JP3418195B2 - 新規なピペラジンカルボキサミド - Google Patents
新規なピペラジンカルボキサミドInfo
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
現在、臨床上使用されている薬剤より効果的で副作用
の少ない有効な薬剤が神経障害の治療において緊急に必
要である。現在使用されている抗精神病薬はやっかいな
錐体外路運動障害（例えば急性筋緊張異常反応および晩
発生運動異常）をもたらし、また精神分裂病の拒絶症状
（例えば限られたまたは鈍い感情的刺激）の改善には不
十分である。抗うつ病剤の主な欠点はこれらによっては
患者の30〜40％がうつ病の緩和に失敗するということで
ある。抗不安剤は一般に習慣性を伴う。
の少ない有効な薬剤が神経障害の治療において緊急に必
要である。現在使用されている抗精神病薬はやっかいな
錐体外路運動障害（例えば急性筋緊張異常反応および晩
発生運動異常）をもたらし、また精神分裂病の拒絶症状
（例えば限られたまたは鈍い感情的刺激）の改善には不
十分である。抗うつ病剤の主な欠点はこれらによっては
患者の30〜40％がうつ病の緩和に失敗するということで
ある。抗不安剤は一般に習慣性を伴う。
従来技術
中枢神経系において薬理学的に活性な種々のピペラジ
ン誘導体は当該技術分野で知られており、いくつかの代
表的な例を挙げることができる。
ン誘導体は当該技術分野で知られており、いくつかの代
表的な例を挙げることができる。
米国特許第4,308,387号は臨床研究において有用な精
神病治療特性を示すアンペロジドを開示している。アン
ペロジドは行動の大脳辺縁系プロフィール（a limbic p
rofile of action）を有する。
神病治療特性を示すアンペロジドを開示している。アン
ペロジドは行動の大脳辺縁系プロフィール（a limbic p
rofile of action）を有する。
発明の詳述
本発明によれば、一般式（Ｉ）
（式中、Arは同一または異なって
（式中、R3はハロゲンまたは水素である）から選択さ
れ、 R1およびR2は同一または異なって水素または低級アル
キルから選択され、 ｎは２または３であり、 Ｘは窒素またはメチンであり、 Ｘが窒素である場合、Ｙはメチレンであり、 Ｘがメチンまたは炭素である場合、Ｙは−NH−または
酸素から選択され、 Ａは次のカルボキシル誘導体 （式中、R4およびR5は同一または異なって水素、アルキ
ル、シクロアルキルまたはアリールから選択され、Ｚは
硫黄または酸素から選択され、そしてR6は （式中、ｍは１、２、３または４であり、そしてR7は水
素または低級アルキルであるから選択される）から選択
される）から選択される）を有する新規な化合物および
その薬理学的に活性な塩が提供される。
れ、 R1およびR2は同一または異なって水素または低級アル
キルから選択され、 ｎは２または３であり、 Ｘは窒素またはメチンであり、 Ｘが窒素である場合、Ｙはメチレンであり、 Ｘがメチンまたは炭素である場合、Ｙは−NH−または
酸素から選択され、 Ａは次のカルボキシル誘導体 （式中、R4およびR5は同一または異なって水素、アルキ
ル、シクロアルキルまたはアリールから選択され、Ｚは
硫黄または酸素から選択され、そしてR6は （式中、ｍは１、２、３または４であり、そしてR7は水
素または低級アルキルであるから選択される）から選択
される）から選択される）を有する新規な化合物および
その薬理学的に活性な塩が提供される。
前記の定義において使用される「低級アルキル」なる
用語は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状
の、飽和および不飽和炭化水素基を包含することを意味
し、「シクロアルキル」なる用語は３〜８個の炭素原子
を有する環状の、飽和および不飽和炭化水素基を包含す
ることを意味し、「低級アルコキシ」なる用語は１〜５
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の、飽和また
は不飽和アルコキシ基を包含することを意味し、そして
「ハロゲン」なる用語はフルオロおよびブロモを包含す
ることを意味する。
用語は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状
の、飽和および不飽和炭化水素基を包含することを意味
し、「シクロアルキル」なる用語は３〜８個の炭素原子
を有する環状の、飽和および不飽和炭化水素基を包含す
ることを意味し、「低級アルコキシ」なる用語は１〜５
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の、飽和また
は不飽和アルコキシ基を包含することを意味し、そして
「ハロゲン」なる用語はフルオロおよびブロモを包含す
ることを意味する。
式（Ｉ）の化合物は塩基性であるため、それらを適当
