JPH06759B2 - 新規なベンゾイミダゾール化合物 - Google Patents

新規なベンゾイミダゾール化合物

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JPH06759B2
JPH06759B2 JP1246732A JP24673289A JPH06759B2 JP H06759 B2 JPH06759 B2 JP H06759B2 JP 1246732 A JP1246732 A JP 1246732A JP 24673289 A JP24673289 A JP 24673289A JP H06759 B2 JPH06759 B2 JP H06759B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なベンゾイミダゾール化合物に関する。本
発明の新規化合物はシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）およ
びリポキシゲナーゼ（ＬＯ）双方の酵素の阻害物質であ
り、ヒトを含めた哺乳動物におけるアレルギー性または
炎症性の状態を治療または軽減するのに有用である。
（従来の技術） アラキドン酸は幾つかの群の内生代謝産物，プロスタグ
ランジンならびにプロスタサイクリン，トロンボキサン
およびロイコトリエンの生物学的前駆物質であることが
知られている。アラキドン酸代謝の第１工程は、ホスホ
リパーゼの作用により膜リン脂質からエステル化アラキ
ドン酸および関連の不飽和脂肪酸を放出することであ
る。次いで遊離脂肪酸がシクロオキシゲナーゼにより代
謝されてプロスタグランジンおよびトロンボキサンを産
生し、またはリポキシゲナーゼにより代謝されてヒドロ
ペルオキシ脂肪酸を生成し、これらがさらにロイコトリ
エンに変換される。プロスタグランジンはそれらの構造
に応じて多種多様な生理作用を示す。たとえばＰＧＥお
よびＰＧＡは胃分泌および動脈血圧降下を示す。トロン
ボキサン、特にトロンボキサンＡ2は有効な血管収縮性
および血小板凝集性物質である。ロイコトリエンは徐反
応性アナフィラキシー物質（ｓｌｏｗ ｒｅａｃｔｉｎ
ｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎａｐｈｙｌａｘｉ
ｓ，ＳＲＳ−Ａ）、すなわちアレルギー性気管支喘息の
ケミカルメディエータの生物学的供給源である。
アスピリンおよび他の非ステロイド系抗炎症薬の大部分
はシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害する。これらの薬物
に伴う抗炎症活性および鎮痛活性は共に、シクロオキシ
ゲナーゼの作用に対するそれらの阻害によって理論的に
説明される。ある薬剤、ＡＡ８６１〔２，３，５−トリ
メチル−６−（１２−ヒドロキシ−５，１０−シクロデ
カジイニイル）−１，４−ベンゾキノン〕のリポキシゲ
ナーゼ阻害活性が報告されている〔ヨシモトら（Ｙｏｓ
ｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ，ｅｔ
Ｂｉｏｐｈｙｓ．７１３，４７０−４７３（１９８
２））を参照されたい〕。ＣＧＳ−５３９１Ｂ〔ホック
ら（Ｃ．Ｅ．Ｈｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，２８，５５７−５７１
（１９８４）〕は最近シクロオキシゲナーゼおよびリポ
キシゲナーゼ総合阻害剤として知られるようになった。
そのほか国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ８４／００４５２
（ＷＯ ８５／０１２８９）および特開昭６３−１０７
９５８号明細書には炎症状態および血栓症の治療に有用
な多数のベンゾキサゾロンおよびベンゾチアゾロンが記
載され、特許請求されている。
（発明が解決しようとする課題） 本発明者らはシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナ
ーゼの双方を阻害しうる化合物を製造するために実験を
行い、広範な研究の結果、ここに詳述する一連の化合物
を合成するのに成功した。
（課題を解決するための手段） 本発明は次式 （式中、 Ｒ1は−ＮＨＲ3，−Ｎ（低級アルキル）Ｒ3，−ＯＲ3，
−ＳＲ3，アルキレン−Ｒ3， （低級アルキル）またはＲ4であり； Ｒ3は低級アルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチ
ル、ピリジル、カルボキシルまたは低級アルコキシカル
ボニルであり、該置換基は低級アルキル、低級アルコキ
シまたはハロであるが、 ただし、Ｒ1が−ＯＲ3または−ＳＲ3であるときは，Ｒ3
はカルボキシルおよび低級アルコキシカルボニル以外で
あり； Ｒ4はフェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジ
ルまたはシクロヘキシルであり、ここで置換基は低級ア
ルキル、低級アルコキシまたはハロであり； Ｒ2でフェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピ
