MXPA04006937A - Intermedios para la preparacion de inhibidores de la glucogeno fosforilasa. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona nuevos procedimientos e intermedios utiles en la preparacion de ciertos compuestos de N-(indol-2-carbonil)-(-alaninamida, siendo dichos compuestos inhibidores de la glucogeno fosforilasa utiles en el tratamiento de enfermedades tales como la hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertension, aterosclerosis, diabetes, cardiomipatia diabetica, infeccion, isquemia de tejidos, isquemia de miocardio, y en la inhibicion del crecimiento de tumores.

Description

INTERMEDIOS PARA LA PREPARACION DE INHIBIDORES DE LA GLUCOGENO FOSFORILASA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención proporciona nuevos procedimientos e intermedios útiles en la preparación de ciertos compuestos de N-(indol-2-carbonil)-p-alaninamida, siendo dichos compuestos inhibidores de la glucógeno fosforilasa útiles en el tratamiento de enfermedades tales como la hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertensión, aterosclerosis, diabetes, cardiomiopatía diabética, infección, isquemia de tejidos, isquemia de miocardio, y en la inhibición del crecimiento de tumores.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION A pesar del temprano descubrimiento de la insulina y su amplio uso posterior en el tratamiento de la diabetes, y el descubrimiento y uso de sulfonilureas (por ejemplo, Chlorpropamide™ (Pfizer), Tolbutamide™ (Upjohn), Acetohexamide™ (E.l. Lilly), Tolazamide™ (Upjohn), y biguanidas (por ejemplo, Phenformin™ (Ciba Geigy) y Metformin™ (G. D. Searle)) como agentes hipoglucémicos orales, los regímenes terapéuticos para el tratamiento de la diabetes siguen sin ser totalmente satisfactorios. El uso de insulina, necesaria en aproximadamente un 10% de los pacientes diabéticos en los que los agentes hipoglucémicos sintéticos no son eficaces (diabetes de tipo 1 , diabetes mellitus dependiente de insulina), requiere múltiples dosis diarias, normalmente por autoinyección. La determinación de la dosificación apropiada de insulina requiere estimaciones frecuentes de los niveles de azúcar en la orina o en sangre. La administración de una dosis excesiva de insulina produce hipoglucemia, con efectos que varían desde anormalidades leves en la glucosa sanguínea a coma, o incluso la muerte. El tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes de tipo 2) normalmente consta de una combinación de dieta, ejercicio, agentes orales, por ejemplo sulfonilureas y, en casos más graves, insulina. Sin embargo, los agentes hipoglucemiantes disponibles clínicamente pueden tener otros efectos secundarios que limitan su uso. En cualquier caso, donde uno de estos agentes falla en un caso individual, otro puede tener éxito. Claramente, es evidente que sigue existiendo la necesidad de agentes hipoglucémicos que tengan menos efectos secundarios o que tengan éxito donde fallan otros. La aterosclerosis, una enfermedad de las arterias, se reconoce como la primera causa de muerte en los Estados Unidos y en Europa Occidental. Es bien conocida la secuencia patológica que conduce al desarrollo de la aterosclerosis y a la enfermedad cardíaca oclusiva. La primera fase de esta secuencia es la formación de "estrías grasas" en las arterias carótida, coronaria y cerebral, y en la aorta. Estas lesiones son de color amarillo debido a la presencia de depósitos de lípidos encontrados principalmente dentro de las células del músculo liso y en los macrófagos de la capa íntima de las arterias y de la aorta. Además, se postula que la mayor parte del colesterol encontrado dentro de las estrías grasas, a su vez, induce el desarrollo de las denominadas "placas fibrosas", que constan de células del músculo liso de la capa íntima, acumuladas, cargadas con lípídos y rodeadas por lípidos extracelulares, colágeno, elastina y proteoglicanos. Estas células, más la matriz, forman una capa fibrosa que cubre un depósito más profundo de desechos celulares y más lípidos extracelulares, que consta principalmente de colesterol libre y esterificado. La placa fibrosa se forma lentamente y, con el tiempo, es probable que se calcifique y necrose, avanzado hasta la denominada "lesión complicada" que es la responsable de la oclusión arterial y de la tendencia hacia la trombosis mural y los espasmos del músculo arterial que caracterizan a una aterosclerosis avanzada. La evidencia epimediológíca ha establecido firmemente la hiperlipidemia como un factor de riesgo primario en la inducción de enfermedades cardiovasculares (CVD) debidas a aterosclerosis. En los últimos años, los profesionales médicos han puesto un énfasis renovado sobre la reducción de los niveles de colesterol en plasma, y en particular del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad, como una etapa esencial en la prevención de las CVD. Ahora se sabe que los límites superiores del denominado colesterol "normal" son significativamente menores de lo que se había apreciado hasta ahora. Como resultado, ahora se reconoce que grandes segmentos de poblaciones occidentales tienen un riesgo particularmente alto. Tales factores de riesgo independientes incluyen la intolerancia a la glucosa, hipertrofia del ventrículo izquierdo, hipertensión y ser del sexo masculino. La enfermedad cardiovascular prevalece especialmente entro los sujetos diabéticos, al menos en parte debido a la existencia de múltiples factores de riesgo independientes en esta población. Por lo tanto, el tratamiento satisfactorio de la hiperlipidemia en la población general, y en los sujetos diabéticos en particular, tiene una importancia médica excepcional. La hipertensión (alta presión sanguínea) es una situación que se produce en las poblaciones humanas como un síntoma secundario a otros diversos trastornos tales como estenosis de las arterias renales, feocromocitoma o trastornos endrocrinos. Sin embargo, la hipertensión también se manifiesta en muchos pacientes en los que se desconoce el agente causante o el trastorno. Aunque tal hipertensión esencial a menudo está asociada con trastornos tales como la obesidad, la diabetes y la hipertrigliceridemia, no se ha esclarecido la relación entre estos trastornos. Además, muchos pacientes presentan síntomas de alta presión sanguínea en ausencia completa de cualquier otro signo de enfermedad o trastorno. Se sabe que la hipertensión puede producir directamente cardíaca, insuficiencia renal y apoplejía, siendo todas estas afecciones capaces de producir la muerte a corto plazo. La hipertensión también contribuye al desarrollo de la aterosclerosis y la enfermedad coronaria, afecciones que debilitan gradualmente al paciente y que pueden conducir, a largo plazo, a la muerte.

