JPS60204757A - β−オキソ−α−カルバモイル−ピロリルプロピオニトリル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式■： 以下余白 Ｎ　Ｒ Ｐｙ−Ｃｏ−ＣＨ−ＣＯＮ−Ｐｈ　（１）（式中、Ｐｙ
はｌ−位が未置換であシさらに残シ０３個の位置の内１
個又はそれ以上の位置で低級アルキルおよび／又はカル
ビキシ又は低級カル〆アルコキシおよび／又はハロダン
によシ所望によ多置換されていてもよい２−又は３−ピ
ロリルであり；Ｒは水素又は低級アルキルであシ；さら
にｐｈは低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
チオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ、ハロダン、’ｌｌフルオロメチル、
ニトロ、アミノおよび１氏級アルカノイルアミノから選
ばれる工ないし３個の同一もしくは異った基によって置
換されたフェニル又は未置換フェニルである） で表わされる、ビロール環の１位が未置換のα−（置換
されていてもよいフェニルカルシＺモイル）−プロピオ
ニ）　ＩＪル又はその互変異性；塩、特に医薬として許
容され得る塩、又はその１氏級アルキルエノールエーテ
ル；又はその低級アルカノイルエノールエステル、それ
らの製法、これらの化合物を含有する医薬製剤およびそ
れらの医薬としての適用に関する。

更に詳しくは、本発明は以下の如き式Ｉの化合物又はそ
の互変異性体に関し、ここにおいてＰｙはｌ−位が未置
換であシさらに残）の３個の位置の内１個又はそれ以上
の位置で１ないし３個の低級アルキル又はハロゲンによ
り、１個のカルボキシ又は１個の低級カルボアルコキシ
によシ、又は１個のカル−キシ又は１個の低級カルボア
ルコキシに加えて１個又は２個の低級アルキル又はハロ
ゲンによ多置換されているか又は未置換であシ；Ｒは水
素又は低級アルキルであ、６　；　ｐｈは低級アルキル
、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ハ
ロダン、ニトロ、アミノおよび低級アルカノイルアミノ
から選ばれる１又は２個の同一もしくは異った基によっ
て置換されたフェニル又は未置換フェニルであシ；更に
本発明は塩、特に医薬として許容され得る塩；又はその
低級アルキルエノールエーテル；又はその低級アルカノ
イルエノールエーテルニ関スル。

式■（式中、Ｐ）ｒは未置換２−ピロリルであるか、又
は３，４．および５位の１又はそれ以上の位置で１〜３
個の低級アルキル基によフ又は３又は４位で１個のカル
〆キシ又は１個の低級カルボアルコキシ基に加えて１個
又は２個の低級アルキル基により置換された２−ピロリ
ルであ、！ｌ）　；　ｐｈは低級アルキル、ハロダン、
トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、ヒドロキシお
よび低級アルコキシから選ばれる１又は２個の同一もし
くは異った基によって置換されたフェニル又は未置換フ
ェニルで２１：Ｒは水素又は低級アルキルである）で表
わされる化合物、その互変異性体；その塩、特に医薬と
して許容され得る塩；その低級アルキルエノールエーテ
ル；又はその低級アルカノイルエノールエステルが好ま
しい。

特に好ましい化合物は次の一般式ｎ： （式中、Ｒ４およびＲ２の各々は水素又は低級アルキル
であシ；さらにＲ３およびＲ４の各々は水素、低級アル
キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はトリ
フルオロメチルである）で表わされる化合物又はその互
変異性体；塩、特にそれらの医薬として許容され得る塩
である。

更に好ましい化合物は式■（式中Ｒ１及びＲ２は水素で
あ１１　；　Ｒ３及びＲ４の各々は、水素、炭素原子４
個までのアルキル、フルオロ、クロロ又ハトリフルオロ
メチルである）の化合物；又は塩特にそれらの医薬とし
てＷ’４され得る塩である。

非常に好ましい化合物は、式■（式中Ｒ１及びＲ２の各
々が水素であり、Ｒ３及びＲ４の各々が水素、メチル、
メトキシ、フルオロ、クロロ又ハトリフルオロメチルで
ある）の化合物；又は塩、特に医薬として許容され得る
塩、好ましくはそれらのナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、トリエチルアンモニウム又はトリス−（ヒドロキ
シエチル）アンモニウム塩である。

特に好ましい化合物は、式…（式中塊及びＲ４の少なく
とも一方が、水素とは異ってお９更に好ましくはフェニ
ル環のパラ位に位置する）の化合物、及びそれらの塩、
特にそれらの医薬として許容され得る塩、好ましくはそ
れらのナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエチル
アンモニウム又ハトリス−（ヒドロキシエチル）、アン
モニウム塩である。

本明細書中で使用される一般的な定義Ｌ１本発明の範囲
内において次の意味を有する。

有機基又は化合物の各々に関連し上記においであるいは
以下において言及される言句「低級」は７個の炭素原子
まで及び７個を含めた炭素原子を有するものであシ、好
ましくは４個まで及び４個を含めた物、更に有利には１
個を含めた２個の炭素原子を有する物を表わす。

低級アルキル基は好ましくは１〜４個の炭素原子を含有
し更にたとえばエチル、プロピル、メチル又は有利には
メチルを表わす。

低級アルコキシ基は好イしくけ１〜４個の炭素原子を含
有し更にたとえばエトキシ、ゾロＩキシ、イソグロポ中
シ又は有利にはメトキシを表わし；低級アルキルチオ基
は好ましぐは１〜４個の炭素原子を含有し更に有利には
メチルチオ又はエチルチオを表わし；低級アルキルスル
フィニル基は好ましくは１〜４個の炭素原子を含有し更
に有利にはメチルスルフィニル又はエチルスルフィニル
を表わし；低級アルキルスルホニル基は好ましくは１〜
４個の炭素原子を含有し、更に有利にはメチルスルフォ
ニル又ハエチルスルフォニルを表−ｂｆ。

ハロダンは好ましくはクロロ又はフルオロを表わすが、
ブロモ又はヨードであっても良い。

低級アルカノイルアミノは好ましくはアセチルアミノ又
はプロピオニルアミノを表わす。

低級カル？アルコキシ基は好ましくはカルボエトキシ又
はカルボエトキシを表わす。

式Ｉの化合物の互変異性体は次式１ａ ＨＯ （式中Ｐｙ　、　Ｒ及びｐｈは式Ｉの化合物に対しすで
に定義された意味を有する） で表わされる対応するエノール構造によって表わされ、
かつそれらと平衡状態にある。

