JPS5978159A - β−オキソ−α−カルバモイル−ピロリルプロピオニトリル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式■： （式中Ｎ　ｐｙは１−位が未置換であシさらに残シの３
個の位置の内１個又はそれ以上の位置で低級アルキルお
よび／又はカルがキシ又は低級カルボアルコキシおよび
／又はハロダンによシ所望により置換されていてもよい
２−又は３−ピロリルであシ；Ｒは水素又は低級アルキ
ルであシ；さらにｐｈハ低級アルキル、低級アルコキシ
、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級
アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロダン、トリフル
オロメチル、ニトロ、アミノおよび低級アルカノイルア
ミノから選ばれる１ないし３個の同一もしくは異った基
によって置換されたフェニル又は未置換フェニルである
） で表わされる、ビロール環の１位が未置換の新規なα−
（置換されていてもよいフェニルカルバモイル）−ノロ
ビオニトリル又はその互変異性；塩、特に医薬として許
容され得る塩、又はその低級アルキルエノールエーテル
；又はその低級アルカノイルエノールエステル、それら
の製法、これらの化合物を含有する医薬製剤およびそれ
らの医薬としての適用に関する。

更に詳しくは、本発明は以下の如き式■の化合物又はそ
の互変異性体に関し、ここにおいてｐｙは１−位が未置
換であ多さらに残少の３個の位置の内１個又はそれ以上
の位置で１ないし３個の低級アルキル又はハロゲンによ
シ、１個のカルボキシ又は１個の低級カルボアルコキシ
によシ、又は１個のカルボキシ又は１個の低級カルボア
ルコキシに加えて１個又は２個の低級アルキル又はノ・
ロダンによ多置換されているか又は未置換であｐ；Ｒは
水素又は低級アルキルであり；Ｐｈは低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、アミノおよび低級アルカノイルアミノから
選ばれる１又は２個の同一もしくは異った基によって置
換されたフェニル又は未置換フェニルであシ；更に本発
明は塩、特に医薬として許容され得る塩；又はその低級
アルキルエノールエーテル；又はその低級アルカノイル
エノールエーテルに関する。

式■（式中、Ｐｙは未置換２−ピロリルであるか１又は
３，４．および５位の１又はそれ以上の位置で１〜３個
の低級アルキル基によシ又は３又は４位で１個のカルボ
キシ又は１個の低級カルボアルコキシ基に加えて１個又
は２個の低級アルキル基により置換された２−ピロリル
であ、１；ｐｈは低級アルキル、ハロダン、トリフルオ
ロメチル、低級アルキルチオ、ヒドロキシおよび低級ア
ルコキシから選ばれる１又は２個の同一もしくは異った
基によって置換されたフェニル又は未置換フェニルであ
シ；Ｒは水素又は低級アルキルである）で表わされる化
合物、その互変異性体；その塩、特に医薬として許容さ
れ得る塩；その低級アルキルエノールエーテル；又はそ
の低級アルカノイルエノールエステルが好ましい。

特に好ましい化合物は次の一般式…： （式中、Ｒ４およびＲ２の各々は水素又は低級アルキル
であ夛；さらにＲ３およびＲ４の各々は水素、低級アル
キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、７１０ダン又はト
リフルオロメチルである） で表わされる化合物又はその互変異性体；塩、特にそれ
らの医薬として許容され得る塩でるる。

更に好ましい化合物は式■（式中Ｒ４及びＲ２は水素で
ら夛；Ｒ３及びＲ４の各々は水素、炭素原子４個までの
アルキル、フルオロ、クロロ又ハトリフルオロメチルで
おる）の化合物；又は塩特にそれらの医薬として許容さ
れ得る塩であるＯ非常に好ましい化合物は、式■（式中
Ｒ４及びＲ２の各々が水素であ、！ｌ）、Ｒ３及びＲ４
の各々が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、りｐ口又
はトリフルオロメチルである）の化合物；又は塩、特に
医薬として許容され得る塩、好ましくはそれらのナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、トリエチルアンモニウム
又はトリス−（ヒドロキシエチル）アンモニウム塩であ
る。

特に好ましい化合物は、式■（式中Ｒ６及びＲ４の少な
くとも一方が、水素とは異ってお夛更に好ましくはフェ
ニル環の・臂う位に位置する）の化合物、及びそれらの
塩、特にそれらの医薬として許容され得る塩、好ましく
はそれらのナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエ
チルアンモニウム又ハ）　’）スー（ヒドロキシエチル
）、アンモニウム塩である。

本明細書中で使用される一般的な定義は、本発明の範囲
内において次の意味を有する・有機基又は化合物の各々
に関連し上記においであるいは以下において言及される
言句「低級」は７個の炭素原子まで及び７個を含めた炭
素原子を有するものであシ、好ましくは４個まで及び４
個を含めた物、更に有利には１個を含めた２個の炭素原
子を有する物を表わす。

低級アルキル基は好ましくは１〜４個の炭素原子を含有
し更にたとえばエチル、プロピル、ブチル又は有利には
メチルを表わす。

低級アルコキシ基は好ましくは１〜４個の炭素原子を含
有し更にたとえばエトキシ、グロポキシ、イソｆ０ポキ
シ又は有利にはメトキシを表わし；低級アルキルチオ基
は好ましくは１〜４個の炭素原子を含有し更に有利には
メチルチオ又はエチルチオを表わし；低級アルキルスル
フィニル基ハ好ましくは１〜４個の炭素原子を含有し更
に有オＵにはメチルスルフィニル又ハエチルスルフィニ
ルを表ワし；低級アルキルスルホニル基は好ましくは１
〜４個の炭素原子を含有し、更に有利にはメチルスルフ
ォニル又ハエチルスルフォニルｆｒ表ｂｆ。

ハロダンは好ましくはクロロ又はフルオロを表わすが、
ブロモ又はヨードであっても良い。

低級アルカノイルアミノは好ましくはアセチルアミノ又
はプロピオニルアミノを表わす。

低級カルがアルコキシ基は好ましくはカルがエトキシ又
はカルがメトキシを表わす。

式■の化合物の互変異性体は次式１ａ ０１（０ （式中ｐｙ　、　Ｒ及びｐｈは式Ｉの化合物に対しすで
に定義された意味を有する） で表わされる対応するエノール構造によって表わされ、
かつそれらと平衡状態にある。

