JPH1160557A - アポｂ分泌／ｍｔｐ阻害剤の塩酸塩 - Google Patents
アポｂ分泌／ｍｔｐ阻害剤の塩酸塩Info
- Publication number
- JPH1160557A JPH1160557A JP10174935A JP17493598A JPH1160557A JP H1160557 A JPH1160557 A JP H1160557A JP 10174935 A JP10174935 A JP 10174935A JP 17493598 A JP17493598 A JP 17493598A JP H1160557 A JPH1160557 A JP H1160557A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- salt
- trifluoromethylbiphenyl
- acetylaminoethyl
- hydrochloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、アテローム性動脈硬化症、及びその
関連疾患に対する新規治療法の開発を目的とする。 【解決手段】式１ 【化１】 で表される塩は、アポＢの分泌及び／またはＭＴＰを阻
害または減少させることから、これを含む医薬組成物
は、アテローム性動脈硬化症、膵炎、肥満、高コレステ
ロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症または
糖尿病の治療に有用である。
関連疾患に対する新規治療法の開発を目的とする。 【解決手段】式１ 【化１】 で表される塩は、アポＢの分泌及び／またはＭＴＰを阻
害または減少させることから、これを含む医薬組成物
は、アテローム性動脈硬化症、膵炎、肥満、高コレステ
ロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症または
糖尿病の治療に有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ミクロソームトリ
グリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）及び／またはアポ
リポタンパク質Ｂ（アポＢ）分泌の阻害剤であり、かつ
そのために、アテローム性動脈硬化症及びその臨床上に
おける続発症の予防及び治療、血清脂質の低下、及び関
連疾患の予防及び治療に有用な化合物に関する。さらに
詳述するならば本発明は、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤で
ある塩酸塩、その塩を含む医薬組成物、その塩の製法、
及びその塩を用いてアテローム性動脈硬化症、肥満症、
さらにそれらに関連した疾患及び／または症状を治療す
る方法に関する。
グリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）及び／またはアポ
リポタンパク質Ｂ（アポＢ）分泌の阻害剤であり、かつ
そのために、アテローム性動脈硬化症及びその臨床上に
おける続発症の予防及び治療、血清脂質の低下、及び関
連疾患の予防及び治療に有用な化合物に関する。さらに
詳述するならば本発明は、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤で
ある塩酸塩、その塩を含む医薬組成物、その塩の製法、
及びその塩を用いてアテローム性動脈硬化症、肥満症、
さらにそれらに関連した疾患及び／または症状を治療す
る方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ミクロソームトリグリセリド転移タンパ
ク質は、トリグリセリド、コレステリルエステル及びリ
ン脂質の転移に触媒作用を有し、さらにアテローム性動
脈硬化病変を引き起こす一因とされる生体分子である、
アポＢ含有リポタンパク質のアッセンブリーにおいて、
メディエイターとして関わっているのではないかと考え
られている。特にＭＴＰの細胞下（ミクロソーム分画の
内腔）及び組織分布（肝臓及び腸）は、それらが血漿リ
ポタンパク質のアッセンブリー部位にあることから、Ｍ
ＴＰが、血漿リポタンパク質のアッセンブリーにおい
て、ある役割を担っているのではないかという推論を導
いてきた。ＭＴＰが膜間でトリグリセリドの転移を触媒
し得ることは、この推論に合致するものであり、さらに
このことは、ＭＴＰが、小胞体膜におけるその合成部位
から、小胞体の内腔内にある新生リポタンパク質粒子へ
のトリグリセリドの転移を触媒する可能性も示唆してい
る。
ク質は、トリグリセリド、コレステリルエステル及びリ
ン脂質の転移に触媒作用を有し、さらにアテローム性動
脈硬化病変を引き起こす一因とされる生体分子である、
アポＢ含有リポタンパク質のアッセンブリーにおいて、
メディエイターとして関わっているのではないかと考え
られている。特にＭＴＰの細胞下（ミクロソーム分画の
内腔）及び組織分布（肝臓及び腸）は、それらが血漿リ
ポタンパク質のアッセンブリー部位にあることから、Ｍ
ＴＰが、血漿リポタンパク質のアッセンブリーにおい
て、ある役割を担っているのではないかという推論を導
いてきた。ＭＴＰが膜間でトリグリセリドの転移を触媒
し得ることは、この推論に合致するものであり、さらに
このことは、ＭＴＰが、小胞体膜におけるその合成部位
から、小胞体の内腔内にある新生リポタンパク質粒子へ
のトリグリセリドの転移を触媒する可能性も示唆してい
る。
【０００３】従って、ＭＴＰを阻害し、及び／さもなけ
ればアポＢ分泌を阻害する化合物は、アテローム性動脈
硬化症及びそれに関連した他の症状の治療に有用であ
る。またこのような化合物は、ＭＴＰ及び／またはアポ
Ｂ分泌を阻害することによって、血清コレステロール及
びトリグリセリドの量を低下させることが可能な他の疾
患または症状にも有用である。例えばこのような症状に
は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵
炎及び肥満症；さらには膵炎、肥満症及び糖尿病を伴う
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び高脂
質血症が含まれるであろう。詳細に検討するのであれ
ば、例えばＷatterau等のＳcience,258,999-1001(199
2)、Ｗatterau等のＢiochem.Ｂiophys.Ａcta.,875,610-
617(1986)、欧州特許出願公開第０５８４４４６Ａ２
号、及び欧州特許出願公開第０６４３０５７Ａ１号を参
照されたい。これらの論文には、ＭＴＰの阻害剤として
有用な一般式
ればアポＢ分泌を阻害する化合物は、アテローム性動脈
硬化症及びそれに関連した他の症状の治療に有用であ
る。またこのような化合物は、ＭＴＰ及び／またはアポ
Ｂ分泌を阻害することによって、血清コレステロール及
びトリグリセリドの量を低下させることが可能な他の疾
患または症状にも有用である。例えばこのような症状に
は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵
炎及び肥満症；さらには膵炎、肥満症及び糖尿病を伴う
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び高脂
質血症が含まれるであろう。詳細に検討するのであれ
ば、例えばＷatterau等のＳcience,258,999-1001(199
2)、Ｗatterau等のＢiochem.Ｂiophys.Ａcta.,875,610-
617(1986)、欧州特許出願公開第０５８４４４６Ａ２
号、及び欧州特許出願公開第０６４３０５７Ａ１号を参
照されたい。これらの論文には、ＭＴＰの阻害剤として
有用な一般式
【化２】 で表されるいくつかの化合物が報告されている。
【０００４】また一般に譲渡されたＰＣＴ公開ＷＯ９６
／４０３５７号（１９９６年、１２月１９日に公開され
た)には、一般構造式
／４０３５７号（１９９６年、１２月１９日に公開され
た)には、一般構造式
【化３】 で表されるいくつかのＭＴＰ阻害剤が報告されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】このように、アテロー
ム性動脈硬化症の療法には様々なものがあるにも拘わら
ず、この技術分野においては、未だそれらに取って代わ
る療法が必要とされ、捜し求められている。
ム性動脈硬化症の療法には様々なものがあるにも拘わら
ず、この技術分野においては、未だそれらに取って代わ
る療法が必要とされ、捜し求められている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、式I
【化４】 で表される塩に関する。
【０００７】上記塩は、別名を塩酸 4´-トリフルロオ
ロメチルビフェニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミ
ノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]
-アミドとも言う。
ロメチルビフェニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミ
ノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]
-アミドとも言う。
【０００８】本発明の別な側面は、それに対応する無水
ＨＣl塩に関する。
ＨＣl塩に関する。
【０００９】本発明の別な側面は、それに対応する一水
和物ＨＣl塩に関する。
和物ＨＣl塩に関する。
【００１０】本発明の別な側面は、図１に示すようなＸ
線粉末解析パターンを有する、それに対応する無水ＨＣ
l塩の多形に関する。
線粉末解析パターンを有する、それに対応する無水ＨＣ
l塩の多形に関する。
【００１１】式Iの化合物の好ましい投与量は、約０．
００１から１００mg/kg/日である。式Iの化合物の特に
好ましい投与量は、約０．０１から１０mg/kg/日であ
る。
００１から１００mg/kg/日である。式Iの化合物の特に
好ましい投与量は、約０．０１から１０mg/kg/日であ
る。
【００１２】また本発明は、治療に有効な量の式Iの化
合物の塩と、医薬として使用可能なキャリヤーとを含む
医薬組成物に関する。
合物の塩と、医薬として使用可能なキャリヤーとを含む
医薬組成物に関する。
