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MEMOIRE DESCRIPTIF
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à l'appui d'une demande de B D'INVENTION pour "ss-oxo-o-carbamoyl-pyrrolpropionitriles, procédé pour leur préparation, préparations pharmaceutiques contenant ces composés, ainsi que leur application thérapeutique" par la Société : CIBA-GEIGY AG, Klybeckstrasse 141, CH-4002 BALE. (Suisse).
Priorité d'une demande de brevet déposée aux Etats-Unis d'Amérique, le 28 septembre 1982, sous le NO 426. 425, au nom de Gordon Northrop WALKER, dont la demanderesse est l'ayant droit.
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La présente invention concerne de nouveaux a- (phénylcarbamoyle éventuellement substitué)-pyrrolpropionitriles qui sont non substitués en position 1 du noyau pyrrole et qui répondent à-la formule 1
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ou ses formes tautomères où Py représente un radical 2-ou 3-pyrrolyle, qui est non substitué en position l et éventuellement substitué dans une ou plusieurs des trois autres positions restantes par un alcoyle inférieur et/ou un carboxy ou un carbalcoxy et/ou un halogène, et Ph représente un phényle, qui est non substitué ou substitué par l à 3 substituants semblables ou différents du groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur-thio, alcoyle inférieur-sulfinyle, alcoyle inférieur-sulfonyle, hydroxy, halogène, trifluorométhyle, nitro, amino ou alcanoyle inférieur-amino ;
leurs sels, en particulier leurs sels thérapeutiquement utilisables ; leurs alcoyle inférieur-énoléthers ou alcanoyle inférieur- énolesters, un procédé pour leur préparation, les prépa- rations pharmaceutiques contenant ces composés, ainsi que leur application thérapeutique.
L'invention concerne en particulier les composés de formule I, ou leurs formes tautomères, où Py représente un radical 2-ou 3-pyrrolyle non substitué en position l, qui peut présenter dans les trois positions restantes un ou plusieurs substituants du groupe alcoyle inférieur et halogène, un groupe carboxy ou un groupe carbalcoxy, ou un ou deux alcoyle inférieur ou halogène, outre un groupe carboxy ou un groupe carbalcoxy ;
Ph représente un radical phényle éventuellement substitué
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par un ou deux substituants semblables ou différents du groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur-thio, hydroxy, halogène, nitro, amino et alcanoyle inférieur-amino ; leurs sels, en particulier leurs sels thérapeutiquement acceptables ; leurs alcoyle inférieur-énoléthers ou alcanoyle inférieur- énolesters.
On préfère les composés de formule I ou leurs formes tautomères où Py représente un 2-pyrrolyle éventuellement substitué dans une ou plusieurs des positions 3,4 et 5 par l à 3 groupes alcoyle inférieur ou par l ou 2 groupes alcoyle inférieur outre un groupe carboxy ou un groupe carbalcoxy en position 3 ou 4 ; Ph représente un radical phényle éventuellement substitué par l ou 2 substituants semblables ou différents du groupe alcoyle inférieur, halogène, trifluorométhyle, alcoyle inférieur-thio, hydroxy ou alcoxy inférieur ; R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur ; leurs sels, en particulier leurs sels thérapeutiquement acceptables ; leurs alcoyle inférieur-énoléthers ou alcanoyle inférieur-énolesters.
On préfère en particulier les composés de formule II
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et leurs formes tautomères, où chacun des symboles RI et R2 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, et chacun des symboles R3 et R4 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un hydroxy, un halogène ou un trifluorométhyle ; ou leurs sels, en particulier leurs sels thérapeutlquement acceptables.
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D'autres composés préférés sont ceux de formule II, où chacun des symboles R, et R représente un hydrogène, chacun des symboles R3 et R4 représente un hydrogène, un alcoyle avec au plus 4 atomes de carbone, un fluor, un chlore ou un trifluorométhyle ; ou leurs sels, en particulier leurs sels thérapeutiquement acceptables.
On préfère beaucoup les composés de formule II où chacun des symboles R. et R,, représente un hydrogène, et chacun des symboles R3 et R4 représente un hydrogène, un méthyle, un méthoxy, un fluor, un chlore ou un trifluorométhyle ; ou leurs sels, en particulier les sels thérapeutiquement acceptables, de préférence leurs sels de sodium, de potassium, de calcium, de triéthylammonium ou de tris- (hydroxyéthyl) ammonium.
On préfère en particulier les composés de formule II où au moins l'un des symboles R3 et R4 diffère d'un hydrogène et se trouve en position para du noyau phényle ; et leurs sels, en particulier leurs sels thérapeutiquement acceptables, de préférence leurs sels de sodium, de potassium, de calcium, de triéthylammonium ou de tris (hydroxyéthyl) ammonium.
Les définitions générales utilisées ici ont dans le cadre de l'invention la signification suivante.
L'expression"inférieur"définit dans les radicaux et composés organiques mentionnés ci-dessus et ci-dessous ceux qui ont au plus 7, de préférence 4, en particulier l ou 2 atomes de carbone.
Un groupe alcoyle inférieur contient de préférence de l à 4 atomes de carbone et désigne par exemple l'éthyle, le propyle, le butte ou de préférence le méthyle.
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Un groupe alcoxy inférieur contient de préférence de l à 4 atomes de carbone et désigne par exemple un éthoxy, un propoxy, un isopropoxy ou de préférence un méthoxy. Un groupe alcoyle inférieur-thio contient de préférence de l à 4 atomes de carbone et désigne de préférence le méthylthio ou l'éthylthio. Un groupe alcoyle inférieur-sulfinyle contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et désigne de préférence un méthylsulfinyle ou un éthylsulfinyle. Un groupe alcoyle inférieur-sulfonyle cortient de préférence de l à 4 atomes de carbone et désigne de préférence le méthylsulfonyle ou l'étnylsulfonyle.