それらの代表的互変異性体と平衡状態にある、式Ｉの化
合物は酸性の性質を有しかつ式１ａのエノール性互変異
性体構造の誘導体として、低級アルキルエノールエーテ
ル、低級アルカノイルエノールエーテル、又はそれらの
塩を形成する。医薬として許容され得る塩基、たとえは
アルカリ金属、アルカリ土類金属、水酸化銅又は水酸化
亜鉛、アンモニア、モノ−、ジー又はトリー低級（アル
キル又はヒドロキシアルキル）−アミン、モノ環状アミ
ン又はアルキレンジアミンで形成された塩は、たとえは
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、
モノ−、ジー又はトリー（メチル、エチル又ハヒドロキ
シエチル）−アンモニウム、ピロリジニウム、エチレン
ジアンモニウム又はモルホリニウム塩：又はそれらの種
々の水和物を形成する。

本発明の化合物は価値ある薬理学的性質、まず第一に抗
炎症、抗リウマチ、免疫増強及び抗関節炎作用を有する
。これらは試験管内又は試験対照物として以下の好まし
い動物、たとえばラット、モルモット又は犬を用いた生
体内試験によって実証できる。本発明の化合物は経腸、
好ましくは経口、非経口的、たとえば皮下内もしくは静
脈内、又は局所的に、たとえば水性もしくは油性溶液又
は澱粉懸濁液の形態のいずれかで動物に投与出来る。適
用される容量は０．１〜１００ダ／ｋｇ／１日、好まし
くは約１〜５０ｍ９７ｋｌ１７１日の範囲内である。試
験は上記作用に対する古典的な検定方法、たとえばラッ
トにおけるカラゲニン足疏浮腫又はアジュバント関節炎
試験、犬の骨膜炎もしくは紫外線紅斑検定、又はよシ最
近の試験法、たとえば中性プロテアーゼ抑制（Ａｒｔｈ
ｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ、　１７巻、４７（１９７４年）
に記載〕又は白血球走化性の抑制（Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、
Ｓａｌ、２５６巻、１７７（１９７５年）に記載〕又は
好中球付着の減少（Ａｍｅｒ、Ｊ、Ｍｅｄ、６１巻、５
９７（１９７６年）に記載〕；又はプロスタグランジン
シンターゼの抑制（Ｂｉｏｅｈｅｍ　、　１０巻２３７
２（１９７１年）に記載〕から選ばれる。

免疫増強作用は試験内及び生体内において、ＢＣＧ−免
疫動物について決定される。

細胞−媒介免疫の“増強は半球の増加された走化性を次
のごとく測定することによシ試験管内で行なう。

体３ｉ２５０〜３００ｙ−のオスのカーレスリｉＲ一種
のラットを、バテルスカルメッテグラテン（ＢＣＧ）ワ
クチン０，１ｄを皮下注入することによシ免疫する。二
週間後、滅菌した２％コメ澱粉溶液ＩＱａｕを腹腔内に
注射しマクロファージの増殖を誘発する。免疫後１１日
月例、動物を層殺し次いで腹膜のマクロファージをヘパ
リンを含有するグイの緩衝炎溶液（２５単位／　４１　
）　２　ｏ　ｒｎｔで集める。集めた細胞を１００　Ｏ
ＲＰＭで１０分間遠心し、同速度及び同時間でグイ溶液
５０ゴ以上で洗ｆｌＪ−Ｌ、次いで０．１％ヒト血清ア
ルブミンを含有するグイ（Ｇａｙ’ｓ　）溶液で再懸濁
させ濃暦２　Ｘ　１０’個の細胞／＃Ｉ／を得る・試験
物質をジメチルアセトアミドに浴解しｌＸｌ０　　Ｍ溶
液を得る。グイ溶液を用いて連続希釈液を訣製し、次い
でそれらの希釈液を最後に上記細胞懸濁液に添加し適当
な最終濃度４ １０　．１０−５．１０　　及び１０　　Ｍを得る。前
記物質は）懸濁液を修正がイデン走化性チャンバーの上
１１ｆＢの部屋上に分配した後細胞と共に残任す化され
た大腸菌のリポ多糖（７″インコ）を、走化性試剤とし
て用い次いで前記チャンバーの下部の部屋内に飼１く。

チャンバーのｍ胞区分は８ミクロン孔径のセルロースメ
ンブランフィルタ−によシ走化性溶液から分離され、チ
ャンバーは三重に糾み立てられ次いで３７℃で５時間イ
ンキュベートされる。試験化合物を用いない、細胞浮遊
液のみをＸ１１１胞−遊走に対しコントロールとして用
いる。

インキュベーションした後、フィルターを取り除き、固
定し次いでワイグルト鉄ヘマトキシリンで染色し、次い
でフィルターの下部表面の四ケ趙を顕微鏡を用い３２０
倍の倍率で調べる。これらの四ケＰｔ＋で計測された好
中球の平均数を走化性活性度の指標として用いる。

細胞−媒介免疫の増強を、カレント　セラビー−ティッ
ク　リサーチ（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｂｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃＲｅｓｅａｒｃｈ　３０巻、８３４（１９８１年）に
記載されているごとく本質的に遅延過感作反応の測定に
よｊｏＢＣＧ−免疫関節炎ラットについて生体内試験で
測定する。

体１３２５〜４０ｏｆを有するオスのカーレスリバ一種
のラットを、動物−匹あだシネ完全フロイト・アゾ−パ
ントに乳化せしめたマイコパフチリウムラベルクローシ
ス（ティフコ）２５０μｌを右側の後方足前に皮肉注入
することによシ感作する。アジュバント注射後１８日月
にＢＣＧワクチンＱ、　ｌ　ｍｌを皮肉注入し動物を免
疫する。薬物のトウモロコシ澱粉を経口投与する。トウ
モロコシ澱粉ビヒクルのみを対照動物に投与する。皮膚
の反応を明らかにする為２９日日目ＰＰＤ（［ｆｉタン
パク誘導体）１０μ２を皮肉注入しすべての動物を皮膚
試験する。抗原投与後２４時間目に紅斑の直径及び誘導
反応を測定する。紅斑の直径の増加は増強された細胞免
疫の指標である。抗炎症作用に対するカラゲニン足絋浮
腫検定を次のごとくラットについて行なう：化合物を経
口投与後１時間目に、カラダニン（１％）　０．１　ｍ
を片方の後ろ足跡の足底領域に注入する。指定された時
間に水銀の変位によシ、対何と注入された足跡との間の
浮腫の差を測定する。抗炎症作用に対する確立されたア
ジュバント関節炎試験を、Ｐｒｏｃ　＠　Ｓｏｃ　−Ｅ
Ｘｐ　＊ＢＪｏｌ　、　Ｍａｄ　、　１３７巻５０６（
１９７１年）に記載されたものと実質的に同じ方法で行
なう。

