KR20010014215A - 항전이활성을 갖는 비스-인돌 유도체, 그의 제조방법 및그를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항암제 및 항전이제로서의 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기와의 그의 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식중, - R 및 R' 은 독립적으로 수소, 히드록시, 염소, 브롬, 요오드, 불소, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실옥시, 아미노, 모노-(C1-C4)알킬아미노, 디-(C1-C4)알킬아미노, -SH, (C1-C4)알킬티오, 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐기로부터 선택되고; - R1및 R1' 은 독립적으로 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 카르복시, (C1-C4)알킬기로부터 선택되고; - A 는 히드록시, 카르복시, -SH, -CONHOH 또는 -PO3H2기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐 또는 나프틸기이거나, 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 복소환 (이는 경우에 따라 피리딜, -SH, -PO3H2, 카르복시 또는 CONHOH 로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환 및/또는 벤조축합될 수 있다)이거나, 또는 식 -(CH2)n-X (식중, n 은 0 또는 1 또는 2 의 정수이고, X 는 -SH, -PO3H2, -CONH0H, 카르복시, 아미노, 모노-(C1-C4)알킬아미노, 디-(C1-C4)알킬아미노, 거울상 이성질체, 부분 이성질체, 라세미체 및 그들의 혼합물로부터 선택된다)이다].
Description
과거에는 종양의 치료가 외과적인 관여, 방사능 치료 및 화학요법에 의해 이루어졌다. 화학요법의 단점들은 세포독성 약물의 독성 (이는 대체적으로 암 세포에만 국한되지 않는다) 및 가장 널리 사용되는 약물중 일부에 대한 암 세포의 후천적 내성 (이는 치료의 최종 결과를 약화시킨다)에 주로 기인된다.
한편, 외과수술에 의한 일차 종양의 제거가 항상 가능한 것은 아니며, 어느 경우에 있어서는 대부분의 전이성 종양, 예를 들어, 유방암 또는 흑색종이 다른 표적 기관에 침투하는 것을 막지못하여, 외과 치료후 수 개월 또는 수 년 후 이차 종양으로 더욱 발전한다. 이러한 이차 종양은 대개 환자 사망의 주요 원인이다.
수 년에 걸쳐, 이러한 전이성 종양의 치료로는 환자를 완전하게 치료할 가망이 없다는 것이 명백해졌으며; 그러므로, 세포독성 약물로의 치료가 현재로는 어떤 치료 방법 보다도 고통을 경감시키고 생명을 연장시키는 방법인 것으로 보여진다. 독성이 낮은 약물로의 만성적인 치료가 바람직하면서도 질병의 진행의 제어를 목적으로 한다. 이러한 요법의 한 예는 침습성 유방암을 타목시펜으로 치료하는 것이다.
많은 연구자들의 노력은 최근에도 전이성 형성을 유발하는 종양의 침습 과정을 억제할 수 있는 약물의 개발에 집중되어있다. 몇 가지 기전들이 제안되었고, 몇 가지 약물들이 "시험관내" 및 "생체내" 모델 모두에서 시험되었다. 한 예로서, 스티릴 디페닐아민 유도체가 인간 섬유육종 HT1080 세포의 형질전환된 표현형을 복귀시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물들은 무시할 만한 독성을 가지고 마우스에서 전이를 억제할 수 있다 [Anticancer Res., 17(1A), 393-400 (1997)].
다른 공지된 분자, 예를 들어, 안정한 프로스타시클린 유사체 시카프로스트 및 도코사헥사아데노산이 "생체내" 모델에서 항전이 성질을 갖는 것으로 나타났다 [Cancer Detect. Prev., 21(1), 44-50 (1997) 및 Br. J. Cancer. 75(5), 650-655 (1997)].
피브로넥틴 A 의 단편 영역을 연결하는 III 형의 중심 서열과 관련된 펩티드 (및 그의 폴리-에틸렌 글리콜 하이브리드) 는 B16-BL6 흑색종의 전이성 실험에서 억제 효과를 갖는다 [Bio. Pharm. Bull., 19(12), 1574-1579 (1996)].
누드 마우스 유방의 지방패드에서 성장하는 MDA-MB-435 사람 유방암 이종이식조직의 전이성에 대한 저분자량 글리코아민 유사체의 효능이 또한 보고되었다 [Cancer Res., 56(23), 5319-5324 (1996)]. 합성 글리코아민의 제안된 메카니즘은 베타-갈레틴-중재 단일유형의 암세포 집합의 억제 및 표적 세포에서의 세포사멸 (apoptosis)의 유도를 포함할 수 있다.
대사길항물질 티아조푸린은 종양 세포의 점착성 및 이동성을 억제하여, HT 168-M1 인간 흑색종 세포주의 전이에 대해 억제 효능을 갖는 것을 기재되었다 [Anticancer Res., 16(6A), 3307-3312 (1996)].
