KR19990007203A - 아포 비-분비/엠티피 억제제 하이드로클로라이드 염 - Google Patents

아포 비-분비/엠티피 억제제 하이드로클로라이드 염 Download PDF

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Abstract

아포 비-분비/엠티피 억제제인 하이드로클로라이드 염, 이의 제조 방법, 이를 사용하는 방법 및 이 염을 함유하는 약학 조성물이 기술되어 있다.

Description

아포 비-분비/엠티피 억제제 하이드로클로라이드 염
본 발명은 마이크로좀의 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 및/또는 아포리포단백질 B(아포 B)분비의 억제제로서, 아테롬성경화증 및 그의 임상적 후유증을 치료 및 예방하고, 혈중 지방을 낮추고, 관련 질환을 치료 및 예방하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 아포 비 분비/엠티피 억제제 하이드로클로라이드 염, 이 염을 포함하는 약학 조성물, 이 염의 제조 방법 및 아테롬성경화증, 비만증, 및 관련 질환 및/또는 상태를 상기 염으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
마이크로좀의 트리글리세라이드 전달 단백질은 트리글리세라이드, 콜레스테릴 에스테르 및 인지질의 전달을 촉진하고, 아테롬성경화증의 병소를 형성하는 원인으로 작용하는 생체 물질인 아포 비-함유 리포단백질의 조립시 추정되는 매개체로 관련되었다. 구체적으로, 엠티피의 세포하(마이크로좀의 부분의 관강) 및 조직 분포(간 및 내장)는 이들이 혈장 리포단백질 조립체의 부위에 있을 때 혈장 리포단백질의 조립시 중요한 역할을 수행한다는 가정을 유도한다. 막사이에서 트리글리세라이드의 이동을 촉진하는 엠티피의 능력은 이 가설과 일치하며, 엠티피는 내형질 세막의 합성 부위에서 내형질 세막의 관강내의 초기 리포단백질 입자로 트리글리세라이드의 전달을 촉진할 수 있다고 제안되었다.
따라서, 엠티피를 억제하고/하거나 달리 아포 비 분비를 억제하는 화합물이 아테롬성경화증 및 기타 이것과 관련된 질환의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한 엠티피 및/또는 아포 비 분비를 억제하므로써, 혈중 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준을 감소시킬 수 있는 기타 질환 또는 상태를 치료하는데 또한 유용하다. 이러한 상태에는 예를 들면, 고콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 췌장염 및 비만증; 및 췌장염, 비만증 및 당뇨병과 관련된 고콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증 및 과지질혈증이 포함될 수 있다. 이에 관한 상세히 설명은 예를 들면 웨터라우(Wetterau) 등의 문헌[Science, 258, 999-1001, (1992)], 웨터라우 등의 문헌[Biochem. Biophys. Acta., 875, 610-617(1986)], 유럽 특허 출원 공개 공보 제 0 584 446 A2 호 및 유럽 특허 출원 공개 공보 제 0 643 057 A1 호를 참조하며, 이중 유럽 특허 출원 공개 공보 제 0 643 057 A1 호는 엠티피의 억제제로 유용성을 갖는 하기 화학식의 특정 화합물을 기술한다:
또한, 통상적으로 양도된 PCT 공개 WO 96/40357(공개 일자 1996년 12월 19일)은 하기 화학식을 갖는 특정 엠티피 억제제를 기술한다:
따라서, 아테롬성경화증의 치료법이 다양하지만, 당해 분야에서 대안적인 치료법이 지속적으로 필요하고, 또한 지속적으로 연구되고 있다.
본 발명은 하기 화학식(1)의 염에 관한 것이다:
상기 염은 달리 하이드로클로라이드로 명명한다.
본 발명의 또다른 태양은 상응하는 무수 HCl염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 태양은 상응하는 일수화물 HCl염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 태양은 도 1에 도시한 바와 같은 X-선 회절 분말 패턴을 갖는 상응하는 무수성 HCl염 다형체(polymorph)에 관한 것이다.
