MXPA02002022A - Derivados n-heterociclicos como inhibidores de nos. - Google Patents

Derivados n-heterociclicos como inhibidores de nos.

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Abstract

Se describen en la presente los derivados N-heterociclicos de la formula (Ya), asi como otros N-heterociclos, como inhibidores de la sintasa del oxido nitrico. Las composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, los metodos para utilizar estos compuestos como inhibidores de la sintasa del oxido nitrico y los procesos para la sintesis de estos compuestos tambien se describen en la presente.

Description

DERIVADOS N-HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE NOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una serie de compuestos N-heterocíclicos y derivados útiles como inhibidores de la sintasa del ácido nítrico (NOS) y a los métodos de terapia para diversas enfermedades empleando esos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El monóxido de nitrógeno (NO) ha estado implicado en un número de diversos procesos fisiológicos, incluyendo relajación del músculo liso, inhibición de las plaquetas, transmisión nerviosa, regulación inmune y erección del pene. El óxido nítrico es producido bajo diversas condiciones virtualmente por todas las células de mamífero nucleadas. Un número de patologías son descritas para las anormalidades en la producción de NO incluyendo apoplejía, diabetes dependiente de insulina, hipotensión inducida por choque séptico, artritis reumatoide y esclerosis múltiple. El óxido nítrico es sintetizado en tejidos biológicos por una enzima llamada sintasa del óxido nítrico (NOS) que utiliza NADPH y oxígeno molecular para oxidar la L-arginina a citrulina y óxido nítrico. La sintasa del óxido nítrico (NOS) existe en al menos tres isoformas, las cuales caen en dos categorías principales: constitutivas e inducibles. Dos isoformas constitutivas, las cuales son dependientes del calcio y de la calmodulina, han sido identificadas, y ha sido identificada una ' isoforma inducible. Las isoformas constitutivas son (1) una isoforma neuronal, NOS-1 o nNOS, la cual es encontrada en el cerebro y en los músculos esqueléticos, y (2) una isoforma endotelial, NOS-3 o eNOS , la cual es expresada en el endotelio de los vasos sanguíneos, el epitelio del árbol bronquial y en el cerebro. Estas isoformas constitutivas no son el objetivo de los inhibidores de NOS de la presente invención. La isoforma inducible (NOS2 o iNOS) es expresada virtualmente en todas las células de mamífero nucleadas después de la exposición a las citocinas inflamatorias o lipopolisácarido . Su presencia en los macrófagos y en las células epiteliales pulmonares es particularmente notoria. La isoforma inducible no es ni estimulada por el calcio ni bloqueada por los antagonistas de la calmodulina. Ésta contiene varios -------------KM cofactores apretadamente enlazados, incluyendo FMN, FAD y tetrahidrobiopterina . El óxido nítrico generado por la forma inducible de NOS ha estado implicado en la patogénesis de enfermedades inflamatorias. En animales experimentales, la hipotensión inducida por el lipopolisacárido o el factor de necrosis tumoral puede ser revertida por los inhibidores de NOS. Las condiciones que conducen a la hipotensión inducida por citocina incluyen choque séptico, hemodiálisis y terapia por interleucina en pacientes con cáncer. Se espera que un inhibidor de iNOS podría ser efectivo en el tratamiento de la hipotensión inducida por citocina. Además, estudios recientes han sugerido un papel para NO en la patogénesis de la inflamación, y los inhibidores de NOS podrían por lo tanto tener efectos benéficos sobre la enfermedad inflamatoria del intestino, isquemia cerebral y artritis. Los inhibidores de NOS pueden ser también útiles en el tratamiento del síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) y miocarditis, y éstos pueden ser útiles como adyuvantes para la inmunosupresión a corto plazo en terapia de trasplante. La diversidad y ubicuidad de la función de NO en la fisiología hacen la dirección terapéutica específica de los fenómenos relacionados a NO, una consideración importante. Ya que la producción de NO endógeno es el resultado de las acciones de las isozimas relacionadas pero distintas, la inhibición diferencial de las isozimas NOS permite terapia más selectiva con menos efectos colaterales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (Ya) , fórmula (Yb) y fórmula (Ye) : R en donde : n y m son cada uno independientemente un número entero de 1 a 4 ; A es -CÍOJOR1 o -CIOINIR1)^; cada W es nitrógeno o CH; cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo de 0 a 20 átomos de carbono, - (CH2) n-N (R1) 2 , heterociclilalqüilo (opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo o alcoxi), aralquilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi o -N(RX)2); R4 es hidroxilo, ciano, heterociclilo, -N(R1)R2, -N(RX) -C (O) -R1, -N(RX) -CÍOJOR1, -N (R1) - S (O) t-Rx , o -N(RX) -C (O) -N(RX)2; R5 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; como un estereoisómero simple o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto más, la invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (IV) : en donde : AA es un aminoácido; X, Y -y Z son cada uno independientemente nitrógeno o C(R19); U es N o C(R5) , con la condición de que U sea N únicamente cuando X sea N y Z e Y sean CR19; W es N o CH; R1 y R2 son independientemente elegidos del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, - [alquilo de 0 a 8 átomos de carbono] -R9, - [alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono] -R9, -[alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono] -R9, -[alquilo de 2 a 8 átomos de carbono]- R10 (opcionalmente sustituido con hidroxilo) , - [1 a 8 átomos de carbono] -R11 (opcionalmente sustituido con hidroxilo) , y heterociclilo opcionalmente sustituido; 0 R1 y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos son un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; R5 es elegido del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -0R1S, -S(0)t-R16, N(R16)R21, -N(R16) C(0)N(Rx)R16, -N(R16) C(0)OR16, -N (R16) C (O) R16 , [alquilo de 0 a 8 átomos de carbono] -C- (O) OR16 , -[alquilo de 0 a 8 átomos de carbono] -C (H) [C (O) OR16] 2, y -[alquilo de 0 a 8 átomos de carbono] -C (O) N (R1) R16; cada R9 es independientemente elegido del grupo que consiste de haloalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halo, ciano, alquilo o alcoxi), carbociclilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo o alcoxi), y heterociclilo (opcionalmente sustituido con alquilo, aralquilo o alcoxi); Cada R10 es independientemente elegido del grupo que consiste de halo, alcoxi, ariloxi opcionalmente sustituido, aralcoxi opcionalmente sustituido, -S(0)t-R22 opcionalmente sustituido, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, (trifenilmetil) amino, hidroxilo, mercapto, y alquilsulfonamido; cada R11 es independientemente elegido del grupo que consiste de ciano, di (alcoxi) alquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo; cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo; R19 es hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con hidroxilo), ciclopropilo, halo o haloalquilo; cada R21 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, -C(0)R22 o -S02R22; o R21 tomado conjuntamente con R1 y el nitrógeno al cual están unidos es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; o R21 tomado conjuntamente con R16 y el nitrógeno al cual están unidos es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R22 es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y t es cero, uno o dos; como un isómero simple o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto más, la invención está dirigida a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (Ya) , la fórmula (Yb) , y la fórmula (Ye) , como se describió anteriormente, y un portador farmacéuticamente aceptable . En otro aspecto más, la invención está dirigida a los métodos para el tratamiento de una condición que resulta de una anormalidad en la producción de óxido nítrico que comprende la administración a un mamífero que tiene una condición que resulte de una anormalidad en la producción del óxido nítrico, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (Ya) , de la fórmula (Yb) , y de la fórmula (Ye) , como se describe anteriormente .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES Como se utiliza en esta especificación y en las reivindicaciones anexas, a no ser que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado. "Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y que está enlazado al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletil (iso-propilo) , n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletil (t -butilo) , y similares. Los radicales alquilo que tienen más de ocho átomos de carbono son indicados en la presente por la notación " [alquilo de x a y átomos de carbono] " donde x e y indican el número de carbonos presentes. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxilo, alcoxi, carboxilo, ciano, carbonilo, alcoxicarbonilo, ciano, amino, monoalquilamino , dialquilamino, nitro, alquiltio, amidino, arilo, heterociclilo, ariloxi, aralcoxi, acilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, y dialquilaminocarbonilo . "Alquenilo" se refiere a un radical monovalente o divalente de cadena lineal o ramificada que consiste solamente de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, etenilo, prop- 1-enilo, but-1-enilo, pent - 1-enilo, penta- 1 , 4 -dienilo, y similares. "Alquinilo" se refiere a un radical monovalente o divalente de cadena lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace y que tiene de uno a ocho átomos de carbono, por ejemplo, etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent - 1 - inilo , pent-3-inilo, y similares. "Alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORa donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, y similares . "Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)ORa donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, y similares.
"Alcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-C(0)ORa en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, 2 - (metoxicarbonil ) etilo, 3-(etoxicarbonil) propilo, 4 - (n-propoxicarbonil ) butilo, y similares . "Alquilsulfonilamino" se refiere a un radical de la fórmula -N (H) S (O) 2-Ra en donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, y similares. "Alquilsulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S(0)2-Ra en donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, y similares. "Alquiltio" se refiere a un radical de la fórmula -S-Ra en donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, y similares. "Amidino" se refiere a un radical de la fórmula -C(NH)-NH2. "Amino" se refiere a un radical de la fórmula -NH2. "Aminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)NH2.
"Aminosulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S(0)2NH2. "Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de * hidroxilo, mercapto, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenialquilo, fenilalquenilo, alcoxi, fenoxi, fenilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, formilo, nitro, ciano, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, fenilalcoxialquilo, amidino, ureido, alcoxicarbonila ino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monofenilamino, monofenilalquilamino, sulfonilamino, alquilsulfonilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, monofenilaminoalquilo, monofenilalquilaminoalquilo, acilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo , dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, monoalquilaminocarbonilalquilo, y dialquilaminocarbonilalquilo, como se definen en la presente . "Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRb en donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente y Rb es un radical arilo como se define anteriormente, por ejemplo, bencilo, y similares. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente. "Ariloxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORb en donde R es un radical arilo como se define anteriormente, por ejemplo fenoxi y naftoxi, y similares. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente. "Ariloxicarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)ORb en donde Rb es un radical arilo como se define anteriormente, por ejemplo, fenoxicarbonilo. "Aralcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORc en donde Rc es un radical aralquilo como se define anteriormente, por ejemplo, benciloxi, y similares. El radical aralquilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente . "Aralcoxicarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)ORc en donde Rc es un radical aralquilo como se define anteriormente, por ejemplo, benciloxicarbonilo y similares. El radical aralquilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente . "Arilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)N(Rb)H en donde Rb es un radical í --. . *-úzk-arilo como se define anteriormente, por ejemplo, fenilaminocarbonilo, y similares. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente . "Arilaminosulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S(0)2N(Rb)H en donde Rb es un radical arilo como se define anteriormente, por ejemplo, fenilaminosulfonilo, y similares. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente. "Arilsulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S(0)2-Rb en donde Rb es un radical arilo como se define anteriormente, por ejemplo, fenilsulfonilo, y similares. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente. "Arilsulfonilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C (O) N (H) S (O) 2Rb en donde Rb es un radical arilo como se. define anteriormente, por ejemplo, fenilsulfonilaminocarbonilo, y similares. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente. "Acilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)-Ra y C(0)Rb en donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente y Rb es un radical arilo como .„ -_. - *. - - .---. - ~ _ -- s -- -- g¿--J&--^----^--g-se define anteriormente, por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoilo, y similares. "Acilamino" se refiere a un radical de la fórmula -N (H) -C (O) -Ra y -N (H) -C (O) -Rb en donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente y Rb es un radical arilo como se define anteriormente, por ejemplo, acetilamino, benzoilamino y similares. "Alquileno" se refiere a un radical divalente de cadena lineal o ramificada que consiste solamente de carbonilo e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a ocho átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propíleno, n-butileno, y similares. El radical alquileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxilo, -N(R16)R21 o -CÍC NÍR1)!*16 donde R1, R16 y R21 son como se definen anteriormente en la breve descripción de la invención. "Cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, estable, el cual está saturado, y el cual consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo, decalinilo y similares. A no ser que se establezca de otro modo específicamente en la especificación, el término "cicloalquilo" se entiende que incluye los radicales •»«*•*« cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxi, carboxilo y alcoxicarbonilo. "Carboxilo" se refiere al radical de la fórmula -C(0)OH. "Carboxialquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-C(0)OH en donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, carboximetilo, 2-carboxietilo, 3 -carboxipropilo, y similares . "Di (alcoxi) alquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra(-ORa)2 en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define anteriormente y donde los grupos -ORa pueden estar enlazados a cualquier átomo de carbono en el grupo Ra, por ejemplo, 3 , 3 -dimetoxipropilo, 2 , 3 -dimetoxipropilo, y similares. "Dialquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -N(Ra)Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, (metil) (etil) amino, y similares . -,. *^----£--a--a --^---_s -:--- . *-_. !.... - ----- $ i í -_-. i "Dialquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)N(Ra)Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, dimetilaminocarbonilo, metiletilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, etilpropilaminocarbonilo, y similares . "Dialquilaminosulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S (0) 2N (Ra) Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, dimetilaminosulfonilo, metiletilaminosulfonilo, dietilaminosul fonilo, dipropilaminosulfonilo, etilpropilaminosulfonilo, y similares . "Halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o fluoro . "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se define anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2 , 2 , 2 - trifluoet ilo, 1 -fluorometil -2 -fluoroetilo, 3 -bromo-2 - fluoropropilo , 1 -bromometil -2 -bromoetilo, y similares. "Haloalcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORd donde Rd es un radical haloalquilo como se _^^i_¿____&_¿ define anteriormente, por ejemplo, trifluorometoxi, difluorometoxi, triclorometoxi , 2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi , 1-fluorometil -2 -fluoroetoxi , 3 -bromo-2 - fluoropropoxi , 1 -bromometil -2 -bromoetoxi , y similares. 