Se desconoce la etiología de la hipertensión esencial, aunque se cree que varios factores contribuyen al inicio de la enfermedad. Entre tales factores se encuentran al estrés, las emociones incontroladas, una liberación de hormonas no regulada (el sistema de renina, angiotensina, aldosterona), un exceso de sal y agua debido a un mal funcionamiento renal, espesamiento de las paredes e hipertrofia del sistema vascular ocasionando constricción vascular y predisposición genética. El tratamiento de la hipertensión esencial se ha emprendido considerando los factores anteriores. De esta forma, se ha creado y comercializado una amplia serie de bloqueantes ß, vasconstrictores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotesina (ACE) y similares, como agentes antihipertensivos. El tratamiento de la hipertensión utilizando tales agentes ha resultado beneficioso en la prevención de muertes a corto plazo tales como insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal y hemorragia cerebral (apoplejía). Sin embargo, sigue siendo un problema el desarrollo de aterosclerosis, o de una enfermedad cardíaca debida a hipertensión durante un largo periodo de tiempo. Esto implica que, aunque se reduce la alta presión sanguínea, la causa subyacente de la hipertensión esencial sigue careciendo de respuesta a este tratamiento. La hipertensión se ha asociado adicionalmente con niveles elevados de insulina en sangre, un estado conocido como hiperinsulinemia. La insulina, una hormona peptídica cuyas acciones principales son promover la utilización de glucosa, la síntesis de proteínas y la formación y almacenamiento de lípidos neutros, también actúa, entre otras cosas, para promover el crecimiento de células vasculares y aumentar la retención de sodio renal. Estas últimas funciones pueden realizarse sin afectar los niveles de glucosa y son causas conocidas de hipertensión. El crecimiento del sistema vascular periférico, por ejemplo, puede producir constricción de capilares periféricos; mientras que la retención de sodio aumenta el volumen de sangre. De esta forma, la reducción de los niveles de insulina en los pacientes hiperinsulinémicos puede impedir el crecimiento vascular anormal y la retención de sodio renal producidos por los altos niveles de insulina y, por lo tanto, aliviar la hipertensión. La hipertrofia cardíaca es un factor de riesgo significativo en el desarrollo de la muerte súbita, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca congestiva. Estos acontecimientos cardíacos se deben, al menos en parte, a la mayor susceptibilidad a las lesiones de miocardio después de la isquemia y reperfusión que pueden tener lugar tanto en pacientes externos como en situaciones perioperatorias. Actualmente existe una necesidad médica no satisfecha de prevenir o reducir al mínimo las consecuencias adversas de miocardio perioperatorias, particularmente el infarto de miocardio perioperatorio. Tanto las operaciones quirúrgicas cardíacas como las no cardíacas están asociadas con riesgos sustanciales de infarto de miocardio o muerte, y unos siete millones de pacientes que se someten a una operación quirúrgica no cardíaca se consideran con riesgo, siendo las incidencias de muerte perioperatoria y de complicaciones cardíacas graves tan altas como del 20-25% en algunos casos. Además, de los 400,000 pacientes que se someten a una cirugía de by-pass coronaria anualmente, se estima que se produce infarto de miocardio perioperatorio en el 5% y muerte en el 1-2%. Actualmente no existe ninguna terapia de fármacos comercial en esta área que reduzca el daño en el tejido cardíaco debido a una isquemia de miocardio perioperatoria o aumente la resistencia cardíaca a episodios de isquemia. Es previsible que tal terapia salve vidas y reduzca hospitalizaciones, aumente la calidad de vida y reduzca los costes sanitarios globales de los pacientes de alto riesgo. El mecanismo o mecanismos responsables de las lesiones de miocardio observadas después de una isquemia y la reperfusión no se entiende totalmente; sin embargo, se ha publicado (M. F. Allard, y col., Am. J. Physiol., 267, H66-H74 (1994) que la reducción preisquémica de glucógeno está asociada con una mejor recuperación funcional del ventrículo izquierdo después de la isquemia en corazones hipertrofiados de rata. La producción de glucosa hepática es un objetivo importante para la terapia de la diabetes de tipo 2. El hígado es el regulador principal de los niveles de glucosa en plasma en el estado posterior a la absorción (en ayunas), y la velocidad de producción de glucosa hepática en pacientes con diabetes de tipo 2 está significativamente elevada con respecto a los individuos normales. De forma similar, en estado postpandrial (después de comer), cuando el hígado tiene un papel proporcionadamente menor en el suministro total de glucosa al plasma, la producción de glucosa hepática es anormalmente alta en los pacientes con diabetes de tipo 2.

La glucogenólisis es un objetivo importante para la interrupción de la producción de glucosa hepática. El hígado produce glucosa por la glucogenólisis (degradación del polímero de glucosa glucógeno) y la gluconeogénesis (síntesis de glucosa a partir de precursores de 2 y 3 átomos de carbono). Varias líneas de evidencia indican que la glucogenólisis puede realizar una contribución importante a la producción de glucosa hepática en la diabetes de tipo 2. En primer lugar, en un hombre normal, en el estado posterior a la absorción, se estima que hasta un 75% de la producción de glucosa hepática resulta de la glucogenólisis. En segundo lugar, los pacientes que tienen enfermedades del almacenamiento de glucógeno hepático, incluyen la enfermedad de Hers (deficiencia de glucógeno fosforilasa), presentan hipoglucemia episódica. Estas observaciones sugieren que la glucogenólisis puede ser un proceso significativo para la producción de glucosa hepática. La glucogenólisis se cataliza en el hígado, músculo y cerebro por ¡soformas específicas de tejidos de la enzima glucógeno fosforilasa. Esta enzima escinde la macromolécula del glucógeno liberando glucosa-1 -fosfato y una nueva macromolécula de glucógeno acortada. Hasta la fecha se han publicado dos tipos de inhibidores de glucógeno fosforilasa: glucosa y análogos de glucosa [J. L. Martin y col., Biochemistry, 30, 10101 (1991)], y cafeína y otros análogos de purina [P. J. Kasvinsky y col., J. Biol. Chem., 253, 3343-3351 y 9102-9106 81978)]. Se ha postulado que estos compuestos, y los inhibidores de la glucógeno fosforilasa en general, tienen un uso potencial para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 por medio de la reducción de la producción de la glucosa hepática y la reducción de la glucemia. Véase, por ejemplo, T. B. Blundell y col., Diabetología, 35, (Suppl. 2), 569-576 (1992), y Martin y col., supra. Recientemente, se han descrito inhibidores de la glucógeno fosforilasa en, entre otros documentos, la publicación de la solicitud de patente internacional PCT No. WO 97/31901 , y en las patentes de Estados Unidos de concesión común Nos. 6,107,329, 6,277,877 y 6,297,269. Las patentes de Estados Unidos concedidas de concesión común Nos. 6,107,329, 6,277,877 y 6,297,269, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad, describen nuevos compuestos de N-(indol-2-carbonil)-p-alaninamida sustituidos, incluyendo 5-cloro-N-[(1S, 2R)-3-[3R,4S]-3,4-dihidroxi-1 -pirrolidinil]-2-hirox¡-3-oxo-1 -(fenilmetil)propil]-1 H-indol-2-carboxamida, denominado en lo sucesivo compuesto de la fórmula (I); ciertos derivados del mismo; procedimientos de tratamiento de enfermedades o afecciones dependientes de la glucógeno fosforilasa, por medio de la administración de tales compuestos, tales composiciones farmacéuticas o tales derivados, a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento. La presente invención se refiere a procedimientos mejorados útiles en la preparación de las N-(indol-2-carbonil)-p-alaninamidas descritas en las patentes de Estados Unidos Nos. 6,107,329, 6,277,877 y 6,297,269 mencionadas anteriormente, incluyendo 5-cloro-N-[(1S, 2R)-3-[3R,4S]-3,4-dihidroxi-1-pirrolid¡nil]-2-hiroxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propiI]-1 H-indol-2- carboxamida (I); ciertos intermedios relacionados con el mismo; y procedimientos útiles para la preparación de tales intermedios. Estos procedimientos mejorados, expuestos con detalle más adelante, proporcionan ciertas ventajas con respecto a los procedimientos descritos en la técnica anterior mencionada anteriormente incluyendo, por ejemplo, menos costes en la preparación de productos finales destinados a la administración humana, reducción al mínimo de impurezas formadas en la preparación de tales productos finales y un número reducido de etapas de síntesis requeridas durante la preparación de tales productos finales.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona nuevos procedimientos e intermedios útiles en la preparación de ciertos compuestos N-(indol-2-carbonil)-p-alaninamida, compuestos que son inhibidores de la glucógeno fosforilasa útiles en el tratamiento de enfermedades tales como hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertensión, aterosclerosis, diabetes, cardiomiopatía diabética, infección, isquemia de tejidos, isquemia de miocardio y en la inhibición del crecimiento tumoral.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona nuevos procedimientos e intermedios útiles en la preparación de ciertos compuestos N-(indol-2-carbonil)- -alaninamidas. Más particularmente, la invención proporciona nuevos procedimientos para preparar el compuesto 5-cloro-N-[(1 S, 2R)-3-[3R,4S]-3,4-dihidroxi-1 -pirrolidinil]-2-hiroxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-1 H-indol-2-carboxamida (I). La invención proporciona además intermedios útiles en la preparación del compuesto mencionado anteriormente y procedimientos para la producción de dichos intermedios. En un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula estructural (I) que comprende las etapas de: (a) acoplar un compuesto de la fórmula estructural (la) (la) con 3-pirrolina para proporcionar un derivado de amida de la fórmula estructural (Ib) (ib) ; y (b) oxidar el derivado de amida (Ib) formado en la etapa (a) para proporcionar el compuesto de la fórmula estructural (I). En la reacción de acoplamiento mostrada más adelante en la etapa (a), el compuesto de la fórmula estructural (la) (la) preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en las patentes de Estados unidos mencionadas anteriormente Nos. 6,107,329, 6,277,877 y 6,297,269, se acopla con 3-p¡rrol¡na para proporcionar el compuesto de la fórmula estructural (Ib) (Ib) Tal reacción de acoplamiento puede efectuarse de acuerdo con metodologías sintéticas convencionales conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, tal acoplamiento puede efectuarse usando un reactivo de acoplamiento apropiado tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), 2-etiloxi-1-etiloxi-carbonil-1 ,2-dihidroquinona (EEDQ), CDI/HOBT, anhídrido propanofosfónico (PPA) o cianuro de dietilfosforilo y similares, en un disolvente de reacción inerte aprótico, tal como diclorometano, acetonitrilo, éter dietílico, tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una base tipo amina terciaría, tal como trietilamina o ?,?'-düsopropiletilamína (base de Hunig). Tal acoplamiento se realiza típicamente a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente empleado. En una modalidad preferida, la reacción de acoplamiento se realiza a temperatura ambiente en tetrahidrofurano usando EDC y una cantidad catalítica de HOBT, en presencia de una base orgánica seleccionada entre trietilamina o base de Hunig. El uso de la base de Hunig en tal acoplamiento es especialmente preferido. El material de partida 3-pirrolina puede obtenerse de fuentes comerciales. La reacción de oxidación mostradas más adelante en la etapa (b) puede realizarse de acuerdo con metodologías sintéticas conocidas por un experto en la técnica para convertir olefinas a c/'s-dioles. Tal oxidación puede realizarse usando cloruro de rutenio (III), con peryodato sódico como cooxidante, AgO (J. Org. Chem., 61, 4801 (1996)), tetróxido de osmio o una catalizador con N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) en un disolvente polar orgánico inerte a la reacción tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, ésteres de alquilo y similares. En una modalidad preferida, la oxidación de (Ib) al compuesto (I) se realiza usando tetróxido de osmio catalítico y N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) en tetrahidrofurano (Roserberg y col.; J. Med. Chem., 33, 1962 (1990)). El producto de la etapa (b) después se aisla, preferiblemente de acuerdo con metodologías bien conocidas por un experto en la técnica. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula estructural (I) (l) que comprende las etapas de: (a) acoplar un compuesto de la fórmula estructural (la) (la) con p-toluensulfonato de (3aR,6aS)-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-1 ,3-dioxolo-[4,5-c]pirrol (lv¡) (IVi) para proporcionar un derivado de acetonida de la fórmula estructural (lia) ; y (b) escindir el derivado de acetonida (lia) formado en la etapa (a) para dar el compuesto de la fórmula estructural (I).