바람직한 투여량은 화학식(1)의 화합물을 하루에 약 0.001 내지 100 mg/kg으로 투여하는 것이다. 특히 바람직한 투여량은 화학식(1)의 화합물 약 0.01 내지 10 mg/kg/일이다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식(1)의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적으로 효과적인 양의 화학식(1)의 염 또는 그의 수화물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 아테롬성경화증, 췌장염, 비만증, 고콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 과지질혈증 또는 당뇨병을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 아테롬성경화증 치료 효과량의 화학식(1)의 염 또는 그의 수화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물(인간을 포함)에서 아테롬성경화증을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 췌장염 치료 효과량의 화학식(1)의 염 또는 그의 수화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물(인간을 포함)에서 췌장염을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 비만증 치료 효과량의 화학식(1)의 염 또는 그의 수화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물(인간을 포함)에서 비만증을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고콜레스테롤혈증 치료 효과량의 화학식(1)의 염 또는 그의 수화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물(인간을 포함)에서 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 과트리글리세라이드혈증 치료 효과량의 화학식(1)의 염 또는 그의 수화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물(인간을 포함)에서 과트리글리세라이드혈증을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 과지질혈증 치료 효과량의 화학식(1)의 염 또는 그의 수화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물(인간을 포함)에서 과지질혈증을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 비만증 치료 효과량의 화학식(1)의 염 또는 그의 수화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물(인간을 포함)에서 비만증을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 태양은 아포 비, 혈청 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드 수준이 상승되는 질환 상태 또는 증상중 어느 한 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 태양은 아포 비 분비 억제 또는 감소 효과량의 화학식(1)의 염 또는 그의 수화물을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 포유동물에서 아포 비 분비를 억제 또는 감소시키는 방법이다.
본 발명의 또다른 태양은 치료 효과량의 화학식(1)의 염 또는 그의 수화물을 아테롬성경화증, 췌장염, 비만증, 고콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 과지질혈증 또는 당뇨병의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 투여함을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 태양은 치료 효과량의 화학식(1)의 염 또는 그의 수화물을 아테롬성경화증의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 투여함을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 태양은 치료 효과량의 화학식(1)의 염 또는 그의 수화물을 췌장염의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 투여함을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 태양은 치료 효과량의 화학식(1)의 염 또는 그의 수화물을 비만증의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 투여함을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 태양은 치료 효과량의 화학식(1)의 염 또는 그의 수화물을 고콜레스테롤혈증의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 투여함을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 태양은 치료 효과량의 화학식(1)의 염 또는 그의 수화물을 과트리글리세라이드혈증의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 투여함을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 태양은 치료 효과량의 화학식(1)의 염 또는 그의 수화물을 과지질혈증의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 투여함을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 태양은 치료 효과량의 화학식(1)의 염 또는 그의 수화물을 비만증의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 투여함을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적합한 유기 용매 존재하에 유리 염기를 염화 수소와 혼합하는 것을 포함하는 하이드로클로라이드의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 구체적으로 용매가 에틸 아세테이트 및 메탄올인 상기에서 기술한 제조 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용한 바와 같은, 치료하는, 치료하다 또는 치료란 용어는 방지(예를 들면, 예방) 및 완화 치료를 포함한다.
약학적으로 허용되는이란 용어는 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 배합물의 다른 성분과 양립하지만, 수용체에게는 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같은, 반응-불활성 용매 및 불활성 용매란 용어는 원하는 생성물의 수율에 불리한 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매를 말한다.
다른 특징 및 잇점은 본 발명을 기술하는 명세서 및 특허청구의 범위로부터 분명할 것이다.
도 1은 하이드로클로라이드가 결정성이라고 나타내는 특징적인 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다(수직 축: 강도(CPS); 수평 축: 2θ(°)).
