KR20040072730A

KR20040072730A - 글리코겐 인산화효소 억제제의 제조를 위한 중간체

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Publication number: KR20040072730A
Application number: KR10-2004-7011084A
Authority: KR
Inventors: 마크 토마스 바릴라; 프랭크 로버트 부쉬; 마이클 안드레 쿠터리어; 수잔 리 오릴; 피터 로버트 로즈; 데릭 로우렌스 티크너; 헤리 오드 토비아쓴; 그레고리 존 위드브로이
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인크.
Priority date: 2002-01-18
Filing date: 2003-01-06
Publication date: 2004-08-18
Also published as: CN1592749A; CA2472205A1; IL161507A0; AU2003200853A1; HUP0500513A3; TW200302220A; WO2003059910A1; JP2005514460A; US6696574B2; US20030187051A1; HUP0500513A2; ZA200402621B; MXPA04006937A; EP1470128A1; BR0307006A; PL371408A1; RU2004121986A

Abstract

본 발명은 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고혈압, 죽상경화증, 당뇨병, 당뇨병성 심근병증, 감염, 조직 허혈, 심근 허혈과 같은 질환을 치료하는데 및 종양 성장을 억제하는데 유용한 글리코겐 인산화효소 억제제인, 특정 N-인돌-2-카르보닐-β-알라닌아미드 화합물의 제조에 유용한 신규 방법 및 중간체를 제공한다.

Description

글리코겐 인산화효소 억제제의 제조를 위한 중간체 {Intermediates for Preparing Glycogen Phosphorylase Inhibitors}

초기의 인슐린의 발견 및 그의 후속적인 당뇨병 치료에서의 보급된 사용 및 후기의 경구 혈당강하제로서 술포닐우레아류 {예를 들어, 클로르프로파미드^TM(Chlorpropamide^TM(Pfizer)), 톨부타미드^TM(Tolbutamide^TM(Upjohn)), 아세토헥사미드^TM((Acetohexamide^TM(E.I. Lilly)), 톨라자미드^TM(Tolazamide^TM(Upjohn)), 및 비구아나이드계 (예를 들어, 펜포르민^TM(Phenformin^TM(Ciba Geigy)), 및 메트포르민^TM(Metformin^TM(G.D. Searle))}의 발견 및 사용에도 불구하고, 당뇨병의 치료를 위한 치료적 섭생은 만족되지 못했다. 합성 혈당강하제가 효과적이지 않은 당뇨병환자의 약 10% (유형 1 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병~)에 필수적인 인슐린의 사용은 일반적으로 개인-주사를 통해 일일 다중 투여를 필요로 한다. 인슐린의 적절한 투여량을 결정하기 위해 소변 또는 혈액 중 당수치의 빈번한 측정을 필요로 한다. 인슐린의 과다 투여량의 투여는 혈당에 있어서의 온건한 비정상부터 혼수상태 또는 심지어 사망의 범위로 영향을 미치는 저혈당증을 일으킨다. 인슐린 비의존성 당뇨병 (유형 2 당뇨병)의 치료는 일반적으로 식이요법, 운동, 경구 제제, 예를 들어, 술포닐우레아, 및 더 심한 경우에 있어서는 인슐린의 조합으로 이루어진다. 그러나 임상적으로 허용가능한 혈당강하제는 그의 사용을 제한하는 다른 부작용이 있을 수 있다. 임의의 경우에서, 이러한 제제 중 하나가 개별적인 경우에서 실패할 수 있을 때에, 다른 것은 성공할 수 있다. 더 적은 부작용을 가지거나, 다른 것들이 실패했을 때도 성공할 수 있는 혈당강하제에 대한 계속적인 필요가 확실히 명백하다.

동맥 질환인 죽상경화증은 미국 및 서부 유럽에서 주요 사망 원인으로 인지되고 있다. 죽상경화증 발전 및 폐색성 심장 질환에 이르는 병리학상 순서가 잘 공지되어 있다. 이러한 순서에서 최초의 단계는 목동맥, 관상동맥, 대뇌 동맥 및 대동맥에서의 "지방 선조"의 형성이다. 이러한 병소는 평활근 세포 내에서 또는 동맥 및 대동맥의 내막 층의 대식세포 중에서 주로 발견되는 이러한 지질 침착물의 존재로 인해 색이 황색이다. 또한 지방 선조 내에서 발견되는 대부분의 콜레스테롤은, 이번에는 지질이 적재된, 축적된 내막 평활근 세포로 이루어지고, 세포외 지질, 콜라겐, 엘라스틴 및 프로테오글리칸으로 둘러싸인 소위 "섬유성 플라크"의 발달을 일으키는 것이다. 이러한 세포는 매트릭스와 함께 우선적으로 유리되고 에스테르화된 콜레스테롤을 포함하는, 세포 부스러기 및 또한 세포외 지질의 더 깊은 침착물을 덮는 섬유성 캡(cap)을 형성한다. 섬유성 플라크는 서서히 형성되며, 마찬가지로 조만간 석회화 및 괴사될 수 있고, 이는 동맥 폐쇄, 및 진행 죽상경화증을 특징으로 하는 벽혈전증 및 동맥 근육 연축으로의 경향의 원인이 되는 소위 "합병증성 병소"로 진행될 수 있다.

고지질혈증이 죽상경화증에 의한 심혈관 질환 (CVD)을 일으키는 주요 위험 인자라는 역학적 증거가 확고히 성립되어 있다. 최근, 의학 전문가들은 특히 CVD의 예방에서 본질적인 단계로서 혈장 콜레스테롤 수치 및 저밀도 지단백질 콜레스테롤을 낮추는 것에 대한 강조를 재개하였다. 소위 "정상" 콜레스테롤의 상한선은 지금까지 인지하는 것보다 확연히 낮은 것으로 현재 인식된다. 결과적으로, 서양 인구의 많은 부분이 특히 높은 위험에 존재하는 것으로 현재 인지된다. 이러한 비의존성 위험 인자는 글루코즈 내성, 좌심실 비대, 고혈압 및 남성화를 포함한다. 심혈관 질환은 이러한 인구 중에서 다중 비의존성 위험 인자의 존재로 인해, 특히 당뇨병 환자 중에, 적어도 일부에서 우세하다. 따라서, 일반적인 인구 중에서 및 특히 당뇨병 환자 중에서의 고지질혈증의 성공적인 치료는 특별한 의학적 중요성을 갖는다.

고혈압 (높은 혈압)은 인간 인구 중에서 다양한 다른 장애, 예컨대 신장 동맥 협착, 크롬친화세포종 또는 내분비계 장애에 대해 2차 증후로서 일어나는 증상이다. 그러나 고혈압은 또한 원인물질 또는 장애가 알려지지 않은 다수의 환자에서 증표가 된다. 이러한 본질적인 고혈압이 종종 장애, 예컨대 비만, 당뇨병 및 고트리글리세리드혈증과 연관되나, 이러한 장애 사이의 관계는 명확하지 않다. 추가로, 다수의 환자는 질환 또는 장애의 어떠한 다른 신호가 완전히 없을 때도 고혈압의 증후를 나타낸다.

고혈압은 심장 마비, 신장 마비 및 중풍을 직접적으로 이끌 수 있으며, 이러한 증상은 모두 단기간 사망을 일으킬 수 있다. 고혈압은 또한 죽상경화증 및 관상동맥 질환의 발병에 기여하며, 이러한 증상은 점차 환자를 약화시키고, 장기화되어 사망으로 이끈다.

다수의 요인이 이러한 질환의 개시에 공헌하는 것으로 여겨지나 본질적인 고혈압의 정확한 역학이 밝혀지지 않았다. 상기 요인 중에 스트레스, 억제되지 않은 감정, 비조절된 호르몬 방출 (레닌, 안지오텐신, 알도스테론 계), 신장 기능장애에 의한 초과 염분 및 수분, 혈관구조의 벽 비대 및 비후에 의한 혈관 협착 및 유전적 소인이 있다.

본질적인 고혈압 치료는 상기 요인을 감수하면서 사용되어 왔다. 따라서, 넓은 범위의 β-차단제, 혈관수축제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 등은 항고혈압제로써 개발되고 판매되고 있다. 이러한 제제를 사용하는 고혈압 치료는 단기 사망, 예컨대 심장 마비, 신장 마비 및 뇌출혈 (중풍)을 예방하는데 이로운 것으로 증명되었다. 그러나, 장기간에 걸친 고혈압에 의한 죽상경화증 또는 심장 질환의 발병에는 문제점이 남아있다. 이는 높은 혈압이 감소되어도, 본질적인 고혈압의 근원적인 원인이 이러한 치료에 반응하지 않고 남아있다는 것을 암시한다.

