LT4982B - N-heterocikliniai dariniai kaip nos inhibitoriai - Google Patents

N-heterocikliniai dariniai kaip nos inhibitoriai Download PDF

Info

Publication number
LT4982B
LT4982B LT2002028A LT2002028A LT4982B LT 4982 B LT4982 B LT 4982B LT 2002028 A LT2002028 A LT 2002028A LT 2002028 A LT2002028 A LT 2002028A LT 4982 B LT4982 B LT 4982B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
amino
imidazol
methylpyrimidin
acetamide
ethyl
Prior art date
Application number
LT2002028A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2002028A (lt
Inventor
Damian O. Arnaiz
John J. Baldwin
David D. Davey
James J. Devlin
Roland Ellwood Dolle Iii
Bin Ye
Gary B. Phillips
Gonghua Pan
John Parkinson
Kirk Mcmillan
Michael H.J. Ohlmeyer
Michael M. Morrissey
Shawn David Erickson
Vidyadhar Madhav Paradkar
Zuchun Zhao
Original Assignee
Berlex Laboratories,Inc.
Pharmacopeia,Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berlex Laboratories,Inc., Pharmacopeia,Inc. filed Critical Berlex Laboratories,Inc.
Publication of LT2002028A publication Critical patent/LT2002028A/lt
Publication of LT4982B publication Critical patent/LT4982B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Abstract

Čia aprašyti N-heterocikliniai dariniai bei kiti N-heterociklai kaip azoto monoksido sintezės inhibitoriai. Taip pat aprašytos tokių junginių turinčios farmacinės kompozicijos, tokių junginių, kaip azoto monoksido sintezės inhibitorių, panaudojimo būdai ir šių junginių sintezės būdai.ą

Description

Išradimo sritis
Šis išradimas yra susijęs su eile N-heterociklinių junginių ir darinių, tinkančių naudoti azoto monoksido sintetazės (NOS) inhibitoriais, ir su įvairių ligų gydymo būdais, naudojant šiuos junginius.
Išradimo prielaidos
Azoto monoksidas (NO) dalyvauja daugelyje įvairių fiziologinių procesų, įskaitant lygiųjų raumenų atsipalaidavimą, trombocitų inhibavimą, nervinio signalo perdavimą, imuninį reguliavimą ir varpos erekciją. Azoto monoksidą įvairiomis sąlygomis produkuoja faktiškai visos branduolį turinčios žinduolių ląstelės. Daugeliui patologijų priskiriamos NO produkcijos anomalijos, įskaitant insultą, nuo insulino priklausmą diabetą, sepsinio šoko sukeltą hipotenziją, reumatinį artritą ir išsėtinę sklerozę. Azoto monoksidą biologiniuose audiniuose sintezuoja fermentas, vadinamas azoto monoksido sintetaze (NOS), kuris naudoja NADPH ir molekulinį deguonį L-argininui oksiduoti iki citrulino ir azoto monoksido.
Azoto monoksido sintetazė (NOS) egzistuoja mažiausiai trijų izoformų pavidalu, kurios patenka į dvi pirmines kategorijas - konstitutyvinę ir indukuojamą. Buvo identifikuotos dvi konstitutyvinės izoformos, kurios yra priklausomos nuo kalcio ir kamodulino, ir viena indukuojama izoforma. Konstitutyvinės izoformos yra (1) neuroninė izoforma (NOS-1 arba nNOS), kuri yra randama smegenyse ir skeleto raumenyse, ir (2) endotelinė izoforma (NOS-3 arba eNOS), kuri yra ekspresuojama kraujagyslių endotelyje, bronchų medžio eptelyje ir smegenyse. Šios konstitutyvinės izoformos nėra šio išradimo NOS inhibitorių taikinys.
Indukuojamos izoformos (NOS2 arba iNOS) yra ekspresuojamos faktiškai visose branduolį turinčiose žinduolių ląstelėse, susidūrus joms su uždegiminiais citokinais arba lipopolisacharidu. Ypatingai svarbus yra jos buvimas makrofaguose ir plaučių epitelio ląstelėse. Indukuojamos izoformos nestimuliuoja kalcis ir neblokuoja kalmodulino antagonistai. Joje yra keletas tampriai sujungtų kofaktorių, įskaitant FMN, FAD irtetrahidrobiopteriną.
Indukuojamos NOS formos generuojamas azoto monoksidas turi ryšį su uždegiminių ligų patogeneze. Eksperimentiniuose gyvūnuose liposacharido arba auglio nekrozės faktoriaus a sukelta hipotenzija gali būti panaikinta NOS inhibitoriais. Būklės, kurios duoda citokinų sukeltą hipotenziją, apima septinį šoką, hemodializę ir vėžinių pacientų gydymą interliaukinais. Laukiama, kad iNOS inhibitorius bus efektyvus gydant citokinų sukeltą hipotenziją. Be to, neseni tyrimai duoda pagrindo manyti, kad NOS vaidina vaidmenį uždegimo patogenezėje, ir todėl NOS inhibitoriai gali turėti palankų poveikį į uždegiminę žarnų ligą, cerebrinę išemiją ir artritą. NOS inhibitoriai taip pat gali būti naudingi gydant suaugusių respiratorinio sutrikimo sindromą (ARDS) ir miokarditą, ir jie gali būti naudingi kaip adjuvantai trumpalaikiam imunoslopinimui transplantacijos terapijoje.
NO funkcijos įvairovė ir paplitimas fiziologijoje daro labai svarbiu specifinių su NO susijusių reiškinių terapinio panaudojimo svarstymą. Kadangi endogeninė NO produkcija yra giminingų, bet atskirų, izozimų veikimo rezultatas, diferencijuotas NOS izozymų inhibavimas duoda selektyvios terapijos galimybę esant mažesniam kiekiui šalutinių poveikių.
Išradimo santrauka
Vienu aspektu išradimas yra skirtas junginiams, kurių formulės (Ya), (Yb) ir (Yc):
R -(CH2)mx /(CH2)n-A (Ya);
N
R -(CH2)mx /(CH2)n-A N
N'
R5X^N^N^m (Yb);
R (CH2)m /(CH2)n-A
N
N (Yc);
R5 N N^m 1 / W</ kuriose:
kiekvienas iš n ir m, nepriklausomai vienas nuo kito, yra sveikasis skaičius nuo 1 iki 4;
A yra -C(O)OR1 arba -C(O)N(R1)R2; kiekvienas W yra N arba CH;
kiekvienas R1 nepriklausomai yra vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas;
kiekvienas R2 yra nepriklausomai vandenilis, C0-C20 alkilas, -(CH2)nN(R1)2, heterociklilalkilas (jame, kaip pakaitai, gali būti alkilas, halogenas, halogenalkiias arba alkoksigrupė), aralkilas (jame, kaip pakaitai, gali būti halogenas, alkilas, alkoksigrupė arba -N(R1)2);
R4 yra hidroksilas, cianogrupė, heterociklilas,-N(R1)R2, -N(R1)-C(O)-R1, -N(R1)-C(O)OR1, -N(R1)-S(O)t-R1 arba -N(R1)-C(O)-N(R1)2;
R5 yra vandenilis, halogenas, alkilas, arilas, aralkilas arba halogenalkiias;
kaip atskiriems stereoizomerams arba jų mišiniams, arba jų farmaciškai priimtinoms druskoms.
Kitu aspektu, išradimas yra skirtas junginiams, kurių formulė (IV):
R
ĄA-N λ
ΖΛΧ ^Y^N^ (IV);
1 ,N w^/ kurioje;
AA yra aminorūgštis;
X, Y ir Z, nepriklausomai vienas nuo kito, yra N arba C(R19);
U yra N arba C(R5), su išlyga, kad U yra N tik kai X yra N, o Z ir Y yra
CR19;
W yra N arba CH;
R1 ir R2 yra nepriklausomai pasirinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, galinčio turėti pakaitų C-1-C20 alkilo, galinčio turėti pakaitų cikloalkilo, -[C0-C6 alkil]-R9, -[C2-C8 alkenil]-R9, -[C2-C8 alkinilj-R9, , -[C2-C8 alkilj-R10 (kaip pakaitą gali turėti hidroksilą) ir galinčio turėti pakaitų heterociklilo;
arba
R1 ir R2, kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra pijungti, yra galintis turėti pakaitų N-heterociklilas;
R5 yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, halogeno, alkilo, halogenalkilo, galinčio turėti pakaitų aralkilo, galinčio turėti pakaitų arilo, -OR16, -S(O)t-R16, -N(R16)R21, -N(R16)C(O)N(R1)R16, -N(R16)C(O)OR16, -N(R16)C(O)R16, -[Co-C8 alkil]-C(O)OR16, -[C0-C8 alkil]-C(H)[C(O)OR16]2 ir -[C0-C8 alkil]-C(O)N(R1)R16;
kiekvienas R9 yra nepriklausomai pasirinktas iš grupės, susidedančios iš halogenalkilo, cikloalkilo (kuriame kaip pakaitai gali būti halogenas, cianogrupė, alkilas arba alkoksigrupė), karbociklilo (kuriame gali būti vienas arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš grupės, susidedančios iš halogeno, alkilo ir alkoksigrupės) ir heterociklilo (kuriame kaip pakaitai gali būti alkilas, aralkilas arba alkoksigrupė);
kiekvienas R10 yra nepriklausomai pasirinktas iš grupės, susidedančios iš halogeno, alkoksigrupės, galinčios turėti pakaitų ariloksigrupės, galinčios turėti pakaitų aralkoksigrupės, galinčios turėti pakaitų -S(O)t-R22, acilaminogrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, (trifenilmetil)aminogrupės, hidroksilo, merkaptogrupės ir alkilsulfonamidog rūpės.
kiekvienas R11 yra nepriklausomai pasirinktas iš grupės, susidedančios iš cianogrupės, di(alkoksi)alkilo, karboksigrupės, alkoksikarbonilo, aminokarbonilo, monoalkilaminokarbonilo ir dialkilaminokarbonilo;
kiekvienas R16 yra nepriklausomai vandenilis, alkilas, galintis turėti pakaitą arilas, galintis turėti pakaitą aralkilas arba cikloalkilas;
R19 yra vandenilis, alkilas (kaip pakaitą galintis turėti hidroksilą), ciklopropilas, halogenas arba halogenalkilas;
kiekvienas R21 yra vandenilis, alkilas, cikloalkilas, galintis turėti pakaitą arilas, galintis turėti pakaitą aralkilas, -C(O)R22 arba -SO2R22; arba R21, paimtas kartu su R1 ir azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, yra galintis turėti pakaitą N-heterociklilas;
arba R21, paimtas kartu su R16 ir azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, yra galintis turėti pakaitą N-heterociklilas;
kiekvienas R22 yra nepriklausomai alkilas, cikloalkilas, galintis turėti pakaitą arilas arba galintis turėti pakaitą aralkilas; ir t yra nulis, vienas arba du;
kaip atskiram izomerui arba ją mišiniui, arba ją farmaciškai priimtinoms druskoms.
Dar kitu aspektu, šis išradimas yra skirtas farmacinėms kompozicijoms, į kurias įeina aukščiau aprašytos (Ya) formulės, (Yb) formulės ir (Yc) formulės junginys ir farmaciškai priimtinas nešiklis.
Dar kitu aspektu šis išradimas yra skirtas būklės, atsirandančios dėl azoto monoksido produkcijos anomaliją, gydymo būdams, kurie apima aukščiau aprašytos (Ya) formulės, (Yb) formulės ir (Yc) formulės junginio terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą žinduoliui, turinčiam būklę, atsirandančią dėl azoto monoksido produkcijos anomaliją.
Smulkus išradimo aprašymas
Apibrėžimai aminogrupės, alkiltiogrupės,
Šiame aprašyme ir pridedamoje apibrėžtyje, jeigu nenurodyta kitaip, toliau duodami terminai turi tokias reikšmes:
“Alkilas” reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės agliavandenilio. radikalą, susidedantį vien tik iš anglies ir vandenilio atomų, neturintį nesočiųjų ryšių, turintį nuo vieno iki aštuonių anglies atomų, kuris yra prijungtas prie likusios molekulės dalies vienguba jungtimi, pvz. metilą, etilą, n-propilą, 1metiletilpropilą (izo-propilą), n-butilą, n-pentilą, 1,1-dimetiletilą (t-butilą) ir panašius. Alkilo radikalai, turintys daugiau nei aštuonis anglies atomus, čia yra žymimi ženklu “[Cx-Cy alkilas]”, kur x ir y reiškia esančių anglies atomų skaičių. Alkilo radikalai, esant reikalui, gali turėti vieną arba daugiau pakaitų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, susidedančios iš halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, karboksigrupės, cianogrupės, karbonilo, alkoksikarbonilo, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, nitrogrupės, amidinogrupės, arilo, heterociklilo, ariloksigrupės, aralkiloksigrupės, acilaminogrupės, aminokarbonilo, monoalkilaminokarbonilo ir dialkilaminokarbonilo.
“Alkenilas” reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės vienvalentįarba dvivalentį radikalą, susidedantį tik iš anglies ir vandenilio, turintį bent vieną dvigubąjį ryšį ir turintį nuo vieno iki aštuonių anglies atomų, pvz. etenilą, prop1-enilą, but-1-enilą, pent-1-enilą, penta-1,4-dienilą ir panašius.
“Alkinilas” reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės vienvalentį arba dvivalentį radikalą, susidedantį tik iš anglies ir vandenilio, turintį bent vieną trigubąjį ryšį ir turintį nuo vieno iki aštuonių anglies atomų, pvz. etinilą, prop-1inilą, but-1-inilą, pent-Vinilą, pent-3-inilą ir panašius.
“Alkoksigrupė” reiškia radikalą, kurio formulė -ORa, kur Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., metoksigrupę, etoksigrupę, propoksigrupę ir panašius.
Alkoksikarbonilas” reiškia radikalą, kurio formulė -C(O)ORa, kur Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., metoksikarbonilą, etoksikarbonilą, n-propoksikarbonilą ir panašius.
“Alkoksikarbonilalkilas” reiškia radikalą, kurio formulė -Ra-C(O)ORa, kur kiekvienas Ra nepriklausomai yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz.,
2-(metoksikarbonil)etilą, 3-(etoksikarbonil)propilą, 4-(n-propoksikarbonil)butilą ir panašius.
Alkilsulfonilaminogrupė” reiškia radikalą, kurio formulė -N(H)S(O)2-Rar kur Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., metilsulfonilaminogrupę, etilsulfonilaminogrupę ir panašius.
“Alkilsulfonilas” reiškia radikalą, kurio formulė -S(O)2-Ra, kur Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., metilsulfonilą, etilsulfonilą ir panašius.
Alkiltiogrupė” reiškia radikalą, kurio formulė -S-Ra, kur Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., metiltiogrupę, etiltiogrupę, n-propiltiogrupę ir panašius.
“Amidinogrupė” reiškia radikalą, kurio formulė -C(NH)-NH2.
Aminogrupė” reiškia radikalą, kurio formulė -NH2.
“Aminokarbonilas” reiškia radikalą, kurio formulė -C(O)NH2.
“Aminosulfonilas” reiškia radikalą, kurio formulė -S(O)2NH2.