5 "Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo de 3 a 15 miembros, estable, que consiste de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Para fines de esta invención, el 10 radical heterociclilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, el cual puede incluir sistemas de anillo fusionados o unidos por puentes; y los átomos de nitrógeno, de carbono o de azufre en el radical heterociclilo pueden estar 15 opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado o aromático. El radical heterociclilo puede estar enlazado a la estructura principal en cualquier 20 heteroátomo o átomo de carbono, lo cual dé como resultado la creación de un compuesto estable. Los ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero no están limitados a, azepinilo, azetidinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzodioxolilo, 25 benzodioxanilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzofuranilo, benzotienilo, carbazolilo, cinolinilo, decahidroisoquinolilo, dioxolanilo, furilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 5 isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2 -oxopiperazinilo, 2 -oxopiperidinilo, 2- 10 oxopirrolidinilo, 2 -oxoazepinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, perhidroazepinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, 15 pirazolidinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 20 tetrahidroisoquinolilo, tienilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, y tiomorfolinilsulfona . El radical heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con R6 como se define anteriormente en la breve descripción de la invención, o puede estar 25 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes _>ri_i?--tti-i_h¡l--j-.. -L-.--.-- __--..--. _--.-- i--!. seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, mercapto, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenilalquenilo, alcoxi, fenoxi, fenilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, formilo, nitro, ciano, amidino, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, fenilalcoxialquilo, amidino, ureido, alcoxicarbonilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monofenilamino, monofenilalquilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, monofenilaminoalquilo, monofenilalquilaminoalquilo, alquilcarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, non-ñaiquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, monoalquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, e imidazolilo, como se definen en la presente. "Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-Re en donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente y Re es un radical heterociclilo como se define anteriormente, por ejemplo, 2 - ( 1 , 3 -benzodioxol -5- il ) etilo, y 3- (1,4-benzodioxan-6-il ) propilo, y similares. "Monoalquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -N(H)Ra en donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, y similares. "Monoalquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)N(H)Ra en donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, y similares. "Monoalquilaminosulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S{0)2N(H)Ra en donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, propilaminosulfonilo, y similares. "N-heterociclilo" se refiere a un radical heterociclilo como se define anteriormente, el cual contiene al menos un átomo de nitrógeno, y el cual está enlazado a la estructura principal a través del átomo de nitrógeno. El radical N-heterociclilo puede contener hasta tres heteroátomos adicionales. Los ejemplos incluyen piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azetidinilo, indolilo, pirrolilo, imidazolilo, tetrahidroisoquinolilo, perhidroazepinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazinilo, y similares, y puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente con radicales heterociclilo. Además de estar opcionalmente sustituido con los sustituyentes listados anteriormente para un radical heterociclilo, el radical N-heterociclilo pueden también estar opcionalmente sustituido con R6 como se define anteriormente en la breve descripción de la invención. "Fenilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define anteriormente, sustituido con un radical fenilo, por ejemplo, bencilo, y similares. "Opcional" u "Opcionalmente" significa que el evento subsecuentemente descrito de las circunstancias puede o no ocurrir, y que la descripción incluye los casos donde dicho evento o circunstancia ocurre, y los casos en los cuales éste no ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no estar sustituido y que la descripción incluye los radicales arilo sustituidos y los radicales arilo que no tienen sustitución. El término "-[alquilo de 2 a 8 átomos de carbono] -R10 (opcionalmente sustituido con hidroxilo) " significa que el alquilo tiene la sustitución opcional. Los mismo funciona para el término "-[alquilo de 1 a 8 átomos de carbono] -R11 (opcionalmente sustituido con hidroxilo) " . El término "-S(0)tR22 opcionalmente sustituido" significa que los sustituyentes R22 tienen todos la sustitución opcional. ^^.--^_, i8--f ¿-J-- ---* - ---------a*-...,-,¿as --j.-------. -----.---.--._-- ----- ------.----*.i-fit--f.,-- "Fenilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo como se define anteriormente sustituido con un radical fenilo. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales preparadas a partir de los ácidos o bases no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, incluyendo los ácidos y bases inorgánicas y los ácidos y bases orgánicas. Cuando los compuestos de la presente invención son básicos, las sales pueden ser preparadas a partir de los ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables, adecuadas, para los compuestos de la presente invención incluyen- las sales de los ácidos acético, bencensulfónico (besilato) , benzoico, canforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, y similares. Cuando los compuestos contienen una cadena lateral acida, las sales por adición de base farmacéuticamente aceptables, adecuadas, para los compuestos de la presente invención incluyen las sales metálicas elaboradas a partir de fcA----t«----------M1M*f'-- ---—a -rr - . ~ *nf. * -.----mi 1vi?-?---ri?-----é-r--------- -naa-te^ •-• " <*»<*-"***• »* » -*. *-aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o las sales orgánicas elaboradas a partir de lisina, N, N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. "Cantidad terapéuticamente aceptable" se refiere a aquella cantidad de un compuesto de la invención la cual, cuando se administra a un humano en necesidad del mismo, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, para las condiciones que resultan de una anormalidad en la producción del óxido nítrico. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la condición y su severidad, y la edad del humano que va a ser tratado, pero puede ser determinada rutinariamente por una persona de experiencia ordinaria en la técnica con respecto a su propio conocimiento y a esta descripción. "Tratar" o "tratamiento" como se utiliza en la presente cubre el tratamiento de una condición en un humano, cuya condición resulta de un anormalidad en la producción del óxido nítrico, e incluye: (i) la prevención de que la condición ocurra en un humano, en particular, cuando tal humano está ||(t.AJ.^..J.-^-._-it- •^"-^"^' ----^^-------^.-------tt---^ predispuesto a la condición, pero no ha sido todavía diagnosticado como se poseedor de la misma; (ii) inhibición de la condición, por ejemplo, detección de su desarrollo; o (iii) alivio de la condición, por ejemplo, provocar la regresión de la condición. El rendimiento de cada una de las reacciones descritas en la presente es expresado como un porcentaje del rendimiento teórico. La mayoría de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y pueden dar de este modo origen a los enantiómeros, diastereoisómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden ser definidas en términos de la estereoquímica absoluta, como (R) - O (S)- o como (D) - o (L) - para los aminoácidos. La presente invención se entiende que incluye todos los isómeros posibles tales, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R) - y (S)- o (D) - y (L) - ópticamente activos pueden ser preparados utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resueltos utilizando técnicas convencionales . Cuando los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a no ser que se especifique de otro modo, se pretende que los ._&»---.-_« compuestos incluyan los isómeros geométricos E y Z. De igual modo, todas las formas tautoméricas se pretende también que sean incluidas. La nomenclatura utilizada en la presente es una forma modificada del sistema de nomenclatura de la I.U.P.A.C. en donde los compuestos de la invención son nombrados en la presente como derivados de amida. Por ejemplo, el siguiente compuesto de la invención: es nombrado en la presente como 2-[[3-[(l,3,- benzodioxol-5-il) metil] aminopropil] [2- (lH-imidazol-1- il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N, N-diet ilacetamida . A no ser que se indique de otro modo, los nombres de los compuestos se pretende que incluyan cualquier estereoisómero simple, enantiómero, racemato o mezclas de los mismos.
UTILIDAD DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN El óxido nítrico generado por la forma inducible de la sintasa del óxido nítrico (i-NOS) ha estado implicado en la patogénesis de numerosas enfermedades inflamatorias autoinmunes y también en enfermedades que son en general no consideradas como inflamatorias, pero no obstante pueden involucrar citocinas que localmente regulan i-NOS. Los compuestos de la invención, solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos, son por lo tanto útiles en el tratamiento de mamíferos, preferentemente humanos, que tienen una condición que resulta de una anormalidad en la producción del óxido nítrico. Tales condiciones incluyen, pero no están limitadas a, las^siguientes : Esclerosis múltiple (Parkinson, J.F. y colaboradores, J. Mol . Med . (1997), vol. 75, pp . 174- 186); apoplejía o isquemia cerebral (Iadecola, C. y colaboradores, J. Neurosci . (1997), vol. 17, pp . 9157- 9164); enfermedad de Alzheimer (Smith, M.A. y colaboradores, J. Neurosci . (1997), Vol. 17, pp . 2653- 2657; Wallace, M.N. y colaboradores, Exp . Neurol . (1997), Vol. 144, pp . 266-272); demencia por VIH (Adamson D.C. y colaboradores, Sci ence (1996), vol. 274, pp . 1917-1921); mal de Parkinson (Hunot, S. y láAá?a---A»-a_- J, .«- ,.»8 f_.fc^..MJ-t-- rt'H¿' á>?^- ---->- k l colaboradores, Neuroscience (1996), Vol. 72, pp . 355- 363); meningitis (Koedel, U. y colaboradores, Ann . Neurol. (1995), Vol. 37, pp . 313-323); cardiomiopatía dilatada e insuficiencia cardiaca congestiva (Satoh M y colaboradores, J. Am. Coil. Cardiol . (1997), Vol. 29, pp . 716-724); aterosclerosis (Wilcox, J.N. y colaboradores, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1997), Vol. 17, pp. 2479-2488); restenosis o estenosis por injerto, choque séptico e hipotensión (Petros, A., y colaboradores, Cardiovasc. Res. (1994), Vol. 28, pp . 34-39); choque hemorrágico (Thiemermann, C. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. (1993), Vol. 90, pp. 267-271); asma (Barnes, P.J., Ann. Med. (1995), Vol. 27, pp. 389-393; Flak, T.A. y colaboradores, Am. J". Respir. Crit. Care Med. (1986) , Vol. 154, pp . S202- S206) ; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, daño pulmonar mediado por humo o por partículas (Ischiropoulos , H. y colaboradores, Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1994), Vol. 150, pp . 337-341; Van Dyke, K., Agents Actions (1994), Vol. 41, pp . 44-49); neumonías mediadas por patógeno (Adler, H. y colaboradores, ". Exp. Med. (1997), Vol. 185, pp . 1533- 1540); trauma de diversas etiologías (Thomae, K.R. y colaboradores, Surgery (1996), Vol. 119, pp . 61-66); artritis reumatoide y osteoartritis (Grabowski, P.S. y , JuiM??á??é*&^******<-?ithLjM*tU' .ÍMÍ... colaboradores, Br . J. Rheuma tol . (1997), Vol. 36, pp . 651-655); glomerulonefritis (Weinberg, J.B. y colaboradores, J. exp . Med . (1994), Vol. 179, pp . 651- 660); lupus eritomatoso sistémico (Belmont, H.M. y colaboradores, Artri ti s Rheum . (1997), Vol. 40, pp . 1810-1816); enfermedades inflamatorias del intestino tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn (Godkin, A.J. y colaboradores, Eur. J". Cl in . Inves t . (1996), Vol. 26, pp . 867-872; Singer, I. I. y colaboradores, Gas troen terology (1996), Vol. 111, pp . 871-885), diabetes mellitus dependiente de insulina (McDaniel, M.L. y colaboradores, Proc . Soc . Exp . Biol . Med . (1996), Vol. 211, pp . 24-32); neuropatía o nefropatía diabética (Sugimoto, K. Y Yagihashi , S., Microvasc. Res. (1997), Vol. 53, pp . 105-112; Amore A. y colaboradores, Kidney In t . (1997), Vol. 51, pp . 27- 35); rechazo de trasplante de órgano agudo y crónico (Worrall, N.K. y colaboradores, Transplan ta ti on (1997), Vol. 63, pp . 1095-1101); vasculopatías por trasplante (Russsell, M.E. y colaboradores, (1995), Vol. 92, pp . 457-464); enfermedad injerto versus huésped (Kichian, K. Y colaboradores, J. Immunol . (1996), Vol. 157, pp . 2851-2856); psoriasis y otras enfermedades inflamatorias de la piel (Bruch-Berharz , D. y colaboradores, J\ Exp . Med . (1996), Vol. 184, pp . 2007- 2012); y cáncer (Tho sen, L.L. y colaboradores, Caner Res (1997), Vol. 57, pp . 3300-3304) . Los compuestos de la presente invención pueden también ser útiles para el manejo de las funciones reproductivas masculina y femenina, cuando se utilizan solos o combinados con otros fármacos comúnmente utilizados para estas indicaciones. Los ejemplos, sin limitación implícita, incluyen: inhibición de la fertilización, receptividad e implantación endometrial (sola o en combinación con un antagonista de progesterona); anticoncepción post-coito (solo o en combinación con un antagonista de progesterona) ; inducción de aborto (en combinación con una antiprogest ina y en combinación adicional con una prostaglandina) ; el control y el manejo de la labor y el parto; tratamiento de la incompetencia cervical (sola o en combinación con progesterona o una progestina) ; tratamiento de la endometriosis (solo o en combinación con otros fármacos, incluyendo agonistas/antagonistas del LHRH, antriprogestinas o progestinas ya sea mediante aplicación secuencial o mediante administración concomitante) . Ver por ejemplo, las siguientes referencias: Chwallisz, K. y colaboradores, Soc . Gynecol . Inves t . (1997), Vol. 4, No. 1 (Suplemento) , página 104a, la cual discute la inhibición de la fertilización, la receptividad endometrial y la implantación, o la anticoncepción post-coito, solo o en combinación con un antagonista de progesterona; Chwalisz, K. y colaboradores, Prena t . Neona t . Med . (1996), Vol. 1, pp . 292-329, que discute la inducción del aborto, en combinación con una antiprogrestina y en combinación adicional con una prostaglandina, y el control y manejo de la labor y el parto; y Chwalisz, K. y colaboradores, Hum. Reprod . (1997), vol. 12, pp . 101-109, que discute el tratamiento de la incompetencia cervical, solo o en combinación con progesterona o una progestina. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que los compuestos de la presente invención incluyen imidazoles 1-sustituidos . Esta clase de compuestos ha sido previamente descrita como inhibidores de enlace al grupo hemo, basados en el mecanismo, de la familia de enzimas de citocromo P450 (Maurice, M. y colaboradores, FASEB (1992), Vol. 6, pp . 752-8) además de la síntesis del óxido nítrico (Chabin, R.?M. y colaboradores, Biochemi s try (1996), Vol. 35, pp . 9567-9575). Los compuestos de la presente invención pueden ser de este' modo útiles como inhibidores de miembros seleccionados de la familia del citocromo P450 de interés terapéutico incluyendo, pero no limitadas a, enzimas P450 ¡-j¡¡-. «. f .?.|:-----f-im,ilife1flw- - "-^tt-...-^..JlJ.J.t^?-i«-----.^«fcfc*ja*>.J -...jri_--..na..*.i * Mf*i? involucradas en la biosíntesis de esteroides y retinoides (Masamura y colaboradores, Breas t Cáncer Res . Trea t . (1995), Vol. 33, pp . 19-26; Swart , VP. y colaboradores, J. Cl in . Endocrinol . Metab . , Vol. 77, 5 pp . 98-102; Docks, P. y colaboradores, J. Derma tol . (1995), Vol. 133, pp . 426-32) y biosíntesis del colesterol (Burton, P.M. y colaboradores, Bi ochem . Pharmacol . (1995), Vol. 50, pp . 529-544; y Swinney, D.C. y colaboradores, Biochemi s try (1994), Vol. 33, pp . 10 4702-4713). Los compuestos basados en imidazol pueden también tener actividad antifúngica (Aoyama, Y. y colaboradores, Bi ochem . Pharmacol . (1992), Vol. 44, pp . 1701-1705) . La actividad inhibitoria de P450 de los compuestos de la presente invención puede ser evaluada 15 utilizando sistemas de ensayos apropiados, específicos para la isoforma P450 de interés. Tales ensayos son incluidos en las referencias citadas anteriormente. Un ejemplo adicional de la isoforma del citocromo P450 de mamífero que puede ser inhibida por los compuestos de 20 la presente invención, es el citocromo P450 3A4 que puede ser evaluado de una manera similar al método descrito en Yamazaki y colaboradores, Carcinogenesi s (1995), Vol. 16, pp. 2167-2170.