Halogène est de préférence un chlore ou un fluor, mais peut également être un brome ou un iode.
Alcanoyle inférieur-amino désigne de préférence un acétylamino ou un propionylamino.
Un groupe carbalcoxy inférieur désigne de préférence un carboéthoxy ou un carbométhoxy.
On peut préparer les formes tautomères des composés de formule I avec la structure énol correspondante de formule la
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où Py, R et Ph ont la signification donnée plus haut pour les composés de formule I, et ils sont en équilibre avec ces composés.
Les composés de formule 1 qui sont équilibre avec leurs formes tautomères ont un caractère acide.
Ils forment en tant que dérivés de la structure tautomère énolique de formule la des alcoyle inférieur-énol- éthers, des alcanoyle inférieur-énolesters et des sels.
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Les sels qui sont formés avec des bases thérapeutiquement utilisables dérivent p. ex. d'un métal alcalin, d'un métal alcalino-terreux, d'un hydroxyde de cuivre ou de zinc, d'ammoniac, de mono-, di-ou tri- (alcoyle inférieur ou hydroxy-alcoyle inférieur)-amines, d'amines monocycliques ou d'alcoylènediamines. Les sels de ce genre sont p. ex. des sels de sodium, de potassium, de magnésium, d'ammonium, de mono-, di-ou tri- (méthyle, éthyle ou hydroxyéthyle)-ammonium, de pyrrolidinium, d'éthylènediammonium ou de morpholinium ou leurs différents hydrates.
Les composés de l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes, en premier lieu des effets anti-inflammatoires, anti-rhumatismaux, immunopotentialisants et antiarthritiques. Ceux-ci peuvent être mis en évidence dans des expériences in vitro ou in vivo. Dans ces derniers cas on utilise de préférence des mammifères, par exemple des rats, des cobayes ou des chiens comme objets expérimentaux.
Les composés de l'invention peuvent leur être administrés par voie entérale, de préférence orale, parentérale, p. ex. sous-cutanée ou intraveineuse, ou par voie locale, p. ex. sous forme de solutions dans l'eau ou l'huile, ou sous forme de suspensions contenant de l'amidon.
La dose utilisée peut se situer dans un intervalle compris environ entre 0,1 et 100 mg/kg/jour, de préférence environ l et 50 mg/kg/jour. Les tests choisis pour les effets mentionnés sont ou bien des procédés expérimentaux classiques, p. ex. l'oedème de la patte à la carraghénine ou le test de l'arthrite à l'adjuvant chez le rat, l'expérience de la synovite chez le chien ou bien le test dans lequel on évalue l'érythème provoqué par la lumière ultraviolette, ou encore des procédés expérimentaux modernes. Il s'agit de l'inhibition de
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la protéase neutre [décrite dans Arthritis Rheum. 17, 47 (1974)] ou de l'inhibition de la chimiotaxie des leucocytes (Ann. N. Y. Acad. Sci., 256,177 (1975) ).
D'autres procédés sont la baisse de l'adhérence des neutrophiles [Amer. J. Med. 61, 597 (1976)] ou l'inhibition de la prostaglandine-synthétase, expérience décrite dans Blochem. 10, 2372 (1971).
On établit les effets immuno-potentialisants in vitro ou in vivo chez des animaux immunisés au BCG.
On détermine l'accroissement de l'immunité à médiation cellulaire in vitro en mesurant l'accroissement de la chimiotaxie des monocytes comme suit :
On immunise des rats Charles River mâles pesant 250-300 g par des injections intra-dermiques de 0,1 ml de vaccin au Bacille Calmette-Guérin (BCG). Au bout d'une semaine on administre aux animaux expérimentaux, pour mettre en évidence l'enrichissement en macrophages, une injection de 10 ml de solution stérile d'amidon
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de riz à 2% par voie intrapéritonéale. Le jour après l'immunisation on sacrifie les animaux et on rassemble les macrophages péritonéaux avec 20 ml de solution de sel tamponnée de Gey contenant de l'héparine (25 unités/ml).
On centrifuge les cellules pendant 10 minutes à 1000 tours/minute, on lave avec encore 50 ml de solution de Gey à la même vitesse et pendant le même temps, puis on met en suspension dans une solution de Gey, qui contient de la sérumalbumine humaine à 0,1%, pour obtenir une concentration de 2 x 10. cellules/ml.
Avec les substances expérimentales on prépare des solutions l x 10-2 molaires dans le diméthylacétamide. On effectue les dilutions suivantes avec la solution de Gey puis on ajoute celles-ci à la suspension de cellules ci-dessus pour obtenir des concentrations
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-4-5-6-7 finales appropriées de Après avoir amené les suspensions dans la partie supé- rieure de chambres de chimiotaxie de Boyd modifiées, les substances expérimentales mentionnées restent avec les cellules. Comme agent chimiotactique on utilise un sérum de rat, activé avec le lipopolysaccharide d'Escherichia coli (Difco), (dilution au 1/10 à pH = 7, 1).
On introduit ce sérum dans les parties inférieures des chambres mentionnées. La partie de la chambre contenant les cellules est séparée de la solution chimiotactique par une membrane filtrante de cellulose présentant des pores de 8 microns. Les chambres sont montées à 3 reprises et on les fait incuber pendant 5 h à 37 C.
Comme témoin de la migration cellulaire on utilise des suspensions cellulaires qui ne contiennent pas de composé expérimental. Après incubation on retire les filtres, on les fixe et on les colore avec l'hématoxyline de fer selon Weigert. On examine au microscope à. un grossissement de 320 quatre champs de la surface inférieure du filtre. Comme indice de l'activité chimiotactique on utilise la moyenne du nombre de neutrophiles comptés dans ces quatre champs.