それらの代表的互変異性体と平衡状態にある、式■の化
合物は酸性の性質を有しかつ式Ｉａのエノール性互変異
性体構造の誘導体として、低級アルキルエノールエーテ
ル、低級アルカノイルエノールエーテル、又はそれらの
塩を形成する。医薬として許容され得る塩基、たとえば
アルカリ金属、アルカリ土類金属、水酸化鋼又は水酸化
亜鉛、アンモニア、モノ−、ジー又はトリー低級（アル
キル又はヒドロキシアルキル）−アミン、モノ環状アミ
ン又はアルキレンジアミンで形成された塩は、たとえば
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、
モノ−、ジー又はトリー〔メチル、エチル又ハヒドロキ
シエチル〕−アンモニウム、ピロリジニウム、エチレン
ジアンモニウム又はモルホリニウム塩：又はそれらの種
々の水和物を形成する。

本発明の化合物は価値ある薬理学的性質、１ず第一に抗
炎症、鎮痛（抗痛覚）、抗リウマチ、免疫増強及び抗関
節炎作用を有する。これらは試験管内又は試験対照物と
して以下の好ましい動物、たとえばラット、モルモット
又は犬を用いた生体内試験によって実証できる。本発明
の化合物は経腸、好ましくは経口、非経口的、たとえば
皮下内もしくは静脈内、又は局所的に、たとえば水性も
しくは油性溶液又は澱粉懸濁液の形態のいずれかで動物
に投与出来る。適用される任意は０．１〜１００＃ダ／
Ｉψ／１日、好ましくは約１〜５０〜／匈／１日の範囲
内である。試験は上記作用に対する古典的な検定方法、
たとえばラットにおけるカラゲニン足岨浮腫又はアジュ
バント関節炎試験、犬の骨膜炎もしくは紫外線紅斑検定
、又はよシ最近の試験法、たとえば中性プロテアーゼ抑
制（Ａｒｔｈｌｔｉａ　Ｒｈｅｕｍ、　１７巻、４７頁
（１９７４年）に記載〕又は白血球走化性の抑制（Ｎ、
Ｙ、　Ａｅａｄ。

Ｓｃｉ、２５６巻、１７７頁（１９７５年）に記載〕又
は好中球付着の減少（Ａｍｅｒ、Ｊ、　Ｍａｄ、旦ユ巻
、５９７頁（１９７６年）に記載〕；又はグロスタグラ
ンジンシンターゼの抑制（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１０巻２
３７２頁（１９７１年）に記載〕；又はフェニルキノン
ライスイング試験から選ばれる。

免疫増強作用は試験内及び生体内において、ＢＣＧ−免
疫動物について決定される。

細胞−媒介免疫の増強は単球の増加された走化性を次の
ごとく測定することにょシ試験管内で行なう。

体重２５０〜３００ｇのオスのカーレスリバー棟のラッ
トを、パチルスカルメッテダラテン（ＢＣＧ　）ワクチ
ンｏ、１ｍｌを皮下注入することによシ免疫する。二週
間後、滅菌した２チコメ澱粉溶液ｘｏｍｚｔ−腫腔内に
注射しマクロファージの増殖を誘発する。免疫後１１日
１に、動物を層殺し次いで腹膜のマクロファージをヘパ
リンを含有するゲイの緩衝塩溶液（２５単位／ＩｆＬｌ
）２０ｒＩＬｌで集める。

集めた細胞を１００　ＯＲＰＭで１０分間遠心し、同速
度及び同時間でグイ溶液５０ｍ１以上で洗浄し、次いで
０．１％ヒト血清アルブミンを含有するグイ（Ｇｅｙ’
ａ）溶液で再懸濁させ濃度２×１０　個の細胞／Ｍを得
る。試験物質をジメチルアセトアミドに溶解しｌＸｌ０
−２Ｍ溶液を得る。グイ溶液を用いて連続希釈液を調製
し、次いでそれらの希釈液を最後に上記細胞懸濁液に添
加し適当な最終濃度ＩＦ’　、　１０”−５，１０及ヒ
ｌＯＭヲ得る。６７１　ｉａ動物質、懸濁液を修正ボイ
デン走化性チャンバーの上部の部屋上に分配した後細胞
と共に残存する。

た大腸菌のリポ多糖（ディフコ）を、走化性試剤として
用い次いで前記チャンバーの下部の部屋内装置く。チャ
ンバーの細胞区分は８ミクロン孔径のセルロースメング
ランフィルターにより走化性溶液から分離され、チャン
バーは三重に組み立てられ次いで３７℃で５時間インキ
−ベートされる。

試験化合物を用いない、細胞浮遊液のみを細胞−遊走に
対しコントロールとして用いる。インキュベーションし
た後、フィルターを取シ除き、固定し次いでワイダルト
鉄へマドキシリンで染色し、次いでフィルターの下部表
面の四ケ所を顕微鏡を用い３２０倍の倍率で調べる。こ
れらの四ケ所で計測された好中球の平均数を走化性活性
度の指標として用いる。

細胞−媒介免疫の増強を、カレント　セラピューテ４ｙ
り　リサーチ（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃＲｅｓｅａｒｃｈ　３０巻、８３４（１９８１年）に
記載されているごとく本質的に遅延過感作反応の部屋に
よ５ＢＣＧ−免疫関節炎ラットについて生体内試験で測
定する。

体重３２５〜４００ｇを有するオスのカーレスリバ一種
のラットを、動物−匹あたシネ完全フロイト・アノ−バ
ンドに乳化せしめたマイコパフチリウムラベルクローシ
ス（ディフコ）２５０μｇを右側の後方足跪に皮肉注入
することにょシ感作する。アジ−バント注射後１８白目
にＢＣＧワクチン０．１ａを皮肉注入し動物を免疫する
。薬物のトウモロコシ澱粉を経口投与する。トウモロコ
シ澱粉ビヒクルのみを対照動物に投与する。皮膚の反応
を明らかにする為２９日目にＰＰＤ　（精製タンノｆり
誘導体）１０μｇを皮肉注入しすべての動物を皮膚試験
する。抗原投与後２４時時間区紅斑の直径及び誘導反応
を測定する。紅斑の直径の増加は増強された細胞免疫の
指標である。抗炎症作用に対するカラダニン足隨浮腫検
定を次のごとくラットについて行なう：化合物を経口投
与後１時間目に、カラゲニン（１％）０．１ｒｎｌを片
方の後ろ足跡の足底領域に注入する。指定された時間に
水銀の変位によシ、対側と注入された足跪との間の浮腫
の差を測定する。抗炎症作用に対する確立されたアジ−
パント関節炎試験を、Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ・
ＢｌｏｌｏＭａｄ、１３７巻５０６　（１９７１年）に
記載されたものと実質的に同じ方法で行なう。鎮痛作用
（抗痛覚作用）を、ラットについて例えばフェニル−ｐ
−ベンゾキノン−誘起ライスイング試験（Ｊ、　、Ｐｈ
ａｒｍｏｅｏｌ　Ｅｘｐ−Ｔｈｅｒａｐ−ｅ　１２５巻
、２３７頁（１９５９年））によシ測定する。

