CN101585800B - 具有生物活性双吲哚甲烷类化合物 - Google Patents

具有生物活性双吲哚甲烷类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种不对称双吲哚甲烷类化合物，具有如下的结构式：

Description

具有生物活性双吲哚甲烷类化合物
技术领域
本发明涉及一类新型的具有生物活性的双吲哚甲烷类化合物。
背景技术
痴呆是老年人的一种常见病，它由大脑病变引起，临床上表现为记忆、理解、判断、推理、计算等多种认知功能减退及人格改变。其病因常见的有两种，即老年性痴呆(Alzheimer′s disease，AD，阿尔茨海默病)和血管性痴呆。其中，老年性痴呆是一种大脑原发性退行性变性疾病，是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，指的是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。形成病因尚未完全明了，认为和遗传因素相关；而血管性痴呆是脑血管病变引起脑组织血液供应障碍而导致脑机能衰退的结果，患者多有明显的脑血管意外病史，如脑出血、脑血栓形成等。
随着年龄的增长，老年性痴呆的发病率呈逐渐增高趋势，65岁以上的老人痴呆患病率为10％，80岁以上老人患病率高达20％，85岁以上的老人中患病者约占一半。据中国阿尔茨海默病协会公布，我国该病患者已超过500万，占世界总病例的1/4以上，每年平均还将有30万老年人加入这个行列。一项对北京、上海、西安、成都、重庆、沈阳六城市部分区县的调查显示，被调查的43000名老人中，老年性痴呆患病率为2.9％，65岁以上患病率为5.22％，其潜在病人数量是史无前例的，已成为威胁老年人健康继心脑血管病、肿瘤之后的第三位疾病，并且将成为未来几十年世界各国卫生保健的大问题。。
21世纪以来，AD症的预防和治疗已成为医药研究的重大课题。预防和治疗AD的药物研发成为了医药界关注的重要领域。发展安全、高效的治疗或预防AD的药物有着巨大的潜力和广阔的前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的双吲哚甲烷类化合物。
本发明的另一目的是提供一种上述双吲哚甲烷类类化合物的用途。
本发明提供的上述双吲哚甲烷类类化合物具有如下的结构通式：
Figure G2009100534309D00021
其中，R1为C1～8的烷氧基、C1～8的烷基、卤素或NO2；
      R2为C1～8的烷氧基、C1～8的烷基、卤素或NO2；
      R3、R4为H、C1～8的烷氧基或卤素。
本发明所涉及的新型双吲哚甲烷类化合物的典型结构式如下：
Figure G2009100534309D00022
Figure G2009100534309D00031
本发明所涉及双吲哚甲烷类化合物通过果蝇(Drosophila)学习能力模型测定其用于治疗阿尔茨海默症的生物活性。在该模型中，正常的果蝇是具有一定的学习记忆能力的，而通过基因技术培养出的携带阿尔茨海默致病基因的果蝇个体，具有记忆缺陷。通过对突变缺陷果蝇用不同的化合物进行一段时间的给药，考察其记忆学习能力的恢复情况来筛选得到不同化合物的活性。
通过筛选发现，本发明所提供的新型双吲哚甲烷类化合物中的大部分化合物都具有一定的恢复缺陷个体学习能力的作用，其中的几个特定化合物表现出了比较好的活性，能够使缺陷个体的学习能力恢复90％以上，并且在多轮实验中均能表现出稳定的治疗作用。基于此，发明人认为本发明所提供的新型不对称双吲哚甲基类化合物是一类具有治疗阿尔茨海默症生物活性的分子，可以用于制备治疗阿尔茨海默症的药物。
具体实施方法
实施例1双吲哚甲烷类化合物1的合成
Figure G2009100534309D00032
化合物1的合成
干燥的1～1000毫升(ml)反应瓶中加入0.5～500mL水，加入0.01～10mmolInBr3、0.2～200mmol底物S1和0.3～300mmol5-甲基吲哚，室温下搅拌反应5小时，乙酸乙酯萃取水相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，快速硅胶柱层析纯化得产物1。
白色固体；1H NMR(400MHz，Acetone-d6.)：δ9.90(s，1H)，9.79(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32-7.40(m，4H)，7.22-7.28(m，2H)，7.19(s，1H)，7.16(s，1H)，7.05(t，J＝7.2Hz，7.2Hz，1H)，6.89(t，J＝7.2Hz，7.2Hz，2H)，6.67(s，1H)，6.62(s，1H)，2.25(s，3H)；13C NMR(125MHz，Acetone-d6.)：δ169.8，146.7，140.0，136.5，136.3，131.9，131.6，131.0，130.9，128.5，128.2，128.0，126.6，125.0，124.8，124.7，123.8，122.1，120.4，120.0，119.4，112.1，111.8，35.9，21.7；EI-HRMS m/z计算值C25H20N2O2：380.1525[M]+；实测值：380.1521
实施例2双吲哚甲烷类化合物2的合成
化合物2的合成
Figure G2009100534309D00041
操作同实施例1。