문헌 [J. Immunother. Emphasis Tumor Immunol., 19(5), 324-333 (1996)] 에는, 면역조절 옥타펩티드 THF-감마 2 가 비강내 투여를 통해 쥐의 루이스 폐암 전이성을 억제할 수 있다는 것이 또한 보고되었다.
혈관형성 억제제 TNP-470 은 쥐 간암성 복수 AH-130 세포의 문맥내 이식에 따른 쥐에서의 간 전이성의 치료에 활성이 있다 [J. Surg. Res., 64(1), 35-41 (1996)].
항전이 효과를 나타내는 기타 화합물로는 신규한 인돌카르바졸 NB-506 [Jpn. J. Cancer Res., 87(5), 518-523 (1996)] 및 노지리마이신 A 와 같은 구조적으로 관련된 유사체 [J. Antibiot. (Tokyo), 49(2), 155-161 (1996)] 가 있다.
현재까지 가능한 항전이 활성을 일으킬 수 있는 것으로 평가된 표적들중, 매트릭스 메탈로-프로테이나제의 억제가 가장 유망한 것중 하나인 것으로 보인다.
암세포를 상승조절하는, 매트릭스 메탈로-프로테이나제 (또는 메탈로-프로테아제)는 세포외 매트릭스를 분해하고 종양 세포를 혈류로 전파시켜 전이성을 발현하는 표적 기관에 도달하도록 한다.
그럼에도 불구하고, 상이한 형태의 프로테아제들이 유기체내에 존재하고 생명기능의 조절에 관련되어 있기 때문에, 특히 만성적인 치료에 있어서 독성이 있는 부작용을 피하기 위해서는 고도의 선택성이 요망된다.
많은 화합물들이 문헌에 공지되었고 [review article of Nigel R.A. Beeley et al., Curr. Opin. Ther. Patents, 4(1), 7(1994)], 또는 특허 문헌에 기재되어 있다 [WO-A-92/09563 by Glycomed. EP-A-497 192 by Hoffmann-La Roche, WO-A-90/05719 by British Biotechnology, EP-A-489 577 by Celltech, EP-A-320 118 by Beecham, US-A-4,595,700 by Searle]. 특히, 바티마스타트 및 마리마스타트는 영국의 생명공학기술에 의해 개발되었고, 후자는 현재 임상적인 시용에 대해 연구중에 있다. 그러나, 이러한 화합물들은 매트릭스 메탈로프로테이나제의 광범위한 억제제이므로, 이러한 분자들을 이용한 치료법은 바람직하지 않은 독성과 연관되어 있을 수도 있다.
그러므로, 만성적인 항암 치료를 위한 후보로서, 독성이 낮으면서 종양 성장과 전이 진행 모두를 억제하는 탁월한 활성을 갖고 있는 새로운 화합물의 필요성이 여전히 높다는 것은 분명하다.
본 발명자들은 비스-인돌 유도체류가 그러한 항암 및 항전이 활성에 필수적인 특질을 갖고 있다는 것을 발견하였다.
피리딜메탄 디라디칼에 의해 연결된 비스-인돌은 U.S. 3,409,626 호에 항고혈압 활성을 가진 피리디늄염의 합성을 위하 중간체로서 기재되어 있다. 다른 피리딜 유도체들도 문헌 [J. Org. Chem., 41(5), 870-875 (1976)]에 기재되어 있다. A 군으로서 아미노 메틸, 카르복시, 메톡시카르보닐 또는 알콕시카르보닐메틸기를 가지며 하기에 나타낸 화학식 (I) 에 따른 기타 비스-인돌이 또한 문헌 [J. of Natural Products, 58(8), 1254-60 (1995), J. of Natural Products, 54(2), 564-9 (1991), Synthesis, 872 (1984), Tetrahydron, 44(18), 5897-5904 (1988)]에 기재되어 있다.
비스-인돌 히드록시페닐메탄은 문헌 [Nat. Prod. Lett., 4(4), 309-312 (1994) (항생제로서, 4-히드록시페닐) 및 J. Het. Chem., 14(8), 1361-1363 (1977) (3,4-디히드록시페닐), Pakistan J. Sci. Ind. Res., 14(1-2), 15-18 (1971) (2-히드록시페닐), Indian J. Chem., Sect. B, 25B(12), 1204-1208 (1986) (인돌 고리 2 위치의 2-히드록시페닐 및 메틸)]에 공지되어 있는 반면, 비스-인돌 헤테로아릴 메탄은 문헌 [Tetrahedron, 47(44), 9225-9230 (1991) (헤테로아릴 = 2-푸라닐, 2-티에닐)]에 보고되었다.
상기 종류의 화합물에 대해서는 지금까지 항암 활성 또는 항전이 활성이 보고된 바 없다.