本発明の例示である、例１のβ−オキソ−α−（ンエニ
ルカルパモイル）−β−（２−ピロリル）−プロビオニ
トリル及び例２のβ−オキソ−α−（４−１０四フエニ
ル）−β−（２−ビ日すル〕−プロピオニトリルの両方
は、投与量１００ｍ９／ｋｇ／Ｐ、Ｏ，で投与後３時間
目に測定したラットについてカラダニンーじヤク起乳腫
に対しそれぞれ４６チ及び６３ｑ６の保護を与える。同
様に、例３のβ−オキソ−α−（２，４−ジフルオ四フ
ェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−ノロビ
オニトリルは２５９／　ｋＣ９／　Ｐ、ｏ、の投与量で
３３優の保護を４える。

更に本発明の化合物、たとえば上記例１，２及び３の化
合物は２５η／に９／　Ｐ、Ｏ，の投与量でラットにお
ける確立されたアジュバント関節炎試験において活性で
ある（各々４７％、５８％及び５５チの保＠）。

本発明の化合物の免疫増強作用について、例１及び２の
上記化合物は２５　ＩＲ９／　ｋｇ／　ｐ、ｏ、の投与
量でＢＣＧ−免疫アジ−パント関節炎を有するラットに
おける皮膚試験についてすぐれた作用を示す。

本発明の化合物はまた骨関節炎においてそれらの有効性
の指標である、軟骨基質の減成の軟骨膜共培養モデルに
おいても又活性である。スクリーンは次の様にして行な
われる： 牛の鼻中隔軟骨のプロテオグリカンマトリックスを、試
験管内で３５８をグリコサミノグリカンに混入すること
によシラベルする。軟骨の薄片を、３５Ｓ−ナトリウム
スルフェートを含有するスルフェートフリーの培地内で
一昼夜インキュペートする・３５Ｓで２ベルされた軟骨
薄片を通常の骨展移植組織と共に多重の平板組織培養で
共に培養する。

４日間インキュベーションした後、培地の１００μｔア
リコートを数える。軟骨の薄片を加水分解し次いで軟骨
氷解物１００μｔアリコートを数える。

培地内に放出された３５Ｓのパーセントを次足し次いで
基質減成の抑制パーセントを計算する。

本発明の例示である、例１のβ−オキソ−α−（フェニ
ルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−ノロビオニ
トリル、例２のβ−オキソ−α−（４１０ロフエニルカ
ルパモイル）−β−（２−ピロリル）−プロピオニトリ
ル及び例３のβ−オキソ−α−（２，４−ジンルオロフ
ェニル力ルパモイル）−β−（２−ピロリル）−ノロビ
オニトリルは試験管内で約１０−’Ｍ〜１０−５Ｍの濃
度範囲で軟骨基質減成を抑制する。

前記の有利な性質は人を含めたホ乳動物のりウマチ性関
節炎及び骨関節炎のごときたとえは炎症性障害の治療及
び改善に対し特に有用な抗炎症抗リウマチ及び免疫増強
剤として本発明の化合物を有用ならしめでいる。

本発明の化合物はたとえば以下の方法に従って製造出来
る： ａ）次式■： ｐｙ　−ＣＯＣＨ２−ＣＮ　　　　　　　（ＩＩＩ）（
式中、Ｐｙは先に定義した意味を有する）で表わされる
化合物および次式■： Ｐｈ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＩＶ） （式中、Ｐｈは先に定義した意味を有する）で表わされ
る化合物を縮合させ、次いで所望によシ得られた化合物
をＲＯＨ（式中、Ｒは先に定義した意味を有する）の反
応性エステルを用いてＮ置換するか；又は ｂ）次式Ｖ： Ｚ−Ｐｙ−Ｃｏ−ＣＨ−ＣＯＮ−Ｐｈ　　　　（Ｖ）（
式中、ｐｙ、；ａおよびｐｈは先に定義した意味を有し
、更にＺはピロール窒素上の保設基である）で表わされ
る化合物から基２を除去するか；又は以ｔ“−宗日 Ｃ）次式■： ｐｙ−ＣＯＣＨ−ＣＯＯＨ（Ｍ） 直 ＣＮ （式中、Ｐｙは先に定義した意味を有する）で表わされ
る化合物又はその反応性官能誘導体を１次式■： １−Ｎａ−ｐｈ　　　　　　　（■） （式中、Ｒおよびｐｈは先に定義した意味を有する）で
表わされるアミンと縮合させるか、又はｄ）次式■： （式中、Ｐｙ、Ｒおよびｐｈは先に定義した意味を有す
る） で表わされる化合物を開環するか；又は９ド匍白 ｅ）次式■： Ｐｙ−ＣＯＯＨ（ＩＸ） （式中、Ｐｙは先に定義した意味を有する）で表わされ
る化合物又はその反応性官能誘導体を、次式（３） ％式％ （式中、Ｒおよびｐｈは先に定義した意味を有する）で
表わされる化合物を縮合させ； ｆ）アンモニア又はその塩を次式Ｘ： （式中、Ｒおよびｐｈは先に定義した意味を有し、Ｙは
未置換又は置換２．５−ジー（低級アルカノイル又はハ
ロ）−２−テトラヒドラフラニルである） で表わされる化合物と反応させ；更に、所望によシ得ら
れた式Ｉの化合物を本発明の他の化合物に、および／又
は所望によシ得られたエノールを低級アルキルエノール
エーテル又は低級アルカノイルエノールエーテルに変換
しおよび／又は１１９Ｔ望によジ、得られたエノールを
塩基との塩に、又は得られたエノール塩を遊離エノール
又は他の塩基との塩に変換し、および／又は所望によシ
、得られた異性体混合物を単一の異性体に分割する。

式■のイソシアネートと式■のピロリルアセトニトリル
との方法ａ）による縮合反応はたとえば、無機又は有機
塩基、たとえば水素化ナトリウム又はトリエチルアミン
の存在又は非存在下、又は極性養培、たとえばエーテル
、たとえばジエチルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル（グリム）又はテトラヒドロフラン、及び
／又はアミドもしくはスルホキシド、たとえばジメチル
ホルムアミド又はジメチルスルホキシドの存在下又は非
存在下で；好ましくは２５°〜１００℃の温度範囲で；
有利には高温下、たとえばもし塩基を使用しない場合的
１５０°で、米国特許４，２５６，７５９に従って行な
うことが出来る。

本発明に係る上記引用の方法ａ）は一般にたとえば以下
の様に行なわれる：前記ニトリルを、わずかに過剰モル
の無水トリー低級アルキルアミン、好ましくはトリエチ
ルアミンで処理し、次いで当モル量の適当なフェニルイ
ソシアネー）（ｒＪ（−Ｎ−Ｃ＝Ｏ）を添加するか、又
は先にのべた極性溶剤、たとえばジメチルスルホキシド
又はグリムに溶解したそれらの溶液を添加する。室温で
約２〜２４時間攪拌後、反応混合物をカラム内で過剰に
加温することなく蒸発させることによシ減少させる。残
留物を過剰の希釈酸性水溶液、たとえば０．１〜０．３
Ｎ塩酸で処理し次いで粗製生成物を抽出するか又は補集
し、水で洗浄し、乾燥し粉砕し及び／又は適当な溶剤、
たとえば低級アルカノール）アルカノン、ジアルキルエ
ーテル及び／又はアルキルアルカノエート、たとえばメ
タノール、アセトン、ジエチルエーテル及び／又はエチ
ルアセテートから再結晶する。