本発明の例示である、例１のβ−オキシーα−（フェニ
ルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−ゾロビオニ
トリル及び例２のβ−オキソ−α−（４−クロロフェニ
ル）−β−（２−ピロリル）−プロピオニトリルの両方
は、投与量１００ｍ９／ｋｃｙ／ｐ、ｏ、で投与後３時
間目に測定したラットについてカラゲニン−じゃっ起乳
腫に対しそれぞれ４６％及び６３％の保護を与える。同
様に、例３のβ−オキソ−α−（２，４−ジフルオロフ
ェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−ゾロビ
オニトリルは２５　ＩＱ／　ｋｙ／　ｐ、ｏ、の投与量
で３３％の保護を与える。

更に本発明の化合物、たとえば上記例１，２及び３の化
合物は２５　ｒａ９／’Ｑ／　ｐ、ｏ、　の投与量でラ
ットにおける確立されたアジ−パント関節炎試験におい
て活性である（４！ｒ々４７％、５８％及び５５％の保
護）。

本発明の化合物の免疫増強作用について、例１及び２の
上記化合物は２５　ｔｒＱ／Ｋｇ／Ｐ、Ｏ，の投与量で
ＢＣＧ−免疫アシュパント関節炎を有するラットにおけ
る皮膚試験についてすぐれた作用を示す。

本発明の化合物はまた骨関節炎においてそれらの有効性
の指標である、軟骨基質の減成の軟骨膜共培養モデルに
おいても又活性である。スクリーンは次の様にして行な
われる： 牛の鼻中隔軟骨のグロテオグリカンマトリックスを、試
験管内で５５８をグリコサミノグリカンに混入すること
によシラペルする。軟骨の薄片を、３５Ｓ−ナトリウム
スルフェートを含有するスルフェートフリーの培地内で
一昼夜インキュベートする。５５ｓでラベルされた軟骨
薄片を通常の骨膜整端組織と共に多重の平板組織培養で
共に培養する。

４日間インキュベーションした後、培地の１００μ！ア
リコートを数える。軟骨の薄片を加水分解し次いで軟骨
氷解物１００μｌアリコートを数える。

培地内に放出された　Ｓのパーセントを決定し次いで基
質減成の抑制パーセントを計算する。

本発明の例示である、例１のβ−オキソ−α−（フェニ
ルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−ノロビオニ
トリル、例２のβ−オキソ−α−（，４−クロロフェニ
ルカルバ七イル）−β−（２−ピロリル）−プロピオニ
トリル及び例３のβ−オキソ−α−（２，４−ジンルオ
ロフェニルカルパモイル）−β−（２−ピロリル）−フ
ロビオニトリルは試験管内で約１０””　Ｍ〜１０−５
Ｍの濃度範囲で軟骨基質減成を抑制する。

前記の有利な性質は人を含めたホ乳動物のりウマチ性関
節炎及び骨関節炎のごときたとえば炎症性障害の治療及
び改善に対し痛みの軽減に対し特に有用な鎮痛、抗炎症
、抗リウマチ及び免疫増強剤として本発明の化合物を有
用ならしめている。

本発明の化合物はたとえば以下の方法に従って製造出来
る： ａ）次式■： Ｐｙ−ＣＯＣＨ２−ＣＮ　０１０ （式中、Ｐｙは先に定義した意味を有する）で表わされ
る化合物および次式■： Ｐｈ−Ｎ＝Ｃ＝０　（ト） （式中、Ｐｈは先に定義した意味を有する）で表わされ
る化合物を縮合させ、次いで所望により得られた化合物
をＲｏｔ（（式中、Ｒは先に定義した意味を有する）の
反応性エステルを用いてＮ置換するか；又は ｂ）次式Ｖ： 以下余白 ＣＮ　Ｒ （式中、Ｐｙ、Ｒおよびｐｈは先に定義した意味を有し
、更にピロール窒素上の保護基である）で表わされる化
合物から基２を除去するか；又はＣ）次式■： ｐｙ−ＣＯＣＨ−Ｃｏｏｎ　（ロ） 醤 ＣＮ （式中、Ｐｙは先に定義した意味を有する）で表わされ
る化合物又はその反応性官能誘導体を、次式■： ｇ−Ｎｎ−ｐｈ　（Ｖ［） （式中、Ｒおよびｐｈは先に定義した意味を有する）で
表わされるアミンと縮合させるか、又はｄ）次式■： （式中、Ｐ、、Ｒおよびｐｂは先に定義した意味を有す
る） で表わされる化合物を開環するか；又はｅ）次式■： ｐ）ｒ−ＣＯＯＨ（Ｄ。

（式中、Ｐｙは先に定義した意味を有する）で表わされ
る化合物又はその反応性官能誘導体を、次式ω ＮＲ （式中、Ｒおよびｐｈは先に定義した意味を有する）で
表わされる化合物を縮合させ； ｆ）アンモニア又はその塩を次式Ｍ： （式中、Ｒおよびｐｈは先に定義した意味を有し、Ｙは
未置換又は置換２，５−ノー（低級アルカノイル又はハ
ロ）−２−テトラヒドロフラニルである） で表わされる化合物と反応させ；更に、所望によシ得ら
れた式■の化合物を本発明の他の化合物に、および／又
は所望によシ得られたエノールを低級アルキルエノール
エーテル又は低級アルカノイルエノールエーテルに変換
しおよび／又紘、所望によシ、得られたエノールを塩基
との塩に、又は得られたエノール塩を遊離エノール又は
他の塩基との塩に変換し、および／又は所望にょシ、得
られた異性体混合物を単一の異性体に分割する。

式■のイソシアネートと弐■のピロリルアセトニトリル
との方法ａ）による縮合反応はたとえば、無機又は有機
塩基、たとえば水素化す）　ＩＪウム又はトリエチルア
ミンの存在又は非存在下、又は極性養培、たとえばエー
テル、たとえばジエチルエーテル、エチレングリコール
ジメチルエーテル（グリム）又はテトラヒドロフラン、
及び／又はアミドもしくはスルホキシド、たとえはジメ
チルホルムアミド又はジメチルスルホキシドの存在下又
は非存在下で：好ましくは２５°〜１００℃の温度範囲
で：有利には高温下、たとえばもし塩基を使用しない場
合的１５００で、米国特許４，２５６，７５９に従って
行なうことが出来る。

本発明に係る上記引用の方法ａ）は一般にたとえば以下
の様に行なわれる：前記ニトリルを、わずかに過剰モル
の無水トリー低級アルキルアミン、好ましくはトリエチ
ルアミンで処理し、次いで当モル量の適当なフェニルイ
ソシアネー）　（Ｐｈ−Ｎ＝Ｃ＝０）を添加するか、又
は先にのべた極性溶剤、たとえばジメチルスルホキシド
又はグリムに溶解したそれらの溶液を添加する。室温で
約２〜２４時間攪拌後、反応混合物を、過剰に加温する
ことなく蒸発させることによシ谷蓋を減少させる。残留
物を過剰の希釈酸性水溶液、たとえば０．１〜０．３Ｎ
塩酸で処理し次いで粗製生成物を抽出するか又は補来し
、水で洗浄し、乾燥し粉砕し及び／又は適当な溶剤、た
とえば低級アルカノール、アルカノン、ジアルキルエー
テル及び／又はアルキルアルカノエート、たとえばメタ
ノール、アセトン、ジエチルエーテル及び／又はエチル
アセテートから再結晶する。