또한 고혈압은 고인슐린혈증으로서 공지된 증상인 상승된 혈중 인슐린 수치와 연관되어 있다. 주요 작용이 글루코즈 이용, 단백질 합성 및 중성 지방의 형성 및 저장을 촉진하는 것인, 펩티드 호르몬인 인슐린은 또한 특히 혈관 세포 성장을 촉진하고, 신장의 나트륨 보유량을 증가시키는 작용을 한다. 이러한 후자의 기능은 글루코즈 수치에 영향을 미치지 않으면서 수행할 수 있으며, 고혈압의 공지된 원인이 된다. 예를 들어, 나트륨 보유량이 혈액 부피를 증가시키면서 말단 맥관구조 성장은 말단 모세관의 협착을 일으킬 수 있다. 따라서, 고인슐린혈증에 있어서 인슐린 수치를 낮추는 것은 높은 인슐린 수치로 인하여 발생하는 비정상적 혈관 성장 및 신장 나트륨 보유를 방지할 수 있고, 따라서 고혈압을 완화시킬 수 있다.

심장 비대는 급사, 심근 경색 및 울혈 심장 마비의 발병에 있어서 주요한 위험 인자이다. 이러한 심장 사고는 적어도 부분적으로, 외래환자 및 수술주기의 세팅 중에 일어날 수 있는 허혈 및 재관류 후 심근 손상에 대한 증가된 감수성에 의한 것이다. 심근 수술주기의 부작용, 특히 수술주기의 심근 경색의 방지 또는 최소화에 대한 미충족된 의료 수요가 현재 존재한다. 심장 및 비-심장 수술은 모두 심근 경색 또는 사망에 대한 실질적인 위험과 연관되어 있으며, 비-심장 수술을 받은 일부 7 백만 환자는 위험성이 있는 것으로 고려되며, 일부 경우에서는 20 내지 25% 정도가 수술주기 사망 및 심각한 심장 합병증을 나타낸다. 추가로, 매년 관상동맥 우회 수술을 받은 400,000명의 환자에서, 5%가 수술주기의 심근 경색이 일어나고, 1 내지 2%가 사망한 것으로 평가되었다. 수술주기의 심근 허혈로부터 심장 조직에 손상을 줄이고, 허혈성 에피소드에 대한 심장 저항성을 향상시키는 상업적약물 치료법은 현재 당 분야에 존재하지 않는다. 이러한 치료법은 생명을 살리고, 입원 기간을 줄이며, 삶의 질을 향상시키고, 높은 위험 환자의 전체적인 건강 관리 비용을 감소시킬 것으로 예상된다. 허혈 및 재관류 이후 관찰되는 심근 손상에 영향을 미치는 메카니즘(들)이 완전히 이해되지는 않으나, 비대해진 래트의 심장에서 허혈전 글리코겐 감소가 허혈후 좌심실의 개선된 기능 회복과 연관된다는 것이 문헌[M. F. Allard, et al. Am. J. Physiol.,267, H66-H74, (1994)]에 보고된 바 있다.

간 글루코즈 생성은 유형 2 당뇨병 치료법에 중요한 타겟이 된다. 간은 흡수 후 (공복) 상태에서 혈장 글루코즈 수치의 주요 조절자이며, 유형 2 당뇨병 환자에서 간 글루코즈 생성 속도는 정상인에 비해 급격하게 상승된다. 유사하게, 식후 (식사한) 상태에서는, 간이 총 혈장 글루코즈 공급에 균형적으로 적은 역할을 하여, 간 글루코즈의 생성이 유형 2 당뇨병 환자에서 비정상적으로 높다.

글리코겐분해는 간 글루코즈 생성의 방해를 위한 중요한 타겟이 된다. 간은 글리코겐분해 (글루코즈 중합체 글리코겐의 분해) 및 글루코겐합성 (2- 및 3- 탄소 전구체로부터 글루코즈의 합성)을 통해 글루코즈를 생성한다. 여러 종류의 증거가 글리코겐분해가 유형 2 당뇨병에서 간 글루코즈 생산에 중요하게 기여할 수 있다는 것을 나타낸다. 첫째로, 정상적인 흡수 후 사람에 있어서, 간 글루코즈 생성의 최대 75%가 글리코겐분해로부터 생성되는 것으로 평가되었다. 두번째로, 헐스 (Hers') 병 (글리코겐 인산화 효소 결핍)을 포함하는, 간 글리코겐 저장 질환을 앓는 환자는 간헐적 저혈당증을 나타낸다. 이러한 관찰은 글리코겐분해가 간 글루코즈 생성을 위한 확실한 방법이 될 수 있다는 것을 제시한다.

글리코겐분해는 간, 근육 및 뇌에서 효소 글리코겐 인산화효소의 조직-특이성 이성구조형에 의해 촉매될 수 있다. 이러한 효소는 글리코겐 거대분자를 절단하여 글루코즈-1-인산염 및 새로운 짧아진 글리코겐 거대분자를 유출한다. 지금까지 2가지 유형의 글리코겐 인산화효소 억제제: 글루코즈 및 글루코즈 유사체 {문헌[J. L. Martin, et al., Biochemistry,30, 10101, (1991)]} 및 카페인 및 다른 퓨린 유사체 {문헌[P. J. Kasvinsky, et al., J. Biol. Chem.,253, 3343-3351 및 9102-9106 (1978)]}가 보고되어 있다. 이러한 화합물 및 글리코겐 인산화효소 억제제는 일반적으로 간 글루코즈 생성을 감소시키고 당혈증을 낮춤으로써 유형 2 당뇨병의 치료를 위해 잠재적으로 사용될 것으로 예상된다. 예를 들어, 문헌[T. B. Blundell, et al., Diabetologia,35(Suppl. 2), 569-576 (1992), and Martin et al., supra.] 참고.

최근, 글리코겐 인산화효소 억제제가 특히 PCT 국제 출원 공개 번호 제WO 97/31901호 및 공동-양도된 미국특허 제6,107,329호, 동 제6,277,877호 및 동 제6,297,269호에 개시되어 있다. 전문이 본원에서 참고문헌으로 인용된, 공동-양도된 미국특허 제6,107,329호, 동 제6,277,877호 및 동 제6,297,269호는 화학식 (I)의 화합물로서 본원에서 하기 표시한 5-클로로-N-[(1S,2R)-3-[3R,4S]-3,4-디히드록시-1-피롤리디닐]-2-히드록시-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필]-1H-인돌-2-카르복사미드를 포함하는 신규 치환된 N-(인돌-2-카르보닐)-β-알라닌아미드 화합물; 그의 특정 유도체; 그의 제조 방법; 상기 화합물 또는 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물; 및 상기 화합물, 상기 제약 조성물 또는 상기 유도체를 글리코겐 인산화효소 의존성 질환 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함으로써 이를 치료하는 방법을 개시한다.

본 발명은 5-클로로-N-[(1S,2R)-3-[3R,4S]-3,4-디히드록시-1-피롤리디닐]-2-히드록시-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필]-1H-인돌-2-카르복사미드 (I)를 포함하는, 앞서 언급한 미국 특허 제6,107,329호, 동 제6,277,877호 및 제6,297,269호에서 개시된 N-(인돌-2-카르보닐)-β-알라닌아미드의 제조에 유용한 개선된 방법; 그와 관련된 특정 중간체; 및 이러한 중간체를 제조하는데 유용한 방법에 관한 것이다.

하기에서 상세히 설명되는 이러한 개선된 방법은 앞서 언급한 선행기술에서 개시된 방법에 비해 특정 이점, 예를 들어 인간 투여를 위해 의도되는 최종 생성물을 제조하는데 절감된 비용, 이러한 최종 생성물을 제조하는데 형성되는 불순물의 최소화 및 이러한 최종 생성물을 제조하는 동안 필요한 합성 단계 수의 감소를 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고혈압, 죽상경화증, 당뇨병, 당뇨병성 심근병증, 감염, 조직 허혈, 심근 허혈을 치료하는데 및 종양 성장을 억제하는데 유용한 글리코겐 인산화효소 억제제인, 특정 N-(인돌-2-카르보닐)-β-알라닌아미드 화합물의 제조에 유용한 신규 방법 및 중간체를 제공한다.

