JPH09169729A - 非ペプチド型インターロイキン８拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 一般式〔１〕 ［式中、Ａはアルキレン基またはＣ＝Ｏ、Ｂはアルキレ
ン基、Ｏまたは直接結合、Ｄは置換されていてもよい分
岐状アルキル基、Ｘは （式中、Ｒ^５はＨ、ハロゲン、置換されていてもよいア
ルキル基などを表す）またはＮ、Ｒ^１およびＲ^２は同一
または異なって、Ｈ、ハロゲン、置換されていていても
よいアルキル基、置換されていてもよいアリール基な
ど、Ｒ^３はＨ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキ
ル基、アルコキシル基など、Ｒ^４はＨ、ハロゲン、置換
されていてもよいアルキル基またはアルコキシル基を示
す〕で表される化合物を有効成分として含有する非ペプ
チド型インターロイキン８拮抗剤。 【効果】 非ペプチド型インターロイキン８拮抗剤を提
供できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は非ペプチド型インタ
ーロイキン８拮抗剤に関する。

【０００２】

【従来技術】外傷や感染、虚血後灌流、アレルギー、自
己免疫疾患等では、組織傷害に伴う生体反応として炎症
が惹起されるが、炎症局所では種々の炎症因子が産生さ
れ、血管拡張とともに血管透過性が亢進し、末梢血白血
球の浸潤が観察される。白血球の炎症局所への浸潤は、
１）白血球の血管内皮細胞への付着、２）血管内皮細胞
間隙の通過、３）基底膜の破壊、４）血管外遊出、５）
組織での遊走などの過程を経るが、これら白血球の動き
を引き起こす因子として、炎症局所から産生されるロイ
コトリエンＢ₄ （ＬＴＢ₄ ）、捕体成分のＣ５ａ、血小
板活性化因子（ＰＡＦ）、細菌由来物質であるフォルミ
ルペプチド（ＦＭＬＰ）等の白血球走化性因子（leukoc
yte chemotactic factor: ＬＣＦ）が中心的な役割を果
たしていると考えられており、これらＬＣＦを制御する
ことによる炎症性疾患の処置について種々のアプローチ
がなされている。近年エンドトキシン（ＬＰＳ）で刺激
した単球の培養上清からインターロイキン８（以下、Ｉ
Ｌ−８という）が新たな白血球走化性因子として単離、
精製され、さらにそのｃＤＮＡのクローニングがなされ
た（松島ら、Medical Immunology, 18, 9-16 1989 ）。
ＩＬ−８は、９９アミノ酸からなり、シグナルペプチド
を含むＮ末端部分が切除された後、７２アミノ酸からな
る成熟型ＩＬ−８となって産生される（松島ら、J.Exp.
Med.,167,1883-1893, 1988）。ＩＬ−８の好中球に対す
る作用は、in vitroでは、走化作用の他に、lysosome酵
素の放出(Schroeder et al., J. Immunol.,139,3474,19
87) 、ＬＴＢ₄ の産生誘導（Schroeder et al., J.Exp.
Med.,170, 847, 1989)などが、またin vivo において
も、局所投与では好中球浸潤(Larsen, et al., Scienc
e,243, 1464, 1989)、腹腔内および静脈内投与ではneut
rophiliaを引き起こすことが知られている(Van Damme e
t al.,J.Exp.Med., 167, 1364, 1988)。また、リウマチ
関節炎、虚血性灌流傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候
群）、腎炎等の炎症性疾患の際には、ＩＬ−８の血中濃
度が上昇することが報告されている（松島ら，Medical
Immunology, 22, 699-708,1991）。かかる事実に基づ
き、ＩＬ−８を制御することにより好中球浸潤を抑制
し、好中球による組織傷害を防御するという試みがなさ
れており、その１つとしてＩＬ−８が好中球等に存在す
るその受容体に結合するのを阻害するＩＬ−８拮抗剤が
既に報告されている（林ら，J. Immunol., 154 , p814-
824, 1995 ）。しかし、この報告におけるＩＬ−８拮抗
剤はペプチド型であり、投与経路等に制限がある。一
方、特開平３−４４３７０号公報及び特開平３−２７１
２８８号公報には本発明における一般式〔１〕で表され
る化合物の一部が記載されている。しかし、特開平３−
４４３７０号公報においては、皮膚障害治療の為の局所
用薬剤として開示されているに過ぎず、特開平３−２７
１２８８号公報においては、循環器系疾患の治療に有用
な化合物を合成するための中間体として開示されている
に過ぎない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、経口投与可
能な非ペプチド型ＩＬ−８拮抗薬の開発を目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の非ペプチド型Ｉ
Ｌ−８拮抗剤は、一般式〔１〕

【０００５】

【化４】 ［式中、Ａはアルキレン基またはＣ＝Ｏを、Ｂはアルキ
レン基、Ｏまたは直接結合を、Ｄは置換されていてもよ
い分岐状アルキル基を、Ｘは

【０００６】

【化５】 （式中、Ｒ⁵ はＨ、ハロゲン、置換されていてもよいア
ルキル基、ホルミル基またはアシル基を表す）またはＮ
を、Ｒ¹ およびＲ² は同一または異なって、それぞれ
Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル基、置換
されていてもよいアリール基、置換されていてもよいア
ラルキル基、アルコキシル基またはＣＦ₃ を、Ｒ³ は
Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル基、アル
コキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、ア
ルコキシカルボニル基、−ＮＲ⁶ Ｒ⁷ 〔式中、Ｒ⁶ およ
びＲ⁷ は同一または異なって、それぞれＨ、置換されて
いてもよいアルキル基または

【０００７】

【化６】 （式中、Ｒ⁸ は置換されていてもよいアルキル基または
置換されていてもよいアリール基を表す）を表す〕、ま
たはグアニジル基を、Ｒ⁴ はＨ、ハロゲン、置換されて
いてもよいアルキル基またはアルコキシル基を表す］で
表される化合物またはその薬理学上許容される塩を有効
成分として含有することを特徴とする。

【０００８】また、本発明はＩＬ−８拮抗剤として用い
られ得る新規化合物に関し、すなわち、1-tert- ブチル
オキシカルボニル-5- メチル-2- フェニルインドール、
3-ブロモ-1-tert-ブチルオキシカルボニル-5- メチル-2
- フェニルインドール、 1-tert-ブチルオキシカルボニ
ル-2-(4-ニトロフェニル) インドール、1-(3,3- ジメチ
ルブチリル)-2-フェニルインドール、3-ブロモ-1-(3,3-
ジメチルブチリル)-5-メチル-2- フェニルインドールお
よび3-アセチル-(3,3-ジメチルブチリル)-2-フェニルイ
ンドールまたはその薬理学上許容される塩に関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本明細書中で使用されている記号
について以下に説明する。アルキレン基としては、メチ
レン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン等
の炭素数１〜４の直鎖または分岐状のものが挙げられ
る。

【００１０】分岐状アルキル基としては、イソプロピ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、２−メチルプロピル、
１，１−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプ
ロピル等の炭素数３〜６の分岐状のアルキル基が挙げら
れる。当該分岐状アルキル基は水酸基、アミノ基、ハロ
ゲン等で置換されていてもよい。

【００１１】アルキル基としてはメチル、エチル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等の炭素数
１〜６の直鎖または分岐状のものが挙げられる。当該ア
ルキル基は水酸基、アミノ基、ハロゲン等で置換されて
いてもよい。

【００１２】アシル基としては、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル等の炭素数２〜６の直鎖または分岐状のも
のが挙げられる。

【００１３】アリール基としては、フェニル、ナフチ
ル、またはオルト融合した二環式の基で８〜１０個の環
原子を有し、少なくとも１つの環が芳香環であるもの
（例えばインデニル）等が挙げられる。当該アリール基
は水酸基、アミノ基、ハロゲン等で置換されていてもよ
い。

【００１４】アラルキル基としては、そのアリール部は
上記と同様であり、そのアルキル部は炭素数１〜３の直
鎖でも分岐状でもよく、ベンジル、フェネチル、３−フ
ェニルプロピル、１−ナフチルメチル、３−（２−ナフ
チル）プロピル等が挙げられる。当該アラルキル基は水
酸基、アミノ基、ハロゲン等で置換されていてもよい。

【００１５】アルコキシル基としては、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブト
キシ等の炭素数１〜４の直鎖または分岐状のものが挙げ
られる。

【００１６】アルコキシカルボニル基としては、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等
アルコキシ部分の炭素数が１〜４の直鎖または分岐状の
ものが挙げられる。

【００１７】ハロゲンとしては、塩素、臭素、フッ素、
ヨウ素が挙げられる。

【００１８】以下に列挙する化合物またはその薬理学上
許容される塩は、本発明における非ペプチド型ＩＬ−８
拮抗剤の有効成分として特に好ましいものであり、かつ
新規な化合物である。当該新規化合物としては、1-tert
- ブチルオキシカルボニル-5- メチル-2- フェニルイン
ドール、3-ブロモ-1-tert-ブチルオキシカルボニル-5-
メチル-2- フェニルインドール、 1-tert-ブチルオキシ
カルボニル-2-(4-ニトロフェニル) インドール、1-(3,3
- ジメチルブチリル)-2-フェニルインドール、3-ブロモ
-1-(3,3-ジメチルブチリル)-5-メチル-2- フェニルイン
ドールおよび3-アセチル-(3,3-ジメチルブチリル)-2-フ
ェニルインドールが挙げられる。

【００１９】本発明においては、一般式〔１〕で表され
る化合物〔以下、化合物〔１〕ともいう〕が有する不斉
炭素に基づく全ての光学異性体をも含む。これらは自体
公知の手法により個々に分離することができる。

【００２０】化合物〔１〕の薬理学上許容されうる塩と
しては、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、ナトリウ
ム、カリウムとの塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、
カルシウム、マグネシウム等との塩）、アルミニウム
塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩（例えば、トリエ
チルアミン、モルホリン、ピペリジン、トリエタノール
アミン等との塩）、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸との塩）、有機酸
付加塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グ
ルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク
酸、マンデル酸、リンゴ酸等との塩）、アミノ酸との塩
（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等との塩）等
が挙げられる。

【００２１】本発明の非ペプチド型ＩＬ−８拮抗剤に含
有される一般式〔１〕で表される化合物は、以下の製法
により製造することができる。 製法１ インドール化合物の合成 ［一般式〔１〕において、Ｘが、

【００２２】

【化７】

【００２３】（式中Ｒ⁵ は前記と同義）である化合物］

【００２４】工程１ ２−フェニルインドール骨格の合
成

【００２５】

【化８】

【００２６】（式中の各記号は前記と同義）

【００２７】式〔５〕で表される２−フェニルインドー
ル骨格は、公知であるフィッシャーインドール合成法に
より合成することができる。すなわち、式〔２〕で表さ
れるフェニルヒドラジン誘導体（またはその塩）を式
〔３〕で表されるアセトフェノン誘導体と反応させ、得
られるフェニルヒドラゾン〔４〕を環化することにより
合成することができる。尚、Ｒ³ が−ＮＲ⁶ Ｒ
⁷ （Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は前記と同義）またはグアニジル基であ
る化合物は、後述の如く、Ｒ³ が当該置換基に置換し得
る基（例えばニトロ基）の状態で２−フェニルインドー
ル骨格〔５〕を形成し、その後当該置換基に置換するこ
とが好ましい。フェニルヒドラジン誘導体〔２〕（また
はその塩）と、アセトフェノン誘導体〔３〕との反応
は、通常適当な溶媒中で、例えばメタノール、エタノー
ルのようなアルコール類、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トル
エンのような炭化水素類の中で行うことができる。