弐■及び弐■の出発物質は公知であるか又は当業者に周
知な方法、たとえば弐■の化合物に対してはＢａｒ、　
１１３．３６７５（１９８０年）、Ｃｈｅｍ　。

Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　２旦、２１６４及びＢｅｒ、５旦
。

２３９０（１９２２年）に記載されているがごとき方法
によりａ造される。

方法ｂ）においてビロール窒素上の保護基はたとえば所
望によ多置換されたベンジル、所望によ多置換されたカ
ルボペンジルオキシ、低級アルカノール（たとえばアセ
チル）、トリフルオロアセチル、ジー低級アルキルアミ
ノ（たとえばジメチルアミノ）、テトラヒドロピラニル
、低級アルキルオキシメチル（たとえばメトキシメチル
）、又は低級アルコキシカルがニル（たとえばｔ−グチ
ロキシカル♂ニル）である。

基２の除去を含む方法ｂ）は、当業者に周知の方法、た
とえば、１）Ｚが所望によ多置換されたベンジル又はカ
ルボペンジルオキシを表わす場合、たとえば水嵩化触媒
の存在下水素を用いる水添分解によυ；２）ｚが所望に
より置換されたカルボペンジルオキシ、低級アルカノイ
ル、トリフルオロアセチル、低級アルコキシカルざニル
、低級アルコキシメチル、又はテトラヒドロピラニルを
表わす場合、たとえばＪ　、　Ａｍ、　Ｃｈａｍ、　Ｓ
ｏｃ　、　１０１　。

６７８９（１９７９年）に従ったイオン交換樹脂によシ
又は好ましくはたとえば鉱酸の存在下加水分解によ、６
：３）ｚがジアルキルアミノを表わす場合Ｊ、　Ｏｒｇ
−Ｃｈｅｍ、　４６　、３７６０（１９８１年）に従っ
て酢酸第２クロムを用いた酸化分解によシ行なわれる。

式■の出発物質は弐刈の酸、 Ｎ Ｚ−Ｐｙ−Ｃｏ−Ｃ）ｌ−ＣＯＯ）Ｉ　ＱＧＤ（式中２
及びＰｙは先に定義した意味を有する）又はその反応性
官能性誘導体と式Ｒ−ＮＨ−Ｐｈ（ロ）のアミノとをた
とえば縮合させることによシ得られる。

縮合反応は、発生する酸を中和するため当モル量の反応
体を用い（反応性エステルが使用される場合）、又は過
剰のアミンを用いるかのいずれかにより、又は他の塩基
たとえば第三アミン、たとえはトリー低級アルキルアミ
ン又はピリジン（ハロダン化物又は無水ハロダン化物が
用いられる場合）の存在中で、好ましくは室温ないし１
５０℃の温度で米国特許４，２５６，７５９に従って行
なわれる。上記エステルとの反応中に発生した低級アル
カノールは好ましくは希釈剤、たとえば芳香族炭化水素
、たとえばベンゼン、トルエン、又はキシレンのごとき
希釈剤と共に好ましく留去される。

遊離のカルメン酸を用いる縮合は、好ましくは縮合剤、
たとえば二置換カルデジイミド、たとえばジシクロへキ
シルカルデジイミド、１　、１’−カル〆ニルジーイミ
ダゾール又はジエチルホスホリシアニドート（ジエチル
ホスホリルシアニド）の存在下で行なわれる。

式■の前記出発物質はまた米国特許４，２５６，７５９
に記載されているごとき他の方法に従って製造すること
も出来る。

方法Ｃ）の縮合は式■の化合物の製法に対し先に説明し
た方法と類似の方法で行なわれる。

式■の出発物質は、たとえば弐■の化合物上カルデン酸
の誘導体、たとえばクロルギ酸エチルと反応させ、たと
えば式■の化合物の対応するエチルエステルを得、これ
は今度は通常の方法によシ式■の化合物に変換するか又
はその化合物の別の反応性官能性誘導体に変換出来る。

方法ｄ）による開環反応、Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ　。

１互、９５９（１９１３年）に記載されるごとき当業者
に周知の方法が強無機もしくは有機塩基、たとえばアル
カリ金属水酸化物又はトリー低級アルキル−アルアルキ
ルアンモニウム水酸化物、たとえばトリメチルベンジル
アンモニウム水酸化物の存在下で行なわれる。

式■のイソオキサゾール出発物質はまた当業者に周知の
方法、たとえばＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ　、　
３５゜９５９（１９１３年）に開示されているがごとき
方法によっても製造出来る。

出発物質が式■の化合物の反応性官能性誘導体である場
合、方法ｅ）による縮合反応は、金属化剤たとえばアル
カリ金属、金属アルコキシド又は金属水素化物、たとえ
ば水素化す）　ＩＪウム、カリウムｔ−！トキシド、タ
リウムエトキシドの存在下、又は相転移の榮件下、極性
溶剤たとえばｌ、２−ジメトキシエタン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド中で、約θ°〜１００
℃の温度で、好ましくは２５°〜５０℃の温度で有利に
行なわれる。

式Ｖｌ、Ｉ）（及び判のカルメン酸の反応性官能性誘導
体はたとえばそれらの無水物、特に混合無水物、ｆｆハ
ロｒン化物、酸アジド、低級アルキルエステル及び活性
化エステルである。混合無水物は好ましくはぎ・々−ル
酸、又はカルメン酸の低級アルキル（エチル、イソジチ
ル）ヘミエステルからの物が好ましく二酸ハロゲン化物
はたとえば塩化物又は臭化物であシ：活性化エステルは
たとえはスクシンイミド、フタルイミド又は４−ニトロ
フェニルエステルでアシ：低級アルキルエステルはたと
えばメチルもしくはエチルエステルである。

上記方法に従った式ＩＶ、Ｋ及び■の遊離のカルメン酸
と式■又はＸの化合物との縮合反応は、縮合剤、たとえ
ばジエチルホスホロシアニテートノ存在中、塩基、たと
えばトリエチルアミンの存在下、不活性極性溶剤、たと
えばジメチルホルムアミド又は塩化メチレン中で行なわ
れる。

方法ｆ）による反応は、酢酸アンモニウムと次式［ （式中、Ｒ及びｐｈは先に定義した意味を有し、Ｘは低
級アルコキシ又はハロゲン、たとえばメトキシ、エトキ
シ又は塩素を表わす） で表わされる化合物との反応を生み、有利には当業者に
周知の方法に丸い、たとえばＡｃｔａ　Ｃｈｉｍｌｃａ
Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｅａ　６　、８６２−８７４（１
９５２年）に記載されているごとき方法に従い、氷酢酸
中高温で行なわれる。