본 발명은 비스-인돌 유도체 및 전이 과정을 억제하는 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 항암제 및 항전이제로서의, 하기 화학식 (I) 의 비스-인돌 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기와의 그의 염의 용도에 관한 것이다 :
[식중, R 및 R' 은 독립적으로 수소, 히드록시, 염소, 브롬, 요오드, 불소, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실옥시, 아미노, 모노-(C1-C4)알킬아미노, 디-(C1-C4)알킬아미노, -SH, (C1-C4)알킬티오, 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐기로부터 선택되고;
R1및 R1' 은 독립적으로 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 카르복시, (C1-C4)알킬기로부터 선택되고;
A 는 - 히드록시, 카르복시, -SH, -CONHOH 또는 -PO3H2기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐 또는 나프틸기이거나, 또는
- 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 복소환 (이는 경우에 따라 피리딜, -SH, -PO3H2, 카르복시 또는 CONHOH 로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환 및/또는 벤조축합될 수 있다)이거나 또는
- 식 -(CH2)n-X (식중, n 은 0 또는 1 또는 2 의 정수이고, X 는 -SH, -PO3H2, -CONH0H, 카르복시, 아미노, 모노-(C1-C4)알킬아미노, 디-(C1-C4)알킬아미노, 거울상 이성질체, 부분 이성질체, 라세미체 및 그들의 혼합물로부터 선택된다)이다].
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 신규한 화합물 및 그를 수득하는 방법에 관한 것으로, 단 하기 공지된 화합물들은 제외한다 :
- R, R', R1, R1' 이 수소이고, A 가 피리딜, 2-푸라닐, 2-티에닐, 카르복시, 메톡시카르보닐, (C1-C4)알콕시카르보닐메틸, 2- 또는 4-히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐인 화합물;
- R1, R1' 이 수소이고, R 및 R' 이 6-브로모이고, A 가 아미노메틸기인 화합물;
- R1, R1' 이 수소이고, R 및 R' 이 5-클로로, 5-브로모, 5-카르복시 또는 5-메톡시이고, A 가 4-피리딜기인 화합물;
- R, R' 이 수소이고, R1및 R1' 이 메틸이고, A 가 2-푸라닐, 2-티에닐 또는 2-히드록시페닐인 화합물.
본 발명의 또 다른 목적은 적합한 부형제 또는 희석제와 부가 혼합된 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 유효 투여량 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
A 는 복소환인 경우, 피리딜, 미이다졸-2-일, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 푸라닐, 5-메틸푸란-2-일, 5-히드록시메틸푸란-2-일, 8-히드록시퀴놀린-2-일, 디피리딜로부터 선택되는 것이 바람직하다.
A 는 치환된 페닐기인 경우, 2-카르복시페닐, 3-카르복시-4-히드록시페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 3,4-디히드록시페닐, 2,3-디히드록시페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐로부터 선택되는 것이 바람직하다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 R1및 R1' 및/또는 R 및 R' 이 수소인 화합물이다.
화학식 (I)의 또 다른 바람직한 화합물은 A 가 2-, 3- 또는 4-피리딜기인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 R1, R1' 이 수소이고, R 및 R' 이 수소이거나 히드록시기이고, A 가 피리딜기인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 3-[비스(인돌-3-일)메틸]피리딘 및 3-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]피리딘이다.
본 발명의 화합물의 제조
화학식 (I)의 대칭 화합물 (식중, R=R' 및 R1=R1')은 화학식 (II)의 알데히드를 2 당량 이상의 화학식 (III)의 인돌과 축합시킴으로써 제조될 수 있다:
[식중, R, R1및 A 는 상기 의미과 같다]
이러한 반응은 용매, 바람직하게는 알콜, 물 또는 그의 혼합액중 산성 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다. 적합한 산은 유기산, 바람직하게는 아세트산, 무기산, 바람직하게는 염산 또는 루이스산이다. 아세트산이 사용되는 경우, 용매로서도 또한 사용된다. 반응 온도는 -10 ℃ 내지 100 ℃ 로 다양할 수 있지만, 일반적으로 0 ℃ 내지 실온으로 유지된다.
출발 인돌 유도체가 친전자성 반응에 활성화되면, 산 촉매는 필요없다.
상기 축합반응은 또한 본 발명에 참고된 문헌 [Tetrahedron, 47(44), 9225-9230 (1991)] 에 기재된 바와 같이 광화학 활성화에 의해 중성 주변에서 수행된다.
A 가 알콕시카르보닐메틸 잔기인 경우, 가장 좋은 반응은 2 당량의 화학식 (III)의 중간체를 프로피올산 알킬 에스테르와 축합시키는 것이다 [J. Chinese Chem. Soc., 21, 229-234 (1974)].