【００１３】また本発明は、アテローム性動脈硬化症、
膵炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリ
ド血症、高脂質血症または糖尿病を治療するための医薬
組成物に関するものであり、この組成物には、治療に有
効な量の式Iの塩またはその水和物と、医薬として使用
可能なキャリヤーまたは稀釈剤が含まていれる。
膵炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリ
ド血症、高脂質血症または糖尿病を治療するための医薬
組成物に関するものであり、この組成物には、治療に有
効な量の式Iの塩またはその水和物と、医薬として使用
可能なキャリヤーまたは稀釈剤が含まていれる。
【００１４】また本発明は、哺乳動物（人を含む）にお
けるアテローム性動脈硬化症の治療用医薬組成物に関す
るものであり、この組成物には、アテローム性動脈硬化
症を治療する量の式Iの塩またはその水和物と、医薬と
して使用可能なキャリヤーとが含まれている。
けるアテローム性動脈硬化症の治療用医薬組成物に関す
るものであり、この組成物には、アテローム性動脈硬化
症を治療する量の式Iの塩またはその水和物と、医薬と
して使用可能なキャリヤーとが含まれている。
【００１５】また本発明は、哺乳動物（人を含む）にお
ける膵炎の治療用医薬組成物に関するものであり、この
組成物には、膵炎を治療する量の式Iの塩またはその水
和物と、医薬として使用可能なキャリヤーとが含まれて
いる。
ける膵炎の治療用医薬組成物に関するものであり、この
組成物には、膵炎を治療する量の式Iの塩またはその水
和物と、医薬として使用可能なキャリヤーとが含まれて
いる。
【００１６】また本発明は、哺乳動物（人を含む）にお
ける肥満症の治療用医薬組成物に関するものであり、こ
の組成物には、肥満症を治療する量の式Iの塩またはそ
の水和物と、医薬として使用可能なキャリヤーとが含ま
れている。
ける肥満症の治療用医薬組成物に関するものであり、こ
の組成物には、肥満症を治療する量の式Iの塩またはそ
の水和物と、医薬として使用可能なキャリヤーとが含ま
れている。
【００１７】また本発明は、哺乳動物（人を含む）にお
ける高コレステロール血症の治療用医薬組成物に関する
ものであり、この組成物には、高コレステロール血症を
治療する量の式Iの塩またはその水和物と、医薬として
使用可能なキャリヤーとが含まれている。
ける高コレステロール血症の治療用医薬組成物に関する
ものであり、この組成物には、高コレステロール血症を
治療する量の式Iの塩またはその水和物と、医薬として
使用可能なキャリヤーとが含まれている。
【００１８】また本発明は、哺乳動物（人を含む）にお
ける高トリグリセリド血症の治療用医薬組成物に関する
ものであり、この組成物には、高トリグリセリド血症を
治療する量の式Iの塩またはその水和物と、医薬として
使用可能なキャリヤーとが含まれている。
ける高トリグリセリド血症の治療用医薬組成物に関する
ものであり、この組成物には、高トリグリセリド血症を
治療する量の式Iの塩またはその水和物と、医薬として
使用可能なキャリヤーとが含まれている。
【００１９】また本発明は、哺乳動物（人を含む）にお
ける高脂質血症の治療用医薬組成物に関するものであ
り、この組成物には、高脂質血症を治療する量の式Iの
塩またはその水和物と、医薬として使用可能なキャリヤ
ーとが含まれている。
ける高脂質血症の治療用医薬組成物に関するものであ
り、この組成物には、高脂質血症を治療する量の式Iの
塩またはその水和物と、医薬として使用可能なキャリヤ
ーとが含まれている。
【００２０】また本発明は、哺乳動物（人を含む）にお
ける糖尿病の治療用医薬組成物に関するものであり、こ
の組成物には、糖尿病を治療する量の式Iの塩またはそ
の水和物と、医薬として使用可能なキャリヤーとが含ま
れている。
ける糖尿病の治療用医薬組成物に関するものであり、こ
の組成物には、糖尿病を治療する量の式Iの塩またはそ
の水和物と、医薬として使用可能なキャリヤーとが含ま
れている。
【００２１】本発明の別な側面は、アポＢ、血清コレス
テロール、及び／またはトリグリセリドの量が上昇した
病状または症状、そのいずれかを治療するための方法に
関する。
テロール、及び／またはトリグリセリドの量が上昇した
病状または症状、そのいずれかを治療するための方法に
関する。
【００２２】本発明の別な側面は、アポＢの分泌を阻害
または減少させることが必要とされる哺乳動物におい
て、それらを行う方法であり、この方法には、アポＢ分
泌を阻害または減少させる量の式Iの塩またはその水和
物を投与することが含まれる。
または減少させることが必要とされる哺乳動物におい
て、それらを行う方法であり、この方法には、アポＢ分
泌を阻害または減少させる量の式Iの塩またはその水和
物を投与することが含まれる。
【００２３】さらに本発明の側面は、アテローム性動脈
硬化症、膵炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリ
グリセリド血症、高脂質血症または糖尿病の治療法に関
するものであり、この方法には、このような治療を必要
とする哺乳動物、特に人に対し、式Iの塩またはその水
和物を治療に有効な量投与することが含まれる。
硬化症、膵炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリ
グリセリド血症、高脂質血症または糖尿病の治療法に関
するものであり、この方法には、このような治療を必要
とする哺乳動物、特に人に対し、式Iの塩またはその水
和物を治療に有効な量投与することが含まれる。
【００２４】さらに本発明の側面は、アテローム性動脈
硬化症の治療法に関するものであり、この方法には、こ
のような治療を必要とする哺乳動物、特に人に対し、式
Iの塩またはその水和物を治療に有効な量投与すること
が含まれる。
硬化症の治療法に関するものであり、この方法には、こ
のような治療を必要とする哺乳動物、特に人に対し、式
Iの塩またはその水和物を治療に有効な量投与すること
が含まれる。
【００２５】さらに本発明の側面は、膵炎の治療法に関
するものであり、この方法には、このような治療を必要
とする哺乳動物、特に人に対し、式Iの塩またはその水
和物を治療に有効な量投与することが含まれる。
するものであり、この方法には、このような治療を必要
とする哺乳動物、特に人に対し、式Iの塩またはその水
和物を治療に有効な量投与することが含まれる。
【００２６】さらに本発明の側面は、肥満症の治療法に
関するものであり、この方法には、このような治療を必
要とする哺乳動物、特に人に対し、式Iの塩またはその
水和物を治療に有効な量投与することが含まれる。
関するものであり、この方法には、このような治療を必
要とする哺乳動物、特に人に対し、式Iの塩またはその
水和物を治療に有効な量投与することが含まれる。
【００２７】さらに本発明の側面は、高コレステロール
血症の治療法に関するものであり、この方法には、この
ような治療を必要とする哺乳動物、特に人に対し、式I
の塩またはその水和物を治療に有効な量投与することが
含まれる。
血症の治療法に関するものであり、この方法には、この
ような治療を必要とする哺乳動物、特に人に対し、式I
の塩またはその水和物を治療に有効な量投与することが
含まれる。
【００２８】さらに本発明の側面は、高トリグリセリド
血症の治療法に関するものであり、この方法には、この
ような治療を必要とする哺乳動物、特に人に対し、式I
の塩またはその水和物を治療に有効な量投与することが
含まれる。
血症の治療法に関するものであり、この方法には、この
ような治療を必要とする哺乳動物、特に人に対し、式I
の塩またはその水和物を治療に有効な量投与することが
含まれる。
【００２９】さらに本発明の側面は、高脂質血症の治療
法に関するものであり、この方法には、このような治療
を必要とする哺乳動物、特に人に対し、式Iの塩または
その水和物を治療に有効な量投与することが含まれる。
法に関するものであり、この方法には、このような治療
を必要とする哺乳動物、特に人に対し、式Iの塩または
その水和物を治療に有効な量投与することが含まれる。
【００３０】さらに本発明の側面は、糖尿病の治療法に
関するものであり、この方法には、このような治療を必
要とする哺乳動物、特に人に対し、式Iの塩またはその
水和物を治療に有効な量投与することが含まれる。
関するものであり、この方法には、このような治療を必
要とする哺乳動物、特に人に対し、式Iの塩またはその
水和物を治療に有効な量投与することが含まれる。
【００３１】また本発明は、塩酸 4´-トリフルロオロ
メチルビフェニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミノ
エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]-
アミドの製法に関するものでもあり、この方法には、適
当な有機溶媒の存在下に、その遊離塩基を塩化水素と混
合することが含まれる。
メチルビフェニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミノ
エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]-
アミドの製法に関するものでもあり、この方法には、適
当な有機溶媒の存在下に、その遊離塩基を塩化水素と混
合することが含まれる。
【００３２】さらに詳述するならば本発明は、その溶媒
を酢酸エチル及びメタノールとする、直前の節に記載さ
れたような方法に関する。
を酢酸エチル及びメタノールとする、直前の節に記載さ
れたような方法に関する。
【００３３】ここで用いられる“治療すること”、“治
療する”または“治療”と言う言葉には、予防（例えば
予防薬）及び一時的に軽減する治療が含まれる。
療する”または“治療”と言う言葉には、予防（例えば
予防薬）及び一時的に軽減する治療が含まれる。
【００３４】“医薬として使用可能な”と言う言葉は、
そのキャリヤー、稀釈剤、賦形剤及び／または塩が、配
合の際に他の成分に適合するものでなければならず、し
かもそのレシピエントに対して有害であってなはらない
ことを意味している。
そのキャリヤー、稀釈剤、賦形剤及び／または塩が、配
合の際に他の成分に適合するものでなければならず、し
かもそのレシピエントに対して有害であってなはらない
ことを意味している。
