JPH1067753A - 新規ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール化合物、その製造方法、並びにそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール化合物、その製造方法、並びにそれを含有する医薬組成物Info
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- JPH1067753A JPH1067753A JP9201319A JP20131997A JPH1067753A JP H1067753 A JPH1067753 A JP H1067753A JP 9201319 A JP9201319 A JP 9201319A JP 20131997 A JP20131997 A JP 20131997A JP H1067753 A JPH1067753 A JP H1067753A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 炎症の現象に作用し、慢性関節リウマチや骨
関節症に有効であると考えられるＩＬ−１β阻害剤を提
供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２５】 〔式中、Ｒ1 は、ハロゲン原子などを表し；Ｒa 及びＲ
b は、水素原子などを表し；Ｘは、酸素もしくは硫黄原
子などを表し；Ｙは、−（ＣＨ2)m −Ｚ−（ＣＨ2)n −
などを表し；Ｒ2 は、場合により置換されたアリール基
を表す〕で示される化合物、又はその立体異性体、ある
いは薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加
塩、その製造方法、並びにそれを含有する医薬組成物。
関節症に有効であると考えられるＩＬ−１β阻害剤を提
供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２５】 〔式中、Ｒ1 は、ハロゲン原子などを表し；Ｒa 及びＲ
b は、水素原子などを表し；Ｘは、酸素もしくは硫黄原
子などを表し；Ｙは、−（ＣＨ2)m −Ｚ−（ＣＨ2)n −
などを表し；Ｒ2 は、場合により置換されたアリール基
を表す〕で示される化合物、又はその立体異性体、ある
いは薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加
塩、その製造方法、並びにそれを含有する医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なベンゾイミ
ダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール化
合物、その製造方法、並びにそれを含有する医薬組成物
に関する。これらの化合物は新規であるうえに、強力な
インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）阻害剤である。
ダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール化
合物、その製造方法、並びにそれを含有する医薬組成物
に関する。これらの化合物は新規であるうえに、強力な
インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）阻害剤である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ＩＬ−
１βは、マクロファージによって産生され、慢性関節リ
ウマチ、変形性関節症のような炎症性疾患と関連する広
範囲の生物学的活性を有する。ＩＬ−１βは、誘導型シ
クロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ２）のみならず、誘導型Ｎ
Ｏシンターゼを合成し、発現させる、関節に存在する細
胞を刺激して、疼痛及び炎症の重要な伝達物質であるプ
ロスタグランジン及びＮＯを産生させる。また、ＩＬ−
１βは、軟骨細胞の細胞外マトリックスの分解、及び軟
骨マトリックスの成分の合成の抑制に関与するプロテア
ーゼの合成及び発現を活性化させる。加えて、ＩＬ−１
βは、内皮細胞の活性化に関与して、多様な接着因子を
発現させるばかりでなく、ＴＮＦ又はケモカイン（ＩＬ
−６）のような他の前炎症性サイトカインの誘導にも関
与する。最後に、ＩＬ−１βは、骨再吸収の調節のみな
らず、リンパ球の分化及び増殖においても重要な役割を
果たしている。このためＩＬ−１β阻害剤は、炎症を防
止し、慢性関節リウマチ又は変形性関節症のような疾患
を好ましい方向に緩和させると期待することができる。
１βは、マクロファージによって産生され、慢性関節リ
ウマチ、変形性関節症のような炎症性疾患と関連する広
範囲の生物学的活性を有する。ＩＬ−１βは、誘導型シ
クロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ２）のみならず、誘導型Ｎ
Ｏシンターゼを合成し、発現させる、関節に存在する細
胞を刺激して、疼痛及び炎症の重要な伝達物質であるプ
ロスタグランジン及びＮＯを産生させる。また、ＩＬ−
１βは、軟骨細胞の細胞外マトリックスの分解、及び軟
骨マトリックスの成分の合成の抑制に関与するプロテア
ーゼの合成及び発現を活性化させる。加えて、ＩＬ−１
βは、内皮細胞の活性化に関与して、多様な接着因子を
発現させるばかりでなく、ＴＮＦ又はケモカイン（ＩＬ
−６）のような他の前炎症性サイトカインの誘導にも関
与する。最後に、ＩＬ−１βは、骨再吸収の調節のみな
らず、リンパ球の分化及び増殖においても重要な役割を
果たしている。このためＩＬ−１β阻害剤は、炎症を防
止し、慢性関節リウマチ又は変形性関節症のような疾患
を好ましい方向に緩和させると期待することができる。
【０００３】
【課題を解決するための手段】より詳細には、本発明は
式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【０００４】
【化１３】
【０００５】〔式中、Ｒ1 は、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ
（これは、場合によりアリール基で置換されている）、
トリハロメチル、アミノ（これは、場合により、１つ以
上の直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、
又は場合により置換されたアリール基で置換されてい
る）、メルカプト、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ
6)アルキルチオ、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)
トリアルキルアンモニウム、場合により置換されたアリ
ールオキシ、場合により置換されたアリールチオ、アリ
ールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、（Ｃ3 −
Ｃ7)シクロアルキルオキシ、又は（Ｃ3 −Ｃ7)シクロア
ルキルチオ基、（Ｃ6 −Ｃ8)ビシクロアルキルオキシ基
（これは、場合によりアリール基で置換されている）、
あるいは（Ｃ6 −Ｃ8)ビシクロアルキルチオ基（これ
は、場合によりアリール基で置換されている）を表し；
Ｒa 及びＲb は、同一又は異なって、水素原子、又は直
鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表し；
Ｘは、酸素もしくは硫黄原子、又は基：ＮＲ（ここで、
Ｒは、水素原子、又は直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −
Ｃ6)アルキル基を表す）を表し；Ｙは、−（ＣＨ2)m −
Ｚ−（ＣＨ2)n −（ここで、ｍは、０、１又は２であ
り、ｎは、０、１又は２であり、Ｚは、酸素もしくは硫
黄原子、又は−ＮＨ−基（これは、場合により直鎖もし
くは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基で置換されてい
る）、又は−ＳＯ2 −、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ2 −、も
しくは−ＣＨ（ＣＨ2 ＯＨ）−基を表す）を表し；Ｒ2
は、場合により置換されたアリール基を表す〕で示され
る化合物、又はその立体異性体、あるいは薬学的に許容
しうる酸もしくは塩基とのその付加塩に関する。
シル、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ
（これは、場合によりアリール基で置換されている）、
トリハロメチル、アミノ（これは、場合により、１つ以
上の直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、
又は場合により置換されたアリール基で置換されてい
る）、メルカプト、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ
6)アルキルチオ、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)
トリアルキルアンモニウム、場合により置換されたアリ
ールオキシ、場合により置換されたアリールチオ、アリ
ールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、（Ｃ3 −
Ｃ7)シクロアルキルオキシ、又は（Ｃ3 −Ｃ7)シクロア
ルキルチオ基、（Ｃ6 −Ｃ8)ビシクロアルキルオキシ基
（これは、場合によりアリール基で置換されている）、