L'accroissement de l'immunité à médiation cellulaire se mesure in vivo chez les rats arthritiques immunisés au BCG en mesurant le retard de la réaction d'hyper-sensiblité, pour l'essentiel comme il est dit dans Current Therapeutic Research 30, p 34 (1981).
On sensibilise des rats Charles River mâles pesant 325-400 g en injectant à chaque animal expérimental dans la plante de la patte arrière droite 250 pg de Mycobacterium tuberculosis (Difco), en suspension dans l'adjuvant de Freund (adjuvant incomplet de Freund). On immunise les animaux le 18 jour après l'injection de l'adjuvant par voie intra-dermique avec
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0, 1 ml de vaccin BCG. On administre la substance active par voie perorale dans une suspension d'amidon de mais.
On traite les animaux expérimentaux simplement avec l'amidon de mais. On teste tous les animaux le jour sur la peau par administration intradermique de 10 pg de PPD (purified protein derivative) pour provoquer des réactions dermiques. On mesure le diamètre de l'érythème et la réaction de durcissement 24 h après le traitement à l'antigène. Une diminution du diamètre de l'érythème indique un accroissement de l'immunité cellulaire.
Le test de l'oedème de la patte à la carraghénine du point de vue de l'action anti-inflammatoire est conduit chez le rat de la manière suivante :
Une heure après l'administration orale de la substance active on injecte dans la plante d'une patte arrière 0,1 ml de carraghénine (à 1%).
A des moments déterminés on mesure alors la différence du gonflement entre la patte traitée et la patte opposée intacte par déplacement de mercure.
Le test de l'arthrite à l'adjuvant habituel pour l'activité anti-arthritique est conduit pour l'essentiel comme dans Proc. Soc. Exp. Eiol. Med.
137, 506 (1971).
Comme exemples de l'invention on peut mentionner
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le & -oxo-o de l'exemple l et le 6-oxo-- pyrrolyl)-propionitrile de l'exemple 2, qui garantissent à une dose perorale de 100 mg/kg, contre l'oedème provoqué par la carraghénine chez le rat, 3 h après l'adminitration, une protection de 46 ou selon les cas 63%.
De manière analogue le ss-oxo-- (2, 4-difluorophénylcar-
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bamoyl) l'exemple 3 donne à une dose de 25 mg/kg p. o. une protection de 33%.
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En outre les composés de l'invention, p. ex. les composés des exemples l, 2 et 3 mentionnés ci-dessus sont actifs dans le test de l'arthrite à l'adjuvant habituel chez le rat à une dose de 25 ma/ka p. o. et ils garantissent une protection de 47%, 58% ou 55%.
Le fait que p. ex. les composés des exemples l et 2 mentionnés ci-dessus présentent dans le test de la peau pour l'arthrite à l'adjuvant du rat immunisé au BCG à une dose de 25 mg/kg p. o. une action significative indique l'action immunopotentialisante des composés de l'invention.
Les composés de l'invention sont également actifs dans le système de co-culture de tissu cartilagineuxsynovial, modèle pour l'étude de la dégradation de la matrice cartilagineuse. On en déduit là encore leur action dans l'ostearthrose. Le modèle se construit comme suit :
On marque la matrice prdtéoglycane du cartilage du septum nasal du boeuf in vitro par introduction de S dans les glycosaminoglycanes. En outre on fait incuber les rondelles de cartilage en milieu dépourvu de sulfate avec du sulfate de sodium au S. On co- cull, : ive ensuite les rondelles de cartilage marquées au 5 avec des explantats de tissu synovial normal pendant 4 jours dans des plaques de culture tissulaire "Multi-Well".
A la fin de cette période d'incubation on mesure la radioactivité dans une fraction de 100 pl du milieu. On hydrolyse ensuite les rondelles de cartilage et on y détermine la radioactivité. A partir de cela on peut calculer la fraction de glycosaminoglycane marquée au S cédée au milieu pendant la co-culture ; en comparant les cultures traitées et non traitées (= témoin) on peut calculer le pourcentage d'inhibition de la destruction de la matrice.
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Comme exemples de l'invention on peut mentionner le ss-oxo-α-(phénylcarbamoyl)-ss-(2-pyrrolyl)-propionitrile de l'exemple 1, le B-oxo-a- (4-chlorophénylcarbamoyl) -B-
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(2-pyrrolyl)-propionitrile l'exemple 2 et le B-oxo-a- propionitrile de l'exemple 3, qui inhibent la dégradation de la matrice cartilagineuse in vitro dans un intervalle de concentration d'environ 10-7 M à 10-5 M.
A cause de leurs propriétés intéressantes mentionnées ci-dessus, les composés de l'invention sont utiles comme agents anti-inflammatoires, antiarthritiques et immuno-potentialisants et ils sont utilisables en particulier p. ex. pour le traitement et l'amélioration des maladies inflammatoires, p. ex. l'arthrose rhumatoïde et l'ostéoarthrose chez les mammifères, y compris l'homme.
On prépare les composés de l'invention selon des procédés connus, p. ex.