“Arilas” reiškia fenilo arba naftilo radikalą. Šiame arilo radikale gali būti vienas arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš grupės, susidedančios iš čia apibūdintų hidroksilo, merkaptogrupės, halogeno, alkilo, alkenilo, alkinilo, fenilo, fenilalkilo, fenilalkenilo, alkoksigrupės, fenoksigrupės, fenilalkoksigrupės, halogenalkilo, halogenalkoksigrupės, formilo, nitrogrupės, cianogrupės, cikloalkilo, hidroksialkilo, alkoksialkilo, fenoksialkilo, fenilalkoksialkilo, amidinogrupės, ureidogrupės, alkoksikarbonilaminogrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, monofenilaminogrupės, monofenilalkilaminogrupės, sulfonilaminogrupės, alkilsulfonilaminogrupės, aminoalkilo, monoalkilaminoalkilo, dialkilaminoalkilo, monofenilaminoalkilo, monofenilalkilaminoalkilo, acilo, karboksialkilo, alkoksikarbonilalkilo, aminokarbonilo, monoalkilaminokarbonilo, dialkilaminokarbonilo, aminokarbonilalkilo, monoalkilaminokarbonilalkilo ir dialkilaminokarbonilalkilo.
“Aralkilas” reiškia radikalą, kurio formulė -RaRb, kurioje Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, o Rb yra aukščiau apibūdintas arilo radikalas, pvz. benzilą ir panašius. Arilo radikale gali būti čia aprašytų pakaitų.
“Ariloksigrupė” reiškia radikalą, kurio formulė -ORb, kur Rb yra aukščiau apibūdintas arilo radikalas, pvz., fenoksigrupę ir naftoksigrupę ir panašius. Arilo radikale gali būti pakaitų, kaip apibūdinta aukščiau.
“Ariloksikarbonilas” reiškia radikalą, kurio formulė -C(O)ORb, kur Rb yra aukščiau apibūdintas arilo radikalas, pvz., fenoksikarbonilą.
“Aralkoksigrupė” reiškia radikalą, kurio formulė -ORC, kur Rc yra aukščiau apibūdintas aralkilo radikalas, pvz., benziloksigrupę ir panašius. Aralkilo radikale gali būti pakaitų, kaip apibūdinta aukščiau.
“Aralkoksikarbonilas reiškia radikalą, kurio formulė -C(O)ORc, kur Rc yra aukščiau apibūdintas aralkilo radikalas, pvz., benziloksikarbonilą ir panašius. Aralkilo radikale gali būti pakaitų, kaip apibūdinta aukščiau.
“Arilaminokarbonilas” reiškia radikalą, kurio formulė -C(O)N(Rb)H, kur Rb yra aukščiau apibūdintas arilo radikalas, pvz., fenilaminokarbonilą ir panašius. Arilo radikale gali būti pakaitų, kaip apibūdinta aukščiau.
“Arilaminosulfonilas” reiškia radikalą, kurio formulė -S(O)2N(Rb)H, kur Rb yra aukščiau apibūdintas arilo radikalas, pvz., fenilaminosulfonilą ir panašius. Arilo radikale gali būti pakaitų, kaip apibūdinta aukščiau.
“Arilsulfonilas” reiškia radikalą, kurio formulė -S(O)2-Rb, kur Rb yra aukščiau apibūdintas arilo radikalas, pvz., fenilsulfonilą ir panašius. Arilo radikale gali būti pakaitų, kaip apibūdinta aukščiau.
“Arilsulfonilaminokarbonilas” reiškia radikalą, kurio formulė C(O)NHS(O)2Rb, kur Rb yra aukščiau apibūdintas arilo radikalas, pvz., fenilsulfonilaminokarbonilą ir panašius. Arilo radikale gali būti pakaitų, kaip apibūdinta aukščiau.
“Acilas” reiškia radikalą, kurio formulė -C(O)Ra ir -C(O)Rb, kur Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, o Rb yra aukščiau apibūdintas arilo radikalas, pvz. acetilą, propionilą, benzoilą ir panašius.
Acilaminogrupė” reiškia radikalą, kurio formulė -N(H)-C(O)Ra ir-N(H)C(O)Rb, kur Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, o Rb yra aukščiau apibūdintas arilo radikalas, pvz. acetilaminogrupę, benzoilaminogrupę ir panašius.
“Alkilenas” reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės dvivalentį radikalą, susidedantį tik iš anglies ir vandenilio, neturintį nesočiųjų ryšių ir turintį nuo vieno iki aštuonių anglies atomų, pvz., metileną, etileną, propileną, n-butileną ir panašius. Alkileno radikale gali būti vienas arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš grupės, susidedančios iš alkilo, hidroksilo, -N(R16)R21 arba C(O)N(R1)R16, kur R1, R16 ir R21 yra tokie, kaip apibūdinta išradimo santraukoje.
“Cikloalkilas” reiškia stabilų 3-10-narį monociklinįarba biciklinį radikalą, kuris yra sotus ir kuris susideda vien tik iš anglies ir vandenilio atomų, pvz., ciklopropilą, ciklobutilą, ciklopentilą, cikloheksilą, dekalinilą ir panašius. Jeigu aprašyme nėra pažymėta kitaip, laikoma, kad terminas “cikloalkilas” apima cikloalkilo radikalus, kuriuose gali būti vienas arba daugiau pakaitų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, susidedančios iš alkilo, halogeno, hidroksilo, aminogrupės, cianogrupės, nitrogrupės, alkoksigrupės, karboksigrupės ir alkoksikarbonilo, “Karboksigrupė” reiškia radikalą, kurio formulė -C(O)OH.
“Karboksialkilas” reiškia radikalą, kurio formulė -Ra-C(O)OH, kurioje Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. karboksimetilą, 2-karboksietilą,
3-karboksipropilą ir panašius.
“Di(alkoksi)alkilas” reiškia radikalą, kurio formulė -Ra(-ORa)2, kurioje kiekvienas Ra, nepriklausomai vienas nuo kito, yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas ir kur -ORa grupės gali būti prijungtos prie bet kurio atomo Ra grupėje, pvz., 3,3-dimetoksipropilą, 2,3-dimetoksipropilą ir panašius.
Dialkilaminogrupė” reiškia radikalą, kurio formulė -N(Ra)Ra, kurioje kiekvienas Ra, nepriklausomai vienas nuo kito, yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., dimetilaminogrupę, dietilaminogrupę, (metil)(etil)aminogrupę ir panašius.
Dialkilaminokarbonilas” reiškia radikalą, kurio formulė -C(O)N(Ra)Ra, kurioje kiekvienas Ra, nepriklausomai vienas nuo kito, yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., metiletilaminokarbonilą, dietilaminokarbonilą, etilpropilaminokarbonilą ir panašius.
“Dialkilaminosulfonilas reiškia radikalą, kurio formulė -S(O)2N(Ra)Ra, kurioje kiekvienas Ra, nepriklausomai vienas nuo kito, yra aukščiau dimetilaminokarbonilą, dipropilaminokarbonilą, apibūdintas alkilo radikalas, pvz., dimetilaminosulfonilą, metiletilaminosulfonilą, dietilaminosulfonilą, dipropilaminosulfonilą, etilpropilaminosulfonilą ir panašius.
“Halogenas” reiškia bromą, chlorą, jodą arba fluorą.
“Halogenalkilas” reiškia aukščiau apibūdintą alkilo radikalą, kuriame kaip pakaitai yra vienas arba daugiau halogeno radikalų, pvz., trifluormetilą, difluormetilą, trichlormetilą, 2,2,2-trifluoretilą, 1 -fluormetil-2-fluoretilą, 3-brom2-fluorpropilą, 1-brommetil-2-brometilą ir panašius.
“Halogenalkoksigrupė” reiškia radikalą, kurio formulė -ORd, kurioje Rd yra aukščiau apibūdintas halogenalkilo radikalas, pvz., trifluormetoksigrupę, difluormetoksigrupę, trichlormetoksigrupę, 2,2,2-trifluoretoksigrupę, 1fluormetil-2-fluoretoksigrupę, 3-brom-2-fluorpropoksigrupę, 1 -brommetil-2brometoksigrupę ir panašius.
Heterociklilas” reiškia 3-15-narį žiedinį radikalą, kuris susideda iš anglies atomų ir nuo vieno iki penkių heteroatomų, pasirinktų iš grupės, susidedančios iš azoto, deguonies ir sieros. Šio išradimo tikslams heterociklilo radikalas gali būti monociklinė, biciklinė arba triciklinė žiedinė sistema, kurioje gali būti kondensuotos arba tiltelio tipo žiedinės sistemos; o azoto, anglies arba sieros atomai heterocikliniame radikale, esant reikalui, gali būti oksiduoti; azoto atomas taip pat gali būti kvaternizuotas; heterociklinis radikalas gali būti pilnai arba dalinai sotus arba aromatinis. Heterociklinis radikalas gali būti prijungtas prie pagrindinės struktūros per bet kokį heteroatomą arba anglies atomą, kas duoda stabilų junginių. Tokių heterociklinių radikalų pavyzdžiais yra, bet jais neapsiribojama, azepinilas, azetidinilas, akridinilas, benzimidazolilas, benzodioksolilas, benzodioksanilas, benzotiazolilas, benzoksazolilas, benzopiranilas, benzilfuranilas, benzotienilas, karbazolilas, cinolinilas, dekahidroizochinonolilas, dioksolanilas, furilas, izotiazolilas, chinuklidinilas, imidazolilas, imidazolinilas, imidazolidinilas, izotiazolidinilas, indolilas, izoindolilas, indolinilas, izoindolinilas, indolizinilas, izoksazolilas, izoksazolidinilas, morfolinilas, naftiridinilas, oksadiazolilas, oktahidroindolilas, oktahidroizoindolilas, 2-oksopiperazinilas, 2-oksopiperidinilas, 2oksopirolidinilas, 2-oksoazepinilas, oksazolilas, oksazolidinilas, perhidroazepinilas, piperidinilas, piperazinilas, 4-piperidonilas, fenazinilas, fenotiazinilas, fenoksazinilas, ftalazinilas, pteridinilas, purinilas, pirolilas, pirolidinilas, pirazolilas, pirazolidinilas, piridinilas, pirazinilas, pirimidinilas, piridazinilas,· chinazolinilas, chinoksalinilas, chinolinilas, chinuklidinilas, izochinolinilas, tiazolilas, tiazolidinilas, tiadiazolilas, triazolilas, tetrazolilas, tetrahidrofurilas, tetrahidropiranilas, tetrahidroizochinolilas, tienilas, tiomorfolinilas, tiomorfolinilo sulfoksidas ir tiomorfolinilo sulfonas. Heterociklilo radikale kaip pakaitas gali būti išradimo santraukoje apibūdintas R6 arba gali būti vienas arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš grupės, susidedančios iš čia apibūdintų hidroksilo, merkaptogrupės, halogeno, alkilo, alkenilo, alkinilo, fenilo, fenilalkilo, feniialkenilo, alkoksigrupės, fenoksigrupės, fenilalkoksigrupės, halogenalkilo, halogenalkoksigrupės, formilo, nitrogrupės, cianogrupės, amidinogrupės, cikloalkilo, hidroksialkilo, alkoksialkilo, fenoksialkilo, fenilalkoksialkilo, amidinogrupės, ureidogrupės, alkoksikarbonilaminogrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, monofenilaminogrupės, monofenilalkilaminogrupės, aminoalkilo, monoalkilaminoalkilo, dialkilaminoalkilo, monofenilaminoalkilo, monofenilalkilaminoalkilo, alkilkarbonilo, karboksialkilo, alkoksikarbonilalkilo, aminokarbonilo, monoalkilaminokarbonilo, dialkilaminokarbonilo, aminokarbonilalkilo, monoalkilaminokarbonilalkilo, dialkilaminokarbonilalkilo ir imidazolilo.
“Heterociklilalkilas” reiškia radikalą, kurio formulė -Ra-Re, kurioje Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, o Re yra aukščiau apibūdintas heterociklilo radikalas, pvz., 2-(1,3-benzodioksol-5-il)etilą ir 3-(1,4benzodioksan-6-il)propilą ir panašius.
“Monoalkilaminogrupė” reiškia radikalą, kurio formulė -N(H)Ra, kurioje Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz. metilaminogrupę, etilaminogrupę, propilaminogrupę ir panašius.
“Monoalkilaminokarbonilas” reiškia radikalą, kurio formulė C(O)N(H)Ra, kurioje Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., metilaminokarbonilą, etilaminokarbonilą, propilaminokarboniląir panašius.
Monoalkilaminosulfonilas” reiškia radikalą, kurio formulė S(O)2N(H)Ra, kurioje Ra yra aukščiau apibūdintas alkilo radikalas, pvz., metilaminosulfonilą, etilaminosulfonilą, propilaminosulfonilą ir panašius.
“N-heterociklilas” reiškia aukščiau apibūdintą heterociklinį radikalą, kuriame yra bent vienas azoto atomas ir kuris yra prijungtas prie pagrindinės LT 4982 B struktūros per azoto atomą. N-heterociklilo radikale gali būti iki trijų papildomų heteroatomų. Pavyzdžiais yra piperidinilas, piperazinilas, pirolidinilas, morfolinilas, tiomorfolinilas, azetidinilas, indolilas, pirolilas, imidazolilas, tetrahidroizochinolilas, perhidroazepinilas, tetrazolilas, triazolilas, oksazinilas ir panašūs, ir jie gali turėti pakaitų, aprašytų apibūdinant heterociklilo radikalus. Apart to, kad juose gali būti pakaitų, išvardintų apibūdinant heterociklilo radikalą, N-heterociklilo radikale kaip pakaitas gali būti R6, apibūdintas aukščiau duotoje išradimo santraukoje.
“Fenilalkilas” reiškia aukščiau apibūdintą alkilo radikalą, kuriame kaip pakaitas yra fenilas, pvz., benzilą ir panašius.
“Esant reikalui” arba “gali būti” reiškia, kad po jo aprašytų aplinkybių įvykis gali būti arba jo gali ir nebūti ir kad aprašymas apima atvejus, kur minėtas įvykis arba aplinkybės būna ir atvejus, kur nebūna. Pavyzdžiui, galintis turėti pakaitų arilas” reiškia, kad arilo radikale gali būti arba gali ir nebūti pakaitų, ir kad šis aprašymas apima ir pakaitų turinčius arilo radikalus, ir pakaitų neturinčius arilo radikalus. Terminas “-[C2-C8 alkil]-R10 (kaip pakaitą galintis turėti hidroksilą)” reiškia, kad šis alkilas gali turėti pakaitą. Tas pats tinka ir terminui “-[C-i-Ca alkil]-R11 (kaip pakaitą galintis turėti hidroksilą)”. Terminas “galintis turėti pakaitų -S(O)tR22” reiškia, kad R22 pakaite gali būti pakaitų.
“Fenilalkenilas” reiškia aukščiau apibūdintą alkenilo radikalą, kuriame kaip pakaitas yra fenilas.
Terminas “farmaciškai priimtina druska” reiškia druskas, pagamintas iš farmaciškai priimtinų netoksiškų rūgščių arba bazių, įskaitant neorganines rūgštis ir bazes ir organines rūgštis ir bazes. Jeigu šio išradimo junginys yra bazinis, druskos gali būti pagaminamos iš farmaciškai priimtinų netoksiškų rūgščių, įskaitant neorganines ir organines rūgštis. Tinkamos farmaciškai priimtinos šio išradimo junginių adityvinės druskos su rūgštimis apima acto, benzensulfoninės (besilato), benzenkarboksirūgšies, kamparsulfonrūgšties, citrinų, etensulfonrūgšties, fumaro, gliukono, glutamo, hidrobromido, hidrochlorido, izetiono, pieno, maleino, obuolių, migdolų, metansulfonrūgšties, galaktaro, nitrato, pamo, pantoteno, fosfato, gintaro, sulfato, vyno rūgšties, ptoluensulfonrūgšies ir panašias druskas. Jeigu junginys turi rūgštinę šoninę grandinę, tinkamos farmaciškai priimtinos šio išradimo junginių adityvinės druskos su bazėmis apima metalų druskas, pagamintas iš aliuminio, kalcio, ličio, magnio, kalio, natrio ir cinko, ir organines druskas, pagamintas iš lizino, Ν,Ν’-dibenziletilendiamino, chlorprokaino, cholino, dietanolamino, etilendiamino, meglumino (N-metilglukamino) ir prokaino, “Terapiškai efektyvus kiekis” reiškia tokį šio išradimo junginio kiekį, kurio, kai jis yra įvedamas to reikalingam žmogui, pakanka išgydyti toliau apibūdintoms būklėms, atsirandančioms dėl azoto monoksido produkcijos anomaliją. Šio išradimo junginio kiekis, kuris sudaro “terapiškai efektyvų kiekį, keisis priklausomai nuo junginio, būklės ir jos sunkumo laipsnio, nuo gydomo žmogaus amžiaus, bet jį gali nustatyti paprastu būdu specialistas, remdamasis savo žiniomis ir šiuo aprašymu.