화학식 (I)의 비대칭 화합물 (식중, R 및 R1이 R' 및 R1' 과 각각 상이하다)은 하기 단계들로 이루어지는 방법에 의해 수행될 수 있다 :
(a) 루이스산, 바람직하게는 AlCl3의 존재하에서 용매중에 화학식 (III) 의 화합물과 화학식 (IV)의 중간체와의 프리델-크라프트 (Friedels-Craft) 반응:
[식중, A 는 상기 기재된 바와 같고, Hal 은 염소, 브롬 또는 요오드이다];
(b) 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재하에서 테트라히드로푸란과 같은 비활성 용매중에 단계 (a) 의 생성물을 화학식 (V)의 화합물과 호르너-에몬트 (Horner-Emmonds) 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 생성하고;
[식중, Alk 는 저급 알킬기이다]
(c) 예를 들어, 촉매 수소화반응에 의해 C=C 이중결합의 환원, 이어서 -70 ℃ ∼ 0 ℃, 바람직하게는 -70 ℃ ∼ -30 ℃ 의 온도에서 예컨데 디-이소부틸 수소화알루미늄에 의한 -COOAlk 을 알데히드로의 환원, 및 생성된 생성물과 1 당량의 화학식 (VII) 의 히드라진과의 축합 :
(d) 피셔 반응에 의해 제 2 인돌이 형성되어 화학식 (I) (식중, R1' 이 수소)의 화합물이 생성된다.
R1' 이 수소가 아닌 화합물은 비치환된 유도체의 2-위치에 친전자성 첨가 [J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 2543-2551 (1987)], 또는 중간체 (VI)의 -COOAlk 치환체가 케톤 치환체 -CO-R1'로 (예를 들어, 알킬 리튬 화합물과의 반응에 의해서) 변환되고 이어서 상기 기재된 바와 같이 반응하는 상기 피셔 합성법의 변형에 의해서 수득될 수 있다. 화학식 (I) 의 광학적으로 순수한 화합물은 이성질체와 부분이성질체를 분리하는 통상적인 방법, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기로 화학식 (I)의 화합물의 부분 이성질체염을 결정화시킴에 의한 광학 분리, 또는 화학식 (I)의 화합물의 부분 이성질체 또는 부분 이성질체염의 크로마토그래피 분리에 의해 수득될 수 있다. 적합한 광학 활성산의 예는 D- 또는 L-타르타르산, 말델산, 말산, 락트산 또는 캄포르술폰산이다. 적합한 광학 활성염기는 D- 또는 L-α-페닐에틸아민, 에페드린, 퀴니딘 또는 신코니딘이다.
알칼리성염, 암모늄염, 아세테이트 또는 염산이 통상적인 방법, 예를 들어, 무기 또는 유기 염기 또는 무기산, 예컨데 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아수, 트리에닐아민과 같은 아민 또는 염산으로 화합물을 적정함으로써 생성되는 약리학적으로 허용가능한 염으로서 주로 사용된다. 염은 대체적으로 적절한 용매로의 재침전법에 의해 정제된다.
화학식 (II)의 중간체는 시판되는 제품이거나, 또는 알데히드기가 우선적으로 (예를 들어, 아세탈 보호기에 의해) 보호되는 전구체로부터 출발하여, 당업자라면 일반적으로 알고있는 통상적인 반응에 의해 수득될 수 있다.
예를 들어, A 가 (글리옥실산과 같은) 카르복시 관능성을 가지는 경우, 히드록삼산 유도체는 축합제 (예를 들어 디시클로헥실 카르보디이미드)의 존재하에서 -COOH 와 O-벤질히드록실아민을 반응시킨 다음 가수소분해에 의해 벤질기를 제거함으로써 수득될 수 있다.
A 가 히드록실기를 갖는 경우, 하기 반응을 수행할 수 있다 :
- -OH 기를 할로겐기 (예를 들어, 티오닐 클로라이드에 의해 염소기)로 전환시킨 다음, 트리에틸 포스파이트와 축합시키고 디에틸 에스테르를 트리메틸실릴 요오드로 가수분해하여 PO3H2유도체를 생성하고;
- -OH 기를 할로겐기 (예를 들어, 티오닐 클로라이드에 의해 염소기)로 전환시킨 다음, 티오아세트산칼륨과 반응시키고 이어서 아실기를 가수분해하여 메르캅토 유도체를 생성하고;
- -OH 기를 아지도 유도체 (예를 들어, 아지드화나트륜, 디에틸아자 디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에서 미쓰노부 반응에 의해)로 전환시킨 다음, 가수소분해하여 아미노 유도체를 생성하고;
- -OH 기 또는 상기 수득된 메르캅토기를 알킬화하여 O-알킬 및 S-알킬 유도체를 각각 생성하고;
- 아미노 유도체를 예를 들어, 알킬기를 생성하는 알데히드 및 환원제로서 소듐 시아노보로히드리드를 이용한 환원성 아민화에 의해 알킬화시켜 모노- 및 디-알킬아미노 유도체를 생성한다.
상기는 단지 적합한 반응 패턴의 예라는 것은 명백하다. 당 분야의 숙련자라면 이러한 방법들의 명백한 몇 가지 변법은 알 수 있다. 상기 기재된 방법 모두를 수행하는 반응 조건들 또한 당업자가 일반적으로 알고 있는 것으로 이는 본 명세서에서 더 상세하게 나타내지 않는다.