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a) en condensant des composés de formule III et IV
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Py-COCH2-CN (III) et Ph-N=C=O (IV)
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et, si nécessaire, en N-substituant un composé obtenu par réaction avec une ster réactif de R-OH où Py, Ph et R ont les significations données plus haut, ou b) en séparant le groupe Z d'un composé de formule V
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où Py, R et Ph ont la signification donnée plus haut et Z est un groupe protecteur sur l'atome d'azote du pyrrole, ou c) en condensant un composé de formule VI
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ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs, avec une amine de formule R-NH-Ph (VII) où Py, R et Ph ont les significations données ci-dessus, ou d) dans un composé de formule VIII
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où Py, R et Ph ont les significations données ci-dessus,
en ouvrant le noyau, ou e) en condensant un composé de formule IX
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ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs, avec un composé de formule X
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où Py, R et Ph ont les significations données ci-dessus, ou f) en faisant réagir de l'ammoniac ou un de ses sels avec un composé de formule XI
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où R et Ph ont les significations données ci-dessus, et Y représente un 2, 5-di- (alcoxy inférieur ou halogène)- 2-tétrahydrofuranyle non substitué ou substitué et, si
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on le désire, en transformant un composé de formule I obtenu en un autre composé de l'invention, et/ou, si on le désire, en transformant un énol obtenu en un énol-alcoyle inférieur-éther ou un énol-alcanoyle inférieur-ester, et/ou, si on le désire,
en transformant un énol obtenu en un sel avec une base ou un sel d'énol obtenu en l'énol libre ou en un autre sel avec une base, et/ou, si on le désire, en dédoublant un mélange d'isomères obtenu pour donner les isomères isolés.
La condensation selon le procédé a), où l'on fait réagir l'isocyanate de formule IV avec le pyrroloylacétonitrile de formule III, peut s'effectuer selon le brevet américain nO 4 256 759. On travaille alors en l'absence ou en présence d'une base inorganique ou organique, p. ex. l'hydrure de sodium ou la triéthylamine, ou en présence ou en l'absence d'un solvant polaire, comme d'un éther, p. ex. le diéthyléther, le diméthyléther d'éthylèneglycol (glyme) ou le tétrahydrofuranne, et/ou d'un amide ou d'un sulfoxyde, p. ex. le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde ; de préférence dans un intervalle de températures allant de 25 à 100 C, en particulier à des températures accrues, p. ex. à environ 15ù', lorsqu'on n'utilise pas de base.
Selon l'invention on conduit le procédé a) mentionné ci-dessus comme suit :
On traite le nitrile mentionné avec un faible excès molaire de trlalcoyle inférieur-amine anhydre, de préférence de triétnylamine, puis on mélange avec un équivalent molaire du phénylisocyanate approprié (Ph-N=C=O) ou d'une solution de ce corps dans un solvant polaire mentionné ci-dessus, p. ex. le diméthylsulfoxyde ou le glyme. On agite le mélange réactionnel pendant environ 2 à 12 h à la température ambiante et on
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diminue son volume en chauffant à des températures point trop élevées. On traite le résidu avec un excès d'acide dilué, par exemple d'acide chlorhydrique 0,1- 0,3 N.
On extrait ou on sépare le produit brut obtenu, on le lave à l'eau, on sèche, on triture et/ou on recristallise à partir de solvants appropriés. Ces solvants sont des alcanols inférieurs, des alcanones inférieurs, des dialcoyle inférieur-éthers et/ou des alcoyle inférieur-alcanoates inférieurs, p. ex. le méthanol, l'acétone, le diéthyléther et/ou l'acétate d'éthyle.
Les produits de départ de formules III et IV sont connus ou on peut les préparer selon des procédés connus. On peut ainsi obtenir p. ex. les composés de formule III selon les procédés décrits dans Ber. 113, 3675 (1980), Chem. Abstracts 29, 2164 et Ber. 55, 2390 (1922).
Dans le procédé b) un groupe protecteur sur l'atome d'azote du noyau pyrrole est p. ex. un benzyle éventuellement substitué, un carbobenzyloxy éventuelle-
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ment substitué, un alcanoyle inférieur (p. ex. un acétyle), un trifluoracétyle, un d-alcoyle inférieur-amino (p. ex. un diméthylaminc), un tétrahydropyranyle, un alcoxy inférieur-méthyle (p. ex. un méthoxyméthyle) ou un alcoxy inférieur-carbonyle (p. ex. un tert-butyloxycarbonyle).
Le procédé b), où l'on sépare le groupe Z, est conduit selon des procédés connus. On effectue ainsi p. ex. 1) une hydrogénolyse lorsque Z représente un benzyle ou un carbobenzyloxy éventuellement substitué.
A cet effet on utilise p. ex. de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. Si Z représente un carbobenzyloxy, un alcanoyle inférieur, un trifluoracétyle, un alcoxy inférieur-carbonyle, un alcoxy inférieurméthyle ou un tétrahydropyranyle éventuellement substitué,
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la séparation est conduite par 2) hydrolyse, de préférence en présence p. ex. d'un acide minéral, ou par échange d'ions selon J. Am. Chem. Soc. 101,6789 (1979).
Si Z représente uidialcoylamino, ce groupe peut être traité par séparation par oxydation, avec de l'acétate de chrome-II selon J. Org. Chem. 46,3760 (1981).
On peut préparer les produits de départ de formule V p. ex. par condensation d'un acide de formule XII
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ou d'un de ses dérivés fonctionnels réactifs, où Z et Py ont la signification donnée ci-dessus, avec une amine de formule R-NH-Ph (VII).
La condensation est conduite selon le brevet
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américain nO 256 759, de préférence entre la température ambiante et 150 C, soit avec des quantités équivalentes de réactifs (lorsqu'on utilise un ester réactif), soit, pour neutraliser l'acide formé, avec un excès d'amine, ou en présence d'une autre base, p. ex. d'une amine tertiaire, 20mme la tria cotyle inférieuramine ou la pyridine (lorsqu'on utilise un halogénure ou anhydride). On sépare par distillation l'alcanol inférieur apparu lors de la réaction avec les esters mentionnés de préférence avec un diluant. Ces agents sont p. ex. des hydrocarbures aromatiques, p. ex. le benzène, le toluène ou le xylène.