この様にして得られた式Ｉの化合物は、それ自身公卸の
方法によシ互いに変換出来る。すなわち、たとえば精製
化合物（エノールとして）はたとえば低級ノアシアルカ
ンでエーテル化できるしめるいはまたたとえば低級アル
キルカルメン酸無水物でエステル化出来；あるいはまた
その医薬とじて許容され得る塩基、たとえば水性アルカ
リ金属水酸化物を用い、有利にはエーテル性又はアルコ
ール性溶剤、たとえば低級アルカノールの存在中で塩に
変換出来る。後者の溶液から、塩は該エーテル、たとえ
ばジエチルエーテル又はテトラヒドロフランを用い、適
当な温度で、たとえば１００°以下で沈殿される。得ら
れる塩は酸又は塩基の処理により遊離化合物に変換され
る。得られる化合物をＷ製するためこれらの又は他の塩
もまた使用出来る。遊離化合物とその塩の形態にある化
合物との緊密な関係を考慮すると、化合物はそれに関連
して言及される場合はいつでも、対応する塩もまた塩が
可能なあるいは適当である場合、意図される。

使用される出発物質は公知であるか、又は新規である場
合それ自身公知の方法によシ、たとえば引用された文献
に記載された方法で又は本発明中で例によシ示されてい
るごとき方法で製造出来る。

上記の反応は希釈剤、好ましくは試剤及びその溶剤に対
する不活性な希釈剤、触媒、縮合もしくは中和剤の存在
下又は非存在下及び／又は不活性察囲気中、低温度、室
温及び高温度で、大気圧もしくは加圧下で標準の方法に
従い行なわれる。

本発明はまた上記方法の変形をも含むものであシ、ここ
において何らかの工程における中間体として得られる化
合物は出発物質として使用され次いで残シの工程が行な
われ、又は前記方法はそのいかなる工程でも連続してお
らず、又は該方法において出発物質は反応条件の下で形
成されるか又はその塩又は反応性誘導体、好ましくは該
エノールのアルカリ金属もしくはトリアルキルアンモニ
ウム塩の形態で用いられる。本発明の前記方法において
これらの出発物質は有利に選択され、該物質は本発明の
先に述べた好ましい態様をもたらす。

本発明はまた新規な中間体及びその製造方法にも関する
。

出発物質及び方法の選択いかんによって、新規な化合物
はそれらが可能であることを条件として一つの異性体、
互便異性体又はそれらの混合物の形態ｒとシ得る。

塩の形態を含む化合物は又それらの水和物の形で得るこ
ともでき、あるいはまた結晶化に対して用いられる他の
溶剤を含む。

本発明の医薬として許容され得る化合物は、経腸、非経
口的もしくは局所投与のいずれかに対し適当である賦形
剤と共同もしくは混合して有効量の化合物を含んで成る
医薬製剤の製造において有用である。希釈剤、たとえば
ラクトース、デキストロース、スクロース、マニトール
、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシンの様な
希釈剤；及び潤滑剤、たとえばシリカ、メルク、ステア
リン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩及び／
又はポリエチレングリコール；錠剤に対しては更に結合
剤、たとえばマダイ・シウムアルミニウムシリケート、
＃粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又
はポリビニルピロリドン；所望によシ、崩壊剤、たとえ
ば澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、
又は起泡混合物；及び／又は吸着剤、着色剤、香味剤及
び甘味剤と共に有効成分を含んで成る錠剤及びゼラチン
カシセル剤が好ましい。注入可能な組成物は好ましくは
水性等張溶液もしくは懸濁液であシ、更に座剤又は局所
ローション剤が脂肪質の乳剤又は懸濁液から好ましく製
造される。それらは殺菌され及び／又は補助剤、たとえ
ば保存、安定化、湿潤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸
透圧刺整用の塩及び／又は緩衝剤を含有する。該医薬組
成物は又他の医薬的に価値ある物質をも含有できる。

それらはそれぞれ通常の混合、造粒もしくはコーチング
方法に従って製造され更に有効成分を約０．１〜７５％
、好ましくは約１〜５０％含有する。

約５０〜７０ｋｇのホ乳動物に対する単−適量はＭ効成
分約ｌＯ〜２００１％ｌの範囲で含有する。

以下の例は本発明を実証するためのものでアシ、本発明
を何ら制限するものではない。例中における温度は摂氏
で与えられ更にすべての部は重址部である。特に６及し
ない限シ、蒸発は減圧下、好ましくは約１５〜１００ミ
リＨｇのもとで行なわれる。

刺」 ２５ｍ１のグリム（エチレングリコールヅメチルエーテ
ル）に溶解した３、１ｇの２−ピロリルアセトニトリル
及び２．７ｇの無水トリエチルアミンの溶液を、３．０
５のフェニルイソシアネートで処理する。おだやかな発
熱反応後、混合物を一昼夜放置する。大部分の溶剤を蒸
発させ次いで残留物を水及び１０％水酸化ナトリウム溶
液１２ｍ１で処理する。水性のアルカリ溶液を酢酸エチ
ルで洗浄し次いで６Ｎ塩酸で酸性化する。生成物を捕取
し、水で洗浄し、乾燥し次いでエタノールから再結晶し
融点２０７〜２０９°を有するβ−オキソ−α−（フェ
ニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−ゾロビオ
ニトリル、式■（式中Ｒ１〜Ｒ４は水素である）の化合
物を得る。

出発物質は次の様にして製造する： 乾燥エーテル８００ｍ１に溶解した３０ｇのビロール及
Ｕ３０ｇのマロンニトリルの氷で冷却した溶液に、乾燥
ハロゲン化水素を２０分間通ずる◇数時間放置後、懸濁
液を濾過しオレンジ−褐色の水溶性固体６５ｇを得る。

水６００ｍ１に溶解したこの中間体（エナミンニトリル
塩酸塩）５０．！ｉ＋の溶液を酢酸エチル４００ｍ１で
被い次いで室温で２．５時間攪拌する。有機相を分離し
、−硫酸マグネシウムで乾燥し次いで蒸発させ融点７７
〜７９°を有する結晶を得、別の生成物をスチームコー
ン上で２．５時間水相を加温し、次いで酢酸エチルで注
出することによって得る。水で再結晶し融点７９〜８１
°ヲ有スる２−ピロリルアセトニトリルを得る。

例２ ２５ｍ１のグリムに溶解した６７ｇの２−ピロリルアセ
トニトリル及び５．５１１のトリエチルアミンの溶液に
、２５ＷＬｌのグリムに溶解した８、６，９の４−クロ
ロフェニルインシアネートの溶液を添加ｆる。発熱反応
後、混合物を一昼夜放置する。溶剤の一部を蒸発させ次
いで冷却した残留物を水２５０１ｎｌに溶解した６Ｎ塩
酸１０−の溶液に社訓する。