화학식 (III)의 중간체는 시판되는 제품이거나 또는 모든 피셔 합성법의 첫 번째 반응인, 치환된 인돌을 합성하는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 방법은 화학자에게 일반적으로 알려진 것이므로 더 상세하게 나타내지는 않는다.
화학식 (I)의 화합물 (A 의 의미중, n 이 0 이다)은 상기 기재된 바와는 다른 방법에 의해 제조되고, 이는 하기 단계들로 이루어진다 :
(a) 예를 들어, 수소화붕소나트륨과의 환원반응에 의해 3,3'-비스(인돌)케톤을 3,3'-비스(인돌)메탄올로 변환시키고;
(b) 단계 (a) 의 3,3'-비스(인돌)메탄올의 히드록시 관능성을 A-CHO 합성에 대해 상기 기재된 바와 같이 다른 치환체로 변환시킨다.
3,3'-비스(인돌)케톤은 문헌 [J. Heterocyclic Chem., 14(7), 1123-1134 (1977)]에 기재되어 있다.
출발물질인 3,3'-비스(인돌)메탄은 A-CHO 의 반응에 대해 상기 기재된 바와 같이, 인돌 고리와 포름알데히드의 축합에 의해 수득된다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성
"시험관내 (in vitro)" 및 "생체내 (in vivo)" 시험 모두 수행되었다.
본 발명의 화합물은 MMP8 (사람 호중구 콜라게나제)의 억제에 대한 약리학적 "시험관내" 테스트로 시험하였다. 상기 시험은 MMP8 의 촉매 도메인에 의한 형광 물질 (DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2, M1855 Bachem)의 분해의 억제에 대한 형광을 통해 측정된다.
시약:
1) DNP-기질 = DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2(M1855 Bachem), 분자량 977,1 g/mol, 농도 DMSO 중 25 μM; 2) 측정 완충액 = 50 mM 트리스/100 mM NaCl/10 mM CaCl2.2H2O, 염산으로 pH 7.6 으로 조정; 3) 효소 = MMP8 의 촉메 도메인 (92 Kda), 트리스 완충액중 농도 0.055 mg/ml. 기질 및 효소는 아이스조에서 0 ℃ 로 유지된다.
억제 검정:
총 부피 = 큐벳내에서 교반하에 유지된 1 ml 의 용액
대조군: 0.98 ml DMSO
0.01 ml DNP-기질
0.01 ml 효소
검정: 0.98 ml DMSO
0.01 ml DNP-기질
0.01 ml 효소
0.01 ml 억제제 (10 ㎍/ml)
대조 용액 (억제제 없음) 및 억제제를 함유하는 용액 모두 346 nm 에서 형광을 측정한다. MMP8 의 촉매 활성의 억제는 용액의 형광성의 감소와 함께 DNP-기질 결합의 분해의 감소로 나타난다.
억제율은 하기 식으로 표현된다:
% 억제 = 100 - (상대 단위/시간억제제함유/상대 단위/시간대조군×100)
상이한 농도의 억제제에 대한 실험을 반복하여 IC50값을 측정할 수 있다.
"생체내" 시험은 하기 방법에 따라서 쥐의 루이스 폐(3LL) 암에 대해 수행된다.
암컷 마우스 C57BL/6N 에 0 일째에 종양 단편을 발바닥을 통해 주입시킨다. 11 일째에, 마우스를 마취시키고 종양을 무릎 뒤편 림프절에 가까운 곳에서 외과시술로 제거한다. 외과시술한 첫 날 부터 22 일째의 실험 끝날까지 (12 - 15일 째, 18-22 일째 사후-외과 처치) 상기 동물에게 본 발명의 화합물을 복강내 처치한다. 모든 화합물을 0.5 % 메틸셀룰로스중에 현탁시킨다. 폐 전이성의 평균 수치 및 그의 평균 중량을 측정한다. 투여된 양에서의 본 발명의 화합물의 독성을 또한 실험 종결시까지의 죽은 마우스의 마리수/처리된 마우스의 총 마리수로서 확인하였다.
표 I 은 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 데이타를 나타낸다.
| 화합물 | 투여량mg/kg/일 | 전이성의 평균수(S.D.) | 전이성의 평균 중량(mg) (S.D.) | 독 성 |
| 실시예 1 | 200 | 31.4 (14.0) | 99.2 (63.5) | 0/9 |
| 대조군 (투여 화합물 없음) | - | 65.9 (11.7) | 197.6 (55.0) | 0/10 |
본 발명의 화합물은 대조 동물과 비교하여 폐 전이성의 수 및 중량 모두에 있어서 상당한 감소를 나타낸다. 상기 언급된 바로부터 본 발명의 화합물이 포유류에 있어서, 또한, 만성적인 치료에 있어서의 일차 및 이차 종양의 진행을 예방 및/또는 제어하는 항암제 및 항전이제로서 사용될 수 있다는 것이 명백하다.