Čia naudojami terminai “gydant” arba “gydymas” apimą gydymą žmogaus būklės, kuri atsiranda dėl azoto monoksido produkcijos anomalijų ir apima:
(i) žmogaus būklės atsiradimo prevenciją, ypatingai jeigu toks žmogus yra linkęs į būklės atsiradimą, bet ji dar nėra diagnozuota:
(ii) būklės inhibavimą, t.y. jos vystymosi sustabdymą: arba (iii) būklės palengvinimą, t.y. būklės regresijos sukėlimą.
Kiekvienos čia aprašytos reakcijos išeiga yra išreikšta procentais nuo teorinio kiekio.
Dauguma čia aprašytų junginių turi vieną arba daugiau asimetrinių centrų ir gali duoti enantiomerus, diastereomerus ir kitas stereoizomerines formas, kurios gali būti apibūdintos absoliučiosios stereochemijos terminais, kaip antai (R-) arba (S-) arba (D-) arba (L-) aminorūgštims. Laikoma, kad šis išradimas apima visus tokius galimus izomerus bei jų racemines ir optiškai grynas formas. Optiškai aktyvūs (R-) ir (S-) arba (D-) ir (L-) izomerai gali būti pagaminti naudojant chiralinius sintonus arba chiralinius reagentus, arba išskirstyti naudojant įprastas metodikas. Jeigu čia aprašyti junginiai turi olefininius dvigubuosius ryšius arba kitokius geometrinės asimetrijos centrus, ir jeigu nepažymėta kitaip, laikoma, kad junginiai apima ir E, ir Z geometrinius izomerus. Panašiai laikoma, kad išradimas taip pat apima visas tąutomerines formas.
A LT 4982 B
Čia naudojama nomenklatūra yra I.U.P.A.C. nomenklatūros sistemos modifikacija·, kurioje išradimo junginiai yra pavadinti kaip amidų dariniai. Pavyzdžiui, šio išradimo junginys, kurio struktūra:
čia yra vadinamas 2-[[3-[(1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 Himidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-iljamino]-N,N-dietilacetamidu. Jeigu nenurodyta kitaip, laikoma, kad junginių pavadinimai apima bet kurį atskirą stereoizomerą, enantiomerą, racematą arba jų mišinį.
Išradimo junginių panaudojimo galimybės
Indukuojamos azoto monoksido sintetazės (i-NOS) generuojamas azoto monoksidas yra susijęs su daugelio uždegiminių ir autoimuninių ligų patogeneze, o taip pat ligomis, kurios paprastai nėra laikomos uždegiminėmis, bet vis dėlto gali būti susiję su citokinais, kurie lokaliai skatina i-NOS. Todėl šio išradimo junginiai, vieni arba derinyje su kitais farmaciniais agentais, yra tinkami žinduoliams, pirmiausia žmonėms, esantiems dėl azoto monoksido produkcijos anomalijų atsiradusioje būklėje, gydyti. Tokiomis būklėmis yra (bet jomis neapsiribojama):
išsėtinė sklerozė (Parkinson, J.F. et ai., J. Mol. Med. (1997), Vol. 75, pp. 174-186); insultas arba cerebrinė išemija (ladecola, C. et ai., J. Neurosci. (1997), Vol. 17, pp. 9157-9164); Alchaimerio liga (Smith, M.M. et ai., J. Neurosci. (1997), Vol. 17, pp. 2653-2657; VVallace, M.N. et ai., Exp. Neurol. (1997), Vol. 144, pp. 266-272); ŽIV demencija (Adamson D.C. et ai., Science (1996), Vol. 274, pp. 1917-1921); Parkinsono liga (Hunot, S. et ai., Neuroscience (1996), Vol.72, pp. 355-363); meningitas (Koedel, U. et ai., Ann. Neurol. (1995), Vol. 37, pp. 313-323); išplėstinė kardiomiopatija ir kongestinis širdies veiklos nepakankamumas (Satoh M. et ai., J. Am. Coli. Cardiol. (1997), Vol. 29, pp. 716-724); aterosklerozė (Wilcox, J.N. et ai.,
Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. (1997), Vol. 17, pp. 2479-2488); restenozė arba impląnto stenozė, sepsinis šokas ir hipotenzija (Petros, A. et ai, Cardiovasc. Res. (1994), Vol. 28, pp. 34-39); hemoraginis šokas (Thiemermann, C. et at., Proc. Natl. Acad. Sci (1993), Vol. 90, pp. 267-271);
astma (Barnes, P.J., Ann. Med. (1995), Vol.27, pp. 389-393; Flak, T.A. etai., Am. J. Pespir. Cnt. Care Med (1996), Vol. 154, pp. S202-S206); suaugusių respiratorinio išsekimo sindromas, dūmų arba sveikatai žalingų dalelių sukeltas plaučių pažeidimas (Ischiropoulos, H. et ai., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1994), Vol. 150, pp.337-341; Van Dyke, K., Agents Actions (1994), Vol. 41, pp. 44-49); patogenų sukeltos pneumonijos (Adler, H. et ai., J. Exp. Med. (1997), Vol. 185, pp. 1533-1540); įvairių kilmių traumos (Thomae, K.R. etai., Surgery (1996), Vol. 119, pp. 61-66); reumatinis artritas ir osteoartritas (Grabowski, P.S. ei ai., Br. J. Rheumatol. (1997), Vol. 36, pp. 651-655); glomerulonefritas (VVeinberg, J.B. et ai., J. Exp. Med. (1994), Vol. 179, pp. 651-660); sisteminė raudonoji vilkligė (Belmont, H.M. et ai., Arthritis Rheum. (1997), Vol. 40, pp. 1810-1816); uždegiminės žarnų ligos, tokios kaip opinis kolitas ir Krono liga (Godkin, A.J. et ai., Eur. J. Clin. Invest. (1996), Vol.26, pp. 867-872; Singer, l.l. etai., Gastroenterology (1996), Vol. 111, pp. 871-885); nuo insulino priklausomas cukrinis diabetas (McDaniel, M.L., et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1996), Vol.211, pp. 24-32); diabetinė neuropatija arba nefropatija (Sugimoto, K. and Yagihashi, S., Microvasc. Res. (1997), Vol. 53, pp. 105-112; Amore, A. et ai., Kidney Int. (1997), Vol. 51, pp. 27-35); ūmus ir chroniškas transplantuoto organo atmetimas (VVorrall, N.K. et ai., Transplantation (1997), Vol. 63, pp. 1095-1101); transplanto vaskulopatijos (Russell, M.E. et ai., (1995), Vol. 92, pp. 457-464); implantas-prieš šeimininką liga (Kichian, K. etai., J. Immunol. (1996), Vol. 157, pp. 2851-2856); psoriazė ir kitos uždegiminės odos ligos (Bruch-Gerharz, D. et ai., J. Exp. Med. (1996), Vol. 184, pp.2007-2012); ir vėžys (Thomsen, L.L. etai., Cancer Res. (1997), Vol.57, pp. 3300-3304).
Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami vyrų ir moterų reprodukcijos funkcijų kontrolei, vartojant juos vienus arba deriniuose su kitais paprastai šioms indikacijoms vartojamais vaistais. Pavyzdžiais, be numanomų apribojimų, yra: apvaisinimo, endometriumo imlumo ir implantacijos inhibavimas (vieni arba derinyje su progesterono antagonistu); kontracepcija po lytinio akto (vieni arba derinyje su progesterono antagonisfcr)T ® sukėlimas (derinyje su antiprogestinu ir taip pat derinyje su prostaglandinu); gimdymo ir pagimdymo kontrolei ir valdymui; gimdos kaklelio nepakankamumo gydymui (vieni arba derinyje su progesteronu arba progestinu); endometriozės gydymui (vieni arba derinyje su kitais vaistais, įskaitant LHRH-agonistus/antagonistus, antiprogestinus arba progestinus, vartojant pakaitomis arba vienu metu). Žr., pavyzdžiui, tokius literatūros šaltinius: Chvvalisz, K. et ai., J. Soc. Gynecol. Invest. (1997), Vol.4, 'No.1 (Supplement), p. 104a kuriame aptariamas apvaisinimo, endometriumo imlumo ir implantacijos inhibavimas arba kontracepcija po lytinio akto, vieni arba derinyje su progesterono antagonistu; Chvvalisz, K. et ai., Prenat. Neonat. Med. (1996), Vol.1, pp. 292-329, kuriame aptariamas aborto sukėlimas, derinyje su antiprogestinu ir taip pat derinyje su prostaglandinu, ir gimdymo ir pagimdymo kontrolei ir valdymui; ir Chvvalisz, K. et ai., Hum. Reprod. (1997), Vol. 12, pp. 101-109, kuriame aptariamas gimdos kaklelio nepakankamumo gydymas, vieni arba derinyje su progesteronu arba progestinu.
Specialistai turėtų suprasti, kad [šio išradimo junginius įeina 1-pakeisti imidazolai. Anksčiau buvo aprašyta, kad ši junginių klasė, apart azoto monoksido sintezės (Chabin, R.N.M. et ai., Biochemistry (1996), Vol.35, pp.9567-9575), yra ir citochromo P450 fermentų šeimos mechanizmu paremti hemąrišantys inhibitoriai (Maurice, M. et ai., FASEB J. (1992), Vol.6, pp. 7528). Taigi, šio išradimo junginiai gali tikti kaip pasirinktų terapiškai įdomių P450 šeimos narių, įskaitant, bet neapsiribojant, P450 fermentus, dalyvaujančius steroidų ir retinoidų biosintezėje (Masamura et ai., Breast Cancer Res. Treat. (1995), Vol. 33, pp. 19-26; Svvart, P. etai., J. Clin. Endocrinol. Metab., Vol. 77, pp.98-102; Docks, P. et ai., Br. J. Dermatol. (1995), Vol. 133, pp. 426-32) ir cholesterolio biosintezės (Burton, P.M., et ai., Biochem. Pharmacol. (1992),
Vol. 50, pp. 529-544; ir Svvnney, D.C. et ai., Biochemistry (1994), Vol. 33, pp. 4702-4713) inhibitoriai. Imidazoliniai junginiai taip pat gali turėti priešgrybelinį aktyvumą (Aoyama, Y. et ai., Biochem. Pharmacol. (1992), Vol. 44, pp. 17011705). Šio išradimo junginių P450 inhibitorinis aktyvumas gali būti įvertintas naudojant atitinkamas testavimo sistemas, būdingas dominančiai P450 izoformai. Tokie testai yra aukščiau pacituotuose literatūros šaltiniuose. Dar vienas žinduolių citochromo P450 izoformos, kurią gali inhibuoti šidLTa4d82 B junginiai, pavyzdys yra citochromas P450 3A4, kuris gali būti nustatomas panašiu būdu kaip aprašytas Yamazaki et ai., Carcinogenesis (1995), Vol. 16, pp. 2167-2170.
Išradimo junginių testavimas
Azoto monoksido sintetazės yra sudėtingi fermentai, kurie katalizuoja L-arginino virsmą į azoto monoksidą (NO) ir citruliną. Katalizė vyksta per dvi L-arginino guanidino grupės laipsniškas oksidacijas.
Šio išradimo junginiams įvertinti buvo naudojamas testas azoto monoksido sintetazės ląstelių pagrindu, matuojant azoto monoksido oksidacijos produktą (nitritą) kondicionuotoje kultūrinių ląstelių terpėje. Pelės monocitinės ląstelių linijos RAW 264.7 ir J774 yra gerai aprašytos kaip galinčios produkuoti > 10 μΜ nitrito, atsakant įimunostimuliavimą.
iNOS indukavimas RAW 264.7 pelės monocituose
RAW 264.7 pelės makrofagų ląstelės buvo gautos iš Amerikos tipinių kultūrų kolekcijos (Rockvile, Maryland) ir buvo laikomos RPMI 1640, turinčioje 10 % fetalinio veršelio serumo (FBS), 5000 vienetų/ml penicilino ir streptomicino ir 2 mM glutamino (palaikymo terpė). NOS aktyvumas buvo matuojamas pagal fluorescencinį azoto monoksido oksidacijos produkto (nitrito) testą (Diamani et ai., Talanta (1986), Vol. 33, pp. 649-652). iNOS (indukuojamos azoto monoksido sintetazės) indukcija yra stimuliuojama veikiant ląsteles lipopolisacharidu ir γ-interferonu. Testo metodika aprašyta žemiau.
Ląstelės surenkamos, praskiedžiamos iki 500000 ląstelių/ml palaikymo terpe ir išsėjamos į 96 duobučių plokšteles po 100 μΙ/duobutei. Plokštelės inkubuojamos per naktį 37 °C temperatūroje 5 % CO2 atmosferoje. Tada terpė pakeičiama 90 μΙ BME terpės, turinčios 10 % PBS, 100 vienetų/ml penicilino,
100 μΙ streptomicino, 2 mM gliutamino, 100 vienetų/ml interferono-γ ir 2 ųg/ml lipo-polisacharido. į keturias duobutes pridedama N-guanidinometil-L-arginino (neigiama kontrolė), kad galutinė koncentracija būtų 200 μΜ, naudojant 10 μΙ mM pradinį tirpalą 10 mM Hepes, pH 7,3 % 0,1 % DMSO, o B duobutes pridedama tik 100 mM Hepes/0,1 % DMSO buferio (teigiama kontrolė).Tiriamieji junginiai ištirpinami, imant 10 kartų didesnę už galutinę koncentraciją, Hepes/DMSO ir į 96 duobučių plokšteles supilstoma po 10 μΙ šių tirpalų. Plokštelės inkubuojamos 17 valandų 37 °C temperatūroje 5 % CO2 atmosferoje. Auginimo terpėje susikaupęs nitritas nustatomas tokiu būdu: į kiekvieną duobutę pridedama po 15 μΙ 2,3-diaminonaftaleno (10 ųg/ml 0,75 M HCI) ir inkubuojama 10 minučių kambario temperatūroje. Pridedama 15 μ11 N. NaOH ir matuojama fluorescencijos emisija ties 405 nm, naudojant 365 nm sužadinimo bangos ilgį. Fermentinis aktyvumas eksperimentinėse duobutėse normalizuojamas procentais pagal kontrolę, naudojant teigiamos ir neigiamos kontrolės reikšmes. Testo signalo/triukšmo santykis yra >10.
Šio išradimo junginiai, ištirti šiuo testu, rodė sugebėjimą inhibuoti azoto monoksido produkciją.
Šio išradimo junginių veiksmingumui gydyti būkles, atsirandančias dėl azoto monoksido produkcijos anomalijų, tokias kaip artritas, nustatyti gali būti naudojami įvairūs in vivo testai. Toliau duodamas tokio testo aprašymas, naudojant žiurkes.