弐■及び式■の出発物質は公知であるか又は当業者に周
知な方法、たとえは弐■の化合物に対してはＢａｒ　、
　１１３　、＋　３６７５　（１９８０年）、Ｃｈｅｍ
　、　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　２９　、２１６４及びＢａ
ｒ　。

５５．２３９０（１９２２年）に記載されているがごと
き方法によシ製造される。

方法ｂ）においてピロール窒素上の保護基はたとえば所
望によ）置換されたベンジル、所望によ多置換されたカ
ルがベンジルオキシ、低級アルカノール（たとえばアセ
チル）、トリフルオロアセチル、ジー低級アルキルアミ
ノ（たとえばジメチルアミノ）、テトラヒドロピラニル
、低級アルキルオキシメチル（たとえばメトキシメチル
）、又は低級アルコキシカルがニル（たとえばｔ−ブチ
ロキシカルがニル）である。

基２の除去を含む方法ｂ）は、当業者に周知の方法、た
とえば、１）ｚが所望によ多置換されたベンジル又はカ
ルがベンジルオキシを表わす場合、たとえば水素化触媒
の存在下水素を用いる水添分解によシ；２）ｚが所望に
よ多置換されたカルがベンジルオキシ、低級アルカノイ
ル、トリフルオロアセチル、低級アルコキシカルボニル
、低級アルコキシメチル、又はテトラヒドロピラニルを
表わす場合、たとえばＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ　、
　１０１　ｍ６７８９（１９７９年）に従ったイオン交
換樹脂により又は好ましくはたとえば鉱酸の存在下加水
分解によｆｉ：３）Ｚがジアルキルアミノを表わす場合
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４６．３７６０（１９８１年）
に従って酢酸第２クロムを用いた酸化分解によシ行なわ
れる。

式Ｖの出発物質は弐刈の酸、 Ｎ Ｚ−Ｐｙ−Ｃｏ−ＣＨ−ＣＯＯＨ（Ｘ［ｌ）（式中２及
びｐｙは先に定義した意味を有する）又はその反応性官
能性誘導体と式Ｒ−ＮＨ−Ｐｈ　（■）のアミノとをた
とえば縮合させることによシ得られる。

縮合反応は、発生する酸を中和するため当モル量の反応
体を用い（反応性エステルが使用される場合）、又は過
剰のアミンを用いるかのいずれかによシ、又は他の塩基
たとえば第三アミン、たとえばトリー低級アルキルアミ
ン又はピリジン（）・ロダン化物又は無水ノ・ロダン化
物が用いられる場合）の存在中で、好ましくは室温ない
し１５０℃の温度で米国特許４，２５６，７５９に従っ
て行なわれる。上記エステルとの反応中に発生した低級
アルカノールは好ましくは希釈剤、たとえは芳香族炭化
水素、たとえばベンゼン、トルエン、又はキシレンのご
とき希釈剤と共に好ましく留去される。

遊離のカルボン酸を用いる縮合は、好ましくは縮合剤、
たとえば二置換カルがジイミド、たとえばジシクロへキ
シルカルボジイミド、１．１’−力ルがニルシーイミダ
ゾール又はジエチルホスホリシアニドート（ジエチルホ
スホリルシアニド）の存在下で行なわれる。

式Ｖの前記出発物質はまた米国特許４，２５６，７５９
に記載されているごとき他の方法に従って製造すること
も出来る。

方法Ｃ）の縮合は式■の化合物の製法に対し先に説明し
た方法と類似の方法で行なわれる。

式■の出発物質は、たとえば弐■の化合物をカルボン酸
の誘導体、たとえばクロルギ酸エチルと反応させ、たと
えば弐■の化合物の対応するエチルエステルを得、これ
は今度は通常の方法によシ式■の化合物に変換するか又
はその化合物の別の反応性官能性誘導体に変換出来る。

方法ｄ）による開環反応、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ−８ｏｃ
　−３５，９５９（１９１３年）に記載されるごとき当
業者に周知の方法が強熱機もしくは有機塩基、たとえば
アルカリ金属水酸化物又はトリー低級アルキル−アルア
ルキルアンモニウム７）Ｊ化物、りとえばトリメチルベ
ンジルアンモニウム水酸化物の存在下で行なわれる。

式■のイソオキサゾール出発物質はまた当業者に周知の
方法、たとえ［Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏａ。

３５．９５９（１９１３年）に開示されているがごとき
方法によっても製造出来る。

出発物質が式■の化合物の反応性官能性誘導体である場
合、方法ｅ）による縮合反応は、金属化剤たとえばアル
カリ金属、金属アルコキシド又は金属水素化物、たとえ
は水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、タリウ
ムエトキシドの存在下、又は相転移の条件下、極性溶剤
たとえば１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド中で、約０°〜１００℃の
温度で、好ましくは２５°〜５０℃の温度で有オＵに行
なわれる。

弐Ｍ、ＩＸ及び店のカルボン酸の反応性官能性誘導体は
たとえばそれらの無水物、特に混合無水物、酸ハロダン
化物、酸アジド、低級アルキルエステル及び活性化エス
テルである。混合無水物は好ましくはピパール酸、又は
カルがン酸の低級アルキル（エチル、イソブチル）ヘミ
エステルからの物が好ましく：酸ハロダン化物はたとえ
ば塩化物又は臭化物であシ：活性化エステルはたとえば
スクシンイミド、フタルイミド又は４−ニトロフェニル
エステルでアシ：低級アルキルエステルはたとえばメチ
ルもしくはエチルエステルである。

上記方法に従った式■、ＩＸ及び刈の遊離のカルがン酸
と式■又はＸの化合物との縮合反応は、縮合剤、たとえ
ばジエチルホスホロシアニブ−）（７）存在中、塩基、
たとえばトリエチルアミンの存在下、不活性極性溶剤、
たとえばジメチルホルムアミド又は塩化メチレン中で行
なわれる。

方法ｆ）による反応は、酢酸アンモニウムと次式（式中
、Ｒ及びｐｈは先に定義した意味を有し、Ｘは低級アル
コキシ又は）・ロダン、たとえばメトキシ、エトキシ又
は塩素を表わす） で表わされる化合物との反応を生み、有利には当業者に
周知の方法に従い、たとえばＡｃｔａ　Ｃｈｉｍｉｅａ
Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ　６ｓ８６２−８７４　（１
９５２年）に記載されているごとき方法に従い、氷酢酸
中高温で行なわれる。