【００２８】反応温度は、一般には室温から反応混合物
の還流が可能な温度（１２０℃程度）であり、反応は通
常数分から２４時間程度で終わらせることができる。ま
た、上記反応は、硫酸等の酸触媒の存在下で行なうこと
もできる。また、上記反応は、必要に応じてＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ脱水装置を用い、生成する水を除去しながら
行ってもよい。

【００２９】上記反応において生成したフェニルヒドラ
ゾン誘導体〔４〕は、そのまま、あるいは常法に従って
一旦反応混合物から分離した後、環化反応に付し、２−
フェニルインドール誘導体〔５〕を得ることができる。
フェニルヒドラゾン誘導体〔４〕の環化は、無溶媒で、
または適当な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素、あるいは酢酸等（環化反
応に用いられる溶媒は、用いられる酸触媒の種類によっ
て適宜選択されるが、好ましくは無水溶媒が用いられ
る）の中で、フェニルヒドラゾン誘導体〔４〕をポリリ
ン酸またはその有機エステル、または四塩化錫、塩化亜
鉛等のルイス酸で処理するか、あるいは酸性アルコール
溶媒で処理することにより行うことができる。フェニル
ヒドラゾン誘導体〔４〕の環化における反応温度は一般
には室温から反応混合物の還流が可能な温度（２００℃
程度）であり、反応は通常数分から２４時間程度で終わ
らせることができる。

【００３０】工程２ ２−フェニルインドール骨格への
Ｒ⁵ の導入反応

【００３１】

【化９】

【００３２】（式中の各記号は前記と同義）

【００３３】工程２−１ 有機金属化合物を用いる方法
（Ｒ⁵ が置換されていてもよいアルキル基またはアシル
基の場合） ２−フェニルインドール誘導体〔５〕へのＲ⁵ の導入
は、２−フェニルインドール誘導体〔５〕に塩基を作用
させることにより生成するアニオンを利用して行うこと
ができる。塩基としては、ブチルリチウムのようなアル
キルリチウム類、臭化メチルマグネシウムのようなグリ
ニャール試薬類等の有機金属化合物が用いられる。これ
らの試薬により生成したアニオンにアルキル化試薬また
はアシル化試薬を反応させることにより、化合物〔６〕
（Ｒ⁵ は置換されていてもよいアルキル基またはアシル
基）を得ることができる。

【００３４】具体的には、２−フェニルインドール誘導
体〔５〕を、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦのようなエー
テル類、ベンゼンのような炭化水素類等（好ましくは無
水溶媒が用いられる）の中で、ブチルリチウムのような
アルキルリチウム類、臭化メチルマグネシウムのような
グリニャール試薬等の有機金属化合物で処理することに
より、２−フェニルインドール誘導体〔５〕のアニオン
を生成することができる。反応温度は、−７８℃から反
応混合物の還流が可能な温度（１２０℃程度）であり、
反応は通常数時間から２４時間程度で終わらせることが
できる。

【００３５】上記反応により、２−フェニルインドール
誘導体〔５〕のアニオンが生成し、通常、それを単離す
ることなく、Ｒ⁵ の導入反応に付す。すなわち、適当な
溶媒中で生成した２−フェニルインドール誘導体〔５〕
のアニオンの溶液に、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルのよ
うなハロゲン化アルキル類、メタンスルホン酸メチル、
p-トルエンスルホン酸エチルのようなスルホン酸エステ
ル類等のアルキル化試薬、あるいは、塩化アセチル、塩
化プロピオニルのようなハロゲン化アシル等のアシル化
試薬を作用させることにより、化合物〔６〕を得る。反
応温度は、一般には−２０℃から反応混合物の還流が可
能な温度（１２０℃程度）であり、反応時間は通常数分
から２４時間程度である。

【００３６】工程２−２ ビルスマイヤー反応による方
法（Ｒ⁵ がホルミル基またはアシル基の場合） ２−フェニルインドール誘導体〔５〕へのＲ⁵ の導入
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドのような三級アミド化合物と、オキシ塩化
リンのようなリン化合物との反応により生成するビルス
マイヤー試薬を、作用させることにより、行うことがで
きる。

【００３７】具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような三級アミド
化合物とオキシ塩化リン等のリン化合物とを、無溶媒、
あるいは、適当な溶媒中で、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、Ｔ
ＨＦのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化
水素類等（好ましくは無水溶媒）の中で、一般に０℃か
ら反応混合物の還流が可能な温度（１２０℃程度）で、
数分から数時間反応させた後、反応混合物中に２−フェ
ニルインドール誘導体〔５〕を加え、さらに数分から数
時間反応させる。反応終了後、反応溶液を水酸化ナトリ
ウム水溶液等でアルカリ処理することにより、化合物
〔６〕（Ｒ⁵ はホルミル基またはアシル基）を得ること
ができる。

【００３８】工程２−３ Ｒ⁵ がハロゲンの場合 Ｒ⁵ がハロゲンである場合は、２−フェニルインドール
誘導体〔５〕に、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩化スル
フリル、次亜塩素酸ナトリウム、塩素等の塩素化剤、あ
るいは、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素等の臭素化剤
を、四塩化炭素、塩化メチレン等の適当な溶媒中で作用
させることにより、化合物〔６〕を得ることができる。
反応温度は一般に０℃から反応混合物の還流が可能な温
度（１２０℃程度）で、反応時間は数分から４８時間程
度である。

【００３９】工程３ ２−フェニルインドール骨格のＮ
原子への置換基（−Ａ−Ｂ−Ｄ）の導入 工程３−１ ＡがＣＯ、ＢがＯの化合物

【００４０】

【化１０】

【００４１】（式中の各記号は前記と同義）

【００４２】工程２で得られた化合物〔６〕のＮ原子へ
の置換基の導入は、化合物〔６〕に塩基を作用させるこ
とにより生成するアニオンを利用して行うことができ
る。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミド等が用いられる。これらの試薬によ
り生成したアニオンに、二炭酸ジ−tert−ブチル等のア
ルコキシカルボニル化剤を反応させることにより、化合
物〔７〕を得ることができる。

【００４３】具体的には、化合物〔６〕を、例えばＴＨ
Ｆ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極
性溶媒中で、水素化ナトリウム等の塩基で処理すること
により、化合物〔６〕のアニオンを生成することができ
る。反応温度は０℃から１００℃であり、反応時間は数
分から数時間である。

【００４４】上記反応により、化合物〔６〕のアニオン
が生成し、通常これを単離することなく、置換基導入反
応に付す。すなわち、適当な溶媒中で、生成した化合物
〔６〕のアニオンの溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル、
クロロ炭酸イソプロピルのようなアルコキシカルボニル
化剤を反応させることにより、化合物〔７〕が得られ
る。反応温度は一般には０℃から反応混合物の還流が可
能な温度（１２０℃程度）であり、反応時間は通常数分
から２４時間である。

【００４５】上記反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン（ＤＭＡＰ）等の触媒を添加して行うこともでき
る。その場合、化合物〔６〕のアニオンを生成させるこ
となく、直接化合物〔６〕をアルコキシカルボニル化剤
で処理して、化合物〔７〕を得ることもできる。

【００４６】工程３−２ ＡがＣＯ、Ｂがアルキレン基
の化合物、またはＡがＣＯ、Ｂが直接結合の化合物

【００４７】

【化１１】

【００４８】（式中の各記号は前記と同義）

【００４９】工程３−１におけるアルコキシカルボニル
化剤の代わりに、３，３−ジメチルブチリルクロリド、
ピバロイルクロリド、イソバレリルクロリドのようなハ
ロゲン化アシル等のアシル化剤を用いることにより、化
合物〔６〕から化合物〔８〕または

〔９〕が得られる。
反応条件等は工程３−１と同様である。

【００５０】工程３−３ ＡおよびＢがアルキレン基の
化合物、またはＡがアルキレン基、Ｂが直接結合の化合
物 まず、化合物〔６〕から該化合物を得るために必要な下
記化合物、Ｘ¹ −Ａ−Ｂ−Ｄ〔１１〕およびＸ¹ −Ａ−
Ｄ〔１３〕を得る方法について説明する。

【００５１】

【化１２】

【００５２】（式中、Ｘ¹ は脱離基を表し、その他の記
号は前記と同義）

【００５３】Ｘ¹ で表される脱離基としては、塩素、臭
素、ヨウ素のようなハロゲン原子、p-トルエンスルホニ
ルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等が挙げられ
る。Ｘ¹ がハロゲン原子である化合物〔１１〕あるいは
〔１３〕は、常法に従って、アルコール〔１０〕あるい
は〔１２〕を、ハロゲン化リン、ホスホン酸トリフェニ
ル−ハロゲン化アルキル、スルホニルハロゲニド、ハロ
ゲン化チオニルのようなハロゲン化剤で処理することに
より得られる。また、Ｘ¹ がp-トルエンスルホニルオキ
シ基、メタンスルホニルオキシ基である化合物〔１１〕
あるいは〔１３〕は、アルコール〔１０〕、〔１２〕
を、ブチルリチウムのような塩基を用いて前処理を行う
か、あるいはピリジン、トリエチルアミンのような塩基
の共存下で、p-トルエンスルホン酸クロリド、メタンス
ルホン酸クロリドのようなスルホン酸クロリドで、常法
に従い処理することにより得られる。得られた化合物
〔１１〕、〔１３〕を用いて、下記化合物〔１４〕、
〔１５〕を得る。

【００５４】

【化１３】

【００５５】（式中の各記号は前記と同義）

【００５６】工程３−１におけるアルコキシカルボニル
化剤の代わりに、上記反応で得たハロゲン化合物あるい
はスルホン酸エステル化合物〔１１〕、〔１３〕を用い
る。反応条件等は、工程３−１と同様である。

【００５７】工程３−４ Ａがアルキレン基、ＢがＯの
化合物 まず、化合物〔６〕から該化合物を得るために必要な下
記化合物：Ｘ² −Ａ−Ｏ−Ｄ〔１７〕を得る方法につい
て説明する。

【００５８】

【化１４】

【００５９】（式中、Ｘ² はハロゲンを表し、他の記号
は前記と同義）

【００６０】化合物〔１７〕のＡがメチレン基である場
合は、常法に従いアルコール〔１６〕をホルムアルデヒ
ドとハロゲン化水素で処理することにより得られる。化
合物〔１７〕のＡが（ＣＨ₂ ）_n （ｎは２以上の整数）
である化合物も、常法に従いアルコール〔１６〕を金属
ナトリウム等で処理し、アルコキシドにした後、あるい
はトリエチルアミン等の存在下で、過剰量の１，２−ジ
ブロモエタン、１，３−ジブロモプロパン等のα，ω−
ジハロゲノアルカンＸ² −Ａ−Ｘ² と反応させることに
より得られる。次いで、得られた化合物〔１７〕を化合
物〔６〕と反応させる。