Išradimo junginiu poveikis i adjuvantu sukelta artritą
Lewis žiurkių patinėliams į odą (į artimiausią uodegos ketvirtį) suleista po 0,1 ml Mycobacterium butyricum nepilname Froindo adjuvante (10 mg/ml). Tirpiklis (parūgštintas fiziologinis tirpalas, 1 ml/kg) arba šio išradimo junginys (3, 10 arba 30 mg/kg) buvo įvesti po oda (b.i.d.), pradedant nuo dienos po imunizacijos adjuvantu, ir tęsiama iki eksperimento pabaigos (N= 10 žiurkių eksperimento grupėje). Viso tyrimo metu 3 kartus per savaitę buvo matuojami visų galūnių klinikiniai balai (žr. žemiau). Praėjus 34-35 dienoms po imunizacijos, žiurkės buvo eutanazuotos. Eutanazijos metu buvo atliktas užpakalinių letenėlių radiologinis įvertinimas, klinikiniams kraujo chemijos ir tyrimams vaistų kiekiams nustatyti (tik didžiausios dozės grupė, praėjus 6 ir 12 valandų po paskutinės dozės) paimtas kraujas, padarytas kepenų pjūvis galimo toksiškumo nustatymui ir paskutinės galūnės paliktos histopatologiniams tyrimams.
Klinikinis įvertinimas balais tokią skalę:
kiekviena galūnė buvo įvertinta pagal nėra uždegimo ženklų vidutinis paraudimas, pirmieji patinimo požymiai, sąnarys judrus vidutinis paraudimas, vidutinis patinimas, sąnarys judrus paraudimas, žymus patinimas ir letenėlės iškrypimas, sąnarys pradeda susilieti paraudimas, didelis patinimas ir letenėlės iškraipymas, sąnarys visai susiliejęs
Radiologinis įvertinimas balais - kiekviena užpakalinė letenėlė buvo įvertinta 0-3 balų skalėje pagal kiekvieną iš šių parametrų:
minkštojo audinio patinimas kremzių netekimas erozija heterotropinis kaulėjimas.
Šio išradimo junginiai, ištirti šiuo testu, rodė sugebėjimą gydyti žiurkių artritą.
Specialistai taip pat turėtų pripažinti, kad egzistuoja įvairūs testai NOS izoformų (iNOS, nNOS ir eNOS) aktyvumui nustatyti, kurie gali būti naudojami šio išradimo junginių biologiniam aktyvumui įvertinti. Tokiais testais yra testai natyvioms NOS izoformoms audiniuose, tiriant ex vivo (Mitchell et ai., Br. J. Pharmacol. (1991), Vol.104, pp. 289-291; Szabo et ai., Br. J. Pharmacol. (1993), Vol.108, pp. 786-792; Joly et ai., Br. J. Pharmacol. (1995), Vol.115, pp. 491-497) bei naudojant pirmines ląstelių kultūras ir ląstelių linijas (Forstermann et ai., Eur. J. Pharmacol. (1992), Vol. 225, pp. 161-165; Radmoski et ai., Cardiovasc. Res. (1993), Vol. 27, pp. 1380-1382; Wang et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), Vol. 268, pp. 552-557). Specialistai taip pat turėtų suprasti, kad rekombinantiniai NOS fermentai gali būti ekspresuoti heterologinėse ląstelėse arba panaudojant pereinamąją transfekciją (Karlsen et ai., Diabetes, (1995), Vol. 44, pp. 753-758), stabiliąją transfekciją (McMilIan etai., Proc. Natl. Acad. Sci. (1992), Vol. 89, pp. 11141-11145; Sessa etai., J. Biol. Chem. (1995), Vol. 270, pp. 17641-17644) arba panaudojant litinių virusų transfekciją (Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), Vol. 47, pp. 655-659;
2U
List et ai., Biochem. J. (1996), Vol. 315, pp. 57-63), naudojant NCTS kDNK Heterologinė ekspresija gali būti gaunama žinduolių ląstelėse (McMiilan et ai., Proc. Natl. Acad. Sci. (1992), Vol. 89, pp. 11141-11145), vabzdžių ląstelėse (Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), Vol. 47, pp. 655-659; List et ai., Biochem. J. (1996), Vol. 315, pp. 57-63), mielėse (Sari et ai., Biochemistry (1996), Vol. 35, pp. 7204-7213) arba bakterijose (Roman ef ai., Proc. Natl. Acad. Sci. (1995), Vol. 92, pp. 8428-8432; Martasek at ai., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), Vol. 219, pp. 359-365). Bet kuri iš šių heterologinių ekspresijos sistemų gali būti naudojama iNOS, nNOS ir eNOS testo sistemoms šio išradimo junginių biologinio aktyvumo įvertinimui nustatyti.
Išradimo junginių vartojimas
Šio išradimo junginių efektyvios dozės įvedimui pacientui gali būti naudojamas bet koks tinkamas vartojimo būdas. Pavyzdžiui, gali būti naudojama peroralinė, rektalinė, parenterinė (poodinė, intraraumenine, intraveninė), transderminė ir panašios vartojimo formos. Dozuotomis formomis yra įvairios tabletės, dispersijos, suspensijos, tirpalai, kapsulės, pleistrai ir panašios.
į šio išradimo farmacines kompozicijas įeina išradimo junginiai, kaip veiklusis ingredientas, ir taip pat gali būti farmaciškai priimtino nešiklio, ir, esant reikalui, kitų terapinių ingredientų. Nešikliai, tokie kaip krakmolai, cukrūs ir mikrokristalinė celiuliozė, skiedikliai, granuliavimo agentai, tepalai, rišikliai, dezintegruojantys agentai ir panašūs yra tinkami peroraliniu kietų preparatų (tokių kaip milteliai, kapsulės ir tabletės) atveju, o peroraliniai kieti preparatai yra geresni už peroralinius skystus preparatus. Jų pagaminimo būdai yra gerai žinomi specialistams.
Dėl patogumo vartoti tabletės ir kapsulės yra pačios tinkamiausios peroralinės dozuotos formos; šiuo atveju yra naudojami kieti farmaciniai nešikliai. Jeigu reikia, tabletės gali būti padengtos naudojant standartines vandenines arba nevandenines metodikas. Apart įprastų aukščiau aprašytų dozuotą formų, šio išradimo junginiai taip gali būti įvedami kontroliuojamo arba prolonguoto išsiskyrimo priemonėmis ir padavimo įtaisais.
Peroraliniam vartojimui tinkamos šio išradimo kompozicijos gali būti pateiktos kaip atskiri vienetai, kaip antai kapsulės, krakmolinės kapsulės arba tabletės, kurių kiekvienoje yra nustatytas kiekis veikliojo ingrediento, kaip milteliai arba granulės arba kaip tirpalas arba suspensija vandeniniame skystyje, nevandeniniame skystyje, kaip emulsija alyva-vandenyje arba vanduo-alyvoje skysta emulsija. Tokios kompozicijos gali būti pagaminamos bet kokais farmacijos metodais, bet visi metodai turi veikliojo ingrediento sumaišymo su nešikliu, kurį sudaro vienas arba daugiau reikiamų ingredientų, stadiją. Bendru atveju, kompozicijos yra pagaminamos vienodai ir glaudžiai sumaišant veiklųjį ingredientų su skystais nešikliais arba su labai susmulkintais kietais nešikliais, arba su tokiais ir tokiais, ir tada, jeigu reikia, produktas suformuojamas norimais pateikti pavidalais.
Tinkamiausi išradimo įgyvendinimo variantai
Iš aukščiau duotoje išradimo santraukoje aprašytų (Ya) formulės, (Yb) formulės ir (Yc) formulės junginių, tinkamiausia junginių grupė yra tokie (Yc) formulės junginiai, kuriuose n yra 1; m yra 2 arba 3; A yra -C(O)OR1 arba C(O)N(R1)(R2); kiekvienas W yra CH; R1 yra vandenilis arba alkilas, o R2 yra vandenilis, alkilas, -(CH)n-N(R1)2, galintis turėti pakaitų heterociklilalkilas arba galintis turėti pakaitų aralkilas.
Iš šios junginių pogrupės tinkamiausia junginių klasė yra tokie junginiai, kuriuose R4 yra -N(R1)R2, kur R1 yra vandenilis arba alkilas, o R2 yra heterociklilalkilas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (1,3-benzodioksol-5il)metilo arba (1,4-benzodioksan-6-il)metilo.
Iš šios klasės tinkamiausi junginiai yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš:
2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1H-imidazol1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acto rūgšties etilo esterio;
2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1/-/-imidazol1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/\/,A/-dietilacetamido;
2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1H-imidazol1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-(2-dimetilaminoetil)acetamido;
2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1H-imTa^)?^ ® 1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetamido;
2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1 H-imidazol1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-H,/V-dietilacetamido;
2-[[3-[[(1.3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1/7-imidazol1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-metilacetamido;
2-[[3-[[( 1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 /7-imidazol-1 -il)-6metilpirimidin-4-il]amino]-A/-metilacetamido;
2-[[3-[[(1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6metilpirimidin-4-il]amino]-/\/,H-dietilacetamido;
2-[[3-[[(1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6metilpirimidin-4-il]amino]acetamido; ir
2-[[3-[[( 1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 H-\midazol-1 -il)-6metilpirimidin-4-il]amino]acetamido
Iš tinkamiausios junginių pogrupės tinkamiausia junginių klasė yra tokie junginiai, kuriuose R4 yra heterociklilas.
Iš šios junginių klasės tinkamiausi junginiai yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš:
2-[[piridin-3-ilmetil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido;
2-[[2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il][(1,3-benzodioksol-5il)metil]amino]-A/-[2-( 1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido; ir
2-[[2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il][2-(morfolin-4-il)etil]amino]A/-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido.
Iš šios junginių pogrupės kita tinkamiausia junginių klasė yra tokie junginiai, kuriuose R4 yra hidroksilas, cianogrupė, -N(R1)R2, -N(R1)-C(O)-R1, N(R1)-C(O)OR1, -N(R1)-S(O),-R1 arba -N(R1)-C(O)-N(R1)2, kur kiekvienas iš R1 ir R2, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba aralkilas.
Iš šios junginių klasės tinkamiausi junginiai yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš:
2-[[3-hidroksipropil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/\/[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido;
2-[[2-cianoetil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/\/-[2(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido;
2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido;
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido;
2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin4-il]amino]-A/-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido;
2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/\/-[2-(1)3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido;
2-[[3-aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido;
2-[[3-aminopropil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amlno]-N-[2(4-metoksifenil)etil]acetamido;
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/\/-[2-(4-metoksifenil)etil]acetamido;
2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin4-il]amino]-/V-[2-(4-metoksifenil)etil]acetamido;
2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-H-[2-(4-metoksifenil)etil]acetamido;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-H-[2-(4-metoksifenil)etil]acetamido;
2-[[3-aminopropil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamido;
2-[[3-(metoksikarbonilamin)opropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metiIpirimidin4-il]amino]-A/-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamido;
2-[[3-(d i(fen ilmetil)amino)propil][2-( 1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimid in-4il]amino]-/V-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamido;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amlno]-/V-[2-(1,4-benzodiOksan-6-il)etil]acetamido;
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-H-[2-( 1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamido;
2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamido;
2-[[3-(dimetiIamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(4-metoksifenil)etil]acetamido;
2-[[3-(ureido)propil][2-(1 /-/-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/[2-(4-metoksifenil)etil]acetamido;
2-[[3-(feniImetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamido;
2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(2,3-dihidro.benzofuran-5-il)etil]acetamido;
2-[[3-aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamido;
2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamido;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-H-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamido;
2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin4-il]amino]-A/-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamido;
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-A/-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamido;
2-[[3-(ureido)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V[2-( 1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamido; ir
2-[[3-(ureido)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/\/[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamido.
Išradimo junginių gavimas
1-4 reakcijų schemose pavaizduoti (Yc) formulės junginių gavimo būdai. Panašiu būdu gali būti pagaminami ir (Ya) formulės ir (Yc) formulės junginiai:
reakcijos schema NCx(CH2)m.N4CH2)nx^OEt
H O
Cl (Y2)
R5^N S(O)2-CH3 (Yi)
H N T W^/
(Y3)
N(R1)(R2)H (Y4)
N(R1)R2
N(R1)R2 (Yc3)
R2-CH2-N(H)-ClY
(Yc4) (Yi). (Y2). (Y4) ir (Y5) formulių junginiai yra prekyboje arba gali būti pagaminami čia aprašytais būdais arba specialistams žinomais būdais. Kiekvienas iš R1, R2, m ir n, nepriklausomai vienas nuo kito, yra tokie, kaip aprašyta aukščiau išradimo santraukoje, apibūdinant (Ya) formulės, (Yb) formulės ir (Yc) formulės junginius; o R5 ir W taip pat yra aprašyti aukščiau išradimo santraukoje, apibūdinant (Ya) formulės, (Yb) formulės ir (Yc) formulės junginius.
Aukščiau aprašyta sintezė gali būti vykdoma taip:
formules į N-cianoetilglicino etilo esterį (15,9 g, 102 mmol) ((Y2) junginys), ištirpintą DMSO (70 ml), pridedama 4-chlor-6-metil-2metilsulfonilpirimidino (18 g, 91 mmol) ((Y-ι) formulės junginys) ir diizopropiletilamino (18 ml, 100 mmol). Pamaišius 16 valandų, reakcijos temperatūra pakeliama iki 70 °C ir pridedama imidazolo (26,5 g, 0,39 mol). Pamaišius 1 dieną, reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir supilamas į ledinį vandenį. Susidariusi kieta medžiaga nusiurbiama ir surinkus ant filtro gaunama 9,9 g 2-[(2-cianoetil)[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4iljaminojacto rūgšties etilo esterio ((Yc1) formulės junginys).
Į 2-[(2-cianoetil)[2-( 1 H-imidazol-1 -ii )-6-metil pirimidin-4-il]amino]acto rūgšties etilo esterį (4,51 g, 14,4 mmol), ištirpintą THF (250 ml), pridedama LiOH (0,91 g, 21,7 mmol) ir vandens (30 ml). Pamaišius 18 valandų, didžioji dalis tirpiklio nugarinama vakuume ir pridedama 1N HCI (21,7 ml, 21,7 mmol). Susidariusi kieta medžiaga nusiurbiama ir surinkus ant filtro gaunama 3,17 g 2-[(2-cianoetil)[2-( 1 H-imidazol-1 -ii )-6-metil pirimid in-4-il] a mino] acto rūgšties ((Yc2) formulės junginys).
Į 2-[(2-cianoetil)[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acto rūgštį (1,53 g, 5,3 mmol), suspenduotą DMF (25 ml), pridedama karbonildiimidazolo (0,87 g, 5,4 mmol). Pamaišius 2 valandas, pridedama dietilamino (1,0 ml, 9,7 mmol) ((Y4) formulės junginys). Pamaišius 18 valandų, reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas (Na2SO4), ir vakuume nugarinus tirpiklį gaunama 0,91 g 2-[(2-cianoetil)[2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-N,N-dietilacetamido ((Yc3) formulės junginys).
Panašiu būdu, naudojant atitinkamus pakaitus turinčias pradines medžiagas, yra gauti šie (Yc3) formulės junginiai:
2-[(2-cianoetil)[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-Nmetilacetamidas;
2-[(2-cianoetil)[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-ii]amino]-N-[2(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamidas.