【００３５】ここで用いられる“反応−不活性溶媒”及
び“不活性溶媒”と言う表現は、望みの生成物の収率に
逆の効果をもたらすような形で、出発原料、試薬、中間
体または生成物と相互作用を有することのない溶媒を指
している。
び“不活性溶媒”と言う表現は、望みの生成物の収率に
逆の効果をもたらすような形で、出発原料、試薬、中間
体または生成物と相互作用を有することのない溶媒を指
している。
【００３６】他の特徴及び利点は、本発明について記載
された明細書及び請求により、明らかになるであろう。
された明細書及び請求により、明らかになるであろう。
【００３７】本発明の塩は、機作は他にも考えられるか
もしれないが、恐らくＭＴＰの阻害によって、アポＢの
分泌を阻害または低下させる。
もしれないが、恐らくＭＴＰの阻害によって、アポＢの
分泌を阻害または低下させる。
【００３８】通常本発明の塩は、化学技術、特にこの中
の記載にある既知の同様な方法を含めた方法により、製
造が可能である。本発明の塩のいくつかの製造方法は、
本発明のさらなる特徴を提供しており、これらは下記の
反応スキームに示した。他の方法では、実施例の部に記
載されているものもある。
の記載にある既知の同様な方法を含めた方法により、製
造が可能である。本発明の塩のいくつかの製造方法は、
本発明のさらなる特徴を提供しており、これらは下記の
反応スキームに示した。他の方法では、実施例の部に記
載されているものもある。
【００３９】塩酸 4´-トリフルロオロメチルビフェニ
ル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミノエチル)-1,2,3,
4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]-アミドの遊離塩
基は、下記のようにして製造される。この化合物の遊離
塩基は、結晶性固体として単離される。
ル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミノエチル)-1,2,3,
4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]-アミドの遊離塩
基は、下記のようにして製造される。この化合物の遊離
塩基は、結晶性固体として単離される。
【００４０】スキーム１について述べると、2-クロロ-4
-ニトロ安息香酸を、塩基及び臭化銅(I)のような触媒の
存在下、約５０℃から約１００℃の温度で、好ましくは
約７０℃でマロン酸ジメチルと処理し、式２の化合物と
する。
-ニトロ安息香酸を、塩基及び臭化銅(I)のような触媒の
存在下、約５０℃から約１００℃の温度で、好ましくは
約７０℃でマロン酸ジメチルと処理し、式２の化合物と
する。
【００４１】さらに式２の化合物は、周囲温度で水性の
アルコール塩基と処理して容易に加水分解することがで
きる。得られた化合物を、約３５℃から約１００℃の温
度で脱炭酸すると、式３の化合物が得られる。
アルコール塩基と処理して容易に加水分解することがで
きる。得られた化合物を、約３５℃から約１００℃の温
度で脱炭酸すると、式３の化合物が得られる。
【００４２】式３の化合物を、ＴＨＦのような非プロト
ン性溶媒中、約−２５℃から約３５℃の温度で、ホウ素
（ホウ素は、水素化ホウ素ナトリウム及びＢＦ３エーテ
ル錯体からその場で造る）のような還元剤と接触させる
ことによって還元する。
ン性溶媒中、約−２５℃から約３５℃の温度で、ホウ素
（ホウ素は、水素化ホウ素ナトリウム及びＢＦ３エーテ
ル錯体からその場で造る）のような還元剤と接触させる
ことによって還元する。
【００４３】得られた式４のニトロジオールは、ＴＨＦ
のような非プロトン性溶媒中、周囲温度で高圧（例えば
３．５kg/cm2(５０p.s.i.)）をかけ、酸化白金のような
適当な触媒の存在下に水素化すると、対応するアミノジ
オールとなる。このアミノジオールを、ＴＨＦのような
非プロトン性溶媒中、周囲温度でトリエチルアミンのよ
うなアミン塩基の存在下に、4´-トリフルロオロメチル
ビフェニル-2-カルボニルクロリドと反応させると、式
５のアミドが得られる。
のような非プロトン性溶媒中、周囲温度で高圧（例えば
３．５kg/cm2(５０p.s.i.)）をかけ、酸化白金のような
適当な触媒の存在下に水素化すると、対応するアミノジ
オールとなる。このアミノジオールを、ＴＨＦのような
非プロトン性溶媒中、周囲温度でトリエチルアミンのよ
うなアミン塩基の存在下に、4´-トリフルロオロメチル
ビフェニル-2-カルボニルクロリドと反応させると、式
５のアミドが得られる。
【００４４】得られた式５のアミドを、約−２５℃から
約２５℃の温度で、トリエチルアミン及びＮ-メチルピ
ロリジノンのようなアミン塩基の存在下、塩化メタンス
ルホニルと反応させる。得られた化合物を、トリエチル
アミンのようなアミン塩基の存在下、Ｎ-アセチルエチ
レンジアミンと反応させ、さらに温度を約２５℃から約
８０℃まで上げると、本発明の式６の化合物の遊離塩基
が得られる。
約２５℃の温度で、トリエチルアミン及びＮ-メチルピ
ロリジノンのようなアミン塩基の存在下、塩化メタンス
ルホニルと反応させる。得られた化合物を、トリエチル
アミンのようなアミン塩基の存在下、Ｎ-アセチルエチ
レンジアミンと反応させ、さらに温度を約２５℃から約
８０℃まで上げると、本発明の式６の化合物の遊離塩基
が得られる。
【００４５】本発明は、化合物１の酸添加塩を提供す
る。化合物１のイソキノリン環核には独立した塩基中心
が含まれており、それらは様々な有機及び無機の共役酸
と酸添加塩を形成してもよい。塩酸塩が好ましく、これ
は下記のような無水物または水和物のいずれかとして製
造してもよい。
る。化合物１のイソキノリン環核には独立した塩基中心
が含まれており、それらは様々な有機及び無機の共役酸
と酸添加塩を形成してもよい。塩酸塩が好ましく、これ
は下記のような無水物または水和物のいずれかとして製
造してもよい。
【００４６】酢酸エチルのような適当な溶媒中、遊離塩
基のスラリーを室温下で塩化水素のアルコール（例えば
メタノール）溶液と混合すると、無水の塩酸塩が得られ
る。
基のスラリーを室温下で塩化水素のアルコール（例えば
メタノール）溶液と混合すると、無水の塩酸塩が得られ
る。
【００４７】含水の塩酸塩は、室温で無水の塩酸塩を水
溶液にするだけで、容易に無水の塩酸塩から製造するこ
とができる。
溶液にするだけで、容易に無水の塩酸塩から製造するこ
とができる。
【００４８】さらに、無水塩酸塩の多形は、無水の塩酸
塩を還流温度で塩化メチレン中に懸濁させることによっ
て製造可能である。
塩を還流温度で塩化メチレン中に懸濁させることによっ
て製造可能である。
【００４９】スキーム１
【化５】 式１の塩の吸湿性は、ＶＴｌモイスチャーバランス（米
国フロリダ州、Ｈialeah、ＶＴｌ社のＶＴｌモイスチャ
ーミクロバランス、ＭＢ３００Ｇ及びＭＢ３００Ｗ）の
ようなモイスチャーミクロバランスを用いて測定する。
式１の塩は、湿度が０％から９０％の範囲にある雰囲気
下に置かれる。温度は、吸湿性の測定が全て終わるま
で、２５℃を維持する。湿度が０％から９０％の雰囲気
下にある無水及び水和物ＨＣlの吸湿性及び非吸湿性の
等温式は、ＶＴｌ水分はかりで測定した。無水ＨＣlと
その一水和物ＨＣlは、考えていた湿度範囲を越える程
吸湿性ではなかった。無水ＨＣlもその一水和物ＨＣl
も、そのメシル化した塩と比較した場合、はるかに優れ
た吸湿特性を有していた（すなわち、それらはあまり水
を吸わなかった）。それに対しそのメシル化塩は、単離
すると吸湿性が極めて高く、潮解した。
国フロリダ州、Ｈialeah、ＶＴｌ社のＶＴｌモイスチャ
ーミクロバランス、ＭＢ３００Ｇ及びＭＢ３００Ｗ）の
ようなモイスチャーミクロバランスを用いて測定する。
式１の塩は、湿度が０％から９０％の範囲にある雰囲気
下に置かれる。温度は、吸湿性の測定が全て終わるま
で、２５℃を維持する。湿度が０％から９０％の雰囲気
下にある無水及び水和物ＨＣlの吸湿性及び非吸湿性の
等温式は、ＶＴｌ水分はかりで測定した。無水ＨＣlと
その一水和物ＨＣlは、考えていた湿度範囲を越える程
吸湿性ではなかった。無水ＨＣlもその一水和物ＨＣl
も、そのメシル化した塩と比較した場合、はるかに優れ
た吸湿特性を有していた（すなわち、それらはあまり水
を吸わなかった）。それに対しそのメシル化塩は、単離
すると吸湿性が極めて高く、潮解した。
【００５０】本発明の化合物は経口投与が可能であり、
従って経口剤形に適するよう、医薬として使用可能なキ
ャリヤーまたは稀釈剤と混ぜ合わせて用いられる。医薬
として使用可能な適当なキャリヤーには、不活性な固体
充填剤または稀釈剤、及び無菌の水性または有機溶液が
含まれる。活性化合物は、このような医薬として使用可
能な組成物中に、下記の範囲内の望ましい投与量を提供
し得るに十分な量存在することになる。このように経口
投与の場合、化合物は適当な固体または液体のキャリヤ
ーまたは稀釈剤と混合して、カプセル、錠剤、散剤、シ
ロップ、溶液、懸濁剤等にすることができる。望むので
あれば、その医薬組成物は、香味剤、甘味剤、賦形剤等
のような成分をさらに含んでいてもよい。
従って経口剤形に適するよう、医薬として使用可能なキ
ャリヤーまたは稀釈剤と混ぜ合わせて用いられる。医薬
として使用可能な適当なキャリヤーには、不活性な固体
充填剤または稀釈剤、及び無菌の水性または有機溶液が
含まれる。活性化合物は、このような医薬として使用可
能な組成物中に、下記の範囲内の望ましい投与量を提供
し得るに十分な量存在することになる。このように経口
投与の場合、化合物は適当な固体または液体のキャリヤ
ーまたは稀釈剤と混合して、カプセル、錠剤、散剤、シ
ロップ、溶液、懸濁剤等にすることができる。望むので
あれば、その医薬組成物は、香味剤、甘味剤、賦形剤等
のような成分をさらに含んでいてもよい。
【００５１】またその錠剤、丸剤、カプセル等には、ガ
ム、トラガント、アカシア、コーンスターチまたはゼラ
チンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形
剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸のよ
うな崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑剤；
及びスクロース、ラクトースまたはサッカリンのような