El acoplamiento del compuesto (la) con (IVi) para formar el derivado de acetonida (Na) puede realizarse de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente en este documento para la preparación del compuesto (Ib). Preferiblemente, el acoplamiento se realiza usando EDC y HOBT en presencia de base de Hunig. El HOBT puede emplearse catalíticamente, es decir, en una cantidad menor de un equivalente. Generalmente, puede emplearse un intervalo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.50 equivalentes en la etapa de acoplamiento; sin embargo, generalmente se prefiere que el HOBT se emplee en una relación catalítica de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 0.25 equivalentes molares de ácido (la). Aunque puede emplearse la acetonida (lia) directamente en la etapa de escisión posterior, ocasionalmente puede ser preferible, por razones de mejora en el color y la pureza, aislar la acetonida (lia) antes de dicha escisión. El aislamiento de la acetonida menos polar (lia) permite una purga de las impurezas más polares y después de la etapa de desprotección, el sustrato más polar (I) se aisla por cristalización, permitiendo de esta forma una purga de las impurezas menos polares que pueden estar presentes. La conversión de la acetonida (lia) al compuesto (I) puede realizarse de acuerdo con procedimientos generalmente conocidos, por ejemplo por tratamiento de la acetonida aislada (lia) con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o bromhídrico, o un ácido orgánico, tal como ácido metanosulfónico o p-toluenosulfónico, todo en presencia de agua.

Como alternativa, el compuesto (I) también puede prepararse convenientemente por la producción y escisión in situ, de acetonida (lia). La preparación de una solución de acetonida (Na) en un disolvente adecuado puede realizarse como se ha indicado anteriormente. La conversión in situ de la acetonida (Ha) al compuesto (I), descrita en el ejemplo 5 mostrado más adelante, también puede realizarse convenientemente de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo por tratamiento de la solución de acetonida (lia) con un ácido mineral acuoso como ácido clorhídrico o bromhídrico, o un ácido orgánico como ácido metanosulfónico o ácido p-toluensulfónico, también en condiciones acuosas. El compuesto (I) así producido después puede aislarse de acuerdo con procedimientos preparativos conocidos. En otro aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula estructural (I) (I) procedimiento que comprende las etapas de: (a) acoplar un compuesto de la fórmula estructural (la) (la) on de p-toluensulfonato de c/s-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrolid¡na (Vi) HO OH H TsOH (Vi) para proporcionar un solvato de etanol de la fórmula estructural (Illa) Ha) (b) desolvatar el solvato de etanol (Illa) formado en la etapa (a) para producir el compuesto de la fórmula estructural (I). El acoplamiento del compuesto (la) para formar solvato de etanol (Illa) puede realizarse de acuerdo con los procedimientos de acoplamiento descritos previamente en este documento para la preparación del compuesto (Ib) y la acetonida (lia). Preferiblemente, el acoplamiento se realiza usando EDC y HOBT en presencia de una base amina terciaria, tal como trietilamina, o base de Hunig. Es especialmente preferido el uso de una base de Hunig. El solvato de etanol (Illa) puede desolvatarse para formar el compuesto (I) disolviendo (Illa) en un disolvente aprótico, tal como acetato de etilo o tolueno, destilando la solución para retirar el etanol residual, tratando la solución con agua, de forma que se consiga una concentración de agua en el intervalo de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 3%, y calentando la solución acuosa a la temperatura de reflujo, a la cual empieza el punto de cristalización (I). Típicamente, se prefiere la adición de cristales seminales a la solución acuosa antes del reflujo. El periodo de reflujo puede comprender de una pocas horas a uno o más días, preferiblemente de aproximadamente ocho a aproximadamente veinte horas. Una vez que la cristalización está sustancialmente completa se retira el exceso de agua por destilación azeotrópica, preferiblemente a presión atmosférica, y la suspensión después se enfría a entre aproximadamente 5o y aproximadamente 30°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente, momento en el que el aislamiento de (I) se realiza de acuerdo con procedimientos convencionales, tales como por filtración. En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula estructural (I) (O procedimiento que comprende acoplar un compuesto de la fórmula estructural (la) (la) con una base libre de c/s-3,4-dihidroxip¡rrolidina (V) para proporcionar el compuesto de la fórmula estructural (I). El acoplamiento del compuesto (la) con la base libre de c/s-3,4- dihidroxipirrolidina (V) para formar el compuesto (I) también puede realizarse de acuerdo con los procedimientos de acoplamiento descritos previamente en este documento para la preparación del compuesto (Ib), acetonida (Na) o solvato de etanol (Illa). La base libre de c/'s-3,4-dihidroxipirrolid¡na (V) puede prepararse de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos con detalle más adelante que incluyen, por ejemplo, el procedimiento descrito en el ejemplo 18. El compuesto de la fórmula estructural (I) así preparado después se aisla preferiblemente de acuerdo con metodologías convencionales que son bien conocidas por un experto en la técnica. Otro aspecto de la invención proporciona procedimientos sintéticos útiles para preparar el compuesto (V) y las sales de adición de ácidos del mismo, compuesto o sales de adición de ácidos que son intermedios útiles en la preparación del compuesto (I). Estos procedimientos sintéticos ejemplares se describen con más detalle en los esquemas 1 a 7 mostrados más adelante. La sal de p-toluenosulfonato de c/s-3,4-dihidroxipirrolidina (Vi) pueden obtenerse comercialmente. En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento útil en la preparación del compuesto (V) o de una sal de adición de ácidos del mismo, procedimiento que comprende las etapas indicadas más adelante en este documento en el esquema 1.