도 2는 일수화물 결정성 하이드로클로라이드의 특징적인 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다(하기 실시예 7을 참조하시오). (수직 축: 강도(CPS); 수평 축: 2θ(°)).
도 3은 도 1에 열거한 결정 형태와 상이한, 무수 결정성 하이드로클로라이드의 특징적인 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다(하기 실시예 8을 참조하시오). (수직 축: 강도(CPS); 수평 축: 2θ(°)).
본 발명의 염은 추가 기작이 관련되어 있는 것이 가능할 수 있지만, 엠티피의 억제와 마찬가지로, 아포 비 분비를 억제 또는 감소시킨다.
일반적으로, 본 발명의 염은 화학 분야에 공지된 유사 공정을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있으며, 특히 본원에 나타낸 설명을 참조하여 제조할 수 있다. 본 발명의 염의 특정 제조 방법은 본 발명의 추가의 특징을 제공하고, 하기 반응식으로 예시한다. 그밖의 다른 공정은 실시예 부분에서 기술할 수 있다.
하이드로클로라이드의 유리 염기를 하기에 기술한 바와 같이 제조한다. 이 화합물의 유리 염기는 결정성 고형물로 분리된다.
반응식 1을 참조하면, 2-클로로-4-니트로벤조산을 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 염기 및 구리(I) 브롬화물과 같은 촉매 존재하에 디메틸 말로네이트로 처리하여 화학식(2)의 화합물을 제조했다.
이어서, 화학식(2)의 화합물을 편리하게는 주위 온도에서 수성 알콜성 염기로 처리하므로써 가수 분해를 이룩할 수 있다. 생성된 화합물을 약 35℃ 내지 약 100℃의 온도에서 탈카복실화하여 화학식(3)의 화합물을 얻었다.
화학식(3)의 화합물은 약 -25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 THF와 같은 비양성자성 용매중에서 보란과 같은 환원제(보란은 동일 반응계에서 수소화 붕소 나트륨 및 BF3에테레이트로부터 제조한다)에 노출시켜 환원시킨다.
생성된 화학식(4)의 니트로 디올은 예를 들면 THF와 같은 비양성자성 용매중에서, 편리하게는 주위 온도 및 승압(예를 들면, 50 p.s.i.)에서 산화 백금과 같은 적절한 촉매 존재하에 수소화하여 상응하는 아미노디올을 제조한다. 이 아미노디올을 THF와 같은 비양성자성 용매중에서, 편리하게는 주위 온도에서 트리에틸아민과 같은 아민 염기 존재하에 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐 클로라이드와 반응시켜 생성된 화학식(5)의 아미드를 제공한다.
화학식(5)의 생성된 아미드를 약 -25℃ 내지 약 25℃의 온도에서 트리에틸아민 및 N-메틸피롤리디논과 같은 아민 염기 존재하에 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킨다. 생성된 화합물을 트리에틸아민과 같은 아민 염기 존재하에 N-아세틸에틸렌디아민과 반응시키고, 온도를 약 25℃ 내지 약 80℃로 상승시켜 본 발명의 화학식(6)의 화합물의 유리염기를 얻는다.
본 발명은 화학식(1)의 화합물의 산 부가염을 제공한다. 화학식(1)의 화합물의 이소퀴놀린 고리 핵은 단리된 염기성 중심을 함유하므로, 다양한 유기 및 무기 공액산과 산 부가염을 형성할 수 있다. 염산염이 바람직하고, 다음과 같이 무수물 또는 수화물중 하나로 제조할 수 있다.
에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매중에서 유리 염기의 슬러리를 실온에서 염화 수소의 알콜(예를 들면, 메탄올) 용액과 혼합하여 무수성 하이드로클로라이드 염을 얻는다.
수성 하이드로클로라이드 염은 무수성 하이드로클로라이드 염의 수용액을 편리하게 실온에서 제조하므로써 무수성 하이드로클로라이드 염으로부터 제조할 수 도 있다.