リジルであり、ここで置換基は低級アルキル、低級アル
コキシまたはハロであり； ＡはＨまたはハロであり； ｍは１〜６の整数である） の新規なベンゾイミダゾール化合物またはそれらの薬剤
学的に受容できる塩類を提供する。
上記式において“低級アルキル”という語は１〜３個の
炭素原子を含むアルキル基を意味する。“低級アルコキ
シ”および“低級アルコキシカルボニル”という語は、
それぞれ１〜５個の炭素原子、好ましくは２個までの炭
素原子を含むアルコキシ基およびアルコキシカルボニル
基を意味する。
“アルキレン”という語は１〜３個の炭素原子を含むア
ルキレン基を意味する。“ハロ”という語はフッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
式(I)の化合物の薬剤学的に受容できる塩類は、無毒性
酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩もし
くは硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩およびトルエンスルホン酸塩、蟻酸塩を形成する
酸から形成されたものである。
本発明の特に好ましい個々の化合物には下記のものが含
まれる。
５−（３−フェニルプロピル）アミノ−２−（ｏ−トリ
ル）ベンゾイミダゾール・二塩酸塩； ２−アニリノ−５−ベンジルアミノベンゾイミダゾール
・二塩酸塩； ５−ベンジルアミノ−２−（３−ピリジル）アミノベン
ゾイミダゾール・三塩酸塩； ５−ベンジルアミノ−２−プロピルアミノベンゾイミダ
ゾール・二塩酸塩； ５−ベンジルアミノ−２−（ｏ−トルイジノ）ベンゾイ
ミダゾール・二塩酸塩； ５−ベンジルアミノ−２−（ｐ−ブチルアニリノ）ベン
ゾイミダゾール・二塩酸塩； ５−ベンジルアミノ−２−（α−ナフチル）アミノベン
ゾイミダゾール・二塩酸塩；および ２−〔（Ｎ−メチル）アニリノ〕−５−ベンジルアミノ
ベンゾイミダゾール。
薬剤学的に受容できる担体または希釈剤、および式(I)
の化合物からなる薬剤組成物を哺乳動物、特にヒトに投
与して、アレルギー性または炎症性状態を処置できる。
式(I)の化合物は多数の経路により製造することができ
る。一様式においては、それらは下記の反応工程に従っ
て式(II)のアミノ置換化合物から製造される。
上記各式において、Ｒ1，Ｒ2，ｍおよびＡは先に定めた
とおりである。第１工程は化合物(II)を脱水剤の存在下
にアルデヒドＲ2（ＣＨ2）m-1ＣＨＯで処理することを
伴う。この反応は好ましくは周囲温度で行われる。これ
より高い８０℃までの温度を用いても何ら著しい欠点は
ない。反応体および／または生成物と反応しない適切な
溶剤は、たとえばベンゼン、トルエン、エタノールおよ
びテトラヒドロフランである。好ましい脱水剤はモレキ
ュラーシープであるが、無機塩類、たとえば硫酸マグネ
シウムおよび硫酸ナトリウムも使用できる。好ましい温
度を採用した場合、反応は実質的に数時間以内に終了す
る。終了した時点で、生成物(III)を常法により、たと
えば再結晶またはクロマトグラフィーにより単離および
／または精製することができる。しかしこの生成物を単
離せず、これを（すなわち現場で）第２工程の反応条件
下に置く方が好都合である。
出発物質(II)およびアルデヒドＲ2（ＣＨ2）m-1ＣＨＯ
は既知の化合物であるか、技術文献中に報告されている
方法により製造することができる。たとえばベパットお
よびシルサット（Ｄ．Ｇ．Ｂａｐａｔ ａｎｄ Ｍ．
Ｖ．Ｓｈｉｒｓａｔ．Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，
３(2)，８１ １９６５）およびガリンら（Ｊ．Ｇａｒ
ｉｎ，Ｅ．Ｍｅｌｅｎｄｅｚ．Ｆ．Ｌ．Ｍｅｒｃｈａ
ｎ，Ｃ．Ｔｅｊｅｌ ａｎｄ Ｔ．Ｔｅｊｅｒｏ，Ｓｙ
ｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．，３７５ １９８３）
を参照されたい。
第２工程は適宜な水素源との反応によりＣ＝Ｎ二重結合
を還元することを含む。たとえば化合物(III)は水素に
より接触還元される。これは普通は不均質触媒、たとえ
ば白金（ＰｔＯ2）、パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）またはニ
ッケルを用いて、たとえばメタノールまたはエタノール
中で周囲温度において行われる。加熱してもよいが、こ
れは一般に不必要である。
あるいは化合物は金属水素化物を用いて還元しうる。こ
の反応に用いるのに適した水素化物試薬には、ナトリウ
ムボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライ
ドおよびリチウムシアノボロハイドライドが含まれる。
この反応は周囲温度で、過剰の水素化物試薬を用いて、
たとえばメタノールまたはエタノール中で行われる。塩
化第一スズを還元剤として用いる同様な還元反応はメタ
ノール／塩酸水溶液中で行うことができる。これを行う
のに好ましい温度は０〜８０℃である。還元反応は普通
は数時間以内で終了する。式(I)の生成物は当技術分野
で知られている標準的方法により単離される。精製は常
法により、たとえば再結晶またはクロマトグラフィーに