Si l'on utilise un acide carboxylique libre dans la condensation, on conduit celle-ci de préférence en présence d'un agent de condensation, p. ex. d'un carbodiimide disubstitué comme le dicyclohexylcarbodiimide, le l, l'-carbonyldiimidazole ou le diétnyl-phosphorocyanurate (cyanure de diéthylphosphoryle).
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On peut également préparer les produits de départ de formule V mentionnés selon les procédés décrits dans le brevet américain n 4 256 759.
La condensation du procédé c) est conduite de manière analogue aux procédés décrits pour la préparation de composés de formule V.
Les produits de départ de formule VI se préparent p. ex. par réaction d'un composé de formule III avec un dérivé d'acide carbonique, p. ex. l'ester éthylique de l'acide chloroformique. On obtient un ester éthylique correspondant à la formule VI qui peut être transformé selon des procédés connus en un composé de formule VI ou en un autre de ses dérivés réactifs.
La réaction d'ouverture du cycle du procédé d) est conduite selon un procédé classique, décrit dans J. Am. Chem. Soc. 35, 959 (1911) en présence d'une base inorganique ou organique forte, p. ex. d'hydroxydes de métaux alcalins ou d'hydroxydes de tri-alcoyle infé- rieur-aralcoylammonium, comme l'hydroxyde de triméthylbenzylammonium.
On prépare les produits de départ isoxazole de formule VIII également selon des procédés classiques, tels que décrits dans J. Am. Chem. Soc. 35,959 (1913).
La condensation selon le procédé e), lorsque le produit de départ est un dérivé fonctionnel réactif d'un composé de formule IX, est conduite de préférence en présence d'un agent métallisant, p. ex. d'un alcoxyde ou hydrure de métal alcalin, comme l'hydrure de sodium, le tert-butoxyde de potassium, l'éthoxyde de thallium-l, ou dans des conditions de transfert de phases, dans des solvants polaires, p. ex. le l, 2-àiméthoxyéthane, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, à des températures comprises entre environ 0 et 100 , de préférence 25 à 500C.
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Les dérivés fonctionnels réactifs d'acides carboxyliques de formules VI, IX et XII sont p. ex. des anhydrides, en particulier des anhydrides mixtes, des halogénures d'acide, des azides d'acide, des alcoyle inférieur-esters ou des esters activés. Les anhydrides mixtes sont de préférence ceux de l'acide pivalique, ou d'un alcoyle inférieur (éthyle, isobutyle)-hémiesters de l'acide carbonique. Les halogénures d'acide sont p. ex. les chlorures ou les bromures. Les esters activés sont p. ex. les succinimido-, phtalimido-ou 4-nitrophénylester. Les alcoyle inférieur-esters sont p. ex. le méthyl-ou l'éthylester.
La condensation d'un acide carboxylique libre de formules VI, IX et XII avec un composé de formule VII ou X, selon le procédé ci-dessus, peut s'effectuer en présence d'un agent de condensation, p. ex. le diéthyl-phosphorocyanurate, en présence d'une base, p. ex. la triéthylamine, dans un solvant polaire, p. ex. le diméthylformamide ou le chlorure de méthylène.
La réaction selon le procédé f) concerne de préférence la réaction de l'acétate d'ammonium avec un composé de formule XIa
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où R et Ph ont la signification donnée ci-dessus, et X représente un alcoxy inférieur ou un halogène, p. ex. un méthoxy, un éthoxy ou un chlore. Le procédé est conduit de préférence dans l'acide acétique glacial à température augmentée, selcn un mode opératoire classique, p. ex. tel que décrit dans Acta Chimica Scandinavica , 862-874 (1952).
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Les composés de formule I obtenus peuvent être transformés les uns dans les autres de façon classique.
On peut ainsi p. ex. éthérifier des énols obtenus, de préférence avec des diazoalcanes, ou les estérifier, p. ex. avec des anhydrides d'acides alcanoiques inférieurs.
On peut préparer les sels thérapeutiquement utilisables des énols mentionnés, p. ex. avec des hydroxydes de métaux alcalins aqueux, de préférence en présence d'un éther ou d'un alcool comme solvant, p. ex. d'un alcanol inférieur. A partir des solutions alcooliques on peut précipiter les sels avec les éthers mentionnés, p. ex. le diéthyléther ou le tétrahydrofuranne. On travaille à des températures moyennes, p. ex. en-dessous de 1000.
On peut transformer les sels obtenus, comme il est mentionné ci-dessus, par traitement avec des acides ou des bases pour donner les composés libres. On peut également utiliser ces sels, ou d'autres, aux fins de purification des composés obtenus. Etant donné les relations étroites existant entre les nouveaux composés sous forme libre ou sous la forme de leurs sels, il faut comprendre théoriquement et pratiquement dans ce qui précède et ce qui suit sous les expressions de composés libres et de sels le cas échéant également les sels ou composés libres correspondants.
Les produits de départ sont connus, ou, lorsqu'ils sont nouveaux, peuvent être préparés selon des procédés connus, p. ex. tels que décrits dans la littérature citée ou comme il est précisé dans les exemples.
On conduit les réactions mentionnées ci-dessus selon des procédés connus, en présence ou en l'absence de diluants, de préférence dans des corps qui sont inertes vis-à-vis des réactifs et dans lesquels ceux-ci se dissolvent, de catalyseurs, d'agents de condensation ou deneutralisation, et/ou dans une atmosphère inerte, en
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refroidissant, à la température ambiante ou à des températures augmentées, à pression normale ou accrue.