【００６１】

【化１５】

【００６２】（式中の各記号は前記と同義）

【００６３】工程３−１におけるアルコキシカルボニル
化剤の代わりに、上記反応で得たハロゲノアルキルエー
テル化合物〔１７〕を用いることにより、化合物〔６〕
から化合物〔１８〕が得られる。反応条件等は、工程３
−１と同様である。

【００６４】なお、工程２と工程３とはそれぞれ独立で
あり、上述の如く工程２によりＲ⁵を導入した後、工程
３により−Ａ−Ｂ−Ｄを導入してもよく、あるいは、工
程３により−Ａ−Ｂ−Ｄの導入をした後工程２によりＲ
⁵ を導入してもよく、さらにＲ⁵ と−Ａ−Ｂ−Ｄが同一
の場合には、Ｒ⁵ と−Ａ−Ｂ−Ｄとを同時に導入するこ
ともできる。

【００６５】工程４ Ｒ³ が−ＮＲ⁶ Ｒ⁷ （Ｒ⁶ 、Ｒ⁷
は前記と同義）またはグアニジル基の場合

【００６６】

【化１６】

【００６７】（式中の各記号は前記と同義）

【００６８】Ｒ³ が−ＮＲ⁶ Ｒ⁷ （Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は前記と
同義）またはグアニジル基である化合物は、Ｒ³ がニト
ロ基である化合物〔１９〕から、以下に例示されるよう
な手法で、目的とする基に変換することができる。

【００６９】工程４−１ Ｒ³ が−ＮＲ⁶ Ｒ⁷ （Ｒ⁶ 、
Ｒ⁷ の双方がＨ）である化合物〔２０〕 まず、ニトロ基をアミノ基に変換する。これはニトロ化
合物〔１９〕を、メタノール、エタノール等の溶媒中で
あるいはこれらの混合溶媒中で、１〜５０wt％の１０％
パラジウム炭素等を触媒として、水素雰囲気下、０℃か
ら室温で数分〜４８時間程度反応させることにより行う
ことができる。

【００７０】工程４−２ Ｒ³ が−ＮＲ⁶ Ｒ⁷ （Ｒ⁶ 、
Ｒ⁷ の一方または双方が置換されていてもよいアルキル
基）である化合物〔２１〕および〔７５〕 Ｒ³ が−ＮＲ⁶ Ｒ⁷ （Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ の一方または双方が置
換されていてもよいアルキル基）である化合物〔２１〕
および〔７５〕は、以下のようにして合成することがで
きる。

【００７１】ｉ）Ｒ⁶ が置換されていてもよいアルキル
基、Ｒ⁷ がＨである化合物〔２１〕は、上記工程４−１
で得られたアミノ化合物〔２０〕をメタノール等の溶媒
中で、ナトリウムシアノボロヒドリドＮａＢＨ₃ ＣＮ等
の還元剤の存在下で、あるいはパラジウム炭素、ラネー
ニッケル等を触媒として水素雰囲気下で、アルデヒドＹ
⁶ ＣＨＯ（Ｙ⁶ はＲ⁶ より炭素数が１少ない置換されて
いてもよいアルキル基を表す。Ｒ⁶ の炭素数が１の場
合、Ｙ⁶ はＨである。）と反応させることにより得るこ
とができる。反応温度は０℃〜１５０℃程度であり、反
応時間は１時間〜４８時間程度である。

【００７２】ii）Ｒ⁶ およびＲ⁷ が置換されていてもよ
いアルキル基である化合物〔７５〕は、上記ｉ）で得ら
れた化合物〔２１〕と、アルデヒドＹ⁷ ＣＨＯ（Ｙ⁷ は
Ｒ⁷より炭素数が１少ない置換されていてもよいアルキ
ル基を表す。Ｒ⁷ の炭素数が１の場合、Ｙ⁷ はＨであ
る。）とを上記ｉ）と同様に反応させることにより合成
することができる。

【００７３】工程４−３ Ｒ³ が６−（４−アミノキノ
リル）ウレイドである化合物〔２２〕 Ｒ³ が６−（４−アミノキノリル）ウレイドである化合
物〔２２〕は、以下のようにして合成することができ
る。まず、工程４−１で得られたアミノ化合物〔２０〕
と、トリホスゲン、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
等のカルボニル化剤とを、塩化メチレン等の溶媒中で、
必要であればトリエチルアミン等の塩基の存在下で、０
℃から反応混合物の還流が可能な温度（１６０℃程度）
にて数分から２４時間程度反応させる。その後、そのま
ま、あるいは常法に従って反応混合物からイソシアネー
ト体を分離したのち、該イソシアネート体と、４，６−
ジアミノキノリン化合物（Pratt et al., J. Amer.Che
m. Soc., 1948, 70, 4065.）とを、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等の溶媒中で、０℃から反応混合物の
還流が可能な温度( １６０℃程度) にて数分から２４時
間程度反応させることにより得ることができる。

【００７４】工程４−４ Ｒ³ がグアニジル基である化
合物〔２３〕 Ｒ³ がグアニジル基である化合物〔２３〕は、工程４−
１で得られたアミノ化合物〔２０〕を、メタノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、シアナミ
ド、３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジ
ン硝酸塩等のグアニジル化剤と、必要であればトリエチ
ルアミン等の塩基の存在下で反応させることにより、得
ることができる。反応温度は０℃〜１２０℃程度であ
り、反応時間は１時間〜４８時間程度である。

【００７５】なお、アルキル基等への各種置換基の導入
は適当な工程段階において、常法に従って（例えばＮ−
ブロモスクシンイミドのようなハロゲン化剤を用いてハ
ロゲン化した後、各種置換基に変換する方法）行うこと
ができる。

【００７６】製法２ ベンゾイミダゾール化合物の合成
（一般式〔１〕において、ＸがＮである化合物）

【００７７】工程１ ２−フェニルベンゾイミダゾール
骨格の合成

【００７８】

【化１７】

【００７９】（式中の各記号は前記と同義）

【００８０】２−フェニルベンゾイミダゾール骨格〔２
７〕は、オルトフェニレンジアミン化合物〔２４〕とベ
ンズアルデヒド化合物〔２５〕とを反応させ、得られる
シッフ塩基化合物〔２６〕を環化させることによって合
成される。尚、Ｒ³ が−ＮＲ⁶ Ｒ⁷ （Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は前記
と同義）、グアニジル基である化合物は、後述の如く、
Ｒ³ が当該置換基に置換しうる基（例えばニトロ基）の
状態で２−フェニルベンゾイミダゾール骨格〔２７〕を
形成し、その後当該置換基に変換することが好ましい。

【００８１】オルトフェニレンジアミン化合物〔２４〕
（又はその塩）と、ベンズアルデヒド化合物〔２５〕と
の反応は、通常適当な溶媒中で、例えばメタノール、エ
タノールのようなアルコール類、ＴＨＦ、ジオキサンの
ようなエーテル類、ベンゼントルエンのような炭化水素
類の中で行うことができる。反応温度は、一般には室温
から反応混合物の還流が可能な温度（１２０℃程度）で
あり、反応は通常数分から２４時間程度で終わらせるこ
とができる。

【００８２】また上記反応は、硫酸等の酸触媒の存在下
に行うこともできる。また上記反応は、必要に応じ、De
an-Stark脱水装置を用い、生成する水を除去しながら、
行うこともできる。

【００８３】上記反応により、シッフ塩基化合物〔２
６〕が生成し、該化合物を環化反応に付すことができ
る。シッフ塩基化合物〔２６〕の環化は、クロロホルム
等の溶媒中で四酢酸鉛等の酸化剤で処理することにより
行うことができる。反応温度は、一般には０℃から反応
混合物の還流が可能な温度（１２０℃程度）であり、反
応時間は通常数分から４８時間程度である。

【００８４】工程２ ２−フェニルベンゾイミダゾール
骨格のＮ原子への置換基（−Ａ−Ｂ−Ｄ）の導入

【００８５】

【化１８】

【００８６】（式中の各記号は前記と同義である）

【００８７】本工程は、製法１のインドール化合物の合
成工程３の項に記述した方法において、化合物〔６〕の
代わりにベンゾイミダゾール化合物〔２７〕を用いて行
えばよい。

【００８８】位置異性体〔２８〕、〔２９〕の混合物が
得られる場合には、常法に従い、例えば、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等を用いてそれぞれ
分離精製することができる。

【００８９】工程３ Ｒ³ が−ＮＲ⁶ Ｒ⁷ （Ｒ⁶ 、Ｒ⁷
は前記と同義）またはグアニジル基の場合

【００９０】

【化１９】

【００９１】（式中の各記号は前記と同義）

【００９２】本工程においては、製法１のインドール化
合物の合成工程４の項に記載した方法において、化合物
〔１９〕の代わりに化合物〔３０〕を用いて行うことに
より、Ｒ³ が−ＮＲ⁶ Ｒ⁷ （Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ の双方がＨ）で
ある化合物〔３１〕、Ｒ³ が−ＮＲ⁶ Ｒ⁷ （Ｒ⁶ 、Ｒ⁷
の一方が置換されていてもよいアルキル基）である化合
物〔３２〕、Ｒ³ が−ＮＲ⁶ Ｒ⁷ （Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ の双方が
置換されていてもよいアルキル基）である化合物〔７
６〕、Ｒ³ が６−（４−アミノキノリル）ウレイドであ
る化合物〔３３〕およびＲ³ がグアニジル基である化合
物〔３４〕を得ることができる。

【００９３】なお、アルキル基等への各種置換基の導入
は適当な工程段階において、常法に従って（例えばＮ−
ブロモスクシンイミドのようなハロゲン化剤を用いてハ
ロゲン化した後、各種置換基に変換する方法）行うこと
ができる。

【００９４】かくして合成される化合物〔１〕は、公知
の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフ
ィー、再沈殿、再結晶等の手段によって任意の純度のも
のとして採取することができる。

【００９５】また、前記化合物〔１〕およびその薬理学
上許容される塩は、公知の方法により製造することがで
きる。さらに、化合物〔１〕の各種異性体等も公知の方
法によって製造することができる。

【００９６】化合物〔１〕およびその薬理学上許容され
る塩は、優れたＩＬ−８拮抗作用を有する。それ故、例
えば、リウマチ関節炎、虚血性灌流傷害、ＡＲＤＳ、腎
炎等の炎症性疾患の予防および／または治療剤として期
待される。

【００９７】本発明の非ペプチド型ＩＬ−８拮抗剤は、
化合物〔１〕またはそれらの薬理学上許容される塩を有
効成分とするものであり、治療または予防のための投与
には、化合物〔１〕またはその薬理学上許容される塩を
活性成分とし、経口投与、非経口投与あるいは外用に適
した、有機あるいは無機固体または液体賦形剤等の医薬
として許容しうる担体との混合物として、該化合物を含
有する慣用的医薬製剤の形で用いる。医薬製剤は、錠
剤、顆粒、散剤、カプセル剤の固形状であってもよく、
液体、懸濁液、シロップ、乳剤、レモナーデ剤の液状で
あってもよい。必要ならば、上記製剤に補助剤、安定化
剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、たとえば乳糖、クエ
ン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、白土、庶糖、トウモロコシ澱粉、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ
油、エチレングリコール等を配合してもよい。