いく分かのメタノールを添加した後、組成物質を捕取す
る。該物質を希釈水酸化ナトリウム溶液に溶解し、得ら
れた溶液を活性炭で処理し、濾過し次いで６Ｎ塩酸で酸
性化する。沈殿した生成物を捕取し水で洗浄し次いでメ
タノールで粉砕し融点２１９〜２２１°を有する固体を
得る。エタノールから再結晶し融点２２３〜２２５°を
有するβ−オキソ−α−（４−クロロフェニルカルバモ
イル）−β−（２−ピロリル）−プロピオニトリルを得
るＯ 例３ グリム２５ｍ１に溶解したトリエチルアミン２．Ｏｙの
存在下２−ピロリルアセトニトリル２．４ｇと２．４−
ジフルオロフェニルインシア：４−）３．１ｇを反応さ
せ次いで先の例と同様にして分離し、続いてエタノール
で粉砕し、次いでエタノールから再結晶することによシ
融点１６９〜１７１°を有するβ−オキソ−α−（２，
４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−β−（２−ピ
ロリル）−フロビオニトリルを得る。

例４ 先の例と同様に、グリム２５ＷＬｌＫ溶解したトリエチ
ルアミン］８ｇの存在下２−をロリルアセトニトリル２
．Ｏｇと３−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシ
アネー）３．（ｌを反応させ次いでメタノールから粗製
生成物を再結晶し融点２１０〜２１２°を有するβ−オ
キシーα−（３−トリフルオロメチルフェニルカルバモ
イル）−β−（２−ビロリル）−プロピオニトリルを得
る。

例５ 先の例と同様にして、グリム２５ｍ１に溶解したトリエ
チルアミン２．２ｇの存在下２−ピロリルアセトニトリ
ル２．４．９と４−フルオロフェニルイソシアネー）２
．５．ｌｉ＋を反応させ、塩酸を用い希釈水酸化ナトリ
ウム溶液から再沈殿させ、次いでメタノールから再結晶
し融点２３３〜２３４°を有するβ−オキソ−α−（４
−フルオロ７、ニルカルバモイル）−β−（２−ピロリ
ル）−フロビオニトリルを得る〇 例６ グリム２５１ｎｌに溶解したトリエチルアミン２．４ｇ
の存在下、２−ピロリルアセトニトリル２．７９と３−
クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネ−）３．８．
９を反応させ、次いで先の例と同様に操作し酢酸エチル
から再結晶した後、融点２５７〜２５８°（分解）を有
するβ−オキソ−α−（３−クロロ−４−フルオロフェ
ニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−ゾロビオ
ニトリルを得る。

例７ １５ｍＪのグリムに溶解した２、１ｇの２−ピロリルア
セトニトリル及び１．８ｇのトリエチルアミンの溶液を
、先の例と同様に、グリム１５ｍ／に溶解した３ｇの２
，４−ジクロロフェニルイソシアネートの溶液で処理す
る。おだやかな発熱反応は結晶の濃懸濁液の形成をもた
らす。−昼夜放置後、乾燥エーテルで希釈し、次いで濾
過し式１ａ（式中ｐｙは２−ピロリルであ４５Ｒは水素
であシそしてｐｈは２，４−ジクロロフェニルである）
によって示されるエノール構造の形態にある、融点１８
０〜１８２°（分解）を有するβ−オキソ−α−（２，
４−ジクロロフェニルカルバモイル）−β−（２−ピロ
リル）−ノロビオニトリルのトリエチルアンモニウム塩
を作る。

メタノールに溶解した上記トリエチルアンモニウム塩の
溶液を、水２５０ｄに溶解した６Ｎ塩酸４ｍｌの溶液に
添加する。遊離のエノール生成物を捕取し、水で洗浄し
次いでメタノールで粉砕し融点２１９〜２２１°の結晶
を得る。酢酸エチルから再結晶し、融点２２２〜２２３
°を有するβ−オキソ−α−（２，４−ジクロロフェニ
ルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）プロピオニト
リルを得る。

例８ β−オキソ−α−エトキシカルビニル−β−２−（ピロ
リル）−プロピオニトリル１．１，９，４−フルオロア
ニリン１．５　ｐ及びキシレン５０ｍ１の混合物を４．
５時間加熱還流する。−昼夜放置しかつ室温に冷却後、
溶液を濾過し、蒸発させ次いで残留物を精製し、例５の
β−オキソ−α−（４−フルオロフェニルカルバモイル
）−β−（２−ピロリル）−ピロビオニトリルを得る。

出発物質は次のごとき方法で調製する：ａ）溶液を得る
ために十分な量のジメチルホルムアミドに溶解した２−
ピロリルカルゲン酸２．２２ｇ、無水トリエチルアミン
８．４ｄ及びシアノ酢酸エチル２．１−の溶液を、攪拌
し、室温でジエチルホスホロシアニレ−）２．９１１Ａ
Ｉで処理し、次いで１．３時間放置する。溶液を水浴中
で冷却し、水５Ｑｍで処理し、濾過し次いで６Ｎ塩酸で
酸性化する。得られた沈殿物を捕取し、水で洗浄し、乾
燥し次いでエーテルから再結晶し融点１３８〜１３９°
ヲ有スるβ−オキソ−α−エトキシカルがニル−β−（
２−ピロリル）−ゾロビオニトリルを得る。

ｂ）２−ピロリルアセトニトリルを、エチレングリコー
ルジメチルエーテルに溶解したトリエチルアミンの存在
下５０°で一星夜クロルギ酸エチルで処理し、次いで生
成物を精製しβ−オキソ−α−エトキシカルビニル−β
−（２−ピロリル）−ノロビオニトリルを得る。

例９ 先の例に述べた手順と同様の手順に従い、式ｌの以下の
化合物が製造される。

Ａ　ｐｙ　ＲＰｈ ９／］　２−６１Ｊル　Ｈ４−メトキシフェニル９／２
　２−ピロリル　Ｈ４−メチルケオフェニル９／３　２
−ピロリル　Ｈ４−ヒＭキシフェ品ル９／４　２．５−
クツチル−３−ピロリル　Ｈ４−クロロフェニル９１５
　３．５−ジメチル−２−ピロリル　Ｈ２，４−シフ、
ルオクフェニル９／６　３，５−ジメチに４−カル？−
Ｈ４−クロロフェニルエトキシ−２−ピロリル ９／７　２−ピロリル　Ｈ４−トリフ、生オセメチルフ
ェ、＝Ｊし９／８２−ピロリル　Ｈ４−トリル ９／９２−６リル　ＣＨ３フェニル 例９／４　、９１５及び９Ａに対するピロール出発物質
はＢｅｒ、１１３．３６７５（１９８０年）　Ｃｈｅｍ
。