ESQUEMA 1 (Va) (Vb) (V) Como se muestra en el esquema 1 , se protege el material de partida 3-pirrolidina (Aldrich Chemical Co., ilwaukee, Wl) con BOC-anhídrido en presencia de una base orgánica o de Brónsted en un disolvente aprótico. La mezcla de los productos protegidos N-BOC-3-pirrolidina (Va) después puede oxidarse al correspondiente diol (Vb) de acuerdo con procedimientos conocidos por ejemplo, oxidación con tetróxido de osmio, el uso de tetróxido de osmio catalítico con un cooxidante, el uso de cloruro de rutenio (lll)/peryodato sódico (Shing, T.K.M., y col., Angew. Chem. Eur. J., 2, 50 (1996), o Shing, T.K.M., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 33, 2312 (1994)), permanganato potásico, o reactivos y condiciones similares que son bien conocidos por un experto en la técnica. El grupo protector BOC de (Vb) posteriormente puede retirarse por tratamiento con un ácido adecuado por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y similares, en presencia de un disolvente inerte a la reacción tal como tetrahidrofurano, diclorometano o acetonitrilo, para formar (V). Preferiblemente, el compuesto (V) después se aisla, en forma de la base libre o en forma de una sal de adición de ácidos del mismo, en la que dicha sal de adición de ácidos puede prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos. Dichas sales de adición de ácidos pueden incluir, por ejemplo, las sales de adición de ácidos clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfato ácido, fosfato, fosfato ácido, fosfato diácido, acetato, succinato, citrato, metanosulfonato (mesilato) y 4-metilbencensulfonato (mesilato), (p-toluenosulfonato). Tales sales de adición de ácidos pueden prepararse fácilmente por reacción del compuesto (V) con un ácido conjugado apropiado. Cuando la sal deseada es de un ácido monobásico (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, tosilato, acetato, etc.), la forma ácida de un ácido dibásico (por ejemplo, sulfato, succinato, etc., ácidos) o la forma diácida de un ácido tribásico (por ejemplo, fosfato, citrato, etc. diácidos), se emplea al menos un equivalente molar y habitualmente un exceso molar del ácido. Sin embargo, cuando se desean sales tales como sulfato, hemisuccinato, fosfato o fosfato ácido, generalmente se empleará el equivalente apropiado y estequiométrico del ácido. La base libre y el ácido normalmente se combinan en un codisolvente del cual precipita después la sal de adición de ácidos deseada o puede aislarse de otra forma por concentración de las aguas madre o por el efecto de precipitación resultante de la adición de un no disolvente. Las sales de adición de ácidos especialmente preferidas del compuesto (V) comprenden las sales de adición de ácidos p-toluensulfonato (Vi) y clorhidrato. Un procedimiento alternativo que puede usarse para preparar el compuesto (V), o una sal de adición de ácidos del mismo, comprende el procedimiento indicado a continuación en el esquema 2.

ESQUEMA 2 (Vb) y (Vla1) (vib) Como se muestra en el esquema 2, el material de partida dibromodicetona se reduce en presencia de un agente reductor adecuado, tal como borohidruro sódico, en un disolvente inerte a la reacción, tal como éter (tetrahidrofurano o éter metil-ter-butílico) u otro(s) disolvente(s) adecuado(s) para proporcionar una mezcla de los alcoholes sin- y anti- (Vía) y (Via'). Los alcoholes (Via) y (Via') después se ciclan con bencilamina en presencia de una base adecuada, tal como bicarbonato sódico, produciendo el diol (Vib). Se ha demostrado que el uso de un aditivo, tal como yoduro potásico, mejora la velocidad de ciclación. Véase, por ejemplo, Larock Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 337-339 (1989). El grupo protector bencilo de (Vlb) puede retirarse posteriormente por procedimientos convencionales, tales como hidrogenación usando un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente inerte a la reacción, tal como alcohol o éter, para formar el compuesto (V), seguido de la formación de sales de adición de ácidos, si se desea.

Otro procedimiento alternativo que puede emplearse en la preparación de (V), o una sal de adición de ácidos del mismo, comprende el procedimiento representado en el esquema 3.

ESQUEMA 3 (Vllb) (Vlb) (V) En el esquema 3, se cicla ácido meso-tartárico con bencilamina para dar el diol (Vllb). Tal delación se realiza típicamente en un disolvente inerte a la reacción tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o acetato de etilo a temperatura generalmente superiores a la temperatura ambiente. Véase, por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry, 4a ed., Wiley Interscience, 420 (1992). Apreciará un experto en la técnica que tales formaciones de enlace amida a partir de ácidos carboxílicos puede potenciarse por la adición de agentes de acoplamiento tales como diciclohexilcarbodiimida, N.N'-carbonildiimidazol o 1 ,2-dihidro-2-etoxi-1- quinolincarboxilato de etilo (EEDQ). El diol (Vllb) después se reduce al diol (Vlb) mediante el uso de reactivos reductores conocidos, tales como hidruro de litio y aluminio, diborano, o borohidruro sódico, en presencia de trifluoruro de boro.

El grupo protector bencilo de (Vib) después puede retirarse por procedimientos convencionales, tales como hidrogenación usando un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente adecuado, tal como un alcohol o éter, para formar el compuesto (V), seguido de formación de sales de adición de ácidos, si se desea. Otro procedimiento útil en la preparación del compuesto (V), o una sal de adición de ácidos del mismo, comprende las etapas mostradas en el esquema 4.

(Villa) (Vb) (V) En el esquema 4, el material de partida de butanotetraol se convierte al diacetato (Villa) en condiciones convencionales tales como tratamiento con ácido bromhídrico y ácido acético, o por los procedimientos descritos en Talekar, D.G., y col., Indian J. Chem., Sect. B, 25B (2), 145-51 (1986), o Lee, E., y col., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 23, 3395-3396 (1999). El diacetato (Villa) después se cicla con bencilamina en presencia de una base adecuada tal como bicarbonato sódico, para dar (Vlb). Como se ha descrito anteriormente, puede emplearse, si se desea o es apropiado, el uso de un aditivo tal como yoduro potásico para potenciar la ciclación.

El grupo protector bencilo de (Vib) posteriormente puede retirarse por procedimientos convencionales, tales como hidrogenación, usando un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente adecuado tal como un alcohol o éter, para formar el compuesto (V), seguido de la formación de sales de adición de ácidos, si se desea. Otro procedimiento útil en la preparación de (V), o una sal de adición de ácidos del mismo, comprende el procedimiento mostrado en e esquema 5.

ESQUEMA 5 (Ka) (Vib) ( En el esquema 5, se dihidroxila el (E)-1 ,4-dicloro-2-buteno para producir el diol (IXa) empleando condiciones conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo peróxido de hidrógeno y ácido fórmico, o ácido m-cloroperoxi benzoico y agua. El diol (IXa) después se cicla con bencilamina en presencia de una base adecuada, tal como bicarbonato sódico, para dar el diol (Vib). Como se ha descrito anteriormente en este documento, puede emplearse, si se desea o es apropiado, el uso de un aditivo, como yoduro potásico para potenciar la ciclación El grupo protector bencilo de (Vlb) posteriormente puede retirarse por procedimientos convencionales, tales como hidrogenación usando un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente inerte a la reacción, tal como un alcohol o éter, para formar el compuesto (V), seguido de la formación de sales de adición de ácidos, si se desea. Otro procedimiento útil en la preparación de (V), o una sal de adición de ácidos del mismo, comprende el procedimiento representado en el esquema 6.

ESQUEMA 6 (Ka) (Vlb) (V) En el esquema 6, el (Z)-1 ,4-dicloro-2-buteno se dihidroxila para producir el diol (IXa) de acuerdo con procedimientos sintéticos conocidos por un experto en la técnica. Por ejemplo, tal oxidación puede realizarse usando una mezcla de peryodato sódico y una sal de rutenio en un disolvente aprótico inerte a la reacción tal como acetonitrilo o un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como cloroformo, cloruro de metileno o tetracloruro de carbono. Cuando es apropiado o se desea, también pueden utilizarse mezclas de disolventes que comprenden disolventes apróticos inertes a la reacción, por ejemplo acetonitrilo y acetato de etilo. En una modalidad preferida, la reacción de oxidación se realiza utilizando hidruro de cloruro de rutenio (III) y peryodato sódico en una mezcla enfriada de disolventes de acetonitrilo/acetato de etilo. El diol (IXa) después se cicla usando bencilamina en presencia de una base adecuada, tal como bicarbonato sódico, para producir el compuesto diol (Vlb). Como se ha descrito anteriormente en este documento, puede emplearse si se desea y/o es apropiado el uso de un aditivo tal como yoduro potásico para potencial la delación. El grupo protector bencilo de (Vlb) puede retirarse posteriormente por procedimientos convencionales, tales como hidrogenación usando un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente adecuado, tal como un alcohol o éter, para formar el compuesto (V), seguido de formación de sales de adición de ácidos, si se desea. Otro procedimiento para preparar el compuesto (V), o una sal de adición de ácidos del mismo, comprende el procedimiento mostrado en el esquema 7.