į 2-[(2-cianoetil)[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N,Ndietilacetamidą (0,22 g, 0,65 mmol), ištirpintą MeOH (25 ml), burbuliukais leidžiamas dujinis amoniakas. Pridedama Renėjaus nikelio (0,8 g) ir mišinys patalpinamas į vandenilio atmosferą, esant 345 kPa slėgiui. Kai pagal TLC nustatoma, kad reakcija pasibaigė, reakcijos mišinys nusiurbiamas pre celitą ir tirpiklis nugarinamas vakuume. į ištirpintą MeOH (10 ml) liekaną pridedama piperonalio (0,29 g. 1,9 mmol) ir NaBH(OAc)3 (0,40 g, 1,9 mmol). Pamaišius 18 valandų tirpiklis nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandeninio rūgščiojo karbonato tirpalo. Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas (Na2SO4) ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Po chromatografijos per silikagelį, plaunant aėetonitrilu/amonio hidroksidu (19/1), gaunamas 2-[[3[(1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimid in4-il]amino]-N,N-dietilacetamidas, (Yc4) formulės junginys; BMR (CDCI3) 8,54 (s, 1), 7,65 (s, 1), 7,0 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,5 (pi., 1), 5,85 (s, 2), 4,3 (s, 2), 3,85 (s, 2), 3,65 (pi., 2) 3,4 (m, 4), 2,95 (t, 2), 2,3 (s, 3), 2,2 (m, 2), 1,25 (t, 3), 1,1 (t, 3) m.d.
Panašiu būdu, naudojant atitinkamus pakaitus turinčias pradines medžiagas, yra gauti šie (Yc4) formulės junginiai ir jų dariniai:
2-[[3-[(1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6metilpirimidin-4-il]amino]-N-metilacetamidas; BMR (CDCI3) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,25 (pi., 1), 4,25 (s, 4), 4,15 (pi., 2), 3,7 (s, 2) 3,6 (s, 2), 2,95 (t, 2), 2,8 (d, 3), 2,75 (m, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) m.d.;
2-[[3-[( 1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -ii )-6metilpirimidin-4-il]amino]-N-metilacetamidas; BMR (DMSO-de) 8,4 (s, 1), 8,0 (m, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,9 (s, 1), 6,8 (m, 2), 6,65 (s, 1), 6,3 (pi., 1), 5,95 (s, 2), 4,1 (pi., 2), 3,6 (s, 2) 3,55 (pi., 2), 3,3 (pi., 3), 2,6 (m, 2), 2,3 (s, 3), 1,75 (m, 2) m.d.;
2-[[3-[( 1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -ii )-6metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietilacetamidas; BMR (CDCI3) 8,4 (s, 1), 7,7 (s,
1) , 7,05 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,6 (m, 2), 6,3 (pi. 1), 4,4 (s, 2), 4,25 (s, 4), 3,7 (s,
2) 3,6 (m, 2), 3,4 kv, 4), 2,7 (t, 2), 2,35 (s, 3), 1,9 (m, 2), 1,35 (t, 3), 1,15 (t, 3) m.d.;
2-[[3-[( 1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6metilpirimidin-4-il]amino]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,3 (pi., 1), 6,0 (pi. 1), 4,2 (s, 4), 4,15 (s, 2), 3,65 (m, 4), 2,75 (m, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) m.d.;
2-[[3-[(1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -ii )-6metilpirimidin-4-il]amino]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,5 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,3 (pi., 1), 5,95 (s, 2), 5,4 (pi. 1), 4,15 (s, 2), 3,7 (pi., 2),
3,6 (s, 2), 2,75 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) m.d.
(Y4) formulės junginiai, kuriuose R2 yra 2-(1,4-benzodioksan-6-il)etilas, gali būti pagaminami pagal toliau duodamą metodiką ir veikiami (Yc2) formulės junginiu, gaunant (Yc3) formulės junginius, kurie toliau gali būti veikiami kaip aprašyta aukščiau, ir gaunami (Yc4) junginiai:
Į 1,4-benzodioksan-6-karboaldehidą (10,0 g, 60 mmol) acto rūgštyje (50 ml) pridedama nitrometano (6,3 ml, 1,9 ekv.) ir amonio acetato (5,1 g, 1,1 ekv.). Pašildžius 110 °C temperatūroje 4 valandas, mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, pridedama vandens (150 ml) ir kieta medžiaga nufiltruojama. Ši kieta medžiaga perkristalinama iš metileno chlorido-heksano (1:1,45 ml) ir gaunama 7,6 g (61 %) 6-(2-nitroetenil)-1,4-benzodioksano. L dalį šios kietos medžiagos (3,58 g), ištirpintą MeOH-EtOH-AcOEt (1:1:1, 450 ml) pridedama 10 % Pd/C (1,7 g) ir koncentruotos HCI (3,3 ml, 2,3 ekv.). Papurčius Paro hidrogenizatoriuje, esant 310 kPa slėgiui, 5 valandas, katalizatorius pašalinamas nufiltruojant per celitą ir perplaunamas metanoliu. Nugarinus filtratą gaunama 3,59 g (96 %) 1,4-benzodioksan-6-etanamino hidrochlorido.
Kitu atveju, (Y2) formulės junginiai gali būti veikiami taip, kaip aprašyta toliau, gaunant (Yc3) formulės junginius, kuriuose ir R1, ir R2 yra vandenilis, kurie toliau gali būti veikiami (Y5) formulės junginiais, gaunant (Yc4) formulės junginius:
Į 2-[[2-cianoetil)][2-( 1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpi rimid in-4-il]amino]acto rūgšties etilo esterio (2,3 g, 7,3 mmol) suspensiją MeOH (50 ml), atšaldytą sauso ledo/acetono vonioje, burbuliukais leidžiamas NH3. Bomba sandariai uždaroma ir kaitinama alyvos vonioje 65 °C temperatūroje 2 dienas. Reakcijos mišinys atšaldomas sauso ledo/acetono vonioje ir atidaroma bomba. Kieta medžiaga nusiurbiama ir gaunama 1,7 g 2-[[2-cianoetil)][2-(1 H-imidazol-1-il)6-metilpirimidin-4-il]amino]acetamido.
reakcijos schemoje pavaizduotas kitas (Yc) formulės junginių gavimo būdas. (Ya) ir (Yb) formulių junginiai gali būti pagaminami panašiu būdu:
reakcijos schema
O Cl' A + (CH2)n /XCI + (Y6)
(Yn) (Yc5) (Yi), (Y6), (Y7), (Y9) ir (Y5) formulių junginiai yra prekyboje arba gali būti pagaminami čia aprašytais būdais arba specialistams žinomais būdais.
Kiekvienas iš R1, R2, m ir n, nepriklausomai vienas nuo kito, yra tokie, kaip aprašyta aukščiau išradimo santraukoje, apibūdinant (Ya) formulės, (Yb) formulės ir (Yc) formulės junginius; o R4, R5 ir W taip pat yra aprašyi_aCk4i982 B išradimo santraukoje, apibūdinant (Ya) formulės, (Yb) formulės ir (Yc) formulės junginius.
Aukščiau aprašyta sintezė gali būti vykdoma taip;
Į ledo vonioje esantį homopiperonilamino hidrochlorido (2,14 g, 10,6 mmol) ((Y7) formulės junginys) tirpalą CH2CI2 (20 ml) pridedama trietilamino (3,1 ml, 21 mmol) ir chloracetilo chlorido (0,85 ml, 10 mmol) ((Y6) formulės junginys). Sušildžius iki kambario temperatūros ir pamaišius 16 valandų, į reakcijos mišinį įpilama 1N HCI. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniniu rūgščiojo karbonato tirpalu, džiovinamas (Na2SO4), ir vakuume nugarinus tirpiklį gaunama 1,8 g 2-chlor-N-[2-(1,3-benzodioksol-5il)etil]acetamido - (Yg) formulės junginio.
į 2-chlor-N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamidą (0,45 g, 1,9 mmol) etanolyje (10 ml) pridedama 3-aminopropanolio (0,72 ml, 9,4 mmol) ((Y9) formulės junginys). Pašildžius reakcijos mišinį alyvos vonioje 60 °C temperatūroje 1 dieną, reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis atskiriamas, perplaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (Na2SO4), ir vakuume nugarinus tirpiklį gaunama 0,44 g 2-[(3-hidroksipropil)amino]-N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido - (Y10) formulės junginio.
Panašiu būdu iš atitinkamus pakaitus turinčių pradinių medžiagų buvo pagaminti tokie (Y10) formulės junginiai:
2-[(3-piridinilmetil)amino]-N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamidas;
2-[[(4-morfolinil)etil]amino]-N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamidas;
2-[(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)amino]-N-[2-(1,3-benzodioksol-5il)etil]acetamidas.
į 2-[(3-hidroksipropil)amino]-N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamidą (0,44 g, 1,6 mmol), ištirpintą DMSO (5 ml), pridedama 4-chlor-6-metil-2metilsulfonilpirimidino (0,31 g, 1,5 mmol) ((Y^ formulės junginys) ir diizopropiletilamino (0,55 ml, 3,1 mmol). Pamaišius 16 valandų, reakcijos temperatūra pakeliama iki 70 °C ir pridedama imidazolo (0,47 g, 6,9 mmol). Pamaišius 1 dieną, reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir paskirstomas tarp vandens ir etilacetato. Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas (Na2SO4) ir tirpiklis nugarinamas vauume. Po chromatografijos per silikagelį, eliuuojant CH2CI2/MeOH, gaunamas 3-[[3-hidroksipripl][$i$2 θ imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-iljamino]-N-[2-(1,3-benzodioksol-5il)etil]acetamidas - (Yc5) formulės junginys.
Panašiu būdu iš atitinkamus pakaitus turinčių pradinių medžiagų buvo pagaminti tokie (Yc5) formulės junginiai ir jų dariniai:
2-[[piridin-3-ilmetil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,6 (s, 1), 8,45 (s, 2),
8,15 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,7 (d, 1), 7,35 (pi., 1), 7,05 (s, 1), 6,8 (pi., 2), 6,6 (pi., 2)\
6,0 (s, 2), 4,8 (m, 2), 4,2 (m, 2), 3,3 (m, 2), 2,6 (m, 2), 2,3 (s, 3) m.d.;
2-[[cianoetil][2-( 1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]aminoj-N-[2-(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1),
6.6 (d, 2), 6,55 (d, 1), 6,3 (t, 1), 6,2 (s, 1), 5,9 (s, 2), 4,2 (s, 2), 3,9 (t, 2), 3,55 (t, 2), 2,8 (t, 2), 2,75 (t, 2), 2,45 (s, 3) m.d.;
2-[[3-[[1,3-benzodioksol-5-il)metil)(metil)amino]propil][2-(1 H-imidazol-1 il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acto rūgšties etilo esteris; BMR (CDCI3) 8,5 (s,
1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,4 (pi., 1), 5,9 (s, 2), 4,2 (m,
4), 3,6 (m, 2), 3,4 (s, 2), 2,4 (t, 2), 2,35 (s, 3), 2,2 (s, 3), 1,9 (t, 3), 1,2 (t, 3) m.d.;
2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il][2-(morfolin-4-il)etil]amino]N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1),
7,1 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6,3 (pi., 1), 6,15 (s, 2), 5,7 (pi., 2), 4,0 (m, 4), 3,45 (m, 8),
2.6 (m, 2), 2,4 (s, 3), 2,35 (m, 4) m.d. ir
2-[[2-( 1 H-imidazol-1 -ii )-6-metil pirimidin-4-i l][( 1,3-benzodioksol-5il)metil]amino]-N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamidas; BMR (CDCb) 8,75 (s, 1), 8,15 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,15 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,7 (m, 2), 6,55 (d, 1), 6,4 (m, 2), 6,2 (pi., 1), 6,0 (s, 2), 5,9 (s, 2), 4,65 (pi., 2), 4,1 (pi., 2), 3,4 (m, 2), 2,3 (s, 3) m.d.
Kitu atveju (Y10) formulės junginiai ir jų dariniai yra pagaminami tokiu būdu:
Panašiu būdu, kaip aukščiau aprašyta (Yc3) formulės junginiams gauti, į 2-[(2-cianoetil)(dimetiletoksikarbonil)amino]acto rūgštį (8,3 g, 39 mmol), ištirpintą CH2CI2 (100 ml), pridedama karbonildiimidazolo (6,2 g, 38 mmol). Pamaišius 30 minučių, pridedama homopiperonilamino hidrochlorido (8,0 g, mmol) ir diizopropiletilamino (7,5 ml, 43 mmol). Pamaišius 18 valandų,
OZ didžioji dalis tirpiklio nugarinama vakuume ir liekana paskirstLnla B etilacetato ir 1N HCI. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniniu rūgščiuoju karbonatu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na2SO4), ir vakuume nugarinus tirpiklį gaunama 13 g 2-[(2-cianoetil)(dimetiletoksikarbonil)amino]N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido.
Į 2-[(2-cianoetil)(dimetiletoksikarbonil)amino]-N-[2-(1,3-benzodioksol-5il)etil]acetamidą (14 g, 37 mmol) CH2CI2 (75 ml), atšaldytą ledo vonioje, pridedama trifluoracto rūgšties (50 ml). Pamaišius 1 valandą, ledo vonia' nuimama ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Liekana trinama su eteriu ir gaunama kieta medžiaga. Nufiltravus šią kietą medžiagą, gaunama 12 g 2[(2-cianoetil)amino]-N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido trifluoracto rūgšties druskos - (Y-io) formulės junginio.
Kitu atveju (Y-io) formulės junginiai ir jų dariniai yra pagaminami tokiu būdu:
Į N-metil-p-alaninnitrilą (50 g, mmol) acetonitrile pridedama piperonilchlorido (50 g, mmol). Pamaišius 18 valandų, tirpiklis nugarinamas vakuume. Liekana ištirpinama amoniako prisotintame metanolyje (600 ml) ir pridedama Renėjaus nikelio (10 g). Pamaišius vandenilio atmosferoje, esant 138 kPa slėgiui, 6 valandas, reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą, ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunama 65 g N-(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)-Nmetil-1,3-propandiamino.
Į N-(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)-N-metil-1,3-propandiaminą (33 g, 0,15 mol) CH2CI2 (500 ml) pridedama etilo glioksalato (30 ml 50 % tirpalo toluene, 0,15 mol) ir natrio triacetoksiborhidrido (40 g, 0,19 mol). Pamaišius 4 valandas, reakcijos mišinys plaunamas vandeniniu kalio karbonato tirpalu ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Po chromatografavimo per silikagelį, plaunant CH2CI2/MeOH/amonio hidroksidu gaunama 14 g 2-[[3-(1,3-benzodioksol-5ilmetil)amino]propil]amino acto rūgšties etilo esterio - (Y10) formulės junginio.
3-je reakcijos schemoje pavaizduotas kitas (Yc) formulės junginių gavimo būdas. (Ya) formulės ir (Yb) formulės junginiai gali būti pagaminti panašiu būdu iš atitinkamus pakaitus turinčių pradinių junginių.
reakcijos schema LT 4982 B
(Yc3) formulės junginiai yra pagaminami čia aprašytais būdais. Kiekvienas iš R1, R2, m ir n, nepriklausomai vienas nuo kito, yra tokie, kaip aprašyta aukščiau išradimo santraukoje, apibūdinant (Ya) formulės, (Yb) formulės ir (Yc) formulės junginius; o R5 ir W taip pat yra aprašyti aukščiau išradimo santraukoje, apibūdinant (Ya) formulės, (Yb) formulės ir (Yc) formulės junginius.
Aukščiau aprašyta sintezė gali būti vykdoma taip:
Į 2-[(2-cia noetil )[2-( 1 H-imidazol-1 -i I )-6-metil pi rim id i n -4-il]a m i no]-N-[2(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido (2,5 g, 5,8 mmol) ((Yc3) formulės junginys) tirpalą MeOH (50 mi) burbuliukais leidžiamas amoniakas. Pridedama Renėjaus nikelio (1,0 50 % suspensija) ir reakcijos mišinys padedamas į Paro hidrogenizatorių, esant 345 kPa slėgiui. Papurčius 16 valandų, slėgis sumažinamas ir reakcijos mišinys nusiurbiamas M (WTirpiklis nugarinamas vakuume ir po chromatografavimo per silikagelį (9:1 CH3CN/NH4OH) gaunamas 2-[[3-aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-8metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamidas - (Yc6) formulės junginys, kuris yra balta kieta medžiaga; BMR (DMSO-d6, 90 °C) 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,0 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,7 (s, 1), 6,6 (d, 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (s,
2) , 3,6 (pi., 2), 3,3 (m, 2), 2,75 (t, 2), 2,6 (t, 2), 2,3 (s, 3), 1,8 (m, 2) m.d.