Ａｂｓｔｒ、　２乏２１６４及びＢｅｒ、５５２３９０
（１９２２年）中にそれぞれ開示されている。

例１０ β−オキソ−α−（２−フェニルカルバモイル）−β−
（２−ピロリル）−ゾロビオニトリルを当量の水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化カルシウム又
はナトリウム、カリウムもしくはカルシウムエトキシド
の濃水溶液又はアルコール性水溶液で処理し、式１ａ（
式中Ｐ）ｒは２−ピロリルであシ、ｐｈはフェニルであ
シかつＲは水素である）の互変異性体の化合物の対応す
るナトリウム、カリウムもしくはカルシウム塩を得る。

同様に当量のトリエチルアミンもしくはトリー（ヒドロ
キシエチル）−アミンを用いそれぞれトリエチルアンモ
ニウム及びトリス−（ヒドロキシエチル）−アンモニウ
ム塩を得る。

例１１ ４５％の水酸化カリウム水溶液３５−を用いＮ−ニトロ
ソ−Ｎ−メチルウレア１０．３ｐから発生したエーテル
性ヅアゾメタン５００ＴｒＬｌに、３．９ｇのβ−オキ
ソ−α−（フェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリ
ル）−ゾロビオニトリルを添加する。窒素の発生が止ん
だ後、溶液を濾過し次いで蒸発させる。精製し対応する
メチルエノールエーテル、すなわちβ−メトキシ−α−
（フェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−ア
クリロニトリルを得る。

例１２ ツメチルホルムアミド１０ｍ１に溶解したシアノアセト
アニリド１．６Ｉの溶液に、カリウムｔ−１トキシド３
．４１１を添加する。攪拌、冷却懸濁液を、ツメチルホ
ルムアミド６ｍｌ及びヅエチルホスホロシアニデート（
ＤＥＰＣ）　１．４　ｍｌに溶解したビロール−２−カ
ルざン酸１．１ｐで処理する。深赤色の溶液を栓をし、
次いで０．５時間反応せしめる。反応混合物を氷冷水８
０ｍＡ’で処理し、次いで濾過し未反応のシアノアセト
アニリドを除去し次いで６Ｎ塩酸で酸性化する。得られ
た沈殿物を捕取し水で洗浄し次いで乾燥する。粗製生成
物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル溶液を濾過し次い
で蒸発乾固する。得られた生成物をエタノール−エーテ
ルから再結晶し例１の生成物と同一であるβ−オキソ−
α−（フェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）
−ゾロビオニトリルを得る。

例１３ 実質的にＰｒｏｃ、８ｏｃ、Ｅｘｐ’、Ｂｉｏｌ　−Ｍ
ｅｄ＋　１３７５０６（１９７１年）に従った、投与量
２５４勺／ｐ、ｏ。

での確立されたアヅユパント関節炎試験における保護 １　−４７％ ２　−５８チ ３　−５５チ ４　−５９チ ５　−５９チ ア　−４２チ 例１４ 各々有効成分２５１ｖを含有する１、０００個のカプセ
ル剤の製造： 処方； ラクトース　２０７．０ｐ 変性澱粉　ｓ　ｏ、　ｏ、　ｙ ステアリン酸マグネシウム　３．０ｇ 手順： すべての粉末を、開孔０．６　ミＩＪを有する篩を通過
させる。次いで医薬物質を適当な混合機内に装入し次い
でまずステアリン酸マグネシウムと混合し、次いで均質
になるまでラクトース及び澱粉と混合する。Ａ２の硬ゼ
ラチンカプセルをカプセル充填機を用い、前記混合物３
１５１ｎｇを用い各々充填する。

本明細番で開示しかつ説明した他の物質１０〜２００■
を含有する、同様のカプセルを製造する。

例１５ 有効成分１００ダを各々含有する１０，０００個の錠剤
の製造： 処方： ラクトース　２，５３５．００　＃ トーモロコシ澱粉　１２５．００９ タルク粉末　１５０．０１ ステアリ４陵マグネシウム　４０．００．！ｉｔ精製水
　適量 手順： すべての粉末を、開孔０．６ミリを有する篩を通過させ
る。次いで医薬物質、ラクトース、メルク、ステアリン
酸マグネシウム及び半分量の澱粉を、適当な混合機内で
混合する。残シの半分の澱粉を水６５ｍ１に懸濁させ次
いで水２６０ｍＪｌ’に溶解したポリエチレングリコー
ルの煮沸溶液に該懸濁液を添加する。得られたペースト
を、粉末に添加し、これは所望によシ水を更に添加して
粒状化する。

粒質物を３５°で一昼夜乾燥し、１．２ミ！ｊの開孔を
有する篩上で粉砕し次いで上部が二等分された凹型打錠
機を用い、加圧して錠剤となす。

先の例によって示された他の化合物の一種１０〜２００
叩を含有する、同様の錠剤を製造する。

例１６ 鎮痛作用（抗痛覚作用）を、以下の如く修正しかつ説明
する如きヘンデルショッ）（Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ）お
よびフォルディス（Ｆｏｒｓａｉｔｈ　）の方法に従っ
て測定する：　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈ
ｅｒａｐ、　１２５巻、２３７頁（１９５９年）。

トラガカント（０４％）に懸濁させたフェニル−ｐ−ベ
ンゾキノン（０，０３％）の懸濁液０．２５ゴを腹腔内
注入することによシ苦悶症状を肪起させる前５５分に、
０７５％のメチルセルロースに溶解した試験化合物を用
い１〜５０　ｍ９７に９の用量で、又はビヒクル単独で
、予め一夜断食させたマウスに経口投与した。

しかる後、５分直後、刺激剤により−ご惹起された苦悶
運動を示す数を、１０分間観察して測定する。試験化合
物の抗痛覚のＥＤ５ｏは・対照に比較して苦悶運動の平
均回数を、５０％だけ減少させる投与量である。

例５の化合物は、以下の結果に示される如く、約２　ｍ
ｇＡＩ（腹腔内）のＥＤ５ｏを有する抗痛覚作用を示す
。

以下余白 化合物　投与量（ｍｙＡ９Ｐ−、ｏ、　）　苦悶減少（
ｓ′）例５　１　３３ ５　７８ ５０　１００ 特許出願人 チバーガイギー　アクチェングゼルシャフト特許出願代
理人 弁理士　青水　朗 弁理士　西舘和之 弁理士　内田幸男 弁理士　山　口　昭　之 弁理士　西山雅也