ESQUEMA 7 (Xla) (Xlb) (Vb) (V) Como se muestra de forma general en el esquema 7, el material de partida aminodiol se protege con BOC-anhídrido en presencia de una base orgánica o de Brónsted en un disolvente aprótico. El diol protegido con BOC (Xla) después se oxida al dialdehído (Xlb) por procedimientos conocidos generalmente por un experto en la técnica. Por ejemplo, el diol (Xla) puede oxidarse usando un agente oxidante fuerte tal como permanganato potásico, tetróxido de rutenio, dióxido de manganeso o reactivo de Jones (ácido crómico y ácido sulfúrico en agua). Como alternativa, la oxidación de (Xla) en (Xlb) puede realizarse por deshidrogenación catalítica usando reactivos tales como cromito de cobre, níquel Raney, acetato de paladio, óxido de cobre y similares. Para ejemplos adicionales, véase, por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry, 2a edición, Wiley-lnterscience, 1992. El dialdehído (Xlb) después puede ciclarse al diol BOC-protegido (Vb) mediante acoplamiento con pinacol. Los procedimientos conocidos para efectuar tal acoplamiento pueden comprender transferencia directa de electrones usando metales activos tales como sodio, magnesio o aluminio o medíante el uso de trícloruro de titanio. El grupo BOC de (Vb) después puede retirarse por tratamiento con un ácido adecuado como se ha descrito anteriormente en este documento. Preferiblemente, el compuesto (V) después se aisla, en forma de la base libre o en forma de una sal de adición de ácidos del mismo, pudiéndose preparar dicha sal de adición de ácidos como se ha descrito anteriormente. Otro aspecto de la presente invención proporciona procedimientos sintéticos útiles para preparar el compuesto (IV) descrito más adelante y las sales de adición de ácidos del mismo, siendo también dicho compuesto y dichas sales de adición de ácidos intermedios útiles en la preparación del compuesto (I). Dichos procedimientos sintéticos ejemplares se presentan con detalle en los esquemas 8 a 10 mostrados a continuación. En un aspecto, el compuesto (IV), o una sal de adición de ácidos del mismo, puede prepararse de acuerdo con el procedimiento mostrados en el esquema 8.

ESQUEMA 8 (Xlla) (Xlib) (IVc) (IV) Como se muestra en el esquema 8, se protege la ribosa por formación del derivado de acetonida (Xlla) de la misma. Tal formación de acetonida puede realizarse por una diversidad de formas, por ejemplo de acuerdo con los procedimientos descritos en Greene, T.W., y col., Protective Groups ¡n Organic Síntesis, 2a edición, Wiley-lnterscience, (19919). Como ejemplo, la formación del diol protegido (Xlla) puede realizarse usando acetona en presencia de yodo. La oxidación de (Xlla) a (Xllb) puede realizarse usando reactivos, incluyendo peryodato sódico en metanol. La reducción de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo mediante el uso de hidruro de litio y aluminio o de borohidruro sódico en presencia de un ácido tal como ácido acético. La amina (IVc) se prepara por tratamiento de (Xllb) con bencilamina en cloruro de metileno o disolventes similares inertes a la reacción. El grupo protector bencilo de (IVc) puede retirarse posteriormente de acuerdo con procedimientos convencionales, tales como hidrogenación, usando un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente adecuado, tal como un alcohol o éter, para formar el compuesto (IV). Preferiblemente, el compuesto (IV) después se aisla, en forma de la base libre o en forma de una sal de adición de ácidos del mismo, pudiéndose preparar dicha sal de adición de ácidos como se ha descrito anteriormente en este documento. Las sales de adición de ácidos preferidas del compuesto (IV) son las sales de adición de ácidos p-toluensulfonato (IVi) y clorhidrato. Otro procedimiento para la preparación del compuesto (IV), o una sal de adición de ácidos del mismo, comprende el procedimiento representado en el esquema 9. en el que Piv representa el resto pivaloílo, es decir, (CHJ3)3C(0)-. Como se muestra en el esquema 9, se protege el mesoeritritol usando metodologías convencionales para formar el derivado de dipivaloílo (XI lia). Tal protección se realiza preferiblemente usando cloruro de pivaloílo en presencia de una base orgánica fuerte tal como piridina. El diol resultante (Xllla) puede protegerse por formación de la acetonida (Xlllb), por tratamiento de (Xllla) con ácido tósico en acetona o por tratamiento con 2,2- dimetoxipropano (DMP). Los grupos Piv de (Xlllb) pueden retirarse posteriormente de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo los descritos en Greene, T.W., y col., Protective Groups in Organic Síntesis, 2a edición, Wiley-lnterscience, (1991 ), para formar el derivado desprotegido (Xlllc). Como ejemplo, la desprotección de (Xlllb) puede realizarse usando una base inorgánica fuerte, tal como hidróxido sódico o potásico, en un disolvente acuoso, tal como un alcohol. La activación de mesilato del diol (Xlllc), en un disolvente no reactivo adecuado en presencia de una base tal como trietilamina, da el compuesto (Xllld). La delación de (Xllld) con bencilamina en presencia de una base, tal como una amina orgánica, produce (IVc). El grupo protector bencilo de (IVc) puede retirarse posteriormente de acuerdo con procedimientos convencionales, tales como hidrogenación, usando un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente adecuado, tal como un alcohol o éter, para formar el compuesto (IV). Preferiblemente, el compuesto (IV) después se aisla, en forma de la base libre o en forma de una sal de adición de ácidos del mismo, pudiéndose preparar dicha sal de ácidos como se ha descrito anteriormente en este documento. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento generalmente preferido para la preparación del compuesto (IV), o la sal de adición de ácido p-toluensulfonato preferida (IVi) del mismo, procedimiento que se representa a continuación en el esquema 10.

ESQUEMA 10 La oxidación de la N-bencilmaleimida al diol (Vllb) puede realizarse de acuerdo con procedimientos sintéticos conocidos por un experto en la técnica. Por ejemplo, tal oxidación puede realizarse empleando una mezcla de peryodato sódico y una sal de rutenio en un disolvente aprótico inerte a la reacción tal como acetonitrilo, o un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como cloroformo, cloruro de metileno o tetracloruro de carbono. Cuando es apropiado o se desea, también pueden utilizarse mezclas de disolventes que comprenden disolventes apróticos inertes a la reacción, por ejemplo acetonitrilo y acetato de etilo. En una modalidad preferida, la reacción de oxidación se realiza utilizando hidrato de cloruro de rutenio (III) y peryodato sódico en una mezcla de disolventes de acetonitrilo/acetato de etilo por debajo de la temperatura ambiente.

La formación de acetonida (IVb) puede realizarse de acuerdo con metodologías sintéticas conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, dicha protección puede realizarse por condensación del diol (VI Ib) con acetona, 2,2-dimetoxipropano o una mezcla de ambos, en presencia de un catalizador ácido, tal como ácido sulfúrico, p-toluensulfónico o metanosulfónico. En una modalidad preferida, la reacción de protección se realiza por condensación del diol (VI la) en 2,2-dimetoxipropano con una cantidad catalítica de ácido metanosulfónico. La reducción de acetonida (IVb) a (IVc) puede realizarse de acuerdo con metodologías sintéticas conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, tal reducción puede realizarse usando un complejo de boro o hidruro de aluminio incluyendo, por ejemplo, BH3THF, BH3eterato o Red-Al® (hidruro de sodio y de (bis(2-metoxietoxi)aluminio); Aldrích Chemical Co., Milwaukee, Wl), en un disolvente aprótico inerte a la reacción, tal como tolueno o éter dietílico. En una modalidad preferida, la reducción de la acetonida protegida (IVb) a (IVc) se realiza usando Red-Al® en tolueno. La desprotección de (IVc) puede realizarse de acuerdo con metodologías sintéticas conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, usando sales de paladio o complejos, tales como Pd(OH)2 o Pd/C en disolventes próticos polares tales como metanol o etanol, en un disolvente no prótico, tal como tetrahidrofurano, o en una mezcla de tales disolventes. Como alternativa, dicha desprotección puede realizarse en condiciones de hidrogenación-transferencia, es decir, pd/C con ciclohexeno. En una modalidad preferida, la reacción de desprotección se realiza usando Pd(OH)2/C en metanol. Preferiblemente, el producto desprotegido (IV) después se aisla, en forma de la sal de adición de ácidos p-toluensulfonato (IVi) preferida del mismo, que puede prepararse como se ha descrito anteriormente en este documento u obtenerse comercialmente.