L'invention concerne également les modifications du présent procédé selon lesquelles on utilise comme produit de départ un produit intermédiaire qui s'obtient à une étape quelconque du procédé et où l'on effectue les étapes restantes du procédé, ou bien où l'on interrompt le procédé à une étape quelconque, ou selon lesquelles on forme un produit de départ dans les conditions de la réaction, ou bien où l'on utilise un produit de départ sous la forme d'un sel ou d'un dérivé réactif, de préférence d'un sel de métal alcalin ou de trialcoylammonium des énols formés. Dans le procédé de l'invention on utilise de préférence les produits de départ qui conduisent aux composés décrits ci-dessus comme particulièrement intéressants.
L'invention concerne également les nouveaux produits intermédiaires et procédés pour leur préparation.
Selon le choix des produits de départ et des procédés on obtient les nouveaux composés sous la forme des isomères, des tautomères, ou de leurs mélanges, dans les conditions où ils sont possibles.
Les composés et leurs sels peuvent également s'obtenir sous la forme de leurs hydrates ou comprendre d'autres solvants utilisés pour la cristallisation.
Les composés pharmacologiquement utilisables de l'invention peuvent être utilisés pour préparer des préparations pharmaceutiques qui contiennent une quantité efficace de la substance active avec des supports ou mélangée à eux, convenant à l'administration entérale, parentérale ou locale.
On utilise de préférence des comprimés ou des capsules de gélatine qui présentent la substance active avec des diluants, p. ex. le lactose,
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le dextrose, le sucre de canne, le mannitol, le sorbitol, la cellulose et/ou la glycine, et des lubrifiants, p. ex. la silice, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, comme le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou le polyéthylèneglycol ;
les comprimés contiennent également des liants, p. ex. le silicate de magnésium-aluminium, les pâtes d'amidon, la gélatine, la gomme adragante, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique et/ou la polyvinylpyrrolidone et, si on le désire, des solvants, p. ex. les amidons, l'agar-agar, l'acide alginique ou son sel de sodium et/ou des mélanges effervescents, ou des absorbants, des colorants, des agents de sapidité et des agents adoucissants. Les préparations injectables sont de préférence des solutions ou suspensions aqueuses isotoniques, et les suppositoires ou les lotions à usage local en premier lieu des émulsions ou suspensions grasses.
Les préparations pharmacologiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des additifs, p. ex. des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents mouillants et/ou des émulsifiants, des tiers solvants, des sels pour la régulation de la pression osmotique et/ou des tampons. Les présentes préparations pharmaceutiques qui, si on le désire, peuvent contenir d'autres corps pharmacologiquement utiles, se préparent de façon classique, p. ex. au moyen de procédés classiques de mélange, de granulation ou de dragéification, et contiennent d'environ 1% à environ 75%, en particulier d'environ 1% à environ 50% de substance active.
Les doses séparées pour les mammifères pesant environ 50-70 kg peuvent contenir entre environ 10 et 200 mg de composant actif.
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r 1
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Les exemples suivants servent à préciser l'invention et ne doivent pas être compris comme la limitant.
Les températures sont données en degrés Celsius et les données concernant des parties désignent des fractions pondérales. Sauf définition différente, la concentration des solvants sous pression réduite s'effectue de préférence entre environ 15 et 100 mm Hg.
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Exemple l
On traite une solution de 3,1 g de 2-pyrroloylacétonitrile dans 25 ml de glyme (diméthyléther d'éthylèneglycol) et 2,7 g detriéthylamine anhydre avec 3,0 g de phënylisocyanate. Après une réaction modérément exothermique on laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit. On fait évaporer la plus grande partie du solvant et on traite le résidu avec de l'eau et 12 ml de solution à 10% d'hydroxyde de sodium. On lave la solution alcaline aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N.
On sépare le produit, on le lave à l'eau, on sèche et on le recristallise à partir de l'éthanol. On obtient le
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& -oxo-a- qui fond C'est un composé de formule II où (phénylcarbamoyl)-6- (2-pyrollyl)-propionitrile,R,àR représentent un hydrogène.
On prépare le produit de départ comme suit : On introduit de l'acide chlorhydrique sec pendant 20 minutes dans une solution glacée de 30 g de pyrrole et 30 g de nitrile de l'acide malonique dans 800 ml d'éther sec. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant quelques heures et on filtre la solution. On obtient 65 g d'une matière sollte brun orange soluble das l'eau.
On recouvre la solution de 50 g de ce produit intermédiaire (chlorhydrate d'énamine-nitrile) dans 600 ml d'eau avec 400 ml d'acétate d'éthyle et on agite pendant 2 h à la température ambiante. On sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on concentre.
On obtient des cristaux qui fondent à 77-79 . On obtient une autre quantité de ce produit en chauffant la couche aqueuse sur un bain de vapeur pendant 30 minutes et en extrayant avec de l'acétate d'éthyle. La recristallisation
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à partir de l'eau donne le 2-pyrroloylpropionitrile, 1
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Exemple 2
On mélange une solution de 6,7 g de 2-pyrroloylacétonitrile dans 25 ml de glyme et 5, 5 g de triéthylamine avec une solution de 8,6 g de 4-chlorophénylisocyanate dans 25 ml de glyme. Après la réaction exothermique on laisse reposer le mélange pendant la nuit.
On fait évaporer une partie du solvant et on verse le résidu refroidi dans une solution de 10 ml d'acide chlorhydrique 6 N dans 250 ml d'eau. On ajoute un peu de méthanol au mélange et on sépare la matière brute.
On la dissout dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on traite la solution avec du charbon actif, on filtre et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N.
On sépare le produit à nouveau précipité, on le lave à l'eau et on le triture avec du méthanol. Pf 219-221 .
Après recristallisation à partir du méthanol on obtient
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le ss-Oxo-a- propionitrile, 223-225 .