より行うことができる。
他の様式では、式(I)の化合物は下記の方法により製造
される。
上記の各式において、Ｒ1，Ｒ2，ｍおよびＡは先に定め
たとおりであり、Ｘは容易に脱離する基である。
アミド(IV)は当技術分野で知られている標準法により製
造される。たとえばアミン(II)と酸クロリド、酸無水物
または活性化カルボン酸（たとえばイミダゾール誘導
体）と、反応に対し不活性な溶剤中で、塩基の存在下ま
たは不在下に反応させる。多種多様な塩基を反応に用い
ることができ、これらには有機アミン、アルカリ金属水
酸化物、炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金属
塩、アルカリ土金属水素化物、およびアルカリ土金属ア
ルコキシドが含まれる。好ましい塩基性試薬はトリエチ
ルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、カリウム−ｔ
−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウムおよび
炭酸ナトリウムである。反応に対し不活性な適切な溶剤
には塩化メチレン、テトラドロフラン、ベンゼン、トル
エン、キシレンおよび水が含まれる。反応は通常は０℃
から溶剤の沸点までの範囲の温度で行われる。３０分か
ら数時間の反応時間が一般的である。この生成物は常
法、たとえば再循環またはクロマトグラフィーにより単
離および精製しうる。
第２工程は通常は適宜な金属水素化物によるアミド結合
の還元を伴う。この還元に用いるのに適した水素化物試
薬には水素化アンモニウムリチウム、水素化アンモニウ
ムマグネシウム、リチウムトリメトキシアルミノハイド
ライド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アン
モニウムハイドライド、アラン（ａｌａｎｅ）およびボ
ランが含まれる−好ましくはテトラヒドロフラン中、た
だしエーテルまたはジメトキシエタンも使用しうる。
反応温度は通常は０℃から還流温度までである。式(I)
の生成物は標準法に単離され、常法、たとえば再結晶ま
たはクロマトグラフィーにより精製を行うことができ
る。
式(I)の新規化合物の薬剤学的に受容できる塩類は、こ
の化合物と化学量論的量の適宜な鉱酸または有機酸を、
水溶液または適切な有機溶剤中で接触させることによっ
て容易に製造される。次いで沈殿法または溶剤の蒸発に
より塩類得られる。先に挙げた塩類のうち特に好ましい
塩は塩酸塩である。
操作法 式(I)の化合物はシクロオキシゲナーゼの作用に対して
だけでなく、リポキシゲナーゼの作用に対しても阻害活
性をもつ。この活性はラット腹腔定住細胞を用いた、ア
ラキドン酸の代謝に対するこれらの化合物の効果を測定
する細胞培養アッセイ法により証明された。
式(I)の化合物は両酵素を阻害する能力をもつことによ
り、これらは対象哺乳動物においてアラキドン酸から生
じる内生代謝産物によって誘発される症状を抑制するの
に有用になる。従ってこれらの化合物はアラキドン酸代
謝産物の蓄積が原因である疾病状態、たとえばアレルギ
ー性気管支喘息、皮膚障害、慢性関節リウマチ、変形性
関節症および血栓症の予防および治療に有用である。
通常の非ステロイド系炎症薬、たとえばアスピリンはシ
クロオキシゲナーゼを抑制するにすぎないので、それら
は炎症状態を抑制するだけでなく、酵素阻害によって不
利な胃腸反応を引き起こす傾向がある。しかし本発明の
化合物は抗アレルギーおよび抗炎症活性をもつほか、胃
腸細胞保護作用を示す。従ってそれらが示す不利な作用
はより少なく、それらは安全な薬物として有用である。
式(I)の化合物またはそれらの薬剤学的に受容できる塩
類を抗アレルギー薬または抗炎症薬として用いる場合、
これらを対象とするヒトに単独で、または好ましくは標
準的な薬剤義務に従って薬剤学的に受容できる担体もし
くは希釈剤と組合わせて薬剤組成物中において投与する
ことができる。化合物を経口、非経口および吸入を含む
各種の通常の投与経過により投与することができる。こ
れらの化合物を経口投与する場合、用量範囲は１日当た
り１回量または分割量として約０．１〜２０mg／Kg（処
置すべき対象の体重）である。非経口投与を目的とする
場合、有効量は１日当たり０．１〜１．０mg／Kg（処置
すべき対象の体重）である。場合によりこれらの範囲外
の用量を用いる必要があると思われる。用量は必然的に
各患者の年令、体重および反応のほか、患者の症状の程
度および投与される各化合物の力価に従って異なるから
である。
経口投与のためには、式(I)の化合物をたとえば錠剤、
散剤、トローチ、シロップ剤もしくはカプセル剤とし
て、または水性の液剤もしくは懸濁剤として投与するこ
とができる。経口用錠剤の場合、慣用されるキャリヤー
には乳糖およびコーンスターチが含まれ、滑沢剤、たと
えばステアリン酸マグネシウムが一般に添加される。カ
プセル剤の場合、有用な希釈剤は乳糖および乾燥コーン
スターチである。経口用として水性懸濁剤が必要である
場合、有効成分を乳化剤および懸濁剤と組合わせる。所
望により特定の甘味剤および／または芳香剤を添加する
ことができる。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与