白色固体；1H NMR(400MHz，Acetone-d6)：δ11.22(s，1H)，9.93(s，1H)，9.81(s，1H)，7.90(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36-7.43(m，6H)，7.24-7.31(m，6H)，7.11(s，1H)，7.01-7.05(m，2H)，6.89(t，J＝8.0Hz，7.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.91(s，2H)；13C NMR(100MHz，Acetone-d6.)：δ169.5，152.7，145.8，138.2，137.3，132.5，131.1，130.7，130.1，128.3，127.7，127.5，127.4，127.3，125.8，124.7，124.0，121.3，119.6，119.5，118.9，118.8，118.5，112.0，111.9，111.3，103.2，70.2，35.2
实施例3双吲哚甲烷类化合物3的合成
化合物3的合成
Figure G2009100534309D00051
操作同实施例1。
白色固体；1H NMR(400MHz，Acetone-d6.)：δ11.27(s，1H)，10.19(d，J＝13.6Hz，1H)，9.98(s，1H)，7.95(t，J＝6.8Hz，7.2Hz，1H)，7.34-7.42(m，6H)，7.28-7.32(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.01-7.06(m，2H)，6.90(t，J＝6.8Hz，7.2Hz，1H)，6.78-6.80(m，1H)，6.71(s，1H)；13C NMR(100MHz，Acetone-d6.)：δ169.1，145.4，145.0，137.3，135.7，131.3，130.3，130.0，128.5，127.3，126.2，126.0，125.8，124.0，121.5，121.4，119.4，119.2，118.7，118.6，112.9，112.8，111.4，34.9
实施例4双吲哚甲烷类化合物4的合成
化合物4的合成
Figure G2009100534309D00052
操作同实施例1。
白色固体；1H NMR(400MHz，Acetone-d6.)：δ10.18(d，J＝13.6Hz，1H)，9.96(s，1H)，8.00(t，J＝6.8Hz，6.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.44(m，8H)，7.10(t，J＝7.2Hz，8.0Hz，1H)，6.94(t，J＝7.2Hz，7.2Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.75(s，1H)。
实施例5双吲哚甲烷类化合物5的合成
化合物5的合成
Figure G2009100534309D00061
操作同实施例1
白色固体；1H NMR(400MHz，Acetone-d6.)：δ10.02(d，J＝9.2Hz，1H)，9.93(s，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34-7.45(m，5H)，7.25-7.30(m，1H)，7.23(s，1H)，7.15(d，J＝6.8Hz，1H)，7.19(t，J＝6.8Hz，8.4Hz，1H)，6.94(t，J＝6.8Hz，7.6Hz，1H)，6.72-6.77(m，3H)；13C NMR(100MHz，Acetone-d6)：δ169.3，160.9，158.6，145.6，137.3(d，J＝7.6Hz)，137.1，131.4，130.6，130.3，130.1，127.4，126.0，124.7(d，J＝2.9Hz)，124.2(t，J＝7.6Hz，7.6Hz)，121.5，120.5(d，J＝9.5Hz)，119.6(t，J＝6.7Hz，8.6Hz)，119.2，119.0，118.7，111.5，107.2(d，J＝23.8Hz)，97.5(d，J＝25.7Hz)，35.1。
实施例6双吲哚甲烷类化合物6的合成
化合物6的合成
操作同实施例1
黄色固体；1H NMR(400MHz，Acetone-d6.)：δ11.30(s，1H)，10.72(s，1H)，10.03(s，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.4Hz，8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.24(s，1H)，7.13(d，J＝6.8Hz，1H)，7.08(t，J＝6.8Hz，7.2Hz，1H)，6.91(t，J＝6.8Hz，6.8Hz，1H)，6.73(s，1H)C；13C NMR(100MHz，Acetone-d6.)：δ169.0，145.1，142.9，137.3，135.5，131.9，131.5，130.6，130.5，130.0，127.1，126.2，124.1，121.5，120.5，119.5，119.3，118.7，118.4，113.8，111.5，108.3，35.0
实施例7双吲哚甲烷类化合物7的合成
化合物7的合成
操作同实施例1