あるいは（Ｃ6 −Ｃ8)ビシクロアルキルチオ基（これ
は、場合によりアリール基で置換されている）を表し；
Ｒa 及びＲb は、同一又は異なって、水素原子、又は直
鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表し；
Ｘは、酸素もしくは硫黄原子、又は基：ＮＲ（ここで、
Ｒは、水素原子、又は直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −
Ｃ6)アルキル基を表す）を表し；Ｙは、−（ＣＨ2)m −
Ｚ−（ＣＨ2)n −（ここで、ｍは、０、１又は２であ
り、ｎは、０、１又は２であり、Ｚは、酸素もしくは硫
黄原子、又は−ＮＨ−基（これは、場合により直鎖もし
くは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基で置換されてい
る）、又は−ＳＯ2 −、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ2 −、も
しくは−ＣＨ（ＣＨ2 ＯＨ）−基を表す）を表し；Ｒ2
は、場合により置換されたアリール基を表す〕で示され
る化合物、又はその立体異性体、あるいは薬学的に許容
しうる酸もしくは塩基とのその付加塩に関する。
【０００６】薬学的に許容しうる酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸
などが挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸
などが挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【０００７】薬学的に許容しうる塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔ−
ブチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定される
ものではない。
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔ−
ブチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定される
ものではない。
【０００８】場合により置換されたアリール基は、場合
により窒素、硫黄及び酸素より選択される１〜３つのヘ
テロ原子を含む、場合により１つ以上のハロゲン原子、
直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル、直鎖も
しくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)トリハロアルキル、直鎖
もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキ
シル、ニトロ、シアノ、アミノ（場合により、１つ以上
の直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基で置
換されている）、置換されたフェニル又は置換されたビ
シクロアルキル基で置換されている、単環式又は二環式
芳香族基を意味する。好ましいアリール基としては、置
換又は非置換の以下の基、すなわち、フェニル、ナフチ
ル、ピリジル、キノリル、イミダゾリル又はピリジルＮ
−オキシドを挙げることができる。
により窒素、硫黄及び酸素より選択される１〜３つのヘ
テロ原子を含む、場合により１つ以上のハロゲン原子、
直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル、直鎖も
しくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)トリハロアルキル、直鎖
もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキ
シル、ニトロ、シアノ、アミノ（場合により、１つ以上
の直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基で置
換されている）、置換されたフェニル又は置換されたビ
シクロアルキル基で置換されている、単環式又は二環式
芳香族基を意味する。好ましいアリール基としては、置
換又は非置換の以下の基、すなわち、フェニル、ナフチ
ル、ピリジル、キノリル、イミダゾリル又はピリジルＮ
−オキシドを挙げることができる。
【０００９】本発明の好ましい化合物は、Ｘが、基：Ｎ
Ｒ（ここで、Ｒは、水素原子、又は直鎖もしくは分岐鎖
状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表す）を示す式（Ｉ）の
化合物である。
Ｒ（ここで、Ｒは、水素原子、又は直鎖もしくは分岐鎖
状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表す）を示す式（Ｉ）の
化合物である。
【００１０】本発明による好ましい基：Ｒ2 は、フェニ
ル及びピリジル基であるが、これらの各々が場合により
置換されている。
ル及びピリジル基であるが、これらの各々が場合により
置換されている。
【００１１】本発明による好ましい基：Ｒ1 は、ヒドロ
キシル、メルカプト、場合により置換されたアリールオ
キシ及び場合により置換されたアリールチオ基（特に場
合により置換されたフェノキシ及び場合により置換され
たフェニルチオ基）である。
キシル、メルカプト、場合により置換されたアリールオ
キシ及び場合により置換されたアリールチオ基（特に場
合により置換されたフェノキシ及び場合により置換され
たフェニルチオ基）である。
【００１２】本発明による好ましい化合物は、Ｙが、酸
素もしくは硫黄原子又は置換された−ＮＨ−基を表す式
（Ｉ）の化合物である。
素もしくは硫黄原子又は置換された−ＮＨ−基を表す式
（Ｉ）の化合物である。
【００１３】また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造
する方法にも関する。Ｘ＝ＮＲである式（Ｉ）の化合物
を所望する場合、その方法は、式（II）： Ｒ2 −Ｙ−Ｈ （II） 〔式中、Ｒ2 及びＹは、式（Ｉ）で定義したとおりであ
る〕で示される化合物を出発物質として用い、これを２
−ニトロ−５−クロロアニリンと反応させて、式（II
I)：
する方法にも関する。Ｘ＝ＮＲである式（Ｉ）の化合物
を所望する場合、その方法は、式（II）： Ｒ2 −Ｙ−Ｈ （II） 〔式中、Ｒ2 及びＹは、式（Ｉ）で定義したとおりであ
る〕で示される化合物を出発物質として用い、これを２
−ニトロ−５−クロロアニリンと反応させて、式（II
I)：
【００１４】
【化１４】
【００１５】〔式中、Ｒ2 及びＹは、上記で定義したと
おりである〕で示される化合物を得、これを接触還元に
付して、式（IV）：
おりである〕で示される化合物を得、これを接触還元に
付して、式（IV）：
【００１６】
【化１５】
【００１７】〔式中、Ｒ2 及びＹは、上記で定義したと
おりである〕で示される化合物を得、これを、酸性媒質
中、式（Ｖ）：
おりである〕で示される化合物を得、これを、酸性媒質
中、式（Ｖ）：
【００１８】
【化１６】
【００１９】〔式中、Ｒ1 、Ｒa 、及びＲb は、式
（Ｉ）で定義したとおりである〕で示される化合物と反
応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式
（Ｉ／ａ）：
（Ｉ）で定義したとおりである〕で示される化合物と反
応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式
（Ｉ／ａ）：
【００２０】
【化１７】
【００２１】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒa 、Ｒb 、及びＹ
は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を
得、Ｒ1 がヒドロキシル基を表す場合、適当であれば、
これを塩化チオニルの作用に付して、式（Ｉ）の化合物
の特定の化合物である式（Ｉ／ｂ）：
は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を
得、Ｒ1 がヒドロキシル基を表す場合、適当であれば、
これを塩化チオニルの作用に付して、式（Ｉ）の化合物
の特定の化合物である式（Ｉ／ｂ）：
【００２２】
【化１８】
【００２３】〔式中、Ｒ2 、Ｒa 、Ｒb 、及びＹは、上
記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、所
望であればこれを塩素化化合物で行うことができる標準
的置換反応に付して、置換基を有する対応する化合物と
することができ、式（Ｉ／ａ）又は（Ｉ／ｂ）の化合物
を、適当であれば、そのＮＨ官能基に、直鎖もしくは分
岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を導入し、所望であれ
ば、通常の精製法によって精製し、所望であれば、通常
の分離法によってその立体異性体に分離し、所望であれ
ば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換す
ることを特徴とする。
記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、所
望であればこれを塩素化化合物で行うことができる標準
的置換反応に付して、置換基を有する対応する化合物と
することができ、式（Ｉ／ａ）又は（Ｉ／ｂ）の化合物
を、適当であれば、そのＮＨ官能基に、直鎖もしくは分
岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を導入し、所望であれ