のためには、通常は有効成分の無菌液剤を調製し、液剤
のpHを適宜調整および緩衝化すべきである。
（実施例） 本発明を以下の実施例により説明する。しかしこれらの
実施例は説明のためのものにすぎず、本発明がこれらの
実施例の詳細事項に限定されないと解すべきである。プ
ロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は特に指示しな
い限り６０MHzで、ペルジューテロジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ−ｄ6）中において測定され、ピーク位置
はテトラメチルシランから下法のppmにおいて表わされ
る。ピーク形状は下記のとおり記載する。ｓ，一重項；
ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂ
ｒ，幅広い。
実施例１ ２−アニリノ−５−ベンジルアミノベンゾイミダゾール
・二塩酸塩 メタノール１５ml中の５−アミノ−２−アニリノベンゾ
イミダゾール（４．５ミリモル）およびベンゾアルデヒ
ド（４．５ミリモル）を一緒に室温で１時間攪拌した。
反応混合物に過剰のＮａＢＨ4を添加し、反応混合物を
さらに３０分間攪拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮
し、生じた残渣を飽和ＮａＨＣＯ3で覆い、ＣＨ2Ｃｌ2
中で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。純粋な生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：Ｃ
Ｈ3ＯＨ＝１５：１）により単離し、得られた油をＨＣ
ｌ−ＣＨ3ＯＨで覆い、振とうした。生じたジ塩酸塩を
炉別して、２−アニリノ−５−ベンジルアミノベンゾイ
ミダゾール・二塩酸塩を７３％の収率で得た。
融 点： ＞２７５℃（分解） IR(KBr): 3000(br),1680cm-1 NMR(DMSO-d6)S: 11.79(s,1H), 7.56-7.20(m,13H) 4,47(s,2H) 実施例１４ ５−（３−フェニルプロピル）アミノ−２−フェニルベ
ンゾイミダゾール・二塩酸塩 ベンゼン１６０ml中の５−アミノ−２−フェニルベンゾ
イミダゾール（１９ミリモル）およびジヒドロシンナモ
イルクロリド（３．１２ml）を３時間加熱還流した。反
応混合物を冷却したのち、生じた沈殿を炉取してアミド
の塩酸塩を７６％の収率で得た。
融 点： ２１６．５−−２１９．５℃ IR(KBr): 3350,2800,1660cm-1 NMR(DMSO-d6)S: 10.45(s,1H),8.41(s,1H), 8.35-8.25(m,2H), 7.8-7.58(m,5H), 7.3-7.19(m,5H), 2.96(6,J=7Hz,2H) 2.71(6,J=7Hz,2H) ＴＨＦ５０mlに懸濁したアミド（７ミリモル）にＬｉＡ
ｌＨ4（１３ミリモル）を固体状で少量ずつ添加した。
ＬｉＡｌＨ4をすべて添加したのち、反応混合物を５時
間加熱還流し、冷却し、標準法により仕上げ処理した。
遊離アルキルアミンをカラムクロアトグラフィー（シリ
カゲル、ヘキサン中の２５％酢酸エチル）により単離
し、ＨＣｌ−メタノールと共に振とうした。Ｅｔ2Ｏを
用いる過によりジ塩酸塩を単離して、生成物を５９％
の収率で得た。
融 点： ２４３．９−２４５．９℃ IR(KBr): 3450,2700(br.)cm-1 NMR(DMSO-d6)s: 8.37(br.,2H), 7.73-7.70(m,4H), 7.33-7.19(m,7H), 3.22(br.,2H), 2.76-2.70(m,2H), 2.05-1.92(m,2H)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 235/28 Ｃ 235/30 Ｚ 401/04 ２３５ 8829−4Ｃ 401/06 ２３５ 8829−4Ｃ 401/12 ２３５ 8829−4Ｃ 401/14 ２１３ 8829−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＥ ＡＢＦ ＡＥＤ

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式 （式中、 Ｒ1は−ＮＨＲ3，−Ｎ（低級アルキル）Ｒ3，−ＯＲ3，
    −ＳＲ3，アルキレン−Ｒ3， （低級アルキル）またはＲ4であり； Ｒ3は低級アルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチ
    ル、ピリジル、カルボキシルまたは低級アルコキシカル
    ボニルであり、該置換基は低級アルキル、低級アルコキ
    シまたはハロであるが、 ただし、Ｒ1が−ＯＲ3または−ＳＲ3であるときは，Ｒ3
    はカルボキシルおよび低級アルコキシカルボニル以外で
    あり； Ｒ4はフェニル、置換フェニル、ピリジル、置換ピリジ
    ルまたはシクロヘキシルであり、ここで置換基は低級ア