【００９８】化合物〔１〕またはその薬理学上許容され
る塩の用量は、患者の年齢、疾患または病状の種類、適
用せんとする化合物〔１〕またはその薬理学上許容され
る塩の種類等によっても変動するが、一般には１日当た
り０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の量を、あるいはさ
らに多量を患者に投与すればよい。諸疾患の処置に当た
って、化合物〔１〕またはその薬理学上許容される塩の
平均１回量を０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍ
ｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００
ｍｇ等として用いればよい。

【００９９】

【発明の効果】本発明によれば、経口投与可能な、非ペ
プチド型の新規ＩＬ−８拮抗剤を提供することができ
る。また、本発明によれば、ＩＬ−８拮抗剤の有効成分
として極めて好適に用いることのできる新規化合物を提
供することができる。本発明の非ペプチド型ＩＬ−８拮
抗剤は、例えば、リウマチ関節炎、虚血性灌流傷害、Ａ
ＲＤＳ、腎炎等の炎症性疾患に対する新しいタイプの医
薬品となることが期待される。

【０１００】

【実施例】以下、本発明を詳細に説明するため実施例お
よび実験例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限
定されるものではない。

【０１０１】実施例１ 1-tert- ブチルオキシカルボニ
ル-2- フェニルインドール 実施例１の化合物の合成工程を以下に示す。

【０１０２】

【化２０】

【０１０３】THF(30mL) に６０％水素化ナトリウム 558
mgと2-フェニルインドール〔３５〕(2.24 g)を順次加
え、室温で1.5 時間撹拌後、室温下で二炭酸ジ-tert-ブ
チル(3.28g) のTHF(5mL)溶液を滴下し、室温で1 時間攪
拌した。その後、水（0.1L) を加え、エーテル（200mL
）で抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で溶媒留去後、粗生成物を得た。これを、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
50：1 ）により精製した後に、1-tert- ブチルオキシカ
ルボニル-2- フェニルインドール〔３６〕（3.4g, 収率
100 ％）を得た。これをヘキサンから再結晶し淡黄色結
晶の1-tert- ブチルオキシカルボニル-2- フェニルイン
ドール〔３６〕（2.46g, 収率72％）を得た。以下にそ
の物性を示す。 mp 75-76℃ IR (KBr) : 3400, 2950, 1720, 1600, 1555 cm^{-1 1} H-NMR (CDCl₃ ) δ：1.30 (9H, s), 6.55 (1H, s),
7.16-7.49 (7H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1Hz), 8.21 (1
H, d, J=8.2Hz) ．

【０１０４】実施例２および、後述の実施例３〜実施例
４に示す化合物の合成工程を合わせて以下に示す。

【０１０５】

【化２１】

【０１０６】実施例２ 1-tert- ブチルオキシカルボニ
ル-5- メチル-2- フェニルインドール工程１ 5-メチル
-2- フェニルインドールの合成 p-トリルヒドラジン塩酸塩（49.0 g）を、室温で2 規定
水酸化ナトリウム水溶液（500 mL）に加え、10分間撹拌
したのち、水溶液をクロロホルムで抽出した。有機層の
溶媒を減圧下留去して、無色溶液のp-トリルヒドラジン
〔３７〕（36.8g, 収率98% ）を得た。これをベンゼン
（300 mL）に溶解しアセトフェノン（36.3 g）を加え、
水を共沸留去しながら還流した。1.5 時間還流したのち
ベンゼンを減圧下留去し、残留物をエタノールから再結
晶させることにより黄土色結晶のアセトフェノンp-トリ
ルヒドラゾン（56.8 g, 収率84% ）を得た。次いでアセ
トフェノンp-トリルヒドラゾン（55.5 g）の酢酸（800
mL）溶液に、塩化亜鉛（101g）を加え２時間還流した。
反応液を氷水中に加え、析出した固体を濾取し、これを
エーテル- ヘキサンから再結晶させることにより深緑色
結晶の5-メチル-2-フェニルインドール〔３８〕（15.0
g, 収率29% ）を得た。以下にその物性を示す。 mp. 205 ℃ (分解) IR (KBr):3380, 1594, 1441, 1308, 1292, 792, 755, 7
35cm^{-1 1} H-NMR (CDCl₃ ) δ: 2.44 (3H, s), 6.73 (1H, d,
J=1.4 Hz), 7.01 (1H,dd, J=8.3, 1.2 Hz), 7.22-7.50
(5H, m), 7.64 (1H, brs).

【０１０７】工程２ 1-tert- ブチルオキシカルボニル
-5- メチル-2- フェニルインドールの合成 60% 水素化ナトリウム（3.60 g）のTHF （100 mL）懸濁
液に、上記工程１で得られた5-メチル-2- フェニルイン
ドール〔３８〕（15.0 g）のTHF （100 mL）溶液を氷冷
下で加え、徐々に室温まで昇温した。室温にて1 時間撹
拌したのち、二炭酸ジ−tert−ブチル（15.1 g）のTHF
（100 mL）溶液とジメチルアミノピリジン（0.893 g ）
を加えた。これを室温にて1.5 時間撹拌し、さらに1.5
時間還流した。反応溶液を氷水中に入れ、クロロホルム
で抽出した。有機層の溶媒を減圧下留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝50：1 ）にて精製し、さらにヘキサンから再結晶
させることにより白色粉末の1-tert- ブチルオキシカル
ボニル-5- メチル-2- フェニルインドール〔３９〕（1
0.8 g, 収率 48%）を得た。以下にその物性を示す。 mp 55-56 ℃ IR(KBr): 1735, 1345, 1285, 1215, 1150, 1130 cm^{-1 1} H-NMR (CDCl₃ ) δ: 1.30 (9H, s), 2.45 (3H, s),
6.47 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J=8.5 , 1.1 Hz), 7.22-
7.51 (6H, m), 8.07 (1H, d, J=8.5 Hz).

【０１０８】実施例３ 3-ブロモ-1-tert-ブチルオキシ
カルボニル-5- メチル-2- フェニルインドール 実施例２の工程２で得られた1-tert- ブチルオキシカル
ボニル-5- メチル-2-フェニルインドール〔３９〕（10.
8 g）の四塩化炭素（170 mL）溶液に、N-ブロモスクシ
ンイミド（13.0 g）を加え、室温にて37時間撹拌した。
不溶の白色固体を濾去し濾液の溶媒を減圧下留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝50：1 ）にて精製し、さらにエタノー
ルから再結晶させることにより白色結晶の3-ブロモ-1-t
ert-ブチルオキシカルボニル-5-メチル-2- フェニルイ
ンドール〔４０〕（9.70 g, 収率71% ）を得た。以下に
その物性を示す。 mp 101.0-102.5℃¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) δ: 1.18 (9H, s), 2.46 (3H,
s), 7.16-7.60 (7H, m),8.05 (1H, d, J=8.4 Hz).

【０１０９】実施例４ 3-ブロモ-5- ブロモメチル-1-t
ert-ブチルオキシカルボニル-2- フェニルインドール 3-ブロモ-1-tert-ブチルオキシカルボニル-5- メチル-2
- フェニルインドール〔４０〕(9.70g) の四塩化炭素(1
30mL) 溶液に、N-ブロモスクシンイミド(4.60g) 、アゾ
ビス- イソ- ブチロニトリル(0.213g)を加え、9 時間還
流した。不溶の白色固体を濾去し、濾液の溶媒を減圧下
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー( ヘキサン：酢酸エチル＝50:1）にて精製し、さらに
塩化メチレン−エタノールから再結晶させることにより
白色結晶の3-ブロモ-5- ブロモメチル-1-tert-ブチルオ
キシカルボニル-2- フェニルインドール〔４１〕（7.90
g,収率67% ）を得た。以下にその物性を示す。¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) δ: 1.18 (9H, s), 4.92 (2H,
s), 7.35-7.82 (7H, m),8.15 (1H, d,J=8.7Hz).

【０１１０】実施例５ 1-tert- ブチルオキシカルボニ
ル−3-ホルミル-2- フェニルインドール 実施例５の化合物の合成工程を以下に示す。

【０１１１】

【化２２】

【０１１２】工程１ 3-ホルミル-2- フェニルインドー
ルの合成 ジメチルホルムアミド(5mL) にオキシ塩化リン(1.1mL)
を５分かけて滴下し、室温で15分攪拌後、２−フェニル
インドール〔３５〕(2.0g)のジメチルホルムアミド(2m
L) 溶液を滴下した。室温で２時間攪拌後、0.22規定水
酸化ナトリウム水溶液（５mL）を加え、析出してきた灰
色結晶の3-ホルミル-2- フェニルインドール〔４２〕(
1.80g,収率79% ）を濾取した。以下にその物性を示す。 mp 253-255℃ IR (KBr) : 3400, 3050, 1620, 1570 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ：7.16-7.37 (2H, m), 7.43-
7.87 (6H, m), 8.11-8.30 (1H, m), 9.97 (1H, s), 12.
40 (1H, brs)．

【０１１３】工程２ 1-tert- ブチルオキシカルボニル
-3- ホルミル-2- フェニルインドールの合成 THF(10mL) 、60% 水素化ナトリウム(300mg) 、工程１で
合成した3-ホルミル-2- フェニルインドール〔４２〕
(1.0g)と二炭酸ジ-tert-ブチル（986mg)のTHF(5mL)溶液
を用いて、実施例１と同様に合成し、さらにヘキサンか
ら再結晶して1-tert- ブチルオキシカルボニル-3- ホル
ミル-2- フェニルインドール〔４３〕（430mg,収率29
％）を得た。以下にその物性を示す。 mp 176- 178 ℃ IR (KBr) : 3400, 2800, 1730, 1660 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ：1.22 (9H, s), 7.30-7.68 (7
H, m), 8.08-8.20 (1H,m), 8.20-8.31 (1H, m), 9.61
(1H, s) ．

【０１１４】実施例６および、後述の実施例７および実
施例８に示す化合物の合成工程を合わせて以下に示す。

【０１１５】

【化２３】

【０１１６】実施例６ 1-tert- ブチルオキシカルボニ
ル-2-(4-ニトロフェニル）インドール 工程１ 2-(4-ニトロフェニル) インドールの合成 フェニルヒドラジン〔３７〕 (27.1 g) とp-ニトロアセ
トフェノン (41.5 g)を用いて、実施例２の工程１と同
様に行ない、赤茶色粉末の2-(4- ニトロフェニル) イン
ドール〔４４〕 (18.3 g，収率31% ) を得た。以下にそ
の物性を示す。 mp 248-251℃ IR (KBr):1590,1495,1325 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ: 7.05 (1H, dt, J = 7.8, 0.
6 Hz), 7.20 (1H, dt,J = 8.5 Hz),7.46 (1H, d, J =
8.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12 (2H, d, J
= 9.0 Hz), 8.32 (2H, d, J = 8.9 Hz), 11.85 (1H, br
s).