ば、通常の精製法によって精製し、所望であれば、通常
の分離法によってその立体異性体に分離し、所望であれ
ば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換す
ることを特徴とする。
【００２４】また、上記の式（III)の化合物は、式： Ｒ2 −Ｙ−ｈａｌ （ここで、Ｒ2 及びＹは、式（Ｉ）で定義したとおりで
あり、ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）のハロゲン化化
合物をヒドロキシニトロアニリンと反応させることによ
って得ることができる。
あり、ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）のハロゲン化化
合物をヒドロキシニトロアニリンと反応させることによ
って得ることができる。
【００２５】Ｘ＝Ｘ′＝Ｏ又はＳである式（Ｉ）の化合
物を所望する場合、その方法は、式（VI）：
物を所望する場合、その方法は、式（VI）：
【００２６】
【化１９】
【００２７】〔式中、Ｒ2 及びＹは、式（Ｉ）で定義し
たとおりであり、Ｘ′は、酸素又は硫黄原子で表す〕で
示される化合物を出発物質として用い、これを硝酸と反
応させて、式（VII)：
たとおりであり、Ｘ′は、酸素又は硫黄原子で表す〕で
示される化合物を出発物質として用い、これを硝酸と反
応させて、式（VII)：
【００２８】
【化２０】
【００２９】〔式中、Ｒ2 、Ｘ′、及びＹは、上記で定
義したとおりである〕で示される化合物を得、これを接
触水素化に付して、式（VIII）：
義したとおりである〕で示される化合物を得、これを接
触水素化に付して、式（VIII）：
【００３０】
【化２１】
【００３１】〔式中、Ｒ2 、Ｘ′、及びＹは、上記で定
義したとおりである〕で示される化合物を得、これを酸
性媒質中、式（Ｖ）：
義したとおりである〕で示される化合物を得、これを酸
性媒質中、式（Ｖ）：
【００３２】
【化２２】
【００３３】〔式中、Ｒ1 、Ｒa 、及びＲb は、式
（Ｉ）で定義したとおりである〕で示される化合物と反
応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式
（Ｉ／ｃ）：
（Ｉ）で定義したとおりである〕で示される化合物と反
応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式
（Ｉ／ｃ）：
【００３４】
【化２３】
【００３５】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒa 、Ｒb 、Ｘ′、
及びＹは、上記で定義したとおりである〕で示される化
合物を得、Ｒ1 がヒドロキシル基を表す場合、適当であ
れば、これを塩化チオニルの作用に付して、式（Ｉ）の
化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｄ）：
及びＹは、上記で定義したとおりである〕で示される化
合物を得、Ｒ1 がヒドロキシル基を表す場合、適当であ
れば、これを塩化チオニルの作用に付して、式（Ｉ）の
化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｄ）：
【００３６】
【化２４】
【００３７】〔式中、Ｒ2 、Ｒa 、Ｒb 、Ｘ′、及びＹ
は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を
得、所望であればこれを塩素化化合物で行うことができ
る標準的置換反応に付して、置換基を有する対応する化
合物とすることができ、式（Ｉ／ｃ）又は（Ｉ／ｄ）の
化合物を、所望であれば、通常の精製法によって精製
し、所望であれば、通常の分離法によってその立体異性
体に分離し、所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は
塩基との付加塩に変換することを特徴とするという事実
によって区別される。
は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を
得、所望であればこれを塩素化化合物で行うことができ
る標準的置換反応に付して、置換基を有する対応する化
合物とすることができ、式（Ｉ／ｃ）又は（Ｉ／ｄ）の
化合物を、所望であれば、通常の精製法によって精製
し、所望であれば、通常の分離法によってその立体異性
体に分離し、所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は
塩基との付加塩に変換することを特徴とするという事実
によって区別される。
【００３８】また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少な
くとも１つを活性成分として、単独、又は１つ以上の薬
学的に許容しうる、非毒性の、不活性賦形剤又はビヒク
ルと組み合わせて含有する医薬組成物に関する。本発明
による医薬組成物としては、特に、経口、非経口（静脈
内又は皮下）、又は鼻腔内投与に適したもの、裸錠又は
糖衣錠、舌下錠、硬ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、
坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用製
剤、嚥下用懸濁剤などが挙げられる。
くとも１つを活性成分として、単独、又は１つ以上の薬
学的に許容しうる、非毒性の、不活性賦形剤又はビヒク
ルと組み合わせて含有する医薬組成物に関する。本発明
による医薬組成物としては、特に、経口、非経口（静脈
内又は皮下）、又は鼻腔内投与に適したもの、裸錠又は
糖衣錠、舌下錠、硬ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、
坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用製
剤、嚥下用懸濁剤などが挙げられる。
【００３９】適当な用量は、疾患の性質及び重症度、投
与経路、並びに患者の年齢及び体重によって定めること
ができる。この用量は、１日当たり０．１〜１００mgの
範囲であり、１〜数回に分けて投与することができる。
与経路、並びに患者の年齢及び体重によって定めること
ができる。この用量は、１日当たり０．１〜１００mgの
範囲であり、１〜数回に分けて投与することができる。
【００４０】
【実施例】以下の実施例によって本発明を説明するが、
本発明をいかなるようにも限定するものではない。
本発明をいかなるようにも限定するものではない。
【００４１】用いる出発物質は、既知の物質であり、あ
るいは既知の方法によって製造することができる。
るいは既知の方法によって製造することができる。
【００４２】実施例及び調製法に記載した化合物の構造
は、標準的な分光光度法（ＩＲ、ＮＭＲ、質量分析法な
ど）によって決定した。
は、標準的な分光光度法（ＩＲ、ＮＭＲ、質量分析法な
ど）によって決定した。
【００４３】実施例１：２−ヒドロキシメチル−５−
（４−ピリジルオキシ）ベンゾイミダゾール 工程１：２−アミノ−４−（４−ピリジルオキシ）ニト
ロベンゼン ２リットルの丸底フラスコに４−ヒドロキシピリジン３
５．２ｇ（０．３６９mol)及び無水ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）２５０mlを入れ、窒素下で、水／氷浴を用
いて温度を１５〜２０℃で維持しながら、カリウムtert
−ブチラート４２ｇ（０．３６９mol)を少量ずつ加え
た。添加後、この混合物を２時間撹拌して、淡黄色の溶
液を得た。次に、２−ニトロ−５−クロロアニリン６０
ｇ（０．３５８mol)を加えて、溶液を濃い赤色に変化さ
せた。混合物を１００℃まで６時間加熱し、次に一晩冷
却した。ＤＭＦを留去し、水を加えて沈殿物を得、これ
を濾過し、加熱した状態でイソプロパノールで洗浄し、
乾燥した。 融点：＞２６０℃
（４−ピリジルオキシ）ベンゾイミダゾール 工程１：２−アミノ−４−（４−ピリジルオキシ）ニト
ロベンゼン ２リットルの丸底フラスコに４−ヒドロキシピリジン３
５．２ｇ（０．３６９mol)及び無水ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）２５０mlを入れ、窒素下で、水／氷浴を用
いて温度を１５〜２０℃で維持しながら、カリウムtert
−ブチラート４２ｇ（０．３６９mol)を少量ずつ加え
た。添加後、この混合物を２時間撹拌して、淡黄色の溶
液を得た。次に、２−ニトロ−５−クロロアニリン６０
ｇ（０．３５８mol)を加えて、溶液を濃い赤色に変化さ
せた。混合物を１００℃まで６時間加熱し、次に一晩冷
却した。ＤＭＦを留去し、水を加えて沈殿物を得、これ
を濾過し、加熱した状態でイソプロパノールで洗浄し、
乾燥した。 融点：＞２６０℃
【００４４】工程２：２−アミノ−４−（４−ピリジル
オキシ）アニリン 前工程で得た２−アミノ−４−（４−ピリジルオキシ）
ニトロベンゼン３０ｇ（０．１３０mol)を、水／クエン
酸混合物（５０：５０）６００mlに懸濁させた。１０％
活性炭担持パラジウム２ｇを加え、混合物を室温で４kg
の圧力下で１８時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を
蒸発させた。残渣を水に溶解し、水相を炭酸カリウムで
アルカリ化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄
し、乾燥した。目的生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ、８０：２０）
に付して精製した。 融点：２６０℃
オキシ）アニリン 前工程で得た２−アミノ−４−（４−ピリジルオキシ）