    ルキル，低級アルコキシまたはハロであり； Ｒ2フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリ
    ジルであり、ここで置換基は低級アルキル、低級アルコ
    キシまたはハロであり； ＡはＨまたはハロであり； ｍは１〜６の整数である） の化合物、またはそれらの薬剤学的に受容できる塩類。
  2. 【請求項２】Ｒ1は−ＮＨＲ3，−Ｎ（低級アルキル）Ｒ
    3またはＲ4であり； Ｒ3は低級アルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチ
    ル、ピリジルであり、該置換基は低級アルキル、低級ア
    ルコキシまたはハロであり； Ｒ4はフェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピ
    リジルであり、ここで置換基は低級アルキル、低級アル
    コキシまたはハロであり： Ｒ2はフェニルまたは置換フェニルであり、ここで置換
    基は低級アルキル，低級アルコキシまたはハロであり； ｍは１〜３の整数である、 請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ1は−ＮＨＲ3であり； Ｒ3は低級アルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチ
    ル、ピリジルであり； Ｒ2はフェニルルであり； ｍは１〜３の整数である、 請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ1は−Ｎ（低級アルキル）Ｒ3であり； Ｒ3は低級アルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチ
    ルまたはピリジルであり； Ｒ2はフェニルであり； ｍは１〜３の整数である、 請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ3およびＲ4がフェニルまたは置換フェニ
    ルであり； Ｒ2がフェニルであり；かつｍが１である、 請求項２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ3がフェニルまたは置換フェニルであ
    り； かつｍは１である、 請求項３に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ3がフェニルまたは置換フェニルであ
    り； かつｍは１である、 請求項４に記載の化合物。
  8. 【請求項８】５−（３−フェニルプロピル）アミノ−２
    −（ｏ−トリル）ベンゾイミダゾール・二塩酸塩である
    請求項１の化合物。
  9. 【請求項９】２−アニリノ−５−ベンジルアミノベンゾ
    イミダゾール・二塩酸塩である請求項１の化合物。
  10. 【請求項１０】５−ベンジルアミノ−２−（３−ピリジ
    ル）アミノベンゾイミダゾール・三塩酸塩である請求項
    １の化合物。
  11. 【請求項１１】５−ベンジルアミノ−２−プロピルアミ
    ノベンゾイミダゾール・二塩酸塩である請求項１の化合
    物。
  12. 【請求項１２】５−ベンジルアミノ−２−（ｏ−トルイ
    ジノ）ベンゾイミダゾール・二塩酸塩である請求項１の
    化合物。
  13. 【請求項１３】５−ベンジルアミノ−２−（ｐ−ブチル
    アニリノ）ベンゾイミダゾール・二塩酸塩である請求項
    １の化合物。
  14. 【請求項１４】５−ベンジルアミノ−２−（α−ナフチ
    ル）アミノベンゾイミダゾール・二塩酸塩である請求項
    １の化合物。
  15. 【請求項１５】２−〔（Ｎ−メチル）アニリノ〕−５−
    ベンジルアミノベンゾイミダゾール・である請求項１の
    化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006528971A (ja) * 2003-05-16 2006-12-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規のベンゾイミダゾール誘導体

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376666B1 (en) 1994-06-10 2002-04-23 Nauchno-Issledovatelsky Institut Farmakologii Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk 2-mercaptobenzimidazole derivatives possessing pharmacological activity
EP0775134A4 (en) 1994-08-04 1997-08-13 Synaptic Pharma Corp NEW BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
ATE301457T1 (de) * 1995-06-12 2005-08-15 Searle & Co Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