な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン
酸のような無機酸、または酢酸、プロパン酸、グリコー
ル酸、乳酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸およびパモ酸（pamoic acid）よ
うな有機酸で処理することによりそれらの治療的に活性
な酸付加塩に変換することができる。
な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン
酸のような無機酸、または酢酸、プロパン酸、グリコー
ル酸、乳酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸およびパモ酸（pamoic acid）よ
うな有機酸で処理することによりそれらの治療的に活性
な酸付加塩に変換することができる。
逆に、塩形態をアルカリ処理することによりその遊離
塩基形態に変換することができる。
塩基形態に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容しうる塩
は有用な薬理学的性質を有し、それにより精神病、うつ
病、不安および薬物濫用（drug abuse）のような精神障
害の治療に使用できる。動物のストレスおよび不安もま
た治療できる。
は有用な薬理学的性質を有し、それにより精神病、うつ
病、不安および薬物濫用（drug abuse）のような精神障
害の治療に使用できる。動物のストレスおよび不安もま
た治療できる。
本発明の化合物は向精神薬の特性を示す。これらは選
択的な５−HT2アンタゴニストであることがわかった。
択的な５−HT2アンタゴニストであることがわかった。
製造法
一般式（Ｉ）を有する化合物は慣用の方法により製造
することができる。
することができる。
方法 １
式（II）
（式中、Ar、ＸおよびＹは前記で定義された通りであ
り、そしてＬはハロゲンおよびアルキルまたはアリール
スルホネートのような適当な離脱基である）の化合物を
式（III） （式中、R1、R2、Ａおよびｎは前記で定義された通りで
ある）の化合物と反応させる。反応は標準的なＮ−アル
キル化法を使用して行なうことができる。
り、そしてＬはハロゲンおよびアルキルまたはアリール
スルホネートのような適当な離脱基である）の化合物を
式（III） （式中、R1、R2、Ａおよびｎは前記で定義された通りで
ある）の化合物と反応させる。反応は標準的なＮ−アル
キル化法を使用して行なうことができる。
方法 ２
式（IV）
（式中、Ar、R1、R2、Ｘ、Ｙおよびｎは前記で定義され
た通りである）の化合物を式（Ｖ）、（VI） （式中、R4、R5、R6およびＺは前記で定義された通りで
あり、そしてＬは適当な離脱基である）の化合物と反応
させる。
た通りである）の化合物を式（Ｖ）、（VI） （式中、R4、R5、R6およびＺは前記で定義された通りで
あり、そしてＬは適当な離脱基である）の化合物と反応
させる。
方法 ３
式（IV）の化合物を式（VII）
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R4 （VII）
（式中、R4は前記で定義された通りである）の化合物と
反応させる。
反応させる。
方法 ４
式（VIII）
（式中、Arは前記で定義された通りであり、そしてＬは
ヒドロキシまたは離脱基である）の化合物を式（IX） （式中、ｎおよびＡは前記で定義された通りである）の
化合物と反応させる。
ヒドロキシまたは離脱基である）の化合物を式（IX） （式中、ｎおよびＡは前記で定義された通りである）の
化合物と反応させる。
方法 ５
式（Ｘ）
（式中、Ar、ｎ、R1およびR2は前記で定義された通りで
ある）の化合物を式（Ｖ）または（VI）の化合物と反応
させて式（XI） （式中、Ar、ｎ、R1、R2およびＡは前記で定義された通
りである）の生成物を得る。化合物（XI）を還元して式
（XII） （式中、Ar、R1、R2、ｎおよびＡは前記で定義された通
りである）の化合物を得る。
ある）の化合物を式（Ｖ）または（VI）の化合物と反応
させて式（XI） （式中、Ar、ｎ、R1、R2およびＡは前記で定義された通
りである）の生成物を得る。化合物（XI）を還元して式
（XII） （式中、Ar、R1、R2、ｎおよびＡは前記で定義された通
りである）の化合物を得る。
方法 ６
式（XIII）
（式中、Ar、Ｘ、Ｙ、R1、R2およびＺは前記で定義され
た通りである）の化合物を第二アミンと反応させて式
（Ｉ）の生成物を得る。
た通りである）の化合物を第二アミンと反応させて式
（Ｉ）の生成物を得る。
方法 ７
式（IV）の化合物を式（XIV）
のトリホスゲンと反応させて式（XV）
（式中、Ar、ｎ、Ｘ、Ｙ、R1およびR2は前記で定義され
た通りである）の生成物を得、それを第二アミンと反応
させて式（Ｉ）の生成物を得る。
た通りである）の生成物を得、それを第二アミンと反応