【０１１７】工程２ 1-tert-ブチルオキシカルボニル
-2-(4-ニトロフェニル) インドールの合成 上記工程１で得られた2-(4- ニトロフェニル) インドー
ル〔４４〕 (12.9 g)と二炭酸ジ-tert-ブチル (11.8 g)
を用いて、実施例１と同様に行ない、黄色粉末の1-ter
t- ブチルオキシカルボニル -2-(4- ニトロフェニル)
インドール (3.83 g, 収率21%)〔４５〕を得た。以下に
その物性を示す。 mp 134-136℃ IR (KBr): 1730, 1505, 1340, 1310cm^{-1 1} H-NMR (CDCl₃ ) δ: 1.39 (9H, s), 6.69 (1H, s),
7.22-7.45 (2H, m), 7.60 (2H,d,J= 8.9 Hz), 8.21 (1
H, d, J = 8.0 Hz), 8.28 (2H, d, J = 8.8 Hz).

【０１１８】実施例７ 2-(4- アミノフェニル)-1-tert
- ブチルオキシカルボニルインドール塩酸塩 実施例６の工程２で合成した1-tert- ブチルオキシカル
ボニル-2-(4-ニトロフェニル）インドール〔４５〕（1.
00g)のメタノール（100mL)溶液に、氷冷下、パラジウム
炭素(10%) （157mg)を加えた後、水素雰囲気下、室温で
20時間撹拌した。反応混合物はセライト濾過を行い、濾
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留
去し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5 ：1 ）
を行った。得られたものをエタノールに溶解させ塩酸−
エタノール溶液を氷冷下で滴下し15分撹拌した。その
後、溶媒留去し白色固体を得た後にエーテル−エタノー
ルから再結晶し、白色結晶の2-(4- アミノフェニル)-1-
tert- ブチルオキシカルボニルインドール〔４６〕の塩
酸塩（415 mg、収率41％）を得た。以下にその物性を示
す。¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) δ：1.30 (9H, s), 6.70 (1H,
s), 7.10-7.40 (4H, m),7.47 (2H, d, J=8.5Hz), 7.53
-7.65 (1H, m), 8.06 (1H, d, J=8.1Hz)

【０１１９】実施例８ 1- tert- ブチルオキシカルボ
ニル-2-(4-グアニジノフェニル) インドール塩酸塩 実施例７で得られた2-(4- アミノフェニル)-1-tert- ブ
チルオキシカルボニルインドール〔４６〕の塩酸塩 (0.
200 g) のメタノール (4 mL) 溶液に、シアナミド (0.
096 g) を加え、８時間加熱還流した。反応終了後、溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (クロロホルム：メタノール＝10：1) にて精製し
て、淡黄色アメ状の1- tert-ブチルオキシカルボニル-2
-(4-グアニジノフェニル) インドール〔４７〕の塩酸塩
(0.177 g, 収率79%)を得た。以下にその物性を示す。 IR (KBr) : 3300, 1740, 1620, 1445, 1320, 1155 cm^{-1 1} H-NMR (MeOH-d₄ ) δ: 1.44 (9H, s), 6.65 (1H, s),
7.29-7.40 (4H, m), 7.50-7.64 (3H, m), 8.12 (1H,
d, J = 8.3 Hz).

【０１２０】実施例９および、後述の実施例１０および
実施例１１に示す化合物の合成工程を合わせて以下に示
す。

【０１２１】

【化２４】

【０１２２】実施例９ 1-tert- ブチルオキシカルボニ
ル-2-(4-クロロフェニル) インドール 工程１ 2-(4-クロロフェニル) インドールの合成 フェニルヒドラジン〔３７〕(3.79mL)、p-クロロアセト
フェノン〔４８、Ｒ⁹＝Ｃｌ〕（5.0mL)とベンゼン (40m
L) 、酢酸（100mL ）と塩化亜鉛（9.78g ）を用いて、
実施例２の工程１と同様に合成し、白色結晶の2-(4- ク
ロロフェニル)インドール〔４９、Ｒ⁹ ＝Ｃｌ〕（1.64g
、収率25%)を得た。以下にその物性を示す。 mp 205-207℃ IR (KBr) : 3400,1630cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ：6.84-7.18 (3H, m), 7.40-7.4
4 (1H, m), 7.44-7.60(3H, m), 7.88 (2H, d, J=6.7H
z), 11.57 (1H, m, NH) ．

【０１２３】工程２ 1-tert- ブチルオキシカルボニル
-2-(4-クロロフェニル) インドールの合成 上記工程１で合成した2-(4- クロロフェニル) インドー
ル〔４９、Ｒ⁹ ＝Ｃｌ〕(573mg) のTHF(15mL) 溶液に60
% 水素化ナトリウム(110mg) を加えた。室温で30分撹拌
後、二炭酸ジ-tert-ブチル（605mg, 2.77mmol)のTHF (2
mL) 溶液を滴下し、室温で30分撹拌後、4-ジメチルアミ
ノピリジン(31mg)を加えた。その後、室温で2.5 時間攪
拌後、反応液を水（50mL) に入れ、エーテル（100mL)で
抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50：１）を行った
後に、ヘキサンから再結晶させ、淡黄色結晶1-tert- ブ
チルオキシカルボニル-2-(4-クロロフェニル) インドー
ル〔５０、Ｒ⁹ ＝Ｃｌ〕（706mg 、収率85%)を得た。以
下にその物性を示す。 mp 86-87℃ IR (KBr) : 3400, 2990, 1720 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ：1.30 (9H, s), 6.76 (1H, s),
7.17-7.41 (2H, m), 7.41-7.59 (4 H,m), 7.59-7.70
(1H, m), 8.02-8.19 (1H, m)．

【０１２４】実施例１０ 1-tert-ブチルオキシカルボ
ニル-2-(4-メトキシフェニル) インドール 工程１ 2-(4- メトキシフェニル) インドールの合成 フェニルヒドラジン〔３７〕(2.0mL) とp-メトキシアセ
トフェノン〔４８、Ｒ⁹ ＝ＯＣＨ₃ 〕（3.0g) との混合
物にエタノール(30mL)と濃硫酸（１mL) を順次加え、加
熱還流で４時間、室温下で40時間、さらに加熱還流で24
時間攪拌した。その後、氷冷下にし、反応液から析出し
てきた結晶をろ取した。得られた結晶に酢酸（80mL) 、
塩化亜鉛（8.0g) を順次入れ、加熱還流で６時間攪拌
後、反応液を氷水に加え、析出してきた結晶をろ取し、
粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を行うことに
より精製し、黄褐色固体の2-(4- メトキシフェニル) イ
ンドール〔４９、Ｒ⁹ ＝ＯＣＨ₃ 〕(250mg、収率5.6%)
を得た。以下にその物性を示す。 IR (KBr) : 3400, 1610, 1540, 1500 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ：3.81 (3H, s), 6.70-6.80 (1
H, m), 6.90-7.10 (4H,m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.41-
7.52 (1H, m), 7.79 (2H, d, J=8.8Hz), 11.32-11.42
(1H, m) .

【０１２５】工程２ 1-tert-ブチルオキシカルボニル
-2-(4-メトキシフェニル) インドールの合成 上記工程１で合成した2-(4- メトキシフェニル) インド
ール〔４９、Ｒ⁹ ＝ＯＣＨ₃ 〕(200mg) 、THF(7mL)、60
% 水素化ナトリウム(120mg )、二炭酸ジ-tert-ブチル
（648mg ）の THF(4mL) 溶液と4 - ジメチルアミノピリ
ジン(55mg)を用いて、実施例９と同様に合成し、白色結
晶の1-tert- ブチルオキシカルボニル-2-(4-メトキシフ
ェニル) インドール〔５０、Ｒ⁹ ＝ＯＣＨ₃ 〕(166mg、
収率57%)を得た。以下にその物性を示す。 IR (KBr) : 3400, 2990, 1740, 1725, 1650, 1560, 150
0 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ：1.30 (9H, s), 3.80 (3H, s),
6.64 (1H, s), 7.01 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17-7.42 (4
H, m), 7.51-7.64 (1H, m), 8.01-8.12 (1H, m)．

【０１２６】実施例１１ 1-tert- ブチルオキシカルボ
ニル-2-(4-メチルフェニル) インドール 工程１ 2-(4- メチルフェニル) インドールの合成 フェニルヒドラジン〔３７〕 (24.2 g) と4'- メチルア
セトフェノン〔４８、Ｒ⁹ ＝ＣＨ₃ 〕 (30.0 g) から、
実施例２の工程１と同様に行ない、黄緑色粉末の2-(4-
メチルフェニル) インドール〔４９、Ｒ⁹ ＝ＣＨ₃ 〕
(1.12 g，収率2.4%) を得た。以下にその物性を示す。 mp 204-209℃ IR(KBr): 3400, 1500, 1450, 1350, 1300, 820, 790, 7
50, 730, 510cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ: 2.34 (3H, s), 6.83 (1H,
s), 7.12-7.91 (2H, m),7.271 (2H, d, J = 8.0 Hz),
7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.5 H
z), 7.75 (2H, d, J = 8.2 Hz), 11.45 (1H, brs).

【０１２７】工程２ 1- tert-ブチルオキシカルボニル
-2-(4- メチルフェニル) インドールの合成 上記工程１で得られた2-(4- メチルフェニル) インドー
ル〔４９、Ｒ⁹ ＝ＣＨ₃ 〕 (0.500 g) と二炭酸ジ-ter
t-ブチル (0.526 g)を用いて、実施例１と同様に行な
い、黄色粉末の1- tert-ブチルオキシカルボニル -2-(4
- メチルフェニル) インドール〔５０、Ｒ⁹ ＝ＣＨ₃ 〕
(0.495 g,収率67% ) を得た。以下にその物性を示す。 mp 69.0-70.0℃ IR(KBr): 1725, 1450, 1365, 1320, 1220, 1155, 1135
cm^{-1 1} H-NMR (CDCl₃ ) δ: 1.34 (9H, s), 2.40 (3H, s),
6.52 (1H, s), 7.15-7.39 (6H, m), 7.54 (1H, d, J =
8.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.3 Hz).

