CZ2002642A3 - N-Heterocyklické deriváty jako inhibitory syntázy oxidu dusnatého a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

N-Heterocyklické deriváty jako inhibitory syntázy oxidu dusnatého a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ2002642A3
CZ2002642A3 CZ2002642A CZ2002642A CZ2002642A3 CZ 2002642 A3 CZ2002642 A3 CZ 2002642A3 CZ 2002642 A CZ2002642 A CZ 2002642A CZ 2002642 A CZ2002642 A CZ 2002642A CZ 2002642 A3 CZ2002642 A3 CZ 2002642A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
methylpyrimidin
imidazol
acetamide
ethyl
Prior art date
Application number
CZ2002642A
Other languages
English (en)
Inventor
Damian O. Arnaiz
John J. Baldwin
David D. Davey
James J. Devlin
Roland Ellwood Dolle Iii.
Shawn David Erickson
Kirk Mcmillan
Michael M. Morrissey
Michael H. J. Ohlmeyer
Gonghua Pan
Vidyadhar Madhav Paradkar
John Parkinson
Gary B. Phillips
Bin Ye
Zuchun Zhao
Original Assignee
Berlex Laboratories, Inc.
Pharmacopeia, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berlex Laboratories, Inc., Pharmacopeia, Inc. filed Critical Berlex Laboratories, Inc.
Publication of CZ2002642A3 publication Critical patent/CZ2002642A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ν-Heterocyklické deriváty jako inhibitory syntázy oxidu dusnatého a farmaceutické prostředky, které je obsahuji
Oblát techniky
Předkládaný vynález se týká skupiny N-heterocyklických sloučenin a jejich derivátů vhodných jako inhibitory syntázy oxidu dusnatého (NOS) a způsobů léčení různých onemocnění s využitím těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Ukázalo se, že oxid dusnatý (NO) je zahrnutý do různých fyziologických procesů, včetně uvolňování hladných svalů, inhibice srážení krve, nerového přenosu, imunitní regulace a erekce penisu. Oxid dusnatý vzniká za různých podmínek v podstatě ve všech jaderných buňkách savců. Mnoho onemocnění se připisuje abnormální produkci oxidu dusnatého a mezi taková onemocnění patří například mrtvice, diabetes závislý na insulinu, nízký tlak vyvolaný septickým šokem, revmatoidní arthritida a mnohočetná skleróza. Oxid dusnatý se syntetizuje v biologických tkáních pomocí enzymu zvaného syntáza oxidu dusnatého (NOS), který využívá NADPH a molekulární kyslík k oxidaci L-argininu na citrulin a oxid dusnatý.
Syntáza oxidu dusnatého (NOS) existuje nejméně ve třech isoformách, které patří do dvou základních kategorií: konstitutivní a indukovatelná. Byly identifikovány dvě konstitutivní isoformy, které jsou závislé na vápníku a calmodulinu a jedna indukovatelná isoforma. Konstitutivními isoformami jsou (1) neuronální isoforma, NOS-1 nebo nNOS, která se vyskytuje v mozku a kosterních svalech a (2) endoteliální isoforma, NOS3 nebo eNOS, která se exprimuje v endotelu cév, endotelu průdušek a v mozku. Tyto konstitutivní isoformy nejsou cílem pro inhibitory NOS podle předkládaného vynálezu.
Indukovatelná isoforma (NOS2 nebo iNOS) se exprimuje v podstatě ve všech jaderných buňkách savců po expozici zánětlivým cytokinům nebo lipopolysacharidům. Jejich přítomnost v makrofágách a buňkách endotelu plic je zvláště významná. Indukovatelná isoforma není stimulovaná ani vápníkem, ani není blokovaná antagonisty calmodulinu. Obsahuje některé silně vázané kofaktory, včetně FMN, FAD a tetrahydrobiopterinu.
Oxid dusnatý generovaný indukovatelnou formou NOS byl zjištěn při patogenezi a zánětlivých onemocněních. Na pokusných zvířatech se může pomocí inhibitorů NOS zvrátit nízký tlak vyvolaný lipopolysacharidy nebo nádorovým nekrózním faktorem a. Mezi onemocnění, která vedou k nízkému tlaku vyvolanému cytokiny, patří septický šok, hemodialýza a léčba pacientů s rakovinou pomocí interleukinů. Očekává se, že inhibitor iNOS by mohl být účinný při léčení nízkého tlaku vyvolaného cytokinem. Kromě toho nedávné studie naznačují, že NO hraje roli při patogenezi zánětů a inhibitory NOS by tedy mohly výhodně působit na zánětlivá střevní onemocnění, ischémii mozku a arthritidu. Inhibitory NOS mohou být také vhodné při léčení syndromu dýchacího stresu dospělých (ARDS) a myokarditidy a mohou být vhodné jako přísady zkracující dobu imunosuprese při transplantační léčbě.
Díky různorodosti a všudypřítomnosti funkce NO ve fyziologii je specifické léčebné působení na jevy související s NO velice významné. Protože je endogenní produkce NO výsledkem působení podoných, ale různých isoenzymů, různá inhibice isoenzymů NOS umožní selektivnější léčbu s horečnatými vedlejšími účinky.
Podstata vynálezu
V jednom aspektu se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce Ya, vzorce Yb a vzorce Yc:
R4-(CH2)m. UCH2)n-A N
(Ya);
Rs
N
R-<CH2)m^ ^(CH2)n-A
N :
(Yb);
N
R4-(CH2), m \ / (CH2)n*A
N
'N (Yc);
N
W=5S/ kde:
n a m jsou nezávisle na sobě čísla 1 až 4;
A je skupina -CÍOJOR1 nebo skupina -C (0) N (R1) R2;
každá skupina W je atom dusíku nebo skupina CH;
každá skupina R1 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo arylalkylová skupina;
každá skupina R2 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, skupina - (CH2) n-N (R1) 2, heterocyklylalkylová skupina (popřípadě substituovaná alkylovou skupinou, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou), arylalkylová skupina (popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo skupinou -N(R1)2) ;
R4 je hydroxylová skupina, kyanoskupina, heterocyklylová skupina, skupina -N(R1)R2, skupina -N (R1) -C (0) -R1, skupina -N(R1)C(O)OR1, skupina -N (R1) -S (0) fR1 nebo skupina -N (R1)-C (0)-N (R1) 2;
R5 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo halogenalkylová skupina;
ve formě jednoho stereoizomerů nebo jejich směsi nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
V jiném aspektu se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce IV:
R1
kde:
AA je aminokyselina;
X, Y a Z jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo skupina C(R19) ;
U je atom dusíku nebo skupina C(R5), pod podmínkou, že U je atom dusíku pouze když X je atom dusíku a Z a Y jsou skupina CR19;
W je atom dusíku nebo skupina CH;
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; popřípadě substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, skupina -[alkyl]-R9 obsahující v alkylové části 0 až 8 atomů uhlíku, skupina -[alkenyl]-R9 obsahující v alkenylové části 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -[alkynyl]-R9 obsahující v alkynylové části 2 až 8 atomů uhlíku, skupina -[alkyl]-R10 obsahující v alkylové části 2 až 8 atomů uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), skupina -[alkyl]-R11 obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), a popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina;
nebo R1 a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, jsou popřípadě substituovaná N-heterocyklylová skupina;
R5 j® vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, skupina -OR16, skupina -S(O)t-R16, skupina N(R16)R21, skupina -N (R16) C (O) N (R1) R16, skupina -N (R16) C (O) OR16, skupina -N (R16) C (0) R16, skupina - [alkyl]-C (0) OR16 obsahující v alkylové části 0 až 8 atomů uhlíku, - [alkyl]-C (H) [C (0) OR16] 2 obsahující v alkylové části 0 až 8 atomů uhlíku, a skupina [alkyl]-C(0)N(R1) R16 obsahující v alkylové části 0 až 8 atomů uhlíku;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří halogenalkylová skupina, cykloalkylová skupina (popřípadě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou), karbocyklylová skupina (popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina a alkoxyskupina) a heterocyklylová skupina (popřípadě substituovaná • ···· ·· ···· ·» ··
Λ · · · · · · · * * • 0 · · · · · ♦ • · · · · ···· · ··« ·· ·· ·· ·· ···· alkylovou skupinou, arylalkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou) ;
každá skupina R10 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkoxyskupina, popřípadě substituovaná aryloxyskupina, popřípadě substituovaná arylalkoxyskupina, popřípadě substituovaná skupina -S(O)t-R22, acylaminoskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, (trifenylmethyl)aminoskupina, hydroxylové skupina, merkaptoskupina a alkylsulfonamidoskupina;
každá skupina R11 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina; di (alkoxy)alkylová skupina; karboxylová skupina, alkoxykarbonyl, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina a dialkylaminokarbonylová skupina;
každá skupina R16 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina nebo cykloalkylová skupina;
R19 je atom vodíku, alkylová skupina (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), cyklopropylová skupina, atom halogenu nebo halogenalkylová skupina;
každá skupina R21 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, skupina -C(O)R22 nebo skupina -SO2R22;
nebo R21 společně s R1 a atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovanou N-heterocyklylovou skupinu;
nebo R21 společně s R16 a atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovanou N-heterocyklylovou skupinu;
• ···· «· · · · e ·· ·» • · · · · · * · · « • · · * · 9« * • · · · · · · · · · • · 9 9 9 9 · 999
999 99 99 ·· 99 9999 každá skupina R22 je nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná arylalkylová skupina; a t je nula, jedna nebo dva;
ve formě jednoho izomerů nebo jejich směsi nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká farmaceutických kompozic obsahujících sloučeninu obecného vzorce (Ya), vzorce (Yb) a vzorce (Yc), které jsou uvedené výše, a farmaceuticky přijatelný nosič.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká způsobů léčení onemocnění, která jsou důsledkem produkce oxidu dusnatého, kdy způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (Ya), vzorce (Yb) a vzorce (Yc) savci, který trpí onemocněním, které je důsledkem abnormální produkce oxidu dusnatého.
Podrobný popis vynálezu
Definice
Pokud není uvedeno jinak, mají termíny používané v popise a připojených nárocích následující významy:
Alkylová skupina je přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující pouze atom uhlíku a vodíku, neobsahující žádné nenasycení, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a který je vázán ke zbytku molekuly prostřednictvím jednoduché vazby, například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, 1methylethylová skupina (iso-propylová skupina), n-butylová skupina, n-pentylová skupina, 1,l-dimethylethylová skupina (tbutylová skupina) a poodobně. Alkylové skupiny obsahující více, než osm atomů uhlíku jsou vždy označeny pomocí počtu atomů uhlíku a vodíku. Alkylové skupiny mohou být popřípadě substituované jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, karbonylová skupina, alkoxykarbonylové skupina, kyanoskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, nitroskupina, alkylthioskupina, amidinoskupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina, acylaminoskupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina a dialkylaminokarbonylová skupina.
Alkenylová skupina je přímá nebo rozvětvená, jednovazná nebo dvouvazná skupina obsahující pouze atom uhlíku a vodíku, obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu a obsahující jeden až osm atomů uhlíku, například ethenylová skupina, prop-l-enylová skupina, but-l-enylová skupina, pent-l-enylová skupina, penta1,4-dienylová skupina a podobně.
Alkynylová skupina je přímá nebo rozvětvená, jednovazná nebo dvouvazná skupina obsahující pouze atom uhlíku a vodíku, obsahující nejméně jednu trojnou vazbu a obsahující jeden až osm atomů uhlíku, například ethynylová skupina, prop-l-ynylová skupina, but-l-ynylová skupina, pent-l-ynylová skupina, pent3-ynylová skupina a podobně.
Alkoxyskupina je skupina vzorce -0Ra, kde Ra je alkylová skupina, jak je definována výše, například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, a podobně.
Alkoxykarbonylová skupina je skupina vzorce -C(O)ORa, kde Ra je alkylová skupina, jak je definována výše, například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina a podobně.
Alkoxykarbonylalkylová skupina je skupina vzorce -Ra-C(O)ORa, kde každá skupina Ra je nezávisle alkylová skupina, jak je • ··*· ·· ·♦·· ·· ·· ·· 9 * · · · · · ·
9 449 49 · · 9 · 4 ♦ · · · 4
494 44 ·4 »· 4« 9··· definována výše, například 2-(methoxykarbonyl)ethylová skupina, 3-(ethoxykarbonyl)propylová skupina, 4-(n-propoxykarbonyl)butylová skupina a podobně.
Alkylsulfonylaminoskupina je skupina vzorce -N (H) S (0) 2-Ra, kde Ra je alkylová skupina, jak je definována výše, například methylsulfonylaminoskupina, ethylsulfonylaminoskupina a podobně .
Alkylsulfonylová skupina je skupina vzorce -S(O)2-Ra, kde Ra je alkylová skupina, jak je definována výše, například methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina a podobně.
Alkylthioskupina je skupina vzorce -S-Ra, kde Ra je alkylová skupina, jak je definovaná výše, například methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, a podobně.
Amidinoskupina je skupina vzorce -C(NH)-NH2.
Aminoskupina je skupina vzorce -NH2.
Aminokarbonylová skupina je skupina vzorce -C(O)NH2.
Aminosulfonylová skupina je skupina vzorce -S(O)2NH2.
Arylová skupina je fenylová skupina nebo naftylová skupina. Arylová skupina může být popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, merkaptoskupina, atom halogenu, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, fenylová skupina, fenylalkylová skupina, fenylalkenylová skupina, alkoxyskupina, fenoxyskupina, fenylalkoxyskupina, halogenalkylováv, halogenalkoxyskupina, formylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, cykloalkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina, alkoxyalkylová skupina, fenoxyalkylová skupina, fenylalkoxyalkylová skupina, amidinoskupina, ureidoskupina, alkoxykarbonyaminoskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, monofe• ♦♦·· ·· ··♦· ·· ·· • · · ·· · · · · · nylaminoskupina, monofenylalkylaminoskupina, sulfonylaminoskupina, akylsulfonylaminoskupina, aminoalkylová skupina, monoalkylaminoalkylová skupina, dialkylaminoalkylová skupina, monofenylaminoalkylová skupina, monofenylalkylaminoalkylová skupina, acylová skupina, karboxyalkylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina, aminokarbonylalkylová skupina, monoalkylaminokarbonylalkylová skupina a dialkylaminokarbonylalkylová skupina.
Arylalkylová skupina je skupina vzorce -RaRb, kde Ra je alkylová skupina, jak je definováno výše a Rb je arylová skupina, jak je definováno výše, například benzylová skupina a podobně. Arylová skupina může být popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše.