この様にして得られた式■の化合物は、それ自身公知の
方法によシ互いに変換出来る。すなわち、たとえは精製
化合物（エノールとして）はたとえば低級ジアゾアルカ
ンでエーテル化できるしあるいはまたたとえば低級アル
キルカルボン酸無水物でエステル化出来；あるいはまた
その医薬として許容され得る塩基、たとえば水性アルカ
リ金属水酸化物を用い、有利にはエーテル性又はアルコ
ール性溶剤、たとえば低級アルカノールの存在中で塩に
変換出来る。後者の溶液から、塩は該エーテル、たとえ
ばジエチルエーテル又はテトラヒドロフランを用い、適
当な温度で、たとえば１００’以下で沈殿される。得ら
れる塩は酸又は塩基の処理によシ遊離化合物に変換され
る。得られる化合物をａ′製するためこれらの又は他の
塩もまた使用出来る。遊離化合物とその塩の形態にある
化合物との緊密な関係を考慮すると、化合物はそれに関
連して言及される場合はいつでも、対応する塩もまた塩
が可能なあるいは適当である場合、意図される。

使用される出発物質は公知であるか、又は新規である場
合それ自身公知の方法にょシ、たとえば引用された文献
に記載された方法で又は本発明中で例によシ示されてい
るごとき方法で製造出来る。

上記の反応は希釈剤、好ましくは試剤及びその溶剤に対
する不活性な希釈剤、触媒、縮合もしくは中和剤の存在
下又は非存在下及び／又は不活性背囲気中、低温度、室
温及び高温度で、大気圧もしくは加圧下で標準の方法に
従い行なわれる。

本発明はまた上記方法の変形をも含むものであシ、ここ
において何らかの工程における中間体として得られる化
合物は出発物質として使用され次いで残漫の工程が行な
われ、又は前記方法はそのいかなる工程でも連続してお
らず、又は該方法において出発物質は反応条件の下で形
成されるか又はその塩又は反応性誘導体、好ましくは該
エノールのアルカリ金属もしくはトリアルキルアンモニ
ウム塩の形態で用いられる。本発明の前記方法において
これらの出発物質は有利に選択され、該物質は本発明の
先に申べた好ましい態様をもたらす。

本発明はまた新規な中間体及びその製造方法にも関する
。

出発物質及び方法の選択いかんによって、新規な化合物
はそれらが可能であることを条件とじて一つの異性体、
互変異性体又はそれらの混合物の形態をとシ得る。

塩の形態を含む化合物は又それらの水オ■物の形で得る
こともでき、あるいはまた結晶化に対して用いられる他
の溶剤を含む。

本発明の医薬として許容され得る化合物は、経腸、非経
口的もしくは局所投与のいずれかに対し適当である賦形
剤と共同もしくは混合して有効量の化合物を含んで成る
医薬製剤の製造において有用である。希釈剤、たとえば
２クトース、デキストロース、スクロース、マニトール
、ンルビトール、セルロース及び／又はグリシンの様な
希釈剤；及び潤滑剤、たとえばシリカ、タルク、ステア
リン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩及び／
又はポリエチレングリコール；錠剤に対しては更に結合
剤、たとえばマグネシウムアルミニウムシリケート、澱
粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、カルブキシメチルセルロースナトリウム及び／又は
ポリビニルピロリドン；所望によシ、崩壊剤、たとえば
澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、又
は起泡混合物；及び／又は吸着剤、着色剤、香味剤及び
甘味剤と共に有効成分を含んで成る錠剤及びゼラチンカ
プセル剤が好ましい。注入可能な組成物は好ましくは水
性等張溶液もしくは懸濁液でアシ１更に座剤又は局所ロ
ーション剤が脂肪質の乳剤又は懸濁液から好ましく製造
される。それらは殺菌され及び／又は補助剤、たとえば
保存、安定化、湿潤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透
圧調整用の塩及び／又は緩衝剤を含有する。該医薬組成
物は又他の医薬的に価値ある物質をも含有できる。

それらはそれぞれ通常の混合、造粒もしくはコーチング
方法に従りて製造され更に有効成分を約０．１〜７５チ
、好ましくは約１〜５０チ含有する。

約５０〜７０ゆのホ乳動物に対する単一適量は有効成分
約１０〜２００Ｉｎ９の範囲で含有する。

以下の例は本発明を実証するためのものであシ、本発明
を何ら制限するものではない。例中における温度は摂氏
で与えられ更にすべての部は重量部である。特に言及し
ない限シ、蒸発は減圧下、好ましくは約１５〜１００ミ
リＨｇのもとで行なわれる。

例１ ２５ゴのグリム（エチレングリコールジメチルエーテル
）に溶解した３、１ｙ−の２−ピロリルアセトニトリル
及び２．７ｇ−の無水トリエチルアミンの溶液を、３．
１）−のフェニルインシアネートで処理する。おだやか
な発熱反応後、混合物を一昼夜放置する。大部分の溶剤
を蒸発させ次いで残留物を水及び１０％水酸化す）　Ｉ
Ｊウム溶液１２ｍ１で処理する。水性のアルカリ溶液を
酢酸エチルで洗浄し次いで６Ｎ塩酸で酸性化する。生成
物を捕取し、水で洗浄し、乾燥し次いでエタノールから
再結晶し融点２０７〜２０９°を有するβ−オキソ−α
−（フェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−
ノロビオニトリル、式■（式中Ｒ４〜Ｒ４は水素である
）の化合物を得る。

出発物質は次の様にして製造する： 乾燥エーテル８００ｄに溶解した３０１のピ四−ル及び
３０９−のマロンニトリルの氷で冷却した溶液に、乾燥
ハロゲン化水素を２０分間通ずる。

数時間放置後、懸濁液を濾過しオレンジ−褐色の水溶性
固体６５９−を得る。水６００ｍ１Ｋ溶解したこの中間
体（エナミンニトリル塩ｍＷ）５０ｆｆの溶液を酢酸エ
チル４０（Ｊｕｌで被い次いで室温で２．５時間攪拌す
る。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで
蒸発させ融点７７〜７９°を有する結晶を得、別の生成
物をスチームコーン上で２．５時間水相を加温し、次い
で酢酸エチルで注出することによって得る。水で再結晶
し融点７９〜８１°を有する２−ピロリルア士トニトリ
ルヲ得る。