甘味剤を含んでいてもよい。投薬単位の形態がカプセル
の場合、それには上記種類の物質に加え、脂肪油のよう
な液体キャリヤーが含まれていてもよい。
ム、トラガント、アカシア、コーンスターチまたはゼラ
チンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形
剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸のよ
うな崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑剤；
及びスクロース、ラクトースまたはサッカリンのような
甘味剤を含んでいてもよい。投薬単位の形態がカプセル
の場合、それには上記種類の物質に加え、脂肪油のよう
な液体キャリヤーが含まれていてもよい。
【００５２】上衣として、またはその投薬単位の物理的
形態を改善するため、他に様々な物質が含まれていても
よい。例えば錠剤は、セラック、糖またはその両方で被
覆されていてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、
その活性成分に加え、甘味剤としてのスクロース、保存
剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料及びチェ
リーまたはオレンジ風味のような香味剤が含まれていて
もよい。
形態を改善するため、他に様々な物質が含まれていても
よい。例えば錠剤は、セラック、糖またはその両方で被
覆されていてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、
その活性成分に加え、甘味剤としてのスクロース、保存
剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料及びチェ
リーまたはオレンジ風味のような香味剤が含まれていて
もよい。
【００５３】また本発明の化合物は非経口投与してもよ
い。非経口投与の場合、その化合物は、無菌の水性また
は有機媒質と混合して、注射可能な溶液または懸濁液に
してもよい。これら活性化合物の溶液または懸濁液は、
水中でヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性
剤と適切に混合することにより、調製可能である。必要
な場合には、水溶液を適当に緩衝し、液体稀釈剤を前以
て十分な生理食塩水またはグルコースで等張にしておく
べきである。この容量ならば、用いる無菌の水性媒質は
全て、技術的に常法として知られている標準的な方法に
より容易に入手できる。また非経口投与が可能な調剤
は、使用する直前に、無菌水または他の注射可能な媒質
中に溶かすことが可能な無菌の固体組成物として製造す
ることも可能である。また分散液は、水溶性で医薬とし
て使用可能な化合物の塩を水溶液にするのと同様に、胡
麻油、ピーナッツ油、エタノール、水、ポリオール（例
えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体のポ
リエチレングリコール）、それらの適当な混合物、植物
油、Ｎ-メチルグルカミン、ポリビニルピロリドン及び
オイル中のそれらの混合物の中で調製することができ
る。通常の条件下で保管及び使用する場合、これらの製
剤には、微生物の増殖を防ぐための保存剤が含まれてい
てもよい。さらにこの方法で調製した注射可能な溶液
は、静脈内、腹膜組織内、皮下または筋内に投与可能で
ある。
い。非経口投与の場合、その化合物は、無菌の水性また
は有機媒質と混合して、注射可能な溶液または懸濁液に
してもよい。これら活性化合物の溶液または懸濁液は、
水中でヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性
剤と適切に混合することにより、調製可能である。必要
な場合には、水溶液を適当に緩衝し、液体稀釈剤を前以
て十分な生理食塩水またはグルコースで等張にしておく
べきである。この容量ならば、用いる無菌の水性媒質は
全て、技術的に常法として知られている標準的な方法に
より容易に入手できる。また非経口投与が可能な調剤
は、使用する直前に、無菌水または他の注射可能な媒質
中に溶かすことが可能な無菌の固体組成物として製造す
ることも可能である。また分散液は、水溶性で医薬とし
て使用可能な化合物の塩を水溶液にするのと同様に、胡
麻油、ピーナッツ油、エタノール、水、ポリオール（例
えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体のポ
リエチレングリコール）、それらの適当な混合物、植物
油、Ｎ-メチルグルカミン、ポリビニルピロリドン及び
オイル中のそれらの混合物の中で調製することができ
る。通常の条件下で保管及び使用する場合、これらの製
剤には、微生物の増殖を防ぐための保存剤が含まれてい
てもよい。さらにこの方法で調製した注射可能な溶液
は、静脈内、腹膜組織内、皮下または筋内に投与可能で
ある。
【００５４】注射可能な用途に適した剤形には、無菌の
水溶液または分散液、及び無菌の注射可能な水溶液また
は分散液を即座に調製するための無菌粉末が含まれる。
全ての場合において、その剤形は無菌であり、容易に注
射可能な程度に液体でなければならない。それは製造及
び保管条件下で安定で、細菌及び菌類のような微生物が
混入することのないよう保管されなければならない。例
えばそれらは、細菌保定濾過器（bacteria-retaining f
ilter）を通して濾過すること、その組成物中に滅菌剤
を加えること、あるいはその組成物を照射または加熱す
ることによって滅菌可能である。その際の照射及び加熱
は、その医薬品製剤にとって適切で、かつそれらに適合
するものである。
水溶液または分散液、及び無菌の注射可能な水溶液また
は分散液を即座に調製するための無菌粉末が含まれる。
全ての場合において、その剤形は無菌であり、容易に注
射可能な程度に液体でなければならない。それは製造及
び保管条件下で安定で、細菌及び菌類のような微生物が
混入することのないよう保管されなければならない。例
えばそれらは、細菌保定濾過器（bacteria-retaining f
ilter）を通して濾過すること、その組成物中に滅菌剤
を加えること、あるいはその組成物を照射または加熱す
ることによって滅菌可能である。その際の照射及び加熱
は、その医薬品製剤にとって適切で、かつそれらに適合
するものである。
【００５５】さらに医薬品製剤には、特に、坐剤、舌下
錠剤、局所の投与形等が含まれており、これらは技術的
によく知られた方法に従って調製可能である。
錠剤、局所の投与形等が含まれており、これらは技術的
によく知られた方法に従って調製可能である。
【００５６】本発明の化合物の投与量は、通常、治療し
ようとする症状の深刻さ及び投与経路を考慮し、技術的
によく知られた原理に従って様々に変えることが可能で
ある。一般的にこの化合物は、温血動物（人、家畜また
はペットのような）に対し、有効投与量、例えば体重に
対して約０．１から約１５mg/kg、好ましくは約１から
約５mg/kgの範囲内の量が接種されるように投与され
る。その際投与量は、通常一回または何回かに分けて投
与される。摂取される一日の総投与量は、一般に１から
１０００mg、好ましくは５から３５０mgとなるであろ
う。上記投与量は平均的な場合の例であり、個々に、よ
り高いまたはより低い範囲が方がよいとされる例ももち
ろん有り得ることであり、そのような差異も本発明の範
囲内にある。
ようとする症状の深刻さ及び投与経路を考慮し、技術的
によく知られた原理に従って様々に変えることが可能で
ある。一般的にこの化合物は、温血動物（人、家畜また
はペットのような）に対し、有効投与量、例えば体重に
対して約０．１から約１５mg/kg、好ましくは約１から
約５mg/kgの範囲内の量が接種されるように投与され
る。その際投与量は、通常一回または何回かに分けて投
与される。摂取される一日の総投与量は、一般に１から
１０００mg、好ましくは５から３５０mgとなるであろ
う。上記投与量は平均的な場合の例であり、個々に、よ
り高いまたはより低い範囲が方がよいとされる例ももち
ろん有り得ることであり、そのような差異も本発明の範
囲内にある。
【００５７】
【実施例】融点はＤＳＣ装置を用いて測定した。ＮＭＲ
スペクトルには、別に指示がない限りＣＤ3ＯＤを用い
た。微量分析は、Ｓchwarzkopf Ｍicroanalytical研究
所により行われた。試薬及び溶媒は全て市販のものを入
手し、精製することなく用いた。
スペクトルには、別に指示がない限りＣＤ3ＯＤを用い
た。微量分析は、Ｓchwarzkopf Ｍicroanalytical研究
所により行われた。試薬及び溶媒は全て市販のものを入
手し、精製することなく用いた。
【００５８】実施例１ 2-(カルボキシ-5-ニトロフェニル)マロン酸ジメチルエ
ステル 2-クロロ-4-ニトロ安息香酸（７５g，３７２ミリモル）
のマロン酸ジメチル（９００ml，２０当量）溶液を窒素
で１５分間脱気した。臭化銅（I）（５．４g，３７ミリ
モル）を一回で加えた。その溶液に、撹拌しながらナト
リウムメトキシド（４８．３g，８９４ミリモル）を一
回で加えると、内容物は発熱して４８℃になった。１５
分後、その内容物を７０℃とし２４時間加熱した。ｎｍ
ｒによって反応の完了を確認した。冷えた反応液に水
（９００ml）を加え、続いてヘキサン（９００ml）を加
えた。水層を分離してトルエン（９００ml）を加え、そ
の溶液をセライト（登録商標）を通して濾過し、水層を
分離した。水層に新たなトルエン（１８００ml）を加
え、その二層混合物を６ＮのＨＣl水溶液（９０ml）で
酸性にした。形成した白色沈殿物と内容物とを１８時間
撹拌した。生成物を濾取して乾燥させ、白色固体７８．
１g（７０％，ｍｐ１５３℃）を得た。ＩＲ 2923，285
3，1750，1728，1705，1458，1376，1352，1305，1261c
m-1．1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3)2ＳＯ δ8.37(d,Ｊ=2Ｈz,1
Ｈ)，8.30(d,Ｊ=1Ｈz,2Ｈ)，5.82(s,1Ｈ)，3.83(s,6
Ｈ)．13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ3)2ＳＯ δ168.0，167.3，149.