Aryloxyskupina je skupina vzorce -ORb, kde Rb je arylová skupina, která je definovaná výše, například fenoxyskupina a naftoxyskupina a podobně. Arylová skupina může být popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše.
Aryloxykarbonylová skupina je skupina vzorce -C(O)ORb, kde Rb je arylová skupina, která je definovaná výše, například fenoxykarbonylová skupina.
Arylalkoxyskupina je skupina vzorce -ORC, kde Rc je arylalkylová skupina jak je definovaná výše, například benzyloxyskupina a podobně. Arylalkylová skupina může být popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše.
Arylalkoxykarbonylová skupina je skupina vzorce -C(O)ORc, kde Rc je arylalkylová skupina, která je definovaná výše, například benzyloxykarbonylová skupina a podobně. Arylalkylová skupina může být popřípadě substituovaná tak, jak je popsáno výše.
Arylaminokarbonylová skupina je skupina vzorce -C(O)N(Rb)H, kde Rb je arylová skupina, jak je definována výše, například • · ·· · • · · * 9 · ii z.:·::.:·::.· ··· ·* «· ·· «· ···« fenylaminokarbonylová skupina a podobně. Arylová skupina může být popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše.
Arylaminosulfonylová skupina je skupina vzorce -S (O) 2N (Rb) H, kde Rb je arylová skupina, jak je definována výše, například fenylaminosulfonylová skupina a podobně. Arylová skupina může být popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše.
Arylsulfonylová skupina je skupina vzorce -S(O)2-Rb, kde Rb je arylová skupina, která je definovaná výše, například fenylsulfonylová skupina a podobně. Arylová skupina může být popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše.
Arylsulfonylaminokarbonylová skupina je skupina vzorce C (O) Ν (H) S (O) 2Rb, kde Rb je arylová skupina, jak je definováno výše, například fenylsulfonylaminokarbonylová skupina a podobně. Arylová skupina může být popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše.
Acylová skupina je skupina vzorce -C(O)-Ra a -C(O)Rb, kde Ra je alkylová skupina, jak je definována výše a Rb je arylová skupina, jak je definována výše, například acetylová skupina, propionylová skupina, benzoylová skupina a podobně.
Acylaminoskupina je skupina vzorce -Ν(H)-C(O)-Ra a -N(H)C(O)-Rb, kde Ra je alkylová skupina, jak je definována výše a Rb je arylová skupina, jak je definovaná výše, například acetylaminoskupina, benzoylaminoskupina a podobně.
Alkylenová skupina je přímá nebo rozvětvená dvouvazná skupina obsahující pouze atomy uhlíku a vodíku, neobsahující žádné nenasycení a obsahující jeden až osm atomů uhlíku, například methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina, n-butylenová skupina, a podobně. Alkylenová skupina může být popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, hydroxylová skupina, skupina -N(R16)R21 nebo skupina -C (O) N (R1) R16, kde R1,
44 4 · · ··· 4 4 44 * · 4 44*4 444 4 444 4 4 «4 · 4 4* 4444
R16 a R21 jsou stejné, jako bylo definováno v části týkající se podstaty vynálezu.
Cykloalkylová skupina je stabilní tříčlenná až desetičlenná monocyklická nebo bicyklická skupina, která je nasycená a která obsahuje pouze atomy uhlíku a atomy vodíku, například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklohexylová skupina, dekalinylová skupina a podobně. Pokud není konkrétně v popisu uvedeno jinak, termín cykloalkylová skupina zahrnuje cykloalkylové skupiny, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, aminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina.
Karboxylová skupina je skupina vzorce -C(O)OH.
Karboxyalkylová skupina je skupina vzorce -Ra-C(O)OH, kde Ra je alkylová skupina, jak je definována výše, například karboxymethylová skupina, 2-karboxyethylová skupina, 3-karboxypropylová skupina a podobně.
Di(alkoxy)alkylová skupina je skupina vzorce -Ra(-0Ra)2, kde každá skupina Ra je nezávisle alkylová skupina, jak je definována výše a kde skupiny -0Ra mohou být vázány ke kterémukoli atomu uhlíku ve skupině Ra, například 3,3-dimethoxypropylová skupina, 2,3-dimethoxypropylová skupina, a podobně.
Dialkylaminoskupina je skupina vzorce -N(Ra)Ra, kde každá skupina Ra je nezávisle alkylová skupina, jak byla definována výše, například dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, (methyl)(ethyl)aminoskupina, a podobně.
Dialkylaminokarbonylová skupina je skupina vzorce -C(O)N(Ra)Ra, kde každá skupina Ra je nezávisle alkylová skupina, jak je definovaná výše, například dimethylaminokarbonylová skupina, • ···· ·· ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ
Β Β Β Β Β Β ΒΒΒΒ
Β Β ΒΒΒ ΒΒ Β
Β ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ Β
ΒΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒΒ • ΒΒ ΒΒ ·· ·» ···· methylethylaminokarbonylová skupina, diethylaminokarbonylová skupina, dipropylaminokarbonylová skupina, ethylpropylaminokarbonylová skupina a podobně.
Dialkylaminosulfonylová skupina je skupina vzorce -S(O)2N(Ra)Ra, kde každá skupina Ra je nezávisle alkylová skupina, jak je definovaná výše, například dimethylaminosulfonylová skupina, methylethylaminosulfonylová skupina, diethylaminosulfonylová skupina, dipropylaminsulfonylová skupina, ethylpropylaminosulfonylová skupina a podobně.
Atom halogenu je atom bromu, chloru, jodu nebo fluoru.
Halogenalkylová skupina je alkylová skupina, jak je definovaná výše, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, které jsou definovány výše, například trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trichlormethylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina, 1-fluormethyl-2-fluorethylová skupina, 3-brom-2-fluorpropylová skupina, l-brommethyl-2bromethylová skupinaa podobně.
Halogenalkoxyskupina je skupina vzorce -0Rd, kde Rd je halogenalkylová skupina, jak je definovaná výše, například trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina, trichlormethoxyskupina, 2,2,2-trifluorethoxyskupina, 1-fluormethyl-2-fluorethoxyskupina, 3-brom-2-fluorpropoxyskupina, · l-brommethyl-2bromethoxyskupina a podobně.
Heterocyklylová skupina je stabilní tříčlenná až patnáctičlenná kruhová skupina obsahující atomy uhlíku a jeden až pět heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Pro účely podle předkládaného vynálezu může být heterocyklylová skupina monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kruhový systém, který může obsahovat kondenzované nebo přemostěné kruhové systémy; a atomy dusíku, uhlíku nebo síry v heterocyklylové skupině mohou být popřípadě • ♦····· ·· ·« φ φφ φ φφφφ
oxidovány; atom dusíku může být popřípadě kvarternizován; a heterocyklylová skupina může být částečně nebo plně nasycená nebo aromatická. Heterocyklylová skupina může být vázaná k hlavní struktuře na jakémkoli heteroatomu nebo atomu uhlíku za podmínky, že tak vznikne stabilní sloučenina. Mezi příklady heterocyklylových skupin patří (vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady) azepinylová skupina, azetidinylová skupina, akridinylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzodioxolylová skupina, benzodioxanylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzopyranylová skupina, benzofuranylová skupina, benzothienylová skupina, karbazolylová skupina, cinnolinylová skupina, dekahydroisochinolylová skupina, dioxolanylová skupina, furylová skupina, isothiazolylová skupina, chinuklidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, isothiazolidinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indolinylová skupina, isoindolinylová skupina, indolizinylová skupina, isoxazolylová skupina, isoxazolidinylová skupina, morfolinylová skupina, naftyridinylová skupina, oxadiazolylová skupina, oktahydroindolylová skupina, oktahydroisoindolylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidinylová skupina, 2-oxopyrrolidinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, perhydroazepinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-piperidonylová skupina, fenazinylová skupina, fenothiazinylová skupina, fenoxazinylová skupina, ftalazinylová skupina, pteridinylová skupina, purinylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinolinylová skupina, chinuklidinylová skupina, isochinolinylová skupina, thiazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, thiadiazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová sku99 9
9
9 • · · ··
99
Φ · ·
Φ · 9
9 9
9 Φ·Φ Φ pina, tetrahydrofurylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydroisochinolylová skupina, thienylová skupina, thiomorfolinylová skupina, thiomorfolinylsulfoxidová skupina a thiomorfolinylsulfonová skupina. Heterocyklylová skupina může být popřípadě substituovaná skupinou R6, která je definovaná v části týkající se podstaty vynálezu nebo může být popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylové skupina, merkaptoskupina, atom halogenu, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, fenylová skupina, fenylalkylová skupina, fenylalkenylová skupina, alkoxyskupina, fenoxyskupina, fenylalkoxyskupina, halogenalkylová skupina, halogenalkoxyskupina, formylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina; amidinoskupina, cykloalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, fenoxyalkylová skupina, fenylalkoxyalkylová skupina, amidinoskupina, ureidoskupina, alkoxykarbonyaminoskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, monofenylaminoskupina, monofenylalkylaminoskupina, aminoalkylová skupina, monoalkylaminoalkylová skupina, dialkylaminoalkylová skupina, monofenylaminoalkylová skupina, monofenylalkylaminoalkylová skupina, alkylkarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina; aminokarbonylalkylová skupina, monoalkylaminokarbonylalkylová skupina, dialkylaminokarbonylalkylová skupina a imidazolylová skupina.
Heterocyklylalkylová skupina je skupina vzorce -RaRe, kde Ra je alkylová skupina, jak je definovaná výše a Re je heterocyklylová skupina, jak je definovaná výše, například 2-(l,3-benzodioxol-5-li)ethylová skupina a 3-(1,4-benzodioxan-6-yl)propylová skupina a podobně.
• fc fcfcfcfc • fcfcfcfc • fc · • · • fc • fcfc fcfc · fcfc • fc fcfc • fcfc · • fc fc • fcfc • fcfc fcfc fcfcfcfc
Monoalkylaminoskupina je skupina vzorce -N(H)Ra, kde Ra je alkylová skupin, jak je definovaná výše, například methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, a podobně.
Monoalkylaminokarbonylová skupina je skupina vzorce -C(O)N(H)Ra, kde Ra je alkylová skupina, jak je definovaná výše, například methylaminokarbonylová skupina, ethylaminokarbonylová skupina, propylaminokarbonylová skupina a podobně.
Monoalkylaminosulfonylová skupina je skupina vzorce -S(O)2N(H)Ra, kde Ra je alkylová skupina, jak je definovaná výše, například methylaminosulfonylová skupina, ethylaminosulfonylová skupina, propylaminosulfonylová skupina a podobně.
N-heterocyklylová skupina je heterocyklylová skupina, jak je definovaná výše, která obsahuje nejméně jeden atom dusíku a která je vázaná k hlavní struktuře prostřednictvím atomu dusíku. N-heterocyklylová skupina může obsahovat až tři další heteroatomy. Mezi příklady patří piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, azetidinylová skupina, indolylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, tetrahydroisochinolylová skupina, perhydroazepinylová skupina, tetrazolylová skupina, triazolylová skupina, oxazinylová skupina a podobně a může být popřípadě substituovaná tak, jak je popsáno pro heterocyklylové skupiny. Kromě případné substituce substituenty uvedenými výše pro heterocyklylovou skupinu, může být N-heterocyklylová skupina také popřípadě substituovaná skupinou R6, která je definovaná v části týkající se podstaty vynálezu.
Fenylalkylová skupina je alkylová skupina, jak je definovaná výše, substituovaná fenylovou skupinou, například benzylová skupina a podobně.
·♦·· ·· 9·»·
-1-' ·♦··*····· ··· ·· ·· »· ··«·
Případný nebo popřípadě znamená, že následně popsaný skutečnost se může nebo nemusí vyskytovat a že popis zahrnuje případy, kdy se jmenovaná skutečnost vyskytuje a případy, kdy se nevyskytuje. Například popřípadě substituovaná arylová skupina znamená, že arylová skupina může nebo nemusí být substituovaná a že popis zahrnuje jak substituované arylové skupiny, tak arylové skupiny, které nezahrnují žádnou substituci. Termín skupina - (alkyl) R10 obsahující v alkylové části 2 až 8 atomů uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou) znamená, že alkylová skupina je popřípadě substituovaná. Totéž platí pro termín skupina - (alkyl)-R11 obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou). Termín popřípadě substituovaná skupina S(O)tR22 znamená, že substituenty R22 jsou popřípadě substituovány.
Fenylalkenylová skupina znamená alkenylovou skupinu, jak je definována výše, substituovanou fenylovou skupinou.
Termín farmaceuticky přijatelná sůl znamená soli připravené s farmaceuticky přijatelnými netoxickými kyselinami nebo bázemi, včetně anorganických kyselin a bází a organických kyselin a bází. Pokud jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu bazické, soli se mohou připravit s farmaceuticky přijatelnými kyselinami zahrnujícími a anorganické a organické kyseliny. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými kyselými adičními solemi sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou soli s kyselinou octovou, kyselinou benzensulfonovou (bezylát), kyselinou benzoovou, kyselinou kafrsulfonovou, kyselinou citrónovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou fumarovou, kyselinou glukonovou, kyselinou glutamovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou isethionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou maleinovou, kyselinou jablečnou; kyselinou mandlovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou slizovou, kyselinou dusičnou, kyselinou pamoovou, kyselinou pantotenovou, ·· 4^4« • · ♦
* ·44 4 »4 Μ • * « 4 4 • 4 4 • •Λ 4« • 4 • 9 © * 4 ·· «4
4 ·
4 * ·
4
444 · kyselinou fosforečnou, kyselinou jantarovou, kyselinou sírovou, kyselinou vinnou, kyselinou p-toluensulfonovou a podobně. Pokud kyseliny obsahují kyselý postranní řetězec, vhodné farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují soli kovů připravené s hliníkem, vápníkem, lithiem, hořčíkem, draslíkem, sodíkem a zinkem nebo organické soli připravené s lysinem, N,N-dibenzylethylendiaminem, chlorprokainem, cholinem, diethanolaminem, ethylendiaminem, megluminem (N-methylglukaminem) a prokainem.
Terapeuticky účinné množství znamená množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které při podávání člověku v případě potřeby, je dostatečné pro dosažení léčby, jak je definováno dále, onemocnění vznikajících abnormální produkcí oxidu dusnatého. Množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které tvoří terapeuticky účinné množství se bude měnit v závislosti na použité sloučenině, onemocnění a jeho závažnosti a věku pacienta, který se má léčit, ale může je určit odborník pracující v této oblasti rutinním způsobem a na základě tohoto popisu.