【０１２８】実施例１２ 2-｛4-[N-(4-アミノ-2- メチ
ル-6- キノリル) ウレイド] フェニル｝-1-tert-ブチル
オキシカルボニルインドール 実施例１２の化合物の合成工程を以下に示す。

【０１２９】

【化２５】

【０１３０】実施例７で得られた2-(4- アミノフェニ
ル)-1-tert- ブチルオキシカルボニルインドール〔４
６〕の塩酸塩（200mg ）をクロロホルム(2mL) 中に懸濁
させ、0.5 規定水酸化ナトリウム(4mL) を加え、数分間
攪拌した。有機層を留去して、遊離塩基の〔４６〕を得
た。トリホスゲン(64mg)の塩化メチレン(1mL) 溶液に、
氷冷下で遊離塩基〔４６〕の塩化メチレン(5mL) 溶液を
滴下後、トリエチルアミン（0.18mL) を加え、氷冷下で
15分、室温下で15分撹拌した。この溶液を4,6-ジアミノ
-2- メチルキノリン(113mg) の酢酸（1mL)溶液に氷冷下
で滴下し、氷冷下で1 時間撹拌した。その後、この溶液
をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝5 ：1 ）によって精製し、淡黄
色固体（204mg ）を得た。これをクロロホルム（2mL)と
0.5N水酸化ナトリウム水溶液（2mL)との混合溶媒中に加
え、１時間撹拌した後、クロロホルム層を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝10：1 ）により精製し、メタノールか
ら再結晶させて黄色結晶を得た。この黄色結晶を水（2m
L)とヘキサン（2mL ）との混合溶媒に入れ、５時間撹拌
した後に濾取し、黄色結晶の2-｛4-[N-(4-アミノ-2- メ
チル-6- キノリル) ウレイド] フェニル｝-1-tert-ブチ
ルオキシカルボニルインドール〔５１〕（90mg, 収率27
％）を得た。以下にその物性を示す。 IR (KBr) : 3350, 1720, 1560 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ：1.32 (9H, s), 2.44 (3H,
s), 6.47 (1H, s), 6.68(1H, s), 7.00 (2H, brs), 7.1
6-7.84 (9H, m), 7.97-8.22 (2H, m), 9.04 (1H, brs,
brs), 9.22 (1H, brs) ．

【０１３１】実施例１３および、後述の実施例１４〜実
施例１６に示す化合物の合成工程を合わせて以下に示
す。

【０１３２】

【化２６】

【０１３３】実施例１３ 1-(3,3- ジメチルブチリル)-
2-フェニルインドール ジメチルホルムアミド(10mL)に60% 水素化ナトリウム(4
00mg )と2-フェニルインドール〔５２、Ｒ¹⁰＝Ｈ〕(1.5
1g) を順次加え、室温で30分撹拌後、室温下でtert- ブ
チルアセチルクロライド(1.4mL) を滴下し、室温で30分
攪拌した。その後、反応液を飽和重曹水(120mL) に加
え、エーテル（200mL ）で抽出後、水洗（100mL)し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒留去
後、粗生成物を得た。これを、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50：1 ）により
精製し、1-(3,3- ジメチルブチリル)-2-フェニルインド
ール〔５３、Ｒ¹⁰＝Ｈ〕（2.07g, 収率85％）を得た。
以下にその物性を示す。 mp 122-123℃ IR (KBr) : 3400, 2950, 1720, 1600, 1555cm ^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ： 0.69 (9H, s), 2.24 (2H,
s), 6.84 (1H, s), 7.19-7.40 (2H, m), 7.40-7.58 (5
H, m), 7.58-7.69 (1H, m), 8.06 (1H, d, J=8.0Hz) ．

【０１３４】実施例１４ 1-(3,3- ジメチルブチリル)-
5-メチル-2- フェニルインドール 実施例２の工程１で得られた5-メチル-2- フェニルイン
ドール〔５２、Ｒ¹⁰＝ＣＨ₃ 〕 (2 g) と3,3-ジメチル
ブチリルクロリド (1.429 g)を用いて、実施例２の工程
２と同様に行ない、白色粉末の1-(3,3- ジメチルブチリ
ル)-5-メチル-2- フェニルインドール〔５３、Ｒ¹⁰＝Ｃ
Ｈ₃ 〕 (1.441 g, 収率49 %) を得た。以下にその物性
を示す。¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) δ: 0.67 (9H, s), 2.22 (2H,
s), 2.40 (3H, s), 6.76(1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.
4, 1.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.28-7.65 (5H, m),7.95
(1H, d, J=8.5 Hz).

【０１３５】実施例１５ 3-ブロモ-1-(3,3-ジメチルブ
チリル)-5-メチル-2- フェニルインドール 実施例１４で得られた1-(3,3- ジメチルブチリル)-5-メ
チル-2- フェニルインドール〔５３、Ｒ¹⁰＝ＣＨ₃ 〕
(1.100 g) とN-ブロモスクシンイミド (0.705 g)を用い
て、実施例３と同様に行ない、白色粉末の3-ブロモ- 1-
(3,3- ジメチルブチリル)-5-メチル-2- フェニルインド
ール (0.796 g, 収率57 %) 〔５４、Ｒ¹⁰＝ＣＨ₃ 〕を
得た。以下にその物性を示す。 mp 86.0-87.0℃¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) δ: 0.72 (9H, s), 2.09 (2H,
s), 2.46 (3H, s), 7.35(1H, s), 7.47-7.70 (5H, m),
8.04 (1H, d, J=8.5 Hz).

【０１３６】実施例１６ 3-ブロモ-5- ブロモメチル-1
-(3,3-ジメチルブチリル)-2-フェニルインドール 実施例１５で得られた3-ブロモ- 1-(3,3- ジメチルブチ
リル)-5-メチル-2- フェニルインドール〔５４、Ｒ¹⁰＝
ＣＨ₃ 〕(0.50g) 、四塩化炭素（10mL) 、Ｎ−ブロモス
クシンイミド（ 0.278g ）、アゾビス−イソ−ブチロニ
トリル（0.011g）を用いて、実施例４と同様にして白色
結晶の3-ブロモ-5- ブロモメチル-1-(3,3-ジメチルブチ
リル)-2-フェニルインドール〔５５〕(0.504g,収率84%)
を得た。以下にその物性を示す。¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) δ: 0.73 (9H, s), 2.11(2H,
s), 4.92 (2H, s), 7.48-7.85(7H, m), 8.12 (1H, d, J
=8.6 Hz).

【０１３７】実施例１７および後述の実施例１８の化合
物の合成工程を合わせて以下に示す。

【０１３８】

【化２７】

【０１３９】実施例１７ 3-アセチル-(3,3-ジメチルブ
チリル)-2-フェニルインドール 工程１ 3-アセチル-2- フェニルインドールの合成 ２ーフェニルインドール〔３５〕(1.8g)にベンゼン（10
0mL)を加えた後に80℃に加熱し溶解後、40℃に戻した。
この溶液にメチルマグネシウムブロマイドのTHF 溶液
(9.2mL,濃度1.02mol/L ) を滴下し、加熱還流で２時間
撹拌した。その後室温に戻し、アセチルクロライド(0.7
mL) を滴下し加熱還流で14時間撹拌した。室温に戻した
後に、塩酸で反応溶液を中性にしエーテル（200mL ）抽
出を行い、有機層を水洗（200mL)した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物
を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1 ）により精製し、黄色
固体の3-アセチル-2- フェニルインドール〔５６、Ｒ¹¹
＝ＣＯＣＨ₃ 〕( 158mg,収率7.2 ％）を得た。以下にそ
の物性を示す。 IR (KBr) : 3400, 3150, 1610, 1575cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ：2.07 (3H, s), 7.11-7.30
(2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.51-7.70 (5H, m), 8.
11-8.25 (1H, m), 12.07 (1H, brs)

【０１４０】工程２ 3-アセチル-(3,3-ジメチルブチリ
ル)-2-フェニルインドールの合成 上記工程１で合成した3-アセチル-2- フェニルインドー
ル〔５６、Ｒ¹¹＝ＣＯＣＨ₃ 〕(140mg) 、ジメチルホル
ムアミド(1mL) 、 60%水素化ナトリウム（ 49mg)とtert
- ブチルアセチルクロライド（0.15mL) を用いて、実施
例１３と同様に合成し、3-アセチル-(3,3-ジメチルブチ
リル)-2-フェニルインドール〔５７、Ｒ¹¹＝ＣＯＣ
Ｈ₃ 〕（107mg, 収率53％）を得た。さらに、これをヘ
キサンから結晶化し、白色結晶（70mg）を得た。以下に
その物性を示す。 mp 109-111℃ IR (KBr) : 3400, 3050, 2950, 1720, 1650, 1600, 154
0 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ：0.76 (9H, s), 1.92 (3H, s),
2.07 (2H, s), 7.32-7.49 (2H, m), 7.51-7.62 (5H,
m), 7.90-8.03 (1H, m), 8.15-8.29 (1H, m)．

【０１４１】実施例１８ 工程１ 3-メチル-2- フェニルインドールの合成 ベンゼン(60mL)、２−フェニルインドール〔３５〕(3.0
g)、メチルマグネシウムブロマイドTHF 溶液 (18mL, 濃
度0.9mol/L )とヨウ化メチル(7.0mL) を用いて、実施例
１７の工程１と同様に合成し、黄色固体の3-メチル-2-
フェニルインドール〔５６、Ｒ¹¹＝ＣＨ₃ 〕（1.67g,
収率52％）を得た。得られた黄色固体のうち1.09g をヘ
キサン- 酢酸エチルから再結晶して灰色結晶3-メチル-2
- フェニルインドール〔５６、Ｒ¹¹＝ＣＨ₃ 〕（590mg
）を得た。以下にその物性を示す。 mp 77-80℃ IR (KBr) : 3400, 1635, 1600, 1530 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ：2.42 (3H, s), 6.90-7.18 (2
H, m), 7.20-7.82 (7H,m), 11.14 (1H, brs)

【０１４２】工程２ 1-(3,3- ジメチルブチリル)-3-メ
チル-2- フェニルインドールの合成 上記工程１で合成した3-メチル-2- フェニルインドール
〔５６、Ｒ¹¹＝ＣＨ₃〕(581mg )、ジメチルホルムアミ
ド( 3mL)、 60%水素化ナトリウム（ 100mg) とtert- ブ
チルアセチルクロライド（0.35mL）を用いて、実施例１
３と同様に合成し黄褐色液体1-(3,3- ジメチルブチリ
ル)-3-メチル-2- フェニルインドール〔５７、Ｒ¹¹＝Ｃ
Ｈ₃ 〕（340mg, 収率40％）を得た。さらにヘキサン中
で冷却させることにより結晶化させて、淡黄色結晶を得
た。以下にその物性を示す。 mp 85-87℃ IR (KBr) : 2920, 1695 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ：0.71 (9H, s ), 2.08 (2H,
s), 2.17 (3H, s), 7.25-7.41 (2H, m), 7.41-7.68 (6
H, m), 8.08-8.18 (1H, m)．

【０１４３】実施例１９および、後述の実施例２０〜実
施例２２の化合物の合成工程をまとめて以下に示す。

【０１４４】

【化２８】

【０１４５】実施例１９ 1-(3,3- ジメチルブチル)-2-
フェニルインドール 工程１ p-トルエンスルホン酸3,3-ジメチルブチルの合
成 3,3-ジメチルブタノール (2 g)のTHF (50 mL) 溶液に、
-78℃でn-ブチルリチウム (1.72 N, in hexane, 12.5m
L)を加え、 -78℃にて20分間撹拌した。p-トルエンスル
ホン酸クロリド (3.73g) のTHF (30 mL) 溶液を加え、
-78℃にて20分間撹拌した後、徐々に０℃に戻した。０
℃にて1 時間撹拌したのち、反応液に食塩水 (100mL)
を加え、ヘキサンにて抽出した。有機層の溶媒を減圧下
留去して、無色透明油状のp-トルエンスルホン酸3,3-ジ
メチルブチル〔５８、式中Ｔｓはp-トルエンスルホニル
基を示す〕 (4.96g,収率99%)を得た。以下にその物性を
示す。 IR (neat) : 2950, 1600, 1470, 1360, 1170cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ:0.82 (9H, s), 1.50 (2H, t,
J = 7.20 Hz), 2.43 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 7.0
Hz), 7.49 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.79 (2H, d, J= 8.3 H
z).