4，137.1，135.8，132.5，125.4，123.7，54.5，53.4．
Ｃ11Ｈ10ＮＯ8分析の計算値：Ｃ,48.49；Ｈ,3.73；Ｎ,
4.71．実測値；Ｃ,48.27；Ｈ,3.72；Ｎ,4.76．
ステル 2-クロロ-4-ニトロ安息香酸（７５g，３７２ミリモル）
のマロン酸ジメチル（９００ml，２０当量）溶液を窒素
で１５分間脱気した。臭化銅（I）（５．４g，３７ミリ
モル）を一回で加えた。その溶液に、撹拌しながらナト
リウムメトキシド（４８．３g，８９４ミリモル）を一
回で加えると、内容物は発熱して４８℃になった。１５
分後、その内容物を７０℃とし２４時間加熱した。ｎｍ
ｒによって反応の完了を確認した。冷えた反応液に水
（９００ml）を加え、続いてヘキサン（９００ml）を加
えた。水層を分離してトルエン（９００ml）を加え、そ
の溶液をセライト（登録商標）を通して濾過し、水層を
分離した。水層に新たなトルエン（１８００ml）を加
え、その二層混合物を６ＮのＨＣl水溶液（９０ml）で
酸性にした。形成した白色沈殿物と内容物とを１８時間
撹拌した。生成物を濾取して乾燥させ、白色固体７８．
１g（７０％，ｍｐ１５３℃）を得た。ＩＲ 2923，285
3，1750，1728，1705，1458，1376，1352，1305，1261c
m-1．1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3)2ＳＯ δ8.37(d,Ｊ=2Ｈz,1
Ｈ)，8.30(d,Ｊ=1Ｈz,2Ｈ)，5.82(s,1Ｈ)，3.83(s,6
Ｈ)．13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ3)2ＳＯ δ168.0，167.3，149.
4，137.1，135.8，132.5，125.4，123.7，54.5，53.4．
Ｃ11Ｈ10ＮＯ8分析の計算値：Ｃ,48.49；Ｈ,3.73；Ｎ,
4.71．実測値；Ｃ,48.27；Ｈ,3.72；Ｎ,4.76．
【００５９】実施例２ 2-カルボキシメチル-4-ニトロ安息香酸 2-(カルボキシ-5-ニトロフェニル)マロン酸ジメチルエ
ステル（１５．０g，５１ミリモル）のメタノール（１
２０ml）溶液に、水（１２０ml）に溶かした水酸化ナト
リウム（１０．１０g，２５３ミリモル）を周囲温度
で、８５分以上かけて加えた。３時間後、反応が完了し
たら、減圧下でメタノールを除去し、周囲温度でその内
容物を濃ＨＣl（２２．４ml）で酸性にした。得られた
白色の水性懸濁液を酢酸エチル（１５０mlと７５ml）で
二回抽出し、その有機層を合わせて硫酸マグネシウムで
乾燥させて、さらに抽出液の体積を５５mlにまで減量し
た。脱炭酸を完了させるため、得られた酢酸エチル溶液
を６５℃で６時間加熱した。周囲温度で二酸を濾取して
乾燥させると、二酸が白色固体として１０g得られた
（８８％，ｍｐ１８０−８２℃）。ＩＲ 3080，3055，2
983，1707，1611，1585，1516，1491，1424，1358，129
8，1237cm-1．1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3)2ＳＯ δ12.87(bs,2
Ｈ)，8.25(d,Ｊ=2Ｈz,1Ｈ)，8.18(dd,Ｊ=2Ｈz,Ｊ=8Ｈz,
1Ｈ)，8.07(d,Ｊ=8Ｈz,1Ｈ)，4.07(s,2Ｈ)．13Ｃ ＮＭ
Ｒ(ＣＤ3)2ＳＯ δ172.3，167.5，149.2，138.8，137.
3，132.1，127.2，122.4，39.8．Ｃ9Ｈ17ＮＯ6の分析計
算値：Ｃ,48.01；Ｈ,3.13；Ｎ,6.22．実測値；Ｃ,47.6
7；Ｈ,3.19；Ｎ,6.31．
ステル（１５．０g，５１ミリモル）のメタノール（１
２０ml）溶液に、水（１２０ml）に溶かした水酸化ナト
リウム（１０．１０g，２５３ミリモル）を周囲温度
で、８５分以上かけて加えた。３時間後、反応が完了し
たら、減圧下でメタノールを除去し、周囲温度でその内
容物を濃ＨＣl（２２．４ml）で酸性にした。得られた
白色の水性懸濁液を酢酸エチル（１５０mlと７５ml）で
二回抽出し、その有機層を合わせて硫酸マグネシウムで
乾燥させて、さらに抽出液の体積を５５mlにまで減量し
た。脱炭酸を完了させるため、得られた酢酸エチル溶液
を６５℃で６時間加熱した。周囲温度で二酸を濾取して
乾燥させると、二酸が白色固体として１０g得られた
（８８％，ｍｐ１８０−８２℃）。ＩＲ 3080，3055，2
983，1707，1611，1585，1516，1491，1424，1358，129
8，1237cm-1．1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3)2ＳＯ δ12.87(bs,2
Ｈ)，8.25(d,Ｊ=2Ｈz,1Ｈ)，8.18(dd,Ｊ=2Ｈz,Ｊ=8Ｈz,
1Ｈ)，8.07(d,Ｊ=8Ｈz,1Ｈ)，4.07(s,2Ｈ)．13Ｃ ＮＭ
Ｒ(ＣＤ3)2ＳＯ δ172.3，167.5，149.2，138.8，137.
3，132.1，127.2，122.4，39.8．Ｃ9Ｈ17ＮＯ6の分析計
算値：Ｃ,48.01；Ｈ,3.13；Ｎ,6.22．実測値；Ｃ,47.6
7；Ｈ,3.19；Ｎ,6.31．
【００６０】実施例３ 2-(2-ヒドロキシメチル-5-ニトロフェニル)エタノール 2-カルボキシメチル-4-ニトロ安息香酸（１０．０g，４
４．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２
２０ml）溶液に、ホウ素化水素ナトリウム（５．０６
g，１３３ミリモル）を一回で加えた。その内容物を０
℃まで冷やし、三フッ化ホウ素ジエチルエチルエーテル
錯体（２１．３ml，１３３ミリモル）を１時間以上か
け、滴下して加えた。その内容物を２５℃まで温め、さ
らに１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷やし、水酸
化ナトリウム水溶液（１Ｎ，１７８ml）で注意深く反応
を終了させた。その内容物を３時間撹拌して、減圧下に
ＴＨＦを除去し、得られた水性懸濁液を０℃まで冷やし
て生成物を濾取した。乾燥後、生成物は白色固体として
７．７８g（８９％，ｍｐ７９−８１℃）得られた。Ｉ
Ｒ 3277，3192，2964，2932，1614，1525，1507，117
0，1134，1089，1067 cm-1．1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3)2ＳＯ
δ8.05(d,Ｊ=9Ｈz,1Ｈ)，8.04(s,1Ｈ)，7.66(d,Ｊ=9Ｈ
z,1Ｈ)，5.42(t,Ｊ=5Ｈz,1Ｈ)，4.74(t,Ｊ=5Ｈz,1Ｈ)，
4.64(d,Ｊ=5Ｈz,2Ｈ)，3.63(m,2Ｈ)，2.80(t,Ｊ=6Ｈz,2
Ｈ)．13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ3)2ＳＯ δ149.1，146.6，139.
2，127.8，124.3，121.3，61.2，60.6，34.9．Ｃ9Ｈ11
ＮＯ4の分析計算値：Ｃ,54.82；Ｈ,5.62；Ｎ,7.10．実
測値；Ｃ,54.54；Ｈ,5.49；Ｎ,7.07．
４．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２
２０ml）溶液に、ホウ素化水素ナトリウム（５．０６
g，１３３ミリモル）を一回で加えた。その内容物を０
℃まで冷やし、三フッ化ホウ素ジエチルエチルエーテル
錯体（２１．３ml，１３３ミリモル）を１時間以上か
け、滴下して加えた。その内容物を２５℃まで温め、さ
らに１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷やし、水酸
化ナトリウム水溶液（１Ｎ，１７８ml）で注意深く反応
を終了させた。その内容物を３時間撹拌して、減圧下に
ＴＨＦを除去し、得られた水性懸濁液を０℃まで冷やし
て生成物を濾取した。乾燥後、生成物は白色固体として
７．７８g（８９％，ｍｐ７９−８１℃）得られた。Ｉ
Ｒ 3277，3192，2964，2932，1614，1525，1507，117
0，1134，1089，1067 cm-1．1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3)2ＳＯ
δ8.05(d,Ｊ=9Ｈz,1Ｈ)，8.04(s,1Ｈ)，7.66(d,Ｊ=9Ｈ
z,1Ｈ)，5.42(t,Ｊ=5Ｈz,1Ｈ)，4.74(t,Ｊ=5Ｈz,1Ｈ)，
4.64(d,Ｊ=5Ｈz,2Ｈ)，3.63(m,2Ｈ)，2.80(t,Ｊ=6Ｈz,2
Ｈ)．13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ3)2ＳＯ δ149.1，146.6，139.