Léčení nebo léčba zahrnuje podle předkládaného vynálezu léčení onemocnění člověka, kdy toto onemocnění vzniká jako důsledek abnormální produkce oxidu dusnatého a zahrnuje:
(i) prevenci onemocnění člověka, zejména pokud je tento člověk predisponován k onemocnění, ale toto onemocnění u něj ještě nebylo diagnostikováno;
(ii) inhibici onemocnění, tj. zastavení jeho vývoje; nebo (iii) zmírnění onemocnění, tj. vyvolání potlačení onemocnění.
Většina sloučenin popsaných podle vynálezu obsahuje jedno nebo více asymetrických center a může se tedy vyskytovat v enantiomerních, diastereoizomerních a jiných stereoizomerních formách, které mohou být definovány ve smyslu absolutní stereo• · · · · ·· ···· ♦ · · · • · · · · · ···· chemie, jako (R)— nebo (S)- nebo jako (D)- nebo (L)- u aminokyselin. Předkládaný vynález zahrnuje všechny takové možné izomery a také jejich racemické a opticky čisté formy. Opticky aktivní (R)— a (S)-, nebo (D)- a (L)- izomery se mohou připravit za použití chirálních syntonů nebo chirálních činidel nebo rozštěpením za použití běžných postupů. Pokud sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují olefinické dvojné vazby nebo jiná centra geometrické asymetrie a pokud není uvedeno jinak, rozumí se, že sloučeniny zahrnují jak E, tak Z ge metrické izomery. Podobně předkládaný vynález zahrnuje také všechny tautomerní formy.
Nomenklatura používaná podle předkládaného vynálezu je modifikovanou nomenklaturou I.U.P.A.C., přičemž se sloučeniny podle předkládaného vynálezu pojmenovávají jako amidové deriváty. Například následující sloučenina podle předkládaného vynálezu:
se zde pojmenuje jako 2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]Ν,Ν-diethylacetamid. Pokud není uvedeno jinak, názvy sloučenin zahrnují jakékoli jednotlivé stereoizomery, enantiomery, racemáty nebo jejich směsi.
Využití sloučenin podle předkládaného vynálezu
Oxid dusnatý generovaný indukovatelnou formou syntázy oxidu dusnatého (i-NOS) je zahrnut v patogenezi různých zánětlivých • · · e • · · ·· · · 4 4 • · · · · tt · · ··· a autoimunních onemocnění a také onemocnění, které se obecně nepovažují za zánětlivá, ale přesto zahrnují cytokiny, které lokálně zvyšují koncentraci i-NOS. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, samotné nebo v kombinaci s jinými farmaceutickými činidly, jsou tedy vhodné pro léčení savců, s výhodou člověka, trpících onemocněním, které je důsledkem abnormální produkce oxidu dusnatého. Mezi taková onemocnění patří (vynález se však nebomezuje pouze na tyto příklady):
mohočetná skleróza (Parkinson, J.F. a kol., J. Mol. Med. (1997), díl 75, str. 174-186); mrtvice a mozková ischémie (Iadecola, C. a kol., J. Neurosci. (1997), díl 17, str. 91579164); Alzheimerova nemoc (Smith, M.A. a kol., J. Neurosci. (1997), Díl 17, str. 2653-2657; Wallace, M.N. a kol., Exp. Neurol. (1997), Díl 144, str. 266-272); HIV demence (Adamson D.C. a kol., Science (1996), Díl 274, str. 1917-1921); Parkinsonova nemoc (Hunot, S. a kol., Neuroscience (1996), díl 72, str. 355-363); meningitida (Koedel, U. a kol., Ann. Neurol. (1995), Díl 37, str. 313-323); rozšířená kardiomyopatie a městnavé selhání srdce (Satoh M a kol., J. Am. Coli. Cardiol. (1997), Díl 29, str. 716-724); atheroskleróza (Wiicox, J.N. a kol., Arferioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1997), Díl 17, str. 2479-2488); restenóza nebo stenóza štěpu, septický šok a nízký tlak (Petros, A. a kol, Cardiovasc. Res. (1994), Díl 28, str. 34-39); hemorragický šok (Thiemermann, C. a kol., Proč. Nati. Acad. Sci: (1993), Díl 90, str. 267-271); astma (Barnes, P.J., Ann. Med. (1995), Díl 27, str. 389-393; Flak, T.A. a kol., Am. J. Respir. Crif. Care Med. (1996), Díl 154, str. S202-S206) ; syndrom dýchacího stresu dospělých, kouřem a částicemi zprostředkovaná plicní příhoda (Ischiropoulos, H. a kol., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1994), Díl 150, str. 337-341; Van Dyke, K., Agents Actions (1994), Díl 41, str. 44-49); pneumonie způsobené patogenem (Adler, H. a kol., J. Exp. Med. (1997), Díl 185, str. 1533-1540); trauma o různé etiologii (Thomae, K.R. a kol., Surgery (1996), Díl 119, str. 61-66);
• ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · · · · · • flfl · · · · · · fl»· flfl flfl ♦· ♦ · «flflfl revmatoidní arthritida a osteoarthritida (Grabowski, P.S. a kol., Br. J. Rheumatol. (1997), Díl 36, str. 651-655); glomerulonefritida (Weinberg, J.B. a kol; J. Exp. Med. (1994), Díl 179, str. 651-660); systémový lupus erythematosus (Belmont, H.M. a kol., Arthritis Rheum. (1997), Díl 40, str. 1810-1816); zánětlivá střevní onemocnění, jako je ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc (Godkin, A.J. a kol., Eur. J. Ctin. Invest. (1996), Díl 26, str. 867-872; Singer, I. I. a kol., Gastroenterology (1996), díl 111, str. 871-885); diabetes mellitus závislý na insulinu (McDaniel, M.L.; a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med. (1996), Díl 211, str. 24-32); diabetická neuropatie a nefropatie (Sugimoto, K. and Yagihashi, S., Microvasc. Res. (1997), Díl 53, str. 105-112; Amore, A. a kol., Kidney Int. (1997), Díl 51, str. 27-35); akutní a chronické odmítnutí transplantátu (Worrall, N.K. a kol., Transplantation (1997), Díl 63, str. 1095-1101); vaskulopatie transplantátu (Russell, M.E. a kol:, (1995), Díl 92, str. 457-464); onemocnění štěp versus příjemce (Kichian, K. a kol., J. Immunol: (1996), Díl 157, str. 2851-2856); psoriáza a další zánětlivá kožní onemocnění (Bruch-Gerharz, D. a kol., J. Exp. Med: (1996), Díl 184, str. 2007-2012); a rakovina (Thomsen, L.L. a kol., Cancer Res. (1997), Díl 57, str. 3300-3304).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také vhodné pro léčení reprodukčních obtíží můžu a žen, pokud se použijí samotné nebo v kombinaci s jinými léčivy používanými pro tuto indikaci. Mezi příklady patří inhibice fertilizace, receptivity děložní sliznice a implantace (samotné nebo v kombinaci s antagonisty progesteronu); postkoitální antikoncepce (samotné nebo v kombinaci s antagonisty progesteronu); vyvolání potratu (v kombinace s antiprogestinem a dále v kombinaci s prostaglandinem); kontrola a vyvolání porodních stahů a porodu; léčba inkompetence děložního čípku (samotné nebo v kombinaci s progesteronem nebo progestinem); léčení endometriózy (samotné nebo v kombinaci s jinými léčivy, včetně LHR agonistů/anta• ···· ·· ···· ·· φ» • · · ·· · · · · · gonistů, antiprogestinů nebo progestinů buď pomocí postupné aplikace nebo pomocí společného podávání). Viz. například následující odkazy: Chwalisz, K. a kol., J. Soc. Gynecol. Invest. (1997), Díl 4, č. 1 (dodatek), strana 104a, který se týká inhibice fertilizace, receptivity děložní sliznice a implantace nebo postkoitální antokoncepce, za použití léčiva samotného nebo společně s antagonistem progesteronu; Chwalisz, K. a kol., Prenat. Neonat. Med. (1996), díl 1, str. 292-329, který se týká vyvolání potratu, v kombinaci s antiprogestinem a dále v kombinaci s prostaglandinem a kontroly a vyvolání porodních stahů a porodu; a Chwalisz; K. a kol., Hum. Reprod. (1997), díl 12, str. 101-109, který se týká léčení inkopetence děložního čípku, při použití léčeiva samotného nebo v kombinaci s progesteronem nebo progestinem.
Odborníkům v této oblasti bude také zřejmé, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují imidazoly substituované v poloze 1. Tato třída sloučenin byla dříve popsaná jako mechanistické heme-vázané inhibitory enzymů ze skupiny cytochromů P450 (Mauríce, M. a kol., FASEB J. (1992), Díl 6, str. 752-8) a dále také jako inhibitory syntézy oxidu dusnatého (Chabin, R.NM. a kol., Biochemistry (1996), Díl 35, str. 95679575). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tedy vhodné jako inhibitory vybraných členů ze skupiny cytochromů P450, které mají terapeutický význam, včetně enzymů P450 zahrnutých do biosyntézy steroidů a retinoidů (Masamura a kol., Breast Cancer Res. Treat. (1995), Díl 33, str. 19-26; Swart, P. a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab., Díl 77, str. 98-102; Docks, P. a kol., Br. J. Dermatol. (1995), Díl 133, str. 426-32) a biosyntézy cholesterolu (Burton, P.M. a kol./ Biochem. Pharmacol. (1995), Díl 50, str. 529-544; a Swinney, D.C: a kol., Biochemistry (1994), díl 33, str. 4702-4713). Sloučeniny založené na imidazolu mohou mít také antifungální aktivitu (Aoyama, Y. a kol:, Biochem. Pharmacol. (1992), Díl 44, str. 1701-1705). Inhibiční aktivita sloučenin podle před• to to · toto·· • · · > · · · > to · to · toto # ···« ·· · » · «· to··· ··· ··· ·· «to to····· kládaného vynálezu vůči P4 50 se může hodnotit pomocí vhodných testovacích systémů specifických na příslušnou isoformu P450. Takové testy jsou obsaženy v odkazech uvedených výše. Jedním dalším příkladem isoformy cytochromu P450 savců, která může být inhibována pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, je cytochrom P4 50 3A4, který může být testován u savců podobným způsobem, jako je popsáno v Yamazaki a kol., Carcinogenesis (1995), Díl 16, str. 2167-2170.
Testování sloučenin podle předkládaného vynálezu
Syntázy oxidu dusnatého jsou komplexní enzymy, které katalyzují konverzi L-argininu na oxid dusnatý (NO) a citrulin. Katalýza probíhá prostřednictvím dvou následných oxidací guanidiniové skupiny L-argininu.
Pro hodnocení sloučenin podle předkládaného vynálezu se používá buněčný test syntázy oxidu dusnatého využívající měření oxidačního produktu oxidu dusnatého, tedy nitritu, v upraveném médiu kultivovaných buněk. U buněčných linií RAW 264.7 a J774 monocytů myší je dobře popsaná jejich schopnost produkce >10 μΜ nitritu jako odezva na imunostimulací:
Indukce iNOS u monocytů myší RAW 264.7
Buňky myších makrofágů RAW 264.7 získané od American Type Culture Collection (Rockville, Maryland) a udržované v RPMI 1640 obsahujícím 10% fetální bovinní sérum (FBS), 5000 jednotek/ml penicillinu a streptomycinu a 2mM glutaminu (udržovací médium) . Aktivita NOS se měří pomocí fluorescenčního testu produktu oxidace oxidu dusnatého, nitritu, (Diamani a kol., Talanta (1986), Díl 33, str. 649-652). Indukce iNOS (indukovatelná syntáza oxidu dusnatého) se stimuluje ošetřením buněk lipopolysacharidem a γ-interferonem. Způsob je popsaný níže.
Buňky se sklidí, zředí se na 500 000 buněk/ml v udržovacím médiu a převedou se do 96jamkových destiček při 100 μΙ/jamka. Destičky se inkubují přes noc při 37 °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého. Médium se potom nahradí 90 μΐ BME média obsahujícího 10% FBS, 100 jednotek/ml penicillinu, 100 μΐ streptomycinu, 2 mM glutaminu, 100 jednotek/ml interferonu γ a 2 μg/ml lipopolysacharidu. Do čtyř jamek se přidá N-guanidino-methyl-Larginin (negativní kontrola) při konečné koncentraci 200 μΜ za použití 10 μΐ 2mM zásobního roztoku v 100 mM Hepes, pH 7,3 + 0,1 % DMSO a do čtyř jamek se přidá pouze 100 mM Hepes/0,1 % DMSO pufr (pozitivní kontrola). Sloučeniny se pro hodnocení rozpustí při desetinásobku požadované konečné koncentrace v Hepes/DMSO a 10 μΐ těchto roztoků se převede do 96jamkové destičky. Destičky se inkubují 17 hodin při 37 °C pod atmosférou 5% oxidu uhličitého. Nitrit nahromaděný v kultivačním médiu se určí následujícím způsobem: do každé jamky se přidá 15 μΐ 2,3-diaminonaftalenu (10 μg/ml v 0,75 M HCI) a inkubuje se 10 minut při teplotě místnosti. Přidá se 15 μΐ IN roztoku hydroxidu sodného a měří se fluorescenční emise při 405 nm za použití excitační vlnové délky 365 nm. Aktivita enzymu v experimentálních jamkách se normalizuje jako procentuální hodnota kontroly za použití pozitivních a negativních kontrolních hodnot. Poměr signálu k šumu je při tomto testu >10.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu testované při tomto testu vykazují schopnost inhibovat vznik oxidu dusnatého.
Pro určení účinnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu při léčení onemocnění vznikajících jako důsledek abnormální produkce oxidu dusnatého, jako je artritida, se mohou použít různé in vivo testy.
···· 44 4··4 4« 44
Vliv sloučenin podle předkládaného vynálezu na artritidu vyvolanou adjuvantem u krys
Samci Lewisových krys se intradermálně injektují (proximální čtvrtině ocasu) 0,1 ml Mycobacterium butyricum v neúplném Freundově adjuvantu (10 mg/ml). Subkutánně se podá (b.i.d.) buď vehikulum (okyselený šalin, 1 ml/kg) nebo sloučenina podle předkládaného vynálezu (3, 10 nebo 30 mg/kg), přičemž se podávání zahájí ve dni, který následuje po imunizaci a pokračuje se až do konce pokusu (N = 10 krys na léčebnou skupinu) . Klinické skóre (viz. níže) se měří u všech končetin v průběhu studie třikrát týdně. Krysy se eutanizují 34 až 35 dní po imunizaci. Po eutanázii se provede radiologické hodnocení (viz. níže) zadních končetin, pro klinické testy a měření hladiny léčiva se odeberou krevní vzorky (pouze skupina s vysokou dávkou; 6 až 12 hodin po dávce), odebere se část jater za účelem měření potenciální toxicity a zadní končetiny se uchovají pro histopatologické testy.