본 발명의 화합물은 1 일 체중 kg 당 0.01 mg 내지 0.4 g 의 양으로 투여될 수 있다. 가장 좋은 결과를 수득하기 위한 바람직한 투여 방법은, 1 일 체중 kg 당 1 mg 내지 50 mg 의 사용하는 단위 투여량을 이용하여 체중이 약 70 kg 인 환자에게 24 시간에 활성 화합물이 약 70 mg 내지 약 3.5 g 투여되도록 하는 것이다. 이러한 투여 방법은 가장 우수한 치료 효과를 달성하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 환자의 치료 상황을 고려하여 투약될 수 있다. 활성 화합물은 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 약제학적으로 혼화가능한 부형제와 부가 혼합된, 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유한다.
경구 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 식용가능한 담체를 포함할 것이다. 이들은 젤라틴 캡슐내에 포함되거나 정제로 압착될 수 있다. 다른 경구 투여 형태는 캡슐, 환제, 엘릭서제, 현탁제 또는 시럽이다.
정제, 환제, 캡슐 및 유사한 조성물들은 하기 성분들 (활성 화합물에 더하여) 함유할 수 있다 : 미세결정성 셀룰로스, 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등과 같은 분해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 유화제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미료 또는 민트향, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향과 같은 향미료. 선택된 조성물이 캡슐 형태인 경우는 지방 오일과 같은 액체 담체를 부가적으로 함유할 수 있다. 다른 조성물은 그의 물리적 형태를 변화시킨 각종 물질, 예를 들어, 설탕 또는 쉘락과 같은 (정제 또는 환제용) 코팅제를 함유할 수 있다. 조성물의 제조에 사용된 물질은 약제학적으로 순수하고 사용되는 투여량에서 독성이 없어야 한다.
비경구 투여를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해서는, 활성 성분이 용액 또는 현탁액에 포함될 수 있는데, 이는 하기 성분들을 부가적으로 함유할 수 있다 : 주사용수, 식염액, 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은멸균 희석제; 벤질알콜과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 이황화나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌디아미노테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 용액의 강장 조정제. 비경구 제제는 앰플, 단일-투여 주사, 유리 또는 플라스틱 바이알에 담길 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 설명한다.
실시예 1 - 3-[비스(인돌-3-일)메틸]피리딘
질소하에 유지되며 0 ℃ 로 냉각된 21 ml 의 아세트산중에 3-피리딘카르복알데히드 (3.2 g) 의 용액에, 7 g 의 인돌을 첨가하고, 이어서 4 ml 의 아세트산을 첨가한다. 황색 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 3시간 30분 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 100 ml 의 물과 200 ml 의 에틸 아세테이트 사이에서 분획하고, 수산화암모늄 30% 를 첨가하여 pH 8-9 로 염기화시킨다. 유기상을 분리하고 75 ml 의 염화나트륨 포화 용액으로 세척한다. 수성상을 100 ml 의 에틸 아세테이트로 더 추출하고 유기 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조시켜 건조농축시킨다. 잔류물 (11.7 g)을 에탄올 (110 ml + 85 ml)로 2 회 재결정하고 60 ℃ 에서 진공 건조시켜, 8.78 g 의 생성물을 수득한다, 융점 113 - 115 ℃.
1H-NMR, d6-DMSO: 5.05 ppm (s, 1H); 6.9 ppm (m, 4H); 7.05 ppm (t, 2H); 7.35 ppm (m, 5H); 7.8 ppm (m, 1H); 8.45 ppm (m, 1H); 8.65 ppm (m, 1H); 10.95 ppm (s, 2H).