Parte experimental La presente invención se ilustra con lo siguientes ejemplos. Sin embargo, se entenderá que los ejemplos mostrados a continuación en este documento se proporcionan solamente para fines de ilustración y no de limitación. La sal p-toluensulfonato de c/s-3,4-dihidroxipirrolidina (Vi) e adquirió de Aldrich Chemical Co., Fine Chemicals División, Milwaukee, Wl.

EJEMPLO 1 5-Cloro-N-rf 1 S,2R)-3-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)-2-hidroxi-3-oxo-1 - (fenilmetil)propill-l H-indol-2-carboxamida (Ib) Una muestra de 5.00 g (0.0134 mmoles) de ácido (aR, S)-p-[[(5-cloro-1 H-indol-2-il)carbonil]amino]-a-hidroxibencenobutanoico (la) (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en las patentes de Estados Unidos Nos. 6,107,329, 6,277,877 y 6,297,269) y 3-pirrolina (1. 1 g, 0.015 mmoles) (Aldrich Chemical Co., ilwaukee, Wl) formaron una suspensión en 100 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de 20 a 25°C. La mezcla se trató con 0.6 g, (0.33 equiv.). de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y la mezcla se enfrió a entre 0 y 5°C. Se añadió N,N-düsopropiletilam¡na (2.08 mi, 2.1 equiv.) a la mezcla durante 15 minutos a 0-5°C. Después, la mezcla se trató con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (2.78 g, 1.1 equiv.) a una temperatura entre -10 y -6°C. La reacción se dejó calentar a aproximadamente 20°C y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. La mezcla de reacción se trató con agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi), dando una mezcla bifásica. Las fases se sedimentaron y la fase orgánica se separó y concentró para dar un sólido por destilación a vacío parcial. Se aisló un total de 5.1 g (rendimiento del 92.7%) del compuesto del título puro.

EJEMPLO 2 5-Cloro-N-r(1S, 2F0-3-f3R. 4Sl-3.4-dihidrox¡-1 -pirrolidinin-2-hídroxi-3-oxo- 1-(fenilmetil)propil1-1 H-indol-2-carboxamida(l) Se combinaron una muestra de 1.59 g (3.75 mmoles) de (Ib), N-óxido de N-metilmorfolina (413 mg, 3.52 mmoles) y tetróxido de osmio (3.6 g, 0.352 mmoles) en 15 mi e tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con una solución de sulfito sódico y después con bicarbonato sódico. Los lavados acuosos se lavaron de nuevo con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato sódico, se agitaron con carbón decolorante y se evaporaron al vacío. El residuo se adsorbió en gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo:metanol (9:1 ). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se trataron con carbón decolorante y se evaporaron hasta dar una espuma que se trituró durante una noche con hexanos, produciendo 505 mg (rendimiento del 25%) de un sólido castaño. P. f. 150°-155! C.

EJEMPLO 3 5-Cloro-N-r(1S. 2R)-2-hidroxi-3-oxo-1-(fenilmetil)-3-rf3aR, 6aS)-tetrahidro-2,2-dimetil-5H-1,3-dioxolor4,5-clpirrol-5-illpropill-1 H-indol-2-carboxamida (Ha) Se agitó una cantidad de 25 g (0.067 moles) de (la) y (IV¡) (22.2 g, 0.0704 moles) en 125 mi de diclorometano y 125 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de 20° a 25°C. se añadió N.N-diisopropiletilamina (23.4 mi, 0.134 moles) a la mezcla durante 15 minutos a 20-25°C. La solución de la reacción se enfrió entre 0 y -10°C y se trató con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (14.2 g, 0.0741 moles) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBT) (10.0 g, 0.074 moles). La mezcla de reacción se agitó de -6o a -10°C durante aproximadamente 30 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante aproximadamente 45 minutos y se agitó durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se trató con hidróxido sódico acuoso al 50%, dando un pH de aproximadamente 10 y la mezcla bifásica se dejó sedimentar. La fase orgánica se concentró hasta un aceite por evaporación rotatoria usando vacío parcial. Se aisló un total de 31 g (rendimiento del 88%) del compuesto del título.

EJEMPLO 4 f(1 S-Benc¡l-3-(3R.4S)-dih¡drox¡pirrol¡din-1-¡n-(2R)-hidrox¡-3- oxopropillamida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico (I) Se disolvió una muestra de 2.0 g de acetonida (lia) en una mezcla de 10 mi de tetrahidrofurano y 10 mi de agua. El pH se ajustó a 1.8 con ácido clorhídrico 6N y la solución se calentó a reflujo. Después de calentar a reflujo durante una noche, el pH se ajustó a aproximadamente 7-8 con hidróxido sódico al 50% y la mezcla se destiló atmosféricamente para retirar el tetrahidrofurano. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con 10 mi de agua y a las fases orgánicas combinadas se les añadieron 25 mi de heptano. El precipitado cristalino blanco resultante se agitó durante una hora, se recogió por filtración y se lavó con heptano. El sólido se secó durante una noche al vacío, proporcionando 1.7 g del compuesto del título.

EJEMPLO 5 r(1 S-Bencil-3-((3R, 4S)-dihidroxipirrolidin-1-¡n-(2R)-hidrox¡-3-oxopropin- amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico (I) Se combinaron una muestra de 10 g (0.027 moles) de (la), una muestra de 8.88 g (0.028 moles) de (IVi) y 0.06 g (0.044 moles) de HOBT en 50 mi de tetrahidrofurano y la suspensión resultante se enfrió a entre -10 y -5°C. Se añadió un total de 4.15 g (0.032 moles) de base de Hunig y 5.66 g (0.03 moles) de EDC y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas. La solución se diluyó con 50 mi de agua y el pH se ajustó a aproximadamente 1.7 usando 1.5 mi de HCI concentrado. La mezcla de reacción después se calentó a reflujo durante aproximadamente 10 horas. El pH se ajustó de 6.5 a 7.5 con hidróxido sódico al 50% y la solución se redujo hasta un pequeño volumen por destilación atmosférica a una temperatura de recipiente de aproximadamente 90°C. se añadió un total de 100 mi de acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con 50 mi de agua y se diluyó con 50 mi de tolueno. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche, se agitó durante aproximadamente 10 horas a temperatura ambiente y se filtró. El sólido residual se secó al vacío a una temperatura de aproximadamente 45°C, produciendo 10.4 g (rendimiento del 86.6%) del producto del título.

EJEMPLO 6 Etanolato de S-cloro-N-K 1 S,2R)-3-r3R.4S1-3.4-dihidroxi-1 -pirrolidinill-2- h¡droxi-3-oxo-1 -(fenilmetil)propill-l H-indol-2-carboxamida (Illa) (Illa) Se suspendió una muestra de 53 kg (142.2 moles) de (la) en 158.9 litros ?,?-dimetilformamida. La mezcla resultante se trató con acetato de etilo (317.8 litros) y se enfrió a entre 0 y 5°C. La mezcla enfriada se trató en orden con ?,?-diisopropiletilamina (36.6 kg, 284.3 moles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡mida (30 kg, 156.4 moles) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (24 kg, 156.38 moles). La mezcla de reacción después se trató con p-toluenosulfonato de c/s-3,4-dihidroxipirrolidina (Vi) (41.1 kg, 149.3 moles) y la reacción se dejó en agitación durante aproximadamente 30 minutos a 0-5°C. Después, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se trató con agua (794.5 litros), se agitó durante aproximadamente 1 hora y después se dejó sedimentar. La fase acuosa se retiró por separación y se lavó dos veces con acetato de etilo (2 x 158.9 litros). Las fases de acetato de etilo se combinaron y se lavaron tres veces con bicarbonato sódico acuoso (2 x 23.8 kg de bicarbonato sódico en 317.8 litros de agua y 1 x 1 1.9 kg de bicarbonato sódico en 158.9 litros de agua), la solución de acetato de etilo se combinó con 90.8 litros de acetato de etilo y 158.9 litros de agua, se agitó durante 30 minutos y después se dejó sedimentar. La fase de acetato de etilo se retiró por separación, se trató con carbón decolorante (0.55 kg) y después se agitó durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla se filtró para retirar el carbón y la solución se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 363.2 litros. El acetato de etilo se desplazó por destilación usando etanol (4 x 249.7 litros), tras lo cual se formó una suspensión blanca espesa a un volumen final de aproximadamente 499.4 litros. El producto se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. Se aisló un total de 83.2 kg de compuesto de título por filtración en forma de una torta húmeda de etanol.