Klinické skóre - každá končetina se hodnotí podle následující stupnice:
0 žádná známka zánětu
1 střední zarudnutí, první náznak otoku, kloub pohyblivý
2 střední zarudnutí, střední otok, kloub pohyblivý
3 zarudnutí, značný otok a zkroucení končetiny, kloub začíná tuhnout
4 zarudnutí, velký otok a a zkroucení končetiny, klou je úplně nehybný
Radiologické skóre - každá zadní končetina se hodnotí podle stupnice 0 až 3 pro každý z následujících paramtrů:
otok měkké tkáně úbytek chrupavky eroze
heterotropní kostnatění
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují při tomto testu schopnost léčit artritidu u krys.
Odborníkům v této oblasti bude zřejmé, že existuje mnoho testů aktivity isoforem NOS (iNOS, nNOS a eNOS), které se mohou použít pro hodnocení biologické aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu. Mezi tyto testy patří testy nativních isoforem NOS v tkáních studovaných ex vivo (Mitchell a kol., Br.
J. Pharmacol. (1991), Díl 104, str. 289291; Szabo a kol, Br.
J. Pharmacol. (1993), Díl 108, str. 786-792; Jofy a kol., Br.
J. Pharmacol. (1995), Díl 115, str. 491-497) a také primární
buněčné kultury a buněčné linie (Forstermann a kol., Eur. J. Pharmacol. (1992), Díl 225, str. 161-165; Radmoski a kol., Cardiovasc. Res. (1993), Díl 27, str. 1380-1382; Wang a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), díl 268, str. 552-557). Odborníkům v této oblasti bude zřejmé, že rekombinantní enzymy NOS se mohou exprimovat v heterologních buňkách buď transientní transfekci (Karlsen a kol., Diabetes; (1995), Díl 44, str. 753-758), stabilní transfekci (McMillan a kol.; Proč. Nati. Acad. Sci. (1992), Díl 89, str. 11141-11145; Sessa a kol., J. Biol. Chem. (1995), Díl 270, str. 17641-17644) nebo za použití transfekce lytického viru (Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), Díl 47, str. 655-659: List a kol., Biochem. J. (1996), Díl 315, str. 57-63) za použití NOS cDNA. Heterologní exprimace se může provést na buňkách savců (McMillan a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. (1992), Díl 89, str. 11141-11145), buňkách hmyzu (Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), Díl 47, str. 655-659; List a kol; Biochem. J. (1996), Díl 315, str. 57-63), kvasinkách (Sárí a kol., Biochemistry (1996), Díl 35, str. 7204-7213) nebo bakteriích (Roman a kol., Proč. Natf. Acad. Sci. (1995), Díl 92, str. 8428-8432; Martasek a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), Díl 219, str. 359-365). Všechny tyto heterologní exprimační systémy se mohou použít pro
Φ φφφφ φφ «φφφ φφ φφ ♦ · φφφ φφφφφ φ φφφφ «φφφ φ φφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ «φ φ-φ φφφφ ustanovení iNOS, nNOS a eNOS testovacích systémů pro hodnocení biologické aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu
Mohou se použít jakékoli způsoby podávání vhodné pro podání účinné dávky sloučeniny podle předkládaného vynálezu pacientovi. Mohou se například použít orální, rektální, parenterální (subkutánní, intramuskulámí, nitrožilní), transdermální a podobné formy podávání. Mezi dávkovači formy patří tablety, pastilky, disperze, suspenze, roztoky, tobolky, náplasti a podobně .
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeniny podle předkládaného vynálezu jako aktivní složku a mohou obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě další terapeutické složky. Nosiče, jako jsou škroby, cukry a mikrokrystalická celulóza, ředidla, granulační činidla, lubrikanty, pojivá, rozvolňovadla a podobně jsou vhodné v případě pevných prostředků pro orání podávání (jako jsou prášky, tobolky a tablety) a pevné prostředky pro orální podávání jsou výhodnější, než kapalné prostředky pro orální podávání. Způsoby jejich přípravy jsou odborníkům v této oblasti známé.
Z důvodu snadného podávání jsou nejvýhodnějšími orálními dávkovacími jednotkami tablety a tobolky, které obsahují také pevné farmaceutické nosiče. Pokud je to vhodné, tablety mohou být potaženy pomocí standardních vodných a nevodných postupů. Kromě běžných dávkovačích forem uvedených výše se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávat také pomocí prostředků pro kontrolované nebo prodloužené uvolňování.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být přítomny jako samostatné jednotky, jako jsou tobolky, oplatky nebo tablety, kdy každá obsahuje předem určené množství aktivní látky ve formě prášku nebo • 4 « · * 9 9·4«
9 4 · 4 · 4 4 : « ί·; : / ··· ·» ·· «· ·· «··· granulí nebo jako roztok nebo suspenze ve vodné kapalině, nevodné kapalině, emulze oleje ve vodě nebp emulze vody v oleji. Tyto kompozice se mohou připravit pomocí jakýchkoli způsobů známých v oblasti farmacie, ale všechny způsoby zahrnují krok spojení aktivní složky s nosičem, který tvoří jedna nebo více nezbytných složek. Obecně se kompozice připraví homogenním a důkladným promícháním aktivní složky s kapalnými nosiči nebo jemně rozemletými pevnými nosiči nebo oběma druhy a potom, pokud je to vhodné, se tvarují do vhodného tvaru.
Výhodná provedení
Ze sloučenin obecného vzorce Ya, vzorce Yb a vzorce Yc, které jsou popsány v části týkající se podstaty vynálezu, jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce Yc, kde njel; mje2 nebo 3; A je skupina -CÍCOOR1 nebo skupina -C (0) N (R1) R2; každá skupina W je CH; R1 je atom vodíku nebo alkylová skupina; a R2 je atom vodíku, alkylová skupina, skupina - (CH) nN (R1) 2, popřípadě substituovaná heterocyklylalkylová skupina nebo popřípadě substituovaná arylalkylová skupina.
Z této podskupiny sloučenin jsou výhodnou třídou sloučenin sloučeniny, kde R4 je skupina -N(R1)R2, kde R1 je atom vodíku nebo alkylová skupina a R2 je heterocyklylalkylová skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří (1,3-benzodioxol-5-yl)methylová skupina nebo (1,4-benzodioxan-6-yl)methylová skupina.
Z této třídy sloučenin jsou výhodné sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří:
ethylester 2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl](methyl) amino]propyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]octové kyseliny;
2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl](methyl)amino]propyl][2(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamid;
• «··· ·· φφφφ «φ φφ • · · · · φ φφφφ
2-[[3-[ [ (1,3-benzodioxol-5-yl)methyl](methyl)amino]propyl][2(lH-imidazol-l-yl)-6-methytpyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-dimethylaminoethyl) acetamid;
2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl](methyl)amino]propyl][2(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]acetamid;
2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamid;
2-t[3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-methylacetamid;
2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-methylacetamid;
2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamid;
2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4yl]amino]acetamid; a
2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]acetamid.
Z této výhodné podskupiny sloučeniny jsou výhodnými sloučeninami takové sloučeniny, kde R4 je heterocyklylová skupina.
Z této třídy sloučenin jsou výhodné sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří:
2-[[pyridin-3-ylmethyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl][(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid; a • 4·** *· ·»·♦ 19 99 • 9 * ·* 4 4 ♦ 1 9
2-[[2-(lH-imídazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl][2-(morfolin4-yl)ethyl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid.
Z této podskupiny sloučenin jsou další výhodnou třídou sloučenin takové sloučeniny, kde R4 je hydroxylová skupina, kyanoskupina, skupina -N(R1)R2, skupina -N (R1) -C (O) -R1, skupina -N(R1)-C (O)OR1, skupina -N (R1) S (O) tRX nebo -N (R1)-C (O)-N (R1) 2, kde každá skupina R1 a každá skupina R2 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina nebo arylalkylová skupina.
Z této třídy sloučenin jsou výhodné sloučeniny vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
2-[[3-hydroxypropyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[2-kyanoethyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(dimethylamino)propyl](2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(acetytamino)propyl](2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(methylsulfonylamino)propyl](2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(methoxykarbonylamino)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(fenylmethylamino)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
4 4 4 · · · ♦ ·« 4 · • 4 4 4 4 4 4 » • 4 4 4 4 4 4 • 44 · 9 9 9 4 4 • · * · *· 4« 4444
2-[[3-aminopropyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidín-4yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-aminopropyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4yl]amino]-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(methylsulfonylamino)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4methoxyfenyl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(methoxykarbonylamino)propyl][2-(IH-ímídazol-l-yl)-6methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(fenylmethylamino)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrímidin-4-yl]amino]-N-[2-(4methoxyfenyl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(acetylamino)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid;
2-[(3-aminopropyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(methoxykarbonylamino)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(di(fenylmethyl)amino)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(acetylamino)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(methylsulfonylamino)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(dimethylamino)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(dimethylamino)propyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(ureido)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(fenylmethylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(fenylmethylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-aminopropyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(dimethytamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3dihydrobenzofuran-5-yt)ethyl]acetamid;
2-[[3-(acetylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(methoxykarbonylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(methylsuffonylamino)propyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(ureido)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid; a
2-[(3-(ureido)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid.
• 9 9 · «4 4 9 ·
9 «9
Příklady provedení vynálezu
Reakční schémata 1 až 4 znázorňují způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce Yc. Sloučeniny vzorce Ya a vzorce Yb se mohou připravit podobným způsobem:
Reakční schéma 1:
Cl
R'
(CH2)m (CH2)n ,OEt NC *N 'γ O (CH2)m (CH2)n _OEt NC^ 'N Y i ° .
(Ya) (Yc1)
ηνΛ
I N wy 'N'
(Y3) {CH2)m (CH2)n OH nc- γ γ
I ° (Yc2) n(r1)(R2)h (Y4) :
R°' 'N' AX . W^y
R-C(O)H (Y5)' (CH2)m (CH2)n N(R1)R2 2-CH2-N(H)-CH2 x . *N γ
O (Yc4) w^y • ··«· ·· ···· ·φ Φ· ·· 9 9 · 9 9 9 9 9 • · · 9 · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 ·· 99 99 99 9999
Sloučeniny vzorců Υι, Y2, Y4 a Y5 jsou komerčně dostupné nebo je lze připravit zde uvedenými postupy nebo způsoby, které jsou odborníkům známé. Všechny skupiny R1, R2, man jsou nezávislé a popsané v části Podstata vynálezu u sloučenin vzorce Ya, Yb a Yc; skupiny R5 a W jsou rovněž popsané v části Podstata vynálezu u sloučenin vzorce Ya, Yb a Yc.
Výše uvedené syntézy lze provést následujícím postupem:
K 15,9 g (102 mmol) ethylesteru N-kyanoethylglycinu (sloučenina vzorce Y2) rozpuštěnému v 70 ml dimethylsulfoxidu se přidá 18 g (91 mmol) 4-chlor-6-methyl-2-methylsulfonylpyrimidin (sloučenina vzorce Yi) a 18 ml (100 mmol) diisopropylethylaminu. Směs se míchá 16 hodin, reakční teplota se zvýší na 70 °C a přidá se 26,5 g (0,39 mol) imidazolu. Směs se míchá 1 den, pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ledové vodě. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací přes papír za získání 9,9 g ethylesteru 2-[(2-kyanoethyl)[2-(lH-imidazol1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl] amino] octové kyseliny (sloučenina vzorce Ycl).
Ke 4,51 g (14,4 mmol) ethylesteru 2-[(2-kyanoethyl)[ 2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]octové kyseliny rozpuštěným ve 250 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,91 g (21,7 mmol) hydroxidu lithného a 30 ml vody. Směs se míchá 18 hodin, většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu a přidá se 21,7 ml (21,7 mmol) IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací přes papír za získání 3,17 g 2-[(2-kyanoethyl)[2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]octové kyseliny (sloučenina vzorce Yc2).
K 1,53 g (5,3 mmol) 2-[(2-kyanoethyl)[2-(IH-imidazol-l-yl)6-methylpyrimidin-4-yl]amino]octové kyseliny suspendované v 25 ml dimethylformamidu se přidá 0,87 g (5,4 mmol) karbonyldiimidazolu. Směs se míchá 2 hodiny a pak se přidá 1,0 ml (9,7 mmol) diethylaminu (sloučenina vzorce Y4) . Směs se míchá 18 ho4 4·· • ·4 · • · 4 · 4 · * « ♦ 4444 * 4 4 · 4
CZ 44444*44«· sj ··· 44 44 4· 44 4444 din a pak se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání 0,91 g 2 [ (2-kyanoethyl) [2-(lH-imidazol-l-yl)6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamidu (sloučenina vzorce Yc3).
Podobným způsobem se z vhodně substituovaných výchozích látek připraví následující sloučeniny vzorce Yc3 a jejich deriváty:
2-[(2-kyanoethyl)[2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin4-yl]amino]-N-methylacetamid;
2-[(2-kyanoethyl)[2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin4-yl]amino] -N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid.
Do roztoku 0,22 g (0,65 mmol) 2-[(2-kyanoethyl)[2-(lH-imidazo-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl] amino]-N,N-diethylacetamidu v 25 ml methanolu se zavádí plynný amoniak. Pak se přidá 0,8 g Raneyova niklu a směs se umístí do atmosféry dusíku, tlak 350 kPa (50 psi). Po proběhnutí reakce, což se zjistí podle tenkovrstvé chromatografie, se reakční směs vakuově filtruje přes křemelinu a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Ke zbytku rozpuštěnému v 10 ml methanolu se přidá 0,29 g (1,9 mmol) piperonalu a 0,40 g (1,9 mmol) NaBH(OAc)3. Směs se míchá 18 hodin, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí acetonitril/hydroxid amonný (19/1), získá se 2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)aminopropyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl] amino]-N,N-diethylacetamid t j . sloučenina
vzorce Yc4; NMR (CDC13) 8,4 (s, 1), 7,65 (s, 1) , 7,0 (s, 1),
6,85 (s, 1), 6, 75 (d, 1), 6,5 (d, 1), 6,05 (šs, 1) , 5,85 (s,
2), 4,3 (s, 2), 3,85 (s, 2), 3,65 (šs, 2), 3,4 (m, 4), 2,95
(t, 2), 2,3 (s, 3), 2,2 (m, 2), 1,25 (t, 3), 1,1 (t, 3) ppm.