ニトロベンゼン３０ｇ（０．１３０mol)を、水／クエン
酸混合物（５０：５０）６００mlに懸濁させた。１０％
活性炭担持パラジウム２ｇを加え、混合物を室温で４kg
の圧力下で１８時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を
蒸発させた。残渣を水に溶解し、水相を炭酸カリウムで
アルカリ化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄
し、乾燥した。目的生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ、８０：２０）
に付して精製した。 融点：２６０℃
【００４５】工程３：２−ヒドロキシメチル−５−（４
−ピリジルオキシ）ベンゾイミダゾール 撹拌器及び凝縮器を装備した２５０mlの丸底フラスコ
に、前工程で得た化合物３ｇ（１４．９mmol）、４N 塩
酸３０ml、グリコール酸２．１ｇ（５０％過剰）を入
れ、この混合物を６時間還流し、放置して冷却させた。
１０N 水酸化ナトリウムでアルカリ化して生成物を沈殿
させ、沈殿物を濾過し、水３０mlで３回洗浄し、デシケ
ーターで乾燥した。生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ2 ＯＨ、
８０：２０：１）に付して精製した。 融点：２５０℃
−ピリジルオキシ）ベンゾイミダゾール 撹拌器及び凝縮器を装備した２５０mlの丸底フラスコ
に、前工程で得た化合物３ｇ（１４．９mmol）、４N 塩
酸３０ml、グリコール酸２．１ｇ（５０％過剰）を入
れ、この混合物を６時間還流し、放置して冷却させた。
１０N 水酸化ナトリウムでアルカリ化して生成物を沈殿
させ、沈殿物を濾過し、水３０mlで３回洗浄し、デシケ
ーターで乾燥した。生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ2 ＯＨ、
８０：２０：１）に付して精製した。 融点：２５０℃
【００４６】実施例２：２−クロロメチル−５−（４−
ピリジルオキシ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 撹拌器及び凝縮器を装備した２５０mlの丸底フラスコ
に、実施例１で得た２−ヒドロキシメチル−５−（４−
ピリジルオキシ）ベンゾイミダゾール３．１８ｇ（１
３．２mmol）及び塩化チオニル４０mlを入れ、混合物を
２時間還流し、放置して冷却させた。沈殿物を濾過し、
エーテルで洗浄し、乾燥すると、目的生成物が得られ
た。 融点：＞２５０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｃｌ- ％ 計算値 46.94 3.64 12.63 31.98 21.32 実測値 46.13 3.62 12.09 32.04 21.06
ピリジルオキシ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 撹拌器及び凝縮器を装備した２５０mlの丸底フラスコ
に、実施例１で得た２−ヒドロキシメチル−５−（４−
ピリジルオキシ）ベンゾイミダゾール３．１８ｇ（１
３．２mmol）及び塩化チオニル４０mlを入れ、混合物を
２時間還流し、放置して冷却させた。沈殿物を濾過し、
エーテルで洗浄し、乾燥すると、目的生成物が得られ
た。 融点：＞２５０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｃｌ- ％ 計算値 46.94 3.64 12.63 31.98 21.32 実測値 46.13 3.62 12.09 32.04 21.06
【００４７】実施例３：２−ヒドロキシメチル−５−フ
ェノキシベンゾイミダゾール 工程１：２−アミノ−４−フェノキシニトロベンゼン ４−ヒドロキシピリジンをフェノールに代えて、実施例
１の工程１に記載の方法により目的生成物を得た。 融点：１５０℃
ェノキシベンゾイミダゾール 工程１：２−アミノ−４−フェノキシニトロベンゼン ４−ヒドロキシピリジンをフェノールに代えて、実施例
１の工程１に記載の方法により目的生成物を得た。 融点：１５０℃
【００４８】工程２：２−アミノ−４−フェノキシアニ
リン 前工程で得た２−アミノ−４−フェノキシニトロベンゼ
ン２３．６ｇ（０．１０９mol)をジオキサン５５０mlに
溶解した。室温及び４kgの圧力下で１８時間水素化（Ｈ
2 ／Ｐｄ）した後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。
残渣をペンタンにとり、濾過し、乾燥して、目的生成物
を得た。 融点：７２℃
リン 前工程で得た２−アミノ−４−フェノキシニトロベンゼ
ン２３．６ｇ（０．１０９mol)をジオキサン５５０mlに
溶解した。室温及び４kgの圧力下で１８時間水素化（Ｈ
2 ／Ｐｄ）した後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。
残渣をペンタンにとり、濾過し、乾燥して、目的生成物
を得た。 融点：７２℃
【００４９】工程３：２−ヒドロキシメチル−５−フェ
ノキシベンゾイミダゾール 前工程で得た化合物１９．４ｇ（９７mmol）、４N ＨＣ
ｌ １５５ml及びグリコール酸１４．２ｇ（５０％過
剰）を撹拌しながら５時間還流させた。混合物を放置し
て冷却させた。目的生成物の塩酸塩を沈殿させ、濾過
し、水ですすぎ、乾燥した。 融点：２２０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｃｌ- ％ 計算値 ６０．７７ ４．７３ １０．１２
１２．８１ １２．８１ 実測値 ６０．６７ ４．７６ １０．０７
１２．８１ １２．９８
ノキシベンゾイミダゾール 前工程で得た化合物１９．４ｇ（９７mmol）、４N ＨＣ
ｌ １５５ml及びグリコール酸１４．２ｇ（５０％過
剰）を撹拌しながら５時間還流させた。混合物を放置し
て冷却させた。目的生成物の塩酸塩を沈殿させ、濾過
し、水ですすぎ、乾燥した。 融点：２２０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｃｌ- ％ 計算値 ６０．７７ ４．７３ １０．１２
１２．８１ １２．８１ 実測値 ６０．６７ ４．７６ １０．０７
１２．８１ １２．９８
【００５０】塩酸塩を１０N 水酸化ナトリウムでアルカ
リ化し、濾過後、水で洗浄し、乾燥すると、目的生成物
が遊離塩基の形で得られた。 融点：２００℃
リ化し、濾過後、水で洗浄し、乾燥すると、目的生成物
が遊離塩基の形で得られた。 融点：２００℃
【００５１】実施例４：２−クロロメチル−５−フェノ
キシベンゾイミダゾール塩酸塩 実施例３に記載の化合物３．６ｇ（１５mmol）、トルエ
ン６０ml及び塩化チオニル８mlを、１時間３０分還流さ
せた。濾過及び乾燥すると、目的生成物が得られた。 融点：１７２℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｃｌ- ％ 計算値 56.97 4.10 9.49 24.02 12.01 実測値 56.06 4.08 9.30 23.86 11.92
キシベンゾイミダゾール塩酸塩 実施例３に記載の化合物３．６ｇ（１５mmol）、トルエ
ン６０ml及び塩化チオニル８mlを、１時間３０分還流さ
せた。濾過及び乾燥すると、目的生成物が得られた。 融点：１７２℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｃｌ- ％ 計算値 56.97 4.10 9.49 24.02 12.01 実測値 56.06 4.08 9.30 23.86 11.92
【００５２】実施例５：（５−フェノキシ−２−ベンゾ
イミダゾリル）メチルトリメチルアンモニウムクロリド 実施例４で得た化合物２ｇ（６．８mmol）をアセトン１
００mlに懸濁させた。エタノール中の３３％トリメチル
アミン溶液６．６ｇを加えた。この媒質は、即時溶解し
た。室温で一晩撹拌した後、混合物を蒸発させた。残渣
をBiogelカラム（ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ、５０：５０）で
精製してからアセトン中で結晶化した。濾過及び乾燥後
に目的生成物が得られた。 融点：２３８〜２４０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ- ％ 計算値 64.25 6.34 13.22 11.16 実測値 ６４．１９ ６．４９ １２．８６
１１．０２
イミダゾリル）メチルトリメチルアンモニウムクロリド 実施例４で得た化合物２ｇ（６．８mmol）をアセトン１
００mlに懸濁させた。エタノール中の３３％トリメチル
アミン溶液６．６ｇを加えた。この媒質は、即時溶解し
た。室温で一晩撹拌した後、混合物を蒸発させた。残渣
をBiogelカラム（ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ、５０：５０）で
精製してからアセトン中で結晶化した。濾過及び乾燥後
に目的生成物が得られた。 融点：２３８〜２４０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ- ％ 計算値 64.25 6.34 13.22 11.16 実測値 ６４．１９ ６．４９ １２．８６
１１．０２
【００５３】以下の実施例化合物は、実施例３に記載の
方法により対応する出発物質から得られた。
方法により対応する出発物質から得られた。
【００５４】実施例６：２−メルカプトメチル−５−フ