본 발명은 특정 N-(인돌-2-카르보닐)-β-알라닌아미드의 제조에 유용한 신규 방법 및 중간체를 제공한다. 더욱 특히 본 발명은 화합물 5-클로로-N-[(1S,2R)-3-[3R,4S]-3,4-디히드록시-1-피롤리디닐]-2-히드록시-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필]-1H-인돌-2-카르복사미드 (I)의 신규 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 및 상기 중간체의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 일면에서,

(a) 화학식 (Ia)의 화합물을 3-피롤린과 커플링시켜 화학식 (Ib)의 아미드 유도체를 제공하는 단계

(b) 단계 (a)에서 형성된 아미드 유도체 (Ib)를 산화시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

단계 (a)에서 기술한 상기 커플링 반응에서, 상기 언급한 미국 특허 제6,107,329호, 동 제6,277,877호 및 동 제6,297,269호에 개시된 방법에 따라 제조된 화학식 (Ia)의 화합물을 3-피롤린과 커플링시켜 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다.

<화학식 Ia>

<화학식 Ib>

이러한 커플링 반응은 당업자에게 공지된 표준 합성 방법론에 따라 실시할 수 있다. 예를 들어, 이러한 커플링 반응은 비양성자성 반응-불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 중에, 임의로 3급아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N'-디이소프로필에틸아민 (휴니그 (Hunig) 염기) 존재 하에, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), 2-에틸옥시-1-에틸옥시-카르보닐-1,2-디히드로퀴논 (EEDQ), CDI/HOBT, 프로판포스폰산 무수물 (PPA) 또는 디에틸포스포릴시아나이드 등의 존재하에, 적절한 커플링제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)를 사용하여 실시할 수 있다. 이러한 커플링은 통상적으로 약 0 ℃ 내지 사용한 용매의 약 환류 온도의 온도 범위에서 실시한다. 바람직한 실시양태에서, 커플링 반응은 주위 온도에서 트리에틸아민 또는 휴니그 염기로부터 선택된 유기 염기의 존재하에 테트라히드로푸란 중에 EDC 및 촉매량의 HOBT를 사용하여 실시한다. 상기 커플링에서 휴니그 염기의 사용이 특히 바람직하다. 3-피롤린 출발 물질이 시판 공급원으로부터 얻어질 수 있다.

단계 (b)에서 기술된 산화 반응은 올레핀에서 시스-디올로의 전환을 위한 당업자에게 공지된 합성 방법론에 따라 실시할 수 있다. 이러한 산화는 반응-불활성 극성 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 알킬 에테르 등 중에 공-산화제로서 과요오드산나트륨, AgO (J. Org. Chem., 61, 4801 (1996)), 오스뮴 테트록시드와 함께 염화루테늄 (III) 또는 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO)와의 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ib)에서 (I)로의 산화는 테트라히드로푸란 중 촉매적 오스뮴 테트록시드 및 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO)을 사용하여 실시한다 (Rosenberg, et al.; J. Med. Chem.,33, 1962 (1990)).

그 다음, 단계 (b)의 생성물을 바람직하게 당업자에게 잘 공지된 방법론에의해 단리한다.

일면에서, 본 발명은

(a) 화학식 (Ia)의 화합물을 (3aR,6aS)-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-1,3-디옥솔로-[4,5-c]피롤, p-톨루엔술포네이트 (IVi)와 커플링시켜 화학식 (IIa)의 아세톤화물 유도체를 제공하는 단계,

(b) 단계 (a)에서 형성된 상기 아세톤화물 유도체 (IIa)를 절단하여 화학식 (I)의 화합물을 공급하는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 I>

<화학식 Ia>

아세톤화물 유도체 (IIa)를 형성하는 화합물 (Ia)와 (IVi)과의 커플링은 화합물 (Ib)의 제조를 위한 본원에서 상기 개시된 방법에 따라 실시할 수 있다. 바람직하게는, 커플링은 휴니그 염기의 존재하에 EDC 및 HOBT를 사용하여 수행된다. HOBT는 촉매적으로, 즉, 1 당량 미만의 양으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 약 0.05 내지 약 0.50 당량의 범위가 상기 커플링 단계에서 사용될 수 있으나, 일반적으로 HOBT가 산 (Ia)의 약 0.15 내지 약 0.25 몰당량의 촉매적 비율로 사용하는 것이 바람직하다. 아세톤화물 (IIa)가 후속적인 절단 단계에서 바로 사용될 수 있으나, 때때로 향상된 색 및 순도를 이유로, 상기 절단 이전에 아세톤화물 (IIa)를 단리하는 것이 바람직할 수 있다. 보다 덜 극성인 아세톤화물 (IIa)의 단리에 의해 더욱 극성인 불순물을 퍼징한 후 탈보호하고, 존재할 수 있는 덜 극성인 불순물을 퍼징하기 위한 결정화에 의해 더욱 극성인 기질 (I)을 더욱 단리한다.

아세톤화물 (IIa)에서 화합물 (I)로의 전환은 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어 모두 물 존재하에 단리된 아세톤화물 (IIa)를 무기산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 또는 유기산, 예컨대 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산으로 처리하여 실시할 수 있다.

별법으로, 화합물 (I)은 또한 아세톤화물 (IIa)의 제조 및 동일계 절단에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 적합한 용매 중 아세톤화물 (IIa)의 용액의 제조는 본원에서 상기 개략된 것과 같이 실시할 수 있다. 하기 실시예 5에 기술되어 있는 아세톤화물 (IIa)에서 화합물 (I)로의 동일계 전환은 또한 공지된 방법, 예를 들어 수성 조건하에 아세톤화물 (IIa)의 수성 무기산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 또는 유기산, 예컨대 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산으로의 처리에 따라 편리하게 실시할 수 있다. 그 다음, 이와같이 제조된 화합물 (I)은 공지된 제조 방법에 따라 단리될 수 있다.

본 발명의 다른 일면에서,

(a) 화학식 (Ia)의 화합물을 시스-3,4-디히드록시피롤리딘, p-톨루엔술포네이트 (Vi)와 커플링하여 화학식 (IIIa)의 에탄올 용매화물을 제공하는 단계,

(b) 단계 (a)에서 형성된 상기 에탄올 용매화물 (IIIa)을 탈용매화시켜서 화학식 (I)의 화합물을 공급하는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 Ia>

에탄올 용매화물 (IIIa)을 형성하는 화학식 (Ia)의 커플링은 화합물 (Ib) 및 아세톤화물 (IIa)의 제조를 위한 본원에서 상기 기술한 커플링 반응에 따라 수행할 수 있다. 바람직하게는 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, 또는 휴니그 염기의 존재하게 EDC 및 HOBT를 사용하여 실시한다. 휴니그 염기가 특히 바람직하다.

에탄올 용매화물 (IIIa)는 (IIIa)를 비양성자성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 톨루엔 중에 용해하고, 용액을 증류하여 잔류성 에탄올을 제거하고, 물로 용액을 처리하여 약 1% 내지 약 3% 물의 범위의 수분 농도를 달성하고, 수성 용액을 화합물 (I)의 결정화가 시작하는 점인 환류 온도에서 가온하여 탈용매화하여 화합물 (I)을 형성할 수 있다. 환류하기 전에 수성 용액에 종자 결정의 첨가가 통상적으로 바람직하다. 환류 기간은 몇 시간 내지 1일 이상, 바람직하게는 약 8 내지 약 20 시간을 포함할 수 있다. 일단 결정화가 본질적으로 완료되면, 바람직하게는 대기압에서 과량의 물을 공비 증류로 제거하고, 그 다음 슬러리를 약 5 내지 약 30 ℃, 바람직하게는 약 실온으로 냉각하고, 여기서 화합물 (I)의 단리를 표준 방법에 따라, 예컨대 여과로 수행한다.

다른 측면에서, 본 발명은

화학식 (Ia)의 화합물을 시스-3,4-디히드록시피롤리딘 유리 염기 (V)와 커플링하여 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 I>

<화학식 Ia>

화합물 (I)를 형성하는 화합물 (Ia)와 시스-3,4-디히드록시피롤리딘 유리 염기 (V)의 커플링은 또한 화합물 (Ib), 아세톤화물 (IIa) 또는 에탄올 용매화물 (IIIa)의 제조를 위한 본원에서 상기 기술한 커플링 방법에 따라 수행할 수 있다. 시스-3,4-디히드록시피롤리딘의 유리 염기 (V)는 본원에서 하기 상세히 기술되는 몇몇 합성 방법, 예를 들어 실시예 18에서 개시되는 방법에 따라 제조할 수 있다. 그 다음, 그렇게 제조된 화학식 (I)의 화합물을 당업자에게 잘 공지된 표준 방법론에 따라 바람직하게 단리한다.