• ···· fc* fc*fcfc ·· fcfc fcfc · · · fcfc fcfc · fc · · · · fcfc fc • · · · · fcfc·· · fc·· fcfcfcfc fcfc· • fcfc fcfc fcfc ·· fcfc fcfcfcfc
Podobným způsobem se z vhodně substituovaných výchozích látek připraví následující sloučeniny vzorce Yc4 a jejich deriváty:
2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl] -6-methylpyrimidin-4-yl]amino] -N-methylacetamid; NMR
(CDC13) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1) , 7,1 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,25
(šs, 1) , 4, 25 (s, 4), 4,15 (šs, 2), , 3,7 (s, 2), 3,6 (s, 2),
2,8 (d, 3) , 2,75 (m, 2), 2,4 (s, 3) , 1,85 (m, 2) ppm;
2-[[3-[ (1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl] -6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-methylacetamid; NMR (DMSO-dg) 8,4 (s, 1), 8,0 (m, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,9 (s, 1), 6,8 (m, 2), 6,65 (s, 1), 6,3 (šs, 1), 5,95 (s, 2), 4,1 (šs, 2), 3,6 (s, 2), 3,55 (šs, 2), 3,3 (šs, 3), 2,6 (m, 2),
2,3 (s, 3), 1,75 (m, 2) ppm;
2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl] -6-methylpyrimidin-4-yl] amino] -N,N-diethylacetamid;
NMR (CDCI3) 8,4 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,85 (s, 1) ,
6, 6 (m, 2) , 6, 3 (šs, 1), 4,4 (s, 2), 4,25 (s, 4), 3,7 (s, 2),
3, 6 (m, 2) , 3,4 (kvart, 4), 2,7 (t, 2), 2,35 (s, 3), 1,9 (m,
2) , 1,35 (t, 3), 1,15 (t, 3) ppm;
2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl] -6-methylpyrimidin-4-yl] amino] acetamid; NMR (CDCI3) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,3 (šs, 1), 6,0 (šs, 1), 4,2 (s, 4), 4,15 (s, 2), 3,65 (m, 4), 2,75 (m, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) ppm;
2-[[ 3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl] amino]acetamid; NMR (CDCI3) 8,5 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,3 (šs, 1), 5,95 (s, 2), 5,4 (šs, 1), 4,15 (s, 2), 3,7 (šs, 2), 3,6 (s, 2), 2,75 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) ppm.
♦ ·· * · *· ···» ·* ··
Sloučeniny vzorce Y4, kde R2 je 2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethylová skupina lze připravit postupem, který následuje, a lze je nechat reagovat se sloučeninami vzorce Yc2 za přípravy sloučenin vzorce Yc3, které mohou dále reagovat způsobem popsaným výše za vzniku sloučenin vzorce Yc4:
K roztoku 10,0 g (60 mmol) 1,4-benzodioxan-6-karboxaldehydu v 50 ml octové kyseliny (50 ml) se přidá 6,3 ml (1,9 ekvivalentu) nitromethanu a 5,1 g, (1,1 ekvivalentu) octanu amonného. Směs se zahřívá 4 hodiny na 110 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 150 ml vody a vzniklá sraženina se oddělí filtrací a krystalizuje se z 45 ml 1:1 směsí methylenchloridhexan za získání 7,6 g (61 %) 6-(2-nitroethenyl)-1,4-benzodioxanu. K roztoku 3,58 g této látky ve 450 ml směsi methanolethanol-ethylacetát (1:1:1) se přidá 1,7 g 10% palladia na uhlí a 3,3 ml (2,3 ekvivalentu) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se třepe 5 hodin v Parrově hydrogenačním aparátu při tlaku 300 kPa (45 psi), katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu a promyje methanolem. Odpaření filtrátu poskytne 3,59 g (96 %) hydrochloridu 1,4-benzodioxan-6-ethanaminu.
Alternativně mohou sloučeniny vzorce Y3 reagovat následujícím způsobem za vzniku sloučenin vzorce Yc3, kde R1 i R2 jsou atomy vodíku, které mohou dále reagovat se sloučeninami vzorce Y5 za vzniku sloučenin vzorce Yc4:
Do suspenze 2,3 g (7,3 mmol) ethylesteru 2-[(2-kyanoethyl)[2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]octové kyseliny v 50 ml methanolu chlazené v lázni suchý led-aceton se zavádí plynný amoniak. Tlakový reaktor se pak utěsní a zahřívá na olejové lázni 2 dny na teplotu 65 °C. Reakční směs se ochladí v lázni suchý led-aceton a prolomí se těsnění. Pevná látka se oddělí vakuovou filtrací za získání 1,7 g 2-[(2-kyano·« 9 999 ·· • ·· ·
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 « • 9 9 · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
99 99 9999 ethyl) [2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino] acetamidu .
Další způsob přípravy sloučenin vzorce Yc uvádí reakční schéma 2. Podobně lze připravit i sloučeniny vzorce Ya a Yb:
Reakční schéma 2
hnA I n w^/
/ > (Yc5)
Sloučeniny vzorce Υχ, Υβ, Y7, Y9 a Υ5 jsou komerčně dostupné, nebo je lze připravit zde uvedenými způsoby nebo způsoby, které odborníci v této oblasti znají. Všechna R1, R2, man jsou nezávislá, jak je popsáno v části Podstata vynálezu u sloučenin vzorce Ya, Yb a Yc; symboly R4, R5 a W mají význam rovněž popsaný v části Podstata vynálezu u sloučenin vzorce Ya, Yb a Yc.
«·«· ·· ··»· ·* ·* • *0 · · 00 a • a · · a aaa» a ··· · a a a aaa »·· a· aa ·· «a aaaa
Výše uvedené syntézy lze provést následujícím postupem:
K roztoku 2,14 g (10,6 mmol) hydrochloridu homopiperonylaminu (sloučenina vzorce Y7) ve 20 ml dichlormethanu chlazenému v ledové lázni se přidá 3,1 ml (21 mmol) triethylaminu a 0,85 ml (10 mmol) chloracetylchloridu (sloučenina vzorce Y6) . Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin, pak se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání 1,8 g 2-chlor-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamidu (sloučenina vzorce Y8) .
K roztoku 0,45 g (1,9 mmol) 2-chlor-N-[2-(1,3-benzodioxol5-yl)ethyl]acetamidu v 10 ml ethanolu se přidá 0,72 ml (9,4 mmol) 3-aminopropanolu (sloučenina vzorce Y9) . Směs se 1 den zahřívá na olejové lázni na teplotu 60 °C a pak se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání 0,44 g 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamidu (sloučenina Y10) .
Podobným způsobem se z vhodně substituovaných výchozích látek připraví následující sloučeniny vzorce Yi0:
2-[(3-pyridinylmethyl)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol5-yl)ethyl]acetamid.
K roztoku 0,44 g (1,6 mmol) 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-N-(1,3benzodioxol-5-ylmethyl)acetamidu v 5 ml dimethylsulfoxidu se
© *··« ve • • • ·»►· • · • r • 9 © ©4 9 · 9 9 • 9 • 4 • 9 • «
·« 9 • • • ·
·· « ·· ·· 99 • •tt
přidá 0,31 g (1,5 mmol) 4-chlor-6-methyl-2-methylsulfonylpyrimidinu (sloučenina vzorce Yi) a 0,55 ml (3,1 mmol) diisopropylethylaminu. Směs se míchá 16 hodin, reakční teplota se zvýší na 70 °C a přidá se 0,47 g (6,9 mmol) imidazolu. Směs se míchá 1 den, pak se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu, získá se 2-[[3-hydroxypropyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid (sloučenina vzorce Yc5).
Podobným způsobem se z vhodně substituovaných výchozích látek připraví následující sloučeniny vzorce Yc5 a jejich deriváty:
2-[[pyridin-3-ylmethyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid; NMR
(CDC13) 8,6 (s, 1) , 8,45 (s, 2), 8,15 (t, 1), 7,8 (s, 1) , 7,7
(d, 1), 7,35 (šs, 1 ), 7,05 (s, 1), 6,8 (šs, 2), 6,6 (šs, 2) ,
6,0 (s, 2), 4,8 (m, 2), 4,2 (m, 2), 3,3 (m, 2), 2,6 (m, 2) ,
2,3 (s, 3) ppm;
2-[[2-kyanoethyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4yl]amino]-N-[ 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid; NMR(CDCI3)
8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1) , 6,6 (d, 1) , 6,55 (d, 1),
6,3 (t, 1), 6,2 (s, 1), 5,9 (s, 2), 4,2 (s, 2), 3,9 (t, 2),
3,55 (t, 2), 2,8 (t, 2), 2,75 (t, 2), 2,45 (s, 3) ppm;
ethylester 2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl](methyl)amino]propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]octové kyseliny; NMR (CDCI3) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,4 (šs, 1), 5,9 (s, 2), 4,2 (m, 4), 3,6 (m, 2), 3,4 (s, 2), 2,4 (t, 2), 2,35 (s, 3), 2,2 (s, 3), 1,9 (t, 3), 1,2 (t, 3) ppm;
• ···* ·· ···· ·· ··
• · · • » · · • ·
• * · · • t · · · •
• * · · • » · · · •
·* ·· *· ··«·
2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl][2-(morfolin4-yl)ethyl] amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
NMR (CDC13) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1) , 6,5 (d, 1) , 6, 3
(šs, 1) , 6, 15 (s, 2), 5,7 (šs, 2), 4,0 (m, 4), 3,45 (m, 8),
2,6 (m, 2), 2,4 (s, 3), 2,35 (m, 4) ppm; a
2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl][(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid; NMR (CDC13) 8,75 (s, 1), 8,15 (t, 1), 7,8 (s, 1) ,
7,15 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,7 (m, 2), 6,55 (d, 1), 6,4 (m, 2), 6,2 (šs, 1), 6,0 (s, 2), 5,9 (s, 2), 4,65 (šs, 2), 4,1 (šs, 2), 3,4 (m, 2), 2,3 (s, 3) ppm.
Alternativně se sloučeniny vzorce Yio a jejich deriváty připraví následovně:
Podobně jako při přípravě sloučeniny vzorce Yc3 uvedené výše se rozpustí 8,3 g (39 mmol) 2-[ (2-kyanoethyl) (dimethylethoxykarbonyl)amino]octové kyseliny ve 100 ml dichlormethanu a přidá se 6,2 g (38 mmol) karbonyldiimidazolu. Směs se míchá 30 minut a pak se přidá 8,0 g (41 mmol) hydrochloridu homopiperonylaminu, a 7,5 ml (43 mmol) diisopropylethylaminu. Směs se míchá 18 hodin, většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a IN chlorovodíkovou kyselinu. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání 13 g 2-[(2-kyanoethyl)(dimethylethoxykarbonyl)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamidu.
K roztoku 14 g (37 mmol) 2-[(2-kyanoethyl)(dimethylethoxykarbonyl) amino] -N- [2- (1, 3-benzodioxol-5-yl) ethyl] acetamidu v 75 ml dichlormethanu chlazenému v ledové lázni se přidá 50 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá 1 hodinu, ledová lázeň se odstaví a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se převrství etherem a vznikne sraženina, která se oddělí filtra• · · · · · · · * , » · · · · · <
ι · · · * , ·*· ··* »*» *.,* *«·* *··* ·· ···« cí za získání 12 g soli trifluoroctové kyseliny a 2-[(2-kyanoethyl)amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamidu (sloučenina vzorce Υχο) .
Alternativně se sloučenina vzorce Y10 a její deriváty připraví následovně:
K roztoku 50 g N-methyl-p-alaninonitrilu v acetonitrilu se přidá 50 g piperonylchloridu. Směs se míchá 18 hodin, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 600 ml methanolu nasyceném amoniakem a přidá se 10 g Raneyova niklu. Směs se třepe 6 hodin v atmosféře vodíku při tlaku 140 kPa (20 psi) , pak se filtruje přes křemelinu a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání 65 g N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-N-methyl-1,3-propandiaminu.
K roztoku 33 g (0,15 mol) Ν-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-N-methyl-1 , 3-propandiaminu v 500 ml dichlormethanu se přidá 30 ml 50% roztoku ethylglyoxalátu v toluenu (0,15 mol) a 40 g (0,19 mol) triacetoxyborohydridu sodného. Směs se míchá 4 hodiny, pak se promyje vodným roztokem uhličitanu draselného a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsi dichlormethanu a methanolu a hydroxidu amonného, získá se 14 g ethylesteru 2-[[3-[(l,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]propyl]amino]octové kyseliny (sloučenina vzorce Υχο) .
Další způsob přípravy sloučeniny vzorce Yc uvádí reakční schéma 3. Z vhodně substituovaných výchozích látek se podobně připraví sloučeniny vzorce Ya a Yb.
• · · · · · • · · • · · • · · · • «· · ·
Uvedenými postupy se připraví sloučeniny vzorce Yc3. Všechna R1, R2, man jsou nezávislá, jak je uvedeno v části Podstata vynálezu u sloučenin vzorce Ya, Yb a Yc; a R5 a W jsou rovněž popsány v části Podstata vynálezu u sloučenin vzorce Ya, Yb a Yc.
Výše uvedené syntézy lze provést následujícím postupem:
Do roztoku 2,5 g (5,8 mmol) 2-[(2-kyanoethyl)[2-(lH-imidazol1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol5-yl)ethyl]acetamidu (sloučenina vzorce Yc3) v 50 ml methanolu se zavádí amoniak. Pak se přidá 1,0 g 50% suspenze Raneyova niklu a reakční směs se převede do Parrova hydrogenačního aparátu s tlakem vodíku 350 kPa (50 psi). Směs se třepe 16 hodin, tlak se pak uvolní a reakční směs se vakuově filtruje přes křemelinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chro-
matograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 9:1 acetonitril/hydroxid amonný za získání 2-[[3-aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-
5-yl)ethyl]acetamidu (sloučenina vzorce Yc6) ve formě pevné
bílé látky; NMR (DMSO-dg, 90 °C) 8,4 (s, 1) , 7,8 (s, 1) , 7,0
(s, 1), 6,75 (d, 1), 6,7 (s, 1) , 6,6 (d, 1) , 5,9 (s, 2) , 4,1
(s, 2), 3,6 (šs, 2), 3,3 (m, 2), 2,75 (t, 2) , 2, 6 (t, 2) , 2,3
(s, 3), 1,8 (m, 2) ppm.