PRUEBA DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Las sintasas del óxido nítrico son enzimas complejas que catalizan la conversión de la L-arginina a óxido nítrico (NO) y citrulina. La catálisis procede a través de dos oxidaciones sucesivas del grupo guanidinio de la L-arginina. Un ensayo de sintasa del óxido nítrico basado en células, emplea la medición del producto de oxidación del óxido nítrico, nitrito, en el medio condicionado de células cultivadas, fue empleado para la evaluación de los compuestos de la invención. Las líneas celulares monocíticas murinas RAW 264.7 y J774 están bien documentadas como capaces de producir más de 10 µM de nitrito en respuesta a la inmunoestimulación .
INDUCCIÓN DE iNOS EN MONOCITOS DE RATÓN RAW 264.7 Células macrófagos murinos RAW 264.7 fueron obtenidas de la American Type Culture Collection (Rockville, Maryland) y fueron mantenidas en medio RPMI 1640 que contenía 10% de suero fetal bovino (FBS) , 5000 unidades/ml de penicilina y estreptomicina, y glutamina 2 mM (medio de mantenimiento) . La actividad de NOS fue medida mediante un ensayo fluorescente del producto de ijUiJÜ- ait í a? MÉ íg ¡«--jfctí _ t j AfflA-AA--.,--,- ¡ z oxidación del óxido nítrico, nitrito (Diamiani y colaboradores, Talan ta (1986), Vol. 33, pp . 649-652). La inducción de iNOS (sintasa del óxido nítrico inducible) es estimulada por el tratamiento de las células con lipopolisacárido y ?-interferón. El método del ensayo es descrito más adelante. Las células son cosechadas, diluidas a 500,000 células/ml con el medio de mantenimiento, y sembradas en placas de 96 pozos a 100 µl/pozo. Las placas fueron incubadas toda la noche a 37°C, bajo una atmósfera de 5% de C0 . El medio es luego reemplazado con 90 µl de medio BME que contiene 10% de FBS, 100 unidades/ml de penicilina, 100 µl de estreptomicina, glutamina 2 mM, 100 unidades/ml de interferón Y y 2 µg/ml de lipopolisacárido, la N-guanidino-metil -L-arginina es agregada a cuatro pozos (control negativo) a una concentración final de 200 µM utilizando 10 µl de solución de reserva 2 mM en Hepes 100 mM, pH 7.3 + 0.1% de DMSO y cuatro pozos reciben únicamente el Hepes 100 mM/amortiguador de DMSO al 0.1% (control positivo) . Los compuestos para la evaluación son disueltos a un décimo de la concentración final deseada en el Hepes/DMSO y 10 µl de estas soluciones se transfiere a la placa de 96 pozos. Las placas son incubadas por 17 horas a 37°C, bajo una atmósfera de 5% de C02. El i---i-L--A.--------.--A-. , ? fé) f |t|> |¡ --t..aii^ nitrito acumulado en el medio de cultivo es determinado como sigue: agregar 15 µl de 2 , 3 -diaminonaftaleno (10 µg/ml en HCl 0.75 M) a cada pozo, y se incuban por 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregan 15 µl de hidróxido de sodio 1 N y se mide la emisión de fluorescencia a 405 nm, utilizando una longitud de onda de excitación de 365 nm. La actividad enzimática en los pozos experimentales es normalizada al control porcentual utilizando los valores control positivo y negativo. La proporción de señal a ruido es mayor de 10 para el ensayo. Los compuestos de la invención, cuando se prueban en este ensayo, demostraron la habilidad para inhibir la producción del óxido nítrico. Pueden ser empleados diversos ensayos in vi vo para determinar la eficacia de los compuestos de la invención en el tratamiento de una condición que resulta de una anormalidad en la producción de óxido nítrico, tal como la artritis. La siguiente es una descripción de tal ensayo, utilizando ratas. tefe- - .-.a- -S ------..*** *** EFECTOS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN SOBRE ARTRITIS INDUCIDA POR ADYUVANTE EN RATAS Ratas Lewis macho fueron inyectadas intradérmicamente (cuarto proximal de la cola) con 0.1 ml de Mycoba teri um bu tyri cum en adyuvante incompleto de Freund (10 mg/ml) . Se administraron subcutáneamente (b.i.d.) ya sea el vehículo (solución. salina acidificada, 1 ml/kg) o un compuesto de la invención (3, 10 ó 30 mg/kg) comenzando en el día después de la inmunización con el adyuvante, y continuando hasta el final del experimento (N = 10 ratas por grupo de tratamiento) . Las calificaciones clínicas (ver más adelante) fueron medidas en todas las patas 3 veces por semana a todo lo largo del estudio. Las ratas fueron sacrificadas 34-35 días después de la inmunización. Al tiempo de la eutanasia, se realizó una evaluación radiológica (ver más adelante) de las patas posteriores, se recolectó una muestra sanguínea para la química sanguínea clínica y los niveles de fármaco (grupo de alta dosis únicamente; 6 ó 12 horas después de la dosis final) ; se obtuvo una sección del hígado para la medición de la toxicidad potencial, y las patas posteriores fueron preservadas para la determinación histopatológica . i-_- _i-Laxi -__f_.j_-1 ,-<^_^.-J-< l.--J?i----tt...----- .^¡u*La^. __....
Calificación clínica - cada pata fue calificada de acuerdo a la siguiente escala: 0 sin signos de inflamación, 1 enrojecimiento moderado, primera indicación de hinchazón, coyuntura flexible, 2 enrojecimiento moderado, hinchazón moderada, coyuntura flexible, 3 enrojecimiento, hinchazón significativa y distorsión de la pata, la coyuntura comienza a fusionarse, 4 enrojecimiento, hinchamiento grueso y distorsión de la pata, coyuntura completamente fusionada . Calificación radiológica - cada pata posterior fue calificada en una escala de 0-3 para cada uno de los siguientes parámetros: hinchazón del tejido suave, pérdida del cartílago, erosión, osificación heterotrópica . Los compuestos de la invención, cuando son probados en este ensayo, demostraron la habilidad para tratar la artritis presente en las ratas. Aquellos expertos en la técnica reconocerán también que existen numerosos ensayos para la actividad -i-.l--. _ _---.^^^ --* ikt-?»-?^--?-----..-'-t.- . de las isoformas NOS (iNOS, nNOS y eNOS) que pueden ser utilizadas para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la presente invención. Estos ensayos incluyen para las isoformas nativas de NOS en tejidos estudiados ex vi vo (Mitchell y colaboradores, Br . J. Pharmacol . (1991), Vol. 104, pp . 289-291; Szabo y colaboradores, Br . J. Pharmacol . (1993) , Vol. 108, pp . 786-792; Joly y colaboradores, Br . J. Pharmacol (1995), Vol. 115, pp . 491-497) así como cultivos de células primarias y líneas celulares (Forstermann y colaboradores, Eur . J. Pharmacol . (1992), Vol. 225, pp . 161-165; Radmoski y colaboradores, Cardi ovasc . Res . (1993) , Vol. 27, pp . 1380-1382; Wang y colaboradores, J. Pharmacol . Exp . Ther . (1994), Vol. 268, pp . 552-557) . Aquellos expertos en la técnica también reconocerán que las enzimas NOS recombinantes pueden ser expresadas en células heterólogas ya sea mediante transfección transitoria (Karlsen y colaboradores, Diabetes , (1995), Vol. 44, pp . 753-758), transfección estable (McMillan y colaboradores, Proc . Na ti . Acad . Sci . (1992), Vol. 89, pp . 11141-11145; Sessa y colaboradores, J. Bi ol . Chem . 81995), Vol. 270, pp . 17641-17644) o vía el uso de transfección de virus lítico (Busconi y Michel, Mol . Pharmacol . (1995), Vol. 47, pp . 655-659; List y colaboradores, Biochem . J. __a-r-T-M-iitíi. I------- ----m-fe---__--_. _?_j_it_.' .---_y_»-~ _...-»>_j---«---^a¿jt-a--?¿------L- (1996), Vol. 315, pp . 57-63) utilizando ADNcs de NOS. La expresión heteróloga puede ser lograda en células de mamífero (McMillan y colaboradores, Proc . Na ti . Acad . Sci . (1992), Vol. 89, pp . 11141-11145), células de insecto (Busconi y Michel, Mol . Pharmacol . (1995), Vol. 47, pp . 655-659; List y colaboradores, Biochem . J. (1996), Vol. 315, pp . 57-63), levadura, (Sari y colaboradores, Biochemi s try (1996), Vol. 35, pp . 7204- 7213) o bacterias (Román y colaboradores, Proc . Na ti . Acad . Sci . (1995), Vol. 92, pp . 8428-8432; Martasek y colaboradores, Biochem . Biophys . Res . Commun . (1996), Vol. 219, pp . 359-365). Cualquiera de estos sistemas de expresión heterólogos, puede ser utilizado para establecer los sistemas de ensayo de iNOS, nNOS y eNOS para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la presente invención.
ADMINISTRACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Cualquier ruta adecuada de administración puede ser empleada para proporcionar a un paciente con una dosis efectiva de los compuestos de la invención. Por ejemplo, las formas de administración oral, rectal, parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa), transdérmica, y formas similares, pueden ser empleadas.
Las formas de dosificación incluyen tabletas, pastillas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, parches, y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden los compuestos de la invención como el ingrediente activo, y pueden también contener un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. Los portadores tales como almidones, azúcares, y celulosa microcpstalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores, y similares son adecuados en el caso de las preparaciones sólidas orales (tales como polvos, cápsulas, y tabletas) y preparaciones sólidas orales son preferidas sobre las preparaciones líquidas orales. Los métodos para su preparación son bien conocidos en la técnica. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas de dosis unitaria oral más ventajosas, en cuyo caso son empleados portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, pueden ser cubiertas tabletas mediante técnicas estándares acuosas o no acuosas. Además de las formas de dosificación comunes descritas anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden también ser a.ií ?..i , feilti i t fit iiütaigiii ^¿Ujte^ --_-_^.-_«_.---->-_.t. --at-L-j-t-- dministrados por medio de liberación controlada o sostenida y dispositivos de administración. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, adecuadas para la administración, pueden ser presentadas como unidades discretas tales como cápsulas, sacos, o tabletas, conteniendo cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o granulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, un emulsión aceite en agua, o una emulsión agua en aceite. Tales composiciones pueden ser preparadas mediante cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el portador, que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones son preparadas al mezclar uniforme e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego si es necesario, conformar el producto en la presentación deseada.