Panašiu būdu iš atitinkamus pakaitus turinčių pradinių medžiagų buvo' pagaminti tokie (Yc6) formulės junginiai ir jų dariniai:
2-[[3-aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(4-metoksifenil)etil]acetamidas; BMR (DMSO-d6, 90 °C) 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (m, 3), 6,75 (d, 2), 6,45 (s, 1), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,55 (t, 2), 3,3 (m, 2),
3,2 (s, 2), 3,6 (m, 4), 2,3 (s, 3), 1,8 (m, 2) m.d.
2-[[3-aminopropil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamidas; BMR (DMSO-de, 90 °C) 8,42 (pi., 1), 8,08 (pi., 1), 7,80 (pi., 1), 7,02 (s, 1), 6,65 (m, 4), 4,16 (m, 6), 4,05 (pi., 1),
3,65 (pi., 1), 3,45 (pi., 2), 3,15 (pi., 2), 2,59 (m, 4), 2,35 (s, 3), 1,62 (m, 2) m.d. ir
2-[[3-aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,46 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,06 (s, 1), 6,80 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6,52 (d, 1), 6,18 (pi., 1), 4,46 (t, 2), 4,06 (pi., 2), 3,60 (pi., 2), 3,45 (m, 2), 3,05 (m, 2), 2,78 (pi. 2), 2,65 (m, 2), 2,39 (s,
3) , 1,70 (pi., 4) m.d.
Kaip parodyta toliau, (Yc6) formulės junginiai gali būti naudojami (Yc7), (Yc8) ir (Yc9) formulės junginiams gauti:
Į 2-[(3-aminopropil)[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamidą (0,3 g, 0,7 mmol) ((Yc6) formulės junginys), ištirpintą MeOH (10 ml), pridedama formalino (0,15 ml, 2,0 mmol) ir natrio triacetoksiborhidrido (0,37 g, 1,7 mmol). Pamaišius 16 valandų, tirpiklis nugarinamas vakuume. Liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandeninio rūgščiojo karbonato. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na2SO4) ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Po chromatografijos per silikagelį, plaunant acetonitrilu/amonio hidroksidu, gaunama 0,14 g 2-[(3-(dimetilamino)propil)[2-(1 H-imidazol-1 -il)-635 metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido - (Yc8) formulės junginio; BMR (CDCI3) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6,45 (s, 2), 6,4 (d, 1), 6,2 (m, 1), 5,9 (s, 2), 4,15 (s, 2), 3,55 (m, 2), 3,5 (kv, 2), 2,6 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,3 (t, 2), 2,25 (s, 6), 1,70 (m, 2) m.d.
Į 2-[(3-aminopropil)[2-(1 H-imidazol-1 -ii )-6-metil pirim id i n-4-iI]a m ino]-N[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamidą (50 mg, 0,11 mmol) ((Yc6) formulės junginys), ištirpintą MeOH (2 ml), pridedama benzaldehido (0,2 M metanolyje, 68 μΙ, 0,14 mmol). Pamaišius 15 minučių, pridedama boro-piridino komplekso (0,2 M metanolyje, 0,14 mmol). Po 2 valandų tirpalas nugarinamas. Liekana paskirstoma tarp vandens ir etilacetato. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus etilacetatu. Sumaišytos etilacetatinės frakcijos plaunamos sočiu NaCI tirpalu, džiovinamos natrio sulfatu ir sukoncentruojamos. Liekana gryninama chromatografuojant per silikagelį (2:1 etilacetatas/heksanai) ir gaunamas 2-[(3-(fenilmetilamino)propil)[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]aminoj-N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamidas - (Yc8) formulės junginys, kuris yra balta kieta medžiaga; BMR (CDCI3) 8,65 (s, 1), 7,7 (s, 1),
7,2 (pi., 5), 7,1 (s, 1), 6,6 (d, 1), 6,55 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6,1 (pi., 2), 5,9 (s, 2), 3,95 (pi., 2), 3,5 (pi., 6), 2,7 (m, 3), 2,35 (s, 6) m.d.
Panašiu būdu iš atitinkamus pakaitus turinčių pradinių medžiagų buvo pagaminti tokie (Yc8) formulės junginiai ir jų dariniai:
2-[(3-(fenilmetilamino)propil)[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metiipirimidin-4il]amino]-N-[2-(4-metoksifenil)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,2 (pi., 5), 7,05 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,65 (d, 2), 6,4 (pi., 1), 4,1 (s, 2), 3,75 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,6 (pi., 2), 3,45 (dd, 2), 2,7 (m, 4), 2,35 (s, 3), 1,8 (s, 2) m.d.;
2-[[3-(dimetilamino)propilj[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-N-[2-(4-metoksifenil)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,85 (d, 2), 6,6 (d, 2), 6,3 (pi., 1), 6,25 (pi., 1), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 4), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,3 (t, 2), 2,2 (s, 6), 1,75 (m, 2) m.d.;
2-[[3-(di(fenilmetil)amino)propil)[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,45 (s, 1), 7,70 (s, 1), 7,35 (m, 10), 7,04 (s, 1), 6,62 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,40 (d, 1), 6,06 (pi., 1), 5,96 (pl„ 1), 4,15 (pi., 4), 3,92 (pi., 2), 3,60 (s, 4), 3,45 (m, 4), 2,62 (t, 2), 2,50 (t, 2), 2,30 (s, 3), 1,72 (m, 2) m.d.;
2-[[3-(fenilmetilamino)propil)[2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,25 (m, 6), 7,05 (s, 1), 6,60 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,40 (d, 1), 6,20 (pi., 1), 4,10 (m, 6), 3,70 (pl., 4), 3,40 (m, 2), 2,65 (t, 2), 2,60 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,90 (pi., 1), 1,76 (m, 2) m.d.;
2-[[3-(dimetilamino)propil)[2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,65 (d, 1), 6,50 (s, 1), 6,40 (d, 1), 6,42 (s, 1), 6,30 (t, 1), 6,16 (pi., 1), 4,12 (m, 6), 3,50 (m, 4), 3,40 (m, 2), 2,75 (m, 2), 2,62 (t, 2), 2,56 (s, 6), 2,40 (s, 3), 2,10 (m, 2) m.d.;
2-[[3-(fenilmetilamino)propil)[2-(1 H-imidazol-1 -i!)-6-metilpirimidin-4iljamino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,46 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,30 (m, 6), 7,10 (s, 1), 6,82 (s, 1), 6,68 (d, 1), 6,54 (d, 1), 6,25 (pl., 1), 4,46 (t, 2), 4,10 (pl., 2), 3,70 (pi., 2), 3,62 (pi., 2), 3,45 (m, 2), 3,05 (t, 2), 2,65 (m, 4), 2,40 (s, 3), 1,78 (m, 2) m.d. ir
2-[[3-(dimetilamino)propil)[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,45 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,06 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6,50 (d, 1), 6,16 (pl., 2), 4,50 (t, 2), 4,10 (s, 2), 3,52 (m, 4), 3,05 (t, 2), 2,76 (m, 2), 2,68 (m, 2), 2,62 (s, 6),2,42 (s, 3), 2,10 (m, 2) m.d.
Į 2-[(3-aminopropil)[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamidą (0,3 g, 0,7 mmol) (Yc6 formulės junginys), ištirpintą piridine (5 ml), pridedama acto rūgšties anhidrido (0,10 mį 1,0 mmol). Pamaišius 16 valandų, reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na2SO4) ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Po chromatografijos per silikagelį plaunant CH2CI2, gaunama 0,14 g 2-[[3(acetilamino)propil][2-( 1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-( 1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamido - (Yc7) formulės junginio; BMR (DMSO-d6)
8,4 (s, 1), 8,05 (t, 2), 7,85 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,7 (m, 2), 6,6 (m, 1),
6,2 (s, 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (m, 2), 3-3,6 (m, 6), 2,6 (m, 2), 2,3 (m, 3), 1,8 (s, 3),
1,65 (m, 2) m.d.
Panašiu būdu iš atitinkamus pakaitus turinčių pradinių medžiagų buvo pagaminti tokie (Yc8) formulės junginiai ir jų dariniai:
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-N-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,45 (s, 1),
7,65 (s, 1), 7,0 (s, 1), 6,55 (m, 2), 6,5 (s, 1), 6,45 (d, 1), 6,15 (pi., 1), 5,95 (pi., 1), 5,85 (s, 2), 4,1 (s, 2), 3,65 (pi., 2), 3,45 (m, 2), 3,2 (dd, 2), 2,9 (s, 3), 2,65 (t, 2), 2,35 (s, 3), 1,9 (m, 2) m.d.;
2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin4-il]amino]-N-[2-(1,3-benžodioksol-5-il)etil]acetamidas; BMR (CDCb) 8,45 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,55 (d, 2), 6,5 (s, 1), 6,45 (d, 1), 6,3 (pi., 1), 6,1 (pi., 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,2 (dd, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 4) m.d.;
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-N-[2-(4-metoksifenil)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,95 (d, 2), 6,7 (d, 2), 6,25 (pi., 1), 6,15 (pi., 1), 4,1 (s, 2), 3,75 (s, 3), 3,6 (pi., 2), 3,5 (m, 2), 3,2 (dd, 2), 2,95 (s, 3), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) m.d.;
2-[[3-(metiloksikarbonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4-metoksifenil)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,7 (d, 2), 6,2 (pi., 1), 6,1 (pi., 1), 4,05 (s, 2), 3,75 (s, 3), 3,65 (s, 2), 3,5 (s, 3), 3,2 (m, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,8 (m, 4) m.d.;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-N-[2-(4-metoksifenil)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,45 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,65 (d, 2), 6,4 (pi., 1), 6,1 (s, 1), 4,05 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 4), 3,25 (dd, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,9 (s, 3), 1,8 (m, 2) m.d.;
2-[[3-(metiloksikarbonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -ii )-6metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,60 (s, 1), 7,78 (s, 1), 7,08 (s, 1), 6,64 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,44 (d, 1), 6,25 (pi., 1), 6,15 (s, 1), 5,05 (pi., 1), 4,12 (m, 6), 3,65 (s, 3), 3,45 (m, 4), 3,20 (m, 2), 2,65 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,80 (m, 2) m.d.;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,50 (s,
1), 7,75 (s, 1), 7,06 (s, 1), 6,62 (d, 1), 6,58 (pi., 1), 6,45 (s, 1), 6,42 (d, 1), 6,15 (s, 1), 4,10 (m, 6), 3,55 (m, 4), 3,20 (m, 2), 2,64 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,92 (s, 3),
1,82 (m, 2) m.d.;
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,46 (s,
1) , 7,76 (s, 1), 7,03 (s, 1), 6,65 (d, 1), 6,50 (s, 1), 6,42 (d, 1), 6,18 (pi., 1), 5,80 (pi., 1), 4,20 (m, 6), 3,65 (pi, 2), 3,48 (m, 2), 3,20 (m, 2), 2,92 (s, 3), 2,65 (m,
2) , 2,40 (s, 3), 1,90 (m, 2) m.d.;
2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,46 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,86 (s, 1), 6,72 (d, 1), 6,55 (d, 1), 6,45 (pi., 2), 6,13 (s, 1), 4,50 (t, 2), 4,08 (s, 2), 3,55 (m, 4), 3,30 (kv, 2), 3,06 (t, 2), 2,66 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,93 (s, 3), 1,85 (m, 2) m.d.;
2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin4-il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,46 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,84 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6,54 (d, 1), 6,26 (pi., 2), 6,10 (s, 1), 5,08 (pi., 1), 4,50 (t, 2), 4,06 (s, 2), 3,65 (s, 3), 3,50 (m, 4), 3,22 (kv, 2), 3,04 (t, 2), 2,66 (t, 2), 2,42 (s, 3), 1,80(m, 2) m.d; ir
2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metiipirimidin-4il]amino]-N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidas; BMR (CDCI3) 8,44 (s, 1), 7,74 (s, 1), 7,02 (s, 1), 6,86 (s, 1), 6,72 (d, 1), 6,52 (m, 2), 6,19 (s, 2), 5,80 (pi., 1), 4,50 (t, 2), 4,10 (s, 2), 3,62 (pi., 2), 3,46 (kv, 2), 3,20 (kv, 2), 3,06 (t, 2), 2,95 (s, 3), 2,66 (t, 2), 2,38 (s, 3), 1,86 (m, 2) m.d.
Į 2-[(3-aminopropil)[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N[2-(4-metoksifenil)etil]acetamidą(135 mg, 0,32 mmol) (Yc6 formulės junginys) piridine (1,5 ml) pridedama vandeninio kalio cianato (64 mg, 0,76 mmol) tirpalo (1,5 ml). Mišinys maišomas ir šildomas alyvos vonioje 80 °C temperatūroje per naktį. Mišinys supilamas į vandenį ir ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 20 ml). Sumaišytos etilacetatinės frakcijos plaunamos sočiu NaCI tirpalu, džiovinamos natrio sulfatu ir sukoncentruojamos. Liekana gryninama chromatografuojant per silikagelį (9:1 CH3CN/NH4OH) ir gaunamas 2-[[3-(ureido)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-[2-(4metoksifenil)etil]acetamidas - (Yc9) formulės junginys, - kuris yra balta kieta medžiaga; BMR (DMSO-de, 90 °C) 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (d, 2), 7,0 (s, 1), 6,75 (d, 2), 6,4 (s, 1), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,25 (m, 2), 3,05 (m, 2),
2,65 (t, 2),2,3 (s, 3), 1,7 (m, 2) m.d.
Panašiu būdu iš atitinkamus pakaitus turinčių pradinių medžiagų buvo pagaminti tokie (Yc9) formulės junginiai ir jų dariniai:
2-[[3-(ureido)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N[2-(1,3-benzodioksan-6-il)etil]acetamidas; BMR (DMSO-d6) 8,42 (pi., 1), 8,08 (t, 1), 7,80 (pi., 1), 7,05 (s, 1), 6,60 (m, 3), 6,03 (pi., 1), 5,45 (pi., 1), 4,18 (pi., 6), 3,40 (m, 6), 3,00 (m, 2), 2,55 (m, 2), 2,35 (pi., 3), 1,70 (m, 2) m.d. ir
2-[[3-(ureido)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamidas; BMR (DMSO-d6) 8,45 (pi., 1), 8,12 (pi., 1), 7,80 (pi., 1), 7,00 (m, 2), 6,82 (m, 1), 6,60 (pi., 1), 6,10 (pi., 1), 5,42 (pi., 1), 4,42 (t, 2), 4,14 (m, 2), 3,00-3,60 (m, 10), 2,60 (m, 2), 2,30 (s, 3), 1,68 (m, 2) m.d.
4-je reakcijos schemoje pavaizduotas kitas (Yc) formulės junginių gavimo būdas. Panašiai gali būti pagaminami kiti (Ya) formulės ir (Yb) formulės junginiai.
reakcijos, schema
N(R1)(R2)H (Y4)
N(R1)R2 (Yc12) (Yc10) formulės junginiai yra pagaminami čia aprašytais būdais.
Kiekvienas iš R1, R2, m ir n, nepriklausomai vienas nuo kito, yra tokie, kaip aprašyta aukščiau išradimo santraukoje, apibūdinant (Ya) formulės, (Yb) formulės ir (Yc) formulės junginius; o R5 ir W taip pat yra aprašyti aukščiau išradimo santraukoje, apibūdinant (Ya) formulės, (Yb) formulės ir (Yc) formulės junginius.