させて式（Ｉ）の生成物を得る。
実施例
以下に記載の化合物は本願の目的に特に関係するもの
であるが、これの実施例は本発明を説明するためのもの
であって、本発明の範囲を制限するものではない。これ
らの化合物は番号コードa:bで表示されており、そして
ａはその化合物の製造が記載されている実施例の番号を
意味し、ｂはその実施例に従って製造された化合物の順
序を示す。従って、化合物1:2は実施例１に従って製造
された２番目の化合物を意味する。
であるが、これの実施例は本発明を説明するためのもの
であって、本発明の範囲を制限するものではない。これ
らの化合物は番号コードa:bで表示されており、そして
ａはその化合物の製造が記載されている実施例の番号を
意味し、ｂはその実施例に従って製造された化合物の順
序を示す。従って、化合物1:2は実施例１に従って製造
された２番目の化合物を意味する。
化合物の構造はNMR、質量スペクトルおよび元素分析
により確認される。融点が付記されている場合、これら
は補正されていない。
により確認される。融点が付記されている場合、これら
は補正されていない。
実施例1:1
１−｛３−〔ビス（ｐ−フルオロフェニル）アミノ〕プ
ロピル｝−Ｎ−エチル−４−ピペラジン−カルボキサミ
ド塩酸塩 4.7g（0.3モル）のＮ−エチルピペラジンカルボキサ
ミド、13.4g（0.036モル）の３−〔ビス−（ｐ−フルオ
ロフェニル）アミノ〕プロピルヨージドおよび5g（0.06
0モル）のNaHCO3をエタノール中で48時間還流した。
ロピル｝−Ｎ−エチル−４−ピペラジン−カルボキサミ
ド塩酸塩 4.7g（0.3モル）のＮ−エチルピペラジンカルボキサ
ミド、13.4g（0.036モル）の３−〔ビス−（ｐ−フルオ
ロフェニル）アミノ〕プロピルヨージドおよび5g（0.06
0モル）のNaHCO3をエタノール中で48時間還流した。
冷却後、反応混合物を濾過した。溶媒の蒸発により粗
製塩基を得た。
製塩基を得た。
3.2gの遊離塩基を40mのジエチルエーテルに溶解し
た。塩酸塩をエタノール中で過剰の塩酸を用いて沈殿さ
せた。２−ブタノン中における再結晶により2.7gの表題
化合物（1:1）を得た。融点164〜165℃。
た。塩酸塩をエタノール中で過剰の塩酸を用いて沈殿さ
せた。２−ブタノン中における再結晶により2.7gの表題
化合物（1:1）を得た。融点164〜165℃。
実施例2:1
４−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オ
キシ〕−エチル｝−Ｎ−ｎ−オクチル−１−ピペラジン
カルボキサミド塩酸塩 5.6g（0.017モル）の２−〔（4,4′−ジフルオロベン
ズヒドリル）オキシ〕エチルピペラジン、4.5g（0.018
モル）のフェニル−オクチルカルバメートおよび2.8gの
炭酸カリウムを60mのトルエンと一緒に約１時間撹拌
しそして還流した。反応混合物を濾過した。濾液を水で
３回、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過した。濾過から溶媒を蒸発により除
去して油状物を得た。
キシ〕−エチル｝−Ｎ−ｎ−オクチル−１−ピペラジン
カルボキサミド塩酸塩 5.6g（0.017モル）の２−〔（4,4′−ジフルオロベン
ズヒドリル）オキシ〕エチルピペラジン、4.5g（0.018
モル）のフェニル−オクチルカルバメートおよび2.8gの
炭酸カリウムを60mのトルエンと一緒に約１時間撹拌
しそして還流した。反応混合物を濾過した。濾液を水で
３回、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過した。濾過から溶媒を蒸発により除
去して油状物を得た。
6.5gの油状物を70mの酢酸エチルに溶解した。塩酸
塩をエタノール中で過剰の塩酸を用いて沈殿させた。イ
ソプロパノール／エーテルからの再結晶により5.3gの表
題化合物（2:1）を得た。融点171〜172℃。
塩をエタノール中で過剰の塩酸を用いて沈殿させた。イ
ソプロパノール／エーテルからの再結晶により5.3gの表
題化合物（2:1）を得た。融点171〜172℃。
実質的に同じ方法を使用して次の化合物を製造した。
2:2
１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）ア
ミノ〕エチル｝−４−（Ｎ−イソプロピルカルバモイ
ル）ピペラジン2.25塩酸塩 融点192〜193℃ 実施例3:1 ４−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オ
キシ〕−エチル｝−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボ
キサミド塩酸塩 5gの２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オ