MODALIDADES PREFERIDAS De los compuestos de la fórmula (Ya) , de la fórmula (Yb) y de la fórmula (Ye) como se describen anteriormente en la breve descripción de la invención, un grupo preferido de compuestos son aquellos compuestos que tienen la fórmula (Ye) en donde n es 1; m es 2 ó 3; A es -C(0)ORx o -C (0) N (R1) R2 ; cada W es CH; R1 es hidrógeno o alquilo; y R2 es hidrógeno, alquilo, - (CH) n-N (R1) 2 , heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, o aralquilo opcionalmente sustituido. De este subgrupo de compuestos, una clase preferida de compuestos son aquellos en donde R4 es -NR(R1)R2 donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es heterociclilalquilo seleccionado del grupo que consiste de ( 1 , 3 -benzodioxol-5-il) metilo o ( 1 , 4 -benzodioxan- 6 - il ) metilo . De esta clase de compuestos, los compuestos preferidos son seleccionados del grupo que consiste de: éster etílico del ácido 2 - [ [3 - [ [ ( 1 , 3 - benzodioxol-5-il) metil] (metil ) amino] propil] [2-(lH- imidazol-1-il) -6 -met ilpirimidin-4 - il] amino] acético; 2- [ [3- [ [ (1, 3 -benzodioxol- 5-il) metil] (metil) - amino] propil] [2 - ( lH-imidazol - 1 - il) -6-metilp?rimidin-4 - ll] amino] -N, N-dieti lacetamida ; 2- [ [3- [ [ (1, 3 -benzodioxol -5-il) metil] (metil) - amino] propil] [2- ( ÍH- imidazol - 1-il ) -6-metilpirimidin-4 - il] amino] -N- (2 -dimet ilamínoetil ) acetamida ; lÁá-fe-i-tta* ft¿* -: -¿.-S.. . -^.,j-S¿--fc-_-i.«-B--fe---»_fe lfc--,¿----- 2- [ [3- [ [ (1, 3 -benzodioxol -5-il) metil] (metil) -amino] propil] [2- ( lH-imidazol - 1-il ) -6-met ilpirimidin-4 -il] amino] acetamida; 2- [ [3- [ [ (1, 3 -benzodioxol -5-il) metil] -aminopropil] [2 -( ÍH- imidazol - 1-il ) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N, N-diet ilacetamida ; 2- [ [3- [ [ (1, 3-benzodioxol-5-il) metil] -aminopropil] [2- ( lH-imidazol - 1 - il ) -6-met ilpirim?din-4 -il] amino] -N-met ilacetamida ; 2-[[3-[[(l, 4-benzodioxan-6-il) metil] -aminopropil] [2- (lH-imidazol-1-il) - 6 -metilpirimidin-4 -il] amino] -N-met ilacetamida; 2- [ [3- [ [ (1, 4-benzodioxan-6-il) metil] -aminopropil] [2- ( lH-imidazol - 1-il ) -6 -met ilpirimidin-4 -il] amino] -N, N-diet ilacetamida ; 2- [ [3- [ [ (1, 4-tenzodioxan-6-il) metil] -aminopropil] [2- ( lH-imidazol - l-il ) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] acetamida; y 2-[[3-[[(l,3 -benzodioxol- 5-il) metil] -aminopropil] [2 - ( lH-imidazol - 1 - il ) -6-metilpirimidin-4 -ll] amino] acetamida. Del subgrupo preferido de compuestos, una clase preferida de compuestos son aquellos compuestos en donde R4 es heterociclilo. -----,_.-.__&-----.-._- De esta clase de compuestos, los compuestos preferidos se seleccionan del grupo que consiste de: 2- [ [piridin-3-ilmetil] [2- (ÍH- imidazol -1- il ) -6- metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (1,3 -benzodioxol -5- il) etil] acetamida; 2- [ [2- (lH-imidazol-1-il) - 6-metilpirimidin-4 - il] [ (1, 3 -benzodioxol -5-il) metil] amino] -N- [2- (1,3- benzodioxol-5-il) etil] acetamida; y 2- [ [2- (lH-imidazol-1-il) - 6 -met ilpirimidin-4 - il] [2- (morfolin-4-il) etil] amino] -N- [2- (1 , 3 -benzodioxol - 5-il) etil] acetamida . De este subgrupo de compuestos, otra clase preferida de compuestos son aquellos compuestos en donde R4 es hidroxilo, ciano, -N(RX)R2, -N (R1) -C (O) -R1, -N(RX) -CÍO.OR1, -N(RX) -S (O) tR1, o -N (R1) -C (O) -N (R1) 2 , donde cada R1 y cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo. De esta clase de compuestos, los compuestos preferidos se seleccionan del grupo que consiste de: 2- [ [3-hidroxipropil] [2 - (lH-imidazol - 1-il ) - 6- metilpirim?din-4-il] amino] -N- [2 - (1,3 -benzodioxol -5- il) etil] acetamida; 2- [ [2-cianoetil] [2- ( ÍH- imidazol - 1 - il ) -6- metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (1,3 -benzodioxol -5- il ) etil] acetamida; it-_._t_i--.--i--. i;..^^--*-'^^^^--^--"--"!--^ -Afl4_''"^'^^*^^^'^-- --^^----i---fc-l-t. i ..Í?.Í 2- [ [3- (dimetilamino) propil] [2- ( ÍH- imidazol - 1- il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (1 , 3 -benzodioxol - 5-il) etil] acetamida; 2- [ [3- (acetilamino) propil] [2- ( 1H- imidazol - 1- il ) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2 - (1,3 -benzodioxol - 5-il) etil] acetamida; 2- [ [3- (metilsulfonilamino) propil] [2- (1H- imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (1,3- benzodioxol -5-il ) etil] acetamida; 2- [ [3- (metoxicarbonilamino) propil] [2-(lH- imidazol-1-il) - 6 -metilpirimidin-4 - il] amino] -N-[2-(l,3- benzodioxol -5-il ) etil] acetamida; 2- [ [3- (fenilmetilamino) propil] [2- ( lH-imidazol - 1-il) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2- (1,3- benzodioxol -5-il) etil] acetamida; 2- [ [3-aminopropil] [2- ( lH-imidazol - 1 - il ) -6- metilpirimidin-4 - il] amino] -N- [2 - (1,3 -benzodioxol -5 - il) etil] acetamida; 2- [ [3 -aminopropil] [2- ( ÍH- imidazol - 1 - il ) -6- metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (4 - metoxifenil) etil] acetamida; 2 - [ [3 - (metilsulfonilamino) propil] [2 - ( 1H- imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (4 - metoxifenil) etil] acetamida; 2- [ [3- (metoxicarbonilamino) propil] [2- (1H- imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (4 - metoxifenil ) etil] acetamida; 2- [ [3- (fenilmetilamino) propil] [2- (lH-imidazol 1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (4 - metoxifenil) etil] acetamida; 2- [ [3- (acetilamino) propil] [2- ( lH-imidazol- 1 - il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (4 - metoxifenil) etil] acetamida; 2- [ [3-aminopropil] [2 -( ÍH- imidazol - 1 - il ) -6- metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (1 , 4 -benzodioxan- 6 - ll) etil] acetamida; 2- [ [3- (metoxicarbonilamino) propil] [2- (1H- ?midazol-1-il) -6 -met ilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2- (1,4- benzodioxan-6-il) etil] acetamida; 2- [ [3- (di (difemlmetil) amino) propil] [2- (1H- imidazol-1-il) -6 -met ilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2- (1,4- benzodioxan-6-il) etil] acetamida; 2 - [ [3 - (acetilamino) propil] [2- ( ÍH- imidazol -1- íl ) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2 - (1,4 -benzodioxan- 6-il) etil] acetamida; 2- [ [3- (metilsulfonilamino) propil] [2- (1H- ?midazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (1,4- benzodioxan-6- il ) etil] acetamida ; t-A--Í-É- -:'l?rtlt---i>r- - -'- =^Ü 2- [ [3- (dimetilamino) propil] [2- ( lH-imidazol -1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (1,4 -benzodioxan-6-il) etil] acetamida; 2- [ [3- (dimetilamino) propil] [2- ( ÍH- imidazol - 1-il) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2 - (4 -metoxifenil) etil] acetamida; 2- [ [3- (ureido)propil] [2- ( ÍH- imidazol - 1-il ) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (4-metoxi fenil ) etil] acetamida; 2- [ [3- (fenilmetilamino) propil] [2 - ( lH-imidazol 1-il) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2- (1,4-benzodioxan-6-il ) etil] acetamida ; 2- [ [3- (fenilmetilamino) propil] [2- ( ÍH- imidazol • 1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (2,3-dihidrobenzofuran-5-il ) etil] acetamida; 2- [ [3 -aminopropil] [2- ( ÍH- imidazol - 1 - il ) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2- (2,3 -dihidrobenzofuran-5 -il ) etil] acetamida ; 2- [ [3- (dimetilamino) propil] [2- ( lH-imidazol -1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (2,3-dihidrobenzofuran- 5-il ) etil] acetamida; 2- [ [3- (acetilamino) propil] [2- ( lH-imidazol - 1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (2,3-dihidrobenzofuran- 5 -il ) etil] acetamida; fcik-La-- .-i.-- SJ---fc&--¡ &tk a_M¡----a---=-¿ 2- [ [3- (metoxicarbonilamino) propil] [2- (1H-imidazol-1-il) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2- (2,3-dihidrobenzofuran- 5-il) etil] acetamida; 2- [ [3- (metilsulfonilamino) propil] [2- (1H-imidazol-1-il) -6 -metilpirimidin-4 -il] amino] -N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il ) etil] acetamida; 2- [ [3- (ureido) propil] [2- ( lH-imidazol - 1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (1 , 4 -benzodioxan- 6-il ) etil] acetamida ; y 2- [ [3- (ureido) propil] [2- ( ÍH- imidazol - 1-il ) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (2 , 3 -dihidrobenzofuran-5-il) etil] acetamida .
Preparación de los Compuestos de la Invención Los Esquemas de Reacción 1 al 4 describen métodos de preparación de los Compuestos de la fórmula (Ye) . Los compuestos de la fórmula (Ya) y la fórmula (Ye) pueden ser similarmente preparados: tía" .- -a--. _S^_-A---- f -*• -»-3-8—*g- --M--- Esquema de Reacción 1 (Yi) Los compuestos de las fórmulas (Y_) , (Y2) , (Y4) y (Y5) son comercialmente disponibles o pueden ser preparados mediante métodos descritos en la presente, o mediante métodos conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Cada R1 , R2 , m y n son independientemente como se describen anteriormente en la Breve Descripción de la Invención para los compuestos de la fórmula (Ya) , fórmula (Yb) y fórmula (Ye) ; y R5 y W son también como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención para los compuestos de la fórmula (Ya) , la fórmula (Yb) y la fórmula (Ye) . La síntesis anterior puede ser llevada a cabo como sigue: Al éster etílico de la N-cianoetilglicina (15.9 g, 102 mmol) (un compuesto de la fórmula (Y2)) disuelto en 70 ml de DMSO fue agregada 4 -cloro- 6-metil - 2 -metilsulfonilpirimidina (18.8 g, 91 mmol) (un compuesto de la fórmula (Yi) ) y diisopropiletilamina (18 ml , 100 mmol) . Después de agitar por 16 horas, la temperatura de reacción se elevó a 70°C y se agregó imidazol (26.5 g, 0.39 mmol) . Después de agitar por 1 día, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agregó a agua con hielo. El sólido que se formó fue filtrado por succión y recolectado sobre tm._?.------**«"k**?.« -----------.».. ^-¿A. papel para dar 9.9 g del éster etílico del ácido 2-[(2- cianoetil) [2- ( ÍH- imidazol - 1- il ) - 6-metilpirimid?n-4 - il] amino] acético (un compuesto de la fórmula (Ycl) ) . Al éster etílico del ácido 2 -[ (2 -cianoetil ) [2- 5 (lH-imidazol-1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] acético (4.51 g, 14.4 mmol) disuelto en 250 ml de tetrahidrofurano se agregó hidróxido de litio (0.91 g, 21.7 mmol) y 30 ml de agua. Después de agitar por 18 horas, la mayor parte del solvente se eliminó a vacío y 10 se agregó HCl 1 N (21.7 ml , 21.7 mmol). El sólido que se formó fue filtrado por succión y recolectado sobre papel para dar 3.17 g del ácido 2 -[ (2 -cianoetil ) [2-(lH- imidazol - 1-il ) - 6-metilpirimidin-4 - il] amino] acético (un compuesto de la fórmula (Yc2)) . 