ェノキシベンゾイミダゾール メルカプトエタン酸より調製した。 融点：１６８℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５７．４３ 4.48 9.57 12.11 10.95 実測値 57.27 4.53 9.27 12.40 10.49
ェノキシベンゾイミダゾール メルカプトエタン酸より調製した。 融点：１６８℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５７．４３ 4.48 9.57 12.11 10.95 実測値 57.27 4.53 9.27 12.40 10.49
【００５５】実施例７：２−アミノメチル−５−フェノ
キシベンゾイミダゾール グリシンから調製した。 融点：１２３℃
キシベンゾイミダゾール グリシンから調製した。 融点：１２３℃
【００５６】実施例８：２−（トリフルオロメチル）メ
チル−５−フェノキシベンゾイミダゾール トリフルオロメチルエタン酸から調製した。 融点：１８８℃
チル−５−フェノキシベンゾイミダゾール トリフルオロメチルエタン酸から調製した。 融点：１８８℃
【００５７】実施例９：２−メトキシメチル−５−フェ
ノキシベンゾイミダゾール メトキシエタン酸から調製した。 融点：７４℃。
ノキシベンゾイミダゾール メトキシエタン酸から調製した。 融点：７４℃。
【００５８】実施例１０：２−トシルオキシメチル−５
−フェノキシベンゾイミダゾール 実施例３記載の化合物を、トシルクロリドと反応させる
ことによって調製した。 融点：１３８℃
−フェノキシベンゾイミダゾール 実施例３記載の化合物を、トシルクロリドと反応させる
ことによって調製した。 融点：１３８℃
【００５９】実施例１１：２−（２−ヒドロキシ−２−
プロピル）−５−フェノキシベンゾイミダゾール 融点：１８６℃
プロピル）−５−フェノキシベンゾイミダゾール 融点：１８６℃
【００６０】実施例１２：２−ヒドロキシメチル−５−
（４−アミノフェノキシ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：＞２５０℃
（４−アミノフェノキシ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：＞２５０℃
【００６１】実施例１３：５−（フェニルアミノメチ
ル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾイミダゾール二
塩酸塩 融点：２００℃
ル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾイミダゾール二
塩酸塩 融点：２００℃
【００６２】実施例１４：５−（１−フェニル−１−ヒ
ドロキシメチル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾイ
ミダゾール塩酸塩 融点：＞２６０℃
ドロキシメチル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾイ
ミダゾール塩酸塩 融点：＞２６０℃
【００６３】実施例１５：２−ヒドロキシメチル−５−
（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：＞２６０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 47.28 3.97 12.72 21.47 9.71 実測値 47.16 3.92 12.24 21.65 9.93
（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：＞２６０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 47.28 3.97 12.72 21.47 9.71 実測値 47.16 3.92 12.24 21.65 9.93
【００６４】実施例１６：２−ヒドロキシメチル−５−
（３−ピリジルオキシ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：１８５℃
（３−ピリジルオキシ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：１８５℃
【００６５】実施例１７：２−ヒドロキシメチル−５−
（２−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：１９０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 47.28 3.97 12.72 21.47 9.71 実測値 46.95 4.05 12.63 21.67 9.96
（２−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：１９０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 47.28 3.97 12.72 21.47 9.71 実測値 46.95 4.05 12.63 21.67 9.96
【００６６】実施例１８：２−フェノキシメチル−５−
（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：１６０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 56.16 4.22 10.34 17.45 7.89 実測値 57.27 4.09 10.31 17.58 7.89
（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：１６０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 56.16 4.22 10.34 17.45 7.89 実測値 57.27 4.09 10.31 17.58 7.89
【００６７】実施例１９：２−ヒドロキシメチル−５−
〔（７−トリフルオロメチル−４−キノリル）チオ〕ベ
ンゾイミダゾール 融点：２４２℃
〔（７−トリフルオロメチル−４−キノリル）チオ〕ベ
ンゾイミダゾール 融点：２４２℃
【００６８】実施例２０：２−ヒドロキシメチル−５−
〔（２−イミダゾリル）チオ〕ベンゾイミダゾール二塩
酸塩 融点：＞２６０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 41.39 3.79 17.55 22.21 10.04 実測値 41.36 3.88 17.08 22.45 10.05
〔（２−イミダゾリル）チオ〕ベンゾイミダゾール二塩
酸塩 融点：＞２６０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 41.39 3.79 17.55 22.21 10.04 実測値 41.36 3.88 17.08 22.45 10.05
【００６９】実施例２１：２−（４−ピリジルチオメチ
ル）−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール三
塩酸塩 融点：＞２６０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 47.01 3.73 12.19 23.13 13.93 実測値 47.31 4.01 12.16 23.27 14.10
ル）−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール三
塩酸塩 融点：＞２６０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 47.01 3.73 12.19 23.13 13.93 実測値 47.31 4.01 12.16 23.27 14.10
【００７０】実施例２２：２−フェニルチオメチル−５
−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：１６８℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 54.03 4.06 9.95 16.79 15.18 実測値 53.61 4.24 9.71 17.28 14.82
−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：１６８℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 54.03 4.06 9.95 16.79 15.18 実測値 53.61 4.24 9.71 17.28 14.82
【００７１】実施例２３：２−ヒドロキシメチル−５−
（３−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：２６０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ４７．２８ ３．９７ １２．７２
２１．４７ ９．７１ 実測値 ４６．４１ ３．８６ １２．３４
２２．５７ ９．５８
（３−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：２６０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ４７．２８ ３．９７ １２．７２
２１．４７ ９．７１ 実測値 ４６．４１ ３．８６ １２．３４
２２．５７ ９．５８
【００７２】実施例２４：２−（４−クロロフェノキシ
メチル）−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾー
ル二塩酸塩 融点：１９８℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 51.77 3.66 9.53 24.13 7.27 実測値 52.43 3.71 9.60 24.24 6.93