Exemple 3
Par réaction de 2,4 g de 2-pyrroloylacétonitrile avec 3,1 g de 2, 4-diflucrophényl-isocyanate en présence de 2,0 g triéthylamine dans 25 ml de glyme et isolement de manière analogue aux exemples ci-dessus, puis trituration et recristallisation à partir du méthanol, on obtient le P-oxo-a- (2, 4-difluorophénylcarbamoyl)-B- (2-pyrrolyl)-propionitrile ; Pf 169-171 .
Exemple 4
La réaction de 2,0 g de 2-pyrroloylacétonitrile avec 3,0 g de 3- (trifluorométhyl)-phényl-isocyanate en présence de 1,8 g de triéthylamine dans 25 ml de glyme de manière analogue aux exemples précédents et la recristallisation du produit brut à partir du méthanol donnent
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le ss-oxo-ü- pyrrolyl)-propionitrile ;
Pf Exemple 5
La réaction de 2,4 g de 2-pyrroloylacétonitrile avec 2,5 g de 4-fluorophénylisocyanate en présence de 2,2 g de triéthylamine dans 25 ml de glyme, de manière analogue aux exemples ci-dessus, la reprécipitation à partir d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium avec de l'acide chlorhydrique et la recristallisation à partir du méthanol, donnent le 6-oxo-a- (4-fluorophénylcarbamoyl)- P- (2-pyrrolyl)-propionitrile ; Pf 233-234 .
Exemple 6
La réaction de 2,7 g de 2-pyrroloylpropionitrile avec 3,8 g de 3-chloro-4-fluorophénylisocyanate en présence de 2,4 9 de triéthylarrine dans 25 ml de glyme et le traitement de manière analogue aux exemples précédents donnent après recristallisation à partir de l'acétate
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d'éthyle le ss-oxo-a- S- fond en se décomposant à 257-258 .
Exemple 7
On traite une solution de 2,1 g de 2-pyrroloylacétonitrile dans 15 ml de glyme et 1,8 g de triéthylamine avec une solution de 3 g de 2,4-dichlorophénylisocyanate dans 15 ml de glyme de manière analogue aux exemples ci-dessus. Après une'réaction faiblement exothermique on obtient une suspension cristalline épaisse. On la laisse reposer pendant la nuit, on la dilue avec de l'éther sec et on la filtre. On obtient
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le sel de triéthylammonium du 6-oxo-a-(2, 4-dichloronI
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phénylcarbamoyl)-ss- (2-pyrrolyl)-propionitrile,Pf180-182 (déc. ) sous la forme de la structure énol.
Le composé correspond à la formule la, où Py représente le 2-pyrrolyle, R est un hydrogène et Ph représente le 2, 4-dichloropnényle ;
On verse une solution du sel de triéthylammonium ci-dessus dans le méthanol dans une solution de 4 ml d'acide chlorhydrique 6 N dans 250 ml d'eau. On sépare le produit énolique libre, on le lave à l'eau et on le triture avec du méthanol, Pf 219-221 . La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne le & -oxo-a-
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(2, 4-dichlorophénylcarbamoyl)-ss- trile, 222-2230.
Exemple 8
On fait bouillir au reflux pendant 4 h un mélange de 1, 1 g de ss-oxo-α-éthoxycarbonyl-ss-(2- pyrrolyl) -propionitrile, 1, 5 g de 4-fluoraniline et 60, ml de xylène. On laisse le mélange reposer pendant la nuit et refroidir, on filtre, on concentre la solution et on
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purifie le produit. On obtient le & -oxo-o- (4-fluorphénylcarbamoy1) de -l'exemple 5.
On prépare le produit de départ comme suit : a) On agite une solution de 2,22 g d'acide 2-pyrrolecarboxylique, 8,4 ml de triéthylamine anhydre et 2,1 ml d'ester éthylique de l'acide cyanacétique dans une quantité suffisante de diméthylformamide, on traite à la température ambiante avec 2,9 g de diéthyl-phospho- rocyanurate et on laisse reposer pendant l h et 18 minutes. On refroidit la solution dans un bain glacé, on la traite avec 50 ml d'eau, on filtre et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N. On sépare le précipité obtenu, on le lave à l'eau, on sèche et on recristallise
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1 e a partir de l'éther.
On obtient le nyl-P- ; Pf 138-1390. b) On traite du 2-pyrroloylacétonitrile en présence de triéthylamine dans le diméthyléther d'éthylèneglycol avec de l'ester éthylique de l'acide chloroformique à 500 pendant la nuit et on purifie le produit. On obtient le P-oxo- éthoxycarbonyl-P- (2-pyrrolyl) - propionitrile.
Exemple 9
Selon les procédés décrits dans les exemples précédents on peut également préparer les composés de formule I suivants :
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<tb>
<tb> No. <SEP> Py <SEP> R <SEP> Ph
<tb> 9/1 <SEP> 2-pyrrolyle <SEP> H <SEP> 4-méthoxyphéhyle
<tb> 9/2 <SEP> 2-pyrrolyle <SEP> H <SEP> 4-méthylthiophényle
<tb> 9/3 <SEP> 2-pyrrolyle <SEP> H <SEP> 4-hydroxyphényle
<tb> 9/4 <SEP> 2,5-diméthyl-3-pyrrolyle <SEP> H <SEP> 4-chlorophényle
<tb> 9/5 <SEP> 3,5-diméthyl-2-pyrrolyle <SEP> H <SEP> 2,4-difluorophényle
<tb> 9/6 <SEP> 3, <SEP> 5-diméthyl-4-carbo- <SEP> H <SEP> 4-chlorophényle
<tb> éthoxy-2-pyrrolyle
<tb> 9/7 <SEP> 2-pyrrolyle <SEP> H <SEP> 4-trifluorométhylphényl
<tb> 9/8 <SEP> 2-pyrrolyle <SEP> H <SEP> 4-tolyle
<tb> 9/9 <SEP> 2-pyrrolyle <SEP> CH3 <SEP> phényle
<tb>
Les produits de départ pyrrole pour les exemples 9/4,9/5 et 9/6 sont décrits dans Ber.