실시예 2
적합한 중간체로부터 출발하여, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라, 하기 비스-인돌이 제조된다:
(1) 3-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]피리딘,
1H-NMR, d6-DMSO: 5.65 ppm (s, 1H); 6.55 ppm (d, 2H); 6.6 ppm (s, 2H); 6.7 ppm (d, 2H); 7.1 ppm (d, 2H); 7.25 ppm (m, 1H); 7.6 ppm (m, 1H); 8.35 ppm (m, 1H); 8.5 ppm (s, 2H); 8.55 ppm (m, 1H); 10.55 ppm (s, 2H);
(2) 2-[비스(인돌-3-일)메틸]피리딘;
(3) 4-[비스(인돌-3-일)메틸]피리딘;
(4) 3-[비스(인돌-3-일)메틸]퀴놀린;
(5) 2-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]퀴놀린;
(6) 8-[비스(5-메틸인돌-3-일)메틸]퀴놀린;
(7) 4-[비스(5-메톡시인돌-3-일)메틸]이소퀴놀린;
(8) 2-[비스(6-아세톡시인돌-3-일)메틸]티오펜;
(9) 2-[비스(인돌-3-일)메틸]티오펜;
(10) 2-[비스(인돌-3-일)메틸]이미다졸;
(11) 2-[비스(5-플루오로인돌-3-일)메틸]이미다졸;
(12) 3-[비스(6-클로로인돌-3-일)메틸]피롤;
(13) 2-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]푸란;
(14) 5-메틸-2-[비스(인돌-3-일)메틸]푸란;
(15) 5-메틸-2-[비스(5-메르캅토인돌-3-일)메틸]푸란;
(16) 5-히드록시메틸-2-[비스(인돌-3-일)메틸]푸란;
(17) 8-히드록시-2-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]퀴놀린;
(18) 8-히드록시-2-[비스(인돌-3-일)메틸]퀴놀린;
(19) 8-히드록시-2-[비스(6-메톡시카르보닐인돌-3-일)메틸]퀴놀린;
(20) 6-(피리딘-2-일)-3-[비스(인돌-3-일)메틸]피리딘;
(21) 2-카르복시-1-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]벤젠;
(22) 3-카르복시-4-히드록시-1-[비스(인돌-3-일)메틸]벤젠;
(23) 4-메톡시카르보닐-1-[비스(5-아미노인돌-3-일)메틸]벤젠;
(24) 3,4-디히드록시-1-[비스(6-메틸아미노인돌-3-일)메틸]벤젠;
(25) 2,3-디히드록시-1-[비스(6-디에틸아미노인돌-3-일)메틸]벤젠;
(26) 2,3-디히드록시-1-[비스(인돌-3-일)메틸]벤젠;
(27) 3-카르복시-1-[비스(6-에틸티오인돌-3-일)메틸]벤젠;
(28) 4-카르복시-1-[비스(5-브로모인돌-3-일)메틸]벤젠;
(29) 3,4-디히드록시-1-[비스(5-이소프로필인돌-3-일)메틸]벤젠;
(30) 2-메르캅토-1-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]벤젠;
(31) 3-히드록시아미노카르보닐-1-[비스(인돌-3-일)메틸]벤젠;
(32) 1-[비스(5-요오도인돌-3-일)메틸]벤젠-3-포스폰산;
(33) 2-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]아세트산;
(34) 2-[비스(6-메틸티오인돌-3-일)메틸]아세트산;
(35) 2-[비스(5-n-부틸인돌-3-일)메틸]아세트산;
(36) 3-[비스(6-메톡시인돌-3-일)메틸]프로피온산;
(37) 3-[비스(인돌-3-일)메틸]프로판-1-티올;
(38) 2-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]에탄-1-포스폰산;
(39) 2,2-[비스(5-히드록시인돌-3-일)]아세트산;
(40) 2-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]-1-아미노에탄;
(41) 3-[비스(6-에틸인돌-3-일)메틸]-1-아미노프로판;
(42) 2-[비스(5-에톡시카르보닐인돌-3-일)메틸]-1-디메틸아미노에탄;
(43) 2-[비스(인돌-3-일)메틸]에탄-1-히드록삼산;
(44) 2-[비스(2-에틸인돌-3-일)메틸]아세트산;
(45) 2,3-디히드록시-1-[비스(2-히드록시인돌-3-일)메틸]벤젠;
(46) 2-[비스(2-아미노인돌-3-일)메틸]피리딘;
(47) 3-[비스(2-메틸인돌-3-일)메틸]퀴놀린;
(48) 1-[비스(2-히드록시메틸인돌-3-일)메틸]이소퀴놀린;
(49) 2-[비스(2-이소프로필린돌-3-일)메틸]이미다졸.
Claims (9)
- 항암 및 항전이 활성을 갖는 약제의 제조를 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기와의 그의 염의 용도 :[화학식 I][식중,- R 및 R' 은 독립적으로 수소, 히드록시, 염소, 브롬, 요오드, 불소, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실옥시, 아미노, 모노-(C1-C4)알킬아미노, 디-(C1-C4)알킬아미노, -SH, (C1-C4)알킬티오, 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐기로부터 선택되고;- R1및 R1' 은 독립적으로 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 카르복시, (C1-C4)알킬기로부터 선택되고;- A 는 - 히드록시, 카르복시, -SH, -CONHOH 또는 -PO3H2기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐 또는 나프틸기이거나, 또는- 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 복소환 (이는 경우에 따라 피리딜, -SH, -PO3H2, 카르복시 또는 CONHOH 로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환 및/또는 벤조축합될 수 있다)이거나 또는- 식 -(CH2)n-X (식중, n 은 0 또는 1 또는 2 의 정수이고, X 는 -SH, -PO3H2, -CONH0H, 카르복시, 아미노, 모노-(C1-C4)알킬아미노, 디-(C1-C4)알킬아미노, 거울상 이성질체, 부분 이성질체, 라세미체 및 그들의 혼합물로부터 선택된다)이다].
- 제 1 항에 있어서, 화합물이 3-[비스(인돌-3-일)메틸]피리딘 또는 3-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]피리딘인 용도.