추가로, 무수성 하이드로클로라이드 염의 다형체를 무수성 하이드로클로라이드 염을 환류 온도에서 염화 메틸렌중에 현탁시켜 제조할 수 있다.
화학식(1)의 염의 흡습성은 VTI 수분 발란스(미국 플로리다주 히알레아에 소재한 VTI 코포레이션사제 VTI 수분 마이클로발란스, MB 300 G 및 MB 300W)와 같은 수분 마이크로발란스를 이용하여 측정한다. 화학식(1)의 염을 0% 내지 90% 범위의 습도의 대기중에 노출시킨다. 흡습성 측정 시험동안 내내 25℃의 온도를 유지한다. 0% 내지 90%의 습도의 대기중에서 무수 및 수화 HCl의 수분 흡착 및 탈착 등온선을 VTI 수분 마이크로발란스를 사용하여 측정했다. 무수 HCl 및 HCl 일수화물은 실험한 수분 범위에서 흡습성이 아니었다. 무수 HCl 및 HCl 일수화물은 모두 메실레이트 염과 비교할 때 우수한 흡습성 특성을 나타낸다(즉, 이들은 수분을 덜 흡수한다.) 비교하면, 메실레이트 염은 대단히 흡습성이어서, 단리후 액화된다.
본 발명의 화합물은 경구 투여할 수 있으며, 따라서, 경구 투여 형태에 적합한 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함게 사용된다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 불활성 고형 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 활성 화합물은 후술한 범위에서 원하는 투여량을 제공하는데 충분한 양으로 상기 약학 조성물에 존재할 것이다. 따라서, 경구 투여하는 경우, 화합물을 적합한 고형 또는 액체 담체 또는 희석제와 합하여 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등을 제조할 수 있다. 약학 조성물은 원하는 경우 향료, 감미제, 부형제 등과 같은 추가 성분을 함유할 수 있다.
정제, 환제, 캅셀 등은 또한 트라가간트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산 이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제 및 슈크로즈, 락토즈 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 전술한 유형의 물질이외에도 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
투여 단위의 물리적 형태를 변화시키기 위해 또는 피막으로 다양한 기타 물질이 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제를 쉘락, 당 또는 이들 둘다로 피복할 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 성분이외에도 감미제로 슈크로즈, 방부제로 메틸 및 프로필파라벤, 체리 또는 오렌지 향과 같은 염료 및 향료를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구 투여할 수 있다. 비경구 투여하는 경우, 주사가능한 용액 또는 현탁액을 형성하기 위해 화합물을 멸균 수성 또는 유기 매질과 합할 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 수중에서 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 계면활성제와 적절히 혼합하여 제조할 수 있다. 필요한 경우, 수용액을 적절히 완충시키고, 액체 희석제를 먼저 충분한 염수 또는 글루코즈로 등장성으로 만들어야 한다. 이러한 용량에서, 사용된 멸균 수성 매질은 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 잘 알려진 표준 기법으로 모두 쉽게 입수할 수 있다. 비경구적으로 투여할 수 있는 제제는 또한 멸균 고형 조성물 형태로 제조할 수 있고, 이를 멸균수중에 또한 용해시킬 수 있거나 또는 의도한 용도에 사용하기 직전에 몇가지 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해시킬 수 있다. 화합물의 수용성 약학적으로 허용되는 염의 수용액 뿐 아니라 참기름 또는 땅콩유, 에탄올, 물, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 적합한 이들의 혼합물, 식물성 유, N-메틸 글루카민, 폴리비닐피롤리돈 및 오일 형태의 이들의 혼합물중에서 분산액을 제조할 수 있다. 통상적인 저장 및 사용조건하에서, 이들 제제는 미생물의 생육을 억제하기 위해 방부제를 함유할 수 있다. 이런 방식으로 제조한 주사가능한 용액을 이어서 정맥내, 복강내, 피하내 또는 근육내로 투여할 수 있다.