15 Al ácido 2- [ (2 -cianoetil ) [2- ( lH-imidazol - 1- il) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] acético (1.53 g, 5.3 mmol) suspendido en 25 ml de DMF se agregó carbonildiimidazol (0.87 g, 5.4 mmol) . Después de agitar por 2 horas, se agregó dietilamina (1.0 ml , 9.7 20 mmol) (un compuesto de la fórmula (Y4) ) . Después de agitar por 18 horas, la reacción se dividió con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se eliminó a vacío para dar 0.91 g de la 2 -[ (2 -cianoetil ) [2-(lH- imidazol -1-il) -6 -metilpirimidin-4 - il] amino] -N, N- dietilacetamida (un compuesto de la fórmula (Yc3)). Los siguientes compuestos de la fórmula (Yc3) y los derivados de los mismos fueron preparados de una manera similar con los materiales iniciales apropiadamente sustituidos: 2- [ (2 -cianoetil) [2- ( ÍH-imidazoi - 1- il) -6- metilpirimidin-4 -il] amino] -N-metilacetamida ; 2- [ (2 -cianoetil) [2- (lH-imidazol-1-il) -6- metilpirimidin-4-il]'amino] -N- [2- (1,4 -benzodioxan- 6- il ) etil] acetamida . Se burbujeó amoniaco gaseoso a la 2-[(2- cianoetil) [2- ( lH-imidazol- 1 - il ) -6-met ilpirimidin-4 - il] amino] -N, N-dietilacetamida (0.22 g, 0.65 mmol) disuelta en 25 ml de metanol. Se agregaron 0.8 g de níquel de Raney y la mezcla se colocó bajo atmósfera de nitrógeno a 3.51 kg/cm2 (50 psi) . Cuando se determinó que la reacción estaba completa por TLC, la mezcla de reacción se filtró por succión a través de celite y el solvente se eliminó a vacío. Al residuo disuelto en 10 ml de metanol se agregó piperonal (0.29 g, 1.9 mmol) y NaBH(OAc)3 (0.40 g, 1.9 mmol) . Después de agitar por 18 horas, el solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se eliminó a vacío. La cromatografía sobre sílice con acetonitrilo/hidróxido de amonio (19/1) dio la 2 - [ [3 - [ ( 1 , 3 -benzodioxol -5 -il) metil] aminopropil] [2- ( ÍH- imidazol - 1-il ) -6-metilpirimidin-4 -il] amino-N, N-diet ilacetamida , un compuesto de la fórmula (Yc4); RMN (CDC13) 8.4 (s, 1), 7.65 (s, 1), 7.0 (s, 1), 6.85 (s, 1), 6.75 (d, 1), 6.5 (d, 1), 6.05 (amplio, 1), 5.85 (s, 2), 4.3 (s, 2), 3.85 (s, 2), 3.65 (amplio, 2), 3.4 (m, 4), 2.95 (t, 2), 2.3 (s, 3), 2.2 (m, 2), 1.25 (t, 3), 1.1 (t, 3) ppm. Los siguientes compuestos de la fórmula (Yc4) y los derivados de los mismos se prepararon de una manera similar con materiales iniciales apropiadamente sustituidos : 2-[[3-[(l, 4 -benzodioxan- 6 -il) metil] -aminopropil] [2- ( ÍH- imidazol - 1 - il ) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N-metilacetamida; RMN (CDC13) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.75 (m, 3), 6.25 (amplio, 1), 4.25 (s, 4), 4.15 (amplio, 2), 3.7 (s, 2), 3.6 (s, 2), 2.8 (d, 3), 2.75 (m, 2), 2.4 (s, 3), 1.85 (m, 2) ppm; 2 - [ [3 - [ ( 1 , 3 -benzodioxol -5 - il ) metil] -aminopropil] [2- ( ÍH- imidazol - 1 - il ) -6 -metilpirimidin-4 -il] amino] -N-metilacetamida; RMN (DMS0-d6) 8.4 (s, 1), 8.0 (m, 1), 7.8 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.9 (s, 1), 6.8 ( , 2), 6.65 (s, 1), 6.3 (amplio, 1), 5.95 (s, 2), 4.1 (amplio, 2), 3.6 (s, 2), 3.55 (amplio, 2), 3.3 (amplio, 3), 2.6 (m, 2), 2.3 (s, 3), 1.75 (m, 2) ppm; 2 - [ [3 - [ (1 , 4 -benzodioxan- 6 -il) metil] -aminopropil] [2- ( lH-imidazol - 1-il ) - 6-met ilpirimidin-4 -il] amino] -N, N-dietilacetamida ; RMN (CDC13) 8.4 (s, 1), 7.7 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.85 (s, 1), 6.6 (m, 2), 6.3 (amplio, 1), 4.4 (s, 2), 4.25 (s, 4), 3.7 (s, 2), 3.6 (m, 2), 3.4 (q, 4), 2.7 (t, 2), 2.35 (s, 3), 1.9 (m, 2) , 1.35 (t, 3) , 1.15 (t, 3) ppm; 2- [ [3- [ (1, 4 -benzodioxan- 6 -il) me il] -aminopropil] [2- ( lH-imidazol - 1 -il ) - 6-met ilpirimidin-4 -il] amino] acetamida; RMN (CDC13) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.75 (m, 3), 6.3 (amplio, 1), 6.0 (amplio, 1), 4.2 (s, 4), 4.15 (s, 2), 3.65 (m, 4), 2.75 (m, 2), 2.4 (s, 3), 1.85 (m, 2) ppm; 2- [ [3- [ (1, 3 -benzodioxol -5-il) metil] -aminopropil] [2- ( lH-imidazol -1 -il ) -6-metilpirim?din-4 -il] amino] acetamida; RMN (CDC13) 8.5 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.75 (m, 3), 6.3 (amplio, 1), 5.95 (s, 2), 5.4 (amplio, 1), 4.15 (s, 2), 3.7 (amplio, 2), 3.6 (s, 2), 2.75 (t, 2), 2.4 (s, 3), 1.85 (m, 2) ppm. Los compuestos de la fórmula (Y4) en donde R2 es 2 - (1 , 4 -benzodioxan-6-il) etilo pueden ser preparados como sigue y se hacen reaccionar con el compuesto de la fórmula (Yc2) para preparar los compuestos de la tt,?B"_Sitt-<jA. - .... _ .«j-J- ¿,Á-_ fórmula (Yc3), que se puede hacer reaccionar posteriormente como se describe anteriormente para formar los compuestos de la fórmula (Yc4) : Al 1 , 4 -benzodioxan-6-carboxaldehído (10.0 g, 60 mmol) en 50 ml de ácido acético se agregó nitrometano (6.3 ml , 1.9 equivalentes) y acetato de amonio (5.1 g, 1.1 bequivalentes) . Después de calentar a 110°C por 4 horas la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se agregaron 150 ml de agua, y el precipitado sólido se recolectó mediante filtración. El sólido se cristalizó a partir de cloruro de metileno-hexano (1:1, 45 ml) para obtener 7.6 g (61%) de 6- (2 -nitroetenil) -1 , 4-benzodioxano . A una porción de 3.58 g del sólido disuelto en metanol/etanol/acetato de etilo (1:1:1, 450 ml ) se agregó 10% de Pd/C (1.7 g) y HCl concentrado (3.3 ml , 2.3 equivalente) . Después de agitar sobre un hidrogenador Parr a 3.16 kg/cm2 (45 psi) por 5 horas, el catalizador se eliminó mediante filtración a través de Celite y se lavó con metanol. La evaporación del filtrado dio 3.59 g (96%) de clorhidrato de 1 , 4 -benzodioxan- 6 -etanamina . Alternativamente, los compuestos de la fórmula (Y3) se pueden hacer reaccionar como sigue para formar los compuestos de la fórmula (Yc3) en donde R1 y R2 son ambos hidrógeno, los cuales se pueden hacer además Mwmía-t?»Hw*°«a"*».«-a-fc--_a-ja-fcj reaccionar con un compuesto de la fórmula (Y5) para formar los compuestos de la fórmula (Yc4) : Al éster etílico del ácido 2 -[ (2 -cianoetil ) [2- (lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il] amino] acético (2.3 g, 7.3 mmol) suspendido en 50 ml de metanol y enfriado en un baño de hielo seco/acetona se burbujeó NH3. La bomba se selló y se calentó en un baño de aceite a 65°C por 2 días. La reacción se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y el sello se rompió. El sólido se filtró por succión para dar 1.7 g de la 2- [ (2-cianoetil) [2- ( lH-imidazol- 1-il ) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] acetamida . ~ - - El Esquema de Reacción 2 describe otro método más para la preparación de los compuestos de la fórmula (Ye) . Los compuestos de la fórmula (Ya) y la fórmula (Yb) pueden ser preparados similarmente: Esquema de Reacción 2 ..-_¿.--^--------i--¿.J¿ á--^-- ...«j----- -fc^^t)M.ta]t d<agBta?-i--ii-tej --.J^üM-a- Á,,t. í :i. ? .
Los compuestos de las fórmulas (Yi) , (Y6) , (Y7) , (Y9) y (Y5) son comercialmente disponibles o pueden ser preparados mediante los métodos descritos en la presente o mediante métodos conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Cada R1 , R2 , m y n son independientemente como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, para los compuestos de la fórmula (Ya) , la fórmula (Yb) y la fórmula (Ye) ; y R , R5 y W son también como se describen anteriormente en la Breve Descripción de la t it.?-fc-_ -Sfeii-faáü. liá -l-Ti». -..«.».- -j»ai-{----i-t---Invención para los compuestos de la fórmula (Ya) , la fórmula (Yb) y la fórmula (Ye) . La síntesis anterior puede ser llevada a cabo como sigue: Al clorhidrato de homopiperonilamina (2.14 g, 10.6 mmol) (un compuesto de la fórmula (Y7) ) en 20 ml de cloruro de metileno en un baño de hielo se agregó trietilamina (3.1 ml , 21 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0.85 ml , 10 mmol) (un compuesto de la fórmula (Y6) ) . Después de calentar a temperatura ambiente y agitar por 16 horas, la reacción se dividió con HCl 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato acuoso, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se eliminó a vacío para dar 1.8 g de la 2-cloro-N- [2 -( 1 , 3 -benzodioxol - 5 - il ) etil] acetamida, un compuesto de la fórmula (Y8) . A la 2-cloro-N- [2 - (1 , 3 -benzodioxol - 5-il) etil] acetamida (0.45 g, 1.9 mmol) en 10 ml de etanol se agregó 3 -aminopropanol (0.72 ml , '9.4 mmol) (un compuesto de la fórmula (Y9) ) . Después de calentar la reacción en un baño de aceite a 60°C por 1 día, la reacción se dividió con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavo con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se eliminó a vacío para dar 0.44 g de la 2 -[ (3 -hidroxipropil ) amino] -N- [2 - (1 , 3 -benzodioxol-5-il) etil] acetamida, un compuesto de la fórmula (Y?0) • Los siguientes compuestos de la fórmula (Y_.o) fueron preparados de una manera similar a partir de materiales iniciales apropiadamente sustituidos: 2- [ (3-piridinilmetil) amino] -N- [2- (1,3-benzodioxol -5-il) etil] acetamida ; 2- [ [2- (4 -morfolinil) etil] amino] -N- [2- (1, 3-benzodioxol-5-il ) etil] acetamida; 2 - [ (1 , 3 -benzodioxol-5- ilmetil) amino] -N- [2- (1,3 -benzodioxol -5-il) etil] acetamida . A la 2- [ (3-hidroxipropil) amino] -N- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) acetamida (0.44 g, 1.6 mmol) disuelto en 5 ml de DMSO se agregó 4 -cloro-6-metil -2 -metilsulfonilpirimidina (0.31 g, 1.5 mmol) (un compuesto de la fórmula (Yx) y diisopropiletilamina (0.55 ml , 3.1 mmol) . Después de agitar por 16 horas, la temperatura de reacción se elevó a 70°C y se agregó imidazol (0.47 g, 6.9 mol) . Después de agitar por 1 día, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se dividió con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se eliminó a vacío. La cromatografía sobre sílice con cloruro de metileno/metanol dio la 2 -[ [3 -hidroxipropil] [2-(lH- "---#_._--^T * - imidazol -1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (1,3- benzodioxol-5-il) etil] acetamida, un compuesto de la fórmula (Yc5) . Los siguientes compuestos de la fórmula (Yc5) 5 y los derivados de los mismos fueron preparados de una manera similar con los materiales iniciales apropiadamente sustituidos: 2- [ [piridin-3-ilmetil] [2- ( lH-imidazol - 1- il ) -6- metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (1,3 -benzodioxol - 5 - 10 il) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.6 (s, 1), 8.45 (s, 2), 8.15 (t, 1), 7.8 (s, 1), 7.7 (d, 1), 7.35 (amplio, 1), 7.05 (s, 1), 6.8 (amplio, 2), 6.6 (amplio, 2), 6.0 (s, 2), 4.8 (m, 2), 4.2 (m, 2), 3.3 (m, 2), 2.6 (m, 2), 2.3 (s, 3) ppm; 15 2- [ [2-cianoetil] [2 - ( IH-i idazol - 1 - il ) -6- metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (1, 3 -benzodioxol - 5- il) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.6 (d, 1), 6.55 (d, 1), 6.3 (t, 1), 6.2 (s, 1), 5.9 (s, 2), 4.2 (s, 2), 3.9 (t, 2), 3.55 (t, 20 2), 2.8 (t, 2), 2.75 (t, 2), 2.45 (s, 3) ppm; éster etílico del ácido 2- [ [3 - [ [ (1 , 3 - benzodioxol-5-il) metil] (metil ) amino] propil] [2-(lH- imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il] amino] acético; RMN (CDC13) 8.5 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.85 (s, 1), 6.75 (m, 25 2), 6.4 (amplio, 1), 5.9 (s, 2), 4.2 (m, 4), 3.6 (m, 2), 3.4 (s, 2), 2.4 (t, 2), 2.35 (s, 3), 2.2 (s, 3), 1.9 (t, 3), 1.2 (t, 3) ppm; 2- [ [2- (lH-imidazol-1-il) -6 -met ilpirimidin-4 -il] [2- (morfolin-4-il)etil] amino] -N- [2 - (1,3 -benzodioxol -5-il)etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.5 (d, 1), 6.3 (amplio, 1), 6.15 (s, 2), 5.7 (amplio, 2), 4.0 (m, 4), 3.45 (m, 8), 2.6 (m, 2), 2.4 (s, 3), 2.35 (m, 4) ppm; y 2- [ [2- (lH-imidazol-1-il) -6-metilpirimidin-4 -il] [ (1 , 3 -benzodioxol-5-il) metil] amino] -N- [2- (1 , 3-benzodioxol-5-il) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.75 (s, 1), 8.15 (t, 1), 7.8 (s, 1), 7.15 (s, 1), 6.75 (d, 1), 6.7 (m, 2), 6.55 (d, 1), 6.4 (m, 2), 6.2 (amplio, 1), 6.0 (s, 2), 5.9 (s, 2), 4.65 (amplio, 2), 4.1 (amplio, 2), 3.4 (m, 2), 2.3 (s, 3) ppm. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (Yio) y los derivados de los mismos son preparados como sigue : De una manera similar a la preparación de los compuestos de la fórmula (Yc3) anterior, al ácido 2-[ (2 -cianoetil) (dimetiletoxicarbonil ) amino] acético (8.3 g, 39 mmol) disuelto en 100 ml de cloruro de metileno se agregó carbonildiimidazol (6.2 g, 38 mmol). Después de agitar por 30 minutos, se agregaron clorhidrato de homopiperonilamina (8.0 g, 41 mmol) y ..-^.-ií?ilMJ&i. - i-.J-j._t £ i---*-..----! diisopropiletilamina (7.5 ml , 43 mmol) . Después de X agitar por 18 horas, la mayor parte del solvente se Sf eliminó a vacío y el residuo se dividió con acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó 5 con carbonato ácido de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se eliminó a vacío para dar 13 g de la 2-[(2- cianoetil) (dimetiletoxicarbonfil ) amino] -N- [2- (1,3- benzodioxol -5-il) etil] acetamida . 10 A la 2- [ (2-cianoetil) (dimetiletoxicarbonil) - amino] -N- [2 - (1 , 3 -benzodioxol -5 - il ) etil] acetamida (14 g, 37 mmol) en 75 ml de cloruro de metileno enfriado en un baño de hielo se agregaron 50 ml de ácido trifluoroacético. Después de agitar por 1 hora, el 15 baño de hielo se eliminó y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con éter y se formó un sólido. El sólido se recolectó mediante filtración para dar 12 g de la sal del ácido trifluoroacético de la 2 - [ (2 -cianoetil) amino] -N- [2 - (1,3 -benzodioxol -5- 20 il ) etil] acetamida, un compuesto de la fórmula (Y_.o) • ' Alternativamente, los compuestos de la fórmula (Yio) y los derivados del mismo son preparados como sigue: Al N-metil-ß-alanin-nitrilo (50 g, mmol) en acetonitrilo se agregó cloruro de piperonilo (50 g, mmol) . 25 Después de agitar por 18 horas, el solvente se eliminó a _ ¡jS¡¡§¡ A--_-j.-M-h-Li--AJ yació. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con carbonato acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en metanol saturado con amoniaco (600 ml) , y se agregaron 10 g de níquel de Raney. Después de agitar bajo una atmósfera de hidrógeno a 1.4 g/cm2 (20 psi) por 6 horas, la reacción se filtró a través de celite, y el solvente se eliminó a vacío para dar 65 g de la N-(l,3-benzodioxol - 5 -ilmetil ) -N-metil - 1 , 3 -propandiamina . A la N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -N-metil-1, 3-propandiamina (33 g, 0.15 mol) en 500 ml de cloruro de metileno se agregó glioxalato de etilo (30 ml de una solución de tolueno al 50%, 0.15 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (40 g, 0.19 mol) . Después de agitar por 4 horas, la reacción se lavó con carbonato de potasio acuoso y el solvente se eliminó a vacío. La cromatografía sobre sílice con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio dio 14 g del éster etílico del ácido 2- [ [3- [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) amino] propil] amino] acético, un compuesto de la fórmula (Yio) • El Esquema de Reacción 3 describe otro método más para la preparación de los compuestos de la fórmula (Ye) . Los compuestos de la fórmula (Ya) y de la fórmula (Yb) pueden ser similarmente preparados con los materiales iniciales apropiadamente sustituidos. Esquema de Reacción 3 (Yc9) J-.W -fe _---tít„-fa ----te,t -,-c. =_; A ¿a», i. _--t.d--_;-_?--J--.á-.á¿¿---»----- .aa- j-a ?.-.,? .J_ii?s_i-. -t-&_l -A ..-_ Los compuestos de la fórmula (Yc3) son preparados mediante los métodos descritos en la presente. Cada R1 , R2 , m y n son independientemente como se describen anteriormente en la Breve Descripción de la Invención para los compuestos de la fórmula (Ya) , la fórmula (Yb) y la fórmula (Ye) ; y R5 y W son también como se describen anteriormente en la Breve Descripción de la Invención para los compuestos de la fórmula (Ya) , la fórmula (Yb) y la fórmula (Ye) . La síntesis anterior puede ser llevada a cabo como sigue: A la 2- [ (2-cianoetil) [2- ( ÍH- imidazol - 1 - il ) -6- metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2 - (1,3 -benzodioxol - 5 - il) etil] acetamida (2.5 g, 5.8 mmol) (un compuesto de la fórmula (Yc3)) en 50 ml de metanol se burbujeó amoniaco. Se agregó níquel de Raney (1.0 g de una suspensión al 50%) y la reacción se colocó sobre un hidrogenador Parr a 3.51 kg/cm2 (50 psi) . Después de agitar por 16 horas, la presión se liberó y la mezcla de reacción se filtró por succión a través de Celite. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (CH3CN/NH4OH 9/1) para proporcionar la 2 -[ [3 -aminopropil] [2 - ( lH-imidazol- 1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (1,3- benzodioxol - 5 -il ) etil] acetamida, un compuesto de la láii-iiÉ---fórmula (Yc6) ; como un sólido blanco; RMN (DMSO-d6, 90°C) 8.4 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.0 (s, 1), 6.75 (d, 1), 6.7 (s, 1), 6.6 (d, 1), 5.9 (s, 2), 4.1 (s, 2), 3.6 (amplio, 2), 3.3 (m, 2), 2.75 (t, 2), 2.6 (t, 2), 2.3 (s, 3), 1.8 (m, 2) ppm. Los siguientes compuestos de la fórmula (Yc6) y derivados de los mismos se prepararon de una manera similar con los materiales iniciales apropiadamente sustituidos : 2- [ [3-aminopropil] [2 - ( lH-imidazol- 1 -il ) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2- (4-metoxifenil) etil] acetamida; RMN (DMS0-d6, 90°C) 8.4 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.05 (m, 3), 6.75 (d, 2), 6.45 (s, 1), 4.1 (s, 2), 3.7 (s, 3), 3.55 (t, 2), 3.3 (m, 2), 3.2 (s, 2), 3.6 (m, 4), 2.3 (s, 3) ppm; 2- [ [3-aminoprop?l] [2- ( IH-imidazol - 1 - il ) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (1 , 4 -benzodioxan- 6 -il) etil] acetamida; RMN (DMS0-d6) 8.42 (amplio, 1), 8.08 (amplio, 1), 7.80 (amplio, 1), 7.02 (s, 1), 6.65 (m, 4), 4.16 (m, 6), 4.05 (amplio, 1), 3.65 (amplio, 1), 3.45 (amplio, 2), 3.15 (amplio, 2), 2.59 (m, 4), 2.35 (s, 3), 1.62 (m, 2) ppm; y 2- [ [3 -aminopropil] [2- ( IH-imidazol - 1 -il ) - .-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (2,3 -dihidrobenzofuran-5-il) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.46 (s, 1), 7.75 (s, Mto _.---i--^"'^*^A>^J '- 'f---t---_---1), 7.06 (s, 1), 6.80 (s, 1), 6.70 (d, 1), 6.52 (d, 1), 6.18 (amplio, 1), 4.46 (t, 2), 4.06 (amplio, 2), 3.60 (amplio, 2), 3.45 (m, 2), 3.05 (m, 2), 2.78 (amplio, 2), 2.65 (m, 2), 2.39 (s, 3), 1.70 (amplio, 4) ppm. Los compuestos de la fórmula (Yc6) pueden ser utilizados para preparar los compuestos de la fórmula (Yc7) , (Yc8) e (Yc9) como se describe enseguida: A la 2- [ (3-aminopropil) [2 - ( lH-imidazol - 1-il ) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (1 , 3 -benzodioxol -5-il) etil] acetamida (0.3 g, 0.7 mmol) (un compuesto de la fórmula (Yc6) disuelta en 10 ml de metanol se agregó formalina (0.15 ml , 2.0 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.37 g, 1.7- mmol) . Después de agitar por 16 horas, el solvente se eliminó a vacío. El residuo se dividió con acetato de etilo y bicarbonato acuoso. La capa acuosa se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se eliminó a vacío. La cromatografía sobre sílice con acetonitrilo/hidróxido de amonio dio 0.14 g de la 2-[ [3- (dimetilamino) propil] [2 - ( lH-imidazol - 1 - il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (1,3 -benzodioxol -5 -il ) etil ] acetamida , un compuesto de la fórmula (Yc8); RMN (CDC13) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.5 (d, 1), 6.45 (s, 2), 6.4 (d, 1), 6.2 (m, 1), 5.9 (s, 2), »«a--_.- it-at- . é mÁ^?á 4:15 (s, 2), 3.55 (m, 2), 3.5 (q, 2), 2.6 (t, 2), 2.4 (s, 3), 2.3 (t, 2), 2.25 (s, 6), 1.7 (m, 2) ppm. A la 2 -[ (3 -aminopropil) [2 - ( ÍH- imidazol - 1 -il ) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (1,3 -benzodioxol -5-il ) etil] acetamida (50 mg, 0.11 mmol) (un compuesto de la fórmula (Yc6) ) en 2 ml de metanol se agregó benzaldehído (0.2 M en metanol, 68 µl , 0.14 mmol) . Después de agitar por 15 minutos, se agregó el complejo de borano-piridina (0.2 M en metanol, 0.14 mmol) . Después de 2 horas, la solución se evaporó. El residuo se dividió en agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fracciones de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos, 2/1) para proporcionar la 2-[[3-(fenilmetilamino) propil] [2- (lH-imidazol-1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (1,3 -benzodioxol -5-il ) etil] acetamida, un compuesto de la fórmula (Yc8); como un sólido blanco; RMN (CDC13) 8.65 (s, 1), 7.7 (s, 1), 7.2 (amplio, 5), 7.1 (s, 1), 6.6 (d, 1), 6.55 (s, 1), 6.5 (d, 1), 6.1 (amplio, 2), 5.9 (s, 2), 3.95 (amplio, 2), 3.5 (amplio, 6), 2.7 (m, 3), 2.35 (s, 6) ppm. .?ÜL.tt-k-.-5.-i--- -i.¿ Los siguientes compuestos de la fórmula (Yc8) y derivados de los mismos se prepararon de una manera similar con los materiales iniciales apropiadamente sustituidos : 5 2 -[ [3 -( fenilmetilamino) propil] [2 -( ÍH- imidazol - 1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (4 - metoxifenil) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.2 (amplio, 5), 7.05 ) (s, 1), 6.9 (d, 2), 6.65 (d, 2), 6.4 (amplio, 1), 4.1 (s, 2), 3.75 (s, 2), 3.7 (s, 3), 3.6 (amplio, 2), 3.45 (dd, 2), 2.7 (m, 4), 2.35 (s, 3), 1.8 (s, 2) ppm; 2- [ [3- (dimetilamino) propil] [2- ( ÍH- imidazol - 1 - ll) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (4 - metoxifenil) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.85 (d, 2), 6.6 (d, 2), 6.3 (amplio, 1), 6.25 (amplio, 1), 4.1 (s, 2), 3.7 (s, 3), 3.5 (m, 4), 2.7 (t, 2), 2.4 (s, 3), 2.3 (t, 2), 2.2 (s, 6), 1.75 (m, 2) ppm; 2- [ [3- (di (fenilmetil) amino) propil] [2- (1H- ?midazol-1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (1,4- benzodioxan-6-il) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.45 (s, 1) , 7.70 (s, 1) , 7.35 (m, 10) , 7.04 (s, 1) , 6.62 (d, 1) , 6.45 (s, 1) , 6.40 (d, 1) , 6.06 (amplio, 1) , 5.96 (amplio, 1) , 4.15 (amplio, 4) , 3.92 (amplio, 2) , 3.60 (s, 4), 3.45 (m, 4), 2.62 (t, 2), 2.50 (t, 2), 2.50 (t, 2), 2.30 (s, 3), 1.72 m, 2) ppm; 2- [ [3- (fenilmetilamino) propil] [2- ( lH-imidazol -1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (1,4-benzodioxan-6-il) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.25 (m, 6), 7.05 (s, 1), 6.60 (d, 1), 6.45 (s, 1), 6.40 (d, 1), 6.20 (amplio, 1), 4.10 (m, 6), 3.70 (amplio, 4), 3.40 (m, 2), 2.65 (t, 2), 2.60 (t, 2), 2.40 (s, 3), 1.90 (amplio, 1), 1.76 ( , 2) ppm; 2- [ [3- (dimetilamino) propil] [2 - ( lH-imidazol - 1 -il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (1 , 4 -benzodioxan-6-il) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.65 (d, 1), 6.50 (s, 1), 6.42 (s, 1), 6.30 (t, 1), 6.16 (amplio, 1), 4.12 (m, 6), 3.50 (m, 4), 2.75 (m, 2), 2.62 (t, 2), 2.56 (s, 6), 2.40 (s, 3), 2.10 (m, 2) ppm; 2- [ [3- (fenilmetilamino) propil] [2- ( lH-imidazol -1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (2,3-dihidrobenzofuran-5-il) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.46 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.30 (m, 6), 7.10 (s, 1), 6.82 (s, 1), 6.68 (d, 1), 6.54 (d, 1), 6.25 (amplio, 1), 4.46 (t, 2), 4.10 (amplio, 2), 3.70 (amplio, 2), 3.62 (amplio, 2), 3.45 (m, 2), 3.05 (t, 2), 2.65 (m, 4), 2.40 (s, 3), 1.78 (m, 2) ppm; y ^j tli&íl^b?s^á^^ ?u?i a á^i ^á?i A j 2- [ [3- (dimetilamino) propil] [2- ( lH-imidazol - 1 -il) - 6 -metilpirimidin- 4-il] amino] -N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.45 (s, 1), 7.76 (s, 1), 7.06 (s, 1), 6.85 (s, 1), 6.70 (d, 1), 6.50 (d, 1), 6.16 (amplio, 2), 4.50 (t, 2), 4.10 (s, 2), 3.52 (m, 4), 3.05 (t, 2), 2.76 (m, 2), 2.68 (m, 2), 2.62 (s, 6), 2.42 (s, 3), 2.10 ( , 2) ppm. A la 2 -[ (3 -aminopropil) [2 -( ÍH- imidazol - 1 - il ) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (1,3 -benzodioxol -5-il) etil] acetamida (0.3 g, 0.7 mmol) (un compuesto de la fórmula (Yc6)) disuelta en 5 ml de piridina se agregó anhídrido acético (0.10 ml , 1.0 mmol) . Después de agitar por 16 horas, la reacción se dividió con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y el., solvente se eliminó a vacío. La cromatografía sobre de sílice con cloruro de metileno dio 0.14 g de la 2- [ [3 - (acetilamino) propil] [2 - (1H-imidazol-1-il) - 6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2- (1,3-benzodioxol-5-il) etil] acetamida, un compuesto de la fórmula (Yc7) ; RMN (DMS0-d6) 8.4 (s, 1), 8.05 (t, 2), 7.85 (t, 1), 7.8 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.7 (m, 2), 6.6 (m, 1), 6.2 (s, 1), 5.9 (s, 2), 4.1 (m, 2), 3-3.6 (m, 6), 2.6 (m, 2), 2.3 (m, 3), 1.8 (s, 3), 1.65 (m, 2) ppm. íiíiá «ká¡¿ í»,. jtítá?i¡.k? É????4 Los siguientes compuestos de la fórmula (Yc7) y derivados de los mismos fueron preparados de una manera similar con los materiales iniciales apropiadamente sustituidos: 2 -[ [3 - (metilsulfonilamino) propil] [2-(lH- imidazoi -1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (1,3- benzodioxol-5-il) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.45 (s, 1), 7.65 (s, 1), 7.0 (s, 1), 6.55 (m, 2), 6.5 (s, 1), 6.45 (d, 1), 6.15 (amplio, 1), 5.95 (amplio, 1), 5.85 (s, 2), 4.1 (s, 2), 3.65 (amplio, 2), 3.45 (m, 2), 3.2 (dd, 2), 2.9 (s, 3), 2.65 (t, 2), 2.35 (s, 3), 1.9 (m, 2 ) ppm; 2- [ [3- (metoxicarbonilamino) propil] [2- (1H- imidazol-1-il) -6-metilpirimidin-4 - il] amino] -N- [2- (1,3- benzodioxol-5-il) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.45 (s, 1), 7.7 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.55 (d, 1), 6.5 (s, 1), 6.45 (d, 1), 6.3 (amplio, 1), 6.1 (amplio, 1), 5.9 (s, 2), 4.1 (s, 2), 3.7 (s, 3), 3.5 (m, 2), 3.2 (dd, 2), 2.7 (t, 2), 2.4 (s, 3), 1.85 (m, 4) ppm; 2- [ [3- (metilsulfonilamino) propil] [2-(lH- imidazol-1-il) -6 -met ilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2- (4- metoxifenil) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.95 (d, 2), 6.7 (d, 2), 6.25 (amplio, 1), 6.15 (amplio, 1), 4.1 (s, 2), 3.75 (s, 3), -i-á.-¿.-i_t_-a-.^1l 3.6 (amplio, 2), 3.5 (m, 2), 3.2 (dd, 2), 2.95 (s, 3), 2.7 (t, 2), 2.4 (s, 3), 1.85 (m, 2) ppm; 2- [ [3- (metoxicarbonilamino) propil] [2- (1H-imidazol-1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (4 -metoxifenil) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.9 (d, 2), 6.7 (d, 2), 6.2 (amplio, 1), 6.1 (amplio, 1), 4.05 (s, 2), 3.75 (s, 3), 3.65 (s, 2), 3.5 (s, 3), 3.2 (m, 2), 2.7 (t, 2), 2.4 (s, 3), 1.8 (m, 4) ppm ; 2- [ [3- (acetilamino) propil] [2 -( ÍH- imidazol - 1 -il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (4-metoxifenil) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.45 (s, 1), 7.7 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.9 (d, 2), 6.65 (d, 2), 6.4 (amplio, 1), 6.1 (s, 1), 4.05 (s, 2), 3.7 (s, 3), 3.5 (m, 4), 3.25 (dd, 2), 2.7 (t, 2), 2.4 (s, 3), 1.9 (s, 3) , 1.8 (m, 2) ppm; 2- [ [3- (metoxicarbonilamino) propil] [2- (1H-imidazol-1-il) - 6 -met i lp ir imi din- 4 -il] amino] -N- [2- (1,4-benzodioxan-6-il) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.60 (s, 1) , 7.78 (s, 1) , 7.08 (s, 1) , 6.64 (d, 1) , 6.45 (s, 1) , 6.44 (d, 1) , 6.25 (amplio, 1) , 6.15 (s, 1) , 5.05 (amplio, 1) , 4.12 (m, 6) , 3.65 (s, 3) , 3.45 (m, 4) , 3.20 (m, 2) , 2.65 (t, 2) , 2.40 (s, 3) , 1.80 (m, 2) ppm; 2- [ [3- (acet ilammo) propil] [2- ( ÍH- imidazol - 1 -il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (1,4 - benzodioxan - ifatiíA --<-ay-- *-t---i---------^^ J 6í-il) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.50 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.06 (s, 1), 6.62 (d, 1), 6.58 (amplio, 1), 6.45 (s, 1), 6.42 (d, 1), 6.15 (s, 1), 4.10 (m, 6), 3.55 (m, 4), 3.30 (m, 2), 2.64 (t, 2), 2.40 (s, 3), 1.92 (s, 3), 1.82 (m, 2) ppm; 2- [ [3- (metilsulfonilamino) propil] [2- (1H-imidazol-l-il)-6-metilpirim?din-4-il] amino] -N- [2- (1,4-benzodioxan-6-il) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.46 (s, 1), 7.76 (s, 1), 7.03 (s, 1), 6.65 (d, 1), 6.50 (s, 1), 6.42 (d, 1), 6.18 (amplio, 1), 5.80 (amplio, 1), 4.20 (m, 6), 3.65 (amplio, 2), 3.480 (m, 2), 3.20 (m, 2), 2.92 (s, 3), 2.65 (m, 2), 2.40 (s, 3), 1.90 (m, 2) ppm; 2- [ [3- (acetilamino) propil] [2- ( ÍH- imidazol - 1-il) -6-met?lpirimidin-4-il] amino] -N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.46 (s, 1), 7.76 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.86 (s, 1), 6.72 (d, 1), 6.55 (d, 1), 6.45 (amplio, 2), 6.13 (s, 1), 4.50 (t, 2), 4.08 (s, 2), 3.55 (m, 4), 3.30 (q, 2), 3.06 (t, 2), 2.66 (t, 2), 2.40 (s, 3), 1.93 (s, 3), 1.85 (m, 2) ppm; 2- [ [3- (metoxicarbonilamino) propil] [2- (1H-?midazol-1-?l) -6 -met ilpirimidin-4 -il ] amino] -N- [2- (2,3-dihidrobenzofuran-5-il) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.46 (s, 1), 7.76 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.84 (s, 1), 6.70 (d, 1 ) , 6 . 54 ( d , 1 ) , 6 . 2 6 ( ampl io , 2 ) , 6 . 10 ( s , 1 ) , 5 . 0 8 fcüjfc. -«a-ia J -áp -te--fc i ¡\- (amplio, 1), 4.50 (t, 2), 4.06 (s, 2), 3.65 (s, 3), 3.50 (m, 4), 3.22 (q, 2), 3.04 (t, 2)2.66 (t, 2), 2.42 (s, 3) , 1.80 (m, 2) ppm; y 2- [ [3- (metilsulfonilamino) propil] [2- (1H-imidazol -1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il) etil] acetamida; RMN (CDC13) 8.44 (s, 1), 7.74 (s, 1), 7.02 (s, 1), 6.86 (s, 1), 6.72 (d, 1), 6.52 (m, 2), 6.19 (s, 2), 5.80 (amplio, 1), 4.50 (t, 2), 4.10 (s, 2), 3.62 (amplio, 2), 3.46 (q, 2), 3.20 (q, 2), 3.06 (t, 2), 2.95 (s, 3), 2.66 (t, 2), 2.38 (s, 3), 1.86 (m, 2) ppm. A la 2- [ (3-aminopropil) [2- ( lH-imidazol - 1 -il ) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (4-metoxifenil) etil] acetamida (135 mg, 0.32 mmol) (un compuesto de la fórmula (Yc6)) en 1.5 ml de piridina se agregó 1.5 ml de una solución acuosa de cianato de potasio (64 mg, 0.76 mmol) . La mezcla se agitó y se calentó en un baño de aceite a 80°C toda la noche. La mezcla se vació en agua y se extrajo con 3 porciones de 20 ml de acetato de etilo. Las fracciones de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH3CN/NH40H, 9/1) para proporcionar la 2-[[3-(ureido) propil] [2 -( ÍH- imidazol - 1-il )- 6-met ilpirimidin-4 *il ] amino] -N- [2- (4 -metoxifenil ) etil] acetamida, un i compuesto de la fórmula (Yc9) ; como un sólido blanco; RMN (DMSO-de, 90 C) 8.4 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.05 (d, 2), 7.0 (s, 1), 6.75 (d, 2), 6.4 (s, 1), 4.1 (s, 2), 3.7 (s, 3), 3.5 (m, 2), 3.25 (m, 2), 3.05 (m, 2), 2.65 (t, 2), 2.3 (s, 3), 1.7 (m, 2) ppm. Los siguientes compuestos de la fórmula (Yc9) y derivados de los mismos se prepararon de una manera similar con los materiales iniciales apropiadamente sustituidos: 2- [ [3- (ureido) propil] [2- ( ÍH- imidazol - 1 - il ) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2 - (1 , 4 -benzodioxan- 6-il) etil] acetamida; RMN (DMSO-d6) 8.42 (amplio, 1), 8.08 (t, 1), 7.80 (amplio, 1), 7.05 (s, 1), 6.60 (m, 3), 6.03 (amplio, 1), 5.45 (amplio, 1), 4.18 (amplio, 6), 3.40 (m, 6), 3.00 (m, 2), 2.55 (m, 2), 2.35 (amplio, 3) , 1.70 (m, 2) ppm; y 2- [ [3- (ureido)propil] [2- ( ÍH- imidazol - 1 - il ) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2 - (2,3 -dihidrobenzofuran-5-?l) etil] acetamida; RMN (DMSO-d6) 8.45 (amplio, 1), 8.12 (amplio, 1), 7.80 (amplio, 1), 7.00 (m, 2), 6.82 (m, 1), 6.60 (amplio, 1), 6.10 (amplio, 1), 5.42 (amplio, 1), 4.42 (t, 2), 4.14 (m, 2), 3.00-3.60 (m, 10), 2.60 (m, 2), 2.30 (s, 3), 1.68 (m, 2) ppm. ' ----------tet---...iÉii.Ü-ñtSfc t t i.&.íiíA r it?É L.Í- *!-,. --riÁ. ¡»ti.
El Esquema de Reacción 4 describe otro método de preparación de los compuestos de la fórmula (Ye) . Los compuestos de la fórmula (Ya) y la fórmula (Yb) puede ser preparados de manera similar.
Esquema de Reacción 4 ) (Yc10) N(R1)(R2)H (Y4) Los compuestos de la fórmula (YclO) son preparados mediante los método descritos en la presente. Cada R1, R2 , m y n son independientemente ---..i,;:-i. .?--- -_.¿fciita«aai?- .i__-a-fi-^---.l <j _1no se describen anteriormente en la Breve Descripción de la Invención para los compuestos de la fórmula (Ya) , la fórmula (Yb) y la fórmula (Ye) ; y R5 y W son también como se describen anteriormente en la Breve Descripción de la Invención para los compuestos de la fórmula (Ya) , la fórmula (Yb) y la fórmula (Ye) . La síntesis anterior puede ser llevada a cabo como sigue : Al éster etílico del ácido 2- [[3- [(1,3-benzodioxol-5-ilmetil) amino] (met il ) propil] [2-(lH-imidazol - 1 - il ) - 6-met ilpirimidin-4 - il] amino] acético (2.2 g, 4.6 mmol) (un compuesto de la fórmula (YclO)) disuelto en 50 ml de THF se agregó hidróxido de litio (0.34 g, 8.1 mmol) y 10 ml de agua. Después de agitar por 16 horas, el solvente se eliminó a vacío y se agregó HCl 1 N (8.1 ml , 8.1 mmol) . El solvente se eliminó a vacío para dar el ácido 2- [[3- [(1,3-benzodioxol-5-ilmetil) (metil ) amino] propil] [2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il] amino] acético, un compuesto de la fórmula (Ycll) . Al ácido 2 - [ [3 - [ ( 1 , 3 -benzodioxol -5 -ilmetil) (metil) amino] propil] [2 - ( ÍH- imidazol- 1 - il ) -6- et ilpirimidin-4 - il ] amino] acét ico (0.35 g, 0.8 mmol) (un compuesto de la fórmula (Ycll)) suspendido en 5 ml de DMF se agregó carbonildiimidazol (0.14 g, 0.8 mmol) . _ij_i^i?^-^^_-j_!__i_ DéSpués de agitar por 20 minutos, se agregó dietilamina (0.25 ml , 2.4 mmol) . Después de agitar por 18 horas, la reacción se dividió con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se eliminó a vacío para dar 0.91 g del producto deseado. La cromatografía sobre sílice con cloruro de metileno/metanol dio la 2 - [ [3 - [ [ (1 , 3 -benzodioxol -5- iDmetil] (metil) amino] propil] [2 -( ÍH- imidazol - 1 - il ) -6- metilpirmidin-4-il] amino] -N, N-dietilacetamida; RMN (DC13) 8.4 (s, 1), 7.85 (s, 1), 7.1 (m, 1), 6.85 (s, 1), 6.75 (m, 2), 6.4 (amplio, 1), 5.95 (s, 2), 4.4 (amplio, 2), 3.6 (amplio, 2), 3.4 (m, 6), 2.45 (t, 2), 2.35 (s, 3), 2.2 (s, 3), 1.9 (m, 2), 1.3 (t, 3), 1.15 (t, 3) ppm. Los siguientes compuestos de la fórmula (Ycl2) y derivados de los mismos se prepararon de una manera similar : 2- [ [3- [ [ (1, 3 -benzodioxol -5-il) metil] (metil) - ammo]propil] [2 -( ÍH- imidazol - 1 -il ) -6 -metilp?rimidin-4 - il] amino] -N- (2 -dimetilammoet il ) acetamida; RMN (CDC13) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.8 (s, 1), 6.75 (m, 2), 6.25 (amplio, 1), 5.95 (s, 2), 4.15 (amplio, 2), 3.6 (amplio, 2), 3.4 (s, 2), 3.35 (m, 2), 2.4 (t, 2 , 2.4 (s, 3), 2.35 (t, 2), 2.2 (s, 3), 2.0 (amplio, 6), 1.8 (m, 2), 1.6 (m, 2) ppm; y 2- [ [3- [ [ (1, 3-benzodioxol-5-il) metil] (metil) -amino] propil] [2- (lH-imidazol-1-il) -6 -metilpirimidin-4 -il] amino] acetamida; RMN (DMSO-D6) 8.4 (s, 1), 7.8 (s, 1) , 7.5 (s, 1), 7.1 (m, 2), 6.8 (m, 3), 6.3 (amplio, 1) , 6.0 (s, 2), 5.4 (amplio, 1), 4.1 (m, 2), 3.4 (m, 4), 2.4 (t, 2), 2.3 (s, 3), 2.1 (s, 3), 1.75 (m, 2) ppm.