AU6966696A (en) * 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6001866A (en) * 1995-10-05 1999-12-14 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US5972980A (en) * 1995-10-05 1999-10-26 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6387938B1 (en) 1996-07-05 2002-05-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
FR2751649B1 (fr) * 1996-07-26 1998-08-28 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2000516611A (ja) 1996-08-14 2000-12-12 ワーナー―ランバート・コンパニー Ｍｃｐ―１アンタゴニストとしての２―フェニルベンズイミダゾール誘導体
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
DK0846689T3 (da) * 1996-12-09 2004-04-19 Pfizer Benzimidazolforbindelser
US6495583B1 (en) 1997-03-25 2002-12-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Benzimidazole derivatives
JP3256513B2 (ja) * 1998-02-11 2002-02-12 ファイザー製薬株式会社 ベンゾイミダゾールシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
AU2001259707A1 (en) * 2000-06-14 2001-12-24 Warner Lambert Company 6,5-fused bicyclic heterocycles
DE10135050A1 (de) * 2001-07-09 2003-02-06 Schering Ag 1-Ary1-2-N-, S- oder O-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6903126B2 (en) 2001-07-09 2005-06-07 Schering Ag 1-Aryl-2-N-, S- or O-substituted benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
HRP20040416A2 (en) 2001-11-09 2005-04-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles useful as protein kinase inhibitors
US6972281B2 (en) 2002-02-07 2005-12-06 University Of Ottawa Histogranin-like peptides and non-peptides, processes for their preparation and uses thereof
US7049333B2 (en) 2002-06-04 2006-05-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis
AU2002368133A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Shizuoka Coffein Co., Ltd. 1,3-azole derivative and medicinal composition containing the derivative for treatment for thombosis
DE60329513D1 (de) 2002-07-30 2009-11-12 Banyu Pharma Co Ltd Antagonist des melanin-concentrating-hormone-rezeptors, enthaltend ein benzimidazolderivat als wirkstoff
US7138420B2 (en) * 2002-08-08 2006-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Substituted benzimidazole compounds
DE10238002A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
AU2003286757B2 (en) * 2002-11-01 2009-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