Aukščiau aprašyta sintezė gali būti vykdoma taip: j 2-[[3-[1,3-benzodioksol-5-ilmetil)(metil)amino]propil][2-(1 H-imidazol-1 il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acto rūgšties etilo esterį (2,2 g, 4,6 mmol) ((Yc10) formulės junginys), ištirpintą THF (50 ml), pridedama LiOH (0,34 g, 8,1 mmol) ir vandens (10 ml). Pamaišius 16 valandų, tirpiklis nugarinamas vakuume ir pridedama 1N HCI (8,1 ml, 8,1 mmol). Tirpiklis nugarinamas vakuume ir gaunama 2-[[3-[1,3-benzodioksol-5-ilmetil)(metil)amino]propil][2(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acto rūgštis - (Yc11) formulės junginys.
j 2-[[3-[1,3-benzodioksol-5-ilmetil)(metil)amino]propil][2-(1 H-imidazol-1 il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acto rūgšies (0,35 g, 0,8 mmol) ((Yc1) formulės junginys), suspensiją DMF (5 ml) pridedama karbonildiimidazolo (0,14 g, 0,8 mmol). Pamaišius 20 minučių, pridedama dietilamino (0,25 ml, 2,4 mmol). Pamaišius 18 valandų, reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, džiovinamas (Na2SO4), ir vakuume nugarinus tirpiklį gaunama 0,91 g norimo produkto. Po chromatografijos per silikagelj, eliuuojant CH2CI2/MeOH, gaunamas 2-[[3-[1,3benzodioksol-5-ilmetil)(metil)amino]propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N,N-dietilacetamidas; BMR (CDCI3) 8,4 (s, 1), 7,85 (s, 1), 7,1 (m, 1), 6,85 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,4 (pi., 1), 5,95 (s, 2), 4,4 (pi., 2), 3,6 (pi., 2),
3.4 (m, 6), 2,45 (t, 2), 2,35 (s, 3), 2,2 (s, 3), 1,9 (m, 2), 1,3 (t, 3), 1,15 (t, 3) m.d.
Panašiu būdu buvo pagaminti tokie (Yc12) formulės junginiai ir jų dariniai:
2-[[3-[1,3-benzodioksol-5-ilmetil)(metil)amino]propil][2-(1 H-imidazol-1il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-(2-dimetilaminoetil)acetamidas; BMR (CDCI3)
8.5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,8 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,25 (pi., 1), 5,95 (s, 2), 4,15 (pi., 2), 3,6 (pi., 2), 3,4 (s, 2), 3,35 (m, 2), 2,4 (t, 2), 2,35 (t, 2), 2,2 (s, 3), 2,0 (pi., 6), 1,8 (m, 2), 1,6 (m, 23) m.d. ir
2-[[3-[1,3-benzodioksol-5-ilmetil)(metil)amino]propil][2-(1 H-imidazol-1 il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetamidas; BMR (DMSO-d6) 8,4 (s, 1), 7,8 (s,
1), 7,1 (m, 2), 6,8 (m, 3), 6,3 (pi., 1), 6,0 (s, 2), 5,4 (pi., 1), 4,1 (m, 2), 3,4 (m, 4), 2,4 (t, 2), 2,3 (t, 2), 2,1 (s, 3), 1,75 (m, 2) m.d.
Nors šis išradimas yra aprašytas remiantis konkrečiais jo įgyvendinimo variantais, specialistai turėtų suprasti, kad gali būti padaryti įvairūs pakeitimai ir gali būti rasti ekvivalentai, nenukrypstant nuo tikrosios šio išradimo sferos ir prasmės. Be to, gali būti padaryta daug modifikacijų, kad būtų pritaikyta konkrečiai situacijai, medžiagai, medžiagų deriniui, procesui, proceso stadijai arba stadijoms, pagal šio išradimo tikslus, sferą ir prasmę. Laikoma, kad visas tokias modifikacijas apima išradimas ir pridedama apibrėžtis.

Claims (15)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. (Ya) formulės, (Yb) formulės arba (Yc) formulės junginys:
    (Ya):
    (Yb);
    kuriame:
    n ir m, nepriklausomai vienas nuo kito, yra sveikasis skaičius nuo 1 iki 4;
    A yra -C(O)OR1 arba -C(O)N(R1)R2; kiekvienas W yra N arba CH;
    kiekvienas R1 yra nepriklausomai vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas;
    kiekvienas R2 yra nepriklausomai vandenilis, C1-C20 alkilas, -(CH2)n-N(R1)2, heterociklilalkilas (jame, kaip pakaitai, gali būti alkilas, halogenas, halogenalkilas arba alkoksigrupe), aralkilas (jame, kaip pakaitai, gali būti halogenas, alkilas, alkoksigrupe arba -N(R1)2);
    kai m yra sveikasis skaičius nuo 2 iki 4, R4 gali būti hidroksilas, -N(R1)R2, -N(R1)-C(O)-R1, -N(R1)-C(O)OR1, -N(R1)-S(O)rR1 arba
    -n(r1)-c(O)-n(r1)2; LT 4982 B kai m yra sveikasis skaičius nuo 1 iki 4, R4 taip pat gali būti cianogrupė arba heterociklilas;
    R5 yra vandenilis, halogenas, alkilas, arilas, aralkilas arba halogenalkilas; o t yra nulis, vienas arba du;
    kaip atskiras stereoizomeras arba jų mišinys, arba jo farmaciškai priimtina druska.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, turintis (Yc) formulę, kurioje: n yra 1;
    m yra 2 arba 3;
    A yra -C(O)OR1 arba -C(O)N(R1)R2; kiekvienas W yra CH;
    R1 yra vandenilis arba alkilas; o
    R2 yra vandenilis, alkilas, -(CH)n-N(R1)2, galintis turėti pakaitų heterociklilalkilas arba galintis turėti pakaitų aralkilas.
  3. 3. Junginys pagal 2 punktą, kuriame R4 yra -N(R1)R2, kur R1 yra vandenilis arba alkilas, o R2 yra heterociklilalkilas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (1,3-benzodioksol-5-il)metilo arba (1,4-benzodioksan-6il)metilo.
  4. 4. Junginys pagal 3 punktą, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:
    2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1 H-imidazoI1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acto rūgšties etilo esterio;
    2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1H-imidazol1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V,/\/-dietilacetamido;
    2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1H-imidazol1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-N-(2-dimetilaminoetil)acetamido;
    2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1H-imidazol1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetamido;
    2-[[3-[[( 1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -ii )-6metilpirimidin-4-il]amino]-/V,/V-dietilacetamido;
    2-[[3-[[( 1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -ii )-6metilpirimidin-4-il]amino]-/\/-metilacetamido;
    2-[[3-[[(1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6metilpirimidin-4-il]amino]-H-metilacetamido;
    M-H
    2-[[3-[[( 1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazdf^Til^®^ B metilpirimidįn-4-il]amino]-/\/,/V-dietilacetamido;
    2-[[3-[[(1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6metilpirimidin-4-il]amino]acetamido; ir
    2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 /7-imidazol-1 -il)-6metilpirimidin-4-il]amino]acetamido.
  5. 5. Junginys pagal 2 punktą, kuriame R4 yra heterociklilas.
  6. 6. Junginys pagal 5 punktą, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:
    2-[[piridin-3-ilmetil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/\/-[2(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido;
    2-[[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-ilj[(1,3-benzodioksol-5il)metil]amino]-A/-[2-( 1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido; ir
    2-[[2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il][2-(morfolin-4-il)etil]amino]/V-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido.
  7. 7. Junginys pagal 2 punktą, kuriame R4 yra hidroksilas, cianogrupę,
    -N(R1)R2, -N(R1)-C(O)-R1, -N(R1)-C(O)OR1, -N(R1)-S(O)t-R1 arba -N(R1)C(O)-N(R1)2, kur kiekvienas R1 ir kiekvienas R2, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba aralkilas, o t yra nulis, vienas arba du.
  8. 8. Junginys pagal 7 punktą, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:
    2-[[3-hidroksipropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido;
    2-[[2-cianoetil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpinmidin-4-il]amino]-A/-[2(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido;
    2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/\/-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido;
    2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil}acetamido;
    2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido;
    2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin4-il]amino]-A/-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido;
    2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-( 1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido;
    2-[[3-aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamido;
    2-[[3-aminopropil][2-(1 /-/-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-i!]amino]-A/-[2(4-metoksifenil)etil]acetamido;
    2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(4-metoksifenil)etil]acetamido;
    2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1/-/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin4-il]amino]-/\/-[2-(4-metoksifenil)etil]acetamido;
    2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(4-metoksifenil)etil]acetamido;
    2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(4-metoksifenil)etil]acetamido;
    2-[[3-aminopropilJ[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamido;
    2-[[3-(metoksikarbonilamin)opropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin4-il]amino]-A/-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamido;
    2-[[3-(di(fenilmetil)amino)propilj[2-(1 /-/-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-N-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamido;
    2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1A7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamido;
    2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-A/-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamido;
    2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/\/-[2-(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamido;
    2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(4-metoksifenil)etil]acetamido;
    2-[[3-(ureido)propil][2-(1/-/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/[2-(4-metoksifenil)etil]acetamido;
    2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-( 1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamido;
    2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1 /-/-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamido;
    2-[[3-aminopropil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamido;
    2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamido;
    2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamido;
    2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin4-il]amino]-/V-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamido;
    2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamido;
    2-[[3-(ureido)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/[2-(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamido; ir
    2-[[3-(ureido)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamido.
  9. 9. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją jeina (Ya) formulės, (Yb) formulės arba (Yc) formulės junginys:
    R4-(CH2V x(CH2)„-A N (Ya);
    (Yb);
    (Yc);
    A yra -C(O)OR1 arba -C(O)N(R1)R2;
    kuriame:
    n ir m, nepriklausomai vienas nuo kito, yra sveikasis skaičius nuo 1 iki
    4;
    kiekvienas W yra N arba CH;
    kiekvienas R1 yra nepriklausomai vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas;
    kiekvienas R2 yra nepriklausomai vandenilis, C1-C20 alkilas, -(CH2)n-N(R1)2, heterociklilalkilas (jame, kaip pakaitai, gali būti alkilas, halogenas, halogenalkilas arba alkoksigrupė), aralkilas (jame, kaip pakaitai, gali būti halogenas, alkilas, alkoksigrupė arba -N(R1 )2);
    kai m yra sveikasis skaičius nuo 2 iki 4, R4 gali būti hidroksilas, -N(R1)R2, -N(R1)-C(O)-R1, -N(R1)-C(O)OR1, -N(R1)-S(O)t-R1 arba -N(R’)-C(O)-N(R1)2;
    kai m yra sveikasis skaičius nuo 1 iki 4, R4 taip pat gali būti cianogrupė arba heterociklilas;
    R5 yra vandenilis, halogenas, alkilas, arilas, aralkilas arba halogenalkilas; o t yra nulis, vienas arba du;
    kaip atskiras stereoizomeras arba jų mišinys, arba jo farmaciškai priimtina druska ir farmaciškai priimtina pagalbinė medžiaga.
  10. 10. (Ya) formulės, (Yb) formulės arba (Yc) formulės junginys:
    R4-(CH2)mx /(CH2)n-A
    N
    R·
    W==/ (Ya):
    R4-(CH2)ms z(CH2)n-A (Yb);
    N vW kuriame:
    n ir m, nepriklausomai vienas nuo kito, yra sveikasis skaičius nuo 1 iki 4;
    A yra -C(O)OR1 arba -C(O)N(R1)R2; kiekvienas W yra N arba CH;
    kiekvienas R1 yra nepriklausomai vandenilis, alkilas, arilas arba aralkilas;
    kiekvienas R2 yra nepriklausomai vandenilis, C1-C20 alkilas, -(CH2)n-N(R1)2, heterociklilalkilas (jame, kaip pakaitai, gali būti alkilas, halogenas, halogenalkilas arba alkoksigrupė), aralkilas O'ame, kaip pakaitai, gali būti halogenas, alkilas, alkoksigrupė arba —N(R1 )2);
    kai m yra sveikasis skaičius nuo 2 iki 4, R4 gali būti hidroksilas, -N(R1)R2, -N(R1)-C(O)-R1, -N(R1)-C(O)OR1, -N(R1)-S(O)t-R1 arba -N(R1)-C(O)-N(R1)2;
    kai m yra sveikasis skaičius nuo 1 iki 4, R4 taip pat gali būti cianogrupė arba heterociklilas;
    R5 yra vandenilis, halogenas, alkilas, arilas, aralkilas arba halogenalkilas; o t yra nulis, vienas arba du;
    kaip atskiras stereoizomeras arba jų mišinys, arba jo farmaciškai priimtina druska terapiškai efektyviame kiekyje, skirti panaudoti žinduolių būklės, atsiradusios dėl azoto monoksido produkcijos anomalijų, gydymui.
  11. 11. Panaudojimas pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėta dėl azoto monoksido produkcijos anomalijų atsiradusi būklė yra pasirinkta iš grupės, susidedančios iš išsėtinės sklerozės, insulto arba cerebrinės išemijos, Alchaimerio ligos, ŽIV demencijos, Parkinsono ligos, meningito, išplėstinės kardiomiopatijos ir kongestinio širdies veiklos nepakankamumo, aterosklerozės, restenozės arba implanto stenozės, sepsinio šoko ir hipotenzijos, hemoraginio šoko, astmos, suaugusių respiratorinio išsekimo sindromo, dūmų arba sveikatai žalingų dalelių sukelto plaučių pažeidimo, patogenų sukeltų pneumonijų, įvairių kilmių traumų, reumatinio artrito ir osteoartrito, glomerulonefrito, sisteminės raudonosios vilkligės, uždegiminių žarnų ligų, tokių kaip opinis kolitas ir Krono liga, nuo insulino priklausomo cukrinio diabeto, diabetinės neuropatijos arba nefropatijos, ūmaus ir chroniško transplantuoto organo atmetimo, transpianto vaskulopatijų, implantas-prieš šeimininką ligos, psoriazės ir kitų uždegiminių odos ligų ir vėžio.
  12. 12. Panaudojimas pagal 11 punktą, kuriame būklė yra išsėtinė sklerozė.
  13. 13. Panaudojimas pagal 11 punktą, kuriame būklė yra reumatinis artritas.
  14. 14. Panaudojimas pagal 11 punktą, kuriame būklė yra išplėstinė kardiomiopatija.
  15. 15. Panaudojimas pagal 11 punktą, kuriame būklė yra kongestinis širdies veiklos nepakankamumas.