キシ〕−エチル−ピペラジンおよび100mのエーテルを
三つ口フラスコに入れた。20mのエーテルに溶解した
1.1gのエチルイソシアネートをそのフラスコに一滴ずつ
加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。
ミノ〕エチル｝−４−（Ｎ−イソプロピルカルバモイ
ル）ピペラジン2.25塩酸塩 融点192〜193℃ 実施例3:1 ４−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オ
キシ〕−エチル｝−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボ
キサミド塩酸塩 5gの２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オ
キシ〕−エチル−ピペラジンおよび100mのエーテルを
三つ口フラスコに入れた。20mのエーテルに溶解した
1.1gのエチルイソシアネートをそのフラスコに一滴ずつ
加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。
溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルに溶解した。塩
酸塩をエタノール中で過剰の塩酸を用いて沈殿させた。
イソプロパノールからの再結晶により4.5gの表題化合物
（3:1）を得た。融点191〜192℃。
酸塩をエタノール中で過剰の塩酸を用いて沈殿させた。
イソプロパノールからの再結晶により4.5gの表題化合物
（3:1）を得た。融点191〜192℃。
実質的に同じ方法を使用して次の化合物を製造した。
3:2
４−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オ
キシ〕−エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１−ピペラジ
ンカルボキサミド塩酸塩 融点199〜200℃。
キシ〕−エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１−ピペラジ
ンカルボキサミド塩酸塩 融点199〜200℃。
3:3
４−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オ
キシ〕−エチル｝−Ｎ−フェニル−１−ピペラジンカル
ボキサミド塩酸塩 融点211〜212℃。
キシ〕−エチル｝−Ｎ−フェニル−１−ピペラジンカル
ボキサミド塩酸塩 融点211〜212℃。
3:4
４−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オ
キシ〕−エチル｝−Ｎ−メチル−１−ピペラジンチオカ
ルボキサミド塩酸塩 融点193〜194℃。
キシ〕−エチル｝−Ｎ−メチル−１−ピペラジンチオカ
ルボキサミド塩酸塩 融点193〜194℃。
3:5
１−〔３−（Ｎ−４−ピリジル−４−フルオロアニリ
ノ）プロピル〕−Ｎ−エチル−４−ピペラジンカルボキ
サミド二シュウ酸塩 融点172〜173℃。
ノ）プロピル〕−Ｎ−エチル−４−ピペラジンカルボキ
サミド二シュウ酸塩 融点172〜173℃。
3:6
１−〔３−（Ｎ−ピリジル−４−フルオロアニリノ）プ
ロピル〕−Ｎ−フェニル−４−ピペラジンカルボキサミ
ド二フマル酸塩 融点151〜155℃。
ロピル〕−Ｎ−フェニル−４−ピペラジンカルボキサミ
ド二フマル酸塩 融点151〜155℃。
3:7
１−〔３−（N,N−ジ（ｐ−フルオロフェニル）アミ
ノ）プロピル〕−Ｎ−シクロヘキシル−４−ピペラジン
カルボキサミド塩酸塩水和物 融点167〜170℃。
ノ）プロピル〕−Ｎ−シクロヘキシル−４−ピペラジン
カルボキサミド塩酸塩水和物 融点167〜170℃。
3:8
１−〔３−（N,N−ジ（ｐ−フルオロフェニル）アミ
ノ）プロピル〕−Ｎ−フェニル−４−ピペラジンカルボ
キサミド塩酸塩半水和物 融点187〜190℃。
ノ）プロピル〕−Ｎ−フェニル−４−ピペラジンカルボ
キサミド塩酸塩半水和物 融点187〜190℃。
3:9
１−〔３−（N,N−ジ（ｐ−フルオロフェニル）アミ
ノ）プロピル〕−Ｎ−フェニル−４−ピペラジンチオカ
ルボキサミド1.5塩酸塩 融点187〜188℃。
ノ）プロピル〕−Ｎ−フェニル−４−ピペラジンチオカ
ルボキサミド1.5塩酸塩 融点187〜188℃。
3:10
１−〔３−（Ｎ−ピリジル−４−フルオロアニリノ）プ
ロピル〕−Ｎ−シクロヘキシル−４−ピペラジンカルボ
キサミド二フマル酸塩 融点175℃（分解） 実施例3b:1 ４−｛２−〔（4,4−ジフルオロベンズヒドリル）オキ
シ〕エチル｝−１−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩 20mの氷酢酸中における４−｛２−〔（4,4−ジフル
オロベンズヒドリル）オキシ〕エチル｝ピペラジン（4.