EJEMPLO 7 r(1S-Bencil-3-((3R,4S)-dihicroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3- oxopropillamida de ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico (0 Se combinaron una muestra de 74 kg de (Illa) y 88 399.52 litros de acetato de etilo y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una disolución completa. La mezcla se concentró por destilación atmosférica hasta que recogieron aproximadamente 199.76 litros de destilado (índice de refracción del destilado = 1.3716). Se formó una suspensión blanca espesa después de enfriar por debajo de 40°C. Se añadió agua (6.1 I) a la suspensión para formar una solución casi transparente y después se añadieron hexanos (245.16 litros) durante un periodo comprendido entre 2 y 3 horas. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2.5 días. Los sólidos se retiraron por filtración, se lavaron con acetato de etilo (36.32 litros) y después se secaron con una corriente de nitrógeno. El sólido se disolvió en acetato de etilo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 1 días, después de la cual se formó gradualmente un producto sólido. El sólido después se retiró por filtración y se secó al vacío a 30-45°C, dando el compuesto del título (30.9 kg, rendimiento del 71.6%) EJEMPLO 8 c/s-3,4-Dihidroxi-2,5-pirrolidindiona (Vllb) (Vllb) Una solución de N-bencilmaleimida (50.0 kg), en 125 I de acetonitrilo y 859 I de acetato de etilo se combinó con una mezcla acuosa de 0.499 kg de hidrato de cloruro de rutenio (III) en 352 I de agua, y la mezcla de reacción resultante se enfrió a aproximadamente 5°C. se añadió peryodato sódico (74.4 kg) con agitación a la solución de reacción en pequeñas porciones, mientras se mantenía la temperatura de reacción entre 3°C y 5°C. una vez completada la adición, la reacción se inactivo con una solución acuosa de tiosulfato sódico (45 kg) en 38 I de agua y la suspensión resultante se granuló durante aproximadamente 20 minutos. Las sales inorgánicas se retiraron por filtración por succión y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con agua y se dejaron sedimentar. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas ricas en producto se combinaron y se lavaron con una solución de 8 kg de cloruro sódico en 72 I de agua. Los extractos orgánicos se concentraron por destilación atmosférica a una temperatura de aproximadamente 75°C, se enfriaron a temperatura ambiente y se dejaron granular durante 2-4 horas. La suspensión se enfrió (5°C-15°C) y se a se añadieron hexano (360 I) y se continuó la granulación durante aproximadamente 1 hora. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración por succión, se lavaron bien con acetato de etilo seguido de hexano y después se secaron al vacío a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 45°C proporcionando el compuesto del título (42.2 kg, rendimiento del 71%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 9 (3aR.6aS)-Dihidro-2-d¡metil-5-ífenilmet¡n-4H-1.3-dioxolor4.5-clpirrol- 4.6(5H)-diona (IVb) A una suspensión de 58.6 kg de (IVa) en 17.2 I de 2,2-dimetoxipropano se le añadieron 1.72 I de ácido metanosulfónico y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 a 9 horas hasta que la reacción se completo. Se añadió un total de 322 I de éter diisopropílico a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se granuló. Después de enfriar a una temperatura de -10° a -15°C, la granulación se continuó durante 2 horas más. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con éter diisopropílico y se secaron al vacío durante aproximadamente 12 horas a una temperatura de 40° a 45°C, proporcionando el compuesto del título (57.8 kg, rendimiento del 84%) EJEMPLO 10 (3aR,6aS)-Tetrahidro-2,2-dimetil-5-(fenilmetin-4H-1.3-dioxolor4.5-clpirrol ÍIVO (IVc) Se combinó un total de 56.1 kg de (IVb) y 563 I de tolueno y la mezcla se calentó a una temperatura entre 50°C y 60°C hasta que se consiguió una disolución casi completa. La solución resultante se filtró para retirar algunas trazas de material insoluble y después se añadió a una solución de 277.6 kg de Red-AL® (solución al 65% en peso hidruro de bis (2-metoxietoxi)aluminio en tolueno) en 141 I de tolueno. La solución resultante se calentó a reflujo durante aproximadamente 4 horas y después se enfrió a aproximadamente la temperatura ambiente. A la solución de reacción se le añadió lentamente una solución de 224 I de una solución acuosa al 50% de hidróxido sódico en 623 I de agua, mientras se mantenía cuidadosamente una temperatura interna entre 10°C y 30°C. después de la adición, la mezcla se agitó durante aproximadamente 20 minutos y las fases se dejaron sedimentar. La fase orgánica se lavó dos veces con porciones de 335.96 litros de agua, se secó y el tolueno se retiro por destilación atmosférica, desplazándolo con metanol. El aceite resultante (rendimiento del 93%) se empleó directamente en la siguiente etapa.

EJEMPLO 11 (Preparación alternativa) (3aR, 6aS)-Tetrahidro-2.2-dimetil-5-(fenilmetil)- 4H-1 ,3-dioxolo-r4,5-c1pirrol (IVc (IVc) Se concentró una solución de 47.5 kg de (IVb) en 378.2 I de tetrahidrofurano a aproximadamente ¾ de su volumen por destilación, se enfrió y se hizo un muestreo para el contenido de agua. Mientras se mantenía una temperatura de entre 10°C y 20°C, se añadió un total de 263 kg de complejo de borano-tetrahidrofurano (2M en tetrahidrofurano) en una atmósfera de nitrógeno a una velocidad de aproximadamente 1.0 kg/minuto. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas, tiempo después del cual la reacción se interrumpió pro la adición de 238.5 mi de metanol mientras se mantenía una temperatura de 10°C y 20°C durante la adición. Después de la adición de metanol, la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente, después a 35°-45°C durante aproximadamente 2 horas y después a la temperatura de reflujo, momento en el que el tetrahidrofurano se desplazó con metanol, concentrando la mezcla de reacción a aproximadamente 145 I mediante destilación atmosférica a una temperatura de 55°C a 65°C. La mezcla se enfrió a 30°C y 50°C, se añadieron 473 I de metanol y la mezcla se concentró hasta un volumen final de aproximadamente 145 I de nuevo por destilación atmosférica como se ha descrito anteriormente, el concentrado se enfrió a aproximadamente la temperatura ambiente y se añadió aproximadamente 1 I de agua. La solución resultante del compuesto del titulo se usó directamente en la siguiente etapa.

EJEMPLO 12 p-Toluensulfonato de (3aR, 6aS)-tetrahidro-2l2-dimetil-4H-1.3-dioxolo- (IVi) Se combinó una muestra de 195 I de (IVc) en un recipiente de hidrogenación con 7.1 kg de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (humedecido con agua al 50%) y la mezcla se hidrogenó a aproximadamente 344.73 kPa durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente 20°C.

Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró para retirar el catalizador y la torta de filtro se lavó bien con metanol. La mezcla de reacción se concentró por destilación atmosférica hasta un volumen de aproximadamente 80 I y se añadieron 288 I de metiletilcetona, la solución se redujo en volumen hasta aproximadamente 133 I por destilación atmosférica y la solución se filtró. La solución resultante después se trató durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 hora con una solución de 34.6 kg de ácido p-toluensulfónico en 102 I de metiletilcetona y la mezcla se dejó granular durante aproximadamente 5 horas a 10°C-20°C. La suspensión se enfrió hasta entre 0°C y 5°C y se granuló durante 2 horas más. El producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con metiletilcetona fría y se secó al vacío a 40°C-45°C, produciendo el compuesto del título (44.8 kg, rendimiento del 74%) en forma de un sólido cristalino blanco.