Mientras que la presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas de la misma, debe ser comprendido por aquellos expertos en la técnica que pueden ser realizados diversos cambios y los equivalentes pueden ser sustituidos sin apartarse del espíritu verdadero y el alcance de la invención. Además, pueden ser realizadas muchas modificaciones para adaptarse a una situación particular, material, composición de materia, proceso, paso de proceso o pasos, para el objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Todas las modificaciones tales se pretende que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a la presente.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (Ya), la fórmula (Yb) o la fórmula (Ye) : ..--- -a-, ?¡th^MtX¿Í it^^ ?íi^&áíA^í,^m^i -J-Ju -ai en donde: n y m son independientemente un número entero de 1 a 4; A es -CÍOOR1 o -C (0) N (R1) R2 ; cada W es N o CH; cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, - (CH2) n-N (R1) 2. heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido por alquilo, halo, haloalquilo o alcoxi), aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, alcoxi, o -N(R1)2) ; cuando m es un número entero de 2 a 4, R4 puede ser hidroxilo, -N(R1)R2, -N (R1) -C (0) -R1 , -N(RX) -CÍOOR1, -N(RX) -S (0) t-R1, o -N (R1) -C (O) -N (R1) 2 ; cuando m es un número entero de 1 a 4 , R4 puede también ser ciano o heterociclilo; R5 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; como un estereoisómero simple o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (Ye) en donde: n es 1; m es 2 ó 3; A es -C(0)0Rx o -C (0) N (R1) R2 ; cada W es CH; R1 es hidrógeno o alquilo; y R2 es hidrógeno, alquilo, - (CH) n-N (R1) 2, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcioñalmente sustituido . rife-fe. _s-._s-.>-.__.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde R4 es -N(R1)R2 donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es heterociclilalquilo seleccionado del grupo que consiste de (1,3- benzodioxol - 5- il ) met ilo o ( 1 , 4 -benzodioxan-6- il ) metilo .
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, seleccionado del grupo que consiste de: éster etílico del ácido 2 - [ [3 - [ [ (1 , 3 - benzodioxol-5-il) metil] (metil ) amino] propil] [2-(lH- imidazol -1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] acético; 2- [ [3- [ [ (1, 3-benzodioxol-5- il)metil] (met il ) amino] propil] [2 -( ÍH- imidazol - 1-il) -6- met ilpirimidin-4 -il] amino] -N, -diet ilacetamida ,• 2- [ [3- [ [ (1, 3-benzodioxol-5-il) metil] (metil) - amino] propil] [2- ( lH-imidazol - 1 - il ) - 6 -met ilpirimidin-4 - il] amino] -N- (2 -dimetilaminoetil) acetamida; 2- [ [3- [ [ (1, 3-benzodioxol-5-il) metil] (metil) - amino] propil] [2 - ( lH-imidazol - 1 - il ) - 6 -met ilpirimidin-4 - il] amino] acetamida; 2- [ [3- [ (1, 3-benzodioxol-5-il) metil] - aminopropil] [2- (lH-imidazol-1-il) - 6-met ilpirimidin-4 - il] amino] -N, N-diet ilacetamida ; ilí i ltíÍ?t¡ÉÍ--?l i ii-ii«-? ^.-.-...Aa-..,,---.---..--...,-.*.. 8.i-.-fc, ¿ . 2- [ [3- [ (1 , 3 -benzodioxol -5-il) metil] aminopropil] [2- (lH-imidazol-1-il) -6-met ilpirimidin-4 -il] amino] -N-metilacetamida; 2 - [ [3 - [ ( 1 , 4 -benzodioxan- 6 -il ) metil] aminopropil] [2- (lH-imidazol-1-il) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N-metilacetamida ; 2 - [ [3 - [ (1 , 4 -benzodioxan- 6 -il) metil] aminopropil] [2- (lH-imidazol-1-il) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N, N-dietilacetamida ; 2 - [ [3 - [ (1 , 4 -benzodioxan- 6 -il) metil] aminopropil] [2- ( lH-imidazol-1-il) - 6-met ilpirimidin-4 -il] amino] acetamida; y 2- [ [3- [ (1 , 3-benzodioxol-5-il) metil] aminopropil] [2- (lH-imidazol-1-il) -6-met ilpirimidin-4 -il] am o] acetamida .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R4 es heterociclilo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, seleccionado del grupo que consiste de: 2- [ [piridin-3-ilmetil] [2- ( lH-imidazol - 1- il ) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (1,3 -benzodioxol -5-il ) etil ] acetamida ; - <i» _«-- fe .ü-te-iA..--,- 2- [ [2- (lH-imidazol-1-il) - 6-metilpirimidin-4 -il] [(1,3 -benzodioxol -5-il) metil] amino] -N- [2- (1,3-benzodioxol -5-il ) etil] acetamida; y 2- [ [2- (lH-imidazol-1-il) -6-met ilpirimidin-4 -il] [2- (morfolin-4 -il) etil] amino] -N- [2 - (1 , 3 -benzodioxol -5-il) etil] acetamida.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R4 es hidroxilo, ciano, -N (R1 ) R2 , -N(RX) -C(O) -R1, -N (R1) -C (O) OR1 , -N (R1) -S (O) tRx , o -N(RX) -C(O) -N(R1)2, donde cada R1 y cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, seleccionado del grupo que consiste de: 2- [ [3-hidroxipropil] [2- ( ÍH- imidazol - 1 -il ) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2 - (1,3 -benzodioxol -5-il) etil] acetamida; 2- [ [2-cianoetil] [2 - ( lH-imidazol - 1 - il ) -6 -metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (1,3 -benzodioxol - 5 -il) etil] acetamida; 2- [ [3- (dimetilamino) propil] [2- ( lH-imidazol - 1 -il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (1,3 -benzodioxol -5 -il ) etil] acetamida ; 2 -[ [3 - (acetilamino) propil] [2 - (ÍH- imidazol - 1-il) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2- (1,3 -benzodioxol -5-il) etil] acetamida; 2- [ [3- (metilsulfonilamino) propil] [2- (1H-imidazol -1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (1,3-benzodioxol -5-il) etil] acetamida; 2 - [ [3 - (metoxicarbonilamino) propil] [2- (1H-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (1,3-benzodioxol-5-il) etil] acetamida; 2 -[ [3 -( fenilmetilamino) propil] [2 - ( lH-imidazol 1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (1,3-benzodioxol-5-il) etil] acetamida; 2- [ [3-aminopropil] [2- ( lH-imidazol - 1-il ) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2 - (1,3 -benzodioxol-5-il ) etil] acetamida; 2- [ [3-aminopropil] [2- ( lH-imidazol - 1- il ) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (4-metoxifenil) etil] acetamida; 2 - [ [3 - (metilsulfonilamino) propil] [2 - (1H-imidazol-1-il) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2 - (4 -metoxifenil) etil] acetamida; 2- [ [3- (metoxicarbonilamino) propil] [2- (1H-imidazol-1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (4 -metoxifenil ) etil] acetamida ; ..4,.- ae-a--t,,_?_-.a.. i- .^aenáí? J*l*??X, 2- [ [3- (fenilmetilamino) propil] [2 - ( lH-imidazol l-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (4-metoxifenil) etil] acetamida; 2 - [ [3 - (acetilamino) propil] [2- ( lH-imidazol- 1-il)-6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (4 -metoxifenil) etil] acetamida; 2- [ [3 -aminopropil] [2- ( lH-imidazol - 1- il ) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (1,4 -benzodioxan- 6-il ) etil] acetamida ; 2 -[ [3 - (metoxicarbonilamino) propil] [2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (1,4-benzodioxan-6-il) etil] acetamida; 2- [ [3- (di (fenilmetil) amino) propil] [2- (1H-imidazol-1-il) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2- (1,4-benzodioxan- 6-il) etil] acetamida; 2- [ [3- (acetilamino) propil] [2- ( lH-imidazol - 1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - ( 1 , 4 -benzodioxan-6-il) etil] acetamida; 2- [ [3- (met ilsulfonilamino) propil] [2- (1H-imidazol -1-il) -6-metilpirimidin-4 -il] amino] -N- [2- (1,4-benzodioxan-6-il ) etil] acetamida ; 2- [ [3- (dimetilamino) propil] [2- ( ÍH- imidazol - 1-il) - 6 -metilpirimidin- 4-il] amino] -N- [2 - (1 , 4 -benzodioxan-6-il) etil] acetamida; . -.----l-.,-,«:Mfca _-&^_J----_¿a- ¿i¡ i¿ jt 2- [ [3- (dimetilamino) propil] [2- ( lH-imidazol -1 -il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (4-metoxifenil) etil] acetamida; 2- [ [3- (ureido) propil] [2- ( ÍH- imidazol - 1- il ) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2 - (4 -metoxifenil ) etil] -acetamida ,- 2- [ [3- (fenilmetilamino) propil] [2- (lH-imidazol 1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (1,4-benzodioxan-6-il) etil] acetamida; 2 - [ [3- (fenilmetilamino) propil] [2- (lH-imidazol 1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (2,3-dihidrobenzofuran-5-il ) etil] acetamida; 2- [ [3-aminopropil] [2- ( lH-imidazol - 1 - il ) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (2,3 -dihidrobenzofuran-5-il) etil] acetamida; 2 - [ [3 - (dimetilamino) propil] [2 - ( ÍH- imidazol -1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (2,3-dihidrobenzofuran-5-il ) etil] acetamida; 2 - [ [3 - (acetilamino) propil] [2 - ( ÍH- imidazol - 1 -il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (2,3-dihidrobenzofuran-5-il) etil] acetamida; 2- [ [3- (metoxicarbonilamino) propil] [2- (1H-imidazol-1-il) -6-metilpirimidin-4 - il] amino] -N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il ) etil] acetamida; ¡ ,a<«a- -fa- -^a*-i-»--» ... -»-*M--_--.-l--L<i-.i . 2- [ [3- (metilsulfonilamino)propil] [2- (1H- imidazol-1-il) -6-metilpirimidin-4-il] amino] -N-[2-(2,3- dihidrobenzofuran-5-il) etil] acetamida; 2- [ [3- (ureido) propil] [2- ( lH-imidazol - 1-il ) -6- metilpirimidin-4 - il] amino] -N- [2 - (1,4 -benzodioxan- 6- il) etil] acetamida; y 2- [ [3- (ureido) propil] [2- ( ÍH- imidazol - 1-il ) -6- metilpirimidin-4-il] amino] -N- [2- (2 , 3 -dihidrobenzofuran- 5-il) etil] acetamida . 10
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (Ya) , la fórmula (Yb) o de la fórmula (Ye) : ' -- . - *^*? ¡itliÉitt.j.i.:,..!.."'-'-' -- - -.ag., ...< r----..t__ .a ,i i. en donde: n y m son independientemente un número entero de 1 a 4; A es -CÍOJOR1 o -C (0) N (R1) R2 ; cada W es N o CH; cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, - (CH2) n-N (R1) 2, heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido por alquilo, halo, haloalquilo o alcoxi), aralquilo- (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, alcoxi, o -N(R1)2) ; cuando m es un número entero de 2 a 4, R4 puede ser hidroxilo, -N(RX)R2, -N (R1) -C (0) -R1, -NÍR1) -CÍOJOR1, -NÍR1) -S (O) t-R1, o -N (R1) -C (0) -N (R1) 2 ; cuando m es un número entero de 1 a 4 , R4 puede también ser ciano o heterociclilo; R5 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; como un estereoisómero simple o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. . _-j fe,i .- -- *
10 Un compuesto de la fórmula (Ya), fórmula Yb) o fórmula (Ye' R4- R4- R4- en donde: n y m son independientemente un número entero de 1 a 4; A es -CÍOJOR1 o -C (O) N (R1 ) R2 ; cada W es N o CH; cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; cada R2 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 20 átomos de carbono, táat-aa-teh--- rf-.,-»t-i-_-(, -,-?í.,frrÍ--_i- ?ff??frí*^ - (CH2) n-N (R1) 2 , heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido por alquilo, halo, haloalquilo o alcoxi), aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, alcoxi, o -N(R1)2) ; cuando m es un número entero de 2 a 4, R4 puede ser hidroxilo, -N(RX)R2. -N ( R1 ) -C (O) -R1 , -N (R1) -C (O)OR1, -N (R1) -S (O) t-R1, o -N ( R1 ) -C ( O ) -N ( R1 ) 2 ; cuando m es un número entero de 1 a 4 , R4 puede también ser ciano o heterociclilo; R5 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; como un estereoisómero simple o mezcla del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para preparar un medicamento para tratar una condición que resulta de una anormalidad en la producción de oxido nítrico.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la condición resultante de una anormalidad en la producción de óxido nítrico es elegido del grupo que consiste de esclerosis múltiple, apoplejía o isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer, demencia por VIH, mal de Parkinson, meningitis, cardiomiopatía dilatada e insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, restenosis o estenosis por injerto, choque séptico e hipotensión, choque hemorrágico, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, daño pulmonar mediado por humo o partículas, neumonías mediadas por patógenos, trauma de diversas etiologías, artritis reumatoide y osteoartritis, glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico, enfermedades inflamatorias del intestino tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, diabetes mellitus dependiente de insulina, neuropatía diabética o nefropatia, rechazo de trasplante de órgano agudo o crónico, vasculopatías por trasplante, enfermedad injerto versus huésped, psoriasis y otras enfermedades inflamatorias de la piel, y cáncer.
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde la condición es esclerosis múltiple .
13. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde la condición es artritis reumatoide .
14. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde la condición es cardiomiopatía dilatada.
15. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde la condición es insuficiencia cardiaca congestiva. a^H á¡w_.?sjfiaw*» '-f-----------<iiiaa •^ < .?^ ,ft-l------
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