본 발명의 다른 일면은 화합물 (I)의 제조에 유용한 중간체인 화합물 (V) 및 그의 산 부가염을 제조하는데 유용한 합성 방법을 제공한다. 이러한 예시적인 합성 방법은 하기 반응식 1 내지 7에 상세히 기술하였다. 시스-3,4-디히드록시피롤리딘, p-톨루엔술포네이트 염 (Vi)은 상업적으로 수득할 수 있다.

일면에서, 본 발명은 하기 반응식 1에서 개략한 단계를 포함하는, 화합물 (V) 또는 그의 산 부가염의 제조에 유용한 방법을 제공한다.

반응식 1에 나타낸 바와 같이, 3-피롤린 출발 물질 (알드리치 케미칼 코. (Aldrich Chemical Co.), Milwaukee, WI 소재)을 비양성자성 용매 중에 유기 또는 브론스티드 염기 존재하에 BOC-무수물로 보호한다. 그 다음, 보호된 N-BOC-3-피롤린 생성물 (Va)의 혼합물을 공지된 방법, 예를 들어 오스뮴 테트록시드 산화, 공-산화제와 촉매적 오스뮴 테트록시드의 사용, 염화루테늄 (III)/과요오드산나트륨 (Shing, T. K. M., et al., Angew. Chem. Eur. J.,2, 50 (1996) 또는 Shing, T. K. M., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.,33, 2312 (1994)), 과망간산칼륨, 또는 당업자에게 잘 공지될 수 있는 유사 시약 및 조건의 사용에 따라 상응하는 디올 (Vb)로 산화시킬 수 있다. 화합물 (Vb)의 BOC 보호기는 후속적으로 반응-불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴의 존재하에 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등으로 처리 제거하여 화합물 (V)를 형성할 수 있다.

바람직하게는, 그 다음 화합물 (V)를 유리 염기 형으로 또는 그의 산 부가염 형으로 단리하며, 상기 산 부가염은 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이러한 산 부가염은 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 황산염, 황산수소염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트) 및 4-메틸벤젠술포네이트 (p-톨루엔술포네이트) 산 부가염을 포함한다. 상기 산 부가염은 화합물 (V)를 적절한 공액 산과 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다. 바람직한 염이 일염기 산 (예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 토실레이트, 아세테이트 등), 이염기 수소산형 (황산수소염, 숙시네이트 등) 또는 삼염기 이수소산형 (예를 들어, 인산이수소염, 시트레이트 등) 일 때, 1 몰당량 이상 및 일반적으로 몰 초과량의 산을 사용한다. 그러나, 황산염, 헤미숙시네이트, 인산염 또는 인산수소염으로서 이러한 염이 바람직할 때, 적절하며 화학량적인 당량의 산이 일반적으로 사용될 것이다. 유리 염기 및 산은 일반적으로 공-용매에 합한 다음, 그로부터 바람직한 산 부가염을 침전시키거나 또는 모액의 농축 또는 비-용매를 첨가로부터 생긴 침전 효과로서 다르게 단리할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 (V)의 산 부가염은 p-톨루엔술포네이트 (Vi) 및 히드로클로라이드 산 부가염을 포함한다.

화합물 (V) 또는 그의 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 별법은 하기 반응식 2에서 개략된 방법을 포함한다.

반응식 2에 나타낸 바와 같이, 디브로모 디케톤 출발 물질을 반응-불활성 용매, 예컨대 에테르 (테트라히드로푸란 또는 메틸 tert-부틸 에테르) 또는 다른 적합한 용매(들) 중에 적합한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨의 존재하에 환원하여 신- 및 안티-알코올 (VIa)와 (VIa')의 혼합물을 제공한다. 그 다음, 알코올 (VIa) 및 (VIa')를 적합한 염기, 예컨대 중탄산나트륨의 존재하에 벤질아민으로 고리화하여 디올 (VIb)를 수득한다. 첨가제, 예컨대 요오드화칼륨을 사용하면 고리화의 속도가 향상되는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 문헌 [Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 337-339 (1989)] 참고.

화합물 (VIb)의 벤질 보호기는 표준 방법, 예컨대 반응-불활성 용매, 예컨대 알코올 또는 에테르 중에 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐을 사용하는 수소화로 후속적으로 제거하여 화합물 (V)을 형성한 후, 바람직한 경우 산 부가염을 형성할 수 있다.

화합물 (V) 또는 그의 산 부가염의 제조에 사용될 수 있는 다른 별법은 반응식 3에서 기술한 방법을 포함한다.

반응식 3에서, 메조-타르타르산을 벤질아민으로 고리화하여 디올 (VIIb)를 얻는다. 이러한 고리화는 전형적으로, 일반적으로 주위 온도 초과의 온도에서 반응-불활성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 에틸 아세테이트 중에 실시한다. 예를 들어, 문헌 [March, Advanced Organic Chemistry, 4^thEd., Wiley Interscience, 420 (1992)] 참고. 카르복실산으로부터의 상기 아미드 결합 형성은 커플링제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 에틸-1,2-디히드로-2-에톡시-1-퀴놀린카르복실레이트 (EEDQ)의 첨가에의해 보조될 수 있다는 것이 당업자에 의해 인지될 것이다. 그 다음, 디올 (VIIb)을 삼불화붕소의 존재하에 공지된 환원제, 예를 들어 수소화알루미늄 리튬, 디보란 또는 수소화붕소나트륨을 사용하여 디올 (VIb)로 환원한다.

화합물 (VIb)의 벤질 보호기는 표준 방법, 예컨대 적합한 용매, 예컨대 알코올 또는 에테르 중에 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐을 사용하는 수소화로 후속적으로 제거하여 화합물 (V)를 형성한 다음, 바람직한 경우 산 부가염을 형성할 수 있다.

화합물 (V) 또는 그의 산 부가염의 제조에 유용한 다른 방법은 반응식 4에서 보여지는 단계를 포함한다.

반응식 4에서, 부탄-테트라올 출발 물질을 표준 조건하에, 예를 들어 브롬화수소산 및 아세트산으로 처리하거나 또는 문헌 [Talekar, D. G., et al., Indian J. Chem., Sect. B,25B(2), 145-51 (1986) 또는 Lee, E., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,23, 3395-3396 (1999)]에 기술된 방법으로 디아세테이트 (VIIIa)로 전환한다. 그 다음, 디아세테이트 (VIIIa)를 적합한 염기, 예컨대 중탄산나트륨의 존재하에 벤질아민으로 고리화하여, 화합물 (VIb)를 얻는다. 본원에서 상기 기술한 바와 같이, 고리화를 돕는 첨가제, 예컨대 요오드화칼륨이 바람직하거나 적합한 경우 사용될 수 있다.

화합물 (VIb)의 벤질 보호기는 표준 방법, 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 알코올 또는 에테르 중에 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 사용하는 수소화로 후속적으로 제거하여 화합물 (V)를 형성하고, 바람직한 경우 산 부가염을 형성할 수 있다.

화합물 (V) 또는 그의 산 부가염의 제조에 유용한 다른 방법은 반응식 5에 나타난 방법을 포함한다.

반응식 5에서, (E)-1,4-디클로로-2-부텐을 당업자에게 공지된 조건, 예를 들어 과산화수소 및 포름산 또는 m-클로로퍼옥시벤조산 및 물을 사용하여 디-히드록실화하여 디올 (IXa)를 공급한다. 그 다음, 디올 (IXa)을 적합한 염기, 예컨대 중탄산나트륨 존재하에 벤질아민으로 고리화하여 디올 (VIb)를 얻는다. 본원에서 상기 개시한 대로, 고리화를 돕는 첨가제, 예컨대 요오드화칼륨이 바람직한 경우 또는 적합한 경우 사용될 수 있다.

화합물 (VIb)의 벤질 보호기는 표준 방법, 예컨대 반응-불활성 용매, 예컨대 알코올 또는 에테르 중에 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 사용하는 수소화로 후속적으로 제거하여 화합물 (V)를 형성한 다음, 바람직한 경우 산 부가염을 형성할 수있다.

화합물 (V) 또는 그의 산 부가염을 제조하는데 유용한 다른 방법은 반응식 6에서 기술한 방법을 포함한다.