2，127.8，124.3，121.3，61.2，60.6，34.9．Ｃ9Ｈ11
ＮＯ4の分析計算値：Ｃ,54.82；Ｈ,5.62；Ｎ,7.10．実
測値；Ｃ,54.54；Ｈ,5.49；Ｎ,7.07．
【００６１】実施例４ 4´-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-[3-
(2-ヒドロキシ エチル)-4-ヒドロキシメチルフェニル)]
アミド 酸化白金（０．５g）を含む 2-(2-ヒドロキシメチル-5-
ニトロフェニル)エタノール（１０g，５０．７ミリモ
ル）のＴＨＦ（１００ml）溶液を、３．５kg/cm2（５０
p.s.i.）で２時間水素化した。セライト（登録商標）を
通して酸化白金を濾過し、その濾液にＴＨＦ（３００m
l）を加えた。トリエチルアミン（１４．２ml，１９３
ミリモル）を加えた後に、4´-トリフルオロメチルビフ
ェニル-2-カルボニルクロリド（１７．１g，６０ミリモ
ル）を加え、内容物を１８時間撹拌した。減圧下で溶媒
を留去して水（１００ml）を加え、その内容物を１時間
撹拌した。これを濾取して乾燥させると、粗製の生成物
が２２．４５g得られた。その粗製の生成物を塩化メチ
レン（１００ml）中に懸濁させ、１時間撹拌した。精製
した生成物を濾取して乾燥させると、白色固体（１８．
８７g，９０％）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3)2ＳＯ
δ10.22(s,1Ｈ)，7.73(d,Ｊ=8Ｈz,2Ｈ)，7.62-28(m,8
Ｈ)，7.20(d,Ｊ=8Ｈz,1Ｈ)，4.96(bs,1Ｈ)，4.69(bs,1
Ｈ)，4.43(s,2Ｈ)，3.51(t,Ｊ=7Ｈz,2Ｈ)，2.67(t,Ｊ=7
Ｈz,2Ｈ)．ＩＲ(ＫＢr) 3264，3232，31278，3124，310
6，2956，2928，1649，1613，1533，1328，1129cm-1．
13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ3)2ＳＯ δ(アミドＣＯ) 167.7，芳香
族炭素 62.3，61.1，36.0．Ｃ23Ｆ3Ｈ20ＮＯ3の分析計
算値：Ｃ,66.50；Ｈ,4.85；Ｎ,3.37．実測値；Ｃ,66.2
9；Ｈ,4.79；Ｎ,3.27．ＭＰ 201-202℃．
(2-ヒドロキシ エチル)-4-ヒドロキシメチルフェニル)]
アミド 酸化白金（０．５g）を含む 2-(2-ヒドロキシメチル-5-
ニトロフェニル)エタノール（１０g，５０．７ミリモ
ル）のＴＨＦ（１００ml）溶液を、３．５kg/cm2（５０
p.s.i.）で２時間水素化した。セライト（登録商標）を
通して酸化白金を濾過し、その濾液にＴＨＦ（３００m
l）を加えた。トリエチルアミン（１４．２ml，１９３
ミリモル）を加えた後に、4´-トリフルオロメチルビフ
ェニル-2-カルボニルクロリド（１７．１g，６０ミリモ
ル）を加え、内容物を１８時間撹拌した。減圧下で溶媒
を留去して水（１００ml）を加え、その内容物を１時間
撹拌した。これを濾取して乾燥させると、粗製の生成物
が２２．４５g得られた。その粗製の生成物を塩化メチ
レン（１００ml）中に懸濁させ、１時間撹拌した。精製
した生成物を濾取して乾燥させると、白色固体（１８．
８７g，９０％）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3)2ＳＯ
δ10.22(s,1Ｈ)，7.73(d,Ｊ=8Ｈz,2Ｈ)，7.62-28(m,8
Ｈ)，7.20(d,Ｊ=8Ｈz,1Ｈ)，4.96(bs,1Ｈ)，4.69(bs,1
Ｈ)，4.43(s,2Ｈ)，3.51(t,Ｊ=7Ｈz,2Ｈ)，2.67(t,Ｊ=7
Ｈz,2Ｈ)．ＩＲ(ＫＢr) 3264，3232，31278，3124，310
6，2956，2928，1649，1613，1533，1328，1129cm-1．
13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ3)2ＳＯ δ(アミドＣＯ) 167.7，芳香
族炭素 62.3，61.1，36.0．Ｃ23Ｆ3Ｈ20ＮＯ3の分析計
算値：Ｃ,66.50；Ｈ,4.85；Ｎ,3.37．実測値；Ｃ,66.2
9；Ｈ,4.79；Ｎ,3.27．ＭＰ 201-202℃．
【００６２】実施例５ 4´-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-[2-
(2-アセチルアミノ エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリン-6-イル]アミド Ｎ-メチルピロリジノン（２５ml）中の 4´-トリフルオ
ロメチルビフェニル-2-カルボン酸-[3-(2-ヒドロキシエ
チル)-4-ヒドロキシメチルフェニル)]アミド（５．０
g，１２ミリモル）とトリエチルアミン（４．２ml，３
０ミリモル）に、塩化メタンスルホニル（２．０ml，２
６．４ミリモル）を０℃で５分以上かけ、滴下して加え
た。その内容物を１５分間撹拌し、さらにトリエチルア
ミン（２．１ml）と塩化メタンスルホニル（１．０ml）
を追加した。１５分後、Ｎ-アセチルエチレンジアミン
（６．１３ｇ，６０ミリモル）とトリエチルアミン
（８．２ｍｌ）とを加えた。反応内容物を２５℃まで昇
温させて１時間撹拌し、さらに６０℃で１６時間加熱し
た。内容物を２５℃まで冷まし、これを４時間、撹拌し
続けながら塩基性の水（１３mlの１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液と１０３mlの水）を加えた。粗製の生成物を濾取
し、これを水で洗浄して乾燥させると、わずかに灰色が
かった白色の固体が５．２６g（回収率９１％）得られ
た。この粗製の生成物を、還流させたエタノール（３２
ml）中に溶かしてヘキサン（９５ml）を加え、基準精製
物で種結晶させて、その内容物を２５℃まで冷ました。
４時間撹拌した後、純粋な生成物を濾取して乾燥させる
と、純粋な遊離塩基が２．６２g（４５％）得られた。
13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ3)2ＳＯ δ 168.5，166.6，143.8，13
7.4，136.6，136.3，133.8，129.7，129.5，129.4，12
8.6，127.5，125.9，124.6，118.3，116.8，56.3，54.
5，49.9，28.2，22.0．ＭＰ 163℃．
(2-アセチルアミノ エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリン-6-イル]アミド Ｎ-メチルピロリジノン（２５ml）中の 4´-トリフルオ
ロメチルビフェニル-2-カルボン酸-[3-(2-ヒドロキシエ
チル)-4-ヒドロキシメチルフェニル)]アミド（５．０
g，１２ミリモル）とトリエチルアミン（４．２ml，３
０ミリモル）に、塩化メタンスルホニル（２．０ml，２
６．４ミリモル）を０℃で５分以上かけ、滴下して加え
た。その内容物を１５分間撹拌し、さらにトリエチルア
ミン（２．１ml）と塩化メタンスルホニル（１．０ml）
を追加した。１５分後、Ｎ-アセチルエチレンジアミン
（６．１３ｇ，６０ミリモル）とトリエチルアミン
（８．２ｍｌ）とを加えた。反応内容物を２５℃まで昇
温させて１時間撹拌し、さらに６０℃で１６時間加熱し
た。内容物を２５℃まで冷まし、これを４時間、撹拌し
続けながら塩基性の水（１３mlの１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液と１０３mlの水）を加えた。粗製の生成物を濾取
し、これを水で洗浄して乾燥させると、わずかに灰色が
かった白色の固体が５．２６g（回収率９１％）得られ
た。この粗製の生成物を、還流させたエタノール（３２
ml）中に溶かしてヘキサン（９５ml）を加え、基準精製
物で種結晶させて、その内容物を２５℃まで冷ました。
４時間撹拌した後、純粋な生成物を濾取して乾燥させる
と、純粋な遊離塩基が２．６２g（４５％）得られた。
13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ3)2ＳＯ δ 168.5，166.6，143.8，13
7.4，136.6，136.3，133.8，129.7，129.5，129.4，12
8.6，127.5，125.9，124.6，118.3，116.8，56.3，54.