【０１４６】工程２ 1-(3,3- ジメチルブチル)-2-フェ
ニルインドールの合成 2-フェニルインドール (2.2 g) と上記工程１で合成し
たp-トルエンスルホン酸3,3-ジメチルブチル〔５８〕
(2.92g) を用いて、実施例１と同様の方法により、1-
(3,3- ジメチルブチル)-2-フェニルインドール〔５９〕
(1.44g,収率46%)を得た。以下にその物性を示す。 mp 86.5-89.5℃¹ H-NMR (CDCl₃ ) δ: 0.83 (9H, s), 1.39-1.55 (2
H, m), 4.10-4.27 (2H,m), 6.52 (1H,s), 7.06 (1H, t,
J = 6.9 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.41-7.68
(7H, m).

【０１４７】実施例２０ 3-ブロモ-1-(3,3-ジメチルブ
チル)-2-フェニルインドール 実施例１９の工程２で合成した1-(3,3- ジメチルブチ
ル)-2-フェニルインドール〔５９〕 (0.700 g)の四塩化
炭素 (10 mL) 溶液に、N-ブロモスクシンイミド(NBS,
0.494 g) を加え、室温にて2 時間撹拌した。反応終了
後、浮遊している粉末を濾去し濾液の溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサ
ン) にて精製し、さらにヘキサンから再結晶して白色粉
末の3-ブロモ-1-(3,3-ジメチルブチル)-2-フェニルイン
ドール〔６０、Ｒ¹²＝Ｂｒ〕 (0.26g,収率29%)を得た。
以下にその物性を示す。 mp 89.0-90.5℃¹ H-NMR (CDCl₃ ) δ: 0.83 (9H, s), 1.42-1.59 (2
H, m), 4.01-4.11 (2H,m), 7.15-7.40 (3H, m), 7.42-
7.55 (5H, m), 7.57-7.65 (1H, m).

【０１４８】実施例２１ 1-(3,3- ジメチルブチル)-3-
ホルミル-2- フェニルインドール N,N-ジメチルホルムアミド (DMF, 5 mL)に氷冷下オキシ
塩化リン (0.774 g)を加え、さらに実施例１９の工程２
で合成した1-(3,3- ジメチルブチル)-2-フェニルインド
ール〔５９〕 (0.700 g)のDMF(5 mL) 溶液を加えた。こ
の溶液を氷冷下５分間撹拌した後、反応液に10％炭酸カ
リウム水溶液 (40 mL)を加え、クロロホルムで抽出し
た。分取した有機層の溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝
10：1)にて精製し、さらにヘキサンから再結晶して白色
粉末の1-(3,3- ジメチルブチル)-3-ホルミル-2- フェニ
ルインドール〔６０、Ｒ¹²＝ＣＨＯ〕 (0.541 g,収率70
%)を得た。以下にその物性を示す。 mp 115.0-118.5℃¹ H-NMR (CDCl₃ ) δ: 0.86 (9H, s), 1.55-1.69 (2
H, m), 3.99-4.11 (2H,m), 7.28-7.60 (8H, m), 8.40-
8.50 (1H, m), 9.67 (1H, s).

【０１４９】実施例２２ 3-アセチル-1-(3,3-ジメチル
ブチル)-2-フェニルインドール N,N-ジメチルアセトアミド (2 mL) 、オキシ塩化リン
(0.061 g)と実施例１９の工程２で合成した1-(3,3- ジ
メチルブチル)-2-フェニルインドール〔５９〕 (0.100
g)を用いて、実施例５の工程１と同様に合成し、白色粉
末の3-アセチル-1-(3,3-ジメチルブチル)-2-フェニルイ
ンドール〔６０、Ｒ¹²＝ＣＯＣＨ₃ 〕 (0.028 g, 24%)
を得た。以下にその物性を示す。 mp 121.0-122.5℃¹ H-NMR (CDCl₃ ) δ: 0.81 (9H, s), 1.49-1.62 (2
H, m), 1.95 (3H, s), 3.80-3.93 (2H, m), 7.27-7.60
(8H, m), 8.43-8.58 (1H, s).

【０１５０】実施例２３ 1-イソバレリル-2- フェニル
インドール 実施例２３の化合物の合成工程を以下に示す。

【０１５１】

【化２９】

【０１５２】ジメチルホルムアミド（10mL）に、60% 水
素化ナトリウム(240mg) と2-フェニルインドール〔３
５〕(1.30g) を順次入れ、室温下で30分攪拌後、室温下
でイソバレリルクロライド(0.35mL)を加え、1.5 時間攪
拌した。その後、反応液を飽和重曹水(50mL)に加え、エ
ーテル（100mL)で抽出後、水洗（50mL) した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し粗生成物を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝200 ：１）にて精製した後に、再結
晶（ヘキサン）させることにより淡緑色結晶として1-イ
ソバレリル-2- フェニルインドール〔６１〕（462mg,
収率58%)を得た。以下にその物性を示す。 mp 37-38℃ IR (KBr) : 3400, 3060, 2960, 1690 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ：0.64 (6H，d, J=6.6Hz), 1.
79-2.04 (1H, m), 2.23(2H, d, J=6.9Hz), 6.81(1H, s)
, 7.20-7.39 (2H, m), 7.39-7.59 (5H, m), 7.59-7.70
(1H, m), 8.04-8.20 (1H, m).

【０１５３】実施例２４および後述の実施例２５の化合
物の合成工程を合わせて以下に示す。

【０１５４】

【化３０】

【０１５５】実施例２４ 2-フェニル-1- ピバロイルイ
ンドール 60%水素化ナトリウム（ 400mg）とTHF(15mL）との懸濁
溶液に2-フェニルインドール［〔６２、Ｒ¹³＝Ｈ〕、
〔３５〕に同じ］（1.53g ）を加え、室温で30分撹拌
後、ピバロイルクロライド（1.25mL）をゆっくりと滴下
した。室温で45分撹拌後、反応混合物を飽和重曹水（10
0mL ）に注ぎ、エーテル（150mL ）抽出を行い、有機層
は水洗（100mL ）、乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒
を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝50：１）により精製し、黄
色液体の2-フェニル-1- ピバロイルインドール〔６３、
Ｒ¹³＝Ｈ〕（2.08g 、収率97％）を得た。以下にその物
性を示す。 IR (KBr) : 3040, 2950, 2850, 1710, 1600, 1580, 153
0 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ：0.90 (9H, s), 6.86 (1H,
s), 7.10-7.58 (8H, m),7.60-7.70 (1H, m)．

【０１５６】実施例２５ 3-メチル-2- フェニル-1- ピ
バロイルインドール 60%水素化ナトリウム（ 58mg ）、THF （5mL ）、3-メ
チル-2- フェニルインドール〔６２、Ｒ¹³＝ＣＨ₃ 〕
（300mg ）とピバロイルクロライド（0.18mL）を用い
て、実施例１７工程２と同様に合成し、3-メチル- 2-フ
ェニル-1- ピバロイルインドール〔６３、Ｒ¹³＝Ｃ
Ｈ₃ 〕（72mg、収率17％）を得た。これをヘキサンから
再結晶させ、淡黄色結晶3-メチル- 2-フェニル-1- ピバ
ロイルインドール〔６３、Ｒ¹³＝ＣＨ₃ 〕（10mg）を得
た。以下にその物性を示す。 mp 75-77℃ IR (KBr) : 1700, 1600 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ：0.86 (9H, s), 2.30 (3H,
s), 7.14-7.35 (3H, m),7.38-7.70 (6H, m)．

【０１５７】実施例２６ 1- tert-ブチルオキシカルボ
ニル -7-メチル-2- フェニルインドール 実施例２６の化合物の合成工程を以下に示す。

【０１５８】

【化３１】

【０１５９】7-メチル-2- フェニルインドール〔６４〕
(0.200g, 0.965mmol) のTHF(5mL)溶液に、二炭酸ジ-ter
t-ブチル( 0.211g,0.965mmol) のTHF(5mL)溶液とN,N-ジ
メチルアミノピリジン(0.059g, 0.482mmol) とを加え、
室温にて15時間攪拌した。さらに二炭酸ジ-tert-ブチル
(0.211g,0.965mmol)とN,N-ジメチルアミノピリジン(0.0
59g, 0.482mmol) を追加し、室温にて5 時間攪拌した。
反応終了後、反応液の溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー( ヘキサン：酢酸エチル＝
20:1）にて精製することにより白色粉末の1-tert- ブチ
ルオキシカルボニル-7- メチル-2- フェニルインドール
〔６５〕（0.094g, 収率32％) を得た。 mp 88.5-89.5℃ IR (KBr) : 2950, 1730, 1225, 1145, 1120cm ^{-1 1} H-NMR (CDCl₃ ) δ: 1.24( 9H, s ), 2.54(3H,s), 6.
51(1H, s ), 7.09(1H,d), 7.15( 1H, t, J=7.3Hz ), 7.
55-7.30( 5H, m ).

【０１６０】実施例２７ 1,3-ビス-(3,3-ジメチルブチ
リル)-2-フェニルインドール 実施例２７の化合物の合成工程を以下に示す。

【０１６１】

【化３２】

【０１６２】2-フェニルインドール〔３５〕 (3.00g)の
ベンゼン(120mL) 溶液に、メチルマグネシウムブロマイ
ドのTHF 溶液(34mL,濃度0.9mol/L) を滴下し、２時間還
流させた。次いで、反応液を室温にもどし、3,3-ジメチ
ルブチリルクロライド(4.3mL) を滴下し、16時間還流さ
せた。反応混合物は室温に冷却し、塩酸で中和し、酢酸
エチル(400mL) で抽出後、飽和食塩水(120mL×2)で洗浄
した。得られた有機層は乾燥後、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( ヘキサン：酢
酸エチル＝5:1)によって精製し、黄色固体の1,3-ビス-
(3,3-ジメチルブチリル)-2-フェニルインドール〔６
６〕( 153mg, 収率7.2 %)を得た。以下にその物性を示
す。 IR（KBr) : 3400, 3010, 2920, 1720, 1645, 1600, 157
0, 1540 cm^{-1 1} H-NMR (DMSO-d₆ ) δ: 0.60-0.87(18H, m ), 2.09( 4
H, s ), 7.30-7.49( 2H, m ), 7.53-7.70( 5H, m), 7.9
2-8.10( 2H, m）．

【０１６３】実施例２８ 1-tert- ブチルオキシカルボ
ニル-2- フェニルベンズイミダゾール 実施例２８の化合物の合成工程を以下に示す。

【０１６４】

【化３３】

【０１６５】2-フェニルベンズイミダゾール〔６７〕
(1 g)、６０％水素化ナトリウム (0.21 g) 、二炭酸ジ-
tert-ブチル (1.12 g) を用いて、実施例１と同様に行
ない、茶色粘性油状の1-tert- ブチルオキシカルボニル
-2- フェニルベンズイミダゾール〔６８〕 (1.35 g, 89
%)を得た。以下にその物性を示す。 IR (KBr) : 1737, 775, 765, 748, 695 cm^{-1 1} H-NMR (CDCl₃ ) δ：1.40 (9H, s), 7.32-7.42 (2
H, m), 7.42-7.53 (3H,m), 7.57-7.69(2H, m), 7.74-7.
84 (1H, m), 7.99-8.11 (1H, m).