例２ ２５＋ｄのグリムに溶解した６、７９−の２−ピロリル
アセトニトリル及び５．５１のトリエチルアミンの溶液
に、２５ｍ１のグリムに溶解した８、６Ｆの４−クロロ
フェニルイソシアネートの溶液を添加する。発熱反応後
、混合物を一昼夜放置する。溶剤の一部を蒸発させ次い
で冷却した残留物を水２５０ｍ１に溶解した６Ｎ塩酸１
０ｒｎｌの溶液に注加する。

いく分かのメタノールを添加した後、組成物質を捕取す
る。■物質を希釈水酸化ナトリウム溶液に溶解し、得ら
れた溶′Ｍを活性炭で処理し、濾過し次いで６Ｎ塩酸で
酸性化する。沈殿した生成物を１１ｕ取し水で洸便し次
いでメタノールで粉砕し融点２１９〜２２１°を有する
固体を得る。エタノールから再結晶し融点２２３〜２２
５°を有するβ−オキソ−α−（４−クロロフェニルカ
ルバモイル）−β−（２−ピロリル）−ノロビオニトリ
ルを得るＯ 例３ グリム２５　Ｉ＋Ｉｔに溶解したトリエチルアミン２．
０１の存在下２−ピロリルアセトニトリル２．４ｙ−と
２．４−ジンルオロフェニルイソシアネート３．１１を
反応させ次いで先の例と同様にして分離し、続いてエタ
ノールで粉砕し、次いでエタノールから再結晶すること
によシ融点１６９〜１７１０を有するβ−オキンーα−
（２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−β−（
２−ＬＪロリル）−プロピオニトリルを得る〇 例４ 先の例と同様に、グリム２５１＋７に溶解したトリエチ
ルアミン１．８ｙ−の存在下２−ピロリルアセトニトリ
ル２．０１と３−（トリフルオロメチル）−フェニルイ
ンシアネート３．０ｙ−を反応させ次いでメタノールか
ら粗製生成物を再結晶し融点２１０〜２１２°を有する
β−オキソ−α−（３−トリフルオロメチルフェニルカ
ルバモイル）−β−（２−ピロリル）−ノロビオニトリ
ルを得る。

例５ 先の例と同様にして、グリム２５ｍ１に溶解したトリエ
チルアミン２．２ｙ−の存在下２−ピロリルアセトニト
リル２．４ｉと４−フルオロフェニルインシアネー）２
．５ＬＩ−を反応させ、塩酸を用い希釈水酸化ナトリウ
ム溶液から再沈殿させ、次いでメタノールから再結晶し
融点２３３〜２３４°を有するβ−オキソ−α−（４−
フルオロフェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル
）−プロピオニトリルを得る。

以下余白 例６ グリム２５＋ｄに溶解したトリエチルアミン２，４１の
存在下、２−ピロリルアセトニトリル２．７７と３−１
０ロー４−フルオロフェニルイソシアネ−）３．８ｆＰ
を反応させ、次いで先の例と同様に操作し酢酸エチルか
ら再結晶した後、融点２５７〜２５８°（分解）を有す
るβ−オキンーα−（３−クロ四−４−フルオロフェニ
ルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−ブー−オニ
トリルを得る。

例７ １５ｍ／のグリムに溶解した２、１ｙ−の２−ピロリル
アセトニトリル及び１．８１のトリエチルアミンの溶液
を、先の例と同様に、グリム１５プに溶解した３１の２
．４−ジクロロフェニルイソシアネートの溶液で処理す
る。おだやかな発熱反応は結晶の濃懸濁液の形成をもた
らす。−昼夜放置後、乾燥エーテルで希釈し、次いで濾
過し式１ａ（式中ｐｙは２−ピロリルであｆｉＲは水素
であシそしてｐｈは２，４−ジクロロフェニルである）
によって示されるエノール構造の形態にある、融点１８
０〜１８２°（分解）を有するβ−オキンーα−（２，
４−ジクロロフェニルカルバモイル）−β−（２−ピロ
リル）−ノロビオニトリルのトリエチルアンモニウム塩
を作る〇 メタノールに溶解した上口ビトリエチルアンモニウム塩
の溶液を、水２５０１１１ｔに溶解した６Ｎ塩酸４ＷＬ
ｔの溶液に添加する。遊離のエノール生成物を捕取し、
水で洗浄し次いでメタノールで粉砕し融点２１９〜２２
１°の結晶を得る。酢酸エチルから再結晶し、融点２２
２〜２２３°を有するβ−オキンーα−（２，４”クロ
ロフェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）クロ
ビオニトリルを得る。

例８ β−オキソ−α−エトキシカルボニル−β−２＝（ピロ
リル）−ノロビオニトリル１．ＩＰ、４−フルオロアニ
リン１．５ｙ−及びキシレン６０ｍの混合物を４．５時
間加熱還流する。−昼夜放置しかつ室温に冷却後、溶液
を濾過し、蒸発させ次いで残留物を精製し、例５のβ−
オキンーα−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−
β−（２−ピロリル）−ノロビオニトリルを得る。

出発物質は次のごとき方法で調製する：ａ）溶液を得る
ために十分な量のジメチルホルムアミドに溶解した２−
ピロリルカルがン酸２．２２１Ｓ無水トリエチルアミン
８．４１Ｍ及びシアン酢酸エチル２．１ｄの溶液を、攪
拌し、室温でジエチルホスホロシアニレ−）２．９ｍで
処理し、次いで１．３時間放置する。溶液を水浴中で冷
却し、水５０ｄで処理し、濾過し次いで６Ｎ塩酸で酸性
化する。得られた沈殿物を捕取し、水で洗浄し、乾燥し
次いでエーテルから再結晶し融点１３８〜１３９°を有
するβ−オキソ−α−エトキシカルがニル−β−（２−
ピロリル）−クロビオニトリルを得る。

１））２−ピロリルアセトニトリルを、エチレングリコ
ールジメチルエーテルに溶解したトリエチルアミンの存
在下５０°で一昼夜クロルギ酸エチルで処理し、次いで
生成物を精製しβ−オキンーα−エトキシカルボニル−
β−（２−ビＨｙル）−クロビオニトリルを得る。

例９ 先の例にのべた手順と同様の手Ｊｌｌｉ１に従い、式Ｉ
の以下の化合物が製造される。

９／１２−ビｂリル　　　　　　　　　　　　　Ｈ４−
メトヤシフェ；νし９／２　２−ビｂリル　　　　　　
　　　　■　　４−メラシｍフェちル９／３　２−ピロ
リル　　　　　　　　　Ｈ４−ヒｍキシフェちル９／４
２，５−ジメｆＡＰ３−ビ穎リル　Ｈ４−クロロフェら
ル９１５　３．５−、’メチ九−２−ピロリル　Ｈ２，
４−ジン外材ロフェらセ９／７２−ビｈリル　　　　　
　　　　　　Ｈ４−トリフルオロメチルクエニνし９／
８２−ビ穎すル　　　　　　　　　Ｈ４−トリル９／９
２−６リル　　　　　　ＣＨ３フェニル例９／４　、９
１５及び９／６に対するビロール出発物質はＢｅｒ、１
１３．．３６７５（１９８０年）　Ｃｈｅｍ　−Ａｂｓ
ｔｒ、２９２１６４及びＢｅｒ、５５２３９０（１９２
２年）中にそれぞれ開示されている。