Podobným způsobem se z vhodně substituovaných výchozích látek připraví následující sloučeniny vzorce Yc6 a jejich deriváty:
2-[[3-aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl)acetamid; NMR (DMSO-d6, 90 °C) 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (m, 3), 6,75 (d, 2), 6,45 (s, 1), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,55 (t, 2), 3,3 (m, 2), 3,2 (s, 2), 3,6 (m, 4), 2,3 (s, 3) ppm.
2-[[3-aminopropyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
NMR (DMSO-dg) 8,42 (šs, 1) , 8,08 (šs, 1), 7,80 (šs, 1), 7,02
(s, 1), 6,65 (m, 4), 4,16 (m, 6) , 4,05 (šs, 1), 3, 65 (šs, 1),
3,45 (šs, 2), 3, 15 (šs, 2) , 2,59 (m, 4) , 2,35 (s, 3) , 1,62 (m,
2) ppm; a
2- [ [3-aminopropyl] [2- (ΙΗ-imidazol-l-yl) -6-meth'ylpyrimidin4-yl]amino]-N-[ 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
NMR (CDCIs) 8,46 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,06 (s, 1), 6,80 (s, 1) , 6,70 (d, 1), 6,52 (d, 1), 6,18 (šs, 1), 4,46 (t, 2), 4,06 ( šs, 2), 3,60 (šs, 2), 3,45 (m, 2), 3,05 (m, 2), 2,78 (šs, 2), 2,65 (m, 2), 2,39 (s, 3), 1,70 (šs, 4) ppm.
Sloučeniny vzorce Yc6 lze následujícím postupem použít pro přípravu sloučenin vzorce Yc7, Yc8 a Yc9:
K roztoku 0,3 g (0,7 mmol) 2-[(3-aminopropyl)[2-(lH-imidazol1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol• · · ·
I · · · · ·
5-yl)ethyl]acetamidu (0,3 g, 0,7 mmol) (sloučenina vzorce Yc6) v 10 ml methanolu se přidá 0,15 ml (2,0 mmol) formalinu a 0,37 g (1,7 mmol) triacetoxyborohydridu sodného (0,37 g, 1,7 mmol). Směs se míchá 16 hodin, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí acetonitril/hydroxid amonný za získání 0,14 g 2-[ [3-(dimethylamino)propyl] (^-(lH-imidazoll-yl) -6-methylpyrimidin-4-yl]amino]N-[2-(1,3-benzodioxol5-yl)ethyl]acetamidu (sloučenina vzorce Yc8); NMR (CDCI3) 8,5
(s, 1), 7,8 (s, 1) , 7,1 (s, 1) , 6,5 (d, 1) , 6,45 (s, 2), 6,4
(d, 1), 6,2 (m, 1), 5,9 (s, 2), 4,15 (s, 2), 3,55 (m, 2), 3,5
(kvart, 2), 2,6 (t, 2, ) , 2,4 (s, 3), 2,3 (t, 2), 2,25 (s, 6) ,
1,7 (m, 2) ppm.
K roztoku 50 mg (0,11 mmol) 2-[(3-aminopropyl)[2-(lH-imidazol1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol5-yl)ethyl]acetamidu (50 mg, 0,11 mmol; sloučenina vzorce Yc6) ve 2 ml methanolu se přidá 68 μΐ 0,2M roztoku benzaldehydu v methanolu (0,14 mmol). Směs se míchá 15 minut a pak se přidá 0,2M roztok komplexu boran-pyridin v methanolu (0,14 mmol). Po 2 hodinách se roztok se odpaří, zbytek se extrahuje mezi vodu a ethylacetát, vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem, spojené ethylacetátové frakce se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2:1 ethylacetát/hexan za získání 2-[[3-(fenylmethylamino)propyl] [2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl] amino] -N-[2- (1,3benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamidu, sloučenina vzorce Yc8; ve formě bílé pevné látky; NMR (CDCI3) 8,65 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,2 (šs, 5), 7,1 (s, 1), 6,6 (d, 1), 6,55 (s, 1), 6,5 (d, 1), • · • · · · • · ♦ ·
»· *· ·* *··· (šs, 6), 2,7 (m,
6,1 (šs, 2), 5,9 (s, 2),
3,95 (šs, 2), 3,5
3), 2,35 (s, 6) ppm.
Z vhodně substituovaných výchozích látek se podobným postupem připraví následující sloučeniny vzorce Yc8 a jejich deriváty:
2-[[3-(fenylmethylamino)propyl] [2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl] acetamid; NMR (CDCls) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,2 (šs, 5), 7,05 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,65 (d, 2), 6,4 (šs, 1), 4,1 (s, 2), 3,75 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,6 (šs, 2), 3,45 (dd, 2); 2,7 (m, 4), 2,35 (s, 3),
1,8 (s, 2) ppm;
2-[[3-(dimethylamíno)propyl] [2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino] -N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl] acetamid; NMR
(CDCI3) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1) , 7,05 (s, 1), 6,85 (d, 2), 6,6
(d, 2), 6,3 (šs, 1), 6,25 (šs , 1) , 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3) , 3,5
(m, 4), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,3 (t, 2), 2,2 (s, 6), 1,75
(m, 2) ppm;
2-[[3-(di(fenylmethyl)amino)propyl] [2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl] -
acetamid; NMR (CDC 13) 8,45 (s, 1), 7,70 (s, 1), 7,35 (m, 10) ,
7,04 (s, 1) , 6, 62 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6, 40 (d, 1), 6 , 06 (šs,
1), 5,96 (šs, 1) , 4,15 (šs, 4), 3,92 (šs, 2), 3,60 (s, 4),
3,45 (m, 4) , 2,62 (t, 2), 2,50 (t, 2), 2,30 (s, 3), 1,72 (m,
2) ppm;
2-[[3-(fenylmethylamino)propyl] [2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl] amino] -N-[2-(1, 4-benzodioxan-6-yl) ethyl] acetamid; NMR (CDC13) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,25 ( m, 6), 7,05 ( s, 1), 6,60 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,40 (d, 1), 6,20 (šs, 1) , 4,10 ( m, 6), 3,70 (šs, 4), 3,40 (m, 2), 2,65 (t, 2), 2,60 (t, 2), 2,40 (šs, 3), 1,90 (šs, 1), 1,76 (m, 2) ppm;
• φ φ · • » * · φ
Φφφ φ φ φφφ φ« φ φ φ· φφφφ
2-[[3-(dimethylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl] amino] -Ν-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl] acetamid; NMR (CDCI3) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,65 (d, 1), 6,50 (s, 1), 6,42 (s, 1), 6,30 (t, 1), 6,16 (šs, 1), 4,12 ( m, 6), 3,50 (m, 4), 2,75 (m, 2), 2,62 (t, 2), 2,56 (s, 6), 2,40 (s, 3), 2,10 (m, 2) ppm;
2-[[3-(fenylmethylamino)propyl] [2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl] amino] -N[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]-
acetamid; NMR (CDCI3) 8,46 (s, 1) , 7,75 (s, 1) , 7,30 (m, 6),
7,10 (s, 1), 6,82 (s, 1), 6,68 (d, 1), 6,54 (d, 1), 6,25 (šs,
1), 4,46 (t, 2), 4,10 (šs, 2) , 3, 70 (šs, 2) , 3,62 (šs, 2) ,
3,45 (m, 2) , 3, 05 (t, 2), 2,65 (m, 4), 2,40 (s, 3), 1,78 (m,
2) ppm; a
2-[[3-(dimethylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl] amino] -N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl] -
acetamid; NMR (CDCI3) 8,45 (s, 1) , 7,76 (s, 1), 7, 06 (s, 1),
6,85 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6,50 (d, 1), 6,16 (šs, 2) , 4,50 (t,
2), 4,10 (s, 2), 3,52 (m, 4), 3,05 (t, 2), 2,76 (m, 2), 2,68
(m, 2) , 2 , 62 (s, 6), 2 ,42 (s, 3 ), 2, 10 (m, 2) ppm.
K roztoku 0,3 g (0,7 mmol) 2-[(3-amínopropyl)[2-(lH-imidazol1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino] -N-[2-(1,3-benzodioxol5-yl)ethyl]acetamidu (sloučenina vzorce Yc6) v 5 ml pyridinu se přidá 0,10 ml (1,0 mmol) acetanhydridu (0,10 ml, 1,0 mmol). Směs se míchá 16 hodin, pak se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce dichlormethanem, získá se 0,14 g 2—[ [3— (acetylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamidu (sloučenina vzorce Yc7); NMR (DMSO-de) 8,4 (s, 1), 8,05 (t, 2), 7,85 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,7 (m, 2), 6,6 (m, 1), 6,2 ·· ···· ·* ··
• 9 • · * · 9 • ·
9 ft * · · 9 •
• • ♦ 9 9 9 • * •
•
• · · 99 99 99 9 9 9 ·
(m, 2), 3-3,6 (m, 6), 2,6 (m, 2), 2,3 (m, 2) ppm.
(s, 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (m, 3), 1,8 (s, 3), 1,65
Z vhodně substituovaných výchozích látek se podobným postupem připraví následující sloučeniny vzorce Yc7 a jejich deriváty:
2—[[3—(methylsulfonylamino)propyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid; NMR (CDCI3) 8,45 (s, 1), 7,65 (s, 1), 7,0 (s, 1) ,
6, 55 (m, 2), 6,5 (s, 1), 6,45 (d, 1), 6,15 (šs, 1), 5,95 (šs,
1), 5,85 (s, 2), 4,1 (s, 2), 3,65 (šs, 2), 3,45 (m, 2), 3,2
(dd, 2), 2,9 (s, 3), 2,65 (t, 2), 2,35 (s, 3), 1,9 (m, 2) ppm;
2-[[3-(methoxykarbonylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino] -N-[2(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid; NMR (CDCI3) 8,45 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,l(s, 1), 6,55 (d, 1), 6,5 (s, 1), 6,45 (d, 1), 6,3 (šs, 1), 6,1 (šs, 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,2 (dd, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3); 1,85 (m, 4) ppm;
2- [ [3-(methylsulfonylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl] amino] -N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid;
NMR (CDCI3) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,95 (d, 2) ,
6,7 (d, 2), 6,25 (šs , 1), 6,15 (šs, 1), 4,1 (s, 2), 3,75 (s,
3) , 3,6 (šs , 2), 3,5 (m, 2), 3,2 (dd, 2), 2,95 (s , 3), 2,7 (t,
2) , 2,4 (s, 3), 1 , 85 (m, 2) ppm;
2-[[3-(methoxykarbonylamino)propyl] [2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino] -N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl] acetamid;
NMR (CDCI3) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,9 (d, 2) ,
6,7 (d, 2), 6,2 (šs, 1), 6,1 (šs, 1) , 4, 05 (s, 2) , 3,75 (s,
3) , 3,65 (s, 2), 3,5 (s, 3), 3,2 (m, 2) , 2,7 (t, 2), 2,4 (s,
NMR
3), 1,8 (m, 4) ppm; ,
2-[[3-(acetylamino)propyl] [2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid;
• · • · ♦ ·
49 t . • · · ·· • Β Β B · • Β · Β · B J · « » «Β · · ·· **
(CDC13) 8,45 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,65
(d, 2), 6,4 (šs, 1) , 6,1 (s, 1), 4,05 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5
(m, 4), 3,25 (dd , 2) , 2,7 (t , 2), 2,4 (s; 3), 1,9 (s, 3), 1,8
(m, 2) ppm;
2—[[3—(methoxykarbonylamino)propyl][ 2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl] -
acetamid; NMR (CDCI3) 8,60 (s, 1), 7,78 (s, 1) , 7,08 (s, 1) ,
6,64 ( d, 1), 6,45 (s, 1), 6,44 (d; 1), 6,25 (šs, 1), 6,15 (s,
1), 5,05 (šs, 1), 4,12 ( m, 6) , 3,65 (s, 3) , 3,45 (m, 4) , 3,20
(m, 2), 2 , 65 (t, 2) , 2, .40 (s, 3) , 1,80 (m, 2) ppm;
2-[[3-(acetylamino)propyl][2-(IH-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl] amino] -N-[ 2-(1,4-benzodioxan-6-yl) ethyl] acetamid;
NMR (CDC 13) 8,50 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7 , 06 (s, 1) , 6,62, (d,
1) , 6, 58 (šs, 1) , 6,45 (s, 1) , 6,42 (d, 1) , 6,15 (s, 1), 4,10
(m, 6) , 3,55 (m, 4) , 3,30 (m, 2), 2,64 (t, 2), 2,40 (s, 3) ,
1,92 (s, 3), 1,82 (m, 2) ppm;
2-[[3-(methylsulfonylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl] amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl] -
acetamid; NMR . (CDCI3) 8,46 (s, 1) , 7,76 (s, 1) , 7,03 (s, 1),
6,65 (d, 1) , 6,50 (s, 1), 6,42 (d, , 1), 6,18 (šs, 1), 5,80 (šs,
1), 4,20 (m, 6), 3,65 (šs, 2), 3, 48 (m, 2), 3,20 (m, 2), 2,92
(s, 3), 2 , 65 (m, 2), 2,40 (s, 3) t 1,90 (m, 2) ppm;
2-[[3-(acetylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[ 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acet-
amid; NMR (CDCI3) 8,46 (s, 1), 7, 76 (s, 1) , 7,05 (s, 1) , 6,86
(s, 1), 6,72 (d, 1), 6,55 (d, 1), 6 ,45 (šs, 2), 6,13 (s, 1),
4,50 (t, 2), 4,08 (s, 2), 3, 55 (m, 4), 3,30 (kvart, 2), 3,06
(t, 2), 2,66 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,93 (s, 3), 1,85 (m, 2)
ppm;
2-[[3-(methoxykarbonylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)9 9 99 9 • 99 9 ί , »4 ·«··
ethyl]acetamid; NMR (CDC13) 8,46 (s, 1), 7,76 (s; 1), 7,05 (s,
1), 6,84 (s; 1), 6,70 {d, 1), 6,54 (d, 1), 6,26 (šs, 2), 6,10
(s, 1), 5,08 (šs, 1), 4,50 (t, 2), 4,06 (s, 2), 3, 65 (s, 3) ,
3,50 (m, 4), 3,22 (kvart, 2), 3,04 (t, 2), 2,66 (t, 2) , 2,42
(s, 3), 1,80 (m, 2) ppm; a
2-[(3-(methylsulfonylamino)propyl] [2-(lH-imidazol-l-yl)-6 thylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-y ethyl]acetamid; NMR (CDCI3) 8
1) , 6,86 (s, 1), 6,72 (d, lj
(šs, 1) , 4,50 (t, 2), 4,10 (
2), 3,20 (kvart, 2), 3,06 (’
2,38 (s, 3), 1,86 (m, 2) ppm.