メチル）−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾー
ル二塩酸塩 融点：１９８℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 51.77 3.66 9.53 24.13 7.27 実測値 52.43 3.71 9.60 24.24 6.93
【００７３】実施例２５：２−（フェニルスルホニルメ
チル）−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール
二塩酸塩 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 50.22 3.77 9.25 15.60 14.11 実測値 50.54 3.97 9.22 16.09 14.17
チル）−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール
二塩酸塩 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 50.22 3.77 9.25 15.60 14.11 実測値 50.54 3.97 9.22 16.09 14.17
【００７４】実施例２６：２−フェノキシメチル−５−
（４−ピリジルスルホニル−Ｎ−オキシド）ベンゾイミ
ダゾール 融点：２１０℃
（４−ピリジルスルホニル−Ｎ−オキシド）ベンゾイミ
ダゾール 融点：２１０℃
【００７５】実施例２７：２−フェノキシメチル−５−
（４−ピリジルスルホニル）ベンゾイミダゾール二塩酸
塩 融点：１７４℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 52.06 3.92 9.59 16.18 7.31 実測値 52.27 4.01 9.30 15.44 6.64
（４−ピリジルスルホニル）ベンゾイミダゾール二塩酸
塩 融点：１７４℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 52.06 3.92 9.59 16.18 7.31 実測値 52.27 4.01 9.30 15.44 6.64
【００７６】実施例２８：２−ベンジルオキシメチル−
５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール
５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール
【００７７】実施例２９：２−（２−ナフチルオキシメ
チル）−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール
チル）−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール
【００７８】実施例３０：２−（１−ナフチルオキシメ
チル）−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール
チル）−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール
【００７９】実施例３１：２−フェノキシメチル−５−
（Ｎ−メチル−４−ピリジルアミノ）ベンゾイミダゾー
ル二塩酸塩
（Ｎ−メチル−４−ピリジルアミノ）ベンゾイミダゾー
ル二塩酸塩
【００８０】実施例３２：２−フェノキシメチル−５−
（３−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 融点：１１８℃
（３−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 融点：１１８℃
【００８１】実施例３３：２−フェノキシメチル−５−
〔（ＲＳ）−α−ヒドロキシベンジル〕ベンゾイミダゾ
ール
〔（ＲＳ）−α−ヒドロキシベンジル〕ベンゾイミダゾ
ール
【００８２】実施例３４：２−ヒドロキシメチル−５−
（４−ピリジルアミノ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：＞２５０℃
（４−ピリジルアミノ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：＞２５０℃
【００８３】実施例３５〜３７の化合物は、実施例３記
載の方法により、工程１で５−クロロ−２−ニトロアニ
リンを、対応する化合物と反応させることによって得ら
れた。 実施例３５：２−ヒドロキシメチル−５−（４−ピリジ
ルオキシ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：２２０℃
載の方法により、工程１で５−クロロ−２−ニトロアニ
リンを、対応する化合物と反応させることによって得ら
れた。 実施例３５：２−ヒドロキシメチル−５−（４−ピリジ
ルオキシ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：２２０℃
【００８４】実施例３６：２−フェノキシメチル−５−
（４−ピリジルメトキシ）ベンゾイミダゾール 融点：１６２℃
（４−ピリジルメトキシ）ベンゾイミダゾール 融点：１６２℃
【００８５】実施例３７：２−ヒドロキシメチル−５−
（４−ピリジルメトキシ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：＞２６０℃
（４−ピリジルメトキシ）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点：＞２６０℃
【００８６】実施例３８：２−フェノキシメチル−５−
（４−ピリジルメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 実施例３の工程２及び３に記載の方法により、工程２に
おいて２−ニトロ−４−（４−ピリジルメチル）アニリ
ンを用いることによって、目的化合物が得られた。 融点：１６０℃
（４−ピリジルメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 実施例３の工程２及び３に記載の方法により、工程２に
おいて２−ニトロ−４−（４−ピリジルメチル）アニリ
ンを用いることによって、目的化合物が得られた。 融点：１６０℃
【００８７】実施例３の化合物をメチル化し、シリカカ
ラムクロマトグラフィーで分離することによって、実施
例３９及び４０の化合物が得られた。 実施例３９：１−メチル−２−ヒドロキシメチル−５−
フェノキシベンゾイミダゾール塩酸塩 融点：１９４℃
ラムクロマトグラフィーで分離することによって、実施
例３９及び４０の化合物が得られた。 実施例３９：１−メチル−２−ヒドロキシメチル−５−
フェノキシベンゾイミダゾール塩酸塩 融点：１９４℃
【００８８】実施例４０：３−メチル−２−ヒドロキシ
メチル−５−フェノキシベンゾイミダゾール塩酸塩 融点：１６４℃
メチル−５−フェノキシベンゾイミダゾール塩酸塩 融点：１６４℃
【００８９】以下に記載する実施例化合物は、それぞれ
対応する出発物質から調製した。 実施例４１：２−フェノキシメチル−５−（４−ピリジ
ルチオメチル）ベンゾイミダゾール 実施例４２：２−シクロヘキシルオキシメチル−５−
（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例４３：２−（４−クロロフェノキシ）メチル−５
−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例４４：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）メチ
ル−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例４５：２−（２，４−ジクロロフェノキシ）メチ
ル−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例４６：２−（４−メトキシフェノキシ）メチル−
５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例４７：２−（４−フルオロフェノキシ）メチル−
５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例４８：２−（３，４，５−トリメトキシフェノキ
シ）メチル−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾ
ール 実施例４９：２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）メ
チル−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例５０：２−〔３−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ〕メチル−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダ
ゾール 実施例５１：２−〔３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ〕メチル−５−（４−ピリジルチオ）−
ベンゾイミダゾール 実施例５２：２−（４−フェニルフェノキシ）メチル−
５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例５３：２−〔４−（４−メチルフェニル）ビシク
ロ〔２．２．２〕オクト−１−イルオキシ〕メチル−５