EJEMPLO 13 3,4-O-lsopropiliden-D-ribofuranosa (Xlla) (Xlla) A un matraz de 500 mi equipado con una barra de agitación magnética se le añadió D-ribosa (20.0 g, 0.13 moles). Se añadió acetona (200 mi) y se comenzó la agitación. Se añadió yodo (0.01 g, 0.40 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una solución parda transparente. Se añadió tiosulfato sódico (0.50 g, 3.16 mmoles) y la suspensión se agitó hasta que la solución se hizo incolora. Se añadió tierra de diatomeas (5.00 g) a la suspensión y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró al vacío, produciendo 25.0 g (rendimiento del 99%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo espeso, que se usó directamente sin purificación adicional. El análisis cromatográfico de capa fina (acetato de etilo; gel de sílice; visualizado con ácido fosfomolíbdico) mostró cuatro manchas: Rf=0.89, 0.72 (producto principal), 0.38 y 0.00. 1HRMN (300MHz); d 6.47 (d, 1 H), 5.32 (d, 1 H), 4.96 (t, 1 H), 4.82 (d, 1 H), 4.53 (d, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 3.64 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).

EJEMPLO 14 3,4-0-lsopropiliden-2-hidroxi-5-metoxifurano (Xllb) (Xllb) A un matraz de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, agitador mecánico y un controlador de la temperatura, se le añadieron (Xllla) (20.0 g, 0.11 moles) y metanol anhidro (500 mi). La mezcla de reacción agitada después se puso en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió peryodato sódico (44.8 g, 0.21 moles) y la mezcla agitada se calentó a aproximadamente 40°C durante una noche. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió tierra de diatomeas (10 g) y la suspensión se filtró. El filtrado resultante se concentró hasta un aceite espeso que se disolvió en 300 mi de cloruro de metileno. El filtrado resultante se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado (200 mi), tiosulfato sódico acuoso al 2% (200 mi) y cloruro sódico acuoso saturado (200 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, produciendo 13.2 (rendimiento del 66%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. Este material se usó directamente sin purificación adicional. El análisis cromatográfico de capa fina (1 :1 de acetato de tilo/hexanos; gel de sílice; visualizado con ácido fosfomolíbdico) mostró dos manchas: Rf = 0.82, 0.66 (producto principal). 1H RMN (300 MHz; CDCI3) [mezcla diastereomérica]: d 5.43 (2s), 5.41 y 5.28 (2d), 5.05 (s, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 3.98 y 3.98 (s), 3.43 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).

EJEMPLO 15 cis-3.4-Q-lsopropiliden-N-bencilpirrolidina flVc) (IVc) Se cargó cloruro de metileno (400 mi) en un matraz de tres bocas equipado con un embudo de adición que ¡guala la presión, agitador mecánico y termómetro. Se añadió borohidruro sódico (7.20 g, 0.19 moles), se comenzó la agitación y la suspensión se enfrió a aproximadamente 5°C con un baño de hielo. Se añadió gota a gota ácido acético (37.1 g, 0.62 moles) durante aproximadamente 45 minutos. El baño de refrigeración después se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, momento en el que se dejó en agitación durante aproximadamente dos horas. Se añadió bencilamina (7.10 g, 0.07 moles), seguido inmediatamente de la adición de una solución de (Xllb) (12.0 g, 0.63 moles) en 30 mi de cloruro de metileno. La solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 mi) y la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente durante aproximadamente treinta minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (200 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado (200 mi) y cloruro sódico acuoso al 10% (200 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. Esto producto 14.5 g (rendimiento del 98.6%) del compuesto del título e forma de un aceite amarillo. El análisis cromatográfico de capa fina (acetato de etilo al 20%/hexanos; gel de sílice; visualizado con ácido fosfomolíbdico) mostró dos manchas: Rf 0.36 (producto principal), 0.02. 1H RMN (300 MHz; CDCI3) d 7.2-7.4 (m, 5H), 4.65 (d, 2H). 3.62 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.17 (dd, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).

EJEMPLO 16 Clorhidrato de c/s-3,4-dihidroxi-N-bencilpirrolidina (VI b) (Vlb) A una matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y una barra de agitación magnética se la añadió (IVd) (5.00 g, 0.02 mol). Se añadió etanol (10 mi) y se comenzó a agitar. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (7 mi, 0.09 mol) y la solución se calentó a reflujo. Después de aproximadamente cuatro horas, la solución de dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío, produciendo un aceite espeso. Se añadió etanol (10 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota acetato de isopropilo (35 mi) dando como resultado la cristalización del producto. La suspensión se agitó durante una noche, se filtró y la torta de filtro se lavó con acetato de isopropilo (20 mi). La torta de filtró se secó durante una noche a temperatura ambiente a presión reducida (aproximadamente 30 mm de Hg), produciendo 2.7 g (rendimiento del 56%) del compuesto de título en forma de un sólido blanquecino, p. f. 122-123°C. 1H RMN (300MHz; CDCI3): d 7.58 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 5.48 (d a, 2H), 4.38 (d, 1 H), 4.32 (s a, 2H), 4.25 (s a, 1 H), 4.08 (s a, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.32 (m, 2H), 3.13 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H).

EJEMPLO 17 c/s-3,4-Dihidrox8pirrolidina (v) HO OH H (V) Se disolvió una muestra de 3.34 kg de (Vlb) en 1.81 de acetato de etilo y se añadió a una mezcla de 669 g de Pd al 10%/C (humedecido con agua al 50%) en 40.86 litros de metanol. La mezcla resultante se hidrogenó con agitación a una presión de aproximadamente 344.75 kPa durante aproximadamente 73 horas. El catalizador se retiró por filtración se concentró al vacío hasta 1.98 kg de un aceite espeso de color ámbar que cristalizó parcialmente. Al residuo aceitoso se la añadió aproximadamente 2 I de isopropanol, y la suspensión se destiló azeotrópicamente para retirar las trazas residuales de agua, dando como resultado la recolección de aproximadamente 1 I de destilado. Se añadió 1 I de isopropanol y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 48 horas. La mezcla se filtró, el sólido recogido se lavó con 420 mi de isopropanol y el producto se secó al vacío a temperatura ambiente, produciendo 826 g de la base libre del título en forma de un sólido blanco higroscópico, p. f. 108°-119°C. Se obtuvieron 97 g más de producto a partir del filtrado concentrado. H RMN (DMSO-d6): d: 2.46-2.51 (m, 2H, 2?, 5?), 2.81-2.87 (m, 2H, 2"H, 5"H), 3.30 (s a, 1 H, 1-NH), 3.74-3.77 (m, 2H, 3-H, 4-H), 4.39 (s a, 2H, ambos OH). 13C RMN (DMSO-de): d 52.62, 71.93. Análisis calculado para C4H9N02: C, 46.59; H, 8.80; N, 13.58. Encontrado: C, 46.62; H, 9.36; N, 13.43.

EJEMPLO 18 5-Cloro-N-r(1S, 2R)-3-f3R, 4S1-3. 4-dihidroxi-1-pírrolidinin-2-hídroxi-3-oxo- 1 -(fenilmetil)propill-l H-indol-2-carboxamida (I) ( Se disolvió una cantidad de 3.05 kg (la) en una mezcla de 6.1 I de dimetilformamida y 18.16 litros de acetato de etilo. La solución de reacción se enfrió hasta entre 0o y 5°C y se trató con hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBT) (1.38 kg), seguido de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (1.72 kg). Mientras se mantenía la temperatura interna a aproximadamente 5°C, añadieron 884.4 g de base libre de cis-3,4-dihidroxipirrolidina (V) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. La reacción después se filtró hasta entre 10° y 15°C y se interrumpió lentamente con 39 I de agua. La fase de producto, inferior, se retiró y la capa acuosa después se lavó con aproximadamente 9.08 litros de acetato de etilo. Las fases orgánicas y de producto se combinaron y se lavaron tres veces con soluciones de bicarbonato sódico (un lavado con una solución de 1.37 kg de bicarbonato sódico en 18.16 litros de agua, seguido de dos lavados con una solución de 687 g de bicarbonato sódico en 9.08 litros de agua). La fase orgánica se trató con carbón decolorante, se filtró y el residuo se lavó con 4.54 litros de acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta un volumen de aproximadamente 9.08 litros, se diluyó con 16 I de etanol y después se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 8 I. Se añadieron 10 I más de etanol y la suspensión resultante se agitó durante una noche. Se añadieron 10 I más de etanol y la mezcla se filtró. El sólido recogido se lavó con 3 I de etanol y se secó al vacío a una temperatura de aproximadamente 35°C, produciendo 2.47 kg del compuesto del titulo. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (2)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula estructural

2.- Un compuesto de la fórmula estructural