US7531553B2 (en) * 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US7470712B2 (en) * 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US20050209284A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Tec kinase inhibitors
SE0402284D0 (sv) * 2004-09-21 2004-09-21 Astrazeneca Ab New heterocyclic amides
US7429608B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Amgen Inc. Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
PE20070427A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
TW200736227A (en) 2005-12-23 2007-10-01 Astrazeneca Ab New compounds III
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
WO2010032461A1 (ja) * 2008-09-17 2010-03-25 武田薬品工業株式会社 含窒素縮合環化合物
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
UY33779A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxamidas novedosas?
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
CN106879256B (zh) * 2014-07-31 2021-08-03 韩国巴斯德研究所 2-氨基-苯并咪唑衍生物及其作为5-脂氧合酶和/或前列腺素e合成酶抑制剂的应用
EP3297674B1 (en) * 2015-05-22 2023-01-04 Translational Drug Development Llc Benzamide and active compound compositions and methods of use
US11478464B1 (en) 2022-02-06 2022-10-25 King Faisal University Method for treating inflammation
US11786535B1 (en) 2023-02-22 2023-10-17 King Faisal University Methods of inhibiting cyclooxygenase

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4243806A (en) * 1979-06-13 1981-01-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
GB8325370D0 (en) * 1983-09-22 1983-10-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzoxazoline and benzothiazoline derivatives
DE3522230A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4835166A (en) * 1986-06-09 1989-05-30 Pfizer Inc. Antiallergy and antiinflammatory agents
DE3734528A1 (de) * 1987-10-13 1989-05-03 Hoechst Ag Verwendung von farbmitteln fuer aufzeichnungsfluessigkeiten

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｃｈｅｍ、Ａｂ、第６９巻第１７号（１９６８）要約番号６５１０５ｇ
ＩｎｄｉａｎＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｅｃｔ、Ｂ，２６Ｂ（６）（１９８７）Ｐ、５５６−５６１

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006528971A (ja) * 2003-05-16 2006-12-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規のベンゾイミダゾール誘導体

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ES2062395T3 (es) 1994-12-16

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