주사가능한 용도에 적합한 약학 형태는 멸균 수용액 또는 분산액을 포함하고, 또한 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액을 즉시 제조할 수 있는 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 멸균 형태이어야 하고, 용이하게 주사할 수 있을 정도로 유체이어야 한다. 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하고, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존해야 한다. 이들은 예를 들면 세균을 걸르는 필터를 통한 여과, 멸균제를 조성물에 혼입, 또는 조성물을 방사선처리 또는 가열(이러한 방사선 및 가열 처리는 모두 적절하고, 약물 제제와 양립해야 한다)하는 것에 의해 멸균시킬 수 있다.
추가의 약학 제제는 그중에서도 특히 좌제, 설하 정제, 국부 투여 형태 등을 포함할 수 있으며, 이들은 당해 분야에서 통상적으로 수용되고 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
투여되는 본 발명의 화합물의 투여량은 일반적으로 치료하는 증상의 중증도 및 투여 경로를 고려하여 당해 분야에 잘 알려진 원칙에 따라 변화될 것이다. 일반적으로는, 예를 들면 약 0.1 내지 약 15 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 mg/체중 kg의 투여량인 효과적인 투여량, 통상적으로는 일회 투여 또는 분할 투여되는 매일 투여량을 수용하도록 화합물을 온혈 동물(예를 들면, 인간, 가축 또는 애완동물)에게 투여할 것이다. 총 투여량은 일반적으로 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 내지 350 mg일 것이다. 상기 투여량은 평균의 경우를 예시한 것이고, 물론 이보다 많거나 적은 투여량 범위를 허용할 수 있는 개별 경우가 있을 수 있고, 투여 범위에서 이렇게 벗어나는 것은 본 발명의 범위내에 있다.
MTP 억제제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 하기 시험에 따라 생체내에서 측정할 수 있다.
숫커 마우스(20 내지 30 g; 다양한 균주)에게 경구 위관영양법(0.25mg/체중 25g)로 수성 0.5% 메틸 셀룰로즈 용액중에 현탁시킨 시험 화합물을 투여한다. 화합물 용액을 몇일 간 여러번 투여하거나 또는 다른 방법으로 마우스를 안락사시키기 90 분전에 1회 투여하고 혈청을 제조하기 위해 혈액을 수거한다. 통상적인 효소 분석(트리글리세라이드 G: 와코 화인 케미칼즈)으로 트리글리세라이드 농도에 대해 혈청을 분석한다. 베히클을 투여한 대조 마우스와 비교할 때 혈청 트리글리세라이드를 강하시키는 본 발명의 화합물의 능력에 의해 MTP 억제제로 확인되었다.
하이드로클로라이드는 생체내 분석에서 ED30= 0.5 mg/kg을 갖는다.
실시예
융점은 DSC 장치로 측정했다. 달리 언급하지 않으면, NMR 스펙트럼에서 CD3OD를 사용했다. 슈와르쯔코프 마이크로애날리티칼 래보라토리(Schwarzkopf Microanalytical Laboratory)에서 마이크로분석을 수행했다. 모든 시약 및 용매는 정제하지 않고 상업적으로 얻어서 사용했다.
실시예 1
2-(카복시-5-니트로-페닐)말론산 디메틸 에스테르
디메틸 말로네이트(900ml, 20당량)중의 2-클로로-4-니트로벤조산(75g, 372밀리몰)의 용액을 질소로 15 분간 탈기시켰다. 구리(I) 말로네이트(5.4g, 37밀리몰)을 한꺼번에 가했다. 메톡시화 나트륨(48.3g, 894밀리몰)을 교반하면서 용액에 한꺼번에 가하고 반응물은 48℃로 발열되었다. 15 분후, 반응물을 24 시간동안 70℃로 가열했다. NMR로 반응이 완료되었음을 확인했다. 물(900ml)을 냉각시킨 반응물에 가한 후 헥산(900ml)을 가했다. 수성층을 분리하고, 톨루엔(900ml)을 가하고, 용액을 셀라이트R을 통해 여과시키고, 수성층을 분리했다. 새로운 톨루엔(1800ml)을 수성층에 가하고, 2상 반응물을 6N 수성 HCl(90ml)로 산성화시켰다. 흰색 침전물이 형성되었고, 반응물을 18 시간동안 교반했다. 생성물을 여과시키고, 건조시켜 흰색 고형물을 얻었다(78.1g(70%, 융점 153℃)).