반응식 6에서, (Z)-1,4-디클로로-2-부텐은 당업자에게 공지된 합성 방법에 따라 디-히드록실화하여 디올 (IXa)을 공급한다. 예를 들어, 상기 산화는 반응 불활성인 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 할로겐화 탄화수소 용매, 예컨대 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 사염화탄소 중에 과요오드산나트륨과 루테늄 염의 혼합물을 사용하여 실시할 수 있다. 적절하거나 바람직한 경우, 반응-불활성인 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트를 포함하는 용매 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 산화 반응은 냉각된 아세토니트릴/에틸 아세테이트 용매 혼합물 중에 염화루테늄 (III) 수화물 및 과요오드산나트륨을 사용하여 실시할 수 있다. 그 다음, 디올 (IXa)는 적합한 염기, 예컨대 중탄산나트륨의 존재하에 벤질아민을 사용하여 고리화하여 화합물 디올 (VIb)를 공급한다. 본원에서 상기 기술한 바와 같이, 고리화를 돕는 첨가제, 예컨대 요오드화칼륨을 바람직한 경우 및(또는) 적절한 경우 사용할 수 있다.

화합물 (VIb)의 벤질 보호기는 표준 방법, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대알코올 또는 에테르 중에 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 사용하는 수소화로 후속적으로 제거하여 화합물 (V)를 형성한 다음, 바람직한 경우 산 부가염을 형성할 수 있다.

화합물 (V) 또는 그의 산 부가염의 다른 제조 방법은 반응식 7에서 나타낸 방법을 포함한다.

반응식 7에서 일반적으로 나타낸 바와 같이, 아미노디올 출발 물질을 비양성자성 용매 중에 유기 또는 브론스티드 염기의 존재하에 BOC-무수물로 보호화한다. 그 다음, BOC 보호된 디올 (XIa)은 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 의해 디알데히드 (XIb)로 산화된다. 예를 들어, 디올 (XIa)는 강한 산화제, 예컨대 과망간산칼륨, 루테늄 테트록시드, 이산화망산 또는 존스 (Johns') 시약 (물 중 크롬산 및 황산)을 사용하여 산화시킬 수 있다. 별법으로, 화합물 (XIa)에서 (XIb)로의 산화는 아크롬산구리, 래니 (Raney) 니켈, 팔라듐 아세테이트, 산화구리 등과 같은 시약을 사용하는 촉매적 탈수소화에 의해 실시할 수 있다. 추가로 예를 들어, 문헌 [March, Advanced Organic Chemistry, 2^ndedition, Wiley-Interscience, 1992] 참고. 그 다음, 디알데히드 (XIb)는 피나콜 커플링을 통해 BOC-보호된 디올 (Vb)로 고리화될 수 있다. 실시한 상기 커플링의 공지된 방법은 활성 금속, 예컨대 나트륨, 마그네슘 또는 알루미늄을 사용하는, 또는 티타늄 트리클로라이드의 사용을 통한 직접적인 전자 전달을 포함할 수 있다. 그 다음, (Vb)의 BOC-기는 본원에서 상기 기술한 바와 같은 적합한 산으로 처리하여 제거할 수 있다.

그 다음, 화합물 (V)를 바람직하게는, 유리 염기 형으로 또는 본원에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있는 산 부가염의 형으로 단리한다.

본 발명의 다른 일면은 하기 화합물 (IV) 및 그의 산 부가염의 제조에 유용한 합성 방법을 제공하며, 상기 화합물 및 산 부가염은 또한 화합물 (I)의 제조에 유용한 중간체이다. 이러한 예시적인 합성 방법이 하기 반응식 8 내지 10에 상세히 기술되었다.

일면에서, 화합물 (IV) 또는 그의 산 부가염은 반응식 8에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다.

반응식 8에 나타낸 바와 같이, 리보스는 그의 아세톤화물 유도체 (XIIa)를 형성하여 보호된다. 이러한 이세톤화물 형성은 다양한 방법, 예를 들어 문헌 [Greene, T. W., et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2^ndEdition, Wiley-Interscience, (1991)]에서 기술된 방법에 따라 실시할 수 있다. 예로써,보호된 디올 (XIIa)의 형성은 요오드의 존재하에 아세톤을 사용하여 수행할 수 있다. 화합물 (XIIa)에서 (XIIb)로의 산화는 메탄올 중 과요오드산나트륨을 포함하는 시약을 사용하여 실시할 수 있다. 화합물 (XIIb)의 환원은 공지된 방법, 예를 들어 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 수소화알루미늄 리튬 또는 수소화붕소나트륨을 사용하여 수행할 수 있다. 아민 (IVc)는 메틸렌 클로라이드 또는 유사한 반응-불활성 용매 중에 화합물 (XIIb)를 벤질아민으로 처리하여 제조한다.

화합물 (IVc)의 벤질 보호기는 표준 방법에 따라, 예컨대 적합한 용매, 예컨대 알코올 또는 에테르 중 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 사용한 수소화에 의해 후속적으로 제거하여 화합물 (IV)를 형성할 수 있다.

그 다음, 바람직하게는 화합물 (IV)는 유리 염기의 형으로 또는 산염은 본원에서 기술한 것과 같이 제조할 수 있는 그의 산 부가염 형으로 단리한다. 특히 바람직한 화합물 (IV)의 산 부가염은 p-톨루엔술포네이트 (IVi) 및 히드로클로라이드 산 부가염이다.

화합물 (IV) 또는 그의 산 부가염의 다른 제조 방법은 반응식 9에 도시된 방법을 포함한다.

상기 Piv는 피발로일 잔기, 즉 (CH₃)₃C(O)-를 나타낸다.

반응식 9에 나타낸 바와 같이, 메조-에리트리트롤을 표준 방법론을 사용하여 보호하여 디-피발로일 유도체 (XIIIa)를 형성한다. 이러한 보호는 강한 유기 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 피발로일 클로라이드를 사용하여 실시하는 것이 바람직하다. 생성된 디올 (XIIIa)는 화합물 (XIIIa)를 아세톤 중 토스산으로 처리하거나 또는 2,2-디메톡시프로판 (DMP)으로 처리하여 아세톤화물 (XIIIb)를 형성시켜 보호할 수 있다. 화합물 (XIIIb)의 Piv-기는 표준 방법, 예를 들어 문헌 [Greene, T.W., et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2^ndEdition, Wiley-Interscience, (1991)]에 개시된 방법에 따라 후속적으로 제거되어 탈보호된 유도체 (XIIIc)를 형성할 수 있다. 예로써, 화합물 (XIIIb)의 탈보호는 수성 용매, 예컨대 알코올 중에 강한 무기 염기, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 히드록시드를 사용하여 실시할 수 있다. 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 비-반응성 용매 중 디올 (XIIIc)의 메실레이트 활성화에 의해 화합물 (XIIId)를 제공한다. 화합물 (XIIId)를 염기, 예컨대 유기 아민의 존재하에 벤질아민으로 고리화하여 화합물 (IVc)를 수득한다. 화합물 (IVc)의 벤질 보호기는 표준 방법에 따라, 예컨대 적합한 용매, 예를 들어 알코올 또는 에테르 중에 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 사용하는 수소화로 후속적으로 제거하여 화합물 (IV)를 형성할 수 있다.

그 다음, 바람직하게는, 화합물 (IV)는 유리 염기 형으로 또는 본원에서 기술한 것과 같이 제조할 수 있는 그의 산 부가염의 형으로 단리할 수 있다.

다른 일면에서, 본 발명은 일반적으로 하기 반응식 10에서 기술하는, 화합물 (IV) 또는 그의 바람직한 p-톨루엔술포네이트 산 부가염을 제조하기 위한 바람직한 방법을 제공한다.

N-벤질말레이미드에서 디올 (VIIb)로의 산화는 당업자에게 공지된 합성 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 이러한 산화는 반응-불활성인 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 할로겐화 탄화수소 용매, 예컨대 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 사염화탄소 중에 과요오드산나트륨과 루테늄 염의 혼합물을 사용하여 실시할 수 있다. 적절하거나 바람직한 경우, 반응-불활성인 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트를 포함하는 용매 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 산화 반응은 주위 온도 미만에서 아세토니트릴/에틸 아세테이트 용매 혼합물 중에 염화루테늄 (III) 수화물 및 과요오드산나트륨을 사용하여 실시할 수 있다.