白色固体；1H NMR(400MHz，Acetone-d6.)：δ10.02(s，1H)，9.88(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，7.39(t，J＝8.4Hz，8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.08(t，J＝8.4Hz，8.4Hz，1H)，6.92(t，J＝8.4Hz，8.4Hz，2H)，6.71-6.78(m，3H)，3.62(s，3H)；13C NMR(100MHz，Acetone-d6.)：δ168.2，153.8，148.5，137.3，132.8，132.3，132.2，130.0，129.1，127.5，127.2，125.5，124.8，124.1，121.5，119.4，118.7，118.2，118.0，112.1，111.5，101.3，54.9，35.2。
实施例8双吲哚甲烷类化合物8的合成
化合物8的合成
Figure G2009100534309D00072
操作同实施例1
白色固体；1H NMR(400MHz，Acetone-d6.)：δ9.91(s，1H)，9.75(s，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98-7.05(m，3H)，6.89(s，1H)，6.87(s，1H)，6.75(s，1H)，6.68-6.71(m，2H)，6.00(s，1H)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H)，3.63(s，3H)；13CNMR(125MHz，Acetone-d6.)：δ169.3，154.5，151.6，146.2，138.0，134.8，133.0，131.0，128.4，128.1，125.7，125.3，124.7，122.1，119.4，119.3，114.0，112.6，112.2，112.1，102.3，61.4，56.2，55.8，37.1；EI-HRMSm/zcalcd for C27H26N2O5：458.1842[M]+；found：458.1856
实施例9动物试验
1.嗅觉短期记忆缺陷测试的果蝇训练及学习指数测定操作：
约100只果蝇置于自动训练仪接受训练，训练时先后通入两种气体1.5‰辛醇和1‰甲基环己醇，一种伴随电击CS+而另一种不伴随电击CS-，1个周期训练结束后立即检测其记忆。检测时将果蝇置于相对而吹的两种气味中央，任其自由选择120秒，根据选择每种气味的果蝇数目计算出学习指数。
2.嗅觉长期记忆缺陷测试的果蝇训练及学习指数测定操作：
约100只果蝇置于自动训练仪接受训练，训练时先后通入两种气体1.5‰辛醇和1‰甲基环己醇，一种伴随电击CS+而另一种不伴随电击CS-，10个周期训练结束后暗置24小时，检测其记忆。检测时将果蝇置于相对而吹的两种气味中央，任其自由选择120秒，根据选择每种气味的果蝇数目计算出学习指数。记忆指数低于野生型果蝇50％的突变体被保留下来，接受嗅觉敏感度和电击反应性实验。
指数PI计算模式：(总-选错/总×100％)；
果蝇嗅敏度测定：将果蝇置于相对而吹的新鲜空气和气味中央，任其自由选择，根据选择结果计算出嗅觉敏感度指数。
电击反应性实验测定：T形迷宫的两臂分别连接管壁铺有导电铜网的塑料管，只在一侧给以电击，任果蝇自由选择2分钟，然后根据选择结果计算出电击反应性指数。
突变体确认：嗅觉敏感度和电击反应性正常，且记忆指数低于野生型果蝇50％的突变体确认为有记忆缺陷的突变体。
3.嗅觉长期记忆增强测试的果蝇训练及学习指数测定：
约125只果蝇置于自动训练仪接受训练，训练时先后通入两种气体1.5‰辛醇和1‰甲基环己醇，一种伴随电击CS+而另一种不伴随电击CS-，5个周期训练结束后暗置24小时检测其记忆，检测时将果蝇置于相对而吹的两种气味中央，任其自由选择120秒，根据选择每种气味的果蝇数目计算出学习指数。记忆指数高于野生型果蝇50％的突变体确认为有记忆缺陷的突变体。
4.实验参照：
2N是系统的对照，用的是出生3天的健康果蝇，不喂任何化学物质，用来检测系统是否稳定，一般应该在70以上；阴性对照是患有老年痴呆症而仅仅给予DMSO的9天果蝇；阳性对照是仅喂DMSO的9天健康果蝇。
具体的筛选得到的结果如下(表1)：筛选结果与之前的化合物结构一一对应
表1
  序号   编号   分子式   [M+]   记忆恢复指数(％)
  1   1   C25H20N2O2   380   60
  2   2   C31H24N2O3   472   94
  3   3   C24H17ClN2O2   400   66
  4   4   C24H17BrN2O2   445   58
  5   5   C24H17FN2O2   384   62
  6   6   C24H17N3O4   411   ＞99
  7   7   C25H19BrN2O3   474   96
  8   8   C27H24N2O5   456   87

Claims (2)

1.一种不对称双吲哚甲烷类化合物，其特征是所述的化合物具有如下的结构式：
Figure FSB00000369546100011
2.一种如权利要求1所述的双吲哚甲烷类化合物用于制备治疗阿尔茨海默症的药物。
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