0g、0.012モル）の溶液を０℃まで冷却すると同時に20m
の水に溶解した3g（0.036モル）のシアン酸カリウム
を加えた。得られる溶液を室温で24時間撹拌し、次に10
0mの水で希釈した。20％重炭酸ナトリウム水溶液をpH
7になるまで加え、次に200mの酢酸エチルで３回抽出
した。合一した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残留物
4g（0.011モル）をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン：メタノール＝10:0.9）により精製
し、対象の中心フラクションを合一し、濃縮して3gの油
状物を得た。
ロピル〕−Ｎ−シクロヘキシル−４−ピペラジンカルボ
キサミド二フマル酸塩 融点175℃（分解） 実施例3b:1 ４−｛２−〔（4,4−ジフルオロベンズヒドリル）オキ
シ〕エチル｝−１−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩 20mの氷酢酸中における４−｛２−〔（4,4−ジフル
オロベンズヒドリル）オキシ〕エチル｝ピペラジン（4.
0g、0.012モル）の溶液を０℃まで冷却すると同時に20m
の水に溶解した3g（0.036モル）のシアン酸カリウム
を加えた。得られる溶液を室温で24時間撹拌し、次に10
0mの水で希釈した。20％重炭酸ナトリウム水溶液をpH
7になるまで加え、次に200mの酢酸エチルで３回抽出
した。合一した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残留物
4g（0.011モル）をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン：メタノール＝10:0.9）により精製
し、対象の中心フラクションを合一し、濃縮して3gの油
状物を得た。
30mのエタノールを加えて冷却した後、物質を凝固
させた。生成した固体を濾過により集め、20mの冷エ
タノールで２回洗浄した。固体をエーテルに溶解し、エ
タノール中における5N HClを加えた。エタノール：エー
テルからの再結晶により白色の固体を得た。3gの表題化
合物（3b:1）を得た。融点116〜119℃。
させた。生成した固体を濾過により集め、20mの冷エ
タノールで２回洗浄した。固体をエーテルに溶解し、エ
タノール中における5N HClを加えた。エタノール：エー
テルからの再結晶により白色の固体を得た。3gの表題化
合物（3b:1）を得た。融点116〜119℃。
実施例4:1
４−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オ
キシ〕エチル｝−Ｎ−メチル−１−ピペラジンカルボキ
サミド塩酸塩 3.7g（0.020モル）の１−（２−ヒドロキソエチル）
−Ｎ−メチル−１−ピペラジンカルボキサミドおよび2.
4g（0.010モル）の４−フルオロベンズヒドリルクロラ
イドを窒素下165〜170℃（油浴温度）で45分間撹拌し
た。冷却後、60mの水および60mのトルエンを反応混
合物に加えた。相を分離した。有機溶媒の蒸発により粗
製塩基を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、油状物として単離した。
キシ〕エチル｝−Ｎ−メチル−１−ピペラジンカルボキ
サミド塩酸塩 3.7g（0.020モル）の１−（２−ヒドロキソエチル）
−Ｎ−メチル−１−ピペラジンカルボキサミドおよび2.
