthoxyde de sodium, de potassium ou de calcium et par évaporation jusqu'à siccité, on obtient le sel de sodium, de potassium ou de calcium correspondant du composé de la forme tautomère de formule Ia dans laquelle Py représente un groupe 2-pyrrolyle, Ph représente un groupe phényle et R représente un atome d'hydrogène.

  
D'une manière analogue, avec des quantités équivalentes de triéthylamine ou de tri-(hydroxyéthyl)-amine, on prépare le sel de triéthylammonium et de tris-(hydroxyéthyl)-ammonium.

Exemple 11

  
A 500 ml de diazométhane éthéré (que l'on prépare au départ de 10,3 g de N-nitroso-N-méthylurée avec 35 ml d'une solution aqueuse à 45% d'hydroxyde de potassium et que l'on sèche sur des comprimés d'hydroxyde de potassium), on ajoute 3,9 g

  
 <EMI ID=69.1> 

  
nitrile. Lorsque le dégagement d'azote cesse, on filtre la solution et on l'évaporé. Après purification, on obtient le méthyl-énoléther correspondant,

  
 <EMI ID=70.1> 

  
pyrrolyl)-acrylonitrile.

Exemple 12

  
A une solution de 1,6 g de cyanacétanilide

  
 <EMI ID=71.1> 

  
tert.-butoxyde de potassium. On traite la suspension

  
1 agitée et refroidie avec 1,1 g d'acide pyrrole-2-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
de phosphorocyanidate de diéthyle (DEPC). On maintient la solution rouge intense dans un récipient fermé pendant une demi-heure. Ensuite, on traite le mélange réactionnel avec 80 ml d'eau glacée, on le filtre afin d'éliminer le cyanacétanilide n'ayant pas réagi et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. On sépare le précipité obtenu, on le lave avec de l'eau et on le sèche. On dissout le produit brut dans l'ester éthylique d'acide acétique, on filtre la solution et on l'évapore jusqu'à siccité. On recristallise le produit obtenu dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient le p-oxo-a-(phénylcarbamoyl)P-(2-pyrrolyl)-propionitrile. Le produit est identique à celui de l'exemple 1.

Exemple 13

  
Dans l'essai habituel d'arthrite provoquée par un adjuvant que l'on effectue essentiellement

  
 <EMI ID=73.1> 

  
506 (1971)., la protection est la suivante :

  

 <EMI ID=74.1> 

Exemple 14

  
Préparation de 1.000 capsules contenant chacune 25 mg de la substance active : 

  
Constituants

  
 <EMI ID=75.1> 

  

 <EMI ID=76.1> 


  
Procédé

  
On tamise tous les constituants pulvérulents avec un tamis à mailles de 0,6 mm. Ensuite, dans un mélangeur approprié, on homogénéise la substance active tout d'abord avec le stéarate de magnésium, puis avec le lactose et l'amidon. Au moyen d'une machine de remplissage, on remplit des capsules n[deg.] 2 chacune avec 315 mg du mélange.

  
D'une manière analogue, on prépare des capsules contenant 10-200 mg d'autres composés mentionnés.

Exemple 15

  
Préparation de 10.000 comprimés contenant chacun 100 mg de la substance active.

  
Constituants

  
 <EMI ID=77.1> 

  

 <EMI ID=78.1> 


  
Procédé

  
On tamise tous les constituants pulvérulents avec un tamis à mailles de 0,6 mm. Ensuite, dans un mélangeur approprié, on mélange la substance active avec le lactose, le talc, le stéarate de magnésium et avec la moitié de l'amidon. On met l'autre moitié de l'amidon en suspension dans 65 ml d'eau et on

  
 <EMI ID=79.1>  ajoute la suspension ainsi obtenue à une solution bouillante de polyéthylène-glycol dans 260 ml d'eau. On ajoute la pâte ainsi obtenue aux poudres et on forme des granulés en ajoutant éventuellement une quantité supplémentaire d'eau. On sèche les granulés

  
 <EMI ID=80.1> 

  
un tamis à mailles de 1,2 mm et on forme des comprimés comportant une rainure de fractionnement.

  
D'une manière analogue, on prépare des comprimés contenant d'autres composés illustrés dans les exemples précédents.

Exemple 16

  
Moyennant un essai, on détermine l'activité analgésique (antinociceptive) par le syndrome de contorsions provoquées par la phényl-p-benzoquinone
(Hendershot et Forsaith : "J. Pharmacol. Exp. Therap."
125, 237 (1959). Cette méthode a été modifiée de la manière suivante :

  
55 minutes après la provocation du syndrome de contorsions, à des souris que l'on a tout d'abord privées de nourriture pendant une nuit, on administre la substance active en solution dans 0,75% de méthylcellulose, en doses comprises entre 1 et 50 mg/kg par voie orale. Le syndrome de contorsions est provoqué par une injection i.g. de 0,25 ml de suspension de phényl-p-benzoquinone (0,03%) dans la gomme adragante
(0,4%).

  
5 minutes plus tard, on commence à dénombrer les mouvements d'irritation provoqués par les contorsions en procédant à une observation au cours d'une période de 10 minutes. La valeur antinociceptive DE 50 du composé faisant l'objet de l'essai est la dose réduisant la fréquence des mouvements d'irritation provoqués à 50% comparativement au témoin.

Claims (2)

REVENDICATIONS

1. Utilisation de composés de formule générale I : <EMI ID=81.1>

ou de leurs formes tautomères, formule dans laquelle Py représente un groupe 2- ou 3-pyrrolyle qui est

non substitué en position 1 et qui est éventuellement substitué dans une ou plusieurs des trois positions restantes par un groupe alkyle inférieur et/ou par

un groupe carboxy ou par un groupe carbalcoxy et/ou par un atome d'halogène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et Ph représente un groupe phényle qui est non substitué ou qui est substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis parmi le groupe comprenant un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur,

un groupe alkyl inférieur-thio, un groupe alkyl inférieur-sulfinyle, un groupe alkyl inférieur-sulfonyle, un groupe hydroxy, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe amino ou un groupe alcanoyl inférieur-amino ;

de leurs sels, de leurs énoléthers alkyliques inférieurs ou de leurs énolesters alcanoyliques inférieurs, comme analgésiques.

2. Utilisation de composés de formule générale II : <EMI ID=82.1>

et de leurs formes tautomères, formule dans laquelle <EMI ID=83.1>

d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, tandis que les symboles R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle ;

ou de leurs sels en vue d'obtenir des préparations pharmaceutiques pour le traitement d'états douloureux de génèses différentes, en particulier, des maladies rhumatismales.

<EMI ID=84.1>

ses sels pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'états douloureux de génèses différentes, en particulier, des maladies rhumatismales.