LT2002028A 1999-08-26 2002-03-15 N-heterocikliniai dariniai kaip nos inhibitoriai LT4982B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/383,813 US6432947B1 (en) 1997-02-19 1999-08-26 N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2002028A LT2002028A (lt) 2002-09-25
LT4982B true LT4982B (lt) 2003-01-27

Family

ID=23514822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2002028A LT4982B (lt) 1999-08-26 2002-03-15 N-heterocikliniai dariniai kaip nos inhibitoriai

Country Status (34)

Country Link
US (11) US6432947B1 (lt)
EP (1) EP1206467B1 (lt)
JP (1) JP4739625B2 (lt)
KR (1) KR100708783B1 (lt)
CN (1) CN1206228C (lt)
AT (1) ATE256681T1 (lt)
AU (1) AU769405B2 (lt)
BG (1) BG65804B1 (lt)
BR (1) BR0014144A (lt)
CA (1) CA2376355C (lt)
CZ (1) CZ2002642A3 (lt)
DE (1) DE60007329T2 (lt)
DK (1) DK1206467T3 (lt)
EE (1) EE05199B1 (lt)
ES (1) ES2213599T3 (lt)
HK (2) HK1043594A1 (lt)
HR (1) HRP20020175B1 (lt)
HU (1) HUP0202450A3 (lt)
IL (2) IL148313A0 (lt)
LT (1) LT4982B (lt)
LV (1) LV12887B (lt)
MX (1) MXPA02002022A (lt)
NO (1) NO323886B1 (lt)
NZ (1) NZ517411A (lt)
PL (1) PL353539A1 (lt)
PT (1) PT1206467E (lt)
RO (1) RO122202B1 (lt)
RS (1) RS50378B (lt)
RU (1) RU2277094C2 (lt)
SI (1) SI20818B (lt)
SK (1) SK2622002A3 (lt)
UA (1) UA72930C2 (lt)
WO (1) WO2001014371A1 (lt)
ZA (1) ZA200201485B (lt)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6432947B1 (en) * 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
HRP990246A2 (en) * 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
IL147395A0 (en) * 1999-07-15 2002-08-14 Pharmacopeia Inc Bradykinin b1 receptor antagonists
GB2361473C (en) * 2000-03-08 2005-06-28 Microgenics Corp Ecstasy-class analogs and use of same in detection of ecstasy-class compounds
WO2001074783A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-11 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic lactams as inhibitors of a βετα protein production
US20030055249A1 (en) * 2001-07-17 2003-03-20 Fick David B. Synthesis and methods of use of pyrimidine analogues and derivatives
US7778711B2 (en) * 2001-08-31 2010-08-17 Bio Control Medical (B.C.M.) Ltd. Reduction of heart rate variability by parasympathetic stimulation
US7904176B2 (en) 2006-09-07 2011-03-08 Bio Control Medical (B.C.M.) Ltd. Techniques for reducing pain associated with nerve stimulation
US7885709B2 (en) * 2001-08-31 2011-02-08 Bio Control Medical (B.C.M.) Ltd. Nerve stimulation for treating disorders
US8571653B2 (en) * 2001-08-31 2013-10-29 Bio Control Medical (B.C.M.) Ltd. Nerve stimulation techniques
US6982259B2 (en) * 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
EP1795192A3 (en) * 2002-04-30 2008-05-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-(Pyridazin-3-yl)-imidazole derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase (NOS)
WO2004019986A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Schering Aktiengesellschaft Methods of treating acute respiratory distress syndrome
WO2004035566A1 (en) * 2002-10-18 2004-04-29 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005080371A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Merck & Co., Inc. Amino heterocyclic modulators of chemokine receptor activity
EP1568698A1 (en) * 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
KR100935273B1 (ko) * 2004-06-10 2010-01-06 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제 화합물 및 조성물
BRPI0511978A (pt) * 2004-06-10 2008-01-22 Irm Llc compostos e composições como inibidores de proteìnas quinases
JP2008538544A (ja) * 2004-09-23 2008-10-30 レディ ユーエス セラピューティックス， インコーポレイテッド 新規ピリミジン化合物、それらの調製のためのプロセスおよびそれらを含む組成物
UY29177A1 (es) * 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) * 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
JP2008520713A (ja) * 2004-11-17 2008-06-19 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
US20070123572A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Kalypsys, Inc. Novel method of preparation of 5-chloro-3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazole and (3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazol-5yl)-dialkyl-amines
JP2008521908A (ja) * 2004-12-01 2008-06-26 カリプシス・インコーポレーテッド 誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤
KR101155335B1 (ko) * 2005-01-07 2012-06-11 엘지전자 주식회사 이동통신 단말기의 멀티미디어 메시지 동작방법
MX2007012393A (es) * 2005-04-05 2008-02-22 Pharmacopeia Inc Derivados de purina e imidazopiridina para la inmunosupresion.
US7884109B2 (en) * 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
CA2618653A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Brain/neuronal cell-protecting agent and therapeutic agent for sleep disorder
AU2006297120B2 (en) * 2005-09-30 2011-05-19 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
BRPI0620526A2 (pt) * 2005-11-28 2011-11-16 Kalypsys Inc sal de acetato e método para alcançar um efeito em um paciente
US20090281075A1 (en) * 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
US7989459B2 (en) * 2006-02-17 2011-08-02 Pharmacopeia, Llc Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors
US8017612B2 (en) * 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
US8796293B2 (en) * 2006-04-25 2014-08-05 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
EP2013206A1 (en) * 2006-04-25 2009-01-14 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
LT3146982T (lt) 2006-10-03 2019-11-11 Genzyme Corp Amiotrofinės lateralinės sklerozės ir kitų nugaros smegenų sutrikimų genų terapija
US7902187B2 (en) * 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US7919490B2 (en) * 2006-10-04 2011-04-05 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
AR063141A1 (es) * 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2- ( benzimidazolil ) purina 8- sustituida para inmunosupresion
US20080119496A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
EP1939181A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
CA2683152A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
RS53552B1 (en) 2007-10-11 2015-02-27 Astrazeneca Ab DERIVATI PIROLO [2,3-D] PIRIMIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE B
JP2011510996A (ja) * 2008-01-30 2011-04-07 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規ｓＥＨ阻害剤およびその使用
JP2011510998A (ja) * 2008-01-30 2011-04-07 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規ｓＥＨ阻害剤およびその使用
US20100311775A1 (en) * 2008-01-30 2010-12-09 Smithkline Beecham Corporation Novel sEH Inhibitors and Their Use
WO2009120094A2 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
JP5642794B2 (ja) 2009-09-18 2014-12-17 ボルボ ラストバグナー アーベー 車両シャーシに取り付けるコンソール、及びサスペンション支持コンソールを含む車両
BR112013011737A2 (pt) 2010-11-15 2016-08-09 Univ Leuven Kath composto, uso de um composto composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma infecção por hiv
CN102617503B (zh) * 2011-03-03 2014-05-07 上海常丰生物医药科技有限公司 (s)-3-吗啉基羧酸的合成方法
CA2831848C (en) 2011-04-01 2020-12-22 Astrazeneca Ab Combination comprising (s)-4-amino-n-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide and a taxane
FI2785349T4 (fi) 2011-11-30 2023-02-09 Syövän yhdistelmähoito
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
EP3166938A4 (en) * 2014-07-11 2018-01-17 Northwestern University 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase
GB201512635D0 (en) 2015-07-17 2015-08-26 Ucl Business Plc Uses of therapeutic compounds
PE20191474A1 (es) 2016-12-20 2019-10-16 Astrazeneca Ab Compuestos de amino-triazolopiridina y su uso en el tratamiento del cancer
CN107115334A (zh) * 2017-03-04 2017-09-01 王宏 一种治疗免疫性流产的药物组合物
BR112020019148A2 (pt) 2018-03-23 2021-01-26 Carmot Therapeutics, Inc. moduladores de receptores acoplados à proteína g

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6339875A (ja) 1986-08-05 1988-02-20 Nissin Food Prod Co Ltd ピリミジン誘導体
DE4118720A1 (de) 1991-06-07 1992-12-10 Bayer Ag Substituierte imidazolinylpyrimidine
TW212798B (lt) * 1991-11-25 1993-09-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
EP0629622B1 (en) 1992-02-28 1998-11-11 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent diseases containing the same as active ingredient
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
ES2114662T3 (es) 1993-08-26 1998-06-01 Ono Pharmaceutical Co Derivados de la 4-aminopirimidina.
US5426110A (en) 1993-10-06 1995-06-20 Eli Lilly And Company Pyrimidinyl-glutamic acid derivatives
AU4149696A (en) 1994-11-15 1996-06-06 Merck & Co., Inc. Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
BR9611157A (pt) * 1995-11-01 1999-03-30 Novartis Ag Derivados de purina e processos para sua preparação
ZA977427B (en) 1996-09-04 1998-03-02 Dainippon Pharmaceutical Co 2,4-disubstituted pyrimidine derivative, process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same.
US6432947B1 (en) * 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
RU2241708C2 (ru) * 1997-02-19 2004-12-10 Берлекс Лабораториз, Инк. N-гетероциклические производные и их применение в качестве ингибиторов синтазы оксида азота
US6172005B1 (en) * 1997-03-11 2001-01-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heteroaryl azole herbicides
US6525051B2 (en) 2000-03-27 2003-02-25 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AOYAMA Y ET AL.: "Inhibition by a novel azole antifungal agent with a geranyl group on lanosterol 14 alpha-demethylase of yeast", BIOCHEM PHARMACOL., 1992, pages 1701 - 1705
CHABIN RM ET AL.: "Active-site structure analysis of recombinant human inducible nitric oxide synthase using imidazole", BIOCHEMISTRY, 1996, pages 9567 - 9575
CHWALISZ, K. ; BUHIMSCHI, I. ; GARFIELD, R. E: "Role of nitric oxide in obstetrics", PERINATAL AND NEONATAL MEDICINE, 1996, pages 292 - 329
D. CORY ADAMSON ET AL.: "Immunologic NO Synthase: Elevation in Severe AIDS Dementia and Induction by HIV-1 gp41", SCIENCE, 1996, pages 1917 - 1921
H. MICHAEL BELMONT MD ET AL.: "Increased nitric oxide production accompanied by the up-regulation of inducible nitric oxide synthase in vascular endothelium from patients with systemic lupus erythematosus", ARTHRITIS AND RHEUMATISM, 1997, pages 1810 - 1816
HUNOT S ET AL.: "Nitric oxide synthase and neuronal vulnerability in Parkinsons disease", NEUROSCIENCE. 1996 MAY;72(2):355-63. NITRIC OXI, 1996, pages 355 - 3563
J B WEINBERG ET AL.: "The role of nitric oxide in the pathogenesis of spontaneous murine autoimmune disease: increased nitric oxide production and nitric oxide synthase expression in MRL-lpr/lpr mice, and reduction of spontaneous glomerulonephritis and arthritis by orally admi", J. EXP. MED, 1994, pages 651 - 660
J. NEUROSCI: "Delayed Reduction of Ischemic Brain Injury and Neurological Deficits in Mice Lacking the Inducible Nitric Oxide Synthase Gene", J. NEUROSCI., 1997, pages 9157 - 9164, XP000867073
MAURICE M ET AL.: "Effects of imidazole derivatives on cytochromes P450 from human hepatocytes in primary culture", FASEB J., 1992, pages 752 - 758, XP002715403
PARKINSON JF, MITROVIC B, MERRILL JE.: "The role of nitric oxide in multiple sclerosis", J MOL MED (BERL), 1997, pages 174 - 186
SMITH, M.A. ET AL.: "Widespread peroxynitrite-mediated damage in Alzheimers disease", J. NEUROSCI., 1997, pages 2653 - 2657, XP002379310
WALLACE MN: "Nitric oxide synthase in reactive astrocytes adjacent to beta-amyloid plaques", EXP NEUROL., 1997, pages 266 - 272

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020175A2 (en) 2005-10-31
US20030060452A1 (en) 2003-03-27
UA72930C2 (uk) 2005-05-16
US20030083332A1 (en) 2003-05-01
LV12887B (en) 2003-01-20
US6887865B2 (en) 2005-05-03
NO20020925L (no) 2002-04-16
AU769405B2 (en) 2004-01-29
PT1206467E (pt) 2004-05-31
CA2376355C (en) 2009-10-27
US6432947B1 (en) 2002-08-13
MXPA02002022A (es) 2002-10-31
US6864263B2 (en) 2005-03-08
SI20818A (sl) 2002-08-31
IL148313A0 (en) 2002-09-12
US20030069210A1 (en) 2003-04-10
NO323886B1 (no) 2007-07-16
CN1382136A (zh) 2002-11-27
SI20818B (sl) 2009-04-30
NO20020925D0 (no) 2002-02-26
CZ2002642A3 (cs) 2002-08-14
JP2003507476A (ja) 2003-02-25
EP1206467B1 (en) 2003-12-17
US20030073669A1 (en) 2003-04-17
US20020165203A1 (en) 2002-11-07
US20030004137A1 (en) 2003-01-02
US20030027794A1 (en) 2003-02-06
CA2376355A1 (en) 2001-03-01
JP4739625B2 (ja) 2011-08-03
US6846829B2 (en) 2005-01-25
EE200200091A (et) 2003-04-15
HUP0202450A3 (en) 2003-12-29
ZA200201485B (en) 2003-07-30
EP1206467A1 (en) 2002-05-22
BG106440A (en) 2002-11-29
ES2213599T3 (es) 2004-09-01
HUP0202450A2 (hu) 2002-11-28
LT2002028A (lt) 2002-09-25
CN1206228C (zh) 2005-06-15
DE60007329D1 (de) 2004-01-29
NZ517411A (en) 2003-09-26
BG65804B1 (bg) 2009-12-31
YU12002A (sh) 2005-03-15
EE05199B1 (et) 2009-08-17
WO2001014371A1 (en) 2001-03-01
US6747031B2 (en) 2004-06-08
HK1051683A1 (en) 2003-08-15
US6841673B2 (en) 2005-01-11
DK1206467T3 (da) 2004-04-26
KR20020062277A (ko) 2002-07-25
US6864368B2 (en) 2005-03-08
AU7067100A (en) 2001-03-19
US6670473B2 (en) 2003-12-30
SK2622002A3 (en) 2002-09-10
US20020183323A1 (en) 2002-12-05
KR100708783B1 (ko) 2007-04-19
RU2277094C2 (ru) 2006-05-27
PL353539A1 (en) 2003-12-01
US6841674B2 (en) 2005-01-11
HRP20020175B1 (en) 2008-07-31
ATE256681T1 (de) 2004-01-15
RO122202B1 (ro) 2009-02-27
RS50378B (sr) 2009-11-10
US6849739B2 (en) 2005-02-01
HK1043594A1 (zh) 2002-09-20
US20030078265A1 (en) 2003-04-24
DE60007329T2 (de) 2004-06-09
IL148313A (en) 2008-04-13
US20030092678A1 (en) 2003-05-15
BR0014144A (pt) 2002-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4982B (lt) N-heterocikliniai dariniai kaip nos inhibitoriai
ES2292488T3 (es) Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
KR100837420B1 (ko) 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도
AU2002340282B2 (en) Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin EP2 and/or EP4 receptors
EA007062B1 (ru) Новые дигидроптеридиноны, способы их получения и их применение в качестве лекарственных средств
KR20010080599A (ko) 아미노피라졸 유도체
KR20090036573A (ko) 신규한 피리딘 유사체
SK10192001A3 (sk) Aromatické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
PT1024138E (pt) Derivados de pirazole
EA021025B1 (ru) Соединения, эффективные в качестве ингибиторов ксантиноксидазы, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция
JP2008501775A (ja) オキシトシン拮抗剤としての置換トリアゾール誘導体
EP1567507B1 (en) 1,2,3- triazole amide derivatives as cytokine inhibitors
US3169966A (en) Aminopyrazoles
CA2504213A1 (en) New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JPH1067753A (ja) 新規ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール化合物、その製造方法、並びにそれを含有する医薬組成物
EA010392B1 (ru) Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства
JPH10513172A (ja) ５−ｈｔ▲下１ｄ▼受容体アゴニストとしての置換１，４−ピペラジン−ヘテロアリール誘導体
BRPI1007902B1 (pt) Compostos de fenilmidazol
BG100209A (bg) Пиролохинолинонови производни с позитивна инотропна и лузитропна активност
US5356922A (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates
JPH0971564A (ja) ベンズアミドオキシム誘導体及びその医薬用途
JPH10130240A (ja) Ｉｃａｍ−１産生阻害剤
JPS606689A (ja) トリスアゾロ〔２，３−ｃ〕〔１，３〕ベンゾジアゼピン類、その製法およびそれを含む医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20100824