−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例５４：２−〔４−（４−メトキシビシクロ〔２．
２．２〕オクト−１−イル）フェノキシ〕メチル−５−
（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例５５：２−フェニルチオメチル−５−（３−ピリ
ジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例５６：２−フェニルスルホニルメチル−５−（４
−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例５７：２−（４−ピリジルオキシ）メチル−５−
（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例５８：２−フェノキシメチル−５−（１−フェニ
ル−１−ヒドロキシメチル）ベンゾイミダゾール 実施例５９：２−（４−ピリジルオキシ）メチル−５−
（１−フェニル−１−ヒドロキシメチル）ベンゾイミダ
ゾール 実施例６０：２−フェノキシメチル−５−〔１−（３−
ピリジル）−２−ヒドロキシエチル〕ベンゾイミダゾー
ル 実施例６１：２−（４−ピリジルオキシ）メチル−５−
〔１−（３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル〕ベン
ゾイミダゾール 実施例６２：２−フェノキシメチル−５−〔（３−ピリ
ジル）メチルチオメチル〕ベンゾイミダゾール 実施例６３：２−フェノキシメチル−５−〔２−（３−
ピリジル）エトキシ〕ベンゾイミダゾール 実施例６４：２−フェノキシメチル−５−〔４−（ジメ
チルアミノ）フェノキシ〕ベンゾイミダゾール 実施例６５：２−フェノキシメチル−５−〔（３−ピリ
ジル）チオ〕ベンゾイミダゾール
対応する出発物質から調製した。 実施例４１：２−フェノキシメチル−５−（４−ピリジ
ルチオメチル）ベンゾイミダゾール 実施例４２：２−シクロヘキシルオキシメチル−５−
（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例４３：２−（４−クロロフェノキシ）メチル−５
−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例４４：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）メチ
ル−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例４５：２−（２，４−ジクロロフェノキシ）メチ
ル−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例４６：２−（４−メトキシフェノキシ）メチル−
５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例４７：２−（４−フルオロフェノキシ）メチル−
５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例４８：２−（３，４，５−トリメトキシフェノキ
シ）メチル−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾ
ール 実施例４９：２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）メ
チル−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例５０：２−〔３−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ〕メチル−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダ
ゾール 実施例５１：２−〔３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ〕メチル−５−（４−ピリジルチオ）−
ベンゾイミダゾール 実施例５２：２−（４−フェニルフェノキシ）メチル−
５−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例５３：２−〔４−（４−メチルフェニル）ビシク
ロ〔２．２．２〕オクト−１−イルオキシ〕メチル−５
−（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例５４：２−〔４−（４−メトキシビシクロ〔２．
２．２〕オクト−１−イル）フェノキシ〕メチル−５−
（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例５５：２−フェニルチオメチル−５−（３−ピリ
ジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例５６：２−フェニルスルホニルメチル−５−（４
−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例５７：２−（４−ピリジルオキシ）メチル−５−
（４−ピリジルチオ）ベンゾイミダゾール 実施例５８：２−フェノキシメチル−５−（１−フェニ
ル−１−ヒドロキシメチル）ベンゾイミダゾール 実施例５９：２−（４−ピリジルオキシ）メチル−５−
（１−フェニル−１−ヒドロキシメチル）ベンゾイミダ
ゾール 実施例６０：２−フェノキシメチル−５−〔１−（３−
ピリジル）−２−ヒドロキシエチル〕ベンゾイミダゾー
ル 実施例６１：２−（４−ピリジルオキシ）メチル−５−
〔１−（３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル〕ベン
ゾイミダゾール 実施例６２：２−フェノキシメチル−５−〔（３−ピリ
ジル）メチルチオメチル〕ベンゾイミダゾール 実施例６３：２−フェノキシメチル−５−〔２−（３−
ピリジル）エトキシ〕ベンゾイミダゾール 実施例６４：２−フェノキシメチル−５−〔４−（ジメ
チルアミノ）フェノキシ〕ベンゾイミダゾール 実施例６５：２−フェノキシメチル−５−〔（３−ピリ
ジル）チオ〕ベンゾイミダゾール
【００９０】実施例６６：本発明化合物の薬理学的研究 本発明化合物を、単球／マクロファージ型ヒト細胞系Ｔ
ＨＰ１について検討した。これらの細胞によるＩＬ−１
βの産生を、細菌のリポ多糖による刺激で誘導し（M. T
urner et coll., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1988,
256(2), 830-839）、ＥＩＡ法（Cayman kit）により、
その製造業者の指示に従って測定した。リポ多糖の静脈
内注射によりマウスに誘発したエンドトキシンショック
の試験では、本発明化合物１００mg/kg の経口投与によ
り、循環血中ＴＮＦα濃度は、約５０％低下した。
ＨＰ１について検討した。これらの細胞によるＩＬ−１
βの産生を、細菌のリポ多糖による刺激で誘導し（M. T
urner et coll., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1988,
256(2), 830-839）、ＥＩＡ法（Cayman kit）により、
その製造業者の指示に従って測定した。リポ多糖の静脈
内注射によりマウスに誘発したエンドトキシンショック
の試験では、本発明化合物１００mg/kg の経口投与によ
り、循環血中ＴＮＦα濃度は、約５０％低下した。
【００９１】実施例６７：医薬組成物 本発明化合物１０mgを含有する錠剤１，０００錠を製造
するための処方を以下に示す。 実施例２の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
するための処方を以下に示す。 実施例２の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 Ｃ０７Ｄ 235/10 Ｃ０７Ｄ 235/10 235/12 235/12 235/14 235/14 263/56 263/56 277/64 277/64 401/12 ２３５ 401/12 ２３５ 401/14 ２３５ 401/14 ２３５ 403/12 ２３３ 403/12 ２３３ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ジャクリン・ボンネ フランス国、エフ−75013 パリ、リュ・ シャルコット、19 (72)発明者 アルメル・フラダン フランス国、エフ−92200 ニュイリ・シ ュール・セーヌ、ヴィラ・ベルジラ、10
Claims (17)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1 は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、直鎖もしくは分
岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ（これは、場合により
アリール基で置換されている）、トリハロメチル、アミ
ノ（これは、場合により、１つ以上の直鎖もしくは分岐
鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基、又は場合により置換さ
れたアリール基で置換されている）、メルカプト、直鎖
もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキルチオ、直鎖も
しくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)トリアルキルアンモニウ
ム、場合により置換されたアリールオキシ、場合により
置換されたアリールチオ、アリールスルホニル、アリー