例１０ β−オキソ−α−（２−７エニルカルバモイル）−β−
（２−ピロリル）−プロピオニトリルを当量の水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化カルシウム又
はナトリウム、カリウムもしくはカルシウムエトキシド
の濃水溶液又はアルコール性溶液で処理し、式Ｉａ（式
中ｐｙは２−ピロリルであシ、Ｐｈはフェニルであシか
つＲは水素である）の互変異性体の化合物の対応するナ
トリウム、カリウムもしくはカルシウム塩を得る。同様
に当量のトリエチルアミンもしくはトリー（ヒドロキシ
エチル）−アミンを用いそれぞれトリエチルアンモニウ
ム及ヒトリス−（ヒドロキシエチル）−アンモニウム塩
を得ル。

例１１ ４５俤の水酸化カリウム水溶液３５Ｒ１を用いＮ−ニト
ロソ−Ｎ−メチルウレア１０．３ｆｉ’から発生したエ
ーテル性ジアゾメタン５００ｄに、３．９％のβ−オキ
ソ−α−（フェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリ
ル）−ノロビオニトリルを添加する。窒素の発生が止ん
だ後、溶液を濾過し次いで蒸発させる。ｉｎ！し対応す
るメチルエノールエーテル、すなわちβ−メトキシ−α
−（フェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−
アクリロニトリルを得る。

例１２ ジメチルホルムアミド１０１７に溶解したシアノアセト
アニリド１．６ｙ−の浴液に、カリウムｔ−ブトキシド
３，４１を添加する。攪拌、冷却懸濁液を、ジメチルホ
ルムアミド６１及びジエチルホスホロシアニブ−）　（
ＤＥＰＣ）　１．４　ｍｌに溶解したビロール−２−カ
ルボンｗｉ、ｌｔで処理する。深赤色の溶液を栓をし、
次いで０．５時間反応せしめる。反応混合物を氷冷水８
Ｑｍで処理し、次いで濾過し未反応のシアノアセトアニ
リドを除去し次いで６Ｎ塩酸で酸性化する。得られた沈
殿物を捕取し水で洗浄し次いで乾燥する。粗製生成物を
酢酸エチルに浴解し、酢酸エチル溶液を濾過し次いで蒸
発乾固する０得られた生成物をエタノール−エーテルか
ら再結晶し例１の生成物と同一でしるＩ−オキソ−α−
（フェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−プ
ロピオニトリルを得る。

例１３ 実質的にＰｒｏｃ　、　Ｓａｃ　、　Ｅｘｐ　、　Ｂｉ
ｏｌ　、　Ｍｅｄ　ｅ１３７５０６（１９７１年）に従
った、投与量２５　（ｎ９／　ｋｇ／　ｐ、ｏ、での確
立されたアジュバント関節炎試験における保護 １　　　　−４７％ ２　　　　−５８％ ３　　　　−５５％ ４　　　　−５９チ ５　　　　−５９％ ７　　　　−４２チ 例１４ 各々有効成分２５Ｉｎ９を含有する１、０００個のカプ
セル剤の製造： 以ト輸くＬコ 処方： ２クトース　　　　　　　　　　２０７．（１変性澱粉
　　　　　　　　　　　ｓｏ、ｏ、ｙステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　３．０１手Ｊ＠： すべての粉末を、開孔０．６ミリを有する篩を通過させ
る。次いで医薬物質を適当な混合機内に装入し次いでま
ずステアリン酸マグネシウムと混合し、次いで均質にな
るまでラクトース及び澱粉と混合する。４２の硬ゼラチ
ンカプセルをカプセル充填機を用い、前記混合物３１５
Ｉｎ９を用い各々充填する。

本明細書で開示しかつ説明した他の物質１０〜２００Ｉ
ｎ９を含有する、同様のカプセルを製造する。

例１５ 有効成分ｌＯＯダを各々含有する１０，０００個の錠剤
の製造： 処方： ラクトース　　　　　　　　　２，５３５．００　ｙ−
トーモロコシ澱粉　　　　　　　１２５．００７ポリエ
チレングリコール ６．０００　　　　　　　　　　　　　　１５０．００
　Ｐタルク粉末　　　　　　　　　　１５０．００　？
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　４０．０１精製
水　　　　　　　　　　　　適量 中Ｊ＠： すべての粉末を、開孔０．６ミ！Ｊを有する篩を通過さ
せる。次いで医薬物質、ラクトース、メルク、ステアリ
ン酸マグネシウム及び牛分量の澱粉を、適当な混合機内
で混合する。残シの半分の澱粉を水６５ｍに懸濁させ次
いで水２６０ｍ１に溶解したポリエチレングリコールの
煮沸溶液に該懸濁液を添加する。得られたペーストを、
粉末に添加し、これは所望によシ水を更に添加して粒状
化する。