【０１６６】実施例２９ 1-tert- ブチルオキシカルボ
ニル-5- メチル-2- フェニルベンゾ[d] イミダゾール及
び 1-tert-ブチルオキシカルボニル-6- メチル-2- フェ
ニルベンゾ[d] イミダゾール 実施例２９の化合物の合成工程を以下に示す。

【０１６７】

【化３４】

【０１６８】工程１ 2-アミノ-4- メチル-N- ベンジリ
デンアニリン及び2-アミノ-5- メチル-N- ベンジリデン
アニリンの合成 ベンズアルデヒド( 6.367 g, 60 mmol )のエタノール(
120 mL )溶液にトリレン-3,4- ジアミン〔６９〕( 7.33
0 g, 60 mmol )を加え、5 時間加熱還流した。反応終了
後、溶媒を留去することにより、赤褐色油状物の2-アミ
ノ-4- メチル-N- ベンジリデンアニリン〔７０〕と2-ア
ミノ-5- メチル-N- ベンジリデンアニリン〔７１〕とを
異性体の混合物として得た( 13.424 g )。以下にその物
性を示す。¹ H-NMR (CDCl₃ ) δ: 8.46( 1H, s ), 7.78-7.95( 2H,
m ), 7.2-7.6( 3H, m), 2.24( 3H , s ).

【０１６９】工程２ 5(6)-メチル-2- フェニルベンゾ
[d] イミダゾールの合成 上記工程１で調製した2-アミノ-4- メチル-N- ベンジリ
デンアニリン〔７０〕と2-アミノ-5- メチルベンジリデ
ンアニリン〔７１〕との混合物(13.424g) のクロロホル
ム( 180 mL )溶液に氷冷下四酢酸鉛( 26.603 g, 60 mmo
l ) を加え、室温にて15時間攪拌した。反応終了後、不
溶物を濾去し、濾液に10％炭酸カリウム水溶液を加えク
ロロホルムで抽出した。有機層の溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( ヘキサン：酢
酸エチル＝3 ：1 ）、さらに再結晶( メタノール- エー
テル- ヘキサン )にて精製して、淡黄色粉末の5(6)- メ
チル-2- フェニルベンゾ[d] イミダゾール〔７２〕( 6.
615 g,化合物〔６９〕からの通算収率 53 % ) を得た。
以下にその物性を示す。 mp. 230 ℃( 分解 ) IR（KBr) : 1450, 1400, 1308, 700cm^{-1 1} H-NMR (MeOH-d₄ ) δ: 2.47( 3H, s ), 7.09( 1H, d
d, J=8.2, 1.0 Hz ),7.09( 1H, brs ),7.39( 1H, td, b
rs),7.35-7.62( 4H, m ),8.00-8.19( 2H, m ).

【０１７０】工程３ 1-tert- ブチルオキシカルボニル
-5- メチル-2- フェニルベンゾ[d] イミダゾール及び 1
-tert-ブチルオキシカルボニル-6- メチル-2- フェニル
ベンゾ[d] イミダゾールの合成 ６０％水素化ナトリウム( 1.267 g, 31.691 mmol )のDM
F(80 mL)懸濁液に、上記工程２で調製した5(6)- メチル
-2- フェニルベンゾ[d] イミダゾール〔７２〕( 6.0g,
28.810mmol )を加え、30分間攪拌した。これに二炭酸ジ
-tert-ブチル(6.917g, 31.691 mmol ) のDMF( 20 mL )
溶液を加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、反
応液を氷水中に入れ、クロロホルムで抽出した。有機層
は溶媒を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー( ヘキサン：酢酸エチル＝4 ：1 ) にて精製し
て、1-tert- ブチルオキシカルボニル-5- メチル-2- フ
ェニルベンゾ[d] イミダゾール〔７３〕及び 1-tert-ブ
チルオキシカルボニル-6- メチル-2- フェニルベンゾ
[d] イミダゾール〔７４〕との混合物( ca.1:1 mixtur
e, 8.724 g,収率98 %) を得た。以下にこの混合物のＩ
ＲおよびＮＭＲを示す。 IR（KBr ）： 2920, 1730, 1475, 1340, 1220, 1140, 1
055, 845, 810, 775, 695 cm^{-1 1} H-NMR (CDCl₃ ) δ:1.38, 1.40( total 9H, each s
), 2.49, 2.53( total 3H, each s ) , 7.36-7.25( 1
H, m ), 7.40-7.53( 3H, m ), 7.55-7.65( 2.5H, m),
7.66( 0.5H, d, J= 8.5 Hz ), 7.88( 0.5H, s ), 7.90
( 0.5H, d, J=8.4 Hz).

【０１７１】実験例１ ＩＬ−８拮抗活性の測定 ヒト好中球と〔 ¹²⁵I 〕ＩＬ−８を用いた結合実験によ
り、本発明の化合物のＩＬ−８受容体に対する親和性を
以下の方法によって検討した。ヒト末梢血より単離した
好中球を、０．１％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ⁺
溶液で４×１０⁶ ｃｅｌｌ／ｍＬに懸濁した。この好中
球懸濁液 100μＬに、〔 ¹²⁵I 〕ＩＬ−８（終濃度：0.
25ｎＭ）と、下記表１に示した各実施例で得られた化合
物のＤＭＳＯ溶液５μＬ（終濃度：３０μＭ）とを混合
し、４℃にて１時間反応させた後、０．１％ウシ血清ア
ルブミンを含むＰＢＳ⁺ 溶液を７５０μＬ加えた。この
溶液を遠心分離して得られた沈殿の放射活性を測定する
ことにより、好中球に結合した〔 ¹²⁵I 〕ＩＬ−８の量
を測定した。なお、好中球に対する〔 ¹²⁵I 〕ＩＬ−８
の非特異的結合量（好中球のＩＬ−８の受容体以外に結
合した〔 ¹²⁵I 〕ＩＬ−８の量）は、上記操作にて本発
明の化合物のかわりに１μＭ ＩＬ−８ １０μＬを好
中球懸濁液に加えることにより求めた。好中球に対する
〔 ¹²⁵I 〕ＩＬ−８の特異的結合量は、全結合量から非
特異的結合量を差し引いて求めた。表１に、本発明の各
化合物の３０μＭ用量での好中球とＩＬ−８の特異的結
合に対する阻害率を示した。

【０１７２】

【表１】

【０１７３】また、Peveriら〔J.Exp.Med., 167, p1547
-1559 (1988) 〕の方法に従い、各化合物のヒト好中球
エラスターゼ遊離抑制作用について検討した結果、例え
ば実施例３の化合物等は３ｎＭ ＩＬ−８による好中球
エラスターゼ遊離作用を阻害した。従って、本発明の化
合物がＩＬ−８受容体拮抗薬であることが確認された。

【０１７４】 製剤例１ 錠剤 １）化合物〔１〕（またはその塩） １０．０ｍｇ ２）直打用微粒No.209（富士化学社製） ４６．６ｍｇ メタケイ酸アルミン酸ナトリウム ２０ ｗｔ％ トウモロコシ澱粉 ３０ ｗｔ％ 乳糖 ５０ ｗｔ％ ３）結晶セルロース ２４．０ｍｇ ４）カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０ｍｇ ５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ

【０１７５】１）、３）および４）はいずれも予め１０
０メッシュの篩いに通した。１）、３）、４）および
２）をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上
記の重合割合で混合機を用いて混合する。全質均等にし
た混合末に５）を添加して短時間（３０秒間）混合し、
混合末を打錠（杵：６．３ｍｍφ、６．０ｍｍＲ）して
１錠８．５ｍｇの錠剤とした。

【０１７６】この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃
溶性フィルムコーティング剤（たとえばポリビニルアセ
タールジエチルアミノアセテート）や食用着色剤でコー
ティングしてもよい。

【０１７７】 製剤例２ カプセル剤 １）化合物〔１〕（またはその塩） ５０ｇ ２）乳糖 ９３５ｇ ３）ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填した。

【０１７８】 製剤例３ 注射剤 １）化合物〔１〕（またはその塩） ５ｍｇ ２）庶糖 １００ｍｇ ３）生理食塩水 １０ｍＬ 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再度除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＥ 31/47 ＡＢＧ 31/47 ＡＢＧ Ｃ０７Ｄ 209/10 Ｃ０７Ｄ 209/10 209/12 209/12 209/14 209/14 235/18 235/18 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ ２３５ ２３５ (72)発明者 竹内 昌弘 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 後藤 智一 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 村上 和樹 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 上野 明美 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 近藤 隆雄 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔１〕 【化１】 ［式中、Ａはアルキレン基またはＣ＝Ｏを、Ｂはアルキ
   レン基、Ｏまたは直接結合を、Ｄは置換されていてもよ
   い分岐状アルキル基を、Ｘは 【化２】 （式中、Ｒ⁵ はＨ、ハロゲン、置換されていてもよいア
   ルキル基、ホルミル基またはアシル基を表す）またはＮ
   を、Ｒ¹ およびＲ² は同一または異なって、それぞれ
   Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル基、置換
   されていてもよいアリール基、置換されていてもよいア
   ラルキル基、アルコキシル基またはＣＦ₃ を、Ｒ³ は
   Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル基、アル
   コキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基、ア
   ルコキシカルボニル基、−ＮＲ⁶ Ｒ⁷ 〔式中、Ｒ⁶ およ
   びＲ⁷ は同一または異なって、それぞれＨ、置換されて
   いてもよいアルキル基または 【化３】 （式中、Ｒ⁸ は置換されていてもよいアルキル基または
   置換されていてもよいアリール基を表す）を表す〕、ま
   たはグアニジル基を、Ｒ⁴ はＨ、ハロゲン、置換されて
   いてもよいアルキル基またはアルコキシル基を表す］で
   表される化合物またはその薬理学上許容される塩を有効
   成分として含有する非ペプチド型インターロイキン８拮
   抗剤。
2. 【請求項２】 1-tert- ブチルオキシカルボニル-5- メ
   チル-2- フェニルインドール、3-ブロモ-1-tert-ブチル
   オキシカルボニル-5- メチル-2- フェニルインドール、
   1-tert-ブチルオキシカルボニル-2-(4-ニトロフェニ
   ル) インドール、1-(3,3- ジメチルブチリル)-2-フェニ
   ルインドール、3-ブロモ-1-(3,3-ジメチルブチリル)-5-
   メチル-2- フェニルインドールおよび3-アセチル-(3,3-
   ジメチルブチリル)-2-フェニルインドールからなる群か
   ら選択される化合物またはその薬理学上許容される塩。
3. 【請求項３】 請求項２記載の化合物またはその薬理学
   上許容される塩を有効成分として含有する非ペプチド型
   インターロイキン８拮抗剤。