44 (s, 1) , 7,74 (s, 1), 7,02 (s,
6,52 (m, 2) , 6,19 (s, 2), 5,80
, 2), 3, 62 (šs, 2), 3,46 (kvart,
, 2), 2,95 (s; 3), 2,66 (t, 2),
K roztoku 135 mg (0,32 mmol) 2-[(3-aminopropyl)[2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamidu (sloučenina vzorce Yc6) v 1,5 ml pyridinu se přidá 1,5 ml roztoku 64 mg (0,76 mmol) kyanátu draselného ve vodě. Směs se přes noc míchá a zahřívá na olejové lázni na 80 °C. Pak se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem (3x20 ml). Spojené ethylacetátové frakce se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 9:1 acetonitril/hydroxid amonný za získání 2-[[3-(ureido)propyl] [2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-
(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamidu (sloučenina vzor· ze Yc9) ve
formě bílé pevné látky; NMR (DMSO-d6, 90 °C) 8,4 (s, 1) , 7,8
(s, 1), 7,05 (d, 2), 7,0 (s, 1), 6,75 (d, 2) , 6,4 (s, 1) , 4,1
(s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,25 (m, 2), 3,05 (m, 2), 2,65
(t, 2); 2,3 (s, 3), 1,7 (m, 2) ppm.
Z vhodně substituovaných výchozích látek se podobným postupem připraví následující sloučeniny vzorce Yc9 a jejich deriváty:
2-[[3-(ureido)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl] acetamid;
NMR (DMSO-de) 8,42
1) , 6,60 ( m, 3),
3,40 (m, 6), 3,00
2) ppm; a (šs, 1), 8,08 (t, 1),
6,03 (šs, 1), 5,45 (m, 2) , 2,55 (m, 2) , • ·· · · · ···* • * · · · • · ♦ · · * * ♦ · · ·« ·· ·· ** ····
7,80 (šs, 1), 7,05 (s,
!šs, 1 ), 4,18 (šs, 6) :
2,35 ( šs, 3) , 1,70 (m,
2-[[3-(ureido)propyl](2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
NMR (DMSO-d6) 8, 45 (šs, 1) , 8,12 (šs, 1), 7,80 (šs, 1), 7,00
(m, 2), 6,82 (m, 1), 6,60 (šs, 1), 6,10 (šs, 1), 5,42 (šs, 1),
4,42 (t, 2), 4,14 (m, 2), 3,00-3,60 (m, 10), 2,60 (m, 2), 2,30
(s, 3), 1,68 (m, 2) ppm.
Další způsob přípravy sloučenin vzorce Yc uvádí reakční sché-
ma 4. Podobným způsobem lze připravit sloučeniny vzorce Ya a vzorce Yb.
Reakční schéma 4
N(R1)(R2)H (YJ
Popsaným způsobem se připraví sloučeniny vzorce YclO. Všechna R1, R2, man jsou nezávislá a popsána výše v části Podstata vynálezu u sloučenin vzorce Ya, Yb a Yc; R5 a W jsou rovněž popsána výše v části Podstata vynálezu u sloučenin vzorce Ya, Yb a Yc.
• 9 9 9
Výše uvedenou syntézu lze provést následujícím postupem:
K roztoku 2,2 g (4,6 mmol) ethylesteru 2-([3-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino](methyl)propyl][2-(lH-imidazol-l-y[)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]octové kyseliny (sloučenina vzorce YclO) v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,34 g (8,1 mmol) hydroxid lithný a 10 ml vody. Směs se míchá 16 hodin, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přidá se 8,1 ml (8,1 mmol) IN kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání 2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)(methyl)amino]propyl][ 2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]octové kyseliny (sloučenina vzorce Ycll).
K suspenzi 0,35 g (0,8 mmol) 2-[[3-[{1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)(methyl)amino]propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]octové kyseliny (sloučenina vzorce Ycll) v 5 ml dimethylformamidu se přidá 0,14 g (0,8 mmol) karbonyldiimidazolu. Směs se míchá 20 minut, přidá se 0,25 ml (2,4 mmol) diethylaminu a směs se míchá 18 hodin. Reakční směs se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání 0,91 g požadovaného produktu, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu, získá se 2-[ [3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)methyl](methyl)amino]propyl] [2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamidu; NMR (CDCI3) 8,4 (s,
1), 7,85 (s, 1), 7,1 (m, 1), 6,85 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,4 (šs, 1), 5,95 (s, 2), 4,4 (šs, 2), 3,6 (šs, 2), 3,4 (m, 6),
2,45 (t, 2), 2,35 (s, 3), 2,2 (s, 3), 1,9 (m, 2), 1,3 (t, 3),
1,15 (t; 3) ppm.
Podobným postupem se připraví následující sloučeniny vzorce Ycl2 a jejich deriváty:
2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl](methyl)amino]propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-di53 • · · w · · «· 9 9 9 9 ····
methylaminoethyl)acetamid; NMR (CDCla) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1),
7,1, (s, 1), 6,8 (s, 1), 6,75 (m, 2) , 6,25 (šs, 1) , 5, 95 (s,
2), 4,15 (šs, 2), 3,6 (šs, 2), 3,4 (s, 2), 3,35 (m, 2) , 2,4
(t, 2), 2,4 (s, 3), 2,35 (t, 2) , 2,2 (s, 3), 2,0 (šs, 6) , 1,8
(m, 2), 1,6 (m, 2) ppm, a
2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl](methyl)amino]propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin4-yl]amino]acetamid;
NMR (DMSO-d6) 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1) , 7,5 (šs, 1) , 7,1 (m, 2) ,
6, 8 (m, 3), 6,3 (šs, 1), 6,0 (s, 2) , 5,4 (šs, 1) , 4,1 (m, 2) ,
3,4 (m, 4), 2,4 (t, 2), 2,3 (s, 3), 2,1 (s, 3) , 1,75 (m, 2)
ppm.
I když byl předkládaný vynález popsán s důrazem na jeho konkrétní provedení, je třeba uvést, že odborníci v této oblasti mohou provést řadu změn a substitucí ekvivalentů, aniž by došlo k odchýlení od ducha a rámce vynálezu. Dále lze provést řadu modifikací podle konkrétních situací, materiálů, složení látek, postupů a kroků postupů předmětu, ducha a rámce předkládaného vynálezu. Všechny tyto modifikace jsou v rámci připojených nároků.

Claims (15)

1. Sloučenina obecného vzorce Ya, vzorce Yb nebo vzorce Yc (Ya);
R -(CH2)m. ^(CH2)n-A
N '
R‘
N (Yb);
kde:
n a m jsou nezávisle na sobě celá čísla 1 až 4;
A je skupina -C(O)OR1 nebo skupina -C (0) N (R1) R2;
každá skupina W je atom dusíku nebo skupina CH;
každá skupina R1 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo arylalkylová skupina;
každá skupina R2 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, skupina - (CH2) n_N (R1) 2, heterocyklylalkylová skupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, arylalkylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo skupinou -NÍR1),;
pokud m je celé číslo 2 až 4, R3 4 může být hydroxylová skupina, skupina -N(R1)R2, skupina -N (R1) -C (O) -R1, skupina -N(R1)-C(O)OR1, skupina -N (R1)-S (O) t-R1 nebo skupina -N (R1)-C (O)-N (R1) 2;
pokud m je celé číslo 1 až 4, R4 může být také kyanoskupina nebo heterocyklylová skupina;
R5 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo halogenalkylová skupina;
ve formě jednoho stereoizomeru nebo jejich směsi nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2-[[3-(ureido)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid.
2-[[3-(ureido)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid; a
2-[[3-(methylsulfonylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(methoxykarbonylamino)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
• ♦· ·
2-[[3-(acetylamino)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(dimethylamino)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-aminopropyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(fenylmethylamino)propyl][2-(lH-imřdazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(fenylmethylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-y1)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(ureido)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(dimethylamino)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(dimethylamino)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(methylsulfonylamino)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(acetylamino)propyl][2-(IH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(di(fenylmethyl)amino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
49 9999 »♦ · · ♦ · • · · · ·
2-[[3-(methoxykarbonylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-aminopropyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4yl]amino]-N-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(acetylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(fenylmethylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(methoxykarbonylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(methylsulfonylamino)propyl][2-(1H-imidazol-1-yl)-6methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid;
2-[[3-aminopropyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4yl]amino]-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]acetamid;
2-[[3-aminopropyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(fenylmethylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2- [[3-(methoxykarbonylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl) -6methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(methylsulfonylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
·Μ· • 4 4444 Μ ··
2-[[3-(acetylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-(dimethylamino)propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[2-kyanoethyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-hydroxypropyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl][2-(morfolin4-yl)ethyl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid.
2-[[2-(9H-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl][(1,3benzodioxol-5-yl)methyl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5yl)ethyl]acetamid; a
2-[[pyridin-3-ylmethyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]acetamid;
2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]acetamid.
2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]acetamid; a
2-[[3-[(1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamid;
2-[ [3-[(1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]aminopropyl] [2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-methylacetamid;
2— [ [3—[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropyl] [2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-methylacetamid;
2-[[3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]aminopropyl][2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamid;
2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl](methyl)amino]propyl][2(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]acetamid;
2- [ [3- [ [ (1,3-benzodioxol-5-yl)methyl] (methyl) amino.] propyl] [2(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin~4-yl]amino]-N-(2-dimethylaminoethyl)acetamid;
2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl] (methyl)amino]propyl] [2(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N,N-diethylacetamid;
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Yc, kde:
n je 1;
m je 2 nebo 3;
A je skupina -CtOJOR1 nebo skupina -C (O) N (R1) R2;
každá skupina W je skupina CH;
R1 je atom vodíku nebo alkylová skupina; a
R2 je atom vodíku, alkylová skupina, skupina - (CH) nN (R1) 2, popřípadě substituovaná heterocyklylalkylová skupina nebo popřípadě substituovaná arylalkylová skupina.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde R4 je skupina -N(R1)R2, kde R1 je atom vodíku nebo alkylová skupina a R2 je heterocyklylal• ♦ ♦·♦ «Φ · • · • · kýlová skupina vybraná ze skupiny, dioxol-5-yl)methylová skupina nebo thylová skupina.
• φ «»
Φ · * • ♦ ·· φφ·» kterou tvoří (1,3-benzo(1,4-benzodioxan-6-yl)me4. Sloučenina podle nároku 3 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
ethylester 2-[[3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl](methyl)amino]propyl][2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]octové kyseliny;
4 9 4
44 9949
4 *9 9
4 9 9 4 9 9 ·
99 9 ·· 99 44
49 99
5. Sloučenina podle nároku 2, kde R4 je heterocyklylová skupina .
6. Sloučenina podle nároku 5 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
7. Sloučenina podle nároku 2, kde R4 je hydroxylová skupina, kyanoskupina, skupina -N(R1)R2, skupina -N (R1)-C (0) R1, skupina -N (R1)-C (0) OR1, skupina -N (R1) -S (0) tR\ nebo skupina -NfR1)C(0)-N(R1)2, kde každá skupina R1 a každá skupina R2 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina nebo arylalkylová skupina.
8. Sloučenina podle nároku 7 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
9 · · • ·* · • 9 · ··
R -(CHjjjn >*(CH2)n_A
N (Ya):
N kde:
n a m jsou nezávisle na sobě celá čísla 1 až 4;
A je skupina -C(O)OR1 nebo skupina -C (0) N (R1) R2;
každá skupina W je atom dusíku nebo skupina CH;
každá skupina R1 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo arylalkylová skupina;
každá skupina R2 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, skupina - (CH2) n-N (R1) 2, heterocyklylalkylová skupina popřípadě substituovaná alkylovou sku• ·· * • · • ·· · pinou, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, arylalkylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo skupinou -N(RX)2;
pokud m je celé číslo 2 až 4, R4 může být hydroxylová skupina, skupina -N(R1)R2, skupina -N (R1) -C (0) -R1, skupina -NÍR^-CÍO)OR1, skupina -N (R1)-S (0) t-R1 nebo skupina -N (R1) -C (0) -N (R1) 2;
pokud m je celé číslo 1 až 4, R4 může být také kyanoskupina nebo heterocyklylová skupina;
R5 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo halogenalkylová skupina;
ve formě jednoho stereoizomeru nebo jejich směsi nebo její farmaceuticky přijatelné soli, savcům trpícím onemocněním, které je důsledkem abnormální produkce oxidu dusnatého.
9 9 9 9
9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce Ya, vzorce Yb nebo vzorce Yc:
R-(CH2)m. ^(CH2)n-A
N (Yb);
R'
Aa v N wR4-(CH2)m ACH2)n-A N (Yc);
• ftft · • ••ft kde:
n a m jsou nezávisle na sobě celá čísla 1 až 4;
Ά je skupina -CfCjOR1 nebo skupina -C (0) N (R1) R2;
každá skupina W je atom dusíku nebo skupina CH;
každá skupina R1 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo arylalkylová skupina;
každá skupina R2 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, skupina - (CH2) n-N (R1) 2, heterocyklylalkylová skupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, arylalkylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo skupinou -N(R1)2;
pokud m je celé číslo 2 až 4, R4 může být hydroxylová skupina, skupina -N(R1)R2, skupina -N (R1) -C (0) -R1, skupina -N(R1)-C(0)0R1, skupina -N (R1)-S (0) t-R1 nebo skupina -N (R1)-C (O)-N (R1) 2;
pokud m je celé číslo 1 až 4, R4 může být také kyanoskupina nebo heterocyklylová skupina;
R5 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo halogenalkylová skupina;
ve formě jednoho stereoizomeru nebo jejich směsi nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
9 4 9
9 4 ·
9 9 9 9 9 ·
9 4 4 · 4 4 4 4 • 4 · 4 4 · * 4 4 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 9999
9 · · • 9 9999
9 9 9 9
9 9 *
9 9
9· ·999
10. Způsob léčení onemocnění, které je důsledkem abnormální produkce oxidu dusnatého, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce Ya, Yb nebo Yc:
• · » « · « • »
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že onemocnění, které je důsledkem abnormální produkce oxidu dusnatého, je vybráno ze skupiny, kterou tvoří mnohočetná skleróza, mrtvice, mozková ischémie, Alzheimerova nemoc, HIV demence, Parkinsonova nemoc, meningitida, rozšířená kardiomyopatie a městnavá srdeční příhoda, ateroskleróza, restenóza nebo stenóza transplantátu, septický šok a nízký krevní tlak, hemoragická šok, astma, syndrom dýchacího stresu dospělých, kouřem nebo částicemi vyvolané selhání plic, pneumónie zprostředkovaná patogenem, trauma o různé etiologii, revmatoidní artritida a osteoartritida, glomerulonefritida, systémový lupus erythematosus, zánětlivé onemocnění střev, jako je ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc, diabetes mellitus závislý na insulinu, diabetická neuropatie a nefropatie, akutní a chronické odmítnutí transplantovaného orgánu, vaskulopatie ·· ·*<· transplantátu, onemocnění štěp versus příjemce, psoriáza a další zánětlivá onemocnění kůže a rakovina.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že onemocněním je mnohočetná skleróza.