아세톤화물 (IVb)의 형성은 당업자에게 공지된 합성 방법론에 따라 실시할 수 있다. 예를 들어, 이러한 보호는 산 촉매, 예컨대 황산, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산의 존재하에 아세톤, 2,2-디메톡시프로판 또는 이 둘의 혼합물로 디올 (VIIb)를 축합하여 수행할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 보호 반응은 촉매량의 메탄술폰산으로 2,2-디메톡시프로판 중 디올 (VIIa)를 축합하여 실시한다.

아세톤화물 (IVb)에서 (IVc)로의 환원은 당업자에게 공지된 합성 방법론에 따라 실시될 수 있다. 예를 들어, 이러한 환원은 비양성자성인 반응-불활성 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디에틸에테르 중에 붕소 또는 알루미늄 수소화물 착물, 예를 들어 BH_3·THF, BH_3·에테레이트 또는 레드-Al (Red-Al) (등록 상표, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물; 알드리치 케미칼 코., Milwaukee, WI 소재)을 사용하여 수행할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 보호된 아세톤화물 (IVb)에서 (IVc)로의 환원은 톨루엔 중 레드-Al (등록 상표)을 사용하여 실시한다.

화합물 (IVc)의 탈보호는 당업자에게 공지된 합성 방법론에 따라 실시할 수 있다. 예를 들어, 극성인 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 비양성자성용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 또는 이러한 용매들의 혼합물 중에 팔라듐 염 또는 착물, 예컨대 Pd(OH)₂또는 Pd/C을 사용한다. 별법으로 이러한 탈보호는 수소화-전이 조건 즉, 시클로헥산과의 Pd/C 하에 실시할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 탈보호 반응은 메탄올 중 Pd(OH)₂/C를 사용하여 실시한다.

그 다음, 탈보호된 생성물 (IV)는 바람직하게는 그의 바람직한 p-톨루엔술포네이트 산 부가염 (IVi) 형으로 단리하는데, 이는 상기 기술한 바와 같이 제조하거나 상업적으로 수득할 수 있다.

실험

본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다. 그러나 하기 실시예는 제한이 아닌 예시의 목적으로만 제공된 것으로 이해된다.

시스-3,4-디히드록시피롤리딘, p-톨루엔술포네이트 염 (Vi)은 미국 위스콘신주 밀웨키 (Milwaukee, WI) 소재의 알드리치 케미칼 코., 파인 케미칼즈 디비전 (Fine Chemicals Division)으로부터 구입하였다.

실시예 1

5-클로로-N-[(1S,2R)-3-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-2-히드록시-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필]-1H-인돌-2-카르복사미드 (Ib)

<화학식 Ib>

(αR,βS)-β-[[(5-클로로-1H-인돌-2-일)카르보닐]아미노]-α-히드록시-벤젠부탄산 (Ia)의 샘플 (앞서 언급한 미국 특허 제6,107,329호, 동 제6,277,877호 및 동 제6,297,269호에 개시된 방법에 따라 제조함) 5.00 g (0.0134 mmol) 및 3-피롤린 (1.11 g, 0.015 mmol) (알드리치 케미칼 코. , Milwaukee, WI 소재)을 20 내지 25 ℃의 온도에서 테트라히드로푸란 100 ml 중에 슬러리하였다. 혼합물을 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBT) 0.6 g (0.33 당량)으로 처리하고, 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (2.08 ml, 2.1 당량)을 혼합물에 15 분에 걸쳐 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 -10 내지 -6 ℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (2.78 g, 1.1 당량)으로 처리하였다. 반응을 약 20 ℃로 가온하고, 주위 온도에서 약 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)로 처리하여 2상 혼합물을 얻었다. 층을 침강시키고, 유기 층을 분리하고, 부분 진공하에 증류에 의해 농축하여 고형물을 공급하였다. 순수한 표제 생성물을 전체 5.1 g (수율 92.7%) 단리하였다.

실시예 2

5-클로로-N-[(1S,2R)-3-[3R,4S]-3,4-디히드록시-1-피롤리디닐]-2-히드록시-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필]-1H-인돌-2-카르복사미드 (I)

<화학식 I>

(Ib)의 샘플 1.59 g (3.75 mmol), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (413 mg, 3.52 mmol) 및 오스뮴 테트록시드 (3.6 g, 0.352 mmol)을 테트라히드로푸란 15 ml 중에 합하고, 생성된 혼합물을 질소 블랭킷하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화 수용액에서 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 아황산나트륨 및 그 다음 중탄산나트륨로 2회 세척하였다. 수성 세척액을 에틸 아세테이트로 역세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 탈색화 목탄과 함께 교반하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상으로 흡수시키고, 에틸 아세테이트:메탄올 (9:1)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 탈색화 목탄으로 처리하고, 발포체로 증발시키고, 이를 밤새 헥산으로 미분화 (trituration)하여 융점이 150 내지 155 ℃인 황갈색 고형물 505 mg (수율 25%)를 공급하였다.

실시예 3

5-클로로-N-[(1S,2R)]-2-히드록시-3-옥소-1-(페닐메틸)-3-[(3aR,6aS)-테트라히드로-2,2-디메틸-5H-1,3-디옥솔로[4,5-c]피롤-5-일]프로필]-1H-인돌-2-카르복사미드 (IIa)

<화학식 IIa>

(Ia) 25 g (0.067 mol) 및 (IVi) (22.2 g, 0.0704 mol)을 20 내지 25 ℃에서 디클로로메탄 125 ml 및 테트라히드로푸란 125 ml 중에 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (23.4 ml, 0.134 mole)을 20 내지 25 ℃에서 15 분에 걸쳐 혼합물에 첨가하였다. 반응 용액을 0 내지 -10 ℃로 냉각하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (14.2 g, 0.0741 mol), 및 히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBT) (10.0 g, 0.074 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -6 내지 -10 ℃에서 약 30 분 동안 교반하였다. 반응을 약 45 분에 걸쳐 주위 온도로 가온시키고 약 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50% 수성 수산화나트륨으로 처리하여 pH를 약 10으로 얻고, 2-상의 혼합물을 침강시켰다. 유기층을 부분 진공을 사용하는 회전 증발기에 의해 오일로 농축하였다. 표제 화합물을 전체 31 g (수율 88%) 단리하였다.

실시예 4

5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산-[(1S-벤질-3-((3R,4S)-디히드록시-피롤리딘-1-일)-(2R)-히드록시-3-옥소프로필]-아미드 (I)

<화학식 I>

아세톤화물 (IIa)의 샘플 2.0 g을 테트라히드로푸란 10 ml와 물 10 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. pH를 6N 염산으로 1.8로 조정하고, 용액을 환류 가열하였다. 밤새 환류한 후, pH를 50% 수산화나트륨으로 약 7 내지 8로 조정하고, 혼합물을 상압 증류시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 10 ml로 세척하고, 합한 유기층에 헵탄 25 ml을 첨가하였다. 생성된 백색 결정 침전물을 약 1 시간 동안 교반하고, 여과로 수집하고, 헵탄으로 세척하였다. 고형물을 밤새 진공에서 건조하여 표제 화합물 1.7 g을 수득하였다.

실시예 5

<화학식 I>

(Ia)의 샘플 10 g (0.027 mole), (IVi)의 샘플 8.88 g (0.028 mole) 및 HOBT 0.06 g (0.044 mole)을 테트라히드로푸란 50 ml 중에 합하고, 생성된 슬러리를 -10 내지 -5 ℃로 냉각하였다. 휴니그 염기 4.15 g (0.032 mole)과 EDC 5.66 g (0.03 mole)의 전체를 첨가하고, 생성된 용액을 약 12 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 물 50 ml로 희석하고, pH를 진한 HCl 1.5 ml를 사용하여 약 1.7로 조정하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 약 10 시간 동안 환류 가열하였다. pH를 50% 수산화나트륨으로 6.5 내지 7.5로 조정하고, 용액을 약 90 ℃의 포트 온도에서 상압 증류하여 작은 부피로 감소시켰다. 에틸 아세테이트 전체 100 ml를 첨가하고, 유기층을 물 50 ml로 세척하고, 유기층을 톨루엔 50 ml로 희석하였다. 혼합물을 밤새 환류하고, 약 10 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 여과하였다. 잔류한 고형물을 약 45 ℃의 온도로 진공에서 건조하여 표제 생성물 10.4 g (수율 86.6%)을 수득하였다.