ルスルホニルオキシ、（Ｃ3 −Ｃ7)シクロアルキルオキ
シ、又は（Ｃ3 −Ｃ7)シクロアルキルチオ基、（Ｃ6 −
Ｃ8)ビシクロアルキルオキシ基（これは、場合によりア
リール基で置換されている）、あるいは（Ｃ6 −Ｃ8)ビ
シクロアルキルチオ基（これは、場合によりアリール基
で置換されている）を表し；Ｒa 及びＲb は、同一又は
異なって、水素原子、又は直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ
1 −Ｃ6)アルキル基を表し；Ｘは、酸素もしくは硫黄原
子、又は基：ＮＲ（ここで、Ｒは、水素原子、又は直鎖
もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表す）を
表し；Ｙは、−（ＣＨ2)m −Ｚ−（ＣＨ2)n −（ここ
で、ｍは、０、１又は２であり、ｎは、０、１又は２で
あり、Ｚは、酸素もしくは硫黄原子、又は−ＮＨ−基
（これは、場合により直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −
Ｃ6)アルキル基で置換されている）、又は−ＳＯ2 −、
−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ2 −、もしくは−ＣＨ（ＣＨ2 Ｏ
Ｈ）−基を表す）を表し；Ｒ2 は、場合により置換され
たアリール基を表す〕で示される化合物、又はその立体
異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸もしくは塩基と
のその付加塩。 - 【請求項２】 Ｘが、基：ＮＲを表す、請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】 Ｙが、酸素又は硫黄原子を表す、請求項
１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 が、ヒドロキシル基を表す、請求項
１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ1 が、メルカプト基を表す、請求項１
記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ1 が、場合により置換されたアリール
チオ又は場合により置換されたアリールオキシ基を表
す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ1 が、場合により置換されたフェノキ
シ又は場合により置換されたフェニルチオ基を表す、請
求項６記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ2 が、場合により置換されたフェニル
基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ2 が、場合により置換されたピリジル
基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１０】 ２−ヒドロキシメチル−５−（４−ピ
リジルオキシ）ベンゾイミダゾールである、請求項１記
載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１１】 ２−フェノキシメチル−５−（４−ピ
リジルチオ）ベンゾイミダゾールである、請求項１記載
の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１２】 ２−フェノキシメチル−５−（Ｎ−メ
チル−４−ピリジルアミノ）ベンゾイミダゾールであ
る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１３】 ２−ヒドロキシメチル−５−（４−ピ
リジルメトキシ）ベンゾイミダゾールである、請求項１
記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１４】 Ｘ＝ＮＲである、式（Ｉ）の化合物を
製造する方法であって、式（II）： Ｒ2 −Ｙ−Ｈ （II） 〔式中、Ｒ2 及びＹは、式（Ｉ）で定義したとおりであ
る〕で示される化合物を出発物質として用い、これを２
−ニトロ−５−クロロアニリンと反応させて、式（II
I)： 【化２】 〔式中、Ｒ2 及びＹは、上記で定義したとおりである〕
で示される化合物を得、これを接触還元に付して、式
（IV）： 【化３】 〔式中、Ｒ2 及びＹは、上記で定義したとおりである〕
で示される化合物を得、これを、酸性媒質中、式
（Ｖ）： 【化４】 〔式中、Ｒ1 、Ｒa 、及びＲb は、式（Ｉ）で定義した
とおりである〕で示される化合物と反応させて、式
（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ａ）： 【化５】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒa 、Ｒb 、及びＹは、上記で定
義したとおりである〕で示される化合物を得、Ｒ1 がヒ
ドロキシル基を表す場合、適当であれば、これを塩化チ
オニルの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合
物である式（Ｉ／ｂ）： 【化６】 〔式中、Ｒ2 、Ｒa 、Ｒb 、及びＹは、上記で定義した
とおりである〕で示される化合物を得、所望であればこ
れを置換反応に付して、置換基を有する対応する化合物
とすることができ、 式（Ｉ／ａ）又は（Ｉ／ｂ）の化合物を、 適当であれば、そのＮＨ官能基に、直鎖もしくは分岐鎖
状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を導入し、 所望であれば、精製し、 所望であれば、その立体異性体に分離し、 所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加
塩に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項１５】 Ｘ＝Ｘ′＝Ｏ又はＳである式（Ｉ）の
化合物を製造する方法であって、式（VI）： 【化７】 〔式中、Ｒ2 及びＹは、式（Ｉ）で定義したとおりであ
り、Ｘ′は、酸素又は硫黄原子を表す〕で示される化合
物を出発物質として用い、これを硝酸と反応させて、式
（VII)： 【化８】 〔式中、Ｒ2 、Ｘ′、及びＹは、上記で定義したとおり
である〕で示される化合物を得、これを接触水素化に付
して、式（VIII）： 【化９】 〔式中、Ｒ2 、Ｘ′、及びＹは、上記で定義したとおり
である〕で示される化合物を得、これを酸性媒質中、式
（Ｖ）： 【化１０】 〔式中、Ｒ1 、Ｒa 、及びＲb は、式（Ｉ）で定義した
とおりである〕で示される化合物と反応させて、式
（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ｃ）： 【化１１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒa 、Ｒb 、Ｘ′、及びＹは、上
記で定義したとおりである〕で示される化合物を得、Ｒ
1 がヒドロキシル基を表す場合、適当であれば、これを
塩化チオニルの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定
の化合物である式（Ｉ／ｄ）： 【化１２】 〔式中、Ｒ2 、Ｒa 、Ｒb 、Ｘ′、及びＹは、上記で定
義したとおりである〕で示される化合物を得、所望であ
ればこれを置換反応に付して、置換基を有する対応する
化合物とすることができ、 式（Ｉ／ｃ）又は（Ｉ／ｄ）の化合物を、 所望であれば、精製し、 所望であれば、その立体異性体に分離し、 所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加
塩に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項１６】 請求項１〜１３のいずれか１項記載の
化合物の少なくとも１つを活性成分として、単独、又は
１つ以上の薬学的に許容しうる、非毒性の、不活性賦形
剤又はビヒクルと組み合わせて含有する医薬組成物。 - 【請求項１７】 インターロイキン−１β阻害剤であ
る、請求項１６記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609416A FR2751649B1 (fr) | 1996-07-26 | 1996-07-26 | Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9609416 | 1996-07-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1067753A true JPH1067753A (ja) | 1998-03-10 |
Family
ID=9494506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9201319A Pending JPH1067753A (ja) | 1996-07-26 | 1997-07-28 | 新規ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール化合物、その製造方法、並びにそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5972968A (ja) |
| EP (1) | EP0820990B1 (ja) |
| JP (1) | JPH1067753A (ja) |
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