粒質物を３５°で一昼夜乾燥し、１．２ミリの開孔を有
する篩上で粉砕し次いで上部が三等分された凹型打錠機
を用い、加圧して錠剤となす。

先の例によって示された他の化合物の一種１０〜２００
ヤを含有する、同様の錠剤を特徴する特許出願人 チパーガイギー　アクチェンが砂Ｗヤフト特許出願代理
人 弁理士　　青　木　　　朗 弁理士　　西　湘　和　之 弁理士　　内　１）幸　男 弁理士　　山　口　昭　之 弁理士　　西　山　雅　也 ４２６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式■ Ｐａｒ−Ｃｏ−ＣＨ−ＣＯＮ−Ｐｈ　　　　　（１）（
   式中％　Ｐａｒは１−位が未置換であシさらに残りの３
   伽の位置の内１個又りそれ以上の位置で低級アルキルお
   よび／又鉱カルがキシ又は低級カルボアルコキシおよび
   ／又はハロダンによシ所望によシ皺換されていてもよい
   ２−又は３−ピロリルであシ；Ｒは水素又は低級アルキ
   ルであり；さらにｐｈは低級アルキル、低級アルコキシ
   、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級
   アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロダン、トリフル
   オロメチル、ニトロ、アミノおよび低級アルカノイルア
   ミノから込はれる１ないし３制の同一もしくは異った基
   によって置換されたフェニル又は未置換フェニルである
   ） で表わされる化合物又はその互変異性体；又はその低級
   アルキルエノールエーテル；又はその低級アルカノイル
   エノールエステル。 ２、前記化合物が次の一般式■： （式中、Ｒ４およびＲ２の各々は水素又は低級アルキル
   であシ；さらにＲ３およびＲ４の各々は水素、低級アル
   キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロダン又はトリ
   フルオロメチルである） で表わされる化合物である、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３、前記化合物がβ−オキソ−α−（フェニルカルバモ
   イル）−β−（２−ピロリル）−ゾロビオニトリルであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、前記化合物がβ−オキソ−α−（４−クロロフェニ
   ルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−一ノロビオ
   ニトリルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、前記化合物がβ−オキソ−α−（２，４−ジフルオ
   ロフェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−ノ
   ロビオニトリルである、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ６、前記化合物がβ−オキソ−α−（３−トリフルオロ
   メチルフェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）
   −ノロビオニトリルである、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ７、前記化合物がβ−オキソ−α−（４−フルオロフェ
   ニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−プロピオ
   ニトリルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、前記化合物がβ−オキソ−α−（３−クロロ−４−
   フルオロフェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル
   ）−プロピオニトリルである、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物〇 ９、前記化合物がβ−オキソ−α−（２，４−ノクロロ
   フェニル力ルパモイル）−β−（２−ピロリル）−ノロ
   ビオニトリルである、特ｉ￥ｆ８Ｍ氷の範囲第１項記載
   の化合物。 １０、塩基から諌導される、特許請求の範囲第１項〜第
   ９項記載のいずれかの化合物の互変異性体の塩である、
   特許請求の範囲第１項から第９項までのいずれかに記載
   の化合物。 １１、塩基から訪導さ゛れる、特許請求の範囲第１項〜
   第９項記載のいずれかの化合物の互変異性体の医薬とし
   て許容され得る塩。 １２、医薬として適当な担体と混合して又は協同して次
   の一般式Ｉ （式中、Ｐｙは１−位が未に換であシさらに残シの３個
   の位置の内１個又はそれ以上の位置で低級アルキルおよ
   び／又はカルボキシ又は低級カルボアルコキシおよび／
   又はハロダンによシＭ望によ多置換されていてもよい２
   −又は３−ピロリルであシ；Ｒは水素又は低級アルキル
   であシ；さらにｐｈは低級アルキル、低級アルコキシ、
   低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級ア
   ルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロダン、トリフルオ
   ロメチル、ニトロ、アミノおよび低級アルカノイルアミ
   ノから選はれる工ないし３個の同一もしくは異った基に
   よって置換されたフェニル又は未置換フェニルである） で表わされる化合物を含んでなる医薬製剤。 １３、次の一般式夏 Ｎ　　　Ｒ １ Ｐｙ−Ｃｏ−ＣＨ−ＣＯＮ−Ｐｈ　　　　（Ｉ）（式中
   、Ｐｙは１−位が未置換でお夛さらに残）の３個の位置
   の内１個又はそれ以上の位置で低級アルキルおよび／又
   はカルボキシ又は低級カルボアルコキシおよび／又はハ
   ロダンによりδ１望によｐ置換てれていてもよい２−又
   は３−ピロリルであシ；Ｒは水素又は低級アルキルであ
   り；さらにｐｈは低級アルキル、低級アルコキシ、低級
   アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキ
   ルスルホニル、ヒドロキシ、ハロダン、トリフルオロメ
   チル、ニトロ、アミノおよび低級アルカノイルアミノか
   ら選ばれる工ないし３個の同一もしくは異った基によっ
   て置換されたフェニル又は未置換フェニルである） で表わされる化合物又はその塩；又はその低級アルキル
   エノールエーテル；又はその低級アルカノイルエノール
   エステルの製造方法でアって、ａ）次式■： Ｐｙ　　ＣＯＣＨ２ＯＮ　　　　　　（Ｉｌｌ）（式中
   、Ｐｙは先に定義した意味を有する）で表わされる化合
   物および次式■： Ｐｈ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＩＶ） （式中、Ｐｈは先に定義した意味を有する）で表わされ
   る化合物を縮合させ、次いで所望によ）得られた化合物
   をＲＯＨ（式中、Ｒは先に定義した。！味を有する）の
   反応性エステルを用いてＮ＠換するか；又は ｂ）次式Ｖ： ＣＮ　　　　Ｒ Ｉ Ｚ−Ｐｙ−Ｃｏ−Ｃｆ（−ＣＯＮ−Ｐｈ　　　　　（Ｖ
   ）（式中、ＰｙＩＲおよびｐｈは先に定義した意味を有
   し、更に２はビロール窒素上の保護基である）で表わさ
   れる化合物から基２を除去するか、又はＣ）次式■： ｐｙ　−Ｃ０ＣＨ−Ｃ０ＯＨ（ロ） ＣＮ （式中、Ｐｙは先に定義した意味を有する）で表わされ
   る化合物又はその反応性官能誘導体を、次式■： Ｒ−ＮＨ−ｐｈ　　　　　　　　　　（■）（式中、Ｒ
   およびｐｈは先に定義した意味を有する）で表わでれる
   アミンと縮合させるか、又はｄ）次式■： 以ｔ°示日 （式中、Ｐｙ、Ｒおよびｐｈは先に定義した意味を有す
   る） で表わされる化合物を開環するか；又はｅ）次式■： ｐｙ　−ｃｏｏｕ　　　　　　　　（ＩＫ）（式中、Ｐ
   ｙは先に定義した意味を有する）で表わされる化合物又
   はその反応性官能誘導体を、次式（至） ＣＮ　　　　　　　　Ｒ （式中、Ｒおよびｐｈは先に定義した意味を有する）で
   表わされる化合物と縮合させ； ｆ）アンモニア又はその塩を次式Ｍ： Ｙ−Ｃｏ−ＣＨ−Ｃｏ−Ｎ−Ｐｈ　　　　（ＸＩ）（式
   中、Ｒおよびｐｈは先に定義した意味を有し、Ｙは未置
   換又は置換２，５−ジー（低級アルカノイル又はハロ）
   −２−テトラヒドラフラニルである） で表わされる化合物と反応させ；更に、所望により得ら
   れた式■の化合物を本発明の他の化合物に、および／又
   は所望によシ得られたエノールを低級アルキルエノール
   エーテル又は低級アルカノイルエノールエステルに変換
   しおよび／又は、所望によシ、得られたエノールを塩基
   を用いて塩に、又は得られたエノール塩を遊離エノール
   に、又は塩基を用い他の塩に変換し、および／又は所望
   によ多、得られた異性体混合物を単一の異性体に分割す
   ることを含んでなる、前記方法。