실시예 6

5-클로로-N-[(1S,2R)-3-[3R,4S]-3,4-디히드록시-1-피롤리디닐]-2-히드록시-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필]-1H-인돌-2-카르복사미드, 에탄올레이트 (IIIa)

<화학식 IIIa>

(Ia)의 샘플 53 kg (142.2 mol)을 N,N-디메틸포름아미드 35 갤론 중에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (70 갤론)으로 처리하고, 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (36.6 kg, 284.3 mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (30 kg, 156.4 mol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (24 kg, 156.38 mol)의 순서로 처리하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 시스-3,4-디히드록시피롤리딘 및 p-톨루엔술포네이트 (Vi) (41.1 kg, 149.3 mol)로 처리하고, 반응물을 0 내지 5 ℃에서 약 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 주위 온도로 가온하고, 약 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (175 갤론)로 처리하고, 약 1 시간 동안 교반한 다음, 침강시켰다. 수성층을 분리해 내고, 에틸 아세테이트 (2 x 35 갤론)으로 2회 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 합하고, 수성 중탄산나트륨 (물 70 갤론 중 2 x 23.8 kg 중탄산나트륨 및 물 35 갤론 중 1 x 11.9 kg 중탄산나트륨)으로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 에틸 아세테이트 20 갤론 및 물 35 갤론으로 합하고, 약 30 분 동안 교반한 다음, 침강시켰다. 에틸 아세테이트층을 분리해 내고, 탈색화 목탄 (0.55 kg)으로 처리한 다음, 약 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 목탄을 제거하고, 용액을 진공에서 약 80 갤론의 부피로 농축하였다. 에틸 아세테이트를 에탄올 (4 x 55 갤론)을 사용하여 증류하여 대체하자, 최종 부피가 약 110 갤론의 걸죽한 백색 슬러리가 형성되었다. 생성물을 주위 온도에서 약 18 시간 동안 교반하였다. 여과하여 에탄올-습윤 케이크로서 표제 화합물을 전체 83.2 kg 단리하였다.

실시예 7

<화학식 I>

(IIIa)의 샘플 74 kg 및 에틸 아세테이트 88 갤론을 합하고, 생성된 슬러리를 완료된 용액이 수득될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 증류물 약 44 갤론이 수집될 때까지 (증류물 굴절률 = 1.3716) 상압 증류에 의해 농축하였다. 약 40 ℃ 미만으로 냉각되었을 때 걸죽한 백색 슬러리가 형성되었다. 물 (6.1 l)을 슬러리에 첨가하여 거의 투명한 용액을 형성시킨 다음, 헥산 (54 갤론)을 2 내지 3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 약 2.5 일 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (8 갤론)로 세척한 다음, 질소 스트림 하에 취입 건조하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 용액을 주위 온도에서 약 11 일 동안 교반하였을 때, 고형 생성물이 점차 생성되었다. 그 다음, 고형물을 여과하고, 30 내지 45 ℃에서 진공 건조하여 표제 화합물 (30.9 kg, 수율 71.6%)을 얻었다.

실시예 8

시스-3,4-디히드록시-2,5-피롤리딘디온 (VIIb)

<화학식 VIIb>

아세토니트릴 125 L 및 에틸 아세테이트 859 L 중에 N-벤질말레이미드 (50.0 kg)의 용액을 물 352 L 중 염화루테늄 (III) 수화물 0.499 kg의 수성 혼합물과 합하고, 생성된 반응 혼합물을 약 5 ℃로 냉각하였다. 반응 온도를 3 ℃ 내지 5 ℃로 유지하면서, 과요오드산나트륨 (74.4 kg)을 교반하면서 반응 용액에 소량씩 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 물 38 L 중 티오황산나트륨 (45 kg) 수용액으로 켄칭하고, 생성된 슬러리를 약 20 분 동안 과립화하였다. 무기염을 흡입 여과로 제거하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과액을 물로 세척하고, 침강시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 생성물-풍부한 유기층을 합하고, 물 72 L 중 염화나트륨 8 kg의 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 약 75 ℃ 온도에서 상압 증류로 농축하고, 실온으로 냉각하고 2 내지 4 시간 동안 과립화하였다. 헥산 (360 L)을 냉각된 (5 ℃ 내지 15 ℃) 슬러리에 첨가하고, 약 1 시간 동안 계속 과립화하였다. 침전된 고형물을 흡입 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트에 이어 헥산으로 잘 세척한 다음, 진공에서 약 40 ℃ 내지 약 45 ℃의 온도로 건조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (42.0 kg, 수율 71 %)을 수득하였다.

실시예 9

(3aR,6aS)-디히드로-2-디메틸-5-(페닐메틸)-4H-1,3-디옥솔로[4,5-c]피롤-4,6(5H)-디온 (IVb)

<화학식 IVb>

2,2-디메톡시프로판 117.2 L 중 (IVa) 58.6 kg의 슬러리에 메탄술폰산 1.72 L를 첨가하고, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 6 내지 9 시간 동안 교반하였다. 디이소프로필 에테르 322 L 전체를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 슬러리를 과립화하였다. -10 내지 -15 ℃로 냉각한 후, 추가로 2 시간 동안 계속 과립화하였다. 침전된 고형물을 여과하여 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 진공하에 40 ℃내지 45 ℃에서 약 12 시간 동안 건조하여 표제 화합물 (57.8 kg, 수율 84%)을 수득하였다.

실시예 10

(3aR,6aS)-테트라히드로-2,2-디메틸-5-(페닐메틸)-4H-1,3-디옥솔로-[4,5-c]피롤 (IVc)

<화학식 IVc>

(IVb) 56.1 kg 및 톨루엔 563 L 전체를 합하고, 혼합물을 거의 완료된 용액 달성될 때까지 50 ℃ 내지 60 ℃로 가온하였다. 생성된 용액을 여과하여 약간 잔류하는 불용물을 제거한 다음, 톨루엔 141 L 중 레드-Al (등록 상표) 277.6 kg 용액 (톨루엔 중 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물의 65중량% 용액)에 첨가하였다. 생성된 용액을 약 4 시간 동안 환류 가열한 다음, 약 실온으로 냉각하였다. 내부 온도를 10 ℃ 내지 30 ℃로 조심스럽게 유지하면서, 반응 용액에 물 623 L 중 50% 수산화나트륨 수용액 224 L의 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 약 20 분 동안 교반하고, 층을 침강시켰다. 유기층을 물 74 갤론 부분으로 2회 세척하고, 건조하고, 톨루엔을 상압 증류로 제거하고, 메탄올로 대체하였다. 생성된 오일 (수율 93%) 을 다음 단계에서 바로 사용하였다.

실시예 11

(제조 별법)

(3aR,6aS)-테트라히드로-2,2-디메틸-5-(페닐메틸)-4H-1,3-디옥솔로-[4,5c]피롤 (IVc)

<화학식 IVc>

테트라히드로푸란 378.5 L 중 (IVb) 47.5 kg 용액을 증류하여 3/4 부피로 농축하고, 냉각하고, 물 함량에 대해 샘플링하였다. 온도를 10 ℃ 내지 20 ℃로 유지하면서, 보란-테트라히드로푸란 착물 전체 263 kg (테트라히드로푸란 중 2M)을 질소하에 약 1.0 kg/분의 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 4 시간 동안 교반한 다음, 첨가하는 동안 온도를 10 ℃ 내지 20 ℃로 유지하면서 반응물을 메탄올 238.5 ml를 첨가하여 켄칭하였다. 메탄올을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 약 1 시간 동안 교반한 다음, 35 내지 45 ℃에서 약 2 시간 동안 교반한 후, 환류 온도에서 테트라히드로푸란을 반응 혼합물을 농축하여 메탄올로 대체하여 55 ℃ 내지 65 ℃의 온도에서 상압 증류를 통해 약 145 L를 얻었다. 혼합물을 30 ℃ 내지 50 ℃로 냉각하고, 메탄올 473 L를 첨가하고, 혼합물을 상기 기술한 상압 증류에 의해 다시 최종 부피를 약 145 L로 농축하였다. 농축액을 약 실온으로 냉각하고, 물 1 L를 첨가하였다. 표제 화합물의 생성된 용액을 다음 단계에서 바로 사용하였다.