5，49.9，28.2，22.0．ＭＰ 163℃．
【００６３】実施例６ 塩酸 4´-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸
-[2-(2-アセチルアミノ エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン-6-イル]アミド；無水物 この合成は、遊離塩、4´-トリフルオロメチルビフェニ
ル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミノエチル)-1,2,3,
4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミド（５．２
g）を酢酸エチル（７３ml）中にスラリーとし、ここへ
室温で、６．６７モルの塩化水素ガスのメタノール溶液
（３７mlのＭeＯＨに９gのＨＣl）１．１当量（１．９m
l）をゆっくり加えることにより開始する。遊離塩基
は、ＭeＯＨ／ＨＣl溶液を加えることによって溶解し、
さらに４５分以内には、その塩が、濁った混合物から薄
片状結晶として沈澱した。この反応混合物を２５℃で２
４時間撹拌した。白色固体を濾取して集め、室内減圧
（house vacuum）下、４５℃で乾燥させた（収率９３
％）。この結晶は２２０℃で分解することなく溶融し
た。
-[2-(2-アセチルアミノ エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン-6-イル]アミド；無水物 この合成は、遊離塩、4´-トリフルオロメチルビフェニ
ル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミノエチル)-1,2,3,
4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミド（５．２
g）を酢酸エチル（７３ml）中にスラリーとし、ここへ
室温で、６．６７モルの塩化水素ガスのメタノール溶液
（３７mlのＭeＯＨに９gのＨＣl）１．１当量（１．９m
l）をゆっくり加えることにより開始する。遊離塩基
は、ＭeＯＨ／ＨＣl溶液を加えることによって溶解し、
さらに４５分以内には、その塩が、濁った混合物から薄
片状結晶として沈澱した。この反応混合物を２５℃で２
４時間撹拌した。白色固体を濾取して集め、室内減圧
（house vacuum）下、４５℃で乾燥させた（収率９３
％）。この結晶は２２０℃で分解することなく溶融し
た。
【００６４】 分析計算値：Ｃ,62.61；Ｈ,5.25；Ｎ,8.11；Ｃl,6.84 実測値：Ｃ,62.38；Ｈ,5.23；Ｎ,8.02；Ｃl,6.77 図１のＸ線粉末回折及び偏光鏡検法（ＰＬＭ）から、無
水の塩酸塩、塩酸 4´-トリフルオロメチルビフェニル-
2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミノエチル)-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミドは結晶である
ことが分かった。無水の塩酸塩、塩酸 4´-トリフルオ
ロメチルビフェニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミ
ノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]
アミドに見られる結晶の性質は、一般に薄片状で、これ
は同じ長さと幅とを持つ薄い平板の粒子である。Ｘ線粉
末回折によって観察された最も強い反射、面間隔（d sp
acings）は、5.832、5.306、4.160、3.916及び 3.779Å
であった（鉛直軸：強度(ＣＰＳ)；水平軸：２θ
(度)）。
水の塩酸塩、塩酸 4´-トリフルオロメチルビフェニル-
2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミノエチル)-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミドは結晶である
ことが分かった。無水の塩酸塩、塩酸 4´-トリフルオ
ロメチルビフェニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミ
ノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]
アミドに見られる結晶の性質は、一般に薄片状で、これ
は同じ長さと幅とを持つ薄い平板の粒子である。Ｘ線粉
末回折によって観察された最も強い反射、面間隔（d sp
acings）は、5.832、5.306、4.160、3.916及び 3.779Å
であった（鉛直軸：強度(ＣＰＳ)；水平軸：２θ
(度)）。
【００６５】実施例７ 塩酸 4´-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸
-[2-(2-アセチルアミノ エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン-6-イル]アミド；一水和物 塩酸塩の水和物、塩酸 4´-トリフルオロメチルビフェ
ニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミノエチル)-1,2,
3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミド一水和物
は、その無水の塩酸塩を用いて調製した。無水の塩酸塩
（１０g）のＵＳＰ水溶液（１００ml）を室温で２４時
間撹拌した。得られた濃厚なクリーム状の混合物を濾過
し、その結晶を減圧下、４５℃で４８時間乾燥させた
（収率９６％）。分析計算値：Ｃ,60.50；Ｈ,5.45；Ｎ,
7.84；Ｃl,6.61；実測値：Ｃ,60.71；Ｈ,5.50；Ｎ,7.9
8；Ｃl,6.90．この結晶は１２７℃で融解した。
-[2-(2-アセチルアミノ エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン-6-イル]アミド；一水和物 塩酸塩の水和物、塩酸 4´-トリフルオロメチルビフェ
ニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミノエチル)-1,2,
3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミド一水和物
は、その無水の塩酸塩を用いて調製した。無水の塩酸塩
（１０g）のＵＳＰ水溶液（１００ml）を室温で２４時
間撹拌した。得られた濃厚なクリーム状の混合物を濾過
し、その結晶を減圧下、４５℃で４８時間乾燥させた
（収率９６％）。分析計算値：Ｃ,60.50；Ｈ,5.45；Ｎ,
7.84；Ｃl,6.61；実測値：Ｃ,60.71；Ｈ,5.50；Ｎ,7.9
8；Ｃl,6.90．この結晶は１２７℃で融解した。
【００６６】図２のＸ線粉末回折から、一水和物の塩酸
塩、塩酸 4´-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボ
ン酸-[2-(2-アセチルアミノエチル)-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリン-6-イル]アミドは結晶であることが分
かった。Ｘ線粉末回折から観察された最も強い反射、面
間隔（d spacings）は、5.960、5.733、4.344及び 3.84
3であった（鉛直軸：強度(ＣＰＳ)；水平軸：２θ
(度)）。
塩、塩酸 4´-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボ
ン酸-[2-(2-アセチルアミノエチル)-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリン-6-イル]アミドは結晶であることが分
かった。Ｘ線粉末回折から観察された最も強い反射、面
間隔（d spacings）は、5.960、5.733、4.344及び 3.84
3であった（鉛直軸：強度(ＣＰＳ)；水平軸：２θ
(度)）。
【００６７】実施例８ 塩酸 4´-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸
-[2-(2-アセチルアミノ エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン-6-イル]アミド；無水の多形 無水の塩酸塩（０．５g）を塩化メチレン（１０ml）中
に懸濁させ、２４時間還流して撹拌した。ＭＰ１３１
℃。
-[2-(2-アセチルアミノ エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン-6-イル]アミド；無水の多形 無水の塩酸塩（０．５g）を塩化メチレン（１０ml）中
に懸濁させ、２４時間還流して撹拌した。ＭＰ１３１
℃。
【００６８】得られた生成物のサンプルをＰＬＭを用い
て検査したところ、高エネルギーの多形（０．３１g，
収率６２％）は、個々に針状結晶であることが観察され
た。図３によれば、この塩酸塩の無水多形、塩酸 4´-
トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-[2-(2-ア
セチルアミノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン-6-イル]アミドのＸ線粉末回折は、結晶として観察さ
れた。これは実施例６の生成物とは異なる。Ｘ線粉末回
折から観察された最も強い反射、面間隔は、12.669、8.
140、5.750、4.594、4.077及び 3.510であった（鉛直
軸：強度(ＣＰＳ)；水平軸：２θ(度)）。
て検査したところ、高エネルギーの多形（０．３１g，
収率６２％）は、個々に針状結晶であることが観察され
た。図３によれば、この塩酸塩の無水多形、塩酸 4´-
トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-[2-(2-ア
セチルアミノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン-6-イル]アミドのＸ線粉末回折は、結晶として観察さ
れた。これは実施例６の生成物とは異なる。Ｘ線粉末回
折から観察された最も強い反射、面間隔は、12.669、8.
140、5.750、4.594、4.077及び 3.510であった（鉛直
軸：強度(ＣＰＳ)；水平軸：２θ(度)）。
【図１】 図１は、塩酸 4´-トリフルロオロメチルビ
フェニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミノエチル)-
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]-アミドが
結晶であることを示す特徴的なＸ線粉末回折図形であ
る。（鉛直軸：強度(ＣＰＳ)；水平軸：２θ(度)）
フェニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミノエチル)-
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]-アミドが
結晶であることを示す特徴的なＸ線粉末回折図形であ
る。（鉛直軸：強度(ＣＰＳ)；水平軸：２θ(度)）
【図２】 図２は、一水和物の結晶性塩酸 4´-トリフ
ルロオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチ
ルアミノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6
-イル]-アミドの特徴的なＸ線粉末回折図形である（こ
の後の実施例７を参照）。（鉛直軸：強度(ＣＰＳ)；水
平軸：２θ(度)）
ルロオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチ
ルアミノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6
-イル]-アミドの特徴的なＸ線粉末回折図形である（こ
の後の実施例７を参照）。（鉛直軸：強度(ＣＰＳ)；水
平軸：２θ(度)）
【図３】 図３は、無水の結晶性塩酸 4´-トリフルロ
オロメチルビフェニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルア
ミノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イ
ル]-アミドの特徴的なＸ線粉末回折図形であり、これ
は、図１に示された結晶の形とは異なっている（この後
の実施例８を参照）。（鉛直軸：強度(ＣＰＳ)；水平
軸：２θ(度)）
オロメチルビフェニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルア
ミノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イ
ル]-アミドの特徴的なＸ線粉末回折図形であり、これ
は、図１に示された結晶の形とは異なっている（この後
の実施例８を参照）。（鉛直軸：強度(ＣＰＳ)；水平
軸：２θ(度)）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＰ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 ジョージ・ジョセフ・クァリッチ アメリカ合衆国コネチカット州06359，ノ ース・ストニントン，ノーウィッチ−ウエ スタリー・ロード 349，ピー・オー・ボ ックス 42 (72)発明者 レウィン・シオフィラス・ウィント アメリカ合衆国コネチカット州06475，オ ールド・セイブルック，バーリー・ヒル・ ロード ９
Claims (19)
- 【請求項１】 式１ 【化１】 で表される塩。
- 【請求項２】 無水の塩酸 4´-トリフルオロメチルビ
フェニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミノエチル)-
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミドであ
る、請求項１に記載の塩。 - 【請求項３】 塩酸 4´-トリフルオロメチルビフェニ
ル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミノエチル)-1,2,3,
4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミドの一水和物
である、請求項１に記載の塩。 - 【請求項４】 図１のＸ線粉末回折パターンを持つ無水
の塩酸塩多形である、請求項１に記載の塩。 - 【請求項５】 治療に有効量の式１の塩と、医薬として
使用可能なキャリヤーとを含む医薬組成物。 - 【請求項６】 アテローム性動脈硬化症、膵炎、肥満、
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質
血症または糖尿病の治療を目的とし、治療量の式１の塩
と、医薬として使用可能なキャリヤーとを含む、請求項
５に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 高トリグリセリド血症の治療を目的と
し、高トリグリセリド血症治療量の式１の塩と、医薬と
して使用可能なキャリヤーと含む、請求項５に記載の医
薬組成物。 - 【請求項８】 式１の塩の高トリグリセリド血症治療量
が、約０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項
７に記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 式１の塩が、無水の塩酸 4´-トリフル
オロメチルビフェニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルア
ミノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イ
ル]アミドである、請求項８に記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 式１の塩が、塩酸 4´-トリフルオロ
メチルビフェニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミノ
エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ア
ミドの一水和物である、請求項８に記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 アポＢの分泌を阻害または減少させる
ことが必要される哺乳動物において、請求項１に記載の
式１の塩を、アポＢの分泌を阻害または減少させる量投
与することを含む、アポＢの分泌を阻害または減少させ
る方法。 - 【請求項１２】 アテローム性動脈硬化症、膵炎、肥
満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高
脂質血症または糖尿病の治療を必要とする哺乳動物に対
して、それらの治療に有効量の式１の塩またはそれらの
水和物を投与することにより、それらの疾病を治療する
ことを含む、請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１３】 高トリグリセリド血症を、高トリグリ
セリド血症治療量の式１の塩を用いて治療する、請求項
１２に記載の方法。 - 【請求項１４】 式１の塩の高トリグリセリド血症治療
量が、約０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求