IR 2923,2853,1750,1728,1458,1376,1352,1305,1251 cm-1.1H NMR(CD3)2SOδ8.37(d,J=2Hz,1H),8.30(d,J=1Hz,2H),5.82(s,1H),3.83(s,6H).13C NMR(CD3)2SOδ168.0,167.3,149.4,137.1,135.8,132.5,125.4,123.7,54.5,53.4.
C11H10NO8에 대한 원소 분석; 계산치 C, 48.49;H, 3.73;N, 4.71. 실측치 C, 48.27;H, 3.72;N, 4.76.
실시예 2
2-카복시메틸-4-니트로-벤조산
물(120ml)중 수산화 나트륨(10.10g, 253밀리몰)을 85 분간 주위 온도에서 메탄올(120ml)중 2-(카복시-5-니트로-페닐)말론산 디메틸 에스테르(15.0g, 51밀리몰)의 용액에 가했다. 3 시간 후 반응이 완료되었고, 메탄올을 진공하에 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 농 염산(22.4ml)로 산성화시켰다. 생성된 흰색 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회(150ml 및 75ml) 추출하고, 유기상을 합하고 황산 마그네슘으로 건조시키고, 추출물의 용량을 55ml로 감소시켰다. 생성된 에틸 아세테이트 용액을 완전한 탈카복실화를 이룩하는 6 시간동안 65℃로 가열했다. 이산을 주위 농도에서 여과시키고 건조시켜 흰색 고형물로 이산 10g(88%, 융점 180 내지 82℃)을 제공했다. IR 3080,3055,2983,1707,1611,1585,1516,1491,1424,1358,1298,
1237 cm-1.1H NMR(CD3)2SOδ 12.87(bs,2H),8.25(d,J=2Hz,1H),8.18(dd,J=2Hz,
J=8Hz,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),4.07(s,2H).13C NMR(CD3)2SOδ172.3,167.5,149.2,
138.8,137.3,132.1,127.2,122.4,39.8. C9H17NO6에 대한 원소 분석: 계산치 C, 48.01;H, 3.13;N, 6.22. 실측치 C, 47.67;H, 3.19;N, 6.31.
실시예 3
2-(2-하이드록시메틸-5-니트로-페닐)-에탄올
2-카복시메틸-4-니트로벤조산(10.0g, 44.4밀리몰)의 테트라하이드로푸란(THF)(220ml) 용액에 수소화붕소 나트륨(5.06g, 133밀리몰)을 한꺼번에 가했다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 삼불화 붕소 디에틸 에테레이트(21.3ml, 133밀리몰)을 1 시간동안 적가했다. 반응물을 25℃로 가온시키고, 16시간동안 교반했다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수성 수산화 나트륨(1N, 178ml)을 사용하여 급냉시켰다. 반응물을 3 시간동안 교반시키고, THF를 진공하에 제거하고, 생성된 수성 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 생성물을 여과시켰다. 건조시킨 후, 생성물을 흰색 고형물로 얻었다(7.78g(89%, 융점 79 내지 81℃)). IR 3277,3192,2964,2932,1614,1525,1507,1170,1134,1089,1067 cm-1.1H NMR(CD3)2SO13C NMR(CD3)2SO δ149.1,146.6,139.2,127.8,124.3,121.3,61.2,60.6,34.9. C9H11NO4에 대한 원소 분석: 계산치 C, 54.82;H, 5.62;N, 7.10. 실측치 C, 54.54;H, 5.49;N, 7.07.