4g（0.010モル）の４−フルオロベンズヒドリルクロラ
イドを窒素下165〜170℃（油浴温度）で45分間撹拌し
た。冷却後、60mの水および60mのトルエンを反応混
合物に加えた。相を分離した。有機溶媒の蒸発により粗
製塩基を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、油状物として単離した。
2.0gの遊離塩基を20mのエーテルに溶解した。二塩
酸塩をエタノール中で過剰の塩酸を用いて沈殿させた。
イソプロパノール：ジエチルエーテル/3:1からの再結晶
により1.5gの表題化合物（4:1）を得た。融点202〜203
℃。
酸塩をエタノール中で過剰の塩酸を用いて沈殿させた。
イソプロパノール：ジエチルエーテル/3:1からの再結晶
により1.5gの表題化合物（4:1）を得た。融点202〜203
℃。
実施例5:1
１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）ア
ミノ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−ピペラジン
カルボキサミド2.25塩酸塩 3.2g（0.01モル）の１−｛２−〔（4,4′−ジフルオ
ロベンズヒドリリデン）アミノ〕エチル｝ピペラジンお
よび80mのエーテルを三つ口フラスコに入れた。20m
のエーテルに溶解した1.4g（0.01モル）のシクロヘキシ
ルイソシアネートをフラスコに一滴ずつ加えた。反応混
合物を室温で２時間撹拌して結晶を生成した。次に生成
物を濾過した。
ミノ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−ピペラジン
カルボキサミド2.25塩酸塩 3.2g（0.01モル）の１−｛２−〔（4,4′−ジフルオ
ロベンズヒドリリデン）アミノ〕エチル｝ピペラジンお
よび80mのエーテルを三つ口フラスコに入れた。20m
のエーテルに溶解した1.4g（0.01モル）のシクロヘキシ
ルイソシアネートをフラスコに一滴ずつ加えた。反応混
合物を室温で２時間撹拌して結晶を生成した。次に生成
物を濾過した。
2.2g（0.05モル）の結晶を20mのメタノールに溶解
し、1.0g（0.03モル）のNaBH4を加えて１時間還流し
た。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を水およびエーテ
ルに溶解した。エーテル層を水で３回洗浄し、乾燥し
た。
し、1.0g（0.03モル）のNaBH4を加えて１時間還流し
た。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を水およびエーテ
ルに溶解した。エーテル層を水で３回洗浄し、乾燥し
た。
塩酸塩をエタノール中で塩酸を用いて沈殿させた。イ
ソプロパノールからの再結晶により1.8gの表題化合物
（5:1）を得た。融点196〜197℃。
ソプロパノールからの再結晶により1.8gの表題化合物
（5:1）を得た。融点196〜197℃。
実質的に同じ方法を使用して次の化合物を製造した。
5:2
１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）ア
ミノ〕エチル｝−４−（Ｎ−ブチルカルバモイル）ピペ
ラジン2.25塩酸塩 融点165〜167℃。
ミノ〕エチル｝−４−（Ｎ−ブチルカルバモイル）ピペ
ラジン2.25塩酸塩 融点165〜167℃。
5:3
１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）ア
ミノ〕エチル｝−Ｎ−フェニル−４−ピペラジンチオカ
ルボキサミド 融点133〜134℃。
ミノ〕エチル｝−Ｎ−フェニル−４−ピペラジンチオカ
ルボキサミド 融点133〜134℃。
実施例6:1
１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オ
キシ〕エチル｝−（４−モルホリノ−カルボニル）ピペ
ラジン塩酸塩 10gの４−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリ
ル）オキシ〕エチル｝−ｐ−ニトロフェニルピペラジン
カルバメートを20mのモルホリンと一緒に140℃で12時
間加熱した。過剰のモルホリンを蒸発させた。残留物を
エーテル中に溶解し、そしてブライン、10％NaOH、ブラ
インで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗製塩基を油状物と
して得た。
キシ〕エチル｝−（４−モルホリノ−カルボニル）ピペ
ラジン塩酸塩 10gの４−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリ
ル）オキシ〕エチル｝−ｐ−ニトロフェニルピペラジン
カルバメートを20mのモルホリンと一緒に140℃で12時
間加熱した。過剰のモルホリンを蒸発させた。残留物を
エーテル中に溶解し、そしてブライン、10％NaOH、ブラ
インで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗製塩基を油状物と
して得た。
油状物をエーテルに溶解し、そして塩酸塩をエタノー
ル中で塩酸を用いて沈殿させた。メタノール：アセトン
/1:10からの再結晶により8.0gの表題化合物（6:1）を得
た。融点208〜209℃。
ル中で塩酸を用いて沈殿させた。メタノール：アセトン
/1:10からの再結晶により8.0gの表題化合物（6:1）を得
た。融点208〜209℃。
実質的に同じ方法を使用して次の化合物を製造した。
6:2
１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オ
キシ〕エチル｝−４−（ピロリジノ−カルボニル）ピペ
ラジン塩酸塩 融点170〜171℃。
キシ〕エチル｝−４−（ピロリジノ−カルボニル）ピペ
ラジン塩酸塩 融点170〜171℃。