실시예 12

(3aR,6aS)-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-1,3-디옥솔로-[4,5-c]피롤, p-톨루엔술포네이트 (IVi)

<화학식 IVi>

(IVc)의 샘플 195 L를 수소화 용기에서 탄소 상 20% 팔라듐 히드록시드 (50% 물 습윤) 7.1 kg과 합하고, 혼합물을 약 10 시간 동안 약 20 ℃에서 약 50 psig로 수소화하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여과 케이크를 메탄올로 잘 세척하였다. 반응 혼합물을 상압 증류로 약 80 L 부피로 농축하고, 메틸 에틸 케톤 288 L를 첨가하였다. 용액을 상압 증류에 의해 약 133 L로 부피를 감소시키고, 용액을 여과하였다. 그 다음, 생성된 용액을 메틸 에틸 케톤 102 L 중 p-톨루엔술폰산 34.6 kg의 용액으로 약 1 시간에 걸쳐 처리하고, 혼합물을 10 ℃ 내지 20 ℃에서 약 5 시간 동안 과립화하였다. 슬러리를 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각하고, 추가로 2 시간 동안 과립화하였다. 침전된 생성물을 여과로 수집하고, 냉각된 메틸 에틸 케톤으로 세척하고, 진공에서 40 ℃ 내지 45 ℃로 건조하여 백색 결정질 고형물로서 표제 화합물 (44.8 kg, 수율 74%)을 수득하였다.

실시예 13

3,4-O-이소프로필리덴-D-리보푸라노즈 (XIIa)

<화학식 XIIa>

자기 교반 막대를 장착한 500 ml 플라스크에 D-리보스 (20.0 g, 0.13 mol)를 충전하였다. 아세톤 (200 ml)를 첨가하고, 교반을 시작하였다. 요오드 (0.01 g, 0.40 mmol)를 첨가하고, 투명한 갈색 용액을 얻어질 때까지 용액을 실온에서 교반하였다. 티오황산나트륨 (0.50 g, 3.16 mmol)을 첨가하고, 용액이 무색이 될 때까지 슬러리를 교반하였다. 규조토 (5.00 g)를 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 걸죽한 황색 오일로서 추가 정제 없이 바로 사용되는 표제 화합물 25.0 g (수율 99%)을 수득하였다.

박막 크로마토그래피 분석 (에틸 아세테이트; 실리카겔; 인몰리브덴산으로 시각화함)은 4개의 점을 나타내었다: R_f= 0.89, 0.72 주요 (생성물), 0.38 및 0.00

실시예 14

3,4-O-이소프로필리덴-2-히드록시-5-메톡시푸란 (XIIb)

<화학식 IVc>

환류 응축기, 기계적 교반기 및 온도 조절기를 장착한 3-구 플라스크에 (XIIa) (20.0 g, 0.11 mol) 및 무수 메탄올 (500 ml)을 첨가하였다. 그 다음, 교반된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 위치시켰다. 과요오드산나트륨 (44.8 g, 0.21 mol)을 첨가하고, 교반된 혼합물을 약 40 ℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 규조토 (10 g)를 첨가하고, 슬러리를 여과하였다. 생성된 여과액을 메틸렌 클로라이드 300 ml 중에 용해시킨 걸죽한 오일로 농축하였다. 생성된 여과액을 중탄산나트륨 포화 수용액 (200 ml), 2% 티오황산나트륨 수용액 (200 ml) 및 염화나트륨 포화 수용액 (200 ml)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물 13.2 g (수율 66%)을 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.

박막 크로마토그래피 분석 (1:1 에틸 아세테이트/헥산; 실리카겔; 인몰리브덴산으로 시각화함)은 2개의 점을 나타내었다: R_f= 0.82, 0.66 주요 (생성물).

실시예 15

시스-3,4-O-이소프로필리덴-N-벤질-피롤리딘 (IVc)

<화학식 IVc>

메틸렌 클로라이드 (400 ml)를 압력 균등 첨가 깔때기, 기계적 교반기 및 온도계를 장착한 3-구 플라스크에 충전하였다. 수소화붕소나트륨 (7.20 g, 0.19 mol)을 첨가하고, 교반을 시작하고, 슬러리를 빙조로 약 5 ℃로 냉각하였다. 아세트산 (37.1 g, 0.62 mol)을 약 45 분에 걸쳐 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 약 2시간 동안 교반하였다. 벤질아민 (7.10 g, 0.07 mol)을 첨가하고, 곧바로 메틸렌 클로라이드 30 ml 중 (XIIb) (12.0 g, 0.63 mol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (200 ml)으로 켄칭하고, 생성된 2-상 혼합물을 약 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 (200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 (200 ml) 및 10% 염화나트륨 (200 ml) 수용액로 연속적으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 황색 오일로서 표제 화합물 14.5g (수율 98.6%)을 수득하였다.

박막 크로마토그래피 분석 (20% 에틸 아세테이트/헥산; 실리카겔; 인몰리브덴산으로 시각화함)은 2개의 점을 나타내었다: R_f= 0.36 주요 (생성물). 0.02.

실시예 16

시스-3,4-디히드록시-N-벤질-피롤리딘, 히드로클로라이드 (VIb)

<화학식 VIb>

환류 냉각기 및 자기 교반 막대를 장착한 둥근 바닥 플라스크에 (IVd) (5.00 g, 0.02 mol)를 첨가하였다. 에탄올 (10 ml)를 첨가하고, 교반을 시작하였다. 진한 염산 (7 ml, 0.09 mol)을 첨가하고, 용액을 환류 가열하였다. 약 4 시간 후, 용액을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하여 걸죽한 오일을 얻었다. 에탄올 (10 ml)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 이소프로필 아세테이트 (35 ml)를 적가하여 생성물을 결정화하였다. 슬러리를 밤새 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 이소프로필 아세테이트 (20 ml)로 세척하였다. 여과 케이크를 감압하에 (약 30 mm Hg) 실온에서 밤새 건조하여 융점이 122 내지 123 ℃인 회백색 고형물로서 표제 화합물 2.7 g (수율 56%)을 수득하였다.

실시예 17

시스-3,4-디히드록시피롤리딘 (V)

<화학식 V>

(VIb)의 샘플 3.34 kg을 에틸 아세테이트 1.8 L 중에 용해시키고, 메탄올 9 갤론 중 10% Pd/C (50% 물 습윤) 699 g의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 50 psi의 압력에서 약 73 시간 동안 교반하면서 수소화하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과 케이크를 메탄올로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 부분적으로 결정화된 걸죽한 호박색 오일 1.98 kg을 얻었다. 오일성 잔류물에 이소프로판올 2 L를 첨가하고, 현탁액을 공비 증류하여 잔류한 흔적량의 물을 제거하여 증류액 약 1 L를 수집하였다. 이소프로판올을 추가로 1 L 첨가하고, 생성된 현탁액을 주위 온도에서 약 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수집한 고형물을 이소프로판올 420 ml로 세척하고, 생성물을 주위 온도로 진공에서 건조하여 융점이 108 ℃ 내지 119 ℃인 흡습성의 백색 고형물로서 표제 유리 염기 826 g을수득하였다. 추가 생성물 97 g을 농축된 여과액으로부터 수득하였다.

실시예 18

<화학식 I>

(Ia) 3.05 kg을 디메틸포름아미드 6.1 L와 에틸 아세테이트 4 갤론의 혼합물 중에 용해시켰다. 반응 용액을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBT) (1.38 kg)에 이어, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (1.72 kg)로 처리하였다. 내부 온도를 약 5 ℃로 유지하면서, 시스-3,4-디히드록시피롤리딘 유리 염기 (V) 884.4 g 전체를 첨가하고, 반응물을 약 15 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그 다음, 반응물을 10 내지 15 ℃로 냉각하고, 물 39 L로 서서히 켄칭하였다. 더 아래의 생성물 층을 제거한 다음, 수성층을 에틸 아세테이트 약 2 갤론으로 세척하였다. 유기 및 생성물 층을합하고, 중탄산나트륨 용액으로 3회 세척하였다 (물 4 갤론 중 중탄산나트륨 1.37 kg 용액으로 1회 세척한 다음 물 2 갤론 중 중탄산나트륨 687 g의 용액으로 2회 세척함). 유기층을 탈색화 목탄으로 처리하고, 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 1 갤론으로 세척하였다. 여과액을 약 2 갤론 부피로 농축하고, 에탄올 16 L로 희석한 다음, 부피가 약 8 L가 되도록 진공에서 농축하였다. 추가로 에탄올 10 L를 첨가하고, 생성된 현탄액을 밤새 교반하였다. 추가로 에탄올 10 L를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 수집한 고형물을 에탄올 3 L로 세척하고, 진공에서 약 35 ℃의 온도로 건조하여 표제 화합물 2.47 kg을 얻었다.

Claims

하기 화학식의 화합물.
하기 화학식의 화합물.