실시예 4
산화 백금(0.5g)을 함유하는 2-(2-하이드록시메틸-5-니트로-페닐)-에탄올(10g, 50.7밀리몰)의 THF(100ml) 용액을 50 psi에서 2 시간동안 수소화시켰다. 산화 백금을 셀라이트R을 통해 여과시키고, THF(300ml)을 여액에 가했다. 트리에틸아민(14.2ml, 193밀리몰)을 가한 후 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카보닐 염화물(17.1g, 60밀리몰)의 THF(20ml) 용액을 가하고, 반응물을 18 시간동안 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고, 물(100ml)을 가하고, 반응물을 1 시간동안 교반했다. 조 생성물을 여과시키고, 건조시켜 22.45 g을 얻었다. 조 생성물을 염화 메틸렌(100ml)에 현탁시키고, 1 시간동안 교반했다. 정제된 생성물을 여과시키고, 건조시켜 흰색 고형물(18.87g, 90%)을 얻었다.1H NMR(CD3)2SO δ10.22(S,1H),7.73(d,
IR(KBr) 3264,3232,31278,3124,3106,2956,2928,1649,1613,1533,1328,1129 cm-1.13C NMR(CD3)2SO δ(아미드 CO) 167.7, 지방족 탄소 62.3,61.1,36.0. C23F3H20NO3에 대한 원소 분석: 계산치 C, 66.50;H 4.85;N, 3.37. 실측치 C, 66.29;H 4.79;N, 3.27 융점 201 내지 202℃.
실시예 5
0℃에서 N-메틸피롤리디논(25ml)중의 12밀리몰) 및 트리에틸아민(4.2ml, 30밀리몰)에 염화 메탄설포닐(2.0ml, 26.4밀리몰)을 적가했다. 반응물을 15분간 교반하고, 추가량의 트리에틸아민(2.1ml) 및 메탄설포닐 염화물(1.0ml)을 가했다. 15분후, N-아세틸에틸렌디아민(6.13g, 60밀리몰) 및 트리에틸아민(8.2ml)을 가했다. 반응물을 25℃로 가온시키고, 1 시간동안 교반한 후 16 시간동안 60℃로 가열했다. 반응물을 25℃로 냉각시키고, 4 시간동안 계속해서 교반하면서 염기성 물(1N 수성 수산화 나트륨 13ml 및 물 103ml)을 가했다. 조 생성물을 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켜 흰색 고형물 5.26g(91% 회수)을 얻었다. 조 생성물을 환류 에탄올(32ml)에 용해시키고, 헥산을 가하고(95ml), 진정한 생성물로 접종하고, 반응물을 25℃로 냉각시켰다. 4 시간동안 교반한 후, 순수한 생성물을 여과시키고 건조시켜 순수한 유리 염기 2.62g(45%)을 얻었다.
13C(CD3)2융점 163℃.
실시예 6
하이드로클로라이드: 무수 화합물
실온에서, 메탄올(MeOH 37ml중 HCl 9g)중 6.67 몰의 염화 수소 기체 1.1 당량(1.9ml)을 에틸 아세테이트(73ml)중의 유리 염기의 슬러리에 서서히 가하여 합성을 시작한다. MeOH/HCl 용액을 가하여 유리 염기를 용해시키고, 염은 박편 결정으로 흐린 혼합물로부터 45 분 이내에 침전되었다. 반응 혼합물을 25℃에서 24 시간동안 교반했다. 흰색 고형물을 여과시켜 수거하고, 45℃에서 하우스 진공하에 건조시켰다(93% 수율). 결정은 분해되지 않고, 220℃에서 용융되었다.
원소 분석: 계산치 C, 62.61;H, 5.25;N, 8.11;Cl, 6.84. 실측치 C, 62.38;H 5.23;N, 8.02;Cl, 6.77.