6:3
１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）ア
ミノ〕エチル｝−４−（４−メチルピペリジノカルボニ
ル）ピペラジン2.5塩酸塩 融点219〜221℃。
ミノ〕エチル｝−４−（４−メチルピペリジノカルボニ
ル）ピペラジン2.5塩酸塩 融点219〜221℃。
6:4
１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）ア
ミノ〕エチル｝−４−（N,N−ジペンチルカルバモイ
ル）ピペラジン2.5塩酸塩 融点113〜115℃。
ミノ〕エチル｝−４−（N,N−ジペンチルカルバモイ
ル）ピペラジン2.5塩酸塩 融点113〜115℃。
6:5
１−〔３−（N,N−ジ（ｐ−フルオロフェニル）アミ
ノ）プロピル〕−N,N−ジエチル−４−ピペラジンカル
ボキサミド塩酸塩 融点141〜142℃。
ノ）プロピル〕−N,N−ジエチル−４−ピペラジンカル
ボキサミド塩酸塩 融点141〜142℃。
実施例7:1
１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オ
キシ〕エチル｝−４−（N,N−ジエチルカルバモイル）
ピペラジン塩酸塩 5g（0.015モル）の１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロ
ベンズヒドリル）オキシ〕エチル｝ピペラジン、50m
のトルエンおよび3m（0.02モル）のトリエチルアミン
の溶液を100mのトルエン中における1.5g（0.005モ
ル）のトリホスゲンの溶液に５〜10℃で１時間滴加し
た。混合物を室温で16時間放置し、次に1N NaOHおよび
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発
により粗製塩基を油状物として得た。
キシ〕エチル｝−４−（N,N−ジエチルカルバモイル）
ピペラジン塩酸塩 5g（0.015モル）の１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロ
ベンズヒドリル）オキシ〕エチル｝ピペラジン、50m
のトルエンおよび3m（0.02モル）のトリエチルアミン
の溶液を100mのトルエン中における1.5g（0.005モ
ル）のトリホスゲンの溶液に５〜10℃で１時間滴加し
た。混合物を室温で16時間放置し、次に1N NaOHおよび
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発
により粗製塩基を油状物として得た。
油状物をエーテルに溶解し、そして塩酸塩をエタノー
ル中で過剰の塩酸を用いて沈殿させた。酢酸エチル:2−
ブタノン/3:1からの再結晶により2.5gの表題化合物（7:
1）を得た。融点158〜160℃（分解）。
ル中で過剰の塩酸を用いて沈殿させた。酢酸エチル:2−
ブタノン/3:1からの再結晶により2.5gの表題化合物（7:
1）を得た。融点158〜160℃（分解）。
実質的に同じ方法を使用して次の化合物を製造した。
7:2
１−｛２−〔（4,4′−ジフルオロベンズヒドリル）オ
キシ〕エチル｝−４−（N,N−ジプロピルカルバモイ
ル）ピペラジン塩酸塩 融点125〜127℃。
キシ〕エチル｝−４−（N,N−ジプロピルカルバモイ
ル）ピペラジン塩酸塩 融点125〜127℃。
実施例 ８
試験１ ５−HT2受容体に対する親和性
結合アッセイは本質的に3H−ケタンセリンをリガンド
として使用し、LeysenらのMol.Pharmacol.21,301〜314
（1982年）に記載のようにして行なわれる。
として使用し、LeysenらのMol.Pharmacol.21,301〜314
（1982年）に記載のようにして行なわれる。
試験２ D2受容体に対する親和性
結合アッセイは実質的に3H−スピロペリドールをリガ
ンドとして使用し、LeysenらのMol.Pharmacol.21,301〜
314（1982年）に記載のようにして行なわれる。
ンドとして使用し、LeysenらのMol.Pharmacol.21,301〜
314（1982年）に記載のようにして行なわれる。
表１に記載の化合物は本発明を制限するためのもので
はなく、単に式（Ｉ）の範囲内の化合物の有用な薬理活
性を例示するためのものである。
はなく、単に式（Ｉ）の範囲内の化合物の有用な薬理活
性を例示するためのものである。
実施例 ９
次の製剤は本発明のすべての薬理学的に活性な化合物
についての代表例である。適当なカプセル剤の例： 活性成分の量がより高い場合、使用するラクトースの
量は減らすことができる。
についての代表例である。適当なカプセル剤の例： 活性成分の量がより高い場合、使用するラクトースの
量は減らすことができる。
適当な錠剤の例：
注射による非経口的適用のための溶液は好ましくは約
0.5〜約５重量％の濃度で、活性物質の薬学的に許容し
うる水溶性塩の水溶液として製造することができる。こ
れらの溶液は安定剤および／または緩衝剤を含有しても
よく、そして様々な投与単位のアンプルで都合よく提供
することができる。
0.5〜約５重量％の濃度で、活性物質の薬学的に許容し
うる水溶性塩の水溶液として製造することができる。こ
れらの溶液は安定剤および／または緩衝剤を含有しても
よく、そして様々な投与単位のアンプルで都合よく提供
することができる。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24
25/30 25/30
Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ａ
295/20 295/20 Ａ
(72)発明者 ルンドステート，トルビヨルン
スウエーデン国エス―240 21 リヨツ
デチヨピンゲ．イエークブロムステルヴ
エイエン37
(72)発明者 オールソン，クヌート・グンナー
スウエーデン国エス―211 36 マルメ.