- 제 1 항의 화학식 (I)의 화합물 중 하기와 같은 경우의 화합물들을 제외한 화학식 (I)의 화합물:- R, R', R1, R1' 이 수소이고, A 가 피리딜, 2-푸라닐, 2-티에닐, 카르복시, 메톡시카르보닐, (C1-C4)알콕시카르보닐메틸, 2- 또는 4-히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐인 화합물;- R1, R1' 은 수소이고, R 및 R' 은 6-브로모이고, A 는 아미노메틸기인 화합물;- R1, R1' 이 수소이고, R 및 R' 이 5-클로로, 5-브로모, 5-카르복시 또는 5-메톡시이고, A 는 4-피리딜기인 화합물;- R, R' 이 수소이고, R1및 R1' 은 메틸이고, A 는 2-푸라닐, 2-티에닐 또는 2-히드록시페닐인 화합물.
- 제 3 항에 있어서, A 가 피리딜, 이미다졸-2-일, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 푸라닐, 5-메틸푸란-2-일, 5-히드록시메틸푸란-2-일, 8-히드록시퀴놀린-2-일, 디피리딜로부터 선택되는 화합물.
- 제 3 항에 있어서, A 가 2-카르복시페닐, 3-카르복시-4-히드록시페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 3,4-디히드록시페닐, 2,3-디히드록시페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐로부터 선택되는 화합물.
- 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R1' 및/또는 R 및 R' 이 수소인 화합물.
- 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 2-, 3- 또는 4-피리딜기인 화합물.
- 제 3 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:- 3-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]피리딘;- 3-[비스(인돌-3-일)메틸]퀴놀린;- 2-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]퀴놀린;- 8-[비스(5-메틸인돌-3-일)메틸]퀴놀린;- 4-[비스(5-메톡시인돌-3-일)메틸]이소퀴놀린;- 2-[비스(6-아세톡시인돌-3-일)메틸]티오펜;- 2-[비스(인돌-3-일)메틸]이미다졸;- 2-[비스(5-플루오로인돌-3-일)메틸]이미다졸;- 3-[비스(6-클로로인돌-3-일)메틸]피롤;- 2-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]푸란;- 5-메틸-2-[비스(인돌-3-일)메틸]푸란;- 5-메틸-2-[비스(5-메르캅토인돌-3-일)메틸]푸란;- 5-히드록시메틸-2-[비스(인돌-3-일)메틸]푸란;- 8-히드록시-2-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]퀴놀린;- 8-히드록시-2-[비스(인돌-3-일)메틸]퀴놀린;- 8-히드록시-2-[비스(6-메톡시카르보닐인돌-3-일)메틸]퀴놀린;- 6-(피리딘-2-일)-3-[비스(인돌-3-일)메틸]피리딘;- 2-카르복시-1-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]벤젠;- 3-카르복시-4-히드록시-1-[비스(인돌-3-일)메틸]벤젠;- 4-메톡시카르보닐-1-[비스(5-아미노인돌-3-일)메틸]벤젠;- 3,4-디히드록시-1-[비스(6-메틸아미노인돌-3-일)메틸]벤젠;- 2,3-디히드록시-1-[비스(6-디에틸아미노인돌-3-일)메틸]벤젠;- 2,3-디히드록시-1-[비스(인돌-3-일)메틸]벤젠;- 3-카르복시-1-[비스(6-에틸티오인돌-3-일)메틸]벤젠;- 4-카르복시-1-[비스(5-브로모인돌-3-일)메틸]벤젠;- 3,4-디히드록시-1-[비스(5-이소프로필인돌-3-일)메틸]벤젠;- 2-메르캅토-1-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]벤젠;- 3-히드록시아미노카르보닐-1-[비스(인돌-3-일)메틸]벤젠;- 1-[비스(5-요오도인돌-3-일)메틸]벤젠-3-포스폰산;- 2-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]아세트산;- 2-[비스(6-메틸티오인돌-3-일)메틸]아세트산;- 2-[비스(5-n-부틸인돌-3-일)메틸]아세트산;- 3-[비스(6-메톡시인돌-3-일)메틸]프로피온산;- 3-[비스(인돌-3-일)메틸]프로판-1-티올;- 2-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]에탄-1-포스폰산;- 2,2-[비스(5-히드록시인돌-3-일)]아세트산;- 2-[비스(5-히드록시인돌-3-일)메틸]-1-아미노에탄;- 3-[비스(6-에틸인돌-3-일)메틸]-1-아미노프로판;- 2-[비스(5-에톡시카르보닐인돌-3-일)메틸]-1-디메틸아미노에탄;- 2-[비스(인돌-3-일)메틸]에탄-1-히드록삼산;- 2-[비스(2-에틸인돌-3-일)메틸]아세트산;- 2,3-디히드록시-1-[비스(2-히드록시인돌-3-일)메틸]벤젠;- 2-[비스(2-아미노인돌-3-일)메틸]피리딘;- 3-[비스(2-메틸인돌-3-일)메틸]퀴놀린;- 1-[비스(2-히드록시메틸인돌-3-일)메틸]이소퀴놀린;- 2-[비스(2-이소프로필린돌-3-일)메틸]이미다졸.
- 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제와 부가혼합된 유효량의 제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
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