도 1에 따르면 X-선 분말 회절 및 편광 광 현미경(PLM)은 하이드로클로라이드의 무수성 하이드로클로라이드가 결정성 화합물이라고 나타낸다. 무수성 하이드로클로라이드 하이드로클로라이드에서 나타난 결정성 습성은 일반적으로 박편성 화합물이고, 얇은 박편 입자는 유사한 길이 및 너비를 갖는다. x-선 분말 회절에서 관측된 가장 집중적인 반사 공간인 d 공간은 5.382,5.306,4.160,3.916 및 3.779Å였다(수직 축: 강도(CPS); 수평축: 2θ(°)).
실시예 7
하이드로클로라이드; 일수화물
무수성 하이드로클로라이드를 이용하여, 하이드로클로라이드의 수화물, 즉 하이드로클로라이드 일수화물을 제조했다. USP 등급 수(100ml)중의 무수성 하이드로클로라이드(10g)의 용액을 실온에서 24 시간동안 교반했다. 생성된 두꺼운 크림성 혼합물을 여과하고, 결정을 진공하에서 45℃에서 48 시간동안 건조시켰다(95% 수율). 원소 분석: 계산치 C, 60.50;H, 5.45;N, 7.84;Cl, 6.61. 실측치 C, 60.71;H, 5.50;N, 7.98;Cl, 6.90. 결정은 127℃에서 용융되었다.
도 2에 따르면 X-선 분말 회절은 하이드로클로라이드의 일수화물 하이드로클로라이드가 결정성이라고 나타낸다. x-선 분말 회절에서 관측된 가장 집중적인 반사 공간인 d 공간은 5.960,5.733,4.344 및 3.843 이었다(수직 축: 강도(CPS); 수평축: 2θ(°)).
실시예 8
하이드로클로라이드; 무수성 다형체
무수성 하이드로클로라이드(0.5g)을 염화 메틸렌(10ml)에 현탁시키고, 환류 온도에서 24 시간동안 교반했다. 융점 131℃.
생성된 생성물 샘플을 PLM을 이용하여 검사하고 고 에너지 다형체(0.31g, 62% 수율)의 불연속 결정성 침상형을 관측했다.
도 3에 따르면 하이드로클로라이드의 무수성 다형체의 x-선 분말 회절은 결정성이라고 나타낸다. 이것은 실시예 6의 생성물과 차이가 있다. x-선 분말 회절에서 관측된 가장 집중적인 반사 공간인 d 공간은 12.669,8.140,5.750,4.594,4.077 및 3.510 이었다(수직 축: 강도(CPS); 수평축: 2θ(°)).
본 발명의 화합물은 마이크로좀의 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 및/또는 아포리포단백질 B(아포 B) 분비의 억제제로서, 아테롬성경화증 및 그의 임상적 후유증을 치료 및 예방하고, 혈중 지방을 낮추고, 관련 질환을 치료 및 예방하는데 유용하다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 염
    화학식 1
  2. 제 1 항에 있어서,
    무수성 하이드로클로라이드인 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하이드로클로라이드의 일수화물인 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    도 1의 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 무수성 하이드로클로라이드 염의 다형체(polymorph)인 염.
  5. 치료 효과량의 화학식 1의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 아테롬성경화증, 췌장염, 비만증, 고콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 과지질혈증 또는 당뇨병 치료용 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    과트리글리세라이드혈증 치료량의 화학식 1의 염과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 과트리글리세라이드혈증 치료용 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    과트리글리세라이드혈증 치료량의 화학식 1의 염이 약 0.01 내지 10 mg/kg/일인 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    화학식 1의 염이 무수성 하이드로클로라이드인 약학 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    화학식 1의 염이 하이드로클로라이드의 일수화물인 약학 조성물.
  10. 적합한 유기 용매 존재하에 유리 염기를 염화 수소와 혼합함을 포함하는, 하이드로클로라이드의 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    염화 수소가 염화 수소 기체인 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    용매가 에틸 아세테이트 및 메탄올인 방법.
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