項１３に記載の方法。 - 【請求項１５】 式１の塩が、無水の塩酸 4´-トリフ
ルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチル
アミノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-
イル]アミドである、請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１６】 式１の塩が、塩酸 4´-トリフルオロ
メチルビフェニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミノ
エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ア
ミドの一水和物である、請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１７】 塩酸 4´-トリフルオロメチルビフェ
ニル-2-カルボン酸-[2-(2-アセチルアミノエチル)-1,2,
3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミドを製造す
る方法において、その遊離塩基を適当な有機溶媒の存在
下、塩化水素と混ぜることを含む方法。 - 【請求項１８】 前記塩化水素が塩化水素ガスである、
請求項１７に記載の方法。 - 【請求項１９】 前記有機溶媒が酢酸エチル及びメタノ
ールである、請求項１８に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5051497P | 1997-06-23 | 1997-06-23 | |
| US60/050514 | 1997-06-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1160557A true JPH1160557A (ja) | 1999-03-02 |
Family
ID=21965680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10174935A Pending JPH1160557A (ja) | 1997-06-23 | 1998-06-22 | アポｂ分泌／ｍｔｐ阻害剤の塩酸塩 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5968950A (ja) |
| EP (1) | EP0887345A1 (ja) |
| JP (1) | JPH1160557A (ja) |
| KR (1) | KR19990007203A (ja) |
| AU (1) | AU7310198A (ja) |
| CA (1) | CA2241164A1 (ja) |
| HU (1) | HUP9801409A3 (ja) |
| IL (1) | IL124993A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ330766A (ja) |
| ZA (1) | ZA985416B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007039945A1 (ja) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | The Nisshin Oillio Group, Ltd. | 脂質代謝改善用組成物 |
| WO2007139024A1 (ja) | 2006-05-29 | 2007-12-06 | The Nisshin Oillio Group, Ltd. | 脂質代謝改善用組成物 |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19933926A1 (de) * | 1999-07-20 | 2001-01-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19934610A1 (de) * | 1999-07-23 | 2001-01-25 | Bayer Ag | Schnellfreisetzende Extrudate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie daraus erhältliche Zubereitungen |
| CA2324801A1 (en) * | 1999-11-10 | 2001-05-10 | Andrew Gordon Swick | Use of apo b secretion/mtp inhibitors and anti-obesity agents |
| CO5271688A1 (es) * | 1999-11-10 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Uso de inhibidor de secrecion de apoliproteinas b y/o de proteina de transferencia de trigliceridos microsmales |
| CA2324800A1 (en) * | 1999-11-10 | 2001-05-10 | Mary Anne Hickman | Use of apo b secretion/mtp inhibitors |
| IL139450A0 (en) * | 1999-11-10 | 2001-11-25 | Pfizer Prod Inc | Methods of administering apo b-secretion/mtp inhibitors |
| AU2001262185A1 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-23 | Novartis Ag | Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion |
| DE10033337A1 (de) * | 2000-07-08 | 2002-01-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| JO2654B1 (en) * | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
| JO2409B1 (en) | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
| CN1522246B (zh) | 2001-06-28 | 2010-04-21 | 辉瑞产品公司 | 三酰胺取代的吲哚、苯并呋喃及苯并噻吩 |
| WO2004039795A2 (en) * | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia |
| MXPA05006744A (es) * | 2002-12-20 | 2005-09-08 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores de la proteina microsomal de transferencia de trigliceridos. |
| CA2510815A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors |
| EP1716137A1 (en) | 2004-02-04 | 2006-11-02 | Pfizer Products Incorporated | Substituted quinoline compounds |
| CA2609783A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-12-07 | Pfizer Products Inc. | Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss |
| KR101868086B1 (ko) | 2014-02-18 | 2018-06-15 | 김순길 | 천공 및 그라우팅 로드장치 |
| KR102659328B1 (ko) | 2023-06-28 | 2024-04-18 | 임정근 | 저심도 그라우팅 장치 및 이를 이용한 그라우팅 공법 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4022900A (en) * | 1970-09-09 | 1977-05-10 | Marion Laboratories, Inc. | Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents |
| CA1248536A (en) * | 1982-09-10 | 1989-01-10 | Wellcome Foundation Limited (The) | Benzoil acid derivatives |
| US5595872A (en) * | 1992-03-06 | 1997-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein |
| HU218419B (hu) * | 1992-03-06 | 2000-08-28 | E.R. Squibb And Sons, Inc. | Mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) nagy molekulatömegű alegységének rekombináns úton történő előállítására és a protein és inhibitorainak kimutatására szolgáló eljárások |
| US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| EP0832069B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-03-05 | Pfizer Inc. | BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION |
| WO1998023593A1 (en) * | 1996-11-27 | 1998-06-04 | Pfizer Inc. | Apo b-secretion/mtp inhibitory amides |
-
1998
- 1998-03-02 US US09/033,506 patent/US5968950A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 EP EP98304703A patent/EP0887345A1/en not_active Withdrawn
- 1998-06-18 IL IL12499398A patent/IL124993A0/xx unknown
- 1998-06-19 CA CA002241164A patent/CA2241164A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-22 KR KR1019980023416A patent/KR19990007203A/ko active IP Right Grant
- 1998-06-22 NZ NZ330766A patent/NZ330766A/en unknown
- 1998-06-22 JP JP10174935A patent/JPH1160557A/ja active Pending
- 1998-06-22 HU HU9801409A patent/HUP9801409A3/hu unknown
- 1998-06-22 AU AU73101/98A patent/AU7310198A/en not_active Abandoned
- 1998-06-22 ZA ZA9805416A patent/ZA985416B/xx unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007039945A1 (ja) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | The Nisshin Oillio Group, Ltd. | 脂質代謝改善用組成物 |
| WO2007139024A1 (ja) | 2006-05-29 | 2007-12-06 | The Nisshin Oillio Group, Ltd. | 脂質代謝改善用組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA985416B (en) | 1999-12-22 |
| IL124993A0 (en) | 1999-01-26 |
| US5968950A (en) | 1999-10-19 |
| AU7310198A (en) | 1998-12-24 |
| EP0887345A1 (en) | 1998-12-30 |
| HU9801409D0 (en) | 1998-08-28 |
| HUP9801409A2 (hu) | 1999-05-28 |
| KR19990007203A (ko) | 1999-01-25 |
| HUP9801409A3 (en) | 1999-06-28 |
| CA2241164A1 (en) | 1998-12-23 |
| NZ330766A (en) | 1999-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH1160557A (ja) | アポｂ分泌／ｍｔｐ阻害剤の塩酸塩 | |
| JPH03109378A (ja) | 新規なベンゾイミダゾール化合物 | |
| JP2000505810A (ja) | アポｂ−分泌／ｍｔｐ阻害性アミド | |
| JPH0446950B2 (ja) | ||
| IE64451B1 (en) | Indole derivatives as antiallergy and antiinflammatory agents | |
| JPH0665204A (ja) | 新規なヒドロキサム酸、ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの用途 | |
| CA2233925A1 (en) | Propanolamine derivatives, processes for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use | |
| JPS63107958A (ja) | 新規なシクロオキシゲナ−ゼおよびリポキシゲナ−ゼ複合阻害剤 | |
| JPH0717589B2 (ja) | 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物 | |
| EP0666849A1 (en) | Aryl and heteroarylmethoxyphenyl inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
| JP5442711B2 (ja) | Ｈｄｌ−コレステロール上昇剤としての２−トリフルオロメチルニコチンアミド誘導体 | |
| WO1998052919A1 (fr) | Derives de phtalimide et produit pharmaceutique contenant ces derives | |
| JPS63179869A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| US5607931A (en) | 1,2-disubstituted ethly amides as inhibitors of ACAT | |
| WO2008061399A1 (fr) | Inhibiteur de synthase d'acide gras et utilisation | |
| JPS6212757A (ja) | 桂皮酸アミド誘導体 | |
| JPH05502235A (ja) | イミダゾール類 | |
| JP3637974B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| GB2126230A (en) | Substituted 1-pyridyloxy-3- indolylakylamino-2-propanols, preparation, and use thereof | |
| JP2001278872A (ja) | 新規アミノチアゾール誘導体 | |
| WO2008135767A1 (en) | New triazole compounds useful in the treatment of inflammation | |
| US5863946A (en) | Iminoxyderivatives of fenamates as inhibitors of prostaglandin biosynthesis | |
| EP1323713A1 (en) | 5-phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis | |
| JPH0550499B2 (ja) | ||
| JPH05125038A (ja) | フエノキシアルカン酸誘導体及びその製法 |