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式！ （式中、ｐｙは１−位が未置換であシさらに残シの３個
   の位置の内１個又はそれ以上の位置で低級アルキルおよ
   び／又はカルボキシ又は低級カルゲアルコキシおよび／
   又はハロダンによシ所望によ多置換されていてもよい２
   −又は３−ピロリルであシ；Ｒは水素又は低級アルキル
   であシ：さらにｐｈは低級アルキル、低級アルコキシ、
   低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級ア
   ルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオ
   ロメチル、ニトロ、アミノおよび低級アルカノイルアミ
   ノから選ばれる１な−し３個の同一もしくは異った基に
   よって置換されたフェニル又は未置換フェニルである） で表わされる化合物又はその互変異性体；又はその低級
   アルキルエノールエーテル；又はその低級アルカノイル
   エノールエステル。 ２、前記化合物が次の一般式１１： （式中、Ｒ１およびＲ２の各々は水素又は低級アルキル
   であり；さらにＲ３およびＲ４の各々は水素、低級アル
   キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はトリ
   フルオロメチルである）で表わされる化合物である、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、前記化合、物がβ−オキソ−α−（フェニルカルバ
   モイル）−β−（２−ピロリル）−テロビオニトリルで
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、前記化合物がβ−オキソ−α−（４−クロロフェニ
   ルカルパモイル）−β−（２−ピロリル）−ゾロビオニ
   トリルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、前記化合物がβ−オキソ−α−（２，４−ジフルオ
   ロフェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−ゾ
   ロビオニトリルである、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ６、前記化合物がβ−オキソ−α−（３−トリフルオロ
   メチルフェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）
   −ゾロビオニトリルである、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ７、前記化合物がβ−オキソ−α−（４−フルオロフェ
   ニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−ゾロビオ
   ニトリルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、前記化合物がβ−オキソ−α−（３−クロロ−４−
   フルオロフェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル
   ）−ゾロビオニトリルである、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ９、前記化合物がβ−オキソ−α−（２，４−ジクロロ
   フェニルカルバモイル）−β−（２−ピロリル）−プロ
   ピオニトリルである、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １０、塩基から誘導される、特許請求の範囲第１項〜第
   ９項記載のいずれかの化合物の互変異性体の塩である、
   特許請求の範囲第１項から第９項までのいずれかに記載
   の化合物。 １１、塩基から誘導される、特許請求の範囲第１項〜第
   ９項記載のいずれかの化合物の互変異性体の医薬として
   許容され得る塩。 １２、医薬として適当な担体と混合して又は協同して次
   の一般式ｌ （式中、ｐｙは１−位が未置換であシさらに残シの３個
   の位置の内１個又はそれ以上の位置で低級アルキルおよ
   び／又はカルボキシ又は低級カルボアルコキシおよび／
   又は）・口ｒンによ如所望によジ置換されていてもよい
   ２−又は３−ピロリルであシ：Ｒは水素又は低級アルキ
   ルであシ；さらにｐｈは低級アルキル、低級アルコキシ
   、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級
   アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル
   オロメチル、ニトロ、アミノおよび低級アルカノイルア
   ミノから選ばれる工ないし３個の同一もしくは異った基
   によって置換されたフェニル又は未置換フェニルである
   ） で表わされる化合物を含んでなる医薬製剤。 １３、次の一般式Ｉ （式中、Ｐｙはｌ−位が未置換であシさらに残シの３個
   の位置の内１個又はそれ以上の位置で低級アルキルおよ
   び／又はカルボキシ又は低級カルボアルコキシおよび／
   又は）・ロダンによシ所望によ）置換されていてもよい
   ２−又は３−ピロリルであシ；Ｒは水素又は低級アルキ
   ルであシ；さらにｐｈは低級アルキル、低級アルコキシ
   、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級
   アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル
   オロメチル、ニトロ、アミノおよび低級アルカノイルア
   ミノから選ばれる工ないし３個の同一もしくは異った基
   によって置換されたフェニル又は未置換フェニルで感る
   ） で表わされる化合物又はその塩；又はその低級アルキル
   エノールエーテル；又はその低級アルカノイルエノール
   エステルの製造方法であって、ａ）次式■： ｐｙ−ＣＯＣＨ２−ＣＮ　（［［） （式中、ｐｙは先に定義した意味を有する）で表わされ
   る化合物および次式■： ｐｈ−Ｎ＝ｃ＝ｏ　（［Ｖｌ （式中、Ｐｈは先に定義した意味を有する）で表わされ
   る化合物を縮合させ、次いで所望によ多得られた化合物
   をＲＯＭ　（式中、Ｒは先に定義した意味を有する）の
   反応性エステルを用いてＮ置換するか：又は ｂ）次式■： （式中、Ｐ）ｒ、Ｒおよびｐｈは先に定義した意味を有
   し、更に２はピロール窒素上の保護基である）で表わさ
   れる化合物から基２を除去するか、又はＣ）次式■： Ｐｙ−Ｃ０Ｃ）Ｉ−Ｃ０ＯＨ（至） Ｎ （式中、Ｐｙは先に定義した意味を有する）で表わされ
   る化合物又はその反応性官能誘導体を、次式■： Ｒ−ＮＨ−Ｐｈ　（ト）） （式中、Ｒおよびｐｈは先に定義した意味を有する）で
   表わされるアミンと縮合させるか、又はｄ）次式■： （式中、ｐｙ　、　Ｒおよびｐｈは先に定義した意味を
   有する） で表わされる化合物を開環するか；又はｅ）次式■： Ｐｙ−ＣＯＯＨ（Ｄ。 （式中、Ｐｙは先に定義した意味を有する）で表わされ
   る化合物又はその反応性官能誘導体を、次式（Ｘ） （式中、Ｒおよびｐｈは先に定義した意味を有する〕で
   表わされる化合物と縮合させ； ｆ）アンモニア又はその塩を次式Ｘｌ：ＣＮ　Ｒ １ Ｙ−Ｃｏ−ＣＨ−ＣＯ−Ｎ−Ｐｈ　（２）（式中、Ｒお
   よびｐｈは先に定義した意味を有し、Ｙは未置換又は置
   換２，５−ノー（低級アルカノイル又はハロ）−２−テ
   トラヒドラフラニルである） で表わされる化合物と反応させ；更に、所望により得ら
   れた式Ｉの化合物を本発明の他の化合物に、および／又
   は所望によシ得られたエノールを低級アルキルエノール
   エーテル又は低級アルカノイルエノールエステルに変換
   しおよび／又は、所望によフ、得られたエノールを塩基
   を用いて塩に、又は得られたエノール塩を遊離エノール
   に、又は塩基を用い他の塩に変換し、および／又は所望
   によυ、得られた異性体混合物を単一の異性体に分割す
   ることを含んでなる、前記方法。 １４、特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 １５、％許請求の範囲第１項〜第９項、第１１項および
   第１４項のいずれかに記載の式Ｉの化合物を含有する医
   薬製剤。 １６、　！Ｊウマチ又は関節炎疾患の治療方法であって
   、特許請求の範囲第１５項記載の医薬製剤の抗炎症およ
   び抗リウマチ有効量を投与することを含んでなる、前記
   方法。 １７、痛み状態の治療方法であって、特許請求の範囲第
   １５項記載の医薬製剤の鎮痛有効量を投与することを含
   んでなる、前記方法。