バールツアースガタン２
(72)発明者 ブロドスキー，マーテイン
スウエーデン国エス―214 55 マルメ.
エーリクフエルトスガタン73セー
(56)参考文献 特開 昭55−57572（ＪＰ，Ａ)
米国特許4292321（ＵＳ，Ａ)
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ.
12，ｐ．860−865（1969)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 213/00 - 213/74
C07D 295/00 - 295/20
A61K 31/496
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、Arは同一または異なって （式中、R3はハロゲンまたは水素である）から選択さ
れ、 R1およびR2は同一または異なって水素または低級アルキ
ルから選択され、 ｎは２または３であり、 Ｘは窒素またはメチンであり、 Ｘが窒素である場合、Ｙはメチレンであり、 Ｘがメチンである場合、Ｙは−NH−または酸素から選択
され、 Ａは次のカルボキシル誘導体 ｛式中、R4およびR5は同一または異なって水素、アルキ
ル、シクロアルキルまたはアリールから選択され、Ｚは
硫黄または酸素から選択され、そしてR6は （式中、ｍは１、２、３または４であり、そしてR7は水
素または低級アルキルである）から選択される｝から選
択される〕 で表される化合物およびその薬理学的に活性な塩。 - 【請求項２】ｎが２である請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】R1およびR2が水素である請求項１または２
記載の化合物。 - 【請求項４】Ｘがメチンである請求項３記載の化合物。
- 【請求項５】Ｙが酸素である請求項４記載の化合物。
- 【請求項６】R4およびR5が水素または低級アルキルから
選択される請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】R6がピロリジンである請求項５記載の化合
物。 - 【請求項８】一般式（II） （式中、Ar、ＸおよびＹは請求項１で定義された通りで
あり、そしてＬは離脱基である）で表される化合物を、
一般式（III） （式中、R1、R2、ｎおよびＡは請求項１で定義された通
りである）で表される化合物と反応させることからなる
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - 【請求項９】活性成分として請求項１記載の一般式
（Ｉ）を有する化合物の１種以上を薬理学的に許容しう
る担体と一緒に含有する精神障害治療用医薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9202266A SE9202266D0 (sv) | 1992-07-31 | 1992-07-31 | Novel piperazine carboxamides |
| SE9202266-4 | 1992-07-31 | ||
| PCT/SE1993/000639 WO1994003436A1 (en) | 1992-07-31 | 1993-07-22 | Novel piprazine carboxamides |
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|---|---|
| JPH08508008A JPH08508008A (ja) | 1996-08-27 |
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ID=20386860
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50522394A Expired - Fee Related JP3418195B2 (ja) | 1992-07-31 | 1993-07-22 | 新規なピペラジンカルボキサミド |
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| EP (1) | EP0620814B1 (ja) |
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| US7354923B2 (en) * | 2001-08-10 | 2008-04-08 | Palatin Technologies, Inc. | Piperazine melanocortin-specific compounds |
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|---|---|---|---|---|
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| NO154582C (no) * | 1978-10-20 | 1986-11-05 | Ferrosan Ab | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider. |
| US4766125A (en) * | 1981-06-23 | 1988-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia |
| SE8302886D0 (sv) * | 1983-05-20 | 1983-05-20 | Ferrosan Ab | Intermediates for preparing substituted 1-piperazine-carboxamides and carbothioamides and use thereof |
| HU196194B (en) * | 1986-04-28 | 1988-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds |
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| US4880808A (en) * | 1987-04-01 | 1989-11-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-aryl-piperazinealkanamides useful for improving sleep |
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