13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že onemocněním je revmatoidní artritida.
14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že onemocněním je rozšířená kardiomyopatie.
15. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že onemocněním je městnavé selhání srdce.
CZ2002642A 1999-08-26 2000-08-24 N-Heterocyklické deriváty jako inhibitory syntázy oxidu dusnatého a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ2002642A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/383,813 US6432947B1 (en) 1997-02-19 1999-08-26 N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002642A3 true CZ2002642A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=23514822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002642A CZ2002642A3 (cs) 1999-08-26 2000-08-24 N-Heterocyklické deriváty jako inhibitory syntázy oxidu dusnatého a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (34)

Country Link
US (11) US6432947B1 (cs)
EP (1) EP1206467B1 (cs)
JP (1) JP4739625B2 (cs)
KR (1) KR100708783B1 (cs)
CN (1) CN1206228C (cs)
AT (1) ATE256681T1 (cs)
AU (1) AU769405B2 (cs)
BG (1) BG65804B1 (cs)
BR (1) BR0014144A (cs)
CA (1) CA2376355C (cs)
CZ (1) CZ2002642A3 (cs)
DE (1) DE60007329T2 (cs)
DK (1) DK1206467T3 (cs)
EE (1) EE05199B1 (cs)
ES (1) ES2213599T3 (cs)
HK (1) HK1043594A1 (cs)
HR (1) HRP20020175B1 (cs)
HU (1) HUP0202450A3 (cs)
IL (2) IL148313A0 (cs)
LT (1) LT4982B (cs)
LV (1) LV12887B (cs)
MX (1) MXPA02002022A (cs)
NO (1) NO323886B1 (cs)
NZ (1) NZ517411A (cs)
PL (1) PL353539A1 (cs)
PT (1) PT1206467E (cs)
RO (1) RO122202B1 (cs)
RS (1) RS50378B (cs)
RU (1) RU2277094C2 (cs)
SI (1) SI20818B (cs)
SK (1) SK2622002A3 (cs)
UA (1) UA72930C2 (cs)
WO (1) WO2001014371A1 (cs)
ZA (1) ZA200201485B (cs)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6432947B1 (en) * 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
HRP990246A2 (en) * 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
JP2003505384A (ja) * 1999-07-15 2003-02-12 ファーマコピーア，インコーポレーティッド ブラジキニンｂ１受容体アンタゴニスト
GB2361473C (en) 2000-03-08 2005-06-28 Microgenics Corp Ecstasy-class analogs and use of same in detection of ecstasy-class compounds
JP2003535046A (ja) * 2000-04-03 2003-11-25 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ａβタンパク質産生の阻害剤としての環状ラクタム
US20030055249A1 (en) * 2001-07-17 2003-03-20 Fick David B. Synthesis and methods of use of pyrimidine analogues and derivatives
US7885709B2 (en) * 2001-08-31 2011-02-08 Bio Control Medical (B.C.M.) Ltd. Nerve stimulation for treating disorders
US7778711B2 (en) * 2001-08-31 2010-08-17 Bio Control Medical (B.C.M.) Ltd. Reduction of heart rate variability by parasympathetic stimulation
US7904176B2 (en) 2006-09-07 2011-03-08 Bio Control Medical (B.C.M.) Ltd. Techniques for reducing pain associated with nerve stimulation
US8571653B2 (en) * 2001-08-31 2013-10-29 Bio Control Medical (B.C.M.) Ltd. Nerve stimulation techniques
US6982259B2 (en) * 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
EP1795192A3 (en) * 2002-04-30 2008-05-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-(Pyridazin-3-yl)-imidazole derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase (NOS)
AU2003260033A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-19 Schering Aktiengesellschaft Methods of treating acute respiratory distress syndrome
AU2003267728A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1716134A4 (en) * 2004-02-12 2007-10-17 Merck & Co Inc AMINO HETEROCYCLIC COMPOUNDS MODULATING CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
EP1568698A1 (en) * 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
RU2401265C2 (ru) * 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
KR100935273B1 (ko) * 2004-06-10 2010-01-06 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제 화합물 및 조성물
US7622486B2 (en) * 2004-09-23 2009-11-24 Reddy Us Therapeutics, Inc. Pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
MY179032A (en) * 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) * 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
CA2587427A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
AR055287A1 (es) * 2004-12-01 2007-08-15 Kalypsys Inc Inhibidores de la dimerizacion de la sintasa inducible por oxido nitrico ,composiciones farmaceuticas
US20070123572A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Kalypsys, Inc. Novel method of preparation of 5-chloro-3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazole and (3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazol-5yl)-dialkyl-amines
KR101155335B1 (ko) * 2005-01-07 2012-06-11 엘지전자 주식회사 이동통신 단말기의 멀티미디어 메시지 동작방법
US7884109B2 (en) * 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
AU2006232105A1 (en) * 2005-04-05 2006-10-12 Pharmacopeia, Inc. Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
US7812025B2 (en) * 2005-08-12 2010-10-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Brain/neuronal cell-protecting agent and therapeutic agent for sleep disorder
AU2006297120B2 (en) * 2005-09-30 2011-05-19 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
KR20080070822A (ko) * 2005-11-28 2008-07-31 칼립시스, 인코포레이티드 유도가능 산화질소 신타제 이량체화 억제제의 염
US20090281075A1 (en) * 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
US7989459B2 (en) * 2006-02-17 2011-08-02 Pharmacopeia, Llc Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors
US8017612B2 (en) * 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
WO2007125320A1 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
ES2878130T3 (es) * 2006-04-25 2021-11-18 Astex Therapeutics Ltd Derivados de purina y deazapurina como compuestos farmacéuticos
SI3146982T1 (sl) 2006-10-03 2019-11-29 Genzyme Corp Genska terapija za amiotrofično lateralno sklerozo in druge motnje hrbtenjače
US7902187B2 (en) * 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
CL2007002866A1 (es) * 2006-10-04 2008-07-04 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 6-sustituidos-2-(bencimidazolil) purina y purinona; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada por m
US7915268B2 (en) * 2006-10-04 2011-03-29 Wyeth Llc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
US20080119496A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
EP1939181A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
AU2008262291A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
TWI453021B (zh) 2007-10-11 2014-09-21 Astrazeneca Ab 新穎蛋白質激酶ｂ抑制劑
WO2009097476A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Smithkline Beecham Corporation NOVEL sEH INHIBITORS AND THEIR USE
EP2240025A4 (en) * 2008-01-30 2012-03-28 Glaxosmithkline Llc NEW SEE INHIBITORS AND THEIR USE
US20100324076A1 (en) * 2008-01-30 2010-12-23 Joseph Paul Marino Novel sEH Inhibitors and their Use
WO2009120094A2 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
US8276928B2 (en) 2009-09-18 2012-10-02 Volvo Lastvagnar Ab Console for attachment to a vehicle chassis and vehicle comprising a suspension carrying console
CN103391924A (zh) 2010-11-15 2013-11-13 鲁汶天主教大学 抗病毒的缩合杂环化合物
CN102617503B (zh) * 2011-03-03 2014-05-07 上海常丰生物医药科技有限公司 (s)-3-吗啉基羧酸的合成方法
PH12013502048B1 (en) 2011-04-01 2018-07-11 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
PL2785349T5 (pl) 2011-11-30 2023-01-30 Astrazeneca Ab Kombinacja do leczenia nowotworu
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
US9701661B2 (en) * 2014-07-11 2017-07-11 Northwestern University 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase
GB201512635D0 (en) 2015-07-17 2015-08-26 Ucl Business Plc Uses of therapeutic compounds
CA3046339C (en) 2016-12-20 2022-02-22 Astrazeneca Ab Amino-triazolopyridine compounds and their use in treating cancer
CN107115334A (zh) * 2017-03-04 2017-09-01 王宏 一种治疗免疫性流产的药物组合物
AU2019237507B2 (en) 2018-03-23 2025-04-03 Carmot Therapeutics, Inc. Modulators of G-protein coupled receptors
EP3628669A1 (en) 2018-09-28 2020-04-01 GenKyoTex Suisse SA Novel compounds as nadph oxidase inhibitors
WO2022241287A2 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Carmot Therapeutics, Inc. Modulators of g-protein coupled receptors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6339875A (ja) 1986-08-05 1988-02-20 Nissin Food Prod Co Ltd ピリミジン誘導体
DE4118720A1 (de) 1991-06-07 1992-12-10 Bayer Ag Substituierte imidazolinylpyrimidine
EP0548553A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active azole compounds, their production and use
EP0629622B1 (en) * 1992-02-28 1998-11-11 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent diseases containing the same as active ingredient
TW279864B (cs) * 1993-02-19 1996-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
EP0640599B1 (en) 1993-08-26 1998-03-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 4-Aminopyrimidine derivatives
US5426110A (en) 1993-10-06 1995-06-20 Eli Lilly And Company Pyrimidinyl-glutamic acid derivatives
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
AU4149696A (en) 1994-11-15 1996-06-06 Merck & Co., Inc. Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
US7091346B1 (en) * 1995-11-01 2006-08-15 Novartis Ag Purine derivatives and processes for their preparation
ZA977427B (en) 1996-09-04 1998-03-02 Dainippon Pharmaceutical Co 2,4-disubstituted pyrimidine derivative, process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same.
ES2277382T3 (es) * 1997-02-19 2007-07-01 Berlex, Inc. Derivados n-heterociclicos como inhibidores de nos.
US6432947B1 (en) * 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
WO1998040379A1 (en) * 1997-03-11 1998-09-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Heteroaryl azole herbicides
US6525051B2 (en) 2000-03-27 2003-02-25 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20030060452A1 (en) 2003-03-27
HK1051683A1 (en) 2003-08-15
LV12887B (en) 2003-01-20
US6887865B2 (en) 2005-05-03
CN1382136A (zh) 2002-11-27
US20030092678A1 (en) 2003-05-15
US20030083332A1 (en) 2003-05-01
RO122202B1 (ro) 2009-02-27
US6849739B2 (en) 2005-02-01
JP4739625B2 (ja) 2011-08-03
AU769405B2 (en) 2004-01-29
SK2622002A3 (en) 2002-09-10
PL353539A1 (en) 2003-12-01
HUP0202450A3 (en) 2003-12-29
IL148313A (en) 2008-04-13
EE05199B1 (et) 2009-08-17
US20030027794A1 (en) 2003-02-06
DK1206467T3 (da) 2004-04-26
MXPA02002022A (es) 2002-10-31
US6670473B2 (en) 2003-12-30
RS50378B (sr) 2009-11-10
NO323886B1 (no) 2007-07-16
US20020165203A1 (en) 2002-11-07
JP2003507476A (ja) 2003-02-25
ATE256681T1 (de) 2004-01-15
UA72930C2 (uk) 2005-05-16
AU7067100A (en) 2001-03-19
US6864263B2 (en) 2005-03-08
LT2002028A (en) 2002-09-25
US20030078265A1 (en) 2003-04-24
EP1206467A1 (en) 2002-05-22
DE60007329T2 (de) 2004-06-09
ES2213599T3 (es) 2004-09-01
WO2001014371A1 (en) 2001-03-01
BR0014144A (pt) 2002-05-21
DE60007329D1 (de) 2004-01-29
US20030073669A1 (en) 2003-04-17
US6747031B2 (en) 2004-06-08
US6864368B2 (en) 2005-03-08
KR20020062277A (ko) 2002-07-25
CN1206228C (zh) 2005-06-15
US6841673B2 (en) 2005-01-11
US20030069210A1 (en) 2003-04-10
HK1043594A1 (zh) 2002-09-20
HUP0202450A2 (hu) 2002-11-28
US20030004137A1 (en) 2003-01-02
LT4982B (lt) 2003-01-27
KR100708783B1 (ko) 2007-04-19
ZA200201485B (en) 2003-07-30
NO20020925L (no) 2002-04-16
CA2376355C (en) 2009-10-27
YU12002A (sh) 2005-03-15
RU2277094C2 (ru) 2006-05-27
HRP20020175A2 (en) 2005-10-31
IL148313A0 (en) 2002-09-12
US20020183323A1 (en) 2002-12-05
CA2376355A1 (en) 2001-03-01
BG106440A (en) 2002-11-29
US6432947B1 (en) 2002-08-13
US6841674B2 (en) 2005-01-11
PT1206467E (pt) 2004-05-31
EE200200091A (et) 2003-04-15
SI20818A (sl) 2002-08-31
NZ517411A (en) 2003-09-26
BG65804B1 (bg) 2009-12-31
SI20818B (sl) 2009-04-30
EP1206467B1 (en) 2003-12-17
US6846829B2 (en) 2005-01-25
HRP20020175B1 (hr) 2008-07-31
NO20020925D0 (no) 2002-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002642A3 (cs) N-Heterocyklické deriváty jako inhibitory syntázy oxidu dusnatého a farmaceutické prostředky, které je obsahují
DE60311646T2 (de) 1-substituierten imidazol derivaten als nos inhibitoren
AU2002340282B2 (en) Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin EP2 and/or EP4 receptors
US20020010190A1 (en) N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
AU2002340282A1 (en) Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin EP2 and/or EP4 receptors
MXPA02011631A (es) Derivados de tropano utiles en terapia.
TW201024285A (en) Sphingosine-1-phosphate receptor antagonists
JP2012529442A (ja) ビシクロ置換ピラゾロン−アゾ誘導体の塩、その製造方法及びその使用
BRPI1007902B1 (pt) Compostos de fenilmidazol
HUT54125A (en) Process for producing triazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP1795192A2 (en) 1-Substituted imidazole derivatives as nos inhibitors