113 (1980), Chem.
Abstr. 29, 2164 ou Ber. 55,2390 (1922).
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Exemple 10
Le traitement du ss-oxo-α-(2-phénylcarbamoyl)-ss- (2-pyrrolyl)-propionitrile avec une quantité équivalente de solution aqueuse ou alcoolique concentrée d'hydroxyde ou d'éthoxyde de sodium, de potassium ou de calcium et la concentration jusqu'à siccité donnent le sel de sodium, de potassium ou de calcium correspondant du composé de forme tautomère de formule Ia, où Py représente un 2-pyrrolyle, Ph est un phényle et R représente un hydrogène.
De manière analogue on prépare avec des quantités équivalentes de triéthylamine ou de tri- (hydroxyéthyl)- amine le sel de triéthylammonium et le sel de tris- (hydroxyéthyl)-ammonium.
Exemple 11
On mélange 500 ml de diazométhane éthéré (que l'on prépare en partant de 10, 3 de N-nitroso-N-méthylurée avec 35 ml de solution aqueuse à 45% d'hydroxyde
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de potassium et que l'on sèche sur des tablettes d'hydroxyde de potassium) avec 3, 9 g de & -oxo-o.- carcamoyl) Après la fin du dégagement d'azote on filtre la solution et on concentre. Après purification on obtient le méthyl-
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énoléther correspondant, c'est-à-dire le & -méthoxy-a- (phénylcarbamoyl) Exemple 12
On mélange une solution de 1, 6 g de cyanacétanillde dans 10 ml de diémthylformamide avec 3,4 g de tert-butoxyde de potassium. On traite la suspension agitée et refroidie avec 1, 1 g d'acide pyrrole-2carboxylique dans 6 ml de diméthylformamide et 1, 4 ml de diéthyl-phosphorocyanurate (DEPC).
On maintient
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pendant h la solution rouge foncé dans un récipient fermé. On traite ensuite le mélange réactionnel avec 80 ml d'eau glacée, on filtre pour enlever le cyanacétanilide n'ayant pas réagi et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N. On sépare le précipité obtenu, on le lave à l'eau et on sèche. On dissout le produit brut dans l'acétate d'éthyle, on filtre la solution et on concentre Jusqu'à siccité. On recristallise le produit obtenu à partir de l'éthanol-éther. On obtient le 6-oxo-a- (phénylcarbamoyl)-6- (2-pyrrolyl)-propionitrile.
Le produit est identique à celui de l'exemple 1.
Exemple 13
La protection dans le test habituel de l'arthrite à l'adjuvant, conduit pour l'essentiel selon Proc. Soc.
Exp. Biol. Med. 137, 506 (1971), est la suivante :
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<tb>
<tb> Exemple <SEP> % <SEP> de <SEP> modification <SEP> par <SEP> rapport <SEP> au <SEP> témoin
<tb> 1-47%
<tb> 2-58%
<tb> 3-55%
<tb> 4-59%
<tb> 5-59%
<tb> 7-42%
<tb>
Exemple 14 Préparation de 1000 capsules contenant chacune 25 mg de la substance active :
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Composants
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<tb>
<tb> ss-oxo-α-(4-fluorophénylcarbamoyl)B- <SEP> (2-pyrrolyl)-propionitrile <SEP> 25,0 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 207,0 <SEP> g
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 80,0 <SEP> g
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3,0 <SEP> g
<tb>
Mode opératoire
On tamise l'ensemble des composants pulvérulents avec un tamis de 0,6 mm d'ouverture de maille.
On homogénéise alors la substance active tout d'abord avec le stéarate de magnésium puis avec le lactose et l'amidon dans un mélangeur approprié. On remplit avec une machine à remplir des capsules n 2 avec chacune 315 mg du mélange.
De manière analogue on prépare des capsules qui contiennent 10-200 mg d'autres composés mentionnés.
Exemple 15
Préparation de 10 000 comprimés contenant chacun 100 mg de la substance active : Composants :
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<tb>
<tb> ss-oxo-α- <SEP> (2, <SEP> 4-difluorophénylcarbamoyl)- <SEP> -
<tb> (2-pyrrolyl)-propionitrile <SEP> 1000, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 2535 <SEP> g
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 125 <SEP> g
<tb> Polyéthylèneglycol <SEP> 6000 <SEP> 150 <SEP> g
<tb> Poudre <SEP> de <SEP> talc <SEP> 150 <SEP> g
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 40 <SEP> g
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> q. <SEP> s.
<tb>
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Mode opératoire
On tamise l'ensemble des composants pulvérulents avec un tamis de 0,6 mm d'ouverture de maille. On mélange ensuite la substance active avec le lactose, le talc, le stéarate de magnésium et avec la moitié de l'amidon dans un mélangeur approprié. On met en suspension l'autre moitié de l'amidon dans 65. ml d'eau et on ajoute la suspension à la solution bouillante de polyéthylèneglycol dans 260 ml d'eau. On ajoute la pâte obtenue aux poudres et on granule éventuellement en ajoutant une quantité supplémentaire d'eau. On sèche le granulé pendant la nuit à 35 , on le fait passer à travers un tamis de 1, 2 mm d'ouverture de maille et on comprime pour donner des comprimés qui présentent une fente.
De manière analogue on prépare des comprimés contenant d'autres composés présentés dans les exemples précédents.